Ceprotin 1000 iu/10 ml

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CEPROTIN 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Proteïne C uit humaan plasma gezuiverd door monoklonale antistoffen afkomstig van muizen.
CEPROTIN 500 IE* wordt bereid als een poeder dat per injectieflacon nominaal 500 IE humane
proteïne C bevat. Na reconstitutie met 5 ml gesteriliseerd water voor injecties bevat het product
ongeveer 100 IE/ml humane proteïne C.
De sterkte (IE) wordt bepaald met een chromogene substraatmethode tegenover de internationale
standaard van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).
*Eén Internationale Eenheid (IE) proteïne C komt overeen met de amidolytisch gemeten activiteit van
proteïne C in 1 ml normaal plasma.
Hulpstoffen met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 22,5 mg natrium per injectieflacon.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Humaan proteïne C, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Gelyofiliseerd wit of roomkleurig poeder of witte of roomkleurige brosse stof. Na reconstitutie heeft
de oplossing een pH tussen 6,7 en 7,3 en een osmolaliteit van niet minder dan 240 mosmol/kg.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1. Therapeutische indicaties
CEPROTIN is geïndiceerd voor gebruik bij purpura fulminans en door cumarine geïnduceerde
huidnecrose bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie. Bovendien is CEPROTIN
geïndiceerd voor kortetermijnpreventie bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie
indien aan een of meerdere van de volgende voorwaarden voldaan wordt:
wanneer een chirurgische ingreep of invasieve therapie onvermijdelijk is;
terwijl een cumarinetherapie ingesteld wordt;
wanneer een cumarinetherapie alleen niet voldoende is;
wanneer een cumarinetherapie niet mogelijk is.
4.2. Dosering en wijze van toediening
De behandeling met CEPROTIN moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft
met substitutietherapie met stollingsfactoren/-inhibitoren waarbij monitoring van proteïne C-activiteit
mogelijk is.
Dosering
De dosis moet per patiënt worden aangepast op basis van het uitgevoerde laboratoriumonderzoek.
Een begindosis van 60 tot 80 IE/kg wordt aanbevolen om de recovery en de halfwaardetijd te bepalen.
De meting van proteïne C-activiteit met chromogene substraten wordt aanbevolen om bij de patiënt
het niveau van proteïne C-activiteit in plasma te bepalen vóór en tijdens de behandeling met
CEPROTIN.
De dosering moet worden bepaald op basis van laboratoriummetingen van de proteïne C-activiteit.
In geval van een acute trombotische toestand moeten deze metingen elke 6 uur worden uitgevoerd tot
de toestand van de patiënt gestabiliseerd is; daarna tweemaal per dag en steeds onmiddellijk vóór de
volgende injectie. Er moet rekening mee worden gehouden dat de halfwaardetijd van proteïne C sterk
kan worden ingekort in bepaalde klinische omstandigheden zoals acute trombose met purpura
fulminans en huidnecrose.
Bij patiënten die behandeld worden tijdens de acute fase van hun ziekte, kunnen veel kleinere
toenamen van de proteïne C-activiteit worden waargenomen. Het grote verschil in individuele respons
wijst erop dat de effecten van CEPROTIN op stollingsparameters regelmatig moeten worden
gecontroleerd.
Patiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie moeten nauwkeuriger worden gecontroleerd en
gevolgd (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten zonder intraveneuze toegang zijn in zeldzame en uitzonderlijke gevallen therapeutische
niveaus van proteïne C-activiteit in plasma bereikt na subcutane infusie van 250 tot 350 IE/kg.
Indien de patiënt overgeschakeld wordt op permanente preventie met orale antistollingsmiddelen, mag
de substitutie van proteïne C slechts worden stopgezet zodra stabiele antistolling verkregen is (zie
rubriek 4.5). Tijdens de beginfase van een therapie met orale antistollingsmiddelen is het bovendien
aan te bevelen eerder te starten met een lage dosis en deze geleidelijk te verhogen, dan een standaard
oplaaddosis te gebruiken.
Bij patiënten die proteïne C profylactisch krijgen toegediend, kunnen hogere dalconcentraties
noodzakelijk zijn in gevallen met een verhoogd risico op trombose (zoals infectie, trauma of een
chirurgische ingreep).
Bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie
in combinatie met APC-weerstand zijn
beperkte klinische gegevens beschikbaar om de veiligheid en de werkzaamheid van CEPROTIN te
ondersteunen.
Pediatrische patiënten
Gebaseerd op de beperkte klinische ervaring bij kinderen op basis van rapporten en studies, die
betrekking hebben op 83 patiënten, worden doseringsrichtlijnen voor volwassenen ook geldig
beschouwd voor de neonatale en pediatrische patiëntenpopulatie (zie rubriek 5.1).
Wijze van toediening
CEPROTIN wordt via intraveneuze injectie toegediend na reconstitutie van het poeder voor oplossing
voor injectie met gesteriliseerd water voor injecties.
CEPROTIN moet worden toegediend met een maximale injectiesnelheid van 2 ml per minuut. Bij
kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg mag de injectiesnelheid echter niet meer
dan 0,2 ml/kg/min bedragen.
Zoals bij elk intraveneus proteïneproduct, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden
waargenomen. Indien allergische symptomen van acute en levensbedreigende aard optreden, mag
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3. Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen of voor muizenproteïne of heparine, behalve wanneer levensbedreigende trombotische
complicaties moeten worden behandeld.
4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Overgevoeligheid
Aangezien het risico op een allergische overgevoeligheidsreactie niet kan worden uitgesloten, moeten
patiënten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties zoals
plaatselijke urticaria, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling,
hypotensie en anafylaxie. Indien deze symptomen optreden, moeten patiënten de arts inlichten. Het
wordt aanbevolen het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten.
In geval van shock moeten de geldende medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden
gevolgd.
Nier- en/of leverfunctiestoornissen
Aangezien er geen ervaring is met de behandeling van patiënten met een verminderde nier- en/of
leverfunctie, wordt het derhalve aanbevolen dergelijke patiënten nauwkeuriger te controleren en te
volgen.
Remmers
Indien het preparaat gebruikt wordt bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie,
kunnen zich antistoffen ontwikkelen die de werking van proteïne C afremmen.
Overdraagbare agentia
Selectie van donoren, screening van individuele donaties en plasmapools op specifieke
infectiemarkers, en doeltreffende virusinactivatie-/virusverwijderingsstappen in het productieproces
behoren tot de standaardmaatregelen om infecties te voorkomen als gevolg van het gebruik van
geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma. Ondanks deze maatregelen kan het risico op
overdracht van ziekteverwekkers niet helemaal worden uitgesloten wanneer geneesmiddelen bereid uit
humaan bloed of plasma toegediend worden. Dat geldt tevens voor onbekende of opkomende virussen
en andere ziekteverwekkers.
Deze maatregelen worden beschouwd als doeltreffend tegen ingekapselde virussen zoals hiv, HBV en
HCV, en tegen het niet-ingekapselde virus HAV.
Deze maatregelen kunnen van geringe waarde zijn tegen niet-ingekapselde virussen zoals
parvovirus B19. Een parvovirus B19-infectie kan ernstig zijn voor zwangere vrouwen (foetale
infectie) en personen met immunodeficiëntie of verhoogde erytropoëse (zoals hemolytische anemie).
Door heparine geïnduceerde trombocytopenie
CEPROTIN kan sporen van heparine bevatten. Er kunnen door heparine geïnduceerde allergische
reacties worden waargenomen, die in verband kunnen worden gebracht met een snelle afname van het
aantal trombocyten (door heparine geïnduceerde trombocytopenie of HIT). Bij patiënten met HIT
kunnen symptomen optreden zoals arteriële en veneuze trombose, diffuse intravasale stolling (DIS),
purpura, petechieën en maag-darmbloeding (melena). Indien HIT vermoed wordt, moet het aantal
trombocyten onmiddellijk worden bepaald en moet, indien nodig, de therapie met CEPROTIN worden
stopgezet. HIT is moeilijk vast te stellen doordat deze symptomen reeds aanwezig kunnen zijn bij
patiënten in de acute fase van ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie. Bij patiënten met HIT moet
het gebruik van geneesmiddelen met heparine voortaan worden vermeden.
Gelijktijdige toediening van antistollingsmiddelen
Tijdens klinische studies zijn verscheidene bloedingen waargenomen. Gelijktijdige toediening van
antistollingsmiddelen (zoals heparine) kan de oorzaak geweest zijn van deze bloedingen. Het kan
echter niet volledig worden uitgesloten dat de toediening van CEPROTIN deze bloedingen verder in
hand gewerkt heeft.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat 22,5 mg natrium per injectieflacon, overeenkomend met 1,1% van de door de
WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Momenteel zijn er geen interacties bekend met andere geneesmiddelen.
Interactie met vitamine K-antagonisten
Bij patiënten bij wie een behandeling gestart wordt met orale antistollingsmiddelen die behoren
tot de groep van vitamine K-antagonisten (zoals warfarine), kan een toestand van voorbijgaande
hypercoagulabiliteit optreden voordat het gewenste antistollingseffect duidelijk wordt. Dit
voorbijgaande effect kan worden verklaard doordat proteïne C, zelf een vitamine K-afhankelijke
plasmaproteïne, een kortere halfwaardetijd heeft dan de meeste vitamine K-afhankelijke proteïnen
(d.w.z. II, IX en X). Daarna wordt de proteïne C-activiteit tijdens de beginfase van de behandeling
sneller onderdrukt dan de activiteit van de prostollingsfactoren. Indien de patiënt overgeschakeld
wordt op orale antistollingsmiddelen, moet daarom de substitutie van proteïne C worden voortgezet
tot stabiele antistolling verkregen wordt. Hoewel bij elke patiënt door warfarine geïnduceerde
huidnecrose kan optreden tijdens de beginfase van een therapie met orale antistollingsmiddelen,
lopen vooral personen met aangeboren proteïne C-deficiëntie een risico (zie rubriek 4.2).
4.6. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Hoewel CEPROTIN veilig gebruikt is tijdens de behandeling van zwangere vrouwen met proteïne
C-deficiëntie, is de veiligheid voor gebruik bij zwangere vrouwen niet vastgesteld tijdens
gecontroleerde klinische studies. Bovendien is er geen informatie beschikbaar over de uitscheiding
van proteïne C via de moedermelk. Daarom moeten het voordeel van het gebruik van CEPROTIN
tijdens zwangerschap of borstvoeding en het risico voor moeder en baby worden afgewogen.
CEPROTIN mag alleen worden toegediend indien het gebruik duidelijk aangewezen is.
Voor informatie over de parvovirus B19-infectie, zie rubriek 4.4.
CEPROTIN heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8. Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Zoals bij alle intraveneuze producten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties.
Daartoe kunnen behoren: angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op de injectieplaats, rillingen,
blozen, rash, pruritus, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, plaatselijke urticaria, hypotensie,
lethargie, misselijkheid, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel op de borst, tintelingen, braken en
piepende ademhaling. Indien deze symptomen optreden, wordt patiënten aangeraden onmiddellijk
contact op te nemen met hun arts (zie rubriek 4.4).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Tijdens klinische studies met CEPROTIN zijn in totaal drie niet-ernstige bijwerkingen gemeld
bij 1 van de 67 patiënten die aan deze studies deelgenomen hebben (rash en pruritus (gegroepeerd als
overgevoeligheid) en duizeligheid). In totaal zijn er 6375 toedieningen met CEPROTIN uitgevoerd.
Frequenties zijn geëvalueerd volgens de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot
< 1/10), soms ( 1/1.000 tot < 1/100), zelden ( 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000);
onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).
De verdeling van gerelateerde bijwerkingen is als volgt:
Systeem/orgaan-klasse
Bijwerking
Voorkeurs-term
Frequentie-categorie
volgens infusies
Immuunsysteem-aandoeningen
Overgevoeligheid
Rash
Zelden
Pruritus
Zelden
Zenuwstelsel-aandoeningen
Duizeligheid
Duizeligheid
Zelden
Ervaringen na het op de markt brengen
De volgende bijwerkingen zijn gemeld nadat het product op de markt gebracht is (postmarketing) en
de frequentie van deze bijwerkingen is niet bekend:
Psychische stoornissen: rusteloosheid
Huid- en onderhuidaandoeningen: hyperhidrose
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: injectieplaatsreactie
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9. Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering met CEPROTIN gemeld.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1. Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: categorie van antitrombotica. ATC-code: B01AD12
Werkingsmechanisme
Proteïne C is een vitamine K-afhankelijke antistollingsglycoproteïne die in de lever gesynthetiseerd
wordt. Door het trombine-trombomodulinecomplex wordt het op het endotheeloppervlak omgezet in
geactiveerde proteïne C (APC). APC is een serineprotease met sterke antistollingseffecten, vooral in
aanwezigheid van de eigen cofactor proteïne S. De werking van APC bestaat in de inactivering van de
geactiveerde vormen van factor V en factor VIII, wat leidt tot een afname van trombinevorming. Het
is tevens gebleken dat APC beschikt over profibrinolytische effecten.
De intraveneuze toediening van CEPROTIN zorgt voor een onmiddellijke maar tijdelijke toename van
de niveaus van proteïne C-activiteit in plasma. Substitutie van proteïne C bij patiënten met proteïne
C-deficiëntie maakt controle of, indien profylactisch toegediend, preventie van trombotische
complicaties mogelijk.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Twaalf behandelingsperioden van kortetermijnpreventie vóór de chirurgische ingreep of invasieve
therapie en zeven behandelingsperioden van langetermijnpreventie zijn opgenomen in de analyses van
de werkzaamheid.
Er is nooit een formele klinische studie uitgevoerd in de pediatrische of neonatale populatie met
ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie. Over deze populatie zijn echter verschillende kleine
retrospectieve en prospectieve studies naar andere klinische applicatiegebieden gepubliceerd. Indicatie
van deze studies, waaraan in totaal 14 patiënten deelnamen met een leeftijd van 2 dagen tot de
adolescentie, was preventie en behandeling van purpura fulminans en trombotische aandoeningen.
Pediatrische patiënten
Andere ervaring met CEPROTIN omvat praktijkgevallen en een klinische studie bij in
totaal 69 pediatrische patiënten met verworven proteïne C-deficiëntie. Het betreft een
gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, doseringsbepalende studie voor de indicatie
van verworven proteïne C-deficiëntie als gevolg van meningokokkensepsis (IMAG 112). De
meldingen wijzen erop dat CEPROTIN goed verdragen wordt bij kinderen en jonge zuigelingen.
Doseringen van bovenstaande studies, die betrekking hebben op 83 patiënten, tonen aan dat
doseringsrichtlijnen voor volwassenen ook gelden voor de neonatale en pediatrische
patiëntenpopulatie.
Bij patiënten zonder intraveneuze toegang zijn in zeldzame en uitzonderlijke gevallen therapeutische
niveaus van proteïne C-activiteit in plasma bereikt na subcutane infusie van 250 tot 350 IE/kg.
5.2. Farmacokinetische eigenschappen
Er zijn 21 asymptomatische patiënten met homozygote of dubbelheterozygote proteïne C-deficiëntie
geëvalueerd voor farmacokinetische gegevens. De proteïne C-activiteit in plasma was gemeten met
behulp van chromogeen onderzoek. De individuele halfwaardetijden varieerden van 4,4 tot 15,8 uur
bij gebruik van een compartimentenmodel, en van 4,9 tot 14,7 uur in het geval van een
niet-compartimentenmodel. De individuele incrementele recovery varieerde
van 0,50 tot 1,76 [(IE/dl)/(IE/kg)]. De patiënten verschilden significant in leeftijd, lichaamsgewicht en
plasmavolume.
5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Proteïne C in CEPROTIN is een normaal bestanddeel van humaan plasma en werkt als endogene
proteïne C. Experimentele studies naar tumorverwekkende of mutagene effecten, vooral bij heterologe
species, worden daarom niet noodzakelijk geacht.
Uit tests op toxiciteit bij enkelvoudige doses is gebleken dat zelfs doses die een aantal keren boven de
voor mensen aanbevolen dosering per kilogram lichaamsgewicht liggen (tienvoudig), niet geleid
hebben tot toxische effecten bij knaagdieren.
De Ames-test heeft aangetoond dat CEPROTIN geen mutagene effecten heeft.
Er zijn geen studies uitgevoerd naar de toxiciteit bij herhaalde doses omdat vroegere ervaring met
stollingspreparaten aangetoond heeft dat deze studies van geringe waarde zijn. Het verschil tussen
exogene en humane proteïne C leidt onvermijdelijk tot een immuunrespons met vorming van
antistoffen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1. Lijst van hulpstoffen
Poeder:
humane albumine
trinatriumcitraat-dihydraat
natriumchloride
Oplosmiddel:
gesteriliseerd water voor injecties.
6.2. Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3. Houdbaarheid
3 jaar
De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden gebruikt.
6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C ­ 8°C).
Niet in de vriezer bewaren. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen
licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
500 IE en 1.000 IE: Het CEPROTIN-poeder wordt geleverd in injectieflacons van neutraal glas (hetzij
hydrolytisch type I voor 500 IE, hetzij hydrolytisch type II voor 1.000 IE).
Het oplosmiddel wordt geleverd in injectieflacons van neutraal glas (hydrolytisch type I). De
injectieflacons met poeder en oplosmiddel zijn afgesloten met een butylrubber stop.
Elke verpakking bevat ook:
één transfernaald;
één filternaald.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6. Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Het gevriesdroogde CEPROTIN-poeder voor oplossing voor injectie wordt met behulp van de steriele
transfernaald gereconstitueerd met het bijgeleverde oplosmiddel (gesteriliseerd water voor injecties).
De injectieflacon wordt voorzichtig rondgedraaid tot alle poeder opgelost is. Na reconstitutie is de
oplossing kleurloos tot lichtgeelachtig en helder tot lichtopaalachtig en hoofdzakelijk vrij van
zichtbare deeltjes.
De oplossing wordt door de steriele filternaald opgezogen in een steriele wegwerpspuit. Voor elke
injectieflacon met gereconstitueerde CEPROTIN moet een nieuwe, ongebruikte filternaald worden
gebruikt. De oplossing moet worden vernietigd indien deeltjes waargenomen worden.
De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden toegediend via intraveneuze injectie.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse 67
1221 Wenen
Oostenrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/190/001
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 juli 2001
Datum van laatste verlenging: 16 juli 2006
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CEPROTIN 1.000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Proteïne C uit humaan plasma gezuiverd door monoklonale antistoffen afkomstig van muizen.
CEPROTIN 1.000 IE* wordt bereid als een poeder dat per injectieflacon nominaal 1.000 IE humane
proteïne C bevat. Na reconstitutie met 10 ml gesteriliseerd water voor injecties bevat het product
ongeveer 100 IE/ml humane proteïne C.
De sterkte (IE) wordt bepaald met een chromogene substraatmethode tegenover de internationale
standaard van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).
*Eén Internationale Eenheid (IE) proteïne C komt overeen met de amidolytisch gemeten activiteit van
proteïne C in 1 ml normaal plasma.
Hulpstoffen met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 44,9 mg natrium per injectieflacon.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Humaan proteïne C, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Gelyofiliseerd wit of roomkleurig poeder of witte of roomkleurige brosse stof. Na reconstitutie heeft
de oplossing een pH tussen 6,7 en 7,3 en een osmolaliteit van niet minder dan 240 mosmol/kg.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1. Therapeutische indicaties
CEPROTIN is geïndiceerd voor gebruik bij purpura fulminans en door cumarine geïnduceerde
huidnecrose bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie. Bovendien is CEPROTIN
geïndiceerd voor kortetermijnpreventie bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie
indien aan een of meerdere van de volgende voorwaarden voldaan wordt:
wanneer een chirurgische ingreep of invasieve therapie onvermijdelijk is;
terwijl een cumarinetherapie ingesteld wordt;
wanneer een cumarinetherapie alleen niet voldoende is;
wanneer een cumarinetherapie niet mogelijk is.
4.2. Dosering en wijze van toediening
De behandeling met CEPROTIN moet worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft
met substitutietherapie met stollingsfactoren/-inhibitoren waarbij monitoring van proteïne C-activiteit
mogelijk is.
Dosering
De dosis moet per patiënt worden aangepast op basis van het uitgevoerde laboratoriumonderzoek.
Een begindosis van 60 tot 80 IE/kg wordt aanbevolen om de recovery en de halfwaardetijd te bepalen.
De meting van proteïne C-activiteit met chromogene substraten wordt aanbevolen om bij de patiënt
het niveau van proteïne C-activiteit in plasma te bepalen vóór en tijdens de behandeling met
CEPROTIN.
De dosering moet worden bepaald op basis van laboratoriummetingen van de proteïne C-activiteit. In
geval van een acute trombotische toestand moeten deze metingen elke 6 uur worden uitgevoerd tot de
toestand van de patiënt gestabiliseerd is; daarna tweemaal per dag en steeds onmiddellijk vóór de
volgende injectie. Er moet rekening mee worden gehouden dat de halfwaardetijd van proteïne C sterk
kan worden ingekort in bepaalde klinische omstandigheden zoals acute trombose met purpura
fulminans en huidnecrose.
Bij patiënten die behandeld worden tijdens de acute fase van hun ziekte, kunnen veel kleinere
toenamen van de proteïne C-activiteit worden waargenomen. Het grote verschil in individuele respons
wijst erop dat de effecten van CEPROTIN op stollingsparameters regelmatig moeten worden
gecontroleerd.
Patiënten met een verminderde nier- en/of leverfunctie moeten nauwkeuriger worden gecontroleerd en
gevolgd (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten zonder intraveneuze toegang zijn in zeldzame en uitzonderlijke gevallen therapeutische
niveaus van proteïne C-activiteit in plasma bereikt na subcutane infusie van 250 tot 350 IE/kg.
Indien de patiënt overgeschakeld wordt op permanente preventie met orale antistollingsmiddelen, mag
de substitutie van proteïne C slechts worden stopgezet zodra stabiele antistolling verkregen is (zie
rubriek 4.5). Tijdens de beginfase van een therapie met orale antistollingsmiddelen is het bovendien
aan te bevelen eerder te starten met een lage dosis en deze geleidelijk te verhogen, dan een standaard
oplaaddosis te gebruiken.
Bij patiënten die proteïne C profylactisch krijgen toegediend, kunnen hogere dalconcentraties
noodzakelijk zijn in gevallen met een verhoogd risico op trombose (zoals infectie, trauma of een
chirurgische ingreep).
Bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie
in combinatie met APC-weerstand zijn
beperkte klinische gegevens beschikbaar om de veiligheid en de werkzaamheid van CEPROTIN te
ondersteunen.
Pediatrische patiënten
Gebaseerd op de beperkte klinische ervaring bij kinderen op basis van rapporten en studies, die
betrekking hebben op 83 patiënten, worden doseringsrichtlijnen voor volwassenen ook geldig
beschouwd voor de neonatale en pediatrische patiëntenpopulatie (zie rubriek 5.1).
Wijze van toediening
CEPROTIN wordt via intraveneuze injectie toegediend na reconstitutie van het poeder voor oplossing
voor injectie met gesteriliseerd water voor injecties.
CEPROTIN moet worden toegediend met een maximale injectiesnelheid van 2 ml per minuut. Bij
kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg mag de injectiesnelheid echter niet meer
dan 0,2 ml/kg/min bedragen.
Zoals bij elk intraveneus proteïneproduct, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties worden
waargenomen. Indien allergische symptomen van acute en levensbedreigende aard optreden, mag
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3. Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen of voor muizenproteïne of heparine, behalve wanneer levensbedreigende trombotische
complicaties moeten worden behandeld.
4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Overgevoeligheid
Aangezien het risico op een allergische overgevoeligheidsreactie niet kan worden uitgesloten, moeten
patiënten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties zoals
plaatselijke urticaria, gegeneraliseerde urticaria, beklemd gevoel op de borst, piepende ademhaling,
hypotensie en anafylaxie. Indien deze symptomen optreden, moeten patiënten de arts inlichten. Het
wordt aanbevolen het gebruik van het product onmiddellijk stop te zetten.
In geval van shock moeten de geldende medische richtlijnen voor de behandeling van shock worden
gevolgd.
Nier- en/of leverfunctiestoornissen
Aangezien er geen ervaring is met de behandeling van patiënten met een verminderde nier- en/of
leverfunctie, wordt het derhalve aanbevolen dergelijke patiënten nauwkeuriger te controleren en te
volgen.
Remmers
Indien het preparaat gebruikt wordt bij patiënten met ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie,
kunnen zich antistoffen ontwikkelen die de werking van proteïne C afremmen.
Overdraagbare agentia
Selectie van donoren, screening van individuele donaties en plasmapools op specifieke
infectiemarkers, en doeltreffende virusinactivatie-/virusverwijderingsstappen in het productieproces
behoren tot de standaardmaatregelen om infecties te voorkomen als gevolg van het gebruik van
geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma. Ondanks deze maatregelen kan het risico op
overdracht van ziekteverwekkers niet helemaal worden uitgesloten wanneer geneesmiddelen bereid uit
humaan bloed of plasma toegediend worden. Dat geldt tevens voor onbekende of opkomende virussen
en andere ziekteverwekkers.
Deze maatregelen worden beschouwd als doeltreffend tegen ingekapselde virussen zoals hiv, HBV en
HCV, en tegen het niet-ingekapselde virus HAV.
Deze maatregelen kunnen van geringe waarde zijn tegen niet-ingekapselde virussen zoals
parvovirus B19. Een parvovirus B19-infectie kan ernstig zijn voor zwangere vrouwen (foetale
infectie) en personen met immunodeficiëntie of verhoogde erytropoëse (zoals hemolytische anemie).
Door heparine geïnduceerde trombocytopenie
CEPROTIN kan sporen van heparine bevatten. Er kunnen door heparine geïnduceerde allergische
reacties worden waargenomen, die in verband kunnen worden gebracht met een snelle afname van het
aantal trombocyten (door heparine geïnduceerde trombocytopenie of HIT). Bij patiënten met HIT
kunnen symptomen optreden zoals arteriële en veneuze trombose, diffuse intravasale stolling (DIS),
purpura, petechieën en maag-darmbloeding (melena). Indien HIT vermoed wordt, moet het aantal
trombocyten onmiddellijk worden bepaald en moet, indien nodig, de therapie met CEPROTIN worden
stopgezet. HIT is moeilijk vast te stellen doordat deze symptomen reeds aanwezig kunnen zijn bij
patiënten in de acute fase van ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie. Bij patiënten met HIT moet
het gebruik van geneesmiddelen met heparine voortaan worden vermeden.
Gelijktijdige toediening van antistollingsmiddelen
Tijdens klinische studies zijn verscheidene bloedingen waargenomen. Gelijktijdige toediening van
antistollingsmiddelen (zoals heparine) kan de oorzaak geweest zijn van deze bloedingen. Het kan
echter niet volledig worden uitgesloten dat de toediening van CEPROTIN deze bloedingen verder in
hand gewerkt heeft.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat 44,9 mg natrium per injectieflacon, overeenkomend met 2,2% van de door de
WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Momenteel zijn er geen interacties bekend met andere geneesmiddelen.
Interactie met vitamine K-antagonisten
Bij patiënten bij wie een behandeling gestart wordt met orale antistollingsmiddelen die behoren tot de
groep van vitamine K-antagonisten (zoals warfarine), kan een toestand van voorbijgaande
hypercoagulabiliteit optreden voordat het gewenste antistollingseffect duidelijk wordt. Dit
voorbijgaande effect kan worden verklaard doordat proteïne C, zelf een vitamine K-afhankelijke
plasmaproteïne, een kortere halfwaardetijd heeft dan de meeste vitamine K-afhankelijke proteïnen
(d.w.z. II, IX en X). Daarna wordt de proteïne C-activiteit tijdens de beginfase van de behandeling
sneller onderdrukt dan de activiteit van de prostollingsfactoren. Indien de patiënt overgeschakeld
wordt op orale antistollingsmiddelen, moet daarom de substitutie van proteïne C worden voortgezet tot
stabiele antistolling verkregen wordt. Hoewel bij elke patiënt door warfarine geïnduceerde
huidnecrose kan optreden tijdens de beginfase van een therapie met orale antistollingsmiddelen, lopen
vooral personen met aangeboren proteïne C-deficiëntie een risico (zie rubriek 4.2).
4.6. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Hoewel CEPROTIN veilig gebruikt is tijdens de behandeling van zwangere vrouwen met proteïne
C-deficiëntie, is de veiligheid voor gebruik bij zwangere vrouwen niet vastgesteld tijdens
gecontroleerde klinische studies. Bovendien is er geen informatie beschikbaar over de uitscheiding
van proteïne C via de moedermelk. Daarom moeten het voordeel van het gebruik van CEPROTIN
tijdens zwangerschap of borstvoeding en het risico voor moeder en baby worden afgewogen.
CEPROTIN mag alleen worden toegediend indien het gebruik duidelijk aangewezen is.
Voor informatie over de parvovirus B19-infectie, zie rubriek 4.4.
CEPROTIN heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8. Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Zoals bij alle intraveneuze producten, kunnen allergische overgevoeligheidsreacties optreden.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over de vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties.
Daartoe kunnen behoren: angio-oedeem, branderig en stekend gevoel op de injectieplaats, rillingen,
blozen, rash, pruritus, gegeneraliseerde urticaria, hoofdpijn, plaatselijke urticaria, hypotensie,
lethargie, misselijkheid, rusteloosheid, tachycardie, beklemd gevoel op de borst, tintelingen, braken en
piepende ademhaling. Indien deze symptomen optreden, wordt patiënten aangeraden onmiddellijk
contact op te nemen met hun arts (zie rubriek 4.4).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Tijdens klinische studies met CEPROTIN zijn in totaal drie niet-ernstige bijwerkingen gemeld
bij 1 van de 67 patiënten die aan deze studies deelgenomen hebben (rash en pruritus (gegroepeerd als
overgevoeligheid) en duizeligheid). In totaal zijn er 6375 toedieningen met CEPROTIN uitgevoerd.
Frequenties zijn geëvalueerd volgens de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot
< 1/10), soms ( 1/1.000 tot < 1/100), zelden ( 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000);
onbekend (kan niet worden geschat op basis van de beschikbare gegevens).
De verdeling van gerelateerde bijwerkingen is als volgt:
Systeem/orgaan-klasse
Bijwerking
Voorkeurs-term
Frequentie-categorie
volgens infusies
Immuunsysteem-aandoeningen
Overgevoeligheid
Rash
Zelden
Pruritus
Zelden
Zenuwstelsel-aandoeningen
Duizeligheid
Duizeligheid
Zelden
Ervaringen na het op de markt brengen
De volgende bijwerkingen zijn gemeld nadat het product op de markt gebracht is (postmarketing) en
de frequentie van deze bijwerkingen is niet bekend:
Psychische stoornissen: rusteloosheid
Huid- en onderhuidaandoeningen: hyperhidrose
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: injectieplaatsreactie
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9. Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosering met CEPROTIN gemeld.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1. Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: categorie van antitrombotica. ATC-code: B01AD12
Werkingsmechanisme
Proteïne C is een vitamine K-afhankelijke antistollingsglycoproteïne die in de lever gesynthetiseerd
wordt. Door het trombine-trombomodulinecomplex wordt het op het endotheeloppervlak omgezet in
geactiveerde proteïne C (APC). APC is een serineprotease met sterke antistollingseffecten, vooral in
aanwezigheid van de eigen cofactor proteïne S. De werking van APC bestaat in de inactivering van de
geactiveerde vormen van factor V en factor VIII, wat leidt tot een afname van trombinevorming. Het
is tevens gebleken dat APC beschikt over profibrinolytische effecten.
De intraveneuze toediening van CEPROTIN zorgt voor een onmiddellijke maar tijdelijke toename van
de niveaus van proteïne C-activiteit in plasma. Substitutie van proteïne C bij patiënten met proteïne
C-deficiëntie maakt controle of, indien profylactisch toegediend, preventie van trombotische
complicaties mogelijk.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Twaalf behandelingsperioden van kortetermijnpreventie vóór de chirurgische ingreep of invasieve
therapie en zeven behandelingsperioden van langetermijnpreventie zijn opgenomen in de analyses van
de werkzaamheid.
Er is nooit een formele klinische studie uitgevoerd in de pediatrische of neonatale populatie met
ernstige aangeboren proteïne C-deficiëntie. Over deze populatie zijn echter verschillende kleine
retrospectieve en prospectieve studies naar andere klinische applicatiegebieden gepubliceerd. Indicatie
van deze studies, waaraan in totaal 14 patiënten deelnamen met een leeftijd van 2 dagen tot de
adolescentie, was preventie en behandeling van purpura fulminans en trombotische aandoeningen.
Pediatrische patiënten
Andere ervaring met CEPROTIN omvat praktijkgevallen en een klinische studie bij in
totaal 69 pediatrische patiënten met verworven proteïne C-deficiëntie. Het betreft een
gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, doseringsbepalende studie voor de indicatie
van verworven proteïne C-deficiëntie als gevolg van meningokokkensepsis (IMAG 112). De
meldingen wijzen erop dat CEPROTIN goed verdragen wordt bij kinderen en jonge zuigelingen.
Doseringen van bovenstaande studies, die betrekking hebben op 83 patiënten, tonen aan dat
doseringsrichtlijnen voor volwassenen ook gelden voor de neonatale en pediatrische
patiëntenpopulatie.
Bij patiënten zonder intraveneuze toegang zijn in zeldzame en uitzonderlijke gevallen therapeutische
niveaus van proteïne C-activiteit in plasma bereikt na subcutane infusie van 250 tot 350 IE/kg.
5.2. Farmacokinetische eigenschappen
Er zijn 21 asymptomatische patiënten met homozygote of dubbelheterozygote proteïne C-deficiëntie
geëvalueerd voor farmacokinetische gegevens. De proteïne C-activiteit in plasma was gemeten met
behulp van chromogeen onderzoek. De individuele halfwaardetijden varieerden van 4,4 tot 15,8 uur
bij gebruik van een compartimentenmodel, en van 4,9 tot 14,7 uur in het geval van een
niet-compartimentenmodel. De individuele incrementele recovery varieerde
van 0,50 tot 1,76 [(IE/dl)/(IE/kg)]. De patiënten verschilden significant in leeftijd, lichaamsgewicht en
plasmavolume.
5.3. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Proteïne C in CEPROTIN is een normaal bestanddeel van humaan plasma en werkt als endogene
proteïne C. Experimentele studies naar tumorverwekkende of mutagene effecten, vooral bij heterologe
species, worden daarom niet noodzakelijk geacht.
Uit tests op toxiciteit bij enkelvoudige doses is gebleken dat zelfs doses die een aantal keren boven de
voor mensen aanbevolen dosering per kilogram lichaamsgewicht liggen (tienvoudig), niet geleid
hebben tot toxische effecten bij knaagdieren.
De Ames-test heeft aangetoond dat CEPROTIN geen mutagene effecten heeft.
Er zijn geen studies uitgevoerd naar de toxiciteit bij herhaalde doses omdat vroegere ervaring met
stollingspreparaten aangetoond heeft dat deze studies van geringe waarde zijn. Het verschil tussen
exogene en humane proteïne C leidt onvermijdelijk tot een immuunrespons met vorming van
antistoffen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1. Lijst van hulpstoffen
Poeder:
humane albumine
trinatriumcitraat-dihydraat
natriumchloride
Oplosmiddel:
gesteriliseerd water voor injecties.
6.2. Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3. Houdbaarheid
3 jaar
De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden gebruikt.
6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C ­ 8°C).
Niet in de vriezer bewaren. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen
licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5. Aard en inhoud van de verpakking
500 IE en 1.000 IE: Het CEPROTIN
-poeder wordt geleverd in injectieflacons van neutraal glas (hetzij
hydrolytisch type I voor 500 IE, hetzij hydrolytisch type II voor 1.000 IE).
Elke verpakking bevat ook:
één transfernaald;
één filternaald.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6. Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Het gevriesdroogde CEPROTIN-poeder voor oplossing voor injectie wordt met behulp van de steriele
transfernaald gereconstitueerd met het bijgeleverde oplosmiddel (gesteriliseerd water voor injecties).
De injectieflacon wordt voorzichtig rondgedraaid tot alle poeder opgelost is. Na reconstitutie is de
oplossing kleurloos tot lichtgeelachtig en helder tot lichtopaalachtig en hoofdzakelijk vrij van
zichtbare deeltjes.
De oplossing wordt door de steriele filternaald opgezogen in een steriele wegwerpspuit. Voor elke
injectieflacon met gereconstitueerde CEPROTIN moet een nieuwe, ongebruikte filternaald worden
gebruikt. De oplossing moet worden vernietigd indien deeltjes waargenomen worden.
De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden toegediend via intraveneuze injectie.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse 67
1221 Wenen
Oostenrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/190/002
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 juli 2001
Datum van laatste verlenging: 16 juli 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF(FEN) EN
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN
DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF(FEN) EN
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) van de biologisch werkzame stof(fen)
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse 67
1221 Wenen
Oostenrijk
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse 67
1221 Wenen
Oostenrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).

Officiële vrijgifte van de batch
In overeenstemming met artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EG, zal de officiële vrijgifte van de batch
worden uitgevoerd door een laboratorium van de staat of een specifiek daartoe aangewezen
laboratorium.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vergunninghouder dient voor dit geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen in. De vereisten
voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met Europese
referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn
2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal
voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van
het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging
van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke
mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een
minimum) is bereikt.
Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de aanpassing
van het RMP samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CEPROTIN 500 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
humaan proteïne C
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Na reconstitutie volgens de aanbevolen methode bevat één injectieflacon 100 IE/ml humane
proteïne C.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Humane albumine, trinatriumcitraat-dihydraat en natriumchloride
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Inhoud:
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Eén transfernaald en één filternaald
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
1221 Wenen
Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/190/001
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ceprotin 500
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
CEPROTIN 500 IE
Poeder voor oplossing voor injectie
humaan proteïne C
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Na reconstitutie volgens de aanbevolen methode bevat één injectieflacon 100 IE/ml humane
proteïne C.
6.
OVERIGE
5 ml gesteriliseerd water voor injecties
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BATCHNUMMER
Lot
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CEPROTIN 1.000 IE
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
humaan proteïne C
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Na reconstitutie volgens de aanbevolen methode bevat één injectieflacon 100 IE/ml humane
proteïne C.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Humane albumine, trinatriumcitraat-dihydraat en natriumchloride
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Inhoud:
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Eén transfernaald en één filternaald
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor intraveneus gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Manufacturing Austria AG
1221 Wenen
Oostenrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/190/002
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ceprotin 1.000
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
CEPROTIN 1.000 IE
Poeder voor oplossing voor injectie
humaan proteïne C
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
Na reconstitutie volgens de aanbevolen methode bevat één injectieflacon 100 IE/ml humane
proteïne C.
6.
OVERIGE
10 ml gesteriliseerd water voor injecties
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BATCHNUMMER
Lot
CEPROTIN 500 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
humaan proteïne C
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken, want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is CEPROTIN en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is CEPROTIN en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
CEPROTIN behoort tot de geneesmiddelengroep van antitrombotica. Dit geneesmiddel bevat proteïne
C, een natuurlijk eiwit dat aangemaakt wordt in de lever en aanwezig is in uw bloed. Proteïne C speelt
een belangrijke rol bij de preventie van overmatige vorming van bloedstolsels, en voorkomt en/of
behandelt zo intravasculaire trombose.
CEPROTIN is aangewezen voor de behandeling en preventie van huidbeschadiging die gepaard gaat
met trombose en bloedingen (purpura fulminans genaamd) bij patiënten met een ernstig aangeboren
proteïne C-tekort. Daarnaast kan CEPROTIN aangewezen zijn voor de behandeling van een zeldzame
complicatie als gevolg van een bloedverdunner (het antistollingsmiddel cumarine genaamd), wat kan
leiden tot ernstige huidbeschadiging (necrose).
Bovendien wordt CEPROTIN gebruikt voor de preventie van trombose bij patiënten met een ernstig
aangeboren proteïne C-tekort als aan een of meerdere van de volgende voorwaarden voldaan wordt:
wanneer een chirurgische ingreep of invasieve therapie onvermijdelijk is;
terwijl een therapie met cumarine (antistollingsmiddel, bloedverdunner) ingesteld wordt;
wanneer een cumarinetherapie alleen niet voldoende is;
wanneer een cumarinetherapie niet mogelijk is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor humaan proteïne C of een van de andere stoffen die in dit geneesmiddel
zitten (deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6), waaronder muizenproteïne of heparine.
In geval van levensbedreigende trombotische complicaties kan uw arts echter toch beslissen om de
behandeling met CEPROTIN voort te zetten.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u CEPROTIN gebruikt. U moet extra voorzichtig
zijn met CEPROTIN als er verschijnselen van allergie optreden waaronder rash, plaatselijke urticaria,
ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk, een beklemd gevoel op de borst en shock. Als dergelijke
verschijnselen optreden tijdens de toediening van CEPROTIN, moet de injectie worden stopgezet.
Dergelijke verschijnselen kunnen wijzen op een allergische reactie op een van de bestanddelen,
muizenproteïne of heparine. Het preparaat kan sporen van heparine en/of muizenproteïne bevatten als
gevolg van het productieproces. Als een dergelijke reactie optreedt, beslist uw arts welke behandeling
het meest aangewezen is.
Als het preparaat gebruikt wordt bij patiënten met een ernstig aangeboren proteïne C-tekort, kunnen er
zich antistoffen ontwikkelen die de werking van proteïne C kunnen afremmen en dus het effect van het
preparaat verminderen. Tot op heden is dat echter nog niet vastgesteld tijdens klinische studies.
Wanneer geneesmiddelen bereid worden uit humaan bloed of plasma, zijn bepaalde maatregelen
genomen om infecties te voorkomen die op patiënten overgedragen worden. Tot deze maatregelen
behoren zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonoren om ervoor te zorgen dat mogelijke dragers
van infecties uitgesloten worden, en tests van elke donatie en plasmapools op tekenen van
virussen/infecties. Fabrikanten van deze producten hebben ook stappen in het bloed- of
plasmaverwerkingsproces opgenomen waarmee virussen kunnen worden geïnactiveerd of verwijderd.
Ondanks deze maatregelen kan het risico op overdracht van een infectie niet helemaal worden
uitgesloten wanneer geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma toegediend worden. Dat geldt
tevens voor onbekende of opkomende virussen of andere types infectie.
Deze maatregelen worden beschouwd als doeltreffend tegen ingekapselde virussen zoals het humane
immunodeficiëntievirus (hiv), het hepatitis B- en hepatitis C-virus, en tegen het niet-ingekapselde
hepatitis A-virus. Deze maatregelen kunnen van geringe waarde zijn tegen niet-ingekapselde virussen
zoals parvovirus B19. Een parvovirus B19-infectie kan ernstig zijn voor zwangere vrouwen (foetale
infectie) en personen met een verzwakt immuunsysteem of bepaalde soorten anemie (zoals
sikkelcelziekte of hemolytische anemie).
Uw arts kan een vaccinatie tegen hepatitis A en B aanbevelen als u regelmatig/herhaaldelijk humane
plasma-afgeleide proteïne C-producten toegediend krijgt.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Momenteel zijn er geen wisselwerkingen bekend met andere geneesmiddelen.
Gebruikt u naast CEPROTIN nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan? Vertel
dat dan uw arts of apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig
heeft.
Als u overschakelt op een behandeling met orale antistollingsmiddelen, moet de behandeling met
CEPROTIN worden voortgezet tot de bloedconcentratie van het orale antistollingsmiddel toereikend
en stabiel is.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Niet van toepassing.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Uw arts beslist of CEPROTIN mag worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding.
CEPROTIN heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
CEPROTIN bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat 22,5 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
injectieflacon. Dit komt overeen met 1,1% van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid
natrium in de voeding voor een volwassene.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
CEPROTIN is bedoeld voor intraveneuze toediening (infusie in een ader). U krijgt het product
toegediend onder streng toezicht van uw arts die ervaring heeft met substitutietherapie met
bloedstollingsfactoren/-remmers waarbij de proteïne C-activiteit kan worden gecontroleerd en
gevolgd. De dosering verschilt afhankelijk van uw toestand en uw lichaamsgewicht.
Dosering
De dosis, de frequentie van toediening en de duur van behandeling zijn afhankelijk van de ernst van
het proteïne C-tekort, uw klinische toestand en het niveau van proteïne C-activiteit in uw plasma.
Dosis, frequentie en duur moeten worden aangepast naargelang van de klinische werkzaamheid van
het product en het uitgevoerde laboratoriumonderzoek.
In het begin van de behandeling moet een proteïne C-activiteit van 100 % worden verkregen, waarna
een activiteit van meer dan 25 % moet worden behouden gedurende de volledige behandeling.
Een begindosis van 60 tot 80 IE/kg moet worden toegediend. Uw arts neemt mettertijd een aantal
keren bloed af om te bepalen hoe lang proteïne C aanwezig blijft in uw lichaam.
De meting van proteïne C-activiteit met chromogene substraten wordt aanbevolen om het niveau van
proteïne C-activiteit in uw plasma te bepalen vóór en tijdens de behandeling met CEPROTIN.
De dosering moet worden bepaald op basis van laboratoriummetingen van de proteïne C-activiteit. In
geval van een acute trombotische toestand moeten deze metingen elke 6 uur worden uitgevoerd tot uw
toestand gestabiliseerd is; daarna tweemaal per dag en steeds onmiddellijk vóór de volgende injectie.
Er moet rekening mee worden gehouden dat de halfwaardetijd van proteïne C sterk kan worden
ingekort in bepaalde klinische omstandigheden zoals acute trombose met purpura fulminans en
huidnecrose.
Als u lijdt aan een nier- en/of leveraandoening, informeer dan uw arts aangezien het mogelijk is dat
uw behandeling moet worden aangepast.
Als u overgeschakeld wordt op permanente preventie met orale antistollingsmiddelen, mag de
substitutie van proteïne C slechts worden stopgezet zodra stabiele antistolling verkregen is (zie rubriek
'Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CEPROTIN').
Als u proteïne C preventief krijgt toegediend, kunnen hogere dalconcentraties noodzakelijk zijn in
gevallen met een verhoogd risico op trombose (zoals infectie, trauma of een chirurgische ingreep).
Als u APC-weerstand vertoont, een trombo-embolische risicofactor bij 5 % van de Europese
bevolking, is het mogelijk dat uw arts uw behandeling moet aanpassen.
U krijgt CEPROTIN toegediend via intraveneuze injectie na reconstitutie van het poeder voor
oplossing voor injectie met gesteriliseerd water voor injecties. Het wordt ten zeerste aanbevolen de
naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren, telkens wanneer u een dosis CEPROTIN
toegediend krijgt, om zo de gebruikte charges te kunnen achterhalen.
Het gevriesdroogde CEPROTIN-poeder voor oplossing voor injectie wordt met behulp van de steriele
transfernaald gereconstitueerd met het bijgeleverde oplosmiddel (gesteriliseerd water voor injecties).
De injectieflacon wordt voorzichtig rondgedraaid tot alle poeder opgelost is.
Na reconstitutie wordt de oplossing door de steriele filternaald opgezogen in een steriele
wegwerpspuit. Voor elke injectieflacon met gereconstitueerde CEPROTIN moet een nieuwe,
ongebruikte filternaald worden gebruikt. De oplossing moet worden vernietigd als deeltjes
waargenomen worden.
De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden toegediend via intraveneuze injectie.
CEPROTIN moet worden toegediend met een maximale injectiesnelheid van 2 ml per minuut. Bij
kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg mag de injectiesnelheid niet meer
dan 0,2 ml/kg/min bedragen.
Niet-gebruikte oplossing, lege injectieflacons en gebruikte naalden en spuiten moeten op de
aangewezen manier worden vernietigd.
De frequentie van toediening en de duur van behandeling zijn afhankelijk van de ernst van uw
proteïne C-tekort, de resultaten van de bepaling van de niveaus van proteïne C-activiteit in uw plasma,
en de plaats en de omvang van trombose.
In geval van acute trombose kunt u elke 6 uur CEPROTIN toegediend krijgen. Naarmate de kans op
vorming van bloedstolsels afneemt, kan de frequentie worden verlaagd.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Het wordt aanbevolen dat u het advies van uw arts inzake het doseringsniveau en de frequentie van
toediening nauwgezet volgt. Als u meer van CEPROTIN toegediend heeft dan de aanbevolen
hoeveelheid, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Niet van toepassing.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Het gebruik van CEPROTIN mag niet worden stopgezet zonder vooraf uw arts geraadpleegd te
hebben.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Zoals bij alle producten die via infusie in een ader toegediend worden, kunnen allergische
reacties optreden waaronder ernstige en mogelijk levensbedreigende reacties (anafylaxie).
U moet alert zijn op de vroege tekenen van allergische reacties zoals een branderig en stekend
gevoel op de injectieplaats, rillingen, blozen, rash, plaatselijke urticaria,
ademhalingsmoeilijkheden, misselijkheid, hoofdpijn, lethargie, lage bloeddruk en een beklemd
gevoel op de borst.
Tijdens klinische studies zijn de volgende bijwerkingen zelden waargenomen (d.w.z. minder
dan 1 geval per 1000 toedieningen aan patiënten): jeuk (pruritus), rash en duizeligheid.
Tijdens ervaring met CEPROTIN nadat het product op de markt gebracht is (postmarketing),
zijn er tijdens de behandeling gevallen gemeld van rusteloosheid, overmatig zweten en pijn en
roodheid op de injectieplaats.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C ­ 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden gebruikt.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
Poeder:
-
De werkzame stof in dit middel is humane proteïne C.
- De andere stoffen in dit middel zijn humane albumine, trinatriumcitraat-dihydraat en
natriumchloride. Als oplosmiddel wordt gesteriliseerd water voor injecties gebruikt.
Hoe ziet CEPROTIN eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
CEPROTIN is verkrijgbaar als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, en is een wit of
roomkleurig poeder of witte of roomkleurige brosse stof. Na reconstitutie is de oplossing kleurloos tot
lichtgeelachtig en helder tot lichtopaalachtig en hoofdzakelijk vrij van zichtbare deeltjes.
Elke verpakking bevat ook één transfernaald en één filternaald.
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse 67
1221 Wenen
Oostenrijk
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Takeda Belgium NV
Takeda, UAB
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
Tel: +370 521 09 070
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com

Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium NV
.: +359 2 958 27 36
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ceská republika
Magyarország
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Takeda Pharma Kft.
Tel: +420 234 722 722
Tel: +36 1 270 7030
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Danmark
Malta
Takeda Pharma A/S
akeda HELLAS SA
Tlf: +45 46 77 10 10
Tel: +30 2106387800
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Deutschland
Nederland
Takeda GmbH
Takeda Nederland B.V.
Tel: +49 (0)800 825 3325
Tel: +31 20 203 5492
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Eesti
Norge
Takeda Pharma AS
Takeda AS
Tel: +372 6177 669
Tlf: +47 800 800 30
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com

Österreich
akeda
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
T: +30 210 6387800
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
España
Polska
Takeda Farmacéutica España S.A
Takeda Pharma Sp. z o.o.
Tel: +34 917 90 42 22
tel: +48223062447
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
France
Portugal
Takeda France SAS
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tel. + 33 1 40 67 33 00
Tel: + 351 21 120 1457
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Hrvatska
România
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +40 21 335 03 91
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ireland
Slovenija
Takeda Products Ireland Ltd
Takeda Pharmaceuticals farmacevtska druzba d.o.o.
Tel: 1800 937 970
Tel: + 386 (0) 59 082 480
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 (2) 20 602 600
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Italia
Suomi/Finland
Takeda Italia S.p.A.
Takeda Oy
Tel: +39 06 502601
Puh/Tel: 0800 774 051
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com

Sverige
akeda
Takeda Pharma AB
.: +30 2106387800
Tel: 020 795 079
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Takeda Latvia SIA
Takeda UK Ltd
Tel: +371 67840082
Tel: +44 (0) 2830 640 902
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.
CEPROTIN 1.000 IE, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
humaan proteïne C
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken, want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is CEPROTIN en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is CEPROTIN en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
CEPROTIN behoort tot de geneesmiddelengroep van antitrombotica. Dit geneesmiddel bevat proteïne
C, een natuurlijk eiwit dat aangemaakt wordt in de lever en aanwezig is in uw bloed. Proteïne C speelt
een belangrijke rol bij de preventie van overmatige vorming van bloedstolsels, en voorkomt en/of
behandelt zo intravasculaire trombose.
CEPROTIN is aangewezen voor de behandeling en preventie van huidbeschadiging die gepaard gaat
met trombose en bloedingen (purpura fulminans genaamd) bij patiënten met een ernstig aangeboren
proteïne C-tekort. Daarnaast kan CEPROTIN aangewezen zijn voor de behandeling van een zeldzame
complicatie als gevolg van een bloedverdunner (het antistollingsmiddel cumarine genaamd), wat kan
leiden tot ernstige huidbeschadiging (necrose).
Bovendien wordt CEPROTIN gebruikt voor de preventie van trombose bij patiënten met een ernstig
aangeboren proteïne C-tekort als aan een of meerdere van de volgende voorwaarden voldaan wordt:
wanneer een chirurgische ingreep of invasieve therapie onvermijdelijk is;
terwijl een therapie met cumarine (antistollingsmiddel, bloedverdunner) ingesteld wordt;
wanneer een cumarinetherapie alleen niet voldoende is;
wanneer een cumarinetherapie niet mogelijk is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor humaan proteïne C of een van de andere stoffen die in dit geneesmiddel
zitten (deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6), waaronder muizenproteïne of heparine.
In geval van levensbedreigende trombotische complicaties kan uw arts echter toch beslissen om de
behandeling met CEPROTIN voort te zetten.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u CEPROTIN gebruikt. U moet extra voorzichtig
zijn met CEPROTIN als er verschijnselen van allergie optreden waaronder rash, plaatselijke urticaria,
ademhalingsmoeilijkheden, lage bloeddruk, een beklemd gevoel op de borst en shock. Als dergelijke
verschijnselen optreden tijdens de toediening van CEPROTIN, moet de injectie worden stopgezet.
Dergelijke verschijnselen kunnen wijzen op een allergische reactie op een van de bestanddelen,
muizenproteïne of heparine. Het preparaat kan sporen van heparine en/of muizenproteïne bevatten als
gevolg van het productieproces. Als een dergelijke reactie optreedt, beslist uw arts welke behandeling
het meest aangewezen is.
Als het preparaat gebruikt wordt bij patiënten met een ernstig aangeboren proteïne C-tekort, kunnen er
zich antistoffen ontwikkelen die de werking van proteïne C kunnen afremmen en dus het effect van het
preparaat verminderen. Tot op heden is dat echter nog niet vastgesteld tijdens klinische studies.
Wanneer geneesmiddelen bereid worden uit humaan bloed of plasma, zijn bepaalde maatregelen
genomen om infecties te voorkomen die op patiënten overgedragen worden. Tot deze maatregelen
behoren zorgvuldige selectie van bloed- en plasmadonoren om ervoor te zorgen dat mogelijke dragers
van infecties uitgesloten worden, en tests van elke donatie en plasmapools op tekenen van
virussen/infecties. Fabrikanten van deze producten hebben ook stappen in het bloed- of
plasmaverwerkingsproces opgenomen waarmee virussen kunnen worden geïnactiveerd of verwijderd.
Ondanks deze maatregelen kan het risico op overdracht van een infectie niet helemaal worden
uitgesloten wanneer geneesmiddelen bereid uit humaan bloed of plasma toegediend worden. Dat geldt
tevens voor onbekende of opkomende virussen of andere types infectie.
Deze maatregelen worden beschouwd als doeltreffend tegen ingekapselde virussen zoals het humane
immunodeficiëntievirus (hiv), het hepatitis B- en hepatitis C-virus, en tegen het niet-ingekapselde
hepatitis A-virus. Deze maatregelen kunnen van geringe waarde zijn tegen niet-ingekapselde virussen
zoals parvovirus B19. Een parvovirus B19-infectie kan ernstig zijn voor zwangere vrouwen (foetale
infectie) en personen met een verzwakt immuunsysteem of bepaalde soorten anemie (zoals
sikkelcelziekte of hemolytische anemie).
Uw arts kan een vaccinatie tegen hepatitis A en B aanbevelen als u regelmatig/herhaaldelijk humane
plasma-afgeleide proteïne C-producten toegediend krijgt.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Momenteel zijn er geen wisselwerkingen bekend met andere geneesmiddelen.
Gebruikt u naast CEPROTIN nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan? Vertel
dat dan uw arts of apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig
heeft.
Als u overschakelt op een behandeling met orale antistollingsmiddelen, moet de behandeling met
CEPROTIN worden voortgezet tot de bloedconcentratie van het orale antistollingsmiddel toereikend
en stabiel is.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Niet van toepassing.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Uw arts beslist of CEPROTIN mag worden gebruikt tijdens zwangerschap en borstvoeding.
CEPROTIN heeft geen invloed op uw rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen.
CEPROTIN bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat 44,9 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
injectieflacon. Dit komt overeen met 2,2% van de aanbevolen maximale hoeveelheid natrium in de
voeding voor een volwassene.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
CEPROTIN is bedoeld voor intraveneuze toediening (infusie in een ader). U krijgt het product
toegediend onder streng toezicht van uw arts die ervaring heeft met substitutietherapie met
bloedstollingsfactoren/-remmers waarbij de proteïne C-activiteit kan worden gecontroleerd en
gevolgd. De dosering verschilt afhankelijk van uw toestand en uw lichaamsgewicht.
Dosering
De dosis, de frequentie van toediening en de duur van behandeling zijn afhankelijk van de ernst van
het proteïne C-tekort, uw klinische toestand en het niveau van proteïne C-activiteit in uw plasma.
Dosis, frequentie en duur moeten worden aangepast naargelang van de klinische werkzaamheid van
het product en het uitgevoerde laboratoriumonderzoek.
In het begin van de behandeling moet een proteïne C-activiteit van 100 % worden verkregen, waarna
een activiteit van meer dan 25 % moet worden behouden gedurende de volledige behandeling.
Een begindosis van 60 tot 80 IE/kg moet worden toegediend. Uw arts neemt mettertijd een aantal
keren bloed af om te bepalen hoe lang proteïne C aanwezig blijft in uw lichaam.
De meting van proteïne C-activiteit met chromogene substraten wordt aanbevolen om het niveau van
proteïne C-activiteit in uw plasma te bepalen vóór en tijdens de behandeling met CEPROTIN.
De dosering moet worden bepaald op basis van laboratoriummetingen van de proteïne C-activiteit. In
geval van een acute trombotische toestand moeten deze metingen elke 6 uur worden uitgevoerd tot uw
toestand gestabiliseerd is; daarna tweemaal per dag en steeds onmiddellijk vóór de volgende injectie.
Er moet rekening mee worden gehouden dat de halfwaardetijd van proteïne C sterk kan worden
ingekort in bepaalde klinische omstandigheden zoals acute trombose met purpura fulminans en
huidnecrose.
Als u lijdt aan een nier- en/of leveraandoening, informeer dan uw arts aangezien het mogelijk is dat
uw behandeling moet worden aangepast.
Als u overgeschakeld wordt op permanente preventie met orale antistollingsmiddelen, mag de
substitutie van proteïne C slechts worden stopgezet zodra stabiele antistolling verkregen is (zie rubriek
'Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van CEPROTIN').
Als u proteïne C preventief krijgt toegediend, kunnen hogere dalconcentraties noodzakelijk zijn in
gevallen met een verhoogd risico op trombose (zoals infectie, trauma of een chirurgische ingreep).
Als u APC-weerstand vertoont, een trombo-embolische risicofactor bij 5 % van de Europese
bevolking, is het mogelijk dat uw arts uw behandeling moet aanpassen.
U krijgt CEPROTIN toegediend via intraveneuze injectie na reconstitutie van het poeder voor
oplossing voor injectie met gesteriliseerd water voor injecties. Het wordt ten zeerste aanbevolen de
naam en het chargenummer (lot) van het product te noteren, telkens wanneer u een dosis CEPROTIN
toegediend krijgt, om zo de gebruikte charges te kunnen achterhalen.
Het gevriesdroogde CEPROTIN-poeder voor oplossing voor injectie wordt met behulp van de steriele
transfernaald gereconstitueerd met het bijgeleverde oplosmiddel (gesteriliseerd water voor injecties).
De injectieflacon wordt voorzichtig rondgedraaid tot alle poeder opgelost is.
Na reconstitutie wordt de oplossing door de steriele filternaald opgezogen in een steriele
wegwerpspuit. Voor elke injectieflacon met gereconstitueerde CEPROTIN moet een nieuwe,
ongebruikte filternaald worden gebruikt. De oplossing moet worden vernietigd als deeltjes
waargenomen worden.
De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden toegediend via intraveneuze injectie.
CEPROTIN moet worden toegediend met een maximale injectiesnelheid van 2 ml per minuut. Bij
kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg mag de injectiesnelheid niet meer
dan 0,2 ml/kg/min bedragen.
Niet-gebruikte oplossing, lege injectieflacons en gebruikte naalden en spuiten moeten op de
aangewezen manier worden vernietigd.
De frequentie van toediening en de duur van behandeling zijn afhankelijk van de ernst van uw proteïne
C-tekort, de resultaten van de bepaling van de niveaus van proteïne C-activiteit in uw plasma, en de
plaats en de omvang van trombose.
In geval van acute trombose kunt u elke 6 uur CEPROTIN toegediend krijgen. Naarmate de kans op
vorming van bloedstolsels afneemt, kan de frequentie worden verlaagd.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Het wordt aanbevolen dat u het advies van uw arts inzake het doseringsniveau en de frequentie van
toediening nauwgezet volgt. Als u meer van CEPROTIN toegediend heeft dan de aanbevolen
hoeveelheid, raadpleeg dan zo snel mogelijk uw arts.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Niet van toepassing.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Het gebruik van CEPROTIN mag niet worden stopgezet zonder vooraf uw arts geraadpleegd te
hebben.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Zoals bij alle producten die via infusie in een ader toegediend worden, kunnen allergische
reacties optreden waaronder ernstige en mogelijk levensbedreigende reacties (anafylaxie).
U moet alert zijn op de vroege tekenen van allergische reacties zoals een branderig en stekend
gevoel op de injectieplaats, rillingen, blozen, rash, plaatselijke urticaria,
ademhalingsmoeilijkheden, misselijkheid, hoofdpijn, lethargie, lage bloeddruk en een beklemd
gevoel op de borst.
Tijdens klinische studies zijn de volgende bijwerkingen zelden waargenomen (d.w.z. minder
dan 1 geval per 1000 toedieningen aan patiënten): jeuk (pruritus), rash en duizeligheid.
Tijdens ervaring met CEPROTIN nadat het product op de markt gebracht is (postmarketing),
zijn er tijdens de behandeling gevallen gemeld van rusteloosheid, overmatig zweten en pijn en
roodheid op de injectieplaats.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op het etiket
na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C ­ 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
De gereconstitueerde oplossing moet onmiddellijk worden gebruikt.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
Poeder:
-
De werkzame stof in dit middel is humane proteïne C.
- De andere stoffen in dit middel zijn humane albumine, trinatriumcitraat-dihydraat en
natriumchloride. Als oplosmiddel wordt gesteriliseerd water voor injecties gebruikt.
Hoe ziet CEPROTIN eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
CEPROTIN is verkrijgbaar als poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie, en is een wit of
roomkleurig poeder of witte of roomkleurige brosse stof. Na reconstitutie is de oplossing kleurloos tot
lichtgeelachtig en helder tot lichtopaalachtig en hoofdzakelijk vrij van zichtbare deeltjes.
Elke verpakking bevat ook één transfernaald en één filternaald.
Takeda Manufacturing Austria AG
Industriestrasse 67
1221 Wenen
Oostenrijk
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Takeda Belgium NV
Takeda, UAB
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
Tel: +370 521 09 070
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com

Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium NV
.: +359 2 958 27 36
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ceská republika
Magyarország
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Takeda Pharma Kft.
Tel: +420 234 722 722
Tel: +36 1 270 7030
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Danmark
Malta
Takeda Pharma A/S
akeda HELLAS SA
Tlf: +45 46 77 10 10
Tel: +30 2106387800
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Deutschland
Nederland
Takeda GmbH
Takeda Nederland B.V.
Tel: +49 (0)800 825 3325
Tel: +31 20 203 5492
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Eesti
Norge
Takeda Pharma AS
Takeda AS
Tel: +372 6177 669
Tlf: +47 800 800 30
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com

Österreich
akeda
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
T: +30 210 6387800
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
España
Polska
Takeda Farmacéutica España S.A
Takeda Pharma Sp. z o.o.
Tel: +34 917 90 42 22
tel: +48223062447
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
France
Portugal
Takeda France SAS
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tel. + 33 1 40 67 33 00
Tel: + 351 21 120 1457
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Hrvatska
România
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +40 21 335 03 91
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ireland
Slovenija
Takeda Products Ireland Ltd
Takeda Pharmaceuticals farmacevtska druzba d.o.o.
Tel: 1800 937 970
Tel: + 386 (0) 59 082 480
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 (2) 20 602 600
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Italia
Suomi/Finland
Takeda Italia S.p.A.
Takeda Oy
Tel: +39 06 502601
Puh/Tel: 0800 774 051
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com

Sverige
akeda
Takeda Pharma AB
.: +30 2106387800
Tel: 020 795 079
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Takeda Latvia SIA
Takeda UK Ltd
Tel: +371 67840082
Tel: +44 (0) 2830 640 902
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in .
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.