Cresemba 200 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CRESEMBA 200 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 200 mg isavuconazol (in de vorm van 372,6 mg isavuconazoniumsulfaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Wit tot geel poeder
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
CRESEMBA is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor de behandeling van
•
invasieve aspergillose
•
mucormycose bij patiënten voor wie amfotericine B niet geschikt is (zie rubriek 4.4 en 5.1)
Er moet rekening gehouden worden met de officiële richtlijnen voor het juiste gebruik van
antischimmelgeneesmiddelen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Vroege doelgerichte therapie (preventieve of diagnostisch gestuurde therapie) kan worden ingesteld in
afwachting van bevestiging van de ziekte door specifieke diagnostische tests. Zodra deze resultaten
echter beschikbaar zijn, dient de antischimmelbehandeling in overeenstemming hiermee te worden
aangepast.
Startdosering
De aanbevolen startdosering is één injectieflacon na reconstitutie en verdunning (equivalent aan 200
mg isavuconazol) elke 8 uur gedurende de eerste 48 uur (6 toedieningen in totaal).
Onderhoudsdosering
De aanbevolen onderhoudsdosering is één injectieflacon na reconstitutie en verdunning (equivalent
aan 200 mg isavuconazol) eenmaal daags, vanaf 12 tot 24 uur na de laatste startdosering.
De duur van de behandeling moet worden vastgesteld op basis van de klinische respons (zie rubriek
5.1).
Bij langdurige behandelingen die langer duren dan 6 maanden, dienen de voordelen en risico’s
zorgvuldig tegen elkaar te worden afgewogen (zie rubriek 5.1 en 5.3).
Overstappen op orale toediening van isavuconazol
CRESEMBA is ook beschikbaar in harde capsules die 100 mg isavuconazol bevatten.
2
Op basis van de hoge orale biobeschikbaarheid (98%, zie rubriek 5.2) is afwisselen van intraveneuze
en orale toediening geschikt wanneer daar een klinische indicatie voor is.
Ouderen
Het is niet noodzakelijk om de dosis aan te passen voor oudere patiënten, hoewel de klinische ervaring
met oudere patiënten beperkt is.
Nierinsufficiëntie
Het is niet noodzakelijk om de dosis aan te passen voor patiënten met nierinsufficiëntie, ook niet bij
patiënten met eindstadium nierfalen (zie rubriek 5.2).
Leverinsufficiëntie
Het is niet noodzakelijk om de dosis aan te passen voor patiënten met lichte of matige
leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A en B) (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Isavuconazol werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse
C). Het gebruik wordt voor deze patiënten niet aanbevolen, tenzij de mogelijke voordelen worden
beschouwd op te wegen tegen de risico’s (zie rubriek 4.4, 4.8 en 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van CRESEMBA bij kinderen die jonger zijn dan 18 jaar zijn nog niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Intraveneus gebruik.
Te nemen voorzorgen voorafgaand aan hantering of toediening van het geneesmiddel
CRESEMBA moet voor de toediening worden gereconstitueerd en dan verder worden verdund tot een
concentratie die overeenkomt met ongeveer 0,8 mg/ml isavuconazol. CRESEMBA wordt toegediend
via een intraveneuze infusie van ten minste 1 uur om het risico op infusiegerelateerde reacties te
beperken. De infusie moet worden toegediend met een infusieset met een in de lijn geplaatst filter dat
een membraan met microporiën heeft dat is gemaakt van polyethersulfon (PES) en waarvan de poriën
tussen 0,2 μm en 1,2 μm groot zijn. CRESEMBA mag alleen als intraveneuze infusie worden
toegediend.
Voor gedetailleerde instructies voor de reconstitutie en verdunning van CRESEMBA voorafgaand aan
toediening, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdige toediening met ketoconazol (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met een hoge-dosis ritonavir (> 200 mg elke 12 uur) (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met krachtige CYP3A4/5-inductoren, zoals rifampicine, rifabutine,
carbamazepine, langwerkende barbituraten (bv. fenobarbital), fenytoïne en sint-janskruid, of met
matige CYP3A4/5-inductoren, zoals efavirenz, nafcilline en etravirine (zie rubriek 4.5).
Patiënten met familiaal kort QT-syndroom (zie rubriek 4.4).
3
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheid
Overgevoeligheidsreacties op isavuconazol kunnen resulteren in: anafylactische reactie, hypotensie,
respiratoir falen, dyspneu, geneesmiddeleneruptie, pruritus en huiduitslag (zie rubriek 4.8). In geval
van anafylactische reactie dient het gebruik van isavuconazol onmiddellijk te worden gestaakt en dient
een geschikte medische behandeling te worden gestart.
Er is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van isavuconazol aan patiënten die overgevoelig
zijn voor andere azool-antischimmelgeneesmiddelen.
Infusiegerelateerde reacties
Tijdens intraveneuze toediening van isavuconazol werden infusiegerelateerde reacties vastgesteld,
waaronder hypotensie, dyspneu, duizeligheid, paresthesie, misselijkheid en hoofdpijn (zie rubriek 4.8).
Als deze reacties optreden, moet de infusie beëindigd worden.
Ernstige bijwerkingen aan de huid
Er zijn ernstige bijwerkingen aan de huid, zoals het syndroom van Stevens-Johnson, gemeld tijdens de
behandeling met azool-antischimmelgeneesmiddelen. Als een patiënt ernstige bijwerkingen aan de
huid heeft, moet de behandeling met CRESEMBA worden beëindigd.
Cardiovasculair
Verkorting van het QT-interval
Isavuconazol is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met familiaal kort-QT-syndroom (zie
rubriek 4.3).
In een QT-onderzoek bij gezonde proefpersonen verkortte isavuconazol het QTc-interval op een
concentratie-afhankelijke wijze. Bij een dosering van 200 mg was het gemiddelde van de kleinste
kwadraten (LSM) vergeleken met de placebo 13,1 ms 2 uur na toediening [90% Cl: 17,1; 9,1 ms]. Een
verhoging van de dosis naar 600 mg resulteerde in een LSM-verschil van de placebo van 24,6 ms 2
uur na toediening [90% Cl: 28,7; 20,4 ms].
Er is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van isavuconazol aan patiënten die andere
geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verkorten, zoals rufinamide.
Verhoogde levertransaminasen of hepatitis
In klinische onderzoeken zijn verhoogde waarden voor levertransaminasen waargenomen (zie rubriek
4.8). De verhoogde waarden voor levertransaminasen vereisten zelden de beëindiging van de
behandeling met isavuconazol. Monitoring van leverenzymen moet overwogen worden, indien
klinisch geïndiceerd. Hepatitis werd gerapporteerd met antifungale geneesmiddelen uit de azoolgroep
inclusief isavuconazol.
Ernstige leverinsufficiëntie
Isavuconazol werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse
C). Het gebruik wordt voor deze patiënten niet aanbevolen, tenzij de mogelijke voordelen worden
beschouwd op te wegen tegen de risico’s. Deze patiënten moeten nauwgezet worden gemonitord op
mogelijke toxiciteit van het geneesmiddel (zie rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).
4
Gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen
CYP3A4/5-remmers
Ketoconazol is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Voor de krachtige CYP3A4-remmer
lopinavir/ritonavir werd een verdubbelde blootstelling aan isavuconazol waargenomen. Andere sterke
CYP3A4/5-remmers zullen naar verwachting een minder uitgesproken effect hebben. De dosering
isavuconazol hoeft niet te worden aangepast wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met sterke
CYP3A4/5-remmers, maar er is wel voorzichtigheid geboden omdat de bijwerkingen kunnen
toenemen (zie rubriek 4.5).
CYP3A4/5-inductoren
Gelijktijdige toediening met lichte CYP3A4/5-inductoren, zoals aprepitant, prednison en pioglitazon,
kan resulteren in lichte tot matige daling van de plasmaspiegels van isavuconazol; gelijktijdige
toediening met lichte CYP3A4/5-inductoren moet worden vermeden, tenzij de mogelijke voordelen
worden beschouwd op te wegen tegen de risico’s (zie rubriek 4.5).
CYP3A4/5-substraten, waaronder immunosuppressiva
Isavuconazol kan worden beschouwd als een matige remmer van CYP3A4/5 en de systemische
blootstelling aan geneesmiddelen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, kan hoger zijn wanneer
ze gelijktijdig met isavuconazol worden toegediend. Gelijktijdig gebruik van isavuconazol met
CYP3A4-substraten, zoals de immunosuppressiva tacrolimus, sirolimus of ciclosporine, kan de
systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen verhogen. Gepaste therapeutische
geneesmiddelenmonitoring en aanpassing van de dosering kan noodzakelijk zijn tijdens gelijktijdige
toediening (zie rubriek 4.5).
CYP2B6-substraten
Isavuconazol is een inductor van CYP2B6. De systemische blootstelling aan geneesmiddelen die
worden gemetaboliseerd door CYP2B6 kan lager zijn bij gelijktijdige toediening met isavuconazol.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van CYP2B6-substraten, vooral
geneesmiddelen met een kleine therapeutische breedte zoals cyclofosfamide, en isavuconazol. Het
gebruik van het CYP2B6-substraat efavirenz met isavuconazol is gecontra-indiceerd, omdat efavirenz
een matige inductor is van CYP3A4/5 (zie rubriek 4.3).
Pgp-substraten
Isavuconazol kan de blootstelling aan geneesmiddelen die Pgp-substraten zijn, vergroten. Aanpassing
van de dosering van geneesmiddelen die Pgp-substraten zijn, vooral geneesmiddelen met een kleine
therapeutische breedte, zoals digoxine, colchicine en dabigatranetexilaat, kan noodzakelijk zijn
wanneer ze gelijktijdig worden toegediend met isavuconazol (zie rubriek 4.5).
Beperkingen van de klinische gegevens
De klinische gegevens voor isavuconazol voor de behandeling van mucormycose zijn beperkt. Ze
omvatten de gegevens van één prospectieve, niet-gecontroleerde klinische studie bij 37 patiënten met
bewezen of waarschijnlijke mucormycose die isavuconazol kregen als primaire behandeling of omdat
andere antischimmelbehandelingen (voornamelijk amfotericine B) ongeschikt waren.
Voor afzonderlijke
Mucorales-soorten
zijn de klinische werkzaamheidsgegevens zeer beperkt. Vaak
zijn er maar gegevens van één of twee patiënten (zie rubriek 5.1). Er waren slechts voor een kleine
subgroep gevoeligheidsgegevens beschikbaar. Deze gegevens wijzen erop dat de concentraties
isavuconazol die
in vitro
nodig zijn voor de remming zeer sterk variëren tussen de soorten/klasses
binnen de orde van de
Mucorales,
en dat de concentraties in het algemeen hoger zijn dan de
concentraties die nodig zijn om de
Aspergillus-soorten
te remmen. Opgemerkt dient te worden dat er
in het geval van mucormycose geen specifieke studie ter vaststelling van de dosis is uitgevoerd, en dat
de patiënten dezelfde dosis isavuconazol kregen als de dosis die werd gebruikt voor de behandeling
van invasieve aspergillose.
5
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddelen die mogelijk effect hebben op de farmacokinetiek van isavuconazol
Isavuconazol is een substraat van CYP3A4 en CYP3A5 (zie rubriek 5.2). Gelijktijdige toediening met
geneesmiddelen die remmers zijn van CYP3A4 en/of CYP3A5 kan de plasmaconcentraties van
isavuconazol verhogen. Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die inductoren zijn van CYP3A4
en/of CYP3A5 kan de plasmaconcentraties van isavuconazol verlagen.
Geneesmiddelen die CYP3A4/5 remmen
Gelijktijdige toediening van isavuconazol met de sterke CYP3A4/5-remmer ketoconazol is gecontra-
indiceerd, omdat dit geneesmiddel de plasmaconcentraties van isavuconazol aanmerkelijk kan
verhogen (zie rubriek 4.3 en 4.5).
Voor de krachtige CYP3A4-remmer lopinavir/ritonavir werd een verdubbelde blootstelling aan
isavuconazol waargenomen. Andere sterke CYP3A4-remmers, zoals claritromycine, indinavir en
saquinavir, zullen gezien hun relatieve potentie naar verwachting een minder uitgesproken effect
hebben. De dosering isavuconazol hoeft niet te worden aangepast wanneer het gelijktijdig wordt
toegediend met sterke CYP3A4/5-remmers, maar er is wel voorzichtigheid geboden omdat de
bijwerkingen kunnen toenemen (zie rubriek 4.4).
De dosering hoeft niet te worden aangepast voor matige tot lichte CYP3A4/5-remmers.
Geneesmiddelen die CYP3A4/5 induceren
Gelijktijdige toediening van isavuconazol met krachtige CYP3A4/5-inductoren, zoals rifampicine,
rifabutine, carbamazepine, langwerkende barbituraten (bv. fenobarbital), fenytoïne en sint-janskruid,
of met matige CYP3A4/5-inductoren, zoals efavirenz, nafcilline en etravirine is gecontra-indiceerd,
omdat deze geneesmiddelen de plasmaconcentraties van isavuconazol aanmerkelijk kunnen verlagen
(zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening met lichte CYP3A4/5-inductoren, zoals aprepitant, prednison en pioglitazon,
kan resulteren in lichte tot matige daling van de plasmaspiegels van isavuconazol en gelijktijdige
toediening met lichte CYP3A4/5-inductoren moet worden vermeden, tenzij de mogelijke voordelen
worden beschouwd op te wegen tegen de risico’s (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening met hoge doses ritonavir (> 200 mg tweemaal daags) is gecontra-indiceerd,
omdat ritonavir in hoge doseringen CYP3A4/5 kan induceren en de plasmaconcentraties van
isavuconazol kan verlagen (zie rubriek 4.3).
Isavuconazol kan de blootstellingen van andere geneesmiddelen beïnvloeden
Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A4/5
Isavuconazol is een matige remmer van CYP3A4; gelijktijdige toediening van isavuconazol met
geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4/5 kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties
van deze geneesmiddelen.
Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2B6
Isavuconazol is een lichte CYP2B6-inductor en gelijktijdige toediening van isavuconazol kan
resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van CYP2B6-substraten.
6
Geneesmiddelen die door Pgp worden getransporteerd in het darmkanaal
Isavuconazol is een lichte remmer van P-glycoproteïne (Pgp) en gelijktijdige toediening met
isavuconazol kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van Pgp-substraten.
Geneesmiddelen die door BCRP worden getransporteerd
Isavuconazol is
in vitro
een BCRP-remmer en de plasmaconcentraties van BCRP-substraten kunnen
daardoor verhoogd zijn. Er is voorzichtigheid geboden als isavuconazol gelijktijdig wordt toegediend
met BCRP-substraten.
Geneesmiddelen die door de nieren worden uitgescheiden met behulp van transporteiwitten
Isavuconazol is een lichte remmer van de organische kationtransporter 2 (OCT2). Gelijktijdige
toediening van isavuconazol met geneesmiddelen die substraten zijn van OCT2 kan resulteren in
verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen.
Uridine-disfosfaat-glucuronosyltransferase (UGT)-substraten
Isavuconazol is een lichte UGT-remmer. Gelijktijdige toediening van isavuconazol met
geneesmiddelen die substraten zijn van UGT kan resulteren in licht verhoogde plasmaconcentraties
van deze geneesmiddelen.
Interactietabel
In Tabel 1 hieronder staan de interacties weergegeven tussen isavuconazol en gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen (een verhoging wordt aangegeven met ↑, een verlaging met ↓), geordend per
therapeutische klasse. Tenzij anders staat vermeld, zijn de studies die in Tabel 1 staan weergegeven,
uitgevoerd met de aanbevolen dosering isavuconazol.
Tabel 1
Interacties
Effecten op
geneesmiddelconcentraties /
Geometrisch gemiddelde
verandering (%) in AUC, C
max
(Werkingsmechanisme)
Aanbeveling met betrekking
tot gelijktijdige toediening
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel per
toepassingsgebied
Anticonvulsiva
Carbamazepine, fenobarbital
Er kan een daling van de
en fenytoïne
isavuconazolconcentraties optreden
(sterke CYP3A4/5-inductoren) (CYP3A-inductie door
carbamazepine, fenytoïne en
langwerkende barbituraten, zoals
fenobarbital).
Antibiotica
Rifampicine
Isavuconazol:
(sterke CYP3A4/5-inductor)
AUC
tau
: ↓ 90%
C
max
: ↓ 75%
(CYP3A4/5-inductie)
Gelijktijdige toediening van
isavuconazol en carbamazepine,
fenytoïne en langwerkende
barbituraten, zoals fenobarbital,
is gecontra-indiceerd.
De gelijktijdige toediening van
isavuconazol en rifampicine is
gecontra-indiceerd.
7
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel per
toepassingsgebied
Rifabutine
(sterke CYP3A4/5-inductor)
Effecten op
geneesmiddelconcentraties /
Geometrisch gemiddelde
verandering (%) in AUC, C
max
(Werkingsmechanisme)
Niet onderzocht.
Er kan een significante daling van
de isavuconazolconcentraties
optreden.
(CYP3A4/5-inductie)
Niet onderzocht.
Er kan een significante daling van
de isavuconazolconcentraties
optreden.
(CYP3A4/5-inductie)
Niet onderzocht.
Er kan een stijging van de
isavuconazolconcentraties
optreden.
(CYP3A4/5-remming)
Aanbeveling met betrekking
tot gelijktijdige toediening
De gelijktijdige toediening van
isavuconazol en rifabutine is
gecontra-indiceerd.
Nafcilline
(matige CYP3A4/5-inductor)
De gelijktijdige toediening van
isavuconazol en nafcilline is
gecontra-indiceerd.
Claritromycine
(sterke CYP3A4/5-remmer)
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist; maar er
is wel voorzichtigheid geboden
omdat de bijwerkingen kunnen
toenemen.
De gelijktijdige toediening van
isavuconazol en ketoconazol is
gecontra-indiceerd.
Antischimmelgeneesmiddelen
Ketoconazol
(sterke CYP3A4/5-remmer)
Isavuconazol:
AUC
tau
: ↑ 422%
C
max
: ↑ 9%
(CYP3A4/5-remming)
Kruidengeneesmiddelen
Sint-janskruid
(sterke CYP3A4/5-inductor)
Niet onderzocht.
Er kan een significante daling van
de isavuconazolconcentraties
optreden
(CYP3A4-inductie).
De gelijktijdige toediening van
isavuconazol en sint-janskruid is
gecontra-indiceerd.
Immunosuppressiva
Ciclosporine, sirolimus,
tacrolimus
(CYP3A4/5-substraten)
Ciclosporine:
AUC
inf
: ↑ 29%
C
max
: ↑ 6%
Sirolimus:
AUC
inf
: ↑ 84%
C
max
: ↑ 65%
Tacrolimus:
AUC
inf
: ↑ 125%
C
max
: ↑ 42%
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Ciclosporine, sirolimus,
tacrolimus: monitoring van de
plasmaspiegels en, indien nodig,
gepaste aanpassing van de
dosering.
Mycofenolaat mofetil (MMF)
(UGT-substraat)
(CYP3A4-remming)
Mycofenolzuur (MPA, actieve
metaboliet):
AUC
inf
: ↑ 35%
C
max
: ↓ 11%
(UGT-remming)
8
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
MMF: monitoring van MPA-
gerelateerde toxiciteit wordt
aanbevolen.
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel per
toepassingsgebied
Prednison
(CYP3A4-substraat)
Effecten op
geneesmiddelconcentraties /
Geometrisch gemiddelde
verandering (%) in AUC, C
max
(Werkingsmechanisme)
Prednisolon (actieve metaboliet):
AUC
inf
: ↑ 8%
C
max
: ↓ 4%
(CYP3A4-remming)
Er kan een daling van de
isavuconazolconcentraties optreden
(CYP3A4/5-inductie)
Aanbeveling met betrekking
tot gelijktijdige toediening
Gelijktijdig gebruik wordt niet
aanbevolen, tenzij de mogelijke
voordelen worden beschouwd op
te wegen tegen de risico’s.
Opioïden
Kortwerkende opiaten
(alfentanil, fentanyl)
(CYP3A4/5-substraat)
Niet onderzocht.
Er kan een stijging in de
concentraties van kortwerkende
opiaten optreden.
Methadon
(CYP3A4/5-, 2B6- en 2C9-
substraat)
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Kortwerkende opiaten
(alfentanil, fentanyl):
nauwkeurige monitoring voor het
(CYP3A4/5-remming).
optreden van
geneesmiddeltoxiciteit en, indien
nodig, verlaging van de dosering.
S-methadon (inactieve isomeer van Geen aanpassing van de dosering
opiaat)
van isavuconazol vereist.
AUC
inf
: ↓ 35%
Methadon: geen aanpassing van
C
max
: ↑ 1%
de dosering vereist.
40% verkorting van de terminale
halfwaardetijd
R-methadon (actieve isomeer van
opiaat)
AUC
inf
: ↓ 10%
C
max
: ↑ 4%
(CYP2B6-inductie)
Antikankergeneesmiddelen
Vinca-alkaloïden (vincristine,
vinblastine)
(Pgp-substraten)
Niet onderzocht.
Er kan een stijging in de vinca-
alkaloïdenconcentraties optreden.
(Pgp-remming)
Cyclofosfamide
(CYP2B6-substraat)
Niet onderzocht.
Er kan een daling in de
cyclofosfamideconcentraties
optreden.
(CYP2B6-inductie)
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Vinca-alkaloïden: nauwkeurige
monitoring voor het optreden van
geneesmiddeltoxiciteit en, indien
nodig, verlaging van de dosering.
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Cyclofosfamide: nauwkeurige
monitoring voor het optreden van
verminderde werkzaamheid en,
indien nodig, verhoging van de
dosering.
9
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel per
toepassingsgebied
Methotrexaat
(BCRP-, OAT1-, OAT3-
substraat)
Effecten op
geneesmiddelconcentraties /
Geometrisch gemiddelde
verandering (%) in AUC, C
max
(Werkingsmechanisme)
Methotrexaat:
AUC
inf
: ↓ 3%
C
max
: ↓ 11%
7-hydroxymetaboliet:
AUC
inf
: ↑ 29%
C
max
: ↑ 15%
Aanbeveling met betrekking
tot gelijktijdige toediening
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Methotrexaat: geen aanpassing
van de dosering vereist.
Andere
antikankergeneesmiddelen
(daunorubicine, doxorubicine,
imatinib, irinotecan, lapatinib,
mitoxantron, topotecan)
(BCRP-substraten)
(Mechanisme onbekend)
Niet onderzocht.
Er kunnen stijgingen in de
plasmaconcentraties van
daunorubicine, doxorubicine,
imatinib, irinotecan, lapatinib,
mitoxantron en topotecan optreden.
(BCRP-remming)
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Daunorubicine, doxorubicine,
imatinib, irinotecan, lapatinib,
mitoxantron of topotecan:
nauwkeurige monitoring van het
optreden van
geneesmiddeltoxiciteit en, indien
nodig, verlaging van de dosering.
Anti-emetica
Aprepitant
(lichte CYP3A4/5-inductor)
Niet onderzocht.
Gelijktijdig gebruik wordt niet
Er kan een daling van de
aanbevolen, tenzij de mogelijke
isavuconazolconcentraties optreden voordelen worden beschouwd op
te wegen tegen de risico’s.
(CYP3A4/5-inductie)
Metformine:
AUC
inf
: ↑ 52%
C
max
: ↑ 23%
(OCT2-remming)
Repaglinide:
AUC
inf
: ↓ 8%
C
max
: ↓ 14%
Niet onderzocht.
Er kan een stijging van de
dabigatranetexilaatconcentraties
optreden.
(Pgp-remming).
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Metformine: er kan verlaging
van de dosering vereist zijn.
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Repaglinide: geen aanpassing
van de dosering vereist.
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Dabigatranetexilaat heeft een
kleine therapeutische breedte en
moet worden gemonitord en,
indien nodig, moet de dosering
worden verlaagd.
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Warfarine: geen aanpassing van
de dosering vereist.
Antidiabetica
Metformine
(OCT1-, OCT2- en MATE1-
substraat)
Repaglinide
(CYP2C8- en OATP1B1-
substraat)
Antistollingsmiddelen
Dabigatranetexilaat
(Pgp-substraat)
Warfarine
(CYP2C9-substraat)
S-warfarine
AUC
inf
: ↑ 11%
C
max
: ↓ 12%
R-warfarine
AUC
inf
: ↑ 20%
C
max
: ↓ 7%
10
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel per
toepassingsgebied
Effecten op
geneesmiddelconcentraties /
Geometrisch gemiddelde
verandering (%) in AUC, C
max
(Werkingsmechanisme)
Lopinavir:
AUC
tau
: ↓ 27%
C
max
: ↓ 23%
C
min
, ss: ↓ 16%a)
Ritonavir:
AUC
tau
: ↓ 31%
C
max
: ↓ 33%
(Mechanisme onbekend)
Isavuconazol:
AUC
tau
: ↑ 96%
C
max
: ↑ 74%
Aanbeveling met betrekking
tot gelijktijdige toediening
Antiretrovirale geneesmiddelen
Lopinavir 400 mg / ritonavir
100 mg
(sterke CYP3A4/5-remmers en
-substraten)
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist ; maar
er is wel voorzichtigheid
geboden omdat de bijwerkingen
kunnen toenemen .
Lopinavir/ritonavir: geen
aanpassing van de dosering van
elke 12 uur 400 mg lopinavir /
100 mg ritonavir vereist, maar
wel nauwkeurige monitoring
voor het optreden van
verminderde antivirale
werkzaamheid.
De gelijktijdige toediening van
isavuconazol en hoge doses
ritonavir (> 200 mg elke 12 uur)
is gecontra-indiceerd.
De gelijktijdige toediening van
isavuconazol en efavirenz is
gecontra-indiceerd.
Ritonavir (bij doses > 200 mg
elke 12 uur)
(sterke CYP3A4/5-inductor)
(CYP3A4/5-remming)
Niet onderzocht.
Ritonavir kan bij hoge doseringen
de concentraties isavuconazol
aanzienlijk verlagen.
(CYP3A4/5-inductie)
Efavirenz
Niet onderzocht.
(matige CYP3A4/5-inductor en Er kan een daling van de
CYP2B6-substraat)
efavirenzconcentraties optreden.
(CYP2B6-inductie)
Er kan een significante daling in de
plasmaconcentraties van
isavuconazol optreden
Etravirine
(matige CYP3A4/5-inductor)
(CYP3A4/5-inductie)
Niet onderzocht.
Er kan een significante daling van
de isavuconazolconcentraties
optreden.
(CYP3A4/5-inductie)
Indinavir:b)
AUC
inf
: ↓ 36%
C
ma
x: ↓ 52%
(Mechanisme onbekend)
Er kan een stijging van de
isavuconazolconcentraties
optreden.
(CYP3A4/5-remming)
De gelijktijdige toediening van
isavuconazol en etravirine is
gecontra-indiceerd.
Indinavir
(sterke CYP3A4/5-remmer en
-substraat)
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist; maar er
is wel voorzichtigheid geboden
omdat de bijwerkingen kunnen
toenemen.
Indinavir: nauwkeurige
monitoring voor het optreden van
verminderde antivirale
werkzaamheid en, indien nodig,
verhoging van de dosering.
11
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel per
toepassingsgebied
Saquinavir
(sterke CYP3A4/5-remmer)
Effecten op
geneesmiddelconcentraties /
Geometrisch gemiddelde
verandering (%) in AUC, C
max
(Werkingsmechanisme)
Niet onderzocht.
De plasmaconcentraties saquinavir
kunnen dalen (zoals is
waargenomen met
lopinavir/ritonavir) of stijgen.
(CYP3A4-remming)
Er kan een stijging van de
isavuconazolconcentraties
optreden.
Aanbeveling met betrekking
tot gelijktijdige toediening
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist; maar er
is wel voorzichtigheid geboden
omdat de bijwerkingen kunnen
toenemen.
Saquinavir: nauwkeurige
monitoring voor het optreden van
geneesmiddeltoxiciteit en/of
verminderde antivirale
werkzaamheid en, indien nodig,
aanpassing van de dosering.
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Proteaseremmers: nauwkeurige
monitoring voor het optreden van
geneesmiddeltoxiciteit en/of
verminderde antivirale
werkzaamheid en, indien nodig,
aanpassing van de dosering.
Overige proteaseremmers
(bijv. fosamprenavir)
(sterke of matige CYP3A4/5-
remmers en -substraten)
(CYP3A4/5-remming)
Niet onderzocht.
Proteaseremmerconcentraties
kunnen dalen (zoals is
waargenomen met
lopinavir/ritonavir) of stijgen.
(CYP3A4-remming)
Er kan een stijging van de
isavuconazolconcentraties
optreden.
Overige NNRTI (bv.
nevirapine)
(CYP3A4/5- en 2B6-
inductoren en -substraten)
(CYP3A4/5-remming)
Niet onderzocht.
De NNRTI-concentraties kunnen
dalen (CYP2B6-inductie door
isavuconazol) of stijgen.
(CYP3A4/5-remming)
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
NNRTI’s: nauwkeurige
monitoring voor het optreden van
geneesmiddeltoxiciteit en/of
verminderde antivirale
werkzaamheid en, indien nodig,
aanpassing van de dosering.
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Esomeprazol: geen aanpassing
van de dosering vereist.
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Omeprazol: geen aanpassing van
de dosering vereist.
Maagzuurremmers
Esomeprazol
(CYP2C19-substraat en
maagzuur-pH
)
Omeprazol
(CYP2C19-substraat en
maagzuur-pH
)
Isavuconazol:
AUC
tau
: ↑ 8%
C
max
: ↑ 5%
Omeprazol:
AUC
inf
: ↓ 11%
C
max
: ↓ 23%
12
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel per
toepassingsgebied
Effecten op
geneesmiddelconcentraties /
Geometrisch gemiddelde
verandering (%) in AUC, C
max
(Werkingsmechanisme)
Atorvastatine:
AUC
inf
: ↑ 37%
C
max
: ↑ 3%
Overige statines werden niet
onderzocht.
Er kan een stijging van de
statineconcentraties optreden.
Aanbeveling met betrekking
tot gelijktijdige toediening
Vetverlagende geneesmiddelen
Atorvastatine en overige
statines (CYP3A4-substraten,
bv. simvastatine, lovastatine en
rosuvastatine)
(CYP3A4/5- en/of BCRP-
substraten)
Pioglitazon
(lichte CYP3A4/5-inductor)
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Op basis van de resultaten met
atorvastatine is het niet vereist
om de dosering van statines aan
te passen. Monitoring van
bijwerkingen die typerend voor
statines zijn, wordt wel
(CYP3A4/5- of BCRP-remming)
aanbevolen.
Niet onderzocht.
Gelijktijdig gebruik wordt niet
Er kan een daling van de
aanbevolen, tenzij de mogelijke
isavuconazolconcentraties optreden voordelen worden beschouwd op
te wegen tegen de risico’s.
(CYP3A4/5-inductie)
Digoxine:
AUC
inf
: ↑ 25%
C
max
: ↑ 33%
(Pgp-remming)
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Digoxine:
serumdigoxineconcentraties
moeten worden gemonitord en
gebruikt voor titratie van de
digoxinedosering.
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Ethinylestradiol en norethisteron:
geen aanpassing van de dosering
vereist.
Geneesmiddelen tegen aritmie
Digoxine
(Pgp-substraat)
Orale voorbehoedsmiddelen
Ethinylestradiol en
norethisteron
(CYP3A4/5-substraten)
Ethinylestradiol
AUC
inf
: ↑ 8%
C
max
: ↑ 14%
Norethisteron
AUC
inf
: ↑ 16%
C
max
: ↑ 6%
Dextromethorfan:
AUC
inf
: ↑ 18%
C
max
: ↑ 17%
Dextrorfan (actieve metaboliet):
AUC
inf
: ↑ 4%
C
max
: ↓ 2%
Orale midazolam:
AUC
inf
: ↑ 103%
C
max
: ↑ 72%
(CYP3A4-remming)
Hoestmiddelen
Dextromethorfan
(CYP2D6-substraat)
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Dextromethorfan: geen
aanpassing van de dosering
vereist.
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Midazolam: nauwkeurige
monitoring van klinische
verschijnselen en symptomen
wordt aanbevolen en, indien
nodig, verlaging van de dosering.
Benzodiazepinen
Midazolam
(CYP3A4/5-substraat)
13
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel per
toepassingsgebied
Effecten op
geneesmiddelconcentraties /
Geometrisch gemiddelde
verandering (%) in AUC, C
max
(Werkingsmechanisme)
Niet onderzocht.
Er kan een stijging van de
colchicineconcentraties optreden.
(Pgp-remming)
Aanbeveling met betrekking
tot gelijktijdige toediening
Geneesmiddelen tegen jicht
Colchicine
(Pgp-substraat)
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Colchicine heeft een kleine
therapeutische breedte en moet
worden gemonitord. Indien nodig
moet de dosering worden
verlaagd.
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Cafeïne: geen aanpassing van de
dosering vereist.
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Bupropion: indien nodig,
verhoging van de dosering.
Natuurlijke producten
Cafeïne
(CYP1A2-substraat)
Cafeïne:
AUC
inf
: ↑ 4%
C
max
: ↓ 1%
Hulpmiddelen om te stoppen met roken
Bupropion
Bupropion:
(CYP2B6-substraat)
AUC
inf
: ↓ 42%
C
max
: ↓ 31%
(CYP2B6-inductie)
NNRTI, non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer; Pgp, P-glycoproteïne.
a)
% verlaging van de gemiddelde dalspiegels
b)
Indinavir werd uitsluitend bestudeerd na een enkele dosis van 400 mg isavuconazol.
AUC
inf
= gebied onder de plasmaconcentratie-tijd-profielen, geëxtrapoleerd tot het oneindige; AUC
tau
=
gebied onder de plasmaconcentratie-tijd-profielen gedurende het interval van 24 uur bij steady-state;
C
max
= piekplasmaconcentratie; C
min,ss
= dalspiegels bij steady-state.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van CRESEMBA bij zwangere vrouwen.
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor mensen
is onbekend.
CRESEMBA mag niet worden gebruikt tijdens zwangerschap, behalve door patiënten met ernstige of
mogelijk levensbedreigende schimmelinfecties wanneer de verwachte voordelen van isavuconazol
opwegen tegen de mogelijke risico’s voor de foetus.
Vrouwen die zwanger kunnen worden
CRESEMBA wordt niet aanbevolen voor vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie
toepassen.
Borstvoeding
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat isavuconazol of
metabolieten van isavuconazol in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3).
Risico voor pasgeborenen en zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
14
Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met CRESEMBA.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van isavuconazol op de vruchtbaarheid van mensen.
Proefdierstudies toonden geen verminderde vruchtbaarheid aan bij mannelijke of vrouwelijke ratten
(zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Isavuconazol heeft een mogelijk matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen. Patiënten moeten vermijden te rijden of machines bedienen wanneer ze symptomen van
verwardheid, slaperigheid, flauwte en/of duizeligheid ervaren.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren verhoogde leverfunctietests
(7,9%), misselijkheid (7,4%), braken (5,5%), dyspneu (3,2%), buikpijn (2,7%), diarree (2,7%), reactie
op de injectieplaats (2,2%), hoofdpijn (2,0%), hypokaliëmie (1,7%) en uitslag (1,7%).
De bijwerkingen die het vaakst leidden tot permanente beëindiging van de behandeling met
isavuconazol waren verwardheid (0,7%), acuut nierfalen (0,7%), verhoogde bilirubinespiegels in het
bloed (0,5%), convulsie (0,5%), dyspneu (0,5%), epilepsie (0,5%), respiratoir falen (0,5%) en braken
(0,5%).
Tabel met een lijst van bijwerkingen
In Tabel 2 hieronder staan de bijwerkingen van isavuconazol tijdens de behandeling van invasieve
schimmelinfecties, op volgorde van systeem/orgaanklasse en frequentie.
De frequentie van de bijwerkingen wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100 tot
<1/10); en soms (≥1/1.000 tot <1/100); niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
Binnen elke frequentiegroep staan de bijwerkingen gesorteerd op volgorde van afnemende ernst.
Tabel 2 Samenvatting van bijwerkingen op volgorde van systeem/orgaanklasse volgens
MedDRA en frequentie
Systeem/
orgaanklasse
Bijwerkingen van het geneesmiddel
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms
Neutropenie, trombocytopenie^, pancytopenie, leukopenie^, anemie^
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
Overgevoeligheid^
Niet bekend
Anafylactische reactie*
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Hypokaliëmie, verminderde eetlust
Soms
Hypomagnesiëmie, hypoglykemie, hypoalbuminemie, ondervoeding^
Psychische stoornissen
Vaak
Delirium^
#
Soms
Depressie, insomnia^
15
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Hoofdpijn, somnolentie
Soms
Convulsie^, syncope, duizeligheid, paresthesie^,
encefalopathie, presyncope, perifere neuropathie, dysgeusie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms
Vertigo
Hartaandoeningen
Soms
Atriumfibrilleren, tachycardie, bradycardie^, palpitaties,
atriumfladderen, QT-interval verkort in elektrocardiogram, supraventriculaire
tachycardie, ventriculaire extrasystole, supraventriculaire extrasystole
Bloedvataandoeningen
Vaak
Tromboflebitis^
Soms
Circulatoire collaps, hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
Dyspneu^, acuut respiratoir falen^
Soms
Bronchospasmen, tachypneu, hemoptyse, epistaxis
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Braken, diarree, misselijkheid, buikpijn^
Soms
Dyspepsie, constipatie, abdominale distensie
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Verhoogde leverfunctietests^#
Soms
Hepatomegalie, Hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Huiduitslag^, pruritus
Soms
Petechiën, alopecia, geneesmiddeleneruptie, dermatitis^
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
Rugpijn
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
Nierfalen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Pijn op de borst^, vermoeidheid, reactie op de injectieplaats^
Soms
Perifeer oedeem^, malaise, asthenie
^ Geeft aan dat groepering heeft plaatsgevonden van gepaste voorkeurstermen in één enkel medisch concept.
* Bijwerking vastgesteld na het in de handel brengen.
# Zie de rubriek Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen, hieronder.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Delirium omvat reacties van verwardheid.
Verhoogde leverfunctietests omvatten verhoogde alanineaminotransferase, verhoogde
aspartaataminotransferase, verhoogde bloedspiegel van alkalinefosfatase, verhoogde bloedspiegel van
bilirubine, verhoogde bloedspiegel van lactaatdehydrogenase, verhoogde gamma-glutamyltransferase,
verhoogde leverenzymen, afwijkende leverfunctie, hyperbilirubinemie, afwijkende leverfunctietests en
verhoogde transaminasen.
Laboratoriumeffecten
In een dubbelblinde, gerandomiseerde, actief gecontroleerde klinische studie van 516 patiënten met
een invasieve schimmelinfectie die werd veroorzaakt door een
Aspergillus-schimmel
of een andere
filamenteuze schimmel werden verhoogde levertransaminasen (alanineaminotransferase of
aspartaataminotransferase) > 3 x bovengrens van de normaalwaarde (ULN) gemeld aan het eind van
de studiebehandeling bij 4,4% van de patiënten die isavuconazol kregen. Bij 1,2% van de patiënten die
met isavuconazol werden behandeld, werden duidelijke verhogingen van levertransaminasen van > 10
x ULN waargenomen.
16
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Symptomen
Symptomen die vaker werden gemeld bij een supratherapeutische dosering van isavuconazol
(equivalent aan 600 mg isavuconazol per dag), geëvalueerd in een QT-studie, dan in de groep met een
therapeutische dosering (equivalent aan een dosis van 200 mg isavuconazol per dag) omvatten:
hoofdpijn, duizeligheid, paresthesie, somnolentie, aandachtsstoornissen, dysgeusie, droge mond,
diarree, orale hypesthesie, braken, opvliegers, angst, rusteloosheid, palpitaties, tachycardie, fotofobie
en artralgie.
Handelen bij overdosering
Isavuconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse. Er is geen specifiek antidotum voor
isavuconazol. Bij overdosering moet ondersteunend worden behandeld.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antimycotica voor systemisch gebruik, triazoolderivaten, ATC-
code: J02AC05
Werkingsmechanisme
Isavuconazol is de werkzame stof die wordt gevormd na orale of intraveneuze toediening van
isavuconazoniumsulfaat (zie rubriek 5.2).
Isavuconazol heeft een fungicide werking doordat het de synthese van ergosterol, een
sleutelcomponent van het schimmelcelmembraan, blokkeert door de remming van het van cytochroom
P-450 afhankelijke enzym lanosterol 14-alfa-demethylase dat verantwoordelijk is voor de omzetting
van lanosterol in ergosterol. Dit resulteert in een ophoping van gemethyleerde sterolprecursoren en een
depletie van ergosterol in het celmembraan, waardoor de structuur en functie van het
schimmelcelmembraan worden verzwakt.
Microbiologie
In diermodellen van uitgebreide en pulmonale aspergillose wordt de farmacodynamische (PD) index,
die belangrijk is voor de werkzaamheid, berekend door de blootstelling te delen door de minimale,
inhiberende concentratie (MIC) (AUC/MIC).
Er kon voor de verschillende soorten (Aspergillus en
Mucorales)
nog geen duidelijke correlatie
worden vastgesteld tussen
in vitro
MIC en klinische respons.
De isavuconazolconcentraties die nodig waren om
Aspergillus
soorten en soorten/klassen van de orde
Mucorales
te remmen waren
in vitro
zeer variabel. In het algemeen waren er hogere concentraties
isavuconazol nodig om
Mucorales
te remmen dan om de meeste
Aspergillus-soorten
te remmen.
17
Er is klinische werkzaamheid aangetoond tegen de volgende
Aspergillus-soorten: Aspergillus
fumigatus, A. flavus, A. niger
en
A. terreus (zie onder).
Resistentiemechanisme(n)
Verminderde gevoeligheid voor antischimmelgeneesmiddelen met triazool wordt geassocieerd met
mutaties in de cyp51A- en cyp51B-genen van de schimmels die coderen voor het doeleiwit lanosterol
14-alfa-demethylase, dat betrokken is bij de biosynthese van ergosterol. Er zijn meldingen van
schimmelsoorten met
in vitro
een verminderde gevoeligheid voor isavuconazol en kruisresistentie met
voriconazol en andere antischimmelgeneesmiddelen met triazool kan niet worden uitgesloten.
EUCAST-breekpunten
Aspergillus-soorten
Aspergillus flavus
Aspergillus fumigatus
Aspergillus nidulans
Aspergillus terreus
MIC-breekpunt (Minimal Inhibitory Concentration) (mg/l)
≤G (gevoelig)
1
1
0,25
1
>R (resistent)
2
2
0,25
1
Er zijn momenteel onvoldoende klinische gegevens beschikbaar om klinische breekpunten voor andere
Aspergillus-soorten
vast te stellen.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Behandeling van invasieve aspergillose
De veiligheid en werkzaamheid van isavuconazol voor de behandeling van patiënten met invasieve
aspergillose werd geëvalueerd in een dubbelblinde, actief-gecontroleerde klinische studie met 516
patiënten met een invasieve schimmelziekte die werd veroorzaakt door een
Aspergillus-soort
of een
andere filamenteuze schimmel. In de ‘intention-to-treat’ (ITT)-populatie kregen 258 patiënten
isavuconazol en 258 andere patiënten kregen voriconazol. Isavuconazol werd elke 8 uur, gedurende de
eerste 48 uur intraveneus toegediend (equivalent aan 200 mg isavuconazol), gevolgd door eenmaal
daags een intraveneuze of orale behandeling (equivalent aan 200 mg isavuconazol). De in het protocol
gedefinieerde maximale behandelingsduur was 84 dagen. De mediane behandelingsduur was 45
dagen.
De totale respons aan het eind van de behandeling (EOT) in de myITT-populatie (patiënten met
bewezen en waarschijnlijke invasieve aspergillose op basis van cytologie, histologie, cultuur of
galactomannan-bepaling) werd blind beoordeeld door een onafhankelijk Gegevensbeoordelingscomité.
De myITT-populatie bestond uit 123 patiënten die isavuconazol kregen en 108 patiënten die
voriconazol kregen. De totale respons in deze populatie was n = 43 (35%) voor isavuconazol en n = 42
(38,9%) voor voriconazol. Het aangepaste behandelingsverschil (voriconazol - isavuconazol) was
4,0% (95% betrouwbaarheidsinterval: -7,9; 15,9).
De totale mortaliteit op dag 42 in deze populatie was 18,7% voor isavuconazol en 22,2% voor
voriconazol. Het aangepaste behandelingsverschil (isavuconazol - voriconazol) was -2,7 (95%
betrouwbaarheidsinterval: -12,9; 7,5).
Behandeling van mucormycose
In een open-label, niet-gecontroleerde studie kregen 37 patiënten met bewezen of waarschijnlijke
mucormycose isavuconazol in dezelfde dosering als die werd gebruikt voor de behandeling van
invasieve aspergillose. De mediane behandelingsduur was 84 dagen voor de totale patiëntenpopulatie
met mucormycose en 102 dagen voor de 21 patiënten die niet eerder waren behandeld voor
mucormycose. Voor patiënten met bewezen of waarschijnlijke mucormycose, zoals vastgesteld door
18
het onafhankelijke Gegevensbeoordelingscomité (GBC), was de totale mortaliteit op dag 84 43,2%
(16/37) voor de totale patiëntenpopulatie, 42,9% (9/21) voor patiënten met mucormycose die
isavuconazol als primaire behandeling kregen en 43,8% (7/16) voor patiënten met mucormycose die
isavuconazol kregen en refractair of intolerant waren voor een eerdere antischimmelbehandeling
(voornamelijk op amfotericine B-gebaseerde behandelingen). Het GBC oordeelde dat het totale succes
aan het eind van de behandeling 11/35 (31,4%) was, waarbij 5 patiënten geheel waren genezen en 6
patiënten deels waren genezen. Er werd een stabiele respons gemeten bij 10/35 extra patiënten
(28,6%). Van de 9 patiënten met mucormycose die werd veroorzaakt door
Rhizopus
spp toonden 4
patiënten een positieve respons op isavuconazol. Bij 5 patiënten met mucormycose die werd
veroorzaakt door
Rhizomucor
spp werden geen positieve responsen waargenomen. De klinische
ervaring met andere soorten is beperkt (Lichtheimia spp n=2,
Cunninghamella
spp n=1 en
Actinomucor elegans
n=1).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met CRESEMBA in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met invasieve aspergillose en mucormycose (zie rubriek 4.2 voor informatie
over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Isavuconazoniumsulfaat is een in water oplosbare prodrug die intraveneus als infusie of oraal als harde
capsule kan worden toegediend. Na toediening wordt isavuconazoniumsulfaat snel door plasma-
esterasen gehydrolyseerd tot de werkzame stof isavuconazol. De plasmaconcentraties van de prodrug
zijn erg laag en alleen korte tijd na intraveneuze toediening te meten.
Absorptie
Na orale toediening van CRESEMBA bij gezonde proefpersonen wordt de werkzame stof
isavuconazol geabsorbeerd en die bereikt ongeveer 2-3 uur na enkelvoudige en herhaalde toediening
de maximale plasmaconcentratie (C
max
) (zie Tabel 3).
Tabel 3
Steady-state farmacokinetische parameters van isavuconazol na orale toediening van
CRESEMBA
Parameter
Isavuconazol 200 mg
Isavuconazol 600 mg
Statistische waarde
(n = 37)
(n = 32)
Cmax (ng/ml)
Gemiddelde
7499
20028
SD
1893,3
3584,3
CV %
25,2
17,9
tmax (u)
Mediaan
3,0
4,0
Bereik
2,0 – 4,0
2,0 – 4,0
AUC (h•ng/ml)
Gemiddelde
121402
352805
SD
35768,8
72018,5
CV %
29,5
20,4
Zoals hieronder staat vermeld in Tabel 4 is de absolute biobeschikbaarheid van isavuconazol na orale
toediening van een enkele dosis CRESEMBA 98%. Op basis van deze bevindingen kunnen
intraveneuze en orale toediening worden afgewisseld.
19
Tabel 4 Farmacokinetische vergelijking van orale en intraveneuze toediening (gemiddelde)
ISA 400 mg oraal
ISA 400 mg i.v.
AUC (h•ng/ml)
189462,8
193906,8
CV %
36,5
37,2
Halfwaardetijd (h)
110
115
Effect van voedsel op absorptie
Orale toediening van CRESEMBA equivalent aan 400 mg isavuconazol bij een vetrijke maaltijd
verminderde isavuconazol C
max
met 9% en verhoogde de AUC met 9%. CRESEMBA kan met of
zonder voedsel worden ingenomen.
Distributie
Isavuconazol wordt zeer goed gedistribueerd met een gemiddeld steady-statevolume voor distributie
(V
ss
) van ongeveer 450 liter. Isavuconazol bindt zeer goed (> 99%) aan humane plasmaproteïnen,
voornamelijk aan albumine.
Biotransformatie
In-vitro- /in-vivostudies geven aan dat CYP3A4, CYP3A5 en vervolgens uridine-disfosfaat-
glucuronosyltransferasen (UGT) betrokken zijn bij het metabolisme van isavuconazol.
Na een enkele dosis [cyano-
14
C] isavuconazonium en [pyridinylmethyl-
14
C] isavuconazoniumsulfaat
bij proefpersonen werden naast de werkzame stof (isavuconazol) en het niet-werkzame splijtproduct
een aantal minder belangrijke metabolieten aangetoond. Behalve de werkzame stof isavuconazol werd
geen enkele individuele metaboliet waargenomen met een AUC > 10% van de totale hoeveelheid
radioactief gelabeld materiaal.
Eliminatie
Na orale toediening van radioactief gelabeld isavuconazoniumsulfaat aan gezonde proefpersonen werd
gemiddeld 46,1% van de radioactieve dosis teruggevonden in de feces en 45,5% in de urine.
De uitscheiding door de nieren van intact isavuconazol was minder dan 1% van de dosis die werd
toegediend.
Het inactieve splijtproduct wordt voornamelijk geëlimineerd door middel van metabolisme en de
daaropvolgende uitscheiding van de metabolieten door de nieren.
Lineariteit/non-lineariteit
Studies bij gezonde proefpersonen hebben aangetoond dat de farmacokinetiek van isavuconazol tot
een dosis van 600 mg per dag proportioneel is.
Farmacokinetiek bij bijzondere populaties
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek bij pediatrische patiënten (< 18 jaar) is nog niet geëvalueerd. Er zijn geen
gegevens beschikbaar.
Nierinsufficiëntie
Er werden geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in de totale C
max
en AUC van
isavuconazol bij proefpersonen met een lichte, matige of ernstige nierinsufficiëntie in vergelijking met
proefpersonen met een normale nierfunctie. Van de 403 patiënten die isavuconazol kregen in de fase
3-studies, hadden 79 (20%) patiënten een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van minder
20
dan 60 ml/min/1,73 m
2
. Het is niet noodzakelijk om de dosis aan te passen voor patiënten met
nierinsufficiëntie, waaronder bij patiënten met het eindstadium van nierfalen. Isavuconazol is niet
direct dialyseerbaar (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie
Nadat een enkele dosis van 100 mg isavuconazol was toegediend aan 32 patiënten met lichte (Child-
Pugh klasse A) leverinsufficiëntie en 32 patiënten met matige (Child-Pugh klasse B)
leverinsufficiëntie (bij 16 patiënten intraveneus en bij 16 patiënten oraal per Child-Pugh klasse), was
het gemiddelde van de kleinste kwadraten van de systemische blootstelling (AUC) met 64% gestegen
in de groep van Child-Pugh klasse A en met 84% in de groep van Child-Pugh klasse B in vergelijking
tot 32 gezonde proefpersonen met een normale leverfunctie die overeenkwamen in leeftijd en gewicht.
De gemiddelde plasmaconcentraties (C
max
) waren 2% lager in de groep van Child-Pugh klasse A en
30% lager in de groep van Child-Pugh klasse B. Evaluatie van de farmacokinetiek van isavuconazol
bij gezonde proefpersonen en patiënten met lichte en matige leverdisfunctie toonde aan dat de
populaties met lichte en matige leverinsufficiëntie respectievelijk 40% en 48% lagere klaringswaarden
(CL) hadden dan de gezonde populatie.
Er is geen aanpassing van de dosering vereist voor patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie.
Isavuconazol werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse
C). Het gebruik wordt voor deze patiënten niet aanbevolen, tenzij de mogelijke voordelen worden
beschouwd op te wegen tegen de risico’s (zie rubriek 4.2 en 4.4).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij ratten en konijnen werd systemische blootstelling aan isavuconazol bij lagere dan therapeutische
waarden geassocieerd met een dosisgerelateerde verhoging van de incidentie van skeletafwijkingen
(rudimentaire extra ribben) in het nageslacht. Bij ratten werd ook een dosisgerelateerde verhoging van
de incidentie van fusie van de zygomatische boog in het nageslacht opgemerkt (zie rubriek 4.6).
Toediening van 90 mg/kg/dag (ongeveer 1,0 keer de systemische blootstelling bij de humane klinische
onderhoudsdosis van 200 mg isavuconazol) isavuconazoniumsulfaat aan ratten tijdens de
zwangerschap tot en met de speentijd toonde een verhoging in de perinatale mortaliteit van de pups
aan.
In utero
blootstelling aan de werkzame stof isavuconazol had geen effect op de vruchtbaarheid
van de overlevende pups.
Intraveneuze toediening van met
14
C-gelabelde isavuconazoniumsulfaat aan lacterende ratten
resulteerde in het terugvinden van het radiolabel in de melk.
Isavuconazol had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten die werden
behandeld met een orale dosis tot 90 mg/kg/dag (ongeveer 1,0 keer de systemische blootstelling bij de
humane klinische onderhoudsdosis van 200 mg isavuconazol).
Isavuconazol heeft geen waarneembaar mutageen of genotoxisch effect. Isavuconazol testte negatief in
een terugmutatietest met bacteriën, was zwak clastogeen bij cytotoxische concentraties in de L5178Y
tk+/- muis lymfoom-chromosoom aberratietest en toonde geen biologisch relevante of statistisch
significante verhoging in de frequentie van micronuclei in een
in vivo
micronucleustest bij ratten.
Isavuconazol heeft carcinogeen potentieel aangetoond in 2 jaar durende onderzoeken naar
carcinogeniteit bij knaagdieren. Lever- en schildkliertumoren worden waarschijnlijk veroorzaakt door
een knaagdierspecifiek mechanisme dat niet relevant is voor mensen. Huidfibromen en fibrosarcomen
werden waargenomen bij mannelijke ratten. Het onderliggende mechanisme van dit effect is
onbekend. Endometriumadenomen en carcinomen van de baarmoeder werden waargenomen bij
vrouwelijke ratten, wat waarschijnlijk te wijten is aan een hormonale verstoring. Er is geen
veiligheidsmarge voor deze effecten. De relevantie voor mensen van de huid- en baarmoedertumoren
kan niet worden uitgesloten.
21
Isavuconazol remde het HERG-kaliumkanaal en het L-type calciumkanaal met een IC
50
van
respectievelijk 5,82 µM en 6,57 µM (respectievelijk 34 en 38 keer de humane niet-proteïne gebonden
C
max
bij de maximale aanbevolen humane dosis (MRHD)). De
in vivo
toxicologische studies van 39
weken met herhaalde dosis bij apen toonden tot een dosis van 40 mg/kg/dag geen verlenging van het
QTcF aan (ongeveer 1,0 keer de systemische blootstelling bij de humane klinische onderhoudsdosis
van 200 mg isavuconazol).
Uit de milieurisicobeoordeling is gebleken dat CRESEMBA een risico kan vormen voor het
watermilieu.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E421)
Zwavelzuur (voor pH-aanpassing)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden, behalve die vermeld zijn in rubriek 6.6.
6.3
4 jaar
Er is een chemische en tijdens gebruik fysieke stabiliteit aangetoond na reconstitutie en verdunning
van 24 uur bij 2 °C tot 8 °C of van 6 uur bij kamertemperatuur.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product direct worden gebruikt. Als het geneesmiddel niet
direct wordt gebruikt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de omstandigheden voor het gebruik de
verantwoordelijkheid van de gebruiker en normaliter zijn ze niet langer dan 24 uur bij 2 °C tot 8 °C,
tenzij reconstitutie en verdunning hebben plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde
aseptische omstandigheden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Een type I glazen injectieflacon van 10 ml met een rubberen stop en aluminium kapje met een plastic
zegel.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Reconstitutie
Een injectieflacon poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet worden gereconstitueerd
door toevoeging van 5 ml water voor injectie aan de injectieflacon. De injectieflacon moet worden
geschud om het poeder volledig op te lossen. De gereconstitueerde oplossing moet visueel
gecontroleerd worden op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring. Het gereconstitueerde
22
concentraat moet helder zijn en vrij van zichtbare deeltjes. Het moet voor toediening verder worden
verdund.
Verdunning en toediening
Na reconstitutie moet al het gereconstitueerde concentraat uit de injectieflacon worden verwijderd en
worden toegevoegd aan een infusiezak die ten minste 250 ml natriumchloride-oplossing van 9 mg/ml
(0,9%) voor injectie bevat of 50 mg/ml (5%) dextrose-oplossing. De infusie-oplossing bevat ongeveer
0,8 mg isavuconazol per ml. Nadat het gereconstitueerde concentraat verder is verdund, kunnen er
fijne witte tot doorschijnende deeltjes isavuconazol in de oplossing aanwezig zijn die niet neerslaan
(maar worden verwijderd door een in de lijn geplaatst filter). De verdunde oplossing kan voorzichtig
worden geschud of de zak kan worden gerold om de vorming van deeltjes te minimaliseren. Onnodig
trillen of stevig schudden van de oplossing moet worden vermeden. De infusie-oplossing moet worden
toegediend door middel van een infusieset met een in de lijn geplaatst filter (poriegrootte 0,2 μm tot
1,2 μm) dat gemaakt is van polyethersulfon (PES).
Isavuconazol moet niet tegelijkertijd met andere intraveneuze producten in dezelfde lijn of canule
worden geïnfundeerd.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.
Indien mogelijk moet de intraveneuze toediening van isavuconazol zijn voltooid binnen 6 uur na
reconstitutie en verdunning bij kamertemperatuur. Als dit niet mogelijk is, moet de infusie-oplossing
direct na verdunning in de koelkast worden geplaatst waarna de infusie binnen 24 uur moet zijn
voltooid. Voor verdere informatie over de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en
verdunning, zie rubriek 6.3.
Een bestaande intraveneuze lijn moet worden gespoeld met natriumchloride-oplossing van 9 mg/ml
(0,9%) voor injectie of met dextrose-oplossing van 50 mg/ml (5%).
Dit geneesmiddel is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Gooi injectieflacons die deels gebruikt zijn
weg.
Dit geneesmiddel kan een risico vormen voor het milieu (zie rubriek 5.3).
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1036/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 oktober 2015
23
Datum van laatste verlenging: 13 augustus 2020
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
24
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CRESEMBA 100 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 100 mg isavuconazol (in de vorm van 186,3 mg isavuconazoniumsulfaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule
Zweeds oranje (roodbruin) capsulelichaam met het getal 100 erop in zwarte inkt en een witte
capsuledop met een C erop in zwarte inkt. Lengte van de capsule: 24,2 mm.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
CRESEMBA is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor de behandeling van
•
invasieve aspergillose
•
mucormycose bij patiënten voor wie amfotericine B niet geschikt is (zie rubriek 4.4 en 5.1)
Er moet rekening gehouden worden met de officiële richtlijnen voor het juiste gebruik van
antischimmelgeneesmiddelen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Vroege doelgerichte therapie (preventieve of diagnostisch gestuurde therapie) kan worden ingesteld in
afwachting van bevestiging van de ziekte door specifieke diagnostische tests. Zodra deze resultaten
echter beschikbaar zijn, dient de antischimmelbehandeling in overeenstemming hiermee te worden
aangepast.
Startdosering
De aanbevolen startdosering is twee capsules (equivalent aan 200 mg isavuconazol) elke 8 uur
gedurende de eerste 48 uur (6 toedieningen in totaal).
Onderhoudsdosering
De aanbevolen onderhoudsdosering is twee capsules (equivalent aan 200 mg isavuconazol) eenmaal
daags, vanaf 12 tot 24 uur na de laatste startdosering.
De duur van de behandeling moet worden vastgesteld op basis van de klinische respons (zie rubriek
5.1).
Bij langdurige behandelingen die langer duren dan 6 maanden, dienen de voordelen en risico’s
zorgvuldig tegen elkaar te worden afgewogen (zie rubriek 5.1 en 5.3).
25
Overstappen op intraveneuze infusie
CRESEMBA is ook beschikbaar als poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie dat 200 mg
isavuconazol bevat.
Op basis van de hoge orale biobeschikbaarheid (98%, zie rubriek 5.2) is afwisselen van intraveneuze
en orale toediening geschikt wanneer daar een klinische indicatie voor is.
Ouderen
Het is niet noodzakelijk om de dosis aan te passen voor oudere patiënten, hoewel de klinische ervaring
met oudere patiënten beperkt is.
Nierinsufficiëntie
Het is niet noodzakelijk om de dosis aan te passen voor patiënten met nierinsufficiëntie, ook niet bij
patiënten met eindstadium nierfalen (zie rubriek 5.2).
Leverinsufficiëntie
Het is niet noodzakelijk om de dosis aan te passen voor patiënten met lichte of matige
leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A en B) (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Isavuconazol werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse
C). Het gebruik wordt voor deze patiënten niet aanbevolen, tenzij de mogelijke voordelen worden
beschouwd op te wegen tegen de risico’s (zie rubriek 4.4, 4.8 en 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van CRESEMBA bij kinderen die jonger zijn dan 18 jaar zijn nog niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
CRESEMBA-capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
CRESEMBA-capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt. Er mag niet op de capsules worden
gekauwd en ze mogen niet worden vermalen, opgelost of geopend.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdige toediening met ketoconazol (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met een hoge-dosis ritonavir (> 200 mg elke 12 uur) (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met krachtige CYP3A4/5-inductoren, zoals rifampicine, rifabutine,
carbamazepine, langwerkende barbituraten (bv. fenobarbital), fenytoïne en sint-janskruid, of met
matige CYP3A4/5-inductoren, zoals efavirenz, nafcilline en etravirine (zie rubriek 4.5).
Patiënten met het familiaal kort QT-syndroom (zie rubriek 4.4).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheid
Overgevoeligheidsreacties op isavuconazol kunnen resulteren in: anafylactische reactie, hypotensie,
respiratoir falen, dyspneu, geneesmiddeleneruptie, pruritus en huiduitslag (zie rubriek 4.8). In geval
van anafylactische reactie dient het gebruik van isavuconazol onmiddellijk te worden gestaakt en dient
een geschikte medische behandeling te worden gestart.
26
Er is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van isavuconazol aan patiënten die overgevoelig
zijn voor andere azool-antischimmelgeneesmiddelen.
Ernstige bijwerkingen aan de huid
Er zijn ernstige bijwerkingen aan de huid, zoals het syndroom van Stevens-Johnson, gemeld tijdens de
behandeling met azool-antischimmelgeneesmiddelen. Als een patiënt ernstige bijwerkingen aan de
huid heeft, moet de behandeling met CRESEMBA worden beëindigd.
Cardiovasculair
Verkorting van het QT-interval
Isavuconazol is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met familiaal kort-QT-syndroom (zie
rubriek 4.3).
In een QT-onderzoek bij gezonde proefpersonen verkortte isavuconazol het QTc-interval op een
concentratie-afhankelijke wijze. Bij een dosering van 200 mg was het gemiddelde van de kleinste
kwadraten (LSM) vergeleken met de placebo 13,1 ms 2 uur na toediening [90% Cl: 17,1; 9,1 ms]. Een
verhoging van de dosis naar 600 mg resulteerde in een LSM-verschil van de placebo van 24,6 ms 2
uur na toediening [90% Cl: 28,7; 20,4 ms].
Er is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van isavuconazol aan patiënten die andere
geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verkorten, zoals rufinamide.
Verhoogde levertransaminasen of hepatitis
In klinische onderzoeken zijn verhoogde waarden voor levertransaminasen waargenomen (zie rubriek
4.8). De verhoogde waarden voor levertransaminasen vereisten zelden de beëindiging van de
behandeling met isavuconazol. Monitoring van leverenzymen moet overwogen worden, indien
klinisch geïndiceerd. Hepatitis werd gerapporteerd met antimycotica uit de klasse der azoolderivaten
inclusief isavuconazol.
Ernstige leverinsufficiëntie
Isavuconazol werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse
C). Het gebruik wordt voor deze patiënten niet aanbevolen, tenzij de mogelijke voordelen worden
beschouwd op te wegen tegen de risico’s. Deze patiënten moeten nauwgezet worden gemonitord op
mogelijke toxiciteit van het geneesmiddel (zie rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).
Gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen
CYP3A4/5-remmers
Ketoconazol is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Voor de krachtige CYP3A4-remmer
lopinavir/ritonavir werd een verdubbelde blootstelling aan isavuconazol waargenomen. Andere sterke
CYP3A4/5-remmers zullen naar verwachting een minder uitgesproken effect hebben. De dosering
isavuconazol hoeft niet te worden aangepast wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met sterke
CYP3A4/5-remmers, maar er is wel voorzichtigheid geboden omdat de bijwerkingen kunnen
toenemen (zie rubriek 4.5).
CYP3A4/5-inductoren
Gelijktijdige toediening met lichte CYP3A4/5-inductoren, zoals aprepitant, prednison en pioglitazon,
kan resulteren in lichte tot matige daling van de plasmaspiegels van isavuconazol; gelijktijdige
toediening met lichte CYP3A4/5-inductoren moet worden vermeden, tenzij de mogelijke voordelen
worden beschouwd op te wegen tegen de risico’s (zie rubriek 4.5).
CYP3A4/5-substraten, waaronder immunosuppressiva
27
Isavuconazol kan worden beschouwd als een matige remmer van CYP3A4/5 en de systemische
blootstelling aan geneesmiddelen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, kan hoger zijn wanneer
ze gelijktijdig met isavuconazol worden toegediend. Gelijktijdig gebruik van isavuconazol met
CYP3A4-substraten, zoals de immunosuppressiva tacrolimus, sirolimus of ciclosporine, kan de
systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen verhogen. Gepaste therapeutische
geneesmiddelenmonitoring en aanpassing van de dosering kan noodzakelijk zijn tijdens gelijktijdige
toediening (zie rubriek 4.5).
CYP2B6-substraten
Isavuconazol is een inductor van CYP2B6. De systemische blootstelling aan geneesmiddelen die
worden gemetaboliseerd door CYP2B6 kan lager zijn bij gelijktijdige toediening met isavuconazol.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van CYP2B6-substraten, vooral
geneesmiddelen met een kleine therapeutische breedte zoals cyclofosfamide, en isavuconazol. Het
gebruik van het CYP2B6-substraat efavirenz met isavuconazol is gecontra-indiceerd, omdat efavirenz
een matige inductor is van CYP3A4/5 (zie rubriek 4.3).
Pgp-substraten
Isavuconazol kan de blootstelling aan geneesmiddelen die Pgp-substraten zijn, vergroten. Aanpassing
van de dosering van geneesmiddelen die Pgp-substraten zijn, vooral geneesmiddelen met een kleine
therapeutische breedte, zoals digoxine, colchicine en dabigatranetexilaat, kan noodzakelijk zijn
wanneer ze gelijktijdig worden toegediend met isavuconazol (zie rubriek 4.5).
Beperkingen van de klinische gegevens
De klinische gegevens voor isavuconazol voor de behandeling van mucormycose zijn beperkt. Ze
omvatten de gegevens van één prospectieve, niet-gecontroleerde klinische studie bij 37 patiënten met
bewezen of waarschijnlijke mucormycose die isavuconazol kregen als primaire behandeling of omdat
andere antischimmelbehandelingen (voornamelijk amfotericine B) ongeschikt waren.
Voor afzonderlijke
Mucorales-soorten
zijn de klinische werkzaamheidsgegevens zeer beperkt. Vaak
zijn er maar gegevens van één of twee patiënten (zie rubriek 5.1). Er waren slechts voor een kleine
subgroep gevoeligheidsgegevens beschikbaar. Deze gegevens wijzen erop dat de concentraties
isavuconazol die
in vitro
nodig zijn voor de remming zeer sterk variëren tussen de soorten/klasses
binnen de orde van de
Mucorales,
en dat de concentraties in het algemeen hoger zijn dan de
concentraties die nodig zijn om de
Aspergillus-soorten
te remmen. Opgemerkt dient te worden dat er
in het geval van mucormycose geen specifieke studie ter vaststelling van de dosis is uitgevoerd, en dat
de patiënten dezelfde dosis isavuconazol kregen als de dosis die werd gebruikt voor de behandeling
van invasieve aspergillose.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddelen die mogelijk effect hebben op de farmacokinetiek van isavuconazol
Isavuconazol is een substraat van CYP3A4 en CYP3A5 (zie rubriek 5.2). Gelijktijdige toediening met
geneesmiddelen die remmers zijn van CYP3A4 en/of CYP3A5 kan de plasmaconcentraties van
isavuconazol verhogen. Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die inductoren zijn van CYP3A4
en/of CYP3A5 kan de plasmaconcentraties van isavuconazol verlagen.
Geneesmiddelen die CYP3A4/5 remmen
Gelijktijdige toediening van isavuconazol met de sterke CYP3A4/5-remmer ketoconazol is gecontra-
indiceerd, omdat dit geneesmiddel de plasmaconcentraties van isavuconazol aanmerkelijk kan
verhogen (zie rubriek 4.3 en 4.5).
Voor de krachtige CYP3A4-remmer lopinavir/ritonavir werd een verdubbelde blootstelling aan
isavuconazol waargenomen. Andere sterke CYP3A4-remmers, zoals claritromycine, indinavir en
saquinavir, zullen gezien hun relatieve potentie naar verwachting een minder uitgesproken effect
28
hebben. De dosering isavuconazol hoeft niet te worden aangepast wanneer het gelijktijdig wordt
toegediend met sterke CYP3A4/5-remmers, maar er is wel voorzichtigheid geboden omdat de
bijwerkingen kunnen toenemen (zie rubriek 4.4).
De dosering hoeft niet te worden aangepast voor matige tot lichte CYP3A4/5-remmers.
Geneesmiddelen die CYP3A4/5 induceren
Gelijktijdige toediening van isavuconazol met krachtige CYP3A4/5-inductoren, zoals rifampicine,
rifabutine, carbamazepine, langwerkende barbituraten (bv. fenobarbital), fenytoïne en sint-janskruid,
of met matige CYP3A4/5-inductoren, zoals efavirenz, nafcilline en etravirine is gecontra-indiceerd,
omdat deze geneesmiddelen de plasmaconcentraties van isavuconazol aanmerkelijk kunnen verlagen
(zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening met lichte CYP3A4/5-inductoren, zoals aprepitant, prednison en pioglitazon,
kan resulteren in lichte tot matige daling van de plasmaspiegels van isavuconazol en gelijktijdige
toediening met lichte CYP3A4/5-inductoren moet worden vermeden, tenzij de mogelijke voordelen
worden beschouwd op te wegen tegen de risico’s (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening met hoge doses ritonavir (> 200 mg tweemaal daags) is gecontra-indiceerd,
omdat ritonavir in hoge doseringen CYP3A4/5 kan induceren en de plasmaconcentraties van
isavuconazol kan verlagen (zie rubriek 4.3).
Isavuconazol kan de blootstellingen van andere geneesmiddelen beïnvloeden
Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A4/5
Isavuconazol is een matige remmer van CYP3A4; gelijktijdige toediening van isavuconazol met
geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4/5 kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties
van deze geneesmiddelen.
Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2B6
Isavuconazol is een lichte CYP2B6-inductor en gelijktijdige toediening van isavuconazol kan
resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van CYP2B6-substraten.
Geneesmiddelen die door Pgp worden getransporteerd in het darmkanaal
Isavuconazol is een lichte remmer van P-glycoproteïne (Pgp) en gelijktijdige toediening met
isavuconazol kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van Pgp-substraten.
Geneesmiddelen die door BCRP worden getransporteerd
Isavuconazol is
in vitro
een BCRP-remmer en de plasmaconcentraties van BCRP-substraten kunnen
daardoor verhoogd zijn. Er is voorzichtigheid geboden als isavuconazol gelijktijdig wordt toegediend
met BCRP-substraten.
Geneesmiddelen die door de nieren worden uitgescheiden met behulp van transporteiwitten
Isavuconazol is een lichte remmer van de organische kationtransporter 2 (OCT2). Gelijktijdige
toediening van isavuconazol met geneesmiddelen die substraten zijn van OCT2 kan resulteren in
verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen.
Uridine-disfosfaat-glucuronosyltransferase (UGT)-substraten
Isavuconazol is een lichte UGT-remmer. Gelijktijdige toediening van isavuconazol met
29
geneesmiddelen die substraten zijn van UGT kan resulteren in licht verhoogde plasmaconcentraties
van deze geneesmiddelen.
Interactietabel
In Tabel 1 hieronder staan de interacties weergegeven tussen isavuconazol en gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen (een verhoging wordt aangegeven met ↑, een verlaging met ↓), geordend per
therapeutische klasse. Tenzij anders staat vermeld, zijn de studies die in Tabel 1 staan weergegeven,
uitgevoerd met de aanbevolen dosering isavuconazol.
Tabel 1
Interacties
Effecten op
geneesmiddelconcentraties /
Geometrisch gemiddelde
verandering (%) in AUC, C
max
(Werkingsmechanisme)
Aanbeveling met betrekking
tot gelijktijdige toediening
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel per
toepassingsgebied
Anticonvulsiva
Carbamazepine, fenobarbital
Er kan een daling van de
en fenytoïne
isavuconazolconcentraties optreden
(sterke CYP3A4/5-inductoren) (CYP3A-inductie door
carbamazepine, fenytoïne en
langwerkende barbituraten, zoals
fenobarbital).
Antibiotica
Rifampicine
Isavuconazol:
(sterke CYP3A4/5-inductor)
AUC
tau
: ↓ 90%
C
max
: ↓ 75%
Rifabutine
(sterke CYP3A4/5-inductor)
(CYP3A4/5-inductie)
Niet onderzocht.
Er kan een significante daling van
de isavuconazolconcentraties
optreden.
(CYP3A4/5-inductie)
Niet onderzocht.
Er kan een significante daling van
de isavuconazolconcentraties
optreden.
(CYP3A4/5-inductie)
Niet onderzocht.
Er kan een stijging van de
isavuconazolconcentraties
optreden.
(CYP3A4/5-remming)
Antischimmelgeneesmiddelen
Ketoconazol
(sterke CYP3A4/5-remmer)
Isavuconazol:
AUC
tau
: ↑ 422%
C
max
: ↑ 9%
(CYP3A4/5-remming)
Kruidengeneesmiddelen
Sint-janskruid
Niet onderzocht.
30
Gelijktijdige toediening van
isavuconazol en carbamazepine,
fenytoïne en langwerkende
barbituraten, zoals fenobarbital,
is gecontra-indiceerd.
De gelijktijdige toediening van
isavuconazol en rifampicine is
gecontra-indiceerd.
De gelijktijdige toediening van
isavuconazol en rifabutine is
gecontra-indiceerd.
Nafcilline
(matige CYP3A4/5-inductor)
De gelijktijdige toediening van
isavuconazol en nafcilline is
gecontra-indiceerd.
Claritromycine
(sterke CYP3A4/5-remmer)
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist; maar er
is wel voorzichtigheid geboden
omdat de bijwerkingen kunnen
toenemen.
De gelijktijdige toediening van
isavuconazol en ketoconazol is
gecontra-indiceerd.
De gelijktijdige toediening van
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel per
toepassingsgebied
(sterke CYP3A4/5-inductor)
Effecten op
geneesmiddelconcentraties /
Geometrisch gemiddelde
verandering (%) in AUC, C
max
(Werkingsmechanisme)
Er kan een significante daling van
de isavuconazolconcentraties
optreden
(CYP3A4-inductie).
Aanbeveling met betrekking
tot gelijktijdige toediening
isavuconazol en sint-janskruid is
gecontra-indiceerd.
Immunosuppressiva
Ciclosporine, sirolimus,
tacrolimus
(CYP3A4/5-substraten)
Ciclosporine:
AUC
inf
: ↑ 29%
C
max
: ↑ 6%
Sirolimus:
AUC
inf
: ↑ 84%
C
max
: ↑ 65%
Tacrolimus:
AUC
inf
: ↑ 125%
C
max
: ↑ 42%
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Ciclosporine, sirolimus,
tacrolimus: monitoring van de
plasmaspiegels en, indien nodig,
gepaste aanpassing van de
dosering.
Mycofenolaat mofetil (MMF)
(UGT-substraat)
(CYP3A4-remming)
Mycofenolzuur (MPA, actieve
metaboliet):
AUC
inf
: ↑ 35%
C
max
: ↓ 11%
(UGT-remming)
Prednisolon (actieve metaboliet):
AUC
inf
: ↑ 8%
C
max
: ↓ 4%
(CYP3A4-remming)
Er kan een daling van de
isavuconazolconcentraties optreden
(CYP3A4/5-inductie)
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
MMF: monitoring van MPA-
gerelateerde toxiciteit wordt
aanbevolen.
Gelijktijdig gebruik wordt niet
aanbevolen, tenzij de mogelijke
voordelen worden beschouwd op
te wegen tegen de risico’s.
Prednison
(CYP3A4-substraat)
Opioïden
Kortwerkende opiaten
(alfentanil, fentanyl)
(CYP3A4/5-substraat)
Niet onderzocht.
Er kan een stijging in de
concentraties van kortwerkende
opiaten optreden.
Methadon
(CYP3A4/5-, 2B6- en 2C9-
substraat)
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Kortwerkende opiaten
(alfentanil, fentanyl):
nauwkeurige monitoring voor het
(CYP3A4/5-remming).
optreden van
geneesmiddeltoxiciteit en, indien
nodig, verlaging van de dosering.
S-methadon (inactieve isomeer van Geen aanpassing van de dosering
opiaat)
van isavuconazol vereist.
AUC
inf
: ↓ 35%
Methadon: geen aanpassing van
C
max
: ↑ 1%
de dosering vereist.
40% verkorting van de terminale
halfwaardetijd
R-methadon (actieve isomeer van
31
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel per
toepassingsgebied
Effecten op
geneesmiddelconcentraties /
Geometrisch gemiddelde
verandering (%) in AUC, C
max
(Werkingsmechanisme)
opiaat)
AUC
inf
: ↓ 10%
C
max
: ↑ 4%
(CYP2B6-inductie)
Aanbeveling met betrekking
tot gelijktijdige toediening
Antikankergeneesmiddelen
Vinca-alkaloïden (vincristine,
vinblastine)
(Pgp-substraten)
Niet onderzocht.
Er kan een stijging in de vinca-
alkaloïdenconcentraties optreden.
(Pgp-remming)
Cyclofosfamide
(CYP2B6-substraat)
Niet onderzocht.
Er kan een daling in de
cyclofosfamideconcentraties
optreden.
(CYP2B6-inductie)
Methotrexaat
(BCRP-, OAT1-, OAT3-
substraat)
Methotrexaat:
AUC
inf
: ↓ 3%
C
max
: ↓ 11%
7-hydroxymetaboliet:
AUC
inf
: ↑ 29%
C
max
: ↑ 15%
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Vinca-alkaloïden: nauwkeurige
monitoring voor het optreden van
geneesmiddeltoxiciteit en, indien
nodig, verlaging van de dosering.
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Cyclofosfamide: nauwkeurige
monitoring voor het optreden van
verminderde werkzaamheid en,
indien nodig, verhoging van de
dosering.
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Methotrexaat: geen aanpassing
van de dosering vereist.
Andere
antikankergeneesmiddelen
(daunorubicine, doxorubicine,
imatinib, irinotecan, lapatinib,
mitoxantron, topotecan)
(BCRP-substraten)
(Mechanisme onbekend)
Niet onderzocht.
Er kunnen stijgingen in de
plasmaconcentraties van
daunorubicine, doxorubicine,
imatinib, irinotecan, lapatinib,
mitoxantron en topotecan optreden.
(BCRP-remming)
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Daunorubicine, doxorubicine,
imatinib, irinotecan, lapatinib,
mitoxantron of topotecan:
nauwkeurige monitoring van het
optreden van
geneesmiddeltoxiciteit en, indien
nodig, verlaging van de dosering.
Anti-emetica
Aprepitant
(lichte CYP3A4/5-inductor)
Niet onderzocht.
Gelijktijdig gebruik wordt niet
Er kan een daling van de
aanbevolen, tenzij de mogelijke
isavuconazolconcentraties optreden voordelen worden beschouwd op
te wegen tegen de risico’s.
(CYP3A4/5-inductie)
Metformine:
AUC
inf
: ↑ 52%
C
max
: ↑ 23%
(OCT2-remming)
Repaglinide:
AUC
inf
: ↓ 8%
32
Antidiabetica
Metformine
(OCT1-, OCT2- en MATE1-
substraat)
Repaglinide
(CYP2C8- en OATP1B1-
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Metformine: er kan verlaging
van de dosering vereist zijn.
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel per
toepassingsgebied
substraat)
Antistollingsmiddelen
Dabigatranetexilaat
(Pgp-substraat)
Effecten op
geneesmiddelconcentraties /
Geometrisch gemiddelde
verandering (%) in AUC, C
max
(Werkingsmechanisme)
C
max
: ↓ 14%
Niet onderzocht.
Er kan een stijging van de
dabigatranetexilaatconcentraties
optreden.
(Pgp-remming).
Aanbeveling met betrekking
tot gelijktijdige toediening
Repaglinide: geen aanpassing
van de dosering vereist.
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Dabigatranetexilaat heeft een
kleine therapeutische breedte en
moet worden gemonitord en,
indien nodig, moet de dosering
worden verlaagd.
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Warfarine: geen aanpassing van
de dosering vereist.
Warfarine
(CYP2C9-substraat)
S-warfarine
AUC
inf
: ↑ 11%
C
max
: ↓ 12%
R-warfarine
AUC
inf
: ↑ 20%
C
max
: ↓ 7%
Lopinavir:
AUC
tau
: ↓ 27%
C
max
: ↓ 23%
C
min
, ss: ↓ 16%a)
Ritonavir:
AUC
tau
: ↓ 31%
C
max
: ↓ 33%
(Mechanisme onbekend)
Isavuconazol:
AUC
tau
: ↑ 96%
C
max
: ↑ 74%
Antiretrovirale geneesmiddelen
Lopinavir 400 mg / ritonavir
100 mg
(sterke CYP3A4/5-remmers en
-substraten)
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist ; maar
er is wel voorzichtigheid
geboden omdat de bijwerkingen
kunnen toenemen .
Lopinavir/ritonavir: geen
aanpassing van de dosering van
elke 12 uur 400 mg lopinavir /
100 mg ritonavir vereist, maar
wel nauwkeurige monitoring
voor het optreden van
verminderde antivirale
werkzaamheid.
De gelijktijdige toediening van
isavuconazol en hoge doses
ritonavir (> 200 mg elke 12 uur)
is gecontra-indiceerd.
De gelijktijdige toediening van
isavuconazol en efavirenz is
gecontra-indiceerd.
Ritonavir (bij doses > 200 mg
elke 12 uur)
(sterke CYP3A4/5-inductor)
(CYP3A4/5-remming)
Niet onderzocht.
Ritonavir kan bij hoge doseringen
de concentraties isavuconazol
aanzienlijk verlagen.
(CYP3A4/5-inductie)
Efavirenz
Niet onderzocht.
(matige CYP3A4/5-inductor en Er kan een daling van de
CYP2B6-substraat)
efavirenzconcentraties optreden.
(CYP2B6-inductie)
Er kan een significante daling in de
plasmaconcentraties van
isavuconazol optreden
Etravirine
(matige CYP3A4/5-inductor)
(CYP3A4/5-inductie)
Niet onderzocht.
Er kan een significante daling van
33
De gelijktijdige toediening van
isavuconazol en etravirine is
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel per
toepassingsgebied
Effecten op
geneesmiddelconcentraties /
Geometrisch gemiddelde
verandering (%) in AUC, C
max
(Werkingsmechanisme)
de isavuconazolconcentraties
optreden.
(CYP3A4/5-inductie)
Indinavir:b)
AUC
inf
: ↓ 36%
C
ma
x: ↓ 52%
(Mechanisme onbekend)
Er kan een stijging van de
isavuconazolconcentraties
optreden.
Aanbeveling met betrekking
tot gelijktijdige toediening
gecontra-indiceerd.
Indinavir
(sterke CYP3A4/5-remmer en
-substraat)
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist; maar er
is wel voorzichtigheid geboden
omdat de bijwerkingen kunnen
toenemen.
Indinavir: nauwkeurige
monitoring voor het optreden van
verminderde antivirale
werkzaamheid en, indien nodig,
verhoging van de dosering.
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist; maar er
is wel voorzichtigheid geboden
omdat de bijwerkingen kunnen
toenemen.
Saquinavir: nauwkeurige
monitoring voor het optreden van
geneesmiddeltoxiciteit en/of
verminderde antivirale
werkzaamheid en, indien nodig,
aanpassing van de dosering.
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Proteaseremmers: nauwkeurige
monitoring voor het optreden van
geneesmiddeltoxiciteit en/of
verminderde antivirale
werkzaamheid en, indien nodig,
aanpassing van de dosering.
Saquinavir
(sterke CYP3A4/5-remmer)
(CYP3A4/5-remming)
Niet onderzocht.
De plasmaconcentraties saquinavir
kunnen dalen (zoals is
waargenomen met
lopinavir/ritonavir) of stijgen.
(CYP3A4-remming)
Er kan een stijging van de
isavuconazolconcentraties
optreden.
Overige proteaseremmers
(bijv. fosamprenavir)
(sterke of matige CYP3A4/5-
remmers en -substraten)
(CYP3A4/5-remming)
Niet onderzocht.
Proteaseremmerconcentraties
kunnen dalen (zoals is
waargenomen met
lopinavir/ritonavir) of stijgen.
(CYP3A4-remming)
Er kan een stijging van de
isavuconazolconcentraties
optreden.
Overige NNRTI (bv.
nevirapine)
(CYP3A4/5- en 2B6-
inductoren en -substraten)
(CYP3A4/5-remming)
Niet onderzocht.
De NNRTI-concentraties kunnen
dalen (CYP2B6-inductie door
isavuconazol) of stijgen.
(CYP3A4/5-remming)
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
NNRTI’s: nauwkeurige
monitoring voor het optreden van
geneesmiddeltoxiciteit en/of
verminderde antivirale
werkzaamheid en, indien nodig,
aanpassing van de dosering.
Geen aanpassing van de dosering
Maagzuurremmers
Esomeprazol
Isavuconazol:
34
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel per
toepassingsgebied
(CYP2C19-substraat en
maagzuur-pH
)
Omeprazol
(CYP2C19-substraat en
maagzuur-pH
)
Vetverlagende geneesmiddelen
Atorvastatine en overige
statines (CYP3A4-substraten,
bv. simvastatine, lovastatine en
rosuvastatine)
(CYP3A4/5- en/of BCRP-
substraten)
Effecten op
geneesmiddelconcentraties /
Geometrisch gemiddelde
verandering (%) in AUC, C
max
(Werkingsmechanisme)
AUC
tau
: ↑ 8%
C
max
: ↑ 5%
Omeprazol:
AUC
inf
: ↓ 11%
C
max
: ↓ 23%
Atorvastatine:
AUC
inf
: ↑ 37%
C
max
: ↑ 3%
Overige statines werden niet
onderzocht.
Er kan een stijging van de
statineconcentraties optreden.
Aanbeveling met betrekking
tot gelijktijdige toediening
van isavuconazol vereist.
Esomeprazol: geen aanpassing
van de dosering vereist.
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Omeprazol: geen aanpassing van
de dosering vereist.
Pioglitazon
(lichte CYP3A4/5-inductor)
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Op basis van de resultaten met
atorvastatine is het niet vereist
om de dosering van statines aan
te passen. Monitoring van
bijwerkingen die typerend voor
statines zijn, wordt wel
(CYP3A4/5- of BCRP-remming)
aanbevolen.
Niet onderzocht.
Gelijktijdig gebruik wordt niet
Er kan een daling van de
aanbevolen, tenzij de mogelijke
isavuconazolconcentraties optreden voordelen worden beschouwd op
te wegen tegen de risico’s.
(CYP3A4/5-inductie)
Digoxine:
AUC
inf
: ↑ 25%
C
max
: ↑ 33%
(Pgp-remming)
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Digoxine:
serumdigoxineconcentraties
moeten worden gemonitord en
gebruikt voor titratie van de
digoxinedosering.
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Ethinylestradiol en norethisteron:
geen aanpassing van de dosering
vereist.
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Dextromethorfan: geen
aanpassing van de dosering
vereist.
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Midazolam: nauwkeurige
monitoring van klinische
verschijnselen en symptomen
wordt aanbevolen en, indien
Geneesmiddelen tegen aritmie
Digoxine
(Pgp-substraat)
Orale voorbehoedsmiddelen
Ethinylestradiol en
norethisteron
(CYP3A4/5-substraten)
Ethinylestradiol
AUC
inf
: ↑ 8%
C
max
: ↑ 14%
Norethisteron
AUC
inf
: ↑ 16%
C
max
: ↑ 6%
Dextromethorfan:
AUC
inf
: ↑ 18%
C
max
: ↑ 17%
Dextrorfan (actieve metaboliet):
AUC
inf
: ↑ 4%
C
max
: ↓ 2%
Orale midazolam:
AUC
inf
: ↑ 103%
C
max
: ↑ 72%
(CYP3A4-remming)
35
Hoestmiddelen
Dextromethorfan
(CYP2D6-substraat)
Benzodiazepinen
Midazolam
(CYP3A4/5-substraat)
Gelijktijdig toegediend
geneesmiddel per
toepassingsgebied
Effecten op
geneesmiddelconcentraties /
Geometrisch gemiddelde
verandering (%) in AUC, C
max
(Werkingsmechanisme)
Aanbeveling met betrekking
tot gelijktijdige toediening
nodig, verlaging van de dosering.
Geneesmiddelen tegen jicht
Colchicine
(Pgp-substraat)
Niet onderzocht.
Er kan een stijging van de
colchicineconcentraties optreden.
(Pgp-remming)
Natuurlijke producten
Cafeïne
(CYP1A2-substraat)
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Colchicine heeft een kleine
therapeutische breedte en moet
worden gemonitord. Indien nodig
moet de dosering worden
verlaagd.
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Cafeïne: geen aanpassing van de
dosering vereist.
Geen aanpassing van de dosering
van isavuconazol vereist.
Bupropion: indien nodig,
verhoging van de dosering.
Cafeïne:
AUC
inf
: ↑ 4%
C
max
: ↓ 1%
Hulpmiddelen om te stoppen met roken
Bupropion
Bupropion:
(CYP2B6-substraat)
AUC
inf
: ↓ 42%
C
max
: ↓ 31%
(CYP2B6-inductie)
NNRTI, non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer; Pgp, P-glycoproteïne.
a)
% verlaging van de gemiddelde dalspiegels
b)
Indinavir werd uitsluitend bestudeerd na een enkele dosis van 400 mg isavuconazol.
AUC
inf
= gebied onder de plasmaconcentratie-tijd-profielen, geëxtrapoleerd tot het oneindige; AUC
tau
=
gebied onder de plasmaconcentratie-tijd-profielen gedurende het interval van 24 uur bij steady-state;
C
max
= piekplasmaconcentratie; C
min,ss
= dalspiegels bij steady-state.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van CRESEMBA bij zwangere vrouwen.
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor mensen
is onbekend.
CRESEMBA mag niet worden gebruikt tijdens zwangerschap, behalve door patiënten met ernstige of
mogelijk levensbedreigende schimmelinfecties wanneer de verwachte voordelen van isavuconazol
opwegen tegen de mogelijke risico’s voor de foetus.
Vrouwen die zwanger kunnen worden
CRESEMBA wordt niet aanbevolen voor vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie
toepassen.
Borstvoeding
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat isavuconazol of
metabolieten van isavuconazol in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3).
Risico voor pasgeborenen en zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
36
Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met CRESEMBA.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van isavuconazol op de vruchtbaarheid van mensen.
Proefdierstudies toonden geen verminderde vruchtbaarheid aan bij mannelijke of vrouwelijke ratten
(zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Isavuconazol heeft een mogelijk matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen. Patiënten moeten vermijden te rijden of machines bedienen wanneer ze symptomen van
verwardheid, slaperigheid, flauwte en/of duizeligheid ervaren.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren verhoogde leverfunctietests
(7,9%), misselijkheid (7,4%), braken (5,5%), dyspneu (3,2%), buikpijn (2,7%), diarree (2,7%), reactie
op de injectieplaats (2,2%), hoofdpijn (2,0%), hypokaliëmie (1,7%) en uitslag (1,7%).
De bijwerkingen die het vaakst leidden tot permanente beëindiging van de behandeling met
isavuconazol waren verwardheid (0,7%), acuut nierfalen (0,7%), verhoogde bilirubinespiegels in het
bloed (0,5%), convulsie (0,5%), dyspneu (0,5%), epilepsie (0,5%), respiratoir falen (0,5%) en braken
(0,5%).
Tabel met een lijst van bijwerkingen
In Tabel 2 hieronder staan de bijwerkingen van isavuconazol tijdens de behandeling van invasieve
schimmelinfecties, op volgorde van systeem/orgaanklasse en frequentie.
De frequentie van de bijwerkingen wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100 tot
<1/10); en soms (≥1/1.000 tot <1/100); niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
Binnen elke frequentiegroep staan de bijwerkingen gesorteerd op volgorde van afnemende ernst.
37
Tabel 2 Samenvatting van bijwerkingen op volgorde van systeem/orgaanklasse volgens
MedDRA en frequentie
Systeem/
orgaanklasse
Bijwerkingen van het geneesmiddel
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms
Neutropenie, trombocytopenie^, pancytopenie, leukopenie^, anemie^
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
Overgevoeligheid^
Niet bekend
Anafylactische reactie*
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Hypokaliëmie, verminderde eetlust
Soms
Hypomagnesiëmie, hypoglykemie, hypoalbuminemie, ondervoeding^
Psychische stoornissen
Vaak
Delirium^
#
Soms
Depressie, insomnia^
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Hoofdpijn, somnolentie
Soms
Convulsie^, syncope, duizeligheid, paresthesie^,
encefalopathie, presyncope, perifere neuropathie, dysgeusie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms
Vertigo
Hartaandoeningen
Soms
Atriumfibrilleren, tachycardie, bradycardie^, palpitaties,
atriumfladderen, QT-interval verkort in elektrocardiogram, supraventriculaire
tachycardie, ventriculaire extrasystole, supraventriculaire extrasystole
Bloedvataandoeningen
Vaak
Tromboflebitis^
Soms
Circulatoire collaps, hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
Dyspneu^, acuut respiratoir falen^
Soms
Bronchospasmen, tachypneu, hemoptyse, epistaxis
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Braken, diarree, misselijkheid, buikpijn^
Soms
Dyspepsie, constipatie, abdominale distensie
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Verhoogde leverfunctietests^#
Soms
Hepatomegalie, Hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Huiduitslag^, pruritus
Soms
Petechiën, alopecia, geneesmiddeleneruptie, dermatitis^
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
Rugpijn
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
Nierfalen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Pijn op de borst^, vermoeidheid
Soms
Perifeer oedeem^, malaise, asthenie
^ Geeft aan dat groepering heeft plaatsgevonden van gepaste voorkeurstermen in één enkel medisch concept.
* Bijwerking vastgesteld na het in de handel brengen.
# Zie de rubriek Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen, hieronder.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Delirium omvat reacties van verwardheid.
38
Verhoogde leverfunctietests omvatten verhoogde alanineaminotransferase, verhoogde
aspartaataminotransferase, verhoogde bloedspiegel van alkalinefosfatase, verhoogde bloedspiegel van
bilirubine, verhoogde bloedspiegel van lactaatdehydrogenase, verhoogde gamma-glutamyltransferase,
verhoogde leverenzymen, afwijkende leverfunctie, hyperbilirubinemie, afwijkende leverfunctietests en
verhoogde transaminasen.
Laboratoriumeffecten
In een dubbelblinde, gerandomiseerde, actief gecontroleerde klinische studie van 516 patiënten met
een invasieve schimmelinfectie die werd veroorzaakt door een
Aspergillus-schimmel
of een andere
filamenteuze schimmel werden verhoogde levertransaminasen (alanineaminotransferase of
aspartaataminotransferase) > 3 x bovengrens van de normaalwaarde (ULN) gemeld aan het eind van
de studiebehandeling bij 4,4% van de patiënten die isavuconazol kregen. Bij 1,2% van de patiënten die
met isavuconazol werden behandeld, werden duidelijke verhogingen van levertransaminasen van > 10
x ULN waargenomen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Symptomen
Symptomen die vaker werden gemeld bij een supratherapeutische dosering van isavuconazol
(equivalent aan 600 mg isavuconazol per dag), geëvalueerd in een QT-studie, dan in de groep met een
therapeutische dosering (equivalent aan een dosis van 200 mg isavuconazol per dag) omvatten:
hoofdpijn, duizeligheid, paresthesie, somnolentie, aandachtsstoornissen, dysgeusie, droge mond,
diarree, orale hypesthesie, braken, opvliegers, angst, rusteloosheid, palpitaties, tachycardie, fotofobie
en artralgie.
Handelen bij overdosering
Isavuconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse. Er is geen specifiek antidotum voor
isavuconazol. Bij overdosering moet ondersteunend worden behandeld.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antimycotica voor systemisch gebruik, triazoolderivaten, ATC-
code: J02AC05
Werkingsmechanisme
Isavuconazol is de werkzame stof die wordt gevormd na orale of intraveneuze toediening van
isavuconazoniumsulfaat (zie rubriek 5.2).
Isavuconazol heeft een fungicide werking doordat het de synthese van ergosterol, een
sleutelcomponent van het schimmelcelmembraan, blokkeert door de remming van het van cytochroom
P-450 afhankelijke enzym lanosterol 14-alfa-demethylase dat verantwoordelijk is voor de omzetting
van lanosterol in ergosterol. Dit resulteert in een ophoping van gemethyleerde sterolprecursoren en een
39
depletie van ergosterol in het celmembraan, waardoor de structuur en functie van het
schimmelcelmembraan worden verzwakt.
Microbiologie
In diermodellen van uitgebreide en pulmonale aspergillose wordt de farmacodynamische (PD) index,
die belangrijk is voor de werkzaamheid, berekend door de blootstelling te delen door de minimale,
inhiberende concentratie (MIC) (AUC/MIC).
Er kon voor de verschillende soorten (Aspergillus en
Mucorales)
nog geen duidelijke correlatie
worden vastgesteld tussen
in vitro
MIC en klinische respons.
De isavuconazolconcentraties die nodig waren om
Aspergillus
soorten en soorten/klassen van de orde
Mucorales
te remmen waren
in vitro
zeer variabel. In het algemeen waren er hogere concentraties
isavuconazol nodig om
Mucorales
te remmen dan om de meeste
Aspergillus-soorten
te remmen.
Er is klinische werkzaamheid aangetoond tegen de volgende
Aspergillus-soorten: Aspergillus
fumigatus, A. flavus, A. niger
en
A. terreus (zie onder).
Resistentiemechanisme(n)
Verminderde gevoeligheid voor antischimmelgeneesmiddelen met triazool wordt geassocieerd met
mutaties in de cyp51A- en cyp51B-genen van de schimmels die coderen voor het doeleiwit lanosterol
14-alfa-demethylase, dat betrokken is bij de biosynthese van ergosterol. Er zijn meldingen van
schimmelsoorten met
in vitro
een verminderde gevoeligheid voor isavuconazol en kruisresistentie met
voriconazol en andere antischimmelgeneesmiddelen met triazool kan niet worden uitgesloten.
EURCAST-breekpunten
Aspergillus-soorten
Aspergillus flavus
Aspergillus fumigatus
Aspergillus nidulans
Aspergillus terreus
MIC-breekpunt (Minimal
Inhibitory Concentration)
(mg/l)
≤G (gevoelig)
1
1
0,25
1
>R (resistent)
2
2
0,25
1
Er zijn momenteel onvoldoende klinische gegevens beschikbaar om klinische breekpunten voor andere
Aspergillus-soorten
vast te stellen.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Behandeling van invasieve aspergillose
De veiligheid en werkzaamheid van isavuconazol voor de behandeling van patiënten met invasieve
aspergillose werd geëvalueerd in een dubbelblinde, actief-gecontroleerde klinische studie met 516
patiënten met een invasieve schimmelziekte die werd veroorzaakt door een
Aspergillus-soort
of een
andere filamenteuze schimmel. In de ‘intention-to-treat’ (ITT)-populatie kregen 258 patiënten
isavuconazol en 258 andere patiënten kregen voriconazol. Isavuconazol werd elke 8 uur, gedurende de
eerste 48 uur intraveneus toegediend (equivalent aan 200 mg isavuconazol), gevolgd door eenmaal
daags een intraveneuze of orale behandeling (equivalent aan 200 mg isavuconazol). De in het protocol
gedefinieerde maximale behandelingsduur was 84 dagen. De mediane behandelingsduur was 45
dagen.
De totale respons aan het eind van de behandeling (EOT) in de myITT-populatie (patiënten met
bewezen en waarschijnlijke invasieve aspergillose op basis van cytologie, histologie, cultuur of
galactomannan-bepaling) werd blind beoordeeld door een onafhankelijk Gegevensbeoordelingscomité.
40
De myITT-populatie bestond uit 123 patiënten die isavuconazol kregen en 108 patiënten die
voriconazol kregen. De totale respons in deze populatie was n = 43 (35%) voor isavuconazol en n = 42
(38,9%) voor voriconazol. Het aangepaste behandelingsverschil (voriconazol - isavuconazol) was
4,0% (95% betrouwbaarheidsinterval: -7,9; 15,9).
De totale mortaliteit op dag 42 in deze populatie was 18,7% voor isavuconazol en 22,2% voor
voriconazol. Het aangepaste behandelingsverschil (isavuconazol - voriconazol) was -2,7 (95%
betrouwbaarheidsinterval: -12,9; 7,5).
Behandeling van mucormycose
In een open-label, niet-gecontroleerde studie kregen 37 patiënten met bewezen of waarschijnlijke
mucormycose isavuconazol in dezelfde dosering als die werd gebruikt voor de behandeling van
invasieve aspergillose. De mediane behandelingsduur was 84 dagen voor de totale patiëntenpopulatie
met mucormycose en 102 dagen voor de 21 patiënten die niet eerder waren behandeld voor
mucormycose. Voor patiënten met bewezen of waarschijnlijke mucormycose, zoals vastgesteld door
het onafhankelijke Gegevensbeoordelingscomité (GBC), was de totale mortaliteit op dag 84 43,2%
(16/37) voor de totale patiëntenpopulatie, 42,9% (9/21) voor patiënten met mucormycose die
isavuconazol als primaire behandeling kregen en 43,8% (7/16) voor patiënten met mucormycose die
isavuconazol kregen en refractair of intolerant waren voor een eerdere antischimmelbehandeling
(voornamelijk op amfotericine B-gebaseerde behandelingen). Het GBC oordeelde dat het totale succes
aan het eind van de behandeling 11/35 (31,4%) was, waarbij 5 patiënten geheel waren genezen en 6
patiënten deels waren genezen. Er werd een stabiele respons gemeten bij 10/35 extra patiënten
(28,6%). Van de 9 patiënten met mucormycose die werd veroorzaakt door
Rhizopus
spp toonden 4
patiënten een positieve respons op isavuconazol. Bij 5 patiënten met mucormycose die werd
veroorzaakt door
Rhizomucor
spp werden geen positieve responsen waargenomen. De klinische
ervaring met andere soorten is beperkt (Lichtheimia spp n=2,
Cunninghamella
spp n=1 en
Actinomucor elegans
n=1).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met CRESEMBA in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met invasieve aspergillose en mucormycose (zie rubriek 4.2 voor informatie
over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Isavuconazoniumsulfaat is een in water oplosbare prodrug die intraveneus als infusie of oraal als harde
capsule kan worden toegediend. Na toediening wordt isavuconazoniumsulfaat snel door plasma-
esterasen gehydrolyseerd tot de werkzame stof isavuconazol. De plasmaconcentraties van de prodrug
zijn erg laag en alleen korte tijd na intraveneuze toediening te meten.
Absorptie
Na orale toediening van CRESEMBA bij gezonde proefpersonen wordt de werkzame stof
isavuconazol geabsorbeerd en die bereikt ongeveer 2-3 uur na enkelvoudige en herhaalde toediening
de maximale plasmaconcentratie (C
max
) (zie Tabel 3).
41
Tabel 3 Steady-state farmacokinetische parameters van isavuconazol na orale toediening van
CRESEMBA
Parameter
Isavuconazol 200 mg
Isavuconazol 600 mg
Statistische waarde
(n = 37)
(n = 32)
Cmax (ng/ml)
Gemiddelde
7499
20028
SD
1893,3
3584,3
CV %
25,2
17,9
tmax (u)
Mediaan
3,0
4,0
Bereik
2,0 – 4,0
2,0 – 4,0
AUC (h•ng/ml)
Gemiddelde
121402
352805
SD
35768,8
72018,5
CV %
29,5
20,4
Zoals hieronder staat vermeld in Tabel 4 is de absolute biobeschikbaarheid van isavuconazol na orale
toediening van een enkele dosis CRESEMBA 98%. Op basis van deze bevindingen kunnen
intraveneuze en orale toediening worden afgewisseld.
Tabel 4 Farmacokinetische vergelijking van orale en intraveneuze toediening (gemiddelde)
ISA 400 mg oraal
ISA 400 mg i.v.
AUC (h•ng/ml)
189462,8
193906,8
CV %
36,5
37,2
Halfwaardetijd (h)
110
115
Effect van voedsel op absorptie
Orale toediening van CRESEMBA equivalent aan 400 mg isavuconazol bij een vetrijke maaltijd
verminderde isavuconazol C
max
met 9% en verhoogde de AUC met 9%. CRESEMBA kan met of
zonder voedsel worden ingenomen.
Distributie
Isavuconazol wordt zeer goed gedistribueerd met een gemiddeld steady-statevolume voor distributie
(V
ss
) van ongeveer 450 liter. Isavuconazol bindt zeer goed (> 99%) aan humane plasmaproteïnen,
voornamelijk aan albumine.
Biotransformatie
In-vitro- /in-vivostudies geven aan dat CYP3A4, CYP3A5 en vervolgens uridine-disfosfaat-
glucuronosyltransferasen (UGT) betrokken zijn bij het metabolisme van isavuconazol.
Na een enkele dosis [cyano-
14
C] isavuconazonium en [pyridinylmethyl-
14
C] isavuconazoniumsulfaat
bij proefpersonen werden naast de werkzame stof (isavuconazol) en het niet-werkzame splijtproduct
een aantal minder belangrijke metabolieten aangetoond. Behalve de werkzame stof isavuconazol werd
geen enkele individuele metaboliet waargenomen met een AUC > 10% van de totale hoeveelheid
radioactief gelabeld materiaal.
Eliminatie
Na orale toediening van radioactief gelabeld isavuconazoniumsulfaat aan gezonde proefpersonen werd
gemiddeld 46,1% van de radioactieve dosis teruggevonden in de feces en 45,5% in de urine.
42
De uitscheiding door de nieren van intact isavuconazol was minder dan 1% van de dosis die werd
toegediend.
Het inactieve splijtproduct wordt voornamelijk geëlimineerd door middel van metabolisme en de
daaropvolgende uitscheiding van de metabolieten door de nieren.
Lineariteit/non-lineariteit
Studies bij gezonde proefpersonen hebben aangetoond dat de farmacokinetiek van isavuconazol tot
een dosis van 600 mg per dag proportioneel is.
Farmacokinetiek bij bijzondere populaties
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek bij pediatrische patiënten (< 18 jaar) is nog niet geëvalueerd. Er zijn geen
gegevens beschikbaar.
Nierinsufficiëntie
Er werden geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in de totale C
max
en AUC van
isavuconazol bij proefpersonen met een lichte, matige of ernstige nierinsufficiëntie in vergelijking met
proefpersonen met een normale nierfunctie. Van de 403 patiënten die isavuconazol kregen in de fase
3-studies, hadden 79 (20%) patiënten een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van minder
dan 60 ml/min/1,73 m
2
. Het is niet noodzakelijk om de dosis aan te passen voor patiënten met
nierinsufficiëntie, waaronder bij patiënten met het eindstadium van nierfalen. Isavuconazol is niet
direct dialyseerbaar (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie
Nadat een enkele dosis van 100 mg isavuconazol was toegediend aan 32 patiënten met lichte (Child-
Pugh klasse A) leverinsufficiëntie en 32 patiënten met matige (Child-Pugh klasse B)
leverinsufficiëntie (bij 16 patiënten intraveneus en bij 16 patiënten oraal per Child-Pugh klasse), was
het gemiddelde van de kleinste kwadraten van de systemische blootstelling (AUC) met 64% gestegen
in de groep van Child-Pugh klasse A en met 84% in de groep van Child-Pugh klasse B in vergelijking
tot 32 gezonde proefpersonen met een normale leverfunctie die overeenkwamen in leeftijd en gewicht.
De gemiddelde plasmaconcentraties (C
max
) waren 2% lager in de groep van Child-Pugh klasse A en
30% lager in de groep van Child-Pugh klasse B. Evaluatie van de farmacokinetiek van isavuconazol
bij gezonde proefpersonen en patiënten met lichte en matige leverdisfunctie toonde aan dat de
populaties met lichte en matige leverinsufficiëntie respectievelijk 40% en 48% lagere klaringswaarden
(CL) hadden dan de gezonde populatie.
Er is geen aanpassing van de dosering vereist voor patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie.
Isavuconazol werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse
C). Het gebruik wordt voor deze patiënten niet aanbevolen, tenzij de mogelijke voordelen worden
beschouwd op te wegen tegen de risico’s (zie rubriek 4.2 en 4.4).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij ratten en konijnen werd systemische blootstelling aan isavuconazol bij lagere dan therapeutische
waarden geassocieerd met een dosisgerelateerde verhoging van de incidentie van skeletafwijkingen
(rudimentaire extra ribben) in het nageslacht. Bij ratten werd ook een dosisgerelateerde verhoging van
de incidentie van fusie van de zygomatische boog in het nageslacht opgemerkt (zie rubriek 4.6).
Toediening van 90 mg/kg/dag (ongeveer 1,0 keer de systemische blootstelling bij de humane klinische
onderhoudsdosis van 200 mg isavuconazol) isavuconazoniumsulfaat aan ratten tijdens de
zwangerschap tot en met de speentijd toonde een verhoging in de perinatale mortaliteit van de pups
43
aan.
In utero
blootstelling aan de werkzame stof isavuconazol had geen effect op de vruchtbaarheid
van de overlevende pups.
Intraveneuze toediening van met
14
C-gelabelde isavuconazoniumsulfaat aan lacterende ratten
resulteerde in het terugvinden van het radiolabel in de melk.
Isavuconazol had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten die werden
behandeld met een orale dosis tot 90 mg/kg/dag (ongeveer 1,0 keer de systemische blootstelling bij de
humane klinische onderhoudsdosis van 200 mg isavuconazol).
Isavuconazol heeft geen waarneembaar mutageen of genotoxisch effect. Isavuconazol testte negatief in
een terugmutatietest met bacteriën, was zwak clastogeen bij cytotoxische concentraties in de L5178Y
tk+/- muis lymfoom-chromosoom aberratietest en toonde geen biologisch relevante of statistisch
significante verhoging in de frequentie van micronuclei in een
in vivo
micronucleustest bij ratten.
Isavuconazol heeft carcinogeen potentieel aangetoond in 2 jaar durende onderzoeken naar
carcinogeniteit bij knaagdieren. Lever- en schildkliertumoren worden waarschijnlijk veroorzaakt door
een knaagdierspecifiek mechanisme dat niet relevant is voor mensen. Huidfibromen en fibrosarcomen
werden waargenomen bij mannelijke ratten. Het onderliggende mechanisme van dit effect is
onbekend. Endometriumadenomen en carcinomen van de baarmoeder werden waargenomen bij
vrouwelijke ratten, wat waarschijnlijk te wijten is aan een hormonale verstoring. Er is geen
veiligheidsmarge voor deze effecten. De relevantie voor mensen van de huid- en baarmoedertumoren
kan niet worden uitgesloten.
Isavuconazol remde het HERG-kaliumkanaal en het L-type calciumkanaal met een IC
50
van
respectievelijk 5,82 µM en 6,57 µM (respectievelijk 34 en 38 keer de humane niet-proteïne gebonden
C
max
bij de maximale aanbevolen humane dosis (MRHD)). De
in vivo
toxicologische studies van 39
weken met herhaalde dosis bij apen toonden tot een dosis van 40 mg/kg/dag geen verlenging van het
QTcF aan (ongeveer 1,0 keer de systemische blootstelling bij de humane klinische onderhoudsdosis
van 200 mg isavuconazol).
Uit de milieurisicobeoordeling is gebleken dat CRESEMBA een risico kan vormen voor het
watermilieu.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de capsule
magnesiumcitraat (watervrij)
microkristallijne cellulose
talk
silica, colloïdaal watervrij
stearinezuur
Omhulsel van de capsule
hypromellose
gezuiverd water
rood ijzeroxide (E172) (uitsluitend in het capsulelichaam)
titaniumdioxide (E171)
gellangom
kaliumacetaat
dinatriumedetaat
natriumlaurylsulfaat
44
Drukinkt
schellak
propyleenglycol
kaliumhydroxide
zwart ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
30 maanden
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
14 harde capsules (in twee aluminium blisterverpakkingen), waarbij elke pocket is verbonden met een
pocket met droogmiddel.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Dit geneesmiddel kan een risico vormen voor het milieu (zie rubriek 5.3).
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1036/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 oktober 2015
Datum van laatste verlenging: 13 augustus 2020
45
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
46
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
D.
47
A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Ierland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
48
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
49
A. ETIKETTERING
50
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos voor injectieflacon voor 200 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CRESEMBA 200 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
isavuconazol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 200 mg isavuconazol (in de vorm van 372,6 mg isavuconazoniumsulfaat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol (E421) en zwavelzuur
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
Gebruik een in de lijn geplaatst filter voor infusie.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
51
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1036/001
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
52
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
Etiket op injectieflacon voor 200 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
CRESEMBA 200 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
isavuconazol
IV-toediening na reconstitutie en verdunning
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
200 mg
6.
OVERIGE
53
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos voor harde capsules van 100 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CRESEMBA 100 mg harde capsules
isavuconazol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 100 mg isavuconazol (in de vorm van 186,3 mg isavuconazoniumsulfaat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
De blisterverpakking bevat ook droogmiddel. Het droogmiddel niet doorslikken.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
54
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1036/002
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CRESEMBA 100 mg harde capsules
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
55
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking voor harde capsules van 100 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CRESEMBA 100 mg harde capsules
isavuconazol
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
Het droogmiddel niet doorslikken
56
B. BIJSLUITER
57
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Cresemba 200 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
isavuconazol
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Cresemba en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Cresemba en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Cresemba?
Cresemba is een antischimmelgeneesmiddel dat de werkzame stof isavuconazol bevat.
Hoe werkt Cresemba?
Isavuconazol werkt door de schimmel die de infectie veroorzaakt te doden of de groei ervan te
stoppen.
Waarvoor wordt Cresemba gebruikt?
Cresemba wordt gebruikt bij volwassenen om de volgende schimmelinfecties te behandelen:
-
invasieve aspergillose veroorzaakt door een schimmel uit de
Aspergillus-groep;
-
mucormycose veroorzaakt door een schimmel die behoort tot de
Mucorales-groep
bij patiënten
voor wie een behandeling met amfotericine B niet geschikt is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
u heeft een hartprobleem dat ‘familiaal kort-QT-syndroom’ wordt genoemd;
-
u gebruikt een van de volgende geneesmiddelen:
- ketoconazol, gebruikt bij schimmelinfecties;
- hoge doses ritonavir (meer dan 200 mg elke 12 uur), gebruikt bij een hiv-infectie;
- rifampicine of rifabutine, gebruikt bij tuberculose;
- carbamazepine, gebruikt bij epilepsie;
- geneesmiddelen die barbituraten bevatten, zoals fenobarbital, gebruikt bij epilepsie en
slaapstoornissen;
- fenytoïne, gebruikt bij epilepsie;
- sint-janskruid, een kruidengeneesmiddel, gebruikt bij depressie;
- efavirenz of etravirine, gebruikt bij een hiv-infectie;
- nafcilline, gebruikt bij bacteriële infecties.
58
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
-
als u in het verleden een allergische reactie had op andere ’azol’-antischimmelbehandelingen,
zoals ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol of posaconazol;
-
als u een ernstige leveraandoening heeft. Uw arts moet u in de gaten houden in verband met
mogelijke bijwerkingen.
Let op bijwerkingen
Stop met het gebruik van Cresemba en neem onmiddellijk contact op met uw arts als u
een van de volgende bijwerkingen opmerkt:
- plotselinge piepende ademhaling, moeite met ademhalen, gezwollen gezicht, lippen, mond of
tong, ernstige jeuk, zweten, duizeligheid of flauwvallen, snelle hartslag of kloppen in de
borst – dit kunnen aanwijzingen zijn voor een ernstige allergische reactie (anafylaxie).
Problemen terwijl Cresemba via een infuus in een ader wordt toegediend
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een van de volgende bijwerkingen opmerkt:
- lage bloeddruk, kortademigheid, misselijkheid, duizeligheid, hoofdpijn, tintelingen – uw arts
kan besluiten om de infusie te beëindigen.
Veranderingen in uw leverfunctie
Cresemba kan soms uw leverfunctie aantasten. Uw arts kan bloedonderzoek doen wanneer u dit
geneesmiddel gebruikt.
Huidproblemen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u ernstige blaren op de huid, mond, ogen of
genitaliën krijgt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Cresemba mag niet worden gebruikt door kinderen of jongeren tot 18 jaar, omdat er geen informatie
beschikbaar is over gebruik in deze leeftijdscategorie.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Cresemba nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Sommige geneesmiddelen kunnen de werking van Cresemba beïnvloeden of Cresemba kan
de werking van de andere geneesmiddelen beïnvloeden als ze gelijktijdig worden gebruikt.
Gebruik dit geneesmiddel niet en neem zeker contact op met uw arts of apotheker als u een van de
volgende geneesmiddelen gebruikt:
-
ketoconazol, gebruikt bij schimmelinfecties;
-
hoge doses ritonavir (meer dan 200 mg elke 12 uur), gebruikt bij een hiv-infectie;
-
rifampicine of rifabutine, gebruikt bij tuberculose;
-
carbamazepine, gebruikt bij epilepsie;
-
geneesmiddelen die barbituraten bevatten, zoals fenobarbital, gebruikt bij epilepsie en
slaapstoornissen;
-
fenytoïne, gebruikt bij epilepsie;
-
sint-janskruid, een kruidengeneesmiddel, gebruikt bij depressie;
-
efavirenz of etravirine, gebruikt bij een hiv-infectie;
-
nafcilline, gebruikt bij bacteriële infecties.
Tenzij uw arts u anders informeert, gebruik dit geneesmiddel niet en neem contact op met uw arts of
apotheker als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
-
rufinamide of andere geneesmiddelen die het QT-interval verkorten op een hartfilmpje (ECG);
-
aprepitant, gebruikt bij misselijkheid en braken tijdens behandeling van kanker;
-
prednison, gebruikt bij reumatoïde artritis;
-
pioglitazon, gebruikt bij diabetes.
59
Neem contact op met uw arts of apotheker als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt, omdat
aanpassing van de dosering of monitoring vereist kan zijn om te controleren of de geneesmiddelen nog
het gewenste effect hebben:
-
ciclosporine, tacrolimus en sirolimus, gebruikt om afstoting van een transplantaat te voorkomen;
-
cyclofosfamide, gebruikt bij kanker;
-
digoxine, gebruikt bij de behandeling van hartfalen of een onregelmatige hartslag;
-
colchicine, gebruikt bij een aanval van jicht;
-
dabigatranetexilaat, gebruikt om de vorming van bloedstolsels tegen te gaan na een operatie
waarbij een heup of knie werd vervangen;
-
claritromycine, gebruikt bij bacteriële infecties.
-
saquinavir, fosamprenavir, indinavir, nevirapine of de combinatie van lopinavir/ritonavir,
gebruikt bij een hiv-infectie;
-
alfentanil of fentanyl, gebruikt bij hevige pijn;
-
vincristine of vinblastine, gebruikt bij kanker;
-
mycofenolaat mofetil (MMF), gebruikt bij transplantatiepatiënten;
-
midazolam, gebruikt bij ernstige slapeloosheid en stress;
-
bupropion, gebruikt bij depressie;
-
metformine, gebruikt bij diabetes;
-
daunorubicine, doxorubicine, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantron of topotecan, gebruikt
bij verschillende soorten kanker.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Gebruik Cresemba niet als u zwanger bent, tenzij uw arts u anders informeert. Het is niet bekend of
het effect heeft op of schadelijk is voor uw ongeboren baby.
Geef tijdens het gebruik van Cresemba geen borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt van Cresemba verward, moe of slaperig worden. U kunt er ook door flauwvallen. U moet
daarom extra voorzichtig zijn wanneer u voertuigen bestuurt of machines bedient.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
U krijgt Cresemba toegediend door een arts of verpleegkundige.
Startdosering voor de eerste twee dagen (48 uur)
De aanbevolen dosis is één injectieflacon elke 8 uur.
Normale dosis na de eerste twee dagen
Hiermee wordt 12 tot 24 uur na uw laatste startdosering begonnen. De aanbevolen dosis is eenmaal
daags één injectieflacon.
U krijgt deze dosis tot uw arts u anders informeert. De duur van de behandeling met Cresemba kan
langer dan 6 maanden zijn als uw arts dit noodzakelijk acht.
De injectieflacon wordt als infuus in een ader toegediend door uw arts of verpleegkundige.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u denkt dat u te veel Cresemba heeft gekregen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of
verpleegkundige. U kunt meer bijwerkingen krijgen, zoals:
-
hoofdpijn, duizeligheid, rusteloosheid of slaperigheid;
-
tintelingen, verminderde tastzin of minder gevoel in de mond;
-
problemen met het bewust zijn van dingen, opvliegers, angst, gewrichtspijn;
60
-
-
veranderingen in smaak, droge mond, diarree, braken;
het voelen van uw hartslag, snellere hartslag, grotere gevoeligheid voor licht.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Aangezien u dit geneesmiddel krijgt onder nauwkeurige medische supervisie is het onwaarschijnlijk
dat u een dosis mist. Neem toch contact op met uw arts of verpleegkundige als u denkt dat er een dosis
is vergeten.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
De behandeling met Cresemba zal voortduren zolang uw arts dat nodig acht. Dit is om zeker te weten
dat de schimmelinfectie verdwenen is.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Stop met het gebruik van Cresemba en neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een van
de volgende bijwerkingen opmerkt:
-
een ernstige allergische reactie (anafylaxie) zoals plotselinge piepende ademhaling, moeite met
ademhalen, gezwollen gezicht, lippen, mond of tong, ernstige jeuk, zweten, duizeligheid of
flauwvallen, snelle hartslag of kloppen in de borst.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een van de volgende bijwerkingen opmerkt:
-
ernstige blaren op de huid, mond, ogen of genitaliën.
Overige bijwerkingen
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van de volgende bijwerkingen
opmerkt:
Vaak voorkomende bijwerkingen:
kunnen voorkomen bij tot 1 op de 10 patiënten
-
lage kaliumspiegel in uw bloed;
-
verminderde eetlust;
-
hallucinaties (delirium);
-
hoofdpijn;
-
slaperigheid;
-
ontstoken aderen, wat kan leiden tot de vorming van bloedstolsels;
-
kortademigheid of plotselinge en hevige ademnood;
-
misselijkheid, braken, diarree, maagpijn;
-
veranderingen in bloedtests voor de leverfunctie;
-
huiduitslag, jeuk;
-
nierfalen (klachten kunnen zwelling van de benen omvatten);
-
pijn op de borst, vermoeidheid of slaperigheid;
-
klachten op de injectieplaats.
Soms voorkomende bijwerkingen:
kunnen voorkomen bij tot 1 op de 100 patiënten
-
verminderd aantal witte bloedcellen - kan het risico op infecties en koorts verhogen;
-
verminderd aantal bloedcellen die ’bloedplaatjes’ worden genoemd - kan het risico op
bloedingen of bloeduitstortingen verhogen;
-
verminderd aantal rode bloedcellen - kan een gevoel van zwakte, kortademigheid of een bleke
huid veroorzaken;
-
ernstige vermindering van het aantal bloedcellen - kan een gevoel van zwakte of
bloeduitstortingen veroorzaken of het risico op infectie vergroten;
61
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
huiduitslag, gezwollen lippen, mond, tong of keel met moeite met ademhalen
(overgevoeligheid);
lage bloedsuikerspiegels;
lage magnesiumspiegels in het bloed;
lage albuminespiegels in het bloed (een eiwit);
niet genoeg voedingsstoffen uit uw voedsel kunnen halen (ondervoeding);
depressie, moeite met slapen;
epileptische aanvallen, flauwvallen of een flauw gevoel, duizeligheid;
gevoel van tinteling, kriebel of prikken op de huid (paresthesie);
veranderde geestestoestand (encefalopathie);
veranderde smaakzin (dysgeusie);
draaierigheid of duizeligheid (vertigo);
hartslagproblemen - kan te snel of onregelmatig zijn of extra hartslagen bevatten – dit kan te
zien zijn in uw hartfilmpje (elektrocardiogram of ECG);
problemen met de bloedsomloop;
lage bloeddruk;
piepen, erg snelle ademhaling, bloed ophoesten of bloed in het sputum, neusbloeding;
spijsverteringsklachten (indigestie);
verstopping;
opgeblazen gevoel (abdominale distensie);
vergrote lever;
ontsteking van de lever;
huidproblemen, rode of paarse vlekjes op de huid (petechiën), ontstoken huid (dermatitis),
haaruitval;
rugpijn;
zwelling van de ledematen;
gevoel van zwakte, ernstige vermoeidheid of slaperigheid of algeheel onbehagen (malaise).
Bijwerkingen met frequentie niet bekend:
-
anafylaxie (een ernstige allergische reactie).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
Bijlage V.
Door bijwerkingen te
melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket na
EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met
geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert
worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
62
-
-
De werkzame stof in dit middel is isavuconazol. Elke injectieflacon bevat 372,6 mg
isavuconazoniumsulfaat, wat overeenkomt met 200 mg isavuconazol.
De andere stoffen (hulpstoffen) in dit middel zijn mannitol (E421) en zwavelzuur.
Hoe ziet Cresemba eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Cresemba 200 mg is een poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie en zit in een glazen
injectieflacon voor eenmalig gebruik.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Duitsland
Fabrikant:
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk, Co. Louth
A91 P9KD
Ierland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Pfizer SA/NV
Tel/Tél: +32 (0)2 554 62 11
България
Пфайзер Люксембург САРЛ, Кло½ България
Тел.: +359 2 970 4333
Česká republika
Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111
Danmark
Unimedic Pharma AB
Tlf: +46 (0) 10-130 99 50
Deutschland
PFIZER PHARMA GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
Pfizer ΕΛΛΑΣ A.E.
Τηλ: +30 210 67 85 800
España
Pfizer S.L.
Tel: +34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer SA/NV
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel.: + 36 1 488 37 00
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)800 63 34 636
Norge
Unimedic Pharma AB
Tlf: +46 (0) 10-130 99 50
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
România
Pfizer România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 20 728 00
63
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
+44 (0)1304 616161
Ísland
Unimedic Pharma AB
Sími: +46 (0) 10-130 99 50
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Κύπρος
Pfizer ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH)
Τηλ: +357 22 817690
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel: +371 670 35 775
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: + 386 (0) 1 52 11 400
Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421-2-3355 5500
Suomi/Finland
Unimedic Pharma AB
Puh/Tel: +46 (0) 10-130 99 50
Sverige
Unimedic Pharma AB
Tel: +46 (0) 10-130 99 50
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Cresemba 200 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet voor de infusie worden
gereconstitueerd en verdund.
Reconstitutie
Een injectieflacon poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet worden gereconstitueerd
door toevoeging van 5 ml water voor injectie aan de injectieflacon. De injectieflacon moet worden
geschud om het poeder volledig op te lossen. De gereconstitueerde oplossing moet visueel
gecontroleerd worden op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring. Het gereconstitueerde
concentraat moet helder zijn en vrij van zichtbare deeltjes. Het moet voor toediening verder worden
verdund.
Verdunning en toediening
Na reconstitutie moet al het gereconstitueerde concentraat uit de injectieflacon worden verwijderd en
worden toegevoegd aan een infusiezak die ten minste 250 ml natriumchloride-oplossing van 9 mg/ml
(0,9%) voor injectie bevat of 50 mg/ml (5%) dextrose-oplossing. De infusie-oplossing bevat ongeveer
0,8 mg isavuconazol per ml. Nadat het gereconstitueerde concentraat verder is verdund, kunnen er
fijne witte tot doorschijnende deeltjes isavuconazol in de oplossing aanwezig zijn die niet neerslaan
(maar worden verwijderd door een in de lijn geplaatst filter). De verdunde oplossing kan voorzichtig
worden geschud of de zak kan worden gerold om de vorming van deeltjes te minimaliseren. Onnodig
trillen of stevig schudden van de oplossing moet worden vermeden. De infusie-oplossing moet worden
toegediend door middel van een infusieset met een in de lijn geplaatst filter (poriegrootte 0,2 μm tot
1,2 μm) dat gemaakt is van polyethersulfon (PES).
Isavuconazol moet niet tegelijkertijd met andere intraveneuze producten in dezelfde lijn of canule
worden geïnfundeerd.
64
Er is een chemische en tijdens gebruik fysieke stabiliteit aangetoond na reconstitutie en verdunning
van 24 uur bij 2 °C tot 8 °C of van 6 uur bij kamertemperatuur.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product direct worden gebruikt. Als het geneesmiddel niet
direct wordt gebruikt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de omstandigheden voor het gebruik de
verantwoordelijkheid van de gebruiker en normaliter zijn ze niet langer dan 24 uur bij 2 °C tot 8 °C,
tenzij reconstitutie en verdunning hebben plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde
aseptische omstandigheden.
Indien mogelijk moet de intraveneuze toediening van isavuconazol zijn voltooid binnen 6 uur na
reconstitutie en verdunning bij kamertemperatuur. Als dit niet mogelijk is, moet de infusie-oplossing
direct na verdunning in de koelkast worden geplaatst waarna de infusie binnen 24 uur moet zijn
voltooid.
Een bestaande intraveneuze lijn moet worden gespoeld met natriumchloride-oplossing van 9 mg/ml
(0,9%) voor injectie of met dextrose-oplossing van 50 mg/ml (5%).
Dit geneesmiddel is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Gooi injectieflacons die deels gebruikt zijn
weg.
65
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Cresemba 100 mg harde capsules
isavuconazol
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Cresemba en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Cresemba en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Cresemba?
Cresemba is een antischimmelgeneesmiddel dat de werkzame stof isavuconazol bevat.
Hoe werkt Cresemba?
Isavuconazol werkt door de schimmel die de infectie veroorzaakt te doden of de groei ervan te
stoppen.
Waarvoor wordt Cresemba gebruikt?
Cresemba wordt gebruikt bij volwassenen om de volgende schimmelinfecties te behandelen:
-
invasieve aspergillose veroorzaakt door een schimmel uit de
Aspergillus
groep;
-
mucormycose veroorzaakt door een schimmel die behoort tot de
Mucorales-groep
bij patiënten
voor wie een behandeling met amfotericine B niet geschikt is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
u heeft een hartprobleem dat ‘familiaal kort QT-syndroom’ wordt genoemd;
-
u gebruikt een van de volgende geneesmiddelen:
- ketoconazol, gebruikt bij schimmelinfecties;
- hoge doses ritonavir (meer dan 200 mg elke 12 uur), gebruikt bij een hiv-infectie;
- rifampicine of rifabutine, gebruikt bij tuberculose;
- carbamazepine, gebruikt bij epilepsie;
- geneesmiddelen die barbituraten bevatten, zoals fenobarbital, gebruikt bij epilepsie en
slaapstoornissen;
- fenytoïne, gebruikt bij epilepsie;
- sint-janskruid, een kruidengeneesmiddel, gebruikt bij depressie;
- efavirenz of etravirine, gebruikt bij een hiv-infectie;
- nafcilline, gebruikt bij bacteriële infecties.
66
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt:
-
als u in het verleden een allergische reactie had op andere ‘azol’-antischimmelbehandelingen,
zoals ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol of posaconazol;
-
als u een ernstige leveraandoening heeft. Uw arts moet u in de gaten houden in verband met
mogelijke bijwerkingen.
Let op bijwerkingen
Stop met het innemen van Cresemba en neem onmiddellijk contact op met uw arts als u
een van de volgende bijwerkingen opmerkt:
- plotselinge piepende ademhaling, moeite met ademhalen, gezwollen gezicht, lippen, mond of
tong, ernstige jeuk, zweten, duizeligheid of flauwvallen, snelle hartslag of kloppen in de
borst – dit kunnen aanwijzingen zijn voor een ernstige allergische reactie (anafylaxie).
Veranderingen in uw leverfunctie
Cresemba kan soms uw leverfunctie aantasten. Uw arts kan bloedonderzoek doen wanneer u dit
geneesmiddel gebruikt.
Huidproblemen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u ernstige blaren op de huid, mond, ogen of
genitaliën krijgt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Cresemba mag niet worden gebruikt door kinderen of jongeren tot 18 jaar, omdat er geen informatie
beschikbaar is over gebruik in deze leeftijdscategorie.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Cresemba nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Sommige geneesmiddelen kunnen de werking van Cresemba beïnvloeden of Cresemba kan
de werking van de andere geneesmiddelen beïnvloeden als ze gelijktijdig worden gebruikt.
Gebruik dit geneesmiddel niet en neem zeker contact op met uw arts of apotheker als u een van de
volgende geneesmiddelen gebruikt:
-
ketoconazol, gebruikt bij schimmelinfecties;
-
hoge doses ritonavir (meer dan 200 mg elke 12 uur), gebruikt bij een hiv-infectie;
-
rifampicine of rifabutine, gebruikt bij tuberculose;
-
carbamazepine, gebruikt bij epilepsie;
-
geneesmiddelen die barbituraten bevatten, zoals fenobarbital, gebruikt bij epilepsie en
slaapstoornissen;
-
fenytoïne, gebruikt bij epilepsie;
-
sint-janskruid, een kruidengeneesmiddel, gebruikt bij depressie;
-
efavirenz of etravirine, gebruikt bij een hiv-infectie;
-
nafcilline, gebruikt bij bacteriële infecties.
Tenzij uw arts u anders informeert, gebruik dit geneesmiddel niet en neem contact op met uw arts of
apotheker als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
-
rufinamide of andere geneesmiddelen die het QT-interval verkorten op een hartfilmpje (ECG);
-
aprepitant, gebruikt bij misselijkheid en braken tijdens behandeling van kanker;
-
prednison, gebruikt bij reumatoïde artritis;
-
pioglitazon, gebruikt bij diabetes.
Neem contact op met uw arts of apotheker als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt, omdat
aanpassing van de dosering of monitoring vereist kan zijn om te controleren of de geneesmiddelen nog
het gewenste effect hebben:
-
ciclosporine, tacrolimus en sirolimus, gebruikt om afstoting van een transplantaat te voorkomen;
67
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
cyclofosfamide, gebruikt bij kanker;
digoxine, gebruikt bij de behandeling van hartfalen of een onregelmatige hartslag;
colchicine, gebruikt bij een aanval van jicht;
dabigatran etexilaat, gebruikt om de vorming van bloedstolsels tegen te gaan na een operatie
waarbij een heup of knie werd vervangen;
claritromycine, gebruikt bij bacteriële infecties.
saquinavir, fosamprenavir, indinavir, nevirapine of de combinatie van lopinavir/ritonavir,
gebruikt bij een hiv-infectie;
alfentanil of fentanyl, gebruikt bij hevige pijn;
vincristine of vinblastine, gebruikt bij kanker;
mycofenolaat mofetil (MMF), gebruikt bij transplantatiepatiënten;
midazolam, gebruikt bij ernstige slapeloosheid en stress;
bupropion, gebruikt bij depressie;
metformine, gebruikt bij diabetes;
daunorubicine, doxorubicine, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantron of topotecan, gebruikt
bij verschillende soorten kanker.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Gebruik Cresemba niet als u zwanger bent, tenzij uw arts u anders informeert. Het is niet bekend of
het effect heeft op of schadelijk is voor uw ongeboren baby.
Geef tijdens het gebruik van Cresemba geen borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt van Cresemba verward, moe of slaperig worden. U kunt er ook door flauwvallen. U moet
daarom extra voorzichtig zijn wanneer u voertuigen bestuurt of machines bedient.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Startdosering voor de eerste twee dagen (48 uur)
De aanbevolen dosis is twee capsules elke 8 uur.
Normale dosis na de eerste twee dagen
Hiermee wordt 12 tot 24 uur na uw laatste startdosering begonnen. De aanbevolen dosis is eenmaal
daags twee capsules.
U neemt deze dosis in tot uw arts u anders informeert. De duur van de behandeling met Cresemba kan
langer dan 6 maanden zijn als uw arts dit noodzakelijk acht.
Capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. De capsules in hun geheel doorslikken. Er
mag niet op de capsules worden gekauwd en ze mogen niet worden vermalen, opgelost of geopend.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer Cresemba heeft ingenomen dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts of ga
onmiddellijk naar het ziekenhuis. Neem de verpakking van het geneesmiddel mee, zodat de arts weet
wat u heeft ingenomen.
U kunt meer bijwerkingen krijgen, zoals:
-
hoofdpijn, duizeligheid, rusteloosheid of slaperigheid;
-
tintelingen, verminderde tastzin of minder gevoel in de mond;
-
problemen met het bewust zijn van dingen, opvliegers, angst, gewrichtspijn;
68
-
-
veranderingen in smaak, droge mond, diarree, braken;
het voelen van uw hartslag, snellere hartslag, grotere gevoeligheid voor licht.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem de capsules in zodra u eraan denkt. Als het bijna tijd is voor de volgende dosis, sla de gemiste
dosis dan over.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Cresemba, tenzij uw arts u dat heeft verteld. Het is belangrijk om dit
geneesmiddel te blijven innemen zolang als uw arts aangeeft. Dit is om zeker te weten dat de
schimmelinfectie verdwenen is.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Stop met het innemen van Cresemba en neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een van
de volgende bijwerkingen opmerkt:
-
een ernstige allergische reactie (anafylaxie) zoals plotselinge piepende ademhaling, moeite met
ademhalen, gezwollen gezicht, lippen, mond of tong, ernstige jeuk, zweten, duizeligheid of
flauwvallen, snelle hartslag of kloppen in de borst.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een van de volgende bijwerkingen opmerkt:
-
ernstige blaren op de huid, mond, ogen of genitaliën.
Overige bijwerkingen
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van de volgende bijwerkingen
opmerkt:
Vaak voorkomende bijwerkingen:
kunnen voorkomen bij tot 1 op de 10 patiënten
-
lage kaliumspiegel in uw bloed;
-
verminderde eetlust;
-
hallucinaties (delirium);
-
hoofdpijn;
-
slaperigheid;
-
ontstoken aderen, wat kan leiden tot de vorming van bloedstolsels;
-
kortademigheid of plotselinge en hevige ademnood;
-
misselijkheid, braken, diarree, maagpijn;
-
veranderingen in bloedtests voor de leverfunctie;
-
huiduitslag, jeuk;
-
nierfalen (klachten kunnen zwelling van de benen omvatten);
-
pijn op de borst, vermoeidheid of slaperigheid.
Soms voorkomende bijwerkingen:
kunnen voorkomen bij tot 1 op de 100 patiënten
-
verminderd aantal witte bloedcellen - kan het risico op infecties en koorts verhogen;
-
verminderd aantal bloedcellen die ‘bloedplaatjes’ worden genoemd - kan het risico op
bloedingen of bloeduitstortingen verhogen;
-
verminderd aantal rode bloedcellen - kan een gevoel van zwakte, kortademigheid of een bleke
huid veroorzaken;
69
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
ernstige vermindering van het aantal bloedcellen - kan een gevoel van zwakte of
bloeduitstortingen veroorzaken of het risico op infectie vergroten;
huiduitslag, gezwollen lippen, mond, tong of keel met moeite met ademhalen
(overgevoeligheid);
lage bloedsuikerspiegels;
lage magnesiumspiegels in het bloed;
lage albuminespiegels in het bloed (een eiwit);
niet genoeg voedingsstoffen uit uw voedsel kunnen halen (ondervoeding);
depressie, moeite met slapen;
epileptische aanvallen, flauwvallen of een flauw gevoel, duizeligheid;
gevoel van tinteling, kriebel of prikken op de huid (paresthesie);
veranderde geestestoestand (encefalopathie);
veranderde smaakzin (dysgeusie);
draaierigheid of duizeligheid (vertigo);
hartslagproblemen - kan te snel of onregelmatig zijn of extra hartslagen bevatten – dit kan te
zien zijn in uw hartfilmpje (elektrocardiogram of ECG);
problemen met de bloedsomloop;
lage bloeddruk;
piepen, erg snelle ademhaling, bloed ophoesten of bloed in het sputum, neusbloeding;
spijsverteringsklachten (indigestie);
verstopping;
opgeblazen gevoel (abdominale distensie);
vergrote lever;
ontsteking van de lever;
huidproblemen, rode of paarse vlekjes op de huid (petechiën), ontstoken huid (dermatitis),
haaruitval;
rugpijn;
zwelling van de ledematen;
gevoel van zwakte, ernstige vermoeidheid of slaperigheid of algeheel onbehagen (malaise).
Bijwerkingen met frequentie niet bekend:
-
anafylaxie (een ernstige allergische reactie).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket na
EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met
geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert
worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
70
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is isavuconazol. Elke capsule bevat 186,3 mg
isavuconazoniumsulfaat, wat overeenkomt met 100 mg isavuconazol.
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
- Inhoud capsule: magnesiumcitraat (watervrij), microkristallijne cellulose, talk, watervrij
colloïdaal silica, stearinezuur.
- Omhulsel capsule: hypromellose, gezuiverd water, rood ijzeroxide (E172) (uitsluitend in het
capsulelichaam), titaniumdioxide (E171), gellangom, kaliumacetaat, dinatriumedetaat,
natriumlaurylsulfaat.
- Drukinkt: schellak, propyleenglycol, kaliumhydroxide, zwart ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Cresemba eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Cresemba 100 mg harde capsules zijn capsules met een roodbruin capsulelichaam met het getal 100
erop in zwarte inkt en een witte capsuledop met een C erop in zwarte inkt.
Cresemba is verkrijgbaar in verpakkingen die 14 capsules bevatten. Elke verpakking bevat 2
aluminium blisterverpakkingen met elk 7 capsules.
Elke capsulepocket is verbonden met een pocket die ’droogstof’ bevat om de capsule te beschermen
tegen vocht.
Beschadig de pocket met de droogstof niet.
Het droogmiddel niet doorslikken of gebruiken.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Duitsland
Fabrikant:
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Ierland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Pfizer SA/NV
Tel/Tél: +32 (0)2 554 62 11
България
Пфайзер Люксембург САРЛ, Кло½ България
Тел.: +359 2 970 4333
Česká republika
Pfizer s.r.o.
Tel: +420-283-004-111
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer SA/NV
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel.: + 36 1 488 37 00
71
Danmark
Unimedic Pharma AB
Tlf: +46 (0) 10-130 99 50
Deutschland
PFIZER PHARMA GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
Pfizer ΕΛΛΑΣ A.E.
Τηλ: +30 210 67 85 800
España
Pfizer S.L.
Tel: +34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
+44 (0)1304 616161
Ísland
Unimedic Pharma AB
Sími: +46 (0) 10-130 99 50
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Κύπρος
Pfizer ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH)
Τηλ: +357 22 817690
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel: +371 670 35 775
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)800 63 34 636
Norge
Unimedic Pharma AB
Tlf: +46 (0) 10-130 99 50
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
România
Pfizer România S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 20 728 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: + 386 (0) 1 52 11 400
Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421-2-3355 5500
Suomi/Finland
Unimedic Pharma AB
Puh/Tel: +46 (0) 10-130 99 50
Sverige
Unimedic Pharma AB
Tel: +46 (0) 10-130 99 50
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
72
BIJLAGE IV
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE
VOORWAARDEN
VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
73
Wetenschappelijke conclusies
Rekening houdend met het beoordelingsrapport van het Risicobeoordelingscomité voor
geneesmiddelenbewaking (PRAC) over de periodieke veiligheidsupdate(s) (PSUR(’s)) voor
isavuconazol, heeft het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) de volgende
wetenschappelijke conclusies getrokken:
Gezien de beschikbare gegevens over anafylactische reactie in spontane meldingen, waaronder in
sommige gevallen een nauw temporeel verband, een positieve wegname van de provocatie en/of
herprovocatie, is de PRAC-rapporteur van mening dat een causaal verband tussen isavuconazol en
anafylactische reactie op zijn minst een redelijke mogelijkheid is. Het PRAC heeft geconcludeerd dat
de productinformatie van producten die isavuconazol bevatten dienovereenkomstig dient te worden
gewijzigd.
Bijwerken van rubriek 4.4 en 4.8 van de Samenvatting van de productkenmerken door de bijwerking
anafylactische reactie toe te voegen met een frequentie ‘Niet bekend’ en een waarschuwing over
anafylactische reactie. De bijsluiter wordt dienovereenkomstig bijgewerkt.
Het CHMP stemt in met de door het PRAC getrokken wetenschappelijke conclusies.
Redenen voor de wijziging van de voorwaarden verbonden aan de vergunning(en) voor het in de
handel brengen
Op basis van de wetenschappelijke conclusies voor isavuconazol is het CHMP van mening dat de
baten-risicoverhouding van het (de) geneesmiddel(en) dat (die) isavuconazol bevat(ten) ongewijzigd
blijft op voorwaarde dat de voorgestelde wijzigingen in de productinformatie worden aangebracht.
Het CHMP beveelt aan de voorwaarden van de vergunning(en) voor het in de handel brengen, te
wijzigen.
74
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CRESEMBA 200 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 200 mg isavuconazol (in de vorm van 372,6 mg isavuconazoniumsulfaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
Wit tot geel poeder
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
CRESEMBA is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor de behandeling van
·
invasieve aspergillose
- mucormycose bij patiënten voor wie amfotericine B niet geschikt is (zie rubriek 4.4 en 5.1)
Er moet rekening gehouden worden met de officiële richtlijnen voor het juiste gebruik van
antischimmelgeneesmiddelen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Vroege doelgerichte therapie (preventieve of diagnostisch gestuurde therapie) kan worden ingesteld in
afwachting van bevestiging van de ziekte door specifieke diagnostische tests. Zodra deze resultaten
echter beschikbaar zijn, dient de antischimmelbehandeling in overeenstemming hiermee te worden
aangepast.
Startdosering
De aanbevolen startdosering is één injectieflacon na reconstitutie en verdunning (equivalent aan 200
mg isavuconazol) elke 8 uur gedurende de eerste 48 uur (6 toedieningen in totaal).
Onderhoudsdosering
De aanbevolen onderhoudsdosering is één injectieflacon na reconstitutie en verdunning (equivalent
aan 200 mg isavuconazol) eenmaal daags, vanaf 12 tot 24 uur na de laatste startdosering.
De duur van de behandeling moet worden vastgesteld op basis van de klinische respons (zie rubriek
5.1).
Bij langdurige behandelingen die langer duren dan 6 maanden, dienen de voordelen en risico's
zorgvuldig tegen elkaar te worden afgewogen (zie rubriek 5.1 en 5.3).
Overstappen op orale toediening van isavuconazol
CRESEMBA is ook beschikbaar in harde capsules die 100 mg isavuconazol bevatten.
Ouderen
Het is niet noodzakelijk om de dosis aan te passen voor oudere patiënten, hoewel de klinische ervaring
met oudere patiënten beperkt is.
Nierinsufficiëntie
Het is niet noodzakelijk om de dosis aan te passen voor patiënten met nierinsufficiëntie, ook niet bij
patiënten met eindstadium nierfalen (zie rubriek 5.2).
Leverinsufficiëntie
Het is niet noodzakelijk om de dosis aan te passen voor patiënten met lichte of matige
leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A en B) (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Isavuconazol werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse
C). Het gebruik wordt voor deze patiënten niet aanbevolen, tenzij de mogelijke voordelen worden
beschouwd op te wegen tegen de risico's (zie rubriek 4.4, 4.8 en 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van CRESEMBA bij kinderen die jonger zijn dan 18 jaar zijn nog niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Intraveneus gebruik.
Te nemen voorzorgen voorafgaand aan hantering of toediening van het geneesmiddel
CRESEMBA moet voor de toediening worden gereconstitueerd en dan verder worden verdund tot een
concentratie die overeenkomt met ongeveer 0,8 mg/ml isavuconazol. CRESEMBA wordt toegediend
via een intraveneuze infusie van ten minste 1 uur om het risico op infusiegerelateerde reacties te
beperken. De infusie moet worden toegediend met een infusieset met een in de lijn geplaatst filter dat
een membraan met microporiën heeft dat is gemaakt van polyethersulfon (PES) en waarvan de poriën
tussen 0,2 m en 1,2 m groot zijn. CRESEMBA mag alleen als intraveneuze infusie worden
toegediend.
Voor gedetailleerde instructies voor de reconstitutie en verdunning van CRESEMBA voorafgaand aan
toediening, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdige toediening met ketoconazol (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met een hoge-dosis ritonavir (> 200 mg elke 12 uur) (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met krachtige CYP3A4/5-inductoren, zoals rifampicine, rifabutine,
carbamazepine, langwerkende barbituraten (bv. fenobarbital), fenytoïne en sint-janskruid, of met
matige CYP3A4/5-inductoren, zoals efavirenz, nafcilline en etravirine (zie rubriek 4.5).
Patiënten met familiaal kort QT-syndroom (zie rubriek 4.4).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheid
Overgevoeligheidsreacties op isavuconazol kunnen resulteren in: anafylactische reactie, hypotensie,
respiratoir falen, dyspneu, geneesmiddeleneruptie, pruritus en huiduitslag (zie rubriek 4.8). In geval
van anafylactische reactie dient het gebruik van isavuconazol onmiddellijk te worden gestaakt en dient
een geschikte medische behandeling te worden gestart.
Er is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van isavuconazol aan patiënten die overgevoelig
zijn voor andere azool-antischimmelgeneesmiddelen.
Infusiegerelateerde reacties
Tijdens intraveneuze toediening van isavuconazol werden infusiegerelateerde reacties vastgesteld,
waaronder hypotensie, dyspneu, duizeligheid, paresthesie, misselijkheid en hoofdpijn (zie rubriek 4.8).
Als deze reacties optreden, moet de infusie beëindigd worden.
Ernstige bijwerkingen aan de huid
Er zijn ernstige bijwerkingen aan de huid, zoals het syndroom van Stevens-Johnson, gemeld tijdens de
behandeling met azool-antischimmelgeneesmiddelen. Als een patiënt ernstige bijwerkingen aan de
huid heeft, moet de behandeling met CRESEMBA worden beëindigd.
Cardiovasculair
Verkorting van het QT-interval
Isavuconazol is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met familiaal kort-QT-syndroom (zie
rubriek 4.3).
In een QT-onderzoek bij gezonde proefpersonen verkortte isavuconazol het QTc-interval op een
concentratie-afhankelijke wijze. Bij een dosering van 200 mg was het gemiddelde van de kleinste
kwadraten (LSM) vergeleken met de placebo 13,1 ms 2 uur na toediening [90% Cl: 17,1; 9,1 ms]. Een
verhoging van de dosis naar 600 mg resulteerde in een LSM-verschil van de placebo van 24,6 ms 2
uur na toediening [90% Cl: 28,7; 20,4 ms].
Er is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van isavuconazol aan patiënten die andere
geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verkorten, zoals rufinamide.
Verhoogde levertransaminasen of hepatitis
In klinische onderzoeken zijn verhoogde waarden voor levertransaminasen waargenomen (zie rubriek
4.8). De verhoogde waarden voor levertransaminasen vereisten zelden de beëindiging van de
behandeling met isavuconazol. Monitoring van leverenzymen moet overwogen worden, indien
klinisch geïndiceerd. Hepatitis werd gerapporteerd met antifungale geneesmiddelen uit de azoolgroep
inclusief isavuconazol.
Ernstige leverinsufficiëntie
Isavuconazol werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse
C). Het gebruik wordt voor deze patiënten niet aanbevolen, tenzij de mogelijke voordelen worden
beschouwd op te wegen tegen de risico's. Deze patiënten moeten nauwgezet worden gemonitord op
mogelijke toxiciteit van het geneesmiddel (zie rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).
CYP3A4/5-remmers
Ketoconazol is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Voor de krachtige CYP3A4-remmer
lopinavir/ritonavir werd een verdubbelde blootstelling aan isavuconazol waargenomen. Andere sterke
CYP3A4/5-remmers zullen naar verwachting een minder uitgesproken effect hebben. De dosering
isavuconazol hoeft niet te worden aangepast wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met sterke
CYP3A4/5-remmers, maar er is wel voorzichtigheid geboden omdat de bijwerkingen kunnen
toenemen (zie rubriek 4.5).
CYP3A4/5-inductoren
Gelijktijdige toediening met lichte CYP3A4/5-inductoren, zoals aprepitant, prednison en pioglitazon,
kan resulteren in lichte tot matige daling van de plasmaspiegels van isavuconazol; gelijktijdige
toediening met lichte CYP3A4/5-inductoren moet worden vermeden, tenzij de mogelijke voordelen
worden beschouwd op te wegen tegen de risico's (zie rubriek 4.5).
CYP3A4/5-substraten, waaronder immunosuppressiva
Isavuconazol kan worden beschouwd als een matige remmer van CYP3A4/5 en de systemische
blootstelling aan geneesmiddelen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, kan hoger zijn wanneer
ze gelijktijdig met isavuconazol worden toegediend. Gelijktijdig gebruik van isavuconazol met
CYP3A4-substraten, zoals de immunosuppressiva tacrolimus, sirolimus of ciclosporine, kan de
systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen verhogen. Gepaste therapeutische
geneesmiddelenmonitoring en aanpassing van de dosering kan noodzakelijk zijn tijdens gelijktijdige
toediening (zie rubriek 4.5).
CYP2B6-substraten
Isavuconazol is een inductor van CYP2B6. De systemische blootstelling aan geneesmiddelen die
worden gemetaboliseerd door CYP2B6 kan lager zijn bij gelijktijdige toediening met isavuconazol.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van CYP2B6-substraten, vooral
geneesmiddelen met een kleine therapeutische breedte zoals cyclofosfamide, en isavuconazol. Het
gebruik van het CYP2B6-substraat efavirenz met isavuconazol is gecontra-indiceerd, omdat efavirenz
een matige inductor is van CYP3A4/5 (zie rubriek 4.3).
Pgp-substraten
Isavuconazol kan de blootstelling aan geneesmiddelen die Pgp-substraten zijn, vergroten. Aanpassing
van de dosering van geneesmiddelen die Pgp-substraten zijn, vooral geneesmiddelen met een kleine
therapeutische breedte, zoals digoxine, colchicine en dabigatranetexilaat, kan noodzakelijk zijn
wanneer ze gelijktijdig worden toegediend met isavuconazol (zie rubriek 4.5).
Beperkingen van de klinische gegevens
De klinische gegevens voor isavuconazol voor de behandeling van mucormycose zijn beperkt. Ze
omvatten de gegevens van één prospectieve, niet-gecontroleerde klinische studie bij 37 patiënten met
bewezen of waarschijnlijke mucormycose die isavuconazol kregen als primaire behandeling of omdat
andere antischimmelbehandelingen (voornamelijk amfotericine B) ongeschikt waren.
Voor afzonderlijke Mucorales-soorten zijn de klinische werkzaamheidsgegevens zeer beperkt. Vaak
zijn er maar gegevens van één of twee patiënten (zie rubriek 5.1). Er waren slechts voor een kleine
subgroep gevoeligheidsgegevens beschikbaar. Deze gegevens wijzen erop dat de concentraties
isavuconazol die in vitro nodig zijn voor de remming zeer sterk variëren tussen de soorten/klasses
binnen de orde van de Mucorales, en dat de concentraties in het algemeen hoger zijn dan de
concentraties die nodig zijn om de Aspergillus-soorten te remmen. Opgemerkt dient te worden dat er
in het geval van mucormycose geen specifieke studie ter vaststelling van de dosis is uitgevoerd, en dat
de patiënten dezelfde dosis isavuconazol kregen als de dosis die werd gebruikt voor de behandeling
van invasieve aspergillose.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddelen die mogelijk effect hebben op de farmacokinetiek van isavuconazol
Isavuconazol is een substraat van CYP3A4 en CYP3A5 (zie rubriek 5.2). Gelijktijdige toediening met
geneesmiddelen die remmers zijn van CYP3A4 en/of CYP3A5 kan de plasmaconcentraties van
isavuconazol verhogen. Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die inductoren zijn van CYP3A4
en/of CYP3A5 kan de plasmaconcentraties van isavuconazol verlagen.
Geneesmiddelen die CYP3A4/5 remmen
Gelijktijdige toediening van isavuconazol met de sterke CYP3A4/5-remmer ketoconazol is gecontra-
indiceerd, omdat dit geneesmiddel de plasmaconcentraties van isavuconazol aanmerkelijk kan
verhogen (zie rubriek 4.3 en 4.5).
Voor de krachtige CYP3A4-remmer lopinavir/ritonavir werd een verdubbelde blootstelling aan
isavuconazol waargenomen. Andere sterke CYP3A4-remmers, zoals claritromycine, indinavir en
saquinavir, zullen gezien hun relatieve potentie naar verwachting een minder uitgesproken effect
hebben. De dosering isavuconazol hoeft niet te worden aangepast wanneer het gelijktijdig wordt
toegediend met sterke CYP3A4/5-remmers, maar er is wel voorzichtigheid geboden omdat de
bijwerkingen kunnen toenemen (zie rubriek 4.4).
De dosering hoeft niet te worden aangepast voor matige tot lichte CYP3A4/5-remmers.
Geneesmiddelen die CYP3A4/5 induceren
Gelijktijdige toediening van isavuconazol met krachtige CYP3A4/5-inductoren, zoals rifampicine,
rifabutine, carbamazepine, langwerkende barbituraten (bv. fenobarbital), fenytoïne en sint-janskruid,
of met matige CYP3A4/5-inductoren, zoals efavirenz, nafcilline en etravirine is gecontra-indiceerd,
omdat deze geneesmiddelen de plasmaconcentraties van isavuconazol aanmerkelijk kunnen verlagen
(zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening met lichte CYP3A4/5-inductoren, zoals aprepitant, prednison en pioglitazon,
kan resulteren in lichte tot matige daling van de plasmaspiegels van isavuconazol en gelijktijdige
toediening met lichte CYP3A4/5-inductoren moet worden vermeden, tenzij de mogelijke voordelen
worden beschouwd op te wegen tegen de risico's (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening met hoge doses ritonavir (> 200 mg tweemaal daags) is gecontra-indiceerd,
omdat ritonavir in hoge doseringen CYP3A4/5 kan induceren en de plasmaconcentraties van
isavuconazol kan verlagen (zie rubriek 4.3).
Isavuconazol kan de blootstellingen van andere geneesmiddelen beïnvloeden
Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A4/5
Isavuconazol is een matige remmer van CYP3A4; gelijktijdige toediening van isavuconazol met
geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4/5 kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties
van deze geneesmiddelen.
Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2B6
Isavuconazol is een lichte CYP2B6-inductor en gelijktijdige toediening van isavuconazol kan
resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van CYP2B6-substraten.
Isavuconazol is een lichte remmer van P-glycoproteïne (Pgp) en gelijktijdige toediening met
isavuconazol kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van Pgp-substraten.
Geneesmiddelen die door BCRP worden getransporteerd
Isavuconazol is in vitro een BCRP-remmer en de plasmaconcentraties van BCRP-substraten kunnen
daardoor verhoogd zijn. Er is voorzichtigheid geboden als isavuconazol gelijktijdig wordt toegediend
met BCRP-substraten.
Geneesmiddelen die door de nieren worden uitgescheiden met behulp van transporteiwitten
Isavuconazol is een lichte remmer van de organische kationtransporter 2 (OCT2). Gelijktijdige
toediening van isavuconazol met geneesmiddelen die substraten zijn van OCT2 kan resulteren in
verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen.
Uridine-disfosfaat-glucuronosyltransferase (UGT)-substraten
Isavuconazol is een lichte UGT-remmer. Gelijktijdige toediening van isavuconazol met
geneesmiddelen die substraten zijn van UGT kan resulteren in licht verhoogde plasmaconcentraties
van deze geneesmiddelen.
Interactietabel
In Tabel 1 hieronder staan de interacties weergegeven tussen isavuconazol en gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen (een verhoging wordt aangegeven met , een verlaging met ), geordend per
therapeutische klasse. Tenzij anders staat vermeld, zijn de studies die in Tabel 1 staan weergegeven,
uitgevoerd met de aanbevolen dosering isavuconazol.
Tabel 1
Interacties
Gelijktijdig toegediend
Effecten op
Aanbeveling met betrekking
geneesmiddel per
geneesmiddelconcentraties /
tot gelijktijdige toediening
toepassingsgebied
Geometrisch gemiddelde
verandering (%) in AUC, Cmax
(Werkingsmechanisme)
Anticonvulsiva
Carbamazepine, fenobarbital
Er kan een daling van de
Gelijktijdige toediening van
en fenytoïne
isavuconazolconcentraties optreden isavuconazol en carbamazepine,
(sterke CYP3A4/5-inductoren) (CYP3A-inductie door
fenytoïne en langwerkende
carbamazepine, fenytoïne en
barbituraten, zoals fenobarbital,
langwerkende barbituraten, zoals
is gecontra-indiceerd.
fenobarbital).
Antibiotica
Rifampicine
Isavuconazol:
De gelijktijdige toediening van
(sterke CYP3A4/5-inductor)
AUCtau: 90%
isavuconazol en rifampicine is
Cmax: 75%
gecontra-indiceerd.
(CYP3A4/5-inductie)
Effecten op
Aanbeveling met betrekking
geneesmiddel per
geneesmiddelconcentraties /
tot gelijktijdige toediening
toepassingsgebied
Geometrisch gemiddelde
verandering (%) in AUC, Cmax
(Werkingsmechanisme)
Rifabutine
Niet onderzocht.
De gelijktijdige toediening van
(sterke CYP3A4/5-inductor)
Er kan een significante daling van isavuconazol en rifabutine is
de isavuconazolconcentraties
gecontra-indiceerd.
optreden.
(CYP3A4/5-inductie)
Nafcilline
Niet onderzocht.
De gelijktijdige toediening van
(matige CYP3A4/5-inductor)
Er kan een significante daling van isavuconazol en nafcilline is
de isavuconazolconcentraties
gecontra-indiceerd.
optreden.
(CYP3A4/5-inductie)
Claritromycine
Niet onderzocht.
Geen aanpassing van de dosering
(sterke CYP3A4/5-remmer)
Er kan een stijging van de
van isavuconazol vereist; maar er
isavuconazolconcentraties
is wel voorzichtigheid geboden
optreden.
omdat de bijwerkingen kunnen
toenemen.
(CYP3A4/5-remming)
Antischimmelgeneesmiddelen
Ketoconazol
Isavuconazol:
De gelijktijdige toediening van
(sterke CYP3A4/5-remmer)
AUCtau: 422%
isavuconazol en ketoconazol is
Cmax: 9%
gecontra-indiceerd.
(CYP3A4/5-remming)
Kruidengeneesmiddelen
Sint-janskruid
Niet onderzocht.
De gelijktijdige toediening van
(sterke CYP3A4/5-inductor)
Er kan een significante daling van isavuconazol en sint-janskruid is
de isavuconazolconcentraties
gecontra-indiceerd.
optreden
(CYP3A4-inductie).
Immunosuppressiva
Ciclosporine, sirolimus,
Ciclosporine:
Geen aanpassing van de dosering
tacrolimus
AUCinf: 29%
van isavuconazol vereist.
(CYP3A4/5-substraten)
Cmax: 6%
Ciclosporine, sirolimus,
tacrolimus: monitoring van de
Sirolimus:
plasmaspiegels en, indien nodig,
AUCinf: 84%
gepaste aanpassing van de
Cmax: 65%
dosering.
Tacrolimus:
AUCinf: 125%
Cmax: 42%
(CYP3A4-remming)
Mycofenolaat mofetil (MMF)
Mycofenolzuur (MPA, actieve
Geen aanpassing van de dosering
(UGT-substraat)
metaboliet):
van isavuconazol vereist.
AUCinf: 35%
MMF: monitoring van MPA-
Cmax: 11%
gerelateerde toxiciteit wordt
aanbevolen.
(UGT-remming)
Effecten op
Aanbeveling met betrekking
geneesmiddel per
geneesmiddelconcentraties /
tot gelijktijdige toediening
toepassingsgebied
Geometrisch gemiddelde
verandering (%) in AUC, Cmax
(Werkingsmechanisme)
Prednison
Prednisolon (actieve metaboliet):
Gelijktijdig gebruik wordt niet
(CYP3A4-substraat)
AUCinf: 8%
aanbevolen, tenzij de mogelijke
Cmax: 4%
voordelen worden beschouwd op
te wegen tegen de risico's.
(CYP3A4-remming)
Er kan een daling van de
isavuconazolconcentraties optreden
(CYP3A4/5-inductie)
Opioïden
Kortwerkende opiaten
Niet onderzocht.
Geen aanpassing van de dosering
(alfentanil, fentanyl)
Er kan een stijging in de
van isavuconazol vereist.
(CYP3A4/5-substraat)
concentraties van kortwerkende
Kortwerkende opiaten
opiaten optreden.
(alfentanil, fentanyl):
nauwkeurige monitoring voor het
(CYP3A4/5-remming).
optreden van
geneesmiddeltoxiciteit en, indien
nodig, verlaging van de dosering.
Methadon
S-methadon (inactieve isomeer van Geen aanpassing van de dosering
(CYP3A4/5-, 2B6- en 2C9-
opiaat)
van isavuconazol vereist.
substraat)
AUCinf: 35%
Methadon: geen aanpassing van
Cmax: 1%
de dosering vereist.
40% verkorting van de terminale
halfwaardetijd
R-methadon (actieve isomeer van
opiaat)
AUCinf: 10%
Cmax: 4%
(CYP2B6-inductie)
Antikankergeneesmiddelen
Vinca-alkaloïden (vincristine, Niet onderzocht.
Geen aanpassing van de dosering
vinblastine)
Er kan een stijging in de vinca-
van isavuconazol vereist.
(Pgp-substraten)
alkaloïdenconcentraties optreden.
Vinca-alkaloïden: nauwkeurige
monitoring voor het optreden van
(Pgp-remming)
geneesmiddeltoxiciteit en, indien
nodig, verlaging van de dosering.
Cyclofosfamide
Niet onderzocht.
Geen aanpassing van de dosering
(CYP2B6-substraat)
Er kan een daling in de
van isavuconazol vereist.
cyclofosfamideconcentraties
Cyclofosfamide: nauwkeurige
optreden.
monitoring voor het optreden van
verminderde werkzaamheid en,
(CYP2B6-inductie)
indien nodig, verhoging van de
dosering.
Effecten op
Aanbeveling met betrekking
geneesmiddel per
geneesmiddelconcentraties /
tot gelijktijdige toediening
toepassingsgebied
Geometrisch gemiddelde
verandering (%) in AUC, Cmax
(Werkingsmechanisme)
Methotrexaat
Methotrexaat:
Geen aanpassing van de dosering
(BCRP-, OAT1-, OAT3-
AUCinf: 3%
van isavuconazol vereist.
substraat)
Cmax: 11%
Methotrexaat: geen aanpassing
van de dosering vereist.
7-hydroxymetaboliet:
AUCinf: 29%
Cmax: 15%
(Mechanisme onbekend)
Andere
Niet onderzocht.
Geen aanpassing van de dosering
antikankergeneesmiddelen
Er kunnen stijgingen in de
van isavuconazol vereist.
(daunorubicine, doxorubicine, plasmaconcentraties van
Daunorubicine, doxorubicine,
imatinib, irinotecan, lapatinib, daunorubicine, doxorubicine,
imatinib, irinotecan, lapatinib,
mitoxantron, topotecan)
imatinib, irinotecan, lapatinib,
mitoxantron of topotecan:
(BCRP-substraten)
mitoxantron en topotecan optreden. nauwkeurige monitoring van het
optreden van
(BCRP-remming)
geneesmiddeltoxiciteit en, indien
nodig, verlaging van de dosering.
Anti-emetica
Aprepitant
Niet onderzocht.
Gelijktijdig gebruik wordt niet
(lichte CYP3A4/5-inductor)
Er kan een daling van de
aanbevolen, tenzij de mogelijke
isavuconazolconcentraties optreden voordelen worden beschouwd op
te wegen tegen de risico's.
(CYP3A4/5-inductie)
Antidiabetica
Metformine
Metformine:
Geen aanpassing van de dosering
(OCT1-, OCT2- en MATE1-
AUCinf: 52%
van isavuconazol vereist.
substraat)
Cmax: 23%
Metformine: er kan verlaging
van de dosering vereist zijn.
(OCT2-remming)
Repaglinide
Repaglinide:
Geen aanpassing van de dosering
(CYP2C8- en OATP1B1-
AUCinf: 8%
van isavuconazol vereist.
substraat)
Cmax: 14%
Repaglinide: geen aanpassing
van de dosering vereist.
Antistollingsmiddelen
Dabigatranetexilaat
Niet onderzocht.
Geen aanpassing van de dosering
(Pgp-substraat)
Er kan een stijging van de
van isavuconazol vereist.
dabigatranetexilaatconcentraties
Dabigatranetexilaat heeft een
optreden.
kleine therapeutische breedte en
moet worden gemonitord en,
(Pgp-remming).
indien nodig, moet de dosering
worden verlaagd.
Warfarine
S-warfarine
Geen aanpassing van de dosering
(CYP2C9-substraat)
AUCinf: 11%
van isavuconazol vereist.
Cmax: 12%
Warfarine: geen aanpassing van
R-warfarine
de dosering vereist.
AUCinf: 20%
Cmax: 7%
Effecten op
Aanbeveling met betrekking
geneesmiddel per
geneesmiddelconcentraties /
tot gelijktijdige toediening
toepassingsgebied
Geometrisch gemiddelde
verandering (%) in AUC, Cmax
(Werkingsmechanisme)
Antiretrovirale geneesmiddelen
Lopinavir 400 mg / ritonavir
Lopinavir:
Geen aanpassing van de dosering
100 mg
AUCtau: 27%
van isavuconazol vereist ; maar
(sterke CYP3A4/5-remmers en Cmax: 23%
er is wel voorzichtigheid
-substraten)
Cmin, ss: 16%a)
geboden omdat de bijwerkingen
Ritonavir:
kunnen toenemen .
AUCtau: 31%
Cmax: 33%
Lopinavir/ritonavir: geen
aanpassing van de dosering van
(Mechanisme onbekend)
elke 12 uur 400 mg lopinavir /
100 mg ritonavir vereist, maar
Isavuconazol:
wel nauwkeurige monitoring
AUCtau: 96%
voor het optreden van
Cmax: 74%
verminderde antivirale
werkzaamheid.
(CYP3A4/5-remming)
Ritonavir (bij doses > 200 mg Niet onderzocht.
De gelijktijdige toediening van
elke 12 uur)
Ritonavir kan bij hoge doseringen isavuconazol en hoge doses
(sterke CYP3A4/5-inductor)
de concentraties isavuconazol
ritonavir (> 200 mg elke 12 uur)
aanzienlijk verlagen.
is gecontra-indiceerd.
(CYP3A4/5-inductie)
Efavirenz
Niet onderzocht.
De gelijktijdige toediening van
(matige CYP3A4/5-inductor en Er kan een daling van de
isavuconazol en efavirenz is
CYP2B6-substraat)
efavirenzconcentraties optreden.
gecontra-indiceerd.
(CYP2B6-inductie)
Er kan een significante daling in de
plasmaconcentraties van
isavuconazol optreden
(CYP3A4/5-inductie)
Etravirine
Niet onderzocht.
De gelijktijdige toediening van
(matige CYP3A4/5-inductor)
Er kan een significante daling van isavuconazol en etravirine is
de isavuconazolconcentraties
gecontra-indiceerd.
optreden.
(CYP3A4/5-inductie)
Indinavir
Indinavir:b)
Geen aanpassing van de dosering
(sterke CYP3A4/5-remmer en AUCinf: 36%
van isavuconazol vereist; maar er
-substraat)
Cmax: 52%
is wel voorzichtigheid geboden
omdat de bijwerkingen kunnen
(Mechanisme onbekend)
toenemen.
Indinavir: nauwkeurige
Er kan een stijging van de
monitoring voor het optreden van
isavuconazolconcentraties
verminderde antivirale
optreden.
werkzaamheid en, indien nodig,
verhoging van de dosering.
(CYP3A4/5-remming)
Effecten op
Aanbeveling met betrekking
geneesmiddel per
geneesmiddelconcentraties /
tot gelijktijdige toediening
toepassingsgebied
Geometrisch gemiddelde
verandering (%) in AUC, Cmax
(Werkingsmechanisme)
Saquinavir
Niet onderzocht.
Geen aanpassing van de dosering
(sterke CYP3A4/5-remmer)
De plasmaconcentraties saquinavir van isavuconazol vereist; maar er
kunnen dalen (zoals is
is wel voorzichtigheid geboden
waargenomen met
omdat de bijwerkingen kunnen
lopinavir/ritonavir) of stijgen.
toenemen.
Saquinavir: nauwkeurige
(CYP3A4-remming)
monitoring voor het optreden van
geneesmiddeltoxiciteit en/of
Er kan een stijging van de
verminderde antivirale
isavuconazolconcentraties
werkzaamheid en, indien nodig,
optreden.
aanpassing van de dosering.
(CYP3A4/5-remming)
Overige proteaseremmers
Niet onderzocht.
Geen aanpassing van de dosering
(bijv. fosamprenavir)
Proteaseremmerconcentraties
van isavuconazol vereist.
(sterke of matige CYP3A4/5-
kunnen dalen (zoals is
Proteaseremmers: nauwkeurige
remmers en -substraten)
waargenomen met
monitoring voor het optreden van
lopinavir/ritonavir) of stijgen.
geneesmiddeltoxiciteit en/of
verminderde antivirale
(CYP3A4-remming)
werkzaamheid en, indien nodig,
aanpassing van de dosering.
Er kan een stijging van de
isavuconazolconcentraties
optreden.
(CYP3A4/5-remming)
Overige NNRTI (bv.
Niet onderzocht.
Geen aanpassing van de dosering
nevirapine)
De NNRTI-concentraties kunnen
van isavuconazol vereist.
(CYP3A4/5- en 2B6-
dalen (CYP2B6-inductie door
NNRTI's: nauwkeurige
inductoren en -substraten)
isavuconazol) of stijgen.
monitoring voor het optreden van
geneesmiddeltoxiciteit en/of
(CYP3A4/5-remming)
verminderde antivirale
werkzaamheid en, indien nodig,
aanpassing van de dosering.
Maagzuurremmers
Esomeprazol
Isavuconazol:
Geen aanpassing van de dosering
(CYP2C19-substraat en
AUCtau: 8%
van isavuconazol vereist.
maagzuur-pH )
Cmax: 5%
Esomeprazol: geen aanpassing
van de dosering vereist.
Omeprazol
Omeprazol:
Geen aanpassing van de dosering
(CYP2C19-substraat en
AUCinf: 11%
van isavuconazol vereist.
maagzuur-pH )
Cmax: 23%
Omeprazol: geen aanpassing van
de dosering vereist.
Effecten op
Aanbeveling met betrekking
geneesmiddel per
geneesmiddelconcentraties /
tot gelijktijdige toediening
toepassingsgebied
Geometrisch gemiddelde
verandering (%) in AUC, Cmax
(Werkingsmechanisme)
Vetverlagende geneesmiddelen
Atorvastatine en overige
Atorvastatine:
Geen aanpassing van de dosering
statines (CYP3A4-substraten, AUCinf: 37%
van isavuconazol vereist.
bv. simvastatine, lovastatine en Cmax: 3%
Op basis van de resultaten met
rosuvastatine)
Overige statines werden niet
atorvastatine is het niet vereist
(CYP3A4/5- en/of BCRP-
onderzocht.
om de dosering van statines aan
substraten)
Er kan een stijging van de
te passen. Monitoring van
statineconcentraties optreden.
bijwerkingen die typerend voor
statines zijn, wordt wel
(CYP3A4/5- of BCRP-remming)
aanbevolen.
Pioglitazon
Niet onderzocht.
Gelijktijdig gebruik wordt niet
(lichte CYP3A4/5-inductor)
Er kan een daling van de
aanbevolen, tenzij de mogelijke
isavuconazolconcentraties optreden voordelen worden beschouwd op
te wegen tegen de risico's.
(CYP3A4/5-inductie)
Geneesmiddelen tegen aritmie
Digoxine
Digoxine:
Geen aanpassing van de dosering
(Pgp-substraat)
AUCinf: 25%
van isavuconazol vereist.
Cmax: 33%
Digoxine:
serumdigoxineconcentraties
(Pgp-remming)
moeten worden gemonitord en
gebruikt voor titratie van de
digoxinedosering.
Orale voorbehoedsmiddelen
Ethinylestradiol en
Ethinylestradiol
Geen aanpassing van de dosering
norethisteron
AUCinf: 8%
van isavuconazol vereist.
(CYP3A4/5-substraten)
Cmax: 14%
Ethinylestradiol en norethisteron:
Norethisteron
geen aanpassing van de dosering
AUCinf: 16%
vereist.
Cmax: 6%
Hoestmiddelen
Dextromethorfan
Dextromethorfan:
Geen aanpassing van de dosering
(CYP2D6-substraat)
AUCinf: 18%
van isavuconazol vereist.
Cmax: 17%
Dextromethorfan: geen
Dextrorfan (actieve metaboliet):
aanpassing van de dosering
AUCinf: 4%
vereist.
Cmax: 2%
Benzodiazepinen
Midazolam
Orale midazolam:
Geen aanpassing van de dosering
(CYP3A4/5-substraat)
AUCinf: 103%
van isavuconazol vereist.
Cmax: 72%
Midazolam: nauwkeurige
monitoring van klinische
(CYP3A4-remming)
verschijnselen en symptomen
wordt aanbevolen en, indien
nodig, verlaging van de dosering.
Effecten op
Aanbeveling met betrekking
geneesmiddel per
geneesmiddelconcentraties /
tot gelijktijdige toediening
toepassingsgebied
Geometrisch gemiddelde
verandering (%) in AUC, Cmax
(Werkingsmechanisme)
Geneesmiddelen tegen jicht
Colchicine
Niet onderzocht.
Geen aanpassing van de dosering
(Pgp-substraat)
Er kan een stijging van de
van isavuconazol vereist.
colchicineconcentraties optreden.
Colchicine heeft een kleine
therapeutische breedte en moet
(Pgp-remming)
worden gemonitord. Indien nodig
moet de dosering worden
verlaagd.
Natuurlijke producten
Cafeïne
Cafeïne:
Geen aanpassing van de dosering
(CYP1A2-substraat)
AUCinf: 4%
van isavuconazol vereist.
Cmax: 1%
Cafeïne: geen aanpassing van de
dosering vereist.
Hulpmiddelen om te stoppen met roken
Bupropion
Bupropion:
Geen aanpassing van de dosering
(CYP2B6-substraat)
AUCinf: 42%
van isavuconazol vereist.
Cmax: 31%
Bupropion: indien nodig,
verhoging van de dosering.
(CYP2B6-inductie)
NNRTI, non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer; Pgp, P-glycoproteïne.
a) % verlaging van de gemiddelde dalspiegels
b) Indinavir werd uitsluitend bestudeerd na een enkele dosis van 400 mg isavuconazol.
AUCinf = gebied onder de plasmaconcentratie-tijd-profielen, geëxtrapoleerd tot het oneindige; AUCtau =
gebied onder de plasmaconcentratie-tijd-profielen gedurende het interval van 24 uur bij steady-state;
Cmax = piekplasmaconcentratie; Cmin,ss = dalspiegels bij steady-state.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van CRESEMBA bij zwangere vrouwen.
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor mensen
is onbekend.
CRESEMBA mag niet worden gebruikt tijdens zwangerschap, behalve door patiënten met ernstige of
mogelijk levensbedreigende schimmelinfecties wanneer de verwachte voordelen van isavuconazol
opwegen tegen de mogelijke risico's voor de foetus.
Vrouwen die zwanger kunnen worden
CRESEMBA wordt niet aanbevolen voor vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie
toepassen.
Borstvoeding
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat isavuconazol of
metabolieten van isavuconazol in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3).
Risico voor pasgeborenen en zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van isavuconazol op de vruchtbaarheid van mensen.
Proefdierstudies toonden geen verminderde vruchtbaarheid aan bij mannelijke of vrouwelijke ratten
(zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Isavuconazol heeft een mogelijk matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen. Patiënten moeten vermijden te rijden of machines bedienen wanneer ze symptomen van
verwardheid, slaperigheid, flauwte en/of duizeligheid ervaren.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren verhoogde leverfunctietests
(7,9%), misselijkheid (7,4%), braken (5,5%), dyspneu (3,2%), buikpijn (2,7%), diarree (2,7%), reactie
op de injectieplaats (2,2%), hoofdpijn (2,0%), hypokaliëmie (1,7%) en uitslag (1,7%).
De bijwerkingen die het vaakst leidden tot permanente beëindiging van de behandeling met
isavuconazol waren verwardheid (0,7%), acuut nierfalen (0,7%), verhoogde bilirubinespiegels in het
bloed (0,5%), convulsie (0,5%), dyspneu (0,5%), epilepsie (0,5%), respiratoir falen (0,5%) en braken
(0,5%).
Tabel met een lijst van bijwerkingen
In Tabel 2 hieronder staan de bijwerkingen van isavuconazol tijdens de behandeling van invasieve
schimmelinfecties, op volgorde van systeem/orgaanklasse en frequentie.
De frequentie van de bijwerkingen wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak (1/10); vaak (1/100 tot
<1/10); en soms (1/1.000 tot <1/100); niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
Binnen elke frequentiegroep staan de bijwerkingen gesorteerd op volgorde van afnemende ernst.
Tabel 2 Samenvatting van bijwerkingen op volgorde van systeem/orgaanklasse volgens
MedDRA en frequentie
Systeem/
orgaanklasse
Bijwerkingen van het geneesmiddel
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms
Neutropenie, trombocytopenie^, pancytopenie, leukopenie^, anemie^
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
Overgevoeligheid^
Niet bekend
Anafylactische reactie*
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Hypokaliëmie, verminderde eetlust
Soms
Hypomagnesiëmie, hypoglykemie, hypoalbuminemie, ondervoeding^
Psychische stoornissen
Vaak
Delirium^#
Soms
Depressie, insomnia^
Vaak
Hoofdpijn, somnolentie
Soms
Convulsie^, syncope, duizeligheid, paresthesie^,
encefalopathie, presyncope, perifere neuropathie, dysgeusie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms
Vertigo
Hartaandoeningen
Soms
Atriumfibrilleren, tachycardie, bradycardie^, palpitaties,
atriumfladderen, QT-interval verkort in elektrocardiogram, supraventriculaire
tachycardie, ventriculaire extrasystole, supraventriculaire extrasystole
Bloedvataandoeningen
Vaak
Tromboflebitis^
Soms
Circulatoire collaps, hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
Dyspneu^, acuut respiratoir falen^
Soms
Bronchospasmen, tachypneu, hemoptyse, epistaxis
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Braken, diarree, misselijkheid, buikpijn^
Soms
Dyspepsie, constipatie, abdominale distensie
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Verhoogde leverfunctietests^#
Soms
Hepatomegalie, Hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Huiduitslag^, pruritus
Soms
Petechiën, alopecia, geneesmiddeleneruptie, dermatitis^
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
Rugpijn
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
Nierfalen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Pijn op de borst^, vermoeidheid, reactie op de injectieplaats^
Soms
Perifeer oedeem^, malaise, asthenie
^ Geeft aan dat groepering heeft plaatsgevonden van gepaste voorkeurstermen in één enkel medisch concept.
* Bijwerking vastgesteld na het in de handel brengen.
# Zie de rubriek Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen, hieronder.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Delirium omvat reacties van verwardheid.
Verhoogde leverfunctietests omvatten verhoogde alanineaminotransferase, verhoogde
aspartaataminotransferase, verhoogde bloedspiegel van alkalinefosfatase, verhoogde bloedspiegel van
bilirubine, verhoogde bloedspiegel van lactaatdehydrogenase, verhoogde gamma-glutamyltransferase,
verhoogde leverenzymen, afwijkende leverfunctie, hyperbilirubinemie, afwijkende leverfunctietests en
verhoogde transaminasen.
Laboratoriumeffecten
In een dubbelblinde, gerandomiseerde, actief gecontroleerde klinische studie van 516 patiënten met
een invasieve schimmelinfectie die werd veroorzaakt door een Aspergillus-schimmel of een andere
filamenteuze schimmel werden verhoogde levertransaminasen (alanineaminotransferase of
aspartaataminotransferase) > 3 x bovengrens van de normaalwaarde (ULN) gemeld aan het eind van
de studiebehandeling bij 4,4% van de patiënten die isavuconazol kregen. Bij 1,2% van de patiënten die
met isavuconazol werden behandeld, werden duidelijke verhogingen van levertransaminasen van > 10
x ULN waargenomen.
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Symptomen
Symptomen die vaker werden gemeld bij een supratherapeutische dosering van isavuconazol
(equivalent aan 600 mg isavuconazol per dag), geëvalueerd in een QT-studie, dan in de groep met een
therapeutische dosering (equivalent aan een dosis van 200 mg isavuconazol per dag) omvatten:
hoofdpijn, duizeligheid, paresthesie, somnolentie, aandachtsstoornissen, dysgeusie, droge mond,
diarree, orale hypesthesie, braken, opvliegers, angst, rusteloosheid, palpitaties, tachycardie, fotofobie
en artralgie.
Handelen bij overdosering
Isavuconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse. Er is geen specifiek antidotum voor
isavuconazol. Bij overdosering moet ondersteunend worden behandeld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antimycotica voor systemisch gebruik, triazoolderivaten, ATC-
code: J02AC05
Werkingsmechanisme
Isavuconazol is de werkzame stof die wordt gevormd na orale of intraveneuze toediening van
isavuconazoniumsulfaat (zie rubriek 5.2).
Isavuconazol heeft een fungicide werking doordat het de synthese van ergosterol, een
sleutelcomponent van het schimmelcelmembraan, blokkeert door de remming van het van cytochroom
P-450 afhankelijke enzym lanosterol 14-alfa-demethylase dat verantwoordelijk is voor de omzetting
van lanosterol in ergosterol. Dit resulteert in een ophoping van gemethyleerde sterolprecursoren en een
depletie van ergosterol in het celmembraan, waardoor de structuur en functie van het
schimmelcelmembraan worden verzwakt.
Microbiologie
In diermodellen van uitgebreide en pulmonale aspergillose wordt de farmacodynamische (PD) index,
die belangrijk is voor de werkzaamheid, berekend door de blootstelling te delen door de minimale,
inhiberende concentratie (MIC) (AUC/MIC).
Er kon voor de verschillende soorten (Aspergillus en Mucorales) nog geen duidelijke correlatie
worden vastgesteld tussen in vitro MIC en klinische respons.
De isavuconazolconcentraties die nodig waren om Aspergillus soorten en soorten/klassen van de orde
Mucorales te remmen waren in vitro zeer variabel. In het algemeen waren er hogere concentraties
isavuconazol nodig om Mucorales te remmen dan om de meeste Aspergillus-soorten te remmen.
Resistentiemechanisme(n)
Verminderde gevoeligheid voor antischimmelgeneesmiddelen met triazool wordt geassocieerd met
mutaties in de cyp51A- en cyp51B-genen van de schimmels die coderen voor het doeleiwit lanosterol
14-alfa-demethylase, dat betrokken is bij de biosynthese van ergosterol. Er zijn meldingen van
schimmelsoorten met in vitro een verminderde gevoeligheid voor isavuconazol en kruisresistentie met
voriconazol en andere antischimmelgeneesmiddelen met triazool kan niet worden uitgesloten.
EUCAST-breekpunten
Aspergillus-soorten
MIC-breekpunt (Minimal Inhibitory Concentration) (mg/l)
G (gevoelig)
>R (resistent)
Aspergillus flavus
1
2
Aspergillus fumigatus
1
2
Aspergillus nidulans
0,25
0,25
Aspergillus terreus
1
1
Er zijn momenteel onvoldoende klinische gegevens beschikbaar om klinische breekpunten voor andere
Aspergillus-soorten vast te stellen.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Behandeling van invasieve aspergillose
De veiligheid en werkzaamheid van isavuconazol voor de behandeling van patiënten met invasieve
aspergillose werd geëvalueerd in een dubbelblinde, actief-gecontroleerde klinische studie met 516
patiënten met een invasieve schimmelziekte die werd veroorzaakt door een Aspergillus-soort of een
andere filamenteuze schimmel. In de `intention-to-treat' (ITT)-populatie kregen 258 patiënten
isavuconazol en 258 andere patiënten kregen voriconazol. Isavuconazol werd elke 8 uur, gedurende de
eerste 48 uur intraveneus toegediend (equivalent aan 200 mg isavuconazol), gevolgd door eenmaal
daags een intraveneuze of orale behandeling (equivalent aan 200 mg isavuconazol). De in het protocol
gedefinieerde maximale behandelingsduur was 84 dagen. De mediane behandelingsduur was 45
dagen.
De totale respons aan het eind van de behandeling (EOT) in de myITT-populatie (patiënten met
bewezen en waarschijnlijke invasieve aspergillose op basis van cytologie, histologie, cultuur of
galactomannan-bepaling) werd blind beoordeeld door een onafhankelijk Gegevensbeoordelingscomité.
De myITT-populatie bestond uit 123 patiënten die isavuconazol kregen en 108 patiënten die
voriconazol kregen. De totale respons in deze populatie was n = 43 (35%) voor isavuconazol en n = 42
(38,9%) voor voriconazol. Het aangepaste behandelingsverschil (voriconazol - isavuconazol) was
4,0% (95% betrouwbaarheidsinterval: -7,9; 15,9).
De totale mortaliteit op dag 42 in deze populatie was 18,7% voor isavuconazol en 22,2% voor
voriconazol. Het aangepaste behandelingsverschil (isavuconazol - voriconazol) was -2,7 (95%
betrouwbaarheidsinterval: -12,9; 7,5).
Behandeling van mucormycose
In een open-label, niet-gecontroleerde studie kregen 37 patiënten met bewezen of waarschijnlijke
mucormycose isavuconazol in dezelfde dosering als die werd gebruikt voor de behandeling van
invasieve aspergillose. De mediane behandelingsduur was 84 dagen voor de totale patiëntenpopulatie
met mucormycose en 102 dagen voor de 21 patiënten die niet eerder waren behandeld voor
mucormycose. Voor patiënten met bewezen of waarschijnlijke mucormycose, zoals vastgesteld door
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met CRESEMBA in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met invasieve aspergillose en mucormycose (zie rubriek 4.2 voor informatie
over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Isavuconazoniumsulfaat is een in water oplosbare prodrug die intraveneus als infusie of oraal als harde
capsule kan worden toegediend. Na toediening wordt isavuconazoniumsulfaat snel door plasma-
esterasen gehydrolyseerd tot de werkzame stof isavuconazol. De plasmaconcentraties van de prodrug
zijn erg laag en alleen korte tijd na intraveneuze toediening te meten.
Absorptie
Na orale toediening van CRESEMBA bij gezonde proefpersonen wordt de werkzame stof
isavuconazol geabsorbeerd en die bereikt ongeveer 2-3 uur na enkelvoudige en herhaalde toediening
de maximale plasmaconcentratie (Cmax) (zie Tabel 3).
Tabel 3
Steady-state farmacokinetische parameters van isavuconazol na orale toediening van
CRESEMBA
Parameter
Isavuconazol 200 mg
Isavuconazol 600 mg
Statistische waarde
(n = 37)
(n = 32)
Cmax (ng/ml)
Gemiddelde
7499
20028
SD
1893,3
3584,3
CV %
25,2
17,9
tmax (u)
Mediaan
3,0
4,0
Bereik
2,0 4,0
2,0 4,0
AUC (h·ng/ml)
Gemiddelde
121402
352805
SD
35768,8
72018,5
CV %
29,5
20,4
Zoals hieronder staat vermeld in Tabel 4 is de absolute biobeschikbaarheid van isavuconazol na orale
toediening van een enkele dosis CRESEMBA 98%. Op basis van deze bevindingen kunnen
intraveneuze en orale toediening worden afgewisseld.
ISA 400 mg oraal
ISA 400 mg i.v.
AUC (h·ng/ml)
189462,8
193906,8
CV %
36,5
37,2
Halfwaardetijd (h)
110
115
Effect van voedsel op absorptie
Orale toediening van CRESEMBA equivalent aan 400 mg isavuconazol bij een vetrijke maaltijd
verminderde isavuconazol Cmax met 9% en verhoogde de AUC met 9%. CRESEMBA kan met of
zonder voedsel worden ingenomen.
Distributie
Isavuconazol wordt zeer goed gedistribueerd met een gemiddeld steady-statevolume voor distributie
(Vss) van ongeveer 450 liter. Isavuconazol bindt zeer goed (> 99%) aan humane plasmaproteïnen,
voornamelijk aan albumine.
Biotransformatie
In-vitro- /in-vivostudies geven aan dat CYP3A4, CYP3A5 en vervolgens uridine-disfosfaat-
glucuronosyltransferasen (UGT) betrokken zijn bij het metabolisme van isavuconazol.
Na een enkele dosis [cyano-14C] isavuconazonium en [pyridinylmethyl-14C] isavuconazoniumsulfaat
bij proefpersonen werden naast de werkzame stof (isavuconazol) en het niet-werkzame splijtproduct
een aantal minder belangrijke metabolieten aangetoond. Behalve de werkzame stof isavuconazol werd
geen enkele individuele metaboliet waargenomen met een AUC > 10% van de totale hoeveelheid
radioactief gelabeld materiaal.
Eliminatie
Na orale toediening van radioactief gelabeld isavuconazoniumsulfaat aan gezonde proefpersonen werd
gemiddeld 46,1% van de radioactieve dosis teruggevonden in de feces en 45,5% in de urine.
De uitscheiding door de nieren van intact isavuconazol was minder dan 1% van de dosis die werd
toegediend.
Het inactieve splijtproduct wordt voornamelijk geëlimineerd door middel van metabolisme en de
daaropvolgende uitscheiding van de metabolieten door de nieren.
Lineariteit/non-lineariteit
Studies bij gezonde proefpersonen hebben aangetoond dat de farmacokinetiek van isavuconazol tot
een dosis van 600 mg per dag proportioneel is.
Farmacokinetiek bij bijzondere populaties
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek bij pediatrische patiënten (< 18 jaar) is nog niet geëvalueerd. Er zijn geen
gegevens beschikbaar.
Nierinsufficiëntie
Er werden geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in de totale Cmax en AUC van
isavuconazol bij proefpersonen met een lichte, matige of ernstige nierinsufficiëntie in vergelijking met
proefpersonen met een normale nierfunctie. Van de 403 patiënten die isavuconazol kregen in de fase
3-studies, hadden 79 (20%) patiënten een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van minder
Leverinsufficiëntie
Nadat een enkele dosis van 100 mg isavuconazol was toegediend aan 32 patiënten met lichte (Child-
Pugh klasse A) leverinsufficiëntie en 32 patiënten met matige (Child-Pugh klasse B)
leverinsufficiëntie (bij 16 patiënten intraveneus en bij 16 patiënten oraal per Child-Pugh klasse), was
het gemiddelde van de kleinste kwadraten van de systemische blootstelling (AUC) met 64% gestegen
in de groep van Child-Pugh klasse A en met 84% in de groep van Child-Pugh klasse B in vergelijking
tot 32 gezonde proefpersonen met een normale leverfunctie die overeenkwamen in leeftijd en gewicht.
De gemiddelde plasmaconcentraties (Cmax) waren 2% lager in de groep van Child-Pugh klasse A en
30% lager in de groep van Child-Pugh klasse B. Evaluatie van de farmacokinetiek van isavuconazol
bij gezonde proefpersonen en patiënten met lichte en matige leverdisfunctie toonde aan dat de
populaties met lichte en matige leverinsufficiëntie respectievelijk 40% en 48% lagere klaringswaarden
(CL) hadden dan de gezonde populatie.
Er is geen aanpassing van de dosering vereist voor patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie.
Isavuconazol werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse
C). Het gebruik wordt voor deze patiënten niet aanbevolen, tenzij de mogelijke voordelen worden
beschouwd op te wegen tegen de risico's (zie rubriek 4.2 en 4.4).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij ratten en konijnen werd systemische blootstelling aan isavuconazol bij lagere dan therapeutische
waarden geassocieerd met een dosisgerelateerde verhoging van de incidentie van skeletafwijkingen
(rudimentaire extra ribben) in het nageslacht. Bij ratten werd ook een dosisgerelateerde verhoging van
de incidentie van fusie van de zygomatische boog in het nageslacht opgemerkt (zie rubriek 4.6).
Toediening van 90 mg/kg/dag (ongeveer 1,0 keer de systemische blootstelling bij de humane klinische
onderhoudsdosis van 200 mg isavuconazol) isavuconazoniumsulfaat aan ratten tijdens de
zwangerschap tot en met de speentijd toonde een verhoging in de perinatale mortaliteit van de pups
aan. In utero blootstelling aan de werkzame stof isavuconazol had geen effect op de vruchtbaarheid
van de overlevende pups.
Intraveneuze toediening van met 14C-gelabelde isavuconazoniumsulfaat aan lacterende ratten
resulteerde in het terugvinden van het radiolabel in de melk.
Isavuconazol had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten die werden
behandeld met een orale dosis tot 90 mg/kg/dag (ongeveer 1,0 keer de systemische blootstelling bij de
humane klinische onderhoudsdosis van 200 mg isavuconazol).
Isavuconazol heeft geen waarneembaar mutageen of genotoxisch effect. Isavuconazol testte negatief in
een terugmutatietest met bacteriën, was zwak clastogeen bij cytotoxische concentraties in de L5178Y
tk+/- muis lymfoom-chromosoom aberratietest en toonde geen biologisch relevante of statistisch
significante verhoging in de frequentie van micronuclei in een in vivo micronucleustest bij ratten.
Isavuconazol heeft carcinogeen potentieel aangetoond in 2 jaar durende onderzoeken naar
carcinogeniteit bij knaagdieren. Lever- en schildkliertumoren worden waarschijnlijk veroorzaakt door
een knaagdierspecifiek mechanisme dat niet relevant is voor mensen. Huidfibromen en fibrosarcomen
werden waargenomen bij mannelijke ratten. Het onderliggende mechanisme van dit effect is
onbekend. Endometriumadenomen en carcinomen van de baarmoeder werden waargenomen bij
vrouwelijke ratten, wat waarschijnlijk te wijten is aan een hormonale verstoring. Er is geen
veiligheidsmarge voor deze effecten. De relevantie voor mensen van de huid- en baarmoedertumoren
kan niet worden uitgesloten.
Uit de milieurisicobeoordeling is gebleken dat CRESEMBA een risico kan vormen voor het
watermilieu.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E421)
Zwavelzuur (voor pH-aanpassing)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden, behalve die vermeld zijn in rubriek 6.6.
6.3
Houdbaarheid
4 jaar
Er is een chemische en tijdens gebruik fysieke stabiliteit aangetoond na reconstitutie en verdunning
van 24 uur bij 2 °C tot 8 °C of van 6 uur bij kamertemperatuur.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product direct worden gebruikt. Als het geneesmiddel niet
direct wordt gebruikt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de omstandigheden voor het gebruik de
verantwoordelijkheid van de gebruiker en normaliter zijn ze niet langer dan 24 uur bij 2 °C tot 8 °C,
tenzij reconstitutie en verdunning hebben plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde
aseptische omstandigheden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Een type I glazen injectieflacon van 10 ml met een rubberen stop en aluminium kapje met een plastic
zegel.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Reconstitutie
Een injectieflacon poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet worden gereconstitueerd
door toevoeging van 5 ml water voor injectie aan de injectieflacon. De injectieflacon moet worden
geschud om het poeder volledig op te lossen. De gereconstitueerde oplossing moet visueel
gecontroleerd worden op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring. Het gereconstitueerde
Verdunning en toediening
Na reconstitutie moet al het gereconstitueerde concentraat uit de injectieflacon worden verwijderd en
worden toegevoegd aan een infusiezak die ten minste 250 ml natriumchloride-oplossing van 9 mg/ml
(0,9%) voor injectie bevat of 50 mg/ml (5%) dextrose-oplossing. De infusie-oplossing bevat ongeveer
0,8 mg isavuconazol per ml. Nadat het gereconstitueerde concentraat verder is verdund, kunnen er
fijne witte tot doorschijnende deeltjes isavuconazol in de oplossing aanwezig zijn die niet neerslaan
(maar worden verwijderd door een in de lijn geplaatst filter). De verdunde oplossing kan voorzichtig
worden geschud of de zak kan worden gerold om de vorming van deeltjes te minimaliseren. Onnodig
trillen of stevig schudden van de oplossing moet worden vermeden. De infusie-oplossing moet worden
toegediend door middel van een infusieset met een in de lijn geplaatst filter (poriegrootte 0,2 m tot
1,2 m) dat gemaakt is van polyethersulfon (PES).
Isavuconazol moet niet tegelijkertijd met andere intraveneuze producten in dezelfde lijn of canule
worden geïnfundeerd.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.
Indien mogelijk moet de intraveneuze toediening van isavuconazol zijn voltooid binnen 6 uur na
reconstitutie en verdunning bij kamertemperatuur. Als dit niet mogelijk is, moet de infusie-oplossing
direct na verdunning in de koelkast worden geplaatst waarna de infusie binnen 24 uur moet zijn
voltooid. Voor verdere informatie over de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en
verdunning, zie rubriek 6.3.
Een bestaande intraveneuze lijn moet worden gespoeld met natriumchloride-oplossing van 9 mg/ml
(0,9%) voor injectie of met dextrose-oplossing van 50 mg/ml (5%).
Dit geneesmiddel is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Gooi injectieflacons die deels gebruikt zijn
weg.
Dit geneesmiddel kan een risico vormen voor het milieu (zie rubriek 5.3).
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1036/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 oktober 2015
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CRESEMBA 100 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke capsule bevat 100 mg isavuconazol (in de vorm van 186,3 mg isavuconazoniumsulfaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule
Zweeds oranje (roodbruin) capsulelichaam met het getal 100 erop in zwarte inkt en een witte
capsuledop met een C erop in zwarte inkt. Lengte van de capsule: 24,2 mm.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
CRESEMBA is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor de behandeling van
·
invasieve aspergillose
- mucormycose bij patiënten voor wie amfotericine B niet geschikt is (zie rubriek 4.4 en 5.1)
Er moet rekening gehouden worden met de officiële richtlijnen voor het juiste gebruik van
antischimmelgeneesmiddelen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Vroege doelgerichte therapie (preventieve of diagnostisch gestuurde therapie) kan worden ingesteld in
afwachting van bevestiging van de ziekte door specifieke diagnostische tests. Zodra deze resultaten
echter beschikbaar zijn, dient de antischimmelbehandeling in overeenstemming hiermee te worden
aangepast.
Startdosering
De aanbevolen startdosering is twee capsules (equivalent aan 200 mg isavuconazol) elke 8 uur
gedurende de eerste 48 uur (6 toedieningen in totaal).
Onderhoudsdosering
De aanbevolen onderhoudsdosering is twee capsules (equivalent aan 200 mg isavuconazol) eenmaal
daags, vanaf 12 tot 24 uur na de laatste startdosering.
De duur van de behandeling moet worden vastgesteld op basis van de klinische respons (zie rubriek
5.1).
Bij langdurige behandelingen die langer duren dan 6 maanden, dienen de voordelen en risico's
zorgvuldig tegen elkaar te worden afgewogen (zie rubriek 5.1 en 5.3).
Op basis van de hoge orale biobeschikbaarheid (98%, zie rubriek 5.2) is afwisselen van intraveneuze
en orale toediening geschikt wanneer daar een klinische indicatie voor is.
Ouderen
Het is niet noodzakelijk om de dosis aan te passen voor oudere patiënten, hoewel de klinische ervaring
met oudere patiënten beperkt is.
Nierinsufficiëntie
Het is niet noodzakelijk om de dosis aan te passen voor patiënten met nierinsufficiëntie, ook niet bij
patiënten met eindstadium nierfalen (zie rubriek 5.2).
Leverinsufficiëntie
Het is niet noodzakelijk om de dosis aan te passen voor patiënten met lichte of matige
leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A en B) (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Isavuconazol werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse
C). Het gebruik wordt voor deze patiënten niet aanbevolen, tenzij de mogelijke voordelen worden
beschouwd op te wegen tegen de risico's (zie rubriek 4.4, 4.8 en 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van CRESEMBA bij kinderen die jonger zijn dan 18 jaar zijn nog niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
CRESEMBA-capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
CRESEMBA-capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt. Er mag niet op de capsules worden
gekauwd en ze mogen niet worden vermalen, opgelost of geopend.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdige toediening met ketoconazol (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met een hoge-dosis ritonavir (> 200 mg elke 12 uur) (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met krachtige CYP3A4/5-inductoren, zoals rifampicine, rifabutine,
carbamazepine, langwerkende barbituraten (bv. fenobarbital), fenytoïne en sint-janskruid, of met
matige CYP3A4/5-inductoren, zoals efavirenz, nafcilline en etravirine (zie rubriek 4.5).
Patiënten met het familiaal kort QT-syndroom (zie rubriek 4.4).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheid
Overgevoeligheidsreacties op isavuconazol kunnen resulteren in: anafylactische reactie, hypotensie,
respiratoir falen, dyspneu, geneesmiddeleneruptie, pruritus en huiduitslag (zie rubriek 4.8). In geval
van anafylactische reactie dient het gebruik van isavuconazol onmiddellijk te worden gestaakt en dient
een geschikte medische behandeling te worden gestart.
Ernstige bijwerkingen aan de huid
Er zijn ernstige bijwerkingen aan de huid, zoals het syndroom van Stevens-Johnson, gemeld tijdens de
behandeling met azool-antischimmelgeneesmiddelen. Als een patiënt ernstige bijwerkingen aan de
huid heeft, moet de behandeling met CRESEMBA worden beëindigd.
Cardiovasculair
Verkorting van het QT-interval
Isavuconazol is gecontra-indiceerd voor gebruik bij patiënten met familiaal kort-QT-syndroom (zie
rubriek 4.3).
In een QT-onderzoek bij gezonde proefpersonen verkortte isavuconazol het QTc-interval op een
concentratie-afhankelijke wijze. Bij een dosering van 200 mg was het gemiddelde van de kleinste
kwadraten (LSM) vergeleken met de placebo 13,1 ms 2 uur na toediening [90% Cl: 17,1; 9,1 ms]. Een
verhoging van de dosis naar 600 mg resulteerde in een LSM-verschil van de placebo van 24,6 ms 2
uur na toediening [90% Cl: 28,7; 20,4 ms].
Er is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van isavuconazol aan patiënten die andere
geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verkorten, zoals rufinamide.
Verhoogde levertransaminasen of hepatitis
In klinische onderzoeken zijn verhoogde waarden voor levertransaminasen waargenomen (zie rubriek
4.8). De verhoogde waarden voor levertransaminasen vereisten zelden de beëindiging van de
behandeling met isavuconazol. Monitoring van leverenzymen moet overwogen worden, indien
klinisch geïndiceerd. Hepatitis werd gerapporteerd met antimycotica uit de klasse der azoolderivaten
inclusief isavuconazol.
Ernstige leverinsufficiëntie
Isavuconazol werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse
C). Het gebruik wordt voor deze patiënten niet aanbevolen, tenzij de mogelijke voordelen worden
beschouwd op te wegen tegen de risico's. Deze patiënten moeten nauwgezet worden gemonitord op
mogelijke toxiciteit van het geneesmiddel (zie rubriek 4.2, 4.8 en 5.2).
Gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen
CYP3A4/5-remmers
Ketoconazol is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Voor de krachtige CYP3A4-remmer
lopinavir/ritonavir werd een verdubbelde blootstelling aan isavuconazol waargenomen. Andere sterke
CYP3A4/5-remmers zullen naar verwachting een minder uitgesproken effect hebben. De dosering
isavuconazol hoeft niet te worden aangepast wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met sterke
CYP3A4/5-remmers, maar er is wel voorzichtigheid geboden omdat de bijwerkingen kunnen
toenemen (zie rubriek 4.5).
CYP3A4/5-inductoren
Gelijktijdige toediening met lichte CYP3A4/5-inductoren, zoals aprepitant, prednison en pioglitazon,
kan resulteren in lichte tot matige daling van de plasmaspiegels van isavuconazol; gelijktijdige
toediening met lichte CYP3A4/5-inductoren moet worden vermeden, tenzij de mogelijke voordelen
worden beschouwd op te wegen tegen de risico's (zie rubriek 4.5).
CYP3A4/5-substraten, waaronder immunosuppressiva
CYP2B6-substraten
Isavuconazol is een inductor van CYP2B6. De systemische blootstelling aan geneesmiddelen die
worden gemetaboliseerd door CYP2B6 kan lager zijn bij gelijktijdige toediening met isavuconazol.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van CYP2B6-substraten, vooral
geneesmiddelen met een kleine therapeutische breedte zoals cyclofosfamide, en isavuconazol. Het
gebruik van het CYP2B6-substraat efavirenz met isavuconazol is gecontra-indiceerd, omdat efavirenz
een matige inductor is van CYP3A4/5 (zie rubriek 4.3).
Pgp-substraten
Isavuconazol kan de blootstelling aan geneesmiddelen die Pgp-substraten zijn, vergroten. Aanpassing
van de dosering van geneesmiddelen die Pgp-substraten zijn, vooral geneesmiddelen met een kleine
therapeutische breedte, zoals digoxine, colchicine en dabigatranetexilaat, kan noodzakelijk zijn
wanneer ze gelijktijdig worden toegediend met isavuconazol (zie rubriek 4.5).
Beperkingen van de klinische gegevens
De klinische gegevens voor isavuconazol voor de behandeling van mucormycose zijn beperkt. Ze
omvatten de gegevens van één prospectieve, niet-gecontroleerde klinische studie bij 37 patiënten met
bewezen of waarschijnlijke mucormycose die isavuconazol kregen als primaire behandeling of omdat
andere antischimmelbehandelingen (voornamelijk amfotericine B) ongeschikt waren.
Voor afzonderlijke Mucorales-soorten zijn de klinische werkzaamheidsgegevens zeer beperkt. Vaak
zijn er maar gegevens van één of twee patiënten (zie rubriek 5.1). Er waren slechts voor een kleine
subgroep gevoeligheidsgegevens beschikbaar. Deze gegevens wijzen erop dat de concentraties
isavuconazol die in vitro nodig zijn voor de remming zeer sterk variëren tussen de soorten/klasses
binnen de orde van de Mucorales, en dat de concentraties in het algemeen hoger zijn dan de
concentraties die nodig zijn om de Aspergillus-soorten te remmen. Opgemerkt dient te worden dat er
in het geval van mucormycose geen specifieke studie ter vaststelling van de dosis is uitgevoerd, en dat
de patiënten dezelfde dosis isavuconazol kregen als de dosis die werd gebruikt voor de behandeling
van invasieve aspergillose.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddelen die mogelijk effect hebben op de farmacokinetiek van isavuconazol
Isavuconazol is een substraat van CYP3A4 en CYP3A5 (zie rubriek 5.2). Gelijktijdige toediening met
geneesmiddelen die remmers zijn van CYP3A4 en/of CYP3A5 kan de plasmaconcentraties van
isavuconazol verhogen. Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die inductoren zijn van CYP3A4
en/of CYP3A5 kan de plasmaconcentraties van isavuconazol verlagen.
Geneesmiddelen die CYP3A4/5 remmen
Gelijktijdige toediening van isavuconazol met de sterke CYP3A4/5-remmer ketoconazol is gecontra-
indiceerd, omdat dit geneesmiddel de plasmaconcentraties van isavuconazol aanmerkelijk kan
verhogen (zie rubriek 4.3 en 4.5).
Voor de krachtige CYP3A4-remmer lopinavir/ritonavir werd een verdubbelde blootstelling aan
isavuconazol waargenomen. Andere sterke CYP3A4-remmers, zoals claritromycine, indinavir en
saquinavir, zullen gezien hun relatieve potentie naar verwachting een minder uitgesproken effect
De dosering hoeft niet te worden aangepast voor matige tot lichte CYP3A4/5-remmers.
Geneesmiddelen die CYP3A4/5 induceren
Gelijktijdige toediening van isavuconazol met krachtige CYP3A4/5-inductoren, zoals rifampicine,
rifabutine, carbamazepine, langwerkende barbituraten (bv. fenobarbital), fenytoïne en sint-janskruid,
of met matige CYP3A4/5-inductoren, zoals efavirenz, nafcilline en etravirine is gecontra-indiceerd,
omdat deze geneesmiddelen de plasmaconcentraties van isavuconazol aanmerkelijk kunnen verlagen
(zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening met lichte CYP3A4/5-inductoren, zoals aprepitant, prednison en pioglitazon,
kan resulteren in lichte tot matige daling van de plasmaspiegels van isavuconazol en gelijktijdige
toediening met lichte CYP3A4/5-inductoren moet worden vermeden, tenzij de mogelijke voordelen
worden beschouwd op te wegen tegen de risico's (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening met hoge doses ritonavir (> 200 mg tweemaal daags) is gecontra-indiceerd,
omdat ritonavir in hoge doseringen CYP3A4/5 kan induceren en de plasmaconcentraties van
isavuconazol kan verlagen (zie rubriek 4.3).
Isavuconazol kan de blootstellingen van andere geneesmiddelen beïnvloeden
Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A4/5
Isavuconazol is een matige remmer van CYP3A4; gelijktijdige toediening van isavuconazol met
geneesmiddelen die substraten zijn van CYP3A4/5 kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties
van deze geneesmiddelen.
Geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2B6
Isavuconazol is een lichte CYP2B6-inductor en gelijktijdige toediening van isavuconazol kan
resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van CYP2B6-substraten.
Geneesmiddelen die door Pgp worden getransporteerd in het darmkanaal
Isavuconazol is een lichte remmer van P-glycoproteïne (Pgp) en gelijktijdige toediening met
isavuconazol kan resulteren in verhoogde plasmaconcentraties van Pgp-substraten.
Geneesmiddelen die door BCRP worden getransporteerd
Isavuconazol is in vitro een BCRP-remmer en de plasmaconcentraties van BCRP-substraten kunnen
daardoor verhoogd zijn. Er is voorzichtigheid geboden als isavuconazol gelijktijdig wordt toegediend
met BCRP-substraten.
Geneesmiddelen die door de nieren worden uitgescheiden met behulp van transporteiwitten
Isavuconazol is een lichte remmer van de organische kationtransporter 2 (OCT2). Gelijktijdige
toediening van isavuconazol met geneesmiddelen die substraten zijn van OCT2 kan resulteren in
verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen.
Uridine-disfosfaat-glucuronosyltransferase (UGT)-substraten
Isavuconazol is een lichte UGT-remmer. Gelijktijdige toediening van isavuconazol met
Interactietabel
In Tabel 1 hieronder staan de interacties weergegeven tussen isavuconazol en gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen (een verhoging wordt aangegeven met , een verlaging met ), geordend per
therapeutische klasse. Tenzij anders staat vermeld, zijn de studies die in Tabel 1 staan weergegeven,
uitgevoerd met de aanbevolen dosering isavuconazol.
Tabel 1
Interacties
Gelijktijdig toegediend
Effecten op
Aanbeveling met betrekking
geneesmiddel per
geneesmiddelconcentraties /
tot gelijktijdige toediening
toepassingsgebied
Geometrisch gemiddelde
verandering (%) in AUC, Cmax
(Werkingsmechanisme)
Anticonvulsiva
Carbamazepine, fenobarbital
Er kan een daling van de
Gelijktijdige toediening van
en fenytoïne
isavuconazolconcentraties optreden isavuconazol en carbamazepine,
(sterke CYP3A4/5-inductoren) (CYP3A-inductie door
fenytoïne en langwerkende
carbamazepine, fenytoïne en
barbituraten, zoals fenobarbital,
langwerkende barbituraten, zoals
is gecontra-indiceerd.
fenobarbital).
Antibiotica
Rifampicine
Isavuconazol:
De gelijktijdige toediening van
(sterke CYP3A4/5-inductor)
AUCtau: 90%
isavuconazol en rifampicine is
Cmax: 75%
gecontra-indiceerd.
(CYP3A4/5-inductie)
Rifabutine
Niet onderzocht.
De gelijktijdige toediening van
(sterke CYP3A4/5-inductor)
Er kan een significante daling van isavuconazol en rifabutine is
de isavuconazolconcentraties
gecontra-indiceerd.
optreden.
(CYP3A4/5-inductie)
Nafcilline
Niet onderzocht.
De gelijktijdige toediening van
(matige CYP3A4/5-inductor)
Er kan een significante daling van isavuconazol en nafcilline is
de isavuconazolconcentraties
gecontra-indiceerd.
optreden.
(CYP3A4/5-inductie)
Claritromycine
Niet onderzocht.
Geen aanpassing van de dosering
(sterke CYP3A4/5-remmer)
Er kan een stijging van de
van isavuconazol vereist; maar er
isavuconazolconcentraties
is wel voorzichtigheid geboden
optreden.
omdat de bijwerkingen kunnen
toenemen.
(CYP3A4/5-remming)
Antischimmelgeneesmiddelen
Ketoconazol
Isavuconazol:
De gelijktijdige toediening van
(sterke CYP3A4/5-remmer)
AUCtau: 422%
isavuconazol en ketoconazol is
Cmax: 9%
gecontra-indiceerd.
(CYP3A4/5-remming)
Kruidengeneesmiddelen
Sint-janskruid
Niet onderzocht.
De gelijktijdige toediening van
Effecten op
Aanbeveling met betrekking
geneesmiddel per
geneesmiddelconcentraties /
tot gelijktijdige toediening
toepassingsgebied
Geometrisch gemiddelde
verandering (%) in AUC, Cmax
(Werkingsmechanisme)
(sterke CYP3A4/5-inductor)
Er kan een significante daling van isavuconazol en sint-janskruid is
de isavuconazolconcentraties
gecontra-indiceerd.
optreden
(CYP3A4-inductie).
Immunosuppressiva
Ciclosporine, sirolimus,
Ciclosporine:
Geen aanpassing van de dosering
tacrolimus
AUCinf: 29%
van isavuconazol vereist.
(CYP3A4/5-substraten)
Cmax: 6%
Ciclosporine, sirolimus,
tacrolimus: monitoring van de
Sirolimus:
plasmaspiegels en, indien nodig,
AUCinf: 84%
gepaste aanpassing van de
Cmax: 65%
dosering.
Tacrolimus:
AUCinf: 125%
Cmax: 42%
(CYP3A4-remming)
Mycofenolaat mofetil (MMF)
Mycofenolzuur (MPA, actieve
Geen aanpassing van de dosering
(UGT-substraat)
metaboliet):
van isavuconazol vereist.
AUCinf: 35%
MMF: monitoring van MPA-
Cmax: 11%
gerelateerde toxiciteit wordt
aanbevolen.
(UGT-remming)
Prednison
Prednisolon (actieve metaboliet):
Gelijktijdig gebruik wordt niet
(CYP3A4-substraat)
AUCinf: 8%
aanbevolen, tenzij de mogelijke
Cmax: 4%
voordelen worden beschouwd op
te wegen tegen de risico's.
(CYP3A4-remming)
Er kan een daling van de
isavuconazolconcentraties optreden
(CYP3A4/5-inductie)
Opioïden
Kortwerkende opiaten
Niet onderzocht.
Geen aanpassing van de dosering
(alfentanil, fentanyl)
Er kan een stijging in de
van isavuconazol vereist.
(CYP3A4/5-substraat)
concentraties van kortwerkende
Kortwerkende opiaten
opiaten optreden.
(alfentanil, fentanyl):
nauwkeurige monitoring voor het
(CYP3A4/5-remming).
optreden van
geneesmiddeltoxiciteit en, indien
nodig, verlaging van de dosering.
Methadon
S-methadon (inactieve isomeer van Geen aanpassing van de dosering
(CYP3A4/5-, 2B6- en 2C9-
opiaat)
van isavuconazol vereist.
substraat)
AUCinf: 35%
Methadon: geen aanpassing van
Cmax: 1%
de dosering vereist.
40% verkorting van de terminale
halfwaardetijd
R-methadon (actieve isomeer van
Effecten op
Aanbeveling met betrekking
geneesmiddel per
geneesmiddelconcentraties /
tot gelijktijdige toediening
toepassingsgebied
Geometrisch gemiddelde
verandering (%) in AUC, Cmax
(Werkingsmechanisme)
opiaat)
AUCinf: 10%
Cmax: 4%
(CYP2B6-inductie)
Antikankergeneesmiddelen
Vinca-alkaloïden (vincristine, Niet onderzocht.
Geen aanpassing van de dosering
vinblastine)
Er kan een stijging in de vinca-
van isavuconazol vereist.
(Pgp-substraten)
alkaloïdenconcentraties optreden.
Vinca-alkaloïden: nauwkeurige
monitoring voor het optreden van
(Pgp-remming)
geneesmiddeltoxiciteit en, indien
nodig, verlaging van de dosering.
Cyclofosfamide
Niet onderzocht.
Geen aanpassing van de dosering
(CYP2B6-substraat)
Er kan een daling in de
van isavuconazol vereist.
cyclofosfamideconcentraties
Cyclofosfamide: nauwkeurige
optreden.
monitoring voor het optreden van
verminderde werkzaamheid en,
(CYP2B6-inductie)
indien nodig, verhoging van de
dosering.
Methotrexaat
Methotrexaat:
Geen aanpassing van de dosering
(BCRP-, OAT1-, OAT3-
AUCinf: 3%
van isavuconazol vereist.
substraat)
Cmax: 11%
Methotrexaat: geen aanpassing
van de dosering vereist.
7-hydroxymetaboliet:
AUCinf: 29%
Cmax: 15%
(Mechanisme onbekend)
Andere
Niet onderzocht.
Geen aanpassing van de dosering
antikankergeneesmiddelen
Er kunnen stijgingen in de
van isavuconazol vereist.
(daunorubicine, doxorubicine, plasmaconcentraties van
Daunorubicine, doxorubicine,
imatinib, irinotecan, lapatinib, daunorubicine, doxorubicine,
imatinib, irinotecan, lapatinib,
mitoxantron, topotecan)
imatinib, irinotecan, lapatinib,
mitoxantron of topotecan:
(BCRP-substraten)
mitoxantron en topotecan optreden. nauwkeurige monitoring van het
optreden van
(BCRP-remming)
geneesmiddeltoxiciteit en, indien
nodig, verlaging van de dosering.
Anti-emetica
Aprepitant
Niet onderzocht.
Gelijktijdig gebruik wordt niet
(lichte CYP3A4/5-inductor)
Er kan een daling van de
aanbevolen, tenzij de mogelijke
isavuconazolconcentraties optreden voordelen worden beschouwd op
te wegen tegen de risico's.
(CYP3A4/5-inductie)
Antidiabetica
Metformine
Metformine:
Geen aanpassing van de dosering
(OCT1-, OCT2- en MATE1-
AUCinf: 52%
van isavuconazol vereist.
substraat)
Cmax: 23%
Metformine: er kan verlaging
van de dosering vereist zijn.
(OCT2-remming)
Repaglinide
Repaglinide:
Geen aanpassing van de dosering
(CYP2C8- en OATP1B1-
AUCinf: 8%
van isavuconazol vereist.
Effecten op
Aanbeveling met betrekking
geneesmiddel per
geneesmiddelconcentraties /
tot gelijktijdige toediening
toepassingsgebied
Geometrisch gemiddelde
verandering (%) in AUC, Cmax
(Werkingsmechanisme)
substraat)
Cmax: 14%
Repaglinide: geen aanpassing
van de dosering vereist.
Antistollingsmiddelen
Dabigatranetexilaat
Niet onderzocht.
Geen aanpassing van de dosering
(Pgp-substraat)
Er kan een stijging van de
van isavuconazol vereist.
dabigatranetexilaatconcentraties
Dabigatranetexilaat heeft een
optreden.
kleine therapeutische breedte en
moet worden gemonitord en,
(Pgp-remming).
indien nodig, moet de dosering
worden verlaagd.
Warfarine
S-warfarine
Geen aanpassing van de dosering
(CYP2C9-substraat)
AUCinf: 11%
van isavuconazol vereist.
Cmax: 12%
Warfarine: geen aanpassing van
R-warfarine
de dosering vereist.
AUCinf: 20%
Cmax: 7%
Antiretrovirale geneesmiddelen
Lopinavir 400 mg / ritonavir
Lopinavir:
Geen aanpassing van de dosering
100 mg
AUCtau: 27%
van isavuconazol vereist ; maar
(sterke CYP3A4/5-remmers en Cmax: 23%
er is wel voorzichtigheid
-substraten)
Cmin, ss: 16%a)
geboden omdat de bijwerkingen
Ritonavir:
kunnen toenemen .
AUCtau: 31%
Cmax: 33%
Lopinavir/ritonavir: geen
aanpassing van de dosering van
(Mechanisme onbekend)
elke 12 uur 400 mg lopinavir /
100 mg ritonavir vereist, maar
Isavuconazol:
wel nauwkeurige monitoring
AUCtau: 96%
voor het optreden van
Cmax: 74%
verminderde antivirale
werkzaamheid.
(CYP3A4/5-remming)
Ritonavir (bij doses > 200 mg Niet onderzocht.
De gelijktijdige toediening van
elke 12 uur)
Ritonavir kan bij hoge doseringen isavuconazol en hoge doses
(sterke CYP3A4/5-inductor)
de concentraties isavuconazol
ritonavir (> 200 mg elke 12 uur)
aanzienlijk verlagen.
is gecontra-indiceerd.
(CYP3A4/5-inductie)
Efavirenz
Niet onderzocht.
De gelijktijdige toediening van
(matige CYP3A4/5-inductor en Er kan een daling van de
isavuconazol en efavirenz is
CYP2B6-substraat)
efavirenzconcentraties optreden.
gecontra-indiceerd.
(CYP2B6-inductie)
Er kan een significante daling in de
plasmaconcentraties van
isavuconazol optreden
(CYP3A4/5-inductie)
Etravirine
Niet onderzocht.
De gelijktijdige toediening van
(matige CYP3A4/5-inductor)
Er kan een significante daling van isavuconazol en etravirine is
Effecten op
Aanbeveling met betrekking
geneesmiddel per
geneesmiddelconcentraties /
tot gelijktijdige toediening
toepassingsgebied
Geometrisch gemiddelde
verandering (%) in AUC, Cmax
(Werkingsmechanisme)
de isavuconazolconcentraties
gecontra-indiceerd.
optreden.
(CYP3A4/5-inductie)
Indinavir
Indinavir:b)
Geen aanpassing van de dosering
(sterke CYP3A4/5-remmer en AUCinf: 36%
van isavuconazol vereist; maar er
-substraat)
Cmax: 52%
is wel voorzichtigheid geboden
omdat de bijwerkingen kunnen
(Mechanisme onbekend)
toenemen.
Indinavir: nauwkeurige
Er kan een stijging van de
monitoring voor het optreden van
isavuconazolconcentraties
verminderde antivirale
optreden.
werkzaamheid en, indien nodig,
verhoging van de dosering.
(CYP3A4/5-remming)
Saquinavir
Niet onderzocht.
Geen aanpassing van de dosering
(sterke CYP3A4/5-remmer)
De plasmaconcentraties saquinavir van isavuconazol vereist; maar er
kunnen dalen (zoals is
is wel voorzichtigheid geboden
waargenomen met
omdat de bijwerkingen kunnen
lopinavir/ritonavir) of stijgen.
toenemen.
Saquinavir: nauwkeurige
(CYP3A4-remming)
monitoring voor het optreden van
geneesmiddeltoxiciteit en/of
Er kan een stijging van de
verminderde antivirale
isavuconazolconcentraties
werkzaamheid en, indien nodig,
optreden.
aanpassing van de dosering.
(CYP3A4/5-remming)
Overige proteaseremmers
Niet onderzocht.
Geen aanpassing van de dosering
(bijv. fosamprenavir)
Proteaseremmerconcentraties
van isavuconazol vereist.
(sterke of matige CYP3A4/5-
kunnen dalen (zoals is
Proteaseremmers: nauwkeurige
remmers en -substraten)
waargenomen met
monitoring voor het optreden van
lopinavir/ritonavir) of stijgen.
geneesmiddeltoxiciteit en/of
verminderde antivirale
(CYP3A4-remming)
werkzaamheid en, indien nodig,
aanpassing van de dosering.
Er kan een stijging van de
isavuconazolconcentraties
optreden.
(CYP3A4/5-remming)
Overige NNRTI (bv.
Niet onderzocht.
Geen aanpassing van de dosering
nevirapine)
De NNRTI-concentraties kunnen
van isavuconazol vereist.
(CYP3A4/5- en 2B6-
dalen (CYP2B6-inductie door
NNRTI's: nauwkeurige
inductoren en -substraten)
isavuconazol) of stijgen.
monitoring voor het optreden van
geneesmiddeltoxiciteit en/of
(CYP3A4/5-remming)
verminderde antivirale
werkzaamheid en, indien nodig,
aanpassing van de dosering.
Maagzuurremmers
Esomeprazol
Isavuconazol:
Geen aanpassing van de dosering
Effecten op
Aanbeveling met betrekking
geneesmiddel per
geneesmiddelconcentraties /
tot gelijktijdige toediening
toepassingsgebied
Geometrisch gemiddelde
verandering (%) in AUC, Cmax
(Werkingsmechanisme)
(CYP2C19-substraat en
AUCtau: 8%
van isavuconazol vereist.
maagzuur-pH )
Cmax: 5%
Esomeprazol: geen aanpassing
van de dosering vereist.
Omeprazol
Omeprazol:
Geen aanpassing van de dosering
(CYP2C19-substraat en
AUCinf: 11%
van isavuconazol vereist.
maagzuur-pH )
Cmax: 23%
Omeprazol: geen aanpassing van
de dosering vereist.
Vetverlagende geneesmiddelen
Atorvastatine en overige
Atorvastatine:
Geen aanpassing van de dosering
statines (CYP3A4-substraten, AUCinf: 37%
van isavuconazol vereist.
bv. simvastatine, lovastatine en Cmax: 3%
Op basis van de resultaten met
rosuvastatine)
Overige statines werden niet
atorvastatine is het niet vereist
(CYP3A4/5- en/of BCRP-
onderzocht.
om de dosering van statines aan
substraten)
Er kan een stijging van de
te passen. Monitoring van
statineconcentraties optreden.
bijwerkingen die typerend voor
statines zijn, wordt wel
(CYP3A4/5- of BCRP-remming)
aanbevolen.
Pioglitazon
Niet onderzocht.
Gelijktijdig gebruik wordt niet
(lichte CYP3A4/5-inductor)
Er kan een daling van de
aanbevolen, tenzij de mogelijke
isavuconazolconcentraties optreden voordelen worden beschouwd op
te wegen tegen de risico's.
(CYP3A4/5-inductie)
Geneesmiddelen tegen aritmie
Digoxine
Digoxine:
Geen aanpassing van de dosering
(Pgp-substraat)
AUCinf: 25%
van isavuconazol vereist.
Cmax: 33%
Digoxine:
serumdigoxineconcentraties
(Pgp-remming)
moeten worden gemonitord en
gebruikt voor titratie van de
digoxinedosering.
Orale voorbehoedsmiddelen
Ethinylestradiol en
Ethinylestradiol
Geen aanpassing van de dosering
norethisteron
AUCinf: 8%
van isavuconazol vereist.
(CYP3A4/5-substraten)
Cmax: 14%
Ethinylestradiol en norethisteron:
Norethisteron
geen aanpassing van de dosering
AUCinf: 16%
vereist.
Cmax: 6%
Hoestmiddelen
Dextromethorfan
Dextromethorfan:
Geen aanpassing van de dosering
(CYP2D6-substraat)
AUCinf: 18%
van isavuconazol vereist.
Cmax: 17%
Dextromethorfan: geen
Dextrorfan (actieve metaboliet):
aanpassing van de dosering
AUCinf: 4%
vereist.
Cmax: 2%
Benzodiazepinen
Midazolam
Orale midazolam:
Geen aanpassing van de dosering
(CYP3A4/5-substraat)
AUCinf: 103%
van isavuconazol vereist.
Cmax: 72%
Midazolam: nauwkeurige
monitoring van klinische
(CYP3A4-remming)
verschijnselen en symptomen
wordt aanbevolen en, indien
Effecten op
Aanbeveling met betrekking
geneesmiddel per
geneesmiddelconcentraties /
tot gelijktijdige toediening
toepassingsgebied
Geometrisch gemiddelde
verandering (%) in AUC, Cmax
(Werkingsmechanisme)
nodig, verlaging van de dosering.
Geneesmiddelen tegen jicht
Colchicine
Niet onderzocht.
Geen aanpassing van de dosering
(Pgp-substraat)
Er kan een stijging van de
van isavuconazol vereist.
colchicineconcentraties optreden.
Colchicine heeft een kleine
therapeutische breedte en moet
(Pgp-remming)
worden gemonitord. Indien nodig
moet de dosering worden
verlaagd.
Natuurlijke producten
Cafeïne
Cafeïne:
Geen aanpassing van de dosering
(CYP1A2-substraat)
AUCinf: 4%
van isavuconazol vereist.
Cmax: 1%
Cafeïne: geen aanpassing van de
dosering vereist.
Hulpmiddelen om te stoppen met roken
Bupropion
Bupropion:
Geen aanpassing van de dosering
(CYP2B6-substraat)
AUCinf: 42%
van isavuconazol vereist.
Cmax: 31%
Bupropion: indien nodig,
verhoging van de dosering.
(CYP2B6-inductie)
NNRTI, non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer; Pgp, P-glycoproteïne.
a) % verlaging van de gemiddelde dalspiegels
b) Indinavir werd uitsluitend bestudeerd na een enkele dosis van 400 mg isavuconazol.
AUCinf = gebied onder de plasmaconcentratie-tijd-profielen, geëxtrapoleerd tot het oneindige; AUCtau =
gebied onder de plasmaconcentratie-tijd-profielen gedurende het interval van 24 uur bij steady-state;
Cmax = piekplasmaconcentratie; Cmin,ss = dalspiegels bij steady-state.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van CRESEMBA bij zwangere vrouwen.
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor mensen
is onbekend.
CRESEMBA mag niet worden gebruikt tijdens zwangerschap, behalve door patiënten met ernstige of
mogelijk levensbedreigende schimmelinfecties wanneer de verwachte voordelen van isavuconazol
opwegen tegen de mogelijke risico's voor de foetus.
Vrouwen die zwanger kunnen worden
CRESEMBA wordt niet aanbevolen voor vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie
toepassen.
Borstvoeding
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat isavuconazol of
metabolieten van isavuconazol in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3).
Risico voor pasgeborenen en zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van isavuconazol op de vruchtbaarheid van mensen.
Proefdierstudies toonden geen verminderde vruchtbaarheid aan bij mannelijke of vrouwelijke ratten
(zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Isavuconazol heeft een mogelijk matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen. Patiënten moeten vermijden te rijden of machines bedienen wanneer ze symptomen van
verwardheid, slaperigheid, flauwte en/of duizeligheid ervaren.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren verhoogde leverfunctietests
(7,9%), misselijkheid (7,4%), braken (5,5%), dyspneu (3,2%), buikpijn (2,7%), diarree (2,7%), reactie
op de injectieplaats (2,2%), hoofdpijn (2,0%), hypokaliëmie (1,7%) en uitslag (1,7%).
De bijwerkingen die het vaakst leidden tot permanente beëindiging van de behandeling met
isavuconazol waren verwardheid (0,7%), acuut nierfalen (0,7%), verhoogde bilirubinespiegels in het
bloed (0,5%), convulsie (0,5%), dyspneu (0,5%), epilepsie (0,5%), respiratoir falen (0,5%) en braken
(0,5%).
Tabel met een lijst van bijwerkingen
In Tabel 2 hieronder staan de bijwerkingen van isavuconazol tijdens de behandeling van invasieve
schimmelinfecties, op volgorde van systeem/orgaanklasse en frequentie.
De frequentie van de bijwerkingen wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak (1/10); vaak (1/100 tot
<1/10); en soms (1/1.000 tot <1/100); niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
Binnen elke frequentiegroep staan de bijwerkingen gesorteerd op volgorde van afnemende ernst.
MedDRA en frequentie
Systeem/
orgaanklasse
Bijwerkingen van het geneesmiddel
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms
Neutropenie, trombocytopenie^, pancytopenie, leukopenie^, anemie^
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
Overgevoeligheid^
Niet bekend
Anafylactische reactie*
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Hypokaliëmie, verminderde eetlust
Soms
Hypomagnesiëmie, hypoglykemie, hypoalbuminemie, ondervoeding^
Psychische stoornissen
Vaak
Delirium^#
Soms
Depressie, insomnia^
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Hoofdpijn, somnolentie
Soms
Convulsie^, syncope, duizeligheid, paresthesie^,
encefalopathie, presyncope, perifere neuropathie, dysgeusie
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms
Vertigo
Hartaandoeningen
Soms
Atriumfibrilleren, tachycardie, bradycardie^, palpitaties,
atriumfladderen, QT-interval verkort in elektrocardiogram, supraventriculaire
tachycardie, ventriculaire extrasystole, supraventriculaire extrasystole
Bloedvataandoeningen
Vaak
Tromboflebitis^
Soms
Circulatoire collaps, hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
Dyspneu^, acuut respiratoir falen^
Soms
Bronchospasmen, tachypneu, hemoptyse, epistaxis
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Braken, diarree, misselijkheid, buikpijn^
Soms
Dyspepsie, constipatie, abdominale distensie
Lever- en galaandoeningen
Vaak
Verhoogde leverfunctietests^#
Soms
Hepatomegalie, Hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Huiduitslag^, pruritus
Soms
Petechiën, alopecia, geneesmiddeleneruptie, dermatitis^
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Soms
Rugpijn
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
Nierfalen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Pijn op de borst^, vermoeidheid
Soms
Perifeer oedeem^, malaise, asthenie
^ Geeft aan dat groepering heeft plaatsgevonden van gepaste voorkeurstermen in één enkel medisch concept.
* Bijwerking vastgesteld na het in de handel brengen.
# Zie de rubriek Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen, hieronder.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Delirium omvat reacties van verwardheid.
Laboratoriumeffecten
In een dubbelblinde, gerandomiseerde, actief gecontroleerde klinische studie van 516 patiënten met
een invasieve schimmelinfectie die werd veroorzaakt door een Aspergillus-schimmel of een andere
filamenteuze schimmel werden verhoogde levertransaminasen (alanineaminotransferase of
aspartaataminotransferase) > 3 x bovengrens van de normaalwaarde (ULN) gemeld aan het eind van
de studiebehandeling bij 4,4% van de patiënten die isavuconazol kregen. Bij 1,2% van de patiënten die
met isavuconazol werden behandeld, werden duidelijke verhogingen van levertransaminasen van > 10
x ULN waargenomen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Symptomen
Symptomen die vaker werden gemeld bij een supratherapeutische dosering van isavuconazol
(equivalent aan 600 mg isavuconazol per dag), geëvalueerd in een QT-studie, dan in de groep met een
therapeutische dosering (equivalent aan een dosis van 200 mg isavuconazol per dag) omvatten:
hoofdpijn, duizeligheid, paresthesie, somnolentie, aandachtsstoornissen, dysgeusie, droge mond,
diarree, orale hypesthesie, braken, opvliegers, angst, rusteloosheid, palpitaties, tachycardie, fotofobie
en artralgie.
Handelen bij overdosering
Isavuconazol wordt niet verwijderd door hemodialyse. Er is geen specifiek antidotum voor
isavuconazol. Bij overdosering moet ondersteunend worden behandeld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antimycotica voor systemisch gebruik, triazoolderivaten, ATC-
code: J02AC05
Werkingsmechanisme
Isavuconazol is de werkzame stof die wordt gevormd na orale of intraveneuze toediening van
isavuconazoniumsulfaat (zie rubriek 5.2).
Isavuconazol heeft een fungicide werking doordat het de synthese van ergosterol, een
sleutelcomponent van het schimmelcelmembraan, blokkeert door de remming van het van cytochroom
P-450 afhankelijke enzym lanosterol 14-alfa-demethylase dat verantwoordelijk is voor de omzetting
van lanosterol in ergosterol. Dit resulteert in een ophoping van gemethyleerde sterolprecursoren en een
Microbiologie
In diermodellen van uitgebreide en pulmonale aspergillose wordt de farmacodynamische (PD) index,
die belangrijk is voor de werkzaamheid, berekend door de blootstelling te delen door de minimale,
inhiberende concentratie (MIC) (AUC/MIC).
Er kon voor de verschillende soorten (Aspergillus en Mucorales) nog geen duidelijke correlatie
worden vastgesteld tussen in vitro MIC en klinische respons.
De isavuconazolconcentraties die nodig waren om Aspergillus soorten en soorten/klassen van de orde
Mucorales te remmen waren in vitro zeer variabel. In het algemeen waren er hogere concentraties
isavuconazol nodig om Mucorales te remmen dan om de meeste Aspergillus-soorten te remmen.
Er is klinische werkzaamheid aangetoond tegen de volgende Aspergillus-soorten: Aspergillus
fumigatus, A. flavus, A. niger en A. terreus (zie onder).
Resistentiemechanisme(n)
Verminderde gevoeligheid voor antischimmelgeneesmiddelen met triazool wordt geassocieerd met
mutaties in de cyp51A- en cyp51B-genen van de schimmels die coderen voor het doeleiwit lanosterol
14-alfa-demethylase, dat betrokken is bij de biosynthese van ergosterol. Er zijn meldingen van
schimmelsoorten met in vitro een verminderde gevoeligheid voor isavuconazol en kruisresistentie met
voriconazol en andere antischimmelgeneesmiddelen met triazool kan niet worden uitgesloten.
EURCAST-breekpunten
Aspergillus-soorten
MIC-breekpunt (Minimal Inhibitory Concentration) (mg/l)
G (gevoelig)
>R (resistent)
Aspergillus flavus
1
2
Aspergillus fumigatus
1
2
Aspergillus nidulans
0,25
0,25
Aspergillus terreus
1
1
Er zijn momenteel onvoldoende klinische gegevens beschikbaar om klinische breekpunten voor andere
Aspergillus-soorten vast te stellen.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Behandeling van invasieve aspergillose
De veiligheid en werkzaamheid van isavuconazol voor de behandeling van patiënten met invasieve
aspergillose werd geëvalueerd in een dubbelblinde, actief-gecontroleerde klinische studie met 516
patiënten met een invasieve schimmelziekte die werd veroorzaakt door een Aspergillus-soort of een
andere filamenteuze schimmel. In de `intention-to-treat' (ITT)-populatie kregen 258 patiënten
isavuconazol en 258 andere patiënten kregen voriconazol. Isavuconazol werd elke 8 uur, gedurende de
eerste 48 uur intraveneus toegediend (equivalent aan 200 mg isavuconazol), gevolgd door eenmaal
daags een intraveneuze of orale behandeling (equivalent aan 200 mg isavuconazol). De in het protocol
gedefinieerde maximale behandelingsduur was 84 dagen. De mediane behandelingsduur was 45
dagen.
De totale respons aan het eind van de behandeling (EOT) in de myITT-populatie (patiënten met
bewezen en waarschijnlijke invasieve aspergillose op basis van cytologie, histologie, cultuur of
galactomannan-bepaling) werd blind beoordeeld door een onafhankelijk Gegevensbeoordelingscomité.
De totale mortaliteit op dag 42 in deze populatie was 18,7% voor isavuconazol en 22,2% voor
voriconazol. Het aangepaste behandelingsverschil (isavuconazol - voriconazol) was -2,7 (95%
betrouwbaarheidsinterval: -12,9; 7,5).
Behandeling van mucormycose
In een open-label, niet-gecontroleerde studie kregen 37 patiënten met bewezen of waarschijnlijke
mucormycose isavuconazol in dezelfde dosering als die werd gebruikt voor de behandeling van
invasieve aspergillose. De mediane behandelingsduur was 84 dagen voor de totale patiëntenpopulatie
met mucormycose en 102 dagen voor de 21 patiënten die niet eerder waren behandeld voor
mucormycose. Voor patiënten met bewezen of waarschijnlijke mucormycose, zoals vastgesteld door
het onafhankelijke Gegevensbeoordelingscomité (GBC), was de totale mortaliteit op dag 84 43,2%
(16/37) voor de totale patiëntenpopulatie, 42,9% (9/21) voor patiënten met mucormycose die
isavuconazol als primaire behandeling kregen en 43,8% (7/16) voor patiënten met mucormycose die
isavuconazol kregen en refractair of intolerant waren voor een eerdere antischimmelbehandeling
(voornamelijk op amfotericine B-gebaseerde behandelingen). Het GBC oordeelde dat het totale succes
aan het eind van de behandeling 11/35 (31,4%) was, waarbij 5 patiënten geheel waren genezen en 6
patiënten deels waren genezen. Er werd een stabiele respons gemeten bij 10/35 extra patiënten
(28,6%). Van de 9 patiënten met mucormycose die werd veroorzaakt door Rhizopus spp toonden 4
patiënten een positieve respons op isavuconazol. Bij 5 patiënten met mucormycose die werd
veroorzaakt door Rhizomucor spp werden geen positieve responsen waargenomen. De klinische
ervaring met andere soorten is beperkt (Lichtheimia spp n=2, Cunninghamella spp n=1 en
Actinomucor elegans n=1).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met CRESEMBA in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met invasieve aspergillose en mucormycose (zie rubriek 4.2 voor informatie
over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Isavuconazoniumsulfaat is een in water oplosbare prodrug die intraveneus als infusie of oraal als harde
capsule kan worden toegediend. Na toediening wordt isavuconazoniumsulfaat snel door plasma-
esterasen gehydrolyseerd tot de werkzame stof isavuconazol. De plasmaconcentraties van de prodrug
zijn erg laag en alleen korte tijd na intraveneuze toediening te meten.
Absorptie
Na orale toediening van CRESEMBA bij gezonde proefpersonen wordt de werkzame stof
isavuconazol geabsorbeerd en die bereikt ongeveer 2-3 uur na enkelvoudige en herhaalde toediening
de maximale plasmaconcentratie (Cmax) (zie Tabel 3).
CRESEMBA
Parameter
Isavuconazol 200 mg
Isavuconazol 600 mg
Statistische waarde
(n = 37)
(n = 32)
Cmax (ng/ml)
Gemiddelde
7499
20028
SD
1893,3
3584,3
CV %
25,2
17,9
tmax (u)
Mediaan
3,0
4,0
Bereik
2,0 4,0
2,0 4,0
AUC (h·ng/ml)
Gemiddelde
121402
352805
SD
35768,8
72018,5
CV %
29,5
20,4
Zoals hieronder staat vermeld in Tabel 4 is de absolute biobeschikbaarheid van isavuconazol na orale
toediening van een enkele dosis CRESEMBA 98%. Op basis van deze bevindingen kunnen
intraveneuze en orale toediening worden afgewisseld.
Tabel 4 Farmacokinetische vergelijking van orale en intraveneuze toediening (gemiddelde)
ISA 400 mg oraal
ISA 400 mg i.v.
AUC (h·ng/ml)
189462,8
193906,8
CV %
36,5
37,2
Halfwaardetijd (h)
110
115
Effect van voedsel op absorptie
Orale toediening van CRESEMBA equivalent aan 400 mg isavuconazol bij een vetrijke maaltijd
verminderde isavuconazol Cmax met 9% en verhoogde de AUC met 9%. CRESEMBA kan met of
zonder voedsel worden ingenomen.
Distributie
Isavuconazol wordt zeer goed gedistribueerd met een gemiddeld steady-statevolume voor distributie
(Vss) van ongeveer 450 liter. Isavuconazol bindt zeer goed (> 99%) aan humane plasmaproteïnen,
voornamelijk aan albumine.
Biotransformatie
In-vitro- /in-vivostudies geven aan dat CYP3A4, CYP3A5 en vervolgens uridine-disfosfaat-
glucuronosyltransferasen (UGT) betrokken zijn bij het metabolisme van isavuconazol.
Na een enkele dosis [cyano-14C] isavuconazonium en [pyridinylmethyl-14C] isavuconazoniumsulfaat
bij proefpersonen werden naast de werkzame stof (isavuconazol) en het niet-werkzame splijtproduct
een aantal minder belangrijke metabolieten aangetoond. Behalve de werkzame stof isavuconazol werd
geen enkele individuele metaboliet waargenomen met een AUC > 10% van de totale hoeveelheid
radioactief gelabeld materiaal.
Eliminatie
Na orale toediening van radioactief gelabeld isavuconazoniumsulfaat aan gezonde proefpersonen werd
gemiddeld 46,1% van de radioactieve dosis teruggevonden in de feces en 45,5% in de urine.
Het inactieve splijtproduct wordt voornamelijk geëlimineerd door middel van metabolisme en de
daaropvolgende uitscheiding van de metabolieten door de nieren.
Lineariteit/non-lineariteit
Studies bij gezonde proefpersonen hebben aangetoond dat de farmacokinetiek van isavuconazol tot
een dosis van 600 mg per dag proportioneel is.
Farmacokinetiek bij bijzondere populaties
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek bij pediatrische patiënten (< 18 jaar) is nog niet geëvalueerd. Er zijn geen
gegevens beschikbaar.
Nierinsufficiëntie
Er werden geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in de totale Cmax en AUC van
isavuconazol bij proefpersonen met een lichte, matige of ernstige nierinsufficiëntie in vergelijking met
proefpersonen met een normale nierfunctie. Van de 403 patiënten die isavuconazol kregen in de fase
3-studies, hadden 79 (20%) patiënten een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van minder
dan 60 ml/min/1,73 m2. Het is niet noodzakelijk om de dosis aan te passen voor patiënten met
nierinsufficiëntie, waaronder bij patiënten met het eindstadium van nierfalen. Isavuconazol is niet
direct dialyseerbaar (zie rubriek 4.2).
Leverinsufficiëntie
Nadat een enkele dosis van 100 mg isavuconazol was toegediend aan 32 patiënten met lichte (Child-
Pugh klasse A) leverinsufficiëntie en 32 patiënten met matige (Child-Pugh klasse B)
leverinsufficiëntie (bij 16 patiënten intraveneus en bij 16 patiënten oraal per Child-Pugh klasse), was
het gemiddelde van de kleinste kwadraten van de systemische blootstelling (AUC) met 64% gestegen
in de groep van Child-Pugh klasse A en met 84% in de groep van Child-Pugh klasse B in vergelijking
tot 32 gezonde proefpersonen met een normale leverfunctie die overeenkwamen in leeftijd en gewicht.
De gemiddelde plasmaconcentraties (Cmax) waren 2% lager in de groep van Child-Pugh klasse A en
30% lager in de groep van Child-Pugh klasse B. Evaluatie van de farmacokinetiek van isavuconazol
bij gezonde proefpersonen en patiënten met lichte en matige leverdisfunctie toonde aan dat de
populaties met lichte en matige leverinsufficiëntie respectievelijk 40% en 48% lagere klaringswaarden
(CL) hadden dan de gezonde populatie.
Er is geen aanpassing van de dosering vereist voor patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie.
Isavuconazol werd niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse
C). Het gebruik wordt voor deze patiënten niet aanbevolen, tenzij de mogelijke voordelen worden
beschouwd op te wegen tegen de risico's (zie rubriek 4.2 en 4.4).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij ratten en konijnen werd systemische blootstelling aan isavuconazol bij lagere dan therapeutische
waarden geassocieerd met een dosisgerelateerde verhoging van de incidentie van skeletafwijkingen
(rudimentaire extra ribben) in het nageslacht. Bij ratten werd ook een dosisgerelateerde verhoging van
de incidentie van fusie van de zygomatische boog in het nageslacht opgemerkt (zie rubriek 4.6).
Toediening van 90 mg/kg/dag (ongeveer 1,0 keer de systemische blootstelling bij de humane klinische
onderhoudsdosis van 200 mg isavuconazol) isavuconazoniumsulfaat aan ratten tijdens de
zwangerschap tot en met de speentijd toonde een verhoging in de perinatale mortaliteit van de pups
Intraveneuze toediening van met 14C-gelabelde isavuconazoniumsulfaat aan lacterende ratten
resulteerde in het terugvinden van het radiolabel in de melk.
Isavuconazol had geen effect op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten die werden
behandeld met een orale dosis tot 90 mg/kg/dag (ongeveer 1,0 keer de systemische blootstelling bij de
humane klinische onderhoudsdosis van 200 mg isavuconazol).
Isavuconazol heeft geen waarneembaar mutageen of genotoxisch effect. Isavuconazol testte negatief in
een terugmutatietest met bacteriën, was zwak clastogeen bij cytotoxische concentraties in de L5178Y
tk+/- muis lymfoom-chromosoom aberratietest en toonde geen biologisch relevante of statistisch
significante verhoging in de frequentie van micronuclei in een in vivo micronucleustest bij ratten.
Isavuconazol heeft carcinogeen potentieel aangetoond in 2 jaar durende onderzoeken naar
carcinogeniteit bij knaagdieren. Lever- en schildkliertumoren worden waarschijnlijk veroorzaakt door
een knaagdierspecifiek mechanisme dat niet relevant is voor mensen. Huidfibromen en fibrosarcomen
werden waargenomen bij mannelijke ratten. Het onderliggende mechanisme van dit effect is
onbekend. Endometriumadenomen en carcinomen van de baarmoeder werden waargenomen bij
vrouwelijke ratten, wat waarschijnlijk te wijten is aan een hormonale verstoring. Er is geen
veiligheidsmarge voor deze effecten. De relevantie voor mensen van de huid- en baarmoedertumoren
kan niet worden uitgesloten.
Isavuconazol remde het HERG-kaliumkanaal en het L-type calciumkanaal met een IC50 van
respectievelijk 5,82 µM en 6,57 µM (respectievelijk 34 en 38 keer de humane niet-proteïne gebonden
Cmax bij de maximale aanbevolen humane dosis (MRHD)). De in vivo toxicologische studies van 39
weken met herhaalde dosis bij apen toonden tot een dosis van 40 mg/kg/dag geen verlenging van het
QTcF aan (ongeveer 1,0 keer de systemische blootstelling bij de humane klinische onderhoudsdosis
van 200 mg isavuconazol).
Uit de milieurisicobeoordeling is gebleken dat CRESEMBA een risico kan vormen voor het
watermilieu.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de capsule
magnesiumcitraat (watervrij)
microkristallijne cellulose
talk
silica, colloïdaal watervrij
stearinezuur
Omhulsel van de capsule
hypromellose
gezuiverd water
rood ijzeroxide (E172) (uitsluitend in het capsulelichaam)
titaniumdioxide (E171)
gellangom
kaliumacetaat
dinatriumedetaat
natriumlaurylsulfaat
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
30 maanden
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
14 harde capsules (in twee aluminium blisterverpakkingen), waarbij elke pocket is verbonden met een
pocket met droogmiddel.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Dit geneesmiddel kan een risico vormen voor het milieu (zie rubriek 5.3).
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1036/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 oktober 2015
Datum van laatste verlenging: 13 augustus 2020
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Ierland
B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
Doos voor injectieflacon voor 200 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CRESEMBA 200 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
isavuconazol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 200 mg isavuconazol (in de vorm van 372,6 mg isavuconazoniumsulfaat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: mannitol (E421) en zwavelzuur
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
Gebruik een in de lijn geplaatst filter voor infusie.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1036/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Etiket op injectieflacon voor 200 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
CRESEMBA 200 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
isavuconazol
IV-toediening na reconstitutie en verdunning
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
200 mg
6.
OVERIGE
Doos voor harde capsules van 100 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CRESEMBA 100 mg harde capsules
isavuconazol
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 100 mg isavuconazol (in de vorm van 186,3 mg isavuconazoniumsulfaat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
De blisterverpakking bevat ook droogmiddel. Het droogmiddel niet doorslikken.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/15/1036/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
CRESEMBA 100 mg harde capsules
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Blisterverpakking voor harde capsules van 100 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
CRESEMBA 100 mg harde capsules
isavuconazol
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Het droogmiddel niet doorslikken
Cresemba 200 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
isavuconazol
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Cresemba en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Cresemba en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Cresemba?
Cresemba is een antischimmelgeneesmiddel dat de werkzame stof isavuconazol bevat.
Hoe werkt Cresemba?
Isavuconazol werkt door de schimmel die de infectie veroorzaakt te doden of de groei ervan te
stoppen.
Waarvoor wordt Cresemba gebruikt?
Cresemba wordt gebruikt bij volwassenen om de volgende schimmelinfecties te behandelen:
-
invasieve aspergillose veroorzaakt door een schimmel uit de Aspergillus-groep;
- mucormycose veroorzaakt door een schimmel die behoort tot de Mucorales-groep bij patiënten
voor wie een behandeling met amfotericine B niet geschikt is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- u heeft een hartprobleem dat `familiaal kort-QT-syndroom' wordt genoemd;
-
u gebruikt een van de volgende geneesmiddelen:
- ketoconazol, gebruikt bij schimmelinfecties;
- hoge doses ritonavir (meer dan 200 mg elke 12 uur), gebruikt bij een hiv-infectie;
- rifampicine of rifabutine, gebruikt bij tuberculose;
- carbamazepine, gebruikt bij epilepsie;
- geneesmiddelen die barbituraten bevatten, zoals fenobarbital, gebruikt bij epilepsie en
slaapstoornissen;
- fenytoïne, gebruikt bij epilepsie;
- sint-janskruid, een kruidengeneesmiddel, gebruikt bij depressie;
- efavirenz of etravirine, gebruikt bij een hiv-infectie;
- nafcilline, gebruikt bij bacteriële infecties.
als u in het verleden een allergische reactie had op andere 'azol'-antischimmelbehandelingen,
zoals ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol of posaconazol;
- als u een ernstige leveraandoening heeft. Uw arts moet u in de gaten houden in verband met
mogelijke bijwerkingen.
Let op bijwerkingen
Stop met het gebruik van Cresemba en neem onmiddellijk contact op met uw arts als u
een van de volgende bijwerkingen opmerkt:
- plotselinge piepende ademhaling, moeite met ademhalen, gezwollen gezicht, lippen, mond of
tong, ernstige jeuk, zweten, duizeligheid of flauwvallen, snelle hartslag of kloppen in de
borst dit kunnen aanwijzingen zijn voor een ernstige allergische reactie (anafylaxie).
Problemen terwijl Cresemba via een infuus in een ader wordt toegediend
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een van de volgende bijwerkingen opmerkt:
- lage bloeddruk, kortademigheid, misselijkheid, duizeligheid, hoofdpijn, tintelingen uw arts
kan besluiten om de infusie te beëindigen.
Veranderingen in uw leverfunctie
Cresemba kan soms uw leverfunctie aantasten. Uw arts kan bloedonderzoek doen wanneer u dit
geneesmiddel gebruikt.
Huidproblemen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u ernstige blaren op de huid, mond, ogen of
genitaliën krijgt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Cresemba mag niet worden gebruikt door kinderen of jongeren tot 18 jaar, omdat er geen informatie
beschikbaar is over gebruik in deze leeftijdscategorie.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Cresemba nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Sommige geneesmiddelen kunnen de werking van Cresemba beïnvloeden of Cresemba kan
de werking van de andere geneesmiddelen beïnvloeden als ze gelijktijdig worden gebruikt.
Gebruik dit geneesmiddel niet en neem zeker contact op met uw arts of apotheker als u een van de
volgende geneesmiddelen gebruikt:
-
ketoconazol, gebruikt bij schimmelinfecties;
- hoge doses ritonavir (meer dan 200 mg elke 12 uur), gebruikt bij een hiv-infectie;
- rifampicine of rifabutine, gebruikt bij tuberculose;
- carbamazepine, gebruikt bij epilepsie;
- geneesmiddelen die barbituraten bevatten, zoals fenobarbital, gebruikt bij epilepsie en
slaapstoornissen;
- fenytoïne, gebruikt bij epilepsie;
- sint-janskruid, een kruidengeneesmiddel, gebruikt bij depressie;
- efavirenz of etravirine, gebruikt bij een hiv-infectie;
- nafcilline, gebruikt bij bacteriële infecties.
Tenzij uw arts u anders informeert, gebruik dit geneesmiddel niet en neem contact op met uw arts of
apotheker als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
-
rufinamide of andere geneesmiddelen die het QT-interval verkorten op een hartfilmpje (ECG);
- aprepitant, gebruikt bij misselijkheid en braken tijdens behandeling van kanker;
- prednison, gebruikt bij reumatoïde artritis;
- pioglitazon, gebruikt bij diabetes.
ciclosporine, tacrolimus en sirolimus, gebruikt om afstoting van een transplantaat te voorkomen;
- cyclofosfamide, gebruikt bij kanker;
- digoxine, gebruikt bij de behandeling van hartfalen of een onregelmatige hartslag;
- colchicine, gebruikt bij een aanval van jicht;
- dabigatranetexilaat, gebruikt om de vorming van bloedstolsels tegen te gaan na een operatie
waarbij een heup of knie werd vervangen;
- claritromycine, gebruikt bij bacteriële infecties.
- saquinavir, fosamprenavir, indinavir, nevirapine of de combinatie van lopinavir/ritonavir,
gebruikt bij een hiv-infectie;
- alfentanil of fentanyl, gebruikt bij hevige pijn;
- vincristine of vinblastine, gebruikt bij kanker;
- mycofenolaat mofetil (MMF), gebruikt bij transplantatiepatiënten;
- midazolam, gebruikt bij ernstige slapeloosheid en stress;
- bupropion, gebruikt bij depressie;
- metformine, gebruikt bij diabetes;
- daunorubicine, doxorubicine, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantron of topotecan, gebruikt
bij verschillende soorten kanker.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Gebruik Cresemba niet als u zwanger bent, tenzij uw arts u anders informeert. Het is niet bekend of
het effect heeft op of schadelijk is voor uw ongeboren baby.
Geef tijdens het gebruik van Cresemba geen borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt van Cresemba verward, moe of slaperig worden. U kunt er ook door flauwvallen. U moet
daarom extra voorzichtig zijn wanneer u voertuigen bestuurt of machines bedient.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
U krijgt Cresemba toegediend door een arts of verpleegkundige.
Startdosering voor de eerste twee dagen (48 uur)
De aanbevolen dosis is één injectieflacon elke 8 uur.
Normale dosis na de eerste twee dagen
Hiermee wordt 12 tot 24 uur na uw laatste startdosering begonnen. De aanbevolen dosis is eenmaal
daags één injectieflacon.
U krijgt deze dosis tot uw arts u anders informeert. De duur van de behandeling met Cresemba kan
langer dan 6 maanden zijn als uw arts dit noodzakelijk acht.
De injectieflacon wordt als infuus in een ader toegediend door uw arts of verpleegkundige.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u denkt dat u te veel Cresemba heeft gekregen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of
verpleegkundige. U kunt meer bijwerkingen krijgen, zoals:
-
hoofdpijn, duizeligheid, rusteloosheid of slaperigheid;
- tintelingen, verminderde tastzin of minder gevoel in de mond;
- problemen met het bewust zijn van dingen, opvliegers, angst, gewrichtspijn;
veranderingen in smaak, droge mond, diarree, braken;
- het voelen van uw hartslag, snellere hartslag, grotere gevoeligheid voor licht.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Aangezien u dit geneesmiddel krijgt onder nauwkeurige medische supervisie is het onwaarschijnlijk
dat u een dosis mist. Neem toch contact op met uw arts of verpleegkundige als u denkt dat er een dosis
is vergeten.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
De behandeling met Cresemba zal voortduren zolang uw arts dat nodig acht. Dit is om zeker te weten
dat de schimmelinfectie verdwenen is.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Stop met het gebruik van Cresemba en neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een van
de volgende bijwerkingen opmerkt:
-
een ernstige allergische reactie (anafylaxie) zoals plotselinge piepende ademhaling, moeite met
ademhalen, gezwollen gezicht, lippen, mond of tong, ernstige jeuk, zweten, duizeligheid of
flauwvallen, snelle hartslag of kloppen in de borst.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een van de volgende bijwerkingen opmerkt:
-
ernstige blaren op de huid, mond, ogen of genitaliën.
Overige bijwerkingen
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van de volgende bijwerkingen
opmerkt:
Vaak voorkomende bijwerkingen: kunnen voorkomen bij tot 1 op de 10 patiënten
-
lage kaliumspiegel in uw bloed;
- verminderde eetlust;
- hallucinaties (delirium);
- hoofdpijn;
- slaperigheid;
- ontstoken aderen, wat kan leiden tot de vorming van bloedstolsels;
- kortademigheid of plotselinge en hevige ademnood;
- misselijkheid, braken, diarree, maagpijn;
- veranderingen in bloedtests voor de leverfunctie;
- huiduitslag, jeuk;
- nierfalen (klachten kunnen zwelling van de benen omvatten);
- pijn op de borst, vermoeidheid of slaperigheid;
- klachten op de injectieplaats.
Soms voorkomende bijwerkingen: kunnen voorkomen bij tot 1 op de 100 patiënten
-
verminderd aantal witte bloedcellen - kan het risico op infecties en koorts verhogen;
- verminderd aantal bloedcellen die 'bloedplaatjes' worden genoemd - kan het risico op
bloedingen of bloeduitstortingen verhogen;
- verminderd aantal rode bloedcellen - kan een gevoel van zwakte, kortademigheid of een bleke
huid veroorzaken;
- ernstige vermindering van het aantal bloedcellen - kan een gevoel van zwakte of
bloeduitstortingen veroorzaken of het risico op infectie vergroten;
huiduitslag, gezwollen lippen, mond, tong of keel met moeite met ademhalen
(overgevoeligheid);
- lage bloedsuikerspiegels;
- lage magnesiumspiegels in het bloed;
- lage albuminespiegels in het bloed (een eiwit);
- niet genoeg voedingsstoffen uit uw voedsel kunnen halen (ondervoeding);
- depressie, moeite met slapen;
- epileptische aanvallen, flauwvallen of een flauw gevoel, duizeligheid;
- gevoel van tinteling, kriebel of prikken op de huid (paresthesie);
- veranderde geestestoestand (encefalopathie);
- veranderde smaakzin (dysgeusie);
- draaierigheid of duizeligheid (vertigo);
- hartslagproblemen - kan te snel of onregelmatig zijn of extra hartslagen bevatten dit kan te
zien zijn in uw hartfilmpje (elektrocardiogram of ECG);
- problemen met de bloedsomloop;
- lage bloeddruk;
- piepen, erg snelle ademhaling, bloed ophoesten of bloed in het sputum, neusbloeding;
- spijsverteringsklachten (indigestie);
- verstopping;
- opgeblazen gevoel (abdominale distensie);
- vergrote lever;
- ontsteking van de lever;
- huidproblemen, rode of paarse vlekjes op de huid (petechiën), ontstoken huid (dermatitis),
haaruitval;
- rugpijn;
- zwelling van de ledematen;
- gevoel van zwakte, ernstige vermoeidheid of slaperigheid of algeheel onbehagen (malaise).
Bijwerkingen met frequentie niet bekend:
-
anafylaxie (een ernstige allergische reactie).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in Bijlage V. Door bijwerkingen te
melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket na
EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met
geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert
worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is isavuconazol. Elke injectieflacon bevat 372,6 mg
isavuconazoniumsulfaat, wat overeenkomt met 200 mg isavuconazol.
- De andere stoffen (hulpstoffen) in dit middel zijn mannitol (E421) en zwavelzuur.
Hoe ziet Cresemba eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Cresemba 200 mg is een poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie en zit in een glazen
injectieflacon voor eenmalig gebruik.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Duitsland
Fabrikant:
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk, Co. Louth
A91 P9KD
Ierland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Pfizer SA/NV
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel/Tél: +32 (0)2 554 62 11
Tel. +3705 2514000
Luxembourg/Luxemburg
,
Pfizer SA/NV
.: +359 2 970 4333
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Ceská republika
Magyarország
Pfizer s.r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111
Tel.: + 36 1 488 37 00
Danmark
Malta
Unimedic Pharma AB
Vivian Corporation Ltd.
Tlf: +46 (0) 10-130 99 50
Tel: +35621 344610
Deutschland
Nederland
PFIZER PHARMA GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0)800 63 34 636
Eesti
Norge
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Unimedic Pharma AB
Tel: +372 666 7500
Tlf: +46 (0) 10-130 99 50
Österreich
Pfizer A.E.
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
: +30 210 67 85 800
Tel: +43 (0)1 521 15-0
España
Polska
Pfizer S.L.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel.: +48 22 335 61 00
France
Portugal
Pfizer
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +351 21 423 5500
Hrvatska
România
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer România S.R.L.
Tel: +385 1 3908 777
Tel: +40 (0) 21 20 728 00
Slovenija
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
+44 (0)1304 616161
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: + 386 (0) 1 52 11 400
Ísland
Slovenská republika
Unimedic Pharma AB
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Sími: +46 (0) 10-130 99 50
Tel: +421-2-3355 5500
Italia
Suomi/Finland
Pfizer S.r.l.
Unimedic Pharma AB
Tel: +39 06 33 18 21
Puh/Tel: +46 (0) 10-130 99 50
Sverige
Pfizer .. (CYPRUS BRANCH)
Unimedic Pharma AB
: +357 22 817690
Tel: +46 (0) 10-130 99 50
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel: +371 670 35 775
Tel: +44 (0)1304 616161
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Cresemba 200 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet voor de infusie worden
gereconstitueerd en verdund.
Reconstitutie
Een injectieflacon poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie moet worden gereconstitueerd
door toevoeging van 5 ml water voor injectie aan de injectieflacon. De injectieflacon moet worden
geschud om het poeder volledig op te lossen. De gereconstitueerde oplossing moet visueel
gecontroleerd worden op de aanwezigheid van deeltjes en verkleuring. Het gereconstitueerde
concentraat moet helder zijn en vrij van zichtbare deeltjes. Het moet voor toediening verder worden
verdund.
Verdunning en toediening
Na reconstitutie moet al het gereconstitueerde concentraat uit de injectieflacon worden verwijderd en
worden toegevoegd aan een infusiezak die ten minste 250 ml natriumchloride-oplossing van 9 mg/ml
(0,9%) voor injectie bevat of 50 mg/ml (5%) dextrose-oplossing. De infusie-oplossing bevat ongeveer
0,8 mg isavuconazol per ml. Nadat het gereconstitueerde concentraat verder is verdund, kunnen er
fijne witte tot doorschijnende deeltjes isavuconazol in de oplossing aanwezig zijn die niet neerslaan
(maar worden verwijderd door een in de lijn geplaatst filter). De verdunde oplossing kan voorzichtig
worden geschud of de zak kan worden gerold om de vorming van deeltjes te minimaliseren. Onnodig
trillen of stevig schudden van de oplossing moet worden vermeden. De infusie-oplossing moet worden
toegediend door middel van een infusieset met een in de lijn geplaatst filter (poriegrootte 0,2 m tot
1,2 m) dat gemaakt is van polyethersulfon (PES).
Isavuconazol moet niet tegelijkertijd met andere intraveneuze producten in dezelfde lijn of canule
worden geïnfundeerd.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product direct worden gebruikt. Als het geneesmiddel niet
direct wordt gebruikt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de omstandigheden voor het gebruik de
verantwoordelijkheid van de gebruiker en normaliter zijn ze niet langer dan 24 uur bij 2 °C tot 8 °C,
tenzij reconstitutie en verdunning hebben plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde
aseptische omstandigheden.
Indien mogelijk moet de intraveneuze toediening van isavuconazol zijn voltooid binnen 6 uur na
reconstitutie en verdunning bij kamertemperatuur. Als dit niet mogelijk is, moet de infusie-oplossing
direct na verdunning in de koelkast worden geplaatst waarna de infusie binnen 24 uur moet zijn
voltooid.
Een bestaande intraveneuze lijn moet worden gespoeld met natriumchloride-oplossing van 9 mg/ml
(0,9%) voor injectie of met dextrose-oplossing van 50 mg/ml (5%).
Dit geneesmiddel is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Gooi injectieflacons die deels gebruikt zijn
weg.
Cresemba 100 mg harde capsules
isavuconazol
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Cresemba en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Cresemba en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Cresemba?
Cresemba is een antischimmelgeneesmiddel dat de werkzame stof isavuconazol bevat.
Hoe werkt Cresemba?
Isavuconazol werkt door de schimmel die de infectie veroorzaakt te doden of de groei ervan te
stoppen.
Waarvoor wordt Cresemba gebruikt?
Cresemba wordt gebruikt bij volwassenen om de volgende schimmelinfecties te behandelen:
-
invasieve aspergillose veroorzaakt door een schimmel uit de Aspergillus groep;
- mucormycose veroorzaakt door een schimmel die behoort tot de Mucorales-groep bij patiënten
voor wie een behandeling met amfotericine B niet geschikt is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- u heeft een hartprobleem dat `familiaal kort QT-syndroom' wordt genoemd;
-
u gebruikt een van de volgende geneesmiddelen:
- ketoconazol, gebruikt bij schimmelinfecties;
- hoge doses ritonavir (meer dan 200 mg elke 12 uur), gebruikt bij een hiv-infectie;
- rifampicine of rifabutine, gebruikt bij tuberculose;
- carbamazepine, gebruikt bij epilepsie;
- geneesmiddelen die barbituraten bevatten, zoals fenobarbital, gebruikt bij epilepsie en
slaapstoornissen;
- fenytoïne, gebruikt bij epilepsie;
- sint-janskruid, een kruidengeneesmiddel, gebruikt bij depressie;
- efavirenz of etravirine, gebruikt bij een hiv-infectie;
- nafcilline, gebruikt bij bacteriële infecties.
als u in het verleden een allergische reactie had op andere `azol'-antischimmelbehandelingen,
zoals ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol of posaconazol;
- als u een ernstige leveraandoening heeft. Uw arts moet u in de gaten houden in verband met
mogelijke bijwerkingen.
Let op bijwerkingen
Stop met het innemen van Cresemba en neem onmiddellijk contact op met uw arts als u
een van de volgende bijwerkingen opmerkt:
- plotselinge piepende ademhaling, moeite met ademhalen, gezwollen gezicht, lippen, mond of
tong, ernstige jeuk, zweten, duizeligheid of flauwvallen, snelle hartslag of kloppen in de
borst dit kunnen aanwijzingen zijn voor een ernstige allergische reactie (anafylaxie).
Veranderingen in uw leverfunctie
Cresemba kan soms uw leverfunctie aantasten. Uw arts kan bloedonderzoek doen wanneer u dit
geneesmiddel gebruikt.
Huidproblemen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u ernstige blaren op de huid, mond, ogen of
genitaliën krijgt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Cresemba mag niet worden gebruikt door kinderen of jongeren tot 18 jaar, omdat er geen informatie
beschikbaar is over gebruik in deze leeftijdscategorie.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Cresemba nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Sommige geneesmiddelen kunnen de werking van Cresemba beïnvloeden of Cresemba kan
de werking van de andere geneesmiddelen beïnvloeden als ze gelijktijdig worden gebruikt.
Gebruik dit geneesmiddel niet en neem zeker contact op met uw arts of apotheker als u een van de
volgende geneesmiddelen gebruikt:
-
ketoconazol, gebruikt bij schimmelinfecties;
- hoge doses ritonavir (meer dan 200 mg elke 12 uur), gebruikt bij een hiv-infectie;
- rifampicine of rifabutine, gebruikt bij tuberculose;
- carbamazepine, gebruikt bij epilepsie;
- geneesmiddelen die barbituraten bevatten, zoals fenobarbital, gebruikt bij epilepsie en
slaapstoornissen;
- fenytoïne, gebruikt bij epilepsie;
- sint-janskruid, een kruidengeneesmiddel, gebruikt bij depressie;
- efavirenz of etravirine, gebruikt bij een hiv-infectie;
- nafcilline, gebruikt bij bacteriële infecties.
Tenzij uw arts u anders informeert, gebruik dit geneesmiddel niet en neem contact op met uw arts of
apotheker als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
-
rufinamide of andere geneesmiddelen die het QT-interval verkorten op een hartfilmpje (ECG);
- aprepitant, gebruikt bij misselijkheid en braken tijdens behandeling van kanker;
- prednison, gebruikt bij reumatoïde artritis;
- pioglitazon, gebruikt bij diabetes.
Neem contact op met uw arts of apotheker als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt, omdat
aanpassing van de dosering of monitoring vereist kan zijn om te controleren of de geneesmiddelen nog
het gewenste effect hebben:
-
ciclosporine, tacrolimus en sirolimus, gebruikt om afstoting van een transplantaat te voorkomen;
cyclofosfamide, gebruikt bij kanker;
- digoxine, gebruikt bij de behandeling van hartfalen of een onregelmatige hartslag;
- colchicine, gebruikt bij een aanval van jicht;
- dabigatran etexilaat, gebruikt om de vorming van bloedstolsels tegen te gaan na een operatie
waarbij een heup of knie werd vervangen;
- claritromycine, gebruikt bij bacteriële infecties.
- saquinavir, fosamprenavir, indinavir, nevirapine of de combinatie van lopinavir/ritonavir,
gebruikt bij een hiv-infectie;
- alfentanil of fentanyl, gebruikt bij hevige pijn;
- vincristine of vinblastine, gebruikt bij kanker;
- mycofenolaat mofetil (MMF), gebruikt bij transplantatiepatiënten;
- midazolam, gebruikt bij ernstige slapeloosheid en stress;
- bupropion, gebruikt bij depressie;
- metformine, gebruikt bij diabetes;
- daunorubicine, doxorubicine, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantron of topotecan, gebruikt
bij verschillende soorten kanker.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Gebruik Cresemba niet als u zwanger bent, tenzij uw arts u anders informeert. Het is niet bekend of
het effect heeft op of schadelijk is voor uw ongeboren baby.
Geef tijdens het gebruik van Cresemba geen borstvoeding.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt van Cresemba verward, moe of slaperig worden. U kunt er ook door flauwvallen. U moet
daarom extra voorzichtig zijn wanneer u voertuigen bestuurt of machines bedient.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Startdosering voor de eerste twee dagen (48 uur)
De aanbevolen dosis is twee capsules elke 8 uur.
Normale dosis na de eerste twee dagen
Hiermee wordt 12 tot 24 uur na uw laatste startdosering begonnen. De aanbevolen dosis is eenmaal
daags twee capsules.
U neemt deze dosis in tot uw arts u anders informeert. De duur van de behandeling met Cresemba kan
langer dan 6 maanden zijn als uw arts dit noodzakelijk acht.
Capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. De capsules in hun geheel doorslikken. Er
mag niet op de capsules worden gekauwd en ze mogen niet worden vermalen, opgelost of geopend.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer Cresemba heeft ingenomen dan u zou mogen, neem dan contact op met uw arts of ga
onmiddellijk naar het ziekenhuis. Neem de verpakking van het geneesmiddel mee, zodat de arts weet
wat u heeft ingenomen.
U kunt meer bijwerkingen krijgen, zoals:
-
hoofdpijn, duizeligheid, rusteloosheid of slaperigheid;
- tintelingen, verminderde tastzin of minder gevoel in de mond;
- problemen met het bewust zijn van dingen, opvliegers, angst, gewrichtspijn;
veranderingen in smaak, droge mond, diarree, braken;
- het voelen van uw hartslag, snellere hartslag, grotere gevoeligheid voor licht.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem de capsules in zodra u eraan denkt. Als het bijna tijd is voor de volgende dosis, sla de gemiste
dosis dan over.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Cresemba, tenzij uw arts u dat heeft verteld. Het is belangrijk om dit
geneesmiddel te blijven innemen zolang als uw arts aangeeft. Dit is om zeker te weten dat de
schimmelinfectie verdwenen is.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Stop met het innemen van Cresemba en neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een van
de volgende bijwerkingen opmerkt:
-
een ernstige allergische reactie (anafylaxie) zoals plotselinge piepende ademhaling, moeite met
ademhalen, gezwollen gezicht, lippen, mond of tong, ernstige jeuk, zweten, duizeligheid of
flauwvallen, snelle hartslag of kloppen in de borst.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een van de volgende bijwerkingen opmerkt:
-
ernstige blaren op de huid, mond, ogen of genitaliën.
Overige bijwerkingen
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van de volgende bijwerkingen
opmerkt:
Vaak voorkomende bijwerkingen: kunnen voorkomen bij tot 1 op de 10 patiënten
-
lage kaliumspiegel in uw bloed;
- verminderde eetlust;
- hallucinaties (delirium);
- hoofdpijn;
- slaperigheid;
- ontstoken aderen, wat kan leiden tot de vorming van bloedstolsels;
- kortademigheid of plotselinge en hevige ademnood;
- misselijkheid, braken, diarree, maagpijn;
- veranderingen in bloedtests voor de leverfunctie;
- huiduitslag, jeuk;
- nierfalen (klachten kunnen zwelling van de benen omvatten);
- pijn op de borst, vermoeidheid of slaperigheid.
Soms voorkomende bijwerkingen: kunnen voorkomen bij tot 1 op de 100 patiënten
-
verminderd aantal witte bloedcellen - kan het risico op infecties en koorts verhogen;
- verminderd aantal bloedcellen die `bloedplaatjes' worden genoemd - kan het risico op
bloedingen of bloeduitstortingen verhogen;
- verminderd aantal rode bloedcellen - kan een gevoel van zwakte, kortademigheid of een bleke
huid veroorzaken;
ernstige vermindering van het aantal bloedcellen - kan een gevoel van zwakte of
bloeduitstortingen veroorzaken of het risico op infectie vergroten;
- huiduitslag, gezwollen lippen, mond, tong of keel met moeite met ademhalen
(overgevoeligheid);
- lage bloedsuikerspiegels;
- lage magnesiumspiegels in het bloed;
- lage albuminespiegels in het bloed (een eiwit);
- niet genoeg voedingsstoffen uit uw voedsel kunnen halen (ondervoeding);
- depressie, moeite met slapen;
- epileptische aanvallen, flauwvallen of een flauw gevoel, duizeligheid;
- gevoel van tinteling, kriebel of prikken op de huid (paresthesie);
- veranderde geestestoestand (encefalopathie);
- veranderde smaakzin (dysgeusie);
- draaierigheid of duizeligheid (vertigo);
- hartslagproblemen - kan te snel of onregelmatig zijn of extra hartslagen bevatten dit kan te
zien zijn in uw hartfilmpje (elektrocardiogram of ECG);
- problemen met de bloedsomloop;
- lage bloeddruk;
- piepen, erg snelle ademhaling, bloed ophoesten of bloed in het sputum, neusbloeding;
- spijsverteringsklachten (indigestie);
- verstopping;
- opgeblazen gevoel (abdominale distensie);
- vergrote lever;
- ontsteking van de lever;
- huidproblemen, rode of paarse vlekjes op de huid (petechiën), ontstoken huid (dermatitis),
haaruitval;
- rugpijn;
- zwelling van de ledematen;
- gevoel van zwakte, ernstige vermoeidheid of slaperigheid of algeheel onbehagen (malaise).
Bijwerkingen met frequentie niet bekend:
-
anafylaxie (een ernstige allergische reactie).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket na
EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC. Vraag uw apotheker wat u met
geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de juiste manier afvoert
worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is isavuconazol. Elke capsule bevat 186,3 mg
isavuconazoniumsulfaat, wat overeenkomt met 100 mg isavuconazol.
- De andere stoffen in dit middel zijn:
- Inhoud capsule: magnesiumcitraat (watervrij), microkristallijne cellulose, talk, watervrij
colloïdaal silica, stearinezuur.
- Omhulsel capsule: hypromellose, gezuiverd water, rood ijzeroxide (E172) (uitsluitend in het
capsulelichaam), titaniumdioxide (E171), gellangom, kaliumacetaat, dinatriumedetaat,
natriumlaurylsulfaat.
- Drukinkt: schellak, propyleenglycol, kaliumhydroxide, zwart ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Cresemba eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Cresemba 100 mg harde capsules zijn capsules met een roodbruin capsulelichaam met het getal 100
erop in zwarte inkt en een witte capsuledop met een C erop in zwarte inkt.
Cresemba is verkrijgbaar in verpakkingen die 14 capsules bevatten. Elke verpakking bevat 2
aluminium blisterverpakkingen met elk 7 capsules.
Elke capsulepocket is verbonden met een pocket die 'droogstof' bevat om de capsule te beschermen
tegen vocht.
Beschadig de pocket met de droogstof niet.
Het droogmiddel niet doorslikken of gebruiken.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Duitsland
Fabrikant:
Almac Pharma Services (Ireland) Limited
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
Co. Louth
A91 P9KD
Ierland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Pfizer SA/NV
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel/Tél: +32 (0)2 554 62 11
Tel. +3705 2514000
Luxembourg/Luxemburg
,
Pfizer SA/NV
.: +359 2 970 4333
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Ceská republika
Magyarország
Pfizer s.r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111
Tel.: + 36 1 488 37 00
Malta
Unimedic Pharma AB
Vivian Corporation Ltd.
Tlf: +46 (0) 10-130 99 50
Tel: +35621 344610
Deutschland
Nederland
PFIZER PHARMA GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0)800 63 34 636
Eesti
Norge
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Unimedic Pharma AB
Tel: +372 666 7500
Tlf: +46 (0) 10-130 99 50
Österreich
Pfizer A.E.
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
: +30 210 67 85 800
Tel: +43 (0)1 521 15-0
España
Polska
Pfizer S.L.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel.: +48 22 335 61 00
France
Portugal
Pfizer
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +351 21 423 5500
Hrvatska
România
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer România S.R.L.
Tel: +385 1 3908 777
Tel: +40 (0) 21 20 728 00
Ireland
Slovenija
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
+44 (0)1304 616161
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: + 386 (0) 1 52 11 400
Ísland
Slovenská republika
Unimedic Pharma AB
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Sími: +46 (0) 10-130 99 50
Tel: +421-2-3355 5500
Italia
Suomi/Finland
Pfizer S.r.l.
Unimedic Pharma AB
Tel: +39 06 33 18 21
Puh/Tel: +46 (0) 10-130 99 50
Sverige
Pfizer .. (CYPRUS BRANCH)
Unimedic Pharma AB
: +357 22 817690
Tel: +46 (0) 10-130 99 50
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel: +371 670 35 775
Tel: +44 (0)1304 616161
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE
VOORWAARDEN
VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Rekening houdend met het beoordelingsrapport van het Risicobeoordelingscomité voor
geneesmiddelenbewaking (PRAC) over de periodieke veiligheidsupdate(s) (PSUR('s)) voor
isavuconazol, heeft het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) de volgende
wetenschappelijke conclusies getrokken:
Gezien de beschikbare gegevens over anafylactische reactie in spontane meldingen, waaronder in
sommige gevallen een nauw temporeel verband, een positieve wegname van de provocatie en/of
herprovocatie, is de PRAC-rapporteur van mening dat een causaal verband tussen isavuconazol en
anafylactische reactie op zijn minst een redelijke mogelijkheid is. Het PRAC heeft geconcludeerd dat
de productinformatie van producten die isavuconazol bevatten dienovereenkomstig dient te worden
gewijzigd.
Bijwerken van rubriek 4.4 en 4.8 van de Samenvatting van de productkenmerken door de bijwerking
anafylactische reactie toe te voegen met een frequentie `Niet bekend' en een waarschuwing over
anafylactische reactie. De bijsluiter wordt dienovereenkomstig bijgewerkt.
Het CHMP stemt in met de door het PRAC getrokken wetenschappelijke conclusies.
Redenen voor de wijziging van de voorwaarden verbonden aan de vergunning(en) voor het in de
handel brengen
Op basis van de wetenschappelijke conclusies voor isavuconazol is het CHMP van mening dat de
baten-risicoverhouding van het (de) geneesmiddel(en) dat (die) isavuconazol bevat(ten) ongewijzigd
blijft op voorwaarde dat de voorgestelde wijzigingen in de productinformatie worden aangebracht.
Het CHMP beveelt aan de voorwaarden van de vergunning(en) voor het in de handel brengen, te
wijzigen.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
