Je bent hier:

Arava 100 mg

Lees de ervaringen met Arava 100 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Arava 10 mg filmomhulde tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 10 mg leflunomide.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke tablet bevat 78 mg lactose monohydraat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

Witte tot bijna witte, ronde filmomhulde tablet, opdruk met ZBN op één zijde

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Leflunomide is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met

▪

Actieve reumatoïde artritis als een "disease modifying antirheumatic drug" (DMARD),

▪

Actieve artritis psoriatica.

Recente of gelijktijdige behandeling met hepatotoxische of hematotoxische DMARDs (b.v.

methotrexaat) kan leiden tot een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen. Derhalve dient het starten

met een leflunomidebehandeling zorgvuldig te worden overwogen met betrekking tot

baten/risicoverhouding.

Daarnaast kan het overschakelen van leflunomide op een andere DMARD zonder de wash-out

procedure te volgen (zie rubriek 4.4), mogelijk leiden tot additieve risico's op bijwerkingen zelfs

gedurende lange tijd na het overschakelen.

4.2

Dosering en wijze van toediening

De behandeling dient ingesteld en gecontroleerd te worden door specialisten die ervaring hebben met

de behandeling van reumatoïde artritis en artritis psoriatica.

Alanine aminotransferase (ALT) of serum glutamopyruvaattransferase (SGPT) en het complete

bloedbeeld (inclusief leukocytendifferentiatie en het aantal trombocyten) moeten gelijktijdig

gecontroleerd worden en met dezelfde frequentie:

•

vóór het starten van de behandeling met leflunomide

•

elke twee weken, gedurende de eerste zes maanden van de behandeling

•

daarna elke acht weken (zie rubriek 4.4).

Dosering

•

Bij reumatoïde artritis: de behandeling met leflunomide wordt gewoonlijk gestart met een

oplaaddosis van 100 mg eenmaal per dag gedurende 3 dagen. Het weglaten van de oplaaddosis

kan het risico op bijwerkingen verminderen (zie rubriek 5.1).

De aanbevolen onderhoudsdosis is leflunomide 10 mg tot 20 mg eenmaal per dag afhankelijk

van de ernst (activiteit) van de ziekte.

•

Bij artritis psoriatica: de behandeling met leflunomide wordt gestart met een oplaaddosis van

100 mg eenmaal per dag gedurende 3 dagen.

De aanbevolen onderhoudsdosis is leflunomide 20 mg eenmaal per dag (zie rubriek 5.1).

Het therapeutische effect begint gewoonlijk na 4 tot 6 weken en kan verder toenemen tot na 4 tot 6

maanden.

Er wordt geen dosisaanpassing aangeraden bij patiënten met milde nierinsufficiëntie.

Bij patiënten ouder dan 65 jaar is geen aanpassing van de dosering nodig.

Pediatrische patiënten

Arava wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar wegens een gebrek aan

gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij juveniele reumatoïde artritis (JRA) (zie rubriek 5.1 en

5.2).

Wijze van toediening

Arava tabletten zijn voor oraal gebruik. De tabletten moeten in hun geheel worden ingenomen met

voldoende vloeistof. De mate van absorptie van leflunomide wordt niet beïnvloed als het met voedsel

wordt ingenomen.

4.3

•

Contra-indicaties

Overgevoeligheid (met name bij een eerder Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale

necrolyse of erythema multiforme) voor de werkzame stof voor de belangrijkste werkzame

metaboliet teriflunomide of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Patiënten met leverinsufficiëntie.

Patiënten met een ernstige mate van immunodeficiëntie, b.v. AIDS.

Patiënten met een ernstig verminderde beenmergfunctie of significante anemie, leukopenie,

neutropenie of trombocytopenie als gevolg van andere oorzaken dan reumatoïde artritis of

artritis psoriatica.

Patiënten met ernstige infecties (zie rubriek 4.4).

Patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie, omdat er onvoldoende klinische ervaring is

in deze patiëntengroep.

Patiënten met een ernstige hypoproteïnemie, b.v. bij nefrotisch syndroom.

Zwangere vrouwen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen betrouwbare anticonceptie

toepassen gedurende de behandeling met leflunomide en daarna, zolang de plasmaspiegels van

de actieve metaboliet boven de 0,02 mg/l zijn (zie rubriek 4.6). Zwangerschap dient te worden

uitgesloten voordat de behandeling met leflunomide wordt gestart.

Vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

•

4.4

Gelijktijdige toediening van hepatotoxische of hematotoxische DMARDs (b.v. methotrexaat) wordt

niet aangeraden.

De actieve metaboliet van leflunomide, A771726, heeft een lange halfwaardetijd van doorgaans 1 tot

4 weken. Ernstige bijwerkingen kunnen voorkomen (b.v. hepatotoxiciteit, hematotoxiciteit of

allergische reacties, zie hieronder) zelfs als de behandeling met leflunomide is gestaakt. Daarom

moet bij dergelijke toxiciteit of als A771726 om één of andere reden snel uit het organisme dient te

worden geklaard, de washout-procedure worden gevolgd. De procedure kan herhaald worden indien

dit klinisch nodig wordt geacht.

Voor washout-procedures en andere aanbevolen maatregelen bij een gewenste of onbedoelde

zwangerschap, zie rubriek 4.6.

Leverreacties

Zeldzame gevallen van ernstige leverbeschadiging, waaronder ook gevallen met een fatale afloop,

zijn tijdens de behandeling met leflunomide gerapporteerd. De meeste van deze gevallen traden

binnen de eerste zes maanden van de behandeling op. In veel gevallen was er sprake van co-

medicatie met andere hepatotoxische geneesmiddelen. Het wordt echter noodzakelijk geacht de

aanbevelingen voor controle strikt te volgen.

ALT (SGPT) moet voor het starten van de behandeling met leflunomide worden gecontroleerd en

met dezelfde frequentie als de bepaling van het complete bloedbeeld (elke 2 weken) gedurende de

eerste 6 maanden van de behandeling en daarna iedere 8 weken.

Bij ALT (SGPT) verhogingen van twee- tot driemaal de bovengrens van de normaalwaarden, kan een

dosisverlaging van 20 mg naar 10 mg overwogen worden en moet een wekelijkse controle uitgevoerd

worden. Als ALT (SGPT) verhogingen van meer dan tweemaal de bovengrens van de

normaalwaarden aanhouden of als ALT waarden hoger dan driemaal de bovengrens van de

normaalwaarden zijn, moet met leflunomide worden gestopt en een wash-out procedure worden

gestart. Het wordt aangeraden om leverenzymen te blijven controleren na het staken van

leflunomidebehandeling totdat leverenzymspiegels genormaliseerd zijn.

In verband met de mogelijkheid van additieve hepatotoxische effecten wordt aanbevolen om

alcoholgebruik te vermijden tijdens de behandeling met leflunomide.

Aangezien de actieve metaboliet van leflunomide, A771726, een hoge eiwitbinding heeft en

uitgescheiden wordt via hepatische omzetting en uitscheiding via de gal, is het te verwachten dat de

plasmaspiegels van A771726 verhoogd zijn in patiënten met hypoproteïnemie. Arava is

gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige hypoproteïnemie of leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).

Hematologische reacties

Tegelijkertijd met ALT, moet een bepaling van het complete bloedbeeld (inclusief het aantal

leukocyten, leukocytendifferentiatie en het aantal trombocyten) uitgevoerd worden voor het starten

van de leflunomidebehandeling alsook iedere 2 weken gedurende de eerste 6 maanden van de

behandeling en iedere 8 weken daarna.

Bij patiënten met een reeds bestaande anemie, leukopenie en/of trombocytopenie alsook bij patiënten

met een verminderde beenmergwerking of diegene met kans op beenmergsuppressies, is het risico

van het optreden van hematologische effecten verhoogd. Als dergelijke effecten zich voordoen, dient

een wash-out (zie hierboven) om de plasmaspiegels van A771726 te verlagen, in overweging

genomen te worden.

In het geval van ernstige hematologische reacties, inclusief pancytopenie, moet Arava en iedere

andere beenmergremmende behandeling gestaakt worden en een leflunomide wash-out-procedure

gestart worden.

Combinaties met andere behandelingen

Het gebruik van leflunomide in combinatie met antimalariamiddelen toegepast bij reumatische

aandoeningen (b.v. chloroquine en hydroxychloroquine), intramusculaire of orale goudverbindingen,

D-penicillamine, azathioprine en andere immunosuppressieve middelen waaronder TNF-remmers

werd tot nu toe onvoldoende bestudeerd in gerandomiseerde studies (met uitzondering van

methotrexaat, zie rubriek 4.5). Het risico dat gepaard gaat met een combinatietherapie met name bij

langdurige behandeling is onbekend. Omdat een dergelijke behandeling kan leiden tot additieve of

zelfs synergistische toxiciteit (zoals hepato- of hematotoxiciteit), wordt combinatie met een andere

DMARD (b.v. methotrexaat) niet aangeraden.

Een gelijktijdige toediening van teriflunomide met leflunomide wordt niet aanbevolen, aangezien

leflunomide de uitgangsverbinding van teriflunomide is.

Overschakelen op andere behandelingen

Aangezien leflunomide lang in het lichaam aanwezig blijft, kan het overschakelen op een andere

DMARD (b.v. methotrexaat) zonder een wash-out procedure uit te voeren (zie hieronder) mogelijk

leiden tot additieve risico’s zelfs gedurende een lange tijd na het overschakelen (d.i. een kinetische

interactie, orgaantoxiciteit).

Evenzo kan een recente behandeling met hepatotoxische of hematotoxische geneesmiddelen (b.v.

methotrexaat) leiden tot meer bijwerkingen. Derhalve dient het starten met een leflunomidebehande-

ling zorgvuldig te worden overwogen met betrekking tot de baten/risicoverhouding en wordt

zorgvuldiger controleren in de eerste fase na het overschakelen aangeraden.

Huidreacties

In geval van ulceratieve stomatitis, dient de toediening van leflunomide te worden gestaakt.

Zeer zeldzame gevallen van Stevens-Johnson syndroom of toxische epidermale necrolyse en

geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) zijn gerapporteerd bij

patiënten die met leflunomide behandeld werden. Zodra er huid en/of mucosale reacties gezien

worden die deze ernstige reacties doen vermoeden, moet Arava en alle andere mogelijk gerelateerde

behandeling gestaakt worden en onmiddellijk een leflunomide wash-out-procedure gestart worden.

Een volledige wash-out-procedure is dan essentieel. In dergelijke gevallen is hernieuwde

blootstelling aan leflunomide gecontraïndiceerd (zie rubriek 4.3).

Pustulaire psoriasis en verergering van psoriasis werden gerapporteerd na behandeling met

leflunomide.

Het stoppen van de behandeling kan overwogen worden rekening houdend met het ziektebeeld van

de patiënt en diens voorgeschiedenis.

Tijdens behandeling met leflunomide kunnen bij patiënten huidulcera optreden. Als een met

leflunomide geassocieerde huidulcus wordt vermoed, of als huidulcera niet verdwijnen ondanks de

aangewezen behandeling, moet men stopzetting van leflunomide en een complete wash-out-procedure

overwegen. De beslissing om de leflunomidebehandeling te hervatten na huidulcera moet gebaseerd

zijn op de klinische beoordeling van toereikende wondgenezing.

Infecties

Het is bekend dat geneesmiddelen die immunosuppressieve eigenschappen bezitten zoals

leflunomide een patiënt vatbaarder kunnen maken voor infecties, inclusief opportunistische infecties.

Infecties kunnen ernstiger van aard zijn en derhalve een vroegtijdige en grondige behandeling

vereisen. Indien er ernstige infecties optreden die niet onder controle zijn, kan het noodzakelijk zijn

om leflunomidebehandeling te onderbreken en een wash-out procedure toe te dienen zoals hieronder

beschreven wordt.

Zeldzame gevallen van Progressieve Multifocale Leukencefalopathie (PML) zijn gerapporteerd bij

patiënten die naast andere immunosuppressiva leflunomide krijgen.

Voordat de behandeling wordt opgestart, moeten alle patiënten beoordeeld worden op actieve en

inactieve (‘latente’) tuberculose, volgens de plaatselijke aanbevelingen. Dit kan het volgende

omvatten: medische voorgeschiedenis, mogelijk vorig contact met tuberculose, en/of de aangewezen

screenings zoals röntgenfoto’s van de longen, tuberculinetest en/of een IGRA-test (interferon-gamma

release assay), waar van toepassing. De voorschrijvers worden herinnerd aan het risico op vals-

negatieve uitslagen van de tuberculinehuidtest, vooral bij patiënten die ernstig ziek of

immuungecompromitteerd zijn. Patiënten met een voorgeschiedenis van tuberculose moeten

nauwkeurig worden gevolgd omdat de infectie opnieuw geactiveerd kan worden.

Ademhalingsreacties

Interstitiële longaandoeningen alsook zeldzame gevallen van pulmonale hypertensie zijn gemeld

tijdens de behandeling met leflunomide (zie rubriek 4.8).

Het risico op het optreden ervan kan verhoogd zijn bij patiënten met een voorgeschiedenis van een

interstitiële longaandoening.

Interstitiële longaandoening is een potentieel fatale aandoening, welke acuut kan optreden tijdens de

behandeling. Pulmonale symptomen, zoals hoesten en dyspnoe, kunnen een reden zijn voor het

staken van de behandeling en voor verder onderzoek, waar gepast.

Perifere neuropathie

Er werden gevallen van perifere neuropathie gemeld bij patiënten die Arava kregen. De meeste

patiënten herstelden na stopzetting van Arava. Studieresultaten vertoonden echter een brede

variabiliteit, d.w.z. bij sommige patiënten was de neuropathie volledig verdwenen en sommige

patiënten hadden persisterende symptomen. Bij een leeftijd boven de 60 jaar kunnen gelijktijdige

neurotoxische geneesmiddelen en diabetes het risico op perifere neuropathie verhogen. Als een patiënt

perifere neuropathie ontwikkelt tijdens de behandeling met Arava, moet stopzetting van Arava en

uitvoering van een wash-out procedure overwogen worden (zie rubriek 4.4).

Colitis

Bij met leflunomide behandelde patiënten is melding gemaakt van colitis, waaronder microscopische

colitis. Bij met leflunomide behandelde patiënten die zich met onverklaarde chronische diarree

presenteren, dienen passende diagnostische procedures te worden uitgevoerd.

Bloeddruk

De bloeddruk moet worden gecontroleerd aan het begin van de leflunomidebehandeling en daarna

periodiek.

Voortplanting (aanbevelingen voor mannen)

Mannelijke patiënten dienen zich bewust te zijn van mogelijke foetale toxiciteit die door de vader

wordt overgebracht. Betrouwbare anticonceptie dient gedurende de behandeling met leflunomide

gegarandeerd te zijn.

Er zijn geen specifieke gegevens over een verhoogd risico op foetale toxiciteit die door de vader

wordt overgebracht. Er zijn echter geen speciale dierproeven gedaan om dit risico te onderzoeken.

Om enig mogelijk risico te minimaliseren, dienen mannen die vader willen worden te overwegen het

gebruik van leflunomide te staken en driemaal per dag 8 g colestyramine te nemen gedurende een

periode van 11 dagen, of viermaal per dag 50 g actieve kool in poedervorm gedurende een periode

van 11 dagen.

In beide gevallen wordt de A771726 plasma concentratie dan voor de eerste keer gemeten. Daarna

dient de A771726 plasma concentratie opnieuw bepaald te worden na een tussenperiode van ten

minste 14 dagen. Als beide plasma concentraties lager zijn dan 0,02 mg/l, en na een wachttijd van ten

minste 3 maanden is het risico van foetale toxiciteit erg laag.

Washout-procedure

Colestyramine 8 g wordt 3 maal daags toegediend. Als alternatief kan 50 g actieve kool in

poedervorm 4 maal daags worden toegediend. De duur van de volledige wash-out is doorgaans

11 dagen. De duur kan worden aangepast afhankelijk van klinische- of laboratoriumvariabelen.

Lactose

Arava bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen met galactose intolerantie, Lapp

lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken

Interferentie bij de bepaling van geïoniseerde calciumgehaltes

Er kunnen ten onrechte geringere waarden van geïoniseerde calciumgehaltes worden gemeten bij

patiënten die behandeld worden met leflunomide en/of teriflunomide (de actieve metaboliet van

leflunomide), afhankelijk van het type analyseapparaat dat daarvoor wordt gebruikt (bv.

bloedgasanalyseerder). Daarom moet de aannemelijkheid van het waargenomen verlaagde

geïoniseerde calciumgehalte nader worden onderzocht bij patiënten die met leflunomide of

teriflunomide worden behandeld. In geval van twijfelachtige metingen wordt aangeraden de totale

albumine-gecorrigeerde serumcalciumconcentratie te bepalen.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Meer bijwerkingen kunnen optreden in het geval van recentelijk of gelijktijdig gebruik van

hepatotoxische of hematotoxische geneesmiddelen of wanneer een leflunomidebehandeling wordt

gevolgd door een behandeling met dergelijke geneesmiddelen zonder een wash-out periode (zie ook

aanwijzingen voor de combinatie met andere behandelingen, rubriek 4.4). Daarom wordt aangeraden

leverenzymen en hematologische parameters zorgvuldiger te contoleren in de eerste fase na de

overschakeling.

Methotrexaat

In een kleine studie (n=30) waarin leflunomide (10 tot 20 mg per dag) tezamen werd gebruikt met

methotrexaat (10 tot 25 mg per week) werd een 2- tot 3-voudige verhoging van de leverenzymen

waargenomen bij 5 van de 30 patiënten. Alle verhogingen verdwenen, twee bij voortzetting van het

gebruik van beide geneesmiddelen en drie na het staken van leflunomide. Een meer dan 3-voudige

verhoging werd waargenomen bij 5 andere patiënten. Deze verhogingen verdwenen ook allemaal,

twee bij voortzetting van het gebruik van beide geneesmiddelen en 3 na het staken van leflunomide.

Bij patiënten met reumatoïde artritis, werd geen farmacokinetische interactie aangetoond tussen

leflunomide (10-20 mg/dag) en methotrexaat (10-25 mg/week).

Vaccinaties

Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid van vaccinaties

tijdens de behandeling met leflunomide. Vaccinatie met vaccins verkregen uit levende verzwakte

micro-organismen wordt echter niet aanbevolen. De lange halfwaardetijd van leflunomide dient in

aanmerking te worden genomen wanneer toediening van een vaccin verkregen uit levende verzwakte

micro-organismen na het stoppen met Arava wordt overwogen.

Warfarine en andere coumarine-anticoagulantia

Er zijn gevallen gemeld van een verlengde protrombinetijd, toen leflunomide en warfarine samen

werden toegediend. Er werd een farmacodynamische interactie met warfarine vastgesteld met

A771726 in een klinisch farmacologisch onderzoek (zie hierna). Daarom wordt aanbevolen de

internationale genormaliseerde ratio (international normalised ratio, INR), wanneer warfarine of een

ander coumarine anticoagulans op hetzelfde moment wordt toegediend, nauwgezet te controleren.

NSAID’s/Corticosteroïden

Indien de patiënt reeds met NSAID’s en/of corticosteroïden wordt behandeld, dan mag deze

behandeling worden voortgezet na met leflunomide gestart te zijn.

Effect van andere geneesmiddelen op leflunomide:

Colestyramine of actieve kool

Het verdient aanbeveling om patiënten die leflunomide gebruiken niet met colestyramine of actieve

kool in poedervorm te behandelen, omdat dit leidt tot een snelle en significante daling van de

plasmaconcentratie van A771726 (de actieve metaboliet van leflunomide; zie ook rubriek 5). Het

veronderstelde mechanisme is een onderbreking van de enterohepatische kringloop en/of gastro-

intestinale dialyse van A771726.

CYP450-remmers en -inductoren

In vitro

remmingsonderzoeken bij microsomen uit de menselijke lever wijzen erop dat cytochroom

P450 (CYP) 1A2, 2C19 en 3A4 betrokken zijn bij de stofwisseling van leflunomide.Een

in vivo

interactiestudie met leflunomide en cimetidine (een niet-specifieke zwakke remmer van cytochroom

P450 (CYP)) heeft laten zien dat er geen significante impact was op de blootstelling aan A771726.

Na gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis leflunomide aan personen die meervoudige

doseringen van rifampicine (een stof die cytochroom P450 niet-specifiek induceert) kregen, waren de

maximale A771726-spiegels verhoogd met ongeveer 40%, terwijl de AUC niet significant was

veranderd. Het mechanisme voor dit effect is onduidelijk.

Effect van leflunomide op andere geneesmiddelen:

Orale anticonceptiva

In een studie bij gezonde vrouwelijke vrijwilligers waarbij leflunomide gelijktijdig werd gegeven met

een driefasenpil die 30 µg ethinylestradiol bevat, werd geen vermindering van de anticonceptieve

werking van de pil geconstateerd en waren de farmacokinetische parameters van A771726 binnen het

voorspelde bereik. Met orale anticonceptie werd er een farmacokinetische interactie waargenomen met

A771726 (zie hierna).

De volgende farmacokinetische en farmacodynamische interactieonderzoeken werden uitgevoerd met

A771726 (belangrijkste actieve metaboliet van leflunomide). Aangezien vergelijkbare

geneesmiddeleninteracties niet uitgesloten kunnen worden voor leflunomide in de aanbevolen doses,

moet rekening worden gehouden met de volgende onderzoeksresultaten en aanbevelingen bij patiënten

die met leflunomide worden behandeld:

Effect op repaglinide (CYP2C8-substraat)

Er was een stijging van de gemiddelde C

max

en AUC van repaglinide (met respectievelijk 1,7 en 2,4

maal) na herhaalde doses A771726, wat erop wijst dat A771726 een remmer is van CYP2C8

in vivo.

Daarom wordt aanbevolen patiënten die gelijktijdig door CYP2C8 gemetaboliseerde geneesmiddelen,

zoals repaglinide, paclitaxel, pioglitazon of rosiglitazon, innemen, te controleren aangezien ze in

grotere mate kunnen worden blootgesteld.

Effect op cafeïne (CYP1A2-substraat)

Herhaalde doses A771726 veroorzaakten een daling van de gemiddelde C

max

en AUC van cafeïne

(CYP1A2-substraat) met respectievelijk 18% en 55%, wat erop wijst dat A771726 een zwakke

inductor kan zijn van CYP1A2

in vivo.

Daarom moeten geneesmiddelen die door CYP1A2

gemetaboliseerd worden (zoals duloxetine, alosetron, theofylline en tizanidine) met voorzichtigheid

worden gebruikt tijdens de behandeling, aangezien dit kan leiden tot een daling van de werkzaamheid

van deze producten.

Effect op substraten van organische aniontransporters 3 (OAT3)

Er was een stijging van de gemiddelde C

max

en AUC van cefaclor (met respectievelijk 1,43 en 1,54

maal) na herhaalde doses A771726, wat erop wijst dat A771726 een remmer is van OAT3

in vivo.

Daarom is voorzichtigheid aanbevolen bij een gelijktijdige toediening met substraten van OAT3, zoals

cefaclor, benzylpenicilline, ciprofloxacine, indomethacine, ketoprofen, furosemide, cimetidine,

methotrexaat, zidovudine.

Effect op substraten van BCRP (Breast

Cancer Resistance Protein

[borstkankerresistentie-eiwit])

en/of de organisch aniontransporterende polypeptide B1 en B3 (OATP1B1/B3)

Er was een stijging van de gemiddelde C

max

en AUC van rosuvastatine (met respectievelijk 2,65 en

2,51 maal) na herhaalde doses A771726. Er was echter geen duidelijke impact van deze stijging in de

blootstelling aan rosuvastatine in het plasma op de HMG-CoA-reductasewerking. Indien samen

gebruikt, mag de dosis rosuvastatine niet hoger zijn dan 10 mg eenmaal daags. Voor andere substraten

van BCRP (bijv. methotrexaat, topotecan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine) en de OATP-

familie met in de eerste plaats HMG-CoA-reductaseremmers (bijv. simvastatine, atorvastatine,

pravastatine, methotrexaat, nateglinide, repaglinide, rifampicine) is ook voorzichtigheid geboden bij

een gelijktijdige toediening. De patiënten moeten nauwgezet worden gecontroleerd op klachten en

symptomen van een te grote blootstelling aan de geneesmiddelen, en een daling van de dosis van deze

geneesmiddelen moet worden overwogen.

Effect op orale anticonceptiva (0,03 mg ethinylestradiol en 0,15 mg levonorgestrel)

Er was een stijging van de gemiddelde C

max

en AUC

0-24

van ethinylestradiol (met respectievelijk 1,58

en 1,54 maal), en van de C

max

and AUC

0-24

van levonorgestrel (met respectievelijk 1,33 en 1,41 maal)

na herhaalde doses A771726. Hoewel deze interactie naar verwachting geen negatieve invloed zal

hebben op de werkzaamheid van orale anticonceptiva, moet toch goed worden nagedacht over de soort

orale anticonceptiva die worden gebruikt.

Effect op warfarine (CYP2C9-substraat)

Herhaalde doses A771726 hadden geen effect op de farmacokinetiek van S-warfarine, wat erop wijst

dat A771726 geen remmer of inductor van CYP2C9 is. Er werd echter een daling met 25%

waargenomen in de piekwaarden van de internationale genormaliseerde ratio (international

normalised ratio, INR) toen A771726 samen met warfarine werd toegediend in vergelijking met

enkel warfarine. Daarom moet de INR, als eveneens warfarine wordt toegediend, nauwgezet worden

gecontroleerd.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

De actieve metaboliet van leflunomide A771726 veroorzaakt waarschijnlijk ernstige aangeboren

afwijkingen indien het wordt gebruikt tijdens de zwangerschap. Arava is gecontraindiceerd tijdens de

zwangerschap (zie rubriek 4.3).

Vruchtbare vrouwen moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens en tot 2 jaar na de behandeling

(zie “wachttijd” hieronder) of tot 11 dagen na behandeling (zie “wash-out procedure” hieronder).

De patiënt dient het advies te krijgen dat zij, als de menses te laat is of er een andere reden is een

zwangerschap te vermoeden, onmiddellijk contact moet opnemen met de arts voor een

zwangerschapstest en indien deze positief is, moeten de arts en de patiënt het risico van de

zwangerschap bespreken. Het is mogelijk dat het snel omlaag brengen van de bloedspiegel van de

actieve metaboliet, door de uitvoering van een eliminatieprocedure als hierna beschreven, meteen als

de menses te laat is het risico voor de foetus door leflunomide kan verlagen.

In een kleine prospectieve studie bij vrouwen (n=64) die per ongeluk zwanger werden terwijl ze

gedurende maximaal 3 weken na de bevruchting leflunomide hadden ingenomen en die een

eliminatieprocedure ondergingen, werden geen significante verschillen (p=0,13) in het totale

percentage majeure structurele afwijkingen (5.4%) waargenomen in vergelijking met elk van de twee

vergelijkingsgroepen (4,2% in de groep aangepast volgens ziekte [n=108] en 4,2% bij gezonde

zwangere vrouwen [n=78]).

Voor vrouwen die met leflunomide worden behandeld en die zwanger willen worden, wordt de

volgende procedure aanbevolen om zeker te stellen dat de foetus niet blootgesteld wordt aan toxische

concentraties A771726 (streefconcentratie lager dan 0,02 mg/l).

Wachttijd

A771726 plasma spiegels kunnen boven 0,02 mg/l zijn voor een langere periode. De concentratie

neemt naar verwachting af tot onder 0,02 mg/l ongeveer 2 jaar na het stoppen met de behandeling

met leflunomide.

Na een wachttijd van 2 jaar, wordt de A771726 concentratie voor het eerst gemeten. Daarna dient de

A771726 plasma concentratie opnieuw bepaald te worden na een tussenperiode van ten minste

14 dagen. Als beide plasma concentraties lager dan 0,02 mg/l zijn, wordt er geen teratogeen risico

verwacht.

Voor meer informatie over de testen, kunt u contact opnemen met de registratiehouder of de lokale

vertegenwoordiger (zie rubriek 7).

Washout-procedure

Nadat de behandeling met leflunomide is gestaakt:

•

wordt gedurende 11 dagen 3 maal daags 8 g colestyramine ingenomen,

of als alternatief, wordt gedurende 11 dagen 4 maal daags 50 g actieve kool in poedervorm

ingenomen.

Echter, voor elke washout-procedure is een bevestiging door middel van de twee tests met een

tussenperiode van ten minste 14 dagen en een wachttijd van anderhalve maand tussen het eerste

voorkomen van een plasma concentratie lager dan 0,02 mg/l en bevruchting nodig.

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen verteld te worden dat een wachttijd van 2 jaar na

stopzetting van de behandeling noodzakelijk is voordat ze zwanger zouden mogen worden.

Als een wachttijd tot ongeveer 2 jaar met gebruik van betrouwbare anticonceptie als niet haalbaar

wordt beschouwd, kan het profylactisch instellen van een wash-out-procedure aan te bevelen zijn.

Zowel colestyramine als actieve kool in poedervorm kunnen de absorptie van oestrogenen en

progestagenen zo beïnvloeden, dat betrouwbare anticonceptie met orale anticonceptiva niet

gegarandeerd zou kunnen zijn tijdens de wash-out periode met colestyramine of actieve kool in

poedervorm. Het gebruik van alternatieve anticonceptiemethoden wordt aangeraden.

Borstvoeding

Uit dierproeven blijkt dat leflunomide en zijn metabolieten overgaan in de moedermelk. In verband

hiermee mogen vrouwen die borstvoeding geven niet met leflunomide worden behandeld.

Vruchtbaarheid

De resultaten van vruchtbaarheidsstudies bij dieren hebben geen effect op de mannelijke of

vrouwelijke vruchtbaarheid aangetoond, maar er werden ongewenste effecten waargenomen op de

mannelijke voortplantingsorganen in herhaalde-dosis toxiciteitsstudies (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

In geval van bijwerkingen zoals duizeligheid kan het vermogen van de patiënt om zich te

concentreren en goed te reageren zijn verminderd. In dergelijke gevallen dienen patiënten af te zien

van autorijden en het bedienen van machines.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende bijwerkingen die gerapporteerd werden bij leflunomide zijn: lichte

bloeddrukstrijging, leukopenie, paresthesieën, hoofdpijn, duizeligheid, diarree, misselijkheid, braken,

stoornissen van het mondslijmvlies (bijv. afteuze stomatitis, mondulceratie), buikpijn, toegenomen

haarverlies, eczeem, rash (inclusief maculo-papulaire rash), pruritus, droge huid, tenosynovitis,

gestegen CPK, anorexie, gewichtsverlies (gewoonlijk onbeduidend), asthenie, lichte allergische

reacties en stijging van de leverparameters (transaminasen (in het bijzonder ALT), minder vaak

gamma-GT, alkalisch fosfatase, bilirubine)).

Classificatie van verwachte frequenties:

Zeer vaak (1/10); vaak ( 1/100, <1/10); soms (1/1000, <1/100); zelden (1/10.000, <1/1000);

zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Infecties en parasitaire aandoeningen

Zelden: ernstige infecties, waaronder sepsis met mogelijk fatale afloop

Zoals andere immunosuppressieve geneesmiddelen zou leflunomide de gevoeligheid voor infecties,

waaronder opportunistische infecties, kunnen verhogen (zie ook rubriek 4.4). De totale incidentie van

infecties kan toenemen (in het bijzonder rhinitis, bronchitis en pneumonie).

Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)

Het risico op maligniteiten, in het bijzonder lymfoproliferatieve stoornissen, is toegenomen bij het

gebruik van sommige immunosuppressieve geneesmiddelen.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Vaak:

leukopenie (leukocyten > 2 G/l)

Soms:

anemie, lichte trombocytopenie (plaatjes < 100 G/l)

Zelden:

pancytopenie (waarschijnlijk door een antiproliferatief mechanisme), leukopenie

(leukocyten < 2 G/l), eosinofilie

Zeer zelden:

agranulocytose

Recentelijk, gelijktijdig of achtereenvolgend gebruik van mogelijk myelotoxische geneesmiddelen

kunnen gerelateerd zijn aan een hoger risico van hematologische effecten.

Immuunsysteemaandoeningen

Vaak:

lichte allergische reacties

Zeer zelden:

ernstige anafylactische/anafylactoïde reacties, vasculitis waaronder necrotiserende

cutane vasculitis

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Vaak:

CPK gestegen

Soms:

hypokaliëmie, hyperlipidemie, hypofosfatemie

Zelden:

LDH gestegen

Niet bekend:

hypo-uricemie

Psychische stoornissen

Soms:

angst

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak:

paresthesie, hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie

Hartaandoeningen

Vaak:

lichte verhoging van de bloeddruk

Zelden:

ernstige stijging van de bloeddruk

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Zelden:

interstitiële longaandoening (inclusief interstitiële pneumonitis), welke fataal kan

zijn

Niet bekend:

pulmonale hypertensie

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak:

colitis waaronder microscopische colitis zoals lymfocytaire colitis, collageneuze

colitis, diarree, misselijkheid, overgeven, aandoeningen aan het mondslijmvlies

(bijv. stomatitis met aften en ulceratie in de mond), buikpijn

Soms:

smaakstoornissen

Zeer zelden:

pancreatitis

Lever- en galaandoeningen

Vaak:

verhogingen van de waarden van leverparameters (transaminasen [met name

ALT], minder vaak gamma-GT, alkalische fosfatase en bilirubine)

Zelden:

hepatitis, geelzucht / cholestase

Zeer zelden:

ernstige leverletsels zoals leverinsufficiëntie en acute levernecrose die fataal kan

zijn

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak:

toegenomen haaruitval, eczeem, uitslag (waaronder maculopapulaire uitslag),

pruritus, droge huid

Soms:

urticaria

Zeer zelden:

toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom, erythema multiforme

Niet bekend:

cutane lupus erythematosus, pustulaire psoriasis of verergering van psoriasis,

geneesmiddelenreacties met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS),

huidulcus

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Vaak:

tenosynovitis

Soms:

peesruptuur

Nier- en urinewegaandoeningen

Niet bekend:

nierinsufficiëntie

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Niet bekend:

marginale (reversibele) afnamen van de spermaconcentratie, het totaal aantal

spermacellen en de snelle progressieve motiliteit

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:

Vaak:

anorexie, gewichtsverlies (gewoonlijk onbeduidend), asthenie

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V

4.9

Overdosering

Symptomen

Er zijn meldingen van chronische overdosering bij patiënten die Arava gebruikten tot op 5 maal de

aanbevolen dagelijkse dosering en meldingen van acute overdosering bij volwassenen en kinderen.

Bij de meerderheid van de gevallen zijn geen bijwerkingen gemeld. Gemelde bijwerkingen kwamen

overeen met het veiligheidsprofiel van Arava: de meest voorkomende was diarree, buikpijn,

leukopenie, anemie en verhoogde leverfunctietests.

Behandeling

In geval van een overdosering of intoxicatie wordt colestyramine of actieve kool aanbevolen om

eliminatie te versnellen. Colestyramine dat in een dosering van 8 g driemaal daags gedurende 24 uur

oraal werd toegediend aan drie gezonde vrijwilligers veroorzaakte een daling van de plasmaspiegels

van A771726 van circa 40% in 24 uur en van 49 tot 65% in 48 uur.

Toediening van actieve kool (poeder waarvan een suspensie werd bereid) per os of via een

maagsonde (gedurende 24 uur elke 6 uur 50 g) bleek de plasmaconcentraties van de actieve

metaboliet A771726 te verlagen met 37% in 24 uur en met 48% in 48 uur.

Deze washout-procedures kunnen worden herhaald, als dit klinisch noodzakelijk is.

Studies met zowel hemodialyse en CAPD (continue ambulante peritoneaal dialyse) tonen aan dat

A771726, de belangrijkste metaboliet van leflunomide, niet dialiseerbaar is.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: selectieve immunosuppressiva, ATC-code: L04AA13.

Humane farmacologie

Leflunomide is een "disease modifying antirheumaticum" met antiproliferatieve eigenschappen.

Farmacologie bij dieren

Leflunomide is in diermodellen werkzaam tegen artritis alsook tegen andere auto-immuunziekten en

bij transplantatie, voornamelijk als het wordt toegediend tijdens de sensibiliseringsfase. Het heeft

immunomodulerende/immunosuppressieve kenmerken, werkt als een antiproliferatief middel en

vertoont ontstekingsremmende eigenschappen.

Leflunomide heeft het beste beschermende effect in diermodellen van auto-immuunziekten wanneer

het gegeven wordt in de vroege fase van de progressie van de ziekte.

Het wordt

in vivo

snel en bijna volledig gemetaboliseerd tot A771726, dat

in vitro

werkzaam is en

wordt als verantwoordelijk beschouwd voor het therapeutisch effect.

Werkingsmechanisme

A771726, de actieve metaboliet van leflunomide, remt het menselijke enzym dihydro-orotaat

dehydrogenase (DHODH) en vertoont antiproliferatieve activiteit.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Reumatoïde artritis

De werkzaamheid van Arava bij de behandeling van reumatoïde artritis werd aangetoond in 4

gecontroleerde onderzoeken (1 in fase II en 3 in fase III). Het fase II onderzoek, studie YU203,

werden 402 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd in groepen met placebo

(n=102), leflunomide 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) of 25 mg/dag (n=104). De behandelingsduur was

6 maanden.

Alle leflunomide-patiënten in het fase III onderzoek gebruikten een startdosering van 100 mg

gedurende 3 dagen. In studie MN301 werden 358 patiënten met actieve reumatoïde artritis

gerandomiseerd in groepen met leflunomide 20 mg/dag (n=133), sulfasalazine 2 g/dag (n=133), of

placebo (n=92). De behandelingsduur was 6 maanden. Studie MN303 was een optionele

geblindeerde continuering van 6 maanden van MN301 zonder de placebo-arm, resulterend in een

vergelijking van leflunomide met sulfasalazine gedurende 12 maanden.

In studie MN302 werden 999 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd in groepen

met leflunomide 20 mg/dag (n=501) of 7,5 mg/week methotrexaat toenemend tot 15 mg/week

(n=498). Aanvulling met folaat was optioneel en werd alleen bij 10% van de patiënten gebruikt. De

behandelingsduur was 12 maanden.

In studie US301 werden 482 patiënten met actieve reumatoïde artritis gerandomiseerd in groepen met

leflunomide 20 mg/dag (n=182), 7,5 mg/week methotrexaat toenemend tot 15 mg/week (n=182), of

placebo (n=118). Alle patiënten kregen twee maal daags 1 mg folaat. De behandelingsduur was

12 maanden.

Leflunomide was, met een dagelijkse dosis van ten minste 10 mg (10 tot 25 mg in studie YU203,

20 mg in studies MN301 en US301), statistisch significant beter dan placebo in het verminderen van

de kenmerken en symptomen van reumatoïde artritis in alle 3 placebo-gecontroleerde onderzoeken.

De ACR (American College of Rheumatology) response scores in studie YU203 waren 27,7% voor

placebo, 31,9% voor 5 mg, 50,5% voor 10 mg en 54,5% voor 25 mg/dag. In de fase III onderzoeken

waren de ACR response scores voor leflunomide 20 mg/dag versus placebo 54,6% versus 28,6%

(studie MN301) en 49,4% versus 26,3% (studie US301). Na 12 maanden actieve behandeling waren

de ACR response-scores in leflunomide-patiënten 52,3% (studies MN301/303), 50,5% (studie

MN302) en 49,4% (studie US301) vergeleken met 52,3% (studies MN301/303) in sulfasalazine-

patiënten, 64,8% (studie MN302) en 43,9% (studie US301) in methotrexaat-patiënten. In studie

MN302 was leflunomide significant minder effectief dan methotrexaat. Desalniettemin werden in

studie US301 geen significante verschillen gezien tussen leflunomide en methotrexaat in de primaire

werkzaamheidparameters. Er werd geen verschil waargenomen tussen leflunomide en sulfasalazine

(studie MN301). Het effect van de leflunomide behandeling was duidelijk bij 1 maand, stabiliseerde

bij 3 tot 6 maanden en zette voort gedurende de gehele behandeling.

Een gerandomiseerde, dubbel blinde, parallel groep non-inferiority studie vergeleek de relatieve

werkzaamheid van twee verschillende dagelijkse onderhoudsdoseringen van leflunomide, 10 & 20

mg. Uit de resultaten kan geconcludeerd worden dat de effectiviteit van de 20 mg

onderhoudsdosering beter was, aan de andere kant waren de veiligheidsresultaten in het voordeel van

de 10 mg dagelijkse onderhoudsdosering.

Pediatrische patiënten

Leflunomide werd bestudeerd in een enkelvoudig, gerandomiseerd, dubbelblind, actief-gecontroleerd

onderzoek in meerdere onderzoekscentra bij 94 patiënten (47 per arm) met polyarticulair verlopende

juveniele reumatoide artritis. Patiënten waren 3-17 jaar oud met actieve polyarticulair verlopende JRA

onafhankelijk van het type beginoorzaak en metotrexaat of leflunomide naïef. In dit onderzoek,

werden begin- en onderhoudsdosering van leflunomide gebaseerd op drie gewichtscategorieën: <20kg,

20-40 kg, en >40kg. Na 16 weken behandeling was het verschil in respons score statistisch significant

in het voordeel van metotrexaat voor de JRA Definition of Improvement (DOI)

30

% (p=0,02). Bij

responders hield dit effect aan gedurende 48 weken. (zie rubriek 4.2).

Het patroon van bijwerkingen van leflunomide en methotrexaat lijkt vergelijkbaar te zijn, maar de

dosering gebruikt bij lichtere patiënten resulteerde in een relatief lage blootstelling (zie rubriek 5.2).

Deze gegevens staan geen effectieve en veilige dosisaanbeveling toe.

Artritis psoriatica

De werkzaamheid van Arava is aangetoond in een gecontroleerde, gerandomiseerde, dubbel blinde

studie 3L01 bij 188 patiënten met artritis psoriatica, welke behandeld werden met 20 mg/dag. De duur

van de behandeling was 6 maanden.

Leflunomide 20mg/dag was significant superieur ten opzichte van placebo bij het reduceren van de

symptomen van artritis bij patiënten met artritis psoriatica: de PsARC (Psoriatic Arthritis treatment

Response Criteria) responders waren 59% in de leflunomide groep en 29,7% in de placebo groep na 6

maanden (p<0,0001). Het effect van leflunomide op de functieverbetering en op reductie van

huidlaesies was bescheiden.

Postmarketing studies

Een gerandomiseerde studie evalueerde het responspercentage van klinische werkzaamheid bij

DMARD-naïeve patiënten (n=121) met beginnende RA die 20 mg of 100 mg leflunomide kregen in

twee parallelle groepen gedurende de initiële dubbelblinde periode van drie dagen. De initiële

periode werd gevolgd door een open-label onderhoudsperiode van 3 maanden waarin beide groepen

leflunomide 20 mg per dag kregen. Er werd geen incrementeel globaal voordeel waargenomen in de

bestudeerde populatie bij gebruik van een schema met oplaaddosis. De veiligheidsgegevens die in

beide behandelingsgroepen werden verkregen, stemden overeen met het bekende veiligheidsprofiel

van leflunomide; de incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen en verhoogde leverenzymen

neigde echter hoger te zijn bij de patiënten die de oplaaddosis van 100 mg leflunomide hadden

gekregen.

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Leflunomide wordt in de darmwand en de lever snel omgezet in de actieve metaboliet A771726 via

first-pass-metabolisme ("ring-opening").

In een studie met radioactief gemerkt (

C)-leflunomide bij drie gezonde vrijwilligers werd geen

onveranderd leflunomide aangetoond in plasma, urine of feces. In andere studies werden echter

zelden plasmaspiegels van onveranderd leflunomide gevonden in het ng/ml-

bereik. De enige radioactief gemerkte metaboliet die in plasma werd aangetoond was A771726. Deze

metaboliet is in wezen verantwoordelijk voor alle

in vivo

activiteit van Arava.

Absorptie

Gegevens over uitscheiding uit de studie met (

C)-leflunomide geven aan dat ten minste 82 tot 95%

van de dosis geabsorbeerd wordt. De tijd om de maximale plasmaconcentraties A771726 te bereiken

is zeer variabel; piekplasmaspiegels kunnen optreden tussen 1 en 24 uur na een eenmalige

toediening. Leflunomide kan met voedsel worden gegeven, aangezien de mate van absorptie

vergelijkbaar is met eten en in nuchtere toestand. Ten gevolge van de lange halfwaardetijd van

A771726 (ongeveer 2 weken), werd een oplaaddosis van 100 mg gedurende 3 dagen gebruikt in de

klinische studies om te bewerkstelligen dat de steady-state-spiegels van A771726 snel worden

bereikt. Zonder oplaaddosis, zou naar schatting bijna 2 maanden doseren nodig zijn om de steady-

state plasmaconcentraties te bereiken. In studies met herhaalde doseringen bij patiënten met

reumatoïde artritis waren de farmacokinetische parameters van A771726 lineair over het

doseringsgebied van 5 tot 25 mg. In deze studies vertoonde het klinische effect een nauwe relatie met

de plasmaconcentratie van A771726 en met de dagdosering leflunomide. Bij een dosering van

20 mg/dag, is de gemiddelde steady-state plasmaconcentratie van A771726 ongeveer

35 microgram/ml. In de steady-state-situatie vertonen de plasmaspiegels een accumulatie van 33 tot

35 maal ten opzichte van de enkelvoudige dosering.

Distributie

In menselijk plasma, is A771726 in grote mate gebonden aan eiwit (albumine). De niet-gebonden

fractie van A771726 is ongeveer 0,62%. De binding van A771726 is lineair over het therapeutische

concentratiebereik. De binding van A771726 schijnt licht verminderd te zijn en meer variabel in

plasma van patiënten met reumatoïde artritis of chronisch nierfalen. De hoge eiwitbinding van

A771726 kan tot verdringing leiden van andere geneesmiddelen met een hoge eiwitbinding. In vitro

interactiestudies naar plasma-eiwitbinding met warfarine bij klinisch relevante concentraties toonde

echter geen interactie. Vergelijkbare studies toonden aan dat ibuprofen en diclofenac A771726 niet

verdrongen, terwijl de niet-gebonden fractie A771726 2 tot 3 maal verhoogd wordt in de

aanwezigheid van tolbutamide.A771726 verdrong ibuprofen, diclofenac en tolbutamide, maar de

niet-gebonden fractie van deze geneesmiddelen wordt slechts met 10% tot 50% verhoogd. Er zijn

geen aanwijzingen dat deze effecten klinisch relevant zijn. In overeenstemming met de hoge

eiwitbinding, heeft A771726 een laag schijnbaar verdelingsvolume (ongeveer 11 liter). Er is geen

bijzondere opname in de erytrocyten.

Biotransformatie

Leflunomide wordt gemetaboliseerd tot een primaire (A771726) en minder belangrijke metabolieten,

inclusief TFMA (4-trifluoromethylaniline). De metabole biotransformatie van leflunomide tot

A771726 en vervolgens het metaboliseren van A771726 wordt niet door een enkel enzym bepaald en

het is aangetoond dat het plaatsvindt in de microsomale en cytosol-celfracties. Interactiestudies met

cimetidine(een niet-specifieke remmer van cytochroom P450) en rifampicine (een stof die

cytochroom P450 niet-specifiek induceert) geven aan dat

in vivo

CYP enzymen enigszins betrokken

zijn bij het metabolisme van leflunomide.

Eliminatie

Eliminatie van A771726 is langzaam en wordt gekarakteriseerd door een schijnbare klaring van 31

ml/uur. De eliminatiehalfwaardetijd in patiënten is ongeveer 2 weken. Na toediening van een dosis

radioactief gemerkt leflunomide, werd de radioactiviteit gelijkelijk uitgescheiden in de feces,

waarschijnlijk door uitscheiding via de gal, en in de urine. A771726 kon 36 dagen na een

enkelvoudige toediening nog in de urine en in de feces worden aangetoond. De voornaamste

metabolieten in de urine waren glucuronide producten afgeleid van leflunomide (voornamelijk in de

monsters van 0 tot 24 uur) en een oxanylzuur-derivaat van A771726. De voornaamste component in

de feces was A771726.

Bij de mens is aangetoond dat toediening van een orale suspensie van actieve kool in poedervorm of

colestyramine een snelle en significante stijging van de mate van eliminatie van A771726

veroorzaakt en een verlaging van de plasmaconcentraties (zie de rubriek 4.9). Dit wordt

toegeschreven aan een gastro-intestinaal dialysemechanisme en/of een onderbreking van de

enterohepatische kringloop.

Nierfunctiestoornis

Leflunomide werd als enkelvoudige orale dosis van 100 mg toegediend aan 3 hemodialysepatiënten

en aan 3 patiënten die met continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD) werden behandeld. De

pharmacokinetiek van A771726 bij CAPD patiënten was gelijk aan die bij gezonde vrijwilligers. Een

snellere klaring van A771726 werd gezien bij hemodialyse patiënten, welke echter niet veroorzaakt

werd door extractie van het geneesmiddelin het dialysaat.

Leverfunctiestoornis

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de behandeling van patiënten met een verminderde

leverfunctie.

De actieve metaboliet A771726 is in hoge mate eiwitgebonden en wordt geklaard door omzetting in

de lever en secretie via de gal. Deze processen kunnen door een leverinsufficiëntie worden beïnvloed.

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van A771726 na orale toediening van leflunomide is onderzocht bij 73

pediatrische patiënten met polyarticulair verlopende Juveniele Reumatoïde Artritis (JRA) met

leeftijden tussen 3 en 17 jaar. De resultaten van een populatie-farmacokinetische analyse van deze

onderzoeken hebben aangetoond dat, in vergelijking met volwassen reumatoïde artritis patiënten,

pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht

40

kg een verminderde systemische blootstelling

hebben (gemeten aan C

) van A771726 (zie rubriek 4.2).

Ouderen

Farmacokinetische gegevens bij ouderen (> 65 jaar) zijn beperkt, maar komen overeen met die bij

jonge volwassenen.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

In studies naar de acute toxiciteit is leflunomide, oraal en intraperitoneaal toegediend, bestudeerd bij

muizen en ratten.

Herhaalde orale toediening van leflunomide aan muizen gedurende maximaal 3 maanden, ratten en

honden gedurende maximaal 6 maanden en aan apen gedurende maximaal 1 maand toonde aan dat de

voornaamste doelorganen voor toxiciteit het beenmerg, het bloed, het maagdarmkanaal, de huid, de

milt, de thymus en de lymfeklieren zijn. De voornaamste effecten waren anemie, leukopenie,

verminderde aantallen bloedplaatjes en panmyelopathie en deze zijn een weerspiegeling van het

basale werkingsmechanisme van het middel (remming van de DNA-synthese). In ratten en honden

werden Heinz-lichaampjes en /of Howell-Jolly-lichaampjes gevonden. Andere effecten welke

gevonden werden op het hart, de lever, de cornea en de luchtwegen, konden verklaard worden als

infecties ten gevolge van de immunosuppressie. Toxiciteit in dieren werd gevonden in doses welke

equivalent zijn aan therapeutische doses in de mens.

Leflunomide was niet mutageen.De minder belangrijke metaboliet TFMA (4-trifluormethylaniline)

veroorzaakte echter

in vitro

clastogeniciteit en puntmutaties, terwijl er onvoldoende informatie

beschikbaar was over het vermogen om dit effect ook

in vivo

te geven.

Tijdens een twee jaar durend carcinogeniteitsonderzoek bij ratten vertoonde leflunomide geen

carcinogeniteit. In een carcinogeniteitsstudie bij muizen was sprake van een verhoogde incidentie

van maligne lymfomen bij mannelijke dieren uit de groep die de hoogste dosering kreeg, hetgeen

werd toegeschreven aan de immunosuppressieve werking van leflunomide. Bij vrouwelijke muizen

werd een verhoogde incidentie van dosisafhankelijke bronchiolo-alveolaire adenomen en

longcarcinomen geconstateerd. De betekenis van de bevindingen in muizen in relatie tot het klinische

gebruik van leflunomide bij de mens is niet bekend.

Leflunomide was niet antigeen in diermodellen.

Leflunomide was embryotoxisch en teratogeen bij ratten en konijnen bij doseringen zoals in het

therapeutisch bereik bij de mens en het gaf negatieve effecten op de mannelijke

voortplantingsorganen in toxiciteitsstudies met herhaalde doseringen. De fertiliteit werd niet

verminderd.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Tabletkern:

Maïszetmeel

Povidon (E1201)

Crospovidon (E1202)

Colloïdaal siliciumdioxide

Magnesiumstearaat (E470b)

Lactosemonohydraat

Film-coating:

Talk (E553b)

Hypromellose (E464)

Titaandioxide (E171)

Macrogol 8000

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

3 jaar.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Houdbaarheid

Blisterverpakking: Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.

Fles:

De fles zorgvuldig gesloten houden.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Aluminium / aluminium blisterverpakking. Verpakkingsgrootte: 30 en

filmomhulde 100 tabletten.

Fles van 100 ml van HDPE met brede hals en schroefdop voorzien van

droogmiddel, bevat of 30 of 100 filmomhulde tabletten.

Blisterverpakking:

Fles:

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main

Duitsland

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/99/118/001-004

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN VERGUNNING/VERLENGING VAN DE

VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 september1999

Datum van laatste verlenging: 2 september 2009

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Arava 20 mg filmomhulde tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 20 mg leflunomide.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke tablet bevat 72 mg lactose monohydraat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

Gelig tot oker driehoekige filmomhulde tablet, opdruk met ZBO op één zijde

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Leflunomide is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met

•

Actieve reumatoïde artritis als een "disease antirheumatic modifying drug" (DMARD),

•

Actieve artritis psoriatica

Recente of gelijktijdige behandeling met hepatotoxische of hematotoxische DMARDs (b.v.

methotrexaat) kan leiden tot een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen. Derhalve dient het starten

met een leflunomidebehandeling zorgvuldig te worden overwogen met betrekking tot

baten/risicoverhouding.

Daarnaast kan het overschakelen van leflunomide op een andere DMARD zonder de wash-out

procedure te volgen (zie rubriek 4.4) mogelijk leiden tot additieve risico's op bijwerkingen zelfs

gedurende lange tijd na het overschakelen.

4.2

Dosering en wijze van toediening

De behandeling dient ingesteld en gecontroleerd te worden door specialisten die ervaring hebben met

de behandeling van reumatoïde artritis en artritis psoriatica.

Alanine aminotransferase (ALT) of serum glutamopyruvaattransferase (SGPT) en het complete

bloedbeeld (inclusief leukocyten differentiatie en het aantal trombocyten) moeten gelijktijdig

gecontroleerd worden en met dezelfde frequentie:

•

vóór het starten van de behandeling met leflunomide

•

elke twee weken, gedurende de eerste zes maanden van de behandeling

•

daarna elke acht weken (zie rubriek 4.4).

Dosering

•

Bij reumatoïde artritis: de behandeling met leflunomide wordt gewoonlijk gestart met een

oplaaddosis van 100 mg eenmaal per dag gedurende 3 dagen. Het weglaten van de oplaaddosis

kan het risico op bijwerkingen verminderen (zie rubriek 5.1).

De aanbevolen onderhoudsdosis is leflunomide 10 mg tot 20 mg eenmaal per dag afhankelijk

van de ernst (activiteit) van de ziekte.

•

Bij artritis psoriatica: de behandeling met leflunomide wordt gestart met een oplaaddosis van

100 mg eenmaal per dag gedurende 3 dagen.

De aanbevolen onderhoudsdosis is leflunomide 20 mg eenmaal per dag (zie rubriek 5.1).

Het therapeutische effect begint gewoonlijk na 4 tot 6 weken en na 4 tot 6 maanden.

Er wordt geen dosisaanpassing aangeraden bij patiënten met milde nierinsufficiëntie.

Bij patiënten ouder dan 65 jaar is geen aanpassing van de dosering nodig.

Pediatrische patiënten

Arava wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar wegens een gebrek aan

gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij juveniele reumatoïde artritis (JRA) (zie rubrieken 5.1

en 5.2).

Wijze van toediening

Arava tabletten zijn voor oraal gebruik. De tabletten moeten in hun geheel worden ingenomen met

voldoende vloeistof. De mate van absorptie van leflunomide wordt niet beïnvloed als het met voedsel

wordt ingenomen.

4.3

•

Contra-indicaties

Overgevoeligheid (met name bij een eerder Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale

necrolyse of erythema multiforme) voor de werkzame stof voor de belangrijkste werkzame

metaboliet teriflunomide of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Patiënten met leverinsufficiëntie.

Patiënten met een ernstige mate van immunodeficiëntie, b.v. AIDS.

Patiënten met een ernstig verminderde beenmergfunctie of significante anemie, leukopenie,

neutropenie of trombocytopenie als gevolg van andere oorzaken dan reumatoïde artritis of

artritis psoriatica.

Patiënten met ernstige infecties (zie rubriek 4.4)

Patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie, omdat er onvoldoende klinische ervaring is

in deze patiëntengroep.

Patiënten met een ernstige hypoproteïnemie, b.v. bij nefrotisch syndroom.

Zwangere vrouwen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen betrouwbare anticonceptie

toepassen gedurende de behandeling met leflunomide en daarna, zolang de plasmaspiegels van

de actieve metaboliet boven de 0,02 mg/l zijn (zie rubriek 4.6). Zwangerschap dient te worden

uitgesloten voordat de behandeling met leflunomide wordt gestart.

Vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6.)

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

•

4.4

Gelijktijdige toediening van hepatotoxische of hematotoxische DMARDs (b.v. methotrexaat) wordt

niet aangeraden.

De actieve metaboliet van leflunomide, A771726, heeft een lange halfwaardetijd van doorgaans 1 tot

4 weken. Ernstige bijwerkingen kunnen voorkomen (b.v. hepatotoxiciteit, hematotoxiciteit of

allergische reacties, zie hieronder) zelfs als de behandeling met leflunomide is gestaakt. Daarom

moet bij dergelijke toxiciteit of als A771726 om één of andere reden snel uit het organisme dient te

worden geklaard, de washout-procedure worden gevolgd. De procedure kan herhaald worden indien

dit klinisch nodig wordt geacht.

Voor washout-procedures en andere aanbevolen maatregelen bij een gewenste of onbedoelde

zwangerschap, zie rubriek 4.6.

Leverreacties

Zeldzame gevallen van ernstige leverbeschadiging, waaronder ook gevallen met een fatale afloop,

zijn tijdens de behandeling met leflunomide gerapporteerd. De meeste van deze gevallen traden

binnen de eerste zes maanden van de behandeling op. In veel gevallen was er sprake van comedicatie

met andere hepatotoxische geneesmiddelen. Het wordt echter noodzakelijk geacht de aanbevelingen

voor controle strikt te volgen.

ALT (SGPT) moet voor het starten van de behandeling met leflunomide worden gecontroleerd en

met dezelfde frequentie als de bepaling van het complete bloedbeeld (elke 2 weken) gedurende de

eerste zes maanden van de behandeling en daarna iedere 8 weken.

Bij ALT (SGPT) verhogingen van twee- tot driemaal de bovengrens van de normaalwaarden, kan een

dosisverlaging van 20 mg naar 10 mg overwogen worden en moet een wekelijkse controle uitgevoerd

worden. Als ALT (SGPT) verhogingen van meer dan tweemaal de bovengrens van de

normaalwaarden aanhouden of als ALT waarden hoger dan driemaal de bovengrens van de

normaalwaarden zijn, moet met leflunomide worden gestopt en een wash-out procedure worden

gestart. Het wordt aangeraden om leverenzymen te blijven controleren na het staken van

leflunomidebehandeling totdat leverenzymspiegels zijn genormaliseerd.

In verband met de mogelijkheid van additieve hepatotoxische effecten wordt aanbevolen om

alcoholgebruik te vermijden tijdens de behandeling met leflunomide.

Aangezien de actieve metaboliet van leflunomide, A771726, een hoge eiwitbinding heeft en

uitgescheiden wordt via hepatische omzetting en uitscheiding via de gal, is het te verwachten dat de

plasmaspiegels van A771726 verhoogd zijn in patiënten met hypoproteïnemie of leverinsufficiëntie.

Arava is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige hypoproteïnemie of leverinsufficiëntie (zie

rubriek 4.3).

Hematologische reacties

Tegelijkertijd met ALT, moet een bepaling van het complete bloedbeeld (inclusief het aantal

leukocyten, leukocytendifferentiatie en het aantal trombocyten) uitgevoerd worden voor het starten

van de leflunomidebehandeling alsook iedere 2 weken gedurende de eerste 6 maanden van de

behandeling en iedere 8 weken daarna.

Bij patiënten met een reeds bestaande anemie, leukopenie en/of trombocytopenie alsook bij patiënten

met een verminderde beenmergwerking of diegene met kans op beenmergsuppressies, is het risico

van het optreden van hematologische effecten verhoogd. Als dergelijke effecten zich voordoen, dient

een wash-out (zie hierboven) om de plasmaspiegels van A771726 te verlagen, in overweging

genomen te worden.

In het geval van ernstige hematologische reacties, inclusief pancytopenie, moet Arava en iedere

andere beenmergremmende behandeling gestaakt worden en een leflunomide wash-out-procedure

gestart worden.

Combinaties met andere behandelingen

Het gebruik van leflunomide in combinatie met antimalariamiddelen toegepast bij reumatische

aandoeningen (b.v. chloroquine en hydroxychloroquine), intramusculaire of orale goudverbindingen,

D-penicillamine, azathioprine en andere immunosuppressieve middelen waaronder TNF-remmers

werd tot nu toe onvoldoende bestudeerd in gerandomiseerde studies

(met uitzondering van methotrexaat, zie rubriek 4.5. Het risico dat gepaard gaat met een

combinatietherapie met name bij langdurige behandeling is onbekend. Omdat een dergelijke

behandeling kan leiden tot additieve of zelfs synergistische toxiciteit (zoals hepato- of

hematotoxiciteit), wordt combinatie met een andere DMARD (b.v. methotrexaat) niet aangeraden.

Een gelijktijdige toediening van teriflunomide met leflunomide wordt niet aanbevolen, aangezien

leflunomide de uitgangsverbinding van teriflunomide is.

Overschakelen op andere behandelingen

Aangezien leflunomide lang in het lichaam aanwezig blijft, kan het overschakelen op een andere

DMARD (b.v. methotrexaat) zonder een wash-out procedure uit te voeren (zie hieronder) mogelijk

leiden tot additieve risico’s zelfs gedurende een lange tijd na het overschakelen (d.i. een kinetische

interactie, orgaantoxiciteit).

Evenzo kan een recente behandeling met hepatotoxische of hematotoxische geneesmiddelen (b.v.

methotrexaat) leiden tot meer bijwerkingen. Derhalve dient het starten met een leflunomidebehande-

ling zorgvuldig te worden overwogen met betrekking de baten/risicoverhouding en wordt

zorgvuldiger contoleren in de eerste fase na het overschakelen aangeraden.