Bavencio 20 mg/ml
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden
verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van
bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bavencio 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat bevat 20 mg avelumab.
Eén injectieflacon van 10 ml bevat 200 mg avelumab.
Avelumab is een humaan monoklonaal IgG1-antilichaam gericht tegen het immunomodulatoire
celoppervlak-ligandeiwit PD-L1 en wordt vervaardigd in ovariumcellen van Chinese hamsters met
recombinant DNA-technologie.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Heldere, kleurloze tot enigszins gele oplossing. De pH van de oplossing varieert van 5,0 tot 5,6 en de
osmolaliteit ligt tussen 285 en 350 mOsm/kg.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Bavencio is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met
gemetastaseerd merkelcelcarcinoom (MCC).
Bavencio is geïndiceerd als monotherapie voor de eerstelijnsonderhoudsbehandeling van volwassen
patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom (UC) die progressievrij zijn na
platina-gebaseerde chemotherapie.
Bavencio in combinatie met axitinib is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen
patiënten met gevorderd niercelcarcinoom (RCC) (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door, en onder toezicht te staan van, een arts met ervaring in
de behandeling van kanker.
Dosering
De aanbevolen dosis Bavencio als monotherapie is 800 mg, om de 2 weken intraveneus toegediend
gedurende een periode van 60 minuten.
Toediening van Bavencio dient te worden voortgezet volgens het aanbevolen schema tot
ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
2
De aanbevolen dosis Bavencio in combinatie met axitinib is 800 mg, om de 2 weken intraveneus
toegediend gedurende een periode van 60 minuten, en 5 mg axitinib via tweemaal daagse orale inname
(met een tussenperiode van 12 uur) met of zonder voedsel, tot ziekteprogressie of onaanvaardbare
toxiciteit.
Raadpleeg de productinformatie van axitinib voor informatie over de dosering van axitinib.
Premedicatie
Voorafgaand aan de eerste 4 infusies van Bavencio moeten patiënten premedicatie krijgen met een
antihistaminicum en met paracetamol. Als de vierde infusie voltooid is zonder infusiegerelateerde
reactie, kan premedicatie voor volgende doses worden toegediend volgens het oordeel van de arts.
Aanpassingen van behandeling
Verhoging of verlaging van de dosis wordt niet aanbevolen. Toediening uitstellen of staken kan
noodzakelijk zijn op basis van de individuele veiligheid en verdraagbaarheid; zie tabel 1.
Gedetailleerde richtlijnen voor de behandeling van immuungerelateerde bijwerkingen worden
beschreven in rubriek 4.4.
Tabel 1: Richtlijnen voor het onderbreken of stopzetten van Bavencio
Behandelinggerelateerde Ernst*
bijwerking
Infusiegerelateerde reacties Infusiegerelateerde reactie van graad 1
Aanpassing van
behandeling
Infusiesnelheid verminderen
met 50%
Infusiegerelateerde reactie van graad 2
Onderbreken tot
bijwerkingen herstellen tot
graad 0-1; infusie hervatten
met een 50% lagere
infusiesnelheid
Infusiegerelateerde reactie van graad 3 of Definitief stopzetten
graad 4
Pneumonitis van graad 2
Onderbreken tot
bijwerkingen herstellen tot
graad 0-1
Definitief stopzetten
Onderbreken tot
bijwerkingen herstellen tot
graad 0-1
Pneumonitis
Pneumonitis van graad 3 of graad 4 of
recidief van pneumonitis van graad 2
Hepatitis
Aspartaataminotransferase (ASAT) of
alanineaminotransferase (ALAT) hoger
Voor Bavencio in
dan 3 keer en tot 5 keer de bovengrens van
combinatie met axitinib, zie normaal (ULN) of totaal bilirubine hoger
hieronder
dan 1,5 keer en tot 3 keer ULN
ASAT of ALAT hoger dan 5 keer ULN of
totaal bilirubine hoger dan 3 keer ULN
Colitis
Colitis of diarree van graad 2 of graad 3
Definitief stopzetten
Onderbreken tot
bijwerkingen herstellen tot
graad 0-1
Definitief stopzetten
Onderbreken
Definitief stopzetten
Onderbreken
Definitief stopzetten
Pancreatitis
Myocarditis
Colitis of diarree van graad 4 of recidief
van colitis van graad 3
Vermoeden van pancreatitis
Bevestigde pancreatitis
Vermoeden van myocarditis
Bevestigde myocarditis
3
Behandelinggerelateerde Ernst*
bijwerking
Endocrinopathieën
(hypothyroïdie,
hyperthyroïdie,
bijnierinsufficiëntie,
hyperglykemie)
Nefritis en nierdisfunctie
Aanpassing van
behandeling
Endocrinopathieën van graad 3 of graad 4 Onderbreken tot
bijwerkingen herstellen tot
graad 0-1
Serumcreatinine hoger dan 1,5 keer en tot Onderbreken tot
6 keer ULN
bijwerkingen herstellen tot
graad 0-1
Serumcreatinine hoger dan 6 keer ULN
Definitief stopzetten
Huidreacties
Uitslag van graad 3
Onderbreken tot
bijwerkingen herstellen tot
graad 0-1
Uitslag van graad 4 of recidiverende uitslag Definitief stopzetten
van graad 3 of bevestigd
Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) of
toxische epidermale necrolyse (TEN)
Andere immuungerelateerde Voor een van de volgende:
Onderbreken tot
bijwerkingen (waaronder
•
Klinische klachten of verschijnselen bijwerkingen herstellen tot
myositis, hypopituïtarisme,
graad 0-1
van graad 2 of graad 3 van een
uveïtis, myasthenia gravis,
immuungerelateerde bijwerking die
myasthenisch syndroom,
hierboven niet is vermeld
Guillain-Barrésyndroom) Voor een van de volgende:
Definitief stopzetten
•
Levensbedreigende bijwerking of
bijwerking van graad 4 (met
uitzondering van endocrinopathieën
die onder controle zijn met
hormoonsubstitutietherapie)
•
Recidief van immuungerelateerde
bijwerking van graad 3
•
Behoefte aan 10 mg of meer
prednison of equivalent middel per
dag gedurende meer dan 12 weken
•
Persisterende immuungemedieerde
bijwerkingen van graad 2 of graad 3
die 12 weken of langer duren
* Toxiciteit werd ingedeeld in overeenstemming met
National Cancer Institute Common Terminology Criteria
for Adverse Events
versie 4.0 (NCI-CTCAE v4.03)
Aanpassingen van de behandeling wanneer Bavencio in combinatie met axitinib wordt gebruikt
Als ALAT of ASAT ≥ 3 keer ULN, maar < 5 keer ULN bedraagt of totaal bilirubine ≥ 1,5 keer ULN,
maar < 3 keer ULN bedraagt, dienen zowel Bavencio als axitinib te worden onderbroken totdat deze
bijwerkingen zijn hersteld tot graad 0-1. Als de bijwerkingen aanhouden (langer dan 5 dagen), dient
een corticosteroïdenbehandeling met prednison of equivalent middel overwogen te worden, waarna
moet worden afgebouwd. Hervatten van toediening van Bavencio of axitinib of hervatten van
opeenvolgende toediening van zowel Bavencio als axitinib na herstel, dient te worden overwogen.
Dosisverlaging in overeenstemming met de productinformatie van axitinib dient overwogen te worden
bij hervatten van toediening van axitinib.
Als ALAT of ASAT ≥ 5 keer ULN of > 3 keer ULN bedraagt met een gelijktijdig totaal bilirubine
≥ 2 keer ULN of totaal bilirubine ≥ 3 keer ULN, dienen zowel Bavencio als axitinib definitief te
worden stopgezet en dient een behandeling met corticosteroïden te worden overwogen.
4
Aanbeveling voor dosisaanpassing van axitinib bij gebruik in combinatie met Bavencio
Wanneer Bavencio in combinatie met axitinib wordt toegediend, raadpleeg dan de productinformatie
van axitinib voor de aanbevolen dosisaanpassingen voor axitinib.
Speciale populaties
Ouderen
De dosis hoeft niet te worden aangepast voor oudere patiënten (≥ 65 jaar) (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Bavencio bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet
vastgesteld.
Nierfunctiestoornis
De dosis hoeft niet te worden aangepast voor patiënten met lichte of matige nierfunctiestoornis (zie
rubriek 5.2). Er zijn onvoldoende gegevens over patiënten met ernstige nierfunctiestoornis om
doseringsadviezen te geven.
Leverfunctiestoornis
De dosis hoeft niet te worden aangepast voor patiënten met lichte leverfunctiestoornis (zie
rubriek 5.2). Er zijn onvoldoende gegevens over patiënten met matige of ernstige leverfunctiestoornis
om een doseringsadvies te geven.
Wijze van toediening
Bavencio dient uitsluitend voor intraveneuze infusie. Het mag niet worden toegediend als een
intraveneuze push- of bolusinjectie.
Bavencio moet worden verdund met ofwel natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, of
met natriumchloride 4,5 mg/ml (0,45%) oplossing voor injectie. Het wordt over een periode van
60 minuten toegediend als een intraveneuze infusie met een steriel, niet-pyrogeen
in-line
of
add-on
filter van 0,2 micrometer met lage eiwitbinding.
Voor instructies over de bereiding en toediening van het geneesmiddel, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Infusiegerelateerde reacties
Infusiegerelateerde reacties, die ernstig kunnen zijn, zijn gemeld bij patiënten die avelumab kregen
(zie rubriek 4.8).
Patiënten moeten worden gemonitord op klachten en verschijnselen van infusiegerelateerde reacties,
waaronder pyrexie, koude rillingen, blozen, hypotensie, dyspneu, piepende ademhaling, rugpijn,
buikpijn en urticaria.
Voor infusiegerelateerde reacties van graad 3 of graad 4 moet de infusie worden gestaakt en moet
avelumab definitief worden stopgezet (zie rubriek 4.2).
Voor infusiegerelateerde reacties van graad 1 moet de infusiesnelheid van de huidige infusie worden
vertraagd met 50%. Voor patiënten met infusiegerelateerde reacties van graad 2 moet de infusie
5
tijdelijk worden gestaakt tot de reacties zijn hersteld tot graad 1 of verdwenen zijn, waarna de infusie
wordt hervat met een 50% lagere infusiesnelheid (zie rubriek 4.2).
In geval van recidief van een infusiegerelateerde reactie van graad 1 of graad 2 kan de patiënt
avelumab blijven krijgen onder nauwlettend toezicht, na de aangewezen aanpassing van de
infusiesnelheid en premedicatie met paracetamol en een antihistaminicum (zie rubriek 4.2).
In klinische onderzoeken had 98,6% (433/439) van de patiënten met infusiegerelateerde reacties een
eerste infusiegerelateerde reactie tijdens de eerste 4 infusies, waarvan 2,7% (12/439) van graad ≥ 3
was. Bij de overige 1,4% (6/439) van de patiënten kwamen infusiegerelateerde infusies voor na de
eerste 4 infusies; alle infusiegerelateerde reacties waren van graad 1 of graad 2.
Immuungerelateerde bijwerkingen
De meeste immuungerelateerde bijwerkingen met avelumab waren omkeerbaar en waren onder
controle met tijdelijke of definitieve stopzetting van avelumab, toediening van corticosteroïden en/of
ondersteunende zorg.
Voor vermoedelijke immuungerelateerde bijwerkingen dient een adequate evaluatie plaats te vinden
om de etiologie te bevestigen of andere oorzaken uit te sluiten. Op basis van de ernst van de
bijwerking moet avelumab worden onderbroken en moeten corticosteroïden worden toegediend. Als
corticosteroïden worden gebruikt om een bijwerking te behandelen, moet bij verbetering het gebruik
worden afgebouwd over een periode van ten minste 1 maand.
Bij patiënten bij wie immuungerelateerde bijwerkingen niet onder controle konden worden gebracht
met het gebruik van corticosteroïden, kan toediening van andere systemische immunosuppressiva
worden overwogen.
Immuungerelateerde pneumonitis
Immuungerelateerde pneumonitis kwam voor bij patiënten die werden behandeld met avelumab. Bij
patiënten die avelumab kregen, is één geval met fatale afloop gemeld (zie rubriek 4.8).
Patiënten moeten worden gemonitord op klachten en verschijnselen van immuungerelateerde
pneumonitis, en andere oorzaken dan immuungerelateerde pneumonitis moeten worden uitgesloten.
Vermoeden van pneumonitis moet worden bevestigd met radiografische beeldvorming.
Corticosteroïden moeten worden toegediend voor voorvallen van graad ≥ 2 (initiële dosis van 1 tot
2 mg/kg/dag prednison of equivalent middel, waarna de corticosteroïden moeten worden afgebouwd).
Avelumab moet worden onderbroken voor immuungerelateerde pneumonitis van graad 2 tot die
verdwenen is, en moet definitief worden stopgezet voor immuungerelateerde pneumonitis van graad 3,
graad 4 of recidief van graad 2 (zie rubriek 4.2).
Immuungerelateerde hepatitis
Immuungerelateerde hepatitis kwam voor bij patiënten die werden behandeld met avelumab. Bij
patiënten die avelumab kregen, zijn twee gevallen met fatale afloop gemeld (zie rubriek 4.8).
Patiënten moeten worden gemonitord op veranderingen in leverfunctie en symptomen van
immuungerelateerde hepatitis, en andere oorzaken dan immuungerelateerde hepatitis moeten worden
uitgesloten.
Corticosteroïden moeten worden toegediend voor voorvallen van graad ≥ 2 (initiële dosis van 1 tot
2 mg/kg/dag prednison of equivalent middel, waarna de corticosteroïden moeten worden afgebouwd).
Avelumab moet worden onderbroken voor immuungerelateerde hepatitis van graad 2 tot die
verdwenen is, en moet definitief worden stopgezet voor immuungerelateerde hepatitis van graad 3 of
graad 4 (zie rubriek 4.2).
6
Immuungerelateerde colitis
Bij patiënten die avelumab kregen, is immuungerelateerde colitis gemeld (zie rubriek 4.8).
Patiënten moeten worden gemonitord op klachten en verschijnselen van immuungerelateerde colitis,
en andere oorzaken dan immuungerelateerde colitis moeten worden uitgesloten. Corticosteroïden
moeten worden toegediend voor voorvallen van graad ≥ 2 (initiële dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag
prednison of equivalent middel, waarna de corticosteroïden moeten worden afgebouwd).
Avelumab moet worden onderbroken voor immuungerelateerde colitis van graad 2 of graad 3 tot die
verdwenen is, en moet definitief worden stopgezet voor immuungerelateerde colitis van graad 4 of
recidief van graad 3 (zie rubriek 4.2).
Immuungerelateerde pancreatitis
Bij patiënten die avelumab kregen, is immuungerelateerde pancreatitis gemeld. Bij patiënten die
avelumab in combinatie met axitinib kregen, zijn twee gevallen met fatale afloop gemeld (zie
rubriek 4.8).
Patiënten moeten worden gemonitord op klachten en verschijnselen van immuungerelateerde
pancreatitis. Zorg er bij symptomatische patiënten voor dat er gastro-enterologisch advies wordt
ingewonnen en dat er laboratoriumonderzoeken (inclusief beeldvorming) worden gedaan om te
garanderen dat in een vroeg stadium passende maatregelen worden genomen. Corticosteroïden moeten
worden toegediend voor immuungerelateerde pancreatitis (initiële dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag
prednison of equivalent middel, waarna de corticosteroïden moeten worden afgebouwd).
Avelumab moet worden onderbroken bij een vermoeden van immuungerelateerde pancreatitis.
Avelumab moet definitief worden stopgezet als immuungerelateerde pancreatitis wordt bevestigd (zie
rubriek 4.2).
Immuungerelateerde myocarditis
Bij patiënten die avelumab kregen, is immuungerelateerde myocarditis gemeld. Bij patiënten die
avelumab in combinatie met axitinib kregen, zijn twee gevallen met fatale afloop gemeld (zie
rubriek 4.8).
Patiënten moeten worden gemonitord op klachten en verschijnselen van immuungerelateerde
myocarditis. Zorg er bij symptomatische patiënten voor dat er cardiologisch advies wordt ingewonnen
en dat er laboratoriumonderzoeken worden gedaan om te garanderen dat in een vroeg stadium
passende maatregelen worden genomen. Corticosteroïden moeten worden toegediend voor
immuungerelateerde myocarditis (initiële dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag prednison of equivalent middel,
waarna de corticosteroïden moeten worden afgebouwd). Als er met corticosteroïden binnen 24 uur
geen verbetering wordt bewerkstelligd, dient aanvullende immuunsuppressie (bijv. mycofenolaat,
infliximab, antithymocytenglobuline) te worden overwogen.
Avelumab moet worden onderbroken bij een vermoeden van immuungerelateerde myocarditis.
Avelumab moet definitief worden stopgezet als immuungerelateerde myocarditis wordt bevestigd (zie
rubriek 4.2).
Immuungerelateerde endocrinopathieën
Bij patiënten die avelumab kregen, zijn immuungerelateerde schildklierstoornissen,
immuungerelateerde bijnierinsufficiëntie en type 1-diabetes mellitus gemeld (zie rubriek 4.8).
Patiënten moeten worden gemonitord op klinische klachten en verschijnselen van endocrinopathieën.
Avelumab moet worden onderbroken voor endocrinopathieën van graad 3 of graad 4 tot ze verdwenen
zijn (zie rubriek 4.2).
Schildklierstoornissen (hypothyroïdie/hyperthyroïdie)
Schildklierstoornissen kunnen zich op elk moment tijdens de behandeling voordoen (zie rubriek 4.8).
7
Patiënten moeten worden gemonitord op veranderingen in de schildklierfunctie (bij aanvang van de
behandeling, regelmatig tijdens de behandeling en indien aangewezen op basis van klinische
evaluatie) alsook op klinische klachten en verschijnselen van schildklierstoornissen. Zo nodig moet
hypothyroïdie worden behandeld met substitutietherapie en hyperthyroïdie met een
antischildkliergeneesmiddel.
Avelumab moet worden onderbroken voor schildklierstoornissen van graad 3 of graad 4 (zie
rubriek 4.2).
Bijnierinsufficiëntie
Tijdens en na behandeling moeten patiënten worden gemonitord op klachten en verschijnselen van
bijnierinsufficiëntie. Corticosteroïden moeten worden toegediend (1 tot 2 mg/kg/dag prednison
intraveneus of oraal equivalent) voor bijnierinsufficiëntie van graad ≥ 3, waarna moet worden
afgebouwd tot een dosis van ≤ 10 mg/dag is bereikt.
Avelumab moet worden onderbroken voor symptomatische bijnierinsufficiëntie van graad 3 of graad 4
(zie rubriek 4.2).
Type 1-diabetes mellitus
Avelumab kan type 1-diabetes mellitus, waaronder diabetische ketoacidose, veroorzaken
(zie
rubriek 4.8).
Patiënten moeten worden gemonitord op hyperglykemie of andere klachten en verschijnselen van
diabetes. Behandeling met insuline moet worden ingesteld voor type 1-diabetes mellitus. Bij patiënten
met hyperglykemie van ≥ graad 3 moet avelumab worden onderbroken en moeten
antihyperglykemische middelen worden toegediend. Behandeling met avelumab moet worden hervat
wanneer het metabolisme onder controle is met substitutietherapie met insuline.
Immuungerelateerde nefritis en nierdisfunctie
Avelumab kan immuungerelateerde nefritis veroorzaken (zie rubriek 4.8).
Vóór en regelmatig tijdens de behandeling moeten patiënten worden gemonitord op verhoogde
serumcreatininewaarden. Corticosteroïden (initiële dosis van 1 tot 2 mg/kg/dag prednison of
equivalent middel, waarna de corticosteroïden moeten worden afgebouwd) moeten worden toegediend
voor nefritis van ≥ graad 2. Avelumab moet worden onderbroken voor nefritis van graad 2 of graad 3
tot die is hersteld tot ≤ graad 1, en moet definitief worden stopgezet voor nefritis van graad 4.
Andere immuungerelateerde bijwerkingen
Andere klinisch belangrijke, immuungerelateerde bijwerkingen zijn gemeld bij minder dan 1% van de
patiënten: myositis, hypopituïtarisme, uveïtis, myasthenia gravis, myasthenisch syndroom, niet-
infectieuze cystitis en Guillain-Barrésyndroom (zie rubriek 4.8).
Bij een vermoeden van immuungerelateerde bijwerkingen moet een geschikte evaluatie plaatsvinden
om de etiologie te bevestigen of om andere oorzaken uit te sluiten. Op basis van de ernst van de
bijwerking moet avelumab worden onderbroken en moeten corticosteroïden worden toegediend.
Avelumab moet worden hervat wanneer de immuungerelateerde bijwerking weer graad 1 of lager is na
het afbouwen van de corticosteroïden. Avelumab moet definitief worden stopgezet voor een
immuungerelateerde bijwerking van graad 3 die opnieuw optreedt en voor een immuungerelateerde
bijwerking van graad 4 (zie rubriek 4.2).
Hepatotoxiciteit (in combinatie met axitinib)
Hepatotoxiciteit deed zich voor bij patiënten die waren behandeld met avelumab in combinatie met
axitinib met hoger dan verwachte frequenties van ALAT- en ASAT-verhogingen van graad 3 en
graad 4 in vergelijking met avelumab alleen (zie rubriek 4.8).
Patiënten dienen vaker te worden gemonitord op veranderingen in de leverfunctie en leversymptomen
dan wanneer avelumab als monotherapie wordt gebruikt.
8
Behandeling met avelumab moet worden onderbroken voor hepatotoxiciteit van graad 2 tot die
verdwenen is, en moet definitief worden stopgezet voor hepatotoxiciteit van graad 3 of graad 4.
Corticosteroïden dienen overwogen te worden voor voorvallen van graad ≥ 2 (zie rubriek 4.2).
Patiënten die werden uitgesloten van klinische onderzoeken
Patiënten met de volgende aandoeningen werden uitgesloten van klinische onderzoeken: actieve
metastase van het centrale zenuwstelsel (CZS); actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis
ervan; een voorgeschiedenis van andere maligniteiten in de laatste 5 jaar; orgaantransplantatie;
aandoeningen waarvoor therapeutische immunosuppressie noodzakelijk is, of actieve infectie met HIV,
of hepatitis B of C.
Natriumgehalte
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. is in wezen
‘natriumvrij’.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met avelumab.
Avelumab wordt voornamelijk gemetaboliseerd via katabole routes. Daarom wordt niet verwacht dat
avelumab farmacokinetische geneesmiddeleninteracties vertoont.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten het advies krijgen dat ze een zwangerschap moeten
vermijden tijdens behandeling met avelumab en effectieve anticonceptie moeten gebruiken tijdens de
behandeling met avelumab en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis van avelumab.
Zwangerschap
Er zijn geen of beperkte gegevens over het gebruik van avelumab bij zwangere vrouwen.
Er is geen dieronderzoek naar de reproductie uitgevoerd met avelumab. In diermodellen met drachtige
muizen is echter gebleken dat een blokkade van PD-L1-signalering de tolerantie voor de foetus
verstoort en leidt tot een verhoogd foetaal verlies (zie rubriek 5.3). Deze resultaten duiden op basis van
het werkingsmechanisme op een potentieel risico dat toediening van avelumab tijdens de
zwangerschap schadelijk kan zijn voor de foetus, waaronder verhoogde percentages voor abortus of
doodgeboorte.
Van humane IgG1-immunoglobulines is bekend dat ze de placenta passeren. Daarom kan avelumab
van de moeder op de in ontwikkeling zijnde foetus worden overgedragen. Het wordt niet aanbevolen
om avelumab te gebruiken tijdens de zwangerschap, tenzij de klinische toestand van de vrouw
behandeling met avelumab noodzakelijk maakt.
Borstvoeding
Het is niet bekend of avelumab in de moedermelk wordt uitgescheiden. Aangezien bekend is dat
antilichamen in de moedermelk kunnen worden uitgescheiden, kan een risico voor
pasgeborenen/zuigelingen niet worden uitgesloten.
Vrouwen die borstvoeding geven, moeten het advies krijgen dat ze geen borstvoeding mogen geven
tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis vanwege de kans op
ernstige bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen.
Vruchtbaarheid
Het effect van avelumab op de vruchtbaarheid bij de man en bij de vrouw is niet bekend.
9
Hoewel er geen onderzoeken zijn uitgevoerd voor evaluatie van het effect van avelumab op de
vruchtbaarheid, waren er op basis van onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering
gedurende 1 maand en 3 maanden geen opmerkelijke effecten in de vrouwelijke
voortplantingsorganen bij apen (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Avelumab heeft een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Vermoeidheid is gemeld na toediening van avelumab (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten het
advies krijgen dat ze voorzichtig moeten zijn wanneer ze een voertuig besturen of machines bedienen
totdat ze zeker zijn dat ze geen nadelige invloed ondervinden van avelumab.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Avelumab wordt in verband gebracht met immuungerelateerde bijwerkingen. De meeste ervan,
inclusief ernstige bijwerkingen, verdwenen na het starten van een geschikte medicamenteuze therapie
of na onderbreking van avelumab (zie hieronder “Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen”).
De meest voorkomende bijwerkingen met avelumab waren vermoeidheid (30,0%), misselijkheid
(23,6%), diarree (18,5%), obstipatie (18,1%), verminderde eetlust (17,6%), infusiegerelateerde
reacties (15,9%), braken (15,6%) en gewichtsverlies (14,5%).
De meest voorkomende bijwerkingen van graad ≥ 3 waren anemie (5,6%), hypertensie (3,9%),
hyponatriëmie (3,6%), dyspneu (3,5%) en abdominale pijn (2,6%). Ernstige bijwerkingen waren
immuungerelateerde bijwerkingen en infusiegerelateerde reacties (zie rubriek 4.4).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De veiligheid van avelumab als monotherapie is geëvalueerd bij 2.082 patiënten met solide tumoren,
waaronder gemetastaseerd MCC of lokaal gevorderd of gemetastaseerd UC, die 10 mg/kg avelumab
om de 2 weken kregen in klinische onderzoeken (zie tabel 2).
Deze bijwerkingen worden vermeld volgens systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties zijn
gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden
(≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen elke frequentiegroep worden de
bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Tabel 2: Bijwerkingen bij patiënten behandeld met avelumab als monotherapie
Frequentie
Bijwerkingen
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
Anemie
Vaak
Lymfopenie, trombocytopenie
Soms
Eosinofilie
§
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
Overgevoeligheid, geneesmiddelenovergevoeligheid
Zelden
Anafylactische reactie, type I-overgevoeligheid
Endocriene aandoeningen
Vaak
Hypothyroïdie*, hyperthyroïdie*
Soms
Bijnierinsufficiëntie*, auto-immuun thyreoïditis*, thyreoïditis*, auto-immuun
hypothyroïdie*
Zelden
Acute bijnierschorsinsufficiëntie*, hypopituïtarisme*
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Verminderde eetlust
Vaak
Hyponatriëmie
Soms
Hyperglykemie*
10
Frequentie
Bijwerkingen
Zelden
Diabetes mellitus*, type 1-diabetes mellitus*
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie
Soms
Myasthenia gravis
†
, myasthenisch syndroom
†
Zelden
Guillain-Barré-syndroom*, Miller-Fisher-syndroom*
Oogaandoeningen
Zelden
Uveïtis*
Hartaandoeningen
Zelden
Myocarditis*
Bloedvataandoeningen
Vaak
Hypertensie
Soms
Hypotensie, overmatig blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
Hoesten, dyspneu
Vaak
Pneumonitis*
Zelden
Interstitiële longziekte*
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid, diarree, obstipatie, braken, abdominale pijn
Vaak
Droge mond
Soms
Ileus, colitis*
Zelden
Pancreatitis*, auto-immuuncolitis*, enterocolitis*, auto-immuunpancreatitis*,
enteritis*, proctitis*
Lever- en galaandoeningen
Soms
Auto-immuunhepatitis*
Zelden
Acuut leverfalen*, leverfalen*, hepatitis*, hepatotoxiciteit*
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Pruritus*, uitslag*, droge huid, maculopapuleuze uitslag*
Soms
Eczeem, dermatitis, jeukende uitslag*, psoriasis*, erytheem*, erythemateuze
uitslag*, gegeneraliseerde uitslag*, vlekkerige uitslag*, papuleuze uitslag*
Zelden
Erythema multiforme*, purpura*, vitiligo*, gegeneraliseerde pruritus*,
exfoliatieve dermatitis*, pemfigoïd*, psoriasiforme dermatitis*,
geneesmiddeleneruptie*, lichen planus*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Rugpijn, artralgie
Vaak
Myalgie
Soms
Myositis*, reumatoïde artritis*
Zelden
Artritis*, polyartritis*, oligoartritis*
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
Nierfalen*, nefritis*
Zelden
Tubulo-interstitiële nefritis*, niet-infectieuze cystitis*
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
Vermoeidheid, koorts, perifeer oedeem
Vaak
Asthenie, koude rillingen, influenza-achtige ziekte
Zelden
Systemisch ontstekingsreactiesyndroom*
Onderzoeken
Zeer vaak
Gewichtsverlies
Vaak
Creatinine in bloed verhoogd, alkalische fosfatase in bloed verhoogd, lipase
verhoogd, gammaglutamyltransferase verhoogd, amylase verhoogd
Soms
Alanineaminotransferase (ALAT) verhoogd*, aspartaataminotransferase (ASAT)
verhoogd*, creatinefosfokinase* verhoogd
Zelden
Transaminasen verhoogd*, vrij thyroxine verlaagd*, thyroïdstimulerend hormoon
in bloed verhoogd*
11
Frequentie
Bijwerkingen
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Zeer vaak
Infusiegerelateerde reactie
*
†
Immuungerelateerde bijwerking op basis van medische controle
Bijwerkingen kwamen voor bij naar schatting 4.000 patiënten die werden blootgesteld aan avelumab als
monotherapie nadat de gepoolde analyse had plaatsgevonden
§
Reactie alleen waargenomen in onderzoek EMR100070-003 (deel B) na cut-off van de gegevens van de
gepoolde analyse en bijgevolg frequentie geschat
Niercelcarcinoom
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van avelumab in combinatie met axitinib is geëvalueerd bij 489 patiënten met gevorderd
RCC in twee klinische onderzoeken, waar patiënten 10 mg/kg avelumab kregen om de 2 weken en
5 mg axitinib tweemaal daags oraal.
Bij deze patiëntenpopulatie waren de meest voorkomende bijwerkingen diarree (62,8%), hypertensie
(49,3%), vermoeidheid (42,9%), misselijkheid (33,5%), dysfonie (32,7%), verminderde eetlust
(26,0%), hypothyroïdie (25,2%), hoesten (23,7%), hoofdpijn (21,3%), dyspneu (20,9%) en artralgie
(20,9%).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen gemeld voor 489 patiënten met gevorderd RCC die in twee klinische onderzoeken
behandeld werden met avelumab in combinatie met axitinib worden weergegeven in tabel 3.
Deze bijwerkingen worden vermeld volgens systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties zijn
gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden
(≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen elke frequentiegroep worden de
bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Tabel 3: Bijwerkingen bij patiënten behandeld met avelumab in combinatie met axitinib in de
klinische onderzoeken B9991002 en B9991003
Frequentie
Bijwerkingen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
Pustuleuze uitslag
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
Anemie, trombocytopenie
Soms
Lymfopenie, eosinofilie
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
Overgevoeligheid
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak
Hypothyroïdie
Vaak
Hyperthyroïdie, bijnierschorsinsufficiëntie, thyreoïditis
Soms
Auto-immuun thyreoïditis, hypofysitis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Verminderde eetlust
Vaak
Hyperglykemie
Soms
Diabetes mellitus, type 1-diabetes mellitus
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn, duizeligheid
Vaak
Perifere neuropathie
Soms
Myasthenia gravis, myasthenisch syndroom
Hartaandoeningen
Soms
Myocarditis
12
Frequentie
Bijwerkingen
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
Hypertensie
Vaak
Hypotensie, overmatig blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
Dysfonie, hoesten, dyspneu
Vaak
Pneumonitis
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Diarree, misselijkheid, obstipatie, braken, abdominale pijn
Vaak
Droge mond, colitis
Soms
Auto-immune colitis, auto-immune pancreatitis, enterocolitis, ileus, necrotiserende
pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Afwijkende leverfunctie
Soms
Hepatitis, hepatotoxiciteit, immuungemedieerde hepatitis, leveraandoening
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Uitslag, pruritus
Vaak
Jeukende uitslag, maculopapuleuze uitslag, gegeneraliseerde pruritus, acneïforme
dermatitis, erytheem, vlekkerige uitslag, papuleuze uitslag, erythemateuze uitslag,
dermatitis, eczeem, gegeneraliseerde uitslag
Soms
Geneesmiddeleneruptie, erythema multiforme, psoriasis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Artralgie, rugpijn, myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
Acuut nierletsel
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
Vermoeidheid, koude rillingen, asthenie, koorts
Vaak
Perifeer oedeem, influenza-achtige ziekte
Onderzoeken
Zeer vaak
Gewichtsverlies, alanineaminotransferase (ALAT) verhoogd,
aspartaataminotransferase (ASAT) verhoogd
Vaak
Creatinine in bloed verhoogd, amylase verhoogd, lipase verhoogd,
gammaglutamyltransferase verhoogd, alkalische fosfatase in bloed verhoogd,
creatinefosfokinase in bloed verhoogd, bloed thyreoïd-stimulerend hormoon
verlaagd, transaminasen verhoogd
Soms
Leverfunctietest verhoogd
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Zeer vaak
Infusiegerelateerde reactie
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Gegevens voor immuungerelateerde bijwerkingen voor avelumab als monotherapie zijn gebaseerd op
2.082 patiënten, waaronder 1.650 patiënten in het fase I-onderzoek EMR100070-001 naar solide
tumoren, 88 patiënten in onderzoek EMR100070-003 naar MCC en 344 patiënten in onderzoek
B9991001 naar UC, en gegevens voor avelumab in combinatie met axitinib zijn gebaseerd op
489 patiënten in onderzoek B9991002 en B9991003 naar RCC (zie rubriek 5.1).
De richtlijnen voor behandeling van deze bijwerkingen worden beschreven in rubriek 4.4.
Immuungerelateerde pneumonitis
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab als monotherapie, ontwikkelde 1,3% (28/2.082) van
de patiënten immuungerelateerde pneumonitis. Van deze patiënten was er 1 patiënt (minder dan 0,1%)
met fatale afloop, 1 patiënt (minder dan 0,1%) met immuungerelateerde pneumonitis van graad 4 en
waren er 6 patiënten (0,3%) met immuungerelateerde pneumonitis van graad 3.
13
De mediane tijd tot optreden van immuungerelateerde pneumonitis was 2,5 maanden (spreiding:
3 dagen tot 13,8 maanden). De mediane duur bedroeg 8,1 weken (spreiding: 4 dagen tot meer dan
4,9 maanden).
Avelumab werd stopgezet bij 0,4% (9/2.082) van de patiënten vanwege immuungerelateerde
pneumonitis. Alle 28 patiënten met immuungerelateerde pneumonitis werden behandeld met
corticosteroïden en 21 (75%) van de 28 patiënten werden behandeld met hooggedoseerde
corticosteroïden gedurende een mediane periode van 9 dagen (spreiding: 1 dag tot 2,3 maanden).
Immuungerelateerde pneumonitis was verdwenen bij 18 (64,3%) van de 28 patiënten op het moment
van cut-off van de gegevens.
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab in combinatie met axitinib, ontwikkelde
0,6% (3/489) van de patiënten immuungerelateerde pneumonitis. Van deze patiënten was er geen
enkele patiënt met immuungerelateerde pneumonitis van graad ≥ 3.
De mediane tijd tot optreden van immuungerelateerde pneumonitis was 3,7 maanden (spreiding:
2,7 maanden tot 8,6 maanden). De mediane duur bedroeg 2,6 maanden (spreiding: 3,3 weken tot meer
dan 7,9 maanden).
Immuungerelateerde pneumonitis leidde bij geen enkele patiënt tot stopzetting van avelumab. Alle
3 patiënten met immuungerelateerde pneumonitis werden behandeld met hooggedoseerde
corticosteroïden gedurende een mediane periode van 3,3 maanden (spreiding: 3 weken tot
22,3 maanden). Immuungerelateerde pneumonitis was verdwenen bij 2 (66,7%) van de 3 patiënten op
het moment van cut-off van de gegevens.
Immuungerelateerde hepatitis
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab als monotherapie, ontwikkelde 1,0% (21/2.082) van
de patiënten immuungerelateerde hepatitis. Van deze patiënten waren er 2 (0,1%) patiënten met fatale
afloop en 16 (0,8%) patiënten met immuungerelateerde hepatitis van graad 3.
De mediane tijd tot optreden van immuungerelateerde hepatitis was 3,3 maanden (spreiding: 9 dagen
tot 14,8 maanden). De mediane duur bedroeg 2,5 maanden (spreiding: 1 dag tot meer dan
7,4 maanden).
Avelumab werd stopgezet bij 0,6% (13/2.082) van de patiënten vanwege immuungerelateerde
hepatitis. Alle 21 patiënten met immuungerelateerde hepatitis werden behandeld met corticosteroïden
en 20 (95,2%) van de 21 patiënten kregen hooggedoseerde corticosteroïden gedurende een mediane
periode van 17 dagen (spreiding: 1 dag tot 4,1 maanden). Immuungerelateerde hepatitis was
verdwenen bij 12 (57,1%) van de 21 patiënten op het moment van cut-off van de gegevens.
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab in combinatie met axitinib, ontwikkelde 6,3%
(31/489) van de patiënten immuungerelateerde hepatitis. Van deze patiënten waren er 18 patiënten
(3,7%) met immuungerelateerde hepatitis van graad 3 en 3 patiënten (0,6%) met immuungerelateerde
hepatitis van graad 4.
De mediane tijd tot optreden van immuungerelateerde hepatitis was 2,3 maanden (spreiding:
2,1 weken tot 14,5 maanden). De mediane duur bedroeg 2,1 weken (spreiding: 2 dagen tot
8,9 maanden).
Avelumab werd stopgezet bij 4,7% (23/489) van de patiënten vanwege immuungerelateerde hepatitis.
Alle 31 patiënten met immuungerelateerde hepatitis werden voor hepatitis behandeld waaronder
30 (96,8%) patiënten die werden behandeld met corticosteroïden en 1 patiënt met een niet-steroïde
immunosuppressief middel. Achtentwintig (90,3%) van de 31 patiënten kregen hooggedoseerde
corticosteroïden gedurende een mediane periode van 2,4 weken (spreiding: 1 dag tot 10,2 maanden).
Immuungerelateerde hepatitis was verdwenen bij 27 (87,1%) van de 31 patiënten op het moment van
cut-off van de gegevens.
14
Immuungerelateerde colitis
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab als monotherapie, ontwikkelde 1,5% (31/2.082) van
de patiënten immuungerelateerde colitis. Van deze patiënten waren er 10 patiënten (0,5%) met
immuungerelateerde colitis van graad 3.
De mediane tijd tot optreden van immuungerelateerde colitis was 2,0 maanden (spreiding: 2 dagen tot
11,5 maanden). De mediane duur bedroeg 5,9 weken (spreiding: 1 dag tot meer dan 14 maanden).
Avelumab werd stopgezet bij 0,5% (11/2.082) van de patiënten vanwege immuungerelateerde colitis.
Alle 31 patiënten met immuungerelateerde colitis werden behandeld met corticosteroïden en
19 (61,3%) van de 31 patiënten kregen hooggedoseerde corticosteroïden gedurende een mediane
periode van 19 dagen (spreiding: 1 dag tot 2,3 maanden). Immuungerelateerde colitis was verdwenen
bij 22 (71%) van de 31 patiënten op het moment van cut-off van de gegevens.
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab in combinatie met axitinib, ontwikkelde
2,7% (13/489) van de patiënten immuungerelateerde colitis. Van deze patiënten waren er 9 patiënten
(1,8%) met immuungerelateerde colitis van graad 3.
De mediane tijd tot optreden van immuungerelateerde colitis was 5,1 maanden (spreiding: 2,3 weken
tot 14 maanden). De mediane duur bedroeg 1,6 weken (spreiding: 1 dag tot meer dan 9 maanden).
Avelumab werd stopgezet bij 0,4% (2/489) van de patiënten vanwege immuungerelateerde colitis.
Alle 13 patiënten met immuungerelateerde colitis werden behandeld met corticosteroïden en
12 (92,3%) van de 13 patiënten kregen hooggedoseerde corticosteroïden gedurende een mediane
periode van 2,3 weken (spreiding: 5 dagen tot 4,6 maanden). Immuungerelateerde colitis was
verdwenen bij 10 (76,9%) van de 13 patiënten op het moment van cut-off van de gegevens.
Immuungerelateerde pancreatitis
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab als monotherapie, trad immuungerelateerde
pancreatitis op bij minder dan 1% (1/4.000) van de patiënten verspreid over klinische onderzoeken
met meerdere tumortypes en bij 0,6% (3/489) van de patiënten die avelumab in combinatie met
axitinib kregen, waaronder 2 patiënten (0,4%) met fatale afloop.
Immuungerelateerde myocarditis
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab als monotherapie, trad immuungerelateerde
myocarditis op bij minder dan 1% (5/4.000) van de patiënten verspreid over klinische onderzoeken
met meerdere tumortypes en bij 0,6% (3/489) van de patiënten die avelumab in combinatie met
axitinib kregen, waaronder 2 patiënten (0,4%) met fatale afloop.
Immuungerelateerde endocrinopathieën
Schildklierstoornissen
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab als monotherapie, ontwikkelde 6,7% (140/2.082)
van de patiënten immuungerelateerde schildklierstoornissen, waaronder 127 patiënten (6,1%) met
hypothyroïdie, 23 (1,1%) met hyperthyroïdie en 7 (0,3%) met thyreoïditis. Van deze patiënten waren
er 4 patiënten (0,2%) met immuungerelateerde schildklierstoornissen van graad 3.
De mediane tijd tot optreden van immuungerelateerde schildklierstoornissen was 2,8 maanden
(spreiding: 2 weken tot 12,8 maanden). De mediane duur kon niet worden geschat (spreiding: 3 dagen
tot langer dan 27,6 maanden).
Avelumab werd stopgezet bij 0,2% (4/2.082) van de patiënten vanwege immuungerelateerde
schildklierstoornissen. Schildklierstoornissen waren verdwenen bij 14 (10%) van de 140 patiënten op
het moment van cut-off van de gegevens.
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab in combinatie met axitinib, ontwikkelde
24,7% (121/489) van de patiënten immuungerelateerde schildklierstoornissen, waaronder
111 patiënten (22,7%) met hypothyroïdie, 17 (3,5%) met hyperthyroïdie en 7 (1,4%) met thyreoïditis.
15
Van deze patiënten waren er 2 patiënten (0,4%) met immuungerelateerde schildklierstoornissen van
graad 3.
De mediane tijd tot optreden van schildklierstoornissen was 2,8 maanden (spreiding: 3,6 weken tot
19,3 maanden). De mediane duur was niet schatbaar (spreiding: 8 dagen tot meer dan 23,9 maanden).
Avelumab werd stopgezet bij 0,2% (1/489) van de patiënten vanwege immuungerelateerde
schildklierstoornissen. Schildklierstoornissen waren verdwenen bij 15 (12,4%) van de 121 patiënten
op het moment van cut-off van de gegevens.
Bijnierinsufficiëntie
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab als monotherapie, ontwikkelde 0,5% (11/2.082) van
de patiënten immuungerelateerde bijnierinsufficiëntie. Van deze patiënten was er 1 patiënt (minder
dan 0,1%) met immuungerelateerde bijnierinsufficiëntie van graad 3.
De mediane tijd tot optreden van immuungerelateerde bijnierinsufficiëntie was 3,3 maanden
(spreiding: 1 dag tot 7,6 maanden). De mediane duur kon niet worden geschat (spreiding: 2 dagen tot
langer dan 10,4 maanden).
Avelumab werd stopgezet bij 0,1% (2/2.082) van de patiënten vanwege immuungerelateerde
bijnierinsufficiëntie. Alle 11 patiënten met immuungerelateerde bijnierinsufficiëntie werden behandeld
met corticosteroïden en 5 (45,5%) van de 11 patiënten kregen hooggedoseerde systemische
corticosteroïden (≥ 40 mg prednison of equivalent) gedurende een mediane periode van 2 dagen
(spreiding: 1 dag tot 24 dagen). Bij 3 (27,3%) van de patiënten was bijnierinsufficiëntie verdwenen op
het tijdstip van cut-off van de gegevens.
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab in combinatie met axitinib, ontwikkelde
1,8% (9/489) van de patiënten immuungerelateerde bijnierinsufficiëntie. Van deze patiënten waren er
2 patiënten (0,4%) met immuungerelateerde bijnierinsufficiëntie van graad 3.
De mediane tijd tot optreden van immuungerelateerde bijnierinsufficiëntie was 5,5 maanden
(spreiding: 3,6 weken tot 8,7 maanden). De mediane duur was 2,8 maanden (spreiding: 3 dagen tot
meer dan 15,5 maanden).
Immuungerelateerde bijnierinsufficiëntie leidde bij geen enkele patiënt tot stopzetting van avelumab.
Acht patiënten (88,9%) met immuungerelateerde bijnierinsufficiëntie werden behandeld met
corticosteroïden en 2 (25%) van de 8 patiënten met hooggedoseerde corticosteroïden (≥ 40 mg
prednison of equivalent) gedurende een mediane periode van 8 dagen (spreiding: 5 dagen tot
11 dagen). Bijnierinsufficiëntie was verdwenen bij 4 (44,4%) van de 9 patiënten op het moment van
cut-off van de gegevens.
Type 1-diabetes mellitus
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab als monotherapie,
deed zich type 1-diabetes
mellitus zonder een alternatieve etiologie voor bij 0,2% (5/2.082) van de patiënten. Alle 5 patiënten
hadden type 1-diabetes mellitus van graad 3.
De mediane tijd tot optreden van type 1-diabetes mellitus was 3,3 maanden (spreiding: 1 dag tot
18,7 maanden). De mediane duur kon niet worden geschat (spreiding: 14 dagen tot meer dan
4,8 maanden).
Avelumab werd stopgezet bij 0,1% (2/2.082) van de patiënten vanwege type 1-diabetes mellitus.
Type 1-diabetes mellitus was verdwenen bij 2 (40%) van de patiënten op het moment van cut-off van
de gegevens.
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab in combinatie met axitinib,
deed zich
type 1-diabetes
mellitus zonder een alternatieve etiologie voor bij 1,0% (5/489) van de patiënten. Van
deze patiënten was er 1 patiënt (0,2%) met type 1-diabetes mellitus van graad 3.
16
De mediane tijd tot optreden van
type 1-diabetes
mellitus was 1,9 maanden (spreiding: 1,1 maanden
tot 7,3 maanden).
Avelumab werd stopgezet bij 0,2% (1/489) van de patiënten vanwege type 1-diabetes mellitus. Alle
5 patiënten met type 1-diabetes mellitus werden behandeld met insuline. Type 1-diabetes mellitus was
bij geen van de patiënten verdwenen op het moment van cut-off van de gegevens.
Immuungerelateerde nefritis en nierdisfunctie
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab als monotherapie,
deed zich
immuungerelateerde
nefritis voor bij 0,3% (7/2.082) van de patiënten. Er was 1 patiënt (minder dan 0,1%) met
immuungerelateerde nefritis van graad 3.
De mediane tijd tot optreden van immuungerelateerde nefritis was 2,4 maanden (spreiding: 7,1 weken
tot 21,9 maanden). De mediane duur was 6,1 maanden (spreiding: 9 dagen tot 6,1 maanden).
Avelumab werd stopgezet bij 0,2% (4/2.082) van de patiënten vanwege immuungerelateerde nefritis.
Alle 7 patiënten met immuungerelateerde nefritis werden behandeld met corticosteroïden. 6 (85,7%)
van die 7 patiënten met immuungerelateerde nefritis werden behandeld met hooggedoseerde
corticosteroïden gedurende een mediane periode van 2,5 weken (spreiding: 6 dagen tot 2,8 maanden).
Immuungerelateerde nefritis was verdwenen bij 4 (57,1%) van de patiënten op het moment van cut-off
van de gegevens.
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab in combinatie met axitinib,
deed zich
immuungerelateerde nefritis voor bij 0,4% (2/489) van de patiënten. Van deze patiënten waren er
2 patiënten (0,4%) met immuungerelateerde nefritis van graad 3.
De mediane tijd tot optreden van immuungerelateerde nefritis was 1,2 maanden (spreiding: 2,9 weken
tot 1,8 maanden). De mediane duur was 1,3 weken (spreiding: meer dan 4 dagen tot 1,3 weken).
Immuungerelateerde nefritis leidde bij geen enkele patiënt tot stopzetting van avelumab. Alle
2 patiënten met immuungerelateerde nefritis werden behandeld met hooggedoseerde corticosteroïden
gedurende een mediane periode van 1,1 weken (spreiding: 3 dagen tot 1,9 weken).
Immuungerelateerde nefritis was verdwenen bij 1 (50%) van de 2 patiënten op het moment van cut-off
van de gegevens.
Hepatotoxiciteit (in combinatie met axitinib)
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab in combinatie met axitinib,
werden een verhoogde
ALAT en een verhoogde ASAT van graad 3 en graad 4 gemeld
bij respectievelijk 9% en 7% van de
patiënten.
Bij patiënten met een ALAT ≥ 3 keer ULN (graad 2-4, n=82), herstelde de ALAT tot graad 0-1 bij
92% van de patiënten.
Van de 73 patiënten bij wie ofwel avelumab (59%) ofwel axitinib (85%) als monotherapie, ofwel
beide (55%) werden hervat, had 66% geen recidief van ALAT ≥ 3 keer ULN.
Immunogeniciteit
Voor onderzoek EMR107000-003 bij de MCC-populatie konden er van de 204 patiënten (88 van
deel A en 116 van deel B), met ten minste één geldig resultaat voor antilichamen tegen het
geneesmiddel (ADA) op een willekeurig tijdstip, die werden behandeld met 10 mg/kg avelumab als
een intraveneuze infusie om de 2 weken, 189 (79 van deel A en 110 van deel B) worden geëvalueerd
voor ADA die tijdens de behandeling waren ontstaan en testten er 16 (8,5%) positief (7 van deel A en
9 van deel B).
17
Voor onderzoek B9991001 bij de UC-populatie konden er van de 344 patiënten, met ten minste
één geldig ADA-resultaat op een willekeurig tijdstip, die werden behandeld met 10 mg/kg avelumab
als een intraveneuze infusie om de 2 weken plus BSC, 325 worden geëvalueerd voor ADA die tijdens
de behandeling waren ontstaan en testten er 62 (19,1%) positief.
Voor onderzoek B9991002 en onderzoek B9991003 bij de RCC-populatie konden er van de
480 patiënten, met ten minste één geldig ADA-resultaat op een willekeurig tijdstip, die werden
behandeld met 10 mg/kg avelumab als een intraveneuze infusie om de 2 weken in combinatie met
5 mg axitinib tweemaal daags, 453 worden geëvalueerd voor ADA die tijdens de behandeling waren
ontstaan, en testten er 66 (14,6%) positief.
Over het geheel genomen was er geen bewijs van gewijzigd farmacokinetisch profiel, verhoogde
incidentie van infusiegerelateerde reacties of effecten op de werkzaamheid met ontwikkeling van
antilichamen tegen avelumab. De invloed van neutraliserende antilichamen (nAb) is niet bekend.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Van drie patiënten werd gemeld dat ze een overdosering hadden gekregen met 5% tot 10% boven de
aanbevolen dosis van avelumab. De patiënten hadden geen symptomen, hadden geen behandeling
nodig voor de overdosering en zetten de therapie met avelumab voort.
In geval van overdosering moeten patiënten nauwlettend worden gemonitord op klachten of
verschijnselen van bijwerkingen. De behandeling is gericht op het onder controle brengen van de
verschijnselen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen,
ATC-code: L01FF04.
Werkingsmechanisme
Avelumab is een humaan immunoglobuline G1 (IgG1) monoklonaal antilichaam dat gericht is tegen
programmed death
ligand-1 (PD-L1). Avelumab bindt aan PD-L1 en blokkeert de interactie tussen
PD-L1 en de
programmed death-1
(PD-1)-receptoren en B7.1-receptoren. Dit heft de onderdrukkende
effecten van PD-L1 op cytotoxische CD8
+
-T-cellen op, hetgeen resulteert in het herstel van
antitumor-T-celresponsen. Het is ook aangetoond dat avelumab door
natural killer-cellen
(NK-cellen)
gemedieerde directe tumorcellysis induceert via antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit
(ADCC).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Merkelcelcarcinoom (onderzoek EMR100070-003)
De werkzaamheid en veiligheid van avelumab werden onderzocht in multicenter
onderzoek EMR100070-003 met een enkele arm, bestaande uit twee delen. Deel A werd uitgevoerd bij
patiënten met histologisch bevestigd gemetastaseerd MCC, bij wie de ziekte progressie vertoonde
tijdens of na chemotherapie die werd toegediend voor ziekte met metastasen op afstand en die een
levensverwachting hadden van meer dan 3 maanden. In deel B werden patiënten met histologisch
18
bevestigd gemetastaseerd MCC opgenomen die niet eerder voor metastasen waren behandeld met
systemische therapie.
Patiënten met actieve metastasen in het centrale zenuwstelsel (CZS) of een voorgeschiedenis ervan;
actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis ervan; een voorgeschiedenis van andere
maligniteiten in de laatste 5 jaar; orgaantransplantatie; aandoeningen waarvoor therapeutische
immunosuppressie noodzakelijk was of actieve infectie met HIV, of hepatitis B of C werden uitgesloten
van het onderzoek.
Patiënten kregen avelumab in een dosis van 10 mg/kg om de 2 weken tot ziekteprogressie of
onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten met radiologische ziekteprogressie die niet gepaard ging met een
significante klinische achteruitgang (gedefinieerd als afwezigheid van nieuwe of verergering van
bestaande symptomen), zonder verandering in performance status gedurende meer dan twee weken en
geen noodzaak van salvage therapie, mochten de behandeling voortzetten.
Om de 6 weken vonden beoordelingen van de tumorrespons plaats, zoals beoordeeld door een
Independent Endpoint Review Committee
(IERC) met behulp van
Response Evaluation Criteria in Solid
Tumours
(RECIST) v1.1.
Onderzoek 003 deel A – eerder behandelde patiënten
De belangrijkste uitkomstmaat voor werkzaamheid was bevestigde beste algehele respons (BOR,
best
overall response);
secundaire uitkomstmaten voor de werkzaamheid bestonden uit duur van respons
(DOR,
duration of response),
progressievrije overleving (PFS,
progression-free survival)
en totale
overleving (OS,
overall survival).
Na een opvolging van ten minste 36 maanden werd een werkzaamheidsanalyse uitgevoerd bij alle
88 patiënten. Patiënten kregen een mediaan aantal van 7 doses avelumab (spreiding: 1 dosis tot
95 doses) en de mediane duur van behandeling bedroeg 17 weken (spreiding: 2 weken tot 208 weken).
Van de 88 patiënten waren er 65 mannen (74%); de mediane leeftijd bedroeg 73 jaar (spreiding: 33 jaar
tot 88 jaar); 81 patiënten (92%) waren van het Kaukasische ras en 49 patiënten (56%) en 39 patiënten
(44%) hadden een
Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG)-prestatiestatus van
respectievelijk 0 en 1.
In totaal werd gemeld dat 52 patiënten (59%) 1 voorafgaande antikankertherapie hadden gehad voor
MCC, 26 (30%) hadden 2 voorafgaande therapieën gehad en 10 (11%) hadden 3 of meer voorafgaande
therapieën gehad. Zevenenveertig patiënten (53%) hadden viscerale metastasen.
Tabel 4 geeft een samenvatting van de werkzaamheidseindpunten bij patiënten die avelumab in de
aanbevolen dosis kregen voor onderzoek EMR100070-003, deel A, met een opvolging van ten minste
36 maanden. Totale overleving werd geëvalueerd in een analyse met een opvolging van ten minste
44 maanden. De mediane OS was 12,6 maanden (95%-BI 7,5; 17,1).
19
Tabel 4: Respons op 10 mg/kg avelumab om de 2 weken bij patiënten met gemetastaseerd MCC
in onderzoek EMR100070-003 (deel A)*
Werkzaamheidseindpunten (deel A)
(volgens RECIST v1.1, IERC)
Objectief responspercentage (ORR)
Responspercentage, CR+PR** n (%)
(95%-BI)
Bevestigde beste algehele respons (BOR)
Complete respons (CR)** n (%)
Partiële respons (PR)** n (%)
Duur van respons (DOR)
a
Mediaan, maanden
(95%-BI)
Minimum, maximum (maanden)
≥ 6 maanden volgens K-M, (95%-BI)
≥ 12 maanden volgens K-M, (95%-BI)
≥ 24 maanden volgens K-M, (95%-BI)
≥ 36 maanden volgens K-M, (95%-BI)
Progressievrije overleving (PFS)
Mediane PFS, maanden
(95%-BI)
Percentage PFS na 6 maanden volgens K-M, (95%-BI)
Percentage PFS na 12 maanden volgens K-M, (95%-BI)
Percentage PFS na 24 maanden volgens K-M, (95%-BI)
Percentage PFS na 36 maanden volgens K-M, (95%-BI)
Resultaten
(N=88)
29 (33,0%)
(23,3; 43,8)
10 (11,4%)
19 (21,6%)
40,5
(18, niet schatbaar)
2,8; 41,5+
93% (75, 98)
71% (51, 85)
67% (47, 82)
52% (26, 73)
2,7
(1,4; 6,9)
40% (29, 50)
29% (19, 39)
26% (17, 36)
21% (12, 32)
BI: betrouwbaarheidsinterval; RECIST:
Response Evaluation Criteria in Solid Tumours;
IERC:
Independent
Endpoint Review Committee;
K-M: Kaplan-Meier; +duidt op een gecensureerde waarde
* Werkzaamheidsgegevens met een opvolging van ten minste 36 maanden (datum van cut-off
14 september 2018)
** CR of PR werd bevestigd bij een volgende tumorbeoordeling
a
Gebaseerd op het aantal patiënten met bevestigde respons (CR of PR)
De mediane tijd tot respons bedroeg 6 weken (spreiding: 6 weken tot 36 weken) na de eerste dosis
avelumab. Van 22 van de 29 patiënten (76%) met een respons werd gemeld dat ze reageerden binnen
7 weken na de eerste dosis avelumab.
De Kaplan-Meier-schattingen van PFS van de 88 patiënten (deel A) met gemetastaseerd MCC worden
weergegeven in afbeelding 1.
20
Afbeelding 1: Kaplan-Meier-schattingen van progressievrije overleving (PFS) volgens RECIST
v1.1, IERC (deel A, opvolging van ten minste 36 maanden)
Productlimiet schatting overleving (N=88)
Kaplan-Meier-schatting
Progressievrije overleving volgens IERC (maanden)
Aantal met
risico
Tumormonsters werden met een immunohistochemisch onderzoeksassay (IHC) geëvalueerd voor PD-
L1-expressie op tumorcellen en voor merkelcelpolyomavirus (MCV). Tabel 5 geeft een samenvatting
van de objectieve responspercentages volgens de PD-L1-expressie en MCV-status van patiënten met
gemetastaseerd MCC in onderzoek EMR100070-003 (deel A).
Tabel 5: Objectieve responspercentages volgens PD-L1-expressie en MCV-tumorstatus bij
patiënten met gemetastaseerd MCC in onderzoek EMR100070-003 (deel A)
Avelumab
ORR (95%-BI)*
N=74
a
36,2% (24,0; 49,9)
18,8% (4,0; 45,6)
N=77
b
28,3% (16,0; 43,5)
35,5% (19,2; 54,6)
PD-L1-expressie van ≥ 1% bij cut-off
Positief (n=58)
Negatief (n=16)
IHC-MCV-tumorstatus
Positief (n=46)
Negatief (n=31)
IHC: immunohistochemie; MCV: merkelcelpolyomavirus; ORR: objectief responspercentage
* ORR (datum van cut-off 14 september 2018)
a
Gebaseerd op gegevens van patiënten van wie PD-L1 kon worden geëvalueerd
b
Gebaseerd op gegevens van patiënten van wie MCV met immunohistochemie (IHC) kon worden
geëvalueerd
Onderzoek 003 deel B – patiënten die niet eerder voor metastasen waren behandeld met systemische
therapie
De belangrijkste uitkomstmaat voor werkzaamheid was duurzame respons, gedefinieerd als objectieve
respons (complete respons (CR) of partiële respons (PR)) met een duur van ten minste 6 maanden;
secundaire uitkomstmaten omvatten BOR, DOR, PFS en OS.
De primaire analyse voor deel B omvatte 116 patiënten die ten minste één dosis avelumab kregen met
een opvolging van ten minste 15 maanden op het moment van de cut-off van de gegevens (datum van
cut-off 02 mei 2019).
Van de 116 patiënten waren er 81 mannen (70%); de mediane leeftijd bedroeg 74 jaar (spreiding:
41 jaar tot 93 jaar); 75 patiënten (65%) waren blank, en 72 patiënten (62%) en 44 patiënten (38%)
hadden een ECOG-prestatiestatus van respectievelijk 0 en 1.
21
Tabel 6 geeft een samenvatting van de primaire analyse van werkzaamheidseindpunten, waaronder
een schatting van de percentages voor DOR en PFS na 24 maanden volgens Kaplan-Meier, bij
patiënten die avelumab in de aanbevolen dosis kregen voor onderzoek EMR100070-003, deel B.
Tabel 6: Primaire analyse van respons op 10 mg/kg avelumab om de 2 weken bij patiënten met
gemetastaseerd MCC in onderzoek EMR100070-003 (deel B)*
Werkzaamheidseindpunten (deel B)
(volgens RECIST v1.1, IERC)
Duurzame respons
≥ 6 maanden
(95%-BI)
Objectief responspercentage (ORR)
Responspercentage, CR+PR** n (%)
(95%-BI)
Bevestigde beste algehele respons (BOR)
Complete respons (CR)** n (%)
Partiële respons (PR)** n (%)
Duur van respons (DOR)
a
Mediaan, maanden
(95%-BI)
Minimum; maximum (maanden)
≥ 3 maanden volgens K-M, (95%-BI)
≥ 6 maanden volgens K-M, (95%-BI)
≥ 12 maanden volgens K-M, (95%-BI)
≥ 18 maanden volgens K-M, (95%-BI)
≥ 24 maanden volgens K-M, (95%-BI)
Progressievrije overleving (PFS)
Mediane PFS, maanden
(95%-BI)
Percentage PFS na 3 maanden volgens K-M, (95%-BI)
Percentage PFS na 6 maanden volgens K-M, (95%-BI)
Percentage PFS na 12 maanden volgens K-M, (95%-BI)
Percentage PFS na 24 maanden volgens K-M, (95%-BI)
Resultaten
(N=116)
30,2%
(22,0; 39,4)
46 (39,7%)
(30,7; 49,2)
19 (16,4%)
27 (23,3%)
18,2
(11,3; niet schatbaar)
1,2; 28,3
89% (75, 95)
78% (63, 87)
66% (50, 78)
52% (34, 67)
45% (25, 63)
4,1
(1,4; 6,1)
51% (42, 60)
41% (32, 50)
31% (23, 40)
20% (12, 30)
BI: betrouwbaarheidsinterval; RECIST:
Response Evaluation Criteria in Solid Tumours;
IERC:
Independent Endpoint Review Committee;
K-M: Kaplan-Meier
* Werkzaamheidsgegevens met een opvolging van ten minste 15 maanden (datum van cut-off 02 mei 2019)
** CR of PR werd bevestigd bij een volgende tumorbeoordeling
a
Gebaseerd op het aantal patiënten met bevestigde respons (CR of PR)
De Kaplan-Meier-schattingen van PFS van de primaire analyse met 116 patiënten, opgenomen in
deel B met een opvolging van ten minste 15 maanden worden weergegeven in afbeelding 2.
22
Afbeelding 2: Kaplan-Meier-schattingen van progressievrije overleving (PFS) volgens
RECIST v1.1, IERC (deel B, N=116)
Productlimiet schatting overleving (N=116)
Kaplan-Meier schatting
Progressievrije overleving volgens IERC (maanden)
Aantal met
risico
Tumormonsters werden met een IHC-onderzoeksassay geëvalueerd voor PD-L1-expressie op
tumorcellen en voor MCV. Tabel 7 geeft een samenvatting van de objectieve responspercentages
volgens de PD-L1-expressie en MCV-status van patiënten met gemetastaseerd MCC in
onderzoek EMR100070-003 (deel B).
Tabel 7: Objectieve responspercentages volgens PD-L1-expressie en MCV-tumorstatus bij
patiënten met gemetastaseerd MCC in onderzoek EMR100070-003 (deel B)
Avelumab
ORR (95%-BI)*
N=108
a
61,9% (38,4; 81,9)
33,3% (23,6; 44,3)
N=107
b
34,3% (23,3; 46,6)
48.6% (31,9; 65,6)
PD-L1-expressie van ≥ 1% bij cut-off
Positief (n=21)
Negatief (n=87)
IHC-MCV-tumorstatus
Positief (n=70)
Negatief (n=37)
IHC: immunohistochemie; MCV: merkelcelpolyomavirus; ORR: objectief responspercentage
* ORR (datum van cut-off 02 mei 2019)
a
Gebaseerd op gegevens van patiënten van wie PD-L1 kon worden geëvalueerd
b
Gebaseerd op gegevens van patiënten van wie MCV met IHC kon worden geëvalueerd
Lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom (onderzoek B9991001)
De werkzaamheid en veiligheid van avelumab zijn aangetoond in onderzoek B9991001, een
gerandomiseerd, multicenter, open-label onderzoek dat is uitgevoerd bij 700 patiënten met
niet-reseceerbaar, lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom bij wie de ziekte geen
progressie vertoonde met 4-6 cycli van op platina gebaseerde eerstelijnsinductiechemotherapie.
Patiënten met een auto-immuunziekte of een medische aandoening waarvoor immunosuppressie
noodzakelijk was, werden uitgesloten van het onderzoek.
De randomisatie werd gestratificeerd volgens beste respons op chemotherapie (CR/PR versus stabiele
ziekte [SD,
stable disease])
en plaats van metastase (visceraal versus niet-visceraal) op het moment
van starten van de eerstelijnsinductiechemotherapie. De patiënten werden gerandomiseerd (1:1) naar
ofwel 10 mg/kg avelumab als intraveneuze infusie om de 2 weken plus beste ondersteunende zorg
(BSC,
best supportive care)
of alleen BSC.
23
Toediening van avelumab werd toegestaan buiten de
Response Evaluation Criteria in Solid Tumours
(RECIST) v1.1-gedefinieerde ziekteprogressie door een
Blinded Independent Central Review
(BICR)
als de patiënt klinisch stabiel was en volgens de onderzoeker geacht werd er klinisch voordeel bij te
hebben. Beoordeling van de tumorstatus werd uitgevoerd in de uitgangssituatie (baseline), 8 weken na
randomisatie, vervolgens elke 8 weken tot 12 maanden na randomisatie, en daarna elke 12 weken tot
gedocumenteerde bevestigde ziekteprogressie op basis van de BICR-beoordeling volgens
RECIST v1.1.
Over het algemeen waren de demografische kenmerken en kenmerken in de uitgangssituatie (baseline)
gelijk verdeeld tussen de groep met avelumab plus BSC en de groep met alleen BSC. De kenmerken in
de uitgangssituatie (baseline) waren een mediane leeftijd van 69 jaar (spreiding: 32 tot 90), 66% van
de patiënten was 65 jaar of ouder, 77% was man, 67% was blank en de ECOG-prestatiescore was voor
beide groepen 0 (61%) of 1 (39%).
Als eerstelijnsinductiechemotherapie kreeg 56% van de patiënten cisplatine plus gemcitabine, 38%
van de patiënten kreeg carboplatine plus gemcitabine en 6% van de patiënten kreeg cisplatine plus
gemcitabine en carboplatine plus gemcitabine (d.w.z. deze patiënten kregen een of meer cycli van elke
combinatie). De beste respons op de eerstelijnsinductiechemotherapie was CR of PR (72%) of
SD (28%). De plaatsen van metastasen vóór chemotherapie waren visceraal (55%) of niet-visceraal
(45%). Eenenvijftig procent van de patiënten had PD-L1-positieve tumoren. Zes procent van de
patiënten in de groep met avelumab plus BSC en 44% van de patiënten in de groep met alleen BSC
kreeg na stopzetting van de behandeling nog een andere PD-1/PD-L1-checkpointremmer.
De primaire uitkomstmaat voor werkzaamheid was totale overleving (OS,
overall survival)
bij alle
gerandomiseerde patiënten en bij patiënten met PD-L1-positieve tumoren. Progressievrije overleving
(PFS,
progression-free survival)
op basis van een BICR-beoordeling volgens RECIST v1.1 was een
aanvullende uitkomstmaat voor werkzaamheid. Werkzaamheidsuitkomsten werden gemeten ten
opzichte van het moment van randomisatie na 4 tot 6 cycli met op platina gebaseerde
inductiechemotherapie.
De PD-L1-status van de tumor werd beoordeeld met behulp van de Ventana PD-L1 (SP263)-assay.
PD-L1-positiviteit werd gedefinieerd als ≥ 25% van de tumorcellen gekleurd voor PD-L1, of ≥ 25%
van de immuuncellen gekleurd voor PD-L1 als > 1% van de tumorzone immuuncellen bevatte, of 100%
van de immuuncellen gekleurd voor PD-L1 als = 1% van de tumorzone immuuncellen bevatte.
Bij de vooraf gespecificeerde tussentijdse analyse (datum van cut-off: 21 oktober 2019) voldeed
onderzoek B9991001 aan het primaire eindpunt voor OS bij beide coprimaire populaties: bij alle
gerandomiseerde patiënten met een mediane OS van 21,4 maanden (95%-BI: 18,9; 26,1; HR 0,69;
95%-BI: 0,556; 0,863) in de groep van avelumab plus BSC en met een mediane OS van 14,3 maanden
(95%-BI: 12,9; 17,8) in de groep met alleen BSC. Voor patiënten met PD-L1-positieve tumoren werd
de mediane OS niet bereikt (95%-BI: 20,3; niet bereikt; HR 0,56; 95%-BI: 0,404; 0,787) in de groep
van avelumab plus BSC en de mediane OS in de groep met alleen BSC bedroeg 17,1 maanden
(95%-BI: 13,5; 23,7). Bijgewerkte resultaten voor OS-gegevens met 19 januari 2020 als datum van
cut-off en PFS-gegevens met 21 oktober 2019 als datum van cut-off worden hieronder gegeven in
tabel 8 en in afbeelding 3 en afbeelding 4.
24
Tabel 8: Werkzaamheidsresultaten volgens PD-L1-expressie in onderzoek B9991001
Avelumab
BSC
plus BSC
(N = 350)
(N = 350)
Alle gerandomiseerde
patiënten
Totale overleving (OS)
a
Voorvallen (%)
156 (44,6) 190 (54,3)
Mediaan in maanden
22,1
14,6
(95%-BI)
(19,0; 26,1) (12,8; 17,8)
Hazard ratio
0,70
(95%-BI)
(0,564; 0,862)
2-zijdige p-waarde
d
0,0008
Progressievrije overleving (PFS)
b, e, f
Voorvallen (%)
225 (64,3)
260 (74,3)
Mediaan in maanden
3,7
2,0
(95%-BI)
(3,5; 5,5)
(1,9; 2,7)
Hazard ratio
0,62
(95%-BI)
(0,519; 0,751)
2-zijdige p-waarde
d
< 0,0001
Werkzaamheids-
eindpunten
Avelumab
BSC
plus BSC
(N = 189)
(N = 169)
PD-L1-positieve tumoren
Avelumab
BSC
plus BSC
(N = 139)
(N = 131)
PD-L1-negatieve
tumoren
c
80 (57,6)
80 (61,1)
18,9
13,4
(13,3; 22,1) (10,4; 17,3)
0,83
(0,603; 1,131)
-
103 (74,1)
99 (75,6)
3,0
1,9
(2,0; 3,7)
(1,9; 2,1)
0,63
(0,474; 0,847)
-
68 (36,0)
85 (50,3)
NS
17,5
(20,6; NS)
(13,5; 31,6)
0,60
(0,439; 0,833)
0,0019
109 (57,7)
130 (76,9)
5,7
2,1
(3,7; 7,4)
(1,9; 3,5)
0,56
(0,431; 0,728)
< 0,0001
BI: betrouwbaarheidsinterval; K-M: Kaplan-Meier, NS: niet schatbaar
Opmerking: 72 patiënten (22 patiënten in de groep met avelumab plus BSC en 50 patiënten in de groep met alleen
BSC) hadden een tumor met onbekende PD-L1-status
a
Datum van cut-off voor OS: 19 januari 2020
b
Datum van cut-off voor PFS: 21 oktober 2019
c
PD-L1-negatieve populatieanalyses waren verkennend; er werd geen formele test uitgevoerd
d
p-waarde gebaseerd op gestratificeerde log-rank
e
Gebaseerd op BICR-beoordeling volgens RECIST v1.1
f
Redenen voor censureren van PFS volgen de hiërarchie in sequentiële volgorde: geen adequate beoordeling in
de uitgangssituatie (baseline), start van een nieuwe antikankertherapie, voorval na 2 of meer ontbrekende
beoordelingen, intrekken van de toestemming, geen follow-up meer mogelijk, geen adequate tumorbeoordeling
na de uitgangssituatie (baseline), voortzetting zonder voorval
25
Afbeelding 3: Kaplan-Meier-schattingen voor totale overleving (OS) naar PD-L1-expressie
(datum van cut-off: 19 januari 2020) – volledige analyseset
Waarschijnlijkheid van OS
Duur van totale overleving (maanden)
Aantal met risico
Avelumab+BSC:
BSC
:
(A): Alle gerandomiseerde patiënten
Waarschijnlijkheid van OS
Duur van totale overleving (maanden)
Aantal met risico
Avelumab+BSC (PD-L1-positief):
Avelumab+BSC (PD-L1-negatief):
BSC (PD-L1-positief):
BSC (PD-L1-negatief):
Avelumab+BSC (PD-L1-positief)
BSC (PD-L1-positief)
Avelumab+BSC (PD-L1-negatief)
BSC (PD-L1-negatief)
(B): Patiënten naar PD-L1-expressie
26
Afbeelding 4: Kaplan-Meier-schattingen voor progressievrije overleving (PFS) naar
PD-L1-expressie gebaseerd op BICR-beoordeling (RECIST v1.1) (datum van cut-off:
21 oktober 2019) – volledige analyseset
Waarschijnlijkheid van PFS
Duur van progressievrije overleving (maanden)
Aantal met risico
Avelumab+BSC:
BSC
:
(A): Alle gerandomiseerde patiënten
Waarschijnlijkheid van PFS
Duur van progressievrije overleving (maanden)
Aantal met risico
Avelumab+BSC (PD-L1-positief):
Avelumab+BSC (PD-L1-negatief):
BSC (PD-L1-positief):
BSC (PD-L1-negatief):
Avelumab+BSC (PD-L1-positief)
BSC (PD-L1-positief)
Avelumab+BSC (PD-L1-negatief)
BSC (PD-L1-negatief)
(B): Patiënten naar PD-L1-expressie
Niercelcarcinoom (onderzoek B9991003)
De werkzaamheid en veiligheid van avelumab in combinatie met axitinib zijn aangetoond in
onderzoek B9991003, een gerandomiseerd, multicenter, open-label onderzoek met avelumab in
combinatie met axitinib bij 886 patiënten met nog niet behandeld gevorderd of gemetastaseerd RCC
met heldercellige component.
27
Patiënten werden in het onderzoek opgenomen, ongeacht de prognostische risicogroepen of
PD-L1-expressie op de tumor, en moesten ten minste één meetbare laesie hebben, zoals gedefinieerd
door de
Response Evaluation Criteria in Solid Tumours
(RECIST) versie 1.1, die niet eerder is
bestraald. Patiënten die eerder waren behandeld met systemische therapie die gericht was op gevorderd
of gemetastaseerd RCC; die eerder waren behandeld met systemische immunotherapie met IL-2-,
IFN-α-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-CTLA-4-antilichamen, of patiënten met actieve
hersenmetastasen; actieve auto-immuunziekte die zou kunnen verergeren door behandeling met een
immunostimulerend middel; een voorgeschiedenis van andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar; een
orgaantransplantaat werden uitgesloten van het onderzoek.
De randomisatie werd gestratificeerd volgens de
Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG)
Performance Status
(PS) (0 versus 1) en regio (Verenigde Staten versus Canada/West-Europa versus de
rest van de wereld). Patiënten werden gerandomiseerd (1:1) naar een van de volgende
behandelingsgroepen:
•
intraveneuze infusie van 10 mg/kg avelumab om de 2 weken in combinatie met 5 mg axitinib
tweemaal daags oraal (n=442). Bij patiënten die 5 mg axitinib tweemaal daags gedurende
2 opeenvolgende weken goed verdroegen zonder axitinib-gerelateerde bijwerkingen van graad 2
of hoger, kon de dosis worden verhoogd tot 7 mg en vervolgens tot 10 mg tweemaal daags.
Axitinib zou kunnen worden onderbroken of verlaagd tot 3 mg tweemaal daags en vervolgens
tot 2 mg tweemaal daags om toxiciteit te behandelen.
•
50 mg sunitinib eenmaal daags oraal gedurende 4 weken gevolgd door 2 weken rust (n=444) tot
radiografische of klinische progressie of onaanvaardbare toxiciteit.
De behandeling met avelumab en axitinib werd voortgezet tot RECIST v1.1-gedefinieerde
ziekteprogressie zoals beoordeeld door een
Blinded Independent Central Review
(BICR) of
onaanvaardbare toxiciteit. Toediening van avelumab en axitinib werd toegestaan buiten de
RECIST-gedefinieerde ziekteprogressie op basis van de beoordeling door de onderzoeker van de
voordelen en risico’s en de klinische toestand van de patiënt, waaronder performance status, klinische
symptomen, bijwerkingen en laboratoriumgegevens. De meeste (n=160; 71,4%) van de patiënten met
progressieve ziekte zetten hun behandeling met beide geneesmiddelen voort na progressie. Beoordeling
van de tumorstatus werd uitgevoerd in de uitgangssituatie (baseline), na randomisatie op 6 weken, en
vervolgens elke 6 weken daarna tot 18 maanden na randomisatie, en elke 12 weken daarna tot
gedocumenteerde bevestigde ziekteprogressie door BCIR.
De primaire eindpunten voor de werkzaamheid waren progressievrije overleving (PFS,
progression-free survival),
zoals beoordeeld door BICR met behulp van RECIST v1.1 en totale
overleving (OS,
overall survival)
bij de eerstelijnsbehandeling van patiënten met gevorderd RCC die
PD-L1-positieve tumoren (PD-L1-expressieniveau
1%) hebben. De belangrijkste secundaire
eindpunten waren PFS op basis van de BICR-beoordeling volgens RECIST v1.1 en OS, ongeacht de
PD-L1-expressie. De PD-L1-status werd bepaald met immunohistochemie. Bijkomende secundaire
eindpunten bestonden uit objectieve respons (OR,
objective response),
tijd tot respons (TTR,
time to
response)
en duur van respons (DOR,
duration of response).
Kenmerken van de onderzoekspopulatie: mediane leeftijd van 61 jaar (spreiding: 27,0 tot 88,0); 38%
van de patiënten was 65 jaar of ouder, 75% was man, 75% was blank en de ECOG-prestatiescore
was 0 (63%) of 1 (37%).
De distributie van patiënten volgens
International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database
Consortium
(IMDC)-risicogroepen was 21% gunstig, 62% middelmatig en 16% slecht. De distributie
van patiënten volgens
Memorial Sloan–Kettering Cancer Center
(MSKCC)-risicogroepen was 22%
gunstig, 65% middelmatig en 11% slecht.
De resultaten voor de werkzaamheid worden weergegeven in tabel 9 en afbeelding 5, gebaseerd op een
cut-off-datum van de gegevens van 28 januari 2019. Met een mediane opvolging van de OS van
19 maanden, waren de OS-gegevens onvolledig met 27% sterfgevallen. De waargenomen
hazard ratio
(HR) voor OS was 0,80 (95%-BI: 0,616; 1,027) voor avelumab in combinatie met axitinib in
vergelijking met sunitinib.
28
Tabel 9: Werkzaamheidsresultaten van onderzoek B9991003 bij patiënten, ongeacht
PD-L1-expressie
Werkzaamheidseindpunten
(op basis van BICR-beoordeling)
Progressievrije overleving (PFS)
Voorvallen (%)
Mediaan in maanden (95%-BI)
Hazard ratio
(95%-BI)
p-waarde*
Percentage PFS na 12 maanden volgens
K-M, (95%-BI)**
Percentage PFS na 18 maanden volgens
K-M, (95%-BI)**
Bevestigd objectief responspercentage (ORR)
Objectief responspercentage (ORR) n (%)
(95%-BI)
Complete respons (CR) n (%)
Partiële respons (PR) n (%)
Tijd tot respons (TTR)
Mediaan, maanden (spreiding)
Duur van respons (DOR)
Mediaan, maanden (95%-BI)
Avelumab plus axitinib
(N=442)
Sunitinib
(N=444)
229 (52)
258 (58)
13,3 (11,1; 15,3)
8,0 (6,7; 9,8)
0,69 (0,574; 0,825)
< 0,0001
52,4% (47,4; 57,2)
39,2% (34,1; 44,2)
43,9% (38,8; 49,0)
29,3% (24,2; 34,6)
232 (52,5)
47,7; 57,2
17 (3,8)
215 (48,6)
2,7 (1,2; 20,7)
18,5 (17,8; NS)
121 (27,3)
23,2; 31,6
9 (2,0)
112 (25,2)
4,0 (1,2; 18,0)
NS (16,4; NS)
BICR:
Blinded Independent Central Review;
BI: betrouwbaarheidsinterval; K-M: Kaplan-Meier; NS: niet
schatbaar
*1-zijdige p-waarde gebaseerd op gestratificeerde log-rank
** BI’s zijn afgeleid met behulp van de transformatie log-log met terugtransformatie tot ongetransformeerde
schaal
29
Afbeelding 5: Kaplan-Meier-schattingen van progressievrije overleving op basis van de
BICR-beoordeling bij patiënten, ongeacht
PD-L1-expressie
Waarschijnlijkheid van PFS
Progressievrije overleving (maanden)
Aantal met risico
Avelumab + axitinib:
Sunitinib:
Avelumab + axitinib: (n=442, voorvallen=229, mediaan=13,3 maanden, 95%-BI (11,1; 15,3))
Sunitinib: (n=444, voorvallen=258, mediaan=8,0 maanden, 95%-BI (6,7; 9,8))
Een verbetering van PFS werd waargenomen bij vooraf gespecificeerde subgroepen.
30
Afbeelding 6: Boomdiagram van progressievrije overleving op basis van de BICR-beoordeling
bij patiënten, ongeacht
PD-L1-expressie
Aantal voorvallen/aantal proefpersonen
Hazard ratio (95%-betrouwbaarheidsinterval)
Subgroep
Avelumab + axitinib
Sunitinib
Alle proefpersonen
ECOG performance score:
0,69 (0,57; 0,83)
0,71 (0,57; 0,89)
0,67 (0,50; 0,90)
Geografische regio:
Verenigde Staten
Canada/West-Europa
Rest van de wereld
Leeftijd:
< 65 jaar
≥ 65 jaar
Geslacht:
Man
Vrouw
Ras:
Blank
Aziatisch
Overig
Nefrectomie:
Ja
Nee
0,81 (0,57; 1,15)
0,55 (0,40; 0,76)
0,76 (0,58; 1,00)
0,63 (0,50; 0,79)
0,85 (0,63; 1,15)
0,65 (0,52; 0,80)
0,86 (0,60; 1,23)
0,72 (0,58; 0,89)
0,61 (0,38; 0,98)
0,69 (0,35; 1,36)
0,70 (0,57; 0,85)
0,72 (0,48; 1,07)
MSKCC prognostische criteria:
Gunstig
Gemiddeld
Slecht
IMDC prognostische criteria
Gunstig
Gemiddeld
Slecht
0,0
0,5
Ten gunste van avelumab + axitinib
1,0
0,73 (0,47; 1,13)
0,71 (0,57; 0,89)
0,47 (0,28; 0,76)
0,63 (0,40; 0,99)
0,76 (0,60; 0,95)
0,51 (0,34; 0,77)
1,5
Ten gunste van sunitinib
2,0
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Bavencio in alle subgroepen van pediatrische
patiënten voor de behandeling van merkelcelcarcinoom, urotheelcarcinoom en niercelcarcinoom (zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek (FK) van avelumab werd beoordeeld met een FK-benadering van de populatie
voor avelumab als monotherapie en avelumab in combinatie met axitinib.
Op basis van een FK-analyse van de populatie voor avelumab als monotherapie en in combinatie met
axitinib worden geen klinisch betekenisvolle verschillen verwacht in de blootstelling aan avelumab bij
toediening van 800 mg of 10 mg/kg om de 2 weken.
Distributie
De verwachting is dat avelumab wordt gedistribueerd in de systemische circulatie en in mindere mate
in de extracellulaire ruimte. Het distributievolume bij
steady-state
bedroeg 4,72 l.
Overeenkomend met een beperkte extravasculaire distributie is het distributievolume van avelumab bij
steady-state
klein. Zoals verwacht van een antilichaam bindt avelumab niet op specifieke wijze aan
plasma-eiwitten.
31
Eliminatie
Op basis van een farmacokinetische populatieanalyse bij 1.629 patiënten is de waarde van totale
systemische klaring (CL) 0,59 l/dag. In de aanvullende analyse bleek de CL van avelumab in de loop
van de tijd af te nemen: de grootste gemiddelde maximale daling (% variatiecoëfficiënt [CV%]) ten
opzichte van de uitgangswaarde bedroeg bij verschillende tumortypes ongeveer 32,1% (CV 36,2%).
Steady-state
concentraties van avelumab werden bereikt na ongeveer 4 tot 6 weken (2 tot 3 cycli) bij
herhaalde dosering van 10 mg/kg om de 2 weken, terwijl de systemische stapeling ongeveer het
1,25-voudige bedroeg.
De eliminatiehalfwaardetijd (t
½
) bij de aanbevolen dosis is 6,1 dagen op basis van de
farmacokinetische populatieanalyse.
Lineariteit/non-lineariteit
De blootstelling aan avelumab steeg evenredig met de dosis in het dosisbereik van 10 mg/kg tot
20 mg/kg om de 2 weken.
Wanneer 10 mg/kg avelumab werd toegediend in combinatie met 5 mg axitinib, waren de respectieve
blootstellingen aan avelumab en axitinib ongewijzigd in vergelijking met toediening van de middelen
als monotherapie. Er waren geen aanwijzingen die erop duiden dat er bij patiënten met gevorderd RCC
een klinisch relevante wijziging is in de klaring van avelumab in de loop van de tijd.
Speciale populaties
Een farmacokinetische populatieanalyse toonde geen verschil in de totale systemische klaring van
avelumab op basis van leeftijd, geslacht, ras, PD-L1-status, tumorlast, nierfunctiestoornis en lichte of
matige leverfunctiestoornis.
Totale systemische klaring stijgt met het lichaamsgewicht.
Steady-state
blootstelling was ongeveer
gelijk over een grote spreiding van lichaamsgewichten (30 tot 204 kg) voor een dosering
genormaliseerd voor het lichaamsgewicht.
Nierfunctiestoornis
Er werden geen klinisch belangrijke verschillen in de klaring van avelumab gevonden tussen patiënten
met lichte nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) 60 tot 89 ml/min, Cockcroft-Gault
creatinineklaring (CrCL); n=623), matige nierfunctiestoornis (GFR 30 tot 59 ml/min; n=320) en
patiënten met normale (GFR ≥ 90 ml/min; n=671) nierfunctie.
Avelumab is niet onderzocht bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (GFR 15 tot 29 ml/min).
Leverfunctiestoornis
Er werden geen klinisch belangrijke verschillen in de klaring van avelumab gevonden tussen patiënten
met lichte leverfunctiestoornis (bilirubine ≤ ULN en ASAT > ULN of bilirubine tussen 1 en 1,5 keer
ULN; n=217) en normale leverfunctie (bilirubine en ASAT ≤ ULN; n=1.388) in een
farmacokinetische populatieanalyse. Leverfunctiestoornis werd gedefinieerd volgens de criteria voor
leverdisfunctie van het
National Cancer Institute
(NCI).
Avelumab is niet onderzocht bij patiënten met matige leverfunctiestoornis (bilirubine tussen 1,5 en
3 keer ULN) of ernstige leverfunctiestoornis (bilirubine > 3 keer ULN).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering bij cynomolgusapen
die intraveneuze doses van 20, 60 of 140 mg/kg eenmaal per week kregen toegediend gedurende
1 maand en 3 maanden, waarbij een herstelperiode van 2 maanden volgde na de doseringsperiode van
3 maanden. Perivasculaire
cuffing
met mononucleaire cellen werd waargenomen in de hersenen en het
ruggenmerg van apen die werden behandeld met ≥ 20 mg/kg avelumab gedurende 3 maanden. Hoewel
32
er geen duidelijk verband tussen dosis en respons was, kan niet worden uitgesloten dat deze bevinding
verband hield met de behandeling met avelumab.
Er is geen dieronderzoek naar de reproductie uitgevoerd met avelumab. Men denkt dat de route van
PD-1/PD-L1 een rol speelt bij de handhaving van de tolerantie voor de foetus gedurende de dracht. In
diermodellen met drachtige muizen is gebleken dat een blokkade van PD-L1-signalering de tolerantie
voor de foetus verstoort en leidt tot een verhoogd foetaal verlies. Deze resultaten duiden op een
potentieel risico dat toediening van avelumab tijdens de zwangerschap schadelijk kan zijn voor de
foetus, waaronder verhoogde percentages voor abortus of doodgeboorte.
Er is geen onderzoek uitgevoerd voor beoordeling van de potentiële carcinogeniciteit of genotoxiciteit
van avelumab.
Er is geen onderzoek naar de vruchtbaarheid uitgevoerd met avelumab. In onderzoeken van 1 maand
en 3 maanden naar toxiciteit bij herhaalde dosering bij apen waren er geen opmerkelijke effecten in de
vrouwelijke voortplantingsorganen. Vele van de mannelijke apen die in deze onderzoeken werden
gebruikt, waren geslachtsonrijp en bijgevolg kunnen geen duidelijke conclusies worden getrokken met
betrekking tot de effecten op mannelijke voortplantingsorganen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Mannitol
IJsazijn
Polysorbaat 20
Natriumhydroxide
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn
in rubriek 6.6.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
3 jaar
Na opening
Vanuit microbiologisch standpunt moet het geneesmiddel, na opening, worden verdund en
onmiddellijk als infusie worden toegediend.
Na bereiding van infusie
Chemische en fysieke stabiliteit tijdens gebruik van de verdunde oplossing is aangetoond gedurende
24 uur bij 20 °C tot 25 °C en kamerlicht. Tenzij de methode voor verdunning het risico van microbiële
contaminatie uitsluit, moet vanuit microbiologisch standpunt de verdunde oplossing onmiddellijk als
infusie worden toegediend. Indien de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de
bewaartijden en -condities vóór gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2
C
- 8
C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
33
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
10 ml concentraat in een injectieflacon (type I-glas) met een halobutylrubber stop en een aluminium
verzegeling aangebracht met een verwijderbare plastic dop.
Verpakkingsgrootte van 1 injectieflacon.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Bavencio is verenigbaar met infusiezakken van polyethyleen, polypropyleen en ethyleenvinylacetaat,
glazen flessen, infusiesets van polyvinylchloride en
in-line
filters met membranen van polyethersulfon
die een poriegrootte hebben van 0,2 micrometer.
Instructies voor hantering
Voor de bereiding van de oplossing voor infusie moet een aseptische techniek worden gebruikt.
•
•
De injectieflacon moet visueel op deeltjes en verkleuring worden gecontroleerd. Bavencio is een
heldere, kleurloze tot enigszins gele oplossing. Als de oplossing troebel of verkleurd is, of
deeltjes bevat, moet de injectieflacon worden weggegooid.
Een infusiezak van geschikte grootte (bij voorkeur 250 ml) die ofwel natriumchloride 9 mg/ml
(0,9%) oplossing voor injectie of natriumchloride 4,5 mg/ml (0,45%) oplossing voor injectie
bevat, moet worden gebruikt. Het vereiste volume van Bavencio moet uit de injectieflacon(s)
worden opgetrokken en worden overgebracht naar de infusiezak. Alle gedeeltelijk gebruikte of
lege injectieflacons moeten worden weggegooid.
De verdunde oplossing moet worden gemengd door de zak voorzichtig om te keren om
schuimvorming of overmatige schuifkrachten in de oplossing te vermijden.
De oplossing moet worden geïnspecteerd om zeker te zijn dat die helder en kleurloos is en geen
zichtbare deeltjes bevat. De verdunde oplossing moet onmiddellijk na de bereiding worden
gebruikt.
Niet gelijktijdig met andere geneesmiddelen via dezelfde intraveneuze lijn toedienen. Dien de
oplossing voor infusie toe met een steriele, niet-pyrogene,
in-line
of
add-on
filter van
0,2 micrometer met lage eiwitbinding, zoals beschreven in rubriek 4.2.
•
•
•
Na toediening van Bavencio moet de lijn worden doorgespoeld met ofwel natriumchloride 9 mg/ml
(0,9%) oplossing voor injectie of met natriumchloride 4,5 mg/ml (0,45%) oplossing voor injectie.
De verdunde oplossing niet in de vriezer bewaren en niet schudden. Bij bewaring in de koelkast moet
de verdunde oplossing in de intraveneuze zakken vóór gebruik op kamertemperatuur komen.
Verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1214/001
34
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 september 2017
Datum van laatste verlenging: 23 juli 2020
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
35
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME
STOF(FEN) EN FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK
VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
B.
C.
D.
36
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF(FEN) EN
FABRIKANT(EN)VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
Merck Serono SA
Succursale de Corsier-sur-Vevey
Chemin du Fenil - Zone Industrielle B
1804 Corsier-sur-Vevey
Zwitserland
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Merck Serono S.p.A.
Via Delle Magnolie 15 (loc. frazione Zona Industriale)
70026 - Modugno (BA)
Italië
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
37
•
Extra risicobeperkende maatregelen
Voorafgaand aan het in de handel brengen van Bavencio in elke lidstaat dient de houder van de
vergunning voor het in de handel brengen (vergunninghouder) de inhoud en lay-out van het
voorlichtingsprogramma, met inbegrip van communicatiemedia, distributiemodaliteiten en eventuele
andere aspecten van het programma, overeen te komen met de nationale bevoegde instantie.
Het voorlichtingsprogramma is bedoeld om het bewustzijn te bevorderen en informatie te verstrekken
over de tekenen en symptomen van bepaalde belangrijke vastgestelde risico’s van avelumab,
waaronder immuungerelateerde pneumonitis, hepatitis, colitis, pancreatitis, myocarditis,
schildklierstoornissen, bijnierinsufficiëntie, type 1-diabetes mellitus, nefritis en nierdisfunctie,
myositis, hypopituïtarisme, uveïtis, Guillain-Barrésyndroom en infusiegerelateerde reacties, en hoe die
te behandelen.
De vergunninghouder dient ervoor te zorgen dat in elke lidstaat waar Bavencio in de handel wordt
gebracht alle patiënten/verzorgers van wie wordt verwacht dat ze Bavencio gebruiken, toegang hebben
tot het volgende voorlichtingspakket of het krijgen:
•
Brochure met patiënteninformatie
•
Waarschuwingskaart voor patiënten
Het voorlichtingsmateriaal voor patiënten
dient het volgende te bevatten:
•
Bijsluiter
•
Brochure met patiënteninformatie
•
Waarschuwingskaart voor patiënten
De brochure met patiënteninformatie
dient de volgende essentiële boodschappen te bevatten:
•
Korte inleiding tot het hulpmiddel en het doel ervan
•
Korte inleiding tot behandeling met Bavencio
•
Aanbeveling om de bijsluiter te raadplegen
•
Informatie dat avelumab ernstige bijwerkingen kan veroorzaken tijdens of na behandeling, die
onmiddellijk moeten worden behandeld, en een waarschuwende boodschap over het belang van
het zich bewust zijn van tekenen en symptomen tijdens behandeling met avelumab
•
Herinnering aan het belang om hun arts te raadplegen voordat de behandeling wordt gewijzigd
of in geval van een bijwerking
De waarschuwingskaart voor patiënten
dient de volgende essentiële boodschappen te bevatten:
•
Korte inleiding tot avelumab (indicatie en doel van dit hulpmiddel)
•
Beschrijving van de belangrijkste tekenen en symptomen van de volgende veiligheidskwesties
en herinnering aan het belang om hun behandelend arts onmiddellijk te informeren indien
symptomen optreden, aanhouden of verergeren:
o
Immuungerelateerde pneumonitis
o
Immuungerelateerde hepatitis
o
Immuungerelateerde colitis
o
Immuungerelateerde pancreatitis
o
Immuungerelateerde myocarditis
o
Immuungerelateerde endocrinopathieën (diabetes mellitus, schildklierstoornissen,
bijnierinsufficiëntie)
o
Immuungerelateerde nefritis en nierdisfunctie
o
Andere immuungerelateerde bijwerkingen, waaronder myositis, hypopituïtarisme,
uveïtis en Guillain-Barrésyndroom
o
Infusiegerelateerde reacties
•
Waarschuwende boodschap voor patiënten over het belang dat ze hun arts onmiddellijk
raadplegen ingeval ze een van de vermelde tekenen en symptomen ontwikkelen en over het
belang ze niet zelf trachten te behandelen.
•
Herinnering dat ze de waarschuwingskaart voor patiënten altijd bij zich moeten hebben en
moeten tonen aan alle beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die hen mogelijk behandelen.
38
•
Op de kaart moeten ook de contactgegevens van de arts worden ingevuld en de kaart moet ook
een waarschuwende boodschap vermelden voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die
de patiënt op enig moment behandelen, met inbegrip van spoedeisende situaties, dat de patiënt
Bavencio gebruikt.
39
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
40
A. ETIKETTERING
41
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bavencio 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
avelumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml concentraat bevat 20 mg avelumab.
Eén injectieflacon van 10 ml bevat 200 mg avelumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, ijsazijn, polysorbaat 20, natriumhydroxide, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie.
200 mg/10 ml
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik na verdunning
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
42
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1214/001
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
43
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Bavencio 20 mg/ml steriel concentraat
avelumab
IV na verdunning
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
200 mg/10 ml
6.
OVERIGE
44
B. BIJSLUITER
45
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Bavencio 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
avelumab
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
•
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
•
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
•
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Bavencio en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Bavencio en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Bavencio bevat de werkzame stof avelumab, een monoklonaal antilichaam (een type eiwit) dat zich
bindt aan een specifiek doel in het lichaam, PD-L1 genaamd.
PD-L1 wordt aangetroffen op het oppervlak van bepaalde tumorcellen en helpt ze beschermen tegen
het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het lichaam). Bavencio bindt zich aan PD-L1
en blokkeert dit beschermende effect ervan, waardoor het immuunsysteem de tumorcellen kan
aanvallen.
Bavencio wordt gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van:
•
Merkelcelcarcinoom (MCC),
een zeldzaam type huidkanker,
wanneer dat is uitgezaaid (zich
heeft verspreid naar andere delen van het lichaam);
•
Urotheelcarcinoom (UC),
een kanker die ontstaat in de urinewegen,
wanneer dat in een
gevorderd stadium is of uitgezaaid is (zich heeft verspreid buiten de blaas of naar andere delen
van het lichaam). Bavencio wordt gebruikt als onderhoudsbehandeling als de tumor niet is
gegroeid na een zogenaamde chemotherapie op basis van platina als de eerste behandeling;
•
Niercelcarcinoom (RCC),
een type nierkanker,
wanneer dat in een gevorderd stadium is (zich
heeft verspreid buiten de nier of naar andere delen van het lichaam).
Voor niercelkanker moet Bavencio in combinatie met axitinib worden gebruikt.
Het is belangrijk dat u ook de bijsluiter voor het geneesmiddel dat axitinib bevat, leest. Als u vragen
heeft over axitinib, stel ze dan aan uw arts.
46
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Bloedtests en gewichtscontroles:
Uw arts zal uw algehele gezondheid voor en tijdens behandeling met Bavencio controleren.
U ondergaat bloedtests tijdens uw behandeling en uw arts zal uw gewicht voor en tijdens de
behandeling controleren.
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel toegediend krijgt:
Het kan bijwerkingen veroorzaken (zie rubriek 4). Denk eraan dat in sommige gevallen verschijnselen
later kunnen optreden en zich na uw laatste dosis kunnen ontwikkelen. Als u een van deze problemen
heeft, moet u
dringend medische hulp zoeken:
•
infusiegerelateerde reacties;
•
problemen als gevolg van een ontsteking van uw longen (pneumonitis);
•
ontsteking van uw lever (hepatitis) of andere leverproblemen;
•
ontsteking van uw darmen (colitis), diarree (waterige, dunne of zachte stoelgang), meer keren
ontlasting dan gebruikelijk is;
•
ontsteking van uw alvleesklier (pancreatitis);
•
ontsteking van uw hart (myocarditis);
•
problemen met uw klieren die hormonen produceren (de schildklier, bijnieren en hypofyse) die
invloed kunnen hebben op de manier waarop deze klieren werken;
•
type 1-diabetes, inclusief een ernstig, soms levensbedreigend probleem als gevolg van zuur in
het bloed dat wordt veroorzaakt door diabetes (diabetische ketoacidose);
•
problemen met uw nieren;
•
ontsteking van uw spieren (myositis).
Als u een van deze symptomen heeft wanneer u Bavencio krijgt, tracht ze dan
niet
zelf te behandelen
met andere geneesmiddelen. Het is mogelijk dat uw arts
•
u andere geneesmiddelen geeft om complicaties te voorkomen en uw symptomen te
verminderen,
•
de volgende dosis Bavencio uitstelt of
•
uw behandeling met Bavencio helemaal stopzet.
Neem contact op met uw arts of verpleegkundige voordat u Bavencio krijgt als:
•
u een auto-immuunziekte heeft (een aandoening waarbij het lichaam zijn eigen cellen aanvalt);
•
u een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven
immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) heeft;
•
u ooit een chronische virusinfectie van de lever gehad heeft, inclusief hepatitis B (HBV) of
hepatitis C (HCV);
•
u geneesmiddelen krijgt om uw immuunsysteem te onderdrukken;
•
u een orgaantransplantatie heeft ondergaan.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Bavencio is niet onderzocht bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Bavencio nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts.
47
Zwangerschap
Bavencio kan schadelijk zijn voor uw ongeboren baby. Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of
wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
U mag Bavencio niet gebruiken als u zwanger bent, tenzij uw arts het specifiek aanbeveelt.
Als u een vrouw bent die zwanger kan worden, moet u effectieve anticonceptie gebruiken tijdens uw
behandeling met Bavencio en gedurende ten minste 1 maand na uw laatste dosis.
Borstvoeding
Geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts.
Geef
geen
borstvoeding tijdens uw behandeling met Bavencio en gedurende ten minste 1 maand na
uw laatste dosis.
Het is niet bekend of Bavencio in uw moedermelk terechtkomt. Risico voor het kind dat borstvoeding
krijgt, kan niet worden uitgesloten.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U mag
geen
voertuigen besturen of machines gebruiken nadat u Bavencio kreeg toegediend als u zich
niet goed genoeg voelt. Vermoeidheid is een zeer vaak voorkomende bijwerking van Bavencio, en kan
invloed hebben op uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te gebruiken.
Bavencio heeft een laag natriumgehalte
Bavencio bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) in elke dosis en is daarom in wezen natriumvrij.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
U krijgt Bavencio in een ziekenhuis of kliniek, onder het toezicht van een ervaren arts.
Hoeveel Bavencio krijgt u toegediend?
De aanbevolen dosis avelumab is 800 mg om de 2 weken. Uw arts zal bepalen hoeveel behandelingen
u nodig heeft.
Hoe krijgt u Bavencio toegediend?
U krijgt Bavencio als een infusie (een druppelinfuus) in een ader (intraveneus) over een periode van
1 uur toegediend. Bavencio wordt vóór gebruik toegevoegd aan een infusiezak die een
natriumchlorideoplossing bevat.
Voordat u Bavencio toegediend krijgt
Bij ten minste de eerste 4 behandelingen krijgt u paracetamol en een antihistaminicum voordat u
Bavencio krijgt, om mogelijke bijwerkingen in verband met de infusie te helpen voorkomen.
Afhankelijk van hoe uw lichaam op de behandeling reageert, is het mogelijk dat uw arts beslist om u
deze geneesmiddelen te blijven geven voorafgaand aan al uw behandelingen met Bavencio.
Heeft u een dosis Bavencio gemist?
Het is voor u zeer belangrijk dat u al uw afspraken voor toediening van Bavencio nakomt. Als u een
afspraak heeft gemist, vraag dan uw arts wanneer uw volgende dosis moet worden gepland.
Als bij u met toediening van dit middel wordt gestopt
Stop de behandeling met Bavencio
niet,
tenzij u dit met uw arts heeft besproken. Wanneer uw
behandeling wordt gestopt, is het mogelijk dat het effect van het geneesmiddel stopt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
48
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Sommige bijwerkingen kunnen zich tot weken of maanden na uw laatste dosis
voordoen.
Bavencio heeft een werking op uw immuunsysteem en kan een ontsteking veroorzaken in delen van
uw lichaam (zie rubriek 2). Een ontsteking kan ernstige schade veroorzaken aan uw lichaam. Sommige
ontstekingen kunnen tot de dood leiden en moeten worden behandeld of vereisen stopzetting van
Bavencio.
Zoek dringende medische hulp als u ergens in uw lichaam een ontsteking heeft
of als u een van de
volgende klachten of verschijnselen heeft, of als ze verergeren.
•
Tekenen van infusiegerelateerde reacties kunnen zijn:
kortademigheid of piepende
ademhaling, koude rillingen of beven, huiduitslag met bultjes of kwaddels, blozen, lage
bloeddruk
(duizeligheid, vermoeidheid, misselijkheid),
koorts, rugpijn
en
buikpijn.
Deze
komen zeer vaak voor.
Tekenen van ontsteking van hormoonproducerende klieren (waardoor de werking van de klieren
kan worden beïnvloed) kunnen zijn:
extreme vermoeidheid, snelle hartslag, meer zweten,
veranderingen in stemming of gedrag,
zoals prikkelbaarheid of vergeetachtigheid,
gevoel van
koude, zeer lage bloeddruk
(flauwvallen, duizeligheid, vermoeidheid, misselijkheid),
gewichtsverandering
of
hoofdpijn.
Deze komen zeer vaak voor de schildklier, vaak voor de
bijnieren en soms voor de hypofyse.
Tekenen van een ontsteking van de longen (pneumonitis) kunnen zijn:
ademhalingsproblemen
of
hoesten.
Deze komen vaak voor.
Tekenen van een ontsteking van de darmen (colitis) kunnen zijn:
diarree
(dunne stoelgang) of
vaker ontlasting hebben dan gebruikelijk is, bloed in uw stoelgang of donkere, teerachtige,
kleverige stoelgang,
of
ernstige pijn
of
gevoeligheid van de buik (abdomen).
Deze komen
vaak voor.
Tekenen van leverproblemen, waaronder een ontsteking van de lever (hepatitis), kunnen zijn:
gele verkleuring van uw huid
(geelzucht) of van het
wit van uw ogen, ernstige misselijkheid
of braken, pijn rechtsboven in de buik
(abdomen),
sufheid, donkere urine
(de kleur van
thee),
gemakkelijker een bloeding of blauwe plek krijgen dan normaal, minder
hongergevoel dan gebruikelijk, vermoeidheid
of
afwijkende leverfunctiewaarden.
Deze
komen vaak voor.
Tekenen van een ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis) kunnen zijn:
buikpijn,
misselijkheid
en
braken.
Deze komen soms voor.
Tekenen van een ontsteking van het hart (myocarditis) kunnen zijn:
ademhalingsproblemen,
duizeligheid
of
flauwvallen, koorts, pijn
en
beklemd gevoel op de borst
of
griepachtige
verschijnselen.
Deze komen soms voor.
Tekenen van type 1-diabetes, waaronder diabetische ketoacidose, kunnen zijn: een
sterker
honger-
of
dorstgevoel dan gebruikelijk is, vaker moeten plassen, gewichtsverlies
en
gevoel
van vermoeidheid
of
moeite met helder denken, adem die zoet
of
naar fruit ruikt, zich ziek
voelen
of
ziek zijn, maagpijn,
en
diep
of
snel ademen.
Deze komen soms voor.
Tekenen van ontsteking van de nieren kunnen zijn:
afwijkende nierfunctiewaarden, minder
plassen dan gebruikelijk is, bloed in uw urine
of
gezwollen enkels.
Deze komen soms voor.
•
•
•
•
•
•
•
•
49
•
Tekenen van ontsteking van de spieren (myositis) kunnen zijn:
spierpijn
of
spierzwakte.
Deze
komen soms voor.
Probeer niet uzelf te behandelen met andere geneesmiddelen.
Andere bijwerkingen
Het is mogelijk dat sommige bijwerkingen geen symptomen hebben en mogelijk pas ontdekt worden
met bloedtests.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld in klinische onderzoeken met alleen avelumab:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
•
Daling van het aantal rode bloedcellen
•
Misselijkheid, dunne stoelgang, verstopping (obstipatie), braken
•
Buikpijn, rugpijn, gewrichtspijn
•
Hoesten, kortademigheid
•
Gevoel van vermoeidheid of zwakte
•
Koorts
•
Zwelling in de armen, voeten of benen
•
Gewichtsverlies, minder hongergevoel
Vaak (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)
•
Daling van het aantal van een type witte bloedcellen (lymfocyten)
•
Daling van het aantal bloedplaatjes in het bloed
•
Stijgingen van de bloeddruk
•
Laag natriumgehalte
•
Hoofdpijn, duizeligheid
•
Gevoel van koude
•
Droogte in de mond
•
Verhoogde leverenzymwaarden in het bloed
•
Verhoogde alvleesklierenzymwaarden in het bloed
•
Huiduitslag, jeuk
•
Spierpijn
•
Griepachtige ziekte (waaronder een gevoel van koorts, spierpijn)
•
Gevoelloosheid, tintelingen, zwakte of branderig gevoel in armen of benen
Soms (komen voor bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
•
Roodheid in de huid
•
Darmobstructie
•
Rode, jeukende, schilferige plekjes op de huid, droge huid
•
Dalingen van de bloeddruk
•
Verhoogde spierenzymwaarde in het bloed
•
Stijging van het aantal van een type witte bloedcellen (eosinofielen)
•
Ontsteking van de gewrichten (reumatoïde artritis)
•
Myasthenia gravis, myasthenisch syndroom, een ziekte die spierzwakte kan veroorzaken
Zelden (komen voor bij maximaal 1 op de 1 000 gebruikers)
•
Blaasontsteking. Tekenen en symptomen kunnen zijn: vaak plassen en/of pijnlijke urinelozing,
aandrang om te plassen, bloed in de urine, pijn of druk in de onderbuik
50
De volgende bijwerkingen zijn gemeld in klinische onderzoeken met avelumab in combinatie met
axitinib:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
•
Dunne stoelgang, misselijkheid, verstopping (obstipatie), braken
•
Stijgingen van de bloeddruk
•
Gevoel van vermoeidheid of zwakte
•
Heesheid, hoesten, kortademigheid
•
Minder hongergevoel, gewichtsverlies
•
Hoofdpijn, duizeligheid
•
Gewrichtspijn, rugpijn, buikpijn, spierpijn
•
Verhoogde leverenzymwaarden in het bloed
•
Gevoel van koude
•
Huiduitslag, jeuk
•
Koorts
Vaak (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)
•
Rode, jeukende, schilferige plekjes op de huid, acne-achtige huiduitslag
•
Zwelling in de armen, voeten of benen
•
Droogte in de mond
•
Verhoogde alvleesklierenzymwaarden in het bloed
•
Verminderde nierfunctie
•
Daling van het aantal rode bloedcellen
•
Dalingen van de bloeddruk
•
Verhoogde glucosewaarde in het bloed
•
Griepachtige ziekte (waaronder een gevoel van koorts, spierpijn)
•
Verhoogde spierenzymwaarde in het bloed
•
Daling van het aantal bloedplaatjes in het bloed
•
Gevoelloosheid, tintelingen, zwakte of branderig gevoel in armen of benen
•
Roodheid in de huid
Soms (komen voor bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
•
Daling van het aantal van een type witte bloedcellen (lymfocyten)
•
Stijging van het aantal van een type witte bloedcellen (eosinofielen)
•
Darmobstructie
•
Myasthenia gravis, myasthenisch syndroom, een ziekte die spierzwakte kan veroorzaken
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het van de
injectieflacon en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C tot 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
51
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Een ongebruikt deel van het concentraat of van de verdunde infusieoplossing mag niet worden
bewaard voor hergebruik.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is avelumab.
Eén injectieflacon van 10 ml bevat 200 mg avelumab. Elke ml concentraat bevat 20 mg avelumab.
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, ijsazijn, polysorbaat 20, natriumhydroxide, water voor
injecties (zie rubriek 2 ‘Bavencio heeft een laag natriumgehalte’).
Hoe ziet Bavencio eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Bavencio is een helder, kleurloos tot enigszins geel concentraat voor oplossing voor infusie (steriel
concentraat).
De verpakkingsgrootte is 1 glazen injectieflacon per doos.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
Fabrikant
Merck Serono S.p.A.
Via Delle Magnolie 15 (loc. frazione Zona Industriale)
70026 - Modugno (BA)
Italië
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
52
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Instructies voor hantering
Bereiding en toediening
Voor de bereiding van de oplossing voor infusie moet een aseptische techniek worden gebruikt.
•
•
De injectieflacon moet visueel op deeltjes en verkleuring worden gecontroleerd. Bavencio is een
heldere, kleurloze tot enigszins gele oplossing. Als de oplossing troebel of verkleurd is, of
deeltjes bevat, moet de injectieflacon worden weggegooid.
Een infusiezak van geschikte grootte (bij voorkeur 250 ml) die ofwel natriumchloride 9 mg/ml
(0,9%) oplossing voor injectie of natriumchloride 4,5 mg/ml (0,45%) oplossing voor injectie
bevat, moet worden gebruikt. Het vereiste volume van Bavencio moet uit de injectieflacon(s)
worden opgetrokken en worden overgebracht naar de infusiezak. Alle gedeeltelijk gebruikte of
lege injectieflacons moeten worden weggegooid.
De verdunde oplossing moet worden gemengd door de zak voorzichtig om te keren om
schuimvorming of overmatige schuifkrachten in de oplossing te vermijden.
De oplossing moet worden geïnspecteerd om zeker te zijn dat die helder en kleurloos is en geen
zichtbare deeltjes bevat. De verdunde oplossing moet onmiddellijk na de bereiding worden
gebruikt.
Niet gelijktijdig met andere geneesmiddelen via dezelfde intraveneuze lijn toedienen. Dien de
infusie toe met een steriele, niet-pyrogene,
in-line
of
add-on
filter van 0,2 micrometer met lage
eiwitbinding.
•
•
•
Na toediening van Bavencio moet de lijn worden doorgespoeld met ofwel natriumchloride 9 mg/ml
(0,9%) oplossing voor injectie of met natriumchloride 4,5 mg/ml (0,45%) oplossing voor injectie.
De verdunde oplossing niet in de vriezer bewaren en niet schudden. Bij bewaring in de koelkast moet
de verdunde oplossing in de intraveneuze zakken vóór gebruik op kamertemperatuur komen.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
53
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden
verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van
bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bavencio 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml concentraat bevat 20 mg avelumab.
Eén injectieflacon van 10 ml bevat 200 mg avelumab.
Avelumab is een humaan monoklonaal IgG1-antilichaam gericht tegen het immunomodulatoire
celoppervlak-ligandeiwit PD-L1 en wordt vervaardigd in ovariumcellen van Chinese hamsters met
recombinant DNA-technologie.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Heldere, kleurloze tot enigszins gele oplossing. De pH van de oplossing varieert van 5,0 tot 5,6 en de
osmolaliteit ligt tussen 285 en 350 mOsm/kg.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Bavencio is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met
gemetastaseerd merkelcelcarcinoom (MCC).
Bavencio is geïndiceerd als monotherapie voor de eerstelijnsonderhoudsbehandeling van volwassen
patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom (UC) die progressievrij zijn na
platina-gebaseerde chemotherapie.
Bavencio in combinatie met axitinib is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen
patiënten met gevorderd niercelcarcinoom (RCC) (zie rubriek 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door, en onder toezicht te staan van, een arts met ervaring in
de behandeling van kanker.
Dosering
De aanbevolen dosis Bavencio als monotherapie is 800 mg, om de 2 weken intraveneus toegediend
gedurende een periode van 60 minuten.
Toediening van Bavencio dient te worden voortgezet volgens het aanbevolen schema tot
ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Behandelinggerelateerde Ernst*
Aanpassing van
bijwerking
behandeling
Infusiegerelateerde reacties Infusiegerelateerde reactie van graad 1
Infusiesnelheid verminderen
met 50%
Infusiegerelateerde reactie van graad 2
Onderbreken tot
bijwerkingen herstellen tot
graad 0-1; infusie hervatten
met een 50% lagere
infusiesnelheid
Infusiegerelateerde reactie van graad 3 of Definitief stopzetten
graad 4
Pneumonitis
Pneumonitis van graad 2
Onderbreken tot
bijwerkingen herstellen tot
graad 0-1
Pneumonitis van graad 3 of graad 4 of
Definitief stopzetten
recidief van pneumonitis van graad 2
Hepatitis
Aspartaataminotransferase (ASAT) of
Onderbreken tot
alanineaminotransferase (ALAT) hoger
bijwerkingen herstellen tot
Voor Bavencio in
dan 3 keer en tot 5 keer de bovengrens van graad 0-1
combinatie met axitinib, zie normaal (ULN) of totaal bilirubine hoger
hieronder
dan 1,5 keer en tot 3 keer ULN
ASAT of ALAT hoger dan 5 keer ULN of Definitief stopzetten
totaal bilirubine hoger dan 3 keer ULN
Colitis
Colitis of diarree van graad 2 of graad 3
Onderbreken tot
bijwerkingen herstellen tot
graad 0-1
Colitis of diarree van graad 4 of recidief
Definitief stopzetten
van colitis van graad 3
Pancreatitis
Vermoeden van pancreatitis
Onderbreken
Bevestigde pancreatitis
Definitief stopzetten
Myocarditis
Vermoeden van myocarditis
Onderbreken
Bevestigde myocarditis
Definitief stopzetten
Aanpassing van
bijwerking
behandeling
Endocrinopathieën
Endocrinopathieën van graad 3 of graad 4 Onderbreken tot
(hypothyroïdie,
bijwerkingen herstellen tot
hyperthyroïdie,
graad 0-1
bijnierinsufficiëntie,
hyperglykemie)
Nefritis en nierdisfunctie
Serumcreatinine hoger dan 1,5 keer en tot Onderbreken tot
6 keer ULN
bijwerkingen herstellen tot
graad 0-1
Serumcreatinine hoger dan 6 keer ULN
Definitief stopzetten
Huidreacties
Uitslag van graad 3
Onderbreken tot
bijwerkingen herstellen tot
graad 0-1
Uitslag van graad 4 of recidiverende uitslag Definitief stopzetten
van graad 3 of bevestigd
Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) of
toxische epidermale necrolyse (TEN)
Andere immuungerelateerde Voor een van de volgende:
Onderbreken tot
bijwerkingen (waaronder
·
Klinische klachten of verschijnselen bijwerkingen herstellen tot
myositis, hypopituïtarisme,
van graad 2 of graad 3 van een
graad 0-1
uveïtis, myasthenia gravis,
immuungerelateerde bijwerking die
myasthenisch syndroom,
hierboven niet is vermeld
Guillain-Barrésyndroom)
Voor een van de volgende:
Definitief stopzetten
·
Levensbedreigende bijwerking of
bijwerking van graad 4 (met
uitzondering van endocrinopathieën
die onder controle zijn met
hormoonsubstitutietherapie)
·
Recidief van immuungerelateerde
bijwerking van graad 3
·
Behoefte aan 10 mg of meer
prednison of equivalent middel per
dag gedurende meer dan 12 weken
·
Persisterende immuungemedieerde
bijwerkingen van graad 2 of graad 3
die 12 weken of langer duren
* Toxiciteit werd ingedeeld in overeenstemming met National Cancer Institute Common Terminology Criteria
for Adverse Events versie 4.0 (NCI-CTCAE v4.03)
Aanpassingen van de behandeling wanneer Bavencio in combinatie met axitinib wordt gebruikt
Als ALAT of ASAT 3 keer ULN, maar < 5 keer ULN bedraagt of totaal bilirubine 1,5 keer ULN,
maar < 3 keer ULN bedraagt, dienen zowel Bavencio als axitinib te worden onderbroken totdat deze
bijwerkingen zijn hersteld tot graad 0-1. Als de bijwerkingen aanhouden (langer dan 5 dagen), dient
een corticosteroïdenbehandeling met prednison of equivalent middel overwogen te worden, waarna
moet worden afgebouwd. Hervatten van toediening van Bavencio of axitinib of hervatten van
opeenvolgende toediening van zowel Bavencio als axitinib na herstel, dient te worden overwogen.
Dosisverlaging in overeenstemming met de productinformatie van axitinib dient overwogen te worden
bij hervatten van toediening van axitinib.
Als ALAT of ASAT 5 keer ULN of > 3 keer ULN bedraagt met een gelijktijdig totaal bilirubine
2 keer ULN of totaal bilirubine 3 keer ULN, dienen zowel Bavencio als axitinib definitief te
worden stopgezet en dient een behandeling met corticosteroïden te worden overwogen.
Frequentie
Bijwerkingen
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
Anemie
Vaak
Lymfopenie, trombocytopenie
Soms
Eosinofilie§
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
Overgevoeligheid, geneesmiddelenovergevoeligheid
Zelden
Anafylactische reactie, type I-overgevoeligheid
Endocriene aandoeningen
Vaak
Hypothyroïdie*, hyperthyroïdie*
Soms
Bijnierinsufficiëntie*, auto-immuun thyreoïditis*, thyreoïditis*, auto-immuun
hypothyroïdie*
Zelden
Acute bijnierschorsinsufficiëntie*, hypopituïtarisme*
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Verminderde eetlust
Vaak
Hyponatriëmie
Soms
Hyperglykemie*
Bijwerkingen
Zelden
Diabetes mellitus*, type 1-diabetes mellitus*
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie
Soms
Myasthenia gravis, myasthenisch syndroom
Zelden
Guillain-Barré-syndroom*, Miller-Fisher-syndroom*
Oogaandoeningen
Zelden
Uveïtis*
Hartaandoeningen
Zelden
Myocarditis*
Bloedvataandoeningen
Vaak
Hypertensie
Soms
Hypotensie, overmatig blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
Hoesten, dyspneu
Vaak
Pneumonitis*
Zelden
Interstitiële longziekte*
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid, diarree, obstipatie, braken, abdominale pijn
Vaak
Droge mond
Soms
Ileus, colitis*
Zelden
Pancreatitis*, auto-immuuncolitis*, enterocolitis*, auto-immuunpancreatitis*,
enteritis*, proctitis*
Lever- en galaandoeningen
Soms
Auto-immuunhepatitis*
Zelden
Acuut leverfalen*, leverfalen*, hepatitis*, hepatotoxiciteit*
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Pruritus*, uitslag*, droge huid, maculopapuleuze uitslag*
Soms
Eczeem, dermatitis, jeukende uitslag*, psoriasis*, erytheem*, erythemateuze
uitslag*, gegeneraliseerde uitslag*, vlekkerige uitslag*, papuleuze uitslag*
Zelden
Erythema multiforme*, purpura*, vitiligo*, gegeneraliseerde pruritus*,
exfoliatieve dermatitis*, pemfigoïd*, psoriasiforme dermatitis*,
geneesmiddeleneruptie*, lichen planus*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Rugpijn, artralgie
Vaak
Myalgie
Soms
Myositis*, reumatoïde artritis*
Zelden
Artritis*, polyartritis*, oligoartritis*
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
Nierfalen*, nefritis*
Zelden
Tubulo-interstitiële nefritis*, niet-infectieuze cystitis*
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
Vermoeidheid, koorts, perifeer oedeem
Vaak
Asthenie, koude rillingen, influenza-achtige ziekte
Zelden
Systemisch ontstekingsreactiesyndroom*
Onderzoeken
Zeer vaak
Gewichtsverlies
Vaak
Creatinine in bloed verhoogd, alkalische fosfatase in bloed verhoogd, lipase
verhoogd, gammaglutamyltransferase verhoogd, amylase verhoogd
Soms
Alanineaminotransferase (ALAT) verhoogd*, aspartaataminotransferase (ASAT)
verhoogd*, creatinefosfokinase* verhoogd
Zelden
Transaminasen verhoogd*, vrij thyroxine verlaagd*, thyroïdstimulerend hormoon
in bloed verhoogd*
Bijwerkingen
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Zeer vaak
Infusiegerelateerde reactie
* Immuungerelateerde bijwerking op basis van medische controle
Bijwerkingen kwamen voor bij naar schatting 4.000 patiënten die werden blootgesteld aan avelumab als
monotherapie nadat de gepoolde analyse had plaatsgevonden
§ Reactie alleen waargenomen in onderzoek EMR100070-003 (deel B) na cut-off van de gegevens van de
gepoolde analyse en bijgevolg frequentie geschat
Niercelcarcinoom
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van avelumab in combinatie met axitinib is geëvalueerd bij 489 patiënten met gevorderd
RCC in twee klinische onderzoeken, waar patiënten 10 mg/kg avelumab kregen om de 2 weken en
5 mg axitinib tweemaal daags oraal.
Bij deze patiëntenpopulatie waren de meest voorkomende bijwerkingen diarree (62,8%), hypertensie
(49,3%), vermoeidheid (42,9%), misselijkheid (33,5%), dysfonie (32,7%), verminderde eetlust
(26,0%), hypothyroïdie (25,2%), hoesten (23,7%), hoofdpijn (21,3%), dyspneu (20,9%) en artralgie
(20,9%).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen gemeld voor 489 patiënten met gevorderd RCC die in twee klinische onderzoeken
behandeld werden met avelumab in combinatie met axitinib worden weergegeven in tabel 3.
Deze bijwerkingen worden vermeld volgens systeem/orgaanklasse en frequentie. De frequenties zijn
gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden
( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen elke frequentiegroep worden de
bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Tabel 3: Bijwerkingen bij patiënten behandeld met avelumab in combinatie met axitinib in de
klinische onderzoeken B9991002 en B9991003
Frequentie
Bijwerkingen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
Pustuleuze uitslag
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Vaak
Anemie, trombocytopenie
Soms
Lymfopenie, eosinofilie
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
Overgevoeligheid
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak
Hypothyroïdie
Vaak
Hyperthyroïdie, bijnierschorsinsufficiëntie, thyreoïditis
Soms
Auto-immuun thyreoïditis, hypofysitis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Verminderde eetlust
Vaak
Hyperglykemie
Soms
Diabetes mellitus, type 1-diabetes mellitus
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Hoofdpijn, duizeligheid
Vaak
Perifere neuropathie
Soms
Myasthenia gravis, myasthenisch syndroom
Hartaandoeningen
Soms
Myocarditis
Bijwerkingen
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
Hypertensie
Vaak
Hypotensie, overmatig blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
Dysfonie, hoesten, dyspneu
Vaak
Pneumonitis
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Diarree, misselijkheid, obstipatie, braken, abdominale pijn
Vaak
Droge mond, colitis
Soms
Auto-immune colitis, auto-immune pancreatitis, enterocolitis, ileus, necrotiserende
pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Afwijkende leverfunctie
Soms
Hepatitis, hepatotoxiciteit, immuungemedieerde hepatitis, leveraandoening
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Uitslag, pruritus
Vaak
Jeukende uitslag, maculopapuleuze uitslag, gegeneraliseerde pruritus, acneïforme
dermatitis, erytheem, vlekkerige uitslag, papuleuze uitslag, erythemateuze uitslag,
dermatitis, eczeem, gegeneraliseerde uitslag
Soms
Geneesmiddeleneruptie, erythema multiforme, psoriasis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
Artralgie, rugpijn, myalgie
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
Acuut nierletsel
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
Vermoeidheid, koude rillingen, asthenie, koorts
Vaak
Perifeer oedeem, influenza-achtige ziekte
Onderzoeken
Zeer vaak
Gewichtsverlies, alanineaminotransferase (ALAT) verhoogd,
aspartaataminotransferase (ASAT) verhoogd
Vaak
Creatinine in bloed verhoogd, amylase verhoogd, lipase verhoogd,
gammaglutamyltransferase verhoogd, alkalische fosfatase in bloed verhoogd,
creatinefosfokinase in bloed verhoogd, bloed thyreoïd-stimulerend hormoon
verlaagd, transaminasen verhoogd
Soms
Leverfunctietest verhoogd
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Zeer vaak
Infusiegerelateerde reactie
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Gegevens voor immuungerelateerde bijwerkingen voor avelumab als monotherapie zijn gebaseerd op
2.082 patiënten, waaronder 1.650 patiënten in het fase I-onderzoek EMR100070-001 naar solide
tumoren, 88 patiënten in onderzoek EMR100070-003 naar MCC en 344 patiënten in onderzoek
B9991001 naar UC, en gegevens voor avelumab in combinatie met axitinib zijn gebaseerd op
489 patiënten in onderzoek B9991002 en B9991003 naar RCC (zie rubriek 5.1).
De richtlijnen voor behandeling van deze bijwerkingen worden beschreven in rubriek 4.4.
Immuungerelateerde pneumonitis
Bij patiënten die werden behandeld met avelumab als monotherapie, ontwikkelde 1,3% (28/2.082) van
de patiënten immuungerelateerde pneumonitis. Van deze patiënten was er 1 patiënt (minder dan 0,1%)
met fatale afloop, 1 patiënt (minder dan 0,1%) met immuungerelateerde pneumonitis van graad 4 en
waren er 6 patiënten (0,3%) met immuungerelateerde pneumonitis van graad 3.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen,
ATC-code: L01FF04.
Werkingsmechanisme
Avelumab is een humaan immunoglobuline G1 (IgG1) monoklonaal antilichaam dat gericht is tegen
programmed death ligand-1 (PD-L1). Avelumab bindt aan PD-L1 en blokkeert de interactie tussen
PD-L1 en de programmed death-1 (PD-1)-receptoren en B7.1-receptoren. Dit heft de onderdrukkende
effecten van PD-L1 op cytotoxische CD8+-T-cellen op, hetgeen resulteert in het herstel van
antitumor-T-celresponsen. Het is ook aangetoond dat avelumab door natural killer-cellen (NK-cellen)
gemedieerde directe tumorcellysis induceert via antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit
(ADCC).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Merkelcelcarcinoom (onderzoek EMR100070-003)
De werkzaamheid en veiligheid van avelumab werden onderzocht in multicenter
onderzoek EMR100070-003 met een enkele arm, bestaande uit twee delen. Deel A werd uitgevoerd bij
patiënten met histologisch bevestigd gemetastaseerd MCC, bij wie de ziekte progressie vertoonde
tijdens of na chemotherapie die werd toegediend voor ziekte met metastasen op afstand en die een
levensverwachting hadden van meer dan 3 maanden. In deel B werden patiënten met histologisch
Werkzaamheidseindpunten (deel A)
Resultaten
(volgens RECIST v1.1, IERC)
(N=88)
Objectief responspercentage (ORR)
Responspercentage, CR+PR** n (%)
29 (33,0%)
(95%-BI)
(23,3; 43,8)
Bevestigde beste algehele respons (BOR)
Complete respons (CR)** n (%)
10 (11,4%)
Partiële respons (PR)** n (%)
19 (21,6%)
Duur van respons (DOR)a
Mediaan, maanden
40,5
(95%-BI)
(18, niet schatbaar)
Minimum, maximum (maanden)
2,8; 41,5+
6 maanden volgens K-M, (95%-BI)
93% (75, 98)
12 maanden volgens K-M, (95%-BI)
71% (51, 85)
24 maanden volgens K-M, (95%-BI)
67% (47, 82)
36 maanden volgens K-M, (95%-BI)
52% (26, 73)
Progressievrije overleving (PFS)
Mediane PFS, maanden
2,7
(95%-BI)
(1,4; 6,9)
Percentage PFS na 6 maanden volgens K-M, (95%-BI)
40% (29, 50)
Percentage PFS na 12 maanden volgens K-M, (95%-BI)
29% (19, 39)
Percentage PFS na 24 maanden volgens K-M, (95%-BI)
26% (17, 36)
Percentage PFS na 36 maanden volgens K-M, (95%-BI)
21% (12, 32)
BI: betrouwbaarheidsinterval; RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumours; IERC: Independent
Endpoint Review Committee; K-M: Kaplan-Meier; +duidt op een gecensureerde waarde
* Werkzaamheidsgegevens met een opvolging van ten minste 36 maanden (datum van cut-off
14 september 2018)
** CR of PR werd bevestigd bij een volgende tumorbeoordeling
a Gebaseerd op het aantal patiënten met bevestigde respons (CR of PR)
De mediane tijd tot respons bedroeg 6 weken (spreiding: 6 weken tot 36 weken) na de eerste dosis
avelumab. Van 22 van de 29 patiënten (76%) met een respons werd gemeld dat ze reageerden binnen
7 weken na de eerste dosis avelumab.
De Kaplan-Meier-schattingen van PFS van de 88 patiënten (deel A) met gemetastaseerd MCC worden
weergegeven in afbeelding 1.
Productlimiet schatting overleving (N=88)
g
in
tt
a
h
sc
-
ier
e
M
-
lan
p
a
K
Progressievrije overleving volgens IERC (maanden)
Aantal met
risico
Tumormonsters werden met een immunohistochemisch onderzoeksassay (IHC) geëvalueerd voor PD-
L1-expressie op tumorcellen en voor merkelcelpolyomavirus (MCV). Tabel 5 geeft een samenvatting
van de objectieve responspercentages volgens de PD-L1-expressie en MCV-status van patiënten met
gemetastaseerd MCC in onderzoek EMR100070-003 (deel A).
Tabel 5: Objectieve responspercentages volgens PD-L1-expressie en MCV-tumorstatus bij
patiënten met gemetastaseerd MCC in onderzoek EMR100070-003 (deel A)
Avelumab
ORR (95%-BI)*
PD-L1-expressie van 1% bij cut-off
N=74a
Positief (n=58)
36,2% (24,0; 49,9)
Negatief (n=16)
18,8% (4,0; 45,6)
IHC-MCV-tumorstatus
N=77b
Positief (n=46)
28,3% (16,0; 43,5)
Negatief (n=31)
35,5% (19,2; 54,6)
IHC: immunohistochemie; MCV: merkelcelpolyomavirus; ORR: objectief responspercentage
* ORR (datum van cut-off 14 september 2018)
a Gebaseerd op gegevens van patiënten van wie PD-L1 kon worden geëvalueerd
b Gebaseerd op gegevens van patiënten van wie MCV met immunohistochemie (IHC) kon worden
geëvalueerd
Onderzoek 003 deel B patiënten die niet eerder voor metastasen waren behandeld met systemische
therapie
De belangrijkste uitkomstmaat voor werkzaamheid was duurzame respons, gedefinieerd als objectieve
respons (complete respons (CR) of partiële respons (PR)) met een duur van ten minste 6 maanden;
secundaire uitkomstmaten omvatten BOR, DOR, PFS en OS.
De primaire analyse voor deel B omvatte 116 patiënten die ten minste één dosis avelumab kregen met
een opvolging van ten minste 15 maanden op het moment van de cut-off van de gegevens (datum van
cut-off 02 mei 2019).
Van de 116 patiënten waren er 81 mannen (70%); de mediane leeftijd bedroeg 74 jaar (spreiding:
41 jaar tot 93 jaar); 75 patiënten (65%) waren blank, en 72 patiënten (62%) en 44 patiënten (38%)
hadden een ECOG-prestatiestatus van respectievelijk 0 en 1.
Werkzaamheidseindpunten (deel B)
Resultaten
(volgens RECIST v1.1, IERC)
(N=116)
Duurzame respons
6 maanden
30,2%
(95%-BI)
(22,0; 39,4)
Objectief responspercentage (ORR)
Responspercentage, CR+PR** n (%)
46 (39,7%)
(95%-BI)
(30,7; 49,2)
Bevestigde beste algehele respons (BOR)
Complete respons (CR)** n (%)
19 (16,4%)
Partiële respons (PR)** n (%)
27 (23,3%)
Duur van respons (DOR)a
Mediaan, maanden
18,2
(95%-BI)
(11,3; niet schatbaar)
Minimum; maximum (maanden)
1,2; 28,3
3 maanden volgens K-M, (95%-BI)
89% (75, 95)
6 maanden volgens K-M, (95%-BI)
78% (63, 87)
12 maanden volgens K-M, (95%-BI)
66% (50, 78)
18 maanden volgens K-M, (95%-BI)
52% (34, 67)
24 maanden volgens K-M, (95%-BI)
45% (25, 63)
Progressievrije overleving (PFS)
Mediane PFS, maanden
4,1
(95%-BI)
(1,4; 6,1)
Percentage PFS na 3 maanden volgens K-M, (95%-BI)
51% (42, 60)
Percentage PFS na 6 maanden volgens K-M, (95%-BI)
41% (32, 50)
Percentage PFS na 12 maanden volgens K-M, (95%-BI)
31% (23, 40)
Percentage PFS na 24 maanden volgens K-M, (95%-BI)
20% (12, 30)
BI: betrouwbaarheidsinterval; RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumours; IERC:
Independent Endpoint Review Committee; K-M: Kaplan-Meier
* Werkzaamheidsgegevens met een opvolging van ten minste 15 maanden (datum van cut-off 02 mei 2019)
** CR of PR werd bevestigd bij een volgende tumorbeoordeling
a Gebaseerd op het aantal patiënten met bevestigde respons (CR of PR)
De Kaplan-Meier-schattingen van PFS van de primaire analyse met 116 patiënten, opgenomen in
deel B met een opvolging van ten minste 15 maanden worden weergegeven in afbeelding 2.
Productlimiet schatting overleving (N=116)
g
in
tt
a
h
sc
ier
e
M
-
lan
p
Ka
Progressievrije overleving volgens IERC (maanden)
Aantal met
risico
Tumormonsters werden met een IHC-onderzoeksassay geëvalueerd voor PD-L1-expressie op
tumorcellen en voor MCV. Tabel 7 geeft een samenvatting van de objectieve responspercentages
volgens de PD-L1-expressie en MCV-status van patiënten met gemetastaseerd MCC in
onderzoek EMR100070-003 (deel B).
Tabel 7: Objectieve responspercentages volgens PD-L1-expressie en MCV-tumorstatus bij
patiënten met gemetastaseerd MCC in onderzoek EMR100070-003 (deel B)
Avelumab
ORR (95%-BI)*
PD-L1-expressie van 1% bij cut-off
N=108a
Positief (n=21)
61,9% (38,4; 81,9)
Negatief (n=87)
33,3% (23,6; 44,3)
IHC-MCV-tumorstatus
N=107b
Positief (n=70)
34,3% (23,3; 46,6)
Negatief (n=37)
48.6% (31,9; 65,6)
IHC: immunohistochemie; MCV: merkelcelpolyomavirus; ORR: objectief responspercentage
* ORR (datum van cut-off 02 mei 2019)
a Gebaseerd op gegevens van patiënten van wie PD-L1 kon worden geëvalueerd
b Gebaseerd op gegevens van patiënten van wie MCV met IHC kon worden geëvalueerd
Lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom (onderzoek B9991001)
De werkzaamheid en veiligheid van avelumab zijn aangetoond in onderzoek B9991001, een
gerandomiseerd, multicenter, open-label onderzoek dat is uitgevoerd bij 700 patiënten met
niet-reseceerbaar, lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom bij wie de ziekte geen
progressie vertoonde met 4-6 cycli van op platina gebaseerde eerstelijnsinductiechemotherapie.
Patiënten met een auto-immuunziekte of een medische aandoening waarvoor immunosuppressie
noodzakelijk was, werden uitgesloten van het onderzoek.
De randomisatie werd gestratificeerd volgens beste respons op chemotherapie (CR/PR versus stabiele
ziekte [SD, stable disease]) en plaats van metastase (visceraal versus niet-visceraal) op het moment
van starten van de eerstelijnsinductiechemotherapie. De patiënten werden gerandomiseerd (1:1) naar
ofwel 10 mg/kg avelumab als intraveneuze infusie om de 2 weken plus beste ondersteunende zorg
(BSC, best supportive care) of alleen BSC.
Werkzaamheids-
Avelumab
BSC
Avelumab
BSC
Avelumab
BSC
eindpunten
plus BSC
plus BSC
plus BSC
(N = 350)
(N = 350)
(N = 189)
(N = 169)
(N = 139)
(N = 131)
Alle gerandomiseerde
PD-L1-positieve tumoren
PD-L1-negatieve
patiënten
tumorenc
Totale overleving (OS)a
Voorvallen (%)
156 (44,6) 190 (54,3)
68 (36,0)
85 (50,3)
80 (57,6)
80 (61,1)
Mediaan in maanden
22,1
14,6
NS
17,5
18,9
13,4
(95%-BI)
(19,0; 26,1) (12,8; 17,8)
(20,6; NS)
(13,5; 31,6)
(13,3; 22,1) (10,4; 17,3)
Hazard ratio
0,70
0,60
0,83
(95%-BI)
(0,564; 0,862)
(0,439; 0,833)
(0,603; 1,131)
2-zijdige p-waarded
0,0008
0,0019
-
Progressievrije overleving (PFS)b, e, f
Voorvallen (%)
225 (64,3)
260 (74,3)
109 (57,7)
130 (76,9)
103 (74,1)
99 (75,6)
Mediaan in maanden
3,7
2,0
5,7
2,1
3,0
1,9
(95%-BI)
(3,5; 5,5)
(1,9; 2,7)
(3,7; 7,4)
(1,9; 3,5)
(2,0; 3,7)
(1,9; 2,1)
Hazard ratio
0,62
0,56
0,63
(95%-BI)
(0,519; 0,751)
(0,431; 0,728)
(0,474; 0,847)
2-zijdige p-waarded
< 0,0001
< 0,0001
-
BI: betrouwbaarheidsinterval; K-M: Kaplan-Meier, NS: niet schatbaar
Opmerking: 72 patiënten (22 patiënten in de groep met avelumab plus BSC en 50 patiënten in de groep met alleen
BSC) hadden een tumor met onbekende PD-L1-status
a Datum van cut-off voor OS: 19 januari 2020
b Datum van cut-off voor PFS: 21 oktober 2019
c PD-L1-negatieve populatieanalyses waren verkennend; er werd geen formele test uitgevoerd
d p-waarde gebaseerd op gestratificeerde log-rank
e Gebaseerd op BICR-beoordeling volgens RECIST v1.1
f Redenen voor censureren van PFS volgen de hiërarchie in sequentiële volgorde: geen adequate beoordeling in
de uitgangssituatie (baseline), start van een nieuwe antikankertherapie, voorval na 2 of meer ontbrekende
beoordelingen, intrekken van de toestemming, geen follow-up meer mogelijk, geen adequate tumorbeoordeling
na de uitgangssituatie (baseline), voortzetting zonder voorval
OS
n
a
v
id
e
h
jk
nli
j
hi
c
s
r
a
a
W
Duur van totale overleving (maanden)
Aantal met risico
Avelumab+BSC:
BSC:
(A): Alle gerandomiseerde patiënten
OS
n
a
v
id
e
h
jk
nli
j
hi
c
s
r
a
a
W
Duur van totale overleving (maanden)
Aantal met risico
Avelumab+BSC (PD-L1-positief):
Avelumab+BSC (PD-L1-negatief):
BSC (PD-L1-positief):
BSC (PD-L1-negatief):
Avelumab+BSC (PD-L1-positief)
Avelumab+BSC (PD-L1-negatief)
BSC (PD-L1-positief)
BSC (PD-L1-negatief)
(B): Patiënten naar PD-L1-expressie
S
F
P
n
a
v
d
i
e
h
k
j
i
nl
j
chi
s
ar
Wa
Duur van progressievrije overleving (maanden)
Aantal met risico
Avelumab+BSC:
BSC:
(A): Alle gerandomiseerde patiënten
S
F
P
n
a
v
id
e
h
jk
nli
j
hi
c
s
r
a
a
W
Duur van progressievrije overleving (maanden)
Aantal met risico
Avelumab+BSC (PD-L1-positief):
Avelumab+BSC (PD-L1-negatief):
BSC (PD-L1-positief):
BSC (PD-L1-negatief):
Avelumab+BSC (PD-L1-positief)
Avelumab+BSC (PD-L1-negatief)
BSC (PD-L1-positief)
BSC (PD-L1-negatief)
(B): Patiënten naar PD-L1-expressie
Niercelcarcinoom (onderzoek B9991003)
De werkzaamheid en veiligheid van avelumab in combinatie met axitinib zijn aangetoond in
onderzoek B9991003, een gerandomiseerd, multicenter, open-label onderzoek met avelumab in
combinatie met axitinib bij 886 patiënten met nog niet behandeld gevorderd of gemetastaseerd RCC
met heldercellige component.
·
intraveneuze infusie van 10 mg/kg avelumab om de 2 weken in combinatie met 5 mg axitinib
tweemaal daags oraal (n=442). Bij patiënten die 5 mg axitinib tweemaal daags gedurende
2 opeenvolgende weken goed verdroegen zonder axitinib-gerelateerde bijwerkingen van graad 2
of hoger, kon de dosis worden verhoogd tot 7 mg en vervolgens tot 10 mg tweemaal daags.
Axitinib zou kunnen worden onderbroken of verlaagd tot 3 mg tweemaal daags en vervolgens
tot 2 mg tweemaal daags om toxiciteit te behandelen.
·
50 mg sunitinib eenmaal daags oraal gedurende 4 weken gevolgd door 2 weken rust (n=444) tot
radiografische of klinische progressie of onaanvaardbare toxiciteit.
De behandeling met avelumab en axitinib werd voortgezet tot RECIST v1.1-gedefinieerde
ziekteprogressie zoals beoordeeld door een Blinded Independent Central Review (BICR) of
onaanvaardbare toxiciteit. Toediening van avelumab en axitinib werd toegestaan buiten de
RECIST-gedefinieerde ziekteprogressie op basis van de beoordeling door de onderzoeker van de
voordelen en risico's en de klinische toestand van de patiënt, waaronder performance status, klinische
symptomen, bijwerkingen en laboratoriumgegevens. De meeste (n=160; 71,4%) van de patiënten met
progressieve ziekte zetten hun behandeling met beide geneesmiddelen voort na progressie. Beoordeling
van de tumorstatus werd uitgevoerd in de uitgangssituatie (baseline), na randomisatie op 6 weken, en
vervolgens elke 6 weken daarna tot 18 maanden na randomisatie, en elke 12 weken daarna tot
gedocumenteerde bevestigde ziekteprogressie door BCIR.
De primaire eindpunten voor de werkzaamheid waren progressievrije overleving (PFS,
progression-free survival), zoals beoordeeld door BICR met behulp van RECIST v1.1 en totale
overleving (OS, overall survival) bij de eerstelijnsbehandeling van patiënten met gevorderd RCC die
PD-L1-positieve tumoren (PD-L1-expressieniveau 1%) hebben. De belangrijkste secundaire
eindpunten waren PFS op basis van de BICR-beoordeling volgens RECIST v1.1 en OS, ongeacht de
PD-L1-expressie. De PD-L1-status werd bepaald met immunohistochemie. Bijkomende secundaire
eindpunten bestonden uit objectieve respons (OR, objective response), tijd tot respons (TTR, time to
response) en duur van respons (DOR, duration of response).
Kenmerken van de onderzoekspopulatie: mediane leeftijd van 61 jaar (spreiding: 27,0 tot 88,0); 38%
van de patiënten was 65 jaar of ouder, 75% was man, 75% was blank en de ECOG-prestatiescore
was 0 (63%) of 1 (37%).
De distributie van patiënten volgens International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database
Consortium (IMDC)-risicogroepen was 21% gunstig, 62% middelmatig en 16% slecht. De distributie
van patiënten volgens Memorial SloanKettering Cancer Center (MSKCC)-risicogroepen was 22%
gunstig, 65% middelmatig en 11% slecht.
De resultaten voor de werkzaamheid worden weergegeven in tabel 9 en afbeelding 5, gebaseerd op een
cut-off-datum van de gegevens van 28 januari 2019. Met een mediane opvolging van de OS van
19 maanden, waren de OS-gegevens onvolledig met 27% sterfgevallen. De waargenomen hazard ratio
(HR) voor OS was 0,80 (95%-BI: 0,616; 1,027) voor avelumab in combinatie met axitinib in
vergelijking met sunitinib.
Werkzaamheidseindpunten
Avelumab plus axitinib
Sunitinib
(op basis van BICR-beoordeling)
(N=442)
(N=444)
Progressievrije overleving (PFS)
Voorvallen (%)
229 (52)
258 (58)
Mediaan in maanden (95%-BI)
13,3 (11,1; 15,3)
8,0 (6,7; 9,8)
Hazard ratio (95%-BI)
0,69 (0,574; 0,825)
p-waarde*
< 0,0001
Percentage PFS na 12 maanden volgens
52,4% (47,4; 57,2)
39,2% (34,1; 44,2)
K-M, (95%-BI)**
Percentage PFS na 18 maanden volgens
43,9% (38,8; 49,0)
29,3% (24,2; 34,6)
K-M, (95%-BI)**
Bevestigd objectief responspercentage (ORR)
Objectief responspercentage (ORR) n (%)
232 (52,5)
121 (27,3)
(95%-BI)
47,7; 57,2
23,2; 31,6
Complete respons (CR) n (%)
17 (3,8)
9 (2,0)
Partiële respons (PR) n (%)
215 (48,6)
112 (25,2)
Tijd tot respons (TTR)
Mediaan, maanden (spreiding)
2,7 (1,2; 20,7)
4,0 (1,2; 18,0)
Duur van respons (DOR)
Mediaan, maanden (95%-BI)
18,5 (17,8; NS)
NS (16,4; NS)
BICR: Blinded Independent Central Review; BI: betrouwbaarheidsinterval; K-M: Kaplan-Meier; NS: niet
schatbaar
*1-zijdige p-waarde gebaseerd op gestratificeerde log-rank
** BI's zijn afgeleid met behulp van de transformatie log-log met terugtransformatie tot ongetransformeerde
schaal
PFS
n
a
v
d
i
e
h
k
j
i
l
n
j
i
h
c
s
r
a
Wa
Progressievrije overleving (maanden)
Aantal met risico
Avelumab + axitinib:
Sunitinib:
Avelumab + axitinib: (n=442, voorvallen=229, mediaan=13,3 maanden, 95%-BI (11,1; 15,3))
Sunitinib: (n=444, voorvallen=258, mediaan=8,0 maanden, 95%-BI (6,7; 9,8))
Een verbetering van PFS werd waargenomen bij vooraf gespecificeerde subgroepen.
Aantal voorvallen/aantal proefpersonen
Hazard ratio (95%-betrouwbaarheidsinterval)
Subgroep
Avelumab + axitinib
Sunitinib
Alle proefpersonen
0,69 (0,57; 0,83)
ECOG performance score:
0,71 (0,57; 0,89)
0,67 (0,50; 0,90)
Geografische regio:
Verenigde Staten
0,81 (0,57; 1,15)
Canada/West-Europa
0,55 (0,40; 0,76)
Rest van de wereld
0,76 (0,58; 1,00)
Leeftijd:
< 65 jaar
0,63 (0,50; 0,79)
65 jaar
0,85 (0,63; 1,15)
Geslacht:
Man
0,65 (0,52; 0,80)
Vrouw
0,86 (0,60; 1,23)
Ras:
Blank
0,72 (0,58; 0,89)
Aziatisch
0,61 (0,38; 0,98)
Overig
0,69 (0,35; 1,36)
Nefrectomie:
Ja
0,70 (0,57; 0,85)
Nee
0,72 (0,48; 1,07)
MSKCC prognostische criteria:
Gunstig
0,73 (0,47; 1,13)
Gemiddeld
0,71 (0,57; 0,89)
Slecht
0,47 (0,28; 0,76)
IMDC prognostische criteria
Gunstig
0,63 (0,40; 0,99)
Gemiddeld
0,76 (0,60; 0,95)
Slecht
0,51 (0,34; 0,77)
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
Ten gunste van avelumab + axitinib
Ten gunste van sunitinib
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Bavencio in alle subgroepen van pediatrische
patiënten voor de behandeling van merkelcelcarcinoom, urotheelcarcinoom en niercelcarcinoom (zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek (FK) van avelumab werd beoordeeld met een FK-benadering van de populatie
voor avelumab als monotherapie en avelumab in combinatie met axitinib.
Op basis van een FK-analyse van de populatie voor avelumab als monotherapie en in combinatie met
axitinib worden geen klinisch betekenisvolle verschillen verwacht in de blootstelling aan avelumab bij
toediening van 800 mg of 10 mg/kg om de 2 weken.
Distributie
De verwachting is dat avelumab wordt gedistribueerd in de systemische circulatie en in mindere mate
in de extracellulaire ruimte. Het distributievolume bij steady-state bedroeg 4,72 l.
Overeenkomend met een beperkte extravasculaire distributie is het distributievolume van avelumab bij
steady-state klein. Zoals verwacht van een antilichaam bindt avelumab niet op specifieke wijze aan
plasma-eiwitten.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Mannitol
IJsazijn
Polysorbaat 20
Natriumhydroxide
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn
in rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
3 jaar
Na opening
Vanuit microbiologisch standpunt moet het geneesmiddel, na opening, worden verdund en
onmiddellijk als infusie worden toegediend.
Na bereiding van infusie
Chemische en fysieke stabiliteit tijdens gebruik van de verdunde oplossing is aangetoond gedurende
24 uur bij 20 °C tot 25 °C en kamerlicht. Tenzij de methode voor verdunning het risico van microbiële
contaminatie uitsluit, moet vanuit microbiologisch standpunt de verdunde oplossing onmiddellijk als
infusie worden toegediend. Indien de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de
bewaartijden en -condities vóór gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 C - 8 C).
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
De injectieflacon moet visueel op deeltjes en verkleuring worden gecontroleerd. Bavencio is een
heldere, kleurloze tot enigszins gele oplossing. Als de oplossing troebel of verkleurd is, of
deeltjes bevat, moet de injectieflacon worden weggegooid.
·
Een infusiezak van geschikte grootte (bij voorkeur 250 ml) die ofwel natriumchloride 9 mg/ml
(0,9%) oplossing voor injectie of natriumchloride 4,5 mg/ml (0,45%) oplossing voor injectie
bevat, moet worden gebruikt. Het vereiste volume van Bavencio moet uit de injectieflacon(s)
worden opgetrokken en worden overgebracht naar de infusiezak. Alle gedeeltelijk gebruikte of
lege injectieflacons moeten worden weggegooid.
·
De verdunde oplossing moet worden gemengd door de zak voorzichtig om te keren om
schuimvorming of overmatige schuifkrachten in de oplossing te vermijden.
·
De oplossing moet worden geïnspecteerd om zeker te zijn dat die helder en kleurloos is en geen
zichtbare deeltjes bevat. De verdunde oplossing moet onmiddellijk na de bereiding worden
gebruikt.
·
Niet gelijktijdig met andere geneesmiddelen via dezelfde intraveneuze lijn toedienen. Dien de
oplossing voor infusie toe met een steriele, niet-pyrogene, in-line of add-on filter van
0,2 micrometer met lage eiwitbinding, zoals beschreven in rubriek 4.2.
Na toediening van Bavencio moet de lijn worden doorgespoeld met ofwel natriumchloride 9 mg/ml
(0,9%) oplossing voor injectie of met natriumchloride 4,5 mg/ml (0,45%) oplossing voor injectie.
De verdunde oplossing niet in de vriezer bewaren en niet schudden. Bij bewaring in de koelkast moet
de verdunde oplossing in de intraveneuze zakken vóór gebruik op kamertemperatuur komen.
Verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1214/001
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 september 2017
Datum van laatste verlenging: 23 juli 2020
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME
STOF(FEN) EN FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK
VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF(FEN) EN
FABRIKANT(EN)VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
Merck Serono SA
Succursale de Corsier-sur-Vevey
Chemin du Fenil - Zone Industrielle B
1804 Corsier-sur-Vevey
Zwitserland
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Merck Serono S.p.A.
Via Delle Magnolie 15 (loc. frazione Zona Industriale)
70026 - Modugno (BA)
Italië
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Extra risicobeperkende maatregelen
Voorafgaand aan het in de handel brengen van Bavencio in elke lidstaat dient de houder van de
vergunning voor het in de handel brengen (vergunninghouder) de inhoud en lay-out van het
voorlichtingsprogramma, met inbegrip van communicatiemedia, distributiemodaliteiten en eventuele
andere aspecten van het programma, overeen te komen met de nationale bevoegde instantie.
Het voorlichtingsprogramma is bedoeld om het bewustzijn te bevorderen en informatie te verstrekken
over de tekenen en symptomen van bepaalde belangrijke vastgestelde risico's van avelumab,
waaronder immuungerelateerde pneumonitis, hepatitis, colitis, pancreatitis, myocarditis,
schildklierstoornissen, bijnierinsufficiëntie, type 1-diabetes mellitus, nefritis en nierdisfunctie,
myositis, hypopituïtarisme, uveïtis, Guillain-Barrésyndroom en infusiegerelateerde reacties, en hoe die
te behandelen.
De vergunninghouder dient ervoor te zorgen dat in elke lidstaat waar Bavencio in de handel wordt
gebracht alle patiënten/verzorgers van wie wordt verwacht dat ze Bavencio gebruiken, toegang hebben
tot het volgende voorlichtingspakket of het krijgen:
·
Brochure met patiënteninformatie
·
Waarschuwingskaart voor patiënten
Het voorlichtingsmateriaal voor patiënten dient het volgende te bevatten:
·
Bijsluiter
·
Brochure met patiënteninformatie
·
Waarschuwingskaart voor patiënten
De brochure met patiënteninformatie dient de volgende essentiële boodschappen te bevatten:
·
Korte inleiding tot het hulpmiddel en het doel ervan
·
Korte inleiding tot behandeling met Bavencio
·
Aanbeveling om de bijsluiter te raadplegen
·
Informatie dat avelumab ernstige bijwerkingen kan veroorzaken tijdens of na behandeling, die
onmiddellijk moeten worden behandeld, en een waarschuwende boodschap over het belang van
het zich bewust zijn van tekenen en symptomen tijdens behandeling met avelumab
·
Herinnering aan het belang om hun arts te raadplegen voordat de behandeling wordt gewijzigd
of in geval van een bijwerking
De waarschuwingskaart voor patiënten dient de volgende essentiële boodschappen te bevatten:
·
Korte inleiding tot avelumab (indicatie en doel van dit hulpmiddel)
·
Beschrijving van de belangrijkste tekenen en symptomen van de volgende veiligheidskwesties
en herinnering aan het belang om hun behandelend arts onmiddellijk te informeren indien
symptomen optreden, aanhouden of verergeren:
o Immuungerelateerde pneumonitis
o Immuungerelateerde hepatitis
o Immuungerelateerde colitis
o Immuungerelateerde pancreatitis
o Immuungerelateerde myocarditis
o Immuungerelateerde endocrinopathieën (diabetes mellitus, schildklierstoornissen,
bijnierinsufficiëntie)
o Immuungerelateerde nefritis en nierdisfunctie
o Andere immuungerelateerde bijwerkingen, waaronder myositis, hypopituïtarisme,
uveïtis en Guillain-Barrésyndroom
o Infusiegerelateerde reacties
·
Waarschuwende boodschap voor patiënten over het belang dat ze hun arts onmiddellijk
raadplegen ingeval ze een van de vermelde tekenen en symptomen ontwikkelen en over het
belang ze niet zelf trachten te behandelen.
·
Herinnering dat ze de waarschuwingskaart voor patiënten altijd bij zich moeten hebben en
moeten tonen aan alle beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die hen mogelijk behandelen.
Op de kaart moeten ook de contactgegevens van de arts worden ingevuld en de kaart moet ook
een waarschuwende boodschap vermelden voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die
de patiënt op enig moment behandelen, met inbegrip van spoedeisende situaties, dat de patiënt
Bavencio gebruikt.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Bavencio 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
avelumab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml concentraat bevat 20 mg avelumab.
Eén injectieflacon van 10 ml bevat 200 mg avelumab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol, ijsazijn, polysorbaat 20, natriumhydroxide, water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie.
200 mg/10 ml
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik na verdunning
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1214/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Bavencio 20 mg/ml steriel concentraat
avelumab
IV na verdunning
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
200 mg/10 ml
6.
OVERIGE
B. BIJSLUITER
Bavencio 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
avelumab
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
·
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Bavencio en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Bavencio en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Bavencio bevat de werkzame stof avelumab, een monoklonaal antilichaam (een type eiwit) dat zich
bindt aan een specifiek doel in het lichaam, PD-L1 genaamd.
PD-L1 wordt aangetroffen op het oppervlak van bepaalde tumorcellen en helpt ze beschermen tegen
het immuunsysteem (het natuurlijke afweersysteem van het lichaam). Bavencio bindt zich aan PD-L1
en blokkeert dit beschermende effect ervan, waardoor het immuunsysteem de tumorcellen kan
aanvallen.
Bavencio wordt gebruikt bij volwassenen voor de behandeling van:
·
Merkelcelcarcinoom (MCC),
een zeldzaam type huidkanker, wanneer dat is uitgezaaid (zich
heeft verspreid naar andere delen van het lichaam);
·
Urotheelcarcinoom (UC),
een kanker die ontstaat in de urinewegen, wanneer dat in een
gevorderd stadium is of uitgezaaid is (zich heeft verspreid buiten de blaas of naar andere delen
van het lichaam). Bavencio wordt gebruikt als onderhoudsbehandeling als de tumor niet is
gegroeid na een zogenaamde chemotherapie op basis van platina als de eerste behandeling;
·
Niercelcarcinoom (RCC),
een type nierkanker, wanneer dat in een gevorderd stadium is (zich
heeft verspreid buiten de nier of naar andere delen van het lichaam).
Voor niercelkanker moet Bavencio in combinatie met axitinib worden gebruikt.
Het is belangrijk dat u ook de bijsluiter voor het geneesmiddel dat axitinib bevat, leest. Als u vragen
heeft over axitinib, stel ze dan aan uw arts.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Bloedtests en gewichtscontroles:
Uw arts zal uw algehele gezondheid voor en tijdens behandeling met Bavencio controleren.
U ondergaat bloedtests tijdens uw behandeling en uw arts zal uw gewicht voor en tijdens de
behandeling controleren.
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel toegediend krijgt:
Het kan bijwerkingen veroorzaken (zie rubriek 4). Denk eraan dat in sommige gevallen verschijnselen
later kunnen optreden en zich na uw laatste dosis kunnen ontwikkelen. Als u een van deze problemen
heeft, moet u
dringend medische hulp zoeken:
·
infusiegerelateerde reacties;
·
problemen als gevolg van een ontsteking van uw longen (pneumonitis);
·
ontsteking van uw lever (hepatitis) of andere leverproblemen;
·
ontsteking van uw darmen (colitis), diarree (waterige, dunne of zachte stoelgang), meer keren
ontlasting dan gebruikelijk is;
·
ontsteking van uw alvleesklier (pancreatitis);
·
ontsteking van uw hart (myocarditis);
·
problemen met uw klieren die hormonen produceren (de schildklier, bijnieren en hypofyse) die
invloed kunnen hebben op de manier waarop deze klieren werken;
·
type 1-diabetes, inclusief een ernstig, soms levensbedreigend probleem als gevolg van zuur in
het bloed dat wordt veroorzaakt door diabetes (diabetische ketoacidose);
·
problemen met uw nieren;
·
ontsteking van uw spieren (myositis).
Als u een van deze symptomen heeft wanneer u Bavencio krijgt, tracht ze dan
niet zelf te behandelen
met andere geneesmiddelen. Het is mogelijk dat uw arts
·
u andere geneesmiddelen geeft om complicaties te voorkomen en uw symptomen te
verminderen,
·
de volgende dosis Bavencio uitstelt of
·
uw behandeling met Bavencio helemaal stopzet.
Neem contact op met uw arts of verpleegkundige voordat u Bavencio krijgt als:
·
u een auto-immuunziekte heeft (een aandoening waarbij het lichaam zijn eigen cellen aanvalt);
·
u een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven
immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) heeft;
·
u ooit een chronische virusinfectie van de lever gehad heeft, inclusief hepatitis B (HBV) of
hepatitis C (HCV);
·
u geneesmiddelen krijgt om uw immuunsysteem te onderdrukken;
·
u een orgaantransplantatie heeft ondergaan.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Bavencio is niet onderzocht bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Bavencio nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts.
Hoe gebruikt u dit middel?
U krijgt Bavencio in een ziekenhuis of kliniek, onder het toezicht van een ervaren arts.
Hoeveel Bavencio krijgt u toegediend?
De aanbevolen dosis avelumab is 800 mg om de 2 weken. Uw arts zal bepalen hoeveel behandelingen
u nodig heeft.
Hoe krijgt u Bavencio toegediend?
U krijgt Bavencio als een infusie (een druppelinfuus) in een ader (intraveneus) over een periode van
1 uur toegediend. Bavencio wordt vóór gebruik toegevoegd aan een infusiezak die een
natriumchlorideoplossing bevat.
Voordat u Bavencio toegediend krijgt
Bij ten minste de eerste 4 behandelingen krijgt u paracetamol en een antihistaminicum voordat u
Bavencio krijgt, om mogelijke bijwerkingen in verband met de infusie te helpen voorkomen.
Afhankelijk van hoe uw lichaam op de behandeling reageert, is het mogelijk dat uw arts beslist om u
deze geneesmiddelen te blijven geven voorafgaand aan al uw behandelingen met Bavencio.
Heeft u een dosis Bavencio gemist?
Het is voor u zeer belangrijk dat u al uw afspraken voor toediening van Bavencio nakomt. Als u een
afspraak heeft gemist, vraag dan uw arts wanneer uw volgende dosis moet worden gepland.
Als bij u met toediening van dit middel wordt gestopt
Stop de behandeling met Bavencio
niet, tenzij u dit met uw arts heeft besproken. Wanneer uw
behandeling wordt gestopt, is het mogelijk dat het effect van het geneesmiddel stopt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Sommige bijwerkingen kunnen zich tot weken of maanden na uw laatste dosis
voordoen.
Bavencio heeft een werking op uw immuunsysteem en kan een ontsteking veroorzaken in delen van
uw lichaam (zie rubriek 2). Een ontsteking kan ernstige schade veroorzaken aan uw lichaam. Sommige
ontstekingen kunnen tot de dood leiden en moeten worden behandeld of vereisen stopzetting van
Bavencio.
Zoek dringende medische hulp als u ergens in uw lichaam een ontsteking heeft of als u een van de
volgende klachten of verschijnselen heeft, of als ze verergeren.
·
Tekenen van infusiegerelateerde reacties kunnen zijn:
kortademigheid of piepende
ademhaling,
koude rillingen of beven,
huiduitslag met bultjes of kwaddels,
blozen,
lage
bloeddruk (duizeligheid, vermoeidheid, misselijkheid),
koorts,
rugpijn en
buikpijn. Deze
komen zeer vaak voor.
·
Tekenen van ontsteking van hormoonproducerende klieren (waardoor de werking van de klieren
kan worden beïnvloed) kunnen zijn:
extreme vermoeidheid,
snelle hartslag,
meer zweten,
veranderingen in stemming of gedrag, zoals prikkelbaarheid of vergeetachtigheid,
gevoel van
koude,
zeer lage bloeddruk (flauwvallen, duizeligheid, vermoeidheid, misselijkheid),
gewichtsverandering of
hoofdpijn. Deze komen zeer vaak voor de schildklier, vaak voor de
bijnieren en soms voor de hypofyse.
·
Tekenen van een ontsteking van de longen (pneumonitis) kunnen zijn:
ademhalingsproblemen
of
hoesten. Deze komen vaak voor.
·
Tekenen van een ontsteking van de darmen (colitis) kunnen zijn:
diarree (dunne stoelgang) of
vaker ontlasting hebben dan gebruikelijk is,
bloed in uw stoelgang of donkere, teerachtige,
kleverige stoelgang, of
ernstige pijn of
gevoeligheid van de buik (abdomen). Deze komen
vaak voor.
·
Tekenen van leverproblemen, waaronder een ontsteking van de lever (hepatitis), kunnen zijn:
gele verkleuring van uw huid (geelzucht) of van het
wit van uw ogen,
ernstige misselijkheid
of braken,
pijn rechtsboven in de buik (abdomen),
sufheid,
donkere urine (de kleur van
thee),
gemakkelijker een bloeding of blauwe plek krijgen dan normaal,
minder
hongergevoel dan gebruikelijk, vermoeidheid of
afwijkende leverfunctiewaarden. Deze
komen vaak voor.
·
Tekenen van een ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis) kunnen zijn:
buikpijn,
misselijkheid en
braken. Deze komen soms voor.
·
Tekenen van een ontsteking van het hart (myocarditis) kunnen zijn:
ademhalingsproblemen,
duizeligheid of
flauwvallen,
koorts,
pijn en
beklemd gevoel op de borst of
griepachtige
verschijnselen. Deze komen soms voor.
·
Tekenen van type 1-diabetes, waaronder diabetische ketoacidose, kunnen zijn: een
sterker
honger- of
dorstgevoel dan gebruikelijk is,
vaker moeten plassen,
gewichtsverlies en
gevoel
van vermoeidheid of
moeite met helder denken,
adem die zoet of
naar fruit ruikt,
zich ziek
voelen of
ziek zijn,
maagpijn, en
diep of
snel ademen. Deze komen soms voor.
·
Tekenen van ontsteking van de nieren kunnen zijn:
afwijkende nierfunctiewaarden,
minder
plassen dan gebruikelijk is,
bloed in uw urine of
gezwollen enkels. Deze komen soms voor.
Tekenen van ontsteking van de spieren (myositis) kunnen zijn:
spierpijn of
spierzwakte. Deze
komen soms voor.
Probeer niet uzelf te behandelen met andere geneesmiddelen.
Andere bijwerkingen
Het is mogelijk dat sommige bijwerkingen geen symptomen hebben en mogelijk pas ontdekt worden
met bloedtests.
De volgende bijwerkingen zijn gemeld in klinische onderzoeken met alleen avelumab:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
·
Daling van het aantal rode bloedcellen
·
Misselijkheid, dunne stoelgang, verstopping (obstipatie), braken
·
Buikpijn, rugpijn, gewrichtspijn
·
Hoesten, kortademigheid
·
Gevoel van vermoeidheid of zwakte
·
Koorts
·
Zwelling in de armen, voeten of benen
·
Gewichtsverlies, minder hongergevoel
Vaak (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)
·
Daling van het aantal van een type witte bloedcellen (lymfocyten)
·
Daling van het aantal bloedplaatjes in het bloed
·
Stijgingen van de bloeddruk
·
Laag natriumgehalte
·
Hoofdpijn, duizeligheid
·
Gevoel van koude
·
Droogte in de mond
·
Verhoogde leverenzymwaarden in het bloed
·
Verhoogde alvleesklierenzymwaarden in het bloed
·
Huiduitslag, jeuk
·
Spierpijn
·
Griepachtige ziekte (waaronder een gevoel van koorts, spierpijn)
·
Gevoelloosheid, tintelingen, zwakte of branderig gevoel in armen of benen
Soms (komen voor bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
·
Roodheid in de huid
·
Darmobstructie
·
Rode, jeukende, schilferige plekjes op de huid, droge huid
·
Dalingen van de bloeddruk
·
Verhoogde spierenzymwaarde in het bloed
·
Stijging van het aantal van een type witte bloedcellen (eosinofielen)
·
Ontsteking van de gewrichten (reumatoïde artritis)
·
Myasthenia gravis, myasthenisch syndroom, een ziekte die spierzwakte kan veroorzaken
Zelden (komen voor bij maximaal 1 op de 1 000 gebruikers)
·
Blaasontsteking. Tekenen en symptomen kunnen zijn: vaak plassen en/of pijnlijke urinelozing,
aandrang om te plassen, bloed in de urine, pijn of druk in de onderbuik
·
Dunne stoelgang, misselijkheid, verstopping (obstipatie), braken
·
Stijgingen van de bloeddruk
·
Gevoel van vermoeidheid of zwakte
·
Heesheid, hoesten, kortademigheid
·
Minder hongergevoel, gewichtsverlies
·
Hoofdpijn, duizeligheid
·
Gewrichtspijn, rugpijn, buikpijn, spierpijn
·
Verhoogde leverenzymwaarden in het bloed
·
Gevoel van koude
·
Huiduitslag, jeuk
·
Koorts
Vaak (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)
·
Rode, jeukende, schilferige plekjes op de huid, acne-achtige huiduitslag
·
Zwelling in de armen, voeten of benen
·
Droogte in de mond
·
Verhoogde alvleesklierenzymwaarden in het bloed
·
Verminderde nierfunctie
·
Daling van het aantal rode bloedcellen
·
Dalingen van de bloeddruk
·
Verhoogde glucosewaarde in het bloed
·
Griepachtige ziekte (waaronder een gevoel van koorts, spierpijn)
·
Verhoogde spierenzymwaarde in het bloed
·
Daling van het aantal bloedplaatjes in het bloed
·
Gevoelloosheid, tintelingen, zwakte of branderig gevoel in armen of benen
·
Roodheid in de huid
Soms (komen voor bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
·
Daling van het aantal van een type witte bloedcellen (lymfocyten)
·
Stijging van het aantal van een type witte bloedcellen (eosinofielen)
·
Darmobstructie
·
Myasthenia gravis, myasthenisch syndroom, een ziekte die spierzwakte kan veroorzaken
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het van de
injectieflacon en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C tot 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is avelumab.
Eén injectieflacon van 10 ml bevat 200 mg avelumab. Elke ml concentraat bevat 20 mg avelumab.
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol, ijsazijn, polysorbaat 20, natriumhydroxide, water voor
injecties (zie rubriek 2 `Bavencio heeft een laag natriumgehalte').
Hoe ziet Bavencio eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Bavencio is een helder, kleurloos tot enigszins geel concentraat voor oplossing voor infusie (steriel
concentraat).
De verpakkingsgrootte is 1 glazen injectieflacon per doos.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Nederland
Fabrikant
Merck Serono S.p.A.
Via Delle Magnolie 15 (loc. frazione Zona Industriale)
70026 - Modugno (BA)
Italië
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De injectieflacon moet visueel op deeltjes en verkleuring worden gecontroleerd. Bavencio is een
heldere, kleurloze tot enigszins gele oplossing. Als de oplossing troebel of verkleurd is, of
deeltjes bevat, moet de injectieflacon worden weggegooid.
·
Een infusiezak van geschikte grootte (bij voorkeur 250 ml) die ofwel natriumchloride 9 mg/ml
(0,9%) oplossing voor injectie of natriumchloride 4,5 mg/ml (0,45%) oplossing voor injectie
bevat, moet worden gebruikt. Het vereiste volume van Bavencio moet uit de injectieflacon(s)
worden opgetrokken en worden overgebracht naar de infusiezak. Alle gedeeltelijk gebruikte of
lege injectieflacons moeten worden weggegooid.
·
De verdunde oplossing moet worden gemengd door de zak voorzichtig om te keren om
schuimvorming of overmatige schuifkrachten in de oplossing te vermijden.
·
De oplossing moet worden geïnspecteerd om zeker te zijn dat die helder en kleurloos is en geen
zichtbare deeltjes bevat. De verdunde oplossing moet onmiddellijk na de bereiding worden
gebruikt.
·
Niet gelijktijdig met andere geneesmiddelen via dezelfde intraveneuze lijn toedienen. Dien de
infusie toe met een steriele, niet-pyrogene, in-line of add-on filter van 0,2 micrometer met lage
eiwitbinding.
Na toediening van Bavencio moet de lijn worden doorgespoeld met ofwel natriumchloride 9 mg/ml
(0,9%) oplossing voor injectie of met natriumchloride 4,5 mg/ml (0,45%) oplossing voor injectie.
De verdunde oplossing niet in de vriezer bewaren en niet schudden. Bij bewaring in de koelkast moet
de verdunde oplossing in de intraveneuze zakken vóór gebruik op kamertemperatuur komen.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
