Alofisel 5 10*6 cells/ml

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Alofisel 5 miljoen cellen/ml suspensie voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
2.1
Algemene beschrijving
Darvadstrocel bestaat uit geëxpandeerde menselijke allogene mesenchymale adulte stamcellen uit
vetweefsel (geëxpandeerde stamcellen verkregen uit vetweefsel - eASC).
2.2
Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling
Elke injectieflacon bevat een suspensie van 30 miljoen cellen (eASC) in 6 ml oplossing, wat
overeenstemt met een concentratie van 5 miljoen cellen/ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Suspensie voor injectie.
De suspensie van cellen kan zich op de bodem van de injectieflacon afzetten in de vorm van sediment.
Na voorzichtige resuspensie is het product een witte tot geelachtige homogene suspensie.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Alofisel is geïndiceerd voor de behandeling van complexe peri-anale fistels bij volwassen patiënten
met niet-actieve/licht actieve luminale ziekte van Crohn, waarbij fistels niet adequaat hebben
gereageerd op ten minste één conventionele of biologische behandeling. Alofisel moet alleen worden
gebruikt na conditionering van de fistels (zie rubriek 4.2).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Alofisel mag enkel worden toegediend door een arts-specialist met ervaring in de diagnose en
behandeling van aandoeningen waarvoor Alofisel is geïndiceerd.
Dosering
Een enkele dosis Alofisel bestaat uit 120 miljoen cellen geleverd in 4 injectieflacons. Elke
injectieflacon bevat 30 miljoen cellen in 6 ml suspensie. De volledige inhoud van de 4 injectieflacons
moet worden toegediend voor de behandeling van maximaal twee inwendige openingen en maximaal
drie uitwendige openingen. Dit betekent dat met een dosis van 120 miljoen cellen maximaal drie
fistelgangen met opening in de peri-anale streek kunnen worden behandeld.
De werkzaamheid of veiligheid van herhaalde toediening van Alofisel is niet vastgesteld.
Ouderen
Gegevens over het gebruik van darvadstrocel bij de oudere populatie zijn beperkt; wegens de
celgebaseerde aard van darvadstrocel en de lokale toedieningsweg wordt echter niet verwacht dat het
voordeel-/risicoprofiel van darvadstrocel bij oudere patiënten zal verschillen van wat werd
waargenomen bij niet-oudere patiënten. Bijgevolg is er geen dosisaanpassing vereist bij oudere
patiënten.
Lever- of nierfunctiestoornis
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van darvadstrocel bij patiënten met lever- of
nierfunctiestoornis; wegens de celgebaseerde aard van darvadstrocel en de lokale toedieningsweg,
wordt echter niet verwacht dat het voordeel-/risicoprofiel van darvadstrocel bij patiënten met lever- of
nierfunctiestoornis zal verschillen van wat werd waargenomen bij patiënten zonder lever- of
nierfunctiestoornis. Bijgevolg is er geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met lever- of
nierfunctiestoornis.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van darvadstrocel bij kinderen en adolescenten van 0 tot 17 jaar zijn
nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Voor injectie in het weefsel van het fistelkanaal in een chirurgische omgeving onder verdoving
(algemeen of regionaal (zie rubriek 4.4)) volgens de onderstaande beschrijving.
In overeenstemming met de normen voor het behandelen van complexe peri-anale fistels is
karakterisering van de fistels van de patiënt vereist vooraleer over te gaan tot behandeling. Het wordt
aanbevolen dat ten minste 2 tot 3 weken voor de dag van toediening voorbereidende chirurgie wordt
uitgevoerd ter verkenning (onder anesthesie) van de fistelanatomie (aantal aanwezige fistels en
openingen), topografie (omvang en relatie met de sfincters en andere bekkenspieren), mogelijke
geassocieerde complicaties (zoals abcessen) en of de lokale slijmvliesaandoening mild van aard of
inactief is. Grondige curettage van alle fistels is aanbevolen, met bijzondere nadruk op de inwendige
openingen, met behulp van een metalen curette. In geval van een abces zijn incisie en drainage nodig
en moeten setons worden geplaatst, indien van toepassing, overeenkomstig de routinematig toegepaste
chirurgische procedures. Voordat toediening van Alofisel wordt ingepland, moet de chirurg ervoor
zorgen dat er geen abcessen aanwezig zijn.
Direct vóór toediening van Alofisel moeten de fistelgangen als volgt worden geconditioneerd:
a) Indien geplaatst, moeten setons worden verwijderd. Identificeren van de locatie van de
inwendige openingen. Hiervoor wordt aanbevolen om een oplossing van natriumchloride
9 mg/ml (0,9%) in te spuiten via de uitwendige openingen tot de oplossing via de inwendige
openingen uitvloeit. Het inspuiten van andere substanties door de fistelgangen, zoals
waterstofperoxide, methyleenblauw, jodiumoplossingen of hypertone glucoseoplossingen is niet
toegestaan, omdat deze stoffen de levensvatbaarheid van de cellen die moeten worden
ingespoten in het gedrang brengen (zie rubriek 4.4 en rubriek 4.5).
b) Voer met een metalen curette een grondige curettage van alle fistelgangen uit, met nadruk op de
inwendige openingen.
c) Sluit de inwendige openingen met hechtingen.
Na het conditioneren van de fistelgangen moet Alofisel worden toegediend in de volgende twee
stappen:
1.
Bereiding
a) De houdbaarheidstijd: datum van Alofisel moet worden herbevestigd;
injectieflacons moeten dan uit de buitenverpakking worden genomen.
b) Resuspendeer de cellen door zachtjes op de bodem van de injectieflacons te tikken
tot de suspensie homogeen is, en vermijd het vormen van luchtbellen. Elke
c) Verwijder de dop van de injectieflacon, keer voorzichtig de injectieflacon
ondersteboven en zuig de hele inhoud voorzichtig op met een injectiespuit met een
conventionele naald niet dunner dan 22G (zie rubriek 4.4).
d) Vervang de naald door een langere naald, ook niet dunner dan 22G, om de beoogde
injectieplaatsen te bereiken. Er is bijvoorbeeld een naald voor spinale anesthesie
van ongeveer 90 mm lang nodig.
e) Herhaal de stappen (b), (c) en (d) voor elke injectieflacon telkens als de cellen van
één injectieflacon zijn geïnjecteerd.
2.
Injectie
Twee van de injectieflacons moeten worden gebruikt voor de inwendige openingen en de
resterende twee voor injectie langs de wanden van de fistelgangen (via de uitwendige
openingen). Na het inbrengen van de naaldtip in elke beoogde injectielocatie, dient u een
lichte aspiratie uit te voeren om intravasculaire toediening te vermijden.
a) Injectie rond de inwendige openingen van de fistelgangen: breng de naald in via de
anus en ga als volgt te werk:
- Indien er een enkele inwendige opening is, injecteert u de inhoud van elk van de
twee injectieflacons (de ene injectieflacon na de andere) in kleine hoeveelheden in
het omringende weefsel van de enkele inwendige opening.
- Indien er twee inwendige openingen zijn, injecteert u de inhoud van de eerste van
de twee injectieflacons in kleine hoeveelheden in het weefsel rond één inwendige
opening. Injecteer dan de inhoud van de tweede injectieflacon in kleine
hoeveelheden in het weefsel rond de tweede inwendige opening.
b) Injectie langs de wanden van de fistelgangen: breng de naald in via de uitwendige
openingen en doe het volgende, vanuit het lumen van de fistel:
- Indien er een enkele uitwendige opening is, injecteert u de inhoud van elk van de
twee resterende injectieflacons afzonderlijk in het oppervlak van de weefselwanden
over de lengte van de fistelgangen, door telkens kleine hoeveelheden van de
cellensuspensie in te brengen.
- Indien er twee of drie uitwendige openingen zijn, injecteert u de inhoud van de
resterende twee injectieflacons in gelijke delen tussen de betrokken gangen.
De procedure voor injectie langs de wanden van de fistelgangen moet worden
uitgevoerd op basis van eerder verworven kennis van de anatomie en topologie van
de fistelgangen, vastgesteld bij het karakteriseren van de fistels. Zorg ervoor dat de
cellen niet in het lumen van de fistelgangen worden geïnjecteerd om cellekkage te
vermijden.
Masseer het gebied rond de uitwendige openingen zachtjes gedurende 20-30 seconden en
bedek de uitwendige openingen met een steriel verband.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het product, runderserum of een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.
Alofisel kan sporen van gentamycine of benzylpenicilline en streptomycine bevatten. Hiermee moet
rekening worden gehouden bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor antibiotica van deze
klasse.
Lokale anesthesie is niet aanbevolen, omdat het effect van lokale anesthetica op de geïnjecteerde
cellen niet bekend is (zie rubriek 4.2).
Alofisel is uitsluitend geïndiceerd voor injectie in het weefsel van het fistelkanaal volgens de
beschrijving in rubriek 4.2. Alofisel mag niet worden toegediend met een naald dunner dan 22G.
Naalden met een dunnere gauge kunnen celdisruptie veroorzaken tijdens de injectie en kunnen de
levensvatbaarheid van de cellen in het gedrang brengen en bijgevolg de werkzaamheid van de
behandeling beïnvloeden.
Omdat Alofisel een levende stamceltherapie is, kan het niet worden gesteriliseerd; het kan dus
mogelijk geïnfecteerd biologisch materiaal bevatten, maar het risico daarop wordt als laag beschouwd
en is onder controle tijdens de productie. De patiënten moeten na toediening worden opgevolgd voor
mogelijke tekenen van infectie.
Conditioneringsreacties
Het conditioneren van fistels is in verband gebracht met proctalgie en procedurele pijn (zie
rubriek 4.8).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen in vivo-onderzoek naar interacties uitgevoerd.
In vitro-onderzoek naar interacties heeft aangetoond dat de levensvatbaarheid van de cellen en
immunomodulerende functie van Alofisel niet worden beïnvloed door de aanwezigheid van klinisch
relevante concentraties van conventionele behandelingen voor de ziekte van Crohn (infliximab,
methotrexaat en azathioprine).
Het injecteren van elke oplossing anders dan natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) (bijv.
waterstofperoxide, methyleenblauw, jodiumoplossingen of hypertone glucoseoplossingen) (zie
rubriek 4.2 en rubriek 4.4) via de fistelgangen en gebruik van lokale anesthesie zijn niet aanbevolen
omdat het effect op de geïnjecteerde cellen niet bekend is (zie rubriek 4.4).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van darvadstrocel bij zwangere vrouwen.
Er is geen dieronderzoek beschikbaar met betrekking tot reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).
Darvadstrocel wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die
zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.
Borstvoeding
Als voorzorgsmaatregel wordt aanbevolen om darvadstrocel niet toe te dienen tijdens de borstvoeding.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Darvadstrocel heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest voorkomende, tijdens de behandeling optredende bijwerkingen waren anaal abces (Alofisel:
19,4% van de patiënten; controlegroep: 13,7% van de patiënten), proctalgie (Alofisel: 14,6% van de
patiënten; controlegroep: 11,8% van de patiënten) en anale fistels (Alofisel: 10,7% van de patiënten;
controlegroep: 7,8% van de patiënten).
Tabel met lijst van bijwerkingen
De volgende lijst van bijwerkingen is gebaseerd op de ervaring uit klinisch onderzoek en is geordend
volgens systeem/orgaanklasse. De frequenties van bijwerkingen worden gedefinieerd als: zeer vaak
( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer
zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 1. Bijwerkingen
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerkingen
Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak
Anaal abces
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Proctalgie*
Vaak
Anale fistels
Letsels, intoxicaties en
Vaak
Procedurele pijn*
verrichtingscomplicaties
*Conditioneringsreacties die optreden tot zeven dagen na het reinigen van de fistel als voorbereiding voor het toedienen van
de behandeling.
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Anaal abces
Tot week 52 kregen 20 (19,4%) en 14 (13,7%) patiënten 21 en 19 anale abcessen als bijwerking in
respectievelijk de groep met Alofisel en de controlegroep, waarvan 4 en 5 bijwerkingen in de
respectieve groepen (3,9% van de patiënten in beide groepen) ernstig van aard waren. Tot week 104
kregen 15 (14,6%) en 8 (7,8%) patiënten 15 en 9 anale abcessen als ernstige bijwerking in
respectievelijk de groep met Alofisel en de controlegroep.
Proctalgie
Tot week 52 kregen 15 (14,6%) en 12 (11,8%) patiënten 20 en 17 voorvallen van proctalgie als
bijwerking in respectievelijk de groep met Alofisel en de controlegroep; geen ervan was ernstig van
aard in beide groepen tot week 104. In de groep met Alofisel waren er geen patiënten met voorvallen
van proctalgie van ernstige aard en in de controlegroep 4 voorvallen (3,9% van de patiënten).
Anale fistels
Tot week 52 kregen 11 (10,7%) en 8 (7,8%) patiënten 12 en 8 anale fistels als bijwerking in
respectievelijk de groep met Alofisel en de controlegroep; geen ervan was ernstig van aard. Tot week
104 kregen 5 (4,9%) en 1 (< 1,0%) patiënten 5 en 1 anale fistels als ernstige bijwerking in
respectievelijk de groep met Alofisel en de controlegroep.
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er zijn geen gevallen van overdosering gemeld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, Andere immunosuppressiva, ATC-code:
L04AX08.
Werkingsmechanisme
Darvadstrocel bevat geëxpandeerde stamcellen uit vetweefsel (eASC), die immunomodulerende en
anti-inflammatoire effecten vertonen op ontstekingsplaatsen.
Anale fistels treden normaal gezien op als scheurtjes die doordringen in het darmlumen en het
peri-anale huidoppervlak, en worden gekenmerkt door lokale ontsteking met exacerbatie door
bacteriële infecties en fecale besmetting. In het ontstoken gebied is sprake van infiltratie van
geactiveerde lymfocyten en lokale afgifte van inflammatoire cytokinen.
Inflammatoire cytokinen, in het bijzonder IFN- dat wordt afgegeven door geactiveerde immuuncellen
(d.w.z. lymfocyten), activeren de eASC. Na hun activering, belemmeren de eASC de proliferatie van
geactiveerde lymfocyten en verminderen ze de afgifte van pro-inflammatoire cytokinen. Deze
immuunregulerende activiteit vermindert de ontsteking, waardoor de weefsels rond de fistelgang
kunnen genezen.
Farmacodynamische effecten
In het ADMIRE-CD-onderzoek werd 63/103 van de met eASC behandelde patiëntpopulatie
geanalyseerd voor de aanwezigheid van donor-specifieke antilichamen (DSA) aan de start en bij
week 12. In week 12 lieten 23/63 (36%) antidonor-antilichaamproductie zien. Van de patiënten met
DSA in week 12 werden er bij 7/23 (30%) geen DSA meer aangetroffen in week 52. Gebrek aan de
novo generatie van DSA werd waargenomen tussen week 12 en week 52. Een relatie tussen DSA
resultaten en veiligheid of werkzaamheid tot week 52 werd niet gezien in de geteste subset.
Klinische werkzaamheid
De werkzaamheid van Alofisel werd beoordeeld in het ADMIRE-CD-onderzoek. Dit was een
gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicentrum klinisch onderzoek met parallelle
groepen naar de werkzaamheid en veiligheid van Alofisel voor de behandeling van complexe
peri-anale fistels bij patiënten met de ziekte van Crohn.
Er werd een totaal aantal van 212 patiënten gerandomiseerd en 205 patiënten kregen in een 1:1
verhouding een lokale injectie van ofwel Alofisel 120 miljoen cellen of placebo. De patiënten hadden
een drainage ondergaan van complexe peri-anale fistels met inadequate respons op ten minste één van
de volgende behandelingen: antibiotica, immunosuppressiva of anti-TNF's. Gelijktijdig gebruik van
stabiele doses immunosuppressiva (18% van de patiënten) of anti-TNF's (33%) of beide (28%) was
toegestaan tijdens het onderzoek.
Groep met Alofisel
Controlegroep
p-waarde
(Alofisel+standaardbehand
(Placebo+standaardbehande
eling*)
ling*)
N = 103
N = 102
Gecombineerde remissie in
52
35
0,019
week 24 (% patiënten)
Gecombineerde remissie in
56
38
0,009
week 52 (% patiënten)
* Inclusief abcesdrainage, setonplaatsing/-verwijdering, curettage, hechting van inwendige openingen en medische
behandelingen
De resultaten van de belangrijkste secundaire eindpunten tonen aan dat het aandeel patiënten met
klinische remissie in week 24, 55% was in de groep met Alofisel en 42% in de controlegroep
(p = 0,052) en de overeenstemmende responscijfers waren 69% en 55% (p = 0,039).
Het aandeel patiënten met klinische remissie in week 52 was 59% in de groep met Alofisel en 41% in
de controlegroep (p = 0,012) en de overeenstemmende responscijfers waren 66% en 55% (p = 0,114).
Bij een beperkt aantal patiënten dat werd opgevolgd tot week 104, was de klinische remissie in
week 104, 56% in de groep met Alofisel en 40% in de controlegroep.
In de groep met Alofisel was het aantal patiënten met gecombineerde remissie in week 24 dat
vervolgens tegen week 52 anale abcessen/anale fistels had ontwikkeld 2,9% (3/103), terwijl het aantal
patiënten zonder gecombineerde remissie in week 24 dat vervolgens tegen week 52 anale
abcessen/anale fistels had ontwikkeld 9,7% (10/103) bedroeg.
In de controlegroep was het aantal patiënten met gecombineerde remissie in week 24 dat vervolgens
tegen week 52 anale abcessen/anale fistels had ontwikkeld 4,9% (5/102), terwijl het aantal patiënten
zonder gecombineerde remissie in week 24 dat tegen week 52 anale abcessen/anale fistels had
ontwikkeld 2,9% (3/102) bedroeg.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met Alofisel in een of meerdere subgroepen van pediatrische patiënten bij de
behandeling van anale fistels (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Het product is bestemd voor lokale injectie.
De hoedanigheid en het bedoelde klinische gebruik van darvadstrocel zijn van dien aard dat
conventionele onderzoeken van de farmacokinetiek (absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie)
niet van toepassing zijn.
Er werden onderzoeken naar de biodistributie uitgevoerd in preklinische modellen met als doel het
evalueren van de persistentie van eASC op de injectieplaats en hun mogelijke migratie naar andere
weefsels of orgaansystemen. Na peri-anale en intrarectale injectie van menselijke eASC bij
athymische ratten waren er in het rectum en jejunum cellen aanwezig op de injectieplaats gedurende
ten minste 14 dagen; deze cellen waren niet detecteerbaar na 3 maanden. eASC waren niet aanwezig in
weefsels geanalyseerd na 3 maanden of 6 maanden.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie en toxiciteit bij herhaalde
dosering.
Er is geen onderzoek naar de reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit uitgevoerd voor darvadstrocel
omdat preklinisch onderzoek naar de biodistributie geen migratie en integratie van eASC in de
voortplantingsorganen heeft aangetoond na toediening van eASC via verschillende toedieningswegen.
Het effect van ex vivo-expansie op de genetische stabiliteit van cellen werd in vitro beoordeeld, zonder
enige aanwijzing van carcinogeen potentieel.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Dulbecco's Modified Eagle´s Medium (DMEM) (bevat aminozuren, vitamines, zouten en
koolhydraten).
Humaan albumine.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
Houdbaarheid
72 uur.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren tussen 15ºC en 25ºC.
Bewaar het product altijd in de kartonnen buitenverpakking en in de verzenddoos tot het tijdstip van
toediening, om de vereiste temperatuur te handhaven.
Houd de doos weg van warmte- en directe lichtbronnen en bewaar de doos niet in de koelkast of
vriezer.
Niet bestralen of op een andere manier steriliseren.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking en speciale benodigdheden voor gebruik, toediening of
implantatie
Alofisel wordt geleverd als een enkele behandelingsdosis in 4 type I glazen injectieflacons. Elke
injectieflacon bevat 6 ml eASC-suspensie en is afgesloten met een rubberen stop en een flip-off
verzegeling. De injectieflacons zitten in een kartonnen doos.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alofisel mag niet worden gefilterd of toegediend met een naald dunner dan 22G (zie rubriek 4.4).
Direct vóór gebruik moet Alofisel geresuspendeerd worden door zachtjes op de bodem van de
injectieflacon te tikken tot de suspensie homogeen is, vermijd daarbij vorming van luchtbellen. Voor
verdere informatie over het gebruik van Alofisel, zie rubriek 4.2.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Denemarken
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1261/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste registratie: 23 maart 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu
A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF
EN FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
TIGENIX, S.A.U.
C/ Marconi, 1, Parque Tecnológico de Madrid, 28760 Tres Cantos, Madrid, Spanje
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
TIGENIX, S.A.U.
C/ Marconi, 1, Parque Tecnológico de Madrid, 28760 Tres Cantos, Madrid, Spanje
Takeda Ireland Ltd.
Grange Castle Business Park, Dublin 22, D22 XR57, Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Extra risicobeperkende maatregelen
Vóór de introductie van Alofisel in elke lidstaat moet de vergunninghouder afspraken maken met de
nationale bevoegde autoriteit over de inhoud en opmaak van het educatieve programma, inclusief de
communicatiemiddelen en distributiekanalen en elk ander aspect van het programma. Het educatieve
programma heeft als doel informatie te verstrekken over hoe het product correct wordt toegediend, om
het risico op medicatiefouten tot het minimum te beperken en voor een betere bewustmaking in
verband met de mogelijke overdracht van besmettelijke stoffen.
De vergunninghouder zal ervoor zorgen dat in elke lidstaat waar Alofisel op de markt wordt gebracht,
alle beroepsbeoefenaren van wie wordt verwacht dat ze Alofisel zullen voorschrijven en gebruiken,
toegang hebben tot de educatieve materialen voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.
Het educatieve materiaal voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg moet bestaan uit:
De Samenvatting van de productkenmerken.
Gids voor apothekers met instructies voor het correct in ontvangst nemen en opslaan
van Alofisel.
Video-gids voor chirurgen en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die
betrokken zijn bij het bereiden en toedienen van Alofisel.
Gids voor chirurgen en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg met een
beschrijving van de wijze van toediening.
Gids voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg met informatie over de kans op
een microbiële infectie en advies over de te volgen stappen indien een positieve
cultuur wordt geïdentificeerd.
Dit materiaal zal de volgende hoofdelementen bevatten:
Relevante informatie over het risico op medicatiefouten en kans op overdracht van
infectieuze agentia, en details over hoe deze tot het minimum worden beperkt, met
instructies voor ontvangst, opslag en toediening (d.w.z. conditioneren van fistels,
bereiding en injectie).
Instructies over het omgaan met medicatiefouten en overbrengen van infectieuze
agentia.

Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Uiterste
datum
Om de werkzaamheid van Alofisel op te volgen, moet de vergunninghouder de
Eindrapport
resultaten indienen van een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
aan de EMA:
fase III-onderzoek Cx601-0303 naar een enkele toediening van Cx601 voor de
1Q/2Q 2024
behandeling van complexe peri-anale fistels bij patiënten met de ziekte van Crohn.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
KARTONNEN BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ALOFISEL 5 miljoen cellen/ml suspensie voor injectie
darvadstrocel
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Dit geneesmiddel bevat cellen van menselijke oorsprong. Elke injectieflacon bevat 6 ml suspensie met
30 miljoen cellen darvadstrocel.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: Dulbecco's Modified Eagle´s Medium (DMEM) en humaan albumine.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Suspensie voor injectie
1 dosis bestaat uit 4 injectieflacons van 6 ml (in totaal 24 ml)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Injectie
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {XX-XXX-XXXX om XX:XX CET}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren tussen 15ºC en 25ºC.
Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
Het product in de kartonnen buitenverpakking bewaren.
Niet bestralen of op een andere manier steriliseren.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Denemarken
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1261/001
13.
PARTIJNUMMER, IDENTIFICATIE- EN PRODUCTCODES
Lot {XXXXX-XXXXX-XXX}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.
GLAZEN INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
ALOFISEL 5 miljoen cellen/ml suspensie voor injectie
darvadstrocel
Injectie
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {XX-XXX-XXXX om XX:XX CET}
4.
PARTIJNUMMER, IDENTIFICATIE- EN PRODUCTCODES
Lot {XXXXX-XXXXX-XXX}
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6 ml
30 miljoen cellen
6.
OVERIGE
Alofisel 5 miljoen cellen/ml suspensie voor injectie
darvadstrocel
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel krijgt toegediend want er staat
belangrijke informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of chirurg.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw chirurg of arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Alofisel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet worden toegediend of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Alofisel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Alofisel is een geneesmiddel voor de behandeling van complexe peri-anale fistels bij volwassen
patiënten met de ziekte van Crohn (een ziekte die ontsteking in de darm veroorzaakt) wanneer de
andere symptomen van de ziekte onder controle of mild van aard zijn. Peri-anale fistels zijn abnormale
kanalen die een verbinding vormen tussen het onderste deel van het darmkanaal (het rectum en de
anus) en de huid rond de anus, zodat er één of meer openingen in de nabijheid van de anus
verschijnen. Peri-anale fistels worden complex genoemd indien ze meerdere kanalen en openingen
hebben, indien ze diep in uw lichaam doordringen of indien ze gepaard gaan met andere complicaties
zoals etterophoping (geïnfecteerd vocht, ook abces genaamd). Peri-anale fistels kunnen pijn, irritatie
en etterafscheiding veroorzaken via de openingen naar de huid.
Alofisel wordt gebruikt wanneer de fistels niet voldoende hebben gereageerd op een eerdere
behandeling. Wanneer het dicht bij de peri-anale fistels wordt ingespoten, doet Alofisel de ontsteking
afnemen, waardoor de kans op genezing van de fistels toeneemt.
Alofisel wordt gebruikt na adequate voorbereiding van de fistels; zie rubriek 3.
Het actieve bestanddeel van Alofisel is darvadstrocel; het bestaat uit stamcellen die uit vetweefsel van
een gezonde volwassen donor worden afgenomen (zogenaamde allogene stamcellen) en vervolgens in
een laboratorium worden gekweekt. Volwassen stamcellen zijn een speciaal type cellen die zich in
veel volwassen weefsels bevinden; hun belangrijkste rol is het weefsel waarin ze worden aangetroffen,
te herstellen.
Wanneer mag u dit middel niet worden toegediend of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?
Wanneer mag u dit middel niet worden toegediend?
U bent allergisch voor Alofisel, runderserum of voor een van de stoffen in dit geneesmiddel.
Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of chirurg voordat u dit middel gaat krijgen.
Alofisel kan sporen van gentamycine of benzylpenicilline en streptomycine (antibiotica) bevatten.
Hiermee moet rekening worden gehouden als u allergisch bent voor deze antibiotica, want deze
antibiotica worden gebruikt bij de productie van dit geneesmiddel.
Alofisel is een behandeling met levende cellen en kan om deze reden niet worden gesteriliseerd. Het
product wordt gecontroleerd op verschillende tijdstippen tijdens de productie zodat het vrij van
infectie is. Omdat de laatste controle plaatsvindt net voordat Alofisel naar het ziekenhuis wordt
verzonden, zijn de resultaten van deze laatste controle niet bekend wanneer het aan u wordt
toegediend. In het onwaarschijnlijke geval dat de resultaten op een infectie wijzen, wordt uw
behandelingsteam geïnformeerd; zij zullen u zeggen of u laboratoriumonderzoeken moet ondergaan of
behandeling moet krijgen voor de infectie. Indien u zich na de procedure ziek voelt of koorts hebt,
breng uw arts zo snel mogelijk op de hoogte.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen en adolescenten (d.w.z. jonger dan 18 jaar) omdat de
mogelijke voordelen en risico's niet bekend zijn.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts/chirurg voordat u dit geneesmiddel gaat krijgen. Behandeling met Alofisel is
niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of tijdens borstvoeding. Vruchtbare vrouwen moeten een
doeltreffend anticonceptiemiddel gebruiken tijdens de behandeling met Alofisel.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet waarschijnlijk dat Alofisel uw rijvaardigheid en vermogen om machines te bedienen, zal
beïnvloeden.
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.
3.
Hoe wordt dit middel toegediend?
Het kan zijn dat u een eerste consult met de chirurg heeft gehad, 2 tot 3 weken vóór de toediening van
Alofisel. De volgende informatie gaat over de dag waarop u Alofisel krijgt toegediend.
Alofisel wordt door een chirurg geïnjecteerd in het weefsel van het fistelkanaal.
De aanbevolen dosis is 120 miljoen cellen.
Wanneer u verdoofd bent (algemene of regionale verdoving), zal uw chirurg het volgende doen:
de fistels reinigen met zout water en eventueel littekenweefsel verwijderen.
de inwendige openingen van de fistels hechten.
Alofisel injecteren. De helft van de dosis wordt geïnjecteerd in het weefsel rond de inwendige
openingen van de fistels, en de andere helft van de dosis in de weefselwanden over de lengte
van de fistels.
een zachte massage van 20 tot 30 seconden van het gebied waar de fistel zich opent op de huid
bij uw anus.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of chirurg.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Sommige bijwerkingen van de behandeling met Alofisel zijn verbonden met de procedure van het
reinigen van uw fistels. Over het algemeen zijn deze bijwerkingen vrij mild van aard en verdwijnen ze
binnen enkele dagen na de fistelprocedure.
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 patiënten):
anaal abces
anale fistels
proctalgie (pijn in het rectum of de anus)
procedurele pijn (pijn na het reinigen van de fistels)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of chirurg. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket.
Bewaren beneden 25 °C of boven 15 °C.
Niet in de koelkast of de vriezer bewaren.
Het geneesmiddel in de kartonnen buitenverpakking bewaren.
Alofisel mag niet worden bestraald of op een andere manier gesteriliseerd.
Omdat dit geneesmiddel tijdens een operatie zal worden gebruikt, is het ziekenhuispersoneel
verantwoordelijk voor het correct bewaren van het geneesmiddel vóór en tijdens het gebruik, en ook
voor het correct afvoeren.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is darvadstrocel, dat bestaat uit menselijke stamcellen,
afgenomen uit het vetweefsel van een gezonde volwassen donor, die vervolgens in het
laboratorium worden gekweekt (geëxpandeerd) en worden toegediend in een concentratie van
5 miljoen cellen per milliliter in injectieflacons die elk 6 milliliter bevatten, d.w.z. 30 miljoen
cellen per injectieflacon.
Voor het bewaren van de cellen worden er twee hulpstoffen gebruikt: de ene is een vloeistof,
Dulbecco's Modified Eagle´s Medium genaamd, die voedingsstoffen voor de cellen bevat
(aminozuren, vitamines, zouten en koolhydraten), en de andere is humaan albumine, een
neutraal eiwit dat in het menselijk lichaam wordt aangetroffen.
Hoe ziet Alofisel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Alofisel is een suspensie voor injectie. Tijdens de verzending kunnen de cellen zich in de vorm van
sediment afzetten op de bodem van de injectieflacons zodat deze opnieuw moeten worden
gesuspendeerd. Na resuspensie van de cellen (door zacht handmatig tikken), is Alofisel een witte tot
geelachtige homogene suspensie.
Alofisel wordt geleverd per patiënt op individuele basis. Een individuele dosis Alofisel bevat 4 glazen
injectieflacons met elk 6 milliliter Alofisel, in een kartonnen doos.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Denemarken
Fabrikant
TiGenix S.A.U.
C/Marconi 1
Parque Tecnológico de Madrid
28760 Tres Cantos, Madrid
Spanje
Takeda Ireland Ltd.
Grange Castle Business Park
Dublin 22, D22 XR57
Ierland
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in <maand JJJJ>.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd te worden.