Je bent hier:

Bijsluiters
Adenuric 120 mg

Adenuric 120 mg

Lees de ervaringen met Adenuric 120 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ADENURIC 80 mg filmomhulde tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 80 mg febuxostat.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke tablet bevat 76,50 mg lactose (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tabletten).

Lichtgele tot gele, filmomhulde, capsulevormige tabletten, met in één zijde “80” gegraveerd en in de

andere zijde een breukstreep.

De breukstreep is alleen om het breken te vereenvoudigen zodat het inslikken makkelijker gaat en niet

om de tablet in gelijke doses te verdelen.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Behandeling van chronische hyperurikemie bij aandoeningen waarbij uraatafzetting al is opgetreden

(inclusief een ziektegeschiedenis met, of aanwezigheid van, jichtknobbels en/of jicht).

ADENURIC is geïndiceerd bij volwassenen.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering

De aanbevolen orale dosis ADENURIC is eenmaal daags 80 mg, welke met of zonder voedsel kan

worden ingenomen. Als de urinezuurwaarde in serum na 2 tot 4 weken >6 mg/dl (357 µmol/l) is, kan

toediening van eenmaal daags ADENURIC 120 mg worden overwogen.

ADENURIC werkt snel genoeg om na twee weken opnieuw testen van de urinezuurwaarde in serum

mogelijk te maken. Het therapeutische doel is de urinezuurwaarde in serum te verlagen naar en te

handhaven op minder dan 6 mg/dl (357 µmol/l).

Het verdient aanbeveling gedurende minimaal zes maanden een profylactische behandeling tegen

jichtaanvallen te geven (zie rubriek 4.4).

Ouderen

Bij ouderen is een aanpassing van de dosering niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <30 ml/min) zijn de

werkzaamheid en veiligheid niet volledig geëvalueerd (zie rubriek 5.2).

Een aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een lichte of matig ernstige

nierfunctiestoornis.

Leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) zijn de werkzaamheid en

veiligheid van febuxostat niet onderzocht.

De aanbevolen dosering bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis is 80 mg. Over gebruik bij

patiënten met een matig ernstige leverfunctiestoornis is slechts beperkt informatie beschikbaar.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van ADENURIC bij kinderen onder de 18 jaar is niet vastgesteld. Er

zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Oraal gebruik

ADENURIC dient via de mond te worden ingenomen en kan met of zonder voedsel worden

ingenomen.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen (zie

ook rubriek 4.8).

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Hart- en vaataandoeningen

Bij patiënten met reeds bestaande ernstige cardiovasculaire aandoeningen (bv. myocardinfarct,

beroerte of instabiele angina pectoris) werd tijdens de ontwikkeling van het product en in één

postregistratiestudie (CARES) een hoger aantal fatale cardiovasculaire voorvallen waargenomen met

febuxostat in vergelijking met allopurinol.

In een latere postregistratiestudie (FAST) was febuxostat echter niet inferieur aan allopurinol wat

betreft de incidentie van zowel fatale als niet-fatale cardiovasculaire voorvallen.

De behandeling van deze patiëntengroep moet met voorzichtigheid worden uitgevoerd en zij moeten

regelmatig worden opgevolgd.

Zie rubriek 4.8 en rubriek 5.1 voor meer informatie over de cardiovasculaire veiligheid van febuxostat.

Allergie/overgevoeligheid voor het geneesmiddel

Postmarketing zijn zeldzame meldingen van ernstige allergische/overgevoeligheidsreacties, inclusief

levensbedreigend stevens-johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse en acute anafylactische

reactie/shock, verzameld. In de meeste gevallen traden deze reacties op tijdens de eerste maand van de

behandeling met febuxostat. Sommige, maar niet al deze patiënten rapporteerden

nierfunctiestoornissen en/of eerdere overgevoeligheid voor allopurinol. Ernstige

overgevoeligheidsreacties, waaronder geneesmiddelgerelateerde eosinofilie en systemische

symptomen (DRESS= Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) werden in sommige

gevallen geassocieerd met koorts, hematologische afwijkingen, nier- of leveraantasting.

Patiënten dienen verwittigd te worden van de klachten en symptomen en dienen nauwlettend

gecontroleerd te worden op symptomen van allergische/overgevoeligheidsreacties (zie rubriek 4.8).

De behandeling met febuxostat moet onmiddellijk stopgezet worden indien ernstige

allergische/overgevoeligheidsreacties, inclusief stevens-johnson-syndroom, optreden omdat een

vroegtijdige stopzetting geassocieerd is met een betere prognose. Als de patiënt

allergische/overgevoeligheidsreacties inclusief stevens-johnson-syndroom en acute anafylactische

reactie/shock heeft ontwikkeld, mag de behandeling met febuxostat bij deze patiënt nooit meer

opnieuw gestart worden.

Acute jichtaanvallen

De behandeling met febuxostat mag pas worden begonnen als een acute jichtaanval volledig voorbij

is. Jichtaanvallen kunnen tijdens initiatie van de behandeling optreden als gevolg van de verandering

van de urinezuurwaarde in serum, die kan resulteren in mobilisatie van uraat vanuit weefselafzettingen

(zie rubriek 4.8 en 5.1). Bij aanvang van de behandeling met febuxostat wordt gedurende minimaal zes

maanden profylactische behandeling met een NSAID of colchicine tegen jichtaanvallen aanbevolen

(zie rubriek 4.2).

Indien tijdens de behandeling met febuxostat een jichtaanval optreedt, dient de behandeling niet te

worden gestaakt. De jichtaanval moet gelijktijdig worden behandeld op een voor de individuele patiënt

geschikte wijze. Een voortdurende behandeling met febuxostat vermindert de frequentie en intensiteit

van jichtaanvallen.

Xanthinedepositie

Bij patiënten bij wie de snelheid van de urinezuurvorming in sterke mate is verhoogd (bijvoorbeeld bij

een maligne ziekte en de behandeling ervan, syndroom van Lesch-Nyhan) kan in zeldzame gevallen de

absolute concentratie xanthine in de urine zo veel stijgen dat neerslag in de urinewegen mogelijk is.

Aangezien geen ervaring is opgedaan met het gebruik van febuxostat wordt dit voor deze populaties

niet aanbevolen.

Mercaptopurine/azathioprine

Het gebruik van febuxostat wordt niet aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig met

mercaptopurine/azathioprine worden behandeld omdat remming van xanthine-oxidase door febuxostat

verhoogde plasmaconcentraties van mercaptopurine/azathioprine kan veroorzaken die kunnen leiden

tot ernstige toxiciteit.

Wanneer de combinatie niet kan worden vermeden, wordt een verlaging van de dosis

mercaptopurine/azathioprine tot 20% of minder van de tevoren voorgeschreven dosis aanbevolen om

mogelijke hematologische effecten te vermijden (zie rubriek 4.5 en 5.3).

De patiënten dienen nauwlettend opgevolgd te worden en de dosis mercaptopurine/azathioprine dient

vervolgens aangepast te worden op basis van de evaluatie van het therapeutisch antwoord en het begin

van eventuele toxische effecten.

Ontvangers van een orgaantransplantatie

Aangezien er geen ervaring is opgedaan bij ontvangers van een orgaantransplantatie, wordt het

gebruik van febuxostat niet aanbevolen bij deze patiënten (zie rubriek 5.1).

Theofylline

Gelijktijdige toediening van febuxostat 80 mg en een enkele dosis theofylline 400 mg bij gezonde

personen toonde geen enkele farmacokinetische interactie aan (zie rubriek 4.5). Febuxostat 80 mg kan

worden gebruikt bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met theofylline zonder risico op

verhoging van de theofyllineplasmawaarden. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor febuxostat 120

mg.

Leverfunctiestoornissen

Tijdens de gecombineerde fase 3 klinische onderzoeken werden lichte afwijkingen in de

leverfunctietest waargenomen bij patiënten die met febuxostat werden behandeld (5,0%). Een

leverfunctietest wordt aanbevolen voorafgaand aan het begin van de therapie met febuxostat en daarna

periodiek aan de hand van het klinisch oordeel (zie rubriek 5.1).

Schildklieraandoeningen

In de lange termijn open-label extensie-onderzoeken werden verhoogde TSH-waarden (>5,5 µIE/ml)

waargenomen bij patiënten die langdurig werden behandeld met febuxostat (5,5%). Voorzichtigheid is

geboden wanneer febuxostat wordt gebruikt bij patiënten met een veranderde schildklierfunctie (zie

rubriek 5.1).

Lactose

Febuxostat tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-

intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet

gebruiken.

Natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, d.w.z. dat het in wezen

‘natrium-vrij’ is.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Mercaptopurine/azathioprine

Op basis van het werkingsmechanisme van febuxostat op de XO-remming wordt gelijktijdig gebruik

niet aanbevolen. XO-remming door febuxostat kan gestegen plasmaconcentraties van deze

geneesmiddelen veroorzaken die aanleiding geven tot myelotoxiciteit. In geval van gelijktijdige

toediening met febuxostat, dient de dosis mercaptopurine/azathioprine verlaagd te worden tot 20% of

minder van de tevoren voorgeschreven dosis (zie rubriek 4.4 en 5.3).

De geschiktheid van de voorgestelde dosisaanpassing, die gebaseerd was op een modellerings- en

simulatieanalyse op basis van preklinische gegevens bij ratten, werd bevestigd door de resultaten van

een klinisch onderzoek naar de interactie tussen geneesmiddelen bij gezonde vrijwilligers, die

azathioprine 100 mg alleen en een verlaagde dosis azathioprine (25 mg) in combinatie met febuxostat

(40 of 120 mg) kregen.

Er is geen geneesmiddelinteractie-onderzoek uitgevoerd met febuxostat en andere cytotoxische

chemotherapie. Er zijn geen gegevens beschikbaar betreffende de veiligheid van febuxostat tijdens een

andere cytotoxische therapie.

Rosiglitazon/CYP2C8-substraten

Van febuxostat is aangetoond dat het

in vitro

een zwakke remmer van CYP2C8 is. In een studie bij

gezonde personen had de gelijktijdige toediening van febuxostat 120 mg eenmaal daags met een

enkele orale dosis van 4 mg rosiglitazon geen effect op de farmacokinetiek van rosiglitazon en zijn

metaboliet N-desmethylrosiglitazon, wat aantoont dat febuxostat

in vivo

geen CYP2C8-enzymremmer

is. Daarom wordt niet verwacht dat een dosisaanpassing nodig is bij gelijktijdige toediening van

febuxostat met rosiglitazon of andere CYP2C8-substraten.

Theofylline

Een interactie-onderzoek met febuxostat werd verricht bij gezonde personen om na te gaan of de

remming van XO een stijging van de circulerende theofyllinespiegels kan veroorzaken zoals gemeld

bij andere XO-remmers. De resultaten van de studie toonden dat de gelijktijdige toediening van

febuxostat 80 mg eenmaal daags met een enkele dosis theofylline 400 mg geen effect had op de

farmacokinetiek of veiligheid van theofylline. Daarom wordt geen speciale voorzichtigheid

geadviseerd bij de gelijktijdige toediening van febuxostat 80 mg en theofylline. Er zijn geen gegevens

beschikbaar voor febuxostat 120 mg.

Naproxen en andere remmers van glucuronidering

Het metabolisme van febuxostat is afhankelijk van de Uridine Glucuronosyltransferase (UGT)-

enzymen. Geneesmiddelen die de glucuronidering remmen, zoals NSAID's en probenecid, kunnen in

theorie de eliminatie van febuxostat beïnvloeden. Bij gezonde proefpersonen werd gelijktijdig gebruik

van febuxostat en tweemaal daags naproxen 250 mg in verband gebracht met een stijging van de

blootstelling aan febuxostat (C

max

28%, AUC 41% en t

1/2

26%). In het klinisch onderzoek is het

gebruik van naproxen of andere NSAID's/Cox-2-remmers niet gerelateerd aan enige klinisch

significante toename van de bijwerkingen.

Febuxostat kan gelijktijdig worden toegediend met naproxen zonder dat hiervoor een dosisaanpassing

van febuxostat of van naproxen noodzakelijk is.

Inductoren van glucuronidering

Krachtige inductoren van UGT-enzymen kunnen leiden tot een stijging van het metabolisme en een

afname van de werkzaamheid van febuxostat. Daarom verdient het aanbeveling de urinezuurspiegel in

serum te monitoren gedurende 1-2 weken na aanvang van de behandeling met een krachtige inductor

van de glucuronidering. Daarentegen kan het stoppen met de behandeling met een inductor mogelijk

leiden tot een verhoging van de plasmaspiegel van febuxostat.

Colchicine/indometacine/hydrochloorthiazide/warfarine

Febuxostat kan gelijktijdig worden toegediend met colchicine of indometacine zonder dat hiervoor een

dosisaanpassing van febuxostat of van het gelijktijdig toegediende werkzame bestanddeel

noodzakelijk is.

Bij gelijktijdige toediening met hydrochloorthiazide is geen dosisaanpassing van febuxostat

noodzakelijk.

Bij gelijktijdige toediening met febuxostat is geen dosisaanpassing voor warfarine noodzakelijk.

Toedienen van febuxostat (80 mg of 120 mg eenmaal daags) samen met warfarine had geen invloed op

de farmacokinetiek van warfarine bij gezonde personen. INR en activiteit van Factor VII werden niet

beïnvloed door het gelijktijdig toedienen van febuxostat.

Desipramine/CYP2D6-substraten

Van febuxostat is aangetoond dat het

in vitro

een zwakke remmer van CYP2D6 is. In een onderzoek

bij gezonde proefpersonen resulteerde eenmaal daags 120 mg ADENURIC in een gemiddelde stijging

van 22% van de AUC van desipramine, een CYP2D6-substraat, hetgeen wijst op een potentieel zwak

remmend effect van febuxostat op het CYP2D6-enzym

in vivo.

Op grond hiervan wordt niet verwacht

dat gelijktijdige toediening van febuxostat met andere CYP2D6-substraten een dosisaanpassing van

deze stoffen noodzakelijk maakt.

Antacida

Van gelijktijdige inname van een antacidum dat magnesiumhydroxide en aluminiumhydroxide bevat,

is aangetoond dat het de absorptie van febuxostat vertraagt (met ongeveer een uur) en dat het een

daling van de C

max

van 32% veroorzaakt, maar er werd geen significante verandering in de AUC

waargenomen. Daarom mag febuxostat zonder rekening te houden met het gebruik van antacida

worden ingenomen.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Volgens gegevens over een zeer klein aantal gevallen van blootstelling tijdens de zwangerschap heeft

febuxostat geen nadelige effecten op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/het

pasgeboren kind. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke

effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus of de bevalling (zie rubriek

5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Febuxostat dient niet tijdens de zwangerschap

te worden gebruikt.

Borstvoeding

Het is niet bekend of febuxostat wordt uitgescheiden in moedermelk. Experimenteel onderzoek bij

dieren heeft aangetoond dat het werkzame bestanddeel in de moedermelk wordt uitgescheiden en de

ontwikkeling van zogende pups wordt verstoord. Het kan niet worden uitgesloten dat dit voor een

zogende baby een risico inhoudt. Febuxostat dient niet te worden gebruikt tijdens het geven van

borstvoeding.

Vruchtbaarheid

Bij dieren heeft reproductieonderzoek tot 48 mg/kg/dag geen dosisafhankelijke nadelige effecten op de

vruchtbaarheid aangetoond (zie rubriek 5.3). Het effect van ADENURIC op de menselijke

vruchtbaarheid is onbekend.

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Slaperigheid, duizeligheid, paresthesie en wazig zicht werden gemeld bij gebruik van febuxostat.

Patiënten moeten voorzichtigheid betrachten bij het besturen van voertuigen, het gebruik van machines

of het deelnemen aan gevaarlijke activiteiten totdat zij er redelijkerwijs zeker van zijn dat ADENURIC

geen negatieve invloed heeft op hun prestaties.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst gemelde bijwerkingen in klinisch onderzoek (4.072 personen, behandeld met ten minste een

dosis van 10 mg tot 300 mg), postregistratie-veiligheidsstudies (FAST-studie: 3001 proefpersonen die

werden behandeld met ten minste een dosis van 80 mg tot 120 mg) en postmarketingervaring zijn

jichtaanvallen, leverfunctiestoornissen, diarree, nausea, hoofdpijn, duizeligheid, dyspneu, rash,

pruritus, artralgie, myalgie, pijn in de extremiteiten, oedemen en vermoeidheid. Deze bijwerkingen

waren meestal licht tot matig ernstig. Zeldzame ernstige overgevoeligheidsreacties op febuxostat,

waarvan sommige geassocieerd werden met systemische symptomen, en zeldzame voorvallen van

plotselinge hartdood, kwamen voor in de postmarketingervaring.

Tabel met bijwerkingen

Hieronder worden de vaak

(≥1/100 tot <1/10),

soms

(≥1/1.000 tot <1/100) en zelden (≥1/10.000 tot

< 1/1.000) voorkomende bijwerkingen vermeld die optraden bij patiënten die werden behandeld met

febuxostat.

Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 1: Bijwerkingen in gecombineerde fase 3-, langetermijnextensiestudies, postregistratie

veiligheidsstudies en postmarketingervaring

Bloed- en

Zelden

lymfestelselaandoeningen

Pancytopenie, trombocytopenie, agranulocytose*, anemie

Immuunsysteemaandoeningen

Zelden

Anafylactische reactie*, overgevoeligheid voor het geneesmiddel*

Endocriene aandoeningen

Soms

Verhoging van het thyroïdstimulerend hormoon in het bloed,

hypothyreoïdie

Oogaandoeningen

Soms

Wazig zicht

Zelden

Occlusie van netvliesslagader

Voedings- en

Vaak***

stofwisselingsstoornissen

Jichtaanvallen

Soms

Diabetes mellitus, hyperlipidemie, verminderde eetlust,

gewichtstoename

Zelden

Gewichtsafname, toegenomen eetlust, anorexie

Psychische stoornissen

Soms

Verminderd libido, slapeloosheid

Zelden

Nervositeit, depressieve gemoedstoestand

, slaapstoornis

Zenuwstelselaandoeningen

Evenwichtsorgaan- en

ooraandoeningen

Hartaandoeningen

Bloedvataandoeningen

Ademhalingsstelselaandoeningen

Maagdarmstelselaandoeningen

Lever- en galaandoeningen

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak

Hoofdpijn, duizeligheid

Soms

Paresthesie, hemiparese, slaperigheid, lethargie

, veranderde

smaakgewaarwordingen, hypo-esthesie, hyposmie

Zelden

Ageusie

, brandend gevoel

Soms

Tinnitus

Zelden

Vertigo

Soms

Boezemfibrilleren, palpitaties, afwijkend ecg, aritmie

Zelden

Plotselinge hartdood*

Soms

Hypertensie, roodheid in het gezicht, opvliegers

Zelden

Circulatoire collaps

Vaak

Dyspneu

Soms

Bronchitis, infecties van de bovenste luchtwegen, infecties van de

lagere luchtwegen

, hoesten, rhinorroe

Zelden

Pneumonie

Vaak

Diarree**, misselijkheid

Soms

Buikpijn, pijn in de bovenbuik

, abdominale distensie, gastro-

oesofageale refluxziekte, braken, droge mond, dyspepsie,

obstipatie, frequente stoelgang, flatulentie, maagdarmklachten,

mondzweren, lipzwelling

pancreatitis

Zelden

Gastrointestinale perforatie

, stomatitis

Vaak

Leverfunctieafwijkingen**

Soms

Cholelithiase

Zelden

Hepatitis, geelzucht*, leverschade*, cholecystitis

Vaak

Huiduitslag (waaronder verscheidene types van huiduitslag die

minder frequent voorkomen, zie onder), pruritus

Soms

Dermatitis, urticaria, huidverkleuring, huidlaesie, petechie,

maculaire huiduitslag, maculopapulaire huiduitslag, papulaire

huiduitslag, hyperhidrose, alopecia, eczeem

, erytheem, nachtelijk

zweten

, psoriasis

, jeukende huiduitslag

Zelden

Toxische epidermale necrolyse*, stevens-johnson-syndroom*,

angio-oedeem*, geneesmiddelgerelateerde eosinofilie en

systemische symptomen*, veralgemeende huiduitslag (ernstig)*,

exfoliatieve huiduitslag, folliculaire huiduitslag, vesiculaire

huiduitslag, pustulaire huiduitslag, , erythemateuze huiduitslag,

morbiliforme huiduitslag

Skeletspierstelsel- en

Vaak

bindweefselaandoeningen

Artralgie, myalgie, pijn in de extremiteiten

Soms

Artritis, skeletspierstelselpijn, spierzwakte, spierkrampen,

spierspanning, bursitis, gezwollen gewrichten

, rugpijn

skeletspierstramheid

stramme gewrichten

Zelden

Rhabdomyolyse*, ‘rotator cuff’-syndroom

, reumatische

polymyalgie

Nier- en urinewegaandoeningen

Soms

Nierfalen, nefrolithiase, hematurie, pollakisurie, proteïnurie,

mictiedrang, urineweginfectie

Zelden

Tubulo-interstitiële nefritis*

Voortplantingsstelsel- en

Soms

borstaandoeningen

Erectiele disfunctie

Algemene aandoeningen en

Vaak

toedieningsplaatsstoornissen

Oedeem, vermoeidheid

Soms

Pijn op de borst, ongemak op de borst, pijn

malaise

Zelden

Dorst, warm gevoel

Onderzoeken

Soms

Stijging van de amylasewaarde in bloed, daling van de

trombocytentelling, daling van het aantal witte bloedcellen, daling

van het aantal lymfocyten, stijging van de creatinewaarde in het

bloed, stijging van de creatininewaarde in bloed, daling van de

hemoglobinewaarde, stijging van de ureumwaarde in bloed,

stijging van de triglyceridenwaarde in het bloed, stijging van het

bloedcholesterol, daling van de hematocrietwaarde, stijging van

de lactaatdehydrogenasewaarde in het bloed, stijging van de

kaliumwaarde in bloed, verhoogde INR

Zelden

Stijging van de bloedglucosewaarde, verlenging van de

geactiveerde partiële tromboplastinetijd, daling van de

rodebloedceltelling, stijging van de alkalinefosfatasewaarde in het

bloed, stijging van creatinekinasewaarde in het bloed*

Letsel, intoxicaties en

Soms

verrichtingscomplicaties

Kneuzing

* Bijwerkingen komende uit postmarketingervaring

** Behandelingsgerelateerde niet-infectieuze diarree en afwijkende leverfunctietests in de

gecombineerde fase 3-onderzoeken kwamen frequenter voor bij patiënten die gelijktijdig werden

behandeld met colchicine.

*** Zie rubriek 5.1 voor de incidentie van jichtaanvallen in de individuele fase 3 gerandomiseerde,

gecontroleerde onderzoeken.

Bijwerkingen komende uit postregistratie-veiligheidsstudies

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Zeldzame ernstige overgevoeligheidsreacties op febuxostat, inclusief stevens-johnson-syndroom,

toxische epidermale necrolyse en anafylactische reactie/shock, traden op in de postmarketingervaring.

Stevens-johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse worden gekenmerkt door progressieve

huiduitslag geassocieerd met blaren of slijmvliesletsels en oogirritatie. Overgevoeligheidsreacties op

febuxostat kunnen geassocieerd zijn met de volgende symptomen: huidreacties gekenmerkt door een

geïnfiltreerde maculopapulaire eruptie, gegeneraliseerde of exfoliatieve huiduitslag, maar ook

huidlaesies, oedeem van het gezicht, koorts, hematologische afwijkingen zoals trombocytopenie en

eosinofilie, en aantasting van één of meerdere organen (lever en nieren inclusief tubulo-interstitiële

nefritis) (zie rubriek 4.4).

Jichtaanvallen werden vaak waargenomen kort na het begin van de behandeling en tijdens de eerste

maanden. Daarna neemt de frequentie van jichtaanvallen op tijdsafhankelijke wijze af. Profylaxe van

jichtaanvallen wordt aanbevolen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Patiënten met een overdosis moeten worden behandeld met symptomatische en ondersteunende

verzorging.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antijicht preparaat, preparaten die de urinezuurproductie remmen,

ATC-code: M04AA03

Werkingsmechanisme

Urinezuur is het eindproduct van het purinemetabolisme bij de mens en wordt gegenereerd in de

cascade hypoxanthine

→

xanthine

→

urinezuur. In de bovenstaande transformaties worden beide

stappen gekatalyseerd door xanthineoxidase (XO). Febuxostat is een 2-arylthiazoolderivaat dat het

therapeutische effect bereikt van het verminderen van het urinezuur in serum door het selectief

remmen van XO. Febuxostat is een krachtige, niet-purine, selectieve remmer van XO (NP-SIXO) met

een

in vitro

inhibitie Ki-waarde van minder dan één nanomolair. Van febuxostat is aangetoond dat het

zowel de geoxideerde als de gereduceerde vormen van XO krachtig remt. Bij therapeutische

concentraties remt febuxostat geen andere enzymen die betrokken zijn bij het purine- of

pyrimidinemetabolisme, te weten guanine-deaminase, hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferase,

orotaatfosforibosyltransferase, orotidinemonofosfaat-decarboxylase of purinenucleosidefosforylase.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid van ADENURIC werd aangetoond in drie fase 3 pivotale onderzoeken (de twee

pivotale APEX- en FACT-onderzoeken en het bijkomende CONFIRMS-onderzoek die hieronder

worden beschreven) die werden verricht bij 4.101 patiënten met hyperurikemie en jicht. In elk fase 3

pivotaal onderzoek toonde ADENURIC een superieur vermogen tot het verlagen en handhaven van

urinezuurwaarden in serum in vergelijking met allopurinol. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid

was in de APEX- en FACT-onderzoeken de proportie patiënten waarvan de laatste 3 maandelijkse

urinezuurwaarden in serum lager waren dan 6,0 mg/dl (357 µmol/l). In het bijkomende fase 3

CONFIRMS-onderzoek, waarvan de resultaten beschikbaar werden nadat de vergunning voor het in

de handel brengen van ADENURIC was afgegeven, was het primaire eindpunt voor werkzaamheid de

proportie patiënten waarvan de serumuraatwaarde < 6,0 mg/dl was bij het laatste bezoek. Aan deze

onderzoeken hebben geen patiënten deelgenomen die een orgaantransplantatie hadden ondergaan (zie

rubriek 4.2).

APEX-onderzoek:

Het APEX-onderzoek (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of

Febuxostat) was een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, 28 weken durend onderzoek in meerdere

centra. Duizendtweeënzeventig (1.072) patiënten werden gerandomiseerd: placebo (n = 134), eenmaal

daags ADENURIC 80 mg (n = 267), eenmaal daags ADENURIC 120 mg (n = 269), eenmaal daags

ADENURIC 240 mg (n = 134) of allopurinol (eenmaal daags 300 mg [n = 258] bij patiënten met een

uitgangswaarde voor creatinine in serum van

≤1,5

mg/dl of eenmaal daags 100 mg [n = 10] bij

patiënten met een uitgangswaarde voor creatinine in serum van >1,5 mg/dl en

≤2,0

mg/dl).

Tweehonderdveertig mg febuxostat (tweemaal de aanbevolen hoogste dosis) werd gebruikt als een

veiligheidsevaluatiedosis.

Uit het APEX-onderzoek bleek een statistisch significante superioriteit van zowel de behandelgroepen

met eenmaal daags ADENURIC 80 mg als met eenmaal daags ADENURIC 120 mg

versus

behandelgroep met de conventioneel gebruikte doses allopurinol van 300 mg (n = 258) /100 mg (n =

10) bij het verlagen van de urinezuurwaarde in serum tot beneden de 6 mg/dl (357 µmol/l) (zie tabel 2

en afbeelding 1).

FACT-onderzoek:

het FACT-onderzoek (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) was een fase 3,

gerandomiseerd, dubbelblind, 52 weken durend onderzoek in meerdere centra. Zevenhonderdzestig

(760) patiënten werden gerandomiseerd: eenmaal daags ADENURIC 80 mg (n = 256), eenmaal daags

ADENURIC 120 mg (n=251), of eenmaal daags allopurinol 300 mg (n = 253).

Uit het FACT-onderzoek bleek een statistisch significante superioriteit van zowel de behandelgroepen

met eenmaal daags ADENURIC 80 mg als met eenmaal daags ADENURIC 120 mg

versus

behandelgroep met de conventioneel gebruikte dosis allopurinol van 300 mg bij het verlagen van de

urinezuurwaarde in serum tot beneden de 6 mg/dl (357 µmol/l) en deze daar handhaven.

In tabel 2 worden de resultaten op de primaire eindpunten voor werkzaamheid samengevat:

Tabel 2

Proportie patiënten met een urinezuurwaarde in serum van < 6,0 mg/dl (357 µmol/l)

Laatste drie maandelijkse bezoeken

ADENURIC

Allopurinol

eenmaal daags

Onderzoek

80 mg

120 mg

300/100 mg

APEX

48%

65%

*, #

22%

(28 weken)

(n = 262)

(n = 269)

(n = 268)

FACT

53%

62%

21%

(52 weken)

(n = 255)

(n = 250)

(n = 251)

Gecombineerde

51%

63%

*, #

22%

uitslagen

(n = 517)

(n = 519)

de resultaten van proefpersonen die eenmaal daags 100 mg (n = 10:

patiënten met een creatininewaarde in serum van >1,5 en

≤2,0

mg/dl) of

eenmaal daags 300 mg (n = 509) ontvingen, werden voor analyses

gecombineerd.

* p < 0,001 vs. allopurinol,

p < 0,001 vs. 80 mg

ADENURIC was in staat om urinezuurspiegels in serum meteen en blijvend te verlagen. Daling van

de urinezuurwaarde in serum tot <6,0 mg/dl (357 µmol/l) werd opgemerkt bij het bezoek in week 2 en

werd gedurende de gehele behandeling gehandhaafd. De op elk tijdstip gemiddelde urinezuurwaarden

in serum per behandelgroep uit de twee pivotale fase 3-onderzoeken worden in afbeelding 1 getoond.

Afbeelding 1 Gemiddelde urinezuurwaarden in serum in gecombineerde pivotale fase 3-onderzoeken

Gemiddelde (± SEM) urinezuurwaarde in serum (mg/dl)

ADENURIC 80 mg

Allopurinol

Placebo

ADENURIC 240 mg

ADENURIC 120 mg

Week

BL=Uitgangswaarde

SEM=standaardfout van het gemiddelde

Let op: 509 patiënten ontvingen eenmaal daags allopurinol 300 mg; 10 patiënten met een

creatininewaarde in serum van >1,5 en

≤2,0

mg/dl ontvingen een dosis van eenmaal daags

100 mg (10 van de 268 patiënten in het APEX-onderzoek).

Voor het beoordelen van de veiligheid van febuxostat bij tweemaal de aanbevolen hoogste dosis

werd 240 mg febuxostat gebruikt.

CONFIRMS-onderzoek: Het CONFIRMS-onderzoek was een fase 3, gerandomiseerd, gecontroleerd

onderzoek van 26 weken dat de veiligheid en werkzaamheid van febuxostat 40 mg en 80 mg vergeleek

met die van allopurinol 300 mg of 200 mg bij patiënten met jicht en hyperurikemie. Tweeduizend

tweehonderdnegenenzestig (2.269) patiënten werden gerandomiseerd naar: ADENURIC 40 mg q.d.

(n=757), ADENURIC 80 mg q.d. (n=756), of allopurinol 300/200 mg q.d. (n=756). Minstens 65% van

de patiënten had een lichte tot matige nierfunctiestoornis (met een creatinineklaring van 30-89

ml/min). Tijdens de periode van 26 weken was profylaxe tegen jichtaanvallen verplicht.

De proportie patiënten met serumuraatwaarden <6,0 mg/dl (357 µmol/L) bij het laatste bezoek,

bedroeg respectievelijk 45% voor febuxostat 40 mg, 67% voor febuxostat 80 mg en 42% voor

allopurinol 300/200 mg.

Het primaire eindpunt van de subgroep patiënten met een nierfunctiestoornis

In het APEX-onderzoek werd de werkzaamheid beoordeeld bij 40 patiënten met een

nierfunctiestoornis (dat wil zeggen met een uitgangscreatininewaarde in serum van >1,5 mg/dl en

≤2,0

mg/dl). Bij patiënten met een nierfunctiestoornis die werden gerandomiseerd voor allopurinol,

werd de dosis gelimiteerd tot eenmaal daags 100 mg.

Met ADENURIC werd het primaire eindpunt voor werkzaamheid bij 44% (eenmaal daags 80 mg),

45% (eenmaal daags 120 mg) en 60% (eenmaal daags 240 mg) van de patiënten bereikt in vergelijking

met bij 0% in de groepen met eenmaal daags allopurinol 100 mg en placebo.

Er waren geen klinisch significante verschillen in de daling van het percentage van de

urinezuurconcentratie in serum bij gezonde proefpersonen ongeacht hun nierfunctie (58% bij de groep

met een normale nierfunctie en 55% bij de groep met een ernstige nierfunctiestoornis).

Een analyse bij patiënten met jicht en een nierfunctiestoornis was prospectief gedefinieerd in het

CONFIRMS-onderzoek en toonde aan dat febuxostat de serumuraatwaarden significant beter

verlaagde tot <6 mg/dl dan allopurinol 300 mg/ 200 mg bij patiënten met jicht en een lichte tot matige

nierfunctiestoornis (65% van de bestudeerde patiënten).

Primaire eindpunt van de subgroep patiënten met urinezuurwaarde in serum van ≥10 mg/dl

Ongeveer 40% van de patiënten (waarbij APEX en FACT zijn gecombineerd) had een uitgangswaarde

voor urinezuur in serum van ≥10

mg/dl. In deze subgroep bereikte ADENURIC het primaire eindpunt

voor werkzaamheid (sUA <6,0 mg/dl bij de laatste drie bezoeken) bij 41% (eenmaal daags 80 mg),

48% (eenmaal daags 120 mg) en 66% (eenmaal daags 240 mg) van de patiënten in vergelijking met bij

9% in de groep met eenmaal daags allopurinol 300 mg/100 mg en bij 0% in de placebogroep.

In het CONFIRMS-onderzoek was de proportie patiënten die het primaire eindpunt voor

werkzaamheid (sUA <6,0 mg/dl bij het laatste bezoek) bereikte voor patiënten met een

uitgangswaarde

voor uraat in het serum ≥10

mg/dl behandeld met febuxostat 40 mg q.d., febuxostat

80 mg q.d., en allopurinol 300 mg/200 mg q.d., respectievelijk 27% (66/249), 49% (125/254) en 31%

(72/230).

Klinische resultaten: proportie patiënten die behandeling nodig heeft voor een jichtaanval

APEX-onderzoek: Tijdens de profylaxeperiode van 8 weken had in de behandelingsgroep met

febuxostat 120 mg een grotere proportie proefpersonen (36%) een behandeling nodig voor een

jichtaanval vergeleken met febuxostat 80 mg (28%), allopurinol 300 mg (23%) en placebo (20%). De

aanvallen namen toe na de profylaxeperiode en verminderden geleidelijk na verloop van tijd. Van

week 8 tot week 28 kreeg tussen 46% en 55% van de proefpersonen een behandeling voor

jichtaanvallen. Tijdens de 4 laatste weken (week 24-28) werden jichtaanvallen waargenomen bij 15%

(febuxostat 80, 120 mg), 14% (allopurinol 300 mg) en 20% (placebo) van de proefpersonen.

FACT-onderzoek: Tijdens de profylaxeperiode van 8 weken had in de behandelingsgroep met

febuxostat 120 mg een grotere proportie proefpersonen (36%) een behandeling nodig voor een

jichtaanval vergeleken met de behandelingsgroepen met febuxostat 80 mg (22%) en allopurinol

300 mg (21%). De incidentie van aanvallen nam toe na de profylaxeperiode van 8 weken en

verminderde geleidelijk na verloop van tijd (64% en 70% van de proefpersonen kreeg van week 8-52

een behandeling voor jichtaanvallen). Bij 6-8% (febuxostat 80 mg,120 mg) en 11% (allopurinol

300 mg) van de proefpersonen werden tijdens de laatste 4 weken van het onderzoek (week 49-52)

jichtaanvallen waargenomen.

De proportie proefpersonen die behandeling nodig heeft voor een jichtaanval (APEX- en FACT-

onderzoek) was numeriek lager in de groepen die na de uitgangswaarde een gemiddelde

urinezuurspiegel bereikten van <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl of <4,0 mg/dl in vergelijking met de groep die

na de uitgangswaarde een gemiddelde urinezuurspiegel bereikten van ≥6,0

mg/dl gedurende de laatste

32 weken van de behandelingsperiode (de week 20-24 tot week 49-52-intervallen).

Tijdens het CONFIRMS-onderzoek had 31% van de patiënten uit de behandelingsgroep met

febuxostat 80 mg en 25% uit de behandelingsgroep met allopurinol een behandeling nodig voor

jichtaanvallen (dag 1 tot en met maand 6). Tussen de 80 mg/40 mg febuxostat-behandelingsgroepen

werd geen verschil waargenomen in de proportie patiënten die een behandeling voor jichtaanvallen

nodig had.

Open-label, langetermijnextensieonderzoeken

EXCEL-onderzoek (C02-021): Het Excel-onderzoek was een fase 3, open-label, multicentrisch,

gerandomiseerd, allopurinolgecontroleerd veiligheidsextensieonderzoek van drie jaar voor patiënten

die de pivotale fase 3-onderzoeken (APEX of FACT) hadden voltooid. In totaal namen 1.086 patiënten

deel aan het onderzoek: ADENURIC 80 mg q.d. (n=649), Adenuric 120 mg q.d. (n=292) en

allopurinol 300/100 mg q.d. (n=145). Ongeveer 69% van de patiënten had geen

behandelingsverandering nodig om een uiteindelijk stabiele behandeling te bereiken. Patiënten met 3

opeenvolgende sUA-waarden >6,0 mg/dl werden uit het onderzoek teruggetrokken.

De serumuraatwaarden bleven gehandhaafd (d.w.z. bij 91% en 93% van de patiënten die initieel

werden behandeld met respectievelijk febuxostat 80 mg en 120 mg was de sUA <6 mg/dl na 36

maanden).

Uit drie jaar gegevens bleek een daling in de incidentie van jichtaanvallen waarbij minder dan 4% van

de patiënten behandeling voor een jichtaanval nodig had (dat wil zeggen dat meer dan 96% geen

behandeling voor de jichtaanval nodig had) in maand 16-24 en maand 30-36.

Bij 46% en 38% van de patiënten onder een uiteindelijk stabiele behandeling met febuxostat 80 of

120 mg q.d. verdween de primaire palpabele jichtknobbel volledig tussen baseline en het laatste

bezoek.

Het FOCUS-onderzoek (TMX-01-005) was een fase 2, open-label, multicentrisch,

veiligheidsextensieonderzoek van 5 jaar voor patiënten die de 4 weken met febuxostat van

dubbelblindedosering in onderzoek TMX-00-004 hadden voltooid. 116 patiënten werden in het

onderzoek opgenomen en kregen initieel febuxostat 80 mg q.d.. Bij 62% van de patiënten hoefde de

dosis niet te worden aangepast om een sUA <6 mg/dl te handhaven en bij 38% van de patiënten moest

de dosis worden aangepast om een uiteindelijk stabiele dosis te bereiken.

De proportie patiënten met serumuraatwaarden <6,0 mg/dl (357 µmol/L) bij het laatste bezoek was

hoger dan 80% (81-100%) bij elke dosis febuxostat.

Tijdens de fase 3 klinische onderzoeken werden lichte afwijkingen in de leverfunctietest waargenomen

bij patiënten die met febuxostat werden behandeld (5,0%). Dit percentage was nagenoeg gelijk aan het

percentage dat bij gebruik van allopurinol werd gemeld (4,2%) (zie rubriek 4.4). In de lange termijn

open-label extensie-onderzoeken werden verhoogde TSH-waarden (>5,5 µIE/ml) waargenomen bij

patiënten die langdurig werden behandeld met febuxostat (5,5%) en bij patiënten die werden

behandeld met allopurinol (5,8%) (zie rubriek 4.4).

Studies na het in de handel brengen op lange termijn

De CARES-studie was een multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, non-inferioriteitsonderzoek

waarbij cardiovasculaire uitkomsten vergeleken werden bij het gebruik van febuxostat vs. allopurinol

bij patiënten met jicht en antecedenten van een majeure cardiovasculaire aandoening, waaronder

myocardinfarct, hospitalisatie voor instabiele angina pectoris, coronaire of cerebrale

revascularisatieprocedure, hersenberoerte, een transient ischemic attack (TIA) met hospitalisatie, een

perifere vasculaire aandoening, of diabetes mellitus met aanwezigheid van microvasculaire of

macrovasculaire aandoening. Om een urinezuurwaarde in het serum te bereiken van minder dan

6 mg/dl werd de dosis van febuxostat getitreerd van 40 mg tot 80 mg (ongeacht de nierfunctie) en

werd de dosis van allopurinol getitreerd in stappen van 100 mg, van 300 tot 600 mg bij patiënten met

een normale nierfunctie en een lichte nierfunctiestoornis en van 200 tot 400 mg bij patiënten met een

matig ernstige nierfunctiestoornis.

Het primair eindpunt in CARES was de tijd tot het eerste voorval van MACE, een samenstelling van

niet-fatale MI, niet-fatale beroerte, cardiovasculaire dood en instabiele angina pectoris met een

coronaire spoedrevascularisatie.

De eindpunten (primair en secundair) werden geanalyseerd volgens de intention-to-treat (ITT)

populatie, waarbij rekening gehouden werd met alle patiënten die gerandomiseerd waren en die

minstens één dosis dubbelblinde studiemedicatie gekregen hadden.

In totaal heeft 56,6% van de patiënten de proefbehandeling prematuur onderbroken en heeft 45% van

de patiënten niet alle studiebezoeken volbracht.

In totaal werden 6.190 patiënten opgevolgd gedurende een mediaan van 32 maanden en was de

mediane duur van blootstelling 728 dagen voor de patiënten in de febuxostatgroep (n = 3.098) en

719 dagen voor de patiënten in de allopurinolgroep (n = 3.092).

Het primaire MACE-eindpunt is in gelijke mate opgetreden bij de febuxostat- en de

allopurinolbehandelingsgroep (10,8 % vs. 10,4% van de patiënten, respectievelijk; Hazard ratio [HR]

1,03; tweezijdig herhaald 95%-betrouwbaarheidsinterval [BI] 0,89 – 1,21).

In de analyse van de afzonderlijke componenten van MACE was het percentage cardiovasculaire

doden hoger met febuxostat dan met allopurinol (4,3 % vs. 3,2% van de patiënten; HR 1,34%; 95%-BI

1,03-1,73). De percentages van de andere MACE-voorvallen waren gelijkaardig met febuxostat en

allopurnol, d.w.z. niet-fatale MI (3,6% vs. 3,8% van de patiënten; HR 0,93; 95%-BI 0,72-1,21), niet-

fatale hersenberoerte (2,3% vs. 2,3% van de patiënten; HR 1,01; 95%-BI 0,73-1,41) en

spoedrevascularisatie ten gevolge van een instabiele angina pectoris (1,6% vs. 1,8% van de patiënten;

HR 0,86; 95%-BI 0,59-1,26). Het sterftecijfer door alle oorzaken was ook hoger met febuxostat dan

met allopurinol (7,8 % vs. 6,4 % van de patiënten; HR 1,22; 95%-BI 1,01-1,47), vooral verkregen

door het hoge aantal cardiovasculaire doden in die groep (zie rubriek 4.4).

De cijfers van de toegewezen hospitalisatie voor hartfalen, hospitaalopnames voor aritmieën die niet

geassocieerd worden met ischemie, veneuze trombo-emboliën en hospitalisatie voor TIA’s waren

vergelijkbaar voor febuxostat en allopurinol.

De FAST-studie was een prospectieve, gerandomiseerde, open-label, geblindeerde-eindpuntstudie

waarbij het CV-veiligheidsprofiel van febuxostat versus allopurinol werden vergeleken bij patiënten

met chronische hyperurikemie (in omstandigheden waarbij uraatafzetting al was opgetreden) en CV-

risicofactoren (d.w.z. patiënten van 60 jaar of ouder en met ten minste één andere CV-risicofactor).

Patiënten die in aanmerking kwamen, kregen vóór de randomisatie een behandeling met allopurinol,

en indien nodig werd de dosis aangepast, volgens klinisch oordeel, aanbevelingen van EULAR en de

goedgekeurde dosering. Aan het eind van de inloopfase van allopurinol werden patiënten met een

sUA-spiegel van <0,36 mmol/l (<6 mg/dl) of die de maximaal getolereerde dosis of de maximaal

goedgekeurde dosis allopurinol kregen, gerandomiseerd in een 1:1-ratio om ofwel febuxostat ofwel

allopurinol te krijgen. Het primaire eindpunt van de FAST-studie was de tijd tot het eerste optreden

van een voorval dat deel uitmaakte van het samengestelde eindpunt van de Antiplatelet Trialists'

Collaborative (APTC), waaronder: i) ziekenhuisopname voor niet-fataal MI/biomarker-positief acuut

coronair syndroom (ACS); ii) niet-fatale beroerte; iii) overlijden als gevolg van een CV-event. De

primaire analyse was gebaseerd op de on-treatment (OT) methode.

In totaal werden 6.128 patiënten gerandomiseerd, 3063 naar febuxostat en 3065 naar allopurinol.

In de primaire OT-analyse was febuxostat niet-inferieur aan allopurinol wat betreft de incidentie van

het primaire eindpunt, dat optrad bij 172 patiënten (1,72/100 patiëntjaren) met febuxostat vergeleken

met 241 patiënten (2,05/100 patiëntjaren) met allopurinol, met een aangepaste HR 0,85 (95% BI: 0,70,

1,03), p<0,001. De OT-analyse voor het primaire eindpunt in de subgroep van patiënten met een

voorgeschiedenis van MI, beroerte of ACS liet geen significant verschil tussen de

behandelingsgroepen zien: er waren 65 (9,5%) patiënten met voorvallen in de febuxostat-groep en 83

(11,8%) patiënten met voorvallen in de allopurinol-groep; aangepaste HR 1,02 (95% BI: 0,74-1,42);

p=0,202.

Behandeling met febuxostat was niet geassocieerd met een toename van CV mortaliteit of mortaliteit

door alle oorzaken, in het algemeen of in de subgroep van patiënten met een geschiedenis bij baseline

van MI, beroerte of ACS. In totaal waren er minder sterfgevallen in de febuxostat-groep (62 CV

sterfgevallen en 108 sterfgevallen door alle oorzaken), dan in de allopurinol-groep (82 CV

sterfgevallen en 174 sterfgevallen door alle oorzaken).

Er was een grotere daling van de urinezuurspiegels bij de behandeling met febuxostat in vergelijking

met de behandeling met allopurinol.

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Bij gezonde proefpersonen stegen de maximale plasmaconcentraties (C

max

) en de AUC (area under the

plasma concentration time curve) van febuxostat op dosisproportionele wijze na enkelvoudige en

meervoudige doses van 10 mg tot 120 mg. Voor doses tussen 120 mg en 300 mg werd voor febuxostat

een meer dan dosisproportionele stijging van de AUC waargenomen. Er vindt geen accumulatie van

betekenis plaats wanneer elke 24 uur doses van 10 mg tot 240 mg worden toegediend. Febuxostat

heeft een klaarblijkelijke gemiddelde terminale halfwaardetijd (t

1/2

) van ongeveer 5 tot 8 uur.

Farmacokinetische/farmacodynamische populatie-analyses werden verricht bij 211 patiënten met

hyperurikemie en jicht, die werden behandeld met eenmaal daags 40-240 mg ADENURIC. Over het

algemeen zijn de farmacokinetische parameters van febuxostat die via deze analyses zijn berekend,

consistent met de farmacokinetische parameters die zijn verkregen bij gezonde proefpersonen, wat

erop duidt dat gezonde proefpersonen representatief zijn voor een

farmacokinetische/farmacodynamische beoordeling van de patiëntenpopulatie met jicht.

Absorptie

Febuxostat wordt snel (t

max

van 1,0-1,5 uur) en goed geabsorbeerd (minimaal 84%). Na enkelvoudige

of meervoudige orale toediening eenmaal daags van 80 en 120 mg is de C

max

respectievelijk ongeveer

2,8-3,2 µg/ml en 5,0-5,3 µ/ml. De absolute biologische beschikbaarheid van de febuxostat

tabletformulering is niet onderzocht.

Na toediening van meerdere 80 mg doses eenmaal daags of een enkele dosis van 120 mg bij een

vetrijke maaltijd werd een daling van respectievelijk 49% en 38% gezien in de C

max

en een daling van

18% en 16% van de AUC. Er is echter daar waar dit werd getest geen klinisch significante verandering

waargenomen in het percentage daling van de urinezuurspiegel in serum (80 mg meervoudige dosis).

Op grond hiervan kan ADENURIC onafhankelijk van voedsel worden ingenomen.

Distributie

Het klaarblijkelijke steady-state distributievolume van febuxostat (V

/F) varieert van 29 tot 75 l na

orale doses van 10-300 mg. De plasma-eiwitbinding van febuxostat is ongeveer 99,2%, (voornamelijk

aan albumine), en is constant over het concentratiebereik dat werd bereikt bij doses van 80 en 120 mg.

De plasma-eiwitbinding van de actieve metabolieten varieert van ongeveer 82% tot 91%.

Biotransformatie

Febuxostat wordt uitgebreid gemetaboliseerd door conjugatie

via

het uridine-difosfaat-

glucuronosyltransferase-enzymsysteem (UDPGT) en door oxidatie

via

het cytochroom P450 (CYP)

systeem. Er zijn vier farmacologisch actieve hydroxylmetabolieten geïdentificeerd, waarvan er drie bij

de mens in plasma voorkomen.

In vitro

onderzoek met behulp van humane levermicrosomen wijst

erop dat oxidatieve metabolieten primair werden gevormd door CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 of

CYP2C9 en dat febuxostat-glucuronide voornamelijk werd gevormd door UGT 1A1, 1A8 en 1A9.

Eliminatie

Febuxostat wordt zowel via de lever als via de nieren geëlimineerd. Na een orale dosis van 80 mg

C-

gelabeled febuxostat werd ongeveer 49% van de dosis teruggevonden in de urine als ongewijzigd

febuxostat (3%), de acylglucuronide van het werkzame bestanddeel (30%), de bekende oxidatieve

metabolieten van het werkzame bestanddeel en hun conjugaten (13%), en andere onbekende

metabolieten (3%). In aanvulling op de uitscheiding via de urinewegen werd ongeveer 45% van de

dosis teruggevonden in de feces als ongewijzigd febuxostat (12%), de acylglucuronide van het

werkzame bestanddeel (1%), de bekende oxidatieve metabolieten van het werkzame bestanddeel en

hun conjugaten (25%), en andere onbekende metabolieten (7%).

Nierfunctiestoornis

Na meerdere doses van 80 mg ADENURIC bij patiënten met een lichte, matige of ernstige

nierfunctiestoornis trad geen verandering op in de C

max

van febuxostat, ten opzichte van die van

proefpersonen met een normale nierfunctie. De gemiddelde totale AUC van febuxostat steeg met

ongeveer een factor 1,8 van 7,5

µg.uur/ml

in de groep met een normale nierfunctie tot 13,2

µg.uur/ml

in de groep met een ernstige nierfunctiestoornis. De C

max

en AUC van de actieve metabolieten stegen

met respectievelijk een factor 2 en 4. Bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis

is een aanpassing van de dosis echter niet nodig.

Leverfunctiestoornis

Na meerdere doses van 80 mg ADENURIC bij patiënten met een lichte (Child-Pugh-klasse A) of een

matig-ernstige (Child-Pugh-klasse B) nierfunctiestoornis trad geen significante verandering op in de

max

en AUC van febuxostat en de metabolieten hiervan, ten opzichte van die van proefpersonen met

een normale nierfunctie. Er is geen onderzoek verricht bij patiënten met een ernstige

leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C).

Leeftijd

Er werden na toediening aan ouderen van meerdere orale doses ADENURIC geen significante

veranderingen waargenomen in de AUC van febuxostat of de metabolieten daarvan in vergelijking met

die bij jongere gezonde proefpersonen.

Geslacht

Na toediening van meerdere orale doses ADENURIC waren de C

max

en AUC respectievelijk 24% en

12% hoger bij vrouwen dan bij mannen. Na correctie voor gewicht waren de C

max

en AUC bij mannen

en vrouwen echter overeenkomstig. Op basis van geslacht is geen dosisaanpassing noodzakelijk.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In niet-klinische studies werden in het algemeen effecten waargenomen bij blootstelling hoger dan het

maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld.

Farmacokinetische modelling en simulatie van gegevens bij ratten suggereert dat, bij gelijktijdige

toediening van febuxostat, de klinische dosis mercaptopurine/azathioprine verlaagd dient te worden tot

20% of minder van de tevoren voorgeschreven dosis om mogelijke hematologische effecten te

vermijden (zie rubriek 4.4 en 4.5).

Carcinogenese, mutagenese, fertiliteitsstoornissen

Bij mannetjesratten werd alleen in de groep die een hoge dosis ontving, bij ongeveer 11 maal de

blootstelling bij de mens, een statistisch significante stijging van het aantal urineblaastumoren

(overgangsepitheelpapilloma en -carcinoma) gevonden in combinatie met xanthinestenen. Er deed zich

geen significante stijging van een andere tumortype voor bij mannetjes- of vrouwtjesmuizen of -ratten.

Deze bevindingen worden gezien als een consequentie van soortspecifiek purinemetabolisme en

urinesamenstelling en hebben geen relevantie voor het klinisch gebruik.

Een standaardreeks genotoxiciteitstests liet geen biologisch relevant genotoxisch effect van febuxostat

zien.

Van febuxostat bij orale doses tot aan maximaal 48 mg/kg/dag werd gezien dat dit geen effect had op

de fertiliteit en de reproductieve werking van mannetjes- en vrouwtjesratten.

Er waren geen aanwijzingen voor een fertiliteitsstoornis, voor teratogene effecten of voor schade aan

de foetus als gevolg van het gebruik van febuxostat. Bij hoge doses werd bij ongeveer 4,3 maal de

menselijke blootstelling maternale toxiciteit gezien, die gepaard ging met een daling van de zoogindex

en met een achtergebleven ontwikkeling van het nageslacht bij ratten. Teratologisch onderzoek,

verricht bij drachtige ratten, met ongeveer 4,3 maal de blootstelling bij de mens en bij drachtige

konijnen met ongeveer 13 maal de blootstelling bij de mens liet geen teratogene effecten zien.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Lactosemonohydraat

Microkristallijne cellulose

Magnesiumstearaat

Hydroxypropylcellulose

Croscarmellosenatrium

Colloïdaal gehydrateerd silica

Tabletomhulling

Opadry II, geel, 85F42129 bevat:

Polyvinylalcohol

Titaandioxide (E171)

Macrogol 3350

Talk

Geel ijzeroxide (E172)

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

3 jaar.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Houdbaarheid

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Doorschijnende (Aclar/PVC/aluminium of PVC/PE/PVDC/Aluminium) blisterverpakking met 14

tabletten.

ADENURIC 80 mg is verkrijgbaar in verpakkingsgrootten met 14, 28, 42, 56, 84 en 98 filmomhulde

tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg

Luxemburg

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/08/447/001

EU/1/08/447/002

EU/1/08/447/005

EU/1/08/447/006

EU/1/08/447/007

EU/1/08/447/008

EU/1/08/447/013

EU/1/08/447/014

EU/1/08/447/015

EU/1/08/447/016

EU/1/08/447/017

EU/1/08/447/018

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 april 2008

Datum van laatste hernieuwing: 20 december 2012

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

ADENURIC 120 mg filmomhulde tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 120 mg febuxostat.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke tablet bevat 114,75 mg lactose (als monohydraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tabletten).

Lichtgele tot gele, filmomhulde, capsulevormige tabletten, met in één zijde “120” gegraveerd.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

ADENURIC is geïndiceerd voor behandeling van chronische hyperurikemie bij aandoeningen waarbij

uraatafzetting al is opgetreden (inclusief een ziektegeschiedenis met, of aanwezigheid van,

jichtknobbels en/of jicht).

ADENURIC is geïndiceerd voor preventie en behandeling van hyperurikemie bij volwassen patiënten

die chemotherapie ondergaan voor hematologische maligne aandoeningen met een middelmatig tot

hoog risico op tumorlysissyndroom (TLS).

ADENURIC is geïndiceerd bij volwassenen.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering

Jicht:

De aanbevolen orale dosis ADENURIC is eenmaal daags 80 mg, welke met of zonder voedsel

kan worden ingenomen. Als de urinezuurwaarde in serum na 2 tot 4 weken >6 mg/dl (357 µmol/l) is,

kan toediening van eenmaal daags ADENURIC 120 mg worden overwogen.

ADENURIC werkt snel genoeg om na twee weken opnieuw testen van de urinezuurwaarde in serum

mogelijk te maken. Het therapeutische doel is de urinezuurwaarde in serum te verlagen naar en te

handhaven op minder dan 6 mg/dl (357 µmol/l).

Het verdient aanbeveling gedurende minimaal zes maanden een profylactische behandeling tegen

jichtaanvallen te geven (zie rubriek 4.4).

Tumorlysissyndroom:

De aanbevolen orale dosis ADENURIC is eenmaal daags 120 mg, met of

zonder voedsel.

ADENURIC moet twee dagen voor het begin van de cytotoxische behandeling gestart worden en

voortgezet worden gedurende minimaal 7 dagen; de behandeling mag echter verlengd worden tot 9

dagen afhankelijk van de duur van de chemotherapie naargelang het klinisch oordeel.

Ouderen

Bij ouderen is een aanpassing van de dosering niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <30 ml/min) zijn de

werkzaamheid en veiligheid niet volledig geëvalueerd (zie rubriek 5.2).

Een aanpassing van de dosis is niet nodig bij patiënten met een lichte of matig ernstige

nierfunctiestoornis.

Leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) zijn de werkzaamheid en

veiligheid van febuxostat niet onderzocht.

Jicht: De aanbevolen dosering bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis is 80 mg. Over gebruik

bij patiënten met een matig ernstige leverfunctiestoornis is slechts beperkt informatie beschikbaar.

Tumorlysissyndroom: in het pivotale fase III-onderzoek (FLORENCE) werden enkel proefpersonen

met een ernstige leverfunctiestoornis uitgesloten van deelname aan het onderzoek. Er was geen

aanpassing van de dosering nodig bij deelnemende patiënten op basis van de leverfunctie.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van ADENURIC bij kinderen onder de 18 jaar is niet vastgesteld. Er

zijn geen gegevens beschikbaar.

Wijze van toediening

Oraal gebruik

ADENURIC dient via de mond te worden ingenomen en kan met of zonder voedsel worden

ingenomen.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen (zie

ook rubriek 4.8).

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Hart- en vaataandoeningen

Behandeling van chronische hyperurikemie

Bij patiënten met reeds bestaande ernstige cardiovasculaire aandoeningen (bv. myocardinfarct,

beroerte of instabiele angina pectoris) werd tijdens de ontwikkeling van het product en in één

postregistratiestudie (CARES) een hoger aantal fatale cardiovasculaire voorvallen waargenomen met

febuxostat in vergelijking met allopurinol.

In een latere postregistratiestudie (FAST) was febuxostat echter niet inferieur aan allopurinol wat

betreft de incidentie van zowel fatale als niet-fatale cardiovasculaire voorvallen.

De behandeling van deze patiëntengroep moet met voorzichtigheid worden uitgevoerd en zij moeten

regelmatig worden opgevolgd.

Zie rubriek 4.8 en rubriek 5.1 voor meer informatie over de cardiovasculaire veiligheid van febuxostat.

Preventie en behandeling van hyperurikemie bij patiënten met risico op tumorlysis-syndroom

Patiënten die chemotherapie ondergaan voor hematologische maligne aandoeningen met een

middelmatig tot hoog risico op tumorlysissyndroom en die worden behandeld met ADENURIC

moeten hartmonitoring krijgen, zoals klinisch aangewezen.