Je bent hier:

Champix 0,5 mg

Lees de ervaringen met Champix 0,5 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

CHAMPIX 0,5 mg filmomhulde tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 0,5 mg varenicline (als tartraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet van 4 mm x 8 mm

Witte, capsulevormige, biconvexe tabletten met aan de ene kant de opdruk “Pfizer” en aan de andere

kant “CHX 0.5”.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

CHAMPIX is geïndiceerd voor het stoppen met roken bij volwassenen.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering

De aanbevolen dosis is 1 mg varenicline tweemaal per dag na een titratie van een week op de volgende

manier:

Dag 1 - 3:

0,5 mg eenmaal per dag

Dag 4 - 7:

0,5 mg tweemaal per dag

Dag 8 - einde van de behandeling: 1 mg tweemaal per dag

De patiënt dient een datum vast te stellen waarop hij/zij stopt met roken. De toediening van

CHAMPIX dient gewoonlijk 1-2 weken voor die datum te beginnen (zie rubriek 5.1). Patiënten dienen

gedurende 12 weken met CHAMPIX te worden behandeld.

Voor patiënten die na 12 weken met succes zijn gestopt met roken, kan een extra kuur van 12 weken

behandeling met CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag worden overwogen voor het volhouden van de

onthouding (zie rubriek 5.1).

Een geleidelijke benadering voor het stoppen met roken met CHAMPIX dient te worden overwogen

bij patiënten die niet in staat zijn of niet bereid zijn om abrupt te stoppen. De patiënt dient het roken te

minderen gedurende de eerste 12 weken van de behandeling en te stoppen aan het einde van die

behandelperiode. Patiënten dienen vervolgens CHAMPIX te blijven nemen gedurende 12 aanvullende

weken voor een totale behandelduur van 24 weken (zie rubriek 5.1).

Patiënten die gemotiveerd zijn om te stoppen en die er niet in geslaagd zijn te stoppen met roken

tijdens een eerdere behandeling met CHAMPIX of die een terugval kenden na de behandeling kunnen

baat hebben bij een nieuwe poging om te stoppen met behulp van CHAMPIX (zie rubriek 5.1).

Patiënten die de bijwerkingen van CHAMPIX niet kunnen verdragen, kunnen de dosis tijdelijk of

blijvend laten verlagen naar 0,5 mg tweemaal per dag.

Bij de behandeling voor het stoppen met roken is het risico op terugval naar het roken verhoogd in de

periode direct na het beëindigen van de behandeling. Bij patiënten met een hoog risico op terugval kan

het afbouwen van de dosis worden overwogen (zie rubriek 4.4).

Ouderen

Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor oudere patiënten (zie rubriek 5.2). Omdat oudere

patiënten eerder een verminderde nierfunctie hebben, dienen voorschrijvers rekening te houden met de

nierstatus van een oudere patiënt.

Nierfunctiestoornis

Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor patiënten met een lichte (geschatte creatinineklaring

>50 ml/min en ≤80 ml/min) tot matige (geschatte creatinineklaring ≥ 30 ml/min en ≤ 50 ml/min)

nierfunctiestoornis.

Bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis die ongewenste voorvallen vertonen die niet te

verdragen zijn, kan de dosis verminderd worden tot 1 mg eenmaal per dag.

Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (geschatte creatinineklaring < 30 ml/min) wordt een

dosis aangeraden van CHAMPIX 1 mg eenmaal daags. De dosering moet beginnen met 0,5 mg

eenmaal daags gedurende de eerste 3 dagen. Daarna moet de dosering worden verhoogd tot 1 mg

eenmaal daags. Wegens onvoldoende klinische ervaring met CHAMPIX bij patiënten met een

terminale nierziekte wordt behandeling van deze patiëntenpopulatie niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).

Leverfunctiestoornis

Er is geen aanpassing van de dosis nodig voor patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

CHAMPIX wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen, omdat de werkzaamheid in deze

populatie niet werd aangetoond (zie rubriek 5.1 en 5.2).

Wijze van toediening

CHAMPIX is voor oraal gebruik en de tabletten dienen in hun geheel met water te worden ingeslikt.

CHAMPIX kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Effect van stoppen met roken

Fysiologische veranderingen door het stoppen met roken, met of zonder behandeling met CHAMPIX,

kunnen de farmacokinetische of de farmacodynamische eigenschappen van een aantal geneesmiddelen

veranderen. Hiervoor kan een aanpassing van de dosering nodig zijn (voorbeelden zijn theofylline,

warfarine en insuline). Aangezien roken CYP1A2 induceert, kan stoppen met roken leiden tot een

toename van de plasmaconcentraties van CYP1A2-substraten.

Neuropsychiatrische symptomen

Veranderingen in gedrag of denken, angst, psychose, stemmingswisselingen, agressief gedrag,

depressie, zelfmoordgedachten en -gedrag en zelfmoordpogingen zijn gemeld uit

postmarketingervaring bij patiënten die proberen te stoppen met roken met behulp van CHAMPIX.

Er is een groot gerandomiseerd, dubbelblind, met werkzaam middel en met placebo gecontroleerd

onderzoek uitgevoerd om het risico op ernstige neuropsychiatrische voorvallen te vergelijken. Dit is

gedaan bij patiënten met en zonder voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening, die werden

behandeld om te stoppen met roken met behulp van varenicline, bupropion, nicotinevervangende

pleister (NRT) of placebo. Het primaire veiligheidseindpunt was een samenstelling van

neuropsychiatrische bijwerkingen die zijn gemeld als postmarketingervaring.

Voor het samengestelde primaire eindpunt ging het gebruik van varenicline bij patiënten met of zonder

voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening niet gepaard met een verhoogd risico op ernstige

neuropsychiatrische voorvallen vergeleken met placebo (zie rubriek 5.1

Farmacodynamische

eigenschappen

–

Onderzoek bij proefpersonen met en zonder voorgeschiedenis van een

psychiatrische aandoening).

Een terneergeslagen stemming, in zeldzame gevallen gepaard gaand met zelfmoordgedachten en

zelfmoordpoging, kan een symptoom van nicotine-onttrekking zijn.

Artsen dienen alert te zijn op het mogelijke optreden van ernstige neuropsychiatrische symptomen bij

patiënten die proberen te stoppen met roken met of zonder behandeling. Als er tijdens de behandeling

met varenicline ernstige neuropsychiatrische symptomen optreden, dienen patiënten het gebruik van

varenicline onmiddellijk stop te zetten en contact op te nemen met een zorgverlener voor een

herevaluatie van de behandeling.

Voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen

Stoppen met roken, met of zonder farmacotherapie, is in verband gebracht met verergering van een

onderliggende psychiatrische aandoening (bijv. depressie).

CHAMPIX-onderzoeken naar stoppen met roken hebben gegevens opgeleverd bij patiënten met een

voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen (zie rubriek 5.1).

In een klinisch onderzoek naar stoppen met roken werden neuropsychiatrische bijwerkingen vaker

gemeld bij patiënten met een voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen dan bij degenen

zonder voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen, ongeacht de behandeling (zie rubriek 5.1).

Daarom is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van een psychiatrische

aandoening en dienen patiënten overeenkomstig te worden ingelicht.

Insulten

Tijdens klinische onderzoeken en uit postmarketingervaring zijn er meldingen geweest van insulten bij

patiënten met of zonder voorgeschiedenis van insulten die werden behandeld met CHAMPIX.

CHAMPIX dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van

insulten of andere aandoeningen die de insultdrempel kunnen verlagen.

Staken van de behandeling

Aan het einde van de behandeling werd het staken van CHAMPIX geassocieerd met een toename in

geïrriteerdheid, neiging om te roken, depressie en/of slapeloosheid bij maximaal 3% van de patiënten.

De voorschrijver dient de patiënt hierover te informeren en de noodzaak voor het afbouwen van de

dosis te bespreken of te overwegen.

Cardiovasculaire voorvallen

Patiënten die CHAMPIX gebruiken, dienen geïnstrueerd te worden hun arts te informeren over nieuwe

of verergerende cardiovasculaire symptomen en dienen direct medische verzorging in te roepen indien

zij klachten en symptomen van een myocardinfarct of beroerte opmerken (zie rubriek 5.1).

Overgevoeligheidsreacties

Er zijn postmarketingmeldingen van overgevoeligheidsreacties, waaronder angio-oedeem, bij met

varenicline behandelde patiënten. Klinische symptomen omvatten zwelling van het gezicht, de mond

(tong, lippen en tandvlees), de hals (keel en strottenhoofd) en de ledematen. Meldingen van

levensbedreigend angio-oedeem waarbij spoedeisende medische hulp nodig was wegens bemoeilijkte

ademhaling zijn zeldzaam. Patiënten die deze verschijnselen ondervinden, dienen de behandeling met

varenicline te stoppen en onmiddellijk contact op te nemen met een zorgverlener.

Huidreacties

Er zijn ook postmarketingmeldingen van zeldzame, maar ernstige huidreacties, waaronder syndroom

van Stevens-Johnson en erythema multiforme, bij patiënten die varenicline gebruiken. Aangezien deze

huidreacties levensbedreigend kunnen zijn, dienen patiënten de behandeling bij de eerste symptomen

van huiduitslag of een huidreactie te stoppen en onmiddellijk contact op te nemen met een

zorgverlener.

Informatie hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in

wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Gebaseerd op de eigenschappen van varenicline en de klinische ervaringen tot nu toe, heeft

CHAMPIX geen belangrijke geneesmiddeleninteracties. Er wordt geen dosisaanpassing van

CHAMPIX of de hieronder genoemde tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen aangeraden.

In vitro

studies tonen aan dat het onwaarschijnlijk is dat varenicline de farmacokinetiek van

verbindingen die voornamelijk door cytochroom P450 enzymen gemetaboliseerd worden, wijzigt.

Voorts, aangezien het metabolisme van varenicline minder dan 10% van zijn klaring uitmaakt,

wijzigen actieve bestanddelen waarvan bekend is dat ze de farmacokinetiek van het cytochroom P450-

systeem beïnvloeden, de farmacokinetiek van varenicline waarschijnlijk niet (zie rubriek 5.2) en zal

een dosisaanpassing van CHAMPIX daarom niet nodig zijn.

Uit

in-vitro-onderzoeken

blijkt dat varenicline in therapeutische concentraties de menselijke

niertransporteiwitten niet remt. Het is daarom niet waarschijnlijk dat actieve bestanddelen die worden

geklaard door renale secretie (bijvoorbeeld metformine – zie hieronder) worden beïnvloed door

varenicline.

Metformine

Varenicline beïnvloedde de farmacokinetiek van metformine niet. Metformine had geen effect op de

farmacokinetiek van varenicline.

Cimetidine

Gelijktijdige toediening van cimetidine en varenicline verhoogde de systemische blootstelling van

varenicline met 29%. Dit werd veroorzaakt door een vermindering van de renale klaring van

varenicline. Bij gelijktijdige toediening van cimetidine wordt geen dosisaanpassing aangeraden bij

patiënten met een normale nierfunctie of bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie. Bij

patiënten met ernstige nierinsufficiëntie dient het gelijktijdig gebruik van cimetidine en varenicline te

worden vermeden.

Digoxine

Varenicline veranderde de

steady-state

farmacokinetiek van digoxine niet.

Warfarine

Varenicline veranderde de farmacokinetiek van warfarine niet. De protrombinetijd (INR) werd niet

beïnvloed door varenicline. Het stoppen met roken zelf kan resulteren in veranderingen in de

farmacokinetiek van warfarine (zie rubriek 4.4).

Alcohol

Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over alle mogelijke potentiële interacties tussen

alcohol en varenicline. Er zijn postmarketingmeldingen over een verhoogd intoxicerend effect van

alcohol bij patiënten die behandeld werden met varenicline. Een causaal verband tussen deze

voorvallen en het gebruik van varenicline is niet vastgesteld.

Gebruik met andere behandelingen voor het stoppen met roken

Bupropion

Varenicline veranderde de steady-state farmacokinetiek van bupropion niet.

Nicotinevervangers (NRT)

Wanneer varenicline en transdermale NRT gelijktijdig werden toegediend aan rokers gedurende

12 dagen, werd een statistisch significante verlaging in de gemiddelde systolische bloeddruk

(gemiddeld 2,6 mmHg) gemeten op de laatste dag van het onderzoek. In dit onderzoek traden

misselijkheid, hoofdpijn, braken, duizeligheid, dyspepsie en vermoeidheid vaker op bij de combinatie

dan bij NRT alleen.

De veiligheid en werkzaamheid van CHAMPIX in combinatie met andere behandelingen voor het

stoppen met roken zijn niet onderzocht.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen duidt erop dat varenicline niet misvormend

of foetaal/neonataal toxisch is (zie rubriek 5.1).

Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de

voorkeur het gebruik van varenicline te vermijden tijdens de zwangerschap (zie rubriek 5.1).

Borstvoeding

Het is onbekend of varenicline wordt uitgescheiden in moedermelk bij de mens. Dierstudies

suggereren dat varenicline wordt uitgescheiden in moedermelk. Een beslissing om de borstvoeding

voort te zetten/te staken of om de behandeling met CHAMPIX voort te zetten/ te staken dient te

worden genomen door het voordeel van de borstvoeding voor het kind af te wegen tegen het voordeel

van de behandeling met CHAMPIX voor de moeder.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen klinische gegevens over de effecten van varenicline op de vruchtbaarheid.

Niet-klinische gegevens afkomstig uit standaard vruchtbaarheidsstudies met mannelijke en

vrouwelijke ratten hebben uitgewezen dat er geen risico is voor mensen (zie rubriek 5.3).

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

CHAMPIX kan een lichte tot matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om

machines te bedienen.

CHAMPIX kan duizeligheid, slaperigheid en voorbijgaand verlies van bewustzijn veroorzaken en dus

de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen beïnvloeden. Patiënten wordt geadviseerd

om niet te rijden of complexe machines te bedienen en om andere potentieel gevaarlijke activiteiten te

vermijden, tot bekend is of dit geneesmiddel hun vermogen om deze activiteiten uit te oefenen

beïnvloedt.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Stoppen met roken met of zonder behandeling gaat gepaard met een aantal symptomen. Onder meer

dysfore of depressieve stemming; slapeloosheid, prikkelbaarheid, frustratie of woede; angst;

concentratiemoeilijkheden, rusteloosheid, verlaagde hartslag; toegenomen eetlust of gewichtstoename

worden genoemd bij patiënten die hebben geprobeerd te stoppen met roken. Er is geen poging

ondernomen om in het ontwerp of de analyse van de onderzoeken naar CHAMPIX een onderscheid te

maken tussen ongewenste voorvallen die te maken hebben met de behandeling met het

onderzoeksgeneesmiddel of die mogelijk te maken hebben met nicotine-ontwenning. Voor de

bijwerkingen wordt uitgegaan van gegevens verzameld uit fase 2-3-onderzoeken vóór het op de markt

brengen, aangevuld met gegevens verzameld uit 18 placebogecontroleerde onderzoeken voor en na het

op de markt brengen, waarin ongeveer 5000 patiënten met varenicline werden behandeld.

Bij patiënten behandeld met de aanbevolen dosis van 1 mg tweemaal per dag na een initiële

titratieperiode was misselijkheid het meest gemelde ongewenste voorval (28,6%). Meestal deed de

misselijkheid zich voor in het begin van de behandelingsperiode, was ze licht tot matig ernstig en

leidde ze zelden tot de stopzetting van de behandeling.

Getabelleerde samenvatting van de bijwerkingen

In de onderstaande tabel worden alle bijwerkingen die vaker voorkwamen dan bij placebo, genoemd

per systeem/orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000,

<1/100) en zelden (≥1/10.000, <1/1.000)). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen

gerangschikt in volgorde van afnemende ernst.

Systeem/orgaanklasse Bijwerkingen van het geneesmiddel

Infecties en parasitaire aandoeningen

Zeer vaak

Nasofaryngitis

Vaak

Bronchitis, sinusitis

Soms

Schimmelinfectie, virusinfectie

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Zelden

Verminderd aantal bloedplaatjes

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Vaak

Gewichtstoename, verminderde eetlust, toegenomen eetlust

Soms

Hyperglykemie

Zelden

Diabetes mellitus, polydipsie

Psychische stoornissen

Zeer vaak

Abnormale dromen, insomnia

Soms

Zelfmoordgedachten, agressie, paniekaanval, abnormaal denken,

rusteloosheid, stemmingswisselingen, depressie*, angst*, hallucinaties*,

toegenomen libido, verminderd libido

Zelden

Psychose, slaapwandelen, abnormaal gedrag, dysforie, bradyfrenie

Systeem/orgaanklasse Bijwerkingen van het geneesmiddel

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak

Hoofdpijn

Vaak

Soms

Zelden

Niet bekend

Oogaandoeningen

Soms

Zelden

Somnolentie, duizeligheid, dysgeusie

Insult, tremor, lethargie, hypo-esthesie

Cerebrovasculair accident, hypertonie, dysartrie, coördinatiestoornissen,

hypogeusie, circadiane slaapritmestoornis

Voorbijgaand verlies van bewustzijn

Conjunctivitis, oogpijn

Scotoom, scleraverkleuring, mydriase, fotofobie, myopie, verhoogde

traanproductie

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

Soms

Tinnitus

Hartaandoeningen

Soms

Hartinfarct, angina pectoris, tachycardie, hartkloppingen, verhoogde

hartfrequentie

Zelden

Atriumfibrillatie, ST-segmentdepressie op het elektrocardiogram, verlaagde

T-golfamplitude op het elektrocardiogram

Bloedvataandoeningen

Soms

Verhoogde bloeddruk, opvlieger

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Vaak

Dyspneu, hoesten

Soms

Ontsteking van de bovenste luchtwegen, congestie van de luchtwegen,

dysfonie, allergische rinitis, keelirritatie, congestie van de sinus,

hoestsyndroom van de bovenste luchtwegen, rinorroe

Zelden

Laryngeale pijn, snurken

Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak

Misselijkheid

Vaak

Gastro-oesofageale refluxziekte, braken, constipatie, diarree, maagzwelling,

buikpijn, tandpijn, dyspepsie, flatulentie, droge mond

Soms

Hematochezia, gastritis, verandering in darmgedrag, oprispingen, afteuze

stomatitis, pijn aan het tandvlees

Zelden

Hematemese, abnormale feces, beslagen tong

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak

Huiduitslag, pruritus

Soms

Erytheem, acne, hyperhidrose, nachtzweten

Zelden

Ernstige huidreacties, waaronder syndroom van Stevens-Johnson en

erythema multiforme, angio-oedeem

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Vaak

Artralgie, myalgie, rugpijn

Soms

Spierspasmen, musculoskeletale pijn in de borstkas

Zelden

Stijve gewrichten, costochondritis

Nier- en urinewegaandoeningen

Soms

Pollakisurie, nycturie

Zelden

Glycosurie, polyurie

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Soms

Menorragie

Zelden

Vaginale afscheiding, seksuele disfunctie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak

Pijn op de borst, moeheid

Soms

Borstklachten, griepachtige ziekte, pyrexie, asthenie, malaise

Zelden

Koudegevoel, cyste

Systeem/orgaanklasse Bijwerkingen van het geneesmiddel

Onderzoeken

Vaak

Abnormaal leverfunctieonderzoek

Zelden

Abnormale sperma-analyse, verhoogd C-reactief eiwit, verlaagd calcium in

het bloed

*De frequenties zijn bepaald op basis van een postmarketing, observationele cohortstudie

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Er zijn bij klinisch onderzoek vóór het in de handel brengen geen gevallen van overdosering

gerapporteerd.

In het geval van een overdosis dienen de nodige standaard ondersteunende maatregelen te worden

genomen.

Het is aangetoond dat varenicline wordt gedialyseerd bij patiënten met terminale nierziekte (zie

rubriek 5.2). Er is echter geen ervaring met dialyse na een overdosis.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: overige geneesmiddelen werkzaam op het zenuwstelsel;

geneesmiddelen gebruikt bij verslavingsaandoeningen; geneesmiddelen gebruikt bij

nicotineafhankelijkheid, ATC-code: N07BA03

Werkingsmechanisme

Varenicline bindt zich met een grote affiniteit en selectiviteit aan de α4β2 neuronale nicotinerge

acetylcholinereceptoren, waar het werkt als een partiële agonist, een stof die zowel een agonistische

werking heeft met minder intrinsieke werkzaamheid dan nicotine, als een antagonistische werking in

aanwezigheid van nicotine.

In vitro

elektrofysiologische onderzoeken en

in vivo

neurochemische onderzoeken hebben aangetoond

dat varenicline zich bindt aan de α4β2 neuronale nicotinerge acetylcholinereceptoren en de

receptorgeïnduceerde activiteit stimuleert, maar op een aanzienlijk lager niveau dan nicotine. Nicotine

gaat de competitie aan met varenicline voor dezelfde humane α4β2 nAChR bindingsplaats, waarvoor

varenicline een grotere affiniteit bezit. Daarom kan varenicline effectief het vermogen van nicotine

blokkeren om de α4β2 receptoren en het mesolimbisch dopaminesysteem volledig te activeren. Dit is

het neuronale mechanisme dat ten grondslag ligt aan de versterking en beloning die wordt ervaren bij

het roken. Varenicline is zeer selectief en bindt zich sterker aan het α4β2-receptorsubtype (Ki = 0,15

nM) dan aan andere normale nicotinereceptoren (α3β4 Ki = 84 nM, α7 Ki = 620 nM, α1βγδ Ki = 3400

nM) of aan niet-nicotinereceptoren en vervoerders (Ki > 1µM, behalve aan 5-HT3 receptoren: Ki =

350 nM).

Farmacodynamische effecten

De werkzaamheid van CHAMPIX bij het stoppen met roken is het resultaat van de partiële

agonistische werking van varenicline bij de α4β2-nicotinereceptor waar de binding een effect

produceert dat voldoende is om de symptomen van verlangen en ontwenning (agonistische werking) te

verlichten. Gelijktijdig resulteert dit in een vermindering van de belonende en versterkende effecten

van roken doordat verhinderd wordt dat nicotine zich bindt aan α4β2-receptoren (antagonistische

werking).

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Behandelingen voor het stoppen met roken hebben meer kans van slagen bij patiënten die gemotiveerd

zijn om te stoppen met roken en die aanvullend advies en ondersteuning krijgen.

De werkzaamheid van CHAMPIX bij het stoppen met roken is aangetoond in 3 klinische onderzoeken

waarbij chronische rokers (≥ 10 sigaretten per dag) waren betrokken.

Tweeduizendzeshonderdnegentien (2619) patiënten kregen CHAMPIX 1 mg tweemaal daags

toegediend (getitreerd gedurende de eerste week), 669 patiënten kregen bupropion 150 mg tweemaal

daags toegediend (eveneens getitreerd) en 684 patiënten kregen een placebo toegediend.

Vergelijkende klinische onderzoeken

Twee identieke dubbelblinde onderzoeken vergeleken prospectief de effectiviteit van CHAMPIX (1

mg tweemaal daags), bupropion met vertraagde afgifte (150 mg tweemaal daags) en placebo bij het

stoppen met roken. In deze 52 weken durende studies kregen de patiënten een behandeling gedurende

12 weken, gevolgd door een 40 weken durende fase zonder behandeling.

Het primaire eindpunt van de twee onderzoeken was de door koolmonoxide (CO) bevestigde, over

4 weken gemeten Continuous Quit Rate (4W-CQR) van week 9 tot en met week 12. De resultaten van

CHAMPIX op het primaire eindpunt waren statistisch significant beter in vergelijking met bupropion

en placebo.

Na de 40 weken durende fase zonder behandeling was een belangrijk secundair eindpunt voor beide

onderzoeken, de Continuous Abstinence Rate (CA) tot week 52. CA werd gedefinieerd als het aantal

behandelde proefpersonen dat niet rookte (zelfs geen trekje van een sigaret) van week 9 tot en met

week 52 en dat geen CO-uitademingsmeting had van > 10 ppm.

De 4W-CQR (week 9 t/m 12) en het CA-percentage (week 9 t/m 52) van onderzoeken 1 en 2 zijn

opgenomen in de volgende tabel:

Onderzoek 1 (n = 1022)

4W CQR

CA wk 9-52

44,4%

22,1%

29,5%

16,4%

17,7%

8,4%

3,91

3,13

p < 0,0001

1,96

1,45

p < 0,0001

p = 0,0640

Onderzoek 2 (n = 1023)

4W CQR

CA wk 9-52

44,0%

23,0%

30,0%

15,0%

17,7%

10,3%

3,85

2,66

p < 0,0001

1,89

1,72

p < 0,0001

p = 0,0062

CHAMPIX

Bupropion

Placebo

Odds ratio

CHAMPIX vs placebo

Odds ratio

CHAMPIX vs bupropion

Door patiënt gemeld verlangen, ontwenningsverschijnselen en versterkingseffecten van roken

In de beide onderzoeken 1 en 2 waren tijdens de actieve behandeling het verlangen en de

ontwenningsverschijnselen significant verminderd bij patiënten die gerandomiseerd waren op

CHAMPIX in vergelijking met placebo. CHAMPIX verminderde ook significant de verslavende

effecten van roken die het rookgedrag bij patiënten kan bestendigen die roken gedurende de

behandeling in vergelijking met placebo. Het effect van varenicline op het verlangen, de

ontwenningsverschijnselen en de versterkingseffecten van roken werden niet gemeten gedurende de

langdurige follow-upfase zonder behandeling.

Onderzoek naar het volhouden van onthouding

In het derde onderzoek werd beoordeeld wat het voordeel was van 12 weken extra behandeling met

CHAMPIX op het volhouden van de onthouding. Patiënten in dit onderzoek (n=1927) kregen

gedurende 12 weken open label CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag. Patiënten die in week 12 gestopt

waren met roken, werden vervolgens gerandomiseerd zodat zij of CHAMPIX (1 mg tweemaal per dag)

of placebo kregen gedurende 12 extra weken. De totale onderzoeksduur was 52 weken.

Het primaire eindpunt was het CO-bevestigde, Continuous Abstinence Rate (CA) van week 13 tot en

met week 24 in de dubbelblinde behandelfase. Een belangrijk secundair eindpunt was het Continuous

Abstinence Rate (CA) gedurende week 13 tot en met week 52.

Dit onderzoek toonde het voordeel aan van een extra behandeling gedurende 12 weken met

CHAMPIX 1 mg tweemaal per dag voor het volhouden van het stoppen met roken in vergelijking met

placebo; superioriteit ten opzichte van placebo voor CA werd volgehouden tot en met week 52. De

belangrijkste resultaten worden samengevat in de onderstaande tabel:

Continuous Abstinence Rates bij patiënten behandeld met Champix versus placebo

CHAMPIX

Placebo

Verschil

Odds ratio

n=602

n=604

(95% BI)

CA* wk 13-24

70,6%

49,8%

20,8%

2,47

(15,4%; 26,2%) (1,95; 3,15)

CA* wk 13-52

44,0%

37,1%

6,9%

1,35

(1,4%; 12,5%)

(1,07; 1,70)

*CA: Continuous Abstinence Rate

Er is momenteel beperkte klinische ervaring met het gebruik van CHAMPIX bij mensen van negroïde

afkomst om de klinische werkzaamheid te kunnen vaststellen.

Flexibele stopzettingdatum tussen week 1 en 5

De werkzaamheid en veiligheid van varenicline werd geëvalueerd bij rokers die de flexibiliteit van

stoppen met roken tussen week 1 en 5 hadden. In dit 24 weken durende onderzoek werden de

patiënten gedurende 12 weken behandeld, gevolgd door een follow-upfase van 12 weken zonder

behandeling. De 4-weekse (week 9-12) CQR voor varenicline en placebo was respectievelijk 53,9% en

19,4% (verschil=34,5%, 95% BI: 27,0%-42,0%) en het CA-percentage (week 9-24) was 35,2%

(varenicline) versus 12,7% (placebo) (verschil=22,5%, 95% BI: 15,8%-29,1%). Aan patiënten die niet

willen of niet in staat zijn om zich binnen 1-2 weken de stopzettingdatum ten doel te stellen, wordt

aangeboden de behandeling te starten en hun eigen stopzettingdatum binnen 5 weken te kiezen.

Onderzoek bij patiënten die opnieuw werden behandeld met CHAMPIX

CHAMPIX werd geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 494 patiënten

die eerder hadden geprobeerd te stoppen met roken met behulp van CHAMPIX en er of niet in

geslaagd zijn te stoppen met roken of een terugval kenden na de behandeling. Patiënten die een

zorgwekkende bijwerking ervoeren tijdens de eerdere behandeling werden uitgesloten. Patiënten

werden 1:1 gerandomiseerd naar CHAMPIX 1 mg tweemaal daags (N=249) of placebo (N=245)

gedurende 12 weken behandeling en werden tot maximaal 40 weken na de behandeling gevolgd.

Patiënten die in dit onderzoek werden opgenomen, hadden in het verleden geprobeerd te stoppen met

roken met behulp van CHAMPIX (met een totale behandelduur van minimaal twee weken), ten minste

drie maanden voorafgaand aan opname in het onderzoek en hadden gedurende minstens vier weken

gerookt.

Patiënten die werden behandeld met CHAMPIX hadden een hoger percentage van CO-bevestigde

onthouding van week 9 tot en met week 12 en van week 9 tot en met week 52 in vergelijking met

patiënten die werden behandeld met placebo. De belangrijkste resultaten worden samengevat in de

onderstaande tabel:

Continuous Abstinence Rates bij patiënten behandeld met Champix versus placebo

CHAMPIX

Placebo

Odds ratio (95% BI),

n=249

n=245

p-waarde

CA* wk 9-12

45,0%

11,8%

7,08 (4,34 - 11,55),

p<0,0001

CA* wk 9-52

20,1%

3,3%

9,00 (3,97 - 20,41),

p<0,0001

*CA: Continuous Abstinence Rate

Geleidelijke benadering van stoppen met roken

CHAMPIX werd geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 52 weken met

1.510 patiënten die niet in staat waren of niet wilden stoppen met roken binnen vier weken, maar die

wel bereid waren geleidelijk te minderen met roken gedurende een periode van 12 weken voorafgaand

aan het stoppen. De patiënten werden gerandomiseerd naar CHAMPIX 1 mg tweemaal daags (n=760)

of placebo (n=750) gedurende 24 weken en werden gevolgd na de behandeling tot en met week 52. De

patiënten kregen de instructie om het aantal gerookte sigaretten met minstens 50 procent te

verminderen tegen het einde van de eerste vier weken van de behandeling, gevolgd door een verdere

vermindering van 50 procent vanaf week vier tot week acht van de behandeling, met als doel volledige

onthouding tegen week 12. Na de aanvankelijke verminderingsfase van 12 weken vervolgden de

patiënten de behandeling gedurende 12 aanvullende weken. Patiënten die met CHAMPIX werden

behandeld hadden een significant hogere Continuous Abstinence Rate in vergelijking met placebo; de

belangrijkste resultaten worden samengevat in de onderstaande tabel:

Continuous Abstinence Rates bij patiënten behandeld met Champix versus placebo

CHAMPIX

Placebo

Odds ratio (95% BI),

n=760

n=750

p-waarde

CA* wk 15-24

32,1%

6,9%

8,74 (6,09, 12,53),

p<0,0001

CA* wk 21-52

27,0%

9,9%

4,02 (2,94, 5,50),

p<0,0001

*CA: Continuous Abstinence Rate

In dit onderzoek was het veiligheidsprofiel van CHAMPIX consistent met dat uit pre-

marketingonderzoeken.

Patiënten met cardiovasculaire aandoeningen

CHAMPIX werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek

bij patiënten met een stabiele cardiovasculaire ziekte (anders dan, of naast, hypertensie), waarvan de

diagnose meer dan 2 maanden geleden was gesteld. Patiënten werden gerandomiseerd naar CHAMPIX

1 mg tweemaal daags (n=353) of placebo (n=350) gedurende 12 weken en werden vervolgens nog

40 weken na de behandeling gevolgd. De CQR na 4 weken voor varenicline en placebo was

respectievelijk 47,3% en 14,3% en het CA-percentage (week 9 t/m 52) was 19,8% (varenicline) versus

7,4% (placebo).

Overlijden en ernstige cardiovasculaire voorvallen werden door een geblindeerd comité beoordeeld.

De volgende beoordeelde voorvallen deden zich met een frequentie van ≥ 1% voor in een van beide

behandelgroepen tijdens de behandeling (of in de periode van 30 dagen na de behandeling): niet-fataal

myocardinfarct (1,1% versus 0,3% voor respectievelijk CHAMPIX en placebo) en ziekenhuisopname

voor angina pectoris (0,6% versus 1,1%). Tijdens de follow-up tot 52 weken zonder behandeling

bestonden de beoordeelde voorvallen onder andere uit noodzaak tot coronaire revascularisatie (2,0%

versus 0,6%), ziekenhuisopname voor angina pectoris (1,7% versus 1,1%) en een nieuwe diagnose van

perifere vaatziekte (PVZ) of opname voor een PVZ-ingreep (1,4% versus 0,6%). Een aantal patiënten

bij wie coronaire revascularisatie nodig was, onderging de ingreep als onderdeel van de behandeling

van een niet-fataal myocardinfarct en ziekenhuisopname voor angina pectoris. 0,3% van de patiënten

in de CHAMPIX-groep en 0,6% van de patiënten in de placebogroep overleed als gevolg van een

cardiovasculaire aandoening tijdens het onderzoek van 52 weken.

Een meta-analyse van 15 klinische onderzoeken, met een behandelduur van ≥ 12 weken over 7002

patiënten (4190 CHAMPIX, 2812 placebo), werd uitgevoerd om de cardiovasculaire veiligheid van

CHAMPIX op systematische wijze vast te stellen. Het onderzoek onder patiënten met een stabiele

cardiovasculaire ziekte zoals hierboven beschreven werd opgenomen in de meta-analyse.

De belangrijkste analyse van cardiovasculaire veiligheid had betrekking op het optreden en de timing

van een samengesteld eindpunt van ernstige cardiovasculaire bijwerkingen (Major Adverse

Cardiovascular Events: MACE), gedefinieerd als cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct

en niet-fatale beroerte. De voorvallen die zijn opgenomen in het eindpunt, werden beoordeeld door een

geblindeerde, onafhankelijke commissie. In totaal deed zich maar een klein aantal MACE voor tijdens

de behandeling in de onderzoeken die zijn opgenomen in de meta-analyse (CHAMPIX 7 [0,17%];

placebo 2 [0,07%]). Daarnaast trad een klein aantal MACE tot 30 dagen na de behandeling op

(CHAMPIX 13 [0,31%]; placebo 6 [0,21%]).

De meta-analyse heeft uitgewezen dat blootstelling aan CHAMPIX leidde tot een hazard ratio

van 2,83 voor MACE (95% betrouwbaarheidsinterval van 0,76 tot 10,55; p=0,12) voor patiënten

gedurende de behandeling en 1,95 voor MACE (95% betrouwbaarheidsinterval van 0,79 tot 4,82;

p=0,15) voor patiënten tot 30 dagen na behandeling. Dit is equivalent aan een geschatte toename

van 6,5 MACE en 6,3 MACE per 1000 patiëntenjaren naargelang de blootstelling. De hazard ratio

voor MACE was hoger bij patiënten met cardiovasculaire risicofactoren die roken dan bij patiënten

zonder cardiovasculaire risicofactoren die roken. De meta-analyse leverde voor mortaliteit door alle

oorzaken (CHAMPIX 6 [0,14%]; placebo 7 [0,25%]) en cardiovasculaire mortaliteit (CHAMPIX 2

[0,05%]; placebo 2 [0,07%]) in de CHAMPIX-armen percentages op die vergelijkbaar waren met die

van de placebo-armen.

Onderzoek ter beoordeling van de cardiovasculaire veiligheid bij proefpersonen met en zonder

voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening

De cardiovasculaire (CV) veiligheid van CHAMPIX werd beoordeeld in het onderzoek bij

proefpersonen met en zonder voorgeschiedenis van een psychiatrische aandoening (hoofdonderzoek;

zie rubriek 5.1 –

Neuropsychiatrische veiligheid)

en in het extensieonderzoek zonder behandeling, het

onderzoek ter beoordeling van de cardiovasculaire veiligheid, waarin 4595 van de 6293 proefpersonen

die het hoofdonderzoek hadden voltooid werden opgenomen (N=8058) en werden gevolgd tot en met

week 52. Van alle in het hoofdonderzoek behandelde proefpersonen, hadden er 1749 (21,7%) een

matig CV risico en 644 (8,0%) een hoog CV risico, zoals vastgesteld aan de hand van de Framingham-

score.

Het primaire CV eindpunt was de tijd tot ernstige cardiovasculaire bijwerkingen (Major Adverse

Cardiovascular Events: MACE), gedefinieerd als cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct

of niet-fatale beroerte tijdens de behandeling. Overlijden en cardiovasculaire voorvallen werden

beoordeeld door een geblindeerde, onafhankelijke commissie.

In de volgende tabel wordt de incidentie van MACE en hazard ratio’s versus placebo weergegeven

voor alle behandelgroepen tijdens de behandeling en cumulatief voor behandeling plus 30 dagen en tot

en met het einde van het onderzoek.

CHAMPIX

N=2016

Tijdens de behandeling

MACE, n (%)

1 (0,05)

Hazard ratio

0,29 (0,05; 1,68)

(95% BI) vs.

placebo

Tijdens de behandeling plus 30 dagen

MACE, n (%)

1 (0,05)

Hazard ratio

0,29 (0,05; 1,70)

(95% BI) vs.

placebo

Tot het einde van het onderzoek

MACE, n (%)

3 (0,15)

Hazard ratio

0,39 (0,12; 1,27)

(95% BI) vs.

Bupropion

N=2006

2 (0,10)

0,50 (0,10; 2,50)

NRT

N=2022

1 (0,05)

0,29 (0,05; 1,70)

Placebo

N=2014

4 (0,20)

2 (0,10)

0,51 (0,10; 2,51)

2 (0,10)

0,50 (0,10; 2,48)

4 (0,20)

9 (0,45)

1,09 (0,42; 2,83)

6 (0,30)

0,75 (0,26; 2,13)

8 (0,40)

placebo

Het gebruik van CHAMPIX, bupropion en NRT is niet in verband gebracht met een verhoogd risico

op cardiovasculaire bijwerkingen in vergelijking met placebo bij rokers die gedurende maximaal

12 weken werden behandeld en tot 1 jaar na de behandeling werden gevolgd, hoewel vanwege het

relatief lage aantal voorvallen in het algemeen, een verband niet helemaal kan worden uitgesloten.

Patiënten met milde tot matige chronisch obstructieve longziekte (COPD)

De werkzaamheid en veiligheid van CHAMPIX (1 mg tweemaal daags) voor het stoppen met roken

bij patiënten met milde tot matige COPD zijn aangetoond in een gerandomiseerde dubbelblinde

placebogecontroleerde klinische studie. Tijdens deze studie die 52 weken duurde, werden patiënten

gedurende 12 weken behandeld, gevolgd door een follow-up fase van 40 weken zonder behandeling.

Het primaire eindpunt van de studie was de CO-bevestigde, over 4 weken gemeten Continuous Quit

Rate (4W-CQR) van week 9 tot en met week 12 en een belangrijk secundair eindpunt was de

Continuous Abstinence (CA) van week 9 tot en met week 52. Het veiligheidsprofiel van varenicline,

waaronder pulmonale veiligheid, was vergelijkbaar met hetgeen gemeld was in ander onderzoek onder

de algemene populatie. De resultaten voor de 4W-CQR (week 9 tot en met 12) en CA percentage

(week 9 tot en met 52) zijn weergegeven in de volgende tabel:

4W CQR

CHAMPIX, (n = 248)

Placebo, (n = 251)

Odds ratio

(CHAMPIX vs Placebo)

42,3%

8,8%

8,40

p < 0,0001

CA Wk 9-52

18,5%

5,6%

4,04

p < 0,0001

Onderzoek bij proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstig depressieve stoornis

De werkzaamheid van varenicline werd bevestigd in een gerandomiseerde, placebogecontroleerde

studie met 525 proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstige depressie in de afgelopen 2 jaar

of momenteel onder stabiele behandeling. Het onthoudingspercentage in deze populatie was gelijk aan

wat gerapporteerd is voor de algemene populatie. Het percentage continue onthouding tussen week 9

en 12 was 35,9% in de varenicline behandelgroep versus 15,6% in de placebo groep (OR 3,35 (95%

BI 2,16 – 5,21)) en tussen week 9 en 52 was dit respectievelijk 20,3% versus 10,4% (OR 2,36 (95% BI

1,40 – 3,98)). De vaakst optredende bijwerkingen (≥ 10%) bij proefpersonen die varenicline

gebruikten, waren misselijkheid (27,0% vs. 10,4% op placebo), hoofdpijn (16,8% vs. 11,2%),

abnormale dromen (11,3% vs. 8,2%), slapeloosheid (10,9% vs. 4,8%) en geïrriteerdheid (10,9% vs.

8,2%). Psychiatrische testresultaten toonden geen verschillen aan tussen de varenicline- en de

placebogroep en toonden in beide behandelgroepen geen totale verslechtering aan van de depressie, of

andere psychiatrische symptomen tijdens het onderzoek.

Onderzoek bij proefpersonen met stabiele schizofrenie of een schizoaffectieve stoornis

De veiligheid en verdraagbaarheid van varenicline werden beoordeeld in een dubbelblind onderzoek

met 128 rokers met stabiele schizofrenie of een schizoaffectieve stoornis die antipsychotica gebruikten,

gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 naar varenicline (1 mg tweemaal daags) of placebo

gedurende 12 weken met een follow-upperiode zonder geneesmiddel van 12 weken.

De meest gemelde bijwerkingen bij proefpersonen die varenicline gebruikten, waren misselijkheid

(23,8% versus 14,0% voor placebo), hoofdpijn (10,7% versus 18,6% voor placebo) en braken (10,7%

versus 9,3% voor placebo). Voor de gemelde neuropsychiatrische bijwerkingen was slapeloosheid de

enige bijwerking die werd gemeld in beide behandelgroepen door ≥ 5% van de proefpersonen en

waarvan de frequentie in de vareniclinegroep hoger was dan in de placebogroep (9,5% versus 4,7%).

In het algemeen was er geen verslechtering in de schizofrenie in beide behandelgroepen, gemeten op

de psychiatrische schalen, en waren er geen algehele veranderingen in de extrapiramidale symptomen.

In de vareniclinegroep meldde een hoger aandeel proefpersonen zelfmoordgedachten of -gedrag dan in

de placebogroep, zowel vóór deelname (voorgeschiedenis) als na het einde van de actieve

behandelperiode (dag 33 tot 85 na de laatste dosis van de behandeling). Tijdens de actieve

behandelperiode was het optreden van zelfmoordgerelateerde voorvallen vergelijkbaar tussen de

proefpersonen die met varenicline en met placebo werden behandeld (respectievelijk 11 versus 9,3%).

Het percentage proefpersonen met zelfmoordgerelateerde voorvallen in de actieve behandelfase in

vergelijking met de fase na de behandeling was onveranderd in de vareniclinegroep; in de

placebogroep was dit percentage lager in de fase na de behandeling. Hoewel er geen zelfmoord is

geslaagd, was er één poging tot zelfmoord bij een proefpersoon die met varenicline werd behandeld en

in wiens voorgeschiedenis verscheidene vergelijkbare pogingen stonden vermeld. De beperkte

gegevens die beschikbaar zijn gekomen door dit ene onderzoek naar het stoppen met roken zijn niet

voldoende om definitieve conclusies te trekken over de veiligheid bij patiënten met schizofrenie of een

schizoaffectieve stoornis.

Onderzoek naar de neuropsychiatrische veiligheid bij proefpersonen met en zonder voorgeschiedenis

van een psychiatrische aandoening

Varenicline werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind, met werkzaam geneesmiddel en

placebo gecontroleerd onderzoek met proefpersonen met een voorgeschiedenis van een psychiatrische

aandoening (psychiatrische cohort, N=4074) en proefpersonen zonder voorgeschiedenis van een

psychiatrische aandoening (niet-psychiatrische cohort, N=3984). Proefpersonen in de leeftijd van

18-75 jaar, die 10 of meer sigaretten per dag rookten, werden gerandomiseerd in een verhouding van

1:1:1:1 naar varenicline 1 mg tweemaal daags, bupropion met verlengde afgifte 150 mg tweemaal

daags, een nicotinevervangende pleister (NRT) 21 mg/dag met afbouw of placebo gedurende een

behandelperiode van 12 weken. Daarna werden ze na de behandeling nog eens 12 weken gevolgd.

Het primaire veiligheidseindpunt was een samenstelling van de volgende neuropsychiatrische (NPS)

voorvallen: ernstige voorvallen van angst, depressie, zich abnormaal voelen, of vijandigheid, en/of

matige of ernstige voorvallen van agitatie, agressie, wanen, hallucinaties, moordgedachten, manie,

paniek, paranoia, psychose, zelfmoordgedachten, zelfmoordgedrag of geslaagde zelfmoord.

In de volgende tabel worden de resultaten voor het samengestelde primaire eindpunt van ongewenste

NPS voorvallen per behandelgroep weergegeven en de risicoverschillen (risk differences, RD’s) (95%

BI) vs. placebo in de

niet-psychiatrische cohort.

Daarnaast wordt in de tabel de subset van het samengestelde eindpunt van ongewenste NPS voorvallen

(adverse events, AE’s) van ernstige intensiteit vermeld:

Niet-psychiatrische cohort

N = 3984

Bupropion

NRT

989

1006

22 (2,2)

-0,08

(-1,37; 1,21)

25 (2,5)

-0,21

(-1,54; 1,12)

5 (0,5)

Aantal behandelde patiënten

Samengesteld primair

eindpunt van NPS AE’s,

n (%)

RD (95% BI) vs. placebo

Varenicline

990

13 (1,3)

-1,28

(-2,40; -0,15)

Placebo

999

24 (2,4)

Samengesteld eindpunt van

NPS AE’s van ernstige

1 (0,1)

4 (0,4)

3 (0,3)

intensiteit n (%)

AE, adverse event (ongewenst voorval); NRT = Nicotine replacement therapy patch

(nicotinevervangende pleister)

De percentages voorvallen van het samengestelde eindpunt die voorkwamen, waren in alle

behandelgroepen laag en waren voor elke van de actieve behandelingen vergelijkbaar of lager dan

placebo. Het gebruik van varenicline, bupropion en NRT in de niet-psychiatrische cohort ging niet

gepaard met een significant verhoogd risico op ongewenste NPS voorvallen van het samengestelde

primaire eindpunt, in vergelijking met placebo (95% BI’s waren lager dan of gelijk aan nul).

Het percentage proefpersonen met zelfmoordgedachten en/of –gedrag, gebaseerd op de Columbia-

Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), was vergelijkbaar in de vareniclinegroep en de

placebogroep gedurende de behandeling en in de follow-up zonder behandeling, zoals weergegeven

in de volgende tabel:

Niet-psychiatrische cohort

N = 3984

Bupropion

NRT

N = 989

n (%)

N = 1006

n (%)

Varenicline

N = 990

n (%)

Placebo

N = 999

n (%)

995

7 (0,7)

1 (0,1)

6 (0,6)

805

4 (0,5)

Tijdens de behandeling

Beoordeeld aantal

988

983

996

Zelfmoordgedrag

7 (0,7)

4 (0,4)

3 (0,3)

en/of –gedachten

Zelfmoordgedrag

1 (0,1)

Zelfmoordgedachten

7 (0,7)

4 (0,4)

3 (0,3)

Tijdens de follow-up

Beoordeeld aantal

807

816

800

Zelfmoordgedrag

3 (0,4)

2 (0,2)

3 (0,4)

en/of –gedachten

Zelfmoordgedrag

1 (0,1)

Zelfmoordgedachten

3 (0,4)

2 (0,2)

3 (0,4)

NRT = Nicotine replacement therapy patch (nicotinevervangende pleister)

Er was één geslaagde zelfmoord tijdens de behandeling bij een proefpersoon behandeld met placebo in

de niet-psychiatrische cohort.

In de volgende tabel worden de percentages voor het samengestelde primaire eindpunt van ongewenste

NPS voorvallen weergegeven per behandelgroep en de RD’s (95% BI) vs. placebo in de

psychiatrische cohort.

De aparte onderdelen van het eindpunt worden ook weergegeven.

Daarnaast wordt in de tabel de subset van het samengestelde eindpunt van ongewenste NPS voorvallen

(adverse events, AE’s) van ernstige intensiteit vermeld:

Psychiatrische cohort

N = 4074

Bupropion

NRT

1017

68 (6,7)

1,78

(-0,24; 3,81)

1016

53 (5,2)

0,37

(-1,53; 2,26)

Varenicline

Aantal behandelde

patiënten

Samengesteld primair

eindpunt van NPS AE’s,

n (%)

RD (95% BI) vs. placebo

Onderdelen van primair

eindpunt van NPS AE’s, n

(%):

Angst

Depressie

Zich abnormaal voelen

Vijandigheid

Agitatie

Agressie

Wanen

Hallucinaties

1026

67 (6,5)

1,59

(-0,42; 3,59)

Placebo

1015

50 (4,9)

5 (0,5)

6 (0,6)

25 (2,4)

14 (1,4)

1 (0,1)

5 (0,5)

4 (0,4)

1 (0,1)

29 (2,9)

9 (0,9)

1 (0,1)

4 (0,4)

6 (0,6)

7 (0,7)

21 (2,1)

7 (0,7)

1 (0,1)

2 (0,2)

6 (0,6)

22 (2,2)

8 (0,8)

2 (0,2)

Moordgedachten

Manie

7 (0,7)

9 (0,9)

3 (0,3)

6 (0,6)

Paniek

7 (0,7)

16 (1,6)

13 (1,3)

7 (0,7)

Paranoia

1 (0,1)

2 (0,2)

Psychose

4 (0,4)

2 (0,2)

3 (0,3)

1 (0,1)

Zelfmoordgedrag

1 (0,1)

Zelfmoordgedachten

5 (0,5)

2 (0,2)

3 (0,3)

2 (0,2)

Geslaagde zelfmoord

Samengesteld eindpunt

van NPS AE’s van ernstige

14 (1,4)

13 (1,3)

intensiteit n (%)

AE, adverse event (ongewenst voorval);

Graad = ernstige intensiteit;

Graad = matige en ernstige

intensiteit; NRT = Nicotine replacement therapy patch (nicotinevervangende pleister)

Er werden meer voorvallen gemeld bij patiënten in de psychiatrische cohort in elke behandelgroep

dan in de niet-psychiatrische cohort en de incidentie van voorvallen van het samengestelde

eindpunt was hoger voor elk van de actieve behandelingen, dan voor placebo. Het gebruik van

varenicline, bupropion en NRT in de psychiatrische cohort ging in vergelijking met placebo echter

niet gepaard met een significant verhoogd risico op ongewenste NPS voorvallen van het

samengestelde primaire eindpunt (95% BI’s inclusief nul).

In de psychiatrische cohort was het percentage proefpersonen met zelfmoordgedachten en/of -

gedrag, gebaseerd op de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), in de vareniclinegroep

en de placebogroep vergelijkbaar gedurende de behandeling en in de follow-up zonder behandeling,

zoals weergegeven in de volgende tabel:

Psychiatrische cohort

N = 4074

Bupropion

NRT

N = 1017

n (%)

N = 1016

n (%)

Varenicline

N = 1026

n (%)

Placebo

N = 1015

n (%)

1006

25 (2,5)

2 (0,2)

25 (2,5)

791

11 (1,4)

1 (0,1)

11 (1,4)

Tijdens de behandeling

Beoordeeld aantal

1017

1012

1006

Zelfmoordgedrag

27 (2,7)

15 (1,5)

20 (2,0)

en/of –gedachten

Zelfmoordgedrag

1 (0,1)

Zelfmoordgedachten

27 (2,7)

15 (1,5)

20 (2,0)

Tijdens de follow up

Beoordeeld aantal

833

836

824

Zelfmoordgedrag

14 (1,7)

4 (0,5)

9 (1,1)

en/of –gedachten

Zelfmoordgedrag

1 (0,1)

Zelfmoordgedachten

14 (1,7)

4 (0,5)

9 (1,1)

NRT = Nicotine replacement therapy patch (nicotinevervangende pleister)

Er werden geen geslaagde zelfmoorden gemeld in de psychiatrische cohort.

De vaakst gemelde ongewenste voorvallen bij proefpersonen die in dit onderzoek met varenicline

werden behandeld, waren vergelijkbaar met de voorvallen die werden waargenomen in

premarketingonderzoeken.

In beide cohorten werd voor proefpersonen behandeld met varenicline een statistisch superieure CO-

bevestigde onthouding aangetoond gedurende week 9 tot en met week 12 en week 9 tot en met

week 24 vergeleken met proefpersonen behandeld met bupropion, nicotinepleister en placebo (zie

onderstaande tabel).

De belangrijkste werkzaamheidsresultaten worden samengevat in de volgende tabel:

Niet-psychiatrische cohort

Psychiatrische cohort

CA 9-12

n/N (%)

Varenicline

382/1005 (38,0%)

301/1032 (29,2%)

Bupropion

261/1001 (26,1%)

199/1033 (19,3%)

NRT

267/1013 (26,4%)

209/1025 (20,4%)

Placebo

138/1009 (13,7%)

117/1026 (11,4%)

Vergelijkingen tussen behandelingen:

odds ratio (95% BI), p-waarde

Varenicline vs. placebo

4,00 (3,20; 5,00); P < 0,0001

3,24 (2,56; 4,11); P < 0,0001

Bupropion vs. placebo

2,26 (1,80; 2,85); P < 0,0001

1,87 (1,46; 2,39); P < 0,0001

NRT vs. Placebo

2,30 (1,83; 2,90); P < 0,0001

2,00 (1,56; 2,55); P < 0,0001

Varenicline vs. bupropion

1,77 (1,46; 2,14); P < 0,0001

1,74 (1,41; 2,14); P < 0,0001

Varenicline vs. NRT

1,74 (1,43; 2,10); P < 0,0001

1,62 (1,32; 1,99); P < 0,0001

CA 9-24

n/N (%)

Varenicline

256/1005 (25,5%)

189/1032 (18,3%)

Bupropion

188/1001 (18,8%)

142/1033 (13,7%)

NRT

187/1013 (18,5%)

133/1025 (13,0%)

Placebo

106/1009 (10,5%)

85/1026 (8,3%)

Vergelijkingen tussen behandelingen:

odds ratio (95% BI), p-waarde

Varenicline vs. placebo

2,99 (2,33; 3,83); P < 0,0001

2,50 (1,90; 3,29); P < 0,0001

Bupropion vs. placebo

2,00 (1,54; 2,59); P < 0,0001

1,77 (1,33; 2,36); P < 0,0001

NRT vs. Placebo

1,96 (1,51; 2,54); P < 0,0001

1,65 (1,24; 2,20); P = 0,0007

Varenicline vs. bupropion

1,49 (1,20; 1,85); P = 0,0003

1,41 (1,11; 1,79); P = 0,0047

Varenicline vs. NRT

1,52 (1,23; 1,89); P = 0,0001

1,51 (1,19; 1,93); P = 0,0008

CA = continuous abstinence rate (percentage continue onthouding); BI = betrouwbaarheidsinterval;

NRT = Nicotine replacement therapy (nicotinevervangende pleister)

Meta-analyses en observationele onderzoeken naar de neuropsychiatrische veiligheid

Analyses van klinische onderzoeksgegevens leverden geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op

ernstige neuropsychiatrische voorvallen met varenicline in vergelijking met placebo. Daarnaast

leverden onafhankelijke observationele studies geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op

ernstige neuropsychiatrische voorvallen bij patiënten die behandeld werden met varenicline in

vergelijking met patiënten aan wie een nicotinevervangingstherapie (NRT) of bupropion was

voorgeschreven.

Staken van de behandeling

Het percentage patiënten dat stopte met de behandeling wegens ongewenste voorvallen, bedroeg

11,4% voor varenicline, vergeleken met 9,7% bij patiënten die een placebo kregen. In deze groep

waren de percentages voor de meest voorkomende ongewenste voorvallen die leidden tot stopzetten

van de behandeling bij patiënten die behandeld werden met varenicline de volgende: misselijkheid

(2,7% vs. 0,6% bij placebo), hoofdpijn (0,6% vs. 1,0% bij placebo), slapeloosheid (1,3% vs. 1,2% bij

placebo) en abnormale dromen (0,2% vs. 0,2% bij placebo).

Analyses van klinische onderzoeken

Een meta-analyse van 5 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij 1907

patiënten (1130 varenicline, 777 placebo) werd uitgevoerd ter beoordeling van zelfmoordgedachten en

-gedrag zoals vermeld op de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS). Deze meta-analyse

omvatte één onderzoek (n=127) bij patiënten met een voorgeschiedenis van schizofrenie of

schizoaffectieve stoornis en een ander onderzoek (n=525) bij patiënten met een voorgeschiedenis van

depressie. De resultaten toonden geen toename van de incidentie van zelfmoordgedachten en/of -

gedrag bij patiënten die behandeld werden met varenicline in vergelijking met patiënten die behandeld

werden met placebo, zoals blijkt uit onderstaande tabel. Van de 55 patiënten die melding maakten van

zelfmoordgedachten of -gedrag, waren 48 (24 varenicline, 24 placebo) afkomstig uit de twee

onderzoeken bij patiënten met een voorgeschiedenis van schizofrenie/schizoaffectieve stoornis, of

depressie. Slechts een paar patiënten uit de andere drie onderzoeken rapporteerden deze voorvallen (4

varenicline, 3 placebo).

Aantal patiënten en risicoratio voor zelfmoordgedachten en/of -gedrag vermeld op de C-SSRS

uit een meta-analyse van 5 klinische onderzoeken die varenicline met placebo vergeleken:

Varenicline

Placebo

(n=1130)

(n=777)

Patiënten met zelfmoordgedachten en/of -gedrag* [n (%)]**

28 (2,5)

27 (3,5)

Patiëntjaren van blootstelling

325

217

risicoratio (RR; 95% BI)

0,79 (0,46, 1,36)

* Waarvan één patiënt in elke behandelarm suïcidaal gedrag rapporteerde

** Patiënten met voorvallen tot 30 dagen na behandeling; % niet gewogen door onderzoek

# RR van voorvallen per 100 patiëntjaren

Een meta-analyse van 18 dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische

onderzoeken werd uitgevoerd ter beoordeling van de neuropsychiatrische veiligheid van varenicline.

Deze onderzoeken omvatten de 5 hierboven beschreven onderzoeken waarbij C-SSRS werd gebruikt,

en een totaal aantal van 8521 patiënten (5072 varenicline, 3449 placebo), van wie enkelen met

psychiatrische aandoeningen. De resultaten toonden bij patiënten behandeld met varenicline in

vergelijking met patiënten behandeld met placebo een vergelijkbare incidentie van gecombineerde

neuropsychiatrische bijwerkingen, anders dan slaapstoornissen, met een risicoratio (RR) van 1,01

(95% BI: 0.89-1,15). Verzamelde gegevens uit deze 18 onderzoeken toonden een vergelijkbaar

incidentiepercentage van individuele categorieën van psychiatrische voorvallen bij patiënten

behandeld met varenicline in vergelijking met patiënten behandeld met placebo. De onderstaande tabel

beschrijft de meest frequent (≥ 1%) gemelde categorieën van bijwerkingen met betrekking tot

psychiatrische veiligheid anders dan slaapstoornissen en -afwijkingen.

Psychiatrische bijwerkingen die voorkwamen bij ≥ 1% van de patiënten uit verzamelde

gegevens van 18 klinische onderzoeken:

Varenicline

Placebo

(n=5072)

(n=3449)

Angststoornissen en –symptomen

253 (5,0)

206 (6,0)

Depressieve stemmingsstoornissen en –afwijkingen

179 (3,5)

108 (3,1)

Stemmingsstoornissen en -afwijkingen NEG*

116 (2,3)

53 (1,5)

* NEG = Niet elders geclassificeerd

Aantallen (percentages) corresponderen met het aantal patiënten dat het voorval heeft gemeld

Observationele studies

Vier observationele studies, elk met 10.000 tot 30.000 gebruikers van varenicline in de aangepaste

analyses, vergeleken het risico op ernstige neuropsychiatrische voorvallen, waaronder

neuropsychiatrische hospitalisaties en fatale en niet-fatale automutilaties, bij patiënten behandeld met

varenicline versus patiënten aan wie NRT of bupropion was voorgeschreven. Alle studies waren

retrospectieve cohortonderzoeken en betroffen patiënten met en zonder een psychiatrische

voorgeschiedenis. Alle studies gebruikten statistische methoden om te controleren op verstorende

factoren, waaronder preferentieel voorschrijven van varenicline aan gezondere patiënten, hoewel de

mogelijkheid van resterende verstoring bestaat.

In twee studies werd geen verschil aangetoond in het risico op neuropsychiatrische hospitalisaties

tussen gebruikers van varenicline en de nicotinepatch (Hazard Ratio [HR] 1,14; 95%

betrouwbaarheidsinterval [BI]: 0,56-2,34 in de eerste studie, en 0,76; 95% BI: 0,40-1,46 in de tweede

studie). De mogelijkheid om verschillen in deze twee studies aan te tonen was beperkt. De derde

studie toonde geen verschil in risico op psychiatrische bijwerkingen gediagnosticeerd tijdens een

bezoek aan de afdeling spoedeisende hulp of een ziekenhuisopname tussen gebruikers van varenicline

en bupropion (HR 0,85; 95% BI: 0,55-1,30). Gebaseerd op postmarketingmeldingen wordt bupropion

mogelijk geassocieerd met neuropsychiatrische bijwerkingen.

De vierde studie toonde geen hoger risico op fatale en niet-fatale zelfmutilatie aan (HR van 0,88; 95%

BI: 0,52-1,49) bij patiënten aan wie varenicline was voorgeschreven in vergelijking met patiënten aan

wie NRT was voorgeschreven. Het optreden van gedetecteerde zelfmoord was zeldzaam gedurende de

drie maanden na het begin van behandeling met een geneesmiddel (twee gevallen bij 31.260

gebruikers van varenicline en zes gevallen bij 81.545 gebruikers van NRT).

Zwangerschap cohortonderzoek

Een populatiecohortonderzoek vergeleek zuigelingen die werden blootgesteld aan CHAMPIX

in utero

(N=335) met zuigelingen van moeders die rookten tijdens de zwangerschap (N=78.412) en

zuigelingen van niet-rokende moeders (N=806.438). In dit onderzoek hadden zuigelingen die werden

blootgesteld aan CHAMPIX

in utero

in vergelijking met zuigelingen van moeders die rookten tijdens

de zwangerschap lagere percentages congenitale misvormingen (3,6% vs. 4,3%), doodgeboorte (0,3%

vs. 0,5%), premature geboorte (7,5% vs. 7,9%), klein voor de zwangerschapsduur (12,5% vs. 17,1%)

en voortijdige vliesbreuk (3,6% vs. 5,4%).

Pediatrische patiënten

De werkzaamheid en veiligheid van varenicline werden beoordeeld in een gerandomiseerd,

dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 312 patiënten in de leeftijd van 12 tot 19 jaar, die

gedurende de 30 dagen voorafgaand aan werving gemiddeld minimaal 5 sigaretten per dag rookten, en

een score van minimaal 4 hadden op de schaal van de Fagerström-test voor nicotineafhankelijkheid.

Patiënten werden gestratificeerd per leeftijdsgroep (leeftijd 12-16 jaar en leeftijd 17-19 jaar) en per

lichaamsgewicht (≤ 55 kg en > 55 kg). Na een twee weken durende titratie kregen patiënten die waren

gerandomiseerd naar varenicline en een lichaamsgewicht > 55 kg hadden, tweemaal daags 1 mg

(hogedosisgroep) of tweemaal daags 0,5 mg (lagedosisgroep), terwijl patiënten met een

lichaamsgewicht ≤ 55 kg tweemaal daags 0,5 mg (hogedosisgroep) of eenmaal daags 0,5 mg

(lagedosisgroep) kregen. Patiënten werden gedurende 12 weken behandeld, waarna een periode van

40 weken zonder behandeling volgde. Daarnaast kregen zij gedurende het gehele onderzoek op hun

leeftijd afgestemde begeleiding.

De volgende tabel uit het hierboven beschreven onderzoek met kinderen toont een vergelijking van het

abstinentiepercentage (CAR,

continuous abstinence rate)

in week 9-12, bevestigd met urine-

cotininetest, voor de volledige analyseset van de totale onderzoekspopulatie en van de populatie van

12-17 jaar oud.

CAR 9-12 (%)

Hoge dosis varenicline

Lage dosis varenicline

Placebo

Vergelijkingen van behandelingen

Hoge dosis varenicline vs placebo

Lage dosis varenicline vs placebo

Totaal

12-17-jarigen

n/N (%)

22/109 (20,2%)

15/80 (18,8%)

28/103 (27,2%)

25/78 (32,1%)

18/100 (18,0%)

13/76 (17,1%)

Odds ratio in CAR 9-12 (95% BI) [p-waarde]

1,18 (0,59; 2,37) [0,6337]

1,13 (0,50; 2,56) [0,7753]

1,73 (0,88; 3,39) [0,1114]

2,28 (1,06; 4,89) [0,0347]*

* Deze p-waarde wordt niet als statistisch significant beschouwd. De vooraf gespecificeerde statistische testprocedures

stopten de tests nadat de vergelijking van de behandeling met een hoge dosis varenicline vs placebo in het totale

onderzoek geen statistische significantie bereikte.

BI=betrouwbaarheidsinterval; N=aantal gerandomiseerde proefpersonen; n=het aantal proefpersonen dat bij elk bezoek

van week 9 t/m 12 meldde dat ze niet hadden gerookt en geen andere nicotinebevattende producten hadden gebruikt sinds

het laatste bezoek of contact (op de lijst nicotinegebruik), en van wie bij alle bezoeken met urine-cotininetests werd

bevestigd dat ze echt gestopt waren.

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Maximale plasmaconcentraties van varenicline doen zich normaliter voor binnen 3-4 uur na orale

toediening. Na de toediening van meervoudige orale doses aan gezonde vrijwilligers werden binnen

4 dagen steady-state omstandigheden bereikt. Absorptie is vrijwel compleet na orale toediening en de

systemische beschikbaarheid is hoog. Orale biologische beschikbaarheid van varenicline wordt niet

beïnvloed door voedsel of het tijdstip van toediening.

Distributie

Varenicline wordt gedistribueerd in de weefsels, inclusief de hersenen. Het schijnbare

distributievolume bedroeg gemiddeld 415 liter (%CV=50) in de steady state. De plasma-eiwitbinding

van varenicline is laag (≤ 20%) en onafhankelijk van zowel leeftijd als nierfunctie. Bij knaagdieren

gaat varenicline over in de placenta en wordt het uitgescheiden in de melk.

Biotransformatie

Varenicline ondergaat een minimaal metabolisme, waarbij 92% onveranderd uitgescheiden wordt in

de urine en minder dan 10% uitgescheiden als metabolieten. Kleinere metabolieten in de urine zijn

varenicline N-carbamoylglucuronide en hydroxyvarenicline. In de circulatie vertegenwoordigt

varenicline 91% van het geneesmiddelgerelateerde materiaal. Kleinere metabolieten in de circulatie

zijn varenicline N-carbamoylglucuronide en N-glucosylvarenicline.

In vitro

studies tonen aan dat varenicline de cytochroom P450 enzymen niet inhibeert (IC50 > 6400

ng/ml). De P450 enzymen die getest werden voor inhibitie waren: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19

2D6, 2E1 en 3A4/5. Tevens blijkt dat varenicline

in vitro

in humane hepatocyten de werking van de

cytochroom P450 enzymen 1A2 en 3A4 niet induceert. Daarom is het onwaarschijnlijk dat varenicline

de farmacokinetiek zal wijzigen van verbindingen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door de

cytochroom P450 enzymen.

Eliminatie

De eliminatiehalfwaardetijd van varenicline is ongeveer 24 uur. Renale eliminatie van varenicline

vindt voornamelijk plaats door middel van glomerulaire filtratie samen met actieve tubulaire secretie

via de Organic Cationic Transporter, OCT2 (zie rubriek 4.5).

Lineariteit/non-lineariteit

Varenicline vertoont lineaire kinetiek wanneer het wordt gegeven als enkele (0,1 tot 3 mg) of

herhaalde (1 tot 3 mg/dag) dosis.

Farmacokinetiek in speciale patiëntenpopulaties

Er zijn geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van varenicline met betrekking tot

leeftijd, ras, geslacht, rookstatus of gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen, zoals wordt

aangetoond in specifieke farmacokinetische onderzoeken en in farmacokinetische populatieanalyses.

Leverfunctiestoornis

Doordat significant levermetabolisme afwezig is, zou de farmacokinetiek van varenicline niet

beïnvloed moeten worden bij patiënten met leverfunctiestoornissen (zie rubriek 4.2).

Nierfunctiestoornis

De farmacokinetiek van varenicline was onveranderd bij proefpersonen met lichte

nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring > 50 ml/min en ≤ 80 ml/min). Bij patiënten met

matige nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring ≥ 30 ml/min en ≤ 50 ml/min) was de

blootstelling aan varenicline 1,5 keer zo groot in vergelijking met proefpersonen met een normale

nierfunctie (geschatte creatinineklaring > 80 ml/min). Bij proefpersonen met ernstige

nierfunctiestoornissen (geschatte creatinineklaring < 30 ml/min) was de blootstelling aan varenicline

2,1 keer zo groot. Bij proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie (ESRD) werd varenicline

efficiënt verwijderd door hemodialyse (zie rubriek 4.2).

Ouderen

De farmacokinetiek van varenicline bij oudere patiënten met een normale nierfunctie (leeftijd 65-75

jaar) is gelijk aan die bij jonge volwassen patiënten (zie rubriek 4.2). Voor oudere patiënten met een

verminderde nierfunctie, zie rubriek 4.2.

Pediatrische patiënten

De enkele en meervoudige-doses farmacokinetiek van varenicline zijn onderzocht bij pediatrische

patiënten in de leeftijd van 12 tot 17 jaar en waren ongeveer dosisproportioneel tussen de bestudeerde

dagelijkse doses van 0,5 mg tot 2 mg. Steady-state systemische blootstelling bij adolescenten met een

lichaamsgewicht > 55 kg, zoals beoordeeld aan de hand van de AUC (0-24), was vergelijkbaar met die,

zoals waargenomen met dezelfde doses bij de volwassen populatie. Wanneer 0,5 mg tweemaal daags

werd gegeven, was de steady-state dagelijkse blootstelling van varenicline bij adolescente patiënten

met een lichaamsgewicht ≤ 55 kg, gemiddeld genomen hoger (met ongeveer 40%) vergeleken met die,

zoals waargenomen bij de volwassen populatie. CHAMPIX wordt niet aanbevolen voor gebruik bij

kinderen, omdat de werkzaamheid in deze populatie niet werd aangetoond (zie rubriek 4.2 en 5.1).

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig

van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde

dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Bij

mannelijke ratten waaraan gedurende 2 jaar varenicline werd toegediend, was er een dosisgerelateerde

toename van de incidentie van hibernoom (tumor van bruin vetweefsel). Bij de jongen van zwangere

ratten behandeld met varenicline was er afname van de fertiliteit en toename van de schrikreacties op

geluiden (zie rubriek 4.6). Deze effecten werden alleen waargenomen bij blootstellingen die

beschouwd worden als veel hoger dan de maximale blootstelling bij de mens, hetgeen op weinig

belang voor het klinisch gebruik wijst. Niet-klinische gegevens wijzen erop dat varenicline

versterkende eigenschappen heeft, ofschoon minder sterk dan nicotine. Bij klinische studies in mensen

vertoonde varenicline een laag potentieel tot misbruik.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Microkristallijne cellulose

Watervrij calciumwaterstoffosfaat

Natriumcroscarmellose

Colloïdaal watervrij silica

Magnesiumstearaat

Filmlaag

Hypromellose

Titaandioxide (E171)

Macrogol 400

Triacetine

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing

6.3

Houdbaarheid

Flacons: 2 jaar.

Blisterverpakkingen: 3 jaar.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Blisters: Bewaren beneden 30°C

HDPE-fles: Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Onderhoudsverpakking

PCTFE/PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 28 x 0,5 mg

filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.

PCTFE/PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 56 x 0,5 mg

filmomhulde tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.

PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 28 x 0,5 mg filmomhulde

tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.

PVC blisters met een achterkant van aluminiumfolie in een verpakking met 56 x 0,5 mg filmomhulde

tabletten in secundaire, hitteverzegelde kaartverpakking.

HDPE-fles met een kindveilige polypropyleen sluiting en verzegeld door inductie met

aluminiumfolie/polyethyleen met 56 x 0,5 mg filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Brussel

België

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/06/360/001

EU/1/06/360/006

EU/1/06/360/007

EU/1/06/360/017

EU/1/06/360/018

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 september 2006

Datum van laatste verlenging: 29 juni 2016

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau

http://www.ema.europa.eu/.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

CHAMPIX 1 mg filmomhulde tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 1 mg varenicline (als tartraat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet van 5 mm x 10 mm

Lichtblauwe, capsulevormige, biconvexe tabletten met aan de ene kant de opdruk “Pfizer” en aan de

andere kant “CHX 1.0”.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

CHAMPIX is geïndiceerd voor het stoppen met roken bij volwassenen.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering

De aanbevolen dosis is 1 mg varenicline tweemaal per dag na een titratie van een week op de volgende

manier:

Dag 1 - 3:

0,5 mg eenmaal per dag

Dag 4 - 7:

0,5 mg tweemaal per dag

Dag 8 - einde van de behandeling: 1 mg tweemaal per dag

De patiënt dient een datum vast te stellen waarop hij/zij stopt met roken. De toediening van

CHAMPIX dient gewoonlijk 1-2 weken voor die datum te beginnen (zie rubriek 5.1).

Patiënten dienen gedurende 12 weken met CHAMPIX te worden behandeld.