Arixtra 7,5 mg/0,6 ml
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arixtra 1,5 mg/0,3 ml, oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit (0,3 ml) bevat 1,5 mg natriumfondaparinux.
Hulpstof(fen) met bekend effect: bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis en is daarom in
wezen natriumvrij.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is een heldere en kleurloze vloeistof.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij volwassenen die een belangrijke orthopedisch-
chirurgische ingreep ondergaan aan de onderste ledematen zoals een ingreep voor een heupfractuur of
heupprothese of een ingrijpende knieoperatie.
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij volwassenen die abdominale chirurgie ondergaan
en die een verwacht verhoogd risico hebben op trombo-embolische complicaties, zoals patiënten die
abdominale chirurgie wegens een maligniteit ondergaan (zie rubriek 5.1).
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij volwassen medische patiënten bij wie een hoog
risico op VTE verwacht kan worden en die geïmmobiliseerd zijn vanwege een acute ziekte zoals
hartinsufficiëntie en/of acute ademhalingsstoornissen, en/of acute infectieuze of inflammatoire ziekte.
Behandeling van volwassenen met acute symptomatische spontane oppervlakkige veneuze trombose
van de onderste ledematen zonder bijkomende diep-veneuze trombose (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Patiënten die een belangrijke orthopedisch-chirurgische ingreep of abdominale chirurgie ondergaan
De aanbevolen dosering van fondaparinux is 2,5 mg eenmaal daags postoperatief toegediend via
subcutane injectie.
De eerste dosis dient zes uur na het sluiten van de wond te worden toegediend, mits hemostase is
bereikt.
De behandeling dient te worden voortgezet totdat het risico op veneuze trombo-embolie verminderd is
(doorgaans totdat de patiënt ambulant is), maar ten minste vijf tot negen dagen na de chirurgische
ingreep.
Uit ervaring is gebleken dat bij patiënten die een ingreep voor een heupfractuur ondergaan, het risico
op VTE langer dan negen dagen na de operatie blijft bestaan. Bij deze patiënten dient te worden
overwogen om de behandeling met fondaparinux te verlengen met een extra periode van 24 dagen (zie
rubriek 5.1).
2
Medische patiënten met een hoog risico op trombo-embolische complicaties gebaseerd op een
individuele risicobeoordeling
De aanbevolen dosering van fondaparinux is 2,5 mg eenmaal daags toegediend via subcutane injectie.
De behandelingsduur van zes tot veertien dagen is klinisch bestudeerd bij medische patiënten (zie
rubriek 5.1).
Behandeling van oppervlakkige veneuze trombose
De aanbevolen dosis fondaparinux is eenmaal daags 2,5 mg toegediend via subcutane injectie.
Patiënten die in aanmerking komen voor een behandeling met fondaparinux 2,5 mg moeten acute,
symptomatische, geïsoleerde spontane oppervlakkige veneuze trombose hebben aan de onderste
ledematen van ten minste 5 cm lang, onderbouwd met ultrasonografische testresultaten of andere
objectieve testmethoden. De behandeling moet zo snel mogelijk worden gestart nadat de diagnose is
gesteld en nadat een bijkomende DVT of oppervlakkige veneuze trombose binnen 3 cm van de
saphenofemorale verbinding is uitgesloten. De behandeling moet ten minste 30 dagen worden
voortgezet tot maximaal 45 dagen bij patiënten met een hoog risico op trombo-embolische
complicaties (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Er wordt aanbevolen dat patënten zichzelf het middel
toedienen als zij dit willen en hiertoe in staat zijn. Artsen moeten duidelijke instructies geven voor
zelfinjectie.
•
Patiënten die een operatie of een andere invasieve ingreep moeten ondergaan
Patiënten met oppervlakkige veneuze trombose die een operatie of een andere invasieve ingreep
zullen ondergaan, moeten, indien mogelijk, geen fondaparinux krijgen in de 24 uur voor de
ingreep. De behandeling met fondaparinux kan weer worden gestart ten minste 6 uur
postoperatief, op voorwaarde dat hemostase is bereikt.
Speciale populaties
Bij patiënten die een chirurgische ingreep ondergaan, dient het tijdstip van de eerste injectie van
fondaparinux strikt in acht genomen te worden bij patiënten
75 jaar en/of met een lichaamsgewicht
< 50 kg en/of met een nierinsufficiëntie met een creatinineklaring tussen de 20 en 50 ml/min.
De eerste toediening van fondaparinux mag niet eerder dan zes uur na het sluiten van de wond worden
gegeven. De injectie dient niet te worden toegediend voordat hemostase is bereikt (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie
•
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE)
- Fondaparinux mag niet worden gebruikt bij
patiënten met een creatinineklaring van < 20 ml/min (zie rubriek 4.3). De dosis dient tot 1,5 mg
per dag te worden gereduceerd bij patiënten met een creatinineklaring tussen de 20 en 50
ml/min (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Een dosisreductie is niet vereist bij patiënten met een milde
nierinsufficiëntie (creatinineklaring > 50 ml/min).
•
Behandeling van oppervlakkige veneuze trombose
– Fondaparinux mag niet worden gebruikt bij
patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min (zie rubriek 4.3). De dosering moet bij
patiënten met een creatinineklaring tussen de 20 tot 50 ml/min worden verlaagd tot 1,5 mg
eenmaal daags (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Een dosisreductie is niet vereist bij patiënten met een
milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring >50 ml/min). De veiligheid en werkzaamheid van 1,5
mg zijn niet onderzocht (zie rubriek 4.4).
Leverinsufficiëntie
•
Preventie van VTE
- Een aanpassing van de dosering is niet nodig bij patiënten met een milde
tot matige leverinsufficiëntie. Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie dient
fondaparinux met voorzichtigheid te worden toegediend omdat deze groep patiënten niet is
onderzocht (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
•
Behandeling van oppervlakkige veneuze trombose –
De veiligheid en werkzaamheid van
fondaparinux bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie zijn niet onderzocht, vandaar dat
fondaparinux niet wordt aanbevolen voor deze groep patiënten (zie rubriek 4.4).
3
Pediatrische patiënten
- Fondaparinux wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 17 jaar vanwege
een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Laag lichaamsgewicht
•
Preventie van VTE
– Patiënten die minder dan 50 kg wegen hebben een verhoogd risico op
bloedingen. De uitscheiding van fondaparinux neemt af met het gewicht. Bij deze patiënten
moet fondaparinux met voorzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
•
Behandeling van oppervlakkige veneuze trombose
– De veiligheid en werkzaamheid van
fondaparinux bij patiënten die minder dan 50 kg wegen zijn niet onderzocht, vandaar dat
fondaparinux niet wordt aanbevolen voor deze groep patiënten (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Fondaparinux wordt via een diepe subcutane injectie toegediend terwijl de patiënt ligt. De
injectieplaatsen dienen afgewisseld te worden tussen de linker en rechter anterolaterale en de linker en
rechter posterolaterale buikwand. Om verlies van geneesmiddel te voorkomen bij het gebruik van de
voorgevulde spuit, dient de luchtbel in de spuit niet te worden verwijderd vóór de injectie. De naald
dient in zijn volle lengte loodrecht te worden ingebracht in een huidplooi die wordt vastgehouden
tussen duim en wijsvinger; de huidplooi moet worden vastgehouden gedurende de hele injectie.
Voor meer instructies over gebruik, behandeling en verwijdering zie rubriek 6.6.
4.3
-
-
-
-
4.4
Contra-indicaties
overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
actieve klinisch significante bloeding
acute bacteriële endocarditis
ernstige nierinsufficiëntie gedefinieerd als creatinineklaring < 20 ml/min
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Fondaparinux is uitsluitend bedoeld voor subcutane toediening. Het mag niet intramusculair worden
toegediend.
Bloedingen
Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op
bloedingen, zoals patiënten met congenitale of verworven bloedingsstoornissen (bijv. aantal plaatjes
< 50.000/mm
3
), een actieve ulcererende gastrointestinale aandoening, een recente intracraniale
bloeding of kort na een hersen-, ruggenmerg- of oogoperatie en bij speciale patiëntengroepen zoals
hieronder beschreven.
•
Voor de preventie van VTE -
Geneesmiddelen die een verhoogd bloedingsrisico kunnen
veroorzaken mogen niet tegelijkertijd met fondaparinux gebruikt worden. Hieronder vallen
desirudine, fibrinolytische agentia, GP IIb/IIIa receptorantagonisten, heparine, heparinoïden en
laag-moleculair-gewicht-heparine (LMWH). Indien gelijktijdige therapie met een vitamine-K-
antagonist nodig is, dient dit te worden toegediend in overeenstemming met de informatie van
rubriek 4.5. Bij het gebruik van andere plaatjesremmers (acetylsalicylzuur, dipyridamol,
sulfinpyrazon, ticlopidine of clopidogrel), en NSAIDs moet voorzichtigheid worden betracht.
Als gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, dan is nauwgezette controle aangewezen.
Voor de behandeling van oppervlakkige veneuze trombose
- Fondaparinux moet met
voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die tegelijkertijd worden behandeld met andere
geneesmiddelen die het risico op een bloeding verhogen.
•
Patiënten met oppervlakkige veneuze trombose
Voordat met de behandeling met fondaparinux begonnen mag worden moet de aanwezigheid van
oppervlakkige veneuze trombose meer dan 3 cm verwijderd van de saphenafemoralverbinding worden
4
bevestigd en een bijkomende DVT moet worden uitgesloten via compressie-echo of objectieve
methoden. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van fondaparinux 2,5 mg bij patiënten
met oppervlakkige veneuze trombose met bijkomende DVT of met oppervlakkige veneuze trombose
binnen 3 cm van de saphenofemorale verbinding (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
De veiligheid en werkzaamheid van fondaparinux 2,5 mg zijn niet beoordeeld voor de volgende
groepen: patiënten met oppervlakkige veneuze trombose na sclerotherapie of als gevolg van een
complicatie van een intraveneuze lijn, patiënten met een geschiedenis van oppervlakkige veneuze
trombose binnen de voorafgaande 3 maanden, patiënten met een voorgeschiedenis van veneuze
trombo-embolische ziekte binnen de voorafgaande 6 maanden of patiënten met een actieve vorm van
kanker (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Spinale / epidurale anesthesie
Bij patiënten die een belangrijke orthopedisch-chirurgische ingreep ondergaan, kan het ontstaan van
epidurale of spinale hematomen (hetgeen kan leiden tot langdurige of permanente verlamming) niet
worden uitgesloten bij het gelijktijdig gebruik van fondaparinux en spinale/epidurale anesthesie of
spinale punctie. De kans op deze zeldzame complicaties kan groter zijn bij het gebruik van
postoperatieve epidurale verblijfskatheters of het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die
de hemostase beïnvloeden.
Oudere patiënten
Oudere patiënten hebben een verhoogd bloedingsrisico. Aangezien de nierfunctie in het algemeen
afneemt met de leeftijd, kunnen oudere patiënten een verminderde uitscheiding en een verhoogde
blootstelling aan fondaparinux hebben (zie rubriek 5.2). Fondaparinux dient met voorzichtigheid te
worden gebruikt bij oudere patiënten (zie rubriek 4.2).
Laag lichaamsgewicht
•
Preventie van VTE -
Patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg hebben een verhoogd
bloedingsrisico. De uitscheiding van fondaparinux neemt af met het gewicht. Fondaparinux
dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze patiënten (zie rubriek 4.2).
•
Behandeling van oppervlakkige veneuze trombose -
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar
over het gebruik van fondaparinux voor de behandeling van oppervlakkige veneuze trombose
bij patiënten met een lichaamsgewicht lager dan 50 kg. Vandaar dat fondaparinux voor deze
patiënten niet wordt aanbevolen voor de behandeling van oppervlakkige veneuze trombose (zie
rubriek 4.2).
Nierinsufficiëntie
•
Preventie van VTE
- Fondaparinux wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden. Patiënten
met een creatinineklaring van < 50 ml/min hebben een verhoogd risico op bloedingen en VTE
en dienen met voorzichtigheid te worden behandeld (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2). Er zijn
beperkte klinische gegevens beschikbaar bij patiënten met een creatinineklaring die lager is dan
30 ml/min.
•
Behandeling van oppervlakkige veneuze trombose -
Fondaparinux mag niet worden gebruikt bij
patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min (zie rubriek 4.3). De dosering moet bij
patiënten met een creatinineklaring tussen de 20 tot 50 ml/min worden verlaagd tot 1,5 mg
eenmaal daags (zie rubrieken 4.2 en 5.2). De veiligheid en werkzaamheid van 1,5 mg zijn niet
beoordeeld.
Ernstige leverinsufficiëntie
•
Preventie van VTE
- Het is niet nodig om de dosering van fondaparinux aan te passen.
Voorzichtigheid is echter geboden vanwege een hoger risico op bloedingen door deficiëntie in
bloedstollingsfactoren bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
•
Behandeling van oppervlakkige veneuze trombose
- Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar
over het gebruik van fondaparinux voor de behandeling van oppervlakkige veneuze trombose
5
bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Vandaar dat fondaparinux bij deze patiënten niet
wordt aanbevolen voor de behandeling van oppervlakkige veneuze trombose (zie rubriek 4.2).
Patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT)
Fondaparinux moet met zorgvuldigheid worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van
Heparine Geïnduceerde Trombocytopenie (HIT). De werkzaamheid en veiligheid van fondaparinux
zijn niet uitdrukkelijk bestudeerd bij patiënten met HIT type II. Fondaparinux bindt zich niet aan
bloedplaatjes factor 4 en vertoont gewoonlijk geen kruisreactie met sera van patiënten met HIT type II.
Er zijn echter zelden spontane meldingen van HIT bij patiënten die met fondaparinux werden
behandeld ontvangen.
Latexallergie
Het harde beschermkapje van de naald van de voorgevulde spuit bevat gedroogd natuurlijk
latexrubber. Bij personen die gevoelig zijn voor latex kan dit allergische reacties veroorzaken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het bloedingsrisico is verhoogd bij gelijktijdige toediening van fondaparinux en geneesmiddelen die
een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken (zie rubriek 4.4).
Orale anticoagulantia (warfarine), plaatjesremmers (acetylsalicylzuur), NSAIDs (piroxicam) en
digoxine hadden geen invloed op de farmacokinetiek van fondaparinux. De fondaparinuxdosis (10 mg)
die is gebruikt in de interactiestudies was hoger dan de aanbevolen dosis voor de huidige indicaties.
Fondaparinux had geen invloed op de INR van warfarine, noch op de bloedingstijd tijdens behandeling
met acetylsalicylzuur of piroxicam, noch op de farmacokinetiek van digoxine in steady state.
Vervolgtherapie met een ander anticoagulans
Als een vervolgtherapie dient te worden gestart met heparine of LMWH, dan dient de eerste injectie in
het algemeen één dag na de laatste fondaparinuxinjectie te worden toegediend.
Als vervolgbehandeling met een vitamine-K-antagonist nodig is, dan dient de behandeling met
fondaparinux te worden voortgezet totdat de gewenste INR-waarde is bereikt.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van fondaparinux bij zwangere vrouwen.
Dierproeven zijn ontoereikend voor het vaststellen van effecten op de zwangerschap, de
embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling en de postnatale ontwikkeling, vanwege de beperkte
blootstelling. Fondaparinux dient niet te worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen tenzij dit
absoluut noodzakelijk is.
Borstvoeding
Fondaparinux wordt uitgescheiden in rattenmelk, maar het is niet bekend of fondaparinux bij de mens
wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de
behandeling met fondaparinux. Orale absorptie bij het kind is echter onwaarschijnlijk.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van fondaparinux op de vruchtbaarheid bij de mens.
Dierstudies laten geen effect op de vruchtbaarheid zien.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
6
4.8
Bijwerkingen
De vaakst gemelde ernstige bijwerkingen met fondaparinux zijn bloedingscomplicaties (verschillende
lokaties, waaronder zeldzame gevallen van intracraniale/intracerebrale en retroperitoneale bloedingen)
en anemie. Bij patiënten met een toegenomen risico op een bloeding moet fondaparinux met
voorzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
De veiligheid van fondaparinux 2,5 mg is geëvalueerd bij 3.595 patiënten die een belangrijke
orthopedische operatie aan de onderste ledematen ondergingen en die tot negen dagen werden
behandeld, bij 327 patiënten die een chirurgische ingreep voor een heupfractuur ondergingen en
gedurende drie weken werden behandeld na een initiële profylaxe van één week, bij 1.407 patiënten
die abdominale chirurgie ondergingen en gedurende negen dagen werden behandeld, als ook bij 425
medische patiënten die een risico hadden op trombo-embolische complicaties en die tot veertien dagen
werden behandeld.
Bijwerkingen die door de onderzoeker werden gemeld met een op zijn minst mogelijke relatie met
fondaparinux, worden gepresenteerd per frequentiegroep (zeer vaak: ≥ 1/10; vaak:
1/100 tot < 1/10;
soms:
1/1.000 tot < 1/100; zelden:
1/10.000 tot < 1/1.000; zeer zelden:
1/10.000) en binnen elke
orgaanklasse naar afnemende ernst; deze bijwerkingen moeten in de chirurgische en medische context
worden geïnterpreteerd.
7
Systeemorgaanklasse
MedDRA
Bijwerkingen bij patiënten die
Bijwerkingen bij medische
een belangrijke orthopedisch-
patiënten
chirurgische ingreep van de
onderste ledematen ondergingen
of abdominale chirurgie
Zelden:
postoperatieve
wondinfectie
Vaak:
postoperatieve bloeding,
anemie
Soms:
bloeding (epistaxis, gastro-
intestinaal, hemoptoe, hematurie,
hematoom), trombocytopenie,
purpura, trombocytemie,
abnormale bloedplaatjes,
bloedingsstoornis
Zelden:
allergische reactie
(waaronder zeer zeldzame
meldingen van angio-oedeem,
anafylactoïde/anafylactische
reacties)
Vaak:
bloeding (hematoom,
hematurie, hemoptoe,
tandvleesbloeding)
Soms:
anemie
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel
aandoeningen
Immuunsysteem
aandoeningen
Zelden:
allergische reactie
(waaronder zeer zeldzame
meldingen van angio-
oedeem,
anafylactoïde/anafylactische
reacties)
Voedings- en
Zelden:
hypokaliëmie
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelsel
aandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinumaan-
doeningen
Maagdarmstelsel
aandoeningen
Lever- en
galaandoeningen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Zelden:
angst, slaperigheid,
draaierigheid, duizeligheid,
hoofdpijn, verwardheid
Zelden:
hypotensie
Zelden:
dyspnoe, hoesten
Soms:
dyspnoe
Soms:
misselijkheid, braken
Zelden:
buikpijn, dyspepsie,
gastritis, obstipatie, diarree
Soms:
verhoogde leverenzymen,
abnormale leverfunctie
Zelden:
bilirubinemie
Soms:
huiduitslag, jeuk
Soms:
huiduitslag, jeuk
8
Algemene aandoeningen
en toedieningsplaats-
stoornissen
Soms:
oedeem, perifeer oedeem,
koorts, secretie uit de wond
Zelden:
pijn op de borst,
vermoeidheid,
warmteopwellingen, pijn in het
been, genitaal oedeem, blozen,
syncope
Zelden:
pijn op de borst
In andere studies of in postmarketing gegevens zijn zeldzame gevallen van intracraniale/intracerebrale
en retroperitoneale bloedingen gerapporteerd.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Fondaparinux kan in een hogere dan de aanbevolen dosering leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen. Er is geen antidotum tegen fondaparinux bekend.
Bij overdosering gepaard gaande met bloedingscomplicaties, dient de behandeling te worden gestopt
en de hoofdoorzaak te worden gezocht. Passende therapie, zoals chirurgische hemostase, bloed- of
plasmatransfusie of plasmaferese moet worden overwogen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotische middelen.
ATC code: B01AX05.
Farmacodynamische effecten
Fondaparinux is een synthetische en selectieve remmer van geactiveerd Factor X (Xa). De
antitrombotische activiteit van fondaparinux is het resultaat van een antitrombine III (ATIII)
gemedieerde selectieve inhibitie van Factor Xa. Door selectieve binding aan ATIII potentieert
fondaparinux (ongeveer 300 keer) de intrinsieke neutralisatie van Factor Xa door ATIII. De
neutralisatie van Factor Xa onderbreekt de bloedstollingscascade en inhibeert zowel de
trombinevorming als de trombusformatie. Fondaparinux inactiveert trombine (geactiveerd Factor II)
niet en heeft geen effect op bloedplaatjes.
Bij de 2,5 mg dosis heeft fondaparinux geen invloed op routine-coagulatietesten zoals geactiveerde
partiële tromboplastinetijd (aPTT), geactiveerde stollingstijd (ACT) of protrombinetijd (PT)/
International Normalised Ratio (INR) testen in plasma, noch op bloedingstijd of fibrinolytische
activiteit. Er zijn zeldzame spontane meldingen van een aPTT-verlenging ontvangen.
Fondaparinux geeft gewoonlijk geen kruisreactie met sera van patiënten met heparine-geïnduceerde
trombocytopenie (HIT). Er zijn echter zelden spontane meldingen van HIT bij patiënten die met
fondaparinux werden behandeld ontvangen.
Klinische studies
9
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij patiënten die een belangrijke orthopedische
chirurgische ingreep ondergingen aan de onderste ledematen en die tot negen dagen werden
behandeld:
Het klinische programma van fondaparinux werd ontworpen om de werkzaamheid van fondaparinux
aan te tonen in de preventie van veneuze trombo-embolie (VTE), dat wil zeggen proximale en distale
diep veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) bij patiënten die een belangrijke orthopedische
operatie ondergaan aan de onderste ledematen, zoals een ingreep voor een heupfractuur of
heupprothese of een ingrijpende knieoperatie. Meer dan 8.000 patiënten (heupfractuur – 1.711,
heupprothese – 5.829, ingrijpende knieoperatie – 1.367) zijn bestudeerd in gecontroleerde fase II en III
klinische studies. Eenmaal daags 2,5 mg fondaparinuxtherapie, gestart zes tot acht uur postoperatief,
werd vergeleken met eenmaal daags 40 mg enoxaparinetherapie, gestart twaalf uur voor de operatie, of
tweemaal daags 30 mg enoxaparine-therapie, gestart 12 tot 24 uur na de operatie.
In een gepoolde analyse van deze studies was het aanbevolen doseringsschema van fondaparinux ten
opzichte van enoxaparine geassocieerd met een significante reductie (54 % [95 % B.I., 44 %; 63 %])
in de incidentie van VTE, geëvalueerd t/m dag elf na de operatie en ongeacht het type van de
uitgevoerde operatie. De meerderheid van de eindpuntvoorvallen werd gediagnostiseerd met een
vooraf geplande venografie en bestond voornamelijk uit distale DVT, maar ook de incidentie van
proximale DVT was significant verminderd. De incidentie van symptomatische VTE, waaronder PE,
was niet significant verschillend tussen de behandelingsgroepen.
In studies waarbij fondaparinux werd vergeleken met eenmaal daags 40 mg enoxaparinetherapie,
gestart twaalf uur voor de operatie, werden ernstige bloedingen gezien bij 2,8 % van de patiënten
behandeld met fondaparinux in de aanbevolen dosis, tegen 2,6 % van de patiënten behandeld met
enoxaparine.
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij patiënten die een chirurgische ingreep voor
een heupfractuur ondergingen en die tot 24 dagen werden behandeld na een initiële profylaxe
van één week:
In een gerandomiseerde dubbelblinde klinische studie werd fondaparinux 2,5 mg eenmaal daags
toegediend gedurende 7
1 dagen aan 737 patiënten die een heupfractuuroperatie ondergaan hebben.
Na deze periode werden 656 patiënten gerandomiseerd op fondaparinux 2,5 mg, eenmaal per dag of op
placebo voor een extra periode van 21
2 dagen. Fondaparinux bewerkstelligde een significante
vermindering van de totale incidentie van VTE vergeleken met placebo [3 patiënten (1,4 %) ten
opzichte van 77 patiënten (35 %), respectievelijk]. Het grootste deel van deze waargenomen VTE’s
(70/80) waren venografisch gedetecteerde, niet-symptomatische gevallen van DVT. Fondaparinux
bewerkstelligde tevens een significante vermindering van de incidentie van symptomatische VTE’s
(DVT en/of PE) [1 (0,3 %) ten opzichte van 9 (2,7 %), respectievelijk], waaronder twee fatale PE’s in
de placebogroep. Ernstige bloedingen, alle ter hoogte van de operatiewond en waarvan geen enkele
fataal, werden waargenomen bij 8 patiënten (2,4 %) behandeld met fondaparinux 2,5 mg vergeleken
met 2 patiënten (0,6 %) behandeld met placebo.
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij patiënten die abdominale chirurgie
ondergingen die een verwacht verhoogd risico hebben op trombo-embolische complicaties, zoals
patiënten die abdominale kankerchirurgie ondergaan:
In een dubbelblinde klinische studie werden 2.927 patiënten gerandomiseerd in een groep die eenmaal
daags 2,5 mg fondaparinux kreeg, of die eenmaal daags 5.000 IE dalteparine kreeg, met een pre-
operatieve injectie van 2.500 IE en een eerste postoperatieve injectie van 2.500 IE, gedurende 7±2
dagen. De belangrijkste operatieplaatsen waren het colon/rectum, de maag, de lever, cholecystectomie
of andere operaties aan de galwegen. Negenenzestig procent van de patiënten onderging een operatie
vanwege kanker. Patiënten die urologische (anders dan renale), gynaecologische, laparoscopische of
vasculaire operaties ondergingen, werden niet in de studie geïncludeerd.
In deze studie was de incidentie van totale VTE 4, % (47/1.027) met fondaparinux, versus 6,1 %
(62/1.021) met dalteparine: odds ratio reductie [95% BI] = -25,8 % [-49,7% 9,5%]. Het verschil in
totale VTE-aantallen tussen de behandelgroepen, dat niet statistisch significant was, werd
voornamelijk veroorzaakt door asymptomatische distale DVT. De incidentie van symptomatische
10
DVT was gelijk in de verschillende behandelgroepen: 6 patiënten (0,4 %) in de fondaparinuxgroep
versus 5 patiënten (0,3%) in de dalteparinegroep. Bij de grote subgroep van patiënten die een operatie
ondergingen in verband met een maligniteit (69% van de patiëntenpopulatie), was het VTE-aantal
4,7% in de fondaparinuxgroep versus 7,7% in de dalteparinegroep.
Ernstige bloeding werd gezien bij 3,4% van de patiënten in de fondaparinuxgroep en bij 2,4 % in de
dalteparinegroep.
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij medische patiënten die een hoog risico
hebben op trombo-embolische complicaties te wijten aan beperkte mobiliteit tijdens een acute
ziekte:
In een gerandomiseerde dubbelblinde klinische studie werden 839 patiënten zes tot veertien dagen
behandeld met fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags of met placebo. Deze studie omvatte acuut zieke
medische patiënten van 60 jaar of ouder van wie verwacht werd dat ze op zijn minst vier dagen
bedlegerig zouden zijn, en die gehospitaliseerd werden voor congestieve hartinsufficiëntie, NYHA-
klasse III/IV en/of voor acute ademhalingsstoornissen en/of voor acute infectieuze of inflammatoire
ziekte. Fondaparinux verminderde significant de totale incidentie van VTE vergeleken met placebo
[respectievelijk 18 patiënten (5,6 %) vs 34 patiënten (10,5 %)]. De meerderheid van de complicaties
was asymptomatische distale DVT. Fondaparinux verminderde ook significant de incidentie van de
vastgestelde fatale PE’s [respectievelijk 0 patiënten (0,0 %) vs 5 patiënten (1,2 %)]. Ernstige
bloedingen werden opgemerkt bij 1 patiënt (0,2 %) van elke groep.
Behandeling van patiënten met acute symptomatische spontane oppervlakkige veneuze trombose
zonder bijkomende diep-veneuze trombose (DVT)
Een gerandomiseerd, dubbelblind klinisch onderzoek (CALISTO), omvatte 3.002 patiënten met acute
symptomatische geïsoleerde, spontane oppervlakkige veneuze trombose van de onderste ledenmaten
van ten minste 5 cm lang die waren bevestigd via compressie ultrasonografie. Patiënten werden niet
geïncludeerd als ze bijkomende DVT hadden of oppervlakkige veneuze trombose binnen 3 cm van de
saphenofemorale verbinding. Patiënten werden van deelname uitgesloten als ze ernstige
leverinsufficiëntie, ernstige nierinsufficiëntie (een creatinineklaring < 30 ml/min), een laag
lichaamsgewicht (< 50 kg), een actieve vorm van kanker, symptomatische PE of een recente DVT/PE
(< 6 maanden) in de voorgeschiedenis hadden, of oppervlakkige veneuze trombose (< 90 dagen),
oppervlakkige veneuze trombose geassocieerd met sclerotherapie, een complicatie van een IV-lijn
hadden, of als ze een hoog risico op een bloeding hadden.
Patiënten kregen fondaparinux 2,5 mg eenmaal daags of placebo gedurende 45 dagen naast het gebruik
van steunkousen, analgetica en/of plaatselijke NSAID anti-inflammatoire geneesmiddelen. Follow-up
duurde tot dag 77. De studiepopulatie bestond voor 64% uit vrouwen met een leeftijd van 58 jaar,
waarvan 4,4% een creatinineklaring had van < 50 ml/min.
De primaire uitkomsten van de werkzaamheid, een samenstelling van symptomatische PE,
symptomatische DVT, symptomatische oppervlakkige veneuze trombose-extensie, opnieuw optreden
van symptomatische oppervlakkige veneuze trombose of overlijden tot dag 47, waren significant
verlaagd van 5,9% bij placebopatiënten naar 0,9% bij patiënten die fondaparinux 2,5 mg kregen
(relatieve risicoreductie: 85,2%; 95% BIs, 73,7% tot 91,7% [p<0,001]). De incidentie van elke
trombo-embolische component van de primaire uitkomsten was eveneens significant verlaagd bij
patiënten die fondaparinux kregen: symptomatische PE [0 (0%) vs 5 (0,3%) (p=0,031)],
symptomatische DVT [3 (0,2%) vs 18 (1,2%); relatieve risicoreductie 83,4% (p<0,001)],
symptomatische oppervlakkige veneuze trombose-extensie [4 (0,3%) vs 51 (3,4%); relatieve
risicoreductie 92,2% (p<0,001)], opnieuw optreden van symptomatische oppervlakkige veneuze
trombose [5 (0,3%) vs 24 (1,6%); relatieve risicoreductie 79,2% (p<0,001)].
De mortaliteitscijfers waren laag en vergelijkbaar tussen de behandelgroepen met 2 (0,1%) gevallen
van overlijden in de fondaparinuxgroep versus 1 (0,1%) geval van overlijden in de placebogroep.
11
De werkzaamheid werd gehandhaafd tot dag 77 en was consistent over alle vooraf gedefinieerde
subgroepen, inclusief de patiënten met spataderen en patiënten met oppervlakkige veneuze trombose
onder de knie.
Een ernstige bloeding tijdens de behandeling kwam voor bij 1 (0,1%) van de fondaparinuxpatiënten en
bij 1 (0,1%) van de placebopatiënten. Klinisch relevante niet-ernstige bloeding kwam voor bij 5
(0,3%) van de fondaparinuxpatiënten en bij 8 (0,5%) van de placebopatiënten.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na subcutane toediening wordt fondaparinux compleet en snel geabsorbeerd (absolute
biobeschikbaarheid 100 %). Na een eenmalige subcutane injectie van fondaparinux 2,5 mg bij jonge
gezonde personen wordt de piekconcentratie in het plasma (gemiddelde C
max
= 0,34 mg/l) twee uur na
toediening bereikt. Plasmaconcentraties van de helft van de gemiddelde C
max
-waarde worden
25 minuten na toediening bereikt.
Bij oudere gezonde personen is na subcutane toediening de farmacokinetiek van fondaparinux lineair
in het bereik van 2 tot 8 mg. Na eenmaal daagse toediening worden steady state plasmaspiegels bereikt
na drie tot vier dagen met een 1,3-voudige toename in C
max
en AUC.
Na behandeling met fondaparinux 2,5 mg eenmaal daags van patiënten die een heupvervangings-
operatie ondergingen, waren de berekende gemiddelde (CV%) steady state farmacokinetische
parameters van fondaparinux als volgt: C
max
(mg/l) – 0,39 (31 %), T
max
(h) – 2,8 (18 %) en C
min
(mg/l)
– 0,14 (56 %). Bij patiënten met een heupfractuur zijn, geassocieerd aan hun hogere leeftijd, de steady
state fondaparinuxplasmaconcentraties als volgt: C
max
(mg/l) – 0,50 (32 %), C
min
(mg/l) – 0,19 (58 %).
Distributie
Het distributievolume van fondaparinux is beperkt (7-11 liter). Fondaparinux wordt
in vitro
grotendeels en specifiek gebonden aan het antitrombine-eiwit, met een dosisafhankelijke
plasmaconcentratiebinding (98,6 % tot 97,0 % in de concentratierange van 0,5 tot 2 mg/l).
Fondaparinux bindt niet significant aan andere plasma-eiwitten, inclusief plaatjesfactor 4 (PF4).
Aangezien fondaparinux zich niet significant bindt aan andere plasma-eiwitten dan ATIII, zijn er geen
interacties te verwachten van fondaparinux met andere geneesmiddelen door verdringing van de
eiwitbinding.
Biotransformatie
Hoewel niet volledig geëvalueerd, zijn er geen aanwijzingen dat fondaparinux wordt gemetaboliseerd
en zijn er in het bijzonder geen aanwijzingen voor de vorming van actieve metabolieten.
Fondaparinux remt de CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of
CYP3A4)
in vitro
niet. Derhalve is het niet te verwachten dat fondaparinux
in vivo
interfereert met
andere geneesmiddelen door inhibitie van CYP-gemedieerd metabolisme.
Eliminatie
De eliminatiehalfwaardetijd (t
½
) is ongeveer 17 uur bij gezonde jonge personen en ongeveer 21 uur bij
gezonde oudere personen. Fondaparinux wordt door de nieren voor 64-77 % uitgescheiden als
onveranderde verbinding.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
- Fondaparinux is niet onderzocht bij deze populatie voor de preventie van VTE
of voor de behandeling van oppervlakkige veneuze trombose.
Oudere patiënten
- De nierfunctie kan verminderen met de leeftijd en daardoor kan de
uitscheidingscapaciteit van fondaparinux verminderd zijn bij ouderen. Bij patiënten > 75 jaar die een
12
orthopedisch-chirurgische ingreep ondergingen, was de geschatte plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager
dan bij patiënten < 65 jaar.
Nierinsufficiëntie
- Vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring
> 80 ml/min) is de plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager bij patiënten met een geringe vermindering van
de nierfunctie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) en gemiddeld twee keer lager bij patiënten met een
matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30 tot 50 ml/min). Bij ernstige nierinsufficiëntie
(creatinineklaring < 30 ml/min) is de plasmaklaring ongeveer vijf keer lager dan bij een normale
nierfunctie. De bijbehorende terminale halfwaardetijden waren 29 uur bij patiënten met matige en
72 uur bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.
Geslacht
- Er zijn geen geslachtsgebonden verschillen gevonden na correctie voor het
lichaamsgewicht.
Ras
- Mogelijke farmacokinetische verschillen als gevolg van verschillen in ras zijn niet prospectief
onderzocht. Studies gedaan bij gezonde Aziatische (Japanse) personen lieten echter geen veranderd
farmacokinetisch profiel zien vergeleken met gezonde blanke personen. Zo werden evenmin
verschillen in plasmaklaring gevonden tussen zwarte en blanke patiënten die een orthopedische
operatie ondergingen.
Lichaamsgewicht
- De plasmaklaring van fondaparinux neemt toe met het lichaamsgewicht (9 %
toename per 10 kg).
Leverinsufficiëntie
– Na een enkele, subcutane dosis fondaparinux bij personen met een matige
leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B), waren de totale (zowel gebonden als ongebonden) C
max
en AUC verlaagd met respectievelijk 22 % en 39 % vergeleken met personen met een normale
leverfunctie. De lage plasmaconcentraties fondaparinux werden veroorzaakt door een afgenomen
binding aan ATIII secundair aan de verlaagde ATIII plasmaconcentraties bij personen met een
leverinsufficiëntie en daarom resulterend in een toegenomen renale klaring van fondaparinux. Als
gevolg hiervan is de verwachting dat de ongebonden fondaparinuxconcentraties onveranderd zullen
zijn bij patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie. Vandaar dat op basis van de
farmacokinetiek geen dosisaanpassing nodig is.
De farmacokinetiek van fondaparinux is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering en genotoxiciteit. Dierproeven zijn ontoereikend voor het vaststellen van toxiciteitseffecten
op reproductie, vanwege een beperkte blootstelling.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride
Water voor injecties
Zoutzuur
Natriumhydroxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
13
6.3
3 jaar
6.4
Houdbaarheid
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25
°
C. Niet in de vriezer bewaren.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Type I glas. De cilinder (1 ml) is voorzien van een 27 gauge x 12,7 mm naald en een bromobutyl of
chlorobutyl elastomeer zuigerdopje.
Arixtra is verkrijgbaar in verpakkingen van 2, 7, 10 en 20 voorgevulde spuiten. Er zijn twee
verschillende soorten spuiten:
•
spuit met een gele zuiger en een automatische beveiliging
•
spuit met gele zuiger en een handmatige beveiliging
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De subcutane injectie wordt op dezelfde wijze toegediend als met een klassieke spuit.
Parenterale oplossingen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes of
verkleuring.
Instructies voor zelftoediening zijn opgenomen in de bijsluiter.
Het naaldbeveiligingssysteem van Arixtra voorgevulde spuiten is ontworpen om te voorkomen dat
men zich na de injectie aan de naald kan prikken.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Ierland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/206/005-008
EU/1/02/206/024
EU/1/02/206/025
EU/1/02/206/026
14
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van de eerste verlening van de vergunning: 21 maart 2002
Datum van laatste verlenging: 21 maart 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
15
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arixtra 2,5 mg/0,5 ml, oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit (0,5 ml) bevat 2,5 mg natriumfondaparinux.
Hulpstof(fen) met bekend effect: bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis en is daarom in
wezen natriumvrij.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is een heldere en kleurloze vloeistof.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij volwassenen die een belangrijke orthopedisch-
chirurgische ingreep ondergaan aan de onderste ledematen zoals een ingreep voor een heupfractuur of
heupprothese of een ingrijpende knieoperatie.
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij volwassenen die abdominale chirurgie ondergaan
en die een verwacht verhoogd risico hebben op trombo-embolische complicaties, zoals patiënten die
abdominale chirurgie wegens een maligniteit ondergaan (zie rubriek 5.1).
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij volwassen medische patiënten bij wie een hoog
risico op VTE verwacht kan worden en die geïmmobiliseerd zijn vanwege een acute ziekte zoals
hartinsufficiëntie en/of acute ademhalingsstoornissen, en/of acute infectieuze of inflammatoire ziekte.
Behandeling van instabiele angina of non-ST-segment elevatie myocardinfarct (IA/NSTEMI) bij
volwassenen voor wie een urgente (< 120 minuten) invasieve behandeling (percutane coronaire
interventie, PCI) niet is geïndiceerd (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Behandeling van ST-segment elevatie myocardinfarct (STEMI) bij volwassenen die worden behandeld
met trombolytica of die aanvankelijk geen andere vorm van reperfusietherapie krijgen.
Behandeling van volwassenen met acute symptomatische spontane oppervlakkige veneuze trombose
van de onderste ledematen zonder bijkomende diep-veneuze trombose (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Patiënten die een belangrijke orthopedisch-chirurgische ingreep of abdominale chirurgie ondergaan
De aanbevolen dosering van fondaparinux is 2,5 mg eenmaal daags postoperatief toegediend via
subcutane injectie.
De eerste dosis dient zes uur na het sluiten van de wond te worden toegediend, mits hemostase is
bereikt.
16
De behandeling dient te worden voortgezet totdat het risico op veneuze trombo-embolie verminderd is
(doorgaans totdat de patiënt ambulant is), maar ten minste vijf tot negen dagen na de chirurgische
ingreep.
Uit ervaring is gebleken dat bij patiënten die een ingreep voor een heupfractuur ondergaan, het risico
op VTE langer dan negen dagen na de operatie blijft bestaan. Bij deze patiënten dient te worden
overwogen om de behandeling met fondaparinux te verlengen met een extra periode van 24 dagen (zie
rubriek 5.1).
Medische patiënten met een hoog risico op trombo-embolische complicaties gebaseerd op een
individuele risicobeoordeling
De aanbevolen dosering van fondaparinux is 2,5 mg eenmaal daags toegediend via subcutane injectie.
De behandelingsduur van zes tot veertien dagen is klinisch bestudeerd bij medische patiënten (zie
rubriek 5.1).
Behandeling van instabiele angina/non-ST-segment elevatie myocardinfarct (IA/NSTEMI)
De aanbevolen dosering fondaparinux is 2,5 mg eenmaal daags toegediend door middel van subcutane
injectie. De behandeling dient zo spoedig mogelijk na diagnosestelling gestart te worden en dient
voortgezet te worden gedurende maximaal acht dagen of tot ontslag uit het ziekenhuis, indien dat
eerder is.
Indien een patiënt percutane coronaire interventie (PCI) moet ondergaan, dient ongefractioneerde
heparine (OFH) volgens de standaardrichtlijnen toegediend te worden tijdens PCI. Hierbij dient
rekening gehouden te worden met het mogelijke risico van de patiënt op bloedingen; dit is inclusief de
tijd die is verstreken sinds de laatste dosis fondaparinux (zie rubriek 4.4). Het tijdstip waarop
subcutaan fondaparinux opnieuw wordt gestart na verwijdering van de katheterschacht moet gebaseerd
zijn op klinische ervaring. Tijdens het pivotal klinische onderzoek naar IA/NSTEMI werd niet eerder
opnieuw begonnen met de behandeling met fondaparinux dan twee uur na verwijdering van de
katheterschacht.
Behandeling van ST-segment elevatie myocardinfarct (STEMI)
De aanbevolen dosering fondaparinux is eenmaal daags 2,5 mg. De eerste dosering fondaparinux
wordt intraveneus toegediend en vervolgdoseringen worden door middel van subcutane injecties
toegediend. De behandeling dient zo spoedig mogelijk na diagnosestelling gestart te worden en dient
voortgezet te worden gedurende maximaal acht dagen of tot ontslag uit het ziekenhuis, indien dat
eerder is.
Indien een patiënt een niet-primaire PCI dient te ondergaan, dient ongefractioneerde heparine (OFH)
volgens de standaardrichtlijnen toegediend te worden tijdens de PCI. Hierbij dient rekening te worden
gehouden met het mogelijke risico van de patiënt op bloedingen; dit is inclusief de tijd die is
verstreken sinds de laatste dosis fondaparinux (zie rubriek 4.4). Het tijdstip waarop subcutaan
fondaparinux opnieuw wordt gestart na verwijdering van de katheterschacht moet gebaseerd zijn op
klinische ervaring.Tijdens het pivotal klinische onderzoek naar STEMI werd niet eerder opnieuw met
fondaparinux begonnen dan drie uur na verwijdering van de katheterschacht.
•
Patiënten die een coronaire bypasstransplantatie (CABG) moeten ondergaan
Bij STEMI of IA/NSTEMI patiënten die een coronaire bypasstransplantatie (CABG) moeten
ondergaan dient fondaparinux, indien mogelijk, niet gedurende de 24 uur voor de operatie te
worden gegeven; 48 uur na de operatie kan weer worden begonnen met de toediening van
fondaparinux.
Behandeling van oppervlakkige veneuze trombose
De aanbevolen dosis fondaparinux is eenmaal daags 2,5 mg toegediend via subcutane injectie.
Patiënten die in aanmerking komen voor een behandeling met fondaparinux 2,5 mg moeten acute,
symptomatische, geïsoleerde spontane oppervlakkige veneuze trombose hebben aan de onderste
ledematen van ten minste 5 cm lang, onderbouwd met ultrasonografische testresultaten of andere
objectieve testmethoden. De behandeling moet zo snel mogelijk worden gestart nadat de diagnose is
gesteld en nadat een bijkomende DVT of oppervlakkige veneuze trombose binnen 3 cm van de
17
saphenofemorale verbinding is uitgesloten. De behandeling moet ten minste 30 dagen worden
voortgezet tot maximaal 45 dagen bij patiënten met een hoog risico op trombo-embolische
complicaties (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Er wordt aanbevolen dat patiënten zichzelf het middel
toedienen als zij dit willen en hiertoe in staat zijn. Artsen moeten duidelijke instructies geven voor
zelfinjectie.
•
Patiënten die een operatie of een andere invasieve ingreep moeten ondergaan
Patiënten met oppervlakkige veneuze trombose die een operatie of een andere invasieve ingreep
zullen ondergaan, moeten, indien mogelijk, geen fondaparinux krijgen in de 24 uur voor de
ingreep. De behandeling met fondaparinux kan weer worden gestart ten minste 6 uur
postoperatief, op voorwaarde dat hemostase is bereikt.
Speciale populaties
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) na een operatie
Bij patiënten die een chirurgische ingreep ondergaan, dient het tijdstip van de eerste injectie van
fondaparinux strikt in acht genomen te worden bij patiënten
75 jaar en/of met een lichaamsgewicht
< 50 kg en/of met een nierinsufficiëntie met een creatinineklaring tussen de 20 en 50 ml/min.
De eerste toediening van fondaparinux mag niet eerder dan zes uur na het sluiten van de wond worden
gegeven. De injectie dient niet te worden toegediend voordat hemostase is bereikt (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie
•
Profylaxe van VTE -
Fondaparinux mag niet worden gebruikt bij patiënten met een
creatinineklaring < 20 ml/min (zie rubriek 4.3). De dosis dient tot 1,5 mg per dag te worden
gereduceerd bij patiënten met een creatinineklaring tussen de 20 en 50 ml/min (zie rubrieken 4.4
en 5.2). Een dosisreductie is niet vereist bij patiënten met een milde nierinsufficiëntie
(creatinineklaring > 50 ml/min).
•
Behandeling van IA/NSTEMI en STEMI
- Fondaparinux mag niet worden gebruikt bij patiënten
met een creatinineklaring < 20 ml/min (zie rubriek 4.3). Er is geen dosisverlaging noodzakelijk
voor patiënten met een creatinineklaring > 20 ml/min.
Behandeling van oppervlakkige veneuze trombose -
Fondaparinux mag niet worden gebruikt bij
patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min (zie rubriek 4.3). De dosering moet bij patiënten
met een creatinineklaring tussen de 20 tot 50 ml/min worden verlaagd tot 1,5 mg eenmaal daags
(zie rubrieken 4.4 en 5.2). Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een matige
nierinsufficiëntie (creatinineklaring > 50 ml/min). De veiligheid en de werkzaamheid van 1,5 mg
zijn niet onderzocht (zie rubriek 4.4).
•
Leverinsufficiëntie
•
Preventie van VTE en behandeling van IA/NSTEMI en STEMI -
Een aanpassing van de dosering
is niet nodig bij patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie. Bij patiënten met een
ernstig verminderde leverfunctie dient fondaparinux met voorzichtigheid te worden toegediend
omdat deze groep patiënten niet is onderzocht (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
•
Behandeling van oppervlakkige veneuze trombose –
De veiligheid en werkzaamheid van
fondaparinux bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie is niet bestudeerd, vandaar dat
fondaparinux niet wordt aanbevolen voor deze groep patiënten (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
- Fondaparinux wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 17 jaar vanwege
een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Laag lichaamsgewicht
•
Preventie van VTE en behandeling van UA/NSTEMI en STEMI
– Patiënten die minder dan 50
kg wegen hebben een verhoogd risico op bloedingen. De uitscheiding van fondaparinux neemt
18
af met het gewicht. Bij deze patiënten moet fondaparinux met voorzichtigheid worden gebruikt
(zie rubriek 4.4).
•
Behandeling van oppervlakkige veneuze trombose
– De veiligheid en werkzaamheid van
fondaparinux bij patiënten die minder dan 50 kg wegen is niet bestudeerd, vandaar dat
fondaparinux niet wordt aanbevolen voor deze groep patiënten (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
•
Subcutane toediening
Fondaparinux wordt via een diepe subcutane injectie toegediend terwijl de patiënt ligt. De
injectieplaatsen dienen afgewisseld te worden tussen de linker en rechter anterolaterale en de
linker en rechter posterolaterale buikwand. Om verlies van geneesmiddel te voorkomen bij het
gebruik van de voorgevulde spuit, dient de luchtbel in de spuit niet te worden verwijderd vóór de
injectie. De naald dient in zijn volle lengte loodrecht te worden ingebracht in een huidplooi die
wordt vastgehouden tussen duim en wijsvinger; de huidplooi moet worden vastgehouden
gedurende de hele injectie.
•
Intraveneuze toediening (de eerste dosering, alleen bij patiënten met STEMI)
Intraveneuze toediening dient via een bestaande intraveneuze lijn te gebeuren, direct of in een
kleine hoeveelheid (25 of 50 ml) 0,9 % zoutoplossing in een mini-infuuszak. Om te voorkomen
dat geneesmiddel verloren gaat bij het gebruik van de voorgevulde spuit dient de luchtbel niet
voor injecteren uit de spuit verwijderd te worden. De intraveneuze lijnen dienen na de injectie
goed te worden doorgespoeld met een zoutoplossing om er zeker van te zijn dat de totale
hoeveelheid geneesmiddel is toegediend. Als fondaparinux via een mini-infuuszak wordt
toegediend, dient het infuus te worden toegediend gedurende één of twee minuten.
Voor meer instructies over gebruik, behandeling en verwijdering zie rubriek 6.6.
4.3
-
-
-
-
4.4
Contra-indicaties
overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
actieve klinisch significante bloeding
acute bacteriële endocarditis
ernstige nierinsufficiëntie gedefinieerd als creatinineklaring < 20 ml/min
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Fondaparinux mag niet intramusculair worden toegediend.
Bloedingen
Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op
bloedingen, zoals patiënten met congenitale of verworven bloedingsstoornissen (bijv. aantal plaatjes
< 50.000/mm
3
), een actieve ulcererende gastrointestinale aandoening, een recente intracraniale
bloeding of kort na een hersen-, ruggenmerg- of oogoperatie en bij speciale patiëntengroepen zoals
hieronder beschreven.
Voor de preventie van VTE
- Geneesmiddelen die het bloedingsrisico kunnen verhogen mogen niet
tegelijkertijd met fondaparinux gebruikt worden. Hieronder vallen desirudine, fibrinolytische agentia,
GP IIb/IIIa receptor antagonisten, heparine, heparinoïden en laag-moleculair-gewicht-heparine
(LMWH). Indien gelijktijdige therapie met een vitamine-K-antagonist nodig is, dient dit te worden
toegediend in overeenstemming met de informatie in rubriek 4.5. Bij het gebruik van andere
plaatjesremmers (acetylsalicylzuur, dipyridamol, sulfinpyrazon, ticlopidine of clopidogrel), en
NSAIDs moet voorzichtigheid worden betracht. Als gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, dan is
nauwgezette controle aangewezen.
19
Voor de behandeling van IA/NSTEMI en STEMI
- Fondaparinux moet voorzichtig gebruikt worden bij
patiënten die gelijktijdig behandeld worden met andere geneesmiddelen die het risico op bloeding
vergroten (zoals GPIIb/IIIA remmers of trombolytica).
Voor de behandeling van oppervlakkige veneuze trombose -
Fondaparinux moet met voorzichtigheid
worden gebruikt bij patiënten die tegelijkertijd worden behandeld met andere geneesmiddelen die het
risico op een bloeding verhogen.
PCI en het risico op een stolsel in de geleidekatheter
Bij STEMI-patiënten die primaire PCI ondergaan, wordt het gebruik van fondaparinux voor en tijdens
PCI niet aanbevolen. Bij IA/NSTEMI-patiënten met een levensbedreigende conditie bij wie een
urgente revascularisatie vereist is, wordt het gebruik van fondaparinux vóór en tijdens PCI eveneens
niet aanbevolen. Het gaat hierbij om patiënten met een refractaire of recidief angina in combinatie met
dynamische ST-afwijking, hartfalen, levensbedreigende aritmieën of hemodynamische instabiliteit.
Bij IA/NSTEMI- en STEMI-patiënten die een niet-primaire PCI ondergaan, wordt het gebruik van
fondaparinux als enig antistollingsmiddel niet aanbevolen vanwege een toegenomen risico op een
trombus in de geleidedraad (zie rubriek 5.1, klinische onderzoeken). Vandaar dat adjunctief
ongefractioneerde heparine gebruikt dient te worden tijdens de niet-primaire PCI, volgens de
standaardrichtlijnen (zie rubriek 4.2, dosering).
Patiënten met oppervlakkige veneuze trombose
Voordat met de behandeling met fondaparinux begonnen mag worden moet de aanwezigheid van
oppervlakkige veneuze trombose meer dan 3 cm verwijderd van de saphenafemoralverbinding worden
bevestigd en een bijkomende DVT moet worden uitgesloten via compressie-echo of objectieve
methoden. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van fondaparinux 2,5 mg bij patiënten
met oppervlakkige veneuze trombose met bijkomende DVT of met oppervlakkige veneuze trombose
binnen 3 cm van de saphenofemorale verbinding (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
De veiligheid en werkzaamheid van fondaparinux 2,5 mg is niet beoordeeld voor de volgende
groepen: patiënten met oppervlakkige veneuze trombose na sclerotherapie of als gevolg van een
complicatie van een intraveneuze lijn, patiënten met een geschiedenis van oppervlakkige veneuze
trombose binnen de voorafgaande 3 maanden, patiënten met een voorgeschiedenis van veneuze
trombo-embolische ziekte binnen de voorafgaande 6 maanden of patiënten met een actieve vorm van
kanker (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Spinale / epidurale anesthesie
Bij patiënten die een belangrijke orthopedisch-chirurgische ingreep ondergaan, kan het ontstaan van
epidurale of spinale hematomen (hetgeen kan leiden tot langdurige of permanente verlamming) niet
worden uitgesloten bij het gelijktijdig gebruik van fondaparinux en spinale/epidurale anesthesie of
spinale punctie. De kans op deze zeldzame complicaties kan groter zijn bij het gebruik van
postoperatieve epidurale verblijfskatheters of het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die
de hemostase beïnvloeden.
Oudere patiënten
Oudere patiënten hebben een verhoogd bloedingsrisico. Aangezien de nierfunctie in het algemeen
afneemt met de leeftijd, kunnen oudere patiënten een verminderde uitscheiding en een verhoogde
blootstelling aan fondaparinux hebben (zie rubriek 5.2). Fondaparinux dient met voorzichtigheid te
worden gebruikt bij oudere patiënten (zie rubriek 4.2).
Laag lichaamsgewicht
•
Preventie van VTE en behandeling van IA/NSTEMI en STEMI -
Patiënten met een
lichaamsgewicht < 50 kg hebben een verhoogd bloedingsrisico. De uitscheiding van fondaparinux
neemt af met het gewicht. Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze
patiënten (zie rubriek 4.2).
20
•
Behandeling van oppervlakkige veneuze trombose -
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar
over het gebruik van fondaparinux voor de behandeling van oppervlakkige veneuze trombose bij
patiënten met een lichaamsgewicht lager dan 50 kg. Vandaar dat fondaparinux voor deze
patiënten niet wordt aanbevolen voor de behandeling van oppervlakkige veneuze trombose (zie
rubriek 4.2).
Nierinsufficiëntie
Fondaparinux wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden.
•
Profylaxe van VTE
– Patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/min hebben een verhoogd
risico op bloedingen en VTE en dienen met voorzichtigheid te worden behandeld (zie rubrieken
4.2, 4.3 en 5.2). Er zijn beperkte klinsche gegevens beschikbaar van patiënten met een
creatinineklaring van minder dan 30 ml/min.
Behandeling van IA/NSTEMI en
STEMI - Voor de behandeling van IA/NSTEMI en STEMI zijn
beperkte klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van fondaparinux 2,5 mg eenmaal daags
bij patiënten met een creatinineklaring tussen 20 en 30 ml/min. Daarom dient de arts te bepalen of
het voordeel van een behandeling opweegt tegen het risico (zie rubrieken 4.2 en 4.3).
Behandeling van oppervlakkige veneuze trombose -
Fondaparinux mag niet worden gebruikt bij
patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min (zie rubriek 4.3). De dosering moet bij patiënten
met een creatinineklaring variërend van 20 tot 50 ml/min worden verlaagd tot 1,5 mg eenmaal
daags (zie rubrieken 4.2 en 5.2). De veiligheid en werkzaamheid van 1,5 mg zijn niet beoordeeld.
•
•
Ernstige leverinsufficiëntie
•
Preventie van VTE en behandeling van IA/NSTEMI en STEMI -
Het is niet nodig om de dosering
van fondaparinux aan te passen. Voorzichtigheid is echter geboden vanwege een hoger risico op
bloedingen door deficiëntie in bloedstollingsfactoren bij patiënten met een ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
•
Behandeling van oppervlakkige veneuze trombose
- Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar
over het gebruik van fondaparinux voor de behandeling van oppervlakkige veneuze trombose bij
patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Vandaar dat fondaparinux bij deze patiënten niet wordt
aanbevolen voor de behandeling van oppervlakkige veneuze trombose (zie rubriek 4.2).
Patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT)
Fondaparinux moet met zorgvuldigheid worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van
Heparine Geïnduceerde Trombocytopenie (HIT). De werkzaamheid en veiligheid van fondaparinux
zijn niet uitdrukkelijk bestudeerd bij patiënten met HIT type II. Fondaparinux bindt zich niet aan
bloedplaatsjes factor 4 en vertoont gewoonlijk geen kruisreactie met sera van patiënten met HIT type
II. Er zijn echter zelden spontane meldingen van HIT bij patiënten die met fondaparinux werden
behandeld ontvangen.
Latexallergie
Het harde beschermkapje van de naald van de voorgevulde spuit bevat gedroogd natuurlijk
latexrubber. Bij personen die gevoelig zijn voor latex kan dit allergische reacties veroorzaken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het bloedingsrisico is verhoogd bij gelijktijdige toediening van fondaparinux en geneesmiddelen die
een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken (zie rubriek 4.4).
Orale anticoagulantia (warfarine), plaatjesremmers (acetylsalicylzuur), NSAIDs (piroxicam) en
digoxine hadden geen invloed op de farmacokinetiek van fondaparinux. De fondaparinuxdosis (10 mg)
die is gebruikt in de interactiestudies was hoger dan de aanbevolen dosis voor de huidige indicaties.
Fondaparinux had geen invloed op de INR van warfarine, noch op de bloedingstijd tijdens behandeling
met acetylsalicylzuur of piroxicam, noch op de farmacokinetiek van digoxine in steady state.
21
Vervolgtherapie met een ander anticoagulans
Als een vervolgtherapie dient te worden gestart met heparine of LMWH, dan dient de eerste injectie in
het algemeen één dag na de laatste fondaparinuxinjectie te worden toegediend.
Als vervolgbehandeling met een vitamine-K-antagonist nodig is, dan dient de behandeling met
fondaparinux te worden voortgezet totdat de gewenste INR-waarde is bereikt.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van fondaparinux bij zwangere vrouwen.
Dierproeven zijn ontoereikend voor het vaststellen van effecten op de zwangerschap, de
embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling en de postnatale ontwikkeling, vanwege de beperkte
blootstelling. Fondaparinux dient niet te worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen tenzij dit
absoluut noodzakelijk is.
Borstvoeding
Fondaparinux wordt uitgescheiden in rattenmelk, maar het is niet bekend of fondaparinux bij de mens
wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de
behandeling met fondaparinux. Orale absorptie bij het kind is echter onwaarschijnlijk.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van fondaparinux op de vruchtbaarheid bij de mens.
Dierstudies laten geen effect op de vruchtbaarheid zien.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
De vaakst gemelde ernstige bijwerkingen met fondaparinux zijn bloedingscomplicaties (verschillende
lokaties, waaronder zeldzame gevallen van intracraniale/intracerebrale en retroperitoneale bloedingen)
en anemie. Bij patiënten met een toegenomen risico op een bloeding moet fondaparinux met
voorzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
De veiligheid van fondaparinux 2,5 mg is geëvalueerd bij:
-
3.595 patiënten die een belangrijke orthopedische operatie aan de onderste ledematen
ondergingen en die tot negen dagen werden behandeld
-
327 patiënten die, na een initiële profylaxe van één week, aan een heupfractuur geopereerd
werden en vervolgens gedurende drie weken werden behandeld
-
1.407 patiënten die abdominale chirurgie ondergingen en gedurende negen dagen werden
behandeld
-
425 patiënten die een risico hadden op trombo-embolische complicaties en die tot veertien
dagen werden behandeld
-
10.057 patiënten die werden behandeld voor IA of NSTEMI ACS (Acuut Coronair Syndroom)
-
6.036 patiënten die werden behandeld voor STEMI ACS
Voor de preventie van VTE worden de bijwerkingen, die door onderzoekers werden gemeld met op
zijn minst een mogelijke relatie met fondaparinux, gepresenteerd per frequentiegroep (zeer vaak: ≥
1/10; vaak:
1/100 tot < 1/10; soms:
1/1.000 tot < 1/100; zelden:
1/10.000 tot < 1/1.000; zeer
zelden: < 1/10.000) en binnen elke orgaanklasse naar afnemende ernst; deze bijwerkingen moeten in
de chirurgische en medische context worden geïnterpreteerd.
22
Systeemorgaanklasse
MedDRA
Bijwerkingen bij patiënten die
Bijwerkingen bij medische
een belangrijke orthopedisch-
patiënten
chirurgische ingreep van de
onderste ledematen ondergingen
of abdominale chirurgie
Zelden:
postoperatieve
wondinfectie
Vaak:
postoperatieve bloeding,
anemie
Soms:
bloeding (epistaxis, gastro-
intestinaal, hemoptoe, hematurie,
hematoom), trombocytopenie,
purpura, trombocytemie,
abnormale bloedplaatjes,
bloedingsstoornis
Zelden:
allergische reactie
(waaronder zeer zeldzame
meldingen van angio-oedeem,
anafylactoïde/anafylactische
reacties)
Vaak:
bloeding (hematoom,
hematurie, hemoptoe,
tandvleesbloeding)
Soms:
anemie
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel
aandoeningen
Immuunsysteem
aandoeningen
Zelden:
allergische reactie
(waaronder zeer zeldzame
meldingen van angio-
oedeem,
anafylactoïde/anafylactische
reacties)
Voedings- en
Zelden:
hypokaliëmie
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelsel
aandoeningen
Bloedvataandoeningen
Zelden:
angst, slaperigheid,
draaierigheid, duizeligheid,
hoofdpijn, verwardheid
Zelden:
hypotensie
Soms:
dyspnoe
Ademhalingsstelsel-,
Zelden:
dyspnoe, hoesten
borstkas- en mediastinum
aandoeningen
Maagdarmstelsel
aandoeningen
Lever- en
galaandoeningen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Soms:
misselijkheid, braken
Zelden:
buikpijn, dyspepsie,
gastritis, obstipatie, diarree
Soms:
verhoogde leverenzymen,
abnormale leverfunctie
Zelden:
bilirubinemie
Soms:
huiduitslag, jeuk
Soms:
huiduitslag, jeuk
23
Algemene aandoeningen
en toedieningsplaats
stoornissen
Soms:
oedeem, perifeer oedeem,
koorts, secretie uit de wond
Zelden:
pijn op de borst,
vermoeidheid,
warmteopwellingen, pijn in het
been, genitaal oedeem, blozen,
syncope
Zelden:
pijn op de borst
In andere studies of in postmarketing gegevens zijn zeldzame gevallen van intracraniale/intracerebrale
en retroperitoneale bloedingen gerapporteerd.
Het bijwerkingenprofiel dat is omschreven in het ACS-programma komt overeen met de bijwerkingen
die zijn gemeld bij VTE-profylaxe.
Bloeding was een vaak gerapporteerde bijwerking bij patiënten met IA/NSTEMI en STEMI. De
incidentie van als belangrijk beoordeelde ernstige bloedingen was 2,1 % (fondaparinux) versus 4,1 %
(enoxaparine) tot en met dag negen in de fase III IA/NSTEMI-studie. De incidentie van als ernstig
beoordeelde hemorragie volgens gemodificeerde TIMI-criteria bedroeg 1,1 % (fondaparinux) versus
1,4 % (controle ongefractioneerde heparine/placebo) tot en met dag negen in de fase III STEMI-studie.
Tijdens het fase III IA/NSTEMI-onderzoek waren de meest voorkomende niet-bloedingsbijwerkingen
(gerapporteerd bij ten minste 1 % van de patiënten die fondaparinux kregen) hoofdpijn, pijn op de
borst en atriumfibrilleren.
Tijdens het fase III-onderzoek onder STEMI-patiënten waren de meest gerapporteerde niet-
bloedingsbijwerkingen (gerapporteerd bij ten minste 1 % van de patiënten die fondaparinux kregen)
atriumfibrilleren, pyrexie, pijn op de borst, hoofdpijn, ventriculaire tachycardie, braken en hypotensie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Fondaparinux kan in een hogere dan de aanbevolen dosering leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen. Er is geen antidotum tegen fondaparinux bekend.
Bij overdosering gepaard gaande met bloedingscomplicaties, dient de behandeling te worden gestopt
en de hoofdoorzaak te worden gezocht. Passende therapie, zoals chirurgische hemostase, bloed- of
plasmatransfusie of plasmaferese moet worden overwogen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotische middelen.
ATC code: B01AX05.
Farmacodynamische effecten
Fondaparinux is een synthetische en selectieve remmer van geactiveerd Factor X (Xa). De
antitrombotische activiteit van fondaparinux is het resultaat van een antitrombine III (ATIII)
gemedieerde selectieve inhibitie van Factor Xa. Door selectieve binding aan ATIII potentieert
fondaparinux (ongeveer 300 keer) de intrinsieke neutralisatie van Factor Xa door ATIII. De
24
neutralisatie van Factor Xa onderbreekt de bloedstollingscascade en inhibeert zowel de
trombinevorming als de trombusformatie. Fondaparinux inactiveert trombine (geactiveerd Factor II)
niet en heeft geen effect op bloedplaatjes.
Bij de 2,5 mg dosis heeft fondaparinux geen invloed op routine-coagulatietesten zoals geactiveerde
partiële tromboplastinetijd (aPTT), geactiveerde stollingstijd (ACT) of protrombinetijd (PT)/
International Normalised Ratio (INR) testen in plasma, noch op bloedingstijd of fibrinolytische
activiteit. Er zijn echter zeldzame spontane meldingen van een aPTT-verlenging zijn ontvangen.
Fondaparinux geeft gewoonlijk geen kruisreactie met sera van patiënten met heparine-geïnduceerde
trombocytopenie (HIT). Er zijn echter zelden spontane meldingen van HIT bij patiënten die met
fondaparinux werden behandeld ontvangen.
Klinische onderzoeken
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij patiënten die een belangrijke orthopedische
chirurgische ingreep ondergingen aan de onderste ledematen en die tot negen dagen werden
behandeld:
Het klinische programma van fondaparinux werd ontworpen om de werkzaamheid van fondaparinux
aan te tonen in de preventie van veneuze trombo-embolie (VTE), dat wil zeggen proximale en distale
diep veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE), bij patiënten die een belangrijke orthopedische
operatie ondergaan aan de onderste ledematen, zoals een ingreep voor een heupfractuur of
heupprothese of een ingrijpende knieoperatie. Meer dan 8.000 patiënten (heupfractuur – 1.711,
heupprothese – 5.829, ingrijpende knieoperatie – 1.367) zijn bestudeerd in gecontroleerde fase II en III
klinische studies. Eenmaal daags 2,5 mg fondaparinuxtherapie, gestart zes tot acht uur postoperatief,
werd vergeleken met eenmaal daags 40 mg enoxaparinetherapie, gestart twaalf uur voor de operatie, of
tweemaal daags 30 mg enoxaparinetherapie, gestart 12 tot 24 uur na de operatie.
In een gepoolde analyse van deze studies was het aanbevolen doseringsschema van fondaparinux ten
opzichte van enoxaparine geassocieerd met een significante reductie (54% [95% B.I., 44%; 63%]) in
de incidentie van VTE, geëvalueerd t/m dag elf na de operatie en ongeacht het type van de uitgevoerde
operatie. De meerderheid van de eindpuntvoorvallen werd gediagnostiseerd met een vooraf geplande
venografie en bestond voornamelijk uit distale DVT, maar ook de incidentie van proximale DVT was
significant verminderd. De incidentie van symptomatische VTE, waaronder PE, was niet significant
verschillend tussen de behandelingsgroepen.
In studies waarbij fondaparinux werd vergeleken met eenmaal daags 40 mg enoxaparinetherapie,
gestart twaalf uur voor de operatie, werden ernstige bloedingen gezien bij 2,8 % van de patiënten
behandeld met fondaparinux in de aanbevolen dosis, tegen 2,6 % van de patiënten behandeld met
enoxaparine.
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij patiënten die een chirurgische ingreep voor
een heupfractuur ondergingen en die tot 24 dagen werden behandeld na een initiële profylaxe
van één week:
In een gerandomiseerde dubbelblinde klinische studie werd fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags
toegediend gedurende 7
1 dagen aan 737 patiënten die een heupfractuuroperatie ondergaan hebben.
Na deze periode werden 656 patiënten gerandomiseerd op fondaparinux 2,5 mg, eenmaal per dag of op
placebo voor een extra periode van 21
2 dagen. Fondaparinux bewerkstelligde een significante
vermindering van de totale incidentie van VTE vergeleken met placebo [3 patiënten (1,4 %) ten
opzichte van 77 patiënten (35 %), respectievelijk]. Het grootste deel van deze waargenomen VTE’s
(70/80) waren venografisch gedetecteerde, niet-symptomatische gevallen van DVT. Fondaparinux
bewerkstelligde tevens een significante vermindering van de incidentie van symptomatische VTE’s
(DVT en/of PE) [1 (0,3 %) t.o.v. 9 (2,7 %), respectievelijk], waaronder twee fatale PE’s in de placebo
groep. Ernstige bloedingen, alle ter hoogte van de operatiewond en waarvan geen enkele fataal,
werden waargenomen bij 8 patiënten (2,4 %) behandeld met fondaparinux 2,5 mg vergeleken met 2
patiënten (0,6 %) behandeld met placebo.
25
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij patiënten die abdominale chirurgie
ondergingen die een verwacht verhoogd risico hebben op trombo-embolische complicaties, zoals
patiënten die abdominale kankerchirurgie ondergaan:
In een dubbelblinde klinische studie werden 2.927 patiënten gerandomiseerd in een groep die eenmaal
daags 2,5 mg fondaparinux kreeg, of die eenmaal daags 5.000 IE dalteparine kreeg, met een pre-
operatieve injectie van 2.500 IE en een eerste postoperatieve injectie van 2.500 IE, gedurende 7±2
dagen. De belangrijkste operatieplaatsen waren het colon/rectum, de maag, de lever, cholecystectomie
of andere operaties aan de galwegen. Negenenzestig procent van de patiënten onderging een operatie
vanwege kanker. Patiënten die urologische (anders dan renale), gynaecologische, laparoscopische of
vasculaire operaties ondergingen, werden niet in de studie geïncludeerd.
In deze studie was de incidentie van totale VTE 4,6% (47/1.027) met fondaparinux, versus 6,1%
(62/1.021) met dalteparine: odds ratio reductie [95% CI] = -25,8% [-49,7%, 9,5%]. Het verschil in
totale VTE-aantallen tussen de behandelgroepen, dat niet statistisch significant was, werd
voornamelijk veroorzaakt door asymptomatische distale DVT. De incidentie van symptomatische
DVT was gelijk in de verschillende behandelgroepen: 6 patiënten (0,4%) in de fondaparinuxgroep
versus 5 patiënten (0,3%) in de dalteparinegroep. Bij de grote subgroep van patiënten die een operatie
ondergingen in verband met een maligniteit (69% van de patiëntenpopulatie), was het VTE-aantal
4,7% in de fondaparinuxgroep versus 7,7% in de dalteparinegroep.
Ernstige bloeding werd gezien bij 3,4% van de patiënten in de fondaparinuxgroep en bij 2,4% in de
dalteparinegroep.
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij medische patiënten die een hoog risico
hebben op trombo-embolische complicaties te wijten aan beperkte mobiliteit tijdens een acute
ziekte:
In een gerandomiseerde dubbelblinde klinische studie werden 839 patiënten zes tot veertien dagen
behandeld met fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags of met placebo. Deze studie omvatte acuut zieke
medische patiënten van 60 jaar of ouder van wie verwacht werd dat ze op zijn minst vier dagen
bedlegerig zouden zijn, en die gehospitalizeerd werden voor congestieve hartinsufficiëntie, NYHA
klasse III/IV en/of voor acute ademhalingsstoornissen en/of voor acute infectieuze of inflammatoire
ziekte. Fondaparinux verminderde significant de totale incidentie van VTE vergeleken met placebo
[respectievelijk 18 patiënten (5,6%) vs 34 patiënten (10,5%)]. De meerderheid van de complicaties
was asymptomatische distale DVT. Fondaparinux verminderde ook significant de incidentie van de
vastgestelde fatale PE’s [respectievelijk 0 patiënten (0,0%) vs 5 patiënten (1,2%)]. Ernstige bloedingen
werden opgemerkt bij 1 patiënt (0,2%) van elke groep.
Behandeling van instabiele angina of non-ST segment elevatie myocardinfact (IA/NSTEMI):
OASIS 5 was een dubbelblind, gerandomiseerd, non-inferieuriteitsonderzoek met eenmaal daags
2,5 mg fondaparinux subcutaan versus tweemaal daags 1 mg/kg enoxaparine subcutaan onder
ongeveer 20.000 patiënten met IA/NSTEMI. Alle patiënten kregen de standaard medische behandeling
voor IA/NSTEMI, waarbij 34 % van de patiënten PCI onderging en 9 % CABG. De gemiddelde
behandelduur bedroeg 5,5 dagen in de fondaparinuxgroep en 5,2 dagen in de enoxaparinegroep.
Wanneer PCI werd uitgevoerd, kregen patiënten als toegevoegde behandeling intraveneus
fondaparinux (fondaparinuxpatiënten) of op het gewicht aangepaste intraveneuze ongefractioneerde
heparine (enoxaparinepatiënten). Deze toegevoegde behandeling was afhankelijk van het tijdstip van
toediening van de laatste subcutane dosering en het geplande gebruik van GP IIb/IIIa-remmer. De
gemiddelde leeftijd van de patiënten was 67 jaar en ongeveer 60% was ten minste 65 jaar oud.
Ongeveer 40% en 17% van de patiënten had een licht (creatinineklaring ≥ 50 tot < 80 ml/min)
respectievelijk matig (creatinineklaring
30 tot < 50 ml/min) verminderde nierfunctie.
Het primaire bepalende eindpunt was een samenstelling van overlijden, myocardinfarct (MI) en
refractaire ischemie (RI) binnen negen dagen na randomisatie. Van de patiënten in de
fondaparinuxgroep ondervond 5,8 % een bijwerking op of vóór dag negen vergeleken met 5,7 % van
de met enoxaparine behandelde patiënten (risicoratio 1,01, 95% BI, 0,90; 1,13, eenzijdige non-
inferieuriteits-p-waarde = 0,003).
26
Tot dag 30 reduceerde fondaparinux de incidentie van mortaliteit ten door welke oorzaak dan ook
aanzienlijk, van 3,5% op enoxaparine tot 2,9% (risicoratio 0,83, 95% BI, 0,71; 0,97, p=0,02). Er was
geen statistisch significant verschil tussen fondaparinux en enoxaparine met betrekking tot de
incidentie van MI en RI.
Op dag negen bedroeg de incidentie van ernstige bloedingen bij fondaparinux en enoxaparine
respectievelijk 2,1% en 4,1% (risicoratio 0,52, 95% BI, 0,44;0,61, p< 0,001).
De bevindingen aangaande werkzaamheid en de resultaten met betrekking tot ernstige bloedingen
waren consistent bij de van tevoren gedefinieerde subgroepen, zoals ouderen, patiënten met een
verminderde nierfunctie, gelijktijdig gebruik van antistollingsmedicatie (aspirine, thienopyridines of
GP IIb/IIIa remmers).
In de subgroep van patiënten die een PCI ondergingen en die behandeld werden met fondaparinux of
enoxaparine, overleden er of ondervonden zij MI of RI bij respectievelijk 8,8% en 8,2% van de
patiënten binnen negen dagen na randomisatie (risicoratio 1,08, 95% BI, 0,92; 1,27). In deze subgroep
bedroeg de incidentie van ernstige bloedingen na fondaparinux en enoxaparine op dag 9
respectievelijk 2,2% en 5,0% (risicoratio 0,43, 95% BI, 0,33; 0,57). Bij personen die een PCI
ondergingen was de incidentie van een aangetoonde trombus in de geleidedraad respectievelijk 1,0%
vs. 0,3% bij de met fondaparinux vs. de met enoxaparine behandelde personen.
Behandeling van instabiele angina (IA) of niet-ST-segment elevatie myocardinfarct (NSTEMI)
bij patiënten die vervolgens PCI ondergingen met adjunctieve ongefractioneerde heparine
In een onderzoek met 3.235 hoog-risico IA/NSTEMI-patiënten die een angiografie moesten ondergaan
en die werden behandeld met open-label fondaparinux (OASIS 8/FUTURA), kregen de 2.026
patiënten die geïndiceerd waren voor PCI een of twee dubbelblinde doseringsschema’s adjunctieve
ongefractioneerde heparine. Alle deelnemende patiënten kregen eenmaal daags subcutaan 2,5 mg
fondaparinux gedurende maximaal 8 dagen, of totdat zij uit het ziekenhuis werden ontslagen.
De gerandomiseerde patiënten kregen ofwel een behandelschema met “lage dosering”
ongefractioneerd heparine (50 E/kg, ongeacht het geplande GPIIb/IIIa-gebruik; niet ACT bepaald) of
het behandelschema met de “standaarddosering” ongefractioneerde heparine (geen GPIIb/IIIa-gebruik:
85 E/kg, ACT-bepaald; gepland GPIIb/IIIa-gebruik: 60 E/kg, ACT-bepaald) onmiddellijk voordat de
PCI werd gestart.
De baseline kenmerken en de duur van de behandeling met fondaparinux waren vergelijkbaar in de
beide ongefractioneerde heparinegroepen. Bij patiënten die de ‘standaarddosering ongefranctioneerde
heparine’ of de ‘lage dosering ongefractioneerde heparine’ zouden krijgen, bedroeg de mediane
dosering ongefractioneerde heparine respectievelijk 85 E/kg en 50 E/kg.
De primaire uitkomst was een composiet van een peri-PCI (gedefinieerd als tijd van randomisatie tot
maximaal 48 uur post-PCI) beoordeelde ernstige of minder ernstige bloeding, of ernstige vasculaire
complicaties op de toegangsplaats.
27
Uitkomsten
Primair
Ernstige of minder ernstige peri-
4,7%
5,8%
0,80 (0,54, 1,19)
PCI bloeding, of ernstige
vasculaire complicaties op de
toegangsplaats
Secondair
Ernstige peri-PCI bloeding
1,4%
1,2%
1,14 (0,53, 2,49)
minder ernstige peri-PCI
0,7%
1,7%
0,40 (0,16, 0,97)
bloeding
Ernstige vasculaire complicaties
3,2%
4,3%
0,74 (0,47, 1,18)
op de toegangsplaats
Ernstige peri-PCI bloeding of
5,8%
3,9%
1,51 (1,0, 2,28)
overlijden, MI of TVR op dag
30
Overlijden, MI of TVR op dag
4,5%
2,9%
1,58 (0,98, 2,53)
30
1: Odds ratio: lage dosering/standaard dosering
Nota bene: MI – myocardinfarct. TVR - target vessel revascularization (revascularisatie van het
doelbloedvat)
Incidentie
Lage dosering
Standaard dosering
OFH
OFH
N = 1.024
N = 1.002
Odds Ratio
1
(95% BI)
p-
waarde
0,267
0,734
0,042
0,207
0,051
0,059
Het incidentiepercentage van cathetertrombus bedroeg respectievelijk 0,1% (1/1.002) en 0,5%
(5/1.024) bij patiënten die de "standaarddosering”en de “lage dosering” ongefractioneerde heparine
kregen tijdens PCI.
Vier (0,3%) niet-gerandomiseerde patiënten kregen een trombus in de diagnosecatheter tijdens
coronair angiografie. Bij twaalf (0,37%) patiënten ontwikkelde zich een trombus in de arteriële sheath;
bij zeven patiënten trad dit op tijdens angiografie en bij vijf patiënten tijdens PCI.
Behandeling van ST-segment elevatie myocardinfarct (STEMI):
OASIS 6 was een dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek waarin de veiligheid en werkzaamheid van
2,5 mg fondaparinux eenmaal daags werd vergeleken met de gebruikelijke behandeling (placebo
47 %) of ongefractioneerde heparine (53 %) onder ongeveer 12.000 patiënten met STEMI. Alle
patiënten kregen de standaardbehandeling voor STEMI, inclusief primaire PCI (31 %), trombolytica
(45 %) of geen reperfusie (24 %). Van de patiënten behandeld met een trombolyticum werd 84 %
behandeld met een niet-fibrinespecifiek middel, hoofdzakelijk streptokinase. De gemiddelde
behandelingsduur was 6,2 dagen op fondaparinux. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 61 jaar
en ongeveer 40 % van de patiënten was ten minste 65 jaar oud. Ongeveer 40 % en 14 % van de
patiënten had een licht (creatinineklaring
50 tot < 80 ml/min) respectievelijk matig (creatinineklaring
30 tot < 50 ml/min) verminderde nierfunctie.
Het primaire eindpunt was een samenstelling van overlijden en opnieuw optredend MI (re-MI) binnen
30 dagen na randomisatie. Fondaparinux verminderde de incidentie van overlijden/re-MI significant
tot dag 30 van 11,1 % voor de controlegroep tot 9,7 % (risicoratio 0,86, 95 % BI, 0,77; 0,96, p=0,008).
In van te voren gedefinieerde groepen waarin fondaparinux en placebo met elkaar vergeleken werden
(patiënten respectievelijk behandeld met niet-fibrinespecifiek middel (77,3 %), geen reperfusie (22 %),
fibrinespecifiek middel (0,3 %), primaire PCI (0,4 %)) was de incidentie van overlijden/re-MI op dag
30 significant verlaagd van 14,0 % op placebo tot 11,3 % (risicoratio 0,80, 95 % BI, 0,69; 0,93,
p=0,003).
In van te voren gedefinieerde groepen waarin fondaparinux en ongefractioneerde heparine (OFH) met
elkaar werden vergeleken (patiënten behandeld met primaire PCI (58,5 %), een fibrinespecifiek middel
(13 %), een niet-fibrinespecifiek middel (2,6 %) en zonder reperfusie (25,9 %)) waren de effecten van
fondaparinux en OFH op de incidentie van overlijden/re-MI op dag 30 niet statistisch verschillend:
respectievelijk 8,3 % versus 8,7 % (risicoratio 0,94, 95 % BI, 0,79; 1,11 p=0,460). Hoewel in deze
groep, de subgroep die trombolyse ondergaat of zonder reperfusie (met andere woorden patiënten die
28
geen primaire PCI ondergaan), de incidentie van overlijden/re-MI op dag 30 significant lager was van
14,3 % met OFH tot 11,5 % met fondaparinux (risicoratio 0,79, 95 % BI, 0,64; 0,98, p=0,03)
Tot dag 30 verminderde fondaparinux ook het voorkomen van mortaliteit door welke oorzaak dan ook
aanzienlijk tot dag 30 van 8,9 % in de controlegroep tot 7,8 % (risicoratio 0,87, 95 % BI, 0,77; 0,98,
p=0,02).
Het verschil in mortaliteit was statisch significant in stratum 1 (placebo-groep) maar niet in stratum 2
(OFH-groep). Het voordeel met betrekking tot de mortaliteit bleef gehandhaafd tot het eind van de
follow-up op dag 180.
Bij patiënten die gerevasculariseerd werden met een trombolyticum, reduceerde fondaparinux
significant de incidentie van overlijden/re-MI tot dag 30 van 13,6 % voor de controlegroep tot 10,9 %
(risicoratio 0,79, 95 % BI, 0,68;0,93, p=0,003). Bij patiënten die in eerste instantie geen reperfusie
hebben ondergaan, reduceerde fondaparinux significant de incidentie van overlijden/re-MI tot dag 30
van 15 % voor de controlegroep tot 12,1 % (risicoratio 0,79, 95 % BI, 0,65;0,97, p=0,023). Bij
patiënten die met primare PCI werden behandeld waren de effecten van fondaparinux en de controle
van de incidentie van overlijden/re-MI tot dag 30 niet statistisch significant verschillend:
respectievelijk 6,0 % versus 4,8 % (risicoratio 1,26, 95 % BI 0,96; 1,66).
Tot dag negen trad er bij 1,1 % van de patiënten behandeld met fondaparinux en 1,4 % van de
patiënten uit de controlegroep een ernstige hemorragie op. Bij patiënten die een trombolyticum kregen,
trad bij 1,3 % van de fondaparinuxpatiënten en bij 2,0 % van de patiënten uit de controlegroep ernstige
hemorragie op. Bij patiënten die in eerste instantie geen reperfusie ondergingen was de incidentie van
ernstige hemorragie 1,2 % in de fondaparinux versus 1,5 % in de controlegroep. Voor patiënten die
primaire PCI ondergingen was de incidentie van ernstige hemorragie 1,0 % in fondaparinux en 0,4 %
in de controlegroep.
Bij patiënten die een primaire PCI ondergaan was de incidentie van een aangetoonde geleidedraad-
trombus respectievelijk 1,2% bij de met fondaparinux behandelde patiënten versus 0% bij de
controlegroep.
De bevindingen aangaande werkzaamheid en resultaten met betrekking tot ernstige bloedingen waren
consistent bij de van tevoren gedefinieerde subgroepen, zoals ouderen, patiënten met een verminderde
nierfunctie, aard van de gelijktijdig gebruikte antistollingsmedicatie (aspirine, thienopyridines).
Behandeling van patiënten met acute symptomatische spontane oppervlakkige veneuze trombose
zonder bijkomende diep-veneuze trombose (DVT)
Een gerandomiseerd, dubbelblinde klinisch onderzoek (CALISTO), omvatte 3.002 patiënten met acute
symptomatische geïsoleerde, spontane oppervlakkige veneuze trombose van de onderste ledenmaten
van ten minste 5 cm lang die waren bevestigd via compressie ultrasonografie. Patiënten werden niet
geïncludeerd als ze bijkomende DVT hadden of oppervlakkige veneuze trombose binnen 3 cm van de
saphenofemorale verbinding. Patiënten werden van deelname uitgesloten als ze ernstige
leverinsufficiëntie, ernstige nierinsufficiëntie (een creatinineklaring < 30 ml/min), een laag
lichaamsgewicht (< 50 kg), een actieve vorm van kanker, symptomatische PE of een recente DVT/PE
(< 6 maanden) in de voorgeschiedenis hadden, of oppervlakkige veneuze trombose (< 90 dagen),
oppervlakkige veneuze trombose geassocieerd met sclerotherapie of een complicatie van een IV-lijn
hadden, of als ze een hoog risico op een bloeding hadden.
Patiënten kregen fondaparinux 2,5 mg eenmaal daags of placebo gedurende 45 dagen naast het gebruik
van steunkousen, analgetica en/of plaatselijke NSAID anti-inflammatoire geneesmiddelen. Follow-up
duurde tot dag 77. De studiepopulatie bestond voor 64% uit vrouwen, met een gemiddelde leeftijd van
58 jaar, 4,4% had een creatinineklaring van < 50 ml/min.
De primaire uitkomsten van de werkzaamheid, een samenstelling van symptomatische PE,
symptomatische DVT, symptomatische oppervlakkige veneuze trombose-extensie, opnieuw optreden
van symptomatische oppervlakkige veneuze trombose of overlijden tot dag 47, waren significant
verlaagd van 5,9% bij placebopatiënten naar 0,9% bij patiënten die fondaparinux 2,5 mg kregen
29
(relatieve risicoreductie: 85,2%; 95% BI, 73,7% tot 91,7% [p<0,001]). De incidentie van elke trombo-
embolische component van de primaire uitkomsten was eveneens significant verlaagd bij patiënten die
fondaparinux kregen: symptomatische PE [0 (0%) vs 5 (0,3%) (p=0,031)], symptomatische DVT [3
(0,2%) vs 18 (1,2%); relatieve risicoreductie 83,4% (p<0,001)], symptomatische oppervlakkige
veneuze trombose-extensie [4 (0,3%) vs 51 (3,4%); relatieve risicoreductie 92,2% (p<0,001)],
opnieuw optreden van symptomatische oppervlakkige veneuze trombose [5 (0,3%) vs 24 (1,6%);
relatieve risicoreductie 79,2% (p<0,001)].
De mortaliteitscijfers waren laag en vergelijkbaar tussen de behandelgroepen met 2 (0,1%) gevallen
van overlijden in de fondaparinuxgroep versus 1 (0,1%) geval van overlijden in de placebogroep.
De werkzaamheid werd gehandhaafd tot dag 77 en was consistent over alle vooraf gedefinieerde
subgroepen, inclusief de patiënten met spataderen en patiënten met oppervlakkige veneuze trombose
onder de knie.
Een ernstige bloeding tijdens de behandeling kwam voor bij 1 (0,1%) van de fondaparinuxpatiënten en
bij 1 (0,1%) van de placebopatiënten. Klinisch relevante niet-ernstige bloeding kwam voor bij 5
(0,3%) van de fondaparinuxpatiënten en bij 8 (0,5%) van de placebopatiënten.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na subcutane toediening wordt fondaparinux compleet en snel geabsorbeerd (absolute
biobeschikbaarheid 100 %). Na een eenmalige subcutane injectie van fondaparinux 2,5 mg bij jonge
gezonde personen wordt de piekconcentratie in het plasma (gemiddelde C
max
= 0,34 mg/l) twee uur na
toediening bereikt. Plasmaconcentraties van de helft van de gemiddelde C
max
-waarde worden
25 minuten na toediening bereikt.
Bij oudere gezonde personen is na subcutane toediening de farmacokinetiek van fondaparinux lineair
in het bereik van 2 tot 8 mg. Na eenmaal daagse subcutane toediening worden steady state
plasmaspiegels bereikt na drie tot vier dagen met een 1,3-voudige toename in C
max
en AUC.
Na behandeling met fondaparinux 2,5 mg eenmaal daags van patiënten die een
heupvervangingsoperatie ondergingen, waren de berekende gemiddelde (CV%) steady state
farmacokinetische parameters van fondaparinux als volgt: C
max
(mg/l) – 0,39 (31 %), T
max
(h) – 2,8
(18 %) en C
min
(mg/l) – 0,14 (56 %). Bij patiënten met een heupfractuur zijn, geassociëerd aan hun
hogere leeftijd, de steady state fondaparinuxplasmaconcentraties als volgt: C
max
(mg/l) – 0,50 (32 %),
C
min
(mg/l) – 0,19 (58 %).
Distributie
Het distributievolume van fondaparinux is beperkt (7-11 liter). Fondaparinux wordt
in vitro
grotendeels en specifiek gebonden aan het antitrombine-eiwit, met een dosisafhankelijke
plasmaconcentratiebinding (98,6 % tot 97,0 % in de concentratierange van 0,5 tot 2 mg/l).
Fondaparinux bindt niet significant aan andere plasma-eiwitten, inclusief plaatjesfactor 4 (PF4).
Aangezien fondaparinux zich niet significant bindt aan andere plasma-eiwitten dan ATIII, zijn er geen
interacties te verwachten van fondaparinux met andere geneesmiddelen door verdringing van de
eiwitbinding.
Biotransformatie
Hoewel niet volledig geëvalueerd, zijn er geen aanwijzingen dat fondaparinux wordt gemetaboliseerd
en zijn er in het bijzonder geen aanwijzingen voor de vorming van actieve metabolieten.
Fondaparinux remt de CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of
CYP3A4)
in vitro
niet. Derhalve is het niet te verwachten dat fondaparinux
in vivo
interfereert met
andere geneesmiddelen door inhibitie van CYP-gemedieerd metabolisme.
30
Eliminatie
De eliminatiehalfwaardetijd (t
½
) is ongeveer 17 uur bij gezonde jonge personen en ongeveer 21 uur bij
gezonde oudere personen. Fondaparinux wordt door de nieren voor 64-77 % uitgescheiden als
onveranderde verbinding.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
- Fondaparinux is niet onderzocht bij deze populatie voor de preventie van VTE
of voor de behandeling van oppervlakkige veneuze trombose of acuut coronairsyndroom (ACS) .
Oudere patiënten
- De nierfunctie kan verminderen met de leeftijd en daardoor kan de
uitscheidingscapaciteit van fondaparinux verminderd zijn bij ouderen. Bij patiënten > 75 jaar die een
orthopedisch-chirurgische ingreep ondergingen, was de geschatte plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager
dan bij patiënten < 65 jaar.
Nierinsufficiëntie
- Vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring
> 80 ml/min) is de plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager bij patiënten met een geringe vermindering van
de nierfunctie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) en gemiddeld twee keer lager bij patiënten met een
matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30 tot 50 ml/min). Bij ernstige nierinsufficiëntie
(creatinineklaring < 30 ml/min) is de plasmaklaring ongeveer vijf keer lager dan bij een normale
nierfunctie. De bijbehorende terminale halfwaardetijden waren 29 uur bij patiënten met matige en
72 uur bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.
Geslacht
- Er zijn geen geslachtsgebonden verschillen gevonden na correctie voor het
lichaamsgewicht.
Ras
- Mogelijke farmacokinetische verschillen als gevolg van verschillen in ras zijn niet prospectief
onderzocht. Studies gedaan bij gezonde Aziatische (Japanse) personen lieten echter geen veranderd
farmacokinetisch profiel zien vergeleken met gezonde blanke personen. Zo werden evenmin
verschillen in plasmaklaring gevonden tussen zwarte en blanke patiënten die een orthopedische
operatie ondergingen.
Lichaamsgewicht
- De plasmaklaring van fondaparinux neemt toe met het lichaamsgewicht (9 %
toename per 10 kg).
Leverinsufficiëntie
- Na een enkele, subcutane dosis fondaparinux bij personen met een matige
leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B), waren de totale (zowel gebonden als ongebonden) C
max
en AUC verlaagd met respectievelijk 22 % en 39 % vergeleken met personen met een normale
leverfunctie. De lage plasmaconcentraties fondaparinux werden veroorzaakt door een afgenomen
binding aan ATIII secundair aan de verlaagde ATIII plasmaconcentraties bij personen met een
leverinsufficiëntie en daarom resulterend in een toegenomen renale klaring van fondaparinux. Als
gevolg hiervan is de verwachting dat de ongebonden fondaparinuxconcentraties onveranderd zullen
zijn bij patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie. Vandaar dat op basis van de
farmacokinetiek geen dosisaanpassing nodig is.
De farmacokinetiek van fondaparinux is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering en genotoxiciteit. Dierproeven zijn ontoereikend voor het vaststellen van toxiciteitseffecten
op reproductie, vanwege een beperkte blootstelling.
31
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride
Water voor injecties
Zoutzuur
Natriumhydroxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
3 jaar
Indien natriumfondaparinux wordt toegevoegd aan een mini-infuuszak met een 0,9 % zoutoplossing,
dient de ontstane oplossing bij voorkeur direct via een infuus toegediend te worden. Deze oplossing
kan echter gedurende maximaal 24 uur bij kamertemperatuur bewaard worden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren beneden 25
°
C. Niet in de vriezer bewaren.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Type I glas. De cilinder (1 ml) is voorzien van een 27 gauge x 12,7 mm naald en een bromobutyl of
chlorobutyl elastomeer zuigerdopje.
Arixtra is verkrijgbaar in verpakkingen van 2, 7, 10 en 20 voorgevulde spuiten. Er zijn twee
verschillende soorten spuiten:
•
spuit met een blauwe zuiger en een automatische beveiliging
•
spuit met een blauwe zuiger en een handmatige beveiliging
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De subcutane injectie wordt op dezelfde wijze toegediend als met een klassieke spuit. Intraveneuze
toediening dient via een bestaande intraveneuze lijn te gebeuren, direct of door middel van een kleine
hoeveelheid (25 of 50 ml) 0,9 % zoutoplossing in een mini-infuuszak.
Parenterale oplossingen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes of
verkleuring.
Instructies voor zelftoediening via een subcutane injectie zijn opgenomen in de bijsluiter.
Het naaldbeveiligingssysteem van Arixtra voorgevulde spuiten is ontworpen om te voorkomen dat
men zich na de injectie aan de naald kan prikken.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
32
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13
Ierland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/206/001-004
EU/1/02/206/021
EU/1/02/206/022
EU/1/02/206/023
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 maart 2002
Datum van laatste verlenging: 21 maart 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
33
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arixtra 5 mg/0,4 ml, oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 5 mg natriumfondaparinux in 0,4 ml oplossing voor injectie.
Hulpstof(fen) met bekend effect: bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis en is daarom in
wezen natriumvrij.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is een heldere en kleurloze tot lichtgele vloeistof.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Behandeling van volwassenen met acute diep veneuze trombose (DVT) en behandeling van acute
longembolie (PE), behalve bij hemodynamisch instabiele patiënten of patiënten die een trombolyse of
een pulmonaire embolectomie moeten ondergaan.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosis van fondaparinux is 7,5 mg (patiënten met lichaamsgewicht
50,
100kg)
toegediend eenmaal per dag via subcutane injectie. Bij patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg, is
de aanbevolen dosis 5 mg. Bij patiënten met een lichaamsgewicht > 100 kg, is de aanbevolen dosis
10 mg.
De behandeling dient te worden voortgezet gedurende minstens vijf dagen en tot er een adequate orale
anticoagulatietherapie is ingesteld (INR (International Normalized Ratio) 2 tot 3). Er dient zo snel
mogelijk een gelijktijdige orale anticoagulatietherapie te worden opgestart, gewoonlijk binnen de
72 uur. De gemiddelde toedieningsduur in de klinische studies was zeven dagen en de klinische
ervaring met behandelingen langer dan tien dagen is beperkt.
Speciale populaties
Oudere patiënten
- Er is geen dosisaanpassing vereist. Bij patiënten
75 jaar, dient fondaparinux met
voorzorg te worden gebruikt, aangezien de nierfunctie vermindert met de leeftijd (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie -
Fondaparinux dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met
matige nierinsufficientië (zie rubriek 4.4).
Er is geen ervaring in de populatie van patiënten met zowel een hoog lichaamsgewicht (> 100 kg) en
matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-50 ml/min). Men kan in deze patiëntenpopulatie, na de
initiële dagdosis van 10 mg, een dosisvermindering tot 7,5 mg overwegen, gebaseerd op de
farmacokinetische modellen (zie rubriek 4.4).
34
Fondaparinux dient niet gebruikt te worden bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
(creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Leverinsufficiëntie
- Een aanpassing van de dosering is niet nodig bij patiënten met een milde tot
matige leverinsufficiëntie. Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie dient fondaparinux
met voorzichtigheid te worden toegediend omdat deze groep patiënten niet is onderzocht (zie
rubrieken 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
- Fondaparinux wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 17 jaar vanwege
een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Wijze van toediening
Fondaparinux wordt via een diepe subcutane injectie toegediend terwijl de patiënt ligt. De
injectieplaatsen dienen afgewisseld te worden tussen de linker en rechter anterolaterale en de linker en
rechter posterolaterale buikwand. Om verlies van geneesmiddel te voorkomen bij het gebruik van de
voorgevulde spuit, dient de luchtbel in de spuit niet te worden verwijderd vóór de injectie. De naald
dient in zijn volle lengte loodrecht te worden ingebracht in een huidplooi die wordt vastgehouden
tussen duim en wijsvinger; de huidplooi moet worden vastgehouden gedurende de hele injectie.
Voor meer instructies over gebruik, behandeling en verwijdering zie rubriek 6.6.
4.3
-
-
-
-
4.4
Contra-indicaties
overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
actieve klinisch significante bloeding
acute bacteriële endocarditis
ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min)
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Fondaparinux is uitsluitend bedoeld voor subcutane toediening. Het mag niet intramusculair worden
toegediend.
Er is beperkte ervaring met de behandeling met fondaparinux bij hemodynamisch instabiele patiënten
en geen ervaring bij patiënten die een trombolyse, een embolectomie of een plaatsing van een vena
cava filter moeten ondergaan.
Bloedingen
Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op
bloedingen, zoals patiënten met congenitale of verworven bloedingsstoornissen (bijv. aantal plaatjes
< 50.000/mm
3
), een actieve ulcererende gastrointestinale aandoening, een recente intracraniale
bloeding of kort na een hersen-, ruggenmerg- of oogoperatie en bij speciale patiëntengroepen zoals
hieronder beschreven.
Zoals voor de andere anticoagulantia, moet fondaparinux met de nodige voorzichtigheid gebruikt
worden bij patiënten die recent (< 3 dagen) een chirurgische ingreep hebben ondergaan en slechts
wanneer chirurgische hemostase bewerkstelligd is.
Geneesmiddelen die een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken mogen niet tegelijkertijd met
fondaparinux gebruikt worden. Hieronder vallen desirudine, fibrinolytische agentia, GP IIb/IIIa
receptorantagonisten, heparine, heparinoïden en laag-moleculair-gewicht-heparine (LMWH). Indien
tijdens de behandeling van VTE (veneuze trombo-embolie) gelijktijdige therapie met een vitamine-K-
antagonist nodig is, dient dit te worden toegediend in overeenstemming met de informatie van rubriek
4.5. Bij het gebruik van andere plaatjesremmers (acetylsalicylzuur, dipyridamol, sulfinpyrazon,
ticlopidine of clopidogrel), en NSAIDs moet voorzichtigheid worden betracht. Als gelijktijdig gebruik
noodzakelijk is, dan is nauwgezette controle aangewezen.
35
Spinale / epidurale anesthesie
Bij patiënten die fondaparinux krijgen voor de behandeling van VTE eerder dan voor profylaxe, mag
er geen spinale/epidurale anesthesie toegepast worden in geval van chirurgische procedures.
Oudere patiënten
Oudere patiënten hebben een verhoogd bloedingsrisico. Aangezien de nierfunctie in het algemeen
afneemt met de leeftijd, kunnen oudere patiënten een verminderde uitscheiding en een verhoogde
blootstelling aan fondaparinux hebben (zie rubriek 5.2). Het optreden van bloedingen bij patiënten met
het aanbevolen behandelingsschema ter behandeling van DVT of PE en < 65 jaar, tussen 65 en 75 jaar
en > 75 jaar oud, was respectievelijk 3,0 %, 4,5 % en 6,5 %. De overeenkomstige frequenties bij
patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met enoxaparin ontvingen voor de behandeling van
DVT, waren respectievelijk 2,5 %, 3,6 % en 8,3 %, terwijl de frequenties bij patiënten die het
aanbevolen behandelingsschema met ongefractioneerde heparines ontvingen voor de behandeling van
PE respectievelijk 5,5 %, 3,6 % en 7,4 % waren. Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden
gebruikt bij oudere patiënten (zie rubriek 4.2).
Laag lichaamsgewicht
De klinische ervaring bij patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg is beperkt. Fondaparinux,
gedoseerd op 5 mg per dag, moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij deze patiënten (zie
rubrieken 4.2 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Het risico op bloedingen stijgt met een verminderende nierfunctie. Het is bekend dat fondaparinux
vooral via de nieren wordt uitgescheiden. Het optreden van bloedingen bij patiënten met het
aanbevolen behandelingsschema ter behandeling van DVT of PE met een normale nierfunctie, met een
weinig, matig en ernstig verminderde nierfunctie, waren respectievelijk 3,0 % (34/1.132), 4,4 %
(32/733) en 6,6 % (21/318) en 14,5 % (8/55). De overeenkomstige frequenties bij patiënten die het
aanbevolen behandelingsschema met enoxaparin ontvingen voor de behandeling van DVT, waren
respectievelijk 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368), 9,7 % (14/145) en 11,1 % (2/18). De frequenties bij
patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met ongefractioneerde heparines ontvingen voor de
behandeling van PE waren respectievelijk 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,16 % (18/162) en
10,7 % (3/28).
Fondaparinux is gecontraïndiceerd in geval van ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30
ml/min) en moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een matige nierinsufficiëntie
(creatinineklaring 30-50 ml/min). De duur van de behandeling mag niet langer zijn dan degene die
geëvalueerd werd tijdens klinisch onderzoek (gemiddeld zeven dagen) (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Er is geen ervaring met de populatie van patiënten met een hoog lichaamsgewicht (> 100 kg) en
matige nierfunctievermindering (creatinineklaring 30-50 ml/min). Fondaparinux moet met
voorzichtigheid bij deze patiënten gebruikt worden. Na de initiële dagdosis van 10 mg, kan men een
dosisvermindering tot 7,5 mg overwegen, gebaseerd op de farmacokinetische modellen (zie rubriek
4.2).
Ernstige leverinsufficiëntie
Het gebruik van fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden overwogen omwille van een
verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een tekort aan stollingsfactoren bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT)
Fondaparinux moet met zorgvuldigheid worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van
Heparine Geïnduceerde Trombotycopenie (HIT). De werkzaamheid en veiligheid van fondaparinux
zijn niet bestudeerd bij patiënten met HIT Type II. Fondaparinux bindt zich niet aan bloedplaatjes
factor 4 en vertoont gewoonlijk geen kruisreactie met sera van patiënten met HIT type II. Er zijn
echter zelden spontane meldingen van HIT bij patiënten die met fondaparinux werden behandeld
ontvangen.
36
Latexallergie
Het harde beschermkapje van de naald van de voorgevulde spuit bevat gedroogd natuurlijk
latexrubber. Bij personen die gevoelig zijn voor latex kan dit allergische reacties veroorzaken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het bloedingsrisico is verhoogd bij gelijktijdige toediening van fondaparinux en geneesmiddelen die
een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken (zie rubriek 4.4).
In de klinische studies uitgevoerd met fondaparinux, vertoonden de orale anticoagulantia (warfarine)
geen interactie met de farmacokinetiek van fondaparinux; bij de dosis van 10 mg die gebruikt werd in
de interactiestudies, had fondaparinux geen invloed op de antistollingsactiviteit (INR) van warfarine.
De plaatjesaggregatieremmers (acetylsalicylzuur), de NSAIDs (piroxicam) en digoxine vertoonden
geen interactie met de farmacokinetiek van fondaparinux. Bij de dosis van 10 mg die gebruikt werd in
de interactiestudies, had fondaparinux geen invloed op de bloedingstijd tijdens een behandeling met
acetylsalicylzuur of piroxicam, noch op de farmacokinetiek van digoxine in steady state.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen klinische gegevens bekend over blootstelling van zwangere vrouwen. Dierproeven zijn
ontoereikend voor het vaststellen van effecten op de zwangerschap, de embryonale/foetale
ontwikkeling, de bevalling en de postnatale ontwikkeling, vanwege de beperkte blootstelling.
Fondaparinux dient niet te worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen tenzij dit absoluut
noodzakelijk is.
Borstvoeding
Fondaparinux wordt uitgescheiden in rattenmelk, maar het is niet bekend of fondaparinux bij de mens
wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de
behandeling met fondaparinux. Orale absorptie bij het kind is echter onwaarschijnlijk.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van fondaparinux op de vruchtbaarheid bij de mens.
Dierstudies laten geen effect op de vruchtbaarheid zien.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
De vaakst gemelde ernstige bijwerkingen met fondaparinux zijn bloedingscomplicaties (verschillende
lokaties, waaronder zeldzame gevallen van intracraniale/intracerebrale en retroperitoneale bloedingen).
Bij patiënten met een toegenomen risico op een bloeding moet fondaparinux met voorzichtigheid
worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
De veiligheid van fondaparinux werd geëvalueerd bij 2.517 patiënten die behandeld werden voor
veneuze trombo-embolie en behandeld met fondaparinux gedurende gemiddeld zeven dagen. De meest
frequente bijwerkingen waren bloedingscomplicaties (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen die door de onderzoeker werden gemeld met een op zijn minst mogelijke relatie met
fondaparinux, worden gepresenteerd per frequentiegroep (zeer vaak: ≥ 1/10; vaak:
1/100 tot < 1/10;
soms:
1/1.000 tot < 1/100; zelden:
1/10.000 tot < 1/1.000; zeer zelden: < 1/10.000) en binnen elke
orgaanklasse naar afnemende ernst; deze bijwerkingen moeten in de chirurgische en medische context
worden geïnterpreteerd.
37
Systeemorgaanklasse
MedDRA
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Bijwerkingen bij patiënten behandeld voor VTE
1
Vaak:
bloeding (gastro-intestinaal, hematurie,
hematoom, epistaxis, hemoptysis, utero-vaginale
bloeding, hemartrose, oogbloeding, purpura, blauwe
plekken)
Soms:
anemie, trombocytopenie
Zelden:
andere bloedingen (hepatisch,
retroperitoneaal, intracraniaal/intracerebraal),
trombocytemie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
allergische reactie (waaronder zeer zeldzame
meldingen van angio-oedeem,
anafylactoïde/anafylactische reacties)
Zelden:
gestegen niet-eiwitgebonden stikstof (Npn)
2
Soms:
hoofdpijn
Zelden:
duizeligheid
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Lever- en galaandoeningen
Huid- en onderhuidaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Soms:
misselijkheid, braken
Zelden:
abdominale pijn
Soms:
abnormale leverfunctie, verhoogde
leverenzymen
Zelden:
erythemateuze rash, pruritus
Soms:
pijn, oedeem
Zelden:
reactie op de plaats van injectie
1
2
Geïsoleerde bijwerkingen werden niet in acht genomen behalve indien ze medisch relevant waren.
Npn staat voor niet-eiwitgebonden stikstof zoals ureum, urinezuur, aminozuren, enz.
In de postmarketingervaringen zijn zeldzame gevallen van gastritis, constipatie, diarree en
bilirubinemie gemeld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Fondaparinux kan in een hogere dan de aanbevolen dosering leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen. Er is geen antidotum tegen fondaparinux bekend.
Bij overdosering gepaard gaande met bloedingscomplicaties, dient de behandeling te worden gestopt
en de hoofdoorzaak te worden gezocht. Passende therapie, zoals chirurgische hemostase, bloed- of
vers plasmatransfusie of plasmaferese moet worden overwogen.
38
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotische middelen.
ATC code: B01AX05.
Farmacodynamische effecten
Fondaparinux is een synthetische en selectieve remmer van geactiveerd Factor X (Xa). De
antitrombotische activiteit van fondaparinux is het resultaat van een antitrombine III
(antitrombine) gemedieerde selectieve inhibitie van Factor Xa. Door selectieve binding aan
antitrombine potentieert fondaparinux (ongeveer 300 keer) de intrinsieke neutralisatie van
Factor Xa door antitrombine. De neutralisatie van Factor Xa onderbreekt de
bloedstollingscascade en inhibeert zowel de trombinevorming als de trombusformatie.
Fondaparinux inactiveert trombine (geactiveerd Factor II) niet en heeft geen effect op
bloedplaatjes.
Bij de doses gebruikt voor de behandeling, heeft fondaparinux geen klinisch relevante invloed op
routine-coagulatietesten zoals geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), geactiveerde
stollingstijd (ACT) of protrombinetijd (PT)/International Normalised Ratio (INR) testen in plasma,
noch op bloedingstijd of fibrinolytische activiteit. Hoewel zelden spontane meldingen van een aPTT-
verlenging zijn ontvangen. Bij hogere doses kunnen lichte veranderingen in de aPTT optreden. Bij de
dosis van 10 mg die gebruikt werd in de interactiestudies, had fondaparinux geen significante invloed
op de antistollingsactiviteit (INR) van warfarine.
Fondaparinux geeft gewoonlijk geen kruisreactie met sera van patiënten met heparine-geïnduceerde
trombocytopenie (HIT). Er zijn echter zelden spontane meldingen van HIT bij patiënten die met
fondaparinux werden behandeld ontvangen.
Klinische studies
Het klinisch programma van fondaparinux bij de behandeling van veneuze trombo-embolie werd
ontworpen om de werkzaamheid van fondaparinux bij de behandeling van diep veneuze trombose
(DVT) en longembolie (PE) aan te tonen. Meer dan 4.874 patiënten werden bestudeerd in de
gecontroleerde Fase II en Fase III klinische studies.
Behandeling van diep veneuze trombose
In een gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie bij patiënten met een bevestigde diagnose van
acute symptomatische DVT, werd fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht < 50 kg), 7,5 mg
(lichaamsgewicht
50 kg,
100 kg) of 10 mg (lichaamsgewicht >100 kg) SC eenmaal per dag
vergeleken met natriumenoxaparine 1 mg/kg SC tweemaal per dag. In totaal werden er 2.192 patiënten
behandeld; in beide groepen werden de patiënten gedurende minstens vijf dagen en tot maximaal 26
dagen (gemiddeld zeven dagen) behandeld. Beide behandelingsgroepen kregen een behandeling met
vitamine-K-antagonisten die gewoonlijk werd opgestart binnen de 72 uur na de eerste toediening van
de studiemedicatie en die gedurende 90 ± 7 dagen werd voortgezet, met regelmatige
dosisaanpassingen om een INR van 2-3 te verkrijgen. Het primaire criterium voor werkzaamheid was
het gemengd criterium van bevestigde symptomatische recidiverende niet-fatale VTE en fatale VTE
die gerapporteerd werden tot dag 97. De behandeling met fondaparinux bleek niet-inferieur te zijn ten
opzichte van enoxaparine (incidentie VTE respectievelijk 3,9 % en 4,1 %).
Grote bloedingen tijdens de initiële behandelingsperiode werden waargenomen bij 1,1 % van de
patiënten onder fondaparinux in vergelijking met 1,2 % van de patiënten onder enoxaparine.
Behandeling van longembolie
Een gerandomiseerde, open-label klinische studie werd uitgevoerd bij patiënten met een acute
symptomatische PE. De diagnose werd bevestigd met objectieve testen (longscan, pulmonaire
angiografie of spiraal CT-scan). Patiënten die een trombolyse, een embolectomie of een vena cava
39
filter nodig hadden, werden uitgesloten. De gerandomiseerde patiënten mochten vooraf behandeld zijn
met ongefractioneerde heparine (OFH) tijdens de screening maar patiënten die meer dan 24 uur
behandeld waren met therapeutische doses anticoagulantia of met een ongecontroleerde hypertensie,
werden uitgesloten. Fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht < 50 kg), 7,5 mg (lichaamsgewicht
50 kg,
100 kg) of 10 mg (lichaamsgewicht >100 kg) SC eenmaal per dag werd vergeleken met een IV bolus
niet-gefractioneerde heparine (5.000 IE) gevolgd door een continu IV-infuus waarvan de dosis werd
aangepast om 1,5-2,5 maal boven de aPTT controlewaarde te blijven. Er werden in totaal 2.184
patiënten behandeld; in beide groepen werden de patiënten gedurende minstens 5 dagen en tot
maximaal 22 dagen (gemiddeld 7 dagen) behandeld. Beide behandelingsgroepen kregen een
behandeling met vitamine-K-antagonisten die gewoonlijk werd opgestart binnen de 72 uur na de eerste
toediening van de studiemedicatie en die gedurende 90 ± 7 dagen werd voortgezet, met regelmatige
dosisaanpassingen om een INR van 2-3 te verkrijgen. Het primaire werkzaamheidscriterium was het
gemengd criterium van bevestigde symptomatische recidiverende niet-fatale VTE en fatale VTE die
gerapporteerd werden tot dag 97. De behandeling met fondaparinux bleek niet-inferieur te zijn ten
opzichte van niet-gefractioneerde heparine (VTE respectievelijk 3,8 % en 5,0 %).
Grote bloedingen tijdens de initiële behandelingsperiode werden waargenomen bij 1,3 % van de
patiënten onder fondaparinux in vergelijking met 1,1 % van de patiënten onder niet-gefractioneerde
heparine.
Een eerste onderzoek om de dosis en farmacokinetiek vast te stellen van fondaparinux bij
kinderen met diep veneuze trombose
In een open label onderzoek kregen 24 kinderen (n=10, leeftijd 1 tot ≤ 5 jaar met een gewicht
variërend van 8 tot 20 kg; n=7, leeftijd 6 tot ≤ 12 jaar met een gewicht variërend van 17 tot 47 kg en
n=7, leeftijd 13 tot ≤ 18 jaar met een gewicht variërend van 47 tot 130 kg), die bij het begin van het
onderzoek gediagnosticeerd werden met veneuze trombose, fondaparinux toegediend. De meeste
patiënten waren van Spaanse afkomst (67%) en 58% was mannelijk. Er werd eenmaal daags subcutaan
fondaparinux toegediend in een startdosering van 0,1 mg/kg en de dosering werd gecorrigeerd om
piek-natriumfondaparinuxconcentraties te verkrijgen na 4 uur van 0,5 tot 1 mg/l. De gemiddelde
behandelduur in dit onderzoek bedroeg 3,5 dagen. De meeste patiënten (88%) bereikte de beoogde
fondaparinuxconcentraties bij 4 uur na de eerste dosis fondaparinux.
Bij twee patiënten zijn tijdens het onderzoek bloedingen gerapporteerd. Een van beide patiënten kreeg
een hypertensieve encefalopathie vergezeld van een intracraniële bloeding op dag 5 van de
behandeling, wat resulteerde in het staken van de fondaparinux. Er werd bij een andere patiënt een
kleinere gastrointestinale bloeding gemeld op dag 5 van de behandeling, wat resulteerde in het tijdelik
staken van de fondaparinux. Er kan geen conclusie worden getrokken omtrent klinische werkzaamheid
in dit ongecontroleerde onderzoek.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van natriumfondaparinux is afgeleid van de fondaparinux plasmaconcentraties
bepaald via de anti-factor Xa activiteit. Alleen fondaparinux kan gebruikt worden voor de ijking van
de anti-X
a
bepaling (de internationale standaarden voor heparine of LMWH zijn niet geschikt voor
deze toepassing). Hierdoor zijn de concentraties van fondaparinux uitgedrukt in milligrammen (mg).
Absorptie
Na subcutane toediening wordt fondaparinux compleet en snel geabsorbeerd (absolute
biobeschikbaarheid 100 %). Na een eenmalige subcutane injectie van fondaparinux 2,5 mg bij jonge
gezonde personen wordt de piekconcentratie in het plasma (gemiddelde C
max
= 0,34 mg/l) twee uur na
toediening bereikt. Plasmaconcentraties van de helft van de gemiddelde C
max
-waarde worden
25 minuten na toediening bereikt.
Bij oudere gezonde personen is na subcutane toediening de farmacokinetiek van fondaparinux lineair
in het bereik van 2 tot 8 mg. Na eenmaal daagse toediening worden steady state plasmaspiegels bereikt
na drie tot vier dagen met een 1,3-voudige toename in C
max
en AUC.
40
Na behandeling met fondaparinux 2,5 mg eenmaal daags van patiënten die een
heupvervangingsoperatie ondergingen, waren de berekende gemiddelde (CV%) steady state
farmacokinetische parameters van fondaparinux als volgt: C
max
(mg/l) – 0,39 (31 %), T
max
(h) – 2,8 (18
%) en C
min
(mg/l) – 0,14 (56 %). Bij patiënten met een heupfractuur zijn, geassocieerd aan hun hogere
leeftijd, de steady state fondaparinuxplasmaconcentraties als volgt: C
max
(mg/l) – 0,50 (32 %), C
min
(mg/l) – 0,19 (58 %).
Bij de behandeling van DVT en PE waarbij de patiënten fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht <
50 kg), 7,5 mg (lichaamsgewicht 50-100 kg inclusief) en 10 mg (lichaamsgewicht >100 kg) eenmaal
per dag krijgen, bieden de volgens het lichaamsgewicht aangepaste doses een vergelijkbare
blootstelling over alle gewichtscategorieën. De berekende gemiddelde (CV%) steady state
farmacokinetische parameters van fondaparinux bij patiënten met VTE die het voorgestelde
dosisschema van fondaparinux eenmaal per dag krijgen, zijn: C
max
(mg/l) - 1,41 (23 %), T
max
(h) – 2,4
(8%) en C
min
(mg/l) -0,52 (45 %). De bijhorende 5
e
en 95
ste
percentielen zijn respectievelijk, 0,97 and
1,92 voor C
max
(mg/l) and 0,24 and 0,95 voor C
min
(mg/l).
Distributie
Het distributievolume van fondaparinux is beperkt (7-11 liter). Fondaparinux wordt
in vitro
grotendeels en specifiek gebonden aan het antitrombine-eiwit, met een dosisafhankelijke
plasmaconcentratiebinding (98,6 % tot 97,0 % in de concentratierange van 0,5 tot 2 mg/l).
Fondaparinux bindt niet significant aan andere plasma-eiwitten, inclusief plaatjesfactor 4 (PF4).
Aangezien fondaparinux zich niet significant bindt aan andere plasma-eiwitten dan antitrombine, zijn
er geen interacties te verwachten van fondaparinux met andere geneesmiddelen door verdringing van
de eiwitbinding.
Biotransformatie
Hoewel niet volledig geëvalueerd, zijn er geen aanwijzingen dat fondaparinux wordt gemetaboliseerd
en zijn er in het bijzonder geen aanwijzingen voor de vorming van actieve metabolieten.
Fondaparinux remt de CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of
CYP3A4)
in vitro
niet. Derhalve is het niet te verwachten dat fondaparinux
in vivo
interfereert met
andere geneesmiddelen door inhibitie van CYP-gemedieerd metabolisme.
Eliminatie
De eliminatiehalfwaardetijd (t
½
) is ongeveer 17 uur bij gezonde jonge personen en ongeveer 21 uur bij
gezonde, oudere personen. Fondaparinux wordt door de nieren voor 64-77% uitgescheiden als
onveranderde verbinding.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
- Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over pediatrische patiënten (zie rubriek
5.1).
Oudere patiënten
- De nierfunctie kan verminderen met de leeftijd en daardoor kan de
uitscheidingscapaciteit van fondaparinux verminderd zijn bij ouderen. Bij patiënten > 75 jaar die een
orthopedische ingreep ondergingen en die fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags toegediend kregen,
was de geschatte plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager dan bij patiënten < 65 jaar. Een vergelijkbaar
patroon wordt waargenomen bij patiënten die behandeld worden voor DVT en PE.
Nierinsufficiëntie
- Vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring >
80 ml/min) die een orthopedische ingreep ondergingen en die fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags
toegediend kregen, is de plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager bij patiënten met een geringe
vermindering van de nierfunctie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) en gemiddeld twee keer lager bij
patiënten met een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30 tot 50 ml/min). Bij ernstige
nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) is de plasmaklaring ongeveer vijf keer lager dan bij
een normale nierfunctie. De bijbehorende terminale halfwaardetijden waren 29 uur bij patiënten met
41
matige en 72 uur bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Een vergelijkbaar patroon wordt
waargenomen bij patiënten die behandeld worden voor DVT en PE.
Lichaamsgewicht
- De plasmaklaring van fondaparinux neemt toe met het lichaamsgewicht (9 %
toename per 10 kg).
Geslacht
- Er zijn geen geslachtsgebonden verschillen gevonden na correctie voor het
lichaamsgewicht.
Ras
- Mogelijke farmacokinetische verschillen als gevolg van verschillen in ras zijn niet prospectief
onderzocht. Studies gedaan bij gezonde Aziatische (Japanse) personen lieten echter geen veranderd
farmacokinetisch profiel zien vergeleken met gezonde blanke personen. Zo werden evenmin
verschillen in plasmaklaring gevonden tussen zwarte en blanke patiënten die een orthopedische
operatie ondergingen.
Leverinsufficiëntie
- Na een enkele, subcutane dosis fondaparinux bij personen met een matige
leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B), waren de totale (zowel gebonden als ongebonden) C
max
en AUC verlaagd met respectievelijk 22 % en 39 % vergeleken met personen met een normale
leverfunctie. De lage plasmaconcentraties fondaparinux werden veroorzaakt door een afgenomen
binding aan ATIII secundair aan de verlaagde ATIII plasmaconcentraties bij personen met een
leverinsufficiëntie en daarom resulterend in een toegenomen renale klaring van fondaparinux. Als
gevolg hiervan is de verwachting dat de ongebonden fondaparinuxconcentraties onveranderd zullen
zijn bij patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie. Vandaar dat op basis van de
farmacokinetiek geen dosisaanpassing nodig is.
De farmacokinetiek van fondaparinux is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie en genotoxiciteit. De
toxiciteit bij herhaalde dosering en de reproductietoxiciteit hebben geen speciaal risico aangetoond,
maar gaven geen voldoende documentatie voor veiligheidsmarges vanwege een te geringe
blootstelling in diersoorten.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride
Water voor injecties
Zoutzuur
Natriumhydroxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
42
Bewaren beneden 25
°
C. Niet in de vriezer bewaren.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Type I glas. De cilinder (1 ml) is voorzien van een 27 gauge x 12,7 mm naald en zijn afgesloten met
een chlorobutyl elastomeer zuigerdopje.
Arixtra 5 mg/0,4 ml is verkrijgbaar in verpakkingen van 2, 7, 10 en 20 voorgevulde spuiten. Er zijn
twee verschillende soorten spuiten:
•
spuit met een oranje zuiger en een automatische beveiliging
•
spuit met een oranje zuiger en een handmatige beveiliging
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De subcutane injectie wordt op dezelfde wijze toegediend als met een klassieke spuit.
Parenterale oplossingen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes of
verkleuring.
Instructies voor zelftoediening zijn opgenomen in de bijsluiter.
Het naaldbeveiligingssysteem van Arixtra voorgevulde spuiten is ontworpen om te voorkomen dat
men zich na de injectie aan de naald kan prikken.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Dit geneesmiddel is bestemd voor eenmalig gebruik.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Ierland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/206/009-011,018
EU/1/02/206/027
EU/1/02/206/028
EU/1/02/206/033
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 maart 2002
Datum van laatste verlenging: 21 maart 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
43
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
44
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arixtra 7,5 mg/0,6 ml, oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 7,5 mg natriumfondaparinux in 0,6 ml oplossing voor injectie.
Hulpstof(fen) met bekend effect: bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis en is daarom in
wezen natriumvrij.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is een heldere en kleurloze tot lichtgele vloeistof.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Behandeling van volwassenen met acute diep veneuze trombose (DVT) en behandeling van acute
longembolie (PE), behalve bij hemodynamisch instabiele patiënten of patiënten die een trombolyse of
een pulmonaire embolectomie moeten ondergaan.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosis van fondaparinux is 7,5 mg (patiënten met lichaamsgewicht
50,
100kg)
toegediend eenmaal per dag via subcutane injectie. Bij patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg, is
de aanbevolen dosis 5 mg. Bij patiënten met een lichaamsgewicht > 100 kg, is de aanbevolen dosis
10 mg.
De behandeling dient te worden voortgezet gedurende minstens vijf dagen en tot er een adequate orale
anticoagulatietherapie is ingesteld (INR (International Normalized Ratio) 2 tot 3). Er dient zo snel
mogelijk een gelijktijdige orale anticoagulatietherapie te worden opgestart, gewoonlijk binnen de
72 uur. De gemiddelde toedieningsduur in de klinische studies was zeven dagen en de klinische
ervaring met behandelingen langer dan tien dagen is beperkt.
Speciale populaties
Oudere patiënten
- Er is geen dosisaanpassing vereist. Bij patiënten
75 jaar, dient fondaparinux met
voorzorg te worden gebruikt, aangezien de nierfunctie vermindert met de leeftijd (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie -
Fondaparinux dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met
matige nierinsufficientië (zie rubriek 4.4).
Er is geen ervaring in de populatie van patiënten met zowel een hoog lichaamsgewicht (> 100 kg) en
matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-50 ml/min). Men kan in deze patiëntenpopulatie, na de
initiële dagdosis van 10 mg, een dosisvermindering tot 7,5 mg overwegen, gebaseerd op de
farmacokinetische modellen (zie rubriek 4.4).
45
Fondaparinux dient niet gebruikt te worden bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
(creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Leverinsufficiëntie -
Eeen aanpassing van de dosering is niet nodig bij patiënten met een milde tot
matige leverinsufficiëntie. Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie dient fondaparinux
met voorzichtigheid te worden toegediend omdat deze groep patiënten niet is onderzocht (zie
rubrieken 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
- Fondaparinux wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 17 jaar vanwege
een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Wijze van toediening
Fondaparinux wordt via een diepe subcutane injectie toegediend terwijl de patiënt ligt. De
injectieplaatsen dienen afgewisseld te worden tussen de linker en rechter anterolaterale en de linker en
rechter posterolaterale buikwand. Om verlies van geneesmiddel te voorkomen bij het gebruik van de
voorgevulde spuit, dient de luchtbel in de spuit niet te worden verwijderd vóór de injectie. De naald
dient in zijn volle lengte loodrecht te worden ingebracht in een huidplooi die wordt vastgehouden
tussen duim en wijsvinger; de huidplooi moet worden vastgehouden gedurende de hele injectie.
Voor meer instructies over gebruik, behandeling en verwijdering zie rubriek 6.6.
4.3
-
-
-
-
4.4
Contra-indicaties
overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
actieve klinisch significante bloeding
acute bacteriële endocarditis
ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min)
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Fondaparinux is uitsluitend bedoeld voor subcutane toediening. Het mag niet intramusculair worden
toegediend.
Er is beperkte ervaring met de behandeling met fondaparinux bij hemodynamisch instabiele patiënten
en geen ervaring bij patiënten die een trombolyse, een embolectomie of een plaatsing van een vena
cava filter moeten ondergaan.
Bloedingen
Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op
bloedingen, zoals patiënten met congenitale of verworven bloedingsstoornissen (bijv. aantal plaatjes
< 50.000/mm
3
), een actieve ulcererende gastrointestinale aandoening, een recente intracraniale
bloeding of kort na een hersen-, ruggenmerg- of oogoperatie en bij speciale patiëntengroepen zoals
hieronder beschreven.
Zoals voor de andere anticoagulantia, moet fondaparinux met de nodige voorzichtigheid gebruikt
worden bij patiënten die recent (< 3 dagen) een chirurgische ingreep hebben ondergaan en slechts
wanneer chirurgische hemostase bewerkstelligd is.
Geneesmiddelen die een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken mogen niet tegelijkertijd met
fondaparinux gebruikt worden. Hieronder vallen desirudine, fibrinolytische agentia, GP IIb/IIIa
receptorantagonisten, heparine, heparinoïden en laag-moleculair-gewicht-heparine (LMWH). Indien
tijdens de behandeling van VTE (veneuze trombo-embolie) gelijktijdige therapie met een vitamine-K-
antagonist nodig is, dient dit te worden toegediend in overeenstemming met de informatie van rubriek
4.5. Bij het gebruik van andere plaatjesremmers (acetylsalicylzuur, dipyridamol, sulfinpyrazon,
ticlopidine of clopidogrel), en NSAIDs moet voorzichtigheid worden betracht. Als gelijktijdig gebruik
noodzakelijk is, dan is nauwgezette controle aangewezen.
46
Spinale / epidurale anesthesie
Bij patiënten die fondaparinux krijgen voor de behandeling van VTE in plaats van profylaxe, mag er
geen spinale/epidurale anesthesie toegepast worden in geval van chirurgische procedures.
Oudere patiënten
Oudere patiënten hebben een verhoogd bloedingsrisico. Aangezien de nierfunctie in het algemeen
afneemt met de leeftijd, kunnen oudere patiënten een verminderde uitscheiding en een verhoogde
blootstelling aan fondaparinux hebben (zie rubriek 5.2). Het optreden van bloedingen bij patiënten met
het aanbevolen behandelingsschema ter behandeling van DVT of PE en < 65 jaar, tussen 65 en 75 jaar
en > 75 jaar oud, was respectievelijk 3,0 %, 4,5 % en 6,5 %. De overeenkomstige frequenties bij
patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met enoxaparin ontvingen voor de behandeling van
DVT, waren respectievelijk 2,5 %, 3,6 % en 8,3 %, terwijl de frequenties bij patiënten die het
aanbevolen behandelingsschema met ongefractioneerde heparines ontvingen voor de behandeling van
PE respectievelijk 5,5 %, 3,6 % en 7,4 % waren. Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden
gebruikt bij oudere patiënten (zie rubriek 4.2).
Laag lichaamsgewicht
De klinische ervaring bij patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg is beperkt. Fondaparinux,
gedoseerd op 5 mg per dag, moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij deze patiënten (zie
rubrieken 4.2 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Het risico op bloedingen stijgt met een verminderende nierfunctie. Het is bekend dat fondaparinux
vooral via de nieren wordt uitgescheiden. Het optreden van bloedingen bij patiënten met het
aanbevolen behandelingsschema ter behandeling van DVT of PE met een normale nierfunctie, met een
weinig, matig en ernstig verminderde nierfunctie, waren respectievelijk 3,0 % (34/1132), 4,4 %
(32/733) en 6,6 % (21/318) en 14,5 % (8/55). De overeenkomstige frequenties bij patiënten die het
aanbevolen behandelingsschema met enoxaparin ontvingen voor de behandeling van DVT, waren
respectievelijk 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368), 9,7 % (14/145) en 11,1 % (2/18). De frequenties bij
patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met ongefractioneerde heparines ontvingen voor de
behandeling van PE waren respectievelijk 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,16 % (18/162) en
10,7 % (3/28).
Fondaparinux is gecontraindiceerd in geval van ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <
30 ml/min) en moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een matige
nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-50 ml/min). De duur van de behandeling mag niet langer zijn
dan degene die geëvalueerd werd tijdens klinisch onderzoek (gemiddeld zeven dagen) (zie rubrieken
4.2, 4.3 en 5.2).
Er is geen ervaring met de populatie van patiënten met een hoog lichaamsgewicht (> 100 kg) en
matige nierfunctievermindering (creatinineklaring 30-50 ml/min). Fondaparinux moet met
voorzichtigheid bij deze patiënten gebruikt worden. Na de initiële dagdosis van 10 mg, kan men een
dosisvermindering tot 7,5 mg overwegen, gebaseerd op de farmacokinetische modellen (zie rubriek
4.2).
Ernstige leverinsufficiëntie
Het gebruik van fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden overwogen omwille van een
verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een tekort aan stollingsfactoren bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie. (zie rubriek 4.2).
Patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT)
Fondaparinux moet met zorgvuldigheid worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenins van
Heparine Geïnduceerde Trombocytopenie (HIT). De werkzaamheid en veiligheid van fondaparinux
zijn niet bestudeerd bij patiënten met HIT Type II. Fonfaparinux bindt zich niet aan bloedplaatjes
factor 4 en vertoont gewoonlijk geen kruisreactie met sera van patiënten met HIT type II. Er zijn
echter zelden spontane meldingen van HIT bij patiënten die met fondaparinux werden behandeld
ontvangen.
47
Latexallergie
Het harde beschermkapje van de naald van de voorgevulde spuit bevat gedroogd natuurlijk
latexrubber. Bij personen die gevoelig zijn voor latex kan dit allergische reacties veroorzaken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het bloedingsrisico is verhoogd bij gelijktijdige toediening van fondaparinux en geneesmiddelen die
een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken (zie rubriek 4.4).
In de klinische studies uitgevoerd met fondaparinux, vertoonden de orale anticoagulantia (warfarine)
geen interactie met de farmacokinetiek van fondaparinux; bij de dosis van 10 mg die gebruikt werd in
de interactiestudies, had fondaparinux geen invloed op de antistollingsactiviteit (INR) van warfarine.
De plaatjesaggregatieremmers (acetylsalicylzuur), de NSAIDs (piroxicam) en digoxine vertoonden
geen interactie met de farmacokinetiek van fondaparinux. Bij de dosis van 10 mg die gebruikt werd in
de interactiestudies, had fondaparinux geen invloed op de bloedingstijd tijdens een behandeling met
acetylsalicylzuur of piroxicam, noch op de farmacokinetiek van digoxine in steady state.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen klinische gegevens bekend over blootstelling van zwangere vrouwen. Dierproeven zijn
ontoereikend voor het vaststellen van effecten op de zwangerschap, de embryonale/foetale
ontwikkeling, de bevalling en de postnatale ontwikkeling, vanwege de beperkte blootstelling.
Fondaparinux dient niet te worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen tenzij dit absoluut
noodzakelijk is.
Borstvoeding
Fondaparinux wordt uitgescheiden in rattenmelk, maar het is niet bekend of fondaparinux bij de mens
wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de
behandeling met fondaparinux. Orale absorptie bij het kind is echter onwaarschijnlijk.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van fondaparinux op de vruchtbaarheid bij de mens.
Dierstudies laten geen effect op de vruchtbaarheid zien.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
De vaakst gemelde ernstige bijwerkingen met fondaparinux zijn bloedingscomplicaties (verschillende
lokaties, waaronder zeldzame gevallen van intracraniale/intracerebrale en retroperitoneale bloedingen).
Bij patiënten met een toegenomen risico op een bloeding moet fondaparinux met voorzichtigheid
worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
De veiligheid van fondaparinux werd geëvalueerd bij 2.517 patiënten die behandeld werden voor
veneuze trombo-embolie en behandeld met fondaparinux gedurende gemiddeld zeven dagen. De meest
frequente bijwerkingen waren bloedingscomplicaties (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen die door de onderzoeker werden gemeld met een op zijn minst mogelijke relatie met
fondaparinux, worden gepresenteerd per frequentiegroep (zeer vaak: ≥ 1/10; vaak:
1/100 tot < 1/10;
soms:
1/1.000 tot < 1/100; zelden:
1/10.000 tot <1/1.000; zeer zelden: < 1/10.000) en binnen elke
48
orgaanklasse naar afnemende ernst; deze bijwerkingen moeten in de chirurgische en medische context
worden geïnterpreteerd.
Systeemorgaanklasse
MedDRA
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Bijwerkingen bij patiënten behandeld voor VTE
1
Vaak:
bloeding (gastro-intestinaal, hematurie,
hematoom, epistaxis, hemoptysis, utero-vaginale
bloeding, hemartrose, oogbloeding, purpura, blauwe
plekken)
Soms:
anemie, trombocytopenie
Zelden:
andere bloedingen (hepatisch,
retroperitoneaal, intracraniaal/intracerebraal),
trombocytemie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
allergische reactie (waaronder zeer zeldzame
meldingen van angio-oedeem,
anafylactoïde/anafylactische reacties)
Zelden:
gestegen niet-eiwitgebonden stikstof (Npn)
2
Soms:
hoofdpijn
Zelden:
duizeligheid
Maagdarmstelselaandoeningen
Lever- en galaandoeningen
Huid- en onderhuidaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Soms:
misselijkheid, braken
Zelden:
abdominale pijn
Soms:
abnormale leverfunctie, verhoogde
leverenzymen
Zelden:
erythemateuze rash, pruritus
Soms:
pijn, oedeem
Zelden:
reactie op de plaats van injectie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
1
2
Geïsoleerde bijwerkingen werden niet in acht genomen behalve indien ze medisch relevant waren.
Npn staat voor niet-eiwitgebonden stikstof zoals ureum, urinezuur, aminozuren, enz.
In de postmarketingervaringen zijn zeldzame gevallen van gastritis, constipatie, diarree en
bilirubinemie gemeld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Fondaparinux kan in een hogere dan de aanbevolen dosering leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen. Er is geen antidotum tegen fondaparinux bekend.
49
Bij overdosering gepaard gaande met bloedingscomplicaties, dient de behandeling te worden gestopt
en de hoofdoorzaak te worden gezocht. Passende therapie, zoals chirurgische hemostase, bloed- of
vers plasmatransfusie of plasmaferese moet worden overwogen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotische middelen.
ATC code: B01AX05.
Farmacodynamische effecten
Fondaparinux is een synthetische en selectieve remmer van geactiveerd Factor X (Xa). De
antitrombotische activiteit van fondaparinux is het resultaat van een antitrombine III (antitrombine)
gemedieerde selectieve inhibitie van Factor Xa. Door selectieve binding aan antitrombine potentieert
fondaparinux (ongeveer 300 keer) de intrinsieke neutralisatie van Factor Xa door antitrombine. De
neutralisatie van Factor Xa onderbreekt de bloedstollingscascade en inhibeert zowel de
trombinevorming als de trombusformatie. Fondaparinux inactiveert trombine (geactiveerd Factor II)
niet en heeft geen effect op bloedplaatjes.
Bij de doses gebruikt voor de behandeling, heeft fondaparinux geen klinisch relevante invloed op
routine-coagulatietesten zoals geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), geactiveerde
stollingstijd (ACT) of protrombinetijd (PT)/International Normalised Ratio (INR) testen in plasma,
noch op bloedingstijd of fibrinolytische activiteit. Hoewel zelden spontane meldingen van een aPTT-
verlenging zijn ontvangen. Bij hogere doses kunnen lichte veranderingen in de aPTT optreden. Bij de
dosis van 10 mg die gebruikt werd in de interactiestudies, had fondaparinux geen significante invloed
op de antistollingsactiviteit (INR) van warfarine.
Fondaparinux geeft gewoonlijk geen kruisreactie met sera van patiënten met heparine-geïnduceerde
trombocytopenie (HIT). Er zijn echter zelden spontane meldingen van HIT bij patiënten die met
fondaparinux werden behandeld ontvangen.
Klinische studies
Het klinisch programma van fondaparinux bij de behandeling van veneuze trombo-embolie werd
ontworpen om de werkzaamheid van fondaparinux bij de behandeling van diep veneuze trombose
(DVT) en longembolie (PE) aan te tonen. Meer dan 4.874 patiënten werden bestudeerd in de
gecontroleerde Fase II en Fase III klinische studies.
Behandeling van diep veneuze trombose
In een gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie bij patiënten met een bevestigde diagnose van
acute symptomatische DVT, werd fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht < 50 kg), 7,5 mg
(lichaamsgewicht
50 kg,
100 kg) of 10 mg (lichaamsgewicht >100 kg) SC eenmaal per dag
vergeleken met natriumenoxaparine 1mg/kg SC tweemaal per dag. In totaal werden er 2.192 patiënten
behandeld; in beide groepen werden de patiënten gedurende minstens 5 dagen en tot maximaal 26
dagen (gemiddeld 7 dagen) behandeld. Beide behandelingsgroepen kregen een behandeling met
vitamine-K-antagonisten die gewoonlijk werd opgestart binnen de 72 uur na de eerste toediening van
de studiemedicatie en die gedurende 90 ± 7 dagen werd voortgezet, met regelmatige
dosisaanpassingen om een INR van 2-3 te verkrijgen. Het primaire criterium voor werkzaamheid was
het gemengd criterium van bevestigde symptomatische recidiverende niet-fatale VTE en fatale VTE
die gerapporteerd werden tot dag 97. De behandeling met fondaparinux bleek niet-inferieur te zijn ten
opzichte van enoxaparine (incidentie VTE respectievelijk 3,9 % en 4,1 %).
Grote bloedingen tijdens de initiële behandelingsperiode werden waargenomen bij 1,1 % van de
patiënten onder fondaparinux in vergelijking met 1,2 % van de patiënten onder enoxaparine.
50
Behandeling van longembolie
Een gerandomiseerde, open-label klinische studie werd uitgevoerd bij patiënten met een acute
symptomatische PE. De diagnose werd bevestigd met objectieve testen (longscan, pulmonaire
angiografie of spiraal CT-scan). Patiënten die een trombolyse, een embolectomie of een vena cava
filter nodig hadden, werden uitgesloten. De gerandomiseerde patiënten mochten vooraf behandeld zijn
met ongefractioneerde heparine (OFH) tijdens de screening maar patiënten die meer dan 24 uur
behandeld waren met therapeutische doses anticoagulantia of met een ongecontroleerde hypertensie,
werden uitgesloten. Fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht < 50 kg), 7,5 mg (lichaamsgewicht
50kg,
100 kg) of 10 mg (lichaamsgewicht > 100 kg) SC eenmaal per dag werd vergeleken met een IV
bolus niet-gefractioneerde heparine (5.000 IE) gevolgd door een continu IV-infuus waarvan de dosis
werd aangepast om 1,5-2,5 maal boven de aPTT controlewaarde te blijven. Er werden in totaal 2.184
patiënten behandeld; in beide groepen werden de patiënten gedurende minstens vijf dagen en tot
maximaal 22 dagen (gemiddeld zeven dagen) behandeld. Beide behandelingsgroepen kregen een
behandeling met vitamine-K-antagonisten die gewoonlijk werd opgestart binnen de 72 uur na de eerste
toediening van de studiemedicatie en die gedurende 90 ± 7 dagen werd voortgezet, met regelmatige
dosisaanpassingen om een INR van 2-3 te verkrijgen. Het primaire werkzaamheidscriterium was het
gemengd criterium van bevestigde symptomatische recidiverende niet-fatale VTE en fatale VTE die
gerapporteerd werden tot dag 97. De behandeling met fondaparinux bleek niet-inferieur te zijn ten
opzichte van niet-gefractioneerde heparine (incidentie respectievelijk VTE 3,8 % en 5,0 %).
Majeure bloedingen tijdens de initiële behandelingsperiode werden waargenomen bij 1,3 % van de
patiënten onder fondaparinux in vergelijking met 1,1% van de patiënten onder niet-gefractioneerde
heparine.
Een eerste onderzoek om de dosis en farmacokinetiek vast te stellen van fondaparinux bij
kinderen met diep veneuze trombose
In een open label onderzoek kregen 24 kinderen (n=10, leeftijd 1 tot ≤ 5 jaar met een gewicht
variërend van 8 tot 20 kg; n=7, leeftijd 6 tot ≤ 12 jaar met een gewicht variërend van 17 tot 47 kg en
n=7, leeftijd 13 tot ≤ 18 jaar met een gewicht variërend van 47 tot 130 kg), die bij de start van het
onderzoek gediagnosticeerd werden met veneuze trombose, fondaparinux toegediend. De meeste
patiënten waren van Spaanse afkomst (67%) en 58% was mannelijk. Er werd eenmaal daags subcutaan
fondaparinux toegediend in een startdosering van 0,1 mg/kg en de dosering werd gecorrigeerd om
piek-natriumfondaparinuxconcentraties te verkrijgen na 4 uur van 0,5 tot 1 mg/l. De gemiddelde
behandelduur in dit onderzoek bedroeg 3,5 dagen. De meeste patiënten (88%) bereikte de beoogde
fondaparinuxconcentraties bij 4 uur na de eerste dosis fondaparinux.
Bij twee patiënten zijn tijdens het onderzoek bloedingen gerapporteerd. Een van beide patiënten kreeg
een hypertensieve encefalopathie vergezeld van een intracraniële bloeding op dag 5 van de
behandeling, wat resulteerde in het staken van de fondaparinux. Er werd bij een andere patiënt een
kleinere gastrointestinale bloeding gemeld op dag 5 van de behandeling, wat resulteerde in het tijdelik
staken van de fondaparinux. Er kan geen conclusie worden getrokken omtrent klinische werkzaamheid
in dit ongecontroleerde onderzoek.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van natriumfondaparinux is afgeleid van de fondaparinux plasmaconcentraties
bepaald via de anti-factor Xa activiteit. Alleen fondaparinux kan gebruikt worden voor de ijking van
de anti-X
a
bepaling (de internationale standaarden voor heparine of LMWH zijn niet geschikt voor
deze toepassing). Hierdoor zijn de concentraties van fondaparinux uitgedrukt in milligrammen (mg).
Absorptie
Na subcutane toediening wordt fondaparinux compleet en snel geabsorbeerd (absolute
biobeschikbaarheid 100%). Na een eenmalige subcutane injectie van fondaparinux 2,5 mg bij jonge
gezonde personen wordt de piekconcentratie in het plasma (gemiddelde C
max
= 0,34 mg/l) twee uur na
toediening bereikt. Plasmaconcentraties van de helft van de gemiddelde C
max
-waarde worden
25 minuten na toediening bereikt.
51
Bij oudere gezonde personen is na subcutane toediening de farmacokinetiek van fondaparinux lineair
in het bereik van 2 tot 8 mg. Na eenmaal daagse toediening worden steady state plasmaspiegels bereikt
na drie tot vier dagen met een 1,3-voudige toename in C
max
en AUC.
Na behandeling met fondaparinux 2,5 mg eenmaal daags van patiënten die een
heupvervangingsoperatie ondergingen, waren de berekende gemiddelde (CV%) steady state
farmacokinetische parameters van fondaparinux als volgt: C
max
(mg/l) – 0,39 (31 %), T
max
(h) – 2,8
(18 %) en C
min
(mg/l) – 0,14 (56 %). Bij patiënten met een heupfractuur zijn, geassocieerd aan hun
hogere leeftijd, de steady state fondaparinuxplasmaconcentraties als volgt: C
max
(mg/l) – 0,50 (32 %),
C
min
(mg/l) – 0,19 (58 %).
Bij de behandeling van DVT en PE waarbij de patiënten fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht
< 50 kg), 7,5 mg (lichaamsgewicht 50-100 kg inclusief) en 10 mg (lichaamsgewicht > 100 kg)
eenmaal per dag krijgen, bieden de volgens het lichaamsgewicht aangepaste doses een vergelijkbare
blootstelling over alle gewichtscategorieën. De berekende gemiddelde (CV%) steady state
farmacokinetische parameters van fondaparinux bij patiënten met VTE die het voorgestelde
dosisschema van fondaparinux eenmaal per dag krijgen, zijn: C
max
(mg/l) - 1,41 (23 %), T
max
(h) – 2,4
(8%) en C
min
(mg/l) -0,52 (45 %). De bijhorende 5
e
en 95
ste
percentielen zijn respectievelijk, 0,97 and
1,92 voor C
max
(mg/l) and 0,24 and 0,95 voor C
min
(mg/l).
Distributie
Het distributievolume van fondaparinux is beperkt (7-11 liter). Fondaparinux wordt
in vitro
grotendeels en specifiek gebonden aan het antitrombine-eiwit, met een dosisafhankelijke
plasmaconcentratiebinding (98,6% tot 97,0% in de concentratierange van 0,5 tot 2 mg/l).
Fondaparinux bindt niet significant aan andere plasma-eiwitten, inclusief plaatjesfactor 4 (PF4).
Aangezien fondaparinux zich niet significant bindt aan andere plasma-eiwitten dan antitrombine, zijn
er geen interacties te verwachten van fondaparinux met andere geneesmiddelen door verdringing van
de eiwitbinding.
Biotransformatie
Hoewel niet volledig geëvalueerd, zijn er geen aanwijzingen dat fondaparinux wordt gemetaboliseerd
en zijn er in het bijzonder geen aanwijzingen voor de vorming van actieve metabolieten.
Fondaparinux remt de CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of
CYP3A4)
in vitro
niet. Derhalve is het niet te verwachten dat fondaparinux
in vivo
interfereert met
andere geneesmiddelen door inhibitie van CYP-gemedieerd metabolisme.
Eliminatie
De eliminatiehalfwaardetijd (t
½
) is ongeveer 17 uur bij gezonde jonge personen en ongeveer 21 uur bij
gezonde, oudere personen. Fondaparinux wordt door de nieren voor 64-77 % uitgescheiden als
onveranderde verbinding.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
- Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over pediatrische patiënten (zie rubriek
5.1).
Oudere patiënten
- De nierfunctie kan verminderen met de leeftijd en daardoor kan de
uitscheidingscapaciteit van fondaparinux verminderd zijn bij ouderen. Bij patiënten > 75 jaar die een
orthopedische ingreep ondergingen en die fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags toegediend kregen,
was de geschatte plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager dan bij patiënten < 65 jaar. Een vergelijkbaar
patroon wordt waargenomen bij patiënten die behandeld worden voor DVT en PE.
Nierinsufficiëntie
- Vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring
> 80 ml/min) die een orthopedische ingreep ondergingen en die fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags
toegediend kregen, is de plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager bij patiënten met een geringe
52
vermindering van de nierfunctie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) en gemiddeld twee keer lager bij
patiënten met een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30 tot 50 ml/min). Bij ernstige
nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) is de plasmaklaring ongeveer vijf keer lager dan bij
een normale nierfunctie. De bijbehorende terminale halfwaardetijden waren 29 uur bij patiënten met
matige en 72 uur bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Een vergelijkbaar patroon wordt
waargenomen bij patiënten die behandeld worden voor DVT en PE.
Lichaamsgewicht
- De plasmaklaring van fondaparinux neemt toe met het lichaamsgewicht (9 %
toename per 10 kg).
Geslacht
- Er zijn geen geslachtsgebonden verschillen gevonden na correctie voor het
lichaamsgewicht.
Ras
- Mogelijke farmacokinetische verschillen als gevolg van verschillen in ras zijn niet prospectief
onderzocht. Studies gedaan bij gezonde Aziatische (Japanse) personen lieten echter geen veranderd
farmacokinetisch profiel zien vergeleken met gezonde blanke personen. Zo werden evenmin
verschillen in plasmaklaring gevonden tussen zwarte en blanke patiënten die een orthopedische
operatie ondergingen.
Leverinsufficiëntie
- Na een enkele, subcutane dosis fondaparinux bij personen met een matige
leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B), waren de totale (zowel gebonden als ongebonden) C
max
en AUC verlaagd met respectievelijk 22 % en 39 % vergeleken met personen met een normale
leverfunctie. De lage plasmaconcentraties fondaparinux werden veroorzaakt door een afgenomen
binding aan ATIII secundair aan de verlaagde ATIII plasmaconcentraties bij personen met een
leverinsufficiëntie en daarom resulterend in een toegenomen renale klaring van fondaparinux. Als
gevolg hiervan is de verwachting dat de ongebonden fondaparinuxconcentraties onveranderd zullen
zijn bij patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie. Vandaar dat op basis van de
farmacokinetiek geen dosisaanpassing nodig is.
De farmacokinetiek van fondaparinux is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie en genotoxiciteit. De
toxiciteit bij herhaalde dosering en de reproductietoxiciteit hebben geen speciaal risico aangetoond,
maar gaven geen voldoende documentatie voor veiligheidsmarges vanwege een te geringe
blootstelling in diersoorten.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride
Water voor injecties
Zoutzuur
Natriumhydroxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
3 jaar
53
Houdbaarheid
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25
°
C. Niet in de vriezer bewaren.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Type I glas. De cilinder (1 ml) is voorzien van een 27 gauge x 12,7 mm naald en zijn afgesloten met
een chlorobutyl elastomeer zuigerdopje.
Fondaparinux 7,5 mg/0,6 ml is verkrijgbaar in verpakkingen van 2, 7, 10 en 20 voorgevulde spuiten.
Er zijn twee verschillende soorten spuiten:
•
spuit met een magenta zuiger en een automatische beveiliging
•
spuit met een magenta zuiger en een handmatige beveiliging
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De subcutane injectie wordt op dezelfde wijze toegediend als met een klassieke spuit.
Parenterale oplossingen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes of
verkleuring.
Instructies voor zelftoediening zijn opgenomen in de bijsluiter.
Het naaldbeveiligingssysteem van Arixtra voorgevulde spuiten is ontworpen om te voorkomen dat
men zich na de injectie aan de naald kan prikken.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Dit geneesmiddel is bestemd voor eenmalig gebruik.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Ierland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/206/012-014, 019
EU/1/02/206/029
EU/1/02/206/030
EU/1/02/206/034
54
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 maart 2002
Datum van laatste verlenging: 21 maart 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
55
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arixtra 10 mg/0,8 ml, oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 10 mg natriumfondaparinux in 0,8 ml oplossing voor injectie.
Hulpstof(fen) met bekend effect: bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis en is daarom in
wezen natriumvrij.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is een heldere en kleurloze tot lichtgele vloeistof.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Behandeling van volwassenen met acute diep veneuze trombose (DVT) en behandeling van acute
longembolie (PE), behalve bij hemodynamisch instabiele patiënten of patiënten die een trombolyse of
een pulmonaire embolectomie moeten ondergaan.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosis van fondaparinux is 7,5 mg (patiënten met lichaamsgewicht
50,
100kg)
toegediend eenmaal per dag via subcutane injectie. Bij patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg, is
de aanbevolen dosis 5 mg. Bij patiënten met een lichaamsgewicht > 100 kg, is de aanbevolen dosis
10 mg.
De behandeling dient te worden voortgezet gedurende minstens vijf dagen en tot er een adequate orale
anticoagulatietherapie is ingesteld (INR (International Normalized Ratio) 2 tot 3). Er dient zo snel
mogelijk een gelijktijdige orale anticoagulatietherapie te worden opgestart, gewoonlijk binnen de
72 uur. De gemiddelde toedieningsduur in de klinische studies was zeven dagen en de klinische
ervaring met behandelingen langer dan tien dagen is beperkt.
Speciale populaties
Oudere patiënten
- Er is geen dosisaanpassing vereist. Bij patiënten
75
jaar, dient fondaparinux met
voorzorg te worden gebruikt, aangezien de nierfunctie vermindert met de leeftijd (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie -
Fondaparinux dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met
matige nierinsufficientië (zie rubriek 4.4).
Er is geen ervaring in de populatie van patiënten met zowel een hoog lichaamsgewicht (> 100 kg) en
matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-50 ml/min). Men kan in deze patiëntenpopulatie, na de
initiële dagdosis van 10 mg, een dosisvermindering tot 7,5 mg overwegen, gebaseerd op de
farmacokinetische modellen (zie rubriek 4.4).
56
Fondaparinux dient niet gebruikt te worden bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
(creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Leverinsufficiëntie -
Een aanpassing van de dosering is niet nodig bij patiënten met een milde tot
matige leverinsufficiëntie. Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie dient fondaparinux
met voorzichtigheid te worden toegediend omdat deze groep patiënten niet is onderzocht (zie
rubrieken 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
- Fondaparinux wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 17 jaar vanwege
een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Wijze van toediening
Fondaparinux wordt via een diepe subcutane injectie toegediend terwijl de patiënt ligt. De
injectieplaatsen dienen afgewisseld te worden tussen de linker en rechter anterolaterale en de linker en
rechter posterolaterale buikwand. Om verlies van geneesmiddel te voorkomen bij het gebruik van de
voorgevulde spuit, dient de luchtbel in de spuit niet te worden verwijderd vóór de injectie. De naald
dient in zijn volle lengte loodrecht te worden ingebracht in een huidplooi die wordt vastgehouden
tussen duim en wijsvinger; de huidplooi moet worden vastgehouden gedurende de hele injectie.
Voor meer instructies over gebruik, behandeling en verwijdering zie rubriek 6.6.
4.3
-
-
-
-
4.4
Contra-indicaties
overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
actieve klinisch significante bloeding
acute bacteriële endocarditis
ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min)
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Fondaparinux is uitsluitend bedoeld voor subcutane toediening. Het mag niet intramusculair worden
toegediend.
Er is beperkte ervaring met de behandeling met fondaparinux bij hemodynamisch instabiele patiënten
en geen ervaring bij patiënten die een trombolyse, een embolectomie of een plaatsing van een vena
cava filter moeten ondergaan.
Bloedingen
Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op
bloedingen, zoals patiënten met congenitale of verworven bloedingsstoornissen (bijv. aantal plaatjes
< 50.000/mm
3
), een actieve ulcererende gastrointestinale aandoening, een recente intracraniale
bloeding of kort na een hersen-, ruggenmerg- of oogoperatie en bij speciale patiëntengroepen zoals
hieronder beschreven.
Zoals voor de andere anticoagulantia, moet fondaparinux met de nodige voorzichtigheid gebruikt
worden bij patiënten die recent (< 3 dagen) een chirurgische ingreep hebben ondergaan en slechts
wanneer chirurgische hemostase bewerkstelligd is.
Geneesmiddelen die een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken mogen niet tegelijkertijd met
fondaparinux gebruikt worden. Hieronder vallen desirudine, fibrinolytische agentia, GP IIb/IIIa
receptorantagonisten, heparine, heparinoïden en laag-moleculair-gewicht-heparine (LMWH). Indien
tijdens de behandeling van VTE (veneuze trombo-embolie) gelijktijdige therapie met een vitamine-K-
antagonist nodig is, dient dit te worden toegediend in overeenstemming met de informatie van rubriek
4.5. Bij het gebruik van andere plaatjesremmers (acetylsalicylzuur, dipyridamol, sulfinpyrazon,
ticlopidine of clopidogrel), en NSAIDs moet voorzichtigheid worden betracht. Als gelijktijdig gebruik
noodzakelijk is, dan is nauwgezette controle aangewezen.
57
Spinale / epidurale anesthesie
Bij patiënten die fondaparinux krijgen voor de behandeling van VTE eerder dan voor profylaxe, mag
er geen spinale/epidurale anesthesie toegepast worden in geval van chirurgische procedures.
Oudere patiënten
Oudere patiënten hebben een verhoogd bloedingsrisico. Aangezien de nierfunctie in het algemeen
afneemt met de leeftijd, kunnen oudere patiënten een verminderde uitscheiding en een verhoogde
blootstelling aan fondaparinux hebben (zie rubriek 5.2). Het optreden van bloedingen bij patiënten met
het aanbevolen behandelingsschema ter behandeling van DVT of PE en < 65 jaar, tussen 65 en 75 jaar
en > 75 jaar oud, was respectievelijk 3,0 %, 4,5 % en 6,5 %. De overeenkomstige frequenties bij
patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met enoxaparin ontvingen voor de behandeling van
DVT, waren respectievelijk 2,5 %, 3,6 % en 8,3 %, terwijl de frequenties bij patiënten die het
aanbevolen behandelingsschema met ongefractioneerde heparines ontvingen voor de behandeling van
PE respectievelijk 5,5 %, 3,6 % en 7,4 % waren. Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden
gebruikt bij oudere patiënten (zie rubriek 4.2).
Laag lichaamsgewicht
De klinische ervaring bij patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg is beperkt. Fondaparinux,
gedoseerd op 5 mg per dag, moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij deze patiënten (zie rubriek
4.2 en rubriek 5.2).
Nierinsufficiëntie
Het risico op bloedingen stijgt met een verminderende nierfunctie. Het is bekend dat Fondaparinux
vooral via de nieren wordt uitgescheiden. Het optreden van bloedingen bij patiënten met het
aanbevolen behandelingsschema ter behandeling van DVT of PE met een normale nierfunctie, met een
weinig, matig en ernstig verminderde nierfunctie, waren respectievelijk 3,0 % (34/1132), 4,4 %
(32/733) en 6,6 % (21/318) en 14,5 % (8/55). De overeenkomstige frequenties bij patiënten die het
aanbevolen behandelingsschema met enoxaparin ontvingen voor de behandeling van DVT, waren
respectievelijk 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368), 9,7 % (14/145) en 11,1 % (2/18). De frequenties bij
patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met ongefractioneerde heparines ontvingen voor de
behandeling van PE waren respectievelijk 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,16 % (18/162) en
10,7 % (3/28).
Fondaparinux is gecontraïndiceerd in geval van ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
< 30 ml/min) en moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een matige
nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-50 ml/min). De duur van de behandeling mag niet langer zijn
dan degene die geëvalueerd werd tijdens klinisch onderzoek (gemiddeld zeven dagen) (zie rubrieken
4.2, 4.3 en 5.2).
Er is geen ervaring met de populatie van patiënten met een hoog lichaamsgewicht (> 100 kg) en
matige nierfunctievermindering (creatinineklaring 30-50 ml/min). Fondaparinux moet met
voorzichtigheid bij deze patiënten gebruikt worden. Na de initiële dagdosis van 10 mg, kan men een
dosisvermindering tot 7,5 mg overwegen, gebaseerd op de farmacokinetische modellen (zie rubriek
4.2).
Ernstige leverinsufficiëntie
Het gebruik van fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden overwogen omwille van een
verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een tekort aan stollingsfactoren bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT)
Fondaparinux moet met zorgvuldigheid worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van
Heparine Geïnduceerde Trombocytopenie (HIT). De werkzaamheid en veiligheid van fondaparinux
zijn niet bestudeerd bij patiënten met HIT Type II. Fondaparinux bindt zich niet aan bloedplaatjes
factor 4 en vertoont gewoonlijk geen kruisreactie met sera van patiënten met HIT type II. Er zijn
echter zelden spontane meldingen van HIT bij patiënten die met fondaparinux werden behandeld
ontvangen.
58
Latexallergie
Het harde beschermkapje van de naald van de voorgevulde spuit bevat gedroogd natuurlijk
latexrubber. Bij personen die gevoelig zijn voor latex kan dit allergische reacties veroorzaken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het bloedingsrisico is verhoogd bij gelijktijdige toediening van fondaparinux en geneesmiddelen die
een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken (zie rubriek 4.4).
In de klinische studies uitgevoerd met fondaparinux, vertoonden de orale anticoagulantia (warfarine)
geen interactie met de farmacokinetiek van fondaparinux; bij de dosis van 10 mg die gebruikt werd in
de interactiestudies, had fondaparinux geen invloed op de antistollingsactiviteit (INR) van warfarine.
De plaatjesaggregatieremmers (acetylsalicylzuur), de NSAIDs (piroxicam) en digoxine vertoonden
geen interactie met de farmacokinetiek van fondaparinux. Bij de dosis van 10 mg die gebruikt werd in
de interactiestudies, had fondaparinux geen invloed op de bloedingstijd tijdens een behandeling met
acetylsalicylzuur of piroxicam, noch op de farmacokinetiek van digoxine in steady state.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen klinische gegevens bekend over blootstelling van zwangere vrouwen. Dierproeven zijn
ontoereikend voor het vaststellen van effecten op de zwangerschap, de embryonale/foetale
ontwikkeling, de bevalling en de postnatale ontwikkeling, vanwege de beperkte blootstelling.
Fondaparinux dient niet te worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen tenzij dit absoluut
noodzakelijk is.
Borstvoeding
Fondaparinux wordt uitgescheiden in rattenmelk, maar het is niet bekend of fondaparinux bij de mens
wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de
behandeling met fondaparinux. Orale absorptie bij het kind is echter onwaarschijnlijk.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van fondaparinux op de vruchtbaarheid bij de mens.
Dierstudies laten geen effect op de vruchtbaarheid zien.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
De vaakst gemelde ernstige bijwerkingen met fondaparinux zijn bloedingscomplicaties (verschillende
lokaties, waaronder zeldzame gevallen van intracraniale/intracerebrale en retroperitoneale bloedingen).
Bij patiënten met een toegenomen risico op een bloeding moet fondaparinux met voorzichtigheid
worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
De veiligheid van fondaparinux werd geëvalueerd bij 2.517 patiënten die behandeld werden voor
veneuze trombo-embolie en behandeld met fondaparinux gedurende gemiddeld zeven dagen. De meest
frequente bijwerkingen waren bloedingscomplicaties (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen die door de onderzoeker werden gemeld met een op zijn minst mogelijke relatie met
fondaparinux, worden gepresenteerd per frequentiegroep (zeer vaak: ≥ 1/10; vaak:
1/100 tot < 1/10;
soms:
1/1.000 tot < 1/100; zelden:
1/10.000 tot < 1/1.000; zeer zelden: < 1/10.000) en binnen elke
59
orgaanklasse naar afnemende ernst; deze bijwerkingen moeten in de chirurgische en medische context
worden geïnterpreteerd.
Systeemorgaanklasse
MedDRA
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Bijwerkingen bij patiënten behandeld voor VTE
1
Vaak:
bloeding (gastro-intestinaal, hematurie,
hematoom, epistaxis, hemoptysis, utero-vaginale
bloeding, hemartrose, oogbloeding, purpura, blauwe
plekken)
Soms:
anemie, trombocytopenie
Zelden:
andere bloedingen (hepatisch,
retroperitoneaal, intracraniaal/intracerebraal),
trombocytemie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden:
allergische reactie (waaronder zeer zeldzame
meldingen van angio-oedeem,
anafylactoïde/anafylactische reacties)
Zelden:
gestegen niet-eiwitgebonden stikstof (Npn)
2
Soms:
hoofdpijn
Zelden:
duizeligheid
Maagdarmstelselaandoeningen
Lever- en galaandoeningen
Huid- en onderhuidaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Soms:
misselijkheid, braken
Zelden:
abdominale pijn
Soms:
abnormale leverfunctie, verhoogde
leverenzymen
Zelden:
erythemateuze rash, pruritus
Soms:
pijn, oedeem
Zelden:
reactie op de plaats van injectie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
1
2
Geïsoleerde bijwerkingen werden niet in acht genomen behalve indien ze medisch relevant waren.
Npn staat voor niet-eiwitgebonden stikstof zoals ureum, urinezuur, aminozuren, enz.
In de postmarketingervaringen zijn zeldzame gevallen van gastritis, constipatie, diarree en
bilirubinemie gemeld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Fondaparinux kan in een hogere dan de aanbevolen dosering leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen. Er is geen antidotum tegen fondaparinux bekend.
Bij overdosering gepaard gaande met bloedingscomplicaties, dient de behandeling te worden gestopt
en de hoofdoorzaak te worden gezocht. Passende therapie, zoals chirurgische hemostase, bloed- of
vers plasmatransfusie of plasmaferese moet worden overwogen.
60
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotische middelen.
ATC code: B01AX05.
Farmacodynamische effecten
Fondaparinux is een synthetische en selectieve remmer van geactiveerd Factor X (Xa). De
antitrombotische activiteit van fondaparinux is het resultaat van een antitrombine III (antitrombine)
gemedieerde selectieve inhibitie van Factor Xa. Door selectieve binding aan antitrombine potentieert
fondaparinux (ongeveer 300 keer) de intrinsieke neutralisatie van Factor Xa door antitrombine. De
neutralisatie van Factor Xa onderbreekt de bloedstollingscascade en inhibeert zowel de
trombinevorming als de trombusformatie. Fondaparinux inactiveert trombine (geactiveerd Factor II)
niet en heeft geen effect op bloedplaatjes.
Bij de doses gebruikt voor de behandeling, heeft fondaparinux geen klinisch relevante invloed op
routine-coagulatietesten zoals geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), geactiveerde
stollingstijd (ACT) of protrombinetijd (PT)/International Normalised Ratio (INR) testen in plasma,
noch op bloedingstijd of fibrinolytische activiteit. Hoewel zelden spontane meldingen van een aPTT-
verlenging zijn ontvangen. Bij hogere doses kunnen lichte veranderingen in de aPTT optreden. Bij de
dosis van 10 mg die gebruikt werd in de interactiestudies, had fondaparinux geen significante invloed
op de antistollingsactiviteit (INR) van warfarine.
Fondaparinux geeft gewoonlijk geen kruisreactie met sera van patiënten met heparine-geïnduceerde
trombocytopenie (HIT) Er zijn echter zelden spontane meldingen van HIT bij patiënten die met
fondaparinux werden behandeld ontvangen.
Klinische studies
Het klinisch programma van fondaparinux bij de behandeling van veneuze trombo-embolie werd
ontworpen om de werkzaamheid van fondaparinux bij de behandeling van diep veneuze trombose
(DVT) en longembolie (PE) aan te tonen. Meer dan 4.874 patiënten werden bestudeerd in de
gecontroleerde Fase II en Fase III klinische studies.
Behandeling van diep veneuze trombose
In een gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie bij patiënten met een bevestigde diagnose van
acute symptomatische DVT, werd fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht < 50 kg), 7,5 mg
(lichaamsgewicht
50 kg,
100 kg) of 10 mg (lichaamsgewicht > 100 kg) SC eenmaal per dag
vergeleken met natrium enoxaparine 1 mg/kg SC tweemaal per dag. In totaal werden er 2.192
patiënten behandeld; in beide groepen werden de patiënten gedurende minstens 5 dagen en tot
maximaal
26 dagen (gemiddeld 7 dagen) behandeld. Beide behandelingsgroepen kregen een behandeling met
vitamine-K-antagonisten die gewoonlijk werd opgestart binnen de 72 uur na de eerste toediening van
de studiemedicatie en die gedurende 90 ± 7 dagen werd voortgezet, met regelmatige
dosisaanpassingen om een INR van 2-3 te verkrijgen. Het primaire criterium voor werkzaamheid was
het gemengd criterium van bevestigde symptomatische recidiverende niet-fatale VTE en fatale VTE
die gerapporteerd werden tot dag 97. De behandeling met fondaparinux bleek niet-inferieur te zijn ten
opzichte van enoxaparine (incidentie VTE respectievelijk 3,9 % en 4,1 %).
Grote bloedingen tijdens de initiële behandelingsperiode werden waargenomen bij 1,1 % van de
patiënten onder fondaparinux in vergelijking met 1,2 % van de patiënten onder enoxaparine.
Behandeling van longembolie
Een gerandomiseerde, open-label klinische studie bij patiënten met een bevestigde diagnose van acute
symptomatische PE werd uitgevoerd bij patiënten met een acute symptomatische PE. De diagnose
61
werd bevestigd met objectieve testen (longscan, pulmonaire angiografie of spiraal CT-scan). Patiënten
die een trombolyse, een embolectomie of een vena cava filter nodig hadden, werden uitgesloten. De
gerandomiseerde patiënten mochten vooraf behandeld zijn met ongefractioneerde heparine (OFH)
tijdens de screening maar patiënten die meer dan 24 uur behandeld waren met therapeutische doses
anticoagulantia of met een ongecontroleerde hypertensie, werden uitgesloten. Fondaparinux 5 mg
(lichaamsgewicht < 50 kg), 7,5 mg (lichaamsgewicht
50 kg,
100 kg) of 10 mg (lichaamsgewicht >
100 kg) SC eenmaal per dag werd vergeleken met een IV bolus niet-gefractioneerde heparine (5.000
IE) gevolgd door een continu IV-infuus waarvan de dosis werd aangepast om 1,5-2,5 maal boven de
aPTT controlewaarde te blijven. Er werden in totaal 2.184 patiënten behandeld; in beide groepen
werden de patiënten gedurende minstens vijf dagen en tot maximaal 22 dagen (gemiddeld zeven
dagen) behandeld. Beide behandelingsgroepen kregen een behandeling met vitamine-K-antagonisten
die gewoonlijk werd opgestart binnen de 72 uur na de eerste toediening van de studiemedicatie en die
gedurende 90 ± 7 dagen werd voortgezet, met regelmatige dosisaanpassingen om een INR van 2-3 te
verkrijgen. Het primaire werkzaamheidscriterium was het gemengd criterium van bevestigde
symptomatische recidiverende niet-fatale VTE en fatale VTE die gerapporteerd werden tot dag 97. De
behandeling met fondaparinux bleek niet-inferieur te zijn ten opzichte van niet-gefractioneerde
heparine (incidentie respectievelijk VTE 3,8 % en 5,0 %).
Majeure bloedingen tijdens de initiële behandelingsperiode werden waargenomen bij 1,3% van de
patiënten onder fondaparinux in vergelijking met 1,1% van de patiënten onder niet-gefractioneerde
heparine.
Een eerste onderzoek om de dosis en farmacokinetiek vast te stellen van fondaparinux bij
kinderen met diep veneuze trombose
In een open label onderzoek kregen 24 kinderen (n=10, leeftijd 1 tot ≤ 5 jaar met een gewicht
variërend van 8 tot 20 kg; n=7, leeftijd 6 tot ≤ 12 jaar met een gewicht variërend van 17 tot 47 kg en
n=7, leeftijd 13 tot ≤ 18 jaar met een gewicht variërend van 47 tot 130 kg), gediagnosticeerd met
veneuze trombose, bij de start van het onderzoek fondaparinux toegediend. De meeste patiënten waren
van Spaanse afkomst (67%) en 58% was mannelijk. Er werd eenmaal daags subcutaan fondaparinux
toegediend in een startdosering van 0,1 mg/kg en de dosering werd gecorrigeerd om piek-
fondaparinuxnatriumconcentraties te verkrijgen na 4 uur van 0,5 tot 1 mg/l. De gemiddelde
behandelduur in dit onderzoek bedroeg 3,5 dagen. De meeste patiënten (88%) bereikte de beoogde
fondaparinuxconcentraties bij 4 uur na de eerste dosis fondaparinux.
Bij twee patiënten zijn tijdens het onderzoek bloedingen gerapporteerd. Een van beide patiënten kreeg
een hypertensieve encefalopathie vergezeld van een intracraniële bloeding op dag 5 van de
behandeling, wat resulteerde in het staken van de fondaparinux. Er werd bij een andere patiënt een
kleinere gastrointestinale bloeding gemeld op dag 5 van de behandeling, wat resulteerde in het tijdelik
staken van de fondaparinux. Er kan geen conclusie worden getrokken omtrent klinische werkzaamheid
in dit ongecontroleerde onderzoek.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van natriumfondaparinux is afgeleid van de fondaparinuxplasmaconcentraties
bepaald via de anti-factor Xa activiteit. Alleen fondaparinux kan gebruikt worden voor de ijking van
de anti-X
a
bepaling (de internationale standaarden voor heparine of LMWH zijn niet geschikt voor
deze toepassing). Hierdoor zijn de concentraties van fondaparinux uitgedrukt in milligrammen (mg).
Absorptie
Na subcutane toediening wordt fondaparinux compleet en snel geabsorbeerd (absolute
biobeschikbaarheid 100 %). Na een eenmalige subcutane injectie van fondaparinux 2,5 mg bij jonge
gezonde personen wordt de piekconcentratie in het plasma (gemiddelde C
max
= 0,34 mg/l) twee uur na
toediening bereikt. Plasmaconcentraties van de helft van de gemiddelde C
max
-waarde worden
25 minuten na toediening bereikt.
Bij oudere gezonde personen is na subcutane toediening de farmacokinetiek van fondaparinux lineair
in het bereik van 2 tot 8 mg. Na eenmaal daagse toediening worden steady state plasmaspiegels bereikt
na drie tot vier dagen met een 1,3-voudige toename in C
max
en AUC.
62
Na behandeling met fondaparinux 2,5 mg eenmaal daags van patiënten die een
heupvervangingsoperatie ondergingen, waren de berekende gemiddelde (CV%) steady state
farmacokinetische parameters van fondaparinux als volgt: C
max
(mg/l) – 0,39 (31 %), T
max
(h) – 2,8
\(18 %) en C
min
(mg/l) – 0,14 (56 %). Bij patiënten met een heupfractuur zijn, geassocieerd aan hun
hogere leeftijd, de steady state fondaparinuxplasmaconcentraties als volgt: C
max
(mg/l) – 0,50 (32 %),
C
min
(mg/l) – 0,19 (58 %).
Bij de behandeling van DVT en PE waarbij de patiënten fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht
< 50 kg), 7,5 mg (lichaamsgewicht 50-100 kg inclusief) en 10 mg (lichaamsgewicht > 100 kg)
eenmaal per dag krijgen, bieden de volgens het lichaamsgewicht aangepaste doses een vergelijkbare
blootstelling over alle gewichtscategorieën. De berekende gemiddelde (CV%) steady state
farmacokinetische parameters van fondaparinux bij patiënten met VTE die het voorgestelde
dosisschema van fondaparinux eenmaal per dag krijgen, zijn: C
max
(mg/l) - 1,41 (23 %), T
max
(h) – 2,4
(8%) en C
min
(mg/l) - 0,52 (45 %). De bijhorende 5
e
en 95
ste
percentielen zijn respectievelijk, 0,97 and
1,92 voor C
max
(mg/l) and 0,24 and 0,95 voor C
min
(mg/l).
Distributie
Het distributievolume van fondaparinux is beperkt (7-11 liter). Fondaparinux wordt
in vitro
grotendeels en specifiek gebonden aan het antitrombineeiwit, met een dosisafhankelijke
plasmaconcentratiebinding (98,6 % tot 97,0 % in de concentratierange van 0,5 tot 2 mg/l).
Fondaparinux bindt niet significant aan andere plasma-eiwitten, inclusief plaatjesfactor 4 (PF4).
Aangezien fondaparinux zich niet significant bindt aan andere plasma-eiwitten dan antitrombine, zijn
er geen interacties te verwachten van fondaparinux met andere geneesmiddelen door verdringing van
de eiwitbinding.
Biotransformatie
Hoewel niet volledig geëvalueerd, zijn er geen aanwijzingen dat fondaparinux wordt gemetaboliseerd
en zijn er in het bijzonder geen aanwijzingen voor de vorming van actieve metabolieten.
Fondaparinux remt de CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of
CYP3A4)
in vitro
niet. Derhalve is het niet te verwachten dat fondaparinux
in vivo
interfereert met
andere geneesmiddelen door inhibitie van CYP-gemedieerd metabolisme.
Eliminatie
De eliminatiehalfwaardetijd (t
½
) is ongeveer 17 uur bij gezonde jonge personen en ongeveer 21 uur bij
gezonde, oudere personen. Fondaparinux wordt door de nieren voor 64-77% uitgescheiden als
onveranderde verbinding.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
- Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over pediatrische patiënten (zie rubriek
5.1).
Oudere patiënten
- De nierfunctie kan verminderen met de leeftijd en daardoor kan de
uitscheidingscapaciteit van fondaparinux verminderd zijn bij ouderen. Bij patiënten > 75 jaar die een
orthopedische ingreep ondergingen en die fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags toegediend kregen,
was de geschatte plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager dan bij patiënten < 65 jaar. Een vergelijkbaar
patroon wordt waargenomen bij patiënten die behandeld worden voor DVT en PE.
Nierinsufficiëntie
- Vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring >
80 ml/min) die een orthopedische ingreep ondergingen en die fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags
toegediend kregen, is de plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager bij patiënten met een geringe
vermindering van de nierfunctie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) en gemiddeld twee keer lager bij
patiënten met een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30 tot 50 ml/min). Bij ernstige
nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) is de plasmaklaring ongeveer vijf keer lager dan bij
63
een normale nierfunctie. De bijbehorende terminale halfwaardetijden waren 29 uur bij patiënten met
matige en 72 uur bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Een vergelijkbaar patroon wordt
waargenomen bij patiënten die behandeld worden voor DVT en PE.
Lichaamsgewicht
- De plasmaklaring van fondaparinux neemt toe met het lichaamsgewicht (9 %
toename per 10 kg).
Geslacht
- Er zijn geen geslachtsgebonden verschillen gevonden na correctie voor het
lichaamsgewicht.
Ras
- Mogelijke farmacokinetische verschillen als gevolg van verschillen in ras zijn niet prospectief
onderzocht. Studies gedaan bij gezonde Aziatische (Japanse) personen lieten echter geen veranderd
farmacokinetisch profiel zien vergeleken met gezonde blanke personen. Zo werden evenmin
verschillen in plasmaklaring gevonden tussen zwarte en blanke patiënten die een orthopedische
operatie ondergingen.
Leverinsufficiëntie
- Na een enkele, subcutane dosis fondaparinux bij personen met een matige
leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B), waren de totale (gebonden en ongebonden) C
max
en AUC
verlaagd met respectievelijk 22 % en 39 % vergeleken met personen met een normale leverfunctie. De
lage plasmaconcentraties fondaparinux werden veroorzaakt door een afgenomen binding aan ATIII
secundair aan de verlaagde ATIII plasmaconcentraties bij personen met een leverinsufficiëntie en
daarom resulterend in een toegenomen renale klaring van fondaparinux. Als gevolg hiervan is de
verwachting dat de ongebonden fondaparinux concentraties onveranderd zullen zijn bij patiënten met
een milde tot matige leverinsufficiëntie. Vandaar dat op basis van de farmacokinetiek geen
dosisaanpassing nodig is.
De farmacokinetiek van fondaparinux is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie en genotoxiciteit. De
toxiciteit bij herhaalde dosering en de reproductietoxiciteit hebben geen speciaal risico aangetoond,
maar gaven geen voldoende documentatie voor veiligheidsmarges vanwege een te geringe
blootstelling in diersoorten.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride
Water voor injecties
Zoutzuur
Natriumhydroxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
3 jaar
Houdbaarheid
64
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25
°
C. Niet in de vriezer bewaren.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Type I glas. De cilinder (1 ml) is voorzien van een 27 gauge x 12,7 mm naald en zijn afgesloten met
een chlorobutyl elastomeer zuigerdopje.
Arixtra 10 mg/0,8 ml is verkrijgbaar in verpakkingen van 2, 7, 10 en 20 voorgevulde spuiten. Er zijn
twee verschillende soorten spuiten:
•
spuit met een violetkleurige zuiger en een automatische beveiliging
•
spuit met een violetkleurige zuiger en een handmatige beveiliging
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De subcutane injectie wordt op dezelfde wijze toegediend als met een klassieke spuit.
Parenterale oplossingen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes of
verkleuring.
Instructies voor zelftoediening zijn opgenomen in de bijsluiter.
Het naaldbeveiligingssysteem van Arixtra voorgevulde spuiten is ontworpen om te voorkomen dat
men zich na de injectie aan de naald kan prikken.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Dit geneesmiddel is bestemd voor eenmalig gebruik.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Ierland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/206/015-017, 020
EU/1/02/206/031
EU/1/02/206/032
EU/1/02/206/035
65
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 maart 2002
Datum van laatste verlenging: 21 maart 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
66
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
D.
67
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Aspen Notre Dame de Bondeville
1, rue de l’Abbaye
F-76960 Notre Dame de Bondeville
Frankrijk
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR’s)
•
De vergunninghouder dient voor dit geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen in, overeenkomstig
de vereisten zoals uiteengezet in de lijst van uniale referentiedata en indieningsfrequenties voor
periodieke veiligheidsverslagen (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107 quater, onder punt
7 van Richtlijn 2001/83/EG. Deze lijst is gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP - risicobeheerplan)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-updates.
Een RMP-update wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de RMP-update
samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.
68
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
69
A. ETIKETTERING
70
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENSTE DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arixtra 1,5 mg/0,3 ml oplossing voor injectie
natriumfondaparinux
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een voorgevulde spuit (0,3 ml) bevat 1,5 mg natriumfondaparinux.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: natriumchloride, water voor injecties, zoutzuur, natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie, 2 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 7 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 10 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 20 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 2 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
Oplossing voor injectie, 10 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
Oplossing voor injectie, 20 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Het harde beschermkapje van de naald bevat latex. Kan ernstige allergische reacties geven.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: {maand/jaar}
71
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25
°
C. Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/206/005 – 2 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/006 – 7 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/007 – 10 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/008 – 20 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/024 – 2 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
EU/1/02/206/025 – 10 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
EU/1/02/206/026 – 20 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
13.
LOT:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
arixtra 1,5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
72
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
73
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Arixtra 1,5 mg/0,3 ml injectie
fondaparinux Na
SC
2.
3.
EXP.:
4.
LOT:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
BATCHNUMMER
WIJZE VAN TOEDIENING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
74
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENSTE DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arixtra 2,5 mg/0,5 ml oplossing voor injectie
natriumfondaparinux
3.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een voorgevulde spuit (0,5 ml) bevat 2,5 mg natriumfondaparinux.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: natriumchloride, water voor injecties, zoutzuur, natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie, 2 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 7 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 10 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 20 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 2 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
Oplossing voor injectie, 10 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
Oplossing voor injectie, 20 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Het harde beschermkapje van de naald bevat latex. Kan ernstige allergische reacties geven.
8.
EXP.:
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
75
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25
°
C. Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/206/001 – 2 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/002 – 7 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/003 – 10 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/004 – 20 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/021 – 2 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
EU/1/02/206/022 – 10 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
EU/1/02/206/023 – 20 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
13.
LOT:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
arixtra 2,5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
76
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
77
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Arixtra 2,5 mg/0,5 ml injectie
fondaparinux Na
SC/IV
2.
3.
EXP.:
4.
LOT:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
BATCHNUMMER
WIJZE VAN TOEDIENING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
78
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENSTE DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arixtra 5 mg/0,4 ml oplossing voor injectie
natriumfondaparinux
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een voorgevulde spuit (0,4 ml) bevat 5 mg natriumfondaparinux.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: natriumchloride, water voor injecties, zoutzuur, natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie, 2 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 7 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 10 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 20 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 2 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
Oplossing voor injectie, 10 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
Oplossing voor injectie, 20 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Lichaamsgewicht onder de 50 kg.
Het harde beschermkapje van de naald bevat latex. Kan ernstige allergische reacties geven.
79
8.
EXP.:
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25
°
C. Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/206/009 – 2 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/010 – 7 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/011 – 10 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/018 – 20 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/027 – 2 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
EU/1/02/206/028 – 10 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
EU/1/02/206/033 – 20 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
13.
LOT:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
arixtra 5 mg
80
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
81
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Arixtra 5 mg/0,4 ml injectie
fondaparinux Na
SC
2.
3.
EXP.:
4.
LOT:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
BATCHNUMMER
WIJZE VAN TOEDIENING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
82
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENSTE DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arixtra 7,5 mg/0,6 ml oplossing voor injectie
natriumfondaparinux
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een voorgevulde spuit (0,6 ml) bevat 7,5 mg natriumfondaparinux.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: natriumchloride, water voor injecties, zoutzuur, natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie, 2 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 7 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 10 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 20 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 2 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
Oplossing voor injectie, 10 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
Oplossing voor injectie, 20 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Lichaamsgewicht van 50 tot 100 kg.
Het harde beschermkapje van de naald bevat latex. Kan ernstige allergische reacties geven.
83
8.
EXP.:
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25
°
C. Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/206/012 – 2 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/013 – 7 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/014 – 10 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/019 – 20 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/029 – 2 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
EU/1/02/206/030 – 10 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
EU/1/02/206/034 – 20 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
13.
LOT:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
arixtra 7,5 mg
84
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
85
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Arixtra 7,5 mg/0,6 ml injectie
fondaparinux Na
SC
2.
3.
EXP.:
4.
LOT:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
BATCHNUMMER
WIJZE VAN TOEDIENING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
86
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENSTE DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arixtra 10 mg/0,8 ml oplossing voor injectie
natriumfondaparinux
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een voorgevulde spuit (0,8 ml) bevat 10 mg natriumfondaparinux.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: natriumchloride, water voor injecties, zoutzuur, natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie, 2 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 7 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 10 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 20 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 2 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
Oplossing voor injectie, 10 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
Oplossing voor injectie, 20 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Lichaamsgewicht boven de 100 kg.
Het harde beschermkapje van de naald bevat latex. Kan ernstige allergische reacties geven.
87
8.
EXP.:
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25
°
C. Niet in de vriezer bewaren.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/206/015 – 2 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/016 – 7 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/017 – 10 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/020 – 20 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/031 – 2 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
EU/1/02/206/032 – 10 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
EU/1/02/206/035 – 20 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
13.
LOT:
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
arixtra 10 mg
88
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
89
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Arixtra 10 mg/0,8 ml injectie
fondaparinux Na
SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP.:
4.
LOT:
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BATCHNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
90
B. BIJSLUITER
91
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Arixtra 1,5 mg/0,3 ml oplossing voor injectie
natriumfondaparinux
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
•
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
•
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
•
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
•
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Arixtra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Arixtra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Arixtra is een geneesmiddel dat helpt om de vorming van bloedstolsels in bloedvaten te
voorkomen
(een
antitrombotisch middel).
Arixtra bevat een synthetische stof genaamd natriumfondaparinux. Deze stof remt de werking van
stollingsfactor Xa (“tien-A”) in het bloed, waardoor de vorming van ongewenste bloedstolsels
(trombose) in de bloedvaten wordt tegengegaan.
Arixtra wordt gebruikt om:
•
de vorming van bloedstolsels in de bloedvaten van benen of longen te voorkomen in de periode
na een orthopedische operatie, zoals een heup- of knie-operatie of na een buikoperatie
•
de vorming van bloedstolsels te voorkomen tijdens en kort na een periode van beperkte
beweeglijkheid door een acute ziekte
•
bloedstolsels te behandelen in bloedvaten die vlak onder de oppervlakte van de huid in de benen
liggen (oppervlakkige
veneuze trombose)
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch
voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
•
U heeft een ernstige bloeding.
•
U heeft een bacteriële hartinfectie.
•
U heeft een zeer ernstige nierziekte.
→
Neem contact op met uw arts
als u denkt dat één van bovenstaande punten op u van toepassing is.
Indien dit het geval is, dient u Arixtra
niet
te gebruiken.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
92
als u ooit complicaties heeft gehad tijdens een behandeling met heparine of heparine-
achtige geneesmiddelen, met als gevolg een daling in het aantal bloedlichaampjes
(heparine-geïnduceerde trombocytopenie)
•
als u een verhoogde kans op ongecontroleerde bloedingen
(hemorragie)
heeft,
zoals bij:
-
een maagzweer
-
bloedstollingsstoornissen
- een recente
hersenbloeding
(intracraniale
bloeding)
- een
recente operatie
aan de hersenen, wervelkolom of ogen
•
als u een ernstige leverziekte heeft
•
als u een nierziekte heeft
•
als u 75 jaar of ouder bent
•
als u minder dan 50 kg weegt
→
Vertel het uw arts
als één van de bovenstaande gevallen op u van toepassing is.
•
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Arixtra is niet onderzocht voor gebruik bij kinderen en jongeren onder de 17 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Arixtra nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt kopen. Sommige
andere geneesmiddelen kunnen de manier waarop Arixtra werkt beïnvloeden of kunnen worden
beïnvloed door Arixtra.
Zwangerschap en borstvoeding
Arixtra mag niet worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen tenzij het absoluut noodzakelijk is.
Het wordt niet aangeraden borstvoeding te geven tijdens de behandeling met Arixtra. Bent u
zwanger,
denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u
borstvoeding?
Neem dan contact op met
uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Arixtra bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 23 mg natrium per dosering en is derhalve nagenoeg natriumvrij.
Arixtra voorgevulde spuit bevat latex
Het harde beschermkapje van de voorgevulde spuit bevat latex dat allergische reacties kan geven bij
personen die overgevoelig zijn voor latex.
→
Vertel uw arts
als u allergisch bent voor latex voordat u met Arixtra wordt behandeld.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is 2,5 mg eenmaal per dag, elke dag op ongeveer dezelfde tijd
geïnjecteerd.
Indien u aan een nierziekte lijdt, kan de dosis worden verminderd tot 1,5 mg eenmaal per dag.
Hoe wordt Arixtra toegediend?
•
Arixtra wordt toegediend via een injectie onder de huid (subcutaan) in een huidplooi onderin de
buikstreek. De spuiten zijn voorgevuld met precies de juiste dosering die u nodig hebt. Er zijn
verschillende spuiten voor de doseringen van 2,5 mg en 1,5 mg.
Zie voor de stapsgewijze
instructies verderop in deze bijsluiter.
•
Injecteer Arixtra
niet
in een spier.
93
Hoe lang moet u Arixtra gebruiken?
U moet Arixtra net zo lang gebruiken als uw arts het u heeft voorgeschreven, aangezien Arixtra het
ontstaan van een ernstige complicatie voorkomt.
Heeft u te veel van dit middel geïnjecteerd?
Neem zo snel mogelijk voor advies contact op met uw arts of apotheker omdat er een verhoogde kans
op een bloeding bestaat.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
•
Injecteer de dosering direct als u eraan denkt. Injecteer geen dubbele dosis om een
vergeten dosis in te halen.
•
Raadpleeg uw arts of apotheker
als u twijfelt wat u moet doen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet zonder overleg met het gebruik van Arixtra
Als u de behandeling stopt voordat uw arts dat heeft gezegd, dan heeft u een kans op het ontwikkelen
van een bloedstolsel in een bloedvat van uw been of longen.
Licht uw arts of apotheker in voordat u
stopt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Aandoeningen waar u op moet letten
Ernstige allergische reacties (anafylaxie):
Deze zijn zeer zeldzaam bij mensen (tot 1 op de 10.000)
die Arixtra gebruiken. De symptomen bestaan uit:
•
zwellingen, soms van het gezicht en de mond (angio-oedeem), die het slikken en
ademen bemoeilijken
•
flauwvallen.
➔
Waarschuw onmiddellijk een arts
als u deze symptomen krijgt.
Stop met het gebruik van
Arixtra.
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen optreden bij
minder dan 1 op de 10 mensen
die met Arixtra behandeld worden.
•
bloeding
(bijvoorbeeld op de plek van de operatie, door een bestaande maagzweer, een
bloedneus of bloedend tandvlees)
•
bloedarmoede
(een verlaging van het aantal rode bloedcellen)
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen optreden bij
minder dan 1 op de 100 mensen
die met Arixtra behandeld worden.
•
blauwe plekken of zwelling (oedeem)
•
zich ziek voelen of overgeven (misselijkheid of
braken)
•
pijn op de borst
•
buiten adem zijn
•
uitslag of jeukende huid
•
verlies van wondvocht uit de operatiewond
•
koorts
•
afname of toename van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die nodig zijn voor de
bloedstolling)
•
toename van sommige stoffen (enzymen) die door de lever worden gemaakt
94
Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen optreden bij
minder dan 1 op de 1.000 mensen
die met Arixtra behandeld worden.
•
allergische reactie (waaronder jeuk, zwelling, huiduitslag)
•
inwendige bloeding in hersenen of buik
•
angst of verwarring
•
hoofdpijn
•
flauwvallen of duizeligheid, lage bloeddruk
•
sufheid of moeheid
•
blozen
•
hoesten
•
pijn in de benen of pijn in de maag
•
diarree of verstopping
•
spijsverteringsstoornis
•
wondinfectie
•
toename van bilirubine in het bloed (een stof die door de lever wordt gemaakt)
•
afname van het kaliumgehalte in het bloed
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
•
•
•
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Bewaren beneden 25°C. Niet in de vriezer bewaren.
Arixtra hoeft niet gekoeld bewaard te worden.
Gebruik dit geneesmiddel niet
•
na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket en de verpakking. Daar staat
een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum
•
als u deeltjes constateert in de oplossing of als de oplossing is verkleurd
•
als u constateert dat de spuit is beschadigd
•
als u het harde beschermkapje van de naald van de spuit heeft verwijderd en de spuit niet
meteen gebruikt
Wegwerpen van spuiten:
Spoel geneesmiddelen of spuiten niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak.
Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op
een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
De werkzame stof in dit middel is 1,5 mg natriumfondaparinux in 0,3 ml oplossing voor
injectie.
•
De andere stoffen in dit middel zijn natriumchloride, water voor injectie en zoutzuur en/of
natriumhydroxide om de pH in te stellen (zie rubriek 2).
Arixtra bevat geen enkel dierlijk product.
95
Hoe ziet Arixtra eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Arixtra is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie. Het wordt geleverd in een voorgevulde
spuit voor eenmalig gebruik, met een veiligheidssysteem dat dient te voorkomen dat iemand zich na
gebruik per ongeluk aan de naald zou prikken. Het is verkrijgbaar in verpakkingen van 2, 7, 10 en 20
voorgevulde spuiten (het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden
gebracht).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Mylan IRE Healthcare Limited, Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13,
Ierland.
Fabrikant:
Aspen Notre Dame de Bondeville, 1 rue de l’Abbaye, F-76960 Notre Dame de Bondeville, Frankrijk.
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
96
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Mylan EPD bvba/sprl
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
България
Майла½ ЕООД
Тел: +359 2 44 55 400
Česká republika
Mylan Healthcare CZ s.r.o.
Tel: + 420 222 004 400
Danmark
Viatris ApS
Tel: +45 28 11 69 32
Deutschland
Mylan Healthcare GmbH
Tel: +49 800 0700 800
Eesti
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Tel: + 372 6363 052
Ελλάδα
BGP ΠΡΟΪΟΝΤΑ Μ.Ε.Π.Ε.
Τηλ: +30 210 9891 777
España
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
Tel: +34 900 102 712
France
Viatris Santé
Tél.: + 33 (0)4 37 25 75 00
Hrvatska
Mylan Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 23 50 599
Ireland
Mylan Ireland Limited
Tel: +353 1 8711600
Ísland
Icepharma hf
Simi: +354 540 8000
Italia
Mylan Italia S.r.l.
Tel: + 39 02 612 46921
Lietuva
Mylan Healthcare UAB
Tel: +370 5 205 1288
Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bvba/sprl
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Magyarország
Mylan EPD Kft
Tel: + 36 1 465 2100
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: + 356 21 22 01 74
Nederland
Mylan Healthcare BV
Tel: +31 (0)20 426 3300
Norge
Viatris AS
Tel: + 47 66 75 33 00
Österreich
Mylan Österreich GmbH
Tel: +43 1 86390
Polska
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 546 64 00
Portugal
BGP Products, Unipessoal, Lda.
Tel: + 351 21 412 72 56
România
BGP Products SRL
Tel: +40 372 579 000
Slovenija
Mylan Healthcare d.o.o.
Tel: + 386 1 23 63 180
Slovenská republika
Mylan s.r.o.
Tel: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tel: +358 20 720 9555
97
Κύπρος
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Τηλ: +357 2220 7700
Latvija
Mylan Healthcare SIA
Tel: +371 676 055 80
Sverige
Mylan AB
Tel: + 46 855 522 750
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan IRE Healthcare Limited
+353 18711600
98
Verschillende soorten veiligheidsspuiten
Er zijn twee verschillende soorten veiligheidsspuiten in gebruik voor Arixtra die zijn ontworpen om te
voorkomen dat men zich na de injectie aan de naald kan prikken. Eén soort spuit heeft een
automatisch
naaldbeveiligingssysteem en de andere soort heeft een
handmatig
naaldbeveiligingssysteem.
Onderdelen van veiligheidsspuit
Hard beschermkapje van de naald
Zuiger
Vingergreep
Beschermhuls
Foto 1.
Veiligheidsspuit met een
automatisch
naaldbeveiligingssysteem
Foto 2.
Spuit met een
handmatig
naaldbeveiligingssysteem
Foto 3.
Spuit met een
handmatig
naaldbeveiligingssysteem waarbij de
beschermhuls over de naald wordt getrokken
NA
GEBRUIK
99
STAPSGEWIJZE INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK VAN ARIXTRA
Instructies voor gebruik
Deze instructies gelden voor beide soorten spuiten (automatisch en handmatig
naaldbeveiligingssysteem). Eventuele verschillen in instructies zijn duidelijk aangegeven.
1. Was uw handen goed
met water en zeep. Afdrogen met een handdoek.
2. Haal de spuit uit de verpakking en controleer of:
•
de vervaldatum niet is verstreken
•
de oplossing helder en kleurloos is en geen deeltjes bevat
•
de spuit niet geopend of beschadigd is
3. Ga zitten of liggen in een comfortabele positie.
Kies een plaats onderin de buikstreek, ten minste 5 cm onder
de navel (tekening
A).
Wissel voor elke injectie de linker en rechter zijde
van de
onderste buikstreek af. Hiermee vermindert u het ongemak op
de injectieplaats. Als een injectie onderin de buikstreek niet
mogelijk is, raadpleeg dan uw verpleegkundige of arts voor
instructies.
4. Maak de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
Tekening A
5. Verwijder het harde beschermkapje van de naald
door
eerst te draaien (Tekening
B1)
en deze dan in een rechte lijn
van de spuit af te trekken (Tekening
B2).
Gooi het harde beschermkapje weg.
Let op
•
Raak de naald niet aan
en laat deze nergens mee in
contact komen vóór de injectie.
•
De aanwezigheid van een luchtbel in de spuit is normaal.
Probeer niet deze luchtbel te verwijderen vóór de
injectie
- u kunt wat geneesmiddel verliezen als u dit doet.
Tekening B1
Tekening B2
100
6. Knijp voorzichtig in de schoongemaakte huid om een
plooi te krijgen.
Houd de huidplooi tussen duim en
wijsvinger gedurende de hele injectie (Tekening
C).
Tekening C
7. Houd de spuit goed vast aan de vingergreep.
Steek de naald in zijn volle lengte in een rechte hoek in de
huidplooi (Tekening
D).
Tekening D
8. Injecteer de GEHELE inhoud van de spuit door de
zuiger zover mogelijk in te duwen
(Tekening
E).
Spuit met automatisch naaldbeveiligingssysteem
9. Laat de zuiger los
en de naald zal automatisch uit de huid
komen en in de beschermhuls terugschieten, waarna de spuit
permanent geblokkeerd is (Tekening
F).
Tekening E
Spuit met handmatig naaldbeveiligingssysteem
9.
Houd de spuit na injectie met één hand vast aan de
beschermhuls, houd met de andere hand de vingergreep vast
en trek de spuit krachtig terug. Hierdoor laat de beschermhuls
los. Schuif de beschermhuls over de spuit tot de beschermhuls
over de naald vastzit. Dit is te zien op Foto
3
aan het begin
van deze instructies.
Tekening F
Gooi de gebruikte spuit niet weg met het huishoudelijk afval.
Gooi deze weg volgens instructies
van uw arts of apotheker.
101
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Arixtra 2,5 mg/0,5 ml oplossing voor injectie
natriumfondaparinux
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
•
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
•
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
•
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
•
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Arixtra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Arixtra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Arixtra is een geneesmiddel dat helpt om de vorming van bloedstolsels in bloedvaten te
voorkomen
(een
antitrombotisch middel).
Arixtra bevat een synthetische stof genaamd natriumfondaparinux. Deze stof remt de werking van
stollingsfactor Xa (“tien-A”) in het bloed, waardoor de vorming van ongewenste bloedstolsels
(trombose) in de bloedvaten wordt tegengegaan.
Arixtra wordt gebruikt om:
•
de vorming van bloedstolsels in de bloedvaten van benen of longen te voorkomen in de periode
na een orthopedische operatie, zoals een heup- of knie-operatie of na een buikoperatie
•
de vorming van bloedstolsels te voorkomen tijdens en kort na een periode van beperkte
beweeglijkheid door een acute ziekte
•
bepaalde soorten hartaanvallen en ernstige angina (pijn veroorzaakt door een vernauwing van de
slagaders in het hart) te behandelen
•
bloedstolsels te behandelen in bloedvaten die vlak onder de oppervlakte van de huid in de benen
liggen (oppervlakkige
veneuze trombose)
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch
voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
•
U heeft een ernstige bloeding.
•
U heeft een bacteriële hartinfectie.
•
U heeft een zeer ernstige nierziekte.
→ Neem contact op met uw arts
als u denkt dat één van bovenstaande punten op u van toepassing is.
Indien dit het geval is, dient u Arixtra
niet
te gebruiken.
102
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
•
als u ooit complicaties heeft gehad tijdens een behandeling met heparine of heparine-
achtige geneesmiddelen, met als gevolg een daling in het aantal bloedlichaampjes
(heparine-geïnduceerde trombocytopenie)
•
als u een verhoogde kans op ongecontroleerde bloedingen
(hemorragie)
heeft,
zoals bij:
-
een maagzweer
-
bloedstollingsstoornissen
- een recente
hersenbloeding
(intracraniale
bloeding)
- een
recente operatie
aan de hersenen, wervelkolom of ogen
•
als u een ernstige leverziekte heeft
•
als u een nierziekte heeft
•
als u 75 jaar of ouder bent
•
als u minder dan 50 kg weegt
→ Vertel het uw arts
als één van bovenstaande gevallen op u van toepassing is.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Arixtra is niet onderzocht voor gebruik bij kinderen en jongeren onder de 17 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Arixtra nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt kopen. Sommige
andere geneesmiddelen kunnen de manier waarop Arixtra werkt beïnvloeden of kunnen worden
beïnvloed door Arixtra.
Zwangerschap en borstvoeding
Arixtra mag niet worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen tenzij het absoluut noodzakelijk is.
Het wordt niet aangeraden borstvoeding te geven tijdens de behandeling met Arixtra.
Bent u
zwanger,
denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u
borstvoeding,
vraag dan
uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken.
Arixtra bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 23 mg natrium per dosering en is derhalve nagenoeg natriumvrij.
Arixtra voorgevulde spuit kan latex bevatten
Het harde beschermkapje van de voorgevulde spuit bevat latex dat allergische reacties kan geven bij
personen die overgevoelig zijn voor latex.
→
Vertel uw arts
als u allergisch bent voor latex voordat u met Arixtra wordt behandeld.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is 2,5 mg eenmaal per dag, elke dag op ongeveer dezelfde tijd
geïnjecteerd.
Indien u aan een nierziekte lijdt, kan de dosis worden verminderd tot 1,5 mg eenmaal per dag.
Hoe wordt Arixtra toegediend?
•
Arixtra wordt toegediend via een injectie onder de huid (subcutaan) in een huidplooi onderin de
buikstreek. De spuiten zijn voorgevuld met precies de juiste dosering die u nodig hebt. Er zijn
verschillende spuiten voor de doseringen van 2,5 mg en 1,5 mg.
Zie voor de stapsgewijze
instructies verderop in deze bijsluiter.
Om sommige soorten hartaanvallen te behandelen, kan
een arts u de eerste dosering in een ader toedienen (intraveneus).
103
•
Injecteer Arixtra
niet
in een spier.
Hoe lang moet u Arixtra gebruiken?
U moet Arixtra net zo lang gebruiken als uw arts het u heeft voorgeschreven, aangezien Arixtra het
ontstaan van een ernstige complicatie voorkomt.
Heeft u te veel van dit middel geïnjecteerd?
Neem zo snel mogelijk voor advies contact op met uw arts of apotheker omdat er een verhoogde kans
op een bloeding bestaat.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
•
Injecteer de dosering direct als u eraan denkt. Injecteer geen dubbele dosis om een
vergeten dosis in te halen.
•
Raadpleeg uw arts of apotheker
als u twijfelt wat u moet doen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet zonder overleg met het gebruik van Arixtra
Als u de behandeling stopt voordat uw arts dat heeft gezegd, dan heeft u een kans op het ontwikkelen
van een bloedstolsel in een bloedvat van uw been of longen.
Licht uw arts of apotheker in voordat u
stopt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Aandoeningen waar u op moet letten
Ernstige allergische reacties (anafylaxie):
Deze zijn zeer zeldzaam bij mensen (tot 1 op de 10.000)
die Arixtra gebruiken. De symptomen bestaan uit:
•
zwellingen, soms van het gezicht en de mond (angio-oedeem), die het slikken en
ademen bemoeilijken
•
flauwvallen.
➔
Waarschuw onmiddellijk een arts
als u deze symptomen krijgt.
Stop met het gebruik van
Arixtra.
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen optreden bij
minder dan 1 op de 10 mensen
die met Arixtra behandeld worden.
•
bloeding
(bijvoorbeeld op de plek van de operatie, door een bestaande maagzweer, een
bloedneus of bloedend tandvlees)
•
bloedarmoede
(een verlaging van het aantal rode bloedcellen)
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen optreden bij
minder dan 1 op de 100 mensen
die met Arixtra behandeld worden
•
blauwe plekken of zwelling (oedeem)
•
zich ziek voelen of overgeven (misselijkheid of
braken)
•
pijn op de borst
•
buiten adem zijn
•
uitslag of jeukende huid
•
verlies van wondvocht uit een operatiewond
•
koorts
104
•
•
afname of toename van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die nodig zijn voor de
bloedstolling)
toename van sommige stoffen (enzymen) die door de lever worden gemaakt
Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen optreden bij
minder dan 1 op de 1.000 personen
die met Arixtra behandeld worden
•
allergische reactie (waaronder jeuk, zwelling, huiduitslag)
•
inwendige bloeding in hersenen of buik
•
angst of verwarring
•
hoofdpijn
•
flauwvallen of duizeligheid, lage bloeddruk
•
sufheid of moeheid
•
blozen
•
hoesten
•
pijn in de benen of pijn in de maag
•
diarree of verstopping
•
spijsverteringsstoornis
•
wondinfectie
•
toename van bilirubine in het bloed (een stof die door de lever wordt gemaakt)
•
afname van het kaliumgehalte in het bloed
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
•
•
•
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
Bewaren beneden 25°C. Niet in de vriezer bewaren
Arixtra hoeft niet gekoeld bewaard te worden.
Gebruik dit geneesmiddel niet
•
na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket en de verpakking. Daar staat
een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum
•
als u deeltjes constateert in de oplossing of als de oplossing is verkleurd
•
als u constateert dat de spuit is beschadigd
•
als u het harde beschermkapje van de naald van een spuit heeft verwijderd en de spuit niet
meteen gebruikt
Wegwerpen van spuiten:
Spoel geneesmiddelen of spuiten niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak.
Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op
een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
De werkzame stof in dit middel is 2,5 mg natriumfondaparinux in 0,5 ml oplossing voor
injectie.
De andere stoffen in dit middel zijn natriumchloride, water voor injectie en zoutzuur en/of
natriumhydroxide om de pH in te stellen.
105
Arixtra bevat geen enkel dierlijk product.
Hoe ziet Arixtra eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Arixtra is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie. Het wordt geleverd in een voorgevulde
spuit voor eenmalig gebruik, met een veiligheidssysteem dat dient te voorkomen dat iemand zich na
gebruik per ongeluk aan de naald zou prikken. Het is verkrijgbaar in verpakkingen van 2, 7, 10 en 20
voorgevulde spuiten (het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden
gebracht).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Mylan IRE Healthcare Limited, Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13,
Ierland.
Fabrikant:
Aspen Notre Dame de Bondeville, 1 rue de l’Abbaye, F-76960 Notre Dame de Bondeville, Frankrijk.
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
106
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Mylan EPD bvba/sprl
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
България
Майла½ ЕООД
Тел: +359 2 44 55 400
Česká republika
Mylan Healthcare CZ s.r.o.
Tel: + 420 222 004 400
Danmark
Viatris ApS
Tel: +45 28 11 69 32
Deutschland
Mylan Healthcare GmbH
Tel: +49 800 0700 800
Eesti
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Tel: + 372 6363 052
Ελλάδα
BGP ΠΡΟΪΟΝΤΑ Μ.Ε.Π.Ε.
Τηλ: +30 210 9891 777
España
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
Tel: +34 900 102 712
France
Viatris Santé
Tél.: + 33 (0)4 37 25 75 00
Hrvatska
Mylan Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 23 50 599
Ireland
Mylan Ireland Limited
Tel: +353 1 8711600
Ísland
Icepharma hf
Simi: +354 540 8000
Italia
Mylan Italia S.r.l.
Tel: + 39 02 612 46921
Lietuva
Mylan Healthcare UAB
Tel: +370 5 205 1288
Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bvba/sprl
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Magyarország
Mylan EPD Kft
Tel: + 36 1 465 2100
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: + 356 21 22 01 74
Nederland
Mylan Healthcare BV
Tel: +31 (0)20 426 3300
Norge
Viatris AS
Tel: + 47 66 75 33 00
Österreich
Mylan Österreich GmbH
Tel: +43 1 86390
Polska
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 546 64 00
Portugal
BGP Products, Unipessoal, Lda.
Tel: + 351 21 412 72 56
România
BGP Products SRL
Tel: +40 372 579 000
Slovenija
Mylan Healthcare d.o.o.
Tel: + 386 1 23 63 180
Slovenská republika
Mylan s.r.o.
Tel: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tel: +358 20 720 9555
107
Κύπρος
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Τηλ: +357 2220 7700
Latvija
Mylan Healthcare SIA
Tel: +371 676 055 80
Sverige
Mylan AB
Tel: + 46 855 522 750
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan IRE Healthcare Limited
+353 18711600
108
Verschillende soorten veiligheidsspuiten
Er zijn twee verschillende soorten veiligheidsspuiten in gebruik voor Arixtra die zijn ontworpen om te
voorkomen dat men zich na de injectie aan de naald kan prikken. Eén soort spuit heeft een
automatisch
naaldbeveiligingssysteem en de andere soort heeft een
handmatig
naaldbeveiligingssysteem.
Onderdelen van veiligheidsspuit
Hard beschermkapje van de naald
Zuiger
Vingergreep
Beschermhuls
Foto 1.
Veiligheidsspuit met een
automatisch
naaldbeveiligingssysteem
Foto 2.
Spuit met een
handmatig
naaldbeveiligingssysteem
Foto 3.
Spuit met een
handmatig
naaldbeveiligingssysteem waarbij de
beschermhuls over de naald wordt getrokken
NA
GEBRUIK
109
STAPSGEWIJZE INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK VAN ARIXTRA
Instructies voor gebruik
Deze instructies gelden voor beide soorten spuiten (automatisch en handmatig
naaldbeveiligingssysteem). Eventuele verschillen in instructies zijn duidelijk aangegeven.
1. Was uw handen goed
met water en zeep. Afdrogen met een handdoek.
2. Haal de spuit uit de verpakking en controleer of:
•
de vervaldatum niet is verstreken
•
de oplossing helder en kleurloos is en geen deeltjes bevat
•
de spuit niet geopend of beschadigd is
3. Ga zitten of liggen in een comfortabele positie.
Kies een plaats onderin de buikstreek, ten minste 5 cm onder
de navel (Tekening
A).
Wissel voor elke injectie de linker en rechter zijde
van de
onderste buikstreek af. Hiermee vermindert u het ongemak op
de injectieplaats. Als een injectie onderin de buikstreek niet
mogelijk is, raadpleeg dan uw verpleegkundige of arts voor
instructies.
4. Maak de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
Tekening A
5. Verwijder het harde beschermkapje van de naald
door
eerst te draaien (Tekening
B1)
en deze dan in een rechte lijn
van de spuit af te trekken (Tekening
B2).
Gooi het harde beschermkapje weg.
Let op
•
Raak de naald niet aan
en laat deze nergens mee in
contact komen vóór de injectie.
•
De aanwezigheid van een luchtbel in de spuit is normaal.
Probeer niet deze luchtbel te verwijderen vóór de
injectie
- u kunt wat geneesmiddel verliezen als u dit doet.
Tekening B1
Tekening B2
110
6. Knijp voorzichtig in de schoongemaakte huid om een
plooi te krijgen.
Houd de huidplooi tussen duim en
wijsvinger gedurende de hele injectie (Tekening
C).
Tekening C
7. Houd de spuit goed vast aan de vingergreep.
Steek de naald in zijn volle lengte in een rechte hoek in de
huidplooi (Tekening
D).
Tekening D
8. Injecteer de GEHELE inhoud van de spuit door de
zuiger zover mogelijk in te duwen
(Tekening
E).
Spuit met automatisch naaldbeveiligingssysteem
9. Laat de zuiger los
en de naald zal automatisch uit de huid
komen en in de beschermhuls terugschieten, waarna de spuit
permanent geblokkeerd is (Tekening
F).
Tekening E
Spuit met handmatig naaldbeveiligingssysteem
9.
Houd de spuit na injectie met één hand vast aan de
beschermhuls, houd met de andere hand de vingergreep vast
en trek de spuit krachtig terug. Hierdoor laat de beschermhuls
los. Schuif de beschermhuls over de spuit tot de beschermhuls
over de naald vastzit. Dit is te zien op Foto
3
aan het begin
van deze instructies.
Tekening F
Gooi de gebruikte spuit niet weg met het huishoudelijk afval.
Gooi deze weg volgens instructies
van uw arts of apotheker.
111
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Arixtra 5 mg/0,4 ml oplossing voor injectie
Arixtra 7,5 mg/0,6 ml oplossing voor injectie
Arixtra 10 mg/0,8 ml oplossing voor injectie
natriumfondaparinux
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
•
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
•
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
•
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
•
Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Arixtra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Arixtra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Arixtra is een geneesmiddel dat helpt om de vorming van bloedstolsels in bloedvaten te
voorkomen
(een
antitrombotisch middel).
Arixtra bevat een synthetische stof genaamd natriumfondaparinux. Deze stof remt de werking van
stollingsfactor Xa (“tien-A”) in het bloed, waardoor de vorming van ongewenste bloedstolsels
(trombose) in de bloedvaten wordt tegengegaan.
Arixtra wordt gebruikt om volwassenen te behandelen die een bloedklonter hebben in de
bloedvaten van hun benen
(diep
veneuze trombose)
en/of longen
(longembolie).
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch
voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
•
U heeft een ernstige bloeding.
•
U heeft een bacteriële hartinfectie.
•
U heeft een zeer ernstige nierziekte.
→Neem contact op met uw arts als u denkt dat één van bovenstaande punten op u van toepassing is.
Indien dit het geval is, dient u Arixtra
niet
te gebruiken.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
•
als u ooit complicaties heeft gehad tijdens een behandeling met heparine of heparine-
achtige geneesmiddelen, met als gevolg een daling in het aantal bloedlichaampjes
(heparine-geïnduceerde trombocytopenie)
•
als u een verhoogde kans op ongecontroleerde bloedingen
(hemorragie)
heeft,
zoals bij:
112
•
•
•
-
een maagzweer
-
bloedstollingsstoornissen
- een recente
hersenbloeding
(intracraniale
bloeding)
- een
recente operatie
aan de hersenen, wervelkolom of ogen
als u een ernstige leverziekte heeft
als u een nierziekte heeft
als u 75 jaar of ouder bent
→Vertel
het uw arts
als één van bovenstaande gevallen op u van toepassing is.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Arixtra is niet onderzocht voor gebruik bij kinderen en jongeren onder de 17 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Arixtra nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt kopen. Sommige
andere geneesmiddelen kunnen de manier waarop Arixtra werkt beïnvloeden of kunnen worden
beïnvloed door Arixtra.
Zwangerschap en borstvoeding
Arixtra mag niet worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen tenzij absoluut noodzakelijk. Het
wordt niet aangeraden borstvoeding te geven tijdens de behandeling met Arixtra. Bent u
zwanger,
denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u
borstvoeding,
vraag dan uw arts of
apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken.
Arixtra bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 23 mg natrium per dosering en is derhalve nagenoeg natriumvrij.
Arixtra voorgevulde spuit bevat latex
Het harde beschermkapje van de voorgevulde spuit bevat latex dat allergische reacties kan geven bij
personen die overgevoelig zijn voor latex.
→
Vertel uw arts
als u allergisch bent voor latex voordat u met Arixtra wordt behandeld.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddelaltijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw gewicht
Onder 50 kg
Tussen 50 kg en 100 kg
Boven 100 kg
Gebruikelijke dosering
5 mg eenmaal per dag
7,5 mg eenmaal per dag
10 mg eenmaal per dag. Deze dosering kan
worden verlaagd tot 7,5 mg eenmaal per dag
wanneer u een matige nierziekte heeft.
U dient elke dag op ongeveer dezelfde tijd te injecteren.
Hoe wordt Arixtra toegediend?
•
Arixtra wordt toegediend via een injectie onder de huid (subcutaan) in een huidplooi onderin de
buikstreek. De spuiten zijn voorgevuld met precies de juiste dosering die u nodig hebt. Er zijn
verschillende spuiten voor de doseringen van 5 mg, 7,5 mg en 10 mg.
Zie voor de stapsgewijze
instructies verderop in deze bijsluiter.
•
Injecteer Arixtra
niet
in een spier.
Hoe lang moet u Arixtra gebruiken?
113
U moet Arixtra net zo lang gebruiken als uw arts het u heeft voorgeschreven, aangezien Arixtra het
ontstaan van een ernstige complicatie voorkomt.
Heeft u te veel van dit middel geïnjecteerd?
Neem zo snel mogelijk voor advies contact op met uw arts of apotheker omdat er een verhoogde kans
op een bloeding bestaat.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
•
Injecteer de dosering direct als u eraan denkt. Injecteer geen dubbele dosis om een
vergeten dosis in te halen.
•
Raadpleeg uw arts of apotheker
als u twijfelt wat u moet doen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet zonder overleg met het gebruik van Arixtra
Als u de behandeling stopt voordat uw arts dat heeft gezegd, dan heeft u een hogere kans op het
ontwikkelen van een bloedstolsel in een bloedvat van uw been of longen.
Licht uw arts of apotheker
in voordat u stopt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Aandoeningen waar u op moet letten
Ernstige allergische reacties (anafylaxie):
Deze zijn zeer zeldzaam bij mensen (tot 1 op de 10.000)
die Arixtra gebruiken. De symptomen bestaan uit:
•
zwellingen, soms van het gezicht en de mond (angio-oedeem), die het slikken en
ademen bemoeilijken
•
flauwvallen.
➔
Waarschuw onmiddellijk een arts
als u deze symptomen krijgt.
Stop met het gebruik van
Arixtra.
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen optreden bij
minder dan 1 op de 10 mensen
die met Arixtra behandeld worden.
•
bloeding
(bijvoorbeeld op de plek van de operatie, een bestaande maagzweer, een bloedneus,
blauwe plekken)
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen optreden bij
minder dan 1 op de 100 mensen
die met Arixtra behandeld worden.
•
zwelling (oedeem)
•
hoofdpijn
•
pijn
•
zich ziek voelen of overgeven (misselijkheid of
braken)
•
verlaging van het aantal rode bloedcellen (anemie)
•
afname van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die nodig zijn voor de bloedstolling)
•
toename van sommige stoffen (enzymen) die door de lever worden gemaakt
Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen optreden bij
minder dan 1 op de 1.000 mensen
die met Arixtra behandeld worden.
•
allergische reactie (waaronder jeuk, zwelling, huiduitslag)
114
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
inwendige bloeding in hersenen, lever of buik
huiduitslag
duizeligheid
pijn en zwelling op de injectieplaats
toename van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die nodig zijn voor de bloedstolling)
toename van de hoeveelheid niet-eiwitgebonden stikstof in het bloed
pijn in de maag
jeuk
spijsverteringsproblemen (indigestie)
diarree of verstopping
toename van het bilirubine (een stof die wordt aangemaakt door de lever) in het bloed
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
•
•
•
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
Bewaren beneden 25°C. Niet in de vriezer bewaren
Arixtra hoeft niet gekoeld bewaard te worden.
Gebruik dit geneesmiddel niet
•
na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket en de verpakking. Daar staat
een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum
•
als u deeltjes constateert in de oplossing of als de oplossing is verkleurd
•
als u constateert dat de spuit is beschadigd
•
als u het harde beschermkapje van de naald van een spuit heeft verwijderd en de spuit niet
meteen gebruikt
Wegwerpen van spuiten
Spoel geneesmiddelen of spuiten niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak.
Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op
een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is:
•
5 mg natriumfondaparinux in 0,4 ml oplossing voor injectie
•
7,5 mg natriumfondaparinux in 0,6 ml oplossing voor injectie
•
10 mg natriumfondaparinux in 0,8 ml oplossing voor injectie
De andere stoffen in dit middel zijn natriumchloride, water voor injectie en zoutzuur en/of
natriumhydroxide om de pH in te stellen (zie rubriek 2).
Arixtra bevat geen enkel dierlijk product.
Hoe ziet Arixtra eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Arixtra is een heldere en kleurloze tot lichtgele oplossing voor injectie. Het wordt geleverd in een
voorgevulde spuit met een veiligheidssysteem dat dient te voorkomen dat iemand zich na gebruik per
ongeluk aan de naald zou prikken.
115
Het is verkrijgbaar in verpakkingen van 2, 7, 10 en 20 voorgevulde spuiten (het kan voorkomen dat
niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Mylan IRE Healthcare Limited, Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13,
Ierland.
Fabrikant:
Aspen Notre Dame de Bondeville, 1 rue de l’Abbaye, F-76960 Notre Dame de Bondeville, Frankrijk.
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
116
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Mylan EPD bvba/sprl
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
България
Майла½ ЕООД
Тел: +359 2 44 55 400
Česká republika
Mylan Healthcare CZ s.r.o.
Tel: + 420 222 004 400
Danmark
Viatris ApS
Tel: +45 28 11 69 32
Deutschland
Mylan Healthcare GmbH
Tel: +49 800 0700 800
Eesti
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Tel: + 372 6363 052
Ελλάδα
BGP ΠΡΟΪΟΝΤΑ Μ.Ε.Π.Ε.
Τηλ: +30 210 9891 777
España
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
Tel: +34 900 102 712
France
Viatris Santé
Tél.: + 33 (0)4 37 25 75 00
Hrvatska
Mylan Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 23 50 599
Ireland
Mylan Ireland Limited
Tel: +353 1 8711600
Ísland
Icepharma hf
Simi: +354 540 8000
Italia
Mylan Italia S.r.l.
Tel: + 39 02 612 46921
Lietuva
Mylan Healthcare UAB
Tel: +370 5 205 1288
Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bvba/sprl
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Magyarország
Mylan EPD Kft
Tel: + 36 1 465 2100
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: + 356 21 22 01 74
Nederland
Mylan Healthcare BV
Tel: +31 (0)20 426 3300
Norge
Viatris AS
Tel: + 47 66 75 33 00
Österreich
Mylan Österreich GmbH
Tel: +43 1 86390
Polska
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 546 64 00
Portugal
BGP Products, Unipessoal, Lda.
Tel: + 351 21 412 72 56
România
BGP Products SRL
Tel: +40 372 579 000
Slovenija
Mylan Healthcare d.o.o.
Tel: + 386 1 23 63 180
Slovenská republika
Mylan s.r.o.
Tel: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tel: +358 20 720 9555
117
Κύπρος
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Τηλ: +357 2220 7700
Latvija
Mylan Healthcare SIA
Tel: +371 676 055 80
Sverige
Mylan AB
Tel: + 46 855 522 750
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan IRE Healthcare Limited
+353 18711600
118
Verschillende soorten veiligheidsspuiten
Er zijn twee verschillende soorten veiligheidsspuiten in gebruik voor Arixtra die zijn ontworpen om te
voorkomen dat men zich na de injectie aan de naald kan prikken. Eén soort spuit heeft een
automatisch
naaldbeveiligingssysteem en de andere soort heeft een
handmatig
naaldbeveiligingssysteem.
Onderdelen van veiligheidsspuit
Hard beschermkapje van de naald
Zuiger
Vingergreep
Beschermhuls
Foto 1.
Veiligheidsspuit met een
automatisch
naaldbeveiligingssysteem
Foto 2.
Spuit met een
handmatig
naaldbeveiligingssysteem
Foto 3.
Spuit met een
handmatig
naaldbeveiligingssysteem waarbij de
beschermhuls over de naald wordt getrokken
NA
GEBRUIK
119
STAPSGEWIJZE INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK VAN ARIXTRA
Instructies voor gebruik
Deze instructies gelden voor beide soorten spuiten (automatisch en handmatig
naaldbeveiligingssysteem). Eventuele verschillen in instructies zijn duidelijk aangegeven.
1. Was uw handen goed
met water en zeep. Afdrogen met een handdoek.
2. Haal de spuit uit de verpakking en controleer of:
•
de vervaldatum niet is verstreken
•
de oplossing helder en kleurloos is en geen deeltjes bevat
•
de spuit niet geopend of beschadigd is
3. Ga zitten of liggen in een comfortabele positie.
Kies een plaats onderin de buikstreek, ten minste 5 cm onder
de navel (Tekening
A).
Wissel voor elke injectie de linker en rechter zijde
van de
onderste buikstreek af. Hiermee vermindert u het ongemak op
de injectieplaats. Als een injectie onderin de buikstreek niet
mogelijk is, raadpleeg dan uw verpleegkundige of arts voor
instructies.
4. Maak de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
Tekening A
5. Verwijder het harde beschermkapje van de naald
door
eerst te draaien (Tekening
B1)
en deze dan in een rechte lijn
van de spuit af te trekken (Tekening
B2).
Gooi het harde beschermkapje weg.
Let op
•
Raak de naald niet aan
en laat deze nergens mee in
contact komen vóór de injectie.
•
De aanwezigheid van een luchtbel in de spuit is normaal.
Probeer niet deze luchtbel te verwijderen vóór de
injectie
- u kunt wat geneesmiddel verliezen als u dit doet.
Tekening B1
Tekening B2
120
6. Knijp voorzichtig in de schoongemaakte huid om een
plooi te krijgen.
Houd de huidplooi tussen duim en
wijsvinger gedurende de hele injectie (Tekening
C).
Tekening C
7. Houd de spuit goed vast aan de vingergreep.
Steek de naald in zijn volle lengte in een rechte hoek in de
huidplooi (Tekening
D).
Tekening D
8. Injecteer de GEHELE inhoud van de spuit door de
zuiger zover mogelijk in te duwen
(Tekening
E).
Spuit met automatisch naaldbeveiligingssysteem
9. Laat de zuiger los
en de naald zal automatisch uit de huid
komen en in de beschermhuls terugschieten, waarna de spuit
permanent geblokkeerd is (Tekening
F).
Tekening E
Spuit met handmatig naaldbeveiligingssysteem
9.
Houd de spuit na injectie met één hand vast aan de
beschermhuls, houd met de andere hand de vingergreep vast
en trek de spuit krachtig terug. Hierdoor laat de beschermhuls
los. Schuif de beschermhuls over de spuit tot de beschermhuls
over de naald vastzit. Dit is te zien op Foto
3
aan het begin
van deze instructies
Tekening F
Gooi de gebruikte spuit niet weg met het huishoudelijk afval.
Gooi deze weg volgens instructies
van uw arts of apotheker.
121
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arixtra 1,5 mg/0,3 ml, oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit (0,3 ml) bevat 1,5 mg natriumfondaparinux.
Hulpstof(fen) met bekend effect: bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis en is daarom in
wezen natriumvrij.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is een heldere en kleurloze vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij volwassenen die een belangrijke orthopedisch-
chirurgische ingreep ondergaan aan de onderste ledematen zoals een ingreep voor een heupfractuur of
heupprothese of een ingrijpende knieoperatie.
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij volwassenen die abdominale chirurgie ondergaan
en die een verwacht verhoogd risico hebben op trombo-embolische complicaties, zoals patiënten die
abdominale chirurgie wegens een maligniteit ondergaan (zie rubriek 5.1).
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij volwassen medische patiënten bij wie een hoog
risico op VTE verwacht kan worden en die geïmmobiliseerd zijn vanwege een acute ziekte zoals
hartinsufficiëntie en/of acute ademhalingsstoornissen, en/of acute infectieuze of inflammatoire ziekte.
Behandeling van volwassenen met acute symptomatische spontane oppervlakkige veneuze trombose
van de onderste ledematen zonder bijkomende diep-veneuze trombose (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Patiënten die een belangrijke orthopedisch-chirurgische ingreep of abdominale chirurgie ondergaan
De aanbevolen dosering van fondaparinux is 2,5 mg eenmaal daags postoperatief toegediend via
subcutane injectie.
De eerste dosis dient zes uur na het sluiten van de wond te worden toegediend, mits hemostase is
bereikt.
De behandeling dient te worden voortgezet totdat het risico op veneuze trombo-embolie verminderd is
(doorgaans totdat de patiënt ambulant is), maar ten minste vijf tot negen dagen na de chirurgische
ingreep.
Uit ervaring is gebleken dat bij patiënten die een ingreep voor een heupfractuur ondergaan, het risico
op VTE langer dan negen dagen na de operatie blijft bestaan. Bij deze patiënten dient te worden
overwogen om de behandeling met fondaparinux te verlengen met een extra periode van 24 dagen (zie
rubriek 5.1).
individuele risicobeoordeling
De aanbevolen dosering van fondaparinux is 2,5 mg eenmaal daags toegediend via subcutane injectie.
De behandelingsduur van zes tot veertien dagen is klinisch bestudeerd bij medische patiënten (zie
rubriek 5.1).
Behandeling van oppervlakkige veneuze trombose
De aanbevolen dosis fondaparinux is eenmaal daags 2,5 mg toegediend via subcutane injectie.
Patiënten die in aanmerking komen voor een behandeling met fondaparinux 2,5 mg moeten acute,
symptomatische, geïsoleerde spontane oppervlakkige veneuze trombose hebben aan de onderste
ledematen van ten minste 5 cm lang, onderbouwd met ultrasonografische testresultaten of andere
objectieve testmethoden. De behandeling moet zo snel mogelijk worden gestart nadat de diagnose is
gesteld en nadat een bijkomende DVT of oppervlakkige veneuze trombose binnen 3 cm van de
saphenofemorale verbinding is uitgesloten. De behandeling moet ten minste 30 dagen worden
voortgezet tot maximaal 45 dagen bij patiënten met een hoog risico op trombo-embolische
complicaties (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Er wordt aanbevolen dat patënten zichzelf het middel
toedienen als zij dit willen en hiertoe in staat zijn. Artsen moeten duidelijke instructies geven voor
zelfinjectie.
· Patiënten die een operatie of een andere invasieve ingreep moeten ondergaan
Patiënten met oppervlakkige veneuze trombose die een operatie of een andere invasieve ingreep
zullen ondergaan, moeten, indien mogelijk, geen fondaparinux krijgen in de 24 uur voor de
ingreep. De behandeling met fondaparinux kan weer worden gestart ten minste 6 uur
postoperatief, op voorwaarde dat hemostase is bereikt.
Speciale populaties
Bij patiënten die een chirurgische ingreep ondergaan, dient het tijdstip van de eerste injectie van
fondaparinux strikt in acht genomen te worden bij patiënten 75 jaar en/of met een lichaamsgewicht
< 50 kg en/of met een nierinsufficiëntie met een creatinineklaring tussen de 20 en 50 ml/min.
De eerste toediening van fondaparinux mag niet eerder dan zes uur na het sluiten van de wond worden
gegeven. De injectie dient niet te worden toegediend voordat hemostase is bereikt (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie
·
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) - Fondaparinux mag niet worden gebruikt bij
patiënten met een creatinineklaring van < 20 ml/min (zie rubriek 4.3). De dosis dient tot 1,5 mg
per dag te worden gereduceerd bij patiënten met een creatinineklaring tussen de 20 en 50
ml/min (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Een dosisreductie is niet vereist bij patiënten met een milde
nierinsufficiëntie (creatinineklaring > 50 ml/min).
·
Behandeling van oppervlakkige veneuze trombose Fondaparinux mag niet worden gebruikt bij
patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min (zie rubriek 4.3). De dosering moet bij
patiënten met een creatinineklaring tussen de 20 tot 50 ml/min worden verlaagd tot 1,5 mg
eenmaal daags (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Een dosisreductie is niet vereist bij patiënten met een
milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring >50 ml/min). De veiligheid en werkzaamheid van 1,5
mg zijn niet onderzocht (zie rubriek 4.4).
Leverinsufficiëntie
·
Preventie van VTE - Een aanpassing van de dosering is niet nodig bij patiënten met een milde
tot matige leverinsufficiëntie. Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie dient
fondaparinux met voorzichtigheid te worden toegediend omdat deze groep patiënten niet is
onderzocht (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
·
Behandeling van oppervlakkige veneuze trombose De veiligheid en werkzaamheid van
fondaparinux bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie zijn niet onderzocht, vandaar dat
fondaparinux niet wordt aanbevolen voor deze groep patiënten (zie rubriek 4.4).
een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Laag lichaamsgewicht
·
Preventie van VTE Patiënten die minder dan 50 kg wegen hebben een verhoogd risico op
bloedingen. De uitscheiding van fondaparinux neemt af met het gewicht. Bij deze patiënten
moet fondaparinux met voorzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
·
Behandeling van oppervlakkige veneuze trombose De veiligheid en werkzaamheid van
fondaparinux bij patiënten die minder dan 50 kg wegen zijn niet onderzocht, vandaar dat
fondaparinux niet wordt aanbevolen voor deze groep patiënten (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
Fondaparinux wordt via een diepe subcutane injectie toegediend terwijl de patiënt ligt. De
injectieplaatsen dienen afgewisseld te worden tussen de linker en rechter anterolaterale en de linker en
rechter posterolaterale buikwand. Om verlies van geneesmiddel te voorkomen bij het gebruik van de
voorgevulde spuit, dient de luchtbel in de spuit niet te worden verwijderd vóór de injectie. De naald
dient in zijn volle lengte loodrecht te worden ingebracht in een huidplooi die wordt vastgehouden
tussen duim en wijsvinger; de huidplooi moet worden vastgehouden gedurende de hele injectie.
Voor meer instructies over gebruik, behandeling en verwijdering zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
-
overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
-
actieve klinisch significante bloeding
-
acute bacteriële endocarditis
-
ernstige nierinsufficiëntie gedefinieerd als creatinineklaring < 20 ml/min
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Fondaparinux is uitsluitend bedoeld voor subcutane toediening. Het mag niet intramusculair worden
toegediend.
Bloedingen
Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op
bloedingen, zoals patiënten met congenitale of verworven bloedingsstoornissen (bijv. aantal plaatjes
< 50.000/mm3), een actieve ulcererende gastrointestinale aandoening, een recente intracraniale
bloeding of kort na een hersen-, ruggenmerg- of oogoperatie en bij speciale patiëntengroepen zoals
hieronder beschreven.
· Voor de preventie van VTE - Geneesmiddelen die een verhoogd bloedingsrisico kunnen
veroorzaken mogen niet tegelijkertijd met fondaparinux gebruikt worden. Hieronder vallen
desirudine, fibrinolytische agentia, GP IIb/IIIa receptorantagonisten, heparine, heparinoïden en
laag-moleculair-gewicht-heparine (LMWH). Indien gelijktijdige therapie met een vitamine-K-
antagonist nodig is, dient dit te worden toegediend in overeenstemming met de informatie van
rubriek 4.5. Bij het gebruik van andere plaatjesremmers (acetylsalicylzuur, dipyridamol,
sulfinpyrazon, ticlopidine of clopidogrel), en NSAIDs moet voorzichtigheid worden betracht.
Als gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, dan is nauwgezette controle aangewezen.
· Voor de behandeling van oppervlakkige veneuze trombose - Fondaparinux moet met
voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die tegelijkertijd worden behandeld met andere
geneesmiddelen die het risico op een bloeding verhogen.
Patiënten met oppervlakkige veneuze trombose
Voordat met de behandeling met fondaparinux begonnen mag worden moet de aanwezigheid van
oppervlakkige veneuze trombose meer dan 3 cm verwijderd van de saphenafemoralverbinding worden
methoden. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van fondaparinux 2,5 mg bij patiënten
met oppervlakkige veneuze trombose met bijkomende DVT of met oppervlakkige veneuze trombose
binnen 3 cm van de saphenofemorale verbinding (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
De veiligheid en werkzaamheid van fondaparinux 2,5 mg zijn niet beoordeeld voor de volgende
groepen: patiënten met oppervlakkige veneuze trombose na sclerotherapie of als gevolg van een
complicatie van een intraveneuze lijn, patiënten met een geschiedenis van oppervlakkige veneuze
trombose binnen de voorafgaande 3 maanden, patiënten met een voorgeschiedenis van veneuze
trombo-embolische ziekte binnen de voorafgaande 6 maanden of patiënten met een actieve vorm van
kanker (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Spinale / epidurale anesthesie
Bij patiënten die een belangrijke orthopedisch-chirurgische ingreep ondergaan, kan het ontstaan van
epidurale of spinale hematomen (hetgeen kan leiden tot langdurige of permanente verlamming) niet
worden uitgesloten bij het gelijktijdig gebruik van fondaparinux en spinale/epidurale anesthesie of
spinale punctie. De kans op deze zeldzame complicaties kan groter zijn bij het gebruik van
postoperatieve epidurale verblijfskatheters of het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die
de hemostase beïnvloeden.
Oudere patiënten
Oudere patiënten hebben een verhoogd bloedingsrisico. Aangezien de nierfunctie in het algemeen
afneemt met de leeftijd, kunnen oudere patiënten een verminderde uitscheiding en een verhoogde
blootstelling aan fondaparinux hebben (zie rubriek 5.2). Fondaparinux dient met voorzichtigheid te
worden gebruikt bij oudere patiënten (zie rubriek 4.2).
Laag lichaamsgewicht
·
Preventie van VTE - Patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg hebben een verhoogd
bloedingsrisico. De uitscheiding van fondaparinux neemt af met het gewicht. Fondaparinux
dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze patiënten (zie rubriek 4.2).
·
Behandeling van oppervlakkige veneuze trombose - Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar
over het gebruik van fondaparinux voor de behandeling van oppervlakkige veneuze trombose
bij patiënten met een lichaamsgewicht lager dan 50 kg. Vandaar dat fondaparinux voor deze
patiënten niet wordt aanbevolen voor de behandeling van oppervlakkige veneuze trombose (zie
rubriek 4.2).
Nierinsufficiëntie
·
Preventie van VTE - Fondaparinux wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden. Patiënten
met een creatinineklaring van < 50 ml/min hebben een verhoogd risico op bloedingen en VTE
en dienen met voorzichtigheid te worden behandeld (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2). Er zijn
beperkte klinische gegevens beschikbaar bij patiënten met een creatinineklaring die lager is dan
30 ml/min.
·
Behandeling van oppervlakkige veneuze trombose - Fondaparinux mag niet worden gebruikt bij
patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min (zie rubriek 4.3). De dosering moet bij
patiënten met een creatinineklaring tussen de 20 tot 50 ml/min worden verlaagd tot 1,5 mg
eenmaal daags (zie rubrieken 4.2 en 5.2). De veiligheid en werkzaamheid van 1,5 mg zijn niet
beoordeeld.
Ernstige leverinsufficiëntie
·
Preventie van VTE - Het is niet nodig om de dosering van fondaparinux aan te passen.
Voorzichtigheid is echter geboden vanwege een hoger risico op bloedingen door deficiëntie in
bloedstollingsfactoren bij patiënten met een ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
·
Behandeling van oppervlakkige veneuze trombose - Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar
over het gebruik van fondaparinux voor de behandeling van oppervlakkige veneuze trombose
bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Vandaar dat fondaparinux bij deze patiënten niet
wordt aanbevolen voor de behandeling van oppervlakkige veneuze trombose (zie rubriek 4.2).
Patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT)
Fondaparinux moet met zorgvuldigheid worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van
Heparine Geïnduceerde Trombocytopenie (HIT). De werkzaamheid en veiligheid van fondaparinux
zijn niet uitdrukkelijk bestudeerd bij patiënten met HIT type II. Fondaparinux bindt zich niet aan
bloedplaatjes factor 4 en vertoont gewoonlijk geen kruisreactie met sera van patiënten met HIT type II.
Er zijn echter zelden spontane meldingen van HIT bij patiënten die met fondaparinux werden
behandeld ontvangen.
Latexallergie
Het harde beschermkapje van de naald van de voorgevulde spuit bevat gedroogd natuurlijk
latexrubber. Bij personen die gevoelig zijn voor latex kan dit allergische reacties veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het bloedingsrisico is verhoogd bij gelijktijdige toediening van fondaparinux en geneesmiddelen die
een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken (zie rubriek 4.4).
Orale anticoagulantia (warfarine), plaatjesremmers (acetylsalicylzuur), NSAIDs (piroxicam) en
digoxine hadden geen invloed op de farmacokinetiek van fondaparinux. De fondaparinuxdosis (10 mg)
die is gebruikt in de interactiestudies was hoger dan de aanbevolen dosis voor de huidige indicaties.
Fondaparinux had geen invloed op de INR van warfarine, noch op de bloedingstijd tijdens behandeling
met acetylsalicylzuur of piroxicam, noch op de farmacokinetiek van digoxine in steady state.
Vervolgtherapie met een ander anticoagulans
Als een vervolgtherapie dient te worden gestart met heparine of LMWH, dan dient de eerste injectie in
het algemeen één dag na de laatste fondaparinuxinjectie te worden toegediend.
Als vervolgbehandeling met een vitamine-K-antagonist nodig is, dan dient de behandeling met
fondaparinux te worden voortgezet totdat de gewenste INR-waarde is bereikt.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van fondaparinux bij zwangere vrouwen.
Dierproeven zijn ontoereikend voor het vaststellen van effecten op de zwangerschap, de
embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling en de postnatale ontwikkeling, vanwege de beperkte
blootstelling. Fondaparinux dient niet te worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen tenzij dit
absoluut noodzakelijk is.
Borstvoeding
Fondaparinux wordt uitgescheiden in rattenmelk, maar het is niet bekend of fondaparinux bij de mens
wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de
behandeling met fondaparinux. Orale absorptie bij het kind is echter onwaarschijnlijk.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van fondaparinux op de vruchtbaarheid bij de mens.
Dierstudies laten geen effect op de vruchtbaarheid zien.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
De vaakst gemelde ernstige bijwerkingen met fondaparinux zijn bloedingscomplicaties (verschillende
lokaties, waaronder zeldzame gevallen van intracraniale/intracerebrale en retroperitoneale bloedingen)
en anemie. Bij patiënten met een toegenomen risico op een bloeding moet fondaparinux met
voorzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
De veiligheid van fondaparinux 2,5 mg is geëvalueerd bij 3.595 patiënten die een belangrijke
orthopedische operatie aan de onderste ledematen ondergingen en die tot negen dagen werden
behandeld, bij 327 patiënten die een chirurgische ingreep voor een heupfractuur ondergingen en
gedurende drie weken werden behandeld na een initiële profylaxe van één week, bij 1.407 patiënten
die abdominale chirurgie ondergingen en gedurende negen dagen werden behandeld, als ook bij 425
medische patiënten die een risico hadden op trombo-embolische complicaties en die tot veertien dagen
werden behandeld.
Bijwerkingen die door de onderzoeker werden gemeld met een op zijn minst mogelijke relatie met
fondaparinux, worden gepresenteerd per frequentiegroep (zeer vaak: 1/10; vaak: 1/100 tot < 1/10;
soms: 1/1.000 tot < 1/100; zelden: 1/10.000 tot < 1/1.000; zeer zelden: 1/10.000) en binnen elke
orgaanklasse naar afnemende ernst; deze bijwerkingen moeten in de chirurgische en medische context
worden geïnterpreteerd.
Bijwerkingen bij patiënten die
Bijwerkingen bij medische
MedDRA
een belangrijke orthopedisch-
patiënten
chirurgische ingreep van de
onderste ledematen ondergingen
of abdominale chirurgie
Infecties en parasitaire
Zelden: postoperatieve
aandoeningen
wondinfectie
Bloed- en lymfestelsel
Vaak: postoperatieve bloeding,
Vaak: bloeding (hematoom,
aandoeningen
anemie
hematurie, hemoptoe,
Soms: bloeding (epistaxis, gastro- tandvleesbloeding)
intestinaal, hemoptoe, hematurie, Soms: anemie
hematoom), trombocytopenie,
purpura, trombocytemie,
abnormale bloedplaatjes,
bloedingsstoornis
Immuunsysteem
Zelden: allergische reactie
Zelden: allergische reactie
aandoeningen
(waaronder zeer zeldzame
(waaronder zeer zeldzame
meldingen van angio-oedeem,
meldingen van angio-
anafylactoïde/anafylactische
oedeem,
reacties)
anafylactoïde/anafylactische
reacties)
Voedings- en
Zelden: hypokaliëmie
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelsel
Zelden: angst, slaperigheid,
aandoeningen
draaierigheid, duizeligheid,
hoofdpijn, verwardheid
Bloedvataandoeningen
Zelden: hypotensie
Ademhalingsstelsel-,
Zelden: dyspnoe, hoesten
Soms: dyspnoe
borstkas- en
mediastinumaan-
doeningen
Maagdarmstelsel
Soms: misselijkheid, braken
aandoeningen
Zelden: buikpijn, dyspepsie,
gastritis, obstipatie, diarree
Lever- en
Soms: verhoogde leverenzymen,
galaandoeningen
abnormale leverfunctie
Zelden: bilirubinemie
Huid- en
Soms: huiduitslag, jeuk
Soms: huiduitslag, jeuk
onderhuidaandoeningen
Zelden: pijn op de borst
en toedieningsplaats-
koorts, secretie uit de wond
stoornissen
Zelden: pijn op de borst,
vermoeidheid,
warmteopwellingen, pijn in het
been, genitaal oedeem, blozen,
syncope
In andere studies of in postmarketing gegevens zijn zeldzame gevallen van intracraniale/intracerebrale
en retroperitoneale bloedingen gerapporteerd.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Fondaparinux kan in een hogere dan de aanbevolen dosering leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen. Er is geen antidotum tegen fondaparinux bekend.
Bij overdosering gepaard gaande met bloedingscomplicaties, dient de behandeling te worden gestopt
en de hoofdoorzaak te worden gezocht. Passende therapie, zoals chirurgische hemostase, bloed- of
plasmatransfusie of plasmaferese moet worden overwogen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotische middelen.
ATC code: B01AX05.
Farmacodynamische effecten
Fondaparinux is een synthetische en selectieve remmer van geactiveerd Factor X (Xa). De
antitrombotische activiteit van fondaparinux is het resultaat van een antitrombine III (ATIII)
gemedieerde selectieve inhibitie van Factor Xa. Door selectieve binding aan ATIII potentieert
fondaparinux (ongeveer 300 keer) de intrinsieke neutralisatie van Factor Xa door ATIII. De
neutralisatie van Factor Xa onderbreekt de bloedstollingscascade en inhibeert zowel de
trombinevorming als de trombusformatie. Fondaparinux inactiveert trombine (geactiveerd Factor II)
niet en heeft geen effect op bloedplaatjes.
Bij de 2,5 mg dosis heeft fondaparinux geen invloed op routine-coagulatietesten zoals geactiveerde
partiële tromboplastinetijd (aPTT), geactiveerde stollingstijd (ACT) of protrombinetijd (PT)/
International Normalised Ratio (INR) testen in plasma, noch op bloedingstijd of fibrinolytische
activiteit. Er zijn zeldzame spontane meldingen van een aPTT-verlenging ontvangen.
Fondaparinux geeft gewoonlijk geen kruisreactie met sera van patiënten met heparine-geïnduceerde
trombocytopenie (HIT). Er zijn echter zelden spontane meldingen van HIT bij patiënten die met
fondaparinux werden behandeld ontvangen.
Klinische studies
chirurgische ingreep ondergingen aan de onderste ledematen en die tot negen dagen werden
behandeld:
Het klinische programma van fondaparinux werd ontworpen om de werkzaamheid van fondaparinux
aan te tonen in de preventie van veneuze trombo-embolie (VTE), dat wil zeggen proximale en distale
diep veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE) bij patiënten die een belangrijke orthopedische
operatie ondergaan aan de onderste ledematen, zoals een ingreep voor een heupfractuur of
heupprothese of een ingrijpende knieoperatie. Meer dan 8.000 patiënten (heupfractuur 1.711,
heupprothese 5.829, ingrijpende knieoperatie 1.367) zijn bestudeerd in gecontroleerde fase II en III
klinische studies. Eenmaal daags 2,5 mg fondaparinuxtherapie, gestart zes tot acht uur postoperatief,
werd vergeleken met eenmaal daags 40 mg enoxaparinetherapie, gestart twaalf uur voor de operatie, of
tweemaal daags 30 mg enoxaparine-therapie, gestart 12 tot 24 uur na de operatie.
In een gepoolde analyse van deze studies was het aanbevolen doseringsschema van fondaparinux ten
opzichte van enoxaparine geassocieerd met een significante reductie (54 % [95 % B.I., 44 %; 63 %])
in de incidentie van VTE, geëvalueerd t/m dag elf na de operatie en ongeacht het type van de
uitgevoerde operatie. De meerderheid van de eindpuntvoorvallen werd gediagnostiseerd met een
vooraf geplande venografie en bestond voornamelijk uit distale DVT, maar ook de incidentie van
proximale DVT was significant verminderd. De incidentie van symptomatische VTE, waaronder PE,
was niet significant verschillend tussen de behandelingsgroepen.
In studies waarbij fondaparinux werd vergeleken met eenmaal daags 40 mg enoxaparinetherapie,
gestart twaalf uur voor de operatie, werden ernstige bloedingen gezien bij 2,8 % van de patiënten
behandeld met fondaparinux in de aanbevolen dosis, tegen 2,6 % van de patiënten behandeld met
enoxaparine.
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij patiënten die een chirurgische ingreep voor
een heupfractuur ondergingen en die tot 24 dagen werden behandeld na een initiële profylaxe
van één week:
In een gerandomiseerde dubbelblinde klinische studie werd fondaparinux 2,5 mg eenmaal daags
toegediend gedurende 7 1 dagen aan 737 patiënten die een heupfractuuroperatie ondergaan hebben.
Na deze periode werden 656 patiënten gerandomiseerd op fondaparinux 2,5 mg, eenmaal per dag of op
placebo voor een extra periode van 21 2 dagen. Fondaparinux bewerkstelligde een significante
vermindering van de totale incidentie van VTE vergeleken met placebo [3 patiënten (1,4 %) ten
opzichte van 77 patiënten (35 %), respectievelijk]. Het grootste deel van deze waargenomen VTE's
(70/80) waren venografisch gedetecteerde, niet-symptomatische gevallen van DVT. Fondaparinux
bewerkstelligde tevens een significante vermindering van de incidentie van symptomatische VTE's
(DVT en/of PE) [1 (0,3 %) ten opzichte van 9 (2,7 %), respectievelijk], waaronder twee fatale PE's in
de placebogroep. Ernstige bloedingen, alle ter hoogte van de operatiewond en waarvan geen enkele
fataal, werden waargenomen bij 8 patiënten (2,4 %) behandeld met fondaparinux 2,5 mg vergeleken
met 2 patiënten (0,6 %) behandeld met placebo.
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij patiënten die abdominale chirurgie
ondergingen die een verwacht verhoogd risico hebben op trombo-embolische complicaties, zoals
patiënten die abdominale kankerchirurgie ondergaan:
In een dubbelblinde klinische studie werden 2.927 patiënten gerandomiseerd in een groep die eenmaal
daags 2,5 mg fondaparinux kreeg, of die eenmaal daags 5.000 IE dalteparine kreeg, met een pre-
operatieve injectie van 2.500 IE en een eerste postoperatieve injectie van 2.500 IE, gedurende 7±2
dagen. De belangrijkste operatieplaatsen waren het colon/rectum, de maag, de lever, cholecystectomie
of andere operaties aan de galwegen. Negenenzestig procent van de patiënten onderging een operatie
vanwege kanker. Patiënten die urologische (anders dan renale), gynaecologische, laparoscopische of
vasculaire operaties ondergingen, werden niet in de studie geïncludeerd.
In deze studie was de incidentie van totale VTE 4, % (47/1.027) met fondaparinux, versus 6,1 %
(62/1.021) met dalteparine: odds ratio reductie [95% BI] = -25,8 % [-49,7% 9,5%]. Het verschil in
totale VTE-aantallen tussen de behandelgroepen, dat niet statistisch significant was, werd
voornamelijk veroorzaakt door asymptomatische distale DVT. De incidentie van symptomatische
versus 5 patiënten (0,3%) in de dalteparinegroep. Bij de grote subgroep van patiënten die een operatie
ondergingen in verband met een maligniteit (69% van de patiëntenpopulatie), was het VTE-aantal
4,7% in de fondaparinuxgroep versus 7,7% in de dalteparinegroep.
Ernstige bloeding werd gezien bij 3,4% van de patiënten in de fondaparinuxgroep en bij 2,4 % in de
dalteparinegroep.
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij medische patiënten die een hoog risico
hebben
op trombo-embolische complicaties te wijten aan beperkte mobiliteit tijdens een acute
ziekte:
In een gerandomiseerde dubbelblinde klinische studie werden 839 patiënten zes tot veertien dagen
behandeld met fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags of met placebo. Deze studie omvatte acuut zieke
medische patiënten van 60 jaar of ouder van wie verwacht werd dat ze op zijn minst vier dagen
bedlegerig zouden zijn, en die gehospitaliseerd werden voor congestieve hartinsufficiëntie, NYHA-
klasse III/IV en/of voor acute ademhalingsstoornissen en/of voor acute infectieuze of inflammatoire
ziekte. Fondaparinux verminderde significant de totale incidentie van VTE vergeleken met placebo
[respectievelijk 18 patiënten (5,6 %) vs 34 patiënten (10,5 %)]. De meerderheid van de complicaties
was asymptomatische distale DVT. Fondaparinux verminderde ook significant de incidentie van de
vastgestelde fatale PE's [respectievelijk 0 patiënten (0,0 %) vs 5 patiënten (1,2 %)]. Ernstige
bloedingen werden opgemerkt bij 1 patiënt (0,2 %) van elke groep.
Behandeling van patiënten met acute symptomatische spontane oppervlakkige veneuze trombose
zonder bijkomende diep-veneuze trombose (DVT)
Een gerandomiseerd, dubbelblind klinisch onderzoek (CALISTO), omvatte 3.002 patiënten met acute
symptomatische geïsoleerde, spontane oppervlakkige veneuze trombose van de onderste ledenmaten
van ten minste 5 cm lang die waren bevestigd via compressie ultrasonografie. Patiënten werden niet
geïncludeerd als ze bijkomende DVT hadden of oppervlakkige veneuze trombose binnen 3 cm van de
saphenofemorale verbinding. Patiënten werden van deelname uitgesloten als ze ernstige
leverinsufficiëntie, ernstige nierinsufficiëntie (een creatinineklaring < 30 ml/min), een laag
lichaamsgewicht (< 50 kg), een actieve vorm van kanker, symptomatische PE of een recente DVT/PE
(< 6 maanden) in de voorgeschiedenis hadden, of oppervlakkige veneuze trombose (< 90 dagen),
oppervlakkige veneuze trombose geassocieerd met sclerotherapie, een complicatie van een IV-lijn
hadden, of als ze een hoog risico op een bloeding hadden.
Patiënten kregen fondaparinux 2,5 mg eenmaal daags of placebo gedurende 45 dagen naast het gebruik
van steunkousen, analgetica en/of plaatselijke NSAID anti-inflammatoire geneesmiddelen. Follow-up
duurde tot dag 77. De studiepopulatie bestond voor 64% uit vrouwen met een leeftijd van 58 jaar,
waarvan 4,4% een creatinineklaring had van < 50 ml/min.
De primaire uitkomsten van de werkzaamheid, een samenstelling van symptomatische PE,
symptomatische DVT, symptomatische oppervlakkige veneuze trombose-extensie, opnieuw optreden
van symptomatische oppervlakkige veneuze trombose of overlijden tot dag 47, waren significant
verlaagd van 5,9% bij placebopatiënten naar 0,9% bij patiënten die fondaparinux 2,5 mg kregen
(relatieve risicoreductie: 85,2%; 95% BIs, 73,7% tot 91,7% [p<0,001]). De incidentie van elke
trombo-embolische component van de primaire uitkomsten was eveneens significant verlaagd bij
patiënten die fondaparinux kregen: symptomatische PE [0 (0%) vs 5 (0,3%) (p=0,031)],
symptomatische DVT [3 (0,2%) vs 18 (1,2%); relatieve risicoreductie 83,4% (p<0,001)],
symptomatische oppervlakkige veneuze trombose-extensie [4 (0,3%) vs 51 (3,4%); relatieve
risicoreductie 92,2% (p<0,001)], opnieuw optreden van symptomatische oppervlakkige veneuze
trombose [5 (0,3%) vs 24 (1,6%); relatieve risicoreductie 79,2% (p<0,001)].
De mortaliteitscijfers waren laag en vergelijkbaar tussen de behandelgroepen met 2 (0,1%) gevallen
van overlijden in de fondaparinuxgroep versus 1 (0,1%) geval van overlijden in de placebogroep.
subgroepen, inclusief de patiënten met spataderen en patiënten met oppervlakkige veneuze trombose
onder de knie.
Een ernstige bloeding tijdens de behandeling kwam voor bij 1 (0,1%) van de fondaparinuxpatiënten en
bij 1 (0,1%) van de placebopatiënten. Klinisch relevante niet-ernstige bloeding kwam voor bij 5
(0,3%) van de fondaparinuxpatiënten en bij 8 (0,5%) van de placebopatiënten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na subcutane toediening wordt fondaparinux compleet en snel geabsorbeerd (absolute
biobeschikbaarheid 100 %). Na een eenmalige subcutane injectie van fondaparinux 2,5 mg bij jonge
gezonde personen wordt de piekconcentratie in het plasma (gemiddelde Cmax = 0,34 mg/l) twee uur na
toediening bereikt. Plasmaconcentraties van de helft van de gemiddelde Cmax-waarde worden
25 minuten na toediening bereikt.
Bij oudere gezonde personen is na subcutane toediening de farmacokinetiek van fondaparinux lineair
in het bereik van 2 tot 8 mg. Na eenmaal daagse toediening worden steady state plasmaspiegels bereikt
na drie tot vier dagen met een 1,3-voudige toename in Cmax en AUC.
Na behandeling met fondaparinux 2,5 mg eenmaal daags van patiënten die een heupvervangings-
operatie ondergingen, waren de berekende gemiddelde (CV%) steady state farmacokinetische
parameters van fondaparinux als volgt: Cmax (mg/l) 0,39 (31 %), Tmax (h) 2,8 (18 %) en Cmin (mg/l)
0,14 (56 %). Bij patiënten met een heupfractuur zijn, geassocieerd aan hun hogere leeftijd, de steady
state fondaparinuxplasmaconcentraties als volgt: Cmax (mg/l) 0,50 (32 %), Cmin (mg/l) 0,19 (58 %).
Distributie
Het distributievolume van fondaparinux is beperkt (7-11 liter). Fondaparinux wordt in vitro
grotendeels en specifiek gebonden aan het antitrombine-eiwit, met een dosisafhankelijke
plasmaconcentratiebinding (98,6 % tot 97,0 % in de concentratierange van 0,5 tot 2 mg/l).
Fondaparinux bindt niet significant aan andere plasma-eiwitten, inclusief plaatjesfactor 4 (PF4).
Aangezien fondaparinux zich niet significant bindt aan andere plasma-eiwitten dan ATIII, zijn er geen
interacties te verwachten van fondaparinux met andere geneesmiddelen door verdringing van de
eiwitbinding.
Biotransformatie
Hoewel niet volledig geëvalueerd, zijn er geen aanwijzingen dat fondaparinux wordt gemetaboliseerd
en zijn er in het bijzonder geen aanwijzingen voor de vorming van actieve metabolieten.
Fondaparinux remt de CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of
CYP3A4) in vitro niet. Derhalve is het niet te verwachten dat fondaparinux in vivo interfereert met
andere geneesmiddelen door inhibitie van CYP-gemedieerd metabolisme.
Eliminatie
De eliminatiehalfwaardetijd (t½) is ongeveer 17 uur bij gezonde jonge personen en ongeveer 21 uur bij
gezonde oudere personen. Fondaparinux wordt door de nieren voor 64-77 % uitgescheiden als
onveranderde verbinding.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten - Fondaparinux is niet onderzocht bij deze populatie voor de preventie van VTE
of voor de behandeling van oppervlakkige veneuze trombose.
Oudere patiënten - De nierfunctie kan verminderen met de leeftijd en daardoor kan de
uitscheidingscapaciteit van fondaparinux verminderd zijn bij ouderen. Bij patiënten > 75 jaar die een
dan bij patiënten < 65 jaar.
Nierinsufficiëntie - Vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring
> 80 ml/min) is de plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager bij patiënten met een geringe vermindering van
de nierfunctie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) en gemiddeld twee keer lager bij patiënten met een
matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30 tot 50 ml/min). Bij ernstige nierinsufficiëntie
(creatinineklaring < 30 ml/min) is de plasmaklaring ongeveer vijf keer lager dan bij een normale
nierfunctie. De bijbehorende terminale halfwaardetijden waren 29 uur bij patiënten met matige en
72 uur bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.
Geslacht - Er zijn geen geslachtsgebonden verschillen gevonden na correctie voor het
lichaamsgewicht.
Ras - Mogelijke farmacokinetische verschillen als gevolg van verschillen in ras zijn niet prospectief
onderzocht. Studies gedaan bij gezonde Aziatische (Japanse) personen lieten echter geen veranderd
farmacokinetisch profiel zien vergeleken met gezonde blanke personen. Zo werden evenmin
verschillen in plasmaklaring gevonden tussen zwarte en blanke patiënten die een orthopedische
operatie ondergingen.
Lichaamsgewicht - De plasmaklaring van fondaparinux neemt toe met het lichaamsgewicht (9 %
toename per 10 kg).
Leverinsufficiëntie Na een enkele, subcutane dosis fondaparinux bij personen met een matige
leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B), waren de totale (zowel gebonden als ongebonden) Cmax
en AUC verlaagd met respectievelijk 22 % en 39 % vergeleken met personen met een normale
leverfunctie. De lage plasmaconcentraties fondaparinux werden veroorzaakt door een afgenomen
binding aan ATIII secundair aan de verlaagde ATIII plasmaconcentraties bij personen met een
leverinsufficiëntie en daarom resulterend in een toegenomen renale klaring van fondaparinux. Als
gevolg hiervan is de verwachting dat de ongebonden fondaparinuxconcentraties onveranderd zullen
zijn bij patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie. Vandaar dat op basis van de
farmacokinetiek geen dosisaanpassing nodig is.
De farmacokinetiek van fondaparinux is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering en genotoxiciteit. Dierproeven zijn ontoereikend voor het vaststellen van toxiciteitseffecten
op reproductie, vanwege een beperkte blootstelling.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride
Water voor injecties
Zoutzuur
Natriumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C. Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glas. De cilinder (1 ml) is voorzien van een 27 gauge x 12,7 mm naald en een bromobutyl of
chlorobutyl elastomeer zuigerdopje.
Arixtra is verkrijgbaar in verpakkingen van 2, 7, 10 en 20 voorgevulde spuiten. Er zijn twee
verschillende soorten spuiten:
· spuit met een gele zuiger en een automatische beveiliging
· spuit met gele zuiger en een handmatige beveiliging
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De subcutane injectie wordt op dezelfde wijze toegediend als met een klassieke spuit.
Parenterale oplossingen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes of
verkleuring.
Instructies voor zelftoediening zijn opgenomen in de bijsluiter.
Het naaldbeveiligingssysteem van Arixtra voorgevulde spuiten is ontworpen om te voorkomen dat
men zich na de injectie aan de naald kan prikken.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Ierland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/206/005-008
EU/1/02/206/024
EU/1/02/206/025
EU/1/02/206/026
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van de eerste verlening van de vergunning: 21 maart 2002
Datum van laatste verlenging: 21 maart 2007
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arixtra 2,5 mg/0,5 ml, oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit (0,5 ml) bevat 2,5 mg natriumfondaparinux.
Hulpstof(fen) met bekend effect: bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis en is daarom in
wezen natriumvrij.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is een heldere en kleurloze vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij volwassenen die een belangrijke orthopedisch-
chirurgische ingreep ondergaan aan de onderste ledematen zoals een ingreep voor een heupfractuur of
heupprothese of een ingrijpende knieoperatie.
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij volwassenen die abdominale chirurgie ondergaan
en die een verwacht verhoogd risico hebben op trombo-embolische complicaties, zoals patiënten die
abdominale chirurgie wegens een maligniteit ondergaan (zie rubriek 5.1).
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij volwassen medische patiënten bij wie een hoog
risico op VTE verwacht kan worden en die geïmmobiliseerd zijn vanwege een acute ziekte zoals
hartinsufficiëntie en/of acute ademhalingsstoornissen, en/of acute infectieuze of inflammatoire ziekte.
Behandeling van instabiele angina of non-ST-segment elevatie myocardinfarct (IA/NSTEMI) bij
volwassenen voor wie een urgente (< 120 minuten) invasieve behandeling (percutane coronaire
interventie, PCI) niet is geïndiceerd (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Behandeling van ST-segment elevatie myocardinfarct (STEMI) bij volwassenen die worden behandeld
met trombolytica of die aanvankelijk geen andere vorm van reperfusietherapie krijgen.
Behandeling van volwassenen met acute symptomatische spontane oppervlakkige veneuze trombose
van de onderste ledematen zonder bijkomende diep-veneuze trombose (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Patiënten die een belangrijke orthopedisch-chirurgische ingreep of abdominale chirurgie ondergaan
De aanbevolen dosering van fondaparinux is 2,5 mg eenmaal daags postoperatief toegediend via
subcutane injectie.
De eerste dosis dient zes uur na het sluiten van de wond te worden toegediend, mits hemostase is
bereikt.
(doorgaans totdat de patiënt ambulant is), maar ten minste vijf tot negen dagen na de chirurgische
ingreep.
Uit ervaring is gebleken dat bij patiënten die een ingreep voor een heupfractuur ondergaan, het risico
op VTE langer dan negen dagen na de operatie blijft bestaan. Bij deze patiënten dient te worden
overwogen om de behandeling met fondaparinux te verlengen met een extra periode van 24 dagen (zie
rubriek 5.1).
Medische patiënten met een hoog risico op trombo-embolische complicaties gebaseerd op een
individuele risicobeoordeling
De aanbevolen dosering van fondaparinux is 2,5 mg eenmaal daags toegediend via subcutane injectie.
De behandelingsduur van zes tot veertien dagen is klinisch bestudeerd bij medische patiënten (zie
rubriek 5.1).
Behandeling van instabiele angina/non-ST-segment elevatie myocardinfarct (IA/NSTEMI)
De aanbevolen dosering fondaparinux is 2,5 mg eenmaal daags toegediend door middel van subcutane
injectie. De behandeling dient zo spoedig mogelijk na diagnosestelling gestart te worden en dient
voortgezet te worden gedurende maximaal acht dagen of tot ontslag uit het ziekenhuis, indien dat
eerder is.
Indien een patiënt percutane coronaire interventie (PCI) moet ondergaan, dient ongefractioneerde
heparine (OFH) volgens de standaardrichtlijnen toegediend te worden tijdens PCI. Hierbij dient
rekening gehouden te worden met het mogelijke risico van de patiënt op bloedingen; dit is inclusief de
tijd die is verstreken sinds de laatste dosis fondaparinux (zie rubriek 4.4). Het tijdstip waarop
subcutaan fondaparinux opnieuw wordt gestart na verwijdering van de katheterschacht moet gebaseerd
zijn op klinische ervaring. Tijdens het pivotal klinische onderzoek naar IA/NSTEMI werd niet eerder
opnieuw begonnen met de behandeling met fondaparinux dan twee uur na verwijdering van de
katheterschacht.
Behandeling van ST-segment elevatie myocardinfarct (STEMI)
De aanbevolen dosering fondaparinux is eenmaal daags 2,5 mg. De eerste dosering fondaparinux
wordt intraveneus toegediend en vervolgdoseringen worden door middel van subcutane injecties
toegediend. De behandeling dient zo spoedig mogelijk na diagnosestelling gestart te worden en dient
voortgezet te worden gedurende maximaal acht dagen of tot ontslag uit het ziekenhuis, indien dat
eerder is.
Indien een patiënt een niet-primaire PCI dient te ondergaan, dient ongefractioneerde heparine (OFH)
volgens de standaardrichtlijnen toegediend te worden tijdens de PCI. Hierbij dient rekening te worden
gehouden met het mogelijke risico van de patiënt op bloedingen; dit is inclusief de tijd die is
verstreken sinds de laatste dosis fondaparinux (zie rubriek 4.4). Het tijdstip waarop subcutaan
fondaparinux opnieuw wordt gestart na verwijdering van de katheterschacht moet gebaseerd zijn op
klinische ervaring.Tijdens het pivotal klinische onderzoek naar STEMI werd niet eerder opnieuw met
fondaparinux begonnen dan drie uur na verwijdering van de katheterschacht.
· Patiënten die een coronaire bypasstransplantatie (CABG) moeten ondergaan
Bij STEMI of IA/NSTEMI patiënten die een coronaire bypasstransplantatie (CABG) moeten
ondergaan dient fondaparinux, indien mogelijk, niet gedurende de 24 uur voor de operatie te
worden gegeven; 48 uur na de operatie kan weer worden begonnen met de toediening van
fondaparinux.
Behandeling van oppervlakkige veneuze trombose
De aanbevolen dosis fondaparinux is eenmaal daags 2,5 mg toegediend via subcutane injectie.
Patiënten die in aanmerking komen voor een behandeling met fondaparinux 2,5 mg moeten acute,
symptomatische, geïsoleerde spontane oppervlakkige veneuze trombose hebben aan de onderste
ledematen van ten minste 5 cm lang, onderbouwd met ultrasonografische testresultaten of andere
objectieve testmethoden. De behandeling moet zo snel mogelijk worden gestart nadat de diagnose is
gesteld en nadat een bijkomende DVT of oppervlakkige veneuze trombose binnen 3 cm van de
voortgezet tot maximaal 45 dagen bij patiënten met een hoog risico op trombo-embolische
complicaties (zie rubrieken 4.4 en 5.1). Er wordt aanbevolen dat patiënten zichzelf het middel
toedienen als zij dit willen en hiertoe in staat zijn. Artsen moeten duidelijke instructies geven voor
zelfinjectie.
· Patiënten die een operatie of een andere invasieve ingreep moeten ondergaan
Patiënten met oppervlakkige veneuze trombose die een operatie of een andere invasieve ingreep
zullen ondergaan, moeten, indien mogelijk, geen fondaparinux krijgen in de 24 uur voor de
ingreep. De behandeling met fondaparinux kan weer worden gestart ten minste 6 uur
postoperatief, op voorwaarde dat hemostase is bereikt.
Speciale populaties
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) na een operatie
Bij patiënten die een chirurgische ingreep ondergaan, dient het tijdstip van de eerste injectie van
fondaparinux strikt in acht genomen te worden bij patiënten 75 jaar en/of met een lichaamsgewicht
< 50 kg en/of met een nierinsufficiëntie met een creatinineklaring tussen de 20 en 50 ml/min.
De eerste toediening van fondaparinux mag niet eerder dan zes uur na het sluiten van de wond worden
gegeven. De injectie dient niet te worden toegediend voordat hemostase is bereikt (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie
· Profylaxe van VTE - Fondaparinux mag niet worden gebruikt bij patiënten met een
creatinineklaring < 20 ml/min (zie rubriek 4.3). De dosis dient tot 1,5 mg per dag te worden
gereduceerd bij patiënten met een creatinineklaring tussen de 20 en 50 ml/min (zie rubrieken 4.4
en 5.2). Een dosisreductie is niet vereist bij patiënten met een milde nierinsufficiëntie
(creatinineklaring > 50 ml/min).
· Behandeling van IA/NSTEMI en STEMI - Fondaparinux mag niet worden gebruikt bij patiënten
met een creatinineklaring < 20 ml/min (zie rubriek 4.3). Er is geen dosisverlaging noodzakelijk
voor patiënten met een creatinineklaring > 20 ml/min.
· Behandeling van oppervlakkige veneuze trombose - Fondaparinux mag niet worden gebruikt bij
patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min (zie rubriek 4.3). De dosering moet bij patiënten
met een creatinineklaring tussen de 20 tot 50 ml/min worden verlaagd tot 1,5 mg eenmaal daags
(zie rubrieken 4.4 en 5.2). Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met een matige
nierinsufficiëntie (creatinineklaring > 50 ml/min). De veiligheid en de werkzaamheid van 1,5 mg
zijn niet onderzocht (zie rubriek 4.4).
Leverinsufficiëntie
· Preventie van VTE en behandeling van IA/NSTEMI en STEMI - Een aanpassing van de dosering
is niet nodig bij patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie. Bij patiënten met een
ernstig verminderde leverfunctie dient fondaparinux met voorzichtigheid te worden toegediend
omdat deze groep patiënten niet is onderzocht (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
· Behandeling van oppervlakkige veneuze trombose De veiligheid en werkzaamheid van
fondaparinux bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie is niet bestudeerd, vandaar dat
fondaparinux niet wordt aanbevolen voor deze groep patiënten (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten - Fondaparinux wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 17 jaar vanwege
een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid.
Laag lichaamsgewicht
·
Preventie van VTE en behandeling van UA/NSTEMI en STEMI Patiënten die minder dan 50
kg wegen hebben een verhoogd risico op bloedingen. De uitscheiding van fondaparinux neemt
af met het gewicht. Bij deze patiënten moet fondaparinux met voorzichtigheid worden gebruikt
(zie rubriek 4.4).
·
Behandeling van oppervlakkige veneuze trombose De veiligheid en werkzaamheid van
fondaparinux bij patiënten die minder dan 50 kg wegen is niet bestudeerd, vandaar dat
fondaparinux niet wordt aanbevolen voor deze groep patiënten (zie rubriek 4.4).
Wijze van toediening
· Subcutane toediening
Fondaparinux wordt via een diepe subcutane injectie toegediend terwijl de patiënt ligt. De
injectieplaatsen dienen afgewisseld te worden tussen de linker en rechter anterolaterale en de
linker en rechter posterolaterale buikwand. Om verlies van geneesmiddel te voorkomen bij het
gebruik van de voorgevulde spuit, dient de luchtbel in de spuit niet te worden verwijderd vóór de
injectie. De naald dient in zijn volle lengte loodrecht te worden ingebracht in een huidplooi die
wordt vastgehouden tussen duim en wijsvinger; de huidplooi moet worden vastgehouden
gedurende de hele injectie.
· Intraveneuze toediening (de eerste dosering, alleen bij patiënten met STEMI)
Intraveneuze toediening dient via een bestaande intraveneuze lijn te gebeuren, direct of in een
kleine hoeveelheid (25 of 50 ml) 0,9 % zoutoplossing in een mini-infuuszak. Om te voorkomen
dat geneesmiddel verloren gaat bij het gebruik van de voorgevulde spuit dient de luchtbel niet
voor injecteren uit de spuit verwijderd te worden. De intraveneuze lijnen dienen na de injectie
goed te worden doorgespoeld met een zoutoplossing om er zeker van te zijn dat de totale
hoeveelheid geneesmiddel is toegediend. Als fondaparinux via een mini-infuuszak wordt
toegediend, dient het infuus te worden toegediend gedurende één of twee minuten.
Voor meer instructies over gebruik, behandeling en verwijdering zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
-
overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
-
actieve klinisch significante bloeding
-
acute bacteriële endocarditis
-
ernstige nierinsufficiëntie gedefinieerd als creatinineklaring < 20 ml/min
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Fondaparinux mag niet intramusculair worden toegediend.
Bloedingen
Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op
bloedingen, zoals patiënten met congenitale of verworven bloedingsstoornissen (bijv. aantal plaatjes
< 50.000/mm3), een actieve ulcererende gastrointestinale aandoening, een recente intracraniale
bloeding of kort na een hersen-, ruggenmerg- of oogoperatie en bij speciale patiëntengroepen zoals
hieronder beschreven.
Voor de preventie van VTE - Geneesmiddelen die het bloedingsrisico kunnen verhogen mogen niet
tegelijkertijd met fondaparinux gebruikt worden. Hieronder vallen desirudine, fibrinolytische agentia,
GP IIb/IIIa receptor antagonisten, heparine, heparinoïden en laag-moleculair-gewicht-heparine
(LMWH). Indien gelijktijdige therapie met een vitamine-K-antagonist nodig is, dient dit te worden
toegediend in overeenstemming met de informatie in rubriek 4.5. Bij het gebruik van andere
plaatjesremmers (acetylsalicylzuur, dipyridamol, sulfinpyrazon, ticlopidine of clopidogrel), en
NSAIDs moet voorzichtigheid worden betracht. Als gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, dan is
nauwgezette controle aangewezen.
patiënten die gelijktijdig behandeld worden met andere geneesmiddelen die het risico op bloeding
vergroten (zoals GPIIb/IIIA remmers of trombolytica).
Voor de behandeling van oppervlakkige veneuze trombose - Fondaparinux moet met voorzichtigheid
worden gebruikt bij patiënten die tegelijkertijd worden behandeld met andere geneesmiddelen die het
risico op een bloeding verhogen.
PCI en het risico op een stolsel in de geleidekatheter
Bij STEMI-patiënten die primaire PCI ondergaan, wordt het gebruik van fondaparinux voor en tijdens
PCI niet aanbevolen. Bij IA/NSTEMI-patiënten met een levensbedreigende conditie bij wie een
urgente revascularisatie vereist is, wordt het gebruik van fondaparinux vóór en tijdens PCI eveneens
niet aanbevolen. Het gaat hierbij om patiënten met een refractaire of recidief angina in combinatie met
dynamische ST-afwijking, hartfalen, levensbedreigende aritmieën of hemodynamische instabiliteit.
Bij IA/NSTEMI- en STEMI-patiënten die een niet-primaire PCI ondergaan, wordt het gebruik van
fondaparinux als enig antistollingsmiddel niet aanbevolen vanwege een toegenomen risico op een
trombus in de geleidedraad (zie rubriek 5.1, klinische onderzoeken). Vandaar dat adjunctief
ongefractioneerde heparine gebruikt dient te worden tijdens de niet-primaire PCI, volgens de
standaardrichtlijnen (zie rubriek 4.2, dosering).
Patiënten met oppervlakkige veneuze trombose
Voordat met de behandeling met fondaparinux begonnen mag worden moet de aanwezigheid van
oppervlakkige veneuze trombose meer dan 3 cm verwijderd van de saphenafemoralverbinding worden
bevestigd en een bijkomende DVT moet worden uitgesloten via compressie-echo of objectieve
methoden. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van fondaparinux 2,5 mg bij patiënten
met oppervlakkige veneuze trombose met bijkomende DVT of met oppervlakkige veneuze trombose
binnen 3 cm van de saphenofemorale verbinding (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
De veiligheid en werkzaamheid van fondaparinux 2,5 mg is niet beoordeeld voor de volgende
groepen: patiënten met oppervlakkige veneuze trombose na sclerotherapie of als gevolg van een
complicatie van een intraveneuze lijn, patiënten met een geschiedenis van oppervlakkige veneuze
trombose binnen de voorafgaande 3 maanden, patiënten met een voorgeschiedenis van veneuze
trombo-embolische ziekte binnen de voorafgaande 6 maanden of patiënten met een actieve vorm van
kanker (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Spinale / epidurale anesthesie
Bij patiënten die een belangrijke orthopedisch-chirurgische ingreep ondergaan, kan het ontstaan van
epidurale of spinale hematomen (hetgeen kan leiden tot langdurige of permanente verlamming) niet
worden uitgesloten bij het gelijktijdig gebruik van fondaparinux en spinale/epidurale anesthesie of
spinale punctie. De kans op deze zeldzame complicaties kan groter zijn bij het gebruik van
postoperatieve epidurale verblijfskatheters of het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die
de hemostase beïnvloeden.
Oudere patiënten
Oudere patiënten hebben een verhoogd bloedingsrisico. Aangezien de nierfunctie in het algemeen
afneemt met de leeftijd, kunnen oudere patiënten een verminderde uitscheiding en een verhoogde
blootstelling aan fondaparinux hebben (zie rubriek 5.2). Fondaparinux dient met voorzichtigheid te
worden gebruikt bij oudere patiënten (zie rubriek 4.2).
Laag lichaamsgewicht
· Preventie van VTE en behandeling van IA/NSTEMI en STEMI - Patiënten met een
lichaamsgewicht < 50 kg hebben een verhoogd bloedingsrisico. De uitscheiding van fondaparinux
neemt af met het gewicht. Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze
patiënten (zie rubriek 4.2).
over het gebruik van fondaparinux voor de behandeling van oppervlakkige veneuze trombose bij
patiënten met een lichaamsgewicht lager dan 50 kg. Vandaar dat fondaparinux voor deze
patiënten niet wordt aanbevolen voor de behandeling van oppervlakkige veneuze trombose (zie
rubriek 4.2).
Nierinsufficiëntie
Fondaparinux wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden.
· Profylaxe van VTE Patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/min hebben een verhoogd
risico op bloedingen en VTE en dienen met voorzichtigheid te worden behandeld (zie rubrieken
4.2, 4.3 en 5.2). Er zijn beperkte klinsche gegevens beschikbaar van patiënten met een
creatinineklaring van minder dan 30 ml/min.
· Behandeling van IA/NSTEMI en STEMI - Voor de behandeling van IA/NSTEMI en STEMI zijn
beperkte klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van fondaparinux 2,5 mg eenmaal daags
bij patiënten met een creatinineklaring tussen 20 en 30 ml/min. Daarom dient de arts te bepalen of
het voordeel van een behandeling opweegt tegen het risico (zie rubrieken 4.2 en 4.3).
· Behandeling van oppervlakkige veneuze trombose - Fondaparinux mag niet worden gebruikt bij
patiënten met een creatinineklaring < 20 ml/min (zie rubriek 4.3). De dosering moet bij patiënten
met een creatinineklaring variërend van 20 tot 50 ml/min worden verlaagd tot 1,5 mg eenmaal
daags (zie rubrieken 4.2 en 5.2). De veiligheid en werkzaamheid van 1,5 mg zijn niet beoordeeld.
Ernstige leverinsufficiëntie
· Preventie van VTE en behandeling van IA/NSTEMI en STEMI - Het is niet nodig om de dosering
van fondaparinux aan te passen. Voorzichtigheid is echter geboden vanwege een hoger risico op
bloedingen door deficiëntie in bloedstollingsfactoren bij patiënten met een ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
· Behandeling van oppervlakkige veneuze trombose - Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar
over het gebruik van fondaparinux voor de behandeling van oppervlakkige veneuze trombose bij
patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Vandaar dat fondaparinux bij deze patiënten niet wordt
aanbevolen voor de behandeling van oppervlakkige veneuze trombose (zie rubriek 4.2).
Patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT)
Fondaparinux moet met zorgvuldigheid worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van
Heparine Geïnduceerde Trombocytopenie (HIT). De werkzaamheid en veiligheid van fondaparinux
zijn niet uitdrukkelijk bestudeerd bij patiënten met HIT type II. Fondaparinux bindt zich niet aan
bloedplaatsjes factor 4 en vertoont gewoonlijk geen kruisreactie met sera van patiënten met HIT type
II. Er zijn echter zelden spontane meldingen van HIT bij patiënten die met fondaparinux werden
behandeld ontvangen.
Latexallergie
Het harde beschermkapje van de naald van de voorgevulde spuit bevat gedroogd natuurlijk
latexrubber. Bij personen die gevoelig zijn voor latex kan dit allergische reacties veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het bloedingsrisico is verhoogd bij gelijktijdige toediening van fondaparinux en geneesmiddelen die
een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken (zie rubriek 4.4).
Orale anticoagulantia (warfarine), plaatjesremmers (acetylsalicylzuur), NSAIDs (piroxicam) en
digoxine hadden geen invloed op de farmacokinetiek van fondaparinux. De fondaparinuxdosis (10 mg)
die is gebruikt in de interactiestudies was hoger dan de aanbevolen dosis voor de huidige indicaties.
Fondaparinux had geen invloed op de INR van warfarine, noch op de bloedingstijd tijdens behandeling
met acetylsalicylzuur of piroxicam, noch op de farmacokinetiek van digoxine in steady state.
Als een vervolgtherapie dient te worden gestart met heparine of LMWH, dan dient de eerste injectie in
het algemeen één dag na de laatste fondaparinuxinjectie te worden toegediend.
Als vervolgbehandeling met een vitamine-K-antagonist nodig is, dan dient de behandeling met
fondaparinux te worden voortgezet totdat de gewenste INR-waarde is bereikt.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van fondaparinux bij zwangere vrouwen.
Dierproeven zijn ontoereikend voor het vaststellen van effecten op de zwangerschap, de
embryonale/foetale ontwikkeling, de bevalling en de postnatale ontwikkeling, vanwege de beperkte
blootstelling. Fondaparinux dient niet te worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen tenzij dit
absoluut noodzakelijk is.
Borstvoeding
Fondaparinux wordt uitgescheiden in rattenmelk, maar het is niet bekend of fondaparinux bij de mens
wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de
behandeling met fondaparinux. Orale absorptie bij het kind is echter onwaarschijnlijk.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van fondaparinux op de vruchtbaarheid bij de mens.
Dierstudies laten geen effect op de vruchtbaarheid zien.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De vaakst gemelde ernstige bijwerkingen met fondaparinux zijn bloedingscomplicaties (verschillende
lokaties, waaronder zeldzame gevallen van intracraniale/intracerebrale en retroperitoneale bloedingen)
en anemie. Bij patiënten met een toegenomen risico op een bloeding moet fondaparinux met
voorzichtigheid worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
De veiligheid van fondaparinux 2,5 mg is geëvalueerd bij:
-
3.595 patiënten die een belangrijke orthopedische operatie aan de onderste ledematen
ondergingen en die tot negen dagen werden behandeld
-
327 patiënten die, na een initiële profylaxe van één week, aan een heupfractuur geopereerd
werden en vervolgens gedurende drie weken werden behandeld
-
1.407 patiënten die abdominale chirurgie ondergingen en gedurende negen dagen werden
behandeld
-
425 patiënten die een risico hadden op trombo-embolische complicaties en die tot veertien
dagen werden behandeld
-
10.057 patiënten die werden behandeld voor IA of NSTEMI ACS (Acuut Coronair Syndroom)
-
6.036 patiënten die werden behandeld voor STEMI ACS
Voor de preventie van VTE worden de bijwerkingen, die door onderzoekers werden gemeld met op
zijn minst een mogelijke relatie met fondaparinux, gepresenteerd per frequentiegroep (zeer vaak:
1/10; vaak: 1/100 tot < 1/10; soms: 1/1.000 tot < 1/100; zelden: 1/10.000 tot < 1/1.000; zeer
zelden: < 1/10.000) en binnen elke orgaanklasse naar afnemende ernst; deze bijwerkingen moeten in
de chirurgische en medische context worden geïnterpreteerd.
Bijwerkingen bij patiënten die
Bijwerkingen bij medische
MedDRA
een belangrijke orthopedisch-
patiënten
chirurgische ingreep van de
onderste ledematen ondergingen
of abdominale chirurgie
Infecties en parasitaire
Zelden: postoperatieve
aandoeningen
wondinfectie
Bloed- en lymfestelsel
Vaak: postoperatieve bloeding,
Vaak: bloeding (hematoom,
aandoeningen
anemie
hematurie, hemoptoe,
Soms: bloeding (epistaxis, gastro- tandvleesbloeding)
intestinaal, hemoptoe, hematurie, Soms: anemie
hematoom), trombocytopenie,
purpura, trombocytemie,
abnormale bloedplaatjes,
bloedingsstoornis
Immuunsysteem
Zelden: allergische reactie
Zelden: allergische reactie
aandoeningen
(waaronder zeer zeldzame
(waaronder zeer zeldzame
meldingen van angio-oedeem,
meldingen van angio-
anafylactoïde/anafylactische
oedeem,
reacties)
anafylactoïde/anafylactische
reacties)
Voedings- en
Zelden: hypokaliëmie
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelsel
Zelden: angst, slaperigheid,
aandoeningen
draaierigheid, duizeligheid,
hoofdpijn, verwardheid
Bloedvataandoeningen
Zelden: hypotensie
Ademhalingsstelsel-,
Zelden: dyspnoe, hoesten
Soms: dyspnoe
borstkas- en mediastinum
aandoeningen
Maagdarmstelsel
Soms: misselijkheid, braken
aandoeningen
Zelden: buikpijn, dyspepsie,
gastritis, obstipatie, diarree
Lever- en
Soms: verhoogde leverenzymen,
galaandoeningen
abnormale leverfunctie
Zelden: bilirubinemie
Huid- en
Soms: huiduitslag, jeuk
Soms: huiduitslag, jeuk
onderhuidaandoeningen
Zelden: pijn op de borst
en toedieningsplaats
koorts, secretie uit de wond
stoornissen
Zelden: pijn op de borst,
vermoeidheid,
warmteopwellingen, pijn in het
been, genitaal oedeem, blozen,
syncope
In andere studies of in postmarketing gegevens zijn zeldzame gevallen van intracraniale/intracerebrale
en retroperitoneale bloedingen gerapporteerd.
Het bijwerkingenprofiel dat is omschreven in het ACS-programma komt overeen met de bijwerkingen
die zijn gemeld bij VTE-profylaxe.
Bloeding was een vaak gerapporteerde bijwerking bij patiënten met IA/NSTEMI en STEMI. De
incidentie van als belangrijk beoordeelde ernstige bloedingen was 2,1 % (fondaparinux) versus 4,1 %
(enoxaparine) tot en met dag negen in de fase III IA/NSTEMI-studie. De incidentie van als ernstig
beoordeelde hemorragie volgens gemodificeerde TIMI-criteria bedroeg 1,1 % (fondaparinux) versus
1,4 % (controle ongefractioneerde heparine/placebo) tot en met dag negen in de fase III STEMI-studie.
Tijdens het fase III IA/NSTEMI-onderzoek waren de meest voorkomende niet-bloedingsbijwerkingen
(gerapporteerd bij ten minste 1 % van de patiënten die fondaparinux kregen) hoofdpijn, pijn op de
borst en atriumfibrilleren.
Tijdens het fase III-onderzoek onder STEMI-patiënten waren de meest gerapporteerde niet-
bloedingsbijwerkingen (gerapporteerd bij ten minste 1 % van de patiënten die fondaparinux kregen)
atriumfibrilleren, pyrexie, pijn op de borst, hoofdpijn, ventriculaire tachycardie, braken en hypotensie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Fondaparinux kan in een hogere dan de aanbevolen dosering leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen. Er is geen antidotum tegen fondaparinux bekend.
Bij overdosering gepaard gaande met bloedingscomplicaties, dient de behandeling te worden gestopt
en de hoofdoorzaak te worden gezocht. Passende therapie, zoals chirurgische hemostase, bloed- of
plasmatransfusie of plasmaferese moet worden overwogen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotische middelen.
ATC code: B01AX05.
Farmacodynamische effecten
Fondaparinux is een synthetische en selectieve remmer van geactiveerd Factor X (Xa). De
antitrombotische activiteit van fondaparinux is het resultaat van een antitrombine III (ATIII)
gemedieerde selectieve inhibitie van Factor Xa. Door selectieve binding aan ATIII potentieert
fondaparinux (ongeveer 300 keer) de intrinsieke neutralisatie van Factor Xa door ATIII. De
trombinevorming als de trombusformatie. Fondaparinux inactiveert trombine (geactiveerd Factor II)
niet en heeft geen effect op bloedplaatjes.
Bij de 2,5 mg dosis heeft fondaparinux geen invloed op routine-coagulatietesten zoals geactiveerde
partiële tromboplastinetijd (aPTT), geactiveerde stollingstijd (ACT) of protrombinetijd (PT)/
International Normalised Ratio (INR) testen in plasma, noch op bloedingstijd of fibrinolytische
activiteit. Er zijn echter zeldzame spontane meldingen van een aPTT-verlenging zijn ontvangen.
Fondaparinux geeft gewoonlijk geen kruisreactie met sera van patiënten met heparine-geïnduceerde
trombocytopenie (HIT). Er zijn echter zelden spontane meldingen van HIT bij patiënten die met
fondaparinux werden behandeld ontvangen.
Klinische onderzoeken
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij patiënten die een belangrijke orthopedische
chirurgische ingreep ondergingen aan de onderste ledematen en die tot negen dagen werden
behandeld:
Het klinische programma van fondaparinux werd ontworpen om de werkzaamheid van fondaparinux
aan te tonen in de preventie van veneuze trombo-embolie (VTE), dat wil zeggen proximale en distale
diep veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE), bij patiënten die een belangrijke orthopedische
operatie ondergaan aan de onderste ledematen, zoals een ingreep voor een heupfractuur of
heupprothese of een ingrijpende knieoperatie. Meer dan 8.000 patiënten (heupfractuur 1.711,
heupprothese 5.829, ingrijpende knieoperatie 1.367) zijn bestudeerd in gecontroleerde fase II en III
klinische studies. Eenmaal daags 2,5 mg fondaparinuxtherapie, gestart zes tot acht uur postoperatief,
werd vergeleken met eenmaal daags 40 mg enoxaparinetherapie, gestart twaalf uur voor de operatie, of
tweemaal daags 30 mg enoxaparinetherapie, gestart 12 tot 24 uur na de operatie.
In een gepoolde analyse van deze studies was het aanbevolen doseringsschema van fondaparinux ten
opzichte van enoxaparine geassocieerd met een significante reductie (54% [95% B.I., 44%; 63%]) in
de incidentie van VTE, geëvalueerd t/m dag elf na de operatie en ongeacht het type van de uitgevoerde
operatie. De meerderheid van de eindpuntvoorvallen werd gediagnostiseerd met een vooraf geplande
venografie en bestond voornamelijk uit distale DVT, maar ook de incidentie van proximale DVT was
significant verminderd. De incidentie van symptomatische VTE, waaronder PE, was niet significant
verschillend tussen de behandelingsgroepen.
In studies waarbij fondaparinux werd vergeleken met eenmaal daags 40 mg enoxaparinetherapie,
gestart twaalf uur voor de operatie, werden ernstige bloedingen gezien bij 2,8 % van de patiënten
behandeld met fondaparinux in de aanbevolen dosis, tegen 2,6 % van de patiënten behandeld met
enoxaparine.
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij patiënten die een chirurgische ingreep voor
een heupfractuur ondergingen en die tot 24 dagen werden behandeld na een initiële profylaxe
van één week:
In een gerandomiseerde dubbelblinde klinische studie werd fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags
toegediend gedurende 7 1 dagen aan 737 patiënten die een heupfractuuroperatie ondergaan hebben.
Na deze periode werden 656 patiënten gerandomiseerd op fondaparinux 2,5 mg, eenmaal per dag of op
placebo voor een extra periode van 21 2 dagen. Fondaparinux bewerkstelligde een significante
vermindering van de totale incidentie van VTE vergeleken met placebo [3 patiënten (1,4 %) ten
opzichte van 77 patiënten (35 %), respectievelijk]. Het grootste deel van deze waargenomen VTE's
(70/80) waren venografisch gedetecteerde, niet-symptomatische gevallen van DVT. Fondaparinux
bewerkstelligde tevens een significante vermindering van de incidentie van symptomatische VTE's
(DVT en/of PE) [1 (0,3 %) t.o.v. 9 (2,7 %), respectievelijk], waaronder twee fatale PE's in de placebo
groep. Ernstige bloedingen, alle ter hoogte van de operatiewond en waarvan geen enkele fataal,
werden waargenomen bij 8 patiënten (2,4 %) behandeld met fondaparinux 2,5 mg vergeleken met 2
patiënten (0,6 %) behandeld met placebo.
ondergingen die een verwacht verhoogd risico hebben op trombo-embolische complicaties, zoals
patiënten die abdominale kankerchirurgie ondergaan:
In een dubbelblinde klinische studie werden 2.927 patiënten gerandomiseerd in een groep die eenmaal
daags 2,5 mg fondaparinux kreeg, of die eenmaal daags 5.000 IE dalteparine kreeg, met een pre-
operatieve injectie van 2.500 IE en een eerste postoperatieve injectie van 2.500 IE, gedurende 7±2
dagen. De belangrijkste operatieplaatsen waren het colon/rectum, de maag, de lever, cholecystectomie
of andere operaties aan de galwegen. Negenenzestig procent van de patiënten onderging een operatie
vanwege kanker. Patiënten die urologische (anders dan renale), gynaecologische, laparoscopische of
vasculaire operaties ondergingen, werden niet in de studie geïncludeerd.
In deze studie was de incidentie van totale VTE 4,6% (47/1.027) met fondaparinux, versus 6,1%
(62/1.021) met dalteparine: odds ratio reductie [95% CI] = -25,8% [-49,7%, 9,5%]. Het verschil in
totale VTE-aantallen tussen de behandelgroepen, dat niet statistisch significant was, werd
voornamelijk veroorzaakt door asymptomatische distale DVT. De incidentie van symptomatische
DVT was gelijk in de verschillende behandelgroepen: 6 patiënten (0,4%) in de fondaparinuxgroep
versus 5 patiënten (0,3%) in de dalteparinegroep. Bij de grote subgroep van patiënten die een operatie
ondergingen in verband met een maligniteit (69% van de patiëntenpopulatie), was het VTE-aantal
4,7% in de fondaparinuxgroep versus 7,7% in de dalteparinegroep.
Ernstige bloeding werd gezien bij 3,4% van de patiënten in de fondaparinuxgroep en bij 2,4% in de
dalteparinegroep.
Preventie van Veneuze Trombo-Embolie (VTE) bij medische patiënten die een hoog risico
hebben
op trombo-embolische complicaties te wijten aan beperkte mobiliteit tijdens een acute
ziekte:
In een gerandomiseerde dubbelblinde klinische studie werden 839 patiënten zes tot veertien dagen
behandeld met fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags of met placebo. Deze studie omvatte acuut zieke
medische patiënten van 60 jaar of ouder van wie verwacht werd dat ze op zijn minst vier dagen
bedlegerig zouden zijn, en die gehospitalizeerd werden voor congestieve hartinsufficiëntie, NYHA
klasse III/IV en/of voor acute ademhalingsstoornissen en/of voor acute infectieuze of inflammatoire
ziekte. Fondaparinux verminderde significant de totale incidentie van VTE vergeleken met placebo
[respectievelijk 18 patiënten (5,6%) vs 34 patiënten (10,5%)]. De meerderheid van de complicaties
was asymptomatische distale DVT. Fondaparinux verminderde ook significant de incidentie van de
vastgestelde fatale PE's [respectievelijk 0 patiënten (0,0%) vs 5 patiënten (1,2%)]. Ernstige bloedingen
werden opgemerkt bij 1 patiënt (0,2%) van elke groep.
Behandeling van instabiele angina of non-ST segment elevatie myocardinfact (IA/NSTEMI):
OASIS 5 was een dubbelblind, gerandomiseerd, non-inferieuriteitsonderzoek met eenmaal daags
2,5 mg fondaparinux subcutaan versus tweemaal daags 1 mg/kg enoxaparine subcutaan onder
ongeveer 20.000 patiënten met IA/NSTEMI. Alle patiënten kregen de standaard medische behandeling
voor IA/NSTEMI, waarbij 34 % van de patiënten PCI onderging en 9 % CABG. De gemiddelde
behandelduur bedroeg 5,5 dagen in de fondaparinuxgroep en 5,2 dagen in de enoxaparinegroep.
Wanneer PCI werd uitgevoerd, kregen patiënten als toegevoegde behandeling intraveneus
fondaparinux (fondaparinuxpatiënten) of op het gewicht aangepaste intraveneuze ongefractioneerde
heparine (enoxaparinepatiënten). Deze toegevoegde behandeling was afhankelijk van het tijdstip van
toediening van de laatste subcutane dosering en het geplande gebruik van GP IIb/IIIa-remmer. De
gemiddelde leeftijd van de patiënten was 67 jaar en ongeveer 60% was ten minste 65 jaar oud.
Ongeveer 40% en 17% van de patiënten had een licht (creatinineklaring 50 tot < 80 ml/min)
respectievelijk matig (creatinineklaring 30 tot < 50 ml/min) verminderde nierfunctie.
Het primaire bepalende eindpunt was een samenstelling van overlijden, myocardinfarct (MI) en
refractaire ischemie (RI) binnen negen dagen na randomisatie. Van de patiënten in de
fondaparinuxgroep ondervond 5,8 % een bijwerking op of vóór dag negen vergeleken met 5,7 % van
de met enoxaparine behandelde patiënten (risicoratio 1,01, 95% BI, 0,90; 1,13, eenzijdige non-
inferieuriteits-p-waarde = 0,003).
aanzienlijk, van 3,5% op enoxaparine tot 2,9% (risicoratio 0,83, 95% BI, 0,71; 0,97, p=0,02). Er was
geen statistisch significant verschil tussen fondaparinux en enoxaparine met betrekking tot de
incidentie van MI en RI.
Op dag negen bedroeg de incidentie van ernstige bloedingen bij fondaparinux en enoxaparine
respectievelijk 2,1% en 4,1% (risicoratio 0,52, 95% BI, 0,44;0,61, p< 0,001).
De bevindingen aangaande werkzaamheid en de resultaten met betrekking tot ernstige bloedingen
waren consistent bij de van tevoren gedefinieerde subgroepen, zoals ouderen, patiënten met een
verminderde nierfunctie, gelijktijdig gebruik van antistollingsmedicatie (aspirine, thienopyridines of
GP IIb/IIIa remmers).
In de subgroep van patiënten die een PCI ondergingen en die behandeld werden met fondaparinux of
enoxaparine, overleden er of ondervonden zij MI of RI bij respectievelijk 8,8% en 8,2% van de
patiënten binnen negen dagen na randomisatie (risicoratio 1,08, 95% BI, 0,92; 1,27). In deze subgroep
bedroeg de incidentie van ernstige bloedingen na fondaparinux en enoxaparine op dag 9
respectievelijk 2,2% en 5,0% (risicoratio 0,43, 95% BI, 0,33; 0,57). Bij personen die een PCI
ondergingen was de incidentie van een aangetoonde trombus in de geleidedraad respectievelijk 1,0%
vs. 0,3% bij de met fondaparinux vs. de met enoxaparine behandelde personen.
Behandeling van instabiele angina (IA) of niet-ST-segment elevatie myocardinfarct (NSTEMI)
bij patiënten die vervolgens PCI ondergingen met adjunctieve ongefractioneerde heparine
In een onderzoek met 3.235 hoog-risico IA/NSTEMI-patiënten die een angiografie moesten ondergaan
en die werden behandeld met open-label fondaparinux (OASIS 8/FUTURA), kregen de 2.026
patiënten die geïndiceerd waren voor PCI een of twee dubbelblinde doseringsschema's adjunctieve
ongefractioneerde heparine. Alle deelnemende patiënten kregen eenmaal daags subcutaan 2,5 mg
fondaparinux gedurende maximaal 8 dagen, of totdat zij uit het ziekenhuis werden ontslagen.
De gerandomiseerde patiënten kregen ofwel een behandelschema met 'lage dosering'
ongefractioneerd heparine (50 E/kg, ongeacht het geplande GPIIb/IIIa-gebruik; niet ACT bepaald) of
het behandelschema met de 'standaarddosering' ongefractioneerde heparine (geen GPIIb/IIIa-gebruik:
85 E/kg, ACT-bepaald; gepland GPIIb/IIIa-gebruik: 60 E/kg, ACT-bepaald) onmiddellijk voordat de
PCI werd gestart.
De baseline kenmerken en de duur van de behandeling met fondaparinux waren vergelijkbaar in de
beide ongefractioneerde heparinegroepen. Bij patiënten die de `standaarddosering ongefranctioneerde
heparine' of de `lage dosering ongefractioneerde heparine' zouden krijgen, bedroeg de mediane
dosering ongefractioneerde heparine respectievelijk 85 E/kg en 50 E/kg.
De primaire uitkomst was een composiet van een peri-PCI (gedefinieerd als tijd van randomisatie tot
maximaal 48 uur post-PCI) beoordeelde ernstige of minder ernstige bloeding, of ernstige vasculaire
complicaties op de toegangsplaats.
Incidentie
Odds Ratio1
p-
Uitkomsten
Lage dosering
Standaard dosering
(95% BI)
waarde
OFH
OFH
N = 1.024
N = 1.002
Primair
Ernstige of minder ernstige peri-
4,7%
5,8%
0,80 (0,54, 1,19) 0,267
PCI bloeding, of ernstige
vasculaire complicaties op de
toegangsplaats
Secondair
Ernstige peri-PCI bloeding
1,4%
1,2%
1,14 (0,53, 2,49) 0,734
minder ernstige peri-PCI
0,7%
1,7%
0,40 (0,16, 0,97) 0,042
bloeding
Ernstige vasculaire complicaties
3,2%
4,3%
0,74 (0,47, 1,18) 0,207
op de toegangsplaats
Ernstige peri-PCI bloeding of
5,8%
3,9%
1,51 (1,0, 2,28)
0,051
overlijden, MI of TVR op dag
30
Overlijden, MI of TVR op dag
4,5%
2,9%
1,58 (0,98, 2,53) 0,059
30
1: Odds ratio: lage dosering/standaard dosering
Nota bene: MI myocardinfarct. TVR - target vessel revascularization (revascularisatie van het
doelbloedvat)
Het incidentiepercentage van cathetertrombus bedroeg respectievelijk 0,1% (1/1.002) en 0,5%
(5/1.024) bij patiënten die de "standaarddosering'en de 'lage dosering' ongefractioneerde heparine
kregen tijdens PCI.
Vier (0,3%) niet-gerandomiseerde patiënten kregen een trombus in de diagnosecatheter tijdens
coronair angiografie. Bij twaalf (0,37%) patiënten ontwikkelde zich een trombus in de arteriële sheath;
bij zeven patiënten trad dit op tijdens angiografie en bij vijf patiënten tijdens PCI.
Behandeling van ST-segment elevatie myocardinfarct (STEMI):
OASIS 6 was een dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek waarin de veiligheid en werkzaamheid van
2,5 mg fondaparinux eenmaal daags werd vergeleken met de gebruikelijke behandeling (placebo
47 %) of ongefractioneerde heparine (53 %) onder ongeveer 12.000 patiënten met STEMI. Alle
patiënten kregen de standaardbehandeling voor STEMI, inclusief primaire PCI (31 %), trombolytica
(45 %) of geen reperfusie (24 %). Van de patiënten behandeld met een trombolyticum werd 84 %
behandeld met een niet-fibrinespecifiek middel, hoofdzakelijk streptokinase. De gemiddelde
behandelingsduur was 6,2 dagen op fondaparinux. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 61 jaar
en ongeveer 40 % van de patiënten was ten minste 65 jaar oud. Ongeveer 40 % en 14 % van de
patiënten had een licht (creatinineklaring 50 tot < 80 ml/min) respectievelijk matig (creatinineklaring
30 tot < 50 ml/min) verminderde nierfunctie.
Het primaire eindpunt was een samenstelling van overlijden en opnieuw optredend MI (re-MI) binnen
30 dagen na randomisatie. Fondaparinux verminderde de incidentie van overlijden/re-MI significant
tot dag 30 van 11,1 % voor de controlegroep tot 9,7 % (risicoratio 0,86, 95 % BI, 0,77; 0,96, p=0,008).
In van te voren gedefinieerde groepen waarin fondaparinux en placebo met elkaar vergeleken werden
(patiënten respectievelijk behandeld met niet-fibrinespecifiek middel (77,3 %), geen reperfusie (22 %),
fibrinespecifiek middel (0,3 %), primaire PCI (0,4 %)) was de incidentie van overlijden/re-MI op dag
30 significant verlaagd van 14,0 % op placebo tot 11,3 % (risicoratio 0,80, 95 % BI, 0,69; 0,93,
p=0,003).
In van te voren gedefinieerde groepen waarin fondaparinux en ongefractioneerde heparine (OFH) met
elkaar werden vergeleken (patiënten behandeld met primaire PCI (58,5 %), een fibrinespecifiek middel
(13 %), een niet-fibrinespecifiek middel (2,6 %) en zonder reperfusie (25,9 %)) waren de effecten van
fondaparinux en OFH op de incidentie van overlijden/re-MI op dag 30 niet statistisch verschillend:
respectievelijk 8,3 % versus 8,7 % (risicoratio 0,94, 95 % BI, 0,79; 1,11 p=0,460). Hoewel in deze
groep, de subgroep die trombolyse ondergaat of zonder reperfusie (met andere woorden patiënten die
14,3 % met OFH tot 11,5 % met fondaparinux (risicoratio 0,79, 95 % BI, 0,64; 0,98, p=0,03)
Tot dag 30 verminderde fondaparinux ook het voorkomen van mortaliteit door welke oorzaak dan ook
aanzienlijk tot dag 30 van 8,9 % in de controlegroep tot 7,8 % (risicoratio 0,87, 95 % BI, 0,77; 0,98,
p=0,02).
Het verschil in mortaliteit was statisch significant in stratum 1 (placebo-groep) maar niet in stratum 2
(OFH-groep). Het voordeel met betrekking tot de mortaliteit bleef gehandhaafd tot het eind van de
follow-up op dag 180.
Bij patiënten die gerevasculariseerd werden met een trombolyticum, reduceerde fondaparinux
significant de incidentie van overlijden/re-MI tot dag 30 van 13,6 % voor de controlegroep tot 10,9 %
(risicoratio 0,79, 95 % BI, 0,68;0,93, p=0,003). Bij patiënten die in eerste instantie geen reperfusie
hebben ondergaan, reduceerde fondaparinux significant de incidentie van overlijden/re-MI tot dag 30
van 15 % voor de controlegroep tot 12,1 % (risicoratio 0,79, 95 % BI, 0,65;0,97, p=0,023). Bij
patiënten die met primare PCI werden behandeld waren de effecten van fondaparinux en de controle
van de incidentie van overlijden/re-MI tot dag 30 niet statistisch significant verschillend:
respectievelijk 6,0 % versus 4,8 % (risicoratio 1,26, 95 % BI 0,96; 1,66).
Tot dag negen trad er bij 1,1 % van de patiënten behandeld met fondaparinux en 1,4 % van de
patiënten uit de controlegroep een ernstige hemorragie op. Bij patiënten die een trombolyticum kregen,
trad bij 1,3 % van de fondaparinuxpatiënten en bij 2,0 % van de patiënten uit de controlegroep ernstige
hemorragie op. Bij patiënten die in eerste instantie geen reperfusie ondergingen was de incidentie van
ernstige hemorragie 1,2 % in de fondaparinux versus 1,5 % in de controlegroep. Voor patiënten die
primaire PCI ondergingen was de incidentie van ernstige hemorragie 1,0 % in fondaparinux en 0,4 %
in de controlegroep.
Bij patiënten die een primaire PCI ondergaan was de incidentie van een aangetoonde geleidedraad-
trombus respectievelijk 1,2% bij de met fondaparinux behandelde patiënten versus 0% bij de
controlegroep.
De bevindingen aangaande werkzaamheid en resultaten met betrekking tot ernstige bloedingen waren
consistent bij de van tevoren gedefinieerde subgroepen, zoals ouderen, patiënten met een verminderde
nierfunctie, aard van de gelijktijdig gebruikte antistollingsmedicatie (aspirine, thienopyridines).
Behandeling van patiënten met acute symptomatische spontane oppervlakkige veneuze trombose
zonder bijkomende diep-veneuze trombose (DVT)
Een gerandomiseerd, dubbelblinde klinisch onderzoek (CALISTO), omvatte 3.002 patiënten met acute
symptomatische geïsoleerde, spontane oppervlakkige veneuze trombose van de onderste ledenmaten
van ten minste 5 cm lang die waren bevestigd via compressie ultrasonografie. Patiënten werden niet
geïncludeerd als ze bijkomende DVT hadden of oppervlakkige veneuze trombose binnen 3 cm van de
saphenofemorale verbinding. Patiënten werden van deelname uitgesloten als ze ernstige
leverinsufficiëntie, ernstige nierinsufficiëntie (een creatinineklaring < 30 ml/min), een laag
lichaamsgewicht (< 50 kg), een actieve vorm van kanker, symptomatische PE of een recente DVT/PE
(< 6 maanden) in de voorgeschiedenis hadden, of oppervlakkige veneuze trombose (< 90 dagen),
oppervlakkige veneuze trombose geassocieerd met sclerotherapie of een complicatie van een IV-lijn
hadden, of als ze een hoog risico op een bloeding hadden.
Patiënten kregen fondaparinux 2,5 mg eenmaal daags of placebo gedurende 45 dagen naast het gebruik
van steunkousen, analgetica en/of plaatselijke NSAID anti-inflammatoire geneesmiddelen. Follow-up
duurde tot dag 77. De studiepopulatie bestond voor 64% uit vrouwen, met een gemiddelde leeftijd van
58 jaar, 4,4% had een creatinineklaring van < 50 ml/min.
De primaire uitkomsten van de werkzaamheid, een samenstelling van symptomatische PE,
symptomatische DVT, symptomatische oppervlakkige veneuze trombose-extensie, opnieuw optreden
van symptomatische oppervlakkige veneuze trombose of overlijden tot dag 47, waren significant
verlaagd van 5,9% bij placebopatiënten naar 0,9% bij patiënten die fondaparinux 2,5 mg kregen
embolische component van de primaire uitkomsten was eveneens significant verlaagd bij patiënten die
fondaparinux kregen: symptomatische PE [0 (0%) vs 5 (0,3%) (p=0,031)], symptomatische DVT [3
(0,2%) vs 18 (1,2%); relatieve risicoreductie 83,4% (p<0,001)], symptomatische oppervlakkige
veneuze trombose-extensie [4 (0,3%) vs 51 (3,4%); relatieve risicoreductie 92,2% (p<0,001)],
opnieuw optreden van symptomatische oppervlakkige veneuze trombose [5 (0,3%) vs 24 (1,6%);
relatieve risicoreductie 79,2% (p<0,001)].
De mortaliteitscijfers waren laag en vergelijkbaar tussen de behandelgroepen met 2 (0,1%) gevallen
van overlijden in de fondaparinuxgroep versus 1 (0,1%) geval van overlijden in de placebogroep.
De werkzaamheid werd gehandhaafd tot dag 77 en was consistent over alle vooraf gedefinieerde
subgroepen, inclusief de patiënten met spataderen en patiënten met oppervlakkige veneuze trombose
onder de knie.
Een ernstige bloeding tijdens de behandeling kwam voor bij 1 (0,1%) van de fondaparinuxpatiënten en
bij 1 (0,1%) van de placebopatiënten. Klinisch relevante niet-ernstige bloeding kwam voor bij 5
(0,3%) van de fondaparinuxpatiënten en bij 8 (0,5%) van de placebopatiënten.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na subcutane toediening wordt fondaparinux compleet en snel geabsorbeerd (absolute
biobeschikbaarheid 100 %). Na een eenmalige subcutane injectie van fondaparinux 2,5 mg bij jonge
gezonde personen wordt de piekconcentratie in het plasma (gemiddelde Cmax = 0,34 mg/l) twee uur na
toediening bereikt. Plasmaconcentraties van de helft van de gemiddelde Cmax-waarde worden
25 minuten na toediening bereikt.
Bij oudere gezonde personen is na subcutane toediening de farmacokinetiek van fondaparinux lineair
in het bereik van 2 tot 8 mg. Na eenmaal daagse subcutane toediening worden steady state
plasmaspiegels bereikt na drie tot vier dagen met een 1,3-voudige toename in Cmax en AUC.
Na behandeling met fondaparinux 2,5 mg eenmaal daags van patiënten die een
heupvervangingsoperatie ondergingen, waren de berekende gemiddelde (CV%) steady state
farmacokinetische parameters van fondaparinux als volgt: Cmax (mg/l) 0,39 (31 %), Tmax (h) 2,8
(18 %) en Cmin (mg/l) 0,14 (56 %). Bij patiënten met een heupfractuur zijn, geassociëerd aan hun
hogere leeftijd, de steady state fondaparinuxplasmaconcentraties als volgt: Cmax (mg/l) 0,50 (32 %),
Cmin (mg/l) 0,19 (58 %).
Distributie
Het distributievolume van fondaparinux is beperkt (7-11 liter). Fondaparinux wordt in vitro
grotendeels en specifiek gebonden aan het antitrombine-eiwit, met een dosisafhankelijke
plasmaconcentratiebinding (98,6 % tot 97,0 % in de concentratierange van 0,5 tot 2 mg/l).
Fondaparinux bindt niet significant aan andere plasma-eiwitten, inclusief plaatjesfactor 4 (PF4).
Aangezien fondaparinux zich niet significant bindt aan andere plasma-eiwitten dan ATIII, zijn er geen
interacties te verwachten van fondaparinux met andere geneesmiddelen door verdringing van de
eiwitbinding.
Biotransformatie
Hoewel niet volledig geëvalueerd, zijn er geen aanwijzingen dat fondaparinux wordt gemetaboliseerd
en zijn er in het bijzonder geen aanwijzingen voor de vorming van actieve metabolieten.
Fondaparinux remt de CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of
CYP3A4) in vitro niet. Derhalve is het niet te verwachten dat fondaparinux in vivo interfereert met
andere geneesmiddelen door inhibitie van CYP-gemedieerd metabolisme.
De eliminatiehalfwaardetijd (t½) is ongeveer 17 uur bij gezonde jonge personen en ongeveer 21 uur bij
gezonde oudere personen. Fondaparinux wordt door de nieren voor 64-77 % uitgescheiden als
onveranderde verbinding.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten - Fondaparinux is niet onderzocht bij deze populatie voor de preventie van VTE
of voor de behandeling van oppervlakkige veneuze trombose of acuut coronairsyndroom (ACS) .
Oudere patiënten - De nierfunctie kan verminderen met de leeftijd en daardoor kan de
uitscheidingscapaciteit van fondaparinux verminderd zijn bij ouderen. Bij patiënten > 75 jaar die een
orthopedisch-chirurgische ingreep ondergingen, was de geschatte plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager
dan bij patiënten < 65 jaar.
Nierinsufficiëntie - Vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring
> 80 ml/min) is de plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager bij patiënten met een geringe vermindering van
de nierfunctie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) en gemiddeld twee keer lager bij patiënten met een
matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30 tot 50 ml/min). Bij ernstige nierinsufficiëntie
(creatinineklaring < 30 ml/min) is de plasmaklaring ongeveer vijf keer lager dan bij een normale
nierfunctie. De bijbehorende terminale halfwaardetijden waren 29 uur bij patiënten met matige en
72 uur bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.
Geslacht - Er zijn geen geslachtsgebonden verschillen gevonden na correctie voor het
lichaamsgewicht.
Ras - Mogelijke farmacokinetische verschillen als gevolg van verschillen in ras zijn niet prospectief
onderzocht. Studies gedaan bij gezonde Aziatische (Japanse) personen lieten echter geen veranderd
farmacokinetisch profiel zien vergeleken met gezonde blanke personen. Zo werden evenmin
verschillen in plasmaklaring gevonden tussen zwarte en blanke patiënten die een orthopedische
operatie ondergingen.
Lichaamsgewicht - De plasmaklaring van fondaparinux neemt toe met het lichaamsgewicht (9 %
toename per 10 kg).
Leverinsufficiëntie - Na een enkele, subcutane dosis fondaparinux bij personen met een matige
leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B), waren de totale (zowel gebonden als ongebonden) Cmax
en AUC verlaagd met respectievelijk 22 % en 39 % vergeleken met personen met een normale
leverfunctie. De lage plasmaconcentraties fondaparinux werden veroorzaakt door een afgenomen
binding aan ATIII secundair aan de verlaagde ATIII plasmaconcentraties bij personen met een
leverinsufficiëntie en daarom resulterend in een toegenomen renale klaring van fondaparinux. Als
gevolg hiervan is de verwachting dat de ongebonden fondaparinuxconcentraties onveranderd zullen
zijn bij patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie. Vandaar dat op basis van de
farmacokinetiek geen dosisaanpassing nodig is.
De farmacokinetiek van fondaparinux is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering en genotoxiciteit. Dierproeven zijn ontoereikend voor het vaststellen van toxiciteitseffecten
op reproductie, vanwege een beperkte blootstelling.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride
Water voor injecties
Zoutzuur
Natriumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Indien natriumfondaparinux wordt toegevoegd aan een mini-infuuszak met een 0,9 % zoutoplossing,
dient de ontstane oplossing bij voorkeur direct via een infuus toegediend te worden. Deze oplossing
kan echter gedurende maximaal 24 uur bij kamertemperatuur bewaard worden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C. Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glas. De cilinder (1 ml) is voorzien van een 27 gauge x 12,7 mm naald en een bromobutyl of
chlorobutyl elastomeer zuigerdopje.
Arixtra is verkrijgbaar in verpakkingen van 2, 7, 10 en 20 voorgevulde spuiten. Er zijn twee
verschillende soorten spuiten:
· spuit met een blauwe zuiger en een automatische beveiliging
· spuit met een blauwe zuiger en een handmatige beveiliging
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De subcutane injectie wordt op dezelfde wijze toegediend als met een klassieke spuit. Intraveneuze
toediening dient via een bestaande intraveneuze lijn te gebeuren, direct of door middel van een kleine
hoeveelheid (25 of 50 ml) 0,9 % zoutoplossing in een mini-infuuszak.
Parenterale oplossingen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes of
verkleuring.
Instructies voor zelftoediening via een subcutane injectie zijn opgenomen in de bijsluiter.
Het naaldbeveiligingssysteem van Arixtra voorgevulde spuiten is ontworpen om te voorkomen dat
men zich na de injectie aan de naald kan prikken.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13
Ierland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/206/001-004
EU/1/02/206/021
EU/1/02/206/022
EU/1/02/206/023
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 maart 2002
Datum van laatste verlenging: 21 maart 2007
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arixtra 5 mg/0,4 ml, oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 5 mg natriumfondaparinux in 0,4 ml oplossing voor injectie.
Hulpstof(fen) met bekend effect: bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis en is daarom in
wezen natriumvrij.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is een heldere en kleurloze tot lichtgele vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van volwassenen met acute diep veneuze trombose (DVT) en behandeling van acute
longembolie (PE), behalve bij hemodynamisch instabiele patiënten of patiënten die een trombolyse of
een pulmonaire embolectomie moeten ondergaan.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosis van fondaparinux is 7,5 mg (patiënten met lichaamsgewicht 50, 100kg)
toegediend eenmaal per dag via subcutane injectie. Bij patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg, is
de aanbevolen dosis 5 mg. Bij patiënten met een lichaamsgewicht > 100 kg, is de aanbevolen dosis
10 mg.
De behandeling dient te worden voortgezet gedurende minstens vijf dagen en tot er een adequate orale
anticoagulatietherapie is ingesteld (INR (International Normalized Ratio) 2 tot 3). Er dient zo snel
mogelijk een gelijktijdige orale anticoagulatietherapie te worden opgestart, gewoonlijk binnen de
72 uur. De gemiddelde toedieningsduur in de klinische studies was zeven dagen en de klinische
ervaring met behandelingen langer dan tien dagen is beperkt.
Speciale populaties
Oudere patiënten - Er is geen dosisaanpassing vereist. Bij patiënten 75 jaar, dient fondaparinux met
voorzorg te worden gebruikt, aangezien de nierfunctie vermindert met de leeftijd (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie - Fondaparinux dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met
matige nierinsufficientië (zie rubriek 4.4).
Er is geen ervaring in de populatie van patiënten met zowel een hoog lichaamsgewicht (> 100 kg) en
matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-50 ml/min). Men kan in deze patiëntenpopulatie, na de
initiële dagdosis van 10 mg, een dosisvermindering tot 7,5 mg overwegen, gebaseerd op de
farmacokinetische modellen (zie rubriek 4.4).
(creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Leverinsufficiëntie - Een aanpassing van de dosering is niet nodig bij patiënten met een milde tot
matige leverinsufficiëntie. Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie dient fondaparinux
met voorzichtigheid te worden toegediend omdat deze groep patiënten niet is onderzocht (zie
rubrieken 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten - Fondaparinux wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 17 jaar vanwege
een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Wijze van toediening
Fondaparinux wordt via een diepe subcutane injectie toegediend terwijl de patiënt ligt. De
injectieplaatsen dienen afgewisseld te worden tussen de linker en rechter anterolaterale en de linker en
rechter posterolaterale buikwand. Om verlies van geneesmiddel te voorkomen bij het gebruik van de
voorgevulde spuit, dient de luchtbel in de spuit niet te worden verwijderd vóór de injectie. De naald
dient in zijn volle lengte loodrecht te worden ingebracht in een huidplooi die wordt vastgehouden
tussen duim en wijsvinger; de huidplooi moet worden vastgehouden gedurende de hele injectie.
Voor meer instructies over gebruik, behandeling en verwijdering zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
-
overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
-
actieve klinisch significante bloeding
-
acute bacteriële endocarditis
-
ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min)
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Fondaparinux is uitsluitend bedoeld voor subcutane toediening. Het mag niet intramusculair worden
toegediend.
Er is beperkte ervaring met de behandeling met fondaparinux bij hemodynamisch instabiele patiënten
en geen ervaring bij patiënten die een trombolyse, een embolectomie of een plaatsing van een vena
cava filter moeten ondergaan.
Bloedingen
Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op
bloedingen, zoals patiënten met congenitale of verworven bloedingsstoornissen (bijv. aantal plaatjes
< 50.000/mm3), een actieve ulcererende gastrointestinale aandoening, een recente intracraniale
bloeding of kort na een hersen-, ruggenmerg- of oogoperatie en bij speciale patiëntengroepen zoals
hieronder beschreven.
Zoals voor de andere anticoagulantia, moet fondaparinux met de nodige voorzichtigheid gebruikt
worden bij patiënten die recent (< 3 dagen) een chirurgische ingreep hebben ondergaan en slechts
wanneer chirurgische hemostase bewerkstelligd is.
Geneesmiddelen die een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken mogen niet tegelijkertijd met
fondaparinux gebruikt worden. Hieronder vallen desirudine, fibrinolytische agentia, GP IIb/IIIa
receptorantagonisten, heparine, heparinoïden en laag-moleculair-gewicht-heparine (LMWH). Indien
tijdens de behandeling van VTE (veneuze trombo-embolie) gelijktijdige therapie met een vitamine-K-
antagonist nodig is, dient dit te worden toegediend in overeenstemming met de informatie van rubriek
4.5. Bij het gebruik van andere plaatjesremmers (acetylsalicylzuur, dipyridamol, sulfinpyrazon,
ticlopidine of clopidogrel), en NSAIDs moet voorzichtigheid worden betracht. Als gelijktijdig gebruik
noodzakelijk is, dan is nauwgezette controle aangewezen.
Bij patiënten die fondaparinux krijgen voor de behandeling van VTE eerder dan voor profylaxe, mag
er geen spinale/epidurale anesthesie toegepast worden in geval van chirurgische procedures.
Oudere patiënten
Oudere patiënten hebben een verhoogd bloedingsrisico. Aangezien de nierfunctie in het algemeen
afneemt met de leeftijd, kunnen oudere patiënten een verminderde uitscheiding en een verhoogde
blootstelling aan fondaparinux hebben (zie rubriek 5.2). Het optreden van bloedingen bij patiënten met
het aanbevolen behandelingsschema ter behandeling van DVT of PE en < 65 jaar, tussen 65 en 75 jaar
en > 75 jaar oud, was respectievelijk 3,0 %, 4,5 % en 6,5 %. De overeenkomstige frequenties bij
patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met enoxaparin ontvingen voor de behandeling van
DVT, waren respectievelijk 2,5 %, 3,6 % en 8,3 %, terwijl de frequenties bij patiënten die het
aanbevolen behandelingsschema met ongefractioneerde heparines ontvingen voor de behandeling van
PE respectievelijk 5,5 %, 3,6 % en 7,4 % waren. Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden
gebruikt bij oudere patiënten (zie rubriek 4.2).
Laag lichaamsgewicht
De klinische ervaring bij patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg is beperkt. Fondaparinux,
gedoseerd op 5 mg per dag, moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij deze patiënten (zie
rubrieken 4.2 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Het risico op bloedingen stijgt met een verminderende nierfunctie. Het is bekend dat fondaparinux
vooral via de nieren wordt uitgescheiden. Het optreden van bloedingen bij patiënten met het
aanbevolen behandelingsschema ter behandeling van DVT of PE met een normale nierfunctie, met een
weinig, matig en ernstig verminderde nierfunctie, waren respectievelijk 3,0 % (34/1.132), 4,4 %
(32/733) en 6,6 % (21/318) en 14,5 % (8/55). De overeenkomstige frequenties bij patiënten die het
aanbevolen behandelingsschema met enoxaparin ontvingen voor de behandeling van DVT, waren
respectievelijk 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368), 9,7 % (14/145) en 11,1 % (2/18). De frequenties bij
patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met ongefractioneerde heparines ontvingen voor de
behandeling van PE waren respectievelijk 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,16 % (18/162) en
10,7 % (3/28).
Fondaparinux is gecontraïndiceerd in geval van ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30
ml/min) en moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een matige nierinsufficiëntie
(creatinineklaring 30-50 ml/min). De duur van de behandeling mag niet langer zijn dan degene die
geëvalueerd werd tijdens klinisch onderzoek (gemiddeld zeven dagen) (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Er is geen ervaring met de populatie van patiënten met een hoog lichaamsgewicht (> 100 kg) en
matige nierfunctievermindering (creatinineklaring 30-50 ml/min). Fondaparinux moet met
voorzichtigheid bij deze patiënten gebruikt worden. Na de initiële dagdosis van 10 mg, kan men een
dosisvermindering tot 7,5 mg overwegen, gebaseerd op de farmacokinetische modellen (zie rubriek
4.2).
Ernstige leverinsufficiëntie
Het gebruik van fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden overwogen omwille van een
verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een tekort aan stollingsfactoren bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT)
Fondaparinux moet met zorgvuldigheid worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van
Heparine Geïnduceerde Trombotycopenie (HIT). De werkzaamheid en veiligheid van fondaparinux
zijn niet bestudeerd bij patiënten met HIT Type II. Fondaparinux bindt zich niet aan bloedplaatjes
factor 4 en vertoont gewoonlijk geen kruisreactie met sera van patiënten met HIT type II. Er zijn
echter zelden spontane meldingen van HIT bij patiënten die met fondaparinux werden behandeld
ontvangen.
Het harde beschermkapje van de naald van de voorgevulde spuit bevat gedroogd natuurlijk
latexrubber. Bij personen die gevoelig zijn voor latex kan dit allergische reacties veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het bloedingsrisico is verhoogd bij gelijktijdige toediening van fondaparinux en geneesmiddelen die
een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken (zie rubriek 4.4).
In de klinische studies uitgevoerd met fondaparinux, vertoonden de orale anticoagulantia (warfarine)
geen interactie met de farmacokinetiek van fondaparinux; bij de dosis van 10 mg die gebruikt werd in
de interactiestudies, had fondaparinux geen invloed op de antistollingsactiviteit (INR) van warfarine.
De plaatjesaggregatieremmers (acetylsalicylzuur), de NSAIDs (piroxicam) en digoxine vertoonden
geen interactie met de farmacokinetiek van fondaparinux. Bij de dosis van 10 mg die gebruikt werd in
de interactiestudies, had fondaparinux geen invloed op de bloedingstijd tijdens een behandeling met
acetylsalicylzuur of piroxicam, noch op de farmacokinetiek van digoxine in steady state.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen klinische gegevens bekend over blootstelling van zwangere vrouwen. Dierproeven zijn
ontoereikend voor het vaststellen van effecten op de zwangerschap, de embryonale/foetale
ontwikkeling, de bevalling en de postnatale ontwikkeling, vanwege de beperkte blootstelling.
Fondaparinux dient niet te worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen tenzij dit absoluut
noodzakelijk is.
Borstvoeding
Fondaparinux wordt uitgescheiden in rattenmelk, maar het is niet bekend of fondaparinux bij de mens
wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de
behandeling met fondaparinux. Orale absorptie bij het kind is echter onwaarschijnlijk.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van fondaparinux op de vruchtbaarheid bij de mens.
Dierstudies laten geen effect op de vruchtbaarheid zien.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De vaakst gemelde ernstige bijwerkingen met fondaparinux zijn bloedingscomplicaties (verschillende
lokaties, waaronder zeldzame gevallen van intracraniale/intracerebrale en retroperitoneale bloedingen).
Bij patiënten met een toegenomen risico op een bloeding moet fondaparinux met voorzichtigheid
worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
De veiligheid van fondaparinux werd geëvalueerd bij 2.517 patiënten die behandeld werden voor
veneuze trombo-embolie en behandeld met fondaparinux gedurende gemiddeld zeven dagen. De meest
frequente bijwerkingen waren bloedingscomplicaties (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen die door de onderzoeker werden gemeld met een op zijn minst mogelijke relatie met
fondaparinux, worden gepresenteerd per frequentiegroep (zeer vaak: 1/10; vaak: 1/100 tot < 1/10;
soms: 1/1.000 tot < 1/100; zelden: 1/10.000 tot < 1/1.000; zeer zelden: < 1/10.000) en binnen elke
orgaanklasse naar afnemende ernst; deze bijwerkingen moeten in de chirurgische en medische context
worden geïnterpreteerd.
Bijwerkingen bij patiënten behandeld voor VTE1
MedDRA
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak: bloeding (gastro-intestinaal, hematurie,
hematoom, epistaxis, hemoptysis, utero-vaginale
bloeding, hemartrose, oogbloeding, purpura, blauwe
plekken)
Soms: anemie, trombocytopenie
Zelden: andere bloedingen (hepatisch,
retroperitoneaal, intracraniaal/intracerebraal),
trombocytemie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden: allergische reactie (waaronder zeer zeldzame
meldingen van angio-oedeem,
anafylactoïde/anafylactische reacties)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zelden: gestegen niet-eiwitgebonden stikstof (Npn)2
Zenuwstelselaandoeningen
Soms: hoofdpijn
Zelden: duizeligheid
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms: misselijkheid, braken
Zelden: abdominale pijn
Lever- en galaandoeningen
Soms: abnormale leverfunctie, verhoogde
leverenzymen
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zelden: erythemateuze rash, pruritus
Algemene aandoeningen en
Soms: pijn, oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Zelden: reactie op de plaats van injectie
1 Geïsoleerde bijwerkingen werden niet in acht genomen behalve indien ze medisch relevant waren.
2 Npn staat voor niet-eiwitgebonden stikstof zoals ureum, urinezuur, aminozuren, enz.
In de postmarketingervaringen zijn zeldzame gevallen van gastritis, constipatie, diarree en
bilirubinemie gemeld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Fondaparinux kan in een hogere dan de aanbevolen dosering leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen. Er is geen antidotum tegen fondaparinux bekend.
Bij overdosering gepaard gaande met bloedingscomplicaties, dient de behandeling te worden gestopt
en de hoofdoorzaak te worden gezocht. Passende therapie, zoals chirurgische hemostase, bloed- of
vers plasmatransfusie of plasmaferese moet worden overwogen.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotische middelen.
ATC code: B01AX05.
Farmacodynamische effecten
Fondaparinux is een synthetische en selectieve remmer van geactiveerd Factor X (Xa). De
antitrombotische activiteit van fondaparinux is het resultaat van een antitrombine III
(antitrombine) gemedieerde selectieve inhibitie van Factor Xa. Door selectieve binding aan
antitrombine potentieert fondaparinux (ongeveer 300 keer) de intrinsieke neutralisatie van
Factor Xa door antitrombine. De neutralisatie van Factor Xa onderbreekt de
bloedstollingscascade en inhibeert zowel de trombinevorming als de trombusformatie.
Fondaparinux inactiveert trombine (geactiveerd Factor II) niet en heeft geen effect op
bloedplaatjes.
Bij de doses gebruikt voor de behandeling, heeft fondaparinux geen klinisch relevante invloed op
routine-coagulatietesten zoals geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), geactiveerde
stollingstijd (ACT) of protrombinetijd (PT)/International Normalised Ratio (INR) testen in plasma,
noch op bloedingstijd of fibrinolytische activiteit. Hoewel zelden spontane meldingen van een aPTT-
verlenging zijn ontvangen. Bij hogere doses kunnen lichte veranderingen in de aPTT optreden. Bij de
dosis van 10 mg die gebruikt werd in de interactiestudies, had fondaparinux geen significante invloed
op de antistollingsactiviteit (INR) van warfarine.
Fondaparinux geeft gewoonlijk geen kruisreactie met sera van patiënten met heparine-geïnduceerde
trombocytopenie (HIT). Er zijn echter zelden spontane meldingen van HIT bij patiënten die met
fondaparinux werden behandeld ontvangen.
Klinische studies
Het klinisch programma van fondaparinux bij de behandeling van veneuze trombo-embolie werd
ontworpen om de werkzaamheid van fondaparinux bij de behandeling van diep veneuze trombose
(DVT) en longembolie (PE) aan te tonen. Meer dan 4.874 patiënten werden bestudeerd in de
gecontroleerde Fase II en Fase III klinische studies.
Behandeling van diep veneuze trombose
In een gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie bij patiënten met een bevestigde diagnose van
acute symptomatische DVT, werd fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht < 50 kg), 7,5 mg
(lichaamsgewicht 50 kg, 100 kg) of 10 mg (lichaamsgewicht >100 kg) SC eenmaal per dag
vergeleken met natriumenoxaparine 1 mg/kg SC tweemaal per dag. In totaal werden er 2.192 patiënten
behandeld; in beide groepen werden de patiënten gedurende minstens vijf dagen en tot maximaal 26
dagen (gemiddeld zeven dagen) behandeld. Beide behandelingsgroepen kregen een behandeling met
vitamine-K-antagonisten die gewoonlijk werd opgestart binnen de 72 uur na de eerste toediening van
de studiemedicatie en die gedurende 90 ± 7 dagen werd voortgezet, met regelmatige
dosisaanpassingen om een INR van 2-3 te verkrijgen. Het primaire criterium voor werkzaamheid was
het gemengd criterium van bevestigde symptomatische recidiverende niet-fatale VTE en fatale VTE
die gerapporteerd werden tot dag 97. De behandeling met fondaparinux bleek niet-inferieur te zijn ten
opzichte van enoxaparine (incidentie VTE respectievelijk 3,9 % en 4,1 %).
Grote bloedingen tijdens de initiële behandelingsperiode werden waargenomen bij 1,1 % van de
patiënten onder fondaparinux in vergelijking met 1,2 % van de patiënten onder enoxaparine.
Behandeling van longembolie
Een gerandomiseerde, open-label klinische studie werd uitgevoerd bij patiënten met een acute
symptomatische PE. De diagnose werd bevestigd met objectieve testen (longscan, pulmonaire
angiografie of spiraal CT-scan). Patiënten die een trombolyse, een embolectomie of een vena cava
met ongefractioneerde heparine (OFH) tijdens de screening maar patiënten die meer dan 24 uur
behandeld waren met therapeutische doses anticoagulantia of met een ongecontroleerde hypertensie,
werden uitgesloten. Fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht < 50 kg), 7,5 mg (lichaamsgewicht 50 kg,
100 kg) of 10 mg (lichaamsgewicht >100 kg) SC eenmaal per dag werd vergeleken met een IV bolus
niet-gefractioneerde heparine (5.000 IE) gevolgd door een continu IV-infuus waarvan de dosis werd
aangepast om 1,5-2,5 maal boven de aPTT controlewaarde te blijven. Er werden in totaal 2.184
patiënten behandeld; in beide groepen werden de patiënten gedurende minstens 5 dagen en tot
maximaal 22 dagen (gemiddeld 7 dagen) behandeld. Beide behandelingsgroepen kregen een
behandeling met vitamine-K-antagonisten die gewoonlijk werd opgestart binnen de 72 uur na de eerste
toediening van de studiemedicatie en die gedurende 90 ± 7 dagen werd voortgezet, met regelmatige
dosisaanpassingen om een INR van 2-3 te verkrijgen. Het primaire werkzaamheidscriterium was het
gemengd criterium van bevestigde symptomatische recidiverende niet-fatale VTE en fatale VTE die
gerapporteerd werden tot dag 97. De behandeling met fondaparinux bleek niet-inferieur te zijn ten
opzichte van niet-gefractioneerde heparine (VTE respectievelijk 3,8 % en 5,0 %).
Grote bloedingen tijdens de initiële behandelingsperiode werden waargenomen bij 1,3 % van de
patiënten onder fondaparinux in vergelijking met 1,1 % van de patiënten onder niet-gefractioneerde
heparine.
Een eerste onderzoek om de dosis en farmacokinetiek vast te stellen van fondaparinux bij
kinderen met diep veneuze trombose
In een open label onderzoek kregen 24 kinderen (n=10, leeftijd 1 tot 5 jaar met een gewicht
variërend van 8 tot 20 kg; n=7, leeftijd 6 tot 12 jaar met een gewicht variërend van 17 tot 47 kg en
n=7, leeftijd 13 tot 18 jaar met een gewicht variërend van 47 tot 130 kg), die bij het begin van het
onderzoek gediagnosticeerd werden met veneuze trombose, fondaparinux toegediend. De meeste
patiënten waren van Spaanse afkomst (67%) en 58% was mannelijk. Er werd eenmaal daags subcutaan
fondaparinux toegediend in een startdosering van 0,1 mg/kg en de dosering werd gecorrigeerd om
piek-natriumfondaparinuxconcentraties te verkrijgen na 4 uur van 0,5 tot 1 mg/l. De gemiddelde
behandelduur in dit onderzoek bedroeg 3,5 dagen. De meeste patiënten (88%) bereikte de beoogde
fondaparinuxconcentraties bij 4 uur na de eerste dosis fondaparinux.
Bij twee patiënten zijn tijdens het onderzoek bloedingen gerapporteerd. Een van beide patiënten kreeg
een hypertensieve encefalopathie vergezeld van een intracraniële bloeding op dag 5 van de
behandeling, wat resulteerde in het staken van de fondaparinux. Er werd bij een andere patiënt een
kleinere gastrointestinale bloeding gemeld op dag 5 van de behandeling, wat resulteerde in het tijdelik
staken van de fondaparinux. Er kan geen conclusie worden getrokken omtrent klinische werkzaamheid
in dit ongecontroleerde onderzoek.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van natriumfondaparinux is afgeleid van de fondaparinux plasmaconcentraties
bepaald via de anti-factor Xa activiteit. Alleen fondaparinux kan gebruikt worden voor de ijking van
de anti-Xa bepaling (de internationale standaarden voor heparine of LMWH zijn niet geschikt voor
deze toepassing). Hierdoor zijn de concentraties van fondaparinux uitgedrukt in milligrammen (mg).
Absorptie
Na subcutane toediening wordt fondaparinux compleet en snel geabsorbeerd (absolute
biobeschikbaarheid 100 %). Na een eenmalige subcutane injectie van fondaparinux 2,5 mg bij jonge
gezonde personen wordt de piekconcentratie in het plasma (gemiddelde Cmax = 0,34 mg/l) twee uur na
toediening bereikt. Plasmaconcentraties van de helft van de gemiddelde Cmax-waarde worden
25 minuten na toediening bereikt.
Bij oudere gezonde personen is na subcutane toediening de farmacokinetiek van fondaparinux lineair
in het bereik van 2 tot 8 mg. Na eenmaal daagse toediening worden steady state plasmaspiegels bereikt
na drie tot vier dagen met een 1,3-voudige toename in Cmax en AUC.
heupvervangingsoperatie ondergingen, waren de berekende gemiddelde (CV%) steady state
farmacokinetische parameters van fondaparinux als volgt: Cmax (mg/l) 0,39 (31 %), Tmax (h) 2,8 (18
%) en Cmin (mg/l) 0,14 (56 %). Bij patiënten met een heupfractuur zijn, geassocieerd aan hun hogere
leeftijd, de steady state fondaparinuxplasmaconcentraties als volgt: Cmax (mg/l) 0,50 (32 %), Cmin
(mg/l) 0,19 (58 %).
Bij de behandeling van DVT en PE waarbij de patiënten fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht <
50 kg), 7,5 mg (lichaamsgewicht 50-100 kg inclusief) en 10 mg (lichaamsgewicht >100 kg) eenmaal
per dag krijgen, bieden de volgens het lichaamsgewicht aangepaste doses een vergelijkbare
blootstelling over alle gewichtscategorieën. De berekende gemiddelde (CV%) steady state
farmacokinetische parameters van fondaparinux bij patiënten met VTE die het voorgestelde
dosisschema van fondaparinux eenmaal per dag krijgen, zijn: Cmax (mg/l) - 1,41 (23 %), Tmax (h) 2,4
(8%) en Cmin (mg/l) -0,52 (45 %). De bijhorende 5e en 95ste percentielen zijn respectievelijk, 0,97 and
1,92 voor Cmax (mg/l) and 0,24 and 0,95 voor Cmin (mg/l).
Distributie
Het distributievolume van fondaparinux is beperkt (7-11 liter). Fondaparinux wordt in vitro
grotendeels en specifiek gebonden aan het antitrombine-eiwit, met een dosisafhankelijke
plasmaconcentratiebinding (98,6 % tot 97,0 % in de concentratierange van 0,5 tot 2 mg/l).
Fondaparinux bindt niet significant aan andere plasma-eiwitten, inclusief plaatjesfactor 4 (PF4).
Aangezien fondaparinux zich niet significant bindt aan andere plasma-eiwitten dan antitrombine, zijn
er geen interacties te verwachten van fondaparinux met andere geneesmiddelen door verdringing van
de eiwitbinding.
Biotransformatie
Hoewel niet volledig geëvalueerd, zijn er geen aanwijzingen dat fondaparinux wordt gemetaboliseerd
en zijn er in het bijzonder geen aanwijzingen voor de vorming van actieve metabolieten.
Fondaparinux remt de CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of
CYP3A4) in vitro niet. Derhalve is het niet te verwachten dat fondaparinux in vivo interfereert met
andere geneesmiddelen door inhibitie van CYP-gemedieerd metabolisme.
Eliminatie
De eliminatiehalfwaardetijd (t½) is ongeveer 17 uur bij gezonde jonge personen en ongeveer 21 uur bij
gezonde, oudere personen. Fondaparinux wordt door de nieren voor 64-77% uitgescheiden als
onveranderde verbinding.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten - Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over pediatrische patiënten (zie rubriek
5.1).
Oudere patiënten - De nierfunctie kan verminderen met de leeftijd en daardoor kan de
uitscheidingscapaciteit van fondaparinux verminderd zijn bij ouderen. Bij patiënten > 75 jaar die een
orthopedische ingreep ondergingen en die fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags toegediend kregen,
was de geschatte plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager dan bij patiënten < 65 jaar. Een vergelijkbaar
patroon wordt waargenomen bij patiënten die behandeld worden voor DVT en PE.
Nierinsufficiëntie - Vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring >
80 ml/min) die een orthopedische ingreep ondergingen en die fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags
toegediend kregen, is de plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager bij patiënten met een geringe
vermindering van de nierfunctie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) en gemiddeld twee keer lager bij
patiënten met een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30 tot 50 ml/min). Bij ernstige
nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) is de plasmaklaring ongeveer vijf keer lager dan bij
een normale nierfunctie. De bijbehorende terminale halfwaardetijden waren 29 uur bij patiënten met
waargenomen bij patiënten die behandeld worden voor DVT en PE.
Lichaamsgewicht - De plasmaklaring van fondaparinux neemt toe met het lichaamsgewicht (9 %
toename per 10 kg).
Geslacht - Er zijn geen geslachtsgebonden verschillen gevonden na correctie voor het
lichaamsgewicht.
Ras - Mogelijke farmacokinetische verschillen als gevolg van verschillen in ras zijn niet prospectief
onderzocht. Studies gedaan bij gezonde Aziatische (Japanse) personen lieten echter geen veranderd
farmacokinetisch profiel zien vergeleken met gezonde blanke personen. Zo werden evenmin
verschillen in plasmaklaring gevonden tussen zwarte en blanke patiënten die een orthopedische
operatie ondergingen.
Leverinsufficiëntie - Na een enkele, subcutane dosis fondaparinux bij personen met een matige
leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B), waren de totale (zowel gebonden als ongebonden) Cmax
en AUC verlaagd met respectievelijk 22 % en 39 % vergeleken met personen met een normale
leverfunctie. De lage plasmaconcentraties fondaparinux werden veroorzaakt door een afgenomen
binding aan ATIII secundair aan de verlaagde ATIII plasmaconcentraties bij personen met een
leverinsufficiëntie en daarom resulterend in een toegenomen renale klaring van fondaparinux. Als
gevolg hiervan is de verwachting dat de ongebonden fondaparinuxconcentraties onveranderd zullen
zijn bij patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie. Vandaar dat op basis van de
farmacokinetiek geen dosisaanpassing nodig is.
De farmacokinetiek van fondaparinux is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie en genotoxiciteit. De
toxiciteit bij herhaalde dosering en de reproductietoxiciteit hebben geen speciaal risico aangetoond,
maar gaven geen voldoende documentatie voor veiligheidsmarges vanwege een te geringe
blootstelling in diersoorten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride
Water voor injecties
Zoutzuur
Natriumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glas. De cilinder (1 ml) is voorzien van een 27 gauge x 12,7 mm naald en zijn afgesloten met
een chlorobutyl elastomeer zuigerdopje.
Arixtra 5 mg/0,4 ml is verkrijgbaar in verpakkingen van 2, 7, 10 en 20 voorgevulde spuiten. Er zijn
twee verschillende soorten spuiten:
· spuit met een oranje zuiger en een automatische beveiliging
· spuit met een oranje zuiger en een handmatige beveiliging
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De subcutane injectie wordt op dezelfde wijze toegediend als met een klassieke spuit.
Parenterale oplossingen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes of
verkleuring.
Instructies voor zelftoediening zijn opgenomen in de bijsluiter.
Het naaldbeveiligingssysteem van Arixtra voorgevulde spuiten is ontworpen om te voorkomen dat
men zich na de injectie aan de naald kan prikken.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Dit geneesmiddel is bestemd voor eenmalig gebruik.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Ierland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/206/009-011,018
EU/1/02/206/027
EU/1/02/206/028
EU/1/02/206/033
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 maart 2002
Datum van laatste verlenging: 21 maart 2007
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arixtra 7,5 mg/0,6 ml, oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 7,5 mg natriumfondaparinux in 0,6 ml oplossing voor injectie.
Hulpstof(fen) met bekend effect: bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis en is daarom in
wezen natriumvrij.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is een heldere en kleurloze tot lichtgele vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van volwassenen met acute diep veneuze trombose (DVT) en behandeling van acute
longembolie (PE), behalve bij hemodynamisch instabiele patiënten of patiënten die een trombolyse of
een pulmonaire embolectomie moeten ondergaan.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosis van fondaparinux is 7,5 mg (patiënten met lichaamsgewicht 50, 100kg)
toegediend eenmaal per dag via subcutane injectie. Bij patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg, is
de aanbevolen dosis 5 mg. Bij patiënten met een lichaamsgewicht > 100 kg, is de aanbevolen dosis
10 mg.
De behandeling dient te worden voortgezet gedurende minstens vijf dagen en tot er een adequate orale
anticoagulatietherapie is ingesteld (INR (International Normalized Ratio) 2 tot 3). Er dient zo snel
mogelijk een gelijktijdige orale anticoagulatietherapie te worden opgestart, gewoonlijk binnen de
72 uur. De gemiddelde toedieningsduur in de klinische studies was zeven dagen en de klinische
ervaring met behandelingen langer dan tien dagen is beperkt.
Speciale populaties
Oudere patiënten - Er is geen dosisaanpassing vereist. Bij patiënten 75 jaar, dient fondaparinux met
voorzorg te worden gebruikt, aangezien de nierfunctie vermindert met de leeftijd (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie - Fondaparinux dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met
matige nierinsufficientië (zie rubriek 4.4).
Er is geen ervaring in de populatie van patiënten met zowel een hoog lichaamsgewicht (> 100 kg) en
matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-50 ml/min). Men kan in deze patiëntenpopulatie, na de
initiële dagdosis van 10 mg, een dosisvermindering tot 7,5 mg overwegen, gebaseerd op de
farmacokinetische modellen (zie rubriek 4.4).
(creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Leverinsufficiëntie - Eeen aanpassing van de dosering is niet nodig bij patiënten met een milde tot
matige leverinsufficiëntie. Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie dient fondaparinux
met voorzichtigheid te worden toegediend omdat deze groep patiënten niet is onderzocht (zie
rubrieken 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten - Fondaparinux wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 17 jaar vanwege
een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Wijze van toediening
Fondaparinux wordt via een diepe subcutane injectie toegediend terwijl de patiënt ligt. De
injectieplaatsen dienen afgewisseld te worden tussen de linker en rechter anterolaterale en de linker en
rechter posterolaterale buikwand. Om verlies van geneesmiddel te voorkomen bij het gebruik van de
voorgevulde spuit, dient de luchtbel in de spuit niet te worden verwijderd vóór de injectie. De naald
dient in zijn volle lengte loodrecht te worden ingebracht in een huidplooi die wordt vastgehouden
tussen duim en wijsvinger; de huidplooi moet worden vastgehouden gedurende de hele injectie.
Voor meer instructies over gebruik, behandeling en verwijdering zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
-
overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
-
actieve klinisch significante bloeding
-
acute bacteriële endocarditis
-
ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min)
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Fondaparinux is uitsluitend bedoeld voor subcutane toediening. Het mag niet intramusculair worden
toegediend.
Er is beperkte ervaring met de behandeling met fondaparinux bij hemodynamisch instabiele patiënten
en geen ervaring bij patiënten die een trombolyse, een embolectomie of een plaatsing van een vena
cava filter moeten ondergaan.
Bloedingen
Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op
bloedingen, zoals patiënten met congenitale of verworven bloedingsstoornissen (bijv. aantal plaatjes
< 50.000/mm3), een actieve ulcererende gastrointestinale aandoening, een recente intracraniale
bloeding of kort na een hersen-, ruggenmerg- of oogoperatie en bij speciale patiëntengroepen zoals
hieronder beschreven.
Zoals voor de andere anticoagulantia, moet fondaparinux met de nodige voorzichtigheid gebruikt
worden bij patiënten die recent (< 3 dagen) een chirurgische ingreep hebben ondergaan en slechts
wanneer chirurgische hemostase bewerkstelligd is.
Geneesmiddelen die een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken mogen niet tegelijkertijd met
fondaparinux gebruikt worden. Hieronder vallen desirudine, fibrinolytische agentia, GP IIb/IIIa
receptorantagonisten, heparine, heparinoïden en laag-moleculair-gewicht-heparine (LMWH). Indien
tijdens de behandeling van VTE (veneuze trombo-embolie) gelijktijdige therapie met een vitamine-K-
antagonist nodig is, dient dit te worden toegediend in overeenstemming met de informatie van rubriek
4.5. Bij het gebruik van andere plaatjesremmers (acetylsalicylzuur, dipyridamol, sulfinpyrazon,
ticlopidine of clopidogrel), en NSAIDs moet voorzichtigheid worden betracht. Als gelijktijdig gebruik
noodzakelijk is, dan is nauwgezette controle aangewezen.
Bij patiënten die fondaparinux krijgen voor de behandeling van VTE in plaats van profylaxe, mag er
geen spinale/epidurale anesthesie toegepast worden in geval van chirurgische procedures.
Oudere patiënten
Oudere patiënten hebben een verhoogd bloedingsrisico. Aangezien de nierfunctie in het algemeen
afneemt met de leeftijd, kunnen oudere patiënten een verminderde uitscheiding en een verhoogde
blootstelling aan fondaparinux hebben (zie rubriek 5.2). Het optreden van bloedingen bij patiënten met
het aanbevolen behandelingsschema ter behandeling van DVT of PE en < 65 jaar, tussen 65 en 75 jaar
en > 75 jaar oud, was respectievelijk 3,0 %, 4,5 % en 6,5 %. De overeenkomstige frequenties bij
patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met enoxaparin ontvingen voor de behandeling van
DVT, waren respectievelijk 2,5 %, 3,6 % en 8,3 %, terwijl de frequenties bij patiënten die het
aanbevolen behandelingsschema met ongefractioneerde heparines ontvingen voor de behandeling van
PE respectievelijk 5,5 %, 3,6 % en 7,4 % waren. Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden
gebruikt bij oudere patiënten (zie rubriek 4.2).
Laag lichaamsgewicht
De klinische ervaring bij patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg is beperkt. Fondaparinux,
gedoseerd op 5 mg per dag, moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij deze patiënten (zie
rubrieken 4.2 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Het risico op bloedingen stijgt met een verminderende nierfunctie. Het is bekend dat fondaparinux
vooral via de nieren wordt uitgescheiden. Het optreden van bloedingen bij patiënten met het
aanbevolen behandelingsschema ter behandeling van DVT of PE met een normale nierfunctie, met een
weinig, matig en ernstig verminderde nierfunctie, waren respectievelijk 3,0 % (34/1132), 4,4 %
(32/733) en 6,6 % (21/318) en 14,5 % (8/55). De overeenkomstige frequenties bij patiënten die het
aanbevolen behandelingsschema met enoxaparin ontvingen voor de behandeling van DVT, waren
respectievelijk 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368), 9,7 % (14/145) en 11,1 % (2/18). De frequenties bij
patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met ongefractioneerde heparines ontvingen voor de
behandeling van PE waren respectievelijk 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,16 % (18/162) en
10,7 % (3/28).
Fondaparinux is gecontraindiceerd in geval van ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <
30 ml/min) en moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een matige
nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-50 ml/min). De duur van de behandeling mag niet langer zijn
dan degene die geëvalueerd werd tijdens klinisch onderzoek (gemiddeld zeven dagen) (zie rubrieken
4.2, 4.3 en 5.2).
Er is geen ervaring met de populatie van patiënten met een hoog lichaamsgewicht (> 100 kg) en
matige nierfunctievermindering (creatinineklaring 30-50 ml/min). Fondaparinux moet met
voorzichtigheid bij deze patiënten gebruikt worden. Na de initiële dagdosis van 10 mg, kan men een
dosisvermindering tot 7,5 mg overwegen, gebaseerd op de farmacokinetische modellen (zie rubriek
4.2).
Ernstige leverinsufficiëntie
Het gebruik van fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden overwogen omwille van een
verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een tekort aan stollingsfactoren bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie. (zie rubriek 4.2).
Patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT)
Fondaparinux moet met zorgvuldigheid worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenins van
Heparine Geïnduceerde Trombocytopenie (HIT). De werkzaamheid en veiligheid van fondaparinux
zijn niet bestudeerd bij patiënten met HIT Type II. Fonfaparinux bindt zich niet aan bloedplaatjes
factor 4 en vertoont gewoonlijk geen kruisreactie met sera van patiënten met HIT type II. Er zijn
echter zelden spontane meldingen van HIT bij patiënten die met fondaparinux werden behandeld
ontvangen.
Het harde beschermkapje van de naald van de voorgevulde spuit bevat gedroogd natuurlijk
latexrubber. Bij personen die gevoelig zijn voor latex kan dit allergische reacties veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het bloedingsrisico is verhoogd bij gelijktijdige toediening van fondaparinux en geneesmiddelen die
een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken (zie rubriek 4.4).
In de klinische studies uitgevoerd met fondaparinux, vertoonden de orale anticoagulantia (warfarine)
geen interactie met de farmacokinetiek van fondaparinux; bij de dosis van 10 mg die gebruikt werd in
de interactiestudies, had fondaparinux geen invloed op de antistollingsactiviteit (INR) van warfarine.
De plaatjesaggregatieremmers (acetylsalicylzuur), de NSAIDs (piroxicam) en digoxine vertoonden
geen interactie met de farmacokinetiek van fondaparinux. Bij de dosis van 10 mg die gebruikt werd in
de interactiestudies, had fondaparinux geen invloed op de bloedingstijd tijdens een behandeling met
acetylsalicylzuur of piroxicam, noch op de farmacokinetiek van digoxine in steady state.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen klinische gegevens bekend over blootstelling van zwangere vrouwen. Dierproeven zijn
ontoereikend voor het vaststellen van effecten op de zwangerschap, de embryonale/foetale
ontwikkeling, de bevalling en de postnatale ontwikkeling, vanwege de beperkte blootstelling.
Fondaparinux dient niet te worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen tenzij dit absoluut
noodzakelijk is.
Borstvoeding
Fondaparinux wordt uitgescheiden in rattenmelk, maar het is niet bekend of fondaparinux bij de mens
wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de
behandeling met fondaparinux. Orale absorptie bij het kind is echter onwaarschijnlijk.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van fondaparinux op de vruchtbaarheid bij de mens.
Dierstudies laten geen effect op de vruchtbaarheid zien.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De vaakst gemelde ernstige bijwerkingen met fondaparinux zijn bloedingscomplicaties (verschillende
lokaties, waaronder zeldzame gevallen van intracraniale/intracerebrale en retroperitoneale bloedingen).
Bij patiënten met een toegenomen risico op een bloeding moet fondaparinux met voorzichtigheid
worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
De veiligheid van fondaparinux werd geëvalueerd bij 2.517 patiënten die behandeld werden voor
veneuze trombo-embolie en behandeld met fondaparinux gedurende gemiddeld zeven dagen. De meest
frequente bijwerkingen waren bloedingscomplicaties (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen die door de onderzoeker werden gemeld met een op zijn minst mogelijke relatie met
fondaparinux, worden gepresenteerd per frequentiegroep (zeer vaak: 1/10; vaak: 1/100 tot < 1/10;
soms: 1/1.000 tot < 1/100; zelden: 1/10.000 tot <1/1.000; zeer zelden: < 1/10.000) en binnen elke
worden geïnterpreteerd.
Systeemorgaanklasse
Bijwerkingen bij patiënten behandeld voor VTE1
MedDRA
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak: bloeding (gastro-intestinaal, hematurie,
hematoom, epistaxis, hemoptysis, utero-vaginale
bloeding, hemartrose, oogbloeding, purpura, blauwe
plekken)
Soms: anemie, trombocytopenie
Zelden: andere bloedingen (hepatisch,
retroperitoneaal, intracraniaal/intracerebraal),
trombocytemie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden: allergische reactie (waaronder zeer zeldzame
meldingen van angio-oedeem,
anafylactoïde/anafylactische reacties)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zelden: gestegen niet-eiwitgebonden stikstof (Npn)2
Zenuwstelselaandoeningen
Soms: hoofdpijn
Zelden: duizeligheid
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms: misselijkheid, braken
Zelden: abdominale pijn
Lever- en galaandoeningen
Soms: abnormale leverfunctie, verhoogde
leverenzymen
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zelden: erythemateuze rash, pruritus
Algemene aandoeningen en
Soms: pijn, oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Zelden: reactie op de plaats van injectie
1 Geïsoleerde bijwerkingen werden niet in acht genomen behalve indien ze medisch relevant waren.
2 Npn staat voor niet-eiwitgebonden stikstof zoals ureum, urinezuur, aminozuren, enz.
In de postmarketingervaringen zijn zeldzame gevallen van gastritis, constipatie, diarree en
bilirubinemie gemeld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Fondaparinux kan in een hogere dan de aanbevolen dosering leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen. Er is geen antidotum tegen fondaparinux bekend.
en de hoofdoorzaak te worden gezocht. Passende therapie, zoals chirurgische hemostase, bloed- of
vers plasmatransfusie of plasmaferese moet worden overwogen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotische middelen.
ATC code: B01AX05.
Farmacodynamische effecten
Fondaparinux is een synthetische en selectieve remmer van geactiveerd Factor X (Xa). De
antitrombotische activiteit van fondaparinux is het resultaat van een antitrombine III (antitrombine)
gemedieerde selectieve inhibitie van Factor Xa. Door selectieve binding aan antitrombine potentieert
fondaparinux (ongeveer 300 keer) de intrinsieke neutralisatie van Factor Xa door antitrombine. De
neutralisatie van Factor Xa onderbreekt de bloedstollingscascade en inhibeert zowel de
trombinevorming als de trombusformatie. Fondaparinux inactiveert trombine (geactiveerd Factor II)
niet en heeft geen effect op bloedplaatjes.
Bij de doses gebruikt voor de behandeling, heeft fondaparinux geen klinisch relevante invloed op
routine-coagulatietesten zoals geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), geactiveerde
stollingstijd (ACT) of protrombinetijd (PT)/International Normalised Ratio (INR) testen in plasma,
noch op bloedingstijd of fibrinolytische activiteit. Hoewel zelden spontane meldingen van een aPTT-
verlenging zijn ontvangen. Bij hogere doses kunnen lichte veranderingen in de aPTT optreden. Bij de
dosis van 10 mg die gebruikt werd in de interactiestudies, had fondaparinux geen significante invloed
op de antistollingsactiviteit (INR) van warfarine.
Fondaparinux geeft gewoonlijk geen kruisreactie met sera van patiënten met heparine-geïnduceerde
trombocytopenie (HIT). Er zijn echter zelden spontane meldingen van HIT bij patiënten die met
fondaparinux werden behandeld ontvangen.
Klinische studies
Het klinisch programma van fondaparinux bij de behandeling van veneuze trombo-embolie werd
ontworpen om de werkzaamheid van fondaparinux bij de behandeling van diep veneuze trombose
(DVT) en longembolie (PE) aan te tonen. Meer dan 4.874 patiënten werden bestudeerd in de
gecontroleerde Fase II en Fase III klinische studies.
Behandeling van diep veneuze trombose
In een gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie bij patiënten met een bevestigde diagnose van
acute symptomatische DVT, werd fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht < 50 kg), 7,5 mg
(lichaamsgewicht 50 kg, 100 kg) of 10 mg (lichaamsgewicht >100 kg) SC eenmaal per dag
vergeleken met natriumenoxaparine 1mg/kg SC tweemaal per dag. In totaal werden er 2.192 patiënten
behandeld; in beide groepen werden de patiënten gedurende minstens 5 dagen en tot maximaal 26
dagen (gemiddeld 7 dagen) behandeld. Beide behandelingsgroepen kregen een behandeling met
vitamine-K-antagonisten die gewoonlijk werd opgestart binnen de 72 uur na de eerste toediening van
de studiemedicatie en die gedurende 90 ± 7 dagen werd voortgezet, met regelmatige
dosisaanpassingen om een INR van 2-3 te verkrijgen. Het primaire criterium voor werkzaamheid was
het gemengd criterium van bevestigde symptomatische recidiverende niet-fatale VTE en fatale VTE
die gerapporteerd werden tot dag 97. De behandeling met fondaparinux bleek niet-inferieur te zijn ten
opzichte van enoxaparine (incidentie VTE respectievelijk 3,9 % en 4,1 %).
Grote bloedingen tijdens de initiële behandelingsperiode werden waargenomen bij 1,1 % van de
patiënten onder fondaparinux in vergelijking met 1,2 % van de patiënten onder enoxaparine.
Een gerandomiseerde, open-label klinische studie werd uitgevoerd bij patiënten met een acute
symptomatische PE. De diagnose werd bevestigd met objectieve testen (longscan, pulmonaire
angiografie of spiraal CT-scan). Patiënten die een trombolyse, een embolectomie of een vena cava
filter nodig hadden, werden uitgesloten. De gerandomiseerde patiënten mochten vooraf behandeld zijn
met ongefractioneerde heparine (OFH) tijdens de screening maar patiënten die meer dan 24 uur
behandeld waren met therapeutische doses anticoagulantia of met een ongecontroleerde hypertensie,
werden uitgesloten. Fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht < 50 kg), 7,5 mg (lichaamsgewicht 50kg,
100 kg) of 10 mg (lichaamsgewicht > 100 kg) SC eenmaal per dag werd vergeleken met een IV
bolus niet-gefractioneerde heparine (5.000 IE) gevolgd door een continu IV-infuus waarvan de dosis
werd aangepast om 1,5-2,5 maal boven de aPTT controlewaarde te blijven. Er werden in totaal 2.184
patiënten behandeld; in beide groepen werden de patiënten gedurende minstens vijf dagen en tot
maximaal 22 dagen (gemiddeld zeven dagen) behandeld. Beide behandelingsgroepen kregen een
behandeling met vitamine-K-antagonisten die gewoonlijk werd opgestart binnen de 72 uur na de eerste
toediening van de studiemedicatie en die gedurende 90 ± 7 dagen werd voortgezet, met regelmatige
dosisaanpassingen om een INR van 2-3 te verkrijgen. Het primaire werkzaamheidscriterium was het
gemengd criterium van bevestigde symptomatische recidiverende niet-fatale VTE en fatale VTE die
gerapporteerd werden tot dag 97. De behandeling met fondaparinux bleek niet-inferieur te zijn ten
opzichte van niet-gefractioneerde heparine (incidentie respectievelijk VTE 3,8 % en 5,0 %).
Majeure bloedingen tijdens de initiële behandelingsperiode werden waargenomen bij 1,3 % van de
patiënten onder fondaparinux in vergelijking met 1,1% van de patiënten onder niet-gefractioneerde
heparine.
Een eerste onderzoek om de dosis en farmacokinetiek vast te stellen van fondaparinux bij
kinderen met diep veneuze trombose
In een open label onderzoek kregen 24 kinderen (n=10, leeftijd 1 tot 5 jaar met een gewicht
variërend van 8 tot 20 kg; n=7, leeftijd 6 tot 12 jaar met een gewicht variërend van 17 tot 47 kg en
n=7, leeftijd 13 tot 18 jaar met een gewicht variërend van 47 tot 130 kg), die bij de start van het
onderzoek gediagnosticeerd werden met veneuze trombose, fondaparinux toegediend. De meeste
patiënten waren van Spaanse afkomst (67%) en 58% was mannelijk. Er werd eenmaal daags subcutaan
fondaparinux toegediend in een startdosering van 0,1 mg/kg en de dosering werd gecorrigeerd om
piek-natriumfondaparinuxconcentraties te verkrijgen na 4 uur van 0,5 tot 1 mg/l. De gemiddelde
behandelduur in dit onderzoek bedroeg 3,5 dagen. De meeste patiënten (88%) bereikte de beoogde
fondaparinuxconcentraties bij 4 uur na de eerste dosis fondaparinux.
Bij twee patiënten zijn tijdens het onderzoek bloedingen gerapporteerd. Een van beide patiënten kreeg
een hypertensieve encefalopathie vergezeld van een intracraniële bloeding op dag 5 van de
behandeling, wat resulteerde in het staken van de fondaparinux. Er werd bij een andere patiënt een
kleinere gastrointestinale bloeding gemeld op dag 5 van de behandeling, wat resulteerde in het tijdelik
staken van de fondaparinux. Er kan geen conclusie worden getrokken omtrent klinische werkzaamheid
in dit ongecontroleerde onderzoek.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van natriumfondaparinux is afgeleid van de fondaparinux plasmaconcentraties
bepaald via de anti-factor Xa activiteit. Alleen fondaparinux kan gebruikt worden voor de ijking van
de anti-Xa bepaling (de internationale standaarden voor heparine of LMWH zijn niet geschikt voor
deze toepassing). Hierdoor zijn de concentraties van fondaparinux uitgedrukt in milligrammen (mg).
Absorptie
Na subcutane toediening wordt fondaparinux compleet en snel geabsorbeerd (absolute
biobeschikbaarheid 100%). Na een eenmalige subcutane injectie van fondaparinux 2,5 mg bij jonge
gezonde personen wordt de piekconcentratie in het plasma (gemiddelde Cmax = 0,34 mg/l) twee uur na
toediening bereikt. Plasmaconcentraties van de helft van de gemiddelde Cmax-waarde worden
25 minuten na toediening bereikt.
in het bereik van 2 tot 8 mg. Na eenmaal daagse toediening worden steady state plasmaspiegels bereikt
na drie tot vier dagen met een 1,3-voudige toename in Cmax en AUC.
Na behandeling met fondaparinux 2,5 mg eenmaal daags van patiënten die een
heupvervangingsoperatie ondergingen, waren de berekende gemiddelde (CV%) steady state
farmacokinetische parameters van fondaparinux als volgt: Cmax (mg/l) 0,39 (31 %), Tmax (h) 2,8
(18 %) en Cmin (mg/l) 0,14 (56 %). Bij patiënten met een heupfractuur zijn, geassocieerd aan hun
hogere leeftijd, de steady state fondaparinuxplasmaconcentraties als volgt: Cmax (mg/l) 0,50 (32 %),
Cmin (mg/l) 0,19 (58 %).
Bij de behandeling van DVT en PE waarbij de patiënten fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht
< 50 kg), 7,5 mg (lichaamsgewicht 50-100 kg inclusief) en 10 mg (lichaamsgewicht > 100 kg)
eenmaal per dag krijgen, bieden de volgens het lichaamsgewicht aangepaste doses een vergelijkbare
blootstelling over alle gewichtscategorieën. De berekende gemiddelde (CV%) steady state
farmacokinetische parameters van fondaparinux bij patiënten met VTE die het voorgestelde
dosisschema van fondaparinux eenmaal per dag krijgen, zijn: Cmax (mg/l) - 1,41 (23 %), Tmax (h) 2,4
(8%) en Cmin (mg/l) -0,52 (45 %). De bijhorende 5e en 95ste percentielen zijn respectievelijk, 0,97 and
1,92 voor Cmax (mg/l) and 0,24 and 0,95 voor Cmin (mg/l).
Distributie
Het distributievolume van fondaparinux is beperkt (7-11 liter). Fondaparinux wordt in vitro
grotendeels en specifiek gebonden aan het antitrombine-eiwit, met een dosisafhankelijke
plasmaconcentratiebinding (98,6% tot 97,0% in de concentratierange van 0,5 tot 2 mg/l).
Fondaparinux bindt niet significant aan andere plasma-eiwitten, inclusief plaatjesfactor 4 (PF4).
Aangezien fondaparinux zich niet significant bindt aan andere plasma-eiwitten dan antitrombine, zijn
er geen interacties te verwachten van fondaparinux met andere geneesmiddelen door verdringing van
de eiwitbinding.
Biotransformatie
Hoewel niet volledig geëvalueerd, zijn er geen aanwijzingen dat fondaparinux wordt gemetaboliseerd
en zijn er in het bijzonder geen aanwijzingen voor de vorming van actieve metabolieten.
Fondaparinux remt de CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of
CYP3A4) in vitro niet. Derhalve is het niet te verwachten dat fondaparinux in vivo interfereert met
andere geneesmiddelen door inhibitie van CYP-gemedieerd metabolisme.
Eliminatie
De eliminatiehalfwaardetijd (t½) is ongeveer 17 uur bij gezonde jonge personen en ongeveer 21 uur bij
gezonde, oudere personen. Fondaparinux wordt door de nieren voor 64-77 % uitgescheiden als
onveranderde verbinding.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten - Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over pediatrische patiënten (zie rubriek
5.1).
Oudere patiënten - De nierfunctie kan verminderen met de leeftijd en daardoor kan de
uitscheidingscapaciteit van fondaparinux verminderd zijn bij ouderen. Bij patiënten > 75 jaar die een
orthopedische ingreep ondergingen en die fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags toegediend kregen,
was de geschatte plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager dan bij patiënten < 65 jaar. Een vergelijkbaar
patroon wordt waargenomen bij patiënten die behandeld worden voor DVT en PE.
Nierinsufficiëntie - Vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring
> 80 ml/min) die een orthopedische ingreep ondergingen en die fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags
toegediend kregen, is de plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager bij patiënten met een geringe
patiënten met een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30 tot 50 ml/min). Bij ernstige
nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) is de plasmaklaring ongeveer vijf keer lager dan bij
een normale nierfunctie. De bijbehorende terminale halfwaardetijden waren 29 uur bij patiënten met
matige en 72 uur bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Een vergelijkbaar patroon wordt
waargenomen bij patiënten die behandeld worden voor DVT en PE.
Lichaamsgewicht - De plasmaklaring van fondaparinux neemt toe met het lichaamsgewicht (9 %
toename per 10 kg).
Geslacht - Er zijn geen geslachtsgebonden verschillen gevonden na correctie voor het
lichaamsgewicht.
Ras - Mogelijke farmacokinetische verschillen als gevolg van verschillen in ras zijn niet prospectief
onderzocht. Studies gedaan bij gezonde Aziatische (Japanse) personen lieten echter geen veranderd
farmacokinetisch profiel zien vergeleken met gezonde blanke personen. Zo werden evenmin
verschillen in plasmaklaring gevonden tussen zwarte en blanke patiënten die een orthopedische
operatie ondergingen.
Leverinsufficiëntie - Na een enkele, subcutane dosis fondaparinux bij personen met een matige
leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B), waren de totale (zowel gebonden als ongebonden) Cmax
en AUC verlaagd met respectievelijk 22 % en 39 % vergeleken met personen met een normale
leverfunctie. De lage plasmaconcentraties fondaparinux werden veroorzaakt door een afgenomen
binding aan ATIII secundair aan de verlaagde ATIII plasmaconcentraties bij personen met een
leverinsufficiëntie en daarom resulterend in een toegenomen renale klaring van fondaparinux. Als
gevolg hiervan is de verwachting dat de ongebonden fondaparinuxconcentraties onveranderd zullen
zijn bij patiënten met een milde tot matige leverinsufficiëntie. Vandaar dat op basis van de
farmacokinetiek geen dosisaanpassing nodig is.
De farmacokinetiek van fondaparinux is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie en genotoxiciteit. De
toxiciteit bij herhaalde dosering en de reproductietoxiciteit hebben geen speciaal risico aangetoond,
maar gaven geen voldoende documentatie voor veiligheidsmarges vanwege een te geringe
blootstelling in diersoorten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride
Water voor injecties
Zoutzuur
Natriumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Bewaren beneden 25°C. Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glas. De cilinder (1 ml) is voorzien van een 27 gauge x 12,7 mm naald en zijn afgesloten met
een chlorobutyl elastomeer zuigerdopje.
Fondaparinux 7,5 mg/0,6 ml is verkrijgbaar in verpakkingen van 2, 7, 10 en 20 voorgevulde spuiten.
Er zijn twee verschillende soorten spuiten:
· spuit met een magenta zuiger en een automatische beveiliging
· spuit met een magenta zuiger en een handmatige beveiliging
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De subcutane injectie wordt op dezelfde wijze toegediend als met een klassieke spuit.
Parenterale oplossingen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes of
verkleuring.
Instructies voor zelftoediening zijn opgenomen in de bijsluiter.
Het naaldbeveiligingssysteem van Arixtra voorgevulde spuiten is ontworpen om te voorkomen dat
men zich na de injectie aan de naald kan prikken.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Dit geneesmiddel is bestemd voor eenmalig gebruik.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Ierland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/206/012-014, 019
EU/1/02/206/029
EU/1/02/206/030
EU/1/02/206/034
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 maart 2002
Datum van laatste verlenging: 21 maart 2007
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arixtra 10 mg/0,8 ml, oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke voorgevulde spuit bevat 10 mg natriumfondaparinux in 0,8 ml oplossing voor injectie.
Hulpstof(fen) met bekend effect: bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis en is daarom in
wezen natriumvrij.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is een heldere en kleurloze tot lichtgele vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van volwassenen met acute diep veneuze trombose (DVT) en behandeling van acute
longembolie (PE), behalve bij hemodynamisch instabiele patiënten of patiënten die een trombolyse of
een pulmonaire embolectomie moeten ondergaan.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosis van fondaparinux is 7,5 mg (patiënten met lichaamsgewicht 50, 100kg)
toegediend eenmaal per dag via subcutane injectie. Bij patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg, is
de aanbevolen dosis 5 mg. Bij patiënten met een lichaamsgewicht > 100 kg, is de aanbevolen dosis
10 mg.
De behandeling dient te worden voortgezet gedurende minstens vijf dagen en tot er een adequate orale
anticoagulatietherapie is ingesteld (INR (International Normalized Ratio) 2 tot 3). Er dient zo snel
mogelijk een gelijktijdige orale anticoagulatietherapie te worden opgestart, gewoonlijk binnen de
72 uur. De gemiddelde toedieningsduur in de klinische studies was zeven dagen en de klinische
ervaring met behandelingen langer dan tien dagen is beperkt.
Speciale populaties
Oudere patiënten - Er is geen dosisaanpassing vereist. Bij patiënten 75 jaar, dient fondaparinux met
voorzorg te worden gebruikt, aangezien de nierfunctie vermindert met de leeftijd (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie - Fondaparinux dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met
matige nierinsufficientië (zie rubriek 4.4).
Er is geen ervaring in de populatie van patiënten met zowel een hoog lichaamsgewicht (> 100 kg) en
matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-50 ml/min). Men kan in deze patiëntenpopulatie, na de
initiële dagdosis van 10 mg, een dosisvermindering tot 7,5 mg overwegen, gebaseerd op de
farmacokinetische modellen (zie rubriek 4.4).
(creatinineklaring < 30 ml/min) (zie rubriek 4.3).
Leverinsufficiëntie - Een aanpassing van de dosering is niet nodig bij patiënten met een milde tot
matige leverinsufficiëntie. Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie dient fondaparinux
met voorzichtigheid te worden toegediend omdat deze groep patiënten niet is onderzocht (zie
rubrieken 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten - Fondaparinux wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 17 jaar vanwege
een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid (zie rubrieken 5.1 en 5.2).
Wijze van toediening
Fondaparinux wordt via een diepe subcutane injectie toegediend terwijl de patiënt ligt. De
injectieplaatsen dienen afgewisseld te worden tussen de linker en rechter anterolaterale en de linker en
rechter posterolaterale buikwand. Om verlies van geneesmiddel te voorkomen bij het gebruik van de
voorgevulde spuit, dient de luchtbel in de spuit niet te worden verwijderd vóór de injectie. De naald
dient in zijn volle lengte loodrecht te worden ingebracht in een huidplooi die wordt vastgehouden
tussen duim en wijsvinger; de huidplooi moet worden vastgehouden gedurende de hele injectie.
Voor meer instructies over gebruik, behandeling en verwijdering zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
-
overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
-
actieve klinisch significante bloeding
-
acute bacteriële endocarditis
-
ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min)
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Fondaparinux is uitsluitend bedoeld voor subcutane toediening. Het mag niet intramusculair worden
toegediend.
Er is beperkte ervaring met de behandeling met fondaparinux bij hemodynamisch instabiele patiënten
en geen ervaring bij patiënten die een trombolyse, een embolectomie of een plaatsing van een vena
cava filter moeten ondergaan.
Bloedingen
Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op
bloedingen, zoals patiënten met congenitale of verworven bloedingsstoornissen (bijv. aantal plaatjes
< 50.000/mm3), een actieve ulcererende gastrointestinale aandoening, een recente intracraniale
bloeding of kort na een hersen-, ruggenmerg- of oogoperatie en bij speciale patiëntengroepen zoals
hieronder beschreven.
Zoals voor de andere anticoagulantia, moet fondaparinux met de nodige voorzichtigheid gebruikt
worden bij patiënten die recent (< 3 dagen) een chirurgische ingreep hebben ondergaan en slechts
wanneer chirurgische hemostase bewerkstelligd is.
Geneesmiddelen die een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken mogen niet tegelijkertijd met
fondaparinux gebruikt worden. Hieronder vallen desirudine, fibrinolytische agentia, GP IIb/IIIa
receptorantagonisten, heparine, heparinoïden en laag-moleculair-gewicht-heparine (LMWH). Indien
tijdens de behandeling van VTE (veneuze trombo-embolie) gelijktijdige therapie met een vitamine-K-
antagonist nodig is, dient dit te worden toegediend in overeenstemming met de informatie van rubriek
4.5. Bij het gebruik van andere plaatjesremmers (acetylsalicylzuur, dipyridamol, sulfinpyrazon,
ticlopidine of clopidogrel), en NSAIDs moet voorzichtigheid worden betracht. Als gelijktijdig gebruik
noodzakelijk is, dan is nauwgezette controle aangewezen.
Bij patiënten die fondaparinux krijgen voor de behandeling van VTE eerder dan voor profylaxe, mag
er geen spinale/epidurale anesthesie toegepast worden in geval van chirurgische procedures.
Oudere patiënten
Oudere patiënten hebben een verhoogd bloedingsrisico. Aangezien de nierfunctie in het algemeen
afneemt met de leeftijd, kunnen oudere patiënten een verminderde uitscheiding en een verhoogde
blootstelling aan fondaparinux hebben (zie rubriek 5.2). Het optreden van bloedingen bij patiënten met
het aanbevolen behandelingsschema ter behandeling van DVT of PE en < 65 jaar, tussen 65 en 75 jaar
en > 75 jaar oud, was respectievelijk 3,0 %, 4,5 % en 6,5 %. De overeenkomstige frequenties bij
patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met enoxaparin ontvingen voor de behandeling van
DVT, waren respectievelijk 2,5 %, 3,6 % en 8,3 %, terwijl de frequenties bij patiënten die het
aanbevolen behandelingsschema met ongefractioneerde heparines ontvingen voor de behandeling van
PE respectievelijk 5,5 %, 3,6 % en 7,4 % waren. Fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden
gebruikt bij oudere patiënten (zie rubriek 4.2).
Laag lichaamsgewicht
De klinische ervaring bij patiënten met een lichaamsgewicht < 50 kg is beperkt. Fondaparinux,
gedoseerd op 5 mg per dag, moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij deze patiënten (zie rubriek
4.2 en rubriek 5.2).
Nierinsufficiëntie
Het risico op bloedingen stijgt met een verminderende nierfunctie. Het is bekend dat Fondaparinux
vooral via de nieren wordt uitgescheiden. Het optreden van bloedingen bij patiënten met het
aanbevolen behandelingsschema ter behandeling van DVT of PE met een normale nierfunctie, met een
weinig, matig en ernstig verminderde nierfunctie, waren respectievelijk 3,0 % (34/1132), 4,4 %
(32/733) en 6,6 % (21/318) en 14,5 % (8/55). De overeenkomstige frequenties bij patiënten die het
aanbevolen behandelingsschema met enoxaparin ontvingen voor de behandeling van DVT, waren
respectievelijk 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368), 9,7 % (14/145) en 11,1 % (2/18). De frequenties bij
patiënten die het aanbevolen behandelingsschema met ongefractioneerde heparines ontvingen voor de
behandeling van PE waren respectievelijk 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,16 % (18/162) en
10,7 % (3/28).
Fondaparinux is gecontraïndiceerd in geval van ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
< 30 ml/min) en moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een matige
nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-50 ml/min). De duur van de behandeling mag niet langer zijn
dan degene die geëvalueerd werd tijdens klinisch onderzoek (gemiddeld zeven dagen) (zie rubrieken
4.2, 4.3 en 5.2).
Er is geen ervaring met de populatie van patiënten met een hoog lichaamsgewicht (> 100 kg) en
matige nierfunctievermindering (creatinineklaring 30-50 ml/min). Fondaparinux moet met
voorzichtigheid bij deze patiënten gebruikt worden. Na de initiële dagdosis van 10 mg, kan men een
dosisvermindering tot 7,5 mg overwegen, gebaseerd op de farmacokinetische modellen (zie rubriek
4.2).
Ernstige leverinsufficiëntie
Het gebruik van fondaparinux dient met voorzichtigheid te worden overwogen omwille van een
verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een tekort aan stollingsfactoren bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT)
Fondaparinux moet met zorgvuldigheid worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van
Heparine Geïnduceerde Trombocytopenie (HIT). De werkzaamheid en veiligheid van fondaparinux
zijn niet bestudeerd bij patiënten met HIT Type II.
Fondaparinux bindt zich niet aan bloedplaatjes
factor 4 en vertoont gewoonlijk geen kruisreactie met sera van patiënten met HIT type II. Er zijn
echter zelden spontane meldingen van HIT bij patiënten die met fondaparinux werden behandeld
ontvangen.
Het harde beschermkapje van de naald van de voorgevulde spuit bevat gedroogd natuurlijk
latexrubber. Bij personen die gevoelig zijn voor latex kan dit allergische reacties veroorzaken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het bloedingsrisico is verhoogd bij gelijktijdige toediening van fondaparinux en geneesmiddelen die
een verhoogd bloedingsrisico kunnen veroorzaken (zie rubriek 4.4).
In de klinische studies uitgevoerd met fondaparinux, vertoonden de orale anticoagulantia (warfarine)
geen interactie met de farmacokinetiek van fondaparinux; bij de dosis van 10 mg die gebruikt werd in
de interactiestudies, had fondaparinux geen invloed op de antistollingsactiviteit (INR) van warfarine.
De plaatjesaggregatieremmers (acetylsalicylzuur), de NSAIDs (piroxicam) en digoxine vertoonden
geen interactie met de farmacokinetiek van fondaparinux. Bij de dosis van 10 mg die gebruikt werd in
de interactiestudies, had fondaparinux geen invloed op de bloedingstijd tijdens een behandeling met
acetylsalicylzuur of piroxicam, noch op de farmacokinetiek van digoxine in steady state.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen klinische gegevens bekend over blootstelling van zwangere vrouwen. Dierproeven zijn
ontoereikend voor het vaststellen van effecten op de zwangerschap, de embryonale/foetale
ontwikkeling, de bevalling en de postnatale ontwikkeling, vanwege de beperkte blootstelling.
Fondaparinux dient niet te worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen tenzij dit absoluut
noodzakelijk is.
Borstvoeding
Fondaparinux wordt uitgescheiden in rattenmelk, maar het is niet bekend of fondaparinux bij de mens
wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het geven van borstvoeding wordt niet aanbevolen tijdens de
behandeling met fondaparinux. Orale absorptie bij het kind is echter onwaarschijnlijk.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van fondaparinux op de vruchtbaarheid bij de mens.
Dierstudies laten geen effect op de vruchtbaarheid zien.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De vaakst gemelde ernstige bijwerkingen met fondaparinux zijn bloedingscomplicaties (verschillende
lokaties, waaronder zeldzame gevallen van intracraniale/intracerebrale en retroperitoneale bloedingen).
Bij patiënten met een toegenomen risico op een bloeding moet fondaparinux met voorzichtigheid
worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
De veiligheid van fondaparinux werd geëvalueerd bij 2.517 patiënten die behandeld werden voor
veneuze trombo-embolie en behandeld met fondaparinux gedurende gemiddeld zeven dagen. De meest
frequente bijwerkingen waren bloedingscomplicaties (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen die door de onderzoeker werden gemeld met een op zijn minst mogelijke relatie met
fondaparinux, worden gepresenteerd per frequentiegroep (zeer vaak: 1/10; vaak: 1/100 tot < 1/10;
soms: 1/1.000 tot < 1/100; zelden: 1/10.000 tot < 1/1.000; zeer zelden: < 1/10.000) en binnen elke
worden geïnterpreteerd.
Systeemorgaanklasse
Bijwerkingen bij patiënten behandeld voor VTE1
MedDRA
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak: bloeding (gastro-intestinaal, hematurie,
hematoom, epistaxis, hemoptysis, utero-vaginale
bloeding, hemartrose, oogbloeding, purpura, blauwe
plekken)
Soms: anemie, trombocytopenie
Zelden: andere bloedingen (hepatisch,
retroperitoneaal, intracraniaal/intracerebraal),
trombocytemie
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden: allergische reactie (waaronder zeer zeldzame
meldingen van angio-oedeem,
anafylactoïde/anafylactische reacties)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zelden: gestegen niet-eiwitgebonden stikstof (Npn)2
Zenuwstelselaandoeningen
Soms: hoofdpijn
Zelden: duizeligheid
Maagdarmstelselaandoeningen
Soms: misselijkheid, braken
Zelden: abdominale pijn
Lever- en galaandoeningen
Soms: abnormale leverfunctie, verhoogde
leverenzymen
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zelden: erythemateuze rash, pruritus
Algemene aandoeningen en
Soms: pijn, oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Zelden: reactie op de plaats van injectie
1 Geïsoleerde bijwerkingen werden niet in acht genomen behalve indien ze medisch relevant waren.
2 Npn staat voor niet-eiwitgebonden stikstof zoals ureum, urinezuur, aminozuren, enz.
In de postmarketingervaringen zijn zeldzame gevallen van gastritis, constipatie, diarree en
bilirubinemie gemeld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Fondaparinux kan in een hogere dan de aanbevolen dosering leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen. Er is geen antidotum tegen fondaparinux bekend.
Bij overdosering gepaard gaande met bloedingscomplicaties, dient de behandeling te worden gestopt
en de hoofdoorzaak te worden gezocht. Passende therapie, zoals chirurgische hemostase, bloed- of
vers plasmatransfusie of plasmaferese moet worden overwogen.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotische middelen.
ATC code: B01AX05.
Farmacodynamische effecten
Fondaparinux is een synthetische en selectieve remmer van geactiveerd Factor X (Xa). De
antitrombotische activiteit van fondaparinux is het resultaat van een antitrombine III (antitrombine)
gemedieerde selectieve inhibitie van Factor Xa. Door selectieve binding aan antitrombine potentieert
fondaparinux (ongeveer 300 keer) de intrinsieke neutralisatie van Factor Xa door antitrombine. De
neutralisatie van Factor Xa onderbreekt de bloedstollingscascade en inhibeert zowel de
trombinevorming als de trombusformatie. Fondaparinux inactiveert trombine (geactiveerd Factor II)
niet en heeft geen effect op bloedplaatjes.
Bij de doses gebruikt voor de behandeling, heeft fondaparinux geen klinisch relevante invloed op
routine-coagulatietesten zoals geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), geactiveerde
stollingstijd (ACT) of protrombinetijd (PT)/International Normalised Ratio (INR) testen in plasma,
noch op bloedingstijd of fibrinolytische activiteit. Hoewel zelden spontane meldingen van een aPTT-
verlenging zijn ontvangen. Bij hogere doses kunnen lichte veranderingen in de aPTT optreden. Bij de
dosis van 10 mg die gebruikt werd in de interactiestudies, had fondaparinux geen significante invloed
op de antistollingsactiviteit (INR) van warfarine.
Fondaparinux geeft gewoonlijk geen kruisreactie met sera van patiënten met heparine-geïnduceerde
trombocytopenie (HIT) Er zijn echter zelden spontane meldingen van HIT bij patiënten die met
fondaparinux werden behandeld ontvangen.
Klinische studies
Het klinisch programma van fondaparinux bij de behandeling van veneuze trombo-embolie werd
ontworpen om de werkzaamheid van fondaparinux bij de behandeling van diep veneuze trombose
(DVT) en longembolie (PE) aan te tonen. Meer dan 4.874 patiënten werden bestudeerd in de
gecontroleerde Fase II en Fase III klinische studies.
Behandeling van diep veneuze trombose
In een gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie bij patiënten met een bevestigde diagnose van
acute symptomatische DVT, werd fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht < 50 kg), 7,5 mg
(lichaamsgewicht 50 kg, 100 kg) of 10 mg (lichaamsgewicht > 100 kg) SC eenmaal per dag
vergeleken met natrium enoxaparine 1 mg/kg SC tweemaal per dag. In totaal werden er 2.192
patiënten behandeld; in beide groepen werden de patiënten gedurende minstens 5 dagen en tot
maximaal
26 dagen (gemiddeld 7 dagen) behandeld. Beide behandelingsgroepen kregen een behandeling met
vitamine-K-antagonisten die gewoonlijk werd opgestart binnen de 72 uur na de eerste toediening van
de studiemedicatie en die gedurende 90 ± 7 dagen werd voortgezet, met regelmatige
dosisaanpassingen om een INR van 2-3 te verkrijgen. Het primaire criterium voor werkzaamheid was
het gemengd criterium van bevestigde symptomatische recidiverende niet-fatale VTE en fatale VTE
die gerapporteerd werden tot dag 97. De behandeling met fondaparinux bleek niet-inferieur te zijn ten
opzichte van enoxaparine (incidentie VTE respectievelijk 3,9 % en 4,1 %).
Grote bloedingen tijdens de initiële behandelingsperiode werden waargenomen bij 1,1 % van de
patiënten onder fondaparinux in vergelijking met 1,2 % van de patiënten onder enoxaparine.
Behandeling van longembolie
Een gerandomiseerde, open-label klinische studie bij patiënten met een bevestigde diagnose van acute
symptomatische PE werd uitgevoerd bij patiënten met een acute symptomatische PE. De diagnose
die een trombolyse, een embolectomie of een vena cava filter nodig hadden, werden uitgesloten. De
gerandomiseerde patiënten mochten vooraf behandeld zijn met ongefractioneerde heparine (OFH)
tijdens de screening maar patiënten die meer dan 24 uur behandeld waren met therapeutische doses
anticoagulantia of met een ongecontroleerde hypertensie, werden uitgesloten. Fondaparinux 5 mg
(lichaamsgewicht < 50 kg), 7,5 mg (lichaamsgewicht 50 kg, 100 kg) of 10 mg (lichaamsgewicht >
100 kg) SC eenmaal per dag werd vergeleken met een IV bolus niet-gefractioneerde heparine (5.000
IE) gevolgd door een continu IV-infuus waarvan de dosis werd aangepast om 1,5-2,5 maal boven de
aPTT controlewaarde te blijven. Er werden in totaal 2.184 patiënten behandeld; in beide groepen
werden de patiënten gedurende minstens vijf dagen en tot maximaal 22 dagen (gemiddeld zeven
dagen) behandeld. Beide behandelingsgroepen kregen een behandeling met vitamine-K-antagonisten
die gewoonlijk werd opgestart binnen de 72 uur na de eerste toediening van de studiemedicatie en die
gedurende 90 ± 7 dagen werd voortgezet, met regelmatige dosisaanpassingen om een INR van 2-3 te
verkrijgen. Het primaire werkzaamheidscriterium was het gemengd criterium van bevestigde
symptomatische recidiverende niet-fatale VTE en fatale VTE die gerapporteerd werden tot dag 97. De
behandeling met fondaparinux bleek niet-inferieur te zijn ten opzichte van niet-gefractioneerde
heparine (incidentie respectievelijk VTE 3,8 % en 5,0 %).
Majeure bloedingen tijdens de initiële behandelingsperiode werden waargenomen bij 1,3% van de
patiënten onder fondaparinux in vergelijking met 1,1% van de patiënten onder niet-gefractioneerde
heparine.
Een eerste onderzoek om de dosis en farmacokinetiek vast te stellen van fondaparinux bij
kinderen met diep veneuze trombose
In een open label onderzoek kregen 24 kinderen (n=10, leeftijd 1 tot 5 jaar met een gewicht
variërend van 8 tot 20 kg; n=7, leeftijd 6 tot 12 jaar met een gewicht variërend van 17 tot 47 kg en
n=7, leeftijd 13 tot 18 jaar met een gewicht variërend van 47 tot 130 kg), gediagnosticeerd met
veneuze trombose, bij de start van het onderzoek fondaparinux toegediend. De meeste patiënten waren
van Spaanse afkomst (67%) en 58% was mannelijk. Er werd eenmaal daags subcutaan fondaparinux
toegediend in een startdosering van 0,1 mg/kg en de dosering werd gecorrigeerd om piek-
fondaparinuxnatriumconcentraties te verkrijgen na 4 uur van 0,5 tot 1 mg/l. De gemiddelde
behandelduur in dit onderzoek bedroeg 3,5 dagen. De meeste patiënten (88%) bereikte de beoogde
fondaparinuxconcentraties bij 4 uur na de eerste dosis fondaparinux.
Bij twee patiënten zijn tijdens het onderzoek bloedingen gerapporteerd. Een van beide patiënten kreeg
een hypertensieve encefalopathie vergezeld van een intracraniële bloeding op dag 5 van de
behandeling, wat resulteerde in het staken van de fondaparinux. Er werd bij een andere patiënt een
kleinere gastrointestinale bloeding gemeld op dag 5 van de behandeling, wat resulteerde in het tijdelik
staken van de fondaparinux. Er kan geen conclusie worden getrokken omtrent klinische werkzaamheid
in dit ongecontroleerde onderzoek.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van natriumfondaparinux is afgeleid van de fondaparinuxplasmaconcentraties
bepaald via de anti-factor Xa activiteit. Alleen fondaparinux kan gebruikt worden voor de ijking van
de anti-Xa bepaling (de internationale standaarden voor heparine of LMWH zijn niet geschikt voor
deze toepassing). Hierdoor zijn de concentraties van fondaparinux uitgedrukt in milligrammen (mg).
Absorptie
Na subcutane toediening wordt fondaparinux compleet en snel geabsorbeerd (absolute
biobeschikbaarheid 100 %). Na een eenmalige subcutane injectie van fondaparinux 2,5 mg bij jonge
gezonde personen wordt de piekconcentratie in het plasma (gemiddelde Cmax = 0,34 mg/l) twee uur na
toediening bereikt. Plasmaconcentraties van de helft van de gemiddelde Cmax-waarde worden
25 minuten na toediening bereikt.
Bij oudere gezonde personen is na subcutane toediening de farmacokinetiek van fondaparinux lineair
in het bereik van 2 tot 8 mg. Na eenmaal daagse toediening worden steady state plasmaspiegels bereikt
na drie tot vier dagen met een 1,3-voudige toename in Cmax en AUC.
heupvervangingsoperatie ondergingen, waren de berekende gemiddelde (CV%) steady state
farmacokinetische parameters van fondaparinux als volgt: Cmax (mg/l) 0,39 (31 %), Tmax (h) 2,8
\(18 %) en Cmin (mg/l) 0,14 (56 %). Bij patiënten met een heupfractuur zijn, geassocieerd aan hun
hogere leeftijd, de steady state fondaparinuxplasmaconcentraties als volgt: Cmax (mg/l) 0,50 (32 %),
Cmin (mg/l) 0,19 (58 %).
Bij de behandeling van DVT en PE waarbij de patiënten fondaparinux 5 mg (lichaamsgewicht
< 50 kg), 7,5 mg (lichaamsgewicht 50-100 kg inclusief) en 10 mg (lichaamsgewicht > 100 kg)
eenmaal per dag krijgen, bieden de volgens het lichaamsgewicht aangepaste doses een vergelijkbare
blootstelling over alle gewichtscategorieën. De berekende gemiddelde (CV%) steady state
farmacokinetische parameters van fondaparinux bij patiënten met VTE die het voorgestelde
dosisschema van fondaparinux eenmaal per dag krijgen, zijn: Cmax (mg/l) - 1,41 (23 %), Tmax (h) 2,4
(8%) en Cmin (mg/l) - 0,52 (45 %). De bijhorende 5e en 95ste percentielen zijn respectievelijk, 0,97 and
1,92 voor Cmax (mg/l) and 0,24 and 0,95 voor Cmin (mg/l).
Distributie
Het distributievolume van fondaparinux is beperkt (7-11 liter). Fondaparinux wordt in vitro
grotendeels en specifiek gebonden aan het antitrombineeiwit, met een dosisafhankelijke
plasmaconcentratiebinding (98,6 % tot 97,0 % in de concentratierange van 0,5 tot 2 mg/l).
Fondaparinux bindt niet significant aan andere plasma-eiwitten, inclusief plaatjesfactor 4 (PF4).
Aangezien fondaparinux zich niet significant bindt aan andere plasma-eiwitten dan antitrombine, zijn
er geen interacties te verwachten van fondaparinux met andere geneesmiddelen door verdringing van
de eiwitbinding.
Biotransformatie
Hoewel niet volledig geëvalueerd, zijn er geen aanwijzingen dat fondaparinux wordt gemetaboliseerd
en zijn er in het bijzonder geen aanwijzingen voor de vorming van actieve metabolieten.
Fondaparinux remt de CYP450s (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of
CYP3A4) in vitro niet. Derhalve is het niet te verwachten dat fondaparinux in vivo interfereert met
andere geneesmiddelen door inhibitie van CYP-gemedieerd metabolisme.
Eliminatie
De eliminatiehalfwaardetijd (t½) is ongeveer 17 uur bij gezonde jonge personen en ongeveer 21 uur bij
gezonde, oudere personen. Fondaparinux wordt door de nieren voor 64-77% uitgescheiden als
onveranderde verbinding.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten - Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over pediatrische patiënten (zie rubriek
5.1).
Oudere patiënten - De nierfunctie kan verminderen met de leeftijd en daardoor kan de
uitscheidingscapaciteit van fondaparinux verminderd zijn bij ouderen. Bij patiënten > 75 jaar die een
orthopedische ingreep ondergingen en die fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags toegediend kregen,
was de geschatte plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager dan bij patiënten < 65 jaar. Een vergelijkbaar
patroon wordt waargenomen bij patiënten die behandeld worden voor DVT en PE.
Nierinsufficiëntie - Vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring >
80 ml/min) die een orthopedische ingreep ondergingen en die fondaparinux 2,5 mg, eenmaal daags
toegediend kregen, is de plasmaklaring 1,2 tot 1,4 keer lager bij patiënten met een geringe
vermindering van de nierfunctie (creatinineklaring 50 tot 80 ml/min) en gemiddeld twee keer lager bij
patiënten met een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30 tot 50 ml/min). Bij ernstige
nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) is de plasmaklaring ongeveer vijf keer lager dan bij
matige en 72 uur bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Een vergelijkbaar patroon wordt
waargenomen bij patiënten die behandeld worden voor DVT en PE.
Lichaamsgewicht - De plasmaklaring van fondaparinux neemt toe met het lichaamsgewicht (9 %
toename per 10 kg).
Geslacht - Er zijn geen geslachtsgebonden verschillen gevonden na correctie voor het
lichaamsgewicht.
Ras - Mogelijke farmacokinetische verschillen als gevolg van verschillen in ras zijn niet prospectief
onderzocht. Studies gedaan bij gezonde Aziatische (Japanse) personen lieten echter geen veranderd
farmacokinetisch profiel zien vergeleken met gezonde blanke personen. Zo werden evenmin
verschillen in plasmaklaring gevonden tussen zwarte en blanke patiënten die een orthopedische
operatie ondergingen.
Leverinsufficiëntie - Na een enkele, subcutane dosis fondaparinux bij personen met een matige
leverinsufficiëntie (Child-Pugh categorie B), waren de totale (gebonden en ongebonden) Cmax en AUC
verlaagd met respectievelijk 22 % en 39 % vergeleken met personen met een normale leverfunctie. De
lage plasmaconcentraties fondaparinux werden veroorzaakt door een afgenomen binding aan ATIII
secundair aan de verlaagde ATIII plasmaconcentraties bij personen met een leverinsufficiëntie en
daarom resulterend in een toegenomen renale klaring van fondaparinux. Als gevolg hiervan is de
verwachting dat de ongebonden fondaparinux concentraties onveranderd zullen zijn bij patiënten met
een milde tot matige leverinsufficiëntie. Vandaar dat op basis van de farmacokinetiek geen
dosisaanpassing nodig is.
De farmacokinetiek van fondaparinux is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie en genotoxiciteit. De
toxiciteit bij herhaalde dosering en de reproductietoxiciteit hebben geen speciaal risico aangetoond,
maar gaven geen voldoende documentatie voor veiligheidsmarges vanwege een te geringe
blootstelling in diersoorten.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride
Water voor injecties
Zoutzuur
Natriumhydroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
Bewaren beneden 25°C. Niet in de vriezer bewaren.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Type I glas. De cilinder (1 ml) is voorzien van een 27 gauge x 12,7 mm naald en zijn afgesloten met
een chlorobutyl elastomeer zuigerdopje.
Arixtra 10 mg/0,8 ml is verkrijgbaar in verpakkingen van 2, 7, 10 en 20 voorgevulde spuiten. Er zijn
twee verschillende soorten spuiten:
· spuit met een violetkleurige zuiger en een automatische beveiliging
· spuit met een violetkleurige zuiger en een handmatige beveiliging
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
De subcutane injectie wordt op dezelfde wijze toegediend als met een klassieke spuit.
Parenterale oplossingen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes of
verkleuring.
Instructies voor zelftoediening zijn opgenomen in de bijsluiter.
Het naaldbeveiligingssysteem van Arixtra voorgevulde spuiten is ontworpen om te voorkomen dat
men zich na de injectie aan de naald kan prikken.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Dit geneesmiddel is bestemd voor eenmalig gebruik.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Ierland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/206/015-017, 020
EU/1/02/206/031
EU/1/02/206/032
EU/1/02/206/035
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 21 maart 2002
Datum van laatste verlenging: 21 maart 2007
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
BIJLAGE II
A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Aspen Notre Dame de Bondeville
1, rue de l'Abbaye
F-76960 Notre Dame de Bondeville
Frankrijk
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR's)
De vergunninghouder dient voor dit geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen in, overeenkomstig
de vereisten zoals uiteengezet in de lijst van uniale referentiedata en indieningsfrequenties voor
periodieke veiligheidsverslagen (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107 quater, onder punt
7 van Richtlijn 2001/83/EG. Deze lijst is gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP - risicobeheerplan)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-updates.
Een RMP-update wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de RMP-update
samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
BUITENSTE DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arixtra 1,5 mg/0,3 ml oplossing voor injectie
natriumfondaparinux
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een voorgevulde spuit (0,3 ml) bevat 1,5 mg natriumfondaparinux.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: natriumchloride, water voor injecties, zoutzuur, natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie, 2 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 7 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 10 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 20 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 2 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
Oplossing voor injectie, 10 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
Oplossing voor injectie, 20 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Het harde beschermkapje van de naald bevat latex. Kan ernstige allergische reacties geven.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.: {maand/jaar}
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C. Niet in de vriezer bewaren.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/206/005 2 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/006 7 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/007 10 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/008 20 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/024 2 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
EU/1/02/206/025 10 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
EU/1/02/206/026 20 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
13. BATCHNUMMER
LOT:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
arixtra 1,5 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC:
SN:
NN:
WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Arixtra 1,5 mg/0,3 ml injectie
fondaparinux Na
SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
BATCHNUMMER
LOT:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
BUITENSTE DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arixtra 2,5 mg/0,5 ml oplossing voor injectie
natriumfondaparinux
3.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een voorgevulde spuit (0,5 ml) bevat 2,5 mg natriumfondaparinux.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: natriumchloride, water voor injecties, zoutzuur, natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie, 2 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 7 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 10 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 20 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 2 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
Oplossing voor injectie, 10 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
Oplossing voor injectie, 20 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan of intraveneus gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Het harde beschermkapje van de naald bevat latex. Kan ernstige allergische reacties geven.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C. Niet in de vriezer bewaren.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/206/001 2 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/002 7 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/003 10 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/004 20 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/021 2 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
EU/1/02/206/022 10 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
EU/1/02/206/023 20 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
13. BATCHNUMMER
LOT:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
arixtra 2,5 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC:
SN:
NN:
WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Arixtra 2,5 mg/0,5 ml injectie
fondaparinux Na
SC/IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
BATCHNUMMER
LOT:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
BUITENSTE DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arixtra 5 mg/0,4 ml oplossing voor injectie
natriumfondaparinux
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een voorgevulde spuit (0,4 ml) bevat 5 mg natriumfondaparinux.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: natriumchloride, water voor injecties, zoutzuur, natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie, 2 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 7 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 10 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 20 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 2 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
Oplossing voor injectie, 10 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
Oplossing voor injectie, 20 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Lichaamsgewicht onder de 50 kg.
Het harde beschermkapje van de naald bevat latex. Kan ernstige allergische reacties geven.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C. Niet in de vriezer bewaren.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/206/009 2 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/010 7 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/011 10 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/018 20 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/027 2 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
EU/1/02/206/028 10 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
EU/1/02/206/033 20 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
13. BATCHNUMMER
LOT:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
arixtra 5 mg
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Arixtra 5 mg/0,4 ml injectie
fondaparinux Na
SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
BATCHNUMMER
LOT:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
BUITENSTE DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arixtra 7,5 mg/0,6 ml oplossing voor injectie
natriumfondaparinux
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een voorgevulde spuit (0,6 ml) bevat 7,5 mg natriumfondaparinux.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: natriumchloride, water voor injecties, zoutzuur, natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie, 2 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 7 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 10 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 20 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 2 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
Oplossing voor injectie, 10 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
Oplossing voor injectie, 20 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Lichaamsgewicht van 50 tot 100 kg.
Het harde beschermkapje van de naald bevat latex. Kan ernstige allergische reacties geven.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C. Niet in de vriezer bewaren.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/206/012 2 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/013 7 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/014 10 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/019 20 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/029 2 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
EU/1/02/206/030 10 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
EU/1/02/206/034 20 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
13. BATCHNUMMER
LOT:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
arixtra 7,5 mg
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Arixtra 7,5 mg/0,6 ml injectie
fondaparinux Na
SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
BATCHNUMMER
LOT:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
BUITENSTE DOOSJE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Arixtra 10 mg/0,8 ml oplossing voor injectie
natriumfondaparinux
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een voorgevulde spuit (0,8 ml) bevat 10 mg natriumfondaparinux.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: natriumchloride, water voor injecties, zoutzuur, natriumhydroxide.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie, 2 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 7 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 10 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 20 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
Oplossing voor injectie, 2 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
Oplossing voor injectie, 10 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
Oplossing voor injectie, 20 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Subcutaan gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Lichaamsgewicht boven de 100 kg.
Het harde beschermkapje van de naald bevat latex. Kan ernstige allergische reacties geven.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C. Niet in de vriezer bewaren.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/02/206/015 2 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/016 7 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/017 10 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/020 20 voorgevulde spuiten met een automatische beveiliging
EU/1/02/206/031 2 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
EU/1/02/206/032 10 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
EU/1/02/206/035 20 voorgevulde spuiten met een handmatige beveiliging
13. BATCHNUMMER
LOT:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
arixtra 10 mg
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
WORDEN VERMELD
VOORGEVULDE SPUIT
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Arixtra 10 mg/0,8 ml injectie
fondaparinux Na
SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
BATCHNUMMER
LOT:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
B. BIJSLUITER
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Arixtra 1,5 mg/0,3 ml oplossing voor injectie
natriumfondaparinux
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
·
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
·
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Arixtra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Arixtra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Arixtra is een geneesmiddel dat helpt om de vorming van bloedstolsels in bloedvaten te
voorkomen (een antitrombotisch middel).
Arixtra bevat een synthetische stof genaamd natriumfondaparinux. Deze stof remt de werking van
stollingsfactor Xa ('tien-A') in het bloed, waardoor de vorming van ongewenste bloedstolsels
(trombose) in de bloedvaten wordt tegengegaan.
Arixtra wordt gebruikt om:
·
de vorming van bloedstolsels in de bloedvaten van benen of longen te voorkomen in de periode
na een orthopedische operatie, zoals een heup- of knie-operatie of na een buikoperatie
·
de vorming van bloedstolsels te voorkomen tijdens en kort na een periode van beperkte
beweeglijkheid door een acute ziekte
·
bloedstolsels te behandelen in bloedvaten die vlak onder de oppervlakte van de huid in de benen
liggen (oppervlakkige veneuze trombose)
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
·
U heeft een ernstige bloeding.
·
U heeft een bacteriële hartinfectie.
·
U heeft een zeer ernstige nierziekte.
Neem contact op met uw arts als u denkt dat één van bovenstaande punten op u van toepassing is.
Indien dit het geval is, dient u Arixtra
niet te gebruiken.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
als u ooit complicaties heeft gehad tijdens een behandeling met heparine of heparine-
achtige geneesmiddelen, met als gevolg een daling in het aantal bloedlichaampjes
(heparine-geïnduceerde trombocytopenie)
·
als u een verhoogde kans op ongecontroleerde bloedingen (hemorragie)
heeft, zoals bij:
-
een maagzweer
-
bloedstollingsstoornissen
- een recente
hersenbloeding (intracraniale bloeding)
- een
recente operatie aan de hersenen, wervelkolom of ogen
·
als u een ernstige leverziekte heeft
·
als u een nierziekte heeft
·
als u 75 jaar of ouder bent
·
als u minder dan 50 kg weegt
Vertel het uw arts als één van de bovenstaande gevallen op u van toepassing is.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Arixtra is niet onderzocht voor gebruik bij kinderen en jongeren onder de 17 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Arixtra nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt kopen. Sommige
andere geneesmiddelen kunnen de manier waarop Arixtra werkt beïnvloeden of kunnen worden
beïnvloed door Arixtra.
Zwangerschap en borstvoeding
Arixtra mag niet worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen tenzij het absoluut noodzakelijk is.
Het wordt niet aangeraden borstvoeding te geven tijdens de behandeling met Arixtra. Bent u
zwanger,
denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u
borstvoeding? Neem dan contact op met
uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Arixtra bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 23 mg natrium per dosering en is derhalve nagenoeg natriumvrij.
Arixtra voorgevulde spuit bevat latex
Het harde beschermkapje van de voorgevulde spuit bevat latex dat allergische reacties kan geven bij
personen die overgevoelig zijn voor latex.
Vertel uw arts als u allergisch bent voor latex voordat u met Arixtra wordt behandeld.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is 2,5 mg eenmaal per dag, elke dag op ongeveer dezelfde tijd
geïnjecteerd.
Indien u aan een nierziekte lijdt, kan de dosis worden verminderd tot 1,5 mg eenmaal per dag.
Hoe wordt Arixtra toegediend?
·
Arixtra wordt toegediend via een injectie onder de huid (subcutaan) in een huidplooi onderin de
buikstreek. De spuiten zijn voorgevuld met precies de juiste dosering die u nodig hebt. Er zijn
verschillende spuiten voor de doseringen van 2,5 mg en 1,5 mg.
Zie voor de stapsgewijze
instructies verderop in deze bijsluiter.
·
Injecteer Arixtra
niet in een spier.
U moet Arixtra net zo lang gebruiken als uw arts het u heeft voorgeschreven, aangezien Arixtra het
ontstaan van een ernstige complicatie voorkomt.
Heeft u te veel van dit middel geïnjecteerd?
Neem zo snel mogelijk voor advies contact op met uw arts of apotheker omdat er een verhoogde kans
op een bloeding bestaat.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
·
Injecteer de dosering direct als u eraan denkt. Injecteer geen dubbele dosis om een
vergeten dosis in te halen.
·
Raadpleeg uw arts of apotheker
als u twijfelt wat u moet doen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet zonder overleg met het gebruik van Arixtra
Als u de behandeling stopt voordat uw arts dat heeft gezegd, dan heeft u een kans op het ontwikkelen
van een bloedstolsel in een bloedvat van uw been of longen.
Licht uw arts of apotheker in voordat u
stopt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Aandoeningen waar u op moet letten
Ernstige allergische reacties (anafylaxie): Deze zijn zeer zeldzaam bij mensen (tot 1 op de 10.000)
die Arixtra gebruiken. De symptomen bestaan uit:
· zwellingen, soms van het gezicht en de mond (angio-oedeem), die het slikken en
ademen bemoeilijken
· flauwvallen.
Waarschuw onmiddellijk een arts als u deze symptomen krijgt.
Stop met het gebruik van
Arixtra.
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen optreden bij
minder dan 1 op de 10 mensen die met Arixtra behandeld worden.
·
bloeding (bijvoorbeeld op de plek van de operatie, door een bestaande maagzweer, een
bloedneus of bloedend tandvlees)
·
bloedarmoede (een verlaging van het aantal rode bloedcellen)
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen optreden bij
minder dan 1 op de 100 mensen die met Arixtra behandeld worden.
·
blauwe plekken of zwelling (oedeem)
·
zich ziek voelen of overgeven (misselijkheid of braken)
·
pijn op de borst
·
buiten adem zijn
·
uitslag of jeukende huid
·
verlies van wondvocht uit de operatiewond
·
koorts
·
afname of toename van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die nodig zijn voor de
bloedstolling)
·
toename van sommige stoffen (enzymen) die door de lever worden gemaakt
Deze kunnen optreden bij
minder dan 1 op de 1.000 mensen die met Arixtra behandeld worden.
·
allergische reactie (waaronder jeuk, zwelling, huiduitslag)
·
inwendige bloeding in hersenen of buik
·
angst of verwarring
·
hoofdpijn
·
flauwvallen of duizeligheid, lage bloeddruk
·
sufheid of moeheid
·
blozen
·
hoesten
·
pijn in de benen of pijn in de maag
·
diarree of verstopping
·
spijsverteringsstoornis
·
wondinfectie
·
toename van bilirubine in het bloed (een stof die door de lever wordt gemaakt)
·
afname van het kaliumgehalte in het bloed
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
·
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
·
Bewaren beneden 25°C. Niet in de vriezer bewaren.
·
Arixtra hoeft niet gekoeld bewaard te worden.
Gebruik dit geneesmiddel niet
·
na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket en de verpakking. Daar staat
een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum
·
als u deeltjes constateert in de oplossing of als de oplossing is verkleurd
·
als u constateert dat de spuit is beschadigd
·
als u het harde beschermkapje van de naald van de spuit heeft verwijderd en de spuit niet
meteen gebruikt
Wegwerpen van spuiten:
Spoel geneesmiddelen of spuiten niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak.
Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op
een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is 1,5 mg natriumfondaparinux in 0,3 ml oplossing voor
injectie.
·
De andere stoffen in dit middel zijn natriumchloride, water voor injectie en zoutzuur en/of
natriumhydroxide om de pH in te stellen (zie rubriek 2).
Arixtra bevat geen enkel dierlijk product.
Arixtra is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie. Het wordt geleverd in een voorgevulde
spuit voor eenmalig gebruik, met een veiligheidssysteem dat dient te voorkomen dat iemand zich na
gebruik per ongeluk aan de naald zou prikken. Het is verkrijgbaar in verpakkingen van 2, 7, 10 en 20
voorgevulde spuiten (het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden
gebracht).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Mylan IRE Healthcare Limited, Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13,
Ierland.
Fabrikant:
Aspen Notre Dame de Bondeville, 1 rue de l'Abbaye, F-76960 Notre Dame de Bondeville, Frankrijk.
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Mylan EPD bvba/sprl
Mylan Healthcare UAB
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
Tel: +370 5 205 1288
Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bvba/sprl
: +359 2 44 55 400
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Ceská republika
Magyarország
Mylan Healthcare CZ s.r.o.
Mylan EPD Kft
Tel: + 420 222 004 400
Tel: + 36 1 465 2100
Danmark
Malta
Viatris ApS
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: +45 28 11 69 32
Tel: + 356 21 22 01 74
Deutschland
Nederland
Mylan Healthcare GmbH
Mylan Healthcare BV
Tel: +49 800 0700 800
Tel: +31 (0)20 426 3300
Eesti
Norge
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Viatris AS
Tel: + 372 6363 052
Tel: + 47 66 75 33 00
Österreich
BGP ....
Mylan Österreich GmbH
: +30 210 9891 777
Tel: +43 1 86390
España
Polska
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: +34 900 102 712
Tel: + 48 22 546 64 00
France
Portugal
Viatris Santé
BGP Products, Unipessoal, Lda.
Tél.: + 33 (0)4 37 25 75 00
Tel: + 351 21 412 72 56
Hrvatska
România
Mylan Hrvatska d.o.o.
BGP Products SRL
Tel: +385 1 23 50 599
Tel: +40 372 579 000
Ireland
Slovenija
Mylan Ireland Limited
Mylan Healthcare d.o.o.
Tel: +353 1 8711600
Tel: + 386 1 23 63 180
Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf
Mylan s.r.o.
Simi: +354 540 8000
Tel: +421 2 32 199 100
Italia
Suomi/Finland
Mylan Italia S.r.l.
Viatris Oy
Tel: + 39 02 612 46921
Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Mylan AB
: +357 2220 7700
Tel: + 46 855 522 750
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan Healthcare SIA
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +371 676 055 80
+353 18711600
Verschil ende soorten veiligheidsspuiten
Er zijn twee verschillende soorten veiligheidsspuiten in gebruik voor Arixtra die zijn ontworpen om te
voorkomen dat men zich na de injectie aan de naald kan prikken. Eén soort spuit heeft een
automatisch naaldbeveiligingssysteem en de andere soort heeft een
handmatig
naaldbeveiligingssysteem.
Onderdelen van veiligheidsspuit
Hard beschermkapje van de naald
Zuiger
Vingergreep
Beschermhuls
Foto 1. Veiligheidsspuit met een
automatisch naaldbeveiligingssysteem
Foto 2. Spuit met een
handmatig
Foto 3. Spuit met een
handmatig
naaldbeveiligingssysteem
naaldbeveiligingssysteem waarbij de
beschermhuls over de naald wordt getrokken
NA
GEBRUIK
STAPSGEWIJZE INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK VAN ARIXTRA
Instructies voor gebruik
Deze instructies gelden voor beide soorten spuiten (automatisch en handmatig
naaldbeveiligingssysteem). Eventuele verschillen in instructies zijn duidelijk aangegeven.
1. Was uw handen goed met water en zeep. Afdrogen met een handdoek.
2. Haal de spuit uit de verpakking en controleer of:
·
de vervaldatum niet is verstreken
·
de oplossing helder en kleurloos is en geen deeltjes bevat
·
de spuit niet geopend of beschadigd is
3. Ga zitten of liggen in een comfortabele positie.
Kies een plaats onderin de buikstreek, ten minste 5 cm onder
de navel (tekening
A).
Wissel voor elke injectie de linker en rechter zijde van de
onderste buikstreek af. Hiermee vermindert u het ongemak op
de injectieplaats. Als een injectie onderin de buikstreek niet
mogelijk is, raadpleeg dan uw verpleegkundige of arts voor
instructies.
Tekening A
4. Maak de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
Tekening B1
5. Verwijder het harde beschermkapje van de naald door
eerst te draaien (Tekening
B1) en deze dan in een rechte lijn
van de spuit af te trekken (Tekening
B2).
Gooi het harde beschermkapje weg.
Let op
·
Raak de naald niet aan en laat deze nergens mee in
contact komen vóór de injectie.
· De aanwezigheid van een luchtbel in de spuit is normaal.
Probeer niet deze luchtbel te verwijderen vóór de
Tekening B2
injectie - u kunt wat geneesmiddel verliezen als u dit doet.
6.
Knijp voorzichtig in de schoongemaakte huid om een
plooi te krijgen. Houd de huidplooi tussen duim en
wijsvinger gedurende de hele injectie (Tekening
C).
Tekening C
7.
Houd de spuit goed vast aan de vingergreep.
Steek de naald in zijn volle lengte in een rechte hoek in de
huidplooi (Tekening
D).
Tekening D
8. Injecteer de GEHELE inhoud van de spuit door de
zuiger zover mogelijk in te duwen (Tekening
E).
Tekening E
Spuit met automatisch naaldbeveiligingssysteem
9. Laat de zuiger los en de naald zal automatisch uit de huid
komen en in de beschermhuls terugschieten, waarna de spuit
permanent geblokkeerd is (Tekening
F).
Spuit met handmatig naaldbeveiligingssysteem
Tekening F
9. Houd de spuit na injectie met één hand vast aan de
beschermhuls, houd met de andere hand de vingergreep vast
en trek de spuit krachtig terug. Hierdoor laat de beschermhuls
los. Schuif de beschermhuls over de spuit tot de beschermhuls
over de naald vastzit. Dit is te zien op Foto
3 aan het begin
van deze instructies.
Gooi de gebruikte spuit niet weg met het huishoudelijk afval. Gooi deze weg volgens instructies
van uw arts of apotheker.
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Arixtra 2,5 mg/0,5 ml oplossing voor injectie
natriumfondaparinux
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
·
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
·
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Arixtra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Arixtra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Arixtra is een geneesmiddel dat helpt om de vorming van bloedstolsels in bloedvaten te
voorkomen (een antitrombotisch middel).
Arixtra bevat een synthetische stof genaamd natriumfondaparinux. Deze stof remt de werking van
stollingsfactor Xa ('tien-A') in het bloed, waardoor de vorming van ongewenste bloedstolsels
(trombose) in de bloedvaten wordt tegengegaan.
Arixtra wordt gebruikt om:
·
de vorming van bloedstolsels in de bloedvaten van benen of longen te voorkomen in de periode
na een orthopedische operatie, zoals een heup- of knie-operatie of na een buikoperatie
·
de vorming van bloedstolsels te voorkomen tijdens en kort na een periode van beperkte
beweeglijkheid door een acute ziekte
·
bepaalde soorten hartaanvallen en ernstige angina (pijn veroorzaakt door een vernauwing van de
slagaders in het hart) te behandelen
·
bloedstolsels te behandelen in bloedvaten die vlak onder de oppervlakte van de huid in de benen
liggen (oppervlakkige veneuze trombose)
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
·
U heeft een ernstige bloeding.
·
U heeft een bacteriële hartinfectie.
·
U heeft een zeer ernstige nierziekte.
Neem contact op met uw arts als u denkt dat één van bovenstaande punten op u van toepassing is.
Indien dit het geval is, dient u Arixtra
niet te gebruiken.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
·
als u ooit complicaties heeft gehad tijdens een behandeling met heparine of heparine-
achtige geneesmiddelen, met als gevolg een daling in het aantal bloedlichaampjes
(heparine-geïnduceerde trombocytopenie)
·
als u een verhoogde kans op ongecontroleerde bloedingen (hemorragie)
heeft, zoals bij:
-
een maagzweer
-
bloedstollingsstoornissen
- een recente
hersenbloeding (intracraniale bloeding)
- een
recente operatie aan de hersenen, wervelkolom of ogen
·
als u een ernstige leverziekte heeft
·
als u een nierziekte heeft
·
als u 75 jaar of ouder bent
·
als u minder dan 50 kg weegt
Vertel het
uw arts als één van bovenstaande gevallen op u van toepassing is.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Arixtra is niet onderzocht voor gebruik bij kinderen en jongeren onder de 17 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Arixtra nog andere
geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt kopen. Sommige
andere geneesmiddelen kunnen de manier waarop Arixtra werkt beïnvloeden of kunnen worden
beïnvloed door Arixtra.
Zwangerschap en borstvoeding
Arixtra mag niet worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen tenzij het absoluut noodzakelijk is.
Het wordt niet aangeraden borstvoeding te geven tijdens de behandeling met Arixtra.
Bent u
zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u
borstvoeding, vraag dan
uw arts of apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken.
Arixtra bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 23 mg natrium per dosering en is derhalve nagenoeg natriumvrij.
Arixtra voorgevulde spuit kan latex bevatten
Het harde beschermkapje van de voorgevulde spuit bevat latex dat allergische reacties kan geven bij
personen die overgevoelig zijn voor latex.
Vertel uw arts als u allergisch bent voor latex voordat u met Arixtra wordt behandeld.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is 2,5 mg eenmaal per dag,
elke dag op ongeveer dezelfde tijd
geïnjecteerd.
Indien u aan een nierziekte lijdt, kan de dosis worden verminderd tot 1,5 mg eenmaal per dag.
Hoe wordt Arixtra toegediend?
·
Arixtra wordt toegediend via een injectie onder de huid (subcutaan) in een huidplooi onderin de
buikstreek. De spuiten zijn voorgevuld met precies de juiste dosering die u nodig hebt. Er zijn
verschillende spuiten voor de doseringen van 2,5 mg en 1,5 mg.
Zie voor de stapsgewijze
instructies verderop in deze bijsluiter. Om sommige soorten hartaanvallen te behandelen, kan
een arts u de eerste dosering in een ader toedienen (intraveneus).
Injecteer Arixtra
niet in een spier.
Hoe lang moet u Arixtra gebruiken?
U moet Arixtra net zo lang gebruiken als uw arts het u heeft voorgeschreven, aangezien Arixtra het
ontstaan van een ernstige complicatie voorkomt.
Heeft u te veel van dit middel geïnjecteerd?
Neem zo snel mogelijk voor advies contact op met uw arts of apotheker omdat er een verhoogde kans
op een bloeding bestaat.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
·
Injecteer de dosering direct als u eraan denkt. Injecteer geen dubbele dosis om een
vergeten dosis in te halen.
·
Raadpleeg uw arts of apotheker
als u twijfelt wat u moet doen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet zonder overleg met het gebruik van Arixtra
Als u de behandeling stopt voordat uw arts dat heeft gezegd, dan heeft u een kans op het ontwikkelen
van een bloedstolsel in een bloedvat van uw been of longen.
Licht uw arts of apotheker in voordat u
stopt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Aandoeningen waar u op moet letten
Ernstige allergische reacties (anafylaxie): Deze zijn zeer zeldzaam bij mensen (tot 1 op de 10.000)
die Arixtra gebruiken. De symptomen bestaan uit:
· zwellingen, soms van het gezicht en de mond (angio-oedeem), die het slikken en
ademen bemoeilijken
· flauwvallen.
Waarschuw onmiddellijk een arts als u deze symptomen krijgt.
Stop met het gebruik van
Arixtra.
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen optreden bij
minder dan 1 op de 10 mensen die met Arixtra behandeld worden.
·
bloeding (bijvoorbeeld op de plek van de operatie, door een bestaande maagzweer, een
bloedneus of bloedend tandvlees)
·
bloedarmoede (een verlaging van het aantal rode bloedcellen)
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen optreden bij
minder dan 1 op de 100 mensen die met Arixtra behandeld worden
·
blauwe plekken of zwelling (oedeem)
·
zich ziek voelen of overgeven (misselijkheid of braken)
·
pijn op de borst
·
buiten adem zijn
·
uitslag of jeukende huid
·
verlies van wondvocht uit een operatiewond
·
koorts
afname of toename van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die nodig zijn voor de
bloedstolling)
·
toename van sommige stoffen (enzymen) die door de lever worden gemaakt
Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen optreden bij
minder dan 1 op de 1.000 personen die met Arixtra behandeld worden
·
allergische reactie (waaronder jeuk, zwelling, huiduitslag)
·
inwendige bloeding in hersenen of buik
·
angst of verwarring
·
hoofdpijn
·
flauwvallen of duizeligheid, lage bloeddruk
·
sufheid of moeheid
·
blozen
·
hoesten
·
pijn in de benen of pijn in de maag
·
diarree of verstopping
·
spijsverteringsstoornis
·
wondinfectie
·
toename van bilirubine in het bloed (een stof die door de lever wordt gemaakt)
·
afname van het kaliumgehalte in het bloed
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
·
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
·
Bewaren beneden 25°C. Niet in de vriezer bewaren
·
Arixtra hoeft niet gekoeld bewaard te worden.
Gebruik dit geneesmiddel niet
·
na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket en de verpakking. Daar staat
een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum
·
als u deeltjes constateert in de oplossing of als de oplossing is verkleurd
·
als u constateert dat de spuit is beschadigd
·
als u het harde beschermkapje van de naald van een spuit heeft verwijderd en de spuit niet
meteen gebruikt
Wegwerpen van spuiten:
Spoel geneesmiddelen of spuiten niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak.
Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op
een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is 2,5 mg natriumfondaparinux in 0,5 ml oplossing voor
injectie.
De andere stoffen in dit middel zijn natriumchloride, water voor injectie en zoutzuur en/of
natriumhydroxide om de pH in te stellen.
Hoe ziet Arixtra eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Arixtra is een heldere en kleurloze oplossing voor injectie. Het wordt geleverd in een voorgevulde
spuit voor eenmalig gebruik, met een veiligheidssysteem dat dient te voorkomen dat iemand zich na
gebruik per ongeluk aan de naald zou prikken. Het is verkrijgbaar in verpakkingen van 2, 7, 10 en 20
voorgevulde spuiten (het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden
gebracht).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Mylan IRE Healthcare Limited, Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13,
Ierland.
Fabrikant:
Aspen Notre Dame de Bondeville, 1 rue de l'Abbaye, F-76960 Notre Dame de Bondeville, Frankrijk.
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Mylan EPD bvba/sprl
Mylan Healthcare UAB
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
Tel: +370 5 205 1288
Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bvba/sprl
: +359 2 44 55 400
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Ceská republika
Magyarország
Mylan Healthcare CZ s.r.o.
Mylan EPD Kft
Tel: + 420 222 004 400
Tel: + 36 1 465 2100
Danmark
Malta
Viatris ApS
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: +45 28 11 69 32
Tel: + 356 21 22 01 74
Deutschland
Nederland
Mylan Healthcare GmbH
Mylan Healthcare BV
Tel: +49 800 0700 800
Tel: +31 (0)20 426 3300
Eesti
Norge
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Viatris AS
Tel: + 372 6363 052
Tel: + 47 66 75 33 00
Österreich
BGP ....
Mylan Österreich GmbH
: +30 210 9891 777
Tel: +43 1 86390
España
Polska
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: +34 900 102 712
Tel: + 48 22 546 64 00
France
Portugal
Viatris Santé
BGP Products, Unipessoal, Lda.
Tél.: + 33 (0)4 37 25 75 00
Tel: + 351 21 412 72 56
Hrvatska
România
Mylan Hrvatska d.o.o.
BGP Products SRL
Tel: +385 1 23 50 599
Tel: +40 372 579 000
Ireland
Slovenija
Mylan Ireland Limited
Mylan Healthcare d.o.o.
Tel: +353 1 8711600
Tel: + 386 1 23 63 180
Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf
Mylan s.r.o.
Simi: +354 540 8000
Tel: +421 2 32 199 100
Italia
Suomi/Finland
Mylan Italia S.r.l.
Viatris Oy
Tel: + 39 02 612 46921
Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Mylan AB
: +357 2220 7700
Tel: + 46 855 522 750
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan Healthcare SIA
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +371 676 055 80
+353 18711600
Verschil ende soorten veiligheidsspuiten
Er zijn twee verschillende soorten veiligheidsspuiten in gebruik voor Arixtra die zijn ontworpen om te
voorkomen dat men zich na de injectie aan de naald kan prikken. Eén soort spuit heeft een
automatisch naaldbeveiligingssysteem en de andere soort heeft een
handmatig
naaldbeveiligingssysteem.
Onderdelen van veiligheidsspuit
Hard beschermkapje van de naald
Zuiger
Vingergreep
Beschermhuls
Foto 1. Veiligheidsspuit met een
automatisch naaldbeveiligingssysteem
Foto 2. Spuit met een
handmatig
Foto 3. Spuit met een
handmatig
naaldbeveiligingssysteem
naaldbeveiligingssysteem waarbij de
beschermhuls over de naald wordt getrokken
NA
GEBRUIK
STAPSGEWIJZE INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK VAN ARIXTRA
Instructies voor gebruik
Deze instructies gelden voor beide soorten spuiten (automatisch en handmatig
naaldbeveiligingssysteem). Eventuele verschillen in instructies zijn duidelijk aangegeven.
1. Was uw handen goed met water en zeep. Afdrogen met een handdoek.
2. Haal de spuit uit de verpakking en controleer of:
·
de vervaldatum niet is verstreken
·
de oplossing helder en kleurloos is en geen deeltjes bevat
·
de spuit niet geopend of beschadigd is
3. Ga zitten of liggen in een comfortabele positie.
Kies een plaats onderin de buikstreek, ten minste 5 cm onder
de navel (Tekening
A).
Wissel voor elke injectie de linker en rechter zijde van de
onderste buikstreek af. Hiermee vermindert u het ongemak op
de injectieplaats. Als een injectie onderin de buikstreek niet
mogelijk is, raadpleeg dan uw verpleegkundige of arts voor
instructies.
Tekening A
4. Maak de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
Tekening B1
5. Verwijder het harde beschermkapje van de naald door
eerst te draaien (Tekening
B1) en deze dan in een rechte lijn
van de spuit af te trekken (Tekening
B2).
Gooi het harde beschermkapje weg.
Let op
·
Raak de naald niet aan en laat deze nergens mee in
contact komen vóór de injectie.
· De aanwezigheid van een luchtbel in de spuit is normaal.
Probeer niet deze luchtbel te verwijderen vóór de
Tekening B2
injectie - u kunt wat geneesmiddel verliezen als u dit doet.
6.
Knijp voorzichtig in de schoongemaakte huid om een
plooi te krijgen. Houd de huidplooi tussen duim en
wijsvinger gedurende de hele injectie (Tekening
C).
Tekening C
7.
Houd de spuit goed vast aan de vingergreep.
Steek de naald in zijn volle lengte in een rechte hoek in de
huidplooi (Tekening
D).
Tekening D
8. Injecteer de GEHELE inhoud van de spuit door de
zuiger zover mogelijk in te duwen (Tekening
E).
Tekening E
Spuit met automatisch naaldbeveiligingssysteem
9. Laat de zuiger los en de naald zal automatisch uit de huid
komen en in de beschermhuls terugschieten, waarna de spuit
permanent geblokkeerd is (Tekening
F).
Spuit met handmatig naaldbeveiligingssysteem
Tekening F
9. Houd de spuit na injectie met één hand vast aan de
beschermhuls, houd met de andere hand de vingergreep vast
en trek de spuit krachtig terug. Hierdoor laat de beschermhuls
los. Schuif de beschermhuls over de spuit tot de beschermhuls
over de naald vastzit. Dit is te zien op Foto
3 aan het begin
van deze instructies.
Gooi de gebruikte spuit niet weg met het huishoudelijk afval. Gooi deze weg volgens instructies
van uw arts of apotheker.
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Arixtra 5 mg/0,4 ml oplossing voor injectie
Arixtra 7,5 mg/0,6 ml oplossing voor injectie
Arixtra 10 mg/0,8 ml oplossing voor injectie
natriumfondaparinux
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
·
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
·
Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Arixtra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Arixtra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Arixtra is een geneesmiddel dat helpt om de vorming van bloedstolsels in bloedvaten te
voorkomen (een antitrombotisch middel).
Arixtra bevat een synthetische stof genaamd natriumfondaparinux. Deze stof remt de werking van
stollingsfactor Xa ('tien-A') in het bloed, waardoor de vorming van ongewenste bloedstolsels
(trombose) in de bloedvaten wordt tegengegaan.
Arixtra wordt gebruikt om volwassenen te behandelen die een bloedklonter hebben in de
bloedvaten van hun benen (diep veneuze trombose)
en/of longen (longembolie)
.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
·
U heeft een ernstige bloeding.
·
U heeft een bacteriële hartinfectie.
·
U heeft een zeer ernstige nierziekte.
Neem contact op met uw arts als u denkt dat één van bovenstaande punten op u van toepassing is.
Indien dit het geval is, dient u Arixtra
niet te gebruiken.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
·
als u ooit complicaties heeft gehad tijdens een behandeling met heparine of heparine-
achtige geneesmiddelen, met als gevolg een daling in het aantal bloedlichaampjes
(heparine-geïnduceerde trombocytopenie)
·
als u een verhoogde kans op ongecontroleerde bloedingen (hemorragie)
heeft, zoals bij:
-
een maagzweer
-
bloedstollingsstoornissen
- een recente
hersenbloeding (intracraniale bloeding)
- een
recente operatie aan de hersenen, wervelkolom of ogen
·
als u een ernstige leverziekte heeft
·
als u een nierziekte heeft
·
als u 75 jaar of ouder bent
Vertel het uw arts als één van bovenstaande gevallen op u van toepassing is.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Arixtra is niet onderzocht voor gebruik bij kinderen en jongeren onder de 17 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Arixtra nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt kopen. Sommige
andere geneesmiddelen kunnen de manier waarop Arixtra werkt beïnvloeden of kunnen worden
beïnvloed door Arixtra.
Zwangerschap en borstvoeding
Arixtra mag niet worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen tenzij absoluut noodzakelijk. Het
wordt niet aangeraden borstvoeding te geven tijdens de behandeling met Arixtra. Bent u
zwanger,
denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u
borstvoeding, vraag dan uw arts of
apotheker om advies voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken.
Arixtra bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 23 mg natrium per dosering en is derhalve nagenoeg natriumvrij.
Arixtra voorgevulde spuit bevat latex
Het harde beschermkapje van de voorgevulde spuit bevat latex dat allergische reacties kan geven bij
personen die overgevoelig zijn voor latex.
Vertel uw arts als u allergisch bent voor latex voordat u met Arixtra wordt behandeld.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddelaltijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw gewicht
Gebruikelijke dosering
Onder 50 kg
5 mg eenmaal per dag
Tussen 50 kg en 100 kg
7,5 mg eenmaal per dag
Boven 100 kg
10 mg eenmaal per dag. Deze dosering kan
worden verlaagd tot 7,5 mg eenmaal per dag
wanneer u een matige nierziekte heeft.
U dient elke dag op ongeveer dezelfde tijd te injecteren.
Hoe wordt Arixtra toegediend?
·
Arixtra wordt toegediend via een injectie onder de huid (subcutaan) in een huidplooi onderin de
buikstreek. De spuiten zijn voorgevuld met precies de juiste dosering die u nodig hebt. Er zijn
verschillende spuiten voor de doseringen van 5 mg, 7,5 mg en 10 mg.
Zie voor de stapsgewijze
instructies verderop in deze bijsluiter.
·
Injecteer Arixtra
niet in een spier.
Hoe lang moet u Arixtra gebruiken?
ontstaan van een ernstige complicatie voorkomt.
Heeft u te veel van dit middel geïnjecteerd?
Neem zo snel mogelijk voor advies contact op met uw arts of apotheker omdat er een verhoogde kans
op een bloeding bestaat.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
·
Injecteer de dosering direct als u eraan denkt. Injecteer geen dubbele dosis om een
vergeten dosis in te halen.
·
Raadpleeg uw arts of apotheker
als u twijfelt wat u moet doen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet zonder overleg met het gebruik van Arixtra
Als u de behandeling stopt voordat uw arts dat heeft gezegd, dan heeft u een hogere kans op het
ontwikkelen van een bloedstolsel in een bloedvat van uw been of longen.
Licht uw arts of apotheker
in voordat u stopt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Aandoeningen waar u op moet letten
Ernstige allergische reacties (anafylaxie): Deze zijn zeer zeldzaam bij mensen (tot 1 op de 10.000)
die Arixtra gebruiken. De symptomen bestaan uit:
· zwellingen, soms van het gezicht en de mond (angio-oedeem), die het slikken en
ademen bemoeilijken
· flauwvallen.
Waarschuw onmiddellijk een arts als u deze symptomen krijgt.
Stop met het gebruik van
Arixtra.
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen optreden bij
minder dan 1 op de 10 mensen die met Arixtra behandeld worden.
·
bloeding (bijvoorbeeld op de plek van de operatie, een bestaande maagzweer, een bloedneus,
blauwe plekken)
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen optreden bij
minder dan 1 op de 100 mensen die met Arixtra behandeld worden.
·
zwelling (oedeem)
·
hoofdpijn
·
pijn
·
zich ziek voelen of overgeven (misselijkheid of braken)
·
verlaging van het aantal rode bloedcellen (anemie)
·
afname van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die nodig zijn voor de bloedstolling)
·
toename van sommige stoffen (enzymen) die door de lever worden gemaakt
Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen optreden bij
minder dan 1 op de 1.000 mensen die met Arixtra behandeld worden.
·
allergische reactie (waaronder jeuk, zwelling, huiduitslag)
inwendige bloeding in hersenen, lever of buik
·
huiduitslag
·
duizeligheid
·
pijn en zwelling op de injectieplaats
·
toename van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die nodig zijn voor de bloedstolling)
·
toename van de hoeveelheid niet-eiwitgebonden stikstof in het bloed
·
pijn in de maag
·
jeuk
·
spijsverteringsproblemen (indigestie)
·
diarree of verstopping
·
toename van het bilirubine (een stof die wordt aangemaakt door de lever) in het bloed
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
·
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
·
Bewaren beneden 25°C. Niet in de vriezer bewaren
·
Arixtra hoeft niet gekoeld bewaard te worden.
Gebruik dit geneesmiddel niet
·
na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket en de verpakking. Daar staat
een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum
·
als u deeltjes constateert in de oplossing of als de oplossing is verkleurd
·
als u constateert dat de spuit is beschadigd
·
als u het harde beschermkapje van de naald van een spuit heeft verwijderd en de spuit niet
meteen gebruikt
Wegwerpen van spuiten
Spoel geneesmiddelen of spuiten niet
door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak.
Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op
een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is:
·
5 mg natriumfondaparinux in 0,4 ml oplossing voor injectie
·
7,5 mg natriumfondaparinux in 0,6 ml oplossing voor injectie
·
10 mg natriumfondaparinux in 0,8 ml oplossing voor injectie
De andere stoffen in dit middel zijn natriumchloride, water voor injectie en zoutzuur en/of
natriumhydroxide om de pH in te stellen (zie rubriek 2).
Arixtra bevat geen enkel dierlijk product.
Hoe ziet Arixtra eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Arixtra is een heldere en kleurloze tot lichtgele oplossing voor injectie. Het wordt geleverd in een
voorgevulde spuit met een veiligheidssysteem dat dient te voorkomen dat iemand zich na gebruik per
ongeluk aan de naald zou prikken.
niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Mylan IRE Healthcare Limited, Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13,
Ierland.
Fabrikant:
Aspen Notre Dame de Bondeville, 1 rue de l'Abbaye, F-76960 Notre Dame de Bondeville, Frankrijk.
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Mylan EPD bvba/sprl
Mylan Healthcare UAB
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
Tel: +370 5 205 1288
Luxembourg/Luxemburg
Mylan EPD bvba/sprl
: +359 2 44 55 400
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Ceská republika
Magyarország
Mylan Healthcare CZ s.r.o.
Mylan EPD Kft
Tel: + 420 222 004 400
Tel: + 36 1 465 2100
Danmark
Malta
Viatris ApS
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: +45 28 11 69 32
Tel: + 356 21 22 01 74
Deutschland
Nederland
Mylan Healthcare GmbH
Mylan Healthcare BV
Tel: +49 800 0700 800
Tel: +31 (0)20 426 3300
Eesti
Norge
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Viatris AS
Tel: + 372 6363 052
Tel: + 47 66 75 33 00
Österreich
BGP ....
Mylan Österreich GmbH
: +30 210 9891 777
Tel: +43 1 86390
España
Polska
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: +34 900 102 712
Tel: + 48 22 546 64 00
France
Portugal
Viatris Santé
BGP Products, Unipessoal, Lda.
Tél.: + 33 (0)4 37 25 75 00
Tel: + 351 21 412 72 56
Hrvatska
România
Mylan Hrvatska d.o.o.
BGP Products SRL
Tel: +385 1 23 50 599
Tel: +40 372 579 000
Ireland
Slovenija
Mylan Ireland Limited
Mylan Healthcare d.o.o.
Tel: +353 1 8711600
Tel: + 386 1 23 63 180
Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf
Mylan s.r.o.
Simi: +354 540 8000
Tel: +421 2 32 199 100
Italia
Suomi/Finland
Mylan Italia S.r.l.
Viatris Oy
Tel: + 39 02 612 46921
Puh/Tel: +358 20 720 9555
Sverige
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Mylan AB
: +357 2220 7700
Tel: + 46 855 522 750
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan Healthcare SIA
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +371 676 055 80
+353 18711600
Verschil ende soorten veiligheidsspuiten
Er zijn twee verschillende soorten veiligheidsspuiten in gebruik voor Arixtra die zijn ontworpen om te
voorkomen dat men zich na de injectie aan de naald kan prikken. Eén soort spuit heeft een
automatisch naaldbeveiligingssysteem en de andere soort heeft een
handmatig
naaldbeveiligingssysteem.
Onderdelen van veiligheidsspuit
Hard beschermkapje van de naald
Zuiger
Vingergreep
Beschermhuls
Foto 1. Veiligheidsspuit met een
automatisch naaldbeveiligingssysteem
Foto 2. Spuit met een
handmatig
Foto 3. Spuit met een
handmatig
naaldbeveiligingssysteem
naaldbeveiligingssysteem waarbij de
beschermhuls over de naald wordt getrokken
NA
GEBRUIK
STAPSGEWIJZE INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK VAN ARIXTRA
Instructies voor gebruik
Deze instructies gelden voor beide soorten spuiten (automatisch en handmatig
naaldbeveiligingssysteem). Eventuele verschillen in instructies zijn duidelijk aangegeven.
1. Was uw handen goed met water en zeep. Afdrogen met een handdoek.
2. Haal de spuit uit de verpakking en controleer of:
·
de vervaldatum niet is verstreken
·
de oplossing helder en kleurloos is en geen deeltjes bevat
·
de spuit niet geopend of beschadigd is
3. Ga zitten of liggen in een comfortabele positie.
Kies een plaats onderin de buikstreek, ten minste 5 cm onder
de navel (Tekening
A).
Wissel voor elke injectie de linker en rechter zijde van de
onderste buikstreek af. Hiermee vermindert u het ongemak op
de injectieplaats. Als een injectie onderin de buikstreek niet
mogelijk is, raadpleeg dan uw verpleegkundige of arts voor
instructies.
Tekening A
4. Maak de injectieplaats schoon met een alcoholdoekje.
Tekening B1
5. Verwijder het harde beschermkapje van de naald door
eerst te draaien (Tekening
B1) en deze dan in een rechte lijn
van de spuit af te trekken (Tekening
B2).
Gooi het harde beschermkapje weg.
Let op
·
Raak de naald niet aan en laat deze nergens mee in
contact komen vóór de injectie.
· De aanwezigheid van een luchtbel in de spuit is normaal.
Probeer niet deze luchtbel te verwijderen vóór de
Tekening B2
injectie - u kunt wat geneesmiddel verliezen als u dit doet.
6.
Knijp voorzichtig in de schoongemaakte huid om een
plooi te krijgen. Houd de huidplooi tussen duim en
wijsvinger gedurende de hele injectie (Tekening
C).
Tekening C
7.
Houd de spuit goed vast aan de vingergreep.
Steek de naald in zijn volle lengte in een rechte hoek in de
huidplooi (Tekening
D).
Tekening D
8. Injecteer de GEHELE inhoud van de spuit door de
zuiger zover mogelijk in te duwen (Tekening
E).
Tekening E
Spuit met automatisch naaldbeveiligingssysteem
9. Laat de zuiger los en de naald zal automatisch uit de huid
komen en in de beschermhuls terugschieten, waarna de spuit
permanent geblokkeerd is (Tekening
F).
Spuit met handmatig naaldbeveiligingssysteem
Tekening F
9. Houd de spuit na injectie met één hand vast aan de
beschermhuls, houd met de andere hand de vingergreep vast
en trek de spuit krachtig terug. Hierdoor laat de beschermhuls
los. Schuif de beschermhuls over de spuit tot de beschermhuls
over de naald vastzit. Dit is te zien op Foto
3 aan het begin
van deze instructies
Gooi de gebruikte spuit niet weg met het huishoudelijk afval. Gooi deze weg volgens instructies
van uw arts of apotheker.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
