Brineura 150 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Brineura 150 mg oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon Brineura bevat 150 mg cerliponase alfa* in 5 ml oplossing.
Elke ml oplossing voor infusie bevat 30 mg cerliponase alfa.
*Geproduceerd in zoogdiercellen (ovariumcellen van de Chinese hamster).
Hulpstof met bekend effect
Elke injectieflacon bevat 17,4 mg natrium in 5 ml oplossing.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor infusie.
Heldere tot enigszins doorschijnende en kleurloze tot lichtgele oplossing, die soms dunne
doorschijnende vezels of ondoorschijnende deeltjes kan bevatten.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Brineura is geïndiceerd voor de behandeling van neuronale ceroïdlipofuscinose type 2 (CLN2), ook
bekend als tripeptidylpeptidase 1 (TPP1-)deficiëntie.

4.2 Dosering en wijze van toediening
Brineura mag uitsluitend worden toegediend door een opgeleide beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg die goed op de hoogte is van intracerebroventriculaire toedieningen in een
gezondheidszorgomgeving.
Dosering

De aanbevolen dosis is om de andere week 300 mg cerliponase alfa toegediend via een
intracerebroventriculaire infusie.
Bij patiënten van jonger dan 2 jaar worden lagere doses aanbevolen, zie rubriek Pediatrische patiënten.
Het wordt aanbevolen patiënten 30 tot 60 minuten vóór de start van de infusie voor te behandelen met
antihistaminica met of zonder antipyretica.
voortgezet, door te beoordelen of de voordelen zwaarder wegen dan de mogelijke risico's bij
individuele patiënten.
Dosisaanpassingen
Het kan noodzakelijk zijn om een dosisaanpassing te overwegen voor patiënten die de infusie mogelijk
niet verdragen. De dosis kan worden verlaagd met 50% en/of de infusiesnelheid kan worden verlaagd
tot een tragere snelheid.
Als de infusie wordt onderbroken vanwege een overgevoeligheidsreactie, moet deze worden herstart
op ongeveer de helft van de oorspronkelijke infusiesnelheid waarbij de overgevoeligheidsreactie
optrad.
De infusie moet worden onderbroken en/of de snelheid vertraagd bij patiënten bij wie naar het oordeel
van de behandelend arts de intracraniële druk mogelijk stijgt tijdens de infusie, zoals valt af te leiden
uit symptomen zoals hoofdpijn, misselijkheid, braken of bewustzijnsdaling. Deze
voorzorgsmaatregelen zijn vooral van belang bij patiënten jonger dan 3 jaar.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Brineura bij kinderen jonger dan 3 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar voor kinderen van 2 jaar en geen klinische gegevens voor
kinderen jonger dan 2 jaar (zie rubriek 5.1). De dosering die wordt voorgesteld bij kinderen jonger dan
2 jaar is geschat op basis van de hersenmassa.
Behandeling met Brineura werd gestart bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 8 jaar in klinische
onderzoeken. Er zijn beperkte gegevens bij patiënten ouder dan 8 jaar. Behandeling moet zijn
gebaseerd op de voordelen en risico's voor de individuele patiënt zoals beoordeeld door de arts.

De geselecteerde dosering voor de patiënten is gebaseerd op de leeftijd ten tijde van de behandeling en
moet dienovereenkomstig worden aangepast (zie Tabel 1). Bij patiënten jonger dan 3 jaar is de
aanbevolen dosis in overeenstemming met de dosering gebruikt in het lopende klinische
onderzoek 190-203 (zie rubriek 5.1).

Tabel 1: Dosis en volume van Brineura

Leeftijdsgroepen
Totale toegediende dosis om
Volume van Brineura-
de week
oplossing
(mg)
(ml)
Geboorte tot < 6 maanden
100
3,3
6 maanden tot < 1 jaar
150
5
1 jaar tot < 2 jaar
200 (eerste 4 doses)
6,7 (eerste 4 doses)
300 (daaropvolgende doses)
10 (daaropvolgende doses)
2 jaar en ouder
300
10

Wijze van toediening
Intracerebroventriculair gebruik.
Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel
Tijdens de bereiding en toediening moet een strikt aseptische techniek worden gehanteerd.
Brineura en de spoeloplossing mogen uitsluitend worden toegediend via de intracerebroventriculaire
route. Elke injectieflacon met Brineura en de spoeloplossing zijn uitsluitend bestemd voor eenmalig
gebruik.
infusie via een reservoir en katheter die chirurgisch zijn geïmplanteerd (intracerebroventriculair
toegangssysteem). Het intracerebroventriculaire toegangssysteem moet worden geïmplanteerd vóór de
eerste infusie. Het geïmplanteerde intracerebroventriculaire toegangssysteem moet geschikt zijn voor
toegang tot de hersenventrikels om therapeutica toe te dienen.
Na infusie van Brineura moet een berekende hoeveelheid spoeloplossing worden gebruikt om de
onderdelen van het infuus, waaronder het intracerebroventriculaire toegangssysteem, te spoelen zodat
het geneesmiddel volledig wordt toegediend en de doorgankelijkheid van het intracerebroventriculaire
toegangssysteem behouden blijft (zie rubriek 6.6). De injectieflacons met Brineura en de
spoeloplossing moeten vóór toediening worden ontdooid. De infusiesnelheid voor het geneesmiddel en
de spoeloplossing is 2,5 ml/uur. De volledige infusietijd, met inbegrip van het geneesmiddel en de
vereiste spoeloplossing, bedraagt ongeveer 2 tot 4,5 uur, afhankelijk van de dosis en het toegediende
volume.
Intracerebroventriculaire infusie van Brineura
Dien Brineura
vóór de spoeloplossing toe.
1.
Label de infusielijn met 'Uitsluitend voor intracerebroventriculaire infusie'.
2.
Bevestig de injectiespuit die Brineura bevat aan de verlenglijn, indien gebruikt; bevestig
de injectiespuit anders aan de infusieset. De infusieset moet worden voorzien van een
0,2 µm in-linefilter. Zie afbeelding 1.
3.
Vul de infusie-onderdelen met Brineura voor.
4.
Inspecteer de hoofdhuid op tekenen van lekkage of een storing van het
intracerebroventriculaire toegangssysteem en op mogelijke infecties. Dien Brineura niet
toe als er klachten en verschijnselen zijn van acute lekkage van het
intracerebroventriculaire toegangssysteem, falen van het toegangssysteem of een infectie
die verband houdt met het toegangssysteem (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
5.
Bereid de hoofdhuid voor op de intracerebroventriculaire infusie met een aseptische
techniek conform de zorgstandaard van de instelling.
6.
Voer de poortnaald in het intracerebroventriculaire toegangssysteem in.
7.
Bevestig een aparte lege steriele injectiespuit (niet groter dan 3 ml) aan de poortnaald.
Zuig 0,5 ml tot 1 ml CSF op om de doorgankelijkheid van het intracerebroventriculaire
toegangssysteem te controleren.
·
Geef de CSF niet terug aan het intracerebroventriculaire toegangssysteem.
CSF-monsters moeten routinematig worden verzonden voor controle op infectie
(zie rubriek 4.4).
8.
Sluit de infusieset aan op de poortnaald (zie afbeelding 1).
·
Zet de onderdelen vast overeenkomstig de zorgstandaard van de instelling.
9.
Plaats de injectiespuit die Brineura bevat in de infusiepomp en programmeer de pomp
met een infusiesnelheid van 2,5 ml per uur.
·
Programmeer de alarmen van de pomp om af te gaan op de gevoeligste instellingen
voor de druk-, snelheids-, en volumegrenzen. Zie de bedieningshandleiding voor de
infusiepomp van de fabrikant.
·
Dien Brineura niet toe als bolus of handmatig.
10. Start de infusie van Brineura met een snelheid van 2,5 ml per uur.
11. Inspecteer het infusiesysteem periodiek tijdens de infusie op tekenen van lekkage of
verstoorde toediening.
12. Verifieer dat de 'Brineura'-injectiespuit in de infuuspomp leeg is nadat de infusie is
voltooid. Maak de lege injectiespuit los van de pomp en koppel de lijnen af. Voer de lege
injectiespuit af overeenkomstig de lokale voorschriften.
Verlenglijn
Infusieset met inline
filter van 0,2 micron
ALLEEN voor intracerebroventriculaire INFUSIE
Poortnaald
Spuit
Reservoir
Katheter
Intracerebroventriculair
toegangsapparaat
Infusiepomp

Afbeelding 1: Opstelling infusiesysteem
Intracerebroventriculaire infusie van de spoeloplossing
Dien de verstrekte spoeloplossing toe
nadat de infusie van Brineura is voltooid.
1.
Bevestig de injectiespuit met daarin het berekende volume spoeloplossing aan de
onderdelen van het infusiesysteem (zie rubriek 6.6).
2.
Plaats de injectiespuit met daarin de spoeloplossing in de infusiepomp en programmeer
de pomp met een infusiesnelheid van 2,5 ml per uur.
·
Programmeer de alarmen van de pomp om af te gaan op de gevoeligste instellingen
voor de druk-, snelheids-, en volumegrenzen. Zie de bedieningshandleiding voor de
infusiepomp van de fabrikant.
·
Dien de spoeloplossing niet toe als bolus of handmatig.
3.
Start de infusie van de spoeloplossing met een snelheid van 2,5 ml per uur.
4.
Inspecteer het infuussysteem periodiek tijdens de infusie op tekenen van lekkage of
verstoorde toediening.
5.
Verifieer dat de spuit met 'spoeloplossing' in de infusiepomp leeg is nadat de infusie is
voltooid. Maak de lege injectiespuit los van de pomp en koppel de lijnen af.
6.
Verwijder de poortnaald. Pas lichte druk toe en verbind de infusieplaats overeenkomstig
de zorgstandaard van de instelling.
7.
Voer de onderdelen van het infuus, de naalden, ongebruikte oplossingen en ander
afvalmateriaal af overeenkomstig de lokale voorschriften.
Voor instructies over bereiding van het geneesmiddel en de spoeloplossing voorafgaand aan
toediening, zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties
Levensgevaarlijke anafylactische reactie op de werkzame stof of op een van de in rubriek 6.1
vermelde hulpstoffen, indien hernieuwde toediening niet succesvol is (zie rubriek 4.4).
CLN2-patiënten met een ventriculoperitoneale shunt.
Brineura mag niet worden toegediend zolang er tekenen zijn van acute lekkage of een storing van het
intracerebroventriculaire toegangssysteem, of van een infectie die verband houdt met het
toegangssysteem (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren, moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Complicaties die verband houden met het toegangssysteem
Brineura moet worden toegediend met een aseptische techniek om het risico van infectie te beperken.
Infecties die verband houden met het intracerebroventriculaire toegangssysteem, waaronder
subklinische infecties en meningitis, zijn waargenomen bij patiënten die werden behandeld met
Brineura (zie rubriek 4.8). Bij meningitis kunnen zich de volgende symptomen voordoen: koorts,
hoofdpijn, stijfheid van de nek, lichtgevoeligheid, misselijkheid, braken en veranderingen in de
psychische toestand. CSF-monsters dienen routinematig voor onderzoek naar het laboratorium te
worden verzonden om subklinische infecties door het toegangssysteem op te sporen. In klinische
onderzoeken werden antibiotica toegediend, werd het intracerebroventriculaire toegangssysteem
vervangen en de behandeling met Brineura voortgezet.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg dienen de hoofdhuid vóór elke infusie te inspecteren op de
integriteit van de huid, om er zeker van te zijn dat het intracerebroventriculaire toegangssysteem niet is
aangetast. Tekenen van lekkage of storing van het systeem die vaak voorkomen, zijn onder andere
zwelling, erytheem van de hoofdhuid, extravasatie van vloeistof of uitstulping van de hoofdhuid rond
of boven het intracerebroventriculaire toegangssysteem. Deze tekenen kunnen zich echter ook
voordoen bij infecties die verband houden met het toegangssysteem.
Inspectie van de infusieplaats en controle van de doorgankelijkheid moeten worden uitgevoerd om
lekkage en/of een storing in het intracerebroventriculaire toegangssysteem op te sporen voordat de
infusie van Brineura wordt gestart (zie rubrieken 4.2 en 4.3). Het is mogelijk dat de klachten en
verschijnselen van infecties die verband houden met het toegangssysteem, niet duidelijk blijken.
Daarom dienen routinematig CSF-monsters voor onderzoek naar het laboratorium te worden
verzonden om subklinische infecties door het toegangssysteem op te sporen. Overleg met een
neurochirurg kan noodzakelijk zijn om de integriteit van het toegangssysteem te bevestigen. De
behandeling met Brineura moet worden onderbroken bij een storing van het apparaat; vervanging van
het toegangssysteem kan noodzakelijk zijn vóór daaropvolgende infusies.
Na langdurig gebruik treedt degradatie op van het materiaal van het reservoir van het
intracerebroventriculaire toegangssysteem volgens voorlopige resultaten van benchtoptests en zoals
waargenomen in klinische trials bij circa 4 jaar gebruik. In twee klinische casussen vertoonden de
intracerebroventriculaire toegangssystemen geen tekenen van storing op het moment van infusie; na
verwijdering was echter degradatie van het materiaal van de systemen zichtbaar die overeenkwam met
gegevens afkomstig van benchtoptests met intracerebroventriculaire toegangssystemen. De
toegangssystemen werden vervangen en de patiënten hervatten de behandeling met Brineura.
Vervanging van toegangssystemen dient te worden overwogen voordat er gedurende 4 jaar geregeld
Brineura mee is toegediend. Er moet echter altijd voor worden gezorgd dat het
intracerebroventriculaire toegangssysteem wordt gebruikt in overeenstemming met de bepalingen van
de fabrikant van het respectieve medische hulpmiddel.
In geval van complicaties die verband houden met het intracerebroventriculaire toegangssysteem
raadpleegt u de productinformatie van de fabrikant voor verdere instructies.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die vatbaar zijn voor complicaties door
intracerebroventriculaire toediening van geneesmiddelen, waaronder patiënten met een obstructief
hydrocefalus.

De vitale functies moeten worden bewaakt vóór de start van de infusie, periodiek tijdens de infusie en
na de infusie in een zorgomgeving. Na afloop van de infusie moet de status van de patiënt klinisch
worden beoordeeld; observatie kan gedurende een langere periode noodzakelijk zijn, indien klinisch
geïndiceerd, vooral bij patiënten die jonger zijn dan 3 jaar.
Bewaking met een elektrocardiogram (ECG) tijdens de infusie moet worden uitgevoerd bij patiënten
met een voorgeschiedenis van bradycardie, geleidingsstoornis of met een structurele hartziekte,
aangezien sommige patiënten met CLN2 een geleidingsstoornis of hartziekte kunnen ontwikkelen. In
cardiaal normale patiënten dienen om de 6 maanden reguliere ECG's met 12 afleidingen te worden
gemaakt.
CSF-monsters dienen routinematig voor onderzoek naar het laboratorium te worden verzonden om
subklinische infecties door het toegangssysteem op te sporen (zie rubriek 4.2).
Anafylactische reacties
Anafylactische reacties zijn gemeld bij het gebruik van Brineura. Als voorzorgsmaatregel dient
onmiddellijk geschikte medische ondersteuning beschikbaar te zijn wanneer Brineura wordt
toegediend. Indien zich anafylactische reacties voordoen, dient de infusie onmiddellijk te worden
gestaakt en dient een passende medische behandeling te worden gestart. De patiënt dient tijdens en na
de infusie nauwlettend te worden geobserveerd. Als anafylaxie optreedt, is voorzichtigheid geboden
bij hernieuwde toediening.
Natrium- en kaliumgehalte
Dit geneesmiddel bevat 17,4 mg natrium per injectieflacon Brineura en spoeloplossing,
overeenkomend met 0,87% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g
natrium voor een volwassene.
Dit geneesmiddel bevat kalium, minder dan 1 mmol (39 mg) per injectieflacon, d.w.z. in wezen
`kaliumvrij'.
Pediatrische patiënten
In klinische trials zijn geen patiënten met gevorderde ziekteprogressie bij de start van de behandeling
opgenomen en er zijn geen klinische gegevens beschikbaar voor kinderen < 2 jaar. Bij patiënten met
gevorderde CLN2 en pasgeborenen is de integriteit van de bloed-hersenbarrière mogelijk verminderd.
De effecten van de potentieel verhoogde blootstelling aan het geneesmiddel in de periferie zijn
onbekend.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Cerliponase alfa is een recombinant humaan eiwit en
de systemische blootstelling is beperkt vanwege de intracerebroventriculaire toediening. Daarom is het
onwaarschijnlijk dat er interacties tussen cerliponase alfa en geneesmiddelen gemetaboliseerd door
cytochroom P450-enzymen optreden.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van cerliponase alfa bij zwangere vrouwen. Er is geen
onderzoek naar de voortplanting bij dieren uitgevoerd met cerliponase alfa. Het is niet bekend of
cerliponase alfa schade aan de foetus kan veroorzaken als het wordt toegediend aan een zwangere
vrouw te worden gegeven als dat duidelijk noodzakelijk is.
Borstvoeding
Er is onvoldoende informatie over de uitscheiding van cerliponase alfa/metabolieten in de
moedermelk. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet
worden gestaakt tijdens behandeling met Brineura.
Vruchtbaarheid
Er is geen vruchtbaarheidsonderzoek bij dieren of mensen uitgevoerd met cerliponase alfa.


4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht naar de invloed van cerliponase alfa op de rijvaardigheid of op het
vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De bijwerkingen beschreven in deze rubriek werden geëvalueerd bij 24 patiënten met CLN2 die ten
minste één dosis Brineura kregen in klinische onderzoeken van maximaal 141 weken of na het in de
handel brengen. De meest voorkomende (> 20%) bijwerkingen die werden waargenomen tijdens
klinische trials met Brineura zijn onder andere pyrexie, laag eiwitgehalte in CSF, afwijkingen op het
ECG, braken, bovensteluchtweginfecties en overgevoeligheid. Er waren geen patiënten bij wie de
behandeling moest worden gestaakt vanwege ongewenste voorvallen.
Tabel van bijwerkingen
De waargenomen bijwerkingen worden hieronder per systeem/orgaanklasse en frequentie vermeld,
overeenkomstig de frequentieclassificatie van MedDRA gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10); vaak
( 1/100 tot < 1/10); soms ( 1/1000 tot < 1/100); zelden ( 1/10.000 tot < 1/1000); zeer zelden
(< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel
2: Frequentie van bijwerkingen van Brineura
MedDRA
MedDRA
Frequentie
Systeem/orgaanklasse
Voorkeursterm
Infecties en parasitaire aandoeningen
Bovensteluchtweginfectie
Zeer vaak
Conjunctivitis
Vaak
Infectie die verband houdt met het Vaak
toegangssysteema
Meningitis
Niet bekend
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid
Zeer vaak
Anafylactische reactie
Vaak
Psychische stoornissen
Prikkelbaarheid
Zeer vaak
Zenuwstelselaandoeningen
Voorvallen van convulsiesb
Zeer vaak
Hoofdpijn
Zeer vaak
Pleiocytose CSF
Zeer vaak
`Dropped head'-syndroom
Vaak
Hartaandoeningen
Bradycardie
Vaak
Maag-darmstelselaandoeningen
Braken
Zeer vaak
Buikpijn
Vaak
Blaarvorming mondslijmvlies
Vaak
Blaarvorming tong
Vaak
MedDRA
MedDRA
Frequentie
Systeem/orgaanklasse
Voorkeursterm
Maag-darmstelselaandoening
Vaak
Huid- en onderhuidaandoeningen
Uitslag
Vaak
Urticaria
Vaak
Algemene aandoeningen en
Pyrexiec
Zeer vaak
toedieningsplaatsstoornissen
Gevoel van nervositeit
Vaak
Pijn
Vaak
Onderzoeken
Eiwitgehalte CSF verhoogd
Zeer vaak
Afwijkingen op ECG
Zeer vaak
Eiwitgehalte CSF verlaagd
Zeer vaak
Problemen met producten
Probleem met het
toegangssysteem:
Lekkage van het toegangssysteem
Vaak
Occlusie van het toegangssysteemd Vaak
Verplaatsing van het
toegangssysteeme
Niet bekend
Probleem met de naaldf
Zeer vaak
aPropionibacterium acnes, Staphylococcus epidermis
bAtonische aanvallen, klonische convulsie, drop attacks, epilepsie, gegeneraliseerde tonisch-klonische
aanval, myoklonische epilepsie, partiële aanvallen, absence-epilepsie, aanval, aanvalscluster en status
epilepticus
cPyrexie omvat de gecombineerde voorkeurstermen 'Pyrexie' en 'Verhoogde lichaamstemperatuur'
dObstructie van de stroom door de katheter
eVerplaatsing van het hulpmiddel kwam niet voor in klinische trials
fLosraken van de infuusnaald
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Convulsies
Convulsies zijn een vaak voorkomend klinisch symptoom van CLN2 en optreden ervan wordt
verwacht in deze populatie. Over het geheel genomen hadden 23 (96%) patiënten die cerliponase alfa
kregen een voorval dat gekoppeld kon worden aan de gestandaardiseerde MedDRA-zoekopdracht
voor convulsies. De vaakst gemelde convulsievoorvallen omvatten aanvallen, epilepsie en
gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen. Het totale percentage convulsievoorvallen die een
temporele relatie hadden met de toediening van cerliponase alfa was 17%; de voorvallen waren licht
tot matig, graad 1 tot 2 in intensiteit. Over het geheel genomen werd 6% van alle convulsievoorvallen
in verband gebracht met cerliponase alfa. De voorvallen varieerden van licht tot hevig, CTCAE-
graad 1-4. De convulsies verdwenen met standaardanticonvulsiva en leidden niet tot stopzetting van de
behandeling met Brineura.
Overgevoeligheid
Overgevoeligheidsreacties werden gemeld bij 14 van de 24 patiënten (58%) die werden behandeld met
Brineura. Hevige (CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) van graad 3)
overgevoeligheidsreacties traden op bij drie patiënten; geen van de patiënten heeft de behandeling
gestaakt. De meest voorkomende verschijnselen waren pyrexie met braken, pleiocytose of
prikkelbaarheid, die niet stroken met de klassieke immuungemedieerde overgevoeligheid. Deze
bijwerkingen werden waargenomen tijdens of binnen 24 uur na afloop van de infusie van Brineura en
verstoorden de behandeling niet. De symptomen verdwenen na verloop van tijd of na toediening van
antipyretica, antihistaminica en/of glucocorticosteroïden.
Immunogeniteit
Antidrugantistoffen (ADA's) werden gedetecteerd in zowel serum als CSF bij respectievelijk 79% en
21% van de patiënten die werden behandeld met cerliponase alfa gedurende ten hoogste 107 weken.
Geneesmiddelspecifieke neutraliserende antistoffen (neutralizing antibodies; NAb's) die de
receptorgemedieerde cellulaire opname van cerliponase alfa kunnen remmen, werden niet gedetecteerd
hevigheid van de overgevoeligheid. Patiënten die matige ongewenste voorvallen van overgevoeligheid
hadden, werden getest op geneesmiddelspecifiek IgE en bleken negatief te zijn. Er werden geen
correlaties gevonden tussen hogere ADA-titers en een afname in de maten voor de werkzaamheid. Er
bleek geen effect van ADA's in serum of CSF op de farmacokinetiek in respectievelijk plasma of CSF.

Pediatrische patiënten
Een lopend onderzoek levert ervaring op met twee patiënten van 2 jaar behandeld met Brineura
300 mg om de week (zie rubriek 5.1). Beide patiënten hebben 8 infusies gehad en het algehele
veiligheidsprofiel van Brineura bij deze jongere patiënten blijkt consistent te zijn met het
veiligheidsprofiel dat wordt waargenomen bij oudere kinderen. Er is momenteel geen klinische
ervaring met Brineura bij kinderen jonger dan 2 jaar beschikbaar.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Geen gegevens beschikbaar.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere spijsverterings- en stofwisselingspreparaten, enzymen, ATC-
code: A16AB17.

Werkingsmechanisme
Cerliponase alfa is een recombinante vorm van humaan tripeptidylpeptidase 1 (rhTPP1). Cerliponase
alfa is een proteolytisch inactief pro-enzym (zymogeen) dat geactiveerd wordt in het lysosoom.
Cerliponase alfa wordt opgenomen door doelcellen en getransloceerd naar de lysosomen via de kation-
onafhankelijke mannose-6-fosfaatreceptor (CI-MPR, ook bekend als M6P/IGF2-receptor). Het
glycosyleringsprofiel van cerliponase alfa leidt tot een consistente cellulaire opname en lysosomale
targeting voor activering.
Het geactiveerde proteolytische enzym (rhTPP1) klooft tripeptiden van de N-terminus van het
doeleiwit zonder bekende substraatspecificiteit. Een inadequaat TPP1-gehalte veroorzaakt CLN2, wat
leidt tot neurodegeneratie, verlies van neurologische functie en overlijden tijdens de kinderjaren
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De veiligheid en werkzaamheid van Brineura werden beoordeeld in het open-label, klinisch
dosisescalatie-onderzoek 190-201 en in het lopend extensieonderzoek op lange termijn 190-202 bij
patiënten met CLN2 in vergelijking met onbehandelde patiënten met CLN2 uit een database voor
natuurlijk ziekteverloop (controlegroep met een natuurlijk ziekteverloop). Voor deze onderzoeken is
het aggregaat van de domeinen Motoriek en Taal gebruikt van een ziektespecifieke klinische
beoordelingsschaal (zie Tabel 3) om de ziekteprogressie te evalueren. Elk domein omvat scores van 3
(grotendeels normaal) tot 0 (zwaar beperkt) voor een mogelijke totaalscore van 6, met stapsgewijze
afname voor belangrijke voorvallen die tot verlies van eerder verworven functies van loopvaardigheid
en spraak hebben geleid.
Tabel 3: Klinische beoordelingsschaal CLN2

Domein Score
Beoordeling
Motoriek
3
Grotendeels normale gang. Geen opvallende ataxie, geen pathologische
vallen.
Zelfstandige gang, gedefinieerd als vermogen om zonder
2
ondersteuning 10 stappen te zetten. Heeft duidelijk instabiliteit en
kan zo nu en dan vallen.
1
Heeft externe hulp nodig bij het lopen, of kan alleen kruipen.
0
Kan niet langer lopen of kruipen.
Taal
3
Klaarblijkelijk normale taal. Begrijpelijk en grotendeels passend voor
leeftijd. Nog geen achteruitgang opgemerkt.
Taal is duidelijk abnormaal geworden: sommige verstaanbare
woorden, kan korte zinnen vormen om concepten, verzoeken of
2
behoeften kenbaar te maken. Deze score geeft een achteruitgang aan
ten opzichte van een eerder vermogensniveau (van het individuele
door het kind bereikte maximum).
1
Nauwelijks te begrijpen. Enkele verstaanbare woorden.
0
Geen verstaanbare woorden of uitingen.
In totaal 24 patiënten, in de leeftijd van 3 tot 8 jaar, werden om de week behandeld met 300 mg
Brineura. In onderzoek 190-201 werden 23 patiënten gedurende 48 weken behandeld (1 patiënt trok
zich terug na week 1 vanwege het onvermogen om verder te gaan met de onderzoeksprocedures). De
gemiddelde CLN2-score bij baseline was 3,5 (standaarddeviatie (SD) 1,20) met een bereik van 1 tot 6;
er werden geen patiënten met gevorderde ziekteprogressie onderzocht (inclusiecriteria: lichte tot
matige progressie van CLN2). Alle 23 patiënten voltooiden onderzoek 190-201 en gingen verder met
het lopende extensieonderzoek 190-202 waarin ze gedurende maximaal 124 weken om de week
worden behandeld met 300 mg Brineura.
De bevindingen van onderzoek 190-201 en 190-202 werden vergeleken met een controlegroep met
een natuurlijk ziekteverloop, die bestond uit patiënten die hadden voldaan aan de inclusiecriteria voor
onderzoek 190-201 en 190-202. Resultaten van de controlegroep met een natuurlijk ziekteverloop
tonen aan dat CLN2 een neurodegeneratieve ziekte is met een snelle progressie en een voorspelbare
achteruitgang in de motoriek en taalfunctie, met een geschatte gemiddelde achteruitgang in de CLN2-
score van 2 punten per 48 weken.
Het behandelingseffect bij patiënten die Brineura kregen, werd beoordeeld met behulp van de
klinische beoordelingsschaal voor CLN2, en de resultaten werden vergeleken met de voorspelde
afname van 2 punten per 48 weken in de controlegroep met een natuurlijk ziekteverloop. In onderzoek
190-201 hadden 20 van de 23 (87%) patiënten die gedurende 48 weken Brineura kregen geen niet-
omgekeerde afname van 2 punten zoals waargenomen in de populatie van onbehandelde patiënten
(p = 0,0002, binomiale test uitgaande van p0 = 0,50). Bij in totaal 15 patiënten van de 23 (65%) nam de
algehele CLN2-score niet af, ongeacht de baselinescore, en bij 2 van deze 15 patiënten nam de score
met één punt tijdens de behandelperiode toe. Bij 5 patiënten nam de score met één punt af, en bij
3 patiënten nam de score met 2 punten af.
In onderzoek 190-201 was de gemiddelde mate van achteruitgang bij patiënten die om de week
werden behandeld met 300 mg Brineura 0,40 punten per 48 weken. In vergelijking met de verwachte
achteruitgang op basis van de natuurlijke voorgeschiedenis zijn de onderzoeksresultaten statistisch
geacht in het licht van het natuurlijke ziekteverloop van onbehandelde CLN2.

Tabel
4: Klinische beoordelingsschaal motoriek-taal CLN2 van 0 tot 6
punten: mate van
achteruitgang gedurende 48
weken (Intent-to-Treat (ITT)-populatie)

Mate van achteruitgang
Totaal (n = 23)
(punten/48 weken)a
p-waardeb
Gemiddelde (SD)
0,40 (0,809)c
< 0,0001
Mediaan
0,00
Min, max
-0,88; 2,02
Grenzen 95% BI
0,05; 0,75
aMate van achteruitgang van patiënt per 48 weken: (baseline CLN2-score - laatste CLN2-
score)/(verstreken tijd in eenheden van 48 weken)
bp-waarde op basis van een t-toets met 1 steekproef waarin de mate van achteruitgang werd vergeleken
met de waarde 2
cPositieve schattingen geven klinische achteruitgang weer; negatieve schattingen geven klinische
verbetering weer
In het lopende onderzoek 190-202 blijft de mate van achteruitgang bij patiënten die worden behandeld
met Brineura in vergelijking met de controlegroep met een natuurlijk ziekteverloop (N = 42 patiënten)
een duurzaam behandelingseffect vertonen (gegevens van 3 juni 2016) (zie afbeelding 2).

Afbeelding 2: Gemiddelde verandering in CLN2-score ten opzichte van baseline
(Controlegroep natuurlijk ziekteverloop vs. met Brineura behandelde patiënten,
300 mg om de week)

C
L
N2
i
n
e
asel
i
n
g
t
.
o
.
v
.
b
d
er
Klinische onderzoeken
an
Ver
Natuurlijk ziekteverloop
Week
Verticale balken vertegenwoordigen de standaardfout van het gemiddelde
Ononderbroken lijn: klinisch onderzoek 190-201 en 190-202
Stippellijn: Controlegroep met een natuurlijk ziekteverloop 190-901
De scores voor gezichtsvermogen en convulsies blijven stabiel indien ze worden gecombineerd met de
CLN2-score (domeinen motoriek en taal). Volumetriemetingen met MRI geven een afgenomen mate
van verlies aan.

Het is belangrijk om kinderen zo jong mogelijk te gaan behandelen, hoewel in het kernonderzoek geen
patiënten van jonger dan 3 jaar waren opgenomen.
Onderzoek 190-203 is een lopend open-label klinisch onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en
werkzaamheid bij patiënten van de geboorte tot 18 jaar. De dosering was gebaseerd op een analyse
van de verschillen in de waarden voor hersenmassa van kinderen jonger dan 3 jaar. Tot dusver lijken
de resultaten voor de veiligheid bij jongere patiënten consistent met het veiligheidsprofiel dat werd
waargenomen bij oudere kinderen. Er is momenteel geen klinische ervaring met Brineura beschikbaar
bij kinderen jonger dan 2 jaar (zie rubriek 4.8).
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Brineura in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met CLN2 (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Uitzonderlijke voorwaarden
Dit geneesmiddel is geregistreerd onder `uitzonderlijke voorwaarden'. Dit betekent dat vanwege de
zeldzaamheid van de ziekte het niet mogelijk was om volledige informatie over dit geneesmiddel te
verkrijgen.
Het Europees Geneesmiddelenbureau zal alle nieuwe informatie die beschikbaar kan komen, ieder jaar
beoordelen en deze SmPC zal zo nodig aangepast worden met de beschikbare informatie van het
referentiegeneesmiddel.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van cerliponase alfa werd geëvalueerd bij patiënten met CLN2 die om de andere
week gedurende ongeveer 4,5 uur een intracerebroventriculaire infusie van 300 mg kregen.
Alle farmacokinetische parameters waren vergelijkbaar na de eerste infusie op dag 1 en
daaropvolgende infusies in week 5 en week 13. Dit wijst niet op schijnbare accumulatie of
tijdsafhankelijke farmacokinetiek van cerliponase alfa in CSF of plasma bij toediening om de andere
week van een dosis van 300 mg. De farmacokinetische parameters in de CSF werden beoordeeld bij
17 patiënten en worden samengevat in Tabel 5 hieronder. De farmacokinetiek van cerliponase alfa in
plasma werd beoordeeld bij 13 patiënten; er werden een mediane Tmax van 12 uur (sinds de start van de
infusie), een gemiddelde Cmax van 1,39 µg/ml, en een gemiddelde AUC0-t van 24,1 µg-uur/ml
beschreven. Er bleek geen duidelijk effect van ADA's in serum of CSF op de farmacokinetiek in
respectievelijk plasma of CSF.
Tabel
5: Farmacokinetische eigenschappen na eerste intracerebroventriculaire infusie (duur
ongeveer 4
uur) van 300
mg cerliponase alfa in CSF

Parameter
CSF (N = 17)
Gemiddelde (SD)
T *
max , uur
4,50 [4,25; 5,75]
Cmax, µg/ml
1490 (942)
AUC0-t, µg uur/ml
9510 (4130)
Vz, ml
435 (412)
CL, ml/uur
38,7 (19,8)
t1/2, uur
7,35 (2,90)
*Tmax uitgedrukt als de tijd sinds begin van infusie (ca. 4 uur) en voorgesteld als mediaan [min, max],
en opgetreden bij de eerste monstername na infusie

Het geschatte distributievolume van cerliponase alfa na intracerebroventriculaire infusie van 300 mg
(Vz = 435 ml) is groter dan het gebruikelijke CSF-volume (100 ml), wat wijst op distributie naar
weefsels buiten de CSF. De grote verhouding tussen CSF en plasma in de Cmax en AUC0-t
(respectievelijk ongeveer 1000 en 400) wijst erop dat het grootste deel van het toegediende cerliponase
alfa binnen het centrale zenuwstelsel blijft. Intracerebroventriculaire toediening van cerliponase alfa
zal naar verwachting niet leiden tot therapeutische concentraties in het oog vanwege de beperkte
toegang vanuit de CSF tot de aangetaste cellen van de retina en de aanwezigheid van de bloed-
retinabarrière.
Eliminatie
Cerliponase alfa is een eiwit en zal naar verwachting metabool worden afgebroken door
peptidehydrolyse. Een verstoorde leverfunctie zal derhalve naar verwachting geen invloed hebben op
de farmacokinetiek van cerliponase alfa.
Eliminatie van cerliponase alfa via de nieren wordt beschouwd als een minder belangrijke route voor
de klaring.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er werden beperkte gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek van cerliponase alfa verkregen
uit toxiciteitsonderzoeken met een eenmalige dosis bij apen en onderzoeken met herhaalde doses in
een dashondmodel van klassieke laat-infantiele neuronale ceroïdlipofuscinose type 2. Dit ziektemodel
diende hoofdzakelijk om de farmacodynamische en farmacokinetische eigenschappen van cerliponase
alfa te onderzoeken, maar was er ook op gericht om de toxiciteit van de stof te evalueren. De
resultaten van deze onderzoeken bij de dashond leveren echter geen betrouwbare voorspelling voor de
veiligheid bij de mens op, doordat het schema van de infusies met cerliponase alfa verschillend was en
uiterst variabel, zelfs binnen hetzelfde onderzoek, vanwege problemen met het
verblijfskathetersysteem en belangrijke overgevoeligheidsreacties. Daarnaast werden deze
onderzoeken uitgevoerd bij zeer kleine aantallen dieren, werd in de meeste groepen een eenmalige
dosis getest en ontbraken geschikte controlegroepen. De niet-klinische ontwikkeling is derhalve niet
afdoende met betrekking tot de klinische veiligheid van cerliponase alfa. Er is geen onderzoek naar de
genotoxiciteit, carcinogeniteit en reproductietoxiciteit uitgevoerd.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Brineura oplossing voor infusie en spoeloplossing
Natriumfosfaat dibasisch heptahydraat
Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat
Natriumchloride
Kaliumchloride
Magnesiumchloridehexahydraat
Calciumchloridedihydraat
Water voor injecties

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.

2 jaar
Ontdooide Brineura en spoeloplossing moeten onmiddellijk worden gebruikt. Het geneesmiddel mag
pas onmiddellijk voor gebruik worden opgezogen uit de ongeopende injectieflacons. Als onmiddellijk
gebruik niet mogelijk is, moeten de ongeopende injectieflacons Brineura of spoeloplossing in de
koelkast worden bewaard (2 °C-8 °C) en binnen 24 uur worden gebruikt.
De oplossingen zijn bij gebruik gedurende maximaal 12 uur bij kamertemperatuur (19 °C-25 °C)
chemisch en fysisch stabiel. Vanuit microbiologisch oogpunt dienen de open injectieflacons of het
geneesmiddel in injectiespuiten onmiddellijk te worden gebruikt. Indien het middel niet onmiddellijk
wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden voor gebruik onder de
verantwoordelijkheid van de gebruiker.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Rechtop bewaren in de vriezer (-25 °C tot -15 °C).
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Transport van injectieflacons
Bevroren transporteren en distribueren (-85 °C tot -15 °C).

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Brineura oplossing voor infusie en spoeloplossing
Injectieflacon (type I glas) met een stopper (butylrubber), een flip-off-dop (polypropyleen) en
krimpzegel (aluminium). Brineura heeft een groene flip-off-dop en de spoeloplossing heeft een gele
flip-off-dop.
Verpakkingsgrootte:
Elke verpakking bevat twee injectieflacons met elk 150 mg cerliponase alfa in 5 ml oplossing voor
infusie en één injectieflacon met 5 ml spoeloplossing.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Brineura dient te worden toegediend met infuusonderdelen die chemisch en fysisch compatibel zijn
gebleken met toediening van Brineura en de spoeloplossing. Er dient een intracerebroventriculair
toegangssysteem met een CE-markering en de hieronder vermelde wegwerpmaterialen of
gelijkwaardig te worden gebruikt voor de toediening van Brineura.
Brineura is compatibel met intracerebroventriculaire toegangssystemen die bestaan uit een
koepelvormige bovenkant van silicone en een basis van roestvrij staal of polypropyleen die aan een
silicone katheter bevestigd is.
Brineura is compatibel met infuusonderdelen voor eenmalig gebruik gemaakt van pvc, pvc (niet-
DEHP) polyethyleen, polyethersulfon (PES), polypropyleen (PP) en PTFE.

Voorbereiding voor toediening van Brineura en spoeloplossing

De volgende onderdelen (niet geleverd) zijn vereist voor de juiste toediening van Brineura en de
spoeloplossing (zie afbeelding 1 in rubriek 4.2). Alle onderdelen van het infuus moeten steriel zijn.
Brineura en de spoeloplossing worden bevroren geleverd en bewaard (zie rubriek 6.4).
Een programmeerbare infuuspomp met het juiste toedieningsbereik, de juiste nauwkeurigheid
van de toedieningssnelheid, en alarmen voor onjuiste toediening of occlusie. De pomp moet
kunnen worden geprogrammeerd om het geneesmiddel toe te dienen met een constante snelheid
van 2,5 ml/uur.
·
Twee spuiten voor eenmalig gebruik die compatibel zijn met de pompuitrusting. Spuiten met
een volume van 10 tot 20 ml worden aanbevolen.
·
Twee naalden voor hypodermale injectiespuiten voor eenmalig gebruik (21 G, 25,4 mm).
·
Een infusieset voor eenmalig gebruik. Zo nodig kan een verlenglijn worden toegevoegd. Een
lengte van 150 tot 206 cm (niet langer dan 400 cm) en een binnendiameter van 0,1 cm wordt
aanbevolen.
·
Een in-linefilter van 0,2 µm is noodzakelijk. De in-linefilter kan onderdeel uitmaken van de
infusieset. De in-linefilter dient zo dicht mogelijk bij de poortnaald te worden geplaatst.
·
Een niet-borende poortnaald (hubernaald) van 22 gauge of kleiner en een voorgestelde lengte
van 16 mm. Zie de aanbevelingen van de fabrikant van het intracerebroventriculaire
toegangssysteem voor de poortnaald.
·
Eén lege steriele spuit voor eenmalig gebruik (voor afname van CSF om de doorgankelijkheid
te controleren).
Brineura en de spoeloplossing laten ontdooien
Laat de injectieflacons met Brineura en spoeloplossing gedurende ongeveer 60 minuten ontdooien bij
kamertemperatuur. Laat de injectieflacons
niet op een ander manier ontdooien en warm ze
niet op
.
Schud de injectieflacons
niet. Tijdens de ontdooiperiode zal condensatie optreden. Het verdient
aanbeveling de injectieflacons buiten de doos te laten ontdooien.
Brineura en de spoeloplossing moeten volledig ontdooid zijn en onmiddellijk worden gebruikt (zie
rubriek 6.3).

Vries de injectieflacons
niet opnieuw in en vries de spuiten met Brineura of spoeloplossing
niet in.
De ontdooide injectieflacons met Brineura en spoeloplossing inspecteren
Inspecteer de injectieflacons om te garanderen dat ze volledig ontdooid zijn. Brineura-oplossing dient
helder tot enigszins opalescent en kleurloos tot lichtgeel te zijn. De injectieflacons met Brineura
kunnen soms dunne doorschijnende vezels of ondoorschijnende deeltjes bevatten. Deze van nature
voorkomende deeltjes zijn cerliponase alfa. Deze deeltjes worden verwijderd via de in-linefilter van
0,2 µm, zonder dat dit een detecteerbaar effect op de zuiverheid of sterkte van Brineura heeft.
De spoeloplossing kan deeltjes bevatten die oplossen als de injectieflacon volledig is ontdooid. De
spoeloplossing dient helder en kleurloos te zijn.

Niet gebruiken als de oplossingen verkleurd zijn of als er andere vreemde deeltjes in de oplossingen
zitten.
Brineura opzuigen
Label één ongebruikte steriele injectiespuit met 'Brineura' en bevestig een injectienaald. Verwijder de
groene flip-off-doppen van beide injectieflacons met Brineura. Zuig met een aseptische techniek het
volume Brineura-oplossing overeenkomstig de vereiste dosis op (zie Tabel 1 in rubriek 4.2) in de
steriele injectiespuit gelabeld 'Brineura'. Verdun Brineura niet. Meng Brineura niet met andere
geneesmiddelen. Voer de naald en lege injectieflacons af overeenkomstig de lokale voorschriften.

Bepaal het volume spoeloplossing dat nodig is om te zorgen dat Brineura volledig wordt toegediend
aan de hersenventrikels. Bereken het spoelvolume door het volume voor het primen van alle
onderdelen van het infuus met inbegrip van het intracerebroventriculaire toegangssysteem bij elkaar
op te tellen.
Label één ongebruikte steriele injectiespuit met 'spoeloplossing' en bevestig een injectienaald.
Verwijder de gele flip-off-dop van de injectieflacon met spoeloplossing. Zuig met een aseptische
techniek de juiste hoeveelheid spoeloplossing op uit de injectieflacon in de nieuwe steriele
injectiespuit gelabeld 'spoeloplossing'. Voer de naald en de injectieflacon met de resterende oplossing
af overeenkomstig de lokale voorschriften.
Verwijdering
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig de
lokale voorschriften
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/17/1192/001


9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 mei 2017
Datum van laatste verlenging:
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.













BIJLAGE II

A. FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

E.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA TOEKENNING VAN
EEN VERGUNNING ONDER UITZONDERLIJKE VOORWAARDEN
MOET WORDEN VOLDAAN

VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van de biologisch werkzame stof

BioMarin Pharmaceutical Inc.
Galli Drive Facility
46 Galli Drive, Novato
94949
Verenigde Staten
BioMarin International Limited
Shanbally
Ringaskiddy
Cork
Co. Cork
Ierland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
BioMarin International Limited
Shanbally
Ringaskiddy
Cork
Co. Cork
Ierland


B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van
het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging
van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke
mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een
minimum) is bereikt.
·
Extra risicobeperkende maatregelen
Vóór de lancering van Brineura in elke lidstaat moet de houder van de vergunning voor het in de
handel brengen (MAH) overeenstemming bereiken met de nationale bevoegde instantie over de
inhoud en indeling van de voorlichtingsmaterialen, met inbegrip van de communicatiemedia,
distributievoorwaarden en andere aspecten van het programma.
De vergunninghouder zal ervoor zorgen dat in elke lidstaat waar Brineura in de handel wordt gebracht
alle beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die naar verwachting het product zullen
hanteren/toedienen een voorlichtingsprogramma (d.w.z. instructies op het gebied van dosering en
toediening) ontvangen, dat erop is gericht het belangrijke vastgestelde risico van problemen met het
toegangssysteem (infectie/verstopping/verplaatsing) te voorkomen en/of te minimaliseren, met daarin
informatie over:
-
Hoe Brineura moet worden bewaard;
-
De complicaties die verband houden met het toegangssysteem (d.w.z. infecties, lekkage en/of
storing van het toegangssysteem; de integriteit van het toegangssysteem dient te worden
bevestigd door een neurochirurg);
-
Hoe Brineura en de spoeloplossing moeten worden bereid;
-
Een gedetailleerde stapsgewijze beschrijving van de intracerebroventriculaire infusie van
Brineura en de toediening van de spoeloplossing (verstrekt nadat de infusie van Brineura is
voltooid)
-
Hoe patiënten die Brineura krijgen dienen te worden geobserveerd.
E.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA TOEKENNING VAN EEN
VERGUNNING ONDER UITZONDERLIJKE VOORWAARDEN MOET WORDEN
VOLDAAN
Dit is een vergunning onder uitzonderlijke voorwaarden en overeenkomstig artikel 14, lid 8 van
Verordening (EG) nr. 726/2004 moet de vergunninghouder binnen het vastgestelde tijdschema de
volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Uiterste
datum
Studie naar de veiligheid uitgevoerd na verlening van de handelsvergunning
Jaarlijkse
waarbij het geneesmiddel wordt gebruikt zoals vastgesteld bij verlening van de
verslagen in
handelsvergunning (Non-interventional post-authorisation safety study, PASS):
te dienen als
studie 190-504. Teneinde de veiligheid op lange termijn van cerliponase alfa te
onderdeel van
evalueren, met inbegrip van het optreden van ernstige overgevoeligheidsreacties en de jaarlijkse
anafylactische reacties, dient de vergunninghouder de resultaten in te dienen van
herevaluatie
een studie gebaseerd op een adequate gegevensbron afgeleid van een register van
patiënten met neuronale ceroïdlipofuscinose type 2 (CLN2).

Beschrijving
Uiterste
datum
Studie naar de werkzaamheid uitgevoerd na verlening van de handelsvergunning
Februari 2023
(Post-authorisation efficacy study, PAES): studie 190-203. Teneinde de
werkzaamheid van de behandeling als uitstel van de progressie van CLN2 op de
klinische schaal voor motoriek-taal nader te evalueren, en de veiligheid en
verdraagbaarheid van cerliponase alfa nader te evalueren, zal de vergunninghouder
de resultaten van studie 190-203 indienen, met inbegrip van ten minste 5 patiënten
jonger dan 2 jaar.













BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER.













A. ETIKETTERING


DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Brineura 150 mg oplossing voor infusie
cerliponase alfa
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF
Elke injectieflacon met Brineura bevat 150 mg cerliponase alfa in 5 ml oplossing (30 mg/ml)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen Brineura en spoeloplossing:
Natriumfosfaat dibasisch heptahydraat;
Natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat;
Natriumchloride;
Kaliumchloride;
Magnesiumchloridehexahydraat;
Calciumchloridedihydraat;
Water voor injecties.
Zie bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor infusie
150 mg/5 ml
Twee injectieflacons met 5 ml Brineura oplossing voor infusie
Eén injectieflacon met 5 ml spoeloplossing
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Uitsluitend voor eenmalig gebruik
Laten ontdooien bij kamertemperatuur en onmiddellijk gebruiken.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Intracerebroventriculair gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Open injectieflacons of product in spuiten moeten onmiddellijk worden gebruikt. De bewaartijden en -
omstandigheden voor gebruik vallen onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Rechtop bewaren in de vriezer (-25 °C tot -15 °C).
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Bevroren transporteren en distribueren (-85 °C tot -15 °C).
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork
Ierland
12. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1192/001
13. PARTIJNUMMER

Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC
SN
NN

WORDEN VERMELD

INJECTIEFLACON (Brineura oplossing voor infusie)

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
Brineura 150 mg oplossing voor infusie
cerliponase alfa
Intracerebroventriculair gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
150 mg/5 ml
6.
OVERIGE
Laten ontdooien vóór gebruik.
Brineura vóór spoeloplossing toedienen.

WORDEN VERMELD

INJECTIEFLACON (oplossing voor infusie)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG
Spoeloplossing voor Brineura
Intracerebroventriculair gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 ml
6.
OVERIGE
Laten ontdooien vóór gebruik.
Spoeloplossing na Brineura toedienen.












B. BIJSLUITER
Bijsluiter: informatie voor de patiënt

Brineura 150 mg oplossing voor infusie
cerliponase alfa
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.

Lees goed de hele bijsluiter voordat u of uw kind dit geneesmiddel krijgt, want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
-
Krijgt u of uw kind last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een
bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Brineura en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u of uw kind dit middel niet krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe wordt dit middel gegeven?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Brineura en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Brineura bevat de werkzame stof cerliponase alfa, dat behoort tot een groep geneesmiddelen die
enzymvervangingstherapieën worden genoemd. Het wordt gebruikt om patiënten met neuronale
ceroïdlipofuscinose type 2 (CLN2), ook bekend als tripeptidylpeptidase 1 (TTP1-)deficiëntie, te
behandelen.
Mensen met CLN2 missen het enzym dat TPP1 heet, of ze hebben er te weinig van. Dit veroorzaakt
een opstapeling van stoffen die lysosomale opslagmaterialen worden genoemd. Bij mensen met CLN2
stapelen deze materialen zich op in bepaalde delen van het lichaam, hoofdzakelijk de hersenen.

Hoe werkt dit middel?
Dit geneesmiddel vervangt het ontbrekende enzym, TPP1, en beperkt zo de opstapeling van de
lysosomale opslagmaterialen. Dit geneesmiddel werkt door de progressie van de ziekte te vertragen.
2.
Wanneer mag u of uw kind dit middel niet krijgen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?

Wanneer mag u dit middel niet krijgen?
-
U of uw kind heeft een levensbedreigende allergische reactie gehad op cerliponase alfa of een
van de andere stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6. En deze
reacties blijven optreden als cerliponase alfa opnieuw wordt gegeven.
-
U of uw kind heeft een geïmplanteerd toegangssysteem om extra vloeistof af te voeren uit de
hersenen.
-
U of uw kind heeft momenteel verschijnselen van een infectie door het toegangssysteem of
problemen met het toegangssysteem. Uw arts kan besluiten om de behandeling voort te zetten
zodra de infectie door het toegangssysteem of de problemen zijn verdwenen.
Neem contact op met uw arts voordat u of uw kind dit middel krijgt.
-
U of uw kind kan problemen krijgen met het geïmplanteerde toegangssysteem dat wordt
gebruikt tijdens de behandeling met Brineura (zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen), met
inbegrip van een infectie of een storing in het toegangssysteem. Tekenen dat u of uw kind
mogelijk een infectie heeft, zijn onder andere koorts, hoofdpijn, stijfheid van de nek,
lichtgevoeligheid, misselijkheid, braken en veranderingen in de psychische toestand. Tekenen
van problemen met het systeem zijn onder andere zwelling, roodheid van de hoofdhuid,
weglekken van vloeistof uit het systeem en uitstulping van de hoofdhuid. De behandeling kan
worden onderbroken indien het toegangssysteem moet worden vervangen of totdat de infectie is
verdwenen. Binnen 4 jaar na ingebruikname kan het nodig zijn het toegangssysteem te
vervangen; hierover beslist uw arts. Neem contact op met uw arts als u vragen hebt over het
toegangssysteem.
-
Levensbedreigende allergische reacties (anafylactische reacties) zijn mogelijk met dit
geneesmiddel. Uw arts zal u of uw kind observeren op verschijnselen van levensbedreigende
allergische reacties, zoals netelroos, jeuk of blozen, gezwollen lippen, tong en/of keel, koude
rillingen, versneld hartritme, kortademigheid, heesheid, blauw worden rond vingertoppen of
lippen, lage spierspanning, flauwvallen, diarree of incontinentie. Als deze verschijnselen
optreden, moet u direct medische hulp inroepen.
-
Uw arts zal de hartslag, bloeddruk, ademhalingsfrequentie en temperatuur van u of uw kind
vóór, tijdens en na de behandeling controleren. De arts kan besluiten tot extra controles als dat
nodig is.
-
Uw arts zal om de 6 maanden controleren op abnormale elektrische activiteit van het hart (ecg).
Als u of uw kind een voorgeschiedenis van hartproblemen heeft, zal de arts of verpleegkundige
uw hartactiviteit tijdens elke infusie controleren.
-
Uw arts kan monsters hersenvloeistof opsturen om deze te laten controleren op tekenen van
infectie.
-
Dit geneesmiddel is niet eerder gegeven aan patiënten met gevorderde ziekte bij de start van de
behandeling of aan kinderen jonger dan 2 jaar. Uw arts zal bespreken of behandeling met
Brineura juist is voor u of uw kind.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u of uw kind naast Brineura nog andere geneesmiddelen, heeft u of uw kind dat kort geleden
gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u of uw kind binnenkort andere geneesmiddelen gaat
gebruiken? Vertel dat dan uw arts.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
U mag dit geneesmiddel niet krijgen tijdens de zwangerschap, tenzij dat duidelijk noodzakelijk is. Het
is niet bekend of dit geneesmiddel schadelijk kan zijn voor uw ongeboren kind.
U mag dit geneesmiddel niet krijgen als u borstvoeding geeft. Het is niet bekend of dit geneesmiddel
in de moedermelk terechtkomt.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel invloed heeft op de vruchtbaarheid bij mensen.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet bekend of dit geneesmiddel invloed heeft op de rijvaardigheid of op het vermogen om
machines te bedienen. Vraag uw arts om meer informatie.

Brineura bevat natrium en kalium
Dit middel bevat 17,4 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
injectieflacon. Dit komt overeen met 0,87% van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid
natrium in de voeding voor een volwassene.
`kaliumvrij'.
3.
Hoe wordt dit middel gegeven?
U of uw kind zal een operatie moeten ondergaan om het toegangssysteem voor toediening van dit
geneesmiddel te implanteren. Het toegangssysteem helpt het geneesmiddel om een specifiek deel van
de hersenen te bereiken.
Dit geneesmiddel wordt gegeven door een arts die goed op de hoogte is van de toediening van
geneesmiddelen voor intracerebroventriculair gebruik (infusie in de vloeistof van de hersenen) in een
ziekenhuis of kliniek.
Dit geneesmiddel is niet gegeven aan patiënten jonger dan 2 jaar of ouder dan 8 jaar (bij de start van
het klinische onderzoek). Er is beperkte ervaring bij enkele patiënten van 2 jaar oud.
De aanbevolen dosis van dit geneesmiddel is gebaseerd op de leeftijd van u of uw kind, en wordt om
de andere week toegediend als volgt:
-
geboorte tot < 6 maanden: 100 mg
-
6 maanden tot < 1 jaar: 150 mg
-
1 jaar tot < 2 jaar: 200 mg (eerste 4 doses), 300 mg (alle andere doses)
-
2 jaar: 300 mg
Uw arts kan de dosis van u of uw kind of de tijdsduur waarin het geneesmiddel wordt gegeven
aanpassen als de infusie niet wordt verdragen, als er een allergische reactie is of als de druk in de
hersenen mogelijk is gestegen.
Het geneesmiddel wordt langzaam door het geïmplanteerde toegangssysteem gepompt. Nadat het
geneesmiddel is gegeven, wordt een kortere infusie gegeven van een oplossing om dit middel uit de
infusieapparatuur te spoelen, zodat de volledige dosis de hersenen bereikt. Het geneesmiddel en de
oplossing worden gegeven gedurende 2 tot 4 uur en 30 minuten, overeenkomstig de dosis van u of uw
kind. Uw arts kan de dosis of infusiesnelheid verlagen, op basis van uw respons tijdens de
behandeling.
De arts kan u of uw kind vóór elke behandeling met dit middel geneesmiddelen geven, zoals
koortswerende middelen of antihistaminica, om allergische reacties te behandelen, om de bijwerkingen
die kunnen optreden tijdens of kort na de behandeling te verminderen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of verpleegkundige als u een van de volgende bijwerkingen
krijgt:
Bijwerkingen die zeer vaak voorkomen (bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
-
convulsies (aanvallen van bewusteloosheid met spiertrekkingen)
-
reacties tijdens of kort nadat het geneesmiddel is gegeven, zoals netelroos, jeuk of blozen,
gezwollen lippen, tong en/of keel, kortademigheid, heesheid, blauw worden rond de
vingertoppen of lippen, lage spierspanning, flauwvallen of het niet kunnen ophouden van urine
en/of ontlasting (incontinentie)
-
bacteriële infecties die verband houden met het toegangssysteem
-
ernstige allergische reactie (anafylactische reacties)
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
ontsteking van de hersenen (meningitis) ten gevolge van een infectie die verband houdt met het
systeem
Dit geneesmiddel kan andere bijwerkingen veroorzaken:
Bijwerkingen die zeer vaak voorkomen (bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
-
koorts
-
braken
-
prikkelbaarheid
-
hoofdpijn
-
verhoogd of verlaagd eiwitgehalte in de hersenvloeistof, bepaald in laboratoriumonderzoek
-
abnormale resultaten van de elektrische activiteit van het hart (ecg)
-
toegenomen aantal cellen in de ruggenmergvloeistof, bepaald in laboratoriumonderzoek
-
infectie van uw neus of keel (verkoudheid)
-
probleem met de naald (de infuusnaald valt uit het geïmplanteerde toegangssysteem)
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
-
tragere hartslag
-
toegangssysteem functioneert niet correct door een verstopping opgemerkt tijdens de
voorbereiding voor de infusie
-
pijn
-
uitslag
-
netelroos
-
omlaag vallen van het hoofd (zodat de kin richting de borst gaat)
-
maagpijn
-
lekkage van het toegangssysteem
-
blaren in de mond of op de tong
-
zwelling of roodheid van het ooglid en het witte deel van het oog (conjunctivitis)
-
zenuwachtigheid
-
aandoening van de maag of darmen
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
toegangssysteem is verplaatst en functioneert niet correct bij voorbereiding voor infusie

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u of uw kind last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.


5.
Hoe bewaart u dit middel
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
injectieflacons en doos na EXP. Daar staan een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Rechtop bewaren in de vriezer (-25 °C tot -15 °C). Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter
bescherming tegen licht. Bevroren transporteren en distribueren (-85 °C tot -15 °C).
pas onmiddellijk voor gebruik worden opgezogen uit de ongeopende injectieflacons. Als onmiddellijk
gebruik niet mogelijk is, dienen de ongeopende injectieflacons Brineura of spoeloplossing in de
koelkast te worden bewaard (2 °C ­ 8 °C) en binnen 24 uur te worden gebruikt.
De chemische en fysische stabiliteit bij gebruik zijn aangetoond gedurende maximaal 12 uur bij
kamertemperatuur (19 °C ­ 25 °C). Vanuit microbiologisch oogpunt dienen de open injectieflacons of
het geneesmiddel in injectiespuiten onmiddellijk worden gebruikt. Indien het middel niet onmiddellijk
wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden voor gebruik onder de
verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Uw arts of apotheker is verantwoordelijk voor het bewaren van dit middel. Zij zijn ook
verantwoordelijk voor de juiste afvoer van al het ongebruikte geneesmiddel.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is cerliponase alfa. Elke injectieflacon met Brineura bevat
150 mg cerliponase alfa in 5 ml oplossing. Elke ml oplossing voor infusie bevat 30 mg
cerliponase alfa.
-
De andere stoffen in Brineura oplossing voor infusie en de spoeloplossing zijn: natriumfosfaat
dibasisch heptahydraat, natriumdiwaterstoffosfaatmonohydraat, natriumchloride,
kaliumchloride, magnesiumchloridehexahydraat, calciumchloridedihydraat en water voor
injecties (zie rubriek 2)

Hoe ziet Brineura eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Brineura en de spoeloplossing zijn oplossingen voor infusie. De Brineura oplossing voor infusie is
helder tot enigszins doorschijnend, kleurloos tot lichtgeel en kan soms dunne doorschijnende vezels of
ondoorschijnende deeltjes bevatten. De spoeloplossing is helder en kleurloos.
Verpakkingsgrootte: elke verpakking bevat twee injectieflacons met Brineura oplossing voor infusie
en één injectieflacon met spoeloplossing, elk met 5 ml oplossing.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
BioMarin International Limited
Shanbally, Ringaskiddy
County Cork
Ierland

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Dit geneesmiddel is geregistreerd met als kanttekening dat er uitzonderlijke voorwaarden waren. Het
was tijdens de registratie niet mogelijk om volledige informatie over dit geneesmiddel te verkrijgen
vanwege de zeldzaamheid van de ziekte waar het voor bedoeld is.
Het Europees Geneesmiddelenbureau zal ieder jaar mogelijke nieuwe informatie over het
geneesmiddel beoordelen. Als dat nodig is, zal deze bijsluiter worden aangepast.

Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.













BIJLAGE IV

REDENEN VOOR ÉÉN AANVULLENDE VERLENGING


Op basis van de gegevens die beschikbaar zijn gekomen sinds de toekenning van de initiële
vergunning voor het in de handel brengen is het CHMP van mening dat de baten-risicoverhouding van
Brineura nog altijd positief is, maar dat om de volgende redenen een aanvullende verlenging nodig is:
In het kader van de initiële vergunning voor het in de handel brengen onder uitzonderlijke
omstandigheden is een werkzaamheidsonderzoek na toelating (onderzoek 190-203) opgenomen als
specifieke verplichting. Op het moment van indiening van het definitieve klinische onderzoeksrapport
is een diepgaande beoordeling van alle gegevens nodig, met name een diepgaande beoordeling van
werkzaamheids- en veiligheidsgegevens met betrekking tot patiënten tot 2 jaar oud. Dit omvat de
juistheid van de huidige doseringsaanbevelingen met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid bij
jongere kinderen (jonger dan 3), rekening houdend met de beschikbare FK-gegevens.
Een tweede verlenging van de vergunning voor het in de handel brengen is nodig vanwege een niet-
nagekomen specifieke verplichting, te weten een niet-voltooid werkzaamheidsonderzoek na toelating,
onderzoek 190-203.