Je bent hier:

Aprovel 75 mg

Lees de ervaringen met Aprovel 75 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Aprovel 75 mg tabletten.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 75 mg irbesartan.

Hulpstof met bekend effect: 15,37 mg lactosemonohydraat per tablet.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Tablet.

Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de

andere kant het nummer 2771.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Aprovel is geïndiceerd voor de behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen.

Het is ook geïndiceerd voor de behandeling van nefropathie bij volwassen patiënten met hypertensie

en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubrieken 4.3, 4.4,

4.5 en 5.1).

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering

De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of

zonder voedsel. Een dosis van éénmaal daags 150 mg Aprovel resulteert in een betere controle van de

bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen

met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de

75 jaar.

Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de

dosering Aprovel verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden

toegevoegd (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1). In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een

diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Aprovel leidt (zie rubriek 4.5).

Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden

gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen

onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.

Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Aprovel bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie

is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo

nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5

en 5.1)

Speciale populaties

Verminderde nierfunctie

Patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis

(75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).

Verminderde leverfunctie

Patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen

klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.

Oudere patiënten

Hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg,

is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Aprovel bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn nog niet

vastgesteld. De beschikbare gegevens worden beschreven in de rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan

geen dosisaanbeveling worden gedaan.

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof, of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).

Het gelijktijdig gebruik van Aprovel met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd

bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m

) (zie rubriek 4.5 en

5.1).

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan

optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling

met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden

gecorrigeerd voordat met de behandeling van Aprovel begonnen wordt.

Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie

naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als

ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-

aldosteronsysteem. Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Aprovel, kan een dergelijk effect

verwacht worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.

Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Aprovel wordt gebruikt bij patiënten met

nierfunctieverlies, wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels

aanbevolen. Er is geen ervaring met de toediening van Aprovel bij patiënten die recent een

niertransplantatie hebben ondergaan.

Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten

met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als

cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek dat

deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).

Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)

Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of

aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut

nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-

remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek

4.5 en 5.1).

Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder

supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk

regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet

gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.

Hyperkaliëmie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-

aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Aprovel. Dit geldt met

name voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van

diabetische nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het

serumkalium aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Hypoglykemie: Aprovel kan hypoglykemie induceren, vooral bij diabetische patiënten. Bij patiënten

behandeld met insuline of antidiabetica moet een geschikte bloedglucosemonitoring overwogen

worden; een dosisaanpassing van insuline of antidiabetica kan vereist zijn wanneer aangewezen (zie

rubriek 4.5).

Lithium: de combinatie van lithium en Aprovel wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere

vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of

aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.

Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet

reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve

wordt het gebruik van Aprovel niet aanbevolen.

Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit

van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende

nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-

receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie,

oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen (zie rubriek 4.5). Net als bij andere

antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire

aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.

Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2-

receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een

donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere

prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).

Zwangerschap:

Therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens zwangerschap.

Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve anti-

hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij

het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht. Als

zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten

onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie

(zie rubriek 4.3 en 4.6).

Pediatrische patiënten: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens

zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe

gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).

Hulpstoffen:

Aprovel 75 mg tablet bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-

intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet

te gebruiken.

Aprovel 75 mg tablet bevat natrium. Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet,

dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van

irbesartan vergroten, hoewel Aprovel veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals

bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met

hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met

de behandeling met Aprovel begonnen wordt (zie rubriek 4.4).

Aliskiren-bevattende middelen of ACE-remmers: de gegevens uit klinische studies laten zien dat

dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde

gebruik van ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt

gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een

verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel

geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).

Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van

andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig

gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende

zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen

(b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie

rubriek 4.4).

Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens

gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden

beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien

gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te

controleren.

Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten

gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2

remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect

verzwakken.

Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's

leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,

en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De

combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. Patiënten dienen

adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na

aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.

Repaglinide: irbesartan kan OATP1B1 remmen. In een klinisch onderzoek werd gemeld dat irbesartan

de C

max

en het AUC van repaglinide (substraat van OATP1B1) respectievelijk 1,8 maal en 1,3 maal

verhoogt wanneer het 1 uur vóór repaglinide wordt toegediend. In een ander onderzoek werd geen

relevante farmacokinetische interactie gemeld wanneer de twee geneesmiddelen gelijktijdig werden

toegediend. Daarom kan dosisaanpassing van een antidiabetische behandeling zoals repaglinide nodig

zijn (zie rubriek 4.4).

Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de

farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt

voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen

significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan

gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door

CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van

irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door

gelijktijdige toediening van irbesartan.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de

zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor

antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie

rubriek 4.3 en 4.4).

Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek

naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste

trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.

Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2-

receptor antagonisten, kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten

die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met

een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de

angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt

vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te

worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.

Blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester kan

foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en

neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceren (zie rubriek 5.3).

Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een

echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder

angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op

hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).

Borstvoeding

Doordat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van Aprovel tijdens het

geven van borstvoeding wordt Aprovel afgeraden. Tijdens de borstvoeding hebben alternatieve

behandelingen met een beter vastgesteld veiligheidsprofiel de voorkeur, in het bijzonder tijdens het

geven van borstvoeding aan pasgeborenen en prematuren.

Het is niet bekend of irbesartan/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.

Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij ratten blijkt dat

irbesartan/metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).

Vruchtbaarheid

Irbesartan had geen effect op de vruchtbaarheid van behandelde ratten en hun nakomelingen tot aan de

dosering waarbij de eerste tekenen van toxiciteit bij de ouderdieren optraden (zie rubriek 5.3).

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan invloed

heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van

voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid

of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.

4.8

Bijwerkingen

In placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met hypertensie was er over het algemeen geen

verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep

(56,5%). Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam

minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiënten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep

(4,5%). De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen

doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling.

Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd

orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de

placebogroep.

De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken

waarbij 1965 hypertensieve patiënten irbesartan toegediend kregen. Bij diabetische hypertensieve

patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer

dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (*).

De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van

de volgende conventie:

zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥

1/100, <

1/10); soms (≥

1/1.000, < 1/100); zelden

(≥

1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen

gerangschikt naar afnemende ernst.

Bijwerkingen die gemeld zijn tijdens de post-marketing ervaringen staan ook vermeld. Deze

bijwerkingen zijn afgeleid van spontane meldingen.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Niet bekend:

anemie, trombocytopenie

Immuunsysteemaandoeningen

Niet bekend:

overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk, anafylactische reactie,

anafylactische shock

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Niet bekend:

hyperkaliëmie, hypoglykemie

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak:

duizeligheid, orthostatische duizeligheid*

Niet bekend:

vertigo, hoofdpijn

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

Niet bekend:

tinnitus

Hartaandoeningen

Soms:

tachycardie

Bloedvataandoeningen

Vaak:

orthostatische hypotensie*

Soms:

roodheid (flushing)

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Soms:

hoesten

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak:

misselijkheid/braken

Soms:

diarree, dyspepsie/brandend maagzuur

Niet bekend:

dysgeusie

Lever- en galaandoeningen

Soms:

geelzucht

Niet bekend:

hepatitis, abnormale leverfuncties

Huid- en onderhuidaandoeningen

Niet bekend:leukocytoclastische vasculitis

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Vaak:

pijn aan de skeletspieren*

Niet bekend:

gewrichtspijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine

kinase spiegels), spierkrampen

Nier- en urinewegaandoeningen

Niet bekend:

aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiënten. (zie

rubriek 4.4)

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Soms:

seksuele disfunctie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak:

vermoeidheid

Soms:

pijn op de borst

Onderzoeken

Zeer vaak:

Hyperkaliëmie* kwam vaker voor bij diabetespatiënten die behandeld werden met

irbesartan ten opzichte van placebo. Bij hypertensieve diabetespatiënten met

microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l) voor

bij 29,4% van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de

patiënten in de placebogroep. Bij hypertensieve diabetespatiënten met chronische

nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l)

voor bij 46,3% van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten

in de placebogroep.

Belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen

(1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werd

in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.

Bij 1,7% van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie

behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van

haemoglobine* gezien.

Vaak:

Pediatrische patiënten

In een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie,

kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%),

hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van deze

studie, waren de meest frequente laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en

verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op

toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en

tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is geen specifieke informatie

beschikbaar over de behandeling na overdosering met Aprovel. De patiënt dient nauwkeurig

geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken

van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden. Actieve kool kan nuttig zijn bij

de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig.

ATC-code: C09C A04

Werkingsmechanisme

Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT

)-antagonist.

Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de

-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme

van de angiotensine-2 (AT

)-receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en

angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen

doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beïnvloed door irbesartan alleen. Irbesartan

remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine

afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te

zijn.

Klinische werkzaamheid

Hypertensie

Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is

van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger

dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode

(d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg

(systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.

De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect

houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na

24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. Eénmaal

daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale

dosis verdeeld over twee giften.

Het bloeddrukverlagend effect van Aprovel treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt

4-6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij

chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de

uitgangswaarde. ‘Re-bound’-hypertensie is niet waargenomen.

De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiënten bij wie

de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag

gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde,

bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).

De werkzaamheid van Aprovel wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij

andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen

hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op

irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide

(b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een

zwarte huidskleur dat bij blanken.

Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.

Pediatrische patiënten

Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg

(medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en

adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de

familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit

variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage

dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er waren geen significant verschillen

zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten

dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium

dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten

opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo. Patiënten behandeld met

placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en

SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld

met irbesartan (zie rubriek 4.2).

Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie

De “Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)” toont aan dat irbesartan de progressie van

nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.

IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Aprovel,

amlodipine en placebo werden vergeleken. Bij 1715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes,

proteïnurie ≥

900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0–3,0 mg/dl, werden de lange termijn

effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Aprovel op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.

Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Aprovel, van 2,5 mg

naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgroepen werden

patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de

vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ≤

135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde

> 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken. Zestig procent (60%) van de

patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan

en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve

risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale

nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire

renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20%

relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met

amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde

eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve

trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van

serumcreatinine werd waargenomen.

Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde,

serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In

de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele

studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de

betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale

cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale

populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een

afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op

placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij

vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl

hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen

duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.

Het onderzoek naar de effecten van “Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met

type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)” toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken

proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecontroleerd

dubbelblind/morbiditeitsonderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie

(30-300 mg/dag)

en normale nierfunctie (serum creatinine ≤

1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in

vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Aprovel op de progressie tot

klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename

in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid). De vooraf

vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ≤

135/85 mmHg. Indien nodig werden, om de

streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE-remmers, angiotensine-2-

receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare

bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met

irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het

eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis

versus placebo (p = 0,0004) demonstreert. Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie

snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen. De

vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie maanden zichtbaar en

hield gedurende de periode van 2 jaar aan. Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag)

trad frequenter op in de Aprovel 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).

Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)

In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and

in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een

angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.

ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of

cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.

VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.

In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten

en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of

hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige

farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en

angiotensine II-receptorantagonisten.

ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden

ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)

was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de

standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken

bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De

studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.

Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan

in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,

hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de

placebogroep.

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische

beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen

belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.

Distributie

De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire

bloedcomponenten. Het verdelingsvolume is 53-93 liter.

Biotransformatie

Na orale of intraveneuze toediening van

C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende

radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door

glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is

irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek

in vitro

toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd

wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar

effect.

Lineariteit/non-lineariteit

Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot

600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van

doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is

niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt. De totale

lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De

terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. ‘Steady state’-

plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse

doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na

herhaalde éénmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets

hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan

bleven ongewijzigd. Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig. De AUC- en C

max

-waarden van

irbesartan waren in ouderen personen (≥

65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter,

de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oudere patiënten is dosisaanpassing

niet nodig.

Eliminatie

Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden. Zowel na

orale als na IV-toediening van

C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de

urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als

onveranderd irbesartan.

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een

enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse

dosering van 150 mg gedurende vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk

voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder

dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat C

max

, AUC en

mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met

150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na

herhaald eenmaal daags doseren.

Verminderde nierfunctie

Bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische

parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse

verwijderd.

Verminderde leverfunctie

Bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet

belangrijk gewijzigd.

Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante

doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan

(≥

250 mg/kg/dag

in ratten en ≥

100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode

bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (≥

500 mg/kg/dag)

veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële

nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties);

deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke

leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van

de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ≥

90 mg/kg/dag, in makaken bij doses

≥

10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het

farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de

hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.

Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.

In onderzoeken bij mannelijke en vrouwelijke ratten werden de vruchtbaarheid en reproductieve

prestaties niet beïnvloed, zelfs niet bij orale doses van irbesartan die toxiciteit bij de ouderdieren

veroorzaakte (van 50 tot 650 mg/kg/dag), waaronder mortalitiet bij de hoogste dosis. Er zijn geen

significante effecten waargenomen op het aantal corpora lutea, innestelingen, of levende foetussen.

Irbesartan beïnvloedde de overleving, ontwikkeling of reproductie van de nakomelingen niet.

Onderzoeken bij dieren tonen aan dat radioactief gelabelde irbesartan in de foetussen van ratten en

konijnen wordt gevonden. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.

Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-

ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd

abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit,

waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Microkristallijne cellulose

Carboxymethylcellulosenatrium

Lactosemonohydraat

Magnesiumstearaat

Colloïdaal siliciumdioxide

Voorverstijfseld maïszetmeel

Poloxameer 188.

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

3 jaar.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Houdbaarheid

Bewaren beneden 30°C.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Doos met 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.

Doos met 28 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.

Doos met 56 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.

Doos met 98 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.

Doos met 56 x 1 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

sanofi-aventis groupe

54, rue La Boétie

F - 75008 Paris - Frankrijk

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/97/046/001-003

EU/1/97/046/010

EU/1/97/046/013

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING

VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste vergunning: 27 augustus 1997

Datum van laatste hernieuwing: 27 augustus 2007

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese

Geneesmiddelen Bureau http://www.ema.europa.eu/.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Aprovel 150 mg tabletten.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 150 mg irbesartan.

Hulpstof met bekend effect : 30,75 mg lactosemonohydraat per tablet.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Tablet.

Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de

andere kant het nummer 2772.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Aprovel is geïndiceerd voor de behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen.

Het is ook geïndiceerd voor de behandeling van nefropathie bij volwassen patiënten met hypertensie

en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubrieken 4.3, 4.4,

4.5 en 5.1).

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering

De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of

zonder voedsel. Een dosis van éénmaal daags 150 mg Aprovel resulteert in een betere controle van de

bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen

met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de

75 jaar.

Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de

dosering Aprovel verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden

toegevoegd (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1). In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een

diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Aprovel leidt (zie rubriek 4.5).

Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden

gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen

onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.

Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Aprovel bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie

is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo

nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5

en 5.1)

Speciale populaties

Verminderde nierfunctie

Patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis

(75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).

Verminderde leverfunctie

Patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen

klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.

Oudere patiënten

Hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg,

is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Aprovel bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn nog niet

vastgesteld. De beschikbare gegevens worden beschreven in de rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan

geen dosisaanbeveling worden gedaan.

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzamestof, of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).

Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).

Het gelijktijdig gebruik van Aprovel met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd

bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (zie rubriek 4.5 en