Je bent hier:

Ciambra 500 mg

Lees de ervaringen met Ciambra 500 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

CIAMBRA 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén injectieflacon met poeder bevat 100 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium hemipentahydraat).

Na reconstitutie (zie rubriek 6.6) bevat iedere injectieflacon 25 mg/ml pemetrexed.

Hulpstof met bekend effect

Elke injectieflacon bevat ongeveer 11 mg natrium.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.

Wit tot bijna wit gevriesdroogd poeder.

De pH van de gereconstitueerde oplossing is tussen 6,6 en 7,8.

De osmolaliteit van de gereconstitueerde oplossing bedraagt 230-270 mOsmol/kg.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Maligne mesothelioom van de pleura

CIAMBRA is in combinatie met cisplatine aangewezen voor de behandeling van chemotherapie-

naïeve patiënten met inoperabel maligne mesothelioom van de pleura.

Niet-kleincellig longcarcinoom

CIAMBRA in combinatie met cisplatine is aangewezen als eerstelijnsbehandeling van patiënten met

lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend

plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).

CIAMBRA is geïndiceerd als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van lokaal gevorderd of

gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom anders dan overwegend plaveiselcelhistologie bij

patiënten bij wie de ziekte onmiddellijk na op platina gebaseerde chemotherapie geen progressie heeft

vertoond (zie rubriek 5.1).

CIAMBRA is aangewezen als monotherapie voor de tweedelijnsbehandeling van patiënten met lokaal

gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend

plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).

4.2

Dosering en wijze van toediening

CIAMBRA mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die gekwalificeerd is in het

gebruik van chemotherapie tegen kanker.

Dosering

CIAMBRA in combinatie met cisplatine

De aanbevolen dosis CIAMBRA bedraagt 500 mg/m

lichaamsoppervlak, toegediend als een

intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus. De

aanbevolen dosis cisplatine is 75 mg/m

lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze infusie

gedurende twee uur. Cisplatine wordt ongeveer 30 minuten na voltooiing van de infusie met

pemetrexed, op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus toegediend. Patiënten moeten vóór en/of na

toediening van cisplatine adequaat worden behandeld met anti-emetica en geschikte hydratie krijgen

(zie tevens de Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine voor specifiek doseringsadvies).

CIAMBRA als enkelvoudig agens

Bij patiënten behandeld voor niet-kleincellig longcarcinoom na chemotherapie, bedraagt de

aanbevolen dosis CIAMBRA 500 mg/m

, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10

minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus.

Regime van voorafgaande medicatie

Om de incidentie en ernst van huidreacties te verminderen, dient een corticosteroïd te worden gegeven

op de dag vóór, op de dag van en op de dag na toediening van pemetrexed. Het corticosteroïd dient

equivalent te zijn aan 4 mg dexamethason tweemaal daags oraal toegediend (zie rubriek 4.4).

Om de toxiciteit te verminderen moeten patiënten die worden behandeld met pemetrexed tevens

vitaminesupplementen krijgen (zie rubriek 4.4). Patiënten moeten dagelijks oraal foliumzuur of een

multivitaminepreparaat met foliumzuur (350 tot 1000 microgram) innemen. Gedurende de zeven dagen

voorafgaand aan de eerste dosis pemetrexed moeten ten minste vijf doses foliumzuur worden

ingenomen en de inname ervan moet gedurende de gehele behandelingsperiode en gedurende 21 dagen

na de laatste dosis pemetrexed worden voortgezet. Patiënten moeten tevens een intramusculaire

injectie vitamine B

(1000 microgram) krijgen toegediend in de week voorafgaand aan de eerste dosis

pemetrexed en daarna eenmaal per drie cycli. Daaropvolgende vitamine-B

-injecties kunnen op

dezelfde dag als pemetrexed worden toegediend.

Monitoring

Patiënten die pemetrexed krijgen toegediend, dienen vóór elke dosis te worden gecontroleerd met een

complete bloedtelling, inclusief een differentiële witte bloedceltelling (WBT) en plaatjestelling.

Voorafgaand aan elke toediening van chemotherapie moet de bloedsamenstelling worden onderzocht

om de nier- en leverfunctie te beoordelen. Vóór het begin van elke chemotherapiecyclus moeten

patiënten de volgende waarden hebben: de absolute neutrofielconcentratie (ANC) dient

≥1500

cellen/mm3 en de plaatjesconcentratie dient

≥100.000

cellen/mm3 te zijn.

De creatinineklaring dient

≥45

ml/min te zijn.

Totaal bilirubine dient

≤

1,5 keer de bovengrens van normaal te zijn. Alkalische fosfatase (AF),

aspartaataminotransferase (ASAT of SGOT) en alanineaminotransferase (ALAT of SGPT) dienen

≤

3 keer de bovengrens van normaal te zijn. AF, ASAT en ALAT

≤

5 keer de bovengrens van normaal

is aanvaardbaar als de lever bij de tumor betrokken is.

Dosisaanpassingen

Dosisaanpassingen aan het begin van een volgende cyclus dienen te zijn gebaseerd op de laagste

hematologische waarden of de maximale niet-hematologische toxiciteit van de voorgaande

behandelingscyclus. De behandeling kan worden uitgesteld om patiënten voldoende hersteltijd te

geven. Na herstel dienen patiënten opnieuw te worden behandeld aan de hand van de richtlijnen uit

tabel 1, 2 en 3, die gelden voor CIAMBRA als enkelvoudig agens of in combinatie met cisplatine.

Tabel 1 – Dosisaanpassingstabel voor CIAMBRA (als enkelvoudig agens of in combinatie)

en cisplatine – Hematologische toxiciteit

Laagste ANC < 500 /mm en laagste

75% van vorige dosis (zowel CIAMBRA als

cisplatine)

plaatjesconcentratie

≥

50.000 /mm

Laagste plaatjesconcentratie < 50.000 /mm

75% van vorige dosis (zowel CIAMBRA als

cisplatine)

ongeacht laagste ANC

Laagste plaatjesconcentratie <50.000 /mm met 50% van vorige dosis (zowel CIAMBRA als

cisplatine)

bloeding

, ongeacht laagste ANC

Deze criteria voldoen aan de National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0;

NCI 1998) definitie van

≥

CTC klasse 2 bloeding.

Als zich bij patiënten niet-hematologische toxiciteiten

≥

klasse 3 ontwikkelen (met uitzondering van

neurotoxiciteit), dient toediening van CIAMBRA te worden stopgezet totdat de waarde minder is

dan of gelijk is aan de waarde die de patiënt vóór de behandeling had. De behandeling dient te

worden hervat volgens de richtlijnen in tabel 2.

Tabel 2 – Dosisaanpassingstabel voor CIAMBRA (als enkelvoudig agens of in combinatie) en

cisplatine – Niet-hematologische toxiciteit

a, b

dosis cisplatine (mg/m

)

dosis CIAMBRA

(mg/m

)

75% van vorige dosis

Elke toxiciteit klasse 3 of 4 met

uitzondering van mucositis

75% van vorige dosis

Elke diarree die ziekenhuisopname

nodig maakt (onafhankelijk van

klasse) of diarree klasse 3 of 4.

Mucositis klasse 3 of 4

50% van vorige dosis

100% van vorige dosis

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; v2.0; NCI 1998).

Met uitzondering

van neurotoxiciteit

In het geval van neurotoxiciteit is de aanbevolen dosisaanpassing voor CIAMBRA en cisplatine

aangegeven in tabel 3. Patiënten dienen met de behandeling te stoppen als neurotoxiciteit klasse 3 of 4

wordt waargenomen.

Tabel 3 – Dosisaanpassing voor CIAMBRA (als enkelvoudig agens of in combinatie) en

cisplatine – Neurotoxiciteit

CTC -klasse

dosis CIAMBRA (mg/m

)

dosis cisplatine (mg/m

)

0-1

100% van vorige dosis

50% van vorige dosis

* National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)

De behandeling met CIAMBRA dient te worden stopgezet als een patiënt hematologische of niet-

hematologische toxiciteit klasse 3 of 4 ondervindt na 2 dosisreducties of onmiddellijk als

neurotoxiciteit klasse 3 of 4 wordt waargenomen.

Speciale patiëntengroepen

Ouderen

Bij klinische onderzoeken zijn geen aanwijzingen gevonden dat patiënten van 65 jaar of ouder een

verhoogd risico lopen van bijwerkingen vergeleken met patiënten van jonger dan 65 jaar. Er zijn geen

andere dosisreducties noodzakelijk dan de reducties die voor alle patiënten worden aanbevolen.

Pediatrische patiënten

Voor pediatrische patiënten is er geen relevante toepassing van CIAMBRA bij maligne mesothelioom

van de pleura en niet-kleincellig longcarcinoom.

Patiënten met nierinsufficiëntie (standaard Cockcroft en Gault-formule of glomerulaire

filtratiesnelheid gemeten met Tc99m-DPTA-serumklaringsmethode)

Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd via de nieren uitgescheiden. Bij klinische onderzoeken

hadden patiënten met een creatinineklaring van

≥

45 ml/min geen andere dosisaanpassingen nodig dan

de aanpassingen die voor alle patiënten worden aanbevolen. Er zijn onvoldoende gegevens over het

gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 45 ml/min; derhalve wordt

het gebruik van pemetrexed niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Patiënten met leverinsufficiëntie

Er zijn geen relaties tussen ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) of totaal bilirubine en de farmacokinetiek

van pemetrexed vastgesteld. Er is echter geen specifiek onderzoek gedaan naar patiënten met

leverinsufficiëntie zoals bilirubine > 1,5 keer de bovengrens van normaal en/of aminotransferase >

3,0 keer de bovengrens van normaal (levermetastasen afwezig) of > 5,0 keer de bovengrens van

normaal (levermetastasen aanwezig).

Wijze van toediening

CIAMBRA is voor intraveneus gebruik. CIAMBRA dient te worden toegediend als een intraveneuze

infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van iedere cyclus van 21 dagen.

Voor te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van CIAMBRA, zie rubriek 6.6.

Voor instructies over reconstitutie en verdunning van CIAMBRA voorafgaand aan toediening, zie

rubriek 6.6.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Borstvoeding (zie rubriek 4.6).

Gelijktijdige vaccinatie voor gele koorts (zie rubriek 4.5).

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Pemetrexed kan de beenmergfunctie onderdrukken wat zich uit in neutropenie, trombocytopenie en

anemie (of pancytopenie) (zie rubriek 4.8). Myelosuppressie is meestal de dosisbeperkende toxiciteit.

Patiënten dienen tijdens de behandeling te worden gecontroleerd op myelosuppressie en pemetrexed

mag pas worden toegediend aan patiënten als de ANC naar

≥

1500 cellen/mm

en de plaatjesconcentratie naar

≥

100.000 cellen/mm

is teruggekeerd.

Dosisreducties voor volgende cycli zijn gebaseerd op laagste ANC, laagste plaatjesconcentratie en

maximale niet-hematologische toxiciteit waargenomen tijdens de vorige cyclus (zie rubriek 4.2).

Er werd minder toxiciteit en een reductie in hematologische en niet-hematologische toxiciteiten klasse

3 en 4, zoals neutropenie, met koorts gepaard gaande neutropenie en infectie met neutropenie klasse 3

en 4 gemeld wanneer voorbehandeling met foliumzuur en vitamine B

plaatsvond. Derhalve moeten

alle patiënten die worden behandeld met pemetrexed worden geïnstrueerd als profylactische maatregel

foliumzuur en vitamine B

te gebruiken om behandelingsgerelateerde toxiciteit te verminderen (zie

rubriek 4.2).

Bij patiënten die niet met een corticosteroïd waren voorbehandeld zijn huidreacties gemeld.

Voorbehandeling met dexamethason (of equivalent) kan de incidentie en ernst van huidreacties

verminderen (zie rubriek 4.2).

Er is een onvoldoende groot aantal patiënten onderzocht met een creatinineklaring van minder dan

45 ml/min. Om deze reden wordt het gebruik van pemetrexed bij patiënten met een creatinineklaring

van < 45 ml/min niet aangeraden (zie rubriek 4.2).

Patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 45 tot 79 ml/min) dienen af te zien

van het gebruik van niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID’s), zoals ibuprofen, en

acetylsalicylzuur (> 1,3 g per dag) gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening

van pemetrexed (zie rubriek 4.5).

Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie die in aanmerking komen voor therapie met

pemetrexed dient het gebruik van NSAID’s met een lange eliminatiehalfwaardetijd onderbroken te

worden gedurende ten minste 5 dagen vóór, op de dag van en ten minste 2 dagen na toediening van

pemetrexed (zie rubriek 4.5).

Ernstige nier-voorvallen, inclusief acuut nier falen, zijn gerapporteerd bij alleen pemetrexed of in

verband met andere chemotherapeutische middelen. Veel van deze patiënten waarbij dit optrad,

hadden een onderliggende risicofactor voor de ontwikkeling van nier gebeurtenissen inclusief

dehydratie of een vroeger bestaan van hypertensie of diabetes. Na het in de handel brengen van het

middel werden bij gebruik van pemetrexed, alleen of in combinatie met andere chemotherapeutische

middelen, ook nefrogene diabetes insipidus en tubulaire niernecrose gemeld. De meeste van deze

gevallen verdwenen na stopzetting van de behandeling met pemetrexed. Patiënten moeten

regelmatig gecontroleerd worden op acute tubulaire necrose, een verminderde nierfunctie en

tekenen en symptomen van nefrogene diabetes insipidus (bv. hypernatriëmie).

Het effect van vocht in de derde ruimte, zoals pleura-effusie of ascites, op pemetrexed is niet volledig

gedefinieerd. Een fase 2 studie met pemetrexed bij 31 patiënten met solide tumoren en stabiel vocht in

de derde ruimte vertoonde, vergeleken met patiënten zonder vochtophopingen in de derde ruimte, geen

verschil in genormaliseerde plasmaconcentratie of klaring met betrekking tot pemetrexed dosering.

Derhalve dient drainage van vochtophoping in de derde ruimte voorafgaand aan behandeling met

pemetrexed overwogen te worden, maar dit hoeft niet noodzakelijk te zijn.

Vanwege de gastro-intestinale toxiciteit van pemetrexed wanneer het in combinatie met cisplatine

gegeven wordt, is ernstige uitdroging waargenomen. Derhalve dienen patiënten een adequate

behandeling met anti-emetica te krijgen en een toereikende hydratie vóór en/of na de behandeling.

Tijdens klinische onderzoeken met pemetrexed zijn soms ernstige cardiovasculaire bijwerkingen,

inclusief myocardinfarct en cerebrovasculaire bijwerkingen gemeld, in de meeste gevallen wanneer

het gegeven werd in combinatie met een ander cytotoxisch middel. De meeste patiënten bij wie deze

bijwerkingen werden waargenomen, hadden reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren (zie

rubriek 4.8).

Verminderde afweer is veelvoorkomend bij kankerpatiënten. Als gevolg daarvan wordt het gebruik

van levende, verzwakte vaccins niet aanbevolen (zie rubriek 4.3 en 4.5).

Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben. Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd

gedurende de behandeling en tot 3 maanden daarna geen kind te verwekken. Aanbevolen wordt

gebruik te maken van anticonceptiemiddelen of onthouding. Vanwege de mogelijkheid dat

behandeling met pemetrexed irreversibele onvruchtbaarheid kan veroorzaken, wordt mannen

aangeraden advies in te winnen over spermaopslag voordat ze met de behandeling beginnen.

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten effectieve anticonceptiemethoden gebruiken gedurende de

behandeling met pemetrexed en gedurende 6 maanden na het voltooien van de behandeling (zie

rubriek 4.6).

Gevallen van bestralingspneumonitis zijn gemeld bij patiënten die voorafgaand, gedurende of na hun

pemetrexedtherapie behandeld werden met bestraling. Bij deze patiënten in het bijzonder zou extra

aandacht moeten worden besteed en extra voorzichtigheid in acht moeten worden genomen bij het

gebruik van andere stralingsgevoelige middelen.

Gevallen van "radiation recall" zijn gemeld bij patiënten die weken of jaren eerder radiotherapie

hebben gekregen.

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon, dat wil zeggen dat het

in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Pemetrexed wordt voornamelijk onveranderd renaal geëlimineerd via tubulaire secretie en in mindere

mate door glomerulaire filtratie. Gelijktijdige toediening van nefrotoxische geneesmiddelen

(bijvoorbeeld aminoglycoside, lisdiuretica, platinaverbindingen, ciclosporine) kan mogelijk resulteren

in vertraagde klaring van pemetrexed. Deze combinatie dient met voorzichtigheid te worden gebruikt.

Indien nodig dient de creatinineklaring nauwlettend te worden gecontroleerd.

Gelijktijdige toediening van stoffen die eveneens tubulair worden uitgescheiden (bijv. probenecide,

penicilline) kan mogelijk resulteren in vertraagde klaring van pemetrexed. Voorzichtigheid moet

worden betracht wanneer deze geneesmiddelen worden gecombineerd met pemetrexed. Indien nodig

dient de creatinineklaring nauwlettend te worden gecontroleerd.

Bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring

≥

80 ml/min), kunnen hoge doses

NSAID’s (zoals > 1600 mg/dag ibuprofen) en acetylsalicylzuur in hogere doses (≥ 1,3g per dag) de

eliminatie van pemetrexed verminderen en, als gevolg daarvan, het vóórkomen van bijwerkingen van

pemetrexed doen toenemen. Derhalve dient voorzichtigheid te worden betracht, wanneer hogere doses

NSAID’s of acetylsalicylzuur in hogere doses worden toegediend, gelijktijdig met pemetrexed aan

patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring

≥

80 ml/min).

Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 45 tot 79 ml/min) dient de

gelijktijdige toediening van pemetrexed met NSAID’s (bijvoorbeeld ibuprofen) of acetylsalicylzuur in

hogere doses te worden vermeden gedurende 2 dagen vóór, op de dag van en 2 dagen na toediening

van pemetrexed (zie rubriek 4.4).

In afwezigheid van gegevens met betrekking tot mogelijke interactie met NSAID’s die een langere

halfwaardetijd hebben, zoals piroxicam of rofecoxib, dient de gelijktijdige toediening van pemetrexed

aan patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie te worden onderbroken gedurende ten minste 5

dagen vóór, op de dag van en ten minste 2 dagen na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.4). Als

gelijktijdige toediening van NSAID’s noodzakelijk is, dienen patiënten nauwkeurig gemonitord te

worden op toxiciteit, in het bijzonder op myelosuppressie en gastro-intestinale toxiciteit.

Pemetrexed wordt in beperkte mate door de lever gemetaboliseerd. Resultaten van

in vitro

onderzoeken met humane levermicrosomen gaven aan dat geen klinisch significante remming door

pemetrexed te verwachten is van de metabolische klaring van geneesmiddelen gemetaboliseerd door

CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 en CYP1A2.

Interacties die algemeen voorkomen bij alle cytotoxica

Vanwege het verhoogde trombotische risico bij patiënten met kanker wordt vaak gebruikgemaakt van

behandeling met anticoagulantia. De hoge intra-individuele variabiliteit van de stollingsstatus tijdens

ziekte en de mogelijkheid van interactie tussen orale anticoagulantia en chemotherapie tegen kanker

maken een frequentere controle van International Normalised Ratio (INR) noodzakelijk, als wordt

besloten de patiënt met orale anticoagulantia te behandelen.

Contra-indicatie voor gelijktijdig gebruik: Vaccinatie tegen gele koorts: risico van dodelijke,

gegeneraliseerde vaccinatieziekte (zie rubriek 4.3).

Niet aanbevolen gelijktijdig gebruik: Levende, verzwakte vaccins (met uitzondering van gele koorts,

waar gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd is): risico van systemische, mogelijk dodelijke ziekte. Het

risico is verhoogd bij personen die vanwege hun onderliggende aandoening al een onderdrukte afweer

hebben. Gebruik een inactief vaccin indien dit bestaat (poliomyelitis) (zie rubriek 4.4).

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd/Anticonceptie bij mannen en vrouwen

Pemetrexed kan genetisch schadelijke effecten hebben. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een

effectieve anticonceptiemethode gebruiken gedurende de behandeling met pemetrexed en gedurende 6

maanden na het voltooien van de behandeling. Geslachtsrijpe mannen wordt geadviseerd een

effectieve anticonceptiemethode te gebruiken en geen kind te verwekken gedurende de behandeling en

tot 3 maanden daarna.

Zwangerschap

Er zijn geen gegevens over het gebruik van pemetrexed bij zwangere vrouwen, maar van pemetrexed,

evenals van andere antimetabolieten, wordt vermoed dat het ernstige aangeboren afwijkingen

veroorzaakt wanneer het tijdens de zwangerschap wordt toegediend. Uit experimenteel onderzoek met

dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Pemetrexed dient niet tijdens de

zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk, na zorgvuldige afweging van de

noodzaak voor de moeder en het risico voor de foetus (zie rubriek 4.4).

Borstvoeding

Het is niet bekend of pemetrexed in de moedermelk wordt uitgescheiden en bijwerkingen op de met

moedermelk gevoede zuigeling kunnen niet worden uitgesloten. Het geven van borstvoeding moet

worden stopgezet tijdens behandeling met pemetrexed (zie rubriek 4.3).

Vruchtbaarheid

Vanwege de mogelijkheid dat behandeling met pemetrexed irreversibele onvruchtbaarheid kan

veroorzaken, wordt mannen aangeraden advies in te winnen over spermaopslag voordat ze met de

behandeling beginnen.

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Pemetrexed kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te

bedienen. Vermoeidheid kan optreden na toediening van pemetrexed (zie rubriek 4.8).

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst gemelde bijwerkingen met betrekking tot pemetrexed, toegepast als monotherapie of in

combinatie, zijn beenmergsuppressie, tot uiting komend als anemie, neutropenie, leukopenie,

trombocytopenie en maagdarmstelseltoxiciteit, tot uiting komend als anorexie, misselijkheid, braken,

diarree, obstipatie, faryngitis, mucositis en stomatitis. Andere bijwerkingen omvatten

nieraandoeningen, verhoogde aminotransferasen, alopecia, vermoeidheid, uitdroging, huiduitslag,

infectie/sepsis en neuropathie. Zelden waargenomen bijwerkingen zijn Stevens-Johnsonsyndroom en

toxische epidermale necrolyse.

Tabel van bijwerkingen

Tabel 4 somt de bijwerkingen op die ongeacht causaliteit in verband worden gebracht met pemetrexed,

gebruikt als een monotherapiebehandeling of in combinatie met cisplatine in de registratiestudies

(JMCH, JMEI, JMBD, JMEN en PARAMOUNT) en uit de postmarketingperiode

Bijwerkingen worden vermeld volgens de MedDRA-systeem-/orgaanklassen. Voor de classificatie van

de frequentie is de volgende conventie gebruikt:

zeer vaak

(≥1/10),

vaak

(≥1/100

tot <1/10), soms

(≥1/1.000

tot <1/100), zelden

(≥1/10.000

tot

<1/1.000), zeer zelden (≤1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet

worden bepaald).

Tabel 4. Frequenties van alle graden bijwerkingen uit de registratiestudies ongeacht causaliteit:

JMEI (pemetrexed vs. docetaxel), JMDB (pemetrexed en cisplatine versus GEMZAR en

cisplatine), JMCH (pemetrexed plus cisplatine versus cisplatine), JMEN en PARAMOUNT

(pemetrexed plus beste ondersteunende zorg versus placebo plus beste ondersteunende zorg) en

uit de postmarketingperiode.

Systeem/

Orgaanklasse

(MedDRA)

Infecties en

parasitaire

aandoeningen

Bloed- en

lymfestelsel-

aandoeningen

Immuun-

systeem-

aandoeningen

Voedings- en

stofwisselings-

stoornissen

Zenuwstelsel-

aandoeningen

Zeer vaak

Vaak

Soms

Zelden

Zeer zelden

Niet

bekend

Infectie

Faryngitis

Neutropenie

Leukopenie

Hemoglobine

verlaagd

Sepsis

Dermo-

hypodermitis

Pancytopenie

Auto-immuun-

hemolytische

anemie

Anafylac-

tische shock

Febriele

neutropenie,

Plaatjestelling

verlaagd

Overgevoe-

ligheid

Uitdroging

Oog-

aandoeningen

Hart-

aandoeningen

Smaakstoornis

Perifere

motorische

neuropathie

Perifere

sensorische

neuropathie

Duizeligheid

Conjunctivitis

Droge ogen

Traanproductie

verhoogd

Kerato-

conjunctivitis

sicca

Ooglidoedeem

Oogoppervlak-

aandoening

Hartfalen

Aritmie

Cerebrovas-

culair accident

Ischemische

beroerte

Intracraniale

bloeding

Bloedvat-

aandoeningen

Ademhalings-

stelsel-,

borstkas en

mediastinum-

aandoeningen

Maagdarm-

stelsel-

aandoeningen

Angina

Hartinfarct

Coronaire

hartziekte

Supraventri-

culaire aritmie

Perifere

ischemie

Pulmonale

embolie

Interstitiële

pneumonitis

Rectale

hemorragie

Maagdarm-

bloeding

Stomatitis

Anorexie

Braken

Diarree

Dispepsie

Constipatie

Buikpijn

Misselijkheid

Darm-

perforatie

Oesofagitis

Colitis

Verhoogd

alanine-

transferase

Verhoogd

aspartaat-

transferase

Hyper-

pigmentatie

Pruritus

Erythema

multiforme

Haaruitval

Urticaria

Hepatitis

Lever- en gal-

aandoeningen

Huid- en

onderhuid-

aandoeningen

Uitslag

Huid-

afschilfering

Erytheem

Stevens-

Johnson-

syndroom

Toxische

epidermale

necrolyse

Pemfigus

Bulleuze

dermatitis

Erythema-

teus oedeem

Pseudo-

cellulitis

Dermatitis

Eczeem

Prurigo

Nefrogene

diabetes

insipidus

Tubulaire

niernecrose

Nier- en

urineweg-

aandoeningen

Algemene

aandoeningen

en toedienings-

plaats-

stoornissen

Onderzoeken

Verlaagde

creatinine-

klaring,

Verhoogd

bloed-

creatinine

Vermoeid-

heid

Nierfalen,

Verlaagde

glomerulaire

filtratie-snelheid

Pyrexie

Pijn

Oedeem

Pijn op de borst

Slijmvlies-

ontsteking

Verhoogd

gamma-

glutamyl-

transferase

Bestralings-

oesofagitis,

Bestralings-

pneumonitis

Recall-

fenomeen

Letsels,

intoxicaties en

verrichtings-

complicaties

met en zonder neutropenie

in sommige gevallen fataal

soms leidend tot necrose van extremiteiten

met respiratoire insufficiëntie

alleen waargenomen in combinatie met cisplatine

voornamelijk in de onderste ledematen

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze

wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te

melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V*.

4.9

Overdosering

Tot de gemelde symptomen van overdosering behoren neutropenie, anemie, trombocytopenie,

mucositis, sensorische polyneuropathie en huiduitslag. Tot de verwachte complicaties van

overdosering behoren beenmergsuppressie die zich uit in neutropenie, trombocytopenie en anemie.

Daarnaast kunnen infectie met of zonder koorts, diarree en/of mucositis worden waargenomen. Als

overdosering wordt vermoed, dienen patiënten te worden gecontroleerd met bloedtellingen en dienen

zij zo nodig ondersteunende behandeling te ontvangen. Bij de behandeling van pemetrexed-

overdosering dient het gebruik van calciumfolinaat/folinezuur te worden overwogen.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastisch middel, foliumzuuranalogen, ATC code:

L01BA04.

CIAMBRA (pemetrexed) is een ‘multi-targeted’ antifolaat tegen kanker dat zijn werking uitoefent

door cruciale folaat-afhankelijke metabole processen die essentieel zijn voor de celdeling, te

verstoren.

In vitro

onderzoeken hebben aangetoond dat pemetrexed zich gedraagt als een multitargeted antifolaat

door remming van thymidylaatsynthase (TS), dihydrofolaatreductase (DHFR) en glycinamide-

ribonucleotide-formyltransferase (GARFT), die folaat-afhankelijke sleutelenzymen zijn voor de

novo

biosynthese van thymidine en purinenucleotiden. Pemetrexed wordt in de cellen gebracht door

zowel de gereduceerde ‘folate carrier’ als folaatbindende eiwittransportsystemen in het membraan.

Eenmaal in de cel wordt pemetrexed snel en efficiënt omgezet in polyglutamaatvormen door het

enzym folylpolyglutamaat-synthetase. De polyglutamaatvormen worden bewaard in cellen en zijn nog

sterkere remmers van TS en GARFT. Polyglutamatie is een tijd- en concentratieafhankelijk proces dat

plaatsvindt in tumorcellen en, in mindere mate, in normale weefsels. Gepolyglutameerde metabolieten

hebben een langere intracellulaire halfwaardetijd, wat resulteert in een verlengde werking van de

werkzame stof in maligne cellen.

Klinische werkzaamheid

Mesothelioom

EMPHACIS, een multicentrisch, gerandomiseerd, enkelblind fase-3-onderzoek naar pemetrexed plus

cisplatine versus cisplatine bij chemotherapie-naïeve patiënten met maligne mesothelioom van de

pleura, heeft aangetoond dat patiënten behandeld met pemetrexed en cisplatine een klinisch

betekenisvol mediaan overlevingsvoordeel van 2,8 maanden hebben ten opzichte van patiënten die

alleen cisplatine ontvangen.

Tijdens het onderzoek werden laaggedoseerde foliumzuur en vitamine-B

-supplementen aan de

behandeling van de patiënten toegevoegd om de toxiciteit te verminderen. De primaire analyse van

dit onderzoek werd uitgevoerd met de populatie van alle patiënten die willekeurig waren ingedeeld in

een behandelingsgroep en die de geneesmiddelen ontvingen (gerandomiseerd en behandeld). Een

subgroepanalyse werd uitgevoerd met patiënten die foliumzuur- en vitamine-B

-supplementen

ontvingen gedurende het gehele verloop van de onderzoeksbehandeling (volledig gesupplementeerd).

De resultaten van deze werkzaamheidsanalysen zijn samengevat in de onderstaande tabel:

Werkzaamheid van pemetrexed plus cisplatine versus cisplatine

bij maligne mesothelioom van de pleura

werkzaamheidsparameter

mediane totale overleving (maanden)

(95%-BI)

log rank p-waarde*

mediane tijd tot tumorprogressie

(maanden)

(95%-BI)

(4,9 – 6,5)

(2,8 – 4,4)

(5,3 – 7,0)

(2,8 – 4,5)

log rank p-waarde*

0,001

0,008

tijd tot behandelingsfalen (maanden)

4,5

2,7

4,7

2,7

(95%-BI)

(3,9 – 4,9)

(2,1 – 2,9)

(4,3 – 5,6)

(2,2 – 3,1)

log rank p-waarde*

0,001

totale responspercentage**

41,3%

16,7%

45,5%

19,6%

(95%-BI)

(34,8 – 48,1)

(12,0 – 22,2)

(37,8 – 53,4) (13,8 – 26,6)

Fisher’s exacte p-waarde*

< 0,001

Afkorting: BI = betrouwbaarheidsinterval

* p-waarde heeft betrekking op vergelijking tussen groepen.

** In de pemetrexed/cisplatinegroep, gerandomiseerd en behandeld (n = 225) en volledig

gesupplementeerd (n = 167)

Met de Lung Cancer Symptom Scale werd in de pemetrexed/cisplatinegroep (212 patiënten)

versus alleen de cisplatinegroep (218 patiënten) een statistisch significante verbetering

aangetoond van de klinisch relevante symptomen (pijn en dyspneu) die verband houden met

maligne mesothelioom van de pleura. Er werden tevens statistisch significante verschillen in

longfunctietests waargenomen. De scheiding tussen de behandelingsgroepen werd bereikt door

verbetering in longfunctie in de pemetrexed/cisplatinegroep en verslechtering van de

longfunctie in de loop van de tijd in de controlegroep.

De gegevens over patiënten met maligne mesothelioom van de pleura die alleen met pemetrexed

werden behandeld, zijn beperkt. Pemetrexed werd in een dosis van 500 mg/m

als enkelvoudig

agens onderzocht bij 64 chemotherapie-naïeve patiënten met maligne mesothelioom van de

pleura. Het totale responspercentage was 14,1%.

NSCLC, tweedelijnsbehandeling:

Een multicentrisch, gerandomiseerd, open-label-fase-3-onderzoek naar pemetrexed versus

docetaxel bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom

na voorafgaande chemotherapie wees op een mediane overlevingsduur van 8,3 maanden voor

patiënten behandeld met pemetrexed (intent to treat populatie (ITT) n = 283) en 7,9 maanden

voor patiënten behandeld met docetaxel (ITT n = 288). Eerdere chemotherapie omvatte geen

pemetrexed. Een analyse van de impact van NSCLC histologie op het behandelingseffect op de

totale overleving was gunstig voor pemetrexed versus docetaxel bij NSCLC niet-plaveisel

histologie (n=399; 9,3 versus 8,0 maanden, aangepast HR=0,78; 95% BI =0,61-1,00; p=0,047)

en viel gunstig uit voor docetaxel bij plaveiselcelcarcinoom histologie (n=172; 6,2 versus 7,4

maanden, aangepast HR = 1,56; 95% BI =1,08-2,26; p =0,018). Er werden geen klinisch

relevante verschillen in het veiligheidsprofiel van pemetrexed gezien tussen de histologische

subgroepen.

Beperkte klinische data uit een aparte gerandomiseerde, Fase 3, gecontroleerde studie, suggereren

dat de werkzaamheid (totale overleving, progressievrije overleving) van pemetrexed gelijk is

tussen patiënten die eerder voorbehandeld werden met docetaxel (n=41) en patiënten die geen

eerdere docetaxelbehandeling kregen (n=540).

gerandomiseerde en

behandelde

patiënten

pemetrexed/

cisplatine

(n = 222)

(n = 226)

12,1

9,3

(10,0 – 14,4)

(7,8 – 10,7)

0,020

5,7

3,9

volledig gesupplementeerde

patiënten

pemetrexed/

cisplatine

(n = 163)

(n = 168)

13,3

10,0

(11,4 – 14,9)

(8,4 – 11,9)

0,051

6,1

3,9

Werkzaamheid van pemetrexed versus docetaxel bij NSCLC-ITT-populatie

pemetrexed

(n = 283)

8,3

(7,0 – 9,4)

docetaxel

(n = 288)

7,9

(6,3 – 9,2)

overlevingsduur (maanden)



mediaan (m)



95%-BI voor mediaan



0,99



95%-BI voor HR

(0,82 – 1,20)



non-inferiority p-waarde (HR)

0,226

(n = 283)

(n = 288)

progressievrije overleving (maanden)



Mediaan

2,9



HR (95%-BI)

0,97 (0,82 – 1,16)

(n = 283)

(n = 288)

tijd tot behandelingsfalen (TTTF – maanden)



Mediaan

2,3

2,1



HR (95%-BI)

0,84 (0,71 – 0,997)

(n = 264)

(n = 274)

respons

(n: gekwalificeerd voor respons)

9,1 (5,9 – 13,2)

8,8 (5,7 – 12,8)



responspercentage (%) (95%-BI)

45,8

46,4



stabiele ziekte (%)

Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; HR = hazard ratio; ITT = intent to treat; n = totale

populatiegrootte.

NSCLC, eerstelijnsbehandeling:

Een multicenter, gerandomiseerde, open-label, Fase 3 studie met pemetrexed plus cisplatine versus

gemcitabine plus cisplatine in chemotherapie-naïeve patiënten met lokaal gevorderd of

gemetastaseerd (stadium IIIB of IV) NSCLC liet zien dat pemetrexed plus cisplatine (ITT populatie

n=862) voldeed aan het primaire eindpunt en vergelijkbaar klinisch effect had als gemcitabine plus

cisplatine (ITT n=863) in totale overleving (aangepast hazard ratio 0,94; 95% BI 0,84-1,05). Alle in

deze studie geïncludeerde patiënten hadden een ECOG score status 0 of 1.

De analyse van het primaire effect was gebaseerd op de ITT-populatie. Analyses van gevoeligheid van

de belangrijkste werkzaamheideindpunten werden ook uitgevoerd op de Protocol Qualified (PQ)

populatie. Analyses van werkzaamheid op de PQ-populatie komen overeen met de analyses voor de

ITT-populatie en ondersteunen dat AC niet inferieur is aan GC.

Progressievrije overleving (PFS) en totale responspercentage waren gelijk tussen de

behandelingsarmen: mediaan PFS was 4,8 maanden voor pemetrexed plus cisplatine versus 5,1

maanden voor gemcitabine plus cisplatine (aangepast hazard ratio 1,04; 95% BI 0,94-1,15), en totaal

responspercentage was 30,6% (95% BI 27,3- 33,9) voor pemetrexed plus cisplatine versus 28,2%

(95% BI 25,0-31,4) voor gemcitabine plus cisplatine.

PFS data werden gedeeltelijk bevestigd door een onafhankelijk review (400/1725 patiënten werden

willekeurig geselecteerd voor review).

De analyse van de impact van NSCLC histologie op de totale overleving wees op klinisch relevante

verschillen in overleving afhankelijk van de histologie; zie onderstaande tabel.

Werkzaamheid van pemetrexed + cisplatine vs. gemcitabine + cisplatine bij eerstelijns niet-

kleincellig longcarcinoom – ITT-populatie en histologische subgroepen.

ITT-populatie en

histologische

subgroepen

ITT-populatie

(N = 1725)

Adenocarcinoom

(N=847)

Mediane totale overleving in maanden

(95% BI)

gemcitabine +

pemetrexed + cisplatine

cisplatine

10,3

n=862

10,3

n =863

(9,8 – 11,2)

(9,6 – 10,9)

12.6

n =436

10,9

n =411

(10,7 –

(10,2 – 11,9)

13,6)

Aangepast

hazard ratio

(HR)

(95% BI)

Superioriteit

p-value

0,259

0,033

(0,84 – 1,05)

0,84

(0,71–0,99)

Groot-cellig

10,4

n =76

6,7

n =77

0,67

0,027

(N=153)

(8,6 – 14,1)

(5,5 – 9,0)

(0,48–0,96)

Overig

8,6

n =106

9,2

n =146

1,08

0,586

(N=252)

(6,8 – 10,2)

(8,1 – 1,6)

(0,81–1,45)

Plaveiselcel

9,4

n =244

10.8

n =229

1,3

0,050

(N=473)

(8,4 – 10,2)

(9,5 – 12,1)

(1,00–1,51)

Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; ITT = intent-to-treat; n = totale populatiegrootte.

a statistisch significant voor non-inferioriteit, met het gehele betrouwbaarheidsinterval voor HR

ruim onder de 1,17645 non-inferioriteitsmarge (p <0,001).

Kaplan Meier plots van totale overleving per histologie

Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in het veiligheidsprofiel van

pemetrexed plus cisplatine binnen de histologische subgroepen.

Patiënten die met pemetrexed en cisplatine werden behandeld, hadden minder transfusies (16,4%

versus 28,9%, p<0,001), transfusies van rode bloedcellen (16,1% versus 27,3%, p<0,001) en

transfusies van plaatjes (1,8% versus 4,5%, p=0,002) nodig. Patiënten hadden bovendien minder

toediening nodig van erythropoietine/ darbopoietine (10,4% versus 18,1%, p<0,001), G-

CSF/GM-CSF (3,1% versus 6,1%, p=0,004), en ijzerpreparaten (4,3% versus 7,0%, p=0,021).

NSCLS, onderhoudsbehandeling:

JMEN

Een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde Fase 3 studie (JMEN)

vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van onderhoudsbehandeling met pemetrexed plus BSC (Best

Supportive Care, beste ondersteunende zorg) (n=441) met die van placebo plus BSC (n=222) bij

patiënten met lokaal gevorderd (stadium IIIB) of gemetastaseerd (stadium IV) (NSCLC) die geen

progressie vertoonde na 4 kuren eerstelijnsdoublettherapie met cisplatine of carboplatine in

combinatie met gemcitabine, paclitaxel of docetaxel. Eerstelijnsdoublettherapie met pemetrexed was

daarin niet opgenomen. Alle in deze studie geïncludeerde patiënten hadden een ECOG-scorestatus 0

of 1. Patiënten ontvingen onderhoudsbehandeling totdat progressie van de ziekte optrad.

Werkzaamheid en veiligheid werden gemeten vanaf de randomisatietijd na voltooiing van de

eerstelijns(inductie)therapie. Patiënten ontvingen gemiddeld 5 kuren onderhoudsbehandeling met

pemetrexed en 3,5 placebokuren. Een totaal van 213 patiënten (48,3%)

voltooide ≥

6 en een totaal

van 103 patiënten (23,4%)

voltooide ≥

10 behandelingskuren met pemetrexed.

De studie voldeed aan het primaire eindpunt en liet een statistisch significante verbetering in PFS zien

in de pemetrexed-arm vergeleken met de placebo-arm (n=581, onafhankelijk gereviewde populatie,

mediaan van respectievelijk 4,0 maanden en 2,0 maanden) (hazard ratio = 0,60, 95% BI: 0,49-0,73,

p<0,00001). De onafhankelijke review van patiëntenscans bevestigden de bevindingen van de PFS-

beoordeling van de onderzoeker. De mediane OS (“overall survival”, totale overleving) van de totale

populatie (N=663) was 13,4 maanden in de pemetrexed -arm en 10,6 maanden in de placebo-arm,

hazard ratio = 0,79 (95% BI: 0,65 tot 0,95; p=0,01192).

In overeenstemming met andere pemetrexed-studies werd in JMEN een verschil in werkzaamheid

volgens NSCLC-histologie waargenomen. Bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend

plaveiselcelhistologie (n=430, onafhankelijk gereviewde populatie) was de mediane PFS 4,4 maanden

in de pemetrexed-arm en 1,8 maanden in de placebo-arm, hazard ratio = 0,47, 95% BI: 0,37-0,60,

p=0,00001). De mediane OS bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie

(n=481) was 15,5 maanden in de pemetrexed-arm en 10,3 maanden in de placebo-arm (hazard ratio =

0,70, 95% BI: 0,56-0,88, p=0,002). Inclusief de inductiefase was de mediane OS bij patiënten met

NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie 18,6 maanden in de pemetrexed-arm en 13,6

maanden in de placebo-arm (hazard ratio = 0,71, 95% BI: 0,56-0,88, p=0,002).

De PFS- en OS-resultaten bij patiënten met plaveiselcelhistologie duidden niet op voordeel van

pemetrexed vergeleken met placebo.

Er zijn binnen de histologische subgroepen geen klinisch relevante verschillen waargenomen met

betrekking tot het veiligheidsprofiel van CIAMBRA.

JMEN: Kaplan Meier plots van progressievrije overleving (PFS) en totale overleving van

pemetrexed versus placebo bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend

plaveiselcelhistologie:

Progressievrije overleving

Totale overleving

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Pemetrexed

Placebo

Overlevingskans

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Pemetrexed

Placebo

PFS kans

Progressievrije overlevingstijd (maanden)

Overlevingstijd (maanden)

PARAMOUNT

Een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde Fase 3-studie

(PARAMOUNT) vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van continuation maintenance

behandeling met pemetrexed plus BSC (n=359) met die van placebo plus BSC (n=180) bij patiënten

met lokaal gevorderd (stadium IIIB) of gemetastaseerd (stadium IV) NSCLC, anders dan overwegend

plaveiselcelhistologie die geen progressie vertoonden na 4 kuren eerstelijnscombinatietherapie van

pemetrexed met cisplatine. Van de 939 patiënten die behandeld waren met pemetrexed plus cisplatine

inductiebehandeling, werden 539 patiënten gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling met

pemetrexed of placebo. Van de gerandomiseerde patiënten had 44,9% een complete/partiële respons

op pemetrexed plus inductie met cisplatine en 51,9% had een respons van stabiele ziekte.

Patiënten gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling moesten een ECOG performancestatus hebben

van 0 tot 1. De mediane tijd vanaf de start van de behandeling met pemetrexed plus cisplatine

inductiebehandeling tot de start van de onderhoudsbehandeling was 2,96 maanden in zowel de

pemetrexed-arm als in de placebo-arm. Gerandomiseerde patiënten kregen onderhoudsbehandeling tot

het moment van progressie van de ziekte. Werkzaamheid en veiligheid werden gemeten vanaf de tijd

van randomisatie na voltooiing van de eerstelijns (inductie) behandeling. Patiënten kregen mediaan

een behandeling van 4 kuren onderhoudsbehandeling met pemetrexed en 4 kuren placebo. In totaal

169 patiënten (47,1%) maakten

≥6

kuren onderhoudsbehandeling met pemetrexed af, hetgeen ten

minste 10 volledige kuren pemetrexed betekent.

De studie voldeed aan het primaire eindpunt en liet een statistisch significante verbetering in PFS zien

in de pemetrexed-arm vergeleken met de placebo-arm (n=472, onafhankelijk gereviewde populatie,

mediaan van respectievelijk 3,9 maanden en 2,6 maanden) (hazard ratio = 0,64, 95% BI: 0,51-0,81,

p=0,0002). De onafhankelijke review van patiëntenscans bevestigde de bevindingen van de PFS-

beoordeling van de onderzoeker. Gemeten vanaf de start van de behandeling met pemetrexed plus

cisplatine eerstelijnsinductie, was voor gerandomiseerde patiënten de mediane door de onderzoeker

vastgestelde PFS 6,9 maanden voor de pemetrexed-arm en 5,6 maanden voor de placebo-arm (hazard

ratio = 0,59; 95% BI = 0,47-0,74).

Na inductiebehandeling met pemetrexed/cisplatine (4 kuren) was behandeling met pemetrexed voor

OS statistisch superieur aan placebo (mediaan 13,9 maanden versus 11,0 maanden, hazard ratio =

0,78, 95% BI=0,64-0,96, p=0,0195). Ten tijde van deze finale overlevingsanalyse waren in de

pemetrexed-arm 28,7% van de patiënten nog in leven of niet meer in de follow-up versus 21,7% in de

placebo- arm. Het relatieve behandelingseffect van pemetrexed was intern consistent over de

subgroepen (waaronder stadium van de ziekte, inductierespons, ECOG-scorestatus, rokersstatus,

geslacht, histologie en leeftijd) en gelijk aan het effect zoals waargenomen in de niet aangepaste OS-

en PFS- analyses. De overlevingscijfers na 1 jaar en na 2 jaar waren voor patiënten op pemetrexed

respectievelijk 58% en 32%, vergeleken met 45% en 21% voor patiënten op placebo. Vanaf het begin

van de eerstelijnsinductiebehandeling met pemetrexed/cisplatine was de mediane OS 16,9 maanden in

de pemetrexed-arm en 14,0 maanden in de placebo-arm (hazard ratio= 0,78, 95% BI= 0,64-0,96). Het

percentage patiënten dat na de studie medicatie kreeg was 64,3% voor pemetrexed en 71,7% voor

placebo.

PARAMOUNT: Kaplan Meier plot van progressievrije overleving (PFS) en totale

overleving (OS “overall survival”) van continuation maintenance met pemetrexed versus

placebo bij patiënten met NSCLC anders dan overwegend plaveiselcelhistologie (gemeten

vanaf de randomisatie)

Progressievrije overleving

Totale overleving

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

1.0

0.9

0.8

lity

Survival Probability

Pemetrexed

Placebo

OS Probability

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

PFS Time (Months)

Time (Months)

OS Time (Months)

De pemetrexed onderhoudsveiligheidsprofielen van de twee studies JMEN en PARAMOUNT

waren gelijk.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de

resultaten in te dienen van onderzoek met het referentiegeneesmiddel dat pemetrexed bevat in

alle subgroepen van pediatrische patiënten bij de toegekende indicaties (zie rubriek 4.2 voor

informatie over pediatrisch gebruik).

5.2

Farmacokinetische gegevens

De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed na toediening als enkelvoudig agens zijn

onderzocht bij 426 kankerpatiënten met een verscheidenheid aan vaste tumoren in doses variërend

van 0,2 tot 838 mg/m

en geïnfundeerd gedurende een periode van 10 minuten. Pemetrexed heeft

een steady-state-verdelingsvolume van 9 l/m

In vitro

onderzoeken geven aan dat pemetrexed

voor ongeveer 81% aan plasma-eiwitten wordt gebonden. De binding werd niet merkbaar

beïnvloed door verschillende maten van nierinsufficiëntie. Pemetrexed wordt beperkt door de

lever gemetaboliseerd. Pemetrexed wordt voornamelijk in de urine uitgescheiden, waarbij 70%

tot 90% van de toegediende dosis onveranderd in de urine wordt aangetroffen binnen de eerste 24

uur na toediening.

In vitro

studies tonen aan dat pemetrexed actief uitgescheiden wordt door

OAT3 (organische anion transporter 3). De totale systemische klaring van pemetrexed is 91,8

ml/min en de plasma- eliminatiehalfwaardetijd is 3,5 uur bij patiënten met een normale

nierfunctie (creatinineklaring van

90 ml/min). De variabiliteit in klaring tussen patiënten is matig (19,3%). De totale systemische

blootstelling (AUC) en de maximale plasmaconcentratie van pemetrexed nemen proportioneel toe

met de dosis. De farmacokinetiek van pemetrexed is consistent gedurende meervoudige

behandelingscycli.

De farmacokinetische eigenschappen van pemetrexed worden niet beïnvloed door gelijktijdig

toegediende cisplatine. Oraal foliumzuur en intramusculaire vitamine-B

-supplementen hebben

geen effect op de farmacokinetiek van pemetrexed.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toediening van pemetrexed bij zwangere muizen resulteerde in verminderde foetale

levensvatbaarheid, verminderd foetaal gewicht, onvolledige ossificatie van sommige

skeletstructuren en gespleten gehemelte.

Toediening van pemetrexed bij mannelijke muizen resulteerde in reproductieve toxiciteit

gekenmerkt door verminderde vruchtbaarheidscijfers en testikelatrofie. In een studie die werd

uitgevoerd bij beagle honden zijn bij een intraveneuze bolus injectie gedurende 9 maanden

bevindingen gedaan in de testikels van de honden (degeneratie/necrose van het zaad geleidend

epitheel). Dit wijst erop dat pemetrexed de mannelijke vruchtbaarheid kan verminderen. De

vrouwelijke vruchtbaarheid werd niet onderzocht.

Pemetrexed was niet mutageen bij de

in vitro

chromosoomaberratie-test in ovariumcellen van de

Chinese hamster of bij de Ames-test. Pemetrexed is clastogeen gebleken bij de

in vivo

micronucleus-test bij de muis.

Er is geen onderzoek gedaan naar het carcinogene potentieel van pemetrexed.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Mannitol (E421)

Zoutzuur (voor pH-aanpassing)

Natriumhydroxide (voor pH-aanpasssing)

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Pemetrexed is fysisch onverenigbaar met verdunningsvloeistoffen die calcium bevatten, waaronder

Ringer-lactaatoplossing voor injectie en Ringer-oplossing voor injectie. Dit geneesmiddel mag

niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan welke vermeld zijn in rubriek 6.6.

6.3

Houdbaarheid

Ongeopende injectieflacon

2 jaar

Gereconstitueerde oplossingen en infuusoplossingen

De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik van de infuusoplossing met pemetrexed zijn

aangetoond gedurende 24 uur bij 2°C tot 8°C of 15 tot 25°C. De gereconstitueerde oplossing

moet onmiddellijk gebruikt worden om de infuusoplossing klaar te maken. Vanuit

microbiologisch oogpunt dient de infuusoplossing onmiddellijk te worden gebruikt. Als het niet

onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslagtijd tijdens gebruik en de omgevingscondities vóór

gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker (niet langer dan 24 uur bij 2°C tot 8°C of

15°C tot 25°C).

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie/verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Type I glazen injectieflacon met chloorbutylrubberen stop en aluminium verzegeling met

flip-off dop. De injectieflacon is afgedekt met krimpfolie.

Elke injectieflacon van 10 ml bevat 100 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium

hemipentahydraat).

Verpakking met 1 injectieflacon.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Maak gebruik van aseptische techniek tijdens de reconstitutie en verdere verdunning

van pemetrexed voor toediening via intraveneuze infusie.

Bereken de dosis en het aantal benodigde injectieflacons CIAMBRA. Elke injectieflacon

bevat een overmaat aan pemetrexed om toediening van de aangegeven hoeveelheid te

vergemakkelijken.

Reconstitueer 100-mg-injectieflacons met 4.2 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing

voor injectie, zonder conserveermiddel, wat leidt tot een oplossing die 25 mg/ml pemetrexed

bevat. Schud elke injectieflacon voorzichtig totdat het poeder volledig is opgelost. De

verkregen oplossing is helder en varieert in kleur van kleurloos tot geel of groengeel (zonder

dat dit de productkwaliteit negatief beïnvloedt). De pH van de gereconstitueerde oplossing is

tussen 6,6 en 7,8. Verdere verdunning is noodzakelijk.

Het juiste volume aan gereconstitueerde pemetrexed-oplossing moet verder worden verdund

tot 100 ml met natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, zonder

conserveermiddel, en te worden toegediend als een intraveneuze infusie gedurende 10

minuten.

Pemetrexed-infuusoplossingen die volgens de bovenstaande instructies zijn bereid, zijn

compatibel met toedieningssets en infuuszakken van polyvinylchloride met polyolefin-

voering.

Parenterale geneesmiddelen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes

en verkleuring. Als deeltjes of verkleuring worden waargenomen, mag niet worden

toegediend.

Pemetrexed-oplossingen zijn alleen bestemd voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte

geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

Voorzorgen voor bereiding en toediening

Evenals bij andere potentieel toxische middelen tegen kanker, dient voorzichtigheid te worden

betracht bij de verwerking en bereiding van pemetrexed-infuusoplossingen. Het gebruik van

handschoenen wordt aangeraden. Als een pemetrexed-oplossing in contact komt met de huid, moet

de huid onmiddellijk en grondig met zeep en water worden gewassen. Als pemetrexed-

oplossingen in contact komen met de slijmvliezen, moet met veel water worden gespoeld.

Pemetrexed is geen blaartrekkend middel. Er is geen specifiek antidotum tegen extravasatie van

pemetrexed. Er zijn een paar gevallen gemeld van pemetrexed-extravasatie, die door de

onderzoeker niet als ernstig werden beoordeeld. Extravasatie dient te worden behandeld volgens de

standaardpraktijk ter plekke, zoals bij andere niet-blaartrekkende middelen.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare

L-1611 Luxemburg

Luxemburg

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/15/1055/1

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING

VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 2 december 2015

Datum van laatste verlenging: 23 juli 2020

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau: (http://www.ema.europa.eu).

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

CIAMBRA 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Eén injectieflacon met poeder bevat 500 mg pemetrexed (als pemetrexed dinatrium hemipentahydraat).

Na reconstitutie (zie rubriek 6.6) bevat elke injectieflacon 25mg/ml pemetrexed.

Hulpstof met bekend effect

Elke injectieflacon bevat 54 mg natrium.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.

Wit tot bijna wit gevriesdroogd poeder.

De pH van de gereconstitueerde oplossing is tussen 6,6 en 7,8.

De osmolaliteit van de gereconstitueerde oplossing bedraagt 230-270 mOsmol/kg.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Maligne mesothelioom van de pleura:

CIAMBRA is in combinatie met cisplatine aangewezen voor de behandeling van chemotherapie-

naïeve patiënten met inoperabel maligne mesothelioom van de pleura.

Niet-kleincellig longcarcinoom:

CIAMBRA in combinatie met cisplatine is aangewezen als eerstelijnsbehandeling van patiënten met

lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend

plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).

CIAMBRA is geïndiceerd als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van lokaal gevorderd of

gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom anders dan overwegend plaveiselcelhistologie bij

patiënten bij wie de ziekte onmiddellijk na op platina gebaseerde chemotherapie geen progressie heeft

vertoond (zie rubriek 5.1).

CIAMBRA is aangewezen als monotherapie voor de tweedelijns behandeling van patiënten met lokaal

gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan overwegend

plaveiselcelhistologie (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

CIAMBRA mag alleen worden toegediend onder toezicht van een arts die gekwalificeerd is in het

gebruik van chemotherapie tegen kanker.

Dosering

CIAMBRA in combinatie met cisplatine

De aanbevolen dosis CIAMBRA bedraagt 500 mg/m

lichaamsoppervlak, toegediend als een

intraveneuze infusie gedurende 10 minuten op de eerste dag van elke 21-daagse cyclus. De aanbevolen

dosis cisplatine is 75 mg/m

lichaamsoppervlak, toegediend als een intraveneuze infusie gedurende

twee uur. Cisplatine wordt ongeveer 30 minuten na voltooiing van de infusie met pemetrexed, op de

eerste dag van elke 21-daagse cyclus toegediend. Patiënten moeten vóór en/of na toediening van

cisplatine adequaat worden behandeld met anti-emetica en geschikte hydratie krijgen (zie tevens de

Samenvatting van de Productkenmerken van cisplatine voor specifiek doseringsadvies).