Afinitor 2,5 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Afinitor 2,5 mg tabletten
Afinitor 5 mg tabletten
Afinitor 10 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Afinitor 2,5 mg tabletten
Elke tablet bevat 2,5 mg everolimus.
Hulpstof met bekend effect
Elke tablet bevat 74 mg lactose.
Afinitor 5 mg tabletten
Elke tablet bevat 5 mg everolimus.
Hulpstof met bekend effect
Elke tablet bevat 149 mg lactose.
Afinitor 10 mg tabletten
Elke tablet bevat 10 mg everolimus.
Hulpstof met bekend effect
Elke tablet bevat 297 mg lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Afinitor 2,5 mg tabletten
Witte tot lichtgele langwerpige tabletten van ongeveer 10,1 mm lang en 4,1 mm breed, met een schuin
aflopende rand, zonder breukgleuf, met de inscriptie “LCL” aan de ene zijde en “NVR” aan de andere
zijde.
Afinitor 5 mg tabletten
Witte tot lichtgele langwerpige tabletten van ongeveer 12,1 mm lang en 4,9 mm breed met een schuin
aflopende rand, zonder breukgleuf, met de inscriptie “5” aan de ene zijde en “NVR” aan de andere
zijde.
Afinitor 10 mg tabletten
Witte tot lichtgele langwerpige tabletten van ongeveer 15,1 mm lang en 6,0 mm breed met een schuin
aflopende rand, zonder breukgleuf, met de inscriptie “UHE” aan de ene zijde en “NVR” aan de andere
zijde.
2
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Hormoonreceptor-positieve gevorderde borstkanker
Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling van hormoonreceptor-positieve, HER2/neu-negatieve
gevorderde borstkanker, in combinatie met exemestaan, bij postmenopauzale vrouwen zonder
symptomatische viscerale ziekte na recidief of progressie volgend op een niet-steroïde
aromatase-remmer.
Neuro-endocriene tumoren van pancreatische oorsprong
Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling van inoperabele of gemetastaseerde, goed of matig
gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren van pancreatische oorsprong bij volwassenen met
progressieve ziekte.
Neuro-endocriene tumoren van gastro-intestinale of long-oorsprong
Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling van inoperabele of gemetastaseerde, goed
gedifferentieerde (Graad 1 of Graad 2) niet functionele neuro-endocriene tumoren van
gastroïntestinale of long-oorsprong bij volwassenen met progressieve ziekte (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Niercelcarcinoom
Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gevorderd niercelcarcinoom, bij wie de
ziekte progressief is geworden tijdens of na behandeling met “VEGF-targeted” therapie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Afinitor dient te worden gestart door en onder toezicht te staan van een arts die
ervaring heeft met het gebruik van behandelingen tegen kanker.
Dosering
Voor de verschillende doseringsschema’s is Afinitor beschikbaar als 2,5 mg, 5 mg en 10 mg tabletten.
De aanbevolen dosis is eenmaal daags 10 mg everolimus. De behandeling dient te worden voortgezet
zolang een klinisch voordeel wordt waargenomen of totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Als een dosis wordt gemist, dient de patiënt geen aanvullende dosis te nemen, maar de volgende
voorgeschreven dosis zoals gebruikelijk.
Dosisaanpassing als gevolg van bijwerkingen
Behandeling van ernstige en/of onverdraagbare vermoedelijke bijwerkingen kan dosisverlaging en/of
tijdelijke onderbreking van de behandeling met Afinitor noodzakelijk maken. Bij bijwerkingen van
Graad 1 is een dosisaanpassing gewoonlijk niet nodig. Als dosisverlaging nodig is, is de aanbevolen
dosis 5 mg per dag en dient deze niet lager dan 5 mg per dag te zijn.
Tabel 1 geeft een overzicht van de aanbevelingen voor dosisaanpassing bij specifieke bijwerkingen
(zie ook rubriek 4.4).
3
Tabel 1
Aanbevelingen voor aanpassing van de dosis van Afinitor
Ernst
1
Graad 2
Afinitor dosisaanpassing
Overweeg onderbreking van de behandeling totdat de
klachten verbeteren tot Graad
1.
Herstart de behandeling met 5 mg per dag.
Zet de behandeling stop indien er binnen 4 weken geen
herstel optreedt.
Onderbreek de behandeling tot de symptomen verbeteren tot
Graad
1.
Overweeg herstart van de behandeling met 5 mg per dag. Als
de toxiciteit Graad 3 terugkomt, overweeg dan te stoppen
met de behandeling.
Stop de behandeling.
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad
1.
Herstart de behandeling met dezelfde dosis.
In geval van recidief van Graad 2-stomatitis, de toediening
stopzetten tot herstel tot Graad
1.
Herstart de behandeling
met 5 mg per dag.
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad
1.
Herstart de behandeling met 5 mg per dag.
Stop de behandeling.
Als de toxiciteit draaglijk is, is geen aanpassing van de dosis
vereist.
Als de toxiciteit ondraaglijk wordt, onderbreek de toediening
dan tijdelijk tot herstel tot Graad
1.
Herstart de behandeling
met dezelfde dosis.
In geval van recidief van Graad 2-toxiciteit, onderbreek de
behandeling tot herstel tot Graad
1.
Herstart de behandeling
met 5 mg per dag.
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad
1.
Overweeg herstart van de behandeling met 5 mg per dag. Als
de toxiciteit terugkomt in Graad 3, overweeg dan het stoppen
van de behandeling.
Stop de behandeling.
Aanpassing van de dosis is niet vereist.
Bijwerking
Niet-infectieuze
pneumonitis
Graad 3
Stomatitis
Graad 4
Graad 2
Graad 3
Andere
niet-hematologische
toxiciteit
(met uitsluiting van
metabole voorvallen)
Graad 4
Graad 2
Graad 3
Metabole voorvallen
(bijv. hyperglykemie,
dyslipidemie)
Graad 4
Graad 2
Graad 3
Graad 4
Graad 2
(<75,
≥50x10
9
/
l)
Graad 3 & 4
(<50x10
9
/l)
Trombocytopenie
Tijdelijke dosisonderbreking.
Herstart de behandeling met 5 mg per dag.
Stop de behandeling.
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad
1
(≥75x10
9
/l). Herstart de behandeling met dezelfde
dosis.
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad
1
(≥75x10
9
/l). Herstart de behandeling met 5 mg per
dag.
4
Neutropenie
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad
2
(≥1x10
9
/l). Herstart de behandeling met dezelfde
dosis.
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad
2
(≥1x10
9
/l). Herstart de behandeling met 5 mg per
dag.
Febriele neutropenie
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad 3
Graad
2
(≥1,25x10
9
/l) en geen koorts.
Herstart de behandeling met 5 mg per dag.
Graad 4
Stop de behandeling.
1
Gradering op basis van de
National Cancer Institute
(NCI)
Common Terminology Criteria for
Adverse Events
(CTCAE) v3.0
Speciale populaties
Ouderen (≥65 jaar)
Dosisaanpassing is niet nodig (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornissen
Dosisaanpassing is niet nodig (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornissen
−
Lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh A) – de aanbevolen dosis is 7,5 mg per dag.
−
Matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) – de aanbevolen dosis is 5 mg per dag.
−
Ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C) – Afinitor wordt alleen aanbevolen indien het
gewenste voordeel opweegt tegen het risico. In dat geval mag een dosis van 2,5 mg per dag niet
worden overschreden.
De dosis moet worden aangepast als de leverstatus (Child-Pugh) van een patiënt tijdens de
behandeling verandert (zie ook rubrieken 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Afinitor bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Afinitor dient eenmaal daags oraal te worden toegediend, elke dag op hetzelfde tijdstip, consequent
met of zonder voedsel (zie rubriek 5.2). Afinitor-tabletten dienen in hun geheel te worden doorgeslikt
met een glas water. De tabletten mogen niet worden fijngekauwd of fijngemalen.
4.3
Contra-indicaties
Graad 2
(≥1x10
9
/l)
Graad 3
(<1,
≥0,5x10
9
/l)
Graad 4
(<0,5x10
9
/l)
Aanpassing van de dosis is niet vereist.
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere rapamycinederivaten of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
5
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Niet-infectieuze pneumonitis
Niet-infectieuze pneumonitis is een klasse-effect van rapamycinederivaten, waaronder everolimus.
Niet-infectieuze pneumonitis (waaronder interstitiële longziekte) is vaak gemeld bij patiënten die
Afinitor gebruiken (zie rubriek 4.8). Sommige gevallen waren ernstig en in zeldzame gevallen is een
fatale afloop waargenomen. De diagnose niet-infectieuze pneumonitis moet worden overwogen bij
patiënten met niet-specifieke respiratoire tekenen en symptomen zoals hypoxie, pleurale effusie, hoest
of dyspneu, en bij wie infectieuze, neoplastische en andere niet-geneesmiddelgerelateerde oorzaken
zijn uitgesloten door middel van daarvoor geschikt onderzoek. Opportunistische infecties zoals
pneumocystis jirovecii (carinii)
pneumonie (PJP/PCP) moeten worden uitgesloten in de differentiële
diagnose van niet-infectieuze pneumonitis (zie “Infecties” hieronder). Patiënten moet worden
geadviseerd nieuwe respiratoire symptomen of verergering ervan onmiddellijk te melden.
Patiënten bij wie zich radiologische veranderingen ontwikkelen die duiden op niet-infectieuze
pneumonitis en die weinig of geen symptomen hebben, mogen de Afinitor-behandeling voortzetten
zonder dosisaanpassingen. Als de symptomen matig zijn (Graad 2) of ernstig (Graad 3), kan het
gebruik van corticosteroïden geïndiceerd zijn totdat de klinische symptomen verdwenen zijn.
Voor patiënten die corticosteroïden nodig hebben voor de behandeling van niet-infectieuze
pneumonitis kan profylaxe voor PJP/PCP overwogen worden.
Infecties
Everolimus heeft immunosuppressieve eigenschappen en kan de patiënt vatbaar maken voor
bacteriële, fungale, virale of protozoale infecties, inclusief infecties met opportunistische
ziekteverwekkers (zie rubriek 4.8). Lokale en systemische infecties, waaronder pneumonie, andere
bacteriële infecties, invasieve schimmelinfecties, zoals aspergillose, candidiasis of PJP/PCP en virale
infecties, zoals reactivatie van het hepatitis B virus, zijn beschreven bij patiënten die Afinitor
gebruiken. Sommige van deze infecties waren ernstig (bijv. met sepsis, respiratoire of
leverinsufficiëntie als gevolg) en soms fataal.
Artsen en patiënten dienen zich bewust te zijn van het verhoogde risico op infectie door toedoen van
Afinitor. Reeds bestaande infecties dienen adequaat te worden behandeld en volledig verdwenen te
zijn vóór de start van de behandeling met Afinitor. Wees alert op infectieverschijnselen tijdens het
gebruik van Afinitor; stel onmiddellijk een geschikte behandeling in als een infectieuze oorzaak is
vastgesteld en overweeg onderbreking of beëindiging van de behandeling met Afinitor.
Als een diagnose van een invasieve systemische schimmelinfectie is gesteld, dient de behandeling met
Afinitor onmiddellijk en blijvend te worden gestaakt en dient de patiënt te worden behandeld met een
geschikte antischimmelbehandeling.
Gevallen van PJP/PCP, sommige met fatale afloop, werden gemeld bij patiënten die everolimus
kregen. PJP/PCP kan geassocieerd zijn met het gelijktijdig gebruik van corticosteroïden of andere
immunosuppressieve stoffen. Profylaxe voor PJP/PCP moet worden overwogen wanneer gelijktijdig
gebruik van corticosteroïden of andere immunosuppressieve stoffen vereist zijn.
Overgevoeligheidsreacties
Overgevoeligheidsreacties die zich openbaarden in symptomen, waaronder onder andere anafylaxie,
dyspneu, opvliegers, pijn op de borst of angio-oedeem (bijv. zwelling van de luchtwegen of tong, met
of zonder longfunctiestoornissen) zijn waargenomen met everolimus (zie rubriek 4.3).
6
Gelijktijdig gebruik van angiotensineconverterend enzym (ACE)-remmers
Patiënten die gelijktijdig met een ACE-remmer (bijv. ramipril) worden behandeld, kunnen een
verhoogd risico hebben op angio-oedeem (bijv. zwelling van de luchtwegen of tong, met of zonder
ademhalingsstoornissen) (zie rubriek 4.5).
Stomatitis
Stomatitis, waaronder mondzweren en orale mucositis, is de bijwerking die het vaakst is gemeld bij
patiënten die behandeld zijn met Afinitor (zie rubriek 4.8). Stomatitis treedt meestal op tijdens de
eerste 8 weken van de behandeling. Een studie met één behandelingsarm bij postmenopauzale
borstkankerpatiënten die behandeld werden met Afinitor en exemestaan doet vermoeden dat een
alcoholvrije orale oplossing met een corticosteroïd, die als mondspoeling werd gebruikt tijdens de
eerste 8 weken van de behandeling, de incidentie en ernst van stomatitis kan doen afnemen (zie
rubriek 5.1). Het behandelen van stomatitis kan daarom profylactisch en/of therapeutisch gebruik van
lokale behandelingen omvatten, zoals een alcoholvrije orale oplossing met een corticosteroïd als
mondspoeling. Producten die alcohol, waterstofperoxide, jodium en tijmderivaten bevatten, dienen
echter te worden vermeden omdat deze de aandoening kunnen verergeren. Controle op en behandeling
van een schimmelinfectie wordt aanbevolen, vooral bij patiënten die behandeld worden met
geneesmiddelen op basis van een steroïd. Antischimmelmiddelen mogen niet worden gebruikt tenzij
een schimmelinfectie is gediagnosticeerd (zie rubriek 4.5).
Gevallen van nierfalen
Gevallen van nierfalen (waaronder acuut nierfalen), sommige met fatale afloop, zijn waargenomen bij
patiënten behandeld met Afinitor (zie rubriek 4.8). Vooral bij patiënten met bijkomende risicofactoren
die de nierfunctie verder kunnen verslechteren, moet de nierfunctie worden gecontroleerd.
Laboratoriumtesten en controles
Nierfunctie
Serumcreatininestijgingen, die doorgaans mild zijn, en proteïnurie zijn gemeld (zie rubriek 4.8).
Controle van de nierfunctie, waaronder meting van bloedureum (BUN), eiwit in de urine of
serumcreatinine, wordt aanbevolen vóór de start van de behandeling met Afinitor en daarna op
regelmatige tijdstippen.
Bloedglucose
Hyperglykemie is gemeld (zie rubriek 4.8). Aanbevolen wordt om de nuchtere serumglucose vóór de
start van de behandeling met Afinitor en daarna regelmatig te controleren. Als Afinitor gelijktijdig met
andere geneesmiddelen die mogelijk hyperglykemie induceren wordt toegediend, wordt frequentere
controle aanbevolen. Indien mogelijk dient optimale glykemische controle te worden bereikt voordat
een patiënt op Afinitor wordt ingesteld.
Bloedlipiden
Dislipidemie (waaronder hypercholesterolemie en hypertriglyceridemie) is gemeld. Controle van
cholesterol en triglyceriden in het bloed vóór de start van de behandeling met Afinitor en daarna
periodiek, evenals een geschikte medische behandeling, wordt aanbevolen.
Hematologische parameters
Verlaagd hemoglobine en verlaagde aantallen lymfocyten, neutrofielen en bloedplaatjes zijn gemeld
(zie rubriek 4.8). Aanbevolen wordt om het complete bloedbeeld vóór de start van de behandeling met
Afinitor en daarna regelmatig te controleren.
7
Functionele carcinoïd tumoren
In een gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter studie bij patiënten met functionele carcinoïd
tumoren, werd Afinitor plus depot octreotide vergeleken met placebo plus depot octreotide. De studie
voldeed niet aan het primaire werkzaamheidseindpunt (progression free survival [PFS]) en de
tussentijdse analyse van overall survival (OS) liet een numeriek voordeel van de placebo plus depot
octreotide arm zien. Daarom zijn de veiligheid en werkzaamheid van Afinitor bij patiënten met
functionele carcinoïd tumoren niet vastgesteld.
Prognostische factoren bij neuro-endocriene tumoren van gastro-intestinale of long-oorsprong
Bij patiënten met niet-functionele gastro-intestinale of neuro-endocriene longtumoren en goede
prognostische baselinefactoren, bijv. een primaire tumor met oorsprong in het ileum en normale
chromogranine-A-waarden of zonder botaantasting, moet een individuele baten-risicoanalyse worden
uitgevoerd voor de start van de behandeling met Afinitor. In de subgroep van patiënten met het ileum
als plaats van primaire tumoroorsprong werd beperkt bewijs met betrekking tot PFS voordeel
gerapporteerd (zie rubriek 5.1).
Interacties
Gelijktijdige toediening met remmers en inductoren van CYP3A4 en/of de multidrug efflux pomp
P-glycoproteïne (PgP) dient te worden vermeden. Indien gelijktijdige toediening van een matige
CYP3A4- en/of PgP-remmer of -inductor niet kan worden vermeden, moet de klinische toestand van
de patiënt nauwlettend worden gecontroleerd. Dosisaanpassingen van Afinitor kunnen worden
overwogen op basis van de voorspelde AUC (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige behandeling met sterke CYP3A4-/PgP-remmers leidt tot drastisch verhoogde
plasmaconcentraties van everolimus (zie rubriek 4.5). Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om
dosisaanbevelingen te doen in deze situatie. Daarom wordt gelijktijdige behandeling van Afinitor en
sterke remmers niet aanbevolen.
Men dient voorzichtig te zijn bij het gebruik van Afinitor in combinatie met oraal toegediende
CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index omwille van de kans op
geneesmiddeleninteracties. Als Afinitor wordt gebruikt met oraal toegediende CYP3A4-substraten met
een smalle therapeutische index (zoals pimozide, terfenadine, astemizol, cisapride, kinidine of
ergotalkaloïde afgeleiden), moet de patiënt worden gecontroleerd op bijwerkingen zoals beschreven in
de productinformatie van het oraal toegediende CYP3A4-substraat (zie rubriek 4.5).
Leverfunctiestoornissen
Blootstelling aan everolimus was verhoogd bij patiënten met lichte (Child-Pugh A), matige
(Child-Pugh B) en ernstige (Child-Pugh C) leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
Afinitor wordt alleen aanbevolen voor gebruik bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie
(Child-Pugh C) als het mogelijke voordeel opweegt tegen het risico (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Er zijn momenteel geen klinische veiligheids- en werkzaamheidsgegevens beschikbaar ter
ondersteuning van de aanbevelingen voor dosisaanpassing voor de behandeling van bijwerkingen bij
patiënten met leverinsufficiëntie.
Vaccinaties
Het gebruik van levende vaccins dient tijdens de behandeling met Afinitor te worden vermeden (zie
rubriek 4.5).
8
Lactose
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of
glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Complicaties bij wondgenezing
Verstoorde wondgenezing is een klasse-effect van rapamycinederivaten, waaronder everolimus.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van Afinitor in de perioperatieve periode.
Complicaties bij bestralingstherapie
Ernstige en hevige stralingsreacties (zoals bestralingsoesofagitis, bestralingspneumonitis en
bestralingshuidletsel) waaronder fatale gevallen, zijn gemeld wanneer everolimus werd ingenomen
tijdens of kort na bestralingstherapie. Voorzichtigheid is daarom geboden bij het versterken van
radiotherapie-toxiciteit bij patiënten die everolimus gebruiken in nauwe temporele relatie met
bestralingstherapie.
Bovendien is het
radiatie-recallfenomeen
(radiation
recall syndrome,
RSS) gemeld bij patiënten die
everolimus gebruikten en in het verleden bestralingstherapie hadden ondergaan. In geval van RRS
dient het onderbreken of stopzetten van de behandeling met everolimus te worden overwogen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Everolimus is een CYP3A4-substraat en ook een substraat en matige remmer van PgP. Daarom
kunnen de absorptie en daaropvolgende eliminatie van everolimus worden beïnvloed door producten
die op CYP3A4 en/of PgP inwerken. Everolimus is
in vitro
een competitieve CYP3A4-remmer en een
non-competitieve CYP2D6-remmer.
Bekende en theoretische interacties met geselecteerde remmers en inductoren van CYP3A4 en PgP
zijn vermeld in onderstaande Tabel 2.
CYP3A4- en PgP-remmers die everolimusconcentraties verhogen
Stoffen die remmers zijn van CYP3A4 of PgP kunnen everolimus bloedconcentraties verhogen door
verlaging van het metabolisme of de efflux van everolimus uit darmcellen.
CYP3A4- en PgP-inductoren die everolimusconcentraties verlagen
Stoffen die CYP3A4 of PgP induceren kunnen everolimus bloedconcentraties verlagen door verhoging
van het metabolisme of door de efflux van everolimus uit darmcellen.
9
Tabel 2
Effecten van andere actieve stoffen op everolimus
Interactie – Verandering in
everolimus AUC/C
max
Geometrische gemiddelde
ratio (waargenomen bereik)
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening
Actieve stof per interactie
Sterke
CYP3A4-/PgP-remmers
Ketoconazol
AUC ↑15,3-voudig
(bereik 11,2-22,5)
C
max
↑4,1-voud
(bereik 2,6-7,0)
Itraconazol, posaconazol,
Niet onderzocht. Grote
voriconazol
toename in
everolimusconcentratie te
Telitromycine,
verwachten.
claritromycine
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir,
saquinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir
Matige
CYP3A4-/PgP-remmers
Erytromycine
AUC ↑4,4-voudig
(bereik 2,0-12,6)
C
max
↑2,0-voudig
(bereik 0,9-3,5)
Imatinib
AUC ↑3,7-voudig
C
max
↑2,2-voudig
Verapamil
AUC ↑3,5-voudig
(bereik 2,2-6,3)
C
max
↑2,3-voudig
(bereik 3-3,8)
Ciclosporine oraal
AUC ↑2,7-voudig
(bereik 1,5-4,7)
C
max
↑1,8-voudig
(bereik 1,3-2,6)
Cannabidiol (PgP-remmer)
AUC ↑2,5-voudig
C
max
↑2,5-voudig
Fluconazol
Niet onderzocht. Toegenomen
blootstelling te verwachten.
Diltiazem
Dronedarone
Niet onderzocht. Toegenomen
blootstelling te verwachten.
Amprenavir, fosamprenavir
Niet onderzocht. Toegenomen
blootstelling te verwachten.
Gelijktijdige behandeling van
Afinitor en sterke remmers wordt
niet aanbevolen.
Grapefruit-/pompelmoessap
Niet onderzocht. Toegenomen
of ander voedsel dat
blootstelling te verwachten
CYP3A4/PgP beïnvloedt
(effect varieert sterk).
Voorzichtigheid is geboden
wanneer gelijktijdige toediening
van matige CYP3A4- of
PgP-remmers niet kan worden
vermeden. Indien patiënten
gelijktijdige toediening met een
matige CYP3A4- of PgP-remmer
nodig hebben, kan dosisreductie
naar 5 mg per dag of 2,5 mg
dagelijks worden overwogen. Er
zijn echter geen klinische
gegevens met deze
dosisaanpassing. Als gevolg van
de intersubjectvariabiliteit zijn de
aanbevolen dosisaanpassingen
mogelijk niet optimaal bij alle
personen. Daarom wordt
nauwlettende controle op
bijwerkingen aanbevolen (zie
rubriek 4.2 en 4.4). Als de matige
remmer wordt gestaakt, overweeg
dan een wash-outperiode van ten
minste 2 tot 3 dagen (gemiddelde
eliminatietijd voor de meest
gangbare matige remmers)
vóórdat de dosis Afinitor wordt
teruggebracht naar de dosis die
werd gebruikt vóór de start van
de gelijktijdige toediening.
Combinatie dient te worden
vermeden.
10
Sterke en matige
CYP3A4-inductoren
Rifampicine
AUC ↓63%
(bereik 0-80%)
C
max
↓58%
(bereik 10-70%)
Dexamethason
Niet onderzocht. Verlaging in
blootstelling te verwachten.
Carbamazepine,
Niet onderzocht. Verlaging in
fenobarbital, fenytoïne
blootstelling te verwachten.
Efavirenz, nevirapine
Niet onderzocht. Verlaging in
blootstelling te verwachten.
Sint-janskruid (Hypericum
Perforatum)
Niet onderzocht. Grote
verlaging in blootstelling te
verwachten.
Vermijd het gelijktijdig gebruik
met sterke CYP3A4-inductoren.
Als patiënten gelijktijdige
toediening van een sterke
CYP3A4-inductor nodig hebben,
dient een dosisverhoging van
Afinitor van 10 mg/dag naar
maximaal 20 mg/dag te worden
overwogen, met verhogingen van
5 mg of minder op dag 4 en dag 8
volgend op de start van de
inductor. De verwachting is dat
deze dosis Afinitor de AUC
aanpast aan het bereik dat is
waargenomen zonder inductoren.
Er zijn echter geen klinische
gegevens met deze
dosisaanpassing. Als behandeling
met de inductor wordt gestaakt,
overweeg dan een
wash-outperiode van ten minste 3
tot 5 dagen (redelijke termijn
voor significante enzym
de-inductie), vóórdat de dosis
Afinitor wordt teruggebracht naar
de dosis die is gebruikt vóór de
start van de gelijktijdige
toediening.
Preparaten die sint-janskruid
bevatten dienen niet te worden
gebruikt tijdens behandeling met
everolimus.
Stoffen waarvan plasmaconcentratie kan worden veranderd door everolimus
Op basis van
in vitro
resultaten is het onwaarschijnlijk dat de systemische concentraties, die zijn
verkregen na orale dagelijkse dosis van 10 mg, zorgen voor remming van PgP, CYP3A4 en CYP2D6.
Remming van CYP3A4 en PgP in het darmkanaal kan echter niet worden uitgesloten. Een
interactiestudie bij gezonde proefpersonen heeft aangetoond dat gelijktijdige toediening van een orale
dosis van midazolam, een gevoelige CYP3A-substraatprobe, met everolimus resulteerde in een
toename van 25% van de midazolam C
max
en een toename van 30% van de midazolam AUC
(0-inf)
. Het
effect is waarschijnlijk te wijten aan de remming van intestinale CYP3A4 door everolimus.
Everolimus kan daardoor de biologische beschikbaarheid beïnvloeden van gelijktijdig oraal
toegediende CYP3A4-substraten. Er is echter geen klinisch relevant effect op de blootstelling van
systemisch toegediende CYP3A4-substraten te verwachten (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van everolimus en depot octreotide verhoogt octreotide C
min
met een
geometrisch gemiddelde verhouding (everolimus/placebo) van 1,47. Een klinisch significant effect op
de werkzaamheidsrespons van everolimus bij patiënten met gevorderde neuro-endocriene tumoren kon
niet worden vastgesteld.
11
Gelijktijdige toediening van everolimus en exemestaan verhoogde de exemestaan C
min
en de C
2h
met
respectievelijk 45% en 64%. Echter, de bijbehorende oestradiolspiegels bij steady state (4 weken)
waren niet verschillend tussen de twee behandelingsgroepen. Bij patiënten met
hormoonreceptor-positieve gevorderde borstkanker die behandeld werden met deze combinatie, werd
geen toename van de bijwerkingen die verband houden met exemestaan waargenomen. De stijging van
de exemestaanspiegels heeft waarschijnlijk geen invloed op de werkzaamheid of veiligheid.
Gelijktijdig gebruik van angiotensineconverterend enzym (ACE)-remmers
Patiënten die gelijktijdig met een ACE-remmer (bijv. ramipril) worden behandeld, kunnen een
verhoogd risico hebben op angio-oedeem (zie rubriek 4.4).
Vaccinaties
De immuunrespons op vaccinaties kan worden beïnvloed en daarom kan vaccinatie minder werkzaam
zijn tijdens de behandeling met Afinitor. Het gebruik van levende vaccins dient te worden vermeden
tijdens behandeling met Afinitor (zie rubriek 4.4). Voorbeelden van levende vaccins zijn: intranasale
influenza, mazelen, bof, rode hond, orale polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), gele koorts,
waterpokken en TY21a tyfusvaccins.
Stralingsbehandeling
Versterking van de toxiciteit van de bestralingsbehandeling is gemeld bij patiënten die everolimus
kregen (zie rubriek 4.4 en 4.8).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie voor mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken (bijv. orale,
geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptie zonder oestrogenen, anticonceptiva op basis
van progesteron, hysterectomie, afbinding van eileiders, volledige onthouding, barrièremethoden,
intra-uteriene anticonceptie [IUD] en/of sterilisatie van de vrouw/man) terwijl ze everolimus krijgen
en tot 8 weken na het beëindigen van de behandeling. Mannelijke patiënten moeten niet belet worden
om kinderen te verwekken.
Zwangerschap
Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van everolimus bij zwangere vrouwen. Uit
dieronderzoek zijn reproductieve toxiciteitseffecten gebleken, waaronder embryotoxiciteit en
foetustoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor mensen in onbekend.
Everolimus wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen
worden en geen anticonceptie gebruiken.
Borstvoeding
Het is niet bekend of everolimus wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Bij ratten gaan
everolimus en/of zijn metabolieten echter gemakkelijk over in de melk (zie rubriek 5.3). Vrouwen die
everolimus gebruiken dienen daarom geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling en tot
2 weken na de laatste dosis.
12
Vruchtbaarheid
Het potentieel van everolimus om onvruchtbaarheid te veroorzaken bij mannelijke en vrouwelijke
patiënten is onbekend, echter amenorroe (secundaire amenorroe en andere menstruele
onregelmatigheden) en geassocieerde onevenwichtige verdeling van luteïniserend hormoon
(LH)/follikelstimulerend hormoon (FSH) werd waargenomen bij vrouwelijke patiënten. Op basis van
niet-klinische bevindingen kan de vruchtbaarheid bij mannen en vrouwen aangetast worden door
behandeling met everolimus (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Afinitor heeft geringe of matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen. Patiënten dient te worden geadviseerd voorzichtig te zijn bij het besturen van een voertuig
of bij het bedienen van machines als zij vermoeidheid ervaren tijdens de behandeling met Afinitor.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op gepoolde gegevens van 2.879 met Afinitor behandelde patiënten
in elf klinische studies, bestaande uit vijf gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase
III-studies en zes open-label fase I- en fase II-studies, met betrekking tot de toegelaten indicaties.
De meest voorkomende bijwerkingen (incidentie ≥1/10) uit de gepoolde veiligheidsgegevens waren
(in afnemende volgorde): stomatitis, rash, vermoeidheid, diarree, infecties, misselijkheid, verminderde
eetlust, bloedarmoede, dysgeusie, pneumonitis, perifeer oedeem, hyperglykemie, asthenie, pruritus,
gewichtsafname, hypercholesterolemie, epistaxis, hoest en hoofdpijn.
De meest voorkomende Graad 3-4 bijwerkingen (incidentie ≥1/100 tot <1/10) waren stomatitis,
anemie, hyperglykemie, infecties, vermoeidheid, diarree, pneumonitis, asthenie, trombocytopenie,
neutropenie, dyspneu, proteïnuria, lymfopenie, bloeding, hypofosfatemie, rash, hypertensie,
pneumonie, alanineaminotransferase (ALAT) verhoogd, aspartaataminotransferase (ASAT) verhoogd,
en diabetes mellitus. De gradering is volgens CTCAE Versie 3.0 en 4.03.
Tabel met een overzicht van de bijwerkingen
Tabel 3 geeft de frequentiegroepen van bijwerkingen weer van meldingen in de gepoolde analyse
beschouwd voor de veiligheidspoolings. Alle gebruikte termen zijn gebaseerd op de hoogste
frequentie die werd gemeld in een sleutelstudie. Bijwerkingen zijn gerangschikt volgens de MedDRA
systeem/orgaanclassificatie en frequentiecategorie. Frequentiegroepen zijn gedefinieerd aan de hand
van de volgende afspraak: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden
(≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende
ernst.
13
Tabel 3
Bijwerkingen gemeld in klinische studies
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Infecties
a,
*
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
Anemie
Vaak
Trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, lymfopenie
Soms
Pancytopenie
Zelden
Zuivere rode bloedcelaplasie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
Overgevoeligheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Afgenomen eetlust, hyperglykemie, hypercholesterolemie
Vaak
Hypertriglyceridemie, hypofosfatemie, diabetes mellitus, hyperlipidemie,
hypokaliëmie, dehydratie, hypocalciëmie
Psychische stoornissen
Vaak
Insomnia
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Dysgeusie, hoofdpijn
Soms
Ageusie
Oogaandoeningen
Vaak
Ooglidoedeem
Soms
Conjunctivitis
Hartaandoeningen
Soms
Congestief hartfalen
Bloedvataandoeningen
Vaak
Bloeding
b
, hypertensie, lymfoedeem
g
Soms
Opvliegers, diepe veneuze trombose
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
Pneumonitis
c
, bloedneus, hoest
Vaak
Dyspneu
Soms
Hemoptyse, longembolie
Zelden
Acute respiratory-distress syndrome
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Stomatitis
d
, diarree, nausea
Vaak
Braken, droge mond, buikpijn, slijmvliesontsteking, orale pijn, dyspepsie, dysfagie
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Aspartaataminotransferase verhoogd, alanineaminotransferase verhoogd
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Rash, pruritus
Vaak
Droge huid, nagelafwijkingen, milde alopecia, acne, erytheem, onychoclasis,
palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, huidexfoliatie, huidlaesies
Zelden
Angio-oedeem*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
Artralgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
Proteïnurie*, bloedcreatinine verhoogd, nierfalen*
Soms
Vaker urineren overdag, acuut nierfalen*
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Vaak
Onregelmatige menstruatie
e
Soms
Amenorroe
e
*
14
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
Vermoeidheid, asthenie, perifeer oedeem
Vaak
Pyrexie
Soms
Non-cardiale borstkaspijn, verstoorde wondgenezing
Onderzoeken
Zeer vaak
Gewicht verlaagd
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Niet bekend
f
Radiatie-recallfenomeen,
versterking van de stralingsreactie
*
Zie ook paragraaf "Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen"
a
Omvat alle bijwerkingen binnen de systeem/orgaanklasse “infecties en parasitaire
aandoeningen” inclusief (vaak) pneumonie, urineweginfectie; (soms) bronchitis, herpes zoster,
sepsis, abces en geïsoleerde gevallen van opportunistische infecties [bijv. aspergillose,
candidiasis, PJP/PCP en hepatitis B (zie ook rubriek 4.4)] en (zelden) virale myocarditis
b
Inclusief verscheidene niet individueel genoteerde gevallen van bloeding op verschillende
plaatsen
c
Omvat (zeer vaak) pneumonitis, (vaak) interstitiële longziekte, longinfiltratie en (zelden)
alveolaire bloeding, longvergiftiging en alveolitis
d
Omvat (zeer vaak) stomatitis, (vaak) afteuze stomatitis, mond- en tongulceratie en (soms)
glossodynie, glossitis
e
Frequentie gebaseerd op aantal vrouwen van 10 tot 55 jaar in de gepoolde gegevens
f
Bijwerking vastgesteld in de postmarketingervaring
g
Bijwerking werd vastgesteld op basis van postmarketingmeldingen. De frequentie werd bepaald
op basis van de veiligheidspool van oncologische onderzoeken.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Everolimus werd in klinische studies en in spontane postmarketingmeldingen geassocieerd met
ernstige gevallen van hepatitis B reactivatie, waaronder gevallen met fatale afloop. Reactivatie van een
infectie is een te verwachten gebeurtenis gedurende periodes van immunosuppressie.
Op grond van klinische studies en spontane postmarketingmeldingen werd everolimus geassocieerd
met gevallen van nierfalen (waaronder acuut nierfalen) en proteïnurie. Opvolging van de nierfunctie
wordt aangeraden (zie rubriek 4.4).
Op grond van klinische studies en spontane postmarketingmeldingen werd everolimus geassocieerd
met gevallen van amenorroe (secundaire amenorroe en andere menstruele onregelmatigheden).
In klinische studies en spontane postmarketingmeldingen werd everolimus geassocieerd met gevallen
van PJP/PCP, sommige met fatale afloop (zie rubriek 4.4).
In klinische studies en spontane postmarketingmeldingen werd angio-oedeem gemeld met en zonder
gelijktijdig gebruik van ACE-remmers (zie rubriek 4.4).
Oudere patiënten
In de veiligheidspooling waren 37% van de met Afinitor behandelde patiënten ≥65 jaar oud. Het aantal
patiënten met een bijwerking die tot stopzetting van het geneesmiddel leidde was hoger bij patiënten
≥65 jaar (20% versus 13%). De meest voorkomende bijwerkingen die tot stopzetting leidden waren
pneumonitis (waaronder interstitiële longziekte), stomatitis, vermoeidheid en dyspneu.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
15
4.9
Overdosering
Gemelde ervaringen met overdosering bij de mens zijn zeer beperkt. Enkelvoudige doses van
maximaal 70 mg werden gegeven met aanvaardbare acute verdraagbaarheid. Algemene
ondersteunende maatregelen dienen te worden geïnitieerd in alle gevallen van overdosis.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Anti-neoplastische agentia, proteïnekinaseremmers, ATC-code:
L01EG02
Werkingsmechanisme
Everolimus is een selectieve remmer van mTOR (“mammalian target of rapamycin”). mTOR is een
belangrijke serine-threoninekinase, waarvan bekend is dat de activiteit wordt opgereguleerd in een
aantal humane kankers. Everolimus bindt aan het intracellulaire eiwit FKBP-12, waarbij een complex
gevormd wordt dat mTOR complex-1 (mTORC1) activiteit remt. Remming van de mTORC1
signaleringsroute interfereert met de translatie en synthese van eiwitten door het verlagen van de
activiteit van S6 ribosomale proteïnekinase (S6K1) en eukaryotische elongatiefactor 4E-bindend eiwit
dat eiwitten reguleert die betrokken zijn bij de celcyclus, angiogenese en glycolyse. Men neemt aan
dat S6K1 het activatie functie domein 1 van de oestrogeenreceptor, die verantwoordelijk is voor de
ligand-onafhankelijke receptoractivering, fosforyleert. Everolimus verlaagt het vasculaire endotheliale
groeifactor (VEGF) gehalte, hetgeen de tumorangiogenese processen versterkt. Everolimus is een
sterke remmer van de groei en proliferatie van tumorcellen, endotheelcellen, fibroblasten en
bloedvatgeassocieerde gladde spiercellen en heeft
in vitro
en
in vivo
laten zien dat het glycolyse in
solide tumoren verlaagt.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Hormoonreceptor-positieve gevorderde borstkanker
BOLERO-2 (studie CRAD001Y2301), een gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter fase III-studie
van Afinitor + exemestaan versus placebo + exemestaan, werd uitgevoerd bij postmenopauzale
vrouwen met oestrogeenreceptor-positieve, HER2/neu-negatieve gevorderde borstkanker met een
recidief of progressie na eerdere behandeling met letrozol of anastrozol. Randomisatie was
gestratificeerd op basis van gedocumenteerde gevoeligheid voor een voorafgaande hormonale therapie
en op basis van de aanwezigheid van viscerale metastasering. Gevoeligheid voor eerdere hormonale
therapie werd gedefinieerd als (1) gedocumenteerd klinisch voordeel (complete respons [CR], partiële
respons [PR], stabiele ziekte ≥24 weken) van ten minste één voorafgaande hormonale therapie in de
gevorderde setting of (2) ten minste 24 maanden van adjuvante hormonale therapie voorafgaand aan
het recidief.
Het primaire eindpunt voor de studie was de progressievrije overleving (PFS) beoordeeld volgens
RECIST (Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors),
gebaseerd op het oordeel van de
onderzoeker (lokale radiologie). Ondersteunende PFS-analyses zijn gebaseerd op een onafhankelijk
centraal radiologisch onderzoek.
Secundaire eindpunten waren totale overleving (OS), mate van objectieve respons, mate van klinisch
voordeel, veiligheid, verandering in de kwaliteit van leven (QoL) en tijd tot ECOG PS (Eastern
Cooperative Oncology Group performance status)
verslechtering.
16
Een totaal van 724 patiënten werd gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 naar de combinatie
everolimus (10 mg per dag) + exemestaan (25 mg per dag) (n=485) of naar de placebo +
exemestaan-arm (25 mg per dag) (n=239). Op het moment van de finale OS-analyse was de mediane
duur van de behandeling met everolimus 24,0 weken (bereik 1,0-199,1 weken). De mediane duur van
de behandeling met exemestaan was langer in de everolimus + exemestaan-groep na 29,5 weken
(1,0-199,1) vergeleken met 14,1 weken (1,0-156,0 weken) voor de placebo + exemestaan-groep.
De werkzaamheidsresultaten voor het primaire eindpunt werden verkregen uit de definitieve
PFS-analyse (zie Tabel 4 en Figuur 1). De patiënten in de placebo + exemestaan-arm staken niet over
naar everolimus op het moment van progressie.
Tabel 4
BOLERO-2 werkzaamheidsresultaten
Analyse
Hazard ratio
p-waarde
Afinitor
a
Placebo
a
n=485
n=239
Mediane progressievrije overleving (maanden) (95%-BI)
Onderzoeker radiologische
7,8
3,2
beoordeling
(6,9 - 8,5)
(2,8 - 4,1)
Onafhankelijke radiologische
11,0
4,1
beoordeling
(9,7 - 15,0)
(2,9 - 5,6)
Mediane totale overleving (maanden) (95%-BI)
Mediane totale overleving
31,0
26,6
(28,0 - 34,6)
(22,6 - 33,1)
Beste totale respons (%) (95%-BI)
Mate van objectieve respons
b
12,6%
1,7%
(9,8 - 15,9)
(0,5 - 4,2)
Mate van klinisch voordeel
c
a
b
c
0,45
(0,38 - 0,54)
0,38
(0,31 - 0,48)
0,89
(0,73 - 1,10)
n/a
d
<0,0001
<0,0001
0,1426
<0,0001
e
51,3%
(46,8 - 55,9)
26,4%
(20,9 - 32,4)
n/a
d
<0,0001
e
d
e
Plus exemestaan
Mate van objectieve respons = deel van de patiënten met een volledige of gedeeltelijke respons
Mate van klinisch voordeel = deel van de patiënten met een volledige of gedeeltelijke respons of
stabiele ziekte ≥24 weken
Niet van toepassing
p-waarde wordt verkregen uit de exacte Cochran-Mantel-Haenszel test met een gestratificeerde
versie van de Cochran-Armitage permutatietest.
17
Figuur 1
BOLERO-2 Kaplan-Meier progressievrije overlevingscurves (onderzoeker
radiologische beoordeling)
100
Hazard Ratio = 0,45
95%-BI [0,38, 0,54]
Logrank p-waarde: <0,0001
80
Kaplan-Meier mediaan
Everolimus 10 mg + exemestaan: 7,82 maanden
Placebo + exemestaan: 3,19 maanden
Censureringstijden
60
Everolimus 10 mg + exemestaan (n/N = 310/485)
Placebo + exemestaan (n/N = 200/239)
40
20
0
0
Tijd (weken)
Everolimus
Placebo
6
12
12
366
132
18
18
304
96
24
24
257
67
30
30
221
50
36
36
185
39
42
42
158
30
48
48
124
21
Aantal patiënten dat nog risico loopt
0
6
485 436
239 190
54 60 66
Tijd (weken)
54
91
15
60
66
10
66
50
8
72
72
35
5
78
78
24
3
84
84
22
1
90
90
13
1
96
96
10
1
102 108 114 120
102
8
0
108
2
0
114
1
0
120
0
0
Het geschatte PFS-behandelingseffect werd ondersteund door de geplande subgroepanalyse van PFS
op basis van de beoordeling door de onderzoeker. Voor alle geanalyseerde subgroepen (leeftijd,
gevoeligheid voor een voorafgaande hormonale therapie, het aantal betrokken organen, status van
alleen botgerelateerde laesies bij aanvang, de aanwezigheid van viscerale metastasen en over de grote
demografische en prognostische subgroepen) werd een positief effect van de behandeling met
everolimus + exemestaan gezien, met een geschatte hazard ratio (HR) ten opzichte van placebo +
exemestaan uiteenlopend van 0,25 tot 0,60.
Er werden geen verschillen waargenomen in de tijd tot ≥5% verslechtering van de algehele en de
functionele domeinscores van QLQ-C30 in de twee behandelingsgroepen.
BOLERO-6 (studie CRAD001Y2201), een drie-armige gerandomiseerde open-label fase II-studie van
everolimus in combinatie met exemestaan versus everolimus alleen versus capecitabine bij de
behandeling van postmenopauzale vrouwen met oestrogeenreceptor-positieve, HER2/neu-negatieve
lokaal gevorderde, terugkerende of gemetastaseerde borstkanker na terugkeer of progressie op een
eerdere behandeling met letrozol of anastrozol.
Het primaire eindpunt van de studie was om de HR van PFS te schatten voor everolimus + exemestaan
versus everolimus alleen. Het belangrijkste secundaire eindpunt was om de HR van PFS te schatten
voor everolimus + exemestaan versus capecitabine.
18
Andere secundaire eindpunten zijn de beoordeling van de OS, de mate van objectieve respons, de mate
van klinisch voordeel, de veiligheid, de tijd tot ECOG performance verslechtering, de tijd tot QoL
verslechtering en de behandeltevredenheid (TSQM). Er waren geen formele statistische vergelijkingen
gepland.
Een totaal van 309 patiënten werd gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 naar de combinatie
everolimus (10 mg per dag) + exemestaan (25 mg per dag) (n=104), alleen everolimus (10 mg per dag)
(n=103) of naar capecitabine (1250 mg/m
2
dosis tweemaal daags voor 2 weken gevolgd door een week
rust, driewekelijkse cyclus) (n=102). Op het moment van het afsluiten van de gegevens was de
mediane duur van de behandeling 27,5 weken (bereik 2,0-165,7 weken) in de everolimus +
exemestaan-arm, 20 weken (1,3-145,0) in de everolimus-arm en 26,7 weken (1,4-177,1) in de
capecitabine-arm.
Het resulaat van de definitieve PFS-analyse met 154 waargenomen PFS-voorvallen op basis van de
beoordeling van de lokale onderzoeker liet een geschatte HR van 0,74 (90%-BI: 0,57; 0,97) in het
voordeel van de everolimus + exemastaan-arm ten opzichte van de everolimus-arm. De mediane PFS
was respectievelijk 8,4 maanden (90%-BI 6,6: 9,7) en 6,8 maanden (90%-BI: 5,5:7,2).
Figuur 2
BOLERO-6 Kaplan-Meier progressievrije overlevingscurves (onderzoeker
radiologische beoordeling)
Hazard Ratio = 0,74
90%-BI [0,57; 0,97]
waarschijnlijkheid (%) van reactie
Kaplan-Meier medianen
Everolimus/Exemestaan: 36,57 [28,71; 42,29] weken
Everolimus: 29,43 [24,00; 31,29] weken
Censoring Times
Everolimus/Exemestaan (n/N=80/104)
Everolimus (n/N=74/103)
Aantal patiënten die nog steeds risico lopen
Tijd (weken)
Everolimus/Exemestaan
Everolimus
Tijd (Weken)
Voor het belangrijkste secundaire eindpunt PFS was de geschatte HR 1,26 (90%-BI: 0,96; 1,66) in het
voordeel van capecitabine ten opzichte van de everolimus + exemestaan-arm gebaseerd op een totaal
van 148 waargenomen PFS-voorvallen.
De resultaten van het secundaire eindpunt OS waren niet consistent met het primaire eindpunt PFS,
waarbij een trend werd waargenomen voor de voorkeur van de arm met everolimus alleen. De
geschatte HR was 1,27 (90%-BI: 0,95: 1,70) voor de vergelijking van OS in de everolimus-arm ten
opzichte van de everolimus + exemestaan-arm. De geschatte HR voor de vergelijking van OS in de
everolimus + exemestaan-arm ten opzichte van de capecitabine-arm was 1,33 (90%-BI: 0,99; 1,79).
19
Gevorderde neuro-endocriene tumoren van pancreatische oorsprong (pNET)
RADIANT-3 (studie CRAD001C2324), een fase III-, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde
studie van Afinitor plus de beste ondersteunende zorg (BSC) versus placebo plus BSC bij patiënten
met gevorderde pNET, toonde een statistisch significant klinisch voordeel van Afinitor ten opzichte
van placebo door een 2,4-voudige verlenging van de mediane progressievrije overleving (PFS)
(11,04 maanden versus 4,6 maanden), (HR 0.35, 95%-BI: 0,27, 0,45, p <0,0001) (zie tabel 5 en
figuur 3).
RADIANT-3 werd uitgevoerd bij patiënten met goed en matig gedifferentieerde gevorderde pNET bij
wie de ziekte was gevorderd in de voorafgaande 12 maanden. Behandeling met somatostatine
analogen werd toegestaan als onderdeel van de BSC.
Het primaire eindpunt voor de studie was PFS, geëvalueerd door RECIST (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors). Na gedocumenteerde radiologische progressie konden patiënten worden
gedeblindeerd door de onderzoeker. Degenen die waren gerandomiseerd naar placebo konden dan
open-label Afinitor ontvangen.
Secundaire eindpunten waren onder andere veiligheid, objectief responspercentage, duur van de
respons en de totale overleving (OS).
In totaal werden 410 patiënten 1:1 gerandomiseerd om ofwel Afinitor 10 mg/dag te krijgen (n=207) of
placebo (n=203). Demografische gegevens waren goed gebalanceerd (mediane leeftijd 58 jaar, 55%
mannen, 78,5% Indo-Europese ras). Achtenvijftig procent van de patiënten in beide armen werd eerder
behandeld met systemische therapie. De mediane duur van de geblindeerde onderzoeksbehandeling
was 37,8 weken (bereik 1,1-129,9 weken) voor patiënten die everolimus kregen en 16,1 weken (bereik
0,4-147,0 weken) voor diegenen die placebo kregen.
Na progressie van de ziekte of na het deblinderen van het onderzoek, stapten 172 van de 203 patiënten
(84,7%) die in eerste instantie gerandomiseerd waren naar placebo over naar open-label Afinitor. De
mediane duur van de open-labelbehandeling was 47,7 weken bij alle patiënten; 67,1 weken bij de
53 patiënten gerandomiseerd naar everolimus die overstapten naar open-label everolimus en
44,1 weken bij de 172 patiënten gerandomiseerd naar placebo die overstapten naar open-label
everolimus.
Tabel 5
Populatie
RADIANT-3 – Werkzaamheidsresultaten
Hazard ratio
(95%-BI)
0,35
(0,27 - 0,45)
0,38
(0,28 - 0,51)
0,94
(0,73 - 1,20)
p-waard
e
<0,0001
<0,0001
Afinitor
Placebo
n=207
n=203
Mediane progressievrije overleving (maanden) (95%-BI)
Onderzoekers
11,04
4,60
radiologische beoordeling (8,41 - 13,86)
(3,06 - 5,39)
Onafhankelijke
13,67
5,68
radiologische beoordeling (11,17 - 18,79)
(5,39 - 8,31)
Mediane totale overleving (maanden) (95%-BI)
Mediane totale
44,02
37,68
overleving
(35,61 - 51,75) (29,14 - 45,77)
0,300
20
Figuur 3
RADIANT-3 – Kaplan-Meier progressievrije overlevingscurves (onderzoeker
radiologische beoordeling)
100
90
Hazard Ratio = 0,35
95%-BI [0,27, 0,45]
Logrank p-waarde = <0,001
Kaplan-Meier medianen
Afinitor : 11,04 maanden
Placebo : 4,60 maanden
“Censoring times”
Afinitor (n=207)
Placebo (n=203)
80
70
Waarschijnlijkheid (%)
60
50
40
30
20
10
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Tijd (maanden)
Aantal patiënten die nog steeds risico lopen
Afinitor
207
189
117
153
98
126
59
114
52
80
24
49
16
36
7
28
4
21
3
10
2
6
1
2
1
0
1
0
1
0
0
Placebo
203
Gevorderde neuro-endocriene tumoren van gastro-intestinale of longoorsprong
RADIANT-4 (studie CRAD001T2302), een gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter,
fase III-studie van Afinitor plus de beste ondersteunende zorg (BSC) versus placebo plus BSC werd
gedaan bij patiënten met gevorderde, goed gedifferentieerde (Graad 1 of Graad 2) niet-functionele
neuro-endocriene tumoren van gastro-intestinale of long-oorsprong zonder voorgeschiedenis van of
actieve symptomen gerelateerd aan carcinoid syndroom.
Het primaire eindpunt voor de studie was PFS, geëvalueerd door RECIST, gebaseerd op onafhankelijk
radiologisch onderzoek. Ondersteunende PFS analyse was gebaseerd op beoordeling door de lokale
onderzoeker. Secundaire eindpunten waren totale overleving (OS), totaal responspercentage, duur van
de respons, veiligheid, kwaliteit van leven (FACT-G) en tijd tot
World Health Organisation
performance status
(WHO PS) afname.
In totaal werden 302 patiënten 2:1 gerandomiseerd om ofwel everolimus 10 mg/dag te krijgen (n=205)
ofwel placebo (n=97). De demografische en ziekte-eigenschappen waren over het algemeen
gebalanceerd (mediane leeftijd 63 jaar [bereik 22 tot 86], 76% Kaukasisch, voorgeschiedenis van
somatostatine analogen [SSA] gebruik. De mediane duur van de geblindeerde onderzoeksbehandeling
was 40,4 weken voor patiënten die everolimus kregen en 19,6 weken voor diegenen die placebo
kregen. Na primaire PFS-analyse stapten 6 patiënten uit de placebo-arm over op open-label
everolimus.
21
De werkzaamheidsresultaten voor het primaire eindpunt
PFS (onafhankelijke radiologische
beoordeling)
werden verkregen uit de finale PFS-analyse (zie Tabel 6 en Figuur 4). De
werkzaamheidsresultaten voor PFS (onderzoeker radiologische beoordeling) werden verkregen uit de
definitieve OS-analyse (zie tabel 6).
Tabel 6
Populatie
RADIANT-4 – Progressie-vrije overlevingresultaten
Hazard ratio
(95%-BI)
0,48
(0,35, - 0,67)
0,40
(0,29 - 0,55)
p-waarde
a
Afinitor
Placebo
n=205
n=97
Mediane progressie-vrije overleving (maanden) (95%-BI)
Onafhankelijke
11,01
3,91
radiologische beoordeling
(9,2 - 13,3)
(3,6, - 7,4)
Onderzoekers
14,39
5,45
radiologische beoordeling (11,24 - 17,97)
(3,71 - 7,39)
a
Eenzijdige p-waarde van een gestratifieerde log-rank test
Figuur 4
100
90
<0,001
<0,001
RADIANT-4 – Kaplan-Meier progressie-vrije overleving curves (onafhankelijke
radiologische beoordeling)
Hazard Ratio = 0.48
95%-BI [0.35, 0.67]
Kaplan-Meier medianen
Everolimus + BSC: 11.01 [9.23;13.31] maanden
Placebo + BSC: 3.91 [3.58;7.43] maanden
Log-rank p waarde = <0.001
waarschijnlijkheid (%) van reactie
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
2
4
6
8
10
12
15
‘Censoring times’
Everolimus + BSC (n/N = 113/205)
Placebo + BSC (n/N = 65/97)
18
21
24
27
30
Tijd (maanden)
Aantal patiënten die nog steeds risico lopen
Tijd (maanden)
0
Everolimus
205
(maanden)(maand
Placebo
97
en)
2
168
65
4
145
39
6
124
30
8
101
24
10
81
21
12
65
17
15
52
15
18
26
11
21
10
6
24
3
5
27
0
1
30
0
0
22
In ondersteunende analyses werd een positief behandelingseffect waargenomen in alle subgroepen met
uitzondering van de subgroep van patiënten met een primaire tumor met oorsprong in het ileum
(Ileum: HR=1,22 [95%-BI: 0,56 tot 2,65]; Niet-ileum: HR=0,34 [95%-BI: 0,22 tot 0,54]; Long:
HR=0,43 [95%-BI: 0,24 tot 0,79]) (zie Figuur 5).
Figuur 5
RADIANT-4 – Progressie-vrije overleving resultaten per vooraf gespecificeerde
patiëntensubgroep (onafhankelijke radiologische beoordeling)
Alle (N=302)
<65 jaar (N=159)
≥65 jaar (N=143)
0 (N=216)
1 (N=86)
Ja (N=157)
Nee (N=145)
Ja (N=77)
Nee (N=225)
Long (N=90)
Ileum (N=71)
Niet-ileum* (N=141)
Graad 1 (N=194)
Graad 2 (N=107)
≤10% (N=228)
>10% (N=72)
>2xULN (N=139)
≤2xULN (N=138)
>ULN (N=87)
≤ULN (N=188)
Leeftijd
WHO PS
Eerdere SSA
Eerdere
chemotherapie
Primaire tumor
oorsprong
Tumorgradering
Levertumorlast
Baseline CgA
Baseline NSE
Placebo + BSC
In voordeel van
*Niet-ileum: maag, colon, rectum, appendix, caecum, duodenum, jejunum, carcinoom van onbekende primaire
oorspring en overige gastrointestinale oosprong
ULN: Upper limit of normal
CgA: Chromogranine-A
NSE: Neuron-specific enolase
Hazard ratio (95%-BI) volgens gestratificeerd Cox-model.
Everolimus + BSC
De uiteindelijke totale overlevingsanalyse (OS) liet geen statistisch significant verschil zien tussen de
patiënten die Afinitor of placebo kregen tijdens de geblindeerde behandelingsperiode van het
onderzoek (HR=0,90 [95%-BI: 0,66 tot 1,22]).
Tussen de twee behandelgroepen werd geen verschil waargenomen voor tijd tot definitieve WHO PS-
afname
(HR=1,02 [95%-BI: 0,65; 1,61])
en voor tijd tot definitieve afname van de kwaliteit van leven
(FACT-G totale score
HR=0,74 [95%-BI: 0,50, 1,10]).
23
Gevorderd niercelcarcinoom
RECORD-1 (study CRAD001C2240), een fase III, internationale, multicenter, gerandomiseerde,
dubbelblinde studie waarin everolimus 10 mg/dag en placebo werden vergeleken, beide in combinatie
met de beste ondersteunende zorg, werd uitgevoerd bij patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom
bij wie de ziekte progressief was geworden tijdens of na behandeling met VEGFR-TKI (vasculaire
endotheliale groeifactor receptor tyrosinekinase remmer) (sunitinib, sorafenib, of zowel sunitinib als
sorafenib). Eerdere behandeling met bevacizumab en interferon-α was eveneens toegestaan. Patiënten
werden gestratificeerd volgens de “Memorial Sloan-Kettering Cancer Center” (MSKCC)
prognostische score (groepen met gunstig
versus
matig
versus
slecht risico) en eerdere
antikankerbehandeling (1
versus
2 eerdere VEGFR-TKI’s).
Progressievrije overleving, gedocumenteerd met gebruik van RECIST (Response Evaluation Criteria
in Solid Tumours) en beoordeeld via een geblindeerde, onafhankelijke centrale beoordeling, was het
primaire eindpunt. Veiligheid, objectieve tumorrespons, algehele overleving, ziektegerelateerde
symptomen, en kwaliteit van leven waren secundaire eindpunten. Na gedocumenteerde radiologische
progressie konden patiënten worden gedeblindeerd door de onderzoeker: degenen die waren
gerandomiseerd naar placebo konden dan open-label everolimus 10 mg/dag krijgen. De “Independent
Data Monitoring Committee” adviseerde beëindiging van dit onderzoek op het moment van de tweede
interim analyse, aangezien het primaire eindpunt was behaald.
In totaal werden 416 patiënten 2:1 gerandomiseerd naar Afinitor (n=277) of placebo (n=139). De
demografische karakteristieken waren goed gebalanceerd (samengevoegde mediane leeftijd [61 jaar;
bereik 27-85], 78% mannelijk, 88% blank, aantal eerdere VEGFR-TKI behandelingen [1-74%,
2-26%]). De mediane duur van de geblindeerde onderzoeksbehandeling was 141 dagen (bereik
19-451 dagen) voor patiënten die everolimus kregen en 60 dagen (bereik 21-295 dagen) voor diegenen
die placebo kregen.
Afinitor was superieur ten opzichte van placebo in het primaire eindpunt van progressievrije
overleving, met een statistisch significante vermindering van 67% in het risico op progressie of
overlijden (zie Tabel 7 en Figuur 6).
Tabel 7
Populatie
RECORD-1 – Resultaten van progressievrije overleving
n
Afinitor
Placebo
n=277
n=139
Mediane progressievrije
overleving (maanden) (95%-BI)
Hazard ratio
(95%-BI)
p-waard
e
Primaire analyse
Totaal (geblindeerde
416
4,9
1,9
0,33
onafhankelijke centrale
(4,0 - 5,5)
(1,8 - 1,9)
(0,25 - 0,43)
beoordeling)
Ondersteunende/sensitiviteitsanalyses
Totaal (lokale
416
5,5
1,9
0,32
beoordeling door
(4,6 - 5,8)
(1,8 - 2,2)
(0,25 - 0,41)
onderzoeker)
MSKCC prognostische score (geblindeerde onafhankelijke centrale review)
Gunstig risico
120
5,8
1,9
0,31
(4,0 - 7,4)
(1,9 - 2,8)
(0,19 - 0,50)
Matig risico
235
4,5
1,8
0,32
(3,8 - 5,5)
(1,8 - 1,9)
(0,22 - 0,44)
Slecht risico
61
3,6
1,8
0,44
(1,9 - 4,6)
(1,8 - 3,6)
(0,22 - 0,85)
a
Gestratificeerde log-rank test
<0,0001
a
<0,0001
a
<0,0001
<0,0001
0,007
24
Figuur 6
RECORD-1 – Kaplan-Meier progressievrije overlevingscurves (onafhankelijke
centrale beoordeling)
“Censoring Times”
Everolimus (n/N = 155/277)
Placebo (n/N = 111/139)
Waarschijnlijkheid (%)
Hazard Ratio = 0,33
95%-BI [0,25, 0,43]
Kaplan-Meier medianen
Everolimus: 4,90 maanden
Placebo: 1,87 maanden
Logrank p waarde = <0,0001
Tijd (maanden)
Aantal patiënten die nog steeds risico lopen
Tijd (maanden)
Afinitor
Placebo
Progressievrije overleving op zes maanden bedroeg 36% voor de Afinitor behandeling vergeleken met
9% voor placebo.
Bevestigde objectieve tumorrespons werd waargenomen bij 5 patiënten (2%) die Afinitor kregen,
terwijl er geen respons werd waargenomen bij patiënten die placebo kregen. Het voordeel in
progressievrije overleving weerspiegelt derhalve hoofdzakelijk de populatie met ziektestabilisatie
(overeenkomend met 67% van de Afinitor behandelgroep).
Er is geen statistisch significant behandelingsgerelateerd verschil in algehele overleving waargenomen
(hazard ratio 0,87; betrouwbaarheidsinterval: 0,65-1,17; p=0,177). Overstappen naar open-label
Afinitor na ziekteprogressie bij patiënten aan wie placebo was toegewezen, vertroebelde de
waarneming van elk behandelingsgerelateerd verschil in algehele overleving.
Overige studies
Stomatitis is de bijwerking die het vaakst is gemeld bij patiënten die behandeld zijn met Afinitor (zie
rubrieken 4.4 en 4.8). In een postmarketingstudie met één behandelingsarm bij postmenopauzale
vrouwen met gevorderde borstkanker (n=92) werd een lokale behandeling van een alcoholvrije orale
oplossing met dexamethason 0,5 mg/5 ml toegediend. Deze mondspoeling (4 keer per dag gedurende
de eerste 8 weken van de behandeling) werd toegediend aan patiënten vanaf de start van de
behandeling met Afinitor (10 mg/dag) en exemestaan (25 mg/dag) om de incidentie en de ernst van
stomatitis te verminderen. De incidentie van stomatitis van Graad 2 of hoger na 8 weken was 2,4%
(n=2/85 beoordeelde patiënten) wat lager is dan gemeld in het verleden. De incidentie van Graad 1
stomatitis was 18,8% (n=16/85) en er werden geen gevallen van Graad 3 of 4 stomatatis gemeld. Het
algehele veiligheidsprofiel in deze studie was consistent met het profiel van everolimus dat is
vastgesteld bij oncologie- en tubereuze sclerose complex (TSC)-toepassingen, met uitzondering van
een licht verhoogde frequentie van orale candidiasis, dat gemeld werd bij 2,2% (n=2/92) van de
patiënten.
25
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Afinitor in alle subgroepen van pediatrische patiënten
met neuro-endocriene tumoren van pancreatische oorsprong, thoracale neuro-endocriene tumoren en
met niercelcarcinoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Bij patiënten met gevorderde solide tumoren, worden everolimus piekconcentraties (C
max
) bereikt op
een mediane tijd van 1 uur na dagelijkse toediening van 5 en 10 mg everolimus in nuchtere toestand of
met een kleine vetvrije versnapering. C
max
is dosisproportioneel tussen 5 en 10 mg. Everolimus is een
substraat van PgP en een matige PgP-remmer.
Voedseleffecten
Bij gezonde personen verminderden vetrijke maaltijden de systemische blootstelling aan everolimus
10 mg (zoals gemeten door de AUC) met 22% en de plasma piekconcentratie C
max
met 54%. Vetarme
maaltijden verminderden de AUC met 32% en de C
max
met 42%. Voedsel had echter geen duidelijk
effect op het concentratie-tijdsprofiel in de postabsorptiefase.
Distributie
De bloed/plasma-ratio van everolimus, die concentratieafhankelijk is over het bereik van 5 tot
5.000 ng/ml, bedraagt 17% tot 73%. Ongeveer 20% van de everolimusconcentratie in vol bloed is te
vinden in het plasma bij patiënten met kanker die everolimus 10 mg/dag kregen. De
plasma-eiwitbinding bedraagt ongeveer 74% bij zowel gezonde personen als bij patiënten met matige
leverfunctiestoornissen. In patiënten met gevorderde solide tumoren, bedroeg de V
d
191 l voor het
schijnbare centrale compartiment en 517 l voor het schijnbare perifere compartiment.
Biotransformatie
Everolimus is een CYP3A4- en PgP-substraat. Na orale toediening is everolimus de belangrijkste
component die in menselijk bloed circuleert. Zes hoofdmetabolieten van everolimus zijn
waargenomen in menselijk bloed, waaronder drie monohydroxylmetabolieten, twee hydrolyse
producten met geopende ring, en een fosfatidylcholine-conjugaat van everolimus. Deze metabolieten
waren ook geïdentificeerd in diersoorten die gebruikt waren in toxiciteitsonderzoeken, en hadden
ongeveer 100 keer minder activiteit dan everolimus. Daarom wordt verondersteld dat everolimus de
grootste bijdrage levert aan de algehele farmacologische activiteit.
Eliminatie
Gemiddelde orale klaring (CL/F) van everolimus na 10 mg dagelijkse dosis bij patiënten met
gevorderde solide tumoren was 24,5 l/uur. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van everolimus is
ongeveer 30 uur.
Er is geen specifiek excretie onderzoek uitgevoerd bij patiënten met kanker; echter, er zijn gegevens
beschikbaar uit onderzoek bij transplantatiepatiënten. Na toediening van een enkelvoudige dosis van
radioactief-gemerkte everolimus in combinatie met ciclosporine, werd 80% van de radioactiviteit
teruggevonden in de feces, terwijl 5% werd uitgescheiden in de urine. Het ongewijzigde geneesmiddel
werd niet gevonden in urine of feces.
26
‘Steady-state’ farmacokinetiek
Na toediening van everolimus bij patiënten met gevorderde solide tumoren, was de ‘steady-state’
AUC
0-τ
dosisproportioneel over het bereik van 5 tot 10 mg dagelijkse dosis. ‘Steady-state’ werd
bereikt binnen 2 weken. De C
max
is dosisproportioneel tussen 5 en 10 mg. De t
max
trad 1 tot 2 uur na de
toediening op. Er was een significante correlatie tussen AUC
0-τ
en dalconcentraties vóór de dosis op
‘steady-state’.
Speciale populaties
Leverfunctiestoornissen
De veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van everolimus werden onderzocht in twee
studies met een enkele orale dosis van Afinitor tabletten bij 8 en 34 personen met een
leverfunctiestoornis in vergelijking met personen met een normale leverfunctie.
In de eerste studie was de gemiddelde AUC van everolimus bij 8 personen met matige
leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) twee keer zo hoog als bij 8 personen met een normale leverfunctie.
In de tweede studie bij 34 personen met een verschillende mate van leverinsufficientie in vergelijking
met normale personen, was er een 1,6-voudige, een 3,3-voudige en een 3,6-voudige toename van de
blootstelling (i.e. AUC
0-inf
) bij personen met respectievelijk een lichte (Child-Pugh A), matige
(Child-Pugh B) en ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis.
Simulaties van de farmacokinetiek van meervoudige doses ondersteunen de dosisaanbevelingen bij
personen met een leverfunctiestoornis op basis van hun Child-Pugh status.
Op basis van de resultaten van deze twee studies is dosisaanpassing aanbevolen voor patiënten met
een leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Nierfunctiestoornissen
In een populatie farmacokinetiek analyse van 170 patiënten met gevorderde solide tumoren, is er geen
significante invloed van creatinineklaring (25-178 ml/min) op CL/F van everolimus waargenomen.
Posttransplantatie nierfunctiestoornissen (bereik van creatinineklaring 11-107 ml/min) hadden geen
invloed op de farmacokinetiek van everolimus bij transplantatiepatiënten.
Ouderen
In een evaluatie naar de populatie farmacokinetiek bij patiënten met kanker, is er geen significante
invloed van de leeftijd (27-85 jaar) op de orale klaring van everolimus waargenomen.
Etniciteit
Orale klaring (CL/F) is vergelijkbaar bij Japanse en blanke patiënten met kanker met een vergelijkbare
leverfunctie. Op basis van populatie farmacokinetiek analyse, is de CL/F gemiddeld 20% hoger bij
zwarte transplantatiepatiënten.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het preklinische veiligheidsprofiel van everolimus werd onderzocht bij muizen, ratten, minivarkens,
apen en konijnen. De belangrijkste doelorganen waren mannelijke en vrouwelijke
reproductiesystemen (testiculaire tubulaire degeneratie, verminderde sperma-inhoud in de epididymis
en uteriene atrofie) bij diverse diersoorten; longen (toegenomen alveolaire macrofagen) bij ratten en
muizen; pancreas (degranulatie en vacuolatie van exocriene cellen, bij respectievelijk apen en
minivarkens, en degeneratie van eilandjescellen bij apen), en ogen (anterieure sutuur lijnopaciteiten
van de ooglens) alleen bij ratten. Kleine nierveranderingen werden waargenomen bij de rat
(exacerbatie van leeftijdgerelateerde lipofuscine in tubulair epitheel, toename in hydronefrose) en de
muis (exacerbatie van onderliggende laesies). Er waren geen aanwijzingen voor niertoxiciteit bij de
aap of het minivarken.
27
Everolimus bleek onderliggende ziekten spontaan te verergeren (chronische myocarditis bij ratten,
coxsackie virusinfectie van plasma en hart bij apen, coccidiosis in het maagdarmkanaal bij
minivarkens, huidlaesies bij muizen en apen). Deze bevindingen werden in het algemeen
waargenomen bij systemische blootstellingsniveaus binnen of boven het bereik van de therapeutische
blootstelling, met uitzondering van de bevindingen bij ratten, welke optraden onder de therapeutische
blootstelling als gevolg van een hoge distributie naar weefsel.
In een mannelijk vruchtbaarheidsonderzoek bij ratten werd de testiculaire morfologie beïnvloed bij
0,5 mg/kg en hoger en de beweeglijkheid van sperma, de hoeveelheid sperma en de testosteron
plasmaconcentraties waren afgenomen bij 5 mg/kg, wat een afname van de mannelijke vruchtbaarheid
veroorzaakte. Er was bewijs van reversibiliteit.
In reproductiestudies bij dieren werd de vrouwelijke vruchtbaarheid niet beïnvloed. Orale doses van
everolimus van ≥0,1 mg/kg (ongeveer 4% van de AUC
0-24u
bij patiënten die de 10 mg dagelijkse dosis
kregen) bij vrouwtjesratten resulteerde echter in een toename van pre-implantatieverlies.
Everolimus passeerde de placenta en was toxisch voor de foetus. Bij ratten veroorzaakte everolimus
embryo/foetotoxiciteit bij systemische blootstelling onder het therapeutisch niveau. Dit manifesteerde
zich als mortaliteit en afgenomen gewicht van de foetus. De incidentie van variaties en malformaties
van het skelet (bijv. gespleten borstbeen) was toegenomen bij 0,3 en 0,9 mg/kg. Bij konijnen was de
embryotoxiciteit duidelijk door een toename in late resorpties.
Genotoxiciteitsonderzoek naar relevante genotoxiciteitseindpunten liet geen bewijs van clastogene of
mutagene activiteit zien. Toediening van everolimus gedurende een periode tot 2 jaar liet geen
oncogeen potentieel zien bij muizen en ratten tot de hoogste doses, die overeenkwamen met
respectievelijk 3,9 en 0,2 keer de geschatte klinische blootstelling.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Butylhydroxytolueen
Magnesiumstearaat
Lactosemonohydraat
Hypromellose
Crospovidon type A
Lactose watervrij
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
28
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/polyamide/aluminium/PVC blisterverpakking met 10 tabletten.
Afinitor 2,5 mg tabletten
De verpakkingen bevatten 30 of 90 tabletten.
Afinitor 5 mg tabletten
De verpakkingen bevatten 10, 30 of 90 tabletten.
Afinitor 10 mg tabletten
De verpakkingen bevatten 10, 30 of 90 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Afinitor 2,5 mg tabletten
EU/1/09/538/009
EU/1/09/538/010
Afinitor 5 mg tabletten
EU/1/09/538/001
EU/1/09/538/003
EU/1/09/538/007
Afinitor 10 mg tabletten
EU/1/09/538/004
EU/1/09/538/006
EU/1/09/538/008
29
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 03 augustus 2009
Datum van laatste verlenging: 02 april 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
30
BIJLAGE II
A.
B.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
C.
D.
31
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Neurenberg
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentie data (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107 c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
32
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
33
A. ETIKETTERING
34
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Afinitor 2,5 mg tabletten
everolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 2,5 mg everolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten
90 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
35
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 tabletten
90 tabletten
EU/1/09/538/009
EU/1/09/538/010
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Afinitor 2,5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
36
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Afinitor 2,5 mg tabletten
everolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
37
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Afinitor 5 mg tabletten
everolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 5 mg everolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 tabletten
30 tabletten
90 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
38
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
10 tabletten
30 tabletten
90 tabletten
EU/1/09/538/007
EU/1/09/538/001
EU/1/09/538/003
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Afinitor 5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
39
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Afinitor 5 mg tabletten
everolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
40
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Afinitor 10 mg tabletten
everolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 10 mg everolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 tabletten
30 tabletten
90 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
41
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
10 tabletten
30 tabletten
90 tabletten
EU/1/09/538/008
EU/1/09/538/004
EU/1/09/538/006
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Afinitor 10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
42
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Afinitor 10 mg tabletten
everolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
43
B. BIJSLUITER
44
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Afinitor 2,5 mg tabletten
Afinitor 5 mg tabletten
Afinitor 10 mg tabletten
everolimus
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Afinitor en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Afinitor en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Afinitor is een geneesmiddel tegen kanker dat de werkzame stof everolimus bevat. Everolimus
vermindert de bloedtoevoer naar de tumor en vertraagt de groei en de verspreiding van kankercellen.
Afinitor wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met:
−
hormoonreceptor-positieve gevorderde borstkanker bij postmenopauzale vrouwen, bij wie
andere behandelingen (de zogenaamde “niet-steroïde aromatase-remmers”) de ziekte niet meer
onder controle kon houden. Het wordt gegeven in combinatie met een geneesmiddel genaamd
exemestaan, een steroïde aromatase-remmer, die wordt gebruikt voor hormonale therapie tegen
kanker.
−
gevorderde tumoren, genaamd neuro-endocriene tumoren, die van oorsprong uit de maag,
darmen, longen of alvleesklier komen. Het wordt gegeven als de tumoren niet chirurgisch te
verwijderen zijn en niet te veel specifieke hormonen of andere verwante natuurlijke stoffen
produceren.
−
nierkanker in een gevorderd stadium (gevorderd niercelcarcinoom), wanneer andere
behandelingen (zogenaamde “VEGF-targeted” behandelingen) niet hebben geholpen om uw
ziekte tegen te gaan.
45
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Afinitor zal alleen door een arts met ervaring in de behandeling van kanker aan u worden
voorgeschreven. Volg alle instructies van uw arts zorgvuldig op. Deze kunnen verschillen van de
algemene informatie in deze bijsluiter. Vraag het uw arts, als u vragen hebt over Afinitor of als u wilt
weten waarom het aan u is voorgeschreven.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
−
U bent allergisch
voor everolimus, voor aan everolimus verwante stoffen zoals sirolimus of
temsirolimus, of voor een van de overige stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u
vinden in rubriek 6.
Als u denkt dat u allergisch bent, vraag uw arts dan om advies.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt:
−
als u problemen hebt met uw lever of als u ooit een ziekte hebt gehad die uw lever kan hebben
aangetast. Als dit het geval is, kan uw arts u mogelijk een andere Afinitor dosis voorschrijven.
−
als u suikerziekte hebt (hoge suikerspiegels in uw bloed). Afinitor kan bloedglucosespiegels
verhogen en suikerziekte verergeren. Dit kan resulteren in behoefte aan insuline en/of orale
antidiabetische behandeling. Informeer uw arts als u hevige dorst hebt of vaker moet plassen.
−
als u een vaccin toegediend moet krijgen terwijl u Afinitor gebruikt.
−
als u een hoog cholesterolgehalte hebt. Afinitor kan cholesterol en/of andere vetten in uw bloed
verhogen.
−
als u onlangs een grote operatie hebt ondergaan of als u een operatieve wond hebt die nog niet
genezen is. Afinitor kan de kans op problemen met wondgenezing vergroten.
−
als u een infectie hebt. Het kan nodig zijn om uw infectie te behandelen vóór het starten met
Afinitor.
−
als u eerder hepatitis B hebt gehad omdat dit weer kan opspelen tijdens de behandeling met
Afinitor (zie rubriek 4 ‘Mogelijke bijwerkingen’).
−
als u bestralingstherapie heeft ondergaan of dat binnenkort moet ondergaan.
Afinitor kan ook:
−
uw immuunsysteem verzwakken. Daarom loopt u kans op het krijgen van een infectie terwijl u
Afinitor gebruikt. Als u koorts heeft of andere verschijnselen van een infectie, neem dan contact
op met uw arts. Sommige infecties kunnen ernstig zijn en kunnen fatale gevolgen hebben.
−
uw nierfunctie beïnvloeden. Daarom zal uw arts uw nierfunctie controleren wanneer u Afinitor
gebruikt.
−
kortademigheid, hoesten en koorts veroorzaken.
−
de ontwikkeling van mondzweren veroorzaken. Het kan nodig zijn dat uw arts uw behandeling
met Afinitor onderbreekt of stopzet. Mogelijk hebt u een behandeling met een mondwater, gel
of andere producten nodig. Sommige mondwaters en gels kunnen zweren verergeren, dus
probeer niets zonder eerst contact op te nemen met uw arts. Uw arts kan de behandeling met
Afinitor mogelijk hervatten met dezelfde dosis of met een lagere dosis.
−
complicaties van bestralingstherapie veroorzaken. Ernstige complicaties van bestralingstherapie
(zoals kortademigheid, misselijkheid, diarree, huiduitslag en pijn in de mond, aan het tandvlees
en in de keel),
waaronder fatale gevallen
zijn waargenomen bij sommige patiënten die
everolimus gelijktijdig met bestralingstherapie gebruikten of die everolimus kort daarna
gebruikten. Ook
is het zogenaamde
radiatie-recallfenomeen
(bestaande uit roodheid van de huid
of longontsteking
op de plaats van eerdere bestralingstherapie)
gemeld bij patiënten die in het
verleden bestralingstherapie hebben ondergaan.
Vertel het uw arts als u eerder bestralingstherapie heeft gehad of als u van plan bent binnenkort
bestralingstherapie te ondergaan.
Informeer uw arts
als u deze symptomen ervaart.
46
U zult regelmatig een bloedonderzoek ondergaan tijdens uw behandeling. Hierbij wordt de
hoeveelheid bloedcellen in uw lichaam gecontroleerd (witte bloedcellen, rode bloedcellen en
bloedplaatjes) om te zien of Afinitor ongewenste effecten heeft op deze cellen. Bloedonderzoek zal
ook worden uitgevoerd om uw nierfunctie (creatininespiegel), leverfunctie (transaminasespiegels) en
bloedglucose en cholesterol te controleren, omdat Afinitor deze ook kan beïnvloeden.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Afinitor is niet bedoeld voor gebruik bij kinderen of adolescenten (jonger dan 18 jaar).
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Afinitor kan de manier waarop sommige geneesmiddelen werken beïnvloeden. Als u andere
geneesmiddelen naast Afinitor gebruikt, kan het nodig zijn dat uw arts de dosis van Afinitor of van de
andere geneesmiddelen aanpast.
Gebruikt u naast Afinitor nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
De volgende geneesmiddelen kunnen het risico op bijwerkingen met Afinitor verhogen:
−
ketoconazol, itraconazol, voriconazol of fluconazol en andere antischimmelmiddelen voor de
behandeling van schimmelinfecties.
−
claritromycine, telitromycine of erytromycine, antibiotica voor de behandeling van bacteriële
infecties.
−
Ritonavir en andere geneesmiddelen, gebruikt voor de behandeling van hiv-infectie/aids.
−
verapamil of diltiazem, gebruikt voor de behandeling van hartaandoeningen of hoge bloeddruk.
−
dronedarone, een geneesmiddel dat gebruikt wordt om uw hartslag te helpen regelen.
−
ciclosporine, een geneesmiddel dat gebruikt wordt om de afstoting door het lichaam van
getransplanteerde organen tegen te gaan.
−
imatinib, gebruikt om de groei van abnormale cellen te remmen.
−
angiotensineconverterend enzym (ACE)-remmers (zoals ramipril) voor de behandeling van
hoge bloeddruk of andere hart- en vaatziekten.
−
nefazodon, gebruikt voor de behandeling van depressie.
−
cannabidiol (onder andere voor de behandeling van epileptische aanvallen).
De volgende kunnen de werkzaamheid van Afinitor verlagen:
−
rifampicine, voor de behandeling van tuberculose.
−
efavirenz of nevirapine voor de behandeling van hiv-infectie/aids.
−
sint-janskruid (Hypericum
perforatum),
een kruidenproduct voor de behandeling van depressie
en andere aandoeningen.
−
dexamethason, een corticosteroïd wat gebruikt wordt om verschillende aandoeningen te
behandelen waaronder ontstekings- of immuunproblemen.
−
fenytoïne, carbamazepine of fenobarbital en andere anti-epileptica voor het tegengaan van
toevallen of stuipen.
Deze geneesmiddelen moeten worden vermeden tijdens uw behandeling met Afinitor. Als u een van
deze middelen gebruikt, kan uw arts u een ander geneesmiddel voorschrijven of uw dosering Afinitor
veranderen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Vermijd grapefruit/pompelmoes en grapefruit-/pompelmoessap terwijl u Afinitor gebruikt. Het kan de
hoeveelheid Afinitor in het bloed verhogen, mogelijk tot een schadelijk niveau.
47
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Zwangerschap
Afinitor kan schade toebrengen aan uw ongeboren baby en wordt niet aanbevolen tijdens de
zwangerschap. Vertel uw arts als u zwanger bent of als u denkt zwanger te zijn. Uw arts zal met u
bespreken of u dit geneesmiddel mag gebruiken tijdens uw zwangerschap.
Vrouwen die zwanger kunnen raken, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en tot 8 weken na het beëindigen van de behandeling. Als u, ondanks deze maatregelen,
denkt dat u zwanger bent, vraag uw arts dan om advies
voordat
u verder gaat met het gebruik van
Afinitor.
Borstvoeding
Afinitor kan schade toebrengen aan uw baby die borstvoeding krijgt. U mag geen borstvoeding geven
tijdens de behandeling en tot 2 weken na de laatste dosis van Afinitor. Vertel het uw arts als u
borstvoeding geeft.
Vruchtbaarheid bij de vrouw
Uitblijven van de menstruatie (amenorroe) werd bij sommige vrouwelijke patiënten waargenomen die
Afinitor kregen.
Afinitor kan invloed hebben op de vrouwelijke vruchtbaarheid. Bespreek het met uw arts als u
kinderen wilt krijgen.
Vruchtbaarheid bij de man
Afinitor kan de vruchtbaarheid bij de man beïnvloeden. Bespreek het met uw arts als u een kind wilt
verwekken.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Als u zich ongewoon moe voelt (vermoeidheid is een zeer vaak voorkomende bijwerking), wees dan
voorzichtig wanneer u een voertuig bestuurt of machines gebruikt.
Afinitor bevat lactose
Afinitor bevat lactose (melksuiker). Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet
verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is 10 mg, eens per dag in te nemen. Uw arts zal u vertellen hoeveel tabletten
Afinitor u moet innemen.
Als u leverproblemen hebt, kan uw arts u op een lagere dosis Afinitor zetten (2,5, 5 of 7,5 mg per
dag).
Als u bepaalde bijwerkingen ervaart terwijl u Afinitor gebruikt (zie rubriek 4), kan uw arts uw
dosering verlagen of de behandeling stoppen, hetzij voor een korte periode, hetzij permanent.
48
Neem Afinitor eenmaal per dag in, elke dag om ongeveer dezelfde tijd, consequent met of zonder
voedsel.
Slik de tablet(ten) in hun geheel door met een glas water. Kauw niet op de tabletten en maak ze niet
fijn.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
−
Als u te veel Afinitor heeft ingenomen of als iemand anders per ongeluk uw tabletten heeft
ingenomen, ga dan onmiddellijk naar een arts of ziekenhuis. Een spoedbehandeling kan nodig
zijn.
−
Neem de verpakking en deze bijsluiter mee, zodat de arts weet wat er is ingenomen.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u een dosis heeft gemist, neem de volgende dosis dan volgens schema in. Neem geen dubbele
dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet met het innemen van Afinitor tenzij uw arts u dat heeft verteld.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
STOP met het innemen van Afinitor en zoek onmiddellijk medische hulp als u een van de volgende
verschijnselen van een allergische reactie ervaart:
•
moeite met ademhalen of slikken
•
zwelling van het gezicht, de lippen, de tong of de keel
•
ernstige jeuk van de huid, met een rode huiduitslag of bultjes
Ernstige bijwerkingen van Afinitor zijn onder andere:
Zeer vaak
(kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen)
•
Verhoogde lichaamstemperatuur, koude rillingen (verschijnselen van infectie)
•
Koorts, hoesten, ademhalingsproblemen, piepende ademhaling (verschijnselen van ontsteking
van de longen, ook bekend als pneumonitis)
Vaak
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
•
Overmatige dorst, hoge urineproductie, toegenomen eetlust met gewichtsverlies, vermoeidheid
(verschijnselen van diabetes)
•
Bloeding, bijvoorbeeld in de darmwand
•
Ernstig verminderde urineproductie (verschijnsel van nierfalen)
49
Soms
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
•
Koorts, huiduitslag, gewrichtspijn en ontsteking, evenals vermoeidheid, verlies van eetlust,
misselijkheid, geelzucht (geelverkleuring van de huid), pijn in de rechter bovenbuik, bleke
ontlasting, donkere urine (kunnen verschijnselen zijn van hepatitis B-reactivatie)
•
Kortademigheid, moeite met ademen tijdens liggen, zwelling van de voeten of benen
(verschijnselen van hartfalen)
•
Zwelling en/of pijn in een van de benen, meestal in de kuit, roodheid of warme huid in het
getroffen gebied (verschijnselen van blokkade van een bloedvat (ader) in de benen door
bloedstolling)
•
Plotselinge kortademigheid, pijn op de borst of bloed ophoesten (potentiële verschijnselen van
longembolie, een aandoening die optreedt wanneer een of meer slagaders in uw longen verstopt
raken)
•
Ernstig verminderde urineproductie, zwelling in de benen, zich verward voelen, pijn in de rug
(verschijnselen van plotseling nierfalen)
•
Huiduitslag, jeuk, netelroos, moeite met ademhalen of slikken, duizeligheid (verschijnselen van
een ernstige allergische reactie, ook bekend als overgevoeligheid)
Zelden
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen)
•
Kortademigheid of snelle ademhaling (verschijnselen van acute respiratory distress syndrome)
Als u dergelijke bijwerkingen ervaart, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts omdat
deze levensbedreigende gevolgen kunnen hebben.
Andere mogelijke bijwerkingen van Afinitor zijn:
Zeer vaak
(kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen)
•
Grote hoeveelheid suiker in het bloed (hyperglykemie)
•
Verlies van eetlust
•
Verstoorde smaak (dysgeusie)
•
Hoofdpijn
•
Bloedneus (epistaxis)
•
Hoesten
•
Mondzweren
•
Maagklachten zoals misselijkheid of diarree
•
Huiduitslag
•
Jeuk (pruritus)
•
Verzwakt of moe voelen
•
Vermoeidheid, kortademigheid, duizeligheid, bleke huid, verschijnselen van een te kleine
hoeveelheid rode bloedcellen (anemie)
•
Zwelling van armen, handen, voeten, enkels of een ander deel van het lichaam (verschijnselen
van oedeem)
•
Gewichtsverlies
•
Grote hoeveelheid lipiden (vetten) in het bloed (hypercholesterolemie)
50
Vaak
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
•
Spontaan bloeden of blauwe plekken (verschijnselen van een te kleine hoeveelheid
bloedplaatjes, ook bekend als trombocytopenie)
•
Kortademigheid (dyspneu)
•
Dorst, lage urineproductie, donkere urine, droge rode huid, prikkelbaarheid (verschijnselen van
uitdroging)
•
Moeite met slapen (insomnia)
•
Hoofdpijn, duizeligheid (verschijnselen van een hoge bloeddruk, ook bekend als hypertensie)
•
Zwelling van een deel van of uw gehele arm (waaronder de vingers) of been (waaronder de
tenen), zwaar gevoel, beperkte beweging, ongemak (mogelijke verschijnselen van lymfoedeem)
•
Koorts, keelpijn, mondzweren als gevolg van infecties (verschijnselen van te kleine
hoeveelheden witte bloedcellen, leukopenie, lymfopenie en/of neutropenie)
•
Koorts
•
Ontsteking van het slijmvlies van de mond, maag, darm
•
Droge mond
•
Brandend maagzuur (dyspepsie)
•
Braken
•
Moeite met slikken (dysfagie)
•
Buikpijn
•
Acne
•
Huiduitslag en pijn op de handpalmen of voetzolen (hand-voet-syndroom)
•
Rood worden van de huid (erytheem)
•
Gewrichtspijn
•
Pijn in de mond
•
Menstruatiestoornissen zoals onregelmatige menstruatie
•
Grote hoeveelheid lipiden (vetten) in het bloed (hyperlipidemie, verhoogde triglyceriden)
•
Te kleine hoeveelheid kalium in het bloed (hypokaliëmie)
•
Te kleine hoeveelheid fosfaat in het bloed (hypofosfatemie)
•
Te kleine hoeveelheid calcium in het bloed (hypocalciëmie)
•
Droge huid, huidschilfering, huidbeschadiging
•
Nagelafwijkingen, het breken van uw nagels
•
Enig haarverlies
•
Abnormale resultaten van bloedonderzoek naar de functie van de lever (verhoogde alanine- en
aspartaat-aminotransferase)
•
Abnormale resultaten van bloedonderzoek naar de functie van de nier (verhoogd creatinine)
•
Zwelling van het ooglid
•
Eiwit in de urine
Soms
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
•
Zwakte, spontane bloedingen of blauwe plekken en vaak infecties met symptomen zoals koorts,
koude rillingen, keelpijn of mondzweren (verschijnselen van een te kleine hoeveelheid
bloedcellen, ook bekend als pancytopenie)
•
Verlies van smaakzin (ageusie)
•
bloed ophoesten (hemoptysis)
•
Menstruatiestoornissen zoals uitblijven van de menstruatie (amenorroe)
•
Vaker plassen overdag
•
Pijn op de borst
•
Abnormale wondheling
•
Opvliegers
•
Afscheiding uit het oog met jeuk, roodheid, roze of rode ogen (conjunctivitis)
51
Zelden
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen)
•
Vermoeidheid, kortademigheid, duizeligheid, bleke huid (verschijnselen van een te kleine
hoeveelheid rode bloedcellen, mogelijk als gevolg van een vorm van bloedarmoede genoemd
erytroblastopenie)
•
Zwelling van het gezicht, rond de ogen, de mond, en de binnenkant van de mond en/of keel,
evenals de tong en moeite met ademhalen of slikken (ook bekend als angio-oedeem), kunnen
verschijnselen zijn van een allergische reactie
Niet bekend
(frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
•
Reactie op de plaats van eerdere bestralingstherapie bijvoorbeeld roodheid van de huid of
longontsteking (het zogenaamde
radiatie-recallfenomeen)
•
Verergering van de bijwerkingen van bestraling
Als deze bijwerkingen ernstig worden, neem dan contact op met uw arts en/of apotheker. Het
merendeel van de bijwerkingen is mild tot matig van aard en verdwijnt gewoonlijk als uw
behandeling voor een paar dagen wordt onderbroken.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
−
−
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos
en blisterfolie. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
Open de blisterverpakking vlak voor het innemen van de tabletten.
Gebruik dit geneesmiddel niet als de verpakking beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.
−
−
−
−
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
−
De werkzame stof in dit middel is everolimus.
−
Elke Afinitor 2,5 mg tablet bevat 2,5 mg everolimus.
−
Elke Afinitor 5 mg tablet bevat 5 mg everolimus.
−
Elke Afinitor 10 mg tablet bevat 10 mg everolimus.
−
De andere stoffen in dit middel zijn butylhydroxytolueen, magnesiumstearaat, lactose
monohydraat, hypromellose, crospovidon type A en lactose watervrij.
52
Hoe ziet Afinitor eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Afinitor 2,5 mg tabletten zijn witte tot lichtgele, langwerpige tabletten. Ze hebben de inscriptie “LCL”
aan de ene zijde en “NVR” aan de andere zijde.
Afinitor 5 mg tabletten zijn witte tot lichtgele, langwerpige tabletten. Ze hebben de inscriptie “5” aan
de ene zijde en “NVR” aan de andere zijde.
Afinitor 10 mg tabletten zijn witte tot lichtgele, langwerpige tabletten. Ze hebben de inscriptie “UHE”
aan de ene zijde en “NVR” aan de andere zijde.
Afinitor 2,5 mg is verkrijgbaar in blisterverpakkingen met 30 of 90 tabletten.
Afinitor 5 mg en Afinitor 10 mg zijn verkrijgbaar in blisterverpakkingen met 10, 30 of 90 tabletten.
Niet alle verpakkingsgrootten of sterkten hoeven in uw land op de markt te zijn gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
Fabrikant
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Neurenberg
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел.: +359 2 489 98 28
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
53
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
54
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Afinitor 2,5 mg tabletten
Afinitor 5 mg tabletten
Afinitor 10 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Afinitor 2,5 mg tabletten
Elke tablet bevat 2,5 mg everolimus.
Hulpstof met bekend effect
Elke tablet bevat 74 mg lactose.
Afinitor 5 mg tabletten
Elke tablet bevat 5 mg everolimus.
Hulpstof met bekend effect
Elke tablet bevat 149 mg lactose.
Afinitor 10 mg tabletten
Elke tablet bevat 10 mg everolimus.
Hulpstof met bekend effect
Elke tablet bevat 297 mg lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Afinitor 2,5 mg tabletten
Witte tot lichtgele langwerpige tabletten van ongeveer 10,1 mm lang en 4,1 mm breed, met een schuin
aflopende rand, zonder breukgleuf, met de inscriptie 'LCL' aan de ene zijde en 'NVR' aan de andere
zijde.
Afinitor 5 mg tabletten
Witte tot lichtgele langwerpige tabletten van ongeveer 12,1 mm lang en 4,9 mm breed met een schuin
aflopende rand, zonder breukgleuf, met de inscriptie '5' aan de ene zijde en 'NVR' aan de andere
zijde.
Afinitor 10 mg tabletten
Witte tot lichtgele langwerpige tabletten van ongeveer 15,1 mm lang en 6,0 mm breed met een schuin
aflopende rand, zonder breukgleuf, met de inscriptie 'UHE' aan de ene zijde en 'NVR' aan de andere
zijde.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Hormoonreceptor-positieve gevorderde borstkanker
Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling van hormoonreceptor-positieve, HER2/neu-negatieve
gevorderde borstkanker, in combinatie met exemestaan, bij postmenopauzale vrouwen zonder
symptomatische viscerale ziekte na recidief of progressie volgend op een niet-steroïde
aromatase-remmer.
Neuro-endocriene tumoren van pancreatische oorsprong
Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling van inoperabele of gemetastaseerde, goed of matig
gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren van pancreatische oorsprong bij volwassenen met
progressieve ziekte.
Neuro-endocriene tumoren van gastro-intestinale of long-oorsprong
Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling van inoperabele of gemetastaseerde, goed
gedifferentieerde (Graad 1 of Graad 2) niet functionele neuro-endocriene tumoren van
gastroïntestinale of long-oorsprong bij volwassenen met progressieve ziekte (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Niercelcarcinoom
Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gevorderd niercelcarcinoom, bij wie de
ziekte progressief is geworden tijdens of na behandeling met 'VEGF-targeted' therapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Afinitor dient te worden gestart door en onder toezicht te staan van een arts die
ervaring heeft met het gebruik van behandelingen tegen kanker.
Dosering
Voor de verschillende doseringsschema's is Afinitor beschikbaar als 2,5 mg, 5 mg en 10 mg tabletten.
De aanbevolen dosis is eenmaal daags 10 mg everolimus. De behandeling dient te worden voortgezet
zolang een klinisch voordeel wordt waargenomen of totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Als een dosis wordt gemist, dient de patiënt geen aanvullende dosis te nemen, maar de volgende
voorgeschreven dosis zoals gebruikelijk.
Dosisaanpassing als gevolg van bijwerkingen
Behandeling van ernstige en/of onverdraagbare vermoedelijke bijwerkingen kan dosisverlaging en/of
tijdelijke onderbreking van de behandeling met Afinitor noodzakelijk maken. Bij bijwerkingen van
Graad 1 is een dosisaanpassing gewoonlijk niet nodig. Als dosisverlaging nodig is, is de aanbevolen
dosis 5 mg per dag en dient deze niet lager dan 5 mg per dag te zijn.
Tabel 1 geeft een overzicht van de aanbevelingen voor dosisaanpassing bij specifieke bijwerkingen
(zie ook rubriek 4.4).
Aanbevelingen voor aanpassing van de dosis van Afinitor
Bijwerking
Ernst1
Afinitor dosisaanpassing
Niet-infectieuze
Graad 2
Overweeg onderbreking van de behandeling totdat de
pneumonitis
klachten verbeteren tot Graad 1.
Herstart de behandeling met 5 mg per dag.
Zet de behandeling stop indien er binnen 4 weken geen
herstel optreedt.
Graad 3
Onderbreek de behandeling tot de symptomen verbeteren tot
Graad 1.
Overweeg herstart van de behandeling met 5 mg per dag. Als
de toxiciteit Graad 3 terugkomt, overweeg dan te stoppen
met de behandeling.
Graad 4
Stop de behandeling.
Stomatitis
Graad 2
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad 1.
Herstart de behandeling met dezelfde dosis.
In geval van recidief van Graad 2-stomatitis, de toediening
stopzetten tot herstel tot Graad 1. Herstart de behandeling
met 5 mg per dag.
Graad 3
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad 1.
Herstart de behandeling met 5 mg per dag.
Graad 4
Stop de behandeling.
Andere
Graad 2
Als de toxiciteit draaglijk is, is geen aanpassing van de dosis
niet-hematologische
vereist.
toxiciteit
Als de toxiciteit ondraaglijk wordt, onderbreek de toediening
(met uitsluiting van
dan tijdelijk tot herstel tot Graad 1. Herstart de behandeling
metabole voorvallen)
met dezelfde dosis.
In geval van recidief van Graad 2-toxiciteit, onderbreek de
behandeling tot herstel tot Graad 1. Herstart de behandeling
met 5 mg per dag.
Graad 3
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad 1.
Overweeg herstart van de behandeling met 5 mg per dag. Als
de toxiciteit terugkomt in Graad 3, overweeg dan het stoppen
van de behandeling.
Graad 4
Stop de behandeling.
Metabole voorvallen
Graad 2
Aanpassing van de dosis is niet vereist.
(bijv. hyperglykemie,
dyslipidemie)
Graad 3
Tijdelijke dosisonderbreking.
Herstart de behandeling met 5 mg per dag.
Graad 4
Stop de behandeling.
Trombocytopenie
Graad 2
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
(<75,
Graad 1 (75x109/l). Herstart de behandeling met dezelfde
50x109/l)
dosis.
Graad 3 & 4
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
(<50x109/l)
Graad 1 (75x109/l). Herstart de behandeling met 5 mg per
dag.
Graad 2
Aanpassing van de dosis is niet vereist.
(1x109/l)
Graad 3
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
(<1,
Graad 2 (1x109/l). Herstart de behandeling met dezelfde
0,5x109/l)
dosis.
Graad 4
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
(<0,5x109/l)
Graad 2 (1x109/l). Herstart de behandeling met 5 mg per
dag.
Febriele neutropenie
Graad 3
Tijdelijke onderbreking van de toediening tot herstel tot
Graad 2 (1,25x109/l) en geen koorts.
Herstart de behandeling met 5 mg per dag.
Graad 4
Stop de behandeling.
1
Gradering op basis van de National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for
Adverse Events (CTCAE) v3.0
Speciale populaties
Ouderen (65 jaar)
Dosisaanpassing is niet nodig (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornissen
Dosisaanpassing is niet nodig (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornissen
-
Lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh A) de aanbevolen dosis is 7,5 mg per dag.
-
Matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) de aanbevolen dosis is 5 mg per dag.
-
Ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh C) Afinitor wordt alleen aanbevolen indien het
gewenste voordeel opweegt tegen het risico. In dat geval mag een dosis van 2,5 mg per dag niet
worden overschreden.
De dosis moet worden aangepast als de leverstatus (Child-Pugh) van een patiënt tijdens de
behandeling verandert (zie ook rubrieken 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Afinitor bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Afinitor dient eenmaal daags oraal te worden toegediend, elke dag op hetzelfde tijdstip, consequent
met of zonder voedsel (zie rubriek 5.2). Afinitor-tabletten dienen in hun geheel te worden doorgeslikt
met een glas water. De tabletten mogen niet worden fijngekauwd of fijngemalen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere rapamycinederivaten of voor een van de in
rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Effecten van andere actieve stoffen op everolimus
Actieve stof per interactie
Interactie Verandering in
Aanbeveling met betrekking tot
everolimus AUC/Cmax
gelijktijdige toediening
Geometrische gemiddelde
ratio (waargenomen bereik)
Sterke CYP3A4-/PgP-remmers
Ketoconazol
AUC 15,3-voudig
Gelijktijdige behandeling van
(bereik 11,2-22,5)
Afinitor en sterke remmers wordt
Cmax 4,1-voud
niet aanbevolen.
(bereik 2,6-7,0)
Itraconazol, posaconazol,
Niet onderzocht. Grote
voriconazol
toename in
Telitromycine,
everolimusconcentratie te
claritromycine
verwachten.
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir,
saquinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir
Matige CYP3A4-/PgP-remmers
Erytromycine
AUC 4,4-voudig
Voorzichtigheid is geboden
(bereik 2,0-12,6)
wanneer gelijktijdige toediening
Cmax 2,0-voudig
van matige CYP3A4- of
(bereik 0,9-3,5)
PgP-remmers niet kan worden
Imatinib
AUC 3,7-voudig
vermeden. Indien patiënten
Cmax 2,2-voudig
gelijktijdige toediening met een
Verapamil
AUC 3,5-voudig
matige CYP3A4- of PgP-remmer
(bereik 2,2-6,3)
nodig hebben, kan dosisreductie
Cmax 2,3-voudig
naar 5 mg per dag of 2,5 mg
(bereik 3-3,8)
dagelijks worden overwogen. Er
Ciclosporine oraal
AUC 2,7-voudig
zijn echter geen klinische
(bereik 1,5-4,7)
gegevens met deze
C
dosisaanpassing. Als gevolg van
max 1,8-voudig
(bereik 1,3-2,6)
de intersubjectvariabiliteit zijn de
Cannabidiol (PgP-remmer) AUC 2,5-voudig
aanbevolen dosisaanpassingen
C
mogelijk niet optimaal bij alle
max 2,5-voudig
personen. Daarom wordt
Fluconazol
Niet onderzocht. Toegenomen
nauwlettende controle op
Diltiazem
blootstelling te verwachten.
bijwerkingen aanbevolen (zie
Dronedarone
Niet onderzocht. Toegenomen
rubriek 4.2 en 4.4). Als de matige
blootstelling te verwachten.
remmer wordt gestaakt, overweeg
Amprenavir, fosamprenavir Niet onderzocht. Toegenomen
dan een wash-outperiode van ten
blootstelling te verwachten.
minste 2 tot 3 dagen (gemiddelde
eliminatietijd voor de meest
gangbare matige remmers)
vóórdat de dosis Afinitor wordt
teruggebracht naar de dosis die
werd gebruikt vóór de start van
de gelijktijdige toediening.
Grapefruit-/pompelmoessap Niet onderzocht. Toegenomen
Combinatie dient te worden
of ander voedsel dat
blootstelling te verwachten
vermeden.
CYP3A4/PgP beïnvloedt
(effect varieert sterk).
AUC 63%
Vermijd het gelijktijdig gebruik
(bereik 0-80%)
met sterke CYP3A4-inductoren.
Cmax 58%
Als patiënten gelijktijdige
(bereik 10-70%)
toediening van een sterke
Dexamethason
Niet onderzocht. Verlaging in
CYP3A4-inductor nodig hebben,
blootstelling te verwachten.
dient een dosisverhoging van
Carbamazepine,
Niet onderzocht. Verlaging in
Afinitor van 10 mg/dag naar
fenobarbital, fenytoïne
blootstelling te verwachten.
maximaal 20 mg/dag te worden
Efavirenz, nevirapine
Niet onderzocht. Verlaging in
overwogen, met verhogingen van
blootstelling te verwachten.
5 mg of minder op dag 4 en dag 8
volgend op de start van de
inductor. De verwachting is dat
deze dosis Afinitor de AUC
aanpast aan het bereik dat is
waargenomen zonder inductoren.
Er zijn echter geen klinische
gegevens met deze
dosisaanpassing. Als behandeling
met de inductor wordt gestaakt,
overweeg dan een
wash-outperiode van ten minste 3
tot 5 dagen (redelijke termijn
voor significante enzym
de-inductie), vóórdat de dosis
Afinitor wordt teruggebracht naar
de dosis die is gebruikt vóór de
start van de gelijktijdige
toediening.
Sint-janskruid (Hypericum
Niet onderzocht. Grote
Preparaten die sint-janskruid
Perforatum)
verlaging in blootstelling te
bevatten dienen niet te worden
verwachten.
gebruikt tijdens behandeling met
everolimus.
Stoffen waarvan plasmaconcentratie kan worden veranderd door everolimus
Op basis van in vitro resultaten is het onwaarschijnlijk dat de systemische concentraties, die zijn
verkregen na orale dagelijkse dosis van 10 mg, zorgen voor remming van PgP, CYP3A4 en CYP2D6.
Remming van CYP3A4 en PgP in het darmkanaal kan echter niet worden uitgesloten. Een
interactiestudie bij gezonde proefpersonen heeft aangetoond dat gelijktijdige toediening van een orale
dosis van midazolam, een gevoelige CYP3A-substraatprobe, met everolimus resulteerde in een
toename van 25% van de midazolam Cmax en een toename van 30% van de midazolam AUC(0-inf). Het
effect is waarschijnlijk te wijten aan de remming van intestinale CYP3A4 door everolimus.
Everolimus kan daardoor de biologische beschikbaarheid beïnvloeden van gelijktijdig oraal
toegediende CYP3A4-substraten. Er is echter geen klinisch relevant effect op de blootstelling van
systemisch toegediende CYP3A4-substraten te verwachten (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van everolimus en depot octreotide verhoogt octreotide Cmin met een
geometrisch gemiddelde verhouding (everolimus/placebo) van 1,47. Een klinisch significant effect op
de werkzaamheidsrespons van everolimus bij patiënten met gevorderde neuro-endocriene tumoren kon
niet worden vastgesteld.
Bijwerkingen gemeld in klinische studies
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Infecties a, *
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
Anemie
Vaak
Trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, lymfopenie
Soms
Pancytopenie
Zelden
Zuivere rode bloedcelaplasie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
Overgevoeligheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Afgenomen eetlust, hyperglykemie, hypercholesterolemie
Vaak
Hypertriglyceridemie, hypofosfatemie, diabetes mellitus, hyperlipidemie,
hypokaliëmie, dehydratie, hypocalciëmie
Psychische stoornissen
Vaak
Insomnia
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Dysgeusie, hoofdpijn
Soms
Ageusie
Oogaandoeningen
Vaak
Ooglidoedeem
Soms
Conjunctivitis
Hartaandoeningen
Soms
Congestief hartfalen
Bloedvataandoeningen
Vaak
Bloeding b, hypertensie, lymfoedeem g
Soms
Opvliegers, diepe veneuze trombose
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
Pneumonitis c, bloedneus, hoest
Vaak
Dyspneu
Soms
Hemoptyse, longembolie
Zelden
Acute respiratory-distress syndrome
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Stomatitis d, diarree, nausea
Vaak
Braken, droge mond, buikpijn, slijmvliesontsteking, orale pijn, dyspepsie, dysfagie
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Aspartaataminotransferase verhoogd, alanineaminotransferase verhoogd
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Rash, pruritus
Vaak
Droge huid, nagelafwijkingen, milde alopecia, acne, erytheem, onychoclasis,
palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, huidexfoliatie, huidlaesies
Zelden
Angio-oedeem*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
Artralgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
Proteïnurie*, bloedcreatinine verhoogd, nierfalen*
Soms
Vaker urineren overdag, acuut nierfalen*
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Vaak
Onregelmatige menstruatie e
Soms
Amenorroe e*
Vermoeidheid, asthenie, perifeer oedeem
Vaak
Pyrexie
Soms
Non-cardiale borstkaspijn, verstoorde wondgenezing
Onderzoeken
Zeer vaak
Gewicht verlaagd
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Niet bekendf
Radiatie-recallfenomeen, versterking van de stralingsreactie
*
Zie ook paragraaf "Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen"
a
Omvat alle bijwerkingen binnen de systeem/orgaanklasse 'infecties en parasitaire
aandoeningen' inclusief (vaak) pneumonie, urineweginfectie; (soms) bronchitis, herpes zoster,
sepsis, abces en geïsoleerde gevallen van opportunistische infecties [bijv. aspergillose,
candidiasis, PJP/PCP en hepatitis B (zie ook rubriek 4.4)] en (zelden) virale myocarditis
b
Inclusief verscheidene niet individueel genoteerde gevallen van bloeding op verschillende
plaatsen
c
Omvat (zeer vaak) pneumonitis, (vaak) interstitiële longziekte, longinfiltratie en (zelden)
alveolaire bloeding, longvergiftiging en alveolitis
d
Omvat (zeer vaak) stomatitis, (vaak) afteuze stomatitis, mond- en tongulceratie en (soms)
glossodynie, glossitis
e
Frequentie gebaseerd op aantal vrouwen van 10 tot 55 jaar in de gepoolde gegevens
f
Bijwerking vastgesteld in de postmarketingervaring
g
Bijwerking werd vastgesteld op basis van postmarketingmeldingen. De frequentie werd bepaald
op basis van de veiligheidspool van oncologische onderzoeken.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Everolimus werd in klinische studies en in spontane postmarketingmeldingen geassocieerd met
ernstige gevallen van hepatitis B reactivatie, waaronder gevallen met fatale afloop. Reactivatie van een
infectie is een te verwachten gebeurtenis gedurende periodes van immunosuppressie.
Op grond van klinische studies en spontane postmarketingmeldingen werd everolimus geassocieerd
met gevallen van nierfalen (waaronder acuut nierfalen) en proteïnurie. Opvolging van de nierfunctie
wordt aangeraden (zie rubriek 4.4).
Op grond van klinische studies en spontane postmarketingmeldingen werd everolimus geassocieerd
met gevallen van amenorroe (secundaire amenorroe en andere menstruele onregelmatigheden).
In klinische studies en spontane postmarketingmeldingen werd everolimus geassocieerd met gevallen
van PJP/PCP, sommige met fatale afloop (zie rubriek 4.4).
In klinische studies en spontane postmarketingmeldingen werd angio-oedeem gemeld met en zonder
gelijktijdig gebruik van ACE-remmers (zie rubriek 4.4).
Oudere patiënten
In de veiligheidspooling waren 37% van de met Afinitor behandelde patiënten 65 jaar oud. Het aantal
patiënten met een bijwerking die tot stopzetting van het geneesmiddel leidde was hoger bij patiënten
65 jaar (20% versus 13%). De meest voorkomende bijwerkingen die tot stopzetting leidden waren
pneumonitis (waaronder interstitiële longziekte), stomatitis, vermoeidheid en dyspneu.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Anti-neoplastische agentia, proteïnekinaseremmers, ATC-code:
L01EG02
Werkingsmechanisme
Everolimus is een selectieve remmer van mTOR ('mammalian target of rapamycin'). mTOR is een
belangrijke serine-threoninekinase, waarvan bekend is dat de activiteit wordt opgereguleerd in een
aantal humane kankers. Everolimus bindt aan het intracellulaire eiwit FKBP-12, waarbij een complex
gevormd wordt dat mTOR complex-1 (mTORC1) activiteit remt. Remming van de mTORC1
signaleringsroute interfereert met de translatie en synthese van eiwitten door het verlagen van de
activiteit van S6 ribosomale proteïnekinase (S6K1) en eukaryotische elongatiefactor 4E-bindend eiwit
dat eiwitten reguleert die betrokken zijn bij de celcyclus, angiogenese en glycolyse. Men neemt aan
dat S6K1 het activatie functie domein 1 van de oestrogeenreceptor, die verantwoordelijk is voor de
ligand-onafhankelijke receptoractivering, fosforyleert. Everolimus verlaagt het vasculaire endotheliale
groeifactor (VEGF) gehalte, hetgeen de tumorangiogenese processen versterkt. Everolimus is een
sterke remmer van de groei en proliferatie van tumorcellen, endotheelcellen, fibroblasten en
bloedvatgeassocieerde gladde spiercellen en heeft in vitro en in vivo laten zien dat het glycolyse in
solide tumoren verlaagt.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Hormoonreceptor-positieve gevorderde borstkanker
BOLERO-2 (studie CRAD001Y2301), een gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter fase III-studie
van Afinitor + exemestaan versus placebo + exemestaan, werd uitgevoerd bij postmenopauzale
vrouwen met oestrogeenreceptor-positieve, HER2/neu-negatieve gevorderde borstkanker met een
recidief of progressie na eerdere behandeling met letrozol of anastrozol. Randomisatie was
gestratificeerd op basis van gedocumenteerde gevoeligheid voor een voorafgaande hormonale therapie
en op basis van de aanwezigheid van viscerale metastasering. Gevoeligheid voor eerdere hormonale
therapie werd gedefinieerd als (1) gedocumenteerd klinisch voordeel (complete respons [CR], partiële
respons [PR], stabiele ziekte 24 weken) van ten minste één voorafgaande hormonale therapie in de
gevorderde setting of (2) ten minste 24 maanden van adjuvante hormonale therapie voorafgaand aan
het recidief.
Het primaire eindpunt voor de studie was de progressievrije overleving (PFS) beoordeeld volgens
RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), gebaseerd op het oordeel van de
onderzoeker (lokale radiologie). Ondersteunende PFS-analyses zijn gebaseerd op een onafhankelijk
centraal radiologisch onderzoek.
Secundaire eindpunten waren totale overleving (OS), mate van objectieve respons, mate van klinisch
voordeel, veiligheid, verandering in de kwaliteit van leven (QoL) en tijd tot ECOG PS (Eastern
Cooperative Oncology Group performance status) verslechtering.
BOLERO-2 werkzaamheidsresultaten
Analyse
Afinitora
Placeboa
Hazard ratio
p-waarde
n=485
n=239
Mediane progressievrije overleving (maanden) (95%-BI)
Onderzoeker radiologische
7,8
3,2
0,45
<0,0001
beoordeling
(6,9 - 8,5)
(2,8 - 4,1)
(0,38 - 0,54)
Onafhankelijke radiologische
11,0
4,1
0,38
<0,0001
beoordeling
(9,7 - 15,0)
(2,9 - 5,6)
(0,31 - 0,48)
Mediane totale overleving (maanden) (95%-BI)
Mediane totale overleving
31,0
26,6
0,89
0,1426
(28,0 - 34,6)
(22,6 - 33,1)
(0,73 - 1,10)
Beste totale respons (%) (95%-BI)
Mate van objectieve responsb
12,6%
1,7%
n/ad
<0,0001e
(9,8 - 15,9)
(0,5 - 4,2)
Mate van klinisch voordeelc
51,3%
26,4%
n/ad
<0,0001e
(46,8 - 55,9)
(20,9 - 32,4)
a
Plus exemestaan
b
Mate van objectieve respons = deel van de patiënten met een volledige of gedeeltelijke respons
c
Mate van klinisch voordeel = deel van de patiënten met een volledige of gedeeltelijke respons of
stabiele ziekte 24 weken
d
Niet van toepassing
e
p-waarde wordt verkregen uit de exacte Cochran-Mantel-Haenszel test met een gestratificeerde
versie van de Cochran-Armitage permutatietest.
BOLERO-2 Kaplan-Meier progressievrije overlevingscurves (onderzoeker
radiologische beoordeling)
100
Hazard Ratio = 0,45
95%-BI [0,38, 0,54]
Logrank p-waarde: <0,0001
80
Kaplan-Meier mediaan
Everolimus 10 mg + exemestaan: 7,82 maanden
Placebo + exemestaan: 3,19 maanden
Censureringstijden
60
Everolimus 10 mg + exemestaan (n/N = 310/485)
Placebo + exemestaan (n/N = 200/239)
40
20
0
0
6
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120
Tijd (weken)
Aantal patiënten dat nog risico loopt
Tijd (weken) 0
6
12
18
24
30
36
42
48
54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120
Everolimus
485 436 366 304
257 221 185 158 124 91
66
50
35
24
22
13
10 8
2 1 0
Placebo
239 190 132 96
67
50
39
30
21
15
10
8
5
3
1
1
1 0
0 0 0
Het geschatte PFS-behandelingseffect werd ondersteund door de geplande subgroepanalyse van PFS
op basis van de beoordeling door de onderzoeker. Voor alle geanalyseerde subgroepen (leeftijd,
gevoeligheid voor een voorafgaande hormonale therapie, het aantal betrokken organen, status van
alleen botgerelateerde laesies bij aanvang, de aanwezigheid van viscerale metastasen en over de grote
demografische en prognostische subgroepen) werd een positief effect van de behandeling met
everolimus + exemestaan gezien, met een geschatte hazard ratio (HR) ten opzichte van placebo +
exemestaan uiteenlopend van 0,25 tot 0,60.
Er werden geen verschillen waargenomen in de tijd tot 5% verslechtering van de algehele en de
functionele domeinscores van QLQ-C30 in de twee behandelingsgroepen.
BOLERO-6 (studie CRAD001Y2201), een drie-armige gerandomiseerde open-label fase II-studie van
everolimus in combinatie met exemestaan versus everolimus alleen versus capecitabine bij de
behandeling van postmenopauzale vrouwen met oestrogeenreceptor-positieve, HER2/neu-negatieve
lokaal gevorderde, terugkerende of gemetastaseerde borstkanker na terugkeer of progressie op een
eerdere behandeling met letrozol of anastrozol.
Het primaire eindpunt van de studie was om de HR van PFS te schatten voor everolimus + exemestaan
versus everolimus alleen. Het belangrijkste secundaire eindpunt was om de HR van PFS te schatten
voor everolimus + exemestaan versus capecitabine.
Andere secundaire eindpunten zijn de beoordeling van de OS, de mate van objectieve respons, de mate
van klinisch voordeel, de veiligheid, de tijd tot ECOG performance verslechtering, de tijd tot QoL
verslechtering en de behandeltevredenheid (TSQM). Er waren geen formele statistische vergelijkingen
gepland.
Een totaal van 309 patiënten werd gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 naar de combinatie
everolimus (10 mg per dag) + exemestaan (25 mg per dag) (n=104), alleen everolimus (10 mg per dag)
(n=103) of naar capecitabine (1250 mg/m2 dosis tweemaal daags voor 2 weken gevolgd door een week
rust, driewekelijkse cyclus) (n=102). Op het moment van het afsluiten van de gegevens was de
mediane duur van de behandeling 27,5 weken (bereik 2,0-165,7 weken) in de everolimus +
exemestaan-arm, 20 weken (1,3-145,0) in de everolimus-arm en 26,7 weken (1,4-177,1) in de
capecitabine-arm.
Het resulaat van de definitieve PFS-analyse met 154 waargenomen PFS-voorvallen op basis van de
beoordeling van de lokale onderzoeker liet een geschatte HR van 0,74 (90%-BI: 0,57; 0,97) in het
voordeel van de everolimus + exemastaan-arm ten opzichte van de everolimus-arm. De mediane PFS
was respectievelijk 8,4 maanden (90%-BI 6,6: 9,7) en 6,8 maanden (90%-BI: 5,5:7,2).
Figuur 2
BOLERO-6 Kaplan-Meier progressievrije overlevingscurves (onderzoeker
radiologische beoordeling)
Hazard Ratio = 0,74
90%-BI [0,57; 0,97]
Kaplan-Meier medianen
ie
t
c
Everolimus/Exemestaan: 36,57 [28,71; 42,29] weken
a
e
Everolimus: 29,43 [24,00; 31,29] weken
r
n
a
v
)
%
(
id
e
h
jk
li
n
ij
h
c
s
r
a
a
Censoring Times
w
Everolimus/Exemestaan (n/N=80/104)
Everolimus (n/N=74/103)
Tijd (Weken)
Aantal patiënten die nog steeds risico lopen
Tijd (weken)
Everolimus/Exemestaan
Everolimus
Voor het belangrijkste secundaire eindpunt PFS was de geschatte HR 1,26 (90%-BI: 0,96; 1,66) in het
voordeel van capecitabine ten opzichte van de everolimus + exemestaan-arm gebaseerd op een totaal
van 148 waargenomen PFS-voorvallen.
De resultaten van het secundaire eindpunt OS waren niet consistent met het primaire eindpunt PFS,
waarbij een trend werd waargenomen voor de voorkeur van de arm met everolimus alleen. De
geschatte HR was 1,27 (90%-BI: 0,95: 1,70) voor de vergelijking van OS in de everolimus-arm ten
opzichte van de everolimus + exemestaan-arm. De geschatte HR voor de vergelijking van OS in de
everolimus + exemestaan-arm ten opzichte van de capecitabine-arm was 1,33 (90%-BI: 0,99; 1,79).
RADIANT-3 Werkzaamheidsresultaten
Populatie
Afinitor
Placebo
Hazard ratio
p-waard
n=207
n=203
(95%-BI)
e
Mediane progressievrije overleving (maanden) (95%-BI)
Onderzoekers
11,04
4,60
0,35
<0,0001
radiologische beoordeling
(8,41 - 13,86)
(3,06 - 5,39)
(0,27 - 0,45)
Onafhankelijke
13,67
5,68
0,38
<0,0001
radiologische beoordeling (11,17 - 18,79)
(5,39 - 8,31)
(0,28 - 0,51)
Mediane totale overleving (maanden) (95%-BI)
Mediane totale
44,02
37,68
0,94
0,300
overleving
(35,61 - 51,75)
(29,14 - 45,77)
(0,73 - 1,20)
RADIANT-3 Kaplan-Meier progressievrije overlevingscurves (onderzoeker
radiologische beoordeling)
100
Hazard Ratio = 0,35
95%-BI [0,27, 0,45]
90
Logrank p-waarde = <0,001
Kaplan-Meier medianen
80
Afinitor : 11,04 maanden
Placebo : 4,60 maanden
'Censoring times'
70
Afinitor (n=207)
)
%
Placebo (n=203)
(
id 60
e
h
k
ij
l
n
ij
h 50
c
s
r
a
a
W 40
30
20
10
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Tijd (maanden)
Aantal patiën
ten die nog steeds risico lopen
Afinitor 207
189
153
126
114
80
49
36
28
21
10
6
2
0
0
0
Placebo 203
117
98
59
52
24
16
7
4
3
2
1
1
1
1
0
Gevorderde neuro-endocriene tumoren van gastro-intestinale of longoorsprong
RADIANT-4 (studie CRAD001T2302), een gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter,
fase III-studie van Afinitor plus de beste ondersteunende zorg (BSC) versus placebo plus BSC werd
gedaan bij patiënten met gevorderde, goed gedifferentieerde (Graad 1 of Graad 2) niet-functionele
neuro-endocriene tumoren van gastro-intestinale of long-oorsprong zonder voorgeschiedenis van of
actieve symptomen gerelateerd aan carcinoid syndroom.
Het primaire eindpunt voor de studie was PFS, geëvalueerd door RECIST, gebaseerd op onafhankelijk
radiologisch onderzoek. Ondersteunende PFS analyse was gebaseerd op beoordeling door de lokale
onderzoeker. Secundaire eindpunten waren totale overleving (OS), totaal responspercentage, duur van
de respons, veiligheid, kwaliteit van leven (FACT-G) en tijd tot World Health Organisation
performance status (WHO PS) afname.
In totaal werden 302 patiënten 2:1 gerandomiseerd om ofwel everolimus 10 mg/dag te krijgen (n=205)
ofwel placebo (n=97). De demografische en ziekte-eigenschappen waren over het algemeen
gebalanceerd (mediane leeftijd 63 jaar [bereik 22 tot 86], 76% Kaukasisch, voorgeschiedenis van
somatostatine analogen [SSA] gebruik. De mediane duur van de geblindeerde onderzoeksbehandeling
was 40,4 weken voor patiënten die everolimus kregen en 19,6 weken voor diegenen die placebo
kregen. Na primaire PFS-analyse stapten 6 patiënten uit de placebo-arm over op open-label
everolimus.
RADIANT-4 Progressie-vrije overlevingresultaten
Populatie
Afinitor
Placebo
Hazard ratio
p-waardea
n=205
n=97
(95%-BI)
Mediane progressie-vrije overleving (maanden) (95%-BI)
Onafhankelijke
11,01
3,91
0,48
<0,001
radiologische beoordeling
(9,2 - 13,3)
(3,6, - 7,4)
(0,35, - 0,67)
Onderzoekers
14,39
5,45
0,40
<0,001
radiologische beoordeling
(11,24 - 17,97)
(3,71 - 7,39)
(0,29 - 0,55)
a Eenzijdige p-waarde van een gestratifieerde log-rank test
Figuur 4
RADIANT-4 Kaplan-Meier progressie-vrije overleving curves (onafhankelijke
radiologische beoordeling)
100
Hazard Ratio = 0.48
90
95%-BI [0.35, 0.67]
ie
tc
80
Kaplan-Meier medianen
a
er
Everolimus + BSC: 11.01 [9.23;13.31] maanden
70
n
a
Placebo + BSC: 3.91 [3.58;7.43] maanden
v
)
60
%
Log-rank p waarde = <0.001
(
50
id
e
h
40
jk
li
nij
30
h
csr
20
a
`Censoring times'
a
w
Everolimus + BSC (n/N = 113/205)
10
Placebo + BSC (n/N = 65/97)
0
0
2
4
6
8
10
12
15
18
21
24
27
30
Tijd (maanden)
Aantal patiënten die nog steeds risico lopen
Tijd (maanden)
0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30
Everolimus
(maanden)
Placebo
205 168 145 124 101 81 65 52 26 10 3 0 0
(maand 97 65 39 30 24 21 17 15 11 6 5 1 0
en)
RADIANT-4 Progressie-vrije overleving resultaten per vooraf gespecificeerde
patiëntensubgroep (onafhankelijke radiologische beoordeling)
Alle (N=302)
<65 jaar (N=159)
Leeftijd
65 jaar (N=143)
0 (N=216)
WHO PS
1 (N=86)
Ja (N=157)
Eerdere SSA
Nee (N=145)
Ja (N=77)
Eerdere
chemotherapie
Nee (N=225)
Long (N=90)
Primaire tumor
Ileum (N=71)
oorsprong
Niet-ileum* (N=141)
Graad 1 (N=194)
Tumorgradering
Graad 2 (N=107)
Levertumorlast
10% (N=228)
>10% (N=72)
>2xULN (N=139)
Baseline CgA
2xULN (N=138)
>ULN (N=87)
Baseline NSE
ULN (N=188)
Everolimus + BSC
Placebo + BSC
In voordeel van
*Niet-ileum: maag, colon, rectum, appendix, caecum, duodenum,
jejunum, carcinoom van onbekende primaire
oorspring en overige gastrointestinale oosprong
ULN: Upper limit of normal
CgA: Chromogranine-A
NSE: Neuron-specific enolase
Hazard ratio (95%-BI) volgens gestratificeerd Cox-model.
De uiteindelijke totale overlevingsanalyse (OS) liet geen statistisch significant verschil zien tussen de
patiënten die Afinitor of placebo kregen tijdens de geblindeerde behandelingsperiode van het
onderzoek (HR=0,90 [95%-BI: 0,66 tot 1,22]).
Tussen de twee behandelgroepen werd geen verschil waargenomen voor tijd tot definitieve WHO PS-
afname (HR=1,02 [95%-BI: 0,65; 1,61]) en voor tijd tot definitieve afname van de kwaliteit van leven
(FACT-G totale score HR=0,74 [95%-BI: 0,50, 1,10]).
RECORD-1 Resultaten van progressievrije overleving
Populatie
n
Afinitor
Placebo
Hazard ratio
p-waard
n=277
n=139
(95%-BI)
e
Mediane progressievrije
overleving (maanden) (95%-BI)
Primaire analyse
Totaal (geblindeerde
416
4,9
1,9
0,33
<0,0001a
onafhankelijke centrale
(4,0 - 5,5)
(1,8 - 1,9)
(0,25 - 0,43)
beoordeling)
Ondersteunende/sensitiviteitsanalyses
Totaal (lokale
416
5,5
1,9
0,32
<0,0001a
beoordeling door
(4,6 - 5,8)
(1,8 - 2,2)
(0,25 - 0,41)
onderzoeker)
MSKCC prognostische score (geblindeerde onafhankelijke centrale review)
Gunstig risico
120
5,8
1,9
0,31
<0,0001
(4,0 - 7,4)
(1,9 - 2,8)
(0,19 - 0,50)
Matig risico
235
4,5
1,8
0,32
<0,0001
(3,8 - 5,5)
(1,8 - 1,9)
(0,22 - 0,44)
Slecht risico
61
3,6
1,8
0,44
0,007
(1,9 - 4,6)
(1,8 - 3,6)
(0,22 - 0,85)
a Gestratificeerde log-rank test
RECORD-1 Kaplan-Meier progressievrije overlevingscurves (onafhankelijke
centrale beoordeling)
'Censoring Times'
Everolimus (n/N = 155/277)
Placebo (n/N = 111/139)
Hazard Ratio = 0,33
)
95%-BI [0,25, 0,43]
%
(
id
e
Kaplan-Meier medianen
h
k
ij
Everolimus: 4,90 maanden
l
n
ij
Placebo: 1,87 maanden
h
c
s
r
a
Logrank p waarde = <0,0001
a
W
Tijd (maanden)
Aantal patiënten die nog steeds risico lopen
Tijd (maanden)
Afinitor
Placebo
Progressievrije overleving op zes maanden bedroeg 36% voor de Afinitor behandeling vergeleken met
9% voor placebo.
Bevestigde objectieve tumorrespons werd waargenomen bij 5 patiënten (2%) die Afinitor kregen,
terwijl er geen respons werd waargenomen bij patiënten die placebo kregen. Het voordeel in
progressievrije overleving weerspiegelt derhalve hoofdzakelijk de populatie met ziektestabilisatie
(overeenkomend met 67% van de Afinitor behandelgroep).
Er is geen statistisch significant behandelingsgerelateerd verschil in algehele overleving waargenomen
(hazard ratio 0,87; betrouwbaarheidsinterval: 0,65-1,17; p=0,177). Overstappen naar open-label
Afinitor na ziekteprogressie bij patiënten aan wie placebo was toegewezen, vertroebelde de
waarneming van elk behandelingsgerelateerd verschil in algehele overleving.
Overige studies
Stomatitis is de bijwerking die het vaakst is gemeld bij patiënten die behandeld zijn met Afinitor (zie
rubrieken 4.4 en 4.8). In een postmarketingstudie met één behandelingsarm bij postmenopauzale
vrouwen met gevorderde borstkanker (n=92) werd een lokale behandeling van een alcoholvrije orale
oplossing met dexamethason 0,5 mg/5 ml toegediend. Deze mondspoeling (4 keer per dag gedurende
de eerste 8 weken van de behandeling) werd toegediend aan patiënten vanaf de start van de
behandeling met Afinitor (10 mg/dag) en exemestaan (25 mg/dag) om de incidentie en de ernst van
stomatitis te verminderen. De incidentie van stomatitis van Graad 2 of hoger na 8 weken was 2,4%
(n=2/85 beoordeelde patiënten) wat lager is dan gemeld in het verleden. De incidentie van Graad 1
stomatitis was 18,8% (n=16/85) en er werden geen gevallen van Graad 3 of 4 stomatatis gemeld. Het
algehele veiligheidsprofiel in deze studie was consistent met het profiel van everolimus dat is
vastgesteld bij oncologie- en tubereuze sclerose complex (TSC)-toepassingen, met uitzondering van
een licht verhoogde frequentie van orale candidiasis, dat gemeld werd bij 2,2% (n=2/92) van de
patiënten.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Butylhydroxytolueen
Magnesiumstearaat
Lactosemonohydraat
Hypromellose
Crospovidon type A
Lactose watervrij
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Afinitor 2,5 mg tabletten
EU/1/09/538/009
EU/1/09/538/010
Afinitor 5 mg tabletten
EU/1/09/538/001
EU/1/09/538/003
EU/1/09/538/007
Afinitor 10 mg tabletten
EU/1/09/538/004
EU/1/09/538/006
EU/1/09/538/008
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 03 augustus 2009
Datum van laatste verlenging: 02 april 2019
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Spanje
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Neurenberg
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentie data (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107 c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Afinitor 2,5 mg tabletten
everolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 2,5 mg everolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten
90 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/09/538/009
30 tabletten
EU/1/09/538/010
90 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Afinitor 2,5 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Afinitor 2,5 mg tabletten
everolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Afinitor 5 mg tabletten
everolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 5 mg everolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 tabletten
30 tabletten
90 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/09/538/007
10 tabletten
EU/1/09/538/001
30 tabletten
EU/1/09/538/003
90 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Afinitor 5 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Afinitor 5 mg tabletten
everolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Afinitor 10 mg tabletten
everolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 10 mg everolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor aanvullende informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 tabletten
30 tabletten
90 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/09/538/008
10 tabletten
EU/1/09/538/004
30 tabletten
EU/1/09/538/006
90 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Afinitor 10 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Afinitor 10 mg tabletten
everolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Novartis Europharm Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
B. BIJSLUITER
Afinitor 2,5 mg tabletten
Afinitor 5 mg tabletten
Afinitor 10 mg tabletten
everolimus
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Afinitor en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Afinitor en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Afinitor is een geneesmiddel tegen kanker dat de werkzame stof everolimus bevat. Everolimus
vermindert de bloedtoevoer naar de tumor en vertraagt de groei en de verspreiding van kankercellen.
Afinitor wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met:
-
hormoonreceptor-positieve gevorderde borstkanker bij postmenopauzale vrouwen, bij wie
andere behandelingen (de zogenaamde 'niet-steroïde aromatase-remmers') de ziekte niet meer
onder controle kon houden. Het wordt gegeven in combinatie met een geneesmiddel genaamd
exemestaan, een steroïde aromatase-remmer, die wordt gebruikt voor hormonale therapie tegen
kanker.
-
gevorderde tumoren, genaamd neuro-endocriene tumoren, die van oorsprong uit de maag,
darmen, longen of alvleesklier komen. Het wordt gegeven als de tumoren niet chirurgisch te
verwijderen zijn en niet te veel specifieke hormonen of andere verwante natuurlijke stoffen
produceren.
-
nierkanker in een gevorderd stadium (gevorderd niercelcarcinoom), wanneer andere
behandelingen (zogenaamde 'VEGF-targeted' behandelingen) niet hebben geholpen om uw
ziekte tegen te gaan.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Afinitor zal alleen door een arts met ervaring in de behandeling van kanker aan u worden
voorgeschreven. Volg alle instructies van uw arts zorgvuldig op. Deze kunnen verschillen van de
algemene informatie in deze bijsluiter. Vraag het uw arts, als u vragen hebt over Afinitor of als u wilt
weten waarom het aan u is voorgeschreven.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor everolimus, voor aan everolimus verwante stoffen zoals sirolimus of
temsirolimus, of voor een van de overige stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u
vinden in rubriek 6.
Als u denkt dat u allergisch bent, vraag uw arts dan om advies.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt:
-
als u problemen hebt met uw lever of als u ooit een ziekte hebt gehad die uw lever kan hebben
aangetast. Als dit het geval is, kan uw arts u mogelijk een andere Afinitor dosis voorschrijven.
-
als u suikerziekte hebt (hoge suikerspiegels in uw bloed). Afinitor kan bloedglucosespiegels
verhogen en suikerziekte verergeren. Dit kan resulteren in behoefte aan insuline en/of orale
antidiabetische behandeling. Informeer uw arts als u hevige dorst hebt of vaker moet plassen.
-
als u een vaccin toegediend moet krijgen terwijl u Afinitor gebruikt.
-
als u een hoog cholesterolgehalte hebt. Afinitor kan cholesterol en/of andere vetten in uw bloed
verhogen.
-
als u onlangs een grote operatie hebt ondergaan of als u een operatieve wond hebt die nog niet
genezen is. Afinitor kan de kans op problemen met wondgenezing vergroten.
-
als u een infectie hebt. Het kan nodig zijn om uw infectie te behandelen vóór het starten met
Afinitor.
-
als u eerder hepatitis B hebt gehad omdat dit weer kan opspelen tijdens de behandeling met
Afinitor (zie rubriek 4 `Mogelijke bijwerkingen').
-
als u bestralingstherapie heeft ondergaan of dat binnenkort moet ondergaan.
Afinitor kan ook:
-
uw immuunsysteem verzwakken. Daarom loopt u kans op het krijgen van een infectie terwijl u
Afinitor gebruikt. Als u koorts heeft of andere verschijnselen van een infectie, neem dan contact
op met uw arts. Sommige infecties kunnen ernstig zijn en kunnen fatale gevolgen hebben.
-
uw nierfunctie beïnvloeden. Daarom zal uw arts uw nierfunctie controleren wanneer u Afinitor
gebruikt.
-
kortademigheid, hoesten en koorts veroorzaken.
-
de ontwikkeling van mondzweren veroorzaken. Het kan nodig zijn dat uw arts uw behandeling
met Afinitor onderbreekt of stopzet. Mogelijk hebt u een behandeling met een mondwater, gel
of andere producten nodig. Sommige mondwaters en gels kunnen zweren verergeren, dus
probeer niets zonder eerst contact op te nemen met uw arts. Uw arts kan de behandeling met
Afinitor mogelijk hervatten met dezelfde dosis of met een lagere dosis.
-
complicaties van bestralingstherapie veroorzaken. Ernstige complicaties van bestralingstherapie
(zoals kortademigheid, misselijkheid, diarree, huiduitslag en pijn in de mond, aan het tandvlees
en in de keel), waaronder fatale gevallen zijn waargenomen bij sommige patiënten die
everolimus gelijktijdig met bestralingstherapie gebruikten of die everolimus kort daarna
gebruikten. Ook is het zogenaamde radiatie-recallfenomeen (bestaande uit roodheid van de huid
of longontsteking op de plaats van eerdere bestralingstherapie) gemeld bij patiënten die in het
verleden bestralingstherapie hebben ondergaan.
Vertel het uw arts als u eerder bestralingstherapie heeft gehad of als u van plan bent binnenkort
bestralingstherapie te ondergaan.
Informeer uw arts als u deze symptomen ervaart.
-
ketoconazol, itraconazol, voriconazol of fluconazol en andere antischimmelmiddelen voor de
behandeling van schimmelinfecties.
-
claritromycine, telitromycine of erytromycine, antibiotica voor de behandeling van bacteriële
infecties.
-
Ritonavir en andere geneesmiddelen, gebruikt voor de behandeling van hiv-infectie/aids.
-
verapamil of diltiazem, gebruikt voor de behandeling van hartaandoeningen of hoge bloeddruk.
-
dronedarone, een geneesmiddel dat gebruikt wordt om uw hartslag te helpen regelen.
-
ciclosporine, een geneesmiddel dat gebruikt wordt om de afstoting door het lichaam van
getransplanteerde organen tegen te gaan.
-
imatinib, gebruikt om de groei van abnormale cellen te remmen.
-
angiotensineconverterend enzym (ACE)-remmers (zoals ramipril) voor de behandeling van
hoge bloeddruk of andere hart- en vaatziekten.
-
nefazodon, gebruikt voor de behandeling van depressie.
-
cannabidiol (onder andere voor de behandeling van epileptische aanvallen).
De volgende kunnen de werkzaamheid van Afinitor verlagen:
-
rifampicine, voor de behandeling van tuberculose.
-
efavirenz of nevirapine voor de behandeling van hiv-infectie/aids.
-
sint-janskruid (Hypericum perforatum), een kruidenproduct voor de behandeling van depressie
en andere aandoeningen.
-
dexamethason, een corticosteroïd wat gebruikt wordt om verschillende aandoeningen te
behandelen waaronder ontstekings- of immuunproblemen.
-
fenytoïne, carbamazepine of fenobarbital en andere anti-epileptica voor het tegengaan van
toevallen of stuipen.
Deze geneesmiddelen moeten worden vermeden tijdens uw behandeling met Afinitor. Als u een van
deze middelen gebruikt, kan uw arts u een ander geneesmiddel voorschrijven of uw dosering Afinitor
veranderen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Vermijd grapefruit/pompelmoes en grapefruit-/pompelmoessap
terwijl u Afinitor gebruikt. Het kan de
hoeveelheid Afinitor in het bloed verhogen, mogelijk tot een schadelijk niveau.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is 10 mg, eens per dag in te nemen. Uw arts zal u vertellen hoeveel tabletten
Afinitor u moet innemen.
Als u leverproblemen hebt, kan uw arts u op een lagere dosis Afinitor zetten (2,5, 5 of 7,5 mg per
dag).
Als u bepaalde bijwerkingen ervaart terwijl u Afinitor gebruikt (zie rubriek 4), kan uw arts uw
dosering verlagen of de behandeling stoppen, hetzij voor een korte periode, hetzij permanent.
-
Als u te veel Afinitor heeft ingenomen of als iemand anders per ongeluk uw tabletten heeft
ingenomen, ga dan onmiddellijk naar een arts of ziekenhuis. Een spoedbehandeling kan nodig
zijn.
-
Neem de verpakking en deze bijsluiter mee, zodat de arts weet wat er is ingenomen.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u een dosis heeft gemist, neem de volgende dosis dan volgens schema in. Neem geen dubbele
dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet met het innemen van Afinitor tenzij uw arts u dat heeft verteld.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
STOP met het innemen van Afinitor en zoek onmiddellijk medische hulp als u een van de volgende
verschijnselen van een allergische reactie ervaart:
·
moeite met ademhalen of slikken
·
zwelling van het gezicht, de lippen, de tong of de keel
·
ernstige jeuk van de huid, met een rode huiduitslag of bultjes
Ernstige bijwerkingen van Afinitor zijn onder andere:
Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen)
·
Verhoogde lichaamstemperatuur, koude rillingen (verschijnselen van infectie)
·
Koorts, hoesten, ademhalingsproblemen, piepende ademhaling (verschijnselen van ontsteking
van de longen, ook bekend als pneumonitis)
Vaak (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
·
Overmatige dorst, hoge urineproductie, toegenomen eetlust met gewichtsverlies, vermoeidheid
(verschijnselen van diabetes)
·
Bloeding, bijvoorbeeld in de darmwand
·
Ernstig verminderde urineproductie (verschijnsel van nierfalen)
Koorts, huiduitslag, gewrichtspijn en ontsteking, evenals vermoeidheid, verlies van eetlust,
misselijkheid, geelzucht (geelverkleuring van de huid), pijn in de rechter bovenbuik, bleke
ontlasting, donkere urine (kunnen verschijnselen zijn van hepatitis B-reactivatie)
·
Kortademigheid, moeite met ademen tijdens liggen, zwelling van de voeten of benen
(verschijnselen van hartfalen)
·
Zwelling en/of pijn in een van de benen, meestal in de kuit, roodheid of warme huid in het
getroffen gebied (verschijnselen van blokkade van een bloedvat (ader) in de benen door
bloedstolling)
·
Plotselinge kortademigheid, pijn op de borst of bloed ophoesten (potentiële verschijnselen van
longembolie, een aandoening die optreedt wanneer een of meer slagaders in uw longen verstopt
raken)
·
Ernstig verminderde urineproductie, zwelling in de benen, zich verward voelen, pijn in de rug
(verschijnselen van plotseling nierfalen)
·
Huiduitslag, jeuk, netelroos, moeite met ademhalen of slikken, duizeligheid (verschijnselen van
een ernstige allergische reactie, ook bekend als overgevoeligheid)
Zelden (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen)
·
Kortademigheid of snelle ademhaling (verschijnselen van acute respiratory distress syndrome)
Als u dergelijke bijwerkingen ervaart, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts omdat
deze levensbedreigende gevolgen kunnen hebben.
Andere mogelijke bijwerkingen van Afinitor zijn:
Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen)
·
Grote hoeveelheid suiker in het bloed (hyperglykemie)
·
Verlies van eetlust
·
Verstoorde smaak (dysgeusie)
·
Hoofdpijn
·
Bloedneus (epistaxis)
·
Hoesten
·
Mondzweren
·
Maagklachten zoals misselijkheid of diarree
·
Huiduitslag
·
Jeuk (pruritus)
·
Verzwakt of moe voelen
·
Vermoeidheid, kortademigheid, duizeligheid, bleke huid, verschijnselen van een te kleine
hoeveelheid rode bloedcellen (anemie)
·
Zwelling van armen, handen, voeten, enkels of een ander deel van het lichaam (verschijnselen
van oedeem)
·
Gewichtsverlies
·
Grote hoeveelheid lipiden (vetten) in het bloed (hypercholesterolemie)
Spontaan bloeden of blauwe plekken (verschijnselen van een te kleine hoeveelheid
bloedplaatjes, ook bekend als trombocytopenie)
·
Kortademigheid (dyspneu)
·
Dorst, lage urineproductie, donkere urine, droge rode huid, prikkelbaarheid (verschijnselen van
uitdroging)
·
Moeite met slapen (insomnia)
·
Hoofdpijn, duizeligheid (verschijnselen van een hoge bloeddruk, ook bekend als hypertensie)
·
Zwelling van een deel van of uw gehele arm (waaronder de vingers) of been (waaronder de
tenen), zwaar gevoel, beperkte beweging, ongemak (mogelijke verschijnselen van lymfoedeem)
·
Koorts, keelpijn, mondzweren als gevolg van infecties (verschijnselen van te kleine
hoeveelheden witte bloedcellen, leukopenie, lymfopenie en/of neutropenie)
·
Koorts
·
Ontsteking van het slijmvlies van de mond, maag, darm
·
Droge mond
·
Brandend maagzuur (dyspepsie)
·
Braken
·
Moeite met slikken (dysfagie)
·
Buikpijn
·
Acne
·
Huiduitslag en pijn op de handpalmen of voetzolen (hand-voet-syndroom)
·
Rood worden van de huid (erytheem)
·
Gewrichtspijn
·
Pijn in de mond
·
Menstruatiestoornissen zoals onregelmatige menstruatie
·
Grote hoeveelheid lipiden (vetten) in het bloed (hyperlipidemie, verhoogde triglyceriden)
·
Te kleine hoeveelheid kalium in het bloed (hypokaliëmie)
·
Te kleine hoeveelheid fosfaat in het bloed (hypofosfatemie)
·
Te kleine hoeveelheid calcium in het bloed (hypocalciëmie)
·
Droge huid, huidschilfering, huidbeschadiging
·
Nagelafwijkingen, het breken van uw nagels
·
Enig haarverlies
·
Abnormale resultaten van bloedonderzoek naar de functie van de lever (verhoogde alanine- en
aspartaat-aminotransferase)
·
Abnormale resultaten van bloedonderzoek naar de functie van de nier (verhoogd creatinine)
·
Zwelling van het ooglid
·
Eiwit in de urine
Soms (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
·
Zwakte, spontane bloedingen of blauwe plekken en vaak infecties met symptomen zoals koorts,
koude rillingen, keelpijn of mondzweren (verschijnselen van een te kleine hoeveelheid
bloedcellen, ook bekend als pancytopenie)
·
Verlies van smaakzin (ageusie)
·
bloed ophoesten (hemoptysis)
·
Menstruatiestoornissen zoals uitblijven van de menstruatie (amenorroe)
·
Vaker plassen overdag
·
Pijn op de borst
·
Abnormale wondheling
·
Opvliegers
·
Afscheiding uit het oog met jeuk, roodheid, roze of rode ogen (conjunctivitis)
Vermoeidheid, kortademigheid, duizeligheid, bleke huid (verschijnselen van een te kleine
hoeveelheid rode bloedcellen, mogelijk als gevolg van een vorm van bloedarmoede genoemd
erytroblastopenie)
·
Zwelling van het gezicht, rond de ogen, de mond, en de binnenkant van de mond en/of keel,
evenals de tong en moeite met ademhalen of slikken (ook bekend als angio-oedeem), kunnen
verschijnselen zijn van een allergische reactie
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
·
Reactie op de plaats van eerdere bestralingstherapie bijvoorbeeld roodheid van de huid of
longontsteking (het zogenaamde radiatie-recallfenomeen)
·
Verergering van de bijwerkingen van bestraling
Als deze bijwerkingen ernstig worden, neem dan contact op met uw arts en/of apotheker. Het
merendeel van de bijwerkingen is mild tot matig van aard en verdwijnt gewoonlijk als uw
behandeling voor een paar dagen wordt onderbroken.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
-
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
-
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos
en blisterfolie. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
-
Bewaren beneden 25°C.
-
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
-
Open de blisterverpakking vlak voor het innemen van de tabletten.
-
Gebruik dit geneesmiddel niet als de verpakking beschadigd is of tekenen van knoeien vertoont.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is everolimus.
-
Elke Afinitor 2,5 mg tablet bevat 2,5 mg everolimus.
-
Elke Afinitor 5 mg tablet bevat 5 mg everolimus.
-
Elke Afinitor 10 mg tablet bevat 10 mg everolimus.
-
De andere stoffen in dit middel zijn butylhydroxytolueen, magnesiumstearaat, lactose
monohydraat, hypromellose, crospovidon type A en lactose watervrij.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
.: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555
Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570
España
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888
France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
