Copiktra 25 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Copiktra 15 mg harde capsules
Copiktra 25 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Copiktra 15 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 15 mg duvelisib (als monohydraat).
Copiktra 25 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 25 mg duvelisib (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule
Copiktra 15 mg harde capsules
Ondoorzichtige, roze, harde gelatinecapsules, maat 2, met de opdruk 'duv 15 mg' in zwarte inkt.
Afmetingen: ca. 18 mm × 6 mm (lengte en diameter).
Copiktra 25 mg harde capsules
Ondoorzichtige, witte tot gebroken witte en oranje, harde gelatinecapsules, maat 2, met de opdruk
'duv 25 mg' in zwarte inkt. Afmetingen: ca. 18 mm × 6 mm (lengte en diameter).
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties

Copiktra is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met:
· Recidiverende of refractaire chronische lymfatische leukemie (CLL) na ten minste twee eerdere
therapieën (zie rubriek 4.4 en 5.1.).
· Folliculair lymfoom (FL) dat refractair is voor ten minste twee eerdere systemische therapieën
(zie rubriek 4.4 en 5.1.).

4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Copiktra dient te worden uitgevoerd door een arts met ervaring in de toepassing
van kankertherapieën.

De aanbevolen dosering is 25 mg duvelisib tweemaal daags. Een cyclus bestaat uit 28 dagen. De
behandeling dient te worden voortgezet tot progressie van de ziekte of onaanvaardbare toxiciteit.
Verlate of gemiste doses
Patiënten moet worden geadviseerd de gemiste dosis direct in te nemen en de volgende dosis op het
gebruikelijke tijdstip in te nemen, als zij minder dan 6 uur te laat zijn met het innemen van een dosis.
Als patiënten meer dan 6 uur te laat zijn met het innemen van een dosis, moet hun worden geadviseerd
te wachten en de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in te nemen.
Dosisaanpassing voor gelijktijdig gebruik met CYP3A4-remmers
De dosis Copiktra moet worden verlaagd tot 15 mg tweemaal daags wanneer Copiktra gelijktijdig met
sterke CYP3A4-remmers (bv. ketoconazol) wordt toegediend (zie rubriek 4.5). Er is geen
dosisaanpassing nodig wanneer Copiktra gelijktijdig wordt toegediend met matige CYP3A4-remmers
(bv. fluconazol), maar mogelijke bijwerkingen van duvelisib moeten nauwlettend worden gevolgd.
Dosisaanpassingen voor bijwerkingen
Toxiciteiten moeten overeenkomstig 1 worden behandeld met dosisverlaging, schorsen of staken van
de behandeling met Copiktra.

Tabel 1:
Aanpassingen van de dosis Copiktra en behandeling van toxiciteit
Toxiciteit
Graad van de bijwerking Aanbevolen behandeling
Niet-hematologische bijwerkingen
· Gebruik Copiktra niet tot de bijwerking is
Infectie van graad 3 of
verdwenen
hoger
· Hervat de behandeling met dezelfde of een
verlaagde dosis (25 mg of 15 mg tweemaal
daags)
· Gebruik Copiktra niet tot de bijwerking is
verdwenen
· Hervat de behandeling met dezelfde of een
verlaagde dosis (25 mg of 15 mg tweemaal
daags)
Klinische CMV-infectie of · Als de behandeling met Copiktra wordt
Infecties
viremie (positieve PCR- of
hervat, moet de patiënt ten minste
antigeentest)
maandelijks (met PCR- of antigeentest)
worden gecontroleerd op CMV-reactivering.
In de klinische onderzoeken iNHL, FL (IPI-
145-06) en CLL/SLL (IPI-145-07) zijn de
uitkomsten van starten met dezelfde dosis of
met een verlaagde dosis vergelijkbaar
· In geval van vermoede PJP dient de
behandeling met Copiktra te worden
PJP
geschorst tot de situatie is beoordeeld
· In geval van bevestigde PJP moet de
behandeling met Copiktra worden gestaakt
Lichte/matige diarree
(graad 1-2, tot 6
ontlastingen per dag boven · Geen verandering in dosis
· Start in voorkomende gevallen
Niet-infectieuze
baseline) die op
ondersteunende behandeling met
diarree of colitis antidiarreemiddelen
reageert,
antidiarreemiddelen
· Controleer ten minste wekelijks tot de
OF
bijwerking is verdwenen

Graad van de bijwerking Aanbevolen behandeling
Asymptomatische colitis
(graad 1)
· Gebruik Copiktra niet tot de bijwerking is
Lichte/matige diarree
verdwenen
(graad 1-2, tot 6
· Start ondersteunende behandeling met in de
ontlastingen per dag boven
darmen werkende steroïden (bv. budesonide)
baseline) die niet reageert
· Controleer ten minste wekelijks tot de
op antidiarreemiddelen
bijwerking is verdwenen
· Hervat de behandeling met een verlaagde
dosis (15 mg tweemaal daags)
· Gebruik Copiktra niet tot de bijwerking is
verdwenen
Buikpijn, ontlasting met
slijm of bloed, verandering · Start ondersteunende behandeling met in de
in defecatiepatroon,
darmen werkende steroïden (bv. budesonide)
peritoneale symptomen,
of systemische steroïden
· Controleer ten minste wekelijks tot de
OF
bijwerking is verdwenen
· Hervat de behandeling met een verlaagde
Ernstige diarree (graad 3,
dosis (15 mg tweemaal daags)
> 6 stoelgangen per dag
· In geval van recidiverende diarree graad 3 of
boven baseline)
recidiverende colitis (welke graad dan ook)
moet de behandeling met Copiktra worden
gestaakt
Levensbedreigend
· Staak de behandeling met Copiktra
· Geen verandering in dosis
· Start ondersteunende verzorging met
Graad 1-2
emollientia, antihistaminica (voor pruritus) of
topische steroïden
· Houd nauwlettend in de gaten
· Gebruik Copiktra niet tot de bijwerking is
verdwenen
· Bekijk alle gelijktijdig gebruikte
geneesmiddelen en staak alle medicatie die
mogelijk bijdraagt tot de bijwerking
· Start ondersteunende verzorging met
Huidreacties
steroïden (topisch of systemisch) en
Graad 3
antihistaminica voor pruritus
· Controleer ten minste wekelijks tot de
bijwerking is verdwenen
· Hervat de behandeling met een verlaagde
dosis (15 mg tweemaal daags)
· Als de ernstige huidreactie niet afneemt of als
deze verergert of terugkomt, dient de
behandeling met Copiktra te worden gestaakt
Levensbedreigend
· Staak de behandeling met Copiktra
SJS, TEN, DRESS (elke
· Staak de behandeling met Copiktra bij elke
graad)
graad
· Schors de behandeling met Copiktra
Pneumonitis
· Behandel met systemische steroïden
zonder vermoede Matige (graad 2)
· Als de pneumonitis herstelt tot graad 0 of
infectieuze
symptomatische
graad 1, mag de behandeling met Copiktra
oorzaak
pneumonitis
worden hervat met een verlaagde dosis
(15 mg tweemaal daags)
Graad van de bijwerking Aanbevolen behandeling
· Staak de behandeling met Copiktra als de
niet-infectieuze pneumonitis terugkomt of de
patiënt niet reageert op behandeling met
steroïden
Ernstige (graad 3) of
levensbedreigende
· Staak de behandeling met Copiktra
pneumonitis
· Behandel met systemische steroïden
3 tot 5 × bovengrens van
· Handhaaf de dosis Copiktra
normaal (ULN) (graad 2)
· Controleer ten minste wekelijks tot terugkeer
tot < 3 × ULN
· Schors de behandeling met Copiktra en
controleer ten minste wekelijks tot terugkeer
Verhoogde
tot < 3 × ULN
ALAT/ASAT
> 5 tot 20 × ULN (graad 3) · Hervat de behandeling met Copiktra met
dezelfde dosis (25 mg tweemaal daags) in
geval van een eerste optreden of met een
verlaagde dosis (15 mg tweemaal daags) in
geval van een later optreden
> 20 × ULN (graad 4)
· Staak de behandeling met Copiktra
Hematologische bijwerkingen
Absoluut aantal
neutrofielen (ANC)
· Handhaaf de dosis Copiktra
0,5 tot 1,0 × 109/l
· Controleer het ANC ten minste wekelijks
· Schors de behandeling met Copiktra
Neutropenie
· Controleer het ANC tot het > 0,5 × 109/l is
· Hervat de behandeling met Copiktra met
ANC lager dan 0,5 × 109/l
dezelfde dosis (25 mg tweemaal daags) in
geval van een eerste optreden of met een
verlaagde dosis (15 mg tweemaal daags) in
geval van een volgend optreden
Aantal bloedplaatjes
25 tot < 50 × 109/l
· Geen verandering in dosis
(graad 3) met bloeding
· Controleer het aantal bloedplaatjes ten minste
graad 1
wekelijks
Aantal bloedplaatjes
· Schors de behandeling met Copiktra
25 tot < 50 × 109/l
· Controleer het aantal bloedplaatjes tot het
Trombocytopenie (graad 3) met bloeding
25 × 109/l is en de bloeding is gestopt
graad 2,
(indien van toepassing)
· Hervat de behandeling met Copiktra met
OF
dezelfde dosis (25 mg tweemaal daags) in
geval van een eerste optreden of met een
Aantal bloedplaatjes
verlaagde dosis (15 mg tweemaal daags) in
25 × 109/l (graad 4)
geval van een volgend optreden
Afkortingen: ALAT = alanineaminotransferase; ANC = absoluut aantal neutrofielen; ASAT =
aspartaataminotransferase; CMV = cytomegalovirus; DRESS = geneesmiddelreactie met eosinofilie en
systemische symptomen; PCR = polymerasekettingreactie; PJP = Pneumocystis jiroveci-pneumonie; SJS =
syndroom van Stevens-Johnson; TEN = toxische epidermale necrolyse; ULN = bovengrens van normaal
NB: Doses die vanwege behandelingsgerelateerde toxiciteit gedurende > 42 dagen worden geschorst, zullen
ertoe leiden dat de behandeling definitief wordt stopgezet.

Ouderen
Er is geen specifieke aanpassing van de dosering nodig voor oudere patiënten ( 65 jaar) (zie
rubriek 5.2).
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn geen
gegevens beschikbaar voor ernstige en terminale nierinsufficiëntie met of zonder dialyse (zie
rubriek 5.2).
Leverinsufficiëntie
Er is geen aanpassing van de dosering nodig voor patiënten met leverinsufficiëntie van Child-Pugh-
klasse A, B en C (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van duvelisib bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Er is geen relevante toepassing van duvelisib bij pediatrische patiënten voor de indicaties CLL en FL.
Wijze van toediening
Copiktra is bedoeld voor oraal gebruik en kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen. De
capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt. Patiënten moet worden geadviseerd de capsules
niet te openen, te breken of te kauwen.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Algemeen
De veiligheid en werkzaamheid van duvelisib na eerder gebruik van idelalisib zijn niet vastgesteld.
Infecties
Bij patiënten die duvelisib kregen, hebben zich ernstige infecties voorgedaan, waaronder dodelijke
infecties. De meest voorkomende ernstige infecties waren longontsteking, sepsis en infecties van de
onderste luchtwegen. De mediane tijd tot het optreden van een graad van infectie was 3 maanden,
waarbij 75 % van de gevallen optrad binnen 6 maanden (zie rubriek 4.8).
Eventuele infecties moeten worden behandeld voordat wordt gestart met duvelisib. Patiënten moeten
gedurende de hele behandeling worden gecontroleerd op infecties, met inbegrip van respiratoire
tekenen en symptomen. Patiënten moet worden geadviseerd iedere nieuwe of verergerende infectie
onmiddellijk te melden (zie 1 voor behandeling).
Ernstige PJP-pneumonie, met inbegrip van fatale PJP-pneumonie, is opgetreden bij patiënten die
duvelisib gebruikten. Aan alle patiënten moet daarom profylaxe tegen PJP worden gegeven (zie 1). Bij
patiënten die duvelisib gebruikten, kwam CMV-reactivering/infectie voor. Tijdens de behandeling
dienen profylactische antivirale middelen te worden overwogen om CMV-infectie, waaronder CMV-
reactivering, te voorkomen (zie 1).
Aanbevolen profylaxe
Eventuele infecties moeten worden behandeld voordat wordt gestart met duvelisib. Patiënten moeten
gedurende de hele behandeling worden gecontroleerd op infecties, met inbegrip van respiratoire
onmiddellijk te melden (zie 1 voor behandeling).
Tijdens de behandeling met duvelisib moet PJP-profylaxe worden gegeven. Na voltooiing van de
behandeling met duvelisib moet de PJP-profylaxe worden voortgezet tot het absolute aantal CD4-
positieve T-cellen hoger is dan 200 cellen/µl.
De behandeling met duvelisib moet worden geschorst bij patiënten met een vermoede graad van PJP
en moet worden gestaakt als PJP wordt bevestigd.
Om CMV-infectie, waaronder CMV-reactivering, te voorkomen dienen profylactische antivirale
middelen tijdens de behandeling met duvelisib te worden overwogen.
Diarree of colitis
Ernstige, waaronder fatale, diarree of colitis kwam voor bij patiënten die duvelisib kregen. De
mediane tijd tot het optreden van een graad van diarree of colitis was 4 maanden, waarbij 75 % van de
gevallen optrad binnen 8 maanden. De mediane duur van de bijwerking was 0,5 maanden. Patiënten
moet worden geadviseerd iedere nieuwe of verergerende diarree te melden (zie 1 voor behandeling)
(zie rubriek 4.8).
Huidreacties


Ernstige, waaronder fatale, huidreacties kwamen voor bij patiënten die duvelisib kregen. Fatale
gevallen hielden onder andere verband met een geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische
symptomen (DRESS) en toxische epidermale necrolyse (TEN). De mediane tijd tot het optreden van
een graad van huidreactie was 3 maanden, met een mediane duur van de bijwerking van 1 maand (zie
rubriek 4.8).
De kenmerken van de ernstige huidreacties werden voornamelijk beschreven als pruritisch,
erythemateus of maculopapuleus. Minder vaak voorkomende kenmerken zijn exantheem,
desquamatie, erytrodermie, huidexfoliatie, keratinocytennecrose en papuleuze uitslag. Patiënten moet
worden geadviseerd iedere nieuwe of verergerende huidreactie te melden (zie 1 voor behandeling).
Alle gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen dienen te worden beoordeeld en alle geneesmiddelen die
mogelijk tot de bijwerking bijdragen, dienen te worden stopgezet.

Pneumonitis
Ernstige, waaronder fatale, pneumonitis zonder duidelijke infectieuze oorzaak kwam voor bij
patiënten die duvelisib kregen. De mediane tijd tot het optreden van een graad van pneumonitis was
4 maanden, waarbij 75 % van de gevallen optrad binnen 9 maanden (zie rubriek 4.8). De mediane duur
van de bijwerking was 1 maand, waarbij 75 % van de gevallen binnen 2 maanden was opgelost (zie 1
voor behandeling).

Hepatotoxiciteit
Er hebben zich verhogingen van ALAT en/of ASAT graad 3 en graad 4 ontwikkeld bij patiënten die
duvelisib kregen. Twee procent van de patiënten had zowel een ALAT als een ASAT hoger dan
3 × ULN en een totaal bilirubine hoger dan 2 × ULN. De mediane tijd tot het optreden van een graad
van verhoogde transaminase was 2 maanden, met een mediane duur van de bijwerking van 1 maand.
De leverfunctie moet tijdens de behandeling met duvelisib worden gecontroleerd, in het bijzonder elke
maand gedurende de eerste drie maanden van de behandeling. Dit richtsnoer geldt voor patiënten die
alleen een verhoogde ALAT en ASAT hebben.

Neutropenie graad 3 of graad 4 is opgetreden bij patiënten die duvelisib kregen. De mediane tijd tot
het optreden van neutropenie graad 3 was 2 maanden, waarbij 75 % van de gevallen optrad binnen
4 maanden. Het aantal neutrofielen moet gedurende de eerste 2 maanden van de behandeling met
duvelisib ten minste elke 2 weken worden gecontroleerd.
CYP3A4-inductoren
De blootstelling aan duvelisib kan verminderd zijn wanneer het samen met sterke CYP3A-inductoren
wordt toegediend. Omdat een verlaging van de plasmaconcentraties van duvelisib kan leiden tot
verminderde werkzaamheid, dient gelijktijdige toediening van duvelisib en sterke CYP3A-inductoren
te worden vermeden (zie rubriek 4.5).
CYP3A-substraten
Duvelisib en de belangrijkste metaboliet ervan, IPI-656, zijn sterke CYP3A4-remmers. Daarom kan
duvelisib een wisselwerking vertonen met geneesmiddelen die door CYP3A worden gemetaboliseerd,
wat kan leiden tot verhoogde serumconcentraties van het andere middel (zie rubriek 4.5). Wanneer
duvelisib gelijktijdig met andere geneesmiddelen wordt toegediend, moet de samenvatting van de
productkenmerken (SPC) van het andere geneesmiddel worden geraadpleegd voor aanbevelingen met
betrekking tot gelijktijdige toediening met CYP3A4-remmers. Gelijktijdige behandeling met duvelisib
en met gevoelige CYP3A-substraten dient te worden vermeden, en indien mogelijk dienen alternatieve
geneesmiddelen te worden gebruikt die minder gevoelig zijn voor CYP3A4-remming.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van duvelisib

Sterke en matige CYP3A4-inductoren
Gelijktijdige toediening van 600 mg rifampine, een sterke CYP3A-inductor, gedurende 7 dagen en één
orale dosis van 25 mg duvelisib bij gezonde volwassenen (N = 13), verlaagde de Cmax van duvelisib
met 66 % en de AUC met 82 %. Gelijktijdige toediening met een sterke CYP3A-inductor vermindert
de oppervlakte onder de curve (AUC) van duvelisib (zie rubriek 5.2), waardoor de werkzaamheid van
duvelisib kan afnemen. Gelijktijdige toediening van duvelisib en sterke CYP3A4-inductoren (bv.
apalutamide, carbamazepine, enzalutamide, mitotaan, fenytoïne, rifampine, sint-janskruid) moet
worden vermeden.
Gelijktijdige toediening van 200 mg etravirine, een matige CYP3A-inductor, tweemaal daags
gedurende 10 dagen en één orale dosis van 25 mg duvelisib bij gezonde volwassenen (N = 20),
verlaagde de Cmax van duvelisib met 16 % en de AUC met 35 %. Gelijktijdige toediening van
duvelisib en matige CYP3A-inductoren verlaagt de AUC van duvelisib met minder dan een factor 1,5,
en verlaging van de dosis wordt niet aanbevolen. Voorbeelden van matige CYP3A4-inductoren zijn
bosentan, efavirenz, etravirine, fenobarbital, primidon. Als een matige CYP3A4-inductor moet worden
gebruikt, moet de patiënt nauwlettend worden gecontroleerd op een mogelijk gebrek aan
werkzaamheid.
Sterke en matige CYP3A-remmers
Gelijktijdige toediening van de sterke CYP3A-remmer ketoconazol (200 mg tweemaal daags
gedurende 5 dagen) en één orale dosis van 10 mg duvelisib bij gezonde volwassenen (n = 16)
verhoogde de Cmax van duvelisib met een factor 1,7 en de AUC met een factor 4. Vanwege
tijdsafhankelijke CYP3A4-auto-inhibitie is de gevoeligheid van duvelisib voor matige en sterke
CYP3A4-remmers bij steady state verminderd. Op grond van fysiologisch gebaseerde
farmacokinetische (PBPK-) modellering en simulatie wordt de toename van de blootstelling aan
duvelisib geschat op ~ 1,6-voud bij steady state bij kankerpatiënten wanneer duvelisib gelijktijdig
wordt gebruikt met sterke CYP3A4-remmers zoals ketoconazol en itraconazol.
een sterke CYP3A4-remmer wordt toegediend (zie rubriek 4.2) (bv. ketoconazol, indinavir, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, claritromycine, telitromycine, itraconazol, nefazodon, cobicistat, voriconazol en
posaconazol en grapefruitsap).
Op grond van PBPK-modellering en -simulatie wordt geen klinisch significant effect geschat van
gelijktijdig gebruikte matige CYP3A4-remmers op de blootstelling aan duvelisib. Verlaging van de
dosis duvelisib is niet nodig wanneer duvelisib gelijktijdig wordt toegediend met matige CYP3A4-
remmers (zie rubriek 4.2) (bv. aprepitant, ciprofloxacine, conivaptan, crizotinib, cyclosporine,
diltiazem, dronedaron, erytromycine, fluconazol, fluvoxamine, imatinib, tofisopam, verapamil).
Effect van duvelisib op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
CYP3A4-substraten
Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 25 mg duvelisib tweemaal daags gedurende 5 dagen
en één orale dosis van 2 mg midazolam, een gevoelig CYP3A4-substraat, bij gezonde volwassenen
(N = 14) verhoogde de AUC van midazolam met een factor 4,3 en de Cmax met een factor 2,2. PBPK-
simulaties bij kankerpatiënten bij steady state hebben aangetoond dat de Cmax en AUC van midazolam
zouden toenemen met respectievelijk een factor van ongeveer 2,5 en 5. Gelijktijdige toediening van
midazolam met duvelisib moet worden vermeden.
Duvelisib en de belangrijkste metaboliet ervan, IPI-656, zijn sterke CYP3A4-remmers. Dosisverlaging
van CYP3A4-substraat dient te worden overwogen bij gelijktijdige toediening van duvelisib, met
name voor geneesmiddelen met een smalle therapeutische index. Patiënten moeten worden
gecontroleerd op tekenen van toxiciteit van het gelijktijdig toegediende gevoelige CYP3A-substraat.
Voorbeelden van gevoelige substraten zijn: alfentanil, avanafil, buspiron, conivaptan, darifenacine,
darunavir, ebastine, everolimus, ibrutinib, lomitapide, lovastatine, midazolam, naloxegol, nisoldipine,
saquinavir, simvastatine, sirolimus, tacrolimus, tipranavir, triazolam, vardenafil, budesonide,
dasatinib, dronedaron, eletriptan, eplerenon, felodipine, indinavir, lurasidon, maraviroc, quetiapine,
sildenafil, ticagrelor, tolvaptan. Voorbeelden van matig gevoelige substraten zijn: alprazolam,
aprepitant, atorvastatine, colchicine, eliglustat, pimozide, rilpivirine, rivaroxaban, tadalafil. Deze lijst
is niet volledig en is slechts bedoeld als richtlijn. De SPC van het andere product dient te worden
geraadpleegd voor aanbevelingen met betrekking tot gelijktijdige toediening met CYP3A4-remmers
(zie rubriek 4.4).
Hormonale anticonceptiemiddelen
Het is niet bekend of duvelisib de effectiviteit van hormonale anticonceptiemiddelen vermindert.
Vrouwen die hormonale anticonceptiemiddelen gebruiken, moet daarom worden geadviseerd een
barrièremethode toe te voegen als tweede anticonceptiemethode (zie rubriek 4.6).
Protonpompremmers
Populatiefarmacokinetische (popPK-) analyse heeft aangetoond dat protonpompremmers (PPI's) geen
invloed hebben op de blootstelling aan Copiktra. PPI's kunnen gelijktijdig met duvelisib worden
toegediend.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van duvelisib bij zwangere vrouwen. De resultaten van
dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit
bij klinisch relevante blootstellingen (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik
van Copiktra te vermijden tijdens de zwangerschap.

Het is niet bekend of duvelisib of de metabolieten ervan in de moedermelk worden uitgescheiden. Een
risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de
behandeling met Copiktra en tot ten minste één maand na de laatste dosis.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van duvelisib op de vruchtbaarheid. Bij ratten, maar
niet bij apen, werden effecten op de testes waargenomen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Copiktra heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest gemelde bijwerkingen (incidentie 20 %) zijn diarree of colitis, neutropenie, huiduitslag,
vermoeidheid, pyrexie, hoesten, misselijkheid, infectie van de bovenste luchtwegen, pneumonie,
musculoskeletale pijn en anemie.
De meest gemelde ernstige bijwerkingen waren pneumonie, colitis en diarree.
Tabel met de lijst van bijwerkingen
De bijwerkingen van een behandeling met duvelisib die zijn gemeld, worden weergegeven per
systeem/orgaanklasse en frequentie in 2. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10),
vaak ( 1/100 tot < 1/10), soms ( 1/1 000 tot < 1/100), zelden ( 1/10 000 tot < 1/1 000), zeer zelden
(< 1/10 000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 2: Bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten met hematologische maligniteiten die
duvelisib krijgen (N = 442)
Systeem/orgaanklasse ­ Voorkeursterm of
bijwerking
Alle graden
Graad 3 of meer
Infecties en parasitaire aandoeningen


Infectie van de onderste luchtwegen1
Zeer vaak
Vaak
Sepsis
Vaak
Vaak
Infectie van de bovenste luchtwegen1
Zeer vaak
Soms
Bloed en lymfestelselaandoeningen

Neutropenie1
Zeer vaak
Zeer vaak
Anemie1
Zeer vaak
Zeer vaak
Trombocytopenie1
Zeer vaak
Zeer vaak
Voedings en stofwisselingsstoornissen


Verminderde eetlust
Zeer vaak
Soms
Zenuwstelselaandoeningen


Hoofdpijn1
Zeer vaak
Soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen


Dyspneu1
Zeer vaak
Vaak
Pneumonitis2
Vaak
Vaak
Hoest1
Zeer vaak
Soms
bijwerking
Alle graden
Graad 3 of meer
Maag-darmstelselaandoeningen


Diarree/colitis3
Zeer vaak
Zeer vaak
Misselijkheid1
Zeer vaak
Soms
Braken
Zeer vaak
Vaak
Buikpijn1
Zeer vaak
Vaak
Obstipatie
Zeer vaak
Soms
Huid- en onderhuidaandoeningen


Huiduitslag4
Zeer vaak
Vaak
Pruritus1
Vaak
Soms
Skeletspierstelsel en bindweefselaandoeningen

Musculoskeletale pijn1
Zeer vaak
Vaak
Artralgie
Zeer vaak
Soms
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen


Pyrexie
Zeer vaak
Vaak
Vermoeidheid1
Zeer vaak
Vaak
Onderzoeken


Verhoogde lipase
Vaak
Vaak
Verhoogde transaminasen5
Zeer vaak
Vaak
1 Gegroepeerde term voor reacties met meerdere voorkeurstermen.
2 Pneumonitis omvat de voorkeurstermen: pneumonitis, interstitiële longziekte, longinfiltratie.
3 Diarree of colitis omvat de voorkeurstermen: colitis, enterocolitis, microscopische colitis, colitis ulcerosa, diarree,
hemorragische diarree.
4 Huiduitslag omvat de voorkeurstermen: dermatitis (waaronder allergische, exfoliatieve, perivasculaire), erytheem
(waaronder multiform), huiduitslag (waaronder exfoliatieve, erythemateuze, folliculaire, gegeneraliseerde,
maculopapuleuze, pruritische, pustulaire), toxische epidermale necrolyse en toxische huideruptie, geneesmiddelreactie met
eosinofilie en systemische symptomen, geneesmiddeleruptie, syndroom van Stevens-Johnson.
5 Transaminaseverhoging omvat de voorkeurstermen: verhoogde alanineaminotransferase, verhoogde
aspartaataminotransferase, verhoogde transaminasen, hypertransaminasemie, hepatocellulair letsel, hepatotoxiciteit.
NB: Doses die vanwege behandelingsgerelateerde toxiciteit gedurende > 42 dagen worden geschorst, zullen
ertoe leiden dat de behandeling definitief wordt stopgezet.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Infecties
De meest voorkomende ernstige infecties waren longontsteking, sepsis en infecties van de onderste
luchtwegen. De mediane tijd tot het optreden van een graad van infectie was 3 maanden (spreiding:
1 dag tot 32 maanden), waarbij 75 % van de gevallen optrad binnen 6 maanden. Infecties moeten
worden behandeld voordat wordt gestart met de behandeling met duvelisib. Patiënten moet worden
geadviseerd alle nieuwe of verergerende tekenen en symptomen van infectie te melden.
Voor de behandeling van infecties, zie rubriek 4.2 (1) en 4.4.
Diarree en colitis
De mediane tijd tot het optreden van een graad van diarree of colitis was 4 maanden (spreiding: 1 dag
tot 33 maanden), waarbij 75 % van de gevallen optrad binnen 8 maanden. De mediane duur van de
bijwerking was 0,5 maanden (spreiding: 1 dag tot 29 maanden, 75e percentiel: 1 maand). Patiënten
moet worden geadviseerd iedere nieuwe of verergerende diarree te melden.
Niet-infectieuze pneumonitis
De mediane tijd tot het optreden van een graad van pneumonitis was 4 maanden (spreiding: 9 dagen
tot 27 maanden), waarbij 75 % van de gevallen optrad binnen 9 maanden. De mediane duur van de
bijwerking was 1 maand, waarbij 75 % van de gevallen binnen 2 maanden was opgelost.
pulmonale tekenen en symptomen zoals hoesten, dyspneu, hypoxie, interstitiële infiltraten vastgesteld
bij een radiologisch onderzoek, of een afname van de zuurstofverzadiging met meer dan 5 %. Evalueer
etiologie. Als de pneumonitis infectieus is, kan de behandeling van patiënten met duvelisib met de
eerdere dosis worden hervat zodra de infectie en de pulmonale tekenen en symptomen zijn
verdwijnen.
Ernstige huidreacties
De mediane tijd tot het optreden van een graad van huidreactie was 3 maanden (spreiding: 1 dag tot 29
maanden, 75e percentiel: 6 maanden), met een mediane duur van de bijwerking van 1 maand
(spreiding: 1 dag tot 37 maanden, 75e percentiel: 2 maanden). Ernstige huidreacties zijn onder meer
huiduitslag, syndroom van Stevens-Johnson (SJS), toxische epidermale necrose (TEN) en
geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Bij een overdosis moet de patiënt op verschijnselen van toxiciteit worden gecontroleerd (zie
rubriek 4.8). In geval van overdosering moeten algemene ondersteunende maatregelen en behandeling
worden toegepast. Bij de patiënt moeten tekenen en symptomen, laboratoriumparameters en vitale
functies worden gemonitord.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, fosfatidylinositol 3-kinase (Pi3K)-
remmers, ATC-code: L01EM04
Werkingsmechanisme
Duvelisib is een tweevoudige remmer van fosfatidylinositol 3-kinase p110 (PI3K-) en PI3K-.
PI3K--remming vermindert rechtstreeks de proliferatie en overleving van maligne B-cellijnen en
primaire CLL-tumorcellen, terwijl PI3K--remming de activiteit vermindert van CD4+-T-cellen en
macrofagen in de tumormicro-omgeving die de maligne B-cellen ondersteunen. Bij 25 mg tweemaal
daags zijn de plasmaspiegels van duvelisib mogelijk niet hoog genoeg om een duurzame remming van
PI3K- te veroorzaken, en kan de bijdrage van PI3K--remming aan de werkzaamheid beperkt zijn.
Elektrofysiologie van het hart
Het effect van meerdere doses van 25 mg en 75 mg duvelisib tweemaal daags op het gecorrigeerde
QT-interval (QTc-interval) werd beoordeeld bij patiënten met eerder behandelde hematologische
maligniteiten. Er werden geen verhogingen van > 20 ms in het QTc-interval waargenomen.
Klinische werkzaamheid bij recidiverende of refractaire CLL/SLL
IPI -145-07
In een gerandomiseerd, multicentrisch, open-labelonderzoek (onderzoek IPI-145-07) werd duvelisib
vergeleken met ofatumumab bij 319 volwassen patiënten met CLL (N = 312) of SLL (kleincellig
lymfocytair lymfoom) (N = 7) na ten minste één eerdere therapie. De patiënten waren niet geschikt
voor behandeling met purine-analogen (volgens richtlijnen van het National Comprehensive Cancer
36 maanden vanuit een op purine gebaseerd chemo-immunotherapie-regime of terugval binnen
24 maanden vanuit een op purine gebaseerd monotherapie-regime. Patiënten die eerder met BTK- of
PI3K-remmers waren behandeld, werden van het onderzoek uitgesloten. Geen van de deelnemende
patiënten onderging een eerdere behandeling met een BCL-2-remmer.
Het onderzoek randomiseerde patiënten in een verhouding van 1:1 naar 25 mg duvelisib tweemaal
daags tot progressie van de ziekte of onaanvaardbare toxiciteit of naar 7 cycli ofatumumab.
Ofatumumab werd intraveneus toegediend met een aanvangsdosis van 300 mg, een week later gevolgd
door 7 maal een dosis van 2 000 mg eenmaal per week, en vervolgens 4 maal een dosis van 2 000 mg
eenmaal per 4 weken. Een behandeling met ofatumumab buiten de 7 cycli was niet toegestaan, en geen
enkele patiënt kreeg meer dan 7 cycli ofatumumab.
In de totale onderzoekspopulatie (160 gerandomiseerd naar duvelisib, 159 naar ofatumumab) was de
mediane leeftijd van de patiënten 69 jaar (spreiding: 39 tot 90 jaar), waarbij 68 % van de patiënten
ouder dan 65 jaar was, 60 % man was en 92 % een prestatiestatus (Eastern Cooperative Oncology
Group, ECOG) van 0 of 1 had. 61 % van de patiënten had een Rai-stadium I en 39 % had Binet-
stadium B. Het percentage patiënten met niet-gemuteerde IGHV (Ig zware keten V-111) was 71 %.
38 % ontving één eerdere therapielijn en 62 % kreeg twee of meer eerdere therapielijnen. 94 % van de
patiënten werd eerder behandeld met een alkylerend middel, waarbij 38 % van de patiënten eerder met
bendamustine werd behandeld en 80 % van de patiënten eerder met rituximab werd behandeld. 60 %
van de patiënten in de duvelisib-arm en 71 % in de ofatumumab-arm had een eerdere behandeling met
purine-analogen ondergaan (maar was niet refractair zoals gedefinieerd door de IwCLL). Bij aanvang
van de behandeling had 46 % van de patiënten minstens één tumor 5 cm, 24 % van de patiënten een
gedocumenteerde 17p-deletie, 32 % van de patiënten had een gedocumenteerde 17p-deletie en/of
TP53-mutatie en 23 % een gedocumenteerde 11q-deletie. De mediane tijd vanaf de eerste diagnose
was 7 jaar (spreiding: 0,3 tot 34,7 jaar). De mediane tijd vanaf de meest recente diagnose van
terugval/therapieresistentie was 2,4 maanden (spreiding: 0,2 tot 80,2 maanden). De mediane tijd vanaf
de meest recente systemische therapie was 19,5 maanden (spreiding: 0,5 tot 148,8 maanden).
Tijdens de gerandomiseerde behandeling was de mediane duur van de blootstelling aan duvelisib
12 maanden (spreiding: 0,2 tot 37), waarbij 72 % van de patiënten ten minste 6 maanden en 49 % van
de patiënten ten minste 12 maanden lang duvelisib kreeg. De mediane duur van de blootstelling aan
ofatumumab was 5 maanden (spreiding: < 0,1 tot 6).
De goedkeuring van Copiktra is gebaseerd op een werkzaamheids- en veiligheidsanalyse bij patiënten
met ten minste twee eerdere therapielijnen, waaruit de baten-risicoverhouding bij deze intensiever
voorbehandelde populatie hoger bleek dan bij de totale onderzoekspopulatie.
In deze subgroep van patiënten met ten minste twee eerdere therapielijnen (95 gerandomiseerd naar
duvelisib, 101 naar ofatumumab) was de mediane leeftijd van de patiënten 69 jaar (spreiding: 40 tot
90 jaar), waarbij 70 % van de patiënten ouder dan 65 jaar was, 59 % man was en 88 % een ECOG-
prestatiestatus van 0 of 1 had. 62 % van de patiënten had een Rai-stadium I en 38 % had Binet-
stadium B. Het percentage patiënten met niet-gemuteerde IGHV (Ig zware keten V-111) was 69 %.
46 % kreeg twee eerdere therapielijnen en 54 % kreeg drie of meer eerdere lijnen. 96 % van de
patiënten was eerder behandeld met een alkylerend middel, waarbij 51 % van de patiënten eerder met
bendamustine was behandeld en 86% van de patiënten eerder met rituximab was behandeld. 70 % van
de patiënten in de duvelisib-arm en 77 % in de ofatumumab-arm had een eerdere behandeling met
purine-analogen ondergaan (maar was niet refractair zoals gedefinieerd door de IwCLL). Bij aanvang
van de behandeling had 52 % van de patiënten minstens één tumor 5 cm, 22 % van de patiënten een
gedocumenteerde 17p-deletie, 31 % van de patiënten een gedocumenteerde 17p-deletie en/of TP53-
mutatie en 27 % van de patiënten een gedocumenteerde 11q-deletie. De mediane tijd vanaf de eerste
diagnose was 8 jaar (spreiding: 0,9 tot 34,7 jaar). De mediane tijd vanaf de meest recente diagnose van
terugval/therapieresistentie was 2,6 maanden (spreiding: 0,2 tot 69 maanden). De mediane tijd vanaf
de meest recente systemische therapie was 15,5 maanden (spreiding: 0,5 tot 107,2 maanden).
Tijdens de gerandomiseerde behandeling was de mediane duur van de blootstelling aan duvelisib
13 maanden (spreiding: 0,2 tot 37), waarbij 80 % van de patiënten ten minste 6 maanden en 52 % van
ofatumumab was 5 maanden (spreiding: < 0,1 tot 6).
De werkzaamheid was gebaseerd op het primaire eindpunt 'progressievrije overleving' (PFS), zoals
beoordeeld door een onafhankelijke beoordelingscommissie (IRC). De patiënten in beide armen
moesten na het staken van de gerandomiseerde behandeling tot aan het begin van de daaropvolgende
kankertherapie gecontroleerd blijven worden op progressie van de ziekte. Een van de andere
graadmeters voor de werkzaamheid was het 'totale responspercentage' (ORR). De eindpunten voor de
werkzaamheid, 'totale responspercentage' en 'totale overleving', werden aangewezen als
belangrijkste secundaire werkzaamheidseindpunten en hoefden alleen bijkomend te worden getoetst
als het primaire eindpunt PFS significant was.
De resultaten worden in Tabel 3 en Figuur 1 weergegeven voor de subgroep van patiënten met ten
minste twee eerdere therapieën.

Tabel 3: Werkzaamheid bij CLL, na ten minste twee eerdere therapieën (IPI-145-07)
Uitkomst
Duvelisib N = 95
Ofatumumab N = 101
PFS volgens IRC
Mediane PFS (95%-BI), maandena 16,4 (12,0, 20,5)
9,1 (7,9, 10,7)
Hazardratio (95%-BI),b
duvelisib/ofatumumab
0,4 (0,27, 0,59)
p-waarde
< 0,0001
Responspercentage volgens IRC
ORR, n (%)c (95%-BI)
75 (78,9) (70,7, 87,1)
39 (38,6) (29,1, 48,1)
CR, n (%)
0
0
PR, n (%)
75 (78,9)
39 (38,6)
p-waarde
< 0,0001
Totale overleving (OSd)
Mediane OS (95%-BI), maandena
45,2 (35,9, 59,7)
46,9 (33,3, 75,0)
Hazardratio (95%-BI),b
1,1 (0,7, 1,6)
duvelisib/ofatumumab
p-waarde
0,6065
Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = volledige respons; IRC = onafhankelijke beoordelingscommissie; PFS =
progressievrije overleving; PR = gedeeltelijke respons
a Kaplan-Meier-schatting
b Gestratificeerd proportioneel-risicomodel volgens Cox met gebruikmaking van randomisatiestrata zoals gebruikt voor de
randomisatie
c IwCLL- of herziene IWG-responscriteria, met aanpassing voor behandelingsgerelateerde lymfocytose
d De OS-analyse bevat gegevens van proefpersonen die ofatumumab kregen tijdens het onderzoek en vervolgens duvelisib
toegediend kregen in een verlengingsonderzoek, gebaseerd op 'intention to treat'-analyse. De proefpersonen in beide armen
werden ook na de stopzetting van de gerandomiseerde behandeling gevolgd voor wat betreft de OS, ongeacht de ontvangen
latere behandelingen. De OS is bijgewerkt volgens de definitieve analyse met alle proefpersonen buiten het onderzoek.

Tabel 4: Samenvatting van PFS en responspercentages in subgroepen bij patiënten met ten
minste twee eerdere therapieën ­ (IPI-145-07)
Uitkomst volgens IRC
Duvelisib
Ofatumumab
17p-deletie/TP53-mutatie
N = 29
N = 30
Mediane PFS (95%-BI), maandena 12,8 (8,9, 22,1)
8,7 (5,3, 12,6)
Hazardratio (95%-BI),b
duvelisib/ofatumumab
0,36 (0,18, 0,72)
ORR, (95%-BI)c
72,4 (56,1, 88,7)
36,7 (19,4, 53,9)
Duvelisib
Ofatumumab
Leeftijd 65
N = 68
N = 69
Mediane PFS (95%-BI), maandena
16,4 (10,4, 24,0)
9,2 (8,7, 10,8)
Hazardratio (95%-BI),b
duvelisib/ofatumumab
0,38 (0,24, 0,61)
ORR, (95%-BI)c
77,9 (68,1, 87,8)
39,1 (27,6, 50,6)
Niet-gemuteerde IGHV
N = 65
N = 70
Mediane PFS (95%-BI), maandena 17,4 (12,0, 24,0)
9,0 (7,3, 10,7)
Hazardratio (95%-BI),b
duvelisib/ofatumumab
0,27 (0,17, 0,45)
ORR, (95%-BI)c
86,2 (77,8, 94,6)
40 (28,5, 51,5)
Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; IRC = onafhankelijke beoordelingscommissie; PFS = progressievrije overleving
a Kaplan-Meier-schatting
b Proportioneelrisicomodel volgens Cox
c IwCLL- of herziene IWG-responscriteria, met aanpassing voor behandelingsgerelateerde lymfocytose

Figuur 1: Kaplan-Meiercurve van PFS volgens IRC bij patiënten met ten minste twee eerdere
therapieën (IPI-145-07)
Behandeling
Gecensureerd
leving
COPIKTRA 25 mg 2x daags (N=95)
ver
Ofatumumab (N=101)
e o
vrij
ssie
progre
n
d va
ei
ijnlijkh
Waarsch
Aantal met risico
Tijd (maanden)
COPIKTRA
Ofatumumab

Klinische werkzaamheid bij recidiverend of refractair folliculair lymfoom (FL)
IPI -145-06
De werkzaamheid van duvelisib bij patiënten met eerder behandelde FL is gebaseerd op een eenarmig,
multicentrisch onderzoek (onderzoek IPI-145-06). In dit onderzoek werd tweemaal daags 25 mg
duvelisib toegediend aan 129 patiënten met indolent B-cel non-hodgkinlymfoom (iNHL, onder wie:
FL, n = 83; SLL, n = 28; en marginale-zonelymfoom (MZL), n = 18) die refractair waren voor
rituximab en voor chemotherapie of radio-immunotherapie. Refractaire ziekte werd gedefinieerd als
minder dan een partiële remissie of terugval binnen 6 maanden na de laatste dosis. In het onderzoek
werden patiënten met graad 3b-FL, grootcellige transformatie, eerdere allogene transplantatie, en
eerdere blootstelling aan een PI3K-remmer of aan een tyrosinekinaseremmer van Bruton uitgesloten.
De mediane leeftijd was 65 jaar (spreiding: 30 tot 90 jaar), waarbij 50 % van de proefpersonen 65 jaar
of ouder en 14 % van de proefpersonen 75 jaar of ouder was, 68 % man was en 40 % bulky disease
had zoals beoordeeld bij baseline (doellaesie 5 cm). De patiënten hadden een mediaan van 3 eerdere
therapie en 77 % refractair was voor 2 of meer eerdere therapielijnen. 98 % van de patiënten was
refractair voor rituximab en 91 % was refractair voor een alkylerend middel. De meeste patiënten
(ongeveer 75 %) kregen na hun eerste behandelingsschema een vroege terugval (geen respons op
behandeling of progressieve ziekte [PD] of een tijd van minder dan 2 jaar tot de volgende
behandeling). De mediane tijd vanaf de eerste diagnose was 4,5 jaar (spreiding: 4 maanden tot
27 jaar). De meeste patiënten (95 %) hadden een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
De mediane duur van de blootstelling aan duvelisib was 7 maanden (spreiding: 0,4 tot 45,5), waarbij
53 % van de patiënten ten minste 6 maanden en 26 % ten minste 12 maanden duvelisib kreeg.
De werkzaamheid werd gebaseerd op het primaire eindpunt 'totale responspercentage' (ORR).
Secundaire eindpunten waren 'progressievrije overleving' (PFS), 'responsduur' (DOR) op basis van
een beoordeling door een IRC en 'totale overleving' (OS) (Tabel 5).

Tabel 5: Werkzaamheid bij patiënten met ten minste twee eerdere therapieën, recidiverende
of refractaire FL (IPI-145-06)
Eindpunt

FL
N = 73
ORR, n (%)a
29 (40)
(95%-BI)
(31, 54)
CR, n (%)
0
PR, n (%)
29 (40)
Responsduur
Spreiding, maanden
0,0+ tot 41,9
Mediane DOR (95%-BI), maandenb
10,01 (6,3, niet evalueerbaar)
Afkortingen: BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = volledige respons; IRC = onafhankelijke beoordelingscommissie; ORR =
totale responspercentage; PR = gedeeltelijke respons
a Volgens IRC overeenkomstig herziene criteria van de internationale werkgroep (IWG)
b Kaplan-Meier-schatting
+ Staat voor gecensureerde observatie
Ouderen
Aan klinische onderzoeken met duvelisib deden 270 patiënten (61 %) mee van 65 jaar of ouder en
104 patiënten (24 %) van 75 jaar of ouder. Er werden geen grote verschillen in werkzaamheid en
veiligheid waargenomen tussen patiënten jonger dan 65 jaar en patiënten van 65 jaar of ouder. Er is
geen specifieke aanpassing van de dosering nodig voor oudere patiënten ( 65 jaar) (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met duvelisib voor de behandeling van volwassenen met
B-celmaligniteiten in alle subgroepen van pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot 18 jaar (zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
De blootstelling aan duvelisib na een enkelvoudige dosis nam binnen een dosisbereik van 8 mg tot
75 mg (0,3 tot 3 keer de aanbevolen dosis) dosisproportioneel toe. De dosisproportionaliteit werd niet
bevestigd na meerdere doses.
Bij steady state was na toediening van 25 mg duvelisib tweemaal daags aan patiënten de geometrisch
gemiddelde (CV %) maximale concentratie (Cmax) 1,5 (64 %) µg/ml en de AUC 7,9 (77 %) µg·h/ml.

Absorptie
gezonde vrijwilligers was 42 %. Bij patiënten was de mediane tijd tot de waargenomen maximale
concentratie (Tmax) 1 tot 2 uur.

Effect van voedsel
Duvelisib kan worden toegediend zonder rekening te houden met voedsel. Bij toediening van een
enkelvoudige dosis duvelisib met een vetrijke maaltijd (het vet was goed voor ongeveer 50 % van het
totale calorische gehalte van de maaltijd) daalde de Cmax met ongeveer 37 % en daalde de AUC met
ongeveer 6 % ten opzichte van nuchtere omstandigheden.
Distributie
De eiwitbinding van duvelisib is groter dan 95 %. De gemiddelde bloed-plasmaverhouding was 0,5.
Het geometrisch gemiddelde (CV %) schijnbare distributievolume bij steady state (Vss/F) is 28,5 l
(62 %).
Biotransformatie
Duvelisib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door cytochroom P450 CYP3A4. De voornaamste
metaboliet is IPI-656, dat farmacologisch inactief is bij de klinisch waargenomen
blootstellingsniveaus.
Eliminatie
De geometrische gemiddelde (CV %) schijnbare systemische klaring bij steady state is 4,2 l/uur
(56 %) bij patiënten met lymfoom of leukemie. De geometrisch gemiddelde (CV %)
eliminatiehalfwaardetijd van duvelisib is 4,7 uur (57 %) tijdens 0-8 uur na de dosistoediening.
Uitscheiding
Na een enkelvoudige orale dosis van 25 mg radioactief gelabeld duvelisib werd 79 % van de
radioactiviteit uitgescheiden in feces (11 % onveranderd) en 14 % in de urine (1 % onveranderd). Deze
gegevens zijn vastgesteld bij gezonde proefpersonen.
In-vitro-onderzoeken naar de interactie met geneesmiddelen
Duvelisib is een substraat van P-glycoproteïne (P-gp) en borstkankerresistentieproteïne (BCRP).
Duvelisib wordt na orale toediening sterk geabsorbeerd en daarom wordt er geen klinisch relevant
effect van P-gp- en BCRP-remmers verwacht.
In-vitro-onderzoeken in combinatie met farmacokinetische (PK-) in-vivogegevens bij de mens
duidden erop dat klinisch relevante geneesmiddeleninteracties van duvelisib en de belangrijkste
metaboliet ervan, IPI-656, met substraten van OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3,
BCRP of P-gp onwaarschijnlijk zijn. Onderzoeken naar interacties met P-gp, BCRP en CYP2C8
worden daarom niet nodig geacht.
Voor zowel duvelisib als IPI-656 werd vastgesteld dat zij directe remmers van CYP2C8 en CYP3A4
en metabolismeafhankelijke remmers van CYP3A4 zijn (zie rubriek 4.5). Uit simulaties is gebleken
dat duvelisib bij supratherapeutische doses een lichte CYP2C8-remmer kan zijn, maar dit leidt
waarschijnlijk niet tot klinisch relevante interacties.
Bijzondere populaties
Leeftijd (18-90 jaar), geslacht, ras, nierinsufficiëntie (creatinineklaring 23 tot 80 ml/min),
leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse A, B en C) en lichaamsgewicht (40 tot 154 kg) hadden geen
klinisch significant effect op de blootstelling aan duvelisib.
De farmacokinetiek van duvelisib was zeer variabel bij proefpersonen met matige en ernstige
leverinsufficiëntie. De geometrisch gemiddelde AUC0- voor duvelisib bij proefpersonen met licht,
gezonde proefpersonen; de AUC0- was 89 %, 94 % en 81 % van de blootstelling die werd
waargenomen bij gezonde proefpersonen en wordt niet als klinisch significant beschouwd. De
blootstellingen bij proefpersonen met een matig en ernstig gestoorde leverfunctie waren zeer variabel
(CV %: 46-67 %) en deze patiënten moeten zorgvuldig op bijwerkingen worden gecontroleerd (zie
rubriek 4.4).
De blootstellingen die bij kankerpatiënten werden verkregen, waren ongeveer 2 maal hoger dan de
blootstellingen waargenomen bij gezonde proefpersonen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde toediening bij ratten en cynomolgusapen hielden de
bijwerkingen voornamelijk verband met een verwachte overmatige farmacologie, waaronder nadelige
effecten op lymfatische weefsels, beenmerg en hematologische parameters bij 8 tot 16-voudige
blootstellingen aan vrij duvelisib, overeenkomend met een totale hoeveelheid duvelisib van 2 tot 11
maal de maximale aanbevolen dosis bij de mens (MRHD) van 25 mg tweemaal daags.
Duvelisib veroorzaakte geen genetische schade in in-vitro- of in-vivo-onderzoeken.
In doseringsbereikonderzoeken en hoofdstudies naar de embryofoetale ontwikkelingstoxiciteit bij
ratten en konijnen veroorzaakte duvelisib (vrije fractie) pas embryofoetale ontwikkelingstoxiciteit bij
vrije plasmablootstellingsmarges van > 25 maal 25 mg tweemaal daags bij de mens (MRHD), wat
overeenkomt met 4 tot 5 maal de totale plasmaconcentraties.
Er werden geen vruchtbaarheidsonderzoeken met duvelisib uitgevoerd. In de toxiciteitsonderzoeken
met herhaalde doses werden bij mannelijke en vrouwelijke ratten histologische bevindingen
waargenomen die betrekking hadden op de testes (atrofie van het seminifereus epitheel, lager gewicht,
zachte testes) en epididymis (kleine omvang, oligo-/aspermie) bij mannetjes en de eierstokken (lager
gewicht) en uterus (atrofie) bij vrouwtjes.
Er zijn geen carcinogeniteitsonderzoeken uitgevoerd met duvelisib.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Inhoud van de capsule
Colloïdaal siliciumdioxide
Crospovidon
Magnesiumstearaat
Microkristallijne cellulose
Omhulsel van de capsule
Gelatine
Titaandioxide (E 171)
Rood ijzeroxide (E 172)
Zwarte drukinkt
Schellakglazuur
Zwart ijzeroxide (E 172)
Propyleenglycol
Ammoniumhydroxide

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
Copiktra 15 mg harde capsules
4 jaar
Copiktra 25 mg harde capsules
5 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren onder 30 °C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Copiktra 15 mg harde capsules
Kindveilige PVC-PE-PCTFE-/aluminium blisterverpakkingen.
Verpakkingsgrootte: doos voor 28 dagen met 56 capsules (twee blisterverpakkingen met elk
28 capsules).
Copiktra 25 mg harde capsules
Kindveilige PVC-PE-PCTFE-/aluminium blisterverpakkingen.
Verpakkingsgrootte: doos voor 28 dagen met 56 capsules (twee blisterverpakkingen met elk
28 capsules).

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Secura Bio Limited
32 Molesworth Street
Dublin 2
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1542/001
EU/1/21/1542/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 mei 2021

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.


BIJLAGE II

A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL


Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Millmount Healthcare Limited (onder de handelsnaam PCI Pharma Services)
Block-7, City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath, K32 YD60
Ierland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen 6
maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER


A. ETIKETTERING


BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Copiktra 15 mg harde capsules
duvelisib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 15 mg duvelisib (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 harde capsules (twee blisterverpakkingen van elk 28 capsules)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren onder 30 °C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

HANDEL BRENGEN
Secura Bio Limited
32 Molesworth Street
Dublin 2
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1542/001
13. PARTIJNUMMER

Partij
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Copiktra 15 mg capsules
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN


GEGEVENS DIE MOETEN WORDEN VERMELD OP DE BESCHERMHULS DIE DE
BLISTERVERPAKKING BEVAT

BESCHERMHULS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Copiktra 15 mg harde capsules
duvelisib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 15 mg duvelisib (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.

1. Druk hier in en houd ingedrukt

Druk
Trek

INSTRUCTIES VOOR HET OPENEN
1. Druk met de nagel van uw duim voorzichtig op de knop en houd deze ingedrukt.
2. Trek de medicijnkaart naar buiten.
3. Zoek op de blisterkaart de juiste capsule voor de dag, druk de capsule eruit en neem de capsule in.
4. Schuif de blisterkaart terug in de verpakking om te sluiten.

2. Trek hier naar buiten
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren onder 30 °C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Secura Bio Limited
32 Molesworth Street
Dublin 2
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1542/001
13. PARTIJNUMMER

Partij:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Copiktra 15 mg harde capsules
duvelisib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Secura Bio Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Partij
5.
OVERIGE


BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Copiktra 25 mg harde capsules
duvelisib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 25 mg duvelisib (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 harde capsules (twee blisterverpakkingen van elk 28 capsules)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren onder 30 °C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Secura Bio Limited
32 Molesworth Street
Dublin 2
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1542/002
13. PARTIJNUMMER

Partij
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Copiktra 25 mg capsules
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN


GEGEVENS DIE MOETEN WORDEN VERMELD OP DE BESCHERMHULS DIE DE
BLISTERVERPAKKING BEVAT

BESCHERMHULS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Copiktra 25 mg harde capsules
duvelisib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 25 mg duvelisib (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.

1. Druk hier in en houd ingedrukt

Druk
Trek

INSTRUCTIES VOOR HET OPENEN
1. Druk met de nagel van uw duim voorzichtig op de knop en houd deze ingedrukt.
2. Trek de medicijnkaart naar buiten.
3. Zoek op de blisterkaart de juiste capsule voor de dag, druk de capsule eruit en neem de capsule in.
4. Schuif de blisterkaart terug in de verpakking om te sluiten.

2. Trek hier naar buiten
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren onder 30 °C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Secura Bio Limited
32 Molesworth Street
Dublin 2
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1542/002
13. PARTIJNUMMER

Partij
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Copiktra 25 mg harde capsules
duvelisib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Secura Bio Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER<, IDENTIFICATIE- EN PRODUCTCODES>
Partij
5.
OVERIGE


B. BIJSLUITER

Copiktra 15 mg, harde capsules

Copiktra 25 mg, harde capsules
duvelisib
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.

Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Copiktra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Copiktra en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Copiktra is een middel tegen kanker dat de werkzame stof duvelisib bevat. Deze stof remt de effecten
van enzymen die nodig zijn voor de groei en overleving van B-lymfocyten (een type witte bloedcel).
Deze enzymen zijn overactief in bepaalde door kanker aangetaste witte bloedcellen. Door deze
enzymen te blokkeren kan Copiktra de door kanker aangetaste B-lymfocyten doden en hun aantal
verminderen.
Copiktra wordt gebruikt voor de behandeling van kanker van de B-lymfocyten, genaamd
· chronische lymfatische leukemie (of klein lymfocytair lymfoom)
· folliculaire leukemie.
Bij deze ziekten vermenigvuldigen de B-lymfocyten zich te snel en leven ze te lang, zodat er in het
bloed of in de lymfeklieren te veel van deze cellen voorkomen. Copiktra wordt gebruikt bij patiënten
die eerder minimaal twee andere behandelingen hebben gekregen die niet aansloegen of niet langer
werken.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Als u het niet zeker weet, overleg dan met uw arts voordat u Copiktra inneemt.

Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt:
-
als u een infectie heeft. Deze moet worden behandeld voordat u start met het gebruik van
Copiktra.
-
als u darmproblemen heeft.
-
als u long- of ademhalingsproblemen heeft.
Infecties
Infecties komen vaak voor tijdens de behandeling met Copiktra. Ze kunnen ernstig zijn en tot de dood
leiden. Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u koorts, rillingen
of andere tekenen van een infectie krijgt tijdens de behandeling met Copiktra. Uw arts kan tijdens het
gebruik van Copiktra een ander geneesmiddel voorschrijven om bepaalde soorten infecties te
voorkomen.
Diarree of ontsteking van uw darmen
Diarree of ontsteking van uw darmen (colitis) komt vaak voor tijdens de behandeling met Copiktra.
Dat kan ernstig zijn en tot de dood leiden. Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker als
u last heeft van nieuwe of erger wordende diarree, slijm of bloed in uw ontlasting, of als u ernstige pijn
in de buik (maagstreek) heeft. Uw arts of apotheker moet u een geneesmiddel voorschrijven om de
diarree tegen te gaan en moet u minimaal eenmaal per week controleren. Als de diarree ernstig is of
geneesmiddelen tegen diarree niet werken, moet u mogelijk met een steroïd worden behandeld.
Huidreacties
Copiktra kan huiduitslag en andere huidreacties veroorzaken die ernstig kunnen zijn en tot de dood
kunnen leiden. Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker als u tijdens de behandeling
met Copiktra nieuwe of erger wordende huiduitslag of andere huidreacties krijgt, zoals:
-
pijnlijke plekken of zweren op uw huid, uw lippen of in uw mond,
-
ernstige huiduitslag met blaren of loslating van de huid,
-
huiduitslag met jeuk,
-
uitslag met koorts.
Het kan zijn dat uw arts u geneesmiddelen, waaronder een steroïd, moet voorschrijven voor de
behandeling van de huiduitslag of andere huidreacties.
Longontsteking
Copiktra kan longontsteking veroorzaken die ernstig kan zijn en tot de dood kan leiden. Neem
onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker als u last krijgt van nieuwe of erger wordende hoest
of ademhalingsproblemen. Uw arts kan uw longen onderzoeken als u ademhalingsproblemen heeft.
Uw arts kan u met een steroïd behandelen als bij u sprake is van een longontsteking die niet door een
infectie wordt veroorzaakt.
Verhoogde concentratie leverenzymen
Copiktra kan afwijkingen in bloedtests voor uw lever veroorzaken. Uw arts zal u tijdens de
behandeling met Copiktra controleren op leverproblemen. Neem onmiddellijk contact op met uw arts
als u symptomen van leverproblemen krijgt, zoals gele verkleuring van uw huid of het witte deel van
uw ogen (geelzucht), buikpijn, blauwe plekken of sneller bloeden dan normaal.
Bloedbeeld
Bij patiënten die met Copiktra worden behandeld, kan een laag aantal witte bloedcellen (neutropenie)
en een daling van het aantal rode bloedcellen (anemie of bloedarmoede) optreden. Beide kunnen
ernstig zijn. Uw arts zal regelmatig uw bloedbeeld controleren. Vertel het uw arts onmiddellijk als u
koorts of tekenen van een infectie krijgt, als u zich vermoeid of duizelig voelt of als u hoofdpijn heeft.

Als tijdens de behandeling met Copiktra een van de bovengenoemde ernstige bijwerkingen bij u
optreedt, kan uw arts de behandeling onderbreken, uw dosis Copiktra veranderen of de behandeling
met Copiktra volledig stopzetten.
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar, omdat het middel in deze
leeftijdsgroep niet is onderzocht.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Neemt u naast Copiktra nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kortgeleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige. De reden hiervoor is dat Copiktra de werking van bepaalde andere
geneesmiddelen kan beïnvloeden en dat sommige andere geneesmiddelen de werking van Copiktra
kunnen beïnvloeden.
Vertel het uw arts of apotheker als u een van de volgende geneesmiddelen inneemt:
·
alfentanil, fentanyl, methadon, buprenorfine/naloxon, geneesmiddelen die worden
gebruikt voor pijnstilling
·
alfuzosine, een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van een vergrote
prostaat
·
amiodaron, bepridil, disopyramide, lidocaïne, kinidine, geneesmiddelen die worden
gebruikt voor de behandeling van hartproblemen
·
amlodipine, diltiazem, felodipine, nicardipine, nifedipine, verapamil, geneesmiddelen die
worden gebruikt voor de behandeling van een hoge bloeddruk en hartproblemen
·
amprenavir, atazanavir, darunavir, efavirenz, etravirine, fosamprenavir, indinavir,
lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, geneesmiddelen die worden gebruikt voor de
behandeling van hiv-infecties
·
aprepitant, een geneesmiddel dat wordt gebruikt om overgeven te voorkomen
·
boceprevir, telaprevir, geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van
hepatitis C
·
bosentan, een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van pulmonale
hypertensie, een longaandoening die de ademhaling bemoeilijkt
·
budesonide, fluticason, corticosteroïden die worden gebruikt voor de behandeling van
hooikoorts en astma, en
salmeterol, gebruikt voor de behandeling van astma
·
buspiron, clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem, geneesmiddelen voor
de behandeling van stoornissen van het zenuwstelsel
·
carbamazepine, mefenytoïne, fenytoïne, geneesmiddelen die worden gebruikt ter
voorkoming van epileptische aanvallen
·
ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, geneesmiddelen die worden gebruikt om
orgaanafstoting na een transplantatie te voorkomen
·
ciprofloxacine, claritromycine, erytromycine, nafcilline, telitromycine, geneesmiddelen
die worden gebruikt voor de behandeling van bacteriële infecties
·
cisapride, een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor het verlichten van bepaalde
maagklachten
·
colchicine, een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van jicht
·
conivaptan, een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van hartproblemen
·
dabigatran, warfarine, geneesmiddelen die worden gebruikt om bloedstolsels te voorkomen
·
dasatinib, imatinib, nilotinib, paclitaxel, vinblastine, vincristine, geneesmiddelen die
worden gebruikt voor de behandeling van kanker
·
dihydro-ergotamine, ergotamine, geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling
van migraine
·
fluconazol, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, geneesmiddelen die
worden gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties
·
midazolam, triazolam, geneesmiddelen die, wanneer ze via de mond worden ingenomen, u
helpen slapen of angstgevoelens verminderen
·
modafinil, een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van overmatige
slaperigheid
·
orale of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemiddelen, gebruikt ter voorkoming van
zwangerschap
gedachten of gevoelens
·
quetiapine, een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van schizofrenie,
bipolaire stoornis en ernstige depressie
·
rifabutine, rifampicine, geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van
bacteriële infecties, waaronder tuberculose
·
sildenafil, tadalafil, geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van
impotentie en pulmonale hypertensie, een longaandoening die de ademhaling bemoeilijkt
·
'statine'-geneesmiddelen zoals atorvastatine, lovastatine, simvastatine, gebruikt om het
cholesterolgehalte te verlagen
·
sint-janskruid (Hypericum perforatum), een kruidenpreparaat dat wordt gebruikt ter
behandeling van depressie en angst
·
trazodon, een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van depressie

Waarop moet u letten met eten en drinken?
Vermijd het drinken van grapefruitsap. Grapefruitsap kan de werking van Copiktra beïnvloeden.


Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Voordat Copiktra wordt gebruikt, moet een zwangerschapstest
worden gedaan.
Gebruik van Copiktra tijdens de zwangerschap moet worden vermeden.

Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts als u zwanger wordt tijdens de behandeling met
Copiktra.

Borstvoeding
Het is niet bekend of Copiktra in de moedermelk terechtkomt. Tijdens de behandeling met Copiktra en
gedurende minimaal één maand na uw laatste dosis mag u geen borstvoeding geven.

Anticonceptie
Zorg voor een effectieve anticonceptie tijdens de behandeling en gedurende minstens één maand na
toediening van de laatste dosis Copiktra, namelijk twee betrouwbare anticonceptiemiddelen.
Anticonceptiepillen
Het is niet bekend of Copiktra de werkzaamheid van de anticonceptiepil vermindert. Als u de
anticonceptiepil gebruikt terwijl u met Copiktra behandeld wordt, moet u ook een barrièremethode
(zoals condooms) als voorbehoedsmiddel gebruiken. Vraag uw arts om advies.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Copiktra heeft naar verwachting geen invloed op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te
bedienen.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
De aanbevolen dosis Copiktra is 25 mg tweemaal daags, via de mond in te nemen. Uw arts kan echter
uw dosis Copiktra wijzigen of u vragen om te stoppen met het gebruik van Copiktra als u bepaalde
bijwerkingen krijgt. Wijzig uw dosis niet zelf en stop niet met het innemen van Copiktra zonder eerst
met uw arts te spreken.
De capsules mogen niet in stukjes worden gedeeld, geopend of gekauwd. Neem Copiktra in met
voedsel of tussen de maaltijden door. Vertel het aan uw arts of zorgverlener als u moeite heeft met het
doorslikken van deze capsules.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel Copiktra heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker of
ga naar de dichtstbijzijnde afdeling spoedeisende hulp. Neem het geneesmiddel en deze bijsluiter mee,
zodat u gemakkelijk kunt beschrijven wat u heeft gebruikt.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Zorg ervoor dat u geen dosis Copiktra overslaat. Als u minder dan 6 uur te laat bent met het innemen
van een dosis Copiktra, neem dan de gemiste dosis direct in en neem de volgende dosis in op het
gebruikelijke tijdstip. Als u meer dan 6 uur te laat bent met het innemen van een dosis, wacht dan en
neem de volgende dosis in op het gebruikelijke tijdstip. Neem geen dubbele dosis in om een vergeten
capsule in te halen.

Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van het geneesmiddel tenzij uw arts zegt dat u dit moet doen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.

Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn.

Roep onmiddellijk medische hulp in als u een of meer van de volgende bijwerkingen opmerkt:
· Koorts, rillingen of andere tekenen van een infectie
· Nieuwe of erger wordende diarree, ontlasting met slijm of bloed, of ernstige pijn in de buik
(maagstreek)
· Nieuwe of erger wordende huiduitslag of andere huidreacties, waaronder:
o pijnlijke plekken of zweren op de huid, de lippen of in de mond
o ernstige huiduitslag met blaren of loslating van de huid
o huiduitslag met jeuk en/of koorts
· Nieuwe of erger wordende hoest of ademhalingsproblemen

Andere bijwerkingen

Zeer vaak: komen voor bij meer dan 1 op de 10 personen
· Infecties van de bovenste en onderste luchtwegen, longontsteking (pneumonie)
· Te weinig van een bepaald type witte bloedcellen (neutropenie)
· Te weinig rode bloedcellen (bloedarmoede of anemie)
· Te weinig bloedplaatjes, cellen die een rol spelen bij de bloedstolling (trombocytopenie)
· Verminderde eetlust
· Hoofdpijn
· Kortademigheid (dyspneu)
· Hoesten
· Ontsteking van de darmen (colitis), diarree (waterige, dunne ontlasting of zachte ontlasting),
overgeven, misselijkheid, buikpijn
· Moeite met ontlasten (obstipatie)
· Huiduitslag, soms met blaren
· Pijn in de spieren, botten (musculoskeletale pijn) en gewrichten (artralgie)
· Vermoeidheid of gevoel van zwakte
· Verhoogde concentratie van een specifiek eiwit in het bloed dat de werking van de alvleesklier
meet
· Verhoogde concentraties van leverenzymen, gezien bij bloedonderzoek

Vaak: komen voor bij minder dan 1 op de 10 personen
· Een infectie die zich kan verspreiden naar vitale organen, waardoor de organen niet goed
functioneren (sepsis)
· Longontsteking (pneumonitis, gekenmerkt door hoesten en ademhalingsproblemen)

Soms: komen voor bij minder dan 1 op de 100 personen
· Ernstige en mogelijk fatale loslating van de huid (toxische epidermale necrolyse, syndroom
van Stevens-Johnson, huiduitslag met toename van het aantal witte bloedcellen [eosinofilie] en
symptomen die het hele lichaam betreffen)

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren onder 30 °C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is duvelisib. Elke harde capsule bevat 15 mg of 25 mg duvelisib
(als monohydraat).
- De andere stoffen in dit middel zijn:
Inhoud van capsule: colloïdaal siliciumdioxide, crospovidon, magnesiumstearaat,
microkristallijne cellulose.
Omhulling van de capsule: gelatine, titaandioxide (E 171), rood ijzeroxide (E 172).
Zwarte drukinkt: schellakglazuur, zwart ijzeroxide (E 172), propyleenglycol,
ammoniumhydroxide.

Hoe ziet Copiktra eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

Copiktra 15 mg, harde capsules
· Ondoorzichtige roze capsule waarop met zwarte inkt 'duv 15 mg' is gedrukt.
28 capsules).
Copiktra 25 mg, harde capsules
· Ondoorzichtige capsule; het onderste deel is wit tot gebroken wit en er is met zwarte inkt 'duv
25 mg' op gedrukt, de dop is oranje.
· Verpakkingsgrootte: doos voor 28 dagen met 56 capsules (twee blisterverpakkingen met elk
28 capsules).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Secura Bio Limited
32 Molesworth Street
Dublin 2
Ierland

Fabrikant
Millmount Healthcare Limited (onder de handelsnaam PCI Pharma Services)
Block 7, City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath, K32 YD60
Ierland

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.