Comtan 200 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Comtan 200 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg entacapone.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke tablet bevat 1,82 mg sucrose en 7,3 mg natrium als bestanddeel van de hulpstoffen.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Bruin-oranje, ovale, biconvexe filmomhulde tablet met aan één zijde de inscriptie 'Comtan'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Entacapone is geïndiceerd als aanvulling op standaardpreparaten met levodopa/benserazide of
levodopa/carbidopa, voor gebruik bij volwassen patiënten met de ziekte van Parkinson en 'end-of-
dose' motorische fluctuaties, die niet gestabiliseerd kunnen worden met deze combinaties.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Entacapone dient alleen gebruikt te worden in combinatie met levodopa/benserazide of
levodopa/carbidopa. De informatie bij het voorschrijven van deze levodopapreparaten geldt ook bij het
gelijktijdig gebruik met entacapone.
Dosering
Een 200 mg tablet wordt ingenomen met elk levodopa/dopa decarboxylaseremmer bevattend
preparaat. De maximaal aanbevolen dosering is tienmaal daags 200 mg, dat wil zeggen 2.000 mg
entacapone.
Entacapone versterkt de effecten van levodopa. Om de levodopagerelateerde dopaminerge
bijwerkingen, bv. dyskinesieën, misselijkheid, braken en hallucinaties, te verminderen, is het daarom
vaak noodzakelijk om de levodopadosering aan te passen in de eerste paar dagen tot weken nadat de
behandeling met entacapone is ingesteld. De dagdosis levodopa kan met ongeveer 10 tot 30% worden
verlaagd door de doseringsintervallen te verlengen en/of door de hoeveelheid levodopa per dosis te
verlagen, volgens de klinische conditie van de patiënt.
Indien de behandeling met entacapone wordt gestaakt, is het noodzakelijk om de dosering van andere
antiparkinsonpreparaten, met name levodopa, aan te passen om een afdoende controle van de
parkinsonsymptomen te bereiken.
Entacapone doet de biologische beschikbaarheid van levodopa meer toenemen (5-10%) uit standaard
levodopa/benserazidepreparaten dan uit standaard levodopa/carbidopapreparaten. Daarom kunnen
patiënten die behandeld worden met standaard levodopa/benserazidepreparaten waarschijnlijk een
Nierinsufficiëntie
Nierinsufficiëntie heeft geen effect op de farmacokinetiek van entacapone. Het is dus niet nodig de
dosering aan te passen. Bij patiënten die een dialysebehandeling krijgen, dient echter een langer
doseringsinterval overwogen te worden (zie rubriek 5.2).
Leverinsufficiëntie
Zie rubriek 4.3.
Ouderen(65 jaar)
Voor oudere mensen hoeft de dosering van entacapone niet te worden aangepast.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Comtan bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er
zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Entacapone wordt oraal gebruikt en gelijktijdig met elke levodopa/carbidopa of elke
levodopa/benserazide dosis ingenomen.
Entacapone kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
4.3
Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
- Hepatische insufficiëntie.
- Feochromocytoom.
- Gelijktijdig gebruik van entacapone en niet-selectieve monoamineoxidase- (MAO-A en MAO-
B) remmers (bijvoorbeeld fenelzine, tranylcypromine).
- Het gelijktijdig gebruik van een selectieve MAO-A-remmer plus een selectieve MAO-B-
remmer en entacapone (zie rubriek 4.5).
- Een voorgeschiedenis van het maligne neurolepticasyndroom (MNS) en/of niet-traumatische
rabdomyolyse.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Rabdomyolyse als gevolg van ernstige dyskinesieën of maligne neurolepticasyndroom (MNS) wordt
zelden gezien bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
MNS, inclusief rabdomyolyse en hyperthermie, wordt gekarakteriseerd door motorische symptomen
(rigiditeit, myoclonus, tremor), veranderingen in de mentale gesteldheid (bijvoorbeeld: agitatie,
verwarring, coma), hyperthermie, autonome stoornis (tachycardie, instabiele bloeddruk) en verhoogde
serumcreatinefosfokinase. In individuele gevallen kunnen slechts enkele van deze symptomen en/of
bevindingen duidelijk aanwezig zijn.
Bij gecontroleerde studies waarin behandeling met entacapone abrupt werd gestaakt zijn noch MNS,
noch rabdomyolyse gerapporteerd in relatie tot de behandeling met entacapone. Sinds het op de markt
komen werden geïsoleerde gevallen van MNS gemeld, in het bijzonder na plotselinge vermindering of
stopzetting van entacapone en andere bijkomende dopaminerge geneesmiddelen. Wanneer het nodig
geacht wordt, dient het stopzetten van entacapone en andere dopaminerge behandeling langzaam te
gebeuren en zodra bevindingen en/of symptomen optreden, ondanks het langzaam verminderen van
entacapone, kan een verhoging van de levodopa dosering nodig zijn.
Entacapone dient met voorzichtigheid gegeven te worden aan patiënten met ischemische
Door zijn werkingsmechanisme kan entacapone het metabolisme beïnvloeden van geneesmiddelen die
een catecholgroep bevatten en de werking daarvan versterken. Hierdoor moet entacapone voorzichtig
worden gegeven aan patiënten die behandeld worden met geneesmiddelen die door catechol-O-
methyltransferase (COMT) worden gemetaboliseerd, bv. rimiterol, isoprenaline, adrenaline,
noradrenaline, dopamine, dobutamine, alfa-methyldopa en apomorfine (zie ook rubriek 4.5).
Entacapone wordt altijd gegeven als aanvulling op een behandeling met levodopa. Daarom dienen de
voorzorgsmaatregelen die voor de levodopabehandeling gelden ook in acht te worden genomen bij de
behandeling met entacapone. Entacapone doet de biologische beschikbaarheid van levodopa meer
toenemen (5-10%) uit standaard levodopa/benserazidepreparaten dan uit standaard
levodopa/carbidopapreparaten. Het gevolg hiervan is dat dopaminerge bijwerkingen frequenter kunnen
voorkomen wanneer entacapone wordt toegevoegd aan een levodopa/benserazidebehandeling (zie ook
rubriek 4.8). Om de levodopa-gerelateerde dopaminerge bijwerkingen te verminderen is het vaak
nodig gedurende de eerste dagen tot weken na het starten van de behandeling met entacapone de
levodopadoseringen aan te passen, volgens de klinische conditie van de patiënt (zie rubrieken 4.2 en
4.8).
Entacapone kan levodopageïnduceerde orthostatische hypotensie verergeren. Entacapone dient daarom
voorzichtig te worden gegeven aan patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken, die orthostatische
hypotensie kunnen veroorzaken.
In klinische studies kwamen ongewenste dopaminerge effecten, bv. dyskinesieën, meer voor bij
patiënten die behandeld werden met entacapone en dopamineagonisten (zoals bromocriptine),
selegiline of amantidine, wanneer vergeleken werd met patiënten die placebo kregen in diezelfde
combinatie. De doses van andere antiparkinsongeneesmiddelen zouden moeten worden aangepast,
wanneer de behandeling met entacapone wordt gestart.
Entacapone in combinatie met levodopa werd geassocieerd met slaperigheid en plotse slaapaanvallen
bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Voorzichtigheid is daarom geboden bij het autorijden of het
bedienen van machines (zie ook rubriek 4.7).
Bij patiënten die diarree ondervinden, wordt controle van het gewicht aanbevolen om een mogelijk
overmatig gewichtsverlies te vermijden. Langdurige of persisterende diarree optredend tijdens gebruik
van entacapone, kan een teken van colitis zijn. In geval van langdurige of persisterende diarree, dient
het gebruik van het geneesmiddel stopgezet te worden en dienen een aangepaste medische
behandeling en onderzoeken overwogen te worden.
Patiënten dienen regelmatig gecontroleerd te worden op het ontstaan van stoornissen in de
impulsbeheersing. Patiënten en verzorgers dienen erop geattendeerd te worden dat in het gedrag van
patiënten die behandeld worden met dopamine-agonisten en/of andere dopaminerge behandelingen,
zoals Comtan in combinatie met levodopa, symptomen van een stoornis in de impulsbeheersing
kunnen optreden, waaronder pathologisch gokken, verhoogd libido, hyperseksualiteit, compulsief geld
uitgeven of koopgedrag, eetbuien en compulsief eetgedrag. Als dergelijke symptomen zich
ontwikkelen wordt aanbevolen de behandeling te heroverwegen.
Voor patiënten die lijden aan progressieve anorexie, asthenie en aan gewichtsverlies binnen een
relatief korte periode, dient een algemene medische evaluatie, inclusief de leverfunctie, overwogen te
worden.
Comtan-tabletten bevatten sucrose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-
intolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit
geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat 7,3 mg natrium per tablet. De maximaal aanbevolen dagelijkse dosis
(10 tabletten) bevat 73 mg natrium, overeenkomend met 4% van de door de WHO aanbevolen
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij het aanbevolen doseringsschema is geen interactie van entacapone met carbidopa waargenomen.
De farmacokinetische interactie met benzerazide is niet onderzocht.
In studies met eenmalige doses bij gezonde vrijwilligers werden geen interacties waargenomen tussen
entacapone en imipramine of tussen entacapone en moclobemide. Er werden eveneens geen interacties
waargenomen tussen entacapone en selegiline in studies met herhaalde doses bij parkinsonpatiënten.
De klinische ervaring van entacapone in combinatie met verschillende geneesmiddelen, waaronder
MAO-A-remmers, tricyclische antidepressiva, noradrenalineheropnameremmers, zoals desipramine,
maprotiline en venlafaxine en geneesmiddelen die door COMT worden gemetaboliseerd (bv.
geneesmiddelen die een catecholgroep bevatten: rimiterol, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline,
dopamine, dobutamine, alfa-methyldopa, apomorfine en paroxetine), is vooralsnog beperkt.
Voorzichtigheid is geboden wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig met entacapone worden
gebruikt (zie ook rubrieken 4.3 en 4.4).
Entacapone kan worden gebruikt met selegiline (een selectieve MAO-B-remmer), maar de dagelijkse
dosis van selegiline dient dan echter niet hoger te zijn dan 10 mg.
Entacapone kan in het gastroïntestinale systeem chelaten vormen met ijzer. Entacapone en
ijzerpreparaten dienen derhalve met een interval van ten minste 2-3 uur apart te worden ingenomen
(zie rubriek 4.8).
Entacapone bindt aan humaan albumine-bindingsplaats-II, waaraan ook verscheidene andere
geneesmiddelen, waaronder diazepam en ibuprofen binden. Klinische interactiestudies met diazepam
en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen zijn niet uitgevoerd. Volgens in vitro-
experimenten wordt bij therapeutische concentraties van het geneesmiddel geen significante
verdringing verwacht.
Ten gevolge van zijn affiniteit voor cytochroom P450 2C9 in vitro (zie rubriek 5.2) zou entacapone
mogelijk kunnen interfereren met geneesmiddelen waarvan het metabolisme afhankelijk is van dit
isoenzym, zoals S-warfarine. In een interactiestudie bij gezonde vrijwilligers gaf entacapone echter
geen wijzigingen in de plasmawaarden van S-warfarine, terwijl de AUC van R-warfarine toenam met
gemiddeld 18% [CI90 11-26%]. De INR-waarden namen gemiddeld toe met 13% [CI90 6-19%].
Controle van INR wordt derhalve aanbevolen wanneer behandeling met entacapone wordt gestart bij
patiënten die warfarine krijgen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er werden geen duidelijke teratogene of primair foetotoxische effecten waargenomen in dierproeven
waarbij de blootstelling aan entacapone aanmerkelijk hoger was dan de therapeutische blootstelling.
Aangezien er geen ervaring is bij zwangere vrouwen, dient entacapone niet tijdens de zwangerschap te
worden gebruikt.
Borstvoeding
Uit dierexperimenteel onderzoek is gebleken dat entacapone wordt uitgescheiden in de moedermelk.
De veiligheid van entacapone bij zuigelingen is onbekend. Vrouwen dienen geen borstvoeding te
geven gedurende de behandeling met entacapone.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Comtan in combinatie met levodopa kan een grote invloed hebben op de rijvaardigheid en op het
Patiënten die behandeld worden met entacapone in combinatie met levodopa en die slaperigheid
vertonen en/of plotse slaapaanvallen hebben, moeten opgedragen worden niet met de auto te rijden of
geen activiteiten uit te voeren waarbij verminderde alertheid henzelf of anderen kan blootstellen aan
ernstig letsel of de dood (bv. machines bedienen), totdat deze aanvallen verdwenen zijn (zie ook
rubriek 4.4).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest frequent voorkomende bijwerkingen die door entacapone worden veroorzaakt zijn
gerelateerd aan de verhoogde dopaminerge activiteit en deze effecten treden het meest frequent op aan
het begin van de behandeling. De ernst en frequentie van deze bijwerkingen nemen af indien de
dosering van levodopa wordt verlaagd. De andere voornaamste categorie bijwerkingen bestaat uit
maagdarmklachten, waaronder misselijkheid, braken, buikpijn, obstipatie en diarree. De urine kan
door entacapone roodachtig-bruin verkleuren, maar dit is een onschuldig verschijnsel.
De door entacapone veroorzaakte bijwerkingen zijn meestal van lichte tot matige aard. In klinische
studies waren de meest voorkomende bijwerkingen die tot staking van de behandeling met entacapone
hebben geleid maagdarmklachten (bv. diarree, 2,5%) en een toename van dopaminerge bijwerkingen
van levodopa (bv. dyskinesieën, 1,7%).
Dyskinesieën (27%), misselijkheid (11%), diarree (8%), buikpijn (7%) en een droge mond (4,2%)
werden significant vaker gemeld bij entacapone dan bij placebo in verzamelde gegevens uit klinische
studies met in totaal 406 patiënten die het geneesmiddel namen en 296 patiënten die placebo namen.
Enkele van de bijwerkingen, zoals dyskinesieën, misselijkheid, en buikpijn, kunnen vaker voorkomen
bij hogere doseringen (1.400 tot 2.000 mg per dag) dan bij lagere doseringen van entacapone.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De volgende bijwerkingen, hierna vermeld in tabel 1, werden verzameld zowel uit klinische studies
met entacapone als sinds de introductie van entacapone op de markt.
Tabel 1*
Bijwerkingen
Psychische stoornissen
Vaak:
Slapeloosheid, hallucinaties, verwardheid, paroniria
Zeer zelden:
Agitatie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Dyskinesie
Vaak:
Verslechterd parkinsonisme, duizeligheid, dystonie,
hyperkinesie
Hartaandoeningen**
Vaak:
Ischemische hartaandoeningen anders dan myocardinfarct
(bijv. angina pectoris)
Soms:
Myocardinfarct
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Misselijkheid
Vaak:
Diarree, buikpijn, droge mond, constipatie, braken
Zeer zelden:
Anorexie
Niet bekend:
Colitis
Zelden:
Afwijkende leverfunctietesten
Niet bekend:
Hepatitis met voornamelijk cholestatische kenmerken (zie
rubriek 4.4)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zelden:
Erythemateuze of maculo-papuleuze huiduitslag
Zeer zelden:
Urticaria
Niet bekend:
Verkleuringen van de huid, haren, baard en nagels
Nier- en urinewegaandoeningen
Zeer vaak:
Verkleuring van de urine
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Vermoeidheid, verhoogde transpiratie, vallen
Zeer zelden:
Gewichtsverlies
*
Bijwerkingen worden gerangschikt in volgorde van frequentie, de meest frequente eerst, gebruik
makend van de volgende overeenkomst : Zeer vaak (1/10); vaak (1/100, <1/10); soms
(1/1.000,<1/100); zelden (1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met
de beschikbare gegevens niet worden bepaald, omdat er geen juiste schatting kan worden
gemaakt op basis van klinisch onderzoek of epidemiologische studies).
**
De incidentie van myocardinfarct en andere ischemische hartaandoeningen (respectievelijk
0,43% en 1,54%) is afgeleid van een analyse van 13 dubbelblinde studies met 2.082 patiënten
met 'end-of-dose' motorische fluctuaties die entacapone kregen.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Entacapone in combinatie met levodopa werd geassocieerd met geïsoleerde gevallen van
buitengewone slaperigheid overdag en plotse slaapaanvallen.
Stoornissen in de impulsbeheersing: Pathologisch gokken, verhoogd libido, hyperseksualiteit,
compulsief geld uitgeven of koopgedrag, eetbuien en compulsief eetgedrag kan optreden bij patiënten
die behandeld worden met dopamine-agonisten en/of andere dopaminerge behandelingen, zoals
Comtan in combinatie met levodopa (zie rubriek 4.4).
Geïsoleerde gevallen van MNS werden gemeld na plotselinge vermindering of stopzetting van
entacapone en andere dopaminerge behandelingen.
Er zijn geïsoleerde gevallen van rabdomyolyse gemeld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De postmarketinggegevens bevatten geïsoleerde gevallen van overdosering waarbij de gerapporteerde
hoogste dagelijkse dosis van entacapone 16.000 mg was. De acute symptomen en tekenen in deze
gevallen van overdosering omvatten verwardheid, afgenomen activiteit, slaperigheid, hypotonie,
huidverkleuring en urticaria. De behandeling van een acute overdosering is symptomatisch.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere dopaminerge middelen, ATC-code: N04BX02.
Entacapone behoort tot een nieuwe therapeutische klasse: de catechol-O-methyltransferase (COMT)-
remmers. Het is een reversibele, specifieke en hoofdzakelijk perifeer werkende COMT-remmer
bestemd voor gelijktijdige toediening met levodopapreparaten. Entacapone vermindert het metabole
verlies van levodopa naar 3-O-methyldopa (3-OMD) door remming van het enzym COMT. Dit leidt
tot een hogere levodopa-AUC. De hoeveelheid levodopa die beschikbaar is voor de hersenen neemt
toe. Entacapone verlengt derhalve de klinische respons op levodopa.
Entacapone remt voornamelijk in de perifere weefsels het COMT-enzym. De COMT-remming in rode
bloedcellen volgt nauwgezet de plasmaconcentraties van entacapone, waarmee de reversibele aard van
de COMT-remming duidelijk wordt aangetoond.
Klinische studies
In twee fase III dubbel-blinde studies bij in totaal 376 patiënten met de ziekte van Parkinson en 'end-
of-dose' motorische fluctuaties, is entacapone of placebo gegeven samen met elke dosis
levodopa/dopa decarboxylaseremmer. De resultaten zijn weergegeven in tabel 2. In studie I, werd de
dagelijkse ON-tijd (uren) gemeten via dagboeken en in studie II de proportie van de dagelijkse ON-
tijd.
Tabel 2
Dagelijkse ON-tijd (Gemiddelde ± S.D.)
Studie I: Dagelijkse ON-tijd (uren)
Entacapone (n=85)
Placebo (n=86)
Verschil
Uitgangswaarde
9,32,2
9,22,5
Week 8-24
10,72,2
9,42,6
1 uur 20 min
(8,3%)
CI95% 45 min, 1 uur 56 min
Studie II: Proportie van de dagelijkse ON-tijd (%)
Entacapone (n=103)
Placebo (n=102)
Verschil
Uitgangswaarde
60,015,2
60,814,0
Week 8-24
66,814,5
62,816,80
4,5% (0 uur 35 min)
CI95% 0,93%; 7,97%
Er werden vergelijkbare afnamen in de OFF-tijd waargenomen.
Het percentage verandering ten opzichte van de uitgangswaarde bij de OFF-tijd was bij studie I ­24%
in de entacapone-groep en 0% in de placebo-groep. De overeenkomende getallen bij studie II waren
-18% en -5%.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Algemene eigenschappen van de werkzame stof
Absorptie
De absorptie van entacapone vertoont grote intra- en interindividuele variaties.
De maximale concentratie (Cmax) in het plasma wordt doorgaans ongeveer één uur na inname van een
entacapone tablet van 200 mg bereikt. Het middel ondergaat een uitgebreid first-pass metabolisme. De
biologische beschikbaarheid van entacapone bedraagt ongeveer 35% na een orale dosis. De absorptie
van entacapone wordt niet in significante mate door voedsel beïnvloed.
Entacapone is in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten, hoofdzakelijk aan albumine. In menselijk
plasma bedraagt de ongebonden fractie in het therapeutische concentratiebereik ongeveer 2,0%. Bij
therapeutische concentraties van entacapone worden andere sterk gebonden middelen (bv. warfarine,
salicylzuur, fenylbutazon of diazepam) niet verdrongen en entacapone wordt evenmin in significante
mate door deze middelen, bij therapeutische of hogere concentraties, verdrongen.
Biotransformatie
Een geringe hoeveelheid entacapone, het (E)-isomeer, wordt omgezet in zijn (Z)-isomeer. Het (E)-
isomeer is verantwoordelijk voor 95% van de AUC van entacapone. Het (Z)-isomeer en sporen van
andere metabolieten zijn verantwoordelijk voor de overige 5%.
Gegevens uit in vitro-studies waarin humane levermicrosomen werden gebruikt, tonen aan dat
entacapone cytochroom P450 2C9 remt (IC50 ~4 µM). Entacapone vertoont weinig of geen remming
van andere types van P450 isoenzymen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A en
CYP2C19) (zie rubriek 4.5).
Eliminatie
De eliminatie van entacapone vindt hoofdzakelijk plaats via niet-renale metabole routes. Geschat
wordt dat 80-90% van de dosis wordt uitgescheiden in de feces, hoewel dit niet is bevestigd bij de
mens. Ongeveer 10-20% wordt uitgescheiden in de urine. In de urine worden alleen sporen van
entacapone in onveranderde vorm teruggevonden. Het merendeel (95%) van het in de urine
uitgescheiden middel wordt geconjugeerd met glucuronzuur. Van de in de urine aangetroffen
metabolieten is slechts ongeveer 1% door oxidatie gevormd.
Kenmerken bij de patiënt
De farmacokinetische eigenschappen van entacapone zijn zowel bij jonge mensen als bij oudere
mensen gelijk. Het metabolisme van het geneesmiddel is vertraagd bij patiënten met milde tot matige
leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse A en B), hetgeen in de absorptie- en in de eliminatiefase tot een
verhoogde plasmaconcentratie van entacapone leidt (zie rubriek 4.3). Nierinsufficiëntie heeft geen
invloed op de farmacokinetiek van entacapone. Een langer dosisinterval dient echter te worden
overwogen bij patiënten die een dialysebehandeling ondergaan.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. Bij toxicologische studies met herhaalde doses
werd anemie gevonden die waarschijnlijk veroorzaakt werd door de ijzerchelaterende eigenschappen
van entacapone. Met betrekking tot de voortplantingstoxiciteit werd bij konijnen, bij blootstelling aan
therapeutische concentraties, een verlaagd foetaal gewicht en een geringe vertraging in de
botontwikkeling gevonden.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Mannitol
Natriumcroscarmellose
Gehydrogeneerde plantaardige olie
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Hypromellose
Polysorbaat 80
Glycerol 85%
Sucrose
Geel ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
Titaandioxide (E171)
Magnesiumstearaat
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Witte flessen van hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) met witte polypropyleen (PP)
veiligheidssluitingen met 30, 60 of 100 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Finland
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/081/005-007
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 september 1998
Datum van laatste verlenging: 03 september 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Orion Corporation Orion Pharma
Joensuunkatu 7
FI-24100 Salo
Finland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
Niet van toepassing.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS EN LABEL OP FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Comtan 200 mg filmomhulde tabletten
entacapone
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
1 tablet bevat 200 mg entacapone.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sucrose en natrium.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Buitenverpakking
Orion Corporation
Orionintie 2
FI-02200 Espoo
Finland
Etiket
Orion Corporation
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/081/005
30 filmomhulde tabletten
EU/1/98/081/006
100 filmomhulde tabletten
EU/1/98/081/007
60 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Comtan 200 mg [enkel buitenverpakking]
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
[enkel buitenverpakking]
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
[enkel buitenverpakking]
PC {nummer}
SN {nummer}
<NN {nummer}>
Comtan 200 mg filmomhulde tabletten
entacapone
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Comtan en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Comtan en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Comtan tabletten bevatten entacapone en worden samen met levodopa gebruikt bij de behandeling van
de ziekte van Parkinson. Comtan helpt levodopa bij de verlichting van de symptomen van de ziekte
van Parkinson. Comtan verlicht de symptomen van de ziekte van Parkinson niet tenzij het samen met
levodopa ingenomen wordt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6;
als u een bijniertumor heeft (bekend als feochromocytoom; dit kan het risico op ernstige
bloeddrukverhogende reacties doen toenemen);
als u bepaalde antidepressiva gebruikt (vraag uw arts of apotheker of uw antidepressieve
geneesmiddel samen met Comtan kan worden gebruikt);
als u een leverziekte heeft;
als u ooit geleden heeft aan een zeldzame reactie op antipsychotische medicatie, genaamd
maligne neurolepticasyndroom (MNS). Zie rubriek 4 'Mogelijke bijwerkingen' voor de
kenmerken van MNS;
als u ooit geleden heeft aan een zeldzame spierafwijking, genaamd rabdomyolyse, die niet
veroorzaakt werd door een verwonding.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
als u ooit een hartaanval of een andere hartziekte heeft gehad;
als u een geneesmiddel inneemt dat duizeligheid of een licht hoofd (lage bloeddruk) zou kunnen
veroorzaken als u uit een stoel of bed opstaat;
als u langdurige diarree heeft, want dit kan een teken van ontsteking van de dikke darm zijn;
als u diarree heeft wordt aanbevolen om uw gewicht te controleren om zo een mogelijk
overmatig gewichtsverlies te vermijden;
als u lijdt aan toenemend verlies van eetlust, slapte, uitputting en aan gewichtsverlies binnen een
Vertel het uw arts wanneer u of uw familie/verzorger merkt dat u de neiging of het verlangen
ontwikkelt om gedrag te vertonen dat niet bij u past of wanneer u de impuls, aandrang of verleiding
niet kunt weerstaan om dingen te doen die uzelf of anderen schade kunnen berokkenen. Dergelijk
gedrag wordt een stoornis in de impulsbeheersing genoemd en kan bestaan uit onder andere
gokverslaving, overmatig eten of geld uitgeven, een abnormaal grote behoefte aan seks of een toename
van seksuele gedachten of gevoelens. Het kan nodig zijn dat uw arts uw behandeling opnieuw
beoordeelt.
Aangezien Comtan tabletten samen ingenomen zullen worden met andere levodopa geneesmiddelen,
moeten ook de bijsluiters van deze geneesmiddelen zorgvuldig worden doorgelezen.
De dosis van andere geneesmiddelen voor de behandeling van de ziekte van Parkinson, moet mogelijk
worden aangepast wanneer u begint met het gebruik van Comtan. Volg de aanwijzingen van uw arts.
Maligne neurolepticasyndroom (MNS) is een ernstige, maar zelden optredende reactie op bepaalde
geneesmiddelen en kan vooral optreden wanneer Comtan en andere geneesmiddelen voor de
behandeling van de ziekte van Parkinson plotseling worden stopgezet of de dosis plotseling wordt
verminderd. Voor de kenmerken van MNS zie rubriek 4 'Mogelijke bijwerkingen'. Uw arts kan u
aanraden om de behandeling met Comtan en andere geneesmiddelen voor de behandeling van de
ziekte van Parkinson geleidelijk aan te beëindigen.
Comtan samen ingenomen met levodopa, kan slaperigheid veroorzaken en kan u soms plotseling in
slaap doen vallen. Als dit gebeurt, mag u niet rijden en mag u geen gereedschap gebruiken of
machines bedienen (zie rubriek 'Rijvaardigheid en het gebruik van machines').
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Comtan nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Vertel het uw arts in het bijzonder als u een van de volgende geneesmiddelen inneemt:
Rimiterol, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine, dobutamine, alpha-methyldopa,
apomorfine;
Antidepressiva, waaronder desipramine, maprotiline, venlafaxine, paroxetine;
Warfarine, gebruikt om het bloed te verdunnen;
IJzersupplementen. Comtan kan de vertering van ijzer bemoeilijken. Daarom mag u Comtan en
ijzersupplementen niet gelijktijdig innemen. Wacht na de inname van één van de twee
geneesmiddelen ten minste 2 tot 3 uur alvorens het andere in te nemen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Gebruik Comtan niet tijdens de zwangerschap of als u borstvoeding geeft.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Comtan kan samen met levodopa uw bloeddruk verlagen, waardoor u een licht gevoel in uw hoofd
kunt krijgen of u zich duizelig kunt voelen. Wees bijzonder voorzichtig wanneer u autorijdt of
wanneer u werktuigen of machines bedient.
Bovendien kan Comtan ingenomen met levodopa u zeer suf doen voelen, of kan veroorzaken dat u
uzelf soms plotseling in slaap voelt vallen.
U mag geen voertuigen besturen of machines bedienen terwijl u last heeft van deze symptomen.
Comtan bevat sucrose en natrium
Comtan tabletten bevatten een suiker dat sucrose wordt genoemd. Indien uw arts u heeft meegedeeld
Dit middel bevat 7,3 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per tablet. De
maximaal aanbevolen dagelijkse dosis (10 tabletten) bevat 73 mg natrium. Dit komt overeen met 4%
van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid natrium in de voeding voor een volwassene.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Comtan wordt samen gebruikt met geneesmiddelen die levodopa bevatten (ofwel levodopa/carbidopa-
ofwel levodopa/benserazidepreparaten). U kunt ook tegelijkertijd andere geneesmiddelen voor de
behandeling van de ziekte van Parkinson gebruiken.
De aanbevolen dosering Comtan is één tablet van 200 mg met elke dosis levodopa. De maximaal
aanbevolen dosis is 10 tabletten per dag, dat wil zeggen 2000 mg Comtan.
Als u een dialysebehandeling ondergaat wegens een gestoorde nierfunctie, dan kan uw arts u adviseren
om de tijd tussen de doses te verlengen.
Om de fles voor het eerst te openen: Open de sluiting,
Figuur 1
en druk dan met uw duim op de verzegeling tot deze
breekt. Zie figuur 1.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De ervaring met Comtan bij patiënten jonger dan 18 jaar is beperkt. Het gebruik van Comtan bij
kinderen of jongeren tot 18 jaar wordt daarom niet aangeraden.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Bij een overdosering dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts, apotheker of met het
dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u vergeet om de Comtan-tablet samen met de dosis levodopa in te nemen, dan moet u verder gaan
met de behandeling door de volgende Comtan-tablet met de volgende dosis levodopa in te nemen.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Comtan tenzij uw arts u dit gezegd heeft.
Wanneer u stopt, is het mogelijk dat uw arts de dosering van uw andere geneesmiddelen voor de
behandeling van de ziekte van Parkinson moet aanpassen. Plotseling stopzetten van zowel Comtan als
de andere geneesmiddelen voor de behandeling van de ziekte van Parkinson kan ongewenste
bijwerkingen veroorzaken. Zie rubriek 2 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?'.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Doorgaans zijn bijwerkingen veroorzaakt door Comtan mild tot matig.
Sommige bijwerkingen worden vaak veroorzaakt door de toegenomen effecten van de levodopa-
behandeling en komen het vaakst voor aan het begin van de behandeling. Wanneer u dergelijke
effecten waarneemt aan het begin van de behandeling met Comtan, raadpleeg dan uw arts. Deze kan
besluiten om uw dosis levodopa aan te passen.
Zeer vaak (kan optreden bij meer dan 1 op 10 mensen):
Oncontroleerbare bewegingen, waardoor het moeilijk is om willekeurige bewegingen uit te
voeren (dyskinesieën);
misselijkheid;
ongevaarlijke rood-bruine verkleuring van de urine.
Vaak (kan optreden bij maximaal 1 op 10 mensen):
Overmatige bewegingen (hyperkinesieën), verergering van de symptomen van de ziekte van
Parkinson, langdurige spierkrampen (dystonie);
braken, diarree, buikpijn, verstopping, droge mond;
duizeligheid, vermoeidheid, overmatig zweten, vallen;
hallucinaties (zien/horen/voelen/ruiken van dingen die er niet zijn), slapeloosheid, levendige
dromen en verwarring;
hart- of slagaderaandoeningen (bijv. pijn op de borst).
Soms (kan optreden bij maximaal 1 op 100 mensen):
Hartaanval.
Zelden (kan optreden bij maximaal 1 op 1.000 mensen):
Huiduitslag;
afwijkende resultaten van leverfunctietesten.
Zeer zelden (kan optreden bij maximaal 1 op 10.000 mensen):
Agitatie;
verminderde eetlust, gewichtsverlies;
netelroos.
Niet bekend (frequentie kan niet vastgesteld worden op basis van beschikbare gegevens):
Ontsteking van de dikke darm (colitis), ontsteking van de lever (hepatitis) met geel worden van
de huid en het wit van de ogen;
verkleuring van de huid, haren, baard en nagels.
Wanneer hogere doses Comtan gegeven wordt:
Bij doses van 1.400 tot 2.000 mg per dag, komen de volgende bijwerkingen vaker voor:
Oncontroleerbare bewegingen;
misselijkheid;
buikpijn.
Andere belangrijke bijwerkingen die kunnen voorkomen:
Comtan samen ingenomen met levodopa kan in zeldzame gevallen leiden tot hevige sufheid
overdag en tot plotseling in slaap vallen;
maligne neurolepticasyndroom (MNS) is een zeldzame, ernstige reactie op geneesmiddelen
voor de behandeling van aandoeningen van het centrale zenuwstelsel. Het wordt gekenmerkt
door stijfheid, spiertrillingen, beven, agitatie en verwardheid, coma, hoge lichaamstemperatuur,
verhoogde hartslag en instabiele bloeddruk;
een zeldzame ernstige spieraandoening (rabdomyolyse) die pijn, gevoeligheid en zwakte van de
spieren veroorzaakt en kan leiden tot nierproblemen;
U kunt last krijgen van de volgende bijwerkingen:
Niet instaat zijn om de impuls te onderdrukken om iets te doen wat schadelijk kan zijn,
bijvoorbeeld:
een sterke impuls om veel te gokken, ondanks de ernstige gevolgen die dit voor u of uw
familie heeft
een veranderde of toegenomen seksuele interesse of gedrag waar u of anderen zich erg
bezorgd om maken, bijvoorbeeld een toegenomen behoefte aan seks
een onbedwingbare behoefte om veel te kopen of uit te geven
eetbuien (het eten van grote hoeveelheden voedsel in korte tijd) of dwangmatig eten
(meer dan normaal eten en meer dan nodig is om uw honger te stillen).
Vertel het uw arts als u merkt dat u dergelijk gedrag vertoont. Hij/zij zal met u overleggen
hoe deze verschijnselen behandeld of verminderd kunnen worden.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
het flessenetiket. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met
geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert
worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is entacapone. Elke tablet bevat 200 mg entacapone.
- De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, mannitol,
natriumcroscarmellose, gehydrogeneerde plantaardige olie, magnesiumstearaat.
- De filmomhulling bevat hypromellose, polysorbaat 80, glycerol 85%, sucrose, geel ijzeroxide
(E172), rood ijzeroxide (E172), titaandioxide (E171) en magnesiumstearaat.
Hoe ziet Comtan eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Comtan 200 mg filmomhulde tabletten zijn bruin-oranje, ovale tabletten met de inscriptie 'Comtan'
aan één zijde. Ze zijn verpakt in flessen.
Er zijn drie verschillende verpakkingsgrootten (flessen die 30, 60 of 100 tabletten bevatten). Het is
mogelijk dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Fabrikant
Orion Corporation Orion Pharma
Joensuunkatu 7
FI-24100 Salo
Finland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Orion Pharma BVBA/SPRL
Orion Corporation
Tél/Tel: +32 (0)15 64 10 20
Tel: +358 10 4261

Luxembourg/Luxemburg
Orion Corporation
Orion Pharma BVBA/SPRL
.: +358 10 4261
Tél/Tel: +32 (0)15 64 10 20
Ceská republika
Magyarország
Orion Pharma s.r.o.
Orion Pharma Kft.
Tel: +420 234 703 305
Tel.: +36 1 239 9095
Danmark
Malta
Orion Corporation
Orion Corporation
Tlf: +358 10 4261
Tel: +358 10 4261
Deutschland
Nederland
Orion Corporation
Orion Pharma BVBA/SPRL
Tel: +358 10 4261
Tel: +32 (0)15 64 10 20
Eesti
Norge
Orion Corporation
Orion Corporation
Tel: +358 10 4261
Tlf: +358 10 4261

Österreich
Orion Pharma Hellas M.E..E
Orion Pharma GmbH
: +30 210 980 3355
Tel: +49 40 899 6890
España
Polska
Orion Pharma S.L.
Orion Corporation
Tel: +34 91 599 86 01
Tel.: +358 10 4261
France
Portugal
Orion Pharma
Orionfin Unipessoal Lda
Tél: +33 (0) 1 85 18 00 00
Tel: +351 21 154 68 20
Hrvatska
România
Orion Pharma d.o.o.
Orion Corporation
Tel. +386 (0) 1 600 8015
Tel: +358 10 4261
Slovenija
Orion Corporation
Orion Corporation
Tel: +358 10 4261
Tel: +358 10 4261
Ísland
Slovenská republika
Orion Corporation
Orion Pharma s.r.o
Sími: +358 10 4261
Tel: +420 234 703 305
Italia
Suomi/Finland
Orion Pharma S.r.l.
Orion Corporation
Tel: +39 02 67876111
Puh/Tel: +358 10 4261

Sverige
Orion Corporation
Orion Corporation
: +358 10 4261
Tel: +358 10 4261
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Orion Corporation
Orion Corporation
Tel: +358 10 4261
Tel: +358 10 4261
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.