Alymsys 25 mg/ml
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Alymsys 25 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat bevat 25 mg bevacizumab*.
Elke 4 ml flacon bevat 100 mg bevacizumab.
Elke 16 ml flacon bevat 400 mg bevacizumab.
Voor verdunning en andere gebruiksinstructies, zie rubriek 6.6.
*Bevacizumab is een recombinant gehumaniseerd monoklonaal antilichaam geproduceerd door
middel van DNA-technologie in ovariumcellen van de Chinese hamster.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Kleurloze tot geelachtige of bruinachtige, opalescente vloeistof.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Alymsys, in combinatie met fluoropyrimidinebevattende chemotherapie, is geïndiceerd voor de
behandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom.
Alymsys, in combinatie met paclitaxel, is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen
patiënten met gemetastaseerde borstkanker. Zie rubriek 5.1 voor meer informatie over de humane
epidermale groeifactor receptor 2 (HER2)-status.
Alymsys, in combinatie met capecitabine, is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen
patiënten met gemetastaseerde borstkanker bij wie behandeling met andere opties voor chemotherapie,
waaronder taxanen of antracyclinen, niet geschikt wordt geacht. Patiënten die in de 12 voorafgaande
maanden op taxanen en antracyclinen gebaseerde regimes in de adjuvante setting hebben ontvangen,
dienen te worden uitgesloten van behandeling met Alymsys in combinatie met capecitabine. Zie
rubriek 5.1 voor meer informatie over de HER2-status.
Alymsys, toegevoegd aan platinumbevattende chemotherapie, is geïndiceerd voor de
eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met niet-reseceerbare, gevorderde, gemetastaseerde of
gerecidiveerde niet-kleincellige longkanker anders dan met overheersend plaveiselcelhistologie.
Alymsys, in combinatie met erlotinib, is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen
patiënten met niet-reseceerbare gevorderde, gemetastaseerde of gerecidiveerde niet-plaveiselcel niet-
kleincellige longkanker met epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-activerende mutaties (zie
rubriek 5.1).
2
Alymsys, in combinatie met interferon alfa-2a, is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van
volwassen patiënten met gevorderde en/of gemetastaseerde niercelkanker.
Alymsys, in combinatie met carboplatine en paclitaxel, is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling
van volwassen patiënten met gevorderd (International Federation of Gynecology and Obstetrics
(FIGO) stadia IIIB, IIIC en IV) epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom (zie
rubriek 5.1).
Alymsys, in combinatie met carboplatine en gemcitabine of in combinatie met carboplatine en
paclitaxel, is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met een eerste recidief van
platinum-sensitief epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom, die niet eerder zijn
behandeld met bevacizumab of andere VEGF-inhibitoren of middelen die aan de VEGF-receptor
binden.
Alymsys, in combinatie met topotecan of gepegyleerd liposomaal doxorubicine, is geïndiceerd voor de
behandeling van volwassen patiënten met platinum-resistent recidiverend epitheliaal ovarium-, tuba-
of primair peritoneaal carcinoom, die niet meer dan twee eerdere chemotherapiekuren hebben
ontvangen en die niet eerder zijn behandeld met bevacizumab of andere VEGF-inhibitoren of
middelen die aan de VEGF-receptor binden (zie rubriek 5.1).
Alymsys, in combinatie met paclitaxel en cisplatine, of als alternatief, paclitaxel en topotecan bij
patiënten die geen platinumbevattende behandeling kunnen ontvangen, is geïndiceerd voor de
behandeling van volwassen patiënten met aanhoudend, recidiverend, of gemetastaseerd
cervixcarcinoom (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De flacon niet schudden.
Alymsys moet worden toegediend onder toezicht van een arts die ervaring heeft met het gebruik van
antineoplastische geneesmiddelen.
Dosering
Gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom (mCRC)
De aanbevolen dosering van Alymsys, toegediend als intraveneuze infusie, is 5 mg/kg of 10 mg/kg
lichaamsgewicht, eenmaal per 2 weken of 7,5 mg/kg of 15 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per
3 weken.
Het wordt aanbevolen de behandeling voort te zetten totdat progressie van de onderliggende ziekte of
onacceptabele toxiciteit optreedt.
Gemetastaseerde borstkanker (mBC)
De aanbevolen dosering van Alymsys is 10 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 2 weken of 15 mg/kg
lichaamsgewicht, eenmaal per 3 weken, toegediend als intraveneuze infusie.
Het wordt aanbevolen de behandeling voort te zetten totdat progressie van de onderliggende ziekte of
onacceptabele toxiciteit optreedt.
Niet-kleincellige longkanker (NSCLC)
Eerstelijnsbehandeling van niet-plaveiselcel NSCLC in combinatie met platinumbevattende
chemotherapie
Alymsys wordt naast platinumbevattende chemotherapie toegediend tot 6 behandelingskuren, gevolgd
door Alymsys als monotherapie tot ziekteprogressie.
3
De aanbevolen dosering van Alymsys is 7,5 mg/kg of 15 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal per
3 weken, toegediend als intraveneuze infusie.
Klinisch voordeel bij NSCLC-patiënten is aangetoond bij zowel 7,5 mg/kg als 15 mg/kg doseringen
(zie rubriek 5.1).
Het wordt aanbevolen de behandeling voort te zetten totdat progressie van de onderliggende ziekte of
onacceptabele toxiciteit optreedt.
Eerstelijnsbehandeling van niet-plaveiselcel NSCLC met EGFR-activerende mutaties in combinatie
met erlotinib
Voorafgaand aan de start van de combinatiebehandeling met Alymsys en erlotinib dient een EGFR-
mutatietest te worden uitgevoerd. Het is van belang om een goed gevalideerde en robuuste methode te
kiezen om vals-negatieve of vals-positieve bepalingen te voorkomen.
De aanbevolen dosering van Alymsys, wanneer dit wordt gebruikt met erlotinib, is 15 mg/kg
lichaamsgewicht, eenmaal per 3 weken, toegediend als intraveneuze infusie.
Het wordt aanbevolen de behandeling van Alymsys plus erlotinib voort te zetten totdat
ziekteprogressie optreedt.
Raadpleeg de volledige productinformatie van erlotinib voor de dosering en wijze van toediening van
erlotinib.
Gevorderde en/of gemetastaseerde niercelkanker (mRCC)
De aanbevolen dosering van Alymsys is 10 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal per 2 weken, toegediend
als intraveneuze infusie.
Het wordt aanbevolen de behandeling voort te zetten totdat progressie van de onderliggende ziekte of
onacceptabele toxiciteit optreedt.
Epitheliaal ovarium-, tuba- en primair peritoneaal carcinoom
Eerstelijnsbehandeling:
Alymsys wordt naast carboplatine en paclitaxel toegediend tot 6 behandelingskuren, gevolgd door
gebruik van Alymsys als monotherapie totdat ziekteprogressie optreedt óf gedurende maximaal
15 maanden óf totdat onacceptabele toxiciteit zich voordoet, afhankelijk van wat als eerste optreedt.
De aanbevolen dosering van Alymsys is 15 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal per 3 weken, toegediend
als intraveneuze infusie.
Behandeling van platinum-sensitieve recidiverende ziekte:
Alymsys wordt ofwel in combinatie met carboplatine en gemcitabine toegediend gedurende 6 kuren en
tot 10 kuren of in combinatie met carboplatine en paclitaxel toegediend gedurende 6 kuren en tot
8 kuren, gevolgd door voortgezet gebruik van Alymsys als monotherapie tot ziekteprogressie. De
aanbevolen dosering van Alymsys is 15 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal per 3 weken, toegediend als
intraveneuze infusie.
Behandeling van platinum-resistente recidiverende ziekte:
Alymsys wordt in combinatie met een van de volgende middelen toegediend – topotecan (wekelijks
toegediend) of gepegyleerd liposomaal doxorubicine. De aanbevolen dosering van Alymsys is
10 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal per 2 weken, toegediend als intraveneuze infusie. Wanneer
Alymsys wordt toegediend in combinatie met topotecan (toegediend op dag 1-5, elke 3 weken), is de
aanbevolen dosering van Alymsys 15 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal per 3 weken, toegediend als
4
intraveneuze infusie. Het wordt aanbevolen de behandeling voort te zetten tot ziekteprogressie of
onacceptabele toxiciteit optreedt (zie rubriek 5.1, klinische studie MO22224).
Cervixcarcinoom
Alymsys wordt in combinatie met een van de volgende chemotherapieregimes toegediend: paclitaxel
en cisplatine of paclitaxel en topotecan.
De aanbevolen dosering van Alymsys is 15 mg/kg lichaamsgewicht, eenmaal per 3 weken, toegediend
als intraveneuze infusie.
Het wordt aanbevolen de behandeling voort te zetten totdat progressie van de onderliggende ziekte of
onacceptabele toxiciteit optreedt (zie rubriek 5.1).
Speciale populaties
Ouderen
Bij patiënten van 65 jaar en ouder is geen dosisaanpassing vereist.
Nierfunctiestoornis
De veiligheid en werkzaamheid zijn niet onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornis (zie
rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornis
De veiligheid en werkzaamheid zijn niet onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornis (zie
rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van bevacizumab bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
De huidige beschikbare gegevens zijn weergegeven in rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen
aanbeveling worden gedaan over de dosering.
Er is geen relevant gebruik van bevacizumab bij pediatrische patiënten voor de indicaties voor
behandeling van kanker van het colon, het rectum, de borst, de long, het ovarium, de eierstok, het
peritoneum, de cervix en de nier.
Wijze van toediening
Alymsys is voor intraveneus gebruik. De aanvangsdosis moet gedurende 90 minuten worden
toegediend via intraveneuze infusie. Wanneer de eerste infusie goed wordt verdragen, kan de tweede
infusie gedurende 60 minuten worden toegediend. Wanneer de 60-minuten infusie goed wordt
verdragen, kunnen alle daarop volgende infusies gedurende 30 minuten worden toegediend.
Het middel dient niet in één keer of als intraveneuze bolus te worden toegediend.
Bij het optreden van bijwerkingen wordt een dosisverlaging niet aanbevolen. Indien nodig dient de
behandeling of permanent te worden gestaakt of tijdelijk te worden stopgezet zoals beschreven in
rubriek 4.4.
Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel
Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
Infusies met Alymsys dienen niet toegediend of gemengd te worden met glucose-oplossingen. Dit
geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
rubriek 6.6.
5
4.3
•
•
•
4.4
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor Chinese hamster ovarium (CHO)-celproducten of andere recombinante
humane of gehumaniseerde antilichamen.
Zwangerschap (zie rubriek 4.6).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Maagdarmperforaties en fistels (zie rubriek 4.8)
Patiënten hebben mogelijk een verhoogd risico op het ontstaan van maagdarm- en galblaasperforaties
wanneer zij behandeld worden met bevacizumab. Een ontsteking in de buikholte kan een risicofactor
zijn voor maagdarmperforaties bij patiënten met gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom, daarom is
voorzichtigheid geboden wanneer deze patiënten worden behandeld. Voorafgaande bestraling is een
risicofactor voor maagdarmperforaties bij patiënten die behandeld worden met bevacizumab voor
aanhoudend, recidiverend, of gemetastaseerd cervixcarcinoom en alle patiënten met
maagdarmperforaties hadden een voorgeschiedenis van voorafgaande bestraling. De therapie moet
definitief worden gestaakt bij patiënten die een maagdarmperforatie ontwikkelen.
Maagdarm-vaginale fistels in studie GOG-0240
Patiënten die behandeld worden met bevacizumab voor aanhoudend, recidiverend, of gemetastaseerd
cervixcarcinoom hebben een verhoogd risico op fistels tussen de vagina en delen van het
maagdarmstelsel (maagdarm-vaginale fistels). Voorafgaande bestraling is een belangrijke risicofactor
voor het ontwikkelen van maagdarm-vaginale fistels en alle patiënten met maagdarm-vaginale fistels
hadden een voorgeschiedenis van voorafgaande bestraling. Recidiverende kanker in het gebied van de
voorafgaande bestraling is een additionele belangrijke risicofactor voor het ontwikkelen van
maagdarm-vaginale fistels.
Fistels buiten het maagdarmstelsel (zie rubriek 4.8)
Patiënten die behandeld worden met bevacizumab kunnen een verhoogd risico hebben op het
ontwikkelen van fistels. Behandeling met Alymsys moet permanent worden beëindigd bij patiënten
met tracheo-oesofagale (TE) fistels of andere graad 4 fistels [US National Cancer Institute-Common
Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v.3)]. Er is beperkte informatie beschikbaar
over langdurig gebruik van bevacizumab bij patiënten met andere fistels.
In gevallen van interne fistels buiten het maagdarmstelsel moet discontinuering van Alymsys worden
overwogen.
Complicaties bij de wondgenezing (zie rubriek 4.8)
Bevacizumab kan het proces van wondgenezing nadelig beïnvloeden. Ernstige complicaties bij
wondgenezing, waaronder anastomotische complicaties, met een dodelijke afloop zijn gemeld.
Behandeling dient niet gestart te worden binnen ten minste 28 dagen na een ingrijpende operatie of
totdat de operatiewond geheel genezen is. Bij patiënten die complicaties bij de wondgenezing hebben
meegemaakt gedurende de therapie dient behandeling achterwege te worden gelaten totdat de wond
geheel genezen is. Behandeling moet achterwege worden gelaten voor een geplande operatie.
6
Necrotiserende fasciitis, waaronder fatale gevallen, is zelden gemeld bij patiënten die met
bevacizumab werden behandeld. Deze aandoening is meestal secundair aan complicaties bij
wondgenezing, maagdarmperforatie of vorming van fistels. Behandeling met Alymsys moet
permanent worden gestopt bij patiënten die necrotiserende fasciitis ontwikkelen, en een geschikte
behandeling dient direct te worden gestart.
Hypertensie (zie rubriek 4.8)
Een verhoogde incidentie van hypertensie is waargenomen bij met bevacizumab behandelde patiënten.
De klinische veiligheidsgegevens suggereren dat de incidentie van hypertensie waarschijnlijk
dosisafhankelijk is. Reeds bestaande hypertensie dient adequaat gecontroleerd te worden voordat de
behandeling met Alymsys gestart wordt. Er is geen informatie over het effect van bevacizumab bij
patiënten met ongecontroleerde hypertensie bij het begin van de therapie.
Bloeddrukcontrole gedurende de therapie wordt algemeen aanbevolen.
In de meeste gevallen werd hypertensie adequaat onder controle gehouden met standaard
antihypertensieve behandeling, passend bij de individuele situatie van de desbetreffende patiënt. Het
gebruik van diuretica om de hypertensie onder controle te houden wordt niet geadviseerd bij patiënten
die een op cisplatine gebaseerde chemotherapiebehandeling krijgen. Behandeling met Alymsys dient
permanent gestopt te worden als medisch significante hypertensie niet adequaat onder controle
gehouden kan worden met antihypertensieve therapie, of als bij de patiënt een hypertensieve crisis of
hypertensieve encefalopathie optreedt.
Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) (zie rubriek 4.8)
In zeldzame gevallen is bij met bevacizumab behandelde patiënten melding gemaakt van het
ontwikkelen van symptomen die overeenkomen met PRES, een zeldzame neurologische aandoening
die onder andere de volgende symptomen kan hebben: toevallen, hoofdpijn, veranderde
gemoedstoestand, visuele verstoringen, of corticale blindheid, met of zonder daaraan verbonden
hypertensie. De diagnose PRES vereist bevestiging door middel van beelden van de hersenen, bij
voorkeur middels magnetic resonance imaging (MRI). Bij patiënten die PRES ontwikkelen, wordt
behandeling van de specifieke symptomen aanbevolen, inclusief beheersing van hypertensie, alsmede
discontinuering van Alymsys. Het is niet bekend of het veilig is om bevacizumab-therapie te hervatten
bij patiënten die eerder PRES hebben ervaren.
Proteïnurie (zie rubriek 4.8)
Patiënten met hypertensie in de anamnese kunnen een verhoogde kans hebben op het ontwikkelen van
proteïnurie wanneer ze behandeld worden met bevacizumab. Er zijn aanwijzingen dat alle gradaties
(NCI-CTCAE v.3) proteïnurie gerelateerd kunnen zijn aan de dosis. Het wordt aanbevolen voor het
begin en gedurende behandeling te controleren op proteïnurie door middel van urinesticks. Graad 4-
proteïnurie (nefrotisch syndroom) werd gezien bij tot 1,4% van de patiënten die werden behandeld met
bevacizumab. Therapie dient permanent te worden gestopt bij patiënten die nefrotisch syndroom
ontwikkelen (NCI-CTCAE v.3).
Arteriële trombo-embolie (zie rubriek 4.8)
In klinische studies was de incidentie van arteriële trombo-embolische reacties inclusief
cerebrovasculaire accidenten (CVA’s), transient ischaemic attacks (TIA’s) en myocardinfarcten
(MI’s), hoger bij patiënten die bevacizumab kregen in combinatie met chemotherapie in vergelijking
tot diegenen die alleen chemotherapie kregen.
Patiënten die bevacizumab plus chemotherapie krijgen, met een voorgeschiedenis van arteriële
trombo-embolie, diabetes of een leeftijd hoger dan 65 jaar, hebben een verhoogd risico op
ontwikkeling van arteriële trombo-embolische reacties gedurende de behandeling. Voorzichtigheid is
geboden wanneer deze patiënten met Alymsys worden behandeld.
7
De behandeling dient definitief gestopt te worden bij patiënten die arteriële trombo-embolische
reacties ontwikkelen.
Veneuze trombo-embolie (zie rubriek 4.8)
Patiënten kunnen risico lopen op ontwikkeling van veneuze trombo-embolische reacties, waaronder
pulmonaire embolie, tijdens behandeling met bevacizumab.
Patiënten die behandeld worden voor aanhoudend, recidiverend, of gemetastaseerd cervixcarcinoom
met bevacizumab in combinatie met paclitaxel en cisplatine kunnen een verhoogd risico hebben op
veneuze trombo-embolische voorvallen.
Behandeling met Alymsys dient gestopt te worden bij patiënten met levensbedreigende (graad 4)
trombo-embolische reacties, waaronder pulmonaire embolie (NCI-CTCAE v.3). Patiënten met
trombo-embolische reacties ≤ graad 3 dienen nauwgezet gecontroleerd te worden (NCI-CTCAE v.3).
Bloedingen
Patiënten die behandeld worden met bevacizumab hebben een verhoogd risico op bloedingen, vooral
op tumor-geassocieerde bloedingen. Alymsys moet permanent gestopt worden bij patiënten die
graad 3- of 4-bloedingen ondervinden gedurende behandeling met bevacizumab (NCI-CTCAE v.3)
(zie rubriek 4.8).
Patiënten met onbehandelde CZS-metastasen werden routinematig geëxcludeerd uit klinische studies
met bevacizumab, op basis van beeldvormende onderzoeken of op basis van signalen en symptomen.
Hierdoor is het risico op bloedingen in het CZS bij deze patiënten niet prospectief geëvalueerd in
gerandomiseerde klinische studies (zie rubriek 4.8). Patiënten dienen te worden onderzocht op
signalen en symptomen van bloedingen in het CZS en de behandeling met Alymsys dient te worden
gestaakt in geval van intracraniële bloedingen.
Er is geen informatie over het veiligheidsprofiel van bevacizumab bij patiënten met een aangeboren
bloedingsneiging, een verworven coagulopathie of bij patiënten die een volledige dosering
antistollingsmiddelen krijgen als behandeling van trombo-embolie voor het begin van de behandeling
met bevacizumab, daar deze patiënten in het klinisch onderzoek werden uitgesloten. Voorzichtigheid
dient daarom in acht te worden genomen als bij deze patiënten met de behandeling wordt begonnen.
Echter, bij patiënten die veneuze trombose ontwikkelden tijdens behandeling bleek geen verhoogd
aantal bloedingen van graad 3 of hoger op te treden tijdens behandeling met een volledige dosering
warfarine in combinatie bevacizumab (NCI-CTCAE v.3).
Pulmonaire bloedingen/hemoptyse
Patiënten met niet-kleincellige longkanker die behandeld worden met bevacizumab hebben mogelijk
risico op ernstige, en in enkele gevallen fatale, pulmonaire bloedingen/hemoptyse. Patiënten met
recente pulmonaire bloedingen/hemoptyse (> 2,5 ml rood bloed) dienen niet behandeld te worden met
Alymsys.
Aneurysma’s en arteriële dissecties
Het gebruik van remmers van de VEGF-route bij patiënten met of zonder hypertensie kan de vorming
van aneurysma’s en/of arteriële dissecties bevorderen. Voordat een behandeling met Alymsys wordt
gestart, moet dit risico zorgvuldig worden afgewogen bij patiënten met risicofactoren zoals
hypertensie of een voorgeschiedenis van aneurysma.
8
Congestief hartfalen (CHF) (zie rubriek 4.8)
Reacties die samenhangen met CHF werden tijdens klinische onderzoeken gemeld. De bevindingen
varieerden van asymptomatische afname van de linker ventriculaire ejectiefractie tot symptomatische
CHF, waarbij behandeling of opname in het ziekenhuis nodig was. Voorzichtigheid is geboden
wanneer patiënten met klinisch significante cardiovasculaire ziekte, zoals al aanwezige coronaire
hartziekte of congestief hartfalen, met Alymsys worden behandeld.
De meeste patiënten die CHF kregen, hadden gemetastaseerde borstkanker en waren voorafgaand
behandeld met antracyclinen, radiotherapie op de linker borstwand of hadden andere risicofactoren
voor CHF.
Bij patiënten in AVF3694g die behandeld werden met antracyclinen en die daarvoor niet eerder met
antracyclinen waren behandeld, werd geen toename in CHF-graden gezien in de
antracycline+bevacizumab-groep vergeleken met behandeling met alleen antracyclinen. Reacties van
CHF-graad 3 of hoger kwamen vaker voor bij patiënten die bevacizumab in combinatie met
chemotherapie kregen, vergeleken met patiënten die alleen chemotherapie kregen. Dit komt overeen
met de resultaten bij patiënten in andere studies bij gemetastaseerde borstkanker die niet gelijktijdig
behandeld werden met antracyclinen (NCI-CTCAE v.3) (zie rubriek 4.8).
Neutropenie en infecties (zie rubriek 4.8)
Een toename in het aantal voorvallen van ernstige neutropenie, febriele neutropenie of infectie met of
zonder ernstige neutropenie (inclusief enkele fatale gevallen) zijn waargenomen bij patiënten die
behandeld zijn met enkele myelotoxische chemotherapiekuren in combinatie met bevacizumab in
vergelijking tot chemotherapie alleen. Dit werd voornamelijk gezien in combinatie met platinum- of
taxaanbevattende therapieën bij de behandeling van NSCLC, gemetastaseerde borstkanker en in
combinatie met paclitaxel en topotecan bij aanhoudend, recidiverend, of gemetastaseerd
cervixcarcinoom.
Overgevoeligheidsreacties/infusiereacties (zie rubriek 4.8)
Patiënten kunnen een verhoogd risico hebben op het optreden van infusie-/overgevoeligheidsreacties.
Het wordt aanbevolen om de patiënt tijdens en na de toediening van bevacizumab nauwlettend te
controleren, net zoals dat wordt gedaan bij infusies van andere therapeutisch gehumaniseerde
monoklonale antilichamen. Indien een reactie optreedt, dient de infusie te worden gestaakt en dienen
er passende medische behandelingen plaats te vinden. Er is geen systematische premedicatie vereist.
Osteonecrose van de kaak (ONJ) (zie rubriek 4.8)
Gevallen van osteonecrose van de kaak zijn gemeld bij kankerpatiënten die behandeld werden met
bevacizumab. De meerderheid van deze gevallen was voorafgaand of gelijktijdig behandeld met
intraveneuze bisfosfonaten waarvoor osteonecrose van de kaak een geïdentificeerd risico is.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Alymsys en intraveneuze bisfosfonaten gelijktijdig of
opeenvolgend worden toegediend.
Invasieve tandheelkundige procedures zijn geïdentificeerd als een additionele risicofactor. Een
tandheelkundig onderzoek en benodigde preventieve tandheelkunde dienen overwogen te worden vóór
aanvang van de behandeling met Alymsys. Bij patiënten die eerder zijn behandeld of momenteel
worden behandeld met intraveneuze bisfosfonaten, dient invasieve tandheelkunde te worden
vermeden, indien mogelijk.
Intravitreaal gebruik
Alymsys is niet geformuleerd voor intravitreaal gebruik.
9
Oogaandoeningen
Individuele gevallen en clusters van ernstige oculaire bijwerkingen zijn gemeld na niet goedgekeurd
intravitreaal gebruik van bevacizumab, bereid vanuit injectieflacons die zijn toegelaten voor
intraveneuze toediening bij kankerpatiënten. Enkele van deze bijwerkingen zijn infectieuze
endoftalmitis, intraoculaire ontsteking zoals steriele endoftalmitis, uveïtis en vitritis, loslaten van het
netvlies, scheurtje in het retina-pigmentepitheel, toegenomen intraoculaire druk, intraoculaire
bloedingen, zoals glasvochtbloedingen of netvliesbloedingen, en conjunctivale bloedingen. Een aantal
van deze bijwerkingen leidde tot verschillende mate van verlies van gezichtsvermogen, waaronder
permanente blindheid.
Systemische bijwerkingen na intravitreaal gebruik
Een daling van de concentratie circulerende VEGF is aangetoond na intravitreale anti-VEGF-
behandeling. Na intravitreale injectie van VEGF-remmers zijn systemische bijwerkingen gemeld
waaronder niet-oculaire bloedingen en arteriële trombo-embolische reacties.
Ovariumfalen/vruchtbaarheid
Bevacizumab kan de vruchtbaarheid van de vrouw verstoren (zie rubrieken 4.6 en 4.8). Daarom
dienen maatregelen voor het behoud van de vruchtbaarheid te worden besproken met vrouwen die
zwanger kunnen worden voordat met de behandeling met bevacizumab wordt gestart.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per flacon, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het effect van antineoplastische middelen op de farmacokinetiek van bevacizumab
Er werd geen klinisch relevante interactie van gelijktijdig toegediende chemotherapie op de
farmacokinetiek van bevacizumab waargenomen op basis van de resultaten van farmacokinetische
populatie-analyses. Er waren geen statistisch significante of klinisch relevante verschillen in klaring
van bevacizumab bij patiënten die behandeld waren met bevacizumab als monotherapie in vergelijking
met patiënten die bevacizumab in combinatie met interferon alfa-2a, erlotinib of chemotherapie (IFL,
5FU/LV, carboplatine/paclitaxel, capecitabine, doxorubicine of cisplatine/gemcitabine) kregen.
Het effect van bevacizumab op de farmacokinetiek van andere antineoplastische middelen
Er werd geen klinisch relevante interactie waargenomen van bevacizumab op de farmacokinetiek van
gelijktijdig toegediend interferon alfa-2a, erlotinib (en de actieve metaboliet OSI-420) of de
chemotherapeutica irinotecan (en de actieve metaboliet SN38), capecitabine, oxaliplatine (vastgesteld
door het meten van vrij en totaal platinum) en cisplatine. Er kunnen geen conclusies worden getrokken
over de invloed van bevacizumab op de farmacokinetiek van gemcitabine.
Combinatie van bevacizumab en sunitinibmalaat
In twee klinische studies bij gemetastaseerde niercelkanker werd micro-angiopathische hemolytische
anemie (MAHA) gemeld bij 7 van de 19 patiënten die waren behandeld met de combinatie
bevacizumab (10 mg/kg iedere 2 weken) en sunitinibmalaat (dagelijks 50 mg).
MAHA is een bloedafwijking die zich kan uiten door fragmentatie van rode bloedcellen, anemie en
trombocytopenie. Bovendien werden hypertensie (inclusief hypertensieve crisis), verhoogde creatinine
en neurologische symptomen waargenomen bij sommige van deze patiënten. Al deze bevindingen
10
waren omkeerbaar wanneer bevacizumab en sunitinibmalaat werden gestaakt (zie
hypertensie,
proteïnurie, PRES
in rubriek 4.4).
Combinatie met platinum- of taxaanbevattende therapieën (zie rubrieken 4.4 en 4.8)
Toename in het aantal gevallen van ernstige neutropenie, febriele neutropenie of infectie met of zonder
ernstige neutropenie (waaronder sommige fatale gevallen) zijn voornamelijk waargenomen bij
patiënten die behandeld zijn met platinum- of taxaanbevattende therapieën voor NSCLC en
gemetastaseerde borstkanker.
Radiotherapie
De veiligheid en effectiviteit van gelijktijdige toediening van radiotherapie en bevacizumab zijn niet
vastgesteld.
Monoklonale antilichamen gericht tegen EGFR in combinatie met bevacizumab-
chemotherapieregimes
Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd. Monoklonale antilichamen gericht tegen EGFR mogen niet
in combinatie met bevacizumab-bevattende chemotherapie worden toegediend voor de behandeling
van mCRC. Resultaten van de gerandomiseerde fase III-studies, PACCE en CAIRO-2, bij patiënten
met mCRC suggereren dat het gebruik van anti-EGFR monoklonale antilichamen panitumumab en
cetuximab, in combinatie met bevacizumab plus chemotherapie, is geassocieerd met respectievelijk
een verlaagd PFS en/of OS en met een verhoogde toxiciteit, vergeleken met alleen bevacizumab plus
chemotherapie.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens (en
gedurende ten minste 6 maanden na) de behandeling.
Zwangerschap
Er zijn geen klinische onderzoeksgegevens over het gebruik van bevacizumab bij zwangere vrouwen.
Dierproeven hebben reproductietoxiciteit, waaronder misvormingen, laten zien (zie rubriek 5.3). Het is
bekend dat IgG's de placenta passeren en verwacht wordt dat bevacizumab de angiogenese in de foetus
onderdrukt. Hierdoor wordt verwacht dat bevacizumab ernstige geboorteafwijkingen veroorzaakt
wanneer het gebruikt wordt tijdens de zwangerschap. Na het op de markt komen zijn gevallen van
foetale afwijkingen waargenomen bij vrouwen behandeld met alleen bevacizumab of in combinatie
met chemotherapeutica waarvan bekend is dat ze embryotoxisch zijn (zie rubriek 4.8). Alymsys is
gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap (zie rubriek 4.3).
Borstvoeding
Het is niet bekend of bevacizumab in de moedermelk wordt uitgescheiden. Aangezien IgG van de
moeder overgaat in moedermelk en bevacizumab de groei en ontwikkeling van het kind kan schaden
(zie rubriek 5.3), moeten vrouwen de borstvoeding staken gedurende de therapie en geen borstvoeding
geven gedurende ten minste zes maanden na de laatste dosis bevacizumab.
Vruchtbaarheid
Toxiciteitsstudies met herhaalde dosering in dieren hebben uitgewezen dat bevacizumab een nadelig
effect zou kunnen hebben op de vrouwelijke vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3). In een fase III-studie in
de adjuvante behandeling van patiënten met coloncarcinoom liet een substudie met premenopauzale
vrouwen een hogere incidentie van nieuwe gevallen van ovariumfalen zien in de bevacizumabgroep
11
ten opzichte van de controlegroep. Na het staken van de behandeling met bevacizumab, herstelde de
ovariumfunctie bij de meerderheid van de patiënten. Langetermijneffecten van de behandeling met
bevacizumab op de vruchtbaarheid zijn niet bekend.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Bevacizumab heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Echter, somnolentie en syncope zijn gemeld na gebruik van bevacizumab (zie
tabel 1 in rubriek 4.8). Wanneer patiënten symptomen ervaren die hun zicht of concentratie of hun
reactievermogen beïnvloeden, moeten ze geadviseerd worden om niet te rijden en geen machines te
bedienen totdat de symptomen zijn afgenomen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het totale veiligheidsprofiel van bevacizumab is gebaseerd op gegevens van meer dan 5.700 patiënten
met verschillende tumoren, die overwegend behandeld zijn met bevacizumab in combinatie met
chemotherapie in klinische onderzoeken.
De meest ernstige bijwerkingen zijn:
•
•
•
Maagdarmperforaties (zie rubriek 4.4).
Bloedingen, waaronder pulmonaire bloedingen/hemoptyse, die vaker voorkomen bij patiënten
met niet-kleincellige longkanker (zie rubriek 4.4).
Arteriële trombo-embolie (zie rubriek 4.4).
De meest frequent waargenomen bijwerkingen in klinische onderzoeken bij patiënten die bevacizumab
kregen zijn hypertensie, vermoeidheid of asthenie, diarree en buikpijn.
Analyses van de klinische veiligheidsgegevens suggereren dat het voorkomen van hypertensie en
proteïnurie tijdens behandeling met bevacizumab waarschijnlijk dosisafhankelijk is.
Overzichtstabel van bijwerkingen
De bijwerkingen die vermeld staan in deze rubriek worden ingedeeld in de volgende
frequentiecategorieën: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden
(≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
In tabel 1 en 2 staan bijwerkingen naar MedDRA systeem/orgaanklasse vermeld die geassocieerd zijn
met het gebruik van bevacizumab in combinatie met verschillende chemotherapiebehandelingen bij
meerdere indicaties.
In tabel 1 staan alle bijwerkingen ingedeeld naar frequentie waarvan werd vastgesteld dat ze een
causaal verband hebben met bevacizumab door middel van:
•
vergelijkende incidenties waargenomen tussen behandelarmen van klinische studies (met ten
minste een verschil van 10% vergeleken met de controlearm voor NCI-CTCAE graad 1-
5 reacties of ten minste een verschil van 2% vergeleken met de controlearm voor NCI-CTCAE
graad 3-5 reacties),
•
veiligheidsstudies na het toekennen van de handelsvergunning,
•
spontane meldingen,
•
epidemiologische studies/niet-interventionele of observationele studies,
•
of door evaluatie van individuele casusrapporten.
In tabel 2 staat de frequentie van ernstige bijwerkingen. Ernstige bijwerkingen zijn gedefinieerd als
bijwerkingen met ten minste een verschil van 2% vergeleken met de controlearm in klinische proeven
12
voor NCI-CTCAE graad 3-5 reacties. Tabel 2 bevat ook bijwerkingen die door de vergunninghouder
als klinisch significant of ernstig worden beschouwd.
Bijwerkingen die zijn gemeld na op de markt komen, staan, indien van toepassing, ook vermeld in
tabel 1 en 2. Gedetailleerde informatie over deze bijwerkingen wordt verstrekt in tabel 3.
In de onderstaande tabellen staan de bijwerkingen vermeld in de juiste frequentiecategorie volgens de
hoogst waargenomen incidentie binnen één van de indicaties.
Binnen iedere frequentiecategorie zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Enkele bijwerkingen zijn reacties die gewoonlijk gezien worden bij chemotherapie; bevacizumab kan
deze reacties in combinatie met chemotherapiemiddelen echter verergeren. Voorbeelden zijn
palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom bij gepegyleerde liposomale doxorubicine of capecitabine,
perifere sensorische neuropathie bij paclitaxel of oxaliplatine, nagelaandoeningen of alopecia bij
paclitaxel, en paronychia bij erlotinib.
Tabel 1. Bijwerkingen ingedeeld naar frequentie
Systeem/
orgaanklasse
Infecties en
parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Sepsis, abces
b,d
,
cellulitis, infectie,
urineweginfectie
Anemie, lymfopenie
Soms
Zelden
Necrotiserende
fasciitis
a
Zeer zelden
Frequentie
niet bekend
Febriele
neutropenie,
leukopenie,
neutropenie
b,
trombocytopenie
Immuunsysteem
-aandoeningen
Voedings-en
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Oog-
aandoeningen
Hart-
aandoeningen
Anorexia,
hypomagnesiëmie,
hyponatriëmie
Perifere
sensorische
neuropathie
b
,
dysartrie,
hoofdpijn,
dysgeusie
Oogaandoening,
toegenomen
traanproductie
Overgevoeligheid,
infusiereacties
a,b,d
Dehydratie
Cerebrovasculair
accident, syncope,
somnolentie
Posterieur
Hypertensieve
reversibel
encefalopathie
a
encefalopathie-
syndroom
a,b,d
Bloedvat-
aandoeningen
Hypertensie
b,d,
trombo-embolie
(veneus)
b,d
Congestief
hartfalen
b,d,
supraventriculaire
tachycardie
Trombo-embolie
(arterieel)
b,d,
bloedingen
b,d
, diepe
veneuze trombose
Ademhalings-
stelsel-,
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Dyspneu, rinitis,
epistaxis, hoest
Pulmonaire
bloeding/hemoptyse
b,
d,
pulmonaire
embolie, hypoxie,
dysfonie
a
Renale
trombotische
microangiopa
thie
a,b,
aneurysma’s
en arteriële
dissecties
Pulmonaire
hypertensie
a,
nasale
septumperfor
atie
a
13
Systeem/
Zeer vaak
orgaanklasse
Maagdarmstelse
Rectale bloeding,
laandoeningen
stomatitis,
obstipatie, diarree,
misselijkheid,
braken, buikpijn
Vaak
Gastro-intestinale
perforatie
b,d
,
intestinale perforatie,
ileus, intestinale
obstructie,
rectovaginale
fistels
d,e
, gastro-
intestinale
aandoening,
proctalgie
Soms
Zelden
Zeer zelden
Frequentie
niet bekend
Gastro-
intestinale
ulcer
a
Lever- en
galaandoeninge
n
Huid- en
Wondgenezingsco
onderhuidaando
mplicaties
b,d
,
eningen
exfoliatieve
dermatitis, droge
huid,
huidverkleuring
Skeletspierstelse
Artralgie, myalgie
l- en
bindweefselaand
oeningen
Galblaasperfo
ratie
a,b
Palmoplantair erytro-
dysesthesiesyndroom
Fistels
b,d
spierzwakte,
rugpijn
Osteonecrose
van de
kaak
a,b
, niet-
mandibulaire
osteonecrose
a,
f
Nier- en
urinewegaandoe
ningen
Voortplantingss
telsel- en
borstaandoenin
gen
Congenitale,
familiale en
genetische
aandoeningen
Algemene
aandoeningen
en
toedieningsplaat
sstoornissen
Onderzoeken
Proteïnurie
b,d
Ovariumfalen
b,c,d
Bekkenpijn
Foetale
afwijkingen
a,b
Asthenie,
vermoeidheid,
pyrexie, pijn,
slijmvlies-
ontsteking
Gewichtsverlies
Lethargie
Wanneer bijwerkingen waren gemeld als alle graden en graad 3-5 in klinische studies, werd de hoogste
frequentie die werd waargenomen bij patiënten vermeld. Gegevens zijn niet aangepast aan de verschillen in
behandelduur.
a
b
c
d
e
f
Voor verdere informatie, zie tabel 3 ‘Bijwerkingen die zijn gemeld na op de markt komen’.
De termen representeren een groep van bijwerkingen die een medisch concept beschrijven en geen
individuele condities of een MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) voorkeursterm. Deze
groep van medische termen kan betrekking hebben op dezelfde onderliggende pathofysiologie (zoals arteriële
trombo-embolische reacties inclusief cerebrovasculair accident, myocardinfarct, transient ischaemic attack en
andere arteriële trombo-embolische reacties).
Gebaseerd op een substudie van NSABP C-08 met 295 patiënten.
Voor meer informatie, zie onderstaande rubriek ‘Beschrijving van geselecteerde ernstige bijwerkingen’.
Rectovaginale fistels zijn de meest voorkomende fistels in de categorie van de maagdarm-vaginale fistels.
Alleen waargenomen bij pediatrische patiënten.
14
Tabel 2. Ernstige bijwerkingen, ingedeeld naar frequentie
Systeem/orgaanklas
se
Infecties en
parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Sepsis,
cellulitis, abces
a,b
,
infectie,
urineweginfectie
Anemie, lymfopenie
Soms
Zelden
Zeer
zelden
Frequentie niet
bekend
Necrotiserende
fasciitis
c
Febriele
neutropenie,
leukopenie,
neutropenie
a
,
trombocytopenie
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Overgevoeligheid,
infusiereacties
a,b,c
Dehydratie,
hyponatriëmie
Perifere
sensorische
neuropathie
a
Cerebrovasculair
accident,
syncope, somnolentie,
hoofdpijn
Congestief hartfalen
a,b
,
supraventriculaire
tachycardie
Trombo-embolie
(arterieel)
a,b
,
bloedingen
a,b
, trombo-
embolie (veneus)
a,b
,
diepe veneuze
trombose
Pulmonaire bloeding/
hemoptyse
a,b
,
pulmonaire embolie,
epistaxis, dyspneu,
hypoxie
Intestinale perforatie,
ileus, intestinale
obstructie,
rectovaginale fistels
c,d
,
gastro-intestinale
aandoening, stomatitis,
proctalgie
Posterieur reversibel
encefalopathiesyndroo
m
a,b,c
, hypertensieve
encefalopathie
c
Hart-
aandoeningen
Bloedvat-
aandoeningen
Hypertensie
a,b
Renale trombotische
microangiopathie
b,c
,
aneurysma’s en
arteriële dissecties
Ademhalings-
stelsel-, borstkas-
en mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Diarree,
misselijkheid,
braken, buikpijn
Pulmonaire
hypertensie
c
, nasale
septumperforatie
c
Gastro-intestinale
perforatie
a,b
, gastro-
intestinale ulcer
c
,
rectale bloeding
Lever- en
galaandoeningen
Huid- en
onderhuidaandoeni
ngen
Skeletspierstelsel-
en bindweefsel-
aandoeningen
Nier- en urineweg-
aandoeningen
Voortplantings-
stelsel- en
borstaandoeningen
Congenitale,
familiale en
genetische
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedienings-
plaatsstoornissen
Galblaasperforatie
b,c
Wondgenezingscompli
caties
a,b
, palmoplantair
erytrodysesthesiesyndr
oom
Fistels
a,b
,
myalgie, artralgie,
spierzwakte, rugpijn
Proteïnurie
a,b
Bekkenpijn
Osteonecrose van de
kaak
b,c
Ovariumfalen
a,b
Foetale afwijkingen
a,c
Asthenie,
vermoeidheid
Pijn, lethargie,
slijmvliesontsteking
15
In tabel 2 staat de frequentie van ernstige bijwerkingen. Ernstige bijwerkingen zijn gedefinieerd als bijwerkingen
met ten minste een verschil van 2% vergeleken met de controlearm in klinische studies voor NCI-CTCAE graad
3-5 reacties.
Tabel 2 bevat ook bijwerkingen die door de vergunninghouder als klinisch significant of ernstig worden
beschouwd. Deze klinisch significante bijwerkingen zijn gemeld in klinische studies maar de graad 3-5 reacties
haalden niet de drempelwaarde van ten minste een verschil van 2% vergeleken met de controlearm. Tabel 2
bevat ook klinisch significante bijwerkingen die alleen zijn waargenomen na op de markt komen, waardoor de
frequentie en NCI-CTCAE graad niet bekend zijn. Deze klinisch significante bijwerkingen zijn daarom
toegevoegd in tabel 2 in de kolom ‘Frequentie niet bekend’.
a
De termen representeren een groep van bijwerkingen die een medisch concept beschrijven en geen
individuele condities of een MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) voorkeursterm. Deze
groep van medische termen kan betrekking hebben op dezelfde onderliggende pathofysiologie (zoals arteriële
trombo-embolische reacties inclusief cerebrovasculair accident, myocardinfarct, transient ischaemic attack en
andere arteriële trombo-embolische reacties).
b
Voor meer informatie, zie onderstaande rubriek ‘Beschrijving van geselecteerde ernstige bijwerkingen’.
c
Voor verdere informatie, zie tabel 3 ‘Bijwerkingen die zijn gemeld na op de markt komen’.
d
Rectovaginale fistels zijn de meest voorkomende fistels in de categorie van de maagdarm-vaginale fistels.
Beschrijving van geselecteerde ernstige bijwerkingen
Maagdarmperforaties en fistels (zie
rubriek 4.4
Bevacizumab is in verband gebracht met ernstige gevallen van maagdarmperforatie.
Maagdarmperforaties zijn tijdens klinische onderzoeken gemeld met een incidentie van minder dan
1% bij patiënten met niet-plaveiselcel niet-kleincellige longkanker, tot 1,3% bij patiënten met
gemetastaseerde borstkanker, tot 2,0% bij patiënten met gemetastaseerde niercelkanker of bij patiënten
met ovariumcarcinoom en tot 2,7% (inclusief maagdarmfistels en abcessen) bij patiënten met
gemetastaseerd colorectaal carcinoom. In een klinisch onderzoek bij patiënten met aanhoudend,
recidiverend, of gemetastaseerd cervixcarcinoom (studie GOG-0240), werd bij 3,2% van de patiënten
(alle graden van) maagdarmperforaties gemeld en al deze patiënten hadden een voorgeschiedenis van
voorafgaande bekkenbestraling.
Het optreden van deze bijwerkingen verschilde in type en hevigheid, variërend van vrije lucht gezien
op röntgenfoto’s van de buik, welke zonder behandeling verdween, tot een intestinale perforatie met
abdominaal abces en fatale afloop. Bij enkele gevallen was er een onderliggende intra-abdominale
ontsteking aanwezig, door ofwel een maagzweer, tumornecrose, diverticulitis, of chemotherapie
geassocieerde colitis.
Een fatale afloop werd gemeld bij ongeveer een derde van de ernstige voorvallen van
maagdarmperforaties, wat tussen de 0,2% – 1% is van alle met bevacizumab behandelde patiënten.
In klinische studies met bevacizumab zijn (alle graden van) fistels in het maagdarmstelsel gemeld met
een incidentie tot 2% bij patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom en ovariumcarcinoom,
maar dit werd ook minder vaak gemeld bij patiënten met andere vormen van kanker.
Maagdarm-vaginale fistels in studie GOG-0240
In een onderzoek bij patiënten met aanhoudend, recidiverend, of gemetastaseerd cervixcarcinoom, was
de incidentie van maagdarm-vaginale fistels 8,3% bij patiënten behandeld met bevacizumab en 0,9%
bij patiënten in de controlegroep en al deze patiënten hadden een voorgeschiedenis van voorafgaande
bekkenbestraling. In de groep behandeld met bevacizumab+chemotherapie was de frequentie van
maagdarm-vaginale fistels hoger bij patiënten met een recidief in het gebied van de voorafgaande
bestraling (16,7%) vergeleken met patiënten zonder voorafgaande bestraling en/of zonder recidief in
het gebied van de voorafgaande bestraling (3,6%). In de controlegroep behandeld met alleen
chemotherapie was de frequentie respectievelijk 1,1% vs. 0,8%. Patiënten die maagdarm-vaginale
fistels ontwikkelen kunnen ook darmobstructies hebben en een operatie nodig hebben en tevens een
darmstoma.
16
Fistels buiten het maagdarmstelsel
(zie rubriek 4.4)
Het gebruik van bevacizumab is geassocieerd met ernstige gevallen van fistels waaronder reacties die
de dood tot gevolg hebben.
In een klinisch onderzoek bij patiënten met aanhoudend, recidiverend, of gemetastaseerd
cervixcarcinoom (studie GOG-0240), werd bij 1,8% van de patiënten behandeld met bevacizumab en
bij 1,4% van de patiënten in de controlegroep vaginale, vesicale, of vrouwelijke-geslachtsorgaanfistels
buiten het maagdarmstelsel gemeld.
Soms (≥ 0,1% tot < 1%) zijn fistels gemeld die voorkwamen in delen van het lichaam buiten het
maagdarmstelsel (bijv. bronchopleurale fistels of fistels in de galblaas) bij verschillende indicaties.
Fistels zijn ook gemeld nadat het product in de handel is gebracht.
Gevallen van fistels zijn gemeld op verschillende momenten tijdens de behandeling, variërend van
binnen 1 week tot meer dan 1 jaar na start van behandeling met bevacizumab. De meeste reacties
kwamen voor binnen 6 maanden na aanvang van de behandeling.
Wondgenezing
(zie rubriek 4.4)
Aangezien bevacizumab een nadelige invloed kan hebben op de wondgenezing, werden patiënten die
minder dan 28 dagen ervoor een grote operatie hadden ondergaan, uitgesloten van deelname aan de
fase III klinische onderzoeken.
In klinische studies bij gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom werd geen verhoogd risico op
postoperatieve bloedingen of op complicaties van de wondgenezing waargenomen bij patiënten die
28-60 dagen voor het starten van de therapie met bevacizumab grote operaties hadden ondergaan. Een
verhoogde incidentie van postoperatieve bloedingen of complicaties met wondgenezing optredend
binnen 60 dagen na een grote operatie was waargenomen wanneer de patiënt behandeld was met
bevacizumab op het moment van de operatie. De incidentie varieerde tussen 10% (4/40) en 20%
(3/15).
Ernstige complicaties bij wondgenezing, waaronder anastomotische complicaties, zijn gemeld.
Sommige van deze complicaties hadden een fatale afloop.
Bij lokaal recidiverend en gemetastaseerd borstkankeronderzoek zijn graad 3-5-complicaties met
wondgenezing waargenomen bij 1,1% of minder van de patiënten in de bevacizumab-armen
vergeleken met 0,9% of minder van de patiënten in de controlegroepen (NCI-CTCAE v.3).
In klinische studies bij ovariumcarcinoom zijn graad 3-5-wondgenezingscomplicaties waargenomen
bij 1,8% van de patiënten in de bevacizumab-arm ten opzichte van 0,1% in de controlegroep (NCI-
CTCAE v.3).
Hypertensie
(zie rubriek 4.4)
In klinische onderzoeken, met uitzondering van onderzoek JO25567, varieerde de totale incidentie van
hypertensie (alle graden) tot 42,1% in de bevacizumab-bevattende behandelarmen vergeleken met tot
14% in de controlegroepen. De totale incidentie van NCI-CTC graad 3- en 4-hypertensie bij patiënten
die bevacizumab kregen, varieerde van 0,4% tot 17,9%. Graad 4-hypertensie (hypertensieve crisis)
kwam voor bij tot 1,0% van de patiënten die behandeld zijn met bevacizumab en chemotherapie in
vergelijking tot 0,2% van de patiënten die behandeld zijn met alleen dezelfde chemotherapie.
In onderzoek JO25567 werden alle graden hypertensie waargenomen bij 77,3% van de patiënten die
behandeld zijn met bevacizumab in combinatie met erlotinib voor de eerstelijnsbehandeling van niet-
plaveiselcel NSCLC met EGFR-activerende mutaties, vergeleken met 14,3% van de patiënten die
behandeld zijn met erlotinib alleen. Graad 3-hypertensie kwam voor bij 60% van de patiënten die
17
behandeld zijn met bevacizumab in combinatie met erlotinib, vergeleken met 11,7% van de patiënten
die behandeld zijn met erlotinib alleen. Er waren geen voorvallen van graad 4- of 5-hypertensie.
Hypertensie werd in het algemeen adequaat onder controle gehouden met orale antihypertensiva zoals
'angiotensine-converting-enzyme'-remmers, diuretica en calciumkanaalblokkeerders. Dit resulteerde
zelden in beëindiging van de behandeling met bevacizumab of ziekenhuisopname.
Er zijn zeer zeldzame gevallen van hypertensieve encefalopathie gemeld, waarvan enkele met fatale
afloop.
De kans op bevacizumab-geassocieerde hypertensie had geen relatie met de uitgangskenmerken van
de patiënt, onderliggende ziekte of concomitante medicatie.
Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom
(zie rubriek 4.4)
In zeldzame gevallen is bij patiënten die met bevacizumab behandeld werden melding gemaakt van
het ontwikkelen van tekenen en symptomen die overeenkomen met PRES, een zeldzame
neurologische aandoening. De volgende symptomen kunnen zich voordoen: toevallen, hoofdpijn,
veranderde gemoedstoestand, visuele verstoringen of corticale blindheid, met of zonder daarmee
gepaard gaande hypertensie. De klinische presentatie van PRES is vaak niet specifiek en daarom is
bevestiging van de diagnose door middel van beelden van de hersenen, bij voorkeur middels MRI,
vereist.
Bij patiënten die PRES ontwikkelen, wordt vroegtijdige herkenning van de symptomen en snelle
behandeling van de specifieke symptomen aanbevolen, waaronder controle van hypertensie (indien
deze wordt geassocieerd met ernstige ongecontroleerde hypertensie), naast het discontinueren van de
bevacizumab-behandeling. Symptomen verdwijnen of verbeteren over het algemeen binnen enkele
dagen na het discontinueren van de behandeling, hoewel sommige patiënten enkele neurologische
restverschijnselen hebben ervaren. Het is niet bekend of het veilig is om bevacizumab-therapie te
hervatten bij patiënten die eerder PRES hebben ervaren.
Binnen de klinische studies zijn 8 gevallen van PRES gemeld. Twee van de acht gevallen werden niet
radiologisch bevestigd door middel van MRI.
Proteïnurie
(zie rubriek 4.4)
Proteïnurie is in klinisch onderzoek gemeld, variërend van 0,7% tot 54,7% van de patiënten die met
bevacizumab behandeld zijn.
Proteïnurie varieerde in ernst van klinisch asymptomatisch, voorbijgaand, het optreden van heel kleine
hoeveelheden eiwitten in de urine tot nefrotisch syndroom, met een aanzienlijke meerderheid van
graad 1-proteïnurie (NCI-CTCAE v.3). Graad 3-proteïnurie werd gemeld bij tot 10,9% van de
behandelde patiënten. Graad 4-proteïnurie (nefrotisch syndroom) werd gezien bij tot 1,4% van de
behandelde patiënten. Onderzoek naar proteïnurie voorafgaand aan de start van de behandeling met
Alymsys wordt aanbevolen. In de meeste klinische onderzoeken leidden proteïnewaarden van
≥ 2 g/24 uur tot onderbreken van de behandeling met bevacizumab tot herstel tot waarden
< 2 g/24 uur.
Bloedingen
(zie rubriek 4.4)
In klinisch onderzoek bij alle indicaties varieerde de totale incidentie van NCI-CTCAE v.3 graad 3-5
bloedingen van 0,4% tot 6,9% bij patiënten behandeld met bevacizumab, in vergelijking met tot 4,5%
van de patiënten in de chemotherapie controlegroep.
In een klinisch onderzoek bij patiënten met aanhoudend, recidiverend, of gemetastaseerd
cervixcarcinoom (studie GOG-0240), zijn graad 3-5 bloedingen gemeld bij tot 8,3% van de patiënten
18
behandeld met bevacizumab in combinatie met paclitaxel en topotecan vergeleken met tot 4,6% van
de patiënten behandeld met paclitaxel en topotecan.
De bloedingen die waargenomen zijn in klinische studies waren hoofdzakelijk tumorgeassocieerde
bloedingen (zie hieronder) en kleine slijmvliesbloedingen (bijv. epistaxis).
Tumorgeassocieerde bloedingen
(zie rubriek 4.4)
Ernstige of grote pulmonaire hemorragie/hemoptyse is voornamelijk tijdens onderzoeken
waargenomen bij patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Mogelijke risicofactoren zijn
plaveiselcelhistologie, behandeling met antireumatica/ontstekingsremmende middelen, behandeling
met anticoagulantia, voorafgaande radiotherapie, behandeling met bevacizumab, een medische
voorgeschiedenis van arteriosclerose, een centrale tumorlocatie en cavitatie van tumoren voorafgaand
aan of tijdens behandeling. De enige variabelen die een statistisch significante correlatie met de
bloedingen vertoonden, zijn behandeling met bevacizumab en plaveiselcelhistologie. Patiënten met
NSCLC met bekende plaveiselcelhistologie of met verschillende celtypen met overheersend
plaveiselcelhistologie waren uitgesloten van deelname aan fase III-vervolgonderzoeken, terwijl
patiënten met een onbekende tumorhistologie in het onderzoek werden opgenomen.
Bij patiënten met NSCLC, exclusief patiënten met overheersend plaveiselcelhistologie, werden alle
graden bijwerkingen gezien met een frequentie tot 9,3% wanneer behandeld met bevacizumab plus
chemotherapie in vergelijking met tot 5% bij patiënten behandeld met alleen chemotherapie. Graad 3-
5-bijwerkingen zijn waargenomen bij tot 2,3% van de patiënten behandeld met bevacizumab plus
chemotherapie in vergelijking tot < 1% bij behandeling met alleen chemotherapie (NCI-CTCAE v.3).
Ernstige of grote pulmonaire hemorragie/hemoptyse kan plotseling optreden en tot twee derde van de
ernstige pulmonaire bloedingen hadden een fataal verloop.
Gastro-intestinale bloedingen, waaronder rectale bloedingen en melaena, zijn gemeld bij patiënten met
colorectaal carcinoom. Deze bloedingen zijn beoordeeld als tumorgeassocieerde bloedingen.
Tumorgeassocieerde bloedingen werden ook in zeldzame gevallen gezien in andere tumortypes en
locaties, waaronder voorvallen van bloeding in het centrale zenuwstelsel (CZS) bij patiënten met CZS-
metastasen (zie rubriek 4.4).
De incidentie van CZS-bloedingen bij patiënten met onbehandelde CZS-metastasen die bevacizumab
kregen, is niet prospectief geëvalueerd in gerandomiseerde klinische studies. In een exploratieve
retrospectieve analyse van gegevens van 13 afgeronde gerandomiseerde onderzoeken bij patiënten met
verschillende tumorsoorten, kregen 3 van de 91 patiënten (3,3%) met hersenmetastasen die behandeld
werden met bevacizumab, bloedingen in het CZS (allen graad 4), vergeleken met 1 geval (graad 5) op
de 96 patiënten (1%) die niet werden blootgesteld aan bevacizumab. In twee opeenvolgende studies bij
patiënten met behandelde hersenmetastasen (waarin ongeveer 800 patiënten waren geïncludeerd),
werd tijdens de interim veiligheidsanalyse één geval gemeld van graad 2-bloedingen in het CZS op de
83 personen die waren behandeld met bevacizumab (1,2%) (NCI-CTCAE v.3).
In alle klinische studies werden bij 50% of minder van de patiënten die werden behandeld met
bevacizumab, bloedingen van het slijmvlies gezien. De meest voorkomende waren NCI-CTCAE
v.3 graad 1-neusbloedingen die minder dan 5 minuten duurden, zonder medisch ingrijpen herstelden
en geen veranderingen in de behandeling met bevacizumab vereisten. Klinische veiligheidsgegevens
suggereren dat de incidentie van kleine slijmvliesbloedingen (bijv. epistaxis) dosisafhankelijk kunnen
zijn.
Er waren ook minder vaak voorkomende reacties van kleine slijmvliesbloedingen op andere locaties,
zoals tandvleesbloedingen of vaginale bloedingen.
19
Trombo-embolieën
(zie rubriek 4.4)
Arteriële trombo-embolieën
Een verhoogde incidentie van arteriële trombo-embolische reacties was waargenomen bij patiënten
behandeld met bevacizumab met verschillende indicaties, waaronder cerebrovasculaire accidenten,
myocard infarct, transient ischemic attacks (TIA’s) en andere trombo-embolische reacties.
In klinische onderzoeken varieerde de totale incidentie van arteriële trombo-embolische reacties tot
3,8% bij de armen behandeld met bevacizumab vergeleken met tot 2,1% in de controlearmen met
chemotherapie. Fataal verloop was gemeld bij 0,8% van de patiënten die bevacizumab kregen in
vergelijking tot 0,5% bij patiënten die alleen chemotherapie kregen. Cerebrovasculaire accidenten
(waaronder TIA’s) zijn gemeld bij tot 2,7% van de patiënten behandeld met bevacizumab in
combinatie met chemotherapie in vergelijking met tot 0,5% van de patiënten behandeld met
chemotherapie alleen. Myocardinfarct was gemeld bij tot 1,4% van de patiënten behandeld met
bevacizumab in combinatie met chemotherapie in vergelijking met tot 0,7% van de patiënten
behandeld met chemotherapie alleen.
In één klinisch onderzoek, waarbij bevacizumab in combinatie met 5-fluorouracil/folinezuur werd
beoordeeld, AVF2192g, zijn patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom die geen kandidaten
waren voor behandeling met irinotecan opgenomen. In dit onderzoek zijn arteriële trombo-embolische
reacties waargenomen bij 11% (11/100) van de patiënten in vergelijking tot 5,8% (6/104) in de
chemotherapie controlegroep.
Veneuze trombo-embolieën
De incidentie van veneuze trombo-embolische reacties tijdens klinisch onderzoek was gelijk bij
patiënten die bevacizumab in combinatie met chemotherapie kregen en bij patiënten die alleen
chemotherapie kregen. Veneuze trombo-embolische reacties omvatten diep veneuze trombose,
pulmonaire embolie en tromboflebitis.
In klinische onderzoeken bij verschillende indicaties varieerde de totale incidentie van veneuze
trombo-embolische reacties van 2,8% tot 17,3% bij patiënten behandeld met bevacizumab in
vergelijking tot 3,2% tot 15,6% bij de controlegroepen.
Graad 3-5 (NCI-CTCAE v.3) veneuze trombo-embolische reacties zijn gemeld bij tot 7,8% van de
patiënten behandeld met chemotherapie plus bevacizumab, vergeleken met tot 4,9% van de patiënten
behandeld met chemotherapie alleen (bij verschillende indicaties, uitgezonderd aanhoudend,
recidiverend, of gemetastaseerd cervixcarcinoom).
In een klinisch onderzoek bij patiënten met aanhoudend, recidiverend, of gemetastaseerd
cervixcarcinoom (studie GOG-0240), zijn graad 3-5 veneuze trombo-embolische voorvallen gemeld
bij tot 15,6% van de patiënten behandeld met bevacizumab in combinatie met paclitaxel en cisplatine
vergeleken met tot 7,0% van de patiënten behandeld met paclitaxel en cisplatine.
Patiënten bij wie een veneus trombo-embolische reactie is opgetreden, kunnen mogelijk een hoger
risico hebben op een recidief als zij bevacizumab krijgen in combinatie met chemotherapie versus
chemotherapie alleen.
Congestief hartfalen (CHF)
In klinische onderzoeken met bevacizumab was congestief hartfalen (CHF) waargenomen bij alle tot
nu toe onderzochte kankerindicaties, maar het kwam vooral voor bij patiënten met gemetastaseerde
borstkanker. In vier fase III-onderzoeken (AVF2119g, E2100, BO17708 en AVF3694g) bij patiënten
met gemetastaseerd borstkanker werd CHF-graad 3 (NCI-CTCAE v.3) of hoger gemeld bij tot 3,5%
van de patiënten behandeld met bevacizumab in combinatie met chemotherapie vergeleken met tot
0,9% in de controlearm. Bij patiënten in studie AVF3694g die antracyclinen samen met bevacizumab
kregen, was de incidentie van CHF-graad 3 of hoger voor de bevacizumab- en controlearmen gelijk
aan die in de andere studies bij gemetastaseerde borstkanker: 2,9% in de antracycline+bevacizumab-
20
arm en 0% in de antracycline+placebo-arm. Daarbij waren in studie AVF3694g de incidenties van alle
graden CHF gelijk tussen de antracycline+ bevacizumab (6,2%) en de antracycline+placebo-armen
(6,0%).
De meeste patiënten die CHF ontwikkelden tijdens de studie bij gemetastaseerde borstkanker
vertoonden verbeterde symptomen en/of verbetering van linker ventrikelfunctie nadat zij de adequate
medische therapie hadden gekregen.
Bij de meeste klinische onderzoeken met bevacizumab werden patiënten met reeds bestaand CHF
(New York Heart Association II-IV) uitgesloten van deelname. Hierdoor is er geen informatie
beschikbaar over het risico van CHF in deze populatie.
Eerdere blootstelling aan antracyclinen en/of bestraling van de borstwand kunnen mogelijke
risicofactoren zijn voor ontwikkeling van CHF.
In een klinische studie met patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom werd een verhoogde
incidentie van CHF waargenomen wanneer patiënten bevacizumab met een cumulatieve dosis
doxorubicine van meer dan 300 mg/m
2
kregen. Deze fase III klinische studie vergeleek
rituximab/cyclofosfamide/doxorubicine/vincristine/prednison (R-CHOP) plus bevacizumab met R-
CHOP zonder bevacizumab. Hoewel de incidentie van CHF in beide armen hoger lag dan eerder werd
waargenomen bij behandeling met doxorubicine, was het percentage hoger in de R-CHOP plus
bevacizumab-arm. Deze resultaten suggereren dat nauwe klinische observatie met geschikte cardiale
beoordeling dient te worden overwogen bij patiënten die worden blootgesteld aan cumulatieve doses
doxorubicine van meer dan 300 mg/m
2
in combinatie met bevacizumab.
Overgevoeligheidsreacties/infusiereacties
(zie rubriek 4.4 en
Ervaring na op de markt komen
hieronder)
In sommige klinische onderzoeken werden anafylactische en anafylactoïde-type reacties vaker gemeld
bij patiënten die bevacizumab in combinatie met chemotherapie kregen dan bij alleen chemotherapie.
De incidentie van deze reacties in sommige klinische onderzoeken met bevacizumab is vaak (tot 5%
bij met bevacizumab-behandelde patiënten).
Infecties
In een klinisch onderzoek bij patiënten met aanhoudend, recidiverend, of gemetastaseerd
cervixcarcinoom (studie GOG-0240), zijn graad 3-5 infecties gemeld bij tot 24% van de patiënten
behandeld met bevacizumab in combinatie met paclitaxel en topotecan vergeleken met tot 13% van de
patiënten behandeld met paclitaxel en topotecan.
Ovariumfalen/vruchtbaarheid
(zie rubrieken 4.4 en 4.6)
In NSABP C-08, een fase III-studie met bevacizumab bij adjuvante behandeling van patiënten met
coloncarcinoom, is de incidentie van nieuwe gevallen van ovariumfalen, gedefinieerd als amenorroe
die langer dan 3 maanden aanhoudt, FSH-spiegels ≥30 mIE/ml en een negatieve serum β-HCG-
zwangerschapstest, geëvalueerd bij 295 premenopauzale vrouwen. Nieuwe gevallen van ovariumfalen
werden gemeld bij 2,6% van de patiënten in de mFOLFOX-6-groep vergeleken met 39% in de m-
FOLFOX-6+bevacizumab-groep. Na staken van de bevacizumab-behandeling herstelde de
ovariumfunctie bij 86,2% van deze evalueerbare vrouwen. Langetermijneffecten van de behandeling
met bevacizumab op de vruchtbaarheid zijn niet bekend.
Laboratoriumafwijkingen
Een verminderd aantal neutrofielen, een verminderd aantal witte bloedcellen en de aanwezigheid van
eiwitten in de urine kunnen in verband worden gebracht met behandeling met bevacizumab.
21
Tijdens verschillende klinische onderzoeken zijn de volgende graad 3 en 4 (NCI-CTCAE v.3)
laboratoriumafwijkingen waargenomen bij patiënten behandeld met bevacizumab met ten minste 2%
verschil in vergelijking tot de patiënten uit de bijbehorende controlegroepen: hyperglykemie, verlaagd
hemoglobinegehalte, hypokaliëmie, hyponatriëmie, verlaagd aantal witte bloedcellen, verhoogde
internationaal genormaliseerde ratio (INR).
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat tijdelijke verhogingen van serumcreatinine (variërend
van 1,5 - 1,9 keer de baselinewaarde), zowel met als zonder proteïnurie, geassocieerd zijn met het
gebruik van bevacizumab. De waargenomen verhoging in serumcreatinine was niet geassocieerd met
een hogere incidentie van klinische manifestaties van verminderde nierfunctie bij patiënten die werden
behandeld met bevacizumab.
Andere speciale populaties
Oudere patiënten
Tijdens gerandomiseerde klinische onderzoeken is een leeftijd >65 jaar geassocieerd met een
verhoogd risico op het ontstaan van arteriële trombo-embolische reacties, inclusief cerebrovasculaire
accidenten (CVA’s), transient ischaemic attacks (TIA’s) en myocardinfarcten (MI’s). Andere reacties
die met een hogere frequentie gezien werden bij patiënten ouder dan 65 jaar waren graad 3-4-
leukopenie en -trombocytopenie (NCI-CTCAE v.3); en alle graden neutropenie, diarree, misselijkheid,
hoofdpijn en vermoeidheid, in vergelijking tot patiënten met een leeftijd ≤ 65 jaar wanneer behandeld
met bevacizumab (zie rubriek 4.4 en 4.8 onder
Trombo-embolieën).
In één klinische studie was de
incidentie van hypertensie graad ≥ 3 tweemaal zo hoog bij patiënten van > 65 jaar dan bij de jongere
leeftijdsgroep (< 65 jaar). In een studie bij patiënten met platinum-resistent recidiverend
ovariumcarcinoom werden ook alopecia, slijmvliesontsteking, perifere sensorische neuropathie,
proteïnurie en hypertensie gemeld. Deze reacties traden met een minstens 5% hogere frequentie op in
de CT+BV-arm bij patiënten ≥ 65 jaar behandeld met bevacizumab vergeleken met patiënten < 65 jaar
behandeld met bevacizumab.
Er werd geen verhoogde incidentie van andere bijwerkingen, inclusief gastro-intestinale perforatie,
wondgenezingscomplicaties, congestief hartfalen en bloedingen waargenomen bij oudere patiënten
(> 65 jaar) met gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom die bevacizumab kregen in vergelijking tot
patiënten met een leeftijd ≤ 65 jaar behandeld met bevacizumab.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van bevacizumab bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
In onderzoek BO25041 waarbij bevacizumab werd toegevoegd aan postoperatieve radiotherapie (RT)
gecombineerd met adjuvant temozolomide bij pediatrische patiënten met nieuw-gediagnosticeerd
supratentoriaal, infratentoriaal, cerebellair, of pedunculair hooggradig glioom, was het
veiligheidsprofiel vergelijkbaar met dat bij volwassenen met andere tumorsoorten die behandeld
werden met bevacizumab.
In onderzoek BO20924 waarbij bevacizumab werd toegevoegd aan de standaardbehandeling van
patiënten met gemetastaseerd rabdomyosarcoom of andere wekedelensarcomen, was het
veiligheidsprofiel van kinderen die behandeld werden met bevacizumab vergelijkbaar met dat bij
volwassenen die behandeld werden met bevacizumab.
Alymsys is niet goedgekeurd voor gebruik bij kinderen tot 18 jaar. In gepubliceerde wetenschappelijke
artikelen zijn gevallen van niet-mandibulaire osteonecrose waargenomen bij kinderen tot 18 jaar
behandeld met bevacizumab.
22
Ervaring na op de markt komen
Tabel 3. Bijwerkingen die zijn gemeld na op de markt komen
Systeem/orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Reacties (frequentie*)
Necrotiserende fasciitis, meestal secundair aan complicaties bij
wondgenezing, maagdarmperforatie of vorming van fistels (zelden)
(zie ook rubriek 4.4)
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheidsreacties en infusiereacties (niet bekend); met de
volgende mogelijke co-manifestaties: dyspneu/moeite met
ademhalen, blozen/roodheid/uitslag, hypotensie of hypertensie,
verminderde zuurstofverzadiging, pijn op de borst, koortsrillingen
en misselijkheid/braken (zie ook rubriek 4.4 en
Overgevoeligheidsreacties/infusiereacties
hierboven)
Zenuwstelselaandoeningen
Hypertensieve encefalopathie (zeer zelden) (zie ook rubriek 4.4 en
Hypertensie
in rubriek 4.8)
Posterieur Reversibel Encefalopathie Syndroom (PRES) (zelden)
(zie ook rubriek 4.4)
Bloedvataandoeningen
Renale trombotische microangiopathie, wat zich klinisch kan
manifesteren als proteïnurie (niet bekend) met of zonder gelijktijdig
gebruik van sunitinib. Voor meer informatie over proteïnurie, zie
rubriek 4.4, en
Proteïnurie
in rubriek 4.8
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Nasale septumperforatie (niet bekend)
en mediastinumaandoeningen
Pulmonaire hypertensie (niet bekend)
Dysfonie (vaak)
Maagdarmstelselaandoeningen
Gastro-intestinale ulcer (niet bekend)
Lever- en galaandoeningen
Galblaasperforaties (niet bekend)
Skeletspierstelsel- en
Gevallen van osteonecrose van de kaak (ONJ) zijn gemeld bij
bindweefselaandoeningen
patiënten de behandeld werden met bevacizumab. De meeste
gevallen waren patiënten met aanwezige risicofactoren voor
osteonecrose van de kaak, voornamelijk blootstelling aan
intraveneuze bisfosfonaten en/of een voorgeschiedenis van
tandheelkundige aandoeningen die invasieve tandheelkunde
vereisten (zie ook rubriek 4.4).
Gevallen van niet-mandibulaire osteonecrose zijn waargenomen bij
pediatrische patiënten behandeld met bevacizumab (zie rubriek 4.8,
Pediatrische patiënten)
Congenitale, familiale en
Gevallen van foetale afwijkingen zijn waargenomen bij vrouwen
genetische aandoeningen
behandeld met alleen bevacizumab of in combinatie met
chemotherapeutica waarvan bekend is dat ze embryotoxisch zijn
(zie rubriek 4.6).
* Indien gespecificeerd, is de frequentie verkregen uit klinische studiegegevens.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De hoogste dosis getest bij mensen (20 mg/kg lichaamsgewicht, intraveneus, iedere 2 weken) werd in
verband gebracht met ernstige migraine bij verschillende patiënten.
23
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische en immunomodulerende middelen,
antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen en antilichaam-geneesmiddel-conjugaten,
ATC-code: L01FG01
Alymsys is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Werkingsmechanisme
Bevacizumab bindt aan de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), de belangrijkste factor voor
vasculogenese en angiogenese, en remt daardoor de binding van VEGF aan zijn receptoren, Flt-1
(VEGFR-1) en KDR (VEGFR-2), op het oppervlak van de endotheelcellen. Neutralisering van de
biologische activiteit van VEGF verzwakt de vascularisatie van tumoren, normaliseert de
achtergebleven tumorvasculatuur en remt de vorming van nieuwe tumorvasculatuur en daarmee de
tumorgroei.
Farmacodynamische effecten
Toediening van bevacizumab of zijn parentale muriene-antilichaam aan xenotransplant modellen van
kanker in naakte muizen resulteerde in uitgebreide anti-tumoractiviteit in humane kankers, waaronder
colon, borst, pancreas en prostaatkanker. Metastatische progressie van de aandoening werd geremd en
microvasculaire doorlaatbaarheid werd verminderd.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom (mCRC)
De veiligheid en werkzaamheid van de aanbevolen dosis (5 mg/kg lichaamsgewicht iedere 2 weken)
bij gemetastaseerd carcinoom van het colon of rectum zijn onderzocht in drie gerandomiseerde,
actiefgecontroleerde klinische studies in combinatie met eerstelijnschemotherapie op basis van een
fluoropyrimidine. Bevacizumab werd gecombineerd met twee chemotherapieregimes:
•
•
•
AVF2107g: een wekelijks schema van irinotecan/bolus 5-fluorouracil/folinezuur (IFL)
gedurende een totaal van 4 weken van iedere 6-weekse kuur (Saltz regime).
AVF0780g: in combinatie met bolus 5-fluorouracil/folinezuur (5-FU/FA) gedurende een totaal
van 6 weken van iedere 8-weekse kuur (Roswell Park regime).
AVF2192g: in combinatie met bolus 5-FU/FA gedurende een totaal van 6 weken van iedere 8-
weekse kuur (Roswell Park regime) bij patiënten die geen optimale kandidaten waren voor
eerstelijns irinotecanbehandeling.
Er zijn drie additionele studies met bevacizumab uitgevoerd bij mCRC-patiënten:
eerstelijnsbehandeling (NO16966), tweedelijnsbehandeling zonder eerdere behandeling met
bevacizumab (E3200) en tweedelijnsbehandeling, na eerdere behandeling met bevacizumab, na
ziekteprogressie in de eerstelijnsbehandeling (ML18147). In deze studies werd bevacizumab
toegediend in de volgende doseringsregimes in combinatie met FOLFOX-4 (5-FU/LV/oxaliplatine),
XELOX (capecitabine/oxaliplatine), en fluoropyrimidine/irinotecan en fluoropyrimidine/oxaliplatine:
•
NO16966: bevacizumab 7,5 mg/kg lichaamsgewicht iedere 3 weken in combinatie met oraal
capecitabine en intraveneus oxaliplatine (XELOX) of bevacizumab 5 mg/kg iedere 2 weken in
combinatie met leucovorine plus 5-fluorouracil bolus, gevolgd door 5-fluorouracil infusie, met
intraveneus oxaliplatine (FOLFOX-4).
E3200: bevacizumab 10 mg/kg lichaamsgewicht iedere 2 weken in combinatie met leucovorine
en 5-fluorouracil bolus, gevolgd door 5-fluorouracil infusie, met intraveneus oxaliplatine
24
•
•
(FOLFOX-4) bij bevacizumab-naïeve patiënten.
ML18147: bevacizumab 5,0 mg/kg lichaamsgewicht iedere 2 weken of bevacizumab 7,5 mg/kg
lichaamsgewicht iedere 3 weken in combinatie met fluoropyrimidine/irinotecan of
fluoropyrimidine/oxaliplatine, bij patiënten met ziekteprogressie na eerstelijnsbehandeling met
bevacizumab. Het gebruik van een irinotecan- of oxaliplatine-bevattend regime werd gewisseld
afhankelijk van het gebruik van oxaliplatine of irinotecan in de eerstelijnsbehandeling.
AVF2107g
Dit was een fase III gerandomiseerd, dubbelblind, actiefgecontroleerd klinisch onderzoek naar
bevacizumab in combinatie met IFL als eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerd carcinoom van het
colon of rectum. Achthonderddertien patiënten werden gerandomiseerd om IFL+placebo (arm 1) of
IFL+ bevacizumab (5 mg/kg iedere 2 weken, arm 2) te ontvangen. Een derde groep van 110 patiënten
ontving bolus 5-FU/FA+ bevacizumab (arm 3). Zodra de veiligheid van bevacizumab met het IFL-
regime was vastgesteld en acceptabel werd gevonden, werd zoals vooraf vastgesteld, deelname in
arm 3 gestopt. Alle behandelingen werden voortgezet tot ziekteprogressie werd waargenomen. De
totale gemiddelde leeftijd was 59,4 jaar; 56,6% van de patiënten had een ECOG performance status
van 0, 43% had een waarde van 1 en 0,4% had een waarde van 2. 15,5% was vooraf behandeld met
radiotherapie en 28,4% met chemotherapie.
De primaire effectiviteitsvariabele van het onderzoek was totale overleving. De toevoeging van
bevacizumab aan IFL resulteerde in statistisch significante stijgingen van de totale overleving,
progressievrije overleving en totaal responspercentage (zie tabel 4). Het klinisch voordeel, gemeten als
totale overleving, werd gezien in alle vooraf gespecificeerde patiënten subgroepen, inclusief diegenen
die gedefinieerd werden naar leeftijd, geslacht, performance status, locatie van oorspronkelijke tumor,
aantal betrokken organen en de duur van de metastatische ziekte.
De werkzaamheidsresultaten van bevacizumab in combinatie met IFL-chemotherapie worden in
tabel 4 weergegeven.
Tabel 4. Werkzaamheidsresultaten van studie AVF2107g
AVF2107g
Arm 1 IFL + placebo
Arm 2 IFL + bevacizumab
a
411
402
15,6
14,29 - 16,99
20,3
18,46 - 24,18
0,660
(p-waarde = 0,00004)
6,2
0,54
(p-waarde < 0,0001)
34,8
(p-waarde = 0,0036)
a
b
Aantal patiënten
Totale overleving
Mediane tijd (maanden)
95%-BI
Hazardratio
b
Progressievrije overleving (PFS)
Mediane tijd (maanden)
Hazardratio
Totaal responspercentage
Percentage (%)
5 mg/kg iedere 2 weken
Relatief t.o.v. controlearm
.
10,6
44,8
Onder de 110 patiënten gerandomiseerd voor Arm 3 (5-FU/FA+ bevacizumab) voor het afbreken van
deze arm, was de mediane totale overlevingsduur 18,3 maanden en de mediane progressievrije
overleving was 8,8 maanden.
AVF2192g
Dit was een fase II gerandomiseerd, dubbelblind, actiefgecontroleerd klinisch onderzoek dat de
werkzaamheid en veiligheid evalueerde van bevacizumab in combinatie met 5-FU/FA als
eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerd colorectaal carcinoom bij patiënten die geen optimale
25
kandidaten waren voor eerstelijns irinotecanbehandeling. Honderdenvijf patiënten werden
gerandomiseerd naar de 5-FU/FA+placebo-arm en 104 patiënten naar de 5-FU/FA+ bevacizumab-arm
(5 mg/kg iedere 2 weken). Alle behandelingen werden voortgezet tot ziekteprogressie werd
waargenomen. De toevoeging van bevacizumab 5 mg/kg iedere twee weken aan 5-FU/FA resulteerde
in hogere objectieve responspercentages, significant langere progressievrije overleving en een neiging
naar langere overleving in vergelijking met 5-FU/FA chemotherapie alleen.
AVF0780g
Dit was een fase II gerandomiseerd, actiefgecontroleerd, open-label klinisch onderzoek waarin
bevacizumab in combinatie met 5-FU/FA werd onderzocht als eerstelijnsbehandeling voor
gemetastaseerd colorectaal carcinoom. De mediane leeftijd was 64 jaar. 19% van de patiënten was
vooraf behandeld met chemotherapie en 14% met radiotherapie. 71 patiënten werden gerandomiseerd
om bolus 5-FU/FA of 5-FU/FA+ bevacizumab (5 mg/kg iedere 2 weken) te ontvangen. Een derde
groep van 33 patiënten ontving bolus 5-FU/FA + bevacizumab (10 mg/kg iedere 2 weken). Patiënten
werden behandeld tot ziekteprogressie optrad. De primaire eindpunten van het onderzoek waren
objectief responspercentage en progressievrije overleving. De toevoeging van bevacizumab 5 mg/kg
iedere twee weken aan 5-FU/FA resulteerde in hogere objectieve responspercentages, langere
progressievrije overleving en een trend naar langere overleving, in vergelijking met 5-FU/FA
chemotherapie alleen (zie tabel 5). Deze werkzaamheidsgegevens komen overeen met de resultaten
van studies AVF2107g.
De werkzaamheidsgegevens van studies AVF0780g en AVF2192g waarin bevacizumab in combinatie
met 5-FU/FA chemotherapie werd onderzocht zijn samengevat in tabel 5.
Tabel 5. Werkzaamheidsresultaten van studies AVF0780g en AVF2192g
AVF0780g
5-FU/FA+
5-FU/FA+
a
bevacizumab
bevacizumab
b
35
33
15,2
AVF2192g
5-FU/FA+
5-FU/FA+
placebo
bevacizumab
105
104
12,9
10,35 – 16,95
1,01
0,978
7,2
0,69
0,217
24,2
11,7 – 42,6
0,43
5,0
3,8 – 7,8
15,2
9,2 – 23,9
5,5
16,6
13,63 – 19,32
0,79
0,16
9,2
0,5
0,0002
26
18,1 – 35,6
0,055
9,2
5,88 – 13,01
Aantal patiënten
Totale overleving
Mediane tijd
13,6
17,7
(maanden)
95%-
BI
Hazardratio
c
-
0,52
p-waarde
0,073
Progressievrije overleving (PFS)
Mediane tijd
5,2
9,0
(maanden)
Hazardratio
0,44
p-waarde
-
0,0049
Totaal responspercentage
Percentage
16,7
40,0
(procent)
95%-BI
7,0 – 33,5
24,4 – 57,8
p-waarde
0,029
Responsduur
Mediane tijd
NB
9,3
(maanden)
25-75
5,5 - NB
6,1 - NB
percentiel
(maanden)
a
5-
FU/FA
36
6,8
5,59 – 9,17
5 mg/kg iedere 2 weken.
10 mg/kg iedere 2 weken.
c
Relatief t.o.v. controlegroep.
NB = Niet bereikt.
b
26
NO16966
Dit was een fase III gerandomiseerd, dubbelblind (voor bevacizumab) klinisch onderzoek naar
bevacizumab 7,5 mg/kg in combinatie met oraal capecitabine en intraveneuze oxaliplatine (XELOX),
toegediend volgens een 3-wekelijks schema; met bevacizumab 5 mg/kg in combinatie met leucovorine
met 5-fluorouracil bolus, gevolgd door 5-fluorouracil infusie, met intraveneuze oxaliplatine
(FOLFOX-4), toegediend volgens een 2-wekelijks schema. Het onderzoek bestond uit twee delen: een
initieel ongeblindeerd 2-armig deel (Deel I) waarbij patiënten gerandomiseerd waren naar twee
verschillende behandelgroepen (XELOX en FOLFOX-4) en een daarop volgend 2 x 2 factoriaal 4-
armig deel (Deel II) waarbij patiënten gerandomiseerd waren naar vier behandelgroepen
(XELOX+placebo, FOLFOX-4+placebo, XELOX+bevacizumab, FOLFOX-4+bevacizumab). In Deel
II was het toewijzen van de behandeling dubbelblind met betrekking tot bevacizumab.
Ongeveer 350 patiënten waren gerandomiseerd naar een van de 4 onderzoeksarmen in Deel II van het
onderzoek.
Tabel 6. Behandelingsregimes in onderzoek NO16966 (mCRC)
Behandeling
FOLFOX-4 Oxaliplatine
of FOLFOX- Leucovorine
4+
bevacizumab 5-Fluorouracil
Start dosering
85 mg/m
2
intraveneus 2 u
200 mg/m
2
intraveneus
2u
400 mg/m
2
intraveneuze
bolus, 600 mg/m
2
intraveneus 22 u
5 mg/kg intraveneus 30-
90 min
130 mg/m
2
intraveneus
2u
1000 mg/m
2
oraal
tweemaal daags
Schema
Oxaliplatine op dag 1
Leucovorine op dag 1 en 2
5-fluorouracil intraveneuze
bolus/infuus, beide op dag 1 en 2
Dag 1, voorafgaand aan FOLFOX-4,
iedere 2 weken
Oxaliplatine op dag 1
XELOX of
XELOX +
bevacizumab Capecitabine
Placebo of
bevacizumab
Oxaliplatine
Capecitabine oraal tweemaal daags
gedurende 2 weken (gevolgd door
1 week behandelingsvrij)
Placebo of
7,5 mg/kg intraveneus
Dag 1, voorafgaand aan XELOX,
bevacizumab
30-90 min
eenmaal per 3 weken
5-Fluorouracil: intraveneuze bolusinjectie direct na leucovorine
De primaire werkzaamheidsparameter van het onderzoek was de duur van de progressievrije
overleving. Dit onderzoek had twee primaire doelstellingen: aantonen dat XELOX niet-inferieur was
aan FOLFOX-4 en aantonen dat bevacizumab in combinatie met FOLFOX-4- of XELOX-
chemotherapie superieur was aan chemotherapie alleen. Beide co-primaire doelstellingen zijn gehaald:
•
Non-inferioriteit van de XELOX-armen in vergelijking met de FOLFOX-4-armen in de algehele
vergelijking was aangetoond in termen van progressievrije overleving en totale overleving in de
toegelaten per-protocol populatie.
Superioriteit van bevacizumab-armen versus de chemotherapie alleen armen in de algehele
vergelijking was aangetoond in termen van progressievrije overleving in de ITT-populatie
(tabel 7).
•
Secundaire PFS-analyses, op basis van ‘on-treatment’-gebaseerde responsbeoordelingen, bevestigde
het significant superieure klinisch voordeel voor patiënten behandeld met bevacizumab (analyses zie
tabel 7), consistent met het statistisch significant voordeel dat naar voren kwam uit de gepoolde
analyse.
27
Tabel 7. Belangrijkste werkzaamheidsresultaten van de superioriteitsanalyse (ITT-populatie,
onderzoek NO16966)
Eindpunt (maanden)
FOLFOX-4 of
XELOX + placebo
(n = 701)
8,0
0,83 (0,72 – 0,95)
FOLFOX-4 of XELOX
+ bevacizumab
(n = 699)
9,4
p-
waarde
Primair eindpunt
Mediane PFS**
Hazardratio (97,5%-
BI)
a
Secundaire eindpunten
Mediane PFS (onder
behandeling)**
Hazardratio (97,5%-BI)
Totaal responspercentage
(onderz. beoordeling)**
Mediane totale overleving*
Hazardratio (97,5%-BI)
0,0023
7,9
0,63 (0,52 – 0,75)
49,2%
19,9
0,89 (0,76 – 1,03)
10,4
< 0,0001
46,5%
21,2
0,0769
* Analyse totale overleving bij klinische ‘cut off’ 31 januari 2007.
** Primaire analyse bij klinische ‘cut off’ 31 januari 2006.
a
Relatief t.o.v. de controlearm.
In de FOLFOX-arm was de mediane PFS 8,6 maanden voor placebo en 9,4 maanden voor de met
bevacizumab behandelde patiënten, hazardratio = 0,89; 97,5%-BI = [0,73; 1,08]; p-waarde = 0,1871.
De overeenkomstige resultaten voor de XELOX-behandelarm zijn 7,4 vs. 9,3 maanden,
hazardratio = 0,77; 97,5%-BI = 0,63; 0,94]; p-waarde = 0,0026.
De mediane totale overleving was 20,3 maanden voor placebo en 21,2 maanden voor de met
bevacizumab behandelde patiënten, in de FOLFOX-behandelarm, hazardratio = 0,94; 97,5%-
BI = [0,75; 1,16]; p-waarde = 0,4937. De overeenkomstige resultaten voor de XELOX-behandelarm
zijn 19,2 vs. 21,4 maanden, hazardratio = 0,84; 97,5%-BI = 0,68; 1,04]; p-waarde = 0,0698.
ECOG E3200
Dit was een fase III-, gerandomiseerd, actiefgecontroleerd, open-label onderzoek naar bevacizumab
10 mg/kg in combinatie met leucovorine met 5-fluorouracil bolus en vervolgens 5-fluorouracil per
infusie, met intraveneuze oxaliplatine (FOLFOX-4), toegediend volgens een 2-wekelijks schema bij
eerder behandelde patiënten (tweede lijn) met gevorderd colorectaal carcinoom. De FOLFOX-4-
regimes in de chemotherapiearmen hebben dezelfde dosering en schema als weergegeven in tabel 6
voor onderzoek NO16966.
De primaire werkzaamheidsparameter van het onderzoek was totale overleving, gedefinieerd als de
tijd van randomisatie tot overlijden, onafhankelijk van de oorzaak. 829 patiënten werden
gerandomiseerd (292 FOLFOX-4, 293 bevacizumab + FOLFOX-4 en 244 bevacizumab). De
toevoeging van bevacizumab aan FOLFOX-4 resulteerde in een statistisch significante verlenging van
de overleving. Statistisch significante verbeteringen in progressievrije overleving en objectief
responspercentage zijn ook waargenomen (zie tabel 8).
28
Tabel 8. Werkzaamheidresultaten voor onderzoek E3200
E3200
FOLFOX-4 + bevacizumab
a
293
13,0
12,09 – 14,03
0,751
(p-waarde = 0,0012)
4,5
7,5
0,518
(p-waarde < 0,0001)
8,6%
22,2%
(p-waarde < 0,0001)
Aantal patiënten
Totale overleving
Mediaan (maanden)
95%-BI
Hazardratio
b
Progressievrije overleving (PFS)
Mediaan (maanden)
Hazardratio
Objectief responspercentage
Percentage
a
b
FOLFOX-4
292
10,8
10,12 – 11,86
10 mg/kg iedere 2 weken
Relatief t.o.v. controlearm.
Er werd geen significant verschil gezien in de duur van de totale overleving tussen patiënten die
bevacizumab monotherapie toegediend hadden gekregen en patiënten die behandeld waren met
FOLFOX-4. De progressievrije overleving en het objectief responspercentage waren slechter voor de
bevacizumab monotherapiearm in vergelijking met de FOLFOX-4-arm.
ML18147
Dit was een fase III-, gerandomiseerd, gecontroleerd, open-label onderzoek naar bevacizumab
5,0 mg/kg iedere 2 weken of 7,5 mg/kg iedere 3 weken in combinatie met fluoropyrimidine-
bevattende chemotherapie versus fluoropyrimidine-bevattende chemotherapie alleen bij patiënten met
mCRC, die ziekteprogressie vertoonden na een bevacizumab-bevattende eerstelijnsbehandeling.
Patiënten met histologisch bevestigde mCRC en ziekteprogressie werden binnen 3 maanden na het
stoppen van de eerstelijnsbehandeling met bevacizumab 1:1 gerandomiseerd. Deze patiënten werden
behandeld met fluoropyrimidine/oxaliplatine- of fluoropyrimidine/irinotecan-bevattende
chemotherapie (chemotherapie wisselde afhankelijk van de eerstelijns-chemotherapie) met of zonder
bevacizumab. De behandeling werd gegeven tot ziekteprogressie of tot onacceptabele toxiciteit optrad.
Het primaire eindpunt was totale overleving gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot aan
overlijden door elke oorzaak.
In totaal werden 820 patiënten gerandomiseerd. De toevoeging van bevacizumab aan de
fluoropyrimidine-bevattende chemotherapie resulteerde in een statistisch significante verlenging van
de overleving van patiënten met mCRC die ziekteprogressie vertoonden na een bevacizumab-
bevattende eerstelijnsbehandeling (ITT = 819, zie tabel 9).
29
Tabel 9. Werkzaamheidsresultaten voor studie ML18147 (ITT-populatie)
ML18147
Fluoropyrimidine/ irinotecan- of
Fluoropyrimidine/ irinotecan- of
fluoropyrimidine/ oxaliplatine-
fluoropyrimidine/ oxaliplatine-
bevattende chemotherapie
bevattende chemotherapie +
bevacizumab
a
410
409
9,8
0,81 (0,69; 0,94)
(p-waarde = 0,0062)
11,2
Aantal patiënten
Totale overleving
Mediaan
(maanden)
Hazardratio
(95%-BI)
Progressievrije
overleving (PFS)
Mediaan
(maanden)
Hazardratio
(95%-BI)
Objectief
responspercentage
(ORR)
Aantal patiënten
in de analyse
Percentage
a
4,1
0,68 (0,59; 0,78)
(p-waarde < 0,0001)
5,7
406
3,9%
(p-waarde = 0,3113)
404
5,4%
5,0 mg/kg iedere 2 weken of 7,5 mg/kg iedere 3 weken.
Statistisch significante verbeteringen in progressievrije overleving werden ook waargenomen. Het
objectief responspercentage was laag in beide behandelarmen en het verschil was niet significant.
In studie E3200 werd een 5 mg/kg/week equivalente dosis bevacizumab bij bevacizumab-naïeve
patiënten gebruikt, terwijl in studie ML18147 een 2,5 mg/kg/week equivalente dosis bevacizumab
werd gebruikt bij patiënten die al eerder waren behandeld met bevacizumab. Vergelijking van de
werkzaamheids- en veiligheidsgegevens uit deze studies is beperkt vanwege de verschillen tussen deze
studies, voornamelijk in de patiëntpopulaties, eerdere behandeling met bevacizumab en
chemotherapieregimes. Zowel de 5 mg/kg/week als de 2,5 mg/kg/week equivalente doses
bevacizumab gaven een statistisch significant voordeel met betrekking tot de totale overleving (OS)
(hazardratio 0,751 in studie E3200; hazardratio 0,81 in studie ML18147) en PFS (hazardratio 0,518 in
studie E3200; hazardratio 0,68 in studie ML18147). Betreffende de veiligheid was er een hogere totale
incidentie van graad 3-5 bijwerkingen in studie E3200 vergeleken met studie ML18147.
Gemetastaseerde borstkanker (mBC)
Twee grote fase III-studies werden ontworpen om de effecten van behandeling met bevacizumab in
combinatie met twee individuele chemotherapiemiddelen te onderzoeken, gemeten als het primaire
eindpunt PFS. Een klinisch betekenisvolle en statistisch significante verbetering in PFS werd gezien in
beide studies.
Hieronder zijn alle PFS-resultaten voor de afzonderlijke chemotherapeutica binnen de indicatie
samengevat:
•
•
Studie E2100 (paclitaxel)
▪
Mediane toename in PFS is 5,6 maanden, hazardratio 0,421 (p < 0,0001, 95%-BI 0,343;
0,516)
Studie AVF3694g (capecitabine)
30
▪
Mediane toename in PFS is 2,9 maanden, hazardratio 0,69 (p = 0,0002, 95%-BI 0,56;
0,84)
Meer details over iedere studie en de resultaten zijn hieronder weergegeven.
ECOG E2100
Studie E2100 was een klinische open-label, gerandomiseerde, actiefgecontroleerde, multicenter studie
voor de evaluatie van bevacizumab in combinatie met paclitaxel voor lokaal recidiverende of
gemetastaseerde borstkanker bij patiënten die niet eerder chemotherapie ontvangen hadden voor lokaal
recidiverende of gemetastaseerde ziekte. Patiënten waren gerandomiseerd op paclitaxel-monotherapie
(90 mg/m
2
intraveneus gedurende 1 uur eenmaal per week voor drie van de vier weken) of in
combinatie met bevacizumab (10 mg/kg intraveneuze infusie eenmaal in de twee weken).
Voorafgaande hormonale therapie voor de behandeling van gemetastaseerde ziekte werd toegestaan.
Adjuvante taxaantherapie was enkel toegestaan als deze ten minste 12 maanden voor inclusie in de
studie was afgerond. De meerderheid van de 722 patiënten die deelnamen aan de studie had HER2-
negatieve ziekte (90%), een klein aantal patiënten had een onbekende status (8%) of een bevestigde
HER2-positieve status (2%) en was eerder behandeld met of ongeschikt geacht voor behandeling met
trastuzumab. Daarnaast had 65% van de patiënten adjuvante behandeling met chemotherapie
gekregen, waaronder 19% met taxanen en 49% met antracyclinen. Patiënten met centraal zenuwstelsel
metastasen, waaronder eerder behandelende patiënten of patiënten met operatief verwijderde
hersenlaesies, waren uitgesloten.
In studie E2100 werden patiënten behandeld tot ziekteprogressie. In situaties waarbij eerder staken
met chemotherapie noodzakelijk was, werd behandeling met bevacizumab monotherapie voortgezet
tot ziekteprogressie. De karakteristieken van patiënten waren vergelijkbaar tussen beide studiearmen.
Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving (PFS), gebaseerd op de
beoordeling van de ziekteprogressie door de onderzoeksartsen. Daarnaast is ook een onafhankelijke
beoordeling van het primaire eindpunt uitgevoerd. De resultaten van dit onderzoek worden
weergegeven in tabel 10.
Tabel 10. Werkzaamheidsresultaten voor onderzoek E2100
Progressievrije overleving (PFS)
Beoordeling door onderzoeksarts*
Paclitaxel Paclitaxel/bevacizumab
(n = 354)
(n = 368)
Mediane PFS (maanden)
5,8
11,4
Hazardratio (95%-BI)
0,421
(0,343; 0,516)
p-waarde
< 0,0001
Responspercentages (voor patiënten met meetbare ziekte)
Beoordeling door onderzoeksarts
Paclitaxel Paclitaxel/bevacizumab
(n = 273)
(n = 252)
% patiënten met objectieve
23,4
48,0
respons
p-waarde
< 0,0001
* Primaire analyse
Beoordeling door IRF
Paclitaxel Paclitaxel/bevacizumab
(n = 354)
(n = 368)
5,8
11,3
0,483
(0,385; 0,607)
< 0,0001
Beoordeling door IRF
Paclitaxel Paclitaxel/bevacizumab
(n = 243)
(n = 229)
22,2
49,8
< 0,0001
Totale overleving
Paclitaxel
(n = 354)
24,8
Paclitaxel/bevacizumab
(n = 368)
26,5
0,869
(0,722;1,046)
31
Mediane totale overleving
(maanden)
Hazardratio (95%-BI)
p-waarde
0,1374
Het klinische voordeel van bevacizumab zoals bepaald aan de hand van de PFS is zichtbaar bij alle
vooraf gespecificeerde subgroepen die onderzocht zijn (inclusief ziektevrije interval, aantal
gemetastaseerde plekken, eerder ontvangen adjuvante chemotherapie en oestrogene receptor (ER)
status).
AVF3694g
Studie AVF3694g was een fase III, multicenter, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie,
ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van bevacizumab in combinatie met
chemotherapie, vergeleken met chemotherapie plus placebo als eerstelijnsbehandeling voor patiënten
met HER2-negatieve gemetastaseerde of lokaal gerecidiveerde borstkanker.
De chemotherapie werd door de onderzoeker gekozen voorafgaand aan randomisatie in een ratio van
2:1 om chemotherapie plus bevacizumab of chemotherapie plus placebo te ontvangen. De keuze van
chemotherapie bestond uit capecitabine, taxaan (aan proteïne gebonden paclitaxel, docetaxel) en
antracyclinebevattende middelen (doxorubicine/cyclofosfamide, epirubicine/cyclofosfamide, 5-
fluorouracil/doxorubicine/cyclofosfamide, 5-fluorouracil/epirubicine/cyclofosfamide) iedere drie
weken gegeven (q3w). Bevacizumab of placebo werd toegediend in een dosering van 15 mg/kg q3w.
Deze studie had een geblindeerde behandelingsfase, een optionele open-label post-progressie fase en
een overleving follow-up fase. Tijdens de geblindeerde behandelingsfase kregen patiënten iedere
drie weken chemotherapie en geneesmiddel (bevacizumab of placebo) tot ziekteprogressie,
behandelingsgelimiteerde toxiciteit of overlijden. Patiënten in de optionele open-label fase konden, bij
gedocumenteerde ziekteprogressie, bevacizumab samen met een breed scala aan tweedelijnstherapieën
krijgen.
Statistische analyses werden onafhankelijk uitgevoerd voor 1) patiënten die behandeling met
capecitabine in combinatie met bevacizumab of placebo kregen, en 2) patiënten die behandeling met
op taxanen of op antracycline gebaseerde chemotherapie in combinatie met bevacizumab of placebo
kregen. Het primaire eindpunt van de studie was PFS op basis van beoordeling van de onderzoeker.
Daarbij werd het primaire eindpunt ook door een onafhankelijke beoordelingscommissie beoordeeld.
De resultaten van deze studie uit de in het protocol gedefinieerde analyses voor progressievrije
overleving en responspercentages voor de onafhankelijk gepowerde capecitabine cohort van studie
AVF3694g zijn weergegeven in tabel 11. Resultaten van een exploratieve analyse van totale
overleving, met een additionele follow up van 7 maanden (ongeveer 46% van de patiënten was
overleden) zijn ook weergegeven. Het percentage patiënten dat bevacizumab in de open-label fase
kreeg, was 62,1% in de capecitabine+placebo-arm en 49,9% in de capecitabine+bevacizumab-arm.
32
Tabel 11 Werkzaamheidsresultaten voor studie AVF3694g: - Capecitabine
a
en
bevacizumab/placebo (Cap+bevacizumab/Pl)
Progressievrije overleving
b
Beoordeling door
onderzoeksarts
Cap+PI Cap+bevacizumab
n = 206
n = 409
5,7
8,6
0,69 (0,56; 0,84)
Beoordeling door IRC
Cap+PI Cap+bevacizumab
n = 206
n = 409
6,2
9,8
0,68 (0,54; 0,86)
0,0011
Cap+ bevacizumab
n = 325
35,4
0,0097
0,88 (0,69; 1,13)
0,33
Mediane PFS (maanden)
Hazardratio vs. placebo-arm (95%-
BI)
p-waarde
0,0002
Responspercentages (voor patiënten met meetbare ziekte)
b
Cap+PI
n = 161
% patiënten met objectieve respons
23,6
p-waarde
Totale overleving
b
Hazardratio (95%-BI)
p-waarde (exploratief)
a
b
1000 mg/m
2
oraal tweemaal daags gedurende 14 dagen, iedere 3 weken toegediend
Gestratificeerde analyse betrof alle gevallen van progressie en overlijden, behalve die gevallen waar non-
protocol therapie (NPT) was geïnitieerd voorafgaand aan de gedocumenteerde progressie; die patiënten
werden buiten beschouwing gelaten bij de laatste tumorbeoordeling vlak voor de start van NPT.
Een niet-gestratificeerde PFS-analyse (door de onderzoeker geïnitieerd) werd uitgevoerd die non-
protocol therapie vóór ziekteprogressie niet censureerde. De resultaten van deze analyses waren
vergelijkbaar met de primaire PFS-resultaten.
Niet-kleincellige longkanker (NSCLC)
Eerstelijnsbehandeling van niet-plaveiselcel NSCLC in combinatie met platinumbevattende
chemotherapie.
De veiligheid en werkzaamheid van bevacizumab, toegevoegd aan op platinum gebaseerde
chemotherapie, bij de eerstelijnsbehandeling van patiënten met niet-plaveiselcel niet-kleincellige
longkanker (NSCLC) is onderzocht in de onderzoeken E4599 en BO17704. Een totaal
overlevingsvoordeel is aangetoond in onderzoek E4599 met een dosering van 15 mg/kg bevacizumab
eenmaal per 3 weken. Onderzoek BO17704 heeft aangetoond dat zowel een bevacizumab-dosering
van 7,5 mg/kg eenmaal per 3 weken als een dosering van 15 mg/kg eenmaal per 3 weken de
progressievrije overleving en het responspercentage verhogen.
E4599
E4599 was een open-label, gerandomiseerd, actief-gecontroleerd, multicenter klinisch onderzoek
waarin bevacizumab onderzocht werd als eerstelijnsbehandeling van patiënten met lokaal gevorderd
(stadium IIIB met maligne pleurale effusie), gemetastaseerd of gerecidiveerd NSCLC anders dan
predominant plaveiselcelhistologie.
Patiënten waren gerandomiseerd naar een op platinum gebaseerde chemotherapie (paclitaxel
200 mg/m
2
) en carboplatine AUC = 6,0; beide middels intraveneuze infusie (PC) op dag 1 van elke
kuur van 3 weken tot aan 6 kuren of PC in combinatie met bevacizumab bij een dosering van
15 mg/kg intraveneuze infusie op dag 1 van elke kuur van 3 weken. Na afronding van 6 kuren met
carboplatine-paclitaxel-chemotherapie of na vroegtijdige afbreking van de chemotherapie bleven
patiënten uit de bevacizumab+carboplatine-paclitaxel-arm iedere 3 weken bevacizumab monotherapie
ontvangen tot ziekteprogressie. Er waren 878 patiënten gerandomiseerd in de twee armen.
33
Gedurende het onderzoek ontving 32,2% (136/422) van de patiënten die onderzoeksmedicatie kreeg
7–12 toedieningen bevacizumab en 21,1% (89/422) van de patiënten kreeg meer dan 13 toedieningen
met bevacizumab.
Het primaire eindpunt was overlevingsduur. Resultaten staan weergegeven in tabel 12.
Tabel 12. Werkzaamheidsresultaten voor onderzoek E4599
Arm 1
Carboplatine/Paclitaxel
Aantal patiënten
Totale overleving
Mediaan
(maanden)
Hazardratio
Progressievrije overleving (PFS)
Mediaan
(maanden)
Hazardratio
Totaal responspercentage
Percentage
(procent)
444
10,3
0,80 (p = 0,003)
95%-BI (0,69;0,93)
4,8
0,65 (p < 0,0001)
95%-BI (0,56;0,76)
12,9
29,0 (p < 0,0001)
6,4
Arm 2
Carboplatine/Paclitaxel+ bevacizumab
15 mg/kg q 3 weken
434
12,3
Uit een explorerende analyse blijkt dat de mate van voordeel van bevacizumab op de totale overleving
minder duidelijk was in de subgroep met patiënten die geen adenocarcinoomhistologie hadden.
BO17704
Onderzoek BO17704 was een gerandomiseerd, dubbelblind fase III-onderzoek met bevacizumab
toegevoegd aan cisplatine en gemcitabine versus placebo, cisplatine en gemcitabine bij patiënten met
lokaal gevorderd (stadium IIIb met supraclaviculaire lymfekliermetastasen of met maligne pleurale of
pericardiale effusie), gemetastaseerd of gerecidiveerd niet-plaveiselcel NSCLC, die geen eerdere
chemotherapie gekregen hadden. Het primaire eindpunt was progressievrije overleving (PFS), de
secundaire eindpunten voor de studie bevatte onder andere de duur van totale overleving.
Patiënten waren gerandomiseerd naar op platinum gebaseerde chemotherapie, cisplatine 80 mg/m
2
intraveneuze infusie op dag 1 en gemcitabine 1250 mg/m
2
intraveneuze infusie op dag 1 en 8 van elke
kuur van 3 weken tot aan 6 kuren (CG) met placebo of op CG met bevacizumab met een dosering van
7,5 of 15 mg/kg intraveneuze infusie op dag 1 van elke kuur van 3 weken. In de armen met
bevacizumab konden patiënten bevacizumab als monotherapie ontvangen iedere 3 weken tot
ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit. Onderzoeksresultaten tonen aan dat 94% (277/296) van de
geschikte patiënten doorging met het ontvangen van bevacizumab-monotherapie in kuur 7. Een groot
gedeelte van de patiënten (ongeveer 62%) ging door met het ontvangen van een verscheidenheid aan
niet-protocol specifieke anti-kankertherapieën, die mogelijk de analyse van de totale overleving
hebben beïnvloed.
De werkzaamheidsresultaten staan weergegeven in tabel 13.
Tabel 13. Werkzaamheidsresultaten van onderzoek BO17704
Cisplatine/Gemcitabin Cisplatine/Gemcitabin Cisplatine/Gemcitabin
e
e
e
+placebo
+bevacizumab
+bevacizumab
7,5 mg/kg q 3 weken
15 mg/kg q 3 weken
347
345
351
34
Aantal patiënten
Progressievrije
overleving (PFS)
Mediaan
(maanden)
Hazardrati
o
Beste totale
responspercentage
a
a
6,1
20,1%
6,7
(p = 0,0026)
0,75
[0,62; 0,91]
34,1%
(p < 0,0001)
6,5
(p = 0,0301)
0,82
[0,68; 0,98]
30,4%
(p = 0,0023)
patiënten met meetbare ziekte bij aanvang
Totale overleving
Mediaan (maanden)
Hazardratio
13,1
13,6
(p = 0,4203)
0,93
[0,78; 1,11]
13,4
(p = 0,7613)
1,03
[0,86, 1,23]
Eerstelijnsbehandeling van niet-plaveiselcel NSCLC met EGFR-activerende mutaties in combinatie
met erlotinib
JO25567
Onderzoek JO25567 was een gerandomiseerd, open-label, multi-center, fase II-onderzoek dat werd
uitgevoerd in Japan om de werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van bevacizumab wanneer dit
gebruikt wordt met erlotinib bij patiënten met niet-plaveiselcel NSCLC met EGFR-activerende
mutaties (exon 19-deletie of exon 21 L858R-mutatie) die niet eerder systemische therapie voor fase
IIIB/IV of gerecidiveerde ziekte hadden ontvangen.
Het primaire eindpunt was progressievrije overleving gebaseerd op onafhankelijke beoordeling.
Secundaire eindpunten omvatten totale overleving, responspercentage, ziektecontrolepercentage,
responsduur en veiligheid.
Voorafgaand aan de screening werd voor elke patiënt de EGFR-mutatiestatus bepaald en 154 patiënten
werden gerandomiseerd naar behandeling met erlotinib + bevacizumab (dagelijks 150 mg erlotinib
oraal + bevacizumab [15 mg/kg intraveneus eenmaal per 3 weken]) of erlotinib monotherapie
(dagelijks 150 mg oraal) totdat progressie van de ziekte (PD) of onacceptabele toxiciteit optrad. Bij
afwezigheid van PD leidde het stoppen van één van de componenten van de
onderzoeksbehandelingsarm met erlotinib + bevacizumab niet tot het stoppen van de andere
component van de onderzoeksbehandeling, zoals gespecificeerd in het onderzoeksprotocol.
De werkzaamheidsresultaten van het onderzoek zijn weergegeven in tabel 14.
35
Tabel 14. Werkzaamheidsresultaten van studie JO25567
Erlotinib
n = 77
#
PFS^ (maanden)
Mediaan
Hazardratio (95%-BI)
p-waarde
Totaal responspercentage
Percentage (n)
p-waarde
Totale overleving* (maanden)
Mediaan
Hazardratio (95%-BI)
p-waarde
#
Erlotinib + bevacizumab
n = 75
#
16,0
0,54 (0,36; 0,79)
0,0015
9,7
63,6% (49)
0,4951
47,4
69,3% (52)
47,0
0,81 (0,53; 1,23)
0,3267
In totaal werden 154 patiënten (ECOG Performance Status 0 of 1) gerandomiseerd. Echter 2 van de
gerandomiseerde patiënten stopten met het onderzoek voordat zij een onderzoeksbehandeling ontvingen.
^ Geblindeerd onafhankelijke analyse (protocol-gedefinieerde primaire analyse).
* Explorerende analyse; finale OS-analyse bij klinische ‘cut off’ op 31 oktober 2017, ongeveer 59% van de
patiënten was overleden.
BI, betrouwbaarheidsinterval; hazardratio, hazardratio van niet-gestratificeerde Cox regressieanalyse; NB, niet
bereikt.
Gevorderde en/of gemetastaseerde niercelkanker (mRCC)
Bevacizumab in combinatie met interferon alfa-2a voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderd en/of
gemetastaseerd niercelkanker (BO17705)
Dit was een gerandomiseerd, dubbelblind fase III-onderzoek dat uitgevoerd werd om de
werkzaamheid en veiligheid van bevacizumab in combinatie met interferon (IFN) alfa-2a versus IFN
alfa-2a-monotherapie als eerstelijnsbehandeling bij mRCC te beoordelen. De 649 gerandomiseerde
patiënten (waarvan 641 behandeld) hadden een Karnofsky Performance Status (KPS) van ≥ 70%, geen
CZS-metastasen en een adequate orgaanfunctie. Bij patiënten werd een nefrectomie uitgevoerd voor
primaire niercelkanker. Iedere 2 weken werd bevacizumab 10 mg/kg lichaamsgewicht toegediend tot
ziekteprogressie. IFN alfa-2a werd toegediend tot 52 weken of tot ziekteprogressie met de aanbevolen
startdosering van 9 miljoen IE drie keer per week, met mogelijkheid tot een verlaging van de dosering
tot 3 miljoen IE drie keer per week in 2 stappen. Patiënten werden gestratificeerd naar land en Motzer-
score en de prognostische factoren bleken evenwichtig verdeeld over de behandelingsarmen.
Het primaire eindpunt was totale overleving, met progressievrije overleving als een van de secundaire
eindpunten voor de studie. Het toevoegen van bevacizumab aan IFN alfa-2a zorgde voor een
significante verhoging van de PFS en het objectief tumorresponspercentage. Deze resultaten zijn
bevestigd middels een onafhankelijke radiologische beoordeling. De toename van het primaire
eindpunt van totale overleving met twee maanden, was echter niet significant (hazardratio = 0,91). Een
groot deel van de patiënten (ongeveer 63% IFN/placebo; 55% bevacizumab/IFN) kreeg meerdere niet-
gespecificeerde post-studie anti-kankertherapieën, waaronder antineoplastische middelen, die mogelijk
invloed hebben gehad op de analyse van totale overleving.
De werkzaamheidsresultaten staan weergegeven in tabel 15.
36
Tabel 15. Werkzaamheidsresultaten van onderzoek BO17705
BO17705
Placebo + IFN
a
Bv
b
+ IFN
a
322
327
5,4
10,2
Aantal patiënten
Progressievrije overleving (PFS)
Mediaan (maanden)
Hazardratio (95%-BI)
0,63
0,52; 0,75
(p-waarde < 0,0001)
289
306
12,8%
31,4%
(p-waarde < 0,0001)
Objectief responspercentage (%) bij patiënten met meetbare ziekte
N
Responspercentage
a
b
Interferon alfa-2a 9 miljoen IE 3x/week.
Bevacizumab 10 mg/kg q 2 wk
Totale overleving
Mediaan (maanden)
Hazardratio (95%-BI)
21,3
0,91
0,76; 1,10
(p-waarde 0,3360)
23,3
Een exploratief multivariabel Cox regressiemodel, waarbij gebruik gemaakt werd van retrospectieve
selectie, liet zien dat de volgende bij aanvang voorspelde factoren sterk geassocieerd waren met
overleving, onafhankelijk van de behandeling: geslacht, aantal witte bloedcellen, bloedplaatjes,
gewichtsverlies in de 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie, aantal metastasen, som van
de langste diameter van de target laesies, Motzer-score. Aanpassing voor deze baseline factoren
resulteerden in een behandeling hazardratio van 0,78 (95%-BI [0,63; 0,96], p = 0,0219), wat een
vermindering van 22% gaf in het risico op overlijden van patiënten in de bevacizumab+IFN alfa-2a-
arm, vergeleken met de IFN alfa-2a-arm.
97 patiënten in de IFN alfa-2a-arm en 131 patiënten in de bevacizumab-arm verlaagden de dosis van
IFN alfa-2a van 9 miljoen IE tot ofwel 6 of 3 miljoen IE driemaal per week zoals vooraf aangegeven
in het protocol. Dosisreductie van IFN alfa-2a leek geen invloed te hebben op de werkzaamheid van
de combinatie van bevacizumab en IFN alfa-2a, gebaseerd op PFS voorvalvrije aantallen in de tijd,
zoals aangetoond in een subgroepanalyse. De 131 patiënten in de bevacizumab+IFN alfa-2a-arm die
tijdens de studie de IFN alfa-2a-dosis op 6 of 3 miljoen IE verlaagden en hielden, lieten bij 6, 12 en
18 maanden voorvalvrije aantallen zien van respectievelijk 73, 52 en 21%, vergeleken met 61, 43 en
17% in de totale populatie van patiënten die bevacizumab+IFN alfa-2a kregen.
AVF2938
Dit was een gerandomiseerd, dubbelblind, klinisch fase III-onderzoek waarin gekeken werd naar
bevacizumab 10 mg/kg, toegediend volgens een tweewekelijks schema en een gelijke dosis
bevacizumab in combinatie met 150 mg erlotinib dagelijks, bij patiënten met gemetastaseerd clear cell
RCC. In totaal zijn 104 patiënten gerandomiseerd voor behandeling in deze studie, waarvan
53 patiënten iedere 2 weken bevacizumab 10 mg/kg plus placebo ontvingen en 51 patiënten iedere
2 weken bevacizumab 10 mg/kg plus 150 mg erlotinib per dag. De analyse van de primaire eindpunten
toonde geen verschil aan tussen de bevacizumab + placebo-arm en de bevacizumab + erlotinib-arm
(mediane PFS 8,5 versus 9,9 maanden). Zeven patiënten uit iedere arm hadden een objectieve respons.
Toevoeging van erlotinib aan bevacizumab resulteerde niet in een verbetering van de OS (hazardratio
= 1,764; p = 0,1789), duur van de respons (6,7 vs. 9,1 maanden) of tijd tot symptoomprogressie
(hazardratio = 1,172, p = 0,5076).
AVF0890
Dit was een gerandomiseerd fase II-onderzoek, uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van
bevacizumab te vergelijken met die van placebo. Een totaal van 116 patiënten was gerandomiseerd
37
voor het ontvangen van bevacizumab 3 mg/kg iedere 2 weken (n = 39), 10 mg/kg iedere 2 weken
(n = 37), of placebo (n = 40). Een interimanalyse toonde aan dat er een significante verlenging was
van de tijd tot progressie van de ziekte in de groep van 10 mg/kg in vergelijking met de placebogroep
(hazardratio 2,55; p < 0,001). Er was een klein verschil, van twijfelachtige significantie, tussen de tijd
tot progressie van de ziekte in de 3 mg/kg groep en die in de placebogroep (hazardratio 1,26; p =
0,053). Vier patiënten hadden een objectieve (partiële) respons, en deze hadden allemaal de dosering
van 10 mg/kg bevacizumab gekregen; de ORR voor de 10 mg/kg dosering was 10%.
Epitheliaal ovarium-, tuba- en primair peritoneaal carcinoom
Eerstelijnsbehandeling van ovariumcarcinoom
De veiligheid en werkzaamheid van bevacizumab bij eerstelijnsbehandeling van patiënten met
epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom zijn onderzocht in twee fase III-studies
(GOG-0218 en BO17707) waarin het effect van toevoeging van bevacizumab aan carboplatine en
paclitaxel werd vergeleken met regimes met alleen chemotherapie.
GOG-0218
De GOG-0218-studie was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, driearmige
multicenter fase III-studie waarin het effect van toevoeging van bevacizumab aan een goedgekeurd
chemotherapieregime (carboplatine en paclitaxel) bij patiënten met gevorderd (stadia IIIB, IIIC en IV
volgens de FIGO-stadia versie van 1988) epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom
werd onderzocht.
Patiënten die eerder werden behandeld met bevacizumab of met een systemische antikankertherapie
voor ovariumcarcinoom (bijv. chemotherapie, monoklonale antilichaambehandeling, behandeling met
een tyrosinekinaseremmer of hormonale behandeling) of met radiotherapie van de buik of het bekken,
waren uitgesloten van deelname aan de studie.
Een totaal aantal van 1873 patiënten werd gerandomiseerd in gelijke verhoudingen naar de volgende
armen:
•
•
•
CPP-arm: vijf cycli placebo (gestart bij cyclus 2) in combinatie met carboplatine (AUC 6) en
paclitaxel (175 mg/m
2
) gedurende 6 cycli, gevolgd door placebo alleen gedurende een totale
periode van 15 maanden.
CPB15-arm: vijf cycli bevacizumab (15 mg/kg eenmaal per 3 weken, gestart bij cyclus 2) in
combinatie met 6 cycli carboplatine (AUC 6) en paclitaxel (175 mg/m
2
), gevolgd door placebo
alleen gedurende een totale periode van 15 maanden.
CPB15+-arm: vijf cycli bevacizumab (15 mg/kg eenmaal per 3 weken, gestart bij cyclus 2) in
combinatie met 6 cycli carboplatine (AUC 6) en paclitaxel (175 mg/m
2
), gevolgd door gebruik
van bevacizumab (15 mg/kg eenmaal per 3 weken) als monotherapie gedurende een totale
periode van 15 maanden.
De meerderheid van de geïncludeerde patiënten in de studie was blank (87% in alle drie de armen); de
mediane leeftijd was 60 jaar in de CPP- en de CPB15-arm en 59 jaar in de CPB15+-arm; 29% van de
patiënten in de CPP- of de CPB15-arm en 26% in de CPB15+-arm waren ouder dan 65 jaar. In totaal
had ongeveer 50% van de patiënten een GOG PS-score van 0 op baseline, 43% een GOG PS-score van
1 en 7% een GOG PS-score van 2. De meeste patiënten hadden EOC (82% in CPP en CPB15 en 85%
in CPB15+) gevolgd door PPC (16% in CPP, 15% in CPB15 en 13% in CPB15+) en FTC (1% in CPP,
3% in CPB15 en 2% in CPB15+). De meerderheid van de patiënten had een sereus
adenocarcinoomhistologie-type (85% in CPP and CPB15, 86% in CPB15+). In het totaal had ongeveer
34% van de patiënten FIGO-stadium III met optimale debulking en met macroscopische residuele
ziekte, 40% stadium III met suboptimale debulking en 26% had stadium IV.
Het primaire eindpunt was PFS, waarbij ziekteprogressie werd vastgesteld door de onderzoeker op
basis van radiologische scans of CA125-spiegels of symptomatische achteruitgang per protocol.
Daarnaast werd een vooraf gespecificeerde analyse uitgevoerd op de gegevens waarbij gevallen van
38
CA125-progressie werden uitgesloten, als ook een onafhankelijke beoordeling van de PFS middels
radiologische scans.
De studie heeft het primaire eindpunt, namelijk verbetering van de PFS, bereikt. Vergeleken met
patiënten die met chemotherapie alleen werden behandeld (carboplatine en paclitaxel) in de
eerstelijnssetting, hadden patiënten die bevacizumab in een dosis van 15 mg/kg eenmaal per 3 weken
kregen in combinatie met chemotherapie en gevolgd door bevacizumab alleen (CPB15+), een klinisch
relevante en statistisch significante verbetering van de PFS.
Bij patiënten die alleen bevacizumab in combinatie met chemotherapie kregen en vervolgens geen
bevacizumab als monotherapie ontvingen (CPB15), werd geen klinisch belangrijk voordeel voor de
PFS waargenomen.
De resultaten van deze studie zijn samengevat in tabel 16.
Tabel 16. Werkzaamheidsresultaten van studie GOG-0218
Progressievrije overleving (PFS)
1
CPP
(n = 625)
10,6
CPB15
(n = 625)
11,6
0,89
(0,78; 1,02)
0,0437
CPB15
(n = 393)
66,2
CPB15+
(n = 623)
14,7
0,70
(0,61; 0,81)
< 0,0001
CPB15+
(n = 403)
66,0
Mediane PFS (maanden)
Hazardratio (95%-BI)
2
p-waarde
3,4
Objectief responspercentage
5
% patiënten met
objectieve
respons
p-waarde
Totale overleving (OS)
6
CPP
(n = 396)
63,4
0,2341
CPP
(n = 625)
40,6
CPB15
(n = 625)
38,8
1,07 (0,91; 1,25)
0,2197
0,2041
CPB15+
(n = 623)
43,8
0,88 (0,75; 1,04)
0,0641
Mediane totale
overleving (maanden)
Hazardratio (95%-BI)
2
p-waarde
3
1
2
3
4
5
6
Door de onderzoeker bepaalde PFS-analyse conform GOG-protocol (zonder uitsluiting van CA125-
progressies of NPT voorafgaand aan ziekteprogressie) met data-‘cut off’-datum 25 februari 2010.
Ten opzichte van de controlegroep; hazardratio gestratificeerd.
Eenzijdige log-rank p-waarde.
Afhankelijk van een p-waarde grens van 0,0116.
Patiënten met meetbare ziekte op baseline.
Definitieve totale overlevingsanalyse uitgevoerd op het moment dat 46,9% van de patiënten was overleden.
Er zijn vooraf gespecificeerde PFS-analyses uitgevoerd, allemaal met ‘cut off’-datum van
29 september 2009. De resultaten van deze vooraf gespecificeerde analyses zijn als volgt:
•
De protocolspecifieke analyse van de door de onderzoeker bepaalde PFS (zonder uitsluiting van
CA125-progressie of non-protocoltherapie [NPT]) laat een gestratificeerde hazardratio zien van
0,71 (95%-BI: 0,61-0,83, 1-zijdige log-rank p-waarde < 0,0001) wanneer CPB15+ wordt
vergeleken met CPP met een mediane PFS van 10,4 maanden in de CPP-arm en 14,1 maanden
in de CPB15+-arm.
De primaire analyse van de door de onderzoeker bepaalde PFS (met uitsluiting van CA125-
progressies en NPT) laat een gestratificeerde hazardratio zien van 0,62 (95%-BI: 0,52-0,75, 1-
zijdige log-rank p-waarde < 0,0001) wanneer CPB15+ wordt vergeleken met CPP met een
39
•
•
mediane PFS van 12,0 maanden in de CPP-arm en 18,2 maanden in de CPB15+-arm.
De analyse van PFS zoals bepaald door een onafhankelijke beoordelingscommissie (met
uitsluiting van NPT) laat een gestratificeerde hazardratio zien van 0,62 (95%-BI: 0,50-0,77, 1-
zijdige log-rank p-waarde < 0,0001) wanneer CPB15+ wordt vergeleken met CPP, met een
mediane PFS van 13,1 maanden in de CPP-arm en 19,1 maanden in de CPB15+-arm.
PFS-subgroepanalyses naar stadium van de ziekte en debulking status zijn in tabel 17 samengevat.
Deze resultaten laten de degelijkheid van de analyse van de PFS zien zoals in tabel 16 is weergegeven.
Tabel 17. PFS-resultaten
1
naar ziektestadium en debulking-status van studie GOG-0218
Gerandomiseerde patiënten met stadium III-ziekte, optimale debulking
2,3
CPP
CPB15
(n = 219)
(n = 204)
Mediane PFS (maanden)
12,4
14,3
4
Hazardratio (95%-BI)
0,81
(0,62; 1,05)
Gerandomiseerde patiënten met stadium III-ziekte, suboptimale debulking
3
CPP
CPB15
(n = 253)
(n = 256)
Mediane PFS (maanden)
10,1
10,9
4
Hazardratio (95%-BI)
0,93
(0,77; 1,14)
Gerandomiseerde patiënten met stadium IV-ziekte
CPP
CPB15
(n = 153)
(n = 165)
Mediane PFS (maanden)
9,5
10,4
4
Hazardratio (95%-BI)
0,90
(0,70; 1,16)
1
2
3
4
CPB15+
(n = 216)
17,5
0,66
(0,50; 0,86)
CPB15+
(n = 242)
13,9
0,78
(0,63; 0,96)
CPB15+
(n = 165)
12,8
0,64
(0,49; 0,82)
Door de onderzoeker bepaalde PFS-analyse conform GOG-protocol (zonder uitsluiting van CA125-
progressies of NPT voorafgaand aan ziekteprogressie) met data-‘cut off’-datum 25 februari 2010.
Met macroscopisch residuele ziekte.
3,7% van de totale gerandomiseerde patiëntenpopulatie was in stadium IIIB
Ten opzichte van de controlearm.
BO17707 (ICON7)
BO17707 was een tweearmige, multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label, fase III-
studie die het effect van de toevoeging van bevacizumab aan carboplatine en paclitaxel bij patiënten
met FIGO-stadium I of IIA (graad 3 of clear cell histologie alleen; n = 142), of FIGO-stadium IIB-IV
(alle graden en alle histologische types, n = 1386) epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal
carcinoom volgend op chirurgie vergeleek (NCI-CTCAE v.3). Voor dit onderzoek werd de FIGO-
stadia versie van 1988 gebruikt.
Patiënten die eerder werden behandeld met bevacizumab of met een systemische antikankertherapie
voor ovariumcarcinoom (bijv. chemotherapie, monoklonale antilichaambehandeling, behandeling met
een tyrosinekinaseremmer of hormonale behandeling) of met radiotherapie van de buik of het bekken,
waren uitgesloten van deelname aan de studie.
Een totaal aantal van 1528 patiënten werd gerandomiseerd in gelijke verhoudingen naar de volgende
twee armen:
•
•
CP-arm: 6 cycli carboplatine (AUC 6) en paclitaxel (175 mg/m
2
) van 3 weken
CPB7,5+-arm: 6 cycli carboplatine (AUC 6) en paclitaxel (175 mg/m
2
) van 3 weken plus
bevacizumab (7,5 mg/kg eenmaal per 3 weken) tot een totale behandelduur van 12 maanden
(bevacizumab werd gestart op cyclus 2 van de chemotherapie als de behandeling binnen
4 weken na chirurgie was gestart of op cyclus 1 als de behandeling was geïnitieerd na meer dan
4 weken na chirurgie).
40
De meerderheid van de patiënten die in de studie werd geïncludeerd was blank (96%), de mediane
leeftijd was 57 jaar in beide behandelingsarmen, 25% van de patiënten was 65 jaar of ouder in beide
behandelingsarmen, en ongeveer 50% van de patiënten had een ECOG PS van 1; 7% van de patiënten
in iedere behandelingsarm had een ECOG PS van 2. De meerderheid van de patiënten had EOC
(87,7%) gevolgd door PPC (6,9%) en FTC (3,7%) of een mengeling van de drie soorten (1,7%). De
meeste patiënten zaten in FIGO-stadium III (beide armen 68%) gevolgd door FIGO-stadium IV (13%
en 14%), FIGO-stadium II (10% en 11%) en FIGO-stadium I (9 % en 7%). De meerderheid van de
patiënten in iedere behandelingsarm (74% en 71%) had een slecht gedifferentieerde (graad 3) primaire
tumor op baseline. De incidentie van elk histologisch subtype van EOC was binnen de twee
behandelingsarmen vergelijkbaar; 69% van de patiënten in elke behandelingsarm had een sereus
adenocarcinoomhistologie-type.
Het primaire eindpunt was PFS zoals door de onderzoeker bepaald middels RECIST.
De studie heeft het primaire eindpunt, namelijk verbetering van de PFS, bereikt. Vergeleken met de
patiënten die chemotherapie alleen (carboplatine en paclitaxel) kregen in de eerstelijnssetting, hadden
de patiënten die bevacizumab in een dosis van 7,5 mg/kg eenmaal per 3 weken kregen in combinatie
met chemotherapie gevolgd door bevacizumab als monotherapie tot een maximum van 18 kuren, een
statistisch significante verbetering van de PFS.
De resultaten van deze studie zijn samengevat in tabel 18.
Tabel 18. Werkzaamheidsresultaten van studie BO17707 (ICON7)
Progressievrije overleving (PFS)
CP
(n = 764)
16,9
CPB7,5+
(n = 764)
19,3
0,86 [0,75; 0,98]
(p-waarde = 0,0185)
CP
(n = 277)
54,9%
CPB7,5+
(n = 272)
64,7%
(p-waarde = 0,0188)
CPB7,5+
(n = 764)
57,4
0,99 [0,85; 1,15]
(p-waarde = 0,8910)
Mediane progressievrije
overleving(maanden)
2
Hazardratio [95%-BI]
2
Objectief responspercentage
1
Responspercentage
Totale overleving (OS)
3
Mediaan (maanden)
Hazardratio [95%-BI]
1
2
3
CP
(n = 764)
58,0
Bij patiënten met meetbare ziekte op baseline.
Door de onderzoeker bepaalde PFS-analyse met data-‘cut off’-datum 30 november 2010.
De finale totale overlevingsanalyse werd uitgevoerd toen 46,7% van de patiënten was overleden, met een ‘cut
off’-datum van 31 maart 2013.
De primaire analyse van de door de onderzoeker bepaalde PFS met een ‘cut off’-datum van
28 februari 2010 laat een ongestratificeerde hazardratio zien van 0,79 (95%-BI: 0,68-0,91, 2-zijdige
log-rank p-waarde 0,0010) met een mediane PFS van 16,0 maanden in de CP-arm en 18,3 maanden in
de CPB7,5+-arm.
PFS-subgroepanalyses op ziektestadium en debulking status zijn samengevat in tabel 19. Deze
resultaten laten de degelijkheid van de primaire analyse van de PFS zien zoals in tabel 18 is
weergegeven.
41
Tabel 19. PFS-resultaten
1
naar ziektestadium en debulking-status van studie BO17707 (ICON7)
Gerandomiseerde patiënten met stadium III-ziekte, optimale debulking
2,3
CP
(n = 368)
Mediane PFS (maanden)
17,7
Hazardratio (95%-BI)
4
Gerandomiseerde patiënten met stadium III-ziekte, suboptimale debulking
3
CP
(n = 154)
Mediane PFS (maanden)
10,1
Hazardratio (95%-BI)
4
Gerandomiseerde patiënten met stadium IV-ziekte
CP
(n = 97)
10,1
CPB7,5+
(n = 104)
13,5
0,74
(0,55; 1,01)
CPB7,5+
(n = 383)
19,3
0,89
(0,74; 1,07)
CPB7,5+
(n = 140)
16,9
0,67
(0,52; 0,87)
Mediane PFS (maanden)
Hazardratio (95%-BI)
4
1
2
3
4
Door de onderzoeker bepaalde PFS-analyse met data-‘cut off’-datum 30 november 2010.
Met of zonder macroscopisch residuele ziekte.
5,8% van de totale gerandomiseerde patiëntenpopulatie was in stadium IIIB
Ten opzichte van de controlearm.
Recidiverend ovariumcarcinoom
De veiligheid en werkzaamheid van bevacizumab bij de behandeling van recidiverend epitheliaal
ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom is onderzocht in drie fase III klinische studies
(AVF4095g, MO22224 en GOG-0213) met verschillende patiëntenpopulaties en met verschillende
chemotherapiekuren.
•
•
•
In AVF4095g werd de werkzaamheid en veiligheid van bevacizumab in combinatie met
carboplatine en gemcitabine, gevolgd door alleen bevacizumab, onderzocht bij patiënten met
platinum-sensitief recidiverend epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom.
In GOG-0213 werd de werkzaamheid en veiligheid van bevacizumab in combinatie met
carboplatine en paclitaxel, gevolgd door alleen bevacizumab, onderzocht bij patiënten met
platinum-sensitief recidiverend epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom.
In MO22224 werd de werkzaamheid en veiligheid van bevacizumab in combinatie met
paclitaxel, topotecan, of gepegyleerd liposomaal doxorubicine onderzocht bij patiënten met
platinum-resistent recidiverend epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom.
AVF4095g
De veiligheid en werkzaamheid van bevacizumab bij de behandeling van patiënten met platinum-
sensitief, recidiverend epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom, die geen eerdere
chemotherapie voor recidieven of geen eerdere bevacizumab-behandeling hebben ontvangen, is
onderzocht in een fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie (AVF4095g).
De studie vergeleek het effect van toevoeging van bevacizumab aan carboplatine en gemcitabine
chemotherapie en continuering van alleen bevacizumab tot aan progressie, met carboplatine en
gemcitabine alleen.
In deze studie zijn alleen patiënten geïncludeerd met histologisch gedocumenteerd ovarium-, primair
peritoneaal of tubacarcinoom dat > 6 maanden na platinumbevattende chemotherapie was
gerecidiveerd en die geen chemotherapie in de recidiverende setting hadden ontvangen en geen
eerdere behandeling hadden ontvangen met bevacizumab of andere VEGF-remmers of middelen met
binding aan VEGF-receptoren.
In totaal werden 484 patiënten met meetbare ziekte 1:1 gerandomiseerd naar:
42
•
•
Carboplatine (AUC 4, dag 1) en gemcitabine (1000 mg/m
2
op dag 1 en 8) en gelijktijdig placebo
iedere 3 weken gedurende 6 en tot 10 cycli gevolgd door placebo (iedere 3 weken) alleen tot aan
ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit.
Carboplatine (AUC 4, dag 1) en gemcitabine (1000 mg/m
2
op Dag 1 en 8) en gelijktijdig
bevacizumab (15 mg/kg op dag 1) iedere 3 weken gedurende 6 en tot 10 cycli gevolgd door
alleen bevacizumab (15 mg/kg iedere 3 weken) tot aan ziekteprogressie of onacceptabele
toxiciteit.
Het primaire eindpunt was progressievrije overleving, bepaald door de onderzoeker middels
gemodificeerde RECIST 1.0. Additionele eindpunten waren objectieve respons, duur van de respons,
totale overleving en veiligheid. Een onafhankelijke review van het primaire eindpunt werd eveneens
uitgevoerd.
De resultaten van deze studie zijn samengevat in tabel 20.
Tabel 20. Werkzaamheidsresultaten van studie AVF4095g
Progressievrije overleving (PFS)
Beoordeling door onderzoeksarts
Beoordeling door IRC
Placebo + C/G bevacizumab + C/G Placebo + C/G bevacizumab + C/G
(n = 242)
(n = 242)
(n = 242)
(n = 242)
Niet-gecensureerd voor
NPT
Mediane PFS
8,4
12,4
8,6
12,3
(maanden)
Hazardratio
0,524 [0,425; 0,645]
0,480 [0,377; 0,613]
(95%-BI)
p-waarde
< 0,0001
< 0,0001
Gecensureerd voor
NPT
Mediane PFS
8,4
12,4
8,6
12,3
(maanden)
Hazardratio
0,484 [0,388; 0,605]
0,451 [0,351; 0,580]
(95%-BI)
p-waarde
< 0,0001
< 0,0001
Objectief responspercentage
Beoordeling door onderzoeksarts
Beoordeling door IRC
Placebo + C/G bevacizumab + C/G Placebo + C/G bevacizumab + C/G
(n = 242)
(n = 242)
(n = 242)
(n = 242)
% patiënten met
57,4%
78,5%
53,7%
74,8%
objectieve
respons
p-waarde
< 0,0001
< 0,0001
Totale overleving
Placebo + C/G
bevacizumab + C/G
(n = 242)
(n = 242)
Mediane totale
32,9
33,6
overleving
(maanden)
Hazardratio
0,952 [0,771; 1,176]
(95%-BI)
p-waarde
0,6479
PFS-subgroepanalyses afhankelijk van recidief van de ziekte na de laatste platinumbehandeling zijn
samengevat in tabel 21.
43
Tabel 21. Progressievrije overleving vanaf de laatste platinumbehandeling tot aan recidief van
de ziekte
Beoordeling door onderzoeksarts
Placebo + C/G
bevacizumab + C/G
(n = 242)
(n = 242)
8,0
0,41 (0,29 – 0,58)
9,7
0,55 (0,41 – 0,73)
12,4
11,9
Tijd vanaf de laatste platinumbehandeling
tot aan recidief van de ziekte
6 – 12 maanden (n = 202)
Mediaan
Hazardratio (95%-BI)
> 12 maanden (n = 282)
Mediaan
Hazardratio (95%-BI)
GOG-0213
In onderzoek GOG-0213, een gerandomiseerd, gecontroleerd, open-label fase III-onderzoek, werd de
werkzaamheid en veiligheid van bevacizumab onderzocht bij de behandeling van patiënten met
platinum-sensitief, recidiverend epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom, die geen
eerdere chemotherapie voor recidieven hebben ontvangen. Er bestond geen exclusiecriterium voor
eerdere anti-angiogenese-behandeling. Het onderzoek vergeleek het effect van toevoeging van
bevacizumab aan carboplatine plus paclitaxel en continuering van alleen bevacizumab tot aan
ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit, met carboplatine plus paclitaxel alleen.
Een totaalaantal van 673 patiënten werd gerandomiseerd in gelijke verhoudingen naar de volgende
twee behandelarmen:
•
CP-arm: carboplatine (AUC5) en paclitaxel (175 mg/m
2
intraveneus) iedere 3 weken gedurende
6 en tot 8 cycli.
•
CPB-arm: carboplatine (AUC5) en paclitaxel (175 mg/m
2
intraveneus) en gelijktijdig
bevacizumab (15 mg/kg) iedere 3 weken gedurende 6 en tot 8 cycli gevolgd door alleen
bevacizumab (15 mg/kg iedere 3 weken) tot aan ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit.
De meerderheid van de patiënten in zowel de CP-arm (80,4%) als de CPB-arm (78,9%) was blank. De
mediane leeftijd was 60,0 jaar in de CP-arm en 59,0 jaar in de CPB-arm. De meeste patiënten (CP:
64,6%; CPB: 68,8%) waren in de leeftijdscategorie < 65 jaar oud. De meerderheid van de patiënten in
iedere behandelingsarm had een GOG PS van 0 (CP: 82,4%: CPB; 80,7%) of 1 (CP: 16,7%: CPB;
18,1%) op baseline. Een GOG PS van 2 op baseline werd gemeld bij 0,9% van de patiënten in de CP-
arm en 1,2% van de patiënten in de CPB-arm.
Het primaire werkzaamheidseindpunt was totale overleving (OS). Het belangrijkste secundaire
werkzaamheidseindpunt was progressievrije overleving (PFS). De resultaten staan weergegeven in
tabel 22.
Tabel 22. Werkzaamheidsresultaten
1,2
van studie GOG-0213
Primair eindpunt
Totale overleving (OS)
Mediane totale overleving (maanden)
Hazardratio (95%-BI) (eCRF)
a
p-waarde
Hazardratio (95%-BI) (registratieformulier)
b
p-waarde
Secundair eindpunt
Progressievrije overleving (PFS)
Mediane PFS (maanden)
Hazardratio (95%-BI)
44
CP
CPB
(n = 336)
(n = 337)
37,3
42,6
0,823 [BI: 0,680, 0,996]
0,0447
0,838 [BI: 0,693, 1,014]
0,0683
CP
CPB
(n = 336)
(n = 337)
10,2
13,8
0,613 [BI: 0,521, 0,721]
p-waarde
1
2
< 0,0001
a
b
Finale analyse
Tumorbeoordelingen en responsbeoordelingen werden bepaald door de onderzoeker volgens de GOG RECIST-
criteria (aangepaste RECIST-richtlijn (versie 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).
De hazardratio werd geschat op basis van de Cox proportionele hazardmodellen en gestratificeerd naar duur
van het platinum-vrije interval voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek volgens eCRF (elektronisch case
report form) en secundaire operatieve debulking-status Ja/Nee (Ja = gerandomiseerd naar cytoreductie
ondergaan dan wel geen cytoreductie ondergaan; Nee = niet geschikt of geen toestemming gegeven voor
cytoreductie).
Gestratificeerd naar duur van het behandel-vrije interval voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek
volgens het registratieformulier en secundaire operatieve debulking-status Ja/Nee.
De studie heeft het primaire eindpunt, namelijk verbetering van de OS, bereikt. De behandeling met
bevacizumab van 15 mg/kg iedere 3 weken in combinatie met chemotherapie (carboplatine plus
paclitaxel) gedurende 6 en tot 8 cycli gevolgd door alleen bevacizumab tot aan ziekteprogressie of
onacceptabele toxiciteit resulteerde in een klinische meerwaarde en statistisch significante verbetering
van OS, wanneer de gegevens afkomstig van het eCRF werden vergeleken met de behandeling met
carboplatine en paclitaxel alleen.
MO22224
In studie MO22224 werd de werkzaamheid en veiligheid van bevacizumab in combinatie met
chemotherapie voor platinum-resistent recidiverend epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal
carcinoom onderzocht. Deze studie was ontworpen als een open-label, gerandomiseerde, tweearmige
fase III-studie van bevacizumab met chemotherapie (CT + BV) versus alleen chemotherapie (CT).
In totaal namen 361 patiënten deel aan deze studie en kregen chemotherapie (paclitaxel, topotecan, of
gepegyleerd liposomaal doxorubicine (PLD)) alleen of in combinatie met bevacizumab toegediend:
CT-arm (alleen chemotherapie):
•
Paclitaxel 80 mg/m
2
toegediend als een 1-uurs intraveneuze infusie op dag 1, 8, 15 en 22, elke
4 weken.
•
Topotecan 4 mg/m
2
toegediend als een 30-minuten intraveneuze infusie op dag 1, 8 en 15, elke
4 weken. Als alternatief kon een 1,25 mg/m
2
dosis toegediend worden gedurende 30 minuten op
dag 1-5, elke 3 weken.
•
PLD 40 mg/m
2
toegediend als een 1 mg/min intraveneuze infusie alleen op dag 1, elke 4 weken.
Na de eerste cyclus kon het geneesmiddel toegediend worden als een 1-uurs infusie.
CT+BV-arm (chemotherapie plus bevacizumab):
•
De gekozen chemotherapie werd gecombineerd met bevacizumab 10 mg/kg intraveneus, elke
2 weken (of bevacizumab 15 mg/kg elke 3 weken in combinatie met topotecan 1,25 mg/m
2
op
dag 1-5, elke 3 weken).
Patiënten die in aanmerking kwamen voor deelname hadden een epitheliaal ovarium-, tuba- of primair
peritoneaal carcinoom dat verdere progressie vertoonde binnen < 6 maanden na een voorgaande
platinumtherapie bestaande uit een minimum van 4 platinumtherapiekuren. Patiënten moesten een
levensverwachting ≥ 12 weken hebben en geen eerdere radiotherapie van het bekken of de buik
hebben gehad. De meeste patiënten hadden FIGO-stadium IIIC of stadium IV. De meerderheid van de
patiënten in beide armen had een ECOG performance status (PS) van 0 (CT: 56,4% vs. CT + BV:
61,2%). Het percentage patiënten met een ECOG PS van 1 of ≥ 2 was 38,7% en 5,0% in de CT-arm,
en 29,8% en 9,0% in de CT + BV-arm. Informatie over ras bestaat voor 29,3% van de patiënten en
bijna alle patiënten waren blank. De mediane leeftijd van de patiënten was 61,0 jaar (bereik: 25-84). In
totaal waren 16 patiënten (4,4%) > 75 jaar. De totale frequentie van stoppen van de behandeling
wegens bijwerkingen was 8,8% in de CT-arm en 43,6% in de CT + BV-arm (voornamelijk vanwege
graad 2-3 bijwerkingen) en de mediane tijd tot stoppen met de behandeling in de CT + BV-arm was
5,2 maanden vergeleken met 2,4 maanden in de CT-arm. De frequentie van stoppen met de
behandeling vanwege bijwerkingen in de subgroep patiënten > 65 jaar was 8,8% in de CT-arm en
50,0% in de CT + BV-arm. De hazardratio voor PFS was respectievelijk 0,47 (95%-BI: 0,35; 0,62) en
0,45 (95%-BI: 0,31; 0,67) voor de subgroepen < 65 jaar en ≥ 65 jaar.
45
Het primaire eindpunt was progressievrije overleving, met onder andere de secundaire eindpunten
objectief responspercentage en totale overleving. De resultaten staan weergegeven in tabel 23.
Tabel 23. Werkzaamheidsresultaten van studie MO22224
Primair eindpunt
Progressievrije overleving*
CT
(n = 182)
3,4
0,379 [0,296; 0,485]
< 0,0001
Secundaire eindpunten
Objectief responspercentage**
CT
(n = 144)
% patiënten met objectieve
respons
p-waarde
Totale overleving (finale analyse)***
18 (12,5%)
0,0007
CT
(n = 182)
Mediane totale overleving
(maanden)
Hazardratio
(95%-BI)
p-waarde
13,3
0,870 [0,678; 1,116]
0,2711
CT + BV
(n = 179)
16,6
CT + BV
(n = 142)
40 (28,2%)
CT + BV
(n = 179)
6,7
Mediaan (maanden)
Hazardratio
(95%-BI)
p-waarde
Alle analyses die in deze tabel gepresenteerd zijn, zijn gestratificeerd.
*
Primaire analyse werd gedaan met een data-‘cut off’-datum van 14 november 2011.
** Gerandomiseerde patiënten met meetbare ziekte op baseline.
*** De finale analyse van totale overleving werd uitgevoerd toen 266 patiënten waren overleden,
overeenkomend met 73,7% van alle toegelaten patiënten.
De studie heeft het primaire eindpunt, namelijk verbetering van de PFS, bereikt. Vergeleken met
patiënten behandeld met alleen chemotherapie (paclitaxel, topotecan of PLD) in de recidiverende
platinum-resistente setting hadden patiënten behandeld met bevacizumab in een dosering van
10 mg/kg elke 2 weken (of 15 mg/kg elke 3 weken indien toegediend in combinatie met 1,25 mg/m
2
topotecan op dag 1-5 elke 3 weken) in combinatie met chemotherapie en waarbij bevacizumab
gecontinueerd werd tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit, een statistisch significante
verbetering in progressievrije overleving. De verkennende PFS-analyses en de analyses van totale
overleving per chemotherapiecohort (paclitaxel, topotecan en PLD) staan samengevat in tabel 24.
46
Tabel 24. Verkennende PFS-analyses en analyses van totale overleving per chemotherapiecohort
CT
Paclitaxel
Mediane PFS (maanden)
Hazardratio (95%-BI)
Mediane totale overleving (maanden)
Hazardratio (95%-BI)
Topotecan
Mediane PFS (maanden)
Hazardratio (95%-BI)
Mediane totale overleving (maanden)
Hazardratio (95%-BI)
PLD
Mediane PFS (maanden)
Hazardratio (95%-BI)
Mediane totale overleving (maanden)
Hazardratio (95%-BI)
Cervixcarcinoom
GOG-0240
De werkzaamheid en veiligheid van bevacizumab werden onderzocht in combinatie met
chemotherapie (paclitaxel en cisplatine of paclitaxel en topotecan) bij de behandeling van patiënten
met aanhoudend, recidiverend, of gemetastaseerd cervixcarcinoom in studie GOG-0240, een
gerandomiseerd, vierarmig, open-label, multicenter fase III-onderzoek.
Een totaal van 452 patiënten werd gerandomiseerd naar een van de volgende behandelingen:
•
Paclitaxel 135 mg/m
2
intraveneus gedurende 24 uur op dag 1 en cisplatine 50 mg/m
2
intraveneus op dag 2, elke 3 weken (q3w); of
Paclitaxel 175 mg/m
2
intraveneus gedurende 3 uur op dag 1 en cisplatine 50 mg/m
2
intraveneus
op dag 2 (q3w); of
Paclitaxel 175 mg/m
2
intraveneus gedurende 3 uur op dag 1 en cisplatine 50 mg/m
2
intraveneus
op dag 1 (q3w)
Paclitaxel 135 mg/m
2
intraveneus gedurende 24 uur op dag 1 en cisplatine 50 mg/m
2
intraveneus op dag 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intraveneus op dag 2 (q3w); of
Paclitaxel 175 mg/m
2
intraveneus gedurende 3 uur op dag 1 en cisplatine 50 mg/m
2
intraveneus
op dag 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intraveneus op dag 2 (q3w); of
Paclitaxel 175 mg/m
2
intraveneus gedurende 3 uur op dag 1 en cisplatine 50 mg/m
2
intraveneus
op dag 1 plus bevacizumab 15 mg/kg intraveneus op dag 1 (q3w)
Paclitaxel 175 mg/m
2
intraveneus gedurende 3 uur op dag 1 en topotecan 0,75 mg/m
2
intraveneus gedurende 30 minuten op dag 1-3 (q3w)
Paclitaxel 175 mg/m
2
intraveneus gedurende 3 uur op dag 1 en topotecan 0,75 mg/m
2
intraveneus gedurende 30 minuten op dag 1-3 plus bevacizumab 15 mg/kg intraveneus op dag 1
(q3w)
n = 115
3,9
13,2
9,2
0,47 [0,31; 0,72]
22,4
0,64 [0,41; 0,99]
n = 120
6,2
0,28 [0,18; 0,44]
13,8
1,07 [0,70; 1,63]
n = 126
5,1
0,53 [0,36; 0,77]
13,7
0,91 [0,61; 1,35]
CT + BV
2,1
13,3
3,5
14,1
•
•
•
Patiënten die in aanmerking kwamen voor deelname hadden een aanhoudend, recidiverend of
gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom, adenosquameus carcinoom, of adenocarcinoom van de cervix
dat niet in aanmerking kwam voor curatieve behandeling door middel van een operatie en/of
bestralingstherapie en die niet eerder waren behandeld met bevacizumab of andere VEGF-inhibitoren
of middelen die aan de VEGF-receptor binden.
47
De mediane leeftijd van de patiënten in de chemotherapiearm was 46,0 (bereik: 20-83) jaar en in de
chemotherapie+bevacizumab-arm 48,0 (bereik: 22-85) jaar. In totaal waren 9,3% van de patiënten in
de chemotherapiearm en 7,5% van de patiënten in de chemotherapie+bevacizumab-arm ouder dan
65 jaar.
Van de 452 op baseline gerandomiseerde patiënten was de meerderheid blank (80,0% in de
chemotherapiearm en 75,3% in de chemotherapie+bevacizumab-arm), hadden plaveiselcelcarcinoom
(67,1% in de chemotherapiearm en 69,6% in de chemotherapie+bevacizumab-arm), hadden
aanhoudende/recidiverende ziekte (83,6% in de chemotherapiearm en 82,8% in de
chemotherapie+bevacizumab-arm), hadden 1-2 metastasen (72,0% in de chemotherapiearm en 76,2%
in de chemotherapie+bevacizumab-arm), waren de lymfeklieren betrokken (50,2% in de
chemotherapiearm en 56,4% in de chemotherapie+bevacizumab-arm) en hadden een platinumvrij
interval van ≥ 6 maanden (72,5% in de chemotherapiearm en 64,4% in de
chemotherapie+bevacizumab-arm).
Het primaire werkzaamheidseindpunt was totale overleving. Secundaire werkzaamheidseindpunten
waren progressievrije overleving en objectief responspercentage. De resultaten van de primaire
analyse en de follow-upanalyse worden respectievelijk weergegeven in tabel 25 en tabel 26 naar
behandeling met bevacizumab en onderzoeksbehandeling.
Tabel 25. Werkzaamheidsresultaten van studie GOG-0240 naar behandeling met bevacizumab
Chemotherapie
(n = 225)
Primair eindpunt
Totale overleving - Primaire analyse
6
Mediaan (maanden)
1
Hazardratio [95%-BI]
Totale overleving - Follow-upanalyse
7
Mediaan (maanden)
1
Hazardratio [95%-BI]
12,9
Chemotherapie + bevacizumab
(n = 227)
16,8
0,74 [0,58; 0,94]
(p-waarde
5
= 0,0132)
16,8
0,76 [0,62; 0,94]
(p-waarde
5,8
= 0,0126)
13,3
Secundaire eindpunten
Progressievrije overleving - Primaire analyse
6
Mediane progressievrije overleving
6,0
1
(maanden)
Hazardratio [95%-BI]
Beste totale respons – Primaire analyse
6
Responders (responspercentage
2
)
95%-BI voor responspercentages
3
Verschil in responspercentages
95%-BI voor verschil in
responspercentages
4
p-waarde (Chi-kwadraattest)
1
2
.
8,3
0,66 [0,54; 0,81]
(p-waarde
5
< 0,0001)
103 (45,4%)
[38,8% - 52,1%]
11,60%
[2,4% - 20,8%]
0,0117
76 (33,8%)
[27,6% - 40,4%]
3
4
5
6
7
8
Kaplan-Meierschattingen
Patiënten en percentage van patiënten met de beste totale respons of bevestigde complete respons of partiële
respons; percentage berekend bij patiënten met meetbare ziekte bij baseline.
95%-BI voor een binomiaal voorbeeld volgens de Pearson-Clopper methode.
Ongeveer 95%-BI voor verschil van twee waarden volgens de Hauck-Anderson methode.
Log-rank test (gestratificeerd).
Primaire analyse werd uitgevoerd met data-‘cut off’-datum van 12 december 2012 en wordt beschouwd als
de finale analyse.
Follow-upanalyse werd uitgevoerd met data-‘cut off’-datum van 7 maart 2014.
p-waarde enkel weergegeven voor beschrijvend doeleinde.
48
Tabel 26. Totale overlevingsresultaten van studie GOG-0240 naar onderzoeksbehandeling
Behandelingsvergelijking
Andere factor
Totale overleving -
Primaire analyse
1
Hazardratio (95%-
BI)
0,72 (0,51; 1,02)
(17,5 vs.
14,3 maanden; p =
0,0609)
0,76 (0,55; 1,06)
(14,9 vs.
11,9 maanden; p =
0,1061)
1,15 (0,82; 1,61)
(14,9 vs.
17,5 maanden; p =
0,4146)
1,13 (0,81; 1,57)
(11,9 vs.
14,3 maanden; p =
0,4825)
Totale overleving –
Follow-upanalyse
2
Hazardratio (95%-BI)
0,75 (0,55; 1,01)
(17,5 vs. 15,0 maanden;
p = 0,0584)
0,79 (0,59; 1,07)
(16,2 vs. 12,0 maanden;
p = 0,1342)
1,15 (0,85; 1,56)
(16,2 vs. 17,5 maanden;
p = 0,3769)
1,08 (0,80; 1,45)
(12,0 vs. 15,0 maanden;
p = 0,6267)
Bevacizumab vs. geen
bevacizumab
Cisplatine +
paclitaxel
Topotecan +
paclitaxel
Topotecan + paclitaxel vs.
cisplatine + paclitaxel
Bevacizumab
Geen
bevacizumab
1
2
Primaire analyse werd uitgevoerd met data-‘cut off’-datum van 12 december 2012 en wordt beschouwd als
de finale analyse.
Follow-upanalyse werd uitgevoerd met data-‘cut off’-datum van 7 maart 2014, alle p-waarden zijn enkel
weergegeven voor beschrijvend doeleinde.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met bevacizumab in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met borstkanker, adenocarcinoom van het colon en het rectum, longkanker (kleincellig en
niet-kleincellig carcinoom), nier- en nierbekkenkanker (met uitzondering van nefroblastoom,
nefroblastomatose, clear cell sarcoom, mesoblastisch nefroom, renaal medullair carcinoom en
rabdoïde niertumor), ovariumcarcinoom (rabdomyosarcoom en kiemceltumoren uitgezonderd),
tubacarcinoom (rabdomyosarcoom en kiemceltumoren uitgezonderd), peritoneaal carcinoom
(blastomen en sarcomen uitgezonderd) en cervix- en corpus uteri-carcinoom.
Hooggradig glioom
Bij 2 eerdere studies met een totaal van 30 kinderen van > 3 jaar oud met recidiverend of progressief
hooggradig glioom werd geen anti-tumoractiviteit waargenomen na behandeling met bevacizumab en
irinotecan (CPT 11). Er is te weinig informatie om de veiligheid en werkzaamheid van bevacizumab
bij kinderen met nieuw gediagnosticeerd hooggradig glioom te bepalen.
•
In een studie zonder controlegroep (PBTC-022) werden 18 kinderen met recidiverend of
progressief niet-pontien hooggradig glioom (waaronder 8 met glioblastoom [WHO-graad 4], 9
met anaplastisch astrocytoom [graad 3] en 1 met anaplastisch oligodendroglioom [graad 3])
behandeld met bevacizumab (10 mg/kg) met een tussenpoos van 2 weken. Na de eerste
behandeling werden de kinderen behandeld met bevacizumab in combinatie met CPT-11 (125-
350 mg/m
2
) eenmaal per 2 weken tot aan ziekteprogressie. Er waren geen objectieve (partiële of
complete) radiologische responsen (Macdonald-criteria). Zowel arteriële hypertensie en
vermoeidheid als CZS-ischemie met acute neurologische uitval werden als toxiciteit en
bijwerkingen waargenomen.
In een retrospectieve serie van een enkel instituut werden 12 opeenvolgende (2005 tot 2008)
kinderen met recidiverend of progressief hooggradig glioom (3 met WHO-graad 4, 9 met
49
•
graad 3) elke 2 weken behandeld met bevacizumab (10 mg/kg) en irinotecan (125 mg/m
2
). Er
waren geen complete responsen en 2 partiële responsen (Macdonald-criteria).
In een gerandomiseerd fase II-onderzoek (BO25041) werden in totaal 121 patiënten in de leeftijd van
≥ 3 jaar tot < 18 jaar met nieuw-gediagnosticeerd supratentoriaal of infratentoriaal cerebellair, of
pedunculair hooggradig glioom (HGG), behandeld met postoperatieve radiotherapie (RT) en adjuvant
temozolomide met en zonder bevacizumab: intraveneus, 10 mg/kg iedere 2 weken.
Het onderzoek heeft niet het primaire eindpunt gehaald om significante verbetering van voorvalvrije
overleving (EFS) aan te tonen (beoordeeld door de centrale radiologische beoordelingscommissie
(CRRC)) wanneer bevacizumab werd toegevoegd aan de RT/T-arm vergeleken met RT/T alleen
(hazardratio = 1,44; 95%-BI: 0,90; 2,30). Deze resultaten waren vergelijkbaar met die van
verschillende sensitiviteitsanalyses en voor klinisch relevante subgroepen. De resultaten van alle
secundaire eindpunten (EFS beoordeeld door de onderzoeker, ORR en OS) waren vergelijkbaar en
lieten geen verbetering zien wanneer bevacizumab werd toegevoegd aan de RT/T-arm vergeleken met
de RT/T-arm alleen.
De toevoeging van bevacizumab aan RT/T leverde geen klinisch voordeel op in onderzoek BO25041
bij 60 evalueerbare kinderen met nieuw-gediagnosticeerd supratentoriaal of infratentoriaal cerebellair,
of pedunculair hooggradig glioom (HGG) (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Wekedelensarcoom
In een gerandomiseerd fase II-onderzoek (BO20924) werden in totaal 154 patiënten in de leeftijd van
≥ 6 maanden tot < 18 jaar met nieuw-gediagnosticeerd gemetastaseerd rabdomyosarcoom of andere
wekedelen sarcomen behandeld met de standaardbehandeling (een inductiefase met
ifosfamide+vincristine+ actinomycine+doxorubicine (IVADo)/ifosfamide+vincristine+actinomycine
(IVA) +/- lokale behandeling gevolgd door een onderhoudsfase met vinorelbine en cyclofosfamide)
met of zonder bevacizumab (2,5 mg/kg/week) gedurende een totale periode van ongeveer 18 maanden.
Op het moment van de finale primaire analyse werd er door de onafhankelijke beoordelingscommissie
geen statistisch significant verschil gevonden tussen de beide behandelarmen in het primaire eindpunt
voorvalvrije overleving (EFS), met een hazardratio van 0,93 (95%-BI: 0,61; 1,41; p-waarde = 0,72).
Het verschil in objectief responspercentage (ORR) tussen de twee behandelarmen was volgens de
onafhankelijke beoordelingscommissie 18% (BI: 0,6%; 35,3%) bij de weinige patiënten die een
evalueerbare tumor hadden bij baseline en een bevestigde respons voordat enige lokale therapie werd
gegeven: voor de behandelarm met chemotherapie 27/75 patiënten (36%, 95%-BI: 25,2%; 47,9%) en
voor de behandelarm met bevacizumab+chemotherapie 34/63 patiënten (54%, 95%-BI: 40,9%;
66,6%). De finale analyses van de totale overleving (OS) toonden geen significant klinisch voordeel
aan van de toevoeging van bevacizumab aan de chemotherapie bij deze patiëntenpopulatie.
De toevoeging van bevacizumab aan de standaardbehandeling leverde geen klinisch voordeel op in
klinisch onderzoek BO20924 bij 71 evalueerbare kinderen (in de leeftijd van 6 maanden tot 18 jaar)
met gemetastaseerd rabdomyosarcoom en niet-rabdomyosarcoom wekedelensarcoom (zie rubriek 4.2
voor informatie over pediatrisch gebruik).
De incidentie van bijwerkingen, waaronder bijwerkingen van graad ≥ 3 en ernstige bijwerkingen, was
vergelijkbaar in beide behandelarmen. In geen van beide behandelarmen kwam een fatale bijwerking
voor; alle overlijdensgevallen waren te wijten aan ziekteprogressie. Toevoeging van bevacizumab aan
de multimodale standaardbehandeling leek goed getolereerd te worden in deze pediatrische populatie.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische gegevens voor bevacizumab zijn beschikbaar uit tien klinische onderzoeken bij
patiënten met solide tumoren. In alle klinische onderzoeken werd bevacizumab toegediend als een
intraveneuze infusie. De infusiesnelheid was gebaseerd op verdraagzaamheid, met een initiële
infusieduur van 90 minuten. De farmacokinetiek van bevacizumab was lineair bij doseringen van 1 tot
10 mg/kg.
50
Distributie
De standaardwaarde voor centraal volume (V
c
) was respectievelijk 2,73 l en 3,28 l voor vrouwelijke
en mannelijke patiënten, wat binnen het bereik valt zoals beschreven voor IgG’s en andere
monoklonale antilichamen. De standaardwaarde voor perifeer volume (V
p
) was respectievelijk 1,69 l
en 2,35 l voor vrouwelijke en mannelijke patiënten, indien bevacizumab gelijktijdig werd toegediend
met antineoplastische middelen. Na correctie voor lichaamsgewicht, hadden mannelijke patiënten een
groter V
c
(+ 20%) dan vrouwelijke patiënten.
Biotransformatie
Beoordeling van het bevacizumab metabolisme in konijnen na een enkele intraveneuze dosis van
125I-bevacizumab gaf aan dat het metabole profiel gelijk was aan wat verwacht werd voor een
natuurlijk IgG-molecuul dat zich niet bindt aan VEGF. Het metabolisme en de eliminatie van
bevacizumab zijn vergelijkbaar met dat van endogeen IgG, d.w.z. hoofdzakelijk via proteolytisch
katabolisme door het gehele lichaam, inclusief endotheelcellen en is niet hoofdzakelijk afhankelijk van
eliminatie door de nieren en de lever. Het binden van IgG aan de FcRn-receptor resulteert in een
bescherming van cellulair metabolisme en een lange terminale halfwaardetijd.
Eliminatie
De waarde voor klaring is, gemiddeld, gelijk aan respectievelijk 0,188 en 0,220 l/dag voor vrouwelijke
en mannelijke patiënten. Na correctie voor lichaamsgewicht, hadden mannelijke patiënten een hogere
klaring van bevacizumab (+ 17%) dan vrouwen. Volgens het twee-compartimentenmodel, is de
eliminatiehalfwaardetijd 18 dagen voor een standaard vrouwelijke patiënt en 20 dagen voor een
standaard mannelijke patiënt.
Lage albumine en hoge tumorlast kunnen in het algemeen een indicatie zijn voor de ernst van de
ziekte. De klaring van bevacizumab was ongeveer 30% sneller bij patiënten met lage serum
albuminewaarden en 7% sneller bij personen met hoge tumorlast in vergelijking met een
standaardpatiënt met mediane waarden voor albumine en tumorlast.
Farmacokinetiek bij speciale populaties
De populatie farmacokinetiek bij volwassen en pediatrische patiënten werd geanalyseerd om de
effecten van demografische karakteristieken te evalueren. Bij volwassenen gaven de resultaten geen
significante verschillen in de farmacokinetiek van bevacizumab aan in relatie tot leeftijd.
Nierfunctiestoornis
Er zijn geen studies uitgevoerd om de farmacokinetiek van bevacizumab te onderzoeken bij patiënten
met een verminderde nierfunctie, omdat de nieren niet de voornaamste organen zijn voor het
metaboliseren van bevacizumab of voor de excretie.
Leverfunctiestoornis
Er zijn geen studies uitgevoerd om de farmacokinetiek van bevacizumab te onderzoeken bij patiënten
met een verminderde leverfunctie, omdat de lever niet het voornaamste orgaan is voor het
metaboliseren van bevacizumab of voor de excretie.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van bevacizumab werd geëvalueerd door middel van een populatie-
farmacokinetisch model bij 152 kinderen, adolescenten en jongvolwassenen (7 maanden tot 21 jaar;
5,9 kg tot 125 kg) uit 4 klinische onderzoeken die uitgevoerd werden bij pediatrische patiënten. De
farmacokinetische gegevens tonen aan dat de klaring en het distributievolume van bevacizumab
51
vergelijkbaar zijn bij pediatrische patiënten en jongvolwassenen na standaardisatie naar
lichaamsgewicht, met een trend tot lagere blootstelling bij een lager lichaamsgewicht. De
farmacokinetiek van bevacizumab was niet leeftijdsafhankelijk wanneer rekening werd gehouden met
lichaamsgewicht.
De farmacokinetiek van bevacizumab werd goed gekarakteriseerd met het pediatrische populatie-
farmacokinetisch model bij 70 patiënten in onderzoek BO20924 (1,4 tot 17,6 jaar; 11,6 kg tot 77,5 kg)
en 59 patiënten in onderzoek BO25041 (1 tot 17 jaar; 11,2 kg tot 82,3 kg). In onderzoek BO20924 was
de blootstelling aan bevacizumab over het algemeen lager dan bij een typische volwassen patiënt die
behandeld werd met dezelfde dosis. In onderzoek BO25041 was de blootstelling aan bevacizumab
vergelijkbaar met een typische volwassen patiënt die behandeld werd met dezelfde dosis. Beide
onderzoeken lieten een trend zien waarbij de blootstelling aan bevacizumab lager werd bij een lager
lichaamsgewicht.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In studies met een duur tot 26 weken bij cynomolgus-apen, werd fysieke dysplasie waargenomen bij
jonge dieren met open groeischijven, bij gemiddelde bevacizumab serumconcentraties onder de
verwachte humane therapeutische gemiddelde serumconcentraties. Bij konijnen, werd gezien dat
bevacizumab de wondgenezing remt bij doses die lager zijn dan de voorgestelde klinische dosis.
Effecten op wondgenezing bleken volledig reversibel te zijn.
Er zijn geen studies uitgevoerd om het mutagene en carcinogene vermogen van bevacizumab te
beoordelen.
Er zijn geen specifieke dierproeven uitgevoerd om het effect op de vruchtbaarheid te evalueren. Een
nadelig effect op de vruchtbaarheid bij vrouwen kan echter verwacht worden daar herhaalde doses
toxiciteitstudies bij dieren verhindering van de rijping van ovariumfollikels en een
vermindering/afwezigheid van corpora lutea en daarmee in verband staande vermindering in gewicht
van ovaria en uterus als ook een vermindering in het aantal menstruele cycli, hebben laten zien.
Bevacizumab blijkt embryotoxisch en teratogeen te zijn wanneer het wordt toegediend aan konijnen.
Waargenomen effecten omvatten verminderingen in lichaamsgewicht van moeder en foetus, een
toegenomen aantal foetale resorpties en een verhoogde incidentie van specifiek grove en skeletachtige
foetale misvormingen. Nadelige effecten op de foetus zijn waargenomen bij alle geteste doseringen,
waarvan de laagste dosis resulteerde in gemiddelde serumconcentraties ongeveer 3 maal groter dan bij
mensen die 5 mg/kg iedere 2 weken kregen. Informatie over foetale misvormingen, waargenomen na
het op de markt komen, wordt weergegeven in rubriek 4.6 en 4.8.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Trehalosedihydraat
Monobasisch natriumfosfaatmonohydraat
Dinatriumfosfaat
Polysorbaat 20
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
rubriek 6.6.
Er werd een concentratie-afhankelijk afbraakprofiel van bevacizumab waargenomen wanneer het
verdund werd met glucoseoplossingen (5%).
52
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende flacon
30 maanden
Verdund geneesmiddel
Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 30 dagen bij 2 ºC tot 8 ºC
plus 48 uur extra bij een temperatuur beneden 30 °C in 9 mg/ml /(0,9%) natriumchloride-oplossing
voor injectie. Uit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk gebruikt te worden.
Wanneer het niet direct gebruikt wordt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijd en
condities tijdens gebruik en deze zullen gewoonlijk niet langer zijn dan 24 uur bij 2 °C tot 8 °C, tenzij
verdunning heeft plaats gevonden in gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
4 ml oplossing in een flacon (Type I-glas) met een stop (chlorobutylrubber) bevat 100 mg
bevacizumab.
16 ml oplossing in een flacon (Type I-glas) met een stop (chlorobutylrubber) bevat 400 mg
bevacizumab.
Verpakking van 1 flacon.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De flacon niet schudden.
Alymsys moet door een medisch deskundige op aseptische wijze bereid worden om de steriliteit van
de bereide oplossing te garanderen. Een steriele naald en spuit moeten gebruikt worden om Alymsys te
bereiden.
De benodigde hoeveelheid bevacizumab dient te worden opgezogen en verdund tot het benodigde
toedieningsvolume met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie. De concentratie van
de uiteindelijke bevacizumab-oplossing dient tussen de 1,4 mg/ml en de 16,5 mg/ml te liggen. In de
meeste gevallen kan de benodigde hoeveelheid Alymsys worden verdund met 9 mg/ml (0,9%)
natriumchloride-oplossing voor injectie tot een totaal volume van 100 ml.
Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen Alymsys en polyvinylchloride of polyolefine
zakken of infusiesets.
Voorafgaand aan gebruik dienen parenterale oplossingen visueel geïnspecteerd te worden op deeltjes
en verkleuring.
Alymsys kan slechts eenmalig worden gebruikt, omdat het middel geen conserveermiddel bevat. Al
het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
53
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Mabxience Research SL
C/ Manuel Pombo Angulo 28 - 3a y 4a Planta
28050 Madrid
Spanje
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1509/001 – 100 mg/4 ml
EU/1/20/1509/002 – 400 mg/16 ml
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 maart 2021
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
54
A.
BIJLAGE II
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
B.
C.
D.
55
A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologische werkzame stof
GH GENHELIX S.A.
Parque Tecnológico de León
Edifício GENHELIX
C/Julia Morros, s/n
Armunia, 24009 León, Spanje
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
GH GENHELIX S.A.
Parque Tecnológico de León
Edifício GENHELIX
C/Julia Morros, s/n
Armunia, 24009 León, Spanje
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan bijzonder en beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting
van de productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in de
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
56
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
57
A. ETIKETTERING
58
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Alymsys 25 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
bevacizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke flacon concentraat bevat 100 mg bevacizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Trehalosedihydraat, monobasisch natriumfosfaatmonohydraat, dinatriumfosfaat, polysorbaat 20, water
voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
1 flacon van 4 ml
100 mg/4 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na verdunning
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
59
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Mabxience Research SL
C/ Manuel Pombo Angulo 28 - 3a y 4a Planta
28050 Madrid
Spanje
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1509/001
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
17.
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
60
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Alymsys 25 mg/ml steriel concentraat
bevacizumab
IV na verdunning
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg/4 ml
6.
OVERIGE
61
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Alymsys 25 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
bevacizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke flacon concentraat bevat 400 mg bevacizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Trehalosedihydraat, monobasisch natriumfosfaatmonohydraat, dinatriumfosfaat, polysorbaat 20, water
voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
1 flacon van 16 ml
400 mg/16 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na verdunning
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
62
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Mabxience Research SL
C/ Manuel Pombo Angulo 28 - 3a y 4a Planta
28050 Madrid
Spanje
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1509/002
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
17.
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
63
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Alymsys 25 mg/ml steriel concentraat
bevacizumab
IV na verdunning
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
400 mg/16 ml
6.
OVERIGE
64
B. BIJSLUITER
65
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Alymsys 25 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
bevacizumab
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
−
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
−
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
−
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Alymsys en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Alymsys en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Alymsys bevat de werkzame stof bevacizumab, een humaan monoklonaal antilichaam (een type eiwit
dat normaal geproduceerd wordt door het immuunsysteem om het lichaam te helpen zich te
beschermen tegen infectie en kanker). Bevacizumab bindt selectief aan een eiwit dat vasculaire
endotheliale groeifactor (VEGF) wordt genoemd. VEGF wordt aangetroffen aan de binnenkant van
bloed- en lymfevaten in het lichaam. Het VEGF-eiwit zorgt ervoor dat bloedvaten binnen tumoren
groeien; deze bloedvaten leveren voedingsstoffen en zuurstof aan de tumor. Wanneer bevacizumab
eenmaal gebonden is aan VEGF, wordt tumorgroei voorkomen door het blokkeren van de groei van
bloedvaten die voedingsstoffen en zuurstof naar de tumor brengen.
Alymsys is een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met
gevorderde kanker van de dikke darm, d.w.z. van het colon (de karteldarm) of het rectum (de
endeldarm). Alymsys wordt gebruikt in combinatie met behandeling met chemotherapie die een
geneesmiddel bevat dat fluoropyrimidine heet.
Alymsys wordt ook gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met gevorderde
borstkanker. Wanneer het wordt gebruikt bij patiënten met borstkanker, wordt het toegediend in
combinatie met een chemotherapiegeneesmiddel dat paclitaxel of capecitabine heet.
Alymsys wordt ook gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met gevorderde niet-
kleincellige longkanker. Alymsys zal toegediend worden in combinatie met een platinumbevattende
chemotherapiekuur.
Alymsys wordt ook gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met gevorderde niet-
kleincellige longkanker wanneer de kankercellen bepaalde veranderingen (mutaties) hebben van het
eiwit dat epidermale groeifactorreceptor (EGFR) heet. Alymsys zal toegediend worden in combinatie
met erlotinib.
66
Alymsys wordt ook gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met gevorderde nierkanker.
Wanneer het wordt gebruikt bij patiënten met nierkanker, zal het worden toegediend met een ander
type geneesmiddel dat interferon heet.
Alymsys wordt ook gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met gevorderde epitheliale
eierstok-, eileider- of primaire peritoneumkanker. Wanneer het wordt gebruikt bij patiënten met
epitheliale eierstok-, eileider- of primaire peritoneumkanker, zal het worden toegediend in combinatie
met carboplatine en paclitaxel.
Alymsys wordt in combinatie met carboplatine en gemcitabine of met carboplatine en paclitaxel
toegediend bij volwassen patiënten met gevorderde epitheliale eierstok-, eileider- of primaire
peritoneumkanker bij wie de ziekte is teruggekomen ten minste 6 maanden na de laatste behandeling
met platinumbevattende chemotherapie.
Alymsys wordt in combinatie met topotecan, of gepegyleerd liposomale doxorubicine toegediend bij
volwassen patiënten met gevorderde epitheliale eierstok-, eileider- of primaire peritoneumkanker bij
wie de ziekte is teruggekomen binnen 6 maanden na de laatste behandeling met platinumbevattende
chemotherapie.
Alymsys wordt ook gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met aanhoudende,
teruggekomen of gevorderde baarmoederhalskanker. Alymsys zal worden toegediend in combinatie
met paclitaxel en cisplatine, of anders met paclitaxel en topotecan, bij patiënten die geen
platinumbevattende behandeling kunnen ontvangen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
•
U bent allergisch voor Chinese hamster ovarium (CHO) celproducten of andere recombinante
humane of gehumaniseerde antilichamen.
•
U bent zwanger.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
•
Alymsys kan het risico op het ontwikkelen van gaten in de darmwand verhogen. Wanneer u een
aandoening heeft die een ontsteking in de buik veroorzaakt (bijv. diverticulitis, maagzweren,
colitis in verband met chemotherapie), bespreek dit met uw arts.
Alymsys kan het risico op het ontwikkelen van ongewone verbindingen of gangen tussen twee
organen of vaten verhogen. Het risico op het ontwikkelen van verbindingen tussen de vagina en
andere delen van de darm kan verhoogd zijn als u aanhoudende, teruggekomen of gevorderde
baarmoederhalskanker heeft.
Alymsys kan het risico op bloedingen of het risico op problemen met wondgenezing na een
operatie verhogen. Wanneer u een operatie moet ondergaan of wanneer u een zware operatie
heeft ondergaan in de laatste 28 dagen of wanneer u nog steeds een ongenezen wond heeft als
gevolg van een operatie mag u dit geneesmiddel niet toegediend krijgen.
Alymsys kan het risico op het ontwikkelen van ernstige infecties van de huid of diepere
huidlagen verhogen, vooral als u gaten in de darmwand of problemen met wondgenezing heeft
gehad.
Alymsys kan het risico op hoge bloeddruk verhogen. Raadpleeg uw arts wanneer u een hoge
bloeddruk heeft die niet goed onder controle is met bloeddrukverlagende geneesmiddelen. Het
67
•
•
•
•
is belangrijk om ervoor te zorgen dat uw bloeddruk onder controle is voordat de behandeling
met Alymsys gestart wordt.
•
•
•
Als u een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een
bloedvatwand (arteriële dissectie) heeft of heeft gehad.
Alymsys verhoogt het risico op eiwit in uw urine, in het bijzonder wanneer u al een hoge
bloeddruk heeft.
Het risico op het ontwikkelen van bloedstolsels in uw arteriën (een type bloedvat) kan verhoogd
zijn als u ouder bent dan 65 jaar, als u diabetes heeft, of als u in het verleden bloedstolsels in uw
arteriën heeft gehad. Raadpleeg dan uw arts, aangezien bloedstolsels tot een hartaanval of
beroerte kunnen leiden.
Alymsys kan ook het risico op het ontwikkelen van bloedstolsels in uw aders (een type
bloedvat) verhogen.
Alymsys kan bloedingen veroorzaken, in het bijzonder tumorgerelateerde bloedingen.
Raadpleeg uw arts wanneer u of uw familie de neiging tot bloedingsproblemen heeft of wanneer
u bloedverdunnende geneesmiddelen gebruikt om welke reden dan ook.
Alymsys kan bloedingen in en rondom uw hersenen veroorzaken. Bespreek dit met uw arts
wanneer u uitzaaiingen van uw kanker heeft die uw hersenen aantasten.
Alymsys kan het risico op bloedingen in uw longen, waaronder ophoesten of spugen van bloed,
verhogen. Bespreek dit met uw arts als u dit in het verleden heeft meegemaakt.
Alymsys kan het risico op het ontwikkelen van een zwak hart verhogen. Het is belangrijk dat
uw arts het weet als u ooit anthracyclines heeft gebruikt (bijvoorbeeld doxorubicine, een
bepaald type chemotherapie dat gebruikt wordt voor de behandeling van sommige vormen van
kanker) of radiotherapie op uw borst heeft gehad of een hartaandoening heeft gehad.
Alymsys kan infecties en een afname van het aantal neutrofielen (een soort bloedcel die
belangrijk is bij de bescherming tegen bacteriën) veroorzaken.
Alymsys kan overgevoeligheid en/of infusiereacties (reacties die gerelateerd zijn aan de injectie
van uw geneesmiddel) veroorzaken. Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige als u in
het verleden problemen heeft ervaren na injecties, zoals duizeligheid/gevoel van flauwvallen,
benauwdheid, zwellingen of huiduitslag.
Een zeldzame neurologische bijwerking genaamd posterieur reversibel encefalopathiesyndroom
(PRES) is in verband gebracht met behandeling met Alymsys. Raadpleeg uw arts wanneer u
hoofdpijn, veranderingen in het zicht, verwardheid of een toeval met of zonder hoge bloeddruk
heeft.
Het afsterven van botweefsel (osteonecrose) in andere botten dan de kaak is gemeld bij kinderen
tot 18 jaar die werden behandeld met Alymsys. Pijn in de mond, tanden en/of kaak, zwelling of
zweren in de mond, verdoofd of zwaar gevoel van de kaak, of het loszitten van een tand kunnen
tekenen en symptomen zijn van botschade aan de kaak (osteonecrose). Vertel het uw arts en
tandarts onmiddellijk als u een van deze symptomen ervaart.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt, zelfs wanneer de bovengenoemde punten
alleen in het verleden op u van toepassing waren.
Voordat u Alymsys krijgt of tijdens uw behandeling met Alymsys:
•
als u pijn heeft, of pijn heeft gehad in uw mond, tanden en/of kaak, zwelling of zweren in de
mond heeft, een verdoofd of zwaar gevoel in de kaak heeft, of als een van de tanden loszit,
68
•
vertel het dan onmiddellijk aan uw arts en tandarts.
als u een invasieve tandheelkundige ingreep of een tandheelkundige operatie moet ondergaan,
vertel uw tandarts dan dat u wordt behandeld met Alymsys, vooral als u ook bisfosfonaten per
injectie in uw bloed krijgt, of heeft gekregen.
U kunt geadviseerd worden om een tandheelkundig onderzoek te ondergaan voordat u start met de
behandeling met Alymsys.
Alymsys is ontwikkeld en gemaakt om kanker te behandelen door het in de bloedbaan te injecteren. Het
is niet ontwikkeld of gemaakt voor injectie in het oog. Het is daarom niet toegestaan om het op deze
manier te gebruiken. Wanneer Alymsys direct in het oog wordt geïnjecteerd (dit gebruik is niet
goedgekeurd), kunnen de volgende bijwerkingen optreden:
•
infectie of ontsteking van de oogbol,
•
roodheid van het oog, kleine deeltjes of vlekjes in uw zicht ("drijvers"), oogpijn,
•
lichtflitsen en "drijvers" zien, wat zich kan ontwikkelen tot gedeeltelijk verlies van uw zicht,
•
verhoogde oogdruk,
•
bloedingen in het oog
.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het gebruik van Alymsys bij kinderen en jongeren tot 18 jaar wordt niet aanbevolen omdat de
veiligheid en het voordeel niet zijn vastgesteld in deze patiëntenpopulatie.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Alymsys nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
Combinatie van Alymsys met een ander geneesmiddel, genaamd sunitinibmalaat (wordt
voorgeschreven bij nier- en maagdarmkanker) kan ernstige bijwerkingen veroorzaken. Bespreek dit
met uw arts om er zeker van te zijn dat u deze combinatie van geneesmiddelen niet gebruikt.
Vertel het uw arts als u platinum- of taxaanbevattende behandelingen gebruikt voor long- of
gemetastaseerde borstkanker. Deze behandelingen kunnen in combinatie met Alymsys het risico op
ernstige bijwerkingen verhogen.
Vertel het uw arts indien u recentelijk radiotherapie heeft gekregen, of nog steeds krijgt.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
U mag dit geneesmiddel niet gebruiken wanneer u zwanger bent. Alymsys kan schade aan uw
ongeboren baby veroorzaken omdat het de vorming van nieuwe bloedvaten kan remmen. Uw arts
moet u adviseren over anticonceptie tijdens behandeling met Alymsys en gedurende ten minste
6 maanden na de laatste dosis van Alymsys.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
U mag geen borstvoeding geven aan uw baby tijdens de behandeling met Alymsys en gedurende ten
minste 6 maanden na de laatste dosis Alymsys omdat dit geneesmiddel de groei en ontwikkeling van
uw baby kan verstoren.
Alymsys kan de vruchtbaarheid van de vrouw aantasten. Raadpleeg uw arts voor meer informatie.
Premenopauzale vrouwen (vrouwen die een menstruatiecyclus hebben) kunnen merken dat hun
menstruatie onregelmatig wordt of niet optreedt en kunnen een verstoorde vruchtbaarheid ervaren.
Heeft u een kinderwens, overleg dit dan met uw arts voordat uw behandeling start.
69
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet aangetoond dat Alymsys uw vermogen om te rijden of machines te gebruiken vermindert.
Echter, slaperigheid en flauwvallen zijn gemeld na het gebruik van Alymsys. Wanneer u symptomen
krijgt die invloed hebben op uw zicht of concentratie, of op uw reactievermogen, rij dan niet en
gebruik geen machines totdat de symptomen zijn verdwenen.
Alymsys bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per flacon, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Dosering en frequentie van toediening
De dosis Alymsys die nodig is, hangt af van uw lichaamsgewicht en het soort kanker dat behandeld
wordt. De aanbevolen dosis is 5 mg, 7,5 mg, 10 mg of 15 mg per kilogram van uw lichaamsgewicht.
Uw arts zal u een dosis Alymsys voorschrijven die goed is voor u. U zult eenmaal per twee of eenmaal
per drie weken behandeld worden met Alymsys. Het aantal infusies dat u ontvangt, zal afhankelijk zijn
van de manier waarop u op de behandeling reageert; u moet doorgaan met het gebruik van dit
geneesmiddel totdat Alymsys de groei van uw tumor niet meer remt. Uw arts zal dit met u bespreken.
Wijze van toediening en toedieningsweg
De flacon niet schudden. Alymsys is een concentraat voor oplossing voor infusie. Afhankelijk van de
aan u voorgeschreven dosis, zal vóór gebruik een gedeelte of de gehele inhoud van de flacon met
Alymsys opgelost worden in een natriumchloride-oplossing. Een arts of verpleegkundige zal u deze
verdunde Alymsys-oplossing toedienen via intraveneuze infusie (een infuus in uw bloedvat). De eerste
infusie zal gedurende 90 minuten worden gegeven. Wanneer dit goed verdragen wordt, zal de tweede
infusie gedurende 60 minuten worden gegeven. Latere infusies kunnen gedurende 30 minuten worden
toegediend.
De toediening van Alymsys dient tijdelijk onderbroken te worden:
•
wanneer u ernstig hoge bloeddruk krijgt, die behandeld moet worden met
bloeddrukgeneesmiddelen,
•
wanneer u problemen heeft met wondgenezing na een operatie,
•
wanneer u een operatie ondergaat.
De toediening van Alymsys dient permanent gestopt te worden wanneer u het volgende
ontwikkelt:
•
ernstig hoge bloeddruk die niet onder controle gebracht kan worden met
bloeddrukgeneesmiddelen; of een plotselinge ernstige stijging in bloeddruk,
•
aanwezigheid van eiwit in uw urine, gepaard gaande met zwelling van uw lichaam,
•
een gat in uw darmwand,
•
een ongewone buisvormige verbinding of doorgang tussen de luchtpijp en de slokdarm, tussen
inwendige organen en huid, tussen de vagina en delen van de darm of tussen andere weefsels
die normaal gesproken niet verbonden zijn (fistels) en die door uw arts ernstig gevonden
worden,
•
ernstige infecties van de huid of van diepere huidlagen,
•
een bloedstolsel in uw aderen,
•
een bloedstolsel in de bloedvaten van uw longen,
•
elke ernstige bloeding.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
•
U kunt een ernstige migraine ontwikkelen. Wanneer dit gebeurt, bespreek dit dan onmiddellijk
met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
70
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
•
Uw arts zal beslissen wanneer uw volgende dosis Alymsys gegeven moet worden. U zult dit
met uw arts moeten bespreken.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stoppen met de behandeling met Alymsys kan het effect op de tumorgroei beëindigen. Stop niet met
de behandeling met Alymsys tenzij u dit met uw arts heeft overlegd.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
De hieronder beschreven bijwerkingen zijn waargenomen wanneer Alymsys gegeven werd
samen met chemotherapie. Dit betekent niet noodzakelijk dat deze bijwerkingen per se
veroorzaakt werden door Alymsys.
Allergische reacties
Als bij u een allergische reactie optreedt, vertel het dan onmiddellijk aan uw arts of aan iemand van de
medische staf. De kenmerken kunnen zijn moeite met ademhalen of pijn op de borst. U kunt ook
roodheid van de huid, blozen of huiduitslag, rillingen en beven, misselijkheid of braken ervaren.
U moet onmiddellijk hulp zoeken wanneer u één van onderstaande bijwerkingen ondervindt.
Ernstige bijwerkingen die
zeer vaak
(bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) kunnen voorkomen,
omvatten:
•
hoge bloeddruk,
•
gevoelloosheid van of tintelingen in de handen en voeten,
•
verlaagd aantal bloedcellen, waaronder witte bloedcellen die helpen bij het bestrijden van
infecties (wat samen kan gaan met koorts) en cellen die helpen om het bloed te laten stollen,
•
zich zwak voelen en geen energie hebben,
•
vermoeidheid,
•
diarree, misselijkheid, braken en buikpijn.
Ernstige bijwerkingen die
vaak
(bij minder dan 1 op de 10 gebruikers) kunnen voorkomen, omvatten:
•
perforatie van de darm,
•
bloedingen, waaronder bloedingen in de longen bij patiënten met niet-kleincellige longkanker,
•
verstopping van de slagaders door een bloedstolsel,
•
verstopping van de aders door een bloedstolsel,
•
verstopping van de bloedvaten van de longen door een bloedstolsel,
•
verstopping van de aders van de benen door een bloedstolsel,
•
hartfalen,
•
problemen met wondgenezing na een operatie,
•
roodheid, vervellen, gevoeligheid, pijn of blaarvorming op de vingers of voeten,
•
verlaagd aantal rode bloedcellen in het bloed,
•
gebrek aan energie,
•
maag- en darmaandoening,
•
spier- en gewrichtspijn, spierzwakte,
•
droge mond in combinatie met dorst en/of minder of donkere urine,
•
ontstekingsreactie van de slijmvliezen van de mond, darm, longen en luchtwegen,
voortplantingsorganen en urinewegen,
71
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
zweren in de mond en de buis van de mond naar de maag, die pijnlijk kunnen zijn en problemen
geven met slikken,
pijn, waaronder hoofdpijn, rugpijn en pijn in het bekken en anale gebied,
plaatselijke pusophoping,
infectie, voornamelijk infectie in het bloed of in de blaas,
verminderde bloedtoevoer naar de hersenen of een beroerte,
slaperigheid,
neusbloedingen,
verhoogde hartslag,
darmverstopping,
afwijking bij urinetest (eiwit in de urine),
kortademigheid of een laag zuurstofniveau in het bloed,
infecties van de huid of van diepere huidlagen,
fistels: ongewone buisvormige verbinding tussen inwendige organen en huid of andere weefsels
die normaal gesproken niet verbonden zijn, inclusief verbindingen tussen de vagina en de darm
bij patiënten met baarmoederhalskanker.
Ernstige bijwerkingen waarvan de frequentie
niet bekend
is (frequentie kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald), omvatten:
•
ernstige infecties van de huid of van onderhuidse lagen, met name als u perforaties had in de
darmwand of problemen heeft gehad met wondgenezing,
•
allergische reacties (de verschijnselen kunnen zijn: moeite met ademhalen, roodheid van het
gezicht, uitslag, lage bloeddruk of hoge bloeddruk, lage zuurstofspiegels in het bloed, pijn op de
borst, of misselijkheid/braken),
•
een negatief effect op de mogelijkheid van een vrouw om kinderen te krijgen (zie de paragrafen
onder de lijst met bijwerkingen voor aanbevelingen),
•
een hersenaandoening met verschijnselen als toevallen, hoofdpijn, verwardheid en
veranderingen in het zicht (posterieur reversibel encefalopathiesyndroom of PRES),
•
verschijnselen die duiden op veranderingen in normale hersenfunctie (hoofdpijn, veranderingen
in het zicht, verwardheid of toevallen) en hoge bloeddruk,
•
een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een
bloedvatwand (arteriële dissectie),
•
verstopping van kleine bloedvaatjes in de nieren,
•
abnormaal hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen waardoor de rechterzijde van het hart
harder moet werken dan normaal,
•
een gat in het kraakbeen van het tussenschotje in de neus,
•
een gat in de maag of darmen,
•
een open zweer of gat in de slijmvliezen van de maag of dunne darm (verschijnselen kunnen
buikpijn, een opgeblazen gevoel, zwarte teerachtige ontlasting of bloed in de ontlasting of bloed
in uw braaksel zijn),
•
bloedingen van het onderste deel van de dikke darm,
•
zweren van het tandvlees met blootliggend kaakbot wat niet geneest en gepaard kan gaan met
pijn en ontsteking van het omliggende weefsel (zie de paragrafen onder de lijst met
bijwerkingen voor aanbevelingen),
•
perforatie van de galblaas (verschijnselen kunnen buikpijn, koorts en misselijkheid/braken zijn).
U moet zo snel mogelijk hulp zoeken wanneer u één van onderstaande bijwerkingen ondervindt.
Zeer vaak
(bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) voorkomende bijwerkingen die niet ernstig zijn,
omvatten:
•
obstipatie,
•
verlies van eetlust,
•
koorts,
•
oogproblemen (inclusief een verhoogde traanproductie),
•
veranderingen in spraak,
72
•
•
•
•
•
verandering in de smaakbeleving,
loopneus,
droge huid, schilferen en ontsteking van de huid, kleurveranderingen van de huid,
gewichtsverlies,
neusbloedingen.
Vaak
(bij minder dan 1 op de 10 gebruikers) voorkomende bijwerkingen die niet ernstig zijn,
omvatten:
•
veranderingen in stem en heesheid.
Patiënten ouder dan 65 jaar hebben een verhoogd risico op de volgende bijwerkingen:
•
bloedstolsel in de slagaders, wat kan leiden tot een hersenbloeding of een hartaanval,
•
vermindering van het aantal witte bloedcellen in het bloed en van cellen die helpen het bloed te
stollen,
•
diarree,
•
misselijkheid,
•
hoofdpijn,
•
vermoeidheid,
•
hoge bloeddruk.
Alymsys kan ook veranderingen veroorzaken in laboratoriumtesten uitgevoerd door uw arts. Hiertoe
behoren een verminderd aantal witte bloedcellen, met name van het aantal neutrofielen (één soort
witte bloedcellen die helpen bij de bescherming tegen infecties) in het bloed; aanwezigheid van eiwit
in de urine; verlaagd kalium-, natrium- of fosforgehalte in het bloed (mineralen); verhoogd
bloedsuiker; verhoogd alkalisch fosfatase in het bloed (een enzym); verhoogd serumcreatinine (een
eiwit dat met een bloedtest wordt gemeten om te bepalen hoe goed uw nieren werken); verminderd
hemoglobine (bevindt zich in rode bloedcellen, die zuurstof dragen), dat ernstig zou kunnen zijn.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
buitenverpakking en het etiket van de flacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag
van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Infusieoplossingen dienen onmiddellijk na verdunning te worden gebruikt. Wanneer de
infusieoplossing niet direct gebruikt wordt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijd
en -omstandigheden tijdens gebruik en deze zullen gewoonlijk niet langer zijn dan 24 uur bij 2°C tot
8°C, tenzij verdunning heeft plaatsgevonden in een steriele omgeving. Als de verdunning heeft
plaatsgevonden in een steriele omgeving, is Alymsys stabiel gedurende 30 dagen bij 2°C tot 8°C na
verdunning en gedurende een periode van 48 uur bij temperaturen tot 30°C.
Gebruik Alymsys niet als u vóór toediening fijne neerslag of verkleuring opmerkt.
73
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
De werkzame stof in dit middel is bevacizumab. Elke ml concentraat bevat 25 mg bevacizumab,
wat overeenkomt met 1,4 tot 16,5 mg/ml wanneer het wordt opgelost zoals aanbevolen.
•
Elke 4 ml flacon bevat 100 mg bevacizumab, wat overeenkomt met 1,4 mg/ml wanneer het
wordt opgelost zoals aanbevolen.
•
Elke 16 ml flacon bevat 400 mg bevacizumab, wat overeenkomt met 16,5 mg/ml wanneer het
wordt opgelost zoals aanbevolen.
•
De andere stoffen in dit middel zijn trehalosedihydraat, monobasisch
natriumfosfaatmonohydraat, dinatriumfosfaat, polysorbaat 20 en water voor injecties (zie
rubriek 2 “Alymsys bevat natrium”).
Hoe ziet Alymsys eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Alymsys is een concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat). Alymsys is een kleurloze
tot geelachtige of bruinachtige, opalescente vloeistof in een glazen flacon met een rubberen stop. Elke
flacon bevat 100 mg bevacizumab in 4 ml oplossing of 400 mg bevacizumab in 16 ml oplossing. Elke
verpakking Alymsys bevat één flacon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Mabxience Research SL
C/ Manuel Pombo Angulo 28 - 3a y 4a Planta
28050 Madrid
Spanje
Fabrikant
GH GENHELIX S.A.
Parque Tecnológico de León
Edifício GENHELIX
C/Julia Morros, s/n
Armunia, 24009 León, Spanje
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Mabxience Research SL
Tél/Tel: +34 917 711 500
България
Zentiva, k.s.
Teл.: +35924417136
Česká republika
Zentiva, k.s.
Tel: +420 267 241 111
Lietuva
Zentiva, k.s.
Tel: +370 52152025
Luxembourg/Luxemburg
Mabxience Research SL
Tél/Tel: +34 917 711 500
Magyarország
Zentiva Pharma Kft.
Tel.: +36 1 299 1058
74
Danmark
Medical Valley Invest AB
Tlf: +46 40 122131
Deutschland
Servier Deutschland GmbH
Tel: +49 (0)89 57095 01
Eesti
Zentiva, k.s.
Tel: +372 52 70308
Ελλάδα
Win Medica S.A.
Τηλ: +30 210 7488 821
España
Cipla Europe NV sucursal en España
Tel: +34 91 534 16 73
France
Zentiva France
Tél: +33 (0) 800 089 219
Hrvatska
Zentiva d.o.o.
Tel: +385 1 6641 830
Ireland
Zentiva, k.s.
Tel: +353 766 803 944
Ísland
Alvogen ehf.
Sími: +354 522 2900
Italia
Zentiva Italia S.r.l.
Tel: +39 02 38598801
Κύπρος
Win Medica S.A.
Τηλ: +30 210 7488 821
Latvija
Zentiva, k.s.
Tel: +371 67893939
Malta
Zentiva, k.s.
Tel: +356 277 80 890
Nederland
Medical Valley Invest AB
Tel.: +46 40 122131
Norge
Medical Valley Invest AB
Tlf: +46 40 122131
Österreich
G.L. Pharma GmbH
Tel: +43 3136 82577
Polska
Zentiva Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 375 92 00
Portugal
Zentiva Portugal, Lda
Tel: +351210601360
România
ZENTIVA S.A.
Tel: +4 021 304 7597
Slovenija
Zentiva, k.s.
Tel: +386 360 00 408
Slovenská republika
Zentiva, a.s.
Tel: +421 2 3918 3010
Suomi/Finland
Medical Valley Invest AB
Puh/Tel: +46 40 122131
Sverige
Medical Valley Invest AB
Tel: +46 40 122131
United Kingdom (Northern Ireland)
Zentiva, k.s.
Tel: +44 (0) 800 090 2408
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in <{MM/JJJJ}> <{maand JJJJ}>.
75
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu
76
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Alymsys 25 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat bevat 25 mg bevacizumab*.
Elke 4 ml flacon bevat 100 mg bevacizumab.
Elke 16 ml flacon bevat 400 mg bevacizumab.
Voor verdunning en andere gebruiksinstructies, zie rubriek 6.6.
*Bevacizumab is een recombinant gehumaniseerd monoklonaal antilichaam geproduceerd door
middel van DNA-technologie in ovariumcellen van de Chinese hamster.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Kleurloze tot geelachtige of bruinachtige, opalescente vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Alymsys, in combinatie met fluoropyrimidinebevattende chemotherapie, is geïndiceerd voor de
behandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom.
Alymsys, in combinatie met paclitaxel, is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen
patiënten met gemetastaseerde borstkanker. Zie rubriek 5.1 voor meer informatie over de humane
epidermale groeifactor receptor 2 (HER2)-status.
Alymsys, in combinatie met capecitabine, is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen
patiënten met gemetastaseerde borstkanker bij wie behandeling met andere opties voor chemotherapie,
waaronder taxanen of antracyclinen, niet geschikt wordt geacht. Patiënten die in de 12 voorafgaande
maanden op taxanen en antracyclinen gebaseerde regimes in de adjuvante setting hebben ontvangen,
dienen te worden uitgesloten van behandeling met Alymsys in combinatie met capecitabine. Zie
rubriek 5.1 voor meer informatie over de HER2-status.
Alymsys, toegevoegd aan platinumbevattende chemotherapie, is geïndiceerd voor de
eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met niet-reseceerbare, gevorderde, gemetastaseerde of
gerecidiveerde niet-kleincellige longkanker anders dan met overheersend plaveiselcelhistologie.
Alymsys, in combinatie met erlotinib, is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen
patiënten met niet-reseceerbare gevorderde, gemetastaseerde of gerecidiveerde niet-plaveiselcel niet-
kleincellige longkanker met epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-activerende mutaties (zie
rubriek 5.1).
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
·
Overgevoeligheid voor Chinese hamster ovarium (CHO)-celproducten of andere recombinante
humane of gehumaniseerde antilichamen.
·
Zwangerschap (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Maagdarmperforaties en fistels (zie rubriek 4.8)
Patiënten hebben mogelijk een verhoogd risico op het ontstaan van maagdarm- en galblaasperforaties
wanneer zij behandeld worden met bevacizumab. Een ontsteking in de buikholte kan een risicofactor
zijn voor maagdarmperforaties bij patiënten met gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom, daarom is
voorzichtigheid geboden wanneer deze patiënten worden behandeld. Voorafgaande bestraling is een
risicofactor voor maagdarmperforaties bij patiënten die behandeld worden met bevacizumab voor
aanhoudend, recidiverend, of gemetastaseerd cervixcarcinoom en alle patiënten met
maagdarmperforaties hadden een voorgeschiedenis van voorafgaande bestraling. De therapie moet
definitief worden gestaakt bij patiënten die een maagdarmperforatie ontwikkelen.
Maagdarm-vaginale fistels in studie GOG-0240
Patiënten die behandeld worden met bevacizumab voor aanhoudend, recidiverend, of gemetastaseerd
cervixcarcinoom hebben een verhoogd risico op fistels tussen de vagina en delen van het
maagdarmstelsel (maagdarm-vaginale fistels). Voorafgaande bestraling is een belangrijke risicofactor
voor het ontwikkelen van maagdarm-vaginale fistels en alle patiënten met maagdarm-vaginale fistels
hadden een voorgeschiedenis van voorafgaande bestraling. Recidiverende kanker in het gebied van de
voorafgaande bestraling is een additionele belangrijke risicofactor voor het ontwikkelen van
maagdarm-vaginale fistels.
Fistels buiten het maagdarmstelsel (zie rubriek 4.8)
Patiënten die behandeld worden met bevacizumab kunnen een verhoogd risico hebben op het
ontwikkelen van fistels. Behandeling met Alymsys moet permanent worden beëindigd bij patiënten
met tracheo-oesofagale (TE) fistels of andere graad 4 fistels [US National Cancer Institute-Common
Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v.3)]. Er is beperkte informatie beschikbaar
over langdurig gebruik van bevacizumab bij patiënten met andere fistels.
In gevallen van interne fistels buiten het maagdarmstelsel moet discontinuering van Alymsys worden
overwogen.
Complicaties bij de wondgenezing (zie rubriek 4.8)
Bevacizumab kan het proces van wondgenezing nadelig beïnvloeden. Ernstige complicaties bij
wondgenezing, waaronder anastomotische complicaties, met een dodelijke afloop zijn gemeld.
Behandeling dient niet gestart te worden binnen ten minste 28 dagen na een ingrijpende operatie of
totdat de operatiewond geheel genezen is. Bij patiënten die complicaties bij de wondgenezing hebben
meegemaakt gedurende de therapie dient behandeling achterwege te worden gelaten totdat de wond
geheel genezen is. Behandeling moet achterwege worden gelaten voor een geplande operatie.
Maagdarmperforaties (zie rubriek 4.4).
·
Bloedingen, waaronder pulmonaire bloedingen/hemoptyse, die vaker voorkomen bij patiënten
met niet-kleincellige longkanker (zie rubriek 4.4).
·
Arteriële trombo-embolie (zie rubriek 4.4).
De meest frequent waargenomen bijwerkingen in klinische onderzoeken bij patiënten die bevacizumab
kregen zijn hypertensie, vermoeidheid of asthenie, diarree en buikpijn.
Analyses van de klinische veiligheidsgegevens suggereren dat het voorkomen van hypertensie en
proteïnurie tijdens behandeling met bevacizumab waarschijnlijk dosisafhankelijk is.
Overzichtstabel van bijwerkingen
De bijwerkingen die vermeld staan in deze rubriek worden ingedeeld in de volgende
frequentiecategorieën: zeer vaak (1/10); vaak (1/100, <1/10); soms (1/1.000, <1/100); zelden
(1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
In tabel 1 en 2 staan bijwerkingen naar MedDRA systeem/orgaanklasse vermeld die geassocieerd zijn
met het gebruik van bevacizumab in combinatie met verschillende chemotherapiebehandelingen bij
meerdere indicaties.
In tabel 1 staan alle bijwerkingen ingedeeld naar frequentie waarvan werd vastgesteld dat ze een
causaal verband hebben met bevacizumab door middel van:
·
vergelijkende incidenties waargenomen tussen behandelarmen van klinische studies (met ten
minste een verschil van 10% vergeleken met de controlearm voor NCI-CTCAE graad 1-
5 reacties of ten minste een verschil van 2% vergeleken met de controlearm voor NCI-CTCAE
graad 3-5 reacties),
·
veiligheidsstudies na het toekennen van de handelsvergunning,
·
spontane meldingen,
·
epidemiologische studies/niet-interventionele of observationele studies,
·
of door evaluatie van individuele casusrapporten.
In tabel 2 staat de frequentie van ernstige bijwerkingen. Ernstige bijwerkingen zijn gedefinieerd als
bijwerkingen met ten minste een verschil van 2% vergeleken met de controlearm in klinische proeven
Systeem/
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Frequentie
orgaanklasse
niet bekend
Infecties en
Sepsis, abcesb,d,
Necrotiserende
parasitaire
cellulitis, infectie,
fasciitisa
aandoeningen
urineweginfectie
Bloed- en
Febriele
Anemie, lymfopenie
lymfestelsel-
neutropenie,
aandoeningen
leukopenie,
neutropenieb,
trombocytopenie
Immuunsysteem
Overgevoeligheid,
-aandoeningen
infusiereactiesa,b,d
Voedings-en
Anorexia,
Dehydratie
stofwisselings-
hypomagnesiëmie,
stoornissen
hyponatriëmie
Zenuwstelsel-
Perifere
Cerebrovasculair
Posterieur
Hypertensieve
aandoeningen
sensorische
accident, syncope,
reversibel
encefalopathiea
neuropathieb,
somnolentie
encefalopathie-
dysartrie,
syndrooma,b,d
hoofdpijn,
dysgeusie
Oog-
Oogaandoening,
aandoeningen
toegenomen
traanproductie
Hart-
Congestief
aandoeningen
hartfalenb,d,
supraventriculaire
tachycardie
Bloedvat-
Hypertensieb,d,
Trombo-embolie
Renale
aandoeningen
trombo-embolie
(arterieel)b,d,
trombotische
(veneus)b,d
bloedingenb,d, diepe
microangiopa
veneuze trombose
thiea,b,
aneurysma's
en arteriële
dissecties
Ademhalings-
Dyspneu, rinitis,
Pulmonaire
Pulmonaire
stelsel-,
epistaxis, hoest
bloeding/hemoptyseb,
hypertensiea,
borstkas- en
d, pulmonaire
nasale
mediastinum-
embolie, hypoxie,
septumperfor
aandoeningen
dysfoniea
atiea
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Frequentie
orgaanklasse
niet bekend
Maagdarmstelse Rectale bloeding,
Gastro-intestinale
Gastro-
laandoeningen
stomatitis,
perforatieb,d,
intestinale
obstipatie, diarree, intestinale perforatie,
ulcera
misselijkheid,
ileus, intestinale
braken, buikpijn
obstructie,
rectovaginale
fistelsd,e, gastro-
intestinale
aandoening,
proctalgie
Lever- en
Galblaasperfo
galaandoeninge
ratiea,b
n
Huid- en
Wondgenezingsco
Palmoplantair erytro-
onderhuidaando mplicatiesb,d,
dysesthesiesyndroom
eningen
exfoliatieve
dermatitis, droge
huid,
huidverkleuring
Skeletspierstelse Artralgie, myalgie Fistelsb,d spierzwakte,
Osteonecrose
l- en
rugpijn
van de
bindweefselaand
kaaka,b, niet-
oeningen
mandibulaire
osteonecrosea,
f
Nier- en
Proteïnurieb,d
urinewegaandoe
ningen
Voortplantingss Ovariumfalenb,c,d
Bekkenpijn
telsel- en
borstaandoenin
gen
Congenitale,
Foetale
familiale en
afwijkingena,b
genetische
aandoeningen
Algemene
Asthenie,
Lethargie
aandoeningen
vermoeidheid,
en
pyrexie, pijn,
toedieningsplaat slijmvlies-
sstoornissen
ontsteking
Onderzoeken
Gewichtsverlies
Wanneer bijwerkingen waren gemeld als alle graden en graad 3-5 in klinische studies, werd de hoogste
frequentie die werd waargenomen bij patiënten vermeld. Gegevens zijn niet aangepast aan de verschillen in
behandelduur.
a
Voor verdere informatie, zie tabel 3 `Bijwerkingen die zijn gemeld na op de markt komen'.
b
De termen representeren een groep van bijwerkingen die een medisch concept beschrijven en geen
individuele condities of een MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) voorkeursterm. Deze
groep van medische termen kan betrekking hebben op dezelfde onderliggende pathofysiologie (zoals arteriële
trombo-embolische reacties inclusief cerebrovasculair accident, myocardinfarct, transient ischaemic attack en
andere arteriële trombo-embolische reacties).
c
Gebaseerd op een substudie van NSABP C-08 met 295 patiënten.
d
Voor meer informatie, zie onderstaande rubriek `Beschrijving van geselecteerde ernstige bijwerkingen'.
e
Rectovaginale fistels zijn de meest voorkomende fistels in de categorie van de maagdarm-vaginale fistels.
f
Alleen waargenomen bij pediatrische patiënten.
Systeem/orgaanklas
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer
Frequentie niet
se
zelden
bekend
Infecties en
Sepsis,
Necrotiserende
parasitaire
cellulitis, abcesa,b,
fasciitisc
aandoeningen
infectie,
urineweginfectie
Bloed- en
Febriele
Anemie, lymfopenie
lymfestelsel-
neutropenie,
aandoeningen
leukopenie,
neutropeniea,
trombocytopenie
Immuunsysteem-
Overgevoeligheid,
aandoeningen
infusiereactiesa,b,c
Voedings- en
Dehydratie,
stofwisselings-
hyponatriëmie
stoornissen
Zenuwstelsel-
Perifere
Cerebrovasculair
Posterieur reversibel
aandoeningen
sensorische
accident,
encefalopathiesyndroo
neuropathiea
syncope, somnolentie,
ma,b,c, hypertensieve
hoofdpijn
encefalopathiec
Hart-
Congestief hartfalena,b,
aandoeningen
supraventriculaire
tachycardie
Bloedvat-
Hypertensiea,b
Trombo-embolie
Renale trombotische
aandoeningen
(arterieel)a,b,
microangiopathieb,c,
bloedingena,b, trombo-
aneurysma's en
embolie (veneus)a,b,
arteriële dissecties
diepe veneuze
trombose
Ademhalings-
Pulmonaire bloeding/
Pulmonaire
stelsel-, borstkas-
hemoptysea,b,
hypertensiec, nasale
en mediastinum-
pulmonaire embolie,
septumperforatiec
aandoeningen
epistaxis, dyspneu,
hypoxie
Maagdarmstelsel-
Diarree,
Intestinale perforatie,
Gastro-intestinale
aandoeningen
misselijkheid,
ileus, intestinale
perforatiea,b, gastro-
braken, buikpijn
obstructie,
intestinale ulcerc,
rectovaginale fistelsc,d,
rectale bloeding
gastro-intestinale
aandoening, stomatitis,
proctalgie
Lever- en
Galblaasperforatieb,c
galaandoeningen
Huid- en
Wondgenezingscompli
onderhuidaandoeni
catiesa,b, palmoplantair
ngen
erytrodysesthesiesyndr
oom
Skeletspierstelsel-
Fistelsa,b,
Osteonecrose van de
en bindweefsel-
myalgie, artralgie,
kaakb,c
aandoeningen
spierzwakte, rugpijn
Nier- en urineweg-
Proteïnuriea,b
aandoeningen
Voortplantings-
Bekkenpijn
Ovariumfalena,b
stelsel- en
borstaandoeningen
Congenitale,
Foetale afwijkingena,c
familiale en
genetische
aandoeningen
Algemene
Asthenie,
Pijn, lethargie,
aandoeningen en
vermoeidheid
slijmvliesontsteking
toedienings-
plaatsstoornissen
De termen representeren een groep van bijwerkingen die een medisch concept beschrijven en geen
individuele condities of een MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) voorkeursterm. Deze
groep van medische termen kan betrekking hebben op dezelfde onderliggende pathofysiologie (zoals arteriële
trombo-embolische reacties inclusief cerebrovasculair accident, myocardinfarct, transient ischaemic attack en
andere arteriële trombo-embolische reacties).
b
Voor meer informatie, zie onderstaande rubriek `Beschrijving van geselecteerde ernstige bijwerkingen'.
c
Voor verdere informatie, zie tabel 3 `Bijwerkingen die zijn gemeld na op de markt komen'.
d
Rectovaginale fistels zijn de meest voorkomende fistels in de categorie van de maagdarm-vaginale fistels.
Beschrijving van geselecteerde ernstige bijwerkingen
Maagdarmperforaties en fistels (zie rubriek 4.4
Bevacizumab is in verband gebracht met ernstige gevallen van maagdarmperforatie.
Maagdarmperforaties zijn tijdens klinische onderzoeken gemeld met een incidentie van minder dan
1% bij patiënten met niet-plaveiselcel niet-kleincellige longkanker, tot 1,3% bij patiënten met
gemetastaseerde borstkanker, tot 2,0% bij patiënten met gemetastaseerde niercelkanker of bij patiënten
met ovariumcarcinoom en tot 2,7% (inclusief maagdarmfistels en abcessen) bij patiënten met
gemetastaseerd colorectaal carcinoom. In een klinisch onderzoek bij patiënten met aanhoudend,
recidiverend, of gemetastaseerd cervixcarcinoom (studie GOG-0240), werd bij 3,2% van de patiënten
(alle graden van) maagdarmperforaties gemeld en al deze patiënten hadden een voorgeschiedenis van
voorafgaande bekkenbestraling.
Het optreden van deze bijwerkingen verschilde in type en hevigheid, variërend van vrije lucht gezien
op röntgenfoto's van de buik, welke zonder behandeling verdween, tot een intestinale perforatie met
abdominaal abces en fatale afloop. Bij enkele gevallen was er een onderliggende intra-abdominale
ontsteking aanwezig, door ofwel een maagzweer, tumornecrose, diverticulitis, of chemotherapie
geassocieerde colitis.
Een fatale afloop werd gemeld bij ongeveer een derde van de ernstige voorvallen van
maagdarmperforaties, wat tussen de 0,2% 1% is van alle met bevacizumab behandelde patiënten.
In klinische studies met bevacizumab zijn (alle graden van) fistels in het maagdarmstelsel gemeld met
een incidentie tot 2% bij patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom en ovariumcarcinoom,
maar dit werd ook minder vaak gemeld bij patiënten met andere vormen van kanker.
Maagdarm-vaginale fistels in studie GOG-0240
In een onderzoek bij patiënten met aanhoudend, recidiverend, of gemetastaseerd cervixcarcinoom, was
de incidentie van maagdarm-vaginale fistels 8,3% bij patiënten behandeld met bevacizumab en 0,9%
bij patiënten in de controlegroep en al deze patiënten hadden een voorgeschiedenis van voorafgaande
bekkenbestraling. In de groep behandeld met bevacizumab+chemotherapie was de frequentie van
maagdarm-vaginale fistels hoger bij patiënten met een recidief in het gebied van de voorafgaande
bestraling (16,7%) vergeleken met patiënten zonder voorafgaande bestraling en/of zonder recidief in
het gebied van de voorafgaande bestraling (3,6%). In de controlegroep behandeld met alleen
chemotherapie was de frequentie respectievelijk 1,1% vs. 0,8%. Patiënten die maagdarm-vaginale
fistels ontwikkelen kunnen ook darmobstructies hebben en een operatie nodig hebben en tevens een
darmstoma.
Systeem/orgaanklassen
Reacties (frequentie*)
Infecties en parasitaire
Necrotiserende fasciitis, meestal secundair aan complicaties bij
aandoeningen
wondgenezing, maagdarmperforatie of vorming van fistels (zelden)
(zie ook rubriek 4.4)
Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheidsreacties en infusiereacties (niet bekend); met de
volgende mogelijke co-manifestaties: dyspneu/moeite met
ademhalen, blozen/roodheid/uitslag, hypotensie of hypertensie,
verminderde zuurstofverzadiging, pijn op de borst, koortsrillingen
en misselijkheid/braken (zie ook rubriek 4.4 en
Overgevoeligheidsreacties/infusiereacties hierboven)
Zenuwstelselaandoeningen
Hypertensieve encefalopathie (zeer zelden) (zie ook rubriek 4.4 en
Hypertensie in rubriek 4.8)
Posterieur Reversibel Encefalopathie Syndroom (PRES) (zelden)
(zie ook rubriek 4.4)
Bloedvataandoeningen
Renale trombotische microangiopathie, wat zich klinisch kan
manifesteren als proteïnurie (niet bekend) met of zonder gelijktijdig
gebruik van sunitinib. Voor meer informatie over proteïnurie, zie
rubriek 4.4, en Proteïnurie in rubriek 4.8
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Nasale septumperforatie (niet bekend)
en mediastinumaandoeningen Pulmonaire hypertensie (niet bekend)
Dysfonie (vaak)
Maagdarmstelselaandoeningen Gastro-intestinale ulcer (niet bekend)
Lever- en galaandoeningen
Galblaasperforaties (niet bekend)
Skeletspierstelsel- en
Gevallen van osteonecrose van de kaak (ONJ) zijn gemeld bij
bindweefselaandoeningen
patiënten de behandeld werden met bevacizumab. De meeste
gevallen waren patiënten met aanwezige risicofactoren voor
osteonecrose van de kaak, voornamelijk blootstelling aan
intraveneuze bisfosfonaten en/of een voorgeschiedenis van
tandheelkundige aandoeningen die invasieve tandheelkunde
vereisten (zie ook rubriek 4.4).
Gevallen van niet-mandibulaire osteonecrose zijn waargenomen bij
pediatrische patiënten behandeld met bevacizumab (zie rubriek 4.8,
Pediatrische patiënten)
Congenitale, familiale en
Gevallen van foetale afwijkingen zijn waargenomen bij vrouwen
genetische aandoeningen
behandeld met alleen bevacizumab of in combinatie met
chemotherapeutica waarvan bekend is dat ze embryotoxisch zijn
(zie rubriek 4.6).
* Indien gespecificeerd, is de frequentie verkregen uit klinische studiegegevens.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
De hoogste dosis getest bij mensen (20 mg/kg lichaamsgewicht, intraveneus, iedere 2 weken) werd in
verband gebracht met ernstige migraine bij verschillende patiënten.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische en immunomodulerende middelen,
antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen en antilichaam-geneesmiddel-conjugaten,
ATC-code: L01FG01
Alymsys is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Werkingsmechanisme
Bevacizumab bindt aan de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), de belangrijkste factor voor
vasculogenese en angiogenese, en remt daardoor de binding van VEGF aan zijn receptoren, Flt-1
(VEGFR-1) en KDR (VEGFR-2), op het oppervlak van de endotheelcellen. Neutralisering van de
biologische activiteit van VEGF verzwakt de vascularisatie van tumoren, normaliseert de
achtergebleven tumorvasculatuur en remt de vorming van nieuwe tumorvasculatuur en daarmee de
tumorgroei.
Farmacodynamische effecten
Toediening van bevacizumab of zijn parentale muriene-antilichaam aan xenotransplant modellen van
kanker in naakte muizen resulteerde in uitgebreide anti-tumoractiviteit in humane kankers, waaronder
colon, borst, pancreas en prostaatkanker. Metastatische progressie van de aandoening werd geremd en
microvasculaire doorlaatbaarheid werd verminderd.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom (mCRC)
De veiligheid en werkzaamheid van de aanbevolen dosis (5 mg/kg lichaamsgewicht iedere 2 weken)
bij gemetastaseerd carcinoom van het colon of rectum zijn onderzocht in drie gerandomiseerde,
actiefgecontroleerde klinische studies in combinatie met eerstelijnschemotherapie op basis van een
fluoropyrimidine. Bevacizumab werd gecombineerd met twee chemotherapieregimes:
·
AVF2107g: een wekelijks schema van irinotecan/bolus 5-fluorouracil/folinezuur (IFL)
gedurende een totaal van 4 weken van iedere 6-weekse kuur (Saltz regime).
·
AVF0780g: in combinatie met bolus 5-fluorouracil/folinezuur (5-FU/FA) gedurende een totaal
van 6 weken van iedere 8-weekse kuur (Roswell Park regime).
·
AVF2192g: in combinatie met bolus 5-FU/FA gedurende een totaal van 6 weken van iedere 8-
weekse kuur (Roswell Park regime) bij patiënten die geen optimale kandidaten waren voor
eerstelijns irinotecanbehandeling.
Er zijn drie additionele studies met bevacizumab uitgevoerd bij mCRC-patiënten:
eerstelijnsbehandeling (NO16966), tweedelijnsbehandeling zonder eerdere behandeling met
bevacizumab (E3200) en tweedelijnsbehandeling, na eerdere behandeling met bevacizumab, na
ziekteprogressie in de eerstelijnsbehandeling (ML18147). In deze studies werd bevacizumab
toegediend in de volgende doseringsregimes in combinatie met FOLFOX-4 (5-FU/LV/oxaliplatine),
XELOX (capecitabine/oxaliplatine), en fluoropyrimidine/irinotecan en fluoropyrimidine/oxaliplatine:
·
NO16966: bevacizumab 7,5 mg/kg lichaamsgewicht iedere 3 weken in combinatie met oraal
capecitabine en intraveneus oxaliplatine (XELOX) of bevacizumab 5 mg/kg iedere 2 weken in
combinatie met leucovorine plus 5-fluorouracil bolus, gevolgd door 5-fluorouracil infusie, met
intraveneus oxaliplatine (FOLFOX-4).
·
E3200: bevacizumab 10 mg/kg lichaamsgewicht iedere 2 weken in combinatie met leucovorine
en 5-fluorouracil bolus, gevolgd door 5-fluorouracil infusie, met intraveneus oxaliplatine
·
ML18147: bevacizumab 5,0 mg/kg lichaamsgewicht iedere 2 weken of bevacizumab 7,5 mg/kg
lichaamsgewicht iedere 3 weken in combinatie met fluoropyrimidine/irinotecan of
fluoropyrimidine/oxaliplatine, bij patiënten met ziekteprogressie na eerstelijnsbehandeling met
bevacizumab. Het gebruik van een irinotecan- of oxaliplatine-bevattend regime werd gewisseld
afhankelijk van het gebruik van oxaliplatine of irinotecan in de eerstelijnsbehandeling.
AVF2107g
Dit was een fase III gerandomiseerd, dubbelblind, actiefgecontroleerd klinisch onderzoek naar
bevacizumab in combinatie met IFL als eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerd carcinoom van het
colon of rectum. Achthonderddertien patiënten werden gerandomiseerd om IFL+placebo (arm 1) of
IFL+ bevacizumab (5 mg/kg iedere 2 weken, arm 2) te ontvangen. Een derde groep van 110 patiënten
ontving bolus 5-FU/FA+ bevacizumab (arm 3). Zodra de veiligheid van bevacizumab met het IFL-
regime was vastgesteld en acceptabel werd gevonden, werd zoals vooraf vastgesteld, deelname in
arm 3 gestopt. Alle behandelingen werden voortgezet tot ziekteprogressie werd waargenomen. De
totale gemiddelde leeftijd was 59,4 jaar; 56,6% van de patiënten had een ECOG performance status
van 0, 43% had een waarde van 1 en 0,4% had een waarde van 2. 15,5% was vooraf behandeld met
radiotherapie en 28,4% met chemotherapie.
De primaire effectiviteitsvariabele van het onderzoek was totale overleving. De toevoeging van
bevacizumab aan IFL resulteerde in statistisch significante stijgingen van de totale overleving,
progressievrije overleving en totaal responspercentage (zie tabel 4). Het klinisch voordeel, gemeten als
totale overleving, werd gezien in alle vooraf gespecificeerde patiënten subgroepen, inclusief diegenen
die gedefinieerd werden naar leeftijd, geslacht, performance status, locatie van oorspronkelijke tumor,
aantal betrokken organen en de duur van de metastatische ziekte.
De werkzaamheidsresultaten van bevacizumab in combinatie met IFL-chemotherapie worden in
tabel 4 weergegeven.
Tabel 4. Werkzaamheidsresultaten van studie AVF2107g
AVF2107g
Arm 1 IFL + placebo
Arm 2 IFL + bevacizumaba
Aantal patiënten
411
402
Totale overleving
Mediane tijd (maanden)
15,6
20,3
95%-BI
14,29 - 16,99
18,46 - 24,18
Hazardratiob
0,660
(p-waarde = 0,00004)
Progressievrije overleving (PFS)
Mediane tijd (maanden)
6,2
10,6
Hazardratio
0,54
(p-waarde < 0,0001)
Totaal responspercentage
Percentage (%)
34,8
44,8
(p-waarde = 0,0036)
a
5 mg/kg iedere 2 weken
b
Relatief t.o.v. controlearm.
Onder de 110 patiënten gerandomiseerd voor Arm 3 (5-FU/FA+ bevacizumab) voor het afbreken van
deze arm, was de mediane totale overlevingsduur 18,3 maanden en de mediane progressievrije
overleving was 8,8 maanden.
AVF2192g
Dit was een fase II gerandomiseerd, dubbelblind, actiefgecontroleerd klinisch onderzoek dat de
werkzaamheid en veiligheid evalueerde van bevacizumab in combinatie met 5-FU/FA als
eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerd colorectaal carcinoom bij patiënten die geen optimale
AVF0780g
AVF2192g
5-
5-FU/FA+
5-FU/FA+
5-FU/FA+
5-FU/FA+
FU/FA
bevacizumaba
bevacizumabb
placebo
bevacizumab
Aantal patiënten
36
35
33
105
104
Totale overleving
Mediane tijd
13,6
17,7
15,2
12,9
16,6
(maanden)
95%-
10,35 16,95 13,63 19,32
BI
Hazardratioc
-
0,52
1,01
0,79
p-waarde
0,073
0,978
0,16
Progressievrije overleving (PFS)
Mediane tijd
5,2
9,0
7,2
5,5
9,2
(maanden)
Hazardratio
0,44
0,69
0,5
p-waarde
-
0,0049
0,217
0,0002
Totaal responspercentage
Percentage
16,7
40,0
24,2
15,2
26
(procent)
95%-BI
7,0 33,5
24,4 57,8
11,7 42,6
9,2 23,9
18,1 35,6
p-waarde
0,029
0,43
0,055
Responsduur
Mediane tijd
NB
9,3
5,0
6,8
9,2
(maanden)
25-75
5,5 - NB
6,1 - NB
3,8 7,8
5,59 9,17
5,88 13,01
percentiel
(maanden)
a
5 mg/kg iedere 2 weken.
b
10 mg/kg iedere 2 weken.
c
Relatief t.o.v. controlegroep.
NB = Niet bereikt.
Behandeling
Start dosering
Schema
FOLFOX-4 Oxaliplatine
85 mg/m2 intraveneus 2 u Oxaliplatine op dag 1
of FOLFOX- Leucovorine
200 mg/m2 intraveneus
Leucovorine op dag 1 en 2
4 +
2 u
bevacizumab 5-Fluorouracil
400 mg/m2 intraveneuze 5-fluorouracil intraveneuze
bolus, 600 mg/m2
bolus/infuus, beide op dag 1 en 2
intraveneus 22 u
Placebo of
5 mg/kg intraveneus 30- Dag 1, voorafgaand aan FOLFOX-4,
bevacizumab
90 min
iedere 2 weken
XELOX of
Oxaliplatine
130 mg/m2 intraveneus
Oxaliplatine op dag 1
XELOX +
2 u
bevacizumab Capecitabine
1000 mg/m2 oraal
Capecitabine oraal tweemaal daags
tweemaal daags
gedurende 2 weken (gevolgd door
1 week behandelingsvrij)
Placebo of
7,5 mg/kg intraveneus
Dag 1, voorafgaand aan XELOX,
bevacizumab
30-90 min
eenmaal per 3 weken
5-Fluorouracil: intraveneuze bolusinjectie direct na leucovorine
De primaire werkzaamheidsparameter van het onderzoek was de duur van de progressievrije
overleving. Dit onderzoek had twee primaire doelstellingen: aantonen dat XELOX niet-inferieur was
aan FOLFOX-4 en aantonen dat bevacizumab in combinatie met FOLFOX-4- of XELOX-
chemotherapie superieur was aan chemotherapie alleen. Beide co-primaire doelstellingen zijn gehaald:
·
Non-inferioriteit van de XELOX-armen in vergelijking met de FOLFOX-4-armen in de algehele
vergelijking was aangetoond in termen van progressievrije overleving en totale overleving in de
toegelaten per-protocol populatie.
·
Superioriteit van bevacizumab-armen versus de chemotherapie alleen armen in de algehele
vergelijking was aangetoond in termen van progressievrije overleving in de ITT-populatie
(tabel 7).
Secundaire PFS-analyses, op basis van `on-treatment'-gebaseerde responsbeoordelingen, bevestigde
het significant superieure klinisch voordeel voor patiënten behandeld met bevacizumab (analyses zie
tabel 7), consistent met het statistisch significant voordeel dat naar voren kwam uit de gepoolde
analyse.
Eindpunt (maanden)
FOLFOX-4 of
FOLFOX-4 of XELOX
p-
XELOX + placebo
+ bevacizumab
waarde
(n = 701)
(n = 699)
Primair eindpunt
Mediane PFS**
8,0
9,4
0,0023
Hazardratio (97,5%-
0,83 (0,72 0,95)
BI)a
Secundaire eindpunten
Mediane PFS (onder
7,9
10,4
< 0,0001
behandeling)**
Hazardratio (97,5%-BI)
0,63 (0,52 0,75)
Totaal responspercentage
49,2%
46,5%
(onderz. beoordeling)**
Mediane totale overleving*
19,9
21,2
0,0769
Hazardratio (97,5%-BI)
0,89 (0,76 1,03)
* Analyse totale overleving bij klinische `cut off' 31 januari 2007.
** Primaire analyse bij klinische `cut off' 31 januari 2006.
a
Relatief t.o.v. de controlearm.
In de FOLFOX-arm was de mediane PFS 8,6 maanden voor placebo en 9,4 maanden voor de met
bevacizumab behandelde patiënten, hazardratio = 0,89; 97,5%-BI = [0,73; 1,08]; p-waarde = 0,1871.
De overeenkomstige resultaten voor de XELOX-behandelarm zijn 7,4 vs. 9,3 maanden,
hazardratio = 0,77; 97,5%-BI = 0,63; 0,94]; p-waarde = 0,0026.
De mediane totale overleving was 20,3 maanden voor placebo en 21,2 maanden voor de met
bevacizumab behandelde patiënten, in de FOLFOX-behandelarm, hazardratio = 0,94; 97,5%-
BI = [0,75; 1,16]; p-waarde = 0,4937. De overeenkomstige resultaten voor de XELOX-behandelarm
zijn 19,2 vs. 21,4 maanden, hazardratio = 0,84; 97,5%-BI = 0,68; 1,04]; p-waarde = 0,0698.
ECOG E3200
Dit was een fase III-, gerandomiseerd, actiefgecontroleerd, open-label onderzoek naar bevacizumab
10 mg/kg in combinatie met leucovorine met 5
-fluorouracil bolus en vervolgens 5-fluorouracil per
infusie, met intraveneuze oxaliplatine (FOLFOX-4), toegediend volgens een 2-wekelijks schema bij
eerder behandelde patiënten (tweede lijn) met gevorderd colorectaal carcinoom. De FOLFOX-4-
regimes in de chemotherapiearmen hebben dezelfde dosering en schema als weergegeven in tabel 6
voor onderzoek NO16966.
De primaire werkzaamheidsparameter van het onderzoek was totale overleving, gedefinieerd als de
tijd van randomisatie tot overlijden, onafhankelijk van de oorzaak. 829 patiënten werden
gerandomiseerd (292 FOLFOX-4, 293 bevacizumab + FOLFOX-4 en 244 bevacizumab). De
toevoeging van bevacizumab aan FOLFOX-4 resulteerde in een statistisch significante verlenging van
de overleving. Statistisch significante verbeteringen in progressievrije overleving en objectief
responspercentage zijn ook waargenomen (zie tabel 8).
E3200
FOLFOX-4
FOLFOX-4 + bevacizumaba
Aantal patiënten
292
293
Totale overleving
Mediaan (maanden)
10,8
13,0
95%-BI
10,12 11,86
12,09 14,03
Hazardratiob
0,751
(p-waarde = 0,0012)
Progressievrije overleving (PFS)
Mediaan (maanden)
4,5
7,5
Hazardratio
0,518
(p-waarde < 0,0001)
Objectief responspercentage
Percentage
8,6%
22,2%
(p-waarde < 0,0001)
a
10 mg/kg iedere 2 weken
b
Relatief t.o.v. controlearm.
Er werd geen significant verschil gezien in de duur van de totale overleving tussen patiënten die
bevacizumab monotherapie toegediend hadden gekregen en patiënten die behandeld waren met
FOLFOX-4. De progressievrije overleving en het objectief responspercentage waren slechter voor de
bevacizumab monotherapiearm in vergelijking met de FOLFOX-4-arm.
ML18147
Dit was een fase III-, gerandomiseerd, gecontroleerd, open-label onderzoek naar bevacizumab
5,0 mg/kg iedere 2 weken of 7,5 mg/kg iedere 3 weken in combinatie met fluoropyrimidine-
bevattende chemotherapie versus fluoropyrimidine-bevattende chemotherapie alleen bij patiënten met
mCRC, die ziekteprogressie vertoonden na een bevacizumab-bevattende eerstelijnsbehandeling.
Patiënten met histologisch bevestigde mCRC en ziekteprogressie werden binnen 3 maanden na het
stoppen van de eerstelijnsbehandeling met bevacizumab 1:1 gerandomiseerd. Deze patiënten werden
behandeld met fluoropyrimidine/oxaliplatine- of fluoropyrimidine/irinotecan-bevattende
chemotherapie (chemotherapie wisselde afhankelijk van de eerstelijns-chemotherapie) met of zonder
bevacizumab. De behandeling werd gegeven tot ziekteprogressie of tot onacceptabele toxiciteit optrad.
Het primaire eindpunt was totale overleving gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot aan
overlijden door elke oorzaak.
In totaal werden 820 patiënten gerandomiseerd. De toevoeging van bevacizumab aan de
fluoropyrimidine-bevattende chemotherapie resulteerde in een statistisch significante verlenging van
de overleving van patiënten met mCRC die ziekteprogressie vertoonden na een bevacizumab-
bevattende eerstelijnsbehandeling (ITT = 819, zie tabel 9).
ML18147
Fluoropyrimidine/ irinotecan- of
Fluoropyrimidine/ irinotecan- of
fluoropyrimidine/ oxaliplatine-
fluoropyrimidine/ oxaliplatine-
bevattende chemotherapie
bevattende chemotherapie +
bevacizumaba
Aantal patiënten
410
409
Totale overleving
Mediaan
9,8
11,2
(maanden)
Hazardratio
0,81 (0,69; 0,94)
(95%-BI)
(p-waarde = 0,0062)
Progressievrije
overleving (PFS)
Mediaan
4,1
5,7
(maanden)
Hazardratio
0,68 (0,59; 0,78)
(95%-BI)
(p-waarde < 0,0001)
Objectief
responspercentage
(ORR)
Aantal patiënten
406
404
in de analyse
Percentage
3,9%
5,4%
(p-waarde = 0,3113)
a
5,0 mg/kg iedere 2 weken of 7,5 mg/kg iedere 3 weken.
Statistisch significante verbeteringen in progressievrije overleving werden ook waargenomen. Het
objectief responspercentage was laag in beide behandelarmen en het verschil was niet significant.
In studie E3200 werd een 5 mg/kg/week equivalente dosis bevacizumab bij bevacizumab-naïeve
patiënten gebruikt, terwijl in studie ML18147 een 2,5 mg/kg/week equivalente dosis bevacizumab
werd gebruikt bij patiënten die al eerder waren behandeld met bevacizumab. Vergelijking van de
werkzaamheids- en veiligheidsgegevens uit deze studies is beperkt vanwege de verschillen tussen deze
studies, voornamelijk in de patiëntpopulaties, eerdere behandeling met bevacizumab en
chemotherapieregimes. Zowel de 5 mg/kg/week als de 2,5 mg/kg/week equivalente doses
bevacizumab gaven een statistisch significant voordeel met betrekking tot de totale overleving (OS)
(hazardratio 0,751 in studie E3200; hazardratio 0,81 in studie ML18147) en PFS (hazardratio 0,518 in
studie E3200; hazardratio 0,68 in studie ML18147). Betreffende de veiligheid was er een hogere totale
incidentie van graad 3-5 bijwerkingen in studie E3200 vergeleken met studie ML18147.
Gemetastaseerde borstkanker (mBC)
Twee grote fase III-studies werden ontworpen om de effecten van behandeling met bevacizumab in
combinatie met twee individuele chemotherapiemiddelen te onderzoeken, gemeten als het primaire
eindpunt PFS. Een klinisch betekenisvolle en statistisch significante verbetering in PFS werd gezien in
beide studies.
Hieronder zijn alle PFS-resultaten voor de afzonderlijke chemotherapeutica binnen de indicatie
samengevat:
·
Studie E2100 (paclitaxel)
Mediane toename in PFS is 5,6 maanden, hazardratio 0,421 (p < 0,0001, 95%-BI 0,343;
0,516)
·
Studie AVF3694g (capecitabine)
Mediane toename in PFS is 2,9 maanden, hazardratio 0,69 (p = 0,0002, 95%-BI 0,56;
0,84)
Meer details over iedere studie en de resultaten zijn hieronder weergegeven.
ECOG E2100
Studie E2100 was een klinische open-label, gerandomiseerde, actiefgecontroleerde, multicenter studie
voor de evaluatie van bevacizumab in combinatie met paclitaxel voor lokaal recidiverende of
gemetastaseerde borstkanker bij patiënten die niet eerder chemotherapie ontvangen hadden voor lokaal
recidiverende of gemetastaseerde ziekte. Patiënten waren gerandomiseerd op paclitaxel-monotherapie
(90 mg/m2 intraveneus gedurende 1 uur eenmaal per week voor drie van de vier weken) of in
combinatie met bevacizumab (10 mg/kg intraveneuze infusie eenmaal in de twee weken).
Voorafgaande hormonale therapie voor de behandeling van gemetastaseerde ziekte werd toegestaan.
Adjuvante taxaantherapie was enkel toegestaan als deze ten minste 12 maanden voor inclusie in de
studie was afgerond. De meerderheid van de 722 patiënten die deelnamen aan de studie had HER2-
negatieve ziekte (90%), een klein aantal patiënten had een onbekende status (8%) of een bevestigde
HER2-positieve status (2%) en was eerder behandeld met of ongeschikt geacht voor behandeling met
trastuzumab. Daarnaast had 65% van de patiënten adjuvante behandeling met chemotherapie
gekregen, waaronder 19% met taxanen en 49% met antracyclinen. Patiënten met centraal zenuwstelsel
metastasen, waaronder eerder behandelende patiënten of patiënten met operatief verwijderde
hersenlaesies, waren uitgesloten.
In studie E2100 werden patiënten behandeld tot ziekteprogressie. In situaties waarbij eerder staken
met chemotherapie noodzakelijk was, werd behandeling met bevacizumab monotherapie voortgezet
tot ziekteprogressie. De karakteristieken van patiënten waren vergelijkbaar tussen beide studiearmen.
Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving (PFS), gebaseerd op de
beoordeling van de ziekteprogressie door de onderzoeksartsen. Daarnaast is ook een onafhankelijke
beoordeling van het primaire eindpunt uitgevoerd. De resultaten van dit onderzoek worden
weergegeven in tabel 10.
Tabel 10. Werkzaamheidsresultaten voor onderzoek E2100
Progressievrije overleving (PFS)
Beoordeling door onderzoeksarts*
Beoordeling door IRF
Paclitaxel Paclitaxel/bevacizumab Paclitaxel Paclitaxel/bevacizumab
(n = 354)
(n = 368)
(n = 354)
(n = 368)
Mediane PFS (maanden)
5,8
11,4
5,8
11,3
Hazardratio (95%-BI)
0,421
0,483
(0,343; 0,516)
(0,385; 0,607)
p-waarde
< 0,0001
< 0,0001
Responspercentages (voor patiënten met meetbare ziekte)
Beoordeling door onderzoeksarts
Beoordeling door IRF
Paclitaxel Paclitaxel/bevacizumab Paclitaxel Paclitaxel/bevacizumab
(n = 273)
(n = 252)
(n = 243)
(n = 229)
% patiënten met objectieve
23,4
48,0
22,2
49,8
respons
p-waarde
< 0,0001
< 0,0001
* Primaire analyse
Totale overleving
Paclitaxel
Paclitaxel/bevacizumab
(n = 354)
(n = 368)
Mediane totale overleving
24,8
26,5
(maanden)
Hazardratio (95%-BI)
0,869
(0,722;1,046)
0,1374
Het klinische voordeel van bevacizumab zoals bepaald aan de hand van de PFS is zichtbaar bij alle
vooraf gespecificeerde subgroepen die onderzocht zijn (inclusief ziektevrije interval, aantal
gemetastaseerde plekken, eerder ontvangen adjuvante chemotherapie en oestrogene receptor (ER)
status).
AVF3694g
Studie AVF3694g was een fase III, multicenter, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie,
ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van bevacizumab in combinatie met
chemotherapie, vergeleken met chemotherapie plus placebo als eerstelijnsbehandeling voor patiënten
met HER2-negatieve gemetastaseerde of lokaal gerecidiveerde borstkanker.
De chemotherapie werd door de onderzoeker gekozen voorafgaand aan randomisatie in een ratio van
2:1 om chemotherapie plus bevacizumab of chemotherapie plus placebo te ontvangen. De keuze van
chemotherapie bestond uit capecitabine, taxaan (aan proteïne gebonden paclitaxel, docetaxel) en
antracyclinebevattende middelen (doxorubicine/cyclofosfamide, epirubicine/cyclofosfamide, 5-
fluorouracil/doxorubicine/cyclofosfamide, 5-fluorouracil/epirubicine/cyclofosfamide) iedere drie
weken gegeven (q3w). Bevacizumab of placebo werd toegediend in een dosering van 15 mg/kg q3w.
Deze studie had een geblindeerde behandelingsfase, een optionele open-label post-progressie fase en
een overleving follow-up fase. Tijdens de geblindeerde behandelingsfase kregen patiënten iedere
drie weken chemotherapie en geneesmiddel (bevacizumab of placebo) tot ziekteprogressie,
behandelingsgelimiteerde toxiciteit of overlijden. Patiënten in de optionele open-label fase konden, bij
gedocumenteerde ziekteprogressie, bevacizumab samen met een breed scala aan tweedelijnstherapieën
krijgen.
Statistische analyses werden onafhankelijk uitgevoerd voor 1) patiënten die behandeling met
capecitabine in combinatie met bevacizumab of placebo kregen, en 2) patiënten die behandeling met
op taxanen of op antracycline gebaseerde chemotherapie in combinatie met bevacizumab of placebo
kregen. Het primaire eindpunt van de studie was PFS op basis van beoordeling van de onderzoeker.
Daarbij werd het primaire eindpunt ook door een onafhankelijke beoordelingscommissie beoordeeld.
De resultaten van deze studie uit de in het protocol gedefinieerde analyses voor progressievrije
overleving en responspercentages voor de onafhankelijk gepowerde capecitabine cohort van studie
AVF3694g zijn weergegeven in tabel 11. Resultaten van een exploratieve analyse van totale
overleving, met een additionele follow up van 7 maanden (ongeveer 46% van de patiënten was
overleden) zijn ook weergegeven. Het percentage patiënten dat bevacizumab in de open-label fase
kreeg, was 62,1% in de capecitabine+placebo-arm en 49,9% in de capecitabine+bevacizumab-arm.
Progressievrije overlevingb
Beoordeling door
Beoordeling door IRC
onderzoeksarts
Cap+PI Cap+bevacizumab Cap+PI Cap+bevacizumab
n = 206
n = 409
n = 206
n = 409
Mediane PFS (maanden)
5,7
8,6
6,2
9,8
Hazardratio vs. placebo-arm (95%-
0,69 (0,56; 0,84)
0,68 (0,54; 0,86)
BI)
p-waarde
0,0002
0,0011
Responspercentages (voor patiënten met meetbare ziekte)b
Cap+PI
Cap+ bevacizumab
n = 161
n = 325
% patiënten met objectieve respons
23,6
35,4
p-waarde
0,0097
Totale overlevingb
Hazardratio (95%-BI)
0,88 (0,69; 1,13)
p-waarde (exploratief)
0,33
a
1000 mg/m2 oraal tweemaal daags gedurende 14 dagen, iedere 3 weken toegediend
b
Gestratificeerde analyse betrof alle gevallen van progressie en overlijden, behalve die gevallen waar non-
protocol therapie (NPT) was geïnitieerd voorafgaand aan de gedocumenteerde progressie; die patiënten
werden buiten beschouwing gelaten bij de laatste tumorbeoordeling vlak voor de start van NPT.
Een niet-gestratificeerde PFS-analyse (door de onderzoeker geïnitieerd) werd uitgevoerd die non-
protocol therapie vóór ziekteprogressie niet censureerde. De resultaten van deze analyses waren
vergelijkbaar met de primaire PFS-resultaten.
Niet-kleincellige longkanker (NSCLC)
Eerstelijnsbehandeling van niet-plaveiselcel NSCLC in combinatie met platinumbevattende
chemotherapie.
De veiligheid en werkzaamheid van bevacizumab, toegevoegd aan op platinum gebaseerde
chemotherapie, bij de eerstelijnsbehandeling van patiënten met niet-plaveiselcel niet-kleincellige
longkanker (NSCLC) is onderzocht in de onderzoeken E4599 en BO17704. Een totaal
overlevingsvoordeel is aangetoond in onderzoek E4599 met een dosering van 15 mg/kg bevacizumab
eenmaal per 3 weken. Onderzoek BO17704 heeft aangetoond dat zowel een bevacizumab-dosering
van 7,5 mg/kg eenmaal per 3 weken als een dosering van 15 mg/kg eenmaal per 3 weken de
progressievrije overleving en het responspercentage verhogen.
E4599
E4599 was een open-label, gerandomiseerd, actief-gecontroleerd, multicenter klinisch onderzoek
waarin bevacizumab onderzocht werd als eerstelijnsbehandeling van patiënten met lokaal gevorderd
(stadium IIIB met maligne pleurale effusie), gemetastaseerd of gerecidiveerd NSCLC anders dan
predominant plaveiselcelhistologie.
Patiënten waren gerandomiseerd naar een op platinum gebaseerde chemotherapie (paclitaxel
200 mg/m2) en carboplatine AUC = 6,0; beide middels intraveneuze infusie (PC) op dag 1 van elke
kuur van 3 weken tot aan 6 kuren of PC in combinatie met bevacizumab bij een dosering van
15 mg/kg intraveneuze infusie op dag 1 van elke kuur van 3 weken. Na afronding van 6 kuren met
carboplatine-paclitaxel-chemotherapie of na vroegtijdige afbreking van de chemotherapie bleven
patiënten uit de bevacizumab+carboplatine-paclitaxel-arm iedere 3 weken bevacizumab monotherapie
ontvangen tot ziekteprogressie. Er waren 878 patiënten gerandomiseerd in de twee armen.
Arm 1
Arm 2
Carboplatine/Paclitaxel
Carboplatine/Paclitaxel+ bevacizumab
15 mg/kg q 3 weken
Aantal patiënten
444
434
Totale overleving
Mediaan
10,3
12,3
(maanden)
Hazardratio
0,80 (p = 0,003)
95%-BI (0,69;0,93)
Progressievrije overleving (PFS)
Mediaan
4,8
6,4
(maanden)
Hazardratio
0,65 (p < 0,0001)
95%-BI (0,56;0,76)
Totaal responspercentage
Percentage
12,9
29,0 (p < 0,0001)
(procent)
Uit een explorerende analyse blijkt dat de mate van voordeel van bevacizumab op de totale overleving
minder duidelijk was in de subgroep met patiënten die geen adenocarcinoomhistologie hadden.
BO17704
Onderzoek BO17704 was een gerandomiseerd, dubbelblind fase III-onderzoek met bevacizumab
toegevoegd aan cisplatine en gemcitabine versus placebo, cisplatine en gemcitabine bij patiënten met
lokaal gevorderd (stadium IIIb met supraclaviculaire lymfekliermetastasen of met maligne pleurale of
pericardiale effusie), gemetastaseerd of gerecidiveerd niet-plaveiselcel NSCLC, die geen eerdere
chemotherapie gekregen hadden. Het primaire eindpunt was progressievrije overleving (PFS), de
secundaire eindpunten voor de studie bevatte onder andere de duur van totale overleving.
Patiënten waren gerandomiseerd naar op platinum gebaseerde chemotherapie, cisplatine 80 mg/m2
intraveneuze infusie op dag 1 en gemcitabine 1250 mg/m2 intraveneuze infusie op dag 1 en 8 van elke
kuur van 3 weken tot aan 6 kuren (CG) met placebo of op CG met bevacizumab met een dosering van
7,5 of 15 mg/kg intraveneuze infusie op dag 1 van elke kuur van 3 weken. In de armen met
bevacizumab konden patiënten bevacizumab als monotherapie ontvangen iedere 3 weken tot
ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit. Onderzoeksresultaten tonen aan dat 94% (277/296) van de
geschikte patiënten doorging met het ontvangen van bevacizumab-monotherapie in kuur 7. Een groot
gedeelte van de patiënten (ongeveer 62%) ging door met het ontvangen van een verscheidenheid aan
niet-protocol specifieke anti-kankertherapieën, die mogelijk de analyse van de totale overleving
hebben beïnvloed.
De werkzaamheidsresultaten staan weergegeven in tabel 13.
Tabel 13. Werkzaamheidsresultaten van onderzoek BO17704
Cisplatine/Gemcitabin Cisplatine/Gemcitabin Cisplatine/Gemcitabin
e
e
e
+placebo
+bevacizumab
+bevacizumab
7,5 mg/kg q 3 weken
15 mg/kg q 3 weken
Aantal patiënten
347
345
351
overleving (PFS)
Mediaan
6,1
6,7
6,5
(maanden)
(p = 0,0026)
(p = 0,0301)
Hazardrati
0,75
0,82
o
[0,62; 0,91]
[0,68; 0,98]
Beste totale
20,1%
34,1%
30,4%
responspercentagea
(p < 0,0001)
(p = 0,0023)
apatiënten met meetbare ziekte bij aanvang
Totale overleving
Mediaan (maanden)
13,1
13,6
13,4
(p = 0,4203)
(p = 0,7613)
Hazardratio
0,93
1,03
[0,78; 1,11]
[0,86, 1,23]
Eerstelijnsbehandeling van niet-plaveiselcel NSCLC met EGFR-activerende mutaties in combinatie
met erlotinib
JO25567
Onderzoek JO25567 was een gerandomiseerd, open-label, multi-center, fase II-onderzoek dat werd
uitgevoerd in Japan om de werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van bevacizumab wanneer dit
gebruikt wordt met erlotinib bij patiënten met niet-plaveiselcel NSCLC met EGFR-activerende
mutaties (exon 19-deletie of exon 21 L858R-mutatie) die niet eerder systemische therapie voor fase
IIIB/IV of gerecidiveerde ziekte hadden ontvangen.
Het primaire eindpunt was progressievrije overleving gebaseerd op onafhankelijke beoordeling.
Secundaire eindpunten omvatten totale overleving, responspercentage, ziektecontrolepercentage,
responsduur en veiligheid.
Voorafgaand aan de screening werd voor elke patiënt de EGFR-mutatiestatus bepaald en 154 patiënten
werden gerandomiseerd naar behandeling met erlotinib + bevacizumab (dagelijks 150 mg erlotinib
oraal + bevacizumab [15 mg/kg intraveneus eenmaal per 3 weken]) of erlotinib monotherapie
(dagelijks 150 mg oraal) totdat progressie van de ziekte (PD) of onacceptabele toxiciteit optrad. Bij
afwezigheid van PD leidde het stoppen van één van de componenten van de
onderzoeksbehandelingsarm met erlotinib + bevacizumab niet tot het stoppen van de andere
component van de onderzoeksbehandeling, zoals gespecificeerd in het onderzoeksprotocol.
De werkzaamheidsresultaten van het onderzoek zijn weergegeven in tabel 14.
Erlotinib
Erlotinib + bevacizumab
n = 77#
n = 75#
PFS^ (maanden)
Mediaan
9,7
16,0
Hazardratio (95%-BI)
0,54 (0,36; 0,79)
p-waarde
0,0015
Totaal responspercentage
Percentage (n)
63,6% (49)
69,3% (52)
p-waarde
0,4951
Totale overleving* (maanden)
Mediaan
47,4
47,0
Hazardratio (95%-BI)
0,81 (0,53; 1,23)
p-waarde
0,3267
#
In totaal werden 154 patiënten (ECOG Performance Status 0 of 1) gerandomiseerd. Echter 2 van de
gerandomiseerde patiënten stopten met het onderzoek voordat zij een onderzoeksbehandeling ontvingen.
^ Geblindeerd onafhankelijke analyse (protocol-gedefinieerde primaire analyse).
* Explorerende analyse; finale OS-analyse bij klinische `cut off' op 31 oktober 2017, ongeveer 59% van de
patiënten was overleden.
BI, betrouwbaarheidsinterval; hazardratio, hazardratio van niet-gestratificeerde Cox regressieanalyse; NB, niet
bereikt.
Gevorderde en/of gemetastaseerde niercelkanker (mRCC)
Bevacizumab in combinatie met interferon alfa-2a voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderd en/of
gemetastaseerd niercelkanker (BO17705)
Dit was een gerandomiseerd, dubbelblind fase III-onderzoek dat uitgevoerd werd om de
werkzaamheid en veiligheid van bevacizumab in combinatie met interferon (IFN) alfa-2a versus IFN
alfa-2a-monotherapie als eerstelijnsbehandeling bij mRCC te beoordelen. De 649 gerandomiseerde
patiënten (waarvan 641 behandeld) hadden een Karnofsky Performance Status (KPS) van 70%, geen
CZS-metastasen en een adequate orgaanfunctie. Bij patiënten werd een nefrectomie uitgevoerd voor
primaire niercelkanker. Iedere 2 weken werd bevacizumab 10 mg/kg lichaamsgewicht toegediend tot
ziekteprogressie. IFN alfa-2a werd toegediend tot 52 weken of tot ziekteprogressie met de aanbevolen
startdosering van 9 miljoen IE drie keer per week, met mogelijkheid tot een verlaging van de dosering
tot 3 miljoen IE drie keer per week in 2 stappen. Patiënten werden gestratificeerd naar land en Motzer-
score en de prognostische factoren bleken evenwichtig verdeeld over de behandelingsarmen.
Het primaire eindpunt was totale overleving, met progressievrije overleving als een van de secundaire
eindpunten voor de studie. Het toevoegen van bevacizumab aan IFN alfa-2a zorgde voor een
significante verhoging van de PFS en het objectief tumorresponspercentage. Deze resultaten zijn
bevestigd middels een onafhankelijke radiologische beoordeling. De toename van het primaire
eindpunt van totale overleving met twee maanden, was echter niet significant (hazardratio = 0,91). Een
groot deel van de patiënten (ongeveer 63% IFN/placebo; 55% bevacizumab/IFN) kreeg meerdere niet-
gespecificeerde post-studie anti-kankertherapieën, waaronder antineoplastische middelen, die mogelijk
invloed hebben gehad op de analyse van totale overleving.
De werkzaamheidsresultaten staan weergegeven in tabel 15.
BO17705
Placebo + IFNa
Bvb+ IFNa
Aantal patiënten
322
327
Progressievrije overleving (PFS)
Mediaan (maanden)
5,4
10,2
Hazardratio (95%-BI)
0,63
0,52; 0,75
(p-waarde < 0,0001)
Objectief responspercentage (%) bij patiënten met meetbare ziekte
N
289
306
Responspercentage
12,8%
31,4%
(p-waarde < 0,0001)
a
Interferon alfa-2a 9 miljoen IE 3x/week.
b
Bevacizumab 10 mg/kg q 2 wk
Totale overleving
Mediaan (maanden)
21,3
23,3
Hazardratio (95%-BI)
0,91
0,76; 1,10
(p-waarde 0,3360)
Een exploratief multivariabel Cox regressiemodel, waarbij gebruik gemaakt werd van retrospectieve
selectie, liet zien dat de volgende bij aanvang voorspelde factoren sterk geassocieerd waren met
overleving, onafhankelijk van de behandeling: geslacht, aantal witte bloedcellen, bloedplaatjes,
gewichtsverlies in de 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie, aantal metastasen, som van
de langste diameter van de target laesies, Motzer-score. Aanpassing voor deze baseline factoren
resulteerden in een behandeling hazardratio van 0,78 (95%-BI [0,63; 0,96], p = 0,0219), wat een
vermindering van 22% gaf in het risico op overlijden van patiënten in de bevacizumab+IFN alfa-2a-
arm, vergeleken met de IFN alfa-2a-arm.
97 patiënten in de IFN alfa-2a-arm en 131 patiënten in de bevacizumab-arm verlaagden de dosis van
IFN alfa-2a van 9 miljoen IE tot ofwel 6 of 3 miljoen IE driemaal per week zoals vooraf aangegeven
in het protocol. Dosisreductie van IFN alfa-2a leek geen invloed te hebben op de werkzaamheid van
de combinatie van bevacizumab en IFN alfa-2a, gebaseerd op PFS voorvalvrije aantallen in de tijd,
zoals aangetoond in een subgroepanalyse. De 131 patiënten in de bevacizumab+IFN alfa-2a-arm die
tijdens de studie de IFN alfa-2a-dosis op 6 of 3 miljoen IE verlaagden en hielden, lieten bij 6, 12 en
18 maanden voorvalvrije aantallen zien van respectievelijk 73, 52 en 21%, vergeleken met 61, 43 en
17% in de totale populatie van patiënten die bevacizumab+IFN alfa-2a kregen.
AVF2938
Dit was een gerandomiseerd, dubbelblind, klinisch fase III-onderzoek waarin gekeken werd naar
bevacizumab 10 mg/kg, toegediend volgens een tweewekelijks schema en een gelijke dosis
bevacizumab in combinatie met 150 mg erlotinib dagelijks, bij patiënten met gemetastaseerd clear cell
RCC. In totaal zijn 104 patiënten gerandomiseerd voor behandeling in deze studie, waarvan
53 patiënten iedere 2 weken bevacizumab 10 mg/kg plus placebo ontvingen en 51 patiënten iedere
2 weken bevacizumab 10 mg/kg plus 150 mg erlotinib per dag. De analyse van de primaire eindpunten
toonde geen verschil aan tussen de bevacizumab + placebo-arm en de bevacizumab + erlotinib-arm
(mediane PFS 8,5 versus 9,9 maanden). Zeven patiënten uit iedere arm hadden een objectieve respons.
Toevoeging van erlotinib aan bevacizumab resulteerde niet in een verbetering van de OS (hazardratio
= 1,764; p = 0,1789), duur van de respons (6,7 vs. 9,1 maanden) of tijd tot symptoomprogressie
(hazardratio = 1,172, p = 0,5076).
AVF0890
Dit was een gerandomiseerd fase II-onderzoek, uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van
bevacizumab te vergelijken met die van placebo. Een totaal van 116 patiënten was gerandomiseerd
CPP-arm: vijf cycli placebo (gestart bij cyclus 2) in combinatie met carboplatine (AUC 6) en
paclitaxel (175 mg/m2) gedurende 6 cycli, gevolgd door placebo alleen gedurende een totale
periode van 15 maanden.
·
CPB15-arm: vijf cycli bevacizumab (15 mg/kg eenmaal per 3 weken, gestart bij cyclus 2) in
combinatie met 6 cycli carboplatine (AUC 6) en paclitaxel (175 mg/m2), gevolgd door placebo
alleen gedurende een totale periode van 15 maanden.
·
CPB15+-arm: vijf cycli bevacizumab (15 mg/kg eenmaal per 3 weken, gestart bij cyclus 2) in
combinatie met 6 cycli carboplatine (AUC 6) en paclitaxel (175 mg/m2), gevolgd door gebruik
van bevacizumab (15 mg/kg eenmaal per 3 weken) als monotherapie gedurende een totale
periode van 15 maanden.
De meerderheid van de geïncludeerde patiënten in de studie was blank (87% in alle drie de armen); de
mediane leeftijd was 60 jaar in de CPP- en de CPB15-arm en 59 jaar in de CPB15+-arm; 29% van de
patiënten in de CPP- of de CPB15-arm en 26% in de CPB15+-arm waren ouder dan 65 jaar. In totaal
had ongeveer 50% van de patiënten een GOG PS-score van 0 op baseline, 43% een GOG PS-score van
1 en 7% een GOG PS-score van 2. De meeste patiënten hadden EOC (82% in CPP en CPB15 en 85%
in CPB15+) gevolgd door PPC (16% in CPP, 15% in CPB15 en 13% in CPB15+) en FTC (1% in CPP,
3% in CPB15 en 2% in CPB15+). De meerderheid van de patiënten had een sereus
adenocarcinoomhistologie-type (85% in CPP and CPB15, 86% in CPB15+). In het totaal had ongeveer
34% van de patiënten FIGO-stadium III met optimale debulking en met macroscopische residuele
ziekte, 40% stadium III met suboptimale debulking en 26% had stadium IV.
Het primaire eindpunt was PFS, waarbij ziekteprogressie werd vastgesteld door de onderzoeker op
basis van radiologische scans of CA125-spiegels of symptomatische achteruitgang per protocol.
Daarnaast werd een vooraf gespecificeerde analyse uitgevoerd op de gegevens waarbij gevallen van
Progressievrije overleving (PFS)1
CPP
CPB15
CPB15+
(n = 625)
(n = 625)
(n = 623)
Mediane PFS (maanden)
10,6
11,6
14,7
Hazardratio (95%-BI)2
0,89
0,70
(0,78; 1,02)
(0,61; 0,81)
p-waarde3,4
0,0437
< 0,0001
Objectief responspercentage5
CPP
CPB15
CPB15+
(n = 396)
(n = 393)
(n = 403)
% patiënten met
63,4
66,2
66,0
objectieve
respons
p-waarde
0,2341
0,2041
Totale overleving (OS) 6
CPP
CPB15
CPB15+
(n = 625)
(n = 625)
(n = 623)
Mediane totale
40,6
38,8
43,8
overleving (maanden)
Hazardratio (95%-BI)2
1,07 (0,91; 1,25)
0,88 (0,75; 1,04)
p-waarde3
0,2197
0,0641
1
Door de onderzoeker bepaalde PFS-analyse conform GOG-protocol (zonder uitsluiting van CA125-
progressies of NPT voorafgaand aan ziekteprogressie) met data-`cut off'-datum 25 februari 2010.
2
Ten opzichte van de controlegroep; hazardratio gestratificeerd.
3
Eenzijdige log-rank p-waarde.
4
Afhankelijk van een p-waarde grens van 0,0116.
5
Patiënten met meetbare ziekte op baseline.
6
Definitieve totale overlevingsanalyse uitgevoerd op het moment dat 46,9% van de patiënten was overleden.
Er zijn vooraf gespecificeerde PFS-analyses uitgevoerd, allemaal met `cut off'-datum van
29 september 2009. De resultaten van deze vooraf gespecificeerde analyses zijn als volgt:
·
De protocolspecifieke analyse van de door de onderzoeker bepaalde PFS (zonder uitsluiting van
CA125-progressie of non-protocoltherapie [NPT]) laat een gestratificeerde hazardratio zien van
0,71 (95%-BI: 0,61-0,83, 1-zijdige log-rank p-waarde < 0,0001) wanneer CPB15+ wordt
vergeleken met CPP met een mediane PFS van 10,4 maanden in de CPP-arm en 14,1 maanden
in de CPB15+-arm.
·
De primaire analyse van de door de onderzoeker bepaalde PFS (met uitsluiting van CA125-
progressies en NPT) laat een gestratificeerde hazardratio zien van 0,62 (95%-BI: 0,52-0,75, 1-
zijdige log-rank p-waarde < 0,0001) wanneer CPB15+ wordt vergeleken met CPP met een
·
De analyse van PFS zoals bepaald door een onafhankelijke beoordelingscommissie (met
uitsluiting van NPT) laat een gestratificeerde hazardratio zien van 0,62 (95%-BI: 0,50-0,77, 1-
zijdige log-rank p-waarde < 0,0001) wanneer CPB15+ wordt vergeleken met CPP, met een
mediane PFS van 13,1 maanden in de CPP-arm en 19,1 maanden in de CPB15+-arm.
PFS-subgroepanalyses naar stadium van de ziekte en debulking status zijn in tabel 17 samengevat.
Deze resultaten laten de degelijkheid van de analyse van de PFS zien zoals in tabel 16 is weergegeven.
Tabel 17. PFS-resultaten1 naar ziektestadium en debulking-status van studie GOG-0218
Gerandomiseerde patiënten met stadium III-ziekte, optimale debulking2,3
CPP
CPB15
CPB15+
(n = 219)
(n = 204)
(n = 216)
Mediane PFS (maanden)
12,4
14,3
17,5
Hazardratio (95%-BI)4
0,81
0,66
(0,62; 1,05)
(0,50; 0,86)
Gerandomiseerde patiënten met stadium III-ziekte, suboptimale debulking3
CPP
CPB15
CPB15+
(n = 253)
(n = 256)
(n = 242)
Mediane PFS (maanden)
10,1
10,9
13,9
Hazardratio (95%-BI)4
0,93
0,78
(0,77; 1,14)
(0,63; 0,96)
Gerandomiseerde patiënten met stadium IV-ziekte
CPP
CPB15
CPB15+
(n = 153)
(n = 165)
(n = 165)
Mediane PFS (maanden)
9,5
10,4
12,8
Hazardratio (95%-BI)4
0,90
0,64
(0,70; 1,16)
(0,49; 0,82)
1
Door de onderzoeker bepaalde PFS-analyse conform GOG-protocol (zonder uitsluiting van CA125-
progressies of NPT voorafgaand aan ziekteprogressie) met data-`cut off'-datum 25 februari 2010.
2
Met macroscopisch residuele ziekte.
3
3,7% van de totale gerandomiseerde patiëntenpopulatie was in stadium IIIB
4
Ten opzichte van de controlearm.
BO17707 (ICON7)
BO17707 was een tweearmige, multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label, fase III-
studie die het effect van de toevoeging van bevacizumab aan carboplatine en paclitaxel bij patiënten
met FIGO-stadium I of IIA (graad 3 of clear cell histologie alleen; n = 142), of FIGO-stadium IIB-IV
(alle graden en alle histologische types, n = 1386) epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal
carcinoom volgend op chirurgie vergeleek (NCI-CTCAE v.3). Voor dit onderzoek werd de FIGO-
stadia versie van 1988 gebruikt.
Patiënten die eerder werden behandeld met bevacizumab of met een systemische antikankertherapie
voor ovariumcarcinoom (bijv. chemotherapie, monoklonale antilichaambehandeling, behandeling met
een tyrosinekinaseremmer of hormonale behandeling) of met radiotherapie van de buik of het bekken,
waren uitgesloten van deelname aan de studie.
Een totaal aantal van 1528 patiënten werd gerandomiseerd in gelijke verhoudingen naar de volgende
twee armen:
·
CP-arm: 6 cycli carboplatine (AUC 6) en paclitaxel (175 mg/m2) van 3 weken
·
CPB7,5+-arm: 6 cycli carboplatine (AUC 6) en paclitaxel (175 mg/m2) van 3 weken plus
bevacizumab (7,5 mg/kg eenmaal per 3 weken) tot een totale behandelduur van 12 maanden
(bevacizumab werd gestart op cyclus 2 van de chemotherapie als de behandeling binnen
4 weken na chirurgie was gestart of op cyclus 1 als de behandeling was geïnitieerd na meer dan
4 weken na chirurgie).
Progressievrije overleving (PFS)
CP
CPB7,5+
(n = 764)
(n = 764)
Mediane progressievrije
16,9
19,3
overleving(maanden)2
Hazardratio [95%-BI] 2
0,86 [0,75; 0,98]
(p-waarde = 0,0185)
Objectief responspercentage1
CP
CPB7,5+
(n = 277)
(n = 272)
Responspercentage
54,9%
64,7%
(p-waarde = 0,0188)
Totale overleving (OS) 3
CP
CPB7,5+
(n = 764)
(n = 764)
Mediaan (maanden)
58,0
57,4
Hazardratio [95%-BI]
0,99 [0,85; 1,15]
(p-waarde = 0,8910)
1
Bij patiënten met meetbare ziekte op baseline.
2
Door de onderzoeker bepaalde PFS-analyse met data-`cut off'-datum 30 november 2010.
3
De finale totale overlevingsanalyse werd uitgevoerd toen 46,7% van de patiënten was overleden, met een `cut
off'-datum van 31 maart 2013.
De primaire analyse van de door de onderzoeker bepaalde PFS met een `cut off'-datum van
28 februari 2010 laat een ongestratificeerde hazardratio zien van 0,79 (95%-BI: 0,68-0,91, 2-zijdige
log-rank p-waarde 0,0010) met een mediane PFS van 16,0 maanden in de CP-arm en 18,3 maanden in
de CPB7,5+-arm.
PFS-subgroepanalyses op ziektestadium en debulking status zijn samengevat in tabel 19. Deze
resultaten laten de degelijkheid van de primaire analyse van de PFS zien zoals in tabel 18 is
weergegeven.
Gerandomiseerde patiënten met stadium III-ziekte, optimale debulking2,3
CP
CPB7,5+
(n = 368)
(n = 383)
Mediane PFS (maanden)
17,7
19,3
Hazardratio (95%-BI)4
0,89
(0,74; 1,07)
Gerandomiseerde patiënten met stadium III-ziekte, suboptimale debulking3
CP
CPB7,5+
(n = 154)
(n = 140)
Mediane PFS (maanden)
10,1
16,9
Hazardratio (95%-BI)4
0,67
(0,52; 0,87)
Gerandomiseerde patiënten met stadium IV-ziekte
CP
CPB7,5+
(n = 97)
(n = 104)
Mediane PFS (maanden)
10,1
13,5
Hazardratio (95%-BI)4
0,74
(0,55; 1,01)
1
Door de onderzoeker bepaalde PFS-analyse met data-`cut off'-datum 30 november 2010.
2
Met of zonder macroscopisch residuele ziekte.
3
5,8% van de totale gerandomiseerde patiëntenpopulatie was in stadium IIIB
4
Ten opzichte van de controlearm.
Recidiverend ovariumcarcinoom
De veiligheid en werkzaamheid van bevacizumab bij de behandeling van recidiverend epitheliaal
ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom is onderzocht in drie fase III klinische studies
(AVF4095g, MO22224 en GOG-0213) met verschillende patiëntenpopulaties en met verschillende
chemotherapiekuren.
·
In AVF4095g werd de werkzaamheid en veiligheid van bevacizumab in combinatie met
carboplatine en gemcitabine, gevolgd door alleen bevacizumab, onderzocht bij patiënten met
platinum-sensitief recidiverend epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom.
·
In GOG-0213 werd de werkzaamheid en veiligheid van bevacizumab in combinatie met
carboplatine en paclitaxel, gevolgd door alleen bevacizumab, onderzocht bij patiënten met
platinum-sensitief recidiverend epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom.
·
In MO22224 werd de werkzaamheid en veiligheid van bevacizumab in combinatie met
paclitaxel, topotecan, of gepegyleerd liposomaal doxorubicine onderzocht bij patiënten met
platinum-resistent recidiverend epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom.
AVF4095g
De veiligheid en werkzaamheid van bevacizumab bij de behandeling van patiënten met platinum-
sensitief, recidiverend epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom, die geen eerdere
chemotherapie voor recidieven of geen eerdere bevacizumab-behandeling hebben ontvangen, is
onderzocht in een fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie (AVF4095g).
De studie vergeleek het effect van toevoeging van bevacizumab aan carboplatine en gemcitabine
chemotherapie en continuering van alleen bevacizumab tot aan progressie, met carboplatine en
gemcitabine alleen.
In deze studie zijn alleen patiënten geïncludeerd met histologisch gedocumenteerd ovarium-, primair
peritoneaal of tubacarcinoom dat > 6 maanden na platinumbevattende chemotherapie was
gerecidiveerd en die geen chemotherapie in de recidiverende setting hadden ontvangen en geen
eerdere behandeling hadden ontvangen met bevacizumab of andere VEGF-remmers of middelen met
binding aan VEGF-receptoren.
In totaal werden 484 patiënten met meetbare ziekte 1:1 gerandomiseerd naar:
Carboplatine (AUC 4, dag 1) en gemcitabine (1000 mg/m2 op dag 1 en 8) en gelijktijdig placebo
iedere 3 weken gedurende 6 en tot 10 cycli gevolgd door placebo (iedere 3 weken) alleen tot aan
ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit.
·
Carboplatine (AUC 4, dag 1) en gemcitabine (1000 mg/m2 op Dag 1 en 8) en gelijktijdig
bevacizumab (15 mg/kg op dag 1) iedere 3 weken gedurende 6 en tot 10 cycli gevolgd door
alleen bevacizumab (15 mg/kg iedere 3 weken) tot aan ziekteprogressie of onacceptabele
toxiciteit.
Het primaire eindpunt was progressievrije overleving, bepaald door de onderzoeker middels
gemodificeerde RECIST 1.0. Additionele eindpunten waren objectieve respons, duur van de respons,
totale overleving en veiligheid. Een onafhankelijke review van het primaire eindpunt werd eveneens
uitgevoerd.
De resultaten van deze studie zijn samengevat in tabel 20.
Tabel 20. Werkzaamheidsresultaten van studie AVF4095g
Progressievrije overleving (PFS)
Beoordeling door onderzoeksarts
Beoordeling door IRC
Placebo + C/G bevacizumab + C/G Placebo + C/G bevacizumab + C/G
(n = 242)
(n = 242)
(n = 242)
(n = 242)
Niet-gecensureerd voor
NPT
Mediane PFS
8,4
12,4
8,6
12,3
(maanden)
Hazardratio
0,524 [0,425; 0,645]
0,480 [0,377; 0,613]
(95%-BI)
p-waarde
< 0,0001
< 0,0001
Gecensureerd voor
NPT
Mediane PFS
8,4
12,4
8,6
12,3
(maanden)
Hazardratio
0,484 [0,388; 0,605]
0,451 [0,351; 0,580]
(95%-BI)
p-waarde
< 0,0001
< 0,0001
Objectief responspercentage
Beoordeling door onderzoeksarts
Beoordeling door IRC
Placebo + C/G bevacizumab + C/G Placebo + C/G bevacizumab + C/G
(n = 242)
(n = 242)
(n = 242)
(n = 242)
% patiënten met
57,4%
78,5%
53,7%
74,8%
objectieve
respons
p-waarde
< 0,0001
< 0,0001
Totale overleving
Placebo + C/G
bevacizumab + C/G
(n = 242)
(n = 242)
Mediane totale
32,9
33,6
overleving
(maanden)
Hazardratio
0,952 [0,771; 1,176]
(95%-BI)
p-waarde
0,6479
PFS-subgroepanalyses afhankelijk van recidief van de ziekte na de laatste platinumbehandeling zijn
samengevat in tabel 21.
Beoordeling door onderzoeksarts
Tijd vanaf de laatste platinumbehandeling
Placebo + C/G
bevacizumab + C/G
tot aan recidief van de ziekte
(n = 242)
(n = 242)
6 12 maanden (n = 202)
Mediaan
8,0
11,9
Hazardratio (95%-BI)
0,41 (0,29 0,58)
> 12 maanden (n = 282)
Mediaan
9,7
12,4
Hazardratio (95%-BI)
0,55 (0,41 0,73)
GOG-0213
In onderzoek GOG-0213, een gerandomiseerd, gecontroleerd, open-label fase III-onderzoek, werd de
werkzaamheid en veiligheid van bevacizumab onderzocht bij de behandeling van patiënten met
platinum-sensitief, recidiverend epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom, die geen
eerdere chemotherapie voor recidieven hebben ontvangen. Er bestond geen exclusiecriterium voor
eerdere anti-angiogenese-behandeling. Het onderzoek vergeleek het effect van toevoeging van
bevacizumab aan carboplatine plus paclitaxel en continuering van alleen bevacizumab tot aan
ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit, met carboplatine plus paclitaxel alleen.
Een totaalaantal van 673 patiënten werd gerandomiseerd in gelijke verhoudingen naar de volgende
twee behandelarmen:
·
CP-arm: carboplatine (AUC5) en paclitaxel (175 mg/m2 intraveneus) iedere 3 weken gedurende
6 en tot 8 cycli.
·
CPB-arm: carboplatine (AUC5) en paclitaxel (175 mg/m2 intraveneus) en gelijktijdig
bevacizumab (15 mg/kg) iedere 3 weken gedurende 6 en tot 8 cycli gevolgd door alleen
bevacizumab (15 mg/kg iedere 3 weken) tot aan ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit.
De meerderheid van de patiënten in zowel de CP-arm (80,4%) als de CPB-arm (78,9%) was blank. De
mediane leeftijd was 60,0 jaar in de CP-arm en 59,0 jaar in de CPB-arm. De meeste patiënten (CP:
64,6%; CPB: 68,8%) waren in de leeftijdscategorie < 65 jaar oud. De meerderheid van de patiënten in
iedere behandelingsarm had een GOG PS van 0 (CP: 82,4%: CPB; 80,7%) of 1 (CP: 16,7%: CPB;
18,1%) op baseline. Een GOG PS van 2 op baseline werd gemeld bij 0,9% van de patiënten in de CP-
arm en 1,2% van de patiënten in de CPB-arm.
Het primaire werkzaamheidseindpunt was totale overleving (OS). Het belangrijkste secundaire
werkzaamheidseindpunt was progressievrije overleving (PFS). De resultaten staan weergegeven in
tabel 22.
Tabel 22. Werkzaamheidsresultaten1,2 van studie GOG-0213
Primair eindpunt
Totale overleving (OS)
CP
CPB
(n = 336)
(n = 337)
Mediane totale overleving (maanden)
37,3
42,6
Hazardratio (95%-BI) (eCRF)a
0,823 [BI: 0,680, 0,996]
p-waarde
0,0447
Hazardratio (95%-BI) (registratieformulier)b
0,838 [BI: 0,693, 1,014]
p-waarde
0,0683
Secundair eindpunt
Progressievrije overleving (PFS)
CP
CPB
(n = 336)
(n = 337)
Mediane PFS (maanden)
10,2
13,8
Hazardratio (95%-BI)
0,613 [BI: 0,521, 0,721]
< 0,0001
1
Finale analyse
2
Tumorbeoordelingen en responsbeoordelingen werden bepaald door de onderzoeker volgens de GOG RECIST-
criteria (aangepaste RECIST-richtlijn (versie 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).
a
De hazardratio werd geschat op basis van de Cox proportionele hazardmodellen en gestratificeerd naar duur
van het platinum-vrije interval voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek volgens eCRF (elektronisch case
report form) en secundaire operatieve debulking-status Ja/Nee (Ja = gerandomiseerd naar cytoreductie
ondergaan dan wel geen cytoreductie ondergaan; Nee = niet geschikt of geen toestemming gegeven voor
cytoreductie).
b
Gestratificeerd naar duur van het behandel-vrije interval voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek
volgens het registratieformulier en secundaire operatieve debulking-status Ja/Nee.
De studie heeft het primaire eindpunt, namelijk verbetering van de OS, bereikt. De behandeling met
bevacizumab van 15 mg/kg iedere 3 weken in combinatie met chemotherapie (carboplatine plus
paclitaxel) gedurende 6 en tot 8 cycli gevolgd door alleen bevacizumab tot aan ziekteprogressie of
onacceptabele toxiciteit resulteerde in een klinische meerwaarde en statistisch significante verbetering
van OS, wanneer de gegevens afkomstig van het eCRF werden vergeleken met de behandeling met
carboplatine en paclitaxel alleen.
MO22224
In studie MO22224 werd de werkzaamheid en veiligheid van bevacizumab in combinatie met
chemotherapie voor platinum-resistent recidiverend epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal
carcinoom onderzocht. Deze studie was ontworpen als een open-label, gerandomiseerde, tweearmige
fase III-studie van bevacizumab met chemotherapie (CT + BV) versus alleen chemotherapie (CT).
In totaal namen 361 patiënten deel aan deze studie en kregen chemotherapie (paclitaxel, topotecan, of
gepegyleerd liposomaal doxorubicine (PLD)) alleen of in combinatie met bevacizumab toegediend:
CT-arm (alleen chemotherapie):
·
Paclitaxel 80 mg/m2 toegediend als een 1-uurs intraveneuze infusie op dag 1, 8, 15 en 22, elke
4 weken.
·
Topotecan 4 mg/m2 toegediend als een 30-minuten intraveneuze infusie op dag 1, 8 en 15, elke
4 weken. Als alternatief kon een 1,25 mg/m2 dosis toegediend worden gedurende 30 minuten op
dag 1-5, elke 3 weken.
·
PLD 40 mg/m2 toegediend als een 1 mg/min intraveneuze infusie alleen op dag 1, elke 4 weken.
Na de eerste cyclus kon het geneesmiddel toegediend worden als een 1-uurs infusie.
CT+BV-arm (chemotherapie plus bevacizumab):
·
De gekozen chemotherapie werd gecombineerd met bevacizumab 10 mg/kg intraveneus, elke
2 weken (of bevacizumab 15 mg/kg elke 3 weken in combinatie met topotecan 1,25 mg/m2 op
dag 1-5, elke 3 weken).
Patiënten die in aanmerking kwamen voor deelname hadden een epitheliaal ovarium-, tuba- of primair
peritoneaal carcinoom dat verdere progressie vertoonde binnen < 6 maanden na een voorgaande
platinumtherapie bestaande uit een minimum van 4 platinumtherapiekuren. Patiënten moesten een
levensverwachting 12 weken hebben en geen eerdere radiotherapie van het bekken of de buik
hebben gehad. De meeste patiënten hadden FIGO-stadium IIIC of stadium IV. De meerderheid van de
patiënten in beide armen had een ECOG performance status (PS) van 0 (CT: 56,4% vs. CT + BV:
61,2%). Het percentage patiënten met een ECOG PS van 1 of 2 was 38,7% en 5,0% in de CT-arm,
en 29,8% en 9,0% in de CT + BV-arm. Informatie over ras bestaat voor 29,3% van de patiënten en
bijna alle patiënten waren blank. De mediane leeftijd van de patiënten was 61,0 jaar (bereik: 25-84). In
totaal waren 16 patiënten (4,4%) > 75 jaar. De totale frequentie van stoppen van de behandeling
wegens bijwerkingen was 8,8% in de CT-arm en 43,6% in de CT + BV-arm (voornamelijk vanwege
graad 2-3 bijwerkingen) en de mediane tijd tot stoppen met de behandeling in de CT + BV-arm was
5,2 maanden vergeleken met 2,4 maanden in de CT-arm. De frequentie van stoppen met de
behandeling vanwege bijwerkingen in de subgroep patiënten > 65 jaar was 8,8% in de CT-arm en
50,0% in de CT + BV-arm. De hazardratio voor PFS was respectievelijk 0,47 (95%-BI: 0,35; 0,62) en
0,45 (95%-BI: 0,31; 0,67) voor de subgroepen < 65 jaar en 65 jaar.
Primair eindpunt
Progressievrije overleving*
CT
CT + BV
(n = 182)
(n = 179)
Mediaan (maanden)
3,4
6,7
Hazardratio
0,379 [0,296; 0,485]
(95%-BI)
p-waarde
< 0,0001
Secundaire eindpunten
Objectief responspercentage**
CT
CT + BV
(n = 144)
(n = 142)
% patiënten met objectieve
18 (12,5%)
40 (28,2%)
respons
p-waarde
0,0007
Totale overleving (finale analyse)***
CT
CT + BV
(n = 182)
(n = 179)
Mediane totale overleving
13,3
16,6
(maanden)
Hazardratio
0,870 [0,678; 1,116]
(95%-BI)
p-waarde
0,2711
Alle analyses die in deze tabel gepresenteerd zijn, zijn gestratificeerd.
*
Primaire analyse werd gedaan met een data-`cut off'-datum van 14 november 2011.
** Gerandomiseerde patiënten met meetbare ziekte op baseline.
*** De finale analyse van totale overleving werd uitgevoerd toen 266 patiënten waren overleden,
overeenkomend met 73,7% van alle toegelaten patiënten.
De studie heeft het primaire eindpunt, namelijk verbetering van de PFS, bereikt. Vergeleken met
patiënten behandeld met alleen chemotherapie (paclitaxel, topotecan of PLD) in de recidiverende
platinum-resistente setting hadden patiënten behandeld met bevacizumab in een dosering van
10 mg/kg elke 2 weken (of 15 mg/kg elke 3 weken indien toegediend in combinatie met 1,25 mg/m2
topotecan op dag 1-5 elke 3 weken) in combinatie met chemotherapie en waarbij bevacizumab
gecontinueerd werd tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit, een statistisch significante
verbetering in progressievrije overleving. De verkennende PFS-analyses en de analyses van totale
overleving per chemotherapiecohort (paclitaxel, topotecan en PLD) staan samengevat in tabel 24.
CT
CT + BV
Paclitaxel
n = 115
Mediane PFS (maanden)
3,9
9,2
Hazardratio (95%-BI)
0,47 [0,31; 0,72]
Mediane totale overleving (maanden)
13,2
22,4
Hazardratio (95%-BI)
0,64 [0,41; 0,99]
Topotecan
n = 120
Mediane PFS (maanden)
2,1
6,2
Hazardratio (95%-BI)
0,28 [0,18; 0,44]
Mediane totale overleving (maanden)
13,3
13,8
Hazardratio (95%-BI)
1,07 [0,70; 1,63]
PLD
n = 126
Mediane PFS (maanden)
3,5
5,1
Hazardratio (95%-BI)
0,53 [0,36; 0,77]
Mediane totale overleving (maanden)
14,1
13,7
Hazardratio (95%-BI)
0,91 [0,61; 1,35]
Cervixcarcinoom
GOG-0240
De werkzaamheid en veiligheid van bevacizumab werden onderzocht in combinatie met
chemotherapie (paclitaxel en cisplatine of paclitaxel en topotecan) bij de behandeling van patiënten
met aanhoudend, recidiverend, of gemetastaseerd cervixcarcinoom in studie GOG-0240, een
gerandomiseerd, vierarmig, open-label, multicenter fase III-onderzoek.
Een totaal van 452 patiënten werd gerandomiseerd naar een van de volgende behandelingen:
·
Paclitaxel 135 mg/m2 intraveneus gedurende 24 uur op dag 1 en cisplatine 50 mg/m2
intraveneus op dag 2, elke 3 weken (q3w); of
Paclitaxel 175 mg/m2 intraveneus gedurende 3 uur op dag 1 en cisplatine 50 mg/m2 intraveneus
op dag 2 (q3w); of
Paclitaxel 175 mg/m2 intraveneus gedurende 3 uur op dag 1 en cisplatine 50 mg/m2 intraveneus
op dag 1 (q3w)
·
Paclitaxel 135 mg/m2 intraveneus gedurende 24 uur op dag 1 en cisplatine 50 mg/m2
intraveneus op dag 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intraveneus op dag 2 (q3w); of
Paclitaxel 175 mg/m2 intraveneus gedurende 3 uur op dag 1 en cisplatine 50 mg/m2 intraveneus
op dag 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intraveneus op dag 2 (q3w); of
Paclitaxel 175 mg/m2 intraveneus gedurende 3 uur op dag 1 en cisplatine 50 mg/m2 intraveneus
op dag 1 plus bevacizumab 15 mg/kg intraveneus op dag 1 (q3w)
·
Paclitaxel 175 mg/m2 intraveneus gedurende 3 uur op dag 1 en topotecan 0,75 mg/m2
intraveneus gedurende 30 minuten op dag 1-3 (q3w)
·
Paclitaxel 175 mg/m2 intraveneus gedurende 3 uur op dag 1 en topotecan 0,75 mg/m2
intraveneus gedurende 30 minuten op dag 1-3 plus bevacizumab 15 mg/kg intraveneus op dag 1
(q3w)
Patiënten die in aanmerking kwamen voor deelname hadden een aanhoudend, recidiverend of
gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom, adenosquameus carcinoom, of adenocarcinoom van de cervix
dat niet in aanmerking kwam voor curatieve behandeling door middel van een operatie en/of
bestralingstherapie en die niet eerder waren behandeld met bevacizumab of andere VEGF-inhibitoren
of middelen die aan de VEGF-receptor binden.
Chemotherapie
Chemotherapie + bevacizumab
(n = 225)
(n = 227)
Primair eindpunt
Totale overleving - Primaire analyse6
Mediaan (maanden)1
12,9
16,8
Hazardratio [95%-BI]
0,74 [0,58; 0,94]
(p-waarde5 = 0,0132)
Totale overleving - Follow-upanalyse7
Mediaan (maanden)1
13,3
16,8
Hazardratio [95%-BI]
0,76 [0,62; 0,94]
(p-waarde5,8 = 0,0126)
Secundaire eindpunten
Progressievrije overleving - Primaire analyse6
Mediane progressievrije overleving
6,0
8,3
(maanden)1
Hazardratio [95%-BI]
0,66 [0,54; 0,81]
(p-waarde5 < 0,0001)
Beste totale respons Primaire analyse6
Responders (responspercentage2)
76 (33,8%)
103 (45,4%)
95%-BI voor responspercentages3
[27,6% - 40,4%]
[38,8% - 52,1%]
Verschil in responspercentages
11,60%
95%-BI voor verschil in
[2,4% - 20,8%]
responspercentages4
p-waarde (Chi-kwadraattest)
0,0117
1
Kaplan-Meierschattingen.
2
Patiënten en percentage van patiënten met de beste totale respons of bevestigde complete respons of partiële
respons; percentage berekend bij patiënten met meetbare ziekte bij baseline.
3
95%-BI voor een binomiaal voorbeeld volgens de Pearson-Clopper methode.
4
Ongeveer 95%-BI voor verschil van twee waarden volgens de Hauck-Anderson methode.
5
Log-rank test (gestratificeerd).
6
Primaire analyse werd uitgevoerd met data-`cut off'-datum van 12 december 2012 en wordt beschouwd als
de finale analyse.
7
Follow-upanalyse werd uitgevoerd met data-`cut off'-datum van 7 maart 2014.
8
p-waarde enkel weergegeven voor beschrijvend doeleinde.
Behandelingsvergelijking
Andere factor
Totale overleving -
Totale overleving
Primaire analyse1
Follow-upanalyse2
Hazardratio (95%-
Hazardratio (95%-BI)
BI)
Bevacizumab vs. geen
Cisplatine +
0,72 (0,51; 1,02)
0,75 (0,55; 1,01)
bevacizumab
paclitaxel
(17,5 vs.
(17,5 vs. 15,0 maanden;
14,3 maanden; p =
p = 0,0584)
0,0609)
Topotecan +
0,76 (0,55; 1,06)
0,79 (0,59; 1,07)
paclitaxel
(14,9 vs.
(16,2 vs. 12,0 maanden;
11,9 maanden; p =
p = 0,1342)
0,1061)
Topotecan + paclitaxel vs.
Bevacizumab
1,15 (0,82; 1,61)
1,15 (0,85; 1,56)
cisplatine + paclitaxel
(14,9 vs.
(16,2 vs. 17,5 maanden;
17,5 maanden; p =
p = 0,3769)
0,4146)
Geen
1,13 (0,81; 1,57)
1,08 (0,80; 1,45)
bevacizumab
(11,9 vs.
(12,0 vs. 15,0 maanden;
14,3 maanden; p =
p = 0,6267)
0,4825)
1
Primaire analyse werd uitgevoerd met data-`cut off'-datum van 12 december 2012 en wordt beschouwd als
de finale analyse.
2
Follow-upanalyse werd uitgevoerd met data-`cut off'-datum van 7 maart 2014, alle p-waarden zijn enkel
weergegeven voor beschrijvend doeleinde.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met bevacizumab in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met borstkanker, adenocarcinoom van het colon en het rectum, longkanker (kleincellig en
niet-kleincellig carcinoom), nier- en nierbekkenkanker (met uitzondering van nefroblastoom,
nefroblastomatose, clear cell sarcoom, mesoblastisch nefroom, renaal medullair carcinoom en
rabdoïde niertumor), ovariumcarcinoom (rabdomyosarcoom en kiemceltumoren uitgezonderd),
tubacarcinoom (rabdomyosarcoom en kiemceltumoren uitgezonderd), peritoneaal carcinoom
(blastomen en sarcomen uitgezonderd) en cervix- en corpus uteri-carcinoom.
Hooggradig glioom
Bij 2 eerdere studies met een totaal van 30 kinderen van > 3 jaar oud met recidiverend of progressief
hooggradig glioom werd geen anti-tumoractiviteit waargenomen na behandeling met bevacizumab en
irinotecan (CPT 11). Er is te weinig informatie om de veiligheid en werkzaamheid van bevacizumab
bij kinderen met nieuw gediagnosticeerd hooggradig glioom te bepalen.
·
In een studie zonder controlegroep (PBTC-022) werden 18 kinderen met recidiverend of
progressief niet-pontien hooggradig glioom (waaronder 8 met glioblastoom [WHO-graad 4], 9
met anaplastisch astrocytoom [graad 3] en 1 met anaplastisch oligodendroglioom [graad 3])
behandeld met bevacizumab (10 mg/kg) met een tussenpoos van 2 weken. Na de eerste
behandeling werden de kinderen behandeld met bevacizumab in combinatie met CPT-11 (125-
350 mg/m2) eenmaal per 2 weken tot aan ziekteprogressie. Er waren geen objectieve (partiële of
complete) radiologische responsen (Macdonald-criteria). Zowel arteriële hypertensie en
vermoeidheid als CZS-ischemie met acute neurologische uitval werden als toxiciteit en
bijwerkingen waargenomen.
·
In een retrospectieve serie van een enkel instituut werden 12 opeenvolgende (2005 tot 2008)
kinderen met recidiverend of progressief hooggradig glioom (3 met WHO-graad 4, 9 met
In een gerandomiseerd fase II-onderzoek (BO25041) werden in totaal 121 patiënten in de leeftijd van
3 jaar tot < 18 jaar met nieuw-gediagnosticeerd supratentoriaal of infratentoriaal cerebellair, of
pedunculair hooggradig glioom (HGG), behandeld met postoperatieve radiotherapie (RT) en adjuvant
temozolomide met en zonder bevacizumab: intraveneus, 10 mg/kg iedere 2 weken.
Het onderzoek heeft niet het primaire eindpunt gehaald om significante verbetering van voorvalvrije
overleving (EFS) aan te tonen (beoordeeld door de centrale radiologische beoordelingscommissie
(CRRC)) wanneer bevacizumab werd toegevoegd aan de RT/T-arm vergeleken met RT/T alleen
(hazardratio = 1,44; 95%-BI: 0,90; 2,30). Deze resultaten waren vergelijkbaar met die van
verschillende sensitiviteitsanalyses en voor klinisch relevante subgroepen. De resultaten van alle
secundaire eindpunten (EFS beoordeeld door de onderzoeker, ORR en OS) waren vergelijkbaar en
lieten geen verbetering zien wanneer bevacizumab werd toegevoegd aan de RT/T-arm vergeleken met
de RT/T-arm alleen.
De toevoeging van bevacizumab aan RT/T leverde geen klinisch voordeel op in onderzoek BO25041
bij 60 evalueerbare kinderen met nieuw-gediagnosticeerd supratentoriaal of infratentoriaal cerebellair,
of pedunculair hooggradig glioom (HGG) (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Wekedelensarcoom
In een gerandomiseerd fase II-onderzoek (BO20924) werden in totaal 154 patiënten in de leeftijd van
6 maanden tot < 18 jaar met nieuw-gediagnosticeerd gemetastaseerd rabdomyosarcoom of andere
wekedelen sarcomen behandeld met de standaardbehandeling (een inductiefase met
ifosfamide+vincristine+ actinomycine+doxorubicine (IVADo)/ifosfamide+vincristine+actinomycine
(IVA) +/- lokale behandeling gevolgd door een onderhoudsfase met vinorelbine en cyclofosfamide)
met of zonder bevacizumab (2,5 mg/kg/week) gedurende een totale periode van ongeveer 18 maanden.
Op het moment van de finale primaire analyse werd er door de onafhankelijke beoordelingscommissie
geen statistisch significant verschil gevonden tussen de beide behandelarmen in het primaire eindpunt
voorvalvrije overleving (EFS), met een hazardratio van 0,93 (95%-BI: 0,61; 1,41; p-waarde = 0,72).
Het verschil in objectief responspercentage (ORR) tussen de twee behandelarmen was volgens de
onafhankelijke beoordelingscommissie 18% (BI: 0,6%; 35,3%) bij de weinige patiënten die een
evalueerbare tumor hadden bij baseline en een bevestigde respons voordat enige lokale therapie werd
gegeven: voor de behandelarm met chemotherapie 27/75 patiënten (36%, 95%-BI: 25,2%; 47,9%) en
voor de behandelarm met bevacizumab+chemotherapie 34/63 patiënten (54%, 95%-BI: 40,9%;
66,6%). De finale analyses van de totale overleving (OS) toonden geen significant klinisch voordeel
aan van de toevoeging van bevacizumab aan de chemotherapie bij deze patiëntenpopulatie.
De toevoeging van bevacizumab aan de standaardbehandeling leverde geen klinisch voordeel op in
klinisch onderzoek BO20924 bij 71 evalueerbare kinderen (in de leeftijd van 6 maanden tot 18 jaar)
met gemetastaseerd rabdomyosarcoom en niet-rabdomyosarcoom wekedelensarcoom (zie rubriek 4.2
voor informatie over pediatrisch gebruik).
De incidentie van bijwerkingen, waaronder bijwerkingen van graad 3 en ernstige bijwerkingen, was
vergelijkbaar in beide behandelarmen. In geen van beide behandelarmen kwam een fatale bijwerking
voor; alle overlijdensgevallen waren te wijten aan ziekteprogressie. Toevoeging van bevacizumab aan
de multimodale standaardbehandeling leek goed getolereerd te worden in deze pediatrische populatie.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische gegevens voor bevacizumab zijn beschikbaar uit tien klinische onderzoeken bij
patiënten met solide tumoren. In alle klinische onderzoeken werd bevacizumab toegediend als een
intraveneuze infusie. De infusiesnelheid was gebaseerd op verdraagzaamheid, met een initiële
infusieduur van 90 minuten. De farmacokinetiek van bevacizumab was lineair bij doseringen van 1 tot
10 mg/kg.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Trehalosedihydraat
Monobasisch natriumfosfaatmonohydraat
Dinatriumfosfaat
Polysorbaat 20
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn in
rubriek 6.6.
Er werd een concentratie-afhankelijk afbraakprofiel van bevacizumab waargenomen wanneer het
verdund werd met glucoseoplossingen (5%).
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Mabxience Research SL
C/ Manuel Pombo Angulo 28 - 3a y 4a Planta
28050 Madrid
Spanje
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1509/001 100 mg/4 ml
EU/1/20/1509/002 400 mg/16 ml
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 maart 2021
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
BIJLAGE II
A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologische werkzame stof
GH GENHELIX S.A.
Parque Tecnológico de León
Edifício GENHELIX
C/Julia Morros, s/n
Armunia, 24009 León, Spanje
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
GH GENHELIX S.A.
Parque Tecnológico de León
Edifício GENHELIX
C/Julia Morros, s/n
Armunia, 24009 León, Spanje
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan bijzonder en beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting
van de productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in de
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Alymsys 25 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
bevacizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke flacon concentraat bevat 100 mg bevacizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Trehalosedihydraat, monobasisch natriumfosfaatmonohydraat, dinatriumfosfaat, polysorbaat 20, water
voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
1 flacon van 4 ml
100 mg/4 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na verdunning
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Mabxience Research SL
C/ Manuel Pombo Angulo 28 - 3a y 4a Planta
28050 Madrid
Spanje
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1509/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Alymsys 25 mg/ml steriel concentraat
bevacizumab
IV na verdunning
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg/4 ml
6.
OVERIGE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Alymsys 25 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
bevacizumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke flacon concentraat bevat 400 mg bevacizumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Trehalosedihydraat, monobasisch natriumfosfaatmonohydraat, dinatriumfosfaat, polysorbaat 20, water
voor injecties
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
1 flacon van 16 ml
400 mg/16 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na verdunning
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Mabxience Research SL
C/ Manuel Pombo Angulo 28 - 3a y 4a Planta
28050 Madrid
Spanje
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1509/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
WORDEN VERMELD
FLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Alymsys 25 mg/ml steriel concentraat
bevacizumab
IV na verdunning
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
400 mg/16 ml
6.
OVERIGE
B. BIJSLUITER
Alymsys 25 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie
bevacizumab
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Alymsys en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Alymsys en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Alymsys bevat de werkzame stof bevacizumab, een humaan monoklonaal antilichaam (een type eiwit
dat normaal geproduceerd wordt door het immuunsysteem om het lichaam te helpen zich te
beschermen tegen infectie en kanker). Bevacizumab bindt selectief aan een eiwit dat vasculaire
endotheliale groeifactor (VEGF) wordt genoemd. VEGF wordt aangetroffen aan de binnenkant van
bloed- en lymfevaten in het lichaam. Het VEGF-eiwit zorgt ervoor dat bloedvaten binnen tumoren
groeien; deze bloedvaten leveren voedingsstoffen en zuurstof aan de tumor. Wanneer bevacizumab
eenmaal gebonden is aan VEGF, wordt tumorgroei voorkomen door het blokkeren van de groei van
bloedvaten die voedingsstoffen en zuurstof naar de tumor brengen.
Alymsys is een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met
gevorderde kanker van de dikke darm, d.w.z. van het colon (de karteldarm) of het rectum (de
endeldarm). Alymsys wordt gebruikt in combinatie met behandeling met chemotherapie die een
geneesmiddel bevat dat fluoropyrimidine heet.
Alymsys wordt ook gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met gevorderde
borstkanker. Wanneer het wordt gebruikt bij patiënten met borstkanker, wordt het toegediend in
combinatie met een chemotherapiegeneesmiddel dat paclitaxel of capecitabine heet.
Alymsys wordt ook gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met gevorderde niet-
kleincellige longkanker. Alymsys zal toegediend worden in combinatie met een platinumbevattende
chemotherapiekuur.
Alymsys wordt ook gebruikt voor de behandeling van volwassen patiënten met gevorderde niet-
kleincellige longkanker wanneer de kankercellen bepaalde veranderingen (mutaties) hebben van het
eiwit dat epidermale groeifactorreceptor (EGFR) heet. Alymsys zal toegediend worden in combinatie
met erlotinib.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
·
U bent allergisch voor Chinese hamster ovarium (CHO) celproducten of andere recombinante
humane of gehumaniseerde antilichamen.
·
U bent zwanger.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
·
Alymsys kan het risico op het ontwikkelen van gaten in de darmwand verhogen. Wanneer u een
aandoening heeft die een ontsteking in de buik veroorzaakt (bijv. diverticulitis, maagzweren,
colitis in verband met chemotherapie), bespreek dit met uw arts.
·
Alymsys kan het risico op het ontwikkelen van ongewone verbindingen of gangen tussen twee
organen of vaten verhogen. Het risico op het ontwikkelen van verbindingen tussen de vagina en
andere delen van de darm kan verhoogd zijn als u aanhoudende, teruggekomen of gevorderde
baarmoederhalskanker heeft.
·
Alymsys kan het risico op bloedingen of het risico op problemen met wondgenezing na een
operatie verhogen. Wanneer u een operatie moet ondergaan of wanneer u een zware operatie
heeft ondergaan in de laatste 28 dagen of wanneer u nog steeds een ongenezen wond heeft als
gevolg van een operatie mag u dit geneesmiddel niet toegediend krijgen.
·
Alymsys kan het risico op het ontwikkelen van ernstige infecties van de huid of diepere
huidlagen verhogen, vooral als u gaten in de darmwand of problemen met wondgenezing heeft
gehad.
·
Alymsys kan het risico op hoge bloeddruk verhogen. Raadpleeg uw arts wanneer u een hoge
bloeddruk heeft die niet goed onder controle is met bloeddrukverlagende geneesmiddelen. Het
·
Als u een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een
bloedvatwand (arteriële dissectie) heeft of heeft gehad.
·
Alymsys verhoogt het risico op eiwit in uw urine, in het bijzonder wanneer u al een hoge
bloeddruk heeft.
·
Het risico op het ontwikkelen van bloedstolsels in uw arteriën (een type bloedvat) kan verhoogd
zijn als u ouder bent dan 65 jaar, als u diabetes heeft, of als u in het verleden bloedstolsels in uw
arteriën heeft gehad. Raadpleeg dan uw arts, aangezien bloedstolsels tot een hartaanval of
beroerte kunnen leiden.
·
Alymsys kan ook het risico op het ontwikkelen van bloedstolsels in uw aders (een type
bloedvat) verhogen.
·
Alymsys kan bloedingen veroorzaken, in het bijzonder tumorgerelateerde bloedingen.
Raadpleeg uw arts wanneer u of uw familie de neiging tot bloedingsproblemen heeft of wanneer
u bloedverdunnende geneesmiddelen gebruikt om welke reden dan ook.
·
Alymsys kan bloedingen in en rondom uw hersenen veroorzaken. Bespreek dit met uw arts
wanneer u uitzaaiingen van uw kanker heeft die uw hersenen aantasten.
·
Alymsys kan het risico op bloedingen in uw longen, waaronder ophoesten of spugen van bloed,
verhogen. Bespreek dit met uw arts als u dit in het verleden heeft meegemaakt.
·
Alymsys kan het risico op het ontwikkelen van een zwak hart verhogen. Het is belangrijk dat
uw arts het weet als u ooit anthracyclines heeft gebruikt (bijvoorbeeld doxorubicine, een
bepaald type chemotherapie dat gebruikt wordt voor de behandeling van sommige vormen van
kanker) of radiotherapie op uw borst heeft gehad of een hartaandoening heeft gehad.
·
Alymsys kan infecties en een afname van het aantal neutrofielen (een soort bloedcel die
belangrijk is bij de bescherming tegen bacteriën) veroorzaken.
·
Alymsys kan overgevoeligheid en/of infusiereacties (reacties die gerelateerd zijn aan de injectie
van uw geneesmiddel) veroorzaken. Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige als u in
het verleden problemen heeft ervaren na injecties, zoals duizeligheid/gevoel van flauwvallen,
benauwdheid, zwellingen of huiduitslag.
·
Een zeldzame neurologische bijwerking genaamd posterieur reversibel encefalopathiesyndroom
(PRES) is in verband gebracht met behandeling met Alymsys. Raadpleeg uw arts wanneer u
hoofdpijn, veranderingen in het zicht, verwardheid of een toeval met of zonder hoge bloeddruk
heeft.
·
Het afsterven van botweefsel (osteonecrose) in andere botten dan de kaak is gemeld bij kinderen
tot 18 jaar die werden behandeld met Alymsys. Pijn in de mond, tanden en/of kaak, zwelling of
zweren in de mond, verdoofd of zwaar gevoel van de kaak, of het loszitten van een tand kunnen
tekenen en symptomen zijn van botschade aan de kaak (osteonecrose). Vertel het uw arts en
tandarts onmiddellijk als u een van deze symptomen ervaart.
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt, zelfs wanneer de bovengenoemde punten
alleen in het verleden op u van toepassing waren.
Voordat u Alymsys krijgt of tijdens uw behandeling met Alymsys:
·
als u pijn heeft, of pijn heeft gehad in uw mond, tanden en/of kaak, zwelling of zweren in de
mond heeft, een verdoofd of zwaar gevoel in de kaak heeft, of als een van de tanden loszit,
·
als u een invasieve tandheelkundige ingreep of een tandheelkundige operatie moet ondergaan,
vertel uw tandarts dan dat u wordt behandeld met Alymsys, vooral als u ook bisfosfonaten per
injectie in uw bloed krijgt, of heeft gekregen.
U kunt geadviseerd worden om een tandheelkundig onderzoek te ondergaan voordat u start met de
behandeling met Alymsys.
Alymsys is ontwikkeld en gemaakt om kanker te behandelen door het in de bloedbaan te injecteren. Het
is niet ontwikkeld of gemaakt voor injectie in het oog. Het is daarom niet toegestaan om het op deze
manier te gebruiken. Wanneer Alymsys direct in het oog wordt geïnjecteerd (dit gebruik is niet
goedgekeurd), kunnen de volgende bijwerkingen optreden:
·
infectie of ontsteking van de oogbol,
·
roodheid van het oog, kleine deeltjes of vlekjes in uw zicht ("drijvers"), oogpijn,
·
lichtflitsen en "drijvers" zien, wat zich kan ontwikkelen tot gedeeltelijk verlies van uw zicht,
·
verhoogde oogdruk,
·
bloedingen in het oog.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het gebruik van Alymsys bij kinderen en jongeren tot 18 jaar wordt niet aanbevolen omdat de
veiligheid en het voordeel niet zijn vastgesteld in deze patiëntenpopulatie.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Alymsys nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
Combinatie van Alymsys met een ander geneesmiddel, genaamd sunitinibmalaat (wordt
voorgeschreven bij nier- en maagdarmkanker) kan ernstige bijwerkingen veroorzaken. Bespreek dit
met uw arts om er zeker van te zijn dat u deze combinatie van geneesmiddelen niet gebruikt.
Vertel het uw arts als u platinum- of taxaanbevattende behandelingen gebruikt voor long- of
gemetastaseerde borstkanker. Deze behandelingen kunnen in combinatie met Alymsys het risico op
ernstige bijwerkingen verhogen.
Vertel het uw arts indien u recentelijk radiotherapie heeft gekregen, of nog steeds krijgt.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
U mag dit geneesmiddel niet gebruiken wanneer u zwanger bent. Alymsys kan schade aan uw
ongeboren baby veroorzaken omdat het de vorming van nieuwe bloedvaten kan remmen. Uw arts
moet u adviseren over anticonceptie tijdens behandeling met Alymsys en gedurende ten minste
6 maanden na de laatste dosis van Alymsys.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
U mag geen borstvoeding geven aan uw baby tijdens de behandeling met Alymsys en gedurende ten
minste 6 maanden na de laatste dosis Alymsys omdat dit geneesmiddel de groei en ontwikkeling van
uw baby kan verstoren.
Alymsys kan de vruchtbaarheid van de vrouw aantasten. Raadpleeg uw arts voor meer informatie.
Premenopauzale vrouwen (vrouwen die een menstruatiecyclus hebben) kunnen merken dat hun
menstruatie onregelmatig wordt of niet optreedt en kunnen een verstoorde vruchtbaarheid ervaren.
Heeft u een kinderwens, overleg dit dan met uw arts voordat uw behandeling start.
Hoe gebruikt u dit middel?
Dosering en frequentie van toediening
De dosis Alymsys die nodig is, hangt af van uw lichaamsgewicht en het soort kanker dat behandeld
wordt. De aanbevolen dosis is 5 mg, 7,5 mg, 10 mg of 15 mg per kilogram van uw lichaamsgewicht.
Uw arts zal u een dosis Alymsys voorschrijven die goed is voor u. U zult eenmaal per twee of eenmaal
per drie weken behandeld worden met Alymsys. Het aantal infusies dat u ontvangt, zal afhankelijk zijn
van de manier waarop u op de behandeling reageert; u moet doorgaan met het gebruik van dit
geneesmiddel totdat Alymsys de groei van uw tumor niet meer remt. Uw arts zal dit met u bespreken.
Wijze van toediening en toedieningsweg
De flacon niet schudden. Alymsys is een concentraat voor oplossing voor infusie. Afhankelijk van de
aan u voorgeschreven dosis, zal vóór gebruik een gedeelte of de gehele inhoud van de flacon met
Alymsys opgelost worden in een natriumchloride-oplossing. Een arts of verpleegkundige zal u deze
verdunde Alymsys-oplossing toedienen via intraveneuze infusie (een infuus in uw bloedvat). De eerste
infusie zal gedurende 90 minuten worden gegeven. Wanneer dit goed verdragen wordt, zal de tweede
infusie gedurende 60 minuten worden gegeven. Latere infusies kunnen gedurende 30 minuten worden
toegediend.
De toediening van Alymsys dient tijdelijk onderbroken te worden:
·
wanneer u ernstig hoge bloeddruk krijgt, die behandeld moet worden met
bloeddrukgeneesmiddelen,
·
wanneer u problemen heeft met wondgenezing na een operatie,
·
wanneer u een operatie ondergaat.
De toediening van Alymsys dient permanent gestopt te worden wanneer u het volgende
ontwikkelt:
·
ernstig hoge bloeddruk die niet onder controle gebracht kan worden met
bloeddrukgeneesmiddelen; of een plotselinge ernstige stijging in bloeddruk,
·
aanwezigheid van eiwit in uw urine, gepaard gaande met zwelling van uw lichaam,
·
een gat in uw darmwand,
·
een ongewone buisvormige verbinding of doorgang tussen de luchtpijp en de slokdarm, tussen
inwendige organen en huid, tussen de vagina en delen van de darm of tussen andere weefsels
die normaal gesproken niet verbonden zijn (fistels) en die door uw arts ernstig gevonden
worden,
·
ernstige infecties van de huid of van diepere huidlagen,
·
een bloedstolsel in uw aderen,
·
een bloedstolsel in de bloedvaten van uw longen,
·
elke ernstige bloeding.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
·
U kunt een ernstige migraine ontwikkelen. Wanneer dit gebeurt, bespreek dit dan onmiddellijk
met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Uw arts zal beslissen wanneer uw volgende dosis Alymsys gegeven moet worden. U zult dit
met uw arts moeten bespreken.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stoppen met de behandeling met Alymsys kan het effect op de tumorgroei beëindigen. Stop niet met
de behandeling met Alymsys tenzij u dit met uw arts heeft overlegd.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
De hieronder beschreven bijwerkingen zijn waargenomen wanneer Alymsys gegeven werd
samen met chemotherapie. Dit betekent niet noodzakelijk dat deze bijwerkingen per se
veroorzaakt werden door Alymsys.
Allergische reacties
Als bij u een allergische reactie optreedt, vertel het dan onmiddellijk aan uw arts of aan iemand van de
medische staf. De kenmerken kunnen zijn moeite met ademhalen of pijn op de borst. U kunt ook
roodheid van de huid, blozen of huiduitslag, rillingen en beven, misselijkheid of braken ervaren.
U moet onmiddellijk hulp zoeken wanneer u één van onderstaande bijwerkingen ondervindt.
Ernstige bijwerkingen die
zeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) kunnen voorkomen,
omvatten:
·
hoge bloeddruk,
·
gevoelloosheid van of tintelingen in de handen en voeten,
·
verlaagd aantal bloedcellen, waaronder witte bloedcellen die helpen bij het bestrijden van
infecties (wat samen kan gaan met koorts) en cellen die helpen om het bloed te laten stollen,
·
zich zwak voelen en geen energie hebben,
·
vermoeidheid,
·
diarree, misselijkheid, braken en buikpijn.
Ernstige bijwerkingen die
vaak (bij minder dan 1 op de 10 gebruikers) kunnen voorkomen, omvatten:
·
perforatie van de darm,
·
bloedingen, waaronder bloedingen in de longen bij patiënten met niet-kleincellige longkanker,
·
verstopping van de slagaders door een bloedstolsel,
·
verstopping van de aders door een bloedstolsel,
·
verstopping van de bloedvaten van de longen door een bloedstolsel,
·
verstopping van de aders van de benen door een bloedstolsel,
·
hartfalen,
·
problemen met wondgenezing na een operatie,
·
roodheid, vervellen, gevoeligheid, pijn of blaarvorming op de vingers of voeten,
·
verlaagd aantal rode bloedcellen in het bloed,
·
gebrek aan energie,
·
maag- en darmaandoening,
·
spier- en gewrichtspijn, spierzwakte,
·
droge mond in combinatie met dorst en/of minder of donkere urine,
·
ontstekingsreactie van de slijmvliezen van de mond, darm, longen en luchtwegen,
voortplantingsorganen en urinewegen,
zweren in de mond en de buis van de mond naar de maag, die pijnlijk kunnen zijn en problemen
geven met slikken,
·
pijn, waaronder hoofdpijn, rugpijn en pijn in het bekken en anale gebied,
·
plaatselijke pusophoping,
·
infectie, voornamelijk infectie in het bloed of in de blaas,
·
verminderde bloedtoevoer naar de hersenen of een beroerte,
·
slaperigheid,
·
neusbloedingen,
·
verhoogde hartslag,
·
darmverstopping,
·
afwijking bij urinetest (eiwit in de urine),
·
kortademigheid of een laag zuurstofniveau in het bloed,
·
infecties van de huid of van diepere huidlagen,
·
fistels: ongewone buisvormige verbinding tussen inwendige organen en huid of andere weefsels
die normaal gesproken niet verbonden zijn, inclusief verbindingen tussen de vagina en de darm
bij patiënten met baarmoederhalskanker.
Ernstige bijwerkingen waarvan de frequentie
niet bekend is (frequentie kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald), omvatten:
·
ernstige infecties van de huid of van onderhuidse lagen, met name als u perforaties had in de
darmwand of problemen heeft gehad met wondgenezing,
·
allergische reacties (de verschijnselen kunnen zijn: moeite met ademhalen, roodheid van het
gezicht, uitslag, lage bloeddruk of hoge bloeddruk, lage zuurstofspiegels in het bloed, pijn op de
borst, of misselijkheid/braken),
·
een negatief effect op de mogelijkheid van een vrouw om kinderen te krijgen (zie de paragrafen
onder de lijst met bijwerkingen voor aanbevelingen),
·
een hersenaandoening met verschijnselen als toevallen, hoofdpijn, verwardheid en
veranderingen in het zicht (posterieur reversibel encefalopathiesyndroom of PRES),
·
verschijnselen die duiden op veranderingen in normale hersenfunctie (hoofdpijn, veranderingen
in het zicht, verwardheid of toevallen) en hoge bloeddruk,
·
een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een
bloedvatwand (arteriële dissectie),
·
verstopping van kleine bloedvaatjes in de nieren,
·
abnormaal hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen waardoor de rechterzijde van het hart
harder moet werken dan normaal,
·
een gat in het kraakbeen van het tussenschotje in de neus,
·
een gat in de maag of darmen,
·
een open zweer of gat in de slijmvliezen van de maag of dunne darm (verschijnselen kunnen
buikpijn, een opgeblazen gevoel, zwarte teerachtige ontlasting of bloed in de ontlasting of bloed
in uw braaksel zijn),
·
bloedingen van het onderste deel van de dikke darm,
·
zweren van het tandvlees met blootliggend kaakbot wat niet geneest en gepaard kan gaan met
pijn en ontsteking van het omliggende weefsel (zie de paragrafen onder de lijst met
bijwerkingen voor aanbevelingen),
·
perforatie van de galblaas (verschijnselen kunnen buikpijn, koorts en misselijkheid/braken zijn).
U moet zo snel mogelijk hulp zoeken wanneer u één van onderstaande bijwerkingen ondervindt.
Zeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) voorkomende bijwerkingen die niet ernstig zijn,
omvatten:
·
obstipatie,
·
verlies van eetlust,
·
koorts,
·
oogproblemen (inclusief een verhoogde traanproductie),
·
veranderingen in spraak,
verandering in de smaakbeleving,
·
loopneus,
·
droge huid, schilferen en ontsteking van de huid, kleurveranderingen van de huid,
·
gewichtsverlies,
·
neusbloedingen.
Vaak (bij minder dan 1 op de 10 gebruikers) voorkomende bijwerkingen die niet ernstig zijn,
omvatten:
·
veranderingen in stem en heesheid.
Patiënten ouder dan 65 jaar hebben een verhoogd risico op de volgende bijwerkingen:
·
bloedstolsel in de slagaders, wat kan leiden tot een hersenbloeding of een hartaanval,
·
vermindering van het aantal witte bloedcellen in het bloed en van cellen die helpen het bloed te
stollen,
·
diarree,
·
misselijkheid,
·
hoofdpijn,
·
vermoeidheid,
·
hoge bloeddruk.
Alymsys kan ook veranderingen veroorzaken in laboratoriumtesten uitgevoerd door uw arts. Hiertoe
behoren een verminderd aantal witte bloedcellen, met name van het aantal neutrofielen (één soort
witte bloedcellen die helpen bij de bescherming tegen infecties) in het bloed; aanwezigheid van eiwit
in de urine; verlaagd kalium-, natrium- of fosforgehalte in het bloed (mineralen); verhoogd
bloedsuiker; verhoogd alkalisch fosfatase in het bloed (een enzym); verhoogd serumcreatinine (een
eiwit dat met een bloedtest wordt gemeten om te bepalen hoe goed uw nieren werken); verminderd
hemoglobine (bevindt zich in rode bloedcellen, die zuurstof dragen), dat ernstig zou kunnen zijn.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
buitenverpakking en het etiket van de flacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag
van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
De flacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Infusieoplossingen dienen onmiddellijk na verdunning te worden gebruikt. Wanneer de
infusieoplossing niet direct gebruikt wordt, is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijd
en -omstandigheden tijdens gebruik en deze zullen gewoonlijk niet langer zijn dan 24 uur bij 2°C tot
8°C, tenzij verdunning heeft plaatsgevonden in een steriele omgeving. Als de verdunning heeft
plaatsgevonden in een steriele omgeving, is Alymsys stabiel gedurende 30 dagen bij 2°C tot 8°C na
verdunning en gedurende een periode van 48 uur bij temperaturen tot 30°C.
Gebruik Alymsys niet als u vóór toediening fijne neerslag of verkleuring opmerkt.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is bevacizumab. Elke ml concentraat bevat 25 mg bevacizumab,
wat overeenkomt met 1,4 tot 16,5 mg/ml wanneer het wordt opgelost zoals aanbevolen.
·
Elke 4 ml flacon bevat 100 mg bevacizumab, wat overeenkomt met 1,4 mg/ml wanneer het
wordt opgelost zoals aanbevolen.
·
Elke 16 ml flacon bevat 400 mg bevacizumab, wat overeenkomt met 16,5 mg/ml wanneer het
wordt opgelost zoals aanbevolen.
·
De andere stoffen in dit middel zijn trehalosedihydraat, monobasisch
natriumfosfaatmonohydraat, dinatriumfosfaat, polysorbaat 20 en water voor injecties (zie
rubriek 2 'Alymsys bevat natrium').
Hoe ziet Alymsys eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Alymsys is een concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat). Alymsys is een kleurloze
tot geelachtige of bruinachtige, opalescente vloeistof in een glazen flacon met een rubberen stop. Elke
flacon bevat 100 mg bevacizumab in 4 ml oplossing of 400 mg bevacizumab in 16 ml oplossing. Elke
verpakking Alymsys bevat één flacon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Mabxience Research SL
C/ Manuel Pombo Angulo 28 - 3a y 4a Planta
28050 Madrid
Spanje
Fabrikant
GH GENHELIX S.A.
Parque Tecnológico de León
Edifício GENHELIX
C/Julia Morros, s/n
Armunia, 24009 León, Spanje
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Mabxience Research SL
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +34 917 711 500
Tel: +370 52152025
Luxembourg/Luxemburg
Zentiva, k.s.
Mabxience Research SL
Te.: +35924417136
Tél/Tel: +34 917 711 500
Ceská republika
Magyarország
Zentiva, k.s.
Zentiva Pharma Kft.
Tel: +420 267 241 111
Tel.: +36 1 299 1058
Malta
Medical Valley Invest AB
Zentiva, k.s.
Tlf: +46 40 122131
Tel: +356 277 80 890
Deutschland
Nederland
Servier Deutschland GmbH
Medical Valley Invest AB
Tel: +49 (0)89 57095 01
Tel.: +46 40 122131
Eesti
Norge
Zentiva, k.s.
Medical Valley Invest AB
Tel: +372 52 70308
Tlf: +46 40 122131
Österreich
Win Medica S.A.
G.L. Pharma GmbH
: +30 210 7488 821
Tel: +43 3136 82577
España
Polska
Cipla Europe NV sucursal en España
Zentiva Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 534 16 73
Tel: +48 22 375 92 00
France
Portugal
Zentiva France
Zentiva Portugal, Lda
Tél: +33 (0) 800 089 219
Tel: +351210601360
Hrvatska
România
Zentiva d.o.o.
ZENTIVA S.A.
Tel: +385 1 6641 830
Tel: +4 021 304 7597
Ireland
Slovenija
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
Tel: +353 766 803 944
Tel: +386 360 00 408
Ísland
Slovenská republika
Alvogen ehf.
Zentiva, a.s.
Sími: +354 522 2900
Tel: +421 2 3918 3010
Italia
Suomi/Finland
Zentiva Italia S.r.l.
Medical Valley Invest AB
Tel: +39 02 38598801
Puh/Tel: +46 40 122131
Sverige
Win Medica S.A.
Medical Valley Invest AB
: +30 210 7488 821
Tel: +46 40 122131
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
Tel: +371 67893939
Tel: +44 (0) 800 090 2408
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in <{MM/JJJJ}> <{maand JJJJ}>.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
