Busilvex 6 mg/ml

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Busilvex 6 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie

2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén ml concentraat bevat 6 mg busulfan (60 mg in 10 ml).
Na verdunning: 1 ml oplossing bevat 0,5 mg busulfan.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie (steriel concentraat).
Heldere, kleurloze oplossing.

4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Busilvex gevolgd door cyclofosfamide (BuCy2) is geïndiceerd als voorbereidende behandeling voor
een conventionele hemopoëtische stamceltransplantatie (HPCT) bij volwassen patiënten als deze
combinatie beschouwd wordt als de beste optie.
Busilvex gevolgd door fludarabine (FB) is geïndiceerd als voorbereidende behandeling voor een
hemopoëtische stamceltransplantatie (HPCT) bij volwassen patiënten die kandidaat zijn voor een
verminderde intensiteit conditionering (RIC) regime.
Busilvex gevolgd door cyclofosfamide (BuCy4) of melfalan (BuMel) is geïndiceerd als
voorbereidende behandeling voor een conventionele hemopoëtische stamceltransplantatie bij
pediatrische patiënten.
4.2 Dosering en wijze van toediening

De toediening van Busilvex moet worden uitgevoerd onder verantwoordelijkheid van een arts met
ervaring in de voorbereidende behandeling voor een hemopoëtische stamceltransplantatie.
Busilvex wordt toegediend voorafgaand aan de hemopoëtische stamceltransplantatie (HPCT).
Dosering
Busilvex in combinatie met cyclofosfamide of melfalan
Bij volwassenen
De aanbevolen dosis en het toedieningsschema is:
- 0,8 mg/kg lichaamsgewicht (LG) busulfan als een twee uur durende infusie, elke 6 uur
gedurende 4 opeenvolgende dagen, tot een totaal van 16 doses,
- gevolgd door 60 mg/kg/dag cyclofosfamide gedurende 2 dagen, minimaal 24 uur na de 16de
dosis Busilvex (zie rubriek 4.5).
Pediatrische patiënten (0 tot 17 jaar)
De aanbevolen dosis Busilvex is als volgt:
Werkelijk lichaamsgewicht (kg)
Busilvex dosis (mg/kg)
< 9
1,0
9 tot < 16
1,2
16 tot 23
1,1
> 23 tot 34
0,95
> 34
0,8
gevolgd door:
- 4 cycli van 50 mg/kg lichaamsgewicht (LG) cyclofosfamide (BuCy4) of
- één toediening van 140 mg/m² melfalan (BuMel)
minimaal 24 uur na de 16de dosis Busilvex (zie rubriek 4.5).
Busilvex wordt toegediend als een twee uur durende infusie, elke 6 uur, gedurende 4 opeenvolgende
dagen, tot een totaal van 16 doses, voorafgaand aan cyclofosfamide of melfalan en een hemopoëtische
stamceltransplantatie (HPCT).
Oudere patiënten
Patiënten ouder dan 50 jaar (n=23) zijn met goed resultaat behandeld met Busilvex, zonder aanpassing
van de dosis. De hoeveelheid gegevens over het veilige gebruik van Busilvex bij patiënten boven de
60 jaar is echter beperkt. Voor ouderen moet dezelfde dosis (zie rubriek 5.2) als voor volwassenen
(<50 jaar) worden gebruikt.
Busilvex in combinatie met fludarabine (FB)
Bij volwassenen
De aanbevolen dosis en het toedieningsschema is:
- fludarabine toegediend als een eenmaaldaagse één uur durende infusie van 30 mg/m2 gedurende
5 opeenvolgende dagen of 40 mg/m2 gedurende 4 opeenvolgende dagen.
- Busilvex zal toegediend worden in een dosering van 3,2 mg/kg als een eenmaaldaagse drie uur
durende infusie onmiddellijk na fludarabine gedurende 2 of 3 opeenvolgende dagen.
Pediatrische patiënten (0 tot 17 jaar)
De veiligheid en werkzaamheid van FB bij pediatrische patiënten is niet vastgesteld.

Oudere patiënten
De toediening van een FB behandeling werd niet specifiek onderzocht bij oudere patiënten. Niettemin
werd over meer dan 500 patiënten van 55 jaar gerapporteerd in publicaties met FB voorbereidende
behandelingen, wat resultaten qua werkzaamheid gaf die vergelijkbaar zijn met jongere patiënten. Een
dosisaanpassing werd niet noodzakelijk geacht.
Obese patiënten
Bij volwassenen
Bij obese patiënten moet overwogen worden de dosering aan te passen op basis van het gecorrigeerde
ideale lichaamsgewicht (AIBW).
Het ideale lichaamsgewicht (IBW) wordt als volgt berekend:
IBW mannen (kg)= 50 + 0,91x(lengte in cm - 152);
IBW vrouwen (kg)= 45 + 0,91x(lengte in cm - 152).
Het gecorrigeerde ideale lichaamsgewicht (AIBW) wordt als volgt berekend:
AIBW = IBW + 0,25x(werkelijk lichaamsgewicht - IBW).
Bij pediatrische patiënten
Gebruik van het geneesmiddel wordt niet aanbevolen bij obese kinderen en adolescenten met een body
mass index Gewicht (kg)/ (m²) > 30 kg/m2 tot meer informatie beschikbaar is.
Patiënten met een verminderde nierfunctie:
Er zijn geen onderzoeken gedaan bij patiënten met een verminderde nierfunctie, maar omdat busulfan
in matige hoeveelheden via de urine wordt uitgescheiden, wordt een aanpassing van de dosis bij deze
patiënten niet aanbevolen.
Extra oplettendheid is echter wel geboden (zie rubrieken 4.8 en 5.2).
Patiënten met een verminderde leverfunctie:
Busilvex en busulfan zijn niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Extra oplettendheid is wel geboden, met name bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie
rubriek 4.4).
Wijze van toediening

Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel
Voorafgaand aan de toediening moet Busilvex worden verdund. De eindconcentratie dient ongeveer
0,5 mg/ml busulfan te zijn. Busilvex moet worden toegediend m.b.v. een intraveneus infuus via een
centraalveneuze katheter.
Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
Busilvex moet niet worden gegeven als snelle intraveneuze injectie, als bolus of als perifere injectie.
Alle patiënten dienen voorbehandeld te worden met anticonvulsieve geneesmiddelen om epileptische
aanvallen te voorkomen, welke gerapporteerd werden bij het gebruik van hoge doses busulfan.
Aanbevolen wordt anticonvulsiva te geven van 12 uur voor Busilvex tot 24 uur na de laatste dosis
Busilvex.
In studies bij volwassenen en kinderen, kregen patiënten hetzij fenytoïne of benzodiazepinen als
profylactische behandeling voor epileptische aanvallen (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Voorafgaand aan de eerste dosis Busilvex en verder volgens een vast schema tijdens de behandeling
dienen anti-emetica gegeven te worden volgens gebruik ter plaatse.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Zwangerschap (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Bij alle patiënten die met de aanbevolen dosering en volgens het behandelschema zijn behandeld met
Busilvex treedt een sterke myelosuppressie op. Er kan een ernstige granulocytopenie, trombocytopenie
of anemie ontstaan, of elke combinatie daarvan. Tijdens de behandeling en dit tot aan het herstel
dienen regelmatig bloedmonsters te worden onderzocht, bv. door de differentiële telling van de witte
bloedcellen en bepaling van het aantal bloedplaatjes.
Ter preventie en behandeling van infecties tijdens de duur van de neutropenie dient het profylactische
of empirische gebruik van infecties tegengaande middelen (bacteriën, fungi, virussen) te worden
overwogen. Indien medisch geïndiceerd dient de hoeveelheid bloedplaatjes en rode bloedcellen te
worden ondersteund en kan ook gebruik gemaakt worden van groeifactoren, zoals een stimulerend
middel voor granulocytkolonie (G-CSF).
Bij volwassenen was de absolute neutrofielentelling gemiddeld 4 dagen na de transplantatie bij 100%
van de patiënten < 0,5x109/l en dit herstelde na gemiddeld 10 en 13 dagen na een autologe resp.
allogene transplantatie (een gemiddelde duur van neutropenie van 6, respectievelijk 9 dagen).
Trombocytopenie (< 25x109/l of waarvoor een bloedplaatjestransfusie nodig is) kwam na gemiddeld
5 - 6 dagen voor bij 98% van de patiënten. Anemie (hemoglobine < 8,0 g/dl) trad op bij 69% van de
patiënten.
Bij pediatrische patiënten was de absolute neutrofielentelling gemiddeld 3 dagen na de transplantatie
bij 100% van de patiënten < 0,5x109/l; dit duurde 5 en 18,5 dagen bij een autologe, respectievelijk een
allogene transplantatie. Bij kinderen trad trombocytopenie (< 25x109/l of waarvoor een
bloedplaatjestransfusie nodig is) op bij 100 % van de patiënten. Anemie (hemoglobine< 8,0 g/dl) trad
op bij 100% van de patiënten.
Bij kinderen < 9 kg kan therapeutic drug monitoring (TDM) gerechtvaardigd zijn, per geval bekeken,
met name bij zeer jonge kinderen en pasgeborenen (zie rubriek 5.2).
De Fanconi anemiecellen zijn overgevoelig voor cross-linking agentia. Er is een beperkte klinische
ervaring met het gebruik van busulfan als onderdeel van een conditionerende kuur voor HPCT bij
kinderen met Fanconi-anemie. Dientengevolge moet Busilvex met voorzichtigheid gebruikt worden
bij dit type patiënten.
Verminderde leverfunctie
Zowel busilvex als busulfan zijn niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
Omdat busulfan voornamelijk via de lever wordt gemetaboliseerd, moet extra worden opgelet wanneer
Busilvex gebruikt wordt bij patiënten met een bestaande verminderde leverfunctie, vooral bij een
ernstig verminderde functie. Om een eventuele hepatotoxiciteit vroegtijdig te kunnen constateren bij
de behandeling van dergelijke patiënten, dienen de waarden van serumtransaminase, alkalinefosfatase
en bilirubine regelmatig te worden bepaald gedurende 28 dagen na de transplantatie.
Een veno-occlusieve aandoening van de lever is een belangrijke mogelijke complicatie tijdens de
behandeling met Busilvex. Bij patiënten die eerder een bestraling hebben ondergaan, sterker of gelijk
aan drie cycli chemotherapie, of waarbij eerder een stamceltransplantatie heeft plaatsgevonden, bestaat
er mogelijk een verhoogd risico (zie rubriek 4.8).
Extra voorzichtigheid is geboden als paracetamol samen met of voorafgaand (minder dan 72 uur) aan
Busilvex wordt gebruikt, vanwege een mogelijk verminderd metabolisme van busulfan (zie rubriek
4.5).
Tijdens klinische onderzoeken zijn bij geen van de behandelde patiënten harttamponades of andere
specifieke met Busilvex verbandhoudende verschijnselen van cardiale toxiciteit opgetreden. Bij
patiënten die met Busilvex worden behandeld moet de hartfunctie echter regelmatig worden
gecontroleerd (zie rubriek 4.8).
Hoewel er geen duidelijke etiologie kon worden vastgesteld, is er bij de onderzoeken met Busilvex een
geval opgetreden van ARDS (acute respiratory distress syndrome), met daaropvolgend respiratoir
falen, geassocieerd met interstitiële longfibrose, met fatale afloop. Daarnaast kan busulfan een
longvergiftiging veroorzaken waardoor het totale effect van andere cytotoxische stoffen kan toenemen.
Daarom moet er bij patiënten die eerder een bestraling hebben ondergaan van het mediastinum of de
longen extra aandacht worden geschonken aan dit pulmonair aspect (zie rubriek 4.8).
Tijdens de behandeling met Busilvex moet het regelmatig controleren van de nierfunctie worden
overwogen (zie rubriek 4.8).
Bij hoog gedoseerde busulfanbehandelingen is verslag gedaan van epileptische aanvallen. Bij de
behandeling met de aanbevolen dosis Busilvex van patiënten met een geschiedenis van epileptische
aanvallen dient extra voorzichtigheid in acht te worden genomen. Patiënten dienen een afdoende
anticonvulsieve profylaxe te krijgen. In studies bij volwassenen en kinderen werden data met Busilvex
verkregen bij gelijktijdige toediening van fenytoïne of benzodiazepinen als profylaxe voor epileptische
aanvallen. Het effect van deze anticonvulsiva op de farmacokinetiek van busulfan werd onderzocht in
een fase II-studie (zie rubriek 4.5).
Het verhoogde risico van een secundaire maligniteit dient aan de patiënt te worden uitgelegd. Op basis
van de via onderzoek op mensen verkregen gegevens is busulfan door de International Agency for
Research on Cancer (IARC) geclassificeerd als een menselijk carcinogeen. De Wereld Gezondheids
Organisatie heeft vastgesteld dat er een causaal verband is tussen de blootstelling aan busulfan en
kanker. Van de met busulfan behandelde leukemiepatiënten ontwikkelden velen verschillende
cytologische afwijkingen en bij sommigen ontstonden carcinomen. Busulfan is waarschijnlijk
leukemogeen.
Vruchtbaarheid
Busulfan kan de vruchtbaarheid verminderen. Daarom wordt aan met Busilvex behandelde mannen
geadviseerd tijdens, en gedurende zes maanden na de behandeling geen kinderen te verwekken en
advies te vragen over het voorafgaand aan de behandeling invriezen van sperma, aangezien de
behandeling met Busilvex een onomkeerbare onvruchtbaarheid kan veroorzaken. Bij pre-menopauzale
patiënten treden vaak een met menopauzeklachten gepaard gaande ovariumsuppressie en amenorroe
op. De behandeling met busulfan heeft bij een pre-adolescent meisje geleid tot het niet op gang komen
van de puberteit vanwege een ovariumfunctiestoornis. Bij mannelijke patiënten kwamen impotentie,
steriliteit, azoöspermie en testiculaire atrofie voor. Ook het oplosmiddel dimethylacetamide (DMA)
kan de vruchtbaarheid verminderen. DMA vermindert de vruchtbaarheid bij mannelijke en
vrouwelijke knaagdieren (zie rubrieken 4.6 en 5.3).
Er zijn gevallen gemeld van trombotische microangiopathie na hematopoëtische celtransplantatie
(HCT), waaronder fatale gevallen, bij voorbereidende regimes aan hoge dosis waarbij busulfan
toegediend werd in combinatie met een andere voorbereidende behandeling.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er zijn geen specifieke klinische onderzoeken gedaan naar de onderlinge
geneesmiddelwisselwerkingen tussen intraveneuze busulfan en itraconazol of metronidazol. In
gepubliceerde onderzoeken met volwassenen is beschreven dat het toedienen van itraconazol aan
patiënten die hooggedoseerde busulfan kregen de klaring van busulfan mogelijk vermindert.
Er zijn ook gepubliceerde casusrapporten van hogere busulfanconcentraties in plasma na toediening
van metronidazol. Patiënten die gelijktijdig behandeld worden met busulfan en itraconazol of
metronidazol moeten van nabij gevolgd worden voor tekenen van busulfanvergiftiging.
Er zijn geen wisselwerkingen waargenomen bij combinatie van busulfan met fluconazol
(antischimmelmiddel).
In gepubliceerde onderzoeken met volwassenen is beschreven dat ketobemidon (analgeticum)
mogelijk een verhoogde busulfanspiegel in het plasma veroorzaakt. Daarom is bij het gecombineerde
gebruik van deze twee middelen extra oplettendheid geboden.
Voor volwassenen is aangaande de BuCy2-behandeling gemeld dat het tijdsinterval tussen de laatste
orale dosis busulfan en de eerste dosis cyclofosfamide van invloed kan zijn op de ontwikkeling van
vergiftigingsverschijnselen. Bij patiënten waarbij de tijdruimte tussen de laatste orale dosis busulfan
en de eerste dosis cyclofosfamide groter was dan 24 uur was er een verminderde incidentie van HVOD
(afsluiting van een leverader) en andere met de behandeling verbandhoudende vergiftigingen.
Er is geen gemeenschappelijke metabolisatieroute tussen busulfan en fludarabine.
Bij volwassenen, voor de FB-behandeling, werd er in gepubliceerde studies geen melding gemaakt
van enige geneesmiddeleninteractie tussen intraveneuze busulfan en fludarabine.
Bij pediatrische patiënten is bij de BuMel-behandeling gemeld dat de toediening van melfalan binnen
24 uur na de laatste orale toediening van busulfan van invloed kan zijn op het optreden van
vergiftigingen.
Aangaande paracetamol is beschreven dat het de glutathionspiegel in bloed en weefsels verlaagt, zodat
er bij gecombineerd gebruik met busulfan een verminderde busulfanklaring kan optreden (zie rubriek
4.4).
Hetzij fenytoïne of bezodiazepinen werden toegediend als profylaxe voor epileptische aanvallen aan
patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken uitgevoerd met intraveneuze busulfan (zie
rubrieken 4.2 en 4.4).
Het gelijktijdig systemisch toedienen van fenytoïne aan patiënten die hooggedoseerde busulfan oraal
kregen toegediend versterkte de klaring van busulfan door het induceren van glutathion-S-transferase,
terwijl geen interacties gemeld werden wanneer benzodiazepinen zoals diazepam, clonazepam of
lorazepam gebruikt werden om epileptische aanvallen te voorkomen samen met hooggedoseerde
busulfan.
Er werd geen bewijs van een inductie effect van fenytoïne op de Busilvex data waargenomen. Een fase
II klinisch onderzoek werd uitgevoerd om de invloed van een profylactische behandeling voor
epileptische aanvallen op de farmacokinetiek van intraveneuze busulfan te evalueren. In dit onderzoek
kregen 24 volwasen patiënten clonazepam (0,025-0,03 mg/kg/dag als continu IV infuus) als
anticonvulsieve behandeling en de PK data van deze patiënten werden vergeleken met historische data
verzameld bij patiënten die behandeld werden met fenytoïne. De analyse van de data met een
populatie farmacokinetische methode gaf geen verschil aan op de klaring van intraveneuze busulfan
tussen een behandeling op basis van fenytoïne en clonazepam en daarom werden gelijkaardige
plasmablootstellingen aan busulfan verkregen, ongeacht het type profylaxe voor epileptische
aanvallen.
Bij het gecombineerde gebruik van busulfan en 5-HT3-anti-emetica als ondansetron of granisetron was
er geen sprake van onderlinge geneesmiddelwisselwerking.
Er zijn toenamen in de blootstelling aan busulfan waargenomen bij gelijktijdige toediening van
busulfan en deferasirox. Het mechanisme achter de interactie is niet volledig opgehelderd. Het wordt
aanbevolen om de plasmaconcentraties van busulfan regelmatig te controleren en, indien nodig, de
dosis busulfan aan te passen bij patiënten die behandeld worden met deferasirox of daar onlangs mee
behandeld zijn.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap
Bij zwangere vrouwen is HPCT gecontraïndiceerd; daarom is Busilvex gecontraïndiceerd tijdens de
zwangerschap. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (embryofoetale letaliteit en
misvormingen). (zie rubriek 5.3)
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van busulfan of DMA bij
zwangere vrouwen. Bij een lage dosis orale busulfan zijn er enkele gevallen van congenitale
afwijkingen voorgekomen die niet noodzakelijkerwijze aan het actieve middel te wijten waren.
Blootstelling in het derde trimester van de zwangerschap kan een verminderde intra-uteriene groei tot
gevolg hebben.
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die mogelijk zwanger kunnen raken, moeten tijdens en tot 6 maand na de behandeling
effectieve anticonceptie gebruiken.
Borstvoeding
Het is niet bekend of busulfan en DMA in de moedermelk worden uitgescheiden. Omdat uit onderzoek
bij mensen en dieren is gebleken dat busulfan potentieel carcinogeen is, moet de borstvoeding tijdens
de behandeling met Busulfan worden gestaakt.
Vruchtbaarheid
Busulfan en DMA kunnen schadelijk zijn voor mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid. Het wordt
hierom aanbevolen geen kinderen te verwekken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na
behandeling en om advies in te winnen met betrekking tot cryopreservatie van sperma voorafgaand
aan de behandeling wegens het risico op mogelijk onomkeerbare onvruchtbaarheid (zie rubriek 4.4).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Niet van toepassing.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Busilvex in combinatie met cyclofosfamide of melfalan
Bij volwassenen
De gegevens over bijwerkingen komen uit twee klinische onderzoeken (n=103) met Busilvex.
Ernstige vergiftigingsverschijnselen ten aanzien van bloed, lever en ademhaling zijn beoordeeld als
verwachte consequenties van de voorbereidende behandeling en de transplantatie. Daaronder vallen
ontsteking en graft versus host disease (GVHD) die, hoewel er geen direct verband was, de
belangrijkste oorzaken waren van morbiditeit en mortaliteit, vooral bij allogene HPCT.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Myelosuppressie en immunosuppressie waren de gewenste therapeutische effecten van de
voorbereidende behandeling. Om die reden was er bij alle patiënten sprake van een ernstige cytopenie:
leucopenie 96%, trombocytopenie 94% en anemie 88%. De gemiddelde tijd tot neutropenie was bij
zowel de autologe als allogene patiënten 4 dagen. De gemiddelde duur van de neutropenie was 6
dagen bij autologe en 9 dagen bij allogene patiënten.
Immuunsysteemaandoeningen:
De incidentie van acute graft versus host disease (a-GVHD)-gegevens is verzameld in het
OMC-BUS-4-onderzoek (allogeen) (n=61). Bij in totaal 11 patiënten (18%) trad een a-GVHD op. De
incidentie van a-GVHD graad I - II was 13% (8/61), de incidentie van graad III - IV was 5% (3/61).
De acute GVHD werd bij 3 patiënten als ernstig beoordeeld. Van chronische GVHD (c-GVHD) is
verslag gedaan als deze ernstig was of de oorzaak van overlijden; bij 3 patiënten werd dit als
doodsoorzaak aangegeven.
Infecties en parasitaire aandoeningen:
39% van de patiënten (40/103) had last van één of meer infecties en hiervan werd 83% (33/40) als
licht of matig beoordeeld. Bij 1% (1/103) trad een fatale pneumonie op en de pneumonie was
levensbedreigend bij 3% van de patiënten. Andere infecties werden bij 3% van de patiënten als ernstig
beoordeeld. Koorts kwam voor bij 87% van de patiënten; deze was licht tot matig bij 84% en hoog bij
3% van de patiënten. 47% van de patiënten had last van koude rillingen die licht tot matig waren bij
46% en ernstig bij 1% van de patiënten.
Lever- en galaandoeningen:
Bij 15% van de ernstige bijwerkingen was er sprake van leververgiftiging. Een HVOD is na de
transplantatie een bekende potentiële complicatie van een voorbereidende behandeling. Bij zes van de
103 patiënten (6%) trad een HVOD op. HVOD kwam voor bij: 8,2% (5/61) van de allogene patiënten
(en was fataal bij 2 patiënten) en 2,5% (1/42) van de autologe patiënten. Ook verhoogde bilirubine
(n=3) en verhoogde AST (n=1) kwamen voor. Twee van de hiervoor genoemde vier patiënten met een
ernstige serumhepatotoxiciteit behoorden tot de patiënten met een gediagnosticeerde HVOD.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen:
Bij de onderzoeken met Busilvex trad bij één patiënt een acute ARDS (acute respiratory distress
syndrome) op met daaropvolgend respiratoir falen, geassocieerd met interstitiële longfibrose, met
fatale afloop.
Pediatrische patiënten
Gegevens over bijwerkingen zijn afkomstig van het klinische onderzoek met pediatrische patiënten
(n = 55). Ernstige vergiftigingsverschijnselen ten aanzien van lever en ademhaling zijn beoordeeld als
verwachte consequenties van de voorbereidende behandeling en de transplantatie.
Immuunsysteemaandoeningen:
De incidentiegegevens over acute graft versus host disease (a-GVHD) zijn verzameld bij allogene
patiënten (n = 28). Bij in totaal 14 patiënten (50 %) trad een a-GVHD op. De incidentie van a-GVHD
graad I - II was 46,4 % (13/28), de incidentie van graad III - IV was 3,6 % (1/28). Van chronische
GVHD is alleen verslag gedaan als dit de oorzaak van overlijden was; 1 patiënt overleed 13 maanden
na de transplantatie.

Infecties en parasitaire aandoeningen:
Infecties (gedocumenteerde en niet-gedocumenteerde febriele neutropenie) kwamen voor bij 89% van
de patiënten (49/55). Een geringe tot matige koorts werd gemeld bij 76 % van de patiënten.
Lever- en galaandoeningen:
Graad 3 verhoogde transaminases kwamen voor bij 24 % van de patiënten.
Veno-occlusieve aandoeningen (VOD) kwamen voor bij 15 % (4/27) en 7 % (2/28) van de autologe,
respectievelijk allogene transplantaties. De waargenomen VOD was niet fataal of ernstig en herstelde
in alle gevallen.

Busilvex in combinatie met fludarabine (FB)
Bij volwassenen
De veiligheid van Busilvex in combinatie met fludarabine (FB) is onderzocht door middel van een
evaluatie van bijwerkingen gemeld in gepubliceerde gegevens van klinische studies in RIC regime. In
deze studies kregen in totaal 1574 patiënten FB als verminderde intensiteit conditionering (RIC)
regime voorafgaand aan een hematopoëtische stamceltransplantatie.
Myelosuppressie en immunosuppressie waren de gewenste therapeutische effecten van het
conditioneringsregime en werden dus niet beschouwd als bijwerkingen.
Infecties en parasitaire aandoeningen:
Het optreden van infectieuze episodes of reactivering van opportunistische infectieuze agentia
weerspiegelt vooral de immuunstatus van de patiënt die een conditioneringsregime krijgt.
De meest frequent voorkomende infectieuze bijwerkingen waren Cytomegalovirus (CMV) reactivatie
[spreiding: 30,7% - 80,0%], Epstein-Barr Virus (EBV) reactivatie [spreiding: 2,3% - 61%], bacteriële
infecties [spreiding: 32,0% - 38,9%] en virale infecties [spreiding: 1,3% - 17,2%].
Maagdarmstelselaandoeningen:
De hoogste frequentie van nausea en braken was 59,1% en de hoogste frequentie van stomatitis was
11%.
Nier- en urinewegaandoeningen:
Er is gesuggereerd dat conditioneringsregimes met fludarabine geassocieerd werden met hogere
incidentie van opportunistische infecties na transplantatie wegens het immunosuppressieve effect van
fludarabine. Late hemorragische cystitis optredend 2 weken na transplantatie zijn waarschijnlijk
gerelateerd aan virale infectie / reactivering. Hemorragische cystitis, waaronder ook hemorragische
cystitis veroorzaakt door virale infecties, werd gemeld met een spreiding tussen 16% en 18,1%.
Lever- en galaandoeningen:
VOD werd gemeld met een spreiding tussen 3,9% en 15,4%.
De aan de behandeling gerelateerde mortaliteit/non-recidive mortaliteit (TRM/NRM) gemeld tot 100
dagen na transplantatie werd ook onderzocht door middel van een evaluatie van gepubliceerde
gegevens uit klinische studies en werd beschouwd als overlijden mogelijk te wijten aan secundaire
bijwerkingen na HPCT en niet gerelateerd aan de recidive/progressie van de onderliggende
hematologische maligniteiten.
De meest voorkomende oorzaken van gerapporteerde TRM/NRM's waren infectie/sepsis, GVHD,
longaandoeningen en orgaanfalen.
Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm
Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, <1/10), soms ( 1/1.000, <1/100)
of niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Bijwerkingen uit
postmarketingonderzoek zijn in de tabellen opgenomen met als frequentie 'niet bekend'.
Busilvex in combinatie met cyclofosfamide of melfalan
Onderstaand worden de bijwerkingen vermeld die zowel bij volwassenen als pediatrische patiënten in
meer dan een enkel geval zijn voorgekomen, per systeem/orgaanklasse en per frequentie. Binnen elke
frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt op volgorde van afnemende ernst.
Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Infecties en parasitaire
Rhinitis

aandoeningen
Pharyngitis
Bloed- en
Neutropenie

lymfestelselaandoeningen
Trombocytopenie
Febriele neutropenie
Anemie
Pancytopenie
Immuunsysteemaandoeningen Allergische reactie

Endocriene aandoeningen

Hypogonadisme
**
Voedings- en
Anorexia
Hyponatremie

stofwisselingsstoornissen
Hyperglykemie
Hypocalciëmie
Hypokaliemie
Hypomagnesemie
Hypofosfatemie
Psychische stoornissen
Angst
Verwarring
Delirium
Depressie
Nervositeit
Slapeloosheid
Hallucinaties
Agitatie
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Epileptische

Duizeligheid
aanvallen
Encefalopatie
Cerebrale
bloeding
Oogaandoeningen

Cataract
Verdunning van
de cornea
Aandoeningen
van de lens***
Hartaandoeningen
Tachycardie
Aritmie
Ventriculaire

Atriumfibrilleren extrasystoles
Cardiomegalie
Bradycardie
Pericardiale
effusie
Pericarditis
Bloedvataandoeningen
Hypertensie
Trombose van
Hypotensie
dijbeenslagader
Trombose
Capillair leak-
Vasodilatatie
syndroom
Ademhalingsstelsel-,
Dyspnoe
Hyperventilatie
Hypoxie
Interstitiële
borstkas- en
Epistaxis
Ademnood
longziekte**
mediastinumaandoeningen
Hoest
Alveolaire
Hikken
bloedingen
Astma
Atelectase
Pleurale effusie
Maagdarmstelselaandoenin-
Stomatitis
Hematemese
Bloedingen van Hypoplasie van
gen
Diarree
Ileus
het maagdarm- de tanden**
Buikpijn
Oesophagitis
stelsel
Misselijkheid
Braken
Dyspepsie
Ascites
Constipatie
Anaal ongemak
Lever- en galaandoeningen
Hepatomegalie
Veno-occlusieve
Geelzucht
leveraandoening
*
Huid- en
Uitslag
Vervellen van de
onderhuidaandoeningen
Pruritus
huid

Alopecie
Erytheem
Pigmentatie-
stoornissen
Skeletspierstelsel- en
Myalgie

bindweefselaandoeningen
Rugpijn
Arthralgie
Nier- en
Dysurie
Hematurie

urinewegaandoeningen
Oligurie
Matige nier-
insufficiëntie
Voortplantingsstelsel- en

Voortijdige
borstaandoeningen
menopauze
Ovariumfalen
**
Algemene aandoeningen en
Asthenie

toedieningsplaatsstoornissen Koude rillingen
Koorts
Pijn aan de borst
Oedeem
Oedeem algemeen
Pijn
Pijn of ontsteking
op de plaats van de
injectie
Mucositis
Onderzoeken
Verhoogde
Verhoogde Bun

transaminases
Verminderde
Verhoogde
ejectiefractie
bilirubine
Verhoogde GGT
Verhoogde
alkalische fosfatase
Gewichtstoename
Afwijkende
ademgeluiden
Verhoogde
creatinine
* Veno-occlusieve leveraandoening komt frequenter voor in de pediatrische populatie.
** Gemeld postmarketing met IV busulfan
*** Gemeld postmarketing met orale busulfan

Busilvex in combinatie met fludarabine (FB)
De incidentie van alle bijwerkingen in onderstaande tabel is gedefinieerd volgens de hoogste incidentie,
waargenomen in gepubliceerde klinische studies in RIC regime waarbij de populatie die met FB werd
behandeld duidelijk geïdentificeerd was, ongeacht de schema's van busulfan toedieningen en eindpunten.
Bijwerkingen, voorkomend in meer dan een geïsoleerd geval, worden hieronder vermeld, naar
systeem/orgaanklasse en frequentie.
Systeem/
Zeer vaak
Vaak
Niet bekend*
orgaanklasse
Infecties en
Virale infectie
Invasieve schimmelinfectie
Hersenabces
parasitaire
CMV-reactivatie
Longinfectie
Cellulitis
aandoeningen
EBV-reactivatie
Sepsis
Bacteriële infectie
Bloed- en

Febriele neutropenie
lymfestelsel-
aandoeningen
Voedings- en
Hypoalbuminemie
Anorexia
stofwisselings-
Stoornis in elektrolyten-
stoornissen
huishouding
Hyperglykemie
Psychische

Agitatie
stoornissen
Verwardheid
Hallucinatie
Zenuwstelsel-
Hoofdpijn
Hersenbloeding
aandoeningen
Zenuwstelselaandoeningen
Encefalopathie
(Niet elders geklasseerd)
Hartaandoe-

Atriumfibrillatie
ningen
Bloedvataan-
Hypertensie
doeningen
Ademhalings-
Pulmonaire
Ademnood
stelsel-,
Bloeding
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarm-
Misselijkheid
Maagdarm-
stelselaan-
Braken
bloedingen
doeningen
Diarree
Hypoplasie van de
Stomatitis
tanden*
Lever- en
Veno-occlusieve leveraan-
Geelzucht
galaandoenin-
doening
Leverstoornissen
gen
Huid- en
Rash
onderhuid-
aandoeningen
Nier- en
Hemorragische
Renale
Oligurie
urineweg-
cystitis**
Disfunctie
aandoeningen
Algemene
Mucositis
Asthenie
aandoeningen en
Oedeem
toedienings-
Pijn
plaatsstoor-
nissen
Onderzoeken
Verhoogde
Verhoogde
Verhoogde LDH in
transaminases
creatinine
bloed
Verhoogde bilirubine
Verhoogd urinezuur
Verhoogde alkalische fosfatase
in bloed
Verhoogd ureum in
bloed
Verhoogde GGT
Gewichtstoename
* gemeld in postmarketingervaringen
** met inbegrip van hemorragische cystitis veroorzaakt door virale infectie
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

Het belangrijkste toxische effect is een sterke myeloablatie en pancytopenie, maar ook het centrale
zenuwstelsel, lever, longen en maagdarmkanaal kunnen worden aangetast.
Er bestaat geen bekend antidotum voor Busilvex, anders dan hemopoëtische stamceltransplantatie. Als
er geen hemopoëtische stamceltransplantatie zou worden uitgevoerd, zou de aanbevolen dosis
Busilvex een overdosis zijn. De hematologische status moet nauwkeurig worden gecontroleerd en
indien geïndiceerd moeten krachtige ondersteunende maatregelen worden genomen.
Er is tweemaal gemeld dat busulfan kan worden gedialyseerd; bij overdosering moet de mogelijkheid
van dialyse dus worden overwogen.
Omdat
busulfan gemetaboliseerd wordt via conjugatie met
glutathion kan gedacht worden aan het toedienen van glutathion.
Er moet rekening mee worden gehouden dat er bij een overdosis Busilvex eveneens sprake is van een
verhoogde blootstelling aan DMA. Bij de mens waren de belangrijkste toxische effecten
hepatotoxiciteit en effecten op het centrale zenuwstelsel (CZS). De meer ernstige bijwerkingen
worden voorafgegaan door aandoeningen van het centrale zenuwstelsel. Er is geen bekend specifiek
antidotum voor een overdosis DMA. Bij een overdosis bestaat de behandeling onder meer uit
algemeen ondersteunende maatregelen.

5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Alkylsulfonaten, ATC-code: L01AB01.
Werkingsmechanisme
Busulfan is een krachtige cytotoxische en bifunctioneel alkylerende stof. In waterige media ontstaan
door het loslaten van de methaansulfonaatgroepen koolstofionen die het DNA kunnen alkyleren; dit
wordt beschouwd als een belangrijk fysiologisch mechanisme voor het cytotoxische effect van het
middel.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Busilvex in combinatie met cyclofosfamide
Bij volwassenen
De gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van Busilvex, in combinatie met cyclofosfamide bij
de BuCy2-behandeling voorafgaand aan conventionele allogene en/of autologe HPCT, zijn afkomstig
uit twee klinische onderzoeken (OMC-BUS-4 en OMC-BUS-3).
Er zijn twee prospectieve, open label, fase II onderzoeken, met één arm, zonder controlegroep,
uitgevoerd met patiënten met een hematologische aandoening, waarbij het merendeel van de patiënten
een gevorderd stadium van de aandoening had.
Tot de aandoeningen behoorden acute leukemie na de eerste remissie, in het eerste of volgende
recidief, in eerste remissie (hoog risico), of met een niet geslaagde inductie; chronische myelogene
leukemie in een chronisch of gevorderd stadium: primair refractaire of resistent recidieve morbus
Hodgkin of non-Hodgkin-lymfoom, en myelodysplastisch syndroom.
De patiënten kregen busulfan toegediend in doses van 0,8 mg/kg, elke 6 uur een intraveneuze infusie,
tot een totaal van 16 doses, gevolgd door cyclofosfamide, 60 mg/kg, eenmaal per dag gedurende twee
dagen (BuCy2-behandeling).
In deze onderzoeken waren de primaire parameters voor de beoordeling van de werkzaamheid de
myeloablatie, het aanslaan, het recidief en de overleving.
In beide onderzoeken kregen alle patiënten 16 van 16 doses Busilvex toegediend. Er werden geen
patiënten uit het onderzoek genomen vanwege met Busilvex verbandhoudende bijwerkingen.
Bij alle patiënten trad een sterke myelosuppressie op. De tijd tot een absolute neutrofielentelling
(ANC) hoger dan 0,5x109/l was 13 dagen (spreiding 9 tot 29 dagen) bij de allogene patiënten (OMC-
BUS 4) en 10 dagen (spreiding 8 tot 19 dagen) bij de autologe patiënten (OMC-BUS 3).
Alle evalueerbare patiënten sloegen aan. Er is geen sprake van primaire of secundaire
transplantaatrejectie.
Bij patiënten met een allotransplantatie was de algehele mortaliteit en non-recidiefmortaliteit bij
+100 dagen na de transplantatie 13% (8/61), respectievelijk 10% (6/61). In dezelfde periode waren er
in de autologe groep geen gevallen van overlijden.
Pediatrische patiënten
De gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van Busilvex in combinatie met cyclofosfamide bij
de BuCy4-behandeling, of in combinatie met melfalan bij de BuMel-behandeling, voorafgaand aan
conventionele allogene en/of autologe HPCT, zijn afkomstig van het klinische onderzoek F60002 IN
101 G0. De patiënten kregen de in rubriek 4.2 genoemde dosering.
Bij alle patiënten trad een sterke myelosuppressie op. De tijd tot een absolute neutrofielentelling
(ANC) hoger dan 0,5 x 109/l was 21 dagen (spreiding 12 tot 47 dagen) bij de allogene patiënten en 11
dagen (spreiding 10 tot 15 dagen) bij de autologe patiënten. Alle kinderen sloegen aan. Er is geen
sprake van primaire of secundaire transplantaatrejectie. Bij 93% van de allogene patiënten was sprake
van een volledig chimerisme. Er waren geen behandelinggerelateerde overlijdens in de eerste 100
dagen na de transplantatie en tot één jaar na de transplantatie.
Busilvex in combinatie met fludarabine (FB)
Bij volwassenen
De gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van Busilvex in combinatie met fludarabine (FB),
voorafgaand aan allogene HPCT, zijn afkomstig van het literatuuronderzoek van 7 gepubliceerde
studies bij 731 patiënten met myeloïde en lymphoïde maligniteiten, die een eenmaaldaagse
behandeling met intraveneuze busulfaninfusie in plaats van vier doses per dag rapporteerden.
De patiënten kregen een conditioneringsregime gebaseerd op de toediening van fludarabine,
onmiddellijk gevolgd door een eenmalige dagelijkse dosis van 3,2 mg/kg busulfan over 2 of 3
opeenvolgende dagen. De totale dosis busulfan per patiënt lag tussen 6,4 mg/kg en 9,6 mg/kg.
De FB combinatie liet een voldoende myeloablatie toe, aangepast door de intensiteit van het
conditioneringsregime door het aanpassen van het aantal dagen van infusie met busulfan. Snel en
volledig aanslaan werd in de meeste studies bij 80-100 % van de patiënten gerapporteerd. Een
meerderheid van de publicaties meldde een compleet donorchimerisme op dag +30 voor 90-100% van
de patiënten. De langetermijnresultaten bevestigden dat de werkzaamheid werd gehandhaafd zonder
onverwachte effecten.
Gegevens van een onlangs voltooide prospectieve multicenter fase 2-studie met 80 patiënten, van 18
tot 65 jaar, gediagnosticeerd met verschillende hematologische maligniteiten die allo-HCT
ondergingen met een FB (3 dagen Busilvex) verminderde intensiteit conditioneringsregime, kwamen
beschikbaar. In deze studie sloegen alle patiënten aan, behalve één, bij een mediaan van 15 (spreiding
10-23) dagen na allo-HCT. De cumulatieve incidentie van herstel van de neutrofielen op dag 28 was
98,8% (95% BI, 85,7-99,9%). Aanslaan van bloedplaatjes gebeurde na een mediane duur van 9
(spreiding 1-16) dagen na allo-HCT.
De 2-jaars OS bedroeg 61,9% (95% BI, 51,1-72,7%). Na 2 jaar was de cumulatieve incidentie van
NRM 11,3% (95% BI, 5,5-19,3%) en die van terugval of progressie van allo-HCT was 43,8% (95BI,
31,1-55,7%). De Kaplan-Meier schatting van DFS op 2 jaar was 49,9% (95% BI, 32,6-72,7).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van Busilvex is onderzocht. De gegevens over de biotransformatie en de
eliminatie zijn gebaseerd op orale busulfan.
Farmacokinetiek bij volwassenen
Absorptie
De farmacokinetiek van intraveneuze busulfan is onderzocht bij 124 evalueerbare patiënten, na in
totaal 16 doses, gegeven via 2 uur durende intraveneuze infusen, verdeeld over vier dagen. Na
intraveneuze infusie van busulfan is de dosis onmiddellijk en volledige beschikbaar. Bij volwassen
patiënten bij wie orale en intraveneuze doses busulfan werden toegediend van respectievelijk 1 mg/kg
en 0,8 mg/kg, werden vergelijkbare plasmaconcentraties gemeten. Bij een farmacokinetische
populatieanalyse, uitgevoerd op 102 patiënten, is een lage inter-(CV=21%) en intra-(CV=12%)
patiëntvariabiliteit van de blootstelling aan busulfan gemeten.
Distributie
Het eindvolume van de distributie Vz lag tussen 0,62 en 0,85 l/kg.
Hoewel deze concentraties waarschijnlijk onvoldoende zijn voor een anti-neoplastisch effect is de
busulfanconcentratie in de cerebrospinale vloeistof vergelijkbaar met die in het plasma.
De reversibele binding aan plasma-eiwitten was ongeveer 7% terwijl de irreversibele binding,
voornamelijk aan albumine, ongeveer 32% was.
Biotransformatie
Busulfan wordt vooral gemetaboliseerd via conjugatie met glutathion (zowel spontaan als via
tussenkomst van glutathion-S-transferase). Het glutathionconjugaat wordt vervolgens in de lever
verder gemetaboliseerd via oxidatie. Waarschijnlijk draagt geen van de metabolieten significant bij
aan de werkzaamheid of toxiciteit.
Eliminatie
De volledige klaring in het plasma was 2,25 - 2,74 ml/min/kg. De terminale halfwaardetijd was 2,8 -
3,9 uur.
Ongeveer 30% van de toegediende doses werd in de loop van 48 uur uitgescheiden via de urine,
waarvan ongeveer 1% ongewijzigde busulfan. De eliminatie via de ontlasting is verwaarloosbaar. De
achtergrond voor het onvolledige herstel is wellicht een irreversibele proteïnebinding. Mogelijk is er
een bijdrage van lang in het lichaam verblijvende metabolieten.
Lineariteit
De dosisafhankelijke toename van de blootstelling aan busulfan is bepaald door middel van
intraveneuze busulfan tot maximaal 1 mg/kg.
Vergeleken met de viermaaldaagse behandeling, wordt de eenmaaldaagse behandeling gekenmerkt
door een hogere piekconcentratie, geen geneesmiddelaccumulatie en een langere wash-outperiode
(zonder circulerende busulfanconcentratie) tussen opeenvolgende toedieningen. Literatuuronderzoek
maakt een vergelijking mogelijk van de PK-series, uitgevoerd hetzij binnen dezelfde studie, hetzij
tussen studies, en toonde ongewijzigde dosis-onafhankelijke PK-parameters, ongeacht de dosering of
het toedieningsschema. Het lijkt erop dat de aanbevolen dosis intraveneuze busulfan, toegediend hetzij
als een individuele infusie (3,2 mg/kg), hetzij in 4 verdeelde infusies (0,8 mg/kg), gelijkwaardige
dagelijkse plasmablootstelling met gelijkaardige inter- en intra-patiënt variabiliteit gaf. Hierdoor wordt
de controle van de AUC van intraveneuze busulfan binnen het therapeutisch venster niet gewijzigd en
werd een gelijkaardige doelgerichte behandeling tussen de twee schema's aangetoond.
Farmacokinetische/farmacodynamische relaties
De literatuur betreffende busulfan suggereert een therapeutisch AUC-venster tussen 900 en
1500 µmol/l.min per toediening (equivalent aan een dagelijkse blootstelling tussen 3600 en 6000
mol/l.minuut). Bij klinische onderzoeken met intraveneuze busulfan, toegediend als 0,80 mg/kg vier
keer per dag, bleef 90% van de AUC van de patiënten onder de bovengrens van de AUC
(1500 µmol/l.min) en bij tenminste 80% bleef deze binnen het beoogde therapeutische venster (900-
1500 µmol/l.min.). Een gelijkaardig doelpercentage wordt bereikt met de dagelijkse toediening van
3600 ­ 6000 mol/l.minuut na toediening van intraveneuze busulfan 3,2 mg/kg eenmaal per dag.
Bijzondere populaties
Verminderde lever- of nierfunctie
De effecten van nierstoornissen op de beschikbaarheid van intraveneuze busulfan zijn niet onderzocht.
De effecten van leverstoornissen op de beschikbaarheid van intraveneuze busulfan zijn niet
onderzocht. Toch kan het risico van levertoxiciteit bij deze populatie verhoogd zijn.
De beschikbare gegevens over intraveneuze busulfan bij patiënten ouder dan 60 jaar leveren geen
aanwijzingen voor het feit dat de leeftijd van invloed is op de klaring van busulfan.
Pediatrische patiënten
Er is een continue spreiding van de klaring van 2,52 tot 3,97 ml/minuut/kg bij kinderen in de leeftijd
van < 6 maanden tot 17 jaar bewezen. De terminale halfwaardetijd lag tussen 2,24 en 2,5 uur.
De inter- en intrapatiëntvariabiliteit van de plasmablootstelling was lager dan respectievelijk 20% en
10%.
Een farmacokinetische populatieanalyse werd uitgevoerd in een cohort van 205 kinderen, adequaat
verdeeld met betrekking tot lichaamsgewicht (3,5 tot 62,5 kg), biologische en ziekte- (kwaadaardig en
niet kwaadaardig) kenmerken, dusdanig representatief voor de hoge heterogeniteit van kinderen die
HPCT ondergaan. Deze studie toonde aan dat lichaamsgewicht de predominante covariabele was om
de farmacokinetische variabiliteit van busulfan bij kinderen te verklaren, boven lichaamsoppervlak of
leeftijd.
De aanbevolen dosering voor kinderen zoals beschreven in rubriek 4.2 zorgde ervoor dat meer dan
70% en tot 90% van de kinderen 9 kg het therapeutisch venster (900-1500 µmol/l.min) bereikten. Er
werd echter een hogere variabiliteit waargenomen bij kinderen < 9 kg, waardoor 60% van de kinderen
het therapeutisch venster (900-1500 µmol/l.min) bereikte. Voor de 40% van de kinderen < 9 kg die de
doelstelling niet haalden, was de AUC gelijk verdeeld onder en boven de doellimieten, namelijk 20%
elk < 900 en > 1500 µmol/l.min na 1 mg/kg. In dit opzicht kan monitoring van de plasmaconcentraties
busulfan (therapeutic drug monitoring) voor dosisaanpassing het busulfan doelbereik voor kinderen <
9 kg verbeteren, vooral bij extreem jonge kinderen en pasgeborenen.
Farmacokinetische/farmacodynamische relaties:
Het feit dat het aanslaan bij alle patiënten in de fase II-trials succesvol was, duidt erop dat de beoogde
AUCs juist waren. Het voorkomen van VOD was niet gerelateerd aan overblootstelling. Er werd een
farmacokinetische/farmacodynamische relatie waargenomen tussen stomatitis en AUCs bij autologe
patiënten en tussen verhoging van bilirubine en AUCs in een gecombineerde autologe en allogene
patiëntenanalyse.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Busulfan is mutageen en clastogeen. Busulfan is mutageen gebleken bij Salmonella typhimurium,
Drosophila melanogaster en gerst. Busulfan induceerde zowel in vitro (knaagdiercellen en menselijke
cellen) als in vivo (knaagdieren en mensen) chromosomale afwijkingen. In cellen van patiënten die
orale busulfan kregen, zijn verschillende chromosoomafwijkingen vastgesteld.
Busulfan behoort tot een klasse stoffen die op basis van het werkingsmechanisme ervan potentieel
carcinogeen zijn. Op basis van de via onderzoek op mensen verkregen gegevens is busulfan door de
IARC geclassificeerd als een menselijk carcinogeen. De WHO heeft vastgesteld dat er een causaal
verband is tussen de blootstelling aan busulfan en kanker. De resultaten bij proefdieren ondersteunen
het carcinogene potentieel van busulfan. Na intraveneuze toediening van busulfan bij muizen was er
een significant verhoogde incidentie van thymus- en ovariumtumoren.
Busulfan is teratogeen bij ratten, muizen en konijnen. Optredende misvormingen en afwijkingen
waren o.a. belangrijke veranderingen in het skeletspierstelsel, gewichtstoename en lichaamsomvang.
Bij zwangere ratten veroorzaakte busulfan steriliteit bij zowel mannelijk als vrouwelijk nageslacht
door het ontbreken van kiemcellen in de testes en de ovaria. Er is aangetoond is dat busulfan steriliteit
bij knaagdieren veroorzaakte. Busulfan verminderde het aantal oöcyten bij vrouwelijke ratten en
veroorzaakte steriliteit bij mannelijke ratten en hamsters.
Herhaalde doses DMA veroorzaakten tekenen van levertoxiciteit, met als eerste aanwijzing een
verhoging van de klinische serumenzymen, gevolgd door histopathologische afwijkingen in de
hepatocyten. Hogere doses kunnen levernecrose veroorzaken en na een enkelvoudige hoge
blootstelling kunnen leverbeschadigingen optreden.
DMA is teratogeen bij ratten. Doses van 400 mg/kg/dag DMA die tijdens de organogenese werden
toegediend veroorzaakten significante ontwikkelingsafwijkingen. De misvormingen omvatten onder
meer ernstige afwijkingen van het hart en/of de grote bloedvaten: een gemeenschappelijke truncus
arteriosus en een afwezige ductus arteriosus, coarctatie van de truncus pulmonalis en de longslagaders,
intraventriculaire defecten van de hart. Andere vaak voorkomende afwijkingen waren een gespleten
gehemelte, anasarca en skeletafwijkingen van de wervels en ribben. DMA vermindert de
vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke knaagdieren. Een enkele s.c. dosis van 2,2 g/kg,
toegediend op de 4e dag van de zwangerschap, beëindigde die zwangerschap bij 100% van de
onderzochte hamsters. Bij ratten veroorzaakte een gedurende negen dagen dagelijks gegeven dosis van
450 mg/kg DMA een stilstand van de spermatogenese.

6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Dimethylacetamide
Macrogol 400.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
Vanwege onverenigbaarheid mogen geen infusiecomponenten die polycarbonaat bevatten met
Busilvex worden gebruikt.

6.3 Houdbaarheid

Injectieflacons: 3 jaar.
Verdunde oplossing:
De chemische en fysische stabiliteit na verdunning in glucose 5% of natriumchlorideoplossing voor
injectie 9 mg/ml (0,9%) is aangetoond gedurende:
-
8 uur (inclusief infusietijd) na verdunning, indien bewaard bij 20 °C 5 °C.
-
12 uur na verdunning, indien bewaard bij 2 °C ­ 8 °C, gevolgd door 3 uur bewaren bij 20 °C
5 °C (inclusief infusietijd).
Microbiologisch gezien dient het product meteen na verdunning gebruikt te worden. Als de oplossing
niet onmiddellijk wordt gebruikt, ligt de verantwoordelijkheid voor de bewaartijden- en condities tot
aan het gebruik bij de gebruiker; als de verdunning is uitgevoerd onder gecontroleerde en gevalideerde
aseptische condities zouden deze tijden en omstandigheden normalerwijze niet langer of slechter
mogen zijn dan hiervoor genoemd.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren in een koelkast (2°C ­ 8°C).
De verdunde oplossing niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

10 ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie in heldere type I glazen injectieflacons met
butylrubberen stop, bedekt met een paarse flip-off aluminium verzegeling.
Multiverpakking met 8 (2 verpakkingen van 4) injectieflacons.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Bereiden van Busilvex
Werk volgens de specifieke procedures voor het verwerken en verwijderen van geneesmiddelen tegen
kanker.
Werk bij alle handelingen waarbij het middel wordt overgebracht strikt aseptisch, bij voorkeur m.b.v.
een afzuiging met een verticale laminaire luchtstroom.
Net als andere cytotoxische samenstellingen moeten Busilvex-oplossingen voorzichtig worden
verwerkt en bereid.
-
Het gebruik van handschoenen en beschermende kleding wordt aanbevolen.
-
Was huid of slijmvliezen onmiddellijk goed met water als Busilvex of een verdunde
Busilvexoplossing daarmee in aanraking is gekomen.
Berekening van de hoeveelheden te verdunnen Busilvex en oplosmiddel
Busilvex moet voorafgaand aan het gebruik worden verdund met ofwel een 9 mg/ml (0,9%)
natriumchlorideoplossing voor injectie of een 5% glucoseoplossing voor injectie.
De hoeveelheid oplosmiddel dient 10 maal het volume Busilvex te zijn, zodat de eindconcentratie
busulfan ongeveer 0,5 mg/ml bedraagt. Voorbeeld:
De toe te dienen hoeveelheid Busilvex en oplosmiddel worden als volgt berekend:
voor een patiënt met een lichaamsgewicht van Y kg:
· Hoeveelheid Busilvex:
Y (kg) x D (mg/kg)
= A ml te verdunnen Busilvex
6 (mg/ml)
Y: lichaamsgewicht van de patiënt in kg
D: dosis Busilvex (zie rubriek 4.2)
· Hoeveelheid oplosmiddel:
(A ml Busilvex) x (10) = B ml oplosmiddel.
Voeg voor de bereiding van de eindoplossing voor intraveneuze infusie (A) ml Busilvex toe aan (B)
ml oplosmiddel (natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of glucoseoplossing voor
injectie 5%).
Bereiding van de intraveneuze oplossing voor infusie
· Busilvex dient bereid te worden door beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, met behulp van
steriele transfertechnieken. Gebruik een spuit (niet van polycarbonaat) voorzien van een naald:
- het berekende volume Busilvex dient uit de injectieflacon gezogen te worden,
- de inhoud van de spuit dient in een intraveneuze zak (of spuit) overgebracht te worden die al
de berekende hoeveelheid van het gekozen oplosmiddel bevat. Busilvex dient altijd
toegevoegd te worden aan het oplosmiddel; voeg geen oplosmiddel toe aan Busilvex. Busilvex
dient niet in een intraveneuze zak zonder natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml
(0,9%) of glucoseoplossing voor injectie (5%) gedaan te worden.
· De verdunde oplossing dient goed gemengd te worden door deze meermaals te keren.
Na verdunning bevat 1 ml van de oplossing voor intraveneuze infusie 0,5 mg busulfan.
Verdunde Busilvex is een heldere kleurloze oplossing.
Instructies voor gebruik

Spoel de katheterslang voor en na elk infuus met ongeveer 5 ml natriumchlorideoplossing voor injectie
9 mg/ml (0,9%) of glucoseoplossing voor injectie (5%).
Het overgebleven geneesmiddel mag niet in de katheterslangen gespoeld worden, aangezien een snelle
infusie van Busilvex niet onderzocht is en niet wordt aanbevolen.
De totale voorgeschreven dosis Busilvex dient in 2 of 3 uur toegediend te worden, afhankelijk van het
voorbereidend regime.
Geringe hoeveelheden kunnen gedurende 2 uur worden toegediend met elektrische spuiten. In dat
geval moeten infuussets worden gebruikt met een gering eigen volume (0,3 - 0,6 ml), die voor het
begin van het daadwerkelijke Busilvex-infuus gevuld zijn met oplossing van het geneesmiddel; daarna
moet gespoeld worden met natriumchloride 9 mg/ml (0,9 %) oplossing voor injectie of glucose (5%)
oplossing voor injectie.
Het infuus mag niet toegediend worden samen met een andere intraveneuze oplossing.
Bij Busilvex mogen geen infusiecomponenten worden gebruikt die polycarbonaat bevatten.
Uitsluitend voor enkelvoudig gebruik. Er mag uitsluitend een heldere oplossing worden gebruikt,
zonder vaste deeltjes.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften voor cytotoxische geneesmiddelen.

7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
PIERRE FABRE MEDICAMENT
Les Cauquillous
81500 Lavaur
Frankrijk

8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/254/002


9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING / VERLENGING VAN DE
VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 09 juli 2003
Datum van laatste verlenging: 08 juli 2008

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

MM/JJJJ
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).











BIJLAGE II

A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
FAREVA PAU
FAREVA PAU 1
Avenue du Béarn -Idron
F-64320
Frankrijk
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
· Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen voor dit geneesmiddel
worden vermeld in de lijst met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in
artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen
gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

·
Risk Management Plan (RMP)

Niet van toepassing.












BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER











A. ETIKETTERING

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD MET
BLUE BOX
{doosje met 8 injectieflacons van 10 ml)

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Busilvex 6 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
busulfan

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Één ml concentraat bevat 6 mg busulfan en na verdunning is de concentratie 0,5 mg/ml.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Elke injectieflacon bevat dimethylacetamide en macrogol 400.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Multiverpakking: 8 (2 verpakkingen van 4) injectieflacons van 10 ml
60 mg per injectieflacon

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik (IV)
Moet voor gebruik worden verdund.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxische stof: met voorzichtigheid behandelen.

8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
De bijsluiter lezen voor de houdbaarheid van het verdunde geneesmiddel.

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast (2C ­ 8C).

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
PIERRE FABRE MEDICAMENT
Les Cauquillous
81500 Lavaur
Frankrijk

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/254/002

13. BATCHNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE

Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

PC: {nummer}
SN: {nummer}
NN: {nummer}
GEGEVENS DIE OP DE TUSSENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ZONDER BLUE BOX

{doosje met 4 injectieflacons van 10 ml)

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Busilvex 6 mg/ml
busulfan

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
60 mg

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat
4 injectieflacons van 10 ml. Onderdeel van een multiverpakking, mag niet apart verkocht worden.

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik (IV)
Moet voor gebruik worden verdund.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG


8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast (2C ­ 8C).

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/03/254/002

13. BATCHNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE

Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.

GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD

{10 ml type I glazen injectieflacon}

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Busilvex 6 mg/ml steriel concentraat
IV


2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

4.
BATCHNUMMER
Lot

5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
60 mg/10 ml

6.
OVERIGE











B. BIJSLUITER

Bijsluiter: informatie voor de gebruiker

Busilvex 6 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
busulfan

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.


Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Busilvex en warvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Busilvex en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Busilvex bevat de werkzame stof busulfan, behorend tot een groep geneesmiddelen die alkylerende
stoffen worden genoemd. Voordat de transplantatie plaatsvindt, vernietigt Busilvex het
oorspronkelijke beenmerg.
Busilvex wordt bij volwassenen, pasgeborenen, kinderen en adolescenten gebruikt als
behandeling
voorafgaand aan een transplantatie.
Bij volwassenen wordt Busilvex gebruikt in combinatie met cyclofosfamide of fludarabine.
Bij pasgeborenen, kinderen en adolescenten wordt Busilvex gebruikt in combinatie met
cyclofosfamide of melfalan.
Dit voorbereidende middel wordt gegeven voordat u een transplantatie krijgt met ofwel beenmerg
ofwel hemopoëtische stamcellen.

2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U bent zwanger of u denkt dat u mogelijk zwanger bent.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Busilvex is een krachtig cytotoxisch geneesmiddel dat een sterke afname van bloedcellen veroorzaakt.
Bij de aanbevolen dosis is dit het beoogde effect. Tijdens de behandeling wordt u daarom nauwkeurig
onder controle gehouden.
Na het gebruik van Busilvex is er mogelijk een verhoogd risico op het later ontstaan van andere
maligniteiten.
Waarschuw uw arts in de volgende gevallen:
-
als u lever-, nier-, hart- of longklachten hebt,
-
als u eerder epileptische aanvallen hebt gehad,
-
als u op dit moment andere geneesmiddelen gebruikt.
Er kunnen gevallen optreden van bloedklontervorming in kleine aders na hematopoëtische
celtransplantatie (HCT), met name wanneer u een hoge dosis van deze behandeling krijgt in
combinatie met andere geneesmiddelen.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Busilvex nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Busilvex kan een
wisselwerking hebben met andere geneesmiddelen.
Extra voorzichtigheid is geboden als u itraconazol en metronidazol (bij bepaalde soorten infecties) of
ketobemidon (een pijnstiller) of deferasirox (een geneesmiddel dat gebruikt wordt om het ijzergehalte
in het lichaam te verlagen) gebruikt, want daardoor kunnen de bijwerkingen verergeren.
Wees voorzichtig met het gebruik van paracetamol gedurende 72 uur voorafgaand aan en tijdens de
toediening van Busilvex.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u met Busilvex wordt behandeld. Vrouwen mogen tijdens de
behandeling met Busilvex en 6 maanden daaropvolgend niet zwanger zijn.
Vrouwen dienen borstvoeding voorafgaand aan de behandeling met Busilvex te beëindigen.
Zorg voor een afdoende anticonceptie als een van beide partners wordt behandeld met Busilvex.
Na de behandeling met busulfan kunt u mogelijk niet meer zwanger worden (onvruchtbaarheid). Als u
zich zorgen maakt over het krijgen van kinderen, bespreek dit dan voor de behandeling met uw arts.
Busilvex kan ook menopauzeklachten veroorzaken en bij pre-adolescente meisjes kan verhinderd
worden dat de puberteit op gang komt.
Aan met Busilvex behandelde mannen wordt geadviseerd tijdens de behandeling en zes maanden
daaropvolgend geen kinderen te verwekken.

3.
Hoe gebruikt u dit middel?

Dosering en toediening:
De dosis Busilvex wordt berekend aan de hand van uw lichaamsgewicht.
Bij volwassenen:
Busilvex in combinatie met cyclofosfamide:
- De aanbevolen dosis Busilvex is 0,8 mg/kg
- Elke infusie zal 2 uur duren
- Busilvex zal toegediend worden om de 6 uur gedurende 4 opeenvolgende dagen voorafgaand aan
de transplantatie.
Busilvex in combinatie met fludarabine:
- De aanbevolen dosis Busilvex is 3,2 mg/kg
- Elke infusie zal 3 uur duren
- Busilvex zal eenmaal per dag toegediend worden gedurende 2 of 3 opeenvolgende dagen
voorafgaand aan de transplantatie.
Bij pasgeborenen, kinderen en adolescenten (0 tot 17 jaar):
De aanbevolen dosis Busilvex in combinatie met cyclofosfamide of melfalan is gebaseerd op uw
lichaamsgewicht en ligt tussen 0,8 en 1,2 mg/kg.
- Elke infusie zal 2 uur duren
- Busilvex zal toegediend worden om de 6 uur gedurende 4 opeenvolgende dagen voorafgaand aan
de transplantatie.

Geneesmiddelen die u voorafgaand aan Busilvex krijgt:
Voordat u Busilvex krijgt, wordt u behandeld met
-
anticonvulsieve geneesmiddelen waarmee epileptische aanvallen worden voorkomen (fenytoïne
of benzodiazepinen) en
-
anti-emetische geneesmiddelen die braken voorkomen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Ernstige bijwerkingen:
De ernstigste bijwerkingen van de behandeling met Busilvex of de transplantatie kunnen de afname
van de hoeveelheid circulerende bloedcellen (dit is een bedoeld effect van het geneesmiddel en is de
voorbereiding op het transplantatie-infuus), infectie, leveraandoeningen zoals afsluiting van een
leverader, graft versus host disease (het transplantaat valt uw lichaam aan) en longcomplicaties
omvatten. Uw arts zal de bepaling van de bloedcellen en van de leverenzymen regelmatig controleren
om afwijkingen te kunnen opsporen en behandelen.
Andere bijwerkingen kunnen zijn:
Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 personen):
Bloed: afname van de hoeveelheid circulerende bloedcellen (rode en witte) en bloedplaatjes.
Infecties.
Zenuwstelsel: slapeloosheid, angst, duizeligheid en depressie.
Voeding en stofwisseling: gebrek aan
eetlust, afname van de hoeveelheden magnesium, calcium, kalium, fosfaat, albumine in het bloed en
verhoging van de bloedsuikerspiegel.
Hart: snellere hartslag, hogere of lagere bloeddruk, vasodilatatie
(verwijde bloedvaten) en stolsels.
Ademhaling: ademnood, afscheiding uit de neus (rhinitis), keelpijn,
hoest, hikken, neusbloedingen, afwijkende ademgeluiden.
Maag en darmen: misselijkheid,
ontsteking van het slijmvlies van de mond, braken, buikpijn, diarree, verstopping, zuurbranden, anaal
ongemak, vloeistof in de buik.
Lever: vergrote lever, geelzucht, blokkering van een leverader.
Huid:
uitslag, jeuk, haaruitval.
Spieren en botten: pijn in de rug, spieren en gewrichten.
Nieren: verhoogde
uitscheiding van creatinine, ongemak bij het plassen en minder plassen en bloederige urine.
Algemeen: koorts, hoofdpijn, zwakte, koude rillingen, pijn, allergische reactie, oedeem, algemene pijn
of ontsteking op de plaats van de injectie, pijn aan de borst, ontsteking van slijmvliezen.
Onderzoeken: verhoogde leverenzymen en gewichtstoename.
Vaak (kunnen voorkomen bij tot 1 op de 10 personen):
Zenuwstelsel: verwarring, zenuwstelselaandoeningen.
Voeding en stofwisseling: lage natriumspiegel
in het bloed.
Hart: veranderingen en afwijkingen in het hartritme, vasthouden van vocht of ontsteking
rond het hart, vermindering van het hartminuutvolume.
Ademhaling: versnelde ademhaling,
ademnood, alveolaire bloedingen, astma, collaps van kleine delen van de longen, vloeistof rond de
longen.
Maag en darmen: ontsteking van het slijmvlies van de slokdarm, verlamming van de darmen,
bloedbraken.
Huid: Afwijkend gekleurde huid, roodheid van de huid, vervellen van de huid.
Nieren:
toename van de hoeveelheid stikstofcomponenten in het bloed, matig verminderde nierfunctie,
nieraandoening.
Soms (kunnen voorkomen bij tot 1 op de 100 personen):
Zenuwstelsel: delirium, nervositeit, hallucinaties, agitatie, afwijkende hersenfuncties, hersenbloeding
en epileptische aanvallen.
Hart: stolsels in de dijbeenslagader, extra hartslagen, langzamer slaan van
het hart, diffuse lekkage van vloeistof uit de capillairen (kleine bloedvaten).
Ademhaling: afname van
de hoeveelheid zuurstof in het bloed.
Maag en darmen: bloeding in de maag en/of de darmen.
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Onvoldoende functioneren van de geslachtsklieren.
Lensaandoeningen met inbegrip van troebeling van de ooglens (cataract) en wazig zicht (verdunning
van de cornea).
Menopauzale symptomen en vrouwelijke onvruchtbaarheid.
Hersenabces, ontsteking van de huid, algemene infectie.
Leveraandoeningen.
Verhoging van lactaat dehydrogenase in het bloed.
Verhoging van urinezuur en ureum in het bloed.
Onvolledige ontwikkeling van de tanden.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
van de injectieflacon en de doos na EXP.
Ongeopende injectieflacons:
Bewaren in een koelkast (2°C ­ 8°C).

Verdunde oplossing:
De chemische en fysische stabiliteit na verdunning in glucose 5% of natriumchlorideoplossing voor
injectie 9 mg/ml (0,9%) is aangetoond gedurende 8 uur (inclusief infusietijd) na verdunning, indien
bewaard bij 20 °C 5 °C of 12 uur na verdunning, indien bewaard bij 2 °C ­ 8 °C, gevolgd door 3 uur
bewaren bij 20 °C 5 °C (inclusief infusietijd).
Niet in de vriezer bewaren.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.

6.
Inhoud van de verpakkinge en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is busulfan. Eén ml concentraat bevat 6 mg busulfan (60 mg in de
injectieflacon). Na verdunning: één ml oplossing bevat ongeveer 0,5 mg busulfan.
- De andere stoffen in dit middel zijn dimethylacetamide en macrogol 400.
Hoe ziet Busilvex eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Busilvex is een concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie en wordt geleverd in kleurloze
glazen injectieflacons; elke injectieflacon bevat 60 mg busulfan.
Busilvex is beschikbaar in multiverpakkingen bestaande uit 2 verpakkingen met elk 4 injectieflacons.
Na verdunning is Busilvex een heldere kleurloze oplossing.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
PIERRE FABRE MEDICAMENT
Les Cauquillous
81500 Lavaur
Frankrijk

Fabrikant
FAREVA PAU
FAREVA PAU 1
Avenue du Béarn
F-64320 Idron
Frankrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
<------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg

BEREIDINGSHANDLEIDING

Busilvex 6 mg/ml concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Busulfan
Lees deze handleiding aandachtig door voordat Busilvex wordt bereid en toegediend.

1.
AFLEVERING

Busilvex wordt geleverd als heldere kleurloze oplossing in 10 ml injectieflacons van helder glas (type
I). Voorafgaand aan de toediening moet Busilvex worden verdund.

2.
AANBEVELING VOOR HET VEILIG VERWERKEN VAN HET MIDDEL
Werk volgens de specifieke procedures voor het verwerken en verwijderen van geneesmiddelen tegen
kanker.
Werk bij alle handelingen waarbij het middel wordt overgebracht strikt aseptisch, bij voorkeur m.b.v.
een afzuiging met een verticale laminaire luchtstroom.
Net als andere cytotoxische samenstellingen moeten Busilvex oplossingen voorzichtig worden
verwerkt en bereid.
-
Aanbevolen wordt handschoenen en beschermende kleding te dragen.
-
Was huid of slijmvliezen onmiddellijk goed met water als Busilvex of een verdunde
Busilvexoplossing daarmee in aanraking is gekomen.
Berekening van de hoeveelheden te verdunnen Busilvex en oplosmiddel
Busilvex moet voorafgaand aan het gebruik worden verdund met ofwel een 9 mg/ml (0,9%)
natriumchlorideoplossing voor injectie of een 5% glucoseoplossing voor injectie.
De hoeveelheid oplosmiddel dient 10 maal het volume Busilvex te zijn, zodat de eindconcentratie
busulfan ongeveer 0,5 mg/ml bedraagt.
De toe te dienen hoeveelheid Busilvex en oplosmiddel worden als volgt berekend:
voor een patiënt met een lichaamsgewicht van Y kg:
· Hoeveelheid Busilvex:
Y (kg) x D (mg/kg)
= A ml te verdunnen Busilvex
6 (mg/ml)
Y: lichaamsgewicht van de patiënt in kg
D: dosis Busilvex (zie SKP rubriek 4.2)
· Hoeveelheid oplosmiddel:
(A ml Busilvex) x (10) = B ml oplosmiddel
Voeg voor de bereiding van de eindoplossing voor intraveneuze infusie (A) ml Busilvex toe aan
(B) ml oplosmiddel (natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie of glucoseoplossing voor
injectie 5%).
Bereiding van de intraveneuze oplossing voor infusie
Busilvex dient bereid te worden door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met behulp van
steriele transfertechnieken.
· Gebruik een spuit (niet van polycarbonaat) voorzien van een naald:
- het berekende volume Busilvex dient uit de injectieflacon gezogen te worden,
- de inhoud van de spuit dient in een intraveneuze zak (of spuit) overgebracht te worden die al
de berekende hoeveelheid van het gekozen oplosmiddel bevat. Busilvex dient altijd aan het
oplosmiddel toegevoegd te worden; voeg geen oplosmiddel toe aan Busilvex. Busilvex dient
niet in een intraveneuze zak zonder natriumchlorideoplossing voor injectie 9 mg/ml (0,9%) of
glucoseoplossing voor injectie 5% gedaan te worden.
· De verdunde oplossing dient goed gemengd te worden door deze meermaals te keren.
Na verdunning bevat 1 ml van de oplossing voor intraveneuze infusie 0,5 mg busulfan.
Verdunde Busilvex is een heldere kleurloze oplossing.
Instructies voor gebruik
Spoel de katheterslang voor en na elk infuus met ongeveer 5 ml natriumchlorideoplossing voor injectie
9 mg/ml (0,9%) of glucoseoplossing voor injectie (5%).
Het overgebleven geneesmiddel mag niet in de katheterslangen gespoeld worden, aangezien een snelle
infusie van Busilvex niet onderzocht is en niet wordt aanbevolen.
De totale voorgeschreven dosis Busilvex dient in 2 of 3 uur toegediend te worden, afhankelijk van het
voorbereidend regime.
Geringe hoeveelheden kunnen gedurende 2 uur worden toegediend met elektrische spuiten. In dat
geval moeten infuussets worden gebruikt met een gering eigen volume (0,3 - 0,6 ml) die voor het
begin van het daadwerkelijke Busilvex-infuus gevuld zijn met oplossing van het geneesmiddel; daarna
moet gespoeld worden met natriumchloride 9 mg/ml (0,9 %) oplossing voor injectie of glucose (5%)
oplossing voor injectie.
Busilvex dient niet samen met een andere intraveneuze oplossing in een infuus toegediend te worden.
Wegens onverenigbaarheid mogen infusiecomponenten die polycarbonaat bevatten niet met Busilvex
worden gebruikt.
Uitsluitend voor enkelvoudig gebruik. Er mag uitsluitend een heldere oplossing worden gebruikt,
zonder vaste deeltjes.
Bewaaromstandigheden
Ongeopende injectieflacons:
Bewaren in een koelkast (2°C ­ 8°C).

Verdunde oplossing:
De chemische en fysische stabiliteit na verdunning in glucose 5% of natriumchlorideoplossing voor
injectie 9 mg/ml (0,9%) is aangetoond gedurende 8 uur (inclusief infusietijd) na verdunning, indien
bewaard bij 20 °C 5 °C of 12 uur na verdunning, indien bewaard bij 2 °C ­ 8 °C, gevolgd door 3 uur
bewaren bij 20 °C 5 °C (inclusief infusietijd).
Microbiologisch gezien dient het product meteen na verdunning gebruikt te worden.

3.
PROCEDURE VOOR DE MANIER VAN VERWIJDEREN

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften voor cytotoxische geneesmiddelen.