Capecitabine medac 500 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Capecitabine medac 150 mg filmomhulde tabletten
Capecitabine medac 500 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Capecitabine medac 150 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg capecitabine.
Capecitabine medac 500 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg capecitabine.
Hulpstofen met bekend effect:
Capecitabine medac 150 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 7 mg watervrije lactose.
Capecitabine medac 500 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 25 mg watervrije lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Capecitabine medac 150 mg filmomhulde tabletten
De filmomhulde tabletten zijn licht-perzikkleurige, langwerpige, biconvexe tabletten van 11,4 mm
lang en 5,3 mm breed, aan de ene kant gemerkt met `150' en zonder opdruk aan de andere kant.
Capecitabine medac 500 mg filmomhulde tabletten
De filmomhulde tabletten zijn perzikkleurige, langwerpige, biconvexe tabletten van 15,9 mm lang en
8,4 mm breed, aan de ene kant gemerkt met `500' en zonder opdruk aan de andere kant.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Capecitabine medac is geïndiceerd:
·
als adjuvante behandeling bij patiënten die geopereerd zijn aan stadium III (stadium
Dukes C) colonkanker (zie rubriek 5.1).
·
bij de behandeling van gemetastaseerde colorectale kanker (zie rubriek 5.1).
·
bij de eerstelijnsbehandeling van gevorderde maagkanker in combinatie met een op platinum
gebaseerd regime (zie rubriek 5.1).
·
in combinatie met docetaxel (zie rubriek 5.1) bij de behandeling van patiënten met lokaal
gevorderde of gemetastaseerde borstkanker na het falen van cytotoxische chemotherapie.
Een anthracyclinemoet deel hebben uitgemaakt van de voorgaande therapie.
als monotherapie bij de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde
borstkanker bij wie taxanen en een anthracycline bevattende chemotherapie hebben gefaald
of bij wie een verdere therapie met anthracycline niet is aangewezen.

4.2 Dosering en wijze van toediening
Capecitabine medac mag alleen worden voorgeschreven door een gekwalificeerde arts met ervaring in
het gebruik van antineoplastische geneesmiddelen. Het wordt geadviseerd om alle patiënten tijdens de
eerste cyclus van de behandeling zorgvuldig te controleren.
De behandeling dient te worden gestopt als de aandoening progressief blijkt te zijn of als
onverdraagbare toxiciteit wordt waargenomen. Berekening van standaard en gereduceerde doseringen
volgens lichaamsoppervlak voor het starten van Capecitabine medac met 1.250 mg/m² en 1.000 mg/m²
staan weergegeven in respectievelijk tabel 1 en 2.
Dosering
Aanbevolen dosering (zie rubriek 5.1):
Monotherapie
Colonkanker, colorectale kanker en borstkanker
Voor monotherapie is de aanbevolen aanvangsdosis capecitabine voor de adjuvante behandeling van
colonkanker, voor de behandeling van gemetastaseerde colorectale kanker of voor lokaal gevorderde
of gemetastaseerde borstkanker tweemaal daags 1.250 mg/m² ('s morgens en 's avonds;
overeenkomend met een totale dagelijkse dosis van 2.500 mg/m²) gedurende 14 dagen gevolgd door
een rustperiode van 7 dagen. Adjuvante behandeling bij patiënten met stadium III colonkanker wordt
aanbevolen voor totaal 6 maanden.
Combinatietherapie
Colonkanker, colorectale kanker en maagkanker
In combinatietherapie dient de aanbevolen aanvangsdosis van capecitabine gereduceerd te worden tot
800-1.000 mg/m² indien tweemaal daags toegediend gedurende 14 dagen gevolgd door een rustperiode
van 7 dagen, of tot 625 mg/m² tweemaal daags indien continu toegediend (zie rubriek 5.1). Voor de
combinatie met irinotecan is de aanbevolen aanvangsdosis 800 mg/m² indien tweemaal daags
toegediend gedurende 14 dagen, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen gecombineerd met
irinotecan 200 mg/m² op dag 1. De inclusie van bevacizumab in een combinatieregime heeft geen
effect op de aanvangsdosis van capecitabine. Premedicatie om een adequate hydratatie te handhaven
en om het braken tegen te gaan, zoals vermeld in de samenvatting van de productkenmerken van
cisplatine, dient gestart te worden vóór toediening van cisplatine bij patiënten die behandeld worden
met de combinatie van capecitabine en cisplatine.
Premedicatie met anti-emetica zoals beschreven in de samenvatting van productkenmerken van
oxaliplatine wordt aanbevolen voor patiënten die de capecitabine plus oxaliplatine combinatie krijgen.
Adjuvante behandeling van patiënten met stadium III colon kanker wordt aanbevolen voor een duur
van 6 maanden.
Borstkanker
Wanneer capecitabine wordt gecombineerd met docetaxel, is de aanbevolen aanvangsdosis
capecitabine voor de behandeling van gemetastaseerde borstkanker 1.250 mg/m² tweemaal daags
gedurende 14 dagen gevolgd door een rustperiode van 7 dagen en de dosis docetaxel 75 mg/m²
middels een intraveneus infuus over 1 uur elke drie weken. In overeenstemming met de samenvatting
van de productkenmerken van docetaxel dient premedicatie met een oraal corticosteroïd zoals
dexamethason te worden begonnen alvorens docetaxel toe te dienen aan patiënten die capecitabine in
combinatie met docetaxel krijgen.
Berekening van de Capecitabine medac dosis
Tabel 1 Berekening van standaard en gereduceerde dosis volgens lichaamsoppervlakte voor
capecitabine aanvangsdosering van 1.250 mg/m².
Dosis 1.250 mg/m² (tweemaal daags)
Volledige
Aantal 150 mg tabletten
Gereduceerde
Gereduceerde
dosis
en/of 500 mg tabletten per
dosis (75%)
dosis (50%)
toediening (iedere

1.250 mg/m²
toediening wordt `s
950 mg/m²
625 mg/m²
ochtends en 's avonds
gegeven)
Oppervlak
Dosis per
150 mg
500 mg
Dosis per
Dosis per
(m²)
toediening
toediening (mg)
toediening (mg)
(mg)
1,26
1.500
-
3
1.150
800
1,27 - 1,38
1.650
1
3
1.300
800
1,39 - 1,52
1.800
2
3
1.450
950
1,53 - 1,66
2.000
-
4
1.500
1.000
1,67 - 1,78
2.150
1
4
1.650
1.000
1,79 - 1,92
2.300
2
4
1.800
1.150
1,93 - 2,06
2.500
-
5
1.950
1.300
2,07 - 2,18
2.650
1
5
2.000
1.300
2,19
2.800
2
5
2.150
1.450
Tabel 2 Berekening van standaard en gereduceerde dosis volgens lichaamsoppervlakte voor
capecitabine aanvangsdosering van 1.000 mg/m²
Dosis 1.000 mg/m² (tweemaal daags)
Volledige
Aantal 150 mg tabletten
Gereduceerde
Gereduceerde
dosis
en/of 500 mg tabletten per
dosis (75%)
dosis (50%)
toediening (iedere

1.000 mg/m²
toediening wordt `s
750 mg/m²
500 mg/m²
ochtends en 's avonds
gegeven)
Oppervlak
Dosis per
150 mg
500 mg
Dosis per
Dosis per
(m²)
toediening
toediening (mg)
toediening (mg)
(mg)
1,26
1.150
1
2
800
600
1,27 - 1,38
1.300
2
2
1.000
600
1,39 - 1,52
1.450
3
2
1.100
750
1,53 - 1,66
1.600
4
2
1.200
800
1,67 - 1,78
1.750
5
2
1.300
800
1,79 - 1,92
1.800
2
3
1.400
900
1,93 - 2,06
2.000
-
4
1.500
1.000
2,07 - 2,18
2.150
1
4
1.600
1.050
2,19
2.300
2
4
1.750
1.100
Dosisaanpassingen tijdens behandeling
Algemeen
Toxiciteit veroorzaakt door de toediening van capecitabine kan in de hand worden gehouden door
symptoom behandeling en/of door aanpassing van de dosis capecitabine (onderbreken van de
behandeling of verlaging van de dosis). Wanneer de dosis capecitabine eenmaal verlaagd is, dient deze
later niet te worden verhoogd. Bij toxiciteiten, waarvan het naar de mening van de behandelende arts
onwaarschijnlijk is dat ze ernstig of levensbedreigend worden, bijv. alopecia, smaakverandering,
verandering aan de nagels, kan de behandeling voortgezet worden met dezelfde dosis zonder verlaging
of onderbreking.
Patiënten die capecitabine gebruiken dienen geïnformeerd te worden over de noodzaak de behandeling
direct te onderbreken in geval van matige tot ernstige toxiciteit. Doses capecitabine die vanwege
dosisaanpassingen bij toxiciteit weergegeven:
Tabel 3 Dosisverlagingsschema van capecitabine (3-wekelijkse cyclus of doorlopende behandeling)
Toxiciteitsgraden*
Doseringswijzigingen in een
Dosisaanpassing voor de

behandelingscyclus
volgende cyclus/dosis
(% van de aanvangsdosis)
·
Graad 1
Dosis handhaven
Dosis handhaven

·
Graad 2
-1e waarneming
Onderbreek behandeling tot verbetering tot
100%
-2e waarneming
graad 0-1
75%
-3e waarneming
50%
-4e waarneming
De behandeling definitief staken
Niet van toepassing
·
Graad 3
-1e waarneming
Onderbreek behandeling tot verbetering tot
75%
-2e waarneming
graad 0-1
50%
-3e waarneming
De behandeling definitief staken
Niet van toepassing
·
Graad 4
-1e waarneming
De behandeling definitief staken
50%
of
Als het naar het oordeel van de arts in het
belang van de patiënt is de behandeling
voort te zetten, onderbreek behandeling tot
verbetering tot graad 0-1
-2e waarneming
Definitief stoppen
Niet van toepassing
* Volgens de 'National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group' (NCIC CTG) Common Toxicity
Criteria (versie 1) of de 'Common Terminology Criteria for Adverse Events' (CTCAE) van het 'Cancer
Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, versie 4.0'. Zie rubriek 4.4 voor het hand-voet
syndroom (HFS) en hyperbilirubinemie.
Hematologie
Patiënten met een uitgangsneutrofielenaantal van minder dan 1,5 x 109/l en/of trombocytenaantallen
van minder dan 100 x 109/l mogen niet met capecitabine behandeld worden. Indien ongeplande
laboratoriumbepalingen tijdens de behandeling aantonen dat het neutrofielenaantal tot beneden
1,0 x 109/l daalt of indien het aantal bloedplaatjes daalt tot beneden 75 x 109/l dient de behandeling
met capecitabine onderbroken te worden.

Dosisaanpassingen bij toxiciteit wanneer capecitabine gebruikt wordt als 3-wekelijkse cyclus in
combinatie met andere geneesmiddelen
Dosisaanpassingen bij toxiciteit wanneer capecitabine gebruikt wordt als 3-wekelijkse cyclus in
combinatie met andere geneesmiddelen moeten worden uitgevoerd volgens bovenstaande tabel 3 voor
capecitabine en volgens de samenvatting van productkenmerken van het andere geneesmiddel(en).
Wanneer bij het begin van een behandelingscyclus uitstel van behandeling met capecitabine of het
andere geneesmiddel(en) geïndiceerd is, dient de toediening van alle geneesmiddelen uitgesteld te
worden tot voor alle geneesmiddelen voldaan is aan de vereisten voor het opnieuw beginnen met de
behandeling.
Tijdens een behandelingscyclus dient bij toxiciteiten die door de behandelend arts als niet gerelateerd
aan capecitabine worden beschouwd de behandeling met capecitabine te worden voortgezet en dient
de dosering van het andere geneesmiddel te worden aangepast volgens de van toepassing zijnde
voorschrijfinformatie.
Indien de andere geneesmiddelen definitief gestopt moeten worden, kan de capecitabine behandeling
hervat worden indien de vereisten voor het herstarten van capecitabine bereikt zijn.

Dosisaanpassingen bij toxiciteit wanneer capecitabine doorlopend gebruikt wordt in combinatie met
andere geneesmiddelen
Dosisaanpassingen bij toxiciteit wanneer capecitabine doorlopend gebruikt wordt in combinatie met
andere middelen moeten worden uitgevoerd volgens bovenstaande tabel 3 voor capecitabine en
volgens de samenvatting van productkenmerken van het andere geneesmiddel(en).

Dosisaanpassingen voor speciale populaties
Verminderde leverfunctie
Er zijn onvoldoende veiligheids- en werkzaamheidsgegevens beschikbaar
bij patiënten met een verminderde leverfunctie om een doseringsaanpassing te kunnen aangeven. Er is
geen informatie beschikbaar over verminderde leverfunctie tengevolge van cirrose of hepatitis.
Verminderde nierfunctie
Capecitabine is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring
minder dan 30 ml/min [Cockcroft en Gault] bij aanvang van de behandeling). De incidentie van
graad 3 of 4 bijwerkingen is, vergeleken met de populatie in totaal, toegenomen bij patiënten met een
matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30-50 ml/min bij aanvang van de behandeling). Een
verlaging tot 75% voor een aanvangsdosering van 1.250 mg/m² wordt aanbevolen bij patiënten met
een matig verminderde nierfunctie bij aanvang van de behandeling. Bij patiënten met een matig
verminderde nierfunctie bij aanvang van de behandeling is voor een aanvangsdosering van
1.000 mg/m² geen dosisreductie vereist. Bij patiënten met een licht verminderde nierfunctie
(creatinineklaring 51-80 ml/min bij aanvang van de behandeling) wordt geen aanpassing van de
aanvangsdosering aanbevolen. Het wordt aanbevolen om een patiënt, bij wie een graad 2, 3 of 4
bijwerking tijdens de behandeling ontstaat, zorgvuldig te volgen en direct de behandeling te
onderbreken, om vervolgens de dosering aan te passen als boven in tabel 3 omschreven. Indien de
berekende creatinineklaring tijdens de behandeling daalt tot een waarde onder 30 ml/min dient de
behandeling met Capecitabine medac te worden gestopt. Deze aanbevelingen voor
doseringsaanpassing bij verminderde nierfunctie gelden zowel voor monotherapie als voor het
gecombineerd gebruik (zie ook de passage over 'Ouderen' hieronder).
Ouderen
Tijdens monotherapie met capecitabine is aanpassing van de aanvangsdosis is niet nodig. Echter, in
vergelijking met jongere patiënten kwamen bij patiënten van 60 jaar en ouder graad 3 of 4
bijwerkingen die aan de behandeling gerelateerd waren vaker voor.
Indien capecitabine gebruikt werd in combinatie met andere geneesmiddelen, kregen oudere patiënten
( 65 jaar) meer graad 3 en graad 4 bijwerkingen (ADR's), inclusief bijwerkingen die leidden tot
staken van de behandeling, in vergelijking tot jongere patiënten. Zorgvuldige controle van patiënten
van 60 jaar en ouder is raadzaam.
-
In geval van combinatie met docetaxel werd een toegenomen incidentie aan de behandeling
gerelateerde graad 3 of 4 bijwerkingen en aan de behandeling gerelateerde ernstige
bijwerkingen waargenomen bij patiënten van 60 jaar en ouder (zie rubriek 5.1). Bij patiënten
van 60 jaar en ouder wordt een verlaagde aanvangsdosis capecitabine tot 75% (950 mg/m²
tweemaal daags) aanbevolen. Als er bij patiënten van 60 jaar en ouder die behandeld worden
met een verlaagde aanvangsdosis capecitabine in combinatie met docetaxel, geen toxiciteit
wordt waargenomen mag de dosis capecitabine voorzichtig verhoogd worden tot 1.250 mg/m²
tweemaal daags.
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van Capecitabine medac bij pediatrische patiënten voor de indicaties
colonkanker, colorectale kanker, maagkanker en borstkanker.
Capecitabine medac tabletten moeten in zijn geheel binnen 30 minuten na een maaltijd worden
ingeslikt met water. Capecitabine medac tabletten mogen niet worden gemalen of gesneden.

4.3 Contra-indicaties

·
Een voorgeschiedenis van ernstige en onverwachte reacties op fluoropyrimidinebehandeling,
·
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen of voor fluorouracil,
·
Een bekende totale dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)-deficiëntie (zie rubriek 4.4),
·
Tijdens zwangerschap en borstvoeding,
·
Bij patiënten met ernstige leukopenie, neutropenie of trombocytopenie,
·
Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie,
·
Bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring minder dan 30 ml/min),
·
Recente of gelijktijdige behandeling met brivudine (zie rubriek 4.4 en 4.5 voor
geneesmiddelinteracties),
·
Als voor een van de geneesmiddelen in het combinatieregime een contra-indicatie bestaat, dient
dat geneesmiddel niet te worden gebruikt.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Dosisbeperkende toxiciteiten
Dosisbeperkende toxiciteiten omvatten diarree, abdominale pijn, misselijkheid, stomatitis en
hand-voet -syndroom (HFS, hand-voet-huidreactie, palmoplantaire erythrodysesthesie). De meeste
bijwerkingen zijn reversibel en vereisen geen permanent stoppen van de behandeling, ofschoon het
nodig kan zijn doses niet te geven of de dosering te verlagen.
Diarree
Patiënten met ernstige diarree dienen zorgvuldig gevolgd te worden en bij dehydratie dienen vocht en
elektrolyten te worden toegediend. Standaard antidiarreebehandelingen (bijv. loperamide) kunnen
worden gebruikt. NCIC CTC graad 2 diarree wordt gedefinieerd als een toename met 4 tot 6 maal
ontlasting per dag of ontlasting `s nachts, graad 3 diarree als een toename met 7 tot 9 maal ontlasting
per dag of als incontinentie en malabsorptie. Graad 4 diarree is een toename met 10 maal ontlasting
per dag of als macroscopisch bloederige diarree optreedt of als de noodzaak voor parenterale
ondersteuning bestaat. Verlaging van de dosering dient waar nodig te worden toegepast (zie
rubriek 4.2).
Dehydratie
Dehydratie dient te worden voorkomen of bij het begin te worden verholpen. Patiënten met anorexia,
asthenie, misselijkheid, braken of diarree kunnen gemakkelijk gedehydrateerd raken. Dehydratie kan
acuut nierfalen veroorzaken, met name bij patiënten met een reeds bestaande verstoorde nierfunctie of
wanneer capecitabine samen met bekende nefrotoxische middelen gegeven wordt. Acuut nierfalen
secundair aan dehydratie kan mogelijk fataal zijn. Als graad 2 (of hoger) dehydratie optreedt, dient de
behandeling met capecitabine onmiddellijk te worden onderbroken en de dehydratie te worden
verholpen. De behandeling dient niet te worden hervat totdat de patiënt is gerehydrateerd en alle
dehydratie veroorzakende factoren zijn verholpen of onder controle zijn. Toegepaste
doseringswijzigingen dienen waar nodig te worden aangepast aan de dehydratie veroorzakende
bijwerking (zie rubriek 4.2).
Hand-voet-syndroom
HFS ook bekend als hand-voet-huidreactie of palmoplantaire erythrodysesthesie of door
chemotherapie geïnduceerd acraal erytheem.
Graad 1 HFS wordt gedefinieerd als doof gevoel, dysesthesie/paresthesie, tinteling, pijnloze zwelling
of erytheem van de handen en/of voeten en/of ongemak dat niet de normale dagelijkse activiteiten van
de patiënt onmogelijk maakt.
Graad 2 HFS wordt gedefinieerd als pijnlijk erytheem en zwelling van de handen en/of voeten en/of
ongemak dat het verrichten van de normale dagelijkse activiteiten door de patiënt aantast.
handen en/of voeten en/of ernstig ongemak waardoor de patiënt niet in staat is te werken of de normale
dagelijkse activiteiten te verrichten. Aanhoudend of ernstig HFS (graad 2 en erger) kan uiteindelijk
leiden tot het verlies van de vingerafdrukken, wat gevolgen zou kunnen hebben voor de identificatie
van de patiënt. Als graad 2 of 3 HFS optreedt, dient de behandeling met capecitabine onderbroken te
worden tot de verschijnselen verdwijnen of in intensiteit verminderen tot graad 1. Na het optreden van
graad 3 HFS dienen de vervolgdoses capecitabine verlaagd te worden. Wanneer capecitabine en
cisplatine in combinatie gebruikt worden, wordt het gebruik van vitamine B6 (pyridoxine) voor de
symptomatische of secundaire profylactische behandeling van HFS niet aanbevolen, wegens
gepubliceerde meldingen dat het de werkzaamheid van cisplatine zou kunnen verminderen. Er zijn
aanwijzingen dat dexpanthenol een effectieve profylaxe is voor HFS bij patiënten die met capecitabine
worden behandeld.
Cardiotoxiciteit
Cardiotoxiciteit, waaronder myocardinfarct, angina, ritmestoornissen, cardiogene shock, plotseling
overlijden en elektrocardiografische veranderingen (waaronder zeer zeldzame gevallen van
QT-verlenging), is in verband gebracht met een behandeling met fluoropyrimidine. Deze bijwerkingen
kunnen meer voorkomen bij patiënten met coronaire hartziekten in de anamnese. Hartaritmieën
(waaronder ventrikelfibrilleren, torsade de pointes en bradycardie), angina pectoris en myocardinfarct,
hartfalen en cardiomyopathie zijn gemeld bij patiënten die capecitabine kregen. Voorzichtigheid moet
betracht worden bij patiënten met een significante hartziekte, aritmieën en angina pectoris in de
anamnese (zie rubriek 4.8).
Hypo- en hypercalciëmie
Hypo- en hypercalciëmie zijn gemeld tijdens de behandeling met capecitabine. Er moet
voorzichtigheid betracht worden bij patiënten met reeds bestaande hypo- en hypercalciëmie (zie
rubriek 4.8).
Ziekte van het centrale of perifere zenuwstelsel
Er moet voorzichtigheid betracht worden bij patiënten met een ziekte van het centrale of perifere
zenuwstelsel bijv. hersenmetastasen of neuropathie (zie rubriek 4.8).
Diabetes mellitus of een verstoring van de elektrolytenhuishouding
Er moet voorzichtigheid betracht worden bij patiënten met diabetes mellitus of een verstoring van de
elektrolytenhuishouding, omdat verergering kan optreden tijdens de behandeling met capecitabine.
Antistolling met coumarinederivaten
In een geneesmiddelinteractie-onderzoek met een enkelvoudige dosis warfarine was er een significante
toename in de gemiddelde AUC (+ 57%) van S-warfarine. Deze resultaten wijzen op een interactie,
mogelijk te wijten aan een remming van het cytochroom P450 2C9 iso-enzymsysteem door
capecitabine. Bij patiënten die co-medicatie krijgen met capecitabine en een oraal coumarinederivaat
antistollingsmiddel dient de reactie op het anticoagulans (Internationale genormaliseerde ratio [INR]
of protrombinetijd) nauwgezet gecontroleerd te worden en de dosering van het anticoagulans dient
dienovereenkomstig te worden aangepast (zie rubriek 4.5).
Brivudine
Brivudine mag niet gelijktijdig toegediend worden met capecitabine. Fatale gevallen zijn gemeld als
gevolg van deze interactie. Er moet ten minste 4 weken tijd zitten tussen het einde van de behandeling
met brivudine en het starten van de behandeling met capecitabine. Behandeling met brivudine kan
24 uur na de laatste dosis capecitabine worden gestart (zie rubriek 4.3 en 4.5). Wanneer brivudine per
ongeluk toegediend wordt aan patiënten die behandeld worden met capecitabine, moeten effectieve
maatregelen genomen worden om de toxiciteit van capecitabine te reduceren. Onmiddellijke opname
in het ziekenhuis wordt aanbevolen. Alle maatregelen om systemische infecties en dehydratie te
voorkomen moeten worden getroffen.
Bij gebrek aan veiligheids- en werkzaamheidsgegevens bij patiënten met een verminderde leverfunctie
dient het capecitabinegebruik nauwlettend gevolgd te worden bij patiënten met een lichte tot matige
disfunctie van de lever ongeacht de aan- of afwezigheid van levermetastasen. De toediening van
capecitabine dient onderbroken te worden als aan de behandeling gerelateerde verhogingen van
bilirubine van meer dan 3,0 x de bovengrens van de normaalwaarde of aan de behandeling
gerelateerde verhogingen van hepatische aminotransferasen (ALT, AST) van meer dan 2,5 x de
bovengrens van de normaalwaarde optreden. De behandeling met capecitabine monotherapie kan
worden hervat wanneer bilirubine daalt tot 3,0 x de bovengrens van de normaalwaarde of hepatische
aminotransferase daalt tot 2,5 x de bovengrens van de normaalwaarde.
Verminderde nierfunctie
De incidentie van graad 3 of 4 bijwerkingen is, vergeleken met de populatie in totaal, toegenomen bij
patiënten met een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 30-50 ml/min) (zie rubriek 4.2
en 4.3).
Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)-deficiëntie
DPD-activiteit is snelheidsbeperkend in het katabolisme van 5-fluorouracil (zie rubriek 5.2). Patiënten
met DPD-deficiëntie hebben een verhoogd risico op fluoropyrimidinegerelateerde toxiciteit,
waaronder bijvoorbeeld stomatitis, diarree, slijmvliesontsteking, neutropenie en neurotoxiciteit.
DPD-deficiëntiegerelateerde toxiciteit treedt meestal op gedurende de eerste cyclus van de
behandeling of na een verhoging van de dosis.
Totale DPD-deficiëntie
Totale DPD-deficiëntie komt zelden voor (0,01-0,5% van de Kaukasische populatie). Patiënten met
totale DPD-deficiëntie hebben een groot risico op levensbedreigende of fatale toxiciteit en mogen niet
worden behandeld met Capecitabine medac (zie rubriek 4.3).
Gedeeltelijke DPD-deficiëntie
Gedeeltelijke DPD-deficiëntie treft naar schatting 3-9% van de Kaukasische populatie. Patiënten met
gedeeltelijke DPD-deficiëntie hebben een verhoogd risico op ernstige en potentieel levensbedreigende
toxiciteit. Een verlaagde aanvangsdosis moet worden overwogen om deze toxiciteit te beperken.
DPD-deficiëntie moet als parameter worden meegewogen in combinatie met andere routinemetingen
voor dosisverlaging. Een verlaging van de aanvangsdosis kan de werkzaamheid van de behandeling
beïnvloeden. In afwezigheid van ernstige toxiciteit kunnen vervolgdoses worden verhoogd onder
nauwlettende controle.
Testen op DPD-deficiëntie
Het wordt aanbevolen om vóór aanvang van de behandeling met Capecitabine medac op fenotype
en/of genotype te testen, ondanks onzekerheden over de optimale testmethodologie vóór de
behandeling. Geldende klinische richtlijnen dienen in beschouwing te worden genomen.
Genotypische karakterisering van DPD-deficiëntie
Met testen op zeldzame mutaties van het DPYD-gen voorafgaand aan de behandeling kunnen
patiënten met DPD-deficiëntie worden geïdentificeerd.
De vier DPYD-varianten c.1905+1G>A [ook bekend als DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13],
c.2846A>T en c.1236G>A/HapB3 kunnen totale afwezigheid of verlaging van de
DPD-enzymactiviteit veroorzaken. Andere zeldzame varianten kunnen ook in verband worden
gebracht met een verhoogd risico op ernstige of levensbedreigende toxiciteit.
Van bepaalde homozygote en compound (samengestelde) heterozygote mutaties in het
DPYD-genlocus (bijvoorbeeld combinaties van de vier varianten met ten minste één allel van
c.1905+1G>A of c.1679T>G) is bekend dat zij totale of bijna totale afwezigheid van
DPD-enzymactiviteit veroorzaken.
c.2846A>T en c.1236G>A/HapB3-varianten) hebben een verhoogd risico op ernstige toxiciteit
wanneer zij worden behandeld met fluoropyrimidines.
De frequentie van het heterozygote c.1905+1G>A-genotype in het DPYD-gen bij Kaukasische
patiënten is ongeveer 1%, 1,1% voor c.2846A>T, 2,6-6,3% voor c.1236G>A/HapB3-varianten en 0,07
tot 0,1% voor c.1679T>G.
Gegevens over de frequentie van de vier DPYD-varianten in andere dan de Kaukasische populatie zijn
beperkt. Momenteel worden de vier DPYD-varianten (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T en
c.1236G>A/HapB3) beschouwd als vrijwel afwezig in populaties van Afrikaanse (Afro-Amerikaanse)
of Aziatische origine.
Fenotypische karakterisering van DPD-deficiëntie
Voor fenotypische karakterisering van DPD-deficiëntie wordt aanbevolen de pretherapeutische
bloedconcentraties van het endogene DPD-substraat uracil (U) in plasma te meten.
Verhoogde uracilconcentraties vóór de behandeling worden in verband gebracht met een verhoogd
risico op toxiciteit. Ondanks onzekerheden over de uracildrempels die totale en gedeeltelijke
DPD-deficiëntie definiëren, moet een uracilconcentratie in het bloed 16 ng/ml en < 150 ng/ml
worden beschouwd als kenmerkend voor gedeeltelijke DPD-deficiëntie en geassocieerd met een
verhoogd risico op fluoropyrimidinetoxiciteit. Een uracilconcentratie in het bloed 150 ng/ml moet
worden beschouwd als kenmerkend voor totale DPD-deficiëntie en geassocieerd met een risico op
levensbedreigende of fatale fluoropyrimidinetoxiciteit.

Oogheelkundige complicaties
Patiënten moeten zorgvuldig gecontroleerd worden met betrekking tot oogheelkundige complicaties,
zoals hoornvliesontsteking en hoornvliesafwijkingen, met name als zij al een voorgeschiedenis hebben
van oogaandoeningen. Indien klinisch relevant dient behandeling van oogaandoeningen gestart te
worden.
Ernstige huidreacties
Capecitabine kan ernstige huidreacties veroorzaken zoals het stevens-johnsonsyndroom en toxische
epidermale necrolyse. Behandeling met capecitabine moet definitief worden gestaakt bij patiënten die
een ernstige huidreactie krijgen
Hulpstoffen
Aangezien dit geneesmiddel watervrij lactose bevat als hulpstof, dienen patiënten met zeldzame
erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-
galactosemalabsorptie dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhulde tablet, dat wil zeggen
dat het in wezen `natriumvrij' is.
Capecitabine medac tabletten mogen niet gemalen of gesneden worden. Bijwerkingen kunnen
voorkomen in het geval van blootstelling van patiënt of verzorger aan gemalen of gesneden
Capecitabine medac tabletten (zie rubriek 4.8).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Interactie met andere medicinale producten
Brivudine
Een klinisch significante interactie is beschreven tussen brivudine en fluoropyrimidines (bijvoorbeeld
capecitabine, 5-FU, tegafur) als gevolg van de remming van dihydropyrimidine dehydrogenase door
Daarom mag brivudine niet gelijktijdig met capecitabine toegediend worden (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Er moet ten minste 4 weken tijd zitten tussen het einde van de behandeling met brivudine en het
starten van de behandeling met capecitabine. Behandeling met brivudine kan 24 uur na de laatste dosis
capecitabine worden gestart.
Cytochroom P-450 2C9 (CYP2C9)-substraten
Anders dan bij warfarine, zijn er geen formele geneesmiddelinteractie-onderzoeken tussen
capecitabine en andere CYP2C9-substraten uitgevoerd. Voorzichtigheid is geboden wanneer
capecitabine tegelijkertijd wordt toegediend met 2C9-substraten (bijvoorbeeld fenytoïne). Zie ook de
interacties met coumarinederivaten-anticoagulantia hieronder en rubriek 4.4.
Coumarinederivaten-anticoagulantia
Bij patiënten die capecitabine samen met coumarinederivaten-anticoagulantia zoals warfarine en
fenprocoumon gebruikten, zijn veranderde stollingsparameters en/of bloeding gemeld. Deze
verschijnselen traden op binnen enkele dagen tot enkele maanden na het begin van de
capecitabinetherapie en in sommige gevallen binnen één maand na het stoppen van de
capecitabinetherapie.
In een klinische farmacokinetische interactie-onderzoek nam, na een enkelvoudige dosis van 20 mg
warfarine, door de behandeling met capecitabine, de AUC van S-warfarine met 57% toe met een 91%
toename in de INR-waarde. Omdat het metabolisme van R-warfarine niet was beïnvloed, wijzen deze
resultaten erop dat capecitabine het iso-enzym 2C9 onderdrukt maar geen invloed heeft op de iso-
enzymen 1A2 en 3A4. Patiënten die capecitabine samen met coumarinederivaten-anticoagulantia
gebruiken dienen regelmatig gecontroleerd te worden op veranderingen in de stollingsparameters (PT
of INR) en de dosis van het anticoagulans dient dienovereenkomstig te worden aangepast.
Fenytoïne
Tijdens het gecombineerd gebruik van capecitabine en fenytoïne zijn verhoogde plasmaconcentraties
van fenytoïne gemeld die in enkele gevallen tot symptomen van fenytoïne-intoxicatie hebben geleid.
Patiënten die tegelijkertijd fenytoïne en capecitabine gebruiken dienen regelmatig gecontroleerd te
worden op verhoogde plasmaconcentraties van fenytoïne.
Folinezuur/foliumzuur
Een combinatie-onderzoek met capecitabine en folinezuur wees erop dat folinezuur geen belangrijk
effect heeft op de farmacokinetiek van capecitabine en de metabolieten ervan. Folinezuur heeft echter
een effect op de farmacodynamiek van capecitabine en de toxiciteit kan mogelijk versterkt worden
door folinezuur: de maximaal getolereerde dosis (MTD) van alleen capecitabine bij toepassing van het
intermitterend schema, is 3.000 mg/m² per dag, terwijl dit slechts 2.000 mg/m² per dag is wanneer
capecitabine in combinatie met folinezuur (tweemaal daags 30 mg oraal) werd gegeven. De
toegenomen toxiciteit kan relevant zijn wanneer men overgaat van 5-FU/LV naar een
capecitabineregime. Dit kan ook relevant zijn voor foliumzuursuppletie naar aanleiding van
folaatdeficiëntie, door de overeenkomst tussen folinezuur en foliumzuur.
Antacida
Het effect van een antacidum met aluminium- en magnesiumhydroxide op de farmacokinetiek van
capecitabine werd onderzocht. Er was een kleine toename van de plasmaconcentratie van capecitabine
en één metaboliet 5'-desoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR); er was geen effect op de 3 belangrijkste
metabolieten: 5'-desoxy-5-fluoro-uridine (5'-DFUR), 5-FU en -fluoro--alanine (FBAL).
Allopurinol
Interacties met allopurinol zijn waargenomen met betrekking tot 5-FU met mogelijk afgenomen
werkzaamheid van 5-FU. Comedicatie van allopurinol en capecitabine dient vermeden te worden.
De maximaal getolereerde dosis van capecitabine was 2.000 mg/m² per dag wanneer het gecombineerd
werd met interferon alfa-2a (3 miljoen IE/m² per dag); wanneer capecitabine als monotherapie werd
gegeven was deze dosering 3.000 mg/m² per dag.
Radiotherapie
De maximaal getolereerde dosis van capecitabine als intermitterende monotherapie is 3.000 mg/m² per
dag, terwijl gecombineerd met radiotherapie bij rectaalkanker de maximaal getolereerde dosis
2.000 mg/m² per dag is, ingenomen volgens een continu doseringsschema of dagelijks van maandag
tot en met vrijdag gedurende een radiotherapiekuur van 6 weken.
Oxaliplatine
Er zijn geen klinisch significante verschillen opgetreden in de blootstelling aan capecitabine of de
metabolieten daarvan, in de vrije hoeveelheid platina of totale hoeveelheid platina wanneer
capecitabine toegediend werd in combinatie met oxaliplatine of in combinatie met oxaliplatine en
bevacizumab.
Bevacizumab
Er was geen klinisch significant effect van bevacizumab op de farmacokinetische parameters van
capecitabine of de metabolieten daarvan in de aanwezigheid van oxaliplatine.
Voedselinteractie
In alle klinische onderzoeken werden de patiënten geïnstrueerd capecitabine binnen 30 minuten na een
maaltijd in te nemen. Omdat de huidige veiligheids- en werkzaamheidsgegevens zijn gebaseerd op de
toediening samen met voedsel, wordt het aanbevolen capecitabine samen met voedsel in te nemen.
Toediening samen met voedsel vermindert de snelheid van absorptie van capecitabine (zie
rubriek 5.2).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden moet aangeraden worden om zwangerschap te vermijden tijdens
de behandeling met capecitabine. Als vrouwen zwanger worden tijdens de behandeling met
capecitabine, moet duidelijk gewezen worden op de mogelijke schade voor de foetus. Een effectieve
anticonceptiemethode moet worden gebruikt tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de
laatste dosis capecitabine.
Gebaseerd op de genetische toxiciteitsresultaten moeten mannelijke patiënten met vrouwelijke
partners die zwanger kunnen worden een effectieve anticonceptiemethode gebruiken gedurende de
behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis capecitabine.
Zwangerschap
Er zijn geen onderzoeken gedaan met zwangere vrouwen die behandeld werden met capecitabine. Er
moet echter aangenomen worden dat capecitabine foetale schade zou kunnen aanrichten wanneer het
aan zwangere vrouwen wordt toegediend. In voortplantingstoxiciteitsonderzoeken bij dieren
veroorzaakte de toediening van capecitabine embryoletaliteit en teratogeniciteit. Deze bevindingen
zijn te verwachten effecten van fluoropyrimidinederivaten. Capecitabine is gecontra-indiceerd tijdens
de zwangerschap.
Borstvoeding
Het is niet bekend of capecitabine bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Er zijn geen
studies uitgevoerd om het effect van capecitabine op de melkproductie of de aanwezigheid daarvan in
humane moedermelk te onderzoeken. Bij zogende muizen werden aanzienlijke hoeveelheden
capecitabine en de metabolieten in de melk aangetroffen. Aangezien het potentiële gevaar voor het
zogende kind onbekend is, moet borstvoeding worden onderbroken gedurende de behandeling met
capecitabine en gedurende 2 weken na de laatste dosis.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de invloed van capecitabine op vruchtbaarheid. Vruchtbare
vrouwen en mannen namen alleen deel aan de capecitabine-registratie-onderzoeken als zij hadden
afgesproken om een geschikte anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het onderzoek en een
redelijke tijd na afloop van het onderzoek.
In dieronderzoeken werden effecten op de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Capecitabine heeft een kleine tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Capecitabine kan duizeligheid, vermoeidheid en misselijkheid veroorzaken.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het totale veiligheidsprofiel van capecitabine is gebaseerd op gegevens van meer dan 3.000 patiënten
behandeld met capecitabine monotherapie of capecitabine in combinatie met verschillende
chemotherapeutische regimes bij meerdere indicaties. De veiligheidsprofielen van capecitabine
monotherapie bij de gemetastaseerde borstkanker, gemetastaseerde colorectale kanker en adjuvant
colonkanker populaties zijn vergelijkbaar. Zie rubriek 5.1 voor details over de voornaamste
onderzoeken, inclusief opzet van het onderzoek en belangrijkste resultaten met betrekking tot
werkzaamheid.
De meest voorkomende en/of klinisch relevante, aan de behandeling gerelateerde, bijwerkingen waren
gastro-intestinale aandoeningen (vooral diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, stomatitis), en het
HFS (palmoplantaire erythrodysesthesie), vermoeidheid, asthenie, anorexia, cardiotoxiciteit,
toegenomen nierdysfunctie bij patiënten met bestaande verminderde nierfunctie en
trombose/embolieën.
Tabel met bijwerkingen
Bijwerkingen die volgens de onderzoekers mogelijk, waarschijnlijk of enigszins gerelateerd zijn aan
de toediening van capecitabine zijn weergegeven in tabel 4 voor capecitabine monotherapie en in
tabel 5 voor capecitabine toegediend in combinatie met verschillende chemotherapeutische regimes bij
meerdere indicaties. De volgende aanduidingen worden gebruikt om de bijwerkingen naar frequentie
te rangschikken: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden
( 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst.
Capecitabine monotherapie
In Tabel 4 staan bijwerkingen die geassocieerd zijn met het gebruik van capecitabine monotherapie
gebaseerd op een gecombineerde analyse van veiligheidsgegevens uit 3 belangrijke klinische
onderzoeken waarin meer dan 1.900 patiënten zijn geïncludeerd (studies M66001, SO14695 en
SO14796). Bijwerkingen zijn aan de van toepassing zijnde frequentiegroep toegevoegd in
overeenstemming met de totale incidentie volgens de gecombineerde analyse.
Tabel 4
Samenvatting van gerelateerde bijwerkingen die gemeld zijn bij patiënten behandeld met
capecitabine monotherapie
Zeer
Vaak
Soms
Zelden/Zeer zelden

vaak


(Vastgesteld


Alle graden

Ernstig en/of
tijdens de

Alle graden

levensbedreigend
postmarketingfase)

(graad 3 - 4) of als

medisch relevant

beschouwd
Infecties en
-
Virale
Sepsis,
-
parasitaire
herpesinfectie,
Urineweginfectie,
aandoeningen
Nasofaryngitis,
Cellulitis, Tonsillitis,
Infecties aan de
Faryngitis, Orale
onderste
candidiasis,
luchtwegen
Influenza, Gastro-
enteritis,
Schimmelinfectie,
Infectie, Abces aan
tand of kies
Neoplasmata,
-
-
Lipoom
-
benigne, maligne
en niet-
gespecificeerd
Bloed- en
-
Neutropenie,
Febriele neutropenie, -
lymfestelselaandoe
Anemie
Pancytopenie,
ningen
Granulocytopenie,
Trombocytopenie,
Leukopenie,
Hemolytische
anemie, INR
verhoogd/
Protrombinetijd
verlengd
Immuunsysteem-
-
-
Overgevoeligheid
Angio-oedeem
aandoeningen
(zelden)
Voedings- en
Anorexia
Dehydratie,
Diabetes,
-
stofwisselingsstoor
Gewichtsafname
Hypokaliëmie,
nissen
Eetstoornis,
Ondervoeding,
Hypertriglyceridemie
Psychische
-
Slapeloosheid,
Verwardheid,
-
stoornissen
Depressie
Paniekaanvallen,
Depressieve
stemming, Verlaagd
libido
Zenuwstelselaando -
Hoofdpijn,
Afasie, Verminderd
Zeer zelden:
eningen
Lethargie,
geheugen, Ataxie,
Toxische
Duizeligheid,
Syncope,
leukoencefalopathie
Paresthesie,
Evenwichtsstoornis,
Dysgeusie
Sensorische stoornis,
Perifere neuropathie
Oogaandoeningen -
Toename
Verminderde
Zelden: Stenose van
traanvocht,
gezichtsscherpte,
de traanbuis,
Conjunctivitis,
Diplopie
Hoornvlies-
Oogirritatie
aandoeningen,
Keratitis, Keratitis
punctata
Zeer
Vaak
Soms
Zelden/Zeer zelden

vaak


(Vastgesteld


Alle graden

Ernstig en/of
tijdens de

Alle graden

levensbedreigend
postmarketingfase)

(graad 3 - 4) of als

medisch relevant

beschouwd
Evenwichtsorgaan- -
-
Vertigo, Oorpijn
-
en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen -
-
Onstabiele angina,
Zelden: Ventrikel-
Angina pectoris,
fibrilleren,
Myocardiale
QT-verlenging,
ischemie,
Torsade de pointes,
Atriumfibrilleren,
Bradycardie,
Aritmie, Tachycardie, Vasospasme
Sinustachycardie,
Palpitaties
Bloedvataandoenin -
Tromboflebitis
Diepe veneuze
-
gen
trombose,
Hypertensie,
Petechiae,
Hypotensie,
Opvliegers, Perifere
koudheid
Ademhalingsstelsel -
Dyspnoe,
Pulmonale embolie,
-
-, borstkas- en
Epistaxis, Hoest,
Pneumothorax,
mediastinumaando
Rinorroe
Hemoptyse, Astma,
eningen
Inspanningsdyspnoe
Maagdarmstelsel-
Diarree,
Gastro-intestinale Darmverstopping,
-
aandoeningen
Braken,
bloeding,
Ascites, Enteritis,
Misselijkheid, Obstipatie, Pijn in Gastritis, Dysfagie,
Stomatitis,
de bovenbuik,
Pijn in de onderbuik,
Buikpijn
Dyspepsie,
Oesofagitis,
Flatulentie, Droge Onaangenaam gevoel
mond
in de buik, Gastro-
oesofageale
refluxziekte, Colitis,
Bloed in ontlasting
Lever- en
-
Hyperbilirubinemi Geelzucht
Zelden: Leverfalen,
galaandoeningen
e, Afwijkingen
Cholestatische
van
hepatitis
leverfunctietesten
Huid- en
Palmoplantair
Huiduitslag,
Blaren, Huidzweren, Zelden: Cutane
onderhuidaandoen erytrodysesthes Alopecia,
Huiduitslag,
lupus
ingen
ie syndroom** Erytheem, Droge
Urticaria,
erythematosus, Zeer
huid, Pruritus,
Fotosensitiviteitsreact zelden: Ernstige
Hyperpigmentatie ie, Palmair erytheem, huidreacties
van de huid,
Gezwollen gezicht,
waaronder
Maculeuze rash,
Purpura, 'Radiation
stevens-johnsonsyn
Schilfering van de recall'-syndroom
droom en toxische
huid, Dermatitis,
epidermale
Pigmentatiestoorn
necrolyse (zie
is,
rubriek 4.4)
Nagelaandoening
Zeer
Vaak
Soms
Zelden/Zeer zelden

vaak


(Vastgesteld


Alle graden

Ernstig en/of
tijdens de

Alle graden

levensbedreigend
postmarketingfase)

(graad 3 - 4) of als

medisch relevant

beschouwd
Skeletspierstelsel- -
Pijn in de
Gezwollen
-
en
ledematen,
gewrichten, Pijn in de
bindweefselaandoe
Rugpijn, Artralgie botten,
ningen
Aangezichtspijn,
Musculoskeletale
stijfheid, Spierzwakte
Nier- en
-
-
Hydronefrose, Urine- -
urinewegaandoeni
incontinentie,
ngen
Hematurie, Nocturie,
Verhoogde
creatininebloedspiege
l
Voortplantingsstels -
-
Vaginale bloeding
-
el- en
borstaandoeningen
Algemene
Vermoeidheid, Pyrexie, Perifeer
Oedeem, Rillingen,
-
aandoeningen en
Asthenie
oedeem, Malaise, Influenza-achtige
toedieningsplaats-
Pijn op de borst
ziekte,
stoornissen
Koortsrillingen,
Verhoogde
lichaamstemperatuur
** Gebaseerd op ervaring opgedaan tijdens de postmarketingfase kan aanhoudend of ernstig palmoplantaire
erythrodysesthesiesyndroom uiteindelijk leiden tot het verlies van de vingerafdrukken (zie rubriek 4.4)
Capecitabine in combinatietherapie
In tabel 5 staan bijwerkingen die geassocieerd zijn met het gebruik van capecitabine in combinatie met
verschillende chemotherapeutische regimes bij meerdere indicaties. Deze zijn gebaseerd op
veiligheidsgegevens van meer dan 3.000 patiënten. Bijwerkingen zijn aan de van toepassing zijnde
frequentiegroep (Zeer vaak of Vaak) toegevoegd in overeenstemming met de hoogste incidentie die in
een van de belangrijkste klinische onderzoeken werd gezien en zijn alleen toegevoegd als ze gezien
werden naast de bijwerkingen die gezien werden bij capecitabine monotherapie of die met een hogere
frequentie
voorkwamen
in vergelijking tot capecitabine monotherapie (zie tabel 4). Bijwerkingen die
"Soms" gemeld zijn voor capecitabine in combinatietherapie zijn vergelijkbaar met bijwerkingen die
gemeld zijn bij capecitabine monotherapie of die gemeld zijn bij monotherapie met het
combinatiegeneesmiddel (in literatuur en/of respectievelijke samenvatting van productkenmerken).
Sommige van de bijwerkingen zijn reacties die vaak gezien worden met het combinatiegeneesmiddel
(bijv. perifere sensorische neuropathie met docetaxel of oxaliplatin, hypertensie met bevacizumab);
desalniettemin kan een exacerbatie door capecitabine therapie niet worden uitgesloten.
Tabel 5 Samenvatting van de gerelateerde bijwerkingen die gemeld zijn bij patiënten die behandeld
zijn met capecitabine in combinatietherapie naast de bijwerkingen die gemeld zijn bij
capecitabine monotherapie of die met een hogere frequentie voorkwamen in vergelijking met
capecitabine monotherapie
Zeer vaak
Vaak
Zelden/Zeer zelden



(Vastgesteld

Alle graden

Alle graden
tijdens de
postmarketingfase)
Infecties en parasitaire
-
Herpes zoster,
-
aandoeningen
Urineweginfectie, Orale
candidiasis, Bovenste
luchtweginfectie, Rinitis,
Influenza, +Infectie, Orale
herpes
Bloed- en
+Neutropenie,
Beenmergdepressie,
-
lymfestelselaandoeningen +Leukopenie,
+Febriele neutropenie
+Anemie,
+Neutropenische
koorts,
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoenin -
Overgevoeligheid
-
gen
Voedings- en
Verminderde eetlust Hypokaliëmie,
-
stofwisselingsstoornissen
Hyponatriëmie,
Hypomagnesiëmie,
Hypocalciëmie,
Hyperglykemie
Psychische stoornissen
-
Slaapstoornis, Angst
-
Zenuwstelselaandoeningen Paresthesie en
Neurotoxiciteit, Tremor,
-
Dysesthesie, Perifere Neuralgie,
neuropathie, Perifere Overgevoeligheidsreactie,
sensorische
Hypoaesthesie
neuropathie,
Dysgeusie,
Hoofdpijn
Oogaandoeningen
Toename
Visusstoornis, Droge ogen, -
tranenvloed
Oogpijn, Verminderd zicht,
Wazig zien
Evenwichtsorgaan- en
-
Tinnitus, Hypoacusis
-
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
-
Atriumfibrilleren, Cardiale -
ischemie/infarct
Bloedvataandoeningen
Oedeem in de
Blozen, Hypotensie,
-
onderste ledematen, Hypertensieve crisis,
Hypertensie,
Opvliegers, Flebitis
+Embolie en
trombose
Ademhalingsstelsel-,
Keelpijn, Farynx
Hikken, Faryngolaryngeale -
borstkas- en
dysesthesie
pijn, Dysfonie
mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeni Obstipatie,
Hoge gastro-intestinale
-
ngen
Dyspepsie
bloeding, Mondzweren,
Gastritis, Abdominale
distensie, Gastro-
oesofageale refluxziekte,
Orale pijn, Dysfagie,
Rectale bloeding, Pijn in de
onderbuik, Orale
dysesthesie, Orale
paresthesie, Orale hypo-
esthesie, Buikklachten
Zeer vaak
Vaak
Zelden/Zeer zelden



(Vastgesteld

Alle graden

Alle graden
tijdens de
postmarketingfase)
Lever- en
-
Abnormale leverfunctie
-
galaandoeningen
Huid- en
Alopecia,
Hyperhidrose,
-
onderhuidaandoeningen
Nagelaandoening
Erythemateuze uitslag,
Urticaria, Nachtelijk
zweten
Skeletspierstelsel- en
Myalgie, Artralgie,
Pijn in de kaak,
-
bindweefselaandoeningen Pijn in de
Spierspasmen, Kaakkramp,
extremiteiten
Spierzwakte
Nier- en
-
Hematurie, Proteïnurie,
Zelden: Acuut
urinewegaandoeningen
Afname van creatinine
nierfalen secundair
klaring door de nieren,
aan dehydratie
Dysurie
Algemene aandoeningen
Pyrexie, Zwakte,
Slijmvliesontsteking, Pijn
-
en
+Lethargie,
in ledematen, Rillingen,
toedieningsplaatsstoorniss Temperatuurintolera Pijn op de borst,
en
ntie
Influenza-achtige ziekte,
+Koorts,
Infusiegerelateerde reactie,
Reactie op de
injectieplaats, Pijn op de
infusieplaats, Pijn op de
injectieplaats
Letsels, intoxicaties en
Kneuzing
-
verrichtingscomplicaties
+ Voor iedere term was de frequentiebepaling gebaseerd op bijwerkingen van alle graden. Voor termen
aangeduid met een + was de frequentiebepaling gebaseerd op bijwerkingen met graad 3-4. Bijwerkingen zijn
vermeld volgens de hoogste incidentie gezien in een van de belangrijkste combinatie-onderzoeken.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
HFS (zie rubriek 4.4)
Bij een capecitabine dosering van 1.250 mg/m² tweemaal daags op dag 1 t/m dag 14 elke 3 weken
werd een frequentie van 53% tot 60% HFS van alle graden waargenomen bij onderzoeken met een
capecitabine monotherapie (deze onderzoeken omvatten adjuvante behandeling bij colonkanker,
behandeling van gemetastaseerde colorectale kanker en behandeling van borstkanker) en een
frequentie van 63% werd waargenomen bij de capecitabine/docetaxel arm voor de behandeling van
gemetastaseerde borstkanker. Bij een capecitabine dosering van 1.000 mg/m² tweemaal daags op dag 1
t/m dag 14 elke 3 weken, werd een frequentie van 22% tot 30% HFS van alle graden gezien bij
capecitabine combinatietherapie.
Een meta-analyse van 14 klinische onderzoeken met gegevens van meer dan 4.700 patiënten die
behandeld werden met capecitabine monotherapie of capecitabine in combinatie met verschillende
chemotherapeutische regimes in meerdere indicaties (colonkanker, colorectale kanker, maag- en
borstkanker) toonde aan dat HFS (alle graden) plaats vond bij 2.066 patiënten (43%) na een mediane
tijd van 239 [95% BI 201-288] dagen na start van de behandeling met capecitabine. In alle
onderzoeken samen waren de volgende covariaten statistisch significant geassocieerd met een
verhoogd risico op het krijgen van HFS: toenemende capecitabine startdosering (gram), afnemende
cumulatieve capecitabine dosering (0,1*kg), toenemende relatieve dosisintensiteit in de eerste zes
weken, toenemende duur van de onderzoeksbehandeling (weken), toenemende leeftijd (in stappen van
10 jaar), vrouwelijke geslacht en een goede Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
Performance Status bij aanvang (0 versus 1).
Capecitabine kan diarree veroorzaken. Dit is ongeveer bij 50% van de patiënten gezien.
De resultaten van een meta-analyse van 14 klinische onderzoeken, met gegevens van meer dan
4.700 patiënten die behandeld werden met capecitabine, toonde aan dat in alle onderzoeken samen de
volgende covariaten statistisch significant geassocieerd waren met een verhoogd risico op het krijgen
van diarree: toenemende capecitabine startdosering (gram), toenemende duur van de
onderzoeksbehandeling (weken), toenemende leeftijd (in stappen van 10 jaar) en vrouwelijk geslacht.
De volgende covariaten waren statistisch significant geassocieerd met een verlaagd risico op het
krijgen van diarree: toenemende cumulatieve capecitabine dosering (0,1*kg) en toenemende relatieve
dosisintensiteit in de eerste zes weken.
Cardiotoxiciteit (zie rubriek 4.4)
Naast de bijwerkingen die in tabel 4 en 5 zijn beschreven, zijn de volgende bijwerkingen met een
incidentie van minder dan 0,1% geassocieerd met het gebruik van capecitabine als monotherapie,
gebaseerd op een gecombineerde analyse van klinische veiligheidsgegevens van 7 klinische
onderzoeken waarbij 949 patiënten waren geïncludeerd (2 fase III en 5 fase II klinische onderzoeken
bij gemetastaseerde colorectale kanker en gemetastaseerde borstkanker): cardiomyopathie, hartfalen,
plotseling overlijden en ventriculaire extrasystolen.
Encefalopathie
Naast de bijwerkingen die in tabel 4 en 5 zijn beschreven, en op basis van de bovengenoemde
gecombineerde analyse van klinische veiligheidsgegevens van 7 klinische onderzoeken, werd
encefalopathie ook geassocieerd met het gebruik van capecitabine monotherapie met een incidentie
van minder dan 0,1%.

Blootstelling aan gemalen en gesneden capecitabine-tabletten
De volgende bijwerkingen zijn gemeld in het geval van blootstelling aan gemalen of gesneden
capecitabine-tabletten: oogirritatie, gezwollen oog, huiduitslag, hoofdpijn, paresthesie, diarree,
misselijkheid, maagirritatie en braken.
Speciale populaties

Ouderen (zie rubriek 4.2)
Een analyse van de veiligheidsgegevens van patiënten van 60 jaar behandeld met capecitabine
monotherapie en een analyse van patiënten behandeld met capecitabine in combinatie met docetaxel
laat een toename van de incidentie zien van aan de behandeling gerelateerde graad 3 en 4 bijwerkingen
en aan de behandeling gerelateerde ernstige bijwerkingen in vergelijking met patiënten van < 60 jaar.
Bij de combinatietherapie met capecitabine en docetaxel waren ook meer patiënten van 60 jaar die
de behandeling vroegtijdig staakten door bijwerkingen vergeleken met patiënten van < 60 jaar.
De resultaten van een meta-analyse van 14 klinische onderzoeken, met gegevens van meer dan
4.700 patiënten die behandeld werden met capecitabine, toonde aan dat in alle onderzoeken samen een
toenemende leeftijd (in stappen van 10 jaar) statistisch significant geassocieerd was met een verhoogd
risico op het krijgen van HFS en diarree en met een verlaagd risico op het krijgen van neutropenie.
Geslacht
De resultaten van een meta-analyse van 14 klinische onderzoeken, met gegevens van meer dan
4.700 patiënten die behandeld werden met capecitabine, toonde aan dat in alle onderzoeken samen het
vrouwelijk geslacht statistisch significant geassocieerd was met een verhoogd risico op het krijgen van
HFS en diarree en met een verlaagd risico op het krijgen van neutropenie.
Patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2, 4.4 en 5.2)
Een analyse van de veiligheidsgegevens van patiënten behandeld met capecitabine monotherapie
(colorectale kanker) met een nierfunctiestoornis bij aanvang laat een toename van de incidentie zien
van aan de behandeling gerelateerde graad 3 en 4 bijwerkingen vergeleken met patiënten met een
normale nierfunctie (36% bij patiënten zonder nierfunctiestoornis n = 268, versus 41% bij milde
nierfunctiestoornis laten een toename van dosisreductie zien (44%) versus 33% en 32% bij patiënten
zonder of met een milde nierfunctiestoornis en laten een toename van vroegtijdig staken van de
behandeling zien (21% staakte tijdens de eerste 2 cycli) versus 5% en 8% bij patiënten zonder of met
een milde nierfunctiestoornis.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
De verschijnselen van een acute overdosering omvatten misselijkheid, braken, diarree, mucositis,
gastro-intestinale irritatie en bloeding en beenmergdepressie. De medische behandeling van
overdosering dient de gebruikelijke therapeutische en ondersteunende medische interventies te
omvatten om de aanwezige klinische verschijnselen te corrigeren en om de mogelijke complicaties
ervan te voorkomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Pyrimidine-analogen, antineoplastische middelen, ATC-code:
L01BC06
Capecitabine is een niet-cytotoxisch fluoropyrimidinecarbamaat dat werkt als een oraal toegediende
precursor van de cytotoxische verbinding 5-FU. Capecitabine wordt via verschillende enzymatische
stappen geactiveerd (zie rubriek 5.2). Het enzym, betrokken bij de uiteindelijke omzetting tot 5-FU,
thymidine fosforylase (ThyPase), wordt in tumorweefsels aangetroffen maar ook in normale weefsels,
hoewel doorgaans in lagere concentraties.
In humane kanker xenotransplantaatmodellen is een synergistisch effect aangetoond van capecitabine
in combinatie met docetaxel wat gerelateerd kan zijn aan de opregulatie van ThyPase door docetaxel.
Er is bewijs dat het metabolisme van 5-FU via de anabole route de methyleringsreactie van
desoxyuridinezuur tot thymidinezuur blokkeert, waardoor het interfereert met de synthese van
desoxyribonucleïnezuur (DNA). De inbouw van 5-FU leidt ook tot een remming van de
ribonucleïnezuur (RNA)- en eiwitsynthese. Aangezien DNA en RNA essentieel zijn voor de deling en
het groeiproces van cellen zou het effect van 5-FU kunnen berusten op het creëren van een thymidine
tekort dat ongebalanceerde celgroei en celdood teweegbrengt. De effecten van het DNA- en RNA-
tekort zijn het meest uitgesproken bij die cellen die sneller prolifereren en die 5-FU sneller
metaboliseren.
Colonkanker en colorectale kanker
Monotherapie met capecitabine bij adjuvante behandeling van colonkanker
Gegevens afkomstig van een multicenter gerandomiseerd gecontroleerd fase III klinisch onderzoek bij
patiënten met stadium III (Dukes C) colonkanker ondersteunen het gebruik van capecitabine als
adjuvante behandeling bij patiënten met colonkanker (XACT Studie, M66001). Bij dit onderzoek
werden 1.987 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met capecitabine (tweemaal daags
1.250 mg/m² gedurende twee weken gevolgd door een rustperiode van 1 week, gegeven in
driewekelijkse cycli gedurende 24 achtereenvolgende weken) of met 5-FU en leucovorine (Mayo
schema: 20 mg/m² intraveneus leucovorine gevolgd door 425 mg/m² intraveneuze bolus 5-FU op
dag 1 tot 5, elke 28 dagen gedurende 24 achtereenvolgende weken). De ziektevrije overleving voor
capecitabine was op zijn minst equivalent aan die voor intraveneus 5-FU/LV binnen de per protocol
testen op het verschil in ziektevrije en de algehele overleving voor capecitabine vs. 5-FU/LV hazard
ratio's van respectievelijk 0,88 (95% BI 0,77-1,01; p = 0,068) en 0,86 (95% BI 0,74-1,01; p = 0,060).
De mediane follow-up op het moment van analyse was 6,9 jaar. In een vooraf vastgestelde
multivariate Cox analyse werd superioriteit van capecitabine aangetoond in vergelijking met 5-FU/LV
bolus. De volgende factoren werden vooraf gespecificeerd in het statistisch analyse plan voor inclusie
in het model: leeftijd, tijd tussen de operatie en randomisatie, geslacht, baseline carcino-embryonaal
antigeen (CEA) spiegels, baseline aantal lymfeklieren en het land. In de geheel gerandomiseerde
populatie werd aangetoond dat capecitabine voor ziektevrije overleving superieur is ten opzichte van
5-FU/LV (hazard ratio 0,849; 95% BI 0,739-0,976; p = 0,0212), evenals voor totale overleving
(hazard ratio 0,828; 95% BI 0,705-0,971; p = 0,0203).
Combinatietherapie bij adjuvante behandeling van colonkanker
Gegevens uit een multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3 klinische onderzoek bij
patiënten met stadium III (Dukes C) colonkanker ondersteunen het gebruik van capecitabine in
combinatie met oxaliplatine (XELOX) voor de adjuvante behandeling van patiënten met colonkanker
(NO16968 studie). In dit onderzoek, werden 944 patiënten gerandomiseerd naar 3-wekelijkse cycli
gedurende 24 weken met capecitabine (1.000 mg/m² tweemaal daags gedurende 2 weken, gevolgd
door een 1-wekelijkse rustperiode) in combinatie met oxaliplatine (130 mg/m² intraveneuze infusie
gedurende 2 uur op dag 1, iedere 3 weken); 942 patiënten werden gerandomiseerd naar bolus 5-FU en
leucovorin. In de primaire analyse voor DFS in de ITT populatie, wees XELOX uit dat het significant
superieur was aan 5-FU/LV (HR= 0,80, 95% BI=[0,69; 0,93]; p = 0,0045). Het 3 jaarlijkse DFS
percentage was 71% voor XELOX versus 67% voor 5-FU/LV. De analyse voor het secundaire
eindpunt van RFS bevestigt deze resultaten met een HR van 0,78 (95% BI=[0,67; 0,92]; p = 0,0024)
voor XELOX vs. 5-FU/LV. XELOX liet een trend zien naar superieure OS met een HR van 0,87 (95%
BI=[0,72; 1,05]; p = 0,1486 wat zich vertaalt in een 13% vermindering in risico op overlijden. Het 5-
jaarlijkse OS percentage was 78% voor XELOX versus 74% voor 5-FU/LV. De werkzaamheidsdata
zijn gebaseerd op een mediane observatietijd van 59 maanden voor OS en 57 maanden voor DFS. Het
percentage patiënten dat zich terugtrok als gevolg van bijwerkingen was hoger in de XELOX
combinatietherapie arm (21%) in vergelijking met de 5-FU/LV monotherapie arm (9%) in de ITT
populatie.
Monotherapie met capecitabine bij gemetastaseerde colorectale kanker
Gegevens, afkomstig uit twee identiek opgezette multicenter gerandomiseerd gecontroleerd fase III
klinisch onderzoeken (SO14695, SO14796), ondersteunen het gebruik van capecitabine voor de eerste
lijnsbehandeling van gemetastaseerde colorectale kanker. Bij deze onderzoeken werden 603 patiënten
random behandeld met capecitabine (1.250 mg/m²/ tweemaal daags gedurende twee weken gevolgd
door een rustperiode van 1 week en gegeven in driewekelijkse cycli). Zeshonderdvier patiënten
werden random behandeld met 5-FU en leucovorine (Mayo schema: 20 mg/m² intraveneus
leucovorine gevolgd door een 425 mg/m² intraveneuze bolus 5-FU op dag 1 tot 5, elke 28 dagen).
Over het geheel genomen was de objectieve respons bij de gehele gerandomiseerde populatie
(beoordeling door de onderzoeker) 25,7% (capecitabine) versus 16,7% (Mayo schema); p < 0,0002.
De mediane tijd tot progressie was 140 dagen (capecitabine) versus 144 dagen (Mayo schema). De
mediane overleving was 392 dagen (capecitabine) versus 391 dagen (Mayo schema). Momenteel zijn
er geen gegevens beschikbaar met betrekking tot monotherapie met capecitabine in colorectale kanker
in vergelijking met eerstelijns combinatieschema's.

Combinatietherapie bij eerstelijns behandeling van gemetastaseerde colorectale kanker
Gegevens uit een multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde fase III klinische studie (NO16966)
ondersteunen het gebruik van capecitabine in combinatie met oxaliplatine of in combinatie met
oxaliplatine en bevacizumab voor de eerstelijns behandeling van gemetastaseerde colorectale kanker.
Het onderzoek bestond uit twee delen: een initieel deel met 2 armen waarin 634 patiënten
gerandomiseerd werden naar twee verschillende behandelgroepen, inclusief XELOX of FOLFOX-4,
en een vervolg 2 x 2 factorieel deel waarin 1.401 patiënten gerandomiseerd waren naar vier
verschillende behandelgroepen, inclusief XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX
plus bevacizumab, en FOLFOX-4 plus bevacizumab. Zie tabel 6 voor behandelingsregimes.


Behandeling Startdosering
Schema
FOLFOX-4 Oxaliplatine
85 mg/m²
Oxaliplatine op dag 1, iedere
of
intraveneus 2 uur
2 weken
FOLFOX-4 +
Leucovorine op dag 1 en 2, iedere
Leucovorine 200 mg/m²
Bevacizumab
2 weken
intraveneus 2 uur
5-fluorouracil intraveneuze
5-fluorouracil 400 mg/m²
bolus/infusie, elk op dag 1 en 2,
intraveneuze bolus, iedere 2 weken
gevolgd door
600 mg/m²
intraveneus 22 uur
Placebo of
5 mg/kg intraveneus Dag 1, voorafgaand aan
Bevacizumab 30-90 minuten
FOLFOX-4, iedere 2 weken
XELOX
Oxaliplatine
130 mg/m²
Oxaliplatine op dag 1, iedere
of
intraveneus 2 uur
3 weken
XELOX+
Capecitabine oraal tweemaal
Capecitabine 1.000 mg/m²
Bevacizumab
daags gedurende 2 weken
tweemaal daags
(gevolgd door 1 week zonder
oraal
behandeling)
Placebo of
7,5 mg/kg
Dag 1, voorafgaand aan XELOX,
Bevacizumab intraveneus
iedere 3 weken
30-90 minuten
5-fluorouracil:
intraveneuze bolus injectie onmiddellijk na leucovorine
Er is non-inferioriteit voor de XELOX-bevattende armen in vergelijking met de FOLFOX-4-
bevattende armen aangetoond in termen van progressievrije overleving (PFS) in de in aanmerking
komende patiëntenpopulatie (zie tabel 7). De resultaten geven aan dat XELOX equivalent is aan
FOLFOX-4 in termen van totale overleving (zie tabel 7). Een vergelijking van XELOX plus
bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab was een vooraf gespecificeerde exploratieve
analyse. In deze vergelijking van behandelingssubgroepen was XELOX plus bevacizumab
vergelijkbaar met FOLFOX-4 plus bevacizumab in termen van PFS (hazard ratio 1,01; 97,5% BI 0,84-
1,22). De mediane follow-up ten tijde van de primaire analyse in de intent-to-treat populatie was
1,5 jaar; gegevens van analyses volgend op een additionele 1 jaar follow-up zijn ook beschreven in
tabel 7. Echter, de "on-treatment" PFS analyse bevestigde niet de algemene PFS en OS analyse: de
hazard ratio voor XELOX versus FOLFOX was 1,24 met 97, 5% BI 1,07-1,44. Hoewel de
gevoeligheids analyses aantonen dat het verschil in behandelschema's en het moment van de tumor
beoordeling invloed hebben op de "on-treatment" PFS analyse, is een volledige verklaring voor dit
resultaat nog niet gevonden.
Tabel 7 Voornaamste effectiviteitresultaten voor de non-inferioriteitsanalyse van studie NO16966

PRIMAIRE ANALYSE
XELOX/XELOX+P/
FOLFOX-4/FOLFOX-4 +P/
XELOX+BV
FOLFOX-4 +BV
(EPP*: N = 967; ITT**:
(EPP*: N = 937; ITT**:

N = 1.017)
N = 1.017)

Populatie
Mediane tijd tot voorval (dagen)
HR
(97,5%-BI)
Parameter: Progressievrije overleving
EPP
241
259
1,05 (0,94; 1,18)
ITT
244
259
1,04 (0,93; 1,16)
EPP
577
549
0,97 (0,84; 1,14)
ITT
581
553
0,96 (0,83; 1,12)
ADDITIONELE 1 JAAR OVERLEVING
Populatie
Mediane tijd tot voorval (dagen)
HR
(97,5%-BI)
Parameter: Progressievrije overleving
EPP
242
259
1,02 (0,92; 1,14)
ITT
244
259
1,01 (0,91; 1,12)
Parameter: Totale overleving
EPP
600
594
1,00 (0,88; 1,13)
ITT
602
596
0,99 (0,88; 1,12)
*EPP=in aanmerking komende patiëntenpopulatie; **ITT=intent-to-treat populatie

In een gerandomiseerd gecontroleerd Fase III onderzoek (CAIRO) werd het effect van het gebruik van
capecitabine met een aanvangsdosis van 1.000 mg/m² gedurende 2 weken iedere 3 weken in
combinatie met irinotecan voor de eerstelijns behandeling van patiënten met gemetastaseerde
colorectale kanker onderzocht. Achthonderdtwintig patiënten werden gerandomiseerd naar een
sequentiële behandeling (n = 410) of combinatiebehandeling (n = 410) te ontvangen. Sequentiële
behandeling bestond uit eerstelijns behandeling met capecitabine (1.250 mg/m² tweemaal daags
gedurende 14 dagen), tweedelijns irinotecan (350 mg/m² op dag 1) en derdelijns combinatie van
capecitabine (1.000 mg/m² tweemaal daags gedurende 14 dagen) met oxaliplatine (130 mg/m² op
dag 1). Combinatietherapie bestond uit eerstelijns behandeling met capecitabine (1.000 mg/m²
tweemaal daags gedurende 14 dagen) gecombineerd met irinotecan (250 mg/m² op dag 1) (XELIRI)
en tweedelijns capecitabine (1.000 mg/m² tweemaal daags gedurende 14 dagen) met oxaliplatine
(130 mg/m² op dag 1). Alle behandelingscycli werden met intervallen van 3 weken toegediend. In de
eerstelijns behandeling was de mediane PFS in de intent-to-treat populatie 5,8 maanden (95% BI
5,1-6,2 maanden) voor capecitabine monotherapie en 7,8 maanden (95 % BI 7,0-8,3 maanden;
p = 0,0002) voor XELIRI. Dit was echter geassocieerd met een verhoogde incidentie van gastro-
intestinale toxiciteit en neutropenie gedurende de eerstelijnsbehandeling met XELIRI (26 % en 11 %
voor XELIRI en eerstelijns capecitabine, respectievelijk).
XELIRI is vergeleken met 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) in drie gerandomiseerde onderzoeken bij
patiënten met gemetastaseerd colorectaalkanker. De XELIRI-behandelingsregimes bestonden uit
capecetabine 1.000 mg/m² tweemaal daags op dagen 1 tot 14 in een drieweekse cyclus gecombineerd
met irinotecan 250 mg/m² op dag 1. In het grootste onderzoek (BICC-C) werden patiënten
gerandomiseerd naar een behandeling met open label FOLFIRI (n = 144), bolus 5-FU (mIFL)
(n = 145) of XELIRI (n = 141) en vervolgens gerandomiseerd naar een dubbelblinde behandeling met
celecoxib of placebo. De mediane PFS was 7,6 maanden voor FOLFIRI, 5,9 maanden voor mIFL
(p = 0,004 voor de vergelijking met FOLFIRI) en 5,8 maanden voor XELIRI (p = 0,015). De mediane
OS was 23,1 maanden voor FOLFIRI, 17,6 maanden voor mIFL (p = 0,09) en 18,9 maanden voor
XELIRI (p = 0,27). Patiënten behandeld met XELIRI ervoeren bovenmatige gastro-intestinale
toxiciteit vergeleken met FOLFIRI (diarree respectievelijk 48 % en 14 % voor XELIRI en FOLFIRI).
In het EORTC-onderzoek werden patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met open-label
FOLFIRI (n = 41) of XELIRI (n=44), gevolgd door een verdere randomisatie naar een dubbelblinde
behandeling met celecoxib of placebo. De mediane PFS- en OS-tijden waren korter voor XELIRI
vergeleken met FOLFIRI (PFS 5,9 versus 9,6 maanden en OS 14,8 versus 19,9 maanden). Daarnaast
werden overmatige percentages van diarree gerapporteerd bij patiënten die XELIRI ontvingen (41 %
XELIRI, 5,1 % FOLFIRI).
In het onderzoek gepubliceerd door Skof et al, werden patiënten gerandomiseerd naar behandeling met
FOLFIRI of XELIRI. Het algemene responspercentage was 49 % in de XELIRI-arm en 48 % in de
arm en 26 % in de FOLFIRI-arm geen aantoonbare ziekte meer (p = 0,56). Toxiciteit was
vergelijkbaar tussen de behandelingen, afgezien van neutropenie, wat vaker gerapporteerd werd bij
patiënten die met FOLFIRI behandeld werden.
Monatgnani et al gebruikte de resultaten van de bovenstaande 3 onderzoeken om een totale analyse te
leveren van gerandomiseerde onderzoeken die FOLFIRI- en XELIRI-behandelingsregimes vergeleken
voor de behandeling van mCRC. Een significante vermindering van het risico op progressie werd
geassocieerd met FOLFIRI (HR, 0,76; 95 % BI: 0,62 - 0,95; p < 0,01), gedeeltelijk toe te schrijven aan
de slechte verdraagbaarheid van de gebruikte XELIRI-behandelingsregimes.
Gegevens uit een gerandomiseerd klinisch onderzoek (Souglakos et al, 2012) die behandeling met
FOLFIRI + bevacizumab vergeleek met behandeling met XELIRI + bevacizumab, toonde geen
significante verschillen in PFS of OS tussen de behandelingen. Patiënten werden gerandomiseerd naar
behandeling met FOLFIRI + bevacizumab (arm A, n = 167) of XELIRI + bevacizumab (arm B,
n = 166). Voor arm B, XELIRI-behandeling, werd 1.000 mg/m² capecitabine tweemaal daags gebruikt
gedurende 14 dagen + irinotecan 250 mg/m² op dag 1. De mediane PFS was 10,0 en 8,9 maanden;
p = 0,64, OS was 25,7 en 27,5 maanden; p = 0,55 en het responspercentage was 45,5 % en 39,8 %;
p = 0,32 voor respectievelijk FOLFIRI + bevacizumab en XELIRI + bevacizumab. Patiënten die
werden behandeld met XELIRI + bevacizumab meldden significant vaker diarree, febriele neutropenie
en palmoplantaire erythrodysesthesie dan patiënten die met FOLFIRI + bevacizumab werden
behandeld, met een significante toename in uitstel van behandeling, dosisverlaging en beëindiging van
de behandeling.
Gegevens uit een multicenter, gerandomiseerd, gecontroleerd Fase II-onderzoek (AIO KRK 0604)
ondersteunen het gebruik van capecitabine met een aanvangsdosis van 800 mg/m² gedurende 2 weken
iedere 3 weken in combinatie met irinotecan en bevacizumab voor de eerstelijns behandeling van
patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker. Honderdtwintig patiënten werden gerandomiseerd
naar een gewijzigde XELIRI-behandeling met capecitabine (800 mg/m² tweemaal daags gedurende
twee weken gevolgd door een 7-daagse rustperiode), irinotecan (200 mg/m² als een 30 minuten
durende infusie op dag 1 iedere 3 weken) en bevacizumab (7,5 mg/kg als een 30 tot 90 minuten
durende infusie op dag 1 iedere 3 weken); 127 patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling met
capecitabine (1.000 mg/m² tweemaal daags gedurende twee weken gevolgd door een 7-daagse
rustperiode), oxaliplatine (130 mg/m² als een twee uur durende infusie op dag 1 iedere 3 weken) en
bevacizumab (7,5 mg/kg als een 30 tot 90 minuten durende infusie op dag 1 iedere 3 weken). De
response op de behandeling na een gemiddelde follow-up van de onderzoekspopulatie van
26,2 maanden is hieronder weergegeven.
Tabel 8 Voornaamste effectiviteitresultaten voor de AIO KRK 0604-studie


XELOX +

Gewijzigde XELIRI +

Hazard ratio

bevacizumab

bevacizumab

95 % BI

(ITT: N=127)

(ITT: N=120)

p-waarde

Progressievrije overleving na 6 maanden

ITT

76 %

84 %

-

95 %-BI

69 ­ 84 %

77 ­ 90 %

Mediane progressievrije overleving

ITT

10,4 maanden

12,1 maanden

0,93

95 %-BI

9,0 - 12,0

10,8 - 13,2

0,82 - 1,07

p=0,30

Mediane totale overleving

ITT

24,4 maanden

25,5 maanden

0,90

95 %-BI

19,3 - 30,7 maanden

21,0 - 31,0

0,68 - 1,19

p=0,45

Gegevens van een multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde fase III klinische studie (NO16967)
ondersteunen het gebruik van capecitabine in combinatie met oxaliplatine voor de tweedelijns
behandeling van gemetastaseerde colorectale kanker. In dit onderzoek zijn 627 patiënten met
gemetastaseerd colorectaalcarcinoom die eerder behandeld zijn met irinotecan in combinatie met een
fluoropyrimidine regime als eerstelijnsbehandeling gerandomiseerd naar behandeling met XELOX of
FOLFOX-4. Zie tabel 6 voor het doseringsschema van XELOX en FOLFOX-4 (zonder toevoeging
van placebo of bevacizumab). Het werd aangetoond dat XELOX non-inferieur was aan FOLFOX-4 in
termen van PFS in de per-protocol populatie en de intent-to- treat populatie (zie tabel 9). De resultaten
wijzen er op dat XELOX equivalent is aan FOLFOX-4 in termen van totale overleving (zie tabel 9).
De mediane follow-up ten tijde van de primaire analyses in de intent-to-treat populatie was 2,1 jaar;
gegevens van analyses volgend op een additionele follow-up van 6 manden zijn ook beschreven in
tabel 9.
Tabel 9 Voornaamste werkzaamheidsresultaten voor de non-inferioriteit analyse van studie
NO16967

PRIMAIRE ANALYSE
XELOX
FOLFOX-4
(PPP*: N
= 251; ITT**:
(PPP*: N = 252; ITT**:

N = 313)
N = 314)

Populatie
Mediane tijd tot voorval (dagen)
HR
(95 %-BI)
Parameter: Progressievrije overleving
PPP
154
168
1,03 (0,87; 1,24)
ITT
144
146
0,97 (0,83; 1,14)
Parameter: Totale overleving
PPP
388
401
1,07 (0,88; 1,31)
ITT
363
382
1,03 (0,87; 1,23)
ADDITIONELE 6 MAANDS FOLLOW UP
Populatie
Mediane tijd tot voorval (dagen)
HR
(95 %-BI)
Parameter: Progressievrije overleving
PPP
154
166
1,04 (0,87; 1,24)
ITT
143
146
0,97 (0,83; 1,14)
Parameter: Totale overleving
PPP
393
402
1,05 (0,88; 1,27)
ITT
363
382
1,02 (0,86; 1,21)
*PPP=per-protocol populatie; **ITT=intent-to-treat populatie.
Gevorderde maagkanker
Gegevens afkomstig van een multicenter gerandomiseerd gecontroleerd fase III klinisch onderzoek bij
patiënten met gevorderde maagkanker ondersteunen de toepassing van capecitabine als
eerstelijnsbehandeling van gevorderde maagkanker (ML17032). In dit onderzoek werden
160 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met capecitabine (1.000 mg/m² tweemaal daags
gevolgd door een rustperiode van 7 dagen) en cisplatine (80 mg/m² als een infuus over 2 uur, elke drie
weken). Er werden in totaal 156 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met 5-FU (800 mg/m² per
dag, als een continu infuus op dag 1 tot 5, iedere 3 weken) en cisplatine (80 mg/m² als een infuus over
2 uur, elke drie weken). Capecitabine in combinatie met cisplatine was niet-inferieur aan 5-FU in
combinatie met cisplatine in termen van PFS in de per-protocol analyse (hazard ratio 0,81; 95% BI
0,63-1,04). De mediane PFS was 5,6 maanden (capecitabine +cisplatine) versus 5,0 maanden
(5-FU + cisplatine). De hazard ratio voor overlevingsduur (totale overleving) was gelijk aan de hazard
ratio voor PFS (hazard ratio 0,85; 95% BI 0,64-1,13). De mediane overlevingsduur was 10,5 maanden
(capecitabine + cisplatine) versus 9,3 maanden (5-FU + cisplatine).
5-FU en oxaliplatine met cisplatine vergeleken worden bij patiënten met gevorderde maagkanker
ondersteunen het gebruik van capecitabine voor eerstelijns behandeling van gevorderde maagkanker
(REAL-2). In dit onderzoek zijn 1.002 patiënten gerandomiseerd in een 2 x 2 factorieel design naar
een van de volgende 4 armen:
-
ECF: epirubicine (50 mg/m² als bolus op dag 1 iedere 3 weken), cisplatine (60 mg/m²
toegediend door middel van infusie gedurende 2 uur op dag 1 iedere 3 weken) en 5-FU
(200 mg/m² dagelijks toegediend door middel van continue infusie via een centrale lijn).
-
ECX: epirubicine (50 mg/m² als bolus op dag 1 iedere 3 weken), cisplatine (60 mg/m²
toegediend door middel van infusie gedurende 2 uur op dag 1 iedere 3 weken), en capecitabine
(625 mg/m² tweemaal daags aaneensluitend gegeven).
-
EOF: epirubicine (50 mg/m² als bolus op dag 1 iedere 3 weken), oxaliplatine (130 mg/m²
toegediend door middel van infusie gedurende 2 uur op dag 1 iedere 3 weken), en 5-FU
(200 mg/m² dagelijks toegediend door middel van continue infusie via een centrale lijn).
-
EOX: epirubicine (50 mg/m² als bolus op dag 1 iedere 3 weken), oxaliplatine (130 mg/m²
toegediend door middel van infusie gedurende 2 uur op dag 1 iedere 3 weken), en capecitabine
(625 mg/m² tweemaal daags aaneensluitend gegeven).
De primaire werkzaamheidanalyse in de per protocol populatie toonden non-inferioriteit aan in de
totale overleving voor capecitabine- vs 5-FU-gebaseerde kuren (hazard ratio 0,86; 95% BI 0,8-0,99)
en voor oxaliplatine- vs cisplatine-gebaseerde kuren (hazard ratio 0,92; 95% BI 0,80-1,1). De mediane
totale overleving was 10,9 maanden in een op capecitabine gebaseerd regime en 9,6 maanden in een
op 5-FU gebaseerd regime. De mediane overleving was 10,0 maanden in een op cisplatine gebaseerd
regime en 10,4 maanden in een op oxaliplatine gebaseerd regime.
Capecitabine is ook gebruikt in combinatie met oxaliplatine voor de behandeling van gevorderde
maagkanker. Onderzoeken met capecitabine monotherapie duiden er op dat capecitabine activiteit
heeft bij gevorderde maagkanker.
Colonkanker, colorectale kanker en gevorderde maagkanker: meta-analyse
Een meta-analyse van 6 klinische onderzoeken (studies SO14695, SO14796, M66001, NO16966,
NO16967, M17032) onderbouwen de vervanging van 5-FU door capecitabine in mono- en
combinatietherapie bij gastro-intestinale kanker. De gepoolde analyses omvatten 3.097 patiënten
behandeld met capecitabine bevattende regimes en 3.074 patiënten behandeld met 5-FU bevattende
regimes. De mediane totale overlevingstijd was 703 dagen (95% BI 671-745) bij patiënten behandeld
met capecitabine bevattende regimes en 683 dagen (95% BI 646-715) bij patiënten behandeld met
5-FU bevattende regimes. De hazard ratio voor totale overleving was 0,94 (95% BI 0,89-1,00,
p = 0,0489) wat er op wijst dat capecitabine bevattende regimes niet-inferieur zijn aan 5-FU
bevattende regimes.
Borstkanker
Combinatietherapie met capecitabine en docetaxel bij lokaal gevorderde of gemetastaseerde
borstkanker
Gegevens, afkomstig van één multicenter gerandomiseerd gecontroleerd fase III klinisch onderzoek,
ondersteunen de toepassing van capecitabine in combinatie met docetaxel bij de behandeling van
patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker na falen van cytotoxische
chemotherapie, waaronder een anthracycline. In dit onderzoek werden 255 patiënten gerandomiseerd
naar behandeling met capecitabine (1.250 mg/m² tweemaal daags gedurende 2 weken gevolgd door
een rustperiode van 1 week) en met docetaxel (75 mg/m² als een intraveneus infuus over 1 uur, elke
drie weken). Er werden 256 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met alleen docetaxel
(100 mg mg/m² als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie weken). De overleving was superieur
in de capecitabine + docetaxel combinatiearm (p = 0,0126). De mediane overleving was 442 dagen
(capecitabine + docetaxel) versus 352 dagen (docetaxel alleen). Over het geheel genomen was de
(capecitabine + docetaxel) versus 29,7% (alleen docetaxel); p = 0,0058. Tijd tot progressie was
superieur in de capecitabine + docetaxel combinatiearm (p < 0,0001). De mediane tijd tot progressie
was 186 dagen (capecitabine + docetaxel) versus 128 dagen (alleen docetaxel).
Monotherapie met capecitabine na falen van taxanen, anthracycline-bevattende chemotherapie en bij
wie een verdere anthracycline-therapie niet is aangewezen
Gegevens, afkomstig uit twee multicenter fase II klinisch onderzoek, ondersteunen de toepassing van
monotherapie met capecitabine bij patiënten na falen van taxanen en een anthracycline bevattende
chemotherapie of bij wie verdere behandeling met anthracycline niet is geïndiceerd. In dit onderzoek
werden totaal 236 patiënten behandeld met capecitabine (1.250 mg/m² tweemaal daags gedurende
2 weken gevolgd door een rustperiode van 1 week). Over het geheel genomen was de objectieve
respons (beoordeling door de onderzoeker) 20% (eerste onderzoek) en 25% (tweede onderzoek). De
mediane tijd tot progressie was 93 en 98 dagen. De mediane overleving was 384 en 373 dagen.
Alle indicaties
Een meta-analyse van 14 klinische onderzoeken, met gegevens van meer dan 4.700 patiënten die
behandeld werden met capecitabine monotherapie of capecitabine in combinatie met verschillende
chemotherapeutische regimes in diverse indicaties (colonkanker, colorectale kanker, maag- en
borstkanker) toonde aan dat patiënten die behandeld werden met capecitabine en die HFS kregen, een
langere totale overleving hadden in vergelijking met patiënten die geen HFS kregen: mediane totale
overleving 1.100 dagen (95% BI 1.007-1.200) versus 691 dagen (95% BI 638;754) met een hazard
ratio van 0,61 (95% BI 0,56; 0,66).
Pediatrische populatie
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met capecitabine in alle subgroepen van pediatrische patiënten met
adenocarcinoom van colon en rectum, maag-adenocarcinoom en borstcarcinoom (zie rubriek 4.2 voor
informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van capecitabine is bestudeerd over een dosisbereik van 502-3.514 mg/m²/dag.
De op dag 1 en 14 gemeten parameters van capecitabine, 5'-DFCR en 5'-DFUR waren gelijk.
De AUC van 5-FU was 30%-35% hoger op dag 14. Verlaging van de dosis capecitabine vermindert de
systemische blootstelling aan 5-FU meer dan dosisproportioneel vanwege de niet-lineaire
farmacokinetiek van de actieve metaboliet.
Absorptie
Na orale toediening wordt capecitabine snel en grotendeels geabsorbeerd, gevolgd door een extensieve
omzetting tot de metabolieten, 5'-DFCR en 5'-DFUR. Toediening met voedsel vermindert de snelheid
en de mate van capecitabine-absorptie, maar heeft slechts een gering effect op de AUC van 5'-DFUR
en op de AUC van de resulterende metaboliet 5-FU. Bij de dosis van 1.250 mg/m² op dag 14 samen
met voedsel waren de piekplasmaconcentraties (Cmax in µg/ml) voor capecitabine, 5'-DFCR,
5'-DFUR, 5-FU en FBAL respectievelijk 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 en 5,46. De tijd om de
piekplasmaconcentraties te bereiken (Tmax in uren) was 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 en 3,34. De AUC0-oo ­
waarden in µg·uur/ml waren 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 en 36,3.
Distributie
In vitro humane plasma-onderzoeken wezen uit dat capecitabine, 5'-DFCR, 5'-DFUR en 5-FU,
respectievelijk 54%, 10%, 62% en 10% eiwitgebonden zijn, voornamelijk aan albumine.
Biotransformatie
Capecitabine wordt eerst gemetaboliseerd door hepatisch carboxylesterase (5'-DFCR), wat vervolgens
omgezet wordt in 5'-DFUR door cytidine-deaminase, dat voornamelijk gevonden wordt in de lever en
enzymen, betrokken bij de katalytische activatie, worden in tumorweefsels aangetroffen maar ook in
normale weefsels, hoewel gewoonlijk in lagere hoeveelheden. De opeenvolgende enzymatische
biotransformatie van capecitabine tot 5-FU leidt tot hogere concentraties in de tumorweefsels. In geval
van colorectale tumoren blijkt de vorming van 5-FU voor een groot deel in de tumorale stromacellen
gelokaliseerd te zijn. Na orale toediening van capecitabine aan patiënten met colorectale kanker, was
de verhouding van de concentratie van 5-FU in de colorectale tumoren ten opzichte van die in de
aangrenzende weefsels 3,2 (spreiding van 0,9 tot 8,0). De verhouding van de 5-FU-concentratie in de
tumor ten opzichte van die in het plasma was 21,4 (spreiding van 3,9 tot 59,9; n = 8) terwijl de
verhouding in gezond weefsel ten opzichte van plasma 8,9 was (spreiding van 3,0 tot 25,8; n = 8). De
activiteit van ThyPase werd gemeten en werd 4 maal groter bevonden in de primaire colorectale tumor
dan in aangrenzend normaal weefsel. Volgens immunohistochemische onderzoeken blijkt ThyPase
voor een groot deel in de tumorale stromacellen gelokaliseerd te zijn.
5-FU wordt door het enzym DPD verder afgebroken tot het veel minder toxische dihydro-
5-fluorouracil (FUH2). Dihydropyrimidinase splitst de pyrimidine ring om 5-fluoro-ureidopropionzuur
(FUPA) te verkrijgen. Uiteindelijk splitst -ureido-propionase FUPA tot FBAL dat in de urine wordt
uitgescheiden. De activiteit van DPD is de snelheidsbeperkende factor. DPD-deficiëntie kan leiden tot
toegenomen toxiciteit van capecitabine (zie rubriek 4.3 en 4.4).

Eliminatie
De eliminatiehalfwaardetijd (t½ in uren) van capecitabine, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU en FBAL waren
respectievelijk 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 en 3,23. Capecitabine en de metabolieten worden voornamelijk
in de urine uitgescheiden; 95,5% van de toegediende dosis capecitabine wordt teruggevonden in de
urine. De uitscheiding via de feces is minimaal (2,6%). De voornaamste metaboliet in de urine is
FBAL, dat 57% van de toegediende dosis vertegenwoordigt. Ongeveer 3% van de toegediende dosis
wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.
Combinatietherapie
Fase I-onderzoeken, waarbij het effect van capecitabine op de farmacokinetiek van of docetaxel of
paclitaxel en vice versa werd onderzocht, toonden geen effect aan van capecitabine op de
farmacokinetiek van docetaxel of paclitaxel (Cmax en AUC) en geen effect van docetaxel of paclitaxel
op de farmacokinetiek van 5'-DFUR.

Farmacokinetiek bij speciale populaties
Een populatie-farmacokinetiekanalyse werd uitgevoerd na capecitabine-behandeling van 505 patiënten
met colorectale kanker met doses van 1.250 mg/m² tweemaal daags. Geslacht, aanwezigheid dan wel
afwezigheid van levermetastasen bij het begin van de behandeling, Karnofsky-index, totaal bilirubine,
serumalbumine, aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) hadden geen
statistisch significant effect op de farmacokinetiek van 5'-DFUR, 5-FU en FBAL.
Patiënten met gestoorde leverfunctie tengevolge van levermetastasen
Volgens een farmacokinetisch onderzoek bij kankerpatiënten met een licht tot matig gestoorde
leverfunctie tengevolge van levermetastasen, kan, vergeleken met patiënten zonder gestoorde
leverfunctie, de biologische beschikbaarheid van capecitabine en de blootstelling aan 5-FU toenemen.
Er zijn geen farmacokinetische gegevens over patiënten met ernstige leverfunctiestoornis.
Patiënten met gestoorde nierfunctie
Op basis van een farmacokinetisch onderzoek bij kankerpatiënten met een licht tot ernstig gestoorde
nierfunctie zijn er geen aanwijzingen voor een effect van de creatinineklaring op de farmacokinetiek
van het onveranderd geneesmiddel en 5-FU. Er werd vastgesteld dat de creatinineklaring de
systemische blootstelling aan 5'-DFUR (35% toename van de AUC als de creatinineklaring met 50%
vermindert) en aan FBAL (114% toename van de AUC als de creatinineklaring met 50% vermindert)
beïnvloedt. FBAL is een metaboliet zonder antiproliferatieve werking.
Op grond van de populatie-farmacokinetiekanalyse, die patiënten met een brede spreiding in leeftijd
(27 tot 86 jaar) en 234 (46%) patiënten van 65 jaar of ouder omvatte, heeft leeftijd geen invloed op de
farmacokinetiek van 5'-DFUR en 5-FU. De AUC van FBAL nam toe met de leeftijd (20% toename in
leeftijd leidde tot een 15% toename van de AUC van FBAL). Deze toename is waarschijnlijk te wijten
aan een verandering in de nierfunctie.
Etnische factoren
Na 14 dagen, 825 mg/m² capecitabine tweemaal daags, oraal toegediend was bij de Japanse patiënten,
de Cmax voor capecitabine ongeveer 36% en de AUC 24% lager dan bij de blanke patiënten. Ook voor
FBAL was, bij de Japanse patiënten, de Cmax ongeveer 25% en de AUC 34% lager dan bij de blanke
patiënten. De klinische relevantie van deze verschillen is onbekend. Er waren geen significante
verschillen bij de blootstelling aan andere metabolieten (5'-DFCR, 5'-DFUR, en 5-FU).

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses veroorzaakte dagelijkse orale toediening van
capecitabine aan cynomolgus apen en aan muizen toxische effecten op de gastro-intestinale, lymfoïde
en hemopoëtische systemen, typerend voor fluoropyrimidines. Deze toxiciteiten waren reversibel.
Huidtoxiciteit, gekenmerkt door degeneratieve/regressieve veranderingen, werd bij capecitabine
waargenomen. Er waren geen hepatische en CZS toxiciteiten. Cardiovasculaire toxiciteit (bijv. PR- en
QT-intervalverlenging) was detecteerbaar bij cynomolgusapen na intraveneuze toediening
(100 mg/kg) maar niet na herhaalde orale dosering (1.379 mg/m² per dag).
Een tweejaars carcinogeniteitsonderzoek bij muizen leverde geen bewijs op voor carcinogene
eigenschappen van capecitabine.
Tijdens standaard fertiliteitonderzoeken werd verminderde fertiliteit waargenomen bij vrouwelijke
muizen die capecitabine toegediend kregen; dit effect was echter reversibel na een geneesmiddelvrije
periode. Bovendien traden in een onderzoek gedurende 13 weken atrofische en degeneratieve
veranderingen op in de voortplantingsorganen van mannelijke muizen; deze effecten waren echter
reversibel na een geneesmiddelvrije periode (zie rubriek 4.6).
In embryotoxiciteits- en teratogeniteitsonderzoeken met muizen werd een dosisgerelateerde toename
in foetale resorptie en teratogeniciteit waargenomen. Bij apen werden abortus en embryoletaliteit
waargenomen bij hoge doses, maar er was geen bewijs voor teratogeniciteit.
Capecitabine was in vitro niet mutageen bij bacteriën (Ames test) of zoogdiercellen (Chinese hamster
V79/HPRT genmutatietest). Net als andere nucleoside analogen (d.w.z. 5-FU), bleek capecitabine
echter clastogeen in humane lymfocyten (in vitro) en er was een positieve trend in micronucleustesten
van het beenmerg van muizen (in vivo).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Watervrije lactose
Microkristallijne cellulose (E 460)
Natriumcroscarmellose (E 468)
Hypromellose (E 464)
Magnesiumstearaat (E 572).

Capecitabine medac 150 mg filmomhulde tabletten
Hypromellose (E 464)
Talk
Titaniumdioxide (E 171)
IJzeroxide rood (E 172)
IJzeroxide geel (E 172)
Capecitabine medac 500 mg filmomhulde tabletten
Hypromellose (E 464)
Talk
Titaniumdioxide (E 171)
IJzeroxide rood (E 172)
IJzeroxide geel (E 172)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Aluminium/aluminium blisterverpakkingen.
Verpakkingsgrootten: 28, 30, 56, 60, 84, 112 of 120 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.


6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Procedures voor het veilig werken met cytotoxische middelen moeten worden gevold.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/802/001-007
EU/1/12/802/029-035
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 november 2012
Datum van laatste verlenging: 16 juni 2017
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING EN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Pharmacare Premium Ltd
HHF 003, Hal Far Industrial Estate Birzebbugia, BBG 3000
Malta
LABORATORI FUNDACIÓ DAU
C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca, Barcelona
08040 Barcelona
Spanje
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen


B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2)


C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.


D.
VOORWAARDEN EN BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT HET VEILIG EN
EFFECTIEF GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
Niet van toepassing.


BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER



A. ETIKETTERING


DOOS VOOR BLISTERVERPAKKING

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Capecitabine medac 150 mg filmomhulde tabletten
capecitabine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg capecitabine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens watervrije lactose, lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
84 filmomhulde tabletten
112 filmomhulde tabletten
120 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/802/001-007
13. PARTIJNUMMER
Batch:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE

Capecitabine medac 150 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:


WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING


1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Capecitabine medac 150 mg tabletten
capecitabine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
medac GmbH
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Batch:
5.
OVERIGE


DOOS VOOR BLISTERVERPAKKING

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Capecitabine medac 500 mg filmomhulde tabletten
capecitabine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg capecitabine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat tevens watervrije lactose, lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
84 filmomhulde tabletten
112 filmomhulde tabletten
120 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/802/029-035
13. PARTIJNUMMER
Batch:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE

Capecitabine medac 500 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:



WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING


1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Capecitabine medac 500 mg tabletten
capecitabine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
medac GmbH
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
Batch:
5.
OVERIGE


B. BIJSLUITER

Capecitabine medac 150 mg filmomhulde tabletten
Capecitabine medac 500 mg filmomhulde tabletten
capecitabine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
·
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
·
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter

1.
Wat is Capecitabine medac en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Capecitabine medac en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Capecitabine medac behoort tot de groep geneesmiddelen, bekend als 'cytostatische geneesmiddelen',
die de groei stoppen van kankercellen. Capecitabine medac bevat capecitabine, wat op zichzelf geen
cytostatisch geneesmiddel is. Pas als het in het lichaam is opgenomen, wordt het omgezet in een actief
antikankermiddel (voornamelijk in het tumorweefsel).


Capecitabine medac wordt gebruikt voor de behandeling van kanker van de dikke darm, de endeldarm,
de maag of van borstkanker.
Daarnaast wordt Capecitabine medac gebruikt om het opnieuw ontstaan van kanker van de dikke darm
te voorkomen na operatieve verwijdering van de tumor.
Capecitabine medac kan alleen gebruikt worden, of in combinatie met andere geneesmiddelen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6. Laat het uw arts daarom weten wanneer u weet dat u allergisch of overgevoelig bent
voor dit geneesmiddel.
·
Als u in het verleden een ernstige reactie heeft gehad op een behandeling met fluoropyrimidine
(een groep geneesmiddelen tegen kanker, zoals fluorouracil).
·
Als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
·
Als u een ernstig verlaagd aantal witte bloedcellen of bloedplaatjes in het bloed heeft
(leukopenie, neutropenie of trombocytopenie).
·
Als u ernstige leverkwalen of nierproblemen heeft.
·
Als u weet dat u geen activiteit van het enzym dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) (totale
DPD-deficiëntie) heeft.
·
Als u momenteel wordt behandeld of als u in de laatste 4 weken bent behandeld met brivudine
als onderdeel van de behandeling van herpes zoster infectie (waterpokken of gordelroos).
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt
·
als u weet dat u een gedeeltelijke deficiëntie (gebrek) heeft van de activiteit van het enzym
dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)
·
als u een familielid heeft dat een gedeeltelijke of totale deficiëntie heeft van het enzym
dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)
·
als u lijdt aan lever- of nierziekten
·
als u lijdt aan hartproblemen (bijvoorbeeld een onregelmatige hartslag of pijn op de borst, kaak
en rug, veroorzaakt door lichamelijke inspanning als gevolg van problemen met de bloedtoevoer
naar het hart, of als u deze problemen in het verleden heeft gehad)
·
als u lijdt aan een hersenziekte (bijvoorbeeld kanker die is uitgezaaid naar de hersenen) of
zenuwbeschadiging (neuropathie)
·
als uw calciumhuishouding verstoord is (aangetoond door middel van bloedproeven)
·
als u lijdt aan suikerziekte
·
als u door ernstige misselijkheid en braken geen vocht of voedsel binnen kunt houden
·
als u diarree heeft
·
als u last heeft van uitdroging of uitgedroogd raakt
·
als u te veel of te weinig ionen in het bloed heeft (elektrolyten-imbalans, aangetoond door
middel van proeven)
·
als u een voorgeschiedenis heeft van oogproblemen, omdat u dan mogelijk extra controle van
uw ogen nodig heeft
·
als u een ernstige huidreactie heeft

DPD-deficiëntie
DPD-deficiëntie is een genetische aandoening die meestal niet wordt geassocieerd met
gezondheidsproblemen behalve als u bepaalde medicijnen gebruikt. Wanneer u DPD-deficiëntie heeft
en Capecitabine medac
gebruikt, heeft u een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen (die in rubriek 4
`Mogelijke bijwerkingen' staan). Het wordt aanbevolen om u voor het begin van de behandeling te
laten testen op DPD-deficiëntie. Als u geen activiteit van het enzym heeft, mag u Capecitabine medac
niet gebruiken. Als u een verlaagde enzymactiviteit (gedeeltelijke deficiëntie) heeft, kan uw arts een
verlaagde dosis voorschrijven. Als u negatieve testresultaten voor DPD-deficiëntie heeft, kunnen nog
steeds ernstige en levensbedreigende bijwerkingen optreden.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Capecitabine medac is niet geïndiceerd voor kinderen en jongeren tot 18 jaar. Geef Capecitabine
medac niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Capecitabine medac nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat
dan uw arts of apotheker. Dit is van buitengewoon belang, omdat het gebruiken van meer dan één
geneesmiddel tegelijk een versterkend of verzwakkend effect kan hebben op de werking van de
geneesmiddelen.

U mag brivudine (een anti-viraal geneesmiddel voor de behandeling van gordelroos of
waterpokken) niet gelijktijdig met capecitabine gebruiken (inclusief de rustperiode waarin geen
capecitabine-tabletten worden ingenomen).

Als u brivudine heeft genomen, moet u ten minste 4 weken wachten na het stoppen met
brivudine voordat u kunt beginnen met het innemen van capecitabine. Zie ook de rubriek
'Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?'.
Ook moet u vooral voorzichtig zijn als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
·
geneesmiddelen tegen jicht (allopurinol),
·
bloedverdunnende middelen (coumarine, warfarine),
·
geneesmiddelen tegen toevallen of bevingen (fenytoïne),
·
interferon alfa,
radiotherapie en bepaalde geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van kanker
(foliumzuur, oxaliplatine, bevacizumab, cisplatine, irinotecan),
·
geneesmiddelen die gebruikt worden om foliumzuurdeficiëntie te behandelen.

Waarop moet u letten met eten en drinken?
U moet Capecitabine medac binnen 30 minuten na de maaltijd gebruiken.


Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. U mag geen Capecitabine
medac gebruiken wanneer u zwanger bent of denkt het te zijn.
U mag geen borstvoeding geven tijdens het gebruik van Capecitabine medac en gedurende 2 weken na
de laatste dosis.
Als u een vrouw bent die zwanger kan worden, moet u effectieve anticonceptie gebruiken gedurende
de behandeling met Capecitabine medac en gedurende 6 maanden na de laatste dosis.
Als u een man bent en uw vrouwelijke partner kan zwanger worden moet u effectieve anticonceptie
gebruiken gedurende de behandeling met Capecitabine medac en gedurende 3 maanden na de laatste
dosis.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Als u zich duizelig voelt, misselijk bent of vermoeid bent na gebruik van Capecitabine medac, kan dit
mogelijk invloed hebben op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.

Capecitabine medac bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.

Capecitabine medac bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhulde tablet, dat wil zeggen dat het
in wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Capecitabine medac mag alleen worden voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met het
gebruik van geneesmiddelen voor de behandeling van kanker.
Capecitabine mag alleen worden voorgeschreven door een arts met ervaring met het gebruik van
antikankermiddelen.
De arts zal een aan uw situatie aangepaste dosis en een aangepast behandelingsschema voorschrijven.
De dosering van Capecitabine medac is gebaseerd op de grootte van uw lichaamsoppervlakte. Dit
wordt berekend aan de hand van uw lengte en gewicht. De gebruikelijke dosering voor volwassenen is
1.250 mg/m² lichaamsoppervlakte tweemaal daags ('s morgens en 's avonds).
Hieronder worden twee voorbeelden gegeven:
Een persoon met een gewicht van 64 kg en een lengte van 1,64 m heeft een lichaamsoppervlakte van
1,7 m² en dient 4 tabletten van 500 mg en 1 tablet van 150 mg tweemaal per dag in te nemen.
Een persoon met een gewicht van 80 kg en een lengte van 1,80 m heeft een lichaamsoppervlakte van
2,00 m² en dient 5 tabletten van 500 mg tweemaal per dag in te nemen.

Uw arts zal u vertellen welke dosis u dient te gebruiken, wanneer u deze dient in te nemen en
voor hoe lang u het middel dient te gebruiken.
De arts kan vragen bij elke dosis een combinatie van 150 mg en 500 mg tabletten in te nemen.
·
Neem de tabletten
`s ochtends en `s avonds in volgens de door de arts voorgeschreven
combinatie.
Neem de tabletten
in zijn geheel met water in
binnen 30 minuten na het beëindigen van een
maaltijd (ontbijt en avondeten).
Plet of snijdt de tabletten niet. Als u Capecitabine medac
tabletten niet in zijn geheel kunt doorslikken, vertel dat dan aan uw arts of apotheker.
·
Het is belangrijk dat u alle medicatie neemt zoals door de arts is voorgeschreven.
Capecitabine medac tabletten worden gewoonlijk gedurende 14 dagen ingenomen gevolgd door een
rustperiode van 7 dagen (er worden dan geen tabletten ingenomen). Deze periode van 21 dagen vormt
één behandelingscyclus.
In combinatie met andere geneesmiddelen kan de gebruikelijke dosering voor volwassenen minder dan
1.250 mg/m² lichaamsoppervlak bedragen, en is het mogelijk dat u de tabletten dient in te nemen
volgens een ander tijdschema (bijvoorbeeld iedere dag, zonder rustperiode).

Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Neem zo snel mogelijk contact met uw arts op voordat u de volgende dosis neemt.
U kunt last krijgen van de volgende bijwerkingen als u meer capecitabine inneemt dan u zou mogen:
misselijkheid of braken, diarree, ontsteking of zweertjes in de darmen of mond, pijn of bloedingen in
de darmen of maag, of beenmergdepressie (vermindering van bepaalde typen bloedcellen). Vertel het
uw arts onmiddellijk als u last krijgt van een van deze bijwerkingen.

Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Neem de vergeten dosis helemaal niet. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. In
plaats daarvan moet u het normale doseringsschema volgen en uw arts raadplegen.

Als u stopt met het gebruiken van dit middel
Het stoppen van de behandeling met capecitabine veroorzaakt geen bijwerkingen.
In geval u coumarine-antistollingsmiddelen gebruikt (bijv. fenprocoumon), kan het stoppen van de
capecitabinebehandeling het nodig maken dat de arts de dosis van uw antistollingsmiddel moet
aanpassen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.

STOP onmiddellijk met het gebruik van Capecitabine medac en neem contact met de arts op als één
van de volgende symptomen optreedt:
·

Diarree: als u elke dag een toename van 4 of meer ontlastingen heeft in vergelijking tot uw
normale ontlasting of als u diarree heeft `s nachts.
·

Braken: als u in een periode van 24 uur meer dan één keer moet braken.
·

Misselijkheid: als u uw eetlust verliest en de hoeveelheid voedsel die u elke dag nuttigt veel
minder is dan normaal.
·

Stomatitis: als de mond en/of keel pijnlijk, rood of gezwollen is of als u zweren in de mond
en/of keel heeft.
·

Hand-voet-huidreactie: als de handen en/of de voeten pijnlijk, gezwollen, rood of tintelend
zijn.
·

Koorts: als u een temperatuur heeft van 38 °C of hoger.
·

Infectie: als u verschijnselen waarneemt van een infectie, veroorzaakt door bacteriën, virussen,
of andere organismen.
·

Pijn op de borst: als u pijn heeft in het midden van uw borst, vooral als dit tijdens inspanning
optreedt.

Stevens-johnsonsyndroom: als u pijnlijke rode of paarse huiduitslag ervaart die zich verspreidt
en blaren en/of andere zweren zich ontwikkelen op de slijmvliezen (zoals mond en lippen),
vooral als u eerder last heeft gehad van lichtgevoeligheid, infecties van de luchtwegen (zoals
bronchitis) en/of koorts.
·

Angio-oedeem: roep meteen medische hulp in als u één of meer van de volgende symptomen
opmerkt - mogelijk hebt u dringend medische behandeling nodig: zwelling, voornamelijk van
gezicht, lippen, tong of keel, waardoor slikken of ademhalen moeilijk wordt, jeuk en
huiduitslag. Dit kan een teken zijn van angio-oedeem.
Als ze vroeg genoeg worden opgemerkt, verbeteren deze bijwerkingen gewoonlijk binnen 2 tot
3 dagen nadat de behandeling is gestopt. Als de bijwerkingen echter blijven voortbestaan, neem dan
onmiddellijk contact op met de arts. De arts kan u instrueren de behandeling opnieuw te beginnen met
een lagere dosis.
Als ernstige stomatitis (zweren in uw mond en/of keel), slijmvliesontsteking, diarree, neutropenie
(verhoogd risico op infecties) of neurotoxiciteit optreedt tijdens de eerste cyclus van de behandeling,
kan er sprake zijn van DPD-deficiëntie (zie rubriek 2 `Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit
middel?')
Een hand-voet-huidreactie kan leiden tot het verlies van de vingerafdrukken, wat gevolgen kan hebben
voor identificatie door middel van een vingerafdrukscan.
In aanvulling op het bovenstaande, als alleen Capecitabine medac wordt gebruikt, zijn zeer vaak
voorkomende bijwerkingen die bij meer dan 1 op de 10 gebruikers voorkomen:
·
buikpijn
·
huiduitslag, droge of jeukende huid
·
vermoeidheid
·
verlies van eetlust (anorexie)
Deze bijwerkingen kunnen ernstig worden; het is daarom belangrijk
onmiddellijk contact met de
arts op te nemen als bij u een bijwerking begint op te treden. De arts kan u instrueren de dosering te
verlagen en/of de behandeling met Capecitabine medac tijdelijk te staken. Dit kan van belang zijn om
het voortduren of het ernstig worden van de bijwerking te voorkomen.
Andere bijwerkingen zijn:

Vaak (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
·
daling van het aantal witte of rode bloedcellen (aangetoond door middel van bloedproeven)
·
uitdroging, gewichtsafname
·
slapeloosheid (insomnia), depressie
·
hoofdpijn, slaperigheid, duizeligheid, abnormaal gevoel in de huid (verdoofd of tintelend
gevoel), smaakveranderingen
·
irritatie van de ogen, verhoogde traanvorming, roodheid van de ogen (conjunctivitis)
·
ontsteking van de aderen (tromboflebitis)
·
kortademigheid, neusbloedingen, hoest, loopneus
·
koortsblaasjes of andere herpesinfecties
·
infecties van de longen of de ademhalingswegen (bijv. longontsteking of bronchitis)
·
darmbloedingen, verstopping, pijn in de bovenbuik, spijsverteringsproblemen, te veel
darmgassen, droge mond
·
huiduitslag, haaruitval (alopecia), roodheid van de huid, droge huid, jeuk (pruritus), verkleuring
van de huid, huidverlies, huidontsteking, stoornis aan de nagels
·
pijn in de gewrichten of in de ledematen, borst of rug
·
koorts, zwelling in de ledematen, zich ziek voelen
·
problemen met de leverfunctie (aangetoond door middel van bloedproeven) en verhoogd gehalte
aan bilirubine in het bloed (uitgescheiden door de lever)
·
bloedinfecties, infecties van de urinewegen, huidinfecties, infecties in de neus en keel,
schimmelinfecties (waaronder in de mond), griep, maag-darmontsteking, tandabces
·
bulten onder de huid (lipomen)
·
vermindering van het aantal bloedcellen waaronder bloedplaatjes, dunner worden van het bloed
(aangetoond door middel van bloedproeven)
·
allergie
·
diabetes, verlaging van het kaliumgehalte in het bloed, ondervoeding, verhoogde triglyceriden
in het bloed
·
verwardheid, paniekaanvallen, depressieve buien, minder zin in seks
·
moeilijkheden bij het spreken, verminderd geheugen, verminderde bewegingscoördinatie,
verstoord evenwicht, flauwvallen, zenuwbeschadiging (neuropathie) en problemen met de tast
·
wazig zien of dubbelzien
·
draaierigheid, oorpijn
·
onregelmatige hartslag en hartkloppingen (aritmieën), pijn op de borst en hartaanval (infarct)
·
bloedstolsels in de diepliggende aderen, hoge of lage bloeddruk, opvliegers, koude ledematen,
paarse vlekken op de huid
·
bloedstolsels in de longaderen (longembolie), klaplong, ophoesten van bloed, astma,
kortademigheid bij inspanning
·
darmobstructie, ophoping van vocht in de onderbuik, ontsteking van de dunne of dikke darm, de
maag of de slokdarm, pijn in de onderbuik, onprettig gevoel in de buik, zuurbranden (brandend
maagzuur, opkomen van voedsel uit de maag), bloed in de ontlasting
·
geelzucht (geelverkleuring van de huid en de ogen)
·
zweren en blaren op de huid, reactie van de huid op zonlicht, rood worden van de handpalmen,
zwelling of pijn in het gezicht
·
zwelling of stijfheid van de gewrichten, botpijn, spierzwakte of spierstijfheid
·
vochtophoping in de nieren, 's nachts vaker moeten plassen, incontinentie, bloed in de urine,
verhoging van het creatininegehalte in het bloed (teken van functiestoornis van de nieren)
·
ongebruikelijke bloedingen vanuit de vagina
·
zwelling (oedeem), rillingen en stijfheid
Sommige van deze bijwerkingen komen vaker voor als capecitabine wordt gebruikt in combinatie met
andere geneesmiddelen voor de behandeling van kanker. Andere bijwerkingen die in dat geval
voorkomen, zijn:

Vaak (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
·
verlaging van het natrium-, magnesium- of calciumgehalte in het bloed, verhoging van het
bloedsuiker
·
zenuwpijn
·
pieptonen of suizingen in de oren (tinnitus), gehoorverlies
·
aderontsteking
·
hikken, stemveranderingen
·
pijn of veranderd/abnormaal gevoel in de mond, pijn in de kaak
·
zweten, 's nachts zweten
·
spiersamentrekkingen
·
moeilijkheden bij het plassen, bloed of eiwit in de urine
·
blauwe plekken of reacties op de plaats van de injectie (veroorzaakt door geneesmiddelen die
tegelijkertijd via een injectie worden toegediend)

Zelden (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers):
·
angio-oedeem (zwelling, voornamelijk van gezicht, lippen, tong of keel, jeuk en huiduitslag)
·
vernauwing of verstopping van het traanbuisje (dacryostenose)
·
leverfalen
·
ontsteking die leidt tot functiestoornis of verhindering van de galafscheiding (cholestatische
hepatitis)
·
specifieke veranderingen van het elektrocardiogram (QT-verlenging)
bepaalde hartritmestoornissen (waaronder ventrikelfibrilleren, torsade de pointes en
bradycardie)
·
oogontsteking die oogpijn en mogelijk problemen met het zicht veroorzaakt
·
ontsteking van de huid die rode schilferige plekken veroorzaakt door een aandoening van het
immuunsysteem

Zeer zelden (kan voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers):
·
ernstige huidreactie zoals huiduitslag, zweren en blaren waaronder zweren van de mond, neus,
genitaliën, handen, voeten en ogen (rode en gezwollen ogen)

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
de blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is capecitabine
Elke 150 mg filmomhulde tablet bevat 150 mg capecitabine
Elke 500 mg filmomhulde tablet bevat 500 mg capecitabine
·
De andere stoffen in dit middel zijn:
De tabletkern: watervrije lactose, natriumcroscarmellose (E468), hypromellose (E464),
microkristallijne cellulose (E460), magnesiumstearaat (E572) ­ zie rubriek 2 `Capecitabine
medac bevat lactose'.
Het omhulsel van de tablet:
Capecitabine medac 150 mg filmomhulde tabletten
Hypromellose (E464), titaniumdioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172),
talk.
Capecitabine medac 500 mg filmomhulde tabletten
Hypromellose (E464), titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), rood ijzeroxide (E172), talk

Capecitabine medac 150 mg filmomhulde tabletten
Licht perzikkleurige, langwerpige, biconvexe tablet, aan de ene kant gemerkt met `150' en zonder
opdruk aan de andere kant.
Capecitabine medac 500 mg filmomhulde tabletten
Perzikkleurige, langwerpige, biconvexe tablet, aan de ene kant gemerkt met `500' en zonder opdruk
aan de andere kant.
Capecitabine medac is verkrijgbaar in blisterverpakkingen (Aluminium-aluminium).
Elke verpakking bevat 28, 30, 56, 60, 84, 112 of 120 filmomhulde tabletten.
Niet alle vernoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland

Fabrikant
Pharmacare Premium Limited,
HHF 003, Hal Far Industrial Estate Birzebbugia
BBG 3000, Malta
LABORATORI FUNDACIÓ DAU
C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca, Barcelona
08040 Barcelona
Spanje

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).