Je bent hier:

Bijsluiters
Atripla 600 mg - 200 mg - 245 mg

Atripla 600 mg - 200 mg - 245 mg

Lees de ervaringen met Atripla 600 mg - 200 mg - 245 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Atripla 600 mg/200 mg/245 mg filmomhulde tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil

(als fumaraat).

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Er zijn geen gegevens beschikbaar die de combinatie van Atripla met andere antiretrovirale middelen

ondersteunen.

4.2

Dosering en wijze van toediening

De therapie moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van HIV-infecties.

Dosering

Volwassenen

De aanbevolen dosis Atripla is één tablet, eenmaal daags oraal in te nemen.

Wanneer een patiënt een dosis Atripla heeft overgeslagen en dit binnen 12 uur na het gebruikelijke

tijdstip van innemen bemerkt, moet de patiënt Atripla zo snel mogelijk innemen en doorgaan met het

normale doseringsschema. Wanneer een patiënt een dosis Atripla heeft overgeslagen en dit later dan

12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt en het bijna tijd is voor de volgende dosis,

Het bewijs dat Atripla baat geeft, is voornamelijk gebaseerd op de gegevens na 48 weken van een

klinisch onderzoek waarbij patiënten met stabiele virussuppressie onder antiretrovirale

combinatietherapie overschakelden op Atripla (zie rubriek 5.1). Er zijn op dit moment geen gegevens

beschikbaar uit klinische onderzoeken over toediening van Atripla aan nog niet eerder behandelde of

aan uitgebreid voorbehandelde patiënten.

Atripla is een vaste dosiscombinatie efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat. Het is

geïndiceerd voor de behandeling van infectie met humaan immunodeficiëntievirus-1 (HIV-1) bij

volwassenen in de leeftijd van 18 jaar en ouder met een virussuppressie tot HIV-1-RNA-

concentraties < 50 kopieën/ml onder hun huidige antiretrovirale combinatietherapie gedurende meer

dan drie maanden. Er mag bij patiënten geen virologisch falen zijn opgetreden bij eerdere

antiretrovirale therapie en het moet bekend zijn dat patiënten voor het begin van hun eerste

antiretrovirale behandeling niet geïnfecteerd waren door virusstammen met mutaties die een

significante resistentie veroorzaken tegen een van de drie componenten van Atripla (zie rubrieken 4.4

en 5.1).

Roze, capsulevormige, filmomhulde tablet met een afmeting van 20 mm x 10,4 mm, met aan de ene

kant “123” gegraveerd en aan de andere kant niets.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

mag de patiënt de overgeslagen dosis niet meer innemen en moet hij/zij gewoon doorgaan met het

gebruikelijke doseringsschema.

Wanneer de patiënt binnen 1 uur na het innemen van Atripla overgeeft, moet hij/zij een nieuwe tablet

innemen. Wanneer de patiënt na meer dan 1 uur na het innemen van Atripla overgeeft, hoeft hij/zij

geen nieuwe dosis in te nemen.

Aanbevolen wordt Atripla op de lege maag in te nemen, omdat voedsel de blootstelling aan efavirenz

kan doen stijgen, waardoor de frequentie van bijwerkingen kan toenemen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).

Om de verdraagbaarheid van efavirenz met betrekking tot bijwerkingen aan het zenuwstelsel te

verbeteren, wordt toediening voor het slapen gaan aanbevolen (zie rubriek 4.8).

Indien stopzetting van de behandeling met een van de componenten van Atripla is geïndiceerd of

indien dosisaanpassing noodzakelijk is, zijn afzonderlijke preparaten met efavirenz, emtricitabine en

tenofovirdisoproxil verkrijgbaar. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken voor deze

geneesmiddelen.

Als de behandeling met Atripla wordt stopgezet, dient rekening te worden gehouden met de lange

halfwaardetijd van efavirenz (zie rubriek 5.2) en de lange intracellulaire halfwaardetijden van

emtricitabine en tenofovir. Vanwege de interindividuele variabiliteit van deze parameters en het

gevaar van ontwikkeling van resistentie dienen de richtlijnen voor de behandeling van HIV te worden

geraadpleegd, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de reden voor stopzetting.

Speciale patiëntgroepen

Nierfunctiestoornis

Het gebruik van Atripla wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige

nierfunctiestoornis (creatinineklaring (CrCl) < 50 ml/min). Bij patiënten met een matig-ernstige of

ernstige nierfunctiestoornis is een aanpassing van het doseringsinterval van emtricitabine en

tenofovirdisoproxil noodzakelijk die niet met de combinatietablet kan worden bereikt (zie

rubrieken 4.4 en 5.2).

Leverfunctiestoornis

De farmacokinetiek van Atripla is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Patiënten

met een lichte leverziekte (Child-Pugh-Turcotte (CPT), klasse A) kunnen worden behandeld met de

normale aanbevolen dosis Atripla (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2). De patiënten moeten zorgvuldig

worden gecontroleerd op bijwerkingen, vooral symptomen van het zenuwstelsel die gerelateerd zijn

aan efavirenz (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Als de behandeling met Atripla wordt gestopt bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV,

dienen deze patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen van exacerbatie van hepatitis

(zie rubriek 4.4).

Ouderen

Atripla moet met de nodige voorzichtigheid worden toegediend aan oudere patiënten (zie rubriek 4.4).

Dosisaanpassing:

Als Atripla gelijktijdig met rifampicine wordt toegediend aan patiënten met een

lichaamsgewicht van 50 kg of hoger, kan toediening van nog eens 200 mg/dag (in totaal 800 mg)

efavirenz worden overwogen (zie rubriek 4.5).

Het is te verwachten dat de blootstelling aan tenofovir (AUC) na toediening van Atripla op de lege

maag ongeveer 30% lager zal zijn ten opzichte van de afzonderlijke component tenofovirdisoproxil

wanneer die met voedsel wordt ingenomen (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar over

de klinische vertaling van de verminderde farmacokinetische blootstelling. Bij patiënten met

virussuppressie is de klinische relevantie van deze afname naar verwachting beperkt (zie rubriek 5.1).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Atripla bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld (zie

rubriek 5.2).

Wijze van toediening

Atripla tabletten dienen eenmaal daags in hun geheel met water te worden doorgeslikt.

4.3

Contra-indicaties

Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen

(proaritmisch). Dit zijn onder andere:

antiaritmica van klasse IA en III,

neuroleptica, antidepressiva,

bepaalde antibiotica, waaronder sommige middelen uit de volgende klassen: macroliden,

fluorchinolonen, antimycotica van het imidazool- of triazooltype,

bepaalde niet-sedatieve antihistaminica (terfenadine, astemizol),

cisapride,

flecaïnide,

bepaalde antimalariamiddelen,

methadon (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.1).

Toediening aan patiënten met:

een familiale voorgeschiedenis van plotseling overlijden of van aangeboren verlenging van het

QTc-interval op elektrocardiogrammen, of met een andere klinische aandoening waarvan

bekend is dat deze het QTc-interval verlengt,

een voorgeschiedenis van symptomatische hartaritmie of met klinisch relevante bradycardie of

met congestief hartfalen samen met verminderde linkerventrikelejectiefractie,

ernstige verstoringen van de elektrolytenbalans, bijv. hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.

Gelijktijdige toediening met kruidengeneesmiddelen met St. Janskruid

(Hypericum perforatum),

vanwege het risico van een lagere plasmaconcentratie en een geringer klinisch effect van efavirenz

(zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening met voriconazol. Efavirenz verlaagt de plasmaconcentratie van voriconazol

significant, terwijl voriconazol de plasmaconcentratie van efavirenz juist significant verhoogt.

Aangezien Atripla een combinatieproduct met vaste doses is, kan de dosering van efavirenz niet

worden gewijzigd (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening met elbasvir/grazoprevir vanwege de verwachte significante verlagingen van

de plasmaconcentraties van elbasvir en grazoprevir. Dit effect is het gevolg van inductie van CYP3A4

of P-gp door efavirenz en kan leiden tot verlies van het therapeutisch effect van elbasvir/grazoprevir

(zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide,

bepridil of ergotalkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en

methylergonovine). Competitie door efavirenz om cytochroom P450 (CYP) 3A4 kan resulteren in een

inhibitie van het metabolisme en potentieel ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen uitlokken

(bijvoorbeeld hartritmestoornis, langdurige sedatie of respiratoire depressie) (zie rubriek 4.5).

Ernstige leverfunctiestoornis (CPT, klasse C) (zie rubriek 5.2).

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen

Als vaste combinatie dient Atripla niet gelijktijdig toegediend te worden met andere geneesmiddelen

die dezelfde werkzame componenten bevatten: emtricitabine of tenofovirdisoproxil. Atripla dient niet

gelijktijdig toegediend te worden met geneesmiddelen die efavirenz bevatten, tenzij dit nodig is voor

dosisaanpassing, bijvoorbeeld met rifampicine (zie rubriek 4.2). Vanwege overeenkomsten met

emtricitabine dient Atripla niet gelijktijdig toegediend te worden met andere cytidine-analogen, zoals

lamivudine (zie rubriek 4.5). Atripla dient niet gelijktijdig toegediend te worden met adefovirdipivoxil

of met geneesmiddelen die tenofoviralafenamide bevatten.

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van Atripla in combinatie met

andere antiretrovirale middelen.

Gelijktijdig gebruik van Ginkgo biloba-extracten wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Overstappen van een op een proteaseremmer gebaseerde antiretrovirale behandeling

De momenteel beschikbare gegevens laten een trend zien dat bij patiënten met een op een

proteaseremmer gebaseerde antiretrovirale behandeling het overstappen op Atripla kan leiden tot een

afname van de respons op de therapie (zie rubriek 5.1). Deze patiënten moeten zorgvuldig worden

gecontroleerd op een stijging van de virusbelasting en, vanwege het verschil in veiligheidsprofiel van

efavirenz en proteaseremmers, op bijwerkingen.

Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van

seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.

Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming

met nationale richtlijnen.

Invloed van voedsel

De toediening van Atripla met voedsel kan de blootstelling aan efavirenz verhogen (zie rubriek 5.2) en

kan tot een hogere frequentie van bijwerkingen leiden (zie rubriek 4.8). Het verdient aanbeveling

Atripla op de lege maag in te nemen, bij voorkeur voor het slapen gaan.

Leverziekte

De farmacokinetiek, veiligheid en werkzaamheid van Atripla zijn bij patiënten met een significante

onderliggende leveraandoening niet vastgesteld (zie rubriek 5.2). Atripla is gecontra-indiceerd bij

patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3) en wordt niet aanbevolen bij patiënten

Overdracht van HIV

Patiënten die Atripla of een andere antiretrovirale therapie krijgen, kunnen opportunistische infecties

en andere complicaties van HIV-infecties blijven ontwikkelen en moeten derhalve onder nauwlettende

klinische observatie blijven van artsen met ervaring in de behandeling van patiënten met

HIV-geassocieerde aandoeningen.

Opportunistische infecties

Gelijktijdige toediening van Atripla en sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

wordt niet aanbevolen omdat de plasmaconcentraties van velpatasvir en voxilaprevir naar verwachting

dalen na gelijktijdige toediening met efavirenz, wat leidt tot een verminderd therapeutisch effect van

sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (zie rubriek 4.5).

Gelijktijdige toediening van Atripla en didanosine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

met een matig-ernstige leverfunctiestoornis. Omdat efavirenz hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd

door het CYP-systeem, is bij toediening van Atripla aan patiënten met een lichte leverfunctiestoornis

voorzichtigheid geboden. Deze patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op bijwerkingen

van efavirenz, vooral symptomen van het zenuwstelsel. De leverziekte moet periodiek door middel

van laboratoriumonderzoek worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2).

Bij patiënten met een al bestaande leverdisfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis, doen

leverfunctieafwijkingen zich tijdens de antiretrovirale combinatietherapie (CART,

combination

antiretroviral therapy)

in een hogere frequentie voor en deze patiënten moeten dan ook volgens de

standaardmethoden worden bewaakt. Als er aanwijzingen zijn voor een verslechtering van de

leverziekte of bij aanhoudende verhoging van de serumtransaminasen tot meer dan 5 maal de

bovengrens van het normale bereik, moet het voordeel van voortgezette behandeling met Atripla

worden afgewogen tegen de potentiële risico’s van een significante levertoxiciteit. Bij deze patiënten

moet een onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.8).

Bij patiënten die worden behandeld met andere geneesmiddelen die in verband zijn gebracht met

levertoxiciteit, wordt controle van de leverenzymen ook aanbevolen.

Leverproblemen

Er zijn ook postmarketingmeldingen gedaan van leverfalen bij patiënten zonder een al bestaande

leverziekte of andere identificeerbare risicofactoren (zie rubriek 4.8). Controle van de leverenzymen

moet in overweging worden genomen voor alle patiënten onafhankelijk van een al bestaande

leverdisfunctie of andere risicofactoren.

Patiënten met HIV en gelijktijdige infectie met hepatitis B- of -C-virus (HBV of HCV)

Patiënten met chronische hepatitis B of C die CART ondergaan, lopen een verhoogd risico op ernstige

en potentieel fatale leverbijwerkingen.

Artsen dienen de geldende richtlijnen voor de behandeling van HIV te raadplegen voor de optimale

behandeling van HIV-infectie bij patiënten met gelijktijdige infectie met HBV.

Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale therapie van hepatitis B of C ook de betreffende Samenvatting

van de productkenmerken voor deze geneesmiddelen.

De veiligheid en werkzaamheid van Atripla zijn niet onderzocht voor de behandeling van chronische

HBV-infectie. Emtricitabine en tenofovir afzonderlijk en in combinatie hebben in farmacodynamische

onderzoeken activiteit getoond tegen HBV (zie rubriek 5.1). Beperkte klinische ervaring duidt erop dat

emtricitabine en tenofovirdisoproxil activiteit tegen HBV hebben wanneer deze in een antiretrovirale

combinatietherapie voor het onder controle brengen van HIV-infectie worden gebruikt. Stoppen van

de behandeling met Atripla bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV kan gepaard gaan

met ernstige acute exacerbaties van hepatitis. Patiënten met gelijktijdige HIV- en HBV-infectie die

stoppen met Atripla, moeten gedurende ten minste vier maanden na het stoppen van de behandeling

met Atripla door middel van klinisch vervolgonderzoek en laboratoriumonderzoek nauwlettend

worden gecontroleerd. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling van hepatitis B

gerechtvaardigd zijn. Bij patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose wordt stoppen van de

behandeling afgeraden, omdat exacerbatie van hepatitis na het einde van de behandeling kan leiden tot

leverdecompensatie.

QTc-verlenging

Er is QTc-verlenging waargenomen bij het gebruik van efavirenz (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Voor

patiënten met een verhoogd risico van torsade de pointes of die geneesmiddelen gebruiken met een

bekend risico van torsade de pointes moeten alternatieven voor Atripla worden overwogen.

Psychische symptomen

Bij patiënten die met efavirenz zijn behandeld, zijn psychische bijwerkingen gemeld. Patiënten met

een voorgeschiedenis van psychische stoornissen lijken een groter risico te hebben op ernstige

psychische bijwerkingen. Met name bij patiënten met depressie in de voorgeschiedenis kwam een

ernstige depressie vaker voor. Er zijn ook postmarketingmeldingen gedaan van ernstige depressie,

overlijden door zelfdoding, waanvoorstellingen, psychoseachtig gedrag en katatonie. Aan patiënten

moet het advies worden gegeven dat als zij symptomen krijgen zoals ernstige depressie, psychose of

suïcidale gedachten, zij onmiddellijk contact moeten opnemen met hun arts om na te gaan of deze

symptomen mogelijk verband houden met het gebruik van efavirenz en zo ja, vast te stellen of het

risico van voortgezet gebruik zwaarder weegt dan de voordelen (zie rubriek 4.8).

Neurologische symptomen

Het gebruik van Atripla wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige

nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min). Bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige

nierfunctiestoornis is een dosisaanpassing voor emtricitabine en tenofovirdisoproxil noodzakelijk die

niet met de combinatietablet kan worden bereikt (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Het gebruik van Atripla

dient te worden vermeden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel. Indien

gelijktijdig gebruik van Atripla en nefrotoxische middelen (bv. aminoglycosiden, amfotericine B,

foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir, interleukine-2) onvermijdelijk is, moet

de nierfunctie wekelijks worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5).

Gevallen van acuut nierfalen zijn gemeld na het starten van hooggedoseerde of gecombineerde niet-

steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID’s) bij patiënten die werden behandeld met

tenofovirdisoproxil en die risicofactoren vertoonden voor renale disfunctie. Indien Atripla gelijktijdig

met een NSAID wordt toegediend, dient de nierfunctie adequaat gecontroleerd te worden.

Nierfalen, nierfunctiestoornis, verhoogd creatinine, hypofosfatemie en proximale tubulopathie

(waaronder syndroom van Fanconi) zijn gemeld bij gebruik van tenofovirdisoproxil in de klinische

praktijk (zie rubriek 4.8).

Het wordt aangeraden om bij alle patiënten de creatinineklaring te berekenen voordat wordt begonnen

met de behandeling met Atripla. De nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) wordt ook

Nierfunctiestoornis

Bij patiënten die efavirenz gebruikten, zijn convulsies waargenomen, meestal bij een bekende

voorgeschiedenis van toevallen. Bij patiënten die gelijktijdig anticonvulsiva krijgen die voornamelijk

door de lever worden gemetaboliseerd, zoals fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital, kan het nodig

zijn periodiek de plasmaconcentraties te controleren. In een onderzoek naar interactie van

geneesmiddelen waren de plasmaconcentraties van carbamazepine bij gelijktijdige toediening van

carbamazepine en efavirenz verlaagd (zie rubriek 4.5). Bij alle patiënten met toevallen in de

voorgeschiedenis moet voorzichtigheid worden betracht.

Convulsies

Bij patiënten die in klinisch onderzoek 600 mg efavirenz per dag kregen, zijn vaak bijwerkingen

gemeld met inbegrip van, maar niet beperkt tot, duizeligheid, slapeloosheid, slaperigheid,

concentratiestoornissen en abnormaal dromen. In klinisch onderzoek met emtricitabine en

tenofovirdisoproxil werd ook duizeligheid gemeld. In klinisch onderzoek met emtricitabine werd

hoofdpijn gemeld (zie rubriek 4.8). Neurologische symptomen die samenhangen met het gebruik van

efavirenz beginnen meestal tijdens de eerste dag of de eerste twee dagen van de therapie en

verdwijnen over het algemeen na de eerste twee tot vier weken. Patiënten moeten worden

geïnformeerd dat als deze veelvoorkomende symptomen optreden, deze meestal bij voortzetting van

de therapie verbeteren en niet het optreden van de minder vaak voorkomende psychische bijwerkingen

in een later stadium voorspellen.

gecontroleerd na twee tot vier weken behandeling, na drie maanden behandeling en daarna elke drie

tot zes maanden bij patiënten zonder renale risicofactoren. Bij patiënten met een geschiedenis van

renale disfunctie of bij patiënten met het risico van renale disfunctie moet de nierfunctie vaker worden

gecontroleerd.

Indien bij patiënten die Atripla krijgen het serumfosfaatgehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de

creatinineklaring is gedaald naar < 50 ml/min, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw worden

beoordeeld, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalte in het bloed en van het glucosegehalte

in de urine (zie rubriek 4.8, proximale tubulopathie). Aangezien Atripla een combinatieproduct is en

het doseringsinterval van de individuele componenten niet kan worden gewijzigd, moet de

behandeling met Atripla worden onderbroken bij patiënten bij wie een creatinineklaring van

< 50 ml/min of een afname van het serumfosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) is bevestigd.

Het onderbreken van de behandeling met Atripla dient ook overwogen te worden indien de nierfunctie

progressief afneemt, wanneer daarvoor geen andere oorzaak is vastgesteld. Indien stopzetting van de

behandeling met een van de componenten van Atripla is geïndiceerd of indien dosisaanpassing

noodzakelijk is, zijn afzonderlijke preparaten met efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil

verkrijgbaar.

Effecten op het bot

Botafwijkingen, zoals osteomalacie dat zich kan manifesteren als aanhoudende of erger wordende

botpijn en die in zeldzame gevallen kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, kunnen worden

geassocieerd met door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale niertubulopathie (zie rubriek 4.8).

Tenofovirdisoproxil kan ook een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) veroorzaken. In een

144 weken durend gecontroleerd klinisch onderzoek waarbij tenofovirdisoproxil werd vergeleken met

stavudine in combinatie met lamivudine en efavirenz bij nog niet eerder met antiretrovirale middelen

behandelde patiënten, werd in beide behandelingsgroepen een kleine afname in de BMD van de heup

en de wervelkolom waargenomen. Afname van botmineraaldichtheid van de wervelkolom en

veranderingen in biomarkers voor de botten vanaf de uitgangswaarde waren in week 144 significant

groter in de groep die met tenofovirdisoproxil werd behandeld. Afname van de botmineraaldichtheid

van de heup was in deze groep tot week 96 significant groter. Er was echter geen verhoogd risico van

fracturen of een aanwijzing voor klinisch relevante botafwijkingen gedurende 144 weken in dit

onderzoek.

In andere onderzoeken (prospectieve en cross-sectionele) werden de meest uitgesproken afnames in

BMD waargenomen bij patiënten behandeld met tenofovirdisoproxil als onderdeel van een

behandeling op basis van een versterkte proteaseremmer. Met het oog op de botafwijkingen die in

verband worden gebracht met tenofovirdisoproxil en de beperktheid van langetermijngegevens van de

invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen, dienen in zijn

algemeenheid alternatieve behandelingsschema’s overwogen te worden voor patiënten met

osteoporose die een groot risico lopen op fracturen.

Als botafwijkingen vermoed of vastgesteld worden, dient passend medisch advies ingewonnen te

worden.

Huidreacties

Lichte tot matig-ernstige huiduitslag is gemeld bij gebruik van de individuele componenten van

Atripla. De met de efavirenz-component geassocieerde huiduitslag verdwijnt gewoonlijk bij

voortzetting van de therapie. Geschikte antihistaminica en/of corticosteroïden kunnen de

verdraagbaarheid verbeteren en de uitslag sneller doen verdwijnen. Ernstige huiduitslag met blaren,

vochtige desquamatie of ulceratie is waargenomen bij minder dan 1% van de patiënten die met

efavirenz zijn behandeld (zie rubriek 4.8). De incidentie van erythema multiforme of Stevens-Johnson-

syndroom was ongeveer 0,1%. Als de patiënten een ernstige uitslag ontwikkelen die gepaard gaat met

blaren, desquamatie, mucosaletsels of koorts, moet de behandeling met Atripla worden stopgezet. Er is

weinig bekend over de effecten van efavirenz bij patiënten die stopten met het gebruik van andere

antiretrovirale middelen uit de categorie NNRTI’s. Atripla wordt niet aanbevolen voor patiënten die

een levensbedreigende huidreactie (bv. Stevens-Johnson-syndroom) hebben ondervonden, terwijl ze

een NNRTI gebruikten.

Gewicht en metabole parameters

Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens

antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het

onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs

voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan

een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose

wordt verwezen naar de vastgestelde HIV-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden

behandeld waar dat klinisch aangewezen is.

Immuunreactiveringssyndroom

Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd

dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van

de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de

behandeling optreden.

Osteonecrose

Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van

corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen

van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige

blootstelling aan CART. Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun

gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART wordt gestart een ernstige

immunodeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige

opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de

symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten

van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale

mycobacteriële infecties en

Pneumocystis jirovecii

pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking

moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.

Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties,

hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij HIV-negatieve

zuigelingen die

in utero

en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd

mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema’s die

zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen

(anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen

waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame

gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische

afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet

rekening worden gehouden bij kinderen die

in utero

werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen

en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische

bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het

gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht

van HIV.

Mitochondriale disfunctie na blootstelling

in utero

Patiënten met HIV-1 met mutaties

Atripla dient vermeden te worden bij patiënten met HIV-1 met de K65R-, M184V/I- of K103N-

mutatie (zie rubrieken 4.1 en 5.1).

Ouderen

Atripla is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar. Bij oudere patiënten is de kans op

verminderde lever- of nierfunctie groter. Daarom dient men voorzichtig te zijn bij de behandeling van

oudere patiënten met Atripla (zie rubriek 4.2).

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

De blootstelling aan efavirenz kan verhoogd zijn bij gelijktijdige toediening met geneesmiddelen

(bijvoorbeeld ritonavir) of voedingsmiddelen (bijvoorbeeld grapefruitsap) die de activiteit van

CYP3A4 of CYP2B6 remmen. Verbindingen of kruidengeneesmiddelen (bijvoorbeeld Ginkgo biloba-

extracten en St. Janskruid) die deze enzymen induceren, kunnen de plasmaconcentraties van efavirenz

verlagen. Gelijktijdig gebruik van St. Janskruid is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig

gebruik van Ginkgo biloba-extracten wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

In vitro

en klinisch farmacokinetisch interactie-onderzoek heeft aangetoond dat het potentieel voor

CYP-gemedieerde interacties van emtricitabine en tenofovirdisoproxil met andere geneesmiddelen

laag is.

Interactie met cannabinoïdtest

Efavirenz bindt zich niet aan cannabinoïdreceptoren. Met sommige screeningstests bij

niet-geïnfecteerde proefpersonen en met HIV geïnfecteerde patiënten die efavirenz kregen, zijn

valspositieve testresultaten voor cannabinoïd in de urine gemeld. In dergelijke gevallen worden

bevestigende tests met een specifiekere methode zoals gaschromatografie/massaspectrometrie

aanbevolen.

Gelijktijdige toediening van efavirenz met metamizol, een inductor van metaboliserende enzymen

waaronder CYP2B6 en CYP3A4, kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van efavirenz en een

mogelijk verminderde klinische werkzaamheid. Daarom wordt aangeraden voorzichtigheid te

betrachten wanneer metamizol en efavirenz tegelijkertijd worden toegediend; de klinische respons

en/of de geneesmiddelconcentraties moeten waar nodig worden gecontroleerd.

Efavirenz is een

in vivo

inductor van CYP3A4, CYP2B6 en UGT1A1. De plasmaconcentraties van

verbindingen die substraten zijn van deze enzymen kunnen bij gelijktijdig gebruik met efavirenz

dalen. Efavirenz kan een inductor zijn van CYP2C19 en CYP2C9; er is echter

in vitro

ook inhibitie

waargenomen en het netto effect van gelijktijdige toediening met substraten van deze enzymen is niet

duidelijk (zie rubriek 5.2).

Als vaste combinatie dient Atripla niet gelijktijdig toegediend te worden met andere geneesmiddelen

die de componenten emtricitabine of tenofovirdisoproxil bevatten. Atripla dient niet gelijktijdig

toegediend te worden met geneesmiddelen die efavirenz bevatten, tenzij dit nodig is voor

dosisaanpassing, bijvoorbeeld met rifampicine (zie rubriek 4.2). Vanwege overeenkomsten met

emtricitabine dient Atripla niet gelijktijdig toegediend te worden met andere cytidine-analogen, zoals

lamivudine. Atripla dient niet gelijktijdig toegediend te worden met adefovirdipivoxil of met

geneesmiddelen die tenofoviralafenamide bevatten.

Omdat Atripla efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil bevat, kunnen interacties die met elk

van deze middelen afzonderlijk zijn vastgesteld ook bij gebruik van Atripla optreden. Onderzoek naar

interacties met deze middelen is alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Contra-indicaties voor gelijktijdig gebruik

Atripla mag niet gelijktijdig worden toegediend met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam,

triazolam, pimozide, bepridil of ergotalkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine,

ergonovine en methylergonovine), omdat inhibitie van het metabolisme van deze stoffen tot ernstige,

levensbedreigende bijwerkingen kan leiden (zie rubriek 4.3).

Elbasvir/grazoprevir:

Gelijktijdige toediening van Atripla met elbasvir/grazoprevir is gecontra-

indiceerd, omdat het kan leiden tot verlies van de virologische respons op elbasvir/grazoprevir

(zie rubriek 4.3 en tabel 1).

Didanosine:

Gelijktijdige toediening van Atripla en didanosine wordt niet aanbevolen (zie tabel 1).

Sofosbuvir/velpatasvir en sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir:

Gelijktijdige toediening van Atripla en

sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 en

tabel 1).

Via de nieren uitgescheiden geneesmiddelen:

Omdat emtricitabine en tenofovir voornamelijk via de

nieren worden uitgescheiden, kan gelijktijdige toediening van Atripla met geneesmiddelen die de

nierfunctie verminderen of die in competitie treden voor actieve tubulaire secretie (bv. cidofovir)

leiden tot verhoogde serumconcentraties van emtricitabine, tenofovir en/of de gelijktijdig toegediende

geneesmiddelen.

Gebruik van Atripla moet worden vermeden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch

geneesmiddel. Enkele voorbeelden hiervan zijn onder andere aminoglycosiden, amfotericine B,

foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir of interleukine-2 (zie rubriek 4.4).

Atazanavir/ritonavir:

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor een dosisaanbeveling voor

atazanavir/ritonavir in combinatie met Atripla. Daarom wordt gelijktijdige toediening van

atazanavir/ritonavir en Atripla niet aanbevolen (zie tabel 1).

Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen

QT-verlengende geneesmiddelen:

Atripla is gecontra-indiceerd bij gelijktijdig gebruik van

geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen en die kunnen leiden tot torsade

de pointes, zoals: antiaritmica van klassen IA en III, neuroleptica en antidepressiva, bepaalde

antibiotica waaronder sommige middelen van de volgende klassen: macroliden, fluorchinolonen,

antimycotica van het imidazool- en triazooltype, bepaalde niet-sedatieve antihistaminica (terfenadine,

astemizol), cisapride, flecaïnide, bepaalde antimalariamiddelen en methadon (zie rubriek 4.3).

St. Janskruid (Hypericum perforatum):

Gelijktijdige toediening van Atripla en St. Janskruid of

kruidengeneesmiddelen die St. Janskruid bevatten, is gecontra-indiceerd. Bij gelijktijdig gebruik van

St. Janskruid kan de plasmaconcentratie van efavirenz dalen als gevolg van inductie van

geneesmiddelmetaboliserende enzymen en/of transporteiwitten door St. Janskruid. Als een patiënt al

St. Janskruid gebruikt, moet het gebruik van St. Janskruid gestopt worden en moeten de

virusconcentraties en waar mogelijk de concentratie efavirenz gecontroleerd worden. De

efavirenzconcentratie kan na het stoppen met St. Janskruid stijgen. Het inductief effect van

St. Janskruid kan tot minstens 2 weken na stopzetting van de behandeling aanhouden (zie rubriek 4.3).

Voriconazol:

Gelijktijdige toediening van standaard doses efavirenz en voriconazol is gecontra-

indiceerd. Aangezien Atripla een combinatieproduct met vaste doses is, kan de dosering van efavirenz

niet worden gewijzigd; daarom mogen voriconazol en Atripla niet gelijktijdig worden toegediend (zie

rubriek 4.3 en tabel 1).

Andere interacties

Interacties tussen Atripla of zijn afzonderlijke component(en) en andere geneesmiddelen worden

hieronder weergegeven in tabel 1 (een stijging wordt aangegeven als “↑”, een daling als “↓”, geen

verandering als “↔”, tweemaal daags als “b.i.d.”, eenmaal daags als “q.d.” en eenmaal per 8 uur als

“q8h”). Voor zover beschikbaar, zijn 90%-betrouwbaarheidsintervallen tussen haakjes weergegeven.

Tabel 1: Interacties tussen Atripla of zijn afzonderlijke component(en) en andere

geneesmiddelen

Atazanavir:

AUC: ↓ 25% (↓ 42 tot ↓ 3)

max

: ↓ 28% (↓ 50 tot ↑ 5)

min

: ↓ 26% (↓ 46 tot ↑ 10)

Atazanavir/ritonavir/

Emtricitabine

Atazanavir/ritonavir/Efavirenz

(400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg

q.d., alle met voedsel toegediend)

Atazanavir/ritonavir/Efavirenz

(400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg

q.d., alle met voedsel toegediend)

Gelijktijdige toediening van

atazanavir/ritonavir met tenofovir

resulteerde in een verhoogde blootstelling

aan tenofovir. Hogere

tenofovirconcentraties kunnen

tenofovirgerelateerde bijwerkingen,

waaronder nieraandoeningen, doen

toenemen.

Atazanavir (pm):

AUC: ↔* (↓ 9% tot ↑ 10%)

max

: ↑ 17%* (↑ 8 tot ↑ 27)

min

: ↓ 42%* (↓ 31 tot ↓ 51)

Atazanavir (pm):

AUC: ↔*/** (↓ 10% tot ↑ 26%)

max

: ↔*/** (↓ 5% tot ↑ 26%)

min

: ↑ 12%*/** (↓ 16 tot ↑ 49)

(inductie van CYP3A4).

* Bij vergelijking met atazanavir

300 mg/ritonavir 100 mg q.d. ’s avonds

zonder efavirenz. Deze verlaging van de

min

van atazanavir kan een negatief effect

hebben op de werkzaamheid van atazanavir.

** Gebaseerd op historische vergelijking.

Gelijktijdige toediening van efavirenz met

atazanavir/ritonavir wordt niet aanbevolen.

Interactie niet onderzocht.

ANTI-INFECTIVA

Antivirale middelen tegen HIV

Proteaseremmers

Atazanavir/ritonavir/Tenofovirdis

oproxil

(245 mg q.d./100 mg q.d./300 mg

q.d.)

Gelijktijdige toediening van

atazanavir/ritonavir en

Atripla wordt niet

aanbevolen.

Geneesmiddel naar

therapeutische gebieden

Effecten op concentraties geneesmiddel

Gemiddelde percentuele verandering van

AUC, C

max

, C

min

, met 90%-

betrouwbaarheidsintervallen,

indien beschikbaar

(mechanisme)

Aanbeveling m.b.t.

gelijktijdige toediening met

Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabine 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

Geneesmiddel naar

therapeutische gebieden

Darunavir/ritonavir/Efavirenz

(300 mg b.i.d.*/100 mg

b.i.d./600 mg q.d.)

*lager dan de aanbevolen doses;

soortgelijke bevindingen worden

verwacht met de aanbevolen

doses.

(300 mg b.i.d.*/100 mg

b.i.d./245 mg q.d.)

*lager dan de aanbevolen dosis

Darunavir/ritonavir/

Emtricitabine

Fosamprenavir/ritonavir/

Efavirenz

(700 mg b.i.d./100 mg

b.i.d./600 mg q.d.)

Fosamprenavir/ritonavir/

Emtricitabine

Fosamprenavir/ritonavir/

Tenofovirdisoproxil

Geen klinisch significante

farmacokinetische interactie.

Interactie niet onderzocht.

Tenofovir:

AUC: ↑ 22%

min

: ↑ 37%

Interactie niet onderzocht. Op basis van de

verschillende eliminatieroutes wordt er geen

interactie verwacht.

Darunavir/ritonavir/

Tenofovirdisoproxil

Efavirenz:

AUC: ↑ 21%

min

: ↑ 17%

max

: ↑ 15%

(inhibitie van CYP3A4)

Darunavir:

AUC: ↔

min

: ↔

Effecten op concentraties geneesmiddel

Gemiddelde percentuele verandering van

AUC, C

max

, C

min

, met 90%-

betrouwbaarheidsintervallen,

indien beschikbaar

(mechanisme)

Darunavir:

AUC: ↓ 13%

min

: ↓ 31%

max

: ↓ 15%

(inductie van CYP3A4)

Aanbeveling m.b.t.

gelijktijdige toediening met

Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabine 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

De combinatie van Atripla

met eenmaal daags

darunavir/ritonavir

800/100 mg kan leiden tot

een suboptimale C

min

van

darunavir. Als Atripla in

combinatie met

darunavir/ritonavir moet

worden gebruikt, dient het

behandelingsschema van

tweemaal daags

darunavir/ritonavir

600/100 mg te worden

gebruikt.

Darunavir/ritonavir moeten

met voorzichtigheid worden

gebruikt in combinatie met

Atripla. Zie de rij van

ritonavir hieronder. Het

controleren van de

nierfunctie kan aangewezen

zijn, vooral bij patiënten

met een onderliggende

systemische of

nieraandoening, of bij

patiënten die nefrotoxische

middelen gebruiken.

Atripla en

fosamprenavir/ritonavir

kunnen gelijktijdig worden

toegediend zonder

dosisaanpassing.

Zie de rij van ritonavir

hieronder.

Geneesmiddel naar

therapeutische gebieden

Indinavir/Efavirenz

(800 mg q8h/200 mg q.d.)

Effecten op concentraties geneesmiddel

Gemiddelde percentuele verandering van

AUC, C

max

, C

min

, met 90%-

betrouwbaarheidsintervallen,

indien beschikbaar

(mechanisme)

Efavirenz:

AUC: ↔

max

: ↔

min

: ↔

Indinavir:

AUC: ↓ 31% (↓ 8 tot ↓ 47)

min

: ↓ 40%

Een soortgelijke verlaging van de

blootstelling aan indinavir werd gezien

wanneer indinavir 1.000 mg q8h met

efavirenz 600 mg q.d. werd gegeven.

(inductie van CYP3A4)

Zie de paragraaf over ritonavir hieronder

voor gelijktijdige toediening van efavirenz

met lage doses ritonavir in combinatie met

een proteaseremmer.

Indinavir:

AUC: ↔

max

: ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

max

: ↔

Indinavir:

AUC: ↔

max

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

max

: ↔

Indinavir/Tenofovirdisoproxil

(800 mg q8h/245 mg q.d.)

Indinavir/Emtricitabine

(800 mg q8h/200 mg q.d.)

Aanbeveling m.b.t.

gelijktijdige toediening met

Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabine 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

Er zijn onvoldoende

gegevens beschikbaar voor

een dosisaanbeveling voor

indinavir bij toediening

samen met Atripla. Hoewel

de klinische betekenis van

verlaagde

indinavirconcentraties niet

is vastgesteld, moet bij het

kiezen van een

behandelingsschema waarin

efavirenz, een component

van Atripla, met indinavir

wordt gecombineerd, de

omvang van de

waargenomen

farmacokinetische interactie

in overweging worden

genomen.

Geneesmiddel naar

therapeutische gebieden

Lopinavir/ritonavir/Tenofovirdiso

proxil

(400 mg b.i.d./100 mg

b.i.d./245 mg q.d.)

Effecten op concentraties geneesmiddel

Gemiddelde percentuele verandering van

AUC, C

max

, C

min

, met 90%-

betrouwbaarheidsintervallen,

indien beschikbaar

(mechanisme)

Lopinavir/Ritonavir:

AUC: ↔

max

: ↔

min

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 32% (↑ 25 tot ↑ 38)

max

: ↔

min

: ↑ 51% (↑ 37 tot ↑ 66)

Hogere concentraties tenofovir zouden

tenofovirgerelateerde bijwerkingen,

waaronder nieraandoeningen, kunnen doen

toenemen.

Aanzienlijke daling van de blootstelling aan

lopinavir, waardoor een dosisaanpassing

van lopinavir/ritonavir noodzakelijk wordt.

Bij toepassing in combinatie met efavirenz

en twee NRTI’s gaf tweemaal daags

533/133 mg lopinavir/ritonavir (zachte

capsules) een ongeveer gelijke

plasmaconcentratie van lopinavir als

tweemaal daags 400/100 mg

lopinavir/ritonavir (zachte capsules) zonder

efavirenz (gegevens uit eerder onderzoek).

Lopinavir/ritonavir zachte

capsules of orale

oplossing/Efavirenz

(500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Lopinavir/ritonavir/Emtricitabine

Concentraties lopinavir: vergelijkbaar met

lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal

daags zonder efavirenz. Een

dosisaanpassing van lopinavir/ritonavir is

noodzakelijk wanneer deze samen met

efavirenz worden gegeven. Zie de paragraaf

over ritonavir hieronder voor gelijktijdige

toediening van efavirenz met lage doses

ritonavir in combinatie met een

proteaseremmer.

Interactie niet onderzocht.

Lopinavir/ritonavir

tabletten/Efavirenz

(400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Concentraties lopinavir: ↓ 30-40%

Aanbeveling m.b.t.

gelijktijdige toediening met

Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabine 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

Er zijn onvoldoende

gegevens beschikbaar voor

een dosisaanbeveling voor

lopinavir/ritonavir bij

toediening samen met

Atripla. Gelijktijdige

toediening van

lopinavir/ritonavir en

Atripla wordt niet

aanbevolen.

Geneesmiddel naar

therapeutische gebieden

Ritonavir/Efavirenz

(500 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Ritonavir/Emtricitabine

Ritonavir/Tenofovirdisoproxil

Saquinavir/ritonavir/Efavirenz

CCR5-antagonist

Maraviroc/Efavirenz

(100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Saquinavir/ritonavir/

Emtricitabine

Saquinavir/ritonavir/

Tenofovirdisoproxil

De combinatie van efavirenz en tweemaal

daags 500 mg of 600 mg ritonavir werd niet

goed verdragen (zo zijn duizeligheid,

misselijkheid, paresthesie en verhoogde

leverenzymen opgetreden). Er zijn

onvoldoende gegevens beschikbaar over de

verdraagbaarheid van efavirenz met lage

doses ritonavir (100 mg, een- of tweemaal

daags).

Interactie niet onderzocht.

Interactie niet onderzocht. Zie de paragraaf

over ritonavir hierboven voor gelijktijdige

toediening van efavirenz met lage doses

ritonavir in combinatie met een

proteaseremmer.

Er waren geen klinisch significante

farmacokinetische interacties bij

gelijktijdige toediening van

tenofovirdisoproxil en met ritonavir

versterkt saquinavir.

Interactie niet onderzocht.

Maraviroc:

AUC

12h

: ↓ 45% (↓ 38 tot ↓ 51)

max

: ↓ 51% (↓ 37 tot ↓ 62)

Geen efavirenzconcentraties gemeten; er

wordt geen effect verwacht.

Maraviroc:

AUC

12h

: ↔

max

: ↔

Geen tenofovirconcentraties gemeten; er

wordt geen effect verwacht.

Interactie niet onderzocht.

Maraviroc/Tenofovirdisoproxil

(300 mg b.i.d./245 mg q.d.)

Maraviroc/Emtricitabine

Efavirenz:

AUC: ↑ 21% (↑ 10 tot ↑ 34)

max

: ↑ 14% (↑ 4 tot ↑ 26)

min

: ↑ 25% (↑ 7 tot ↑ 46)

(inhibitie van het CYP-gemedieerde

oxidatieve metabolisme)

Er zijn onvoldoende

gegevens beschikbaar voor

een dosisaanbeveling voor

saquinavir/ritonavir bij

toediening samen met

Atripla. Gelijktijdige

toediening van

saquinavir/ritonavir en

Atripla wordt niet

aanbevolen. Het gebruik van

Atripla in combinatie met

saquinavir als enige

proteaseremmer wordt niet

aanbevolen.

Zie de Samenvatting van de

productkenmerken voor het

geneesmiddel dat maraviroc

bevat.

Effecten op concentraties geneesmiddel

Gemiddelde percentuele verandering van

AUC, C

max

, C

min

, met 90%-

betrouwbaarheidsintervallen,

indien beschikbaar

(mechanisme)

Ritonavir:

AUC ’s ochtends: ↑ 18% (↑ 6 tot ↑ 33)

AUC ’s avonds: ↔

max

’s ochtends: ↑ 24% (↑ 12 tot ↑ 38)

max

’s avonds: ↔

min

’s ochtends: ↑ 42% (↑ 9 tot ↑ 86)

min

’s avonds: ↑ 24% (↑ 3 tot ↑ 50)

Aanbeveling m.b.t.

gelijktijdige toediening met

Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabine 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

Gelijktijdige toediening van

ritonavir in doses van

600 mg en Atripla wordt

niet aanbevolen. Bij gebruik

van Atripla met lage doses

ritonavir moet de

mogelijkheid van een

hogere incidentie van

efavirenzgerelateerde

bijwerkingen in aanmerking

worden genomen, vanwege

een mogelijke

farmacodynamische

interactie.

Geneesmiddel naar

therapeutische gebieden

Effecten op concentraties geneesmiddel

Gemiddelde percentuele verandering van

AUC, C

max

, C

min

, met 90%-

betrouwbaarheidsintervallen,

indien beschikbaar

(mechanisme)

Aanbeveling m.b.t.

gelijktijdige toediening met

Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabine 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

Atripla en raltegravir

kunnen gelijktijdig worden

toegediend zonder

dosisaanpassing.

Raltegravir/Emtricitabine

NRTI’s en NNRTI’s

NRTI’s/Efavirenz

NNRTI’s/Efavirenz

De interactie tussen efavirenz en andere

NRTI’s dan lamivudine, zidovudine en

tenofovirdisoproxil werd niet specifiek

onderzocht. Klinisch significante interacties

werden niet waargenomen en zijn

onwaarschijnlijk, aangezien de NRTI’s

anders worden gemetaboliseerd dan

efavirenz en zij dus waarschijnlijk niet in

competitie treden om dezelfde metabole

enzymen en eliminatieroutes.

Interactie niet onderzocht.

Tenofovir:

AUC: ↓ 10%

12h

: ↓ 13%

max

: ↓ 23%

Interactie niet onderzocht.

Als gevolg van de gelijkenis

tussen lamivudine en

emtricitabine, een

component van Atripla,

dient Atripla niet gelijktijdig

toegediend te worden met

lamivudine (zie rubriek 4.4).

Omdat is aangetoond dat

gebruik van twee NNRTI’s

geen baat geeft wat betreft

werkzaamheid en

veiligheid, wordt

gelijktijdige toediening van

Atripla en een ander NNRTI

niet aanbevolen.

Integrase strand transfer inhibitor

Raltegravir/Efavirenz

Raltegravir:

(400 mg enkelvoudige dosis/-)

AUC: ↓ 36%

12h

: ↓ 21%

max

: ↓ 36%

(inductie van UGT1A1)

Raltegravir/Tenofovirdisoproxil

Raltegravir:

(400 mg b.i.d./-)

AUC: ↑ 49%

12h

: ↑ 3%

max

: ↑ 64%

(interactiemechanisme onbekend)

Geneesmiddel naar

therapeutische gebieden

Didanosine/Tenofovirdisoproxil

Antivirale middelen tegen hepatitis C

Elbasvir/Grazoprevir +

Elbasvir:

Efavirenz

AUC: ↓ 54%

max

: ↓ 45%

(inductie van CYP3A4 of P-gp - effect op

elbasvir)

Grazoprevir:

AUC: ↓ 83%

max

: ↓ 87%

(inductie van CYP3A4 of P-gp - effect op

grazoprevir)

Efavirenz:

AUC: ↔

max

: ↔

Gelijktijdige toediening van

Atripla met

elbasvir/grazoprevir is

gecontra-indiceerd, omdat

het kan leiden tot verlies

van de virologische respons

op elbasvir/grazoprevir. Dit

verlies is het gevolg van

significante verlagingen van

de plasmaconcentraties van

elbasvir/grazoprevir,

veroorzaakt door inductie

van CYP3A4 of P-gp.

Raadpleeg de Samenvatting

van de productkenmerken

voor elbasvir/grazoprevir

voor meer informatie.

Didanosine/Efavirenz

Didanosine/Emtricitabine

Effecten op concentraties geneesmiddel

Gemiddelde percentuele verandering van

AUC, C

max

, C

min

, met 90%-

betrouwbaarheidsintervallen,

indien beschikbaar

(mechanisme)

Gelijktijdige toediening van

tenofovirdisoproxil en didanosine resulteert

in een stijging van 40-60% van de

systemische blootstelling aan didanosine.

Interactie niet onderzocht.

Aanbeveling m.b.t.

gelijktijdige toediening met

Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabine 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

Gelijktijdige toediening van

Atripla en didanosine wordt

niet aanbevolen. Verhoogde

systemische blootstelling

aan didanosine kan

didanosinegerelateerde

bijwerkingen mogelijk doen

toenemen. Zelden zijn

pancreatitis en

lactaatacidose, soms met

fatale gevolgen, gemeld.

Gelijktijdige toediening van

tenofovirdisoproxil en

didanosine met een dosis

van 400 mg per dag is

gepaard gegaan met een

significante afname van het

aantal CD4-cellen, mogelijk

veroorzaakt door een

intracellulaire interactie die

tot een stijging van

gefosforyleerd (d.w.z.

actief) didanosine leidt. Een

lagere dosering van 250 mg

didanosine, gelijktijdig met

tenofovirdisoproxil

toegediend, is gepaard

gegaan met meldingen van

een hoog percentage

virologisch falen binnen

verschillende geteste

combinaties voor de

behandeling van HIV-1-

infectie.

Effecten op concentraties geneesmiddel

Gemiddelde percentuele verandering van

AUC, C

max

, C

min

, met 90%-

betrouwbaarheidsintervallen,

indien beschikbaar

(mechanisme)

Glecaprevir/Pibrentasvir/Efavirenz

Verwacht:

Glecaprevir: ↓

Pibrentasvir: ↓

Geneesmiddel naar

therapeutische gebieden

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 98% (↑ 77 tot ↑ 123)

Cmax: ↑ 79% (↑ 56 tot ↑ 104)

Cmin: ↑ 163% (↑ 137 tot ↑ 197)

GS-331007

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ledipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Efavirenz/Emtricitabine/

Tenofovirdisoproxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↓ 34% (↓ 41 tot ↓ 25)

Cmax: ↓ 34% (↓ 41 tot ↑ 25)

Cmin: ↓ 34% (↓ 43 tot ↑ 24)

Aanbeveling m.b.t.

gelijktijdige toediening met

Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabine 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

Gelijktijdige toediening van

glecaprevir/pibrentasvir met

efavirenz, een component

van Atripla, kan de

plasmaconcentraties van

glecaprevir en pibrentasvir

significant verlagen, wat

leidt tot een verminderd

therapeutisch effect.

Gelijktijdige toediening van

Atripla en

glecaprevir/pibrentasvir

wordt niet aanbevolen.

Raadpleeg de

voorschrijfinformatie voor

glecaprevir/pibrentasvir

voor meer informatie.

Er wordt geen

dosisaanpassing aanbevolen.

De verhoogde blootstelling

van tenofovir kan

bijwerkingen gerelateerd

aan tenofovirdisoproxil,

waaronder

nieraandoeningen, doen

toenemen. De nierfunctie

dient nauwgezet te worden

gecontroleerd (zie

rubriek 4.4).

Geneesmiddel naar

therapeutische gebieden

Efavirenz:

AUC: ↔

max

: ↔

min

: ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

max

: ↔

min

: ↔

Sofosbuvir/Velpatasvir/

Voxilaprevir

(400 mg/100 mg/100 mg q.d.) +

Efavirenz/Emtricitabine/

Tenofovirdisoproxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir

(400 mg q.d.) +

Efavirenz/Emtricitabine/

Tenofovirdisoproxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Verwacht:

Voxilaprevir: ↓

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 19% (↓ 40 tot ↑ 10)

GS-3310071:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 23% (↓ 30 tot ↑ 16)

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25% (↑ 8 tot ↑ 45)

Cmin: ↔

Atripla en sofosbuvir

kunnen gelijktijdig worden

toegediend zonder

dosisaanpassing.

Tenofovir:

AUC: ↑ 81% (↑ 68 tot ↑ 94)

max

: ↑ 77% (↑ 53 tot ↑ 104)

min

: ↑ 121% (↑ 100 tot ↑ 143)

Interactie alleen onderzocht met

sofosbuvir/velpatasvir.

Velpatasvir:

AUC: ↓ 53% (↓ 61 tot ↓ 43)

max

: ↓ 47% (↓ 57 tot ↓ 36)

min

: ↓ 57% (↓ 64 tot ↓ 48)

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Efavirenz/Emtricitabine/

Tenofovirdisoproxil

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Effecten op concentraties geneesmiddel

Gemiddelde percentuele verandering van

AUC, C

max

, C

min

, met 90%-

betrouwbaarheidsintervallen,

indien beschikbaar

(mechanisme)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

max

: ↑ 38% (↑ 14 tot ↑ 67)

GS-331007

AUC: ↔

max

: ↔

min

: ↔

Aanbeveling m.b.t.

gelijktijdige toediening met

Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabine 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

Gelijktijdige toediening van

Atripla en

sofosbuvir/velpatasvir of

sofosbuvir/velpatasvir/voxil

aprevir leidt naar

verwachting tot daling van

de plasmaconcentraties van

velpatasvir en voxilaprevir.

Gelijktijdige toediening van

Atripla en

sofosbuvir/velpatasvir of

sofosbuvir/velpatasvir/voxil

aprevir wordt niet

aanbevolen (zie

rubriek 4.4).

Geneesmiddel naar

therapeutische gebieden

Effecten op concentraties geneesmiddel

Gemiddelde percentuele verandering van

AUC, C

max

, C

min

, met 90%-

betrouwbaarheidsintervallen,

indien beschikbaar

(mechanisme)

Claritromycine:

AUC: ↓ 39% (↓ 30 tot ↓ 46)

max

: ↓ 26% (↓ 15 tot ↓ 35)

Claritromycine-14-hydroxymetaboliet:

AUC: ↑ 34% (↑ 18 tot ↑ 53)

max

: ↑ 49% (↑ 32 tot ↑ 69)

Efavirenz:

AUC: ↔

max

: ↑ 11% (↑ 3 tot ↑ 19)

(inductie van CYP3A4)

Aanbeveling m.b.t.

gelijktijdige toediening met

Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabine 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

De klinische betekenis van

deze veranderingen in de

claritromycineplasma-

concentraties is niet bekend.

Alternatieven voor

claritromycine (bv.

azitromycine) kunnen

worden overwogen. Andere

macrolide-antibiotica, zoals

erytromycine, werden niet

onderzocht in combinatie

met Atripla.

Antibiotica

Claritromycine/Efavirenz

(500 mg b.i.d./400 mg q.d.)

Rifabutine:

AUC: ↓ 38% (↓ 28 tot ↓ 47)

max

: ↓ 32% (↓ 15 tot ↓ 46)

min

: ↓ 45% (↓ 31 tot ↓ 56)

Efavirenz:

AUC: ↔

max

: ↔

min

: ↓ 12% (↓ 24 tot ↑ 1)

(inductie van CYP3A4)

Interactie niet onderzocht.

Claritromycine/Emtricitabine

Claritromycine/

Tenofovirdisoproxil

Antimycobacteriële middelen

Rifabutine/Efavirenz

(300 mg q.d./600 mg q.d.)

Bij 46% van de niet-geïnfecteerde

vrijwilligers ontstond huiduitslag bij

gebruik van de combinatie efavirenz en

claritromycine.

Interactie niet onderzocht.

Rifabutine/Emtricitabine

Rifabutine/Tenofovirdisoproxil

De dagelijkse dosis

rifabutine moet bij

toediening samen met

Atripla met 50% worden

verhoogd. Verdubbeling van

de dosis rifabutine is te

overwegen bij

behandelingsschema’s

waarbij rifabutine 2 of

3 maal per week in

combinatie met Atripla

wordt gegeven. Het

klinische effect van deze

dosisaanpassing is niet

afdoende onderzocht. Bij

aanpassing van de dosis

moeten de individuele

verdraagbaarheid en

virologische respons in

aanmerking worden

genomen (zie rubriek 5.2).

Geneesmiddel naar

therapeutische gebieden

Rifampicine/Efavirenz

(600 mg q.d./600 mg q.d.)

Itraconazol/Emtricitabine

Itraconazol/Tenofovirdisoproxil

Posaconazol/Efavirenz

(-/400 mg q.d.)

Itraconazol:

AUC: ↓ 39% (↓ 21 tot ↓ 53)

max

: ↓ 37% (↓ 20 tot ↓ 51)

min

: ↓ 44% (↓ 27 tot ↓ 58)

(afname van de concentraties itraconazol:

inductie van CYP3A4)

Hydroxyitraconazol:

AUC: ↓ 37% (↓ 14 tot ↓ 55)

max

: ↓ 35% (↓ 12 tot ↓ 52)

min

: ↓ 43% (↓ 18 tot ↓ 60)

Efavirenz:

AUC: ↔

max

: ↔

min

: ↔

Interactie niet onderzocht.

Posaconazol:

AUC: ↓ 50%

max

: ↓ 45%

(inductie van UDP-G)

Interactie niet onderzocht.

Antimycotica

Itraconazol/Efavirenz

(200 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Posaconazol/Emtricitabine

Posaconazol/Tenofovirdisoproxil

Rifampicine/Emtricitabine

Tenofovir:

AUC: ↔

max

: ↔

Interactie niet onderzocht.

Omdat er geen

dosisaanbeveling voor

itraconazol bij gebruik met

Atripla kan worden gedaan,

moet een andere

antimycotische behandeling

worden overwogen.

Het gelijktijdige gebruik

van posaconazol en Atripla

dient te worden vermeden,

tenzij het voordeel voor de

patiënt zwaarder weegt dan

het risico.

Rifampicine/Tenofovirdisoproxil

(600 mg q.d./245 mg q.d.)

Effecten op concentraties geneesmiddel

Gemiddelde percentuele verandering van

AUC, C

max

, C

min

, met 90%-

betrouwbaarheidsintervallen,

indien beschikbaar

(mechanisme)

Efavirenz:

AUC: ↓ 26% (↓ 15 tot ↓ 36)

max

: ↓ 20% (↓ 11 tot ↓ 28)

min

: ↓ 32% (↓ 15 tot ↓ 46)

(inductie van CYP3A4 en CYP2B6)

Rifampicine:

AUC: ↔

max

: ↔

Aanbeveling m.b.t.

gelijktijdige toediening met

Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabine 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

Bij gebruik van Atripla met

rifampicine bij patiënten

met een lichaamsgewicht

van 50 kg of hoger kan

toediening van nog eens

200 mg/dag (in totaal

800 mg) efavirenz een

blootstelling geven die

vergelijkbaar is met een

dagelijkse efavirenzdosis

van 600 mg zonder

rifampicine. Het klinische

effect van deze

dosisaanpassing is niet

afdoende onderzocht. Bij

aanpassing van de dosis

moeten de individuele

verdraagbaarheid en

virologische respons in

aanmerking worden

genomen (zie rubriek 5.2).

Er wordt geen

dosisaanpassing voor

rifampicine aanbevolen bij

gebruik samen met Atripla.

Geneesmiddel naar

therapeutische gebieden

Voriconazol/Efavirenz

(200 mg b.i.d./400 mg q.d.)

Effecten op concentraties geneesmiddel

Gemiddelde percentuele verandering van

AUC, C

max

, C

min

, met 90%-

betrouwbaarheidsintervallen,

indien beschikbaar

(mechanisme)

Voriconazol:

AUC: ↓ 77%

max

: ↓ 61%

Efavirenz:

AUC: ↑ 44%

max

: ↑ 38%

(competitieve inhibitie van het oxidatieve

metabolisme)

Gelijktijdige toediening van standaard doses

efavirenz en voriconazol is gecontra-

indiceerd (zie rubriek 4.3).

Interactie niet onderzocht.

Artemether:

AUC: ↓ 51%

max

: ↓ 21%

Artemether/Lumefantrine/

Emtricitabine

Artemether/Lumefantrine/

Tenofovirdisoproxil

Atovaquon en

proguanilhydrochloride/

Efavirenz

(250/100 mg enkelvoudige

dosis/600 mg q.d.)

Efavirenz:

AUC: ↓ 17%

max

: ↔

(CYP3A4-inductie)

Interactie niet onderzocht.

Atovaquon:

AUC: ↓ 75% (↓ 62 tot ↓ 84)

max

: ↓ 44% (↓ 20 tot ↓ 61)

Proguanil:

AUC: ↓ 43% (↓ 7 tot ↓ 65)

max

: ↔

Interactie niet onderzocht.

Gelijktijdige toediening van

atovaquon/proguanil en

Atripla dient te worden

vermeden.

Atovaquon en

proguanilhydrochloride/

Emtricitabine

Atovaquon en

proguanilhydrochloride/

Tenofovirdisoproxil

Interactie niet onderzocht.

Lumefantrine:

AUC: ↓ 21%

max

: ↔

Dihydroartemisinine (werkzame

metaboliet):

AUC: ↓ 46%

max

: ↓ 38%

Voriconazol/Emtricitabine

Voriconazol/Tenofovirdisoproxil

Antimalariamiddelen

Artemether/Lumefantrine/

Efavirenz

(20/120 mg tablet, 6 doses van elk

4 tabletten gedurende

3 dagen/600 mg q.d.)

Omdat verlaagde

concentraties artemether,

dihydroartemisinine of

lumefantrine kunnen leiden

tot een vermindering van de

werkzaamheid tegen

malaria, is voorzichtigheid

geboden wanneer Atripla en

artemether/lumefantrine-

tabletten gelijktijdig worden

toegediend.

Aanbeveling m.b.t.

gelijktijdige toediening met

Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabine 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

Aangezien Atripla een

combinatieproduct met

vaste doses is, kan de

dosering van efavirenz niet

worden gewijzigd; daarom

mogen voriconazol en

Atripla niet gelijktijdig

worden toegediend.

Geneesmiddel naar

therapeutische gebieden

Effecten op concentraties geneesmiddel

Gemiddelde percentuele verandering van

AUC, C

max

, C

min

, met 90%-

betrouwbaarheidsintervallen,

indien beschikbaar

(mechanisme)

Carbamazepine:

AUC: ↓ 27% (↓ 20 tot ↓ 33)

max

: ↓ 20% (↓ 15 tot ↓ 24)

min

: ↓ 35% (↓ 24 tot ↓ 44)

Efavirenz:

AUC: ↓ 36% (↓ 32 tot ↓ 40)

max

: ↓ 21% (↓ 15 tot ↓ 26)

min

: ↓ 47% (↓ 41 tot ↓ 53)

(afname van de concentraties

carbamazepine: inductie van CYP3A4;

afname van de concentraties efavirenz:

inductie van CYP3A4 en CYP2B6)

Aanbeveling m.b.t.

gelijktijdige toediening met

Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabine 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

Er kan geen

dosisaanbeveling worden

gedaan voor het gebruik van

Atripla met carbamazepine.

Een ander anticonvulsivum

moet worden overwogen.

De plasmaconcentratie van

carbamazepine moet

periodiek worden

gecontroleerd.

ANTICONVULSIVA

Carbamazepine/Efavirenz

(400 mg q.d./600 mg q.d.)

Valproïnezuur/Emtricitabine

Valproïnezuur/

Tenofovirdisoproxil

Vigabatrine/Efavirenz

Gabapentine/Efavirenz

Valproïnezuur/Efavirenz

(250 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Geen klinisch significant effect op de

farmacokinetiek van efavirenz. Beperkte

gegevens duiden erop dat er geen klinisch

significant effect is op de farmacokinetiek

van valproïnezuur.

Interactie niet onderzocht.

Interactie niet onderzocht. Klinisch

significante interacties worden niet

verwacht omdat vigabatrine en gabapentine

uitsluitend onveranderd in de urine worden

uitgescheiden en waarschijnlijk niet in

competitie treden om dezelfde metabole

enzymen en eliminatieroutes als efavirenz.

Interactie niet onderzocht.

Carbamazepine/Emtricitabine

Carbamazepine/

Tenofovirdisoproxil

Fenytoïne, Fenobarbital en andere

anticonvulsiva die substraten van

CYP-isozymen zijn

Interactie met efavirenz, emtricitabine of

tenofovirdisoproxil is niet onderzocht. De

plasmaconcentraties van fenytoïne,

fenobarbital en andere anticonvulsiva die

substraten van CYP-isozymen zijn, kunnen

met efavirenz af- of toenemen.

Gelijktijdige toediening van hogere doses

van óf efavirenz óf carbamazepine is niet

onderzocht.

Interactie niet onderzocht.

Vigabatrine/Emtricitabine

Gabapentine/Emtricitabine

Vigabatrine/Tenofovirdisoproxil

Gabapentine/Tenofovirdisoproxil

ANTICOAGULANTIA

Warfarine/Efavirenz

Acenocoumarol/Efavirenz

Interactie niet onderzocht. De

plasmaconcentraties en effecten van

warfarine of acenocoumarol zijn mogelijk

verhoogd of verlaagd door efavirenz.

Wanneer Atripla gelijktijdig

wordt toegediend met een

anticonvulsivum dat een

substraat is van CYP-

isozymen, moeten de

concentraties

anticonvulsivum periodiek

worden gecontroleerd.

Atripla en valproïnezuur

kunnen gelijktijdig worden

toegediend zonder

dosisaanpassing. Patiënten

moeten worden bewaakt om

convulsies onder controle te

houden.

Atripla en vigabatrine of

gabapentine kunnen

gelijktijdig worden

toegediend zonder

dosisaanpassing.

Een dosisaanpassing van

warfarine of acenocoumarol

kan noodzakelijk zijn

wanneer gelijktijdig met

Atripla toegediend.

Geneesmiddel naar

therapeutische gebieden

Effecten op concentraties geneesmiddel

Gemiddelde percentuele verandering van

AUC, C

max

, C

min

, met 90%-

betrouwbaarheidsintervallen,

indien beschikbaar

(mechanisme)

Aanbeveling m.b.t.

gelijktijdige toediening met

Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabine 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

Efavirenz:

AUC: ↔

max

: ↔

min

: ↔

Paroxetine/Emtricitabine

Interactie niet onderzocht.

Paroxetine/Tenofovirdisoproxil

Interactie niet onderzocht.

Fluoxetine/Efavirenz

Interactie niet onderzocht. Omdat fluoxetine

een soortgelijk metabool profiel heeft als

paroxetine, d.w.z. een krachtig remmend

effect op CYP2D6, wordt met fluoxetine

evenmin belangrijke interactie verwacht.

Fluoxetine/Emtricitabine

Interactie niet onderzocht.

Fluoxetine/Tenofovirdisoproxil

Interactie niet onderzocht.

Norepinefrine- en dopamineheropnameremmer

Bupropion/Efavirenz

Bupropion:

(150 mg enkelvoudige dosis

AUC: ↓ 55% (↓ 48 tot ↓ 62)

[vertraagde afgifte]/600 mg q.d.)

max

: ↓ 34% (↓ 21 tot ↓ 47)

Bupropion/Emtricitabine

Bupropion/Tenofovirdisoproxil

Hydroxybupropion:

AUC: ↔

max

: ↑ 50% (↑ 20 tot ↑ 80)

(inductie van CYP2B6)

Interactie niet onderzocht.

Sertraline/Emtricitabine

Sertraline/Tenofovirdisoproxil

Paroxetine/Efavirenz

(20 mg q.d./600 mg q.d.)

Efavirenz:

AUC: ↔

max

: ↑ 11% (↑ 6 tot ↑ 16)

min

: ↔

(inductie van CYP3A4)

Interactie niet onderzocht.

Paroxetine:

AUC: ↔

max

: ↔

min

: ↔

Atripla en paroxetine

kunnen gelijktijdig worden

toegediend zonder

dosisaanpassing.

Atripla en fluoxetine

kunnen gelijktijdig worden

toegediend zonder

dosisaanpassing.

De dosering van bupropion

moet op geleide van de

klinische respons worden

verhoogd, maar de

maximale aanbevolen dosis

bupropion mag niet worden

overschreden. Er is geen

dosisaanpassing nodig voor

efavirenz.

ANTIDEPRESSIVA

Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s)

Sertraline/Efavirenz

Sertraline:

(50 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 39% (↓ 27 tot ↓ 50)

max

: ↓ 29% (↓ 15 tot ↓ 40)

min

: ↓ 46% (↓ 31 tot ↓ 58)

Wanneer gelijktijdig met

Atripla toegediend, moet de

dosis sertraline op geleide

van de klinische respons

worden verhoogd.

Diltiazem/Emtricitabine

Diltiazem/Tenofovirdisoproxil

Verapamil, Felodipine, Nifedipine

en Nicardipine

Efavirenz:

AUC: ↑ 11% (↑ 5 tot ↑ 18)

max

: ↑ 16% (↑ 6 tot ↑ 26)

min

: ↑ 13% (↑ 1 tot ↑ 26)

(inductie van CYP3A4)

De stijging van de farmacokinetische

parameters van efavirenz wordt niet klinisch

significant geacht.

Interactie niet onderzocht.

Interactie met efavirenz, emtricitabine of

tenofovirdisoproxil is niet onderzocht. Als

efavirenz gelijktijdig wordt toegediend met

een calciumantagonist die een substraat is

van het CYP3A4-enzym, bestaat er kans op

verlaging van de plasmaconcentraties van

de calciumantagonist.

Dosisaanpassingen van

calciumantagonisten,

wanneer gelijktijdig met

Atripla toegediend, moeten

plaatsvinden op geleide van

de klinische respons (zie de

Samenvatting van de

productkenmerken voor de

calciumantagonist).

N-monodesmethyldiltiazem:

AUC: ↓ 37% (↓ 17 tot ↓ 52)

max

: ↓ 28% (↓ 7 tot ↓ 44)

min

: ↓ 37% (↓ 17 tot ↓ 52)

Desacetyldiltiazem:

AUC: ↓ 75% (↓ 59 tot ↓ 84)

max

: ↓ 64% (↓ 57 tot ↓ 69)

min

: ↓ 62% (↓ 44 tot ↓ 75)

Effecten op concentraties geneesmiddel

Gemiddelde percentuele verandering van

AUC, C

max

, C

min

, met 90%-

betrouwbaarheidsintervallen,

indien beschikbaar

(mechanisme)

CARDIOVASCULAIRE MIDDELEN

Calciumantagonisten

Diltiazem/Efavirenz

Diltiazem:

(240 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 69% (↓ 55 tot ↓ 79)

max

: ↓ 60% (↓ 50 tot ↓ 68)

min

: ↓ 63% (↓ 44 tot ↓ 75)

Geneesmiddel naar

therapeutische gebieden

Aanbeveling m.b.t.

gelijktijdige toediening met

Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabine 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

Dosisaanpassingen voor

diltiazem, wanneer

gelijktijdig met Atripla

toegediend, moeten

plaatsvinden op geleide van

de klinische respons (zie de

Samenvatting van de

productkenmerken voor

diltiazem).

Effecten op concentraties geneesmiddel

Gemiddelde percentuele verandering van

AUC, C

max

, C

min

, met 90%-

betrouwbaarheidsintervallen,

indien beschikbaar

(mechanisme)

LIPIDENVERLAGENDE GENEESMIDDELEN

HMG-CoA-reductaseremmers

Atorvastatine/Efavirenz

(10 mg q.d./600 mg q.d.)

Atorvastatine:

AUC: ↓ 43% (↓ 34 tot ↓ 50)

max

: ↓ 12% (↓ 1 tot ↓ 26)

2-hydroxy-atorvastatine:

AUC: ↓ 35% (↓ 13 tot ↓ 40)

max

: ↓ 13% (↓ 0 tot ↓ 23)

4-hydroxy-atorvastatine:

AUC: ↓ 4% (↓ 0 tot ↓ 31)

max

: ↓ 47% (↓ 9 tot ↓ 51)

Totaal actieve HMG-CoA-

reductaseremmers:

AUC: ↓ 34% (↓ 21 tot ↓ 41)

max

: ↓ 20% (↓ 2 tot ↓ 26)

Interactie niet onderzocht.

Pravastatine:

AUC: ↓ 40% (↓ 26 tot ↓ 57)

max

: ↓ 18% (↓ 59 tot ↑ 12)

Interactie niet onderzocht.

Geneesmiddel naar

therapeutische gebieden

Aanbeveling m.b.t.

gelijktijdige toediening met

Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabine 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

Simvastatine/Emtricitabine

Simvastatine/

Tenofovirdisoproxil

Simvastatine/Efavirenz

(40 mg q.d./600 mg q.d.)

Simvastatine:

AUC: ↓ 69% (↓ 62 tot ↓ 73)

max

: ↓ 76% (↓ 63 tot ↓ 79)

Simvastatinezuur:

AUC: ↓ 58% (↓ 39 tot ↓ 68)

max

: ↓ 51% (↓ 32 tot ↓ 58)

Totaal actieve HMG-CoA-

reductaseremmers:

AUC: ↓ 60% (↓ 52 tot ↓ 68)

max

: ↓ 62% (↓ 55 tot ↓ 78)

(inductie van CYP3A4)

Gelijktijdige toediening van efavirenz met

atorvastatine, pravastatine of simvastatine

had geen invloed op de AUC- en C

max

waarden van efavirenz.

Interactie niet onderzocht.

Pravastatine/Emtricitabine

Pravastatine/Tenofovirdisoproxil

Atorvastatine/Emtricitabine

Atorvastatine/

Tenofovirdisoproxil

Pravastatine/Efavirenz

(40 mg q.d./600 mg q.d.)

De cholesterolspiegels

moeten periodiek worden

gecontroleerd.

Dosisaanpassingen van

atorvastatine kunnen

noodzakelijk zijn wanneer

gelijktijdig met Atripla

toegediend (raadpleeg de

Samenvatting van de

productkenmerken voor

atorvastatine).

De cholesterolspiegels

moeten periodiek worden

gecontroleerd.

Dosisaanpassingen van

pravastatine kunnen

noodzakelijk zijn wanneer

gelijktijdig met Atripla

toegediend (raadpleeg de

Samenvatting van de

productkenmerken voor

pravastatine).

De cholesterolspiegels

moeten periodiek worden

gecontroleerd.

Dosisaanpassingen van

simvastatine kunnen

noodzakelijk zijn wanneer

gelijktijdig met Atripla

toegediend (raadpleeg de

Samenvatting van de

productkenmerken voor

simvastatine).

Geneesmiddel naar

therapeutische gebieden

Rosuvastatine/Efavirenz

Norgestimaat/Ethinyloestradiol/

Emtricitabine

Injectie:

Depo-medroxyprogesteronacetaat

(DMPA)/Efavirenz

(150 mg IM enkelvoudige dosis

DMPA)

Ethinyloestradiol/

Tenofovirdisoproxil

(-/245 mg q.d.)

Efavirenz: geen klinisch significante

interactie.

De klinische betekenis van deze effecten is

niet bekend.

Ethinyloestradiol:

AUC: ↔

max

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

max

: ↔

Interactie niet onderzocht.

In een 3 maanden durend onderzoek naar

interacties van geneesmiddelen werden er

geen significante verschillen gevonden in de

farmacokinetische parameters van MPA

tussen patiënten die een antiretrovirale

therapie met efavirenz kregen en patiënten

die geen antiretrovirale therapie kregen.

Soortgelijke resultaten werden

waargenomen door andere onderzoekers,

hoewel de plasmaconcentraties van MPA in

het tweede onderzoek meer varieerden. In

beide onderzoeken bleven de

plasmaconcentraties van progesteron bij

patiënten die efavirenz en DMPA kregen

laag, wat overeenstemt met een

onderdrukking van de ovulatie.

Interactie niet onderzocht.

Aangezien er beperkte

informatie beschikbaar is,

moet naast hormonale

anticonceptiva een

betrouwbare

barrièremethode worden

gebruikt (zie rubriek 4.6).

DMPA/Tenofovirdisoproxil

DMPA/Emtricitabine

Levonorgestrel (werkzame metaboliet):

AUC: ↓ 83% (↓ 79 tot ↓ 87)

max

: ↓ 80% (↓ 77 tot ↓ 83)

min

: ↓ 86% (↓ 80 tot ↓ 90)

(inductie van metabolisme)

Rosuvastatine/

Interactie niet onderzocht.

Tenofovirdisoproxil

HORMONALE ANTICONCEPTIVA

Oraal:

Ethinyloestradiol:

Ethinyloestradiol+Norgestimaat/E AUC: ↔

favirenz

max

: ↔

(0,035 mg+0,25 mg q.d./600 mg

min

: ↓ 8% (↑ 14 tot ↓ 25)

q.d.)

Norelgestromine (werkzame metaboliet):

AUC: ↓ 64% (↓ 62 tot ↓ 67)

max

: ↓ 46% (↓ 39 tot ↓ 52)

min

: ↓ 82% (↓ 79 tot ↓ 85)

Naast hormonale

anticonceptiva moet een

betrouwbare

barrièremethode worden

gebruikt (zie rubriek 4.6).

Rosuvastatine/Emtricitabine

Effecten op concentraties geneesmiddel

Gemiddelde percentuele verandering van

AUC, C

max

, C

min

, met 90%-

betrouwbaarheidsintervallen,

indien beschikbaar

(mechanisme)

Interactie niet onderzocht. Rosuvastatine

wordt voornamelijk onveranderd via de

faeces uitgescheiden; daarom wordt geen

interactie met efavirenz verwacht.

Interactie niet onderzocht.

Aanbeveling m.b.t.

gelijktijdige toediening met

Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabine 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

Atripla en rosuvastatine

kunnen gelijktijdig worden

toegediend zonder

dosisaanpassing.

Geneesmiddel naar

therapeutische gebieden

Implantaat:

Etonogestrel/Efavirenz

Emtricitabine:

AUC: ↔

max

: ↔

24h

: ↔

Tenofovirdisoproxil:

AUC: ↔

max

: ↔

24h

: ↔

Tacrolimus/Emtricitabine/

Tenofovirdisoproxil

(0,1 mg/kg q.d./200 mg/245 mg

q.d.)

Etonogestrel/Tenofovirdisoproxil

Etonogestrel/Emtricitabine

IMMUNOSUPPRESSIVA

Immunosuppressiva die

gemetaboliseerd worden door

CYP3A4 (zoals ciclosporine,

tacrolimus, sirolimus)/Efavirenz

Interactie niet onderzocht.

↓ blootstelling aan het

immunosuppressivum kan worden verwacht

(inductie van CYP3A4).

Het is niet te verwachten dat deze

immunosuppressiva invloed hebben op de

blootstelling aan efavirenz.

Tacrolimus:

AUC: ↔

max

: ↔

24h

: ↔

Dosisaanpassingen van het

immunosuppressivum

kunnen noodzakelijk zijn.

Het wordt aangeraden om

bij het starten of beëindigen

van de behandeling met

Atripla de concentraties van

het immunosuppressivum

gedurende minstens twee

weken (totdat stabiele

concentraties zijn bereikt)

nauwgezet te controleren.

Effecten op concentraties geneesmiddel

Gemiddelde percentuele verandering van

AUC, C

max

, C

min

, met 90%-

betrouwbaarheidsintervallen,

indien beschikbaar

(mechanisme)

Een verminderde blootstelling aan

etonogestrel kan worden verwacht (inductie

van CYP3A4). Af en toe zijn er

postmarketingmeldingen geweest van

falende anticonceptie met etonogestrel bij

patiënten die worden blootgesteld aan

efavirenz.

Interactie niet onderzocht.

Aanbeveling m.b.t.

gelijktijdige toediening met

Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabine 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

Naast hormonale

anticonceptiva moet een

betrouwbare

barrièremethode worden

gebruikt (zie rubriek 4.6).

Geneesmiddel naar

therapeutische gebieden

Effecten op concentraties geneesmiddel

Gemiddelde percentuele verandering van

AUC, C

max

, C

min

, met 90%-

betrouwbaarheidsintervallen,

indien beschikbaar

(mechanisme)

Methadon:

AUC: ↓ 52% (↓ 33 tot ↓ 66)

max

: ↓ 45% (↓ 25 tot ↓ 59)

(inductie van CYP3A4)

In een onderzoek bij HIV-geïnfecteerde

gebruikers van intraveneuze drugs leidde

gelijktijdige toediening van efavirenz en

methadon tot een verlaagde

plasmaconcentratie van methadon en

tekenen van opiaatontwenning. Ter

verlichting van de

ontwenningsverschijnselen werd de

methadondosis met gemiddeld 22%

verhoogd.

Methadon:

AUC: ↔

max

: ↔

min

: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

max

: ↔

min

: ↔

Interactie niet onderzocht.

Buprenorfine:

AUC: ↓ 50%

Aanbeveling m.b.t.

gelijktijdige toediening met

Atripla

(efavirenz 600 mg,

emtricitabine 200 mg,

tenofovirdisoproxil 245 mg)

Gelijktijdige toediening met

Atripla moet worden

vermeden wegens het risico

van QTc-verlenging (zie

rubriek 4.3).

OPIOÏDEN

Methadon/Efavirenz

(35-100 mg q.d./600 mg q.d.)

Methadon/Tenofovirdisoproxil

(40-110 mg q.d./245 mg q.d.)

Methadon/Emtricitabine

Buprenorfine/naloxon/Efavirenz

De meest voorkomende circulerende metaboliet van sofosbuvir.

Onderzoek naar gebruik met andere geneesmiddelen

Er werden geen klinisch significante farmacokinetische interacties waargenomen bij toediening van

efavirenz met azitromycine, cetirizine, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, zidovudine, aluminium-

/magnesiumhydroxide-antacida, famotidine of fluconazol. De potentiële interacties tussen efavirenz en

andere azol-antimycotica, zoals ketoconazol, werden niet onderzocht.

Er waren geen klinisch significante farmacokinetische interacties bij gelijktijdige toediening van

emtricitabine met stavudine, zidovudine of famciclovir. Er waren geen klinisch significante

farmacokinetische interacties bij gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil met emtricitabine of

ribavirine.

Buprenorfine/naloxon/

Emtricitabine

Buprenorfine/naloxon/

Tenofovirdisoproxil

Norbuprenorfine:

AUC: ↓ 71%

Efavirenz:

Geen klinisch significante

farmacokinetische interactie.

Interactie niet onderzocht.

Ondanks de verminderde

blootstelling aan

buprenorfine waren er geen

patiënten die

ontwenningsverschijnselen

vertoonden. Een

dosisaanpassing van

buprenorfine hoeft niet

noodzakelijk te zijn

wanneer gelijktijdig met

Atripla toegediend.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden (zie hieronder en rubriek 5.3)

Bij vrouwen die Atripla ontvangen, moet zwangerschap worden voorkomen. Vrouwen die zwanger

kunnen worden, moeten voor de start van de behandeling met Atripla een zwangerschapstest

ondergaan.

Anticonceptie voor mannen en vrouwen

Er moet tijdens de behandeling met Atripla altijd een barrièremethode worden toegepast, samen met

andere vormen van anticonceptie (zoals orale of andere hormonale anticonceptiva, zie rubriek 4.5).

Vanwege de lange halfwaardetijd van efavirenz wordt aanbevolen om gedurende 12 weken na het

stoppen met Atripla adequate anticonceptiemaatregelen toe te passen.

Zwangerschap

Afwijkingen zijn waargenomen bij foetussen van apen die waren behandeld met efavirenz (zie

rubriek 5.3).

Emtricitabine en tenofovirdisoproxil:

Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (meer

dan 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat emtricitabine en tenofovirdisoproxil niet tot

afwijkingen leidt of foetaal/neonataal toxisch zijn. De resultaten van dieronderzoek met emtricitabine

en tenofovirdisoproxil duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Atripla mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw

behandeling met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil noodzakelijk maakt.

Borstvoeding

Het is aangetoond dat efavirenz, emtricitabine en tenofovir in de moedermelk worden uitgescheiden.

Er is onvoldoende informatie over de effecten van efavirenz, emtricitabine en tenofovir op

pasgeborenen/zuigelingen. Risico voor zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Derhalve mag Atripla

niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.

Gewoonlijk is het raadzaam dat met HIV geïnfecteerde vrouwen hun baby geen borstvoeding geven,

om het overdragen van HIV op de baby te voorkomen.

Vanaf juli 2013 heeft het

Antiretroviral Pregnancy Registry

(APR) prospectieve meldingen ontvangen

van 904 zwangerschappen die in het eerste trimester zijn blootgesteld aan efavirenz bevattende

behandelingen en die tot 766 levende geboorten leidden. Bij één kind werd een neuraalbuisdefect

gemeld, en de frequentie en het patroon van de andere aangeboren afwijkingen waren vergelijkbaar

met die bij kinderen die waren blootgesteld aan behandelingen zonder efavirenz, en met die in de

HIV-negatieve controlegroep. De incidentie van neuraalbuisdefecten in de algemene populatie varieert

van 0,5-1 geval per 1.000 levende geboorten.

Efavirenz:

Er zijn zeven retrospectieve meldingen van bevindingen die passen bij een

neuraalbuisdefect, waaronder meningomyelokèle, alle bij moeders die in het eerste trimester waren

blootgesteld aan behandelingen op basis van efavirenz (uitgesloten werden

vastedosiscombinatietabletten met efavirenz). Twee additionele gevallen (1 prospectief en

1 retrospectief) waaronder voorvallen die passen bij een neuraalbuisdefect, zijn gemeld met de

vastedosiscombinatietablet van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil. Een causaal verband

tussen deze voorvallen en het gebruik van efavirenz is niet vastgesteld en het gemeenschappelijke

kenmerk is niet bekend. Omdat neuraalbuisdefecten optreden in de eerste 4 weken van de foetale

ontwikkeling (wanneer neuraalbuizen zich sluiten), is dit potentiële risico relevant voor vrouwen die in

het eerste trimester van de zwangerschap aan efavirenz zijn blootgesteld.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van Atripla bij mensen. De resultaten van

dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten van efavirenz, emtricitabine of tenofovirdisoproxil

op de vruchtbaarheid.

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

4.8

Bijwerkingen

De toediening van Atripla met voedsel kan de blootstelling aan efavirenz doen stijgen, waardoor de

frequentie van bijwerkingen kan toenemen (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Tabel van bijwerkingen

De bijwerkingen uit klinisch onderzoek en postmarketingervaring met Atripla en de individuele

componenten van Atripla bij antiretrovirale combinatietherapie worden in tabel 2 hieronder vermeld

volgens lichaamssysteem/orgaanklasse, frequentie en de component(en) van Atripla waaraan de

bijwerkingen worden toegeschreven. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen

gerangschikt naar afnemende ernst. De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak

(≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100) of zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Bijwerkingen die gepaard gaan met het gebruik van Atripla:

Tijdens de behandeling opgetreden

bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk verband houden met Atripla en gemeld zijn tijdens

onderzoek AI266073 (gedurende 48 weken; n=203), die niet in verband worden gebracht met een van

de individuele componenten van Atripla, zijn onder meer:

Stoppen van de behandeling met Atripla bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV kan

gepaard gaan met ernstige acute exacerbaties van hepatitis (zie rubriek 4.4).

In zeldzame gevallen zijn ook nierfunctiestoornis, nierfalen en soms voorkomende gevallen van

proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), soms leidend tot botafwijkingen (die

zelden bijdragen aan het ontstaan van fracturen), gemeld. Controle van de nierfunctie wordt

aanbevolen voor patiënten die Atripla krijgen (zie rubriek 4.4).

Ernstige huidreacties zoals Stevens-Johnson-syndroom en erythema multiforme; neuropsychische

bijwerkingen (waaronder ernstige depressie, overlijden door zelfmoord, psychose-achtig gedrag,

convulsies); ernstige leverproblemen; pancreatitis en lactaatacidose (soms met fatale gevolgen) zijn

gemeld.

De combinatie van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil is onderzocht bij 460 patiënten

ofwel in de vorm van de Atripla tablet met vaste dosiscombinatie (onderzoek AI266073), ofwel in de

vorm van de producten met de afzonderlijke componenten (onderzoek GS-01-934). De bijwerkingen

kwamen over het algemeen overeen met die bijwerkingen die in eerder onderzoek met de

afzonderlijke componenten zijn waargenomen. Bij patiënten die in onderzoek AI266073 maximaal

48 weken werden behandeld, waren de meest gemelde bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk

verband hielden met Atripla psychische stoornissen (16%), zenuwstelselaandoeningen (13%) en

maagdarmstelselaandoeningen (7%).

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen

om machines te bedienen. Er is echter melding gemaakt van duizeligheid tijdens behandeling met

efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil. Efavirenz kan ook concentratiestoornissen en/of

slaperigheid veroorzaken. Patiënten moeten worden gewaarschuwd dat zij bij het optreden van deze

symptomen geen potentieel risicovolle handelingen als autorijden en machines bedienen mogen

verrichten.

Vaak:

Soms:

anorexie

droge mond

onsamenhangende spraak

verhoogde eetlust

verminderd libido

myalgie

allergische reactie

hyperglykemie,

hypertriglyceridemie

Zelden

Zenuwstelselaandoeningen:

Zeer vaak

Vaak

cerebellaire coördinatie-

evenwichtsstoornissen

slaperigheid (2,0%)

hoofdpijn (5,7%)

aandachtsstoornis

(3,6%)

, duizeligheid

(8,5%)

Soms

convulsies

, amnesie

abnormale gedachten

ataxie

, gestoorde

coördinatie

, agitatie

tremor

Oogaandoeningen:

Soms

wazig zien

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:

Soms

tinnitus, vertigo

Soms

depressie (ernstig bij

1,6%)

, angst

, abnormale

dromen

, slapeloosheid

zelfmoordpoging

suïcidale gedachten

psychose

, manie

paranoia

, hallucinatie

euforie

, affectlabiliteit

verwarring

, agressie

katatonie

ten uitvoer gebrachte

suïcide

3,4

waanvoorstellingen

3,4

neurose

3,4

Soms

Zelden

Psychische stoornissen:

Vaak

abnormale dromen,

slapeloosheid

hoofdpijn

duizeligheid

hypercholesterolemie

Efavirenz

Bloed- en lymfestelselaandoeningen:

Vaak

Soms

Immuunsysteemaandoeningen:

Vaak

Soms

overgevoeligheid

Voedings- en stofwisselingsstoornissen:

Zeer vaak

Vaak

hypertriglyceridemie

Tenofovirdisoproxil

neutropenie

anemie

hypofosfatemie

hypokaliëmie

lactaatacidose

duizeligheid

hoofdpijn

Atripla

Emtricitabine

Tabel 2: Bijwerkingen die gepaard gaan met Atripla, vermeld volgens de component(en) van

Atripla waaraan de bijwerkingen worden toegeschreven

Efavirenz

Bloedvataandoeningen:

Soms

blozen (flushing)

Maagdarmstelselaandoeningen:

Zeer vaak

Vaak

diarree, braken,

abdominale pijn,

misselijkheid

Atripla

Emtricitabine

Tenofovirdisoproxil

diarree, misselijkheid

verhoogde amylasespiegels

waaronder verhoogde

pancreas-amylasespiegels,

verhoogde

serumlipasespiegels,

braken, abdominale pijn,

dyspepsie

diarree, braken,

misselijkheid

abdominale pijn,

opgezette buik,

flatulentie

Soms

Stevens-Johnson-

syndroom, erythema

multiforme

, ernstige

huiduitslag (< 1%)

Zelden

foto-allergische dermatitis

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:

Zeer vaak

Soms

Huid- en onderhuidaandoeningen:

Zeer vaak

huiduitslag (matig-ernstig

tot ernstig, 11,6%, alle

graden, 18%)

Vaak

jeuk

Soms

pancreatitis

Lever- en galaandoeningen:

Vaak

verhoogd

aspartaataminotransferase

(ASAT), verhoogd

alanineaminotransferase

(ALAT), verhoogd

gamma-

glutamyltransferase

(GGT)

Soms

acute hepatitis

Zelden

leverfalen

3,4

pancreatitis

verhoogd serum-ASAT

en/of verhoogd serum-

ALAT, hyperbilirubinemie

vesiculobulaire uitslag,

pustuleuze uitslag,

maculopapulaire uitslag,

huiduitslag, jeuk, urticaria,

huidverkleuring

(toegenomen pigmentatie)

angio-oedeem

verhoogd creatinekinase

rabdomyolyse

spierzwakte

osteomalacie (die zich

manifesteert als botpijn

en zelden bijdraagt aan

het ontstaan van

fracturen)

2,4

, myopathie

Zelden

hepatische steatose,

hepatitis

huiduitslag

angio-oedeem

verhoogde

transaminasen

Efavirenz

Nier- en urinewegaandoeningen:

Soms

Atripla

Emtricitabine

Tenofovirdisoproxil

verhoogd creatinine,

proteïnurie, proximale

niertubulopathie

waaronder syndroom

van Fanconi

nierfalen (acuut en

chronisch), acute

tubulaire necrose,

nefritis (waaronder

acute interstitiële

nefritis)

, nefrogene

diabetes insipidus

Zelden

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Neurologische symptomen:

Neurologische symptomen treden vaak op met efavirenz, een van de

componenten van Atripla. Bij gecontroleerd klinisch onderzoek van efavirenz had 19% van de

patiënten matig-ernstige tot ernstige neurologische symptomen (2% ernstige) en 2% van de patiënten

stopte met de therapie wegens dergelijke symptomen. Ze beginnen meestal tijdens de eerste dag of de

eerste twee dagen van de therapie met efavirenz en verdwijnen over het algemeen na de eerste twee tot

vier weken. Als Atripla met de maaltijd wordt ingenomen, kunnen ze vaker optreden, mogelijk als

gevolg van verhoogde efavirenzspiegels in het plasma (zie rubriek 5.2). Bij toediening voor het slapen

gaan lijkt de verdraagbaarheid van deze symptomen te verbeteren (zie rubriek 4.2).

Leverfalen bij gebruik van efavirenz:

Leverfalen, waaronder gevallen bij patiënten zonder een al

bestaande leverziekte of andere identificeerbare risicofactoren, zoals postmarketing gemeld, werden

soms gekenmerkt door een fulminant verloop, in enkele gevallen met transplantatie of dood tot gevolg.

Nierfunctiestoornis:

Aangezien Atripla nierschade kan veroorzaken, wordt controle van de nierfunctie

aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 4.8 Samenvatting van het veiligheidsprofiel). Over het algemeen

verdween proximale niertubulopathie vanzelf of verbeterde na stoppen van de behandeling met

Psychische symptomen:

Patiënten met een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen lijken een

groter risico te lopen op de ernstige psychische bijwerkingen die staan vermeld in de kolom onder

efavirenz in tabel 2.

Huiduitslag:

In klinisch onderzoek met efavirenz ging het gewoonlijk om lichte tot matig-ernstige

maculopapulaire huiduitslag die optrad in de eerste twee weken na het starten van de therapie met

efavirenz. Bij de meeste patiënten verdween de uitslag bij voortzetting van de behandeling met

efavirenz binnen een maand. Patiënten die de behandeling met Atripla wegens uitslag onderbreken,

kunnen die later hervatten. Bij hervatting van de therapie met Atripla wordt gebruik van geschikte

antihistaminica en/of corticosteroïden aanbevolen.

Bij toediening van emtricitabine aan pediatrische patiënten trad vaak anemie en zeer vaak huidverkleuring (toegenomen

pigmentatie) op.

Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid

van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxil.

Zie rubriek 4.8 Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen voor meer informatie.

Deze bijwerking werd aan de hand van postmarketingbewaking geïdentificeerd voor efavirenz, emtricitabine of

tenofovirdisoproxil. De frequentiecategorie werd geschat aan de hand van een statistische berekening op basis van het

totale aantal patiënten dat werd behandeld met efavirenz in klinisch onderzoek (n=3.969) of blootgesteld aan

emtricitabine in gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek (n=1.563) of blootgesteld aan tenofovirdisoproxil in

gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek en het uitgebreide toegangsprogramma (n=7.319).

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:

Soms

gynaecomastie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:

Zeer vaak

Vaak

vermoeidheid

pijn, asthenie

asthenie

tenofovirdisoproxil. Bij sommige patiënten verdwenen de afnamen in creatinineklaring echter niet

volledig, hoewel de behandeling met tenofovirdisoproxil werd gestopt. Patiënten met risico op een

nierfunctiestoornis (zoals patiënten met renale risicofactoren in de uitgangssituatie, voortgeschreden

HIV-infectie, of patiënten die gelijktijdig nefrotoxische geneesmiddelen krijgen) lopen ondanks

stoppen van de behandeling met tenofovirdisoproxil een verhoogd risico op een onvolledig herstel van

de nierfunctie (zie rubriek 4.4).

Lactaatacidose:

Er zijn gevallen van lactaatacidose gemeld met tenofovirdisoproxil in monotherapie

of in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Patiënten met predisponerende factoren, zoals

patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (CPT, klasse C) (zie rubriek 4.3), of patiënten die

gelijktijdige medicatie krijgen waarvan bekend is dat deze lactaatacidose induceert, lopen een

verhoogd risico op ernstige lactaatacidose tijdens behandeling met tenofovirdisoproxil, met inbegrip

van fatale afloop.

Pediatrische patiënten

Er zijn onvoldoende veiligheidsgegevens beschikbaar voor kinderen jonger dan 18 jaar. Atripla wordt

niet aanbevolen voor deze patiënten (zie rubriek 4.2).

Andere speciale patiëntgroepen

HIV-patiënten met gelijktijdige HBV- of HCV-infectie:

Tijdens onderzoek GS-01-934 was slechts een

beperkt aantal patiënten gelijktijdig geïnfecteerd met HBV (n=13) of HCV (n=26). Het

bijwerkingenprofiel van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil bij HIV-patiënten met

gelijktijdige HBV- of HCV-infectie was gelijk aan het profiel dat waargenomen wordt bij

HIV-patiënten zonder gelijktijdige HBV- of HCV-infectie. Zoals echter te verwachten was bij deze

patiëntengroep, kwamen verhogingen in ASAT- en ALAT-spiegels vaker voor dan bij de algemene

met HIV geïnfecteerde groep.

Exacerbaties van hepatitis na stopzetting van de behandeling:

Bij HIV-patiënten met gelijktijdige

HBV-infectie kunnen klinisch onderzoek en laboratoriumonderzoek aanwijzingen voor hepatitis

opleveren na stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4).

Patiënten met nierfunctiestoornis:

Aangezien tenofovirdisoproxil nefrotoxiciteit kan veroorzaken,

wordt aanbevolen de nierfunctie nauwlettend te controleren bij patiënten met een lichte

nierfunctiestoornis die met Atripla worden behandeld (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2).

Ouderen:

Atripla is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar. Bij oudere patiënten is de kans op

verminderde lever- of nierfunctie groter. Daarom dient men voorzichtig te zijn bij de behandeling van

oudere patiënten met Atripla (zie rubriek 4.2).

Osteonecrose:

Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende

risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie

hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).

Immuunreactiveringssyndroom:

Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART

wordt gestart een ernstige immunodeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op

asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals

de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het

begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van

de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Metabole parameters:

Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen

tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4).

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Maximaal 30% van de dosis emtricitabine en ongeveer 10% van de dosis tenofovir kan door middel

van hemodialyse worden verwijderd. Het is niet bekend of emtricitabine of tenofovir door middel van

peritoneale dialyse kunnen worden verwijderd.

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Emtricitabine en tenofovir worden door cellulaire enzymen gefosforyleerd om zo respectievelijk

emtricitabinetrifosfaat en tenofovirdifosfaat te vormen.

In vitro

onderzoek heeft aangetoond dat zowel

emtricitabine als tenofovir volledig kunnen worden gefosforyleerd wanneer ze in cellen samen worden

gecombineerd. Emtricitabinetrifosfaat en tenofovirdifosfaat remmen de HIV-1 reverse transcriptase

competitief, wat DNA-keten-terminatie tot gevolg heeft.

Zowel emtricitabinetrifosfaat als tenofovirdifosfaat zijn zwakke remmers van DNA-polymerasen bij

zoogdieren en

in vitro

noch

in vivo

was er bewijs van toxiciteit voor mitochondria.

Elektrofysiologie van het hart

Het effect van efavirenz op het QTc-interval werd geëvalueerd in een open-label, positief en

placebogecontroleerd QT-onderzoek met vaste enkele volgorde van 3 perioden en 3 behandelingen en

crossover bij 58 gezonde proefpersonen, verrijkt op CYP2B6-polymorfismen. De gemiddelde C

max

van

efavirenz bij proefpersonen met CYP2B6 *6/*6-genotype na toediening van een dagelijkse dosis van

600 mg gedurende 14 dagen was 2,25 keer de gemiddelde C

max

die werd waargenomen bij

proefpersonen met het CYP2B6 *1/*1-genotype. Er werd een positieve relatie tussen de concentratie

Efavirenz is een NNRTI van HIV-1. Efavirenz is een niet-competitieve remmer van HIV-1 reverse

transcriptase (RT) en remt niet significant humaan immunodeficiëntievirus-2 (HIV-2) RT of cellulaire

desoxyribonucleïnezuur (DNA)-polymerasen (α, β, γ en δ). Emtricitabine is een nucleoside-analoog

van cytidine. Tenofovirdisoproxil wordt

in vivo

omgezet in tenofovir, een nucleoside-monofosfaat

(nucleotide) analoog van adenosine-monofosfaat.

Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten

Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik; antivirale

geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties, ATC-code: J05AR06

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Actieve kool kan worden gebruikt om niet-geabsorbeerd efavirenz te verwijderen. Er bestaat geen

specifiek antigif tegen een overdosis efavirenz. Aangezien efavirenz zich sterk aan eiwitten bindt, is

het onwaarschijnlijk dat er met dialyse significante hoeveelheden geneesmiddel uit het bloed worden

verwijderd.

Bij een overdosis moet de patiënt op tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.8) worden gecontroleerd, en

moet waar nodig een ondersteunende standaardbehandeling worden toegepast.

Bij enkele patiënten die per ongeluk tweemaal per dag 600 mg efavirenz innamen, werden sterkere

neurologische symptomen gezien. Bij één patiënt traden onwillekeurige spiercontracties op.

van efavirenz en QTc-verlenging waargenomen. Op basis van de concentratie-QTc-relatie zijn de

gemiddelde QTc-verlenging en de bovengrens van het 90% betrouwbaarheidsinterval ervan 8,7 ms en

11,3 ms bij proefpersonen met het CYP2B6 *6/*6-genotype na toediening van een dagelijkse dosis

van 600 mg gedurende 14 dagen (zie rubriek 4.5).

Antivirale werking

in vitro

Efavirenz vertoonde antivirale werking tegen de meeste non-B-isolaten (subtypen A, AE, AG, C, D, F,

G, J en N), maar had een verminderde antivirale werking tegen groep O-virussen. Emtricitabine

vertoonde antivirale werking tegen HIV-1-subtypen A, B, C, D, E, F en G. Tenofovir vertoonde

antivirale werking tegen HIV-1-subtypen A, B, C, D, E, F, G en O. Zowel emtricitabine als tenofovir

vertoonde stamspecifieke werking tegen HIV-2 en antivirale werking tegen HBV.

In onderzoek naar de antivirale werking van de combinaties efavirenz en emtricitabine, efavirenz en

tenofovir en emtricitabine en tenofovir werden

in vitro

additieve tot synergistische antivirale effecten

waargenomen.

Patiënten met HIV-1 bij wie drie of meer thymidine-analoog geassocieerde mutaties (TAM’s)

aanwezig zijn met ofwel een M41L- ofwel een L210W-substitutie in RT, vertoonden verminderde

gevoeligheid voor behandeling met tenofovirdisoproxil.

In vivo resistentie (nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten):

Tijdens een

144 weken durend, open-label, gerandomiseerd klinisch onderzoek (GS-01-934) onder nog niet eerder

met antiretrovirale middelen behandelde patiënten, waarbij efavirenz, emtricitabine en

tenofovirdisoproxil als afzonderlijke preparaten (of als efavirenz en de vaste combinatie van

emtricitabine en tenofovirdisoproxil (Truvada) van week 96 tot 114) werden toegediend, werd

genotypering verricht op HIV-1-isolaten in plasma bij alle patiënten met bevestigde

HIV RNA > 400 kopieën/ml in week 144 of bij vroegtijdige stopzetting van de behandeling met het

onderzoeksgeneesmiddel (zie de paragraaf over

Klinische ervaring).

In week 144:

In vitro

en bij sommige met HIV-1 geïnfecteerde patiënten is resistentie tegen emtricitabine of

tenofovir waargenomen door de ontwikkeling van een M184V- of M184I-substitutie in RT bij

emtricitabine of een K65R-substitutie in RT bij tenofovir. Emtricitabine-resistente virussen met de

M184V/I-mutatie waren kruisresistent tegen lamivudine, maar behielden hun gevoeligheid voor

didanosine, stavudine, tenofovir en zidovudine. De K65R-mutatie kan ook door abacavir of didanosine

worden geselecteerd en resulteert in een verminderde gevoeligheid voor deze middelen en voor

lamivudine, emtricitabine en tenofovir. Tenofovirdisoproxil dient vermeden te worden bij patiënten

met HIV-1 met de mutatie K65R. Zowel de K65R- als de M184V/I-mutatie blijven volledig gevoelig

voor efavirenz. Bovendien is een K70E-substitutie in HIV-1 RT door tenofovir geselecteerd, die tot

een licht verminderde gevoeligheid voor abacavir, emtricitabine, lamivudine en tenofovir leidt.

De kans op kruisresistentie tussen efavirenz en NRTI’s is klein door de verschillende bindingsplaatsen

op het substraat en het verschillend werkingsmechanisme. De kans op kruisresistentie tussen efavirenz

en PI’s is klein door de verschillende betrokken enzymsubstraten.

Resistentie tegen efavirenz kan

in vitro

worden geselecteerd en resulteerde in één of meer

aminozuursubstituties in HIV-1-RT, waaronder L100I, V108I, V179D en Y181C. K103N was de

meest waargenomen RT-substitutie in virale isolaten van patiënten met een rebound in virusbelasting

tijdens klinisch onderzoek met efavirenz. Substituties in RT-posities 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190

of 225 werden ook waargenomen, maar met lagere frequenties, en vaak alleen in combinatie met

K103N. De kruisresistentieprofielen van efavirenz, nevirapine en delavirdine

in vitro

toonden aan dat

de K103N-substitutie een verlies van gevoeligheid voor alle drie NNRTI’s veroorzaakt.

Resistentie

•

Tabel 3: Ontwikkeling van resistentie in onderzoek GS-01-934 tot en met week 144

Efavirenz+

emtricitabine+

tenofovirdisoproxil

(N=244)

(100%)

(68%)

(42%)

(16%)

(10,5%)

(5%)

(10,5%)

Resistentieanalyse tot week 144

Tijdens de therapie voorgekomen genotypen

Efavirenz-resistentie

K103N

K101E

G190A/S

Y188C/H

V108I

P225H

M184V/I

K65R

K70E

TAMs

18*

10*

In de open-label verlengingsfase van onderzoek GS-01-934, waarin patiënten Atripla op de lege maag

kregen, werden nog 3 extra gevallen van resistentie waargenomen. Alle 3 patiënten hadden gedurende

144 weken een vaste dosiscombinatie van lamivudine en zidovudine (Combivir) en efavirenz

ontvangen en waren daarna overgeschakeld op Atripla. Twee patiënten met bevestigde virologische

rebound ontwikkelden substituties geassocieerd met NNRTI-resistentie tegen efavirenz, waaronder

reverse transcriptase-substituties K103N, V106V/I/M en Y188Y/C in week 240 (na 96 weken Atripla)

en week 204 (na 60 weken Atripla). Een derde patiënt had al bij aanvang van de verlengingsfase met

Atripla bestaande substituties geassocieerd met NNRTI-resistentie tegen efavirenz en de reverse

transcriptase-substitutie M184V geassocieerd met resistentie tegen emtricitabine. Deze patiënt

vertoonde een suboptimale virologische respons en ontwikkelde in week 180 (na 36 weken Atripla) de

met NRTI-resistentie geassocieerde substituties K65K/R, S68N en K70K/E.

Raadpleeg voor aanvullende informatie over

in vivo

resistentie bij deze geneesmiddelen de

Samenvatting van de productkenmerken voor de afzonderlijke componenten.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

In een 144 weken durend, open-label, gerandomiseerd klinisch onderzoek (GS-01-934) ontvingen met

HIV-1 geïnfecteerde patiënten die nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandeld waren,

ofwel eenmaal daags efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil ofwel tweemaal daags een vaste

combinatie van lamivudine en zidovudine (Combivir) plus eenmaal daags efavirenz (raadpleeg de

Samenvatting van de productkenmerken voor Truvada). Patiënten die de behandeling van 144 weken

in één van de behandelingsgroepen van het onderzoek GS-01-934 voltooiden, konden ervoor kiezen

om verder te gaan in een open-label verlengingsfase van het onderzoek met Atripla, in te nemen op de

p-waarde < 0,05, Fisher’s Exact test voor vergelijking van alle patiënten van de

efavirenz + emtricitabine + tenofovirdisoproxil-groep met die van de efavirenz + lamivudine/zidovudine-groep.

Andere efavirenz-resistentiemutaties waren A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) en M230L (n=1).

Thymidine-analoog geassocieerde mutaties waren D67N (n=1) en K70R (n=1).

Efavirenz+

lamivudine/

zidovudine

(N=243)

(100%)

(72%)

(62%)

(10%)

(14%)

(7%)

(3%)

(7%)

(34,5%)

(7%)

De M184V/I-mutatie ontwikkelde zich bij 2/19 (10,5%) geanalyseerde isolaten van patiënten in

de groep met efavirenz + emtricitabine + tenofovirdisoproxil en bij 10/29 (34,5%)

geanalyseerde isolaten van patiënten in de groep met efavirenz + lamivudine/zidovudine

(p-waarde < 0,05, Fisher’s Exact test voor vergelijking van alle patiënten van de

emtricitabine + tenofovirdisoproxil-groep met die van de lamivudine/zidovudine-groep).

Geen van de geanalyseerde virussen bevatte de K65R- of K70E-mutatie.

Genotypische resistentie tegen efavirenz, voornamelijk de K103N-mutatie, ontwikkelde zich in

virus van 13/19 (68%) patiënten in de groep met efavirenz + emtricitabine + tenofovirdisoproxil

en in virus van 21/29 (72%) patiënten in de groep met efavirenz + lamivudine/zidovudine. Een

samenvatting van de ontwikkeling van resistentiemutaties wordt weergegeven in tabel 3.

lege maag. Er zijn gegevens beschikbaar van 286 patiënten die zijn overgeschakeld op Atripla:

160 waren daarvoor met efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil behandeld en 126 hadden

daarvoor Combivir en efavirenz ontvangen. Bij patiënten van beide aanvankelijke

behandelingsgroepen die vervolgens in de open-label verlengingsfase van het onderzoek Atripla

kregen, bleven hoge percentages virussuppressie na het overschakelen op Atripla gehandhaafd. Na

96 weken behandeling met Atripla bleven de plasma-HIV-1-RNA-concentraties bij 82% van de

patiënten < 50 kopieën/ml en bij 85% van de patiënten < 400 kopieën/ml (intention-to-treat

(ITT)-analyse, ontbreken = falen).

Onderzoek AI266073 was een 48 weken durend, open-label, gerandomiseerd klinisch onderzoek bij

met HIV geïnfecteerde patiënten, waarbij de werkzaamheid van Atripla wordt vergeleken met die van

een antiretrovirale therapie bestaande uit ten minste twee nucleoside of nucleotide reverse

transcriptase-remmers (NRTI’s) met een proteaseremmer of non-nucleoside reverse transcriptase-

remmer; het was echter geen behandeling die alle Atripla-componenten bevatte (efavirenz,

emtricitabine en tenofovirdisoproxil). Atripla werd op de lege maag toegediend (zie rubriek 4.2). Bij

de patiënten was tijdens een eerdere antiretrovirale behandeling nooit virologisch falen opgetreden, de

patiënten hadden geen bekende HIV-1-mutaties die resistentie veroorzaken tegen één van de drie

componenten van Atripla en hadden bij aanvang van het onderzoek gedurende ten minste drie

maanden virussuppressie. De patiënten schakelden of over op Atripla (N=203), of zetten hun

oorspronkelijke antiretrovirale behandeling voort (N=97). De gegevens na 48 weken lieten zien dat bij

de patiënten die gerandomiseerd waren voor de groep die overschakelde op Atripla een hoge mate van

virussuppressie gehandhaafd bleef, vergelijkbaar met die tijdens de oorspronkelijke behandeling

(zie tabel 4).

Tabel 4: Gegevens met betrekking tot de werkzaamheid na 48 weken van onderzoek AI266073,

waarin Atripla werd toegediend aan patiënten met virussuppressie onder antiretrovirale

combinatietherapie

Behandelingsgroep

Atripla (N=203)

Voortzetting van de

Verschil tussen Atripla en

n/N (%)

oorspronkelijke

de oorspronkelijke

behandeling (N=97)

behandeling (95% BI)

n/N (%)

Patiënten met HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml

94,5%

85,5%

8,9% (-7,7% tot 25,6%)

179/181 (98,9%)

85/87 (97,7%)

1,2% (-2,3% tot 6,7%)

179/203 (88,2%)

85/97 (87,6%)

0,5% (-7,0% tot 9,3%)

190/203 (93,6%)

94/97 (96,9%)

-3,3% (-8,3% tot 2,7%)

Patiënten met HIV-1 RNA < 200 kopieën/ml

98,4%

98,9%

-0,5% (-3,2% tot 2,2%)

181/181 (100%)

87/87 (100%)

0% (-2,4% tot 4,2%)

181/203 (89,2%)

87/97 (89,7%)

-0,5% (-7,6% tot 7,9%)

PVR (KM): Pure virologic response, berekend volgens de Kaplan-Meier-methode (KM)

M: Ontbrekend

Gemodificeerd LOCF: Post-hoc analyse waarbij patiënten die virologisch faalden of vanwege de bijwerkingen met het

gebruik stopten, als falen werden beschouwd; voor andere uitvallers werd de LOCF-methode

(last observation carried

forward)

toegepast

Bij afzonderlijke analyse van de twee groepen (strata) waren de responspercentages in de groep met

eerdere behandeling met proteaseremmer numeriek lager dan bij patiënten die op Atripla waren

overgestapt [92,4%

versus

94,0% voor de PVR (sensitiviteitsanalyse) voor respectievelijk Atripla- en

SBR-patiënten

(SBR, stayed on their baseline regimen);

een verschil (95% BI) van -1,6% (-10,0%,

6,7%)]. In de groep met eerdere behandeling met NNRTI waren de responspercentages 98,9%

versus

97,4% voor respectievelijk Atripla- en SBR-patiënten; een verschil (95% BI) van 1,4% (-4,0%, 6,9%).

Een soortgelijke trend werd waargenomen in een subgroepanalyse van eerder behandelde patiënten

met een uitgangswaarde voor HIV-1 RNA < 75 kopieën/ml van een retrospectief cohortonderzoek

(gegevens verzameld over een periode van 20 maanden, zie tabel 5).

PVR (KM)

M=Uitgesloten

M=Falen

PVR (KM)

M=Uitgesloten

M=Falen

Gemodificeerd LOCF

Eindpunt

Tabel 5: Handhaving van pure virologic response (Kaplan-Meier % (standaardfout) [95% BI])

volgens het type van eerdere antiretrovirale behandeling, in week 48 voor eerder behandelde

patiënten met een uitgangswaarde voor HIV-1 RNA < 75 kopieën/ml en bij wie de therapie was

overgezet op Atripla (Kaiser Permanente patiëntendatabase)

Eerdere

Atripla-componenten

(N=299)

98,9% (0,6%)

[96,8%, 99,7%]

Eerdere behandeling op basis

van NNRTI

(N=104)

98,0% (1,4%)

[92,3%, 99,5%]

Eerdere behandeling op basis

van proteaseremmer

(N=34)

93,4% (4,5%)

[76,2%, 98,3%]

Patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV

Beperkte klinische ervaring bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV duidt erop dat

behandeling met emtricitabine of tenofovirdisoproxil in antiretrovirale combinatietherapie voor het

onder controle brengen van HIV-infectie ook resulteert in een reductie in HBV DNA (respectievelijk

3 log

reductie of 4 tot 5 log

reductie) (zie rubriek 4.4).

De veiligheid en werkzaamheid van Atripla bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Tabel 6: Samenvatting van farmacokinetische gegevens uit onderzoek GS-US-177-0105

Emtricitabine

Tenofovirdisoproxil

(n=45)

GMR (%)

Parameters

Test

Referentie (90% BI) Test Referentie (90% BI) Test Referentie (90% BI)

98,79

88,84

91,46

2.264,3

2.308,6

2.130,6 2.384,4

325,1

352,9

max

(ng/ml)

(92,28,

(84,02,

(84,64,

(26,8)

(30,3)

(25,3)

(20,4)

(34,2)

(29,6)

105,76)

93,94)

98,83)

95,84

97,98

99,29

AUC

0-last

125.623,6 132.795,7

10.682,6 10.874,4

1.948,8 1.969,0

(90,73,

(94,90,

(91,02,

(ng∙h/ml)

(25,7)

(27,0)

(18,1)

(14,9)

(32,9)

(32,8)

101,23)

101,16)

108,32)

95,87

97,96

100,45

AUC

inf

146.074,9 155.518,6

10.854,9 11.054,3

2.314,0 2.319,4

(89,63,

(94,86,

(93,22,

(ng∙h/ml)

(33,1)

(34,6)

(17,9)

(14,9)

(29,2)

(30,3)

102,55)

101,16)

108,23)

1/2

(h)

180,6

(45,3)

De afzonderlijke preparaten van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil werden gebruikt voor

het bepalen van de farmacokinetiek van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil, afzonderlijk

toegediend aan met HIV geïnfecteerde patiënten. De bio-equivalentie van één Atripla filmomhulde

tablet met één efavirenz 600 mg filmomhulde tablet plus één emtricitabine 200 mg harde capsule plus

één tenofovirdisoproxil 245 mg filmomhulde tablet (overeenkomend met 300 mg

tenofovirdisoproxilfumaraat), samen toegediend, werd na toediening van één enkele dosis aan

nuchtere gezonde proefpersonen vastgesteld in onderzoek GS-US-177-0105 (zie tabel 6).

Efavirenz

(n=45)

182,5

(38,3)

14,5

(53,8)

Pediatrische patiënten

14,6

(47,8)

Test: een enkele tablet met vaste dosiscombinatie, ingenomen in nuchtere toestand.

Referentie: een enkele dosis van een tablet met 600 mg efavirenz, een capsule met 200 mg emtricitabine en een tablet met

300 mg tenofovirdisoproxil, ingenomen in nuchtere toestand.

De waarden voor Test en Referentie zijn: gemiddelde (% variatiecoëfficient)

GMR = geometric least-squares mean ratio, BI = betrouwbaarheidsinterval

18,9

(20,8)

17,8

(22,6)

Er zijn op dit moment geen gegevens beschikbaar uit klinische onderzoeken over toediening van

Atripla aan nog niet eerder behandelde of aan uitgebreid voorbehandelde patiënten. Er is geen

klinische ervaring met Atripla bij patiënten bij wie virologisch falen optreedt tijdens een eerstelijns

antiretrovirale behandeling of met Atripla in combinatie met andere antiretrovirale middelen.

Absorptie

Bij met HIV geïnfecteerde patiënten werden de piek-plasmaconcentraties van efavirenz na 5 uur

bereikt en de

steady-state

concentraties na 6 tot 7 dagen. Bij 35 patiënten die eenmaal daags 600 mg

efavirenz kregen, was de

steady-state

piekconcentratie (C

max

) 12,9 ± 3,7 µM (29%)

[gemiddelde ± standaarddeviatie (S.D.) (variatiecoëfficient (%CV))], de

steady-state

min

was

5,6 ± 3,2 µM (57%) en de AUC 184 ± 73 µM•h (40%).

Emtricitabine wordt snel geabsorbeerd waarbij de piek-plasmaconcentraties 1 tot 2 uur na de

dosisinname optreden. Na orale toediening van meerdere doses emtricitabine aan 20 met

HIV geïnfecteerde patiënten was de

steady-state

max

1,8 ± 0,7 µg/ml (gemiddelde ± S.D.) (39%CV),

steady-state

min

was 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) en de AUC 10,0 ± 3,1 µg•h/ml (31%) gedurende

een doseringsinterval van 24 uur.

Invloed van voedsel

Distributie

Efavirenz bindt zich sterk (> 99%) aan humane plasmaproteïnen, hoofdzakelijk albumine.

In vitro

binding van emtricitabine aan humane plasmaproteïnen is < 4% en onafhankelijk van de

concentratie tussen 0,02 en 200 µg/ml. Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van

emtricitabine ongeveer 1,4 l/kg. Na orale toediening wordt emtricitabine uitgebreid verdeeld over het

gehele lichaam. De gemiddelde verhouding van plasma- tot bloedconcentratie was ongeveer 1,0 en de

gemiddelde verhouding van sperma- tot plasmaconcentratie was ongeveer 4,0.

In vitro

binding van tenofovir aan humaan plasma- of serumproteïne is minder dan respectievelijk

0,7% en 7,2%, bij een tenofovirconcentratie van 0,01 tot 25 µg/ml. Na intraveneuze toediening was

het verdelingsvolume van tenofovir ongeveer 800 ml/kg. Na orale toediening wordt tenofovir

uitgebreid verdeeld over het gehele lichaam.

Biotransformatie

Onderzoek bij mensen en

in vitro

onderzoek met humane levermicrosomen hebben aangetoond dat

efavirenz hoofdzakelijk door het CYP-systeem wordt gemetaboliseerd tot gehydroxyleerde

Aanbevolen wordt Atripla op de lege maag toe te dienen, omdat voedsel de blootstelling aan efavirenz

kan doen stijgen, waardoor de frequentie van bijwerkingen kan toenemen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).

Het is te verwachten dat de blootstelling aan tenofovir (AUC) na toediening van Atripla op de lege

maag ongeveer 30% lager zal zijn ten opzichte van de afzonderlijke component tenofovirdisoproxil

wanneer die met voedsel wordt ingenomen (zie rubriek 5.1).

Door toediening van efavirenz-capsules met een vetrijke maaltijd namen de gemiddelde AUC en C

max

van efavirenz met respectievelijk 28% en 79% toe, in vergelijking met toediening in nuchtere toestand.

In vergelijking met toediening in nuchtere toestand nam de gemiddelde AUC van tenofovir bij

dosering van tenofovirdisoproxil en emtricitabine in combinatie met een vetrijke maaltijd of een lichte

maaltijd met respectievelijk 43,6% en 40,5% toe, en de C

max

met respectievelijk 16% en 13,5%,

zonder dat daardoor de blootstelling aan emtricitabine werd beïnvloed.

De inname van Atripla in combinatie met voedsel is niet onderzocht.

Na orale toediening van een enkele dosis van 300 mg tenofovirdisoproxil aan met HIV-1 geïnfecteerde

nuchtere patiënten werden binnen één uur maximale tenofovirconcentraties bereikt en waren de

waarden voor C

max

en AUC (gemiddelde ± S.D.) (%CV) respectievelijk 296 ± 90 ng/ml (30%) en

2.287 ± 685 ng•h/ml (30%). Bij nuchtere patiënten was de orale biologische beschikbaarheid van

tenofovir in tenofovirdisoproxil ongeveer 25%.

metabolieten die vervolgens geglucuronideerd worden. Deze metabolieten zijn onwerkzaam tegen

HIV-1. Het

in vitro

onderzoek doet vermoeden dat CYP3A4 en CYP2B6 de belangrijkste isozymen

voor de metabolisatie van efavirenz zijn en dat efavirenz de CYP-isozymen 2C9, 2C19 en 3A4 remt.

Bij

in vitro

onderzoek bleek efavirenz CYP2E1 niet te remmen en CYP2D6 en CYP1A2 alleen bij

concentraties die veel hoger waren dan waarden die klinisch werden bereikt.

De plasmablootstelling aan efavirenz kan verhoogd zijn bij patiënten met de homozygote genetische

variant G516T van het isozym CYP2B6. De klinische implicaties van een dergelijke associatie zijn

onbekend; de mogelijkheid van een verhoogde frequentie en ernst van efavirenzgerelateerde

bijwerkingen kan echter niet worden uitgesloten.

Eliminatie

Na orale toediening is de eliminatiehalfwaardetijd van emtricitabine ongeveer 10 uur. Emtricitabine

wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden, waarbij de dosis volledig in urine (ongeveer 86%)

en faeces (ongeveer 14%) wordt teruggevonden. Dertien procent van de dosis emtricitabine werd in de

urine teruggevonden in de vorm van drie metabolieten. De systemische klaring van emtricitabine

bedroeg gemiddeld 307 ml/min.

Na orale toediening is de eliminatiehalfwaardetijd van tenofovir ongeveer 12 tot 18 uur. Tenofovir

wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden, zowel door filtratie als door actief tubulair transport,

waarbij na intraveneuze toediening ongeveer 70 tot 80% van de dosis onveranderd in urine wordt

uitgescheiden. De schijnbare klaring van tenofovir bedroeg gemiddeld ongeveer 307 ml/min. De

nierklaring is geschat op ongeveer 210 ml/min, wat boven de glomerulusfiltratiesnelheid ligt. Dit wijst

erop dat actieve tubulaire secretie een belangrijk deel vormt van de eliminatie van tenofovir.

Farmacokinetiek bij speciale populaties

Leeftijd

Er is bij oudere patiënten (ouder dan 65 jaar) geen farmacokinetisch onderzoek met efavirenz,

emtricitabine of tenofovir uitgevoerd.

Efavirenz heeft een relatief lange terminale halfwaardetijd van minimaal 52 uur na enkelvoudige doses

(zie ook de gegevens van het hierboven beschreven bio-equivalentieonderzoek) en van 40 tot 55 uur

na meerdere doses. Ongeveer 14 tot 34% van een radioactief gemerkte dosis efavirenz werd in de

urine teruggevonden en minder dan 1% van de dosis werd ongewijzigd in urine uitgescheiden.

Emtricitabine wordt in beperkte mate gemetaboliseerd. De biotransformatie van emtricitabine omvat

oxidatie van de thiolgroep tot de 3’-sulfoxide diastereomeren (ongeveer 9% van de dosis) en

conjugatie met glucuronzuur tot het 2’-O-glucuronide (ongeveer 4% van de dosis).

In vitro

onderzoek

heeft aangetoond dat tenofovirdisoproxil noch tenofovir substraten zijn voor de CYP-enzymen.

Emtricitabine noch tenofovir remde

in vitro

het geneesmiddelmetabolisme dat werd gemedieerd door

een van de belangrijkste humane CYP-isoformen die bij geneesmiddelbiotransformatie zijn betrokken.

Emtricitabine had ook geen remmende werking op uridine-5’-difosfoglucuronyltransferase, het enzym

dat verantwoordelijk is voor glucuronidatie.

Van efavirenz is aangetoond dat het CYP3A4 en CYP2B6 induceert, en zo zijn eigen metabolisme

induceert, wat bij sommige patiënten klinisch relevant kan zijn. Meerdere doses van 200 tot 400 mg

per dag gedurende 10 dagen resulteerden bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers in een lagere accumulatie

dan voorspeld (22 tot 42% lager) en een kortere terminale halfwaardetijd van 40 tot 55 uur

(halfwaardetijd enkelvoudige dosis 52 tot 76 uur). Van efavirenz is ook aangetoond dat het UGT1A1

induceert. Blootstelling aan raltegravir (een substraat van UGT1A1) is verlaagd in aanwezigheid van

efavirenz (zie rubriek 4.5, tabel 1). Hoewel

in vitro

gegevens erop wijzen dat efavirenz CYP2C9 en

CYP2C19 remt, zijn er tegenstrijdige rapporten over zowel verhoogde als verlaagde blootstellingen

aan substraten van deze enzymen bij gelijktijdige toediening met efavirenz

in vivo.

Het netto effect

van gelijktijdige toediening is niet duidelijk.

Geslacht

De farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir is bij mannelijke en vrouwelijke patiënten gelijk.

Beperkte gegevens wijzen erop dat vrouwelijke patiënten een hogere blootstelling aan efavirenz

hebben, maar zij lijken efavirenz niet slechter te verdragen.

Etniciteit

Beperkte gegevens wijzen erop dat patiënten uit Azië en van de eilanden in de Stille Oceaan een

hogere blootstelling aan efavirenz hebben, maar zij lijken efavirenz niet slechter te verdragen.

Pediatrische patiënten

Er is bij zuigelingen en kinderen jonger dan 18 jaar geen farmacokinetisch onderzoek met Atripla

uitgevoerd (zie rubriek 4.2).

Het gebruik van Atripla wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige

nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min). Bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige

nierfunctiestoornis is een aanpassing van het doseringsinterval van emtricitabine en

tenofovirdisoproxil noodzakelijk die niet met de combinatietablet kan worden bereikt (zie

rubrieken 4.2 en 4.4).

Leverfunctiestoornis

De farmacokinetiek van Atripla is niet onderzocht bij met HIV geïnfecteerde patiënten met een

leverfunctiestoornis. Atripla moet met de nodige voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met

een lichte leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Atripla mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3)

en wordt afgeraden voor patiënten met een matig-ernstige leverfunctiestoornis. In een onderzoek met

een enkelvoudige dosis efavirenz was de halfwaardetijd bij de enige patiënt met een ernstige

De farmacokinetiek van efavirenz is niet onderzocht bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Minder

dan 1% van een dosis efavirenz wordt echter onveranderd in de urine uitgescheiden, zodat de invloed

van een eventuele nierfunctiestoornis op blootstelling aan efavirenz waarschijnlijk minimaal is.

Bij patiënten met een terminale nieraandoening

(end-stage renal disease, ESRD)

die hemodialyse

nodig hebben, namen tussen twee dialyses de concentraties bij emtricitabine gedurende 72 uur

aanzienlijk toe tot 53 µg•h/ml (19%), en bij tenofovir gedurende 48 uur tot 42.857 ng•h/ml (29%).

De gemiddelde (%CV) blootstelling aan tenofovir nam toe van 2.185 ng•h/ml (12%) bij patiënten met

een normale nierfunctie tot 3.064 ng•h/ml (30%), 6.009 ng•h/ml (42%) en 15.985 ng•h/ml (45%) bij

patiënten met respectievelijk een lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis.

De gemiddelde (%CV) blootstelling aan emtricitabine nam toe van 12 µg•h/ml (25%) bij personen met

een normale nierfunctie tot 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) en 34 µg•h/ml (6%) bij patiënten met

respectievelijk een lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis.

De farmacokinetische parameters werden vastgesteld na toediening van enkelvoudige doses van de

individuele preparaten emtricitabine 200 mg of tenofovirdisoproxil 245 mg aan niet met HIV

geïnfecteerde patiënten met een nierfunctiestoornis in diverse gradaties. De mate van

nierfunctiestoornis werd gedefinieerd volgens de uitgangswaarde van de creatinineklaring (normale

nierfunctie indien creatinineklaring > 80 ml/min; een lichte nierfunctiestoornis bij

creatinineklaring = 50 tot 79 ml/min; een matig-ernstige nierfunctiestoornis bij

creatinineklaring = 30 tot 49 ml/min en een ernstige nierfunctiestoornis bij

creatinineklaring = 10 tot 29 ml/min).

Nierfunctiestoornis

De farmacokinetiek van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil na gelijktijdige toediening van

de afzonderlijke preparaten of als Atripla is bij met HIV geïnfecteerde patiënten met een

nierfunctiestoornis niet onderzocht.

leverfunctiestoornis (Child-Pugh-Turcotte, klasse C) verdubbeld, waardoor een veel hogere mate van

accumulatie zou kunnen optreden. In een onderzoek met meerdere doses efavirenz was er geen

significant effect op de farmacokinetiek van efavirenz bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis

(Child-Pugh-Turcotte, klasse A) ten opzichte van de controlepatiënten. Er waren onvoldoende

gegevens om te kunnen bepalen of een matig-ernstige of ernstige leverfunctiestoornis

(Child-Pugh-Turcotte, klasse B of C) invloed heeft op de farmacokinetiek van efavirenz.

De farmacokinetiek van emtricitabine is niet onderzocht bij niet met HBV geïnfecteerde patiënten met

leverinsufficiëntie in diverse gradaties. Over het algemeen was de farmacokinetiek van emtricitabine

bij met HBV geïnfecteerde patiënten gelijk aan die bij gezonde proefpersonen en bij met HIV

geïnfecteerde patiënten.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Onderzoek naar de reproductietoxiciteit toonde een verhoogde foetale resorptie bij ratten. Er werden

geen misvormingen waargenomen bij foetussen van met efavirenz behandelde ratten en konijnen. Bij

3 van de 20 foetussen/neonati van met efavirenz behandelde cynomolgusapen, die doseringen kregen

toegediend resulterend in plasma-efavirenzconcentraties overeenkomend met die bij de mens, werden

echter misvormingen waargenomen. Anencefalie en unilaterale anoftalmie met secundaire vergroting

van de tong werden bij één foetus waargenomen, microftalmie bij een andere foetus en een gespleten

gehemelte bij een derde foetus.

Emtricitabine:

Niet-klinische gegevens over emtricitabine duiden niet op een speciaal risico voor

mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van

veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en

reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.

Tenofovirdisoproxil:

Niet-klinisch onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie over

tenofovirdisoproxil duidt niet op een speciaal risico voor mensen. In onderzoek naar toxiciteit bij

herhaalde dosering met ratten, honden en apen, met blootstellingsniveaus die hoger dan of even hoog

als klinische blootstellingsniveaus waren, zijn onder meer nier- en bottoxiciteit en een afname van de

serumfosfaatconcentratie gevonden, hetgeen relevant zou kunnen zijn voor klinische doeleinden.

Bottoxiciteit werd gediagnosticeerd als osteomalacie (apen) en een verlaagde botmineraaldichtheid

(BMD) (ratten en honden). Bottoxiciteit bij jongvolwassen ratten en honden trad op bij blootstellingen

≥ 5 maal de blootstelling bij pediatrische of volwassen patiënten; bottoxiciteit trad bij juveniele,

Efavirenz was niet mutageen of clastogeen in conventionele genotoxiciteitstests. In

carcinogeniteitsonderzoek werd bij de vrouwtjesmuizen een hogere incidentie van lever- en

longtumoren waargenomen, maar niet bij de mannetjesmuizen. Het mechanisme van de tumorvorming

en de mogelijke relevantie ervan voor de mens zijn niet bekend. Carcinogeniteitsonderzoek bij

mannetjesmuizen en mannetjes- en vrouwtjesratten was negatief.

Efavirenz:

Niet-klinisch onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie over efavirenz duidt

niet op een speciaal risico voor mensen. In onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering werd

biliaire hyperplasie waargenomen bij cynomolgusapen die gedurende 1 jaar of langer efavirenz kregen

toegediend in een dosis die resulteerde in gemiddelde AUC-waarden die ongeveer 2 maal hoger waren

dan die bij mensen die de aanbevolen dosering kregen. Na stopzetting van de toediening werd

regressie van biliaire hyperplasie gezien. Biliaire fibrose is waargenomen bij ratten. Bij sommige apen

die gedurende 1 jaar of langer efavirenz kregen toegediend in doses die leidden tot plasma-AUC-

waarden die 4 tot 13 maal hoger waren dan die bij mensen die de aanbevolen dosering kregen, zijn

niet-aanhoudende convulsies waargenomen.

Aan niet met HIV geïnfecteerde patiënten met een verschillende mate van leverfunctiestoornis

gedefinieerd volgens de CPT-classificatie werd één enkele dosis van 245 mg tenofovirdisoproxil

toegediend. De farmacokinetiek van tenofovir veranderde bij personen met een leverfunctiestoornis

niet substantieel, wat erop duidt dat er bij deze personen geen dosisaanpassing van tenofovirdisoproxil

noodzakelijk is.

geïnfecteerde apen op bij zeer hoge blootstellingen na subcutane toediening (≥ 40 maal de

blootstelling bij patiënten). De bevindingen in onderzoeken bij ratten en apen gaven aan dat er een

substantie-afhankelijke vermindering van intestinale absorptie van fosfaat met mogelijk secundaire

verlaging van de BMD was.

Genotoxiciteitsonderzoek toonde positieve resultaten in de

in vitro

muislymfoomtest, twijfelachtige

resultaten bij een van de stammen die gebruikt werden in de Ames-test, en zwak positieve resultaten in

een UDS-test bij primaire hepatocyten van de rat. De resultaten waren echter negatief in een

in vivo

muisbeenmerg-micronucleus-test.

Onderzoek naar orale carcinogeniteit bij ratten en muizen duidde alleen op een lage incidentie van

duodenumtumoren bij een extreem hoge dosis bij muizen. Het is onwaarschijnlijk dat deze tumoren

relevant zijn voor mensen.

Combinatie van emtricitabine en tenofovirdisoproxil:

In onderzoek naar genotoxiciteit en toxiciteit bij

herhaalde dosering gedurende één maand of korter met de combinatie van deze twee componenten

bleek er in vergelijking tot onderzoek met de afzonderlijke componenten geen exacerbatie van

toxicologische effecten op te treden.

6.1

Lijst van hulpstoffen

Filmomhulling

Zwart ijzeroxide

Rood ijzeroxide

Macrogol 3350

Poly(vinyl alcohol)

Talk

Titaniumdioxide (E171)

6.2

Niet van toepassing.

6.3

4 jaar.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Houdbaarheid

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De flacon zorgvuldig gesloten

houden.

Gevallen van onverenigbaarheid

Tabletkern

Croscarmellose-natrium

Hyprolose

Magnesiumstearaat (E572)

Microkristallijne cellulose (E460)

Natriumlaurylsulfaat

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Reproductietoxiciteitsonderzoek met ratten en konijnen toonde geen effecten op parings-,

vruchtbaarheids-, zwangerschaps- of foetale parameters. Tenofovirdisoproxil verminderde echter de

viability index

en het gewicht van de jongen in peri-/postnatale toxiciteitsonderzoeken bij toxische

doses voor het moederdier.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Flacon van hoge-dichtheid-polyethyleen (HDPE) met een kindveilige sluiting van polypropyleen, met

30 filmomhulde tabletten en een silicagel droogmiddel.

De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar: dozen met 1 flacon à 30 filmomhulde tabletten en dozen

met 90 (3 flacons à 30) filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Ierland

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/07/430/001

EU/1/07/430/002

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 december 2007

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Datum van laatste verlenging: 17 september 2012

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN

LEVERING EN GEBRUIK

ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER

VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN

NAGEKOMEN

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING

TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET

GENEESMIDDEL

FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

BIJLAGE II

FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Ierland

•

ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE

HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:

•

op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;

•

steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het

beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de

bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor

geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de

geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in

module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen

RMP-aanpassingen.

•

Risk Management Plan (RMP)

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN

DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met

Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107 quarter, onder punt 7 van

Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese

webportaal voor geneesmiddelen.

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de

productkenmerken, rubriek 4.2).

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING

EN GEBRUIK

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

BIJLAGE III

A. ETIKETTERING

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING

MOETEN WORDEN VERMELD

TEKST VOOR ETIKET OP FLACON EN DOOS

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

LIJST VAN HULPSTOFFEN

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Voor oraal gebruik.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

EXP

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De flacon zorgvuldig gesloten

houden.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

30 filmomhulde tabletten

90 (3 flacons à 30) filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil

(als fumaraat).

GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Atripla 600 mg/200 mg/245 mg filmomhulde tabletten

efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE

AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN

13.

Lot

PARTIJNUMMER

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

17.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk. [alleen op de buitenverpakking]

18.

PC {nummer}

SN {nummer}

NN {nummer}

[alleen op de buitenverpakking]

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

Atripla [alleen op de buitenverpakking]

16.

INFORMATIE IN BRAILLE

EU/1/07/430/001 30 filmomhulde tabletten

EU/1/07/430/002 90 (3 flacons à 30) filmomhulde tabletten

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Ierland

B. BIJSLUITER

Bijsluiter: informatie voor de patiënt

Atripla 600 mg/200 mg/245 mg filmomhulde tabletten

efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke

informatie in voor u.

Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.

Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan

schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.

Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die

niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter

Wat is Atripla en waarvoor wordt dit middel ingenomen?

Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Hoe neemt u dit middel in?

Mogelijke bijwerkingen

Hoe bewaart u dit middel?

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

U bent allergisch

voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in

rubriek 6.

U heeft een ernstige leveraandoening.

U heeft een hartaandoening, zoals een abnormaal elektrisch signaal dat verlenging van het

QT-interval heet, waardoor u een verhoogd risico op ernstige hartritmeproblemen

(torsade de pointes) heeft.

Een of meer van uw familieleden (ouders, grootouders, broers of zussen) zijn plotseling

overleden aan een hartprobleem of werden geboren met hartproblemen.

Atripla is een behandeling voor infectie met het humaan immunodeficiëntievirus

(HIV) bij

volwassenen in de leeftijd van 18 jaar en ouder en die eerder zijn behandeld met andere antiretrovirale

geneesmiddelen en hun HIV-1-infectie gedurende ten minste drie maanden onder controle hebben. Bij

patiënten mag een eerdere HIV-behandeling niet gefaald hebben.

Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

De werking van elk van deze werkzame stoffen, ook bekend als antiretrovirale geneesmiddelen, berust

op het belemmeren van de normale werking van een enzym (reverse transcriptase) dat voor de

vermenigvuldiging van het virus belangrijk is.

Efavirenz is een non-nucleoside reverse transcriptase-remmer (NNRTI)

Emtricitabine is een nucleoside reverse transcriptase-remmer (NRTI)

Tenofovir is een nucleotide reverse transcriptase-remmer (NtRTI)

Atripla bevat drie werkzame stoffen

die worden gebruikt voor de behandeling van infectie met het

humaan immunodeficiëntievirus (HIV):

Wat is Atripla en waarvoor wordt dit middel ingenomen?

Uw arts heeft u verteld dat u hoge of lage gehalten van elektrolyten zoals kalium of magnesium

in uw bloed heeft.

U gebruikt momenteel

een van de volgende geneesmiddelen (zie ook “Gebruikt u nog andere

geneesmiddelen?”):

astemizol of terfenadine

(wordt gebruikt voor de behandeling van hooikoorts of andere

allergieën)

bepridil

(wordt gebruikt voor de behandeling van hartziekte)

cisapride

(wordt gebruikt voor de behandeling van brandend maagzuur)

elbasvir/grazoprevir

(wordt gebruikt voor de behandeling van hepatitis C)

ergotalkaloïden

(bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en

methylergonovine) (wordt gebruikt voor de behandeling van migraine en

clusterhoofdpijn)

midazolam of triazolam

(wordt gebruikt als slaapmiddel)

pimozide, imipramine, amitriptyline of clomipramine

(worden gebruikt voor de

behandeling van bepaalde psychische aandoeningen)

St. Janskruid

(Hypericum perforatum)

(een kruidengeneesmiddel dat wordt gebruikt

voor de behandeling van depressie en angst)

voriconazol

(wordt gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties)

flecaïnide, metoprolol

(worden gebruikt voor de behandeling van onregelmatige

hartslag)

bepaalde antibiotica

(macroliden, fluorchinolonen, imidazool)

antischimmelmiddelen (antimycotica) van het triazool-type

bepaalde antimalariamiddelen

methadon

(wordt gebruikt voor de behandeling van verslaving aan opiaten)

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.

U mag Atripla enkel gebruiken onder toezicht van uw arts.

Licht uw arts in:

als u andere geneesmiddelen gebruikt

die efavirenz, emtricitabine, tenofovirdisoproxil,

tenofoviralafenamide, lamivudine of adefovirdipivoxil bevatten. Atripla dient niet samen

met een van deze geneesmiddelen te worden ingenomen.

als u een nierziekte heeft of heeft gehad,

of als onderzoeken problemen met uw nieren

aan het licht hebben gebracht. Het gebruik van Atripla wordt niet aanbevolen bij

patiënten met een matig ernstige tot ernstige nierziekte.

Atripla kan uw nieren aantasten. Voordat met de behandeling begonnen wordt, kan uw

arts bloedonderzoek laten doen om de werking van uw nieren te controleren. Uw arts kan

ook tijdens de behandeling bloedonderzoek laten doen om de werking van uw nieren te

controleren.

U kunt nog steeds HIV doorgeven

als u dit geneesmiddel gebruikt, ofschoon het risico wordt

verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de

voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen. Met

dit geneesmiddel kan een HIV-infectie niet worden genezen. Het is mogelijk dat u in de tijd dat

u Atripla gebruikt toch infecties of andere ziektes krijgt die verband houden met HIV-infectie.

→

Als u een van deze geneesmiddelen inneemt, licht dan uw arts onmiddellijk in.

Het innemen

van deze geneesmiddelen samen met Atripla kan ernstige of levensbedreigende bijwerkingen

veroorzaken of ervoor zorgen dat deze geneesmiddelen minder goed werken.

Atripla wordt gewoonlijk niet gebruikt met andere geneesmiddelen die uw nieren kunnen

beschadigen (zie

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?).

Indien dit onvermijdelijk is,

zal uw arts uw nierfunctie eenmaal per week controleren.

als u een hartstoornis heeft, zoals een abnormaal elektrisch signaal dat verlenging

van het QT-interval heet.

als u een psychische aandoening,

inclusief depressie, of een verslaving aan alcohol of

andere middelen

heeft of vroeger gehad heeft.

Licht uw arts onmiddellijk in als u zich

depressief voelt, zelfmoordgedachten of vreemde gedachten heeft (zie rubriek 4,

Mogelijke bijwerkingen).

Uw arts zal overwegen regelmatig bloedonderzoek te laten doen om te controleren hoe

uw lever werkt, ongeacht of u een leverziekte heeft of vroeger gehad heeft.

als u ouder dan 65 jaar bent.

Er zijn onvoldoende patiënten ouder dan 65 jaar

onderzocht. Als u ouder bent dan 65 jaar en Atripla voorgeschreven krijgt, zal uw arts u

nauwgezet controleren.

Als u eenmaal begint met het innemen van Atripla, let dan op:

tekenen van duizeligheid, slapeloosheid, slaperigheid, concentratieproblemen of

abnormale dromen.

Deze bijwerkingen kunnen op de eerste dag of de eerste twee dagen

van de behandeling beginnen en verdwijnen gewoonlijk na de eerste 2 tot 4 weken.

tekenen van huiduitslag.

Atripla kan huiduitslag veroorzaken. Als u tekenen van een

ernstige huiduitslag met blaarvorming of koorts ontdekt, stop dan met het innemen van

Atripla en licht onmiddellijk uw arts in. Als u bij gebruik van een andere NNRTI

huiduitslag kreeg, is eventueel het risico dat u bij gebruik van Atripla ook huiduitslag

krijgt groter.

Als u een hepatitis B-infectie heeft, zal uw arts zorgvuldig overwegen wat de beste

behandeling voor u is. Tenofovirdisoproxil en emtricitabine, twee van de werkzame

stoffen in Atripla, vertonen enige activiteit tegen hepatitis B-virus, alhoewel emtricitabine

niet is goedgekeurd voor de behandeling van infectie met hepatitis B. Symptomen van uw

hepatitis kunnen na het stoppen met Atripla verergeren. Uw arts kan in dat geval

regelmatig bloedonderzoek laten doen om te controleren hoe goed uw lever werkt (zie

rubriek 3,

Als u stopt met het innemen van dit middel).

als u een leverziekte heeft of vroeger gehad heeft, inclusief chronische actieve

hepatitis (leverontsteking).

Patiënten met een leverziekte, inclusief chronische

hepatitis B of C, die worden behandeld met een combinatie van antiretrovirale middelen,

lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel levensbedreigende leverproblemen.

Uw arts kan ook bloedonderzoek laten doen om te controleren hoe goed uw lever werkt

of kan u op een ander geneesmiddel doen overstappen.

Neem Atripla niet in als u een

ernstige leveraandoening heeft

(zie hierboven in rubriek 2,

Wanneer mag u dit middel

niet innemen?).

als u in het verleden convulsies (toevallen of stuipen) heeft doorgemaakt

of als u

wordt behandeld met een anticonvulsivum (een middel tegen stuipen) zoals

carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne. Als u een van deze geneesmiddelen gebruikt,

kan het zijn dat uw arts de concentratie van het anticonvulsivum in uw bloed moet

controleren om er zeker van te zijn dat deze niet tijdens het gebruik van Atripla wordt

beïnvloed. Het kan zijn dat uw arts u een ander anticonvulsivum geeft.

tekenen van ontsteking of infectie.

Bij sommige patiënten met voortgeschreden

HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich

kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een

ontsteking door voorgaande infecties. Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van

verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is

zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al

waren. Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.

Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die

ontstaat wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u

bent gestart met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw

HIV-infectie. Auto-immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de

behandeling optreden. Als u merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere

symptomen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en zich naar

boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of

hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw

arts.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

U mag Atripla niet samen met bepaalde andere geneesmiddelen innemen.

Deze geneesmiddelen

staan vermeld aan het begin van rubriek 2, onder

Wanneer mag u dit middel niet innemen?

Bij deze

middelen horen ook een aantal veel gebruikte geneesmiddelen en sommige kruidengeneesmiddelen

(waaronder St. Janskruid) die ernstige wisselwerkingen kunnen veroorzaken.

Gebruikt u naast Atripla nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de

mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken?

Vertel dat dan uw arts

apotheker.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar

Dien Atripla niet toe aan kinderen en jongeren

tot 18 jaar. Het gebruik van Atripla bij

kinderen en jongeren tot 18 jaar is nog niet onderzocht.

Tenofovirdisoproxil (een component van Atripla) kan ook verlies van botmassa

veroorzaken. Over het algemeen geldt dat het effect van tenofovirdisoproxil op de

botgezondheid op lange termijn en het toekomstige risico op breuken bij volwassenen

onzeker zijn. Vertel het uw arts als u weet dat u aan osteoporose lijdt. Patiënten met

osteoporose hebben een hoger risico op breuken.

Botproblemen (die zich manifesteren als aanhoudende of erger wordende botpijn, en die

soms tot botbreuken leiden) kunnen ook optreden als gevolg van beschadiging van de

tubuluscellen van de nieren (zie rubriek 4,

Mogelijke bijwerkingen).

Vertel het uw arts als

u botpijn of -breuken heeft.

botproblemen.

Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen

een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van

botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot). Er zijn vele

risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere

de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden,

alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en

een hoge Body Mass Index (overgewicht). Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn

in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen

bewegen. Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.

Atripla dient ook niet gelijktijdig gebruikt te worden met andere geneesmiddelen die efavirenz

(behalve wanneer dit door uw arts wordt aangeraden), emtricitabine, tenofovirdisoproxil,

tenofoviralafenamide, lamivudine of adefovirdipivoxil bevatten.

Licht uw arts in

als u andere geneesmiddelen gebruikt die uw nieren kunnen beschadigen. Enkele

voorbeelden hiervan zijn:

aminoglycosiden, vancomycine (geneesmiddelen voor bacteriële infecties)

foscarnet, ganciclovir, cidofovir (geneesmiddelen voor virusinfecties)

amfotericine B, pentamidine (geneesmiddelen voor schimmelinfecties)

interleukine-2 (voor behandeling van kanker)

niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID’s, voor het verlichten van bot- of spierpijn)

Geneesmiddelen die didanosine bevatten (voor HIV-infectie):

Het gebruik van Atripla met

andere antivirale geneesmiddelen die didanosine bevatten, kan de bloedspiegels van didanosine

doen stijgen en het aantal CD4-cellen doen afnemen. Zelden is melding gemaakt van ontsteking

van de alvleesklier en van melkzuuracidose (te veel melkzuur in het bloed), die soms overlijden

veroorzaakte, wanneer geneesmiddelen met tenofovirdisoproxil en didanosine samen werden

ingenomen. Uw arts zal zorgvuldig overwegen of u behandeld zult worden met geneesmiddelen

die tenofovir en didanosine bevatten.

Andere geneesmiddelen die bij HIV-infectie worden gebruikt:

De volgende

proteaseremmers: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, of met ritonavir versterkt

atazanavir of saquinavir. Uw arts kan overwegen om u een ander geneesmiddel voor te

schrijven of om de dosis van de proteaseremmers aan te passen. Vertel het uw arts ook als u

maraviroc gebruikt.

Geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van infectie met het

hepatitis C-virus:

elbasvir/grazoprevir, glecaprevir/pibrentasvir, sofosbuvir/velpatasvir,

sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Geneesmiddelen die worden gebruikt voor het verlagen van bloedvetten (ook wel statinen

genoemd):

Atorvastatine, pravastatine, simvastatine. Atripla kan de hoeveelheid statinen in uw

bloed verlagen. Uw arts zal uw cholesterolwaarden controleren en zal zo nodig overwegen om

de dosis van uw statine aan te passen.

Geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van toevallen/stuipen

(anticonvulsiva):

Carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital. Atripla kan de hoeveelheid

anticonvulsivum in uw bloed verlagen. Carbamazepine kan de hoeveelheid efavirenz, een van

de werkzame stoffen van Atripla, in uw bloed verlagen. Het kan nodig zijn dat uw arts

overweegt om u een ander anticonvulsivum voor te schrijven.

Geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van bacteriële infecties,

inclusief tuberculose en AIDS-gerelateerd mycobacterium avium complex: Claritromycine,

rifabutine, rifampicine. Het kan nodig zijn dat uw arts overweegt om uw dosis aan te passen of u

een ander antibioticum voor te schrijven. Bovendien kan uw arts overwegen om u een extra

dosis efavirenz voor te schrijven voor de behandeling van uw HIV-infectie.

Geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties

(antimycotica):

Itraconazol of posaconazol. Atripla kan de hoeveelheid itraconazol of

posaconazol in uw bloed verlagen. Het kan nodig zijn dat uw arts overweegt om u een ander

antimycoticum voor te schrijven.

Geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van malaria:

Atovaquon/proguanil of artemether/lumefantrine. Atripla kan mogelijk de hoeveelheid

atovaquon/proguanil of artemether/lumefantrine in uw bloed verlagen.

Wisselwerkingen van Atripla met andere geneesmiddelen, waaronder kruidengeneesmiddelen zoals

Ginkgo biloba-extracten, zijn mogelijk. Als gevolg hiervan kan de hoeveelheid Atripla of de

hoeveelheid van een ander geneesmiddel in uw bloed worden beïnvloed. Hierdoor kan het zijn dat uw

geneesmiddelen minder goed werken. Ook kunnen eventuele bijwerkingen verergeren. In sommige

gevallen kan het zijn dat uw arts uw dosis moet aanpassen of de concentratie in uw bloed wil

controleren.

Het is belangrijk uw arts of apotheker in te lichten als u een van de volgende

geneesmiddelen gebruikt:

Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan

contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.

Vrouwen dienen tijdens de behandeling met Atripla en gedurende 12 weken daarna niet

zwanger te worden.

Het kan zijn dat uw arts u vraagt een zwangerschapstest te ondergaan om er

zeker van te zijn dat u niet zwanger bent voordat u met de behandeling met Atripla begint.

Als u zwanger zou kunnen worden terwijl u Atripla gebruikt,

moet u naast andere

anticonceptiemethoden zoals orale (de pil) of andere hormonale anticonceptiva (bijvoorbeeld

implantaten, injectie) ook een betrouwbare barrièremethode (bijvoorbeeld een condoom) gebruiken.

Efavirenz, een van de werkzame stoffen van Atripla, kan nog een tijd na het stoppen van de

behandeling in uw bloed aanwezig blijven. Daarom moet u gedurende 12 weken na het stoppen met

het gebruik van Atripla blijven doorgaan met het toepassen van anticonceptiemaatregelen zoals

hierboven is beschreven.

Licht uw arts onmiddellijk in als u zwanger bent of zwanger wilt worden.

Als u zwanger bent,

mag u Atripla alleen gebruiken als u en uw arts overtuigd zijn van de noodzaak hiervan.

Er zijn ernstige aangeboren afwijkingen waargenomen bij ongeboren dieren en bij baby’s van vrouwen

die tijdens de zwangerschap met efavirenz werden behandeld.

Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u geneesmiddelen gebruikt.

Indien u tijdens uw zwangerschap Atripla heeft gebruikt, zal uw arts regelmatige bloedonderzoeken en

andere diagnostische onderzoeken willen doen om de ontwikkeling van uw kind te controleren. Bij

kinderen van wie de moeder NRTI’s heeft gebruikt tijdens de zwangerschap, woog het voordeel van

de bescherming tegen HIV op tegen het risico op bijwerkingen.

Zwangerschap en borstvoeding

Hormonaal anticonceptivum, zoals een anticonceptiepil (pil voor geboortebeperking), een

injecteerbaar anticonceptiemiddel (bv. Depo-Provera) of een implanteerbaar

anticonceptiemiddel (bv. Implanon):

U moet ook een betrouwbare vorm van

barrière-anticonceptie gebruiken (zie

Zwangerschap en borstvoeding).

Atripla kan er

waarschijnlijk toe leiden dat hormonale anticonceptiemiddelen minder werkzaam zijn.

Zwangerschappen zijn opgetreden bij vrouwen die efavirenz, een werkzame stof van Atripla,

innamen terwijl ze een implanteerbaar anticonceptiemiddel gebruikten, hoewel niet is

vastgesteld dat de therapie met efavirenz ertoe leidde dat het anticonceptiemiddel faalde.

Sertraline,

een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van depressie, omdat uw

arts mogelijk uw dosis sertraline moet aanpassen.

Bupropion,

een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van depressie of om u te

helpen bij het stoppen met roken, omdat uw arts mogelijk uw dosis bupropion moet aanpassen.

Diltiazem of vergelijkbare geneesmiddelen (calciumantagonisten genoemd):

Als u begint

met het innemen van Atripla moet uw arts mogelijk de dosis van uw calciumantagonist

aanpassen.

Geneesmiddelen die worden gebruikt om te voorkomen dat getransplanteerde organen

worden afgestoten (ook immunosuppressiva genoemd),

zoals ciclosporine, sirolimus of

tacrolimus. Wanneer u begint of stopt met het nemen van Atripla zal uw arts de

plasmaconcentraties van het immunosuppressivum nauwgezet controleren en mogelijk de dosis

daarvan moeten aanpassen.

Warfarine of acenocoumarol

(geneesmiddelen die worden gebruikt om de bloedstolling te

verminderen): Uw arts moet mogelijk de dosis warfarine of acenocoumarol aanpassen.

Ginkgo biloba-extracten

(een kruidengeneesmiddel).

Metamizol,

een geneesmiddel tegen pijn en koorts.

Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Atripla.

Zowel HIV als de bestanddelen van

Atripla kunnen in de moedermelk worden doorgegeven en dit kan ernstige gevolgen voor uw

baby hebben.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines

Atripla kan duizeligheid, concentratiestoornissen en slaperigheid veroorzaken.

Als u daar last van

heeft, bestuur geen auto of ander voertuig en gebruik geen machines of gereedschap.

Hoe neemt u dit middel in?

Atripla moet elke dag worden ingenomen.

Het is belangrijk dat u geen dosis Atripla overslaat.

Als u een dosis Atripla heeft overgeslagen en dit binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van

innemen bemerkt,

moet u deze zo spoedig mogelijk innemen, en daarna uw volgende dosis op het

gewone tijdstip nemen.

Als het toch al bijna tijd is voor uw volgende dosis (minder dan 12 uur),

neem de overgeslagen

dosis dan niet in. Wacht en neem de volgende dosis op het gewone tijdstip in. Neem geen dubbele

dosis om een vergeten tablet in te halen.

Als u de tablet (binnen 1 uur na het innemen van Atripla) uitspuugt omdat u moet overgeven,

neem dan een nieuwe tablet in. Wacht niet tot het tijd is voor uw volgende dosis. U hoeft geen nieuwe

tablet in te nemen, als u meer dan 1 uur na het innemen van Atripla heeft overgegeven.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?

Als u per ongeluk te veel Atripla tabletten heeft ingenomen, kunt u een grotere kans hebben dat u

bijwerkingen krijgt met dit middel (zie rubriek 4

Mogelijke bijwerkingen).

Raadpleeg dan uw arts of

de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis. Houd de flacon met de tabletten bij

u, zodat u eenvoudig kunt beschrijven wat u heeft ingenomen.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?

Als uw arts besluit te stoppen met een van de werkzame stoffen van Atripla, kunt u efavirenz,

emtricitabine en/of tenofovirdisoproxil afzonderlijk of samen met andere geneesmiddelen voor de

behandeling van uw HIV-infectie krijgen.

De aanbevolen dosering is:

Elke dag één tablet, in te nemen via de mond. Atripla dient op de lege maag te worden ingenomen

(over het algemeen wordt hiermee bedoeld 1 uur vóór of 2 uur na de maaltijd), bij voorkeur voor het

slapengaan. Hierdoor kunnen sommige bijwerkingen (bijvoorbeeld duizeligheid, slaperigheid) minder

vervelend worden. Slik Atripla in zijn geheel met water door.

Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over

het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen

‘natriumvrij’ is.

Atripla bevat natrium

Als u stopt met het innemen van dit middel

Stop niet met het innemen van Atripla zonder met uw arts te overleggen.

Het stoppen met Atripla

kan een ernstige negatieve invloed hebben op uw reactie op toekomstige behandelingen. Als u bent

gestopt met Atripla, raadpleeg dan uw arts voordat u opnieuw begint met het innemen van Atripla

tabletten. Uw arts kan overwegen om u de werkzame stoffen van Atripla afzonderlijk te geven

wanneer u problemen heeft of wanneer uw dosis moet worden aangepast.

Als u bijna door uw voorraad Atripla heen bent,

vul hem dan aan bij uw arts of apotheker. Dat is

erg belangrijk, aangezien de virusconcentratie kan oplopen als u de behandeling onderbreekt, zelfs

voor een korte periode. Het kan dan moeilijker worden het virus te behandelen.

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee

te maken.

→

Als u vermoedt dat u melkzuuracidose heeft, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.

Andere mogelijke, ernstige bijwerkingen

De volgende bijwerkingen komen

soms

voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 100 patiënten

optreden):

•

een allergische reactie (overgevoeligheid) die ernstige huidreacties kan veroorzaken (Stevens-

Johnson-syndroom, erythema multiforme, zie rubriek 2)

Mogelijke ernstige bijwerkingen: licht onmiddellijk uw arts in

Melkzuuracidose

(overmaat van melkzuur in het bloed) is een

zelden

(bij hoogstens 1 op de

1.000 patiënten) voorkomende, maar ernstige bijwerking die een fatale afloop kan hebben. De

volgende bijwerkingen kunnen tekenen van melkzuuracidose zijn:

diep, snel ademhalen

slaperigheid

misselijkheid, braken en buikpijn.

Tijdens de HIV-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en

bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw

gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het

soms worden veroorzaakt door de HIV-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.

Mogelijke bijwerkingen

Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts

of apotheker.

→

Licht uw arts onmiddellijk in over nieuwe of ongebruikelijke verschijnselen na het stoppen met de

behandeling, in het bijzonder verschijnselen die u met hepatitis B-infectie in verband brengt.

Als u zowel HIV-infectie als hepatitis B heeft,

is het bijzonder belangrijk om niet te stoppen met uw

behandeling met Atripla zonder eerst uw arts te hebben geraadpleegd. Bij sommige patiënten duidden

bloedonderzoek of symptomen erop dat hun hepatitis was verslechterd na het stoppen met

emtricitabine of tenofovirdisoproxil (twee van de drie werkzame stoffen van Atripla). Als u bent

gestopt met Atripla, kan uw arts u aanraden om de hepatitis B-behandeling te hervatten. Eventueel

moet er gedurende 4 maanden na het stoppen met de behandeling bloedonderzoek bij u worden gedaan

om te controleren hoe uw lever werkt. Bij sommige patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose

wordt stoppen van de behandeling afgeraden omdat dit tot een verslechtering van uw hepatitis kan

leiden, die levensbedreigend kan zijn.

•

De volgende bijwerkingen komen

zelden

voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 1.000 patiënten

optreden):

•

leverfalen, dat in sommige gevallen leidt tot overlijden of levertransplantatie. De meeste

gevallen kwamen voor bij patiënten die al een leverziekte hadden, maar er zijn enkele

meldingen geweest bij patiënten zonder een al bestaande leverziekte

nierontsteking, veel moeten plassen en dorstgevoel

rugpijn veroorzaakt door nierproblemen, waaronder nierfalen. Uw arts zal mogelijk

bloedonderzoek doen om te controleren of uw nieren goed werken

zachter worden van de botten (met botpijn en soms resulterend in botbreuken); dit kan optreden

als gevolg van beschadiging van de tubuluscellen van de nieren

vetlever

De volgende bijwerkingen komen

zeer vaak

voor (deze kunnen bij meer dan 1 op de 10 patiënten

optreden):

•

Onderzoeken kunnen ook het volgende aantonen:

•

een daling van de fosfaatspiegel in het bloed

•

een verhoogde creatinekinasespiegel in het bloed, die kan leiden tot spierpijn en spierzwakte

Andere mogelijke bijwerkingen

De volgende bijwerkingen komen

vaak

voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 10 patiënten

optreden):

•

allergische reacties

coördinatie- en evenwichtsstoornissen

zich ongerust of depressief voelen

duizeligheid, hoofdpijn, diarree, misselijkheid, braken

huiduitslag (waaronder rode vlekken of plekken, soms met blaarvorming en zwelling van de

huid), die een allergische reactie kan zijn

zich zwak voelen

Meest voorkomende bijwerkingen

→

Neem contact op met uw arts als u denkt dat u een van deze ernstige bijwerkingen heeft.

Bijwerkingen aan de lever: Als u ook bent besmet met het hepatitis B-virus, kunt u een verergering

van de hepatitis ondervinden na het stoppen van de behandeling (zie rubriek 3).

Psychische bijwerkingen naast de bijwerkingen die hierboven al zijn gemeld, zijn onder meer

waanvoorstellingen, neurose. Sommige patiënten hebben zelfmoord gepleegd. Deze problemen

worden over het algemeen vaker gezien bij mensen bij wie eerder sprake is geweest van een

psychische aandoening. Waarschuw altijd onmiddellijk uw arts als u deze symptomen opmerkt.

zwelling van het gezicht, de lippen, tong of keel

boos gedrag, zelfmoordgedachten, vreemde gedachten, paranoia, niet helder kunnen denken,

stemmingswisselingen, dingen zien of horen die er niet echt zijn (hallucinaties),

zelfmoordpogingen, verandering in de persoonlijkheid (psychose), katatonie (een aandoening

waarbij de patiënt een tijd lang niet kan bewegen of praten)

pijn in de buik (onderbuik) veroorzaakt door een ontsteking van de alvleesklier

vergeetachtigheid, verwarring, toevallen (stuipen), onsamenhangende spraak, tremor (beven)

gele huid of ogen, jeuk of pijn in de buik (onderbuik) veroorzaakt door een ontsteking van

de lever

beschadiging van de nierkanaaltjes (niertubuli)

•

slapeloosheid, abnormale dromen, concentratieproblemen, slaperigheid

pijn, buikpijn

problemen met de spijsvertering die leiden tot klachten na maaltijden, opgeblazen gevoel,

winderigheid (flatulentie)

verlies van eetlust

vermoeidheid

jeuk

veranderingen in de huidskleur inclusief het vlekvormig donkerder worden van de huid, wat

vaak op de handen en voetzolen begint

•

De volgende bijwerkingen komen

zelden

voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 1.000 patiënten

optreden):

•

huiduitslag met jeuk veroorzaakt door een reactie op zonlicht

Het melden van bijwerkingen

Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook

voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan.

U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks

melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden,

kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

De afbraak van spierweefsel, het zachter worden van de botten (met botpijn en soms resulterend in

botbreuken), spierpijn, spierzwakte en een daling van het kalium- of fosfaatgehalte in het bloed

kunnen het gevolg zijn van beschadiging van de tubuluscellen van de nieren.

Onderzoeken kunnen ook het volgende aantonen:

•

daling van het kaliumgehalte in het bloed

•

verhoging van het creatininegehalte in het bloed

•

eiwit in de urine

•

verhoogde cholesterolwaarde in het bloed

afbraak van spierweefsel, spierpijn of -zwakte

bloedarmoede (een verlaagd aantal rode bloedlichaampjes)

een duizelig of draaierig gevoel (vertigo), fluitend, rinkelend of een ander aanhoudend geluid in

de oren

wazig zien

rillingen

borstvergroting bij mannen

minder zin in seks

blozen

droge mond

verhoogde eetlust

De volgende bijwerkingen komen

soms

voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 100 patiënten

optreden):

Onderzoeken kunnen ook het volgende aantonen:

•

een verlaagd aantal witte bloedlichaampjes (hierdoor kunt u vatbaarder worden voor infecties)

•

problemen met lever en alvleesklier

•

een verhoogd gehalte vetzuren (triglyceriden), verhoging van de galkleurstof (bilirubine) in het

bloed of een verhoogde bloedsuikerspiegel

Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de flacon en de

doos na {EXP}. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste

houdbaarheidsdatum.

Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De flacon zorgvuldig gesloten

houden.

Welke stoffen zitten er in dit middel?

De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar: dozen met 1 flacon à 30 filmomhulde tabletten en dozen

met 90 (3 flacons à 30) filmomhulde tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de

handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Ierland

Fabrikant:

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Ierland

Atripla filmomhulde tabletten zijn roze, capsulevormige tabletten, met aan de ene kant het nummer

“123” gegraveerd en aan de andere kant niets. Atripla wordt geleverd in flacons met 30 tabletten (met

een zakje silicagel dat in de flacon moet worden bewaard om uw tabletten te blijven beschermen). Het

silicagel droogmiddel bevindt zich in een afzonderlijk zakje en mag niet worden doorgeslikt.

Hoe ziet Atripla eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

De werkzame stoffen in dit middel zijn efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil. Elke

filmomhulde tablet Atripla bevat 600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabine en 245 mg

tenofovirdisoproxil (als fumaraat).

De andere stoffen in de tablet zijn croscarmellose-natrium, hyprolose, magnesiumstearaat,

microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat. Zie ook rubriek 2 “Atripla bevat natrium”.

De andere stoffen in de filmomhulling van de tablet zijn zwart ijzeroxide, rood ijzeroxide,

macrogol 3350, poly(vinyl alcohol), talk, titaniumdioxide.

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw

apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de

juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu

terecht.

Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de

houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

België/Belgique/Belgien

Gilead Sciences Belgium SRL-BV

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

България

Gilead Sciences Ireland UC

Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Česká republika

Gilead Sciences s.r.o.

Tel: + 420 (0) 910 871 986

Danmark

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Deutschland

Gilead Sciences GmbH

Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Eesti

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0) 22 262 8702

Ελλάδα

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

España

Gilead Sciences, S.L.

Tel: + 34 91 378 98 30

France

Gilead Sciences

Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00

Lietuva

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0) 22 262 8702

Luxembourg/Luxemburg

Gilead Sciences Belgium SRL-BV

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Magyarország

Gilead Sciences Ireland UC

Теl.: + 353 (0) 1 686 1888

Malta

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Nederland

Gilead Sciences Netherlands B.V.

Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Norge

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Österreich

Gilead Sciences GesmbH

Tel: + 43 1 260 830

Polska

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 262 8702

Portugal

Gilead Sciences, Lda.

Tel: + 351 21 7928790

România

Gilead Sciences Ireland UC

Теl.: + 353 (0) 1 686 1888

Slovenija

Gilead Sciences Ireland UC

Теl.: + 353 (0) 1 686 1888

Slovenská republika

Gilead Sciences Slovakia s.r.o.

Tel: + 421 (0) 232 121 210

Suomi/Finland

Gilead Sciences Sweden AB

Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Ireland

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 214 825 999

Ísland

Gilead Sciences Sweden AB

Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Italia

Gilead Sciences S.r.l.

Tel: + 39 02 439201

Hrvatska

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Κύπρος

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Latvija

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0) 22 262 8702

Sverige

Gilead Sciences Sweden AB

Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

United Kingdom (Northern Ireland)

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in .

BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
niet langer
Geneesmiddel
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Atripla 600 mg/200 mg/245 mg filmomhulde tabletten

2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil
(als fumaraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Roze, capsulevormige, filmomhulde tablet met een afmeting van 20 mm x 10,4 mm, met aan de ene
kant '123' gegraveerd en aan de andere kant niets.

4.
KLINISCHE GEGEVENS
geregistreerd

4.1 Therapeutische indicaties
Atripla is een vaste dosiscombinatie efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat. Het is
geïndiceerd voor de behandeling van infectie met humaan immunodeficiëntievirus-1 (HIV-1) bij
volwassenen in de leeftijd van 18 jaar en ouder met een virussuppressie tot HIV-1-RNA-
concentraties < 50 kopieën/ml onder hun huidige antiretrovirale combinatietherapie gedurende meer
langer
dan drie maanden. Er mag bij patiënten geen virologisch falen zijn opgetreden bij eerdere
antiretrovirale therapie en het moet bekend zijn dat patiënten voor het begin van hun eerste
antiretrovirale behandeling niet geïnfecteerd waren door virusstammen met mutaties die een
significante resistentie veroorzaken tegen een van de drie componenten van Atripla (zie rubrieken 4.4
en 5.1).
niet
Het bewijs dat Atripla baat geeft, is voornamelijk gebaseerd op de gegevens na 48 weken van een
klinisch onderzoek waarbij patiënten met stabiele virussuppressie onder antiretrovirale
combinatietherapie overschakelden op Atripla (zie rubriek 5.1). Er zijn op dit moment geen gegevens
beschikbaar uit klinische onderzoeken over toediening van Atripla aan nog niet eerder behandelde of
aan uitgebreid voorbehandelde patiënten.
Er zijn geen gegevens beschikbaar die de combinatie van Atripla met andere antiretrovirale middelen
ondersteunen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van HIV-infecties.
Dosering
Geneesmiddel

Volwassenen
De aanbevolen dosis Atripla is één tablet, eenmaal daags oraal in te nemen.
Wanneer een patiënt een dosis Atripla heeft overgeslagen en dit binnen 12 uur na het gebruikelijke
tijdstip van innemen bemerkt, moet de patiënt Atripla zo snel mogelijk innemen en doorgaan met het
normale doseringsschema. Wanneer een patiënt een dosis Atripla heeft overgeslagen en dit later dan
12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt en het bijna tijd is voor de volgende dosis,
mag de patiënt de overgeslagen dosis niet meer innemen en moet hij/zij gewoon doorgaan met het
gebruikelijke doseringsschema.
Wanneer de patiënt binnen 1 uur na het innemen van Atripla overgeeft, moet hij/zij een nieuwe tablet
innemen. Wanneer de patiënt na meer dan 1 uur na het innemen van Atripla overgeeft, hoeft hij/zij
geen nieuwe dosis in te nemen.
Aanbevolen wordt Atripla op de lege maag in te nemen, omdat voedsel de blootstelling aan efavirenz
kan doen stijgen, waardoor de frequentie van bijwerkingen kan toenemen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Om de verdraagbaarheid van efavirenz met betrekking tot bijwerkingen aan het zenuwstelsel te
verbeteren, wordt toediening voor het slapen gaan aanbevolen (zie rubriek 4.8).
Het is te verwachten dat de blootstelling aan tenofovir (AUC) na toediening van Atripla op de lege
maag ongeveer 30% lager zal zijn ten opzichte van de afzonderlijke component tenofovirdisoproxil
wanneer die met voedsel wordt ingenomen (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar over
de klinische vertaling van de verminderde farmacokinetische blootstelling. Bij patiënten met
virussuppressie is de klinische relevantie van deze afname naar verwachting beperkt (zie rubriek 5.1).
Indien stopzetting van de behandeling met een van de componenten van Atripla is geïndiceerd of
indien dosisaanpassing noodzakelijk is, zijn afzonderlijke preparaten met efavirenz, emtricitabine en
tenofovirdisoproxil verkrijgbaar. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken voor deze
geneesmiddelen.
geregistreerd
Als de behandeling met Atripla wordt stopgezet, dient rekening te worden gehouden met de lange
halfwaardetijd van efavirenz (zie rubriek 5.2) en de lange intracellulaire halfwaardetijden van
emtricitabine en tenofovir. Vanwege de interindividuele variabiliteit van deze parameters en het
gevaar van ontwikkeling van resistentie dienen de richtlijnen voor de behandeling van HIV te worden
geraadpleegd, waarbij ook rekening moet worden gehouden met de reden voor stopzetting.
langer
Dosisaanpassing: Als Atripla gelijktijdig met rifampicine wordt toegediend aan patiënten met een
lichaamsgewicht van 50 kg of hoger, kan toediening van nog eens 200 mg/dag (in totaal 800 mg)
efavirenz worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Speciale patiëntgroepen
niet

Ouderen
Atripla moet met de nodige voorzichtigheid worden toegediend aan oudere patiënten (zie rubriek 4.4).
Nierfunctiestoornis
Het gebruik van Atripla wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige
nierfunctiestoornis (creatinineklaring (CrCl) < 50 ml/min). Bij patiënten met een matig-ernstige of
ernstige nierfunctiestoornis is een aanpassing van het doseringsinterval van emtricitabine en
tenofovirdisoproxil noodzakelijk die niet met de combinatietablet kan worden bereikt (zie
rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
De farmacokinetiek van Atripla is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Patiënten
met een lichte leverziekte (Child-Pugh-Turcotte (CPT), klasse A) kunnen worden behandeld met de
normale aanbevolen dosis Atripla (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2). De patiënten moeten zorgvuldig
Geneesmiddel
worden gecontroleerd op bijwerkingen, vooral symptomen van het zenuwstelsel die gerelateerd zijn
aan efavirenz (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Als de behandeling met Atripla wordt gestopt bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV,
dienen deze patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op tekenen van exacerbatie van hepatitis
(zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Atripla bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld (zie
rubriek 5.2).
Wijze van toediening
Atripla tabletten dienen eenmaal daags in hun geheel met water te worden doorgeslikt.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Ernstige leverfunctiestoornis (CPT, klasse C) (zie rubriek 5.2).
Gelijktijdige toediening met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide,
bepridil of ergotalkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en
methylergonovine). Competitie door efavirenz om cytochroom P450 (CYP) 3A4 kan resulteren in een
inhibitie van het metabolisme en potentieel ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen uitlokken
(bijvoorbeeld hartritmestoornis, langdurige sedatie of respiratoire depressie) (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met elbasvir/grazoprevir vanwege de verwachte significante verlagingen van
de plasmaconcentraties van elbasvir en grazoprevir. Dit effect is het gevolg van inductie van CYP3A4
geregistreerd
of P-gp door efavirenz en kan leiden tot verlies van het therapeutisch effect van elbasvir/grazoprevir
(zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met voriconazol. Efavirenz verlaagt de plasmaconcentratie van voriconazol
significant, terwijl voriconazol de plasmaconcentratie van efavirenz juist significant verhoogt.
Aangezien Atripla een combinatieproduct met vaste doses is, kan de dosering van efavirenz niet
worden gewijzigd (zie rubriek 4.5).
langer
Gelijktijdige toediening met kruidengeneesmiddelen met St. Janskruid (Hypericum perforatum),
vanwege het risico van een lagere plasmaconcentratie en een geringer klinisch effect van efavirenz
(zie rubriek 4.5).
niet
Toediening aan patiënten met:
-
een familiale voorgeschiedenis van plotseling overlijden of van aangeboren verlenging van het
QTc-interval op elektrocardiogrammen, of met een andere klinische aandoening waarvan
bekend is dat deze het QTc-interval verlengt,
-
een voorgeschiedenis van symptomatische hartaritmie of met klinisch relevante bradycardie of
met congestief hartfalen samen met verminderde linkerventrikelejectiefractie,
-
ernstige verstoringen van de elektrolytenbalans, bijv. hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen
(proaritmisch). Dit zijn onder andere:
-
antiaritmica van klasse IA en III,
-
neuroleptica, antidepressiva,
-
bepaalde antibiotica, waaronder sommige middelen uit de volgende klassen: macroliden,
fluorchinolonen, antimycotica
van het imidazool- of triazooltype,
-
bepaalde niet-sedatieve antihistaminica (terfenadine, astemizol),
Geneesmiddel
-
cisapride,
-
flecaïnide,
-
bepaalde antimalariamiddelen,
-
methadon (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.1).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen
Als vaste combinatie dient Atripla niet gelijktijdig toegediend te worden met andere geneesmiddelen
die dezelfde werkzame componenten bevatten: emtricitabine of tenofovirdisoproxil. Atripla dient niet
gelijktijdig toegediend te worden met geneesmiddelen die efavirenz bevatten, tenzij dit nodig is voor
dosisaanpassing, bijvoorbeeld met rifampicine (zie rubriek 4.2). Vanwege overeenkomsten met
emtricitabine dient Atripla niet gelijktijdig toegediend te worden met andere cytidine-analogen, zoals
lamivudine (zie rubriek 4.5). Atripla dient niet gelijktijdig toegediend te worden met adefovirdipivoxil
of met geneesmiddelen die tenofoviralafenamide bevatten.

Gelijktijdige toediening van Atripla en didanosine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van Atripla en sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
wordt niet aanbevolen omdat de plasmaconcentraties van velpatasvir en voxilaprevir naar verwachting
dalen na gelijktijdige toediening met efavirenz, wat leidt tot een verminderd therapeutisch effect van
sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (zie rubriek 4.5).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van Atripla in combinatie met
andere antiretrovirale middelen.
geregistreerd
Gelijktijdig gebruik van Ginkgo biloba-extracten wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Overstappen van een op een proteaseremmer gebaseerde antiretrovirale behandeling
De momenteel beschikbare gegevens laten een trend zien dat bij patiënten met een op een
proteaseremmer gebaseerde antiretrovirale behandeling het overstappen op Atripla kan leiden tot een
afname van de respons op de therapie (zie rubriek 5.1). Deze patiënten moeten zorgvuldig worden
langer
gecontroleerd op een stijging van de virusbelasting en, vanwege het verschil in veiligheidsprofiel van
efavirenz en proteaseremmers, op bijwerkingen.
Opportunistische infecties
niet
Patiënten die Atripla of een andere antiretrovirale therapie krijgen, kunnen opportunistische infecties
en andere complicaties van HIV-infecties blijven ontwikkelen en moeten derhalve onder nauwlettende
klinische observatie blijven van artsen met ervaring in de behandeling van patiënten met
HIV-geassocieerde aandoeningen.
Overdracht van HIV
Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van
seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
Invloed van voedsel
De toediening van Atripla met voedsel kan de blootstelling aan efavirenz verhogen (zie rubriek 5.2) en
Geneesmiddel
kan tot een hogere frequentie van bijwerkingen leiden (zie rubriek 4.8). Het verdient aanbeveling
Atripla op de lege maag in te nemen, bij voorkeur voor het slapen gaan.
Leverziekte
De farmacokinetiek, veiligheid en werkzaamheid van Atripla zijn bij patiënten met een significante
onderliggende leveraandoening niet vastgesteld (zie rubriek 5.2). Atripla is gecontra-indiceerd bij
patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3) en wordt niet aanbevolen bij patiënten
met een matig-ernstige leverfunctiestoornis. Omdat efavirenz hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd
door het CYP-systeem, is bij toediening van Atripla aan patiënten met een lichte leverfunctiestoornis
voorzichtigheid geboden. Deze patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op bijwerkingen
van efavirenz, vooral symptomen van het zenuwstelsel. De leverziekte moet periodiek door middel
van laboratoriumonderzoek worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met een al bestaande leverdisfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis, doen
leverfunctieafwijkingen zich tijdens de antiretrovirale combinatietherapie (CART, combination
antiretroviral therapy) in een hogere frequentie voor en deze patiënten moeten dan ook volgens de
standaardmethoden worden bewaakt. Als er aanwijzingen zijn voor een verslechtering van de
leverziekte of bij aanhoudende verhoging van de serumtransaminasen tot meer dan 5 maal de
bovengrens van het normale bereik, moet het voordeel van voortgezette behandeling met Atripla
worden afgewogen tegen de potentiële risico's van een significante levertoxiciteit. Bij deze patiënten
moet een onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die worden behandeld met andere geneesmiddelen die in verband zijn gebracht met
levertoxiciteit, wordt controle van de leverenzymen ook aanbevolen.
Leverproblemen
Er zijn ook postmarketingmeldingen gedaan van leverfalen bij patiënten zonder een al bestaande
leverziekte of andere identificeerbare risicofactoren (zie rubriek 4.8). Controle van de leverenzymen
moet in overweging worden genomen voor alle patiënten onafhankelijk van een al bestaande
geregistreerd
leverdisfunctie of andere risicofactoren.
Patiënten met HIV en gelijktijdige infectie met hepatitis B- of -C-virus (HBV of HCV)
Patiënten met chronische hepatitis B of C die CART ondergaan, lopen een verhoogd risico op ernstige
en potentieel fatale leverbijwerkingen.
Artsen dienen de geldende richtlijnen voor de behandeling van HIV te raadplegen voor de optimale
langer
behandeling van HIV-infectie bij patiënten met gelijktijdige infectie met HBV.
Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale therapie van hepatitis B of C ook de betreffende Samenvatting
van de productkenmerken voor deze geneesmiddelen.
niet
De veiligheid en werkzaamheid van Atripla zijn niet onderzocht voor de behandeling van chronische
HBV-infectie. Emtricitabine en tenofovir afzonderlijk en in combinatie hebben in farmacodynamische
onderzoeken activiteit getoond tegen HBV (zie rubriek 5.1). Beperkte klinische ervaring duidt erop dat
emtricitabine en tenofovirdisoproxil activiteit tegen HBV hebben wanneer deze in een antiretrovirale
combinatietherapie voor het onder controle brengen van HIV-infectie worden gebruikt. Stoppen van
de behandeling met Atripla bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV kan gepaard gaan
met ernstige acute exacerbaties van hepatitis. Patiënten met gelijktijdige HIV- en HBV-infectie die
stoppen met Atripla, moeten gedurende ten minste vier maanden na het stoppen van de behandeling
met Atripla door middel van klinisch vervolgonderzoek en laboratoriumonderzoek nauwlettend
worden gecontroleerd. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling van hepatitis B
gerechtvaardigd zijn. Bij patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose wordt stoppen van de
behandeling afgeraden, omdat exacerbatie van hepatitis na het einde van de behandeling kan leiden tot
leverdecompensatie.
QTc-verlenging
Geneesmiddel
Er is QTc-verlenging waargenomen bij het gebruik van efavirenz (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Voor
patiënten met een verhoogd risico van torsade de pointes of die geneesmiddelen gebruiken met een
bekend risico van torsade de pointes moeten alternatieven voor Atripla worden overwogen.
Psychische symptomen
Bij patiënten die met efavirenz zijn behandeld, zijn psychische bijwerkingen gemeld. Patiënten met
een voorgeschiedenis van psychische stoornissen lijken een groter risico te hebben op ernstige
psychische bijwerkingen. Met name bij patiënten met depressie in de voorgeschiedenis kwam een
ernstige depressie vaker voor. Er zijn ook postmarketingmeldingen gedaan van ernstige depressie,
overlijden door zelfdoding, waanvoorstellingen, psychoseachtig gedrag en katatonie. Aan patiënten
moet het advies worden gegeven dat als zij symptomen krijgen zoals ernstige depressie, psychose of
suïcidale gedachten, zij onmiddellijk contact moeten opnemen met hun arts om na te gaan of deze
symptomen mogelijk verband houden met het gebruik van efavirenz en zo ja, vast te stellen of het
risico van voortgezet gebruik zwaarder weegt dan de voordelen (zie rubriek 4.8).

Neurologische symptomen
Bij patiënten die in klinisch onderzoek 600 mg efavirenz per dag kregen, zijn vaak bijwerkingen
gemeld met inbegrip van, maar niet beperkt tot, duizeligheid, slapeloosheid, slaperigheid,
concentratiestoornissen en abnormaal dromen. In klinisch onderzoek met emtricitabine en
tenofovirdisoproxil werd ook duizeligheid gemeld. In klinisch onderzoek met emtricitabine werd
hoofdpijn gemeld (zie rubriek 4.8). Neurologische symptomen die samenhangen met het gebruik van
efavirenz beginnen meestal tijdens de eerste dag of de eerste twee dagen van de therapie en
verdwijnen over het algemeen na de eerste twee tot vier weken. Patiënten moeten worden
geïnformeerd dat als deze veelvoorkomende symptomen optreden, deze meestal bij voortzetting van
geregistreerd
de therapie verbeteren en niet het optreden van de minder vaak voorkomende psychische bijwerkingen
in een later stadium voorspellen.
Convulsies
Bij patiënten die efavirenz gebruikten, zijn convulsies waargenomen, meestal bij een bekende
voorgeschiedenis van toevallen. Bij patiënten die gelijktijdig anticonvulsiva krijgen die voornamelijk
langer
door de lever worden gemetaboliseerd, zoals fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital, kan het nodig
zijn periodiek de plasmaconcentraties te controleren. In een onderzoek naar interactie van
geneesmiddelen waren de plasmaconcentraties van carbamazepine bij gelijktijdige toediening van
carbamazepine en efavirenz verlaagd (zie rubriek 4.5). Bij alle patiënten met toevallen in de
voorgeschiedenis moet voorzichtigheid worden betracht.
niet
Nierfunctiestoornis
Het gebruik van Atripla wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige
nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min). Bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige
nierfunctiestoornis is een dosisaanpassing voor emtricitabine en tenofovirdisoproxil noodzakelijk die
niet met de combinatietablet kan worden bereikt (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Het gebruik van Atripla
dient te worden vermeden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel. Indien
gelijktijdig gebruik van Atripla en nefrotoxische middelen (bv. aminoglycosiden, amfotericine B,
foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir, interleukine-2) onvermijdelijk is, moet
de nierfunctie wekelijks worden gecontroleerd (zie rubriek 4.5).
Gevallen van acuut nierfalen zijn gemeld na het starten van hooggedoseerde of gecombineerde niet-
steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID's) bij patiënten die werden behandeld met
tenofovirdisoproxil en die risicofactoren vertoonden voor renale disfunctie. Indien Atripla gelijktijdig
Geneesmiddel
met een NSAID wordt toegediend, dient de nierfunctie adequaat gecontroleerd te worden.
Nierfalen, nierfunctiestoornis, verhoogd creatinine, hypofosfatemie en proximale tubulopathie
(waaronder syndroom van Fanconi) zijn gemeld bij gebruik van tenofovirdisoproxil in de klinische
praktijk (zie rubriek 4.8).
Het wordt aangeraden om bij alle patiënten de creatinineklaring te berekenen voordat wordt begonnen
met de behandeling met Atripla. De nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) wordt ook
gecontroleerd na twee tot vier weken behandeling, na drie maanden behandeling en daarna elke drie
tot zes maanden bij patiënten zonder renale risicofactoren. Bij patiënten met een geschiedenis van
renale disfunctie of bij patiënten met het risico van renale disfunctie moet de nierfunctie vaker worden
gecontroleerd.
Indien bij patiënten die Atripla krijgen het serumfosfaatgehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de
creatinineklaring is gedaald naar < 50 ml/min, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw worden
beoordeeld, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalte in het bloed en van het glucosegehalte
in de urine (zie rubriek 4.8, proximale tubulopathie). Aangezien Atripla een combinatieproduct is en
het doseringsinterval van de individuele componenten niet kan worden gewijzigd, moet de
behandeling met Atripla worden onderbroken bij patiënten bij wie een creatinineklaring van
< 50 ml/min of een afname van het serumfosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) is bevestigd.
Het onderbreken van de behandeling met Atripla dient ook overwogen te worden indien de nierfunctie
progressief afneemt, wanneer daarvoor geen andere oorzaak is vastgesteld. Indien stopzetting van de
behandeling met een van de componenten van Atripla is geïndiceerd of indien dosisaanpassing
noodzakelijk is, zijn afzonderlijke preparaten met efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil
verkrijgbaar.
Effecten op het bot
Botafwijkingen, zoals osteomalacie dat zich kan manifesteren als aanhoudende of erger wordende
botpijn en die in zeldzame gevallen kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, kunnen worden
geregistreerd
geassocieerd met door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale niertubulopathie (zie rubriek 4.8).
Tenofovirdisoproxil kan ook een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) veroorzaken. In een
144 weken durend gecontroleerd klinisch onderzoek waarbij tenofovirdisoproxil werd vergeleken met
stavudine in combinatie met lamivudine en efavirenz bij nog niet eerder met antiretrovirale middelen
behandelde patiënten, werd in beide behandelingsgroepen een kleine afname in de BMD van de heup
en de wervelkolom waargenomen. Afname van botmineraaldichtheid van de wervelkolom en
langer
veranderingen in biomarkers voor de botten vanaf de uitgangswaarde waren in week 144 significant
groter in de groep die met tenofovirdisoproxil werd behandeld. Afname van de botmineraaldichtheid
van de heup was in deze groep tot week 96 significant groter. Er was echter geen verhoogd risico van
fracturen of een aanwijzing voor klinisch relevante botafwijkingen gedurende 144 weken in dit
onderzoek.
niet
In andere onderzoeken (prospectieve en cross-sectionele) werden de meest uitgesproken afnames in
BMD waargenomen bij patiënten behandeld met tenofovirdisoproxil als onderdeel van een
behandeling op basis van een versterkte proteaseremmer. Met het oog op de botafwijkingen die in
verband worden gebracht met tenofovirdisoproxil en de beperktheid van langetermijngegevens van de
invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen, dienen in zijn
algemeenheid alternatieve behandelingsschema's overwogen te worden voor patiënten met
osteoporose die een groot risico lopen op fracturen.
Als botafwijkingen vermoed of vastgesteld worden, dient passend medisch advies ingewonnen te
worden.
Huidreacties
Lichte tot matig-ernstige huiduitslag is gemeld bij gebruik van de individuele componenten van
Geneesmiddel
Atripla. De met de efavirenz-component geassocieerde huiduitslag verdwijnt gewoonlijk bij
voortzetting van de therapie. Geschikte antihistaminica en/of corticosteroïden kunnen de
verdraagbaarheid verbeteren en de uitslag sneller doen verdwijnen. Ernstige huiduitslag met blaren,
vochtige desquamatie of ulceratie is waargenomen bij minder dan 1% van de patiënten die met
efavirenz zijn behandeld (zie rubriek 4.8). De incidentie van erythema multiforme of Stevens-Johnson-
syndroom was ongeveer 0,1%. Als de patiënten een ernstige uitslag ontwikkelen die gepaard gaat met
blaren, desquamatie, mucosaletsels of koorts, moet de behandeling met Atripla worden stopgezet. Er is
weinig bekend over de effecten van efavirenz bij patiënten die stopten met het gebruik van andere
antiretrovirale middelen uit de categorie NNRTI's. Atripla wordt niet aanbevolen voor patiënten die
een levensbedreigende huidreactie (bv. Stevens-Johnson-syndroom) hebben ondervonden, terwijl ze
een NNRTI gebruikten.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde HIV-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero
Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties,
hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij HIV-negatieve
zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd
mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema's die
zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen
(anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen
geregistreerd
waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame
gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische
afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet
rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen
en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische
bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het
gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht
langer
van HIV.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART wordt gestart een ernstige
niet
immunodeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige
opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de
symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten
van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale
mycobacteriële infecties en Pneumocystis jirovecii pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking
moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
Geneesmiddel
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige
blootstelling aan CART. Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun
gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Patiënten met HIV-1 met mutaties
Atripla dient vermeden te worden bij patiënten met HIV-1 met de K65R-, M184V/I- of K103N-
mutatie (zie rubrieken 4.1 en 5.1).
Ouderen
Atripla is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar. Bij oudere patiënten is de kans op
verminderde lever- of nierfunctie groter. Daarom dient men voorzichtig te zijn bij de behandeling van
oudere patiënten met Atripla (zie rubriek 4.2).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Omdat Atripla efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil bevat, kunnen interacties die met elk
van deze middelen afzonderlijk zijn vastgesteld ook bij gebruik van Atripla optreden. Onderzoek naar
interacties met deze middelen is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Als vaste combinatie dient Atripla niet gelijktijdig toegediend te worden met andere geneesmiddelen
die de componenten emtricitabine of tenofovirdisoproxil bevatten. Atripla dient niet gelijktijdig
toegediend te worden met geneesmiddelen die efavirenz bevatten, tenzij dit nodig is voor
dosisaanpassing, bijvoorbeeld met rifampicine (zie rubriek 4.2). Vanwege overeenkomsten met
emtricitabine dient Atripla niet gelijktijdig toegediend te worden met andere cytidine-analogen, zoals
geregistreerd
lamivudine. Atripla dient niet gelijktijdig toegediend te worden met adefovirdipivoxil of met
geneesmiddelen die tenofoviralafenamide bevatten.
Efavirenz is een in vivo inductor van CYP3A4, CYP2B6 en UGT1A1. De plasmaconcentraties van
verbindingen die substraten zijn van deze enzymen kunnen bij gelijktijdig gebruik met efavirenz
dalen. Efavirenz kan een inductor zijn van CYP2C19 en CYP2C9; er is echter in vitro ook inhibitie
waargenomen en het netto effect van gelijktijdige toediening met substraten van deze enzymen is niet
langer
duidelijk (zie rubriek 5.2).
Gelijktijdige toediening van efavirenz met metamizol, een inductor van metaboliserende enzymen
waaronder CYP2B6 en CYP3A4, kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van efavirenz en een
mogelijk verminderde klinische werkzaamheid. Daarom wordt aangeraden voorzichtigheid te
niet
betrachten wanneer metamizol en efavirenz tegelijkertijd worden toegediend; de klinische respons
en/of de geneesmiddelconcentraties moeten waar nodig worden gecontroleerd.
De blootstelling aan efavirenz kan verhoogd zijn bij gelijktijdige toediening met geneesmiddelen
(bijvoorbeeld ritonavir) of voedingsmiddelen (bijvoorbeeld grapefruitsap) die de activiteit van
CYP3A4 of CYP2B6 remmen. Verbindingen of kruidengeneesmiddelen (bijvoorbeeld Ginkgo biloba-
extracten en St. Janskruid) die deze enzymen induceren, kunnen de plasmaconcentraties van efavirenz
verlagen. Gelijktijdig gebruik van St. Janskruid is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig
gebruik van Ginkgo biloba-extracten wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
In vitro en klinisch farmacokinetisch interactie-onderzoek heeft aangetoond dat het potentieel voor
CYP-gemedieerde interacties van emtricitabine en tenofovirdisoproxil met andere geneesmiddelen
laag is.
Interactie met cannabinoïdtest
Geneesmiddel
Efavirenz bindt zich niet aan cannabinoïdreceptoren. Met sommige screeningstests bij
niet-geïnfecteerde proefpersonen en met HIV geïnfecteerde patiënten die efavirenz kregen, zijn
valspositieve testresultaten voor cannabinoïd in de urine gemeld. In dergelijke gevallen worden
bevestigende tests met een specifiekere methode zoals gaschromatografie/massaspectrometrie
aanbevolen.
Contra-indicaties voor gelijktijdig gebruik
Atripla mag niet gelijktijdig worden toegediend met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam,
triazolam, pimozide, bepridil of ergotalkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine,
ergonovine en methylergonovine), omdat inhibitie van het metabolisme van deze stoffen tot ernstige,
levensbedreigende bijwerkingen kan leiden (zie rubriek 4.3).
Elbasvir/grazoprevir: Gelijktijdige toediening van Atripla met elbasvir/grazoprevir is gecontra-
indiceerd, omdat het kan leiden tot verlies van de virologische respons op elbasvir/grazoprevir
(zie rubriek 4.3 en tabel 1).
Voriconazol: Gelijktijdige toediening van standaard doses efavirenz en voriconazol is gecontra-
indiceerd. Aangezien Atripla een combinatieproduct met vaste doses is, kan de dosering van efavirenz
niet worden gewijzigd; daarom mogen voriconazol en Atripla niet gelijktijdig worden toegediend (zie
rubriek 4.3 en tabel 1).
St. Janskruid (Hypericum perforatum): Gelijktijdige toediening van Atripla en St. Janskruid of
kruidengeneesmiddelen die St. Janskruid bevatten, is gecontra-indiceerd. Bij gelijktijdig gebruik van
St. Janskruid kan de plasmaconcentratie van efavirenz dalen als gevolg van inductie van
geneesmiddelmetaboliserende enzymen en/of transporteiwitten door St. Janskruid. Als een patiënt al
St. Janskruid gebruikt, moet het gebruik van St. Janskruid gestopt worden en moeten de
virusconcentraties en waar mogelijk de concentratie efavirenz gecontroleerd worden. De
geregistreerd
efavirenzconcentratie kan na het stoppen met St. Janskruid stijgen. Het inductief effect van
St. Janskruid kan tot minstens 2 weken na stopzetting van de behandeling aanhouden (zie rubriek 4.3).
QT-verlengende geneesmiddelen: Atripla is gecontra-indiceerd bij gelijktijdig gebruik van
geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen en die kunnen leiden tot torsade
de pointes, zoals: antiaritmica van klassen IA en III, neuroleptica en antidepressiva, bepaalde
antibiotica waaronder sommige middelen van de volgende klassen: macroliden, fluorchinolonen,
langer
antimycotica
van het imidazool- en triazooltype, bepaalde niet-sedatieve antihistaminica (terfenadine,
astemizol), cisapride, flecaïnide, bepaalde antimalariamiddelen en methadon (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen

niet
Atazanavir/ritonavir: Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor een dosisaanbeveling voor
atazanavir/ritonavir in combinatie met Atripla. Daarom wordt gelijktijdige toediening van
atazanavir/ritonavir en Atripla niet aanbevolen (zie tabel 1).
Didanosine: Gelijktijdige toediening van Atripla en didanosine wordt niet aanbevolen (zie tabel 1).
Sofosbuvir/velpatasvir en sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir: Gelijktijdige toediening van Atripla en
sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 en
tabel 1).
Via de nieren uitgescheiden geneesmiddelen: Omdat emtricitabine en tenofovir voornamelijk via de
nieren worden uitgescheiden, kan gelijktijdige toediening van Atripla met geneesmiddelen die de
nierfunctie verminderen of die in competitie treden voor actieve tubulaire secretie (bv. cidofovir)
leiden tot verhoogde serumconcentraties van emtricitabine, tenofovir en/of de gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen.
Geneesmiddel
Gebruik van Atripla moet worden vermeden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch
geneesmiddel. Enkele voorbeelden hiervan zijn onder andere aminoglycosiden, amfotericine B,
foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir of interleukine-2 (zie rubriek 4.4).
Andere interacties
U
Interacties tussen Atripla of zijn afzonderlijke component(en) en andere geneesmiddelen worden
hieronder weergegeven in tabel 1 (een stijging wordt aangegeven als '', een daling als '', geen
verandering als '', tweemaal daags als 'b.i.d.', eenmaal daags als 'q.d.' en eenmaal per 8 uur als
'q8h'). Voor zover beschikbaar, zijn 90%-betrouwbaarheidsintervallen tussen haakjes weergegeven.
Tabel 1: Interacties tussen Atripla of zijn afzonderlijke component(en) en andere
geneesmiddelen

Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering van gelijktijdige toediening met
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Atripla
betrouwbaarheidsintervallen,
(efavirenz 600 mg,
indien beschikbaar
emtricitabine 200 mg,
(mechanisme)
tenofovirdisoproxil 245 mg)

ANTI-INFECTIVA
Antivirale middelen tegen HIV
Proteaseremmers
Atazanavir/ritonavir/Tenofovirdis
Atazanavir:
Gelijktijdige toediening van
oproxil
AUC: 25% ( 42 tot 3)
atazanavir/ritonavir en
(245 mg q.d./100 mg q.d./300 mg
Cmax: 28% ( 50 tot 5)
Atripla wordt niet
q.d.)
Cmin:
26% ( 46 tot 10)
aanbevolen.
geregistreerd
Gelijktijdige toediening van
atazanavir/ritonavir met tenofovir
resulteerde in een verhoogde blootstelling
aan tenofovir. Hogere
tenofovirconcentraties kunnen
tenofovirgerelateerde bijwerkingen,
waaronder nieraandoeningen, doen
langer
toenemen.
Atazanavir/ritonavir/Efavirenz
Atazanavir (pm):
(400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg
AUC: * ( 9% tot 10%)
q.d., alle met voedsel toegediend)
Cmax: 17%* ( 8 tot 27)
C
niet
min: 42%* ( 31 tot 51)
Atazanavir/ritonavir/Efavirenz
(400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg
Atazanavir (pm):
q.d., alle met voedsel toegediend)
AUC: */** ( 10% tot 26%)
Cmax: */** ( 5% tot 26%)
Cmin: 12%*/** ( 16 tot 49)
(inductie van CYP3A4).
* Bij vergelijking met atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg q.d. 's avonds
zonder efavirenz. Deze verlaging van de
Cmin van atazanavir kan een negatief effect
hebben op de werkzaamheid van atazanavir.
** Gebaseerd op historische vergelijking.
Gelijktijdige toediening van efavirenz met
atazanavir/ritonavir wordt niet aanbevolen.
Atazanavir/ritonavir/
Interactie niet onderzocht.
Geneesmiddel
Emtricitabine
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering van gelijktijdige toediening met
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Atripla
betrouwbaarheidsintervallen,
(efavirenz 600 mg,
indien beschikbaar
emtricitabine 200 mg,
(mechanisme)
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Darunavir/ritonavir/Efavirenz
Darunavir:
De combinatie van Atripla
(300 mg b.i.d.*/100 mg
AUC: 13%
met eenmaal daags
b.i.d./600 mg q.d.)
Cmin: 31%
darunavir/ritonavir
Cmax: 15%
800/100 mg kan leiden tot
*lager dan de aanbevolen doses;
(inductie van CYP3A4)
een suboptimale Cmin van
soortgelijke bevindingen worden
darunavir. Als Atripla in
verwacht met de aanbevolen
Efavirenz:
combinatie met
doses.
AUC: 21%
darunavir/ritonavir moet
Cmin: 17%
worden gebruikt, dient het
Cmax: 15%
behandelingsschema van
(inhibitie van CYP3A4)
tweemaal daags
Darunavir/ritonavir/
Darunavir:
darunavir/ritonavir
Tenofovirdisoproxil
AUC:
600/100 mg te worden
Cmin:
gebruikt.
(300 mg b.i.d.*/100 mg
Darunavir/ritonavir moeten
b.i.d./245 mg q.d.)
Tenofovir:
met voorzichtigheid worden
AUC: 22%
gebruikt in combinatie met
*lager dan de aanbevolen dosis
Cmin: 37%
Atripla. Zie de rij van
geregistreerd
Darunavir/ritonavir/
Interactie niet onderzocht. Op basis van de
ritonavir hieronder. Het
Emtricitabine
verschillende eliminatieroutes wordt er geen controleren van de
interactie verwacht.
nierfunctie kan aangewezen
zijn, vooral bij patiënten
met een onderliggende
systemische of
nieraandoening, of bij
patiënten die nefrotoxische
langer middelen gebruiken.
Fosamprenavir/ritonavir/
Geen klinisch significante
Atripla en
Efavirenz
farmacokinetische interactie.
fosamprenavir/ritonavir
(700 mg b.i.d./100 mg
kunnen gelijktijdig worden
b.i.d./600 mg q.d.)
toegediend zonder
niet
Fosamprenavir/ritonavir/
Interactie niet onderzocht.
dosisaanpassing.
Emtricitabine
Zie de rij van ritonavir
Fosamprenavir/ritonavir/
Interactie niet onderzocht.
hieronder.
Tenofovirdisoproxil
Geneesmiddel
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering van gelijktijdige toediening met
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Atripla
betrouwbaarheidsintervallen,
(efavirenz 600 mg,
indien beschikbaar
emtricitabine 200 mg,
(mechanisme)
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Indinavir/Efavirenz
Efavirenz:
Er zijn onvoldoende
(800 mg q8h/200 mg q.d.)
AUC:
gegevens beschikbaar voor
Cmax:
een dosisaanbeveling voor
Cmin:
indinavir bij toediening
samen met Atripla. Hoewel
Indinavir:
de klinische betekenis van
AUC: 31% ( 8 tot 47)
verlaagde
Cmin: 40%
indinavirconcentraties niet
is vastgesteld, moet bij het
Een soortgelijke verlaging van de
kiezen van een
blootstelling aan indinavir werd gezien
behandelingsschema waarin
wanneer indinavir 1.000 mg q8h met
efavirenz, een component
efavirenz 600 mg q.d. werd gegeven.
van Atripla, met indinavir
(inductie van CYP3A4)
wordt gecombineerd, de
Zie de paragraaf over ritonavir hieronder
omvang van de
voor gelijktijdige toediening van efavirenz
waargenomen
met lage doses ritonavir in combinatie met
farmacokinetische interactie
een proteaseremmer.
in overweging worden
geregistreerd
Indinavir/Emtricitabine
Indinavir:
genomen.
(800 mg q8h/200 mg q.d.)
AUC:
Cmax:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Indinavir/Tenofovirdisoproxil
Indinavir:
langer
(800 mg q8h/245 mg q.d.)
AUC:
Cmax:
Tenofovir:
AUC:
niet
Cmax:
Geneesmiddel
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering van gelijktijdige toediening met
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Atripla
betrouwbaarheidsintervallen,
(efavirenz 600 mg,
indien beschikbaar
emtricitabine 200 mg,
(mechanisme)
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Lopinavir/ritonavir/Tenofovirdiso
Lopinavir/Ritonavir:
Er zijn onvoldoende
proxil
AUC:
gegevens beschikbaar voor
(400 mg b.i.d./100 mg
Cmax:
een dosisaanbeveling voor
b.i.d./245 mg q.d.)
Cmin:
lopinavir/ritonavir bij
toediening samen met
Tenofovir:
Atripla. Gelijktijdige
AUC: 32% ( 25 tot 38)
toediening van
Cmax:
lopinavir/ritonavir en
Cmin:
51% ( 37 tot 66)
Atripla wordt niet
aanbevolen.
Hogere concentraties tenofovir zouden
tenofovirgerelateerde bijwerkingen,
waaronder nieraandoeningen, kunnen doen
toenemen.
Lopinavir/ritonavir zachte
Aanzienlijke daling van de blootstelling aan
capsules of orale
lopinavir, waardoor een dosisaanpassing
oplossing/Efavirenz
van lopinavir/ritonavir noodzakelijk wordt.
Bij toepassing in combinatie met efavirenz geregistreerd
en twee NRTI's gaf tweemaal daags
533/133 mg lopinavir/ritonavir (zachte
capsules) een ongeveer gelijke
plasmaconcentratie van lopinavir als
tweemaal daags 400/100 mg
lopinavir/ritonavir (zachte capsules) zonder
efavirenz (gegevens uit eerder onderzoek).

langer
Lopinavir/ritonavir
Concentraties lopinavir: 30-40%
tabletten/Efavirenz
(400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

(500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.)
Concentraties lopinavir: vergelijkbaar met
niet
lopinavir/ritonavir 400/100 mg tweemaal
daags zonder efavirenz. Een
dosisaanpassing van lopinavir/ritonavir is
noodzakelijk wanneer deze samen met
efavirenz worden gegeven. Zie de paragraaf
over ritonavir hieronder voor gelijktijdige
toediening van efavirenz met lage doses
ritonavir in combinatie met een
proteaseremmer.
Lopinavir/ritonavir/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Geneesmiddel
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering van gelijktijdige toediening met
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Atripla
betrouwbaarheidsintervallen,
(efavirenz 600 mg,
indien beschikbaar
emtricitabine 200 mg,
(mechanisme)
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Ritonavir/Efavirenz
Ritonavir:
Gelijktijdige toediening van
(500 mg b.i.d./600 mg q.d.)
AUC 's ochtends: 18% ( 6 tot 33)
ritonavir in doses van
AUC 's avonds:
600 mg en Atripla wordt
Cmax 's ochtends: 24% ( 12 tot 38)
niet aanbevolen. Bij gebruik
Cmax 's avonds:
van Atripla met lage doses
Cmin 's ochtends: 42% ( 9 tot 86)
ritonavir moet de
Cmin 's avonds: 24% ( 3 tot 50)
mogelijkheid van een
hogere incidentie van
Efavirenz:
efavirenzgerelateerde
AUC: 21% ( 10 tot 34)
bijwerkingen in aanmerking
Cmax: 14% ( 4 tot 26)
worden genomen, vanwege
Cmin: 25% ( 7 tot 46)
een mogelijke
(inhibitie van het CYP-gemedieerde
farmacodynamische
oxidatieve metabolisme)
interactie.
De combinatie van efavirenz en tweemaal
daags 500 mg of 600 mg ritonavir werd niet
goed verdragen (zo zijn duizeligheid,
geregistreerd
misselijkheid, paresthesie en verhoogde
leverenzymen opgetreden). Er zijn
onvoldoende gegevens beschikbaar over de
verdraagbaarheid van efavirenz met lage
doses ritonavir (100 mg, een- of tweemaal
daags).
Ritonavir/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Ritonavir/Tenofovirdisoproxil
Interactie niet onderzocht.
langer
Saquinavir/ritonavir/Efavirenz
Interactie niet onderzocht. Zie de paragraaf
Er zijn onvoldoende
over ritonavir hierboven voor gelijktijdige
gegevens beschikbaar voor
toediening van efavirenz met lage doses
een dosisaanbeveling voor
ritonavir in combinatie met een
saquinavir/ritonavir bij
proteaseremmer.
toediening samen met
niet
Saquinavir/ritonavir/
Er waren geen klinisch significante
Atripla. Gelijktijdige
Tenofovirdisoproxil
farmacokinetische interacties bij
toediening van
gelijktijdige toediening van
saquinavir/ritonavir en
tenofovirdisoproxil en met ritonavir
Atripla wordt niet
versterkt saquinavir.
aanbevolen. Het gebruik van
Saquinavir/ritonavir/
Interactie niet onderzocht.
Atripla in combinatie met
Emtricitabine
saquinavir als enige
proteaseremmer wordt niet
aanbevolen.
CCR5-antagonist
Maraviroc/Efavirenz
Maraviroc:
Zie de Samenvatting van de
(100 mg b.i.d./600 mg q.d.)
AUC12h: 45% ( 38 tot 51)
productkenmerken voor het
Cmax: 51% ( 37 tot 62)
geneesmiddel dat maraviroc
bevat.
Geen efavirenzconcentraties gemeten; er
wordt geen effect verwacht.
Geneesmiddel
Maraviroc/Tenofovirdisoproxil
Maraviroc:
(300 mg b.i.d./245 mg q.d.)
AUC12h:
Cmax:
Geen tenofovirconcentraties gemeten; er
wordt geen effect verwacht.
Maraviroc/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering van gelijktijdige toediening met
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Atripla
betrouwbaarheidsintervallen,
(efavirenz 600 mg,
indien beschikbaar
emtricitabine 200 mg,
(mechanisme)
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Integrase strand transfer inhibitor
Raltegravir/Efavirenz
Raltegravir:
Atripla en raltegravir
(400 mg enkelvoudige dosis/-)
AUC: 36%
kunnen gelijktijdig worden
C12h: 21%
toegediend zonder
Cmax: 36%
dosisaanpassing.
(inductie van UGT1A1)
Raltegravir/Tenofovirdisoproxil
Raltegravir:
(400 mg b.i.d./-)
AUC: 49%
C12h: 3%
Cmax: 64%
(interactiemechanisme onbekend)
Tenofovir:
AUC: 10%
C12h: 13%
Cmax: 23%
Raltegravir/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
NRTI's en NNRTI's
geregistreerd
NRTI's/Efavirenz
De interactie tussen efavirenz en andere
Als gevolg van de gelijkenis
NRTI's dan lamivudine, zidovudine en
tussen lamivudine en
tenofovirdisoproxil werd niet specifiek
emtricitabine, een
onderzocht. Klinisch significante interacties component van Atripla,
werden niet waargenomen en zijn
dient Atripla niet gelijktijdig
onwaarschijnlijk, aangezien de NRTI's
toegediend te worden met
anders worden gemetaboliseerd dan
lamivudine (zie rubriek 4.4).
efavirenz en zij dus waarschijnlijk niet in
langer
competitie treden om dezelfde metabole
enzymen en eliminatieroutes.
NNRTI's/Efavirenz
Interactie niet onderzocht.
Omdat is aangetoond dat
gebruik van twee NNRTI's
niet
geen baat geeft wat betreft
werkzaamheid en
veiligheid, wordt
gelijktijdige toediening van
Atripla en een ander NNRTI
niet aanbevolen.
Geneesmiddel
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering van gelijktijdige toediening met
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Atripla
betrouwbaarheidsintervallen,
(efavirenz 600 mg,
indien beschikbaar
emtricitabine 200 mg,
(mechanisme)
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Didanosine/Tenofovirdisoproxil
Gelijktijdige toediening van
Gelijktijdige toediening van
tenofovirdisoproxil en didanosine resulteert
Atripla en didanosine wordt
in een stijging van 40-60% van de
niet aanbevolen. Verhoogde
systemische blootstelling aan didanosine.
systemische blootstelling
Didanosine/Efavirenz
Interactie niet onderzocht.
aan didanosine kan
Didanosine/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
didanosinegerelateerde
bijwerkingen mogelijk doen
toenemen. Zelden zijn
pancreatitis en
lactaatacidose, soms met
fatale gevolgen, gemeld.
Gelijktijdige toediening van
tenofovirdisoproxil en
didanosine met een dosis
van 400 mg per dag is
gepaard gegaan met een
significante afname van het
aantal CD4-cellen, mogelijk
geregistreerd
veroorzaakt door een
intracellulaire interactie die
tot een stijging van
gefosforyleerd (d.w.z.
actief) didanosine leidt. Een
lagere dosering van 250 mg
didanosine, gelijktijdig met
tenofovirdisoproxil
langer toegediend, is gepaard
gegaan met meldingen van
een hoog percentage
virologisch falen binnen
verschillende geteste
niet
combinaties voor de
behandeling van HIV-1-
infectie.
Antivirale middelen tegen hepatitis C
Elbasvir/Grazoprevir +
Elbasvir:
Gelijktijdige toediening van
Efavirenz
AUC: 54%
Atripla met
Cmax: 45%
elbasvir/grazoprevir is
(inductie van CYP3A4 of P-gp - effect op
gecontra-indiceerd, omdat
elbasvir)
het kan leiden tot verlies
van de virologische respons
Grazoprevir:
op elbasvir/grazoprevir. Dit
AUC: 83%
verlies is het gevolg van
C
significante verlagingen van
max: 87%
(inductie van CYP3A4 of P-gp - effect op
de plasmaconcentraties van
grazoprevir)
elbasvir/grazoprevir,
veroorzaakt door inductie
Geneesmiddel
Efavirenz:
van CYP3A4 of P-gp.
AUC:
Raadpleeg de Samenvatting
C
van de productkenmerken
max:
voor elbasvir/grazoprevir
voor meer informatie.
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering van gelijktijdige toediening met
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Atripla
betrouwbaarheidsintervallen,
(efavirenz 600 mg,
indien beschikbaar
emtricitabine 200 mg,
(mechanisme)
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Glecaprevir/Pibrentasvir/Efavirenz Verwacht:
Gelijktijdige toediening van
Glecaprevir:
glecaprevir/pibrentasvir met
Pibrentasvir:
efavirenz, een component
van Atripla, kan de
plasmaconcentraties van
glecaprevir en pibrentasvir
significant verlagen, wat
leidt tot een verminderd
therapeutisch effect.
Gelijktijdige toediening van
Atripla en
glecaprevir/pibrentasvir
wordt niet aanbevolen.
Raadpleeg de
voorschrijfinformatie voor
glecaprevir/pibrentasvir
voor meer informatie.
Ledipasvir/Sofosbuvir
Ledipasvir:
Er wordt geen
geregistreerd
(90 mg/400 mg q.d.) +
AUC: 34% ( 41 tot 25)
dosisaanpassing aanbevolen.
Efavirenz/Emtricitabine/
Cmax: 34% ( 41 tot 25)
De verhoogde blootstelling
Tenofovirdisoproxil
Cmin: 34% ( 43 tot 24)
van tenofovir kan
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
bijwerkingen gerelateerd
Sofosbuvir:
aan tenofovirdisoproxil,
AUC:
waaronder
Cmax:
nieraandoeningen, doen
toenemen. De nierfunctie
langer
GS-3310071:
dient nauwgezet te worden
AUC:
gecontroleerd (zie
Cmax:
rubriek 4.4).
Cmin:
niet
Efavirenz:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 98% ( 77 tot 123)
Cmax: 79% ( 56 tot 104)
Cmin: 163% ( 137 tot 197)
Geneesmiddel
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering van gelijktijdige toediening met
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Atripla
betrouwbaarheidsintervallen,
(efavirenz 600 mg,
indien beschikbaar
emtricitabine 200 mg,
(mechanisme)
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir:
Gelijktijdige toediening van
(400 mg/100 mg q.d.) +
AUC:
Atripla en
Efavirenz/Emtricitabine/
Cmax: 38% ( 14 tot 67)
sofosbuvir/velpatasvir of
Tenofovirdisoproxil
sofosbuvir/velpatasvir/voxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
GS-331007
1:
aprevir leidt naar
AUC:
verwachting tot daling van
Cmax:
de plasmaconcentraties van
Cmin:
velpatasvir en voxilaprevir.
Gelijktijdige toediening van
Velpatasvir:
Atripla en
AUC: 53% ( 61 tot 43)
sofosbuvir/velpatasvir of
Cmax: 47% ( 57 tot 36)
sofosbuvir/velpatasvir/voxil
Cmin: 57% ( 64 tot 48)
aprevir wordt niet
aanbevolen (zie
Efavirenz:
rubriek 4.4).
AUC:
Cmax:
Cmin:
geregistreerd
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 81% ( 68 tot 94)
langer
Cmax: 77% ( 53 tot 104)
Cmin: 121% ( 100 tot 143)
Sofosbuvir/Velpatasvir/
Interactie alleen onderzocht met
Voxilaprevir
sofosbuvir/velpatasvir.
(400 mg/100 mg/100 mg q.d.) +
niet
Efavirenz/Emtricitabine/
Verwacht:
Tenofovirdisoproxil
Voxilaprevir:
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir
Sofosbuvir:
Atripla en sofosbuvir
(400 mg q.d.) +
AUC:
kunnen gelijktijdig worden
Efavirenz/Emtricitabine/
Cmax: 19% ( 40 tot 10)
toegediend zonder
Tenofovirdisoproxil
dosisaanpassing.
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
GS-3310071:
AUC:
Cmax: 23% ( 30 tot 16)
Efavirenz:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Geneesmiddel
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC:
Cmax: 25% ( 8 tot 45)
Cmin:
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering van gelijktijdige toediening met
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Atripla
betrouwbaarheidsintervallen,
(efavirenz 600 mg,
indien beschikbaar
emtricitabine 200 mg,
(mechanisme)
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Antibiotica
Claritromycine/Efavirenz
Claritromycine:
De klinische betekenis van
(500 mg b.i.d./400 mg q.d.)
AUC: 39% ( 30 tot 46)
deze veranderingen in de
Cmax: 26% ( 15 tot 35)
claritromycineplasma-
concentraties is niet bekend.
Claritromycine-14-hydroxymetaboliet:
Alternatieven voor
AUC: 34% ( 18 tot 53)
claritromycine (bv.
Cmax: 49% ( 32 tot 69)
azitromycine) kunnen
worden overwogen. Andere
Efavirenz:
macrolide-antibiotica, zoals
AUC:
erytromycine, werden niet
Cmax: 11% ( 3 tot 19)
onderzocht in combinatie
(inductie van CYP3A4)
met Atripla.
Bij 46% van de niet-geïnfecteerde
vrijwilligers ontstond huiduitslag bij
gebruik van de combinatie efavirenz en
claritromycine.
geregistreerd
Claritromycine/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Claritromycine/
Interactie niet onderzocht.
Tenofovirdisoproxil
Antimycobacteriële middelen
Rifabutine/Efavirenz
Rifabutine:
De dagelijkse dosis
(300 mg q.d./600 mg q.d.)
AUC: 38% ( 28 tot 47)
rifabutine moet bij
Cmax: 32% ( 15 tot 46)
toediening samen met
C
langer
min: 45% ( 31 tot 56)
Atripla met 50% worden
verhoogd. Verdubbeling van
Efavirenz:
de dosis rifabutine is te
AUC:
overwegen bij
Cmax:
behandelingsschema's
C
niet
min: 12% ( 24 tot 1)
waarbij rifabutine 2 of
(inductie van CYP3A4)
3 maal per week in
Rifabutine/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
combinatie met Atripla
Rifabutine/Tenofovirdisoproxil
Interactie niet onderzocht.
wordt gegeven. Het
klinische effect van deze
dosisaanpassing is niet
afdoende onderzocht. Bij
aanpassing van de dosis
moeten de individuele
verdraagbaarheid en
virologische respons in
aanmerking worden
genomen (zie rubriek 5.2).
Geneesmiddel
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering van gelijktijdige toediening met
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Atripla
betrouwbaarheidsintervallen,
(efavirenz 600 mg,
indien beschikbaar
emtricitabine 200 mg,
(mechanisme)
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Rifampicine/Efavirenz
Efavirenz:
Bij gebruik van Atripla met
(600 mg q.d./600 mg q.d.)
AUC: 26% ( 15 tot 36)
rifampicine bij patiënten
Cmax: 20% ( 11 tot 28)
met een lichaamsgewicht
Cmin: 32% ( 15 tot 46)
van 50 kg of hoger kan
(inductie van CYP3A4 en CYP2B6)
toediening van nog eens
Rifampicine/Tenofovirdisoproxil
Rifampicine:
200 mg/dag (in totaal
(600 mg q.d./245 mg q.d.)
AUC:
800 mg) efavirenz een
Cmax:
blootstelling geven die
vergelijkbaar is met een
Tenofovir:
dagelijkse efavirenzdosis
AUC:
van 600 mg zonder
Cmax:
rifampicine. Het klinische
Rifampicine/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
effect van deze
dosisaanpassing is niet
afdoende onderzocht. Bij
aanpassing van de dosis
moeten de individuele
verdraagbaarheid en
geregistreerd
virologische respons in
aanmerking worden
genomen (zie rubriek 5.2).
Er wordt geen
dosisaanpassing voor
rifampicine aanbevolen bij
gebruik samen met Atripla.
Antimycotica
langer
Itraconazol/Efavirenz
Itraconazol:
Omdat er geen
(200 mg b.i.d./600 mg q.d.)

AUC: 39% ( 21 tot 53)
dosisaanbeveling voor
Cmax: 37% ( 20 tot 51)
itraconazol bij gebruik met
Cmin: 44% ( 27 tot 58)
Atripla kan worden gedaan,
(afname van de concentraties itraconazol:
moet een andere
niet
inductie van CYP3A4)
antimycotische behandeling
worden overwogen.
Hydroxyitraconazol:
AUC: 37% ( 14 tot 55)
Cmax: 35% ( 12 tot 52)
Cmin: 43% ( 18 tot 60)
Efavirenz:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Itraconazol/Emtricitabine

Interactie niet onderzocht.
Itraconazol/Tenofovirdisoproxil
Interactie niet onderzocht.
Posaconazol/Efavirenz
Posaconazol:
Het gelijktijdige gebruik
(-/400 mg q.d.)
AUC: 50%
van posaconazol en Atripla
Cmax: 45%
dient te worden vermeden,
Geneesmiddel
(inductie van UDP-G)
tenzij het voordeel voor de
Posaconazol/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
patiënt zwaarder weegt dan
Posaconazol/Tenofovirdisoproxil
Interactie niet onderzocht.
het risico.
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering van gelijktijdige toediening met
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Atripla
betrouwbaarheidsintervallen,
(efavirenz 600 mg,
indien beschikbaar
emtricitabine 200 mg,
(mechanisme)
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Voriconazol/Efavirenz
Voriconazol:
Aangezien Atripla een
(200 mg b.i.d./400 mg q.d.)
AUC: 77%
combinatieproduct met
Cmax: 61%
vaste doses is, kan de
dosering van efavirenz niet
Efavirenz:
worden gewijzigd; daarom
AUC: 44%
mogen voriconazol en
Cmax: 38%
Atripla niet gelijktijdig
(competitieve inhibitie van het oxidatieve
worden toegediend.
metabolisme)
Gelijktijdige toediening van standaard doses
efavirenz en voriconazol is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3).
Voriconazol/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Voriconazol/Tenofovirdisoproxil
Interactie niet onderzocht.
Antimalariamiddelen
Artemether/Lumefantrine/
Artemether:
Omdat verlaagde
Efavirenz
AUC: 51%
concentraties artemether,
geregistreerd
(20/120 mg tablet, 6 doses van elk Cmax: 21%
dihydroartemisinine of
4 tabletten gedurende
lumefantrine kunnen leiden
3 dagen/600 mg q.d.)
Dihydroartemisinine (werkzame
tot een vermindering van de
metaboliet):
werkzaamheid tegen
AUC: 46%
malaria, is voorzichtigheid
Cmax: 38%
geboden wanneer Atripla en
artemether/lumefantrine-
Lumefantrine:
tabletten gelijktijdig worden
langer
AUC: 21%
toegediend.
Cmax:
Efavirenz:
AUC: 17%
niet
Cmax:
(CYP3A4-inductie)
Artemether/Lumefantrine/
Interactie niet onderzocht.
Emtricitabine
Artemether/Lumefantrine/
Interactie niet onderzocht.
Tenofovirdisoproxil
Atovaquon en
Atovaquon:
Gelijktijdige toediening van
proguanilhydrochloride/
AUC: 75% ( 62 tot 84)
atovaquon/proguanil en
Efavirenz
Cmax: 44% ( 20 tot 61)
Atripla dient te worden
(250/100 mg enkelvoudige
vermeden.
dosis/600 mg q.d.)
Proguanil:
AUC: 43% ( 7 tot 65)
Cmax:
Atovaquon en
Interactie niet onderzocht.
proguanilhydrochloride/
Emtricitabine
Geneesmiddel
Atovaquon en
Interactie niet onderzocht.
proguanilhydrochloride/
Tenofovirdisoproxil
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering van gelijktijdige toediening met
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Atripla
betrouwbaarheidsintervallen,
(efavirenz 600 mg,
indien beschikbaar
emtricitabine 200 mg,
(mechanisme)
tenofovirdisoproxil 245 mg)

ANTICONVULSIVA
Carbamazepine/Efavirenz
Carbamazepine:
Er kan geen
(400 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: 27% ( 20 tot 33)
dosisaanbeveling worden
Cmax: 20% ( 15 tot 24)
gedaan voor het gebruik van
Cmin: 35% ( 24 tot 44)
Atripla met carbamazepine.
Een ander anticonvulsivum
Efavirenz:
moet worden overwogen.
AUC: 36% ( 32 tot 40)
De plasmaconcentratie van
Cmax: 21% ( 15 tot 26)
carbamazepine moet
Cmin: 47% ( 41 tot 53)
periodiek worden
(afname van de concentraties
gecontroleerd.
carbamazepine: inductie van CYP3A4;
afname van de concentraties efavirenz:
inductie van CYP3A4 en CYP2B6)
Gelijktijdige toediening van hogere doses
van óf efavirenz óf carbamazepine is niet
onderzocht.
geregistreerd
Carbamazepine/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Carbamazepine/
Interactie niet onderzocht.
Tenofovirdisoproxil
Fenytoïne, Fenobarbital en andere Interactie met efavirenz, emtricitabine of
Wanneer Atripla gelijktijdig
anticonvulsiva die substraten van
tenofovirdisoproxil is niet onderzocht. De
wordt toegediend met een
CYP-isozymen zijn
plasmaconcentraties van fenytoïne,
anticonvulsivum dat een
fenobarbital en andere anticonvulsiva die
substraat is van CYP-
substraten van CYP-isozymen zijn, kunnen
isozymen, moeten de
langer
met efavirenz af- of toenemen.
concentraties
anticonvulsivum periodiek
worden gecontroleerd.
Valproïnezuur/Efavirenz
Geen klinisch significant effect op de
Atripla en valproïnezuur
(250 mg b.i.d./600 mg q.d.)
farmacokinetiek van efavirenz. Beperkte
kunnen gelijktijdig worden
niet
gegevens duiden erop dat er geen klinisch
toegediend zonder
significant effect is op de farmacokinetiek
dosisaanpassing. Patiënten
van valproïnezuur.
moeten worden bewaakt om
Valproïnezuur/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
convulsies onder controle te
Valproïnezuur/
Interactie niet onderzocht.
houden.
Tenofovirdisoproxil
Vigabatrine/Efavirenz
Interactie niet onderzocht. Klinisch
Atripla en vigabatrine of
Gabapentine/Efavirenz
significante interacties worden niet
gabapentine kunnen
verwacht omdat vigabatrine en gabapentine
gelijktijdig worden
uitsluitend onveranderd in de urine worden
toegediend zonder
uitgescheiden en waarschijnlijk niet in
dosisaanpassing.
competitie treden om dezelfde metabole
enzymen en eliminatieroutes als efavirenz.
Vigabatrine/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Gabapentine/Emtricitabine
Vigabatrine/Tenofovirdisoproxil
Interactie niet onderzocht.
Geneesmiddel
Gabapentine/Tenofovirdisoproxil
ANTICOAGULANTIA
Warfarine/Efavirenz
Interactie niet onderzocht. De
Een dosisaanpassing van
Acenocoumarol/Efavirenz
plasmaconcentraties en effecten van
warfarine of acenocoumarol
warfarine of acenocoumarol zijn mogelijk
kan noodzakelijk zijn
verhoogd of verlaagd door efavirenz.
wanneer gelijktijdig met
Atripla toegediend.
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering van gelijktijdige toediening met
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Atripla
betrouwbaarheidsintervallen,
(efavirenz 600 mg,
indien beschikbaar
emtricitabine 200 mg,
(mechanisme)
tenofovirdisoproxil 245 mg)

ANTIDEPRESSIVA
Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's)
Sertraline/Efavirenz
Sertraline:
Wanneer gelijktijdig met
(50 mg q.d./600 mg q.d.)
AUC: 39% ( 27 tot 50)
Atripla toegediend, moet de
Cmax: 29% ( 15 tot 40)
dosis sertraline op geleide
Cmin: 46% ( 31 tot 58)
van de klinische respons
worden verhoogd.
Efavirenz:
AUC:
Cmax: 11% ( 6 tot 16)
Cmin:
(inductie van CYP3A4)
Sertraline/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Sertraline/Tenofovirdisoproxil
Interactie niet onderzocht.
Paroxetine/Efavirenz
Paroxetine:
Atripla en paroxetine
(20 mg q.d./600 mg q.d.)
AUC:
kunnen gelijktijdig worden
Cmax:
toegediend zonder
Cmin:
dosisaanpassing.
geregistreerd
Efavirenz:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Paroxetine/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Paroxetine/Tenofovirdisoproxil
Interactie niet onderzocht.
Fluoxetine/Efavirenz
Interactie niet onderzocht. Omdat fluoxetine Atripla en fluoxetine
langer
een soortgelijk metabool profiel heeft als
kunnen gelijktijdig worden
paroxetine, d.w.z. een krachtig remmend
toegediend zonder
effect op CYP2D6, wordt met fluoxetine
dosisaanpassing.
evenmin belangrijke interactie verwacht.
niet
Fluoxetine/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Fluoxetine/Tenofovirdisoproxil
Interactie niet onderzocht.
Norepinefrine- en dopamineheropnameremmer
Bupropion/Efavirenz
Bupropion:
De dosering van bupropion
(150 mg enkelvoudige dosis
AUC: 55% ( 48 tot 62)
moet op geleide van de
[vertraagde afgifte]/600 mg q.d.)
Cmax: 34% ( 21 tot 47)
klinische respons worden
verhoogd, maar de
Hydroxybupropion:
maximale aanbevolen dosis
AUC:
bupropion mag niet worden
Cmax: 50% ( 20 tot 80)
overschreden. Er is geen
(inductie van CYP2B6)
dosisaanpassing nodig voor
Bupropion/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
efavirenz.
Bupropion/Tenofovirdisoproxil
Interactie niet onderzocht.
Geneesmiddel
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering van gelijktijdige toediening met
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Atripla
betrouwbaarheidsintervallen,
(efavirenz 600 mg,
indien beschikbaar
emtricitabine 200 mg,
(mechanisme)
tenofovirdisoproxil 245 mg)

CARDIOVASCULAIRE MIDDELEN
Calciumantagonisten
Diltiazem/Efavirenz
Diltiazem:
Dosisaanpassingen voor
(240 mg q.d./600 mg q.d.)
AUC: 69% ( 55 tot 79)
diltiazem, wanneer
Cmax: 60% ( 50 tot 68)
gelijktijdig met Atripla
Cmin: 63% ( 44 tot 75)
toegediend, moeten
plaatsvinden op geleide van
Desacetyldiltiazem:
de klinische respons (zie de
AUC: 75% ( 59 tot 84)
Samenvatting van de
Cmax: 64% ( 57 tot 69)
productkenmerken voor
Cmin: 62% ( 44 tot 75)
diltiazem).
N-monodesmethyldiltiazem:
AUC: 37% ( 17 tot 52)
Cmax: 28% ( 7 tot 44)
Cmin: 37% ( 17 tot 52)
Efavirenz:
geregistreerd
AUC: 11% ( 5 tot 18)
Cmax: 16% ( 6 tot 26)
Cmin: 13% ( 1 tot 26)
(inductie van CYP3A4)
De stijging van de farmacokinetische
parameters van efavirenz wordt niet klinisch
significant geacht.
Diltiazem/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
langer
Diltiazem/Tenofovirdisoproxil
Interactie niet onderzocht.
Verapamil, Felodipine, Nifedipine Interactie met efavirenz, emtricitabine of
Dosisaanpassingen van
en Nicardipine
tenofovirdisoproxil is niet onderzocht. Als
calciumantagonisten,
efavirenz gelijktijdig wordt toegediend met
wanneer gelijktijdig met
een calciumantagonist die een substraat is
Atripla toegediend, moeten
niet
van het CYP3A4-enzym, bestaat er kans op
plaatsvinden op geleide van
verlaging van de plasmaconcentraties van
de klinische respons (zie de
de calciumantagonist.
Samenvatting van de
productkenmerken voor de
calciumantagonist).
Geneesmiddel
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering van gelijktijdige toediening met
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Atripla
betrouwbaarheidsintervallen,
(efavirenz 600 mg,
indien beschikbaar
emtricitabine 200 mg,
(mechanisme)
tenofovirdisoproxil 245 mg)

LIPIDENVERLAGENDE GENEESMIDDELEN
HMG-CoA-reductaseremmers
Atorvastatine/Efavirenz
Atorvastatine:
De cholesterolspiegels
(10 mg q.d./600 mg q.d.)
AUC: 43% ( 34 tot 50)
moeten periodiek worden
Cmax: 12% ( 1 tot 26)
gecontroleerd.
Dosisaanpassingen van
2-hydroxy-atorvastatine:
atorvastatine kunnen
AUC: 35% ( 13 tot 40)
noodzakelijk zijn wanneer
Cmax: 13% ( 0 tot 23)
gelijktijdig met Atripla
toegediend (raadpleeg de
4-hydroxy-atorvastatine:
Samenvatting van de
AUC: 4% ( 0 tot 31)
productkenmerken voor
Cmax: 47% ( 9 tot 51)
atorvastatine).
Totaal actieve HMG-CoA-
reductaseremmers:
AUC: 34% ( 21 tot 41)
Cmax: 20% ( 2 tot 26)
geregistreerd
Atorvastatine/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Atorvastatine/
Interactie niet onderzocht.
Tenofovirdisoproxil
Pravastatine/Efavirenz
Pravastatine:
De cholesterolspiegels
(40 mg q.d./600 mg q.d.)
AUC: 40% ( 26 tot 57)
moeten periodiek worden
Cmax: 18% ( 59 tot 12)
gecontroleerd.
Pravastatine/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Dosisaanpassingen van
langer
Pravastatine/Tenofovirdisoproxil
Interactie niet onderzocht.
pravastatine kunnen
noodzakelijk zijn wanneer
gelijktijdig met Atripla
toegediend (raadpleeg de
Samenvatting van de
niet
productkenmerken voor
pravastatine).
Simvastatine/Efavirenz
Simvastatine:
De cholesterolspiegels
(40 mg q.d./600 mg q.d.)
AUC: 69% ( 62 tot 73)
moeten periodiek worden
Cmax: 76% ( 63 tot 79)
gecontroleerd.
Dosisaanpassingen van
Simvastatinezuur:
simvastatine kunnen
AUC: 58% ( 39 tot 68)
noodzakelijk zijn wanneer
Cmax: 51% ( 32 tot 58)
gelijktijdig met Atripla
toegediend (raadpleeg de
Totaal actieve HMG-CoA-
Samenvatting van de
reductaseremmers:
productkenmerken voor
AUC: 60% ( 52 tot 68)
simvastatine).
Cmax: 62% ( 55 tot 78)
(inductie van CYP3A4)
Gelijktijdige toediening van efavirenz met
Geneesmiddel
atorvastatine, pravastatine of simvastatine
had geen invloed op de AUC- en Cmax-
waarden van efavirenz.
Simvastatine/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Simvastatine/
Interactie niet onderzocht.
Tenofovirdisoproxil
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering van gelijktijdige toediening met
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Atripla
betrouwbaarheidsintervallen,
(efavirenz 600 mg,
indien beschikbaar
emtricitabine 200 mg,
(mechanisme)
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Rosuvastatine/Efavirenz
Interactie niet onderzocht. Rosuvastatine
Atripla en rosuvastatine
wordt voornamelijk onveranderd via de
kunnen gelijktijdig worden
faeces uitgescheiden; daarom wordt geen
toegediend zonder
interactie met efavirenz verwacht.
dosisaanpassing.
Rosuvastatine/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Rosuvastatine/
Interactie niet onderzocht.
Tenofovirdisoproxil
HORMONALE ANTICONCEPTIVA
Oraal:
Ethinyloestradiol:
Naast hormonale
Ethinyloestradiol+Norgestimaat/E
AUC:
anticonceptiva moet een
favirenz
Cmax:
betrouwbare
(0,035 mg+0,25 mg q.d./600 mg
Cmin: 8% ( 14 tot 25)
barrièremethode worden
q.d.)
gebruikt (zie rubriek 4.6).
Norelgestromine (werkzame metaboliet):
AUC: 64% ( 62 tot 67)
Cmax: 46% ( 39 tot 52)
Cmin: 82% ( 79 tot 85)
geregistreerd
Levonorgestrel (werkzame metaboliet):
AUC: 83% ( 79 tot 87)
Cmax: 80% ( 77 tot 83)
Cmin: 86% ( 80 tot 90)
(inductie van metabolisme)
Efavirenz: geen klinisch significante
interactie.
langer
De klinische betekenis van deze effecten is
niet bekend.
Ethinyloestradiol/
Ethinyloestradiol:
Tenofovirdisoproxil
AUC:
niet
(-/245 mg q.d.)
Cmax:
Tenofovir:
AUC:
Cmax:
Norgestimaat/Ethinyloestradiol/
Interactie niet onderzocht.
Emtricitabine
Injectie:
In een 3 maanden durend onderzoek naar
Aangezien er beperkte
Depo-medroxyprogesteronacetaat
interacties van geneesmiddelen werden er
informatie beschikbaar is,
(DMPA)/Efavirenz
geen significante verschillen gevonden in de moet naast hormonale
(150 mg IM enkelvoudige dosis
farmacokinetische parameters van MPA
anticonceptiva een
DMPA)
tussen patiënten die een antiretrovirale
betrouwbare
therapie met efavirenz kregen en patiënten
barrièremethode worden
die geen antiretrovirale therapie kregen.
gebruikt (zie rubriek 4.6).
Soortgelijke resultaten werden
waargenomen door andere onderzoekers,
hoewel de plasmaconcentraties van MPA in
Geneesmiddel
het tweede onderzoek meer varieerden. In
beide onderzoeken bleven de
plasmaconcentraties van progesteron bij
patiënten die efavirenz en DMPA kregen
laag, wat overeenstemt met een
onderdrukking van de ovulatie.
DMPA/Tenofovirdisoproxil
Interactie niet onderzocht.
DMPA/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering van gelijktijdige toediening met
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Atripla
betrouwbaarheidsintervallen,
(efavirenz 600 mg,
indien beschikbaar
emtricitabine 200 mg,
(mechanisme)
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Implantaat:
Een verminderde blootstelling aan
Naast hormonale
Etonogestrel/Efavirenz
etonogestrel kan worden verwacht (inductie anticonceptiva moet een
van CYP3A4). Af en toe zijn er
betrouwbare
postmarketingmeldingen geweest van
barrièremethode worden
falende anticonceptie met etonogestrel bij
gebruikt (zie rubriek 4.6).
patiënten die worden blootgesteld aan
efavirenz.
Etonogestrel/Tenofovirdisoproxil
Interactie niet onderzocht.
Etonogestrel/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.

IMMUNOSUPPRESSIVA
Immunosuppressiva die
Interactie niet onderzocht.
Dosisaanpassingen van het
gemetaboliseerd worden door
blootstelling aan het
immunosuppressivum
CYP3A4 (zoals ciclosporine,
immunosuppressivum kan worden verwacht kunnen noodzakelijk zijn.
tacrolimus, sirolimus)/Efavirenz

(inductie van CYP3A4).
Het wordt aangeraden om
Het is niet te verwachten dat deze
bij het starten of beëindigen
immunosuppressiva invloed hebben op de
van de behandeling met
blootstelling aan efavirenz.

Atripla de concentraties van
Tacrolimus/Emtricitabine/
Tacrolimus:
het immunosuppressivum
geregistreerd
Tenofovirdisoproxil
AUC:
gedurende minstens twee
(0,1 mg/kg q.d./200 mg/245 mg
Cmax:
weken (totdat stabiele
q.d.)

C24h:
concentraties zijn bereikt)
nauwgezet te controleren.

Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
C
langer
24h:
Tenofovirdisoproxil:
AUC:
Cmax:
C
niet
24h:

Geneesmiddel
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
Gemiddelde percentuele verandering van gelijktijdige toediening met
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Atripla
betrouwbaarheidsintervallen,
(efavirenz 600 mg,
indien beschikbaar
emtricitabine 200 mg,
(mechanisme)
tenofovirdisoproxil 245 mg)

OPIOÏDEN
Methadon/Efavirenz
Methadon:
Gelijktijdige toediening met
(35-100 mg q.d./600 mg q.d.)
AUC: 52% ( 33 tot 66)
Atripla moet worden
Cmax: 45% ( 25 tot 59)
vermeden wegens het risico
(inductie van CYP3A4)
van QTc-verlenging (zie
rubriek 4.3).
In een onderzoek bij HIV-geïnfecteerde
gebruikers van intraveneuze drugs leidde
gelijktijdige toediening van efavirenz en
methadon tot een verlaagde
plasmaconcentratie van methadon en
tekenen van opiaatontwenning. Ter
verlichting van de
ontwenningsverschijnselen werd de
methadondosis met gemiddeld 22%
verhoogd.
Methadon/Tenofovirdisoproxil
Methadon:
(40-110 mg q.d./245 mg q.d.)
AUC:
geregistreerd
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Methadon/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
langer
Buprenorfine/naloxon/Efavirenz
Buprenorfine:
Ondanks de verminderde
AUC: 50%
blootstelling aan
buprenorfine waren er geen
Norbuprenorfine:
patiënten die
AUC: 71%
ontwenningsverschijnselen
niet
vertoonden. Een
Efavirenz:
dosisaanpassing van
Geen klinisch significante
buprenorfine hoeft niet
farmacokinetische interactie.
noodzakelijk te zijn
Buprenorfine/naloxon/
Interactie niet onderzocht.
wanneer gelijktijdig met
Emtricitabine
Atripla toegediend.
Buprenorfine/naloxon/
Interactie niet onderzocht.
Tenofovirdisoproxil
1 De meest voorkomende circulerende metaboliet van sofosbuvir.
Onderzoek naar gebruik met andere geneesmiddelen
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische interacties waargenomen bij toediening van
efavirenz met azitromycine, cetirizine, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, zidovudine, aluminium-
/magnesiumhydroxide-antacida, famotidine of fluconazol. De potentiële interacties tussen efavirenz en
andere azol-antimycotica, zoals ketoconazol, werden niet onderzocht.
Geneesmiddel
Er waren geen klinisch significante farmacokinetische interacties bij gelijktijdige toediening van
emtricitabine met stavudine, zidovudine of famciclovir. Er waren geen klinisch significante
farmacokinetische interacties bij gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil met emtricitabine of
ribavirine.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden (zie hieronder en rubriek 5.3)
Bij vrouwen die Atripla ontvangen, moet zwangerschap worden voorkomen. Vrouwen die zwanger
kunnen worden, moeten voor de start van de behandeling met Atripla een zwangerschapstest
ondergaan.
Anticonceptie voor mannen en vrouwen
Er moet tijdens de behandeling met Atripla altijd een barrièremethode worden toegepast, samen met
andere vormen van anticonceptie (zoals orale of andere hormonale anticonceptiva, zie rubriek 4.5).
Vanwege de lange halfwaardetijd van efavirenz wordt aanbevolen om gedurende 12 weken na het
stoppen met Atripla adequate anticonceptiemaatregelen toe te passen.
Zwangerschap

Efavirenz: Er zijn zeven retrospectieve meldingen van bevindingen die passen bij een
neuraalbuisdefect, waaronder meningomyelokèle, alle bij moeders die in het eerste trimester waren
blootgesteld aan behandelingen op basis van efavirenz (uitgesloten werden
vastedosiscombinatietabletten met efavirenz). Twee additionele gevallen (1 prospectief en
1 retrospectief) waaronder voorvallen die passen bij een neuraalbuisdefect, zijn gemeld met de
geregistreerd
vastedosiscombinatietablet van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil. Een causaal verband
tussen deze voorvallen en het gebruik van efavirenz is niet vastgesteld en het gemeenschappelijke
kenmerk is niet bekend. Omdat neuraalbuisdefecten optreden in de eerste 4 weken van de foetale
ontwikkeling (wanneer neuraalbuizen zich sluiten), is dit potentiële risico relevant voor vrouwen die in
het eerste trimester van de zwangerschap aan efavirenz zijn blootgesteld.
Vanaf juli 2013 heeft het Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) prospectieve meldingen ontvangen
langer
van 904 zwangerschappen die in het eerste trimester zijn blootgesteld aan efavirenz bevattende
behandelingen en die tot 766 levende geboorten leidden. Bij één kind werd een neuraalbuisdefect
gemeld, en de frequentie en het patroon van de andere aangeboren afwijkingen waren vergelijkbaar
met die bij kinderen die waren blootgesteld aan behandelingen zonder efavirenz, en met die in de
HIV-negatieve controlegroep. De incidentie van neuraalbuisdefecten in de algemene populatie varieert
niet
van 0,5-1 geval per 1.000 levende geboorten.
Afwijkingen zijn waargenomen bij foetussen van apen die waren behandeld met efavirenz (zie
rubriek 5.3).
Emtricitabine en tenofovirdisoproxil: Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (meer
dan 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat emtricitabine en tenofovirdisoproxil niet tot
afwijkingen leidt of foetaal/neonataal toxisch zijn. De resultaten van dieronderzoek met emtricitabine
en tenofovirdisoproxil duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).
Atripla mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw
behandeling met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil noodzakelijk maakt.
Borstvoeding
Geneesmiddel
Het is aangetoond dat efavirenz, emtricitabine en tenofovir in de moedermelk worden uitgescheiden.
Er is onvoldoende informatie over de effecten van efavirenz, emtricitabine en tenofovir op
pasgeborenen/zuigelingen. Risico voor zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Derhalve mag Atripla
niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.
Gewoonlijk is het raadzaam dat met HIV geïnfecteerde vrouwen hun baby geen borstvoeding geven,
om het overdragen van HIV op de baby te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van Atripla bij mensen. De resultaten van
dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten van efavirenz, emtricitabine of tenofovirdisoproxil
op de vruchtbaarheid.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Er is echter melding gemaakt van duizeligheid tijdens behandeling met
efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil. Efavirenz kan ook concentratiestoornissen en/of
slaperigheid veroorzaken. Patiënten moeten worden gewaarschuwd dat zij bij het optreden van deze
symptomen geen potentieel risicovolle handelingen als autorijden en machines bedienen mogen
verrichten.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De combinatie van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil is onderzocht bij 460 patiënten
ofwel in de vorm van de Atripla tablet met vaste dosiscombinatie (onderzoek AI266073), ofwel in de
vorm van de producten met de afzonderlijke componenten (onderzoek GS-01-934). De bijwerkingen
geregistreerd
kwamen over het algemeen overeen met die bijwerkingen die in eerder onderzoek met de
afzonderlijke componenten zijn waargenomen. Bij patiënten die in onderzoek AI266073 maximaal
48 weken werden behandeld, waren de meest gemelde bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk
verband hielden met Atripla psychische stoornissen (16%), zenuwstelselaandoeningen (13%) en
maagdarmstelselaandoeningen (7%).
Ernstige huidreacties zoals Stevens-Johnson-syndroom en erythema multiforme; neuropsychische
langer
bijwerkingen (waaronder ernstige depressie, overlijden door zelfmoord, psychose-achtig gedrag,
convulsies); ernstige leverproblemen; pancreatitis en lactaatacidose (soms met fatale gevolgen) zijn
gemeld.
In zeldzame gevallen zijn ook nierfunctiestoornis, nierfalen en soms voorkomende gevallen van
niet
proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), soms leidend tot botafwijkingen (die
zelden bijdragen aan het ontstaan van fracturen), gemeld. Controle van de nierfunctie wordt
aanbevolen voor patiënten die Atripla krijgen (zie rubriek 4.4).
Stoppen van de behandeling met Atripla bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV kan
gepaard gaan met ernstige acute exacerbaties van hepatitis (zie rubriek 4.4).
De toediening van Atripla met voedsel kan de blootstelling aan efavirenz doen stijgen, waardoor de
frequentie van bijwerkingen kan toenemen (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Tabel van bijwerkingen
De bijwerkingen uit klinisch onderzoek en postmarketingervaring met Atripla en de individuele
componenten van Atripla bij antiretrovirale combinatietherapie worden in tabel 2 hieronder vermeld
volgens lichaamssysteem/orgaanklasse, frequentie en de component(en) van Atripla waaraan de
Geneesmiddel
bijwerkingen worden toegeschreven. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst. De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak ( 1/10), vaak
( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100) of zelden ( 1/10.000, < 1/1.000).
Bijwerkingen die gepaard gaan met het gebruik van Atripla: Tijdens de behandeling opgetreden
bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk verband houden met Atripla en gemeld zijn tijdens
onderzoek AI266073 (gedurende 48 weken; n=203), die niet in verband worden gebracht met een van
de individuele componenten van Atripla, zijn onder meer:
Vaak:
-
anorexie
Soms:
-
droge mond
-
onsamenhangende spraak
-
verhoogde eetlust
-
verminderd libido
-
myalgie

Tabel 2: Bijwerkingen die gepaard gaan met Atripla, vermeld volgens de component(en) van
Atripla waaraan de bijwerkingen worden toegeschreven

Atripla
Efavirenz
Emtricitabine
Tenofovirdisoproxil
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Vaak
neutropenie
Soms
anemie1
Immuunsysteemaandoeningen:
Vaak
allergische reactie
Soms
overgevoeligheid

Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zeer vaak

hypofosfatemie2
Vaak
hypertriglyceridemie3
hyperglykemie,
geregistreerd
hypertriglyceridemie
Soms
hypercholesterolemie3
hypokaliëmie2
Zelden

lactaatacidose
Psychische stoornissen:
Vaak
depressie (ernstig bij
abnormale dromen,
1,6%)3, angst3, abnormale slapeloosheid
dromen3, slapeloosheid3
langer
Soms
zelfmoordpoging3,

suïcidale gedachten3,
psychose3, manie3,
paranoia3, hallucinatie3,
euforie3, affectlabiliteit3,
niet
verwarring3, agressie3,
katatonie3
Zelden
ten uitvoer gebrachte

suïcide3,4,
waanvoorstellingen3,4,
neurose3,4
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak
hoofdpijn
duizeligheid
Vaak
cerebellaire coördinatie-
duizeligheid
hoofdpijn
en
evenwichtsstoornissen3,
slaperigheid (2,0%)3,
hoofdpijn (5,7%)3,
aandachtsstoornis
(3,6%)3, duizeligheid
(8,5%)3
Geneesmiddel
Soms
convulsies3, amnesie3,

abnormale gedachten3,
ataxie3, gestoorde
coördinatie3, agitatie3,
tremor
Oogaandoeningen:
Soms
wazig zien

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Soms
tinnitus, vertigo

Atripla
Efavirenz
Emtricitabine
Tenofovirdisoproxil
Bloedvataandoeningen:
Soms
blozen (flushing)

Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak
diarree, misselijkheid
diarree, braken,
misselijkheid
Vaak
diarree, braken,
verhoogde amylasespiegels
abdominale pijn,
abdominale pijn,
waaronder verhoogde
opgezette buik,
misselijkheid
pancreas-amylasespiegels,
flatulentie
verhoogde
serumlipasespiegels,
braken, abdominale pijn,
dyspepsie
Soms
pancreatitis
pancreatitis
Lever- en galaandoeningen:
Vaak
verhoogd
verhoogd serum-ASAT
verhoogde
aspartaataminotransferase en/of verhoogd serum-
transaminasen
(ASAT), verhoogd
ALAT, hyperbilirubinemie
alanineaminotransferase
(ALAT), verhoogd
gamma-
glutamyltransferase
(GGT)
geregistreerd
Soms
acute hepatitis

Zelden
leverfalen3,4
hepatische steatose,
hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer vaak
huiduitslag (matig-ernstig
huiduitslag
tot ernstig, 11,6%, alle
graden, 18%)3
langer
Vaak
jeuk
vesiculobulaire uitslag,
pustuleuze uitslag,
maculopapulaire uitslag,
huiduitslag, jeuk, urticaria,
huidverkleuring
niet (toegenomen pigmentatie)1
Soms
Stevens-Johnson-
angio-oedeem4
syndroom, erythema
multiforme3, ernstige
huiduitslag (< 1%)
Zelden
foto-allergische dermatitis
angio-oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zeer vaak
verhoogd creatinekinase
Soms

rabdomyolyse2,
spierzwakte2
Zelden

osteomalacie (die zich
manifesteert als botpijn
en zelden bijdraagt aan
het ontstaan van
fracturen)2,4, myopathie2
Geneesmiddel

Atripla
Efavirenz
Emtricitabine
Tenofovirdisoproxil
Nier- en urinewegaandoeningen:
Soms

verhoogd creatinine,
proteïnurie, proximale
niertubulopathie
waaronder syndroom
van Fanconi
Zelden

nierfalen (acuut en
chronisch), acute
tubulaire necrose,
nefritis (waaronder
acute interstitiële
nefritis)4, nefrogene
diabetes insipidus
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms
gynaecomastie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak

asthenie
Vaak
vermoeidheid
pijn, asthenie
1 Bij toediening van emtricitabine aan pediatrische patiënten trad vaak anemie en zeer vaak huidverkleuring (toegenomen
pigmentatie) op.
2 Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid
van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxil. geregistreerd
3 Zie rubriek 4.8 Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen voor meer informatie.
4 Deze bijwerking werd aan de hand van postmarketingbewaking geïdentificeerd voor efavirenz, emtricitabine of
tenofovirdisoproxil. De frequentiecategorie werd geschat aan de hand van een statistische berekening op basis van het
totale aantal patiënten dat werd behandeld met efavirenz in klinisch onderzoek (n=3.969) of blootgesteld aan
emtricitabine in gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek (n=1.563) of blootgesteld aan tenofovirdisoproxil in
gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek en het uitgebreide toegangsprogramma (n=7.319).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
langer

Huiduitslag: In klinisch onderzoek met efavirenz ging het gewoonlijk om lichte tot matig-ernstige
maculopapulaire huiduitslag die optrad in de eerste twee weken na het starten van de therapie met
efavirenz. Bij de meeste patiënten verdween de uitslag bij voortzetting van de behandeling met
efavirenz binnen een maand. Patiënten die de behandeling met Atripla wegens uitslag onderbreken,
niet
kunnen die later hervatten. Bij hervatting van de therapie met Atripla wordt gebruik van geschikte
antihistaminica en/of corticosteroïden aanbevolen.
Psychische symptomen: Patiënten met een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen lijken een
groter risico te lopen op de ernstige psychische bijwerkingen die staan vermeld in de kolom onder
efavirenz in tabel 2.

Neurologische symptomen: Neurologische symptomen treden vaak op met efavirenz, een van de
componenten van Atripla. Bij gecontroleerd klinisch onderzoek van efavirenz had 19% van de
patiënten matig-ernstige tot ernstige neurologische symptomen (2% ernstige) en 2% van de patiënten
stopte met de therapie wegens dergelijke symptomen. Ze beginnen meestal tijdens de eerste dag of de
eerste twee dagen van de therapie met efavirenz en verdwijnen over het algemeen na de eerste twee tot
vier weken. Als Atripla met de maaltijd wordt ingenomen, kunnen ze vaker optreden, mogelijk als
gevolg van verhoogde efavirenzspiegels in het plasma (zie rubriek 5.2). Bij toediening voor het slapen
gaan lijkt de verdraagbaarheid van deze symptomen te verbeteren (zie rubriek 4.2).
Geneesmiddel

Leverfalen bij gebruik van efavirenz: Leverfalen, waaronder gevallen bij patiënten zonder een al
bestaande leverziekte of andere identificeerbare risicofactoren, zoals postmarketing gemeld, werden
soms gekenmerkt door een fulminant verloop, in enkele gevallen met transplantatie of dood tot gevolg.
Nierfunctiestoornis: Aangezien Atripla nierschade kan veroorzaken, wordt controle van de nierfunctie
aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 4.8 Samenvatting van het veiligheidsprofiel). Over het algemeen
verdween proximale niertubulopathie vanzelf of verbeterde na stoppen van de behandeling met
tenofovirdisoproxil. Bij sommige patiënten verdwenen de afnamen in creatinineklaring echter niet
volledig, hoewel de behandeling met tenofovirdisoproxil werd gestopt. Patiënten met risico op een
nierfunctiestoornis (zoals patiënten met renale risicofactoren in de uitgangssituatie, voortgeschreden
HIV-infectie, of patiënten die gelijktijdig nefrotoxische geneesmiddelen krijgen) lopen ondanks
stoppen van de behandeling met tenofovirdisoproxil een verhoogd risico op een onvolledig herstel van
de nierfunctie (zie rubriek 4.4).
Lactaatacidose: Er zijn gevallen van lactaatacidose gemeld met tenofovirdisoproxil in monotherapie
of in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Patiënten met predisponerende factoren, zoals
patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (CPT, klasse C) (zie rubriek 4.3), of patiënten die
gelijktijdige medicatie krijgen waarvan bekend is dat deze lactaatacidose induceert, lopen een
verhoogd risico op ernstige lactaatacidose tijdens behandeling met tenofovirdisoproxil, met inbegrip
van fatale afloop.
Metabole parameters: Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen
tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom: Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART
wordt gestart een ernstige immunodeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals
de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het
begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van
geregistreerd
de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Osteonecrose: Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende
risicofactoren, voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie
hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
langer
Er zijn onvoldoende veiligheidsgegevens beschikbaar voor kinderen jonger dan 18 jaar. Atripla wordt
niet aanbevolen voor deze patiënten (zie rubriek 4.2).
Andere speciale patiëntgroepen
niet

Ouderen: Atripla is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar. Bij oudere patiënten is de kans op
verminderde lever- of nierfunctie groter. Daarom dient men voorzichtig te zijn bij de behandeling van
oudere patiënten met Atripla (zie rubriek 4.2).
Patiënten met nierfunctiestoornis: Aangezien tenofovirdisoproxil nefrotoxiciteit kan veroorzaken,
wordt aanbevolen de nierfunctie nauwlettend te controleren bij patiënten met een lichte
nierfunctiestoornis die met Atripla worden behandeld (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2).
HIV-patiënten met gelijktijdige HBV- of HCV-infectie: Tijdens onderzoek GS-01-934 was slechts een
beperkt aantal patiënten gelijktijdig geïnfecteerd met HBV (n=13) of HCV (n=26). Het
bijwerkingenprofiel van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil bij HIV-patiënten met
gelijktijdige HBV- of HCV-infectie was gelijk aan het profiel dat waargenomen wordt bij
HIV-patiënten zonder gelijktijdige HBV- of HCV-infectie. Zoals echter te verwachten was bij deze
patiëntengroep, kwamen verhogingen in ASAT- en ALAT-spiegels vaker voor dan bij de algemene
Geneesmiddel
met HIV geïnfecteerde groep.
Exacerbaties van hepatitis na stopzetting van de behandeling: Bij HIV-patiënten met gelijktijdige
HBV-infectie kunnen klinisch onderzoek en laboratoriumonderzoek aanwijzingen voor hepatitis
opleveren na stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Bij enkele patiënten die per ongeluk tweemaal per dag 600 mg efavirenz innamen, werden sterkere
neurologische symptomen gezien. Bij één patiënt traden onwillekeurige spiercontracties op.
Bij een overdosis moet de patiënt op tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.8) worden gecontroleerd, en
moet waar nodig een ondersteunende standaardbehandeling worden toegepast.
Actieve kool kan worden gebruikt om niet-geabsorbeerd efavirenz te verwijderen. Er bestaat geen
specifiek antigif tegen een overdosis efavirenz. Aangezien efavirenz zich sterk aan eiwitten bindt, is
het onwaarschijnlijk dat er met dialyse significante hoeveelheden geneesmiddel uit het bloed worden
verwijderd.
Maximaal 30% van de dosis emtricitabine en ongeveer 10% van de dosis tenofovir kan door middel
van hemodialyse worden verwijderd. Het is niet bekend of emtricitabine of tenofovir door middel van
geregistreerd
peritoneale dialyse kunnen worden verwijderd.

5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
langer
Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik; antivirale
geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties, ATC-code: J05AR06
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten
niet
Efavirenz is een NNRTI van HIV-1. Efavirenz is een niet-competitieve remmer van HIV-1 reverse
transcriptase (RT) en remt niet significant humaan immunodeficiëntievirus-2 (HIV-2) RT of cellulaire
desoxyribonucleïnezuur (DNA)-polymerasen (, , en ). Emtricitabine is een nucleoside-analoog
van cytidine. Tenofovirdisoproxil wordt in vivo omgezet in tenofovir, een nucleoside-monofosfaat
(nucleotide) analoog van adenosine-monofosfaat.
Emtricitabine en tenofovir worden door cellulaire enzymen gefosforyleerd om zo respectievelijk
emtricitabinetrifosfaat en tenofovirdifosfaat te vormen. In vitro onderzoek heeft aangetoond dat zowel
emtricitabine als tenofovir volledig kunnen worden gefosforyleerd wanneer ze in cellen samen worden
gecombineerd. Emtricitabinetrifosfaat en tenofovirdifosfaat remmen de HIV-1 reverse transcriptase
competitief, wat DNA-keten-terminatie tot gevolg heeft.
Zowel emtricitabinetrifosfaat als tenofovirdifosfaat zijn zwakke remmers van DNA-polymerasen bij
zoogdieren en in vitro noch in vivo was er bewijs van toxiciteit voor mitochondria.
Geneesmiddel
Elektrofysiologie van het hart
Het effect van efavirenz op het QTc-interval werd geëvalueerd in een open-label, positief en
placebogecontroleerd QT-onderzoek met vaste enkele volgorde van 3 perioden en 3 behandelingen en
crossover bij 58 gezonde proefpersonen, verrijkt op CYP2B6-polymorfismen. De gemiddelde Cmax van
efavirenz bij proefpersonen met CYP2B6 *6/*6-genotype na toediening van een dagelijkse dosis van
600 mg gedurende 14 dagen was 2,25 keer de gemiddelde Cmax die werd waargenomen bij
proefpersonen met het CYP2B6 *1/*1-genotype. Er werd een positieve relatie tussen de concentratie
van efavirenz en QTc-verlenging waargenomen. Op basis van de concentratie-QTc-relatie zijn de
gemiddelde QTc-verlenging en de bovengrens van het 90% betrouwbaarheidsinterval ervan 8,7 ms en
11,3 ms bij proefpersonen met het CYP2B6 *6/*6-genotype na toediening van een dagelijkse dosis
van 600 mg gedurende 14 dagen (zie rubriek 4.5).
Antivirale werking in vitro
Efavirenz vertoonde antivirale werking tegen de meeste non-B-isolaten (subtypen A, AE, AG, C, D, F,
G, J en N), maar had een verminderde antivirale werking tegen groep O-virussen. Emtricitabine
vertoonde antivirale werking tegen HIV-1-subtypen A, B, C, D, E, F en G. Tenofovir vertoonde
antivirale werking tegen HIV-1-subtypen A, B, C, D, E, F, G en O. Zowel emtricitabine als tenofovir
vertoonde stamspecifieke werking tegen HIV-2 en antivirale werking tegen HBV.
In onderzoek naar de antivirale werking van de combinaties efavirenz en emtricitabine, efavirenz en
tenofovir en emtricitabine en tenofovir werden in vitro additieve tot synergistische antivirale effecten
waargenomen.
Resistentie
Resistentie tegen efavirenz kan in vitro worden geselecteerd en resulteerde in één of meer
aminozuursubstituties in HIV-1-RT, waaronder L100I, V108I, V179D en Y181C. K103N was de
meest waargenomen RT-substitutie in virale isolaten van patiënten met een rebound in virusbelasting
geregistreerd
tijdens klinisch onderzoek met efavirenz. Substituties in RT-posities 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190
of 225 werden ook waargenomen, maar met lagere frequenties, en vaak alleen in combinatie met
K103N. De kruisresistentieprofielen van efavirenz, nevirapine en delavirdine in vitro toonden aan dat
de K103N-substitutie een verlies van gevoeligheid voor alle drie NNRTI's veroorzaakt.
De kans op kruisresistentie tussen efavirenz en NRTI's is klein door de verschillende bindingsplaatsen
op het substraat en het verschillend werkingsmechanisme. De kans op kruisresistentie tussen efavirenz
langer
en PI's is klein door de verschillende betrokken enzymsubstraten.

In vitro en bij sommige met HIV-1 geïnfecteerde patiënten is resistentie tegen emtricitabine of
tenofovir waargenomen door de ontwikkeling van een M184V- of M184I-substitutie in RT bij
emtricitabine of een K65R-substitutie in RT bij tenofovir. Emtricitabine-resistente virussen met de
niet
M184V/I-mutatie waren kruisresistent tegen lamivudine, maar behielden hun gevoeligheid voor
didanosine, stavudine, tenofovir en zidovudine. De K65R-mutatie kan ook door abacavir of didanosine
worden geselecteerd en resulteert in een verminderde gevoeligheid voor deze middelen en voor
lamivudine, emtricitabine en tenofovir. Tenofovirdisoproxil dient vermeden te worden bij patiënten
met HIV-1 met de mutatie K65R. Zowel de K65R- als de M184V/I-mutatie blijven volledig gevoelig
voor efavirenz. Bovendien is een K70E-substitutie in HIV-1 RT door tenofovir geselecteerd, die tot
een licht verminderde gevoeligheid voor abacavir, emtricitabine, lamivudine en tenofovir leidt.
Patiënten met HIV-1 bij wie drie of meer thymidine-analoog geassocieerde mutaties (TAM's)
aanwezig zijn met ofwel een M41L- ofwel een L210W-substitutie in RT, vertoonden verminderde
gevoeligheid voor behandeling met tenofovirdisoproxil.
In vivo resistentie (nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten): Tijdens een
144 weken durend, open-label, gerandomiseerd klinisch onderzoek (GS-01-934) onder nog niet eerder
met antiretrovirale middelen behandelde patiënten, waarbij efavirenz, emtricitabine en
Geneesmiddel
tenofovirdisoproxil als afzonderlijke preparaten (of als efavirenz en de vaste combinatie van
emtricitabine en tenofovirdisoproxil (Truvada) van week 96 tot 114) werden toegediend, werd
genotypering verricht op HIV-1-isolaten in plasma bij alle patiënten met bevestigde
HIV RNA > 400 kopieën/ml in week 144 of bij vroegtijdige stopzetting van de behandeling met het
onderzoeksgeneesmiddel (zie de paragraaf over Klinische ervaring). In week 144:
·
De M184V/I-mutatie ontwikkelde zich bij 2/19 (10,5%) geanalyseerde isolaten van patiënten in
de groep met efavirenz + emtricitabine + tenofovirdisoproxil en bij 10/29 (34,5%)
geanalyseerde isolaten van patiënten in de groep met efavirenz + lamivudine/zidovudine
(p-waarde < 0,05, Fisher's Exact test voor vergelijking van alle patiënten van de
emtricitabine + tenofovirdisoproxil-groep met die van de lamivudine/zidovudine-groep).
·
Geen van de geanalyseerde virussen bevatte de K65R- of K70E-mutatie.
·
Genotypische resistentie tegen efavirenz, voornamelijk de K103N-mutatie, ontwikkelde zich in
virus van 13/19 (68%) patiënten in de groep met efavirenz + emtricitabine + tenofovirdisoproxil
en in virus van 21/29 (72%) patiënten in de groep met efavirenz + lamivudine/zidovudine. Een
samenvatting van de ontwikkeling van resistentiemutaties wordt weergegeven in tabel 3.

Tabel 3: Ontwikkeling van resistentie in onderzoek GS-01-934 tot en met week 144

Efavirenz+
Efavirenz+
emtricitabine+
lamivudine/

tenofovirdisoproxil
zidovudine
(N=244)
(N=243)
Resistentieanalyse tot week 144
19
31
Tijdens de therapie voorgekomen genotypen
19
(100%)
29
(100%)
Efavirenz-resistentie1
13
(68%)
21
(72%)
K103N
8
(42%)
18*
(62%)
K101E
3
(16%)
3
(10%)
G190A/S
2
(10,5%)
4
(14%)
geregistreerd
Y188C/H
1
(5%)
2
(7%)
V108I
1
(5%)
1
(3%)
P225H
0
2
(7%)
M184V/I
2
(10,5%)
10*
(34,5%)
K65R
0
0
K70E
0
0
TAMs2
0
2
(7%)
langer
* p-waarde < 0,05, Fisher's Exact test voor vergelijking van alle patiënten van de
efavirenz + emtricitabine + tenofovirdisoproxil-groep met die van de efavirenz + lamivudine/zidovudine-groep.
1 Andere efavirenz-resistentiemutaties waren A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) en M230L (n=1).
2 Thymidine-analoog geassocieerde mutaties waren D67N (n=1) en K70R (n=1).
niet
In de open-label verlengingsfase van onderzoek GS-01-934, waarin patiënten Atripla op de lege maag
kregen, werden nog 3 extra gevallen van resistentie waargenomen. Alle 3 patiënten hadden gedurende
144 weken een vaste dosiscombinatie van lamivudine en zidovudine (Combivir) en efavirenz
ontvangen en waren daarna overgeschakeld op Atripla. Twee patiënten met bevestigde virologische
rebound ontwikkelden substituties geassocieerd met NNRTI-resistentie tegen efavirenz, waaronder
reverse transcriptase-substituties K103N, V106V/I/M en Y188Y/C in week 240 (na 96 weken Atripla)
en week 204 (na 60 weken Atripla). Een derde patiënt had al bij aanvang van de verlengingsfase met
Atripla bestaande substituties geassocieerd met NNRTI-resistentie tegen efavirenz en de reverse
transcriptase-substitutie M184V geassocieerd met resistentie tegen emtricitabine. Deze patiënt
vertoonde een suboptimale virologische respons en ontwikkelde in week 180 (na 36 weken Atripla) de
met NRTI-resistentie geassocieerde substituties K65K/R, S68N en K70K/E.
Raadpleeg voor aanvullende informatie over in vivo resistentie bij deze geneesmiddelen de
Samenvatting van de productkenmerken voor de afzonderlijke componenten.
Geneesmiddel
Klinische werkzaamheid en veiligheid
In een 144 weken durend, open-label, gerandomiseerd klinisch onderzoek (GS-01-934) ontvingen met
HIV-1 geïnfecteerde patiënten die nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandeld waren,
ofwel eenmaal daags efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil ofwel tweemaal daags een vaste
combinatie van lamivudine en zidovudine (Combivir) plus eenmaal daags efavirenz (raadpleeg de
Samenvatting van de productkenmerken voor Truvada). Patiënten die de behandeling van 144 weken
in één van de behandelingsgroepen van het onderzoek GS-01-934 voltooiden, konden ervoor kiezen
om verder te gaan in een open-label verlengingsfase van het onderzoek met Atripla, in te nemen op de
lege maag. Er zijn gegevens beschikbaar van 286 patiënten die zijn overgeschakeld op Atripla:
160 waren daarvoor met efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil behandeld en 126 hadden
daarvoor Combivir en efavirenz ontvangen. Bij patiënten van beide aanvankelijke
behandelingsgroepen die vervolgens in de open-label verlengingsfase van het onderzoek Atripla
kregen, bleven hoge percentages virussuppressie na het overschakelen op Atripla gehandhaafd. Na
96 weken behandeling met Atripla bleven de plasma-HIV-1-RNA-concentraties bij 82% van de
patiënten < 50 kopieën/ml en bij 85% van de patiënten < 400 kopieën/ml (intention-to-treat
(ITT)-analyse, ontbreken = falen).
Onderzoek AI266073 was een 48 weken durend, open-label, gerandomiseerd klinisch onderzoek bij
met HIV geïnfecteerde patiënten, waarbij de werkzaamheid van Atripla wordt vergeleken met die van
een antiretrovirale therapie bestaande uit ten minste twee nucleoside of nucleotide reverse
transcriptase-remmers (NRTI's) met een proteaseremmer of non-nucleoside reverse transcriptase-
remmer; het was echter geen behandeling die alle Atripla-componenten bevatte (efavirenz,
emtricitabine en tenofovirdisoproxil). Atripla werd op de lege maag toegediend (zie rubriek 4.2). Bij
de patiënten was tijdens een eerdere antiretrovirale behandeling nooit virologisch falen opgetreden, de
patiënten hadden geen bekende HIV-1-mutaties die resistentie veroorzaken tegen één van de drie
componenten van Atripla en hadden bij aanvang van het onderzoek gedurende ten minste drie
maanden virussuppressie. De patiënten schakelden of over op Atripla (N=203), of zetten hun
oorspronkelijke antiretrovirale behandeling voort (N=97). De gegevens na 48 weken lieten zien dat bij
de patiënten die gerandomiseerd waren voor de groep die overschakelde op Atripla een hoge mate van
virussuppressie gehandhaafd bleef, vergelijkbaar met die tijdens de oorspronkelijke behandeling
geregistreerd
(zie tabel 4).
Tabel 4: Gegevens met betrekking tot de werkzaamheid na 48 weken van onderzoek AI266073,
waarin Atripla werd toegediend aan patiënten met virussuppressie onder antiretrovirale
combinatietherapie

Behandelingsgroep

langer
Eindpunt
Atripla (N=203)
Voortzetting van de
Verschil tussen Atripla en
n/N (%)
oorspronkelijke
de oorspronkelijke
behandeling (N=97)
behandeling (95% BI)
n/N (%)

Patiënten met HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml
niet
PVR (KM)
94,5%
85,5%
8,9% (-7,7% tot 25,6%)
M=Uitgesloten
179/181 (98,9%)
85/87 (97,7%)
1,2% (-2,3% tot 6,7%)
M=Falen
179/203 (88,2%)
85/97 (87,6%)
0,5% (-7,0% tot 9,3%)
Gemodificeerd LOCF
190/203 (93,6%)
94/97 (96,9%)
-3,3% (-8,3% tot 2,7%)

Patiënten met HIV-1 RNA < 200 kopieën/ml
PVR (KM)
98,4%
98,9%
-0,5% (-3,2% tot 2,2%)
M=Uitgesloten
181/181 (100%)
87/87 (100%)
0% (-2,4% tot 4,2%)
M=Falen
181/203 (89,2%)
87/97 (89,7%)
-0,5% (-7,6% tot 7,9%)
PVR (KM): Pure virologic response, berekend volgens de Kaplan-Meier-methode (KM)
M: Ontbrekend
Gemodificeerd LOCF: Post-hoc analyse waarbij patiënten die virologisch faalden of vanwege de bijwerkingen met het
gebruik stopten, als falen werden beschouwd; voor andere uitvallers werd de LOCF-methode (last observation carried
forward) toegepast
Bij afzonderlijke analyse van de twee groepen (strata) waren de responspercentages in de groep met
eerdere behandeling met proteaseremmer numeriek lager dan bij patiënten die op Atripla waren
Geneesmiddel
overgestapt [92,4% versus 94,0% voor de PVR (sensitiviteitsanalyse) voor respectievelijk Atripla- en
SBR-patiënten (SBR, stayed on their baseline regimen); een verschil (95% BI) van -1,6% (-10,0%,
6,7%)]. In de groep met eerdere behandeling met NNRTI waren de responspercentages 98,9% versus
97,4% voor respectievelijk Atripla- en SBR-patiënten; een verschil (95% BI) van 1,4% (-4,0%, 6,9%).
Een soortgelijke trend werd waargenomen in een subgroepanalyse van eerder behandelde patiënten
met een uitgangswaarde voor HIV-1 RNA < 75 kopieën/ml van een retrospectief cohortonderzoek
(gegevens verzameld over een periode van 20 maanden, zie tabel 5).
Tabel 5: Handhaving van pure virologic response (Kaplan-Meier % (standaardfout) [95% BI])
volgens het type van eerdere antiretrovirale behandeling, in week 48 voor eerder behandelde
patiënten met een uitgangswaarde voor HIV-1 RNA < 75 kopieën/ml en bij wie de therapie was
overgezet op Atripla (Kaiser Permanente patiëntendatabase)

Eerdere
Eerdere behandeling op basis
Eerdere behandeling op basis
Atripla-componenten
van NNRTI
van proteaseremmer
(N=299)
(N=104)
(N=34)
98,9% (0,6%)
98,0% (1,4%)
93,4% (4,5%)
[96,8%, 99,7%]
[92,3%, 99,5%]
[76,2%, 98,3%]
Er zijn op dit moment geen gegevens beschikbaar uit klinische onderzoeken over toediening van
Atripla aan nog niet eerder behandelde of aan uitgebreid voorbehandelde patiënten. Er is geen
klinische ervaring met Atripla bij patiënten bij wie virologisch falen optreedt tijdens een eerstelijns
antiretrovirale behandeling of met Atripla in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV
Beperkte klinische ervaring bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV duidt erop dat
behandeling met emtricitabine of tenofovirdisoproxil in antiretrovirale combinatietherapie voor het
onder controle brengen van HIV-infectie ook resulteert in een reductie in HBV DNA (respectievelijk
3 log10 reductie of 4 tot 5 log10 reductie) (zie rubriek 4.4).
geregistreerd
Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Atripla bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De afzonderlijke preparaten van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil werden gebruikt voor
langer
het bepalen van de farmacokinetiek van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil, afzonderlijk
toegediend aan met HIV geïnfecteerde patiënten. De bio-equivalentie van één Atripla filmomhulde
tablet met één efavirenz 600 mg filmomhulde tablet plus één emtricitabine 200 mg harde capsule plus
één tenofovirdisoproxil 245 mg filmomhulde tablet (overeenkomend met 300 mg
niet
tenofovirdisoproxilfumaraat), samen toegediend, werd na toediening van één enkele dosis aan
nuchtere gezonde proefpersonen vastgesteld in onderzoek GS-US-177-0105 (zie tabel 6).
Tabel 6: Samenvatting van farmacokinetische gegevens uit onderzoek GS-US-177-0105

Efavirenz
Emtricitabine
Tenofovirdisoproxil

(n=45)
(n=45)
(n=45)
GMR (%)
GMR (%)
GMR (%)
Parameters
Test
Referentie (90% BI) Test Referentie (90% BI) Test Referentie (90% BI)
98,79
88,84
91,46
C
2.308,6
2.130,6 2.384,4
325,1
352,9
max (ng/ml) 2.264,3
(92,28,
(84,02,
(84,64,
(26,8)
(30,3)
105,76)
(25,3)
(20,4)
93,94)
(34,2)
(29,6)
98,83)
95,84
97,98
99,29
AUC0-last 125.623,6 132.795,7 (90,73, 10.682,6 10.874,4 (94,90, 1.948,8 1.969,0 (91,02,
(ngh/ml)
(25,7)
(27,0)
101,23)
(18,1)
(14,9)
101,16) (32,9)
(32,8)
108,32)
95,87
97,96
100,45
Geneesmiddel
AUCinf
146.074,9 155.518,6 (89,63, 10.854,9 11.054,3 (94,86, 2.314,0 2.319,4 (93,22,
(ngh/ml)
(33,1)
(34,6)
102,55)
(17,9)
(14,9)
101,16) (29,2)
(30,3)
108,23)
T1/2
180,6
182,5
14,5
14,6
18,9
17,8
(h)
(45,3)
(38,3)
(53,8)
(47,8)
(20,8)
(22,6)
Test: een enkele tablet met vaste dosiscombinatie, ingenomen in nuchtere toestand.
Referentie: een enkele dosis van een tablet met 600 mg efavirenz, een capsule met 200 mg emtricitabine en een tablet met
300 mg tenofovirdisoproxil, ingenomen in nuchtere toestand.
De waarden voor Test en Referentie zijn: gemiddelde (% variatiecoëfficient)
GMR = geometric least-squares mean ratio, BI = betrouwbaarheidsinterval
Absorptie
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten werden de piek-plasmaconcentraties van efavirenz na 5 uur
bereikt en de steady-state concentraties na 6 tot 7 dagen. Bij 35 patiënten die eenmaal daags 600 mg
efavirenz kregen, was de steady-state piekconcentratie (Cmax) 12,9 ± 3,7 µM (29%)
[gemiddelde ± standaarddeviatie (S.D.) (variatiecoëfficient (%CV))], de steady-state Cmin was
5,6 ± 3,2 µM (57%) en de AUC 184 ± 73 µM·h (40%).
Emtricitabine wordt snel geabsorbeerd waarbij de piek-plasmaconcentraties 1 tot 2 uur na de
dosisinname optreden. Na orale toediening van meerdere doses emtricitabine aan 20 met
HIV geïnfecteerde patiënten was de steady-state Cmax 1,8 ± 0,7 µg/ml (gemiddelde ± S.D.) (39%CV),
de steady-state Cmin was 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) en de AUC 10,0 ± 3,1 µg·h/ml (31%) gedurende
een doseringsinterval van 24 uur.
Na orale toediening van een enkele dosis van 300 mg tenofovirdisoproxil aan met HIV-1 geïnfecteerde
nuchtere patiënten werden binnen één uur maximale tenofovirconcentraties bereikt en waren de
waarden voor Cmax en AUC (gemiddelde ± S.D.) (%CV) respectievelijk 296 ± 90 ng/ml (30%) en
2.287 ± 685 ng·h/ml (30%). Bij nuchtere patiënten was de orale biologische beschikbaarheid van
tenofovir in tenofovirdisoproxil ongeveer 25%.
Invloed van voedsel
geregistreerd
De inname van Atripla in combinatie met voedsel is niet onderzocht.
Door toediening van efavirenz-capsules met een vetrijke maaltijd namen de gemiddelde AUC en Cmax
van efavirenz met respectievelijk 28% en 79% toe, in vergelijking met toediening in nuchtere toestand.
In vergelijking met toediening in nuchtere toestand nam de gemiddelde AUC van tenofovir bij
dosering van tenofovirdisoproxil en emtricitabine in combinatie met een vetrijke maaltijd of een lichte
langer
maaltijd met respectievelijk 43,6% en 40,5% toe, en de Cmax met respectievelijk 16% en 13,5%,
zonder dat daardoor de blootstelling aan emtricitabine werd beïnvloed.
Aanbevolen wordt Atripla op de lege maag toe te dienen, omdat voedsel de blootstelling aan efavirenz
kan doen stijgen, waardoor de frequentie van bijwerkingen kan toenemen (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
niet
Het is te verwachten dat de blootstelling aan tenofovir (AUC) na toediening van Atripla op de lege
maag ongeveer 30% lager zal zijn ten opzichte van de afzonderlijke component tenofovirdisoproxil
wanneer die met voedsel wordt ingenomen (zie rubriek 5.1).
Distributie
Efavirenz bindt zich sterk (> 99%) aan humane plasmaproteïnen, hoofdzakelijk albumine.
In vitro binding van emtricitabine aan humane plasmaproteïnen is < 4% en onafhankelijk van de
concentratie tussen 0,02 en 200 µg/ml. Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van
emtricitabine ongeveer 1,4 l/kg. Na orale toediening wordt emtricitabine uitgebreid verdeeld over het
gehele lichaam. De gemiddelde verhouding van plasma- tot bloedconcentratie was ongeveer 1,0 en de
gemiddelde verhouding van sperma- tot plasmaconcentratie was ongeveer 4,0.
In vitro binding van tenofovir aan humaan plasma- of serumproteïne is minder dan respectievelijk
Geneesmiddel
0,7% en 7,2%, bij een tenofovirconcentratie van 0,01 tot 25 µg/ml. Na intraveneuze toediening was
het verdelingsvolume van tenofovir ongeveer 800 ml/kg. Na orale toediening wordt tenofovir
uitgebreid verdeeld over het gehele lichaam.
Biotransformatie
Onderzoek bij mensen en in vitro onderzoek met humane levermicrosomen hebben aangetoond dat
efavirenz hoofdzakelijk door het CYP-systeem wordt gemetaboliseerd tot gehydroxyleerde
metabolieten die vervolgens geglucuronideerd worden. Deze metabolieten zijn onwerkzaam tegen
HIV-1. Het in vitro onderzoek doet vermoeden dat CYP3A4 en CYP2B6 de belangrijkste isozymen
voor de metabolisatie van efavirenz zijn en dat efavirenz de CYP-isozymen 2C9, 2C19 en 3A4 remt.
Bij in vitro onderzoek bleek efavirenz CYP2E1 niet te remmen en CYP2D6 en CYP1A2 alleen bij
concentraties die veel hoger waren dan waarden die klinisch werden bereikt.
De plasmablootstelling aan efavirenz kan verhoogd zijn bij patiënten met de homozygote genetische
variant G516T van het isozym CYP2B6. De klinische implicaties van een dergelijke associatie zijn
onbekend; de mogelijkheid van een verhoogde frequentie en ernst van efavirenzgerelateerde
bijwerkingen kan echter niet worden uitgesloten.
Van efavirenz is aangetoond dat het CYP3A4 en CYP2B6 induceert, en zo zijn eigen metabolisme
induceert, wat bij sommige patiënten klinisch relevant kan zijn. Meerdere doses van 200 tot 400 mg
per dag gedurende 10 dagen resulteerden bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers in een lagere accumulatie
dan voorspeld (22 tot 42% lager) en een kortere terminale halfwaardetijd van 40 tot 55 uur
(halfwaardetijd enkelvoudige dosis 52 tot 76 uur). Van efavirenz is ook aangetoond dat het UGT1A1
induceert. Blootstelling aan raltegravir (een substraat van UGT1A1) is verlaagd in aanwezigheid van
efavirenz (zie rubriek 4.5, tabel 1). Hoewel in vitro gegevens erop wijzen dat efavirenz CYP2C9 en
CYP2C19 remt, zijn er tegenstrijdige rapporten over zowel verhoogde als verlaagde blootstellingen
aan substraten van deze enzymen bij gelijktijdige toediening met efavirenz in vivo. Het netto effect
van gelijktijdige toediening is niet duidelijk.
geregistreerd
Emtricitabine wordt in beperkte mate gemetaboliseerd. De biotransformatie van emtricitabine omvat
oxidatie van de thiolgroep tot de 3'-sulfoxide diastereomeren (ongeveer 9% van de dosis) en
conjugatie met glucuronzuur tot het 2'-O-glucuronide (ongeveer 4% van de dosis). In vitro onderzoek
heeft aangetoond dat tenofovirdisoproxil noch tenofovir substraten zijn voor de CYP-enzymen.
Emtricitabine noch tenofovir remde in vitro het geneesmiddelmetabolisme dat werd gemedieerd door
een van de belangrijkste humane CYP-isoformen die bij geneesmiddelbiotransformatie zijn betrokken.
Emtricitabine had ook geen remmende werking op uridine-5'-difosfoglucuronyltransferase, het enzym
langer
dat verantwoordelijk is voor glucuronidatie.
Eliminatie
Efavirenz heeft een relatief lange terminale halfwaardetijd van minimaal 52 uur na enkelvoudige doses
niet
(zie ook de gegevens van het hierboven beschreven bio-equivalentieonderzoek) en van 40 tot 55 uur
na meerdere doses. Ongeveer 14 tot 34% van een radioactief gemerkte dosis efavirenz werd in de
urine teruggevonden en minder dan 1% van de dosis werd ongewijzigd in urine uitgescheiden.

Na orale toediening is de eliminatiehalfwaardetijd van emtricitabine ongeveer 10 uur. Emtricitabine
wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden, waarbij de dosis volledig in urine (ongeveer 86%)
en faeces (ongeveer 14%) wordt teruggevonden. Dertien procent van de dosis emtricitabine werd in de
urine teruggevonden in de vorm van drie metabolieten. De systemische klaring van emtricitabine
bedroeg gemiddeld 307 ml/min.
Na orale toediening is de eliminatiehalfwaardetijd van tenofovir ongeveer 12 tot 18 uur. Tenofovir
wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden, zowel door filtratie als door actief tubulair transport,
waarbij na intraveneuze toediening ongeveer 70 tot 80% van de dosis onveranderd in urine wordt
uitgescheiden. De schijnbare klaring van tenofovir bedroeg gemiddeld ongeveer 307 ml/min. De
nierklaring is geschat op ongeveer 210 ml/min, wat boven de glomerulusfiltratiesnelheid ligt. Dit wijst
Geneesmiddel
erop dat actieve tubulaire secretie een belangrijk deel vormt van de eliminatie van tenofovir.
Farmacokinetiek bij speciale populaties
Leeftijd
Er is bij oudere patiënten (ouder dan 65 jaar) geen farmacokinetisch onderzoek met efavirenz,
emtricitabine of tenofovir uitgevoerd.
Geslacht
De farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir is bij mannelijke en vrouwelijke patiënten gelijk.
Beperkte gegevens wijzen erop dat vrouwelijke patiënten een hogere blootstelling aan efavirenz
hebben, maar zij lijken efavirenz niet slechter te verdragen.
Etniciteit
Beperkte gegevens wijzen erop dat patiënten uit Azië en van de eilanden in de Stille Oceaan een
hogere blootstelling aan efavirenz hebben, maar zij lijken efavirenz niet slechter te verdragen.
Pediatrische patiënten
Er is bij zuigelingen en kinderen jonger dan 18 jaar geen farmacokinetisch onderzoek met Atripla
uitgevoerd (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil na gelijktijdige toediening van
de afzonderlijke preparaten of als Atripla is bij met HIV geïnfecteerde patiënten met een
nierfunctiestoornis niet onderzocht.
De farmacokinetische parameters werden vastgesteld na toediening van enkelvoudige doses van de
individuele preparaten emtricitabine 200 mg of tenofovirdisoproxil 245 mg aan niet met HIV
geïnfecteerde patiënten met een nierfunctiestoornis in diverse gradaties. De mate van
nierfunctiestoornis werd gedefinieerd volgens de uitgangswaarde van de creatinineklaring (normale
geregistreerd
nierfunctie indien creatinineklaring > 80 ml/min; een lichte nierfunctiestoornis bij
creatinineklaring = 50 tot 79 ml/min; een matig-ernstige nierfunctiestoornis bij
creatinineklaring = 30 tot 49 ml/min en een ernstige nierfunctiestoornis bij
creatinineklaring = 10 tot 29 ml/min).
De gemiddelde (%CV) blootstelling aan emtricitabine nam toe van 12 µg·h/ml (25%) bij personen met
een normale nierfunctie tot 20 µg·h/ml (6%), 25 µg·h/ml (23%) en 34 µg·h/ml (6%) bij patiënten met
langer
respectievelijk een lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis.
De gemiddelde (%CV) blootstelling aan tenofovir nam toe van 2.185 ng·h/ml (12%) bij patiënten met
een normale nierfunctie tot 3.064 ng·h/ml (30%), 6.009 ng·h/ml (42%) en 15.985 ng·h/ml (45%) bij
patiënten met respectievelijk een lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis.
niet
Bij patiënten met een terminale nieraandoening (end-stage renal disease, ESRD) die hemodialyse
nodig hebben, namen tussen twee dialyses de concentraties bij emtricitabine gedurende 72 uur
aanzienlijk toe tot 53 µg·h/ml (19%), en bij tenofovir gedurende 48 uur tot 42.857 ng·h/ml (29%).
De farmacokinetiek van efavirenz is niet onderzocht bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Minder
dan 1% van een dosis efavirenz wordt echter onveranderd in de urine uitgescheiden, zodat de invloed
van een eventuele nierfunctiestoornis op blootstelling aan efavirenz waarschijnlijk minimaal is.
Het gebruik van Atripla wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige
nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min). Bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige
nierfunctiestoornis is een aanpassing van het doseringsinterval van emtricitabine en
tenofovirdisoproxil noodzakelijk die niet met de combinatietablet kan worden bereikt (zie
rubrieken 4.2 en 4.4).
Geneesmiddel
Leverfunctiestoornis
De farmacokinetiek van Atripla is niet onderzocht bij met HIV geïnfecteerde patiënten met een
leverfunctiestoornis. Atripla moet met de nodige voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met
een lichte leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Atripla mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3)
en wordt afgeraden voor patiënten met een matig-ernstige leverfunctiestoornis. In een onderzoek met
een enkelvoudige dosis efavirenz was de halfwaardetijd bij de enige patiënt met een ernstige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-Turcotte, klasse C) verdubbeld, waardoor een veel hogere mate van
accumulatie zou kunnen optreden. In een onderzoek met meerdere doses efavirenz was er geen
significant effect op de farmacokinetiek van efavirenz bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis
(Child-Pugh-Turcotte, klasse A) ten opzichte van de controlepatiënten. Er waren onvoldoende
gegevens om te kunnen bepalen of een matig-ernstige of ernstige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh-Turcotte, klasse B of C) invloed heeft op de farmacokinetiek van efavirenz.
De farmacokinetiek van emtricitabine is niet onderzocht bij niet met HBV geïnfecteerde patiënten met
leverinsufficiëntie in diverse gradaties. Over het algemeen was de farmacokinetiek van emtricitabine
bij met HBV geïnfecteerde patiënten gelijk aan die bij gezonde proefpersonen en bij met HIV
geïnfecteerde patiënten.
Aan niet met HIV geïnfecteerde patiënten met een verschillende mate van leverfunctiestoornis
gedefinieerd volgens de CPT-classificatie werd één enkele dosis van 245 mg tenofovirdisoproxil
toegediend. De farmacokinetiek van tenofovir veranderde bij personen met een leverfunctiestoornis
niet substantieel, wat erop duidt dat er bij deze personen geen dosisaanpassing van tenofovirdisoproxil
noodzakelijk is.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Efavirenz: Niet-klinisch onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie over efavirenz duidt
niet op een speciaal risico voor mensen. In onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering werd
geregistreerd
biliaire hyperplasie waargenomen bij cynomolgusapen die gedurende 1 jaar of langer efavirenz kregen
toegediend in een dosis die resulteerde in gemiddelde AUC-waarden die ongeveer 2 maal hoger waren
dan die bij mensen die de aanbevolen dosering kregen. Na stopzetting van de toediening werd
regressie van biliaire hyperplasie gezien. Biliaire fibrose is waargenomen bij ratten. Bij sommige apen
die gedurende 1 jaar of langer efavirenz kregen toegediend in doses die leidden tot plasma-AUC-
waarden die 4 tot 13 maal hoger waren dan die bij mensen die de aanbevolen dosering kregen, zijn
niet-aanhoudende convulsies waargenomen.
langer
Efavirenz was niet mutageen of clastogeen in conventionele genotoxiciteitstests. In
carcinogeniteitsonderzoek werd bij de vrouwtjesmuizen een hogere incidentie van lever- en
longtumoren waargenomen, maar niet bij de mannetjesmuizen. Het mechanisme van de tumorvorming
en de mogelijke relevantie ervan voor de mens zijn niet bekend. Carcinogeniteitsonderzoek bij
niet
mannetjesmuizen en mannetjes- en vrouwtjesratten was negatief.
Onderzoek naar de reproductietoxiciteit toonde een verhoogde foetale resorptie bij ratten. Er werden
geen misvormingen waargenomen bij foetussen van met efavirenz behandelde ratten en konijnen. Bij
3 van de 20 foetussen/neonati van met efavirenz behandelde cynomolgusapen, die doseringen kregen
toegediend resulterend in plasma-efavirenzconcentraties overeenkomend met die bij de mens, werden
echter misvormingen waargenomen. Anencefalie en unilaterale anoftalmie met secundaire vergroting
van de tong werden bij één foetus waargenomen, microftalmie bij een andere foetus en een gespleten
gehemelte bij een derde foetus.
Emtricitabine: Niet-klinische gegevens over emtricitabine duiden niet op een speciaal risico voor
mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van
veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en
reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.
Geneesmiddel
Tenofovirdisoproxil: Niet-klinisch onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie over
tenofovirdisoproxil duidt niet op een speciaal risico voor mensen. In onderzoek naar toxiciteit bij
herhaalde dosering met ratten, honden en apen, met blootstellingsniveaus die hoger dan of even hoog
als klinische blootstellingsniveaus waren, zijn onder meer nier- en bottoxiciteit en een afname van de
serumfosfaatconcentratie gevonden, hetgeen relevant zou kunnen zijn voor klinische doeleinden.
Bottoxiciteit werd gediagnosticeerd als osteomalacie (apen) en een verlaagde botmineraaldichtheid
(BMD) (ratten en honden). Bottoxiciteit bij jongvolwassen ratten en honden trad op bij blootstellingen
5 maal de blootstelling bij pediatrische of volwassen patiënten; bottoxiciteit trad bij juveniele,
geïnfecteerde apen op bij zeer hoge blootstellingen na subcutane toediening ( 40 maal de
blootstelling bij patiënten). De bevindingen in onderzoeken bij ratten en apen gaven aan dat er een
substantie-afhankelijke vermindering van intestinale absorptie van fosfaat met mogelijk secundaire
verlaging van de BMD was.
Genotoxiciteitsonderzoek toonde positieve resultaten in de in vitro muislymfoomtest, twijfelachtige
resultaten bij een van de stammen die gebruikt werden in de Ames-test, en zwak positieve resultaten in
een UDS-test bij primaire hepatocyten van de rat. De resultaten waren echter negatief in een in vivo
muisbeenmerg-micronucleus-test.
Onderzoek naar orale carcinogeniteit bij ratten en muizen duidde alleen op een lage incidentie van
duodenumtumoren bij een extreem hoge dosis bij muizen. Het is onwaarschijnlijk dat deze tumoren
relevant zijn voor mensen.
Reproductietoxiciteitsonderzoek met ratten en konijnen toonde geen effecten op parings-,
vruchtbaarheids-, zwangerschaps- of foetale parameters. Tenofovirdisoproxil verminderde echter de
viability index en het gewicht van de jongen in peri-/postnatale toxiciteitsonderzoeken bij toxische
doses voor het moederdier.
Combinatie van emtricitabine en tenofovirdisoproxil: In onderzoek naar genotoxiciteit en toxiciteit bij
herhaalde dosering gedurende één maand of korter met de combinatie van deze twee componenten
bleek er in vergelijking tot onderzoek met de afzonderlijke componenten geen exacerbatie van
geregistreerd
toxicologische effecten op te treden.

6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
langer
Tabletkern
Croscarmellose-natrium
Hyprolose
Magnesiumstearaat (E572)
Microkristallijne cellulose (E460)
niet
Natriumlaurylsulfaat
Filmomhulling
Zwart ijzeroxide
Rood ijzeroxide
Macrogol 3350
Poly(vinyl alcohol)
Talk
Titaniumdioxide (E171)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
Geneesmiddel
4 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De flacon zorgvuldig gesloten
houden.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacon van hoge-dichtheid-polyethyleen (HDPE) met een kindveilige sluiting van polypropyleen, met
30 filmomhulde tabletten en een silicagel droogmiddel.
De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar: dozen met 1 flacon à 30 filmomhulde tabletten en dozen
met 90 (3 flacons à 30) filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.

7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Ierland
geregistreerd
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/430/001
EU/1/07/430/002
langer

9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 december 2007
niet
Datum van laatste verlenging: 17 september 2012

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
Geneesmiddel

geregistreerd

BIJLAGE II

A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
langer

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN

niet
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
Geneesmiddel
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Ierland

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

·
Periodieke veiligheidsverslagen
geregistreerd
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107 quarter, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.

langer
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP) niet
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Geneesmiddel

geregistreerd

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER
langer
niet
Geneesmiddel

geregistreerd

A. ETIKETTERING
langer
niet
Geneesmiddel
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR ETIKET OP FLACON EN DOOS

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Atripla 600 mg/200 mg/245 mg filmomhulde tabletten
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil
(als fumaraat).

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
geregistreerd
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
90 (3 flacons à 30) filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
langer
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
niet
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en
bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Geneesmiddel

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De flacon zorgvuldig gesloten
houden.

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Ierland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/430/001 30 filmomhulde tabletten
EU/1/07/430/002 90 (3 flacons à 30) filmomhulde tabletten

13. PARTIJNUMMER
geregistreerd
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

langer
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE niet
Atripla [alleen
op de buitenverpakking]

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk. [alleen
op de buitenverpakking]

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
[alleen
op de buitenverpakking]
Geneesmiddel

geregistreerd

B. BIJSLUITER
langer
niet
Geneesmiddel
Bijsluiter: informatie voor de patiënt

Atripla 600 mg/200 mg/245 mg filmomhulde tabletten
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Atripla en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
geregistreerd

1.
Wat is Atripla en waarvoor wordt dit middel ingenomen?

Atripla bevat drie werkzame stoffen die worden gebruikt voor de behandeling van infectie met het
humaan immunodeficiëntievirus (HIV):
-
Efavirenz is een non-nucleoside reverse transcriptase-remmer (NNRTI)
langer
-
Emtricitabine is een nucleoside reverse transcriptase-remmer (NRTI)
-
Tenofovir is een nucleotide reverse transcriptase-remmer (NtRTI)
De werking van elk van deze werkzame stoffen, ook bekend als antiretrovirale geneesmiddelen, berust
op het belemmeren van de normale werking van een enzym (reverse transcriptase) dat voor de
niet
vermenigvuldiging van het virus belangrijk is.
Atripla is een behandeling voor infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) bij
volwassenen in de leeftijd van 18 jaar en ouder en die eerder zijn behandeld met andere antiretrovirale
geneesmiddelen en hun HIV-1-infectie gedurende ten minste drie maanden onder controle hebben. Bij
patiënten mag een eerdere HIV-behandeling niet gefaald hebben.

2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Geneesmiddel
-
U heeft een ernstige leveraandoening.

-
U heeft een hartaandoening, zoals een abnormaal elektrisch signaal dat verlenging van het
QT-interval heet, waardoor u een verhoogd risico op ernstige hartritmeproblemen
(torsade de pointes) heeft.

-
Een of meer van uw familieleden (ouders, grootouders, broers of zussen) zijn plotseling
overleden aan een hartprobleem of werden geboren met hartproblemen.
-
Uw arts heeft u verteld dat u hoge of lage gehalten van elektrolyten zoals kalium of magnesium
in uw bloed heeft.
-
U gebruikt momenteel een van de volgende geneesmiddelen (zie ook 'Gebruikt u nog andere
geneesmiddelen?'):
-
astemizol of terfenadine (wordt gebruikt voor de behandeling van hooikoorts of andere
allergieën)
-
bepridil (wordt gebruikt voor de behandeling van hartziekte)
-
cisapride (wordt gebruikt voor de behandeling van brandend maagzuur)
-
elbasvir/grazoprevir (wordt gebruikt voor de behandeling van hepatitis C)
-
ergotalkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en
methylergonovine) (wordt gebruikt voor de behandeling van migraine en
clusterhoofdpijn)
-
midazolam of triazolam (wordt gebruikt als slaapmiddel)
-
pimozide, imipramine, amitriptyline of clomipramine (worden gebruikt voor de
behandeling van bepaalde psychische aandoeningen)
-
St. Janskruid (Hypericum perforatum) (een kruidengeneesmiddel dat wordt gebruikt
voor de behandeling van depressie en angst)
-
voriconazol (wordt gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties)
-
flecaïnide, metoprolol (worden gebruikt voor de behandeling van onregelmatige
hartslag)
geregistreerd
-
bepaalde antibiotica (macroliden, fluorchinolonen, imidazool)
-
antischimmelmiddelen (antimycotica) van het triazool-type
-
bepaalde antimalariamiddelen
-

methadon (wordt gebruikt voor de behandeling van verslaving aan opiaten)
Als u een van deze geneesmiddelen inneemt, licht dan uw arts onmiddellijk in. Het innemen
van deze geneesmiddelen samen met Atripla kan ernstige of levensbedreigende bijwerkingen
langer
veroorzaken of ervoor zorgen dat deze geneesmiddelen minder goed werken.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
niet
-
U kunt nog steeds HIV doorgeven als u dit geneesmiddel gebruikt, ofschoon het risico wordt
verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de
voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen. Met
dit geneesmiddel kan een HIV-infectie niet worden genezen. Het is mogelijk dat u in de tijd dat
u Atripla gebruikt toch infecties of andere ziektes krijgt die verband houden met HIV-infectie.
-
U mag Atripla enkel gebruiken onder toezicht van uw arts.
-
Licht uw arts in:
-
als u andere geneesmiddelen gebruikt die efavirenz, emtricitabine, tenofovirdisoproxil,
tenofoviralafenamide, lamivudine of adefovirdipivoxil bevatten. Atripla dient niet samen
met een van deze geneesmiddelen te worden ingenomen.
Geneesmiddel
-
als u een nierziekte heeft of heeft gehad, of als onderzoeken problemen met uw nieren
aan het licht hebben gebracht. Het gebruik van Atripla wordt niet aanbevolen bij
patiënten met een matig ernstige tot ernstige nierziekte.
Atripla kan uw nieren aantasten. Voordat met de behandeling begonnen wordt, kan uw
arts bloedonderzoek laten doen om de werking van uw nieren te controleren. Uw arts kan
ook tijdens de behandeling bloedonderzoek laten doen om de werking van uw nieren te
controleren.
Atripla wordt gewoonlijk niet gebruikt met andere geneesmiddelen die uw nieren kunnen
beschadigen (zie Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?). Indien dit onvermijdelijk is,
zal uw arts uw nierfunctie eenmaal per week controleren.
-
als u een hartstoornis heeft, zoals een abnormaal elektrisch signaal dat verlenging
van het QT-interval heet.

-
als u een psychische aandoening, inclusief depressie, of een verslaving aan alcohol of
andere middelen
heeft of vroeger gehad heeft. Licht uw arts onmiddellijk in als u zich
depressief voelt, zelfmoordgedachten of vreemde gedachten heeft (zie rubriek 4,
Mogelijke bijwerkingen).
-
als u in het verleden convulsies (toevallen of stuipen) heeft doorgemaakt of als u
wordt behandeld met een anticonvulsivum (een middel tegen stuipen) zoals
carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne. Als u een van deze geneesmiddelen gebruikt,
kan het zijn dat uw arts de concentratie van het anticonvulsivum in uw bloed moet
controleren om er zeker van te zijn dat deze niet tijdens het gebruik van Atripla wordt
beïnvloed. Het kan zijn dat uw arts u een ander anticonvulsivum geeft.
-
als u een leverziekte heeft of vroeger gehad heeft, inclusief chronische actieve
hepatitis (leverontsteking). Patiënten met een leverziekte, inclusief chronische
geregistreerd
hepatitis B of C, die worden behandeld met een combinatie van antiretrovirale middelen,
lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel levensbedreigende leverproblemen.
Uw arts kan ook bloedonderzoek laten doen om te controleren hoe goed uw lever werkt
of kan u op een ander geneesmiddel doen overstappen.
Neem Atripla niet in als u een
ernstige leveraandoening heeft (zie hierboven in rubriek 2, Wanneer mag u dit middel
niet innemen?).
langer
Als u een hepatitis B-infectie heeft, zal uw arts zorgvuldig overwegen wat de beste
behandeling voor u is. Tenofovirdisoproxil en emtricitabine, twee van de werkzame
stoffen in Atripla, vertonen enige activiteit tegen hepatitis B-virus, alhoewel emtricitabine
niet is goedgekeurd voor de behandeling van infectie met hepatitis B. Symptomen van uw
hepatitis kunnen na het stoppen met Atripla verergeren. Uw arts kan in dat geval
niet
regelmatig bloedonderzoek laten doen om te controleren hoe goed uw lever werkt (zie
rubriek 3, Als u stopt met het innemen van dit middel).
-
Uw arts zal overwegen regelmatig bloedonderzoek te laten doen om te controleren hoe
uw lever werkt, ongeacht of u een leverziekte heeft of vroeger gehad heeft.
-
als u ouder dan 65
jaar bent. Er zijn onvoldoende patiënten ouder dan 65 jaar
onderzocht. Als u ouder bent dan 65 jaar en Atripla voorgeschreven krijgt, zal uw arts u
nauwgezet controleren.
-
Als u eenmaal begint met het innemen van Atripla, let dan op:
-
tekenen van duizeligheid, slapeloosheid, slaperigheid, concentratieproblemen of
abnormale dromen. Deze bijwerkingen kunnen op de eerste dag of de eerste twee dagen
van de behandeling beginnen en verdwijnen gewoonlijk na de eerste 2 tot 4 weken.
Geneesmiddel
-
tekenen van huiduitslag. Atripla kan huiduitslag veroorzaken. Als u tekenen van een
ernstige huiduitslag met blaarvorming of koorts ontdekt, stop dan met het innemen van
Atripla en licht onmiddellijk uw arts in. Als u bij gebruik van een andere NNRTI
huiduitslag kreeg, is eventueel het risico dat u bij gebruik van Atripla ook huiduitslag
krijgt groter.
-
tekenen van ontsteking of infectie. Bij sommige patiënten met voortgeschreden
HIV-infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich
kort na het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een
ontsteking door voorgaande infecties. Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van
verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is
zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al
waren. Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die
ontstaat wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u
bent gestart met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw
HIV-infectie. Auto-immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden. Als u merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere
symptomen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en zich naar
boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of
hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw
arts.
-

botproblemen. Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen
een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van
botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot). Er zijn vele
risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere
geregistreerd
de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden,
alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en
een hoge Body Mass Index (overgewicht). Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn
in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen
bewegen. Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Botproblemen (die zich manifesteren als aanhoudende of erger wordende botpijn, en die
langer
soms tot botbreuken leiden) kunnen ook optreden als gevolg van beschadiging van de
tubuluscellen van de nieren (zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen). Vertel het uw arts als
u botpijn of -breuken heeft.
Tenofovirdisoproxil (een component van Atripla) kan ook verlies van botmassa
niet
veroorzaken. Over het algemeen geldt dat het effect van tenofovirdisoproxil op de
botgezondheid op lange termijn en het toekomstige risico op breuken bij volwassenen
onzeker zijn. Vertel het uw arts als u weet dat u aan osteoporose lijdt. Patiënten met
osteoporose hebben een hoger risico op breuken.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
-
Dien Atripla niet toe aan kinderen en jongeren tot 18 jaar. Het gebruik van Atripla bij
kinderen en jongeren tot 18 jaar is nog niet onderzocht.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

U mag Atripla niet samen met bepaalde andere geneesmiddelen innemen. Deze geneesmiddelen
staan vermeld aan het begin van rubriek 2, onder Wanneer mag u dit middel niet innemen? Bij deze
middelen horen ook een aantal veel gebruikte geneesmiddelen en sommige kruidengeneesmiddelen
Geneesmiddel
(waaronder St. Janskruid) die ernstige wisselwerkingen kunnen veroorzaken.
Gebruikt u naast Atripla nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Atripla dient ook niet gelijktijdig gebruikt te worden met andere geneesmiddelen die efavirenz
(behalve wanneer dit door uw arts wordt aangeraden), emtricitabine, tenofovirdisoproxil,
tenofoviralafenamide, lamivudine of adefovirdipivoxil bevatten.
Licht uw arts in als u andere geneesmiddelen gebruikt die uw nieren kunnen beschadigen. Enkele
voorbeelden hiervan zijn:
-
aminoglycosiden, vancomycine (geneesmiddelen voor bacteriële infecties)
-
foscarnet, ganciclovir, cidofovir (geneesmiddelen voor virusinfecties)
-
amfotericine B, pentamidine (geneesmiddelen voor schimmelinfecties)
-
interleukine-2 (voor behandeling van kanker)
-
niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID's, voor het verlichten van bot- of spierpijn)
Wisselwerkingen van Atripla met andere geneesmiddelen, waaronder kruidengeneesmiddelen zoals
Ginkgo biloba-extracten, zijn mogelijk. Als gevolg hiervan kan de hoeveelheid Atripla of de
hoeveelheid van een ander geneesmiddel in uw bloed worden beïnvloed. Hierdoor kan het zijn dat uw
geneesmiddelen minder goed werken. Ook kunnen eventuele bijwerkingen verergeren. In sommige
gevallen kan het zijn dat uw arts uw dosis moet aanpassen of de concentratie in uw bloed wil
controleren.
Het is belangrijk uw arts of apotheker in te lichten als u een van de volgende
geneesmiddelen gebruikt:
-
Geneesmiddelen die didanosine bevatten (voor HIV-infectie): Het gebruik van Atripla met
andere antivirale geneesmiddelen die didanosine bevatten, kan de bloedspiegels van didanosine
geregistreerd
doen stijgen en het aantal CD4-cellen doen afnemen. Zelden is melding gemaakt van ontsteking
van de alvleesklier en van melkzuuracidose (te veel melkzuur in het bloed), die soms overlijden
veroorzaakte, wanneer geneesmiddelen met tenofovirdisoproxil en didanosine samen werden
ingenomen. Uw arts zal zorgvuldig overwegen of u behandeld zult worden met geneesmiddelen
die tenofovir en didanosine bevatten.
-
Andere geneesmiddelen die bij HIV-infectie worden gebruikt: De volgende
proteaseremmers: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, of met ritonavir versterkt
langer
atazanavir of saquinavir. Uw arts kan overwegen om u een ander geneesmiddel voor te
schrijven of om de dosis van de proteaseremmers aan te passen. Vertel het uw arts ook als u
maraviroc gebruikt.
-
Geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van infectie met het
hepatitis C-virus: elbasvir/grazoprevir, glecaprevir/pibrentasvir, sofosbuvir/velpatasvir,
niet
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.
-
Geneesmiddelen die worden gebruikt voor het verlagen van bloedvetten (ook wel statinen
genoemd): Atorvastatine, pravastatine, simvastatine. Atripla kan de hoeveelheid statinen in uw
bloed verlagen. Uw arts zal uw cholesterolwaarden controleren en zal zo nodig overwegen om
de dosis van uw statine aan te passen.
-
Geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van toevallen/stuipen
(anticonvulsiva): Carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital. Atripla kan de hoeveelheid
anticonvulsivum in uw bloed verlagen. Carbamazepine kan de hoeveelheid efavirenz, een van
de werkzame stoffen van Atripla, in uw bloed verlagen. Het kan nodig zijn dat uw arts
overweegt om u een ander anticonvulsivum voor te schrijven.
-
Geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van bacteriële infecties,
inclusief tuberculose en AIDS-gerelateerd mycobacterium avium complex: Claritromycine,
rifabutine, rifampicine. Het kan nodig zijn dat uw arts overweegt om uw dosis aan te passen of u
een ander antibioticum voor te schrijven. Bovendien kan uw arts overwegen om u een extra
dosis efavirenz voor te schrijven voor de behandeling van uw HIV-infectie.
Geneesmiddel
-
Geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties
(antimycotica): Itraconazol of posaconazol. Atripla kan de hoeveelheid itraconazol of
posaconazol in uw bloed verlagen. Het kan nodig zijn dat uw arts overweegt om u een ander
antimycoticum voor te schrijven.
-
Geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van malaria:
Atovaquon/proguanil of artemether/lumefantrine. Atripla kan mogelijk de hoeveelheid
atovaquon/proguanil of artemether/lumefantrine in uw bloed verlagen.
-
Hormonaal anticonceptivum, zoals een anticonceptiepil (pil voor geboortebeperking), een
injecteerbaar anticonceptiemiddel (bv. Depo-Provera) of een implanteerbaar
anticonceptiemiddel (bv. Implanon): U moet ook een betrouwbare vorm van
barrière-anticonceptie gebruiken (zie Zwangerschap en borstvoeding). Atripla kan er
waarschijnlijk toe leiden dat hormonale anticonceptiemiddelen minder werkzaam zijn.
Zwangerschappen zijn opgetreden bij vrouwen die efavirenz, een werkzame stof van Atripla,
innamen terwijl ze een implanteerbaar anticonceptiemiddel gebruikten, hoewel niet is
vastgesteld dat de therapie met efavirenz ertoe leidde dat het anticonceptiemiddel faalde.
-
Sertraline, een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van depressie, omdat uw
arts mogelijk uw dosis sertraline moet aanpassen.
-
Bupropion, een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van depressie of om u te
helpen bij het stoppen met roken, omdat uw arts mogelijk uw dosis bupropion moet aanpassen.
-
Diltiazem of vergelijkbare geneesmiddelen (calciumantagonisten genoemd): Als u begint
met het innemen van Atripla moet uw arts mogelijk de dosis van uw calciumantagonist
aanpassen.
-
Geneesmiddelen die worden gebruikt om te voorkomen dat getransplanteerde organen
worden afgestoten (ook immunosuppressiva genoemd), zoals ciclosporine, sirolimus of
tacrolimus. Wanneer u begint of stopt met het nemen van Atripla zal uw arts de
plasmaconcentraties van het immunosuppressivum nauwgezet controleren en mogelijk de dosis
daarvan moeten aanpassen.
-
Warfarine of acenocoumarol (geneesmiddelen die worden gebruikt om de bloedstolling te
verminderen): Uw arts moet mogelijk de dosis warfarine of acenocoumarol aanpassen.
geregistreerd
-
Ginkgo biloba-extracten (een kruidengeneesmiddel).
-
Metamizol, een geneesmiddel tegen pijn en koorts.

Zwangerschap en borstvoeding

Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
langer

Vrouwen dienen tijdens de behandeling met Atripla en gedurende 12 weken daarna niet
zwanger te worden. Het kan zijn dat uw arts u vraagt een zwangerschapstest te ondergaan om er
zeker van te zijn dat u niet zwanger bent voordat u met de behandeling met Atripla begint.
niet
Als u zwanger zou kunnen worden terwijl u Atripla gebruikt, moet u naast andere
anticonceptiemethoden zoals orale (de pil) of andere hormonale anticonceptiva (bijvoorbeeld
implantaten, injectie) ook een betrouwbare barrièremethode (bijvoorbeeld een condoom) gebruiken.
Efavirenz, een van de werkzame stoffen van Atripla, kan nog een tijd na het stoppen van de
behandeling in uw bloed aanwezig blijven. Daarom moet u gedurende 12 weken na het stoppen met
het gebruik van Atripla blijven doorgaan met het toepassen van anticonceptiemaatregelen zoals
hierboven is beschreven.
Licht uw arts onmiddellijk in als u zwanger bent of zwanger wilt worden. Als u zwanger bent,
mag u Atripla alleen gebruiken als u en uw arts overtuigd zijn van de noodzaak hiervan.
Er zijn ernstige aangeboren afwijkingen waargenomen bij ongeboren dieren en bij baby's van vrouwen
die tijdens de zwangerschap met efavirenz werden behandeld.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u geneesmiddelen gebruikt.
Geneesmiddel
Indien u tijdens uw zwangerschap Atripla heeft gebruikt, zal uw arts regelmatige bloedonderzoeken en
andere diagnostische onderzoeken willen doen om de ontwikkeling van uw kind te controleren. Bij
kinderen van wie de moeder NRTI's heeft gebruikt tijdens de zwangerschap, woog het voordeel van
de bescherming tegen HIV op tegen het risico op bijwerkingen.
Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Atripla. Zowel HIV als de bestanddelen van
Atripla kunnen in de moedermelk worden doorgegeven en dit kan ernstige gevolgen voor uw
baby hebben.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines

Atripla kan duizeligheid, concentratiestoornissen en slaperigheid veroorzaken. Als u daar last van
heeft, bestuur geen auto of ander voertuig en gebruik geen machines of gereedschap.
Atripla bevat natrium

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.

3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is:
Elke dag één tablet, in te nemen via de mond. Atripla dient op de lege maag te worden ingenomen
geregistreerd
(over het algemeen wordt hiermee bedoeld 1 uur vóór of 2 uur na de maaltijd), bij voorkeur voor het
slapengaan. Hierdoor kunnen sommige bijwerkingen (bijvoorbeeld duizeligheid, slaperigheid) minder
vervelend worden. Slik Atripla in zijn geheel met water door.
Atripla moet elke dag worden ingenomen.
Als uw arts besluit te stoppen met een van de werkzame stoffen van Atripla, kunt u efavirenz,
langer
emtricitabine en/of tenofovirdisoproxil afzonderlijk of samen met andere geneesmiddelen voor de
behandeling van uw HIV-infectie krijgen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?

niet
Als u per ongeluk te veel Atripla tabletten heeft ingenomen, kunt u een grotere kans hebben dat u
bijwerkingen krijgt met dit middel (zie rubriek 4 Mogelijke bijwerkingen). Raadpleeg dan uw arts of
de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis. Houd de flacon met de tabletten bij
u, zodat u eenvoudig kunt beschrijven wat u heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?

Het is belangrijk dat u geen dosis Atripla overslaat.
Als u een dosis Atripla heeft overgeslagen en dit binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van
innemen bemerkt, moet u deze zo spoedig mogelijk innemen, en daarna uw volgende dosis op het
gewone tijdstip nemen.
Als het toch al bijna tijd is voor uw volgende dosis (minder dan 12 uur), neem de overgeslagen
dosis dan niet in. Wacht en neem de volgende dosis op het gewone tijdstip in. Neem geen dubbele
Geneesmiddel
dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u de tablet (binnen 1 uur na het innemen van Atripla) uitspuugt omdat u moet overgeven,
neem dan een nieuwe tablet in. Wacht niet tot het tijd is voor uw volgende dosis. U hoeft geen nieuwe
tablet in te nemen, als u meer dan 1 uur na het innemen van Atripla heeft overgegeven.
Als u stopt met het innemen van dit middel

Stop niet met het innemen van Atripla zonder met uw arts te overleggen. Het stoppen met Atripla
kan een ernstige negatieve invloed hebben op uw reactie op toekomstige behandelingen. Als u bent
gestopt met Atripla, raadpleeg dan uw arts voordat u opnieuw begint met het innemen van Atripla
tabletten. Uw arts kan overwegen om u de werkzame stoffen van Atripla afzonderlijk te geven
wanneer u problemen heeft of wanneer uw dosis moet worden aangepast.
Als u bijna door uw voorraad Atripla heen bent, vul hem dan aan bij uw arts of apotheker. Dat is
erg belangrijk, aangezien de virusconcentratie kan oplopen als u de behandeling onderbreekt, zelfs
voor een korte periode. Het kan dan moeilijker worden het virus te behandelen.
Als u zowel HIV-infectie als hepatitis B heeft, is het bijzonder belangrijk om niet te stoppen met uw
behandeling met Atripla zonder eerst uw arts te hebben geraadpleegd. Bij sommige patiënten duidden
bloedonderzoek of symptomen erop dat hun hepatitis was verslechterd na het stoppen met
emtricitabine of tenofovirdisoproxil (twee van de drie werkzame stoffen van Atripla). Als u bent
gestopt met Atripla, kan uw arts u aanraden om de hepatitis B-behandeling te hervatten. Eventueel
moet er gedurende 4 maanden na het stoppen met de behandeling bloedonderzoek bij u worden gedaan
om te controleren hoe uw lever werkt. Bij sommige patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose
wordt stoppen van de behandeling afgeraden omdat dit tot een verslechtering van uw hepatitis kan
leiden, die levensbedreigend kan zijn.

geregistreerd
Licht uw arts onmiddellijk in over nieuwe of ongebruikelijke verschijnselen na het stoppen met de
behandeling, in het bijzonder verschijnselen die u met hepatitis B-infectie in verband brengt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.

langer
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de HIV-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
niet
soms worden veroorzaakt door de HIV-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.

Mogelijke ernstige bijwerkingen: licht onmiddellijk uw arts in

-
Melkzuuracidose (overmaat van melkzuur in het bloed) is een
zelden (bij hoogstens 1 op de
1.000 patiënten) voorkomende, maar ernstige bijwerking die een fatale afloop kan hebben. De
volgende bijwerkingen kunnen tekenen van melkzuuracidose zijn:
-
diep, snel ademhalen
-
slaperigheid
-
misselijkheid, braken en buikpijn.
Als u vermoedt dat u melkzuuracidose heeft, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Geneesmiddel

Andere mogelijke, ernstige bijwerkingen
De volgende bijwerkingen komen
soms voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 100 patiënten
optreden):
·
een allergische reactie (overgevoeligheid) die ernstige huidreacties kan veroorzaken (Stevens-
Johnson-syndroom, erythema multiforme, zie rubriek 2)
·
zwelling van het gezicht, de lippen, tong of keel
·
boos gedrag, zelfmoordgedachten, vreemde gedachten, paranoia, niet helder kunnen denken,
stemmingswisselingen, dingen zien of horen die er niet echt zijn (hallucinaties),
zelfmoordpogingen, verandering in de persoonlijkheid (psychose), katatonie (een aandoening
waarbij de patiënt een tijd lang niet kan bewegen of praten)
·
pijn in de buik (onderbuik) veroorzaakt door een ontsteking van de alvleesklier
·
vergeetachtigheid, verwarring, toevallen (stuipen), onsamenhangende spraak, tremor (beven)
·
gele huid of ogen, jeuk of pijn in de buik (onderbuik) veroorzaakt door een ontsteking van
de lever
·
beschadiging van de nierkanaaltjes (niertubuli)
Psychische bijwerkingen naast de bijwerkingen die hierboven al zijn gemeld, zijn onder meer
waanvoorstellingen, neurose. Sommige patiënten hebben zelfmoord gepleegd. Deze problemen
worden over het algemeen vaker gezien bij mensen bij wie eerder sprake is geweest van een
psychische aandoening. Waarschuw altijd onmiddellijk uw arts als u deze symptomen opmerkt.

Bijwerkingen aan de lever: Als u ook bent besmet met het hepatitis B-virus, kunt u een verergering
van de hepatitis ondervinden na het stoppen van de behandeling (zie rubriek 3).
De volgende bijwerkingen komen
zelden voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 1.000 patiënten
optreden):
geregistreerd
·
leverfalen, dat in sommige gevallen leidt tot overlijden of levertransplantatie. De meeste
gevallen kwamen voor bij patiënten die al een leverziekte hadden, maar er zijn enkele
meldingen geweest bij patiënten zonder een al bestaande leverziekte
·
nierontsteking, veel moeten plassen en dorstgevoel
·
rugpijn veroorzaakt door nierproblemen, waaronder nierfalen. Uw arts zal mogelijk
bloedonderzoek doen om te controleren of uw nieren goed werken
·
zachter worden van de botten (met botpijn en soms resulterend in botbreuken); dit kan optreden
langer
als gevolg van beschadiging van de tubuluscellen van de nieren
·
vetlever
Neem contact op met uw arts als u denkt dat u een van deze ernstige bijwerkingen heeft.
niet

Meest voorkomende bijwerkingen

De volgende bijwerkingen komen
zeer vaak voor (deze kunnen bij meer dan 1 op de 10 patiënten
optreden):
·
duizeligheid, hoofdpijn, diarree, misselijkheid, braken
·
huiduitslag (waaronder rode vlekken of plekken, soms met blaarvorming en zwelling van de
huid), die een allergische reactie kan zijn
·
zich zwak voelen
Onderzoeken kunnen ook het volgende aantonen:
·
een daling van de fosfaatspiegel in het bloed
·
een verhoogde creatinekinasespiegel in het bloed, die kan leiden tot spierpijn en spierzwakte
Geneesmiddel
Andere mogelijke bijwerkingen
De volgende bijwerkingen komen
vaak voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 10 patiënten
optreden):
·
allergische reacties
·
coördinatie- en evenwichtsstoornissen
·
zich ongerust of depressief voelen
·
slapeloosheid, abnormale dromen, concentratieproblemen, slaperigheid
·
pijn, buikpijn
·
problemen met de spijsvertering die leiden tot klachten na maaltijden, opgeblazen gevoel,
winderigheid (flatulentie)
·
verlies van eetlust
·
vermoeidheid
·
jeuk
·
veranderingen in de huidskleur inclusief het vlekvormig donkerder worden van de huid, wat
vaak op de handen en voetzolen begint
Onderzoeken kunnen ook het volgende aantonen:
·
een verlaagd aantal witte bloedlichaampjes (hierdoor kunt u vatbaarder worden voor infecties)
·
problemen met lever en alvleesklier
·
een verhoogd gehalte vetzuren (triglyceriden), verhoging van de galkleurstof (bilirubine) in het
bloed of een verhoogde bloedsuikerspiegel
De volgende bijwerkingen komen
soms voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 100 patiënten
optreden):
·
afbraak van spierweefsel, spierpijn of -zwakte
·
bloedarmoede (een verlaagd aantal rode bloedlichaampjes)
·
een duizelig of draaierig gevoel (vertigo), fluitend, rinkelend of een ander aanhoudend geluid in
geregistreerd
de oren
·
wazig zien
·
rillingen
·
borstvergroting bij mannen
·
minder zin in seks
·
blozen
langer
·
droge mond
·
verhoogde eetlust
Onderzoeken kunnen ook het volgende aantonen:
niet
·
daling van het kaliumgehalte in het bloed
·
verhoging van het creatininegehalte in het bloed
·
eiwit in de urine
·
verhoogde cholesterolwaarde in het bloed
De afbraak van spierweefsel, het zachter worden van de botten (met botpijn en soms resulterend in
botbreuken), spierpijn, spierzwakte en een daling van het kalium- of fosfaatgehalte in het bloed
kunnen het gevolg zijn van beschadiging van de tubuluscellen van de nieren.
De volgende bijwerkingen komen
zelden voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 1.000 patiënten
optreden):
·
huiduitslag met jeuk veroorzaakt door een reactie op zonlicht

Het melden van bijwerkingen
Geneesmiddel

Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de flacon en de
doos na {EXP}. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De flacon zorgvuldig gesloten
houden.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.

6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

-
De werkzame stoffen in dit middel zijn efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil. Elke
geregistreerd
filmomhulde tablet Atripla bevat 600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabine en 245 mg
tenofovirdisoproxil (als fumaraat).
-
De andere stoffen in de tablet zijn croscarmellose-natrium, hyprolose, magnesiumstearaat,
microkristallijne cellulose, natriumlaurylsulfaat. Zie ook rubriek 2 'Atripla bevat natrium'.
-
De andere stoffen in de filmomhulling van de tablet zijn zwart ijzeroxide, rood ijzeroxide,
macrogol 3350, poly(vinyl alcohol), talk, titaniumdioxide.
langer
Hoe ziet Atripla eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

Atripla filmomhulde tabletten zijn roze, capsulevormige tabletten, met aan de ene kant het nummer
'123' gegraveerd en aan de andere kant niets. Atripla wordt geleverd in flacons met 30 tabletten (met
een zakje silicagel dat in de flacon moet worden bewaard om uw tabletten te blijven beschermen). Het
niet
silicagel droogmiddel bevindt zich in een afzonderlijk zakje en mag niet worden doorgeslikt.
De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar: dozen met 1 flacon à 30 filmomhulde tabletten en dozen
met 90 (3 flacons à 30) filmomhulde tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de
handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Ierland
Fabrikant:
Geneesmiddel
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Ierland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
Tel.: + 48 (0) 22 262 8702

Luxembourg/Luxemburg
Gilead Sciences Ireland UC
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
.: + 353 (0) 1 686 1888
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Ceská republika
Magyarország
Gilead Sciences s.r.o.
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 420 (0) 910 871 986
l.: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark
Malta
Gilead Sciences Sweden AB
Gilead Sciences Ireland UC
Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland
Nederland
Gilead Sciences GmbH
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 49 (0) 89 899890-0
Tel: + 31 (0) 20 718 36 98
geregistreerd

Eesti
Norge
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Gilead Sciences Sweden AB
Tel.: + 48 (0) 22 262 8702
Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Österreich
Gilead Sciences ..
Gilead Sciences GesmbH
langer
: + 30 210 8930 100
Tel: + 43 1 260 830

España
Polska
Gilead Sciences, S.L.
Gilead Sciences Poland
Sp. z o.o.
Tel: + 34 91 378 98 30
Tel: + 48 22 262 8702
niet

France
Portugal
Gilead Sciences
Gilead Sciences, Lda.
Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00
Tel: + 351 21 7928790

Hrvatska
România
Gilead Sciences Ireland UC
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
l.: + 353 (0) 1 686 1888

Ireland
Slovenija
Gilead Sciences Ireland UC
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 214 825 999
l.: + 353 (0) 1 686 1888

Ísland
Slovenská republika
Gilead Sciences Sweden AB
Gilead Sciences Slovakia s.r.o.
Geneesmiddel
Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Tel: + 421 (0) 232 121 210

Italia
Suomi/Finland
Gilead Sciences S.r.l.
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 39 02 439201
Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Sverige
Gilead Sciences ..
Gilead Sciences Sweden AB
: + 30 210 8930 100
Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Gilead Sciences Ireland UC
Tel.: + 48 (0) 22 262 8702
Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in .

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel

Heb je dit medicijn gebruikt? Atripla 600 mg - 200 mg - 245 mg te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Atripla 600 mg - 200 mg - 245 mg te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Atripla 600 mg - 200 mg - 245 mg

Opgepast

Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG

Atripla 600 mg - 200 mg - 245 mg

Heb je dit medicijn gebruikt? Atripla 600 mg - 200 mg - 245 mg te vormen.

Opgepast

Vragen? Contacteer ons