Celsentri 20 mg/ml
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 25 mg filmomhulde tabletten
CELSENTRI 75 mg filmomhulde tabletten
CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten
CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
CELSENTRI 25 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 25 mg maraviroc.
Hulpstoffen met bekend effect: elke filmomhulde tablet van 25 mg bevat 0,14 mg sojalecithine.
CELSENTRI 75 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg maraviroc.
Hulpstoffen met bekend effect: elke filmomhulde tablet van 75 mg bevat 0,42 mg sojalecithine.
CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg maraviroc.
Hulpstoffen met bekend effect: elke filmomhulde tablet van 150 mg bevat 0,84 mg sojalecithine.
CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg maraviroc.
Hulpstoffen met bekend effect: elke filmomhulde tablet van 300 mg bevat 1,68 mg sojalecithine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
CELSENTRI 25 mg filmomhulde tabletten
Blauwe, biconvexe, ovale filmomhulde tabletten, geschatte afmetingen 4,6 mm x 8,0 mm en gemerkt
met “MVC 25”.
CELSENTRI 75 mg filmomhulde tabletten
Blauwe, biconvexe, ovale filmomhulde tabletten, geschatte afmetingen 6,74 mm x 12,2 mm en
gemerkt met “MVC 75”.
CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten
Blauwe, biconvexe, ovale filmomhulde tabletten, geschatte afmetingen 8,56 mm x 15,5 mm en
gemerkt met “MVC 150”.
CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten
Blauwe, biconvexe, ovale filmomhulde tabletten, geschatte afmetingen 10,5 mm x 19,0 mm en
gemerkt met “MVC 300”.
2
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
CELSENTRI is, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, geïndiceerd voor eerder
behandelde volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 2 jaar met een gewicht van ten minste 10 kg,
die aantoonbaar geïnfecteerd zijn met alleen CCR5-troop hiv-1 (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft met het behandelen van een
hiv-infectie.
Dosering
Voordat CELSENTRI wordt ingenomen, dient te worden bevestigd dat alleen CCR5-troop hiv-1
aantoonbaar is (d.w.z. dat CXCR4 of duaal/gemengd troop virus niet is aangetoond) door gebruik te
maken van een adequaat gevalideerde en gevoelige detectiemethode bij een vers afgenomen
bloedmonster. Bij de klinische studies met CELSENTRI werd de Monogram Trofile bepaling gebruikt
(zie rubrieken 4.4 en 5.1). Het virale tropisme kan niet met zekerheid worden voorspeld uit de
behandelings-geschiedenis en de bepaling van opgeslagen monsters.
Er zijn momenteel geen gegevens met betrekking tot het opnieuw gebruiken van CELSENTRI bij
patiënten bij wie momenteel alleen CCR5-troop hiv-1 aantoonbaar is, maar die een voorgeschiedenis
hebben van therapiefalen met CELSENTRI (of andere CCR5-antagonisten) bij een CXCR4- of
duaal/gemengd troop virus. Er zijn geen gegevens met betrekking tot het overgaan van een
geneesmiddel uit een andere antiretrovirale klasse op CELSENTRI bij virologisch onderdrukte
patiënten. Alternatieve behandelopties dienen te worden overwogen.
Volwassenen
De aanbevolen dosis CELSENTRI is 150 mg (met een krachtige CYP3A-remmer met of zonder een
krachtige CYP3A-inductor), 300 mg (zonder krachtige CYP3A-remmers of -inductoren) of 600 mg
tweemaal daags (met een krachtige CYP3A-inductor zonder een krachtige CYP3A-remmer),
afhankelijk van interacties met gelijktijdig toegediende antiretrovirale therapie en andere
geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).
Kinderen vanaf 2 jaar met een gewicht van ten minste 10 kg
De aanbevolen dosis CELSENTRI moet worden gebaseerd op het lichaamsgewicht (kg) en mag de
aanbevolen dosis voor volwassenen niet overschrijden. Indien een kind niet in staat is om op een
betrouwbare wijze CELSENTRI tabletten in te slikken, moet de drank (20 mg per ml) worden
voorgeschreven (zie de Samenvatting van de Productkenmerken van CELSENTRI drank).
De aanbevolen dosis CELSENTRI verschilt afhankelijk van de interacties met gelijktijdig toegediende
antiretrovirale therapie en andere geneesmiddelen. Zie rubriek 4.5 voor de corresponderende dosering
voor volwassenen.
Veel geneesmiddelen hebben vanwege geneesmiddeleninteracties intensieve effecten op de
blootstelling aan maraviroc. Raadpleeg voordat op basis van het gewicht een beslissing over de
CELSENTRI dosis wordt genomen alstublieft tabel 2 in rubriek 4.5 om zorgvuldig de
corresponderende dosis voor volwassenen te kunnen bepalen. De corresponderende pediatrische dosis
kan worden verkregen uit de hieronder vermelde tabel 1. Raadpleeg een apotheker indien er nog steeds
onduidelijkheid bestaat.
3
Tabel 1 Aanbevolen dosisregime bij kinderen vanaf 2 jaar met een lichaamsgewicht van ten
minste 10 kg
Dosis CELSENTRI bij kinderen op op basis van
lichaamsgewicht
10 tot
20 tot
30 tot
ten minste
minder dan
minder dan
minder dan
40 kg
20 kg
30 kg
40 kg
50 mg
tweemaal
daags
75 mg
tweemaal
daags
100 mg
tweemaal
daags
150 mg
tweemaal
daags
Volwassenen
dosering*
Gelijktijdig
gebruikte
medicatie
CELSENTRI met
producten die
krachtige CYP3A-
remmers zijn (met
of zonder een
CYP3A-inductor)
150 mg
tweemaal
daags
CELSENTRI met
producten die
300 mg
geen krachtige
300 mg
300 mg
Er ontbreken gegevens om deze
tweemaal
CYP3A-remmers
tweemaal
tweemaal
doses te onderbouwen.
of krachtige
daags
daags
daags
CYP3A-
inductoren zijn
CELSENTRI met
Er ontbreken gegevens om deze doses te onderbouwen;
producten die
CELSENTRI wordt niet aanbevolen bij kinderen die gelijktijdig
600 mg
CYP3A
tweemaal
inductoren zijn
interacterende geneesmiddelen gebruiken waarvoor bij
daags
(zonder een
volwassenen een dosering van 600 mg tweemaal daags benodigd
krachtige CYP3A- zou zijn.
remmer)
*Gebaseerd op geneesmiddeleninteracties (zie rubriek 4.5)
Speciale patiëntengroepen
Ouderen
De ervaring bij patiënten > 65 jaar is beperkt (zie rubriek 5.2), daarom is bij deze populatie
voorzichtigheid geboden met het gebruik van CELSENTRI.
Nierfunctiestoornissen
Bij volwassen patiënten met een creatinineklaring < 80 ml/min die tevens krachtige CYP3A4-remmers
krijgen, moet het doseringsinterval van maraviroc worden aangepast naar 150 mg eenmaal daags (zie
rubrieken 4.4 en 4.5).
Voorbeelden van middelen/regimes met een dergelijke krachtige CYP3A4-remmende werking zijn:
•
•
•
•
met ritonavir gebooste proteaseremmers (behalve tipranavir/ritonavir)
cobicistat
itraconazol, voriconazol, claritromycine en telitromycine
telaprevir en boceprevir
Met het gebruik van CELSENTRI is voorzichtigheid geboden bij volwassen patiënten met ernstige
nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 30 ml/min) die krachtige CYP3A4-remmers krijgen (zie
rubrieken 4.4 en 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar om een specifieke dosis te kunnen aanbevelen bij pediatrische
patiënten met een nierfunctiestoornis. Met het gebruik van CELSENTRI is daarom voorzichtigheid
geboden bij deze patiëntengroep.
4
Leverfunctiestoornissen
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over volwassen patiënten met een leverfunctiestoornis en er
zijn geen gegevens beschikbaar om een specifieke dosis bij pediatrische patiënten te kunnen
aanbevelen. Daarom is met CELSENTRI voorzichtigheid geboden bij patiënten met een
leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten (kinderen jonger dan 2 jaar of met een gewicht van minder dan 10 kg)
De veiligheid en werkzaamheid van CELSENTRI bij kinderen jonger dan 2 jaar of met een gewicht
van minder dan 10 kg is niet vastgesteld (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
CELSENTRI kan al dan niet met voedsel worden ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor pinda of soja of voor een van de in rubriek 6.1
vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Leveraandoeningen
De veiligheid en werkzaamheid van maraviroc zijn niet specifiek bestudeerd bij patiënten met
significante onderliggende leveraandoeningen.
Er zijn met maraviroc geassocieerde gevallen van levertoxiciteit en leverfalen met allergische
kenmerken gemeld. Daarnaast werd een toename van bijwerkingen in de lever waargenomen met
maraviroc tijdens studies bij reeds eerder behandelde met hiv geïnfecteerde patiënten, hoewel er geen
algemene toename was van graad 3/4 afwijkingen van de ACTG-leverfunctietest (zie rubriek 4.8).
Lever- en galaandoeningen werden soms gemeld bij niet eerder behandelde patiënten en waren
gelijkmatig verdeeld tussen de behandelingsgroepen (zie rubriek 4.8). Bij patiënten met een reeds
bestaande leverfunctiestoornis, waaronder chronische actieve hepatitis, kan sprake zijn van een
verhoogde frequentie van afwijkingen van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie;
zij dienen te worden gecontroleerd volgens de standaard medische praktijk.
Beëindiging van de behandeling met maraviroc moet ten sterkste worden overwogen bij elke patiënt
met verschijnselen of symptomen van acute hepatitis, met name als er een verdenking is van
geneesmiddelgerelateerde overgevoeligheid of bij een combinatie van verhoogde levertransaminasen
met huiduitslag of andere systemische symptomen die wijzen op een mogelijke overgevoeligheid (bijv.
jeukende huiduitslag, eosinofilie of verhoogd IgE).
Gegevens bij patiënten met een hepatitis B- en/of hepatitis C-coïnfectie zijn beperkt (zie rubriek 5.1).
Voorzichtigheid is geboden wanneer deze patiënten worden behandeld. In geval van gelijktijdige
antivirale therapie voor hepatitis B en/of hepatitis C, zie de desbetreffende productinformatie voor
deze geneesmiddelen.
Er is beperkte ervaring met patiënten met verminderde leverfunctie, daarom is voorzichtigheid
geboden bij het gebruik van maraviroc bij deze populatie (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Ernstige huid- en overgevoeligheidsreacties
Overgevoeligheidsreacties, waaronder ernstige en potentieel levensbedreigende bijwerkingen, zijn
gemeld bij die patiënten die maraviroc innamen, in de meeste gevallen gelijktijdig met andere
5
geneesmiddelen die met deze reacties in verband zijn gebracht. Deze reacties omvatten huiduitslag,
koorts, en soms orgaandisfunctie en leverfalen. Stop onmiddellijk met maraviroc en andere verdachte
middelen indien er klachten of symptomen van ernstige huid- of overgevoeligheidsreacties ontstaan.
De klinische status en relevante bloedwaarden moeten worden gecontroleerd en een passende
symptomatische behandeling dient te worden gestart.
Cardiovasculaire veiligheid
Er bestaan beperkte gegevens over het gebruik van maraviroc bij patiënten met een ernstige
cardiovasculaire aandoening, daarom is bijzondere voorzichtigheid geboden wanneer deze patiënten
met maraviroc worden behandeld. In de belangrijkste studies bij eerder behandelde patiënten kwamen
gevallen van coronaire hartziekte vaker voor bij patiënten die behandeld werden met maraviroc dan bij
patiënten behandeld met placebo (11 gedurende 609 patiëntjaren vs. 0 gedurende 111 follow-up
patiëntjaren). Bij niet eerder behandelde patiënten kwamen zulke gevallen met een zelfde lage
frequentie voor met maraviroc als met controle (efavirenz).
Orthostatische hypotensie
Wanneer maraviroc in studies met gezonde vrijwilligers werd toegediend in hogere doses dan de
aanbevolen dosis, werden gevallen van symptomatische orthostatische hypotensie waargenomen met
een grotere frequentie dan bij placebo. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van maraviroc aan
patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat deze de bloeddruk verlagen.
Voorzichtigheid is ook geboden bij het gebruik van maraviroc bij patiënten met een ernstige
nierinsufficiëntie en bij patiënten met risico op of een voorgeschiedenis van orthostatische hypotensie.
Patiënten met cardiovasculaire comorbiditeit zouden als gevolg van orthostatische hypotensie een
verhoogd risico op cardiovasculaire bijwerkingen kunnen hebben.
Nierfunctiestoornissen
Een verhoogd risico op orthostatische hypotensie kan voorkomen bij patiënten met ernstige
nierfunctiestoornissen die behandeld worden met krachtige CYP3A-remmers of gebooste
proteaseremmers (PI’s) en maraviroc. Dit risico wordt veroorzaakt door een mogelijke toename van de
maximale concentraties maraviroc wanneer maraviroc gelijktijdig wordt toegediend met krachtige
CYP3A-remmers of gebooste PI’s bij deze patiënten.
Immunoreconstitutiesyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie kan op het moment dat met een
antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ontstekingsreactie op asymptomatische
of overgebleven opportunistische pathogenen ontstaan en deze kan ernstige klinische aandoeningen of
verergering van de symptomen veroorzaken. Kenmerkend voor dergelijke reacties is dat ze zijn
waargenomen binnen de eerste weken of maanden na aanvang van CART. Relevante voorbeelden zijn
cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie
veroorzaakt door
Pneumocystis jiroveci
(voorheen bekend als
Pneumocystis carinii).
Alle
inflammatoire symptomen dienen te worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden
gestart. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook
gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd
tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het
starten van de behandeling optreden.
Tropisme
Maraviroc dient alleen gebruikt te worden wanneer alleen CCR5-troop hiv-1 aantoonbaar is (d.w.z. dat
CXCR4- of duaal/gemengd troop virus niet is aangetoond), zoals vastgesteld met een adequaat
gevalideerde en gevoelige detectiemethode (zie rubrieken 4.1, 4.2 en 5.1). Bij de klinische studies met
6
maraviroc werd gebruik gemaakt van de Monogram Trofile bepaling. Het virale tropisme kan niet
worden voorspeld uit de behandelingsgeschiedenis of de bepaling van opgeslagen monsters.
In de loop der tijd treden bij hiv-1 patiënten veranderingen in het virale tropisme op. Het is daarom
noodzakelijk om na een tropismetest snel te starten met de behandeling.
Achtergrondresistentie voor andere klassen van antiretrovirale geneesmiddelen is vergelijkbaar bij niet
eerder als onderdeel van de aanwezige kleine viruspopulatie aangetoond CXCR4-troop virus, met die
bij CCR5-troop virus is gevonden.
Maraviroc wordt niet aanbevolen voor gebruik bij niet eerder behandelde patiënten gebaseerd op de
resultaten van een klinisch onderzoek in deze populatie (zie rubriek 5.1).
Aanpassen van de dosis
Artsen dienen te zorgen voor een geschikte aanpassing van de maraviroc-dosis wanneer maraviroc
gelijktijdig met krachtige CYP3A4-remmers en/of -inductoren wordt toegediend, aangezien de
concentraties en de therapeutische effecten van maraviroc kunnen worden beïnvloed (zie rubrieken 4.2
en 4.5). Zie ook de respectievelijke Samenvattingen van de Productkenmerken van de andere
antiretrovirale geneesmiddelen die in de combinatie gebruikt worden.
Osteonecrose
Hoewel verondersteld wordt dat de etiologie door meerdere factoren (waaronder corticosteroïd-
gebruik, alcoholconsumptie, ernstige immunosuppressie en hogere Body Mass Index) wordt bepaald,
zijn in het bijzonder bij patiënten met gevorderd hiv en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale
combinatietherapie (CART) gevallen van osteonecrose gerapporteerd. Patiënten moeten worden
aangeraden om medisch advies te vragen indien zij last krijgen van gewrichtskwalen,
gewrichtsstijfheid of moeite met bewegen.
Mogelijk effect op de immuniteit
CCR5-antagonisten kunnen mogelijk de immuunrespons op bepaalde infecties verminderen. Hiermee
moet rekening worden gehouden wanneer infecties worden behandeld zoals actieve tuberculose en
invasieve schimmelinfecties. De incidentie van aan aids gerelateerde infecties was gelijk tussen de
maraviroc- en de placebo-armen in de belangrijkste studies.
Hulpstoffen
CELSENTRI bevat sojalecithine.
Als een patiënt overgevoelig is voor pinda’s of soja mag CELSENTRI niet worden gebruikt.
CELSENTRI bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Maraviroc wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 CYP3A4 en CYP3A5. Gelijktijdige
toediening van maraviroc met geneesmiddelen die CYP3A4 induceren, kan de maraviroc-
concentraties verlagen en de therapeutische werking ervan verminderen. Gelijktijdige toediening van
maraviroc met geneesmiddelen die CYP3A4 remmen, kan de plasmaconcentraties van maraviroc
verhogen. Aanpassing van de dosis van maraviroc wordt aanbevolen wanneer maraviroc gelijktijdig
wordt toegediend met krachtige CYP3A4-remmers en/of inductoren. Nadere gegevens over
gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn hieronder te vinden (zie tabel 2).
7
Maraviroc is een substraat voor de transporteiwitten P-glycoproteïne en OATP1B1, maar het effect
van deze transporteiwitten op de blootstelling aan maraviroc is niet bekend.
Gebaseerd op de
in–vitro-
en klinische gegevens is het vermogen van maraviroc om de
farmacokinetiek van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen te beïnvloeden, laag.
In-vitro-
onderzoeken hebben aangetoond dat maraviroc bij klinisch relevante concentraties noch OATP1B1 en
MRP2, noch enige van de belangrijke P450-enzymen remt (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4). Maraviroc had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek
van midazolam, de orale anticonceptiva ethinylestradiol en levonorgestrel, of de 6β-
hydroxycortisol/cortisol-ratio in urine, wat suggereert dat er
in vivo
geen remming of inductie van
CYP3A4 plaatsvindt. Bij een hogere blootstelling aan maraviroc kan een potentiële remming van
CYP2D6 niet worden uitgesloten.
De renale klaring bedraagt circa 23% van de totale klaring van maraviroc wanneer maraviroc wordt
toegediend zonder CYP3A4-remmers. Uit
in–vitro-onderzoeken
bleek dat maraviroc geen remmend
effect had op de belangrijkste renale opnametransporteiwitten bij klinisch relevante concentraties
(OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 en OCTN2). Bovendien bleek gelijktijdige toediening van maraviroc
met tenofovir (substraat voor renale eliminatie) en cotrimoxazol (bevat trimethoprim, een remmer van
renaal kationtransport) geen effect op de farmacokinetiek van maraviroc te hebben. Verder bleek bij
gelijktijdige toediening van maraviroc met lamivudine/zidovudine geen effect van maraviroc op de
farmacokinetiek van lamivudine (hoofdzakelijk renaal geklaard) of zidovudine (niet-P450
metabolisme en renale klaring). Maraviroc remt P-glycoproteïne
in vitro
(IC
50
is 183 μM). Maraviroc
beïnvloedt echter de farmacokinetiek van digoxine
in vivo
niet significant. Het kan niet worden
uitgesloten dat maraviroc de blootstelling aan het P-glycoproteïnesubstraat dabigatranetexilaat kan
verhogen.
Tabel 2. Interacties en doseringsaanbevelingen bij volwassenen
a
met andere geneesmiddelen
Geneesmiddel naar
therapeutische groep
(in studie gebruikte
CELSENTRI dosis)
ANTI-INFECTIVA
Antiretrovirale middelen
Farmacokinetische versterkers
Cobicistat
Effecten op spiegels van het werkzame
bestanddeel
Geometrisch gemiddelde verschil indien niet
anders aangegeven
Aanbevelingen met betrekking
tot gelijktijdige toediening bij
volwassenen
Interactie niet onderzocht.
Cobicistat is een krachtige CYP3A4-remmer.
CELSENTRI dosis moet worden
verlaagd naar 150 mg tweemaal
daags indien het gelijktijdig wordt
gebruikt met een regime dat
cobicistat bevat.
Geen significante interactie
gezien/verwacht. CELSENTRI 300
mg tweemaal daags en NRTI’s
kunnen gelijktijdig worden
toegediend zonder
dosisaanpassing.
Nucleoside/Nucleotide Reverse Transcriptaseremmers (NRTI’s)
Lamivudine AUC
12
: ↔ 1,13
Lamivudine 150 mg BID
Lamivudine C
max
: ↔ 1,16
(maraviroc 300 mg BID)
Maravirocconcentraties niet gemeten, er wordt
geen effect verwacht.
Tenofovir 300 mg QD
Maraviroc AUC
12
: ↔ 1,03
(maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc C
max
: ↔ 1,03
Tenofovirconcentraties niet gemeten, er wordt
geen effect verwacht.
Zidovudine AUC
12
: ↔ 0,98
Zidovudine 300 mg BID
Zidovudine C
max
: ↔ 0,92
(maraviroc 300 mg BID)
Maravirocconcentraties niet gemeten, er wordt
geen effect verwacht.
Integraseremmers
Elvitegravir/ritonavir
Maraviroc AUC
12:
↑ 2,86 (2,33-3,51)
150/100 mg QD
Maraviroc C
max
: ↑ 2,15 (1,71-2,69)
8
Het gebruik van alleen elvitegravir
is uitsluitend geïndiceerd in
(maraviroc 150 mg BID)
Maraviroc C
12
: ↑ 4,23 (3,47-5,16)
Elvitegravir AUC
24
: ↔ 1,07 (0,96-1,18)
Elvitegravir C
max
: ↔ 1,01 (0,89-1,15)
Elvitegravir C
24
: ↔ 1,09 (0,95-1,26)
combinatie met bepaalde met
ritonavir gebooste PI’s.
Het wordt niet per se aangenomen
dat elvitegravir de blootstelling aan
maraviroc in een klinisch relevante
mate beïnvloedt; het waargenomen
effect wordt toegeschreven aan
ritonavir.
Daarom moet de CELSENTRI
dosis worden aangepast in
overeenstemming met de
aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met de respectievelijke
PI/ritonavir-combinatie (zie
‘Proteaseremmers’).
Geen klinisch significante
interactie gezien. CELSENTRI 300
mg tweemaal daags en raltegravir
kunnen gelijktijdig worden
toegediend zonder
dosisaanpassing.
Raltegravir 400 mg BID
(maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc AUC
12
: ↓ 0,86
Maraviroc C
max
: ↓ 0,79
Raltegravir AUC
12
: ↓ 0,63
Raltegravir C
max
: ↓ 0,67
Raltegravir C
12
: ↓ 0,72
Non-Nucleoside Reverse Transcriptaseremmers (NNRTI’s)
Efavirenz 600 mg QD
Maraviroc AUC
12
: ↓ 0,55
(maraviroc 100 mg BID)
Maraviroc C
max
: ↓ 0,49
Efavirenzconcentraties niet gemeten, er wordt
geen effect verwacht.
Etravirine 200 mg BID
(maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc AUC
12
: ↓ 0,47
Maraviroc C
max
: ↓ 0,40
Etravirine AUC
12
: ↔ 1,06
Etravirine C
max
: ↔ 1,05
Etravirine C
12
: ↔ 1,08.
Maraviroc AUC
12
: ↔ vergeleken met
historische controles
Maraviroc C
max
: ↑ vergeleken met historische
controles
Nevirapineconcentraties niet gemeten, er wordt
geen effect verwacht.
Maraviroc AUC
12
↑ 3,57
Maraviroc C
max
: ↑ 2,09
Atazanavirconcentraties niet gemeten, er wordt
geen effect verwacht.
Maraviroc AUC
12
↑ 4,88
Maraviroc C
max
: ↑ 2,67
Atazanavir/ritonavirconcentraties niet gemeten,
er wordt geen effect verwacht.
9
CELSENTRI dosis dient te worden
verhoogd tot 600 mg tweemaal
daags indien gelijktijdig
toegediend met efavirenz in
afwezigheid van een krachtige
CYP3A4-remmer. Zie de
afzonderlijke aanbevelingen
hieronder voor de combinatie met
efavirenz + PI.
Etravirine is alleen goedgekeurd
voor gebruik met gebooste
proteaseremmers. Zie hieronder
voor de combinatie met etravirine
+ PI.
Vergelijking met blootstelling bij
historische controles wijst erop dat
CELSENTRI 300 mg tweemaal
daags en nevirapine gelijktijdig
kunnen worden toegediend zonder
dosisaanpassing.
CELSENTRI dosis dient te worden
verlaagd tot 150 mg tweemaal
daags indien gelijktijdig
toegediend met een PI;
uitzondering is de combinatie met
tipranavir/ritonavir waar de
CELSENTRI dosis 300 mg BID
dient te zijn.
Nevirapine 200 mg BID
(eenmalige dosis maraviroc
300 mg)
Proteaseremmers (PI’s)
Atazanavir 400 mg QD
(maraviroc 300 mg BID)
Atazanavir/ritonavir
300 mg/100 mg QD
(maraviroc 300 mg BID)
Lopinavir/ritonavir
400 mg/100 mg BID
(maraviroc 300 mg BID)
Saquinavir/ritonavir
1.000 mg/100 mg BID
(maraviroc 100 mg BID)
Darunavir/ritonavir
600 mg/100 mg BID
(maraviroc 150 mg BID)
Nelfinavir
Indinavir
Tipranavir/ritonavir
500 mg/200 mg BID
(maraviroc 150 mg BID)
Fosamprenavir/ritonavir
700 mg/100 mg BID
(maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc AUC
12
↑ 3,95
Maraviroc C
max
: ↑ 1,97
Lopinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten,
er wordt geen effect verwacht.
Maraviroc AUC
12
↑ 9,77
Maraviroc C
max
: ↑ 4,78
Saquinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten,
er wordt geen effect verwacht.
Maraviroc AUC
12
↑ 4,05
Maraviroc C
max
: ↑ 2,29
Darunavir/ritonavirconcentraties kwamen
overeen met historische gegevens.
Over de gelijktijdige toediening met nelfinavir
zijn beperkte gegevens beschikbaar. Nelfinavir
is een krachtige CYP3A4-remmer en zou naar
verwachting de maravirocconcentraties
verhogen.
Over de gelijktijdige toediening met indinavir
zijn beperkte gegevens beschikbaar. Indinavir
is een krachtige CYP3A4-remmer. PK
populatie-analyse in fase 3 studies wijst erop
dat dosisverlaging van maraviroc bij
gelijktijdige toediening met indinavir tot
voldoende blootstelling aan maraviroc leidt.
Maraviroc AUC
12
↔ 1,02
Maraviroc C
max
: ↔ 0,86
Tipranavir/ritonavirconcentraties kwamen
overeen met historische gegevens.
Maraviroc AUC
12
: ↑ 2,49
Maraviroc C
max
: ↑ 1,52
Maraviroc C
12
: ↑ 4,74
Amprenavir AUC
12
: ↓ 0,65
Amprenavir C
max
: ↓ 0,66
Amprenavir C
12
: ↓ 0,64
Ritonavir AUC
12
: ↓ 0,66
Ritonavir C
max
: ↓ 0,61
Ritonavir C
12
: ↔ 0,86
Gelijktijdig gebruik wordt niet
aanbevolen. Waargenomen
significante afnames van de
amprenavir C
min
kunnen resulteren
in virologisch falen.
NNRTI + PI
Efavirenz 600 mg QD +
lopinavir/ritonavir
400mg/100 mg BID
(maraviroc 300 mg BID)
Efavirenz 600 mg QD +
saquinavir/ritonavir
1000 mg/100 mg BID
(maraviroc 100 mg BID)
Efavirenz en
atazanavir/ritonavir of
darunavir/ritonavir
Maraviroc AUC
12:
↑ 2,53
Maraviroc C
max
: ↑ 1,25
Efavirenz, lopinavir/ritonavirconcentraties niet
gemeten, geen effect verwacht.
Maraviroc AUC
12:
↑ 5,00
Maraviroc C
max
: ↑ 2,26
Efavirenz, saquinavir/ritonavirconcentraties
niet gemeten, geen effect verwacht.
Niet onderzocht. Gebaseerd op de mate van
remming door atazanavir/ritonavir of
darunavir/ritonavir in afwezigheid van
efavirenz wordt een verhoogde blootstelling
verwacht.
Maraviroc AUC
12:
↑ 3,10
10
CELSENTRI dosis dient te worden
verlaagd tot 150 mg tweemaal
daags indien gelijktijdig
toegediend met efavirenz en een PI
(behalve tipranavir/ritonavir
waarvan de dosis 600 mg tweemaal
daags dient te zijn).
Gelijktijdig gebruik van
CELSENTRI en
fosamprenavir/ritonavir wordt niet
aanbevolen.
Etravirine en
CELSENTRI dosis dient te worden
darunavir/ritonavir
(maraviroc 150 mg BID)
Maraviroc C
max
: ↑ 1,77
Etravirine AUC
12:
↔
1,00
Etravirine C
max
:
↔
1,08
Etravirine C
12
: ↓ 0,81
Darunavir AUC
12:
↓ 0,86
Darunavir C
max
:
↔
0,96
Darunavir C
12
: ↓ 0,77
Ritonavir AUC
12:
↔
0,93
Ritonavir C
max
:
↔
1,02
Ritonavir C
12
: ↓ 0,74
Niet onderzocht. Gebaseerd op de mate van
remming door lopinavir/ritonavir,
saquinavir/ritonavir of atazanavir/ritonavir in
afwezigheid van etravirine wordt een
verhoogde blootstelling verwacht.
Maraviroc AUC
12
: ↔ 1,11
Maraviroc C
max
: ↔ 1,19
Sulfamethoxazol/trimethoprimconcentraties
niet gemeten, geen effect verwacht.
Maraviroc AUC
:
↓ 0,37
Maraviroc C
max
: ↓ 0,34
Rifampicineconcentraties niet gemeten, geen
effect verwacht.
verlaagd tot 150 mg tweemaal
daags indien gelijktijdig
toegediend met etravirine en een
PI.
Gelijktijdig gebruik van
CELSENTRI en
fosamprenavir/ritonavir wordt niet
aanbevolen.
Etravirine en
lopinavir/ritonavir,
saquinavir/ritonavir of
atazanavir/ritonavir
ANTIBIOTICA
Sulfamethoxazol/
Trimethoprim
800 mg/160 mg BID
(maraviroc 300 mg BID)
Rifampicine 600 mg QD
(maraviroc 100 mg BID)
Rifampicine + efavirenz
Rifabutine + PI
Combinatie met twee inductoren is niet
onderzocht. Er bestaat een risico van
suboptimale spiegels met een risico van verlies
van de virologische respons en
resistentieontwikkeling.
Niet onderzocht. Rifabutine wordt als een
zwakkere inductor gezien dan rifampicine.
Indien rifabutine wordt gecombineerd met
proteaseremmers die krachtige CYP3A4-
remmers zijn, wordt er een netto remmend
effect verwacht op maraviroc.
CELSENTRI 300 mg tweemaal
daags en sulfamethoxazol/
trimethoprim kunnen gelijktijdig
worden toegediend zonder
dosisaanpassing.
CELSENTRI dosis dient te worden
verhoogd tot 600 mg tweemaal
daags indien gelijktijdig
toegediend met rifampicine in
afwezigheid van een krachtige
CYP3A4-remmer. Deze
dosisaanpassing is niet onderzocht
bij hiv-patiënten. Zie ook rubriek
4.4.
Het gelijktijdig gebruik van
CELSENTRI en rifampicine +
efavirenz wordt niet aanbevolen.
CELSENTRI dosis dient te worden
verlaagd tot 150 mg tweemaal
daags indien gelijktijdig
toegediend met rifabutine en een PI
(behalve tiprinavir/ritonavir
waarbij de dosis 300 mg tweemaal
daags dient te zijn). Zie ook
rubriek 4.4.
Gelijktijdig gebruik van
CELSENTRI en
fosamprenavir/ritonavir wordt niet
aanbevolen.
CELSENTRI dosis dient te worden
verlaagd tot 150 mg tweemaal
daags indien gelijktijdig
toegediend met claritromycine en
Claritromycine,
Telitromycine
Niet onderzocht, maar zijn beide krachtige
CYP3A4-remmers en zouden naar verwach-
ting de maravirocconcentraties verhogen.
11
telitromycine.
ANTICONVULSIVA
Carbamazepine,
Fenobarbital,
Fenytoïne
Niet onderzocht, maar deze middelen zijn
krachtige CYP3A4-inductoren en zouden naar
verwachting de maravirocconcentraties
verlagen.
CELSENTRI dosis moet worden
verhoogd tot 600 mg tweemaal
daags indien gelijktijdig
toegediend met carbamazepine,
fenobarbital of fenytoïne in
afwezigheid van een krachtige
CYP3A4-remmer.
CELSENTRI dosis dient te worden
verlaagd tot 150 mg tweemaal
daags indien gelijktijdig
toegediend met ketoconazol.
CELSENTRI dosis dient te worden
verlaagd naar 150 mg tweemaal
daags indien gelijktijdig
toegediend met itraconazol.
Voorzichtigheid is geboden bij de
toediening van CELSENTRI 300
mg tweemaal daags indien het
gelijktijdig wordt toegediend met
fluconazol.
ANTISCHIMMELMIDDELEN
Ketoconazol 400 mg QD
Maraviroc AUC
tau
: ↑ 5,00
(maraviroc 100 mg BID)
Maraviroc C
max
: ↑ 3,38
Ketoconazolconcentraties niet gemeten, er
wordt geen effect verwacht.
Itraconazol
Niet onderzocht. Itraconazol is een krachtige
CYP3A4-remmer en zou naar verwachting de
blootstelling aan maraviroc verhogen.
Fluconazol
Fluconazol wordt gezien als een gematigde
CYP3A4-remmer.
PK populatiestudies wijzen erop dat een
dosisaanpassing van maraviroc niet vereist is.
ANTIVIRALE MIDDELEN
Anti-HBV
Gepegyleerd interferon
Gepegyleerd interferon is niet onderzocht, er
wordt geen interactie verwacht.
CELSENTRI 300 mg tweemaal
daags en gepegyleerd interferon
kunnen gelijktijdig worden
toegediend zonder
dosisaanpassing.
CELSENTRI 300 mg tweemaal
daags en ribavirine kunnen
gelijktijdig worden toegediend
zonder dosisaanpassing.
CELSENTRI 300 mg tweemaal
daags en methadon kunnen
gelijktijdig worden toegediend
zonder dosisaanpassing.
CELSENTRI 300 mg tweemaal
daags en buprenorfine kunnen
gelijktijdig worden toegediend
zonder dosisaanpassing.
CELSENTRI 300 mg tweemaal
daags en statines kunnen
gelijktijdig worden toegediend
zonder dosisaanpassing.
CELSENTRI 300 mg tweemaal
daags en digoxine kunnen
gelijktijdig worden toegediend
zonder dosisaanpassing.
Anti-HCV
Ribavirine
Ribavirine is niet onderzocht, er wordt geen
interactie verwacht.
GENEESMIDDELMISBRUIK
Methadon
Niet onderzocht, geen interacties verwacht.
Buprenorfine
Niet onderzocht, geen interacties verwacht.
LIPIDENVERLAGENDE MIDDELEN
Statines
Niet onderzocht, geen interacties verwacht.
ANTIARITMICA
Digoxine 0,25 mg
eenmalige dosis
(maraviroc 300 mg BID)
Digoxine. AUC
t:
↔ 1,00
Digoxine. C
max
: ↔ 1,04
Maravirocconcentraties niet gemeten, geen
interacties verwacht.
12
Het effect van maraviroc op
digoxine bij een dosis van 600 mg
tweemaal daags is niet onderzocht.
ORALE ANTICONCEPTIVA
Ethinylestradiol. AUC
t:
↔ 1,00
Ethinylestradiol 30 mcg QD
Ethinylestradiol. C
max
: ↔ 0,99
(maraviroc 100 mg BID)
Maravirocconcentraties niet gemeten, geen
interacties verwacht.
Levonorgestrel 150 mcg QD
(maraviroc 100 mg BID)
Levonorgestrel. AUC
12:
↔ 0,98
Levonorgestrel. C
max
: ↔ 1,01
Maravirocconcentraties niet gemeten, geen
interacties verwacht.
CELSENTRI 300 mg tweemaal
daags en ethinylestradiol kunnen
gelijktijdig worden toegediend
zonder dosisaanpassing.
CELSENTRI 300 mg tweemaal
daags en levonorgestrel kunnen
gelijktijdig worden toegediend
zonder dosisaanpassing.
SEDATIVA
Benzodiazepines
Midazolam 7,5 mg eenmalige
dosis
(maraviroc 300 mg BID)
Midazolam. AUC: ↔ 1,18
Midazolam. C
max
: ↔ 1,21
Maravirocconcentraties niet gemeten, geen
interacties verwacht.
CELSENTRI 300 mg tweemaal
daags en midazolam kunnen
gelijktijdig worden toegediend
zonder dosisaanpassing.
KRUIDENPRODUCTEN
Sint-janskruid
(Hypericum
perforatum)
Naar verwachting zal de gelijktijdige
Het gelijktijdige gebruik van
toediening van maraviroc met sint-janskruid de maraviroc en sint-janskruid of
maravirocconcentraties aanzienlijk verlagen;
producten die St. Janskruid
dit kan leiden tot suboptimale
bevatten, wordt niet aanbevolen.
maravirocspiegels, verlies van de virologische
respons en mogelijke resistentie tegen
maraviroc.
a
Zie tabel 1 voor pediatrische doseringsaanbevelingen voor maraviroc indien gecombineerd met antiretrovirale
therapie en andere geneesmiddelen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van maraviroc bij zwangere vrouwen. Het effect van
maraviroc op zwangerschap bij de mens is niet bekend.
Studies bij dieren lieten reproductietoxiciteit zien bij hoge blootstellingen. De primaire
farmacologische activiteit (CCR5-receptoraffiniteit) was beperkt in de onderzochte diersoorten (zie
rubriek 5.3). Maraviroc dient tijdens de zwangerschap alleen te worden gebruikt wanneer het
verwachte voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.
Borstvoeding
Het is niet bekend of maraviroc in menselijke moedermelk wordt uitgescheiden. Beschikbare
toxicologische gegevens bij dieren lieten extensieve uitscheiding van maraviroc in dierlijke
moedermelk zien. De primaire farmacologische activiteit (CCR5-receptoraffiniteit) was beperkt in de
onderzochte diersoorten (zie rubriek 5.3). Een risico voor de pasgeborene/zuigeling kan niet worden
uitgesloten.
Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met hiv
hun baby’s geen borstvoeding geven om overdracht van
hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
13
Er zijn geen gegevens over de effecten van maraviroc op de vruchtbaarheid bij de mens. Bij ratten
waren er geen bijwerkingen op de mannelijke of de vrouwelijke vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Maraviroc kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te
bedienen. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat duizeligheid is gemeld tijdens de behandeling
met maraviroc. Met de klinische status van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van maraviroc moet
rekening worden gehouden bij het beoordelen van de vaardigheid om een auto of een fiets te besturen
of het vermogen om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Volwassenen
De beoordeling van behandelingsgerelateerde bijwerkingen is gebaseerd op gepoolde gegevens uit
twee fase 2b/3-studies bij eerder behandelde volwassen patiënten (MOTIVATE 1 en MOTIVATE 2)
en één studie bij niet eerder behandelde volwassen patiënten (MERIT) geïnfecteerd met CCR5-troop
hiv-1 (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
De meest frequent gemelde bijwerkingen die optraden in de fase 2b/3-studies waren misselijkheid,
diarree, vermoeidheid en hoofdpijn. Deze bijwerkingen traden vaak op (≥ 1/100 tot < 1/10).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen zijn onderverdeeld naar systeem/orgaanklasse (SOC) en frequentie. Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Frequenties worden
gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥1/1.000 tot <1/100), zelden
(≥1/10.000 tot <1/1.000), of niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Voor de bijwerkingen en de laboratoriumafwijkingen die hieronder staan vermeld, zijn geen correcties
voor de blootstelling toegepast.
14
Tabel 3: Bijwerkingen waargenomen in klinische onderzoeken of postmarketing
Systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Neoplasmata, benigne, maligne en
niet-gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bijwerking
Pneumonie, oesofageale candidiasis
Galwegkanker, diffuus grootcellig B-
cel lymfoom, ziekte van Hodgkin,
uitzaaiingen naar het bot, uitzaaiingen
naar de lever, uitzaaiingen naar
buikvlies, nasofaryngeale kanker,
slokdarmcarcinoom
Anemie
Pancytopenie, granulocytopenie
Anorexie
Depressie, slapeloosheid
Epileptische aanvallen en epileptische
stoornissen
Angina pectoris
Houdingsafhankelijke hypotensie (zie
rubriek 4.4)
Buikpijn, flatulentie, nausea
Verhoogde alanine-aminotransferase,
verhoogde aspartaat-aminotransferase
Hyperbilirubinemie, verhoogde
gammaglutamyltransferase
Toxische hepatitis, leverfalen,
levercirrose, verhoogde alkalische
fosfatase in het bloed
Leverfalen met allergische kenmerken
Huiduitslag
Stevens-Johnson syndroom/toxische
epidermale necrolyse
Myositis, verhoogde
creatinefosfokinase in het bloed
Spieratrofie
Nierfalen, proteïnurie
Asthenie
Frequentie
soms
zelden
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Lever- en galaandoeningen*
vaak
zelden
vaak
vaak
soms
zelden
soms
vaak
vaak
soms
zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen*
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Nier- en urinewegaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
zeer zelden
vaak
zelden/
niet bekend
soms
zelden
soms
vaak
Beschrijving van de geselecteerde bijwerkingen
Overgevoeligheidsreacties van het vertraagde type, die meestal binnen 2-6 weken na de start van de
therapie optreden en onder andere bestaan uit rash, koorts, eosinofilie en leverreacties, zijn gemeld
(zie ook rubriek 4.4). Huid- en leverreacties kunnen op zichzelf staan of in combinatie optreden.
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie kan op het moment dat met
antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt begonnen, een inflammatoire reactie op
asymptomatische of overgebleven opportunistische infecties ontstaan. Auto-immuunziekten (zoals de
ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het
begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van
de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
15
Gevallen van osteonecrose zijn gemeld, in het bijzonder bij patiënten met algemeen erkende
risicofactoren, gevorderde hiv of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie
(CART). De frequentie hiervan is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Gevallen van flauwvallen als gevolg van orthostatische hypotensie zijn gemeld.
Laboratoriumafwijkingen
Tabel 4 toont een incidentie van ≥ 1% van graad 3-4 afwijkingen (ACTG Criteria) op basis van de
maximale verandering in laboratoriumtestwaarden zonder rekening te houden met de uitgangswaarden.
Tabel 4: Incidentie ≥ 1% van graad 3-4 afwijkingen (ACTG Criteria) op basis van de maximale
verandering in laboratoriumtestwaarden zonder rekening te houden met de uitgangswaarden
MOTIVATE 1- en MOTIVATE 2-studies (gepoolde analyse, tot 48 weken)
Maraviroc 300 mg
tweemaal daags
+ OBT
N =421* (%)
Placebo + OBT
N =207* (%)
Laboratoriumparameter
Grenswaarde
Lever- en galaandoeningen
Aspartaat-aminotransferase
>5,0x ULN
4,8
Alanine-aminotransferase
>5,0x ULN
2,6
Totale bilirubine
>5,0x ULN
5,5
Maagdarmstelselaandoeningen
Amylase
>2,0x ULN
5,7
Lipase
>2,0x ULN
4,9
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Absolute neutrofielentelling
<750/mm
3
4,3
ULN: bovengrens van de normaalwaarde (Upper Limit of Normal)
OBT: geoptimaliseerde achtergrondtherapie (Optimised Background Therapy)
2,9
3,4
5,3
5,8
6,3
1,9
* Percentages gebaseerd op totaal aantal beoordeelde patiënten voor elke laboratoriumparameter
De MOTIVATE-studies werden na week 96 uitgebreid met een tot 5 jaar verlengde observationele
fase om de langetermijnveiligheid van maraviroc vast te stellen. De langetermijnveiligheid en
geselecteerde eindpunten (‘Long Term Safety/Selected Endpoints (LTS/SE)’) omvatten overlijden,
door aids gedefinieerde aandoeningen, leverfalen, myocardinfarct/cardiale ischemie, maligniteiten,
rabdomyolyse en andere ernstige infecties tijdens behandeling met maraviroc. De incidentie van deze
geselecteerde eindpunten bij personen, die in deze observationele fase maraviroc kregen, was
consistent met de incidentie die op eerdere tijdstippen in de studies werd gezien.
Bij niet eerder behandelde patiënten was de incidentie van graad 3 en 4 laboratoriumafwijkingen met
ACTG-criteria gelijk in de maraviroc- en in de efavirenz-behandelingsgroepen.
Pediatrische patiënten
Het bijwerkingenprofiel bij pediatrische patiënten is gebaseerd op Week 48 veiligheidsgegevens uit
onderzoek A4001031 waarin 103 met hiv-1 geïnfecteerde, eerder behandelde patiënten in de leeftijd
van 2 tot <18 jaar tweemaal daags maraviroc kregen met geoptimaliseerde achtergrondtherapie
(optimised background therapy, OBT). Over het geheel genomen was het veiligheidsprofiel bij
pediatrische patiënten gelijk waargenomen in klinische onderzoeken bij volwassenen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
16
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.
4.9
Overdosering
Symptomen
De hoogste in klinische studies toegediende dosis bedroeg 1.200 mg. De dosisbeperkende bijwerking
was orthostatische hypotensie.
Verlenging van het QT-interval werd waargenomen bij honden en apen bij plasmaconcentraties van 6
respectievelijk 12 maal de verwachte waarde bij mensen bij de maximale aanbevolen dosis van
300 mg tweemaal daags. In de klinische fase 3-studies waarbij gebruik werd gemaakt van de
aanbevolen dosis maraviroc of in een specifieke farmacokinetische studie waarin de mogelijke
verlenging van het QT-interval door maraviroc is geëvalueerd, werd echter geen klinisch significante
QT-verlenging ten opzichte van placebo + OBT waargenomen.
Behandeling
Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosis maraviroc. De behandeling van een overdosis
bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder het plaatsen van de patiënt in liggende
houding, een zorgvuldige beoordeling van de vitale functies, bloeddruk en ECG van de patiënt.
Indien van toepassing, dient de eliminatie van niet geabsorbeerde actieve maraviroc te worden bereikt
door middel van braken of maagspoeling. Toediening van geactiveerde kool kan eveneens gebruikt
worden om bij te dragen aan het verwijderen van het niet geabsorbeerde werkzame bestanddeel.
Aangezien maraviroc matige eiwitbinding vertoont, kan dialyse gunstig zijn voor het verwijderen van
dit geneesmiddel. Verdere behandeling dient, indien mogelijk, te worden uitgevoerd zoals aanbevolen
door het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, overige antivirale
middelen, ATC-code: J05AX09.
Werkingsmechanisme
Maraviroc behoort tot de therapeutische klasse die CCR5-antagonisten wordt genoemd. Maraviroc
bindt selectief aan de menselijke chemokine-receptor CCR5 en voorkomt dat CCR5-troop hiv-1 cellen
binnendringt.
Antivirale activiteit
in vitro
Maraviroc is
in vitro
niet actief tegen virussen die gebruik maken van CXCR4 als hun coreceptor voor
het binnendringen van de cel (duaal-trope of CXCR4-trope virussen, hieronder gezamenlijk ‘CXCR4-
gebruikend’ virus genoemd). De voor serum aangepaste EC90-waarde bedroeg bij 43 hoofdzakelijk
hiv-1 klinische isolaten 0,57 (0,06 – 10,7) ng/ml zonder significante veranderingen tussen de
verschillende geteste subtypen. De antivirale activiteit van maraviroc tegen hiv-2 is niet beoordeeld.
Zie voor de details de rubriek farmacologie van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR)
voor CELSENTRI op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA).
Bij gebruik met andere antiretrovirale geneesmiddelen in celculturen, was de combinatie van
maraviroc niet antagonistisch met een reeks NRTI’s, NNRTI’s, PI’s of de hiv-fusieremmer enfuvirtide.
17
Virologische onttrekking
Virologische onttrekking aan maraviroc kan op 2 manieren plaatsvinden: het opkomen van een reeds
bestaand virus dat de CXCR4 co-receptor kan gebruiken voor het binnendringen van de cel (CXCR4-
gebruikend virus) of selectie van het virus dat uitsluitend geneesmiddel-gebonden CCR5 blijft
gebruiken (CCR5-troop virus).
In vitro
Hiv-1 varianten met verminderde gevoeligheid voor maraviroc zijn
in vitro
geselecteerd, na seriële
passage van twee CCR5-trope virussen (0 laboratoriumstammen, 2 klinische isolaten). De maraviroc-
resistente virussen bleven CCR5-troop en er was geen conversie van een CCR5-troop virus in een
CXCR4-gebruikend virus.
Fenotypische resistentie
Concentratie-responscurves voor de maraviroc-resistente virussen werden fenotypisch gekenmerkt
door curven die in geneesmiddelbepalingen waarbij seriële verdunningen van maraviroc (<100%
maximale percentage remming, MPI (maximal
percentage inhibition))
werden gebruikt, geen 100%
remming bereikten. De traditionele ‘IC
50
/IC
90
ratio’ was geen bruikbare parameter om fenotypische
resistentie te bepalen omdat deze waarden, ondanks een significant verminderde gevoeligheid, soms
niet waren veranderd.
Genotypische resistentie
Mutaties bleken te accumuleren in de gp120 glycoproteïne-envelop (het virale proteïne dat bindt aan
de CCR5 co-receptor). De positie van deze mutaties was niet consistent tussen de verschillende
isolaten. Daarom is de relevantie van deze mutaties voor de gevoeligheid voor maraviroc bij andere
virussen niet bekend.
Kruisresistentie in vitro
Hiv-1 klinische isolaten die resistent waren tegen nucleoside analoge reverse transcriptaseremmers
(NRTI’s), non-nucleoside analoge reverse transcriptaseremmers (NNRTI’s), proteaseremmers (PI’s)
en enfuvirtide, waren in celculturen allemaal gevoelig voor maraviroc. Maravirocresistente virussen
die
in vitro
opkwamen, bleven gevoelig voor de fusieremmer enfuvirtide en de PI saquinavir.
In vivo
Eerder behandelde volwassen patiënten
In de belangrijkste studies (MOTIVATE 1 en MOTIVATE 2) trad tussen de screening en de uitgangs-
situatie (een periode van 4-6 weken) bij 7,6% van de patiënten een verandering in de uitkomst van het
tropisme op van CCR5-troop naar CXCR4-troop of duaal-/gemengd-troop.
Falen bij CXCR4-gebruikend virus
In geval van falen werd CXCR4-gebruikend virus aangetoond bij ongeveer 60% van de patiënten bij
wie de behandeling met maraviroc faalde, vergeleken met 6% van de patiënten die therapiefalen
ondervonden in de placebo + OBT-arm. Om de mogelijke oorsprong van het zich tijdens de
behandeling ontwikkelende CXCR4-gebruikend virus te onderzoeken, werd een gedetailleerde klonale
analyse uitgevoerd op virus van 20 representatieve patiënten (16 patiënten uit de maraviroc-armen en
4 patiënten uit de placebo + OBT-arm), bij wie CXCR4-gebruikend virus was aangetoond bij
therapiefalen. Deze analyse wees erop dat het CXCR4-gebruikend virus eerder opkwam uit een reeds
bestaand CXCR4-gebruikend reservoir dat bij de uitgangssituatie niet was gedetecteerd, dan uit een
mutatie van CCR5-troop virus dat aanwezig was bij de uitgangssituatie. In een tropisme-analyse na
therapiefalen met maraviroc bij CXCR4-gebruikend virus bij patiënten met het CCR5-virus als
uitgangssituatie is aangetoond dat de viruspopulatie terugkeerde naar CCR5-tropisme bij 33 van de 36
patiënten die langer dan 35 dagen gevolgd werden.
18
Ten tijde van het falen met CXCR4-virus bleek het resistentiepatroon tegen andere antiretrovirale
middelen vergelijkbaar met dat van de CCR5-trope populatie bij de uitgangssituatie, gebaseerd op de
beschikbare gegevens. Daarom dient bij de keuze van een behandelingsregime te worden aangenomen
dat virussen die deel uitmaken van de niet eerder aangetoonde CXCR4-gebruikende populatie (d.w.z.
de aanwezige kleine viruspopulatie) hetzelfde resistentiepatroon bij zich dragen als de CCR5-trope
populatie.
Falen bij CCR5-troop virus
Fenotypische resistentie
Van de patiënten met CCR5-troop virus ten tijde van therapiefalen met maraviroc had het virus bij 22
van de 58 patiënten een verminderde gevoeligheid voor maraviroc. Bij de overige 36 patiënten was er
geen bewijs voor een verminderde gevoeligheid van het virus; dit is vastgesteld in verkennende
virologische analyses bij een representatieve groep. Bij deze laatste groep waren aanwijzingen van
lage therapietrouw (lage en variabele geneesmiddelspiegels en vaak een berekende hoge resterende
gevoeligheidsscore van de OBT). Bij patiënten met alleen CCR5-troop virus bij wie therapie faalt kan
maraviroc worden verondersteld nog steeds actief te zijn, indien de MPI-waarde ≥ 95% is
(PhenoSense Entry bepaling). Resterende activiteit
in vivo
voor virussen met MPI-waarden < 95% is
niet vastgesteld.
Genotypische resistentie
Bij een relatief klein aantal personen dat een maraviroc bevattende behandeling kreeg, mislukte het
om fenotypisch resistent te worden (dit is het vermogen om geneesmiddelgebonden CCR5 te
gebruiken met MPI < 95%). Tot op heden zijn er nog geen signature mutaties geïdentificeerd. De
gp120 aminozuursubstituties die tot nog toe zijn geïdentificeerd, zijn contextafhankelijk en inherent
onvoorspelbaar als het gaat om de gevoeligheid voor maraviroc.
Eerder behandelde pediatrische patiënten
In de week 48 analyse (n=103) werd bij virologisch falen bij 5 van de 23 (22%) patiënten non-CCR5-
troop virus gedetecteerd. Eén extra patiënt had bij virologisch falen CCR5-troop virus met een
verminderde gevoeligheid voor maraviroc, hoewel dit niet kon worden gehandhaafd aan het einde van
de behandeling. Patiënten met virologisch falen bleken over het algemeen een lage therapietrouw te
hebben voor zowel maraviroc als de antiretrovirale achtergrondelementen van hun regimes. Over het
geheel genomen waren de in deze eerder behandelde pediatrische patiëntengroep waargenomen
resistentiemechanismen tegen maraviroc gelijk aan de resistentiemechanismen die waren
waargenomen in patiëntgroepen met volwassenen.
Klinische resultaten
Studies bij reeds behandelde volwassen patiënten geïnfecteerd met het CCR5-troop virus
De klinische werkzaamheid van maraviroc (in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen)
op hiv RNA-plasmaspiegels en CD4+-celtellingen is onderzocht in twee belangrijke, gerandomiseerde,
dubbelblinde, multicenter studies (MOTIVATE 1 en MOTIVATE 2, n=1.076) bij patiënten die
geïnfecteerd waren met CCR5-troop hiv-1, zoals vastgesteld met de Monogram Trofile bepaling.
Patiënten die in aanmerking kwamen voor deze studies, waren al eerder blootgesteld aan ten minste 3
antiretrovirale geneesmiddelklassen [≥1 NRTI’s, ≥1 NNRTI’s, ≥2 PI’s, en/of enfurvirtide] of hadden
gedocumenteerde resistentie tegen ten minste één lid van iedere klasse. Patiënten werden
gerandomiseerd in een verhouding 2:2:1 over maraviroc 300 mg (dosisequivalentie) eenmaal daags,
tweemaal daags of placebo in combinatie met een geoptimaliseerde achtergrondtherapie (OBT)
bestaande uit 3 tot 6 antiretrovirale geneesmiddelen (met uitzondering van lage-dosis ritonavir). De
OBT werd geselecteerd op basis van de voorafgaande behandelingsgeschiedenis van de patiënt en de
uitgangswaarden van de genotypische en fenotypische virale resistentiebepalingen.
19
Tabel 5: Demografische en uitgangskenmerken van patiënten (gepoolde MOTIVATE 1- en
MOTIVATE 2-studies)
Maraviroc 300 mg
Placebo + OBT
Demografische en uitgangskenmerken
tweemaal daags
+ OBT
N = 209
N = 426
Leeftijd (jaren)
46,3
45,7
(spreiding, jaren)
21-73
29-72
Mannelijk geslacht
89,7%
88,5%
Ras (blank/zwart/overig)
85,2% / 12% / 2,8%
85,2% / 12,4% / 2,4%
Gemiddelde uitgangswaarde hiv-1 RNA (log
10
kopieën/ml)
4,85
4,86
3
Mediane uitgangswaarde CD4+ celtelling (cellen/mm )
166,8
171,3
3
(spreiding, cellen/mm )
(2,0-820,0)
(1,0-675,0)
Viral load >100.000 kopieën/ml bij screening
179 (42,0%)
84 (40,2%)
3
Uitgangswaarde CD4+ celtelling ≤200 cellen/mm
250 (58,7%)
118 (56,5%)
Aantal (percentage) patiënten met GSS-score
1
:
0
102 (23,9%)
51 (24,4%)
1
138 (32,4%)
53 (25,4%)
2
80 (18,8%)
41 (19,6%)
≥3
104 (24,4%)
59 (28,2%)
1
Op basis van GeneSeq resistentiebepaling
Er waren beperkte aantallen patiënten van niet-blanke afkomst geïncludeerd in de belangrijkste
klinische studies, daarom zijn de beschikbare gegevens bij deze patiëntenpopulaties zeer beperkt.
De gemiddelde toename in de CD4+-celtelling ten opzichte van de uitgangswaarde bij patiënten bij
wie de behandeling faalde door een verandering in de tropisme-uitkomst naar duaal/gemengd troop of
CXCR4, was in de groep met maraviroc 300 mg tweemaal daags + OBT (+56 cellen/mm
3
) groter dan
waargenomen bij patiënten bij wie therapie met placebo + OBT (+13,8 cellen/mm
3
) faalde ongeacht
tropisme.
Tabel 6: Werkzaamheidsresultaten in week 48 (gepoolde MOTIVATE 1- en MOTIVATE 2-
studies)
Resultaten
Maraviroc 300 mg
tweemaal daags
+ OBT
N=426
Placebo +
OBT
N=209
Verschil
1
(Betrouwbaar-
heidsinterval
2
)
Hiv-1 RNA
Gemiddelde verandering ten
-1,837
-0,785
-1,055
opzichte van uitgangswaarde
(-1,327, -0,783)
(log kopieën/ml)
Percentage van de patiënten
56,1%
22,5%
Odds ratio: 4,76
met hiv-1 RNA <400
(3,24, 7,00)
kopieën/ml
Percentage van de patiënten
45,5%
16,7%
Odds ratio: 4,49
met hiv-1 RNA
(2,96, 6,83)
<50 kopieën/ml
CD4+ celtelling
Gemiddelde verandering ten
122,78
59,17
63,13
opzichte van uitgangswaarde
(44,28, 81,99)
2
(cellen/µl)
1
p-waarden < 0,0001
2
De betrouwbaarheidsintervallen voor alle eindpunten m.b.t. de werkzaamheid waren 95%, behalve
voor de hiv-1 RNA-verandering ten opzichte van de uitgangswaarde, die 97,5% bedroeg.
20
In een retrospectieve analyse van de MOTIVATE studies met een gevoeliger bepaling voor het
screenen van tropisme (Trofile ES) waren bij patiënten bij wie alleen CCR5-troop virus bij de
uitgangssituatie was gedetecteerd de responspercentages (<50 kopieën/ml in week 48) 48,2% bij
diegenen die behandeld waren met maraviroc + OBT (n=328) en 16,3% bij diegenen die behandeld
waren met placebo + OBT (n=178).
Maraviroc 300 mg tweemaal daags + OBT was over alle geanalyseerde patiëntsubgroepen heen
genomen beter dan placebo + OBT (zie tabel 7). Het resultaat bij patiënten met een lage CD4+-telling
(d.w.z. <50 cellen/µl) was minder gunstig. Deze subgroep had een hoge mate van slechte
prognostische markers, d.w.z. extensieve resistentie en hoge virale ladingen bij de uitgangssituatie. Er
werd echter nog altijd een significant behandelingsvoordeel aangetoond voor maraviroc ten opzichte
van placebo + OBT (zie tabel 7).
Tabel 7: Deel van de patiënten dat < 50 kopieën/ml bereikte in week 48 per subgroep (gepoolde
MOTIVATE 1- en MOTIVATE 2-studies)
HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml
Maraviroc
Placebo + OBT
300 mg
tweemaal daags
+ OBT
N=209
N=426
58,4%
34,7%
16,5%
36,4%
56,7%
57,8%
72,9%
26,0%
9,5%
2,6%
12,0%
21,8%
21,0%
38,5%
Subgroepen
Hiv-1 RNA-screening (kopieën/ml):
<100.000
≥100.000
CD4+ uitgangswaarde (cellen/µl):
<50
50-100
101-200
201-350
≥350
Aantal actieve ARV’s op de
achtergrond
1
0
1
2
≥3
1
32,7%
44,5%
58,2%
62%
2,0%
7,4%
31,7%
38,6%
Op basis van GSS-score.
Studies bij eerder behandelde volwassen patiënten geïnfecteerd met het niet-CCR5-troop virus
Studie A4001029 was een verkennende studie bij patiënten met duaal/gemengd of CXCR4-troop hiv-1
die op een vergelijkbare manier was opgezet als de MOTIVATE 1- en MOTIVATE 2-studies. Het
gebruik van maraviroc werd bij deze personen niet in verband gebracht met een significante daling in
hiv-1 RNA vergeleken met placebo en er werd geen bijwerking op CD4+-celtelling waargenomen.
Studies bij niet eerder behandelde volwassen patiënten geïnfecteerd met het CCR5-troop virus
Een gerandomiseerde, dubbel-blinde studie (MERIT) onderzocht maraviroc versus efavirenz, beide in
combinatie met zidovudine/lamivudine (n=721, 1:1). Na 48 weken van behandeling bereikte
maraviroc geen non-inferioriteit ten opzichte van efavirenz wat betreft het eindpunt hiv-1 RNA < 50
kopieën/ml (respectievelijk 65,3 versus 69,3%, lagere betrouwbaarheidsgrens -11,9). Meer patiënten
die behandeld werden met maraviroc stopten door het gebrek aan werkzaamheid (43 versus 15) en bij
de patiënten die een gebrek aan werkzaamheid ervoeren, was het aantal dat weerstand tegen NRTI’s
(voornamelijk lamivudine) opbouwde hoger in de maraviroc-arm. Minder patiënten stopten met
maraviroc vanwege bijwerkingen (15 versus 49).
21
Studies bij volwassen patiënten met een hepatitis B- en/of hepatitis C-coïnfectie
De hepatische veiligheid van maraviroc in combinatie met andere antiretrovirale middelen bij met
CCR5-troop hiv-1 geïnfecteerde personen met een hiv RNA <50 kopieën/ml, die tevens waren
geïnfecteerd met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus, werd onderzocht in een multicenter,
gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. Zeventig personen (Child-Pugh klasse
A, n=64; Child-Pugh klasse B, n=6) werden gerandomiseerd naar de maraviroc-groep en 67 personen
(Child-Pugh klasse A, n=59; Child-Pugh klasse B, n=8) werden gerandomiseerd naar de placebogroep.
Het primaire doel was de incidentie van graad 3 en 4 ALAT-afwijkingen (>5x de bovengrens van de
normaalwaarde (ULN) indien de uitgangswaarde ALAT < ULN; of >3,5x de uitgangswaarde indien de
uitgangswaarde ALAT > ULN) in week 48 vast te stellen. Eén persoon uit elke behandelarm bereikte
het primaire eindpunt in week 48 (week 8 voor placebo en week 36 voor de maraviroc-arm).
Studies bij eerder behandelde pediatrische patiënten geïnfecteerd met CCR5-troop virus
Studie A4001031 is een open-label multicenter onderzoek bij pediatrische patiënten (in de leeftijd van
2 tot minder dan 18 jaar) die waren geïnfecteerd met CCR5-troop hiv-1, zoals vastgesteld met de
Trofile ES (ES = enhanced sensitivity) bepaling. Voorwaarde was dat patiënten bij de screening een
hiv-1 RNA hadden die groter was dan 1.000 kopieën per ml.
Alle patiënten (n=103) kregen maraviroc tweemaal daags en OBT. De maraviroc dosering werd
gebaseerd op het lichaamsoppervlak en afhankelijk of de patiënt krachtige CYP3A-remmers en/of –
inductoren kreeg, werden de doses aangepast.
Bij pediatrische patiënten met een succesvolle tropisme-test werd duaal gemengd/CXCR4-troop virus
gedetecteerd in ongeveer 40% van de gescreende monsters (8/27, 30% bij 2-6 jarigen; 31/81, 38% bij
6-12 jarigen en 41/90, 46% bij 12-18 jarigen), hetgeen ook het belang van tropisme testen bij de
pediatrische populatie onderstreept.
Van de patiëntgroep was 52% vrouw en was 69% zwart met een gemiddelde leeftijd van 10 jaar
(spreiding: 2 jaar tot 17 jaar). Bij de start was de gemiddelde hiv-1 RNA 4,3 log
10
kopieën/ml
(spreiding: 2,4 tot 6,2 log
10
kopieën/ml), de gemiddelde CD4+ celtelling was 551 cellen/mm
3
(spreiding: 1 tot 1.654 cellen/mm
3
) en het gemiddelde CD4+ % was 21% (spreiding: 0% tot 42%).
In week 48 bereikte 48% van de met maraviroc en OBT behandelde patiënten een plasma hiv-1 RNA
van minder dan 48 kopieën per ml en 65% bereikte een plasma hiv-1 RNA van minder dan 400
kopieën per ml; hierbij werd gebruik gemaakt van een analyse waarbij het ontbreken, overstappen of
staken van behandeling gelijk stond aan behandelfalen. De gemiddelde toename in CD4+ celtelling
(procent) vanaf de uitgangswaarde tot week 48 was 247 cellen/mm
3
(5%).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De absorptie van maraviroc is variabel en kent meerdere pieken. De mediane maraviroc piek
plasmaconcentraties worden 2 uur (spreiding: 0,5-4 uur) na een eenmalige orale dosis van een
commerciële 300 mg tablet, toegediend aan gezonde vrijwilligers, bereikt. De farmacokinetiek van
oraal maraviroc is niet dosisproportioneel over het doseringsbereik. De absolute biologische
beschikbaarheid van een 100 mg dosis is 23% en zal naar verwachting 33% zijn bij 300 mg.
Maraviroc is een substraat voor het efflux transporter P-glycoproteïne.
Gelijktijdige toediening van een 300 mg tablet met een vetrijk ontbijt verminderde de C
max
en AUC
van maraviroc met 33% en gelijktijdige toediening van 75 mg drank met een vetrijk ontbijt
22
verminderde de AUC van maraviroc met 73% bij gezonde volwassen vrijwilligers. Onderzoeken met
tabletten toonden een verminderd effect door voedsel aan bij hogere doses.
Er waren geen voedselbeperkingen in de onderzoeken bij volwassenen (bij gebruik van de
tabletformuleringen) of in de pediatrische studie (bij gebruik van zowel de tablet- als de
drankformuleringen). De resultaten wezen niet op enig relevant risico wat betreft de werkzaamheid of
veiligheid in relatie tot toediening met of zonder voedsel. Daarom kunnen maraviroc tabletten en
drank met of zonder voedsel worden ingenomen bij de aanbevolen doses door volwassenen,
adolescenten en kinderen vanaf 2 jaar met een gewicht van ten minste 10 kg (zie rubriek 4.2).
Distributie
Maraviroc is gebonden (circa 76%) aan humane plasma-eiwitten en vertoont een matige affiniteit voor
albumine en alfa-1-zuur glycoproteïne. Het verdelingsvolume van maraviroc is ongeveer 194 l.
Biotransformatie
Studies bij mensen en
in vitro
studies waarbij gebruik gemaakt werd van humane levermicrosomen en
tot expressie gebrachte enzymen, hebben aangetoond dat maraviroc hoofdzakelijk gemetaboliseerd
wordt door het cytochroom P450-systeem in metabolieten die in wezen inactief zijn tegen hiv-1.
In
vitro
studies duiden erop dat CYP3A4 het belangrijkste enzym is dat verantwoordelijk is voor het
metabolisme van maraviroc.
In vitro
studies duiden er eveneens op dat de polymorfe enzymen
CYP2C9, CYP2D6 en CYP2C19 niet significant bijdragen aan het metabolisme van maraviroc.
Maraviroc is het belangrijkste circulerende bestanddeel (circa 42% radioactiviteit) na een eenmalige
orale dosis van 300 mg. De meest significante circulerende metaboliet bij mensen is een secundair
amine (ongeveer 22% radioactiviteit), gevormd door N-dealkylering. Deze polaire metaboliet heeft
geen significante farmacologische activiteit. Andere metabolieten zijn producten van mono-oxidatie
en vormen slechts een klein onderdeel van de plasmaradioactiviteit.
Eliminatie
Er werd een massabalans/excretieonderzoek uitgevoerd met behulp van een eenmalige 300 mg dosis
14
C-gelabelde maraviroc. Ongeveer 20% van het radiolabel werd in de urine teruggevonden en 76%
werd in de feces teruggevonden in 168 uur. Maraviroc was het belangrijkste bestanddeel dat aanwezig
was in de urine (gemiddelde van 8% dosis) en feces (gemiddelde van 25% dosis). Het restant werd
uitgescheiden als metabolieten. Na intraveneuze toediening (30 mg) was de halfwaardetijd van
maraviroc 13,2 uur, werd 22% van de dosis onveranderd uitgescheiden in de urine en bedroegen de
waarden voor totale en renale klaring respectievelijk 44,0 l/uur en 10,17 l/uur.
Speciale patiëntengroepen
Pediatrische patiënten
In het ‘dose-finding’stadium van klinisch onderzoek A4001031 werd de farmacokinetiek van
maraviroc intensief geëvalueerd bij 50 eerder behandelde CCR5-trope en met hiv-1 geïnfecteerde
pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 tot 18 jaar (gewicht 10,0 tot 57,6 kg). Op de dagen dat de
farmacokinetiek intensief werd geëvalueerd, werden de doses met voedsel gegeven en zodanig
geoptimaliseerd dat tijdens het doseringsinterval (C
avg
) een gemiddelde concentratie boven de 100
ng/ml kon worden bereikt; op alle andere dagen werd maraviroc met of zonder voedsel gegeven. Voor
kinderen en adolescenten werden bandbreedtes op basis van het lichaamsoppervlak (m
2
) bepaald door
de aanvangsdosis maraviroc af te meten aan de doses voor volwassenen waarbij gebruik gemaakt werd
van een lichaamsoppervlak van 1,73 m
2
. Daarnaast werd de dosering gebaseerd op personen die, als
onderdeel van OBT, gelijktijdig krachtige CYP3A-remmers (38/50), krachtige CYP3A-inductoren
(2/50) of andere geneesmiddelen kregen die geen krachtige CYP3A-remmers of krachtige CYP3A-
inductoren (10/50) waren. In beperkte mate werd de farmacokinetiek geëvalueerd bij alle personen die
23
niet deelnamen aan het ‘dose-finding’ stadium., inclusief de extra 47 personen die krachtige CYP3A-
remmers kregen. De impact van krachtige CYP3A-remmers en/of –inductoren op de
farmacokinetische parameters van maraviroc bij pediatrische patiënten was vergelijkbaar met wat is
waargenomen bij volwassenen.
Om het doseren te vereenvoudigen en fouten in de dosering te verminderen (zie rubriek 4.2) werden
de bandbreedtes op basis van het lichaamsoppervlak (m
2
) gewijzigd in bandbreedtes op gewichtsbasis
(kg). Het gebruik van doses op basis van het gewicht bij eerder behandelde en met hiv-1 geïnfecteerde
pediatrische patiënten resulteerde in een maraviroc blootstelling die gelijk was aan de blootstelling die
werd waargenomen bij eerder behandelde volwassenen die gelijktijdig geneesmiddelen kregen in de
aanbevolen dosering. De farmacokinetiek van maraviroc bij pediatrische patiënten jonger dan 2 jaar is
niet vastgesteld (zie rubriek 4.2).
Ouderen
Er is een populatie-analyse van de fase 1/2a- en fase 3-onderzoeken (leeftijd 16-65 jaar) uitgevoerd en
er werd geen leeftijdsgerelateerd effect waargenomen (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornissen
Een studie vergeleek de farmacokinetiek van een enkele dosis van 300 mg maraviroc bij patiënten met
ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring (CLcr) < 30ml/min, n=6) en terminaal nierfalen
(ESRD) met gezonde vrijwilligers (n=6). Het geometrische gemiddelde van de AUC
inf
(CV%) van
maraviroc was als volgt: gezonde vrijwilligers (normale nierfunctie) 1.348,4 ng·u/ml (61%); ernstige
nierfunctiestoornissen 4.367,7 ng·u/ml (52%); ESRD (dosering na dialyse) 2.677,4 ng·u/ml (40%); en
ESRD (dosering vóór dialyse) 2.805,5 ng·u/ml (45%). De C
max
(CV%) was 335,6 ng/ml (87%) bij
gezonde vrijwilligers (normale nierfunctie); 801,2 ng/ml (56%) bij ernstige nierfunctiestoornissen;
576,7 ng/ml (51%) bij ESRD (dosering na dialyse) en 478,5 ng/ml (38%) bij ESRD (dosering vóór
dialyse). De dialyse had een minimaal effect op de blootstelling bij patiënten met ESRD. De
blootstellingen die bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen en ESRD werden opgemerkt,
lagen binnen de marge die werd opgemerkt tijdens onderzoeken met een enkele dosis maraviroc 300
mg bij gezonde vrijwilligers met een normale nierfunctie. Daarom is een dosisaanpassing niet nodig
bij patiënten met nierfunctiestoornissen die maraviroc krijgen zonder een krachtige CYP3A4-remmer
(zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.5).
Daarnaast vergeleek de studie de farmacokinetiek van meervoudige doses maraviroc in combinatie
met saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg tweemaal daags (een krachtige CYP3A4-remmer) gedurende 7
dagen bij patiënten met lichte nierfunctiestoornissen (creatinineklaring >50 en
80
ml/min, n=6) en
matige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring
30 en
50 ml/min, n=6) met gezonde vrijwilligers
(n=6). De patiënten kregen 150 mg maraviroc toegediend met verschillende dosisfrequenties (gezonde
vrijwilligers – elke 12 uur; lichte nierfunctiestoornissen – elke 24 uur; matige nierfunctiestoornissen –
elke 48 uur). De gemiddelde concentratie (Cavg) van maraviroc gemeten over 24 uur was 445,1 ng/ml,
338,3 ng/ml, en 223,7 ng/ml voor patiënten met respectievelijk een normale nierfunctie, lichte
nierfunctiestoornissen en matige nierfunctiestoornissen. De Cavg van maraviroc van 24 tot 48 uur
voor patiënten met matige nierfunctiestoornissen was laag (Cavg: 32,8 ng/ml). Daarom kunnen
dosisfrequenties van meer dan 24 uur bij patiënten met nierfunctiestoornissen leiden tot onvoldoende
blootstellingen tussen 24 en 48 uur.
Dosisaanpassing is noodzakelijk bij patiënten met nierfunctiestoornissen die maraviroc met krachtige
CYP3A4-remmers krijgen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.5).
Leverfunctiestoornissen
Maraviroc wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. In een studie is de
farmacokinetiek van een eenmalige dosis van 300 mg maraviroc bij patiënten met lichte (Child-Pugh
klasse A, n=8) en matige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverfunctie-stoornissen vergeleken met gezonde
proefpersonen (n=8). De geometrische gemiddelde ratio’s van de C
max
en de AUC
last
waren
respectievelijk 11% en 25% hoger bij patiënten met een lichte leverfunctie-stoornis, en respectievelijk
24
32% en 46% hoger bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis vergeleken met proefpersonen
met een normale leverfunctie. De effecten van een matige lever-functiestoornis worden mogelijk
onderschat omdat er beperkte gegevens zijn van patiënten met een verminderde metabole capaciteit en
vanwege een hogere renale klaring bij deze proefpersonen. Daarom dienen de resultaten met
voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd. De farmacokinetiek van maraviroc is niet onderzocht bij
patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Ras
Er is geen relevant verschil waargenomen tussen blanke, Aziatische en zwarte proefpersonen. Bij
andere rassen is de farmacokinetiek niet beoordeeld.
Geslacht
Er zijn geen relevante verschillen in de farmacokinetiek waargenomen.
Farmacogenomica
De farmacokinetiek van maraviroc is afhankelijk van CYP3A5-activiteit en -expressieniveau, wat kan
worden gemoduleerd door genetische variatie. Bij personen met een functionele CYP3A5
(CYP3A5*1-allel) is aangetoond dat zij een verminderde blootstelling aan maraviroc hebben
vergeleken met personen met een tekort aan CYP3A5-activiteit (bijvoorbeeld CYP3A5*3, CYP3A5*6
en CYP3A5*7). De
CYP3A5-allelfrequentie
is afhankelijk van etniciteit: het merendeel van de blanke
personen (~90%) zijn slechte metaboliseerders van CYP3A5-substraten (dat wil zeggen personen
zonder kopie van de functionele
CYP3A5-allelen),
terwijl ongeveer 40% van de Afrikaans-
Amerikaanse personen en 70% van de Sub-Saharaanse Afrikanen uitgebreide metaboliseerders zijn
(dat wil zeggen personen met twee kopieën van het functionele
CYP3A5-allel).
In een fase I-onderzoek uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, hadden zwarte personen met een
CYP3A5-genotype dat staat voor een uitgebreid maravirocmetabolisme (2 CYP3A5*1-allelen; n=12)
een respectievelijk 37% en 26% lagere AUC bij een tweemaal daagse dosering van maraviroc 300 mg
vergeleken met zwarte (n=11) en blanke (n=12) personen met een CYP3A5-genotype dat voor een
slecht maravirocmetabolisme staat (geen CYP3A5*1-allel). Het verschil in maravirocblootstelling
tussen uitgebreide en slechte CYP3A5-metaboliseerders werd verkleind als maraviroc werd
toegediend in combinatie met een sterke CYP3A-remmer; uitgebreide CYP3A5-metaboliseerders
(n=12) hadden een 17% lagere maraviroc-AUC vergeleken met slechte CYP3A5-metaboliseerders
(n=11) bij een dosering van maraviroc 150 mg eenmaal daags in aanwezigheid van
darunavir/cobicistat (800/150 mg).
Alle personen in het fase I-onderzoek bereikten C
avg
-concentraties waarvan bekend is dat ze in
verband staan met een bijna maximale virologische werkzaamheid met maraviroc (75 ng/ml) in het
fase III-onderzoek bij niet eerder behandelde volwassen patiënten (MERIT). Daarom wordt, ongeacht
verschillen in de raciale prevalentie van CYP3A5-genotype, het effect van CYP3A5-genotype op
maravirocblootstelling niet klinisch significant geacht en is er geen dosisaanpassing van maraviroc
nodig op basis van CYP3A5-genotype, ras of etniciteit.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Primaire farmacologische activiteit (CCR5 receptor-affiniteit) was aanwezig bij de aap (100%
bezetting van de receptor) en beperkt aanwezig bij de muis, de rat, het konijn en de hond. Bij muizen
en mensen die door verlies van genetisch materiaal CCR5-receptoren missen, zijn geen significante
ongewenste gevolgen gerapporteerd.
In vitro
en
in vivo
studies lieten zien dat maraviroc in supratherapeutische doses het QTc interval kan
verlengen, maar er was geen bewijs voor het optreden van aritmieën.
25
In toxiciteitsstudies bij herhaalde toediening bij ratten is vastgesteld dat de lever het belangrijkste
doelwitorgaan is wat betreft de toxiciteit (verhoogde transaminasen, hyperplasie van de galgangen en
necrose).
De carcinogeniteit van maraviroc werd beoordeeld in een 6 maanden durende studie bij transgene
muizen en een 24 maanden durende studie bij ratten. Bij muizen werd geen statistisch significante
stijging van de incidentie van tumoren gerapporteerd bij een systemische blootstelling van 7 tot 39
maal de menselijke blootstelling (ongebonden AUC 0-24 uursmeting) van een dosis van 300 mg
tweemaal daags. Bij ratten leidde de toediening van maraviroc bij een systemische blootstelling van 21
maal de verwachte menselijke blootstelling tot schildklieradenomen die in verband werden gebracht
met adaptieve veranderingen in de lever. Aan deze bevindingen wordt een geringe betekenis voor de
mens toegekend. Daarnaast werden in de studie bij ratten cholangiocarcinomen (2 op de 60 mannetjes
bij 900 mg/kg) en cholangiomen (1 op de 60 vrouwtjes bij 500 mg/kg) gerapporteerd bij een
systemische blootstelling van ten minste 15 maal de verwachte vrije menselijke blootstelling.
Maraviroc was niet mutageen of genotoxisch in een reeks
in vitro
en
in vivo
bepalingen waaronder
bacteriële omgekeerde mutatie, chromosoomaberraties in humane lymfocyten en
beenmergmicronucleustesten bij muizen.
Maraviroc bracht geen schade toe aan de voortplanting of vruchtbaarheid van mannelijke of
vrouwelijke ratten en had tot 1.000 mg/kg geen invloed op het sperma van behandelde mannelijke
ratten. De blootstelling aan deze dosering kwam overeen met het 39-voudige van de geschatte vrije
klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg.
Er werden studies gedaan naar de embryofoetale ontwikkeling bij ratten en konijnen met doses tot het
39- en 34-voudige van de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg.
Bij het konijn hadden 7 foetussen externe anomalieën bij voor de moeder toxische doses en 1 foetus
vertoonde deze afwijkingen bij de middelste dosis van 75 mg/kg.
Er werden pre- en postnatale ontwikkelingsstudies gedaan bij ratten met doses tot het 27-voudige van
de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg. Een lichte toename van
de motorische activiteit werd gezien bij mannelijke ratten die een hoge dosis kregen, zowel bij
zuigelingen als bij volwassen dieren, terwijl er bij vrouwelijke exemplaren geen effecten werden
waargenomen. Andere ontwikkelingsparameters van deze nakomelingen, waaronder vruchtbaarheid en
voortplantingsvermogen, werden niet beïnvloed door de maternale toediening van maraviroc.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Calciumwaterstoffosfaat, watervrij
Natriumzetmeelglycolaat
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Poly (vinylalcohol)
Titaniumdioxide (E171)
Macrogol 3350
Talk
Sojalecithine
Indigokarmijn aluminium lak (E132)
26
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
5 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
CELSENTRI 25 mg filmomhulde tabletten
Hoge dichtheid polyethyleen flacons (HDPE), voorzien van een moeilijk door kinderen te openen
polypropyleen schroefdopsluiting en een hitte-geïnduceerde aluminium folie/polyethyleen verzegeling,
die 120 filmomhulde tabletten bevatten.
CELSENTRI 75 mg filmomhulde tabletten
Hoge dichtheid polyethyleen flacons (HDPE), voorzien van een moeilijk door kinderen te openen
polypropyleen schroefdopsluiting en een hitte-geïnduceerde aluminiumfolie/polyethyleen verzegeling,
die 120 filmomhulde tabletten bevatten.
CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten
Hoge dichtheid polyethyleen flacons (HDPE), voorzien van een moeilijk door kinderen te openen
polypropyleen schroefdopsluiting en een hitte-geïnduceerde aluminiumfolie/polyethyleen verzegeling,
die 180 filmomhulde tabletten bevatten.
Polyvinylchloride (PVC) blisterverpakkingen voorzien van een moeilijk door kinderen te openen
aluminium/polyethyleentereftalaat (PET) afsluitfolie in een omdoos die 30, 60 of 90 filmomhulde
tabletten bevatten en multipacks die 180 (2 verpakkingen van 90) filmomhulde tabletten bevatten.
CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten
Hoge dichtheid polyethyleen flacons (HDPE), voorzien van een moeilijk door kinderen te openen
polypropyleen schroefdopsluiting en een hitte-geïnduceerde aluminium folie/polyethyleen verzegeling,
die 180 filmomhulde tabletten bevatten.
Polyvinylchloride (PVC) blisterverpakkingen voorzien van een moeilijk door kinderen te openen
aluminium/polyethyleentereftalaat (PET) afsluitfolie in een omdoos die 30, 60 of 90 filmomhulde
tabletten bevatten en multipacks die 180 (2 verpakkingen van 90) filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
27
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
CELSENTRI 25 mg filmomhulde tabletten
EU/1/07/418/011
CELSENTRI 75 mg filmomhulde tabletten
EU/1/07/418/012
CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten
EU/1/07/418/001 (180 tabletten)
EU/1/07/418/002 (30 tabletten)
EU/1/07/418/003 (60 tabletten)
EU/1/07/418/004 (90 tabletten)
EU/1/07/418/005 (2 x 90 tabletten – multipack)
CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten
EU/1/07/418/006 (180 tabletten)
EU/1/07/418/007 (30 tabletten)
EU/1/07/418/008 (60 tabletten)
EU/1/07/418/009 (90 tabletten)
EU/1/07/418/010 (2 x 90 tabletten – multipack)
9.
DATUM EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 september 2007
Datum van laatste verlenging: 20 juli 2012
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
28
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 20 mg/ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml drank bevat 20 mg maraviroc.
Hulpstof met bekend effect:
Elke ml drank bevat 1 mg natriumbenzoaat (E211).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank.
Heldere kleurloze drank.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
CELSENTRI is, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, geïndiceerd voor eerder
behandelde volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 2 jaar met een gewicht van ten minste 10 kg,
die aantoonbaar geïnfecteerd zijn met alleen CCR5-troop hiv-1 (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft met het behandelen van een
hiv-infectie.
Dosering
Voordat CELSENTRI wordt ingenomen, dient te worden bevestigd dat alleen CCR5-troop hiv-1
aantoonbaar is (d.w.z. dat CXCR4 of duaal/gemengd troop virus niet is aangetoond) door gebruik te
maken van een adequaat gevalideerde en gevoelige detectiemethode bij een vers afgenomen
bloedmonster. Bij de klinische studies met CELSENTRI werd de Monogram Trofile bepaling gebruikt
(zie rubrieken 4.4 en 5.1). Het virale tropisme kan niet met zekerheid worden voorspeld uit de
behandelings-geschiedenis en de bepaling van opgeslagen monsters.
Er zijn momenteel geen gegevens met betrekking tot het opnieuw gebruiken van CELSENTRI bij
patiënten bij wie momenteel alleen CCR5-troop hiv-1 aantoonbaar is, maar die een voorgeschiedenis
hebben van therapiefalen met CELSENTRI (of andere CCR5-antagonisten) bij een CXCR4- of
duaal/gemengd troop virus. Er zijn geen gegevens met betrekking tot het overgaan van een
geneesmiddel uit een andere antiretrovirale klasse op CELSENTRI bij virologisch onderdrukte
patiënten. Alternatieve behandelopties dienen te worden overwogen.
Volwassenen
De aanbevolen dosis CELSENTRI is 150 mg (met een krachtige CYP3A-remmer met of zonder een
krachtige CYP3A-inductor), 300 mg (zonder krachtige CYP3A-remmers of -inductoren) of 600 mg
tweemaal daags (met een krachtige CYP3A-inductor zonder een krachtige CYP3A-remmer),
29
afhankelijk van interacties met gelijktijdig toegediende antiretrovirale therapie en andere
geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).
Kinderen vanaf 2 jaar met een gewicht van ten minste 10 kg
De aanbevolen dosis CELSENTRI moet worden gebaseerd op het lichaamsgewicht (kg) en mag de
aanbevolen dosis voor volwassenen niet overschrijden. Indien een kind niet in staat is om op een
betrouwbare wijze CELSENTRI tabletten in te slikken, moet de drank (20 mg per ml) worden
voorgeschreven (zie de Samenvatting van de Productkenmerken van CELSENTRI drank).
De aanbevolen dosis CELSENTRI verschilt afhankelijk van de interacties met gelijktijdig toegediende
antiretrovirale therapie en andere geneesmiddelen. Zie rubriek 4.5 voor de corresponderende dosering
voor volwassenen.
Veel geneesmiddelen hebben vanwege geneesmiddeleninteracties intensieve effecten op de
blootstelling aan maraviroc. Raadpleeg voordat op basis van het gewicht een beslissing over de
CELSENTRI dosis wordt genomen alstublieft tabel 2 in rubriek 4.5 om zorgvuldig de
corresponderende dosis voor volwassenen te kunnen bepalen. De corresponderende pediatrische dosis
kan worden verkregen uit de hieronder vermelde tabel 1. Raadpleeg een apotheker indien er nog steeds
onduidelijkheid bestaat.
Tabel 1 Aanbevolen dosisregime bij kinderen vanaf 2 jaar met een lichaamsgewicht van ten
minste 10 kg
Dosis CELSENTRI bij kinderen op basis van lichaamsgewicht
10 tot
minder dan
20 kg
50 mg
tweemaal
daags
20 tot
minder dan
30 kg
75 mg
tweemaal
daags
30 tot
minder dan
40 kg
100 mg
tweemaal
daags
ten minste
40 kg
Volwassenen
dosering*
Gelijktijdig
gebruikte
medicatie
CELSENTRI met
producten die
krachtige CYP3A-
remmers zijn (met
of zonder een
CYP3A-inductor)
150 mg
tweemaal
daags
150 mg
tweemaal
daags
300 mg
tweemaal
daags
CELSENTRI met
producten die
geen krachtige
Er ontbreken gegevens om deze
CYP3A-remmers
doses te onderbouwen.
of krachtige
CYP3A-
inductoren zijn
300 mg
tweemaal
daags
300 mg
tweemaal
daags
CELSENTRI met
Er ontbreken gegevens om deze doses te onderbouwen;
producten die
CELSENTRI wordt niet aanbevolen bij kinderen die gelijktijdig
600 mg
CYP3A
tweemaal
inductoren zijn
interacterende geneesmiddelen gebruiken waarvoor bij
daags
(zonder een
volwassenen een dosering van 600 mg tweemaal daags benodigd
krachtige CYP3A- zou zijn.
remmer)
*Gebaseerd op geneesmiddeleninteracties (zie rubriek 4.5)
Speciale patiëntengroepen
Ouderen
De ervaring bij patiënten > 65 jaar is beperkt (zie rubriek 5.2), daarom is bij deze populatie
voorzichtigheid geboden met het gebruik van CELSENTRI.
30
Nierfunctiestoornissen
Bij volwassen patiënten met een creatinineklaring < 80 ml/min die tevens krachtige CYP3A4-remmers
krijgen, moet het doseringsinterval van maraviroc worden aangepast naar 150 mg eenmaal daags (zie
rubrieken 4.4 en 4.5).
Voorbeelden van middelen/regimes met een dergelijke krachtige CYP3A4-remmende werking zijn:
•
•
•
•
met ritonavir gebooste proteaseremmers (behalve tipranavir/ritonavir)
cobicistat
itraconazol, voriconazol, claritromycine en telitromycine
telaprevir en boceprevir
Met het gebruik van CELSENTRI is voorzichtigheid geboden bij volwassen patiënten met ernstige
nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 30 ml/min) die krachtige CYP3A4-remmers krijgen (zie
rubrieken 4.4 en 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar om een specifieke dosis te kunnen aanbevelen bij pediatrische
patiënten met een nierfunctiestoornis. Met het gebruik van CELSENTRI is daarom voorzichtigheid
geboden bij deze patiëntengroep.
Leverfunctiestoornissen
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over volwassen patiënten met een leverfunctiestoornis en er
zijn geen gegevens beschikbaar om een specifieke dosis bij pediatrische patiënten te kunnen
aanbevelen. Daarom is met CELSENTRI voorzichtigheid geboden bij patiënten met een
leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten (kinderen jonger dan 2 jaar of met een gewicht van minder dan 10 kg)
De veiligheid en werkzaamheid van CELSENTRI bij kinderen jonger dan 2 jaar of met een gewicht
van minder dan 10 kg is niet vastgesteld (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
CELSENTRI kan al dan niet met voedsel worden ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor pinda of soja of voor een van de in rubriek 6.1
vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Leveraandoeningen
De veiligheid en werkzaamheid van maraviroc zijn niet specifiek bestudeerd bij patiënten met
significante onderliggende leveraandoeningen.
Er zijn met maraviroc geassocieerde gevallen van levertoxiciteit en leverfalen met allergische
kenmerken gemeld. Daarnaast werd een toename van bijwerkingen in de lever waargenomen met
maraviroc tijdens studies bij reeds eerder behandelde met hiv geïnfecteerde patiënten, hoewel er geen
algemene toename was van graad 3/4 afwijkingen van de ACTG-leverfunctietest (zie rubriek 4.8).
Lever- en galaandoeningen werden soms gemeld bij niet eerder behandelde patiënten en waren
gelijkmatig verdeeld tussen de behandelingsgroepen (zie rubriek 4.8). Bij patiënten met een reeds
bestaande leverfunctiestoornis, waaronder chronische actieve hepatitis, kan sprake zijn van een
31
verhoogde frequentie van afwijkingen van de leverfunctie tijdens antiretrovirale combinatietherapie;
zij dienen te worden gecontroleerd volgens de standaard medische praktijk.
Beëindiging van de behandeling met maraviroc moet ten sterkste worden overwogen bij elke patiënt
met verschijnselen of symptomen van acute hepatitis, met name als er een verdenking is van
geneesmiddelgerelateerde overgevoeligheid of bij een combinatie van verhoogde levertransaminasen
met huiduitslag of andere systemische symptomen die wijzen op een mogelijke overgevoeligheid (bijv.
jeukende huiduitslag, eosinofilie of verhoogd IgE).
Gegevens bij patiënten met een hepatitis B- en/of hepatitis C-coïnfectie zijn beperkt (zie rubriek 5.1).
Voorzichtigheid is geboden wanneer deze patiënten worden behandeld. In geval van gelijktijdige
antivirale therapie voor hepatitis B en/of hepatitis C, zie de desbetreffende productinformatie voor
deze geneesmiddelen.
Er is beperkte ervaring met patiënten met verminderde leverfunctie, daarom is voorzichtigheid
geboden bij het gebruik van maraviroc bij deze populatie (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Ernstige huid- en overgevoeligheidsreacties
Overgevoeligheidsreacties, waaronder ernstige en potentieel levensbedreigende bijwerkingen, zijn
gemeld bij die patiënten die maraviroc innamen, in de meeste gevallen gelijktijdig met andere
geneesmiddelen die met deze reacties in verband zijn gebracht. Deze reacties omvatten huiduitslag,
koorts, en soms orgaandisfunctie en leverfalen. Stop onmiddellijk met maraviroc en andere verdachte
middelen indien er klachten of symptomen van ernstige huid- of overgevoeligheidsreacties ontstaan.
De klinische status en relevante bloedwaarden moeten worden gecontroleerd en een passende
symptomatische behandeling dient te worden gestart.
Cardiovasculaire veiligheid
Er bestaan beperkte gegevens over het gebruik van maraviroc bij patiënten met een ernstige
cardiovasculaire aandoening, daarom is bijzondere voorzichtigheid geboden wanneer deze patiënten
met maraviroc worden behandeld. In de belangrijkste studies bij eerder behandelde patiënten kwamen
gevallen van coronaire hartziekte vaker voor bij patiënten die behandeld werden met maraviroc dan bij
patiënten behandeld met placebo (11 gedurende 609 patiëntjaren vs. 0 gedurende 111 follow-up
patiëntjaren). Bij niet eerder behandelde patiënten kwamen zulke gevallen met een zelfde lage
frequentie voor met maraviroc als met controle (efavirenz).
Orthostatische hypotensie
Wanneer maraviroc in studies met gezonde vrijwilligers werd toegediend in hogere doses dan de
aanbevolen dosis, werden gevallen van symptomatische orthostatische hypotensie waargenomen met
een grotere frequentie dan bij placebo. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van maraviroc aan
patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat deze de bloeddruk verlagen.
Voorzichtigheid is ook geboden bij het gebruik van maraviroc bij patiënten met een ernstige
nierinsufficiëntie en bij patiënten met risico op of een voorgeschiedenis van orthostatische hypotensie.
Patiënten met cardiovasculaire comorbiditeit zouden als gevolg van orthostatische hypotensie een
verhoogd risico op cardiovasculaire bijwerkingen kunnen hebben.
Nierfunctiestoornissen
Een verhoogd risico op orthostatische hypotensie kan voorkomen bij patiënten met ernstige
nierfunctiestoornissen die behandeld worden met krachtige CYP3A-remmers of gebooste
proteaseremmers (PI’s) en maraviroc. Dit risico wordt veroorzaakt door een mogelijke toename van de
maximale concentraties maraviroc wanneer maraviroc gelijktijdig wordt toegediend met krachtige
CYP3A-remmers of gebooste PI’s bij deze patiënten.
32
Immunoreconstitutiesyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie kan op het moment dat met een
antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ontstekingsreactie op asymptomatische
of overgebleven opportunistische pathogenen ontstaan en deze kan ernstige klinische aandoeningen of
verergering van de symptomen veroorzaken. Kenmerkend voor dergelijke reacties is dat ze zijn
waargenomen binnen de eerste weken of maanden na aanvang van CART. Relevante voorbeelden zijn
cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie
veroorzaakt door
Pneumocystis jiroveci
(voorheen bekend als
Pneumocystis carinii).
Alle
inflammatoire symptomen dienen te worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden
gestart. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook
gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd
tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het
starten van de behandeling optreden.
Tropisme
Maraviroc dient alleen gebruikt te worden wanneer alleen CCR5-troop hiv-1 aantoonbaar is (d.w.z. dat
CXCR4- of duaal/gemengd troop virus niet is aangetoond), zoals vastgesteld met een adequaat
gevalideerde en gevoelige detectiemethode (zie rubrieken 4.1, 4.2 en 5.1). Bij de klinische studies met
maraviroc werd gebruik gemaakt van de Monogram Trofile bepaling. Het virale tropisme kan niet
worden voorspeld uit de behandelingsgeschiedenis of de bepaling van opgeslagen monsters.
In de loop der tijd treden bij hiv-1 patiënten veranderingen in het virale tropisme op. Het is daarom
noodzakelijk om na een tropismetest snel te starten met de behandeling.
Achtergrondresistentie voor andere klassen van antiretrovirale geneesmiddelen is vergelijkbaar bij niet
eerder als onderdeel van de aanwezige kleine viruspopulatie aangetoond CXCR4-troop virus, met die
bij CCR5-troop virus is gevonden.
Maraviroc wordt niet aanbevolen voor gebruik bij niet eerder behandelde patiënten gebaseerd op de
resultaten van een klinisch onderzoek in deze populatie (zie rubriek 5.1).
Aanpassen van de dosis
Artsen dienen te zorgen voor een geschikte aanpassing van de maraviroc-dosis wanneer maraviroc
gelijktijdig met krachtige CYP3A4-remmers en/of -inductoren wordt toegediend, aangezien de
concentraties en de therapeutische effecten van maraviroc kunnen worden beïnvloed (zie rubrieken 4.2
en 4.5). Zie ook de respectievelijke Samenvattingen van de Productkenmerken van de andere
antiretrovirale geneesmiddelen die in de combinatie gebruikt worden.
Osteonecrose
Hoewel verondersteld wordt dat de etiologie door meerdere factoren (waaronder corticosteroïd-
gebruik, alcoholconsumptie, ernstige immunosuppressie en hogere Body Mass Index) wordt bepaald,
zijn in het bijzonder bij patiënten met gevorderd hiv en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale
combinatietherapie (CART) gevallen van osteonecrose gerapporteerd. Patiënten moeten worden
aangeraden om medisch advies te vragen indien zij last krijgen van gewrichtskwalen,
gewrichtsstijfheid of moeite met bewegen.
Mogelijk effect op de immuniteit
CCR5-antagonisten kunnen mogelijk de immuunrespons op bepaalde infecties verminderen. Hiermee
moet rekening worden gehouden wanneer infecties worden behandeld zoals actieve tuberculose en
33
invasieve schimmelinfecties. De incidentie van aan aids gerelateerde infecties was gelijk tussen de
maraviroc- en de placebo-armen in de belangrijkste studies.
Hulpstoffen
CELSENTRI bevat 1 mg natriumbenzoaat (E211) in elke ml.
CELSENTRI bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) in elke ml, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Maraviroc wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 CYP3A4 en CYP3A5. Gelijktijdige
toediening van maraviroc met geneesmiddelen die CYP3A4 induceren, kan de maraviroc-
concentraties verlagen en de therapeutische werking ervan verminderen. Gelijktijdige toediening van
maraviroc met geneesmiddelen die CYP3A4 remmen, kan de plasmaconcentraties van maraviroc
verhogen. Aanpassing van de dosis van maraviroc wordt aanbevolen wanneer maraviroc gelijktijdig
wordt toegediend met krachtige CYP3A4-remmers en/of inductoren. Nadere gegevens over
gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn hieronder te vinden (zie tabel 2).
Maraviroc is een substraat voor de transporteiwitten P-glycoproteïne en OATP1B1, maar het effect
van deze transporteiwitten op de blootstelling aan maraviroc is niet bekend.
Gebaseerd op de
in–vitro-
en klinische gegevens is het vermogen van maraviroc om de
farmacokinetiek van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen te beïnvloeden, laag.
In-vitro-
onderzoeken hebben aangetoond dat maraviroc bij klinisch relevante concentraties noch OATP1B1 en
MRP2, noch enige van de belangrijke P450-enzymen remt (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4). Maraviroc had geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek
van midazolam, de orale anticonceptiva ethinylestradiol en levonorgestrel, of de 6β-
hydroxycortisol/cortisol-ratio in urine, wat suggereert dat er
in vivo
geen remming of inductie van
CYP3A4 plaatsvindt. Bij een hogere blootstelling aan maraviroc kan een potentiële remming van
CYP2D6 niet worden uitgesloten.
De renale klaring bedraagt circa 23% van de totale klaring van maraviroc wanneer maraviroc wordt
toegediend zonder CYP3A4-remmers. Uit
in–vitro-onderzoeken
bleek dat maraviroc geen remmend
effect had op de belangrijkste renale opnametransporteiwitten bij klinisch relevante concentraties
(OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 en OCTN2). Bovendien bleek gelijktijdige toediening van maraviroc
met tenofovir (substraat voor renale eliminatie) en cotrimoxazol (bevat trimethoprim, een remmer van
renaal kationtransport) geen effect op de farmacokinetiek van maraviroc te hebben. Verder bleek bij
gelijktijdige toediening van maraviroc met lamivudine/zidovudine geen effect van maraviroc op de
farmacokinetiek van lamivudine (hoofdzakelijk renaal geklaard) of zidovudine (niet-P450
metabolisme en renale klaring). Maraviroc remt P-glycoproteïne
in vitro
(IC
50
is 183 μM). Maraviroc
beïnvloedt echter de farmacokinetiek van digoxine
in vivo
niet significant. Het kan niet worden
uitgesloten dat maraviroc de blootstelling aan het P-glycoproteïnesubstraat dabigatranetexilaat kan
verhogen.
34
Tabel 2. Interacties en doseringsaanbevelingen bij volwassenen
a
met andere geneesmiddelen
Geneesmiddel naar
therapeutische groep
(in studie gebruikte
CELSENTRI dosis)
ANTI-INFECTIVA
Antiretrovirale middelen
Farmacokinetische versterkers
Cobicistat
Effecten op spiegels van het werkzame
bestanddeel
Geometrisch gemiddelde verschil indien niet
anders aangegeven
Aanbevelingen met betrekking
tot gelijktijdige toediening bij
volwassenen
Interactie niet onderzocht.
Cobicistat is een krachtige CYP3A4-remmer.
CELSENTRI dosis moet worden
verlaagd naar 150 mg tweemaal
daags indien het gelijktijdig wordt
gebruikt met een regime dat
cobicistat bevat.
Geen significante interactie
gezien/verwacht. CELSENTRI 300
mg tweemaal daags en NRTI’s
kunnen gelijktijdig worden
toegediend zonder
dosisaanpassing.
Nucleoside/Nucleotide Reverse Transcriptaseremmers (NRTI’s)
Lamivudine AUC
12
: ↔ 1,13
Lamivudine 150 mg BID
Lamivudine C
max
: ↔ 1,16
(maraviroc 300 mg BID)
Maravirocconcentraties niet gemeten, er wordt
geen effect verwacht.
Tenofovir 300 mg QD
Maraviroc AUC
12
: ↔ 1,03
(maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc C
max
: ↔ 1,03
Tenofovirconcentraties niet gemeten, er wordt
geen effect verwacht.
Zidovudine AUC
12
: ↔ 0,98
Zidovudine 300 mg BID
Zidovudine C
max
: ↔ 0,92
(maraviroc 300 mg BID)
Maravirocconcentraties niet gemeten, er wordt
geen effect verwacht.
Integraseremmers
Elvitegravir/ritonavir
Maraviroc AUC
12:
↑ 2,86 (2,33-3,51)
150/100 mg QD
Maraviroc C
max
: ↑ 2,15 (1,71-2,69)
(maraviroc 150 mg BID)
Maraviroc C
12
: ↑ 4,23 (3,47-5,16)
Elvitegravir AUC
24
: ↔ 1,07 (0,96-1,18)
Elvitegravir C
max
: ↔ 1,01 (0,89-1,15)
Elvitegravir C
24
: ↔ 1,09 (0,95-1,26)
Het gebruik van alleen elvitegravir
is uitsluitend geïndiceerd in
combinatie met bepaalde met
ritonavir gebooste PI’s.
Het wordt niet per se aangenomen
dat elvitegravir de blootstelling aan
maraviroc in een klinisch relevante
mate beïnvloedt; het waargenomen
effect wordt toegeschreven aan
ritonavir.
Daarom moet de CELSENTRI
dosis worden aangepast in
overeenstemming met de
aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met de respectievelijke
PI/ritonavir-combinatie (zie
‘Proteaseremmers’).
Geen klinisch significante
interactie gezien. CELSENTRI 300
mg tweemaal daags en raltegravir
kunnen gelijktijdig worden
toegediend zonder
dosisaanpassing.
Raltegravir 400 mg BID
(maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc AUC
12
: ↓ 0,86
Maraviroc C
max
: ↓ 0,79
Raltegravir AUC
12
: ↓ 0,63
Raltegravir C
max
: ↓ 0,67
Raltegravir C
12
: ↓ 0,72
Non-Nucleoside Reverse Transcriptaseremmers (NNRTI’s)
Efavirenz 600 mg QD
Maraviroc AUC
12
: ↓ 0,55
35
CELSENTRI dosis dient te worden
(maraviroc 100 mg BID)
Maraviroc C
max
: ↓ 0,49
Efavirenzconcentraties niet gemeten, er wordt
geen effect verwacht.
Etravirine 200 mg BID
(maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc AUC
12
: ↓ 0,47
Maraviroc C
max
: ↓ 0,40
Etravirine AUC
12
: ↔ 1,06
Etravirine C
max
: ↔ 1,05
Etravirine C
12
: ↔ 1,08.
Maraviroc AUC
12
: ↔ vergeleken met
historische controles
Maraviroc C
max
: ↑ vergeleken met historische
controles
Nevirapineconcentraties niet gemeten, er wordt
geen effect verwacht.
Maraviroc AUC
12
↑ 3,57
Maraviroc C
max
: ↑ 2,09
Atazanavirconcentraties niet gemeten, er wordt
geen effect verwacht.
Maraviroc AUC
12
↑ 4,88
Maraviroc C
max
: ↑ 2,67
Atazanavir/ritonavirconcentraties niet gemeten,
er wordt geen effect verwacht.
Maraviroc AUC
12
↑ 3,95
Maraviroc C
max
: ↑ 1,97
Lopinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten,
er wordt geen effect verwacht.
Maraviroc AUC
12
↑ 9,77
Maraviroc C
max
: ↑ 4,78
Saquinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten,
er wordt geen effect verwacht.
Maraviroc AUC
12
↑ 4,05
Maraviroc C
max
: ↑ 2,29
Darunavir/ritonavirconcentraties kwamen
overeen met historische gegevens.
Over de gelijktijdige toediening met nelfinavir
zijn beperkte gegevens beschikbaar. Nelfinavir
is een krachtige CYP3A4-remmer en zou naar
verwachting de maravirocconcentraties
verhogen.
Over de gelijktijdige toediening met indinavir
zijn beperkte gegevens beschikbaar. Indinavir
is een krachtige CYP3A4-remmer. PK
populatie-analyse in fase 3 studies wijst erop
dat dosisverlaging van maraviroc bij
gelijktijdige toediening met indinavir tot
voldoende blootstelling aan maraviroc leidt.
Maraviroc AUC
12
↔ 1,02
Maraviroc C
max
: ↔ 0,86
36
verhoogd tot 600 mg tweemaal
daags indien gelijktijdig
toegediend met efavirenz in
afwezigheid van een krachtige
CYP3A4-remmer. Zie de
afzonderlijke aanbevelingen
hieronder voor de combinatie met
efavirenz + PI.
Etravirine is alleen goedgekeurd
voor gebruik met gebooste
proteaseremmers. Zie hieronder
voor de combinatie met etravirine
+ PI.
Vergelijking met blootstelling bij
historische controles wijst erop dat
CELSENTRI 300 mg tweemaal
daags en nevirapine gelijktijdig
kunnen worden toegediend zonder
dosisaanpassing.
CELSENTRI dosis dient te worden
verlaagd tot 150 mg tweemaal
daags indien gelijktijdig
toegediend met een PI;
uitzondering is de combinatie met
tipranavir/ritonavir waar de
CELSENTRI dosis 300 mg BID
dient te zijn.
Nevirapine 200 mg BID
(eenmalige dosis maraviroc
300 mg)
Proteaseremmers (PI’s)
Atazanavir 400 mg QD
(maraviroc 300 mg BID)
Atazanavir/ritonavir
300 mg/100 mg QD
(maraviroc 300 mg BID)
Lopinavir/ritonavir
400 mg/100 mg BID
(maraviroc 300 mg BID)
Saquinavir/ritonavir
1.000 mg/100 mg BID
(maraviroc 100 mg BID)
Darunavir/ritonavir
600 mg/100 mg BID
(maraviroc 150 mg BID)
Nelfinavir
Indinavir
Tipranavir/ritonavir
500 mg/200 mg BID
(maraviroc 150 mg BID)
Fosamprenavir/ritonavir
700 mg/100 mg BID
(maraviroc 300 mg BID)
Tipranavir/ritonavirconcentraties kwamen
overeen met historische gegevens.
Maraviroc AUC
12
: ↑ 2,49
Maraviroc C
max
: ↑ 1,52
Maraviroc C
12
: ↑ 4,74
Amprenavir AUC
12
: ↓ 0,65
Amprenavir C
max
: ↓ 0,66
Amprenavir C
12
: ↓ 0,64
Ritonavir AUC
12
: ↓ 0,66
Ritonavir C
max
: ↓ 0,61
Ritonavir C
12
: ↔ 0,86
Gelijktijdig gebruik wordt niet
aanbevolen. Waargenomen
significante afnames van de
amprenavir C
min
kunnen resulteren
in virologisch falen.
NNRTI + PI
Efavirenz 600 mg QD +
lopinavir/ritonavir 400
mg/100 mg BID
(maraviroc 300 mg BID)
Efavirenz 600 mg QD +
saquinavir/ritonavir
1.000 mg/100 mg BID
(maraviroc 100 mg BID)
Efavirenz en
atazanavir/ritonavir of
darunavir/ritonavir
Maraviroc AUC
12:
↑ 2,53
Maraviroc C
max
: ↑ 1,25
Efavirenz, lopinavir/ritonavirconcentraties niet
gemeten, geen effect verwacht.
Maraviroc AUC
12:
↑ 5,00
Maraviroc C
max
: ↑ 2,26
Efavirenz, saquinavir/ritonavirconcentraties
niet gemeten, geen effect verwacht.
Niet onderzocht. Gebaseerd op de mate van
remming door atazanavir/ritonavir of
darunavir/ritonavir in afwezigheid van
efavirenz wordt een verhoogde blootstelling
verwacht.
Maraviroc AUC
12:
↑ 3,10
Maraviroc C
max
: ↑ 1,77
Etravirine AUC
12:
↔ 1,00
Etravirine C
max
: ↔ 1,08
Etravirine C
12
: ↓ 0,81
Darunavir AUC
12:
↓ 0,86
Darunavir C
max
: ↔ 0,96
Darunavir C
12
: ↓ 0,77
Ritonavir AUC
12:
↔ 0,93
Ritonavir C
max
: ↔ 1,02
Ritonavir C
12
: ↓ 0,74
Niet onderzocht. Gebaseerd op de mate van
remming door lopinavir/ritonavir,
saquinavir/ritonavir of atazanavir/ritonavir in
afwezigheid van etravirine wordt een
verhoogde blootstelling verwacht.
Maraviroc AUC
12
: ↔ 1,11
Maraviroc C
max
: ↔ 1,19
Sulfamethoxazol/trimethoprimconcentraties
niet gemeten, geen effect verwacht.
Maraviroc AUC
:
↓ 0,37
Maraviroc C
max
: ↓ 0,34
37
CELSENTRI dosis dient te worden
verlaagd tot 150 mg tweemaal
daags indien gelijktijdig
toegediend met efavirenz en een PI
(behalve tipranavir/ritonavir
waarvan de dosis 600 mg tweemaal
daags dient te zijn).
Gelijktijdig gebruik van
CELSENTRI en
fosamprenavir/ritonavir wordt niet
aanbevolen.
Etravirine en
darunavir/ritonavir
(maraviroc 150 mg BID)
CELSENTRI dosis dient te worden
verlaagd tot 150 mg tweemaal
daags indien gelijktijdig
toegediend met etravirine en een
PI.
Gelijktijdig gebruik van
CELSENTRI en
fosamprenavir/ritonavir wordt niet
aanbevolen.
Etravirine en
lopinavir/ritonavir,
saquinavir/ritonavir of
atazanavir/ritonavir
ANTIBIOTICA
Sulfamethoxazol/
Trimethoprim
800 mg/160 mg BID
(maraviroc 300 mg BID)
Rifampicine 600 mg QD
(maraviroc 100 mg BID)
CELSENTRI 300 mg tweemaal
daags en sulfamethoxazol-
/trimethoprim kunnen gelijktijdig
worden toegediend zonder
dosisaanpassing.
CELSENTRI dosis dient te worden
verhoogd tot 600 mg tweemaal
Rifampicineconcentraties niet gemeten, geen
effect verwacht.
Rifampicine + efavirenz
Rifabutine + PI
Combinatie met twee inductoren is niet
onderzocht. Er bestaat een risico van
suboptimale spiegels met een risico van verlies
van de virologische respons en
resistentieontwikkeling.
Niet onderzocht. Rifabutine wordt als een
zwakkere inductor gezien dan rifampicine.
Indien rifabutine wordt gecombineerd met
proteaseremmers die krachtige CYP3A4-
remmers zijn, wordt er een netto remmend
effect verwacht op maraviroc.
daags indien gelijktijdig
toegediend met rifampicine in
afwezigheid van een krachtige
CYP3A4-remmer. Deze
dosisaanpassing is niet onderzocht
bij hiv-patiënten. Zie ook rubriek
4.4.
Het gelijktijdig gebruik van
CELSENTRI en rifampicine +
efavirenz wordt niet aanbevolen.
CELSENTRI dosis dient te worden
verlaagd tot 150 mg tweemaal
daags indien gelijktijdig
toegediend met rifabutine en een PI
(behalve tiprinavir/ritonavir
waarbij de dosis 300 mg tweemaal
daags dient te zijn). Zie ook
rubriek 4.4.
Gelijktijdig gebruik van
CELSENTRI en
fosamprenavir/ritonavir wordt niet
aanbevolen.
CELSENTRI dosis dient te worden
verlaagd tot 150 mg tweemaal
daags indien gelijktijdig
toegediend met claritromycine en
telitromycine.
CELSENTRI dosis moet worden
verhoogd tot 600 mg tweemaal
daags indien gelijktijdig
toegediend met carbamazepine,
fenobarbital of fenytoïne in
afwezigheid van een krachtige
CYP3A4-remmer.
CELSENTRI dosis dient te worden
verlaagd tot 150 mg tweemaal
daags indien gelijktijdig
toegediend met ketoconazol.
CELSENTRI dosis dient te worden
verlaagd naar 150 mg tweemaal
daags indien gelijktijdig
toegediend met itraconazol.
Voorzichtigheid is geboden bij de
toediening van CELSENTRI 300
mg tweemaal daags indien het
gelijktijdig wordt toegediend met
fluconazol.
Claritromycine,
Telitromycine
Niet onderzocht, maar zijn beide krachtige
CYP3A4-remmers en zouden naar verwach-
ting de maravirocconcentraties verhogen.
ANTICONVULSIVA
Carbamazepine,
Fenobarbital,
Fenytoïne
Niet onderzocht, maar deze middelen zijn
krachtige CYP3A4-inductoren en zouden naar
verwachting de maravirocconcentraties
verlagen.
ANTISCHIMMELMIDDELEN
Ketoconazol 400 mg QD
Maraviroc AUC
tau
: ↑ 5,00
(maraviroc 100 mg BID)
Maraviroc C
max
: ↑ 3,38
Ketoconazolconcentraties niet gemeten, er
wordt geen effect verwacht.
Itraconazol
Niet onderzocht. Itraconazol is een krachtige
CYP3A4-remmer en zou naar verwachting de
blootstelling aan maraviroc verhogen.
Fluconazol
Fluconazol wordt gezien als een gematigde
CYP3A4-remmer.
PK populatiestudies wijzen erop dat een
dosisaanpassing van maraviroc niet vereist is.
ANTIVIRALE MIDDELEN
Anti-HBV
Gepegyleerd interferon
Gepegyleerd interferon is niet onderzocht, er
38
CELSENTRI 300 mg tweemaal
wordt geen interactie verwacht.
daags en gepegyleerd interferon
kunnen gelijktijdig worden
toegediend zonder
dosisaanpassing.
CELSENTRI 300 mg tweemaal
daags en ribavirine kunnen
gelijktijdig worden toegediend
zonder dosisaanpassing.
CELSENTRI 300 mg tweemaal
daags en methadon kunnen
gelijktijdig worden toegediend
zonder dosisaanpassing.
CELSENTRI 300 mg tweemaal
daags en buprenorfine kunnen
gelijktijdig worden toegediend
zonder dosisaanpassing.
CELSENTRI 300 mg tweemaal
daags en statines kunnen
gelijktijdig worden toegediend
zonder dosisaanpassing.
CELSENTRI 300 mg tweemaal
daags en digoxine kunnen
gelijktijdig worden toegediend
zonder dosisaanpassing.
Het effect van maraviroc op
digoxine bij een dosis van 600 mg
tweemaal daags is niet onderzocht.
Anti-HCV
Ribavirine
Ribavirine is niet onderzocht, er wordt geen
interactie verwacht.
GENEESMIDDELMISBRUIK
Methadon
Niet onderzocht, geen interacties verwacht.
Buprenorfine
Niet onderzocht, geen interacties verwacht.
LIPIDENVERLAGENDE MIDDELEN
Statines
Niet onderzocht, geen interacties verwacht.
ANTIARITMICA
Digoxine 0,25 mg
eenmalige dosis
(maraviroc 300 mg BID)
Digoxine. AUC
t:
↔ 1,00
Digoxine. C
max
: ↔ 1,04
Maravirocconcentraties niet gemeten, geen
interacties verwacht.
ORALE ANTICONCEPTIVA
Ethinylestradiol. AUC
t:
↔ 1,00
Ethinylestradiol 30 mcg QD
Ethinylestradiol. C
max
: ↔ 0,99
(maraviroc 100 mg BID)
Maravirocconcentraties niet gemeten, geen
interacties verwacht.
Levonorgestrel 150 mcg QD
(maraviroc 100 mg BID)
Levonorgestrel. AUC
12:
↔ 0,98
Levonorgestrel. C
max
: ↔ 1,01
Maravirocconcentraties niet gemeten, geen
interacties verwacht.
CELSENTRI 300 mg tweemaal
daags en ethinylestradiol kunnen
gelijktijdig worden toegediend
zonder dosisaanpassing.
CELSENTRI 300 mg tweemaal
daags en levonorgestrel kunnen
gelijktijdig worden toegediend
zonder dosisaanpassing.
SEDATIVA
Benzodiazepines
Midazolam 7,5 mg eenmalige
dosis
(maraviroc 300 mg BID)
Midazolam. AUC: ↔ 1,18
Midazolam. C
max
: ↔ 1,21
Maravirocconcentraties niet gemeten, geen
interacties verwacht.
CELSENTRI 300 mg tweemaal
daags en midazolam kunnen
gelijktijdig worden toegediend
zonder dosisaanpassing.
KRUIDENPRODUCTEN
Sint-janskruid
(Hypericum
perforatum)
Naar verwachting zal de gelijktijdige
toediening van maraviroc met sint-janskruid de
maravirocconcentraties aanzienlijk verlagen;
dit kan leiden tot suboptimale
maravirocspiegels, verlies van de virologische
39
Het gelijktijdige gebruik van
maraviroc en sint-janskruid of
producten die sint-janskruid
bevatten, wordt niet aanbevolen.
respons en mogelijke resistentie tegen
maraviroc.
a
Zie tabel 1 voor pediatrische doseringsaanbevelingen voor maraviroc indien gecombineerd met antiretrovirale
therapie en andere geneesmiddelen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van maraviroc bij zwangere vrouwen. Het effect van
maraviroc op zwangerschap bij de mens is niet bekend.
Studies bij dieren lieten reproductietoxiciteit zien bij hoge blootstellingen. De primaire
farmacologische activiteit (CCR5-receptoraffiniteit) was beperkt in de onderzochte diersoorten (zie
rubriek 5.3). Maraviroc dient tijdens de zwangerschap alleen te worden gebruikt wanneer het
verwachte voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.
Borstvoeding
Het is niet bekend of maraviroc in menselijke moedermelk wordt uitgescheiden. Beschikbare
toxicologische gegevens bij dieren lieten extensieve uitscheiding van maraviroc in dierlijke
moedermelk zien. De primaire farmacologische activiteit (CCR5-receptoraffiniteit) was beperkt in de
onderzochte diersoorten (zie rubriek 5.3). Een risico voor de pasgeborene/zuigeling kan niet worden
uitgesloten.
Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met hiv
hun baby’s geen borstvoeding geven om overdracht van
hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over de effecten van maraviroc op de vruchtbaarheid bij de mens. Bij ratten
waren er geen bijwerkingen op de mannelijke of de vrouwelijke vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Maraviroc kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te
bedienen. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat duizeligheid is gemeld tijdens de behandeling
met maraviroc. Met de klinische status van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van maraviroc moet
rekening worden gehouden bij het beoordelen van de vaardigheid om een auto of een fiets te besturen
of het vermogen om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Volwassenen
De beoordeling van behandelingsgerelateerde bijwerkingen is gebaseerd op gepoolde gegevens uit
twee fase 2b/3-studies bij eerder behandelde volwassen patiënten (MOTIVATE 1 en MOTIVATE 2)
en één studie bij niet eerder behandelde volwassen patiënten (MERIT) geïnfecteerd met CCR5-troop
hiv-1(zie rubrieken 4.4 en 5.1).
De meest frequent gemelde bijwerkingen die optraden in de fase 2b/3-studies waren misselijkheid,
diarree, vermoeidheid en hoofdpijn. Deze bijwerkingen traden vaak op (≥ 1/100 tot < 1/10).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen zijn onderverdeeld naar systeem/orgaanklasse (SOC) en frequentie. Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Frequenties worden
40
gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥1/1.000 tot <1/100), zelden
(≥1/10.000 tot <1/1.000), of niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Voor de bijwerkingen en de laboratoriumafwijkingen die hieronder staan vermeld, zijn geen correcties
voor de blootstelling toegepast.
Tabel 3: Bijwerkingen waargenomen in klinische onderzoeken of postmarketing
Systeem/orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Neoplasmata, benigne, maligne en
niet-gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bijwerking
Pneumonie, oesofageale candidiasis
Galwegkanker, diffuus grootcellig B-
cel lymfoom, ziekte van Hodgkin,
uitzaaiingen naar het bot, uitzaaiingen
naar de lever, uitzaaiingen naar
buikvlies, nasofaryngeale kanker,
slokdarmcarcinoom
Anemie
Pancytopenie, granulocytopenie
Anorexie
Depressie, slapeloosheid
Epileptische aanvallen en epileptische
stoornissen
Angina pectoris
Houdingsafhankelijke hypotensie (zie
rubriek 4.4)
Buikpijn, flatulentie, nausea
Verhoogde alanine-aminotransferase,
verhoogde aspartaat-aminotransferase
Hyperbilirubinemie, verhoogde
gammaglutamyltransferase
Toxische hepatitis, leverfalen,
levercirrose, verhoogde alkalische
fosfatase in het bloed
Leverfalen met allergische kenmerken
Huiduitslag
Stevens-Johnson syndroom/toxische
epidermale necrolyse
Myositis, verhoogde
creatinefosfokinase in het bloed
Spieratrofie
Nierfalen, proteïnurie
Asthenie
Frequentie
soms
zelden
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Lever- en galaandoeningen*
vaak
zelden
vaak
vaak
soms
zelden
soms
vaak
vaak
soms
zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen*
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Nier- en urinewegaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
zeer zelden
vaak
zelden/
niet bekend
soms
zelden
soms
vaak
Beschrijving van de geselecteerde bijwerkingen
Overgevoeligheidsreacties van het vertraagde type, die meestal binnen 2-6 weken na de start van de
therapie optreden en onder andere bestaan uit rash, koorts, eosinofilie en leverreacties, zijn gemeld
(zie ook rubriek 4.4). Huid- en leverreacties kunnen op zichzelf staan of in combinatie optreden.
41
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie kan op het moment dat met
antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt begonnen, een inflammatoire reactie op
asymptomatische of overgebleven opportunistische infecties ontstaan. Auto-immuunziekten (zoals de
ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het
begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van
de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Gevallen van osteonecrose zijn gemeld, in het bijzonder bij patiënten met algemeen erkende
risicofactoren, gevorderde hiv of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie
(CART). De frequentie hiervan is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Gevallen van flauwvallen als gevolg van orthostatische hypotensie zijn gemeld.
Laboratoriumafwijkingen
Tabel 4 toont een incidentie van ≥ 1% van graad 3-4 afwijkingen (ACTG Criteria) op basis van de
maximale verandering in laboratoriumtestwaarden zonder rekening te houden met de uitgangswaarden.
Tabel 4: Incidentie ≥ 1% van graad 3-4 afwijkingen (ACTG Criteria) op basis van de maximale
verandering in laboratoriumtestwaarden zonder rekening te houden met de uitgangswaarden
MOTIVATE 1- en MOTIVATE 2-studies (gepoolde analyse, tot 48 weken)
Maraviroc 300 mg
tweemaal daags
+ OBT
N =421* (%)
Placebo + OBT
N =207* (%)
Laboratoriumparameter
Grenswaarde
Lever- en galaandoeningen
Aspartaat-aminotransferase
>5,0x ULN
4,8
Alanine-aminotransferase
>5,0x ULN
2,6
Totale bilirubine
>5,0x ULN
5,5
Maagdarmstelselaandoeningen
Amylase
>2,0x ULN
5,7
Lipase
>2,0x ULN
4,9
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Absolute neutrofielentelling
<750/mm
3
4,3
ULN: bovengrens van de normaalwaarde (Upper Limit of Normal)
OBT: geoptimaliseerde achtergrondtherapie (Optimised Background Therapy)
2,9
3,4
5,3
5,8
6,3
1,9
* Percentages gebaseerd op totaal aantal beoordeelde patiënten voor elke laboratoriumparameter
De MOTIVATE-studies werden na week 96 uitgebreid met een tot 5 jaar verlengde observationele
fase om de langetermijnveiligheid van maraviroc vast te stellen. De langetermijnveiligheid en
geselecteerde eindpunten (‘Long Term Safety/Selected Endpoints (LTS/SE)’) omvatten overlijden,
door aids gedefinieerde aandoeningen, leverfalen, myocardinfarct/cardiale ischemie, maligniteiten,
rabdomyolyse en andere ernstige infecties tijdens behandeling met maraviroc. De incidentie van deze
geselecteerde eindpunten bij personen, die in deze observationele fase maraviroc kregen, was
consistent met de incidentie die op eerdere tijdstippen in de studies werd gezien.
Bij niet eerder behandelde patiënten was de incidentie van graad 3 en 4 laboratoriumafwijkingen met
ACTG-criteria gelijk in de maraviroc- en in de efavirenz-behandelingsgroepen.
Pediatrische patiënten
Het bijwerkingenprofiel bij pediatrische patiënten is gebaseerd op Week 48 veiligheidsgegevens uit
onderzoek A4001031 waarin 103 met hiv-1 geïnfecteerde, eerder behandelde patiënten in de leeftijd
42
van 2 tot <18 jaar tweemaal daags maraviroc kregen met geoptimaliseerde achtergrondtherapie
(optimised background therapy, OBT). Over het geheel genomen was het veiligheidsprofiel bij
pediatrische patiënten gelijk waargenomen in klinische onderzoeken bij volwassenen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.
4.9
Overdosering
Symptomen
De hoogste in klinische studies toegediende dosis bedroeg 1.200 mg. De dosisbeperkende bijwerking
was orthostatische hypotensie.
Verlenging van het QT-interval werd waargenomen bij honden en apen bij plasmaconcentraties van 6
respectievelijk 12 maal de verwachte waarde bij mensen bij de maximale aanbevolen dosis van
300 mg tweemaal daags. In de klinische fase 3-studies waarbij gebruik werd gemaakt van de
aanbevolen dosis maraviroc of in een specifieke farmacokinetische studie waarin de mogelijke
verlenging van het QT-interval door maraviroc is geëvalueerd, werd echter geen klinisch significante
QT-verlenging ten opzichte van placebo + OBT waargenomen.
Behandeling
Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosis maraviroc. De behandeling van een overdosis
bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, waaronder het plaatsen van de patiënt in liggende
houding, een zorgvuldige beoordeling van de vitale functies, bloeddruk en ECG van de patiënt.
Indien van toepassing, dient de eliminatie van niet geabsorbeerde actieve maraviroc te worden bereikt
door middel van braken of maagspoeling. Toediening van geactiveerde kool kan eveneens gebruikt
worden om bij te dragen aan het verwijderen van het niet geabsorbeerde werkzame bestanddeel.
Aangezien maraviroc matige eiwitbinding vertoont, kan dialyse gunstig zijn voor het verwijderen van
dit geneesmiddel. Verdere behandeling dient, indien mogelijk, te worden uitgevoerd zoals aanbevolen
door het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum van het RIVM.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, overige antivirale
middelen, ATC-code: J05AX09.
Werkingsmechanisme
Maraviroc behoort tot de therapeutische klasse die CCR5-antagonisten wordt genoemd. Maraviroc
bindt selectief aan de menselijke chemokine-receptor CCR5 en voorkomt dat CCR5-troop hiv-1 cellen
binnendringt.
Antivirale activiteit
in vitro
Maraviroc is
in vitro
niet actief tegen virussen die gebruik maken van CXCR4 als hun coreceptor voor
het binnendringen van de cel (duaal-trope of CXCR4-trope virussen, hieronder gezamenlijk ‘CXCR4-
gebruikend’ virus genoemd). De voor serum aangepaste EC90-waarde bedroeg bij 43 hoofdzakelijk
43
hiv-1 klinische isolaten 0,57 (0,06 – 10,7) ng/ml zonder significante veranderingen tussen de
verschillende geteste subtypen. De antivirale activiteit van maraviroc tegen hiv-2 is niet beoordeeld.
Zie voor de details de rubriek farmacologie van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR)
voor CELSENTRI op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA).
Bij gebruik met andere antiretrovirale geneesmiddelen in celculturen, was de combinatie van
maraviroc niet antagonistisch met een reeks NRTI’s, NNRTI’s, PI’s of de hiv-fusieremmer enfuvirtide.
Virologische onttrekking
Virologische onttrekking aan maraviroc kan op 2 manieren plaatsvinden: het opkomen van een reeds
bestaand virus dat de CXCR4 co-receptor kan gebruiken voor het binnendringen van de cel (CXCR4-
gebruikend virus) of selectie van het virus dat uitsluitend geneesmiddel-gebonden CCR5 blijft
gebruiken (CCR5-troop virus).
In vitro
Hiv-1 varianten met verminderde gevoeligheid voor maraviroc zijn
in vitro
geselecteerd, na seriële
passage van twee CCR5-trope virussen (0 laboratoriumstammen, 2 klinische isolaten). De maraviroc-
resistente virussen bleven CCR5-troop en er was geen conversie van een CCR5-troop virus in een
CXCR4-gebruikend virus.
Fenotypische resistentie
Concentratie-responscurves voor de maraviroc-resistente virussen werden fenotypisch gekenmerkt
door curven die in geneesmiddelbepalingen waarbij seriële verdunningen van maraviroc (< 100%
maximale percentageremming, MPI (maximal
percentage inhibition))
werden gebruikt, geen 100%
remming bereikten. De traditionele ‘IC
50
/IC
90
ratio’ was geen bruikbare parameter om fenotypische
resistentie te bepalen omdat deze waarden, ondanks een significant verminderde gevoeligheid, soms
niet waren veranderd.
Genotypische resistentie
Mutaties bleken te accumuleren in de gp120 glycoproteïne-envelop (het virale proteïne dat bindt aan
de CCR5 co-receptor). De positie van deze mutaties was niet consistent tussen de verschillende
isolaten. Daarom is de relevantie van deze mutaties voor de gevoeligheid voor maraviroc bij andere
virussen niet bekend.
Kruisresistentie in vitro
Hiv-1 klinische isolaten die resistent waren tegen nucleoside analoge reverse transcriptaseremmers
(NRTI’s), non-nucleoside analoge reverse transcriptaseremmers (NNRTI’s), proteaseremmers (PI’s)
en enfuvirtide, waren in celculturen allemaal gevoelig voor maraviroc. Maravirocresistente virussen
die
in vitro
opkwamen, bleven gevoelig voor de fusieremmer enfuvirtide en de PI saquinavir.
In vivo
Eerder behandelde volwassen patiënten
In de belangrijkste studies (MOTIVATE 1 en MOTIVATE 2) trad tussen de screening en de uitgangs-
situatie (een periode van 4-6 weken) bij 7,6% van de patiënten een verandering in de uitkomst van het
tropisme op van CCR5-troop naar CXCR4-troop of duaal-/gemengd-troop.
Falen bij CXCR4-gebruikend virus
44
In geval van falen werd CXCR4-gebruikend virus aangetoond bij ongeveer 60% van de patiënten bij
wie de behandeling met maraviroc faalde, vergeleken met 6% van de patiënten die therapiefalen
ondervonden in de placebo + OBT-arm. Om de mogelijke oorsprong van het zich tijdens de
behandeling ontwikkelende CXCR4-gebruikend virus te onderzoeken, werd een gedetailleerde klonale
analyse uitgevoerd op virus van 20 representatieve patiënten (16 patiënten uit de maraviroc-armen en
4 patiënten uit de placebo + OBT-arm), bij wie CXCR4-gebruikend virus was aangetoond bij
therapiefalen. Deze analyse wees erop dat het CXCR4-gebruikend virus eerder opkwam uit een reeds
bestaand CXCR4-gebruikend reservoir dat bij de uitgangssituatie niet was gedetecteerd, dan uit een
mutatie van CCR5-troop virus dat aanwezig was bij de uitgangssituatie. In een tropisme-analyse na
therapiefalen met maraviroc bij CXCR4-gebruikend virus bij patiënten met het CCR5-virus als
uitgangssituatie is aangetoond dat de viruspopulatie terugkeerde naar CCR5-tropisme bij 33 van de 36
patiënten die langer dan 35 dagen gevolgd werden.
Ten tijde van het falen met CXCR4-virus bleek het resistentiepatroon tegen andere antiretrovirale
middelen vergelijkbaar met dat van de CCR5-trope populatie bij de uitgangssituatie, gebaseerd op de
beschikbare gegevens. Daarom dient bij de keuze van een behandelingsregime te worden aangenomen
dat virussen die deel uitmaken van de niet eerder aangetoonde CXCR4-gebruikende populatie (d.w.z.
de aanwezige kleine viruspopulatie) hetzelfde resistentiepatroon bij zich dragen als de CCR5-trope
populatie.
Falen bij CCR5-troop virus
Fenotypische resistentie
Van de patiënten met CCR5-troop virus ten tijde van therapiefalen met maraviroc had het virus bij 22
van de 58 patiënten een verminderde gevoeligheid voor maraviroc. Bij de overige 36 patiënten was er
geen bewijs voor een verminderde gevoeligheid van het virus; dit is vastgesteld in verkennende
virologische analyses bij een representatieve groep. Bij deze laatste groep waren aanwijzingen van
lage therapietrouw (lage en variabele geneesmiddelspiegels en vaak een berekende hoge resterende
gevoeligheidsscore van de OBT). Bij patiënten met alleen CCR5-troop virus bij wie therapie faalt kan
maraviroc worden verondersteld nog steeds actief te zijn, indien de (MPI-waarde) ≥ 95% is
(PhenoSense Entry bepaling). Resterende activiteit
in vivo
voor virussen met MPI waarden < 95% is
niet vastgesteld.
Genotypische resistentie
Bij een relatief klein aantal personen dat een maraviroc bevattende behandeling kreeg, mislukte het
om fenotypisch resistent te worden (dit is het vermogen om geneesmiddelgebonden CCR5 te
gebruiken met MPI < 95%). Tot op heden zijn er nog geen signature mutaties geïdentificeerd. De
gp120 aminozuursubstituties die tot nog toe zijn geïdentificeerd, zijn contextafhankelijk en inherent
onvoorspelbaar als het gaat om de gevoeligheid voor maraviroc.
Eerder behandelde pediatrische patiënten
In de week 48 analyse (n=103) werd bij virologisch falen bij 5 van de 23 (22%) patiënten non-CCR5-
troop virus gedetecteerd. Eén extra patiënt had bij virologisch falen CCR5-troop virus met een
verminderde gevoeligheid voor maraviroc, hoewel dit niet kon worden gehandhaafd aan het einde van
de behandeling. Patiënten met virologisch falen bleken over het algemeen een lage therapietrouw te
hebben voor zowel maraviroc als de antiretrovirale achtergrondelementen van hun regimes. Over het
geheel genomen waren de in deze eerder behandelde pediatrische patiëntengroep waargenomen
resistentiemechanismen tegen maraviroc gelijk aan de resistentiemechanismen die waren
waargenomen in patiëntgroepen met volwassenen.
Klinische resultaten
45
Studies bij reeds behandelde volwassen patiënten geïnfecteerd met het CCR5-troop virus
De klinische werkzaamheid van maraviroc (in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen)
op hiv RNA-plasmaspiegels en CD4+-celtellingen is onderzocht in twee belangrijke, gerandomiseerde,
dubbelblinde, multicenter studies (MOTIVATE 1 en MOTIVATE 2, n=1.076) bij patiënten die
geïnfecteerd waren met CCR5-troop hiv-1, zoals vastgesteld met de Monogram Trofile bepaling.
Patiënten die in aanmerking kwamen voor deze studies, waren al eerder blootgesteld aan ten minste 3
antiretrovirale geneesmiddelklassen [≥1 NRTI’s, ≥1 NNRTI’s, ≥2 PI’s, en/of enfurvirtide] of hadden
gedocumenteerde resistentie tegen ten minste één lid van iedere klasse. Patiënten werden
gerandomiseerd in een verhouding 2:2:1 over maraviroc 300 mg (dosisequivalentie) eenmaal daags,
tweemaal daags of placebo in combinatie met een geoptimaliseerde achtergrondtherapie (OBT)
bestaande uit 3 tot 6 antiretrovirale geneesmiddelen (met uitzondering van lage-dosis ritonavir). De
OBT werd geselecteerd op basis van de voorafgaande behandelingsgeschiedenis van de patiënt en de
uitgangswaarden van de genotypische en fenotypische virale resistentiebepalingen.
Tabel 5: Demografische en uitgangskenmerken van patiënten (gepoolde MOTIVATE 1- en
MOTIVATE 2-studies)
Maraviroc 300 mg
Placebo + OBT
Demografische en uitgangskenmerken
tweemaal daags
+ OBT
N = 209
N = 426
Leeftijd (jaren)
46,3
45,7
(spreiding, jaren)
21-73
29-72
Mannelijk geslacht
89,7%
88,5%
Ras (blank/zwart/overig)
85,2% / 12% / 2,8%
85,2% / 12,4% / 2,4%
Gemiddelde uitgangswaarde hiv-1 RNA (log
10
kopieën/ml)
4,85
4,86
3
Mediane uitgangswaarde CD4+ celtelling (cellen/mm )
166,8
171,3
3
(spreiding, cellen/mm )
(2,0-820,0)
(1,0-675,0)
Viral load >100.000 kopieën/ml bij screening
179 (42,0%)
84 (40,2%)
3
Uitgangswaarde CD4+ celtelling ≤200 cellen/mm
250 (58,7%)
118 (56,5%)
1
Aantal (percentage) patiënten met GSS-score :
0
102 (23,9%)
51 (24,4%)
1
138 (32,4%)
53 (25,4%)
2
80 (18,8%)
41 (19,6%)
≥3
104 (24,4%)
59 (28,2%)
1
Op basis van GeneSeq resistentiebepaling
Er waren beperkte aantallen patiënten van niet-blanke afkomst geïncludeerd in de belangrijkste
klinische studies, daarom zijn de beschikbare gegevens bij deze patiëntenpopulaties zeer beperkt.
De gemiddelde toename in de CD4+-celtelling ten opzichte van de uitgangswaarde bij patiënten bij
wie de behandeling faalde door een verandering in de tropisme-uitkomst naar duaal/gemengd troop of
CXCR4, was in de groep met maraviroc 300 mg tweemaal daags + OBT (+56 cellen/mm
3
) groter dan
waargenomen bij patiënten bij wie therapie met placebo + OBT (+13,8 cellen/mm
3
) faalde ongeacht
tropisme.
46
Tabel 6: Werkzaamheidsresultaten in week 48 (gepoolde MOTIVATE 1- en MOTIVATE 2-
studies)
Resultaten
Maraviroc 300 mg
tweemaal daags
+ OBT
N=426
Placebo +
OBT
N=209
Verschil
1
(Betrouwbaar-
heidsinterval
2
)
Hiv-1 RNA
Gemiddelde verandering ten
-1,837
-0,785
-1,055
opzichte van uitgangswaarde
(-1,327, -0,783)
(log kopieën/ml)
Percentage van de patiënten
56,1%
22,5%
Odds ratio: 4,76
met hiv-1 RNA <400
(3,24, 7,00)
kopieën/ml
Percentage van de patiënten
45,5%
16,7%
Odds ratio: 4,49
met hiv-1 RNA
(2,96, 6,83)
<50 kopieën/ml
CD4+ celtelling
Gemiddelde verandering ten
122,78
59,17
63,13
opzichte van uitgangswaarde
(44,28, 81,99)
2
(cellen/µl)
1
p-waarden < 0,0001
2
De betrouwbaarheidsintervallen voor alle eindpunten m.b.t. de werkzaamheid waren 95%, behalve
voor de hiv-1 RNA-verandering ten opzichte van de uitgangswaarde, die 97,5% bedroeg.
In een retrospectieve analyse van de MOTIVATE studies met een gevoeliger bepaling voor het
screenen van tropisme (Trofile ES) waren bij patiënten bij wie alleen CCR5-troop virus bij de
uitgangssituatie was gedetecteerd de responspercentages (<50 kopieën/ml in week 48) 48,2% bij
diegenen die behandeld waren met maraviroc + OBT (n=328) en 16,3% bij diegenen die behandeld
waren met placebo + OBT (n=178).
Maraviroc 300 mg tweemaal daags + OBT was over alle geanalyseerde patiëntsubgroepen heen
genomen beter dan placebo + OBT (zie tabel 7). Het resultaat bij patiënten met een lage CD4+-telling
(d.w.z. <50 cellen/µl) was minder gunstig. Deze subgroep had een hoge mate van slechte
prognostische markers, d.w.z.extensieve resistentie en hoge virale ladingen bij de uitgangssituatie. Er
werd echter nog altijd een significant behandelingsvoordeel aangetoond voor maraviroc ten opzichte
van placebo + OBT (zie tabel 7).
47
Tabel 7: Deel van de patiënten dat <50 kopieën/ml bereikte in week 48 per subgroep (gepoolde
MOTIVATE 1- en MOTIVATE 2-studies)
HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml
Maraviroc
Placebo + OBT
300 mg
tweemaal daags
+ OBT
N=209
N=426
58,4%
34,7%
16,5%
36,4%
56,7%
57,8%
72,9%
26,0%
9,5%
2,6%
12,0%
21,8%
21,0%
38,5%
Subgroepen
Hiv-1 RNA-screening (kopieën/ml):
<100.000
≥100.000
CD4+ uitgangswaarde (cellen/µl):
<50
50-100
101-200
201-350
≥350
Aantal actieve ARV’s op de
achtergrond
1
0
1
2
≥3
1
32,7%
44,5%
58,2%
62%
2,0%
7,4%
31,7%
38,6%
Op basis van GSS-score.
Studies bij eerder behandelde volwassen patiënten geïnfecteerd met het niet-CCR5-troop virus
Studie A4001029 was een verkennende studie bij patiënten met duaal/gemengd of CXCR4-troop hiv-1
die op een vergelijkbare manier was opgezet als de MOTIVATE1- en MOTIVATE 2-studies.
Het gebruik van maraviroc werd bij deze personen niet in verband gebracht met een significante
daling in hiv-1 RNA vergeleken met placebo en er werd geen bijwerking op CD4+-celtelling
waargenomen.
Studies bij niet eerder behandelde volwassen patiënten geïnfecteerd met CCR5-troop virus
Een gerandomiseerde, dubbel-blinde studie (MERIT) onderzocht maraviroc versus efavirenz, beide in
combinatie met zidovudine/lamivudine (n=721, 1:1). Na 48 weken van behandeling bereikte
maraviroc geen non-inferioriteit ten opzichte van efavirenz wat betreft het eindpunt hiv-1 RNA < 50
kopieën/ml (respectievelijk 65,3 versus 69,3%, lagere betrouwbaarheidsgrens -11,9). Meer patiënten
die behandeld werden met maraviroc stopten door het gebrek aan werkzaamheid (43 versus 15) en bij
de patiënten die een gebrek aan werkzaamheid ervoeren, was het aantal dat weerstand tegen NRTI’s
(voornamelijk lamivudine) opbouwde hoger in de maraviroc-arm. Minder patiënten stopten met
maraviroc vanwege bijwerkingen (15 versus 49).
Studies bij volwassen patiënten met een hepatitis B- en/of hepatitis C-coïnfectie
De hepatische veiligheid van maraviroc in combinatie met andere antiretrovirale middelen bij met
CCR5-troop hiv-1 geïnfecteerde personen met een hiv RNA <50 kopieën/ml, die tevens waren
geïnfecteerd met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus, werd onderzocht in een multicenter,
gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. Zeventig personen (Child-Pugh klasse
A, n=64; Child-Pugh klasse B, n=6) werden gerandomiseerd naar de maraviroc-groep en 67 personen
(Child-Pugh klasse A, n=59; Child-Pugh klasse B, n=8) werden gerandomiseerd naar de placebogroep.
48
Het primaire doel was de incidentie van graad 3 en 4 ALAT-afwijkingen (> 5x de bovengrens van de
normaalwaarde (ULN) indien de uitgangswaarde ALAT < ULN; of > 3,5x de uitgangswaarde indien
de uitgangswaarde ALAT > ULN) in week 48 vast te stellen. Eén persoon uit elke behandelarm
bereikte het primaire eindpunt in week 48 (week 8 voor placebo en week 36 voor de maraviroc-arm).
Studies bij eerder behandelde pediatrische patiënten geïnfecteerd met CCR5-troop virus
Studie A4001031 is een open-label multicenter onderzoek bij pediatrische patiënten (in de leeftijd van
2 tot minder dan 18 jaar) die waren geïnfecteerd met CCR5-troop hiv-1, zoals vastgesteld met de
Trofile ES (ES = enhanced sensitivity) bepaling. Voorwaarde was dat patiënten bij de screening een
hiv-1 RNA hadden die groter was dan 1.000 kopieën per ml.
Alle patiënten (n=103) kregen maraviroc tweemaal daags en OBT. De maraviroc dosering werd
gebaseerd op het lichaamsoppervlak en afhankelijk of de patiënt krachtige CYP3A-remmers en/of –
inductoren kreeg, werden de doses aangepast.
Bij pediatrische patiënten met een succesvolle tropisme-test werd duaal gemengd/CXCR4-troop virus
gedetecteerd in ongeveer 40% van de gescreende monsters (8/27, 30% bij 2-6 jarigen, 31/81 bij 6-12
jarigen en 41/90, 46% bij de 12-18 jarigen), hetgeen ook het belang van tropisme testen bij de
pediatrische populatie onderstreept.
Van de patiëntgroep was 52% vrouw en was 69% zwart met een gemiddelde leeftijd van 10 jaar
(bereik: 2 jaar tot 17 jaar). Bij de start was de gemiddelde hiv-1 RNA 4,3 log
10
kopieën/ml (bereik: 2,4
tot 6,2 log
10
kopieën/ml), de gemiddelde CD4+ celtelling was 551 cellen/mm
3
(bereik: 1 tot 1.654
cellen/mm
3
) en het gemiddelde CD4+ % was 21% (bereik: 0% tot 42%).
In week 48 bereikte 48% van de met maraviroc en OBT behandelde patiënten een plasma hiv-1 RNA
van minder dan 48 kopieën per ml en 65% bereikte een plasma hiv-1 RNA van minder dan 400
kopieën per ml; hierbij werd gebruik gemaakt van een analyse waarbij het ontbreken, overstappen of
staken van behandeling gelijk stond aan behandelfalen. De gemiddelde toename in CD4+ celtelling
(procent) vanaf de uitgangswaarde tot week 48 was 247 cellen/mm
3
(5%).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De absorptie van maraviroc is variabel en kent meerdere pieken. De mediane maraviroc piek
plasmaconcentraties worden 2 uur (spreiding: 0,5-4 uur) na een eenmalige orale dosis van een
commerciële 300 mg tablet, toegediend aan gezonde vrijwilligers, bereikt. De farmacokinetiek van
oraal maraviroc is niet dosisproportioneel over het doseringsbereik. De absolute biologische
beschikbaarheid van een 100 mg dosis is 23% en zal naar verwachting 33% zijn bij 300 mg.
Maraviroc is een substraat voor het efflux transporter P-glycoproteïne.
Gelijktijdige toediening van een 300 mg tablet met een vetrijk ontbijt verminderde de C
max
en AUC
van maraviroc met 33% en gelijktijdige toediening van 75 mg drank met een vetrijk ontbijt
verminderde de AUC van maraviroc met 73% bij gezonde volwassen vrijwilligers. Onderzoeken met
tabletten toonden een verminderd effect door voedsel aan bij hogere doses.
Er waren geen voedselbeperkingen in de onderzoeken bij volwassenen (bij gebruik van de
tabletformuleringen) of in de pediatrische studie (bij gebruik van zowel de tablet- als de
drankformuleringen). De resultaten wezen niet op enig relevant risico wat betreft de werkzaamheid of
veiligheid in relatie tot toediening met of zonder voedsel. Daarom kunnen maraviroc tabletten en
drank met of zonder voedsel worden ingenomen bij de aanbevolen doses door volwassenen,
adolescenten en kinderen vanaf 2 jaar met een gewicht van ten minste 10 kg (zie rubriek 4.2).
49
Distributie
Maraviroc is gebonden (circa 76%) aan humane plasma-eiwitten en vertoont een matige affiniteit voor
albumine en alfa-1-zuur glycoproteïne. Het verdelingsvolume van maraviroc is ongeveer 194 l.
Biotransformatie
Studies bij mensen en
in vitro
studies waarbij gebruik gemaakt werd van humane levermicrosomen en
tot expressie gebrachte enzymen, hebben aangetoond dat maraviroc hoofdzakelijk gemetaboliseerd
wordt door het cytochroom P450-systeem in metabolieten die in wezen inactief zijn tegen hiv-1.
In
vitro
studies duiden erop dat CYP3A4 het belangrijkste enzym is dat verantwoordelijk is voor het
metabolisme van maraviroc.
In vitro
studies duiden er eveneens op dat de polymorfe enzymen
CYP2C9, CYP2D6 en CYP2C19 niet significant bijdragen aan het metabolisme van maraviroc.
Maraviroc is het belangrijkste circulerende bestanddeel (circa 42% radioactiviteit) na een eenmalige
orale dosis van 300 mg. De meest significante circulerende metaboliet bij mensen is een secundair
amine (ongeveer 22% radioactiviteit), gevormd door N-dealkylering. Deze polaire metaboliet heeft
geen significante farmacologische activiteit. Andere metabolieten zijn producten van mono-oxidatie
en vormen slechts een klein onderdeel van de plasmaradioactiviteit.
Eliminatie
Er werd een massabalans/excretieonderzoek uitgevoerd met behulp van een eenmalige 300 mg dosis
14
C-gelabelde maraviroc. Ongeveer 20% van het radiolabel werd in de urine teruggevonden en 76%
werd in de feces teruggevonden in 168 uur. Maraviroc was het belangrijkste bestanddeel dat aanwezig
was in de urine (gemiddelde van 8% dosis) en feces (gemiddelde van 25% dosis). Het restant werd
uitgescheiden als metabolieten. Na intraveneuze toediening (30 mg) was de halfwaardetijd van
maraviroc 13,2 uur, werd 22% van de dosis onveranderd uitgescheiden in de urine en bedroegen de
waarden voor totale en renale klaring respectievelijk 44,0 l/uur en 10,17 l/uur.
Speciale patiëntengroepen
Pediatrische patiënten
In het ‘dose-finding’stadium van klinisch onderzoek A4001031 werd de farmacokinetiek van
maraviroc intensief geëvalueerd bij 50 eerder behandelde CCR5-trope en met hiv-1 geïnfecteerde
pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 tot 18 jaar (gewicht 10,0 tot 57,6 kg). Op de dagen dat de
farmacokinetiek intensief werd geëvalueerd, werden de doses met voedsel gegeven en zodanig
geoptimaliseerd dat tijdens het doseringsinterval (C
avg
) een gemiddelde concentratie boven de 100
ng/ml kon worden bereikt; op alle andere dagen werd maraviroc met of zonder voedsel gegeven. Voor
kinderen en adolescenten werden bandbreedtes op basis van het lichaamsoppervlak (m
2
) bepaald door
de aanvangsdosis maraviroc af te meten aan de doses voor volwassenen waarbij gebruik gemaakt werd
van een lichaamsoppervlak van 1,73 m
2
. Daarnaast werd de dosering gebaseerd op personen die, als
onderdeel van OBT, gelijktijdig krachtige CYP3A-remmers (38/50), krachtige CYP3A-inductoren
(2/50) of andere geneesmiddelen kregen die geen krachtige CYP3A-remmers of krachtige CYP3A-
inductoren (10/50) waren. In beperkte mate werd de farmacokinetiek geëvalueerd bij alle personen die
niet deelnamen aan het ‘dose-finding’ stadium., inclusief de extra 47 personen die krachtige CYP3A-
remmers kregen. De impact van krachtige CYP3A-remmers en/of -inductoren op de farmacokinetische
parameters van maraviroc bij pediatrische patiënten was vergelijkbaar met wat is waargenomen bij
volwassenen.
Om het doseren te vereenvoudigen en fouten in de dosering te verminderen (zie rubriek 4.2) werden
de bandbreedtes op basis van het lichaamsoppervlak (m
2
) gewijzigd in bandbreedtes op gewichtsbasis
(kg). Het gebruik van doses op basis van het gewicht bij eerder behandelde en met hiv-1 geïnfecteerde
pediatrische patiënten resulteerde in een maraviroc blootstelling die gelijk was aan de blootstelling die
werd waargenomen bij eerder behandelde volwassenen die gelijktijdig geneesmiddelen kregen in de
50
aanbevolen dosering. De farmacokinetiek van maraviroc bij pediatrische patiënten jonger dan 2 jaar is
niet vastgesteld (zie rubriek 4.2).
Ouderen
Er is een populatie-analyse van de fase 1/2a- en fase 3-onderzoeken (leeftijd 16-65 jaar) uitgevoerd en
er werd geen leeftijdsgerelateerd effect waargenomen (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornissen
Een studie vergeleek de farmacokinetiek van een enkele dosis van 300 mg maraviroc bij patiënten met
ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring (CLcr) < 30ml/min, n=6) en terminaal nierfalen
(ESRD) met gezonde vrijwilligers (n=6). Het geometrische gemiddelde van de AUC
inf
(CV%) van
maraviroc was als volgt: gezonde vrijwilligers (normale nierfunctie) 1.348,4 ng·u/ml (61%); ernstige
nierfunctiestoornissen 4.367,7 ng·u/ml (52%); ESRD (dosering na dialyse) 2.677,4 ng·u/ml (40%); en
ESRD (dosering vóór dialyse) 2.805,5 ng·u/ml (45%). De C
max
(CV%) was 335,6 ng/ml (87%) bij
gezonde vrijwilligers (normale nierfunctie); 801,2 ng/ml (56%) bij ernstige nierfunctiestoornissen;
576,7 ng/ml (51%) bij ESRD (dosering na dialyse) en 478,5 ng/ml (38%) bij ESRD (dosering vóór
dialyse). De dialyse had een minimaal effect op de blootstelling bij patiënten met ESRD. De
blootstellingen die bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen en ESRD werden opgemerkt,
lagen binnen de marge die werd opgemerkt tijdens onderzoeken met een enkele dosis maraviroc 300
mg bij gezonde vrijwilligers met een normale nierfunctie. Daarom is een dosisaanpassing niet nodig
bij patiënten met nierfunctiestoornissen die maraviroc krijgen zonder een krachtige CYP3A4-remmer
(zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.5).
Daarnaast vergeleek de studie de farmacokinetiek van meervoudige doses maraviroc in combinatie
met saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg tweemaal daags (een krachtige CYP3A4-remmer) gedurende 7
dagen bij patiënten met lichte nierfunctiestoornissen (creatinineklaring > 50 en
80 ml/min, n=6) en
matige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring
30 en
50 ml/min, n=6) met gezonde vrijwilligers
(n=6). De patiënten kregen 150 mg maraviroc toegediend met verschillende dosisfrequenties (gezonde
vrijwilligers – elke 12 uur; lichte nierfunctiestoornissen – elke 24 uur; matige nierfunctiestoornissen –
elke 48 uur). De gemiddelde concentratie (Cavg) van maraviroc gemeten over 24 uur was 445,1 ng/ml,
338,3 ng/ml, en 223,7 ng/ml voor patiënten met respectievelijk een normale nierfunctie, lichte
nierfunctiestoornissen en matige nierfunctiestoornissen. De Cavg van maraviroc van 24 tot 48 uur
voor patiënten met matige nierfunctiestoornissen was laag (Cavg: 32,8 ng/ml). Daarom kunnen
dosisfrequenties van meer dan 24 uur bij patiënten met nierfunctiestoornissen leiden tot onvoldoende
blootstellingen tussen 24 en 48 uur.
Dosisaanpassing is noodzakelijk bij patiënten met nierfunctiestoornissen die maraviroc met krachtige
CYP3A4-remmers krijgen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.5).
Leverfunctiestoornissen
Maraviroc wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. In een studie is de
farmacokinetiek van een eenmalige dosis van 300 mg maraviroc bij patiënten met lichte (Child-Pugh
klasse A, n=8) en matige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverfunctiestoornissen vergeleken met gezonde
proefpersonen (n=8). De geometrische gemiddelde ratio’s van de C
max
en de AUC
last
waren
respectievelijk 11% en 25% hoger bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis, en respectievelijk
32% en 46% hoger bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis vergeleken met proefpersonen
met een normale leverfunctie. De effecten van een matige leverfunctiestoornis worden mogelijk
onderschat omdat er beperkte gegevens zijn van patiënten met een verminderde metabole capaciteit en
vanwege een hogere renale klaring bij deze proefpersonen. Daarom dienen de resultaten met
voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd. De farmacokinetiek van maraviroc is niet onderzocht bij
patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Ras
51
Er is geen relevant verschil waargenomen tussen blanke, Aziatische en zwarte proefpersonen. Bij
andere rassen is de farmacokinetiek niet beoordeeld.
Geslacht
Er zijn geen relevante verschillen in de farmacokinetiek waargenomen.
Farmacogenomica
De farmacokinetiek van maraviroc is afhankelijk van CYP3A5-activiteit en -expressieniveau, wat kan
worden gemoduleerd door genetische variatie. Bij personen met een functionele CYP3A5
(CYP3A5*1-allel) is aangetoond dat zij een verminderde blootstelling aan maraviroc hebben
vergeleken met personen met een tekort aan CYP3A5-activiteit (bijvoorbeeld CYP3A5*3, CYP3A5*6
en CYP3A5*7). De
CYP3A5-allelfrequentie
is afhankelijk van etniciteit: het merendeel van de blanke
personen (~90%) zijn slechte metaboliseerders van CYP3A5-substraten (dat wil zeggen personen
zonder kopie van de functionele
CYP3A5-allelen),
terwijl ongeveer 40% van de Afrikaans-
Amerikaanse personen en 70% van de Sub-Saharaanse Afrikanen uitgebreide metaboliseerders zijn
(dat wil zeggen personen met twee kopieën van het functionele
CYP3A5-allel).
In een fase I-onderzoek uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, hadden zwarte personen met een
CYP3A5-genotype dat staat voor een uitgebreid maravirocmetabolisme (2 CYP3A5*1-allelen; n=12)
een respectievelijk 37% en 26% lagere AUC bij een tweemaal daagse dosering van maraviroc 300 mg
vergeleken met zwarte (n=11) en blanke (n=12) personen met een CYP3A5-genotype dat voor een
slecht maravirocmetabolisme staat (geen CYP3A5*1-allel). Het verschil in maravirocblootstelling
tussen uitgebreide en slechte CYP3A5-metaboliseerders werd verkleind als maraviroc werd
toegediend in combinatie met een sterke CYP3A-remmer; uitgebreide CYP3A5-metaboliseerders
(n=12) hadden een 17% lagere maraviroc-AUC vergeleken met slechte CYP3A5-metaboliseerders
(n=11) bij een dosering van maraviroc 150 mg eenmaal daags in aanwezigheid van
darunavir/cobicistat (800/150 mg).
Alle personen in het fase I-onderzoek bereikten C
avg
-concentraties waarvan bekend is dat ze in
verband staan met een bijna maximale virologische werkzaamheid met maraviroc (75 ng/ml) in het
fase III-onderzoek bij niet eerder behandelde volwassen patiënten (MERIT). Daarom wordt, ongeacht
verschillen in de raciale prevalentie van CYP3A5-genotype, het effect van CYP3A5-genotype op
maravirocblootstelling niet klinisch significant geacht en is er geen dosisaanpassing van maraviroc
nodig op basis van CYP3A5-genotype, ras of etniciteit.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Primaire farmacologische activiteit (CCR5-receptor-affiniteit) was aanwezig bij de aap (100%
bezetting van de receptor) en beperkt aanwezig bij de muis, de rat, het konijn en de hond. Bij muizen
en mensen die door verlies van genetisch materiaal CCR5-receptoren missen, zijn geen significante
ongewenste gevolgen gerapporteerd.
In vitro
en
in vivo
studies lieten zien dat maraviroc in supratherapeutische doses het QTc-interval kan
verlengen, maar er was geen bewijs voor het optreden van aritmieën.
In toxiciteitsstudies bij herhaalde toediening bij ratten is vastgesteld dat de lever het belangrijkste
doelwitorgaan is wat betreft de toxiciteit (verhoogde transaminasen, hyperplasie van de galgangen en
necrose).
De carcinogeniteit van maraviroc werd beoordeeld in een 6 maanden durende studie bij transgene
muizen en een 24 maanden durende studie bij ratten. Bij muizen werd geen statistisch significante
stijging van de incidentie van tumoren gerapporteerd bij een systemische blootstelling van 7 tot 39
maal de menselijke blootstelling (ongebonden AUC 0-24 uurs meting) van een dosis van 300 mg
tweemaal daags. Bij ratten leidde de toediening van maraviroc bij een systemische blootstelling van 21
52
maal de verwachte menselijke blootstelling tot schildklieradenomen die in verband werden gebracht
met adaptieve veranderingen in de lever. Aan deze bevindingen wordt een geringe betekenis voor de
mens toegekend. Daarnaast werden in de studie bij ratten cholangiocarcinomen (2 op de 60 mannetjes
bij 900 mg/kg) en cholangiomen (1 op de 60 vrouwtjes bij 500 mg/kg) gerapporteerd bij een
systemische blootstelling van ten minste 15 maal de verwachte vrije menselijke blootstelling.
Maraviroc was niet mutageen of genotoxisch in een reeks
in vitro
en
in vivo
bepalingen waaronder
bacteriële omgekeerde mutatie, chromosoomaberraties in humane lymfocyten en
beenmergmicronucleustesten bij muizen.
Maraviroc bracht geen schade toe aan de voortplanting of vruchtbaarheid van mannelijke of
vrouwelijke ratten en had tot 1.000 mg/kg geen invloed op het sperma van behandelde mannelijke
ratten. De blootstelling aan deze dosering kwam overeen met het 39-voudige van de geschatte vrije
klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg.
Er werden studies gedaan naar de embryofoetale ontwikkeling bij ratten en konijnen met doses tot het
39- en 34-voudige van de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg.
Bij het konijn hadden 7 foetussen externe anomalieën bij voor de moeder toxische doses en 1 foetus
vertoonde deze afwijkingen bij de middelste dosis van 75 mg/kg.
Er werden pre- en postnatale ontwikkelingsstudies gedaan bij ratten met doses tot het 27-voudige van
de geschatte vrije klinische AUC voor een tweemaal daagse dosis van 300 mg. Een lichte toename van
de motorische activiteit werd gezien bij mannelijke ratten die een hoge dosis kregen, zowel bij
zuigelingen als bij volwassen dieren, terwijl er bij vrouwelijke exemplaren geen effecten werden
waargenomen. Andere ontwikkelingsparameters van deze nakomelingen, waaronder vruchtbaarheid en
voortplantingsvermogen, werden niet beïnvloed door de maternale toediening van maraviroc.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Citroenzuur (watervrij)
Natriumcitraatdihydraat
Sucralose
Natriumbenzoaat (E211)
Aardbeienaroma
Gezuiverd water
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
4 jaar
Na eerste opening: 60 dagen
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren beneden 30°C. De drank 60 dagen na eerste opening niet meer gebruiken. De datum waarop
de drank wordt weggegooid moet op de doos in de daarvoor bestemde ruimte worden geschreven.
Zodra de fles voor de eerste keer is geopend, moet de datum worden opgeschreven.
53
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Hoge dichtheid polyethyleen flessen (HDPE), voorzien van een moeilijk door kinderen te openen
schroefdopsluiting, die 230 ml oplossing bevat met 20 mg/ml maraviroc. De verpakking bevat ook
een thermoplastisch elastomeer hulpstuk dat in de fles moet worden gedrukt, en een orale applicator
van 10 ml (met een maatverdeling in ml) bestaande uit een polypropyleen cilinder en een polyethyleen
zuiger.
De orale applicator wordt meegeleverd om de voorgeschreven dosis drank nauwkeurig te kunnen
afmeten.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/013
9.
DATUM EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 september 2007
Datum van laatste verlenging: 20 juli 2012
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
54
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
B.
C.
D.
55
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Tabletten
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
Drank
Pfizer Service Company
Hoge Wei 10
B 1930 Zaventem
België
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
56
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
57
A. ETIKETTERING
58
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos voor flacon met 25 mg maraviroc filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 25 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 25 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY }
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
59
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/011
13.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
celsentri 25 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
60
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Flaconetiket - 25 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 25 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 25 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY }
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
61
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/011
13.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
62
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos voor flacons met 75 mg maraviroc filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 75 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY }
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
63
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/012
13.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
celsentri 75 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrix met het unieke identificatiekenmerk
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
64
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Flaconetiket - 75 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 75 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY }
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
65
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/012
13.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
66
GEGEVENS DIE OP DE
BUITENVERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos voor flacons met 150 mg maraviroc filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
180 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
67
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/001
13.
BATCHNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
celsentri 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
68
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Flaconetiket - 150 mg maraviroc filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
180 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
69
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/001
13.
BATCHNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
celsentri 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
70
GEGEVENS DIE OP DE
BUITENVERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos voor flacons met 300 mg maraviroc filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
180 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
71
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/006
13.
BATCHNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
celsentri 300 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
72
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Flaconetiket - 300 mg maraviroc filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
180 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
73
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/006
13.
BATCHNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
celsentri 300 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
74
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos voor blisterverpakking met 150 mg maraviroc filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
75
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/002
EU/1/07/418/003
EU/1/07/418/004
13.
BATCHNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
celsentri 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
76
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos voor blisterverpakking met 300 mg maraviroc filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
77
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/007
EU/1/07/418/008
EU/1/07/418/009
13.
BATCHNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
celsentri 300 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
78
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket voor buitenste wikkel op multipacks van 180 (2 verpakkingen van 90 filmomhulde tabletten) in
cellofaan verpakte – inclusief de blue box – filmomhulde tabletten van 150 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Celsentri 150 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multipack: 180 (2 verpakkingen van 90) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
79
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/005
13.
BATCHNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
celsentri 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
80
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Etiket voor buitenste wikkel op multipacks van 180 (2 verpakkingen van 90 filmomhulde tabletten) in
cellofaan verpakte – inclusief de blue box – filmomhulde tabletten van 300 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Celsentri 300 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multipack: 180 (2 verpakkingen van 90) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
81
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/010
13.
BATCHNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
celsentri 300 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
82
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
2x Doos voor blisterverpakking met maraviroc filmomhulde tabletten van 150 mg – zonder de blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Celsentri 150 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een multipack, kan niet afzonderlijk verkocht worden.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
83
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/005
13.
BATCHNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
celsentri 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
84
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
2x Doos voor blisterverpakking met maraviroc filmomhulde tabletten van 300 mg – zonder de blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Celsentri 300 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een multipack, kan niet afzonderlijk verkocht worden.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
85
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/010
13.
BATCHNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
celsentri 300 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
86
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterstrip van 10 tabletten van 150 mg maraviroc filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
ViiV Healthcare (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY}
4.
BATCHNUMMER
Lot {nummer}
5.
OVERIGE
87
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterstrip van 10 tabletten van 300 mg maraviroc filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
ViiV Healthcare (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY}
4.
BATCHNUMMER
Lot {nummer}
5.
OVERIGE
88
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos voor fles met 20 mg/ml maraviroc drank
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 20 mg/ml drank
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke milliliter drank bevat 20 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natriumbenzoaat (E211): zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Fles bevat:
230 ml drank
De verpakking bevat een orale applicator en een flesadapter
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY }
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
De drank 60 dagen na eerste opening niet meer gebruiken.
Weggooien op:
89
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/013
13.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
celsentri 20 mg/ml
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
90
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Flesetiket - maraviroc 20 mg/ml drank
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 20 mg/ml drank
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke milliliter drank bevat 20 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natriumbenzoaat (E211): zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Fles bevat:
230 ml drank
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY }
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
De drank 60 dagen na eerste opening niet meer gebruiken.
Weggooien op:
91
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/013
13.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
92
B. BIJSLUITER
93
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
CELSENTRI 25 mg filmomhulde tabletten
CELSENTRI 75 mg filmomhulde tabletten
CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten
CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is CELSENTRI en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is CELSENTRI en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
CELSENTRI bevat een geneesmiddel dat maraviroc wordt genoemd. Maraviroc behoort tot een groep
geneesmiddelen die
CCR5-antagonisten
wordt genoemd. De werking van CELSENTRI bestaat uit het
blokkeren van een receptor die CCR5 wordt genoemd. Deze receptor wordt door hiv gebruikt om uw
bloedcellen binnen te dringen en te infecteren.
CELSENTRI wordt gebruikt voor de behandeling van het humaan immunodeficiëntievirus
type-1 (hiv-1) bij volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 2 jaar met een gewicht van ten
minste 10 kg.
CELSENTRI moet worden ingenomen in combinatie met andere geneesmiddelen die ook gebruikt
worden om een hiv-infectie te behandelen. Deze geneesmiddelen worden allemaal
anti-hiv-
of
antiretrovirale geneesmiddelen
genoemd.
CELSENTRI vermindert, als onderdeel van een combinatietherapie, de hoeveelheid virus in uw
lichaam en houdt het op een laag peil. Dit helpt uw lichaam om het aantal CD4-cellen in uw bloed te
verhogen. CD4-cellen zijn een soort witte bloedcellen die van belang zijn om uw lichaam te helpen bij
het bestrijden van infecties.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent (of uw kind is, als dit de patiënt is)
allergisch
voor maraviroc, voor pinda’s of soja of
voor een van de andere stoffen in dit geneesmiddel.
Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
94
➔
Raadpleeg uw arts
als u denkt dat dit op u of uw kind van toepassing is.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt of geeft.
Uw arts moet bloedmonsters nemen om te onderzoeken of dit middel een geschikte behandeling voor
u is (of uw kind, als dit de patiënt is).
Sommige personen ontwikkelden tijdens het gebruik van CELSENTRI ernstige allergische reacties of
huidreacties (zie
ook ‘Ernstige bijwerkingen’ in rubriek 4).
Alvorens u dit geneesmiddel gaat gebruiken, moet u ervoor zorgen dat uw arts ervan op de hoogte is
als u (of uw kind) een van de onderstaande problemen heeft of in het verleden heeft gehad:
•
leverproblemen,
zoals chronische
hepatitis
B of C. Slechts een beperkt aantal personen met
leverproblemen heeft CELSENTRI gebruikt. Het kan nodig zijn dat uw leverfunctie
nauwgezet wordt gecontroleerd (Zie
ook ‘Leverproblemen’ in rubriek 4);
een verlaagde bloeddruk,
inclusief duizeligheid wanneer u (of uw kind) snel opstaat of gaat
zitten, of als u geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen. Dit komt door een
plotselinge daling van de bloeddruk. Ga liggen tot u (of uw kind) zich beter voelt als dit
gebeurt. Als u (of uw kind) weer opstaat, moet u (of uw kind) dat zo langzaam mogelijk doen;
tuberculose
(TBC) of ernstige
schimmelinfecties.
CELSENTRI kan het risico van het
ontstaan van infecties mogelijk verhogen;
problemen met uw nieren.
Dit is
vooral belangrijk
wanneer u ook sommige andere
geneesmiddelen gebruikt (zie‘Gebruikt
u nog andere geneesmiddelen?’ verderop in rubriek
2);
hartproblemen of problemen met uw bloedsomloop.
Slechts een beperkt aantal personen
met ernstige hartproblemen of problemen met de bloedsomloop heeft CELSENTRI gebruikt.
•
•
•
•
➔
Vertel het uw arts
voordat u met de behandeling begint als u denkt dat een van deze zaken op u
(of op uw kind) van toepassing is.
Let op de volgende aandoeningen
Sommige personen die geneesmiddelen tegen hiv gebruiken, kunnen andere aandoeningen
ontwikkelen, die ernstig kunnen zijn.
Hieronder vallen onder meer:
•
symptomen van een infectie of een ontsteking
•
gewrichtspijn, stijfheid en botproblemen
U moet de belangrijke klachten en verschijnselen kennen waar u op moet letten tijdens uw gebruik van
CELSENTRI.
➔
Lees de informatie ’Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv’ in
rubriek 4 van deze bijsluiter.
Ouderen
Dit middel is slechts door een beperkt aantal personen van 65 jaar of ouder gebruikt. Als u tot deze
leeftijdscategorie behoort, overleg dan met uw arts of u dit middel mag gebruiken.
Kinderen
95
CELSENTRI is niet onderzocht bij kinderen jonger dan 2 jaar of met een gewicht van minder dan 10
kg. Daarom wordt dit middel niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 2 jaar of met een
gewicht van minder dan 10 kg.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u (of uw kind) naast CELSENTRI nog andere geneesmiddelen,
heeft u (of uw kind) dat
kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u (of uw kind) in de nabije toekomst andere
geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Vertel het uw arts of apotheker als u (of uw kind) een nieuw geneesmiddel gaat gebruiken als u (of uw
kind) ook CELSENTRI gebruikt.
Geneesmiddelen die
sint-janskruid
(Hypericum
perforatum)
bevatten, verhinderen waarschijnlijk dat
CELSENTRI op de juiste manier werkt.
U mag deze middelen niet gebruiken als u ook
CELSENTRI gebruikt.
Sommige geneesmiddelen kunnen de hoeveelheid CELSENTRI in het lichaam veranderen als ze
gelijktijdig met dit middel worden ingenomen. Hieronder vallen:
•
andere geneesmiddelen om
hiv
of een
hepatitis C-infectie
te behandelen (zoals atazanavir,
cobicistat, darunavir, efavirenz, etravirine, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir,
saquinavir, boceprevir, telaprevir)
•
antibiotica
(claritromycine, telitromycine, rifampicine, rifabutine)
•
geneesmiddelen
tegen schimmelinfecties
(ketoconazol, itraconazol, fluconazol)
•
geneesmiddelen
tegen epilepsie
(anticonvulsiva; carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital)
➔
Vertel het uw arts
als u (of uw kind) een van deze geneesmiddelen gebruikt. Hierdoor kan uw
arts de meest geschikte dosis CELSENTRI voorschrijven.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, wordt u zwanger of wilt u zwanger worden?
➔
Bespreek dan met uw arts
de risico’s en voordelen van het gebruik van CELSENTRI.
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding.
Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Het is onbekend of de stoffen in CELSENTRI ook in de moedermelk terecht kunnen komen. Geeft u
borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk
aan uw arts
of dit mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Van CELSENTRI kunt u duizelig worden.
➔
Rijd niet, ga niet fietsen en gebruik geen gereedschap of machines
tenzij u er zeker van bent
dat u niet door dit middel wordt beïnvloed.
CELSENTRI bevat sojalecithine en natrium.
Dit geneesmiddel niet gebruiken indien u overgevoelig bent voor pinda’s of soja.
CELSENTRI bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
96
Gebruik of geef dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts zal u adviseren of het beter is om CELSENTRI drank te gebruiken indien u niet in staat bent
(of uw kind niet in staat is) om tabletten in te slikken.
Hoeveel CELSENTRI moet u innemen?
Volwassenen
De aanbevolen dosering CELSENTRI is 150 mg, 300 mg of 600 mg tweemaal daags,
afhankelijk
van andere geneesmiddelen die u gelijktijdig gebruikt. Gebruik altijd de door uw arts aanbevolen dosis.
Personen met nierproblemen
Als u een probleem heeft met uw nieren, dan kan uw arts uw dosering wijzigen.
➔
Neem contact op met uw arts
als dit op u van toepassing is.
Jongeren tot 18 jaar en kinderen vanaf 2 jaar met een gewicht van ten minste 10 kg
Uw arts zal de juiste dosering CELSENTRI bepalen op basis van het gewicht en het gelijktijdig
gebruik van andere geneesmiddelen.
CELSENTRI kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Dit middel moet altijd via de mond
worden ingenomen.
CELSENTRI moet worden ingenomen in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling
van hiv. Zie de bijsluiters van deze andere geneesmiddelen voor instructies over het gebruik ervan.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt of gegeven?
Als u per ongeluk te veel CELSENTRI gebruikt of geeft:
➔
Neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken of te geven?
Als u (of uw kind) een dosis CELSENTRI heeft overgeslagen, gebruik of geef de overgeslagen dosis
dan zo snel mogelijk en neem of geef daarna de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Als het echter alweer bijna tijd is voor de volgende dosis, gebruik of geef dan de overgeslagen dosis
niet meer. Wacht met de volgende dosis tot het gebruikelijke tijdstip is aangebroken.
Neem of geef geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u of uw kind stopt met het gebruik van dit middel
Blijf CELSENTRI gebruiken totdat uw arts u zegt dat ermee moet worden gestopt.
Het is belangrijk dat u of uw kind de geneesmiddelen elke dag op het juiste tijdstip inneemt omdat het
ervoor zorgt dat de hiv-infectie zich niet uitbreidt in uw lichaam of dat van uw kind. Daarom is het
belangrijk dat u (of uw kind) CELSENTRI op de juiste manier blijft innemen zoals hierboven
beschreven, tenzij uw arts u (of uw kind) zegt dat met de behandeling moet worden gestopt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken. Stel uw arts ervan op de hoogte als u iets ongebruikelijks opmerkt met betrekking tot uw
gezondheid of die van uw kind.
97
Ernstige bijwerkingen—zoek onmiddellijk medische hulp
Ernstige allergische reacties of huidreacties
Sommige personen ontwikkelden tijdens het gebruik van CELSENTRI ernstige en levensbedreigende
huidreacties en allergische reacties. Deze komen zelden voor en kunnen optreden bij minder dan 1 op
de 1.000 patiënten die CELSENTRI gebruiken.
Indien u een van de volgende symptomen krijgt tijdens het gebruik van CELSENTRI:
•
zwelling van gezicht, lippen of tong
•
moeite met ademhalen
•
wijdverbreide huiduitslag
•
koorts (verhoogde lichaamstemperatuur)
•
blaarvorming en vervelling van de huid, met name rond mond, neus, ogen en genitaliën
(geslachtsdelen)
➔
Zoek onmiddellijk medische hulp
als u deze symptomen krijgt.
Stop met het gebruik van
CELSENTRI.
Leverproblemen
Deze problemen zijn zeldzaam en kunnen optreden bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten die
CELSENTRI gebruiken. Tekenen hiervan zijn:
•
verlies van eetlust
•
misselijkheid of overgeven
•
het geel worden van de huid of van de ogen
•
huiduitslag of jeuk
•
zich zeer vermoeid voelen
•
buikpijn of gevoelige buik bij aanraken
•
donkere urine
•
slaperigheid en verwardheid
•
koorts (verhoogde lichaamstemperatuur)
➔
Neem onmiddellijk contact op met een arts
als u deze symptomen krijgt.
Stop met het
gebruik van CELSENTRI.
Andere bijwerkingen
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen optreden bij
minder dan 1 op de 10 patiënten:
•
diarree, misselijkheid, buikpijn, winderigheid (flatulentie)
•
verlies van eetlust
•
hoofdpijn, slaapproblemen, depressie
•
huiduitslag (zie
ook ‘Ernstige allergische reacties of huidreacties’ hierboven in rubriek 4)
•
gevoel van zwakte of gebrek aan energie, bloedarmoede (blijkt uit het resultaat van een
bloedtest)
•
verhoogde leverenzymwaarden (blijkt uit de resultaten van een bloedtest) hetgeen kan wijzen op
problemen met de lever (zie
ook ‘Leverproblemen’ hierboven in rubriek 4)
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen optreden bij
minder dan 1 op de 100 patiënten:
•
longontsteking
•
schimmelinfectie in de slokdarm (oesophagus)
•
toevallen (epileptische
aanvallen)
•
zich duizelig, slap of licht in het hoofd voelen bij het opstaan
•
nierfalen, waardoor eiwit in de urine komt
•
toename van een stof genaamd CPK (blijkt uit de resultaten van een bloedtest), hetgeen wijst op
ontstoken of beschadigde spieren
98
Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen optreden bij
minder dan 1 op de 1.000 patiënten:
•
pijn op de borst (veroorzaakt door een verminderde bloedtoevoer naar het hart)
•
afname van spiergrootte
•
sommige vormen van kanker zoals van de slokdarm (oesophagus) en de galweg
•
vermindering van het aantal bloedcellen (blijkt uit de resultaten van een bloedtest)
Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv
Personen die voor hiv worden behandeld met combinatietherapie kunnen nog andere bijwerkingen
krijgen.
Symptomen van infectie en ontsteking
Personen met gevorderde hiv-infectie (AIDS) hebben een zwak immuunsysteem en hebben meer kans
op het ontwikkelen van ernstige infecties (opportunistische
infecties).
Wanneer deze personen starten
met de behandeling, wordt het immuunsysteem sterker; hierdoor begint het lichaam de infecties te
bestrijden.
Symptomen van infectie en ontsteking
kunnen optreden omdat:
•
oude verborgen infecties de kop opsteken aangezien het lichaam ze gaat bestrijden
•
het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel gaat aanvallen (auto-immuunziekten)
De symptomen van auto-immuunziekten
kunnen vele maanden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor uw hiv-infectie, optreden. Deze symptomen kunnen onder meer
zijn:
•
spierzwakte
•
zwakte die in de handen en voeten begint en zich in de richting van de romp van het lichaam
verplaatst
•
hartkloppingen of beven
•
hyperactiviteit (overmatige rusteloosheid en beweging)
Als u symptomen van een infectie krijgt of een van de symptomen hierboven herkent:
➔
Vertel het uw arts onmiddellijk.
Neem geen andere geneesmiddelen in tegen de infectie
zonder het advies van uw arts.
Gewrichtspijn, stijfheid en botproblemen
Sommige patiënten die een hiv-combinatietherapie gebruiken, ontwikkelen een aandoening die
osteonecrose
genoemd wordt. Bij deze aandoening sterven delen van het botweefsel af door een
verminderde bloedtoevoer naar het bot. Het is niet bekend hoe vaak deze aandoening voorkomt.
U heeft een grotere kans op het ontwikkelen van deze aandoening als:
•
u gedurende lange tijd combinatietherapie heeft gehad
•
u ook ontstekingsremmende geneesmiddelen gebruikt, genaamd corticosteroïden
•
u alcohol drinkt
•
u een zeer zwak immuunsysteem heeft
•
u overgewicht heeft
Symptomen waar u op moet letten zijn onder meer:
•
stijfheid in de gewrichten
•
pijntjes en kwalen (vooral in de heup, de knie of de schouder)
•
moeite met bewegen
Indien u een van deze symptomen herkent:
➔
Vertel het uw arts.
Het melden van bijwerkingen
99
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit middel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de omdoos, de
blisterverpakking of het flaconetiket na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is maraviroc. Elke filmomhulde tablet bevat 25 mg, 75 mg, 150
mg of 300 mg maraviroc.
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: microkristallijne cellulose, watervrij calciumwaterstoffosfaat,
natriumzetmeelglycolaat, magnesiumstearaat.
Filmomhulling: poly(vinylalcohol), titaniumdioxide (E171), macrogol 3350, talk, sojalecithine,
indigokarmijn aluminium lak (E132).
Hoe ziet CELSENTRI eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
CELSENTRI filmomhulde tabletten zijn blauw van kleur met “MVC 25”, “MVC 75”, “MVC 150” of
“MVC 300”.
CELSENTRI 25 mg en 75 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in flacons van 120 tabletten.
CELSENTRI 150 mg en 300 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in flacons van 180 tabletten
of in blisterverpakkingen van 30, 60 of 90 filmomhulde tabletten en multipacks die 180
(2 verpakkingen van 90) filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in alle landen in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
ViiV Healthcare BV, Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort, Nederland.
Fabrikant
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Betriebsstätte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg,
Duitsland.
100
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
България
ViiV Healthcare BV
Teл.: +359 80018205
Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
cz.info@gsk.com
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
dk-info@gsk.com
Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: +372 8002640
Ελλάδα
GlaxoSmithKline Μο½οπρόσωπη A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Lietuva
ViiV Healthcare BV
Tel: +370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: +36 80088309
Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: +356 80065004
Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31 (0)33 2081199
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: +34 900 923 501
es-ci@viivhealthcare.com
France
ViiV Healthcare SAS
Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969
Infomed@viivhealthcare.com
Hrvatska
ViiV Healthcare BV
Tel: +385 800787089
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Portugal
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA.
Tel: + 351 21 094 08 01
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
România
ViiV Healthcare BV
Tel: +40 800672524
Slovenija
ViiV Healthcare BV
Tel: +386 80688869
101
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Italia
ViiV Healthcare S.r.l.
Tel: + 39 (0)45 7741600
Κύπρος
ViiV Healthcare BV
Τηλ: +357 80070017
Slovenská republika
ViiV Healthcare BV
Tel: +421 800500589
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Finland.tuoteinfo@gsk.com
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: +371 80205045
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
{MM/JJJJ}
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
102
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
CELSENTRI 20 mg/ml drank
maraviroc
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is CELSENTRI en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is CELSENTRI en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
CELSENTRI bevat een geneesmiddel dat maraviroc wordt genoemd. Maraviroc behoort tot een groep
geneesmiddelen die
CCR5-antagonisten
wordt genoemd. De werking van CELSENTRI bestaat uit het
blokkeren van een receptor die CCR5 wordt genoemd. Deze receptor wordt door hiv gebruikt om uw
bloedcellen binnen te dringen en te infecteren.
CELSENTRI wordt gebruikt voor de behandeling van het humaan immunodeficiëntievirus
type-1 (hiv-1) bij volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 2 jaar met een gewicht van ten
minste 10 kg.
CELSENTRI moet worden ingenomen in combinatie met andere geneesmiddelen die ook gebruikt
worden om een hiv-infectie te behandelen. Deze geneesmiddelen worden allemaal
anti-hiv-
of
antiretrovirale geneesmiddelen
genoemd.
CELSENTRI vermindert, als onderdeel van een combinatietherapie, de hoeveelheid virus in uw
lichaam en houdt het op een laag peil. Dit helpt uw lichaam om het aantal CD4-cellen in uw bloed te
verhogen. CD4-cellen zijn een soort witte bloedcellen die van belang zijn om uw lichaam te helpen bij
het bestrijden van infecties.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent (of uw kind is, als dit de patiënt is)
allergisch
voor maraviroc of voor een van de andere
stoffen in dit geneesmiddel.
Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
➔
Raadpleeg uw arts
als u denkt dat dit op u of uw kind van toepassing is.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
103
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt of geeft.
Uw arts moet bloedmonsters nemen om te onderzoeken of dit middel een geschikte behandeling voor
u is (of uw kind, als dit de patiënt is).
Sommige personen ontwikkelden tijdens het gebruik van CELSENTRI ernstige allergische reacties of
huidreacties (zie
ook ‘Ernstige bijwerkingen’ in rubriek 4).
Alvorens u dit geneesmiddel gaat gebruiken, moet u ervoor zorgen dat uw arts ervan op de hoogte is
als u (of uw kind) een van de onderstaande problemen heeft of in het verleden heeft gehad:
•
leverproblemen,
zoals chronische
hepatitis
B of C. Slechts een beperkt aantal personen met
leverproblemen heeft CELSENTRI gebruikt. Het kan nodig zijn dat uw leverfunctie
nauwgezet wordt gecontroleerd (Zie
ook ‘Leverproblemen’ in rubriek 4);
een verlaagde bloeddruk,
inclusief duizeligheid wanneer u (of uw kind) snel opstaat of gaat
zitten, of als u geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen. Dit komt door een
plotselinge daling van de bloeddruk. Ga liggen tot u (of uw kind) zich beter voelt als dit
gebeurt. Als u (of uw kind) weer opstaat, moet u (of uw kind) dat zo langzaam mogelijk doen;
tuberculose
(TBC) of ernstige
schimmelinfecties.
CELSENTRI kan het risico van het
ontstaan van infecties mogelijk verhogen;
problemen met uw nieren.
Dit is vooral belangrijk wanneer u ook sommige andere
geneesmiddelen gebruikt (zie‘Gebruikt
u nog andere geneesmiddelen?’ verderop in rubriek
2);
hartproblemen of problemen met uw bloedsomloop.
Slechts een beperkt aantal personen
met ernstige hartproblemen of problemen met de bloedsomloop heeft CELSENTRI gebruikt.
•
•
•
•
➔
Vertel het uw arts
voordat u met de behandeling begint als u denkt dat een van deze zaken op u
(of op uw kind) van toepassing is.
Let op de volgende aandoeningen
Sommige personen die geneesmiddelen tegen hiv gebruiken, kunnen andere aandoeningen
ontwikkelen, die ernstig kunnen zijn.
Hieronder vallen onder meer:
•
symptomen van een infectie of een ontsteking
•
gewrichtspijn, stijfheid en botproblemen
U moet de belangrijke klachten en verschijnselen kennen waar u op moet letten tijdens uw gebruik van
CELSENTRI.
➔
Lees de informatie ’Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv’ in
rubriek 4 van deze bijsluiter.
Ouderen
Dit middel is slechts door een beperkt aantal personen van 65 jaar of ouder gebruikt. Als u tot deze
leeftijdscategorie behoort, overleg dan met uw arts of u dit middel mag gebruiken.
Kinderen
CELSENTRI is niet onderzocht bij kinderen jonger dan 2 jaar of met een gewicht van minder dan 10
kg. Daarom wordt dit middel niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 2 jaar of met een
gewicht van minder dan 10 kg.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
104
Gebruikt u (of uw kind) naast CELSENTRI nog andere geneesmiddelen,
heeft u (of uw kind) dat
kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u (of uw kind) in de nabije toekomst andere
geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Vertel het uw arts of apotheker als u (of uw kind) een nieuw geneesmiddel gaat gebruiken als u (of uw
kind) ook CELSENTRI gebruikt.
Geneesmiddelen die
sint-janskruid
(Hypericum
perforatum)
bevatten, verhinderen waarschijnlijk dat
CELSENTRI op de juiste manier werkt.
U mag deze middelen niet gebruiken als u ook
CELSENTRI gebruikt.
Sommige geneesmiddelen kunnen de hoeveelheid CELSENTRI in het lichaam veranderen als ze
gelijktijdig met dit middel worden ingenomen. Hieronder vallen:
•
andere geneesmiddelen om
hiv
of een
hepatitis C-infectie
te behandelen (zoals atazanavir,
cobicistat, darunavir, efavirenz, etravirine, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir,
saquinavir, boceprevir, telaprevir)
•
antibiotica
(claritromycine, telitromycine, rifampicine, rifabutine)
•
geneesmiddelen
tegen schimmelinfecties
(ketoconazol, itraconazol, fluconazol)
•
geneesmiddelen
tegen epilepsie
(anticonvulsiva; carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital)
➔
Vertel het uw arts
als u (of uw kind) een van deze geneesmiddelen gebruikt. Hierdoor kan uw
arts de meest geschikte dosis CELSENTRI voorschrijven.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, wordt u zwanger of wilt u zwanger worden?
➔
Bespreek dan met uw arts
de risico’s en voordelen van het gebruik van CELSENTRI.
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding.
Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Het is onbekend of de stoffen in CELSENTRI ook in de moedermelk terecht kunnen komen. Geeft u
borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk
aan uw arts
of dit mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Van CELSENTRI kunt u duizelig worden.
➔
Rijd niet, ga niet fietsen en gebruik geen gereedschap of machines
tenzij u er zeker van bent
dat u niet door dit middel wordt beïnvloed.
CELSENTRI bevat natriumbenzoaat en natrium.
CELSENTRI bevat 1 mg natriumbenzoaat (E211) in elke ml.
CELSENTRI bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) in elke ml, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik of geef dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts zal u adviseren of het beter is om CELSENTRI drank te gebruiken indien u niet in staat bent
(of uw kind niet in staat is) om tabletten in te slikken.
105
Hoeveel CELSENTRI moet u innemen?
Volwassenen
De aanbevolen dosering CELSENTRI is
150 mg (7,5 ml), 300 mg (15 ml) of 600 mg (30 ml)
tweemaal daags,
afhankelijk van andere geneesmiddelen die u gelijktijdig gebruikt. Gebruik altijd de
door uw arts aanbevolen dosis.
Personen met nierproblemen
Als u een probleem heeft met uw nieren, dan kan uw arts uw dosering wijzigen.
➔
Neem contact op met uw arts
als dit op u van toepassing is.
Jongeren tot 18 jaar en kinderen vanaf 2 jaar met een gewicht van ten minste 10 kg
Uw arts zal de juiste dosering CELSENTRI bepalen op basis van het gewicht en het gelijktijdig
gebruik van andere geneesmiddelen.
Zie het diagram en de instructies aan het einde van deze rubriek hoe een dosis van het
geneesmiddel moet worden afgemeten en gebruikt (of gegeven).
CELSENTRI kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Dit middel moet altijd via de mond
worden ingenomen.
CELSENTRI moet worden ingenomen in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling
van hiv. Zie de bijsluiters van deze andere geneesmiddelen voor instructies over het gebruik ervan.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt of gegeven?
Als u per ongeluk te veel CELSENTRI gebruikt of gegeven heeft:
➔
Neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken of te geven?
Als u (of uw kind) een dosis CELSENTRI heeft overgeslagen, gebruik of geef de overgeslagen dosis
zo snel mogelijk en neem of geef daarna de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Als het echter alweer bijna tijd is voor de volgende dosis, gebruik of geef dan de overgeslagen dosis
niet meer. Wacht met de volgende dosis tot het gebruikelijke tijdstip is aangebroken.
Neem of geef geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u of uw kind stopt met het gebruik van dit middel
Blijf CELSENTRI gebruiken totdat uw arts u zegt dat ermee moet worden gestopt.
Het is belangrijk dat u of uw kind uw geneesmiddelen elke dag op het juiste tijdstip inneemt omdat het
ervoor zorgt dat de hiv-infectie zich niet uitbreidt in uw lichaam of dat van uw kind. Daarom is het
belangrijk dat u (of uw kind) CELSENTRI op de juiste manier blijft innemen zoals hierboven
beschreven, tenzij uw arts u (of uw kind) zegt dat met de behandeling moet worden gestopt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
106
Hoe meet u de dosis af en hoe gebruikt u het geneesmiddel?
Gebruik de met de verpakking meegeleverde orale applicator om uw dosis nauwkeurig te kunnen
afmeten.
1.
2.
3.
4.
5.
Verwijder de dop van de fles (A).
Bewaar de dop op een veilige plaats.
Houd de fles stevig vast.
Druk de plastic adapter (B) volledig in de hals van de fles.
Plaats de applicator (C)
stevig in de adapter.
Keer de fles om.
Trek de zuiger (D) van de applicator zover uit
totdat de applicator het eerste deel van uw
volledige dosis bevat.
6. Keer de fles weer om en zet hem rechtop.
Haal de applicator
uit de adapter.
7.
Stop de applicator in uw mond (of die van uw kind),
plaats de punt van de applicator tegen de
binnenkant van de wang.
Duw de zuiger langzaam in,
neem de tijd om het middel door te slikken.
Duw niet te hard
en spuit de vloeistof niet te krachtig achter in de keel, want dit kan leiden tot
verslikken.
8.
Herhaal de stappen 3 tot en met 7
in dezelfde volgorde totdat de volledige dosis is ingenomen.
Als uw dosis bijvoorbeeld 15 ml is, moet u anderhalf keer de inhoud van een volle applicator
gebruiken.
9.
Verwijder en was
de applicator grondig met schoon water nadat u hem gebruikt heeft. Laat de
applicator volledig drogen voordat u deze weer gebruikt.
10.
Sluit de fles goed af
met de dop en laat de adapter op zijn plek zitten.
Gooi alle ongebruikte drank weg 60 dagen nadat de fles voor de eerste keer is geopend.
4.
Mogelijke bijwerkingen
107
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken. Stel uw arts ervan op de hoogte als u iets ongebruikelijks opmerkt met betrekking tot uw
gezondheid of die van uw kind.
Ernstige bijwerkingen—zoek onmiddellijk medische hulp
Ernstige allergische reacties of huidreacties
Sommige personen ontwikkelden tijdens het gebruik van CELSENTRI ernstige en levensbedreigende
huidreacties en allergische reacties. Deze komen zelden voor en kunnen optreden bij minder dan 1 op
de 1.000 patiënten die CELSENTRI gebruiken. Indien u een van de volgende symptomen krijgt tijdens
het gebruik van CELSENTRI:
•
zwelling van gezicht, lippen of tong
•
moeite met ademhalen
•
wijdverbreide huiduitslag
•
koorts (verhoogde lichaamstemperatuur)
•
blaarvorming en vervelling van de huid, met name rond mond, neus, ogen en genitaliën
(geslachtsdelen)
➔
Zoek onmiddellijk medische hulp
als u deze symptomen krijgt.
Stop met het gebruik van
CELSENTRI.
Leverproblemen
Deze problemen zijn zeldzaam en kunnen optreden bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten die
CELSENTRI gebruiken. Tekenen hiervan zijn:
•
verlies van eetlust
•
misselijkheid of overgeven
•
het geel worden van de huid of van de ogen
•
huiduitslag of jeuk
•
zich zeer vermoeid voelen
•
buikpijn of gevoelige buik bij aanraken
•
donkere urine
•
slaperigheid en verwardheid
•
koorts (verhoogde lichaamstemperatuur)
➔
Neem onmiddellijk contact op met een arts
als u deze symptomen krijgt.
Stop met het
gebruik van CELSENTRI.
Andere bijwerkingen
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen optreden bij
minder dan 1 op de 10 patiënten:
•
diarree, misselijkheid, buikpijn, winderigheid (flatulentie)
•
verlies van eetlust
•
hoofdpijn, slaapproblemen, depressie
•
huiduitslag (zie
ook ‘Ernstige allergische reacties of huidreacties’ hierboven in rubriek 4)
•
gevoel van zwakte of gebrek aan energie, bloedarmoede (blijkt uit het resultaat van een
bloedtest)
•
verhoogde leverenzymwaarden (blijkt uit de resultaten van een bloedtest) hetgeen kan wijzen op
problemen met de lever (zie
ook ‘Leverproblemen’ hierboven in rubriek 4)
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen optreden bij
minder dan 1 op de 100 patiënten:
•
longontsteking
•
schimmelinfectie in de slokdarm (oesophagus)
•
toevallen (epileptische
aanvallen)
•
zich duizelig, slap of licht in het hoofd voelen bij het opstaan
108
•
nierfalen, waardoor eiwit in de urine komt
•
toename van een stof genaamd CPK (blijkt uit de resultaten van een bloedtest), hetgeen wijst op
ontstoken of beschadigde spieren
Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen optreden bij
minder dan 1 op de 1.000 patiënten:
•
pijn op de borst (veroorzaakt door een verminderde bloedtoevoer naar het hart)
•
afname van spiergrootte
•
sommige vormen van kanker zoals van de slokdarm (oesophagus) en de galweg
•
vermindering van het aantal bloedcellen (blijkt uit de resultaten van een bloedtest)
Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv
Personen die voor hiv worden behandeld met combinatietherapie kunnen nog andere bijwerkingen
krijgen.
Symptomen van infectie en ontsteking
Personen met gevorderde hiv-infectie (AIDS) hebben een zwak immuunsysteem en hebben meer kans
op het ontwikkelen van ernstige infecties (opportunistische
infecties).
Wanneer deze personen starten
met de behandeling, wordt het immuunsysteem sterker; hierdoor begint het lichaam de infecties te
bestrijden.
Symptomen van infectie en ontsteking
kunnen optreden omdat:
•
oude verborgen infecties de kop opsteken aangezien het lichaam ze gaat bestrijden
•
het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel gaat aanvallen (auto-immuunziekten)
De symptomen van auto-immuunziekten
kunnen vele maanden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor uw hiv-infectie, optreden. Deze symptomen kunnen onder meer
zijn:
•
spierzwakte
•
zwakte die in de handen en voeten begint en zich in de richting van de romp van het lichaam
verplaatst
•
hartkloppingen of beven
•
hyperactiviteit (overmatige rusteloosheid en beweging)
Als u symptomen van een infectie krijgt of een van de symptomen hierboven herkent:
➔
Vertel het uw arts onmiddellijk.
Neem geen andere geneesmiddelen in tegen de infectie
zonder het advies van uw arts.
Gewrichtspijn, stijfheid en botproblemen
Sommige patiënten die een hiv-combinatietherapie gebruiken, ontwikkelen een aandoening die
osteonecrose
genoemd wordt. Bij deze aandoening sterven delen van het botweefsel af door een
verminderde bloedtoevoer naar het bot. Het is niet bekend hoe vaak deze aandoening voorkomt.
U heeft een grotere kans op het ontwikkelen van deze aandoening als:
•
u gedurende lange tijd combinatietherapie heeft gehad
•
u ook ontstekingsremmende geneesmiddelen gebruikt, genaamd corticosteroïden
•
u alcohol drinkt
•
u een zeer zwak immuunsysteem heeft
•
u overgewicht heeft
Symptomen waar u op moet letten zijn onder meer:
•
stijfheid in de gewrichten
•
pijntjes en kwalen (vooral in de heup, de knie of de schouder)
•
moeite met bewegen
Indien u een van deze symptomen herkent:
109
➔
Vertel het uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit middel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de omdoos en het
flesetiket na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
De drank beneden 30°C bewaren.
De drank 60 dagen na eerste opening niet meer gebruiken. Schrijf de datum waarop de drank moet
worden weggegooid op de doos in de daarvoor bestemde ruimte. Zodra de fles voor de eerste keer is
geopend, moet de datum worden opgeschreven.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is 20 mg maraviroc in elke ml drank.
-
De andere stoffen in dit middel zijn: citroenzuur (watervrij), natriumcitraatdihydraat, sucralose,
natriumbenzoaat (E211), aardbeienaroma (501440T), gezuiverd water.
Hoe ziet CELSENTRI eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
CELSENTRI drank wordt geleverd in een doos die een hoge dichtheid polyethyleen fles bevat
voorzien van een moeilijk door kinderen te openen schroefdopsluiting. De oplossing is kleurloos en
heeft een aardbeiensmaak. De fles bevat 230 ml maraviroc oplossing (20 mg/ml). De verpakking bevat
ook een orale applicator en een adapter voor de fles, die voor gebruik in de fles moet worden
bevestigd.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
ViiV Healthcare BV, Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort, Nederland.
Fabrikant
Pfizer Service Company, Hoge Wei 10, B 1930 Zaventem, België.
110
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
България
ViiV Healthcare BV
Teл.: +359 80018205
Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
cz.info@gsk.com
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
dk-info@gsk.com
Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: +372 8002640
Ελλάδα
GlaxoSmithKline Μο½οπρόσωπη A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
Lietuva
ViiV Healthcare BV
Tel: +370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: +36 80088309
Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: +356 80065004
Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31 (0)33 2081199
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: +34 900 923 501
es-ci@viivhealthcare.com
France
ViiV Healthcare SAS
Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969
Infomed@viivhealthcare.com
Hrvatska
ViiV Healthcare BV
Tel: +385 800787089
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Portugal
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA.
Tel: + 351 21 094 08 01
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
România
ViiV Healthcare BV
Tel: +40 800672524
Slovenija
ViiV Healthcare BV
Tel: +386 80688869
111
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Italia
ViiV Healthcare S.r.l.
Tel: + 39 (0)45 7741600
Κύπρος
ViiV Healthcare BV
Τηλ: +357 80070017
Slovenská republika
ViiV Healthcare BV
Tel: +421 800500589
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Finland.tuoteinfo@gsk.com
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: +371 80205045
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
{MM/JJJJ}
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
112
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 25 mg filmomhulde tabletten
CELSENTRI 75 mg filmomhulde tabletten
CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten
CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
CELSENTRI 25 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 25 mg maraviroc.
Hulpstoffen met bekend effect: elke filmomhulde tablet van 25 mg bevat 0,14 mg sojalecithine.
CELSENTRI 75 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg maraviroc.
Hulpstoffen met bekend effect: elke filmomhulde tablet van 75 mg bevat 0,42 mg sojalecithine.
CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg maraviroc.
Hulpstoffen met bekend effect: elke filmomhulde tablet van 150 mg bevat 0,84 mg sojalecithine.
CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg maraviroc.
Hulpstoffen met bekend effect: elke filmomhulde tablet van 300 mg bevat 1,68 mg sojalecithine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
CELSENTRI 25 mg filmomhulde tabletten
Blauwe, biconvexe, ovale filmomhulde tabletten, geschatte afmetingen 4,6 mm x 8,0 mm en gemerkt
met 'MVC 25'.
CELSENTRI 75 mg filmomhulde tabletten
Blauwe, biconvexe, ovale filmomhulde tabletten, geschatte afmetingen 6,74 mm x 12,2 mm en
gemerkt met 'MVC 75'.
CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten
Blauwe, biconvexe, ovale filmomhulde tabletten, geschatte afmetingen 8,56 mm x 15,5 mm en
gemerkt met 'MVC 150'.
CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten
Blauwe, biconvexe, ovale filmomhulde tabletten, geschatte afmetingen 10,5 mm x 19,0 mm en
gemerkt met 'MVC 300'.
2
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
CELSENTRI is, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, geïndiceerd voor eerder
behandelde volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 2 jaar met een gewicht van ten minste 10 kg,
die aantoonbaar geïnfecteerd zijn met alleen CCR5-troop hiv-1 (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft met het behandelen van een
hiv-infectie.
Dosering
Voordat CELSENTRI wordt ingenomen, dient te worden bevestigd dat alleen CCR5-troop hiv-1
aantoonbaar is (d.w.z. dat CXCR4 of duaal/gemengd troop virus niet is aangetoond) door gebruik te
maken van een adequaat gevalideerde en gevoelige detectiemethode bij een vers afgenomen
bloedmonster. Bij de klinische studies met CELSENTRI werd de Monogram Trofile bepaling gebruikt
(zie rubrieken 4.4 en 5.1). Het virale tropisme kan niet met zekerheid worden voorspeld uit de
behandelings-geschiedenis en de bepaling van opgeslagen monsters.
Er zijn momenteel geen gegevens met betrekking tot het opnieuw gebruiken van CELSENTRI bij
patiënten bij wie momenteel alleen CCR5-troop hiv-1 aantoonbaar is, maar die een voorgeschiedenis
hebben van therapiefalen met CELSENTRI (of andere CCR5-antagonisten) bij een CXCR4- of
duaal/gemengd troop virus. Er zijn geen gegevens met betrekking tot het overgaan van een
geneesmiddel uit een andere antiretrovirale klasse op CELSENTRI bij virologisch onderdrukte
patiënten. Alternatieve behandelopties dienen te worden overwogen.
Volwassenen
De aanbevolen dosis CELSENTRI is 150 mg (met een krachtige CYP3A-remmer met of zonder een
krachtige CYP3A-inductor), 300 mg (zonder krachtige CYP3A-remmers of -inductoren) of 600 mg
tweemaal daags (met een krachtige CYP3A-inductor zonder een krachtige CYP3A-remmer),
afhankelijk van interacties met gelijktijdig toegediende antiretrovirale therapie en andere
geneesmiddelen (zie rubriek 4.5).
Kinderen vanaf 2 jaar met een gewicht van ten minste 10 kg
De aanbevolen dosis CELSENTRI moet worden gebaseerd op het lichaamsgewicht (kg) en mag de
aanbevolen dosis voor volwassenen niet overschrijden. Indien een kind niet in staat is om op een
betrouwbare wijze CELSENTRI tabletten in te slikken, moet de drank (20 mg per ml) worden
voorgeschreven (zie de Samenvatting van de Productkenmerken van CELSENTRI drank).
De aanbevolen dosis CELSENTRI verschilt afhankelijk van de interacties met gelijktijdig toegediende
antiretrovirale therapie en andere geneesmiddelen. Zie rubriek 4.5 voor de corresponderende dosering
voor volwassenen.
Veel geneesmiddelen hebben vanwege geneesmiddeleninteracties intensieve effecten op de
blootstelling aan maraviroc. Raadpleeg voordat op basis van het gewicht een beslissing over de
CELSENTRI dosis wordt genomen alstublieft tabel 2 in rubriek 4.5 om zorgvuldig de
corresponderende dosis voor volwassenen te kunnen bepalen. De corresponderende pediatrische dosis
kan worden verkregen uit de hieronder vermelde tabel 1. Raadpleeg een apotheker indien er nog steeds
onduidelijkheid bestaat.
3
Dosis CELSENTRI bij kinderen op op basis van
Gelijktijdig
lichaamsgewicht
Volwassenen
gebruikte
dosering*
10 tot
20 tot
30 tot
medicatie
ten minste
minder dan
minder dan
minder dan
40 kg
20 kg
30 kg
40 kg
CELSENTRI met
producten die
150 mg
50 mg
75 mg
100 mg
150 mg
krachtige CYP3A-
tweemaal
tweemaal
tweemaal
tweemaal
tweemaal
remmers zijn (met
daags
daags
daags
daags
daags
of zonder een
CYP3A-inductor)
CELSENTRI met
producten die
300 mg
geen krachtige
300 mg
300 mg
Er ontbreken gegevens om deze
tweemaal
CYP3A-remmers
tweemaal
tweemaal
doses te onderbouwen.
daags
of krachtige
daags
daags
CYP3A-
inductoren zijn
CELSENTRI met
producten die
Er ontbreken gegevens om deze doses te onderbouwen;
600 mg
CYP3A
CELSENTRI wordt niet aanbevolen bij kinderen die gelijktijdig
tweemaal
inductoren zijn
interacterende geneesmiddelen gebruiken waarvoor bij
daags
(zonder een
volwassenen een dosering van 600 mg tweemaal daags benodigd
krachtige CYP3A- zou zijn.
remmer)
*Gebaseerd op geneesmiddeleninteracties (zie rubriek 4.5)
Speciale patiëntengroepen
Ouderen
De ervaring bij patiënten > 65 jaar is beperkt (zie rubriek 5.2), daarom is bij deze populatie
voorzichtigheid geboden met het gebruik van CELSENTRI.
Nierfunctiestoornissen
Bij volwassen patiënten met een creatinineklaring < 80 ml/min die tevens krachtige CYP3A4-remmers
krijgen, moet het doseringsinterval van maraviroc worden aangepast naar 150 mg eenmaal daags (zie
rubrieken 4.4 en 4.5).
Voorbeelden van middelen/regimes met een dergelijke krachtige CYP3A4-remmende werking zijn:
· met ritonavir gebooste proteaseremmers (behalve tipranavir/ritonavir)
· cobicistat
· itraconazol, voriconazol, claritromycine en telitromycine
· telaprevir en boceprevir
Met het gebruik van CELSENTRI is voorzichtigheid geboden bij volwassen patiënten met ernstige
nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 30 ml/min) die krachtige CYP3A4-remmers krijgen (zie
rubrieken 4.4 en 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar om een specifieke dosis te kunnen aanbevelen bij pediatrische
patiënten met een nierfunctiestoornis. Met het gebruik van CELSENTRI is daarom voorzichtigheid
geboden bij deze patiëntengroep.
4
5
6
7
Effecten op spiegels van het werkzame
Aanbevelingen met betrekking
therapeutische groep
bestanddeel
tot gelijktijdige toediening bij
(in studie gebruikte
Geometrisch gemiddelde verschil indien niet volwassenen
CELSENTRI dosis)
anders aangegeven
ANTI-INFECTIVA
Antiretrovirale middelen
Farmacokinetische versterkers
Cobicistat
Interactie niet onderzocht.
CELSENTRI dosis moet worden
verlaagd naar 150 mg tweemaal
Cobicistat is een krachtige CYP3A4-remmer.
daags indien het gelijktijdig wordt
gebruikt met een regime dat
cobicistat bevat.
Nucleoside/Nucleotide Reverse Transcriptaseremmers (NRTI's)
Lamivudine 150 mg BID
Lamivudine AUC12: 1,13
Geen significante interactie
(maraviroc 300 mg BID)
Lamivudine Cmax: 1,16
gezien/verwacht. CELSENTRI 300
Maravirocconcentraties niet gemeten, er wordt
mg tweemaal daags en NRTI's
geen effect verwacht.
kunnen gelijktijdig worden
Tenofovir 300 mg QD
Maraviroc AUC12: 1,03
toegediend zonder
(maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc Cmax: 1,03
dosisaanpassing.
Tenofovirconcentraties niet gemeten, er wordt
geen effect verwacht.
Zidovudine 300 mg BID
Zidovudine AUC12: 0,98
(maraviroc 300 mg BID)
Zidovudine Cmax: 0,92
Maravirocconcentraties niet gemeten, er wordt
geen effect verwacht.
Integraseremmers
Elvitegravir/ritonavir
Maraviroc AUC12: 2,86 (2,33-3,51)
Het gebruik van alleen elvitegravir
150/100 mg QD
Maraviroc Cmax: 2,15 (1,71-2,69)
is uitsluitend geïndiceerd in
8
Maraviroc C12: 4,23 (3,47-5,16)
combinatie met bepaalde met
ritonavir gebooste PI's.
Elvitegravir AUC24: 1,07 (0,96-1,18)
Elvitegravir Cmax: 1,01 (0,89-1,15)
Het wordt niet per se aangenomen
Elvitegravir C24: 1,09 (0,95-1,26)
dat elvitegravir de blootstelling aan
maraviroc in een klinisch relevante
mate beïnvloedt; het waargenomen
effect wordt toegeschreven aan
ritonavir.
Daarom moet de CELSENTRI
dosis worden aangepast in
overeenstemming met de
aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met de respectievelijke
PI/ritonavir-combinatie (zie
`Proteaseremmers').
Raltegravir 400 mg BID
Maraviroc AUC12: 0,86
Geen klinisch significante
(maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc Cmax: 0,79
interactie gezien. CELSENTRI 300
mg tweemaal daags en raltegravir
Raltegravir AUC12: 0,63
kunnen gelijktijdig worden
Raltegravir Cmax: 0,67
toegediend zonder
Raltegravir C12: 0,72
dosisaanpassing.
Non-Nucleoside Reverse Transcriptaseremmers (NNRTI's)
Efavirenz 600 mg QD
Maraviroc AUC12: 0,55
CELSENTRI dosis dient te worden
(maraviroc 100 mg BID)
Maraviroc Cmax: 0,49
verhoogd tot 600 mg tweemaal
Efavirenzconcentraties niet gemeten, er wordt
daags indien gelijktijdig
geen effect verwacht.
toegediend met efavirenz in
afwezigheid van een krachtige
CYP3A4-remmer. Zie de
afzonderlijke aanbevelingen
hieronder voor de combinatie met
efavirenz + PI.
Etravirine 200 mg BID
Maraviroc AUC12: 0,47
Etravirine is alleen goedgekeurd
(maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc Cmax: 0,40
voor gebruik met gebooste
proteaseremmers. Zie hieronder
Etravirine AUC12: 1,06
voor de combinatie met etravirine
Etravirine Cmax: 1,05
+ PI.
Etravirine C12: 1,08.
Nevirapine 200 mg BID
Maraviroc AUC12: vergeleken met
Vergelijking met blootstelling bij
(eenmalige dosis maraviroc
historische controles
historische controles wijst erop dat
300 mg)
Maraviroc Cmax: vergeleken met historische
CELSENTRI 300 mg tweemaal
controles
daags en nevirapine gelijktijdig
Nevirapineconcentraties niet gemeten, er wordt kunnen worden toegediend zonder
geen effect verwacht.
dosisaanpassing.
Proteaseremmers (PI's)
Atazanavir 400 mg QD
Maraviroc AUC12 3,57
CELSENTRI dosis dient te worden
(maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc Cmax: 2,09
verlaagd tot 150 mg tweemaal
Atazanavirconcentraties niet gemeten, er wordt daags indien gelijktijdig
geen effect verwacht.
toegediend met een PI;
Atazanavir/ritonavir
Maraviroc AUC12 4,88
uitzondering is de combinatie met
300 mg/100 mg QD
Maraviroc Cmax: 2,67
tipranavir/ritonavir waar de
(maraviroc 300 mg BID)
Atazanavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, CELSENTRI dosis 300 mg BID
er wordt geen effect verwacht.
dient te zijn.
9
Maraviroc AUC12 3,95
400 mg/100 mg BID
Maraviroc Cmax: 1,97
(maraviroc 300 mg BID)
Lopinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten,
er wordt geen effect verwacht.
Saquinavir/ritonavir
Maraviroc AUC12 9,77
1.000 mg/100 mg BID
Maraviroc Cmax: 4,78
(maraviroc 100 mg BID)
Saquinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten,
er wordt geen effect verwacht.
Darunavir/ritonavir
Maraviroc AUC12 4,05
600 mg/100 mg BID
Maraviroc Cmax: 2,29
(maraviroc 150 mg BID)
Darunavir/ritonavirconcentraties kwamen
overeen met historische gegevens.
Nelfinavir
Over de gelijktijdige toediening met nelfinavir
zijn beperkte gegevens beschikbaar. Nelfinavir
is een krachtige CYP3A4-remmer en zou naar
verwachting de maravirocconcentraties
verhogen.
Indinavir
Over de gelijktijdige toediening met indinavir
zijn beperkte gegevens beschikbaar. Indinavir
is een krachtige CYP3A4-remmer. PK
populatie-analyse in fase 3 studies wijst erop
dat dosisverlaging van maraviroc bij
gelijktijdige toediening met indinavir tot
voldoende blootstelling aan maraviroc leidt.
Tipranavir/ritonavir
Maraviroc AUC12 1,02
500 mg/200 mg BID
Maraviroc Cmax: 0,86
(maraviroc 150 mg BID)
Tipranavir/ritonavirconcentraties kwamen
overeen met historische gegevens.
Fosamprenavir/ritonavir
Maraviroc AUC12: 2,49
Gelijktijdig gebruik wordt niet
700 mg/100 mg BID
Maraviroc Cmax: 1,52
aanbevolen. Waargenomen
(maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc C12: 4,74
significante afnames van de
amprenavir C
Amprenavir AUC
min kunnen resulteren
12: 0,65
in virologisch falen.
Amprenavir C
max: 0,66
Amprenavir C12: 0,64
Ritonavir AUC12: 0,66
Ritonavir Cmax: 0,61
Ritonavir C12: 0,86
NNRTI + PI
Efavirenz 600 mg QD +
Maraviroc AUC12: 2,53
CELSENTRI dosis dient te worden
lopinavir/ritonavir
Maraviroc Cmax: 1,25
verlaagd tot 150 mg tweemaal
400mg/100 mg BID
Efavirenz, lopinavir/ritonavirconcentraties niet
daags indien gelijktijdig
(maraviroc 300 mg BID)
gemeten, geen effect verwacht.
toegediend met efavirenz en een PI
(behalve tipranavir/ritonavir
Efavirenz 600 mg QD +
Maraviroc AUC12: 5,00
waarvan de dosis 600 mg tweemaal
saquinavir/ritonavir
Maraviroc Cmax: 2,26
daags dient te zijn).
1000 mg/100 mg BID
Efavirenz, saquinavir/ritonavirconcentraties
(maraviroc 100 mg BID)
niet gemeten, geen effect verwacht.
Gelijktijdig gebruik van
Efavirenz en
Niet onderzocht. Gebaseerd op de mate van
CELSENTRI en
atazanavir/ritonavir of
remming door atazanavir/ritonavir of
fosamprenavir/ritonavir wordt niet
darunavir/ritonavir
darunavir/ritonavir in afwezigheid van
aanbevolen.
efavirenz wordt een verhoogde blootstelling
verwacht.
Etravirine en
Maraviroc AUC12: 3,10
CELSENTRI dosis dient te worden
10
Maraviroc Cmax: 1,77
verlaagd tot 150 mg tweemaal
(maraviroc 150 mg BID)
daags indien gelijktijdig
Etravirine AUC12: 1,00
toegediend met etravirine en een
Etravirine Cmax: 1,08
PI.
Etravirine C12: 0,81
Gelijktijdig gebruik van
Darunavir AUC12: 0,86
CELSENTRI en
Darunavir Cmax: 0,96
fosamprenavir/ritonavir wordt niet
Darunavir C12: 0,77
aanbevolen.
Ritonavir AUC12: 0,93
Ritonavir Cmax: 1,02
Ritonavir C12: 0,74
Etravirine en
Niet onderzocht. Gebaseerd op de mate van
lopinavir/ritonavir,
remming door lopinavir/ritonavir,
saquinavir/ritonavir of
saquinavir/ritonavir of atazanavir/ritonavir in
atazanavir/ritonavir
afwezigheid van etravirine wordt een
verhoogde blootstelling verwacht.
ANTIBIOTICA
Sulfamethoxazol/
Maraviroc AUC12: 1,11
CELSENTRI 300 mg tweemaal
Trimethoprim
Maraviroc Cmax: 1,19
daags en sulfamethoxazol/
800 mg/160 mg BID
Sulfamethoxazol/trimethoprimconcentraties
trimethoprim kunnen gelijktijdig
(maraviroc 300 mg BID)
niet gemeten, geen effect verwacht.
worden toegediend zonder
dosisaanpassing.
Rifampicine 600 mg QD
Maraviroc AUC: 0,37
CELSENTRI dosis dient te worden
(maraviroc 100 mg BID)
Maraviroc Cmax: 0,34
verhoogd tot 600 mg tweemaal
Rifampicineconcentraties niet gemeten, geen
daags indien gelijktijdig
effect verwacht.
toegediend met rifampicine in
afwezigheid van een krachtige
CYP3A4-remmer.
Deze
dosisaanpassing is niet onderzocht
bij hiv-patiënten. Zie ook rubriek
4.4.
Rifampicine + efavirenz
Combinatie met twee inductoren is niet
Het gelijktijdig gebruik van
onderzocht. Er bestaat een risico van
CELSENTRI en rifampicine +
suboptimale spiegels met een risico van verlies
efavirenz wordt niet aanbevolen.
van de virologische respons en
resistentieontwikkeling.
Rifabutine + PI
Niet onderzocht. Rifabutine wordt als een
CELSENTRI dosis dient te worden
zwakkere inductor gezien dan rifampicine.
verlaagd tot 150 mg tweemaal
Indien rifabutine wordt gecombineerd met
daags indien gelijktijdig
proteaseremmers die krachtige CYP3A4-
toegediend met rifabutine en een PI
remmers zijn, wordt er een netto remmend
(behalve tiprinavir/ritonavir
effect verwacht op maraviroc.
waarbij de dosis 300 mg tweemaal
daags dient te zijn). Zie ook
rubriek 4.4.
Gelijktijdig gebruik van
CELSENTRI en
fosamprenavir/ritonavir wordt niet
aanbevolen.
Claritromycine,
Niet onderzocht, maar zijn beide krachtige
CELSENTRI dosis dient te worden
Telitromycine
CYP3A4-remmers en zouden naar verwach-
verlaagd tot 150 mg tweemaal
ting de maravirocconcentraties verhogen.
daags indien gelijktijdig
toegediend met claritromycine en
11
ANTICONVULSIVA
Carbamazepine,
Niet onderzocht, maar deze middelen zijn
CELSENTRI dosis moet worden
Fenobarbital,
krachtige CYP3A4-inductoren en zouden naar
verhoogd tot 600 mg tweemaal
Fenytoïne
verwachting de maravirocconcentraties
daags indien gelijktijdig
verlagen.
toegediend met carbamazepine,
fenobarbital of fenytoïne in
afwezigheid van een krachtige
CYP3A4-remmer.
ANTISCHIMMELMIDDELEN
Ketoconazol 400 mg QD
Maraviroc AUCtau: 5,00
CELSENTRI dosis dient te worden
(maraviroc 100 mg BID)
Maraviroc Cmax: 3,38
verlaagd tot 150 mg tweemaal
Ketoconazolconcentraties niet gemeten, er
daags indien gelijktijdig
wordt geen effect verwacht.
toegediend met ketoconazol.
Itraconazol
Niet onderzocht. Itraconazol is een krachtige
CELSENTRI dosis dient te worden
CYP3A4-remmer en zou naar verwachting de
verlaagd naar 150 mg tweemaal
blootstelling aan maraviroc verhogen.
daags indien gelijktijdig
toegediend met itraconazol.
Fluconazol
Fluconazol wordt gezien als een gematigde
Voorzichtigheid is geboden bij de
CYP3A4-remmer.
toediening van CELSENTRI 300
PK populatiestudies wijzen erop dat een
mg tweemaal daags indien het
dosisaanpassing van maraviroc niet vereist is.
gelijktijdig wordt toegediend met
fluconazol.
ANTIVIRALE MIDDELEN
Anti-HBV
Gepegyleerd interferon
Gepegyleerd interferon is niet onderzocht, er
CELSENTRI 300 mg tweemaal
wordt geen interactie verwacht.
daags en gepegyleerd interferon
kunnen gelijktijdig worden
toegediend zonder
dosisaanpassing.
Anti-HCV
Ribavirine
Ribavirine is niet onderzocht, er wordt geen
CELSENTRI 300 mg tweemaal
interactie verwacht.
daags en ribavirine kunnen
gelijktijdig worden toegediend
zonder dosisaanpassing.
GENEESMIDDELMISBRUIK
Methadon
Niet onderzocht, geen interacties verwacht.
CELSENTRI 300 mg tweemaal
daags en methadon kunnen
gelijktijdig worden toegediend
zonder dosisaanpassing.
Buprenorfine
Niet onderzocht, geen interacties verwacht.
CELSENTRI 300 mg tweemaal
daags en buprenorfine kunnen
gelijktijdig worden toegediend
zonder dosisaanpassing.
LIPIDENVERLAGENDE MIDDELEN
Statines
Niet onderzocht, geen interacties verwacht.
CELSENTRI 300 mg tweemaal
daags en statines kunnen
gelijktijdig worden toegediend
zonder dosisaanpassing.
ANTIARITMICA
Digoxine 0,25 mg
Digoxine. AUCt: 1,00
CELSENTRI 300 mg tweemaal
eenmalige dosis
Digoxine. Cmax: 1,04
daags en digoxine kunnen
(maraviroc 300 mg BID)
Maravirocconcentraties niet gemeten, geen
gelijktijdig worden toegediend
interacties verwacht.
zonder dosisaanpassing.
12
ORALE ANTICONCEPTIVA
Ethinylestradiol 30 mcg QD
Ethinylestradiol. AUCt: 1,00
CELSENTRI 300 mg tweemaal
(maraviroc 100 mg BID)
Ethinylestradiol. Cmax: 0,99
daags en ethinylestradiol kunnen
Maravirocconcentraties niet gemeten, geen
gelijktijdig worden toegediend
interacties verwacht.
zonder dosisaanpassing.
Levonorgestrel 150 mcg QD
Levonorgestrel. AUC12: 0,98
CELSENTRI 300 mg tweemaal
(maraviroc 100 mg BID)
Levonorgestrel. Cmax: 1,01
daags en levonorgestrel kunnen
Maravirocconcentraties niet gemeten, geen
gelijktijdig worden toegediend
interacties verwacht.
zonder dosisaanpassing.
SEDATIVA
Benzodiazepines
Midazolam 7,5 mg eenmalige Midazolam. AUC: 1,18
CELSENTRI 300 mg tweemaal
dosis
Midazolam. Cmax: 1,21
daags en midazolam kunnen
(maraviroc 300 mg BID)
Maravirocconcentraties niet gemeten, geen
gelijktijdig worden toegediend
interacties verwacht.
zonder dosisaanpassing.
KRUIDENPRODUCTEN
Sint-janskruid
Naar verwachting zal de gelijktijdige
Het gelijktijdige gebruik van
(Hypericum perforatum)
toediening van maraviroc met sint-janskruid de maraviroc en sint-janskruid of
maravirocconcentraties aanzienlijk verlagen;
producten die St. Janskruid
dit kan leiden tot suboptimale
bevatten, wordt niet aanbevolen.
maravirocspiegels, verlies van de virologische
respons en mogelijke resistentie tegen
maraviroc.
aZie tabel 1 voor pediatrische doseringsaanbevelingen voor maraviroc indien gecombineerd met antiretrovirale
therapie en andere geneesmiddelen.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van maraviroc bij zwangere vrouwen. Het effect van
maraviroc op zwangerschap bij de mens is niet bekend.
Studies bij dieren lieten reproductietoxiciteit zien bij hoge blootstellingen. De primaire
farmacologische activiteit (CCR5-receptoraffiniteit) was beperkt in de onderzochte diersoorten (zie
rubriek 5.3). Maraviroc dient tijdens de zwangerschap alleen te worden gebruikt wanneer het
verwachte voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.
Borstvoeding
Het is niet bekend of maraviroc in menselijke moedermelk wordt uitgescheiden. Beschikbare
toxicologische gegevens bij dieren lieten extensieve uitscheiding van maraviroc in dierlijke
moedermelk zien. De primaire farmacologische activiteit (CCR5-receptoraffiniteit) was beperkt in de
onderzochte diersoorten (zie rubriek 5.3). Een risico voor de pasgeborene/zuigeling kan niet worden
uitgesloten.
Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met hiv hun baby's geen borstvoeding geven om overdracht van
hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
13
14
Bijwerking
Frequentie
Infecties en parasitaire
Pneumonie, oesofageale candidiasis
soms
aandoeningen
Neoplasmata, benigne, maligne en
Galwegkanker, diffuus grootcellig B-
zelden
niet-gespecificeerd (inclusief
cel lymfoom, ziekte van Hodgkin,
cysten en poliepen)
uitzaaiingen naar het bot, uitzaaiingen
naar de lever, uitzaaiingen naar
buikvlies, nasofaryngeale kanker,
slokdarmcarcinoom
Bloed- en lymfestelsel-
Anemie
vaak
aandoeningen
Pancytopenie, granulocytopenie
zelden
Voedings- en
Anorexie
vaak
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Depressie, slapeloosheid
vaak
Zenuwstelselaandoeningen
Epileptische aanvallen en epileptische soms
stoornissen
Hartaandoeningen
Angina pectoris
zelden
Bloedvataandoeningen
Houdingsafhankelijke hypotensie (zie soms
rubriek 4.4)
Maagdarmstelselaandoeningen
Buikpijn, flatulentie, nausea
vaak
Lever- en galaandoeningen*
Verhoogde alanine-aminotransferase, vaak
verhoogde aspartaat-aminotransferase
Hyperbilirubinemie, verhoogde
soms
gammaglutamyltransferase
Toxische hepatitis, leverfalen,
zelden
levercirrose, verhoogde alkalische
fosfatase in het bloed
Leverfalen met allergische kenmerken zeer zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen* Huiduitslag
vaak
Stevens-Johnson syndroom/toxische
zelden/
epidermale necrolyse
niet bekend
Skeletspierstelsel- en
Myositis, verhoogde
soms
bindweefselaandoeningen
creatinefosfokinase in het bloed
Spieratrofie
zelden
Nier- en urinewegaandoeningen
Nierfalen, proteïnurie
soms
Algemene aandoeningen en
Asthenie
vaak
toedieningsplaatsstoornissen
Beschrijving van de geselecteerde bijwerkingen
Overgevoeligheidsreacties van het vertraagde type, die meestal binnen 2-6 weken na de start van de
therapie optreden en onder andere bestaan uit rash, koorts, eosinofilie en leverreacties, zijn gemeld
(zie ook rubriek 4.4). Huid- en leverreacties kunnen op zichzelf staan of in combinatie optreden.
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie kan op het moment dat met
antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt begonnen, een inflammatoire reactie op
asymptomatische of overgebleven opportunistische infecties ontstaan. Auto-immuunziekten (zoals de
ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het
begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van
de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
15
Maraviroc 300 mg
Placebo + OBT
Laboratoriumparameter
Grenswaarde
tweemaal daags
+ OBT
N =207*
(%)
N =421*
(%)
Lever- en galaandoeningen
Aspartaat-aminotransferase
>5,0x ULN
4,8
2,9
Alanine-aminotransferase
>5,0x ULN
2,6
3,4
Totale bilirubine
>5,0x ULN
5,5
5,3
Maagdarmstelselaandoeningen
Amylase
>2,0x ULN
5,7
5,8
Lipase
>2,0x ULN
4,9
6,3
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Absolute neutrofielentelling
<750/mm3
4,3
1,9
ULN: bovengrens van de normaalwaarde (Upper Limit of Normal)
OBT: geoptimaliseerde achtergrondtherapie (Optimised Background Therapy)
* Percentages gebaseerd op totaal aantal beoordeelde patiënten voor elke laboratoriumparameter
De MOTIVATE-studies werden na week 96 uitgebreid met een tot 5 jaar verlengde observationele
fase om de langetermijnveiligheid van maraviroc vast te stellen. De langetermijnveiligheid en
geselecteerde eindpunten (`Long Term Safety/Selected Endpoints (LTS/SE)') omvatten overlijden,
door aids gedefinieerde aandoeningen, leverfalen, myocardinfarct/cardiale ischemie, maligniteiten,
rabdomyolyse en andere ernstige infecties tijdens behandeling met maraviroc. De incidentie van deze
geselecteerde eindpunten bij personen, die in deze observationele fase maraviroc kregen, was
consistent met de incidentie die op eerdere tijdstippen in de studies werd gezien.
Bij niet eerder behandelde patiënten was de incidentie van graad 3 en 4 laboratoriumafwijkingen met
ACTG-criteria gelijk in de maraviroc- en in de efavirenz-behandelingsgroepen.
Pediatrische patiënten
Het bijwerkingenprofiel bij pediatrische patiënten is gebaseerd op Week 48 veiligheidsgegevens uit
onderzoek A4001031 waarin 103 met hiv-1 geïnfecteerde, eerder behandelde patiënten in de leeftijd
van 2 tot <18 jaar tweemaal daags maraviroc kregen met geoptimaliseerde achtergrondtherapie
(optimised background therapy, OBT). Over het geheel genomen was het veiligheidsprofiel bij
pediatrische patiënten gelijk waargenomen in klinische onderzoeken bij volwassenen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
16
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, overige antivirale
middelen, ATC-code: J05AX09.
Werkingsmechanisme
Maraviroc behoort tot de therapeutische klasse die CCR5-antagonisten wordt genoemd. Maraviroc
bindt selectief aan de menselijke chemokine-receptor CCR5 en voorkomt dat CCR5-troop hiv-1 cellen
binnendringt.
Antivirale activiteit in vitro
Maraviroc is in vitro niet actief tegen virussen die gebruik maken van CXCR4 als hun coreceptor voor
het binnendringen van de cel (duaal-trope of CXCR4-trope virussen, hieronder gezamenlijk `CXCR4-
gebruikend' virus genoemd). De voor serum aangepaste EC90-waarde bedroeg bij 43 hoofdzakelijk
hiv-1 klinische isolaten 0,57 (0,06 10,7) ng/ml zonder significante veranderingen tussen de
verschillende geteste subtypen. De antivirale activiteit van maraviroc tegen hiv-2 is niet beoordeeld.
Zie voor de details de rubriek farmacologie van het Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR)
voor CELSENTRI op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA).
Bij gebruik met andere antiretrovirale geneesmiddelen in celculturen, was de combinatie van
maraviroc niet antagonistisch met een reeks NRTI's, NNRTI's, PI's of de hiv-fusieremmer enfuvirtide.
17
18
19
Maraviroc 300 mg
Placebo + OBT
Demografische en uitgangskenmerken
tweemaal daags
+ OBT
N = 209
N = 426
Leeftijd (jaren)
46,3
45,7
(spreiding, jaren)
21-73
29-72
Mannelijk geslacht
89,7%
88,5%
Ras (blank/zwart/overig)
85,2% / 12% / 2,8%
85,2% / 12,4% / 2,4%
Gemiddelde uitgangswaarde hiv-1 RNA (log10 kopieën/ml)
4,85
4,86
Mediane uitgangswaarde CD4+ celtelling (cellen/mm3)
166,8
171,3
(spreiding, cellen/mm3)
(2,0-820,0)
(1,0-675,0)
Viral load >100.000 kopieën/ml bij screening
179 (42,0%)
84 (40,2%)
Uitgangswaarde CD4+ celtelling 200 cellen/mm3
250 (58,7%)
118 (56,5%)
Aantal (percentage) patiënten met GSS-score1:
0
102 (23,9%)
51 (24,4%)
1
138 (32,4%)
53 (25,4%)
2
80 (18,8%)
41 (19,6%)
3
104 (24,4%)
59 (28,2%)
1 Op basis van GeneSeq
resistentiebepaling
Er waren beperkte aantallen patiënten van niet-blanke afkomst geïncludeerd in de belangrijkste
klinische studies, daarom zijn de beschikbare gegevens bij deze patiëntenpopulaties zeer beperkt.
De gemiddelde toename in de CD4+-celtelling ten opzichte van de uitgangswaarde bij patiënten bij
wie de behandeling faalde door een verandering in de tropisme-uitkomst naar duaal/gemengd troop of
CXCR4, was in de groep met maraviroc 300 mg tweemaal daags + OBT (+56 cellen/mm3) groter dan
waargenomen bij patiënten bij wie therapie met placebo + OBT (+13,8 cellen/mm3) faalde ongeacht
tropisme.
Tabel 6: Werkzaamheidsresultaten in week 48 (gepoolde MOTIVATE 1- en MOTIVATE 2-
studies)
Resultaten
Maraviroc 300 mg
Placebo +
Verschil1
tweemaal daags
OBT
(Betrouwbaar-
+ OBT
heidsinterval2)
N=426
N=209
Hiv-1 RNA
Gemiddelde verandering ten
-1,837
-0,785
-1,055
opzichte van uitgangswaarde
(-1,327, -0,783)
(log kopieën/ml)
Percentage van de patiënten
56,1%
22,5%
Odds ratio: 4,76
met hiv-1 RNA <400
(3,24, 7,00)
kopieën/ml
Percentage van de patiënten
45,5%
16,7%
Odds ratio: 4,49
met hiv-1 RNA
(2,96, 6,83)
<50 kopieën/ml
CD4+ celtelling
Gemiddelde verandering ten
122,78
59,17
63,13
opzichte van uitgangswaarde
(44,28, 81,99)2
(cellen/µl)
1 p-waarden < 0,0001
2 De betrouwbaarheidsintervallen voor alle eindpunten m.b.t. de werkzaamheid waren 95%, behalve
voor de hiv-1 RNA-verandering ten opzichte van de uitgangswaarde, die 97,5% bedroeg.
20
HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml
Maraviroc
Placebo + OBT
Subgroepen
300 mg
tweemaal daags
+ OBT
N=209
N=426
Hiv-1 RNA-screening (kopieën/ml):
<100.000
58,4%
26,0%
100.000
34,7%
9,5%
CD4+ uitgangswaarde (cellen/µl):
<50
16,5%
2,6%
50-100
36,4%
12,0%
101-200
56,7%
21,8%
201-350
57,8%
21,0%
350
72,9%
38,5%
Aantal actieve ARV's op de
achtergrond1
0
32,7%
2,0%
1
44,5%
7,4%
2
58,2%
31,7%
3
62%
38,6%
1 Op basis van GSS-score.
Studies bij eerder behandelde volwassen patiënten geïnfecteerd met het niet-CCR5-troop virus
Studie A4001029 was een verkennende studie bij patiënten met duaal/gemengd of CXCR4-troop hiv-1
die op een vergelijkbare manier was opgezet als de MOTIVATE 1- en MOTIVATE 2-studies. Het
gebruik van maraviroc werd bij deze personen niet in verband gebracht met een significante daling in
hiv-1 RNA vergeleken met placebo en er werd geen bijwerking op CD4+-celtelling waargenomen.
Studies bij niet eerder behandelde volwassen patiënten geïnfecteerd met het CCR5-troop virus
Een gerandomiseerde, dubbel-blinde studie (MERIT) onderzocht maraviroc versus efavirenz, beide in
combinatie met zidovudine/lamivudine (n=721, 1:1). Na 48 weken van behandeling bereikte
maraviroc geen non-inferioriteit ten opzichte van efavirenz wat betreft het eindpunt hiv-1 RNA < 50
kopieën/ml (respectievelijk 65,3 versus 69,3%, lagere betrouwbaarheidsgrens -11,9). Meer patiënten
die behandeld werden met maraviroc stopten door het gebrek aan werkzaamheid (43 versus 15) en bij
de patiënten die een gebrek aan werkzaamheid ervoeren, was het aantal dat weerstand tegen NRTI's
(voornamelijk lamivudine) opbouwde hoger in de maraviroc-arm. Minder patiënten stopten met
maraviroc vanwege bijwerkingen (15 versus 49).
21
22
23
24
25
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Calciumwaterstoffosfaat, watervrij
Natriumzetmeelglycolaat
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Poly (vinylalcohol)
Titaniumdioxide (E171)
Macrogol 3350
Talk
Sojalecithine
Indigokarmijn aluminium lak (E132)
26
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
27
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
CELSENTRI 25 mg filmomhulde tabletten
EU/1/07/418/011
CELSENTRI 75 mg filmomhulde tabletten
EU/1/07/418/012
CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten
EU/1/07/418/001 (180 tabletten)
EU/1/07/418/002 (30 tabletten)
EU/1/07/418/003 (60 tabletten)
EU/1/07/418/004 (90 tabletten)
EU/1/07/418/005 (2 x 90 tabletten multipack)
CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten
EU/1/07/418/006 (180 tabletten)
EU/1/07/418/007 (30 tabletten)
EU/1/07/418/008 (60 tabletten)
EU/1/07/418/009 (90 tabletten)
EU/1/07/418/010 (2 x 90 tabletten multipack)
9.
DATUM EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 september 2007
Datum van laatste verlenging: 20 juli 2012
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
28
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 20 mg/ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml drank bevat 20 mg maraviroc.
Hulpstof met bekend effect:
Elke ml drank bevat 1 mg natriumbenzoaat (E211).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank.
Heldere kleurloze drank.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
CELSENTRI is, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, geïndiceerd voor eerder
behandelde volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 2 jaar met een gewicht van ten minste 10 kg,
die aantoonbaar geïnfecteerd zijn met alleen CCR5-troop hiv-1 (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door een arts die ervaring heeft met het behandelen van een
hiv-infectie.
Dosering
Voordat CELSENTRI wordt ingenomen, dient te worden bevestigd dat alleen CCR5-troop hiv-1
aantoonbaar is (d.w.z. dat CXCR4 of duaal/gemengd troop virus niet is aangetoond) door gebruik te
maken van een adequaat gevalideerde en gevoelige detectiemethode bij een vers afgenomen
bloedmonster. Bij de klinische studies met CELSENTRI werd de Monogram Trofile bepaling gebruikt
(zie rubrieken 4.4 en 5.1). Het virale tropisme kan niet met zekerheid worden voorspeld uit de
behandelings-geschiedenis en de bepaling van opgeslagen monsters.
Er zijn momenteel geen gegevens met betrekking tot het opnieuw gebruiken van CELSENTRI bij
patiënten bij wie momenteel alleen CCR5-troop hiv-1 aantoonbaar is, maar die een voorgeschiedenis
hebben van therapiefalen met CELSENTRI (of andere CCR5-antagonisten) bij een CXCR4- of
duaal/gemengd troop virus. Er zijn geen gegevens met betrekking tot het overgaan van een
geneesmiddel uit een andere antiretrovirale klasse op CELSENTRI bij virologisch onderdrukte
patiënten. Alternatieve behandelopties dienen te worden overwogen.
Volwassenen
De aanbevolen dosis CELSENTRI is 150 mg (met een krachtige CYP3A-remmer met of zonder een
krachtige CYP3A-inductor), 300 mg (zonder krachtige CYP3A-remmers of -inductoren) of 600 mg
tweemaal daags (met een krachtige CYP3A-inductor zonder een krachtige CYP3A-remmer),
29
Dosis CELSENTRI bij kinderen op basis van lichaamsgewicht
Gelijktijdig
Volwassenen
gebruikte
10 tot
20 tot
30 tot
dosering*
ten minste
medicatie
minder dan
minder dan
minder dan
40 kg
20 kg
30 kg
40 kg
CELSENTRI met
producten die
150 mg
50 mg
75 mg
100 mg
150 mg
krachtige CYP3A-
tweemaal
tweemaal
tweemaal
tweemaal
tweemaal
remmers zijn (met
daags
daags
daags
daags
daags
of zonder een
CYP3A-inductor)
CELSENTRI met
producten die
300 mg
geen krachtige
300 mg
300 mg
Er ontbreken gegevens om deze
tweemaal
CYP3A-remmers
tweemaal
tweemaal
doses te onderbouwen.
daags
of krachtige
daags
daags
CYP3A-
inductoren zijn
CELSENTRI met
producten die
Er ontbreken gegevens om deze doses te onderbouwen;
600 mg
CYP3A
CELSENTRI wordt niet aanbevolen bij kinderen die gelijktijdig
tweemaal
inductoren zijn
interacterende geneesmiddelen gebruiken waarvoor bij
daags
(zonder een
volwassenen een dosering van 600 mg tweemaal daags benodigd
krachtige CYP3A- zou zijn.
remmer)
*Gebaseerd op geneesmiddeleninteracties (zie rubriek 4.5)
Speciale patiëntengroepen
Ouderen
De ervaring bij patiënten > 65 jaar is beperkt (zie rubriek 5.2), daarom is bij deze populatie
voorzichtigheid geboden met het gebruik van CELSENTRI.
30
· met ritonavir gebooste proteaseremmers (behalve tipranavir/ritonavir)
· cobicistat
· itraconazol, voriconazol, claritromycine en telitromycine
· telaprevir en boceprevir
Met het gebruik van CELSENTRI is voorzichtigheid geboden bij volwassen patiënten met ernstige
nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 30 ml/min) die krachtige CYP3A4-remmers krijgen (zie
rubrieken 4.4 en 5.2).
Er zijn geen gegevens beschikbaar om een specifieke dosis te kunnen aanbevelen bij pediatrische
patiënten met een nierfunctiestoornis. Met het gebruik van CELSENTRI is daarom voorzichtigheid
geboden bij deze patiëntengroep.
Leverfunctiestoornissen
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over volwassen patiënten met een leverfunctiestoornis en er
zijn geen gegevens beschikbaar om een specifieke dosis bij pediatrische patiënten te kunnen
aanbevelen. Daarom is met CELSENTRI voorzichtigheid geboden bij patiënten met een
leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten (kinderen jonger dan 2 jaar of met een gewicht van minder dan 10 kg)
De veiligheid en werkzaamheid van CELSENTRI bij kinderen jonger dan 2 jaar of met een gewicht
van minder dan 10 kg is niet vastgesteld (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
CELSENTRI kan al dan niet met voedsel worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor pinda of soja of voor een van de in rubriek 6.1
vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Leveraandoeningen
De veiligheid en werkzaamheid van maraviroc zijn niet specifiek bestudeerd bij patiënten met
significante onderliggende leveraandoeningen.
Er zijn met maraviroc geassocieerde gevallen van levertoxiciteit en leverfalen met allergische
kenmerken gemeld. Daarnaast werd een toename van bijwerkingen in de lever waargenomen met
maraviroc tijdens studies bij reeds eerder behandelde met hiv geïnfecteerde patiënten, hoewel er geen
algemene toename was van graad 3/4 afwijkingen van de ACTG-leverfunctietest (zie rubriek 4.8).
Lever- en galaandoeningen werden soms gemeld bij niet eerder behandelde patiënten en waren
gelijkmatig verdeeld tussen de behandelingsgroepen (zie rubriek 4.8). Bij patiënten met een reeds
bestaande leverfunctiestoornis, waaronder chronische actieve hepatitis, kan sprake zijn van een
31
32
33
34
Effecten op spiegels van het werkzame
Aanbevelingen met betrekking
therapeutische groep
bestanddeel
tot gelijktijdige toediening bij
(in studie gebruikte
Geometrisch gemiddelde verschil indien niet volwassenen
CELSENTRI dosis)
anders aangegeven
ANTI-INFECTIVA
Antiretrovirale middelen
Farmacokinetische versterkers
Cobicistat
Interactie niet onderzocht.
CELSENTRI dosis moet worden
verlaagd naar 150 mg tweemaal
Cobicistat is een krachtige CYP3A4-remmer.
daags indien het gelijktijdig wordt
gebruikt met een regime dat
cobicistat bevat.
Nucleoside/Nucleotide Reverse Transcriptaseremmers (NRTI's)
Lamivudine 150 mg BID
Lamivudine AUC12: 1,13
Geen significante interactie
(maraviroc 300 mg BID)
Lamivudine Cmax: 1,16
gezien/verwacht. CELSENTRI 300
Maravirocconcentraties niet gemeten, er wordt
mg tweemaal daags en NRTI's
geen effect verwacht.
kunnen gelijktijdig worden
Tenofovir 300 mg QD
Maraviroc AUC12: 1,03
toegediend zonder
(maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc Cmax: 1,03
dosisaanpassing.
Tenofovirconcentraties niet gemeten, er wordt
geen effect verwacht.
Zidovudine 300 mg BID
Zidovudine AUC12: 0,98
(maraviroc 300 mg BID)
Zidovudine Cmax: 0,92
Maravirocconcentraties niet gemeten, er wordt
geen effect verwacht.
Integraseremmers
Elvitegravir/ritonavir
Maraviroc AUC12: 2,86 (2,33-3,51)
Het gebruik van alleen elvitegravir
150/100 mg QD
Maraviroc Cmax: 2,15 (1,71-2,69)
is uitsluitend geïndiceerd in
(maraviroc 150 mg BID)
Maraviroc C12: 4,23 (3,47-5,16)
combinatie met bepaalde met
ritonavir gebooste PI's.
Elvitegravir AUC24: 1,07 (0,96-1,18)
Elvitegravir Cmax: 1,01 (0,89-1,15)
Het wordt niet per se aangenomen
Elvitegravir C24: 1,09 (0,95-1,26)
dat elvitegravir de blootstelling aan
maraviroc in een klinisch relevante
mate beïnvloedt; het waargenomen
effect wordt toegeschreven aan
ritonavir.
Daarom moet de CELSENTRI
dosis worden aangepast in
overeenstemming met de
aanbeveling voor gelijktijdige
toediening met de respectievelijke
PI/ritonavir-combinatie (zie
`Proteaseremmers').
Raltegravir 400 mg BID
Maraviroc AUC12: 0,86
Geen klinisch significante
(maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc Cmax: 0,79
interactie gezien. CELSENTRI 300
mg tweemaal daags en raltegravir
Raltegravir AUC12: 0,63
kunnen gelijktijdig worden
Raltegravir Cmax: 0,67
toegediend zonder
Raltegravir C12: 0,72
dosisaanpassing.
Non-Nucleoside Reverse Transcriptaseremmers (NNRTI's)
Efavirenz 600 mg QD
Maraviroc AUC12: 0,55
CELSENTRI dosis dient te worden
35
Maraviroc Cmax: 0,49
verhoogd tot 600 mg tweemaal
Efavirenzconcentraties niet gemeten, er wordt
daags indien gelijktijdig
geen effect verwacht.
toegediend met efavirenz in
afwezigheid van een krachtige
CYP3A4-remmer. Zie de
afzonderlijke aanbevelingen
hieronder voor de combinatie met
efavirenz + PI.
Etravirine 200 mg BID
Maraviroc AUC12: 0,47
Etravirine is alleen goedgekeurd
(maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc Cmax: 0,40
voor gebruik met gebooste
proteaseremmers. Zie hieronder
Etravirine AUC12: 1,06
voor de combinatie met etravirine
Etravirine Cmax: 1,05
+ PI.
Etravirine C12: 1,08.
Nevirapine 200 mg BID
Maraviroc AUC12: vergeleken met
Vergelijking met blootstelling bij
(eenmalige dosis maraviroc
historische controles
historische controles wijst erop dat
300 mg)
Maraviroc Cmax: vergeleken met historische
CELSENTRI 300 mg tweemaal
controles
daags en nevirapine gelijktijdig
Nevirapineconcentraties niet gemeten, er wordt kunnen worden toegediend zonder
geen effect verwacht.
dosisaanpassing.
Proteaseremmers (PI's)
Atazanavir 400 mg QD
Maraviroc AUC12 3,57
CELSENTRI dosis dient te worden
(maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc Cmax: 2,09
verlaagd tot 150 mg tweemaal
Atazanavirconcentraties niet gemeten, er wordt daags indien gelijktijdig
geen effect verwacht.
toegediend met een PI;
Atazanavir/ritonavir
Maraviroc AUC12 4,88
uitzondering is de combinatie met
300 mg/100 mg QD
Maraviroc Cmax: 2,67
tipranavir/ritonavir waar de
(maraviroc 300 mg BID)
Atazanavir/ritonavirconcentraties niet gemeten, CELSENTRI dosis 300 mg BID
er wordt geen effect verwacht.
dient te zijn.
Lopinavir/ritonavir
Maraviroc AUC12 3,95
400 mg/100 mg BID
Maraviroc Cmax: 1,97
(maraviroc 300 mg BID)
Lopinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten,
er wordt geen effect verwacht.
Saquinavir/ritonavir
Maraviroc AUC12 9,77
1.000 mg/100 mg BID
Maraviroc Cmax: 4,78
(maraviroc 100 mg BID)
Saquinavir/ritonavirconcentraties niet gemeten,
er wordt geen effect verwacht.
Darunavir/ritonavir
Maraviroc AUC12 4,05
600 mg/100 mg BID
Maraviroc Cmax: 2,29
(maraviroc 150 mg BID)
Darunavir/ritonavirconcentraties kwamen
overeen met historische gegevens.
Nelfinavir
Over de gelijktijdige toediening met nelfinavir
zijn beperkte gegevens beschikbaar. Nelfinavir
is een krachtige CYP3A4-remmer en zou naar
verwachting de maravirocconcentraties
verhogen.
Indinavir
Over de gelijktijdige toediening met indinavir
zijn beperkte gegevens beschikbaar. Indinavir
is een krachtige CYP3A4-remmer. PK
populatie-analyse in fase 3 studies wijst erop
dat dosisverlaging van maraviroc bij
gelijktijdige toediening met indinavir tot
voldoende blootstelling aan maraviroc leidt.
Tipranavir/ritonavir
Maraviroc AUC12 1,02
500 mg/200 mg BID
Maraviroc Cmax: 0,86
36
Tipranavir/ritonavirconcentraties kwamen
overeen met historische gegevens.
Fosamprenavir/ritonavir
Maraviroc AUC12: 2,49
Gelijktijdig gebruik wordt niet
700 mg/100 mg BID
Maraviroc Cmax: 1,52
aanbevolen. Waargenomen
(maraviroc 300 mg BID)
Maraviroc C12: 4,74
significante afnames van de
amprenavir C
Amprenavir AUC
min kunnen resulteren
12: 0,65
in virologisch falen.
Amprenavir C
max: 0,66
Amprenavir C12: 0,64
Ritonavir AUC12: 0,66
Ritonavir Cmax: 0,61
Ritonavir C12: 0,86
NNRTI + PI
Efavirenz 600 mg QD +
Maraviroc AUC12: 2,53
CELSENTRI dosis dient te worden
lopinavir/ritonavir 400
Maraviroc Cmax: 1,25
verlaagd tot 150 mg tweemaal
mg/100 mg BID
Efavirenz, lopinavir/ritonavirconcentraties niet
daags indien gelijktijdig
(maraviroc 300 mg BID)
gemeten, geen effect verwacht.
toegediend met efavirenz en een PI
(behalve tipranavir/ritonavir
Efavirenz 600 mg QD +
Maraviroc AUC12: 5,00
waarvan de dosis 600 mg tweemaal
saquinavir/ritonavir
Maraviroc Cmax: 2,26
daags dient te zijn).
1.000 mg/100 mg BID
Efavirenz, saquinavir/ritonavirconcentraties
(maraviroc 100 mg BID)
niet gemeten, geen effect verwacht.
Gelijktijdig gebruik van
Efavirenz en
Niet onderzocht. Gebaseerd op de mate van
CELSENTRI en
atazanavir/ritonavir of
remming door atazanavir/ritonavir of
fosamprenavir/ritonavir wordt niet
darunavir/ritonavir
darunavir/ritonavir in afwezigheid van
aanbevolen.
efavirenz wordt een verhoogde blootstelling
verwacht.
Etravirine en
Maraviroc AUC12: 3,10
CELSENTRI dosis dient te worden
darunavir/ritonavir
Maraviroc Cmax: 1,77
verlaagd tot 150 mg tweemaal
(maraviroc 150 mg BID)
daags indien gelijktijdig
Etravirine AUC12: 1,00
toegediend met etravirine en een
Etravirine Cmax: 1,08
PI.
Etravirine C12: 0,81
Gelijktijdig gebruik van
Darunavir AUC12: 0,86
CELSENTRI en
Darunavir Cmax: 0,96
fosamprenavir/ritonavir wordt niet
Darunavir C12: 0,77
aanbevolen.
Ritonavir AUC12: 0,93
Ritonavir Cmax: 1,02
Ritonavir C12: 0,74
Etravirine en
Niet onderzocht. Gebaseerd op de mate van
lopinavir/ritonavir,
remming door lopinavir/ritonavir,
saquinavir/ritonavir of
saquinavir/ritonavir of atazanavir/ritonavir in
atazanavir/ritonavir
afwezigheid van etravirine wordt een
verhoogde blootstelling verwacht.
ANTIBIOTICA
Sulfamethoxazol/
Maraviroc AUC12: 1,11
CELSENTRI 300 mg tweemaal
Trimethoprim
Maraviroc Cmax: 1,19
daags en sulfamethoxazol-
800 mg/160 mg BID
Sulfamethoxazol/trimethoprimconcentraties
/trimethoprim kunnen gelijktijdig
(maraviroc 300 mg BID)
niet gemeten, geen effect verwacht.
worden toegediend zonder
dosisaanpassing.
Rifampicine 600 mg QD
Maraviroc AUC: 0,37
CELSENTRI dosis dient te worden
(maraviroc 100 mg BID)
Maraviroc Cmax: 0,34
verhoogd tot 600 mg tweemaal
37
daags indien gelijktijdig
effect verwacht.
toegediend met rifampicine in
afwezigheid van een krachtige
CYP3A4-remmer.
Deze
dosisaanpassing is niet onderzocht
bij hiv-patiënten. Zie ook rubriek
4.4.
Rifampicine + efavirenz
Combinatie met twee inductoren is niet
Het gelijktijdig gebruik van
onderzocht. Er bestaat een risico van
CELSENTRI en rifampicine +
suboptimale spiegels met een risico van verlies
efavirenz wordt niet aanbevolen.
van de virologische respons en
resistentieontwikkeling.
Rifabutine + PI
Niet onderzocht. Rifabutine wordt als een
CELSENTRI dosis dient te worden
zwakkere inductor gezien dan rifampicine.
verlaagd tot 150 mg tweemaal
Indien rifabutine wordt gecombineerd met
daags indien gelijktijdig
proteaseremmers die krachtige CYP3A4-
toegediend met rifabutine en een PI
remmers zijn, wordt er een netto remmend
(behalve tiprinavir/ritonavir
effect verwacht op maraviroc.
waarbij de dosis 300 mg tweemaal
daags dient te zijn). Zie ook
rubriek 4.4.
Gelijktijdig gebruik van
CELSENTRI en
fosamprenavir/ritonavir wordt niet
aanbevolen.
Claritromycine,
Niet onderzocht, maar zijn beide krachtige
CELSENTRI dosis dient te worden
Telitromycine
CYP3A4-remmers en zouden naar verwach-
verlaagd tot 150 mg tweemaal
ting de maravirocconcentraties verhogen.
daags indien gelijktijdig
toegediend met claritromycine en
telitromycine.
ANTICONVULSIVA
Carbamazepine,
Niet onderzocht, maar deze middelen zijn
CELSENTRI dosis moet worden
Fenobarbital,
krachtige CYP3A4-inductoren en zouden naar
verhoogd tot 600 mg tweemaal
Fenytoïne
verwachting de maravirocconcentraties
daags indien gelijktijdig
verlagen.
toegediend met carbamazepine,
fenobarbital of fenytoïne in
afwezigheid van een krachtige
CYP3A4-remmer.
ANTISCHIMMELMIDDELEN
Ketoconazol 400 mg QD
Maraviroc AUCtau: 5,00
CELSENTRI dosis dient te worden
(maraviroc 100 mg BID)
Maraviroc Cmax: 3,38
verlaagd tot 150 mg tweemaal
Ketoconazolconcentraties niet gemeten, er
daags indien gelijktijdig
wordt geen effect verwacht.
toegediend met ketoconazol.
Itraconazol
Niet onderzocht. Itraconazol is een krachtige
CELSENTRI dosis dient te worden
CYP3A4-remmer en zou naar verwachting de
verlaagd naar 150 mg tweemaal
blootstelling aan maraviroc verhogen.
daags indien gelijktijdig
toegediend met itraconazol.
Fluconazol
Fluconazol wordt gezien als een gematigde
Voorzichtigheid is geboden bij de
CYP3A4-remmer.
toediening van CELSENTRI 300
PK populatiestudies wijzen erop dat een
mg tweemaal daags indien het
dosisaanpassing van maraviroc niet vereist is.
gelijktijdig wordt toegediend met
fluconazol.
ANTIVIRALE MIDDELEN
Anti-HBV
Gepegyleerd interferon
Gepegyleerd interferon is niet onderzocht, er
CELSENTRI 300 mg tweemaal
38
daags en gepegyleerd interferon
kunnen gelijktijdig worden
toegediend zonder
dosisaanpassing.
Anti-HCV
Ribavirine
Ribavirine is niet onderzocht, er wordt geen
CELSENTRI 300 mg tweemaal
interactie verwacht.
daags en ribavirine kunnen
gelijktijdig worden toegediend
zonder dosisaanpassing.
GENEESMIDDELMISBRUIK
Methadon
Niet onderzocht, geen interacties verwacht.
CELSENTRI 300 mg tweemaal
daags en methadon kunnen
gelijktijdig worden toegediend
zonder dosisaanpassing.
Buprenorfine
Niet onderzocht, geen interacties verwacht.
CELSENTRI 300 mg tweemaal
daags en buprenorfine kunnen
gelijktijdig worden toegediend
zonder dosisaanpassing.
LIPIDENVERLAGENDE MIDDELEN
Statines
Niet onderzocht, geen interacties verwacht.
CELSENTRI 300 mg tweemaal
daags en statines kunnen
gelijktijdig worden toegediend
zonder dosisaanpassing.
ANTIARITMICA
Digoxine 0,25 mg
Digoxine. AUCt: 1,00
CELSENTRI 300 mg tweemaal
eenmalige dosis
Digoxine. Cmax: 1,04
daags en digoxine kunnen
(maraviroc 300 mg BID)
Maravirocconcentraties niet gemeten, geen
gelijktijdig worden toegediend
interacties verwacht.
zonder dosisaanpassing.
Het effect van maraviroc op
digoxine bij een dosis van 600 mg
tweemaal daags is niet onderzocht.
ORALE ANTICONCEPTIVA
Ethinylestradiol 30 mcg QD
Ethinylestradiol. AUCt: 1,00
CELSENTRI 300 mg tweemaal
(maraviroc 100 mg BID)
Ethinylestradiol. Cmax: 0,99
daags en ethinylestradiol kunnen
Maravirocconcentraties niet gemeten, geen
gelijktijdig worden toegediend
interacties verwacht.
zonder dosisaanpassing.
Levonorgestrel 150 mcg QD
Levonorgestrel. AUC12: 0,98
CELSENTRI 300 mg tweemaal
(maraviroc 100 mg BID)
Levonorgestrel. Cmax: 1,01
daags en levonorgestrel kunnen
Maravirocconcentraties niet gemeten, geen
gelijktijdig worden toegediend
interacties verwacht.
zonder dosisaanpassing.
SEDATIVA
Benzodiazepines
Midazolam 7,5 mg eenmalige Midazolam. AUC: 1,18
CELSENTRI 300 mg tweemaal
dosis
Midazolam. Cmax: 1,21
daags en midazolam kunnen
(maraviroc 300 mg BID)
Maravirocconcentraties niet gemeten, geen
gelijktijdig worden toegediend
interacties verwacht.
zonder dosisaanpassing.
KRUIDENPRODUCTEN
Sint-janskruid
Naar verwachting zal de gelijktijdige
Het gelijktijdige gebruik van
(Hypericum perforatum)
toediening van maraviroc met sint-janskruid de maraviroc en sint-janskruid of
maravirocconcentraties aanzienlijk verlagen;
producten die sint-janskruid
dit kan leiden tot suboptimale
bevatten, wordt niet aanbevolen.
maravirocspiegels, verlies van de virologische
39
aZie tabel 1 voor pediatrische doseringsaanbevelingen voor maraviroc indien gecombineerd met antiretrovirale
therapie en andere geneesmiddelen.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van maraviroc bij zwangere vrouwen. Het effect van
maraviroc op zwangerschap bij de mens is niet bekend.
Studies bij dieren lieten reproductietoxiciteit zien bij hoge blootstellingen. De primaire
farmacologische activiteit (CCR5-receptoraffiniteit) was beperkt in de onderzochte diersoorten (zie
rubriek 5.3). Maraviroc dient tijdens de zwangerschap alleen te worden gebruikt wanneer het
verwachte voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.
Borstvoeding
Het is niet bekend of maraviroc in menselijke moedermelk wordt uitgescheiden. Beschikbare
toxicologische gegevens bij dieren lieten extensieve uitscheiding van maraviroc in dierlijke
moedermelk zien. De primaire farmacologische activiteit (CCR5-receptoraffiniteit) was beperkt in de
onderzochte diersoorten (zie rubriek 5.3). Een risico voor de pasgeborene/zuigeling kan niet worden
uitgesloten.
Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met hiv hun baby's geen borstvoeding geven om overdracht van
hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over de effecten van maraviroc op de vruchtbaarheid bij de mens. Bij ratten
waren er geen bijwerkingen op de mannelijke of de vrouwelijke vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Maraviroc kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te
bedienen. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat duizeligheid is gemeld tijdens de behandeling
met maraviroc. Met de klinische status van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van maraviroc moet
rekening worden gehouden bij het beoordelen van de vaardigheid om een auto of een fiets te besturen
of het vermogen om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Volwassenen
De beoordeling van behandelingsgerelateerde bijwerkingen is gebaseerd op gepoolde gegevens uit
twee fase 2b/3-studies bij eerder behandelde volwassen patiënten (MOTIVATE 1 en MOTIVATE 2)
en één studie bij niet eerder behandelde volwassen patiënten (MERIT) geïnfecteerd met CCR5-troop
hiv-1(zie rubrieken 4.4 en 5.1).
De meest frequent gemelde bijwerkingen die optraden in de fase 2b/3-studies waren misselijkheid,
diarree, vermoeidheid en hoofdpijn. Deze bijwerkingen traden vaak op ( 1/100 tot < 1/10).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen zijn onderverdeeld naar systeem/orgaanklasse (SOC) en frequentie. Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Frequenties worden
40
Bijwerking
Frequentie
Infecties en parasitaire
Pneumonie, oesofageale candidiasis
soms
aandoeningen
Neoplasmata, benigne, maligne en
Galwegkanker, diffuus grootcellig B-
zelden
niet-gespecificeerd (inclusief
cel lymfoom, ziekte van Hodgkin,
cysten en poliepen)
uitzaaiingen naar het bot, uitzaaiingen
naar de lever, uitzaaiingen naar
buikvlies, nasofaryngeale kanker,
slokdarmcarcinoom
Bloed- en lymfestelsel-
Anemie
vaak
aandoeningen
Pancytopenie, granulocytopenie
zelden
Voedings- en
Anorexie
vaak
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Depressie, slapeloosheid
vaak
Zenuwstelselaandoeningen
Epileptische aanvallen en epileptische soms
stoornissen
Hartaandoeningen
Angina pectoris
zelden
Bloedvataandoeningen
Houdingsafhankelijke hypotensie (zie soms
rubriek 4.4)
Maagdarmstelselaandoeningen
Buikpijn, flatulentie, nausea
vaak
Lever- en galaandoeningen*
Verhoogde alanine-aminotransferase, vaak
verhoogde aspartaat-aminotransferase
Hyperbilirubinemie, verhoogde
soms
gammaglutamyltransferase
Toxische hepatitis, leverfalen,
zelden
levercirrose, verhoogde alkalische
fosfatase in het bloed
Leverfalen met allergische kenmerken zeer zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen* Huiduitslag
vaak
Stevens-Johnson syndroom/toxische
zelden/
epidermale necrolyse
niet bekend
Skeletspierstelsel- en
Myositis, verhoogde
soms
bindweefselaandoeningen
creatinefosfokinase in het bloed
Spieratrofie
zelden
Nier- en urinewegaandoeningen
Nierfalen, proteïnurie
soms
Algemene aandoeningen en
Asthenie
vaak
toedieningsplaatsstoornissen
Beschrijving van de geselecteerde bijwerkingen
Overgevoeligheidsreacties van het vertraagde type, die meestal binnen 2-6 weken na de start van de
therapie optreden en onder andere bestaan uit rash, koorts, eosinofilie en leverreacties, zijn gemeld
(zie ook rubriek 4.4). Huid- en leverreacties kunnen op zichzelf staan of in combinatie optreden.
41
Maraviroc 300 mg
Placebo + OBT
Laboratoriumparameter
Grenswaarde
tweemaal daags
+ OBT
N =207*
(%)
N =421*
(%)
Lever- en galaandoeningen
Aspartaat-aminotransferase
>5,0x ULN
4,8
2,9
Alanine-aminotransferase
>5,0x ULN
2,6
3,4
Totale bilirubine
>5,0x ULN
5,5
5,3
Maagdarmstelselaandoeningen
Amylase
>2,0x ULN
5,7
5,8
Lipase
>2,0x ULN
4,9
6,3
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Absolute neutrofielentelling
<750/mm3
4,3
1,9
ULN: bovengrens van de normaalwaarde (Upper Limit of Normal)
OBT: geoptimaliseerde achtergrondtherapie (Optimised Background Therapy)
* Percentages gebaseerd op totaal aantal beoordeelde patiënten voor elke laboratoriumparameter
De MOTIVATE-studies werden na week 96 uitgebreid met een tot 5 jaar verlengde observationele
fase om de langetermijnveiligheid van maraviroc vast te stellen. De langetermijnveiligheid en
geselecteerde eindpunten (`Long Term Safety/Selected Endpoints (LTS/SE)') omvatten overlijden,
door aids gedefinieerde aandoeningen, leverfalen, myocardinfarct/cardiale ischemie, maligniteiten,
rabdomyolyse en andere ernstige infecties tijdens behandeling met maraviroc. De incidentie van deze
geselecteerde eindpunten bij personen, die in deze observationele fase maraviroc kregen, was
consistent met de incidentie die op eerdere tijdstippen in de studies werd gezien.
Bij niet eerder behandelde patiënten was de incidentie van graad 3 en 4 laboratoriumafwijkingen met
ACTG-criteria gelijk in de maraviroc- en in de efavirenz-behandelingsgroepen.
Pediatrische patiënten
Het bijwerkingenprofiel bij pediatrische patiënten is gebaseerd op Week 48 veiligheidsgegevens uit
onderzoek A4001031 waarin 103 met hiv-1 geïnfecteerde, eerder behandelde patiënten in de leeftijd
42
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, overige antivirale
middelen, ATC-code: J05AX09.
Werkingsmechanisme
Maraviroc behoort tot de therapeutische klasse die CCR5-antagonisten wordt genoemd. Maraviroc
bindt selectief aan de menselijke chemokine-receptor CCR5 en voorkomt dat CCR5-troop hiv-1 cellen
binnendringt.
Antivirale activiteit in vitro
Maraviroc is in vitro niet actief tegen virussen die gebruik maken van CXCR4 als hun coreceptor voor
het binnendringen van de cel (duaal-trope of CXCR4-trope virussen, hieronder gezamenlijk `CXCR4-
gebruikend' virus genoemd). De voor serum aangepaste EC90-waarde bedroeg bij 43 hoofdzakelijk
43
Hiv-1 varianten met verminderde gevoeligheid voor maraviroc zijn in vitro geselecteerd, na seriële
passage van twee CCR5-trope virussen (0 laboratoriumstammen, 2 klinische isolaten). De maraviroc-
resistente virussen bleven CCR5-troop en er was geen conversie van een CCR5-troop virus in een
CXCR4-gebruikend virus.
Fenotypische resistentie
Concentratie-responscurves voor de maraviroc-resistente virussen werden fenotypisch gekenmerkt
door curven die in geneesmiddelbepalingen waarbij seriële verdunningen van maraviroc (< 100%
maximale percentageremming, MPI (maximal percentage inhibition)) werden gebruikt, geen 100%
remming bereikten. De traditionele `IC50/IC90 ratio' was geen bruikbare parameter om fenotypische
resistentie te bepalen omdat deze waarden, ondanks een significant verminderde gevoeligheid, soms
niet waren veranderd.
Genotypische resistentie
Mutaties bleken te accumuleren in de gp120 glycoproteïne-envelop (het virale proteïne dat bindt aan
de CCR5 co-receptor). De positie van deze mutaties was niet consistent tussen de verschillende
isolaten. Daarom is de relevantie van deze mutaties voor de gevoeligheid voor maraviroc bij andere
virussen niet bekend.
Kruisresistentie in vitro
Hiv-1 klinische isolaten die resistent waren tegen nucleoside analoge reverse transcriptaseremmers
(NRTI's), non-nucleoside analoge reverse transcriptaseremmers (NNRTI's), proteaseremmers (PI's)
en enfuvirtide, waren in celculturen allemaal gevoelig voor maraviroc. Maravirocresistente virussen
die in vitro opkwamen, bleven gevoelig voor de fusieremmer enfuvirtide en de PI saquinavir.
In vivo
Eerder behandelde volwassen patiënten
In de belangrijkste studies (MOTIVATE 1 en MOTIVATE 2) trad tussen de screening en de uitgangs-
situatie (een periode van 4-6 weken) bij 7,6% van de patiënten een verandering in de uitkomst van het
tropisme op van CCR5-troop naar CXCR4-troop of duaal-/gemengd-troop.
Falen bij CXCR4-gebruikend virus
44
45
Maraviroc 300 mg
Placebo + OBT
Demografische en uitgangskenmerken
tweemaal daags
+ OBT
N = 209
N = 426
Leeftijd (jaren)
46,3
45,7
(spreiding, jaren)
21-73
29-72
Mannelijk geslacht
89,7%
88,5%
Ras (blank/zwart/overig)
85,2% / 12% / 2,8%
85,2% / 12,4% / 2,4%
Gemiddelde uitgangswaarde hiv-1 RNA (log10 kopieën/ml)
4,85
4,86
Mediane uitgangswaarde CD4+ celtelling (cellen/mm3)
166,8
171,3
(spreiding, cellen/mm3)
(2,0-820,0)
(1,0-675,0)
Viral load >100.000 kopieën/ml bij screening
179 (42,0%)
84 (40,2%)
Uitgangswaarde CD4+ celtelling 200 cellen/mm3
250 (58,7%)
118 (56,5%)
Aantal (percentage) patiënten met GSS-score1:
0
102 (23,9%)
51 (24,4%)
1
138 (32,4%)
53 (25,4%)
2
80 (18,8%)
41 (19,6%)
3
104 (24,4%)
59 (28,2%)
1 Op basis van GeneSeq
resistentiebepaling
Er waren beperkte aantallen patiënten van niet-blanke afkomst geïncludeerd in de belangrijkste
klinische studies, daarom zijn de beschikbare gegevens bij deze patiëntenpopulaties zeer beperkt.
De gemiddelde toename in de CD4+-celtelling ten opzichte van de uitgangswaarde bij patiënten bij
wie de behandeling faalde door een verandering in de tropisme-uitkomst naar duaal/gemengd troop of
CXCR4, was in de groep met maraviroc 300 mg tweemaal daags + OBT (+56 cellen/mm3) groter dan
waargenomen bij patiënten bij wie therapie met placebo + OBT (+13,8 cellen/mm3) faalde ongeacht
tropisme.
46
Resultaten
Maraviroc 300 mg
Placebo +
Verschil1
tweemaal daags
OBT
(Betrouwbaar-
+ OBT
heidsinterval2)
N=426
N=209
Hiv-1 RNA
Gemiddelde verandering ten
-1,837
-0,785
-1,055
opzichte van uitgangswaarde
(-1,327, -0,783)
(log kopieën/ml)
Percentage van de patiënten
56,1%
22,5%
Odds ratio: 4,76
met hiv-1 RNA <400
(3,24, 7,00)
kopieën/ml
Percentage van de patiënten
45,5%
16,7%
Odds ratio: 4,49
met hiv-1 RNA
(2,96, 6,83)
<50 kopieën/ml
CD4+ celtelling
Gemiddelde verandering ten
122,78
59,17
63,13
opzichte van uitgangswaarde
(44,28, 81,99)2
(cellen/µl)
1 p-waarden < 0,0001
2 De betrouwbaarheidsintervallen voor alle eindpunten m.b.t. de werkzaamheid waren 95%, behalve
voor de hiv-1 RNA-verandering ten opzichte van de uitgangswaarde, die 97,5% bedroeg.
In een retrospectieve analyse van de MOTIVATE studies met een gevoeliger bepaling voor het
screenen van tropisme (Trofile ES) waren bij patiënten bij wie alleen CCR5-troop virus bij de
uitgangssituatie was gedetecteerd de responspercentages (<50 kopieën/ml in week 48) 48,2% bij
diegenen die behandeld waren met maraviroc + OBT (n=328) en 16,3% bij diegenen die behandeld
waren met placebo + OBT (n=178).
Maraviroc 300 mg tweemaal daags + OBT was over alle geanalyseerde patiëntsubgroepen heen
genomen beter dan placebo + OBT (zie tabel 7). Het resultaat bij patiënten met een lage CD4+-telling
(d.w.z. <50 cellen/µl) was minder gunstig. Deze subgroep had een hoge mate van slechte
prognostische markers, d.w.z.extensieve resistentie en hoge virale ladingen bij de uitgangssituatie. Er
werd echter nog altijd een significant behandelingsvoordeel aangetoond voor maraviroc ten opzichte
van placebo + OBT (zie tabel 7).
47
HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml
Maraviroc
Placebo + OBT
Subgroepen
300 mg
tweemaal daags
+ OBT
N=209
N=426
Hiv-1 RNA-screening (kopieën/ml):
<100.000
58,4%
26,0%
100.000
34,7%
9,5%
CD4+ uitgangswaarde (cellen/µl):
<50
16,5%
2,6%
50-100
36,4%
12,0%
101-200
56,7%
21,8%
201-350
57,8%
21,0%
350
72,9%
38,5%
Aantal actieve ARV's op de
achtergrond1
0
32,7%
2,0%
1
44,5%
7,4%
2
58,2%
31,7%
3
62%
38,6%
1 Op basis van GSS-score.
Studies bij eerder behandelde volwassen patiënten geïnfecteerd met het niet-CCR5-troop virus
Studie A4001029 was een verkennende studie bij patiënten met duaal/gemengd of CXCR4-troop hiv-1
die op een vergelijkbare manier was opgezet als de MOTIVATE1- en MOTIVATE 2-studies.
Het gebruik van maraviroc werd bij deze personen niet in verband gebracht met een significante
daling in hiv-1 RNA vergeleken met placebo en er werd geen bijwerking op CD4+-celtelling
waargenomen.
Studies bij niet eerder behandelde volwassen patiënten geïnfecteerd met CCR5-troop virus
Een gerandomiseerde, dubbel-blinde studie (MERIT) onderzocht maraviroc versus efavirenz, beide in
combinatie met zidovudine/lamivudine (n=721, 1:1). Na 48 weken van behandeling bereikte
maraviroc geen non-inferioriteit ten opzichte van efavirenz wat betreft het eindpunt hiv-1 RNA < 50
kopieën/ml (respectievelijk 65,3 versus 69,3%, lagere betrouwbaarheidsgrens -11,9). Meer patiënten
die behandeld werden met maraviroc stopten door het gebrek aan werkzaamheid (43 versus 15) en bij
de patiënten die een gebrek aan werkzaamheid ervoeren, was het aantal dat weerstand tegen NRTI's
(voornamelijk lamivudine) opbouwde hoger in de maraviroc-arm. Minder patiënten stopten met
maraviroc vanwege bijwerkingen (15 versus 49).
Studies bij volwassen patiënten met een hepatitis B- en/of hepatitis C-coïnfectie
De hepatische veiligheid van maraviroc in combinatie met andere antiretrovirale middelen bij met
CCR5-troop hiv-1 geïnfecteerde personen met een hiv RNA <50 kopieën/ml, die tevens waren
geïnfecteerd met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus, werd onderzocht in een multicenter,
gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. Zeventig personen (Child-Pugh klasse
A, n=64; Child-Pugh klasse B, n=6) werden gerandomiseerd naar de maraviroc-groep en 67 personen
(Child-Pugh klasse A, n=59; Child-Pugh klasse B, n=8) werden gerandomiseerd naar de placebogroep.
48
49
50
51
52
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Citroenzuur (watervrij)
Natriumcitraatdihydraat
Sucralose
Natriumbenzoaat (E211)
Aardbeienaroma
Gezuiverd water
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
4 jaar
Na eerste opening: 60 dagen
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C. De drank 60 dagen na eerste opening niet meer gebruiken. De datum waarop
de drank wordt weggegooid moet op de doos in de daarvoor bestemde ruimte worden geschreven.
Zodra de fles voor de eerste keer is geopend, moet de datum worden opgeschreven.
53
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/013
9.
DATUM EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 september 2007
Datum van laatste verlenging: 20 juli 2012
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
54
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
55
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Tabletten
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
Drank
Pfizer Service Company
Hoge Wei 10
B 1930 Zaventem
België
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
56
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
57
A. ETIKETTERING
58
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 25 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 25 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY }
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
59
60
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 25 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 25 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY }
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
61
62
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 75 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY }
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
63
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/012
13. PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
celsentri 75 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrix met het unieke identificatiekenmerk
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
64
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 75 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY }
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
65
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/012
13. PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
66
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
180 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
67
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/001
13. BATCHNUMMER
Lot {nummer}
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
celsentri 150 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
68
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
180 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
69
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/001
13. BATCHNUMMER
Lot {nummer}
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
celsentri 150 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
70
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
180 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
71
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/006
13. BATCHNUMMER
Lot {nummer}
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
celsentri 300 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
72
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
180 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
73
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/006
13. BATCHNUMMER
Lot {nummer}
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
celsentri 300 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
74
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
75
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/002
EU/1/07/418/003
EU/1/07/418/004
13. BATCHNUMMER
Lot {nummer}
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
celsentri 150 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
76
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
77
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/007
EU/1/07/418/008
EU/1/07/418/009
13. BATCHNUMMER
Lot {nummer}
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
celsentri 300 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
78
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Celsentri 150 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multipack: 180 (2 verpakkingen van 90) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
79
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/005
13. BATCHNUMMER
Lot {nummer}
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
celsentri 150 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
80
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Celsentri 300 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Multipack: 180 (2 verpakkingen van 90) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
81
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/010
13. BATCHNUMMER
Lot {nummer}
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
celsentri 300 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
82
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Celsentri 150 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een multipack, kan niet afzonderlijk verkocht worden.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
83
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/005
13. BATCHNUMMER
Lot {nummer}
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
celsentri 150 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
84
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Celsentri 300 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine: zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 filmomhulde tabletten. Onderdeel van een multipack, kan niet afzonderlijk verkocht worden.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY}
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
85
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/010
13. BATCHNUMMER
Lot {nummer}
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
celsentri 300 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
86
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
ViiV Healthcare (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY}
4.
BATCHNUMMER
Lot {nummer}
5.
OVERIGE
87
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
ViiV Healthcare (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY}
4.
BATCHNUMMER
Lot {nummer}
5.
OVERIGE
88
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 20 mg/ml drank
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke milliliter drank bevat 20 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natriumbenzoaat (E211): zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Fles bevat:
230 ml drank
De verpakking bevat een orale applicator en een flesadapter
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY }
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
De drank 60 dagen na eerste opening niet meer gebruiken.
Weggooien op:
89
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/013
13. PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
celsentri 20 mg/ml
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
90
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CELSENTRI 20 mg/ml drank
maraviroc
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke milliliter drank bevat 20 mg maraviroc.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat natriumbenzoaat (E211): zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Fles bevat:
230 ml drank
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM-YYYY }
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
De drank 60 dagen na eerste opening niet meer gebruiken.
Weggooien op:
91
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/418/013
13. PARTIJNUMMER
Lot {nummer}
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
92
B. BIJSLUITER
93
CELSENTRI 25 mg filmomhulde tabletten
CELSENTRI 75 mg filmomhulde tabletten
CELSENTRI 150 mg filmomhulde tabletten
CELSENTRI 300 mg filmomhulde tabletten
maraviroc
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is CELSENTRI en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is CELSENTRI en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
CELSENTRI bevat een geneesmiddel dat maraviroc wordt genoemd. Maraviroc behoort tot een groep
geneesmiddelen die CCR5-antagonisten wordt genoemd. De werking van CELSENTRI bestaat uit het
blokkeren van een receptor die CCR5 wordt genoemd. Deze receptor wordt door hiv gebruikt om uw
bloedcellen binnen te dringen en te infecteren.
CELSENTRI wordt gebruikt voor de behandeling van het humaan immunodeficiëntievirus
type-1 (hiv-1) bij volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 2 jaar met een gewicht van ten
minste 10 kg.
CELSENTRI moet worden ingenomen in combinatie met andere geneesmiddelen die ook gebruikt
worden om een hiv-infectie te behandelen. Deze geneesmiddelen worden allemaal anti-hiv- of
antiretrovirale geneesmiddelen genoemd.
CELSENTRI vermindert, als onderdeel van een combinatietherapie, de hoeveelheid virus in uw
lichaam en houdt het op een laag peil. Dit helpt uw lichaam om het aantal CD4-cellen in uw bloed te
verhogen. CD4-cellen zijn een soort witte bloedcellen die van belang zijn om uw lichaam te helpen bij
het bestrijden van infecties.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent (of uw kind is, als dit de patiënt is)
allergisch voor maraviroc, voor pinda's of soja of
voor een van de andere stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
94
·
leverproblemen, zoals chronische
hepatitis B of C. Slechts een beperkt aantal personen met
leverproblemen heeft CELSENTRI gebruikt. Het kan nodig zijn dat uw leverfunctie
nauwgezet wordt gecontroleerd (Zie ook `Leverproblemen' in rubriek 4);
·
een verlaagde bloeddruk, inclusief duizeligheid wanneer u (of uw kind) snel opstaat of gaat
zitten, of als u geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen. Dit komt door een
plotselinge daling van de bloeddruk. Ga liggen tot u (of uw kind) zich beter voelt als dit
gebeurt. Als u (of uw kind) weer opstaat, moet u (of uw kind) dat zo langzaam mogelijk doen;
·
tuberculose (
TBC) of ernstige
schimmelinfecties. CELSENTRI kan het risico van het
ontstaan van infecties mogelijk verhogen;
·
problemen met uw
nieren. Dit is
vooral belangrijk wanneer u ook sommige andere
geneesmiddelen gebruikt (zie`Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?' verderop in rubriek
2);
·
hartproblemen
of
problemen met
uw bloedsomloop. Slechts een beperkt aantal personen
met ernstige hartproblemen of problemen met de bloedsomloop heeft CELSENTRI gebruikt.
Vertel het uw arts voordat u met de behandeling begint als u denkt dat een van deze zaken op u
(of op uw kind) van toepassing is.
Let op de volgende aandoeningen
Sommige personen die geneesmiddelen tegen hiv gebruiken, kunnen andere aandoeningen
ontwikkelen, die ernstig kunnen zijn.
Hieronder vallen onder meer:
· symptomen van een infectie of een ontsteking
· gewrichtspijn, stijfheid en botproblemen
U moet de belangrijke klachten en verschijnselen kennen waar u op moet letten tijdens uw gebruik van
CELSENTRI.
Lees de informatie 'Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv' in
rubriek 4 van deze bijsluiter.
Ouderen
Dit middel is slechts door een beperkt aantal personen van 65 jaar of ouder gebruikt. Als u tot deze
leeftijdscategorie behoort, overleg dan met uw arts of u dit middel mag gebruiken.
Kinderen
95
· andere geneesmiddelen om
hiv of een
hepatitis C-infectie te behandelen (zoals atazanavir,
cobicistat, darunavir, efavirenz, etravirine, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir,
saquinavir, boceprevir, telaprevir)
·
antibiotica (claritromycine, telitromycine, rifampicine, rifabutine)
· geneesmiddelen
tegen schimmelinfecties (ketoconazol, itraconazol, fluconazol)
· geneesmiddelen
tegen epilepsie (anticonvulsiva; carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital)
Vertel het uw arts als u (of uw kind) een van deze geneesmiddelen gebruikt. Hierdoor kan uw
arts de meest geschikte dosis CELSENTRI voorschrijven.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, wordt u zwanger of wilt u zwanger worden?
Bespreek dan met uw arts de risico's en voordelen van het gebruik van CELSENTRI.
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding. Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Het is onbekend of de stoffen in CELSENTRI ook in de moedermelk terecht kunnen komen. Geeft u
borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk aan uw arts
of dit mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Van CELSENTRI kunt u duizelig worden.
Rijd niet, ga niet fietsen en gebruik geen gereedschap of machines tenzij u er zeker van bent
dat u niet door dit middel wordt beïnvloed.
CELSENTRI bevat sojalecithine en natrium.
Dit geneesmiddel niet gebruiken indien u overgevoelig bent voor pinda's of soja.
CELSENTRI bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
96
CELSENTRI kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Dit middel moet altijd via de mond
worden ingenomen.
CELSENTRI moet worden ingenomen in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling
van hiv. Zie de bijsluiters van deze andere geneesmiddelen voor instructies over het gebruik ervan.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt of gegeven?
Als u per ongeluk te veel CELSENTRI gebruikt of geeft:
Neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken of te geven?
Als u (of uw kind) een dosis CELSENTRI heeft overgeslagen, gebruik of geef de overgeslagen dosis
dan zo snel mogelijk en neem of geef daarna de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Als het echter alweer bijna tijd is voor de volgende dosis, gebruik of geef dan de overgeslagen dosis
niet meer. Wacht met de volgende dosis tot het gebruikelijke tijdstip is aangebroken.
Neem of geef geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u of uw kind stopt met het gebruik van dit middel
Blijf CELSENTRI gebruiken totdat uw arts u zegt dat ermee moet worden gestopt.
Het is belangrijk dat u of uw kind de geneesmiddelen elke dag op het juiste tijdstip inneemt omdat het
ervoor zorgt dat de hiv-infectie zich niet uitbreidt in uw lichaam of dat van uw kind. Daarom is het
belangrijk dat u (of uw kind) CELSENTRI op de juiste manier blijft innemen zoals hierboven
beschreven, tenzij uw arts u (of uw kind) zegt dat met de behandeling moet worden gestopt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken. Stel uw arts ervan op de hoogte als u iets ongebruikelijks opmerkt met betrekking tot uw
gezondheid of die van uw kind.
97
· zwelling van gezicht, lippen of tong
· moeite met ademhalen
· wijdverbreide huiduitslag
· koorts (verhoogde lichaamstemperatuur)
· blaarvorming en vervelling van de huid, met name rond mond, neus, ogen en genitaliën
(geslachtsdelen)
Zoek onmiddellijk medische hulp als u deze symptomen krijgt.
Stop met het gebruik van
CELSENTRI.
Leverproblemen
Deze problemen zijn zeldzaam en kunnen optreden bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten die
CELSENTRI gebruiken. Tekenen hiervan zijn:
· verlies van eetlust
· misselijkheid of overgeven
· het geel worden van de huid of van de ogen
· huiduitslag of jeuk
· zich zeer vermoeid voelen
· buikpijn of gevoelige buik bij aanraken
· donkere urine
· slaperigheid en verwardheid
· koorts (verhoogde lichaamstemperatuur)
Neem onmiddellijk contact op met een arts als u deze symptomen krijgt.
Stop met het
gebruik van CELSENTRI.
Andere bijwerkingen
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen optreden bij
minder dan 1 op de 10 patiënten:
· diarree, misselijkheid, buikpijn, winderigheid (flatulentie)
· verlies van eetlust
· hoofdpijn, slaapproblemen, depressie
· huiduitslag (zie ook `Ernstige allergische reacties of huidreacties' hierboven in rubriek 4)
· gevoel van zwakte of gebrek aan energie, bloedarmoede (blijkt uit het resultaat van een
bloedtest)
· verhoogde leverenzymwaarden (blijkt uit de resultaten van een bloedtest) hetgeen kan wijzen op
problemen met de lever (zie ook `Leverproblemen' hierboven in rubriek 4)
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen optreden bij
minder dan 1 op de 100 patiënten:
· longontsteking
· schimmelinfectie in de slokdarm (oesophagus)
· toevallen (epileptische aanvallen)
· zich duizelig, slap of licht in het hoofd voelen bij het opstaan
· nierfalen, waardoor eiwit in de urine komt
· toename van een stof genaamd CPK (blijkt uit de resultaten van een bloedtest), hetgeen wijst op
ontstoken of beschadigde spieren
98
· pijn op de borst (veroorzaakt door een verminderde bloedtoevoer naar het hart)
· afname van spiergrootte
· sommige vormen van kanker zoals van de slokdarm (oesophagus) en de galweg
· vermindering van het aantal bloedcellen (blijkt uit de resultaten van een bloedtest)
Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv
Personen die voor hiv worden behandeld met combinatietherapie kunnen nog andere bijwerkingen
krijgen.
Symptomen van infectie en ontsteking
Personen met gevorderde hiv-infectie (AIDS) hebben een zwak immuunsysteem en hebben meer kans
op het ontwikkelen van ernstige infecties (opportunistische infecties). Wanneer deze personen starten
met de behandeling, wordt het immuunsysteem sterker; hierdoor begint het lichaam de infecties te
bestrijden.
Symptomen van infectie en ontsteking kunnen optreden omdat:
· oude verborgen infecties de kop opsteken aangezien het lichaam ze gaat bestrijden
· het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel gaat aanvallen (auto-immuunziekten)
De symptomen van auto-immuunziekten kunnen vele maanden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor uw hiv-infectie, optreden. Deze symptomen kunnen onder meer
zijn:
· spierzwakte
· zwakte die in de handen en voeten begint en zich in de richting van de romp van het lichaam
verplaatst
· hartkloppingen of beven
· hyperactiviteit (overmatige rusteloosheid en beweging)
Als u symptomen van een infectie krijgt of een van de symptomen hierboven herkent:
Vertel het uw arts
onmiddellijk.
Neem geen andere geneesmiddelen in tegen de infectie
zonder het advies van uw arts.
Gewrichtspijn, stijfheid en botproblemen
Sommige patiënten die een hiv-combinatietherapie gebruiken, ontwikkelen een aandoening die
osteonecrose genoemd wordt. Bij deze aandoening sterven delen van het botweefsel af door een
verminderde bloedtoevoer naar het bot. Het is niet bekend hoe vaak deze aandoening voorkomt.
U heeft een grotere kans op het ontwikkelen van deze aandoening als:
· u gedurende lange tijd combinatietherapie heeft gehad
· u ook ontstekingsremmende geneesmiddelen gebruikt, genaamd corticosteroïden
· u alcohol drinkt
· u een zeer zwak immuunsysteem heeft
· u overgewicht heeft
Symptomen waar u op moet letten zijn onder meer:
· stijfheid in de gewrichten
· pijntjes en kwalen (vooral in de heup, de knie of de schouder)
· moeite met bewegen
Indien u een van deze symptomen herkent:
Vertel het uw arts.
Het melden van bijwerkingen
99
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit middel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de omdoos, de
blisterverpakking of het flaconetiket na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is maraviroc. Elke filmomhulde tablet bevat 25 mg, 75 mg, 150
mg of 300 mg maraviroc.
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: microkristallijne cellulose, watervrij calciumwaterstoffosfaat,
natriumzetmeelglycolaat, magnesiumstearaat.
Filmomhulling: poly(vinylalcohol), titaniumdioxide (E171), macrogol 3350, talk, sojalecithine,
indigokarmijn aluminium lak (E132).
Hoe ziet CELSENTRI eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
CELSENTRI filmomhulde tabletten zijn blauw van kleur met 'MVC 25', 'MVC 75', 'MVC 150' of
'MVC 300'.
CELSENTRI 25 mg en 75 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in flacons van 120 tabletten.
CELSENTRI 150 mg en 300 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in flacons van 180 tabletten
of in blisterverpakkingen van 30, 60 of 90 filmomhulde tabletten en multipacks die 180
(2 verpakkingen van 90) filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in alle landen in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
ViiV Healthcare BV, Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort, Nederland.
Fabrikant
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Betriebsstätte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg,
Duitsland.
100
België/Belgique/Belgien
Lietuva
ViiV Healthcare srl/bv
ViiV Healthcare BV
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Tel: +370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare srl/bv
Te.: +359 80018205
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Ceská republika
Magyarország
GlaxoSmithKline s.r.o.
ViiV Healthcare BV
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: +36 80088309
cz.info@gsk.com
Danmark
Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
ViiV Healthcare BV
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: +356 80065004
dk-info@gsk.com
Deutschland
Nederland
ViiV Healthcare GmbH
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
Tel: + 31 (0)33 2081199
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
Norge
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AS
Tel: +372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
España
Polska
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
GSK Services Sp. z o.o.
Tel: +34 900 923 501
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@viivhealthcare.com
France
Portugal
ViiV Healthcare SAS
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA.
Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969
Tel: + 351 21 094 08 01
Infomed@viivhealthcare.com
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska
România
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: +385 800787089
Tel: +40 800672524
Ireland
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
ViiV Healthcare BV
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: +386 80688869
101
Slovenská republika
Vistor hf.
ViiV Healthcare BV
Sími: + 354 535 7000
Tel: +421 800500589
Italia
Suomi/Finland
ViiV Healthcare S.r.l.
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741600
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Finland.tuoteinfo@gsk.com
Sverige
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AB
: +357 80070017
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: +371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
102
CELSENTRI 20 mg/ml drank
maraviroc
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is CELSENTRI en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is CELSENTRI en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
CELSENTRI bevat een geneesmiddel dat maraviroc wordt genoemd. Maraviroc behoort tot een groep
geneesmiddelen die CCR5-antagonisten wordt genoemd. De werking van CELSENTRI bestaat uit het
blokkeren van een receptor die CCR5 wordt genoemd. Deze receptor wordt door hiv gebruikt om uw
bloedcellen binnen te dringen en te infecteren.
CELSENTRI wordt gebruikt voor de behandeling van het humaan immunodeficiëntievirus
type-1 (hiv-1) bij volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 2 jaar met een gewicht van ten
minste 10 kg.
CELSENTRI moet worden ingenomen in combinatie met andere geneesmiddelen die ook gebruikt
worden om een hiv-infectie te behandelen. Deze geneesmiddelen worden allemaal anti-hiv- of
antiretrovirale geneesmiddelen genoemd.
CELSENTRI vermindert, als onderdeel van een combinatietherapie, de hoeveelheid virus in uw
lichaam en houdt het op een laag peil. Dit helpt uw lichaam om het aantal CD4-cellen in uw bloed te
verhogen. CD4-cellen zijn een soort witte bloedcellen die van belang zijn om uw lichaam te helpen bij
het bestrijden van infecties.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent (of uw kind is, als dit de patiënt is)
allergisch voor maraviroc of voor een van de andere
stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
Raadpleeg uw arts als u denkt dat dit op u of uw kind van toepassing is.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
103
·
leverproblemen, zoals chronische
hepatitis B of C. Slechts een beperkt aantal personen met
leverproblemen heeft CELSENTRI gebruikt. Het kan nodig zijn dat uw leverfunctie
nauwgezet wordt gecontroleerd (Zie ook `Leverproblemen' in rubriek 4);
·
een verlaagde bloeddruk, inclusief duizeligheid wanneer u (of uw kind) snel opstaat of gaat
zitten, of als u geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen. Dit komt door een
plotselinge daling van de bloeddruk. Ga liggen tot u (of uw kind) zich beter voelt als dit
gebeurt. Als u (of uw kind) weer opstaat, moet u (of uw kind) dat zo langzaam mogelijk doen;
·
tuberculose (
TBC) of ernstige
schimmelinfecties. CELSENTRI kan het risico van het
ontstaan van infecties mogelijk verhogen;
·
problemen met uw
nieren. Dit is vooral belangrijk wanneer u ook sommige andere
geneesmiddelen gebruikt (zie`Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?' verderop in rubriek
2);
·
hartproblemen of
problemen met
uw bloedsomloop. Slechts een beperkt aantal personen
met ernstige hartproblemen of problemen met de bloedsomloop heeft CELSENTRI gebruikt.
Vertel het uw arts voordat u met de behandeling begint als u denkt dat een van deze zaken op u
(of op uw kind) van toepassing is.
Let op de volgende aandoeningen
Sommige personen die geneesmiddelen tegen hiv gebruiken, kunnen andere aandoeningen
ontwikkelen, die ernstig kunnen zijn.
Hieronder vallen onder meer:
· symptomen van een infectie of een ontsteking
· gewrichtspijn, stijfheid en botproblemen
U moet de belangrijke klachten en verschijnselen kennen waar u op moet letten tijdens uw gebruik van
CELSENTRI.
Lees de informatie 'Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv' in
rubriek 4 van deze bijsluiter.
Ouderen
Dit middel is slechts door een beperkt aantal personen van 65 jaar of ouder gebruikt. Als u tot deze
leeftijdscategorie behoort, overleg dan met uw arts of u dit middel mag gebruiken.
Kinderen
CELSENTRI is niet onderzocht bij kinderen jonger dan 2 jaar of met een gewicht van minder dan 10
kg. Daarom wordt dit middel niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 2 jaar of met een
gewicht van minder dan 10 kg.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
104
· andere geneesmiddelen om
hiv of een
hepatitis C-infectie te behandelen (zoals atazanavir,
cobicistat, darunavir, efavirenz, etravirine, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir,
saquinavir, boceprevir, telaprevir)
·
antibiotica (claritromycine, telitromycine, rifampicine, rifabutine)
· geneesmiddelen
tegen schimmelinfecties (ketoconazol, itraconazol, fluconazol)
· geneesmiddelen
tegen epilepsie (anticonvulsiva; carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital)
Vertel het uw arts als u (of uw kind) een van deze geneesmiddelen gebruikt. Hierdoor kan uw
arts de meest geschikte dosis CELSENTRI voorschrijven.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, wordt u zwanger of wilt u zwanger worden?
Bespreek dan met uw arts de risico's en voordelen van het gebruik van CELSENTRI.
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding. Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Het is onbekend of de stoffen in CELSENTRI ook in de moedermelk terecht kunnen komen. Geeft u
borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk aan uw arts
of dit mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Van CELSENTRI kunt u duizelig worden.
Rijd niet, ga niet fietsen en gebruik geen gereedschap of machines tenzij u er zeker van bent
dat u niet door dit middel wordt beïnvloed.
CELSENTRI bevat natriumbenzoaat en natrium.
CELSENTRI bevat 1 mg natriumbenzoaat (E211) in elke ml.
CELSENTRI bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) in elke ml, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik of geef dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts zal u adviseren of het beter is om CELSENTRI drank te gebruiken indien u niet in staat bent
(of uw kind niet in staat is) om tabletten in te slikken.
105
CELSENTRI kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Dit middel moet altijd via de mond
worden ingenomen.
CELSENTRI moet worden ingenomen in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling
van hiv. Zie de bijsluiters van deze andere geneesmiddelen voor instructies over het gebruik ervan.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt of gegeven?
Als u per ongeluk te veel CELSENTRI gebruikt of gegeven heeft:
Neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken of te geven?
Als u (of uw kind) een dosis CELSENTRI heeft overgeslagen, gebruik of geef de overgeslagen dosis
zo snel mogelijk en neem of geef daarna de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Als het echter alweer bijna tijd is voor de volgende dosis, gebruik of geef dan de overgeslagen dosis
niet meer. Wacht met de volgende dosis tot het gebruikelijke tijdstip is aangebroken.
Neem of geef geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u of uw kind stopt met het gebruik van dit middel
Blijf CELSENTRI gebruiken totdat uw arts u zegt dat ermee moet worden gestopt.
Het is belangrijk dat u of uw kind uw geneesmiddelen elke dag op het juiste tijdstip inneemt omdat het
ervoor zorgt dat de hiv-infectie zich niet uitbreidt in uw lichaam of dat van uw kind. Daarom is het
belangrijk dat u (of uw kind) CELSENTRI op de juiste manier blijft innemen zoals hierboven
beschreven, tenzij uw arts u (of uw kind) zegt dat met de behandeling moet worden gestopt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
106
Hoe meet u de dosis af en hoe gebruikt u het geneesmiddel?
Gebruik de met de verpakking meegeleverde orale applicator om uw dosis nauwkeurig te kunnen
afmeten.
1.
Verwijder de dop van de fles (A). Bewaar de dop op een veilige plaats.
2. Houd de fles stevig vast.
Druk de plastic adapter (B) volledig in de hals van de fles.
3.
Plaats de applicator (C) stevig in de adapter.
4. Keer de fles om.
5.
Trek de zuiger (D) van de applicator zover uit totdat de applicator het eerste deel van uw
volledige dosis bevat.
6. Keer de fles weer om en zet hem rechtop.
Haal de applicator uit de adapter.
7.
Stop de applicator in uw mond (of die van uw kind), plaats de punt van de applicator tegen de
binnenkant van de wang.
Duw de zuiger langzaam in, neem de tijd om het middel door te slikken.
Duw niet te hard en spuit de vloeistof niet te krachtig achter in de keel, want dit kan leiden tot
verslikken.
8.
Herhaal de stappen 3 tot en met 7 in dezelfde volgorde totdat de volledige dosis is ingenomen.
Als uw dosis bijvoorbeeld 15 ml is, moet u anderhalf keer de inhoud van een volle applicator
gebruiken.
9.
Verwijder en was de applicator grondig met schoon water nadat u hem gebruikt heeft. Laat de
applicator volledig drogen voordat u deze weer gebruikt.
10.
Sluit de fles goed af met de dop en laat de adapter op zijn plek zitten.
Gooi alle ongebruikte drank weg 60 dagen nadat de fles voor de eerste keer is geopend.
4.
Mogelijke bijwerkingen
107
· zwelling van gezicht, lippen of tong
· moeite met ademhalen
· wijdverbreide huiduitslag
· koorts (verhoogde lichaamstemperatuur)
· blaarvorming en vervelling van de huid, met name rond mond, neus, ogen en genitaliën
(geslachtsdelen)
Zoek onmiddellijk medische hulp als u deze symptomen krijgt.
Stop met het gebruik van
CELSENTRI.
Leverproblemen
Deze problemen zijn zeldzaam en kunnen optreden bij minder dan 1 op de 1.000 patiënten die
CELSENTRI gebruiken. Tekenen hiervan zijn:
· verlies van eetlust
· misselijkheid of overgeven
· het geel worden van de huid of van de ogen
· huiduitslag of jeuk
· zich zeer vermoeid voelen
· buikpijn of gevoelige buik bij aanraken
· donkere urine
· slaperigheid en verwardheid
· koorts (verhoogde lichaamstemperatuur)
Neem onmiddellijk contact op met een arts als u deze symptomen krijgt.
Stop met het
gebruik van CELSENTRI.
Andere bijwerkingen
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen optreden bij
minder dan
1 op de 10 patiënten:
· diarree, misselijkheid, buikpijn, winderigheid (flatulentie)
· verlies van eetlust
· hoofdpijn, slaapproblemen, depressie
· huiduitslag (zie ook `Ernstige allergische reacties of huidreacties' hierboven in rubriek 4)
· gevoel van zwakte of gebrek aan energie, bloedarmoede (blijkt uit het resultaat van een
bloedtest)
· verhoogde leverenzymwaarden (blijkt uit de resultaten van een bloedtest) hetgeen kan wijzen op
problemen met de lever (zie ook `Leverproblemen' hierboven in rubriek 4)
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen optreden bij
minder dan 1 op de 100 patiënten:
· longontsteking
· schimmelinfectie in de slokdarm (oesophagus)
· toevallen (epileptische aanvallen)
· zich duizelig, slap of licht in het hoofd voelen bij het opstaan
108
· toename van een stof genaamd CPK (blijkt uit de resultaten van een bloedtest), hetgeen wijst op
ontstoken of beschadigde spieren
Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen optreden bij
minder dan 1 op de 1.000 patiënten:
· pijn op de borst (veroorzaakt door een verminderde bloedtoevoer naar het hart)
· afname van spiergrootte
· sommige vormen van kanker zoals van de slokdarm (oesophagus) en de galweg
· vermindering van het aantal bloedcellen (blijkt uit de resultaten van een bloedtest)
Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv
Personen die voor hiv worden behandeld met combinatietherapie kunnen nog andere bijwerkingen
krijgen.
Symptomen van infectie en ontsteking
Personen met gevorderde hiv-infectie (AIDS) hebben een zwak immuunsysteem en hebben meer kans
op het ontwikkelen van ernstige infecties (opportunistische infecties). Wanneer deze personen starten
met de behandeling, wordt het immuunsysteem sterker; hierdoor begint het lichaam de infecties te
bestrijden.
Symptomen van infectie en ontsteking kunnen optreden omdat:
· oude verborgen infecties de kop opsteken aangezien het lichaam ze gaat bestrijden
· het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel gaat aanvallen (auto-immuunziekten)
De symptomen van auto-immuunziekten kunnen vele maanden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor uw hiv-infectie, optreden. Deze symptomen kunnen onder meer
zijn:
· spierzwakte
· zwakte die in de handen en voeten begint en zich in de richting van de romp van het lichaam
verplaatst
· hartkloppingen of beven
· hyperactiviteit (overmatige rusteloosheid en beweging)
Als u symptomen van een infectie krijgt of een van de symptomen hierboven herkent:
Vertel het uw arts
onmiddellijk.
Neem geen andere geneesmiddelen in tegen de infectie
zonder het advies van uw arts.
Gewrichtspijn, stijfheid en botproblemen
Sommige patiënten die een hiv-combinatietherapie gebruiken, ontwikkelen een aandoening die
osteonecrose genoemd wordt. Bij deze aandoening sterven delen van het botweefsel af door een
verminderde bloedtoevoer naar het bot. Het is niet bekend hoe vaak deze aandoening voorkomt.
U heeft een grotere kans op het ontwikkelen van deze aandoening als:
· u gedurende lange tijd combinatietherapie heeft gehad
· u ook ontstekingsremmende geneesmiddelen gebruikt, genaamd corticosteroïden
· u alcohol drinkt
· u een zeer zwak immuunsysteem heeft
· u overgewicht heeft
Symptomen waar u op moet letten zijn onder meer:
· stijfheid in de gewrichten
· pijntjes en kwalen (vooral in de heup, de knie of de schouder)
· moeite met bewegen
Indien u een van deze symptomen herkent:
109
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit middel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de omdoos en het
flesetiket na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
De drank beneden 30°C bewaren.
De drank 60 dagen na eerste opening niet meer gebruiken. Schrijf de datum waarop de drank moet
worden weggegooid op de doos in de daarvoor bestemde ruimte. Zodra de fles voor de eerste keer is
geopend, moet de datum worden opgeschreven.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is 20 mg maraviroc in elke ml drank.
-
De andere stoffen in dit middel zijn: citroenzuur (watervrij), natriumcitraatdihydraat, sucralose,
natriumbenzoaat (E211), aardbeienaroma (501440T), gezuiverd water.
Hoe ziet CELSENTRI eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
CELSENTRI drank wordt geleverd in een doos die een hoge dichtheid polyethyleen fles bevat
voorzien van een moeilijk door kinderen te openen schroefdopsluiting. De oplossing is kleurloos en
heeft een aardbeiensmaak. De fles bevat 230 ml maraviroc oplossing (20 mg/ml). De verpakking bevat
ook een orale applicator en een adapter voor de fles, die voor gebruik in de fles moet worden
bevestigd.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
ViiV Healthcare BV, Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort, Nederland.
Fabrikant
Pfizer Service Company, Hoge Wei 10, B 1930 Zaventem, België.
110
België/Belgique/Belgien
Lietuva
ViiV Healthcare srl/bv
ViiV Healthcare BV
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Tel: +370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare srl/bv
Te.: +359 80018205
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Ceská republika
Magyarország
GlaxoSmithKline s.r.o.
ViiV Healthcare BV
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: +36 80088309
cz.info@gsk.com
Danmark
Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
ViiV Healthcare BV
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: +356 80065004
dk-info@gsk.com
Deutschland
Nederland
ViiV Healthcare GmbH
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
Tel: + 31 (0)33 2081199
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
Norge
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AS
Tel: +372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
España
Polska
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
GSK Services Sp. z o.o.
Tel: +34 900 923 501
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@viivhealthcare.com
France
Portugal
ViiV Healthcare SAS
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA.
Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969
Tel: + 351 21 094 08 01
Infomed@viivhealthcare.com
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska
România
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: +385 800787089
Tel: +40 800672524
Ireland
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
ViiV Healthcare BV
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: +386 80688869
111
Slovenská republika
Vistor hf.
ViiV Healthcare BV
Sími: + 354 535 7000
Tel: +421 800500589
Italia
Suomi/Finland
ViiV Healthcare S.r.l.
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741600
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Finland.tuoteinfo@gsk.com
Sverige
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AB
: +357 80070017
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: +371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
112
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
