Aptivus 250 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aptivus 250 mg zachte capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke zachte capsule bevat 250 mg tipranavir.
Hulpstoffen met bekend effect: Elke zachte capsule bevat
100,0 mg ethanol, 455,0 mg macrogolglycerolricinoleaat en 12,6 mg sorbitol
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Zachte capsule.
Roze, langwerpige zachte gelatinecapsule bedrukt met 'TPV 250' in het zwart.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Aptivus, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, is geïndiceerd voor antiretrovirale
combinatietherapie bij hiv-1 infectie bij uitgebreid voorbehandelde volwassenen en jongvolwassenen
van 12 jaar of ouder met een lichaamsoppervlak (Body Surface Area, BSA) van 1,3 m2 of een
gewicht van 36 kg en met virus dat resistent is tegen meerdere proteaseremmers. Aptivus mag alleen
worden gebruikt als onderdeel van een actieve combinatie van een antiretrovirale therapie bij patiënten
zonder andere behandelingsmogelijkheden.
Bij de keuze om te starten met een behandeling met Aptivus, gecombineerd met laag gedoseerd
ritonavir, moeten de behandelingsgeschiedenis van de individuele patiënt en de virale resistentie tegen
de verschillende middelen zorgvuldig geëvalueerd worden. Genotypische of fenotypische bepalingen
(indien beschikbaar) en de behandelingsgeschiedenis moeten als leidraad dienen voor het gebruik van
Aptivus. Bij de start van de behandeling dient rekening gehouden te worden met de combinaties van
mutaties die een negatief effect kunnen hebben op de virologische respons op Aptivus, gecombineerd
met laag gedoseerd ritonavir (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Aptivus moet altijd gecombineerd worden met laag gedoseerd ritonavir als farmacokinetische booster
en gebruikt worden in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. De Samenvatting van de
Productkenmerken van ritonavir moet daarom geraadpleegd worden voorafgaand aan de start van de
behandeling met Aptivus (vooral met betrekking tot de rubrieken contra-indicaties, waarschuwingen
en bijwerkingen).
Aptivus dient te worden voorgeschreven door artsen die ervaring hebben met de behandeling van hiv-1
infectie.
Het lichaamsoppervlak (BSA) kan als volgt worden berekend:
-:()=()×()
3.600
Doseringen van ritonavir lager dan 200 mg tweemaal daags dienen niet gebruikt te worden, omdat het
werkzaamheidsprofiel van de combinatie dan zou kunnen worden beïnvloed.
Aangezien er op dit moment slechts beperkte werkzaamheids- en veiligheidsgegevens bekend zijn met
betrekking tot jongvolwassenen (zie rubriek 5.1), is bij deze patiëntengroep grondige controle van de
virologische respons en verdraagbaarheid geboden.
Gemiste dosis
De patiënt moet erop gewezen worden dat het noodzakelijk is dat Aptivus en ritonavir elke dag
volgens voorschrift worden ingenomen. Als de patiënt meer dan 5 uur na het geplande innamemoment
merkt dat hij zijn medicatie is vergeten in te nemen, dient hij de dosis over te slaan en met inname van
de volgende dosis Aptivus en ritonavir te wachten tot het gebruikelijke tijdstip. Als de patiënt binnen 5
uur na het geplande innamemoment bedenkt dat hij zijn medicatie is vergeten in te nemen, dan dient
hij de gemiste dosis alsnog direct in te nemen. De daaropvolgende doseringen Aptivus en ritonavir
kunnen op het gebruikelijke tijdstip worden ingenomen.
Ouderen
Aan de klinische studies met Aptivus deden onvoldoende mensen van 65 jaar en ouder mee om vast te
kunnen stellen of zij anders reageren dan jongere mensen (zie rubriek 5.2). In het algemeen is
voorzichtigheid geboden bij het toedienen en het monitoren van Aptivus bij ouderen, omdat zij vaker
een verminderde lever-, nier- of hartfunctie hebben en vaker andere aandoeningen hebben of andere
therapieën volgen (zie rubriek 4.4).
Verminderde leverfunctie
Tipranavir wordt gemetaboliseerd door het hepatische systeem. Verminderde leverfunctie kan daarom
een toename van de blootstelling aan tipranavir en een verslechtering van het veiligheidsprofiel tot
gevolg hebben. Aptivus dient daarom met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met milde
leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A) met frequentere controle. Aptivus is gecontra-indiceerd voor
patiënten met matige tot ernstige (Child-Pugh klasse B of C) leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.3, 4.4
en 5.2).
Verminderde nierfunctie
Er is geen aanpassing van de dosis nodig bij patiënten met verminderde nierfunctie (zie rubrieken 4.4
en 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Aptivus capsules bij kinderen van 2 tot 12 jaar zijn niet
vastgesteld. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1 en 5.2, maar er
kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Bovendien kan met Aptivus capsules geen passende dosisaanpassing worden verkregen bij kinderen
jonger dan 12 jaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Aptivus zachte capsules, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, dienen met voedsel te worden
ingenomen (zie rubriek 5.2).
Aptivus zachte capsules dienen in hun geheel te worden doorgeslikt zonder ze te openen of erop te
kauwen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B of C).
Gelijktijdig gebruik van rifampicine met Aptivus, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir is
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
Kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, vanwege het risico op
verlaagde plasmaconcentraties en vermindert klinisch effect van tipranavir (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van Aptivus, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, en werkzame stoffen die
voor de klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A, en waarbij verhoogde plasmaconcentraties
geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen. Tot deze werkzame stoffen
behoren anti-aritmica (zoals amiodaron, bepridil, kinidine), antihistaminica (zoals astemizol,
terfenadine), ergot-alkaloïden (zoals dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine),
motiliteitsbevorderende middelen (zoals cisapride), antipsychotica (zoals pimozide, sertindol,
quetiapine, lurasidon), sedativa/slaapmiddelen (zoals oraal toegediend midazolam en triazolam) en
HMG-CoA reductaseremmers (zoals simvastatine en lovastatine) (zie rubriek 4.5). Ook het gebruik
van de 1-adrenoreceptorantagonist alfuzosine en van sildenafil, gebruikt voor de behandeling van
pulmonale hypertensie. Verder, gelijktijdig gebruik van Aptivus met laag gedoseerd ritonavir en
geneesmiddelen die sterk afhankelijk zijn van CYP2D6 voor de klaring, waaronder de anti-aritmica
flecaïnide, propafenon en metropolol toegediend bij hartfalen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van colchicine en Aptivus/ritonavir bij patiënten met nier- of
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Aptivus moet toegediend worden met laag gedoseerd ritonavir om therapeutisch effect te verkrijgen
(zie rubriek 4.2). Indien tipranavir ten onrechte niet gecombineerd wordt met ritonavir zal dit leiden tot
verlaagde plasmaspiegels van tipranavir, die onvoldoende kunnen zijn om het gewenste antivirale
effect te bereiken. Patiënten moeten hierover ingelicht worden.
Aptivus geneest hiv-1 infecties of AIDS niet. Patiënten die Aptivus of andere antiretrovirale therapie
krijgen, kunnen nog steeds opportunistische infecties en andere complicaties van hiv-1 infectie
ontwikkelen.
Leveraandoeningen
Aptivus is gecontra-indiceerd bij patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh
klasse B of C). Er is momenteel weinig bekend over het gebruik van Aptivus, gecombineerd met laag
gedoseerd ritonavir, bij patiënten die ook geïnfecteerd zijn met hepatitis B of C. Patiënten met
chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een
hoger risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen aan de lever. Aptivus dient bij deze
patiëntenpopulatie alleen voorgeschreven te worden als het potentiële voordeel opweegt tegen het
Patiënten met milde leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A) moeten nauwlettend gecontroleerd
worden.
Patiënten met een bestaande leverfunctiestoornis, waaronder chronische actieve hepatitis, hebben
vaker leverfunctiestoornissen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten op gebruikelijke
wijze worden gecontroleerd. Als de leverfunctie tijdens het gebruik van Aptivus met ritonavir verder
verslechtert, dient het gebruik gestaakt te worden.
Tijdens het gebruik van Aptivus, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, is melding gemaakt van
klinische hepatitis en hepatische decompensatie, waaronder enkele fatale gevallen. In het algemeen
betrof dit patiënten met hiv in een gevorderd stadium die meerdere geneesmiddelen tegelijkertijd
gebruikten. Voorzichtigheid is geboden indien Aptivus wordt toegediend aan patiënten met
afwijkingen in de leverenzymen of met hepatitis in de anamnese. Intensieve controle van
ALAT/ASAT dient bij deze patiënten overwogen te worden.
Aptivus-therapie dient niet gestart te worden bij patiënten met ASAT of ALAT-waarden voor aanvang
van de behandeling hoger dan 5 maal de Upper Limit Normal (ULN) voordat de uitgangswaarden van
ASAT/ALAT zijn gestabiliseerd tot lager dan 5 maal de ULN, tenzij het potentiële voordeel opweegt
tegen het mogelijke risico.
Aptivus-therapie dient gestopt te worden bij patiënten met toename van ASAT of ALAT hoger dan 10
maal de ULN, en bij patiënten die symptomen van klinische hepatitis ontwikkelen tijdens de
behandeling. Als een andere oorzaak wordt geïndentificeerd (bijvoorbeeld acute hepatitis A, B of C,
ziekte van de galblaas, andere geneesmiddelen) dan kan overwogen worden om opnieuw met Aptivus
te starten als ASAT/ALAT zijn teruggekeerd naar uitgangswaarden voor de betreffende patiënt.
Leverfunctiecontrole
Voor de aanvang van de behandeling dienen leverfunctiebepalingen uitgevoerd en geëvalueerd te
worden. Dit dient herhaald te worden twee en vier weken na aanvang van de therapie, vervolgens elke
vier weken tot 24 weken, en daarna om de acht tot twaalf weken. Als Aptivus en laag gedoseerd
ritonavir worden gegeven aan patiënten met verhoogde ASAT en ALAT, milde leverinsufficiëntie,
chronische hepatitis B of C of andere onderliggende leveraandoeningen, is intensievere controle
aangewezen (te weten: voor aanvang van de behandeling, elke twee weken tijdens de eerste drie
maanden van de behandeling en daarna maandelijks tot 48 weken, en vervolgens elke acht tot twaalf
weken).
Therapie-naïeve patiënten
In een studie bij therapie-naïeve volwassen patiënten waarin tipranavir 500 mg met ritonavir 200 mg
tweemaal daags werd vergeleken met lopinavir/ritonavir, bleken (graad 3 of 4) transaminase
verhogingen vaker op te treden in de tripanavir met ritonavir arm, zonder enig voordeel op het vlak
van werkzaamheid (trend richting lagere effectiviteit). De studie is na 60 weken voortijdig gestopt.
Tipranavir met ritonavir dient daarom niet te worden voorgeschreven aan therapie-naïeve patiënten
(zie rubriek 4.2).
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met verminderde nierfunctie wordt geen toename van de plasmaconcentraties verwacht,
aangezien tipranavir vrijwel niet renaal wordt geklaard.
Hemofilie
Er is melding gemaakt van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en
haemarthrose bij patiënten met hemofilie type A en B, die behandeld werden met proteaseremmers.
Sommige patiënten kregen extra factor VIII. In meer dan de helft van de gerapporteerde gevallen werd
de behandeling met proteaseremmers gecontinueerd of hervat wanneer de behandeling was gestopt.
Bloedingen
Deelnemers aan het RESIST onderzoek die Aptivus met ritonavir gebruikten leken een verhoogd
risico op bloedingen te hebben: na 24 weken was het relatieve risico 1,98 (95% CI = 1,03 ­ 3,80). Na
48 weken was het relatieve risico afgenomen tot 1,27 (95% CI = 0,76-2,12). Er was geen patroon in de
aard van de bloedingen en er waren geen verschillen in stollingsparameters. De betekenis van deze
waarneming wordt nog verder geëvalueerd.
Bij patiënten die behandeld werden met Aptivus zijn fatale en niet-fatale intracraniële bloedingen
(ICB) gemeld. Vele van deze patiënten hadden andere aandoeningen of gebruikten tegelijkertijd
andere geneesmiddelen die mogelijk de oorzaak waren van of bijgedragen hebben aan deze
complicatie. In sommige gevallen kan een rol van Aptivus echter niet worden uitgesloten. Er is geen
patroon van afwijkende hematologische of stollingsparameters waargenomen bij patiënten in het
algemeen of voorafgaand aan het ontstaan van ICB. Daarom is routinematige controle van de
stollingsparameters momenteel niet geïndiceerd tijdens de behandeling van patiënten met Aptivus.
In het verleden is een verhoogd risico op ICB waargenomen bij patiënten met hiv-1 in een gevorderd
stadium of met AIDS; het type patiënten dat behandeld werd in het klinisch onderzoek met Aptivus.
In in vitro experimenten werd gezien dat tipranavir de humane plaatjesaggregatie remt bij
concentraties vergelijkbaar met de blootstelling bij patiënten die Aptivus met ritonavir gebruiken.
Gelijktijdige toediening van vitamine E en tipranavir bij ratten verhoogde het bloedingseffect van
tipranavir (zie rubriek 5.3).
Aptivus, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij
patiënten die een mogelijk verhoogd risico op bloedingen hebben door trauma, chirurgie of andere
aandoeningen of die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze de kans op bloedingen
verhogen, zoals plaatjesaggregatieremmers en anticoagulantia, of bij patiënten die extra vitamine E
gebruiken. Gebaseerd op de beperkte doseringen die gebruikt zijn in klinisch onderzoek wordt
aanbevolen om patiënten niet meer dan 1.200 IU vitamine E per dag te laten gebruiken samen met
Aptivus.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Bij tipranavir/ritonavir werd in klinische studies een hogere
stijging van de serumlipiden waargenomen dan bij referentieproducten (andere proteaseremmers).
Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-
behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Immuunreactiveringssyndroom
Op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie wordt gestart bij met hiv-geïnfecteerde
patiënten met ernstige immuundeficiëntie, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog
aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of
verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral gezien in de eerste weken of
maanden na het starten van antiretrovirale combinatietherapie. Relevante voorbeelden zijn
cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumocystis
pneumonie. Elke ontstekingsreactie moet worden beoordeeld en zo nodig behandeld. Verder is het
opvlammen van herpes simplex en herpes zoster infecties gezien in klinische studies met Aptivus,
gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir.
Huiduitslag
Milde tot matige huiduitslag waaronder urticaria, maculopapuleuse huiduitslag en fotosensitiviteit, zijn
gerapporteerd bij personen die Aptivus, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir gebruikten. In fase
III onderzoeken werden na 48 weken diverse soorten huiduitslag gezien bij 15,5% van de mannen en
bij 20,5% van de vrouwen die Aptivus gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir gebruikten. In een
interactiestudie bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers die een éénmalige dosis ethinyloestradiol kregen
gevolgd door Aptivus gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir werd bij 33% van de personen
huiduitslag gezien. Huiduitslag samen met gewrichtspijn of stijfheid, samenknijpen van de keel, of
zich uitbreidende pruritis zijn gerapporteerd bij zowel mannen als vrouwen die Aptivus gecombineerd
met laag gedoseerd ritonavir kregen toegediend. Bij de klinische studie met kinderen kwam
huiduitslag (alle maten van ernst en alle oorzaken) gedurende de 48 weken van de behandeling vaker
voor dan bij volwassen patiënten.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige
blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om
een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk
kunnen bewegen.
Interacties
Het interactieprofiel van tipranavir, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, is complex. De
(mogelijke) mechanismen die bijdragen aan het interactieprofiel van tipranavir zijn beschreven (zie
rubriek 4.5).
Abacavir en zidovudine
Gelijktijdig gebruik van Aptivus, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, met zidovudine of
abacavir, resulteert in een significante verlaging in plasmaspiegels van deze nucleoside reverse
transcriptase remmers (NRTI's). Daarom wordt gelijktijdig gebruik van zidovudine of abacavir met
Aptivus, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir niet aanbevolen, tenzij er geen andere NRTI's
beschikbaar zijn voor een goede behandeling (zie rubriek 4.5).
Proteaseremmers
Gelijktijdig gebruik van Aptivus, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, met de proteaseremmers
amprenavir, lopinavir of saquinavir (ieder gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir) in een dual
boosted regime, resulteert in significante afname van de plasmaconcentraties van deze
proteaseremmers. Een aanzienlijke afname van de plasmaspiegel van atazanavir en een duidelijke
toename van spiegels van tipranavir en ritonavir werd waargenomen bij gelijktijdig gebruik van
atazanavir met Aptivus in combinatie met ritonavir (zie rubriek 4.5). Op dit moment zijn er geen
gegevens beschikbaar over de interactie van tipranavir, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir,
met andere dan bovengenoemde proteaseremmers. Daarom wordt gelijktijdige toediening van
proteaseremmers met tipranavir, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, niet aanbevolen.
Orale anticonceptiemiddelen en oestrogenen
Aangezien de concentratie van ethinylestradiol wordt verlaagd, wordt gelijktijdig gebruik hiervan met
Aptivus, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir ontraden. Andere of aanvullende
anticonceptiemaatregelen moeten worden genomen wanneer anticonceptiemiddelen op
oestrogeenbasis gelijktijdig worden gebruikt met Aptivus, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir
(zie rubriek 4.5). Patiënten die oestrogenen gebruiken als hormonale suppletietherapie dienen onder
medische controle te blijven om symptomen van oestrogeendeficiëntie te onderkennen. Vrouwen die
oestrogenen gebruiken hebben mogelijk een verhoogd risico op niet ernstige huiduitslag.
Halofantrine, lumefantrine
Toediening van halofantrine en lumefantrine samen met Aptivus, gecombineerd met laag gedoseerd
ritonavir, wordt niet aanbevolen vanwege de metabole profielen van halofantrine en lumefantrine en
het inherente risico op het induceren van torsades de pointes (zie rubriek 4.5).
Disulfiram/metronidazol
Aptivus zachte capsules bevatten alcohol (7% ethanol, dit is 100 mg per capsule of 200 mg per
dosering) dat disulfiram-achtige reacties kan geven wanneer het wordt toegediend in combinatie met
disulfiram of andere geneesmiddelen die deze reactie geven (bijvoorbeeld metronidazol).
Fluticason
Gelijktijdig gebruik van tipranavir, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, en fluticason of andere
glucocorticosteroïden die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 wordt niet aanbevolen, tenzij het
mogelijke voordeel van de behandeling opweegt tegen het risico op systemische effecten van
corticosteroïden, waaronder het syndroom van Cushing en adrenerge suppressie (zie rubriek 4.5).
Atorvastatine
Tipranavir, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, verhoogt de plasmaspiegels van atorvastatine
(zie rubriek 4.5). De combinatie wordt niet aanbevolen. Het gebruik van andere HMG-CoA
reductaseremmers, zoals pravastatine, fluvastatine of rosuvastatine dient overwogen te worden (zie
rubriek 4.5). Echter, als atorvastatine specifiek nodig is voor een goede behandeling, dan dient te
worden gestart met de laagste dosis en is nauwkeurige controle vereist.
Omeprazol en andere protonpompremmers
Het gecombineerde gebruik van Aptivus met ritonavir met omeprazol, esomeprazol of met andere
protonpompremmers wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Colchicine
Bij gelijktijdige toediening wordt bij patiënten met een normale nier- en leverfunctie een verlaging van
de dosering colchicine of een onderbreking van de colchicinebehandeling aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Salmeterol
Gelijktijdig gebruik van salmeterol en Aptivus, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, wordt niet
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Bosentan
Als gevolg van de opvallende hepatotoxiciteit van bosentan en de mogelijke toename van de
levertoxiciteit bij gebruik van Aptivus, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, wordt deze
combinatie niet aanbevolen.
Waarschuwingen met betrekking tot bepaalde hulpstoffen
Aptivus bevat macrogolglycerol ricinoleaat, dat maagklachten en diarree kan veroorzaken.
Dit geneesmiddel bevat 100 mg alcohol (ethanol) per capsule. De hoeveelheid per 250 mg in dit
geneesmiddel (d.w.z. één capsule) komt overeen met minder dan 3 ml bier of 1 ml wijn. De geringe
hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel heeft geen merkbare effecten.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het interactieprofiel van Aptivus, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, is complex en vereist
speciale aandacht, vooral bij combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Metabole eigenschappen van tipranavir
Tipranavir is een substraat, een inductor en een remmer van cytochroom P 450 CYP3A.
Gecombineerde toediening met ritonavir in de aanbevolen dosering (zie rubriek 4.2) resulteert in een
netto remming van P450 CYP3A. Gelijktijdig gebruik van Aptivus, gecombineerd met laag gedoseerd
ritonavir met geneesmiddelen die primair gemetaboliseerd worden door CYP3A kan resulteren in
veranderde plasmaspiegels van tipranavir of de andere geneesmiddelen. Dit kan van invloed zijn op
het therapeutische effect of op het optreden van ongewenste effecten (zie onderstaande lijst en details
van betrokken middelen). Geneesmiddelen die met name gecontra-indiceerd zijn vanwege de te
verwachten mate van de interactie en de mogelijkheid van het optreden van ernstige bijwerkingen
worden hieronder beschreven en zijn genoemd in rubriek 4.3.
Bij 16 gezonde vrijwilligers is een cocktailstudie uitgevoerd met tweemaal daags 500 mg tipranavir
met 200 mg ritonavir, gedurende 10 dagen toegediend via capsules, om het netto effect op de activiteit
van hepatisch CYP 1A2 (cafeïne), 2C9 (warfarine), 2D6 (dextromethorfan), zowel intestinaal als
hepatisch CYP 3A4 (midazolam) en P-glycoproteïne (P-gp) (digoxine) te beoordelen. Bij steady-state
trad een significante inductie van CYP1A2 en een geringe inductie van CYP 2C9 op. Er werd een
krachtige remming van CYP 2D6 en zowel hepatisch als intestinaal CYP 3A4-activiteit waargenomen.
De P-gp-activiteit werd significant geremd na toediening van de eerste dosis, maar er trad een geringe
inductie op bij steady-state. De praktische aanbevelingen naar aanleiding van deze studie worden
hieronder aangegeven.
Uit onderzoek met humane levermicrosomen blijkt dat tipranavir een remmer is van CYP 1A2, CYP
2C9, CYP 2C19 en CYP 2D6. Het potentiële netto effect van tipranavir met ritonavir op CYP 2D6 is
remming, omdat ritonavir ook een remmer is van CYP 2D6. Het in vivo netto effect van tipranavir met
ritonavir op CYP 1A2, CYP 2C9 en CYP 2C19, dat na enkele dagen behandeling werd gezien in een
voorlopig onderzoek, duidt op een mogelijk inducerende werking van tipranavir met ritonavir op
CYP1A2 en in mindere mate op CYP2C9 en P-gp. Het is onbekend of tipranavir een remmer of een
inductor is van glucuronosyltransferasen en of tipranavir CYP 1A2, CYP 2C9 en CYP 2C19 induceert.
In vitro studies laten zien dat tipranavir zowel substraat als remmer is van P-gp.
Het is moeilijk te voorspellen wat het netto effect is van Aptivus, gecombineerd met laag gedoseerd
ritonavir, op de orale biologische beschikbaarheid en plasmaspiegel van middelen die zowel substraat
zijn van CYP3A als van P-gp. Het netto effect zal variëren, afhankelijk van de relatieve affiniteit van
de gelijktijdig toegediende stof voor CYP3A en P-gp, en de mate van het intestinale first-pass
metabolisme/efflux.
Gelijktijdige toediening van Aptivus en middelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan leiden tot
verlaagde tipranavir-spiegels en een verminderd therapeutisch effect (zie onderstaande tekst met
informatie over de onderzochte middelen). Gelijktijdige toediening van Aptivus en geneesmiddelen
die P-gp remmen kan de tipranavir plasmaspiegels doen stijgen.
Bekende en theoretische interacties met geselecteerde antiretrovirale en niet-antiretrovirale
geneesmiddelen staan vermeld in de onderstaande tabel.
Interactietabel
Interacties tussen Aptivus en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen staan vermeld in de
onderstaande tabel (toename wordt aangeduid als '', afname als '', geen verandering als '',
eenmaal daags als 'QD', tweemaal daags als 'BID', concentratie aan het eind van het
doseringsinterval als 'C').
Tenzij anders vermeld zijn de hieronder beschreven onderzoeken uitgevoerd met de aanbevolen
dosering van Aptivus/r (d.w.z. 500/200 mg BID). Echter, enkele farmacokinetische
interactieonderzoeken werden niet met deze aanbevolen dosering uitgevoerd. De resultaten van deze
onderzoeken kunnen evenwel worden geëxtrapoleerd naar de aanbevolen dosering, aangezien bij de
Therapeutische klasse
Interactie Geometrisch
Aanbevelingen omtrent
van het geneesmiddel
gemiddelde verandering (%)
gelijktijdige toediening
Anti-
infectieuze middelen
Antiretrovirale middelen
Nucleoside en nucleotide reverse transcriptaseremmers (NRTI's)
Omdat nucleoside- en nucleotide-analogen geen relevant effect op het P450-enzymsysteem hebben, is er
geen dosisaanpassing van Aptivus vereist bij gelijktijdig gebruik van deze geneesmiddelen.
Abacavir 300 mg BID
Cmax van abacavir 46%
Het gelijktijdig gebruik van Aptivus,
(TPV/r 750/100 mg BID)
AUC van abacavir 36%
gecombineerd met laag gedoseerd
ritonavir, met abacavir wordt niet
De klinische relevantie van deze
aanbevolen, tenzij geen andere
afname is niet vastgesteld, maar
NRTI's beschikbaar zijn voor een
het kan de werkzaamheid van
goede behandeling. In dit soort
abacavir verminderen.
gevallen kan geen advies over
dosisaanpassing van abacavir
Het mechanisme is niet bekend.
worden gegeven (zie rubriek 4.4).
Didanosine
Cmax van didanosine 43%
Men dient de inname van de
200 mg BID, 60 kg
AUC van didanosine 33%
maagsapresistente formulering van
(TPV/r 250/200 mg BID)
didanosine en Aptivus zachte
- 125 mg BID, < 60 kg
Cmax van didanosine 24%
capsules, gecombineerd met laag
(TPV/r 750/100 mg BID)
AUC van didanosine
gedoseerd ritonavir, met minimaal 2
uur van elkaar te scheiden om
De klinische relevantie van deze
onverenigbaarheid van de
daling van de didanosinespiegels is formuleringen te vermijden.
niet vastgesteld.
Het mechanisme is niet bekend.
Emtricitabine
Mogelijke interacties met renale
Dosisaanpassing is niet noodzakelijk
Er is geen
transporters kunnen niet volledig
bij patiënten met een normale
interactieonderzoek
worden uitgesloten
nierfunctie. Als gelijktijdig gebruik
uitgevoerd
van Aptivus/ritonavir en
emtricitabine overwogen wordt,
dient vooraf de nierfunctie
gecontroleerd te worden alvorens de
gelijktijdige toediening te beginnen.
Lamivudine 150 mg BID
Er wordt geen klinisch significante Dosisaanpassing is niet
(TPV/r 750/100 mg BID)
interactie waargenomen.
noodzakelijk.
Stavudine
Er wordt geen klinisch significante Dosisaanpassing is niet
40 mg BID > 60 kg
interactie waargenomen.
noodzakelijk.
30 mg BID < 60 kg
(TPV/r 750/100 mg BID)
Zidovudine 300 mg BID
Cmax van zidovudine 49%
Het gelijktijdige gebruik van
(TPV/r 750/100 mg BID)
AUC van zidovudine 36%
Aptivus, gecombineerd met laag
gedoseerd ritonavir, met zidovudine
De klinische relevantie van deze
wordt niet aanbevolen, tenzij geen
afname is niet vastgesteld, maar
andere NRTI's beschikbaar zijn voor
het kan de werkzaamheid van
een goede behandeling. In dit soort
zidovudine verminderen.
gevallen kan er geen advies over
dosisaanpassing van zidovudine
Het mechanisme is niet bekend.
gegeven worden (zie rubriek 4.4).
Tenofovir 300 mg QD
Er is geen klinisch relevante
Dosisaanpassing is niet
(TPV/r 750/200 mg BID)
interactie waargenomen.
noodzakelijk.
Er is geen klinisch relevante
Dosisaanpassing is niet
interactie waargenomen.
noodzakelijk.
Etravirine
Etravirine Cmax 71%
Gelijktijdige toediening van
Etravirine AUC 76%
etravirine en Aptivus/ ritonavir
Etravirine C
wordt niet aanbevolen.
min 82%
Gelijktijdig gebruik van
Aptivus/ritonavir leidde tot een
afname in de
etravirineblootstelling. Dit kan de
virologische respons op etravirine
aanzienlijk verminderen.
Nevirapine
De beperkte gegevens uit een fase
Dosisaanpassing is niet
Er is geen
IIa-onderzoek bij hiv-
noodzakelijk.
interactieonderzoek
geïnfecteerde patiënten suggereren
uitgevoerd.
dat er geen relvante interactie te
verwachten is tussen nevirapine en
TPV/r. Bovendien liet een
onderzoek met TPV/r en een
andere NNRTI (efavirenz) geen
klinisch relevante interactie zien
(zie boven).
Rilpivirine
Bij gelijktijdig gebruik van
Zorgvuldige controle op
Er is geen
rilpivirine met sommige ritonavir-
verschijnselen van
interactieonderzoek
versterkende proteaseremmers is
rilpivirinetoxiciteit en mogelijk ook
uitgevoerd.
er een toename in de
dosisaanpassing van rilpivirine
plasmaconcentraties van rilpivirine wordt aanbevolen bij gelijktijdig
aangetoond.
toediening met Aptivus/ritonavir.
Proteaseremmers (PI's)
Combinatietherapie met een andere proteaseremmer wordt in de huidige behandelingsrichtlijnen in het
algemeen niet aanbevolen
Amprenavir/ritonavir
Cmax van amprenavir 39%
Gelijktijdig gebruik van Aptivus,
600/100 mg BID
AUC van amprenavir 44%
gecombineerd met laag gedoseerd
Cmin van amprenavir 55%
ritonavir, met amprenavir/ritonavir
wordt niet aanbevolen.
De klinische relevantie van deze
Als de combinatie toch noodzakelijk
afname van de amprenavirspiegels wordt geacht, wordt dringend
is niet vastgesteld.
aanbevolen om de plasmaspiegels
van amprenavir te controleren (zie
Het mechanisme is niet bekend.
rubriek 4.4).
Atazanavir/ritonavir
Cmax van atazanavir 57%
Gelijktijdig gebruik van Aptivus,
300/100 mg QD
AUC van atazanavir 68%
gecombineerd met laag gedoseerd
(TPV/r 500/100 mg BID)
C
ritonavir, met atazanavir/ritonavir
min van atazanavir 81%
wordt niet aanbevolen.
Het mechanisme is niet bekend.
Als de combinatie toch noodzakelijk
wordt geacht, wordt nauwkeurige
C
controle van de veiligheid van
max van tipranavir 8%
AUC van tipranavir 20%
tipranavir en controle van de
C
plasmaspiegels van atazanavir
min van tipranavir 75%
dringend aanbevolen (zie rubriek
CYP 3A4 wordt geremd door
4.4).
atazanavir/ritonavir en
geïnduceerd door tipranavir/r
Cmax van lopinavir 47%
Gelijktijdig gebruik van Aptivus,
400/100 mg BID
AUC van lopinavir 55%
gecombineerd met laag gedoseerd
Cmin van lopinavir 70%
ritonavir, met lopinavir/ritonavir
wordt niet aanbevolen.
De klinische relevantie van deze
Als de combinatie toch noodzakelijk
afname van de lopinavirspiegels is wordt geacht, wordt controle van de
niet vastgesteld.
plasmaspiegels van lopinavir
dringend aanbevolen (zie rubriek
Het mechanisme is niet bekend.
4.4).
Saquinavir/ritonavir
Cmax van saquinavir 70%
Gelijktijdig gebruik van Aptivus,
600/100 mg QD
AUC van saquinavir 76%
gecombineerd met laag gedoseerd
Cmin van saquinavir 82%
ritonavir, met saquinavir/ritonavir
wordt niet aanbevolen.
De klinische relevantie van deze
Als de combinatie toch noodzakelijk
afname van de saquinavirspiegels
wordt geacht, wordt controle van de
is niet vastgesteld.
plasmaspiegels van saquinavir
dringend aanbevolen (zie rubriek
Het mechanisme is niet bekend.
4.4).
Proteaseremmers buiten Op dit moment zijn geen gegevens Gelijktijdig gebruik van Aptivus,
de bovengenoemde
beschikbaar over interacties van
gecombineerd met laag gedoseerd
tipranavir, gecombineerd met laag
ritonavir, wordt niet aanbevolen (zie
gedoseerd ritonavir, met andere
rubriek 4.4).
dan bovengenoemde
proteaseremmers.
Fusieremmers
Enfuvirtide
In onderzoeken waarin tipranavir,
De klinische betekenis van de
Er is geen
gecombineerd met laag gedoseerd
verkregen gegevens, vooral met
interactieonderzoek
ritonavir, werd gebruikt met of
betrekking tot het veiligheidsprofiel
uitgevoerd.
zonder enfuvirtide, is gezien dat de van tipranavir met ritonavir, blijft
steady-state tipranavirdalspiegels
onbekend. De klinische gegevens uit
45% hoger waren wanneer
de RESIST-onderzoeken duiden
patiënten ook enfuvirtide kregen
echter niet op een significante
toegediend dan wanneer patiënten
wijziging van het veiligheidsprofiel
geen enfuvirtide kregen
van tipranavir met ritonavir wanneer
toegediend. Er is geen informatie
tipranavir met ritonavir al dan niet
beschikbaar over de AUC- en
gecombineerd wordt met enfuvirtide.
Cmax-waarden. Een
farmacokinetische interactie wordt
op basis van het
werkingsmechanisme niet
verwacht en de interactie is niet
aangetoond in een gecontroleerde
interactiestudie.
Raltegravir Cmax
Er wordt geen bijzondere
Raltegravir AUC 0-12
dosisaanpassing aangeraden wanneer
Raltegravir C12: 45%
Aptivus/ritonavir wordt toegediend
met raltegravir 400 mg BID.
Ondanks bijna een halvering van
Voor andere doses van raltegravir,
C12 hebben eerdere klinische
zie de desbetreffende
onderzoeken met deze combinatie
productinformatie voor raltegravir.
geen bewijs geleverd van een
verminderd resultaat.
Er wordt gedacht dat het
werkingsmechanisme inductie van
glucuronosyltransferase door
tipranavir/r is.
Dolutegravir 50 mg QD
Dolutegravir
De aanbevolen dosis dolutegravir
AUC 59%
voor volwassenen is tweemaal daags
Cmax 47%
50 mg bij gelijktijdige toediening
C 76%
met tipranavir/ritonavir. Bij
(inductie van de enzymen
resistentie voor de klasse van
UGT1A1 en CYP3A)
integraseremmers dient deze
combinatie te worden vermeden (zie
de SPC van dolutegravir).
Farmacokinetische versterker
Cobicistat en cobicistat-
Bij gelijktijdige toediening, zijn de Aptivus/ritonavir mag niet
bevattende
blootstellingen aan tipranavir en
gelijktijdig worden toegediend met
producten
cobicistat aanzienlijk lager als die
cobicistat of cobicistatbevattende
van tipranavir wanneer deze
producten.
versterkt wordt met een lage dosis
ritonavir.
Antifungale middelen
Fluconazol 200 mg QD
Fluconazol
Dosisaanpassing wordt niet
(Dag 1) dan 100 mg QD
aangeraden. Afgeraden wordt meer
Cmax van tipranavir 32%
dan 200 mg fluconazol per dag te
AUC van tipranavir 50%
geven.
Cmin van tipranavir 69%
Het mechanisme is niet bekend.
Itraconazol
Op theoretische gronden is te
Voorzichtigheid is geboden met het
Ketoconazol
verwachten dat tipranavir,
gebruik van itraconazol of
Er is geen
gecombineerd met laag gedoseerd
ketoconazol (afgeraden wordt om
interactieonderzoek
ritonavir, de itraconazol- of
meer dan 200 mg per dag te geven).
uitgevoerd.
ketoconazolspiegels verhoogt.
Op theoretische gronden kan
gelijktijdige toediening met
itraconazol of ketoconazol de
tipranavir- of ritonavirspiegels
verhogen.
Omdat verscheidene CYP-
Gebaseerd op de bekende interactie
Er is geen
isoenzymsystemen betrokken zijn
van voriconazol met laag gedoseerd
interactieonderzoek
bij het metabolisme van
ritonavir (zie de SmPC van
uitgevoerd.
voriconazol, is de interactie met
voriconazol), dient de gelijktijdige
tipranavir, gecombineerd met laag
toediening van tipranavir/r en
gedoseerd ritonavir, moeilijk te
voriconazol vermeden te worden,
voorspellen.
tenzij een beoordeling van de balans
tussen voordeel en risico voor de
patiënt het gebruik van voriconazol
rechtvaardigt.
Middelen tegen jicht
Colchicine
Als gevolg van tipranavir/ritonavir Als behandeling met
Er is geen
CYP3A- en P-gp-remming kan op
Aptivus/ritonavir nodig is, wordt een
interactieonderzoek
theoretische gronden de
verlaging van de dosering colchicine
uitgevoerd.
colchicinespiegel stijgen bij
of een onderbreking van de
gelijktijdige toediening met
colchicinebehandeling aanbevolen
tipranavir en laag gedoseerd
bij patiënten met een normale nier-
ritonavir,
of leverfunctie (zie rubriek 4.4).
Echter, een daling van
Bij patiënten met nier- of
colchicineconcentraties kan niet
leverinsufficiëntie die behandeld
worden uitgesloten, omdat zowel
worden met Aptivus/ritonavir, is
tipranavir als ritonavir een
gelijktijdige toediening met
inducerend potentieel hebben
colchicine gecontra-indiceerd (zie
richting CYP3A en P-gp.
rubriek 4.3).
Colchicine is een substraat van
CYP3A4 en P-glycoproteïne (een
effluxtransporter in de darmen)
Antibiotica
Claritromycine 500 mg
Cmax van claritromycine
Hoewel de veranderingen in
BID
AUC van claritromycine 19%
claritromycinewaarden niet als
C
klinisch relevant worden beschouwd,
min van claritromycine 68%
dient de daling van de AUC van de
C
14-OH-metaboliet in acht te worden
max van 14-OH-claritromycine
97%
genomen bij de behandeling van
AUC van 14-OH-claritromycine
infecties veroorzaakt door
Haemophilus influenzae, waarbij de
97%
14-OH-metaboliet het meest actief
Cmin van 14-OH-claritromycine
is. De toename van de C
95%
min van
tipranavir kan klinisch relevant zijn.
Patiënten die claritromycine
Cmax van tipranavir 40%
gebruiken in een dosering hoger dan
AUC van tipranavir 66%
500 mg tweemaal daags moeten
Cmin van tipranavir 100%
nauwlettend gecontroleerd worden
op tekenen van toxiciteit van
CYP 3A4 remming door
claritromycine en tipranavir. Bij
tipranavir/r en P-gp (een darm
patiënten met een verminderde
efflux-transporter) remming door
nierfunctie dient een verlaging van
claritromycine.
de claritromycinedosis overwogen te
worden (zie de productinformatie
van claritromycine en ritonavir).
Cmax van rifabutine 70%
Een verlaging van de dosering
AUC van rifabutine 190%
rifabutine met ten minste 75% van
Cmin van rifabutine 114%
de gebruikelijke 300 mg/dag wordt
aanbevolen (bijvoorbeeld 150 mg
Cmax van 25-O-desacetylrifabutine
om de dag of drie maal per week).
3,2 maal
Patiënten die rifabutine met Aptivus
AUC van 25-O-desacetylrifabutine gebruiken, gecombineerd met laag
21 maal
gedoseerd ritonavir, dienen
Cmin van 25-O-desacetylrifabutine
nauwlettend te worden gecontroleerd
7,8 maal
op het optreden van bijwerkingen
van de rifabutinebehandeling.
CYP 3A4 wordt geremd door
Verdere verlaging van de dosering
tipranavir/r.
kan noodzakelijk zijn.
Er is geen klinisch relevante
verandering in de farmacokinetiek
van tipranavir waargenomen.
Rifampicine
Gelijktijdige toediening van
Gelijktijdig gebruik van rifampicine
proteaseremmers met rifampicine
met Aptivus, gecombineerd met laag
verlaagt de concentratie van
gedoseerd ritonavir, is gecontra-
proteaseremmers aanzienlijk. Bij
indiceerd (zie rubriek 4.3).
gebruik van tipranavir,
Alternatieve antimycobacteriële
gecombineerd met laag gedoseerd
middelen zoals rifabutine dienen
ritonavir, wordt verwacht dat
overwogen te worden.
gelijktijdig gebruik van
rifampicine resulteert in
tipranavirspiegels die onder de
optimale waarde liggen. Dit kan
een verminderde virologische
respons en mogelijke resistentie
voor tipranavir tot gevolg hebben.
Antimalariamiddelen
Halofantrine
Op theoretische gronden wordt
Gezien het metabole profiel en het
Lumefantrine
verwacht dat tipranavir,
daarmee samenhangend risico op het
Er is geen
gecombineerd met laag gedoseerd
induceren van torsades de pointes
interactieonderzoek
ritonavir, de halofantrine en
door halofantrine en lumefantrine
uitgevoerd.
lumefantrine-spiegels zal
wordt de combinatie van
verhogen.
halofantrine of lumefantrine met
Aptivus, gecombineerd met laag
CYP 3A4 wordt geremd door
gedoseerd ritonavir, afgeraden (zie
tipranavir/r.
rubriek 4.4).
Cmax van het totaal aan
Carbamazepine dient voorzichtigte
BID
carbamazepine* 13%
worden gebruikt in combinatie met
AUC van het totaal aan
Aptivus, gecombineerd met laag
carbamazepine* 16%
gedoseerd ritonavir. Hogere
Cmin van het totaal aan
doseringen van carbamazepine (>
carbamazepine* 23%
200 mg) kunnen resulteren in een
nog grotere afname van de
* het totaal aan carbamazepine =
plasmaconcentratie van tipranavir
het totaal aan carbamazepine en
(zie rubriek 4.4).
epoxycarbamazepine (dit zijn
beide farmacologisch acieve
stoffen).
Er wordt niet verwacht dat de
toename van het totaal aan
carbamazepine klinische
consequenties heeft.
Cmin van tipranavir 61% (in
vergelijking met historische
gegevens)
De afname van de
tipranavirspiegels kan een
verminderde effectiviteit tot
gevolg hebben.
Carbamazepine induceert
CYP3A4.
Fenobarbital
Fenobarbital en fenytoïne
Fenobarbital en fenytoïne dienen
Fenytoïne
induceren CYP3A4.
voorzichtig te worden gebruikt in
Er is geen
combinatie met Aptivus, gelijktijdig
interactieonderzoek
toegediend met laag gedoseerd
uitgevoerd.
ritonavir (zie rubriek 4.4).
Spasmolytica
Tolterodine
Op theoretische gronden zal
Gelijktijdig gebruik wordt afgeraden.
Er is geen
tipranavir, gecombineerd met laag
interactieonderzoek
gedoseerd ritonavir, de
uitgevoerd.
tolterodinespiegels verhogen.
CYP 3A4 en CYP 2D6 wordt
geremd door tipranavir/r.
Endothelinereceptorantagonisten
Bosentan
Op theoretische gronden kan de
Gelijktijdige toediening van
bosentanspiegel stijgen bij
bosentan en Aptivus met laag
gelijktijdige toediening met
gedoseerd ritonavir wordt niet
tipranavir en laag gedoseerd
aanbevolen (zie rubriek 4.4).
ritonavir.
Tipranavir/r remt CYP3A4.
Cmax van atorvastatine 8,6 maal
Gelijktijdige toediening van
AUC van atorvastatine 9,4 maal
atorvastatine en Aptivus,
Cmin van atorvastatine 5,2 maal
gecombineerd met laag gedoseerd
ritonavir wordt niet aanbevolen. Het
Tipranavir
gebruik van andere HMG-CoA-
reductaseremmers zoals pravastatine,
CYP 3A4 wordt geremd door
fluvastatine of rosuvastatine dient
tipranavir/r.
overwogen te worden (zie tevens
rubriek 4.4 en de aanbevelingen voor
rosuvastatine en pravastatine). In
gevallen waarbij gelijktijdige
toediening noodzakelijk is, dient de
dosering van 10 mg atorvastatine per
dag niet te worden overschreden. Het
wordt aanbevolen om te beginnen
met de laagste dosering en
zorgvuldige klinische controle is
vereist (zie rubriek 4.4).
Rosuvastatine 10 mg QD
Cmax van rosuvastatine 123%
Gelijktijdige toediening van
AUC van rosuvastatine 37%
rosuvastatine en Aptivus,
C
gecombineerd met laag gedoseerd
min van rosuvastatine 6%
ritonavir, dient te worden gestart met
Tipranavir
de laagste dosis rosuvastatine (5
mg/dag) en opgetitreerd tot
Het mechanisme is niet bekend.
behandelingsrespons onder
nauwlettende klinische controle op
met rosuvastatine samenhangende
symptomen, zoals beschreven in de
productinformatie van rosuvastatine.
Pravastatine
Op basis van overeenkomsten in
Gelijktijdige toediening van
Er is geen
de eliminatie van pravastatine en
pravastatine en Aptivus,
interactieonderzoek
rosuvastatine, zou TPV/r de
gecombineerd met laag gedoseerd
uitgevoerd.
plasmawaarden van pravastatine
ritonavir, dient te worden gestart met
kunnen verhogen.
de laagste dosis pravastatine (10
mg/dag) en opgetitreerd te worden
Het mechanisme is niet bekend.
tot behandelingsrespons onder
nauwlettende klinische controle op
met pravastatine samenhangende
symptomen, zoals beschreven in de
productinformatie van pravastatine.
Simvastatine
De HMG-CoA-reductaseremmers
Gelijktijdige toediening van Aptivus,
Lovastatine
simvastatine en lovastatine zijn
gecombineerd met laag gedoseerd
Er is geen
sterk afhankelijk van CYP3A voor ritonavir, met simvastatine of
interactieonderzoek
hun metabolisme.
lovastatine is gecontra-indiceerd
uitgevoerd.
vanwege een verhoogd risico op
myopathie, waaronder
rhabdomyolyse (zie rubriek 4.3).
De plasmaconcentraties van
Kruidenpreparaten met sint-
(Hypericum perforatum)
tipranavir kunnen worden verlaagd janskruid dienen niet met Aptivus,
Er is geen
door gelijktijdig gebruik van het
gelijktijdig toegediend met laag
interactieonderzoek
kruidenpreparaat sint-janskruid
gedoseerd ritonavir, te worden
uitgevoerd
.
(Hypericum perforatum). Dit
gecombineerd. Verwacht wordt dat
wordt veroorzaakt door inductie
gelijktijdige toediening van Aptivus
van geneesmiddelmetaboliserende met ritonavir met sint-janskruid de
enzymen door het sint-janskruid.
tipranavir- en ritonavirspiegels
aanzienlijk verlaagt en kan resulteren
in tipranavirspiegels die onder de
optimale waarde liggen en een
verminderde virologische respons en
mogelijke resistentie voor tipranavir
tot gevolg kan hebben.
Geïnhaleerde bèta-agonisten
Salmeterol
Gelijktijdige toediening van
Gelijktijdige toediening van Aptivus,
tipranavir en laag gedoseerd
gecombineerd met laag gedoseerd
ritonavir kan leiden tot een
ritonavir, wordt niet aanbevolen.
verhoogd risico op
cardiovasculaire bijwerkingen als
gevolg van salmeterol, waaronder
QT-verlenging, palpitaties en
sinustachycardie.
Tipranavir/r remt CYP3A4.
Orale anticonceptiemiddelen / Oestrogenen
Ethinylestradiol 0,035
Cmax van ethinylestradiol 52%
Het gelijktijdig gebruik van
mg /
Norethindron 1,0
AUC van ethinylestradiol 43%
ethinylestradiol/norethindron met
mg QD
Aptivus, gecombineerd met laag
(TPV/r 750/200 mg BID)
Het mechanisme is niet bekend.
gedoseerd ritonavir wordt niet
aanbevolen. Andere of aanvullende
Cmax van norethindron
anticonceptiemaatregelen moeten
AUC van norethindron 27%
worden genomen wanneer orale
anticonceptiemiddelen op
Tipranavir
oestrogeenbasis gelijktijdig worden
gebruikt met Aptivus, gecombineerd
met laag gedoseerd ritonavir.
Patiënten die oestrogenen gebruiken
als hormonale suppletietherapie
dienen onder medische controle te
blijven om symptomen van
oestrogeendeficiëntie te
onderkennen (zie rubrieken 4.4 en
4.6).
Verwacht wordt dat gelijktijdige
Bijzondere voorzichtigheid is
Vardenafil
toediening van tipranavir,
geboden wanneer de fosfodiësterase
Er is geen
gecombineerd met laag gedoseerd
5- (PDE5-) remmers sildenafil of
interactieonderzoek
ritonavir, en PDE5-remmers de
vardenafil worden voorgeschreven
uitgevoerd.
PDE5-spiegels substantieel zal
aan patiënten die Aptivus,
verhogen, hetgeen kan resulteren
gecombineerd met laag gedoseerd
in een toename van met PDE5-
ritonavir krijgen.
remmers geassocieerde
Een veilige en effectieve dosis is niet
bijwerkingen, waaronder
vastgesteld bij gebruik met Aptivus,
hypotensie, visusveranderingen en gecombineerd met laag gedoseerd
priapisme.
ritonavir. Er bestaat een verhoogde
kans op bijwerkingen als gevolg van
Tipranavir/r remt CYP3A4.
PDE5-remmers (waaronder gestoord
zicht, hypotensie, langdurige erectie
en syncope).
Gelijktijdige toediening van
Aptivus/ritonavir met sildenafil,
wanneer gebruikt voor de
behandeling van pulmonale arteriële
hypertensie, is gecontra-indiceerd.
Tadalafil 10 mg QD
Cmax van eerste toediening van
Het wordt aangeraden tadalafil voor
tadalafil 22%
te schrijven na ten minste 7 dagen
AUC van eerste toediening van
van behandeling met Aptivus met
tadalafil 133%
ritonavir.
Een veilige en effectieve dosis is niet
CYP 3A4 wordt geremd en
vastgesteld bij gebruik met Aptivus,
geïnduceerd door tipranavir/r.
gecombineerd met laag gedoseerd
ritonavir. Er bestaat een verhoogde
Cmax van steady-state tadalafil
kans op bijwerkingen als gevolg van
30%
PDE5-remmers (waaronder gestoord
AUC van steady-state tadalafil
zicht, hypotensie, langdurige erectie
en syncope).
Er is geen klinisch relevante
verandering van de
farmacokinetiek van tipranavir
waargenomen.
Narcotische analgetica
Methadon 5 mg QD
Cmax van methadon 55%
Patiënten dienen te worden
AUC van methadon 53%
gecontroleerd op het optreden van
Cmin van methadon 50%
het opiaatonthoudingssyndroom. De
methadondosering dient eventueel
Cmax van R-methadon 46%
verhoogd te worden.
AUC van R-methadon 48%
Cmax van S-methadon 62%
AUC van S-methadon 63%
Het mechanisme is niet bekend.
Verwacht wordt dat tipranavir,
Verhoging van de dosering en
Er is geen
gecombineerd met laag gedoseerd
langdurig gebruik van pethidine met
interactieonderzoek
ritonavir, de pethidinespiegels
Aptivus, gecombineerd met laag
uitgevoerd.
verlaagt en de spiegels van
gedoseerd ritonavir, wordt niet
norpethidinemetabolieten
aangeraden vanwege de verhoogde
verhoogt.
spiegel van de metaboliet
norpethidine, die zowel een
analgetisch effect heeft als een
stimulering van het centrale
zenuwstelsel geeft (bijvoorbeeld
insulten).
Buprenorfine/nalaxon
Buprenorfine
Gelijktijdige toediening van Aptivus,
gecombineerd met laag gedoseerd
AUC van norbuprenorfine 79%
ritonavir, met buprenorfine/nalaxon
C
kan resulteren in een afgenomen
max van norbuprenorfine 80%
C
klinisch effect, veroorzaakt door de
min van norbuprenorfine 80%
afname van de spiegels van de
actieve metaboliet norbuprenorfine.
Patiënten dienen daarom te worden
gecontroleerd op het opiaat
onthoudingssyndroom.
Immunosuppressiva
Cyclosporine
Spiegels van cyclosporine,
Intensievere controle van de spiegels
Tacrolimus
tacrolimus of sirolimus kunnen
van deze geneesmiddelen wordt
Sirolimus
niet worden voorspeld bij
aanbevolen totdat de bloedspiegels
Er is geen
gelijktijdige toediening met
zijn gestabiliseerd.
interactieonderzoek
tipranavir, gecombineerd met laag
uitgevoerd.
gedoseerd ritonavir, door het
tegengestelde effect van tipranavir,
gecombineerd met laag gedoseerd
ritonavir, op CYP3A en P-gp.
Antitrombotica
Warfarine 10 mg QD
Eerste toediening van tipranavir/r:
Aptivus, gelijktijdig toegediend met
Cmax van S-warfarine
laag gedoseerd ritonavir, kan
AUC van S-warfarine 18%
gecombineerd met warfarine leiden
tot verandering van de INR-
Steady-state tipranavir/r:
(International Normalised Ratio)
Cmax van S-warfarine 17%
waarden en zou de antistolling
AUC van S-warfarine 12%
kunnen beïnvloeden (trombogeen
effect), of het risico op bloedingen
CYP 2C9 wordt geremd bij de
kunnen verhogen. Nauwkeurige
eerste toediening van tipranavir/r,
klinische en biologische controle
vervolgens treedt bij steady-state
(INR-metingen) worden aanbevolen
van tipranavir/r inductie van CYP
indien warfarine en tipranavir
2C9 op.
gecombineerd worden.
Antacida
aluminium- en
Cmax van tipranavir 25%
Aptivus, gecombineerd met laag
magnesiumbevattende
AUC van tipranavir 27%
gedoseerd ritonavir, en antacida
antacida QD
dienen gescheiden ingenomen te
Het mechanisme is niet bekend.
worden met een tijdsinterval van ten
minste 2 uur.
Cmax van omeprazol 73%
Aptivus, gecombineerd met laag
AUC van omeprazol 70%
gedoseerd ritonavir, en omeprazol of
esomeprazol wordt niet aanbevolen
Voor de S-enantiomeer,
(zie rubriek 4.4). Als de combinatie
esomeprazol werden vergelijkbare onvermijdelijk is, dan moet
effecten gevonden.
overwogen worden de dosering van
omeprazol of esomeprazol te
Inductie van CYP 2C19 door
verhogen, afhankelijk van de
tipranavir/r
klinische respons op de behandeling.
Er zijn geen gegevens beschikbaar
Tipranavir
die erop wijzen dat
dosisaanpassingen van omeprazol of
esomeprazol de waargenomen
farmacokinetische interactie zullen
uitschakelen. Aanbevelingen voor de
maximale doses van omeprazol of
esomeprazol staan in de betreffende
productinformatie. Dosisaanpassing
van tipranavir met ritonavir is niet
noodzakelijk.
Lansoprozol
Gebaseerd op de metabole
Het gelijktijdig gebruik van Aptivus,
Pantoprozol
profielen van tipranavir/r en de
gecombineerd met laag gedoseerd
Rabeprazol
protonpompremmers kan een
ritonavir, en protonpompremmers
Er is geen
interactie verwacht worden. Door
wordt afgeraden (zie rubriek 4.4).
interactieonderzoek
de CYP3A4 remming en inductie
Als de combinatie onvermijdelijk is,
uitgevoerd.
van CYP2C19 door tipranavir/r, is dan dient de patiënt nauwkeurig
moeilijk de plasmaspiegels van
gecontroleerd te worden.
lansoprazol en pantoprozol te
voorspellen. De plasmaspiegels
van rabeprazol zouden kunnen
afnemen door de CYP2C19
inductie door tipranavir/r.
H2-receptorantagonisten
Er is geen
Er zijn geen gegevens beschikbaar Er wordt niet verwacht dat de
interactieonderzoek
over H2-receptorantagonisten in
verhoogde pH in de maag als gevolg
uitgevoerd.
combinatie met tipranavir en laag
van de behandeling met H2-
gedoseerd ritonavir.
receptorantagonisten effect heeft op
de plasmaspiegels van tipranavir.
Antiaritmica
Amiodaron
Op theoretische gronden zal
Het gelijktijdig gebruik van
Bepridil
tipranavir, gecombineerd met laag
Aptivus, gecombineerd met laag
Kinidine
gedoseerd ritonavir, de spiegels
gedoseerd ritonavir, en amiodaron,
Er is geen
van amiodaron, bepridil en
bepridil of kinidine is gecontra-
interactieonderzoek
quinidine verhogen.
indiceerd vanwege de kans op
uitgevoerd.
ernstige en/of levensbedreigende
tipranavir/r remt CYP3A4.
voorvallen (zie rubriek 4.3).
Flecaïnide
Op theoretische gronden zal
Het gelijktijdig gebruik van
Propafenon
tipranavir, gecombineerd met laag
Aptivus, gecombineerd met laag
Metoprolol (bij
gedoseerd ritonavir, de spiegels
gedoseerd ritonavir, en flecaïnide,
hartfalen)
van flecaïnide, propafenon en
propafenon of metoprolol is
Er is geen
metoprolol verhogen.
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
interactieonderzoek
uitgevoerd.
Tipranavir/r remt CYP3A4.
Op theoretische gronden zal
Het gelijktijdig gebruik van
Terfenadine
tipranavir, gecombineerd met laag
Aptivus, gecombineerd met laag
Er zijn geen
gedoseerd ritonavir, de spiegels
gedoseerd ritonavir, en astemizol of
interactieonderzoeken
van astemizol en terfenadine
terfenadine is gecontra-indiceerd
uitgevoerd.
verhogen.
vanwege de kans op ernstige en/of
levensbedreigende voorvallen (zie
Tipranavir/r remt CYP3A4.
rubriek 4.3).
Ergotaminederivaten
Dihydroergotamine
Op theoretische gronden zal
Het gelijktijdig gebruik van
Ergonovine
tipranavir, gecombineerd met laag
Aptivus, gecombineerd met laag
Ergotamine
gedoseerd ritonavir, de spiegels
gedoseerd ritonavir, en
Methylergonovine
van dihydroergotamine,
dihydroergotamine, ergonovine,
Er is geen
ergonovine, ergotamine en
ergotamine of methylergonovine
interactieonderzoek
methylergonovine
is gecontra-indiceerd vanwege de
uitgevoerd.
verhogen.
kans op ernstige en/of
levensbedreigende voorvallen (zie
Tipranavir/r remt CYP3A4.
rubriek 4.3).
Geneesmiddel bij motiliteitsstoornissen
Cisapride
Op theoretische gronden zal
Het gelijktijdig gebruik van
Er is geen
tipranavir, gecombineerd met laag
Aptivus, gecombineerd met laag
interactieonderzoek
gedoseerd ritonavir, de spiegel van gedoseerd ritonavir, en cisapride is
uitgevoerd.
cisapride verhogen.
gecontra-indiceerd vanwege de kans
op ernstige en/of levensbedreigende
Tipranavir/r remt CYP3A4.
voorvallen (zie rubriek 4.3).
Antipsychotica
Pimozide
Op theoretische gronden zal
Het gelijktijdig gebruik van Aptivus,
Sertindol
tipranavir, gecombineerd met laag
gecombineerd met laag gedoseerd
Quetiapine
gedoseerd ritonavir, de spiegels
ritonavir, met antipsychotica zoals
Lurasidon
van pimozide, sertindol, quetiapine pimozide, sertindol, quetiapine of
Er is geen
en lurasidon verhogen.
lurasidon is gecontra-indiceerd
interactieonderzoek
vanwege de kans op ernstige en/of
uitgevoerd.
Tipranavir/r remt CYP3A4.
levensbedreigende voorvallen,
inclusief coma (zie rubriek 4.3).
Sedativa/slaapmiddelen
Midazolam 2 mg QD
Eerste toediening van tipranavir/r:
Gelijktijdig gebruik van Aptivus,
(i.v.)
Cmax van midazolam
gecombineerd met laag gedoseerd
AUC van midazolam 5,1 maal
ritonavir, en sedativa/slaapmiddelen
zoals oraal toegediend midazolam is
Steady-state tipranavir/r:
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Cmax van midazolam 13%
Indien Aptivus met ritonavir wordt
AUC van midazolam 181%
toegediend met parenteraal
toegediend midazolam, dient
Eerste toediening van tipranavir/r:
nauwkeurige controle plaats te
Midazolam 5 mg QD
Cmax van midazolam 5 maal
vinden op ademhalingsdepressie
(p.o.)
AUC van midazolam 27 maal
en/of verlengde sedatie en dient
overwogen te worden om de
Steady-state tipranavir/r:
dosering van midazolam aan te
Cmax van midazolam 3,7 maal
passen.
AUC van midazolam 9,8 maal
Ritonavir is een sterke remmer van
CYP3A4 en zal daarom
geneesmiddelen beïnvloeden die
door dit enzym worden
gemetaboliseerd.
Op theoretische gronden zal
Het gelijktijdig gebruik van
Er is geen
tipranavir, gecombineerd met laag
Aptivus, gecombineerd met laag
interactieonderzoek
gedoseerd ritonavir, de spiegels
gedoseerd ritonavir, en triazolam is
uitgevoerd.
van triazolam verhogen.
gecontra-indiceerd vanwege de kans
op ernstige en/of levensbedreigende
Tipranavir/r remt CYP3A4.
voorvallen (zie rubriek 4.3).
Nucleoside-analoge DNA polymeraseremmers
Valaciclovir 500mg
Gelijktijdige toediening van
Valaciclovir en Aptivus,
enkelvoudige dosis
valaciclovir, tipranavir en laag
gecombineerd met laag gedoseerd
gedoseerd ritonavir gaf geen
ritonavir, kan gelijktijdig worden
klinisch relevante
toegediend zonder dosisaanpassing.
farmacokinetische effecten.
Tipranavir:
Valaciclovir:
1-adrenoreceptorantagonisten
Alfuzosine
Op theoretische gronden leidt
Het gelijktijdig gebruik van Aptivus,
gelijktijdige toediening van
gecombineerd met laag gedoseerd
tipranavir met laag gedoseerd
ritonavir, en alfuzosine is gecontra-
ritonavir en alfuzosine tot
indiceerd.
verhoogde alfuzosinespiegels en
kan leiden tot hypotensie.
Tipranavir/r remt CYP3A4.
Andere middelen
Theofylline
Op de gegevens van het
De theofyllineplasmaspiegel dient
Er is geen
cocktailonderzoek waarin de AUC gecontroleerd te worden tijdens de
interactieonderzoek
van cafeïne (substraat van
eerste twee weken van het
uitgevoerd.
CYP1A2) werd gereduceerd met
gelijktijdig gebruik met Aptivus,
43%, wordt aangenomen dat
gecombineerd met laag gedoseerd
tipranavir met ritonavir de
ritonavir. De dosering van
theofyllinespiegel verlaagt.
theofylline dient zonodig verhoogd
te worden.
Inductie van CYP 1A2 door
tipranavir/r.
Desipramine
Verondersteld wordt dat tipranavir, Aanbevolen wordt de dosering van
Er is geen
gecombineerd met laag gedoseerd
desipramine te verlagen en de
interactieonderzoek
ritonavir, de desipraminespiegel
desipraminespiegel te controleren.
uitgevoerd.
verhoogt.
CYP 2D6 wordt geremd door
tipranavir/r.
Eerste toediening van tipranavir/r:
Aanbevolen wordt de
Cmax van digoxine
digoxineserumspiegels te
AUC van digoxine
controleren totdat steady-state is
bereikt.
Steady-state tipranavir/r:
Cmax van digoxine 20%
AUC van digoxine
Digoxine 0,25 mg QD p.o. Eerste toediening van tipranavir/r:
Cmax van digoxine 93%
AUC van digoxine 91%
Tijdelijke remming van P-gp door
tipranavir/r, gevolgd door inductie
van P-gp door Aptivus bij steady-
state.
Steady-state tipranavir/r:
Cmax van digoxine 38%
AUC van digoxine
Trazodon
In een farmacokinetisch onderzoek De combinatie dient voorzichtig te
Alleen met ritonavir is een bij gezonde vrijwilligers leidde
worden gebruikt en een lagere dosis
interactieonderzoek
gelijktijdig gebruik van een lage
trazodon dient te worden overwogen.
uitgevoerd.
dosis ritonavir (200 mg tweemaal
daags) met een enkele dosis
trazodon tot een verhoogde
plasmaspiegel van trazodon (de
AUC nam toe met factor 2,4). In
dit onderzoek zijn bijwerkingen
zoals misselijkheid, duizeligheid,
hypotensie en bewusteloosheid
waargenomen na gelijktijdige
toediening van trazodon en
ritonavir. Het is echter niet bekend
of de combinatie tipranavir met
ritonavir een grotere toename in
trazodonblootstelling zou kunnen
veroorzaken.
Bupropion 150 mg BID
Cmax van bupropion 51%
Indien gelijktijdige toediening van
AUC van bupropion 56%
bupropion niet te vermijden is, dient
nauwkeurige klinische controle
Tipranavir
plaats te vinden op de werkzaamheid
van bupropion, zonder dat de
De afname van de plasmawaarde
aanbevolen dosering wordt
van bupropion wordt
overschreden, ondanks de
waarschijnlijk veroorzaakt door
waargenomen inductie.
inductie van CYP2B6- en UGT-
activiteit door toedoen van RTV.
Cmax van loperamide 61%
Een farmacodynamisch
AUC van loperamide 51%
interactieonderzoek bij gezonde
vrijwilligers liet zien dat toediening
Het mechanisme is niet bekend.
van loperamide en Aptivus,
gecombineerd met laag gedoseerd
Cmax van tipranavir
ritonavir, geen klinisch relevante
AUC van tipranavir
verandering gaf in de respiratoire
Cmin van tipranavir 26%
respons op kooldioxide. De klinische
relevantie van de verlaagde
plasmaconcentratie van loperamide
is niet bekend.
Fluticasonpropionaat
In een klinisch onderzoek, waarin
Gelijktijdig toediening van Aptivus,
Alleen met ritonavir is een aan gezonde vrijwilligers ritonavir gecombineerd met laag gedoseerd
interactieonderzoek
100 mg capsules tweemaal daags
ritonavir, en deze
uitgevoerd.
gelijktijdig werd toegediend met
glucocorticosteroïden wordt niet
50 g intranasaal
aangeraden, tenzij het mogelijke
fluticasonpropionaat (viermaal
voordeel van de behandeling
daags) gedurende 7 dagen, namen
opweegt tegen het risico op
de plasmaspiegels van
systemische effecten van
fluticasonpropionaat significant
corticosteroïden (zie rubriek 4.4).
toe, terwijl de intrinsieke
Een dosisverlaging van het
cortisolspiegels afnamen met
glucocorticoïd met nauwgezette
ongeveer 86% (90%
controle van lokale en systemische
betrouwbaarheidsinterval 82-
effecten dient overwogen te worden,
89%). Een groter effect mag
of er kan worden overgestapt naar
worden verwacht wanneer
een glucocorticoïd dat geen substraat
fluticasonpropionaat geïnhaleerd
is voor CYP3A4 (bijv.
wordt. Systemische corticosteroïd-
beclometason). Bovendien is, in
effecten waaronder het syndroom
geval van stoppen van
van Cushing en adrenerge
glucocorticoïden, een geleidelijke
suppressie zijn gerapporteerd bij
verlaging van de dosis gedurende
patiënten die ritonavir gebruikten
een langere periode wellicht
en fluticasonpropionaat
noodzakelijk. Het effect van hoge
inhaleerden of intranasaal kregen
systemische fluticasonblootstelling
toegediend. Dit kan ook optreden
op de plasmaspiegel van ritonavir is
bij andere corticosteroïden die
nog niet bekend.
gemetaboliseerd worden via de
P450 3A-route, zoals budesonide.
Het is niet bekend of de
combinatie tipranavir met ritonavir
een grotere toename van de
fluticasonblootstelling kan
veroorzaken.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Tipranavir heeft een ongunstige wisselwerking met orale anticonceptiva. Daarom dient tijdens de
behandeling een andere, effectieve en veilige anticonceptiemethode te worden gebruikt (zie rubriek
4.5).
Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van tipranavir bij zwangere vrouwen. In
proefdierstudies werd reprotoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de
mens is onbekend. Tipranavir dient tijdens de zwangerschap uitsluitend te worden gebruikt als het
potentiële voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over vruchtbaarheid en tipranavir. In preklinische studies
die zijn uitgevoerd met tipranavir werd geen negatief effect op de vruchtbaarheid gezien (zie rubriek
5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Duizeligheid, slaperigheid en vermoeidheid zijn gemeld bij sommige patiënten, daarom wordt
aanbevolen om voorzichtig te zijn bij het besturen van een auto of het bedienen van machines. Als
patiënten vermoeidheid, duizeligheid of slaperigheid ervaren, moeten ze potentieel gevaarlijke taken
zoals autorijden of het bedienen van machines vermijden.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Onder de meest gemelde bijwerkingen van Aptivus waren gastro-intestinale klachten, zoals diarree en
misselijkheid en ook hyperlipidemie. Tot de meest ernstige bijwerkingen behoren leverfunctiestoornis
en levertoxiciteit. Intracraniële bloedingen zijn alleen tijdens post-marketinggebruik waargenomen (zie
rubriek 4.4).
Ernstige levertoxiciteit is gerapporteerd tijdens het gebruik van Aptivus, gecombineerd met laag
gedoseerd ritonavir. In de fase 3 RESIST onderzoeken werden significant meer verhoogde
transaminase-waarden gezien in de tipranavir met ritonavir arm dan in de referentie arm. Regelmatige
controle is daarom noodzakelijk bij patiënten die behandeld worden met Aptivus, gecombineerd met
laag gedoseerd ritonavir (zie rubriek 4.4).
Er zijn weinig gegevens beschikbaar over het gebruik van Aptivus, gecombineerd met laag gedoseerd
ritonavir, bij patiënten met een co-infectie met hepatitis B of C. Men dient derhalve voorzichtig te zijn
met het gebruik van Aptivus bij patiënten met een co-infectie met hepatitis B of C. Aptivus dient in
deze patiëntengroep alleen gebruikt te worden als de potentiële voordelen opwegen tegen het
mogelijke risico, en met frequentere klinische en laboratorium controle.
Bijwerkingen in tabelvorm
De beoordeling van bijwerkingen uit gegevens van hiv-1 klinisch onderzoek is gebaseerd op ervaring
van alle fase II- en III-studies bij volwassenen die behandeld werden met tweemaal daags een dosis
van 500 mg tipranavir met 200 mg ritonavir (n=1397). De bijwerkingen worden hierna weergegeven
per systeem/orgaanklasse en naar frequentie volgens onderstaande indeling:
Zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot <1/10), soms (1/1.000 tot 1/100), zelden (1/10.000 tot
1/1.000).
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms
neutropenie, anemie, trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
overgevoeligheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
hypertriglyceridemie, hyperlipidemie
Soms
anorexie, verminderde eetlust, afname gewicht, hyperamylasemie,
hypercholesterolemie, diabetes mellitus, hyperglykemie
Zelden
Uitdroging
Psychische stoornissen
Soms
slapeloosheid, slaapstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Hoofdpijn
Soms
duizeligheid, perifere neuropathie, slaperigheid
Zelden
intracraniële bloedingen*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms
Dyspneu
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
diarree, misselijkheid
Vaak
overgeven, winderigheid, buikpijn, opgezette buik, dyspepsie
Soms
gastro-oesofagale reflux, pancreatitis
Zelden
verhoogd lipase
Lever- en galaandoeningen
Soms
verhoogde leverenzymen (ALAT, ASAT), cytolytische hepatitis, abnormale
leverfunctietest (ALAT, ASAT), toxische hepatitis
Zelden
leverfalen (waaronder met fatale afloop), hepatitis, hepatische steatosis,
hyperbilirubinemie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Huiduitslag
Soms
pruritus, exantheem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
spierpijn, spierspasmen
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
Nierfalen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Vermoeidheid
Soms
koorts, griepachtige verschijnselen, malaise
* zie als bron van informatie de rubriek Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen 'Bloedingen'.
Levertoxiciteit
Na 48 weken behandelen was de frequentie van graad 3 of 4 ALAT en/of ASAT afwijkingen hoger bij
de met tipranavir met ritonavir behandelde patiënten dan bij de patiënten in de referentie arm (10%
respectievelijk 3,4%). Multi-variate analyse liet zien dat uitgangswaarden van ALAT en ASAT hoger
dan DAIDS graad 1 en co-infectie met hepatitis B of C risicofactoren zijn voor deze verhogingen. Bij
de meeste patiënten kon de behandeling met tipranavir met ritonavir gecontinueerd worden.
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Hyperlipidemie
Graad 3 of 4 stijgingen van de triglyceriden kwamen vaker voor in de tipranavir met ritonavir arm dan
in de referentie arm. Na 48 weken behandelen was de frequentie 25,2% in de tipranavir met ritonavir
arm en 15,6% in de referentie arm.
Bloedingen
Deze bijwerking werd gezien tijdens postmarketinggebruik, maar werd niet waargenomen bij
gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek (n=6300).
Deelnemers aan het RESIST onderzoek die tipranavir met ritonavir gebruikten leken een verhoogd
risico op bloedingen te hebben: na 24 weken was het relatieve risico 1,98 (95% CI = 1,03 ­ 3,80). Na
48 weken was het relatief risico afgenomen tot 1,27 (95% CI = 0,76-2,12). Er was geen patroon in de
aard van de bloedingen en er waren geen verschillen in stollingsparameters. De betekenis van deze
waarneming wordt nog verder geëvalueerd.
Bij patiënten die behandeld werden met tipranavir zijn fatale en niet-fatale intracraniële bloedingen
(ICB) gemeld. Vele van deze patiënten hadden andere aandoeningen of gebruikten tegelijkertijd
andere geneesmiddelen die mogelijk de oorzaak waren van of bijgedragen hebben aan deze
complicatie. In sommige gevallen kan een rol van tipranavir echter niet worden uitgesloten. Er is geen
patroon van afwijkende hematologische of stollingsparameters waargenomen bij patiënten in het
algemeen of voorafgaand aan het ontstaan van ICB. Daarom is routinematige controle van de
stollingsparameters momenteel niet geïndiceerd tijdens de behandeling van patiënten met Aptivus.
In het verleden is er een verhoogd risico op ICB waargenomen bij patiënten met hiv-1 in een
gevorderd stadium of met AIDS; het type patiënten dat behandeld werd in het klinisch onderzoek met
Aptivus.
Huiduitslag
Onderzoek bij vrouwen naar de interactie tussen tipranavir, gecombineerd met laag gedoseerd
ritonavir, en ethinyloestradiol/norethindrone liet een hoge frequentie van niet-ernstige huiduitslag zien.
In de RESIST onderzoeken was de kans op huiduitslag vergelijkbaar voor de tipranavir met ritonavir
arm en de referentie arm (respectievelijk 16,3% en 12,5%, zie rubriek 4.4). In het klinisch
ontwikkelingsprogramma van tipranavir zijn geen gevallen van het Stevens-Johnson syndroom of van
toxic epidermal necrolysis gemeld.
Afwijkende laboratoriumwaarden
De frequenties van duidelijk afwijkende klinische laboratoriumwaarden (graad 3 of 4) gemeld bij ten
minste 2% van de patiënten in de tipranavir met ritonavir armen in de fase III klinische onderzoeken
(RESIST-1 en RESIST-2) na 48 weken waren: verhoogd ASAT (6,1%), verhoogd ALAT (9,7%),
verhoogd amylase (6,0%), verhoogd cholesterol (4,2%), verhoogde triglyceriden (24,9%) en afname
van het aantal witte bloedcellen (5,7%).
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie bij aanvang van de antiretrovirale
combinatietherapie kan een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische
infecties optreden. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn
ook gemeld; echter, de gerapporteerde latentietijd is variabeler en deze gebeurtenissen kunnen zich
vele maanden later voordoen nadat de behandeling gestart is (zie rubriek 4.4). Reactivering van herpes
simplex en herpes zoster virusinfecties is waargenomen in de RESIST-onderzoeken.
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie
(CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Bij een open-label, dose-finding studie met tipranavir plus ritonavir (studie 1182.14) kregen 28
kinderen van 12 jaar of ouder Aptivus capsules. Over het algemeen waren de bijwerkingen
vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij volwassenen werden waargenomen, maar overgeven,
huiduitslag en koorts kwamen bij de kinderen doorgaans vaker voor dan bij de volwassenen. De
matige of ernstige bijwerkingen die in de analyses gedurende 48 weken het meest werden gemeld zijn
hieronder weergegeven.
Meest gemelde matige of ernstige bijwerkingen bij jongvolwassenen van 12 tot 18 jaar die
Aptivus capsules gebruikten (gemeld bij 2 of meer kinderen, studie 1182.14, analyses week 48,
complete dataset).
Totaal aantal behandelde patiënten (N)
28
Gebeurtenissen [N(%)]
Overgeven/kokhalzen
3 (10,7)
Misselijkheid
2 (7,1)
Buikpijn1
2 (7,1)
Huiduitslag2
3 (10,7)
Slapeloosheid
2 (7,1)
Verhoogde ALAT
4 (14,3)
1. Bestaat uit buikpijn (N=1) en dyspepsie (N=1).
2. Huiduitslag bestaat uit één of meer van de voorkeurstermen voor huiduitslag, eruptio medicamentosa, maculaire
huiduitslag, papulaire huiduitslag, erytheem, maculo-papulaire huiduitslag, pruritische huiduitslag en urticaria
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is weing ervaring met tipranavir-overdosering bij de mens. Er zijn geen specifieke tekenen of
symptomen na een overdosering bekend. In het algemeen kunnen bijwerkingen vaker voorkomen en
ernstiger zijn bij een overdosering.
Er is geen antidotum bekend tegen een tipranavir overdosering. Behandeling van overdosering moet
bestaan uit algemene ondersteunende maatregelen waaronder het controleren van de vitale functies en
observatie van de klinische status van de patiënt. Indien geïndiceerd, kan eliminatie van
ongeabsorbeerde tipranavir bestanddelen bereikt worden door braken of maagspoeling. Toediening
van geactiveerde koolstof kan ook gebruikt worden als hulp bij verwijdering van ongeabsorbeerde
stof. Aangezien tipranavir in hoge mate is gebonden aan eiwit is het niet aannemelijk dat dialyse kan
bijdragen tot aanzienlijke verwijdering van dit geneesmiddel.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antiviraal middel voor systemische toepassing, proteaseremmers,
ATC-code: J05A E09
Werkingsmechanisme
Het humane immunodeficiëntie virus (hiv-1) codeert een aspartyl protease dat essentieel is voor de
splitsing en maturatie van virale precursor eiwitten. Tipranavir is een non-peptide remmer van het hiv-
1 protease die de vorming van virusdeeltjes remt en daarmee de virale vermenigvuldiging.
Antivirale activiteit in vitro
Tipranavir remt de vermenigvuldiging van laboratorium stammen van hiv-1 en van klinische isolaten
in modellen voor acute T-cel infectie, met 50% en 90% effectieve concentraties (EC50 en EC90) van
respectievelijk 0,03 tot 0,07 M (18-42 ng/ml) en 0,07 tot 0,18 M (42-108 ng/ml). In vitro heeft
tipranavir antivirale activiteit tegen een breed scala van hiv-1 groep M non-clade B isolaten (A, C, D,
F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Groep O en hiv-2 isolaten zijn in vitro minder gevoelig
voor tipranavir met EC50 waarden die variëren tussen respectievelijk 0,164-1 M en 0,233-0,522 M.
Eiwitbinding studies toonden aan dat de antivirale activiteit van tipranavir gemiddeld met een factor
3,75 afneemt wanneer humaan serum aanwezig is.
Resistentie
De ontwikkeling van tipranavir-resistentie in vitro is langzaam en ingewikkeld. In een bepaald in vitro
resistentie-experiment, werd een hiv-isolaat dat 87-voudig resistent was tegen tipranavir na 9 maanden
geselecteerd. Het isolaat bevatte 10 mutaties in het protease: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I,
I54V/T, A71V, V82L, I84V en tevens een mutatie in de gag polyproteïne CA/P2 splitsingsplaats.
Reverse genetics experimenten toonden aan dat de aanwezigheid van 6 mutaties in het protease (I13V,
V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) noodzakelijk was om een > 10-voudige resistentie voor tipranavir te
krijgen terwijl het 10-mutatie genotype een 69-voudige resistentie voor tipranavir gaf. In vitro is er een
negatieve correlatie tussen de resistentiegraad voor tipranavir en de virale replicatie capaciteit.
Recombinante virussen met een 3-voudige resistentie voor tipranavir groeien met minder dan 1%
van de snelheid die gevonden werd voor het wildtype hiv-1 onder dezelfde condities. Tipranavir
resistente virussen die in vitro ontstaan uit wildtype hiv-1 laten een afgenomen gevoeligheid zien voor
de proteaseremmers amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir en ritonavir, maar blijven
gevoelig voor saquinavir.
Met behulp van een serie van multipele stapsgewijze regressie analyses van baseline en on-treatment
genotypes uit alle klinische studies, zijn 16 aminozuren in verband gebracht met afgenomen
gevoeligheid voor tipranavir en/of een verminderde viral load respons na 48 weken: 10V, 13V,
20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D and 84V. Klinische
isolaten die een meer dan tienvoudige afname in gevoeligheid voor tipranavir toonden, bevatten 8 of
meer met tipranavir-geassocieerde mutaties. Uit fase II en III klinisch onderzoek bij 276 patiënten met
on-treatment genotypes bleek dat L33F/I/V, V82T/L en I84V de overheersende mutaties zijn die
ontstaan tijdens de behandelding met tipranavir. Een combinatie van deze drie is gewoonlijk
noodzakelijk voor verminderde gevoeligheid. Mutaties op positie 82 ontstaan op twee manieren: door
verandering van de bestaande mutatie 82A naar 82T, of door mutatie van het wildtype 82V naar 82L.
Kruisresistentie
Tipranavir behoudt aanzienlijke antivirale activiteit (< 4-voudige resistentie) tegen de meerderheid van
klinische hiv-1 isolaten die een verminderde gevoeligheid bezitten na behandeling met de thans
geregistreerde proteaseremmers amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir en
saquinavir. Meer dan 10-voudige resistentie voor tipranavir is zeldzaam (<2,5% van de geteste
isolaten) in virussen die geïsoleerd zijn uit patiënten die veel antiretrovirale middelen gebruikt hadden,
waaronder meerdere peptide proteaseremmers.
Klinische farmacodynamische gegevens
Deze indicatie is gebaseerd op de resultaten van twee fase III-studies bij volwassen patiënten die
uitgebreid voorbehandeld zijn (met gemiddeld 12 antiretrovirale middelen) en die geïnfecteerd waren
met virus dat resistent was tegen proteaseremmers, en van één fase II-studie naar de farmacokinetiek,
veiligheid en werkzaamheid van Aptivus bij jongvolwassen, overwegend eerder behandelde patiënten
van 12 tot 18 jaar.
De volgende klinische gegevens zijn afkomstig uit een 48 weken analyse van studies (RESIST-1 en
RESIST-2) die het effect meten op plasma hiv RNA-spiegels en CD4-waarden. RESIST-1 en RESIST-
2 zijn gerandomiseerde, open-label, multicenter onderzoeken bij hiv-positieve, triple-class ervaren
patiënten, naar het effect van de behandeling met 500 mg tipranavir, gecombineerd met laag gedoseerd
ritonavir (200 mg tweemaal daags) en een optimised background regimen (OBR), individueel bepaald
voor elke patiënt gebaseerd op genotypische resistentietests en het behandelingsverleden van de
patiënt. De referentie behandeling omvat een ritonavir boosted PI (ook individueel vastgesteld) en een
OBR. De ritonavir boosted PI werd gekozen uit saquinavir, amprenavir, indinavir of
lopinavir/ritonavir.
Alle patiënten hadden ten minste twee PI-bevattende antiretrovirale behandelingen ontvangen en
reageerden niet op een PI-bevattende behandeling op het moment van inclusie in de studie. Ten minste
één primaire protease genmutatie van 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V of 90M
moest aanwezig zijn bij de start van het onderzoek, met niet meer dan twee mutaties in codons 33, 82,
84 of 90.
Na acht weken behandeling mochten patiënten die de referentie behandeling kregen en voldeden aan
de in het protocol gedefinieerde grenzen van virologisch falen stoppen met de behandeling en switchen
naar tipranavir met ritonavir in een aparte vervolgstudie.
De mediane leeftijd van de 1483 patiënten die geïncludeerd waren bij de eerste analyse was 43 jaar
(van 17 tot 80), 86% was van het mannelijke geslacht, 75% was blank, 13% negroïde en 1% Aziatisch.
In de tipranavir-arm en de referentie-arm bedroegen de mediane baseline CD4-waarden respectievelijk
158 en 166 cellen/mm3 (range 1-1893 respectievelijk 1-1184 cellen/mm3); de mediane baseline plasma
hiv-1 RNA was respectievelijk 4,79 en 4,80 log10 kopieën/ml (range 2,34-6,52 respectievelijk 2,01-
6,76 log10 kopieën/ml).
Patiënten waren eerdere blootgesteld aan gemiddeld 6 NRTI's, 1 NNRTI en 4 PI's. In beide studies
gezamenlijk had 67% van de patiënten virus dat resistent was tegen de van te voren uitgekozen
referentie PI's en had 22% mogelijk resistent virus. In totaal had 10% van de patiënten eerder
enfuvirtide gebruikt. Patiënten hadden baseline hiv-1 isolaten met een mediaan van 16 hiv-1 protease
genmutaties, met gemiddeld 3 primaire protease genmutaties D30N, L33F/I, V46I/L, G48V, I50V,
V82A/F/T/L, I84V en L90M. Met betrekking tot mutaties op codon 33, 82, 84 en 90 had ongeveer 4%
geen mutaties, had 24% mutaties op codons 82 (minder dan 1% van de patiënten had de mutatie
V82L) en 90, had 18% mutaties op codons 84 en 90, en had 53% minstens één key mutatie op codon
90. Eén patiënt in de tipranavir arm had vier mutaties. Bovendien had de meerderheid van de
deelnemers mutaties die geassocieerd waren met zowel NRTI- als NNRTI-resistentie. Baseline
fenotypische gevoeligheid is geëvalueerd in 454 baseline patiëntenmonsters. De gemiddelde afname in
gevoeligheid ten opzichte van het wildtype was 2-voudig voor tipranavir, 12-voudig voor amprenavir,
De gecombineerde behandelingsrespons (samengesteld eindpunt gedefinieerd als patiënten met een
bevestigde 1 log RNA reductie ten opzichte van het uitgangsniveau en zonder aanwijzingen voor het
falen van de behandeling) na 48 weken in beide studies was 34% in de tipranavir met ritonavir arm en
15% in de referentie arm. In het bovenste deel van onderstaande tabel wordt de behandelingsrespons
weergegeven voor de hele populatie, gesplitst naar enfuvirtide gebruik. In het onderste deel wordt de
behandelingsresponse gegeven voor de subgroep met genotypische resistentie onderverdeeld per
proteaseremmer.
Behandelingsresponse* in week 48 (gepoolde studies RESIST-1 en RESIST-2 in voorbehandelde
patiënten)
RESIST studie
Tipranavir/RTV
CPI/RTV**
p-waarde
n (%)
N
n (%)
N
Totale populatie
FAS
255 (34,2)
746
114 (15,5)
737
<0,0001
PP
171 (37,7)
454
74 (17,1)
432
<0,0001
- met ENF (FAS)
85 (50,0)
170
28 (20,7)
135
<0,0001
- zonder ENF (FAS)
170 (29,5)
576
86 (14,3)
602
<0,0001

Genotypisch resistent tegen
LPV/rtv
FAS
66 (28,9)
228
23 (9,5)
242
<0,0001
PP
47 (32,2)
146
13 (9,1)
143
<0,0001
APV/rtv
FAS
50 (33,3)
150
22 (14,9)
148
<0,0001
PP
38 (39,2)
97
17 (18,3)
93
0,0010
SQV/rtv
FAS
22 (30,6)
72
5 (7,0)
71
<0,0001
PP
11 (28,2)
39
2 (5,7)
35
0,0650
IDV/rtv
FAS
6 (46,2)
13
1 (5,3)
19
0,0026
PP
3 (50,0)
6
1 (7,1)
14
0,0650
* Samengesteld eindpunt gedefinieerd als patiënten met een bevestigde 1 log10 RNA reductie ten
opzichte van het uitgangsniveau en zonder aanwijzingen voor het falen van de behandeling.
** Vergelijking PI/RTV: LPV/r 400 mg/100 mg tweemaal daags (n=358), IDV/r 800 mg/100 mg
tweemaal daags (n=23), SQV/r 1000 mg/100 mg tweemaal daags of 800 mg/200 mg tweemaal daags
(n=162), APV/r 600 mg/100 mg tweemaal daags (n=194)
ENF enfuvirtide; FAS Full Analysis Set; PP Per Protocol; APV/rtv amprenavir/ritonavir; IDV/rtv
indinavir/ritonavir; LPV/rtv lopinavir/ritonavir; SQV/rtv saquinavir/ritonavir
De mediane tijd tot falen van de behandeling (data van beide studies gecombineerd en 48 weken
analyse) was 115 dagen in de tipranavir met ritonavir arm en 0 dagen in de referentie-arm (het
ontbreken van een behandelingseffect werd aangemerkt als falen op dag 0).
Na 48 weken behandelen was het percentage patiënten met hiv-1 RNA < 400 kopieën/ml in de
tipranavir met ritonavir arm 30% tegen 14% in de referentie PI/ritonavir arm. Het percentage patiënten
met hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml was 23% in de tipranavir met ritonavir arm en 10% in de referentie
PI/ritonavir arm. Onder alle gerandomiseerde en behandelde patiënten was de mediane verandering
van hiv-1 RNA van het uitgangsniveau tot het laatste meetpunt tot en met week 48 -0, 64 log10
kopieën/ml voor patiënten in de tipranavir met ritonavir arm en -0,22 log10 kopieën/ml voor patiënten
in de referentie PI/ritonavir arm.
De superioriteit van tipranavir, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, ten opzichte van de
referentie proteaseremmer/ritonavir arm na 48 weken werd waargenomen voor alle
effectiviteitsparameters. Het is niet aangetoond dat tipranavir beter is dan de gebooste referentie
proteaseremmers bij patiënten die virus dragen dat gevoelig is voor deze proteaseremmers. De
RESIST-data laten tevens zien dat tipranavir, gecombineerd met een lage dosis ritonavir, een betere
behandelingsrespons geeft na 48 weken wanneer de OBR genotypisch beschikbare antiretrovirale
middelen (bijv. enfuvirtide) bevat.
Op dit moment zijn er geen resultaten van gecontroleerde onderzoeken die het effect van tipranavir op
de klinische progressie van een hiv-infectie evalueren.
Pediatrische patiënten
In een gerandomiseerde, open-label, multicentrische studie werden hiv-positieve kinderen van 2 tot en
met 18 jaar bestudeerd (studie 1182.14). Patiënten moesten als uitgangswaarde een hiv-1 RNA-spiegel
hebben van minstens 1500 kopieën/ml. De patiënten werden op basis van leeftijd gestratificeerd (2 jaar
tot < 6 jaar, 6 jaar tot < 12 jaar en 12 jaar tot 18 jaar) en vervolgens gerandomiseerd naar behandeling
met één van de twee tipranavir met ritonavir doseringsregimes: een dosering van 375 mg/m2/150
mg/m2, vergeleken met de dosering van 290 mg/m2/115 mg/m2, plus achtergrondbehandeling
bestaande uit minstens twee niet uit proteaseremmers bestaande antiretrovirale geneesmiddelen,
geoptimaliseerd met behulp van genotypische resistentietests die waren uitgevoerd bij de start van het
onderzoek. Alle patiënten kregen aanvankelijk Aptivus drank. Pediatrische patiënten van 12 jaar of
ouder die de maximale dosering van tweemaal daags 500 mg/200 mg kregen, konden vervolgens na
dag 28 van de studie overstappen naar Aptivus capsules. Met het onderzoek werd de farmacokinetiek
geëvalueerd en werd de veiligheid en verdraagbaarheid onderzocht en werd tevens de virologische en
immunologische effectiviteit gedurende 48 weken beoordeeld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van Aptivus capsules bij
kinderen jonger dan 12 jaar. Omdat Aptivus capsules en drank niet bio-equivalent zijn, kunnen
gegevens verkregen met de drank niet geëxtrapoleerd worden naar de capsules (zie ook rubriek 5.2).
Bovendien kan bij patiënten met een lichaamsoppervlak kleiner dan 1,33 m² geen aanpassing van de
dosering bewerkstelligd worden met de capsules.
In de onderstaande tabel zijn de uitgangskarakteristieken en de belangrijkste werkzaamheidsresultaten
op 48 weken opgenomen voor de pediatrische patiënten die Aptivus capsules kregen. De vermelde
gegevens hebben betrekking op de 29 patiënten die tijdens de eerste 48 weken overstapten naar
behandeling met capsules. Als gevolg van beperkingen in de studieopzet (zoals de mogelijkheid tot
een niet-gerandomiseerde overstap op grond van een beslissing van de patiënt/clinicus) is het niet
zinvol om een vergelijking te maken tussen patiënten die capsules kregen en patiënten die de drank
kregen.
Variabele
Waarde
Aantal patiënten
29
Gemiddelde leeftijd (jaren)
15,1
Geslacht
% Man
48,3%
Ras
% Blank
69,0%
% Zwart
31,0%
% Aziatisch
0,0%
Uitgangswaarde hiv-1 RNA
Gemiddelde (Min ­ Max)
4,6 (3,0 ­ 6,8)
(log10 kopieën/ml)
% met viral load > 100.000 kopieën/ml
27,6%
Uitgangswaarde CD4+
Gemiddelde (Min ­ Max)
330 (12 ­ 593)
(cellen/mm3)
% 200
27,6%
Uitgangswaarde
Gemiddelde (Min ­ Max)
18,5% (3,1% ­ 37,4%)
% CD4+-cellen
Eerdere ADI*
% met klasse C
29,2%
Behandelingsgeschiedenis
% met een willekeurig antiretroviraal
96,6%
middel
Gemiddeld aant. eerdere NRTI's
5
Gemiddeld aant. eerdere NNRTI's
1
Gemiddeld aant. eerdere PI's
3
* AIDS defining illness
Belangrijkste werkzaamheidsresultaten op 48 weken bij patiënten van 12 ­ 18 jaar die capsules
gebruikten
Eindpunt
Resultaat
Aantal patiënten
29
Primair eindpunt voor werkzaamheid:
31,0%
% met viral load < 400
Gemiddelde verandering ten opzichte van uitgangsniveau
-0,79
in log10 hiv-1 RNA (kopieën/ml)
Gemiddelde verandering ten opzichte van uitgangsniveau
39
in CD4+-telling (cellen/mm3)
Gemiddelde verandering ten opzichte van uitgangsniveau
3%
in % CD4+-cellen
Analyse van tipranavir-resistentie bij voorbehandelde patiënten
De mate van respons op tipranavir met ritonavir in de RESIST-onderzoeken is onderzocht op basis van
baseline tipranavir genotype en fenotype. De verbanden tussen baseline fenotypische gevoeligheid
voor tipranavir, primaire PI mutaties, proteasemutaties op codons 33, 82, 84 en 90, tipranavir-
resistentie geassocieerde mutaties en de respons op therapie met tipranavir met ritonavir zijn
onderzocht.
Van belang is dat patiënten in de RESIST-onderzoeken een specifiek baseline mutatiepatroon hadden
van ten minste één primaire protease genmutatie op codon 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L,
82T, 84V of 90M en niet meer dan twee mutaties op de codons 33, 82, 84 of 90.
De volgende waarnemingen zijn gedaan:
-
Primaire PI-mutaties
Analyses zijn uitgevoerd om het virologische effect te bepalen met behulp van het aantal op baseline
aanwezige primaire PI mutaties (elke verandering in de proteasecodons 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53,
54, 82, 84, 88 en 90). De mate van respons was hoger bij patiënten die tipranavir met ritonavir
gebruikten dan bij patiënten in de referentie-arm die een PI samen met ritonavir gebruikten en startten
met enfuviritide, of patiënten die niet startten met het gebruik van enfuvirtide. Echter, zonder nieuw
enfuvirtide begonnen sommige patiënten antivirale activiteit te verliezen tussen week 4 en 8.
Mutaties op proteasecodons 33, 82, 84 en 90
Bij patiënten met virusstammen die twee of meer mutaties op hiv proteasecodons 33, 82, 84 of 90
bevatten en die niet startten met enfuvirtide, werd een verminderde virologische respons gezien.
- Mutaties geassocieerd met tipranavir-resistentie
De virologische respons op therapie met tipranavir met ritonavir is onderzocht, gebruik makend van
een tipranavir-geassosieerde mutatiescore gebaseerd op baseline genotype, bij patiënten die deelnamen
aan de RESIST-1 en RESIST-2 onderzoeken. Deze score (telling van de 16 aminozuren die zijn
geassocieerd met de verminderde gevoeligheid voor tipranavir en/of afgenomen viral load respons:
10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D en 84V)
werd toegepast op de baseline virale protease sequenties. Een correlatie tussen de tipranavir
mutatiescore en de respons op therapie met tipranavir met ritonavir na 48 weken is vastgesteld.
Deze score is gebaseerd op de geselecteerde RESIST-patiëntenpopulatie met specifieke mutatie-
inclusiecriteria en daarom is voorzichtigheid geboden bij extrapolatie naar een bredere populatie.
Na 48 weken bereikte een groter deel van de patiënten die tipranvir met ritonavir kregen, een
behandelingsrespons in vergelijking met de referentie proteaseremmer/ritonavir voor bijna alle
mogelijke combinaties van genotypische resistentie-mutaties (zie de tabel hieronder).
Percentage van de patiënten met een behandelingsrespons op week 48 (bevestigd 1 log10
kopieën /ml afname in viral load ten opzichte van baseline), gerelateerd aan de tipranavir
baseline mutatiescore en enfuvirtide gebruik bij RESIST-patiënten
Nieuw ENF
Geen nieuw ENF*
Aantal TPV score mutaties**
TPV/r
TPV/r
0 ­ 1
73%
53%
2
61%
33%
3
75%
27%
4
59%
23%
5
47%
13%
Alle patiënten
61%
29%
*Inclusief patiënten die geen ENF kregen en patiënten die al behandeld werden met ENF en deze
behandeling voortzetten.
**Mutaties in hiv protease op de posities L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L,
I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D of I84V
ENF Enfuvirtide; TPV/r Tipranavir met ritonavir
Aanhoudende hiv-1 RNA afname tot week 48 werd voornamelijk gezien bij patiënten die tipranavir
met ritonavir, en nieuw enfuvirtide kregen. Als patiënten geen tipranavir met ritonavir, met nieuw
enfuvirtide kregen, werd een vermindering van de behandelingsrepsons op week 48 gezien,
afhankelijk van nieuw enfuvirtide-gebruik (zie tabel hieronder).
Nieuw ENF
Geen nieuw ENF*
Aantal TPV Score mutaties**
TPV/r
TPV/r
0 ­ 1
-2,3
-1,6
2
-2,1
-1,1
3
-2,4
-0,9
4
-1,7
-0,8
5
-1,9
-0,6
Alle patiënten
-2,0
-1,0
* Inclusief patiënten die geen ENF kregen en patiënten die al behandeld werden met ENF en deze
behandeling voortzetten.
**Mutaties in hiv protease op de posities L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L,
I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D of I84V
ENF Enfuvirtide; TPV/r Tipranavir met ritonavir
- Tipranavir fenotypische resistentie
Een toename van baseline fenotypische fold change voor tipranavir bij isolaten, is gecorreleerd aan
een dalende virologische respons. Isolaten met een baseline fold change van >0 tot 3 worden als
gevoelig beschouwd. Isolaten met een fold change van >3 tot 10 vertonen een verminderde
gevoeligheid en isolaten met een fold change van >10 zijn resistent.
Conclusies over de relevantie van bepaalde mutaties of mutatiepatronen kunnen veranderen doordat
aanvullende gegevens beschikbaar komen. Daarom wordt aanbevolen altijd de meest recente
interpretatiesystemen voor het analyseren van de resultaten van resistentieonderzoek te raadplegen.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Om effectieve tipranavir plasmaspiegels en een tweemaal daags doseringsregime te verkrijgen, is het
noodzakelijk om tipranavir toe te dienen met laag gedoseerd ritonavir tweemaal daags (zie rubriek
4.2). Ritonavir werkt via remming van het levercytochroom P450 CYP3A, de darm-P-glycoproteïne
(P-gp) effluxpomp en mogelijk ook via het darmcytochroom P450 CYP3A. Zoals aangetoond in een
dose-ranging evaluatie bij 113 hiv-negatieve gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers,
verhoogt ritonavir de AUC0-12h, Cmax en Cmin en verlaagt het de klaring van tipranavir. 500 mg
tipranavir, gecombineerd toegediend met laag gedoseerd ritonavir (200 mg; tweemaal daags), was
geassocieerd met een 29-voudige toename van de geometrische gemiddelde ochtend steady-state
dalspiegel vergeleken met tipranavir 500 mg tweemaal daags zonder ritonavir.
Absorptie
Absorptie van tipranavir bij de mens is beperkt, alhoewel er geen absolute kwantificering van de
absorptie beschikbaar is. Tipranavir is een P-gp-substraat, een zwakke P-gp remmer en blijkt ook een
krachtige P-gp inductor te zijn. Het blijkt dat, hoewel ritonavir een P-gp-remmer is, het netto effect
van Aptivus, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, bij het voorgestelde doseringsregime P-gp-
inductie is. Piek-plasmaspiegels worden binnen 1 tot 5 uur na toediening bereikt afhankelijk van de
toegediende dosering. Bij herhaalde toediening blijkt de tipranavir plasmaspiegel lager te zijn dan
verwacht op basis van de éénmalig toegediende dosis. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door
leverenzyminductie. Steady-state wordt bij de meeste personen na 7 dagen toediening bereikt.
Tipranavir, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, vertoont een lineaire farmacokinetiek bij
steady-state.
De dosering van 500 mg Aptivus zachte capsules tweemaal daags gelijktijdig met 200 mg ritonavir
tweemaal daags gedurende 2 tot 4 weken, zonder voedselrestricties, gaf ongeveer drie uur na inname
een gemiddelde tipranavir plasma concentratie (Cmax) van 94,8 ± 22,8 µM bij vrouwelijke patiënten
(n=14) en 77,6 ± 16,6 µM bij mannelijke patiënten (n=106). De gemiddelde steady-state
dalconcentratie vóór de ochtenddosering was 41,6 ± 24,3 µM bij vrouwelijke patiënten en
35,6 ± 16,7 µM bij mannelijke patiënten. De tipranavir AUC over een doseringsinterval van 12 uur
Effecten van voedsel op orale absorptie
Voedsel verhoogt de verdraagbaarheid van tipranavir met ritonavir. Daarom dient Aptivus,
gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, met voedsel te worden ingenomen.
De absorptie van tipranavir, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir, wordt verminderd door
gelijktijdig gebruik van antacida (zie rubriek 4.5).
Distributie
Tipranavir is grotendeels gebonden aan serumeiwitten (>99,9%). De gemiddelde ongebonden fractie
in het serum in bloedmonsters van gezonde vrijwilligers en hiv-1 positieve personen die tipranavir
toegediend kregen zonder ritonavir, was gelijk in beide groepen (gezonde vrijwilligers 0,015%
0,006%; hiv-positieve personen 0,019% 0,076%). De totale tipranavir plasmaspiegel van deze
monsters varieerden van 9 tot 82 M. Gebleken is dat de ongebonden fractie van tipranavir
onafhankelijk is van de totale concentratie bij dit concentratiebereik.
Er is niet onderzocht of tipranavir aanwezig is in de liquor of in sperma.
Biotransformatie
In vitro metabolisme studies met humane levermicrosomen toonden aan dat CYP3A4 de voornaamste
CYP-isoform is, betrokken bij het metabolisme van tipranavir.
De klaring van tipranavir na orale toediening neemt af na het toevoegen van ritonavir, dit kan worden
verklaard door verminderde first-pass klaring van de stof in het spijsverteringskanaal en de lever.
Het metabolisme van tipranavir in de aanwezigheid van laag gedoseerd ritonavir is minimaal. In een
14C-tipranavir studie bij de mens (500 mg 14C-tipranavir met 200 mg ritonavir, tweemaal daags), werd
vooral onveranderd tipranavir aangetroffen, wat 98,4% of meer van de totale circulerende plasma
radioactiviteit vertegenwoordigde op 3, 8, en 12 uur na toediening. In het plasma werd slechts een
klein aantal metabolieten gevonden, in zeer lage concentraties (0,2% of minder van de plasma
radioactiviteit). Onveranderd tipranavir vertegenwoordigde het grootste deel van de fecale
radioactiviteit (79,9% van de fecale radioactiviteit). De meest voorkomende fecale metaboliet was een
hydroxyl-metaboliet van tipranavir, met 4,9% van de fecale radioactiviteit (3,2% van de dosis). Sporen
van onveranderd tipranavir kwamen voor in de urine (0,5% van urine radioactiviteit). De meest
voorkomende metaboliet in de urine, met 11,0% van de van de urine radioactiviteit (0,5% van de
dosis), was een glucuronideconjugaat van tipranavir.
Eliminatie
Toediening van 14C-tipranavir aan proefpersonen (n = 8) die 500 mg tipranavir met 200 mg ritonavir;
tweemaal daags toegediend kregen tot steady-state bereikt werd, liet zien dat de meeste radioactiviteit
(mediaan 82,3%) werd uitgescheiden in de feces, terwijl slechts 4,4% (mediaan) van de toegediende
radioactieve dosis werd teruggevonden in de urine. Bovendien werd het grootste deel van de
radioactiviteit (56%) uitgescheiden tussen 24 en 96 uur na toediening. De effectieve gemiddelde
eliminatie halfwaardetijd van tipranavir met ritonavir bij gezonde vrijwilligers (n = 67) en bij hiv-
geïnfecteerde volwassen patiënten (n = 120) was respectievelijk ongeveer 4,8 en 6,0 uur, bij steady-
state en een dosering van 500 mg/200 mg tweemaal daags per dag met een lichte maaltijd.
Speciale populaties
Hoewel de beschikbare gegevens geen definitieve conclusie toelaten, lijkt het farmacokinetisch profiel
bij ouderen niet veranderd en lijken er geen rassenverschillen te zijn.
Daarentegen waren in de RESIST onderzoeken bij vrouwen de steady-state tipranavir dalspiegels 10-
14 uur na inname doorgaans hoger dan bij mannen. Na vier weken behandelen met 500 mg Aptivus
met 200 mg ritonavir (tweemaal per dag) was de mediane plasma tipranavir dalspiegel 43,9 M bij
vrouwen en 31,1 M bij mannen. Dit verschil is geen reden voor aanpassing van de dosering.
Verminderde leverfunctie
In een studie waarin 9 patiënten met milde leverinsufficiëntie (Child-Pugh A) werden vergeleken met
9 controlepatiënten, waren de plasmaspiegels van tipranavir en ritonavir na éénmalige en meervoudige
toediening toegenomen bij patiënten met leverinsufficiëntie maar nog binnen de range die gevonden is
in klinische studies. Aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk bij patiënten met een milde
leverinsufficiëntie, maar de patiënt dient wel nauwkeurig gecontroleerd te worden.
De invloed van matige (Child-Pugh B) of ernstige (Child-Pugh C) leverinsufficiëntie op de
farmacokinetiek na meervoudige toediening van tipranavir en/of ritonavir is niet onderzocht.
Tipranavir is gecontra-indiceerd bij matige of ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.3).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteitstudies bij proefdieren zijn uitgevoerd met alleen tipranavir, bij muizen, ratten en honden en
gecombineerd toegediend met ritonavir (3,75:1 w/w ratio) bij ratten en honden. Studies met
gecombineerde toediening van tipranavir en ritonavir leverden geen additionele toxische effecten op
vergeleken met de toxicologische studies waarbij alleen tipranavir werd toegediend.
Bij alle diersoorten die toxicologisch getest zijn waren de belangrijkste effecten na herhaalde
toediening van tipranavir, die op het maagdarmkanaal (overgeven, zachte ontlasting, diarree) en de
lever (hypertrofie). De effecten op de lever en het maagdarmkanaal zijn reversibel na het beëindigen
van de behandeling. Andere afwijkingen zijn bloedingen bij ratten bij hoge doseringen (specifiek voor
knaagdieren). De bloedingen die gezien werden bij ratten gingen gepaard met verlengde prothrombine
tijd (PT), geactiveerde partiële tromboplastine tijd (aPTT) en een afname van sommige vitamine K
afhankelijke factoren. Het gebruik van tipranavir in combinatie met vitamine E in de vorm van TPGS
(d-alfatocoferol polyethyleen glycol 1000 succinaat) vanaf 2322 IU/m² bij ratten resulteerde in een
significante toename van effecten op stollingsparameters, bloedingen en sterfte. In preklinisch
onderzoek met tipranavir bij honden werd geen effect op stollingsparameters gezien. Het gebruik van
tipranavir in combinatie met vitamine E is niet onderzocht bij honden.
Het merendeel van de afwijkingen na meervoudige toediening in de toxiciteitstudies trad op bij
systemische concentraties die vergelijkbaar of zelfs lager zijn dan die welke bereikt worden bij de
aanbevolen klinische dosering.
In in vitro onderzoek met menselijke bloedplaatjes werd gevonden dat tipranavir de
bloedplaatsjesaggregatie remt (zie rubriek 4.4) en ook de tromboxaan A2 binding in een in vitro
celmodel remt bij blootstelling aan spiegels die ook gezien worden bij patiënten die behandeld worden
met Aptivus met ritonavir. De klinische implicaties van deze bevindingen zijn niet bekend.
In een onderzoek bij ratten met een tipranavir blootstelling (AUC) die overeenkomt met de
blootstelling bij de aanbevolen humane dosering, werden geen negatieve effecten op paargedrag of
vruchtbaarheid waargenomen. Bij doses die bij de moeders resulteerden in een systemische
blootstelling gelijk aan of lager dan die bereikt wordt bij de aanbevolen klinische dosering, werden
geen teratogene effecten waargenomen. Wel werd foetale toxiciteit (afgenomen ossificatie en
lichaamsgewicht) waargenomen bij een tipranavir blootstelling in ratten overeenkomend met een
blootstelling van 0,8 maal de klinische dosis bij de mens. In pre- en postnatale ontwikkelingsstudies
met tipranavir bij de rat werd remming van de groei van de jongen gezien bij doses aan de moeder, die
overeenkomen met 0,8 maal de humane blootstelling.
Carcinogeniteitsstudies met tipranavir bij muizen en ratten lieten tumorverwekkend potentieel
specifiek voor deze soorten zien, die als klinisch niet-relevant worden beschouwd. In een reeks van in
vitro en in vivo studies werden geen aanwijzigen gevonden voor genetische toxiciteit van tipranavir.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Capsule inhoud
Macrogolglycerolricinoleaat
Ethanol
Mono/diglyceriden van capryl/caprinezuur
Propyleenglycol
Gezuiverd water
Trometamol
Propylgallaat
Capsulewand
Gelatine
Rood ijzeroxide (E172)
Propyleenglycol
Gezuiverd water
`Sorbitol speciaal glycerine mengsel' (d-sorbitol, 1,4 sorbitan, mannitol en glycerine)
Titaniumdioxide (E171)
Zwarte drukinkt
Propyleenglycol
Zwart ijzeroxide (E172)
Polyvinylacetaatphtalaat
Macrogol
Ammoniumhydroxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar.
Na het openen van de fles is de houdbaarheid 60 dagen (beneden 25°C). De patiënt wordt geadviseerd
om de datum waarop de fles geopend wordt te noteren op het etiket en/of de buitenverpakking.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
High-density polyethyleen (HDPE) flessen met een uit twee delen bestaande kindveilige sluiting
(buitenste en binnenste laag polypropyleen, met een kartonnen/aluminium binnenkant). Elke fles bevat
120 zachte capsules.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/315/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 oktober 2005
Datum van laatste verlenging: 19 juni 2015
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rein
Duitsland
Boehringer Ingelheim France
100-104 avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aptivus 250 mg zachte capsules
tipranavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF
Elke zachte capsule bevat 250 mg tipranavir
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat macrogolglycerol ricinoleaat, sorbitol en ethanol (zie bijsluiter voor meer informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 zachte capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Na openen 60 dagen (beneden 25 ºC) houdbaar.
Datum van openen van de fles:
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/315/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Aptivus 250 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
FLES/PRIMAIRE VERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Aptivus 250 mg zachte capsules
tipranavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF
Elke zachte capsule bevat 250 mg tipranavir
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat macrogolglycerolricinoleaat, sorbitol en ethanol (zie bijsluiter voor meer informatie)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 zachte capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Na openen 60 dagen (beneden 25 ºC) houdbaar.
Datum van openen van de fles:
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/05/315/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Aptivus 250 mg zachte capsules
tipranavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Aptivus en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
Als Aptivus is voorgeschreven aan uw kind dan willen wij u erop wijzen dat alle informatie in
deze bijsluiter bedoeld is voor uw kind (lees in dat geval `uw kind' als er staat `u').
1.
Wat is Aptivus en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Aptivus bevat de werkzame stof tipranavir. Dit behoort tot een groep geneesmiddelen die
proteaseremmers wordt genoemd, en wordt gebruikt bij de behandeling van hiv (Human
Immunodeficiency Virus)-infecties. Het blokkeert een enzym die protease genoemd wordt die
betrokken is bij de vermenigvuldiging van hiv. Wanneer het enzym wordt geblokkeerd, kan het virus
zich niet normaal vermenigvuldigen, wat de infectie vertraagt. U dient Aptivus te gebruiken in
combinatie met:
- een lage dosis ritonavir (dit zorgt ervoor dat er een voldoende hoge concentratie van Aptivus in uw
bloed terechtkomt)
- andere hiv-remmers. Uw arts zal samen met u bepalen welke andere middelen u moet gebruiken.
Dat zal onder andere afhankelijk zijn van:
- welke andere hiv-remmers u voorheen al heeft gebruikt;
- wat de geneesmiddelen zijn waar uw hiv resistent tegen is. Als uw hiv resistent is tegen
bepaalde hiv-remmers, houdt dat in dat die geneesmiddelen niet zo goed zullen werken, of
helemaal niet zullen werken.
Aptivus is specifiek bedoeld voor de behandeling van hiv dat resistent is tegen de meeste andere
proteaseremmers. Voor de start van de behandeling zal uw arts bloedmonsters bij u hebben afgenomen
om de resistentie van uw hiv te testen. Uit deze tests zal gebleken zijn dat het hiv in uw bloed resistent
is tegen de meeste andere proteaseremmers. Behandeling met Aptivus is daarom geschikt voor u. Als u
nog niet eerder behandeld bent met antiretrovirale middelen of als er nog andere antiretrovirale
middelen zijn die u kunt proberen, dient u Aptivus niet te gebruiken.
Aptivus zachte capsules zijn geïndiceerd voor:
- jongvolwassenen van 12 jaar en ouder met een lichaamsoppervlak van 1,3 m2 of een gewicht van
36 kg
- volwassenen.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Aptivus dient te worden gebruikt in combinatie met een lage dosis ritonavir en andere
antiretrovirale middelen. Het is daarom belangrijk dat u ook met deze middelen bekend bent. U
dient daarom de bijsluiters van ritonavir en uw andere antiretrovirale middelen zorgvuldig te
lezen. Als u nog vragen heeft over ritonavir of de andere middelen die aan u zijn
voorgeschreven, stel deze dan aan uw arts of apotheker.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U heeft matige tot ernstige leverproblemen. Uw arts zal een bloedmonster nemen om te beoordelen
hoe goed uw lever werkt (beoordeling van uw leverfunctie). Afhankelijk van uw leverfunctie kan
het nodig zijn om uw behandeling met Aptivus uit te stellen of te stoppen.
- U gebruikt momenteel geneesmiddelen met de volgende werkzame stoffen:
- rifampicine (gebruikt bij tuberculose)
- cisapride (gebruikt bij maagproblemen)
- pimozide of sertindol (gebruikt bij schizofrenie)
- quetiapine (gebruikt bij schizofrenie, bipolaire stoornis en ernstige depressiviteit)
- lurasidon (gebruikt bij schizofrenie)
- triazolam of midazolam voor oraal gebruik (in tabletvorm). Deze middelen worden gebruikt bij
angststoornissen of slaapproblemen
- ergotaminederivaten (gebruikt bij de behandeling van hoofdpijn)
- astemizol of terfenadine (gebruikt bij behandeling van allergieën of hooikoorts)
- simvastatine of lovastatine (gebruikt om het cholesterolgehalte in het bloed te verlagen)
- amiodaron, bepridil, flecaïnide, propafenon of kinidine (gebruikt bij hartaandoeningen)
- metoprolol (gebruikt bij hartfalen)
- alfuzosine en sildenafil (gebruikt bij de behandeling van een zelden voorkomende aandoening
aan de bloedvaten gekenmerkt door een verhoogde bloeddruk in de longslagader)
- colchicine (gebruikt om jichtaanvallen te behandelen bij patiënten met nier- of leverziekte).
Gebruik geen producten die sint-janskruid (een kruidengeneesmiddel tegen depressie) bevatten. Sint-
janskruid kan de werking van Aptivus sterk verminderen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
Licht uw arts in als u:
- hemofilie type A of B heeft
- diabetes heeft
- een leveraandoening heeft.
Als u:
- bepaalde afwijkingen heeft in de leverfunctie
- een infectie met hepatitis B of C heeft
dan heeft u in het algemeen een hoger risico op ernstige leverbeschadiging door het gebruik van
Aptivus. Uw arts zal aan de hand van bloedonderzoek de werking van uw lever controleren voor en
tijdens het gebruik van Aptivus. Als u aan een leverziekte of hepatitis lijdt, zal uw arts bepalen of
aanvullend onderzoek noodzakelijk is. U dient zo snel mogelijk uw arts op de hoogte te stellen als u
klachten of verschijnselen heeft die kunnen wijzen op hepatitis:
- koorts
- malaise (algeheel gevoel van onbehagen)
- misselijkheid
- braken
- buikpijn
- vermoeidheid
Huiduitslag:
Milde tot matige huiduitslag, waaronder:
- netelroos
- huiduitslag met rode vlekjes of rode bultjes
- overgevoeligheid voor zonlicht
zijn gemeld bij ongeveer 1 op de 10 patiënten die Aptivus kregen.
Sommige patiënten die huiduitslag kregen, hadden ook last van:
- gewrichtspijn of stijfheid
- een dichtgeknepen keel
- jeuk over het hele lichaam.
Bij sommige patiënten met hiv-infectie in een gevorderd stadium (AIDS), die in het verleden
opportunistische infecties gehad hebben, kunnen kort na de start van de behandeling
ontstekingsverschijnselen die voorkwamen bij eerdere infecties opnieuw optreden. Aangenomen wordt
dat deze ontstekingsverschijnselen toe te schrijven zijn aan een herstel van de afweer, die het lichaam
in staat stelt om infecties te bestrijden die al aanwezig waren zonder dat het lichaam daarop reageerde.
Als u symptomen van een infectie bemerkt (bv. koorts, vergrote lymfeklieren), dient u onmiddellijk
uw arts te waarschuwen.
Naast de opportunistische infecties kunnen auto-immuunziekten (een aandoening die optreedt wanneer
het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) ook optreden nadat u start met geneesmiddelen
voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen vele maanden na de start van
de behandeling optreden. Als u symptomen ervaart van een infectie of andere symptomen zoals
spierzwakte, beginnende zwakte in de handen en voeten die zich omhoog in de richting van de romp
van het lichaam voortzet, hartkloppingen, trillingen of hyperactiviteit, neem dan onmiddellijk contact
op met uw arts om de nodige behandeling te zoeken.
Vertel uw arts als u last krijgt van flauwvallen of als u een afwijkende hartslag gewaarwordt. Aptivus
in combinatie met een lage dosis ritonavir kan veranderingen in uw hartritme en de elektrische
activiteit van uw hart veroorzaken. Deze veranderingen kunnen worden waargenomen op een ECG
(elektrocardiogram).
Botproblemen: Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen een
botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt
door verminderde bloedtoevoer naar het bot). Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling
van deze aandoening vergroten, onder andere de duur van de antiretrovirale combinatietherapie,
gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de
natuurlijke afweer) en een hoge Body Mass Index (overgewicht). Tekenen van osteonecrose zijn
stijfheid en pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk
kunnen bewegen. Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Kinderen
Aptivus zachte capsules mogen niet gebruikt worden door kinderen jonger dan 12 jaar.
Ouderen
Als u ouder bent dan 65 jaar zal uw arts voorzichtig zijn als hij Aptivus zachte capsules aan u
voorschrijft en zal hij uw behandeling goed in de gaten houden. Tipranavir is gebruikt in een beperkt
aantal patiënten van 65 jaar of ouder.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Aptivus nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Interacties met andere hiv-remmers:
- etravirine behoort tot een groep hiv-remmers die niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers
(NNRTI's) wordt genoemd. Inname van Aptivus met etravirine wordt niet aanbevolen.
- abacavir en zidovudine. Deze middelen behoren tot een groep hiv-remmers die nucleoside reverse
transcriptaseremmers (NRTI's) wordt genoemd. Uw arts zal alleen abacavir en zidovudine
voorschrijven als voor u geen andere NRTI's geschikt zijn.
- didanosine: Als u didanosine maagsapresistente tabletten gebruikt, dient u deze ten minste twee uur
vóór of na Aptivus in te nemen.
- emtricitabine: Als u emtricitabine gebruikt moet uw nierfunctie gecontroleerd worden voordat u
met Aptivus start.
- rilpivirine: als u rilpivirine inneemt, zal uw arts u regelmatig willen controleren.
- Proteaseremmers (PI's): bij het gebruik van Aptivus kunnen de bloedspiegels van andere hiv-
proteaseremmers sterk worden verlaagd. Dit is bijvoorbeeld het geval bij de proteaseremmers
amprenavir, atazanavir, lopinavir en saquinavir.
Het gebruik van Aptivus, in combinatie met atazanavir, kan leiden tot een sterke stijging van de
bloedspiegels van Aptivus en ritonavir.
Uw arts zal zorgvuldig overwegen of hij of zij u zal behandelen met een combinatie van Aptivus en
deze proteaseremmers.
Andere geneesmiddelen waarbij sprake kan zijn van interacties met Aptivus zijn onder andere:
- Orale anticonceptiva/hormoonvervangende therapie (HRT): als u gebruik maakt van een
anticonceptiepil om zwangerschap te voorkomen, moet u een aanvullende of andere vorm van
anticonceptie gebruiken (bv. 'barrière'-anticonceptie, zoals een condoom). In het algemeen wordt
afgeraden om Aptivus, met ritonavir, samen met orale anticonceptiva of hormoonvervangende
therapie (HRT) te gebruiken. Als u toch door wilt gaan met het gebruik van anticonceptiva of HRT,
moet u dit met uw arts overleggen. Als u gebruik maakt van orale anticonceptiva of HRT, heeft u
een vergrote kans op het ontwikkelen van huiduitslag tijdens het gebruik van Aptivus. Als
huiduitslag optreedt, is deze doorgaans mild tot matig. U moet met uw arts overleggen, aangezien
het misschien nodig is dat u tijdelijk stopt met het gebruik van Aptivus of met het gebruik van uw
orale anticonceptiva of HRT.
- Carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne (anti-epileptica). Deze kunnen de effectiviteit van
Aptivus doen afnemen.
- Sildenafil, vardenafil, tadalafil (gebruikt bij erectiestoornissen). Waarschijnlijk zullen de effecten
van sildenafil en vardenafil versterkt worden wanneer deze middelen gelijktijdig met Aptivus
worden gebruikt. Tadalafil mag pas worden voorgeschreven wanneer u Aptivus al minimaal 7
dagen heeft gebruikt.
- Omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol (protonpompremmers die gebruikt
worden om de aanmaak van maagzuur te remmen).
- Metronidazol (gebruikt bij infecties).
- Disulfiram (gebruikt bij alcoholisme).
- Buprenorfine/naloxon (medicatie gebruikt voor de behandeling van ernstige pijn).
- Ciclosporine, tacrolimus, sirolimus (gebruikt om orgaanafstoting te voorkomen, door het
immuunsysteem te onderdrukken).
- Cumarinederivaten (gebruikt bij de behandeling en preventie van trombose).
- Digoxine (gebruikt bij de behandeling van aritmieën en hartfalen).
- Medicatie tegen schimmelinfecties zoals fluconazol, itraconazol, ketoconazol of voriconazol.
- atorvastatine (gebruikt om het cholesterolgehalte in het bloed te verlagen)
- salmeterol (gebruikt om astma op de lange termijn onder controle te houden en om benauwdheid
door kramp van de spieren van de luchtwegen (bronchospasme) bij COPD te voorkomen)
- bosentan (gebruikt om te hoge bloeddruk in de longslagaders te behandelen)
- halofantrine of lumefantrine (gebruikt bij de behandeling van malaria)
- tolterodine (gebruikt bij de behandeling van een overactieve blaas, met symptomen van frequente
mictie, verhoogde aandrang of aandrang-incontinentie)
- cobicistat en middelen die cobicistat bevatten (gebruikt om de werkzaamheid van hiv-remmers te
verhogen).
Aptivus kan een negatieve invloed hebben op de effectiviteit van een aantal geneesmiddelen,
waaronder:
- methadon, meperidine (pethidine), gebruikt ter vervanging van morfine.
Mogelijk moet uw arts de dosering van andere geneesmiddelen die u gelijktijdig met Aptivus gebruikt
verhogen of verlagen. Dit kan bijvoorbeeld nodig zijn bij:
- rifabutine en clarithromycine (antibiotica)
- theofylline (gebruikt bij astma)
- desipramine, trazodon en bupropion (gebruikt bij depressie; bupropion wordt ook gebruikt bij het
stoppen met roken)
- midazolam (indien per injectie toe te dienen); midazolam is een verdovend middel dat gebruikt
wordt als slaap- en kalmeringsmiddel
- rosuvastatine of pravastatine (gebruikt om het cholesterol te verlagen in het bloed)
- colchicine (gebruikt om jichtaanvallen te behandelen bij een normale nier- en leverfunctie)
- raltegravir (gebruikt om een hiv-infectie te behandelen)
- dolutegravir (gebruikt om een hiv-infectie te behandelen).
Als u aluminium- en magnesiumhoudende maagzuurbindende middelen (gebruikt voor de behandeling
van gestoorde spijsvertering met vol gevoel of pijn in de maagstreek, boeren, misselijkheid, braken en
zuurbranden (dyspepsie/gastro-oesofageale reflux) gebruikt, moet de tijd tussen inname van Aptivus
en maagzuurbinders ten minste 2 uur zijn.
Licht uw arts in als u geneesmiddelen zoals bloedverdunners gebruikt, of als u vitamine E gebruikt.
Uw arts kan dan eventueel bepaalde voorzorgsmaatregelen treffen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Het is niet bekend of Aptivus tijdens de
zwangerschap veilig gebruikt kan worden.
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding. Het hivvirus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk aan uw arts
of dit
mag. Zie ook rubriek 2, onder 'Orale anticonceptiva/hormoonvervangende therapie (HRT)'.
Aptivus bevat een zeer kleine hoeveelheid alcohol (zie: `Aptivus capsules bevatten ethanol').
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Sommige bijwerkingen van Aptivus (zoals duizeligheid en slaperigheid) kunnen een negatieve invloed
hebben op uw rijvaardigheid of uw vermogen machines te bedienen. Als dat bij u het geval is, dient u
geen voertuig te besturen en geen machines te bedienen.
Aptivus capsules bevatten ethanol, macrogolglycerolricinoleaat en sorbitol (E420)
Aptivus bevat 100 mg alcohol (ethanol) per capsule. De hoeveelheid per 250 mg in dit middel (d.w.z.
één capsule) komt overeen met minder dan 3 ml bier of 1 ml wijn. De geringe hoeveelheid alcohol in
dit middel heeft geen merkbare effecten.
Dit geneesmiddel bevat 12,6 mg sorbitol per capsule.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd precies in zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. U moet Aptivus samen met ritonavir
innemen.
De aanbevolen dosering voor volwassenen of jongvolwassenen van 12 jaar en ouder met een
lichaamsoppervlak van 1,3 m2 of een gewicht van 36 kg is:
- 500 mg (twee capsules van 250 mg) Aptivus, samen met
- 200 mg (twee capsules van 100 mg) ritonavir,
tweemaal daags met voedsel.
Oraal gebruik.
Neem Aptivus capsules in met voedsel. Slik de capsules in hun geheel door, zonder ze te openen of
erop te kauwen.
Gebruik dit geneesmiddel altijd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. U moet de
instructie in de bijsluiters van deze geneesmiddelen volgen.
U mag het gebruik van Aptivus pas stoppen als uw arts aangeeft dat dat mag.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer dan de voorgeschreven dosering van Aptivus heeft ingenomen, dient u direct contact op te
nemen met uw arts.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u meer dan 5 uur na het gebruikelijke innametijdstip merkt dat u uw medicatie bent vergeten sla
dan de dosering over en neem de volgende dosis van Aptivus en ritonavir op het gewone geplande
tijdstip in. Als u een dosis van Aptivus en/of ritonavir minder dan 5 uur te laat inneemt, neem dan de
gemiste dosis direct in. Neem vervolgens de volgende dosis van Aptivus en ritonavir op het gewone
geplande tijdstip in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Het is aangetoond dat het altijd op tijd innemen van de medicatie:
- de werkzaamheid van uw gecombineerde antiretrovirale middelen sterk verbetert
- de kans vermindert dat uw hiv resistent wordt tegen uw antiretrovirale middelen.
Daarom is het belangrijk Aptivus op de juiste manier, zoals hierboven beschreven, in te blijven
nemen. Stop NIET met het gebruik van Aptivus, tenzij uw arts u vertelt dat te doen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
- bijwerkingen zijn die worden veroorzaakt door andere geneesmiddelen die u gebruikt
- complicaties zijn van de hiv-infectie.
Het is daarom belangrijk dat u uw arts informeert over alle veranderingen in uw gezondheidstoestand.
Ernstige bijwerkingen, in verband gebracht met Aptivus:
- Afwijkende leverfuncties
- hepatitis en leververvetting
- leverfalen. Dit kan de dood tot gevolg hebben
- verhoogd gehalte aan bilirubine (een afbraakproduct van hemoglobine) in het bloed.
Licht uw arts in als u last krijgt van:
- verlies van eetlust
- misselijkheid
- overgeven en/of geelzucht
want deze symptomen kunnen duiden op problemen met de lever.
- Bloedingen
- * hersenbloeding. Een hersenbloeding kan leiden tot blijvende invaliditeit en kan zelfs dodelijk
zijn. Hersenbloedingen zijn opgetreden bij enkele patiënten die in klinische onderzoeken met
Aptivus werden behandeld. Bij het merendeel van deze patiënten werd de bloeding mogelijk
door andere factoren veroorzaakt. Deze patiënten hadden bijvoorbeeld andere medische
aandoeningen of werden behandeld met andere geneesmiddelen die de bloeding veroorzaakt
kunnen hebben.
Mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak: komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
- diarree
- misselijkheid.
Vaak: komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
- overgeven
- buikpijn
- flatulentie (winderigheid)
- vermoeidheid
- hoofdpijn
- matige huiduitslag (bv. huiduitslag met galbulten of met rode vlekjes of rode bultjes)
- toename van de leverenzymactiviteit
- verhoogd bloedvetgehalte
- gestoorde spijsvertering met vol gevoel of pijn in de maagstreek, boeren, misselijkheid, braken en
zuurbranden (dyspepsie).
Soms: komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
- afname van het aantal rode en witte bloedcellen
- afname van het aantal bloedplaatjes
- allergische reacties (overgevoeligheidsreacties)
- verminderde eetlust
- diabetes
- verhoogde bloedsuikerwaarden
- verhoogde bloedspiegels van cholesterol
- slapeloosheid en andere slaapstoornissen
- slaperigheid
- verdoofd gevoel en/of tintelingen en/of pijn in de voeten of handen
- ademhalingsproblemen
- zuurbranden
- alvleesklierontsteking
- huidontsteking
- jeuk
- spierkramp
- spierpijn
- nierziekte
- griepachtige verschijnselen (algehele malaise)
- koorts
- gewichtsafname
- verhoogde waarden in het bloed van het alvleesklierenzym amylase
- verhoogde leverenzymen activiteit
- leverontsteking (hepatitis) met levercelschade als gevolg van toxines.
Zelden: komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers
- leverfalen (inclusief met fatale afloop)
- leverontsteking (hepatitis)
- leververvetting
- verhoogde waarden in het bloed van bilirubine (een afbraakproduct van hemoglobine)
- uitdroging
- vermagering in het gezicht
- hersenbloeding* (zie boven)
- verhoogde waarden in het bloed van het alvleesklierenzym lipase.
Aanvullende informatie over mogelijke bijwerkingen, in verband met antiretrovirale
combinatietherapie:
- Bloedingen
- toename van bloedingen. Bij hemofilie type A en B kunt u te maken krijgen met een toename
van bloedingen. Bloedingen kunnen optreden in de huid of in de gewrichten. Als er bij u sprake
is van een toename van bloedingen, dient u direct uw arts te bezoeken.
Spierstoornissen:
Er is melding gemaakt van spierpijn, gevoelige spieren en spierslapte. Deze stoornissen traden
voornamelijk op wanneer Aptivus of andere proteaseremmers samen met nucleoside-analogen werden
gebruikt. Zelden waren de spierstoornissen ernstig (waarbij sprake was van afbraak van spierweefsel;
rhabdomyolyse).
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
De meest voorkomende bijwerkingen bij kinderen kwamen grotendeels overeen met de meest
voorkomende bijwerkingen bij volwassenen. Bij kinderen kwamen overgeven, huiduitslag en koorts
doorgaans vaker voor dan bij volwassenen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2°C tot 8°C). Als de fles is geopend, moet de inhoud binnen 60 dagen
(bewaard beneden 25°C) gebruikt worden. Noteer de datum waarop u de fles opent op het etiket of op
de verpakking.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is tipranavir. Elke capsule bevat 250 mg tipranavir.
- De andere stoffen in dit middel zijn macrogolglycerolricinoleaat, ethanol (alcohol),
mono/diglyceriden van capryl/caprinezuur, propyleenglycol, gezuiverd water, trometamol en
propylgallaat. De capsulewand bevat gelatine, rood ijzeroxide, propyleenglycol, gezuiverd water,
`sorbitol speciaal glycerine mengsel' (d-sorbitol, 1,4 sorbitan, mannitol en glycerine) en
titaniumdioxide. De zwarte drukinkt bevat propyleenglycol, zwart ijzeroxide,
polyvinylacetaatphtalaat, macrogol en ammoniumhydroxide.
Hoe ziet Aptivus eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Aptivus capsules zijn roze van kleur, langwerpige zachte gelatinecapsules met zwarte opdruk `TPV
250'. Elke Aptivus capsule bevat 250 mg van de werkzame stof tipranavir. Aptivus wordt geleverd in
flessen met 120 capsules.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Fabrikant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
of
Boehringer Ingelheim France
100-104 Avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Boehringer Ingelheim SComm
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuvos filialas
Tel: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg
- Boehringer Ingelheim SComm
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
: +359 2 958 79 98
Ceská republika
Magyarország
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +420 234 655 111
Magyarországi Fióktelepe
Tel: +36 1 299 8900
Danmark
Malta
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tlf: +45 39 15 88 88
Tel: +353 1 295 9620
Deutschland
Nederland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +49 800 77 90 900
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti
Norge
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Norway KS
Eesti filiaal
Tlf: +47 66 76 13 00
Tel: +372 612 8000

Österreich
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +43 1 80 105-7870
España
Polska
Boehringer Ingelheim España, S.A.
Boehringer Ingelheim Sp.zo.o.
Tel: +34 93 404 51 00
Tel: +48 22 699 0 699
France
Portugal
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska
România
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena
Tel: +385 1 2444 600
- Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Ireland
Slovenija
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +353 1 295 9620
Podruznica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
Slovenská republika
Vistor hf.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Sími: +354 535 7000
organizacná zlozka
Tel: +421 2 5810 1211
Italia
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Tel: +39 02 5355 1
Puh/Tel: +358 10 3102 800

Sverige
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim AB
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +46 8 721 21 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Latvijas filile
Tel: +353 1 295 9620
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {maand JJJJ}
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.