Adcirca 20 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ADCIRCA 20 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg tadalafil.
Hulpstof met bekend effect
Iedere filmomhulde tablet bevat 233 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten (tablet).
Oranje en amandelvormige filmomhulde tabletten, aan één zijde gemerkt met '4467'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

ADCIRCA is geïndiceerd voor de behandeling bij volwassenen van pulmonale arteriële
hypertensie (PAH), geclassificeerd als WHO functionele klasse II en III, om de
inspanningstolerantie te verbeteren (zie rubriek 5.1).
Werkzaamheid is aangetoond bij idiopathische PAH (IPAH) en bij PAH gerelateerd aan
collagene vaatziekte.

4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient alleen gestart en gecontroleerd te worden door een arts met ervaring in de
behandeling van PAH.
Dosering
De aanbevolen dosis is 40 mg (2 x 20 mg) eens per dag in te nemen met of zonder voedsel.
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten zijn dosisaanpassingen niet noodzakelijk.
Patiënten met een verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie wordt een startdosering van 20 mg
aanbevolen. De dosis kan worden verhoogd tot 40 mg eenmaal per dag, gebaseerd op de
individuele werkzaamheid en verdraagbaarheid. Bij patiënten met een ernstig verminderde
nierfunctie wordt gebruik van tadalafil niet aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Vanwege een beperkte klinische ervaring bij patiënten met lichte tot matige levercirrose (Child-
Pugh klasse A en B) na een enkelvoudige dosis van 10 mg, kan een startdosis van 20 mg eenmaal
per dag worden overwogen. Als tadalafil wordt voorgeschreven, dient door de voorschrijvende
arts een zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico te worden gedaan.
Patiënten met ernstige levercirrose (Child-Pugh klasse C) zijn niet onderzocht en daarom wordt
toediening van tadalafil niet aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van ADCIRCA is bij pediatrische patiënten nog niet vastgesteld.
De huidige beschikbare gegevens staan beschreven in rubriek 5.1.
Wijze van toediening
ADCIRCA is voor oraal gebruik.

4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Acuut myocardinfarct gedurende de afgelopen 90 dagen.
Ernstige hypotensie (<90/50 mm Hg).
-
In klinische studies heeft tadalafil laten zien dat het de hypotensieve effecten van nitraten
versterkt. Men denkt dat dit het resultaat is van een gecombineerd effect van nitraten en
tadalafil op het stikstofoxide/cGMP mechanisme. Daarom is het gebruik van tadalafil
gecontra-indiceerd bij patiënten die organische nitraten gebruiken, ongeacht welke vorm
(zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van PDE5-remmers, waaronder tadalafil, met
guanylaatcyclasestimulatoren, zoals riociguat, is gecontra-indiceerd omdat het mogelijk kan
leiden tot symptomatische hypotensie (zie rubriek 4.5).
Patiënten met visusverlies in één oog als gevolg van een niet-arteriële anterieur ischemisch
oogzenuwlijden (non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION), ongeacht of dit
voorval gerelateerd was aan eerdere blootstelling aan een PDE5-remmer of niet (zie rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Cardiovasculair
De volgende groepen patiënten met cardiovasculaire aandoeningen waren niet in de PAH
klinische studies opgenomen:
- patiënten met klinisch significante aorta- en mitralisklepaandoening,
- patiënten met pericard constrictie,
- patiënten met restrictieve of congestieve cardiomyopathie,
- patiënten met significante linkerventrikel disfunctie,
- patiënten met levensbedreigende aritmieën,
- patiënten met symptomatische kransslagader aandoeningen,

Omdat er geen klinische gegevens zijn over de veiligheid van tadalafil bij deze patiënten, wordt
gebruik van tadalafil niet aanbevolen.
Pulmonale vaatverwijders kunnen de cardiovasculaire status van patiënten met pulmonale veno-
occlusieve aandoening (PVOD) significant verslechteren. Omdat er geen klinische gegevens zijn
over de toediening van tadalafil aan patiënten met veno-occlusieve aandoening, wordt toediening
van tadalafil aan zulke patiënten niet aanbevolen. Mochten er zich tekenen van pulmonaal
oedeem voordoen als tadalafil is toegediend, dient de mogelijkheid van geassocieerde PVOD
worden overwogen.
Tadalafil heeft systemische vaatverwijdende eigenschappen die voorbijgaande dalingen van de
bloeddruk tot gevolg kunnen hebben. Artsen dienen zorgvuldig te overwegen of hun patiënten
met bepaalde onderliggende aandoeningen zoals ernstige linkerventrikel outflow-obstructie,
vochtdepletie, autonome hypotensie of patiënten met hypotensie in ruste, negatieve effecten
zouden kunnen ondervinden door dergelijke vaatverwijdende effecten.
Bij patiënten die alfa-1-blokkers gebruiken, kan gelijktijdige toediening van tadalafil bij sommige
patiënten leiden tot symptomatische hypotensie (zie rubriek 4.5). De combinatie van tadalafil en
doxazosine wordt niet aanbevolen.
Visus
Visusstoornissen en gevallen van NAION zijn gemeld in relatie met de inname van tadalafil en
andere PDE5 remmers. Analyses van observationele gegevens doen een verhoogd risico
vermoeden van acute NAION bij mannen met erectiestoornissen na blootstelling aan tadalafil of
andere PDE5 remmers. Omdat dit relevant kan zijn voor alle patiënten die aan tadalafil zijn
blootgesteld, dient de patiënt te worden geadviseerd om in geval van een plotselinge visusstoornis
het gebruik van ADCIRCA te staken en onmiddellijk een arts te raadplegen (zie rubriek 4.3).
Patiënten met bekende erfelijke degeneratieve aandoeningen aan de retina, waaronder retinitis
pigmentosa, waren niet opgenomen in de klinische studies en gebruik bij deze patiënten wordt
niet aanbevolen.
Plotseling optredend verminderd gehoor of gehoorverlies
Er zijn gevallen van plotseling gehoorverlies gemeld na het gebruik van tadalafil. Hoewel er in
een aantal gevallen andere risicofactoren aanwezig waren (zoals leeftijd, diabetes, hypertensie,
eerder voorgekomen gehoorverlies en geassocieerde bindweefselaandoeningen) moet patiënten
worden geadviseerd onmiddellijk medisch advies te zoeken in geval van plotseling optredend
verminderd gehoor of gehoorverlies.
Nier- en leverfunctiestoornis
Vanwege een toegenomen blootstelling aan tadalafil (AUC), beperkte klinische ervaring en
gebrek aan mogelijkheden om de klaring door dialyse te beïnvloeden, wordt tadalafil niet
aanbevolen bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie.
Patiënten met ernstige levercirrose (Child-Pugh klasse C) zijn niet bestudeerd en daarom wordt
toediening van tadalafil niet aanbevolen.
Priapisme en anatomische deformatie van de penis
hebben die langer dan 4 uur of meer duurt, dienen te worden geïnstrueerd om onmiddellijk
medische assistentie te vragen. Indien priapisme niet onmiddellijk wordt behandeld, kan dit
leiden tot beschadiging van het weefsel van de penis en een permanent verlies van de potentie.
Tadalafil dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met anatomische deformatie
van de penis (zoals angulatie, fibrose van de corpora cavernosa of de ziekte van Peyronie), of bij
patiënten met aandoeningen die kunnen predisponeren tot het optreden van priapisme (zoals
sikkelcelanemie, multipel myeloom of leukemie).
Gebruik met CYP3A4-inductoren of -remmers
Voor patiënten die chronisch krachtige CYP3A4-inductoren gebruiken, zoals rifampicine, wordt
gebruik van tadalafil niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Voor patiënten die gelijktijdig krachtige CYP3A4-remmers gebruiken, zoals ketoconazol of
ritonavir, wordt gebruik van tadalafil niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Behandeling van erectiestoornissen
De veiligheid en werkzaamheid van tadalafil in combinatie met andere PDE5-remmers of andere
behandelingswijze van erectiestoornissen zijn niet onderzocht. Patiënten dienen geïnformeerd te
worden dat zij ADCIRCA niet samen met deze geneesmiddelen moeten gebruiken.
Prostacycline en zijn analogen
De werkzaamheid en veiligheid van tadalafil, toegediend samen met prostacycline of zijn
analogen is niet bestudeerd in gecontroleerde klinische studies. Daarom wordt voorzichtigheid
aanbevolen in geval van gelijktijdige toediening.
Bosentan
De werkzaamheid van tadalafil bij patiënten die reeds bosentan therapie hebben is niet
overtuigend aangetoond (zie rubrieken 4.5 en 5.1).
Lactose
ADCIRCA bevat lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van
galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie dienen dit
geneesmiddel niet in te nemen.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen het is in
essentie `natriumvrij'.


Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere stoffen op tadalafil

Cytochroom P450-remmers

Azol-antischimmelmiddelen (bijvoorbeeld ketoconazol)
Ketoconazol (dagelijks 200 mg) verhoogde de blootstelling (AUC) van tadalafil (10 mg)
enkelvoudige dosis met een factor 2 en de Cmax met 15 % vergeleken met de AUC en Cmax
waarden voor tadalafil alleen. Ketoconazol (dagelijks 400 mg) verhoogde de blootstelling (AUC)
van tadalafil (20 mg) enkelvoudige dosis met een factor 4 en de Cmax met 22%.
Protease-remmers (bijvoorbeeld ritonavir)
Ritonavir (200 mg, tweemaal daags), dat een remmer is van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 en
CYP 2D6, verhoogde de blootstelling (AUC) van tadalafil (20 mg) enkelvoudige dosis met een
factor 2 zonder een verandering van de Cmax. Ritonavir (500 mg of 600 mg, tweemaal daags)
verhoogde de blootstelling (AUC) van tadalafil (20 mg) enkelvoudige dosis met 32% en
verlaagde de Cmax met 30%.
Cytochroom P450-inductoren

Endotheline-1-receptor-antagonisten (bijvoorbeeld bosentan)
Bosentan (125 mg, tweemaal daags), een substraat van CYP2C9 en CYP3A4 en een matige
inductor van CYP3A4, CYP2C9 en mogelijk CYP2C19, verminderde de systemische
blootstelling van tadalafil (40 mg, eenmaal daags) met 42% en Cmax met 27% na gelijktijdige
toediening van meervoudige doses. De werkzaamheid van tadalafil bij patiënten die reeds
bosentan therapie hebben is niet overtuigend aangetoond (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Tadalafil
beïnvloedde de blootstelling (AUC en Cmax) van bosentan of zijn metabolieten niet.
De veiligheid en werkzaamheid van combinaties van tadalafil en andere endotheline-1-receptor-
antagonisten zijn niet onderzocht.
Antimicrobiële geneesmiddelen (bijvoorbeeld rifampicine)
Een CYP3A4 inductor, rifampicine (600 mg dagelijks), verlaagde de AUC van tadalafil met 88 %
en de Cmax met 46 %, ten opzichte van de AUC- en Cmax-waarden van tadalafil toediening alleen
(10 mg).
Invloeden van tadalafil op andere geneesmiddelen
Nitraten
In klinische studies heeft tadalafil (5, 10 en 20 mg) laten zien dat het de hypotensieve effecten
van nitraten versterkt. Deze interactie duurde meer dan 24 uur en was niet langer waarneembaar
wanneer er 48 uur was verlopen na de laatste dosis tadalafil. Daarom is het gebruik van tadalafil
gecontra-indiceerd bij patiënten die organische nitraten gebruiken, ongeacht welke vorm (zie
rubriek 4.3).

Antihypertensiva (waaronder calciumantagonisten)
Het gelijktijdig toedienen van doxazosine (dagelijks 4 en 8 mg) en tadalafil (5 mg dagelijkse
dosering en 20 mg als een enkele dosis) verhoogde op significante wijze het bloeddrukverlagend
effect van deze alfablokker. Dit effect duurde zeker 12 uur en kan symptomatisch zijn, waarbij
ook syncope op kan treden. Daarom wordt deze combinatie niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
effecten met alfuzosine of tamsulosine niet gerapporteerd.
In klinisch-farmacologische studies is onderzocht of tadalafil (10 en 20 mg) de mogelijk
hypotensieve effecten van antihypertensiva versterkt. De belangrijkste groepen van
antihypertensiva zijn onderzocht ofwel als monotherapie ofwel als onderdeel van
combinatietherapie. Bij patiënten die meerdere antihypertensieve middelen namen en bij wie de
hypertensie niet goed onder controle was, werden grotere verlagingen in de bloeddruk
waargenomen vergeleken bij patiënten, bij wie de bloeddruk goed onder controle was. Bij hen
was de verlaging minimaal en vergelijkbaar aan die bij gezonde individuen. Bij patiënten die
tegelijkertijd antihypertensiva krijgen, kan 20 mg tadalafil een verlaging van de bloeddruk
veroorzaken, welke (met uitzondering van doxazosine ­ zie hierboven), in het algemeen, mild is
en waarvan het onwaarschijnlijk is dat deze klinisch relevant is.
Riociguat
Preklinische studies toonden een additief systemisch bloeddrukverlagend effect aan als PDE5-
remmers werden gecombineerd met riociguat. In klinische studies bleek riociguat het
bloeddrukverlagend effect van PDE5-remmers te vergroten. Bij de bestudeerde populatie was er
geen bewijs van een gunstig klinisch effect van de combinatie. Gelijktijdig gebruik van riociguat
met PDE5-remmers, waaronder tadalafil, is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Alcohol
Alcoholconcentraties werden niet door gelijktijdige toediening met tadalafil (10 of 20 mg)
beïnvloed. Bovendien werden na gelijktijdige toediening met alcohol geen veranderingen in de
concentraties van tadalafil gezien. Tadalafil (20 mg) versterkte de gemiddelde
bloeddrukverlaging die veroorzaakt wordt door alcohol (0,7 g/kg of ongeveer 180 ml van 40 %
alcohol [wodka] bij een man van 80 kg) niet, maar bij sommige personen werden duizeligheid na
opstaan en orthostatische hypotensie waargenomen. Het effect van alcohol op het cognitief
functioneren werd niet vergroot door tadalafil (10 mg).
CYP1A2-substraten (bijvoorbeeld theophylline)
Er werd geen farmacokinetische interactie waargenomen wanneer 10 mg tadalafil in combinatie
met theophylline (een niet-selectieve fosfodiësterase remmer) werd toegediend. Het enige
farmacodynamische effect was een lichte (3,5 slagen per minuut) verhoging van de hartslag.

CYP2C9-substraten (bijvoorbeeld R-warfarine)
Tadalafil (10 mg en 20 mg) had geen klinisch significant effect op de blootstelling (AUC) aan S-
warfarine of R-warfarine (CYP2C9-substraat) noch beïnvloedde tadalafil de door warfarine
geïnduceerde veranderingen in protrombinetijd.
Acetylsalicylzuur
Tadalafil (10 mg en 20 mg) potentieert de verlenging van de bloedingstijd veroorzaakt door
acetylsalicylzuur niet.
P-glycoproteïne-substraten (bijvoorbeeld digoxine)
Tadalafil (40 mg eenmaal daags) had geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van
digoxine.
Orale contraceptiva
Tadalafil (40 mg eenmaal daags) verhoogde bij steady-state de blootstelling (AUC) van
ethinylestradiol met 26% en de Cmax met 70% vergeleken met een oraal contraceptivum
hetgeen suggereert dat het effect van ethinylestradiol te danken is aan remming van de
sulfonering in de darm door tadalafil. De klinische relevantie van deze bevinding is niet zeker.
Terbutaline
Een vergelijkbare toename in AUC en Cmax als bij ethinylestradiol wordt gezien, kan worden
verwacht bij orale toediening van terbutaline, waarschijnlijk vanwege de remming van de
sulfonering in de darm door tadalafil. De klinische relevantie van deze bevinding is niet zeker.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van tadalafil door zwangere vrouwen. Experimenteel
onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de
zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale
ontwikkeling (zie rubriek 5.3). Als voorzorgsmaatregel geniet het de voorkeur het gebruik van
tadalafil te vermijden gedurende de zwangerschap.
Borstvoeding
Beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren hebben de uitscheiding van
tadalafil in moedermelk aangetoond. Een risico voor het zogende kind kan niet worden
uitgesloten. ADCIRCA dient niet gebruikt te worden tijdens de periode van borstvoeding.
Vruchtbaarheid
Bij honden werden effecten waargenomen die zouden kunnen wijzen op stoornis van de
vruchtbaarheid. Twee achtereenvolgende klinische studies suggereren dat dit effect
onwaarschijnlijk is bij mensen, hoewel bij sommige mannen een afname van de
spermaconcentratie werd gezien (zie rubrieken 5.1 en 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

ADCIRCA heeft een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Ofschoon het aantal meldingen van duizeligheid in de placebo-arm en in
de tadalafil-arm in het klinisch onderzoek gelijk was, dienen patiënten zich er van bewust te zijn
hoe ze op ADCIRCA reageren voordat zij gaan autorijden of machines gaan bedienen.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest gerapporteerde bijwerkingen die voorkomen bij 10 % van de patiënten in de tadalafil
40 mg-behandelingsarm, waren hoofdpijn, misselijkheid, rugpijn, dyspepsie, blozen, myalgie,
nasofaringitis en pijn in de extremiteiten. De gerapporteerde bijwerkingen waren voorbijgaand en
in het algemeen licht tot matig. Er zijn beperkte gegevens over bijwerkingen bij patiënten van 75
jaar en ouder.
In de belangrijke placebogecontroleerde studie met ADCIRCA voor de behandeling van PAH,
werden in totaal 323 patiënten behandeld met ADCIRCA in doseringen variërend van 2,5 mg tot
behandeling was 16 weken. De totale frequentie van staking wegens bijwerkingen was laag
(ADCIRCA 11 %, placebo 16 %). Driehonderdzevenenvijftig (357) patiënten die deze
belangrijke studie hebben afgemaakt zijn begonnen met een langetermijn extensiestudie.
Onderzochte doses waren 20 mg en 40 mg eenmaal daags.
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
De tabel hieronder geeft de bijwerkingen weer die gerapporteerd zijn tijdens de
placebogecontroleerde klinische studie bij patiënten met PAH behandeld met ADCIRCA.
In de tabel zijn ook enkele bijwerkingen opgenomen die zijn gerapporteerd in klinische studies
en/of na het op de markt komen van tadalafil voor de behandeling van erectiestoornissen bij
mannen. Deze gebeurtenissen zijn ofwel ingedeeld met een frequentie 'Niet bekend' omdat de
frequentie bij PAH-patiënten niet geschat kan worden uit de beschikbare gegevens, ofwel
ingedeeld met een frequentie gebaseerd op de klinische studiegegevens van de belangrijkste
placebogecontroleerde studie van ADCIRCA.
Frequentieberekening: Zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1000, < 1/100),
zelden ( 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).

Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend1


Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheids-
Angio-oedeem
reacties5
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn6
Syncope,
Toevallen5,
Beroerte2 (waaronder
Migraine5
Voorbijgaande
bloedingen)
amnesie5
Oogaandoeningen
Wazig zien

Niet-arterieel anterieur
ischemische
oogzenuwlijden (NAION),
Retinale
bloedvatafsluiting,
Gezichtsvelddefect
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

Tinnitus
Plotseling gehoorverlies
Hartaandoeningen
Palpitaties2,5
Plotselinge
Instabiele angina pectoris,
hartdood2,5,
Ventriculaire aritmie,
Tachycardie2,5
Myocardinfarct2
,
Bloedvataandoeningen
Blozen
Hypotensie
Hypertensie


Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Nasofaryngitis
Epistaxis

(waaronder
neuscongestie,
sinuscongestie en
rhinitis)
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid,
Braken,

Dyspepsie (waaronder Gastro-oesofageale
buikpijn/onaangenaam reflux
gevoel in de buik) 3
Huid- en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag
Urticaria5,

Hyperhidrose
Stevens-Johnson-
(transpireren)5
syndroom,
Exfoliatieve dermatitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Myalgie,


Rugpijn,
Pijn in de extremiteiten
(waaronder
onaangenaam gevoel in
de ledematen)
Nier- en urinewegaandoeningen

Hematurie

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Toegenomen
Priapisme5
Langdurige erecties
uterusbloeding4
Bloeding van
de penis,
hemospermie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Gezichtsoedeem,

Pijn op de borst2

(1) Gebeurtenissen niet gerapporteerd in registratieonderzoeken en die niet geschat kunnen
worden met behulp van de beschikbare gegevens. De bijwerkingen in deze tabel zijn gebaseerd
op gegevens over het gebruik van tadalafil bij de behandeling van erectiestoornissen. Deze
gegevens komen voort uit klinische studies en de meldingen na het beschikbaar komen van
tadalafil voor patiënten.
(2) De meeste patiënten bij wie deze gebeurtenissen zijn gerapporteerd hadden van te voren
bestaande cardiovasculaire risicofactoren.
(3) Actuele MedDRA termen die zijn opgenomen zijn onaangenaam gevoel in de buik, buikpijn,
lage buikpijn, hoge buikpijn en onaangenaam gevoel in de maag.
(4) Klinische niet-MedDRA term om meldingen weer te geven van abnormale/excessieve
menstruele bloedingen zoals menorragie, metrorragie, menometrorragie of vaginale hemorragie.
(5) De bijwerkingen zijn in de tabel opgenomen gebaseerd op gegevens over het gebruik van
tadalafil bij de behandeling van erectiestoornissen na het op de markt komen of uit klinisch
onderzoek daaraan voorafgaand; bovendien zijn de geschatte frequenties gebaseerd op slechts 1
van ADCIRCA.
(6) Hoofdpijn was de meest gerapporteerde bijwerking. Hoofdpijn kan aan het begin van de
behandeling voorkomen en neemt in de loop van de tijd af, zelfs als de behandeling wordt
voortgezet.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden.
Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend
worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke
bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9
Overdosering
Enkelvoudige doses tot 500 mg werden aan gezonde vrijwilligers gegeven, evenals meerdere
dagelijkse doses tot 100 mg aan patiënten met erectiestoornissen. De bijwerkingen waren gelijk
aan de bijwerkingen die werden gezien bij lagere doses.
In geval van overdosering dienen de gangbare ondersteunende maatregelen te worden genomen
die vereist zijn. Hemodialyse levert een verwaarloosbare bijdrage aan de eliminatie van tadalafil.


5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Urologica, geneesmiddelen gebruikt bij erectiestoornissen
ATC-code G04BE08.
Werkingsmechanisme
Tadalafil is een krachtige en selectieve remmer van fosfodiësterase type 5 (PDE5), het enzym
verantwoordelijk voor de afbraak van cyclisch guanosine monofosfaat (cGMP). Pulmonale
arteriële hypertensie wordt geassocieerd met verminderde afgifte van stikstofmonoxide door het
vasculair endotheel en de hieruit voortvloeiende reductie van cGMP-concentraties binnen de
pulmonale vasculaire gladde spier. PDE5 is de overheersende fosfodiësterase in de pulmonale
vaatvoorziening. Remming van PDE5 door tadalafil verhoogt de concentraties van cGMP,
resulterend in ontspanning van de pulmonale vasculaire gladde spiercel en vaatverwijding van het
pulmonale vaatbed.
Farmacodynamische effecten

In vitro-studies hebben laten zien dat tadalafil een selectieve remmer is van PDE5. PDE5 is een
enzym dat wordt aangetroffen in het gladde spierweefsel van het corpus cavernosum, in het
vasculaire en viscerale gladde spierweefsel, skeletspieren, bloedplaatjes, nier, long en cerebellum.
Het effect van tadalafil is krachtiger voor PDE5 dan voor de andere fosfodiësterasen. Tadalafil is
> 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE1, PDE2, en PDE4, enzymen die worden
aangetroffen in het hart, hersenen, bloedvaten, lever, en andere organen. Tadalafil is
> 10.000 maal potenter voor PDE5 dan voor PDE3, een enzym dat wordt aangetroffen in het hart
en de bloedvaten. Deze selectiviteit voor PDE5 boven die van PDE3 is belangrijk omdat PDE3
een enzym is dat betrokken is bij de contractiliteit van het hart. Bovendien is tadalafil ongeveer
dat verantwoordelijk is voor de fototransductie. Tadalafil is ook > 10.000 maal potenter voor
PDE5 dan voor PDE7 tot en met PDE10.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Werkzaamheid bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek werd uitgevoerd bij 405
patiënten met pulmonale arteriële hypertensie. Toegestane achtergrond therapie omvatte bosentan
(stabiele onderhoudsdosis tot 125 mg twee maal daags) en chronische anticoagulatie, digoxine,
diuretica en zuurstof. Meer dan de helft (53,3%) van de patiënten in de studie ontvingen
gelijktijdig bosentan therapie.
Patiënten werden gerandomiseerd in een van de vijf behandelingsgroepen (tadalafil 2,5 mg, 10
mg, 20 mg, 40 mg of placebo). Patiënten waren minstens 12 jaar oud en hadden een diagnose van
PAH die idiopathisch was, gerelateerd aan collageenziekte, gerelateerd aan gebruik van
anorexigene middelen, gerelateerd aan humaan immunodeficiëntie virus (HIV)infectie,
geassocieerd met een boezem/septum defect of geassocieerd met chirurgisch herstel van een duur
van ten minste 1 jaar van een congenitale systemisch-naar-pulmonale shunt (bijvoorbeeld
ventriculair septumdefect, niet gesloten ductus arteriosus). De gemiddelde leeftijd van alle
patiënten was 54 jaar (variërend van 14 tot 90 jaar) en de meerderheid van de patiënten was van
het Kaukasische ras (80,5%) en vrouw (78,3%). Pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
etiologieën waren overheersend idiopathische PAH (61,0%) en gerelateerd aan collagene
vaatziekte (23,5%). De meerderheid van de patiënten had een WHO functionele klasse III
(65,2%) of II (32,1%). De gemiddelde baseline 6-minuten loopafstand (6MWD) was 343,6 meter.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de verandering van de baseline 6-minuten
loopafstand (6MWD) in week 16. Alleen tadalafil 40 mg bereikte het in het protocol
gedefinieerde niveau van significantie met een voor placebo aangepaste mediane toename van
6MWD van 26 meter (p=0,0004; 95% BI: 9,5, 44,0; van te voren gespecificeerde Hodges-
Lehman-methode) (gemiddeld 33 meter, 95% BI: 15,2, 50,3). De verbetering in loopafstand was
duidelijk vanaf 8 weken behandeling. Significante verbetering (p<0,01) in de 6MWD werd
aangetoond in week 12, toen de patiënten gevraagd werd het innemen van studiemedicatie uit te
stellen teneinde de laagste concentratie werkzame stof te beschouwen. In het algemeen waren de
resultaten in de subgroepen consistent naar leeftijd, geslacht, PAH-etiologie en baseline WHO
functionele klasse en 6MWD. De voor placebo aangepaste mediane toename in 6MWD was 17
meter (p=0,09; 95% BI: -7,1, 43,0; van te voeren gespecificeerde Hodges-Lehman-methode)
(gemiddeld 23 meter, 95% BI: -2,4, 47,8) bij die patiënten die tadalafil 40 mg kregen toegevoegd
aan de hen tegelijkertijd toegediende bosentan (n=39) en was 39 meter (p<0,01, 95% BI: 13,0,
66,0; van te voren gespecificeerde Hodges-Lehman-methode)(gemiddeld 44 meter, 95% BI: 19,7,
69,0) bij die patiënten die alleen 40 mg tadalafil kregen (n=37).
De verhouding patiënten met verbetering in WHO functionele klasse in week 16 was gelijk in de
tadalafil 40 mg- en de placebogroep (23% versus 21%). De incidentie van klinische
verslechtering in week 16 bij patiënten behandeld met tadalafil 40 mg (5%; 4 van de 79 patiënten)
was minder dan bij placebo (16%; 13 van de 82 patiënten). Veranderingen in de Borg dyspneu
score waren klein en niet significant bij zowel placebo als tadalafil 40 mg.
Daarnaast werden, vergeleken met placebo, verbeteringen waargenomen met tadalafil 40 mg in
de volgende gebieden van kwaliteit van leven (SF36): fysiek functioneren, rolbeperking door
fysiek probleem, lichamelijke pijn, algemene gezondheidsbeleving, vitaliteit en sociaal
van leven (SF36): emotionele en geestelijke gezondheid. In vergelijking met placebo werden
verbeteringen waargenomen met tadalafil 40 mg in de VS en VK scores van EuroQol (EQ-5D),
omvattende mobiliteit, zelfzorg, gebruikelijke activiteiten, pijn/ongemak, angst/depressie
componenten en in de visuele analoge schaal (VAS).
Cardiopulmonale hemodynamica werd uitgevoerd bij 93 patiënten. Tadalafil 40 mg verhoogde
het hartminuutvolume (0,6 l/min) en verminderde de pulmonale arteriële bloeddruk (-4,3 mm Hg)
en pulmonale vasculaire resistentie (-209dyn.s/cm5) vergeleken met de uitgangswaarde (p<0,05).
Echter analyses achteraf toonden aan dat veranderingen van de uitgangswaarde in
cardiopulmonale hemodynamische parameters voor de tadalafil 40 mg behandelgroep niet
significant verschilden vergeleken met placebo.

Langetermijnbehandeling
357 patiënten van de placebogecontroleerde studie zijn begonnen met een lange termijn extensie
studie. Hiervan zijn 311 patiënten behandeld met tadalafil gedurende ten minste 6 maanden en
293 gedurende 1 jaar (mediane blootstelling 365 dagen: variërend van 2 dagen tot 415 dagen).
Voor die patiënten voor wie er gegevens zijn is het overlevingspercentage na 1 jaar 96,4%.
Daarenboven blijkt de 6 minuten loopafstand en de WHO functionele klasse status stabiel te zijn
bij diegenen die gedurende 1 jaar met tadalafil behandeld zijn.
Tadalafil 20 mg gaf na toediening bij gezonde individuen ten opzichte van placebo geen
significant verschil in systolische en diastolische bloeddruk bij achteroverliggende houding
(gemiddelde maximale afname van respectievelijk 1,6/ 0,8 mm Hg), systolische en diastolische
bloeddruk bij staande houding (gemiddelde maximale afname van respectievelijk 0,2/ 4,6 mm
Hg) en geen significante verandering in de hartslag.
In een studie waarbij het effect van tadalafil op het gezichtsvermogen werd onderzocht, werd
geen verslechtering van kleurdiscriminatie (blauw/groen) gedetecteerd, gebruik makend van de
Farnsworth-Munsell 100 kleurschakeringtest. Deze bevinding is verenigbaar met de lage affiniteit
van tadalafil voor PDE6 vergeleken met PDE5. In alle klinische studies zijn zeer zelden gevallen
van veranderingen in kleurdiscriminatie gemeld (<0,1%).
Er zijn drie studies uitgevoerd bij mannen om het mogelijk effect op de spermatogenese te
bepalen van 10 mg (een 6 maanden durende studie) en 20 mg tadalafil (een 6 en een 9 maanden
durende studie) dagelijks toegediend. In twee van deze studies zijn afnamen waargenomen van
het aantal spermatozoa en de spermaconcentratie bij behandeling met tadalafil waarbij klinische
relevantie onwaarschijnlijk is. Deze effecten werden niet geassocieerd met andere veranderingen
in parameters zoals motiliteit, morfologie en FSH.
Pediatrische patiënten
Er is één onderzoek uitgevoerd bij patiënten met Duchenne spierdystrofie (DMD), waarin geen
bewijs van werkzaamheid werd aangetoond. Het gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde, parallelle, 3-armig onderzoek van tadalafil werd uitgevoerd bij 331
jongens van 7 ­ 14 jaar met DMD, die tegelijkertijd behandeld werden met corticosteroïden. Het
onderzoek behelsde een 48 weken durende dubbelblind periode waarin patiënten werden
gerandomiseerd op dagelijks tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg of placebo. Tadalafil
vertraagde niet de afname in loopafstand, zoals gemeten door het primaire 6 minuten loopafstand
(6MWD) eindpunt: de least squares (LS) gemiddelde verandering in 6MWD in week 48 was -
51,0 m in de placebogroep, vergeleken met -64,7 m in de tadalafil 0,3 mg/kg-groep (p=0,307) en
werkzaamheid in een van de secundaire analyses die in dit onderzoek zijn uitgevoerd. De overall
veiligheidsresultaten uit dit onderzoek waren in het algemeen consistent met het bekende
veiligheidsprofiel van tadalafil en met de bijwerkingen (AE's) zoals verwacht bij pediatrische
DMD-patiënten die corticosteroïden krijgen.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de
fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met ADCIRCA in een of meerdere
subgroepen van pediatrische patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (zie rubriek 4.2 voor
informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie
Tadalafil wordt gemakkelijk opgenomen na orale toediening en de gemiddelde maximale
waargenomen plasmaconcentratie (Cmax) wordt bereikt na een mediane tijd van 4 uur na
toediening. De absolute biologische beschikbaarheid van tadalafil na orale toediening is niet
bepaald.
De snelheid en mate van absorptie van tadalafil wordt niet door voedsel beïnvloed, dus kan
ADCIRCA met en zonder voedsel worden ingenomen. Het tijdstip van inname ('s morgens
versus 's avonds na een enkelvoudige toediening van 10 mg) heeft geen klinisch relevante
effecten op de snelheid en mate van absorptie.
Distributie
Het gemiddelde distributievolume is ongeveer 77 l bij steady state, hetgeen verdeling over de
weefsels aangeeft. Bij therapeutische concentraties wordt 94 % van tadalafil gebonden aan
eiwitten. De eiwit binding wordt niet beïnvloed door een verminderde nierfunctie.
Minder dan 0,0005 % van de toegediende dosis wordt aangetroffen in het ejaculaat van gezonde
individuen.

Biotransformatie
Tadalafil wordt voornamelijk door het cytochroom P450 (CYP) 3A4 isovorm gemetaboliseerd.
De belangrijkste circulerende metaboliet is methylcathechol glucuronide. Deze metaboliet is ten
minste 13.000 maal minder krachtig voor PDE5 dan tadalafil. Het is daarom niet te verwachten
dat het klinisch actief is bij de waargenomen concentraties van de metaboliet.

Eliminatie
De gemiddelde orale klaring van tadalafil is 3,4 l/uur bij steady state en de gemiddelde
eindhalfwaardetijd is 16 uur bij gezonde vrijwilligers.
Tadalafil wordt voornamelijk uitgescheiden als inactieve metabolieten, voornamelijk via de
faeces (gemiddeld 61 % van de dosis) en in mindere mate via de urine (gemiddeld 36 % van de
dosis).
Lineariteit/non-lineariteit
De blootstelling aan tadalafil (AUC) nam bij gezonde individuen over een doseringsbereik van
2,5 tot 20 mg proportioneel toe met de dosis. Tussen 20 en 40 mg is een toename in blootstelling
een maal daags, zijn steady state plasmaconcentraties bereikt binnen 5 dagen en de blootstelling
is ongeveer 1,5 maal die van na een enkelvoudige dosis.
Populatiefarmacokinetiek
Bij patiënten met pulmonale hypertensie die niet gelijktijdig bosentan kregen, was de gemiddelde
blootstelling aan tadalafil bij steady state na 40 mg 26% hoger vergeleken met die van gezonde
vrijwilligers. Er waren geen klinisch relevante verschillen in Cmax vergeleken met gezonde
vrijwilligers. De resultaten duiden op een lagere klaring van tadalafil bij patiënten met pulmonale
hypertensie vergeleken met gezonde vrijwilligers.
Speciale patiëntencategorieën
Ouderen
Gezonde oudere individuen (65 jaar en ouder) hadden een verminderde klaring van tadalafil,
resulterend in een 25% hogere blootstelling (AUC) ten opzichte van gezonde individuen met een
leeftijd van 19 tot 45 jaar na een dosis van 10 mg. Dit leeftijdseffect is niet klinisch significant en
rechtvaardigt geen dosisaanpassing.
Nierinsufficiëntie
Bij klinisch-farmacologische studies waarbij een enkelvoudige dosis tadalafil (5 mg tot 20 mg)
werd gebruikt, verdubbelde de blootstelling (AUC) aan tadalafil bij benadering, bij individuen
met een milde (creatineklaring 51 tot 80 ml/min) of matige (creatine klaring 31 tot 50 ml/min)
nierfunctiestoornis en bij personen met eindstadium nierfalen, die hemodialyse ondergingen. Bij
patiënten die hemodialyse ondergaan, was de Cmax 41% hoger dan die waargenomen bij gezonde
individuen. Hemodialyse leverde een verwaarloosbare bijdrage aan de eliminatie van tadalafil.
Vanwege een toegenomen blootstelling aan tadalafil (AUC), beperkte klinische ervaring en het
gebrek aan de mogelijkheid de klaring door dialyse te beïnvloeden, wordt tadalafil niet
aanbevolen voor patiënten met ernstige nierfunctiestoornis.
Leverinsufficiëntie
De blootstelling (AUC) aan tadalafil bij individuen met een milde of matige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh Class A en B) is vergelijkbaar met de blootstelling bij gezonde individuen, wanneer
een dosis van 10 mg wordt toegediend. Indien tadalafil wordt voorgeschreven moet een
zorgvuldige individuele evaluatie van het voordeel en het risico worden uitgevoerd door de
voorschrijvend arts. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van doseringen hoger
dan 10 mg tadalafil bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Patiënten met ernstige levercirrose (Child-Pugh klasse C) zijn niet onderzocht en daarom wordt
toediening van tadalafil aan deze patiënten niet aanbevolen.
Patiënten met diabetes
De blootstelling (AUC) aan tadalafil bij patiënten met diabetes was gemiddeld 19% lager dan de
AUC-waarde bij gezonde individuen na een dosis van 10 mg. Dit verschil in blootstelling
rechtvaardigt geen doseringsaanpassingen.
Ras
Farmacokinetische studies hebben individuen en patiënten van verschillende etnische groepen
omvat en er zijn geen kenmerkende verschillen in blootstelling aan tadalafil geïdentificeerd.
Bij gezonde vrouwelijke en mannelijke individuen zijn na enkelvoudige en meervoudige doses
van tadalafil geen klinisch relevante verschillen in blootstelling waargenomen. Een
dosisaanpassing wordt niet gebillijkt.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn
afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij
herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductietoxiciteit.
Er was geen bewijs voor teratogeniteit, embryotoxiciteit of foetotoxiciteit bij ratten of muizen die
tot 1000 mg/kg/dag tadalafil kregen. Bij een prenatale en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten
bedroeg de dosis waarbij geen effect werd waargenomen 30 mg/kg/dag. Bij de zwangere rat was
de AUC voor berekende vrije werkzame stof bij deze dosis ongeveer 18 maal de menselijke AUC
bij een dosis van 20 mg.
Er werd geen verslechtering van de fertiliteit van mannetjes en vrouwtjes ratten waargenomen.
Bij honden die dagelijks tadalafil kregen gedurende 6 tot 12 maanden met doses van
25 mg/kg/dag (en resulterend in ten minste een drie maal hogere blootstelling [bereik 3,7 ­ 18,6]
dan gezien wordt bij mensen met een enkele dosis van 20 mg) en daarboven, werd regressie van
het seminifereus tubulair epitheel geconstateerd hetgeen resulteerde in een afname van de
spermatogenese bij enkele honden. Zie ook rubriek 5.1.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Filmomhulde tabletkern
lactosemonohydraat
croscarmellosenatrium
hydroxypropylcellulose
microkristallijne cellulose
natriumlaurylsulfaat
magnesiumstearaat
Omhulling
lactosemonohydraat
hypromellose
triacetin
titaniumdioxide (E171)
geel ijzeroxide (E172)
rood ijzeroxide (E172)
talk

6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht.
Bewaren beneden 30 °C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/PVC/PE/PCTFE doordrukstrips in verpakkingen van 28 en 56 filmomhulde tabletten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig
lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83,
3528 BJ UtrechtNederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/08/476/005-006
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING /VERLENGING VAN DE
VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 1 oktober 2008
Datum van laatste verlenging: 1 oktober 2013
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST


Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).













BIJLAGE II

A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL


Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Lilly SA
Avenida de la Industria No 30
28108 Alcobendas (Madrid)
Spanje
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR's)

De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG
EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van
het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging
van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke
mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een
minimum) is bereikt.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING


BUITENVERPAKKING

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADCIRCA 20 mg filmomhulde tabletten
tadalafil

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg tadalafil.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
lactose
Zie bijsluiter voor verdere informatie

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking om te beschermen tegen vocht. Bewaren beneden
30 °C.

VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN
DE HANDEL BRENGEN
Eli Lilly Nederland B.V, Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/08/476/005-006

13. BATCHNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
ADCIRCA 20 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

MOETEN WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING



1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ADCIRCA 20 mg tabletten
tadalafil
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Lilly
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
ma
di
woe
don
vrij
zat
zon

B. BIJSLUITER

ADCIRCA 20 mg filmomhulde tabletten
tadalafil

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien hebt u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het
kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter

1.
Wat is ADCIRCA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is ADCIRCA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

ADCIRCA bevat de werkzame stof tadalafil.
ADCIRCA is bestemd voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie bij volwassenen.
Het behoort tot een groep geneesmiddelen die fosfodiësterase type 5 (PDE5)-remmers worden
genoemd, die werkzaam zijn door de bloedvaten rond uw longen te helpen ontspannen, waardoor
de bloedstroom in uw longen wordt verbeterd. Het resultaat hiervan is een verbeterd vermogen
om lichamelijke inspanning te verrichten.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden
in rubriek 6.
-
U gebruikt nitraat in een of andere vorm zoals amylnitriet gebruikt bij de behandeling van
pijn op de borst. Er is aangetoond dat ADCIRCA de werking van deze geneesmiddelen
versterkt. Als u nitraat in welke vorm dan ook gebruikt of niet zeker weet of u dat gebruikt,
vertel dat dan aan uw arts.
-
U hebt ooit verlies van het gezichtsvermogen gehad ­ een toestand die omschreven wordt
als 'verlamming van het oog' (niet-arterieel ischemisch anterieur oogzenuwlijden,
NAION).
-
U hebt in de afgelopen 3 maanden een hartaanval gehad.
-
U hebt een lage bloeddruk.
U gebruikt riociguat. Dit geneesmiddel wordt gebruikt om pulmonale arteriële hypertensie
(dit is hoge bloeddruk in de longen) en chronische trombo-embolische pulmonale
hypertensie (dit is hoge bloeddruk in de longen als gevolg van bloedstolsels) te behandelen.
PDE5-remmers, zoals ADCIRCA, bleken het bloeddrukverlagend effect van dit
geneesmiddel te verhogen. Als u riociguat gebruikt of hier niet zeker van bent, neem dan
contact op met uw arts.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
Informeer uw arts voordat u de tabletten inneemt, als u:
­
enige vorm van hartproblemen heeft anders dan uw pulmonale hypertensie,
­
problemen met uw bloeddruk heeft,
­
een erfelijke oogziekte heeft,
­
een afwijking van de rode bloedcellen heeft (sikkelcelanemie),
­
beenmergkanker heeft (multipel myeloom),
­
bloedcelkanker heeft (leukemie),
­
welke misvorming van uw penis dan ook heeft of ongewilde of aanhoudende erecties die
langer dan 4 uur duren,
­
een ernstig leverprobleem heeft,
­
een ernstig nierprobleem heeft.
Als u plotseling een vermindering of verlies van het gezichtsvermogen bemerkt, neem dan
onmiddellijk contact op met uw arts.
Plotseling optredend verminderd gehoor of gehoorverlies is na het gebruik van tadalafil bij een
aantal patiënten waargenomen. Hoewel het niet bekend is of deze gevallen direct aan tadalafil te
wijten zijn, moet u contact opnemen met uw arts zodra u plotseling optredend verminderd gehoor
of gehoorverlies opmerkt.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
ADCIRCA is niet bedoeld voor gebruik door kinderen en jongeren tot 18 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast ADCIRCA nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan
uw arts of apotheker.
Neem ADCIRCA NIET in als u al nitraten gebruikt.
Sommige geneesmiddelen kunnen door ADCIRCA beïnvloed worden of zij kunnen beïnvloeden
hoe goed ADCIRCA werkt. Vertel uw arts of apotheker als u het volgende reeds gebruikt:
-
bosentan (een andere behandeling voor pulmonale arteriële hypertensie),
-
nitraten (voor pijn op de borst),
-
alfablokkers gebruikt om hoge bloeddruk of prostaatproblemen te behandelen,
-
riociguat,
-
rifampicine (om bacteriële infecties te behandelen),
-
ketoconazol tabletten (om schimmelinfecties te behandelen),
-
ritonavir (voor HIV behandeling),
-
tabletten voor erectiestoornissen (PDE5-remmers).

Het drinken van alcohol kan uw bloeddruk tijdelijk verlagen. Als u ADCIRCA heeft ingenomen
of van plan bent dat in te nemen, vermijd dan overmatig drinken (meer dan 5 glazen alcohol),
omdat dit de kans op duizeligheid bij het opstaan verhoogt.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem
dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Gebruik geen
ADCIRCA als u zwanger bent, tenzij dat strikt noodzakelijk is en u dit heeft besproken met uw
arts.
Geef geen borstvoeding als u deze tabletten gebruikt, omdat het niet bekend is of dit
geneesmiddel bij de mens in de borstvoeding opgenomen wordt. Vraag uw arts of apotheker om
advies voordat u een geneesmiddel inneemt als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Bij behandeling van honden is gebleken dat zij een verminderde hoeveelheid sperma in de
zaadballen ontwikkelen. Bij enkele mannen is een vermindering van het sperma waargenomen.
Het is onwaarschijnlijk dat deze effecten tot onvruchtbaarheid leiden.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Er is melding gemaakt van duizeligheid. Controleer nauwkeurig hoe u reageert op het
geneesmiddel voordat u gaat autorijden of een machine bedient.

ADCIRCA bevat lactose
Als uw arts u heeft verteld dat u sommige suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken.

ADCIRCA bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per tablet, dit betekent in essentie
`natriumvrij'.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?

Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u
over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
ADCIRCA wordt geleverd als tablet van 20 mg.
De gebruikelijke dosis is twee 20 mg tabletten
eenmaal daags. U dient beide tabletten tegelijkertijd, achter elkaar in te nemen. Als u lichte of
matige lever- of nierproblemen heeft, kan uw arts u adviseren om slechts één 20 mg tablet per dag
in te nemen.
Slik de tabletten in hun geheel door met een slok water. De tabletten kunnen met of zonder
voedsel worden ingenomen.

Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Vertel het uw arts of ga direct naar een ziekenhuis als u of iemand anders meer tabletten inneemt
dan zou moeten. Neem het geneesmiddel of de verpakking met u mee. Het kan zijn dat u een van
de bijwerkingen krijgt die in rubriek 4 staan.

Neem uw dosis in zodra u daaraan denkt als dat binnen de 8 uur is waarin u uw dosering had
moeten nemen. Neem GEEN dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.

Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet met het gebruik van uw tabletten, tenzij uw arts anders adviseert.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw
arts of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Deze bijwerkingen zijn gewoonlijk licht tot matig van aard.

Als u een van de volgende bijwerkingen krijgt, stop dan onmiddel ijk met het gebruik van
dit middel en zoek medische hulp:
-
allergische reacties waaronder huiduitslag (komt vaak voor).
-
pijn op de borst ­ gebruik geen nitraten, maar roep onmiddellijk medische hulp in (komt
vaak voor).
-
priapisme, een langdurige en mogelijk pijnlijke erectie na gebruik van ADCIRCA (komt
soms voor). Als u een dergelijke erectie hebt die 4 uur lang onophoudelijk voortduurt, moet
u direct contact opnemen met een arts.
-
plotseling verlies van het zicht (komt zelden voor).
De volgende bijwerkingen zijn zeer vaak gemeld bij patiënten die ADCIRCA gebruiken (komt
voor bij meer dan 1 op de 10 mensen): hoofdpijn, blozen, verstopte neus, verstopte bijholte,
misselijkheid, spijsverteringsstoornis (waaronder buikpijn of onaangenaam gevoel in de buik),
spierpijn, rugpijn en pijn in de armen en benen (waaronder onaangenaam gevoel in de ledematen).
Andere gemelde bijwerkingen:

Vaak (komt voor bij 1 op de 10 mensen)
-
Wazig zien, lage bloeddruk, neusbloeding, braken, toename van of abnormale vaginale
bloeding, zwelling van het gezicht, zuurbranden, migraine, onregelmatige hartslag en
flauwvallen.

Soms (komt voor bij 1 op de 100 mensen)
-
Stuipen, voorbijgaand geheugenverlies, bulten, overmatig zweten, bloeding van de penis,
aanwezigheid van bloed in het sperma en/of in de urine, hoge bloeddruk, snelle hartslag,
plotselinge hartdood en oorsuizen.

PDE5-remmers worden ook gebruikt voor de behandeling van erectiestoornissen bij mannen.
Enkele bijwerkingen zijn zelden gemeld:
-
Gedeeltelijke, tijdelijke of permanente afname of verlies van zicht in een of beide ogen en
een ernstige allergische reactie die zwelling van het gezicht of de keel veroorzaakt.
Plotselinge afname of verlies van gehoor is ook gemeld.

erectiestoornissen. Deze bijwerkingen zijn niet waargenomen in klinische onderzoeken voor
pulmonale arteriële hypertensie en de frequentie ervan is daarom niet bekend:
-
Zwelling van de oogleden, oogpijn, rode ogen, hartaanval en beroerte.
De meeste van de mannen, maar niet alle, van wie een snelle hartslag, onregelmatige hartslag,
hartaanval, beroerte en plotselinge hartdood werd gemeld, hadden al hartproblemen voordat ze
tadalafil innamen. Het is niet mogelijk vast te stellen of deze voorvallen rechtstreeks verband
hielden met tadalafil.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te
melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en
de blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Bewaren beneden 30°C.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak.
Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt.
Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en
komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is tadalafil. Elke tablet bevat 20 mg tadalafil.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: lactosemonohydraat, croscarmellosenatrium, hydroxypropylcellulose,
microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat, zie rubriek 2 'ADCIRCA
bevat lactose'.
Filmomhulling: lactosemonohydraat, hypromellose, triacetin, titaniumdioxide (E171), geel
ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172), talk.

Hoe ziet ADCIRCA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
ADCIRCA 20 mg wordt geleverd als oranje filmomhulde tabletten. Ze zijn amandelvormig en
aan één zijde gemerkt met '4467'.
ADCIRCA 20 mg is verkrijgbaar in stripverpakkingen die 28 of 56 tabletten bevatten.
Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nederland
Fabrikant:
Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spanje.
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van
de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Eli Lilly Benelux S.A./N.V.
Eli Lilly Lietuva
Tél/Tel: + 32 (0) 2 548 84 84
Tel: + 370 (5) 2649600

Luxembourg/Luxemburg
" " .. -
Eli Lilly Benelux S.A./N.V.
.: + 359 2 491 41 40
Tél/Tel: + 32 (0) 2 548 84 84
Ceská republika
Magyarország
ELI Lilly CR, s.r.o.
Lilly Hungária Kft.
Tel: + 420 234 664 111
Tel: + 36 1 328 5100
Danmark
Malta
Eli Lilly Danmark A/S
Charles de Giorgio Ltd.
Tlf: + 45 45 26 60 00
Tel: + 356 25600 500
Deutschland
Nederland
Lilly Deutschland GmbH
Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 49 (0) 6172 273 2222
Tel: + 31(0) 30 6025800
Eesti
Norge
Eli Lilly Nederland B.V.
Eli Lilly Norge A.S
Tel: + 372 6817 280
Tlf: + 47 22 88 18 00

Österreich
- ....
Eli Lilly Ges. m.b.H.
: + 30 210 629 4600
Tel: + 43-(0) 1 711 780
España
Polska
Lilly S.A.
Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel: + 34-91 663 50 00
Tel: + 48 22 440 33 00
France
Portugal
Lilly France
Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda
Tél: + 33 (0) 1 55 49 34 34
Tel: + 351 21 412 66 00
Hrvatska
România
Eli Lilly Hrvatska d.o.o.
Eli Lilly România S.R.L.
Tel: +385 1 2350 999
Tel: + 40 21 4023000
Ireland
Slovenija
Eli Lilly and Company (Ireland) Limited
Eli Lilly farmacevtska druzba, d.o.o.
Tel: + 353 (0) 1 661 4377
Tel: + 386 (0) 1 580 00 10

Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf.
Eli Lilly Slovakia s.r.o.
Sími: + 354 540 8000
Tel: + 421 220 663 111

Suomi/Finland
Eli Lilly Italia S.p.A.
Oy Eli Lilly Finland Ab
Tel: + 39 055 42571
Puh/Tel: + 358 (0) 9 8545 250

Sverige
Phadisco Ltd
Eli Lilly Sweden AB
: + 357 22 715000
Tel: + 46 (0) 8 7378800
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Eli Lilly (Suisse) S.A Prstvniecba Latvij
Eli Lilly and Company (Ireland) Limited
Tel: + 371 67364000
Tel: + 353-(0) 1 661 4377

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu .