Je bent hier:

Bijsluiters
Combivir 150 mg - 300 mg

Combivir 150 mg - 300 mg

Lees de ervaringen met Combivir 150 mg - 300 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Combivir 150 mg/300 mg filmomhulde tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Iedere filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine en 300 mg zidovudine.

Hulpstof(fen) met bekend effect:

Elke 150/300 mg tablet bevat 0,945 mg natrium.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet

Witte tot gebroken witte, capsulevormige filmomhulde tabletten met een breukgleuf en op beide zijden

gegraveerd met “GXFC3”.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Combivir is geïndiceerd bij een antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van Humaan

Immunodeficiëntie Virus (hiv) infectie (zie rubriek 4.2).

4.2

Dosering en wijze van toediening

De therapie moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een hiv-

infectie.

Combivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.

Om ervoor te zorgen dat de gehele dosis wordt ingenomen, wordt geadviseerd om de tabletten heel

door te slikken zonder ze te breken.

Voor patiënten die de tabletten niet kunnen doorslikken, kunnen de tabletten worden fijngemaakt en

met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank vermengd, waarna dit mengel onmiddellijk moet

worden ingenomen (zie rubriek 5.2).

Volwassenen en adolescenten met een lichaamsgewicht van ten minste 30 kg

De aanbevolen dosering van Combivir is tweemaal daags één tablet.

Kinderen met een lichaamsgewicht tussen de 21 en 30 kg

De aanbevolen (orale) dosering van Combivir is een halve tablet in de ochtend en een hele tablet in de

avond.

Kinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot 21 kg

De aanbevolen (orale) dosering van Combivir is tweemaal daags een halve tablet.

Het doseerschema voor kinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot 30 kg is voornamelijk gebaseerd

op een farmacokinetisch model en wordt onderbouwd door gegevens uit klinische studies met de

individuele componenten lamivudine en zidovudine. Een farmacokinetische overdosering van

zidovudine kan voorkomen, daarom is een nauwkeurige controle van de veiligheid bij deze patiënten

nodig. Indien gastro-intestinale intolerantie optreedt bij patiënten met een lichaamsgewicht van 21 tot

30 kg, kan een aangepast doseerschema van driemaal daags een halve tablet worden toegepast om de

verdraagbaarheid te vergroten.

Combivir tabletten moeten niet worden gebruikt bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan

14 kg, aangezien de dosering niet naar behoren kan worden aangepast aan het gewicht van het kind.

Bij deze patiënten wordt aangeraden lamivudine en zidovudine als aparte formuleringen te gebruiken

in overeenstemming met de voorgeschreven doseervoorschriften voor de betreffende geneesmiddelen.

Voor deze patiëntengroep en voor patiënten die niet in staat zijn tabletten door te slikken, zijn

lamivudine en zidovudine als drank beschikbaar.

Indien de therapie met één van de actieve bestanddelen van Combivir moet worden stopgezet of een

dosisreductie noodzakelijk is, zijn er afzonderlijke toedieningsvormen van lamivudine en zidovudine

beschikbaar in de vorm van tabletten/capsules en drank.

Verminderde nierfunctie

Lamivudine- en zidovudinespiegels nemen toe bij patiënten met een verminderde nierfunctie door een

afgenomen klaring (zie rubriek 4.4). Indien een aanpassing van de dosering nodig is wordt het daarom

aangeraden bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring



30 ml/min)

lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen toe te dienen. De arts wordt verwezen

naar de afzonderlijke productinformatie van deze geneesmiddelen.

Verminderde leverfunctie

Beperkte gegevens verkregen bij patiënten met cirrose wijzen op de mogelijkheid van cumulatie van

zidovudine bij patiënten met verminderde leverfunctie wegens verminderde glucuronidering.

Gegevens van patiënten met matige tot ernstige vormen van leverfunctiestoornissen tonen aan dat de

farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt beïnvloed door de leverfunctiestoornis.

Aangezien het nodig kan zijn om de dosering van zidovudine aan te passen, wordt het aanbevolen om

bij patiënten met een ernstige verminderde leverfunctie lamivudine en zidovudine als afzonderlijke

geneesmiddelen toe te dienen. De arts wordt verwezen naar de afzonderlijke productinformatie van

deze geneesmiddelen.

Doseringsaanpassingen bij patiënten met hematologische bijwerkingen

Indien het hemoglobinegehalte afneemt tot onder de 9 g/dl (5,59 mmol/l) of het aantal neutrofielen

afneemt tot onder 1,0 x 10

/l kan een aanpassing van de dosering van zidovudine nodig zijn (zie

rubrieken 4.3 en 4.4). Aangezien de dosering niet kan worden aangepast met Combivir dienen

lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen te worden gebruikt. De arts dient hiervoor

de productinformatie van deze geneesmiddelen te raadplegen.

Dosering bij ouderen

Er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar. Het verdient echter aanbeveling extra voorzichtig te zijn

in deze groep vanwege met de leeftijd samenhangende veranderingen, zoals de vermindering van de

nierfunctie en veranderingen van hematologische parameters.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Zidovudine dient niet aan patiënten gegeven te worden met een abnormaal laag aantal neutrofielen

(< 0,75 x 10

/l) of een abnormaal laag hemoglobinegehalte (< 7,5 g/dl of 4,65 mmol/l). Combivir is

daarom gecontra-indiceerd bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

In deze rubriek zijn de speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik opgenomen die relevant

zijn voor lamivudine en zidovudine. Er zijn geen aanvullende waarschuwingen en voorzorgen die

relevant zijn voor het combinatieproduct Combivir.

Het wordt aanbevolen de afzonderlijke preparaten met lamivudine en zidovudine te gebruiken in

gevallen waarin een doseringsaanpassing noodzakelijk is (zie rubriek 4.2). De arts dient hiervoor de

productinformatie van deze geneesmiddelen te raadplegen.

Het gelijktijdig gebruik van stavudine met zidovudine dient te worden vermeden (zie rubriek 4.5).

Opportunistische infecties

Patiënten die Combivir of andere antiretrovirale therapie krijgen, blijven vatbaar voor opportunistische

infecties en andere complicaties van een hiv-infectie. Zij moeten daarom onder strikt klinisch toezicht

blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met hiv-infectie.

Hematologische bijwerkingen

Anemie, neutropenie en leukopenie (gewoonlijk secundair aan neutropenie) kunnen naar verwachting

optreden bij patiënten die zidovudine ontvangen. Deze bijwerkingen treden vaker op bij hogere

doseringen zidovudine (1.200-1.500 mg/dag) en bij patiënten die vóór behandeling een slechte

beenmergstatus bezitten, met name in het geval van een gevorderd stadium van de hiv.

Hematologische parameters dienen daarom zorgvuldig te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.3) bij

patiënten die Combivir ontvangen. Deze hematologische effecten worden gewoonlijk niet

waargenomen voor de eerste vier tot zes weken van de behandeling. Het verdient in het algemeen

aanbeveling om bij patiënten met symptomatische hiv in een gevorderd stadium gedurende de eerste

drie maanden van de behandeling ten minste elke twee weken het bloed te controleren en vervolgens

tenminste maandelijks.

Bij patiënten in een vroeg stadium van hiv komen hematologische bijwerkingen weinig frequent voor.

Afhankelijk van de algemene conditie van de patiënt kan bloedonderzoek minder vaak worden

uitgevoerd, bijv. eenmaal per één tot drie maanden.

Indien ernstige anemie of beenmergsuppressie optreedt tijdens de behandeling met Combivir, kan het

noodzakelijk zijn om de dosering van zidovudine aan te passen. Dit is ook het geval bij patiënten met

een reeds bestaande beenmergdepressie, bijvoorbeeld hemoglobine < 9 g/ dl (5,59 mmol/l) of

< 1,0 x 10

neutrofielen/l (zie rubriek 4.2). Aangezien de dosering niet kan worden aangepast met

Combivir dienen lamivudine en zidovudine als afzonderlijke geneesmiddelen te worden gebruikt. De

arts dient hiervoor de productinformatie van deze geneesmiddelen te raadplegen.

Pancreatitis

Gevallen van pancreatitis zijn zelden waargenomen bij patiënten die zijn behandeld met lamivudine of

zidovudine. Het is echter onduidelijk of deze gevallen te wijten waren aan de antiretrovirale

behandeling of aan de onderliggende hiv. De behandeling met Combivir moet onmiddellijk worden

stopgezet indien klinische tekenen/symptomen of abnormale laboratoriumwaarden optreden die

aanleiding kunnen geven tot de diagnose pancreatitis.

Lactaatacidose

lactaatacidose wordt meestal geassocieerd met hepatomegalie en hepatische steatose en is

gerapporteerd bij het gebruik van zidovudine. Vroege symptomen (symptomatische hyperlactatemie)

omvatten benigne digestieve symptomen (misselijkheid, braken en buikpijn), niet-specifieke malaise,

verlies van eetlust, gewichtsverlies, respiratoire symptomen (snelle en/of zware ademhaling) of

neurologische symptomen (inclusief verzwakte motoriek).

Lactaatacidose heeft een hoog sterftecijfer en kan geassocieerd worden met pancreatitis,

leverinsufficiëntie of nierinsufficiëntie.

Lactaatacidose treedt in het algemeen op na enkele tot verschillende maanden van de behandeling.

Behandeling met zidovudine dient te worden gestaakt indien er sprake is van symptomatische

hyperlactatemie, metabole/melkzuuracidose, progressieve hepatomegalie of snel toenemende

aminotransferasespiegels.

Voorzichtigheid is geboden wanneer zidovudine wordt toegediend aan elke patiënt (in het bijzonder

obese vrouwen) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en

hepatische steatose (inclusief bepaalde geneesmiddelen en alcohol). Patiënten die ook geïnfecteerd

zijn met hepatitis C en worden behandeld met alfa interferon en ribavirine kunnen een speciale

risicogroep vormen.

Patiënten met een verhoogd risico dienen nauwkeurig te worden gecontroleerd.

Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero

Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties,

hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij hiv-negatieve

zuigelingen die

in utero

en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd

mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema’s die

zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen

(anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen

waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame

gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische

afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet

rekening worden gehouden bij kinderen die

in utero

werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen

en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische

bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het

gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht

van hiv.

Lipoatrofie

Behandeling met zidovudine is in verband gebracht met het verlies van subcutaan vet, wat samenhangt

met mitochondriale toxiciteit. De incidentie en de ernst van lipoatrofie hangen samen met cumulatieve

blootstelling. Dit verlies van vet, wat het meest duidelijk is in het gezicht, op de ledematen en op de

billen, kan irreversibel zijn indien wordt overgestapt op een regime zonder zidovudine. Patiënten

moeten regelmatig worden gecontroleerd op tekenen van lipoatrofie tijdens de behandeling met

zidovudine en zidovudine-bevattende middelen (Combivir en Trizivir). Er moet op een alternatief

regime worden overgegaan indien er een verdenking is op het ontstaan van lipoatrofie.

Gewicht en metabole parameters

Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens

antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het

onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs

voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan

een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose

wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden

behandeld waar dat klinisch aangewezen is.

Immuunreactiveringssyndroom

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie

(combination

antiretroviral therapy

- CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben,

kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen

voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden.

Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien.

Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële

infecties en

Pneumocystis jirovecii

pneumonia (vaak PCP genoemd). Alle symptomen van de

ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Van

auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze

in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de

ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de

behandeling optreden.

Leverziekte

Indien lamivudine tegelijkertijd wordt gebruikt voor de behandeling van hiv en hepatitis B virus

(HBV), is er bijkomende informatie beschikbaar omtrent het gebruik van lamivudine bij de

behandeling van hepatitis B in de Zeffix samenvatting der productkenmerken (SmPC).

De veiligheid en doeltreffendheid van zidovudine is niet vastgesteld bij patiënten met significante

onderliggende leverziekten.

Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale

combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische

bijwerkingen. In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen

naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.

Indien het gebruik van Combivir wordt gestaakt bij patiënten die een co-infectie hebben met HBV,

wordt aanbevolen om periodiek zowel de leverfunctietesten als de markers voor HBV-replicatie

gedurende vier maanden te controleren, omdat het stopzetten van lamivudine kan resulteren in een

acute exacerbatie van hepatitis.

Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een

hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie tijdens de antivirale combinatietherapie en

moeten gecontroleerd worden volgens de standaardpraktijk. Indien er een duidelijke verergering van

de leverziekte optreedt bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de

behandeling worden overwogen.

Patiënten geïnfecteerd met het hepatitis-C-virus

Het gelijktijdig gebruik van ribavirine met zidovudine wordt niet aanbevolen vanwege een verhoogd

risico op anemie (zie rubriek 4.5).

Osteonecrose

Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van

corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen

van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv en/of langdurige blootstelling

aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te

raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen

bewegen.

Combivir mag niet ingenomen worden met enig ander geneesmiddel dat lamivudine bevat of met

geneesmiddelen die emtricitabine bevatten.

De combinatie van lamivudine met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).

Toediening aan mensen met een matig verminderde nierfunctie

Bij patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die Combivir krijgen, kan sprake zijn

van een blootstelling aan lamivudine (AUC) die 1,6 tot 3,3 keer hoger is dan die van patiënten met een

creatinineklaring van ≥ 50 ml/min. Er zijn geen veiligheidsgegevens uit gerandomiseerde,

gecontroleerde onderzoeken waarin Combivir werd vergeleken met de afzonderlijke bestanddelen bij

patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die lamivudine in een aangepaste dosis

kregen. In de oorspronkelijke registratie-onderzoeken naar lamivudine in combinatie met zidovudine

gingen hogere blootstellingen aan lamivudine gepaard met meer meldingen van hematologische

toxiciteiten (neutropenie en anemie), hoewel van stopzetting vanwege zowel neutropenie als anemie

sprake was bij < 1% van de proefpersonen. Andere bijwerkingen in verband met lamivudine (zoals

maag-darmstelsel- en leveraandoeningen) kunnen optreden.

Patiënten met een aanhoudende creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min die Combivir krijgen,

moeten worden gecontroleerd op bijwerkingen in verband met lamivudine, en dan met name op

hematologische toxiciteiten. Als nieuwe of erger wordende neutropenie of anemie zich ontwikkelt,

wordt een dosisaanpassing van lamivudine, volgens de voorschrijfinformatie van lamivudine,

geïndiceerd, wat niet kan worden bereikt met Combivir. Combivir dient te worden stopgezet en de

afzonderlijke bestanddelen dienen te worden gebruikt om de behandeling samen te stellen.

Hulpstoffen

Natrium

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen

‘natriumvrij’ is.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Combivir bevat lamivudine en zidovudine, daarom zijn alle interacties die worden waargenomen bij

deze afzonderlijke geneesmiddelen relevant voor Combivir. In klinisch onderzoek is aangetoond dat er

geen klinisch significante interacties optreden tussen lamivudine en zidovudine.

Zidovudine wordt primair gemetaboliseerd door UGT-enzymen: gelijktijdige toediening van

induceerders of remmers van UGT-enzymen zou de blootstelling aan zidovudine kunnen veranderen.

Lamivudine wordt renaal geklaard. Actieve renale uitscheiding van lamivudine in de urine wordt

geregeld door transporteiwitten van organische kationen (OCT’s); gelijktijdige toediening van

lamivudine met OCT-remmers of met nefrotoxische geneesmiddelen kan de blootstelling aan

lamivudine verhogen.

Lamivudine en zidovudine worden niet significant gemetaboliseerd door cytochroom P

450

-enzymen

(zoals CYP3A4, CYP2C9 of CYP2D6), en dit enzymsysteem zelf wordt ook door geen van beide

geneesmiddelen geremd of geïnduceerd. Er bestaat daarom een geringe mogelijkheid op interacties

met antiretrovirale proteaseremmers, niet-nucleosiden en andere geneesmiddelen die door belangrijke

450

-enzymen worden gemetaboliseerd.

Alleen bij volwassenen is interactieonderzoek uitgevoerd. De hierna vermelde lijst bevat niet alle

mogelijke interacties maar is wel representatief voor de bestudeerde klassen.

Geneesmiddelen per

therapeutisch gebied

Interactie

Geometrisch gemiddelde

Aanbeveling ten aanzien van

gelijktijdige toediening

verandering (%)

(mogelijk mechanisme)

ANTIRETROVIRALE GENEESMIDDELEN

didanosine/lamivudine

interactie niet onderzocht

didanosine/zidovudine

interactie niet onderzocht

stavudine/lamivudine

interactie niet onderzocht

stavudine/zidovudine

in-vitro antagonisme van

anti-hiv-activiteit tussen

stavudine en zidovudine zou

kunnen leiden tot een

verminderde effectiviteit van

beide geneesmiddelen

ANTI-INFECTIVA

atovaquon/lamivudine

interactie niet onderzocht

atovaquon/zidovudine

zidovudine AUC

33%

(750 mg tweemaal daags met

atovaquon AUC



voedsel/200 mg driemaal daags)

claritromycine/lamivudine

interactie niet onderzocht

claritromycine/zidovudine

zidovudine AUC

12%

(500 mg tweemaal daags/100 mg

iedere 4 uur)

trimethoprim/sulfamethoxazol

lamivudine: AUC

40%

(co-trimoxazol)/lamivudine

(160 mg/800 mg eenmaal daags

trimethoprim: AUC



gedurende 5 dagen/300 mg

sulfamethoxazol: AUC



eenmalige dosering)

(remming van het organische

kation transportsysteem )

trimethoprim/sulfamethoxazol

interactie niet onderzocht

(co-trimoxazol)/zidovudine

geen aanpassing van de dosering

noodzakelijk

combinatie niet aanbevolen

aangezien er slechts beperkte

gegevens beschikbaar zijn, is de

klinische significantie onbekend

afzonderlijke toediening van

Combivir en claritromycine met

een tussenpoos van ten minste 2

uur

geen aanpassing van de

Combivir dosering

noodzakelijk, tenzij de patiënt

een verminderde nierfunctie

heeft (zie rubriek 4.2)

wanneer gelijktijdige toediening

met co-trimoxazol aangewezen

is, moeten de patiënten klinisch

worden gecontroleerd. Hoge

doseringen trimethoprim/

sulfamethoxazol voor de

behandeling van

Pneumocystis

jirovecii

pneumonie (PCP) en

toxoplasmose zijn niet

onderzocht en moeten worden

vermeden

aangezien er slechts beperkte

gegevens beschikbaar zijn, is de

klinische significantie

onbekend. Controleer op

tekenen van zidovudine

intoxicatie (zie rubriek 4.8)

onvoldoende gegevens om

aanbevelingen te doen ten

aanzien van aanpassing van de

dosering

ANTIMYCOTICA

fluconazol/lamivudine

fluconazol/zidovudine (400 mg

eenmaal daags/200 mg driemaal

daags)

interactie niet onderzocht

zidovudine AUC

74%

(UGT-remming)

GENEESMIDDELEN TEGEN MYCOBACTERIA

rifampicine/lamivudine

interactie niet onderzocht

rifampicine/zidovudine (600 mg zidovudine AUC

48%

eenmaal daags/200 mg driemaal

daags)

(UGT-inductie)

ANTICONVULSIVA

fenobarbital/lamivudine

fenobarbital/zidovudine

interactie niet onderzocht

mogelijkheid op lichte

verlaging van de zidovudine

plasmaconcentraties door

UGT-inductie

onvoldoende gegevens om

aanbevelingen te doen ten

aanzien van aanpassing van de

dosering

fenytoïne/lamivudine

fenytoïne/zidovudine

valproïnezuur/lamivudine

valproïnezuur/zidovudine

(250 mg of 500 mg driemaal

daags/100 mg driemaal daags)

interactie niet onderzocht

fenytoïne AUC



interactie niet onderzocht

zidovudine AUC

80%

(UGT-remming)

controleer fenytoïne

concentraties

aangezien er slechts beperkte

gegevens beschikbaar zijn, is de

klinische significantie

onbekend. Controleer op

tekenen van zidovudine

intoxicatie (zie rubriek 4.8)

ANTIHISTAMINICA (HISTAMINE H2-RECEPTORANTAGONISTEN)

ranitidine/lamivudine

interactie niet onderzocht

geen aanpassing van de dosering

noodzakelijk

klinisch significante

interactie onwaarschijnlijk

Ranitidine wordt slechts

gedeeltelijk uitgescheiden

door het renale organische

kation transportsysteem.

ranitidine/zidovudine

cimetidine/lamivudine

interactie niet onderzocht

klinisch significante

interactie onwaarschijnlijk

Ranitidine wordt slechts

gedeeltelijk uitgescheiden

door het renale organische

kation transportsysteem.

cimetidine/zidovudine

interactie niet onderzocht

geen aanpassing van de dosering

noodzakelijk

CYTOTOXISCHE MIDDELEN

cladribine/lamivudine

Interactie niet onderzocht

In vitro

remt lamivudine de

intracellulaire fosforylering

van cladribine; in een

klinische setting kan deze

combinatie een mogelijk

risico inhouden van verlies

aan werkzaamheid van

cladribine. Sommige

klinische bevindingen

ondersteunen ook een

mogelijke interactie tussen

lamivudine en cladribine.

OPIOÏDEN

methadon/lamivudine

interactie niet onderzocht

methadon/zidovudine

zidovudine AUC

43%

(30 tot 90 mg eenmaal daags/200 methadon AUC



mg iedere 4 uur)

Het gelijktijdig gebruik van

lamivudine en cladribine wordt

daarom niet aanbevolen (zie

rubriek 4.4).

aangezien er slechts beperkte

gegevens beschikbaar zijn, is de

klinische significantie

onbekend. Controleer op

tekenen van zidovudine

intoxicatie (zie rubriek 4.8)

aanpassing van de dosering

methadon onwaarschijnlijk in

het merendeel van de patiënten;

soms kan methadonretitratie

noodzakelijk zijn

URICOSURICUM

probenecide/lamivudine

probenecide/zidovudine

(500 mg viermaal daags/2mg/kg

driemaal daags)

interactie niet onderzocht

zidovudine AUC

106%

(UGT-remming)

aangezien er slechts beperkte

gegevens beschikbaar zijn, is de

klinische significantie

onbekend. Controleer op

tekenen van zidovudine

intoxicatie (zie rubriek 4.8)

Vermijd indien mogelijk het

chronisch gelijktijdig toedienen

van Combivir met

geneesmiddelen die sorbitol of

andere osmotisch werkende

polyalcoholen of monosacharide

alcoholen (bijv. xylitol,

mannitol, lactitol, maltitol)

bevatten. Overweeg een

frequentere controle van de hiv-

1 viruslast wanneer chronische

gelijktijdige toediening niet kan

worden vermeden.

OVERIG

sorbitol oplossing (3,2 g, 10,2 g,

13,4 g)/lamivudine

enkelvoudige dosis

lamivudine orale oplossing

van 300 mg

Lamivudine:

AUC



14%; 32%; 36%

Cmax



28%; 52%, 55%.

Afkortingen:



= toename;



= afname;



= geen significante verandering; AUC = oppervlakte onder

de concentratie-tijdcurve (= area under the concentration versus time curve); C

max

=maximaal

waargenomen concentratie; CL/F= schijnbare orale lichaamsklaring

Een exacerbatie van anemie door ribavirine is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakt van het

behandelingsregime van hiv, hoewel het exacte mechanisme nog opgehelderd moet worden. Het

gelijktijdig gebruik van ribavirine met zidovudine wordt niet aanbevolen vanwege een toegenomen

risico op anemie (zie rubriek 4.4).

Er kan overwogen worden om zidovudine in een al vastgestelde antiretrovirale combinatietherapie te

vervangen. Dit zou bijzonder belangrijk kunnen zijn bij patiënten van wie bekend is dat zidovudine

anemie induceert.

Gelijktijdige behandeling, en in het bijzonder acute behandeling, met potentieel nefrotoxische of

myelosuppressieve geneesmiddelen (bijvoorbeeld systemisch toegediend pentamidine, dapson,

pyrimethamine, co-trimoxazol, amfotericine, flucytosine, ganciclovir, interferon, vincristine,

vinblastine en doxorubicine) kan eveneens leiden tot een verhoogd risico op bijwerkingen van

zidovudine. Als gelijktijdige behandeling met Combivir en een van deze geneesmiddelen noodzakelijk

is, moet bijzondere zorg worden besteed aan het controleren van de nierfunctie en de hematologische

parameters en dient, indien noodzakelijk, de dosering van een of meerdere geneesmiddelen te worden

verlaagd.

Beperkte gegevens uit klinisch onderzoek duiden niet op een significant verhoogd risico op

bijwerkingen van zidovudine in combinatie met co-trimoxazol (zie de interactie-informatie hierboven

betreffende lamivudine en co-trimoxazol), verneveld pentamidine, pyrimethamine en aciclovir in

doseringen gebruikt voor profylaxe.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Wanneer beslist moet worden om antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling van een

hiv-infectie bij zwangere vrouwen en als gevolg daarvan voor het verminderen van het risico op

verticale transmissie van hiv naar de pasgeborene, geldt in zijn algemeenheid dat er rekening moet

worden gehouden met zowel dierexperimentele gegevens als met de klinische ervaring bij zwangere

vrouwen. In dit geval is aangetoond dat het gebruik van zidovudine door zwangere vrouwen, met

vervolgbehandeling van hun pasgeboren kinderen, de mate van hiv-overdracht van moeder op foetus

vermindert. Er is een groot aantal gegevens over zwangere vrouwen die lamivudine of zidovudine

ingenomen hebben; er zijn geen aanwijzingen dat er misvormingen optreden (meer dan 3.000

gegevens na blootstelling in het eerste trimester per actief bestanddeel, waarvan meer dan 2.000

gegevens met blootstelling aan zowel lamivudine als zidovudine). Gebaseerd op dit grote aantal

gegevens is het risico op misvormingen bij mensen onwaarschijnlijk.

De actieve bestanddelen van Combivir kunnen de cellulaire DNA-replicatie remmen; van zidovudine

is in één dierstudie aangetoond dat het transplacentaal carcinogeen is (zie rubriek 5.3). De klinische

relevantie van deze bevindingen is onbekend.

Bij met hepatitis gecoïnfecteerde patiënten die worden behandeld met lamivudine-bevattende

geneesmiddelen zoals Combivir en die vervolgens zwanger worden, moet de mogelijkheid van re-

activatie van hepatitis overwogen worden wanneer met lamivudine gestopt wordt.

Mitochondriale disfunctie: voor nucleoside- en nucleotide-analogen is

in vitro

in vivo

aangetoond

dat ze in min of meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn mitochondriale

disfuncties gemeld bij hiv-negatieve kinderen die

in utero

en/of postnataal zijn blootgesteld aan

nucleoside-analogen (zie rubriek 4.4).

Borstvoeding

Zowel lamivudine als zidovudine worden uitgescheiden in de moedermelk in concentraties die gelijk

zijn aan die in het serum.

Gebaseerd op meer dan 200 voor hiv behandelde moeder/kindparen zijn de serumconcentraties van

lamivudine bij kinderen die borstvoeding krijgen van moeders die voor hiv worden behandeld erg laag

(< 4% van de serumconcentraties van de moeder) en verminderen progressief tot ondetecteerbare

spiegels wanneer kinderen die borstvoeding krijgen de leeftijd van 24 weken bereiken. Er zijn geen

gegevens over de veiligheid van lamivudine beschikbaar wanneer dit wordt toegediend aan baby’s

jonger dan 3 maanden.

Na het toedienen van een enkelvoudige dosering van 200 mg zidovudine aan met hiv geïnfecteerde

vrouwen was de gemiddelde concentratie zidovudine in moedermelk en serum gelijk.

Het wordt geadviseerd dat vrouwen

met hiv

hun baby’s geen borstvoeding geven om overdracht van

hiv te voorkomen.

Vruchtbaarheid

Noch van zidovudine noch van lamivudine is in onderzoek bij mannelijke en vrouwelijke ratten

aangetoond dat de vruchtbaarheid wordt verminderd. Er zijn geen gegevens over het effect op de

vrouwelijke vruchtbaarheid bij mensen.

Het is niet aangetoond dat zidovudine bij mannen de aantallen, morfologie of motiliteit van de

spermatozoën beïnvloedt.

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen

om machines te bedienen.

4.8

Bijwerkingen

Er zijn bijwerkingen gerapporteerd tijdens de behandeling van hiv met lamivudine en zidovudine

alleen of in combinatie. In veel van deze gevallen is het onduidelijk of ze gerelateerd zijn aan

lamivudine, zidovudine, of de vele andere geneesmiddelen die worden toegepast bij de behandeling

van de hiv, of het resultaat zijn van het onderliggende ziekteproces.

Aangezien Combivir lamivudine en zidovudine bevat, kunnen het type en de ernst van de

bijwerkingen die geassocieerd zijn met een van de componenten van Combivir worden verwacht. Er is

geen aanwijzing voor aanvullende toxiciteit als gevolg van gelijktijdige toediening van de twee

componenten.

Gevallen van lactaatacidose, die soms fataal zijn en die gewoonlijk gepaard gaan met ernstige

hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij gebruik van zidovudine (zie rubriek 4.4).

De behandeling met zidovudine is in verband gebracht met het verlies van subcutaan vet, wat het

meest duidelijk is in het gezicht, op de ledematen en op de billen. Patiënten die Combivir krijgen,

moeten regelmatig onderzocht en ondervraagd worden op tekenen van lipoatrofie. Indien lipoatrofie

zich lijkt te ontwikkelen, moet de behandeling met Combivir niet worden voortgezet (zie rubriek 4.4).

Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale

behandeling (zie rubriek 4.4).

Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie

(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op

asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Van auto-immuunziekten

(zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van

immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter

variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie

rubriek 4.4).

Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,

voortgeschreden hiv of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is onbekend (zie

rubriek 4.4).

Lamivudine

Bijwerkingen die ten minste mogelijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd

volgens systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als:

zeer vaak ( 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000)

en zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar

afnemende ernst.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Soms:

neutropenie en anemie (beiden soms ernstig), trombocytopenie

Zeer zelden:

aplasie van de rode bloedcellen

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Zeer zelden:

lactaatacidose

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak:

hoofdpijn, slapeloosheid

Zeer zelden:

perifere neuropathie (of paresthesie)

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Vaak:

hoesten, neusklachten

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak:

misselijkheid, braken, pijn in de buik of krampen, diarree

Zelden:

pancreatitis, verhoging van serumamylasespiegels

Lever- en galaandoeningen

Soms:

voorbijgaande verhogingen van de leverenzymen (ASAT, ALAT)

Zelden:

hepatitis

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak:

huiduitslag, alopecia

Zelden:

angio-oedeem

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Vaak:

artralgie, spieraandoeningen

Zelden:

rhabdomyolyse

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak:

vermoeidheid, malaise, koorts

Zidovudine

Het bijwerkingenpatroon lijkt voor volwassenen en adolescenten hetzelfde te zijn. De meest ernstige

bijwerkingen omvatten anemie (waarvoor bloedtransfusies noodzakelijk kunnen zijn), neutropenie en

leukopenie. Deze treden vaker op bij hogere doseringen (1.200 tot 1.500 mg/dag) en bij patiënten in

een gevorderd stadium van hiv (vooral wanneer er voor aanvang van de behandeling een lage

beenmergreserve is) en met name bij patiënten met CD4-waarden < 100/mm

(zie rubriek 4.4).

De incidentie van neutropenie was eveneens verhoogd bij patiënten die bij het begin van de

behandeling met zidovudine een gering aantal neutrofielen, een laag hemoglobinegehalte en een lage

vitamine B

-spiegel hadden.

Bijwerkingen die ten minste mogelijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd

volgens systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als

zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000)

en zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar

afnemende ernst.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Vaak:

anemie, neutropenie en leukopenie

Soms:

trombocytopenie en pancytopenie (met beenmerghypoplasie)

Zelden:

aplasie van de rode bloedcellen

Zeer zelden:

aplastische anemie

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Zelden:

lactaatacidose in de afwezigheid van hypoxemie, anorexie

Psychische stoornissen

Zelden:

angst en depressie

Zenuwstelselaandoeningen

Zeer vaak:

hoofdpijn

Vaak:

duizeligheid

Zelden:

slapeloosheid, paresthesieën, slaperigheid, verlies van geestelijke scherpte, convulsies

Hartaandoeningen

Zelden:

cardiomyopathie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Soms:

kortademigheid

Zelden:

hoesten

Maagdarmstelselaandoeningen

Zeer vaak:

misselijkheid

Vaak:

braken, buikpijn, diarree

Soms:

flatulentie

Zelden:

pigmentatie van de mucosa in de mond, aantasting van de smaak en dyspepsie, pancreatitis

Lever- en galaandoeningen

Vaak:

verhoogde bloedspiegels van de leverenzymen en bilirubine

Zelden:

leverstoornissen zoals ernstige hepatomegalie met steatose

Huid- en onderhuidaandoeningen

Soms:

huiduitslag en pruritus

Zelden:

nagel- en huidpigmentatie, urticaria en transpireren

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Vaak:

myalgie

Soms:

myopathie

Nier- en urinewegaandoeningen

Zelden:

veranderde plasfrequentie

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Zelden:

gynaecomastie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak:

malaise

Soms:

koorts, gegeneraliseerde pijn en asthenie

Zelden:

koude rillingen, pijn op de borst, een griepachtig syndroom

De beschikbare informatie van zowel placebogecontroleerde studies als open studies geeft aan dat de

incidentie van misselijkheid en andere frequent gemelde klinische bijwerkingen consequent afneemt in

de tijd gedurende de eerste paar weken van behandeling met zidovudine.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Er is beperkte ervaring opgedaan met overdosering van Combivir. Er zijn geen specifieke symptomen

of tekenen geïdentificeerd na acute overdosering met lamivudine of zidovudine, afgezien van de

tekenen die worden genoemd als bijwerkingen.

In geval van overdosering moet de patiënt worden geobserveerd op tekenen van toxiciteit (zie rubriek

4.8) en de standaard ondersteunende behandeling worden toegepast zoals vereist. Aangezien

lamivudine gedialyseerd kan worden, kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse

worden toegepast voor de behandeling van een overdosis. Hemodialyse en peritoneale dialyse blijken

op de eliminatie van zidovudine een beperkt effect te hebben, maar wel de eliminatie van de

glucuronide metaboliet te bevorderen. Voor meer informatie dient de arts de afzonderlijke

productinformatie van lamivudine en zidovudine te raadplegen.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor de behandeling van hiv-infecties,

combinaties, ATC–code: J05AR01

Lamivudine en zidovudine zijn nucleoside-analogen die actief zijn tegen hiv. Bovendien is lamivudine

actief tegen het hepatitis-B-virus (HBV). Beide geneesmiddelen worden intracellulair gemetaboliseerd

tot respectievelijk de actieve vormen, lamivudine 5’-trifosfaat (TP) en zidovudine 5’-TP. Het

belangrijkste werkingsmechanisme is “chain termination” van het virale reverse transcriptase.

Lamivudine-TP en zidovudine-TP vertonen

in vitro

een selectieve remming tegen de hiv-1 en hiv-2

replicatie; lamivudine is ook actief tegen zidovudine-resistente isolaten van hiv. Er werden

in vitro

geen antagonistische effecten gezien met lamivudine en andere antiretrovirale middelen (geteste

stoffen: abacavir, didanosine en nevirapine). Er werden

in vitro

geen antagonistische effecten gezien

met zidovudine en andere antiretrovirale middelen (geteste stoffen: abacavir, didanosine en interferon-

alfa).

Lamivudineresistentie van het hiv-1 bestaat uit de ontwikkeling van een M184V-aminozuur-

verandering vlakbij de actieve plaats voor de virale reverse transcriptase (RT). Deze variant komt

zowel

in vitro

voor, als bij hiv-1 geïnfecteerde patiënten die behandeld zijn met een lamivudine-

bevattende antiretrovirale therapie. M184V-mutanten vertonen een sterk verlaagde gevoeligheid voor

lamivudine en tonen

in vitro

een verlaagd viraal replicatievermogen.

In vitro

studies geven aan dat

zidovudine-resistente virusisolaten gevoelig kunnen worden voor zidovudine wanneer ze gelijktijdig

resistent worden voor lamivudine. De klinische relevantie van deze bevindingen blijft echter

onbepaald.

In vitro

gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie,

ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit

(mogelijk door verminderde virale geschiktheid). De klinische relevantie van deze bevindingen is niet

bewezen. De beschikbare klinische gegevens zijn in feite zeer beperkt en sluiten elke betrouwbare

conclusie op dit vlak uit. In ieder geval verdient het starten met gevoelige nucleoside reverse-

transcriptaseremmers (NRTI’s) altijd de voorkeur boven onderhoud met de lamivudinetherapie.

Vandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie, ondanks het optreden van M184V-mutatie,

slechts in overweging genomen dient te worden wanneer geen andere actieve NRTI's beschikbaar zijn.

Kruisresistentie door de M184V RT is beperkt tot de klasse van nucleoside-remmers. Zidovudine en

stavudine blijven hun antivirale activiteit behouden bij lamivudine-resistente hiv-1. Abacavir blijft zijn

antivirale activiteit behouden bij lamivudine-resistente hiv-1, die enkel de M184V-mutatie vertoont.

De M184V RT-mutant vertoont een minder dan viervoudige afname in gevoeligheid voor didanosine;

de klinische significantie van deze bevindingen is niet bekend.

In vitro

gevoeligheidstesten zijn niet

gestandaardiseerd en de resultaten kunnen variëren volgens de gebruikte methodologie.

Lamivudine vertoont een lage cytotoxiciteit voor perifere bloedlymfocyten, voor de lymfocyt en

monocyt-macrofaag cellijnen en voor verschillende beenmerg-stamcellen

in vitro.

De resistentie voor

thymidine-analogen (waaronder zidovudine) is goed bekend en is te wijten aan de progressieve

accumulatie van specifieke mutaties van het hiv-reverse transcriptase die kunnen gaan tot zes mutaties,

ter hoogte van de codons 41, 67, 70, 210, 215 en 219. De virussen verwerven een fenotypische

resistentie voor de thymidine-analogen door de associatie van mutaties ter hoogte van de codons 41 en

215 of door accumulatie van minstens vier van de zes mutaties. De typische mutaties voor de

thymidine-analogen kunnen op zich alleen niet leiden tot een sterke kruisresistentie voor een ander

nucleoside, vandaar dat vervolgens een van de andere reverse transcriptaseremmers kan worden

gebruikt.

Er bestaan twee mutatieschema’s die leiden tot een resistentie voor verschillende geneesmiddelen. Het

eerste wordt gekenmerkt door mutaties van het hiv-reverse transcriptase ter hoogte van de codons 62,

75, 77, 116 en 151. Het tweede wordt gekenmerkt door een T69S-mutatie, plus een insertie van zes

basenparen op dezelfde positie. Deze twee schema’s leiden tot een fenotypische resistentie voor AZT,

alsook voor alle andere goedgekeurde NRTI’s. Beide schema’s van multipele resistentie voor de

nucleoside-analogen beperken de latere therapeutische opties aanzienlijk.

Klinische ervaring

In klinische studies vertoont lamivudine in combinatie met zidovudine een afname van de hiv-1 virale

lading en een toename van de CD4-cellen. Gegevens van klinische eindpunten geven aan dat de

combinatie van lamivudine en zidovudine resulteert in een significante verlaging van het risico op de

verdere ontwikkeling van de ziekte en sterfelijkheid.

Lamivudine en zidovudine worden wijd verspreid gebruikt als onderdeel van antiretrovirale

combinatietherapie samen met andere anti-retrovirale middelen van dezelfde klasse (NRTI’s) of van

andere klassen (PI’s, niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers).

Antiretrovirale combinatietherapie die lamivudine bevat, is effectief gebleken bij zowel antiretrovirale

naïeve patiënten als bij patiënten die de virussen vertonen met M184V-mutaties.

Gegevens uit klinische studies tonen aan dat lamivudine plus zidovudine het ontstaan van zidovudine-

resistente isolaten vertraagt bij individuen die nog geen antiretrovirale therapie hebben ontvangen.

Individuen die lamivudine en zidovudine krijgen met of zonder gelijktijdige additionele antiretrovirale

behandeling en die reeds M184V-mutante virussen vertonen, ondervinden ook een vertraging in het

ontstaan van mutaties die leiden tot resistentie tegen zidovudine en stavudine (Thymidine Analogen

Mutaties; TAM’s).

De relatie tussen de

in vitro

gevoeligheid van hiv voor lamivudine en zidovudine en de klinische

respons voor lamivudine/zidovudine-bevattende therapie wordt verder onderzocht.

Lamivudine is met een dosis van 100 mg eenmaal daags ook doeltreffend bij de behandeling van

volwassen patiënten met chronische HBV-infectie (voor details van de klinische studies, zie ook de

Samenvatting van productkenmerken van Zeffix). Echter, bij de behandeling van de hiv-infectie is

enkel een dagelijkse dosis van 300 mg lamivudine (in combinatie met andere anti-retrovirale

middelen) doeltreffend bevonden.

Lamivudine is niet specifiek onderzocht bij patiënten met hiv die ook geïnfecteerd waren met HBV.

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie

Lamivudine en zidovudine worden goed geabsorbeerd uit het spijsverteringskanaal. De biologische

beschikbaarheid van oraal toegediend lamivudine bij volwassenen is normaal tussen 80-85% en tussen

60-70% voor zidovudine.

In een bioequivalentiestudie is Combivir vergeleken met gelijktijdige toediening van tabletten

lamivudine 150 mg en tabletten zidovudine 300 mg. Het effect van voedsel op de snelheid en de mate

van absorptie is ook bestudeerd. Bij nuchtere personen bleek Combivir bio-equivalent te zijn aan

tabletten lamivudine 150 mg en zidovudine 300 mg.

Na toediening van een enkele dosis Combivir bij gezonde vrijwilligers bedroegen de gemiddelde

(variabiliteitcoëfficiënt: CV) C

max

waarden van lamivudine en zidovudine respectievelijk 1,6 µg/ml

(32%) en 2,0 µg/ml (40%) en de overeenkomende waarden voor de AUC bedroegen respectievelijk

6,1 µg u/ml (20%) en 2,4 µg u/ml (29%). De mediane t

max

-waarden (spreiding) van lamivudine en

zidovudine waren respectievelijk 0,75 (0,50-2,00) uur en 0,5 (0,25-2,00) uur. Na toediening van

Combivir aan personen die gelijktijdig voedsel tot zich namen en aan nuchtere personen bleek dat de

mate van absorptie van lamivudine en zidovudine (AUC) en de geschatte halfwaardetijd gelijk was,

ofschoon de absorptiesnelheid (C

max

en t

max

) was vertraagd. Op grond van deze gegevens kan

Combivir zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.

Het is niet waarschijnlijk dat toediening van fijngemaakte tabletten met een kleine hoeveelheid

halfvast voedsel of drank effect heeft op de farmaceutische kwaliteit en dus is het ook niet

waarschijnlijk dat dit het therapeutische effect verandert. Deze conclusie is gebaseerd op de fysisch-

chemische en farmacokinetische eigenschappen, en gaat uit van de aanname dat de patiënt de tabletten

fijnmaakt, 100% ervan vermengt en onmiddellijk inneemt.

Distributie

Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld schijnbare verdelingsvolume van lamivudine en

zidovudine respectievelijk 1,3 en 1,6 l/kg te zijn. Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek

binnen het therapeutisch doseringsgebied en het is beperkt gebonden aan het voornaamste plasma-

eiwit albumine (<36% aan serumalbumine in

in-vitro

studies). De plasma-eiwitbinding van zidovudine

bedraagt 34% tot 38%. Interacties als gevolg van verdringing op de receptorbindingsplaats worden

niet verwacht bij Combivir.

Gegevens laten zien dat lamivudine en zidovudine in het centraal zenuwstelsel (CZS) doordringen en

de cerebrospinale vloeistof (cerebrospinal

fluid

- CSF) bereiken. De gemiddelde verhouding

CSF/serum lamivudine- en zidovudineconcentraties 2-4 uur na orale toediening zijn respectievelijk

ongeveer 0,12 en 0,5. De werkelijke mate van CZS-doordringing van lamivudine en de relatie met

klinische effectiviteit zijn onbekend.

Biotransformatie

Metabolisme van lamivudine levert slechts een geringe bijdrage aan de eliminatie. Lamivudine wordt

voornamelijk onveranderd via renale excretie uitgescheiden.

De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag door het beperkte

metabolisme in de lever (5-10%) en de lage plasma-eiwitbinding.

Het 5'-glucuronide van zidovudine is de belangrijkste metaboliet in zowel plasma als in urine en

bedraagt ongeveer 50 tot 80% van de toegediende dosis, die renaal uitgescheiden wordt. Na

intraveneuze toediening is 3'amino-3'-deoxythymidine (AMT) aangetoond als metaboliet van

zidovudine.

Eliminatie

De waargenomen eliminatiehalfwaardetijd van lamivudine is 18 tot 19 uur. De gemiddelde

systemische klaring van lamivudine is ongeveer 0,32 l/uur/kg, die voornamelijk via de nieren

plaatsvindt (>70%) via organisch kationentransport. Studies met patiënten met nierinsufficiëntie tonen

aan dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door een gestoorde nierfunctie. Aanpassing van

de dosering is vereist indien de creatinineklaring

≤

30 ml/min is (zie rubriek 4.2).

Uit studies met intraveneus toegediend zidovudine blijkt dat de gemiddelde terminale

plasmahalfwaardetijd 1,1 uur is en de gemiddelde systemische klaring 1,6 l/uur/kg. De renale klaring

van zidovudine wordt geschat op 0,34 l/uur/kg, hetgeen erop wijst dat glomerulaire filtratie en actieve

tubulaire secretie door de nier plaatsvindt. Bij patiënten met een gevorderde nierfunctiestoornis nemen

de zidovudine-concentraties toe.

Farmacokinetiek bij kinderen

Bij kinderen vanaf een leeftijd van 5-6 maanden is het farmacokinetische profiel van zidovudine gelijk

aan dat van volwassenen. Zidovudine wordt goed geabsorbeerd vanuit de darm en is bij alle

doseringsniveaus bestudeerd bij volwassenen en kinderen. De biologische beschikbaarheid was tussen

de 60-74% met een gemiddelde van 65%. C

ssmax

–waarden waren 4,45 µM (1,19 µg/ml) na een

dosering van 120 mg zidovudine (in oplossing)/m

lichaamsoppervlakte en 7,7 µM (2,06 µg/ml) bij

180 mg/m

lichaamsoppervlakte. Doseringen van 180 mg/m

viermaal daags bij kinderen gaf een

vergelijkbare systemische blootstelling (24 uur AUC 40,0 uur µM of 10,7 uur µg/ml) als doseringen

van 200 mg zesmaal daags bij volwassenen (40,7 uur µM of 10,9 uur µg/ml).

Bij zes met hiv-geïnfecteerde kinderen in de leeftijd van 2-13 jaar, werd zidovudine-

plasmafarmacokinetiek onderzocht terwijl de personen 120 mg/m

zidovudine driemaal daags kregen

en nogmaals nadat dit was gewijzigd in 180 mg/m

tweemaal daags. De systemische blootstellingen

(dagelijkse AUC en C

max

) in plasma van het tweemaal daagse schema leken equivalent aan die van

identieke totale dagelijkse dosering verdeeld over drie doseringen (Bergshoeff, 2004).

In het algemeen is de lamivudine-farmacokinetiek bij kinderen gelijk aan die bij volwassenen. De

absolute biologische beschikbaarheid (ongeveer 55-65%) was echter verminderd bij kinderen jonger

dan 12 jaar. Bovendien waren de waarden van de systemische klaring hoger bij jongere kinderen en

namen deze af met de leeftijd, zodanig dat rond de 12-jarige leeftijd de waarden voor volwassenen

werden benaderd. Vanwege deze verschillen is de aanbevolen dosering voor lamivudine bij kinderen

(in de leeftijd ouder dan drie maanden en met een lichaamsgewicht lager dan 30 kg) 4 mg/kg

tweemaal daags. Deze dosering zal een gemiddelde AUC

0-12

bereiken variërend van ongeveer 3.800

tot 5.300 ng uur/ml. Recente bevindingen wijzen erop dat de blootstelling bij kinderen jonger dan

6 jaar mogelijk met 30% is verlaagd ten opzichte van andere leeftijdsgroepen. Aanvullende gegevens

over dit fenomeen worden afgewacht. Op dit ogenblik wijzen de beschikbare gegevens er niet op dat

lamivudine in deze leeftijdsgroep minder werkzaam is.

Farmacokinetiek tijdens de zwangerschap

De farmacokinetiek van lamivudine en zidovudine tijdens de zwangerschap is gelijk aan die van niet

zwangere vrouwen.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

De klinisch relevante effecten van gelijktijdige toediening van lamivudine en zidovudine zijn anemie,

neutropenie en leukopenie.

Mutageniciteit en carcinogeniteit

Noch lamivudine, noch zidovudine zijn mutageen in bacteriële testsystemen maar remmen, in

overeenstemming met andere nucleoside-analogen, cellulaire DNA-replicatie tijdens

in-vitro

tests bij

zoogdieren, zoals in de lymfoomtest bij de muis.

Lamivudine heeftin

vivo

geen genotoxische activiteit laten zien in

in vivo

onderzoeken bij doses die

plasmaconcentraties geven die ongeveer 40-50 maal hoger zijn dan klinische plasmaconcentraties. Bij

muizen zijn tijdens micronucleus studies met herhaalde orale toediening van zidovudine, clastogene

effecten waargenomen. In lymfocyten uit perifeer bloed van

acquired immunodeficiency syndrome

(AIDS)-patiënten die een behandeling met zidovudine ontvingen, werden hogere aantallen

chromosoombreuken waargenomen.

Een vooronderzoek heeft aangetoond dat zidovudine wordt ingebouwd in het nucleair DNA van

leukocyten van volwassenen, inclusief zwangere vrouwen, die zidovudine innemen als behandeling

van hiv-1 infectie of ter preventie van moeder/kindtransmissie. Zidovudine werd ook ingebouwd in het

DNA van leukocyten uit navelstrengbloed van kinderen van met zidovudine behandelde moeders. Een

transplacentaire genotoxiciteitsstudie werd uitgevoerd bij apen waarbij zidovudine alleen werd

vergeleken met de combinatie van zidovudine en lamivudine bij blootstellingen equivalent aan die van

mensen. Deze studie toonde aan dat, bij foetussen die

in utero

werden blootgesteld aan doses van de

combinatie, er een hogere graad van inbouw van nucleoside-analogen was in het DNA van meerdere

foetale organen en toonde aan dat er evidentie is voor meer telomeerverkorting dan bij diegene die

alleen aan zidovudine waren blootgesteld. De klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend.

De carcinogene potentie van de combinatie van lamivudine en zidovudine is niet onderzocht.

In langdurige orale carcinogeniteitsstudies in ratten en muizen heeft lamivudine geen carcinogene

potentie laten zien.

In carcinogeniteitstesten met oraal toegediend zidovudine bij muizen en ratten werden laat

verschijnende vaginale epitheliale tumoren gezien. In een daaropvolgende intravaginale

carcinogeniteitsstudie bij knaagdieren werd de hypothese bevestigd dat vaginale tumoren het resultaat

zijn van een langdurige lokale blootstelling van het vaginaal epitheel aan niet gemetaboliseerd

zidovudine in de urine. Er werden geen andere zidovudine-gerelateerde tumoren gezien in beide

geslachten van deze species.

Bovendien zijn er twee transplacentale carcinogeniteitsstudies uitgevoerd bij muizen. In een studie,

opgezet door het Amerikaanse Nationale Kankerinstituut, werden de maximaal verdraagbare doses

zidovudine toegediend aan zwangere muizen gedurende dag 12 tot dag 18 van de draagtijd. In het

nageslacht dat werd blootgesteld aan de hoogste doses (420 mg/kg geboortegewicht) werd één jaar na

de geboorte een verhoogde incidentie van tumoren waargenomen in de longen, lever en het

vrouwelijke voortplantingssysteem.

In een tweede carcinogeniteitsstudie werden muizen in de prenatale fase gedurende 24 maanden

blootgesteld aan zidovudine in doseringen tot 40 mg/kg te beginnen voor de geboorte, vanaf de tiende

dag van de zwangerschap. De aan de behandeling gerelateerde bevindingen beperkten zich tot laat

verschijnende epitheliale tumoren van de vagina die met eenzelfde incidentie en op hetzelfde moment

verschenen als die in de standaard carcinogeniteitsstudie na orale toediening. De tweede studie gaf

derhalve geen duidelijkheid over een transplacentale carcinogene werking van zidovudine.

Hoewel de klinische relevantie van deze bevindingen onbekend is, wijzen deze gegevens erop dat het

potentiële klinische voordeel bij mensen opweegt tegen een carcinogeen risico.

In reproductietoxiciteitsstudies heeft lamivudine bewezen, bij een relatief lage systemische belasting,

vergelijkbaar met die bij de mens, een toename te veroorzaken in vroege embryonale letaliteit bij

konijnen maar niet bij ratten, zelfs niet bij zeer hoge systemische belasting. Zidovudine had dezelfde

effecten in beide species maar alleen bij zeer hoge systemische belasting. Lamivudine blijkt in

dierstudies niet teratogeen te zijn. In een studie bij ratten veroorzaakte een voor de moeder toxische

dosis zidovudine een toename van de incidentie van foetale misvormingen tijdens de organogenese. Er

was geen aanwijzing dat er bij lagere doses foetale misvormingen werden waargenomen.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

microkristallijne cellulose (E460)

natriumzetmeelglycolaat

colloïdaal siliciumdioxide

magnesiumstearaat

Tabletomhulling

hypromellose (E464)

titaandioxide (E171)

macrogol 400

polysorbaat 80

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

2 jaar.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Houdbaarheid

Bewaren beneden 30ºC.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Doosjes die ondoorschijnende PVC/aluminium blisterverpakkingen bevatten.

Doosjes die een witte hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) fles bevatten, die is voorzien van een door

kinderen moeilijk te openen sluiting. Elk verpakkingstype bevat 60 filmomhulde tabletten.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.

Alle het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H

3811 LP Amersfoort

Nederland

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/98/058/001

EU/1/98/058/002

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 maart 1998

Datum van laatste verlenging: 13 februari 2008

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

MM/YYYY

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN

GEBRUIK

ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE

HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN

DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte

Delpharm Poznań Spółka Akcyjna

ul. Grunwaldzka 189

60-322 Poznan

Polen

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN

GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: Samenvatting van de

productkenmerken, rubriek 4.2).

•

ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE

HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen

De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met

Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van

Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese

webportaal voor geneesmiddelen.

•

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN

DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de

geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module

1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-updates.

Een RMP-update wordt ingediend:

•

op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;

•

steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het

beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de

bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor

geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING

MOETEN WORDEN VERMELD

OMDOOS

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Combivir 150 mg/300 mg filmomhulde tabletten

lamivudine/zidovudine

GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke filmomhulde tablet bevat

150 mg lamivudine

300 mg zidovudine

LIJST VAN HULPSTOFFEN

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

60 filmomhulde tabletten met breukgleuf

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Oraal gebruik.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren beneden 30ºC.

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE

AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H

3811 LP Amersfoort

Nederland

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/98/058/002

13.

Lot

PARTIJNUMMER

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

Geneesmiddel op medisch voorschrift.

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

INFORMATIE IN BRAILLE

combivir

17.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

18.

PC:

SN:

NN:

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING

MOETEN WORDEN VERMELD

FLES ETIKET

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Combivir 150 mg/300 mg filmomhulde tabletten

lamivudine/zidovudine

GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke filmomhulde tablet bevat

150 mg lamivudine

300 mg zidovudine

LIJST VAN HULPSTOFFEN

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

60 filmomhulde tabletten met breukgleuf

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Oraal gebruik.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren beneden 30ºC.

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE

AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H

3811 LP Amersfoort

Nederland

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/98/058/002

13.

Lot

PARTIJNUMMER

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

Geneesmiddel op medisch voorschrift.

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

INFORMATIE IN BRAILLE

17.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

18.

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

OMDOOS BLISTERVERPAKKING

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Combivir 150 mg/300 mg filmomhulde tabletten

lamivudine/zidovudine

GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke filmomhulde tablet bevat

150 mg lamivudine

300 mg zidovudine

LIJST VAN HULPSTOFFEN

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

60 filmomhulde tabletten met breukgleuf

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Oraal gebruik.

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren beneden 30ºC.

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE

AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H

3811 LP Amersfoort

Nederland

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/98/058/001

13.

Lot

PARTIJNUMMER

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

Geneesmiddel op medisch voorschrift.

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

INFORMATIE IN BRAILLE

combivir

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE

17.

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

18.

PC:

SN:

NN:

GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN

WORDEN VERMELD

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Combivir 150 mg/300 mg tabletten

lamivudine/zidovudine

NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL

BRENGEN

ViiV Healthcare BV

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

Lot

PARTIJNUMMER

OVERIGE

B. BIJSLUITER

Bijsluiter: informatie voor de gebruiker

Combivir 150 mg/300 mg filmomhulde tabletten

lamivudine/zidovudine

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke

informatie in voor u.

Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.

Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan

schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.

Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die

niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter

Wat is Combivir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Hoe gebruikt u dit middel?

Mogelijke bijwerkingen

Hoe bewaart u dit middel?

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Wat is Combivir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Combivir wordt gebruikt om een hiv-infectie (infectie met het humane immunodeficiëntievirus)

bij volwassenen en bij kinderen te behandelen.

Combivir bevat twee werkzame bestanddelen die gebruikt worden om een hiv-infectie te behandelen:

lamivudine en zidovudine. Beide bestanddelen behoren tot een groep van antiretrovirale

geneesmiddelen die nucleoside analoge reverse-transcriptaseremmers (nucleoside

analogue reverse

transcriptase inhibitors - NRTI’s)

worden genoemd.

Combivir geneest de hiv-infectie niet volledig; het vermindert het aantal virusdeeltjes in uw lichaam

en zorgt ervoor dat dit aantal op een laag niveau blijft. Het verhoogt ook het aantal CD4-cellen in uw

bloed. CD4-cellen zijn een soort witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het bestrijden van

infecties.

De reactie op behandeling met Combivir varieert per patiënt. Uw arts zal de werkzaamheid van uw

behandeling controleren.

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

•

u bent

allergisch

voor lamivudine of zidovudine, of voor een van de andere stoffen in dit

geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.

•

als u een

zeer laag aantal rode bloedcellen

heeft (anemie) of een

zeer laag aantal witte

bloedcellen

(neutropenie)

Overleg met uw arts

als u denkt dat een van bovenstaande punten voor u geldt.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

Sommige patiënten die Combivir of andere combinatiebehandelingen gebruiken voor de behandeling

van hiv lopen een groter risico op ernstige bijwerkingen. U moet zich bewust zijn van de extra risico’s

als:

•

u ooit een

leveraandoening,

waaronder hepatitis B of C, heeft gehad (als u een hepatitis B-

infectie heeft, stop dan niet met het gebruik van Combivir zonder dat uw arts dit adviseert,

omdat uw hepatitis terug kan komen)

•

u een

nierziekte

heeft

•

u ernstig

overgewicht

heeft (vooral als u een vrouw bent)

Overleg met uw arts als een van de hierboven staande punten voor u geldt.

Uw arts zal dan

beslissen of de werkzame bestanddelen geschikt voor u zijn. Het kan zijn dat u extra onderzoek

nodig heeft, waaronder bloedtesten, wanneer u uw geneesmiddel gebruikt. Zie rubriek 4 voor

meer informatie.

Let op belangrijke symptomen

Sommige patiënten die geneesmiddelen voor een hiv-infectie gebruiken, krijgen andere aandoeningen

die ernstig kunnen zijn. U moet weten op welke belangrijke klachten en symptomen u moet letten

wanneer u Combivir gebruikt.

Lees de informatie “Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie

bij hiv” in rubriek 4 van deze bijsluiter.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Gebruikt u naast Combivir nog andere geneesmiddelen,

of heeft u dat kort geleden gedaan of

bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?

Vertel

dat dan uw arts of apotheker.

Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen of voor andere

geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.

Denk eraan uw arts of apotheker ervan op de hoogte te brengen als u begint met het gebruiken van een

nieuw geneesmiddel terwijl u Combivir gebruikt.

De volgende geneesmiddelen mogen niet met Combivir worden gebruikt:

•

andere lamivudine-bevattende geneesmiddelen die gebruikt worden om een

hiv-infectie of

een hepatitis B-infectie

te behandelen

•

emtricitabine, wordt gebruikt om een

hiv-infectie

te behandelen

•

stavudine, wordt gebruikt om een

hiv-infectie

te behandelen

•

ribavirine of injecties van ganciclovir, worden gebruikt om

virale infecties

te behandelen

•

hoge doseringen van

co-trimoxazol,

een antibioticum

•

cladribine, wordt gebruikt voor de behandeling van

haarcelleukemie

Vertel het uw arts

als u met een van bovenstaande middelen behandeld wordt.

Sommige geneesmiddelen vergroten de kans dat u bijwerkingen krijgt of dat uw bijwerkingen

erger worden.

Tot deze geneesmiddelen behoren:

•

natriumvalproaat, wordt gebruikt om

epilepsie

te behandelen

•

interferon, wordt gebruikt om

virale infecties

te behandelen

•

pyrimethamine, wordt gebruikt om

malaria

en andere parasitaire infecties te behandelen

•

dapson, wordt gebruikt om

pneumonie

te voorkomen en om huidinfecties te behandelen

•

fluconazol of flucytosine, worden gebruikt om

schimmelinfecties

zoals

candida

behandelen

•

pentamidine of atovaquon, worden gebruikt om parasitaire infecties zoals

Pneumocystis

jirovecii

pneumonie (vaak

PCP

genoemd) te behandelen

•

amfotericine of co-trimoxazol, worden gebruikt om

schimmelinfecties en bacteriële

infecties

te behandelen

•

probenicide, wordt gebruikt om

jicht

en soortgelijke aandoeningen te behandelen. Wordt

samen met bepaalde antibiotica gegeven om deze antibiotica werkzamer te maken

•

methadon,

wordt gebruikt als

vervanging voor heroïne

•

vincristine, vinblastine of doxorubicine, worden gebruikt om

kanker

te behandelen

Neem contact op met uw arts

als u een van bovenstaande middelen gebruikt.

Sommige geneesmiddelen hebben een wisselwerking met Combivir

Tot deze middelen behoren:

•

claritromycine,

een antibioticum

Als u claritromycine gebruikt, neem dit dan ten minste twee uur voor of na het innemen van

Combivir in.

•

fenytoïne,

wordt gebruikt om epilepsie te behandelen

Als u fenytoïne gebruikt,

neem dan contact op met uw arts.

Uw arts kan het nodig vinden u te

controleren terwijl u Combivir gebruikt.

•

geneesmiddelen (meestal vloeistoffen), die

sorbitol en andere suikeralcoholen

(zoals

xylitol, mannitol, lactitol of maltitol) bevatten, indien regelmatig gebruikt

Neem contact op met uw arts

of apotheker indien u met een van deze middelen wordt

behandeld.

Zwangerschap

Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts

over de risico’s en de voordelen van het gebruik van Combivir voor u en voor uw baby.

Combivir en soortgelijke geneesmiddelen kunnen bijwerkingen geven bij ongeboren baby’s.

Indien u

tijdens uw zwangerschap

Combivir heeft gebruikt,

zal uw arts regelmatige

bloedonderzoeken en andere diagnostische onderzoeken willen doen om de ontwikkeling van uw kind

te controleren. Bij kinderen van wie de moeder NRTI’s heeft gebruikt tijdens de zwangerschap, woog

het voordeel van de bescherming tegen hiv op tegen het risico op bijwerkingen.

Borstvoeding

Heeft u hiv?

Geef dan geen borstvoeding.

Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan

daardoor ook hiv krijgen.

Een kleine hoeveelheid van de stoffen in Combivir kan ook in de moedermelk terecht komen.

Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?

Vraag dan zo snel mogelijk

aan uw arts

of dit

mag.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines

Combivir kan ervoor zorgen dat u duizelig wordt

en kan ook nog andere bijwerkingen hebben

waardoor u minder alert wordt.

Ga niet rijden en werk niet met machines,

tenzij u zich goed voelt.

Combivir bevat natrium

•

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in

wezen ‘natriumvrij’ is.

Hoe gebruikt u dit middel?

Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld.

Twijfelt u

over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Slik de tabletten heel door met een beetje water. Combivir kan met of zonder voedsel worden

ingenomen.

Als u de tabletten echt niet heel kunt doorslikken, dan kunt u de tabletten fijnmaken en mengen met

een kleine hoeveelheid voedsel of drank. Dit mengsel moet onmiddellijk in zijn geheel ingenomen

worden.

Blijf regelmatig contact houden met uw arts

Combivir helpt bij het onder controle houden van uw ziekte. U moet het iedere dag gebruiken om te

voorkomen dat uw ziekte erger wordt. Het blijft mogelijk dat u andere infecties krijgt en andere

ziektes die te maken hebben met de hiv-besmetting.

Houd contact met uw arts en stop niet met het gebruik van Combivir

zonder het advies van

uw arts.

Hoeveel Combivir moet worden ingenomen?

Volwassenen en jongeren die ten minste 30 kg wegen

De gebruikelijke dosering Combivir is tweemaal daags één tablet.

Neem de tabletten op geregelde tijdstippen in, ongeveer om de 12 uur.

Kinderen met een lichaamsgewicht tussen 21 en 30 kg

De gebruikelijke begindosering Combivir is een halve (�½) tablet in de morgen en een hele tablet in de

avond.

Kinderen met een lichaamsgewicht tussen 14 en 21 kg

De gebruikelijke begindosering Combivir is een halve (�½) tablet in de morgen en een halve (�½) tablet

in de avond.

Wanneer kinderen minder wegen dan 14 kg moeten lamivudine en zidovudine (de bestanddelen van

Combivir) afzonderlijk worden ingenomen.

Heeft u te veel van dit middel gebruikt?

Als u per ongeluk te veel Combivir heeft ingenomen moet u dat aan uw arts of uw apotheker vertellen

of contact opnemen met de dichtstbijzijnde eerstehulpafdeling van een ziekenhuis voor verder advies.

Bent u vergeten dit middel te gebruiken?

Wanneer u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u dit merkt. Ga dan op de gebruikelijke

manier door met de behandeling. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.

Mogelijke bijwerkingen

Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en

bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw

gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het

soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.

De behandeling met Combivir veroorzaakt vaak verlies van vet van benen, armen en gezicht

(lipoatrofie). Er is aangetoond dat dit verlies van lichaamsvet niet helemaal omkeerbaar is nadat de

behandeling met zidovudine wordt gestopt. Uw arts moet u controleren op tekenen van lipoatrofie.

Vertel het uw arts als het u opvalt dat u vet verliest van uw benen, armen en gezicht. Indien deze

tekenen optreden, moet de behandeling met Combivir worden gestopt en moet uw hiv-behandeling

worden veranderd.

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen

daarmee te maken.

Wanneer u wordt behandeld voor hiv, kan het lastig zijn onderscheid te maken of een symptoom een

bijwerking van Combivir is (of van andere geneesmiddelen die u gebruikt), of een effect van de hiv-

infectie zelf.

Daarom is het erg belangrijk iedere verandering in uw gezondheidstoestand aan uw

arts te vertellen.

Zowel de bijwerkingen die hieronder zijn vermeld voor Combivir

als ook andere aandoeningen

kunnen tijdens de hiv-combinatietherapie optreden.

Het is belangrijk om verderop in deze rubriek de informatie onder de kop “Andere mogelijke

bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv” te lezen.

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen

Deze kunnen voorkomen bij

meer dan 1 op de 10 patiënten:

•

hoofdpijn

•

misselijkheid

Vaak voorkomende bijwerkingen

Deze kunnen voorkomen bij

1 op de 10 patiënten:

•

braken

•

diarree

•

maagpijn

•

verlies van eetlust

•

zich duizelig voelen

•

vermoeidheid, gebrek aan energie

•

koorts (hoge lichaamstemperatuur)

•

algeheel gevoel van zich onwel voelen

•

moeite met slapen (insomnia)

•

spierpijn en zich ongemakkelijk voelen

•

gewrichtspijn

•

hoesten

•

geïrriteerde neus of loopneus

•

huiduitslag

•

haarverlies (alopecia)

Vaak voorkomende bijwerkingen die aangetoond kunnen worden in bloedtesten:

•

een laag aantal rode bloedcellen (anemie) of een laag aantal witte bloedcellen (neutropenie

leukopenie)

•

een toename van het niveau van de leverenzymen

•

een toegenomen hoeveelheid

bilirubine

(een stof die in de lever gemaakt wordt) waardoor

uw huid er geel lijkt uit te zien

Soms voorkomende bijwerkingen

Deze kunnen voorkomen bij

1 op de 100 patiënten:

•

zich kortademig voelen

•

winderigheid (flatulentie)

•

jeuk

•

spierzwakte

Een soms voorkomende bijwerking die aangetoond kan worden in bloedtesten:

•

een afname van het aantal cellen dat betrokken is bij de bloedstolling (trombocytopenie) of

een afname van alle soorten cellen in het bloed (pancytopenie)

Zelden voorkomende bijwerkingen

Deze kunnen voorkomen bij

1 op de 1.000 patiënten:

•

ernstige allergische reactie, waardoor opzwellen van het gezicht, de tong of de keel

optreedt. Hierdoor kunnen slik- en ademhalingsproblemen veroorzaakt worden.

•

leveraandoeningen zoals geelzucht, een vergrote lever of leververvetting, ontsteking

(hepatitis)

lactaatacidose (een teveel aan melkzuur in het bloed; zie de rubriek hieronder: ‘Andere

mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv’)

ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis)

pijn op de borst; aandoening van de hartspier (cardiomyopathie)

stuipen (convulsies)

zich depressief of angstig voelen, niet in staat zijn zich te concentreren, zich suf voelen

indigestie, smaakstoornis

veranderingen in de kleur van uw nagels, uw huid of de huid aan de binnenkant van uw

mond

een gevoel alsof u griep heeft – koude rillingen en zweten

tintelend gevoel in de huid (naalden en spelden)

gevoel van zwakte in de ledematen

afbraak van spierweefsel

doof gevoel

vaker moeten plassen

borstvergroting bij mannen

Zelden voorkomende bijwerkingen die in bloedtesten kan worden aangetoond:

•

toename van een enzym dat amylase genoemd wordt

•

onvermogen van het beenmerg om nieuwe rode bloedcellen te maken (pure

rode

bloedcelaplasie)

Zeer zelden voorkomende bijwerkingen

Deze kunnen voorkomen bij

1 op de 10.000 patiënten:

Een zeer zelden voorkomende bijwerking die in bloedtesten kan worden aangetoond:

•

onvermogen van het beenmerg om nieuwe rode of witte bloedcellen te maken (aplastische

anemie)

Als u bijwerkingen krijgt

Neem contact op met uw arts of apotheker

wanneer een van de bijwerkingen ernstig of

onaangenaam wordt, of als u bijwerkingen opmerkt die niet in deze bijsluiter staan.

Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv

Combinatietherapie, waaronder Combivir, kan ertoe leiden dat andere aandoeningen optreden tijdens

de hiv-behandeling.

Oude infecties kunnen weer de kop opsteken

Patiënten met een vergevorderde hiv-infectie (AIDS) hebben een zwak immuunsysteem en hebben een

grotere kans op de ontwikkeling van ernstige infecties (opportunistische

infecties).

Wanneer deze

patiënten beginnen met de behandeling kan het zijn dat ze merken dat oude, verborgen infecties weer

de kop opsteken. Hierdoor worden klachten en symptomen van ontstekingen veroorzaakt. Deze

symptomen worden waarschijnlijk veroorzaakt doordat het immuunsysteem van het lichaam sterker

wordt, waardoor het lichaam begint met het bestrijden van deze infecties.

Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat

wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het

innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen

vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt dat u symptomen van een

infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en

zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of

hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.

Als u tijdens het gebruik van Combivir symptomen krijgt die wijzen op een infectie:

Neem onmiddellijk contact op met uw arts.

Neem geen andere geneesmiddelen tegen de

infectie zonder uw arts te raadplegen.

Lactaatacidose is een zeldzame maar ernstige bijwerking

Sommige patiënten die Combivir gebruiken, ontwikkelen een aandoening die lactaatacidose wordt

genoemd. Deze gaat gepaard met een vergrote lever.

Lactaatacidose wordt veroorzaakt door een ophoping van melkzuur in het lichaam. Dit is zeldzaam;

als het plaatsvindt, is dat meestal pas na een paar maanden behandeling. Het kan levensbedreigend zijn

door het uitvallen van inwendige organen. De kans op het ontwikkelen van lactaatacidose is groter bij

patiënten met een leveraandoening, of bij zwaarlijvige patiënten (met ernstig overgewicht), en dan

voornamelijk bij vrouwen.

De symptomen van lactaatacidose zijn:

•

een diepe, snelle, moeilijke ademhaling

•

zich suf voelen

•

doof gevoel of zwakte van de ledematen

•

misselijkheid, braken

•

maagpijn

Tijdens uw behandeling zal uw arts u op symptomen van lactaatacidose controleren. Als u een van de

hierboven genoemde symptomen heeft of als u zich zorgen maakt over enig ander symptoom:

Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts.

U kunt problemen krijgen met uw botten

Sommige patiënten die een hiv-combinatietherapie gebruiken, ontwikkelen een aandoening die

osteonecrose

genoemd wordt. Bij deze aandoening sterven delen van het botweefsel af door een

verminderde bloedtoevoer naar het bot. Patiënten hebben een grotere kans op het krijgen van deze

aandoening als:

•

ze gedurende lange tijd combinatietherapie hebben gehad

•

ze ook corticosteroïden (geneesmiddelen tegen ontstekingen) nemen

•

ze alcohol drinken

•

ze een zeer zwak immuunsysteem hebben

•

ze overgewicht hebben

Symptomen van osteonecrose zijn onder meer:

•

stijfheid in de gewrichten

•

pijntjes en kwalen (vooral in de heup, knie of schouder)

•

moeite met bewegen

Als u een van deze symptomen opmerkt:

Neem contact op met uw arts.

Andere bijwerkingen kunnen worden aangetoond in bloedtesten.

Hiv-combinatietherapie kan ook het volgende veroorzaken:

•

verhoogde melkzuurspiegels in het bloed, waardoor in zeldzame gevallen lactaatacidose kan

ontstaan

Het melden van bijwerkingen

Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor

mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden

via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u

ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos na

EXP.

Bewaren beneden 30ºC.

Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw

apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een

verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stoffen in dit middel zijn lamivudine en zidovudine.

De andere stoffen in dit middel zijn:

•

Tabletkern:

microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycolaat (glutenvrij),

magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide

•

Tabletomhulling:

hypromellose, titaandioxide, macrogol 400 en polysorbaat 80.

Hoe ziet Combivir eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

De Combivir filmomhulde tabletten worden geleverd in doosjes met blisterverpakkingen of flessen,

die voorzien zijn van een door kinderen moeilijk te openen sluiting. Elk verpakkingstype bevat 60

filmomhulde tabletten. Het zijn witte tot gebroken witte, capsulevormige tabletten met een breukgleuf

die aan beide zijden zijn gemarkeerd met “GXFC3”.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant

Fabrikant

Delpharm Poznań Spółka Akcyjna

ul. Grunwaldzka 189

60-322 Poznan

Polen

Houder van de vergunning voor

het in de handel brengen

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H

3811 LP Amersfoort

Nederland

Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale

vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

België/Belgique/Belgien

ViiV Healthcare srl/bv

Tél/Tel: + 32 (0)10 85 65 00

България

ViiV Healthcare BV

Teл.: + 359 80018205

Lietuva

ViiV Healthcare BV

Tel: + 370 5 80000334

Luxembourg/Luxemburg

ViiV Healthcare srl/bv

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)10 85 65 00

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

cz.info@gsk.com

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

dk-info@gsk.com

Deutschland

ViiV Healthcare GmbH

Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10

viiv.med.info@viivhealthcare.com

Eesti

ViiV Healthcare BV

Tel: + 372 8002640

Ελλάδα

GlaxoSmithKline Μο�½οπρόσωπη A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Magyarország

ViiV Healthcare BV

Tel.: + 36 80088309

Malta

ViiV Healthcare BV

Tel: + 356 80065004

Nederland

ViiV Healthcare BV

Tel: + 31 (0)33 2081199

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

Polska

GSK Services Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España

Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.

Tel: + 34 900 923 501

es-ci@viivhealthcare.com

France

ViiV Healthcare SAS

Tél: + 33 (0)1 39 17 6969

Infomed@viivhealthcare.com

Hrvatska

ViiV Healthcare BV

Tel: + 385 800787089

Portugal

VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA.

Tel: + 351 21 094 08 01

viiv.fi.pt@viivhealthcare.com

România

ViiV Healthcare BV

Tel: + 40 800672524

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Ísland

Vistor hf.

Sími: + 354 535 7000

Italia

ViiV Healthcare S.r.l.

Tel: + 39 (0)45 7741600

Κύπρος

ViiV Healthcare BV

Τηλ: + 357 80070017

Slovenija

ViiV Healthcare BV

Tel: + 386 80688869

Slovenská republika

ViiV Healthcare BV

Tel: + 421 800500589

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: +46 (0) 8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija

ViiV Healthcare BV

Tel: + 371 80205045

United Kingdom (Northern Ireland)

ViiV Healthcare BV

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Combivir 150 mg/300 mg filmomhulde tabletten

2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Iedere filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine en 300 mg zidovudine.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke 150/300 mg tablet bevat 0,945 mg natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Witte tot gebroken witte, capsulevormige filmomhulde tabletten met een breukgleuf en op beide zijden
gegraveerd met 'GXFC3'.

4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Combivir is geïndiceerd bij een antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van Humaan
Immunodeficiëntie Virus (hiv) infectie (zie rubriek 4.2).

4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een hiv-
infectie.
Combivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Om ervoor te zorgen dat de gehele dosis wordt ingenomen, wordt geadviseerd om de tabletten heel
door te slikken zonder ze te breken.
Voor patiënten die de tabletten niet kunnen doorslikken, kunnen de tabletten worden fijngemaakt en
met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of drank vermengd, waarna dit mengel onmiddellijk moet
worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Volwassenen en adolescenten met een lichaamsgewicht van ten minste 30 kg
De aanbevolen dosering van Combivir is tweemaal daags één tablet.

Kinderen met een lichaamsgewicht tussen de 21 en 30 kg
De aanbevolen (orale) dosering van Combivir is een halve tablet in de ochtend en een hele tablet in de
avond.
Kinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot 21 kg
De aanbevolen (orale) dosering van Combivir is tweemaal daags een halve tablet.
Het doseerschema voor kinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot 30 kg is voornamelijk gebaseerd
op een farmacokinetisch model en wordt onderbouwd door gegevens uit klinische studies met de
2
3
4
5
6
Geneesmiddelen per
Interactie
Aanbeveling ten aanzien van
therapeutisch gebied
Geometrisch gemiddelde
gelijktijdige toediening
7
verandering (%)

(mogelijk mechanisme)
ANTIRETROVIRALE GENEESMIDDELEN
didanosine/lamivudine
interactie niet onderzocht
geen aanpassing van de dosering
didanosine/zidovudine
interactie niet onderzocht
noodzakelijk
stavudine/lamivudine
interactie niet onderzocht
combinatie niet aanbevolen
stavudine/zidovudine
in-vitro antagonisme van
anti-hiv-activiteit tussen
stavudine en zidovudine zou
kunnen leiden tot een
verminderde effectiviteit van
beide geneesmiddelen
ANTI-INFECTIVA

atovaquon/lamivudine
interactie niet onderzocht
aangezien er slechts beperkte
atovaquon/zidovudine
zidovudine AUC 33%
gegevens beschikbaar zijn, is de
(750 mg tweemaal daags met
atovaquon AUC
klinische significantie onbekend
voedsel/200 mg driemaal daags)
claritromycine/lamivudine
interactie niet onderzocht
afzonderlijke toediening van
claritromycine/zidovudine
zidovudine AUC 12%
Combivir en claritromycine met
(500 mg tweemaal daags/100 mg
een tussenpoos van ten minste 2
iedere 4 uur)
uur
trimethoprim/sulfamethoxazol
lamivudine: AUC 40%
geen aanpassing van de
(co-trimoxazol)/lamivudine
Combivir dosering
(160 mg/800 mg eenmaal daags
trimethoprim: AUC
noodzakelijk, tenzij de patiënt
gedurende 5 dagen/300 mg
sulfamethoxazol: AUC
een verminderde nierfunctie
eenmalige dosering)
heeft (zie rubriek 4.2)
(remming van het organische
kation transportsysteem )
wanneer gelijktijdige toediening
met co-trimoxazol aangewezen
trimethoprim/sulfamethoxazol
interactie niet onderzocht
is, moeten de patiënten klinisch
(co-trimoxazol)/zidovudine
worden gecontroleerd. Hoge
doseringen trimethoprim/
sulfamethoxazol voor de
behandeling van Pneumocystis
jirovecii pneumonie (PCP) en
toxoplasmose zijn niet
onderzocht en moeten worden
vermeden
ANTIMYCOTICA
fluconazol/lamivudine
interactie niet onderzocht
aangezien er slechts beperkte
fluconazol/zidovudine (400 mg
zidovudine AUC 74%
gegevens beschikbaar zijn, is de
eenmaal daags/200 mg driemaal
klinische significantie
daags)
(UGT-remming)
onbekend. Controleer op
tekenen van zidovudine
intoxicatie (zie rubriek 4.8)
GENEESMIDDELEN TEGEN MYCOBACTERIA
rifampicine/lamivudine
interactie niet onderzocht
onvoldoende gegevens om
rifampicine/zidovudine (600 mg zidovudine AUC 48%
aanbevelingen te doen ten
eenmaal daags/200 mg driemaal
aanzien van aanpassing van de
daags)
(UGT-inductie)
dosering

8
interactie niet onderzocht
onvoldoende gegevens om
aanbevelingen te doen ten
fenobarbital/zidovudine
interactie niet onderzocht
aanzien van aanpassing van de
dosering
mogelijkheid op lichte
verlaging van de zidovudine
plasmaconcentraties door
UGT-inductie
fenytoïne/lamivudine
interactie niet onderzocht
controleer fenytoïne
fenytoïne/zidovudine
fenytoïne AUC
concentraties
valproïnezuur/lamivudine
interactie niet onderzocht
valproïnezuur/zidovudine
zidovudine AUC 80%
aangezien er slechts beperkte
(250 mg of 500 mg driemaal
gegevens beschikbaar zijn, is de
daags/100 mg driemaal daags)
(UGT-remming)
klinische significantie
onbekend. Controleer op
tekenen van zidovudine
intoxicatie (zie rubriek 4.8)
ANTIHISTAMINICA (HISTAMINE H2-RECEPTORANTAGONISTEN)
ranitidine/lamivudine
interactie niet onderzocht
geen aanpassing van de dosering
noodzakelijk
klinisch significante
interactie onwaarschijnlijk
Ranitidine wordt slechts
gedeeltelijk uitgescheiden
door het renale organische
kation transportsysteem.
ranitidine/zidovudine
interactie niet onderzocht
cimetidine/lamivudine
interactie niet onderzocht
geen aanpassing van de dosering
noodzakelijk
klinisch significante
interactie onwaarschijnlijk
Ranitidine wordt slechts
gedeeltelijk uitgescheiden
door het renale organische
kation transportsysteem.
cimetidine/zidovudine
interactie niet onderzocht

9
Interactie niet onderzocht
Het gelijktijdig gebruik van
lamivudine en cladribine wordt
In vitro remt lamivudine de
daarom niet aanbevolen (zie
intracellulaire fosforylering
rubriek 4.4).
van cladribine; in een
klinische setting kan deze
combinatie een mogelijk
risico inhouden van verlies
aan werkzaamheid van
cladribine. Sommige
klinische bevindingen
ondersteunen ook een
mogelijke interactie tussen
lamivudine en cladribine.
OPIOÏDEN
methadon/lamivudine
interactie niet onderzocht
aangezien er slechts beperkte
methadon/zidovudine
zidovudine AUC 43%
gegevens beschikbaar zijn, is de
(30 tot 90 mg eenmaal daags/200 methadon AUC
klinische significantie
mg iedere 4 uur)
onbekend. Controleer op
tekenen van zidovudine
intoxicatie (zie rubriek 4.8)
aanpassing van de dosering
methadon onwaarschijnlijk in
het merendeel van de patiënten;
soms kan methadonretitratie
noodzakelijk zijn
URICOSURICUM
probenecide/lamivudine
interactie niet onderzocht
aangezien er slechts beperkte
probenecide/zidovudine
zidovudine AUC 106%
gegevens beschikbaar zijn, is de
(500 mg viermaal daags/2mg/kg
klinische significantie
driemaal daags)
(UGT-remming)
onbekend. Controleer op
tekenen van zidovudine
intoxicatie (zie rubriek 4.8)
OVERIG
sorbitol oplossing (3,2 g, 10,2 g, enkelvoudige dosis
Vermijd indien mogelijk het
13,4 g)/lamivudine
lamivudine orale oplossing
chronisch gelijktijdig toedienen
van 300 mg
van Combivir met
Lamivudine:
geneesmiddelen die sorbitol of

AUC 14%; 32%; 36%
andere osmotisch werkende
polyalcoholen of monosacharide
Cmax 28%; 52%, 55%.
alcoholen (bijv. xylitol,
mannitol, lactitol, maltitol)
bevatten. Overweeg een
frequentere controle van de hiv-
1 viruslast wanneer chronische
gelijktijdige toediening niet kan
worden vermeden.
Afkortingen: = toename; = afname; = geen significante verandering; AUC = oppervlakte onder
de concentratie-tijdcurve (= area under the concentration versus time curve); Cmax=maximaal
waargenomen concentratie; CL/F= schijnbare orale lichaamsklaring
10
11
12
13
14
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

15
16
17
18
19
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
microkristallijne cellulose (E460)
natriumzetmeelglycolaat
colloïdaal siliciumdioxide
magnesiumstearaat
Tabletomhulling
hypromellose (E464)
titaandioxide (E171)
macrogol 400
polysorbaat 80

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

20
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland

8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/058/001
EU/1/98/058/002

9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 maart 1998
Datum van laatste verlenging: 13 februari 2008

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
MM/YYYY
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

21

BIJLAGE II

A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
22
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Delpharm Pozna Spólka Akcyjna
ul. Grunwaldzka 189
60-322 Poznan
Polen

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-updates.

Een RMP-update wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

23

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

24

A. ETIKETTERING

25
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Combivir 150 mg/300 mg filmomhulde tabletten
lamivudine/zidovudine

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat
150 mg lamivudine
300 mg zidovudine

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten met breukgleuf

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.

26
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/058/002

13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16
INFORMATIE IN BRAILLE
combivir
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
27
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Combivir 150 mg/300 mg filmomhulde tabletten
lamivudine/zidovudine

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat
150 mg lamivudine
300 mg zidovudine

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten met breukgleuf

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.

28
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/058/002

13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16
INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
29
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Combivir 150 mg/300 mg filmomhulde tabletten
lamivudine/zidovudine

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat
150 mg lamivudine
300 mg zidovudine

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten met breukgleuf

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.

30
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/058/001

13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16
INFORMATIE IN BRAILLE
combivir

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
31
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Combivir 150 mg/300 mg tabletten
lamivudine/zidovudine

2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
ViiV Healthcare BV

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

4.
PARTIJNUMMER
Lot

5.
OVERIGE

32

B. BIJSLUITER
33

Combivir 150 mg/300 mg filmomhulde tabletten
lamivudine/zidovudine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Combivir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Combivir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Combivir wordt gebruikt om een hiv-infectie (infectie met het humane immunodeficiëntievirus)
bij volwassenen en bij kinderen te behandelen.

Combivir bevat twee werkzame bestanddelen die gebruikt worden om een hiv-infectie te behandelen:
lamivudine en zidovudine. Beide bestanddelen behoren tot een groep van antiretrovirale
geneesmiddelen die nucleoside analoge reverse-transcriptaseremmers (nucleoside analogue reverse
transcriptase inhibitors - NRTI's) worden genoemd.

Combivir geneest de hiv-infectie niet volledig; het vermindert het aantal virusdeeltjes in uw lichaam
en zorgt ervoor dat dit aantal op een laag niveau blijft. Het verhoogt ook het aantal CD4-cellen in uw
bloed. CD4-cellen zijn een soort witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het bestrijden van
infecties.
De reactie op behandeling met Combivir varieert per patiënt. Uw arts zal de werkzaamheid van uw
behandeling controleren.

2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
· u bent
allergisch voor lamivudine of zidovudine, of voor een van de andere stoffen in dit
geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.

· als u een
zeer laag aantal rode bloedcellen heeft (anemie) of een
zeer laag aantal witte
bloedcellen (neutropenie)

Overleg met uw arts als u denkt dat een van bovenstaande punten voor u geldt.

34
infectie heeft, stop dan niet met het gebruik van Combivir zonder dat uw arts dit adviseert,
omdat uw hepatitis terug kan komen)
· u een
nierziekte heeft
· u ernstig
overgewicht heeft (vooral als u een vrouw bent)

Overleg met uw arts als een van de hierboven staande punten voor u geldt. Uw arts zal dan
beslissen of de werkzame bestanddelen geschikt voor u zijn. Het kan zijn dat u extra onderzoek
nodig heeft, waaronder bloedtesten, wanneer u uw geneesmiddel gebruikt. Zie rubriek 4 voor
meer informatie.

Let op belangrijke symptomen
Sommige patiënten die geneesmiddelen voor een hiv-infectie gebruiken, krijgen andere aandoeningen
die ernstig kunnen zijn. U moet weten op welke belangrijke klachten en symptomen u moet letten
wanneer u Combivir gebruikt.
Lees de informatie 'Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie
bij hiv' in rubriek 4 van deze bijsluiter.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Combivir nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel
dat dan uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen of voor andere
geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Denk eraan uw arts of apotheker ervan op de hoogte te brengen als u begint met het gebruiken van een
nieuw geneesmiddel terwijl u Combivir gebruikt.

De volgende geneesmiddelen mogen niet met Combivir worden gebruikt:
· andere lamivudine-bevattende geneesmiddelen die gebruikt worden om een
hiv-infectie of
een hepatitis B-infectie te behandelen
· emtricitabine, wordt gebruikt om een
hiv-infectie te behandelen
· stavudine, wordt gebruikt om een
hiv-infectie te behandelen
· ribavirine of injecties van ganciclovir, worden gebruikt om
virale infecties te behandelen
· hoge doseringen van
co-trimoxazol, een antibioticum
· cladribine, wordt gebruikt voor de behandeling van
haarcelleukemie
Vertel het uw arts als u met een van bovenstaande middelen behandeld wordt.

Sommige geneesmiddelen vergroten de kans dat u bijwerkingen krijgt of dat uw bijwerkingen
erger worden. Tot deze geneesmiddelen behoren:
· natriumvalproaat, wordt gebruikt om
epilepsie te behandelen
· interferon, wordt gebruikt om
virale infecties te behandelen
· pyrimethamine, wordt gebruikt om
malaria en andere parasitaire infecties te behandelen
· dapson, wordt gebruikt om
pneumonie te voorkomen en om huidinfecties te behandelen
· fluconazol of flucytosine, worden gebruikt om
schimmelinfecties zoals
candida te
behandelen
· pentamidine of atovaquon, worden gebruikt om parasitaire infecties zoals Pneumocystis
jirovecii pneumonie (vaak
PCP genoemd) te behandelen
· amfotericine of co-trimoxazol, worden gebruikt om
schimmelinfecties en bacteriële
infecties te behandelen
35
samen met bepaalde antibiotica gegeven om deze antibiotica werkzamer te maken
·
methadon, wordt gebruikt als
vervanging voor heroïne
· vincristine, vinblastine of doxorubicine, worden gebruikt om
kanker te behandelen

Neem contact op met uw arts als u een van bovenstaande middelen gebruikt.

Sommige geneesmiddelen hebben een wisselwerking met Combivir
Tot deze middelen behoren:
·
claritromycine, een antibioticum

Als u claritromycine gebruikt, neem dit dan ten minste twee uur voor of na het innemen van
Combivir in.
·
fenytoïne, wordt gebruikt om epilepsie te behandelen

Als u fenytoïne gebruikt,
neem dan contact op met uw arts. Uw arts kan het nodig vinden u te
controleren terwijl u Combivir gebruikt.
· geneesmiddelen (meestal vloeistoffen), die
sorbitol en andere suikeralcoholen (zoals
xylitol, mannitol, lactitol of maltitol) bevatten, indien regelmatig gebruikt

Neem contact op met uw arts of apotheker indien u met een van deze middelen wordt
behandeld.

Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
over de risico's en de voordelen van het gebruik van Combivir voor u en voor uw baby.
Combivir en soortgelijke geneesmiddelen kunnen bijwerkingen geven bij ongeboren baby's.
Indien u tijdens uw zwangerschap
Combivir heeft gebruikt, zal uw arts regelmatige
bloedonderzoeken en andere diagnostische onderzoeken willen doen om de ontwikkeling van uw kind
te controleren. Bij kinderen van wie de moeder NRTI's heeft gebruikt tijdens de zwangerschap, woog
het voordeel van de bescherming tegen hiv op tegen het risico op bijwerkingen.
Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding. Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Een kleine hoeveelheid van de stoffen in Combivir kan ook in de moedermelk terecht komen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk aan uw arts
of dit
mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Combivir kan ervoor zorgen dat u duizelig wordt en kan ook nog andere bijwerkingen hebben
waardoor u minder alert wordt.
Ga niet rijden en werk niet met machines, tenzij u zich goed voelt.

Combivir bevat natrium
· Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.

3.
Hoe gebruikt u dit middel?

Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u
over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Slik de tabletten heel door met een beetje water. Combivir kan met of zonder voedsel worden
ingenomen.
36
Houd contact met uw arts en stop niet met het gebruik van Combivir zonder het advies van
uw arts.
Hoeveel Combivir moet worden ingenomen?
Volwassenen en jongeren die ten minste 30 kg wegen
De gebruikelijke dosering Combivir is tweemaal daags één tablet.
Neem de tabletten op geregelde tijdstippen in, ongeveer om de 12 uur.

Kinderen met een lichaamsgewicht tussen 21 en 30 kg
De gebruikelijke begindosering Combivir is een halve (½) tablet in de morgen en een hele tablet in de
avond.
Kinderen met een lichaamsgewicht tussen 14 en 21 kg
De gebruikelijke begindosering Combivir is een halve (½) tablet in de morgen en een halve (½) tablet
in de avond.
Wanneer kinderen minder wegen dan 14 kg moeten lamivudine en zidovudine (de bestanddelen van
Combivir) afzonderlijk worden ingenomen.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u per ongeluk te veel Combivir heeft ingenomen moet u dat aan uw arts of uw apotheker vertellen
of contact opnemen met de dichtstbijzijnde eerstehulpafdeling van een ziekenhuis voor verder advies.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Wanneer u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u dit merkt. Ga dan op de gebruikelijke
manier door met de behandeling. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.

4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
De behandeling met Combivir veroorzaakt vaak verlies van vet van benen, armen en gezicht
(lipoatrofie). Er is aangetoond dat dit verlies van lichaamsvet niet helemaal omkeerbaar is nadat de
behandeling met zidovudine wordt gestopt. Uw arts moet u controleren op tekenen van lipoatrofie.
Vertel het uw arts als het u opvalt dat u vet verliest van uw benen, armen en gezicht. Indien deze
tekenen optreden, moet de behandeling met Combivir worden gestopt en moet uw hiv-behandeling
worden veranderd.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Wanneer u wordt behandeld voor hiv, kan het lastig zijn onderscheid te maken of een symptoom een
bijwerking van Combivir is (of van andere geneesmiddelen die u gebruikt), of een effect van de hiv-
37
Het is belangrijk om verderop in deze rubriek de informatie onder de kop 'Andere mogelijke
bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv' te lezen.

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
meer dan 1 op de 10
patiënten:
· hoofdpijn
· misselijkheid

Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 10
patiënten:
· braken
· diarree
· maagpijn
· verlies van eetlust
· zich duizelig voelen
· vermoeidheid, gebrek aan energie
· koorts (hoge lichaamstemperatuur)
· algeheel gevoel van zich onwel voelen
· moeite met slapen (insomnia)
· spierpijn en zich ongemakkelijk voelen
· gewrichtspijn
· hoesten
· geïrriteerde neus of loopneus
· huiduitslag
· haarverlies (alopecia)
Vaak voorkomende bijwerkingen die aangetoond kunnen worden in bloedtesten:
· een laag aantal rode bloedcellen (anemie) of een laag aantal witte bloedcellen (neutropenie
of leukopenie)
· een toename van het niveau van de leverenzymen
· een toegenomen hoeveelheid bilirubine (een stof die in de lever gemaakt wordt) waardoor
uw huid er geel lijkt uit te zien

Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 100 patiënten:
· zich kortademig voelen
· winderigheid (flatulentie)
· jeuk
· spierzwakte
Een soms voorkomende bijwerking die aangetoond kan worden in bloedtesten:
· een afname van het aantal cellen dat betrokken is bij de bloedstolling (trombocytopenie) of
een afname van alle soorten cellen in het bloed (pancytopenie)

Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 1.000 patiënten:
· ernstige allergische reactie, waardoor opzwellen van het gezicht, de tong of de keel
optreedt. Hierdoor kunnen slik- en ademhalingsproblemen veroorzaakt worden.
38
(hepatitis)
· lactaatacidose (een teveel aan melkzuur in het bloed; zie de rubriek hieronder: `Andere
mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv')
· ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis)
· pijn op de borst; aandoening van de hartspier (cardiomyopathie)
· stuipen (convulsies)
· zich depressief of angstig voelen, niet in staat zijn zich te concentreren, zich suf voelen
· indigestie, smaakstoornis
· veranderingen in de kleur van uw nagels, uw huid of de huid aan de binnenkant van uw
mond
· een gevoel alsof u griep heeft koude rillingen en zweten
· tintelend gevoel in de huid (naalden en spelden)
· gevoel van zwakte in de ledematen
· afbraak van spierweefsel
· doof gevoel
· vaker moeten plassen
· borstvergroting bij mannen
Zelden voorkomende bijwerkingen die in bloedtesten kan worden aangetoond:
· toename van een enzym dat amylase genoemd wordt
· onvermogen van het beenmerg om nieuwe rode bloedcellen te maken (pure rode
bloedcelaplasie)

Zeer zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 10.000
patiënten:

Een zeer zelden voorkomende bijwerking die in bloedtesten kan worden aangetoond:
· onvermogen van het beenmerg om nieuwe rode of witte bloedcellen te maken (aplastische
anemie)

Als u bijwerkingen krijgt
Neem contact op met uw arts of apotheker wanneer een van de bijwerkingen ernstig of
onaangenaam wordt, of als u bijwerkingen opmerkt die niet in deze bijsluiter staan.

Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv
Combinatietherapie, waaronder Combivir, kan ertoe leiden dat andere aandoeningen optreden tijdens
de hiv-behandeling.
Oude infecties kunnen weer de kop opsteken
Patiënten met een vergevorderde hiv-infectie (AIDS) hebben een zwak immuunsysteem en hebben een
grotere kans op de ontwikkeling van ernstige infecties (opportunistische infecties). Wanneer deze
patiënten beginnen met de behandeling kan het zijn dat ze merken dat oude, verborgen infecties weer
de kop opsteken. Hierdoor worden klachten en symptomen van ontstekingen veroorzaakt. Deze
symptomen worden waarschijnlijk veroorzaakt doordat het immuunsysteem van het lichaam sterker
wordt, waardoor het lichaam begint met het bestrijden van deze infecties.
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt dat u symptomen van een
infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en
zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of
hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
39
Neem onmiddellijk contact op met uw arts. Neem geen andere geneesmiddelen tegen de
infectie zonder uw arts te raadplegen.

Lactaatacidose is een zeldzame maar ernstige bijwerking
Sommige patiënten die Combivir gebruiken, ontwikkelen een aandoening die lactaatacidose wordt
genoemd. Deze gaat gepaard met een vergrote lever.
Lactaatacidose wordt veroorzaakt door een ophoping van melkzuur in het lichaam. Dit is zeldzaam;
als het plaatsvindt, is dat meestal pas na een paar maanden behandeling. Het kan levensbedreigend zijn
door het uitvallen van inwendige organen. De kans op het ontwikkelen van lactaatacidose is groter bij
patiënten met een leveraandoening, of bij zwaarlijvige patiënten (met ernstig overgewicht), en dan
voornamelijk bij vrouwen.
De symptomen van lactaatacidose zijn:
· een diepe, snelle, moeilijke ademhaling
· zich suf voelen
· doof gevoel of zwakte van de ledematen
· misselijkheid, braken
· maagpijn
Tijdens uw behandeling zal uw arts u op symptomen van lactaatacidose controleren. Als u een van de
hierboven genoemde symptomen heeft of als u zich zorgen maakt over enig ander symptoom:
Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts.

U kunt problemen krijgen met uw botten
Sommige patiënten die een hiv-combinatietherapie gebruiken, ontwikkelen een aandoening die
osteonecrose genoemd wordt. Bij deze aandoening sterven delen van het botweefsel af door een
verminderde bloedtoevoer naar het bot. Patiënten hebben een grotere kans op het krijgen van deze
aandoening als:
· ze gedurende lange tijd combinatietherapie hebben gehad
· ze ook corticosteroïden (geneesmiddelen tegen ontstekingen) nemen
· ze alcohol drinken
· ze een zeer zwak immuunsysteem hebben
· ze overgewicht hebben

Symptomen van osteonecrose zijn onder meer:
· stijfheid in de gewrichten
· pijntjes en kwalen (vooral in de heup, knie of schouder)
· moeite met bewegen
Als u een van deze symptomen opmerkt:
Neem contact op met uw arts.

Andere bijwerkingen kunnen worden aangetoond in bloedtesten.
Hiv-combinatietherapie kan ook het volgende veroorzaken:
· verhoogde melkzuurspiegels in het bloed, waardoor in zeldzame gevallen lactaatacidose kan
ontstaan

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

40
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos na
EXP.
Bewaren beneden 30ºC.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.

6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn lamivudine en zidovudine.
De andere stoffen in dit middel zijn:
· Tabletkern: microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycolaat (glutenvrij),
magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide
· Tabletomhulling: hypromellose, titaandioxide, macrogol 400 en polysorbaat 80.

Hoe ziet Combivir eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De Combivir filmomhulde tabletten worden geleverd in doosjes met blisterverpakkingen of flessen,
die voorzien zijn van een door kinderen moeilijk te openen sluiting. Elk verpakkingstype bevat 60
filmomhulde tabletten. Het zijn witte tot gebroken witte, capsulevormige tabletten met een breukgleuf
die aan beide zijden zijn gemarkeerd met 'GXFC3'.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant

Fabrikant
Houder van de vergunning voor

het in de handel brengen

Delpharm Pozna Spólka Akcyjna
ViiV Healthcare BV
ul. Grunwaldzka 189
Van Asch van Wijckstraat 55H
60-322 Poznan
3811 LP Amersfoort
Polen
Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

België/Belgique/Belgien
Lietuva
ViiV Healthcare srl/bv
ViiV Healthcare BV
Tél/Tel: + 32 (0)10 85 65 00
Tel: + 370 5 80000334

Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare srl/bv
Te.: + 359 80018205
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0)10 85 65 00
41
Magyarország
GlaxoSmithKline s.r.o.
ViiV Healthcare BV
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: + 36 80088309
cz.info@gsk.com

Danmark
Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
ViiV Healthcare BV
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: + 356 80065004
dk-info@gsk.com

Deutschland
Nederland
ViiV Healthcare GmbH
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
Tel: + 31 (0)33 2081199
viiv.med.info@viivhealthcare.com

Eesti
Norge
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AS
Tel: + 372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00

Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
España
Polska
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
GSK Services Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 923 501
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@viivhealthcare.com

France
Portugal
ViiV Healthcare SAS
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA.
Tél: + 33 (0)1 39 17 6969
Tel: + 351 21 094 08 01
Infomed@viivhealthcare.com
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com

Hrvatska
România
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385 800787089
Tel: + 40 800672524

Ireland
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
ViiV Healthcare BV
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: + 386 80688869

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
ViiV Healthcare BV
Sími: + 354 535 7000
Tel: + 421 800500589

Italia
Suomi/Finland
ViiV Healthcare S.r.l.
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741600
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Sverige
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AB
: + 357 80070017
Tel: +46 (0) 8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
42
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
43

Heb je dit medicijn gebruikt? Combivir 150 mg - 300 mg te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Combivir 150 mg - 300 mg te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Combivir 150 mg - 300 mg

Opgepast

Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG

Combivir 150 mg - 300 mg

Heb je dit medicijn gebruikt? Combivir 150 mg - 300 mg te vormen.

Opgepast

Vragen? Contacteer ons