Abiraterone krka 500 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abiraterone Krka 500 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg abirateronacetaat.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke filmomhulde tablet bevat 253,2 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Grijsviolette tot violette, ovale, biconvexe filmomhulde tabletten, met afmetingen van ongeveer 20 mm lang
x 10 mm breed.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Abiraterone Krka is met prednison of prednisolon geïndiceerd voor:
-
de behandeling van nieuw gediagnosticeerde hoog-risico gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker (mHSPC) bij volwassen mannen, in combinatie met androgeendeprivatietherapie
(ADT) (zie rubriek 5.1)
- de behandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) bij volwassen
mannen die asymptomatisch of licht symptomatisch zijn na falen van androgeendeprivatietherapie en
voor wie behandeling met chemotherapie nog niet klinisch geïndiceerd is (zie rubriek 5.1);
- de behandeling van mCRPC bij volwassen mannen bij wie de ziekte progressief was tijdens of na een
chemotherapieschema op basis van docetaxel.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dit geneesmiddel dient te worden voorgeschreven door een bevoegde beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg.
Dosering
De aanbevolen dosis is 1 000 mg (twee tabletten van 500 mg) als eenmalige dagelijkse dosis, niet met
voedsel in te nemen (zie `Wijze van toediening' hieronder). Als de tabletten met voedsel worden ingenomen,
verhoogt dat de blootstelling aan abirateron (zie rubriek 4.5 en 5.2).
Dosering van prednison of prednisolon
Voor mHSPC wordt Abiraterone Krka gebruikt met 5 mg prednison of prednisolon per dag.
Voor mCRPC wordt Abiraterone Krka gebruikt met 10 mg prednison of prednisolon per dag.
Bij patiënten die niet chirurgisch zijn gecastreerd, moet chemische castratie met een luteinising hormone-
releasing hormone (LHRH)-analoog tijdens de behandeling worden voortgezet.
Aanbevolen monitoring
Serumtransaminases moeten worden bepaald voordat de behandeling wordt gestart, elke twee weken in de
eerste drie maanden van de behandeling en daarna maandelijks. De bloeddruk, het serumkalium en de
Bij patiënten met reeds bestaande hypokaliëmie of degenen die hypokaliëmie ontwikkelen terwijl ze met
Abiraterone Krka worden behandeld, dient overwogen te worden de kaliumconcentratie bij de patiënt op
4,0 mM te houden.
Voor patiënten die graad 3 toxiciteiten ontwikkelen, waaronder hypertensie, hypokaliëmie, oedeem en
andere, non-mineralocorticoïde toxiciteiten, dient de behandeling te worden onderbroken en geschikte
medische behandeling te worden ingesteld. Behandeling met Abiraterone Krka mag niet eerder worden
hervat dan nadat de symptomen van de toxiciteit zijn afgenomen tot graad 1 of tot baseline.
In geval van een gemiste dagdosis van Abiraterone Krka, prednison of prednisolon, moet de behandeling de
volgende dag worden hervat met de gebruikelijke dagdosis.
Levertoxiciteit
Voor patiënten die tijdens de behandeling levertoxiciteit ontwikkelen (alanineaminotransferase [ALAT]
verhoogd of aspartaataminotransferase [ASAT] verhoogd tot meer dan 5 maal de bovengrens van de
normaalwaarde [ULN]), moet de behandeling onmiddellijk worden onderbroken (zie rubriek 4.4). Nadat de
leverfunctietestwaarden weer op baseline van de patiënt zijn, kan de behandeling worden hervat in een
verlaagde dosis van 500 mg (één tablet) eenmaal per dag. Bij patiënten bij wie de behandeling is hervat,
moeten serumtransaminases minimaal elke twee weken gedurende drie maanden gecontroleerd worden en
daarna maandelijks. Als de levertoxiciteit bij de verlaagde dosis van 500 mg per dag opnieuw optreedt, moet
de behandeling worden beëindigd.
Als patiënten op enig moment tijdens de behandeling ernstige levertoxiciteit ontwikkelen (ALAT of ASAT
20 maal de ULN), moet de behandeling worden stopgezet en mogen patiënten niet opnieuw worden
behandeld.
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met nierinsufficiëntie is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2). Er is echter geen
klinische ervaring bij patiënten met prostaatkanker en ernstige nierinsufficiëntie. Bij deze patiënten is
voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.4).
Leverinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met reeds bestaande milde leverinsufficiëntie, Child-Pugh
Klasse A.
Aangetoond is dat matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse B) de systemische blootstelling aan
abirateron met ongeveer een factor 4 verhoogt na eenmalige orale doses van 1 000 mg abirateronacetaat (zie
rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens over de klinische veiligheid en werkzaamheid van meervoudige doses
abirateronacetaat, toegediend aan patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse B
of C). Een dosisaanpassing kan niet voorspeld worden. Het gebruik van Abiraterone Krka moet zorgvuldig
worden geëvalueerd bij patiënten met matige leverinsufficiëntie, bij wie het voordeel duidelijk moet
opwegen tegen de mogelijke risico's (zie rubriek 4.2 en 5.2). Abiraterone Krka mag niet worden gebruikt bij
patiënten met ernstige leverinsufficiënte (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van Abiraterone Krka bij pediatrische patiënten.
Wijze van toediening
Abiraterone Krka is voor oraal gebruik.
De tabletten moeten minstens twee uur na het eten worden ingenomen en er mag gedurende minstens een uur
na het innemen van de tabletten geen voedsel worden gegeten. De tabletten moeten in hun geheel worden
doorgeslikt met water.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
- Vrouwen die zwanger zijn of die zwanger zouden kunnen zijn (zie rubriek 4.6).
- Ernstige leverinsufficiëntie [Child-Pugh-klasse C (zie rubriek 4.2, 4.4 en 5.2)].
- Abiraterone Krka met prednison of prednisolon is gecontra-indiceerd in combinatie met Ra-223.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hypertensie, hypokaliëmie, vochtretentie en hartfalen door overmaat aan mineralocorticoïden
Abiraterone Krka kan hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie veroorzaken (zie rubriek 4.8) als gevolg
van verhoogde concentraties mineralocorticoïden door de remming van CYP17 (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige toediening van een corticosteroïd onderdrukt de stimulatie door adrenocorticotroop hormoon
(ACTH), met als gevolg een lagere incidentie en ernst van deze bijwerkingen.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten bij wie de onderliggende medische
aandoeningen kunnen verergeren door verhogingen van de bloeddruk, hypokaliëmie (bijvoorbeeld patiënten
die hartglycosiden gebruiken) of vochtretentie (bijvoorbeeld patiënten met hartfalen, ernstige of onstabiele
angina pectoris, een recent myocardinfarct of ventriculaire aritmie en patiënten met ernstige
nierinsufficiëntie).
Abiraterone Krka moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van een
cardiovasculaire aandoening. In de fase 3-studies die met abirateronacetaat zijn uitgevoerd, werden patiënten
met ongecontroleerde hypertensie, klinisch relevante hartziekte zoals gebleken uit een myocardinfarct of
arteriële trombotische voorvallen in de laatste 6 maanden, ernstige of onstabiele angina pectoris of hartfalen
met een ernst van New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV (studie 301) of klasse II tot IV
hartfalen (studie 3011 en 302) of een gemeten cardiale ejectiefractie van < 50% uitgesloten. In studie 3011
en 302 werden patiënten met atriale fibrillatie of andere cardiale aritmieën die medische therapie vereisen,
uitgesloten. De veiligheid bij patiënten met een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van < 50% of hartfalen
NYHA klasse III of IV (in studie 301) of hartfalen NYHA klasse II tot IV (in studie 3011 en 302) werd niet
vastgesteld (zie rubriek 4.8 en 5.1).
Overweeg om de hartfunctie te evalueren (bijvoorbeeld met een echocardiogram) alvorens patiënten met een
aanzienlijk risico op congestief hartfalen (bijvoorbeeld een voorgeschiedenis van hartfalen, ongecontroleerde
hypertensie of cardiale gebeurtenissen zoals ischemische hartziekte) te behandelen. Vóór de behandeling met
Abiraterone Krka moet hartfalen worden behandeld en moet de hartfunctie worden geoptimaliseerd.
Hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie moeten worden gecorrigeerd en onder controle worden
gehouden. Tijdens behandeling dienen zowel bloeddruk, serumkalium en vochtretentie (gewichtstoename,
perifeer oedeem) als andere klachten en verschijnselen van congestief hartfalen gedurende de eerste 3
maanden iedere 2 weken, en daarna maandelijks te worden opgevolgd en dienen afwijkingen te worden
gecorrigeerd. QT-verlenging is waargenomen bij patiënten met hypokaliëmie, geassocieerd met behandeling
met abirateron. Evalueer de hartfunctie zoals klinisch aangewezen, stel de geschikte behandeling in en
overweeg te stoppen met deze behandeling als de hartfunctie klinisch significant afneemt (zie rubriek 4.2).
Levertoxiciteit en leverinsufficiëntie
In gecontroleerde klinische studies zijn aanzienlijke verhogingen van de leverenzymen opgetreden, die
hebben geleid tot stopzetting van de behandeling of aanpassing van de dosis (zie rubriek 4.8). De
serumtransaminaseconcentraties moeten worden gemeten voor het starten van de behandeling, elke twee
weken tijdens de eerste drie maanden van de behandeling en daarna maandelijks. Indien zich klinische
symptomen of tekenen ontwikkelen die wijzen op levertoxiciteit, moeten serumtransaminases onmiddellijk
worden bepaald. Als ALAT of ASAT op enig moment hoger worden dan 5 maal de ULN, moet de
behandeling onmiddellijk worden onderbroken en de leverfunctie nauwgezet worden gecontroleerd. De
behandeling mag alleen worden hervat nadat de leverfunctietestwaarden weer zijn gedaald tot de gemeten
baseline-waarden van de patiënt en alleen met een verlaagde dosis (zie rubriek 4.2).
Als patiënten op enig moment tijdens de behandeling ernstige levertoxiciteit ontwikkelen (ALAT of ASAT
20 maal de ULN), moet de behandeling worden beëindigd en mogen patiënten niet opnieuw worden
behandeld.
Patiënten met actieve of symptomatische virale hepatitis werden van de klinische studies uitgesloten;
Er zijn geen gegevens over de klinische veiligheid en werkzaamheid van meerdere doses abirateronacetaat
bij toediening aan patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse B of C). Het
gebruik van Abiraterone Krka dient zorgvuldig te worden geëvalueerd bij patiënten met matige
leverinsufficiëntie, bij wie het voordeel duidelijk moet opwegen tegen de mogelijke risico's (zie rubriek 4.2
en 5.2). Abiraterone Krka mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie
rubriek 4.2, 4.3 en 5.2).
Er zijn postmarketing zeldzame gevallen van acuut leverfalen en hepatitis fulminant gemeld, waarvan enkele
met fatale afloop (zie rubriek 4.8).
Ontwenning van corticosteroïden en hanteren van stresssituaties
Als bij patiënten de behandeling met prednison of prednisolon wordt gestopt, wordt voorzichtigheid
geadviseerd en moet gecontroleerd worden op bijnierinsufficiëntie. Als Abiraterone Krka wordt voortgezet
nadat de behandeling met corticosteroïden is gestopt, moeten patiënten worden gecontroleerd op symptomen
van overmaat aan mineralocorticoïden (zie bovenstaande informatie).
Bij patiënten op prednison of prednisolon die ongebruikelijke stress ondervinden, kan een verhoogde dosis
van corticosteroïden vóór, tijdens en na de stressvolle situatie aangewezen zijn.
Botdichtheid
Bij mannen met gemetastaseerde gevorderde prostaatkanker kan verlaagde botdichtheid voorkomen.
Gebruik van Abiraterone Krka in combinatie met een glucocorticoïd kan dit effect vergroten.
Eerder gebruik van ketoconazol
Bij patiënten die eerder voor prostaatkanker zijn behandeld met ketoconazol kunnen lagere responscijfers
worden verwacht.
Hyperglykemie
Het gebruik van glucocorticoïden kan hyperglykemie verergeren. Daarom moet de bloedglucosespiegel bij
patiënten met diabetes regelmatig worden gemeten.
Hypoglykemie
Er zijn gevallen van hypoglykemie gemeld wanneer abirateronacetaat met prednison/prednisolon werd
toegediend aan patiënten met reeds bestaande diabetes die pioglitazon of repaglinide kregen (zie rubriek 4.5);
daarom dient de bloedsuiker te worden gemonitord bij patiënten met diabetes.
Gebruik met chemotherapie
De veiligheid en werkzaamheid van gelijktijdig gebruik van abirateronacetaat met cytotoxische
chemotherapie zijn niet vastgesteld (zie rubriek 5.1).
Mogelijke risico's
Anemie en seksuele disfunctie kunnen optreden bij mannen met gemetastaseerde prostaatkanker, inclusief
degenen die een behandeling met Abiraterone Krka ondergaan.
Effecten op skeletspieren
Er zijn gevallen van myopathie en rabdomyolyse gemeld bij patiënten die behandeld werden met
abirateronacetaat. De meeste gevallen ontwikkelden zich gedurende de eerste 6 behandelmaanden en
herstelden na stoppen van abirateronacetaat. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gelijktijdig worden
behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met myopathie/rabdomyolyse.
Interacties met andere geneesmiddelen
Sterke inductoren van CYP3A4 dienen tijdens de behandeling vermeden te worden vanwege het risico op
verminderde blootstelling aan abirateron, tenzij er geen therapeutisch alternatief is (zie rubriek 4.5).
Combinatie van abirateron en prednison/prednisolon met Ra-223
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Dit middel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele
lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van twee tabletten, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van voedsel op abirateronacetaat
Toediening met voedsel verhoogt de absorptie van abirateronacetaat significant. De werkzaamheid en
veiligheid zijn niet vastgesteld wanneer dit geneesmiddel wordt gegeven met voedsel, daarom mag het niet
met voedsel worden ingenomen (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Interacties met andere geneesmiddelen
Mogelijkheid voor andere geneesmiddelen om blootstellingen aan abirateron te beïnvloeden
In een klinische farmacokinetische interactiestudie bij gezonde proefpersonen, voorbehandeld met de sterke
CYP3A4-inductor rifampicine 600 mg dagelijks gedurende 6 dagen, gevolgd door een enkele dosis van
1 000 mg abirateronacetaat, was de gemiddelde plasma AUC van abirateron verminderd met 55%.
Sterke inductoren van CYP3A4 (bijvoorbeeld fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, rifabutine, rifapentine,
fenobarbital, sint-janskruid [Hypericum perforatum]) dienen tijdens de behandeling vermeden te worden,
tenzij er geen therapeutisch alternatief is.
In een afzonderlijke klinische farmacokinetische interactiestudie bij gezonde proefpersonen had de
gelijktijdige toediening van ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, geen klinisch betekenisvol effect op
de farmacokinetiek van abirateron.
Mogelijkheid om blootstellingen aan andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Abirateron is een remmer van de geneesmiddelmetaboliserende leverenzymen CYP2D6 en CYP2C8.
In een studie voor de bepaling van de effecten van abirateronacetaat (plus prednison) op een eenmalige dosis
dextromethorfan, substraat voor CYP2D6, werd de systemische blootstelling (AUC) aan dextromethorfan
met ongeveer een factor 2,9 verhoogd. De AUC24 van dextrorfan, de actieve metaboliet van dextromethorfan,
steeg met ongeveer 33%.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij toediening met geneesmiddelen die worden geactiveerd of
gemetaboliseerd door CYP2D6, in het bijzonder voor geneesmiddelen met een nauwe therapeutische index.
Bij geneesmiddelen met een nauwe therapeutische index die worden gemetaboliseerd door CYP2D6 moet
een dosisverlaging worden overwogen. Voorbeelden van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door
CYP2D6 zijn metoprolol, propranolol, desipramine, venlafaxine, haloperidol, risperidon, propafenon,
flecaïnide, codeïne, oxycodon en tramadol (bij de laatste drie geneesmiddelen is CYP2D6 nodig om de
actieve analgetische metabolieten te vormen).
In een CYP2C8-geneesmiddelinteractiestudie bij gezonde vrijwilligers was de AUC van pioglitazon met
46% verhoogd. De AUC's van M III en M IV ­ de actieve metabolieten van pioglitazon ­ waren beide met
10% afgenomen als pioglitazon tegelijk met een eenmalige dosis van 1 000 mg abirateronacetaat werd
gegeven. Patiënten dienen te worden gemonitord op toxiciteitsverschijnselen gerelateerd aan een substraat
van CYP2C8 met een nauwe therapeutische index als deze geneesmiddelen tegelijkertijd gebruikt worden.
Voorbeelden van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2C8 zijn onder andere pioglitazon
en repaglinide (zie rubriek 4.4).
Gebruik met middelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen
Omdat androgeendeprivatietherapie het QT-interval kan verlengen, wordt geadviseerd voorzichtig te zijn als
Abiraterone Krka gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het QT-
interval verlengen of geneesmiddelen die torsade de pointes kunnen induceren, zoals klasse IA-(bijv.
kinidine, disopyramide) of klasse III- (bijv. amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide) antiaritmica, methadon,
moxifloxacine, antipsychotica, etc.
Gebruik met spironolacton
Spironolacton bindt aan de androgeenreceptor en verhoogt mogelijk de prostaatspecifiek antigeen (PSA)-
niveaus. Gebruik met Abiraterone Krka wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.1).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Er zijn geen gegevens over het gebruik van abirateron tijdens de zwangerschap bij de mens en dit
geneesmiddel is niet bestemd voor gebruik door vrouwen die zwanger kunnen worden.
Anticonceptie voor mannen en vrouwen
Het is niet bekend of abirateron of zijn metabolieten aanwezig zijn in het sperma. Als de patiënt seksueel
verkeer heeft met een zwangere vrouw moet een condoom worden gebruikt. Als de patiënt seksueel verkeer
heeft met een vruchtbare vrouw, moet een condoom worden gebruikt naast een andere effectieve
anticonceptiemethode. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Zwangerschap
Abiraterone Krka mag niet door vrouwen worden gebruikt en is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger
zijn of zwanger zouden kunnen zijn (zie rubriek 4.3 en 5.3).
Borstvoeding
Abiraterone Krka mag niet door vrouwen worden gebruikt.
Vruchtbaarheid
Abirateron had invloed op de vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke ratten, maar deze effecten waren
volledig reversibel (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Abiraterone Krka heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In een analyse van bijwerkingen van samengevoegde fase 3-studies met abirateronacetaat waren de
bijwerkingen die bij 10% van de patiënten werden waargenomen perifeer oedeem, hypokaliëmie,
hypertensie, urineweginfectie en alanineaminotransferase verhoogd en/of aspartaataminotransferase
verhoogd. Andere belangrijke bijwerkingen zijn onder andere hartaandoeningen, levertoxiciteit, breuken en
allergische longblaasjesontsteking.
Abirateron kan hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie veroorzaken als farmacodynamisch gevolg van
het werkingsmechanisme. In fase 3-studies werden verwachte mineralocorticoïde bijwerkingen vaker gezien
bij patiënten die werden behandeld met abirateronacetaat dan bij patiënten die werden behandeld met
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
In studies bij patiënten met gemetastaseerde gevorderde prostaatkanker die een LHRH-analoog gebruikten of
eerder een orchidectomie ondergingen, werd abirateronacetaat toegediend in een dosis van 1 000 mg per dag
in combinatie met een lage dosis prednison of prednisolon (ofwel 5 ofwel 10 mg per dag, afhankelijk van de
indicatie).
Bijwerkingen die tijdens klinische studies en postmarketingervaring zijn waargenomen, staan hieronder
vermeld naar frequentiecategorie. De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10),
vaak ( 1/100 tot < 1/10), soms ( 1/1 000 tot < 1/100), zelden ( 1/10 000 tot < 1/1 000), zeer zelden (<
1/10 000) en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen elke frequentiecategorie zijn de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
Tabel 1:
Bijwerkingen vastgesteld in klinische studies en postmarketing
Systeem/orgaanklasse
Bijwerking en frequentie
Infecties en parasitaire aandoeningen
zeer vaak: urineweginfectie
vaak: sepsis
Immuunsysteemaandoeningen
niet bekend: anafylactische reacties
Endocriene aandoeningen
soms: bijnierinsufficiëntie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
zeer vaak: hypokaliëmie
vaak: hypertriglyceridemie
Hartaandoeningen
vaak: hartfalen*, angina pectoris, atriale
fibrillatie, tachycardie
soms: andere aritmieën
niet bekend: myocardinfarct, QT-verlenging
(zie rubriek 4.4 en 4.5)
Bloedvataandoeningen
zeer vaak: hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
zelden: allergische longblaasjesontstekinga
mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak: diarree
vaak: dyspepsie
Lever- en galaandoeningen
zeer vaak: alanineaminotransferase verhoogd en/of
aspartaataminotransferase verhoogdb
zelden: hepatitis fulminant, acuut leverfalen
Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak: rash
Skeletspierstelsel- en
soms: myopathie, rabdomyolyse
bindweefselaandoeningen
Nier- en urinewegaandoeningen
vaak: hematurie
Algemene aandoeningen en
zeer vaak: oedeem perifeer
toedieningsplaatsstoornissen
Letsels, intoxicaties en
vaak: breuken**
verrichtingscomplicaties
* Hartfalen omvat ook congestief hartfalen, linkerventrikeldisfunctie en ejectiefractie verlaagd
** Breuken omvat osteoporose en alle breuken met uitzondering van pathologische breuken
a Spontane rapportage uit postmarketingervaring
b Alanineaminotransferase verhoogd en/of aspartaataminotransferase verhoogd omvat ALAT verhoogd,
ASAT verhoogd en leverfunctie afwijkend.
Een hogere incidentie van hypertensie en hypokaliëmie werd gezien bij de hormoongevoelige populatie
(studie 3011). Hypertensie werd gemeld bij 36,7% van de patiënten in de hormoongevoelige populatie
(studie 3011), tegenover 11,8% en 20,2% in respectievelijk studie 301 en 302. Hypokaliëmie werd gezien bij
20,4% van de patiënten in de hormoongevoelige populatie (studie 3011), tegenover 19,2% en 14,9% in
respectievelijk studie 301 en 302.
De incidentie en ernst van de bijwerkingen was hoger in de subgroep patiënten met een ECOG2 performance
status-score op baseline en eveneens bij oudere patiënten ( 75 jaar).
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Cardiovasculaire reacties
De drie fase 3-studies sloten patiënten uit met ongecontroleerde hypertensie, klinisch relevante hartziekte
blijkens een myocardinfarct of een manifestatie van arteriële trombose in de afgelopen 6 maanden, ernstige
of onstabiele angina of hartfalen met NYHA-klasse III of IV (studie 301) of hartfalen klasse II tot IV (studie
3011 en 302) of een gemeten cardiale ejectiefractie van < 50%. Alle ingesloten patiënten (zowel behandeld
met medicatie als met placebo) werden gelijktijdig behandeld met androgeendeprivatietherapie,
voornamelijk door middel van LHRH-analogen, hetgeen geassocieerd is met diabetes, myocardinfarct,
cerebrovasculair accident en plotse hartdood. De incidentie van cardiovasculaire bijwerkingen in de fase 3-
studies bij patiënten die abirateronacetaat gebruikten, ten opzichte van patiënten die placebo innamen, waren
als volgt: atriale fibrillatie 2,6% vs. 2,0%, tachycardie 1,9% vs. 1,0%, angina pectoris 1,7% vs. 0,8%,
hartfalen 0,7% vs. 0,2% en aritmie 0,7% vs. 0,5%.
Levertoxiciteit
Levertoxiciteit met verhoogd ALAT, ASAT en totaal bilirubine, is gemeld bij patiënten die met
abirateronacetaat werden behandeld. In klinische fase 3-studies werd levertoxiciteit graad 3 en 4
(bijvoorbeeld ALAT- of ASAT-verhoging > 5 x ULN (upper limit of normal) of bilirubineverhoging > 1,5 x
ULN) gemeld bij ongeveer 6% van de patiënten die abirateronacetaat ontvingen, doorgaans tijdens de eerste
3 maanden na het starten van de behandeling. In Studie 3011 werd levertoxiciteit graad 3 of 4 gezien bij
8,4% van de met abirateron behandelde patiënten. Bij tien patiënten die abirateron ontvingen, werd de
medicatie beëindigd vanwege levertoxiciteit; twee hadden graad 2-levertoxiciteit, zes hadden graad 3-
levertoxiciteit, en twee hadden graad 4-levertoxiciteit. Geen enkele patiënt overleed aan levertoxiciteit in
studie 3011. Patiënten met verhoogde ALAT- of ASAT-waarden op baseline hadden in de fase 3-studies een
grotere kans op verhoogde leverfunctietestwaarden dan degenen met normale waarden op baseline. Wanneer
verhogingen van ALAT of ASAT > 5 x ULN of verhogingen van bilirubine > 3 x ULN werden gezien, werd
abirateronacetaat onderbroken of stopgezet. In twee gevallen trad er een aanzienlijke verhoging op van de
leverfunctietestwaarden (zie rubriek 4.4). Deze twee patiënten, met normale leverfunctie op baseline, kregen
ALAT- of ASAT-verhogingen van 15 tot 40 x ULN en bilirubineverhogingen van 2 tot 6 x ULN. Na
beëindiging van de behandeling normaliseerden bij beide patiënten de leverfunctietestwaarden en één patiënt
werd opnieuw behandeld zonder dat de verhoogde waarden terugkeerden. In studie 302 werden verhogingen
van ALAT of ASAT van graad 3 of 4 waargenomen bij 35 (6,5%) patiënten die met abirateronacetaat
werden behandeld. De verhogingen van aminotransferases verdwenen bij alle patiënten op 3 na (2 met
nieuwe multipele levermetastases en 1 met ASAT-verhoging ongeveer 3 weken na de laatste dosis van
abirateronacetaat). In fase 3-klinische studies werd staken van de behandeling wegens verhoging van ALAT
en ASAT of een afwijkende leverfunctie gemeld bij 1,1% van de patiënten behandeld met abirateronacetaat
en bij 0,6% van de patiënten behandeld met placebo; er werden geen overlijdensgevallen gemeld als gevolg
van levertoxiciteit.
In klinische studies werd het risico voor levertoxiciteit beperkt door uitsluiting van patiënten met hepatitis of
significante afwijkingen van de leverfunctietesten op baseline. In de 3011-studie werden patiënten met op
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is beperkte ervaring met overdosis van abirateron bij mensen.
Er is geen specifiek antidotum. In geval van een overdosis moet toediening worden gestopt en moeten
algemene ondersteunende maatregelen worden genomen, waaronder controle op aritmieën, hypokaliëmie en
tekenen en symptomen van vochtretentie. Ook de leverfunctie moet worden bepaald.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Endocriene therapie, overige hormoonantagonisten en verwante
verbindingen, ATC-code: L02BX03
Werkingsmechanisme
Abirateronacetaat wordt in vivo omgezet in abirateron, een remmer van de biosynthese van androgenen.
Specifiek remt abirateron selectief het enzym 17-hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17). Dit enzym komt tot
expressie in weefsels van de testes, bijnieren en prostaattumoren en is daar nodig voor de biosynthese van
androgenen. CYP17 katalyseert de omzetting van pregnenolon en progesteron in precursors van testosteron,
namelijk DHEA en androsteendion, door 17-hydroxylering en verbreking van de C17,20-binding.
Remming van CYP17 leidt ook tot verhoogde productie van mineralocorticoïd door de bijnieren (zie rubriek
4.4).
Een androgeengevoelig prostaatcarcinoom reageert op een behandeling die de androgeenconcentraties
verlaagt. Androgeendeprivatietherapieën, zoals behandeling met LHRH-analogen of orchidectomie, verlagen
de androgeenproductie in de testes, maar hebben geen invloed op de androgeenproductie door de bijnieren of
in de tumor. Behandeling met abirateronacetaat verlaagt het serumtestosteron tot ondetecteerbaar niveau
(met commerciële bepalingsmethoden) als het samen wordt gegeven met LHRH-analogen (of
orchidectomie).
Farmacodynamische effecten
Abirateronacetaat verlaagt testosteron en andere androgenen in het serum tot niveaus lager dan die worden
bereikt bij gebruik van LHRH-analogen alleen of door middel van orchidectomie. Dit vloeit voort uit de
selectieve remming van het CYP17-enzym, dat nodig is voor de biosynthese van androgenen. PSA dient als
biomarker bij patiënten met prostaatkanker. In een klinische fase 3-studie met patiënten bij wie eerdere
chemotherapie met taxanen faalde, had 38% van de patiënten behandeld met abirateronacetaat een afname in
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid werd vastgesteld in drie gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische multicenter
fase 3-studies (studie 3011, 302 en 301) bij patiënten met mHSPC en mCRPC. In studie 3011 werden
patiënten opgenomen met een nieuw gediagnosticeerde (minder dan 3 maanden voor de randomisatie)
mHSPC die hoog-risico prognostische factoren hadden. Hoog-risico prognose was gedefinieerd als de
aanwezigheid van minstens 2 van de volgende 3 risicofactoren: (1) gleasonscore van 8; (2) 3 of meer
laesies op de botscan; (3) meetbare viscerale metastases (uitgezonderd ziekte in de lymfeklieren). In de
actieve arm werd abirateronacetaat toegediend in een dosis van 1 000 mg per dag in combinatie met een lage
dosis prednison 5 mg eenmaal daags in aanvulling op ADT (LHRH-agonist of orchidectomie), hetgeen de
zorgstandaard voor behandeling was. Patiënten in de controlearm ontvingen ADT en placebo's voor zowel
abirateronacetaat als prednison. In studie 302 werden docetaxel-naïeve patiënten geïncludeerd, terwijl in
studie 301 patiënten werden geïncludeerd die eerder docetaxel hadden ontvangen. Patiënten gebruikten een
LHRH-analoog of waren eerder behandeld met orchidectomie. In de arm met de actieve behandeling werd
abirateronacetaat toegediend in een dosis van 1 000 mg per dag in combinatie met een lage dosis prednison
of prednisolon van 5 mg tweemaal daags. Controlepatiënten kregen placebo en een lage dosis prednison of
prednisolon van 5 mg tweemaal daags.
Veranderingen in de PSA-serumconcentratie op zichzelf voorspellen niet altijd een klinisch voordeel.
Daarom werd in alle studies aanbevolen dat patiënten hun studiebehandeling bleven krijgen totdat werd
voldaan aan de criteria voor beëindiging, zoals hieronder voor elke studie gespecificeerd.
In alle studies was het gebruik van spironolacton niet toegestaan aangezien spironolacton aan de
androgeenreceptor bindt en mogelijk de PSA-niveaus verhoogt.

Studie 3011 (patiënten met nieuw gediagnostiseerde hoog-risico mHSPC)
In Studie 3011 (n = 1199) was de mediane leeftijd van de geïncludeerde patiënten 67 jaar. Het aantal
patiënten behandeld met abirateronacetaat per etnische groep was voor blank 832 (69,4%), voor Aziatisch
246 (20,5%), voor zwart of Afro-Amerikaans 25 (2,1%), voor overig 80 (6,7%), voor patiënten met
onbekende of niet vermelde etniciteit 13 (1,1%), en voor Amerikaans indiaans of oorspronkelijke bewoners
van Alaska 3 (0,3%). De ECOG-performance status was 0 of 1 voor 97% van de patiënten. Patiënten met
bekende hersenmetastases, ongecontroleerde hypertensie, significante hartziekte of NYHA-klasse II-IV
hartfalen werden van deelname uitgesloten. Patiënten die met eerdere farmacotherapie, radiotherapie of een
operatie waren behandeld voor gemetastaseerde prostaatkanker, werden van deelname uitgesloten, met
uitzondering van ADT tot een maximum van 3 maanden of 1 kuur palliatieve radiotherapie of een operatieve
behandeling ter behandeling van symptomen als gevolg van gemetastaseerde ziekte. Co-primaire eindpunten
voor werkzaamheid waren algehele overleving (overall survival: OS) en radiologisch bepaalde
progressievrije overleving (rPFS). De mediane pijnscore op baseline, zoals gemeten met de Brief Pain
Inventory Short Form (BPI-SF) was 2,0, zowel in de behandelgroep als in de placebogroep. In aanvulling op
de co-primaire eindpuntmaten, werd het voordeel ook beoordeeld aan de hand van de tijd tot een
skeletgerelateerd voorval (skeletal-related event: SRE), de tijd tot de volgende therapie voor prostaatkanker,
de tijd tot beginnen met chemotherapie, de tijd tot progressie van de pijn en de tijd tot progressie van de
PSA-waarde. De behandeling werd voortgezet tot progressie van de ziekte, intrekking van de toestemming,
het optreden van onaanvaardbare toxiciteit of overlijden.
De radiologisch bepaalde progressievrije overleving was gedefinieerd als de tijd van randomisatie tot het
optreden van radiologische progressie of overlijden door welke oorzaak dan ook. Radiologische progressie
omvatte progressie vastgesteld met een botscan (volgens de gemodificeerde PCWG2) of progressie van
wekedelenlaesies vastgesteld met CT of MRI (volgens RECIST 1.1).
Er werd een significant verschil in rPFS gezien tussen de behandelgroepen (zie tabel 2 en figuur 1).
Tabel 2:
Radiologisch bepaalde progressievrije overleving - gestratificeerde analyse; intent-to-
treat-populatie (Studie PCR3011)
AA-P
Placebo
597
602
Voorval
239 (40,0%)
354 (58,8%)
Gecensureerd
358 (60,0%)
248 (41,2%)
Tijd tot voorval (maanden)
Mediaan (95%-BI)
33,02 (29,57 ; NS)
14,78 (14,69; 18,27)
Bereik
(0,0+, 41,0+)
(0,0+ ; 40,6+)
p-waardea
< 0,0001
Hazard ratio (95%-BI)b
0,466 (0,394 ; 0,550)
Opmerking: +=gecensureerde observatie, NS=niet schatbaar. De radiologisch bepaalde progressie en
overlijden worden meegenomen bij het vaststellen van het rPFS-voorval. AA-P=proefpersonen die
abirateronacetaat en prednison ontvingen.
a De p-waarde is afkomstig van een log-ranktest gestratificeerd op de ECOG-PS-score (0/1 of 2) en viscerale
laesie (afwezig of aanwezig).
b De hazard ratio is afkomstig van het stratified proportional hazards-model. Hazard ratio < 1 is gunstig voor
AA-P.
Figuur 1:
Kaplan-Meier-curves van de radiologisch bepaalde progressievrije overleving; intent-
to-treat-populatie (Studie PCR3011)
Er werd een statistisch significante verbetering in algehele overleving waargenomen ten gunste van
AA-P plus ADT, met een afname van het risico op overlijden van 34% ten opzichte van placebo plus
ADT (HR = 0,66; 95%-BI: 0,56; 0,78; p < 0,0001) (zie tabel 3 en figuur 2).
Tabel 3:
Algehele overleving van patiënten behandeld met abirateronacetaat of placebo in
studie PCR3011 (intent-to-treat-analyse)
Algehele overleving
Abirateronacetaat met
Placebo's
Prednison (N=597)
(N=602)
Overlijden (%)
275 (46%)
343 (57%)
Mediane overleving (maanden)
53,3
36,5
(95%-BI)
(48,2; NS)
(33,5; 40,0)
Hazard ratio (95%-BI)1
0,66 (0,56; 0,78)
NS=Niet schatbaar
1 De Hazard Ratio is afkomstig van het stratified proportional hazards-model. Hazard ratio < 1 is gunstig
Figuur 2:
Kaplan-Meier-curves van de algehele overleving; intent-to-treat-populatie in Studie
PCR3011 analyse
De subgroepanalyses zijn consistent in het voordeel van behandeling met abirateronacetaat. Het effect van
behandeling met AA-P op de rPFS en de algehele overleving in de van tevoren gespecificeerde subgroepen
was gunstig en consistent bij de algehele studiepopulatie, behalve voor de subgroep met een ECOG-score
van 2, waarbij er geen tendens in de richting van een voordeel werd gezien. De kleine steekproefgrootte (n =
40) beperkt echter de mogelijkheid om betekenisvolle conclusies te trekken.
In aanvulling op de waargenomen verbetering van de algehele overleving en de rPFS werd een voordeel
aangetoond voor abirateronacetaat vs. placebobehandeling in alle prospectief vastgestelde secundaire
eindpunten.
Studie 302 (chemotherapienaïeve patiënten)
Deze studie includeerde chemotherapienaïeve patiënten die asymptomatisch of licht symptomatisch waren en
voor wie chemotherapie nog niet klinisch geïndiceerd was. Een score van 0-1 op de Brief Pain Inventory-
Short Form (BPI-SF) als ergste pijn tijdens de laatste 24 uur werd als asymptomatisch beschouwd, en een
score van 2-3 werd beschouwd als licht symptomatisch.
In studie 302 (n = 1088) was de mediane leeftijd van de geïncludeerde patiënten 71 jaar voor patiënten
behandeld met abirateronacetaat plus prednison of prednisolon en 70 jaar voor patiënten behandeld met
placebo plus prednison of prednisolon. Het aantal patiënten behandeld met abirateronacetaat uitgesplitst naar
etnische groep was 520 (95,4%) blank, 15 (2,8%) zwart, 4 (0,7%) Aziatisch en 6 (1,1%) overig. In beide
armen was de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-performance status voor 76% van de patiënten
0, voor 24% van de patiënten 1. Vijftig procent van de patiënten had alleen botmetastases, nog eens 31% had
metastases in het bot en weke delen of lymfklieren en 19% van de patiënten had alleen metastases in zachte
weefsels of lymfklieren. Patiënten met viscerale metastases werden uitgesloten. Totale overleving en
radiologisch bepaalde progressievrije overleving (rPFS) waren co-primaire eindpunten voor de
werkzaamheid. Naast de meting van deze co-primaire eindpunten werd het voordeel ook geëvalueerd aan de
hand van de tijd tot opiaatgebruik voor kankerpijn, de tijd tot initiatie van cytotoxische chemotherapie, de
tijd tot achteruitgang van de ECOG-performance score met 1 punt en de tijd tot PSA-progressie op basis
van de criteria van de Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2). De studiebehandelingen werden gestopt
zodra er onmiskenbaar sprake was van klinische progressie. Behandelingen konden ook worden beëindigd
Radiologisch bepaalde progressievrije overleving (rPFS) werd beoordeeld met gebruik van sequentiële
beeldvormende onderzoeken zoals vastgesteld door de PCWG2-criteria (voor botlaesies) en de
gemodificeerde Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST)-criteria (voor laesies in weke
delen). Bij analyse van de rPFS werd gebruik gemaakt van centraal beoordeelde radiologische evaluatie van
de progressie.
Bij de geplande analyse van de rPFS waren er 401 events, 150 (28%) van de patiënten behandeld met
abirateronacetaat en 251 (46%) van de patiënten behandeld met placebo hadden radiologisch aangetoonde
progressie of waren overleden. Tussen de behandelgroepen werd een significant verschil in rPFS
waargenomen (zie tabel 4 en figuur 3).
Tabel 4:
Studie 302: Radiologisch bepaalde progressievrije overleving van patiënten behandeld
met ofwel abirateronacetaat of placebo in combinatie met prednison of prednisolon
plus LHRH-analogen of eerdere orchidectomie
Abirateronacetaat
Placebo
(N = 546)
(N = 542)
Radiologisch bepaalde
progressievrije overleving
(rPFS)
Progressie of overlijden
150 (28%)
251 (46%)
Mediane rPFS in maanden
Niet bereikt
8,3
(95%-BI)
(11,66; NE)
(8,12; 8,54)
p-waarde*
< 0,0001
Hazard ratio** (95%-BI)
0,425 (0,347; 0,522)
NE = niet geschat (`not estimated')
* De p-waarde is afgeleid van een log-rank test met stratificatie op de baseline ECOG-score (0 of 1)
** Hazard ratio < 1 is gunstig voor abirateronacetaat
Figuur 3:
Kaplan-Meier-curves van de radiologisch bepaalde progressievrije overleving bij
patiënten behandeld met ofwel abirateronacetaat of placebo in combinatie met
prednison of prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere orchidectomie
Er werd echter doorgegaan met het verzamelen van gegevens over de patiënten in de studie tot en met de
datum van de tweede interim-analyse van de totale overleving (Overall Survival; OS). De radiologische
beoordeling van de rPFS door de onderzoeker, uitgevoerd als een follow-up sensitiviteitsanalyse, is
weergegeven in tabel 5 en figuur 4.
607 personen vertoonden radiologische progressie of overleden: 271 (50%) in de abirateronacetaatgroep en
336 (62%) in de placebogroep. Behandeling met abirateronacetaat verlaagde het risico op radiologische
progressie of overlijden met 47% in vergelijking met placebo (HR = 0,530; 95%-BI: [0,451; 0,623],
p<0,0001). De mediane rPFS was 16,5 maanden in de abirateronacetaat-groep en 8,3 maanden in de
placebogroep.
Tabel 5:
Studie 302: Radiologisch bepaalde progressievrije overleving van patiënten behandeld
met ofwel abirateronacetaat of placebo in combinatie met prednison of prednisolon
plus LHRH-analogen of eerdere orchidectomie (bij de tweede interim-analyse van de
OS-beoordeling door de onderzoeker)
Abirateronacetaat
Placebo
(N = 546)
(N = 542)
Radiologisch bepaalde
progressievrije overleving
(rPFS)
Progressie of overlijden
271 (50%)
336 (62%)
Mediane rPFS in maanden
16,5
8,3
(95%-BI)
(13,80; 16,79)
(8,05; 9,43)
p-waarde*
< 0,0001
Hazard ratio** (95%-BI)
0,530 (0,451; 0,623)
* De p-waarde is afgeleid van een log-rank test met stratificatie op de baseline ECOG-score (0 of 1)
Figuur 4:
Kaplan-Meier-curves van de radiologisch bepaalde progressievrije overleving van
patiënten behandeld met ofwel abirateronacetaat of placebo in combinatie met
prednison of prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere orchidectomie (bij de tweede
interim-analyse van de OS-beoordeling door de onderzoeker)
AA = abirateronacetaat
Een geplande interim-analyse van de OS werd uitgevoerd nadat er 333 overlijdensgevallen werden
vastgesteld. De studie werd gedeblindeerd vanwege de omvang van het waargenomen klinische voordeel en
patiënten in de placebogroep werd een behandeling met abirateronacetaat aangeboden. De totale overleving
was met abirateronacetaat langer dan met placebo, met een verlaging in het overlijdensrisico van 25% (HR =
0,752; 95%-BI: [0,606; 0,934], p = 0,0097), maar de totale overleving was nog niet voldoende gevorderd en
de interim-resultaten voldeden niet aan de van tevoren vastgestelde stopzettingsgrens voor statistische
significantie (zie tabel 6). De overleving werd na deze interim-analyse verder gevolgd.
De geplande definitieve analyse voor de totale overleving werd uitgevoerd nadat er 741 overlijdensgevallen
waren waargenomen (mediane follow-up van 49 maanden). 65% van de patiënten (354 van de 546) die met
abirateronacetaat waren behandeld waren overleden, in vergelijking met 71% van de patiënten (387 van de
542) die met placebo behandeld waren. Er werd een statistisch significant voordeel in totale overleving
aangetoond ten gunste van de groep behandeld met abirateronacetaat, met een verlaging van het
overlijdensrisico van 19,4% (HR = 0,806; 95%-BI: [0,697; 0,931], p = 0,0033) en een verbetering in de
mediane totale overleving van 4,4 maanden (abirateronacetaat 34,7 maanden, placebo 30,3 maanden) (zie
tabel 6 en figuur 5). Deze verbetering werd zelfs aangetoond ondanks het feit dat 44% van de patiënten in de
placeboarm abirateronacetaat als vervolgbehandeling kregen.
Tabel 6:
Studie 302: Totale overleving van patiënten behandeld met ofwel abirateronacetaat of
placebo in combinatie met prednison of prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere
orchidectomie

Abirateronacetaat
Placebo
(N = 546)
(N = 542)
Interim-overlevingsanalyse
Overlijdensgevallen (%)
147 (27%)
186 (34%)
Mediane overleving in maanden
Niet bereikt
27,2
(95%-BI)
(NE; NE)
(25,95; NE)
p-waarde*
0,0097
Hazard ratio** (95%-BI)
0,752 (0,606; 0,934)
Definitieve overlevingsanalyse
Overlijdensgevallen (%)
354 (65%)
387 (71%)
Mediane totale overleving in
34,7 (32,7; 36,8)
30,3 (28,7; 33,3)
maanden (95%-BI)
p-waarde*
0,0033
Hazard ratio** (95%-BI)
0,806 (0,697; 0,931)
NE = niet geschat (`not estimated')
* De p-waarde is afgeleid van een log-ranktest met stratificatie op de baseline ECOG-score (0 of 1)
** Hazard ratio < 1 is gunstig voor abirateronacetaat
Figuur 5:
Kaplan-Meier-overlevingscurves van patiënten behandeld met ofwel abirateronacetaat
of placebo in combinatie met prednison of prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere
orchidectomie, definitieve analyse
AA = abirateronacetaat
In aanvulling op de waargenomen verbetering in de totale overleving en de rPFS, werd voordeel aangetoond
voor behandeling met abirateronacetaat ten opzichte van placebo op alle secundaire eindpunten, zoals
hieronder aangegeven:
Tijd tot progressie van de PSA op basis van de PCWG2-criteria: de mediane tijd tot PSA-progressie was
Tijd tot opiaatgebruik voor kankerpijn: de mediane tijd tot opiaatgebruik voor prostaatkankerpijn was op het
moment van de definitieve analyse 33,4 maanden voor patiënten die abirateronacetaat kregen en was 23,4
maanden voor patiënten die placebo kregen (HR = 0,721; 95%-BI: [0,614; 0,846], p < 0,0001).
Tijd tot het beginnen met cytotoxische chemotherapie: de mediane tijd tot initiatie van cytotoxische
chemotherapie was 25,2 maanden voor patiënten die abirateronacetaat kregen en 16,8 maanden voor
patiënten die placebo kregen (HR = 0,580; 95%-BI: [0,487; 0,691], p < 0,0001).
Tijd tot achteruitgang van de ECOG-performance score met 1 punt: de mediane tijd tot achteruitgang van
de ECOG-performance score met 1 punt was 12,3 maanden voor patiënten die abirateronacetaat kregen en
10,9 maanden voor patiënten die placebo kregen (HR = 0,821; 95%-BI: [0,714; 0,943], p = 0,0053).
De volgende eindpunten van de studie lieten een statistisch significant voordeel zien ten gunste van
behandeling met abirateronacetaat.
Objectieve respons: objectieve respons werd vastgesteld als het aandeel personen met meetbare ziekte die
een complete of partiële respons bereikten volgens de RECIST-criteria (om als doellaesie te worden
beschouwd, moest een lymfklier op baseline 2 cm zijn). Het aandeel personen met meetbare ziekte op
baseline die een objectieve respons hadden, was 36% in de abiraterongroep en 16% in de placebogroep (p <
0,0001).
Pijn: behandeling met abirateronacetaat verlaagde het risico op progressie van de gemiddelde pijnintensiteit
significant met 18% in vergelijking met placebo (p = 0,0490). De mediane tijd tot progressie was 26,7
maanden in de abiraterongroep en 18,4 maanden in de placebogroep.
Tijd tot achteruitgang in de FACT-P (totaalscore): behandeling met abirateronacetaat verlaagde het risico
van achteruitgang in de FACT-P (totaalscore) met 22% in vergelijking met placebo (p = 0,0028). De
mediane tijd tot achteruitgang in de FACT-P (totaalscore) was 12,7 maanden in de abiraterongroep en 8,3
maanden in de placebogroep.
Studie 301 (patiënten die eerder chemotherapie hadden gehad)
In studie 301 werden patiënten geïncludeerd die eerder docetaxel hadden gekregen. Patiënten hoefden geen
ziekteprogressie te vertonen op docetaxel, aangezien toxiciteit door deze chemotherapie kan hebben geleid
tot stopzetting ervan. Patiënten werden op de studiebehandeling gehouden totdat er progressie was in PSA
(bevestigde verhoging van 25% boven baseline of boven de laagste waarde van de patiënt) samen met
radiologische progressie, gedefinieerd in het protocol, en symptomatische of klinische progressie.
Patiënten met eerdere ketoconazolbehandeling voor prostaatkanker werden uitgesloten van deze studie. Het
primaire eindpunt voor werkzaamheid was de totale overleving.
De mediane leeftijd van ingesloten patiënten was 69 jaar (spreiding 39-95). Het aantal patiënten behandeld
met abirateronacetaat per etnische groep was 737 (93,2%) Kaukasisch, 28 (3,5%) zwart, 11 (1,4%) Aziatisch
en 14 (1,8%) overig. Elf procent van de geïncludeerde patiënten had een ECOG-performance score van 2;
70% had radiologisch bewijs van ziekteprogressie met of zonder PSA-progressie; 70% had één eerdere
cytotoxische chemotherapie ontvangen en 30% twee. Levermetastase was aanwezig bij 11% van de patiënten
die met abirateronacetaat werden behandeld.
In een geplande analyse, uitgevoerd nadat er 552 sterfgevallen waren waargenomen, was 42% (333 van de
797) van de patiënten behandeld met abirateronacetaat overleden, in vergelijking met 55% (219 van de 398)
van de patiënten behandeld met placebo. Bij de patiënten behandeld met abirateronacetaat werd een
statistisch significante verbetering van de mediane totale overleving gezien (zie tabel 7).
Totale overleving van patiënten die ofwel met abirateronacetaat ofwel met placebo
werden behandeld, in combinatie met prednison of prednisolon plus LHRH-analogen
of eerdere orchidectomie
Abirateronacetaat
Placebo
(N = 797)
(N = 398)
Primaire overlevingsanalyse
Sterfgevallen (%)
333 (42%)
219 (55%)
Mediane overleving (maanden)
14,8
10,9
(95%-BI)
(14,1; 15,4)
(10,2; 12,0)
p-waardea
< 0,0001
Hazard ratio (95%-BI)b
0,646 (0,543; 0,768)
Updated survival analysis
Sterfgevallen (%)
501 (63%)
274 (69%)
Mediane overleving (maanden)
15,8 (14,8; 17,0)
11,2 (10,4; 13,1)
(95%-BI)
Hazard ratio (95%-BI) b
0,740 (0,638; 0,859)
a De p-waarde wordt afgeleid van een log-rank test, met stratificatie op ECOG performance status score (0-1
vs. 2), pijnscore (afwezig vs. aanwezig), aantal eerdere chemotherapieschema's (1 vs. 2), en type
ziekteprogressie (alleen PSA vs. radiologisch).
b De hazard ratio wordt afgeleid van een gestratificeerd proportioneel hazards-model. Een hazard ratio < 1 is
gunstig voor abirateronacetaat
Op alle evaluatietijdstippen na de eerste paar maanden van de behandeling bleef van de patiënten behandeld
met abirateronacetaat een hoger percentage in leven, in vergelijking met het percentage van de patiënten
behandeld met placebo (zie figuur 6).
Figuur 6:
Kaplan-Meier-overlevingscurves van patiënten behandeld met ofwel abirateronacetaat
of placebo in combinatie met prednison of prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere
orchidectomie
AA = abirateronacetaat
Figuur 7:
Totale overleving per subgroep: hazard ratio en 95%-betrouwbaarheidsinterval
AA = abirateronacetaat; BPI = Brief Pain Inventory; BI = betrouwbaarheidsinterval; ECOG = Eastern
Cooperative Oncology Group performance score; HR = hazard ratio; NE = niet evalueerbaar
Naast de waargenomen verbetering van de totale overleving waren ook alle secundaire studie-eindpunten
gunstig voor abirateronacetaat en statistisch significant na correctie voor meervoudig testen, als volgt:
Patiënten die abirateronacetaat kregen, toonden in vergelijking met patiënten die placebo kregen een
significant hoger totaal PSA-responspercentage (gedefinieerd als een verlaging van 50% ten opzichte van
baseline), namelijk 38% vs. 10%, p < 0,0001.
De mediane tijd tot PSA-progressie was 10,2 maanden voor patiënten behandeld met abirateronacetaat en 6,6
maanden voor patiënten behandeld met placebo (HR = 0,580; 95%-BI: [0,462; 0,728], p < 0,0001).
De mediane radiologisch bepaalde progressievrije overleving was 5,6 maanden voor patiënten behandeld met
abirateronacetaat en 3,6 maanden voor patiënten die placebo kregen (HR = 0,673; 95%-BI: [0,585; 0,776], p
< 0,0001).
Pijn
Het percentage patiënten met pijnverlichting was statistisch significant hoger in de abiraterongroep dan in de
placebogroep (44% vs. 27%, p = 0,0002). Een responder voor pijnverlichting was gedefinieerd als een
patiënt die op twee achtereenvolgende evaluaties, met minstens 4 weken ertussen, over de laatste 24 uur in
de ergste pijnintensiteitsscore op de BPI-SF een afname van minstens 30% ten opzichte van baseline ervoer,
zonder hogere score van het analgeticagebruik. Alleen patiënten met een pijnscore van 4 op baseline en ten
minste één post-baseline pijnscore (N = 512) werden op pijnverlichting geanalyseerd.
In vergelijking met patiënten die placebo gebruikten, had een lager percentage patiënten behandeld met
abirateronacetaat pijnprogressie in maand 6 (22% vs. 28%), 12 (30% vs. 38%) en 18 (35% vs. 46%).
Pijnprogressie was gedefinieerd als een verhoging van 30% ten opzichte van baseline in de ergste
Skeletgerelateerde voorvallen
In de abiraterongroep had een lager percentage patiënten skeletgerelateerde voorvallen in vergelijking met de
placebogroep na 6 maanden (18% vs. 28%), 12 maanden (30% vs. 40%) en 18 maanden (35% vs. 40%). De
tijd tot het eerste skeletgerelateerde voorval in het 25ste percentiel in de abiraterongroep was twee keer zo
hoog als bij de controlegroep: 9,9 maanden versus 4,9 maanden. Een skeletgerelateerd voorval was
gedefinieerd als een pathologische fractuur, ruggenmergcompressie, palliatieve botbestraling of een
botoperatie.
Pediatrische patiënten
Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de
resultaten in te dienen van onderzoek met het referentiemiddel dat abirateronacetaat bevat in alle subgroepen
van pediatrische patiënten met gevorderde prostaatkanker. Zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van abirateron en abirateronacetaat na toediening van abirateronacetaat is bestudeerd bij
gezonde personen, bij patiënten met gemetastaseerde gevorderde prostaatkanker en bij personen zonder
kanker, met lever- of nierinsufficiëntie. Abirateronacetaat wordt in vivo snel omgezet in abirateron, dat de
biosynthese van androgenen remt (zie rubriek 5.1).
Absorptie
Na orale toediening van abirateronacetaat in nuchtere toestand is de tijd tot het bereiken van de maximale
plasma-abirateronconcentratie ongeveer 2 uur.
Toediening van abirateronacetaat met voedsel leidt, in vergelijking met toediening in nuchtere toestand, tot
een verhoging van de gemiddelde systemische blootstelling aan abirateron met een factor 10 [AUC] tot 17
[Cmax], afhankelijk van het vetgehalte van de maaltijd. Gezien de normale variatie in de samenstelling van
maaltijden, kan het innemen van abirateronacetaat met voedsel mogelijk leiden tot sterk variabele
blootstellingen. Daarom mag Abiraterone Krka niet worden ingenomen met voedsel. Het moet minstens twee
uur na het eten worden ingenomen en er mag gedurende minstens een uur na het innemen van de tabletten
geen voedsel worden gegeten. De tabletten moeten in hun geheel met water worden doorgeslikt (zie rubriek
4.2).
Distributie
De plasma-eiwitbinding van 14C-abirateron in humaan plasma is 99,8%. Het schijnbare distributievolume is
ongeveer 5.630 l, wat suggereert dat abirateron in sterke mate naar de perifere weefsels wordt verdeeld.
Biotransformatie
Na orale toediening van 14C-abirateronacetaat in de vorm van capsules, wordt abirateronacetaat
gehydrolyseerd tot abirateron, dat vervolgens wordt afgebroken via onder meer sulfatie, hydroxylering en
oxidatie, voornamelijk in de lever. Het grootste deel van de circulerende radioactiviteit (ongeveer 92%)
wordt gevonden in de vorm van metabolieten van abirateron. Van de 15 detecteerbare metabolieten
vertegenwoordigen twee hoofdmetabolieten, abirateronsulfaat en N-oxide-abirateronsulfaat, elk ongeveer
43% van de totale radioactiviteit.
Eliminatie
De gemiddelde halfwaardetijd van abirateron in plasma is ongeveer 15 uur, op basis van gegevens van
gezonde personen. Na orale toediening van 1 000 mg 14C-abirateronacetaat wordt ongeveer 88% van de
radioactieve dosis teruggevonden in de feces en ongeveer 5% in de urine. De belangrijkste verbindingen in
de feces zijn onveranderd abirateronacetaat en abirateron (respectievelijk ongeveer 55% en 22% van de
Nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van abirateronacetaat werd bij patiënten met terminale nierziekte op een stabiel
hemodialyseschema vergeleken met `matched controls' met een normale nierfunctie. De systemische
blootstelling aan abirateron na een eenmalige orale dosis van 1 000 mg steeg niet bij personen met terminale
nierziekte op hemodialyse. Bij toediening aan patiënten met nierinsufficiëntie, inclusief ernstige
nierinsufficiëntie, is geen verlaging van de dosis nodig (zie rubriek 4.2). Er is echter geen klinische ervaring
bij patiënten met prostaatkanker en ernstige nierinsufficiëntie. Bij deze patiënten wordt geadviseerd
voorzichtig te zijn.
Leverinsufficiëntie
De farmacokinetiek van abirateronacetaat werd onderzocht bij personen met reeds bestaande milde of matige
leverinsufficiëntie (respectievelijk Child-Pugh Klasse A en B) en bij gezonde controlepersonen. De
systemische blootstelling aan abirateron na een eenmalige orale dosis van 1 000 mg steeg respectievelijk met
ongeveer 11% en 260% bij personen met reeds bestaande milde en matige leverinsufficiëntie. De gemiddelde
halfwaardetijd van abirateron wordt tot ongeveer 18 uur verlengd bij personen met milde leverinsufficiëntie
en tot ongeveer 19 uur bij personen met matige leverinsufficiëntie.
In een andere studie werd de farmacokinetiek van abirateron onderzocht bij personen met reeds bestaande
ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse C) (n = 8) en bij 8 gezonde controlepersonen met een
normale leverfunctie. De AUC aan abirateron steeg met ongeveer 600% en de fractie vrij geneesmiddel steeg
met 80% bij personen met ernstige leverinsufficiëntie in vergelijking met personen met een normale
leverfunctie.
Voor patiënten met reeds bestaande milde leverinsufficiëntie is geen aanpassing van de dosis nodig. Het
gebruik van abirateronacetaat moet zorgvuldig worden geëvalueerd bij patiënten met matige
leverinsufficiëntie, bij wie het voordeel duidelijk moet opwegen tegen de mogelijke risico's (zie rubriek 4.2
en 4.4). Abirateronacetaat mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiënte (zie
rubriek 4.2, 4.3 en 4.4).
Voor patiënten die tijdens de behandeling levertoxiciteit ontwikkelen, kan het nodig zijn de behandeling op
te schorten en de dosis aan te passen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle diertoxiciteitsstudies waren de concentraties circulerend testosteron significant verlaagd. Als gevolg
daarvan werden een afname in orgaangewichten en morfologische en/of histopathologische veranderingen
waargenomen in de geslachtsorganen en in de bijnieren, de hypofyse en de borstklieren. Alle veranderingen
bleken volledig of gedeeltelijk reversibel. De veranderingen in de geslachtorganen en androgeengevoelige
organen komen overeen met de farmacologie van abirateron. Alle behandelinggerelateerde hormonale
veranderingen waren reversibel of bleken na een herstelperiode van 4 weken te verdwijnen.
In vruchtbaarheidsstudies bij zowel mannelijke als vrouwelijke ratten verminderde abirateronacetaat de
vruchtbaarheid, hetgeen volledig reversibel was in 4 tot 16 weken nadat abirateronacetaat was gestaakt.
In een ontwikkelingstoxiciteitsstudie bij de rat had abirateronacetaat effect op de zwangerschap, waarbij
foetaal gewicht en foetale overleving verminderden. Hoewel abirateronacetaat niet teratogeen was, werden er
effecten op de uitwendige genitaliën gezien.
In deze vruchtbaarheids- en ontwikkelingstoxiciteitsstudies die bij de rat werden uitgevoerd, waren alle
effecten gerelateerd aan de farmacologische activiteit van abirateron.
Met uitzondering van veranderingen in de geslachtsorganen die in alle diertoxicologische studies werden
gezien, duiden niet-klinische gegevens niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn
afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. Abirateronacetaat was niet carcinogeen in een 6-maanden
Environmental Risk Assessment (ERA)
De werkzame stof, abirateron, vormt een risico voor het aquatische milieu, in het bijzonder voor vissen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat
Hypromellose (E464)
Natriumlaurylsulfaat
Croscarmellosenatrium (E468)
Gesilificeerde microkristallijne cellulose
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Magnesiumstearaat (E470b)
Filmomhulling:
Macrogol
Poly(vinylalcohol)
Talk (E553b)
Titaniumdioxide (E171)
Rood ijzeroxide (E172)
Zwart ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC//papier/aluminium): 56, 60 filmomhulde tabletten, in een doos.
Blisterverpakking (PVC/PE/PVDC//papier/aluminium), kalenderverpakking: 56 filmomhulde tabletten, in
een doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Op basis van zijn werkingsmechanisme kan dit geneesmiddel een zich ontwikkelende foetus schaden;
daarom mogen vrouwen die zwanger zijn of mogelijk zwanger zijn het niet hanteren zonder bescherming,
bijv. handschoenen.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
56 filmomhulde tabletten: EU/1/21/1553/001
60 filmomhulde tabletten: EU/1/21/1553/002
56 filmomhulde tabletten (kalenderverpakking): EU/1/21/1553/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 24 juni 2021
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
KRKA, d.d., Novo mesto
Smarjeska cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenië
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5
27472 Cuxhaven
Duitsland
KRKA-FARMA d.o.o.
V. Holjevca 20/E
10450 Jastrebarsko
Kroatië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met Europese
referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG
en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2
van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abiraterone Krka 500 mg filmomhulde tabletten
Abirateronacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg abirateronacetaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
56 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Neem Abiraterone Krka minstens een uur vóór of minstens twee uur na het eten in.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Vrouwen die zwanger zijn of kunnen zijn, mogen Abiraterone Krka niet hanteren zonder handschoenen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1553/001 56 filmomhulde tabletten
EU/1/21/1553/002 60 filmomhulde tabletten
EU/1/21/1553/003 56 filmomhulde tabletten (kalenderverpakking)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Abiraterone Krka 500 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Abiraterone Krka 500 mg filmomhulde tabletten
Abirateronacetaat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
KRKA
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Kalenderverpakking
ma
di
woe
don
vrij
zat
zon
Abiraterone Krka 500 mg filmomhulde tabletten
Abirateronacetaat
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Abiraterone Krka en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Abiraterone Krka en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Abiraterone Krka bevat een geneesmiddel met de naam abirateronacetaat. Het wordt gebruikt om
prostaatkanker in volwassen mannen te behandelen die is uitgezaaid naar andere delen van het lichaam.
Abiraterone Krka zorgt ervoor dat uw lichaam geen testosteron meer aanmaakt; hierdoor kan de groei van
prostaatkanker worden vertraagd.
Als u Abiraterone Krka voorgeschreven krijgt voor het vroege stadium van de ziekte, waarin deze nog
reageert op hormoonbehandeling, wordt het gebruikt met een behandeling die de testosteronspiegel verlaagt
(androgeendeprivatietherapie).
Als u dit geneesmiddel krijgt, zal uw arts u ook een ander geneesmiddel voorschrijven, genaamd prednison
of prednisolon. Dit is om de kans te verkleinen dat u een hoge bloeddruk krijgt, te veel water vasthoudt in uw
lichaam (vochtretentie) of dat de hoeveelheid van de chemische stof kalium in uw bloed te laag wordt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor abirateronacetaat of een van de andere stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
- U bent een vrouw, in het bijzonder als u zwanger bent. Abiraterone Krka mag alleen door mannen
worden gebruikt.
- U heeft ernstige schade aan uw lever.
- In combinatie met radium-223 (dat wordt gebruikt om prostaatkanker te behandelen).
Gebruik dit geneesmiddel niet als een van de bovenstaande situaties op u van toepassing is. Als u dat niet
zeker weet, bespreek dit dan met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Raadpleeg uw arts of apotheker voordat u Abiraterone Krka inneemt:
-
als u leverproblemen heeft
- als u is verteld dat u een hoge bloeddruk, hartfalen of een laag kaliumgehalte in uw bloed heeft (een
laag kaliumgehalte in uw bloed kan het risico op problemen met uw hartritme verhogen)
als u andere problemen heeft gehad met hart of bloedvaten
- als u een onregelmatige of snelle hartslag heeft
- als u kortademig bent
- als u snel in gewicht bent toegenomen
- als u gezwollen voeten, enkels of benen heeft
- als u in het verleden een geneesmiddel dat ketoconazol wordt genoemd heeft gebruikt voor
prostaatkanker
- over de noodzaak om dit geneesmiddel te gebruiken samen met prednison of prednisolon
- over mogelijke effecten op uw botten
- als u een hoge bloedsuikerwaarde heeft.
Vertel het uw arts als u is verteld dat u enige vorm van hart- of vaataandoeningen heeft, inclusief
hartritmeproblemen (aritmie), of als u behandeld wordt met geneesmiddelen voor deze aandoeningen.
Vertel het uw arts als u het volgende ervaart: het geel worden van de huid of ogen, donkerder worden van de
urine, of ernstige misselijkheid of braken, aangezien dit tekenen of symptomen kunnen zijn van
leverproblemen. In zeldzame gevallen kan het voorkomen dat de lever niet meer werkt (dit wordt acuut
leverfalen genoemd), wat kan leiden tot de dood.
Afname van het aantal rode bloedcellen, een verminderd seksueel verlangen (libido), spierzwakte en/of
spierpijn kunnen voorkomen.
Abiraterone Krka mag niet worden gegeven in combinatie met radium-223 vanwege een mogelijke
verhoging van het risico op een botbreuk of op overlijden.
Als u, na de behandeling met Abiraterone Krka en prednison/prednisolon, van plan bent om een behandeling
met radium-223 te ondergaan, dan moet u 5 dagen wachten voordat u begint met de behandeling met radium-
223.
Als u niet zeker weet of een van de bovenstaande situaties op u van toepassing is, raadpleeg dan uw arts of
apotheker voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Bloedcontrole
Abiraterone Krka kan invloed hebben op uw lever zonder dat u daarvan iets hoeft te merken. Als u dit
geneesmiddel gebruikt, zal uw arts uw bloed controleren om mogelijke effecten op uw lever te vinden.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel is niet voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar. Als Abiraterone Krka per ongeluk
wordt ingeslikt door een kind of jongere, ga dan onmiddellijk naar het ziekenhuis en neem de bijsluiter mee
om aan de spoedarts te laten zien.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u geneesmiddelen gebruikt.
Gebruikt u naast Abiraterone Krka nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Dit is belangrijk omdat Abiraterone Krka de effecten van een aantal geneesmiddelen kan versterken
waaronder geneesmiddelen voor het hart, kalmeringsmiddelen, sommige middelen voor diabetes,
kruidenmiddelen (bijvoorbeeld sint-janskruid) en andere. Uw arts zal misschien de dosis van deze
geneesmiddelen willen veranderen. Bovendien kunnen sommige geneesmiddelen de effecten van
Abiraterone Krka versterken of afzwakken. Dit kan leiden tot bijwerkingen of tot een minder goede werking
van Abiraterone Krka dan zou moeten.
Androgeendeprivatietherapie kan het risico op hartritmeproblemen verhogen. Zeg het tegen uw arts als u
geneesmiddelen krijgt
-
die worden gebruikt om hartritmeproblemen te behandelen (bijv. kinidine, procaïnamide, amiodaron
en sotalol);
- waarvan bekend is dat ze het risico op hartritmeproblemen verhogen [bijv. methadon (gebruikt als
Vertel het uw arts als u een van de hierboven vermelde geneesmiddelen gebruikt.
Waarop moet u letten met eten?
-
U mag dit geneesmiddel niet met voedsel innemen (zie rubriek 3, 'Hoe gebruikt u dit middel?').
- Het innemen van Abiraterone Krka met voedsel kan bijwerkingen veroorzaken.
Zwangerschap en borstvoeding
Abiraterone Krka mag niet door vrouwen worden gebruikt.
-
Dit geneesmiddel kan schadelijk zijn voor het ongeboren kind als het wordt ingenomen door
zwangere vrouwen.
-
Vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen zijn, moeten handschoenen dragen als ze
Abiraterone Krka moeten aanraken of hanteren.
-
Als u seksueel contact heeft met een vrouw die zwanger zou kunnen worden, gebruik dan een
condoom en een andere goed werkzame anticonceptiemethode.
-
Als u seks heeft met een zwangere vrouw, gebruik dan een condoom ter bescherming van het
ongeboren kind.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet waarschijnlijk dat dit geneesmiddel invloed zal hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen
gereedschappen of machines te bedienen.
Abiraterone Krka bevat lactose en natrium
Dit middel bevat lactose. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan
contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van 2 tabletten, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Hoeveel moet u innemen?
De aanbevolen dosering is 1 000 mg (twee tabletten), eenmaal per dag.
Hoe neemt u Abiraterone Krka in?
-
Neem dit geneesmiddel in via de mond.
-
Neem Abiraterone Krka niet in met voedsel.
-
Neem Abiraterone Krka minstens twee uur na het eten in en eet niets gedurende minstens een
uur na het innemen van Abiraterone Krka (zie rubriek 2, 'Waarop moet u letten met eten?').
- Slik de tabletten in hun geheel door met water.
- Breek de tabletten niet door.
- Abiraterone Krka wordt gebruikt met een geneesmiddel genaamd prednison of prednisolon. Neem de
prednison of prednisolon precies in zoals uw arts u heeft verteld.
- U moet elke dag prednison of prednisolon innemen tijdens het gebruik van Abiraterone Krka.
- In geval van een onvoorziene medische gebeurtenis kan het zijn dat u een andere hoeveelheid
prednison of prednisolon moet innemen. Uw arts zal u vertellen of u de hoeveelheid prednison of
prednisolon die u inneemt, moet aanpassen. Stop niet met het innemen van prednison of prednisolon,
tenzij uw arts u dat zegt.
Uw arts kan u ook andere geneesmiddelen voorschrijven terwijl u Abiraterone Krka en prednison of
prednisolon gebruikt.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
-
Als u vergeet om Abiraterone Krka of prednison of prednisolon in te nemen, neem dan de volgende
dag uw gebruikelijke dosis.
- Als u langer dan één dag bent vergeten om Abiraterone Krka of prednison of prednisolon in te nemen,
raadpleeg dan meteen uw arts.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet met het gebruik van Abiraterone Krka of prednison of prednisolon, tenzij uw arts u dat zegt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
Stop met het innemen van Abiraterone Krka en raadpleeg onmiddellijk een arts als u een van de
volgende verschijnselen opmerkt:
-
spierzwakte, spiertrekkingen of bonzen van uw hart (hartkloppingen). Dit kan erop wijzen dat de
hoeveelheid kalium in uw bloed te laag is.
Andere bijwerkingen zijn:
Zeer vaak (kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
-
vocht in uw benen of voeten,
- laag kaliumgehalte in uw bloed,
- verhoogde uitslagen van leverfunctietests,
- hoge bloeddruk,
- urineweginfectie,
- diarree.
Vaak (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
-
hoge vetgehaltes in uw bloed,
- pijn op de borst,
- onregelmatige hartslag (boezemfibrilleren),
- hartfalen,
- snelle hartslag,
- ernstige infecties die sepsis genoemd worden,
- botbreuken,
- gestoorde spijsvertering,
- bloed in de urine,
- huiduitslag.
Soms (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 100 gebruikers):
-
bijnierproblemen (deze hebben te maken met problemen met zout en water),
- afwijkend hartritme (aritmie),
- spierzwakte en/of spierpijn.
Zelden (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 1 000 gebruikers):
-
longirritatie (ook wel allergische longblaasjesontsteking genoemd),
- het niet meer werken van de lever (ook acuut leverfalen genoemd).
Niet bekend (frequentie kan niet worden bepaald op basis van de beschikbare gegevens):
hartaanval, veranderingen in uw ECG ­ elektrocardiogram (QT-verlenging),
- ernstige allergische reacties die gepaard gaan met moeite met slikken of ademhalen, opgezwollen
gezicht, lippen, tong of keel, of een jeukerige uitslag.
Bij mannen die worden behandeld voor prostaatkanker kan botverlies optreden. Abiraterone Krka in
combinatie met prednison of prednisolon kan botverlies vergroten.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale
meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer
informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en
blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker
wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier
afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is abirateronacetaat. Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg
abirateronacetaat.
- De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: lactosemonohydraat, hypromellose (E464), natriumlaurylsulfaat, croscarmellosenatrium
(E468), gesilificeerde microkristallijne cellulose, colloïdaal watervrij siliciumdioxide,
magnesiumstearaat (E470b).
Filmomhulling: macrogol, poly(vinylalcohol), talk (E553b), titaniumdioxide (E171), rood ijzeroxide
(E172), zwart ijzeroxide (E172).
Zie rubriek 2 'Abiraterone Krka bevat lactose en natrium'.
Hoe ziet Abiraterone Krka eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Grijsviolette tot violette, ovale, biconvexe filmomhulde tabletten (tabletten), met afmetingen van ongeveer
20 mm lang x 10 mm breed.
Abiraterone Krka is verkrijgbaar in dozen met:
-
56 of 60 filmomhulde tabletten in blisterverpakkingen,
- 56 filmomhulde tabletten in blisterverpakkingen, kalenderverpakking.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
Fabrikant
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder
van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
KRKA Belgium, SA.
UAB KRKA Lietuva
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62
Tel: + 370 5 236 27 40

Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Te.: + 359 (02) 962 34 50
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Ceská republika
Magyarország
KRKA CR, s.r.o.
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Danmark
Malta
KRKA Sverige AB
E. J. Busuttil Ltd.
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Tel: + 356 21 445 885
Deutschland
Nederland
123 Acurae Pharma GmbH
KRKA Belgium, SA.
Tel: + 49 (0) 4721 590910
Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Eesti
Norge
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
KRKA Sverige AB
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Österreich
..
KRKA Pharma GmbH, Wien
: + 30 210 8009111 - 120
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
España
Polska
KRKA Farmacéutica, S.L.
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel: + 34 911 61 03 80
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
France
Portugal
KRKA France Eurl
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
Hrvatska
România
KRKA - FARMA d.o.o.
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 385 1 6312 100
Tel: + 4 021 310 66 05
Ireland
Slovenija
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 353 1 413 3710
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Ísland
Slovenská republika
LYFIS ehf.
KRKA Slovensko, s.r.o.
Sími: + 354 534 3500
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Italia
Suomi/Finland
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
KRKA Finland Oy
Tel: + 39 02 3300 8841
Puh/Tel: + 358 20 754 5330
Sverige
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
KRKA Sverige AB
: + 357 24 651 882
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
KRKA Latvija SIA
Krka Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 371 6 733 86 10
Tel: + 353 1 413 3710
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.