Je bent hier:

Bijsluiters
Actelsar HCT 80 mg - 12,5 mg

Actelsar hct 80 mg - 12,5 mg

Lees de ervaringen met Actelsar HCT 80 mg - 12,5 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg tabletten

Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg tabletten

Elke tablet bevat 40 mg telmisartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.

Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg tabletten

Elke tablet bevat 80 mg telmisartan en 12,5 mg hydrochloorthiazide.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Tablet.

Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg tabletten

Witte of bijna witte, 6,55 x 13,6 mm ovale en biconvexe tabletten met inscriptie “TH” aan een zijde.

Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg tabletten

Witte of bijna witte, 9,0 x 17,0 mm capsulevormige tabletten met inscriptie “TH 12,5” aan beide

zijden.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Behandeling van essentiële hypertensie.

Actelsar HCT is als combinatiepreparaat (40 mg telmisartan/12,5 mg hydrochloorthiazide en 80 mg

telmisartan/12,5 mg hydrochloorthiazide) geïndiceerd bij volwassenen bij wie de bloeddruk

onvoldoende gereguleerd kan worden met telmisartan alleen.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering

Actelsar HCT dient te worden ingenomen door patiënten bij wie de bloeddruk onvoldoende

gereguleerd kan worden met telmisartan alleen. Individuele titratie met beide componenten

afzonderlijk wordt aanbevolen, alvorens over te gaan op de vaste doseringscombinatie. Indien het

vanuit klinisch oogpunt is aangewezen, kan direct overstappen van de monotherapie naar de vaste

combinaties worden overwogen.

Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg kan eenmaal per dag worden toegediend aan patiënten bij wie de

bloeddruk onvoldoende gereguleerd kan worden met 40 mg telmisartan.

Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg kan eenmaal per dag worden toegediend aan patiënten bij wie de

bloeddruk onvoldoende gereguleerd kan worden met 80 mg telmisartan.

Actelsar HCT is ook verkrijgbaar in de sterkten 80 mg/25 mg.

Speciale populaties:

Patiënten met nierinsufficiëntie

Periodieke controle van de nierfunctie is aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Patiënten met leverinsufficiëntie

Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie mag de dosering niet hoger zijn dan éénmaal

daags een tablet Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg. Actelsar HCT is niet geïndiceerd bij patiënten met

ernstige leverinsufficiëntie. Thiazidediuretica dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij

patiënten met een slechte leverfunctie (zie rubriek 4.4).

Oudere patiënten

Aanpassing van de dosering is niet nodig.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Actelsar HCT bij kinderen en jongvolwassenen jonger dan 18 jaar

zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Actelsar HCT tabletten zijn bedoeld voor éénmaal daagse orale toediening en dienen ingenomen te

worden met vloeistof, met of zonder voedsel.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde

hulpstoffen.

Overgevoeligheid voor andere sulfonamide afgeleide stoffen (aangezien hydrochloorthiazide

een van sulfonamiden afgeleid geneesmiddel is).

Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6).

Cholestasis en galwegobstructies.

Ernstige leverinsufficiëntie.

Ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min).

Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie.

Het gelijktijdig gebruik van Actelsar HCT met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-

indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m

) (zie

rubriek 4.5 en 5.1)

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Zwangerschap

Therapie met angiotensine II-receptorantagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.

Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve

antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap,

tenzij het voortzetten van de angiotensine II-receptorantagonisttherapie noodzakelijk wordt geacht.

Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten

onmiddellijk te worden gestaakt, en moet, indien nodig, met een alternatieve therapie begonnen

worden (zie rubrieken 4.3 en 4.6).

Leverinsufficiëntie

Actelsar HCT dient niet te worden gegeven aan patiënten met cholestasis, galwegobstructies of

ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3) aangezien telmisartan grotendeels met de gal wordt

uitgescheiden. Het is te verwachten dat deze patiënten een lagere hepatische klaring voor telmisartan

hebben.

Daarnaast dient Actelsar HCT met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een slechte

leverfunctie of een progressieve leveraandoening, aangezien kleine veranderingen in de vocht- en

elektrolytenbalans een hepatisch coma kunnen veroorzaken. Er is geen klinische ervaring met Actelsar

HCT bij patiënten met leverinsufficiëntie.

Renovasculaire hypertensie

Er bestaat een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie wanneer patiënten met

bilaterale renale arterie stenose of stenose van de arterie van een enkel functionerende nier behandeld

worden met geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteron systeem beïnvloeden.

Nierinsufficiëntie en niertransplantatie

Actelsar HCT mag niet worden gebruikt door patiënten met ernstige renale dysfunctie

(creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3). Er is geen ervaring met het toedienen van

telmisartan/hydrochloorthiazide bij patiënten met een recente niertransplantatie. De ervaring met

telmisartan/hydrochloorthiazide bij patiënten met milde tot matige renale insufficiëntie is beperkt, en

daarom wordt periodieke controle van kalium, creatinine en urinezuur serumspiegels aanbevolen.

Thiazidediuretica geassocieerde azotemie kan voorkomen bij patiënten met nierinsufficiëntie.

Intravasculaire hypovolemie

Symptomatische hypotensie, vooral na de eerste dosering, kan voorkomen bij patiënten die een

volume- en/of natriumdepletie hebben door therapie met een sterk werkzaam diureticum, een zoutarm

dieet, diarree of braken. Dergelijke condities dienen voor toediening van Actelsar HCT gecorrigeerd te

worden.

Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)

Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of

aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut

nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-

remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie

rubrieken 4.5 en 5.1).

Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder

supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk

regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet

gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.

Overige condities met stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteron systeem

Bij patiënten, wiens vasculaire tonus en nierfunctie voornamelijk van de activiteit van het

renineangiotensine-aldosteron systeem afhankelijk zijn (b.v. patiënten met ernstige decompensatio

cordis of onderliggende nierziekten, inclusief stenose van de nierarterie) is de behandeling met

geneesmiddelen die dit systeem beïnvloeden geassocieerd met acute hypotensie, hyperazotemie,

oligurie, of in zeldzame gevallen, acuut nierfalen (zie rubriek 4.8).

Primair aldosteronisme

Patiënten met primair aldosteronisme reageren in het algemeen niet op antihypertensiva die hun

werking uitoefenen door inhibitie van het renine-angiotensine systeem. Het gebruik van Actelsar HCT

wordt daarom niet aanbevolen.

Aorta en mitralisklep stenose, obstructieve hypertrofe cardiomyopathie

Zoals geldt voor andere vasodilatatoren is voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan aorta of

mitralisstenose, of obstructieve hypertrofe cardiomyopathie.

Metabole en endocriene effecten

Therapie met thiaziden kan de glucosetolerantie verslechteren, terwijl hypoglykemie kan voorkomen

bij diabetische patiënten die behandeld worden met insuline of antidiabetica samen met telmisartan.

Daarom moet worden overwogen om bij deze patiënten de bloedglucose goed in de gaten te houden;

indien geïndiceerd kan een aanpassing in de dosering van insuline of antidiabetica noodzakelijk zijn.

Een latente diabetes mellitus kan zich gedurende therapie met thiaziden manifesteren.

Een verhoging van cholesterol- en triglyceridenspiegels is geassocieerd met de therapie met thiaziden;

bij een dosering van 12,5 mg in Actelsar HCT, zijn echter minimale of geen effecten gemeld.

Hyperurikemie kan voorkomen of een uitgesproken jicht kan worden versneld bij sommige patiënten

die met thiaziden worden behandeld.

Verstoorde elektrolytenbalans

Zoals geldt voor alle patiënten die met thiazidediuretica worden behandeld, dient periodieke bepaling

van serumelektrolyten te worden uitgevoerd op geschikte tijdsintervallen.

Thiaziden, inclusief hydrochloorthiazide, kunnen een verstoorde vocht- of elektrolytenbalans

(inclusief hypokaliëmie, hyponatriëmie en hypochloremische alkalose) veroorzaken.

Waarschuwingssignalen van een verstoorde vocht- of elektrolytenbalans zijn droge mond, dorst,

asthenie, lethargie, sufheid, rusteloosheid, spierpijn of krampen, spiervermoeidheid, hypotensie,

oligurie, tachycardie en gastro-intestinale stoornissen zoals misselijkheid en braken (zie rubriek 4.8).

Hypokaliëmie

Hoewel zich hypokaliëmie kan ontwikkelen bij het gebruik van thiazidediuretica, kan de gelijktijdige

behandeling met telmisartan de diureticageïnduceerde hypokaliëmie verminderen. De kans op

hypokaliëmie is het grootst bij patiënten met levercirrose, bij patiënten met een versnelde diurese, bij

patiënten met een inadequate orale inname van elektrolyten en in patiënten die worden behandeld met

corticosteroïden of adrenocorticotroop hormoon (ACTH) (zie rubriek 4.5).

Hyperkaliëmie

Omgekeerd, vanwege antagonisme van angiotensine II (AT1)-receptoren door het telmisartan in

Actelsar HCT, kan hyperkaliëmie optreden. Hoewel klinisch significante hyperkaliëmie niet is

gedocumenteerd voor Actelsar HCT, zijn onder andere nierinsufficiëntie en/of hartfalen en diabetes

mellitus risicofactoren voor de ontwikkeling van hyperkaliëmie. Kaliumsparende diuretica,

kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutvervangers dienen met voorzichtigheid te worden

gebruikt met Actelsar HCT (zie rubriek 4.5).

Hyponatriëmie en hypochloremische alkalose

Er is geen bewijs dat Actelsar HCT diureticageïnduceerde hyponatriëmie vermindert of voorkomt.

Chloridedeficiëntie is doorgaans mild en vereist normaliter geen behandeling.

Hypercalciëmie

Thiaziden kunnen de urinaire calciumexcretie verminderen en een intermitterende en lichte stijging

van het serumcalcium veroorzaken in afwezigheid van bekende stoornissen in het

calciummetabolisme. Een kenmerkende hypercalciëmie kan wijzen op een verborgen

hyperparathyroïdie. De behandeling met thiaziden dient te worden gestaakt voor het uitvoeren van

onderzoek op de bijschildklierfunctie.

Hypomagnesiëmie

Voor thiaziden is aangetoond dat zij de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, wat kan

resulteren in hypomagnesiëmie (zie rubriek 4.5).

Etnische verschillen

Zoals bij alle andere angiotensine II-receptorantagonisten is telmisartan ogenschijnlijk minder effectief

in de bloeddrukverlaging bij negroïde patiënten, mogelijk vanwege de hogere prevalentie van lage

reninespiegels in de negroïde hypertensieve populatie.

Overigen

Zoals geldt voor alle antihypertensieve middelen kan een te grote daling in de bloeddruk bij patiënten

met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen resulteren in een

myocardinfarct of een beroerte.

Algemeen

Overgevoeligheidsreacties op hydrochloorthiazide kunnen optreden in patiënten met of zonder

voorgeschiedenis van allergie of bronchiaal astma, maar zijn waarschijnlijker bij patiënten met deze

voorgeschiedenis. Exacerbatie of activering van een systemische lupus erythematodes is gemeld bij

het gebruik van thiazidediuretica, waaronder hydrochloorthiazide.

Er zijn gevallen van fotosensibiliteitsreacties gerapporteerd bij gebruik van thiazidediuretica (zie

rubriek 4.8). Als zich een fotosensibiliteitsreactie voordoet tijdens de behandeling, wordt aangeraden

de behandeling te staken. Als een volgende toediening van het diureticum toch noodzakelijk wordt

geacht, dan wordt aangeraden de blootgestelde huid te beschermen tegen zonlicht en kunstmatige

UVA-straling.

Choroïdale effusie, acute myopie en afgesloten kamerhoekglaucoom

Hydrochloorthiazide, een sulfonamide, kan een idiosyncratische reactie veroorzaken, resulterend in

choroïdale effusie met gezichtsvelddefect, acute tijdelijke myopie en acuut afgesloten

kamerhoekglaucoom. Symptomen omvatten acute aanval van afgenomen visuele scherpte of oculaire

pijn, meestal optredend binnen uren tot weken na de start van de inname van

telmisartanhydrochloorthiazide. Onbehandeld acuut afgesloten kamerhoekglaucoom kan tot permanent

verlies van het gezichtsvermogen leiden. De primaire behandeling is het zo snel mogelijk staken van de

behandeling met hydrochloorthiazide. Overwogen dient te worden of snelle medische of chirurgische

behandeling nodig is als de intraoculaire druk niet onder controle is. Een van de risicofactoren voor het

ontwikkelen van acuut afgesloten kamerhoekglaucoom kan zijn een voorgeschiedenis van sulfonamide-

of penicilline-allergie.

Niet-melanome huidkanker

Er is een verhoogd risico op niet-melanome huidkanker (NMSC) [basaalcelcarcinoom (BCC) en

plaveiselcelcarcinoom (SCC)] bij blootstelling aan een toenemende cumulatieve dosis

hydrochloorthiazide (HCTZ) waargenomen bij twee epidemiologische onderzoeken op basis van het

Deens Nationaal Kankerregister. De fotosensibiliserende werking van HCTZ zou kunnen werken als

een mogelijk mechanisme voor NMSC.

Patiënten die HCTZ innemen moeten worden geïnformeerd over het risico op NMSC en moet worden

geadviseerd hun huid regelmatig te controleren op nieuwe laesies en verdachte huidlaesies

onmiddellijk te melden. Er dienen mogelijke preventieve maatregelen, zoals beperkte blootstelling aan

zonlicht en UV-stralen en, in het geval van blootstelling, afdoende bescherming, aan de patiënten te

worden aanbevolen om het risico op huidkanker tot een minimum te beperken. Verdachte huidlaesies

moeten onmiddellijk worden onderzocht, mogelijk met inbegrip van histologisch onderzoek van

biopsieën. Het gebruik van HCTZ bij patiënten die eerder NMSC hebben gehad, moet mogelijk ook

worden heroverwogen (zie ook rubriek 4.8).

Acute respiratoire toxiciteit

Er zijn zeer zeldzame ernstige gevallen van acute respiratoire toxiciteit, waaronder ‘acute respiratory

distress’-syndroom (ARDS), gemeld na inname van hydrochloorthiazide. Longoedeem ontwikkelt

zich doorgaans binnen minuten tot uren na inname van hydrochloorthiazide. Bij aanvang omvatten de

symptomen dyspneu, koorts, verslechtering van de longfunctie en hypotensie. Als de diagnose ARDS

wordt vermoed, dient de behandeling met Actelsar HCT te worden gestaakt en een passende

behandeling te worden gegeven. Hydrochloorthiazide mag niet worden toegediend aan patiënten bij

wie eerder ARDS optrad na inname van hydrochloorthiazide.

Hulpstof(fen)

Natrium

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen

‘natriumvrij’ is.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Lithium

Reversibele verhogingen van serum-lithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld gedurende

gelijktijdige toediening van lithium en ACE-remmers. Zeldzame gevallen zijn ook gemeld met

angiotensine II-antagonisten (inclusief telmisartan/hydrochloorthiazide). Gelijktijdige toediening van

lithium en Actelsar HCT wordt niet aangeraden (zie rubriek 4.4). Indien de combinatie noodzakelijk

blijkt, wordt aangeraden de serumlithiumspiegel nauwlettend te volgen gedurende het gelijktijdige

gebruik.

Geneesmiddelen die worden geassocieerd met kaliumverlies en hypokaliëmie (bv. andere kaliuretische

diuretica, laxantia, corticosteroïden, ACTH, amfotericine, carbenoxolon, penicilline G natrium,

salicylzuur en zijn derivaten).

Indien deze middelen gelijktijdig met de hydrochloorthiazide-telmisartan combinatie worden

voorgeschreven, wordt aangeraden de serum-kaliumspiegels in de gaten te houden. Deze middelen

kunnen het effect van hydrochloorthiazide op het serumkalium versterken (zie rubriek 4.4).

Geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen of hyperkaliëmie kunnen induceren (bv. ACE-

remmers, kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, zoutvervangers die kalium bevatten,

cyclosporine of andere geneesmiddelen zoals heparine natrium).

Indien deze geneesmiddelen gelijktijdig met de hydrochloorthiazide-telmisartan combinatie worden

voorgeschreven, wordt aangeraden de serum-kaliumspiegels in de gaten te houden. Gebaseerd op de

ervaring met het gebruik van andere geneesmiddelen die het renine-angiotensine systeem remmen, kan

het gelijktijdig gebruik van de bovengenoemde geneesmiddelen leiden tot verhogingen in het

serumkalium en wordt daarom niet aangeraden (zie rubriek 4.4).

Geneesmiddelen die worden beïnvloed door stoornissen in het serumkalium

Periodieke controle van het serumkalium en ECG wordt aanbevolen wanneer Actelsar HCT

tegelijkertijd wordt toegediend met geneesmiddelen die worden beïnvloed door stoornissen in het

serumkalium (bv. digitalisglycosiden, antiaritmica) en de volgende geneesmiddelen die het torsades de

pointes induceren (waaronder enkele antiaritmica), omdat hypokaliëmie een factor is die kan leiden tot

torsades de pointes.

klasse Ia antiaritmica (bv. kinidine, hydrokinine, disopyramide)

klasse III antiaritmica (bv. amiodaron, sotalol, dofelitide, ibutilide)

enkele antipsychotica: (bv. thioridazine, chloorpromazine, levomepromazine, trifluoperazine

cyamemazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, haloperidol, droperidol)

overige: (bv. bepridil, cisapride, difemanil, erytromycine i.v., halofantrine, mizolastine,

pentamidine, sparfloxacine, terfenadine, vincamine i.v.)

Digitalisglycosiden

Thiazidegeïnduceerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie werken het optreden van

digitalisgeïnduceerde aritmie in de hand (zie rubriek 4.4).

Digoxine

Wanneer telmisartan werd toegediend met digoxine, werd een gemiddelde toename van de digoxine

piekplasmaconcentratie (49%) en in de dalspiegel (20%) waargenomen. Bij het initieren, het

aanpassen en de beëindiging van telmisartan, dienen de digoxinespiegels gecontroleerd te worden om

de niveaus binnen het therapeutisch bereik te behouden.

Andere antihypertensiva

Telmisartan kan het hypotensieve effect van andere antihypertensiva vergroten.

De gegevens uit klinische studies laten zien dat dubbele blokkade van het renine-angiotensine-

aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-

receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van

bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut

nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie

rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1).

Antidiabetica (oraal en insuline)

Dosisaanpassing van het antidiabeticum kan noodzakelijk zijn (zie rubriek 4.4).

Metformine

Metformine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt: kans op melkzuuracidose geïnduceerd door

mogelijk functioneel nierfalen bij hydrochloorthiazide.

Cholestyramine en colestipol-harsen

De absorptie van hydrochloorthiazide verslechtert in de aanwezigheid van anionuitwisselings-harsen.

Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s)

NSAID’s (bv. acetylsalicylzuur bij anti-inflammatoire dosisregimes, COX-2-remmers en

nietselectieve NSAID’s) kunnen het diuretische, natriuretische en antihypertensieve effect van

thiazidediuretica en het antihypertensieve effect van angiotensine II-receptorantagonisten

verminderen.

Bij sommige patiënten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydreerde patiënten of oudere

patiënten met een verminderde nierfunctie) kan het gelijktijdig toedienen van een angiotensine II-

receptorantagonist en middelen die cyclo-oxygenase remmen leiden tot een verdere verslechtering van

de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, dat meestal omkeerbaar is. Daarom dient deze

combinatie voorzichtig te worden toegepast, vooral bij ouderen. Patiënten moeten voldoende

gehydrateerd zijn en het monitoren van de nierfunctie na aanvang van de combinatietherapie, en

vervolgens periodiek, dient overwogen te worden.

In één studie leidde de gezamenlijke toediening van telmisartan en ramipril tot een toename tot 2,5

maal van de AUC0-24 en Cmax van ramipril en ramiprilaat. De klinische relevantie van deze

waarneming is niet bekend.

Bloeddrukverhogende amines (bv. noradrenaline)

Het effect van bloeddrukverhogende amines kan worden verminderd.

Niet-depolariserende skeletspierrelaxantia (bv. tubocurarine)

Het effect van niet-depolariserende skeletspierrelaxantia kan worden versterkt door

hydrochloorthiazide.

Geneesmiddelen bij de behandeling van jicht (bv. probenecide, sulfinpyrazon en allopurinol)

Dosisaanpassing van uricosurica kan noodzakelijk zijn, aangezien hydrochloorthiazide de serum

urinezuurspiegels kan verhogen. Verhoging van de dosis probenecide of sulfinpyrazon kan

noodzakelijk zijn. Gelijktijdige toediening van thiazide kan de incidentie van

overgevoeligheidsreacties op allopurinol verhogen.

Calciumzouten

Thiazidediuretica kunnen de serumcalciumspiegels verhogen door een verminderde excretie. Indien

calciumsupplementen of calciumsparende geneesmiddelen (bv. vitamine D-therapie) moeten worden

voorgeschreven, dienen de serumcalciumspiegels te worden gecontroleerd en dient de calciumdosis te

worden aangepast.

Bètablokkers en diazoxide

Het hyperglykemisch effect van bètablokkers en diazoxide kan door thiaziden worden versterkt.

Anticholinergica (bv. atropine, biperideen): kunnen de biologische beschikbaarheid van

thiazideachtige diuretica verhogen door vermindering van de gastro-intestinale motiliteit en de

maagledigingssnelheid.

Amantadine

Thiaziden kunnen de kans op bijwerkingen veroorzaakt door amantadine vergroten.

Cytotoxische geneesmiddelen (bv. cyclofosfamide, methotrexaat)

Thiaziden kunnen de renale excretie van cytotoxische geneesmiddelen verminderen en hun

myelosuppressieve effecten versterken.

Gebaseerd op de farmacologische eigenschappen kan worden verwacht dat de volgende

geneesmiddelen het hypotensieve effect versterken van alle antihypertensiva inclusief telmisartan:

Baclofen, amifostine.

Verder kan orthostatische hypotensie worden versterkt door alcohol, barbituraten, narcotica of

antidepressiva.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Het gebruik van angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het eerste trimester van de

zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine II-

receptorantagonisten is gecontra-indiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de

zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Actelsar HCT bij zwangere vrouwen. Uit

experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek

naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste

trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.

Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine II-

receptorantagonisten kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten

die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve antihypertensieve therapie

met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de

angiotensine II-receptorantagonistentherapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt

vastgesteld dient de behandeling met angiotensine II-receptorantagonisten onmiddellijk te worden

gestaakt, en moet, indien nodig, worden begonnen met een alternatieve therapie.

Het is bekend dat blootstelling aan angiotensine II-receptorantagonisten gedurende het tweede en

derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in

schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie

rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden,

wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.

Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine II-receptorantagonisten heeft gebruikt dienen

nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Er is beperkte ervaring met het gebruik van hydrochloorthiazide tijdens de zwangerschap, met name in

het eerste trimester. Dieronderzoek heeft onvoldoende gegevens opgeleverd. Hydrochloorthiazide

passeert de placenta. Op basis van het farmacologische werkingsmechanisme van hydrochloorthiazide

kan het gebruik hiervan tijdens het tweede en derde trimester de foetoplacentaire perfusie verstoren en

leiden tot foetale en neonatale effecten zoals icterus, verstoring van de elektrolytenbalans en

trombocytopenie. Hydrochloorthiazide dient niet te worden gebruikt voor zwangerschapsoedeem,

zwangerschapshypertensie of pre-eclampsie, omdat dit het risico op verminderd plasmavolume en

placentaire hypoperfusie oplevert, terwijl het geen positieve invloed op het beloop van de ziekte heeft.

Hydrochloorthiazide dient niet te worden gebruikt voor essentiële hypertensie bij zwangere vrouwen,

behalve in het zeldzame geval dat er geen andere behandeling mogelijk is.

Borstvoeding

Omdat er geen informatie beschikbaar is over het gebruik van Actelsar HCT bij het geven van

borstvoeding, wordt Actelsar HCT niet aangeraden. Alternatieve behandelingen met beter bekende

veiligheidsprofielen verdienen de voorkeur, vooral bij het geven van borstvoeding aan pasgeboren of

prematuur geboren zuigelingen.

Hydrochloorthiazide wordt in kleine hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden. Hoge doses

thiazides kunnen door sterke diurese de melkproductie remmen. Het gebruik van hydrochloorthiazide

tijdens het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen. Als hydrochloorthiazide gebruikt wordt

tijdens het geven van borstvoeding dient de dosis zo laag mogelijk te worden gehouden.

Vruchtbaarheid

In preklinische studies is geen effect van telmisartan en hydrochloorthiazide op de mannelijke en

vrouwelijke vruchtbaarheid gezien.

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Actelsar HCT kan invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Duizeligheid of sufheid kan af en toe voorkomen bij gebruik van Actelsar HCT.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst gemelde bijwerking is duizeligheid. Ernstig angio-oedeem komt in zeldzame gevallen voor

(≥1/10.000 tot <1/1.000).

De totale incidentie van bijwerkingen die zijn gemeld bij telmisartan/hydrochloorthiazide was

vergelijkbaar met die van telmisartan alleen, in gerandomiseerde gecontroleerde studies met 1471

gerandomiseerde patiënten die werden behandeld met telmisartan en hydrochloorthiazide (835) of

alleen met telmisartan (636). Voor de bijwerkingen werd geen dosisafhankelijkheid vastgesteld en er

werd geen correlatie gezien met geslacht, leeftijd of ras van de patiënten.

Lijst van de bijwerkingen in tabelvorm

De bijwerkingen

gemeld in de klinische studies en die vaker (p ≤0,05) voorkwamen bij telmisartan en

hydrochloorthiazide dan bij placebo zijn hieronder weergegeven volgens systeem/orgaanklassen.

Bijwerkingen die bekend zijn voor de afzonderlijke componenten maar die niet werden gezien in de

klinische studies, kunnen voorkomen tijdens de behandeling met Actelsar HCT.

De bijwerkingen zijn geclassificeerd met de frequentieaanduidingen aan de hand van de volgende

indeling: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100 tot <1/10); soms (≥1/1.000 tot <1/100); zelden (≥1/10.000

tot <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden

bepaald).

Binnen de onderstaande frequentiegroepen worden bijwerkingen in afnemende mate van ernst

genoemd.

Infecties en parasitaire aandoeningen

Zelden:

Immuunsysteemaandoeningen

Zelden:

Bronchitis, faryngitis, sinusitis

Exacerbatie of activering van systemisch lupus

erythematodes

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Soms:

Zelden:

Psychische stoornissen

Soms:

Zelden:

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak:

Soms:

Zelden:

Oogaandoeningen

Zelden:

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

Soms:

Hartaandoeningen

Soms:

Bloedvataandoeningen

Soms:

Hypokaliëmie

Hyperurikemie, hyponatriëmie

Angst

Depressie

Duizeligheid

Syncope, paraesthesie

Slapeloosheid, slaapstoornissen

Visusstoornissen, wazig zicht

Vertigo

Tachycardie, aritmieën

Hypotensie, orthostatische hypotensie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Soms:

Dyspnoe

Zelden:

Respiratoire stress (waaronder pneumonitis en pulmonair

oedeem)

Maagdarmstelselaandoeningen

Soms:

Zelden:

Lever- en galaandoeningen

Zelden:

Huid- en onderhuidaandoeningen

Zelden:

Diarree, droge mond, flatulentie

Buikpijn, constipatie, dyspepsie, braken, gastritis

Afwijkende leverfunctie/leveraandoening

Angio-oedeem (ook met fatale afloop), erytheem,

pruritus, huiduitslag, hyperhidrosis, urticaria

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Soms:

Rugpijn, spierspasmen, myalgie

Zelden:

Artralgie, spierkrampen, pijn in extremiteit

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Soms:

Erectiele disfunctie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Soms:

Pijn in de borst

Zelden:

Griepachtige verschijnselen, pijn

Onderzoeken

Soms:

Zelden:

Urinezuurtoename in het bloed

Creatininetoename in het bloed,

creatinefosfokinasetoename in het bloed, verhoogde

leverenzymen

: gebaseerd op post-marketingervaring

: voor een verdere beschrijving, zie de sub-rubriek “Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen”

Aanvullende informatie over de afzonderlijke bestanddelen

Bijwerkingen die eerder zijn gemeld voor de afzonderlijke bestanddelen kunnen mogelijke

bijwerkingen van Actelsar HCT zijn, zelfs als deze niet zijn waargenomen tijdens klinisch onderzoek.

Telmisartan

Bijwerkingen traden in dezelfde frequentie op bij patiënten die met placebo en telmisartan werden

behandeld.

De totale incidentie van bijwerkingen gemeld voor telmisartan (41,4%) was gewoonlijk vergelijkbaar

met placebo (43,9%) in de placebogecontroleerde studies. De bijwerkingen hieronder weergegeven

zijn verzameld uit alle studies bij patiënten die werden behandeld met telmisartan voor hypertensie of

bij patiënten van 50 jaar en ouder met een hoog risico op cardiovasculaire aandoeningen.

Infecties en parasitaire aandoeningen

Soms:

Zelden:

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Soms:

Zelden:

Immuunsysteemaandoeningen

Zelden:

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Bovenste luchtweg infectie, urineweginfectie, inclusief

cystitis

Sepsis waaronder met fatale afloop

Anemie

Eosinofilie, trombocytopenie

Overgevoeligheidsreacties, anafylactische reacties

Soms:

Zelden:

Hartaandoeningen

Soms:

Zenuwstelselaandoeningen

Zelden:

Hyperkaliëmie

Hypoglykemie (bij diabetische patiënten)

Bradycardie

Slaperigheid

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Soms:

Hoesten

Zeer zelden:

Interstitiële longziekte

Maagdarmstelselaandoeningen

Zelden:

Huid- en onderhuidaandoeningen

Zelden:

Maagklachten

Eczeem, erythema fixatum, toxische huideruptie

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Zelden:

Artrose, tendinitis

Nier- en urinewegaandoeningen

Soms:

Nierinsufficiëntie (inclusief acuut nierfalen)

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Soms :

Zwakte

Onderzoeken

Zelden:

Afname hemoglobine

: voor een verdere beschrijving, zie de sub-rubriek “Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen”

Hydrochloorthiazide

Hydrochloorthiazide kan hypovolemie veroorzaken of verergeren, hetgeen kan leiden tot een

verstoring van de elektrolytenbalans (zie rubriek 4.4).

Bijwerkingen die gemeld zijn met een niet bekende frequentie bij het gebruik van hydrochloorthiazide

alleen, zijn:

Infecties en parasitaire aandoeningen

Niet bekend:

Sialoadenitis

Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)

Niet bekend:

Niet-melanome huidkanker (basaalcelcarcinoom en

plaveiselcelcarcinoom)

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Zelden:

Niet bekend:

Trombocytopenie (soms met purpura)

Aplastische anemie, hemolytische anemie,

beenmergdepressie, leukopenie, neutropenie,

agranulocytose

Immuunsysteemaandoeningen

Niet bekend:

Endocriene aandoeningen

Niet bekend:

Anafylactische reacties, overgevoeligheidsreacties

Ontoereikende controle diabetes mellitus

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Vaak:

Zelden:

Zeer zelden:

Niet bekend:

Hypomagnesiëmie

Hypercalciëmie

Hypochloremische alkalose

Anorexie, verminderde eetlust, verstoorde

elektrolytenbalans, hypercholesterolemie, hyperglykemie,

hypovolemie

Psychische stoornissen

Niet bekend:

Zenuwstelselaandoeningen

Zelden:

Niet bekend:

Oogaandoeningen

Niet bekend:

Rusteloosheid

Hoofdpijn

Licht gevoel in het hoofd

Xanthopsie, choroïdale effusie, acute myopie, acuut

afgesloten kamerhoekglaucoom

Bloedvataandoeningen

Niet bekend:

Necrotiserende vasculitis

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zeer zelden:

‘Acute respiratory distress’-syndroom (ARDS) (zie

rubriek 4.4)

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak:

Niet bekend:

Lever- en galaandoeningen

Niet bekend:

Huid- en onderhuidaandoeningen

Niet bekend:

Nausea

Pancreatitis, maagklachten

Hepatocellulaire geelzucht, cholestatische geelzucht

Cutane lupus erythematodes, fotosensibiliteitsreacties

cutane vasculitis, toxische epidermale necrolyse,

erythema multiforme

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Niet bekend:

Zwakte

Nier- en urinewegaandoeningen

Niet bekend:

Interstitiële nefritis, nierinsufficiëntie, glucosurie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Niet bekend:

Pyrexie

Onderzoeken

Niet bekend:

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Afwijkende leverfunctie/leveraandoening

De meeste gevallen van afwijkende leverfunctie/leveraandoening tijdens post-marketingervaring van

telmisartan traden op bij patiënten van Japanse origine. Patiënten van Japanse origine hebben een

grotere kans op het krijgen van deze bijwerkingen.

Verhoogd triglyceriden

Sepsis

In het klinisch onderzoek PRoFESS werd een verhoogde incidentie van sepsis waargenomen bij

behandeling met telmisartan vergeleken met placebo. Dit kan berusten op toeval of gerelateerd zijn

aan een tot nu toe onbekend mechanisme (zie rubriek 5.1).

Interstitiële longziekte

Gevallen van interstitiële longziekte zijn gemeld tijdens postmarketing-gebruik met een associatie met

de tijd met de inname van telmisartan. Een causaal verband kon echter niet worden vastgesteld.

Niet-melanome huidkanker

Op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken werd een cumulatief

dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen (zie ook rubriek 4.4 en 5.1).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website www.lareb.nl.

4.9

Overdosering

Er is beperkte informatie beschikbaar van overdoseringen met telmisartan bij mensen. In welke mate

hydrochloorthiazide door hemodialyse wordt verwijderd is niet vastgesteld.

Symptomen

De meest duidelijke verschijnselen van een overdosering met telmisartan waren hypotensie en

tachycardie; bradycardie, duizeligheid, braken, verhoogd serumcreatinine en acuut nierfalen zijn ook

gerapporteerd. Overdosering met hydrochloorthiazide is geassocieerd met elektrolytendepletie

(hypokaliëmie, hypochloremie) en hypovolemie door excessieve diurese. De meest gebruikelijke

tekenen van overdosering zijn misselijkheid en slaperigheid. Hypokaliëmie kan resulteren in

spierspasmen en/of aritmie aan het licht brengen geassocieerd met het gelijktijdig gebruik van

digitalisglycosiden of bepaalde antiaritmica.

Behandeling

Telmisartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. De patiënt dient nauwkeurig in de gaten te

worden gehouden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. De behandeling is

afhankelijk van het tijdstip van ingestie en de ernst van de symptomen. Denkbare maatregelen zijn

onder andere het laten braken of maagspoelen. Actieve koolstof kan zinvol zijn in de behandeling van

een overdosering. Serumelektrolyten en creatinine dienen frequent te worden gecontroleerd. Als

hypotensie optreedt dient de patiënt in rugligging te worden geplaatst, en zout en volume suppletie

dienen snel te worden toegediend.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: middelen aangrijpend op het renine-angiotensinesysteem;

angiotensine II-antagonisten en diuretica: ATC-code C09DA07.

Actelsar HCT is een combinatie van een angiotensine II-receptorantagonist, telmisartan, en een

thiazidediureticum, hydrochloorthiazide. De combinatie van deze bestanddelen heeft een additieve

antihypertensieve werking, en doet de bloeddruk in sterkere mate dalen dan de afzonderlijke

bestanddelen. Actelsar HCT geeft in een éénmaal daagse dosering een effectieve en geleidelijke daling

in de bloeddruk over de gehele therapeutische breedte.

Werkingsmechanisme

Telmisartan is een oraal toe te dienen effectieve en specifieke angiotensine II-receptor subtype 1

(AT

)-antagonist. Telmisartan verdringt angiotensine II met een zeer hoge affiniteit van zijn

bindingsplaats op het AT

-receptor subtype, welke verantwoordelijk is voor de bekende effecten van

angiotensine II. Telmisartan vertoont geen partieel agonisme op de AT

-receptor. Telmisartan bindt

selectief aan de AT

-receptor. De binding is langdurig. Telmisartan laat geen affiniteit voor andere

receptoren zien, inclusief AT

en andere minder gekarakteriseerde AT-receptoren. De functionele rol

van deze receptoren is niet bekend, noch het effect van eventuele overstimulatie door angiotensine II,

waarvan de spiegels verhoogd worden door telmisartan. Plasma-aldosteronspiegels worden verlaagd

door telmisartan. Telmisartan remt het humaan plasmarenine niet en blokkeert geen ionkanalen.

Telmisartan heeft geen remmend effect op het angiotensine-converterend enzym (kininase II), het

enzym dat ook bradykinine afbreekt. Er is dan ook geen toename van door bradykinine gemedieerde

bijwerkingen te verwachten.

Een dosis van 80 mg telmisartan, toegediend aan gezonde vrijwilligers, blokkeerde bijna volledig door

angiotensine II geïnduceerde bloeddrukverhogingen. Dit blokkerende effect wordt gedurende 24 uur

behouden en is nog steeds meetbaar na 48 uur.

Hydrochloorthiazide is een thiazidediureticum. Het mechanisme van het antihypertensieve effect van

thiazidediuretica is niet volledig bekend. Thiaziden beïnvloeden de renale tubulaire mechanismen van

de reabsorptie van elektrolyten en verhogen direct de excretie van natrium en chloride in ongeveer

gelijke hoeveelheden. De diuretische werking van hydrochloorthiazide vermindert het plasmavolume,

verhoogt de plasma-renineactiviteit, verhoogt de aldosteronsecretie met een daaropvolgende verhoging

van het urinaire verlies aan kalium en bicarbonaat, en verlaagt het serumkalium. Vermoedelijk door

blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, blijkt de gelijktijdige toediening van

telmisartan het kaliumverlies dat door deze diuretica wordt veroorzaakt tegen te gaan. Bij

hydrochloorthiazide treedt de werking binnen 2 uur in, met een maximaal effect na ongeveer 4 uur, en

de werking houdt ongeveer 6 – 12 uur aan.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Behandeling van essentiële hypertensie

Na de eerste toediening van telmisartan, wordt het antihypertensieve effect geleidelijk zichtbaar

binnen 3 uur. De maximale reductie van de bloeddruk wordt in het algemeen 4 – 8 weken na aanvang

van de behandeling bereikt en deze blijft gelijk bij langdurige therapie. Het antihypertensieve effect

houdt gedurende 24 uur constant aan, inclusief de laatste 4 uur voor de volgende dosering zoals is

aangetoond met ambulante bloeddrukmetingen. Dit wordt bevestigd door metingen op het tijdstip van

maximaal effect en onmiddellijk voor de volgende dosis (de ratio’s tussen dal- en piekconcentraties in

placebo gecontroleerd klinisch onderzoek na een dosis van 40 en 80 mg telmisartan waren consistent

boven de 80%).

Bij patiënten met hypertensie reduceert telmisartan zowel de systolische als de diastolische bloeddruk

zonder de hartfrequentie te beïnvloeden. De antihypertensieve effectiviteit van telmisartan is

vergelijkbaar met die van geneesmiddelen die representatief zijn voor andere klassen van

antihypertensiva (dit is aangetoond in klinische onderzoeken waarin telmisartan werd vergeleken met

amlodipine, atenolol, enalapril, hydrochloorthiazide en lisinopril).

Na abrupt afbreken van de behandeling met telmisartan keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de

waarden van voor de behandeling over een periode van een paar dagen zonder dat er aanwijzingen zijn

voor rebound hypertensie.

De incidentie van een droge hoest was significant lager in patiënten die met telmisartan werden

behandeld dan in diegenen die ACE-remmers toegediend kregen tijdens klinische onderzoeken waarin

de twee antihypertensieve behandelingen direct met elkaar werden vergeleken.

Cardiovasculaire preventie

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial)

vergeleek de effecten van telmisartan, ramipril en de combinatie van telmisartan en ramipril op de

cardiovasculaire uitkomsten bij 25.620 patiënten in de leeftijd van 55 jaar en ouder met een

voorgeschiedenis van coronairarteriële ziekte, beroerte, TIA, perifere arteriële ziekte, of type 2

diabetes mellitus met bewezen eindorgaanschade (bv. retinopathie, hypertrofie van de linkerventrikel,

macro- of microalbuminurie); dit is een populatie met risico op cardiovasculaire gebeurtenissen.

Patiënten werden naar één van de drie volgende behandelgroepen gerandomiseerd: telmisartan 80 mg

n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), of de combinatie van telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg

(n = 8502), en gevolgd gedurende een periode van gemiddeld 4,5 jaar.

Telmisartan liet een vergelijkbaar effect als ramipril zien in het reduceren van het primaire

samengestelde eindpunt van cardiovasculaire mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale

beroerte of ziekenhuisopname wegens congestief hartfalen. De incidentie van het primaire eindpunt

was gelijk in de groep behandeld met alleen telmisartan (16,7%) en alleen ramipril (16,5%). De hazard

ratio voor telmisartan versus ramipril was 1,01 (97,5% BI 0,93 – 1,10, p (non-inferioriteit) = 0,0019

met een marge van 1,13). Het percentage sterfte door alle oorzaken was respectievelijk 11,6% en

11,8% bij met telmisartan en ramipril behandelde patiënten.

Telmisartan bleek even werkzaam als ramipril op het vooraf vastgestelde secundaire eindpunt, bij

cardiovasculaire mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte [0,99 (97,5 % BI 0,90 -

1,08, p (non-inferioriteit) = 0,0004)], het primaire eindpunt in de referentiestudie HOPE (The Heart

Outcomes Prevention Evaluation Study), waarin het effect van ramipril versus placebo werd

onderzocht.

TRANSCEND randomiseerde ACE-I intolerante patiënten met anderszins vergelijkbare

inclusiecriteria als bij ONTARGET naar telmisartan 80 mg (n=2954) of placebo (n=2972), beide

gegeven bovenop de standaardzorg. De gemiddelde duur van de follow-up was 4 jaar en 8 maanden.

Er werd geen statistisch significant verschil in de incidentie van het primaire samengestelde eindpunt

(cardiovasculaire mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte of ziekenhuisopname

wegens congestief hartfalen) gevonden [15,7% in de telmisartan- en 17,0% in de placebogroep met

een hazard ratio van 0,92 (95% BI 0,81 – 1,05, p=0,22)]. Er werd bewijs gevonden voor een voordeel

van telmisartan ten opzichte van placebo in het vooraf gespecificeerde secundaire samengestelde

eindpunt van cardiovasculaire mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte [0,87 (95%

BI 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Er werden geen aanwijzingen gevonden voor profijt voor cardiovasculaire

mortaliteit (hazard ratio 1,03, 95% BI 0,85 – 1,24).

In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and

in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een

angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.

ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of

cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.

Zie voor meer gedetailleerde informatie hierboven onder het kopje “Cardiovasculaire preventie”.

VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische

nefropathie.

In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten

en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of

hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige

farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en

angiotensine II-receptorantagonisten.

ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden

ingenomen bij patiënten met diabetische nefropathie.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)

was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de

standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken

bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De

studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.

Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan

in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,

hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de

placebogroep.

Hoesten en angio-oedeem werden minder vaak gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met

telmisartan dan bij patiënten die werden behandeld met ramipril, terwijl hypotensie vaker werd

gerapporteerd bij telmisartan.

Gecombineerd gebruik van telmisartan met ramipril bracht geen extra voordeel boven ramipril alleen

of telmisartan alleen. Cardiovasculaire mortaliteit en mortaliteit door alle oorzaken waren in aantallen

hoger bij de combinatietherapie. Bovendien was er sprake van een significant hogere incidentie van

hyperkaliëmie, nierfalen, hypotensie en syncope in de combinatie-arm. Daarom wordt het gebruik van

een combinatie van telmisartan en ramipril niet aanbevolen bij deze populatie.

In het klinisch onderzoek genaamd “Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes”

(PRoFESS) bij patiënten van 50 jaar en ouder, die recentelijk een beroerte hadden doorgemaakt, werd

een verhoogde incidentie van sepsis waargenomen bij behandeling met telmisartan vergeleken met

placebo, 0,70 % vs. 0,49 % [RR 1,43 (95 % betrouwbaarheidsinterval 1,00 - 2,06)]; de incidentie van

sepsis met fatale afloop was verhoogd bij patiënten die met telmisartan werden behandeld (0,33 %) vs.

patiënten die met placebo werden behandeld (0,16 %) [RR 2,07 (95 % betrouwbaarheidsinterval 1,14 -

3,76]. De toegenomen frequentie van sepsis die werd waargenomen bij gebruik van telmisartan kan

berusten op toeval of gerelateerd zijn aan een tot nu toe onbekend mechanisme.

Epidemiologische studies hebben aangetoond dat langdurige behandeling met hydrochloorthiazide het

risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit verlaagt.

De effecten van de telmisartan/HCT vaste dosis combinatie op de mortaliteit en cardiovasculaire

morbiditeit zijn op dit moment onbekend.

Niet-melanome huidkanker:

Op basis van beschikbare gegevens van epidemiologische onderzoeken werd een cumulatief

dosisafhankelijk verband tussen HCTZ en NMSC waargenomen. Eén onderzoek omvatte een

populatie die bestond uit 71.533 gevallen van BCC en 8.629 gevallen van SCC die werden gekoppeld

aan respectievelijk 1.430.833 en 172.462 populatiecontroles. Een hoog gebruik van HCTZ

(≥50.000

mg cumulatief) werd in verband gebracht met een aangepaste AR van 1,29 (95% BI:

1,23-1,35) voor BCC en 3,98 (95% BI: 3,68-4,31) voor SCC. Er werd voor zowel BCC als SCC een

duidelijk cumulatief dosisafhankelijk verband waargenomen. Een ander onderzoek wees op een

mogelijk verband tussen lipkanker (SCC) en blootstelling aan HCTZ: 633 gevallen van lipkanker

werden gekoppeld aan 63.067 populatiecontroles met behulp van een risicogestuurde

bemonsteringsstrategie. Er werd een cumulatief dosisafhankelijk verband aangetoond met een

aangepaste AR van 2,1 (95% BI: 1,7-2,6) stijgend tot AR 3,9 (3,0-4,9) voor hoog gebruik

(~25.000 mg) en AR 7,7 (5,7-10,5) voor de hoogste cumulatieve dosis (~100.000 mg) (zie ook

rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant

om de resultaten in te dienen van onderzoek met telmisartan/HCT in alle subgroepen van pediatrische

patiënten met hypertensie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Gelijktijdige toediening van hydrochloorthiazide en telmisartan heeft bij gezonde vrijwilligers

ogenschijnlijk geen effect op de farmacokinetiek van de beide afzonderlijke geneesmiddelen.

Absorptie

Telmisartan: Na orale toediening worden piek-plasmaconcentraties van telmisartan binnen 0,5 – 1,5

uur na toediening bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan bij 40 mg en 160

mg was 42% respectievelijk 58%. Voedsel veroorzaakt een lichte daling van de oppervlakte onder de

plasmaconcentratie–tijd curve (AUC) van telmisartan, van ongeveer 6% bij de 40 mg tablet en

ongeveer 19% na een dosis van 160 mg. Vanaf drie uur na toediening zijn de plasmaconcentraties van

telmisartan ingenomen op een lege maag of met eten vergelijkbaar. Verwacht wordt dat de kleine

reductie in de oppervlakte onder de curve geen afname in het therapeutische effect veroorzaakt.

Telmisartan vertoont na herhaalde toediening geen significante accumulatie in plasma.

Hydrochloorthiazide: Na orale toediening van telmisartan/hydrochloorthiazide worden piek-

plasmaconcentraties van hydrochloorthiazide binnen ongeveer 1,0 – 3,0 uur na toediening bereikt.

Gebaseerd op cumulatieve renale excretie van hydrochloorthiazide was de biologische

beschikbaarheid ongeveer 60%.

Distributie

Telmisartan wordt sterk gebonden aan plasma-eiwitten (> 99,5%), voornamelijk aan albumine en alfa-

1-zuur-glycoproteïne. Het schijnbare verdelingsvolume van telmisartan is ongeveer 500 liter, wat wijst

op additionele binding aan weefsels.

Hydrochloorthiazide wordt in het plasma voor 68% gebonden aan eiwitten en het schijnbare

verdelingsvolume is 0,83 – 1,14 l/kg.

Biotransformatie

Telmisartan wordt gemetaboliseerd door conjugatie tot een farmacologisch inactief acylglucuronide.

Het glucuronide van de oorspronkelijke verbinding is de enige metaboliet die bij mensen is

geïdentificeerd. Na een enkelvoudige dosis

C-gelabelled telmisartan vertegenwoordigt het

glucuronide ongeveer 11% van de gemeten radioactiviteit in plasma. De cytochroom P450

isoenzymen zijn niet betrokken bij het metabolisme van telmisartan.

Hydrochloorthiazide wordt door de mens niet gemetaboliseerd.

Eliminatie

Telmisartan: Na toediening van intraveneus of oraal

C-gelabelled telmisartan wordt het grootste

gedeelte van de dosis (>97%) geëlimineerd met de feces via excretie met de gal. Slechts zeer kleine

hoeveelheden werden in de urine aangetroffen. Volledige plasmaklaring van telmisartan na orale

toediening is >1500 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd is >20 uur.

Hydrochloorthiazide wordt vrijwel geheel in onveranderde vorm met de urine uitgescheiden.

Ongeveer 60% van de orale dosis wordt binnen 48 uur geëlimineerd. De renale klaring is ongeveer

250 – 300 ml/min. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van hydrochloorthiazide is 10 – 15 uur.

Lineariteit/non-lineariteit

Telmisartan: De farmacokinetiek van oraal toegediend telmisartan is niet lineair bij doses van

20 - 160 mg, met bovenproportionele stijgingen van de plasmaconcentraties (C

max

en AUC) bij

verhoging van de doses.

Hydrochloorthiazide vertoont lineaire farmacokinetiek.

Ouderen

De farmacokinetiek van telmisartan verschilt niet tussen oudere patiënten en patiënten jonger dan 65

jaar.

Geslacht

De plasmaconcentraties van telmisartan zijn doorgaans 2 – 3 keer hoger in vrouwen dan in mannen. In

het klinisch geneesmiddelonderzoek zijn bij vrouwen echter geen significante verhogingen in de

bloeddrukrespons of in de incidentie van orthostatische hypotensie gevonden. Dosisaanpassing is niet

noodzakelijk. Er was een neiging naar hogere plasmaconcentraties hydrochloorthiazide in vrouwen ten

opzichte van mannen. Dit wordt niet van klinisch belang geacht.

Nierinsufficiëntie

Renale excretie draagt niet bij aan de klaring van telmisartan. Gebaseerd op beperkte ervaring met

patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring van 30 – 60 ml/min, gemiddeld

ongeveer 50 ml/min) is dosisaanpassing niet noodzakelijk bij patiënten met een verminderde renale

functie. Telmisartan wordt niet verwijderd door hemodialyse. Bij patiënten met verminderde

nierfunctie is de eliminatiesnelheid van hydrochloorthiazide verminderd. In een afzonderlijke studie in

patiënten met een creatinineklaring van 90 ml/min was de eliminatiehalfwaardetijd van

hydrochloorthiazide verhoogd. In patiënten zonder nierfunctie is de eliminatiehalfwaardetijd ongeveer

34 uur.

Leverinsufficiëntie

In farmacokinetische studies bij patiënten met leverinsufficiëntie werd een toename in de absolute

biologische beschikbaarheid tot bijna 100% waargenomen. De halfwaardetijd verandert niet bij

patiënten met leverinsufficiëntie.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In preklinisch veiligheidsonderzoek met gelijktijdige toediening van telmisartan en

hydrochloorthiazide in normotensieve ratten en honden veroorzaakten doses, gelijkwaardig aan de

blootstelling in de klinische therapeutische range, geen additionele bevindingen die niet reeds waren

waargenomen bij de toediening van de afzonderlijke bestanddelen. De waargenomen toxicologische

bevindingen zijn ogenschijnlijk niet relevant voor therapeutisch gebruik bij mensen.

Toxicologische bevindingen die ook bekend waren vanuit preklinische studies met angiotensine-

converterend enzym-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten waren: een afname in de

parameters van de rode bloedcellen (erytrocyten, hemoglobine, hematocriet), veranderingen in de

renale hemodynamiek (toename in bloed-ureumgehalte en creatinine), verhoogde

plasmarenineactiviteit, hypertrofie/hyperplasie van de renale juxtaglomerulaire cellen en beschadiging

van het maagslijmvlies. Maaglaesies konden worden voorkomen/verminderd door orale toediening

van een natriumchlorideoplossing en het gegroepeerd onderbrengen van de dieren. In honden werd

renale tubulaire dilatatie en atrofie waargenomen. Deze bevindingen worden toegeschreven aan de

farmacologische activiteit van telmisartan.

Er is geen duidelijk bewijs waargenomen voor een teratogeen effect, echter bij toxische doses van

telmisartan werd een effect op de postnatale ontwikkeling van de nakomelingen waargenomen, zoals

een lager lichaamsgewicht en een vertraagd openen van de ogen.

in vitro

studies zijn voor telmisartan geen aanwijzingen gevonden voor mutageniteit of relevante

clastogene activiteit, en er is ook geen aanwijzing gevonden voor carcinogeniteit bij ratten en muizen.

Studies met hydrochloorthiazide toonden twijfelachtige aanwijzingen voor genotoxische en

carcinogene effecten in experimentele modellen. Echter, de uitgebreide humane ervaring met

hydrochloorthiazide heeft geen verband aangetoond tussen het gebruik en een verhoging in

neoplasmata.

Voor de foetotoxiciteit van de combinatie van telmisartan/hydrochloorthiazide, zie rubriek 4.6.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Magnesiumstearaat (E470b)

Kaliumhydroxide

Meglumine

Povidon

Natriumzetmeelglycolaat (type A)

Microkristallijne cellulose

Mannitol (E421)

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

Houdbaarheid

Voor Alu/Alu blister en HDPE flacon:

2 jaar.

Voor Alu/PVC/PVDC blister:

1 jaar.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Alu/Alu blister en HDPE flacon:

Dit geneesmiddel heeft geen speciale bewaarcondities.

Alu/PVC/PVDC blister:

Bewaren beneden 30˚C.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Alu/Alu blister, Alu/PVC/PVDC blister en HDPE flacon met LDPE deksel en HDPE droogmiddel met

silica vulling.

Alu/Alu blisterverpakkingen: 14, 28, 30, 56, 84, 90 of 98 tabletten

Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg tabletten

Alu/PVC/PVDC blister: 28, 56, 84, 90 en 98 tabletten

Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg tabletten

Alu/PVC/PVDC blister: 14, 28, 56, 84, 90 en 98 tabletten

Flacons: 30, 90 en 250 tabletten

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Geen speciale eisen.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegur 76-78

220 Hafnarfjördur

IJsland

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg tabletten

EU/1/13/817/043

EU/1/13/817/001

EU/1/13/817/042

EU/1/13/817/002

EU/1/13/817/003

EU/1/13/817/004

EU/1/13/817/005

EU/1/13/817/006

EU/1/13/817/007

EU/1/13/817/008

EU/1/13/817/009

EU/1/13/817/010

EU/1/13/817/011

EU/1/13/817/012

EU/1/13/817/013

Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg tabletten

EU/1/13/817/014

EU/1/13/817/015

EU/1/13/817/044

EU/1/13/817/016

EU/1/13/817/017

EU/1/13/817/018

EU/1/13/817/019

EU/1/13/817/020

EU/1/13/817/021

EU/1/13/817/022

EU/1/13/817/023

EU/1/13/817/024

EU/1/13/817/025

EU/1/13/817/026

EU/1/13/817/027

EU/1/13/817/028

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 maart 2013

Datum van laatste verlenging: 15 december 2017

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau

http://www.ema.europa.eu.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Actelsar HCT 80 mg/25 mg tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 80 mg telmisartan en 25 mg hydrochloorthiazide.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Tablet.

Actelsar HCT 80 mg/25 mg tabletten zijn witte of bijna witte, 9,0 x 17 mm ovale en biconvexe

tabletten met inscriptie “TH” aan één zijde en “25” aan de andere zijde.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Behandeling van essentiële hypertensie.

Actelsar HCT is als combinatiepreparaat (80 mg telmisartan /25 mg hydrochloorthiazide) geïndiceerd

bij volwassenen bij wie de bloeddruk onvoldoende gereguleerd kan worden met Actelsar 80 mg/12,5

(80 mg telmisartan/12,5 mg hydrochloorthiazide) of patiënten die in de voorgeschiedenis zijn

gestabiliseerd op telmisartan en hydrochloorthiazide afzonderlijk ingenomen.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering

Actelsar HCT dient te worden ingenomen door patiënten bij wie de bloeddruk onvoldoende

gereguleerd kan worden met telmisartan alleen. Individuele titratie met beide componenten

afzonderlijk wordt aanbevolen, alvorens over te gaan op de vaste doseringscombinatie. Indien het

vanuit klinisch oogpunt is aangewezen, kan direct overstappen van de monotherapie naar de vaste

combinaties worden overwogen.

Actelsar HCT 80 mg/25 mg kan eenmaal per dag worden toegediend aan patiënten bij wie de

bloeddruk onvoldoende gereguleerd kan worden met Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg of in

patiënten die in de voorgeschiedenis gestabiliseerd zijn met telmisartan en hydrochloorthiazide

afzonderlijk toegediend.

Actelsar HCT is ook verkrijgbaar in de sterkten 40 mg/12,5 mg en 80 mg/12,5 mg.

Speciale populaties:

Patiënten met nierinsufficiëntie

Periodieke controle van de nierfunctie is aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Patiënten met leverinsufficiëntie

Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie mag de dosering niet hoger zijn dan éénmaal

daags een tablet Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg. Actelsar HCT is niet geïndiceerd bij patiënten met

ernstige leverinsufficiëntie. Thiazidediuretica dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt bij

patiënten met een slechte leverfunctie (zie rubriek 4.4).

Oudere patiënten

Aanpassing van de dosering is niet nodig.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Actelsar HCT bij kinderen en jongvolwassenen jonger dan 18 jaar

zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Actelsar HCT tabletten zijn bedoeld voor éénmaal daagse orale toediening en dienen ingenomen te

worden met vloeistof, met of zonder voedsel.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde

hulpstoffen.

Overgevoeligheid voor andere sulfonamide afgeleide stoffen (aangezien hydrochloorthiazide

een van sulfonamiden afgeleid geneesmiddel is).

Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6).

Cholestasis en galwegobstructies.

Ernstige leverinsufficiëntie.

Ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min).

Refractaire hypokaliëmie, hypercalciëmie.

Het gelijktijdig gebruik van Actelsar HCT met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-

indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m

) (zie

rubriek 4.5 en 5.1).