Je bent hier:

Bijsluiters
Brintellix 20 mg/ml

Brintellix 20 mg/ml

Lees de ervaringen met Brintellix 20 mg/ml

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Brintellix 5 mg filmomhulde tabletten

Brintellix 10 mg filmomhulde tabletten

Brintellix 15 mg filmomhulde tabletten

Brintellix 20 mg filmomhulde tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Brintellix 5 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat vortioxetinehydrobromide overeenkomend met 5 mg vortioxetine.

Brintellix 10 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat vortioxetinehydrobromide overeenkomend met 10 mg vortioxetine.

Brintellix 15 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat vortioxetinehydrobromide overeenkomend met 15 mg vortioxetine.

Brintellix 20 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat vortioxetinehydrobromide overeenkomend met 20 mg vortioxetine.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet (tablet).

Brintellix 5 mg filmomhulde tabletten

Roze, amandelvormige (5 x 8,4 mm) filmomhulde tablet, met “TL” gegraveerd op één zijde en “5” op

de andere zijde.

Brintellix 10 mg filmomhulde tabletten

Gele, amandelvormige (5 x 8,4 mm) filmomhulde tablet, met “TL” gegraveerd op één zijde en “10” op

de andere zijde.

Brintellix 15 mg filmomhulde tabletten

Oranje, amandelvormige (5 x 8,4 mm) filmomhulde tablet, met “TL” gegraveerd op één zijde en “15”

op de andere zijde.

Brintellix 20 mg filmomhulde tabletten

Rode, amandelvormige (5 x 8,4 mm) filmomhulde tablet, met “TL” gegraveerd op één zijde en “20”

op de andere zijde.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Brintellix is geïndiceerd voor de behandeling van depressieve episodes bij volwassenen.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering

De start- en aanbevolen dosering van Brintellix is eenmaal daags 10 mg vortioxetine bij volwassen

patiënten jonger dan 65 jaar.

Afhankelijk van de individuele respons van de patiënt, kan de dosis verhoogd worden tot maximaal

20 mg vortioxetine eenmaal daags of verlaagd worden tot een minimum van 5 mg vortioxetine

eenmaal daags.

Na het verdwijnen van de depressieve symptomen is een behandeling van nog minstens 6 maanden

aanbevolen om het antidepressieve effect te behouden.

Stoppen van de behandeling

Patiënten behandeld met vortioxetine kunnen abrupt stoppen met het innemen van het geneesmiddel

zonder dat het nodig is de dosis geleidelijk af te bouwen (zie rubriek 5.1).

Speciale patiëntengroepen

Oudere patiënten

De laagste effectieve dosering van 5 mg eenmaal daags dient altijd te worden gebruikt als de

startdosering bij patiënten ≥65 jaar. Voorzichtigheid is geboden wanneer patiënten ≥65 jaar worden

behandeld met een dosering hoger dan 10 mg vortioxetine eenmaal daags waarvoor de gegevens

beperkt zijn (zie rubriek 4.4).

Cytochroom P450-remmers

Afhankelijk van de individuele respons van de patiënt, kan een lagere dosis vortioxetine overwogen

worden indien een sterke CYP2D6-remmer (bijvoorbeeld bupropion, kinidine, fluoxetine, paroxetine)

toegevoegd wordt aan de behandeling met vortioxetine (zie rubriek 4.5).

Cytochroom P450-inductoren

Afhankelijk van de individuele respons van de patiënt, kan een aangepaste dosis vortioxetine

overwogen worden indien een cytochroom P450-inductor (bijvoorbeeld rifampicine, carbamazepine,

fenytoïne) toegevoegd wordt aan de behandeling met vortioxetine (zie rubriek 4.5).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Brintellix bij kinderen in de leeftijd van 7 tot en met 11 jaar zijn

niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar (zie rubriek 4.4). Brintellix mag niet worden

gebruikt bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot en met 17 jaar met een ernstige depressieve stoornis

(MDD), omdat de werkzaamheid niet is aangetoond (zie rubriek 5.1). De veiligheid van Brintellix bij

adolescenten in de leeftijd van 12 tot en met 17 jaar is beschreven in rubriek 4.4, 4.8 en 5.1.

Verminderde nier- of leverfunctie

Er is geen aanpassing van de dosering nodig op basis van de nier- of leverfunctie (zie rubriek 4.4

en 5.2).

Wijze van toediening

Brintellix is voor oraal gebruik.

De filmomhulde tabletten kunnen met of zonder voedsel ingenomen worden.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Gelijktijdig gebruik met niet-selectieve monoamine-oxidaseremmers (MAO-remmers) of selectieve

MAO-A-remmers (zie rubriek 4.5).

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Pediatrische patiënten

Brintellix wordt niet aanbevolen voor de behandeling van depressie bij kinderen in de leeftijd van 7 tot

en met 11 jaar, aangezien de veiligheid en werkzaamheid van vortioxetine niet vastgesteld zijn in deze

leeftijdsgroep. Brintellix mag niet worden gebruikt bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot en met

17 jaar met een ernstige depressieve stoornis (MDD), omdat de werkzaamheid niet is aangetoond (zie

rubriek 5.1). In het algemeen was het bijwerkingenprofiel van vortioxetine bij adolescenten

vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel dat werd waargenomen bij volwassenen, behalve dat bij

adolescenten hogere incidenties van buikpijngerelateerde voorvallen en zelfmoordgedachten werden

gemeld dan bij volwassenen (zie rubriek 4.8 en 5.1). In klinische studies bij kinderen en adolescenten

die behandeld werden met antidepressiva, werden suïcidaal gedrag (zelfmoordpoging en

zelfmoordgedachten) en vijandigheid (voornamelijk agressie, oppositioneel gedrag en woede) vaker

waargenomen dan bij degenen die behandeld werden met placebo.

Zelfmoord / zelfmoordgedachten of klinische verergering

Depressie wordt geassocieerd met een verhoogd risico op suïcidale gedachten, zelfverwonding en

suïcide (aan suïcide gerelateerde gebeurtenissen). Dit risico blijft bestaan tot een significante remissie

optreedt. Omdat het mogelijk is dat gedurende de eerste paar weken van de behandeling of langer geen

verbetering optreedt, moeten patiënten zeer goed gevolgd worden tot een dergelijke verbetering wel

optreedt. Het is een algemene klinische ervaring dat het risico op suïcide in de vroege stadia van het

herstel kan toenemen.

Van patiënten met een voorgeschiedenis van aan suïcide gerelateerde gebeurtenissen, of patiënten die

voorafgaand aan het begin van de behandeling een significante mate van suïcidale ideeën vertonen, is

bekend dat ze een groter risico lopen op het ontwikkelen van suïcidale gedachten of suïcidepogingen

en deze patiënten moeten tijdens de behandeling zeer goed gevolgd worden. Een meta-analyse van

placebogecontroleerde klinische onderzoeken naar antidepressiva bij volwassen patiënten met

psychiatrische stoornissen toonde een toegenomen risico op suïcidaal gedrag bij het gebruik van

antidepressiva aan vergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar oud.

Patiënten, in het bijzonder hoog-risico patiënten, dienen nauwkeurig gevolgd te worden tijdens

behandeling met deze geneesmiddelen, in het bijzonder in het begin van de behandeling en na

dosisaanpassingen. Patiënten (en verzorgers van patiënten) moeten op de hoogte worden gebracht van

de noodzaak om te letten op elke klinische verergering, suïcidaal gedrag of suïcidale gedachten en

ongewone gedragsveranderingen, en de noodzaak om onmiddellijk medisch advies in te winnen als

deze symptomen zich voordoen.

Convulsies

Convulsies zijn een mogelijk risico bij antidepressiva. Daarom moet vortioxetine voorzichtig ingesteld

worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies of bij patiënten met onstabiele epilepsie

(zie rubriek 4.5). De behandeling moet worden stopgezet bij elke patiënt die convulsies ontwikkelt of

bij wie de frequentie van de convulsies toeneemt.

Serotoninesyndroom (SS) of Neuroleptisch Maligne Syndroom (NMS)

Serotoninesyndroom (SS) of Neuroleptisch Maligne Syndroom (NMS), mogelijk levensbedreigende

aandoeningen, kunnen voorkomen met vortioxetine. Het risico op SS of NMS wordt verhoogd bij

gelijktijdig gebruik van werkzame stoffen met een serotonerg effect (inclusief opioïden en triptanen),

geneesmiddelen die het serotoninemetabolisme aantasten (inclusief MAO-remmers), antipsychotica en

andere dopamineantagonisten. Patiënten moeten worden gecontroleerd op het optreden van klachten

en symptomen van SS of NMS (zie rubrieken 4.3 en 4.5).

Symptomen van het serotoninesyndroom zijn onder andere veranderingen van de mentale toestand

(bijvoorbeeld agitatie, hallucinaties, coma), autonome instabiliteit (bijvoorbeeld tachycardie, labiele

bloeddruk, hyperthermie), neuromusculaire aberraties (bijvoorbeeld hyperreflexie, incoördinatie) en/of

maagdarmstoornissen (bijvoorbeeld nausea, braken, diarree). Indien dit voorkomt moet de

behandeling met vortioxetine onmiddellijk worden stopgezet en een symptomatische behandeling

worden gestart.

Manie/hypomanie

Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van vortioxetine bij patiënten met een voorgeschiedenis

van manie/hypomanie en de behandeling moet stopgezet worden bij patiënten die in een manische fase

terecht komen.

Agressie/agitatie

Patiënten die worden behandeld met antidepressiva, waaronder vortioxetine, kunnen ook gevoelens

van agressie, boosheid, agitatie en prikkelbaarheid ervaren. De toestand en ziektestatus van de patiënt

moeten nauwlettend worden gecontroleerd. Patiënten (en verzorgers van patiënten) moeten er met

klem op worden gewezen dat ze medische hulp moeten inroepen als agressief/geagiteerd gedrag

ontstaat of verergert.

Hemorragie

Abnormale bloedingen zoals ecchymosen, purpura en andere bloedingen, zoals gastro-intestinale

bloedingen of gynaecologische bloedingen, zijn zelden gerapporteerd bij het gebruik van

antidepressiva met een serotonerg effect, waaronder vortioxetine. SSRI’s/SNRI’s kunnen het risico op

postpartumbloeding verhogen en dit risico is mogelijk ook van toepassing op vortioxetine (zie rubriek

4.6). Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die anticoagulantia innemen en/of geneesmiddelen

waarvan bekend is dat ze de functie van de bloedplaatjes beïnvloeden [bijvoorbeeld atypische

antipsychotica en fenothiazines, de meeste tricyclische antidepressiva, niet-steroïde anti-inflammatoire

geneesmiddelen (NSAID's), acetylsalicylzuur (ASA)] (zie rubriek 4.5) en bij patiënten waarvan

bekend is dat ze bloedingsneigingen/-aandoeningen hebben.

Hyponatriëmie

Hyponatriëmie, die mogelijk te wijten is aan een inadequate secretie van antidiuretisch hormoon

(SIADH), werd zelden gerapporteerd bij gebruik van antidepressiva met een serotonerg effect (SSRI's,

SNRI's). Voorzichtigheid is geboden bij risicopatiënten, zoals oudere patiënten, patiënten met

levercirrose of patiënten die gelijktijdig behandeld worden met geneesmiddelen waarvan bekend is dat

deze hyponatriëmie veroorzaken.

Er moet overwogen worden de behandeling met vortioxetine te stoppen bij patiënten met

symptomatische hyponatriëmie en een geschikte medische interventie moet ingesteld worden.

Glaucoom

Mydriase is gemeld in combinatie met het gebruik van antidepressiva, waaronder vortioxetine. Dit

mydriatische effect kan in potentie de ooghoek vernauwen, met verhoogde intraoculaire druk en

kamerhoekblokglaucoom tot gevolg. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van

vortioxetine aan patiënten met verhoogde intraoculaire druk en aan patiënten met een risico op acuut

nauwekamerhoekglaucoom.

Ouderen

Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van Brintellix bij oudere patiënten met

depressieve episodes. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het behandelen van patiënten ≥65 jaar

met een dosering hoger dan 10 mg vortioxetine eenmaal daags (zie rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).

Verminderde nier- of leverfunctie

Gezien het feit dat proefpersonen met een verminderde nier- of leverfunctie kwetsbaar zijn, en gezien

het feit dat de gegevens over het gebruik van Brintellix in deze subpopulaties beperkt zijn, is

voorzichtigheid geboden bij het behandelen van deze patiënten (zie rubriek 4.2 en 5.2).

Brintellix bevat natrium

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in

wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Vortioxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever, hoofdzakelijk door oxidatie gekatalyseerd

door CYP2D6 en in mindere mate CYP3A4/5 en CYP2C9 (zie rubriek 5.2).

Mogelijke invloed van andere geneesmiddelen op vortioxetine

Irreversibele niet-selectieve MAO-remmers

Vanwege het risico op het serotoninesyndroom, is vortioxetine gecontra-indiceerd in elke combinatie

met irreversibele niet-selectieve MAO-remmers. Vortioxetine mag pas worden gestart 14 dagen na het

staken van de behandeling met een irreversibele niet-selectieve MAO-remmer. Men moet minstens

14 dagen wachten na het stopzetten van een behandeling met vortioxetine, alvorens te starten met een

irreversibele niet-selectieve MAO-remmer (zie rubriek 4.3).

Reversibele, selectieve MAO-A-remmer (moclobemide)

De combinatie van vortioxetine met een reversibele en selectieve MAO-A-remmer, zoals

moclobemide, is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Indien de combinatie noodzakelijk is, dient van

het toegevoegde geneesmiddel een minimale dosering gegeven te worden en dient er een nauwgezette

controle plaats te vinden op het optreden van het serotoninesyndroom (zie rubriek 4.4).

Reversibele, niet-selectieve MAO-remmer (linezolid)

De combinatie van vortioxetine met een zwakke, reversibele en niet-selectieve MAO-remmer, zoals

het antibioticum linezolid, is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Indien de combinatie noodzakelijk

is, dient van het toegevoegde geneesmiddel een minimale dosering gegeven te worden en dient er een

nauwgezette controle plaats te vinden op het optreden van het serotoninesyndroom (zie rubriek 4.4).

Irreversibele selectieve MAO-B-remmers (selegiline, rasagiline)

Hoewel het risico op het serotoninesyndroom bij selectieve MAO-B-remmers lager wordt geschat dan

bij MAO-A-remmers, moet de combinatie van vortioxetine en irreversibele MAO-B-remmers, zoals

selegiline of rasagiline, met voorzichtigheid worden toegediend. Nauwgezette controle op het optreden

van het serotoninesyndroom is nodig bij gelijktijdig gebruik (zie rubriek 4.4).

Geneesmiddelen met een serotonerg effect

Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met een serotonerg effect bijvoorbeeld opioïden (inclusief

tramadol) en triptanen (inclusief sumatriptan), kan leiden tot het serotoninesyndroom (zie

rubriek 4.4).

Sint-janskruid

Het gelijktijdig gebruik van antidepressiva met een serotonerg effect en kruidenmiddelen die sint-

janskruid

(Hypericum perforatum)

bevatten, kan resulteren in een hogere incidentie van bijwerkingen,

waaronder het serotoninesyndroom (zie rubriek 4.4).

Geneesmiddelen die de convulsiedrempel verlagen

Antidepressiva met een serotonerg effect kunnen de convulsiedrempel verlagen. Voorzichtigheid is

geboden bij gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die de convulsiedrempel kunnen verlagen

[bijvoorbeeld antidepressiva (tricyclische, SSRI's, SNRI's), antipsychotica (fenothiazines,

thioxanthenen en butyrofenonen), mefloquine, bupropion, tramadol] (zie rubriek 4.4).

ECT (elektroconvulsieve therapie)

Er is geen klinische ervaring met gelijktijdige toediening van vortioxetine en ECT. Voorzichtigheid is

daarom geboden.

CYP2D6-remmers

De blootstelling aan vortioxetine (area

under the curve

- AUC) was 2,3 keer verhoogd wanneer

vortioxetine 10 mg/dag werd toegediend samen met bupropion (een sterke CYP2D6-remmer, 150 mg

tweemaal daags) gedurende 14 dagen bij gezonde proefpersonen. Gelijktijdige toediening resulteerde

in een hogere incidentie van bijwerkingen wanneer bupropion werd toegevoegd aan vortioxetine dan

wanneer vortioxetine werd toegevoegd aan bupropion. Afhankelijk van de individuele respons van de

patiënt kan een lagere dosis vortioxetine overwogen worden indien een sterke CYP2D6-remmer

(bijvoorbeeld bupropion, kinidine, fluoxetine, paroxetine) wordt toegevoegd aan de behandeling met

vortioxetine (zie rubriek 4.2).

CYP3A4-remmers en CYP2C9- en CYP2C19-remmers

Een 1,3-voudige en 1,5-voudige verhoging van de vortioxetine-AUC werd waargenomen nadat bij

gezonde proefpersonen vortioxetine werd toegevoegd volgend op een behandeling van respectievelijk

6 dagen met ketoconazol 400 mg/dag (een CYP3A4/5- en P-glycoproteïneremmer) of 6 dagen met

fluconazol 200 mg/dag (een CYP2C9-, CYP2C19- en CYP3A4/5-remmer). Er is geen dosisaanpassing

nodig.

Er werd geen remmend effect waargenomen van een enkelvoudige dosis van 40 mg omeprazol (een

CYP2C19-remmer) op de farmacokinetiek van meervoudige doses vortioxetine bij gezonde

proefpersonen.

Interacties bij trage CYP2D6-metaboliseerders

Gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-remmers (zoals itraconazol, voriconazol, claritromycine,

telitromycine, nefazodon, conivaptan en veel van de HIV-proteaseremmers) en CYP2C9-remmers

(zoals fluconazol en amiodaron) aan trage CYP2D6-metaboliseerders (zie rubriek 5.2) is niet specifiek

onderzocht, maar de verwachting is dat dit zal leiden tot een sterker verhoogde blootstelling aan

vortioxetine bij deze patiënten in vergelijking met het matige effect hierboven beschreven.

Afhankelijk van de individuele respons van de patiënt, kan een lagere dosis vortioxetine overwogen

worden als er tegelijkertijd een sterke remmer van CYP3A4 of CYP2C9 aan trage CYP2D6-

metaboliseerders wordt toegediend.

Cytochroom P450-inductoren

Wanneer bij gezonde proefpersonen een enkelvoudige dosering van 20 mg vortioxetine gelijktijdig

werd toegediend, volgend op een behandeling van 10 dagen met rifampicine 600 mg/dag (een brede

inductor van CYP-iso-enzymen), werd een daling van 72% in de vortioxetine-AUC waargenomen.

Afhankelijk van de individuele respons van de patiënt kan een aanpassing van de dosering overwogen

worden als een brede cytochroom P450-inductor (bijvoorbeeld rifampicine, carbamazepine of

fenytoïne) wordt toegevoegd aan de behandeling met vortioxetine (zie rubriek 4.2).

Alcohol

Bij gelijktijdig gebruik van een enkelvoudige dosering vortioxetine van 20 of 40 mg met een

enkelvoudige dosering ethanol (0,6 g/kg) bij gezonde proefpersonen werd geen effect op de

farmacokinetiek van vortioxetine of ethanol en, in vergelijking met placebo, geen significante

verslechtering van de cognitieve functies waargenomen. Alcoholgebruik is echter niet aangeraden

tijdens de behandeling met antidepressiva.

Acetylsalicylzuur

Bij gezonde proefpersonen werd geen effect waargenomen van meervoudige dosering

acetylsalicylzuur 150 mg/dag op de farmacokinetiek van meervoudige doses vortioxetine.

Mogelijke invloed van vortioxetine op andere geneesmiddelen

Anticoagulantia en geneesmiddelen die de werking van de bloedplaatjes beïnvloeden

Er werden bij gezonde proefpersonen geen significante effecten waargenomen, in vergelijking met

placebo, op de INR, protrombinewaarden of plasma-R-/S-warfarinewaarden, volgend op een

toediening van meervoudige dosering vortioxetine in combinatie met een stabiele dosis warfarine. Er

werd bij gezonde proefpersonen ook geen significant remmend effect, in vergelijking met placebo,

waargenomen op de bloedplaatjesaggregatie of farmacokinetiek van acetylsalicylzuur of salicylzuur

wanneer acetylsalicylzuur 150 mg/dag gelijktijdig werd toegediend na meervoudige doses

vortioxetine. Echter, men moet voorzichtig zijn wanneer vortioxetine gecombineerd wordt met orale

anticoagulantia of geneesmiddelen die de werking van de bloedplaatjes beïnvloeden, vanwege een

mogelijk verhoogd risico op bloedingen veroorzaakt door een farmacodynamische interactie (zie

rubriek 4.4).

Cytochroom P450-substraten

In vitro

toonde vortioxetine geen relevant potentieel voor remming of inductie van cytochroom P450-

iso-enzymen (zie rubriek 5.2).

Volgend op meervoudige dosering vortioxetine werd bij gezonde proefpersonen geen remmend effect

waargenomen op de cytochroom P450-iso-enzymen CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5

(ethinylestradiol, midazolam), CYP2B6 (bupropion), CYP2C9 (tolbutamide, S-warfarine), CYP1A2

(cafeïne) of CYP2D6 (dextromethorfan).

Er werden geen farmacodynamische interacties waargenomen. Er werd, in vergelijking met placebo,

geen significante vermindering van de cognitieve functie waargenomen na gelijktijdig gebruik van

vortioxetine met een enkelvoudige dosering van 10 mg diazepam. Er werden, in vergelijking met

placebo, geen significante effecten waargenomen op de spiegels van geslachtshormonen na gelijktijdig

gebruik van vortioxetine met een oraal combinatieanticonceptivum (ethinylestradiol 30 µg/

levonorgestrel 150 µg).

Lithium, tryptofaan

Bij gezonde proefpersonen werd geen klinisch relevant effect waargenomen tijdens steady-state

lithiumblootstelling na gelijktijdige toediening meervoudige dosering van vortioxetine. Er zijn echter

meldingen bekend van verhoogde effecten wanneer antidepressiva met een serotonerg effect werden

gebruikt in combinatie met lithium of tryptofaan. Voorzichtigheid is daarom geboden bij gelijktijdig

gebruik van vortioxetine met deze geneesmiddelen.

Verstoring van urine-drugstests

In enzymimmunoassays zijn er meldingen gedaan van vals-positieve resultaten in urine voor methadon

bij patiënten die vortioxetine hadden genomen. Bij het interpreteren van positieve resultaten van urine-

drugstests is voorzichtigheid geboden en dient bevestiging met behulp van een andere analysemethode

(bijvoorbeeld chromatografische methoden) te worden overwogen.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van vortioxetine bij zwangere vrouwen.

Uit onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).

De volgende symptomen kunnen voorkomen bij neonaten waarbij de zwangere vrouw tot in de latere

stadia van de zwangerschap geneesmiddelen met een serotonerg effect heeft gebruikt:

ademhalingsproblemen, cyanose, apnoe, convulsies, temperatuursinstabiliteit, voedingsproblemen,

overgeven, hypoglykemie, hypertonie, hypotonie, hyperreflexie, tremor, nervositeit, geïrriteerdheid,

lethargie, voortdurend huilen, slaperigheid en moeilijkheden met slapen. Deze symptomen kunnen

veroorzaakt worden door ontwenning of door overmatige serotonerge activiteit. In de meeste gevallen

begonnen deze complicaties onmiddellijk of snel (< 24 uur) na de bevalling.

Epidemiologische gegevens suggereren dat het gebruik van SSRI's tijdens de zwangerschap, vooral

laat in de zwangerschap, het risico op Persisterende Pulmonale Hypertensie bij de Neonaat (PPHN)

kan verhogen. Hoewel geen enkele studie de link tussen PPHN en een behandeling met vortioxetine

heeft onderzocht, kan dit mogelijke risico niet uitgesloten worden, rekening houdend met het verwante

werkingsmechanisme (verhoging van serotonineconcentraties).

Brintellix mag alleen aan zwangere vrouwen worden toegediend als de verwachte voordelen opwegen

tegen het mogelijke risico voor de foetus.

Observationele gegevens hebben bewijs geleverd voor een verhoogd risico (minder dan factor 2) op

postpartumbloeding na blootstelling aan een SSRI of SNRI in de maand voorafgaand aan de geboorte.

Hoewel geen onderzoek is gedaan naar een verband tussen behandeling met vortioxetine en

postpartumbloedingen, is er sprake van een potentieel risico, rekening houdend met het daarmee

samenhangende werkingsmechanisme (zie rubriek 4.4).

Borstvoeding

Uit beschikbare gegevens bij dieren blijkt dat vortioxetine/vortioxetinemetabolieten in melk worden

uitgescheiden. Er wordt verwacht dat vortioxetine in moedermelk uitgescheiden wordt (zie

rubriek 5.3).

Risico voor zuigelingen die borstvoeding krijgen, kan niet worden uitgesloten.

Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Brintellix

moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding

voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden

genomen.

Vruchtbaarheid

Vruchtbaarheidsstudies bij mannelijke en vrouwelijke ratten toonden geen effect van vortioxetine op

de vruchtbaarheid, spermakwaliteit of paringsprestatie (zie rubriek 5.3).

Bij geneesmiddelen uit de verwante farmacologische klasse van antidepressiva (SSRI's) hebben

meldingen bij de mens aangetoond dat er een effect op de kwaliteit van het sperma is, welke reversibel

is. Er is tot nu toe geen effect op de vruchtbaarheid bij de mens waargenomen.

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Brintellix heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om

machines te bedienen. Aangezien

bijwerkingen zoals duizeligheid zijn gemeld, moeten

patiënten echter voorzichtig zijn bij het rijden en het bedienen van gevaarlijke machines, vooral tijdens

het begin van een behandeling met vortioxetine of wanneer de dosering wordt aangepast.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest voorkomende bijwerking was nausea

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De bijwerkingen worden hieronder weergegeven met behulp van de volgende conventie: zeer vaak

(≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden

(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). De lijst is

gebaseerd op informatie uit klinische onderzoeken en postmarketingervaringen.

SYSTEEM/ORGAANKLASSE

Immuunsysteemaandoeningen

Endocriene aandoeningen

Voedings- en

stofwisselingsstoornissen

Psychische stoornissen

FREQUENTIE

Niet bekend*

Vaak

Niet bekend*

Vaak

Niet bekend*

Oogaandoeningen

Zelden

BIJWERKING

Anafylactische reactie

Hyperprolactinemie

Hyponatriëmie

Abnormale dromen

Insomnia

Agitatie, agressie (zie

rubriek 4.4)

Duizeligheid

Serotoninesyndroom

Hoofdpijn

Mydriase (wat kan leiden tot

acuut

nauwekamerhoekglaucoom -

zie rubriek 4.4)

Overmatig blozen

Hemorragie (inclusief

kneuzing, ecchymose,

bloedneus, gastro-intestinale of

vaginale bloeding)

Nausea

Diarree

Constipatie

Braken

Pruritus, inclusief pruritus

gegeneraliseerd

Hyperhidrose

Nachtzweet

Angio-oedeem,

Urticaria

Rash

Zenuwstelselaandoeningen

Bloedvataandoeningen

Soms

Niet bekend*

Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak

Vaak

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak

Soms

Niet bekend*

* Op basis van gevallen bij de geneesmiddelenbewaking.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Nausea

Bijwerkingen waren in het algemeen licht tot matig en kwamen voor tijdens de eerste 2 weken van de

behandeling. De bijwerkingen waren meestal van voorbijgaande aard en leidden doorgaans niet tot het

stopzetten van de behandeling. Bijwerkingen in het maagdarmstelsel, zoals nausea, kwamen vaker

voor bij vrouwen dan bij mannen.

Ouderen

De mate van terugtrekking uit de studies was hoger bij patiënten ≥65 jaar bij een dosering van ≥10 mg

eenmaal daags. Bij een dosering van 20 mg vortioxetine eenmaal daags, was de incidentie van nausea

en constipatie hoger bij patiënten ≥65 jaar (respectievelijk 42% en 15%) dan bij patiënten <65 jaar

(respectievelijk 27% en 4%) (zie rubriek 4.4).

Seksuele disfunctie

In klinisch onderzoek werd seksuele disfunctie beoordeeld met de

Arizona Sexual Experience Scale

(ASEX). Doseringen van 5 tot 15 mg lieten geen verschil met placebo zien. De dosering van 20 mg

vortioxetine werd echter geassocieerd met een verhoging van seksuele disfunctie (TESD) (zie

rubriek 5.1).

Klasse-effecten

Epidemiologische studies, voornamelijk bij patiënten van 50 jaar en ouder, laten bij patiënten die een

geneesmiddel uit een verwante farmacologische klasse antidepressiva (SSRI’s of TCA’s) krijgen een

hoger risico op botfracturen zien. Het mechanisme dat dit hogere risico veroorzaakt is onbekend en het

is onbekend of dit risico ook relevant is voor vortioxetine.

Pediatrische patiënten

Een totaalaantal van 308 adolescente patiënten in de leeftijd van 12 tot en met 17 jaar met een ernstige

depressieve stoornis (MDD) werd in een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie behandeld met

vortioxetine. In het algemeen was het bijwerkingenprofiel van vortioxetine bij adolescenten

vergelijkbaar met het bijwerkingenprofiel dat werd waargenomen bij volwassenen, behalve dat bij

adolescenten hogere incidenties van buikpijngerelateerde voorvallen en zelfmoordgedachten werden

gemeld dan bij volwassenen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

De inname van vortioxetine in klinische onderzoeken in het dosisbereik van 40 mg tot 75 mg heeft een

verergering van de volgende bijwerkingen veroorzaakt: nausea, houdingsafhankelijke duizeligheid,

diarree, buikpijn, gegeneraliseerde pruritus, somnolentie en overmatig blozen.

Postmarketingervaringen hebben vooral betrekking op overdoses van vortioxetine tot 80 mg. In de

meeste gevallen werden geen symptomen of lichte symptomen gemeld. De frequentst gemelde

symptomen waren nausea en braken.

Er is weinig ervaring met overdoses van vortioxetine boven 80 mg. Na doseringen die enkele malen

hoger lagen dan het therapeutische dosisbereik, zijn voorvallen met convulsies en het

serotoninesyndroom gemeld.

De behandeling van een overdosis moet bestaan uit het behandelen van de klinische symptomen en

relevante bewaking. Medische vervolgcontrole in een gespecialiseerde omgeving wordt aanbevolen.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Psychoanaleptica; Andere antidepressiva, ATC-code: N06AX26

Werkingsmechanisme

Er wordt aangenomen dat het werkingsmechanisme van vortioxetine gerelateerd is aan de directe

modulatie van serotonerge receptoractiviteit en remming van de serotonine- (5-HT-) transporter. Niet-

klinische gegevens duiden erop dat vortioxetine een 5-HT

-, 5-HT

- en 5-HT

-receptorantagonist, een

partiële 5-HT

-receptoragonist, een 5-HT

-receptoragonist en een 5-HT-transporterremmer is,

hetgeen leidt tot modulatie van neurotransmissie in verschillende systemen, waaronder voornamelijk

de serotonine-, maar waarschijnlijk ook de norepinefrine-, dopamine-, histamine-, acetylcholine-,

GABA- en glutamaatsystemen. Deze multimodale activiteit wordt verantwoordelijk geacht voor de

antidepressieve en anxiolytisch-achtige effecten en de verbetering van cognitieve functies, leren en

geheugen die werden waargenomen met vortioxetine in onderzoek bij dieren. De precieze bijdrage van

de individuele targets aan het waargenomen farmacodynamische profiel blijft echter onduidelijk en

voorzichtigheid dient te worden toegepast bij het extrapoleren van diergegevens rechtstreeks naar de

mens.

Bij mensen werden twee positronemissietomografische (PET-) studies uitgevoerd, waarbij 5-HT-

transporterliganden (

C-MADAM of

C-DASB) gebruikt werden om de 5-HT-transporterbezetting in

de hersenen te kwantificeren over verschillende dosisniveaus. De gemiddelde 5-HT-

transporterbezetting in de

raphe nuclei

was ongeveer 50% bij 5 mg/dag, 65% bij 10 mg/dag en steeg

tot boven 80% bij 20 mg/dag.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De werkzaamheid en veiligheid van vortioxetine werden bestudeerd in een klinisch programma dat

meer dan 6.700 patiënten telde, van wie meer dan 3.700 patiënten werden behandeld met vortioxetine

tijdens kortetermijnstudies (12 weken) bij een depressieve stoornis (MDD). Twaalf dubbelblinde,

placebogecontroleerde, 6/8 weken durende,

fixed-dose

studies werden uitgevoerd om de

kortetermijnwerkzaamheid van vortioxetine bij MDD bij volwassenen (inclusief oudere patiënten) te

onderzoeken. De werkzaamheid van vortioxetine werd aangetoond bij minstens één doseringsgroep in

9 van de 12 studies, waarbij ten minste 2 punten verschil werd aangetoond in de Montgomery and

Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) of de Hamilton Depression Rating Scale 24-item (HAM-

) totaalscore ten opzichte van placebo. Dit werd ondersteund door klinische relevantie, aangetoond

door het aandeel

responders

remitters

en de verbetering van de

Clinical Global Impression –

Global Improvement

(CGI-I) score. De werkzaamheid van vortioxetine nam toe naarmate de dosis

hoger werd.

Het effect in de individuele studies werd ondersteund door de meta-analyse (MMRM) van de

gemiddelde verandering in totale MADRS-score in week 6/8 ten opzichte van baseline in de

kortdurende, placebogecontroleerde studies bij volwassenen. In de meta-analyse was het totale

gemiddelde verschil ten opzichte van placebo over de studies statistisch significant: -2,3 punten

(p = 0,007), -3,6 punten (p <0,001) en -4,6 punten (p <0,001) voor respectievelijk de doseringen van 5,

10 en 20 mg/dag. De dosering van 15 mg/dag gaf geen verschil ten opzichte van placebo in de meta-

analyse, maar het gemiddelde verschil met placebo was -2,6 punten. De werkzaamheid van

vortioxetine werd ondersteund door de gepoolde

responderanalyse,

waarbij het aandeel

responders

varieerde van 46% tot 49% voor vortioxetine versus 34% voor placebo (p <0,01; NRI-analyse).

Bovendien bleek vortioxetine, in het doseringsbereik van 5-20 mg/dag, werkzaam op de grote

verscheidenheid aan depressieve symptomen (beoordeeld op basis van een verbetering van de scores

op alle afzonderlijke MADRS-items).

De werkzaamheid van vortioxetine 10 of 20 mg/dag werd verder aangetoond in een 12 weken

durende, dubbelblinde, vergelijkende studie met flexibele doses versus agomelatine 25 of 50 mg/dag

bij patiënten met MDD. Vortioxetine was statistisch significant beter dan agomelatine gemeten als een

verbetering in de MADRS-totaalscore en ondersteund door de klinische relevantie, aangetoond door

de aandelen

responders

remitters

en de verbetering van de CGI-I.

Behoud van de werkzaamheid

In een terugvalpreventiestudie (relapse

prevention)

werd het behoud van de antidepressieve

werkzaamheid aangetoond. Patiënten in remissie na een initiële 12-weken

open-label

behandeling met

vortioxetine, werden gerandomiseerd op ofwel vortioxetine 5 of 10 mg/dag ofwel placebo. Ze werden

geobserveerd voor terugval tijdens een dubbelblinde periode van tenminste 24 weken (24 tot

64 weken). Vortioxetine was superieur (p = 0,004) ten opzichte van placebo op het primaire eindpunt,

de tijd tot terugval in een MDD, met een

hazard ratio van

2,0; d.w.z. het risico op terugval was twee

keer groter bij de placebogroep dan bij de vortioxetine-groep.

Ouderen

In de 8 weken durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde,

fixed-dose

studie bij oudere depressieve

patiënten (65 jaar, n=452, waarvan 156 behandeld met vortioxetine) was vortioxetine 5 mg/dag

superieur aan placebo gemeten als een verbetering van de MADRS- en HAM-D

-totaalscores. Het

waargenomen effect met vortioxetine bedroeg 4,7 punten verschil ten opzichte van placebo op de

MADRS-totaalscore op week 8 (MMRM-analyse).

Patiënten met ernstige depressie of met depressie en hoge mate van angstsymptomen

De werkzaamheid van vortioxetine werd ook aangetoond bij ernstig depressieve patiënten

(uitgangswaarde MADRS-totaalscore



30) en bij depressieve patiënten met hoge mate van

angstsymptomen (uitgangswaarde HAM-A-totaalscore



20) in de kortetermijnstudies in volwassenen

(het totale gemiddelde verschil ten opzichte van placebo bij de MADRS-totaalscore in week 6/8

varieerde respectievelijk van 2,8 tot 7,3 punten en van 3,6 tot 7,3 punten (MMRM-analyse)).

Vortioxetine was ook effectief bij deze patiënten in de studie specifiek bij ouderen.

Het behoud van de antidepressieve werkzaamheid in deze patiëntenpopulatie werd ook aangetoond in

de langetermijn-terugvalpreventiestudie.

Effecten van vortioxetine op de Digit Symbol Substitution Test (DSST), de University of California San

Diego Performance-Based Skills Assessment (UPSA) (objectieve parameters) en de Perceived Deficits

Questionnaire en Cognitive and Physical Functioning Questionnaire CPFQ (subjectieve parameters)

scores.

De werkzaamheid van vortioxetine (5-20 mg/dag) bij patiënten met MDD is onderzocht in

kortetermijn, placebogecontroleerde studies, 2 met volwassenen en 1 met ouderen.

Vortioxetine had een statistisch significant effect versus placebo op de Digit Symbol Substitution Test

(DSST), variërend van Δ = 1,75 (p = 0,019) tot 4,26 (p < 0,0001) in de 2 studies met volwassenen en

Δ = 2,79 (p = 0,023) in de studie met ouderen. In de meta-analyses (ANCOVA, LOCF) van de

gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in DSST aantal correcte symbolen in alle drie de

studies, onderscheidde vortioxetine zich van placebo (p < 0,05) met een standaard effectgrootte van

0,35. Als er wordt gecorrigeerd voor de verandering in MADRS, laat de totale score in de meta-

analyse van dezelfde studies zien dat vortioxetine zich onderscheid van placebo (p < 0,05) met een

standaard effectgrootte van 0,24.

Eén studie onderzocht het effect van vortioxetine op functionele capaciteit, met behulp van de

University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment (UPSA). Vortioxetine

onderscheidde zich statistisch van placebo met resultaten van 8,0 voor vortioxetine versus 5,1 punten

voor placebo (p = 0,0003).

In één studie was vortioxetine superieur ten opzichte van placebo op de subjectieve parameters,

beoordeeld met behulp van de Perceived Deficits Questionnaire, met resultaten van -14,6 voor

vortioxetine en -10,5 voor placebo (p = 0,002). Vortioxetine onderscheidde zich niet van placebo op

subjectieve parameters wanneer beoordeeld met behulp van de Cognitive and Physical Functioning

Questionnaire met resultaten van -8,1 voor vortioxetine versus -6,9 voor placebo (p = 0,086).

Verdraagbaarheid en veiligheid

De veiligheid en verdraagbaarheid van vortioxetine bij een doseringsbereik van 5 tot 20 mg/dag

werden vastgesteld tijdens korte- en langetermijnstudies. Voor informatie over bijwerkingen, zie

rubriek 4.8.

Vortioxetine verhoogde het optreden van insomnia of slaperigheid niet in vergelijking met placebo.

Tijdens kort- en langdurende klinische, placebogecontroleerde studies werden mogelijke

ontwenningsverschijnselen systematisch geëvalueerd na het plots stopzetten van de behandeling met

vortioxetine. Er werd geen klinisch relevant verschil met placebo vastgesteld in de incidentie of de

aard van de ontwenningsverschijnselen na kortdurende (6-12 weken) noch na langdurende (24-

64 weken) behandeling met vortioxetine.

Tijdens korte en langdurende klinische studies met vortioxetine was het aantal zelfgerapporteerde

seksuele bijwerkingen laag en vergelijkbaar met placebo. Tijdens studies die gebruik maakten van de

Arizona Sexual Experience Scale (ASEX), was er, wat betreft symptomen van seksuele disfunctie bij

de doseringen van 5 tot 15 mg/dag vortioxetine, geen klinisch relevant verschil tussen de

treatment-

emergent

seksuele disfunctie (TESD) en de ASEX-totaalscore vergeleken met placebo. Een verhoging

van TESD in vergelijking met placebo werd gezien bij een dosering van 20 mg/dag (een verschil in

incidentie van 14,2%, 95% BI [1,4; 27,0]).

Het effect van vortioxetine op de seksuele functie werd verder onderzocht in een 8 weken durende,

dubbelblinde, vergelijkende studie met flexibele doses (n=424) versus escitalopram bij patiënten

behandeld gedurende ten minste 6 weken met een SSRI (citalopram, paroxetine of sertraline), met een

lage mate van depressieve symptomen (uitgangswaarde CGI-S ≤ 3) en TESD geïnduceerd door de

voorgaande SSRI-behandeling. Vortioxetine 10-20 mg/dag had statistisch significant minder TESD

dan escitalopram 10-20 mg/dag gemeten als verandering in de CSFQ-14-totaalscore (2,2 punten,

p=0,013) in week 8. Het percentage responders in de vortioxetine-groep (162 (74,7%)) was niet

significant verschillend vergeleken met de escitalopram-groep (137 (66,2%)) in week 8 (OR 1,5

p=0,057). Het antidepressieve effect hield aan in beide behandelingsgroepen.

Vortioxetine had geen effect in vergelijking met placebo op lichaamsgewicht, hartfrequentie of

bloeddruk tijdens klinische korte- en langetermijnstudies.

Tijdens klinische studies werden geen klinisch significante veranderingen waargenomen in lever- of

nierbepalingen.

Vortioxetine toonde geen enkel klinisch significant effect op ECG-parameters, waaronder de QT-,

QTc-, PR- en QRS-intervallen bij patiënten met een MDD. Tijdens een grondige QTc-studie met

gezonde proefpersonen met doses tot 40 mg per dag werd geen potentieel voor de verlenging van het

QTc-interval vastgesteld.

Pediatrische patiënten

Er werd één gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, 8 weken durende studie, met een

werkzaam referentiemiddel en met een vaste dosis, uitgevoerd onder adolescente patiënten met MDD

in de leeftijd van 12 tot en met 17 jaar. De studie omvatte een 4 weken durende enkelblinde

inloopperiode met placebo en gestandaardiseerde psychosociale interventie (N=777); alleen non-

responders uit de inloopperiode werden gerandomiseerd (N=615). Vortioxetine 10 mg/dag en

20 mg/dag waren beide statistisch niet significant superieur aan placebo op basis van de Children´s

Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R)-totaalscore. Het werkzame referentiemiddel (fluoxetine

20 mg/dag) onderscheidde zich statistisch van de placebo met de CDRS-R-totaalscore. In het

algemeen was het bijwerkingenprofiel van vortioxetine bij adolescenten vergelijkbaar met het

bijwerkingenprofiel dat werd waargenomen bij volwassenen, behalve dat bij adolescenten hogere

incidenties van buikpijngerelateerde voorvallen en zelfmoordgedachten werden gemeld dan bij

volwassenen. Het percentage beëindigingen vanwege bijwerkingen (meestal vanwege

zelfmoordgedachten, misselijkheid en braken) was het hoogst bij patiënten behandeld met vortioxetine

20 mg/dag (5,6%) in vergelijking met vortioxetine 10 mg/dag (2,7%), fluoxetine (3,3%) en

placebo (1,3%). De vaakst gemelde bijwerkingen in de vortioxetine-behandelingsgroepen waren

misselijkheid, braken en hoofdpijn. Zelfmoordgedachten en suïcidaal gedrag werden als bijwerkingen

gemeld tijdens zowel de 4 weken durende, enkelblinde inloopperiode (placebo 13/777 [1,7%]) als

tijdens de 8 weken durende behandelingsperiode (vortioxetine 10 mg/dag 2/147 [1,4%], vortioxetine

20 mg/dag 6/161 [3,7%], fluoxetine 6/153 [3,9%], placebo 0/154 [0%]). Zelfmoordgedachten en

suïcidaal gedrag als gemeten met de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) waren

vergelijkbaar bij de verschillende behandelingsgroepen.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant

om de resultaten in te dienen van onderzoek met vortioxetine bij pediatrische patiënten jonger dan

7 jaar met MDD (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant

om de resultaten in te dienen van onderzoek met vortioxetine in een of meerdere subgroepen van

pediatrische patiënten voor de behandeling van MDD (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch

gebruik).

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Na orale toediening wordt vortioxetine traag maar goed opgenomen en de maximale

plasmaconcentratie (C

max

) wordt bereikt binnen de 7 tot 11 uur. Na meervoudige dosering van 5, 10 of

20 mg/dag werden gemiddelde C

max

-waarden van 9 tot 33 ng/ml waargenomen. De absolute

biologische beschikbaarheid is 75%. Er werd geen effect van voedsel op de farmacokinetiek

waargenomen (zie rubriek 4.2).

Distributie

Het gemiddelde distributievolume (V

) is 2600 l, wat duidt op een extensieve extravasculaire

distributie. Vortioxetine is in hoge mate gebonden aan plasmaproteïnen (98 tot 99%) en de binding

lijkt onafhankelijk van vortioxetineplasmaconcentraties.

Biotransformatie

Vortioxetine wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever, hoofdzakelijk door oxidatie gekatalyseerd

door CYP2D6 en in mindere mate CYP3A4/5 en CYP2C9 en daaropvolgende glucuronidatie.

Er werd geen remmend of inducerend effect van vortioxetine waargenomen tijdens de

geneesmiddeleninteractiestudies op de CYP-iso-enzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of CYP3A4/5 (zie rubriek 4.5). Vortioxetine is een zwak P-

gp-substraat en zwakke P-gp-remmer.

De belangrijkste metaboliet van vortioxetine is farmacologisch inactief.

Eliminatie

De gemiddelde eliminatie-halfwaardetijd en klaring na orale toediening zijn respectievelijk 66 uur en

33 l/u. Ongeveer 2/3 van de inactieve vortioxetinemetabolieten wordt uitgescheiden in de urine en

ongeveer 1/3 in de feces. Slechts verwaarloosbare hoeveelheden van vortioxetine worden

uitgescheiden in de feces. Steady-state plasmaconcentraties worden bereikt na ongeveer 2 weken.

Lineariteit/non-lineariteit

De farmacokinetiek is lineair en tijdsonafhankelijk bij het bestudeerde doseringsbereik (2,5 tot

60 mg/dag).

In overeenstemming met de halfwaardetijd is de accumulatie-index 5 tot 6, gebaseerd op AUC

0-24u

meervoudige dosering van 5 tot 20 mg/dag.

Speciale patiëntengroepen

Oudere patiënten

De blootstelling aan vortioxetine steeg tot 27% (C

max

en AUC) bij oudere gezonde proefpersonen

(65 jaar; n = 20) in vergelijking met jonge gezonde controlepersonen (45 jaar) na meervoudige

dosering van 10 mg/dag. De laagst effectieve dosering van 5 mg vortioxetine eenmaal daags dient

altijd te worden gebruikt als de startdosering bij patiënten ≥65 jaar (zie rubriek 4.2). Voorzichtigheid is

echter geboden bij het voorschrijven aan oudere patiënten van doseringen hoger dan 10 mg

vortioxetine eenmaal daags (zie rubriek 4.4).

Patiënten met een verminderde nierfunctie

Na een enkelvoudige dosering van 10 mg vortioxetine veroorzaakte een verminderde nierfunctie,

geschat met behulp van de Cockcroft-Gaultformule (licht, matig of ernstig; n = 8 per groep), een

bescheiden stijging in blootstelling (tot 30%), in vergelijking met gezonde vergelijkbare

controlepersonen. Bij patiënten met een terminale nierinsufficiëntie ging na een enkelvoudige dosering

van 10 mg vortioxetine slechts een kleine fractie van vortioxetine verloren tijdens dialyse (AUC en

max

waren respectievelijk 13% en 27% lager; n = 8). Er is geen aanpassing van de dosering nodig op

basis van de nierfunctie (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Patiënten met een verminderde leverfunctie

De farmacokinetiek bij proefpersonen (N = 6-8) met een licht, matig of ernstig verminderde

leverfunctie (respectievelijk Child-Pugh Criteria A, B of C) werd vergeleken met gezonde

vrijwilligers. De veranderingen in AUC waren minder dan 10% lager bij proefpersonen met een licht

of matig verminderde leverfunctie, en 10% hoger bij degenen met een ernstig verminderde

leverfunctie. De veranderingen in C

max

waren minder dan 25% lager in alle groepen. Er is geen

aanpassing van de dosering nodig op basis van de leverfunctie (zie rubriek 4.2 en 4.4).

CYP2D6-genotypes

De plasmaconcentratie van vortioxetine was ongeveer twee keer hoger bij trage CYP2D6-

metaboliseerders dan bij snelle metaboliseerders. Gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4/2C9-

remmers aan trage CYP2D6-metaboliseerders, kan mogelijk resulteren in een hogere blootstelling (zie

rubriek 4.5).

De plasmaconcentratie van vortioxetine bij een dosering van 10 mg/dag lag bij ultra-snelle CYP2D6-

metaboliseerders tussen de plasmaconcentraties verkregen bij snelle metaboliseerders bij een dosering

van 5 mg/dag en 10 mg/dag.

Afhankelijk van de individuele respons van de patiënt kan een aanpassing van de dosering overwogen

worden (zie rubriek 4.2).

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van vortioxetine bij pediatrische patiënten met een ernstige depressieve stoornis

na orale toediening van 5 tot 20 mg eenmaal daags werd gekarakteriseerd met behulp van populatie-

modelleringsanalyses op basis van gegevens van een farmacokinetische studie (7-17 jaar) en een

studie naar werkzaamheid en veiligheid (12-17 jaar). De farmacokinetiek van vortioxetine bij

pediatrische patiënten was vergelijkbaar met de farmacokinetiek die werd waargenomen bij volwassen

patiënten.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toediening van vortioxetine bij de algemene toxiciteitsstudies bij muizen, ratten en honden werd

voornamelijk geassocieerd met CZS-gerelateerde klinische symptomen. Deze omvatten speekselvloed

(rat en hond), pupilverwijding (hond) en twee gevallen van convulsies bij honden in de algemene

toxiciteitsstudies. Een

no-effect level

voor convulsies werd vastgesteld bij een overeenkomende

veiligheidsmarge van 5, daarbij in acht nemend de maximum aanbevolen therapeutische dosering van

20 mg/dag. Toxiciteit van de doelorganen was beperkt tot de nieren (ratten) en de lever (muizen en

ratten). De veranderingen in de nier van ratten (glomerulonefritis, niertubulusobstructie, kristallijn

materiaal in de niertubuli) en in de lever van de muizen en ratten (hepatocellulaire hypertrofie,

hepatocytnecrose, galweghyperplasie, kristallijn materiaal in galwegen) werden gezien bij

blootstellingen van meer dan 10 keer (muizen) en 2 keer (ratten) de menselijke blootstelling bij de

maximaal aanbevolen therapeutische dosering van 20 mg/dag. Deze bevindingen werden vooral

toegeschreven aan een obstructie van respectievelijk de niertubuli en de galwegen veroorzaakt door

knaagdier-specifiek vortioxetine-gerelateerd kristallijn materiaal en worden als een laag risico

beschouwd voor de mens.

Vortioxetine was niet genotoxisch in een standaardreeks van

in vitro

in vivo

tests.

Gebaseerd op resultaten van conventionele 2 jaar durende carcinogeniciteitsstudies bij muizen of

ratten, wordt vortioxetine niet beschouwd als een middel dat een risico vormt op carcinogeniciteit bij

mensen.

Vortioxetine had geen effect op de vruchtbaarheid, de paarprestaties, de voortplantingsorganen of de

morfologie en motiliteit van sperma bij ratten. Vortioxetine was niet teratogeen bij ratten of konijnen,

maar reproductietoxiciteit in termen van effecten op het gewicht van de foetus en een vertraagde

ossificatie werden waargenomen in ratten bij een blootstelling van meer dan 10 keer de menselijke

blootstelling bij een maximaal aanbevolen therapeutische dosering van 20 mg/dag. Vergelijkbare

effecten werden gezien bij konijnen bij een sub-therapeutische blootstelling.

Bij een pre- en postnatale studie bij ratten werd vortioxetine in verband gebracht met verhoogde

mortaliteit van de jongen, verminderde toename van het lichaamsgewicht en vertraagde ontwikkeling

van de jongen. Dit kwam voor bij doseringen die niet toxisch waren voor de moeder en met

geassocieerde blootstellingen gelijkend op deze bereikt bij mensen na toediening van 20 mg

vortioxetine per dag (zie rubriek 4.6).

Vortioxetine-gerelateerd materiaal werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten (zie rubriek 4.6).

Bij toxiciteitsstudies met juveniele ratten waren alle bevindingen, gerelateerd aan een behandeling met

vortioxetine, consistent met deze bij volwassen dieren.

Uit onderzoeken naar milieurisico’s is gebleken dat vortioxetine mogelijk persistent, bioaccumulatief

en toxisch is in het milieu (risico voor vissen). Echter, bij gebruik door patiënten zoals aanbevolen,

wordt aangenomen dat vortioxetine een verwaarloosbaar risico vormt voor het aquatische en

terrestrische milieu (zie rubriek 6.6).

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Brintellix 5 mg filmomhulde tabletten

Tabletkern

Mannitol

Microkristallijne cellulose

Hydroxypropylcellulose

Natriumzetmeelglycolaat (type A)

Magnesiumstearaat

Tabletcoating

Hypromellose

Macrogol 400

Titaniumdioxide (E171)

IJzeroxide rood (E172)

Brintellix 10 mg filmomhulde tabletten

Tabletkern

Mannitol

Microkristallijne cellulose

Hydroxypropylcellulose

Natriumzetmeelglycolaat (type A)

Magnesiumstearaat

Tabletcoating

Hypromellose

Macrogol 400

Titaniumdioxide (E171)

IJzeroxide geel (E172)

Brintellix 15 mg filmomhulde tabletten

Tabletkern

Mannitol

Microkristallijne cellulose

Hydroxypropylcellulose

Natriumzetmeelglycolaat (type A)

Magnesiumstearaat

Tabletcoating

Hypromellose

Macrogol 400

Titaniumdioxide (E171)

IJzeroxide rood (E172)

IJzeroxide geel (E172)

Brintellix 20 mg filmomhulde tabletten

Tabletkern

Mannitol

Microkristallijne cellulose

Hydroxypropylcellulose

Natriumzetmeelglycolaat (type A)

Magnesiumstearaat

Tabletcoating

Hypromellose

Macrogol 400

Titaniumdioxide (E171)

IJzeroxide rood (E172)

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

4 jaar.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Houdbaarheid

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Brintellix 5 mg filmomhulde tabletten

Blisterverpakking: transparant, PVC/PVdC/aluminium blisterverpakking.

Verpakkingsgrootten van 14, 28 en 98 filmomhulde tabletten.

Geperforeerde eenheidsblisterverpakking: PVC/PVdC/aluminium.

Verpakkingsgrootten van 56 x 1 en 98 x 1 filmomhulde tabletten.

Multiverpakking bevattend 126 (9x14) en 490 (5 x (98 x 1)) filmomhulde tabletten.

Hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) tablettencontainer.

Verpakkingsgrootten van 100 en 200 filmomhulde tabletten.

Brintellix 10 mg filmomhulde tabletten

Blisterverpakking: transparant, PVC/PVdC/aluminium blisterverpakking.

Verpakkingsgrootten van 7, 14, 28, 56 en 98 filmomhulde tabletten.

Geperforeerde eenheidsblisterverpakking: PVC/PVdC/aluminium.

Verpakkingsgrootten van 56 x 1 en 98 x 1 filmomhulde tabletten.

Multiverpakking bevattend 126 (9 x 14) en 490 (5 x (98 x 1)) filmomhulde tabletten.

Hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) tablettencontainer.

Verpakkingsgrootten van 100 en 200 filmomhulde tabletten.

Brintellix 15 mg filmomhulde tabletten

Blisterverpakking: transparant, PVC/PVdC/aluminium blisterverpakking.

Verpakkingsgrootten van 14, 28, 56 en 98 filmomhulde tabletten.

Geperforeerde eenheidsblisterverpakking: PVC/PVdC/aluminium.

Verpakkingsgrootten van 56 x 1 en 98 x 1 filmomhulde tabletten.

Multiverpakking bevattend 490 (5 x (98 x 1)) filmomhulde tabletten.

Hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) tablettencontainer.

Verpakkingsgrootten van 100 en 200 filmomhulde tabletten.

Brintellix 20 mg filmomhulde tabletten

Blisterverpakking: transparant, PVC/PVdC/aluminium blisterverpakking.

Verpakkingsgrootten van 14, 28, 56 en 98 filmomhulde tabletten.

Geperforeerde eenheidsblisterverpakking: PVC/PVdC/aluminium.

Verpakkingsgrootten van 56 x 1 en 98 x 1 filmomhulde tabletten.

Multiverpakking bevattend 126 (9 x 14) en 490 (5 x (98 x 1)) filmomhulde tabletten.

Hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) tablettencontainer.

Verpakkingsgrootten van 100 en 200 filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Dit geneesmiddel kan een risico vormen voor het milieu (zie rubriek 5.3).

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Denemarken

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Brintellix 5 mg filmomhulde tabletten

EU/1/13/891/001-007

EU/1/13/891/037-038

Brintellix 10 mg filmomhulde tabletten

EU/1/13/891/008-017

EU/1/13/891/039

Brintellix 15 mg filmomhulde tabletten

EU/1/13/891/018-026

Brintellix 20 mg filmomhulde tabletten

EU/1/13/891/027-035

EU/1/13/891/040

DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE

VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 december 2013

Datum van laatste verlenging: 20 november 2018

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Brintellix 20 mg/ml druppels voor oraal gebruik, oplossing

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml oplossing bevat vortioxetine-(D,L)-lactaat overeenkomend met 20 mg vortioxetine.

Elke druppel bevat vortioxetine-(D,L)-lactaat overeenkomend met 1 mg vortioxetine.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke druppel bevat 4,25 mg ethanol.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Druppels voor oraal gebruik, oplossing.

Heldere, bijna kleurloze tot geelachtige oplossing.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Brintellix is geïndiceerd voor de behandeling van depressieve episodes bij volwassenen.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering

De start- en aanbevolen dosering van Brintellix is eenmaal daags 10 mg vortioxetine bij volwassen

patiënten jonger dan 65 jaar.

Afhankelijk van de individuele respons van de patiënt, kan de dosis verhoogd worden tot maximaal

20 mg vortioxetine eenmaal daags of verlaagd worden tot een minimum van 5 mg vortioxetine

eenmaal daags.

5 mg komt overeen met 5 druppels.

10 mg komt overeen met 10 druppels.

15 mg komt overeen met 15 druppels.

20 mg komt overeen met 20 druppels.

Na het verdwijnen van de depressieve symptomen is een behandeling van nog minstens 6 maanden

aanbevolen om het antidepressieve effect te behouden.

Stoppen van de behandeling

Patiënten behandeld met vortioxetine kunnen abrupt stoppen met het innemen van het geneesmiddel

zonder dat het nodig is de dosis geleidelijk af te bouwen (zie rubriek 5.1).

Speciale patiëntengroepen

Oudere patiënten

De laagste effectieve dosering van 5 mg eenmaal daags dient altijd te worden gebruikt als de

startdosering bij patiënten ≥65 jaar. Voorzichtigheid is geboden wanneer patiënten ≥65 jaar worden

behandeld met een dosering hoger dan 10 mg vortioxetine eenmaal daags waarvoor de gegevens

beperkt zijn (zie rubriek 4.4).

Cytochroom P450-remmers

Afhankelijk van de individuele respons van de patiënt, kan een lagere dosis vortioxetine overwogen

worden indien een sterke CYP2D6-remmer (bijvoorbeeld bupropion, kinidine, fluoxetine, paroxetine)

toegevoegd wordt aan de behandeling met vortioxetine (zie rubriek 4.5).

Cytochroom P450-inductoren

Afhankelijk van de individuele respons van de patiënt, kan een aangepaste dosis vortioxetine

overwogen worden indien een cytochroom P450-inductor (bijvoorbeeld rifampicine, carbamazepine,

fenytoïne) toegevoegd wordt aan de behandeling met vortioxetine (zie rubriek 4.5).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van Brintellix bij kinderen in de leeftijd van 7 tot en met 11 jaar zijn

niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar (zie rubriek 4.4). Brintellix mag niet worden

gebruikt bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot en met 17 jaar met een ernstige depressieve stoornis

(MDD), omdat de werkzaamheid niet is aangetoond (zie rubriek 5.1). De veiligheid van Brintellix bij

adolescenten in de leeftijd van 12 tot en met 17 jaar is beschreven in rubriek 4.4, 4.8 en 5.1.

Verminderde nier- of leverfunctie

Er is geen aanpassing van de dosering nodig op basis van de nier- of leverfunctie (zie rubriek 4.4

en 5.2).

Wijze van toediening

Brintellix is voor oraal gebruik.

De druppels voor oraal gebruik kunnen met of zonder voedsel ingenomen worden.

De druppels kunnen gemengd worden met water, vruchtensap of andere non-alcoholische dranken.

De fles moet volledig ondersteboven worden gedraaid. Als er geen druppels uitkomen, kan licht tegen

de fles worden getikt om de stroom te starten.