Je bent hier:

Bijsluiters
Armisarte 25 mg/ml

Armisarte 25 mg/ml

Lees de ervaringen met Armisarte 25 mg/ml

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Armisarte 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml concentraat bevat 25 mg pemetrexed (als pemetrexeddiacide).

Elke injectieflacon met 4 ml concentraat bevat 100 mg pemetrexed (als pemetrexeddiacide).

Elke injectieflacon met 20 ml concentraat bevat 500 mg pemetrexed (als pemetrexeddiacide).

Elke injectieflacon met 34 ml concentraat bevat 850 mg pemetrexed (als pemetrexeddiacide).

Elke injectieflacon met 40 ml concentraat bevat 1.000 mg pemetrexed (als pemetrexeddiacide).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).

Het concentraat is een heldere, kleurloze tot lichtgelige of geelgroenige oplossing.

De pH ligt tussen 7,0 en 8,0.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Maligne mesothelioom van de pleura

Pemetrexed is in combinatie met cisplatine aangewezen voor de behandeling van chemotherapie-naïeve

patiënten met inoperabel maligne mesothelioom van de pleura.

Niet-kleincellig longcarcinoom

Pemetrexed in combinatie met cisplatine is aangewezen als eerstelijnsbehandeling van patiënten met lokaal

gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend plaveiselcelhistologie

(zie rubriek 5.1).

Pemetrexed is geïndiceerd als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van lokaal gevorderd of

gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom anders dan overwegend plaveiselcelhistologie bij patiënten bij

wie de ziekte onmiddellijk na op platina gebaseerde chemotherapie geen progressie heeft vertoond (zie

rubriek 5.1).

Pemetrexed is aangewezen als monotherapie voor de tweedelijnsbehandeling van patiënten met lokaal

gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend plaveiselcelhistologie

(zie rubriek 5.1).

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering

Pemetrexed mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die gekwalificeerd is in het gebruik

van chemotherapie tegen kanker.

Pemetrexed in combinatie met cisplatine

De aanbevolen dosis pemetrexed bedraagt 500 mg/m

lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze

infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus. De aanbevolen dosis cisplatine is

75 mg/m

lichaamsoppervlak, toegediend als een infusie gedurende twee uur. Cisplatine wordt ongeveer

30 minuten na voltooiing van de infusie met pemetrexed, op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus

toegediend. Patiënten moeten vóór en/of na toediening van cisplatine adequaat worden behandeld met anti-

emetica en geschikte hydratie krijgen (zie tevens de Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine

voor specifiek doseringsadvies).

Pemetrexed als enkelvoudig agens

Bij patiënten behandeld voor niet-kleincellig longcarcinoom na chemotherapie bedraagt de aanbevolen dosis

pemetrexed 500 mg/m

, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van

elke 21-daagse cyclus.

Regime van voorafgaande medicatie

Om de incidentie en ernst van huidreacties te verminderen, dient een corticosteroïd te worden gegeven op de

dag vóór, op de dag van en op de dag na toediening van pemetrexed. Het corticosteroïd dient equivalent te

zijn aan 4 mg dexamethason tweemaal daags oraal toegediend (zie rubriek 4.4).

Om de toxiciteit te verminderen moeten patiënten die worden behandeld met pemetrexed tevens

vitaminesupplementen krijgen (zie rubriek 4.4). Patiënten moeten dagelijks oraal foliumzuur of een

multivitaminepreparaat met foliumzuur (350 tot 1000 microgram) innemen. Gedurende de zeven dagen

voorafgaand aan de eerste dosis pemetrexed moeten ten minste vijf doses foliumzuur worden ingenomen en

de inname ervan moet gedurende de gehele behandelingsperiode en gedurende 21 dagen na de laatste dosis

pemetrexed worden voortgezet. Patiënten moeten tevens een intramusculaire injectie vitamine B

(1000 microgram) krijgen toegediend in de week voorafgaand aan de eerste dosis pemetrexed en daarna

eenmaal per drie cycli. Daaropvolgende vitamine B

-injecties kunnen op dezelfde dag als pemetrexed

worden toegediend.

Monitoring

Patiënten die pemetrexed krijgen toegediend, dienen vóór elke dosis te worden gecontroleerd met een

compleet bloedbeeld, inclusief een differentiële witte bloedceltelling (WBT) en plaatjestelling. Voorafgaand

aan elke toediening van chemotherapie moet de bloedsamenstelling worden onderzocht om de nier- en

leverfunctie te beoordelen. Vóór het begin van elke chemotherapiecyclus moeten patiënten de volgende

waarden hebben: het absolute aantal neutrofielen (ANC) dient

≥

1500 cellen/mm

en het aantal bloedplaatjes

dient

≥

100.000 cellen/mm

te zijn.

De creatinineklaring dient

≥

45 ml/min te zijn.

Totaal bilirubine dient

≤

1,5 keer de bovengrens van normaal te zijn. Alkalische fosfatase (AF),

aspartaataminotransferase (ASAT of SGOT) en alanineaminotransferase (ALAT of SGPT) dienen

≤

3 keer

de bovengrens van normaal te zijn. Alkalische fosfatase, ASAT en ALAT

≤

5 keer de bovengrens van

normaal is aanvaardbaar als de lever bij de tumor betrokken is.

Dosisaanpassingen

Dosisaanpassingen aan het begin van een volgende cyclus dienen te zijn gebaseerd op de laagste

hematologische waarden of de maximale niet-hematologische toxiciteit van de voorgaande

behandelingscyclus. De behandeling kan worden uitgesteld om patiënten voldoende hersteltijd te geven. Na

herstel dienen patiënten opnieuw te worden behandeld aan de hand van de richtlijnen uit tabel 1, 2 en 3, die

gelden voor pemetrexed als enkelvoudig agens of in combinatie met cisplatine.

Tabel 1 – Dosisaanpassingstabel voor pemetrexed (als enkelvoudig agens of in

combinatie) en cisplatine – Hematologische toxiciteit

Laagste ANC < 500 /mm

en laagste aantal

75% van vorige dosis (zowel pemetrexed als

bloedplaatjes

≥

50.000 /mm

cisplatine)

Laagste aantal bloedplaatjes < 50.000 /mm

75% van vorige dosis (zowel pemetrexed als

ongeacht laagste ANC

cisplatine)

Laagste aantal bloedplaatjes <50.000 /mm met 50% van vorige dosis (zowel pemetrexed als

bloeding

, ongeacht laagste ANC

cisplatine)

Deze criteria voldoen aan de National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)

definitie van ≥ CTC klasse 2 bloeding.

Als zich bij patiënten niet-hematologische toxiciteiten

≥

klasse 3 ontwikkelen (met uitzondering van

neurotoxiciteit), dient toediening van pemetrexed te worden stopgezet totdat de waarde minder is dan of

gelijk is aan de waarde die de patiënt vóór de behandeling had. De behandeling dient te worden hervat

volgens de richtlijnen in tabel 2.

Tabel 2 – Dosisaanpassingstabel voor pemetrexed (als enkelvoudig agens of in combinatie)

en cisplatine – Niet-hematologische toxiciteiten

a, b

dosis pemetrexed

dosis cisplatine (mg/m

)

(mg/m

)

Elke toxiciteit klasse 3 of 4 met

75% van vorige dosis

uitzondering van mucositis

Elke diarree die ziekenhuisopname

75% van vorige dosis

nodig maakt (onafhankelijk van

klasse) of diarree klasse 3 of 4.

Mucositis klasse 3 of 4

50% van vorige dosis

100% van vorige dosis

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; v2.0; NCI 1998).

Met uitzondering van neurotoxiciteit

In het geval van neurotoxiciteit is de aanbevolen dosisaanpassing voor pemetrexed en cisplatine aangegeven

in tabel 3. Patiënten dienen met de behandeling te stoppen als neurotoxiciteit klasse 3 of 4 wordt

waargenomen.

Tabel 3 – Dosisaanpassing voor pemetrexed (als enkelvoudig agens of in combinatie) en

cisplatine – Neurotoxiciteit

CTC -klasse

dosis pemetrexed (mg/m

)

dosis cisplatine (mg/m

)

0-1

100% van vorige dosis

50% van vorige dosis

* National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)

De behandeling met pemetrexed dient te worden stopgezet als een patiënt hematologische of niet-

hematologische toxiciteit klasse 3 of 4 ondervindt na 2 dosisreducties of onmiddellijk als neurotoxiciteit

klasse 3 of 4 wordt waargenomen.

Speciale patiëntengroepen

Ouderen

In klinische onderzoeken zijn geen aanwijzingen gevonden dat patiënten van 65 jaar of ouder een verhoogd

risico lopen op bijwerkingen vergeleken met patiënten van jonger dan 65 jaar. Er zijn geen andere

dosisreducties noodzakelijk dan de reducties die voor alle patiënten worden aanbevolen.

Pediatrische patiënten

Er is geen relevante toepassing van pemetrexed bij pediatrische patiënten voor de indicatie maligne

mesothelioom van de pleura en niet-kleincellig longcarcinoom.

Patiënten met nierinsufficiëntie (standaard cockcroft en gault-formule of glomerulaire filtratiesnelheid

gemeten met Tc99m-DPTA-serumklaringsmethode)

Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd via de nieren uitgescheiden. Bij klinische onderzoeken hadden

patiënten met een creatinineklaring van

≥

45 ml/min geen andere dosisaanpassingen nodig dan de

aanpassingen die voor alle patiënten worden aanbevolen. Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van

pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 45 ml/min; derhalve wordt het gebruik van

pemetrexed niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Patiënten met leverinsufficiëntie

Er zijn geen relaties tussen ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) of totaal bilirubine en de farmacokinetiek van

pemetrexed vastgesteld. Er is echter geen specifiek onderzoek gedaan naar patiënten met leverinsufficiëntie

zoals bilirubine > 1,5 keer de bovengrens van normaal en/of aminotransferase > 3,0 keer de bovengrens van

normaal (levermetastasen afwezig) of > 5,0 keer de bovengrens van normaal (levermetastasen aanwezig).

Wijze van toediening

Armisarte is voor intraveneus gebruik. Het dient te worden toegediend als een intraveneuze infusie

gedurende 10 minuten op de eerste dag van iedere cyclus van 21 dagen.

Voor te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van pemetrexed en voor instructies over

verdunning van Armisarte voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Borstvoeding (zie rubriek 4.6).

Gelijktijdige vaccinatie voor gele koorts (zie rubriek 4.5).

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Pemetrexed kan de beenmergfunctie onderdrukken wat zich uit in neutropenie, trombocytopenie en anemie

(of pancytopenie) (zie rubriek 4.8). Myelosuppressie is meestal de dosisbeperkende toxiciteit. Patiënten

dienen tijdens de behandeling te worden gecontroleerd op myelosuppressie en pemetrexed mag pas worden

toegediend aan patiënten als het absolute aantal neutrofielen (ANC) naar

≥

1500 cellen/mm

en het aantal

bloedplaatjes naar

≥

100.000 cellen/mm

is teruggekeerd. Dosisreducties voor volgende cycli zijn gebaseerd

op laagste ANC, laagste aantal bloedplaatjes en maximale niet-hematologische toxiciteit waargenomen

tijdens de vorige cyclus (zie rubriek 4.2).

Er werd minder toxiciteit en een reductie in hematologische en niet-hematologische toxiciteiten klasse 3

en 4, zoals neutropenie, met koorts gepaard gaande neutropenie en infectie met neutropenie klasse 3 en 4,

gemeld wanneer voorbehandeling met foliumzuur en vitamine B

plaatsvond. Derhalve moeten alle

patiënten die worden behandeld met pemetrexed worden geïnstrueerd als profylactische maatregel

foliumzuur en vitamine B

te gebruiken om behandelingsgerelateerde toxiciteit (zie rubriek 4.2) te

verminderen.

Bij patiënten die niet met een corticosteroïd waren voorbehandeld zijn huidreacties gemeld.

Voorbehandeling met dexamethason (of equivalent) kan de incidentie en ernst van huidreacties verminderen

(zie rubriek 4.2).

Er is een onvoldoende groot aantal patiënten onderzocht met een creatinineklaring van minder dan

45 ml/min. Om deze reden wordt het gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring van

< 45 ml/min niet aanbevolen (zie rubriek 4.2).

Patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 45 tot 79 ml/min) dienen af te zien van

het gebruik van niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s), zoals ibuprofen, en

acetylsalicylzuur (> 1,3 g per dag) gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening van

pemetrexed (zie rubriek 4.5).

Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie die in aanmerking komen voor therapie met pemetrexed

dient het gebruik van NSAID’s met een lange eliminatiehalfwaardetijd onderbroken te worden gedurende ten

minste 5 dagen vóór, op de dag van en ten minste 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.5).

Ernstige niervoorvallen, inclusief acuut nierfalen, zijn gerapporteerd bij alleen pemetrexed of in verband met

andere chemotherapeutische middelen. Veel van deze patiënten waarbij dit optrad, hadden een onderliggende

risicofactor voor de ontwikkeling van niervoorvallen, inclusief dehydratie of reeds bestaande hypertensie of

diabetes. Na het in de handel brengen van het middel werden bij gebruik van pemetrexed alleen of in

combinatie met andere chemotherapeutische middelen ook nefrogene diabetes insipidus en tubulaire

niernecrose gemeld. De meeste van deze gevallen verdwenen na stopzetting van de behandeling met

pemetrexed. Patiënten moeten regelmatig gecontroleerd worden op acute tubulaire necrose, een verminderde

nierfunctie en tekenen en symptomen van nefrogene diabetes insipidus (bijvoorbeeld hypernatriëmie).

Het effect van vocht in de derde ruimte, zoals pleura-effusie of ascites, op pemetrexed is niet volledig

gedefinieerd. Uit fase 2-onderzoek met pemetrexed bij 31 patiënten met solide tumoren en stabiel vocht in de

derde ruimte bleek, vergeleken met patiënten zonder vochtophopingen in de derde ruimte, geen verschil in

genormaliseerde plasmaconcentratie of klaring met betrekking tot pemetrexed-dosering. Derhalve dient

drainage van vochtophoping in de derde ruimte voorafgaand aan behandeling met pemetrexed overwogen te

worden, maar dit hoeft niet noodzakelijk te zijn.

Vanwege de gastro-intestinale toxiciteit van pemetrexed wanneer het in combinatie met cisplatine gegeven

wordt, is ernstige uitdroging waargenomen. Derhalve dienen patiënten een adequate behandeling met anti-

emetica te krijgen en een toereikende hydratie vóór en/of na de behandeling.

Tijdens klinische onderzoeken met pemetrexed zijn soms ernstige cardiovasculaire bijwerkingen, inclusief

myocardinfarct en cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld, in de meeste gevallen wanneer het gegeven werd

in combinatie met een ander cytotoxisch middel. De meeste patiënten bij wie deze bijwerkingen werden

waargenomen, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren (zie rubriek 4.8).

Verminderde afweer is veelvoorkomend bij kankerpatiënten. Als gevolg daarvan wordt het gebruik van

levende verzwakte vaccins niet aanbevolen (zie rubriek 4.3 en 4.5).

Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben. Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd gedurende

de behandeling en tot 3 maanden daarna geen kind te verwekken. Aanbevolen wordt gebruik te maken van

anticonceptiemiddelen of onthouding. Vanwege de mogelijkheid dat behandeling met pemetrexed

irreversibele onvruchtbaarheid kan veroorzaken, wordt mannen aangeraden advies in te winnen over

spermaopslag voordat ze met de behandeling beginnen.

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten effectieve anticonceptiemethoden gebruiken gedurende de

behandeling met pemetrexed en gedurende 6 maanden na het voltooien van de behandeling (zie rubriek 4.6).

Gevallen van bestralingspneumonitis zijn gemeld bij patiënten die voorafgaand, gedurende of na hun

pemetrexedtherapie behandeld werden met bestraling. Bij deze patiënten in het bijzonder zou extra aandacht

moeten worden besteed en extra voorzichtigheid in acht moeten worden genomen bij het gebruik van andere

stralingsgevoelige middelen.

Gevallen van "radiation recall" zijn gemeld bij patiënten die weken of jaren eerder radiotherapie hebben

gekregen.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd renaal geëlimineerd via tubulaire secretie en in mindere mate

door glomerulaire filtratie. Gelijktijdige toediening van nefrotoxische werkzame stoffen (bijvoorbeeld

aminoglycoside, lisdiuretica, platinaverbindingen, ciclosporine) kan mogelijk resulteren in vertraagde klaring

van pemetrexed. Deze combinatie dient met voorzichtigheid te worden gebruikt. Indien nodig dient de

creatinineklaring nauwlettend te worden gecontroleerd.

Gelijktijdige toediening van stoffen die eveneens tubulair worden uitgescheiden (bijv. probenecide,

penicilline) kan mogelijk resulteren in vertraagde klaring van pemetrexed. Voorzichtigheid moet worden

betracht wanneer deze stoffen worden gecombineerd met pemetrexed. Indien nodig dient de

creatinineklaring nauwlettend te worden gecontroleerd.

Bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring

≥

80 ml/min) kunnen hoge doses niet-steroïdale

anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s, zoals > 1600 mg/dag ibuprofen) en acetylsalicylzuur in

hogere doses (≥ 1,3 g per dag) de eliminatie van pemetrexed verminderen en, als gevolg daarvan, het

vóórkomen van bijwerkingen van pemetrexed doen toenemen. Derhalve dient voorzichtigheid te worden

betracht wanneer hogere doses NSAID’s of acetylsalicylzuur in hogere doses worden toegediend, gelijktijdig

met pemetrexed aan patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring

≥

80 ml/min).

Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 45 tot 79 ml/min) dient de

gelijktijdige toediening van pemetrexed met NSAID’s (bijvoorbeeld ibuprofen) of acetylsalicylzuur in

hogere doses te worden vermeden gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening van

pemetrexed (zie rubriek 4.4).

In afwezigheid van gegevens met betrekking tot mogelijke interactie met NSAID’s die een langere

halfwaardetijd hebben, zoals piroxicam of rofecoxib, dient de gelijktijdige toediening van pemetrexed aan

patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie te worden onderbroken gedurende ten minste 5 dagen vóór,

op de dag van en ten minste 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.4). Als gelijktijdige

toediening van NSAID’s noodzakelijk is, dienen patiënten nauwkeurig gemonitord te worden op toxiciteit, in

het bijzonder op myelosuppressie en gastro-intestinale toxiciteit.

Pemetrexed wordt in beperkte mate door de lever gemetaboliseerd. Resultaten van

in-vitro-onderzoeken

met

humane levermicrosomen gaven aan dat geen klinisch significante remming door pemetrexed te verwachten

is van de metabolische klaring van werkzame stoffen gemetaboliseerd door CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 en

CYP1A2.

Interacties die algemeen voorkomen bij alle cytotoxica

Vanwege het verhoogde trombotische risico bij patiënten met kanker wordt vaak gebruikgemaakt van

behandeling met anticoagulantia. De hoge intra-individuele variabiliteit van de stollingsstatus tijdens ziekte

en de mogelijkheid van interactie tussen orale anticoagulantia en chemotherapie tegen kanker maken een

frequentere controle van INR (International Normalised Ratio) noodzakelijk, als wordt besloten de patiënt

met orale anticoagulantia te behandelen.

Contra-indicatie voor gelijktijdig gebruik: Vaccinatie tegen gele koorts: risico van dodelijke,

gegeneraliseerde vaccinatieziekte (zie rubriek 4.3).

Niet aanbevolen gelijktijdig gebruik: Levende verzwakte vaccins (met uitzondering van vaccinatie tegen gele

koorts, waarvoor gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd is): risico van systemische, mogelijk dodelijke

ziekte. Het risico is verhoogd bij personen die vanwege hun onderliggende aandoening al een onderdrukte

afweer hebben. Gebruik een inactief vaccin, indien dit bestaat (poliomyelitis) (zie rubriek 4.4).

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd/Anticonceptie bij mannen en vrouwen

Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een

effectieve anticonceptiemethode gebruiken gedurende de behandeling met pemetrexed en gedurende

6 maanden na het voltooien van de behandeling.

Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken en geen kind te

verwekken gedurende de behandeling en tot 3 maanden daarna.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van pemetrexed bij zwangere vrouwen, maar van pemetrexed,

evenals van andere antimetabolieten, wordt vermoed dat het ernstige aangeboren afwijkingen veroorzaakt

wanneer het tijdens de zwangerschap wordt toegediend. Uit experimenteel onderzoek met dieren is

reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Pemetrexed dient niet tijdens de zwangerschap te worden

gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk, na zorgvuldige afweging van de noodzaak voor de moeder en het risico

voor de foetus (zie rubriek 4.4).

Borstvoeding

Het is niet bekend of pemetrexed in de moedermelk wordt uitgescheiden en effecten op met moedermelk

gevoede pasgeborenen/zuigelingen kunnen niet worden uitgesloten. Het geven van borstvoeding moet

worden stopgezet tijdens behandeling met pemetrexed (zie rubriek 4.3).

Vruchtbaarheid

Vanwege de mogelijkheid dat behandeling met pemetrexed irreversibele onvruchtbaarheid kan veroorzaken,

wordt mannen aangeraden advies in te winnen over spermaopslag voordat ze met de behandeling beginnen.

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Pemetrexed heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om

machines te bedienen. Er is echter gemeld dat pemetrexed vermoeidheid kan veroorzaken. Om deze reden

dienen patiënten te worden gewaarschuwd niet te rijden en geen machines te bedienen als deze bijwerking

optreedt.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst gemelde bijwerkingen met betrekking tot pemetrexed, toegepast als monotherapie of in

combinatie, zijn beenmergsuppressie, tot uiting komend als anemie, neutropenie, leukopenie,

trombocytopenie en maag-darmstelseltoxiciteit, tot uiting komend als anorexie, misselijkheid, braken,

diarree, obstipatie, faryngitis, mucositis en stomatitis. Andere bijwerkingen omvatten nieraandoeningen,

verhoogde aminotransferasen, alopecia, vermoeidheid, uitdroging, huiduitslag, infectie/sepsis en

neuropathie. Zelden waargenomen bijwerkingen zijn Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale

necrolyse.

Tabel van bijwerkingen

Tabel 4 somt de bijwerkingen op die ongeacht causaliteit in verband worden gebracht met pemetrexed,

gebruikt als een monotherapiebehandeling of in combinatie met cisplatine in de registratiestudies (JMCH,

JMEI, JMBD, JMEN en PARAMOUNT) en uit de postmarketingperiode.

Bijwerkingen worden vermeld volgens de MedDRA-systeem/orgaanklassen. Voor de classificatie van de

frequentie is de volgende conventie gebruikt: zeer

vaak: ≥1/10; vaak: ≥1/100, <1/10; soms: ≥1/1.000,

<1/100; zelden: ≥1/10.000, <1/1.000; zeer zelden: ≤1/10.000 en

niet bekend (kan met de beschikbare

gegevens niet worden vastgesteld).

Tabel 4. Frequenties van alle graden bijwerkingen uit de registratiestudies ongeacht causaliteit: JMEI

(pemetrexed vs. docetaxel), JMDB (pemetrexed en cisplatine versus gemcitabine en cisplatine), JMCH

(pemetrexed plus cisplatine versus cisplatine), JMEN en PARAMOUNT (pemetrexed plus beste

ondersteunende zorg versus placebo plus beste ondersteunende zorg) en uit de postmarketingperiode.

Systeem/

Orgaanklasse

(MedDRA)

Infecties en

parasitaire

aandoeningen

Bloed- en

lymfestelsel-

aandoeningen

Immuun-

systeem-

aandoeningen

Voedings- en

stofwisselings-

stoornissen

Zenuwstelsel-

aandoeningen

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zelden

Zeer zelden

Niet

bekend

Infectie

Faryngitis

Neutropenie

Leukopenie

Verlaagd

hemoglobine

Sepsis

Dermohypo-

dermitis

Pancytopenie

Auto-

immune

hemolytische

anemie

Anafylac-

tische shock

Febriele

neutropenie,

Verlaagde

bloedplaatjes

Overgevoelig-

heid

Uitdroging

Oog-

aandoeningen

Hart-

aandoeningen

Smaakstoornis

Perifere

motorische

neuropathie

Perifere

sensorische

neuropathie

Duizeligheid

Conjunctivitis

Droge ogen

Verhoogde

traanvloed

Kerato-

conjunctivitis

sicca

Ooglidoedeem

Aandoeningen

van het

oogoppervlak

Hartfalen

Aritmie

Beroerte

Ischemisch

infarct

Intracraniale

bloeding

Bloedvat-

aandoeningen

Ademhalings-

stelsel-,

borstkas en

Angina

Hartinfarct

Coronaire

hartziekte

Supraventri-

culaire

aritmie

Perifere

ischemie

Pulmonale

embolie

Interstitiële

mediastinum-

aandoeningen

Maagdarm-

stelsel-

aandoeningen

pneumonitis

Stomatitis

Anorexie

Braken

Diarree

Misselijkheid

Dispepsie

Constipatie

Buikpijn

Rectale

hemorragie

Maagdarm-

bloeding

Darm-

perforatie

Oesofagitis

Colitis

Hepatitis

Lever- en gal-

aandoeningen

Huid- en

onderhuid-

aandoeningen

Uitslag

Huid-

afschilfering

Verhoogd

alanine-

transferase

Verhoogd

aspartaat-

transferase

Hyperpigmentat

Pruritus

Erythema

multiforme

Haaruitval

Urticaria

Erytheem

Stevens-

Johnson-

syndroom

Toxische

epidermale

necrolyse

Pemphigus

Bulleuze

dermatitis

Erythema-

teus oedeem

Pseudo-

cellulitis

Dermatitis

Eczeem

Prurigo

Nefrogene

diabetes

insipidus

Tubulaire

niernecrose

Nier- en

urineweg-

aandoeningen

Algemene

aandoeningen

toedienings-

plaats-

stoornissen

Onderzoeken

Verlaagde

creatinine-

klaring,

Verhoogd

bloed-

creatinine

Vermoeid-

heid

Nierfalen,

Verlaagde

glomerulaire

filtratiesnelheid

Pyrexie

Pijn

Oedeem

Pijn op de borst

Slijmvlies-

ontsteking

Verhoogd

gamma-

glutamyl-

transferase

Bestralings-

oesofagitis,

Bestralings-

pneumonitis

Recall-

fenomeen

Letsels,

intoxicaties en

verrichtings-

complicaties

met en zonder neutropenie

in sommige gevallen fataal

soms leidend tot necrose van extremiteiten

met respiratoire insufficiëntie

alleen waargenomen in combinatie met cisplatine

voornamelijk in de onderste ledematen

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze

wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.

Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via

het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Tot de gemelde symptomen van overdosering behoren neutropenie, anemie, trombocytopenie, mucositis,

sensorische polyneuropathie en huiduitslag. Tot de verwachte complicaties van overdosering behoren

beenmergsuppressie die zich uit in neutropenie, trombocytopenie en anemie. Daarnaast kunnen infectie met

of zonder koorts, diarree en/of mucositis worden waargenomen. Als overdosering wordt vermoed, dienen

patiënten te worden gecontroleerd met een compleet bloedbeeld en dienen zij zo nodig ondersteunende

behandeling te ontvangen. Bij de behandeling van pemetrexed-overdosering dient het gebruik van

calciumfolinaat / folinezuur te worden overwogen.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, foliumzuuranalogen, ATC-code: L01BA04.

Pemetrexed (pemetrexed) is een ‘multi-targeted’ antifolaat tegen kanker dat zijn werking uitoefent door

cruciale folaat-afhankelijke metabole processen die essentieel zijn voor de celdeling, te verstoren.

In vitro

onderzoeken hebben aangetoond dat pemetrexed zich gedraagt als een multitargeted antifolaat door

remming van thymidylaatsynthase (TS), dihydrofolaatreductase (DHFR) en glycinamide-ribonucleotide-

formyltransferase (GARFT), die folaat-afhankelijke sleutelenzymen zijn voor de

de-novo

biosynthese van

thymidine en purinenucleotiden. Pemetrexed wordt in de cellen gebracht door zowel de gereduceerde ‘folate

carrier’ als folaatbindende eiwittransportsystemen in het membraan. Eenmaal in de cel wordt pemetrexed

snel en efficiënt omgezet in polyglutamaatvormen door het enzym folylpolyglutamaat-synthetase. De

polyglutamaatvormen worden bewaard in cellen en zijn nog sterkere remmers van TS en GARFT.

Polyglutamatie is een tijd- en concentratieafhankelijk proces dat plaatsvindt in tumorcellen en, in mindere

mate, in normale weefsels. Gepolyglutameerde metabolieten hebben een langere intracellulaire

halfwaardetijd, wat resulteert in een verlengde werking van de werkzame stof in maligne cellen.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de

resultaten in te dienen van onderzoek met pemetrexed in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij de

toegekende indicaties (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Klinische werkzaamheid

Mesothelioom

EMPHACIS, een multicentrisch, gerandomiseerd, enkelblind fase 3-onderzoek naar pemetrexed plus

cisplatine versus cisplatine bij chemotherapie-naïeve patiënten met maligne mesothelioom van de pleura,

heeft aangetoond dat patiënten behandeld met pemetrexed en cisplatine een klinisch betekenisvol mediaan

overlevingsvoordeel van 2,8 maanden hebben ten opzichte van patiënten die alleen cisplatine ontvangen.

Tijdens het onderzoek werden laaggedoseerde foliumzuur en vitamine B

-supplementen aan de behandeling

van de patiënten toegevoegd om de toxiciteit te verminderen. De primaire analyse van dit onderzoek werd

uitgevoerd met de populatie van alle patiënten die willekeurig waren ingedeeld in een behandelingsgroep en

die onderzoeksgeneesmiddel ontvingen (gerandomiseerd en behandeld). Een subgroepanalyse werd

uitgevoerd met patiënten die foliumzuur- en vitamine-B

-supplementen ontvingen gedurende het gehele

verloop van de onderzoeksbehandeling (volledig gesupplementeerd). De resultaten van deze

werkzaamheidsanalysen zijn samengevat in de onderstaande tabel:

Tabel 5. Werkzaamheid van pemetrexed plus cisplatine versus cisplatine bij maligne mesothelioom

van de pleura

gerandomiseerde en

volledig gesupplementeerde

behandelde patiënten

patiënten

werkzaamheidsparameter

Pemetrexed/

cisplatine

Pemetrexed/

cisplatine

(n = 226)

(n = 222)

(n = 168)

(n = 163)

mediane totale overleving (maanden)

12,1

9,3

13,3

10,0

(95%-BI)

(10,0 – 14,4)

(7,8 – 10,7)

(11,4 – 14,9)

(8,4 – 11,9)

log rank p-waarde*

0,020

0,051

mediane tijd tot tumorprogressie

5,7

3,9

6,1

3,9

(maanden)

(95%-BI)

(4,9 – 6,5)

(2,8 – 4,4)

(5,3 – 7,0)

(2,8 – 4,5)

log rank p-waarde*

0,001

0,008

tijd tot behandelingsfalen (maanden)

4,5

2,7

4,7

2,7

(95%-BI)

(3,9 – 4,9)

(2,1 – 2,9)

(4,3 – 5,6)

(2,2 – 3,1)

log rank p-waarde*

0,001

totale responspercentage**

41,3%

16,7%

45,5%

19,6%

(95%-BI)

(34,8 – 48,1)

(12,0 – 22,2)

(37,8 – 53,4) (13,8 – 26,6)

Fisher’s exacte p-waarde*

< 0,001

Afkorting: BI = betrouwbaarheidsinterval

* p-waarde heeft betrekking op vergelijking tussen groepen.

** In de pemetrexed/cisplatinegroep, gerandomiseerd en behandeld (n=225) en volledig gesupplementeerd (n=167)

Met de Lung Cancer Symptom Scale werd in de pemetrexed/cisplatinegroep (212 patiënten) versus alleen de

cisplatinegroep (218 patiënten) een statistisch significante verbetering aangetoond van de klinisch relevante

symptomen (pijn en dyspneu) die verband houden met maligne mesothelioom van de pleura. Er werden

tevens statistisch significante verschillen in longfunctietests waargenomen. De scheiding tussen de

behandelingsgroepen werd bereikt door verbetering in longfunctie in de pemetrexed/cisplatinegroep en

verslechtering van de longfunctie in de loop van de tijd in de controlegroep.

De gegevens over patiënten met maligne mesothelioom van de pleura die alleen met pemetrexed werden

behandeld, zijn beperkt. Pemetrexed werd in een dosis van 500 mg/m

als enkelvoudig agens onderzocht bij

64 chemotherapie-naïeve patiënten met maligne mesothelioom van de pleura. Het totale responspercentage

was 14,1%.

NSCLC, tweedelijnsbehandeling

Een multicentrisch, gerandomiseerd, open-label fase 3-onderzoek naar pemetrexed versus docetaxel bij

patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom na voorafgaande

chemotherapie wees op een mediane overlevingsduur van 8,3 maanden voor patiënten behandeld met

pemetrexed (Intent To Treat populatie n=283) en 7,9 maanden voor patiënten behandeld met docetaxel (ITT

n=288). Eerdere chemotherapie omvatte geen pemetrexed. Een analyse van de impact van NSCLC histologie

op het behandelingseffect op de totale overleving was gunstig voor pemetrexed versus docetaxel bij NSCLC

niet-plaveisel histologie (n=399; 9,3 versus 8,0 maanden, aangepaste HR=0,78; 95% BI =0,61-1,00;

p=0,047) en viel gunstig uit voor docetaxel bij plaveiselcelcarcinoom histologie (n=172; 6,2 versus

7,4 maanden, aangepaste HR=1,56; 95% BI=1,08-2,26; p=0,018). Er werden geen klinisch relevante

verschillen in het veiligheidsprofiel van pemetrexed gezien tussen de histologische subgroepen.

Beperkte klinische data uit een aparte gerandomiseerde, fase 3, gecontroleerde studie, suggereren dat de

werkzaamheid (totale overleving, progressievrije overleving) van pemetrexed gelijk is tussen patiënten die

eerder voorbehandeld werden met docetaxel (n=41) en patiënten die geen eerdere docetaxelbehandeling

kregen (n=540).

Tabel 6. Werkzaamheid van pemetrexed versus docetaxel bij NSCLC-ITT-populatie

Pemetrexed

docetaxel

overlevingsduur (maanden)

(n = 283)

(n = 288)



mediaan (m)

8,3

7,9



95%-BI voor mediaan

(7,0 – 9,4)

(6,3 – 9,2)



0,99



95%-BI voor HR

(0,82 – 1,20)



non-inferiority p-waarde (HR)

0,226

progressievrije overleving (maanden)

(n = 283)

(n = 288)



Mediaan

2,9



HR (95%-BI)

0,97 (0,82 – 1,16)

tijd tot behandelingsfalen (TTTF – maanden)

(n = 283)

(n = 288)



Mediaan

2,3

2,1



HR (95%-BI)

0,84 (0,71 – 0,997)

respons

(n: gekwalificeerd voor respons)

(n = 264)

(n = 274)



responspercentage (%) (95%-BI)

9,1 (5,9 – 13,2)

8,8 (5,7 – 12,8)



stabiele ziekte (%)

45,8

46,4

Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazardratio; ITT = intent to treat; n = totale populatiegrootte.

NSCLC, eerstelijnsbehandeling

Een multicenter, gerandomiseerde, open-label, fase 3 studie met pemetrexed plus cisplatine versus

gemcitabine plus cisplatine in chemotherapie-naïeve patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd

(stadium IIIB of IV) niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) liet zien dat pemetrexed plus cisplatine

(Intent-to-treat [ITT] populatie n=862) voldeed aan het primaire eindpunt en vergelijkbaar klinisch effect had

als gemcitabine plus cisplatine (ITT n=863) in totale overleving (aangepaste hazardratio 0,94; 95% BI

0,84-1,05). Alle in deze studie geïncludeerde patiënten hadden een ECOG score status 0 of 1.

De analyse van het primaire effect was gebaseerd op de ITT-populatie. Analyses van gevoeligheid van de

belangrijkste werkzaamheideindpunten werden ook uitgevoerd op de Protocol Qualified (PQ) populatie.

Analyses van werkzaamheid op de PQ-populatie komen overeen met de analyses voor de ITT-populatie en

ondersteunen dat AC niet inferieur is aan GC.

Progressievrije overleving (PFS) en totale responspercentage waren gelijk tussen de behandelingsarmen:

mediaan PFS was 4,8 maanden voor pemetrexed plus cisplatine versus 5,1 maanden voor gemcitabine plus

cisplatine (aangepaste hazardratio 1,04; 95% BI 0,94-1,15), en totaal responspercentage was 30,6% (95% BI

27,3-33,9) voor pemetrexed plus cisplatine versus 28,2% (95% BI 25,0-31,4) voor gemcitabine plus

cisplatine.

PFS data werden gedeeltelijk bevestigd door een onafhankelijk review (400/1725 patiënten werden

willekeurig geselecteerd voor review).

De analyse van de impact van NSCLC histologie op de totale overleving wees op klinisch relevante

verschillen in overleving afhankelijk van de histologie; zie onderstaande tabel.

Tabel 7. Werkzaamheid van pemetrexed + cisplatine vs. gemcitabine + cisplatine bij eerstelijns

niet-kleincellig longcarcinoom – ITT-populatie en histologische subgroepen.

Mediane totale overleving in maanden

Aangepaste

ITT-populatie en

(95% BI)

hazardratio

Superioriteit

histologische

(HR)

p-value

subgroepen

Pemetrexed + cisplatine gemcitabine + cisplatine

(95% BI)

ITT-populatie

10,3

n=862

10,3

n =863

0,259

0,94

(N = 1725)

(9,8 – 11,2)

(9,6 – 10,9)

(0,84 – 1,05)

Adenocarcinoom

12,6

n =436

10,9

n =411

0,84

0,033

(N=847)

(10,7 – 13,6)

(10,2 – 11,9)

(0,71–0,99)

Grootcellig

10,4

n =76

6,7

n =77

0,67

0,027

(N=153)

(8,6 – 14,1)

(5,5 – 9,0)

(0,48–0,96)

Overig

8,6

n =106

9,2

n =146

1,08

0,586

(N=252)

(6,8 – 10,2)

(8,1 – 1,6)

(0,81–1,45)

Plaveiselcel

9,4

n =244

10,8

n =229

1,3

0,050

(N=473)

(8,4 – 10,2)

(9,5 – 12,1)

(1,00–1,51)

Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; ITT = intent-to-treat; n = totale populatiegrootte.

a statistisch significant voor non-inferioriteit, met het gehele betrouwbaarheidsinterval voor HR ruim onder de

1,17645 non-inferioriteitsmarge (p <0,001).

Kaplan-meiercurven van totale overleving per histologie

Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in het veiligheidsprofiel van pemetrexed plus

cisplatine binnen de histologische subgroepen.

Patiënten die met pemetrexed en cisplatine werden behandeld, hadden minder transfusies (16,4% versus

28,9%, p<0,001), transfusies van rode bloedcellen (16,1% versus 27,3%, p<0,001) en transfusies van plaatjes

(1,8% versus 4,5%, p=0,002) nodig. Patiënten hadden bovendien minder toediening nodig van

erythropoietine/ darbopoietine (10,4% versus 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% versus 6,1%,

p=0,004), en ijzerpreparaten (4,3% versus 7,0%, p=0,021).

NSCLS, onderhoudsbehandeling

JMEN

Een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie (JMEN) vergeleek de

werkzaamheid en veiligheid van onderhoudsbehandeling met pemetrexed plus BSC (Best Supportive Care,

beste ondersteunende zorg) (n=441) met die van placebo plus BSC (n=222) bij patiënten met lokaal

gevorderd (stadium IIIB) of gemetastaseerd (stadium IV) niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) die geen

progressie vertoonde na 4 kuren eerstelijnsdoublettherapie met cisplatine of carboplatine in combinatie met

gemcitabine, paclitaxel of docetaxel. Eerstelijnsdoublettherapie met pemetrexed was daarin niet opgenomen.

Alle in deze studie geïncludeerde patiënten hadden een ECOG-scorestatus 0 of 1. Patiënten ontvingen

onderhoudsbehandeling totdat progressie van de ziekte optrad. Werkzaamheid en veiligheid werden gemeten

vanaf de randomisatietijd na voltooiing van de eerstelijns(inductie)therapie. Patiënten ontvingen gemiddeld

5 kuren onderhoudsbehandeling met pemetrexed en 3,5 placebokuren. Een totaal van 213 patiënten (48,3%)

voltooide ≥

6 en een totaal van 103

patiënten (23,4%) voltooide ≥

10 behandelingskuren met pemetrexed.

De studie voldeed aan het primaire eindpunt en liet een statistisch significante verbetering in PFS zien in de

pemetrexed-arm vergeleken met de placebo-arm (n=581, onafhankelijk gereviewde populatie, mediaan van

respectievelijk 4,0 maanden en 2,0 maanden) (hazardratio=0,60, 95% BI: 0,49-0,73, p < 0,00001). De

onafhankelijke review van patiëntenscans bevestigden de bevindingen van de PFS-beoordeling van de

onderzoeker. De mediane OS (“overall survival”, totale overleving) van de totale populatie (N=663) was

13,4 maanden in de pemetrexed-arm en 10,6 maanden in de placebo-arm, hazardratio=0,79 (95% BI:

0,65-0,95; p=0,01192).

In overeenstemming met andere pemetrexed-studies werd in JMEN een verschil in werkzaamheid volgens

NSCLC-histologie waargenomen. Bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie

(n=430, onafhankelijk gereviewde populatie) was de mediane PFS 4,4 maanden in de pemetrexed-arm en

1,8 maanden in de placebo-arm, hazardratio=0,47, 95% BI: 0,37-0,60, p=0,00001). De mediane OS bij

patiënten met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (n=481) was 15,5 maanden in de

pemetrexed-arm en 10,3 maanden in de placebo-arm (hazardratio=0,70, 95% BI: 0,56-0,88, p=0,002).

Inclusief de inductiefase was de mediane OS bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend

plaveiselcelhistologie 18,6 maanden in de pemetrexed-arm en 13,6 maanden in de placebo-arm

(hazardratio=0,71, 95% BI: 0,56-0,88, p=0,002).

De PFS- en OS-resultaten bij patiënten met plaveiselcelhistologie duidden niet op voordeel van pemetrexed

vergeleken met placebo.

Er zijn binnen de histologische subgroepen geen klinisch relevante verschillen waargenomen met betrekking

tot het veiligheidsprofiel van pemetrexed.

JMEN: Kaplan-meiercurven van progressievrije overleving (PFS) en totale overleving van pemetrexed

versus placebo bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie:

Progressievrije overleving

Totale overleving

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Pemetrexed

Placebo

Overlevingskans

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Pemetrexed

Placebo

PFS kans

Progressievrije overlevingstijd (maanden)

Overlevingstijd (maanden)

PARAMOUNT

Een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie (PARAMOUNT)

vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van voortgezette onderhoudsbehandeling met pemetrexed plus

BSC (n=359) met die van placebo plus BSC (n=180) bij patiënten met lokaal gevorderd (stadium IIIB) of

gemetastaseerd (stadium IV) NSCLC, anders dan overwegend plaveiselcelhistologie die geen progressie

vertoonden na 4 kuren eerstelijnscombinatietherapie van pemetrexed met cisplatine. Van de 939 patiënten

die behandeld waren met pemetrexed plus cisplatine inductiebehandeling, werden 539 patiënten

gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling met pemetrexed of placebo. Van de gerandomiseerde patiënten

had 44,9% een complete/partiële respons op pemetrexed plus inductie met cisplatine en 51,9% had een

respons van stabiele ziekte.

Patiënten gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling moesten een ECOG performancestatus hebben van 0

tot 1. De mediane tijd vanaf de start van de behandeling met pemetrexed plus cisplatine inductiebehandeling

tot de start van de onderhoudsbehandeling was 2,96 maanden in zowel de pemetrexed-arm als in de placebo-

arm. Gerandomiseerde patiënten kregen onderhoudsbehandeling tot het moment van progressie van de

ziekte. Werkzaamheid en veiligheid werden gemeten vanaf de tijd van randomisatie na voltooiing van de

eerstelijns (inductie) behandeling. Patiënten kregen mediaan een behandeling van 4 kuren

onderhoudsbehandeling met pemetrexed en 4 kuren placebo. In totaal 169 patiënten (47,1%) maakten

≥

6 kuren onderhoudsbehandeling met pemetrexed af, hetgeen ten minste 10 volledige kuren pemetrexed

betekent.

De studie voldeed aan het primaire eindpunt en liet een statistisch significante verbetering in PFS zien in de

pemetrexed-arm vergeleken met de placebo-arm (n=472, onafhankelijk gereviewde populatie, mediaan van

respectievelijk 3,9 maanden en 2,6 maanden) (hazardratio=0,64, 95% BI: 0,51-0,81, p=0,0002). De

onafhankelijke review van patiëntenscans bevestigde de bevindingen van de PFS-beoordeling van de

onderzoeker. Gemeten vanaf de start van de behandeling met pemetrexed plus cisplatine eerstelijnsinductie,

was voor gerandomiseerde patiënten de mediane door de onderzoeker vastgestelde PFS 6,9 maanden voor de

pemetrexed-arm en 5,6 maanden voor de placebo-arm (hazardratio=0,59; 95% BI=0,47-0,74).

Na inductiebehandeling met pemetrexed/cisplatine (4 kuren) was behandeling met pemetrexed voor OS

statistisch superieur aan placebo (mediaan 13,9 maanden versus 11,0 maanden, hazardratio=0,78,

95% BI=0,64-0,96, p=0,0195). Ten tijde van deze finale overlevingsanalyse waren in de pemetrexed-arm

28,7% van de patiënten nog in leven of niet meer in de follow-up versus 21,7% in de placebo-arm. Het

relatieve behandelingseffect van pemetrexed was intern consistent over de subgroepen (waaronder stadium

van de ziekte, inductierespons, ECOG-scorestatus, rokersstatus, geslacht, histologie en leeftijd) en gelijk aan

het effect zoals waargenomen in de niet aangepaste OS- en PFS-analyses. De overlevingscijfers na 1 jaar en

na 2 jaar waren voor patiënten op pemetrexed respectievelijk 58% en 32%, vergeleken met 45% en 21%

voor patiënten op placebo. Vanaf het begin van de eerstelijnsinductiebehandeling met pemetrexed/cisplatine

was de mediane OS 16,9 maanden in de pemetrexed-arm en 14,0 maanden in de placebo-arm

(hazardratio=0,78, 95% BI=0,64-0,96). Het percentage patiënten dat na de studie medicatie kreeg was 64,3%

voor pemetrexed en 71,7% voor placebo.

PARAMOUNT: Kaplan-meiercurve van progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS

“overall survival”) van voortgezette onderhoudsbehandeling met pemetrexed versus placebo bij

patiënten met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (gemeten vanaf de randomisatie)

Progressievrije overleving

Totale overleving

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

1.0

0.9

0.8

lity

Survival Probability

Pemetrexed

Placebo

OS Probability

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

PFS Time (Months)

Time (Months)

OS Time (Months)

De pemetrexed onderhoudsveiligheidsprofielen van de twee studies JMEN en PARAMOUNT waren gelijk.

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed na toediening als enkelvoudig agens zijn onderzocht

bij 426 kankerpatiënten met een verscheidenheid aan vaste tumoren in doses variërend van 0,2 tot 838 mg/m

en geïnfundeerd gedurende een periode van 10 minuten. Pemetrexed heeft een

steady-state-verdelingsvolume van 9 l/m

. Onderzoeken

in vitro

geven aan dat pemetrexed voor ongeveer

81% aan plasma-eiwitten wordt gebonden. De binding werd niet merkbaar beïnvloed door verschillende

maten van nierinsufficiëntie. Pemetrexed wordt beperkt door de lever gemetaboliseerd. Pemetrexed wordt

voornamelijk in de urine uitgescheiden, waarbij 70% tot 90% van de toegediende dosis onveranderd in de

urine wordt aangetroffen binnen de eerste 24 uur na toediening. Onderzoeken

in vitro

tonen aan dat

pemetrexed actief uitgescheiden wordt door OAT3 (organische anion transporter 3). De totale systemische

klaring van pemetrexed is 91,8 ml/min en de plasma-eliminatiehalfwaardetijd is 3,5 uur bij patiënten met een

normale nierfunctie (creatinineklaring van 90 ml/min). De variabiliteit in klaring tussen patiënten is matig

(19,3%). De totale systemische blootstelling (AUC) en de maximale plasmaconcentratie van pemetrexed

nemen proportioneel toe met de dosis. De farmacokinetiek van pemetrexed is consistent gedurende

meervoudige behandelingscycli.

De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed worden niet beïnvloed door gelijktijdig toegediende

cisplatine. Oraal foliumzuur en intramusculaire vitamine B

-supplementen hebben geen effect op de

farmacokinetiek van pemetrexed.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toediening van pemetrexed bij zwangere muizen resulteerde in verminderde foetale levensvatbaarheid,

verminderd foetaal gewicht, onvolledige ossificatie van sommige skeletstructuren en gespleten gehemelte.

Toediening van pemetrexed bij mannelijke muizen resulteerde in reproductietoxiciteit gekenmerkt door

verminderde vruchtbaarheidscijfers en testikelatrofie. In een studie die werd uitgevoerd bij beagle honden

zijn bij een intraveneuze bolusinjectie gedurende 9 maanden, zijn bevindingen gedaan in de testikels van de

honden (degeneratie/necrose van het zaadepitheel). Dit wijst erop dat pemetrexed de mannelijke

vruchtbaarheid kan verminderen. De vrouwelijke vruchtbaarheid werd niet onderzocht.

Pemetrexed was niet mutageen bij de chromosoomaberratie-test

in vitro

in ovariumcellen van de Chinese

hamster of bij de Ames-test. Pemetrexed is clastogeen gebleken bij de micronucleus-test

in vivo

bij de muis.

Er is geen onderzoek gedaan naar het carcinogene potentieel van pemetrexed.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Trometamol (voor pH-aanpassing)

Citroenzuur

Methionine

Water voor injecties

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Pemetrexed is fysisch onverenigbaar met verdunningsvloeistoffen die calcium bevatten, waaronder Ringer-

lactaatoplossing voor injectie en Ringer-oplossing voor injectie. Bij gebrek aan onderzoek naar

onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.

Armisarte bevat trometamol als hulpstof. Trometamol is onverenigbaar met cisplatine, wat resulteert in

afbraak van cisplatine.

Intraveneuze lijnen moeten na toediening van Armisarte worden doorgespoeld.

6.3

Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacon

18 maanden

Verdunde oplossing

De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van infuusoplossing met pemetrexed is aangetoond in

5% glucose en 0,9% natriumchloride gedurende 24 uur bij kamertemperatuur, en 7 dagen indien gekoeld

bewaard.

Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Indien het product niet

onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslagtijden tijdens gebruik en de andere omgevingscondities

voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen ze niet langer bedragen dan

24 uur bij 2°C-8°C, tenzij verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde steriele condities heeft

plaatsgevonden.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Gekoeld bewaren en transporteren (2°C–8°C).

Niet in de vriezer bewaren

De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Glazen injectieflacon (type I) met type I-(bromobutyl)rubberen serumstop en een aluminium dop met disk

van polypropyleen. Injectieflacons kunnen wel of niet zijn voorzien van een beschermhuls.

Verpakkingsgrootten

1 injectieflacon van 4 ml (100 mg/4 ml)

1 injectieflacon van 20 ml (500 mg/20 ml)

1 injectieflacon van 34 ml (850 mg/34 ml)

1 injectieflacon van 40 ml (1.000 mg/40 ml)

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Maak gebruik van aseptische techniek tijdens de verdunning van pemetrexed voor toediening via

intraveneuze infusie.

Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons Armisarte.

Armisarte mag alleen worden verdund met 5% glucoseoplossing of 0,9%natriumchlorideoplossing,

zonder conserveermiddel. Het juiste volume pemetrexed-concentraat moet worden verdund tot 100 ml

met 5% glucoseoplossing of 0,9%natriumchlorideoplossing en worden toegediend als een

intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.

Pemetrexed-infuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn compatibel

met toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride met polyolefin-voering.

Parenterale geneesmiddelen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes en

verkleuring. Als deeltjes worden waargenomen, mag niet worden toegediend.

Pemetrexed-oplossingen zijn alleen bestemd voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte geneesmiddel

of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

Voorzorgen voor bereiding en toediening

Evenals bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker, dient voorzichtigheid te worden betracht bij de

verwerking en bereiding van pemetrexed- infuusoplossingen. Het gebruik van handschoenen wordt

aangeraden. Als een pemetrexed-oplossing in contact komt met de huid, moet de huid onmiddellijk en

grondig met zeep en water worden gewassen. Als pemetrexed-oplossingen in contact komen met de

slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld. Pemetrexed is geen blaartrekkend middel. Er is geen

specifiek antidotum tegen extravasatie van pemetrexed. Er zijn een paar gevallen gemeld van pemetrexed-

extravasatie, die door de onderzoeker niet als ernstig werden beoordeeld. Extravasatie dient te worden

behandeld volgens de standaardpraktijk ter plekke, zoals bij andere niet-blaartrekkende middelen.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

220 Hafnarfjörður

IJsland

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/15/1063/001

EU/1/15/1063/002

EU/1/15/1063/003

EU/1/15/1063/004

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE

VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 januari 2016

Datum van laatste verlenging:

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau

http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK

ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE

HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN

DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte

PLIVA CROATIA Ltd.

10000 Zagreb

Prilaz baruna Filipovića 25

Kroatië

Actavis Italy S.p.A.

Via Pasteur 10

20014 Nerviano (Milano)

Italië

S.C. Sindan-Pharma S.R.L.

11 Ion Mihalache Blvd.

011171 Boekarest

Roemenië

In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die

verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de

productkenmerken, rubriek 4.2).

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE

HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

•

Periodieke veiligheidsverslagen

De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met

Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn

2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor

geneesmiddelen.

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN

DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

•

Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de

geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2

van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:

•

op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;

•

steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het

beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de

bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor

geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.

•

Extra risicobeperkende maatregelen

Niet van toepassing.

•

Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning

Niet van toepassing.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

DOOS

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Armisarte 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

pemetrexed

GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Iedere ml concentraat bevat 25 mg pemetrexed (als pemetrexeddiacide).

Iedere injectieflacon van 4 ml bevat 100 mg pemetrexed (als pemetrexeddiacide).

Iedere injectieflacon van 20 ml bevat 500 mg pemetrexed (als pemetrexeddiacide).

Iedere injectieflacon van 34 ml bevat 850 mg pemetrexed (als pemetrexeddiacide).

Iedere injectieflacon van 40 ml bevat 1.000 mg pemetrexed (als pemetrexeddiacide).

LIJST VAN HULPSTOFFEN

Hulpstoffen: trometamol, citroenzuur, methionine en water voor injecties.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

Concentraat voor oplossing voor infusie.

injectieflacon van 4 ml

injectieflacon van 20 ml

injectieflacon van 34 ml

injectieflacon van 40 ml

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Voor intraveneus gebruik na verdunning.

Mag alleen in 5% glucoseoplossing of in 0,9%natriumchlorideoplossing worden verdund.

Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Uitsluitend voor eenmalig gebruik.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN

BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

Cytotoxisch

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Gekoeld bewaren en transporteren.

Niet in de vriezer bewaren.

De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-

GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN

(INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN

Actavis Group PTC ehf.

220 Hafnarfjörður

IJsland

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/15/1063/001

4 ml injectieflacon

EU/1/15/1063/002

20 ml injectieflacon

EU/1/15/1063/004

34 ml injectieflacon

EU/1/15/1063/003

40 ml injectieflacon

13.

Lot

PARTIJNUMMER

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE

Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.

17.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN

WORDEN VERMELD

ETIKET VAN DE INJECTIEFLACON

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)

Armisarte 25 mg/ml steriel concentraat

pemetrexed

WIJZE VAN TOEDIENING

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

Lot

PARTIJNUMMER

INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID

100 mg/4 ml

OVERIGE

Cytotoxisch

GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN

WORDEN VERMELD

ETIKET VAN DE INJECTIEFLACON

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)

Armisarte 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

pemetrexed

WIJZE VAN TOEDIENING

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

Lot

PARTIJNUMMER

INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID

500 mg/20 ml

850 mg/34 ml

1.000 mg/40 ml

OVERIGE

Cytotoxisch

B. BIJSLUITER

Bijsluiter: informatie voor de gebruiker

Armisarte 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

pemetrexed

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke

informatie in voor u.

- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.

- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in

deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter

Wat is Armisarte en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Hoe gebruikt u dit middel?

Mogelijke bijwerkingen

Hoe bewaart u dit middel?

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Wat is Armisarte en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Armisarte is een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van kanker. Het bevat de werkzame

stof pemetrexed. Pemetrexed behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend staan als folinezuur-

analogen. Het verstoort processen die essentieel zijn voor de deling van cellen.

Armisarte is een medicijn dat aan patiënten, die nog niet eerder chemotherapie hebben gehad, wordt gegeven

in combinatie met cisplatine, een ander medicijn tegen kanker, als behandeling voor kwaadaardig

mesothelioom van het borstvlies.

Armisarte wordt ook in combinatie met cisplatine gegeven bij de eerste behandeling van patiënten met

een gevorderd stadium van longkanker.

Als u longkanker in een vergevorderd stadium heeft, kan pemetrexed aan u worden voorgeschreven

wanneer uw ziekte gereageerd heeft op behandeling of wanneer de ziekte grotendeels onveranderd

blijft na een eerste chemotherapie.

Armisarte is tevens een behandeling voor patiënten met gevorderd stadium van longkanker, bij wie de ziekte

zich verder ontwikkeld heeft nadat een andere eerste chemotherapie is gebruikt.

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.

U geeft borstvoeding. U moet de borstvoeding gedurende behandeling met Armisarte stopzetten.

U heeft onlangs een vaccin tegen gele koorts gekregen, of u staat op het punt dit te krijgen.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

Neem contact op met uw arts of ziekenhuisapotheker voordat u dit middel gebruikt.

Als u nierproblemen heeft of heeft gehad, dient u met uw arts of ziekenhuisapotheker te praten, aangezien bij

u dan mogelijk geen Armisarte mag worden toegediend.

Vóór elke infusie zullen bloedmonsters bij u worden afgenomen om te beoordelen of uw nier- en

leverfunctie voldoende zijn en om te controleren of u genoeg bloedcellen heeft om Armisarte toegediend te

krijgen. Afhankelijk van uw algemene toestand en bij te lage aantallen bloedcellen kan uw arts besluiten de

dosis te wijzigen of uw behandeling uit te stellen. Als u tevens cisplatine krijgt toegediend, zal uw arts

ervoor zorgen dat u voldoende vocht toegediend krijgt en de juiste behandeling ontvangt vóór en na

toediening van cisplatine om braken te voorkomen.

Als u bent bestraald of bestraald gaat worden, dient u dit aan uw arts te vertellen, omdat er een vroege of late

bestralingsreactie met Armisarte kan zijn.

Als u onlangs bent gevaccineerd dient u dit aan uw arts te vertellen omdat dit mogelijk negatieve effecten

met Armisarte kan geven.

Vertel het uw arts als u een hartziekte heeft of heeft gehad.

Als u een vochtophoping rond uw longen heeft, kan uw arts besluiten de vloeistof te verwijderen voordat u

Armisarte krijgt toegediend.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar

Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij kinderen of jongeren tot 18 jaar aangezien er geen ervaring is

met dit geneesmiddel bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Gebruikt u naast Armisarte nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de

mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.

Dit geldt ook voor geneesmiddelen tegen pijn of ontsteking (zwelling), zoals zogenoemde ‘niet-steroïdale

anti-inflammatoire geneesmiddelen’ (NSAID’s), inclusief geneesmiddelen die zijn gekocht zonder

doktersrecept (zoals ibuprofen). Er zijn vele soorten NSAID’s met verschillende werkingsduur. Op basis van

de geplande datum van uw infusie met Armisarte en/of de status van uw nierfunctie, moet uw arts u

adviseren over welke geneesmiddelen u kunt gebruiken en wanneer u deze kunt gebruiken. Vraag bij twijfel

uw arts of apotheker of één van uw geneesmiddelen een NSAID is.

Net als andere geneesmiddelen voor chemotherapie wordt Armisarte niet aanbevolen in combinatie met

levende verzwakte vaccins. Waar mogelijk dienen geïnactiveerde vaccins te worden gebruikt.

Zwangerschap

Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts

voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Het gebruik van Armisarte dient tijdens de zwangerschap te worden

vermeden. Uw arts zal met u praten over het potentiële risico van het gebruik van Armisarte tijdens de

zwangerschap. Vrouwen moeten gebruikmaken van een effectieve anticonceptiemethode tijdens de

behandeling met Armisarte en gedurende 6 maanden na de laatste dosering.

Borstvoeding

Als u borstvoeding geeft, dient u dit aan uw arts te vertellen.

Borstvoeding moet worden stopgezet tijdens behandeling met Armisarte.

Vruchtbaarheid

Mannen wordt geadviseerd tijdens de behandeling geen kind te verwekken en gedurende 3 maanden na

behandeling met Armisarte. Gedurende de behandeling en tot 3 maanden na behandeling moet dus een

effectieve anticonceptiemethode worden toegepast. Vraag uw arts of apotheker om advies als u gedurende de

behandeling of in de 3 maanden na behandeling een kind wilt verwekken. Armisarte kan bij u de

mogelijkheid om kinderen te krijgen beïnvloeden. Vraag uw arts om advies over spermaopslag voordat u met

uw behandeling begint.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines

Armisarte kan ervoor zorgen dat u zich vermoeid voelt. Wees voorzichtig met het besturen van een auto of

het bedienen van machines.

Hoe gebruikt u dit middel?

Armisarte 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie wordt altijd aan u gegeven door een

beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. De dosis Armisarte is 500 milligram voor iedere vierkante meter

van het oppervlakte van uw lichaam. Uw lengte en gewicht worden gemeten om de oppervlakte van uw

lichaam te berekenen. Uw arts zal deze lichaamsoppervlakte gebruiken om de juiste dosis voor u te

berekenen. Afhankelijk van de aantallen cellen in uw bloed en uw algemene toestand kan deze dosis worden

aangepast of kan de behandeling worden uitgesteld. Een ziekenhuisapotheker, verpleegkundige of arts zal het

Armisarte-concentraat gemengd hebben met 5% glucose-oplossing voor injectie of 0,9% natriumchloride-

oplossing voor injectie voordat dit aan u wordt toegediend.

U zult Armisarte altijd toegediend krijgen via infusie in één van uw aders. De infusie zal ongeveer

10 minuten duren.

De toediening van Armisarte in combinatie met cisplatine:

De arts of ziekenhuisapotheker zal op basis van uw lengte en gewicht de dosis bepalen die u nodig heeft.

Cisplatine wordt ook toegediend via infusie in één van uw aders en wordt ongeveer 30 minuten na

beëindiging van de infusie van Armisarte toegediend. De infusie van cisplatine zal ongeveer 2 uur duren.

Doorgaans krijgt u om de 3 weken een infuus.

Aanvullende medicatie:

Corticosteroïden: uw arts zal u steroïdtabletten voorschrijven (overeenkomend met 4 milligram

dexamethason tweemaal daags), die u zult moeten innemen op de dag vóór, op de dag van en de dag na

behandeling met Armisarte. U krijgt dit geneesmiddel om de frequentie en ernst van huidreacties te

verminderen die mogelijk gedurende uw behandeling tegen kanker bij u kunnen optreden.

Vitaminesupplementen: uw arts zal u foliumzuur (vitamine) of een multivitaminepreparaat met foliumzuur

(350 tot 1000 microgram) voorschrijven dat u eenmaal daags via de mond moet innemen tijdens uw

behandeling met Armisarte. U moet ten minste 5 doses innemen gedurende de zeven dagen voorafgaand aan

de eerste dosis Armisarte. U moet het foliumzuur gedurende 21 dagen na de laatste dosis Armisarte blijven

gebruiken. U zult tevens een injectie met vitamine B

(1000 microgram) toegediend krijgen in de week vóór

toediening van Armisarte en daarna ongeveer om de 9 weken (dat overeenkomt met 3 kuren met Armisarte).

U krijgt vitamine B

en foliumzuur om de mogelijke toxische effecten van de behandeling tegen kanker te

verminderen.

Uw toestand wordt tijdens de behandeling nauwlettend gevolgd. Dit wordt standaard gedaan met

bloedonderzoeken, waaronder controle van de werking van uw lever en uw nieren. Afhankelijk van de

uitslagen van deze onderzoeken kan uw dosis worden aangepast of kan de behandeling worden uitgesteld.

Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of

apotheker.

Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te

maken.

U moet in de volgende gevallen onmiddellijk contact opnemen met uw arts:

Bij koorts of infectie (respectievelijk vaak of zeer vaak): als uw temperatuur 38ºC of hoger is, bij

zweten of andere tekenen van infectie (omdat u mogelijk minder witte bloedcellen heeft dan normaal,

wat zeer vaak voorkomt). De infectie (sepsis) kan ernstig zijn en overlijden tot gevolg hebben

Als u pijn op de borst krijgt (vaak) of een snelle hartslag heeft (soms)

Als u pijn, roodheid, zwellingen of wondjes in uw mond heeft (zeer vaak)

Bij een allergische reactie: als u huiduitslag (zeer vaak) / een branderig of tintelend gevoel (vaak)

krijgt, of koorts (vaak). In zeldzame gevallen kunnen huidreacties ernstig zijn en overlijden tot gevolg

hebben. Neem contact op met uw arts als u ernstige huiduitslag, jeuk of blaren krijgt (Stevens-

Johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse)

Als u last krijgt van vermoeidheid, een gevoel van zwakte, makkelijk buiten adem raakt of als u er

bleek uitziet (omdat u mogelijk minder hemoglobine heeft dan normaal, dat zeer vaak voorkomt)

Als u last heeft van bloedend tandvlees, neusbloedingen of mondbloedingen of bloedingen die niet

stoppen, roodachtige of rozeachtige urine, onverwachte bloeduitstortingen (omdat u mogelijk minder

bloedplaatjes heeft dan normaal, dat vaak voorkomt)

Als u plotselinge ademnood, hevige pijn op de borst of hoest met bloederig slijm krijgt (soms) (dit kan

een aanwijzing zijn voor een bloedprop in de bloedvaten van de longen).

Andere bijwerkingen van Armisarte kunnen zijn:

Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)

Infectie

Faryngitis (keelpijn)

Laag aantal neutrofiele granulocyten (een type witte bloedcel)

Laag aantal witte bloedcellen

Lage hemoglobinespiegel

Pijn, roodheid, zwelling of zweren in de mond

Verminderde eetlust

Braken

Diarree

Misselijkheid

Huiduitslag

Huidschilfering

Abnormale bloedtesten die een verminderd functioneren van de nieren aantonen

Vermoeidheid

Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)

Bloedinfectie

Koorts met een laag aantal neutrofiele granulocyten (een type witte bloedcel)

Laag aantal bloedplaatjes

Allergische reactie

Verlies van lichaamsvloeistoffen

Smaakverandering

Schade aan de motorische zenuwen die voornamelijk in de armen en benen spierzwakte en spieratrofie

(verzwakking) kan veroorzaken

Schade aan de sensorische zenuwen die gevoelsverlies, brandende pijn en een instabiele gang kan

veroorzaken

Duizeligheid

Ontsteking of zwelling van de conjunctiva (het membraan dat de binnenkant van de oogleden en het

witte gedeelte van het oog bedekt)

Droge ogen

Waterige ogen

Droogheid van de conjunctiva (het membraan dat de binnenkant van de oogleden en het witte gedeelte

van het oog bedekt) en hoornvlies (het heldere vlies voor de iris en pupil)

Zwelling van de oogleden

Oogaandoening met droogheid, traanvorming, irritatie en/of pijn

Hartfalen (aandoening die het pompvermogen van uw hartspier beïnvloedt)

Onregelmatig hartritme

Problemen met de spijsvertering (indigestie)

Verstopping (constipatie)

Buikpijn

Lever: toename van chemische stoffen in het bloed die door de lever worden gemaakt

Toegenomen huidpigmentatie

Jeuk op de huid

Uitslag op het lichaam waarbij elke markering er als een schietschijf uitziet

Haaruitval

Netelroos

Stoppen van de werking van de nier

Verminderd functioneren van de nier

Koorts

Pijn

Te veel vloeistof in het lichaamsweefsel die zwelling veroorzaakt

Pijn op de borst

Ontsteking en zweervorming aan de slijmvliezen die de binnenkant van het spijsverteringskanaal

bedekken

Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)

Vermindering van het aantal rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes

Beroerte

Type beroerte waarbij een slagader naar de hersenen is geblokkeerd

Bloeding in de schedel

Angina (pijn op de borst die wordt veroorzaakt door een verminderde bloedstroom naar het hart)

Hartaanval

Vernauwing of blokkade van de slagaders van het hart

Verhoogd hartritme

Gebrekkige verdeling van bloed naar de ledematen

Blokkade in één van de longslagaders

Ontsteking en vorming van littekenweefsel aan de binnenkant van de longen met

ademhalingsproblemen

Stromen van helderrood bloed uit het poepgat

Bloeding van het maag-darmkanaal

Gescheurde darm

Ontsteking van de binnenkant van de slokdarm

Ontsteking van de binnenkant van de dikke darm, die gepaard kan gaan met een bloeding van de darm

of het poepgat (alleen waargenomen in combinatie met cisplatine)

Ontsteking, het lichaam houdt te veel vocht vast (oedeem), rode huid en erosie van het

slijmvliesoppervlak van de slokdarm die veroorzaakt wordt door bestralingstherapie

Longontsteking die door bestralingstherapie veroorzaakt wordt

Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)

Vernietiging van rode bloedcellen

Anafylactische shock (ernstige allergische reactie)

Ontstekingsaandoening van de lever

Roodheid van de huid

Huiduitslag die tot ontwikkeling komt in een eerder bestraald gebied

Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers)

Infecties van de huid en weke delen

Stevens-Johnsonsyndroom (een soort ernstige reactie van de huid en slijmvliezen die

levensbedreigend kan zijn)

Toxische epidermale necrolyse (een soort ernstige huidreactie die levensbedreigend kan zijn)

Auto-immuunaandoening die resulteert in huiduitslag en blaarvorming op de benen, armen en buik

Ontsteking van de huid gekenmerkt door de aanwezigheid van bulten die met vloeistof gevuld zijn

Kwetsbare huid, blaren en huidbeschadigingen en vorming van littekens op de huid

Roodheid, pijn en zwelling op voornamelijk de onderste ledematen

Ontsteking van de huid en vet onder de huid (pseudocellulitis)

Ontsteking van de huid (dermatitis)

Huid die ontstoken raakt, jeukt en rood, gescheurd en ruw is

Intens jeukende plekken

Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

Vorm van diabetes, primair als gevolg van nierziekte

Aandoening van de nieren waarbij tubulaire epitheelcellen die de nierbuisjes vormen, afsterven

Al deze symptomen en/of aandoeningen kunnen bij u optreden. U moet uw arts zo spoedig mogelijk op de

hoogte brengen wanneer u last krijgt van een van deze bijwerkingen.

Het melden van bijwerkingen

Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook voor

mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het

nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer

informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket en de doos

na "EXP". Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste

houdbaarheidsdatum.

Gekoeld bewaren en transporteren (2°C-8°C).

Niet in de vriezer bewaren

De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.

Infuusoplossing:

de chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van infuusoplossing met pemetrexed is

aangetoond gedurende 24 uur bij kamertemperatuur, en 7 dagen indien gekoeld bewaard. Vanuit

microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Indien het product niet

onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslagtijden tijdens gebruik en de andere omgevingscondities

voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen ze niet langer bedragen dan

24 uur bij 2°C-8°C, tenzij verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde steriele condities heeft

plaatsgevonden.

Armisarte mag niet worden gebruikt als er zichtbare deeltjes in de oplossing aanwezig zijn.

Dit geneesmiddel is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. Eventueel ongebruikte oplossing moet

worden weggegooid volgens de plaatselijke voorschriften.

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stof in dit middel is pemetrexed. Elke ml concentraat bevat 25 mg pemetrexed (in de vorm van

pemetrexeddiacide).

Elke injectieflacon van 4 ml bevat 100 mg pemetrexed (in de vorm van pemetrexeddiacide)

Elke injectieflacon van 20 ml bevat 500 mg pemetrexed (in de vorm van pemetrexeddiacide)

Elke injectieflacon van 34 ml bevat 850 mg pemetrexed (in de vorm van pemetrexeddiacide)

Elke injectieflacon van 40 ml bevat 1.000 mg pemetrexed (in de vorm van pemetrexeddiacide)

De andere stoffen in dit middel zijn trometamol (voor pH-aanpassing), citroenzuur, methionine en water

voor injecties.

Hoe ziet Armisarte er uit en hoeveel zit er in een verpakking?

Armisarte, concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat) is een heldere, kleurloze tot

lichtgelige of geelgroenige oplossing.

Armisarte wordt geleverd in een injectieflacon van kleurloos glas, met een rubberen stop en een aluminium

dop met een disk van polypropyleen. Injectieflacons kunnen wel of niet zijn voorzien van een beschermhuls.

Elke verpakking Armisarte bevat 1 injectieflacon.

Verpakkingsgrootten

1 injectieflacon van 4 ml (100 mg/4 ml)

1 injectieflacon van 20 ml (500 mg/20 ml)

1 injectieflacon van 34 ml (850 mg/34 ml)

1 injectieflacon van 40 ml (1.000 mg/40 ml)

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

220 Hafnarfjörður

IJsland

Fabrikant

PLIVA CROATIA Ltd.

10000 Zagreb

Prilaz baruna Filipovića 25

Kroatië

Actavis Italy S.p.A.

Via Pasteur 10

20014 Nerviano (Milano)

Italië

S.C. Sindan-Pharma S.R.L.

11 Ion Mihalache Blvd.

011171 Boekarest

Roemenië

Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder

van de vergunning voor het in de handel brengen:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tél/Tel: +32 38207373

България

Тева Фарма ЕАД

Teл: +359 24899585

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251007111

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44985511

Lietuva

UAB Teva Baltics

Tel: +370 52660203

Luxembourg/Luxemburg

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 38207373

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt.

Tel: +36 12886400

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland

L-Irlanda

Tel: +44 2075407117

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 8000228400

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 66775590

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43 1970070

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel: +48 223459300

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: +351 214767550

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L.

Tel: +40 212306524

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 15890390

Slovenská republika

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 257267911

Suomi/Finland

Teva Finland Oy

Puh/Tel: +358 201805900

Deutschland

ratiopharm GmbH

Tel: +49 73140202

Eesti

UAB Teva Baltics Eesti filiaal

Tel: +372 6610801

Ελλάδα

Specifar A.B.E.E.

Τηλ:

+30 2118805000

España

Teva Pharma, S.L.U.

Tel: +34 913873280

France

Teva Santé

Tél: +33 155917800

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o.

Tel: +385 13720000

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +44 2075407117

Ísland

Teva Pharma Iceland ehf.

Sími: +354 5503300

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 028917981

Κύπρος

Specifar A.B.E.E.

Ελλάδα

Τηλ: +30 2118805000

Latvija

UAB Teva Baltics

filiāle Latvijā

Tel: +371 67323666

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +46 42121100

United Kingdom (Northern Ireland)

Teva Pharmaceuticals Ireland

Ireland

Tel: +44 2075407117

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau:

http://www.ema.europa.eu.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------

De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:

Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering

Maak gebruik van aseptische techniek tijdens de verdunning van pemetrexed voor toediening via

intraveneuze infusie.

Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons Armisarte.

Armisarte mag alleen worden verdund met 5% glucoseoplossing of 0,9%natriumchlorideoplossing,

zonder conserveringsmiddel. Het juiste volume pemetrexed-concentraat moet worden verdund tot

100 ml met 5% glucoseoplossing of 0,9%natriumchlorideoplossing en worden toegediend als een

intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.

Pemetrexed-infuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn compatibel

met toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride met polyolefin-voering. Pemetrexed is

onverenigbaar met verdunningsvloeistoffen die calcium bevatten, waaronder Ringer-lactaatoplossing

voor injectie en Ringer-oplossing voor injectie.

Armisarte bevat trometamol als hulpstof. Trometamol is onverenigbaar met cisplatine, wat resulteert

in afbraak van cisplatine. Dit geneesmiddel mag niet met andere geneesmiddelen worden gemengd.

Intraveneuze lijnen moeten na toediening van Armisarte worden doorgespoeld.

Parenterale geneesmiddelen dienen vóór toediening visueel te worden geïnspecteerd op deeltjes en

verkleuring. Als deeltjes worden waargenomen, mag het niet worden toegediend.

Pemetrexedoplossingen zijn alleen bestemd voor eenmalig gebruik. Eventueel ongebruikt product of

afvalmateriaal dient te worden afgevoerd volgens de plaatselijke voorschriften.

Voorzorgen voor bereiding en toediening

Evenals bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker, dient voorzichtigheid te worden betracht bij de

verwerking en bereiding van pemetrexed- infuusoplossingen. Het gebruik van handschoenen wordt

aangeraden. Als een pemetrexedoplossing in contact komt met de huid, moet de huid onmiddellijk en

grondig met zeep en water worden gewassen. Als pemetrexedoplossingen in contact komen met de

slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld. Pemetrexed is geen blaartrekkend middel. Er is geen

specifiek antidotum tegen extravasatie van pemetrexed. Er zijn een paar gevallen gemeld van

pemetrexedextravasatie, die door de onderzoeker niet als ernstig werden beoordeeld. Extravasatie dient te

worden behandeld volgens de standaardpraktijk ter plekke, zoals bij andere niet-blaartrekkende middelen.

Verdunde oplossing

De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van infuusoplossing met pemetrexed is aangetoond

gedurende 24 uur bij kamertemperatuur, en 7 dagen indien gekoeld bewaard. Vanuit microbiologisch

oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Indien het product niet onmiddellijk wordt

gebruikt, zijn de opslagtijden tijdens gebruik en de andere omgevingscondities voorafgaand aan gebruik de

verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen ze niet langer bedragen dan 24 uur bij 2°C-8°C, tenzij

verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde steriele condities heeft plaatsgevonden.

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Armisarte 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat bevat 25 mg pemetrexed (als pemetrexeddiacide).
Elke injectieflacon met 4 ml concentraat bevat 100 mg pemetrexed (als pemetrexeddiacide).
Elke injectieflacon met 20 ml concentraat bevat 500 mg pemetrexed (als pemetrexeddiacide).
Elke injectieflacon met 34 ml concentraat bevat 850 mg pemetrexed (als pemetrexeddiacide).
Elke injectieflacon met 40 ml concentraat bevat 1.000 mg pemetrexed (als pemetrexeddiacide).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Het concentraat is een heldere, kleurloze tot lichtgelige of geelgroenige oplossing.
De pH ligt tussen 7,0 en 8,0.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Maligne mesothelioom van de pleura
Pemetrexed is in combinatie met cisplatine aangewezen voor de behandeling van chemotherapie-naïeve
patiënten met inoperabel maligne mesothelioom van de pleura.
Niet-kleincellig longcarcinoom
Pemetrexed in combinatie met cisplatine is aangewezen als eerstelijnsbehandeling van patiënten met lokaal
gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend plaveiselcelhistologie
(zie rubriek 5.1).
Pemetrexed is geïndiceerd als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van lokaal gevorderd of
gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom anders dan overwegend plaveiselcelhistologie bij patiënten bij
wie de ziekte onmiddellijk na op platina gebaseerde chemotherapie geen progressie heeft vertoond (zie
rubriek 5.1).
Pemetrexed is aangewezen als monotherapie voor de tweedelijnsbehandeling van patiënten met lokaal
gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend plaveiselcelhistologie
(zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Pemetrexed mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die gekwalificeerd is in het gebruik
van chemotherapie tegen kanker.
De aanbevolen dosis pemetrexed bedraagt 500 mg/m2 lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze
infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus. De aanbevolen dosis cisplatine is
75 mg/m2 lichaamsoppervlak, toegediend als een infusie gedurende twee uur. Cisplatine wordt ongeveer
30 minuten na voltooiing van de infusie met pemetrexed, op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus
toegediend. Patiënten moeten vóór en/of na toediening van cisplatine adequaat worden behandeld met anti-
emetica en geschikte hydratie krijgen (zie tevens de Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine
voor specifiek doseringsadvies).
Pemetrexed als enkelvoudig agens
Bij patiënten behandeld voor niet-kleincellig longcarcinoom na chemotherapie bedraagt de aanbevolen dosis
pemetrexed 500 mg/m2, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van
elke 21-daagse cyclus.
Regime van voorafgaande medicatie
Om de incidentie en ernst van huidreacties te verminderen, dient een corticosteroïd te worden gegeven op de
dag vóór, op de dag van en op de dag na toediening van pemetrexed. Het corticosteroïd dient equivalent te
zijn aan 4 mg dexamethason tweemaal daags oraal toegediend (zie rubriek 4.4).
Om de toxiciteit te verminderen moeten patiënten die worden behandeld met pemetrexed tevens
vitaminesupplementen krijgen (zie rubriek 4.4). Patiënten moeten dagelijks oraal foliumzuur of een
multivitaminepreparaat met foliumzuur (350 tot 1000 microgram) innemen. Gedurende de zeven dagen
voorafgaand aan de eerste dosis pemetrexed moeten ten minste vijf doses foliumzuur worden ingenomen en
de inname ervan moet gedurende de gehele behandelingsperiode en gedurende 21 dagen na de laatste dosis
pemetrexed worden voortgezet. Patiënten moeten tevens een intramusculaire injectie vitamine B12
(1000 microgram) krijgen toegediend in de week voorafgaand aan de eerste dosis pemetrexed en daarna
eenmaal per drie cycli. Daaropvolgende vitamine B12-injecties kunnen op dezelfde dag als pemetrexed
worden toegediend.
Monitoring
Patiënten die pemetrexed krijgen toegediend, dienen vóór elke dosis te worden gecontroleerd met een
compleet bloedbeeld, inclusief een differentiële witte bloedceltelling (WBT) en plaatjestelling. Voorafgaand
aan elke toediening van chemotherapie moet de bloedsamenstelling worden onderzocht om de nier- en
leverfunctie te beoordelen. Vóór het begin van elke chemotherapiecyclus moeten patiënten de volgende
waarden hebben: het absolute aantal neutrofielen (ANC) dient 1500 cellen/mm3 en het aantal bloedplaatjes
dient 100.000 cellen/mm3 te zijn.
De creatinineklaring dient 45 ml/min te zijn.
Totaal bilirubine dient 1,5 keer de bovengrens van normaal te zijn. Alkalische fosfatase (AF),
aspartaataminotransferase (ASAT of SGOT) en alanineaminotransferase (ALAT of SGPT) dienen 3 keer
de bovengrens van normaal te zijn. Alkalische fosfatase, ASAT en ALAT 5 keer de bovengrens van
normaal is aanvaardbaar als de lever bij de tumor betrokken is.
Dosisaanpassingen
Dosisaanpassingen aan het begin van een volgende cyclus dienen te zijn gebaseerd op de laagste
hematologische waarden of de maximale niet-hematologische toxiciteit van de voorgaande
behandelingscyclus. De behandeling kan worden uitgesteld om patiënten voldoende hersteltijd te geven. Na
herstel dienen patiënten opnieuw te worden behandeld aan de hand van de richtlijnen uit tabel 1, 2 en 3, die
gelden voor pemetrexed als enkelvoudig agens of in combinatie met cisplatine.

combinatie) en cisplatine Hematologische toxiciteit
Laagste ANC < 500 /mm3 en laagste aantal
75% van vorige dosis (zowel pemetrexed als
bloedplaatjes 50.000 /mm3
cisplatine)
Laagste aantal bloedplaatjes < 50.000 /mm3
75% van vorige dosis (zowel pemetrexed als
ongeacht laagste ANC
cisplatine)
Laagste aantal bloedplaatjes <50.000 /mm3 met 50% van vorige dosis (zowel pemetrexed als
bloedinga, ongeacht laagste ANC
cisplatine)
a Deze criteria voldoen aan de National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
definitie van CTC klasse 2 bloeding.
Als zich bij patiënten niet-hematologische toxiciteiten klasse 3 ontwikkelen (met uitzondering van
neurotoxiciteit), dient toediening van pemetrexed te worden stopgezet totdat de waarde minder is dan of
gelijk is aan de waarde die de patiënt vóór de behandeling had. De behandeling dient te worden hervat
volgens de richtlijnen in tabel 2.
Tabel 2 Dosisaanpassingstabel voor pemetrexed (als enkelvoudig agens of in combinatie)
en cisplatine Niet-hematologische toxiciteitena, b

dosis pemetrexed
dosis cisplatine (mg/m2)
(mg/m2)
Elke toxiciteit klasse 3 of 4 met
75% van vorige dosis
75% van vorige dosis
uitzondering van mucositis
Elke diarree die ziekenhuisopname
75% van vorige dosis
75% van vorige dosis
nodig maakt (onafhankelijk van
klasse) of diarree klasse 3 of 4.
Mucositis klasse 3 of 4
50% van vorige dosis
100% van vorige dosis
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; v2.0; NCI 1998).
b Met uitzondering van neurotoxiciteit
In het geval van neurotoxiciteit is de aanbevolen dosisaanpassing voor pemetrexed en cisplatine aangegeven
in tabel 3. Patiënten dienen met de behandeling te stoppen als neurotoxiciteit klasse 3 of 4 wordt
waargenomen.

Tabel 3 Dosisaanpassing voor pemetrexed (als enkelvoudig agens of in combinatie) en
cisplatine Neurotoxiciteit
CTCa-klasse
dosis pemetrexed (mg/m2)
dosis cisplatine (mg/m2)
0-1
100% van vorige dosis
100% van vorige dosis
2
100% van vorige dosis
50% van vorige dosis
a* National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
De behandeling met pemetrexed dient te worden stopgezet als een patiënt hematologische of niet-
hematologische toxiciteit klasse 3 of 4 ondervindt na 2 dosisreducties of onmiddellijk als neurotoxiciteit
klasse 3 of 4 wordt waargenomen.
Speciale patiëntengroepen
Ouderen
In klinische onderzoeken zijn geen aanwijzingen gevonden dat patiënten van 65 jaar of ouder een verhoogd
risico lopen op bijwerkingen vergeleken met patiënten van jonger dan 65 jaar. Er zijn geen andere
dosisreducties noodzakelijk dan de reducties die voor alle patiënten worden aanbevolen.
Er is geen relevante toepassing van pemetrexed bij pediatrische patiënten voor de indicatie maligne
mesothelioom van de pleura en niet-kleincellig longcarcinoom.
Patiënten met nierinsufficiëntie (standaard cockcroft en gault-formule of glomerulaire filtratiesnelheid
gemeten met Tc99m-DPTA-serumklaringsmethode)
Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd via de nieren uitgescheiden. Bij klinische onderzoeken hadden
patiënten met een creatinineklaring van 45 ml/min geen andere dosisaanpassingen nodig dan de
aanpassingen die voor alle patiënten worden aanbevolen. Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van
pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 45 ml/min; derhalve wordt het gebruik van
pemetrexed niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Patiënten met leverinsufficiëntie
Er zijn geen relaties tussen ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) of totaal bilirubine en de farmacokinetiek van
pemetrexed vastgesteld. Er is echter geen specifiek onderzoek gedaan naar patiënten met leverinsufficiëntie
zoals bilirubine > 1,5 keer de bovengrens van normaal en/of aminotransferase > 3,0 keer de bovengrens van
normaal (levermetastasen afwezig) of > 5,0 keer de bovengrens van normaal (levermetastasen aanwezig).
Wijze van toediening
Armisarte is voor intraveneus gebruik. Het dient te worden toegediend als een intraveneuze infusie
gedurende 10 minuten op de eerste dag van iedere cyclus van 21 dagen.
Voor te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van pemetrexed en voor instructies over
verdunning van Armisarte voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
Gelijktijdige vaccinatie voor gele koorts (zie rubriek 4.5).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Pemetrexed kan de beenmergfunctie onderdrukken wat zich uit in neutropenie, trombocytopenie en anemie
(of pancytopenie) (zie rubriek 4.8). Myelosuppressie is meestal de dosisbeperkende toxiciteit. Patiënten
dienen tijdens de behandeling te worden gecontroleerd op myelosuppressie en pemetrexed mag pas worden
toegediend aan patiënten als het absolute aantal neutrofielen (ANC) naar 1500 cellen/mm3 en het aantal
bloedplaatjes naar 100.000 cellen/mm3 is teruggekeerd. Dosisreducties voor volgende cycli zijn gebaseerd
op laagste ANC, laagste aantal bloedplaatjes en maximale niet-hematologische toxiciteit waargenomen
tijdens de vorige cyclus (zie rubriek 4.2).
Er werd minder toxiciteit en een reductie in hematologische en niet-hematologische toxiciteiten klasse 3
en 4, zoals neutropenie, met koorts gepaard gaande neutropenie en infectie met neutropenie klasse 3 en 4,
gemeld wanneer voorbehandeling met foliumzuur en vitamine B12 plaatsvond. Derhalve moeten alle
patiënten die worden behandeld met pemetrexed worden geïnstrueerd als profylactische maatregel
foliumzuur en vitamine B12 te gebruiken om behandelingsgerelateerde toxiciteit (zie rubriek 4.2) te
verminderen.
Bij patiënten die niet met een corticosteroïd waren voorbehandeld zijn huidreacties gemeld.
Voorbehandeling met dexamethason (of equivalent) kan de incidentie en ernst van huidreacties verminderen
(zie rubriek 4.2).
45 ml/min. Om deze reden wordt het gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring van
< 45 ml/min niet aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 45 tot 79 ml/min) dienen af te zien van
het gebruik van niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), zoals ibuprofen, en
acetylsalicylzuur (> 1,3 g per dag) gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening van
pemetrexed (zie rubriek 4.5).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie die in aanmerking komen voor therapie met pemetrexed
dient het gebruik van NSAID's met een lange eliminatiehalfwaardetijd onderbroken te worden gedurende ten
minste 5 dagen vóór, op de dag van en ten minste 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.5).
Ernstige niervoorvallen, inclusief acuut nierfalen, zijn gerapporteerd bij alleen pemetrexed of in verband met
andere chemotherapeutische middelen. Veel van deze patiënten waarbij dit optrad, hadden een onderliggende
risicofactor voor de ontwikkeling van niervoorvallen, inclusief dehydratie of reeds bestaande hypertensie of
diabetes. Na het in de handel brengen van het middel werden bij gebruik van pemetrexed alleen of in
combinatie met andere chemotherapeutische middelen ook nefrogene diabetes insipidus en tubulaire
niernecrose gemeld. De meeste van deze gevallen verdwenen na stopzetting van de behandeling met
pemetrexed. Patiënten moeten regelmatig gecontroleerd worden op acute tubulaire necrose, een verminderde
nierfunctie en tekenen en symptomen van nefrogene diabetes insipidus (bijvoorbeeld hypernatriëmie).
Het effect van vocht in de derde ruimte, zoals pleura-effusie of ascites, op pemetrexed is niet volledig
gedefinieerd. Uit fase 2-onderzoek met pemetrexed bij 31 patiënten met solide tumoren en stabiel vocht in de
derde ruimte bleek, vergeleken met patiënten zonder vochtophopingen in de derde ruimte, geen verschil in
genormaliseerde plasmaconcentratie of klaring met betrekking tot pemetrexed-dosering. Derhalve dient
drainage van vochtophoping in de derde ruimte voorafgaand aan behandeling met pemetrexed overwogen te
worden, maar dit hoeft niet noodzakelijk te zijn.
Vanwege de gastro-intestinale toxiciteit van pemetrexed wanneer het in combinatie met cisplatine gegeven
wordt, is ernstige uitdroging waargenomen. Derhalve dienen patiënten een adequate behandeling met anti-
emetica te krijgen en een toereikende hydratie vóór en/of na de behandeling.
Tijdens klinische onderzoeken met pemetrexed zijn soms ernstige cardiovasculaire bijwerkingen, inclusief
myocardinfarct en cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld, in de meeste gevallen wanneer het gegeven werd
in combinatie met een ander cytotoxisch middel. De meeste patiënten bij wie deze bijwerkingen werden
waargenomen, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren (zie rubriek 4.8).
Verminderde afweer is veelvoorkomend bij kankerpatiënten. Als gevolg daarvan wordt het gebruik van
levende verzwakte vaccins niet aanbevolen (zie rubriek 4.3 en 4.5).
Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben. Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd gedurende
de behandeling en tot 3 maanden daarna geen kind te verwekken. Aanbevolen wordt gebruik te maken van
anticonceptiemiddelen of onthouding. Vanwege de mogelijkheid dat behandeling met pemetrexed
irreversibele onvruchtbaarheid kan veroorzaken, wordt mannen aangeraden advies in te winnen over
spermaopslag voordat ze met de behandeling beginnen.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten effectieve anticonceptiemethoden gebruiken gedurende de
behandeling met pemetrexed en gedurende 6 maanden na het voltooien van de behandeling (zie rubriek 4.6).
Gevallen van bestralingspneumonitis zijn gemeld bij patiënten die voorafgaand, gedurende of na hun
pemetrexedtherapie behandeld werden met bestraling. Bij deze patiënten in het bijzonder zou extra aandacht
moeten worden besteed en extra voorzichtigheid in acht moeten worden genomen bij het gebruik van andere
stralingsgevoelige middelen.
gekregen.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd renaal geëlimineerd via tubulaire secretie en in mindere mate
door glomerulaire filtratie. Gelijktijdige toediening van nefrotoxische werkzame stoffen (bijvoorbeeld
aminoglycoside, lisdiuretica, platinaverbindingen, ciclosporine) kan mogelijk resulteren in vertraagde klaring
van pemetrexed. Deze combinatie dient met voorzichtigheid te worden gebruikt. Indien nodig dient de
creatinineklaring nauwlettend te worden gecontroleerd.
Gelijktijdige toediening van stoffen die eveneens tubulair worden uitgescheiden (bijv. probenecide,
penicilline) kan mogelijk resulteren in vertraagde klaring van pemetrexed. Voorzichtigheid moet worden
betracht wanneer deze stoffen worden gecombineerd met pemetrexed. Indien nodig dient de
creatinineklaring nauwlettend te worden gecontroleerd.
Bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring 80 ml/min) kunnen hoge doses niet-steroïdale
anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's, zoals > 1600 mg/dag ibuprofen) en acetylsalicylzuur in
hogere doses ( 1,3 g per dag) de eliminatie van pemetrexed verminderen en, als gevolg daarvan, het
vóórkomen van bijwerkingen van pemetrexed doen toenemen. Derhalve dient voorzichtigheid te worden
betracht wanneer hogere doses NSAID's of acetylsalicylzuur in hogere doses worden toegediend, gelijktijdig
met pemetrexed aan patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring 80 ml/min).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 45 tot 79 ml/min) dient de
gelijktijdige toediening van pemetrexed met NSAID's (bijvoorbeeld ibuprofen) of acetylsalicylzuur in
hogere doses te worden vermeden gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening van
pemetrexed (zie rubriek 4.4).
In afwezigheid van gegevens met betrekking tot mogelijke interactie met NSAID's die een langere
halfwaardetijd hebben, zoals piroxicam of rofecoxib, dient de gelijktijdige toediening van pemetrexed aan
patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie te worden onderbroken gedurende ten minste 5 dagen vóór,
op de dag van en ten minste 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.4). Als gelijktijdige
toediening van NSAID's noodzakelijk is, dienen patiënten nauwkeurig gemonitord te worden op toxiciteit, in
het bijzonder op myelosuppressie en gastro-intestinale toxiciteit.
Pemetrexed wordt in beperkte mate door de lever gemetaboliseerd. Resultaten van in-vitro-onderzoeken met
humane levermicrosomen gaven aan dat geen klinisch significante remming door pemetrexed te verwachten
is van de metabolische klaring van werkzame stoffen gemetaboliseerd door CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 en
CYP1A2.
Interacties die algemeen voorkomen bij alle cytotoxica
Vanwege het verhoogde trombotische risico bij patiënten met kanker wordt vaak gebruikgemaakt van
behandeling met anticoagulantia. De hoge intra-individuele variabiliteit van de stollingsstatus tijdens ziekte
en de mogelijkheid van interactie tussen orale anticoagulantia en chemotherapie tegen kanker maken een
frequentere controle van INR (International Normalised Ratio) noodzakelijk, als wordt besloten de patiënt
met orale anticoagulantia te behandelen.
Contra-indicatie voor gelijktijdig gebruik: Vaccinatie tegen gele koorts: risico van dodelijke,
gegeneraliseerde vaccinatieziekte (zie rubriek 4.3).
Niet aanbevolen gelijktijdig gebruik: Levende verzwakte vaccins (met uitzondering van vaccinatie tegen gele
koorts, waarvoor gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd is): risico van systemische, mogelijk dodelijke
ziekte. Het risico is verhoogd bij personen die vanwege hun onderliggende aandoening al een onderdrukte
afweer hebben. Gebruik een inactief vaccin, indien dit bestaat (poliomyelitis) (zie rubriek 4.4).

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd/Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een
effectieve anticonceptiemethode gebruiken gedurende de behandeling met pemetrexed en gedurende
6 maanden na het voltooien van de behandeling.
Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken en geen kind te
verwekken gedurende de behandeling en tot 3 maanden daarna.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van pemetrexed bij zwangere vrouwen, maar van pemetrexed,
evenals van andere antimetabolieten, wordt vermoed dat het ernstige aangeboren afwijkingen veroorzaakt
wanneer het tijdens de zwangerschap wordt toegediend. Uit experimenteel onderzoek met dieren is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Pemetrexed dient niet tijdens de zwangerschap te worden
gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk, na zorgvuldige afweging van de noodzaak voor de moeder en het risico
voor de foetus (zie rubriek 4.4).
Borstvoeding
Het is niet bekend of pemetrexed in de moedermelk wordt uitgescheiden en effecten op met moedermelk
gevoede pasgeborenen/zuigelingen kunnen niet worden uitgesloten. Het geven van borstvoeding moet
worden stopgezet tijdens behandeling met pemetrexed (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Vanwege de mogelijkheid dat behandeling met pemetrexed irreversibele onvruchtbaarheid kan veroorzaken,
wordt mannen aangeraden advies in te winnen over spermaopslag voordat ze met de behandeling beginnen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Pemetrexed heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Er is echter gemeld dat pemetrexed vermoeidheid kan veroorzaken. Om deze reden
dienen patiënten te worden gewaarschuwd niet te rijden en geen machines te bedienen als deze bijwerking
optreedt.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst gemelde bijwerkingen met betrekking tot pemetrexed, toegepast als monotherapie of in
combinatie, zijn beenmergsuppressie, tot uiting komend als anemie, neutropenie, leukopenie,
trombocytopenie en maag-darmstelseltoxiciteit, tot uiting komend als anorexie, misselijkheid, braken,
diarree, obstipatie, faryngitis, mucositis en stomatitis. Andere bijwerkingen omvatten nieraandoeningen,
verhoogde aminotransferasen, alopecia, vermoeidheid, uitdroging, huiduitslag, infectie/sepsis en
neuropathie. Zelden waargenomen bijwerkingen zijn Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale
necrolyse.
Tabel van bijwerkingen
Tabel 4 somt de bijwerkingen op die ongeacht causaliteit in verband worden gebracht met pemetrexed,
gebruikt als een monotherapiebehandeling of in combinatie met cisplatine in de registratiestudies (JMCH,
JMEI, JMBD, JMEN en PARAMOUNT) en uit de postmarketingperiode.
Bijwerkingen worden vermeld volgens de MedDRA-systeem/orgaanklassen. Voor de classificatie van de
frequentie is de volgende conventie gebruikt: zeer vaak: 1/10; vaak: 1/100, <1/10; soms: 1/1.000,
<1/100; zelden: 1/10.000, <1/1.000; zeer zelden: 1/10.000 en niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden vastgesteld).
(pemetrexed vs. docetaxel), JMDB (pemetrexed en cisplatine versus gemcitabine en cisplatine), JMCH
(pemetrexed plus cisplatine versus cisplatine), JMEN en PARAMOUNT (pemetrexed plus beste
ondersteunende zorg versus placebo plus beste ondersteunende zorg) en uit de postmarketingperiode.

Systeem/
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden Niet
Orgaanklasse
bekend
(MedDRA)
Infecties en
Infectiea
Sepsisb

Dermohypo-
parasitaire
Faryngitis
dermitis
aandoeningen
Bloed- en
Neutropenie Febriele
Pancytopenie Auto-

lymfestelsel-
Leukopenie
neutropenie,
immune
aandoeningen Verlaagd
Verlaagde
hemolytische
hemoglobine bloedplaatjes
anemie
Immuun-
Overgevoelig-
Anafylac-

systeem-
heid
tische shock
aandoeningen
Voedings- en
Uitdroging

stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Smaakstoornis
Beroerte

aandoeningen
Perifere
Ischemisch
motorische
infarct
neuropathie
Intracraniale
Perifere
bloeding
sensorische
neuropathie
Duizeligheid
Oog-
Conjunctivitis

aandoeningen
Droge ogen
Verhoogde
traanvloed
Kerato-
conjunctivitis
sicca
Ooglidoedeem
Aandoeningen
van het
oogoppervlak
Hart-
Hartfalen
Angina

aandoeningen
Aritmie
Hartinfarct
Coronaire
hartziekte
Supraventri-
culaire
aritmie
Bloedvat-

Perifere

aandoeningen
ischemiec
Ademhalings-

Pulmonale

stelsel-,
embolie
borstkas en
Interstitiële
pneumonitisb
aandoeningen
d
Maagdarm-
Stomatitis
Dispepsie
Rectale

stelsel-
Anorexie
Constipatie
hemorragie
aandoeningen Braken
Buikpijn
Maagdarm-
Diarree
bloeding
Misselijkheid
Darm-
perforatie
Oesofagitis
Colitise
Lever- en gal-
Verhoogd
Hepatitis

aandoeningen
alanine-
transferase
Verhoogd
aspartaat-
transferase
Huid- en
Uitslag
Hyperpigmentat
Erytheem
Stevens-
onderhuid-
Huid-
ie
Johnson-
aandoeningen afschilfering Pruritus
syndroomb
Erythema
Toxische
multiforme
epidermale
Haaruitval
necrolyseb
Urticaria
Pemphigus
Bulleuze
dermatitis
Erythema-
teus oedeemf
Pseudo-
cellulitis
Dermatitis
Eczeem
Prurigo
Nier- en
Verlaagde
Nierfalen,

Nefrogene
urineweg-
creatinine-
Verlaagde
diabetes
aandoeningen klaring,
glomerulaire
insipidus
Verhoogd
filtratiesnelheid
Tubulaire
bloed-
niernecrose
creatininee
Algemene
Vermoeid-
Pyrexie

aandoeningen heid
Pijn
en
Oedeem
toedienings-
Pijn op de borst
plaats-
Slijmvlies-
stoornissen
ontsteking
Onderzoeken
Verhoogd

gamma-
glutamyl-
transferase
Letsels,

Bestralings-
Recall-

intoxicaties en
oesofagitis,
fenomeen
verrichtings-
Bestralings-
complicaties
pneumonitis
b in sommige gevallen fataal
c soms leidend tot necrose van extremiteiten
d met respiratoire insufficiëntie
e alleen waargenomen in combinatie met cisplatine
f voornamelijk in de onderste ledematen
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Tot de gemelde symptomen van overdosering behoren neutropenie, anemie, trombocytopenie, mucositis,
sensorische polyneuropathie en huiduitslag. Tot de verwachte complicaties van overdosering behoren
beenmergsuppressie die zich uit in neutropenie, trombocytopenie en anemie. Daarnaast kunnen infectie met
of zonder koorts, diarree en/of mucositis worden waargenomen. Als overdosering wordt vermoed, dienen
patiënten te worden gecontroleerd met een compleet bloedbeeld en dienen zij zo nodig ondersteunende
behandeling te ontvangen. Bij de behandeling van pemetrexed-overdosering dient het gebruik van
calciumfolinaat / folinezuur te worden overwogen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, foliumzuuranalogen, ATC-code: L01BA04.
Pemetrexed (pemetrexed) is een `multi-targeted' antifolaat tegen kanker dat zijn werking uitoefent door
cruciale folaat-afhankelijke metabole processen die essentieel zijn voor de celdeling, te verstoren.
In vitro onderzoeken hebben aangetoond dat pemetrexed zich gedraagt als een multitargeted antifolaat door
remming van thymidylaatsynthase (TS), dihydrofolaatreductase (DHFR) en glycinamide-ribonucleotide-
formyltransferase (GARFT), die folaat-afhankelijke sleutelenzymen zijn voor de de-novo biosynthese van
thymidine en purinenucleotiden. Pemetrexed wordt in de cellen gebracht door zowel de gereduceerde `folate
carrier' als folaatbindende eiwittransportsystemen in het membraan. Eenmaal in de cel wordt pemetrexed
snel en efficiënt omgezet in polyglutamaatvormen door het enzym folylpolyglutamaat-synthetase. De
polyglutamaatvormen worden bewaard in cellen en zijn nog sterkere remmers van TS en GARFT.
Polyglutamatie is een tijd- en concentratieafhankelijk proces dat plaatsvindt in tumorcellen en, in mindere
mate, in normale weefsels. Gepolyglutameerde metabolieten hebben een langere intracellulaire
halfwaardetijd, wat resulteert in een verlengde werking van de werkzame stof in maligne cellen.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de
resultaten in te dienen van onderzoek met pemetrexed in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij de
toegekende indicaties (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Klinische werkzaamheid
Mesothelioom
EMPHACIS, een multicentrisch, gerandomiseerd, enkelblind fase 3-onderzoek naar pemetrexed plus
cisplatine versus cisplatine bij chemotherapie-naïeve patiënten met maligne mesothelioom van de pleura,
overlevingsvoordeel van 2,8 maanden hebben ten opzichte van patiënten die alleen cisplatine ontvangen.
Tijdens het onderzoek werden laaggedoseerde foliumzuur en vitamine B12-supplementen aan de behandeling
van de patiënten toegevoegd om de toxiciteit te verminderen. De primaire analyse van dit onderzoek werd
uitgevoerd met de populatie van alle patiënten die willekeurig waren ingedeeld in een behandelingsgroep en
die onderzoeksgeneesmiddel ontvingen (gerandomiseerd en behandeld). Een subgroepanalyse werd
uitgevoerd met patiënten die foliumzuur- en vitamine-B12-supplementen ontvingen gedurende het gehele
verloop van de onderzoeksbehandeling (volledig gesupplementeerd). De resultaten van deze
werkzaamheidsanalysen zijn samengevat in de onderstaande tabel:
Tabel 5. Werkzaamheid van pemetrexed plus cisplatine versus cisplatine bij maligne mesothelioom
van de pleura

gerandomiseerde en
volledig gesupplementeerde
behandelde patiënten
patiënten
werkzaamheidsparameter
Pemetrexed/
cisplatine
Pemetrexed/
cisplatine
cisplatine
cisplatine

(n = 226)
(n = 222)
(n = 168)
(n = 163)
mediane totale overleving (maanden)
12,1
9,3
13,3
10,0
(95%-BI)
(10,0 14,4)
(7,8 10,7)
(11,4 14,9)
(8,4 11,9)
log rank p-waarde*
0,020
0,051
mediane tijd tot tumorprogressie
5,7
3,9
6,1
3,9
(maanden)
(95%-BI)
(4,9 6,5)
(2,8 4,4)
(5,3 7,0)
(2,8 4,5)
log rank p-waarde*
0,001
0,008
tijd tot behandelingsfalen (maanden)
4,5
2,7
4,7
2,7
(95%-BI)
(3,9 4,9)
(2,1 2,9)
(4,3 5,6)
(2,2 3,1)
log rank p-waarde*
0,001
0,001
totale responspercentage**
41,3%
16,7%
45,5%
19,6%
(95%-BI)
(34,8 48,1) (12,0 22,2) (37,8 53,4) (13,8 26,6)
Fisher's exacte p-waarde*
< 0,001
< 0,001
Afkorting: BI = betrouwbaarheidsinterval
* p-waarde heeft betrekking op vergelijking tussen groepen.
** In de pemetrexed/cisplatinegroep, gerandomiseerd en behandeld (n=225) en volledig gesupplementeerd (n=167)
Met de Lung Cancer Symptom Scale werd in de pemetrexed/cisplatinegroep (212 patiënten) versus alleen de
cisplatinegroep (218 patiënten) een statistisch significante verbetering aangetoond van de klinisch relevante
symptomen (pijn en dyspneu) die verband houden met maligne mesothelioom van de pleura. Er werden
tevens statistisch significante verschillen in longfunctietests waargenomen. De scheiding tussen de
behandelingsgroepen werd bereikt door verbetering in longfunctie in de pemetrexed/cisplatinegroep en
verslechtering van de longfunctie in de loop van de tijd in de controlegroep.
De gegevens over patiënten met maligne mesothelioom van de pleura die alleen met pemetrexed werden
behandeld, zijn beperkt. Pemetrexed werd in een dosis van 500 mg/m2 als enkelvoudig agens onderzocht bij
64 chemotherapie-naïeve patiënten met maligne mesothelioom van de pleura. Het totale responspercentage
was 14,1%.
NSCLC, tweedelijnsbehandeling
Een multicentrisch, gerandomiseerd, open-label fase 3-onderzoek naar pemetrexed versus docetaxel bij
patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom na voorafgaande
chemotherapie wees op een mediane overlevingsduur van 8,3 maanden voor patiënten behandeld met
pemetrexed (Intent To Treat populatie n=283) en 7,9 maanden voor patiënten behandeld met docetaxel (ITT
n=288). Eerdere chemotherapie omvatte geen pemetrexed. Een analyse van de impact van NSCLC histologie
niet-plaveisel histologie (n=399; 9,3 versus 8,0 maanden, aangepaste HR=0,78; 95% BI =0,61-1,00;
p=0,047) en viel gunstig uit voor docetaxel bij plaveiselcelcarcinoom histologie (n=172; 6,2 versus
7,4 maanden, aangepaste HR=1,56; 95% BI=1,08-2,26; p=0,018). Er werden geen klinisch relevante
verschillen in het veiligheidsprofiel van pemetrexed gezien tussen de histologische subgroepen.
Beperkte klinische data uit een aparte gerandomiseerde, fase 3, gecontroleerde studie, suggereren dat de
werkzaamheid (totale overleving, progressievrije overleving) van pemetrexed gelijk is tussen patiënten die
eerder voorbehandeld werden met docetaxel (n=41) en patiënten die geen eerdere docetaxelbehandeling
kregen (n=540).

Tabel 6. Werkzaamheid van pemetrexed versus docetaxel bij NSCLC-ITT-populatie

Pemetrexed
docetaxel
overlevingsduur (maanden)
(n = 283)
(n = 288)
mediaan (m)
8,3
7,9
95%-BI voor mediaan
(7,0 9,4)
(6,3 9,2)
HR
0,99
95%-BI voor HR
(0,82 1,20)
non-inferiority p-waarde (HR)
0,226
progressievrije overleving (maanden)
(n = 283)
(n = 288)
Mediaan
2,9
2,9
HR (95%-BI)
0,97 (0,82 1,16)
tijd tot behandelingsfalen (TTTF maanden)
(n = 283)
(n = 288)
Mediaan
2,3
2,1
HR (95%-BI)
0,84 (0,71 0,997)
respons (n: gekwalificeerd voor respons)
(n = 264)
(n = 274)
responspercentage (%) (95%-BI)
9,1 (5,9 13,2)
8,8 (5,7 12,8)
stabiele ziekte (%)
45,8
46,4
Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazardratio; ITT = intent to treat; n = totale populatiegrootte.
NSCLC, eerstelijnsbehandeling
Een multicenter, gerandomiseerde, open-label, fase 3 studie met pemetrexed plus cisplatine versus
gemcitabine plus cisplatine in chemotherapie-naïeve patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd
(stadium IIIB of IV) niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) liet zien dat pemetrexed plus cisplatine
(Intent-to-treat [ITT] populatie n=862) voldeed aan het primaire eindpunt en vergelijkbaar klinisch effect had
als gemcitabine plus cisplatine (ITT n=863) in totale overleving (aangepaste hazardratio 0,94; 95% BI
0,84-1,05). Alle in deze studie geïncludeerde patiënten hadden een ECOG score status 0 of 1.
De analyse van het primaire effect was gebaseerd op de ITT-populatie. Analyses van gevoeligheid van de
belangrijkste werkzaamheideindpunten werden ook uitgevoerd op de Protocol Qualified (PQ) populatie.
Analyses van werkzaamheid op de PQ-populatie komen overeen met de analyses voor de ITT-populatie en
ondersteunen dat AC niet inferieur is aan GC.
Progressievrije overleving (PFS) en totale responspercentage waren gelijk tussen de behandelingsarmen:
mediaan PFS was 4,8 maanden voor pemetrexed plus cisplatine versus 5,1 maanden voor gemcitabine plus
cisplatine (aangepaste hazardratio 1,04; 95% BI 0,94-1,15), en totaal responspercentage was 30,6% (95% BI
27,3-33,9) voor pemetrexed plus cisplatine versus 28,2% (95% BI 25,0-31,4) voor gemcitabine plus
cisplatine.
PFS data werden gedeeltelijk bevestigd door een onafhankelijk review (400/1725 patiënten werden
willekeurig geselecteerd voor review).
De analyse van de impact van NSCLC histologie op de totale overleving wees op klinisch relevante
verschillen in overleving afhankelijk van de histologie; zie onderstaande tabel.
Tabel 7. Werkzaamheid van pemetrexed + cisplatine vs. gemcitabine + cisplatine bij eerstelijns
niet-kleincellig longcarcinoom ITT-populatie en histologische subgroepen.
ITT-populatie en
Mediane totale overleving in maanden
Aangepaste
histologische
(95% BI)
hazardratio Superioriteit
subgroepen
(HR)
p-value
Pemetrexed + cisplatine gemcitabine + cisplatine
(95% BI)
ITT-populatie
10,3
n=862
10,3
n =863
0,94a
0,259
(N = 1725)
(9,8 11,2)
(9,6 10,9)
(0,84 1,05)
Adenocarcinoom
12,6
n =436
10,9
n =411
0,84
0,033
(N=847)
(10,7 13,6)
(10,2 11,9)
(0,710,99)
Grootcellig
10,4
n =76
6,7
n =77
0,67
0,027
(N=153)
(8,6 14,1)
(5,5 9,0)
(0,480,96)
Overig
8,6
n =106
9,2
n =146
1,08
0,586
(N=252)
(6,8 10,2)
(8,1 1,6)
(0,811,45)
Plaveiselcel
9,4
n =244
10,8
n =229
1,3
0,050
(N=473)
(8,4 10,2)
(9,5 12,1)
(1,001,51)
Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; ITT = intent-to-treat; n = totale populatiegrootte.
a statistisch significant voor non-inferioriteit, met het gehele betrouwbaarheidsinterval voor HR ruim onder de
1,17645 non-inferioriteitsmarge (p <0,001).

Kaplan-meiercurven van totale overleving per histologie

Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in het veiligheidsprofiel van pemetrexed plus
cisplatine binnen de histologische subgroepen.
Patiënten die met pemetrexed en cisplatine werden behandeld, hadden minder transfusies (16,4% versus
28,9%, p<0,001), transfusies van rode bloedcellen (16,1% versus 27,3%, p<0,001) en transfusies van plaatjes
(1,8% versus 4,5%, p=0,002) nodig. Patiënten hadden bovendien minder toediening nodig van
erythropoietine/ darbopoietine (10,4% versus 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% versus 6,1%,
p=0,004), en ijzerpreparaten (4,3% versus 7,0%, p=0,021).
NSCLS, onderhoudsbehandeling
JMEN
Een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie (JMEN) vergeleek de
werkzaamheid en veiligheid van onderhoudsbehandeling met pemetrexed plus BSC (Best Supportive Care,
beste ondersteunende zorg) (n=441) met die van placebo plus BSC (n=222) bij patiënten met lokaal
gevorderd (stadium IIIB) of gemetastaseerd (stadium IV) niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) die geen
progressie vertoonde na 4 kuren eerstelijnsdoublettherapie met cisplatine of carboplatine in combinatie met
gemcitabine, paclitaxel of docetaxel. Eerstelijnsdoublettherapie met pemetrexed was daarin niet opgenomen.
Alle in deze studie geïncludeerde patiënten hadden een ECOG-scorestatus 0 of 1. Patiënten ontvingen
onderhoudsbehandeling totdat progressie van de ziekte optrad. Werkzaamheid en veiligheid werden gemeten
5 kuren onderhoudsbehandeling met pemetrexed en 3,5 placebokuren. Een totaal van 213 patiënten (48,3%)
voltooide 6 en een totaal van 103 patiënten (23,4%) voltooide 10 behandelingskuren met pemetrexed.
De studie voldeed aan het primaire eindpunt en liet een statistisch significante verbetering in PFS zien in de
pemetrexed-arm vergeleken met de placebo-arm (n=581, onafhankelijk gereviewde populatie, mediaan van
respectievelijk 4,0 maanden en 2,0 maanden) (hazardratio=0,60, 95% BI: 0,49-0,73, p < 0,00001). De
onafhankelijke review van patiëntenscans bevestigden de bevindingen van de PFS-beoordeling van de
onderzoeker. De mediane OS ('overall survival', totale overleving) van de totale populatie (N=663) was
13,4 maanden in de pemetrexed-arm en 10,6 maanden in de placebo-arm, hazardratio=0,79 (95% BI:
0,65-0,95; p=0,01192).
In overeenstemming met andere pemetrexed-studies werd in JMEN een verschil in werkzaamheid volgens
NSCLC-histologie waargenomen. Bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie
(n=430, onafhankelijk gereviewde populatie) was de mediane PFS 4,4 maanden in de pemetrexed-arm en
1,8 maanden in de placebo-arm, hazardratio=0,47, 95% BI: 0,37-0,60, p=0,00001). De mediane OS bij
patiënten met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (n=481) was 15,5 maanden in de
pemetrexed-arm en 10,3 maanden in de placebo-arm (hazardratio=0,70, 95% BI: 0,56-0,88, p=0,002).
Inclusief de inductiefase was de mediane OS bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend
plaveiselcelhistologie 18,6 maanden in de pemetrexed-arm en 13,6 maanden in de placebo-arm
(hazardratio=0,71, 95% BI: 0,56-0,88, p=0,002).
De PFS- en OS-resultaten bij patiënten met plaveiselcelhistologie duidden niet op voordeel van pemetrexed
vergeleken met placebo.
Er zijn binnen de histologische subgroepen geen klinisch relevante verschillen waargenomen met betrekking
tot het veiligheidsprofiel van pemetrexed.

JMEN: Kaplan-meiercurven van progressievrije overleving (PFS) en totale overleving van pemetrexed
versus placebo bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie:
Progressievrije overleving

Totale overleving
1.0
1.0
0.9
Pemetrexed
0.9
Pemetrexed
0.8
0.8

0.7
Placebo
0.7
Placebo
0.6
s
0.6
0.5
0.5
0.4
g
s
k
an
0.4
s
in
an 0.3
0.3
lev
0.2
er 0.2
PFS k 0.1
Ov 0.1
0.0
0.0
0
6
12
18
0
6
12
18
24
30
36
42

Progressievrije overlevingstijd (maanden)
Overlevingstijd (maanden)
PARAMOUNT
Een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie (PARAMOUNT)
vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van voortgezette onderhoudsbehandeling met pemetrexed plus
BSC (n=359) met die van placebo plus BSC (n=180) bij patiënten met lokaal gevorderd (stadium IIIB) of
gemetastaseerd (stadium IV) NSCLC, anders dan overwegend plaveiselcelhistologie die geen progressie
vertoonden na 4 kuren eerstelijnscombinatietherapie van pemetrexed met cisplatine. Van de 939 patiënten
die behandeld waren met pemetrexed plus cisplatine inductiebehandeling, werden 539 patiënten
gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling met pemetrexed of placebo. Van de gerandomiseerde patiënten
respons van stabiele ziekte.
Patiënten gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling moesten een ECOG performancestatus hebben van 0
tot 1. De mediane tijd vanaf de start van de behandeling met pemetrexed plus cisplatine inductiebehandeling
tot de start van de onderhoudsbehandeling was 2,96 maanden in zowel de pemetrexed-arm als in de placebo-
arm. Gerandomiseerde patiënten kregen onderhoudsbehandeling tot het moment van progressie van de
ziekte. Werkzaamheid en veiligheid werden gemeten vanaf de tijd van randomisatie na voltooiing van de
eerstelijns (inductie) behandeling. Patiënten kregen mediaan een behandeling van 4 kuren
onderhoudsbehandeling met pemetrexed en 4 kuren placebo. In totaal 169 patiënten (47,1%) maakten
6 kuren onderhoudsbehandeling met pemetrexed af, hetgeen ten minste 10 volledige kuren pemetrexed
betekent.
De studie voldeed aan het primaire eindpunt en liet een statistisch significante verbetering in PFS zien in de
pemetrexed-arm vergeleken met de placebo-arm (n=472, onafhankelijk gereviewde populatie, mediaan van
respectievelijk 3,9 maanden en 2,6 maanden) (hazardratio=0,64, 95% BI: 0,51-0,81, p=0,0002). De
onafhankelijke review van patiëntenscans bevestigde de bevindingen van de PFS-beoordeling van de
onderzoeker. Gemeten vanaf de start van de behandeling met pemetrexed plus cisplatine eerstelijnsinductie,
was voor gerandomiseerde patiënten de mediane door de onderzoeker vastgestelde PFS 6,9 maanden voor de
pemetrexed-arm en 5,6 maanden voor de placebo-arm (hazardratio=0,59; 95% BI=0,47-0,74).
Na inductiebehandeling met pemetrexed/cisplatine (4 kuren) was behandeling met pemetrexed voor OS
statistisch superieur aan placebo (mediaan 13,9 maanden versus 11,0 maanden, hazardratio=0,78,
95% BI=0,64-0,96, p=0,0195). Ten tijde van deze finale overlevingsanalyse waren in de pemetrexed-arm
28,7% van de patiënten nog in leven of niet meer in de follow-up versus 21,7% in de placebo-arm. Het
relatieve behandelingseffect van pemetrexed was intern consistent over de subgroepen (waaronder stadium
van de ziekte, inductierespons, ECOG-scorestatus, rokersstatus, geslacht, histologie en leeftijd) en gelijk aan
het effect zoals waargenomen in de niet aangepaste OS- en PFS-analyses. De overlevingscijfers na 1 jaar en
na 2 jaar waren voor patiënten op pemetrexed respectievelijk 58% en 32%, vergeleken met 45% en 21%
voor patiënten op placebo. Vanaf het begin van de eerstelijnsinductiebehandeling met pemetrexed/cisplatine
was de mediane OS 16,9 maanden in de pemetrexed-arm en 14,0 maanden in de placebo-arm
(hazardratio=0,78, 95% BI=0,64-0,96). Het percentage patiënten dat na de studie medicatie kreeg was 64,3%
voor pemetrexed en 71,7% voor placebo.

PARAMOUNT:
Kaplan-meiercurve van progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS
'overall survival') van voortgezette onderhoudsbehandeling met pemetrexed versus placebo bij
patiënten met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (gemeten vanaf de randomisatie)

Progressievrije overleving

Totale overleving
1.0
0.9
1.0
0.8

0.9
y
Pemetrexed
y

lit
0.8
0.7
Placebo
y
0.7
b
a
b
ilit 0.6
ilit
ro
0.6
0.5
ab
a
l P
0.5
iv 0.4
rob
0.4
S
u
rv 0.3
P
S
0.3
0.2
O
0.2
0.1
0.1
0.0
0.0
0
3
6
9
12
15
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
PF
TS
i T
m ime
e (Mon (
tM
hs)onths)
OS Time (Months)

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed na toediening als enkelvoudig agens zijn onderzocht
bij 426 kankerpatiënten met een verscheidenheid aan vaste tumoren in doses variërend van 0,2 tot 838 mg/m2
en geïnfundeerd gedurende een periode van 10 minuten. Pemetrexed heeft een
steady-state-verdelingsvolume van 9 l/m2. Onderzoeken in vitro geven aan dat pemetrexed voor ongeveer
81% aan plasma-eiwitten wordt gebonden. De binding werd niet merkbaar beïnvloed door verschillende
maten van nierinsufficiëntie. Pemetrexed wordt beperkt door de lever gemetaboliseerd. Pemetrexed wordt
voornamelijk in de urine uitgescheiden, waarbij 70% tot 90% van de toegediende dosis onveranderd in de
urine wordt aangetroffen binnen de eerste 24 uur na toediening. Onderzoeken in vitro tonen aan dat
pemetrexed actief uitgescheiden wordt door OAT3 (organische anion transporter 3). De totale systemische
klaring van pemetrexed is 91,8 ml/min en de plasma-eliminatiehalfwaardetijd is 3,5 uur bij patiënten met een
normale nierfunctie (creatinineklaring van 90 ml/min). De variabiliteit in klaring tussen patiënten is matig
(19,3%). De totale systemische blootstelling (AUC) en de maximale plasmaconcentratie van pemetrexed
nemen proportioneel toe met de dosis. De farmacokinetiek van pemetrexed is consistent gedurende
meervoudige behandelingscycli.
De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed worden niet beïnvloed door gelijktijdig toegediende
cisplatine. Oraal foliumzuur en intramusculaire vitamine B12-supplementen hebben geen effect op de
farmacokinetiek van pemetrexed.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toediening van pemetrexed bij zwangere muizen resulteerde in verminderde foetale levensvatbaarheid,
verminderd foetaal gewicht, onvolledige ossificatie van sommige skeletstructuren en gespleten gehemelte.
Toediening van pemetrexed bij mannelijke muizen resulteerde in reproductietoxiciteit gekenmerkt door
verminderde vruchtbaarheidscijfers en testikelatrofie. In een studie die werd uitgevoerd bij beagle honden
zijn bij een intraveneuze bolusinjectie gedurende 9 maanden, zijn bevindingen gedaan in de testikels van de
honden (degeneratie/necrose van het zaadepitheel). Dit wijst erop dat pemetrexed de mannelijke
vruchtbaarheid kan verminderen. De vrouwelijke vruchtbaarheid werd niet onderzocht.
Pemetrexed was niet mutageen bij de chromosoomaberratie-test in vitro in ovariumcellen van de Chinese
hamster of bij de Ames-test. Pemetrexed is clastogeen gebleken bij de micronucleus-test in vivo bij de muis.
Er is geen onderzoek gedaan naar het carcinogene potentieel van pemetrexed.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Trometamol (voor pH-aanpassing)
Citroenzuur
Methionine
Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Pemetrexed is fysisch onverenigbaar met verdunningsvloeistoffen die calcium bevatten, waaronder Ringer-
lactaatoplossing voor injectie en Ringer-oplossing voor injectie. Bij gebrek aan onderzoek naar
onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden.
afbraak van cisplatine.
Intraveneuze lijnen moeten na toediening van Armisarte worden doorgespoeld.

6.3 Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
18 maanden
Verdunde oplossing
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van infuusoplossing met pemetrexed is aangetoond in
5% glucose en 0,9% natriumchloride gedurende 24 uur bij kamertemperatuur, en 7 dagen indien gekoeld
bewaard.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Indien het product niet
onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslagtijden tijdens gebruik en de andere omgevingscondities
voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen ze niet langer bedragen dan
24 uur bij 2°C-8°C, tenzij verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde steriele condities heeft
plaatsgevonden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C8°C).
Niet in de vriezer bewaren
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Glazen injectieflacon (type I) met type I-(bromobutyl)rubberen serumstop en een aluminium dop met disk
van polypropyleen. Injectieflacons kunnen wel of niet zijn voorzien van een beschermhuls.
Verpakkingsgrootten
1 injectieflacon van 4 ml (100 mg/4 ml)
1 injectieflacon van 20 ml (500 mg/20 ml)
1 injectieflacon van 34 ml (850 mg/34 ml)
1 injectieflacon van 40 ml (1.000 mg/40 ml)
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
1.
Maak gebruik van aseptische techniek tijdens de verdunning van pemetrexed voor toediening via
intraveneuze infusie.
2.
Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons Armisarte.
3.
Armisarte mag alleen worden verdund met 5% glucoseoplossing of 0,9%natriumchlorideoplossing,
zonder conserveermiddel. Het juiste volume pemetrexed-concentraat moet worden verdund tot 100 ml
met 5% glucoseoplossing of 0,9%natriumchlorideoplossing en worden toegediend als een
intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.
Pemetrexed-infuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn compatibel
met toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride met polyolefin-voering.
5.
Parenterale geneesmiddelen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes en
verkleuring. Als deeltjes worden waargenomen, mag niet worden toegediend.
6.
Pemetrexed-oplossingen zijn alleen bestemd voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte geneesmiddel
of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
Voorzorgen voor bereiding en toediening
Evenals bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker, dient voorzichtigheid te worden betracht bij de
verwerking en bereiding van pemetrexed- infuusoplossingen. Het gebruik van handschoenen wordt
aangeraden. Als een pemetrexed-oplossing in contact komt met de huid, moet de huid onmiddellijk en
grondig met zeep en water worden gewassen. Als pemetrexed-oplossingen in contact komen met de
slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld. Pemetrexed is geen blaartrekkend middel. Er is geen
specifiek antidotum tegen extravasatie van pemetrexed. Er zijn een paar gevallen gemeld van pemetrexed-
extravasatie, die door de onderzoeker niet als ernstig werden beoordeeld. Extravasatie dient te worden
behandeld volgens de standaardpraktijk ter plekke, zoals bij andere niet-blaartrekkende middelen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegi 76-78
220 Hafnarfjörður
IJsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1063/001
EU/1/15/1063/002
EU/1/15/1063/003
EU/1/15/1063/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 januari 2016
Datum van laatste verlenging:
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
PLIVA CROATIA Ltd.
10000 Zagreb
Prilaz baruna Filipovia 25
Kroatië
Actavis Italy S.p.A.
Via Pasteur 10
20014 Nerviano (Milano)
Italië
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd.
011171 Boekarest
Roemenië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
· Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn
2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2
van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
·
Extra risicobeperkende maatregelen
·
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
Niet van toepassing.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING

DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Armisarte 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere ml concentraat bevat 25 mg pemetrexed (als pemetrexeddiacide).
Iedere injectieflacon van 4 ml bevat 100 mg pemetrexed (als pemetrexeddiacide).
Iedere injectieflacon van 20 ml bevat 500 mg pemetrexed (als pemetrexeddiacide).
Iedere injectieflacon van 34 ml bevat 850 mg pemetrexed (als pemetrexeddiacide).
Iedere injectieflacon van 40 ml bevat 1.000 mg pemetrexed (als pemetrexeddiacide).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: trometamol, citroenzuur, methionine en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie.
injectieflacon van 4 ml
injectieflacon van 20 ml
injectieflacon van 34 ml
injectieflacon van 40 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na verdunning.
Mag alleen in 5% glucoseoplossing of in 0,9%natriumchlorideoplossing worden verdund.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gekoeld bewaren en transporteren.
Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Actavis Group PTC ehf.
220 Hafnarfjörður
IJsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1063/001 4 ml injectieflacon
EU/1/15/1063/002 20 ml injectieflacon
EU/1/15/1063/004 34 ml injectieflacon
EU/1/15/1063/003 40 ml injectieflacon

13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

WORDEN VERMELD

ETIKET VAN DE INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Armisarte 25 mg/ml steriel concentraat
pemetrexed
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg/4 ml
6.
OVERIGE
Cytotoxisch
WORDEN VERMELD

ETIKET VAN DE INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Armisarte 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
500 mg/20 ml
850 mg/34 ml
1.000 mg/40 ml
6.
OVERIGE
Cytotoxisch

B. BIJSLUITER

Armisarte 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
pemetrexed

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Armisarte en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Armisarte en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Armisarte is een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van kanker. Het bevat de werkzame
stof pemetrexed. Pemetrexed behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend staan als folinezuur-
analogen. Het verstoort processen die essentieel zijn voor de deling van cellen.
Armisarte is een medicijn dat aan patiënten, die nog niet eerder chemotherapie hebben gehad, wordt gegeven
in combinatie met cisplatine, een ander medicijn tegen kanker, als behandeling voor kwaadaardig
mesothelioom van het borstvlies.
Armisarte wordt ook in combinatie met cisplatine gegeven bij de eerste behandeling van patiënten met
een gevorderd stadium van longkanker.
Als u longkanker in een vergevorderd stadium heeft, kan pemetrexed aan u worden voorgeschreven
wanneer uw ziekte gereageerd heeft op behandeling of wanneer de ziekte grotendeels onveranderd
blijft na een eerste chemotherapie.
Armisarte is tevens een behandeling voor patiënten met gevorderd stadium van longkanker, bij wie de ziekte
zich verder ontwikkeld heeft nadat een andere eerste chemotherapie is gebruikt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
-
U geeft borstvoeding. U moet de borstvoeding gedurende behandeling met Armisarte stopzetten.
-
U heeft onlangs een vaccin tegen gele koorts gekregen, of u staat op het punt dit te krijgen.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of ziekenhuisapotheker voordat u dit middel gebruikt.
Als u nierproblemen heeft of heeft gehad, dient u met uw arts of ziekenhuisapotheker te praten, aangezien bij
u dan mogelijk geen Armisarte mag worden toegediend.
leverfunctie voldoende zijn en om te controleren of u genoeg bloedcellen heeft om Armisarte toegediend te
krijgen. Afhankelijk van uw algemene toestand en bij te lage aantallen bloedcellen kan uw arts besluiten de
dosis te wijzigen of uw behandeling uit te stellen. Als u tevens cisplatine krijgt toegediend, zal uw arts
ervoor zorgen dat u voldoende vocht toegediend krijgt en de juiste behandeling ontvangt vóór en na
toediening van cisplatine om braken te voorkomen.
Als u bent bestraald of bestraald gaat worden, dient u dit aan uw arts te vertellen, omdat er een vroege of late
bestralingsreactie met Armisarte kan zijn.
Als u onlangs bent gevaccineerd dient u dit aan uw arts te vertellen omdat dit mogelijk negatieve effecten
met Armisarte kan geven.
Vertel het uw arts als u een hartziekte heeft of heeft gehad.
Als u een vochtophoping rond uw longen heeft, kan uw arts besluiten de vloeistof te verwijderen voordat u
Armisarte krijgt toegediend.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij kinderen of jongeren tot 18 jaar aangezien er geen ervaring is
met dit geneesmiddel bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Armisarte nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen tegen pijn of ontsteking (zwelling), zoals zogenoemde `niet-steroïdale
anti-inflammatoire geneesmiddelen' (NSAID's), inclusief geneesmiddelen die zijn gekocht zonder
doktersrecept (zoals ibuprofen). Er zijn vele soorten NSAID's met verschillende werkingsduur. Op basis van
de geplande datum van uw infusie met Armisarte en/of de status van uw nierfunctie, moet uw arts u
adviseren over welke geneesmiddelen u kunt gebruiken en wanneer u deze kunt gebruiken. Vraag bij twijfel
uw arts of apotheker of één van uw geneesmiddelen een NSAID is.
Net als andere geneesmiddelen voor chemotherapie wordt Armisarte niet aanbevolen in combinatie met
levende verzwakte vaccins. Waar mogelijk dienen geïnactiveerde vaccins te worden gebruikt.

Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Het gebruik van Armisarte dient tijdens de zwangerschap te worden
vermeden. Uw arts zal met u praten over het potentiële risico van het gebruik van Armisarte tijdens de
zwangerschap. Vrouwen moeten gebruikmaken van een effectieve anticonceptiemethode tijdens de
behandeling met Armisarte en gedurende 6 maanden na de laatste dosering.

Borstvoeding
Als u borstvoeding geeft, dient u dit aan uw arts te vertellen.
Borstvoeding moet worden stopgezet tijdens behandeling met Armisarte.

Vruchtbaarheid
Mannen wordt geadviseerd tijdens de behandeling geen kind te verwekken en gedurende 3 maanden na
behandeling met Armisarte. Gedurende de behandeling en tot 3 maanden na behandeling moet dus een
effectieve anticonceptiemethode worden toegepast. Vraag uw arts of apotheker om advies als u gedurende de
behandeling of in de 3 maanden na behandeling een kind wilt verwekken. Armisarte kan bij u de
mogelijkheid om kinderen te krijgen beïnvloeden. Vraag uw arts om advies over spermaopslag voordat u met
uw behandeling begint.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
het bedienen van machines.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Armisarte 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie wordt altijd aan u gegeven door een
beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. De dosis Armisarte is 500 milligram voor iedere vierkante meter
van het oppervlakte van uw lichaam. Uw lengte en gewicht worden gemeten om de oppervlakte van uw
lichaam te berekenen. Uw arts zal deze lichaamsoppervlakte gebruiken om de juiste dosis voor u te
berekenen. Afhankelijk van de aantallen cellen in uw bloed en uw algemene toestand kan deze dosis worden
aangepast of kan de behandeling worden uitgesteld. Een ziekenhuisapotheker, verpleegkundige of arts zal het
Armisarte-concentraat gemengd hebben met 5% glucose-oplossing voor injectie of 0,9% natriumchloride-
oplossing voor injectie voordat dit aan u wordt toegediend.
U zult Armisarte altijd toegediend krijgen via infusie in één van uw aders. De infusie zal ongeveer
10 minuten duren.
De toediening van Armisarte in combinatie met cisplatine:
De arts of ziekenhuisapotheker zal op basis van uw lengte en gewicht de dosis bepalen die u nodig heeft.
Cisplatine wordt ook toegediend via infusie in één van uw aders en wordt ongeveer 30 minuten na
beëindiging van de infusie van Armisarte toegediend. De infusie van cisplatine zal ongeveer 2 uur duren.
Doorgaans krijgt u om de 3 weken een infuus.
Aanvullende medicatie:
Corticosteroïden: uw arts zal u steroïdtabletten voorschrijven (overeenkomend met 4 milligram
dexamethason tweemaal daags), die u zult moeten innemen op de dag vóór, op de dag van en de dag na
behandeling met Armisarte. U krijgt dit geneesmiddel om de frequentie en ernst van huidreacties te
verminderen die mogelijk gedurende uw behandeling tegen kanker bij u kunnen optreden.
Vitaminesupplementen: uw arts zal u foliumzuur (vitamine) of een multivitaminepreparaat met foliumzuur
(350 tot 1000 microgram) voorschrijven dat u eenmaal daags via de mond moet innemen tijdens uw
behandeling met Armisarte. U moet ten minste 5 doses innemen gedurende de zeven dagen voorafgaand aan
de eerste dosis Armisarte. U moet het foliumzuur gedurende 21 dagen na de laatste dosis Armisarte blijven
gebruiken. U zult tevens een injectie met vitamine B12 (1000 microgram) toegediend krijgen in de week vóór
toediening van Armisarte en daarna ongeveer om de 9 weken (dat overeenkomt met 3 kuren met Armisarte).
U krijgt vitamine B12 en foliumzuur om de mogelijke toxische effecten van de behandeling tegen kanker te
verminderen.
Uw toestand wordt tijdens de behandeling nauwlettend gevolgd. Dit wordt standaard gedaan met
bloedonderzoeken, waaronder controle van de werking van uw lever en uw nieren. Afhankelijk van de
uitslagen van deze onderzoeken kan uw dosis worden aangepast of kan de behandeling worden uitgesteld.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
U moet in de volgende gevallen onmiddellijk contact opnemen met uw arts:
Bij koorts of infectie (respectievelijk vaak of zeer vaak): als uw temperatuur 38ºC of hoger is, bij
zweten of andere tekenen van infectie (omdat u mogelijk minder witte bloedcellen heeft dan normaal,
wat zeer vaak voorkomt). De infectie (sepsis) kan ernstig zijn en overlijden tot gevolg hebben
-
Als u pijn op de borst krijgt (vaak) of een snelle hartslag heeft (soms)
-
Als u pijn, roodheid, zwellingen of wondjes in uw mond heeft (zeer vaak)
-
Bij een allergische reactie: als u huiduitslag (zeer vaak) / een branderig of tintelend gevoel (vaak)
krijgt, of koorts (vaak). In zeldzame gevallen kunnen huidreacties ernstig zijn en overlijden tot gevolg
hebben. Neem contact op met uw arts als u ernstige huiduitslag, jeuk of blaren krijgt (Stevens-
Johnsonsyndroom of toxische epidermale necrolyse)
-
Als u last krijgt van vermoeidheid, een gevoel van zwakte, makkelijk buiten adem raakt of als u er
bleek uitziet (omdat u mogelijk minder hemoglobine heeft dan normaal, dat zeer vaak voorkomt)
-
Als u last heeft van bloedend tandvlees, neusbloedingen of mondbloedingen of bloedingen die niet
stoppen, roodachtige of rozeachtige urine, onverwachte bloeduitstortingen (omdat u mogelijk minder
bloedplaatjes heeft dan normaal, dat vaak voorkomt)
-
Als u plotselinge ademnood, hevige pijn op de borst of hoest met bloederig slijm krijgt (soms) (dit kan
een aanwijzing zijn voor een bloedprop in de bloedvaten van de longen).
Andere bijwerkingen van Armisarte kunnen zijn:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
Infectie
-
Faryngitis (keelpijn)
-
Laag aantal neutrofiele granulocyten (een type witte bloedcel)
-
Laag aantal witte bloedcellen
-
Lage hemoglobinespiegel
-
Pijn, roodheid, zwelling of zweren in de mond
-
Verminderde eetlust
-
Braken
-
Diarree
-
Misselijkheid
-
Huiduitslag
-
Huidschilfering
-
Abnormale bloedtesten die een verminderd functioneren van de nieren aantonen
-
Vermoeidheid
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
-
Bloedinfectie
-
Koorts met een laag aantal neutrofiele granulocyten (een type witte bloedcel)
-
Laag aantal bloedplaatjes
-
Allergische reactie
-
Verlies van lichaamsvloeistoffen
-
Smaakverandering
-
Schade aan de motorische zenuwen die voornamelijk in de armen en benen spierzwakte en spieratrofie
(verzwakking) kan veroorzaken
-
Schade aan de sensorische zenuwen die gevoelsverlies, brandende pijn en een instabiele gang kan
veroorzaken
-
Duizeligheid
-
Ontsteking of zwelling van de conjunctiva (het membraan dat de binnenkant van de oogleden en het
witte gedeelte van het oog bedekt)
-
Droge ogen
-
Waterige ogen
-
Droogheid van de conjunctiva (het membraan dat de binnenkant van de oogleden en het witte gedeelte
van het oog bedekt) en hoornvlies (het heldere vlies voor de iris en pupil)
-
Zwelling van de oogleden
-
Oogaandoening met droogheid, traanvorming, irritatie en/of pijn
Hartfalen (aandoening die het pompvermogen van uw hartspier beïnvloedt)
-
Onregelmatig hartritme
-
Problemen met de spijsvertering (indigestie)
-
Verstopping (constipatie)
-
Buikpijn
-
Lever: toename van chemische stoffen in het bloed die door de lever worden gemaakt
-
Toegenomen huidpigmentatie
-
Jeuk op de huid
-
Uitslag op het lichaam waarbij elke markering er als een schietschijf uitziet
-
Haaruitval
-
Netelroos
-
Stoppen van de werking van de nier
-
Verminderd functioneren van de nier
-
Koorts
-
Pijn
-
Te veel vloeistof in het lichaamsweefsel die zwelling veroorzaakt
-
Pijn op de borst
-
Ontsteking en zweervorming aan de slijmvliezen die de binnenkant van het spijsverteringskanaal
bedekken
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
-
Vermindering van het aantal rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes
-
Beroerte
-
Type beroerte waarbij een slagader naar de hersenen is geblokkeerd
-
Bloeding in de schedel
-
Angina (pijn op de borst die wordt veroorzaakt door een verminderde bloedstroom naar het hart)
-
Hartaanval
-
Vernauwing of blokkade van de slagaders van het hart
-
Verhoogd hartritme
-
Gebrekkige verdeling van bloed naar de ledematen
-
Blokkade in één van de longslagaders
-
Ontsteking en vorming van littekenweefsel aan de binnenkant van de longen met
ademhalingsproblemen
-
Stromen van helderrood bloed uit het poepgat
-
Bloeding van het maag-darmkanaal
-
Gescheurde darm
-
Ontsteking van de binnenkant van de slokdarm
-
Ontsteking van de binnenkant van de dikke darm, die gepaard kan gaan met een bloeding van de darm
of het poepgat (alleen waargenomen in combinatie met cisplatine)
-
Ontsteking, het lichaam houdt te veel vocht vast (oedeem), rode huid en erosie van het
slijmvliesoppervlak van de slokdarm die veroorzaakt wordt door bestralingstherapie
-
Longontsteking die door bestralingstherapie veroorzaakt wordt
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
-
Vernietiging van rode bloedcellen
-
Anafylactische shock (ernstige allergische reactie)
-
Ontstekingsaandoening van de lever
-
Roodheid van de huid
-
Huiduitslag die tot ontwikkeling komt in een eerder bestraald gebied
Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers)
-
Infecties van de huid en weke delen
-
Stevens-Johnsonsyndroom (een soort ernstige reactie van de huid en slijmvliezen die
levensbedreigend kan zijn)
-
Toxische epidermale necrolyse (een soort ernstige huidreactie die levensbedreigend kan zijn)
Auto-immuunaandoening die resulteert in huiduitslag en blaarvorming op de benen, armen en buik
-
Ontsteking van de huid gekenmerkt door de aanwezigheid van bulten die met vloeistof gevuld zijn
-
Kwetsbare huid, blaren en huidbeschadigingen en vorming van littekens op de huid
-
Roodheid, pijn en zwelling op voornamelijk de onderste ledematen
-
Ontsteking van de huid en vet onder de huid (pseudocellulitis)
-
Ontsteking van de huid (dermatitis)
-
Huid die ontstoken raakt, jeukt en rood, gescheurd en ruw is
-
Intens jeukende plekken
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
Vorm van diabetes, primair als gevolg van nierziekte
-
Aandoening van de nieren waarbij tubulaire epitheelcellen die de nierbuisjes vormen, afsterven
Al deze symptomen en/of aandoeningen kunnen bij u optreden. U moet uw arts zo spoedig mogelijk op de
hoogte brengen wanneer u last krijgt van een van deze bijwerkingen.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer
informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket en de doos
na "EXP". Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Gekoeld bewaren en transporteren (2°C-8°C).
Niet in de vriezer bewaren
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Infuusoplossing: de chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van infuusoplossing met pemetrexed is
aangetoond gedurende 24 uur bij kamertemperatuur, en 7 dagen indien gekoeld bewaard. Vanuit
microbiologisch oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Indien het product niet
onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslagtijden tijdens gebruik en de andere omgevingscondities
voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen ze niet langer bedragen dan
24 uur bij 2°C-8°C, tenzij verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde steriele condities heeft
plaatsgevonden.
Armisarte mag niet worden gebruikt als er zichtbare deeltjes in de oplossing aanwezig zijn.
Dit geneesmiddel is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik. Eventueel ongebruikte oplossing moet
worden weggegooid volgens de plaatselijke voorschriften.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
pemetrexeddiacide).
Elke injectieflacon van 4 ml bevat 100 mg pemetrexed (in de vorm van pemetrexeddiacide)
Elke injectieflacon van 20 ml bevat 500 mg pemetrexed (in de vorm van pemetrexeddiacide)
Elke injectieflacon van 34 ml bevat 850 mg pemetrexed (in de vorm van pemetrexeddiacide)
Elke injectieflacon van 40 ml bevat 1.000 mg pemetrexed (in de vorm van pemetrexeddiacide)
De andere stoffen in dit middel zijn trometamol (voor pH-aanpassing), citroenzuur, methionine en water
voor injecties.

Hoe ziet Armisarte er uit en hoeveel zit er in een verpakking?
Armisarte, concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat) is een heldere, kleurloze tot
lichtgelige of geelgroenige oplossing.
Armisarte wordt geleverd in een injectieflacon van kleurloos glas, met een rubberen stop en een aluminium
dop met een disk van polypropyleen. Injectieflacons kunnen wel of niet zijn voorzien van een beschermhuls.
Elke verpakking Armisarte bevat 1 injectieflacon.
Verpakkingsgrootten
1 injectieflacon van 4 ml (100 mg/4 ml)
1 injectieflacon van 20 ml (500 mg/20 ml)
1 injectieflacon van 34 ml (850 mg/34 ml)
1 injectieflacon van 40 ml (1.000 mg/40 ml)
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegi 76-78
220 Hafnarfjörður
IJsland

Fabrikant
PLIVA CROATIA Ltd.
10000 Zagreb
Prilaz baruna Filipovia 25
Kroatië
Actavis Italy S.p.A.
Via Pasteur 10
20014 Nerviano (Milano)
Italië
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd.
011171 Boekarest
Roemenië
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder
van de vergunning voor het in de handel brengen:

Lietuva
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
UAB Teva Baltics
Tél/Tel: +32 38207373
Tel: +370 52660203

Luxembourg/Luxemburg
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
Te: +359 24899585
Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 38207373

Ceská republika
Magyarország
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +420 251007111
Tel: +36 12886400

Danmark
Malta
Teva Denmark A/S
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tlf: +45 44985511
L-Irlanda
Tel: +44 2075407117

Deutschland
Nederland
ratiopharm GmbH
Teva Nederland B.V.
Tel: +49 73140202
Tel: +31 8000228400

Eesti
Norge
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Teva Norway AS
Tel: +372 6610801
Tlf: +47 66775590

Österreich
Specifar A.B.E.E.
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
: +30 2118805000
Tel: +43 1970070

España
Polska
Teva Pharma, S.L.U.
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 913873280
Tel: +48 223459300

France
Portugal
Teva Santé
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: +33 155917800
Tel: +351 214767550

Hrvatska
România
Pliva Hrvatska d.o.o.
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +385 13720000
Tel: +40 212306524

Ireland
Slovenija
Teva Pharmaceuticals Ireland
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +44 2075407117
Tel: +386 15890390

Ísland
Slovenská republika
Teva Pharma Iceland ehf.
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 5503300
Tel: +421 257267911

Italia
Suomi/Finland
Teva Italia S.r.l.
Teva Finland Oy
Tel: +39 028917981
Puh/Tel: +358 201805900

Sverige
Specifar A.B.E.E.
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
: +30 2118805000

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB Teva Baltics filile Latvij
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +371 67323666
Ireland

Tel: +44 2075407117

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering

1.
Maak gebruik van aseptische techniek tijdens de verdunning van pemetrexed voor toediening via
intraveneuze infusie.
2.
Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons Armisarte.
3.
Armisarte mag alleen worden verdund met 5% glucoseoplossing of 0,9%natriumchlorideoplossing,
zonder conserveringsmiddel. Het juiste volume pemetrexed-concentraat moet worden verdund tot
100 ml met 5% glucoseoplossing of 0,9%natriumchlorideoplossing en worden toegediend als een
intraveneuze infusie gedurende 10 minuten.
4.
Pemetrexed-infuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn compatibel
met toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride met polyolefin-voering. Pemetrexed is
onverenigbaar met verdunningsvloeistoffen die calcium bevatten, waaronder Ringer-lactaatoplossing
voor injectie en Ringer-oplossing voor injectie.
Armisarte bevat trometamol als hulpstof. Trometamol is onverenigbaar met cisplatine, wat resulteert
in afbraak van cisplatine. Dit geneesmiddel mag niet met andere geneesmiddelen worden gemengd.
Intraveneuze lijnen moeten na toediening van Armisarte worden doorgespoeld.
5.
Parenterale geneesmiddelen dienen vóór toediening visueel te worden geïnspecteerd op deeltjes en
verkleuring. Als deeltjes worden waargenomen, mag het niet worden toegediend.
6.
Pemetrexedoplossingen zijn alleen bestemd voor eenmalig gebruik. Eventueel ongebruikt product of
afvalmateriaal dient te worden afgevoerd volgens de plaatselijke voorschriften.

Voorzorgen voor bereiding en toediening
Evenals bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker, dient voorzichtigheid te worden betracht bij de
verwerking en bereiding van pemetrexed- infuusoplossingen. Het gebruik van handschoenen wordt
aangeraden. Als een pemetrexedoplossing in contact komt met de huid, moet de huid onmiddellijk en
grondig met zeep en water worden gewassen. Als pemetrexedoplossingen in contact komen met de
slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld. Pemetrexed is geen blaartrekkend middel. Er is geen
specifiek antidotum tegen extravasatie van pemetrexed. Er zijn een paar gevallen gemeld van
pemetrexedextravasatie, die door de onderzoeker niet als ernstig werden beoordeeld. Extravasatie dient te
worden behandeld volgens de standaardpraktijk ter plekke, zoals bij andere niet-blaartrekkende middelen.
Verdunde oplossing
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van infuusoplossing met pemetrexed is aangetoond
gedurende 24 uur bij kamertemperatuur, en 7 dagen indien gekoeld bewaard. Vanuit microbiologisch
oogpunt dient het product onmiddellijk te worden gebruikt. Indien het product niet onmiddellijk wordt
gebruikt, zijn de opslagtijden tijdens gebruik en de andere omgevingscondities voorafgaand aan gebruik de
verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen ze niet langer bedragen dan 24 uur bij 2°C-8°C, tenzij
verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde steriele condities heeft plaatsgevonden.

Heb je dit medicijn gebruikt? Armisarte 25 mg/ml te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Armisarte 25 mg/ml te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Armisarte 25 mg/ml

Opgepast

Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG

Armisarte 25 mg/ml

Heb je dit medicijn gebruikt? Armisarte 25 mg/ml te vormen.

Opgepast

Vragen? Contacteer ons