Adakveo 10 mg/ml
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Adakveo 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 10 mg crizanlizumab.
Eén injectieflacon van 10 ml bevat 100 mg crizanlizumab.
Crizanlizumab is een monoklonaal antilichaam dat met behulp van DNA-recombinatietechniek in
ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-cellen) wordt geproduceerd.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
FARMACEUTISCHE
VORM
3.
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat)
Kleurloze tot enigszins bruingele vloeistof met pH 6 en met een osmolaliteit van 300 mOsm/kg.
KLINISCHE
GEGEVENS
Therapeutische indicaties
4.
4.1
Adakveo is geïndiceerd voor de preventie van herhaalde vaso-occlusieve crises bij patiënten met
sikkelcelziekte in de leeftijd van 16 jaar en ouder. Het kan worden gegeven als ‘add-on’-therapie naast
hydroxyurea/hydroxycarbamide (HU/HC) of als monotherapie bij patiënten voor wie HU/HC
ongeschikt of ontoereikend is.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden opgestart door een arts met ervaring in de behandeling van
sikkelcelziekte.
Dosering
Aanbevolen dosis
De aanbevolen dosis crizanlizumab is 5 mg/kg toegediend gedurende een periode van 30 minuten door
middel van intraveneuze infusie in week 0, week 2 en daarna om de 4 weken.
Crizanlizumab kan alleen of in combinatie met HU/HC worden gegeven.
Uitgestelde of gemiste doses
Als een dosis is gemist moet de behandeling zo spoedig mogelijk worden toegediend.
-
Als crizanlizumab binnen 2 weken na de overgeslagen dosis wordt toegediend, moet de
dosering worden voortgezet volgens het oorspronkelijke schema van de patiënt.
-
Als crizanlizumab meer dan 2 weken na de overgeslagen dosis wordt toegediend, moet de
dosering vanaf dat moment om de 4 weken worden voortgezet.
2
Behandelen van infusiegerelateerde reacties
Tabel 1 vat de aanbevelingen samen voor de behandeling van infusiegerelateerde reacties (zie ook
rubriek 4.4 en 4.8).
Tabel 1
Aanbevelingen voor de behandeling van infusiegerelateerde reacties
Aanbeveling voor behandeling
Onderbreek de infusie of verminder tijdelijk de
infusiesnelheid.
Initieer symptomatische behandeling.*
Overweeg voor volgende infusies premedicatie
en/of een tragere infusiesnelheid.
Staak de behandeling met Adakveo.
Initieer symptomatische behandeling.*
Ernst van de bijwerking
Milde (Graad 1) tot matige (Graad 2)
infusiegerelateerde reacties
Ernstige (≥ Graad 3) infusiegerelateerde
reacties
* Bijv. antipyreticum, pijnstiller en/of antihistaminicum. Voorzichtigheid is geboden met corticosteroïden bij
patiënten met sikkelcelziekte, tenzij klinisch geïndiceerd (bijv. behandeling van anafylaxie).
Speciale populaties
Oudere patiënten
Crizanlizumab is niet onderzocht bij oudere patiënten. Er is geen dosisaanpassing nodig aangezien de
farmacokinetiek van crizanlizumab bij volwassenen niet beïnvloed wordt door de leeftijd.
Nierinsufficiëntie
Op basis van de farmacokinetische resultaten voor de populatie is geen dosisaanpassing nodig bij
patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2). De gegevens over patiënten met
ernstige nierinsufficiëntie zijn te beperkt om conclusies te kunnen trekken over deze populatie.
Leverinsufficiëntie
De veiligheid en werkzaamheid van crizanlizumab bij patiënten met leverinsufficiëntie zijn niet
vastgesteld. Crizanlizumab is een monoklonaal antilichaam en wordt geklaard via katabolisme (d.w.z.
afbraak tot peptiden en aminozuren), en er wordt niet verwacht dat een dosisaanpassing nodig is voor
patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van crizanlizumab bij kinderen in de leeftijd van 6 maanden tot
16 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Er is geen relevant gebruik van crizanlizumab bij pasgeborenen/zuigelingen jonger dan 6 maanden
voor de indicatie van preventie van recidiverende vaso-occlusieve crises.
Wijze van toediening
Adakveo moet vóór toediening worden verdund met 0,9%- (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor
injectie of met 5% dextrose.
De verdunde oplossing moet via een steriele, niet-pyrogene inlinefilter van 0,2 micron worden
toegediend door middel van intraveneuze infusie gedurende een periode van 30 minuten. Het mag niet
worden toegediend als een intraveneuze push- of bolusinfusie.
Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor producten uit ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-cellen).
3
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Infusiegerelateerde reacties
In klinische onderzoeken werden infusiegerelateerde reacties (gedefinieerd als optredend tijdens
infusie of binnen 24 uur na infusie) waargenomen bij 3 patiënten (2,7%) behandeld met crizanlizumab
5 mg/kg (zie rubriek 4.8).
In de postmarketingsetting werden gevallen van infusiegerelateerde reacties gemeld, waaronder
gevallen van ernstige pijn, die qua locatie, ernst en/of aard verschilden van de uitgangssituatie van de
patiënt en die in verschillende gevallen ziekenhuisopname vereisten. De meeste van deze
infusiegerelateerde reacties traden op tijdens de infusie of binnen enkele uren na voltooiing van de
eerste of tweede infusie. Een later optreden van ernstige pijn na eerdere goed verdragen infusies werd
echter ook gemeld. Sommige patiënten hebben ook latere complicaties ondervonden, zoals acuut
borstsyndroom en vetembolie, vooral die patiënten die met steroïden werden behandeld.
Patiënten moeten worden gemonitord op en geadviseerd worden over klachten en verschijnselen van
infusiegerelateerde reacties, waaronder pijn op verschillende plaatsen, hoofdpijn, koorts, koude
rillingen, misselijkheid, braken, diarree, vermoeidheid, duizeligheid, pruritus, urticaria, zweten,
kortademigheid of piepende ademhaling (zie rubriek 4.8).
In het geval van een ernstige infusiegerelateerde reactie, moet de behandeling met crizanlizumab
worden stopgezet en moet een geschikte therapie worden opgestart (zie rubriek 4.2).
Zie rubriek 4.2 voor aanbevelingen over de behandeling van milde of matige infusiegerelateerde
reacties.
Voorzichtigheid is geboden met corticosteroïden bij patiënten met sikkelcelziekte, tenzij klinisch
geïndiceerd (bijv. behandeling van anafylaxie).
Verstoring van laboratoriumtests: geautomatiseerde bloedplaatjestellingen
Verstoring van geautomatiseerde bloedplaatjestellingen (klontering van bloedplaatjes) is
waargenomen bij patiënten behandeld met crizanlizumab in klinische onderzoeken, met name wanneer
bloedafnamebuisjes met EDTA (ethyleendiaminetetra-azijnzuur) werden gebruikt. Dit kan leiden tot
een niet-evalueerbaar of onjuiste vaststelling van een verminderd aantal bloedplaatjes. Er is geen
bewijs dat crizanlizumab
in vivo
een vermindering van het aantal circulerende bloedplaatjes
veroorzaakt of een pro-aggregerend effect heeft.
Om de kans op verstoring van laboratoriumtests te verminderen, wordt aanbevolen de test zo snel
mogelijk (binnen 4 uur na bloedafname) uit te voeren of citraatbuizen te gebruiken. Indien nodig kan
het aantal bloedplaatjes worden geschat via een perifeer bloeduitstrijkje.
Hulpstoffen met bekend effect
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per flacon, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
4
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interacties tussen crizanlizumab en andere geneesmiddelen zijn niet onderzocht in specifieke
onderzoeken.
Monoklonale antilichamen worden niet gemetaboliseerd door cytochroom-P450 (CYP450)-enzymen.
Daarom wordt niet verwacht dat geneesmiddelen die substraten, inhibitoren of inductoren van
CYP450 zijn, de farmacokinetiek van crizanlizumab beïnvloeden. In klinische onderzoeken had
HU/HC geen effect op de farmacokinetiek van crizanlizumab bij patiënten.
Er wordt geen effect van de blootstelling aan gelijktijdig toegediende geneesmiddelen verwacht op
basis van de metabole routes van monoklonale antilichamen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Adakveo bij zwangere vrouwen. Op
basis van gegevens uit dieronderzoek, kan crizanlizumab het verlies van de foeutus veroorzaken
wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de
voorkeur het gebruik van Adakveo te vermijden tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger
kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken.
Om de effecten bij zwangere vrouwen vast te kunnen stellen, worden beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg aangemoedigd om alle gevallen van zwangerschap en complicaties tijdens de
zwangerschap te melden (startend vanaf 105 dagen voor de laatste menstruatie) aan de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen (zie bijsluiter), om
zo deze patiënten te kunnen monitoren via het
PRegnancy outcomes Intensive Monitoring programme
(PRIM). Daarnaast moeten alle bijwerkingen tijdens de zwangerschap gemeld worden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Borstvoeding
Het is niet bekend of crizanlizumab in de moedermelk wordt uitgescheiden na toediening van
Adakveo. Er zijn geen gegevens over de effecten van crizanlizumab bij pasgeborenen/zuigelingen die
borstvoeding krijgen of op de melkproductie.
Omdat veel geneesmiddelen, waaronder antilichamen, in de moedermelk kunnen worden
uitgescheiden, kan een risico voor pasgeborenen/zuigelingen niet worden uitgesloten.
Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Adakveo moet
worden gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van
behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over het effect van Adakveo op de vruchtbaarheid van de mens. De beschikbare
niet-klinische gegevens duiden niet op een effect op de vruchtbaarheid tijdens behandeling met
crizanlizumab (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Adakveo kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid kunnen optreden na toediening van
crizanlizumab.
5
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest frequent gemelde bijwerkingen (≥ 10% van de patiënten) in de Adakveo 5 mg/kg-groep
waren artralgie, nausea, rugpijn, pyrexie en abdominale pijn. Deze bijwerkingen kunnen, samen met
myalgie, musculoskeletale pijn op de borst en diarree, tekenen en symptomen zijn van een
infusiegerelateerde reactie wanneer ze worden waargenomen tijdens infusie of binnen 24 uur na een
infusie (zie rubriek 4.4). Ernstige voorvallen van pyrexie en artralgie (elk 0,9%) werden
waargenomen. Ernstige pijnverschijnselen als onderdeel van infusiegerelateerde reacties werden
postmarketing gemeld.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
In tabel 2 worden de bijwerkingen op basis van gepoolde data van twee onderzoeken weergegeven:
het cruciale onderzoek SUSTAIN en een open-label farmacokinetiek/farmacodynamiek- en
veiligheidsonderzoek. Gebruik van crizanlizumab in combinatie met HU/HC resulteerde niet in
relevante verschillen in het veiligheidsprofiel. Bijwerkingen gemeld in de postmarketingsetting
worden eveneens weergegeven in tabel 2.
Binnen elke systeem-/orgaanklasse zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentie, met de meest
frequent voorkomende bijwerkingen eerst. Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst. Daarnaast is de bijbehorende frequentiecategorie voor elke
bijwerking gebaseerd op de volgende afspraak: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms
(≥ 1/1000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 2
Bijwerkingen uit klinische onderzoeken en postmarketingsurveillance
Frequentie
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Niet bekend
Vaak
Bijwerking
Orofaryngeale pijn
Nausea, abdominale pijn*
Diarree, braken
Pruritus*
Artralgie, rugpijn
Myalgie, musculoskeletale pijn op de borst
Pyrexie
Reactie op de infusieplaats*
Pijn
#
Infusiegerelateerde reactie
Systeem-/orgaanklasse
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Maag- en darmstelselaandoeningen
Huid- en onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Letsels, intoxicaties en
verrichtingscomplicaties
*De volgende groepen bevatten de volgende MedDRA-voorkeurstermen:
-
Abdominale pijn: abdominale pijn, bovenbuikpijn, pijn laag in de onderbuik, abdominaal ongemak en
buikgevoeligheid
-
Pruritus: pruritus en vulvovaginale pruritus
-
Reactie op de infusieplaats: extravasatie op de infusieplaats, pijn op de infusieplaats en zwelling op de
infusieplaats
#
Pijn op verschillende plaatsen die optreedt tijdens de infusie of binnen 24 uur na de infusie (bijv. mogelijke
infusiegerelateerde reactie). Dit omvat maar is niet beperkt tot buikpijn, artralgie, rugpijn, botpijn, pijn op de
borst, algemene lichaamspijn, hoofdpijn, spierspasmen, musculoskeletale pijn, spierpijn, pijn in extremiteit. Zie
rubriek 4.4.
6
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Immunogeniciteit
In klinische onderzoeken werden behandeling-geïnduceerde antilichamen tegen crizanlizumab tijdelijk
gedetecteerd bij 1 patiënt (0,9%) van de 111 patiënten die Adakveo 5 mg/kg toegediend kregen.
Er waren geen aanwijzingen voor een gewijzigde farmacokinetiek of voor een gewijzigd
veiligheidsprofiel bij ontwikkeling van antilichamen tegen crizanlizumab.
Pediatrische patiënten
De frequentie, het type en de ernst van bijwerkingen bij patiënten in de leeftijd van 16 en 17 jaar zijn
naar verwachting identiek aan die bij volwassenen. De veiligheid van crizanlizumab werd geëvalueerd
bij 3 patiënten in de leeftijd < 18 jaar.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
In klinische onderzoeken zijn geen gevallen van overdosering gemeld.
In geval van vermoedelijke overdosering moeten algemene ondersteunende maatregelen worden
genomen en symptomatische behandeling worden gestart.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Overige hematologische middelen, ATC-code: B06AX01
Werkingsmechanisme
Crizanlizumab is een selectief IgG2-kappa gehumaniseerd monoklonaal antilichaam (mAb) dat met
hoge affiniteit aan P-selectine bindt en de interactie met zijn liganden, waaronder P-selectine
glycoproteïne ligand 1 (PSGL-1), blokkeert. Crizanlizumab kan ook het voorgevormde P-
selectine/PSGL-1-complex dissociëren. P-selectine is een adhesiemolecuul dat tot expressie komt op
geactiveerde endotheelcellen en bloedplaatjes. Het speelt een essentiële rol bij de initiële rekrutering
van leukocyten en de aggregatie van bloedplaatjes op de plaats van vaatletsel tijdens een ontsteking. In
de chronische pro-inflammatoire toestand geassocieerd met sikkelcelziekte komt P-selectine tot
overexpressie, zijn de circulerende bloedcellen en het endotheel geactiveerd en worden deze
hyperadhesief. Door P-selectine gemedieerde multicellulaire adhesie speelt een cruciale rol in de
pathogenese van vaso-occlusie en vaso-occlusieve crises (VOC's). Verhoogde P-selectinewaarden zijn
vastgesteld bij patiënten met sikkelcelziekte.
Het is aangetoond dat de binding van P-selectine op het oppervlak van geactiveerd endotheel en
bloedplaatjes op effectieve wijze interacties tussen endotheelcellen, bloedplaatjes, rode bloedcellen en
leukocyten blokkeert en daarmee vaso-occlusie voorkomt.
7
Farmacodynamische effecten
Gedurende klinische onderzoeken resulteerde behandeling met crizanlizumab 5 mg/kg in
dosisafhankelijke, onmiddellijke en aanhoudende remming van P-selectine (zoals gemeten
ex vivo)
bij
patiënten met sikkelcelziekte.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid van crizanlizumab, met of zonder HU/HC, werd geëvalueerd in het cruciale
onderzoek SUSTAIN, een 52 weken durende, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind,
multicentrische klinisch onderzoek bij patiënten met sikkelcelziekte met een voorgeschiedenis van
vaso-occlusieve crises (VOC's).
In dit onderzoek werden VOC's gedefinieerd als vaso-occlusieve crises die leidden tot een bezoek aan
een arts, waarbij alle acute episodes van pijn werden meegeteld ten gevolge van een vaso-occlusief
voorval waarvoor een behandeling met orale of parenterale opioïden of parenterale niet-steroïdale
ontstekingsremmende geneesmiddelen (NSAID's) noodzakelijk was. Acuut borstsyndroom (acute
chest syndrome),
leversequestratie, miltsequestratie en priapisme (waarvoor een bezoek aan een arts
noodzakelijk was) werden per definitie ook als VOC's aangemerkt.
In totaal werden 198 sikkelcelziektepatiënten van 16 tot en met 63 jaar (gemiddelde leeftijd
30,1 ± 10,3 jaar), met elk mogelijk genotype sikkelcelziekte (inclusief HbSS [71,2%], HbSC [16,2%],
HbSbeta0-thalassemie [6,1%], HbSbeta+-thalassemie [5,1%] en overigen [1,5%]) en een
voorgeschiedenis van tussen de 2 en 10 VOC's in de voorgaande 12 maanden (62,6% en 37,4% van de
patiënten had respectievelijk 2-4 of 5-10 VOC's), in een verhouding van 1:1:1 gerandomiseerd naar
Adakveo 5 mg/kg, Adakveo 2,5 mg/kg of placebo. De meerderheid van de patiënten had een zwarte
huidskleur of was Afro-Amerikaans (91,9%). Patiënten kregen Adakveo met (62,1%) of zonder
(37,9%) HU/HC. De randomisatie werd gestratificeerd naar patiënten die al HU/HC kregen (Ja/Nee)
en naar aantal VOC'S in de voorgaande 12 maanden (2 tot 4, 5 tot 10). Patiënten mochten
geneesmiddelen nemen ter verlichting van pijn (bijv. paracetamol, NSAID's en opioïden) en
incidentele transfusies ontvangen wanneer dat nodig was. Patiënten die deelnamen aan een chronisch
transfusieprogramma (vooraf geplande transfusiereeksen om profylactische redenen) werden
uitgesloten uit het onderzoek.
Behandeling met Adakveo 5 mg/kg resulteerde in een 45,3% lager mediaan jaarlijks aantal VOC's in
vergelijking met placebo (Hodges-Lehmann, mediaan absoluut verschil van -1,01 vergeleken met
placebo, 95%-BI [-2,00, 0,00]), wat statistisch significant was (p=0,010). De mediane jaarlijkse
aantallen ongecompliceerde VOC's (alle VOC's zoals hierboven gedefinieerd, exclusief acuut
borstsyndroom, leversequestratie, miltsequestratie of priapisme) en het aantal ziekenhuisdagen waren
respectievelijk 62,9% en 41,8% lager in de Adakveo 5 mg/kg-groep dan in de placebogroep. De
tijdens het onderzoek optredende VOC's werden beoordeeld door een onafhankelijke
beoordelingscommissie.
De belangrijkste werkzaamheidsresultaten van het cruciale onderzoek SUSTAIN zijn samengevat in
tabel 3 en tabel 4.
8
Tabel 3
Resultaten van het klinische onderzoek SUSTAIN bij sikkelcelziekte
Adakveo
5 mg/kg
(N=67)
(standaard
mediaan)
1,63
Placebo
Verandering Hodges-
(N=65)
t.o.v.
Lehmann
(standaard
placebo
mediaan
mediaan)
verschil
(95%-BI)
2,98
-45,3%
-1,01
(-2,00; 0,00)
p-waarde
(Wilcoxon-
rangteken)
Gebeurtenis
Primair
eindpunt
Jaarlijks aantal
VOC's
Secundaire eindpunten
Jaarlijks aantal
4,00
ziekenhuisdagen
Jaarlijks aantal
1,08
ongecompliceerde
VOC's
0,010
6,87
2,91
-41,8%
-62,9%
0,00
(-4,36; 0,00)
-1,00
(-1,98; 0,00)
0,450
-
Het primaire eindpunt (jaarlijks aantal VOC'S leidend tot een bezoek aan een arts) en het belangrijkste
secundaire eindpunt (jaarlijks aantal ziekenhuisdagen) waren de enige eindpunten die formeel op statistische
significantie werden getoetst volgens het protocol.
Het klinische effect dat werd aangetoond in de primaire werkzaamheidsanalyse werd ondersteund door
meerdere aanvullende analyses, waaronder een negatieve binomiale regressie op beoordelingen door
onderzoekers met een conservatieve methode om ontbrekende gegevens te behandelen als gevolg van
vroegtijdige stopzetting van de behandeling op basis van resultaten in de placebogroep (RR=0,74,
95%-BI=0,52, 1,06).
In de Adakveo 5 mg/kg-groep werden klinisch significante verlagingen van het jaarlijks aantal VOC's
waargenomen in belangrijke subgroepen (HU/HC-gebruik, 2-4 of 5-10 VOC's in de voorafgaande
12 maanden, en HbSS- of niet-HbSS-genotypen; zie tabel 4).
Tabel 4
Subgroep
Jaarlijks aantal VOC's bij patiënten - subgroepanalyses
Adakveo
5 mg/kg
(N=67)
(standaard
mediaan)
n=42
2,43
n=25
1,00
n=42
1,14
n=25
1,97
n=47
1,97
n=20
0,99
Placebo
(N=65)
(standaard
mediaan)
n=40
3,58
n=25
2,00
n=41
2,00
n=24
5,32
n=47
3,01
n=18
2,00
Veranderi
ng t.o.v.
placebo
Hodges-Lehmann
mediaan verschil
(95%-BI)
Ja
HU/HC-gebruik
Nee
Aantal VOC'S in
voorgaande
12 maanden
Genotypes
sikkelcelziekte,
inclusief HbSC
2-4 VOC's
5-10 VOC's
HbSS
Non-HbSS
-32,1%
-50,0%
-43,0%
-63,0%
-34,6%
-50,5%
-1,01
(-2,44; 0,00)
-1,02
(-2,00; 0,00)
-0,05
(-1,56, 0,01)
-2,74
(-5,00; -0,83)
-1,01
(-2,18, 0,00)
-1,01
(-2,01; 0,00)
Een meer dan tweevoudige toename van het aantal patiënten zonder VOC’s en die de studie
voltooiden, werd waargenomen in de Adakveo 5 mg/kg-groep vergeleken met de placebogroep (22%
versus 8%; oddsratio [95%-BI]: 3,57 [1,20; 10,63]). Een vergelijkbaar verschil werd ook
waargenomen in belangrijke subgroepen (HU/HC-gebruik, genotype).
9
Behandeling met Adakveo 5 mg/kg werd ook geassocieerd met een driemaal langere, volgens de
Kaplan-Meier-methode geschatte mediane tijd tot de eerste VOC vergeleken met placebo (4,07 versus
1,38 maanden; HR=0,495; 95%-BI: 0,331; 0,741) (figuur 1) en een tweemaal langere mediane tijd
vanaf de randomisatie tot de tweede VOC in vergelijking met placebo (10,32 versus 5,09 maanden;
HR=0,534; 95%-BI: 0,329; 0,866).
Figuur 1
100
Adakveo 5 mg/kg
Kaplan-Meier-curve van tijd tot eerste VOC
Kans op vrij zijn van eerste VOC (%)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
1
2
3
4
5
6
7
Tijd (maanden)
35
21
30
17
26
13
24
12
20
9
18
8
17
6
16
5
8
9
10
11
Placebo
12
13
Aantal risicopatiënten
Adakveo 5 mg/kg
67
Placebo
65
49
37
41
23
15
4
7
1
0
0
Pediatrische patiënten
De werkzaamheid van crizanlizumab bij patiënten van 16 en 17 jaar is naar verwachting dezelfde als
bij volwassenen. Drie patiënten (2,7%) jonger dan 18 jaar werden behandeld met crizanlizumab
5 mg/kg in klinische onderzoeken.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Adakveo in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten bij de behandeling van sikkelcelziekte (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
Voorwaardelijke toelating
Dit geneesmiddel is geregistreerd in het kader van een zogeheten ’voorwaardelijke toelating’. Dit
betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.
Het Europees Geneesmiddelenbureau zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel op zijn minst
eenmaal per jaar beoordelen en zo nodig deze SPC aanpassen.
10
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De mediane tijd om de maximale serumconcentratie crizanlizumab te bereiken (T
max
) bedroeg 1,92 uur
bij steady-state na intraveneuze toediening van 5 mg/kg gedurende een periode van 30 minuten bij
patiënten met sikkelcelziekte.
Distributie
De distributie van crizanlizumab is kenmerkend voor endogene humane antilichamen binnen de
vasculaire en extracellulaire ruimtes. Het distributievolume (V
z
) was 4,26 liter na een eenmalige
intraveneuze infusie van crizanlizumab 5 mg/kg bij gezonde vrijwilligers.
Biotransformatie
Antilichamen worden voornamelijk geëlimineerd via proteolyse door lysosomale enzymen in de lever
tot kleine peptiden en aminozuren.
Eliminatie
Bij gezonde vrijwilligers was de gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd (T
½
) 10,6 dagen. De
gemiddelde klaring was 11,7 ml/uur bij een dosisniveau van crizanlizumab 5 mg/kg. Bij patiënten met
sikkelcelziekte was de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd T
½
tijdens het toedieningsinterval
7,5 dagen.
Lineariteit/non-lineariteit
De blootstelling aan crizanlizumab (gemiddelde C
max
, AUC
last
of AUC
inf
) nam op non-lineaire wijze
toe over het dosisbereik van 0,2 tot 8 mg/kg bij gezonde vrijwilligers.
Speciale populaties
Nierinsufficiëntie
In een farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met een eGFR variërend van 35 tot
202 ml/min/1,73 m
2
werden geen klinisch belangrijke verschillen in de farmacokinetiek van
crizanlizumab gevonden tussen patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie en patiënten met een
normale nierfunctie. De gegevens over patiënten met ernstige nierinsufficiëntie zijn te beperkt om
conclusies te kunnen trekken over deze populatie (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie
De veiligheid en werkzaamheid van crizanlizumab bij patiënten met leverinsufficiëntie zijn niet
vastgesteld. Crizanlizumab is een monoklonaal antilichaam en wordt geklaard via katabolisme (d.w.z.
afbraak tot peptiden en aminozuren), en er wordt niet verwacht dat een dosisaanpassing nodig is voor
patiënten met een leverfunctiestoornis.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek bij pediatrische patiënten jonger dan 16 jaar is niet onderzocht.
11
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duidden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn
afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie,
weefselkruisreactiviteit en toxiciteit bij herhaalde dosering.
In het 26 weken durend onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering werd de toediening van
crizanlizumab bij cynomolgusapen bij doseringen tot 50 mg/kg/dosis eenmaal per 4 weken (ten minste
13,5 maal de humane klinische blootstelling, op basis van AUC, bij patiënten met sikkelcelziekte bij
een dosering van 5 mg/kg eenmaal per vier weken) over het algemeen goed verdragen. Bij geen van de
geëvalueerde eindpunten waren er primaire crizanlizumab-gerelateerde bevindingen. Bij een dosering
van 50 mg/kg werd bij 2 van de 10 dieren een lichte tot matige ontsteking van de bloedvaten in
meerdere weefsels waargenomen die als een antigeen-antilichaam-complexreactie (antihumaan
antilichaam van primaten) werd beschouwd. Er werd één geval van overlijden toegeschreven aan
aspiratie van maaginhoud na een peri-infusiereactie gemedieerd door
antigeneesmiddel-antilichaamafhankelijke overgevoeligheid.
De farmacologische effecten van crizanlizumab op hemodynamische en elektrocardiografische
parameters bij de cynomolgusaap werden geëvalueerd in het 26 weken durende onderzoek naar
toxiciteit bij herhaalde dosering. Ook de ademhalingsfrequentie en neurologische parameters werden
beoordeeld. Er waren geen crizanlizumab-gerelateerde effecten op arteriële bloeddruk of op
hartfrequentie, PR, RR, QRS, QT en voor hartfrequentie gecorrigeerde QT (QTc)-intervallen te zien
op de elektrocardiogrammen (ECG's). Er werden geen ritmeafwijkingen of kwalitatieve veranderingen
waargenomen tijdens de kwalitatieve ECG-beoordeling. Er werden geen crizanlizumab-gerelateerde
effecten op ademhalingsfrequentie of neurologische parameters gevonden.
Er zijn geen formele carcinogeniteits-, genotoxiciteits- en juveniele toxiciteitsonderzoeken uitgevoerd
met crizanlizumab.
In een 26 weken durend onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering kregen cynomolgusapen
eenmaal per 4 weken crizanlizumab toegediend in doseringen tot 50 mg/kg (ten minste 13,5 maal de
humane klinische blootstelling, op basis van AUC, bij patiënten met sikkelcelziekte bij een dosering
van 5 mg/kg eenmaal per vier weken). Er waren geen nadelige effecten van crizanlizumab op de
mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen.
In een verbeterd onderzoek naar pre- en postnatale ontwikkeling bij cynomolgusapen kregen drachtige
dieren eenmaal per twee weken intraveneus crizanlizumab in de periode van organogenese, in
doseringen van 10 en 50 mg/kg (respectievelijk ongeveer 2,8 en 16 maal de humane klinische
blootstelling, op basis van AUC, bij patiënten met sikkelcelziekte bij 5 mg/kg/dosis eenmaal per vier
weken). Er werd geen maternale toxiciteit waargenomen. Er was bij beide doseringen sprake van een
toename van foetaal verlies (abortussen of doodgeboorten) en dit was hoger in het derde trimester. De
oorzaak van foetaal verlies bij apen is onbekend maar is mogelijk toe te schrijven aan de ontwikkeling
van antigeneesmiddelantilichamen tegen crizanlizumab. Er waren geen effecten op de groei en
ontwikkeling van zogende apenjongen gedurende de 6 maanden na de geboorte die toe te schrijven
waren aan crizanlizumab.
Meetbare serumconcentraties van crizanlizumab werden bij de zogende apenjongen waargenomen op
postnatale dag 28, wat bevestigt dat crizanlizumab, net als andere IgG-antilichamen, de
placentabarrière passeert.
12
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Sucrose
Natriumcitraat (E331)
Citroenzuur (E330)
Polysorbaat 80 (E433)
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
2 jaar
Verdunde oplossing
Chemische en fysische ‘in-use’-stabiliteit, vanaf het begin van de bereiding van de verdunde oplossing
voor infusie tot het einde van de infusie, is aangetoond gedurende maximaal 8 uur bij
kamertemperatuur (tot 25 °C) en in het algemeen gedurende maximaal 24 uur bij 2 °C tot 8 °C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient de verdunde oplossing voor infusie onmiddellijk te worden
gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn de ‘in-use’-bewaartijden en omstandigheden
voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en behoren ze normaliter niet
langer te zijn dan 24 uur bij 2 °C tot 8 °C, waaronder de 4,5 uur bij kamertemperatuur (tot 25 °C)
vanaf het begin van de bereiding tot voltooiing van de infusie, tenzij de verdunning heeft
plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
10 ml concentraat voor oplossing voor infusie in een glazen injectieflacon van type I met een gecoate
chloorbutylrubberen stop afgesloten met een aluminium dop met een plastic flip-off-sluiting; de
injectieflacon bevat 100 mg crizanlizumab.
Verpakking met 1 injectieflacon.
13
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Adakveo-injectieflacons zijn uitsluitend bestemd voor éénmalig gebruik.
Bereiding van de infusievloeistof
De verdunde oplossing voor infusie moet door een medische beroepsbeoefenaar worden bereid met
gebruikmaking van aseptische technieken.
De totale dosis en het benodigde volume Adakveo zijn afhankelijk van het lichaamsgewicht van de
patiënt; er wordt 5 mg crizanlizumab toegediend per kg lichaamsgewicht.
Het voor de bereiding van de infusie te gebruiken volume wordt berekend aan de hand van de
volgende vergelijkingsformule:
Volume (ml) =
1.
lichaamsgewicht van patiënt (kg) x voorgeschreven dosis
Concentratie Adakveo
[5 mg/kg]
[10 mg/ml]
Verkrijg het aantal injectieflacons dat nodig is om de voorgeschreven dosis toe te dienen en
breng ze op kamertemperatuur (maximaal 4 uur). Voor elke 10 ml Adakveo is één injectieflacon
nodig (zie onderstaande tabel).
Lichaamsgewicht
(kg)
40
60
80
100
120
Dosis
(mg)
200
300
400
500
600
Volume (ml)
20
30
40
50
60
Injectieflacons
(n)
2
3
4
5
6
2.
Inspecteer de injectieflacons visueel.
-
De oplossing in de injectieflacons moet transparant tot opaalachtig zijn. Niet gebruiken
als er deeltjes in de oplossing aanwezig zijn.
-
De oplossing moet kleurloos zijn of mag een enigszins bruingele tint hebben.
Trek een volume gelijk aan het benodigde volume Adakveo op uit een infuuszak van 100 ml
die 0,9%- (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor infusie of 5% dextrose bevat. Voer dit af.
-
Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen de verdunde Adakveo-oplossing
en infuuszakken van polyvinylchloride (PVC), polyethyleen (PE) en polypropyleen (PP).
Trek het benodigde volume Adakveo op uit de injectieflacons en injecteer dit langzaam in de
eerder voorbereide infuuszak.
-
De oplossing mag niet worden gemengd of gelijktijdig toegediend met andere
geneesmiddelen via dezelfde intraveneuze lijn.
-
Houd het aan de infuuszak toegevoegde volume Adakveo binnen een bereik van 10 ml tot
96 ml om een eindconcentratie in de infuuszak te verkrijgen van 1 mg/ml tot 9,6 mg/ml.
Meng de verdunde oplossing door de infuuszak voorzichtig om te keren. NIET SCHUDDEN.
3.
4.
5.
14
Toediening
De verdunde Adakveo-oplossing moet via een steriele, niet-pyrogene inlinefilter van 0,2 micron
worden toegediend door middel van intraveneuze infusie gedurende een periode van 30 minuten. Er
zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen Adakveo en infusiesets van PVC, PE-bekleed
PVC, polyurethaan en inlinefiltermembranen van polyethersulfon (PES), polyamide (PA) of
polysulfon (PSU).
Spoel de lijn na toediening van Adakveo door met ten minste 25 ml 0,9%- (9 mg/ml)
natriumchlorideoplossing voor injectie of 5% dextrose.
Verwijdering
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1476/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
28 oktober 2020
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
15
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME
STOF(FEN) EN FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK
VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA
TOEKENNING VAN EEN VOORWAARDELIJKE
VERGUNNING MOET WORDEN VOLDAAN
B.
C.
D.
E.
16
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF(FEN) EN
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van de biologisch werkzame stof(fen)
Novartis Pharma AG
Lichtstrasse 35
4056 Basel
Zwitserland
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nürnberg
Duitsland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
17
E.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA TOEKENNING VAN EEN
VOORWAARDELIJKE VERGUNNING MOET WORDEN VOLDAAN
Dit is een voorwaardelijke vergunning en overeenkomstig artikel 14-a van Verordening (EG)
nr. 726/2004 moet de vergunninghouder binnen het vastgestelde tijdschema de volgende
verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Om de werkzaamheid en veiligheid van crizanlizumab nader te
onderzoeken, dient de vergunninghouder de resultaten in te dienen van de
primaire analyse van een fase III CSEG101A2301-onderzoek van
crizanlizumab, met of zonder hydroxyurea/hydroxycarbamide, bij
adolescente en volwassen sikkelcelziektepatiënten met vaso-occlusieve
crises
Om de farmacokinetiek, farmacodynamiek en veiligheid van crizanlizumab
verder te onderzoeken, dient de vergunninghouder de definitieve resultaten
in te dienen van het fase II CSEG101A2202-onderzoek van crizanlizumab,
met of zonder hydroxyurea/hydroxycarbamide, bij sikkelcelziektepatiënten
met vaso-occlusieve crisis
Uiterste datum
Primaire analyse
klinisch
onderzoeksrapport:
December 2025
Klinisch
onderzoeksrapport:
December 2025
18
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
19
A. ETIKETTERING
20
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Adakveo 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
crizanlizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon van 10 ml bevat 100 mg crizanlizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: sucrose, natriumcitraat (E331), citroenzuur (E330), polysorbaat 80 (E433), water voor
injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
100 mg/10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na verdunning.
Eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
21
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1476/001
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
22
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET VAN INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Adakveo 10 mg/ml steriel concentraat
crizanlizumab
i.v.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg/10 ml
6.
OVERIGE
23
B. BIJSLUITER
24
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Adakveo 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
crizanlizumab
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel krijgt toegediend want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Adakveo en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Adakveo en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Adakveo?
Adakveo bevat de werkzame stof crizanlizumab, dat behoort tot een groep geneesmiddelen die
monoklonale antilichamen worden genoemd.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Adakveo wordt gebruikt om terugkerende pijnaanvallen (crises) te voorkomen bij patiënten van
16 jaar en ouder met sikkelcelziekte. Adakveo kan worden gegeven in combinatie met
hydroxyurea/hydroxycarbamide, maar het kan ook alleen worden toegediend.
Sikkelcelziekte is een erfelijke bloedziekte. Het zorgt ervoor dat aangetaste rode bloedcellen de vorm
van een sikkel krijgen en moeilijk door kleine bloedvaten kunnen gaan. Daarnaast zijn bij
sikkelcelziekte de bloedvaten beschadigd en kleverig als gevolg van aanhoudende chronische
ontstekingen. Hierdoor blijven bloedcellen aan de bloedvaten kleven, en dat veroorzaakt acute
pijnaanvallen en orgaanschade.
Hoe werkt dit middel?
Patiënten met sikkelcelziekte hebben grotere hoeveelheid van een eiwit dat P-selectine wordt
genoemd. Adakveo bindt P-selectine. Dit moet voorkomen dat bloedcellen aan de vaatwanden blijven
plakken, en het moet pijnaanvallen (crises) helpen voorkomen.
Als u vragen heeft over hoe Adakveo werkt of waarom dit geneesmiddel aan u is voorgeschreven,
neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
25
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Reacties die verband houden met de infusie
Geneesmiddelen van dit type (monoklonale antilichamen genoemd) worden via een infuus in een ader
toegediend (intraveneuze infusie). Ze kunnen ongewenste reacties (bijwerkingen) veroorzaken
wanneer ze in uw lichaam worden toegediend. Dergelijke reacties kunnen optreden tijdens de infusie
of binnen 24 uur na de toediening van een infusie.
Vertel het uw arts of verpleegkundige onmiddellijk
als u een van de volgende klachten ervaart
tijdens de infusie of binnen 24 uur na de infusie, want het kunnen tekenen zijn van een reactie die
verband houdt met een infusie:
-
Pijn op verschillende plaatsen, hoofdpijn, koorts, koude rillingen of rillingen, misselijkheid,
overgeven (braken), diarree, vermoeidheid, duizeligheid, jeuk, uitslag op de huid met roze
bulten en erge jeuk (netelroos), zweten, kortademigheid of een piepende ademhaling. Zie ook
rubriek 4, 'Mogelijke bijwerkingen'.
Uw arts of verpleegkundige kan u controleren op klachten en verschijnselen van dergelijke reacties die
verband houden met een infusie.
Als u een reactie ervaart die verband houdt met de infusie, moet de Adakveo-infusie mogelijk worden
gestopt of vertraagd. Mogelijk krijgt u bijkomende geneesmiddelen om de klachten van een reactie die
verband houdt met de infusie te behandelen. Uw volgende Adakveo-infusies kunnen langzamer
worden gegeven en/of met geneesmiddelen om het risico op een reactie die verband houdt met de
infusie te verminderen.
Bloedtests tijdens behandeling met Adakveo
Als uw bloed moet worden onderzocht, vertel de arts of verpleegkundige dan dat u met Adakveo
wordt behandeld. Dit is belangrijk omdat deze behandeling storend kan werken op een
laboratoriumtest waarbij het aantal bloedplaatjes in uw bloed wordt gemeten.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Adakveo mag niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren in de leeftijd tot 16 jaar oud.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Adakveo nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
verpleegkundige.
Zwangerschap en borstvoeding
Adakveo werd niet onderzocht bij zwangere vrouwen, waardoor er slechts beperkte informatie is over
de veiligheid ervan bij zwangere vrouwen.
Als u zwanger bent of als u een vrouw bent die zwanger kan worden en geen anticonceptie gebruikt, is
het beter om Adakveo niet te gebruiken.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel of afzonderlijke stoffen ervan in de moedermelk terechtkomen.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel toegediend krijgt. Uw arts zal de mogelijke risico's
van het gebruik van Adakveo tijdens de zwangerschap of het geven van borstvoeding met u bespreken.
26
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Adakveo kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Indien u vermoeidheid, slaperigheid of duizeligheid ervaart, rijd dan niet en bedien geen
machines totdat u zich beter voelt.
Adakveo bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
Adakveo zal aan u worden toegediend door een arts of verpleegkundige.
Als u vragen heeft over hoe Adakveo wordt toegediend, stel die dan aan de arts of verpleegkundige die
u de infusie gaat toedienen.
Uw arts zal u vertellen wanneer uw infusies en vervolgafspraken plaatsvinden.
Hoeveel Adakveo krijgt u toegediend?
De aanbevolen dosis is 5 mg per kilogram lichaamsgewicht. U krijgt de eerste infusie in week 0 en de
tweede infusie twee weken later (in week 2). Daarna krijgt u om de 4 weken een infusie.
Hoe wordt de infusie toegediend?
Adakveo wordt in een ader (intraveneus) toegediend als een infusie die 30 minuten duurt.
Adakveo kan alleen of samen met hydroxyurea/hydroxycarbamide worden gegeven.
Hoelang duurt de behandeling met Adakveo?
U kunt met uw arts bespreken hoelang u behandeld moet worden. Uw arts zal uw toestand regelmatig
monitoren om te controleren of de behandeling het gewenste effect heeft.
Bent u een infusie van Adakveo vergeten?
Het is zeer belangrijk dat u al uw infusen toegediend krijgt. Als u een afspraak voor een infusie mist,
neem dan zo spoedig mogelijk contact op met uw arts om een nieuwe afspraak te maken.
Als u stopt met de behandeling met Adakveo
Stop niet met de behandeling met Adakveo, tenzij uw arts tegen u zegt dat dit mag.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of verpleegkundige.
27
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn.
Vertel het onmiddellijk aan de arts of verpleegkundige die u het infuus geeft
als u een van de
volgende bijwerkingen krijgt tijdens de infusie of binnen 24 uur na de infusie:
-
Pijn op verschillende plaatsen, hoofdpijn, koorts, koude rillingen of rillingen, misselijkheid,
overgeven (braken), diarree, vermoeidheid, duizeligheid jeuk, uitslag op de huid met roze bulten
en erge jeuk (netelroos), zweten, kortademigheid of een piepende ademhaling.
Deze klachten kunnen tekenen zijn van een reactie die verband houdt met de infusie; dit is een vaak
voorkomende bijwerking (d.w.z. het komt bij minder dan 1 op de 10 gebruikers voor).
Andere mogelijke bijwerkingen
Andere mogelijke bijwerkingen zijn de bijwerkingen die hieronder worden genoemd. Als deze
bijwerkingen ernstig worden, vertel dat dan aan uw arts of verpleegkundige.
Zeer vaak voorkomend (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
pijn in de gewrichten (artralgie)
-
misselijkheid
-
rugpijn
-
koorts
-
pijn in de onderbuik of bovenbuik, gespannen gevoel in de buik en ongemak in de buik
Vaak voorkomend (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
-
diarree
-
jeuk (waaronder vulvovaginale jeuk)
-
overgeven (braken)
-
spierpijn (myalgie)
-
pijn in de spieren of botten van de borst (musculoskeletale pijn op de borst)
-
keelpijn (orofaryngeale pijn)
-
roodheid of zwelling en pijn op de plaats van de infusie
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
pijn van elke intensiteit (mild, matig of ernstig) die optreedt op verschillende plaatsen tijdens de
infusie of binnen 24 uur na de infusie. Dit kan een teken zijn van een reactie die verband houdt
met de infusie.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
28
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
buitenverpakking en het etiket na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht. Bewaren in de koelkast
(2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
Oplossingen voor infusie moeten onmiddellijk na verdunning worden gebruikt.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in Adakveo?
-
De werkzame stof in dit middel is crizanlizumab. Elke injectieflacon van 10 ml bevat 100 mg
crizanlizumab.
-
De andere stoffen in dit middel zijn sucrose, natriumcitraat (E331), citroenzuur (E330),
polysorbaat 80 (E433) en water voor injecties.
Hoe ziet Adakveo eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Adakveo-concentraat voor oplossing voor infusie is een kleurloze tot enigszins bruingele vloeistof.
Adakveo is verkrijgbaar in verpakkingen met 1 injectieflacon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
Fabrikant
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nürnberg
Duitsland
29
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98 28
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
30
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Dit geneesmiddel is voorwaardelijk toegelaten. Dit betekent dat er in de toekomst meer definitieve
gegevens worden verwacht over dit geneesmiddel.
Het Europees Geneesmiddelenbureau zal ieder jaar nieuwe informatie over het geneesmiddel
beoordelen. Als dat nodig is, zal deze bijsluiter worden aangepast.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
31
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Adakveo-injectieflacons zijn uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik.
Bereiding van de infusievloeistof
De verdunde oplossing voor infusie moet door een medische beroepsbeoefenaar worden bereid met
gebruikmaking van aseptische technieken.
De totale dosis en het benodigde volume Adakveo zijn afhankelijk van het lichaamsgewicht van de
patiënt; er wordt 5 mg crizanlizumab toegediend per kg lichaamsgewicht.
Het voor de bereiding van de infusie te gebruiken volume wordt berekend aan de hand van de
volgende formule:
Volume (ml) =
1.
lichaamsgewicht van patiënt (kg) x voorgeschreven dosis
Concentratie Adakveo
[5 mg/kg]
[10 mg/ml]
Verkrijg het aantal injectieflacons dat nodig is om de voorgeschreven dosis toe te dienen en
breng ze op kamertemperatuur (maximaal 4 uur). Voor elke 10 ml Adakveo is één injectieflacon
nodig (zie onderstaande tabel).
Lichaamsgewicht
(kg)
40
60
80
100
120
Dosis
(mg)
200
300
400
500
600
Volume (ml)
20
30
40
50
60
Injectieflacons
(n)
2
3
4
5
6
2.
Inspecteer de injectieflacons visueel.
-
De oplossing in de injectieflacons moet transparant tot opaalachtig zijn. Niet gebruiken
als er deeltjes in de oplossing aanwezig zijn.
-
De oplossing moet kleurloos zijn of mag een enigszins bruingele tint hebben.
Trek een volume gelijk aan het benodigde volume Adakveo op uit een infuuszak van 100 ml
die 0,9%- (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor injectie of 5% dextrose bevat. Voer dit af.
-
Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen de verdunde Adakveo-oplossing
en infuuszakken van polyvinylchloride (PVC), polyethyleen (PE) en polypropyleen (PP).
Trek het benodigde volume Adakveo op uit de injectieflacons en injecteer dit langzaam in de
eerder voorbereide infuuszak.
-
De oplossing mag niet worden gemengd of gelijktijdig toegediend met andere
geneesmiddelen via dezelfde intraveneuze lijn.
-
Houd het aan de infuuszak toegevoegde volume Adakveo binnen een bereik van 10 ml tot
96 ml om een eindconcentratie in de infuuszak te verkrijgen van 1 mg/ml tot 9,6 mg/ml.
Meng de verdunde oplossing door de infuuszak voorzichtig om te keren. NIET SCHUDDEN.
3.
4.
5.
32
Bewaring van de verdunde oplossing
Chemische en fysische ‘in-use’-stabiliteit, vanaf het begin van de bereiding van de verdunde oplossing
voor infusie tot het einde van de infusie, is aangetoond gedurende maximaal 8 uur bij
kamertemperatuur (tot 25 °C) en in het algemeen gedurende maximaal 24 uur bij 2 °C tot 8 °C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient de verdunde oplossing voor infusie onmiddellijk te worden
gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn de ‘in-use’-bewaartijden en omstandigheden
voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en behoren ze normaliter niet
langer te zijn dan 24 uur bij 2 °C tot 8 °C, waaronder begrepen 4,5 uur bij kamertemperatuur (tot
25 °C) vanaf het begin van de bereiding tot voltooiing van de infusie, tenzij de verdunning heeft
plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
Toediening
De verdunde Adakveo-oplossing moet via een steriele, niet-pyrogene inlinefilter van 0,2 micron
worden toegediend door middel van intraveneuze infusie gedurende een periode van 30 minuten. Er
zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen Adakveo en infusiesets van PVC, PE-bekleed
PVC, polyurethaan en inlinefiltermembranen van polyethersulfon (PES), polyamide (PA) of
polysulfon (PSU).
Spoel de lijn na toediening van Adakveo door met ten minste 25 ml 0,9%- (9 mg/ml)
natriumchlorideoplossing voor injectie of 5% dextrose.
Verwijdering
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
33
BIJLAGE IV
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE
VOORWAARDEN VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
34
Wetenschappelijke conclusies
Rekening houdend met het beoordelingsrapport van het Risicobeoordelingscomité voor
geneesmiddelenbewaking (PRAC) over de periodieke veiligheidsupdate(s) (PSUR(’s)) voor
crizanlizumab, heeft het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) de volgende
wetenschappelijke conclusies getrokken:
Gezien de beschikbare gegevens over ernstige pijn die optreedt in de context van een
infusiegerelateerde reactie uit de literatuur en spontane meldingen, waaronder in 22 gevallen een nauw
temporeel verband en in 4 gevallen een positieve hernieuwde provocatie, beschouwt het PRAC dat een
causaal verband tussen crizanlizumab en ernstige pijn die optreedt in de context van een
infusiegerelateerde reactie is vastgesteld. Het PRAC heeft geconcludeerd dat de productinformatie van
producten die crizanlizumab bevatten dienovereenkomstig moet worden gewijzigd.
Het CHMP stemt in met de door het PRAC getrokken wetenschappelijke conclusies.
Redenen voor de wijziging van de voorwaarden verbonden aan de vergunning(en) voor het in de
handel brengen
Op basis van de wetenschappelijke conclusies voor crizanlizumab is het CHMP van mening dat de
baten-risicoverhouding van het (de) geneesmiddel(en) dat/die crizanlizumab bevat(ten) ongewijzigd
blijft op voorwaarde dat de voorgestelde wijzigingen in de productinformatie worden aangebracht.
Het CHMP beveelt aan de voorwaarden van de vergunning(en) voor het in de handel brengen te
wijzigen.
35
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Adakveo 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat voor oplossing voor infusie bevat 10 mg crizanlizumab.
Eén injectieflacon van 10 ml bevat 100 mg crizanlizumab.
Crizanlizumab is een monoklonaal antilichaam dat met behulp van DNA-recombinatietechniek in
ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-cellen) wordt geproduceerd.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat)
Kleurloze tot enigszins bruingele vloeistof met pH 6 en met een osmolaliteit van 300 mOsm/kg.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Adakveo is geïndiceerd voor de preventie van herhaalde vaso-occlusieve crises bij patiënten met
sikkelcelziekte in de leeftijd van 16 jaar en ouder. Het kan worden gegeven als `add-on'-therapie naast
hydroxyurea/hydroxycarbamide (HU/HC) of als monotherapie bij patiënten voor wie HU/HC
ongeschikt of ontoereikend is.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden opgestart door een arts met ervaring in de behandeling van
sikkelcelziekte.
Dosering
Aanbevolen dosis
De aanbevolen dosis crizanlizumab is 5 mg/kg toegediend gedurende een periode van 30 minuten door
middel van intraveneuze infusie in week 0, week 2 en daarna om de 4 weken.
Crizanlizumab kan alleen of in combinatie met HU/HC worden gegeven.
Uitgestelde of gemiste doses
Als een dosis is gemist moet de behandeling zo spoedig mogelijk worden toegediend.
-
Als crizanlizumab binnen 2 weken na de overgeslagen dosis wordt toegediend, moet de
dosering worden voortgezet volgens het oorspronkelijke schema van de patiënt.
-
Als crizanlizumab meer dan 2 weken na de overgeslagen dosis wordt toegediend, moet de
dosering vanaf dat moment om de 4 weken worden voortgezet.
Aanbevelingen voor de behandeling van infusiegerelateerde reacties
Ernst van de bijwerking
Aanbeveling voor behandeling
Milde (Graad 1) tot matige (Graad 2)
Onderbreek de infusie of verminder tijdelijk de
infusiegerelateerde reacties
infusiesnelheid.
Initieer symptomatische behandeling.*
Overweeg voor volgende infusies premedicatie
en/of een tragere infusiesnelheid.
Ernstige ( Graad 3) infusiegerelateerde
Staak de behandeling met Adakveo.
reacties
Initieer symptomatische behandeling.*
* Bijv. antipyreticum, pijnstiller en/of antihistaminicum. Voorzichtigheid is geboden met corticosteroïden bij
patiënten met sikkelcelziekte, tenzij klinisch geïndiceerd (bijv. behandeling van anafylaxie).
Speciale populaties
Oudere patiënten
Crizanlizumab is niet onderzocht bij oudere patiënten. Er is geen dosisaanpassing nodig aangezien de
farmacokinetiek van crizanlizumab bij volwassenen niet beïnvloed wordt door de leeftijd.
Nierinsufficiëntie
Op basis van de farmacokinetische resultaten voor de populatie is geen dosisaanpassing nodig bij
patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2). De gegevens over patiënten met
ernstige nierinsufficiëntie zijn te beperkt om conclusies te kunnen trekken over deze populatie.
Leverinsufficiëntie
De veiligheid en werkzaamheid van crizanlizumab bij patiënten met leverinsufficiëntie zijn niet
vastgesteld. Crizanlizumab is een monoklonaal antilichaam en wordt geklaard via katabolisme (d.w.z.
afbraak tot peptiden en aminozuren), en er wordt niet verwacht dat een dosisaanpassing nodig is voor
patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van crizanlizumab bij kinderen in de leeftijd van 6 maanden tot
16 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Er is geen relevant gebruik van crizanlizumab bij pasgeborenen/zuigelingen jonger dan 6 maanden
voor de indicatie van preventie van recidiverende vaso-occlusieve crises.
Wijze van toediening
Adakveo moet vóór toediening worden verdund met 0,9%- (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor
injectie of met 5% dextrose.
De verdunde oplossing moet via een steriele, niet-pyrogene inlinefilter van 0,2 micron worden
toegediend door middel van intraveneuze infusie gedurende een periode van 30 minuten. Het mag niet
worden toegediend als een intraveneuze push- of bolusinfusie.
Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor producten uit ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO-cellen).
Bijwerkingen uit klinische onderzoeken en postmarketingsurveillance
Systeem-/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerking
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
Vaak
Orofaryngeale pijn
mediastinumaandoeningen
Maag- en darmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Nausea, abdominale pijn*
Vaak
Diarree, braken
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Pruritus*
Skeletspierstelsel- en
Zeer vaak
Artralgie, rugpijn
bindweefselaandoeningen
Vaak
Myalgie, musculoskeletale pijn op de borst
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Pyrexie
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Reactie op de infusieplaats*
Niet bekend
Pijn#
Letsels, intoxicaties en
Vaak
Infusiegerelateerde reactie
verrichtingscomplicaties
*De volgende groepen bevatten de volgende MedDRA-voorkeurstermen:
-
Abdominale pijn: abdominale pijn, bovenbuikpijn, pijn laag in de onderbuik, abdominaal ongemak en
buikgevoeligheid
-
Pruritus: pruritus en vulvovaginale pruritus
-
Reactie op de infusieplaats: extravasatie op de infusieplaats, pijn op de infusieplaats en zwelling op de
infusieplaats
# Pijn op verschillende plaatsen die optreedt tijdens de infusie of binnen 24 uur na de infusie (bijv. mogelijke
infusiegerelateerde reactie). Dit omvat maar is niet beperkt tot buikpijn, artralgie, rugpijn, botpijn, pijn op de
borst, algemene lichaamspijn, hoofdpijn, spierspasmen, musculoskeletale pijn, spierpijn, pijn in extremiteit. Zie
rubriek 4.4.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Overige hematologische middelen, ATC-code: B06AX01
Werkingsmechanisme
Crizanlizumab is een selectief IgG2-kappa gehumaniseerd monoklonaal antilichaam (mAb) dat met
hoge affiniteit aan P-selectine bindt en de interactie met zijn liganden, waaronder P-selectine
glycoproteïne ligand 1 (PSGL-1), blokkeert. Crizanlizumab kan ook het voorgevormde P-
selectine/PSGL-1-complex dissociëren. P-selectine is een adhesiemolecuul dat tot expressie komt op
geactiveerde endotheelcellen en bloedplaatjes. Het speelt een essentiële rol bij de initiële rekrutering
van leukocyten en de aggregatie van bloedplaatjes op de plaats van vaatletsel tijdens een ontsteking. In
de chronische pro-inflammatoire toestand geassocieerd met sikkelcelziekte komt P-selectine tot
overexpressie, zijn de circulerende bloedcellen en het endotheel geactiveerd en worden deze
hyperadhesief. Door P-selectine gemedieerde multicellulaire adhesie speelt een cruciale rol in de
pathogenese van vaso-occlusie en vaso-occlusieve crises (VOC's). Verhoogde P-selectinewaarden zijn
vastgesteld bij patiënten met sikkelcelziekte.
Het is aangetoond dat de binding van P-selectine op het oppervlak van geactiveerd endotheel en
bloedplaatjes op effectieve wijze interacties tussen endotheelcellen, bloedplaatjes, rode bloedcellen en
leukocyten blokkeert en daarmee vaso-occlusie voorkomt.
Resultaten van het klinische onderzoek SUSTAIN bij sikkelcelziekte
Gebeurtenis
Adakveo
Placebo
Verandering Hodges-
p-waarde
5 mg/kg
(N=65)
t.o.v.
Lehmann
(Wilcoxon-
(N=67)
(standaard
placebo
mediaan
rangteken)
(standaard
mediaan)
verschil
mediaan)
(95%-BI)
Primair
1,63
2,98
-45,3%
-1,01
0,010
eindpunt
(-2,00; 0,00)
Jaarlijks aantal
VOC's
Secundaire eindpunten
Jaarlijks aantal
4,00
6,87
-41,8%
0,00
0,450
ziekenhuisdagen
(-4,36; 0,00)
Jaarlijks aantal
1,08
2,91
-62,9%
-1,00
-
ongecompliceerde
(-1,98; 0,00)
VOC's
Het primaire eindpunt (jaarlijks aantal VOC'S leidend tot een bezoek aan een arts) en het belangrijkste
secundaire eindpunt (jaarlijks aantal ziekenhuisdagen) waren de enige eindpunten die formeel op statistische
significantie werden getoetst volgens het protocol.
Het klinische effect dat werd aangetoond in de primaire werkzaamheidsanalyse werd ondersteund door
meerdere aanvullende analyses, waaronder een negatieve binomiale regressie op beoordelingen door
onderzoekers met een conservatieve methode om ontbrekende gegevens te behandelen als gevolg van
vroegtijdige stopzetting van de behandeling op basis van resultaten in de placebogroep (RR=0,74,
95%-BI=0,52, 1,06).
In de Adakveo 5 mg/kg-groep werden klinisch significante verlagingen van het jaarlijks aantal VOC's
waargenomen in belangrijke subgroepen (HU/HC-gebruik, 2-4 of 5-10 VOC's in de voorafgaande
12 maanden, en HbSS- of niet-HbSS-genotypen; zie tabel 4).
Tabel 4
Jaarlijks aantal VOC's bij patiënten - subgroepanalyses
Subgroep
Adakveo
Placebo
Veranderi
Hodges-Lehmann
5 mg/kg
(N=65)
ng t.o.v.
mediaan verschil
(N=67)
(standaard
placebo
(95%-BI)
(standaard
mediaan)
mediaan)
n=42
n=40
-32,1%
-1,01
Ja
2,43
3,58
(-2,44; 0,00)
HU/HC-gebruik
n=25
n=25
-50,0%
-1,02
Nee
1,00
2,00
(-2,00; 0,00)
n=42
n=41
-43,0%
-0,05
Aantal VOC'S in
2-4 VOC's
1,14
2,00
(-1,56, 0,01)
voorgaande
n=25
n=24
-63,0%
-2,74
12 maanden
5-10 VOC's 1,97
5,32
(-5,00; -0,83)
n=47
n=47
-34,6%
-1,01
Genotypes
HbSS
1,97
3,01
(-2,18, 0,00)
sikkelcelziekte,
n=20
n=18
-50,5%
-1,01
inclusief HbSC
Non-HbSS
0,99
2,00
(-2,01; 0,00)
Een meer dan tweevoudige toename van het aantal patiënten zonder VOC's en die de studie
voltooiden, werd waargenomen in de Adakveo 5 mg/kg-groep vergeleken met de placebogroep (22%
versus 8%; oddsratio [95%-BI]: 3,57 [1,20; 10,63]). Een vergelijkbaar verschil werd ook
waargenomen in belangrijke subgroepen (HU/HC-gebruik, genotype).
Kaplan-Meier-curve van tijd tot eerste VOC
100
)
Adakveo 5 mg/kg
90
(%
Placebo
C
80
70
te VO
60
50
v
an eers
i
j
n
40
z
rij
30
op v
20
Kans
10
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Tijd (maanden)
Aantal risicopatiënten
67
49
41
35
30
26
24
20
18
17
16
15
7
0
Adakveo 5 mg/kg
Placebo 65
37
23
21
17
13
12
9
8
6
5
4
1
0
Pediatrische patiënten
De werkzaamheid van crizanlizumab bij patiënten van 16 en 17 jaar is naar verwachting dezelfde als
bij volwassenen. Drie patiënten (2,7%) jonger dan 18 jaar werden behandeld met crizanlizumab
5 mg/kg in klinische onderzoeken.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Adakveo in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten bij de behandeling van sikkelcelziekte (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
Voorwaardelijke toelating
Dit geneesmiddel is geregistreerd in het kader van een zogeheten 'voorwaardelijke toelating'. Dit
betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.
Het Europees Geneesmiddelenbureau zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel op zijn minst
eenmaal per jaar beoordelen en zo nodig deze SPC aanpassen.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Sucrose
Natriumcitraat (E331)
Citroenzuur (E330)
Polysorbaat 80 (E433)
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
2 jaar
Verdunde oplossing
Chemische en fysische `in-use'-stabiliteit, vanaf het begin van de bereiding van de verdunde oplossing
voor infusie tot het einde van de infusie, is aangetoond gedurende maximaal 8 uur bij
kamertemperatuur (tot 25 °C) en in het algemeen gedurende maximaal 24 uur bij 2 °C tot 8 °C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient de verdunde oplossing voor infusie onmiddellijk te worden
gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn de `in-use'-bewaartijden en omstandigheden
voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en behoren ze normaliter niet
langer te zijn dan 24 uur bij 2 °C tot 8 °C, waaronder de 4,5 uur bij kamertemperatuur (tot 25 °C)
vanaf het begin van de bereiding tot voltooiing van de infusie, tenzij de verdunning heeft
plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
10 ml concentraat voor oplossing voor infusie in een glazen injectieflacon van type I met een gecoate
chloorbutylrubberen stop afgesloten met een aluminium dop met een plastic flip-off-sluiting; de
injectieflacon bevat 100 mg crizanlizumab.
Verpakking met 1 injectieflacon.
lichaamsgewicht van patiënt (kg) x voorgeschreven dosis
[5 mg/kg]
Volume (ml) =
Concentratie Adakveo
[10 mg/ml]
1.
Verkrijg het aantal injectieflacons dat nodig is om de voorgeschreven dosis toe te dienen en
breng ze op kamertemperatuur (maximaal 4 uur). Voor elke 10 ml Adakveo is één injectieflacon
nodig (zie onderstaande tabel).
Lichaamsgewicht
Dosis
Volume (ml)
Injectieflacons
(kg)
(mg)
(n)
40
200
20
2
60
300
30
3
80
400
40
4
100
500
50
5
120
600
60
6
2.
Inspecteer de injectieflacons visueel.
-
De oplossing in de injectieflacons moet transparant tot opaalachtig zijn. Niet gebruiken
als er deeltjes in de oplossing aanwezig zijn.
-
De oplossing moet kleurloos zijn of mag een enigszins bruingele tint hebben.
3.
Trek een volume gelijk aan het benodigde volume Adakveo op uit een infuuszak van 100 ml
die 0,9%- (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor infusie of 5% dextrose bevat. Voer dit af.
-
Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen de verdunde Adakveo-oplossing
en infuuszakken van polyvinylchloride (PVC), polyethyleen (PE) en polypropyleen (PP).
4.
Trek het benodigde volume Adakveo op uit de injectieflacons en injecteer dit langzaam in de
eerder voorbereide infuuszak.
-
De oplossing mag niet worden gemengd of gelijktijdig toegediend met andere
geneesmiddelen via dezelfde intraveneuze lijn.
-
Houd het aan de infuuszak toegevoegde volume Adakveo binnen een bereik van 10 ml tot
96 ml om een eindconcentratie in de infuuszak te verkrijgen van 1 mg/ml tot 9,6 mg/ml.
5.
Meng de verdunde oplossing door de infuuszak voorzichtig om te keren. NIET SCHUDDEN.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1476/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
28 oktober 2020
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME
STOF(FEN) EN FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK
VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
E.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA
TOEKENNING VAN EEN VOORWAARDELIJKE
VERGUNNING MOET WORDEN VOLDAAN
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF(FEN) EN
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van de biologisch werkzame stof(fen)
Novartis Pharma AG
Lichtstrasse 35
4056 Basel
Zwitserland
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nürnberg
Duitsland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA TOEKENNING VAN EEN
VOORWAARDELIJKE VERGUNNING MOET WORDEN VOLDAAN
Dit is een voorwaardelijke vergunning en overeenkomstig artikel 14-a van Verordening (EG)
nr. 726/2004 moet de vergunninghouder binnen het vastgestelde tijdschema de volgende
verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Uiterste datum
Om de werkzaamheid en veiligheid van crizanlizumab nader te
Primaire analyse
onderzoeken, dient de vergunninghouder de resultaten in te dienen van de
klinisch
primaire analyse van een fase III CSEG101A2301-onderzoek van
onderzoeksrapport:
crizanlizumab, met of zonder hydroxyurea/hydroxycarbamide, bij
December 2025
adolescente en volwassen sikkelcelziektepatiënten met vaso-occlusieve
crises
Om de farmacokinetiek, farmacodynamiek en veiligheid van crizanlizumab Klinisch
verder te onderzoeken, dient de vergunninghouder de definitieve resultaten
onderzoeksrapport:
in te dienen van het fase II CSEG101A2202-onderzoek van crizanlizumab,
December 2025
met of zonder hydroxyurea/hydroxycarbamide, bij sikkelcelziektepatiënten
met vaso-occlusieve crisis
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Adakveo 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
crizanlizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon van 10 ml bevat 100 mg crizanlizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: sucrose, natriumcitraat (E331), citroenzuur (E330), polysorbaat 80 (E433), water voor
injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
100 mg/10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na verdunning.
Eenmalig gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1476/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Adakveo 10 mg/ml steriel concentraat
crizanlizumab
i.v.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg/10 ml
6.
OVERIGE
B. BIJSLUITER
Adakveo 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
crizanlizumab
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel krijgt toegediend want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Adakveo en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Adakveo en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Adakveo?
Adakveo bevat de werkzame stof crizanlizumab, dat behoort tot een groep geneesmiddelen die
monoklonale antilichamen worden genoemd.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Adakveo wordt gebruikt om terugkerende pijnaanvallen (crises) te voorkomen bij patiënten van
16 jaar en ouder met sikkelcelziekte. Adakveo kan worden gegeven in combinatie met
hydroxyurea/hydroxycarbamide, maar het kan ook alleen worden toegediend.
Sikkelcelziekte is een erfelijke bloedziekte. Het zorgt ervoor dat aangetaste rode bloedcellen de vorm
van een sikkel krijgen en moeilijk door kleine bloedvaten kunnen gaan. Daarnaast zijn bij
sikkelcelziekte de bloedvaten beschadigd en kleverig als gevolg van aanhoudende chronische
ontstekingen. Hierdoor blijven bloedcellen aan de bloedvaten kleven, en dat veroorzaakt acute
pijnaanvallen en orgaanschade.
Hoe werkt dit middel?
Patiënten met sikkelcelziekte hebben grotere hoeveelheid van een eiwit dat P-selectine wordt
genoemd. Adakveo bindt P-selectine. Dit moet voorkomen dat bloedcellen aan de vaatwanden blijven
plakken, en het moet pijnaanvallen (crises) helpen voorkomen.
Als u vragen heeft over hoe Adakveo werkt of waarom dit geneesmiddel aan u is voorgeschreven,
neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Reacties die verband houden met de infusie
Geneesmiddelen van dit type (monoklonale antilichamen genoemd) worden via een infuus in een ader
toegediend (intraveneuze infusie). Ze kunnen ongewenste reacties (bijwerkingen) veroorzaken
wanneer ze in uw lichaam worden toegediend. Dergelijke reacties kunnen optreden tijdens de infusie
of binnen 24 uur na de toediening van een infusie.
Vertel het uw arts of verpleegkundige onmiddellijk als u een van de volgende klachten ervaart
tijdens de infusie of binnen 24 uur na de infusie, want het kunnen tekenen zijn van een reactie die
verband houdt met een infusie:
-
Pijn op verschillende plaatsen, hoofdpijn, koorts, koude rillingen of rillingen, misselijkheid,
overgeven (braken), diarree, vermoeidheid, duizeligheid, jeuk, uitslag op de huid met roze
bulten en erge jeuk (netelroos), zweten, kortademigheid of een piepende ademhaling. Zie ook
rubriek 4, 'Mogelijke bijwerkingen'.
Uw arts of verpleegkundige kan u controleren op klachten en verschijnselen van dergelijke reacties die
verband houden met een infusie.
Als u een reactie ervaart die verband houdt met de infusie, moet de Adakveo-infusie mogelijk worden
gestopt of vertraagd. Mogelijk krijgt u bijkomende geneesmiddelen om de klachten van een reactie die
verband houdt met de infusie te behandelen. Uw volgende Adakveo-infusies kunnen langzamer
worden gegeven en/of met geneesmiddelen om het risico op een reactie die verband houdt met de
infusie te verminderen.
Bloedtests tijdens behandeling met Adakveo
Als uw bloed moet worden onderzocht, vertel de arts of verpleegkundige dan dat u met Adakveo
wordt behandeld. Dit is belangrijk omdat deze behandeling storend kan werken op een
laboratoriumtest waarbij het aantal bloedplaatjes in uw bloed wordt gemeten.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Adakveo mag niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren in de leeftijd tot 16 jaar oud.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Adakveo nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
verpleegkundige.
Zwangerschap en borstvoeding
Adakveo werd niet onderzocht bij zwangere vrouwen, waardoor er slechts beperkte informatie is over
de veiligheid ervan bij zwangere vrouwen.
Als u zwanger bent of als u een vrouw bent die zwanger kan worden en geen anticonceptie gebruikt, is
het beter om Adakveo niet te gebruiken.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel of afzonderlijke stoffen ervan in de moedermelk terechtkomen.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel toegediend krijgt. Uw arts zal de mogelijke risico's
van het gebruik van Adakveo tijdens de zwangerschap of het geven van borstvoeding met u bespreken.
Hoe wordt dit middel toegediend?
Adakveo zal aan u worden toegediend door een arts of verpleegkundige.
Als u vragen heeft over hoe Adakveo wordt toegediend, stel die dan aan de arts of verpleegkundige die
u de infusie gaat toedienen.
Uw arts zal u vertellen wanneer uw infusies en vervolgafspraken plaatsvinden.
Hoeveel Adakveo krijgt u toegediend?
De aanbevolen dosis is 5 mg per kilogram lichaamsgewicht. U krijgt de eerste infusie in week 0 en de
tweede infusie twee weken later (in week 2). Daarna krijgt u om de 4 weken een infusie.
Hoe wordt de infusie toegediend?
Adakveo wordt in een ader (intraveneus) toegediend als een infusie die 30 minuten duurt.
Adakveo kan alleen of samen met hydroxyurea/hydroxycarbamide worden gegeven.
Hoelang duurt de behandeling met Adakveo?
U kunt met uw arts bespreken hoelang u behandeld moet worden. Uw arts zal uw toestand regelmatig
monitoren om te controleren of de behandeling het gewenste effect heeft.
Bent u een infusie van Adakveo vergeten?
Het is zeer belangrijk dat u al uw infusen toegediend krijgt. Als u een afspraak voor een infusie mist,
neem dan zo spoedig mogelijk contact op met uw arts om een nieuwe afspraak te maken.
Als u stopt met de behandeling met Adakveo
Stop niet met de behandeling met Adakveo, tenzij uw arts tegen u zegt dat dit mag.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of verpleegkundige.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn.
Vertel het onmiddellijk aan de arts of verpleegkundige die u het infuus geeft als u een van de
volgende bijwerkingen krijgt tijdens de infusie of binnen 24 uur na de infusie:
-
Pijn op verschillende plaatsen, hoofdpijn, koorts, koude rillingen of rillingen, misselijkheid,
overgeven (braken), diarree, vermoeidheid, duizeligheid jeuk, uitslag op de huid met roze bulten
en erge jeuk (netelroos), zweten, kortademigheid of een piepende ademhaling.
Deze klachten kunnen tekenen zijn van een reactie die verband houdt met de infusie; dit is een vaak
voorkomende bijwerking (d.w.z. het komt bij minder dan 1 op de 10 gebruikers voor).
Andere mogelijke bijwerkingen
Andere mogelijke bijwerkingen zijn de bijwerkingen die hieronder worden genoemd. Als deze
bijwerkingen ernstig worden, vertel dat dan aan uw arts of verpleegkundige.
Zeer vaak voorkomend (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
pijn in de gewrichten (artralgie)
-
misselijkheid
-
rugpijn
-
koorts
-
pijn in de onderbuik of bovenbuik, gespannen gevoel in de buik en ongemak in de buik
Vaak voorkomend (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
-
diarree
-
jeuk (waaronder vulvovaginale jeuk)
-
overgeven (braken)
-
spierpijn (myalgie)
-
pijn in de spieren of botten van de borst (musculoskeletale pijn op de borst)
-
keelpijn (orofaryngeale pijn)
-
roodheid of zwelling en pijn op de plaats van de infusie
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
pijn van elke intensiteit (mild, matig of ernstig) die optreedt op verschillende plaatsen tijdens de
infusie of binnen 24 uur na de infusie. Dit kan een teken zijn van een reactie die verband houdt
met de infusie.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
buitenverpakking en het etiket na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren, ter bescherming tegen licht. Bewaren in de koelkast
(2°C 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
Oplossingen voor infusie moeten onmiddellijk na verdunning worden gebruikt.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in Adakveo?
-
De werkzame stof in dit middel is crizanlizumab. Elke injectieflacon van 10 ml bevat 100 mg
crizanlizumab.
-
De andere stoffen in dit middel zijn sucrose, natriumcitraat (E331), citroenzuur (E330),
polysorbaat 80 (E433) en water voor injecties.
Hoe ziet Adakveo eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Adakveo-concentraat voor oplossing voor infusie is een kleurloze tot enigszins bruingele vloeistof.
Adakveo is verkrijgbaar in verpakkingen met 1 injectieflacon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
Fabrikant
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nürnberg
Duitsland
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555
Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570
España
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888
France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Dit geneesmiddel is voorwaardelijk toegelaten. Dit betekent dat er in de toekomst meer definitieve
gegevens worden verwacht over dit geneesmiddel.
Het Europees Geneesmiddelenbureau zal ieder jaar nieuwe informatie over het geneesmiddel
beoordelen. Als dat nodig is, zal deze bijsluiter worden aangepast.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
lichaamsgewicht van patiënt (kg) x voorgeschreven dosis
[5 mg/kg]
Volume (ml) =
Concentratie Adakveo
[10 mg/ml]
1.
Verkrijg het aantal injectieflacons dat nodig is om de voorgeschreven dosis toe te dienen en
breng ze op kamertemperatuur (maximaal 4 uur). Voor elke 10 ml Adakveo is één injectieflacon
nodig (zie onderstaande tabel).
Lichaamsgewicht
Dosis
Volume (ml)
Injectieflacons
(kg)
(mg)
(n)
40
200
20
2
60
300
30
3
80
400
40
4
100
500
50
5
120
600
60
6
2.
Inspecteer de injectieflacons visueel.
-
De oplossing in de injectieflacons moet transparant tot opaalachtig zijn. Niet gebruiken
als er deeltjes in de oplossing aanwezig zijn.
-
De oplossing moet kleurloos zijn of mag een enigszins bruingele tint hebben.
3.
Trek een volume gelijk aan het benodigde volume Adakveo op uit een infuuszak van 100 ml
die 0,9%- (9 mg/ml) natriumchlorideoplossing voor injectie of 5% dextrose bevat. Voer dit af.
-
Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen de verdunde Adakveo-oplossing
en infuuszakken van polyvinylchloride (PVC), polyethyleen (PE) en polypropyleen (PP).
4.
Trek het benodigde volume Adakveo op uit de injectieflacons en injecteer dit langzaam in de
eerder voorbereide infuuszak.
-
De oplossing mag niet worden gemengd of gelijktijdig toegediend met andere
geneesmiddelen via dezelfde intraveneuze lijn.
-
Houd het aan de infuuszak toegevoegde volume Adakveo binnen een bereik van 10 ml tot
96 ml om een eindconcentratie in de infuuszak te verkrijgen van 1 mg/ml tot 9,6 mg/ml.
5.
Meng de verdunde oplossing door de infuuszak voorzichtig om te keren. NIET SCHUDDEN.
BIJLAGE IV
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE
VOORWAARDEN VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
