Darunavir krka 600 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka 400 mg filmomhulde tabletten
Darunavir Krka 800 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Darunavir Krka 400 mg filmomhulde tabletten:
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg darunavir.
Darunavir Krka 800 mg filmomhulde tabletten:
Elke filmomhulde tablet bevat 800 mg darunavir.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Darunavir Krka 400 mg filmomhulde tabletten:
Geelbruine, ovale, biconvexe filmomhulde tabletten, met aan één kant een markering S1 gegraveerd.
Afmeting tablet: 17 x 8,5 mm.
Darunavir Krka 800 mg filmomhulde tabletten:
Bruinachtig rode, ovale, biconvexe filmomhulde tabletten, met aan één kant een markering S3
gegraveerd. Afmeting tablet: 20 x 10 mm.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Darunavir Krka, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is, in combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van patiënten geïnfecteerd met het
humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1).
Darunavir Krka 400 mg en 800 mg tabletten kunnen worden gebruikt om de juiste doseringsschema’s
op te stellen voor de behandeling van hiv-1-infectie bij volwassen en pediatrische patiënten vanaf de
leeftijd van 3 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg, die:
-
Antiretroviraal (ART)-naïef zijn (zie rubriek 4.2);
-
ART-voorbehandeld zijn en die geen met darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-
RAM’s) hebben en die in het plasma een hoeveelheid hiv-1-RNA van < 100.000 kopieën/ml
hebben en ≥ 100 x 10
6
CD4+-cellen/l. Bij de beslissing een behandeling met darunavir in te
stellen bij dergelijke ART-voorbehandelde patiënten dient het gebruik van darunavir te worden
geleid door onderzoek van het genotype (zie rubrieken 4.2, 4.3, 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden ingesteld door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in
de behandeling van hiv-infecties. Nadat de behandeling met darunavir is ingesteld, dienen patiënten
het advies te krijgen de dosis of toedieningsvorm niet te veranderen noch met de behandeling te
2
stoppen zonder overleg met hun beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Het interactieprofiel van darunavir hangt ervan af of ritonavir als farmacokinetische versterker wordt
gebruikt. Darunavir kan daarom verschillende contra-indicaties en aanbevelingen hebben voor
gelijktijdige medicatie, afhankelijk van het feit of de substantie is versterkt met ritonavir (zie rubrieken
4.3, 4.4 en 4.5).
Dosering
Darunavir moet altijd oraal worden toegediend met een lage dosis ritonavir als versterker van de
farmacokinetiek en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. De Samenvatting van de
Productkenmerken van ritonavir - al naar gelang wat van toepassing is - moet daarom worden
geraadpleegd voordat een therapie met darunavir wordt ingesteld.
Dit product is enkel beschikbaar als filmomhulde tabletten en is dus niet geschikt voor gebruik bij
patiënten die niet in staat zijn intacte tabletten in te slikken, bijvoorbeeld jonge kinderen. Voor gebruik
bij deze patiënten moeten meer geschikte formuleringen die darunavir bevatten op hun
beschikbaarheid worden gecontroleerd.
ART-naïeve volwassen patiënten
Het aanbevolen doseringsschema is 800 mg eenmaal daags ingenomen met ritonavir 100 mg eenmaal
daags, in te nemen met voedsel. Darunavir Krka 400 mg en 800 mg tabletten kunnen worden gebruikt
om het schema van eenmaal daags 800 mg op te stellen.
ART-voorbehandelde volwassen patiënten
De aanbevolen doseringsschema’s zijn als volgt:
-
Voor ART-voorbehandelde volwassenen die geen met darunavir-resistentie geassocieerde
mutaties (DRV-RAM’s)* hebben en die in het plasma < 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml
hebben en ≥ 100 x 10
6
CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.1), kan een schema van 800 mg eenmaal
daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags, in te nemen met voedsel, worden gebruikt.
Darunavir Krka 400 mg en 800 mg tabletten kunnen worden gebruikt om het schema van
eenmaal daags 800 mg op te stellen.
-
Bij alle andere ART-voorbehandelde patiënten of als een test op het hiv-1-genotype niet
beschikbaar is, is het aanbevolen doseringsschema 600 mg tweemaal daags, in te nemen met
ritonavir 100 mg tweemaal daags en met voedsel. Zie de Samenvatting van de
Productkenmerken van Darunavir Krka 600 mg tabletten.
* DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V.
ART-naïeve pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg)
Het aanbevolen doseringsschema is 800 mg eenmaal daags, in te nemen samen met 100 mg ritonavir
eenmaal daags met voedsel.
ART-voorbehandelde pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste
40 kg)
De aanbevolen doseringsschema’s zijn als volgt:
-
Bij ART-voorbehandelde patiënten die geen DRV-RAM’s* hebben en die in het plasma
< 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml hebben en ≥ 100 x 10
6
CD4+-cellen /l (zie rubriek 4.1),
kan een doseringsschema van 800 mg eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags, in te
nemen met voedsel, worden gebruikt. Darunavir Krka 400 mg en 800 mg tabletten kunnen
worden gebruikt om het schema van eenmaal daags 800 mg op te stellen. De dosis van een
andere farmacokinetische versterker die met darunavir kan worden gebruikt bij kinderen jonger
dan 12 jaar is niet vastgesteld.
-
Bij alle andere ART-voorbehandelde patiënten of als een test op het hiv-1-genotype niet
beschikbaar is, is het aanbevolen doseringsschema beschreven in de Samenvatting van de
Productkenmerken van Darunavir Krka 600 mg tabletten.
* DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
3
Advies over gemiste doses
Als het vergeten van een eenmaal daagse dosis darunavir en/of ritonavir wordt opgemerkt binnen 12
uur na het normale tijdstip van inname, moet de patiënt de voorgeschreven dosis darunavir met
ritonavir zo snel mogelijk met voedsel innemen. Als de vergeten dosis later dan 12 uur na het normale
tijdstip van inname wordt opgemerkt, moet de gemiste dosis niet meer worden ingenomen en moet de
patiënt verder het normale doseringsschema blijven volgen.
Deze richtlijn is gebaseerd op de halfwaardetijd van darunavir in aanwezigheid van ritonavir en het
aanbevolen dosisinterval van ongeveer 24 uur.
Als een patiënt binnen 4 uur na het innemen van het geneesmiddel braakt, dient zo snel mogelijk een
nieuwe dosis darunavir met ritonavir met voedsel te worden ingenomen. Als een patiënt meer dan 4
uur na het innemen van het geneesmiddel braakt, hoeft de patiënt geen nieuwe dosis darunavir met
ritonavir in te nemen tot het volgende normaal geplande tijdstip van inname.
Speciale populaties
Oudere personen
Er zijn slechts beperkte gegevens bij deze populatie beschikbaar en derhalve dient darunavir bij deze
leeftijdsgroep met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverinsufficiëntie
Darunavir wordt gemetaboliseerd door de lever. Er is geen aanpassing van de dosis vereist bij
patiënten met lichte (Child-Pugh-klasse A) of matige (Child-Pugh-klasse B) leverinsufficiëntie, maar
darunavir moet bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt. Er zijn geen
farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Ernstige
leverinsufficiëntie kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan darunavir en een verslechtering van
het veiligheidsprofiel van darunavir. Daarom mag darunavir niet gebruikt worden bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse C) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing vereist voor darunavir/ritonavir bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie
rubrieken 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
Darunavir Krka mag niet worden gebruikt bij kinderen
-
jonger dan 3 jaar wegens bezorgdheden rond de veiligheid (zie rubrieken 4.4 en 5.3) of
-
met een lichaamsgewicht van minder dan 15 kg omdat de dosis in deze populatie niet werd
vastgesteld bij een voldoende aantal patiënten (zie rubriek 5.1).
Voor dosisaanbevelingen bij pediatrische patiënten, zie de Samenvatting van de Productkenmerken
van Darunavir Krka 600 mg tabletten.
Zwangerschap en postpartum
Tijdens de zwangerschap en postpartum is er geen dosisaanpassing van darunavir/ritonavir vereist.
Darunavir/ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen
opwegen tegen de mogelijke risico’s (zie rubrieken 4.4, 4.6 en 5.2).
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg tijdens de zwangerschap resulteert in een lage
blootstelling aan darunavir (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Daarom dient therapie met darunavir/cobicistat
niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en moeten vrouwen die zwanger worden tijdens
therapie met darunavir/cobicistat overstappen naar een alternatief regime (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
Darunavir/ritonavir kan worden overwogen als alternatief.
Wijze van toediening
Patiënten dienen de instructie te krijgen darunavir in te nemen met één lage dosis ritonavir binnen
4
30 minuten na een maaltijd. Het soort voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir (zie
rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse C).
Gelijktijdige toediening met een van de volgende geneesmiddelen vanwege de verwachte daling in
plasmaconcentraties van darunavir, ritonavir en cobicistat en het mogelijke verlies van therapeutisch
effect (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Het volgende geldt voor darunavir
geboost
met ofwel ritonavir ofwel cobicistat:
-
het combinatieproduct lopinavir/ritonavir (zie rubriek 4.5)
-
de sterke CYP3A-inducerende middelen rifampicine en kruidenpreparaten met sint-janskruid
(Hypericum
perforatum).
Gelijktijdige toediening zal naar verwachting de plasmaconcentraties
van darunavir, ritonavir en cobicistat verlagen, hetgeen zou kunnen leiden tot verlies van
therapeutisch effect en mogelijke ontwikkeling van resistentie (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Het volgende geldt voor darunavir
geboost
met cobicistat, maar niet wanneer
geboost
met ritonavir:
-
darunavir
geboost
met cobicistat is gevoeliger voor inductie van CYP3A dan darunavir geboost
met ritonavir. Gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A-inducerende middelen is gecontra-
indiceerd, aangezien deze de blootstelling aan cobicistat en darunavir kunnen verminderen,
hetgeen leidt tot verlies van therapeutisch effect. Sterke CYP3A-inducerende middelen zijn
bijvoorbeeld carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Darunavir
geboost
met ofwel ritonavir ofwel cobicistat remt de eliminatie van werkzame stoffen die
voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A, wat resulteert in een verhoogde blootstelling aan
het gelijktijdig toegediende geneesmiddel. Daarom is een gelijktijdige behandeling met dergelijke
geneesmiddelen waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of
levensbedreigende voorvallen, gecontra-indiceerd (dit geldt voor darunavir
geboost
met ofwel
ritonavir ofwel cobicistat). Deze werkzame stoffen zijn onder andere:
-
alfuzosine
-
amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine, kinidine, ranolazine, systemisch lidocaïne
-
astemizol, terfenadine
-
colchicine indien gebruikt bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.5)
-
ergotalkaloïden (bv. dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergonovine)
-
elbasvir/grazoprevir
-
cisapride
-
dapoxetine
-
domperidon
-
naloxegol
-
lurasidon, pimozide, quetiapine, sertindol (zie rubriek 4.5)
-
triazolam, midazolam oraal toegediend (voor voorzichtigheid met betrekking tot parenteraal
toegediend midazolam, zie rubriek 4.5)
-
sildenafil indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie, avanafil
-
simvastatine, lovastatine en lomitapide (zie rubriek 4.5).
-
dabigatran, ticagrelor (zie rubriek 4.5)
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van
seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
5
Het wordt geadviseerd om de virologische respons regelmatig te beoordelen. Als de virologische
respons ontbreekt of afneemt, dient een test op resistentie plaats te vinden.
Darunavir moet altijd oraal worden gegeven met cobicistat of met een lage dosis ritonavir als
farmacokinetische versterker, en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen (zie rubriek
5.2). De Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat of van ritonavir - al naar gelang wat
van toepassing is - moet daarom worden geraadpleegd voordat een therapie met darunavir wordt
ingesteld.
Een verhoging van de dosis ritonavir ten opzichte van de in rubriek 4.2 aanbevolen dosis had geen
significante invloed op de concentraties van darunavir. Het wordt niet aanbevolen de dosis van
cobicistat of ritonavir te veranderen.
Darunavir bindt zich voornamelijk aan α
1
-zuur glycoproteïne. Deze eiwitbinding is
concentratieafhankelijk, hetgeen verzadiging van de eiwitbinding suggereert. Daarom kan een
verdringing van het eiwit van geneesmiddelen die zich sterk binden aan α
1
-zuur glycoproteïne niet
worden uitgesloten (zie rubriek 4.5).
ART-voorbehandelde patiënten - eenmaaldaagse dosering
Darunavir gebruikt in combinatie met cobicistat of met een lage dosis ritonavir eenmaal daags bij
ART-voorbehandelde patiënten mag niet worden gebruikt bij patiënten met een of meer met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM’s) of met ≥ 100.000 hiv-1-RNA kopieën per
ml of < 100 x 10
6
CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.2). Combinaties met andere
optimised background
regimen
(OBR’s) dan ≥ 2 NRTI’s zijn bij deze populatie niet bestudeerd. Er zijn beperkte gegevens
beschikbaar over patiënten met andere hiv-1-stammen dan B (zie rubriek 5.1).
Pediatrische patiënten
Darunavir wordt niet aanbevolen voor gebruik bij pediatrische patiënten jonger dan 3 jaar of met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kg (zie rubrieken 4.2 en 5.3).
Zwangerschap
Darunavir/ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen
opwegen tegen de mogelijke risico’s. Men dient voorzichtig te zijn bij zwangere vrouwen met
gelijktijdige medicatie die de blootstelling aan darunavir verder kan verlagen (zie rubrieken 4.5 en
5.2).
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg eenmaal daags tijdens het tweede en derde trimester
blijkt te resulteren in een lage blootstelling aan darunavir, met een daling van de C
min
-spiegels met
ongeveer 90% (zie rubriek 5.2). De cobicistatspiegels dalen en hebben mogelijk een onvoldoende
boostende
werking. De substantiële daling van de blootstelling aan darunavir kan resulteren in
virologisch falen en in een verhoogd risico op transmissie van de hiv-infectie van moeder op kind.
Daarom dient therapie met darunavir/cobicistat niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en
moeten vrouwen die zwanger worden tijdens therapie met darunavir/cobicistat overstappen naar een
alternatief regime (zie rubrieken 4.2 en 4.6). Darunavir gegeven met een lage dosis ritonavir kan
worden overwogen als alternatief.
Oudere personen
Aangezien slechts beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van darunavir bij patiënten van
65 jaar of ouder, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van darunavir aan oudere patiënten,
vanwege de hogere frequentie van verminderde leverfunctie en van concomitante aandoeningen of
andere therapieën (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Ernstige huidreacties
6
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma met darunavir/ritonavir (N=3063) zijn ernstige
huidreacties, die vergezeld kunnen zijn van koorts en/of verhoging van transaminasen, gemeld bij
0,4% van de patiënten. DRESS (Drug
Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
en stevens-
johnsonsyndroom zijn zelden (< 0,1%) gemeld, en bij post-marketingervaring is melding gemaakt van
toxische epidermale necrolyse en van acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem. De behandeling met
darunavir dient onmiddellijk te worden stopgezet als zich klachten of symptomen van ernstige
huidreacties ontwikkelen. Dat zijn onder andere ernstige huiduitslag of huiduitslag gepaard met koorts,
algehele malaise, vermoeidheid, spier- of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis,
hepatitis en/of eosinofilie.
Huiduitslag kwam vaker voor bij voorbehandelde patiënten die een behandeling kregen met
darunavir/ritonavir + raltegravir dan bij patiënten die darunavir/ritonavir kregen zonder raltegravir of
raltegravir zonder darunavir (zie rubriek 4.8).
Darunavir bevat een sulfonamidegroep. Darunavir dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij
patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide.
Levertoxiciteit
Geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis (bijv. acute hepatitis, cytolytische hepatitis) is met darunavir
gemeld. Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma met darunavir/ritonavir (N=3063) werd
hepatitis gemeld bij 0,5% van de patiënten die antiretrovirale combinatietherapie met
darunavir/ritonavir ontvingen. Patiënten met reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder
chronische actieve hepatitis B of C, hebben een verhoogd risico op leverfunctieafwijkingen, met
ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen in de lever. In geval van gelijktijdige antivirale therapie voor
hepatitis B of C dient men de productinformatie te raadplegen van deze geneesmiddelen.
Alvorens behandeling met darunavir, gebruikt in combinatie met cobicistat of met een lage dosis
ritonavir, te starten dient geschikt laboratoriumonderzoek te worden uitgevoerd en patiënten dienen
tijdens de behandeling regelmatig te worden gecontroleerd. Verhoogde controle van ASAT/ALAT
dient overwogen te worden bij patiënten met onderliggende chronische hepatitis, cirrose, of bij
patiënten die al voor de behandeling verhoogde waarden van transaminasen hebben, in het bijzonder
tijdens de eerste maanden van de behandeling met darunavir, gebruikt in combinatie met cobicistat of
met een lage dosis ritonavir.
Indien er bij patiënten die darunavir in combinatie met cobicistat of met een lage dosis ritonavir
gebruiken tekenen zijn van nieuwe of verergerende leverfunctiestoornis (o.a. klinisch relevante
verhoging van leverenzymen en/of symptomen zoals vermoeidheid, anorexia, misselijkheid,
geelzucht, donkere urine, gevoeligheid van de lever, hepatomegalie), dient onderbreking of
beëindiging van de behandeling onmiddellijk te worden overwogen.
Patiënten met gelijktijdig aanwezige aandoeningen
Leverinsufficiëntie
De veiligheid en werkzaamheid van darunavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
leverstoornissen. Daarom is darunavir gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Door een toename van de plasmaconcentraties van ongebonden darunavir dient darunavir bij patiënten
met een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie
rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er zijn geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen voor darunavir/ritonavir nodig bij patiënten met
nierinsufficiëntie. Aangezien darunavir en ritonavir zich sterk binden aan plasma-eiwitten, is het
onwaarschijnlijk dat ze in belangrijke mate worden geëlimineerd door hemodialyse of peritoneale
dialyse. Daarom zijn bij deze patiënten geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen vereist (zie
rubrieken 4.2 en 5.2). Cobicistat is niet onderzocht bij patiënten die dialyse ondergaan en daarom kan
er geen aanbeveling worden gedaan over het gebruik van darunavir/cobicistat bij deze patiënten (zie
7
rubriek 4.2).
Cobicistat vermindert de geschatte creatinineklaring door remming van de tubulaire secretie van
creatinine. Hiermee dient rekening te worden gehouden wanneer darunavir met cobicistat wordt
toegediend aan patiënten bij wie de geschatte creatinineklaring wordt gebruikt om doseringen van
gelijktijdig toegediende geneesmiddelen aan te passen (zie rubriek 4.2 en de Samenvatting van de
Productkenmerken van cobicistat).
Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om vast te stellen of gelijktijdige toediening van
tenofovirdisoproxil en cobicistat gepaard gaat met een hoger risico op renale bijwerkingen in
vergelijking met schema’s met tenofovirdisoproxil zonder cobicistat.
Patiënten met hemofilie
Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en
hemartrose bij patiënten met hemofilie type A en B die werden behandeld met PI’s. Aan sommige
patiënten werd additioneel factor VIII toegediend. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd
de behandeling met PI’s voortgezet of opnieuw opgestart indien de behandeling was stopgezet.
Hoewel het werkingsmechanisme nog niet duidelijk is, zijn er aanwijzingen voor een causaal verband.
Hemofiliepatiënten moeten daarom worden gewaarschuwd voor een mogelijke toename van
bloedingen.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Osteonecrose
Hoewel de etiologie als multifactorieel wordt beschouwd (onder meer gebruik van corticosteroïden,
consumptie van alcohol, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index), zijn er gevallen van
osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurige blootstelling aan
antiretrovirale combinatietherapie (ARCT). Patiënten moet geadviseerd worden medisch advies te
vragen in geval van gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of bewegingsproblemen.
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische
pathogenen ontstaan. Dit kan een ernstige klinische aandoening of een verergering van de symptomen
veroorzaken. Zulke reacties werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het
instellen van de antiretrovirale combinatietherapie. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus-
retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie door
Pneumocystis
jirovecii
(voorheen bekend als
Pneumocystis carinii).
Alle ontstekingssymptomen dienen te worden
geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Daarnaast is in klinische
onderzoeken met darunavir samen toegediend met een lage dosis ritonavir reactivering van herpes
simplex en herpes zoster waargenomen.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden (zie rubriek 4.8).
Interacties met geneesmiddelen
8
Er zijn diverse interactiestudies uitgevoerd met darunavir in doseringen die lager zijn dan de
aanbevolen dosis. De effecten op de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen derhalve
onderschat worden en klinische opvolging van de veiligheid kan daarom geïndiceerd zijn. Voor de
volledige informatie over interacties met andere geneesmiddelen: zie rubriek 4.5.
Farmacokinetische versterker en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
Darunavir heeft verschillende interactieprofielen, afhankelijk van of de stof wordt
geboost
met
ritonavir of met cobicistat:
-
Darunavir
geboost
met cobicistat is gevoeliger voor CYP3A-inductie: gelijktijdig gebruik van
darunavir/cobicistat en sterke CYP3A-inducerende middelen is daarom gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3) en gelijktijdig gebruik met zwakke tot matige CYP3A-inducerende middelen wordt
niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van darunavir/ritonavir en
darunavir/cobicistat met lopinavir/ritonavir, rifampicine en kruidenpreparaten met sint-janskruid
(Hypericum
perforatum)
zijn gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
-
In tegenstelling tot ritonavir heeft cobicistat geen inducerende effecten op enzymen of
transporteiwitten (zie rubriek 4.5). Indien van ritonavir als farmacokinetische versterker wordt
overgeschakeld op cobicistat, is voorzichtigheid geboden tijdens de eerste twee weken van
behandeling met darunavir/cobicistat, in het bijzonder wanneer de doses van gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen zijn getitreerd of aangepast tijdens het gebruik van ritonavir als
farmacokinetische versterker. Een dosisverlaging van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel
kan in deze gevallen noodzakelijk zijn.
Efavirenz in combinatie met
geboost
darunavir kan leiden tot een suboptimale C
min
van darunavir. Als
efavirenz gebruikt moet worden in combinatie met darunavir, dient het schema darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags te worden gebruikt. Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van
Darunavir Krka 600mg tabletten (zie rubriek 4.5).
Levensbedreigende en fatale geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld
met colchicine en sterke remmers van CYP3A en van P-glycoproteïne (P-gp; zie rubrieken 4.3 en 4.5).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het interactieprofiel van darunavir kan verschillen, afhankelijk van of ritonavir of cobicistat als
farmacokinetische versterker wordt gebruikt. De aanbevelingen gegeven voor gelijktijdig gebruik van
darunavir en andere geneesmiddelen kunnen daarom verschillend zijn, afhankelijk van of darunavir
wordt geboost met ritonavir of met cobicistat (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Voorzichtigheid is tijdens de
beginperiode van de behandeling ook geboden indien overgeschakeld wordt van ritonavir naar
cobicistat als farmacokinetische versterker (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir (ritonavir als
farmacokinetische versterker)
Darunavir en ritonavir worden gemetaboliseerd door CYP3A. Van geneesmiddelen die activiteit van
CYP3A induceren, zou men verwachten dat ze de klaring van darunavir en van ritonavir verhogen,
hetgeen zou leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze stoffen en bijgevolg van darunavir. Dit
zou kunnen leiden tot een verlies van therapeutisch effect en mogelijke resistentieontwikkeling (zie
rubrieken 4.3 en 4.4). Stoffen die CYP3A induceren en die gecontra-indiceerd zijn, zijn bijvoorbeeld
rifampicine, sint-janskruid en lopinavir.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met andere geneesmiddelen die CYP3A remmen,
kan de klaring van darunavir en ritonavir verminderen. Dit kan leiden tot verhoogde
plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir. Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-
remmende stoffen wordt niet aanbevolen en voorzichtigheid is geboden. Deze interacties staan in de
tabel hieronder beschreven. Voorbeelden zijn indinavir, azol-antimycotica zoals clotrimazol.
Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir (cobicistat als
farmacokinetische versterker)
9
Darunavir en cobicistat worden gemetaboliseerd door CYP3A, en gelijktijdige toediening met
CYP3A-inducerende middelen kan daarom leiden tot subtherapeutische plasmablootstelling aan
darunavir. Darunavir
geboost
met cobicistat is gevoeliger voor CYP3A-inductie dan darunavir
geboost
met ritonavir: gelijktijdige toediening van darunavir/cobicistat met geneesmiddelen die CYP3A sterk
induceren (bijv. sint-janskruid, rifampicine, carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne) is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdige toediening van darunavir/cobicistat met zwakke tot matige
CYP3A-inducerende middelen (bijv. efavirenz, etravirine, nevirapine, fluticason en bosentan) wordt
niet aanbevolen (zie de interactietabel hieronder).
Voor gelijktijdige toediening met sterk CYP3A4-remmende middelen zijn dezelfde aanbevelingen van
toepassing, ongeacht of darunavir wordt
geboost
met ritonavir of met cobicistat (zie de betreffende
alinea hierboven).
Geneesmiddelen die beïnvloed kunnen worden door darunavir geboost met ritonavir
Darunavir en ritonavir zijn remmers van CYP3A, CYP2D6 en P-gp. Gelijktijdige toediening van
darunavir/ritonavir met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A en/of
CYP2D6 of getransporteerd door P-gp, kan leiden tot verhoogde systemische blootstelling aan deze
geneesmiddelen, wat hun therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen.
Darunavir samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag niet worden gecombineerd met
geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde
plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen
(nauwe therapeutische index) (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
geboost
darunavir met geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en)
gevormd is (zijn) door CYPA3, kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve
metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van hun therapeutisch effect (zie de Interactietabel
hieronder).
Het globale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was een ongeveer 14-voudige toename
van de systemische blootstelling aan darunavir wanneer één enkele orale dosis van 600 mg darunavir
werd toegediend in combinatie met 100 mg ritonavir tweemaal daags. Darunavir mag dan ook alleen
maar worden gebruikt in combinatie met een farmacokinetische versterker (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Een klinische studie, gebruikmakend van een cocktail van geneesmiddelen die gemetaboliseerd
worden door de cytochromen CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6, toonde een toegenomen activiteit aan
van CYP2C9 en CYP2C19 en een inhibitie van de activiteit van CYP2D6, in aanwezigheid van
darunavir/ritonavir. Dit kan worden toegeschreven aan de aanwezigheid van een lage dosis ritonavir.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk
gemetaboliseerd worden door CYP2D6 (zoals flecaïnide, propafenon, metoprolol) kan aanleiding
geven tot een toename van de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen. Dit kan een toename of
een langere duur van zowel hun therapeutische effecten als bijwerkingen tot gevolg hebben.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk
gemetaboliseerd worden door CYP2C9 (zoals warfarine) en CYP2C19 (zoals methadon) kan
aanleiding geven tot een verminderde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan
mogelijk een verminderd of minder langdurig therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Hoewel het effect op CYP2C8 alleen
in vitro
werd onderzocht, kan gelijktijdige toediening van
darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C8
(zoals paclitaxel, rosiglitazon, repaglinide) aanleiding geven tot een verminderde systemische
blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan mogelijk een verminderd of minder langdurig
therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Ritonavir remt de transporteiwitten P-glycoproteïne, OATP1B1 en OATP1B3 en gelijktijdige
toediening met substraten van deze transporteiwitten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties
10
van deze substanties (bijv. dabigatranetexilaat, digoxine, statines en bosentan; zie de interactietabel
hieronder).
Geneesmiddelen die beïnvloed kunnen worden door darunavir geboost met cobicistat
De aanbevelingen met betrekking tot substraten van CYP3A4, CYP2D6, P-glycoproteïne, OATP1B1
en OATP1B3voor darunavir
geboost
met ritonavir zijn ook van toepassing op darunavir
geboost
met
cobicistat (zie de contra-indicaties en de aanbevelingen in de betreffende alinea hierboven). Cobicistat
150 mg toegediend met darunavir 800 mg eenmaal daags versterkt de farmacokinetische parameters
van darunavir op een vergelijkbare manier als ritonavir (zie rubriek 5.2).
In tegenstelling tot ritonavir heeft cobicistat geen inducerend effect op CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19 of UGT1A1. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van
cobicistat voor meer informatie over cobicistat.
Interactietabel
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Verschillende interactiestudies (in de tabel hieronder aangegeven met #) zijn uitgevoerd bij lagere
doseringen darunavir dan de aanbevolen dosering of met een ander doseringsschema (zie rubriek 4.2
Dosering). De effecten op gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen daardoor worden
onderschat en klinische opvolging van de veiligheid kan aangewezen zijn.
Het interactieprofiel van darunavir hangt af van of ritonavir of cobicistat als farmacokinetische
versterker wordt gebruikt. Voor darunavir kunnen daarom verschillende aanbevelingen voor
gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen gelden, afhankelijk van of de stof wordt
geboost
met ritonavir of
met cobicistat. De interactiestudies die zijn weergegeven in de tabel zijn niet uitgevoerd met darunavir
geboost
met cobicistat. Dezelfde aanbevelingen zijn van toepassing, tenzij specifiek aangegeven.
Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat voor meer informatie over
cobicistat.
De onderstaande tabel geeft de interacties weer tussen darunavir/ritonavir en antiretrovirale en niet-
antiretrovirale geneesmiddelen. De richting van de pijlen van de afzonderlijke farmacokinetische
parameters is gebaseerd op het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de verhouding tussen de
geometrische gemiddelden, zijnde tussen (↔), onder (↓) of boven (↑) de waarden tussen 80% en 125%
(’ND’: niet vastgesteld).
In de onderstaande tabel is de farmacokinetische versterker gespecificeerd als de aanbevelingen
verschillen. Als de aanbevelingen voor darunavir hetzelfde zijn bij gelijktijdige toediening met een
lage dosis ritonavir of met cobicistat, wordt de term ‘geboost darunavir’ gebruikt.
De onderstaande lijst met voorbeelden van geneesmiddelinteracties is niet volledig en daarom dient de
bijsluiter van elk geneesmiddel dat gelijktijdig met darunavir wordt toegediend geraadpleegd te
worden voor informatie over de metabole route, interactiemechanismen, potentiële risico’s en
specifieke acties die genomen moeten worden bij gelijktijdige toediening.
INTERACTIES EN DOSERINGSAANBEVELINGEN MET ANDERE GENEESMIDDELEN
Geneesmiddelen per therapeutisch
Interactie
Aanbevelingen voor
gebied
Verandering in geometrisch
gelijktijdige toediening
gemiddelde (%)
ANTIRETROVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV
Hiv-1-integraseremmers (Integrase strand transfer inhibitors – INSTI’s)
Dolutegravir
dolutegravir AUC ↓ 22%
dolutegravir C
24h
↓ 38%
dolutegravir C
max
↓ 11%
11
Geboost
darunavir en
dolutegravir kunnen zonder
dosisaanpassing worden
Raltegravir
darunavir ↔*
* Op basis van
studievergelijkingen met
historische farmacokinetische
gegevens.
Enkele klinische studies
suggereren dat raltegravir een
bescheiden verlaging van de
plasmaconcentraties van
darunavir kan veroorzaken.
gebruikt.
Op dit moment lijkt het effect
van raltegravir op de
plasmaconcentraties van
darunavir niet klinisch relevant
te zijn.
Geboost
darunavir kan
zonder dosisaanpassing worden
gebruikt in combinatie met
raltegravir.
Geboost
darunavir en
didanosine, kunnen zonder
dosisaanpassing worden
gebruikt.
Didanosine moet worden
toegediend op een lege maag;
derhalve moet het worden
toegediend 1 uur voor of 2 uur
na
geboost
darunavir, dat met
voedsel wordt gegeven.
Opvolging van de nierfunctie
kan noodzakelijk zijn als
geboost
darunavir gecombineerd wordt
met tenofovirdisoproxil, vooral
bij patiënten met een
onderliggende systemische of
nieraandoening of bij patiënten
behandeld met nefrotoxische
middelen.
Darunavir, samen toegediend
met cobicistat, vermindert de
creatinineklaring. Raadpleeg
rubriek 4.4 als de
creatinineklaring wordt gebruikt
voor dosisaanpassing van
tenofovirdisoproxil.
De aanbevolen dosis van
emtricitabine/tenofovir-
alafenamide is 200/10 mg
eenmaal daags als het wordt
gebruikt met
geboost
darunavir.
Geboost
darunavir kan zonder
dosisaanpassing worden gebruikt
in combinatie met deze NRTI’s.
darunavir, samen toegediend
met cobicistat, vermindert de
creatinineklaring. Raadpleeg
rubriek 4.4 als de
creatinineklaring wordt gebruikt
voor dosisaanpassing van
emtricitabine of lamivudine.
Hiv nucleoside/nucleotide reversetranscriptaseremmers (NRTI's)
Didanosine
didanosine AUC ↓ 9%
400 mg eenmaal daags
didanosine C
min
ND
didanosine C
max
↓ 16%
darunavir AUC ↔
darunavir C
min
↔
darunavir C
max
↔
Tenofovirdisoproxil
245 mg eenmaal daags
‡
tenofovir AUC ↑ 22%
tenofovir C
min
↑ 37%
tenofovir C
max
↑ 24%
#
darunavir AUC ↑ 21%
#
darunavir C
min
↑ 24%
#
darunavir C
max
↑ 16%
(↑ tenofovir door effect op
transport van MDR-1 in de
niertubuli)
Emtricitabine/tenofovir-alafenamide
Tenofoviralafenamide ↔
Tenofovir ↑
Abacavir
Emtricitabine
Lamivudine
Stavudine
Zidovudine
Niet onderzocht. Op basis van
de verschillende
eliminatiewegen van de andere
NRTI’s zidovudine,
emtricitabine, stavudine,
lamivudine, die hoofdzakelijk
via de nieren worden
uitgescheiden, en abacavir,
waarvan het metabolisme niet
door CYP450 wordt
gemedieerd, worden geen
interacties verwacht voor deze
12
geneesmiddelen in combinatie
met
geboost
darunavir.
Hiv niet-nucleoside/nucleotide reversetranscriptaseremmers (NNRTI's)
Efavirenz
efavirenz AUC ↑ 21%
600 mg eenmaal daags
efavirenz C
min
↑ 17%
efavirenz C
max
↑ 15%
#
darunavir AUC ↓ 13%
#
darunavir C
min
↓ 31%
#
darunavir C
max
↓ 15%
(↑ efavirenz door remming van
CYP3A)
(↓ darunavir door inductie van
CYP3A)
Etravirine
100 mg tweemaal daags
etravirine AUC ↓ 37%
etravirine C
min
↓ 49%
etravirine C
max
↓ 32%
darunavir AUC ↑ 15%
darunavir C
min
↔
darunavir C
max
↔
Nevirapine
200 mg tweemaal daags
nevirapine AUC ↑ 27%
nevirapine C
min
↑ 47%
nevirapine C
max
↑ 18%
#
darunavir: de concentraties
kwamen overeen met eerdere
gegevens
(↑ nevirapine door remming
van CYP3A)
Rilpivirine
150 mg eenmaal daags
rilpivirine AUC ↑ 130%
rilpivirine C
min
↑ 178%
rilpivirine C
max
↑ 79%
darunavir AUC ↔
darunavir C
min
↓ 11%
darunavir C
max
↔
HIV-proteaseremmers (PI’s), zonder aanvullende gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir
†
Atazanavir
atazanavir AUC ↔
darunavir, samen toegediend met
300 mg eenmaal daags
atazanavir C
min
↑ 52%
een lage dosis ritonavir, kan
atazanavir C
max
↓ 11%
zonder dosisaanpassing worden
#
darunavir AUC ↔
gebruikt in combinatie met
13
Klinische opvolging van
toxiciteit van het centraal
zenuwstelsel, geassocieerd met
een verhoogde blootstelling aan
efavirenz, kan aangewezen zijn
als darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir,
gecombineerd wordt met
efavirenz.
Efavirenz in combinatie met
darunavir/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags kan leiden tot een
suboptimale C
min
van darunavir.
Als efavirenz gebruikt moet
worden in combinatie met
darunavir/ritonavir, dient het
schema darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags te
worden gebruikt (zie rubriek
4.4).
Gelijktijdige toediening met
darunavir, samen toegediend met
cobicistat, wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.4).
darunavir, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, kan
zonder dosisaanpassing worden
gebruikt in combinatie met
etravirine 200 mg tweemaal
daags.
Gelijktijdige toediening met
darunavir, samen toegediend met
cobicistat, wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.4).
Darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir, kan
zonder dosisaanpassing worden
gebruikt in combinatie met
nevirapine.
Gelijktijdige toediening met
darunavir, samen toegediend met
cobicistat, wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.4).
Geboost
darunavir en rilpivirine
kunnen zonder dosisaanpassing
worden gebruikt.
#
#
darunavir C
min
↔
darunavir C
max
↔
Indinavir
800 mg tweemaal daags
Atazanavir:
atazanavir/ritonavir
300/100 mg eenmaal daags
vergeleken met atazanavir
300 mg eenmaal daags in
combinatie met
darunavir/ritonavir 400/100 mg
tweemaal daags.
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags
vergeleken met
darunavir/ritonavir 400/100 mg
tweemaal daags in combinatie
met atazanavir 300 mg eenmaal
daags.
indinavir AUC ↑ 23%
indinavir C
min
↑ 125%
indinavir C
max
↔
#
darunavir AUC ↑ 24%
#
darunavir C
min
↑ 44%
#
darunavir C
max
↑ 11%
atazanavir.
Darunavir, samen toegediend
met cobicistat, mag niet worden
gebruikt in combinatie met een
ander antiretroviraal middel
waarvoor farmacokinetische
versterking nodig is door middel
van gelijktijdige toediening van
een CYP3A4-remmer (zie
rubriek 4.5).
Indinavir: indinavir/ritonavir
800/100 mg tweemaal daags
vergeleken met
Darunavir, samen toegediend
indinavir/darunavir/ritonavir
met cobicistat, mag niet worden
800/400/100 mg tweemaal
gebruikt in combinatie met een
daags.
ander antiretroviraal middel
Darunavir: darunavir/ritonavir
waarvoor farmacokinetische
400/100 mg tweemaal daags
versterking nodig is door middel
vergeleken met
van gelijktijdige toediening van
darunavir/ritonavir 400/100 mg een CYP3A4-remmer (zie
in combinatie met indinavir
rubriek 4.5).
800 mg tweemaal daags.
#
Saquinavir
darunavir AUC ↓ 26%
Het wordt niet aanbevolen
#
1000 mg tweemaal daags
darunavir C
min
↓ 42%
darunavir, samen toegediend met
#
darunavir C
max
↓ 17%
een lage dosis ritonavir, te
#
saquinavir AUC ↓6%
combineren met saquinavir.
#
saquinavir C
min
↓ 18%
Darunavir, samen toegediend
#
saquinavir C
max
↓ 6%
met cobicistat, mag niet worden
Saquinavir:
gebruikt in combinatie met een
saquinavir/ritonavir
ander antiretroviraal middel
1000/100 mg tweemaal daags
waarvoor farmacokinetische
vergeleken met
versterking nodig is door middel
saquinavir/darunavir/ritonavir
van gelijktijdige toediening van
1000/400/100 mg tweemaal
een CYP3A4-remmer (zie
daags.
rubriek 4.5).
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags
vergeleken met
darunavir/ritonavir 400/100 mg
in combinatie met saquinavir
1000 mg tweemaal daags.
HIV-proteaseremmers (PI’s), met gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir
†
14
Bij gebruik in combinatie met
darunavir, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, kan bij
intolerantie een aanpassing van
de dosis indinavir van
800 mg tweemaal daags naar
600 mg tweemaal daags vereist
zijn.
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags
Lopinavir/ritonavir
533/133,3 mg tweemaal daags
lopinavir AUC ↑ 9%
lopinavir C
min
↑ 23%
lopinavir C
max
↓ 2%
darunavir AUC ↓ 38%
‡
darunavir C
min
↓ 51%
‡
darunavir C
max
↓ 21%
‡
lopinavir AUC ↔
lopinavir C
min
↑ 13%
lopinavir C
max
↑ 11%
darunavir AUC ↓ 41%
darunavir C
min
↓ 55%
darunavir C
max
↓ 21%
‡
gebaseerd op
niet-dosisgenormaliseerde
waarden
Door een daling van de
blootstelling (AUC) aan
darunavir met 40% werden geen
geschikte doses van de
combinatie vastgesteld. Daarom
is het gelijktijdig innemen van
geboost
darunavir en het
combinatieproduct
lopinavir/ritonavir,
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
CCR5-ANTAGONIST
Maraviroc
150 mg tweemaal daags
maraviroc AUC ↑ 305%
maraviroc C
min
ND
maraviroc C
max
↑ 129%
De concentraties van
darunavir/ritonavir kwamen
overeen met eerdere gegevens
α1-ADRENORECEPTORANTAGONIST
Alfuzosine
Op basis van theoretische
overwegingen wordt verwacht
dat darunavir de
plasmaconcentraties van
alfuzosine verhoogt.
(remming van CYP3A)
ANESTHETICA
Alfentanil
Niet onderzocht. Het
metabolisme van alfentanil
wordt gemedieerd via CYP3A,
en kan aldus geremd worden
door
geboost
darunavir.
ANTI-ANGINOSA/ANTI-ARITMICA
Disopyramide
Flecaïnide
Lidocaïne (systemisch)
Mexiletine
Propafenon
De dosis van maraviroc dient
150 mg tweemaal daags te zijn
als het tegelijk wordt toegediend
met
geboost
darunavir.
Gelijktijdige toediening van
geboost
darunavir en alfuzosine
is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Door gelijktijdig gebruik met
geboost
darunavir kan het nodig
zijn de dosis van alfentanil te
verlagen en is het nodig te
controleren op de risico’s van
verlengde of vertraagde
respiratoire depressie.
Voorzichtigheid is vereist en
opvolging van de therapeutische
concentratie, indien mogelijk,
wordt aanbevolen voor deze
anti-aritmica, wanneer ze
gelijktijdig worden toegediend
met
geboost
darunavir.
Gelijktijdige toediening van
geboost darunavir en amiodaron,
bepridil, dronedaron, ivabradine,
kinidine of ranolazine is
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Niet onderzocht. Verwacht
wordt dat geboost darunavir de
plasmaconcentraties van deze
anti-aritmica verhoogt.
(remming van CYP3A en/of
CYP2D6)
Amiodaron
Bepridil
Dronedaron
Ivabradine
Kinidine
Ranolazine
Digoxine
0,4 mg enkelvoudige dosis
digoxine AUC ↑ 61%
digoxine C
min
ND
digoxine C
max
↑ 29%
15
Gezien de nauwe therapeutische
index van digoxine, wordt
aanbevolen aan patiënten die
(↑ digoxine door vermoedelijke
remming van P-gp)
worden behandeld met
geboost
darunavir, in eerste instantie de
laagst mogelijke dosis digoxine
voor te schrijven. De dosis
digoxine moet zorgvuldig
worden getitreerd om het
gewenste klinische effect te
verkrijgen, waarbij de algehele
klinische toestand van de
persoon wordt gevolgd.
Voorzichtigheid is vereist als
claritromycine wordt
gecombineerd met
geboost
darunavir.
Raadpleeg de Samenvatting van
de Productkenmerken van
claritromycine voor de
aanbevolen dosis bij patiënten
met nierinsufficiëntie.
ANTIBIOTICUM
Claritromycine
500 mg tweemaal daags
claritromycine AUC ↑ 57%
claritromycine C
min
↑ 174%
claritromycine C
max
↑ 26%
#
darunavir AUC ↓ 13%
#
darunavir C
min
↑ 1%
#
darunavir C
max
↓ 17%
Concentraties van
14-OH-claritromycine waren
niet detecteerbaar bij
combinatie met
darunavir/ritonavir.
(↑ claritromycine door
remming van CYP3A en
mogelijk van P-gp)
ANTICOAGULANTIA/ANTI-AGGREGANTIA
Apixaban
Niet onderzocht. Gelijktijdige
Edoxaban
toediening van
geboost
Rivaroxaban
darunavir met deze
anticoagulantia kan de
concentraties van het
anticoagulans verhogen, wat
kan leiden tot een verhoogd
risico op bloedingen
.
(remming van CYP3A en/of
P-gp).
Dabigatran
Niet onderzocht. Gelijktijdige
Ticagrelor
toediening met
geboost
darunavir kan leiden tot een
aanzienlijk verhoogde
blootstelling aan dabigatran of
ticagrelor.
Clopidogrel
Niet onderzocht. Gelijktijdige
toediening van clopidogrel met
geboost darunavir zal naar
verwachting de
plasmaconcentratie van de
actieve metaboliet van
clopidogrel verlagen, wat de
plaatjesaggregatieremmende
activiteit van clopidogrel kan
verminderen.
Het gebruik van
geboost
darunavir met deze
anticoagulantia wordt niet
aanbevolen.
Gelijktijdige toediening van
geboost
darunavir met
dabigatran of ticagrelor is
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Gelijktijdige toediening van
clopidogrel met geboost
darunavir wordt niet aanbevolen.
16
Warfarine
Niet onderzocht. Concentraties
van warfarine kunnen
beïnvloed worden wanneer
gecombineerd met
geboost
darunavir.
Niet onderzocht. Verwacht
wordt dat fenobarbital en
fenytoïne de
plasmaconcentraties van
darunavir en zijn
farmacokinetische versterker
verlagen (inductie van de
CYP450-enzymen)
carbamazepine AUC ↑ 45%
carbamazepine C
min
↑ 54%
carbamazepine C
max
↑ 43%
darunavir AUC ↔
darunavir C
min
↓ 15%
darunavir C
max
↔
Het gebruik van andere anti-
aggregantia die niet beïnvloed
worden door CYP-remming of
inductie (bijv. prasugrel) wordt
aanbevolen.
Het wordt aanbevolen de
internationaal genormaliseerde
verhouding (INR) te controleren
bij de combinatie van warfarine
met
geboost
darunavir.
darunavir, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, mag niet
worden gebruikt in combinatie
met deze geneesmiddelen.
Het gebruik van deze
geneesmiddelen met
darunavir/cobicistat is
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Er wordt geen dosisaanpassing
aanbevolen voor
darunavir/ritonavir. Als het
noodzakelijk is om
darunavir/ritonavir te
combineren met carbamazepine,
moeten de patiënten gevolgd
worden op mogelijke
carbamazepine-gerelateerde
bijwerkingen. De
carbamazepineconcentraties
moeten gecontroleerd worden en
de dosis moet getitreerd worden
op een adequate respons. Op
basis van de bevindingen kan
een verlaging van de
carbamazepinedosis met 25% tot
50% nodig zijn bij aanwezigheid
van darunavir/ritonavir.
Het gebruik van carbamazepine
met darunavir, samen toegediend
met cobicistat, is
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Klinische opvolging wordt
aanbevolen als
geboost
darunavir
gelijktijdig wordt toegediend met
clonazepam.
ANTICONVULSIVA
Fenobarbital
Fenytoïne
Carbamazepine
200 mg tweemaal daags
Clonazepam
Niet onderzocht. Gelijktijdige
toediening van
geboost
darunavir met clonazepam kan
de concentraties van
clonazepam verhogen.
(remming van CYP3A)
paroxetine AUC ↓ 39%
paroxetine C
min
↓ 37%
paroxetine C
max
↓ 36%
#
darunavir AUC ↔
#
darunavir C
min
↔
#
darunavir C
max
↔
17
ANTIDEPRESSIVA
Paroxetine
20 mg eenmaal daags
Als antidepressiva gecombineerd
worden met
geboost
darunavir is
de aanbevolen benadering een
dosistitratie van het
antidepressivum op basis van
een klinische evaluatie van de
Sertraline
50 mg eenmaal daags
sertraline AUC ↓ 49%
sertraline C
min
↓ 49%
sertraline C
max
↓ 44%
#
darunavir AUC ↔
#
darunavir C
min
↓ 6%
#
darunavir C
max
↔
In tegenstelling tot deze
gegevens met
darunavir/ritonavir kan
darunavir/cobicistat de
plasmaconcentraties van deze
antidepressiva verhogen
(remming van CYP2D6 en/of
CYP3A).
Gelijktijdig gebruik van
geboost
darunavir en deze
antidepressiva kan de
concentraties van het
antidepressivum verhogen.
(remming van CYP2D6 en/of
CYP3A)
Niet onderzocht. Op basis van
theoretische overwegingen
wordt verwacht dat darunavir,
samen toegediend met
cobicistat, de
plasmaconcentraties van
metformine verhoogt.
(remming van MATE1)
Niet onderzocht.
respons op het antidepressivum.
Daarnaast moeten patiënten op
een vaste dosis van deze
antidepressiva bij het begin van
een behandeling met
geboost
darunavir gecontroleerd worden
op de respons op het
antidepressivum.
Amitriptyline
Desipramine
Imipramine
Nortriptyline
Trazodon
Klinische opvolging wordt
aanbevolen als
geboost
darunavir
gelijktijdig wordt toegediend met
deze antidepressiva en een
dosisaanpassing van het
antidepressivum kan nodig
zijn.
Zorgvuldige opvolging van de
patiënt en aanpassing van de
metforminedosis wordt
aanbevolen bij patiënten die
darunavir, samen toegediend met
cobicistat, gebruiken.(niet van
toepassing voor darunavir samen
toegediend met ritonavir)
Gelijktijdige toediening van
domperidon met
geboost
darunavir
is gecontra-indiceerd
ANTIDIABETICA
Metformine
ANTI-EMETICA
Domperidon
ANTIMYCOTICA
Voriconazol
Niet onderzocht. Ritonavir kan
de plasmaconcentraties van
voriconazol verlagen (inductie
van CYP450-enzymen)
De concentraties van
voriconazol kunnen verhogen
of verlagen wanneer het
gelijktijdig wordt toegediend
met darunavir, samen
toegediend met cobicistat.
(remming van
CYP450-enzymen)
Niet onderzocht.
Geboost
darunavir kan de
plasmaconcentraties van
antimycotica verhogen en
posaconazol, isavuconazol,
itraconazol of fluconazol
18
Voriconazol mag niet in
combinatie met
geboost
darunavir worden toegediend,
tenzij een evaluatie van de
voordeel/risico-verhouding het
gebruik van voriconazol
rechtvaardigt.
Fluconazol
Isavuconazol
Itraconazol
Posaconazol
Voorzichtigheid is vereist en
klinische opvolging wordt
aanbevolen.
Wanneer gelijktijdige toediening
vereist is, mag de dagelijkse
dosis itraconazol niet hoger
kunnen de
darunavirconcentraties
verhogen.
(remming van CYP3A en/of P-
gp)
Clotrimazol
Niet onderzocht. Gelijktijdig
systemisch gebruik van
clotrimazol en
geboost
darunavir kan de
plasmaconcentraties van
darunavir en/of clotrimazol
verhogen.
darunavir AUC
24h
↑ 33% (op
basis van een model voor
populatiefarmacokinetiek)
Niet onderzocht. Het
gelijktijdige gebruik van
colchicine en
geboost
darunavir kan de blootstelling
aan colchicine verhogen.
(remming van CYP3A en/of
P-gl)
liggen dan 200 mg.
ANTI-JICHTMIDDELEN
Colchicine
Bij patiënten met een normale
nier- of leverfunctie die een
behandeling nodig hebben met
geboost
darunavir wordt
aanbevolen de dosering van
colchicine te verlagen of de
behandeling met colchicine te
onderbreken. Bij patiënten met
nier- of leverinsufficiëntie is
colchicine met
geboost
darunavir
gecontra-indiceerd (zie rubrieken
4.3 en 4.4).
De combinatie van
geboost
darunavir met
artemether/lumefantrine kan
worden toegepast zonder
dosisaanpassingen; echter door
de verhoging in blootstelling
aan lumefantrine, moet de
combinatie met voorzichtigheid
worden toegepast.
ANTIMALARIAMIDDELEN
Artemether/
Lumefantrine
80/480 mg, 6 doses op 0, 8, 24, 36, 48,
en 60 uur
artemether AUC ↓ 16%
artemether C
min
↔
artemether C
max
↓ 18%
dihydroartemisinine AUC ↓ 18%
dihydroartemisinine C
min
↔
dihydroartemisinine C
max
↓ 18%
lumefantrine AUC ↑ 175%
lumefantrine C
min
↑ 126%
lumefantrine C
max
↑ 65%
darunavir AUC ↔
darunavir C
min
↓ 13%
darunavir C
max
↔
ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN
Rifampicine
Niet onderzocht. Rifapentine
Rifapentine
en rifampicine zijn sterke
CYP3A-inductoren die een
aanzienlijke daling van de
concentraties van andere
proteaseremmers blijken te
veroorzaken. Dit kan resulteren
in virologisch falen en
ontwikkeling van resistentie
(inductie van
CYP450-enzymen). Bij
pogingen om de verminderde
blootstelling te compenseren
door verhoging van de dosis
19
Gelijktijdig gebruik van
rifapentine met
geboost
darunavir wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdig gebruik van
rifampicine met
geboost
darunavir is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Rifabutine
150 mg om de andere dag
van andere proteaseremmers
met een lage dosis ritonavir,
werd een hoge frequentie van
leverreacties waargenomen met
rifampicine.
rifabutine AUC
**
↑ 55%
rifabutine C
min**
↑ ND
rifabutine C
max**
↔
darunavir AUC ↑ 53%
darunavir C
min
↑ 68%
darunavir C
max
↑ 39%
**
som van actieve delen van
rifabutine (moederverbinding
+ 25-O-desacetylmetaboliet)
De interactiestudie liet een
vergelijkbare dagelijkse
systemische blootstelling aan
rifabutine zien tussen
behandeling met alleen 300 mg
eenmaal daags en bij
behandeling met 150 mg om de
andere dag in combinatie met
darunavir/ritonavir
(600/100 mg tweemaal daags),
met een ca. tienvoudige
verhoging in de dagelijkse
blootstelling aan de actieve
metaboliet
25-O-desacetylrifabutine.
Verder was de AUC van de
som van de actieve delen van
rifabutine (moederverbinding
+ 25-O-desacetylmetaboliet)
met een factor 1,6 toegenomen,
terwijl de C
max
een
vergelijkbare waarde hield.
Gegevens over de vergelijking
met een referentiedosis van
150 mg eenmaal daags
ontbreken.
(Rifabutine is een inductor en
substraat van CYP3A). Een
verhoging van de systemische
blootstelling aan darunavir
werd waargenomen wanneer
darunavir, samen toegediend
met 100 mg ritonavir, werd
toegediend in combinatie met
rifabutine (150 mg om de
andere dag).
Niet onderzocht. Verwacht
wordt dat geboost darunavir de
plasmaconcentraties van deze
cytostatica verhoogt.
(remming van CYP3A)
Een vermindering van de
rifabutinedosis met 75% van de
gebruikelijke dosis van
300 mg/dag (d.w.z. 150 mg
rifabutine om de andere dag) en
intensievere controle op
bijwerkingen gerelateerd aan
rifabutine is vereist bij patiënten
die de combinatie met darunavir,
samen toegediend met ritonavir,
ontvangen. Bij
veiligheidsproblemen dient een
verdere verlenging van het
doseringsinterval van rifabutine
en/of het volgen van de
rifabutineconcentraties te
worden overwogen.
De officiële richtlijnen met
betrekking tot de passende
behandeling van tuberculose bij
patiënten met een hiv-infectie,
moeten in acht worden genomen.
Op basis van het
veiligheidsprofiel van
darunavir/ritonavir, is de
verhoging van de blootstelling
aan darunavir in aanwezigheid
van rifabutine geen reden voor
een dosisaanpassing van
darunavir/ritonavir.
Op basis van farmacokinetische
modellen geldt deze
dosisverlaging van 75% ook
voor patiënten die rifabutine
krijgen in andere doses dan
300 mg/dag.
Gelijktijdig gebruik van
darunavir, samen toegediend met
cobicistat en rifabutine wordt
niet aanbevolen.
CYTOSTATICA
Dasatinib
Nilotinib
Vinblastine
Vincristine
Concentraties van deze
geneesmiddelen kunnen
verhoogd zijn indien ze
gelijktijdig worden toegediend
met
geboost
darunavir, wat
mogelijk kan leiden tot toename
20
van ongewenste voorvallen
waarmee deze middelen
gewoonlijk gepaard gaan.
Voorzichtigheid is geboden als
een van deze cytostatica wordt
gecombineerd met
geboost
darunavir.
Everolimus
Irinotecan
ANTIPSYCHOTICA/NEUROLEPTICA
Quetiapine
Niet onderzocht. Verwacht
wordt dat geboost darunavir de
plasmaconcentraties van deze
antipsychotica verhoogt.
(remming van CYP3A)
Gelijktijdig gebruik van
everolimus of irinotecan en
geboost
darunavir wordt niet
aanbevolen.
Gelijktijdige toediening van
geboost
darunavir en quetiapine
is gecontra-indiceerd aangezien
het quetiapinegerelateerde
toxiciteit kan verhogen.
Verhoogde concentraties van
quetiapine kunnen tot coma
leiden (zie rubriek 4.3).
Een dosisverlaging kan nodig
zijn voor deze geneesmiddelen
wanneer gelijktijdig toegediend
met
geboost
darunavir.
Gelijktijdige toediening van
geboost
darunavir en lurasidon,
pimozide of sertindol is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Klinische opvolging wordt
aanbevolen als
geboost
darunavir
gelijktijdig wordt toegediend met
bètablokkers. Een lagere dosis
van de bètablokker dient te
worden overwogen.
Klinische opvolging van de
therapeutische werking en
bijwerkingen wordt aanbevolen,
als deze geneesmiddelen in
combinatie met
geboost
darunavir worden toegediend.
Gelijktijdig gebruik van
geboost
darunavir en corticosteroïden
(alle toedieningswegen) die
worden gemetaboliseerd door
CYP3A kan het risico verhogen
op de ontwikkeling van
systemische
corticosteroïdeffecten,
waaronder cushingsyndroom en
onderdrukking van de
Perfenazine
Risperidon
Thioridazine
Lurasidon
Pimozide
Sertindol
Niet onderzocht. Verwacht
wordt dat
geboost
darunavir de
plasmaconcentraties van deze
antipsychotica verhoogt.
(remming van CYP3A,
CYP2D6 en/of P-gp)
BÈTABLOKKERS
Carvedilol
Metoprolol
Timolol
Niet onderzocht. Verwacht
wordt dat
geboost
darunavir de
plasmaconcentraties van deze
bètablokkers verhoogt.
(remming van CYP2D6)
Niet onderzocht.
Geboost
darunavir kan naar verwachting
de plasmaconcentraties van
calciumkanaalblokkers
verhogen.
(remming van CYP3A en/of
CYP2D6)
Fluticason: in een klinisch
onderzoek waarin gedurende 7
dagen aan gezonde
proefpersonen capsules met
ritonavir 100 mg tweemaal
daags tegelijk werden
toegediend met 50 µg
intranasaal
fluticasonpropionaat (viermaal
daags), stegen de
21
CALCIUMKANAALBLOKKERS
Amlodipine
Diltiazem
Felodipine
Nicardipine
Nifedipine
Verapamil
CORTICOSTEROÏDEN
Corticosteroïden die voornamelijk door
CYP3A worden gemetaboliseerd
(waaronder betamethason, budesonide,
fluticason, mometason, prednison,
triamcinolon)
plasmaconcentraties van
bijnierschorsfunctie.
fluticasonpropionaat
significant, terwijl de
Gelijktijdige toediening met door
intrinsieke cortisolspiegels
CYP3A gemetaboliseerde
daalden met ongeveer 86%
corticosteroïden wordt niet
(90%-betrouwbaarheidsinterval aanbevolen, tenzij het potentiële
82-89%). Sterkere effecten zijn voordeel voor de patiënt
te verwachten bij inhalatie van zwaarder weegt dan het risico, in
fluticason. Systemische
welk geval patiënten moeten
effecten van corticosteroïden,
worden gecontroleerd op
waaronder het syndroom van
systemische
Cushing en bijniersuppressie,
corticosteroïdeffecten.
zijn gemeld bij patiënten die
behandeld werden met
Alternatieve corticosteroïden die
ritonavir en fluticason
minder afhankelijk zijn van
toegediend via inhalatie of
CYP3A-metabolisme,
intranasaal. De effecten van
bijvoorbeeld beclometason,
een hoge systemische
moeten worden overwogen,
blootstelling aan fluticason op
vooral bij langdurig gebruik.
de plasmaconcentraties van
ritonavir zijn niet bekend.
Andere corticosteroïden:
interactie niet onderzocht. De
plasmaconcentraties van deze
geneesmiddelen kunnen
verhoogd zijn wanneer
gelijktijdig
geboost
darunavir
wordt toegediend, wat leidt tot
verlaagde serumconcentraties
van cortisol.
Dexamethason (systemisch)
Niet onderzocht.
Systemisch dexamethason dient
Dexamethason kan de
met voorzichtigheid te worden
plasmaconcentraties van
gebruikt als het wordt gegeven in
darunavir verlagen (inductie
combinatie met
geboost
van CYP3A).
darunavir.
ENDOTHELINERECEPTORANTAGONISTEN
Bosentan
Niet onderzocht. Gelijktijdig
Indien gelijktijdig toegediend
gebruik van bosentan en
met darunavir en een lage dosis
geboost
darunavir kan de
ritonavir dient de
plasmaconcentraties van
verdraagbaarheid van de patiënt
bosentan verhogen.
voor bosentan te worden
Verwacht wordt dat bosentan
gemonitord.
de plasmaconcentraties van
darunavir en/of zijn
Gelijktijdig gebruik van
farmacokinetische versterkers
darunavir, samen toegediend met
verlaagt.
cobicistat en bosentan wordt niet
(inductie van CYP3A)
aanbevolen.
DIRECT WERKENDE ANTIVIRALE MIDDELEN HEPATITIS C-VIRUS (HCV)
NS3-4A proteaseremmers
Elbasvir/grazoprevir
Geboost
darunavir kan de
Gelijktijdig gebruik van
geboost
blootstelling aan grazoprevir
darunavir en elbasvir/grazoprevir
verhogen.
is gecontra-indiceerd (zie
(remming van CYP3A en
rubriek 4.3).
OATP1B)
Glecaprevir/pibrentasvir
Op basis van theoretische
Het wordt niet aanbevolen
overwegingen kan
geboost
geboost
darunavir gelijktijdig toe
darunavir de blootstelling aan
te dienen met
22
glecaprevir en pibrentasvir
verhogen.
(remming van P-gp, BCRP
en/of OATP1B1/3)
KRUIDENMIDDELEN
Sint-janskruid
(Hypericum perforatum)
Niet onderzocht. Naar
verwachting worden de
plasmaconcentraties van
darunavir of zijn
farmacokinetische versterkers
door sint-janskruid verlaagd
(inductie van CYP450).
glecaprevir/pibrentasvir.
Geboost
darunavir mag niet
gelijktijdig worden gebruikt met
producten die sint-janskruid
(Hypericum
perforatum)
bevatten (zie rubriek 4.3). Als
een patiënt reeds sint-janskruid
inneemt, moet het sint-janskruid
worden stopgezet en moet zo
mogelijk de
viral load
worden
gecontroleerd. De blootstelling
aan darunavir (en ook aan
ritonavir) kan stijgen bij het
stopzetten van het gebruik van
sint-janskruid. Het inducerende
effect kan nog minstens twee
weken na het stopzetten van de
behandeling met sint-janskruid
aanhouden.
Verhoogde plasmaconcentraties
van lovastatine of simvastatine
kunnen myopathie veroorzaken,
waaronder rabdomyolyse. Het
gelijktijdige gebruik van
geboost
darunavir met lovastatine en
simvastatine, is dan ook
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Als combinatie van atorvastatine
en
geboost
darunavir gewenst is,
wordt aanbevolen te beginnen
met een dosis atorvastatine van
10 mg eenmaal daags. De dosis
atorvastatine kan geleidelijk
worden verhoogd op basis van
de klinische respons.
HMG-COA-REDUCTASEREMMERS
Lovastatine
Niet onderzocht. Lovastatine
Simvastatine
en simvastatine hebben naar
verwachting duidelijk
verhoogde plasmaconcentraties
wanneer ze gecombineerd
worden met
geboost
darunavir.
(remming van CYP3A)
Atorvastatine
10 mg eenmaal daags
atorvastatine AUC ↑
3-4-voudig
atorvastatine C
min
↑
≈5,5-10-voudig
atorvastatine C
max
↑ ≈2-voudig
#
darunavir/ritonavir
atorvastatine AUC ↑ 290%
Ω
atorvastatine C
max
↑ 319%
Ω
atorvastatine C
min
ND
Ω
Ω
met darunavir/cobicistat
800/150 mg
pravastatine AUC ↑ 81%
¶
pravastatine C
min
ND
pravastatine C
max
↑ 63%
¶
bij een beperkt aantal
personen werd een tot
vijfvoudige verhoging
waargenomen
rosuvastatine AUC ↑ 48%
║
rosuvastatine C
max
↑ 144%
║
║
gebaseerd op gepubliceerde
gegevens met
23
Pravastatine
40 mg enkelvoudige dosis
Rosuvastatine
10 mg eenmaal daags
Als combinatie van pravastatine
met
geboost
darunavir vereist is,
wordt aanbevolen te beginnen
met de laagst mogelijke dosis
pravastatine en de dosis te
titreren tot het gewenste
klinische effect is bereikt, met
opvolging van de veiligheid.
Als combinatie van rosuvastatine
met
geboost
darunavir vereist is,
wordt aanbevolen te beginnen
met de laagst mogelijke dosis
darunavir/ritonavir
rosuvastatine AUC ↑ 93%
§
rosuvastatine C
max
↑ 277%
§
rosuvastatine C
min
ND
§
§
met darunavir/cobicistat
800/150 mg
ANDERE ANTILIPAEMICA
Lomitapide
Op basis van theoretische
overwegingen wordt verwacht
dat geboost darunavir de
blootstelling aan lomitapide bij
gelijktijdige toediening
verhoogt.
(remming van CYP3A)
#
#
rosuvastatine en de dosis te
titreren tot het gewenste
klinische effect is bereikt, met
opvolging van de veiligheid.
Gelijktijdige toediening is
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
H
2
-RECEPTORANTAGONISTEN
Ranitidine
150 mg tweemaal daags
IMMUNOSUPPRESSIVA
Ciclosporine
Sirolimus
Tacrolimus
Everolimus
darunavir AUC ↔
darunavir C
min
↔
#
darunavir C
max
↔
Niet onderzocht. De
blootstelling aan deze
immunosuppressiva zal
verhoogd zijn bij combinatie
met
geboost
darunavir.(remming van
CYP3A)
Geboost
darunavir kan zonder
dosisaanpassing worden gebruikt
in combinatie met
H
2
-receptorantagonisten.
Bij gelijktijdige toediening moet
therapeutische opvolging van het
immunosuppressivum
plaatsvinden.
Gelijktijdig gebruik van
everolimus en
geboost
darunavir
wordt niet aanbevolen.
BÈTA-AGONISTEN VIA INHALATIE
Salmeterol
Niet onderzocht. Gelijktijdig
gebruik van salmeterol en
geboost
darunavir kan de
plasmaconcentraties van
salmeterol verhogen.
Gelijktijdig gebruik van
salmeterol en
geboost
darunavir
wordt niet aanbevolen. De
combinatie kan leiden tot een
verhoogd risico voor
cardiovasculaire bijwerkingen
van salmeterol, waaronder
QT-verlenging, palpitaties en
sinustachycardie.
NARCOTISCHE ANALGETICA / BEHANDELING VAN OPIOÏDAFHANKELIJKHEID
Methadon
R(-) methadon AUC ↓ 16%
Er is geen dosisaanpassing van
individuele doses tussen 55 mg en
R(-) methadon C
min
↓ 15%
methadon vereist wanneer de
150 mg eenmaal daags
R(-) methadon C
max
↓ 24%
combinatie met
geboost
darunavir gestart wordt.
darunavir/cobicistat kan
Wanneer methadon echter over
daarentegen de
een langere tijdsperiode samen
plasmaconcentraties van
met
geboost
darunavir wordt
methadon verhogen (zie
toegediend, kan een
Samenvatting van de
dosisaanpassing van methadon
Productkenmerken van
nodig zijn. Klinische opvolging
cobicistat).
is dus aan te raden, aangezien het
bij sommige patiënten nodig kan
zijn om de onderhoudstherapie
aan te passen.
Buprenorfine/naloxon
buprenorfine AUC ↓ 11%
De klinische relevantie van de
8/2 mg–16/4 mg eenmaal daags
buprenorfine C
min
↔
verhoging van de
buprenorfine C
max
↓ 8%
farmacokinetische parameters
24
norbuprenorfine AUC ↑ 46%
norbuprenorfine C
min
↑ 71%
norbuprenorfine C
max
↑ 36%
naloxon AUC ↔
naloxon C
min
ND
naloxon C
max
↔
Fentanyl
Oxycodon
Tramadol
Op basis van theoretische
overwegingen kan
geboost
darunavir de
plasmaconcentraties van deze
analgetica verhogen.
(remming van CYP2D6 en/of
CYP3A)
ANTICONCEPTIVA OP BASIS VAN OESTROGEEN
Drospirenon-ethinylestradiol (3 mg/0,02 drospirenon AUC ↑ 58%
€
mg eenmaal daags)
drospirenon C
min
ND
€
drospirenon C
max
↑ 15%
€
ethinylestradiol AUC
30%
€
ethinylestradiol C
min
ND
€
ethinylestradiol C
max
14%
€
€
met darunavir/cobicistat
€
Ethinylestradiol
Norethindron
35 μg/1 mg eenmaal daags
ethinylestradiol AUC ↓ 44%
β
ethinylestradiol C
min
↓ 62%
β
ethinylestradiol C
max
↓ 32%
β
norethindron AUC ↓ 14%
β
norethindron C
min
↓ 30%
β
norethindron C
max
↔
β
β
met darunavir/ritonavir
van norbuprenorfine is niet
vastgesteld. Mogelijk is het niet
nodig de dosis van buprenorfine
aan te passen als het
tegelijkertijd wordt toegediend
met
geboost
darunavir, maar het
wordt aanbevolen de patiënt
nauwlettend klinisch te
controleren op tekenen van
opiaatvergiftiging.
Klinische opvolging wordt
aanbevolen bij gelijktijdige
toediening van
geboost
darunavir
en deze analgetica.
Als darunavir gelijktijdig wordt
toegediend met een product dat
drospirenon bevat, wordt
aanbevolen de patiënt klinisch
op te volgen vanwege de
mogelijkheid van hyperkaliëmie.
Alternatieve of aanvullende
anticonceptieve maatregelen
worden aanbevolen wanneer
anticonceptiva op basis van
oestrogeen gecombineerd
worden met
geboost
darunavir.
Patiënten die oestrogenen
gebruiken als
hormoonsuppletietherapie,
moeten klinisch worden
gecontroleerd op tekenen van
oestrogeentekort.
Gelijktijdige toediening van
geboost
darunavir en naloxegol
is gecontra-indiceerd.
De combinatie van avanafil en
geboost
darunavir is
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3). Bij gelijktijdig gebruik van
andere PDE-5-remmers voor de
behandeling van
erectiestoornissen met
geboost
darunavir is voorzichtigheid
geboden. Als het nodig is
geboost
darunavir te combineren
met sildenafil, vardenafil of
tadalafil, wordt aanbevolen
sildenafil te gebruiken in een
enkelvoudige dosis van niet
meer dan 25 mg per 48 uur,
OPIOÏDE ANTAGONISTEN
Naloxegol
Niet onderzocht.
FOSFODIËSTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-REMMERS
Voor de behandeling van
In een interactiestudie
#
werd
erectiestoornissen
een vergelijkbare systemische
Avanafil
blootstelling aan sildenafil
Sildenafil
waargenomen bij enkelvoudige
Tadalafil
inname van 100 mg sildenafil
Vardenafil
alleen en enkelvoudige inname
van 25 mg sildenafil
toegediend in combinatie met
darunavir en een lage dosis
ritonavir.
25
Voor de behandeling van pulmonale
arteriële hypertensie
Sildenafil
Tadalafil
Niet onderzocht. Gelijktijdig
gebruik van sildenafil of
tadalafil voor de behandeling
van pulmonale arteriële
hypertensie en
geboost
darunavir kan de
plasmaconcentraties van
sildenafil of tadalafil verhogen.
(remming van CYP3A)
vardenafil in een enkelvoudige
dosis van niet meer dan 2,5 mg
per 72 uur of tadalafil in een
enkelvoudige dosis van niet
meer dan 10 mg per 72 uur.
Een veilige en effectieve dosis
van sildenafil voor de
behandeling van pulmonale
arteriële hypertensie gelijktijdig
toegediend met
geboost
darunavir is niet vastgesteld. Er
is een verhoogde mogelijkheid
van bijwerkingen geassocieerd
met sildenafil (waaronder
visusstoornissen, hypotensie,
verlengde erectieduur en
syncope). Daarom is gelijktijdige
toediening van
geboost
darunavir
en sildenafil voor de behandeling
van pulmonale arteriële
hypertensie gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
tadalafil voor de behandeling
van pulmonale arteriële
hypertensie met
geboost
darunavir wordt niet aanbevolen.
Geboost
darunavir kan zonder
dosisaanpassing worden gebruikt
in combinatie met
protonpompremmers.
Klinische opvolging wordt
aanbevolen als
geboost
darunavir
wordt toegediend in combinatie
met deze sedativa/hypnotica en
een lagere dosis van de
sedativa/hypnotica dient te
worden overwogen.
Als parenteraal midazolam
gelijktijdig wordt toegediend met
geboost
darunavir, dient dat
plaats te vinden op een intensive
care afdeling of in een
vergelijkbare setting waarin
strikte klinische controle en
gepaste medische behandeling in
geval van een
ademhalingsdepressie en/of
langdurige sedatie verzekerd
zijn. Dosisaanpassing van
midazolam dient te worden
overwogen, in het bijzonder als
er meer dan één dosis van
midazolam wordt toegediend.
PROTONPOMPREMMERS
Omeprazol
20 mg eenmaal daags
SEDATIVA/HYPNOTICA
Buspiron
Clorazepaat
Diazepam
Estazolam
Flurazepam
Midazolam (parenteraal)
Zolpidem
#
#
darunavir AUC ↔
darunavir C
min
↔
#
darunavir C
max
↔
Niet onderzocht.
Sedativa/hypnotica worden
uitgebreid gemetaboliseerd
door CYP3A. Gelijktijdig
gebruik met
geboost
darunavir
kan leiden tot een aanzienlijke
verhoging van de concentratie
van deze geneesmiddelen.
Als parenteraal midazolam
gelijktijdig gebruikt wordt met
geboost
darunavir kan dit een
sterke verhoging veroorzaken
van de concentratie van deze
benzodiazepine. Gegevens over
gelijktijdig gebruik van
parenteraal midazolam met
andere proteaseremmers
suggereren een mogelijk 3- tot
4-voudige verhoging van de
plasmaconcentraties van
midazolam.
26
Midazolam (oraal)
Triazolam
BEHANDELING VOOR VOORTIJDIGE EJACULATIE
Dapoxetine
Niet onderzocht
UROLOGISCHE MIDDELEN
Fesoterodine
Solifenacine
Geboost
darunavir met triazolam
of oraal midazolam is
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Gelijktijdige toediening van
geboost
darunavir met
dapoxetine is gecontra-indiceerd.
Met voorzichtigheid gebruiken.
Volg bijwerkingen van
fesoterodine of solifenacine op,
dosisverlaging van fesoterodine
of solifenacine kan nodig zijn.
#
Studies zijn uitgevoerd met doseringen die lager liggen dan de aanbevolen doses van darunavir of met een
ander doseringsschema (zie rubriek 4.2 Dosering).
†
De werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van darunavir met 100 mg ritonavir en een andere HIV PI
(bv. (fos)amprenavir en tipranavir) is niet bij hiv-patiënten vastgesteld. Volgens de huidige
behandelrichtlijnen wordt een therapie met twee proteaseremmers in het algemeen niet aangeraden.
‡
Studie werd uitgevoerd met tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg eenmaal daags.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Niet onderzocht.
Zwangerschap
In het algemeen moet bij de beslissing om antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling
van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen en derhalve voor het verminderen van het risico op
verticale hiv-transmissie naar de pasgeborene, zowel rekening worden gehouden met de gegevens bij
dieren als met de klinische ervaring bij zwangere vrouwen.
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar de uitkomst van een
zwangerschap met darunavir bij zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen
directe schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, de ontwikkeling van embryo/foetus, de
bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Darunavir samen toegediend met cobicistat of een lage dosis ritonavir mag tijdens de zwangerschap
alleen gebruikt worden, als de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's.
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg tijdens de zwangerschap resulteert in een lage
blootstelling aan darunavir (zie rubriek 5.2), wat gepaard kan gaan met een verhoogd risico op falen
van de behandeling en een verhoogd risico op transmissie van hiv naar het kind. Therapie met
darunavir/cobicistat dient niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en vrouwen die zwanger
worden tijdens therapie met darunavir/cobicistat moeten overstappen naar een alternatief regime (zie
rubrieken 4.2 en 4.4).
Borstvoeding
Het is niet bekend of darunavir wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Onderzoeken bij
ratten hebben uitgewezen dat darunavir in de melk wordt uitgescheiden en dat hoge concentraties
(1.000 mg/kg/dag) resulteerden in toxiciteit. Vanwege zowel de mogelijkheid voor transmissie van hiv
als voor bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, mogen moeders onder geen beding
borstvoeding geven zolang ze darunavir innemen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van darunavir op de vruchtbaarheid bij de mens.
27
Darunavir vertoonde geen effect op de paring of de vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Darunavir samen toegediend met cobicistat of ritonavir heeft geen of een verwaarloosbare invloed op
de rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen. Er werd echter duizeligheid gemeld bij
enkele patiënten die een behandeling kregen waarbij darunavir samen toegediend werd met cobicistat
of een lage dosis ritonavir. Daarmee moet rekening gehouden worden bij de overweging of een patiënt
in staat is een voertuig te besturen of machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma (met N=2613 voorbehandelde personen die begonnen
met een behandeling met darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags), had 51,3% van de
deelnemers minstens één bijwerking. De gemiddelde duur van de totale behandeling was 95,3 weken.
De meest voorkomende bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld en die spontaan werden
gemeld, zijn diarree, nausea, rash, hoofdpijn en braken. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen
zijn acuut nierfalen, myocardinfarct, immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, trombocytopenie,
osteonecrose, diarree, hepatitis en pyrexie.
In de analyse na 96 weken was het veiligheidsprofiel van darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal
daags bij therapienaïeve personen vergelijkbaar met dat waargenomen met darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags bij personen die al eerder waren behandeld, met uitzondering van nausea,
hetgeen bij therapienaïeve personen vaker werd waargenomen. Dit betrof voornamelijk nausea met
milde intensiteit. In de analyse na 192 weken van de therapienaïeve personen die gedurende
gemiddeld 162,5 weken werden behandeld met darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags,
werden geen nieuwe bevindingen vastgesteld op het gebied van de veiligheid.
Tijdens de klinische Fase III-studie GS-US-216-130 met darunavir/cobicistat (N=313 therapienaïeve
en voorbehandelde personen) ondervond 66,5 % van de personen minstens één bijwerking. De
gemiddelde behandelduur was 58,4 weken. De bijwerkingen die het vaakst werden gemeld, waren
diarree (28%), nausea (23%) en rash (16%). Ernstige bijwerkingen zijn diabetes mellitus,
(geneesmiddel)overgevoeligheid, immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, rash en braken.
Raadpleeg voor informatie over cobicistat de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen zijn aangegeven per systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie. Binnen elke
frequentiecategorie zijn de bijwerkingen aangegeven in afnemende orde van ernst. De
frequentiecategorieën zijn gedefinieerd als volgt: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms
(≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000) en niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Bijwerkingen waargenomen met darunavir/ritonavir in klinische studies en post-marketing
Systeem/Orgaanklasse volgens MedDRA
Frequentiecategorie
Infecties en parasitaire aandoeningen
soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
soms
zelden
Immuunsysteemaandoeningen
28
Bijwerking
herpes simplex
trombocytopenie, neutropenie, anemie,
leukopenie
verhoogd aantal eosinofielen
soms
Endocriene aandoeningen
soms
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak
soms
immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom,
overgevoeligheid (voor het geneesmiddel)
hypothyreoïdie, verhoogd
serum-thyroïd-stimulerend hormoon
diabetes mellitus, hypertriglyceridemie,
hypercholesterolemie, hyperlipidemie
jicht, anorexie, verminderde eetlust,
gewichtsafname, gewichtstoename,
hyperglykemie, insulineresistentie, verlaagd high
density lipoproteïne, verhoogde eetlust,
polydipsie, verhoogd serumlactaatdehydrogenase
slapeloosheid
depressie, desoriëntatie, angst, slaapstoornis,
abnormale dromen, nachtmerrie, verminderd
libido
verwardheid, veranderde stemming,
rusteloosheid
hoofdpijn, perifere neuropathie, duizeligheid
lethargie, paresthesie, hypo-esthesie, dysgeusie,
aandachtsstoornis, verminderd geheugen,
somnolentie
syncope, convulsie, ageusie,
slaapfaseritmestoornis
hyperemie van de conjunctiva, droog oog
visuele stoornis
vertigo
myocardinfarct, angina pectoris, QT-verlenging
op elektrocardiogram, tachycardie
acuut myocardinfarct, sinusbradycardie,
hartkloppingen
Psychische stoornissen
vaak
soms
zelden
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
soms
zelden
Oogaandoeningen
soms
zelden
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
soms
Hartaandoeningen
soms
zelden
Bloedvataandoeningen
soms
hypertensie, blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
soms
dyspneu, hoesten, epistaxis, irritatie van de keel
zelden
rinorroe
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
diarree
vaak
braken, nausea, buikpijn, gestegen
serumamylase, dyspepsie, opgezette buik,
flatulentie
soms
pancreatitis, gastritis, gastro-oesofageale
refluxziekte, afteuze stomatitis, kokhalzen, droge
mond, abdominaal ongemak, obstipatie,
toegenomen lipase, oprispingen, orale
dysesthesie
zelden
stomatitis, hematemese, cheilitis, droge lip,
beslagen tong
29
Lever- en galaandoeningen
vaak
soms
gestegen alanine-aminotransferase
hepatitis, cytolytische hepatitis, hepatische
steatose, hepatomegalie, gestegen transaminase,
gestegen aspartaataminotransferase, gestegen
serumbilirubine, gestegen serum-alkalische
fosfatase, gestegen gamma-glutamyltransferase
rash (waaronder maculaire, maculopapulaire,
papulaire en erythemateuze en jeukende uitslag),
pruritus
angio-oedeem, gegeneraliseerde rash, allergische
dermatitis, netelroos, eczeem, erytheem,
hyperhidrosis, nachtelijk zweten, alopecia, acne,
droge huid, nagelpigmentatie
DRESS, stevens-johnsonsyndroom, erythema
multiforme, dermatitis, seborroïsche dermatitis,
huidletsel, xeroderma
toxische epidermale necrolyse, acuut
gegeneraliseerd pustuleus exantheem
myalgie, osteonecrose, spierspasmen,
spierzwakte, artralgie, pijn in extremiteit,
osteoporose, gestegen serumcreatinefosfokinase
musculoskeletale stijfheid, artritis,
gewrichtsstijfheid
acuut nierfalen, nierfalen, nefrolithiase,
toegenomen creatininemie, proteïnurie,
bilirubinurie, dysurie, nocturie, pollakisurie
verminderde renale creatinineklaring
Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak
soms
zelden
niet bekend
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
soms
zelden
Nier- en urinewegaandoeningen
soms
zelden
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
erectiele disfunctie, gynecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vaak
asthenie, vermoeidheid
soms
koorts, pijn op de borst, perifeer oedeem,
malaise, zich warm voelen, prikkelbaarheid, pijn
zelden
koude rillingen, vreemd gevoel, xerosis
Bijwerkingen waargenomen met darunavir/cobicistat bij volwassen patiënten
Systeem/orgaanklasse volgens MedDRA
Frequentiecategorie
Immuunsysteemaandoeningen
vaak
soms
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak
Psychische stoornissen
vaak
Zenuwstelselaandoeningen
zeer vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
30
Bijwerking
(geneesmiddel)overgevoeligheid
immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
anorexie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie,
hypertriglyceridemie, hyperlipidemie
abnormale dromen
hoofdpijn
diarree, nausea
vaak
soms
Lever- en galaandoeningen
vaak
soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
zeer vaak
vaak
zelden
niet bekend
braken, abdominale pijn, abdominale distensie,
dyspepsie, flatulentie, pancreasenzymen
verhoogd
acute pancreatitis
leverenzym verhoogd
hepatitis*, cytolytische hepatitis*
rash (waaronder maculaire, maculopapulaire,
papulaire, erythemateuze, jeukende rash,
gegeneraliseerde rash en allergische dermatitis)
angio-oedeem, pruritus, urticaria
geneesmiddelenreactie met eosinofilie en
systemische symptomen*,
stevens-johnsonsyndroom*
toxische epidermale necrolyse*, acuut
gegeneraliseerd pustuleus exantheem*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
vaak
myalgie
soms
osteonecrose*
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
gynecomastie*
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vaak
vermoeidheid
soms
asthenie
Onderzoeken
vaak
bloedcreatinine verhoogd
* Deze bijwerkingen zijn niet gemeld in klinisch onderzoek met darunavir/cobicistat, maar zijn
opgemerkt tijdens behandeling met darunavir/ritonavir en zouden ook met darunavir/cobicistat
kunnen worden verwacht.
Beschrijving van enkele specifieke bijwerkingen
Rash
Rash was in klinische studies meestal licht tot matig, trad vaak op binnen de eerste vier
behandelweken en verdween bij voortzetting van de inname. Bij ernstige huidreactie, zie de
waarschuwing in rubriek 4.4. In een eenarmige studie waarin darunavir 800 mg eenmaal daags in
combinatie met cobicistat 150 mg eenmaal daags en andere antiretrovirale middelen werd onderzocht,
stopte 2,2% van de patiënten met de behandeling als gevolg van rash.
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma van raltegravir bij voorbehandelde patiënten werd
rash, ongeacht de oorzaak, vaker gezien bij behandelingen met darunavir/ritonavir + raltegravir in
vergelijking met die met darunavir/ritonavir zonder raltegravir of raltegravir zonder
darunavir/ritonavir. Rash door de onderzoeker beoordeeld als geneesmiddelgerelateerd, kwam in
vergelijkbare mate voor. Het aantal voor blootstelling gecorrigeerde gevallen van rash (alle oorzaken)
was respectievelijk 10,9, 4,2 en 3,8 per 100 patiëntjaren; voor geneesmiddelgerelateerde rash was dit
respectievelijk 2,4, 1,1 en 2,3 per 100 patiëntjaren. De in klinische studies waargenomen rash was
mild tot matig ernstig en leidde niet tot beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen in het bewegingsapparaat
Een toename van CPK, myalgie, myositis en, in zeldzame gevallen, rabdomyolyse, zijn gemeld bij
gebruik van proteaseremmers, vooral in combinatie met NRTI’s.
31
Gevallen van osteonecrose zijn gemeld, vooral bij patiënten met algemeen bekende risicofactoren, een
gevorderde hiv-ziekte of langdurige blootstelling aan een antiretrovirale combinatietherapie (ARCT).
De frequentie hiervan is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie (ARCT) een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of residuele
opportunistische infecties. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis)
zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze
bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Bloedingen bij hemofiliepatiënten
Er zijn meldingen geweest van toegenomen spontane bloeding bij hemofiliepatiënten die
antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De beoordeling van de veiligheid van darunavir met ritonavir bij pediatrische patiënten is gebaseerd
op de 48-weken-analyse van veiligheidsgegevens uit drie Fase II-studies. De volgende
patiëntenpopulaties werden geëvalueerd (zie rubriek 5.1):
-
80 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een
lichaamsgewicht van ten minste 20 kg die darunavir tabletten kregen toegediend samen met een
lage dosis ritonavir tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
-
21 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot
< 6 jaar en met een lichaamsgewicht van 10 kg tot < 20 kg (16 deelnemers van 15 kg tot
< 20 kg) die darunavir suspensie voor oraal gebruik kregen toegediend met een lage dosis
ritonavir tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
-
12 ART-naïeve hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 12 tot 17 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kg die darunavir tabletten kregen toegediend samen met een
lage dosis ritonavir eenmaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie
rubriek 5.1).
In het algemeen was het veiligheidsprofiel bij deze pediatrische patiënten vergelijkbaar met het
veiligheidsprofiel waargenomen bij de volwassen populatie.
Andere bijzondere populaties
Patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus
Van de 1.968 voorbehandelde patiënten die darunavir samen toegediend kregen met ritonavir
(600/100 mg tweemaal daags), hadden 236 patiënten tevens een hepatitis B- of C- infectie. Patiënten
met dergelijke co-infecties hadden zowel bij het begin van het onderzoek als na het starten met de
medicatie een grotere kans op verhoogde spiegels van levertransaminase dan patiënten zonder
chronische virale hepatitis (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De ervaring met acute overdosering bij mensen met darunavir samen toegediend met cobicistat of een
lage dosis ritonavir is beperkt. Eenmalige doseringen tot 3.200 mg van darunavir alleen - als drank -
en tot 1.600 mg van de tabletformulering van darunavir in combinatie met ritonavir zijn aan gezonde
vrijwilligers toegediend zonder schadelijke symptomatische effecten.
32
Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met darunavir. De behandeling van
overdosering met darunavir bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief opvolging van
de vitale functies en de observatie van de klinische toestand van de patiënt. Aangezien darunavir sterk
gebonden is aan eiwitten, is het niet aannemelijk dat dialyse kan bijdragen tot aanzienlijke
verwijdering van de werkzame stof.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, proteaseremmers,
ATC-code: J05AE10.
Werkingsmechanisme
Darunavir is een inhibitor van de dimerisatie en van de katalytische activiteit van het hiv-1-protease
(K
D
van 4,5 x 10
-12
M). Het remt selectief de splitsing (cleavage) van door hiv-gecodeerde gag-pol-
polyproteïnen in cellen geïnfecteerd met het virus. Zo wordt de vorming van volgroeide infectieuze
viruspartikels verhinderd.
Antivirale activiteit
in vitro
Darunavir vertoont activiteit tegen laboratoriumstammen en klinische isolaten van hiv-1 en
laboratoriumstammen van hiv-2 in acuut geïnfecteerde T-cellijnen, humane perifere mononucleaire
bloedcellen en humane monocyten/macrofagen met mediane EC
50
-waarden tussen 1,2 en 8,5 nM
(0,7 tot 5,0 ng/ml). Darunavir vertoont antivirale activiteit
in vitro
tegen een brede groep van primaire
isolaten van hiv-1-groep M (A, B, C, D, E, F, G) en groep O, met EC
50
-waarden van < 0,1 tot 4,3 nM.
Deze EC
50
-waarden liggen ver onder de 50% cellulaire toxiciteitsconcentratiegrens van 87 µM tot
> 100 µM.
Resistentie
De
in vitro
selectie van tegen darunavir resistent virus van wild type hiv-1 was een langdurig proces
(> 3 jaar). De geselecteerde virussen konden niet groeien in aanwezigheid van darunavirconcentraties
boven 400 nM. Virussen die onder deze omstandigheden werden geselecteerd en een verminderde
gevoeligheid vertoonden voor darunavir (23 - 50 maal) vertoonden 2 tot 4 aminozuursubstituties in het
proteasegen. De verminderde gevoeligheid voor darunavir van de virussen die bij het selectie-
experiment opkwamen, kon niet worden verklaard door het optreden van deze proteasemutaties.
De gegevens uit klinische studies bij ART-voorbehandelde patiënten (de
TITAN-studie
en de
gecombineerde analyse van de
POWER
1, 2 en 3 en de
DUET
1 en 2 studies) lieten zien dat de
virologische respons op darunavir gelijktijdig toegediend met een lage dosis ritonavir was afgenomen
als er bij het begin van de studie
(baseline)
3 of meer darunavir-RAM’s (V11I, V32I, L33F, I47V,
I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V en L89V) aanwezig waren of als deze mutaties zich tijdens de
behandeling ontwikkelden.
Een verhoging van de ‘fold change’(FC) in EC
50
van darunavir bij baseline ging gepaard met een
verlaging van de virologische respons. Een lage en hoge klinische cut-off-waarde van 10 en 40 werden
vastgesteld. Isolaten met een FC ≤ 10 bij
baseline
zijn gevoelig; isolaten met een FC > 10 tot
40 hebben een verlaagde gevoeligheid; isolaten met een FC > 40 zijn resistent (zie Klinische
resultaten).
Virussen geïsoleerd uit patiënten op darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags die virologisch
falen door rebound ondervonden, die bij het begin van de studie gevoelig waren voor tipranavir,
bleven in een grote meerderheid van de gevallen na behandeling gevoelig voor tipranavir.
33
De laagste percentages van ontwikkeling van resistente hiv-virussen zijn waargenomen bij ART-
naïeve patiënten die voor de eerste keer met darunavir zijn behandeld in combinatie met een andere
ART.
De onderstaande tabel toont de ontwikkeling van mutaties in hiv-1-proteases en verlies van
gevoeligheid voor proteaseremmers bij gevallen van virologisch falen bij eindpunt in de studies
ARTEMIS, ODIN
en
TITAN.
ARTEMIS
week 192
darunavir/
ritonavir
800/100 mg
eenmaal daags
N=343
55 (16,0%)
ODIN
week 48
darunavir/
ritonavir
800/100 mg
eenmaal daags
N=294
65 (22,1%)
TITAN
week 48
darunavir/
ritonavir
600/100 mg
tweemaal daags
N=298
31 (10,4%)
Totaal aantal gevallen
van virologisch falen
a
,
n (%)
Rebounders
39 (11,4%)
11 (3,7%)
11 (3,7%)
16 (5,4%)
Personen zonder
16 (4,7%)
54 (18,4%)
43 (14,5%)
15 (5,0%)
suppressie ooit
Aantal personen met virologisch falen en gepaarde
baseline/endpoint
genotypes, die bij eindpunt
mutaties
b
ontwikkelden, n/N
Primaire (belangrijke) 0/43
1/60
0/42
6/28
PI-mutaties
PI-RAM’s
4/43
7/60
4/42
10/28
Aantal personen met virologisch falen en gepaarde
baseline/endpoint
fenotypes, die bij eindpunt
verlies van gevoeligheid voor proteaseremmers vertoonden t.o.v.
baseline,
n/N
PI
darunavir
0/39
1/58
0/41
3/26
amprenavir
0/39
1/58
0/40
0/22
atazanavir
0/39
2/56
0/40
0/22
indinavir
0/39
2/57
0/40
1/24
lopinavir
0/39
1/58
0/40
0/23
saquinavir
0/39
0/56
0/40
0/22
tipranavir
0/39
0/58
0/41
1/25
a
TLOVR non-VF gecensureerd algoritme gebaseerd op <50 hiv-1-RNA-kopieën per ml, behalve bij
TITAN
(< 400 hiv-1-RNA-kopieën/ml)
b
IAS-USA-lijsten
Kruisresistentie
De darunavir-FC was lager dan 10 voor 90% van 3.309 klinische isolaten resistent voor amprenavir,
atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir en/of tipranavir, waaruit blijkt dat
virussen resistent voor de meeste PI’s, gevoelig blijven voor darunavir.
Bij de gevallen van virologisch falen in de
ARTEMIS-studie
werd geen kruisresistentie met andere
proteaseremmers waargenomen.
Bij de gevallen van virologisch falen in de GS-US-216-130-studie werd geen kruisresistentie met
andere hiv-proteaseremmers waargenomen.
Klinische resultaten
Het farmacokinetisch versterkende effect van een farmacokinetische versterker verschillend van
darunavir werd geëvalueerd in een Fase I-studie bij gezonde personen die 800 mg darunavir kregen
toegediend met 100 mg ritonavir of een andere farmacokinetische versterker, eenmaal daags. De
farmacokinetische parameters van darunavir bij steady
state
waren bij het boosten met ritonavir
34
darunavir/
ritonavir
600/100 mg
tweemaal daags
N=296
54 (18,2%)
vergelijkbaar.
Volwassen patiënten
Werkzaamheid van darunavir 800 mg eenmaal daags gelijktijdig toegediend met 100 mg ritonavir
eenmaal daags bij ART-naïeve patiënten
Het bewijs voor werkzaamheid van darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags is gebaseerd op de
analyses van de gegevens van 192 weken van de gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label Fase
III-studie
ARTEMIS
bij met hiv-1 geïnfecteerde patiënten die nooit eerder zijn behandeld met
antiretrovirale middelen, waarin darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags wordt vergeleken met
lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag (gegeven in een tweemaal daags of een eenmaal daags
schema). Beide armen gebruikten een vastgesteld background-regime dat bestaat uit
tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg eenmaal daags en emtricitabine 200 mg eenmaal daags
De tabel hieronder toont de gegevens over de werkzaamheid van de analyse van week 48 en week 96
uit de
ARTEMIS-studie:
ARTEMIS
Resultaten
Week 48
a
darunavir/ritonavir
800/100 mg
eenmaal daags
N=343
Lopinavir/ritonavir
800/200 mg per
dag
N=346
Behandel-
verschil
(95%-BI
van het
verschil)
5,3%
(-0,5;
11,2)
d
1,3%
(-5,2;
7,9)
d
12,8%
(1,6;
24,1)
d
9,2%
(-0,8;
19,2)
d
2,3%
(-4,6;
9,2)
d
Week 96
b
darunavir/ritonavir
800/100 mg
eenmaal daags
N=343
Lopinavir/ritonavir
800/200 mg per
dag
N=346
Behandel-
verschil
(95%-BI
van het
verschil)
8,2%
(1,7;
14,7)
d
5,3%
(-2,3;
13,0)
d
13,6%
(1,9;
25,3)
d
13,9%
(3,5;
24,2)
d
4,0%
(-4,3;
12,2)
d
hiv-1-RNA
< 50 kopieën/ml
c
Alle patiënten
83,7% (287)
78,3% (271)
79,0% (271)
70,8% (245)
Met < 100.000
hiv-RNA bij
baseline
Met ≥ 100.000
hiv-RNA bij
baseline
Met < 200
CD4+-cellen bij
baseline
Met ≥ 200
CD4+-cellen bij
baseline
85,8%
(194/226)
84,5%
(191/226)
80,5%
(182/226)
75,2%
(170/226)
79,5%
(93/117)
66,7%
(80/120)
76,1%
(89/117)
62,5%
(75/120)
79,4%
(112/141)
86,6%
(175/202)
70,3%
(104/148)
84,3%
(167/198)
78,7%
(111/141)
79,2%
(160/202)
64,9%
(96/148)
75,3%
(149/198)
mediane
137
141
171
188
verandering
t.o.v.
baseline
in
aantal
CD4+-cellen
(x 10
6
/l)
e
a
Gegevens gebaseerd op analyses van week 48
b
Gegevens gebaseerd op analyses van week 96
c
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
d
Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
e
Non-completer is registratie van falen: patiënten die de studie voortijdig beëindigden worden geregistreerd met een verandering
van 0
In de analyse van week 48 werd niet-inferioriteit voor de virologische respons op de
darunavir/ritonavir-behandeling aangetoond voor zowel de
intent-to-treat-populatie
als de
per-
protocol-populatie,
waarbij niet-inferioriteit was gedefinieerd als het percentage patiënten met een
35
plasma-hiv-1-RNA-waarde van < 50 kopieën per ml (bij de gekozen grens van 12% voor niet-
inferioriteit). Deze resultaten werden in de analyses van de gegevens van week 96 in de ARTEMIS-
studie bevestigd. Deze resultaten bleven behouden tot 192 weken behandeling in de ARTEMIS-studie.
Werkzaamheid van darunavir 800 mg eenmaal daags gelijktijdig toegediend met 100 mg ritonavir
eenmaal daags bij ART-voorbehandelde patiënten
ODIN
is een gerandomiseerde, open-label Fase III-studie waarin darunavir/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags werd vergeleken met darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags bij hiv-1-
geïnfecteerde, ART-voorbehandelde patiënten, waarbij testen op genotyperesistentie bij screening
geen darunavir-RAM’s lieten zien (d.w.z. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V,
I84V, L89V) en de patiënten bij screening >1000 hiv-1-RNA-kopieën per ml hadden. De analyse van
de werkzaamheid is gebaseerd op 48 weken behandeling (zie de onderstaande tabel). In beide armen
werd een
optimised background regimen
(OBR) van ≥ 2 NRTI’s gebruikt.
ODIN
Resultaten
darunavir/ritonavir
800/100 mg eenmaal
daags + OBR
N=294
72,1% (212)
darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal
daags + OBR
N=296
70,9% (210)
Verschil tussen
behandelingen
(95%-BI van het
verschil)
1,2% (-6,1; 8,5)
b
Hiv-1-RNA
< 50 kopieën/ml
a
Hiv-1-RNA bij
aanvang (kopieën/ml)
< 100.000
77,6% (198/255)
73,2% (194/265)
≥ 100.000
35,9% (14/39)
51,6% (16/31)
Aantal CD4+-cellen bij
aanvang (x 10
6
/l)
≥ 100
75,1% (184/245)
72,5% (187/258)
< 100
57,1% (28/49)
60,5% (23/38)
Hiv-1-stam
Type B
70,4% (126/179)
64,3% (128/199)
Type AE
90,5% (38/42)
91,2% (31/34)
Type C
72,7% (32/44)
78,8% (26/33)
c
Overig
55,2% (16/29)
83,3% (25/30)
Gemiddelde
108
112
verandering in aantal
CD4+-cellen t.o.v.
aanvang
(x 10
6
/l)
e
a
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
b
Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
c
Stammen A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF en CRF06_CPX
d
Verschil in gemiddelden
e
Op basis van
Last Observation Carried Forward
4,4% (-3,0; 11,9)
-15,7% (-39,2; 7,7)
2,6% (-5,1; 10,3)
-3,4% (-24,5; 17,8)
6,1% (-3,4; 15,6)
-0,7% (-14,0; 12,6)
-6,1% (-2,6; 13,7)
-28,2% (-51,0; -5,3)
-5
d
(-25; 16)
Na 48 weken bleek de virologische respons, uitgedrukt in het percentage patiënten met <50 hiv-1-
RNA-kopieën per ml plasma, bij een behandeling met darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags
niet inferieur te zijn (bij de vooraf vastgestelde 12%-grens voor niet-inferioriteit) in vergelijking met
darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags, zowel voor de ITT- als voor de OP-populaties.
Darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags bij ART-voorbehandelde patiënten dient niet te
worden gebruikt bij patiënten met een of meer mutaties die met darunavir-resistentie zijn geassocieerd
(DRV-RAM’s) of met ≥ 100.000 hiv-1-RNA-kopieën/ml of met <100 x 10
6
CD4+-cellen/l (zie
rubrieken 4.2 en 4.4). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met andere hiv-1-stammen
dan B.
Pediatrische patiënten
36
ART-naïeve pediatrische patiënten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste
40 kg
DIONE
is een open-label, Fase II-studie waarin de farmacokinetiek, de veiligheid, de
verdraagbaarheid en de werkzaamheid van darunavir samen met een lage dosis ritonavir werden
onderzocht bij 12 ART-naïeve hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 12 tot jonger dan 18 jaar
en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg. Deze patiënten kregen darunavir/ritonavir
800/100 mg eenmaal daags toegediend in combinatie met andere antiretrovirale middelen. De
virologische respons werd gedefinieerd als een daling van de plasma-hiv-1-RNA-viral
load
van ten
minste 1,0 log
10
ten opzichte van
baseline.
DIONE
Resultaten in week 48
darunavir/ritonavir N=12
a
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml
83,3% (10)
CD4+ percentage verandering t.o.v.
baseline
14
Aantal CD4+-cellen, gemiddelde verandering t.o.v.
221
b
baseline
≥ 1,0 log
10
daling t.o.v.
baseline
in
viral load
in
100%
plasma
a
Registraties volgens het TLOVR-algoritme.
b
Non-completers
zijn geregistreerd als failures: patiënten die voortijdig zijn gestopt zijn
geregistreerd met een verandering gelijk aan 0
Voor additionele resultaten van klinische studies bij ART-voorbehandelde volwassen en pediatrische
patiënten, zie de Samenvatting van de Productkenmerken van Darunavir Krka 600 mg tabletten.
Zwangerschap en postpartum
Darunavir/ritonavir (600/100 mg tweemaal daags of 800/100 mg eenmaal daags) in combinatie met
een
background-regime
werd geëvalueerd in een klinische studie bij 36 zwangere vrouwen (18 in elke
arm) tijdens het tweede en het derde trimester en postpartum. De virologische respons bleef gedurende
de hele studieperiode in beide armen behouden. Er trad geen transmissie op van de moeder naar het
kind bij de zuigelingen die waren geboren bij de 31 proefpersonen die tot en met de bevalling op
antiretrovirale behandeling bleven. Er waren geen nieuwe klinisch relevante bevindingen op het
gebied van veiligheid ten opzichte van het bekende veiligheidsprofiel van darunavir/ritonavir bij
hiv-1-geïnfecteerde volwassenen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van darunavir, samen toegediend met cobicistat of ritonavir, zijn
onderzocht bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten. De blootstelling
aan darunavir was bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten hoger dan bij gezonde proefpersonen. De
toegenomen blootstelling aan darunavir bij hiv-1-patiënten, in vergelijking met gezonde
proefpersonen, kan verklaard worden door de hogere concentraties van α
1
-zuur glycoproteïne bij hiv-
1-patiënten, wat leidt tot een sterkere binding van darunavir aan α
1
-zuur glycoproteïne in het plasma,
en daardoor tot hogere plasmaconcentraties.
Darunavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A. Cobicistat en ritonavir inhiberen
CYP3A, waardoor de plasmaconcentraties van darunavir aanzienlijk stijgen.
Raadpleeg voor informatie over de farmacokinetische eigenschappen van cobicistat de Samenvatting
van de Productkenmerken van cobicistat.
Absorptie
Darunavir wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentratie van
darunavir in aanwezigheid van een lage dosis ritonavir wordt over het algemeen binnen 2,5 - 4,0 uur
bereikt.
37
De absolute orale biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis van 600 mg darunavir alleen
was ongeveer 37% en steeg tot ongeveer 82% in aanwezigheid van 100 mg ritonavir tweemaal daags.
Het totale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was ongeveer een veertienvoudige
toename in de systemische blootstelling aan darunavir, wanneer een eenmalige dosis van 600 mg
darunavir oraal werd toegediend in combinatie met ritonavir 100 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.4).
Bij toediening zonder voedsel ligt de relatieve biologische beschikbaarheid van darunavir in
aanwezigheid van cobicistat of een lage dosis ritonavir lager dan bij inname met voedsel. Daarom
dienen darunavir tabletten ingenomen te worden met cobicistat of ritonavir en met voedsel. Het type
voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir.
Distributie
Darunavir is voor ongeveer 95% aan plasma-eiwitten gebonden. Darunavir bindt hoofdzakelijk aan α
1
-
zuur glycoproteïne in het plasma.
Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van darunavir alleen 88,1 ± 59,0 l (gemiddelde
± SD). Dit nam toe tot 131 ± 49,9 l (gemiddelde ± SD) in aanwezigheid van 100 mg ritonavir 2x per
dag.
Biotransformatie
In vitro
onderzoeken met humane levermicrosomen (HLM’s) wijzen erop dat darunavir hoofdzakelijk
via oxidatie wordt gemetaboliseerd. Darunavir wordt sterk gemetaboliseerd door het CYP-systeem in
de lever en bijna uitsluitend door het isoenzym CYP3A4. Een onderzoek met
14
C-darunavir bij
gezonde vrijwilligers toonde aan dat de meeste radioactiviteit in het plasma na een eenmalige dosis
van 400/100 mg darunavir met ritonavir afkomstig was van de oorspronkelijk toegediende werkzame
stof. Ten minste 3 oxidatieve metabolieten van darunavir zijn bij mensen geïdentificeerd; ze
vertoonden alle een minstens 10 keer lagere activiteit dan die van darunavir ten opzichte van wild type
hiv.
Eliminatie
Na een dosis van 400/100 mg
14
C-darunavir met ritonavir kon ongeveer 79,5% en 13,9% van de
toegediende dosis van
14
C-darunavir worden teruggevonden in respectievelijk feces en urine.
Ongeveer 41,2% en 7,7% van de toegediende dosis darunavir werd onveranderd uitgescheiden in
respectievelijk feces en urine. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van darunavir was ongeveer
15 uur bij combinatie met ritonavir.
De intraveneuze klaring van darunavir alleen (150 mg) en in aanwezigheid van een lage dosis ritonavir
was respectievelijk 32,8 l/uur en 5,9 l/uur.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
Uit onderzoek naar de farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir tweemaal daags bij
74 voorbehandelde pediatrische patiënten tussen 6 en 17 jaar, met een lichaamsgewicht van ten minste
20 kg, bleek dat de toegediende, op gewicht gebaseerde dosis van darunavir/ritonavir resulteerde in
een blootstelling aan darunavir die vergelijkbaar was met die bij volwassenen die darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags kregen toegediend (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir tweemaal daags bij 14 voorbehandelde
pediatrische patiënten, in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar en met een gewicht van ten minste 15 kg tot
< 20 kg, liet zien dat op gewicht gebaseerde doseringen leidden tot een blootstelling aan darunavir die
vergelijkbaar was met die bereikt bij volwassenen die darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal per
dag kregen (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir eenmaal daags bij 12 ART-naïeve
pediatrische patiënten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg, liet zien
dat darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags leidde tot een blootstelling aan darunavir die
vergelijkbaar was met die bereikt bij volwassenen die darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags
38
kregen. Daarom mag dezelfde eenmaaldaagse dosering gebruikt worden bij voorbehandelde
adolescenten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg die geen met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM’s)* hebben en die in het plasma
< 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml hebben en ≥ 100 x 10
6
CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.2).
* DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir eenmaal daags bij 10 voorbehandelde
pediatrische patiënten van 3 tot < 6 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 14 kg tot < 20 kg,
liet zien dat doseringen op basis van het lichaamsgewicht resulteerden in een blootstelling aan
darunavir die vergelijkbaar was met die die werd bereikt bij volwassenen die darunavir/ritonavir
800/100 mg eenmaal daags kregen (zie rubriek 4.2). Bovendien bevestigden farmacokinetische
modellen en simulatie van blootstellingen aan darunavir bij pediatrische patiënten met leeftijden van 3
tot < 18 jaar de blootstellingen aan darunavir zoals waargenomen in de klinische studies. Dit maakte
het mogelijk doseringsschema’s met eenmaaldaagse inname van darunavir/ritonavir op basis van het
lichaamsgewicht vast te stellen voor pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht van ten minste
15 kg die ofwel ART-naïef zijn, ofwel zijn voorbehandeld, geen DRV-RAM’s* hebben en in het
plasma < 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml en ≥ 100 x 10
6
CD4+-cellen/l hebben (zie rubriek 4.2).
* DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
Oudere personen
Farmacokinetische populatieanalyse van hiv-patiënten wees uit dat de farmacokinetiek van darunavir
niet aanzienlijk verschilt binnen de onderzochte leeftijdsgroep (18 tot 75 jaar) (n=12, leeftijd ≥ 65) (zie
rubriek 4.4). Er waren echter slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar bij patiënten ouder dan
65 jaar.
Geslacht
Farmacokinetische populatieanalyse wees op een iets hogere blootstelling aan darunavir (16,8%) bij
vrouwelijke hiv-patiënten in vergelijking met mannen. Dit verschil is niet klinisch relevant.
Nierinsufficiëntie
Resultaten van een massabalansonderzoek met
14
C-darunavir met ritonavir toonde aan dat ongeveer
7,7% van de toegediende dosis van darunavir onveranderd wordt uitgescheiden in de urine.
Hoewel darunavir niet werd bestudeerd bij patiënten met nierinsufficiëntie, toonde een
farmacokinetische analyse van de populatie aan dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk
werd veranderd bij hiv-patiënten met matig-ernstige nierinsufficiëntie (CrCl tussen 30 en 60 ml/min,
n=20) (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverinsufficiëntie
Darunavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. In een onderzoek met
meerdere doseringen met darunavir, samen met ritonavir (600/100 mg) tweemaal daags, werd
aangetoond dat de totale plasmaconcentraties van darunavir bij deelnemers met lichte (Child-Pugh
klasse A, n=8) en matig-ernstige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverinsufficiëntie vergelijkbaar waren
met die bij gezonde vrijwilligers. De plasmaconcentraties van ongebonden darunavir lagen echter
respectievelijk ongeveer 55% (Child-Pugh klasse A) en 100% (Child-Pugh klasse B) hoger. De
klinische betekenis van deze toename is niet bekend. darunavir moet bij dergelijke patiënten dan ook
met voorzichtigheid worden gebruikt. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek
van darunavir is niet onderzocht (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Zwangerschap en postpartum
De blootstelling aan totaal darunavir en ritonavir na inname van darunavir/ritonavir 600/100 mg
tweemaal daags en darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags als onderdeel van een
antiretroviraal regime was tijdens de zwangerschap in het algemeen lager dan postpartum. Voor
ongebonden (d.w.z. actief) darunavir waren de farmacokinetische parameters tijdens de zwangerschap
echter minder verlaagd ten opzichte van postpartum, als gevolg van een hogere ongebonden fractie
van darunavir tijdens de zwangerschap in vergelijking met postpartum.
I
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/ritonavir 600/100 mg
I
39
tweemaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van Tweede
Derde
Postpartum
totaal darunavir
zwangerschaps-
zwangerschaps-
(6-12 weken)
(gemiddelde ± SD)
trimester
trimester
(n=12)
a
(n=12)
(n=12)
C
max
, ng/ml
4.668 ± 1.097
5.328 ± 1.631
6.659 ± 2.364
AUC
12h
, ng.h/ml
39.370 ± 9.597
45.880 ± 17.360
56.890 ± 26.340
C
min
, ng/ml
1.922 ± 825
2.661 ± 1.269
2.851 ± 2.216
a
n=11 voor AUC
12h
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van Tweede
Derde
Postpartum
totaal darunavir
zwangerschaps-
zwangerschaps-
(6-12 weken)
(gemiddelde ± SD)
trimester
trimester
(n=16)
(n=17)
(n=15)
C
max
, ng/ml
4.964 ± 1.505
5.132 ± 1.198
7.310 ± 1.704
AUC
24h
, ng.h/ml
62.289 ± 16.234
61.112 ± 13.790
92.116 ± 29.241
C
min
, ng/ml
1.248 ± 542
1.075 ± 594
1.473 ± 1.141
Bij vrouwen die darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de C
max
, AUC
12h
en C
min
van totaal darunavir respectievelijk 28%, 26% en 26% lager dan postpartum. Tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de C
max
, AUC
12h
en C
min
van totaal darunavir
respectievelijk 18% en 16% lager en 2% hoger dan postpartum.
Bij vrouwen die darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de C
max
, AUC
24h
en C
min
van totaal darunavir respectievelijk 33%, 31% en 30% lager dan postpartum. Tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de C
max
, AUC
24h
en C
min
van totaal darunavir
respectievelijk 29%, 32% en 50% lager dan postpartum.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxicologische onderzoeken bij dieren met blootstelling tot klinisch werkzame concentraties werden
met darunavir alleen uitgevoerd bij muizen, ratten en honden en in combinatie met ritonavir bij ratten
en honden.
In toxicologische onderzoeken met herhaalde toediening bij muizen, ratten en honden werd er slechts
een beperkt effect waargenomen van de behandeling met darunavir. Bij knaagdieren waren de
doelorganen het hematopoëtisch systeem, het bloedstollingssysteem, de lever en de schildklier. Een
variabele maar beperkte daling van de rodebloedcelparameters werd waargenomen, samen met
stijgingen in de geactiveerde partiële tromboplastinetijd.
Veranderingen werden waargenomen in de lever (hypertrofie van de hepatocyten, vacuolevorming,
verhoogde leverenzymen) en in de schildklier (hypertrofie van de follikels). Bij de rat leidde de
combinatie darunavir met ritonavir tot een lichte toename van het effect op de parameters van rode
bloedcellen, de lever en de schildklier en tot een verhoogde incidentie van fibrose in de eilandjes in de
pancreas (alleen bij mannetjesratten) in vergelijking met behandeling met darunavir alleen. Bij honden
werden er geen belangrijke aanwijzingen voor toxiciteit of doelorganen gevonden bij blootstellingen
equivalent aan een klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis.
In een onderzoek bij ratten nam het aantal corpora lutea en het aantal innestelingen af als er sprake
was van toxiciteit bij het moederdier. Verder waren er geen effecten op het paargedrag of de
vruchtbaarheid met darunavir tot 1.000 mg/kg/dag en de blootstellingsconcentraties onder die (AUC -
40
0,5 maal) bij mensen bij de klinisch aanbevolen dosis. Voor dezelfde doseringen was er bij ratten en
konijnen geen teratogeniciteit met darunavir alleen, en bij combinatie met ritonavir ook niet bij
muizen. De blootstellingsconcentraties waren lager dan die met de aanbevolen klinische dosis voor
mensen. In een evaluatie van pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten veroorzaakte darunavir, met en
zonder ritonavir, een voorbijgaande daling van de toename van het lichaamsgewicht van de
nakomelingen vóór het spenen en er was een lichte vertraging in het opengaan van de ogen en de oren.
Darunavir in combinatie met ritonavir veroorzaakte een vermindering in het aantal jongen die op de
15
e
dag van de lactatieperiode een schrikrespons vertoonden en een verlaagde overleving van de
jongen tijdens de lactatie. Deze effecten kunnen secundair zijn aan de blootstelling van de jongen aan
de werkzame stof via de melk en/of aan de toxiciteit voor het moederdier. Het functioneren na spenen
werd niet beïnvloed door gebruik van darunavir alleen of in combinatie met ritonavir. Bij juveniele
ratten waaraan tot op dag 23-26 darunavir werd toegediend, werd een verhoogde sterfte waargenomen,
met convulsies bij sommige dieren. De blootstelling in plasma, lever en hersenen lag aanzienlijk hoger
dan bij volwassen ratten na toedienen van vergelijkbare doses in mg/kg tussen dag 5 en dag 11 van
hun leven. Na dag 23 van hun leven was de blootstelling vergelijkbaar met deze bij volwassen ratten.
De verhoogde blootstelling was waarschijnlijk ten minste gedeeltelijk te wijten aan de immaturiteit
van de geneesmiddel metaboliserende enzymen in jongere dieren. Er werd geen
behandelingsgerelateerde mortaliteit waargenomen bij juveniele ratten bij toediening van 1.000 mg/kg
darunavir (enkele dosis) op dag 26 van hun leven of 500 mg/kg (herhaalde dosering) van dag 23 tot
dag 50 van hun leven, en de blootstellingen en het toxiciteitsprofiel waren vergelijkbaar met deze
waargenomen bij volwassen ratten.
Vanwege onzekerheden over de ontwikkelingssnelheid van de menselijke bloed-hersenbarrière en
leverenzymen, mag darunavir met een lage dosis ritonavir niet worden gebruikt bij pediatrische
patiënten jonger dan 3 jaar.
Darunavir werd op carcinogene eigenschappen beoordeeld door middel van orale toediening per
maagsonde aan muizen en ratten gedurende periodes tot 104 weken. Aan muizen werden dagelijkse
doseringen van 150, 450 en 1.000 mg/kg toegediend en aan ratten doseringen van 50, 150 en
500 mg/kg. Bij mannelijke en vrouwelijke dieren van beide soorten werden dosisgerelateerde
toenamen van de incidenties van hepatocellulaire adenomen en carcinomen waargenomen. Bij
mannelijke ratten werden folliculaire celadenomen van de schildklier waargenomen. De toediening
van darunavir leidde niet tot een statistisch significante toename van de incidentie van andere
goedaardige of kwaadaardige neoplasieën bij muizen of ratten. De waargenomen hepatocellulaire
tumoren en schildkliertumoren bij knaagdieren worden geacht slechts een beperkte relevantie voor de
mens te hebben. Herhaalde toediening van darunavir aan ratten leidde tot inductie van microsomale
leverenzymen en tot een toegenomen eliminatie van schildklierhormoon, waardoor ratten – maar niet
mensen – vatbaarder zijn voor schildkliertumoren. Bij de hoogste onderzochte doseringen was de
systemische blootstelling (op basis van de AUC) aan darunavir tussen 0,4 en 0,7 keer zo hoog
(muizen) en tussen 0,7 en 1 keer zo hoog (ratten) ten opzichte van de waarden gezien bij de mens bij
de aanbevolen therapeutische dosis.
Na toediening van darunavir gedurende 2 jaar met een blootstelling gelijk aan of lager dan de
blootstelling bij de mens, werden veranderingen van de nieren waargenomen bij muizen (nefrose) en
bij ratten (chronische progressieve nefropathie).
Darunavir was niet mutageen of genotoxisch in een reeks van
in vitro
en
in vivo
tests waaronder de
bacteriële reverse mutatie (Ames-test), chromosomale afwijking bij humane lymfocyten en de
in vivo
micronucleus-test bij muizen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Cellulose, microkristallijn
41
Crospovidon
Hydroxypropylcellulose
Silica, colloïdaal watervrij
Verkiezeld microkristallijne cellulose (Cellulose, microkristallijn; Siliciumdioxide, colloïdaal
watervrij)
Magnesiumstearaat (E470b)
Filmomhulling:
Poly(vinylalcohol)
Macrogol
Titaandioxide (E171)
Talk (E553b)
IJzeroxide, geel (E172) -
alleen voor 400 mg filmomhulde tabletten
IJzeroxide, rood (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na eerste opening, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
400 mg filmomhulde tabletten:
Fles (HDPE), kindveilige PP-sluiting met een droogmiddel:
-
30 tabletten: 1 fles van 30 filmomhulde tabletten,
-
60 tabletten: 2 flessen met 30 filmomhulde tabletten,
-
90 tabletten: 3 flessen met 30 filmomhulde tabletten,
-
180 tabletten: 6 flessen met 30 filmomhulde tabletten.
800 mg filmomhulde tabletten:
Fles (HDPE), kindveilige PP-sluiting met een droogmiddel:
-
30 tabletten: 1 fles van 30 filmomhulde tabletten,
-
90 tabletten: 3 flessen met 30 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
42
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
400 mg filmomhulde tabletten:
30 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1249/001
60 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1249/002
90 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1249/003
180 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1249/004
800 mg filmomhulde tabletten:
30 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1249/009
90 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1249/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 januari 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
43
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka 600 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg darunavir.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Oranje-bruine, ovale, biconvexe filmomhulde tabletten, met aan één kant een markering S2
gegraveerd. Afmeting tablet: 19,5 x 10 mm.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Darunavir Krka, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is, in combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van patiënten geïnfecteerd met het
humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) (zie rubriek 4.2).
Darunavir Krka 600 mg tabletten kunnen worden gebruikt om de juiste doseringsschema’s op te
stellen (zie rubriek 4.2):
-
voor de behandeling van hiv-1-infectie bij antiretroviraal (ART) voorbehandelde volwassen
patiënten, inclusief sterk voorbehandelde patiënten;
-
voor de behandeling van hiv-1-infectie bij pediatrische patiënten vanaf 3 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 15 kg.
Bij de beslissing om behandeling met darunavir, samen met een lage dosis ritonavir, te starten, zou
men zorgvuldig rekening dienen te houden met de eerdere behandelingen van de betreffende patiënt en
de resistentieprofielen die met de diverse middelen zijn geassocieerd. Indien beschikbaar, zou het
gebruik van darunavir geleid dienen te worden door genotypische of fenotypische tests alsmede de
medische voorgeschiedenis (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden ingesteld door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in
de behandeling van hiv-infecties. Nadat de behandeling met darunavir is ingesteld, dienen patiënten
het advies te krijgen de dosis of toedieningsvorm niet te veranderen noch met de behandeling te
stoppen zonder overleg met hun beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Dosering
Darunavir moet altijd oraal worden toegediend met een lage dosis ritonavir als versterker van de
farmacokinetiek en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. De Samenvatting van de
Productkenmerken van ritonavir moet daarom worden geraadpleegd voordat een therapie met
darunavir wordt ingesteld.
Darunavir Krka 600 mg filmomhulde tabletten mogen niet worden gekauwd of gemalen. Deze sterkte
is niet geschikt voor doseringen onder 600 mg. Het is niet mogelijk om alle pediatrische doseringen
met dit product toe te dienen. Andere tabletsterkten en formuleringen van darunavir zijn beschikbaar.
44
ART-voorbehandelde volwassen patiënten
Het aanbevolen doseringsschema is 600 mg tweemaal daags, in te nemen samen met 100 mg
ritonavir tweemaal daags met voedsel. Darunavir Krka 600 mg tabletten kunnen worden gebruikt om
een schema van tweemaal daags 600 mg op te stellen.
Een doseringsschema van 800 mg eenmaal daags samen met ritonavir 100 mg eenmaal daags, in te
nemen met voedsel, kan worden gebruikt bij patiënten die eerder aan antiretrovirale geneesmiddelen
waren blootgesteld, maar die geen met darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM’s)*
hebben en die in het plasma < 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml hebben en ≥ 100 x 10
6
CD4+-
cellen/l (zie de Samenvatting van de Productkenmerken van de darunavir 400 mg en 800 mg
tabletten).
* DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
ART-naïeve volwassen patiënten
Voor dosisaanbevelingen bij ART-naïeve patiënten, zie de Samenvatting van de Productkenmerken
voor Darunavir Krka 400 mg en 800 mg tabletten.
ART-naïeve pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kg)
De dosering van darunavir en ritonavir bij pediatrische patiënten op basis van het lichaamsgewicht is
weergegeven in de onderstaande tabel.
Aanbevolen dosis voor therapienaïeve pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar) voor darunavir
tabletten en ritonavir
a
Lichaamsgewicht (kg)
Dosis (eenmaal daags met voedsel)
≥ 15 kg tot < 30 kg
600 mg darunavir/100 mg ritonavir eenmaal daags
≥ 30 kg tot < 40 kg
675 mg darunavir/100 mg ritonavir eenmaal daags
≥ 40 kg
800 mg darunavir/100 mg ritonavir eenmaal daags
a
met ritonavir 80 mg/ml drank
ART-voorbehandelde pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste
15 kg)
Gewoonlijk wordt aanbevolen darunavir tweemaal daags in te nemen, samen met ritonavir en met
voedsel.
Bij patiënten die eerder zijn blootgesteld aan antiretrovirale geneesmiddelen, maar die geen met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAMs)* hebben en die in het plasma
< 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml en ≥ 100 x 10
6
CD4+-cellen/l hebben, kan een doseringsschema
met eenmaaldaagse inname van darunavir, ingenomen samen met ritonavir en met voedsel, worden
gebruikt.
* DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
De aanbevolen dosis darunavir samen met een lage dosis ritonavir voor pediatrische patiënten is
gebaseerd op het lichaamsgewicht en mag de aanbevolen dosis voor volwassenen
(600/100 mg tweemaal daags of 800/100 mg eenmaal daags) niet overschrijden.
Aanbevolen dosis voor voorbehandelde pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar) voor darunavir
tabletten en ritonavir
a
Lichaamsgewicht (kg)
Dosis (eenmaal daags met
Dosis (tweemaal daags met
voedsel)
voedsel)
≥ 15 kg tot < 30 kg
600 mg darunavir/100 mg ritonavir 375 mg darunavir/50 mg ritonavir
eenmaal daags
tweemaal daags
≥ 30 kg tot < 40 kg
675 mg darunavir/100 mg ritonavir 450 mg darunavir/60 mg ritonavir
eenmaal daags
tweemaal daags
≥ 40 kg
800 mg darunavir/100 mg ritonavir 600 mg darunavir/100 mg
eenmaal daags
ritonavir tweemaal daags
a
ritonavir 80 mg/ml drank
45
Voor ART-voorbehandelde pediatrische patiënten wordt aanbevolen te testen op het hiv-genotype.
Wanneer het testen op het hiv-genotype echter niet mogelijk is, wordt bij hiv-proteaseremmer-naïeve
patiënten het doseringsschema met eenmaaldaagse inname van darunavir/ritonavir aanbevolen en bij
hiv-proteaseremmer-voorbehandelde patiënten het doseringsschema met tweemaaldaagse inname.
Advies over gemiste doses
Als het vergeten van een dosis darunavir en/of ritonavir wordt opgemerkt binnen 6 uur na het normale
tijdstip van inname, moet de patiënt de voorgeschreven dosis darunavir met ritonavir zo snel mogelijk
met voedsel innemen. Als de vergeten dosis later dan 6 uur na het normale tijdstip van inname wordt
opgemerkt, moet de gemiste dosis niet meer worden ingenomen en moet de patiënt verder het normale
doseringsschema blijven volgen.
Deze richtlijn is gebaseerd op de halfwaardetijd van 15 uur van darunavir in aanwezigheid van
ritonavir en het aanbevolen dosisinterval van ongeveer 12 uur.
Als een patiënt binnen 4 uur na het innemen van het geneesmiddel braakt, dient zo snel mogelijk een
nieuwe dosis darunavir met ritonavir met voedsel te worden ingenomen. Als een patiënt meer dan 4
uur na het innemen van het geneesmiddel braakt, hoeft de patiënt geen nieuwe dosis darunavir met
ritonavir in te nemen tot het volgende normaal geplande tijdstip van inname.
Speciale populaties
Oudere personen
Er zijn slechts beperkte gegevens bij deze populatie beschikbaar en daarom is voorzichtigheid
geboden bij gebruik van darunavir in deze leeftijdsgroep (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverinsufficiëntie
Darunavir wordt gemetaboliseerd door de lever. Er is geen aanpassing van de dosis vereist bij
patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A) of matige (Child-Pugh klasse B) leverinsufficiëntie, maar
darunavir moet bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt. Er zijn geen
farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Ernstige
leverinsufficiëntie kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan darunavir en een verslechtering van
het veiligheidsprofiel van darunavir. Daarom mag darunavir niet gebruikt worden bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
Darunavir/ritonavir mag niet worden gebruikt bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan
15 kg omdat de dosis in deze populatie niet werd vastgesteld bij een voldoende aantal patiënten (zie
rubriek 5.1). Darunavir/ritonavir mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 3 jaar wegens
bezorgdheden rond de veiligheid (zie rubrieken 4.4 en 5.3).
Het doseringsschema voor darunavir en ritonavir op basis van het lichaamsgewicht staat vermeld in de
bovenstaande tabellen.
Zwangerschap en postpartum
Tijdens de zwangerschap en postpartum is er geen dosisaanpassing van darunavir/ritonavir vereist.
Darunavir/ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen
opwegen tegen de mogelijke risico’s (zie rubrieken 4.4, 4.6 en 5.2).
Wijze van toediening
Patiënten dienen de instructie te krijgen darunavir in te nemen met een lage dosis ritonavir binnen
30 minuten na een maaltijd. Het soort voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir (zie
46
rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Gelijktijdig gebruik van rifampicine met darunavir, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir (zie
rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met het combinatieproduct lopinavir/ritonavir (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met plantaardige preparaten die sint-janskruid
(Hypericum perforatum)
bevatten (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van darunavir met een lage dosis ritonavir en werkzame stoffen die voor hun
klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd
zijn met ernstige en/of levensbedreigende situaties. Deze werkzame stoffen zijn onder andere:
-
alfuzosine
-
amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine, kinidine, ranolazine
-
astemizol, terfenadine
-
colchicine indien gebruikt bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.5)
-
ergotalkaloïden (bv. dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergonovine)
-
elbasvir/grazoprevir
-
cisapride
-
dapoxetine
-
domperidon
-
naloxegol
-
lurasidon, pimozide, quetiapine, sertindol (zie rubriek 4.5)
-
triazolam, midazolam oraal toegediend (voor voorzichtigheid met betrekking tot parenteraal
toegediend midazolam, zie rubriek 4.5)
-
sildenafil indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie, avanafil
-
simvastatine, lovastatine en lomitapide (zie rubriek 4.5)
-
dabigatran, ticagrelor (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van
seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
Het wordt geadviseerd om de virologische respons regelmatig te beoordelen. Als de virologische
respons ontbreekt of afneemt, dient een test op resistentie plaats te vinden.
Darunavir moet altijd oraal worden gegeven in combinatie met een lage dosis ritonavir als
farmacokinetische versterker en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen (zie rubriek
5.2). De geldende Samenvatting van de Productkenmerken van ritonavir moet daarom worden
geraadpleegd voordat de therapie met darunavir wordt ingesteld.
Een verhoging van de dosis ritonavir ten opzichte van de in rubriek 4.2 aanbevolen dosis had geen
significante invloed op de concentratie van darunavir. Het wordt niet aanbevolen de dosis van
ritonavir te veranderen.
Darunavir bindt zich voornamelijk aan α
1
-zuur glycoproteïne. Deze eiwitbinding is
concentratieafhankelijk, hetgeen verzadiging van de eiwitbinding suggereert. Daarom kan een
47
verdringing van het eiwit van geneesmiddelen die zich sterk binden aan α
1
-zuur glycoproteïne niet
worden uitgesloten (zie rubriek 4.5).
ART-voorbehandelde patiënten - eenmaaldaagse dosering
Darunavir gebruikt in combinatie met cobicistat of met een lage dosis ritonavir eenmaal daags bij
ART-voorbehandelde patiënten mag niet worden gebruikt bij patiënten met een of meer met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM’s) of met ≥ 100.000 hiv-1-RNA-kopieën per
ml of < 100 x 10
6
CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.2). Combinaties met andere
optimised background
regimen
(OBR’s) dan ≥ 2 NRTI’s zijn bij deze populatie niet bestudeerd. Er zijn beperkte gegevens
beschikbaar over patiënten met andere hiv-1-stammen dan B (zie rubriek 5.1).
Pediatrische patiënten
Darunavir wordt niet aanbevolen voor gebruik bij pediatrische patiënten jonger dan 3 jaar of met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kg (zie rubrieken 4.2 en 5.3).
Zwangerschap
Darunavir/ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen
opwegen tegen de mogelijke risico’s. Men dient voorzichtig te zijn bij zwangere vrouwen met
gelijktijdige medicatie die de blootstelling aan darunavir verder kan verlagen (zie rubrieken 4.5 en
5.2).
Oudere personen
Aangezien slechts beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van darunavir bij patiënten van
65 jaar of ouder, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van darunavir aan oudere patiënten,
vanwege de hogere frequentie van verminderde leverfunctie en van concomitante aandoeningen of
andere therapieën (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Ernstige huidreacties
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma van darunavir/ritonavir (N=3063) zijn ernstige
huidreacties, die vergezeld kunnen zijn van koorts en/of verhoging van transaminasen, gemeld bij
0,4% van de patiënten. DRESS
(Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
en stevens-
johnsonsyndroom zijn zelden (< 0,1%) gemeld, en bij post-marketingervaring is melding gemaakt van
toxische epidermale necrolyse en van acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem. De behandeling met
darunavir dient onmiddellijk te worden stopgezet als zich klachten of symptomen van ernstige
huidreacties ontwikkelen. Dat zijn onder andere ernstige huiduitslag of huiduitslag gepaard met koorts,
algehele malaise, vermoeidheid, spier- of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis,
hepatitis en/of eosinofilie.
Huiduitslag kwam vaker voor bij voorbehandelde patiënten die een behandeling kregen met
darunavir/ritonavir + raltegravir dan bij patiënten die darunavir/ritonavir kregen zonder raltegravir of
raltegravir zonder darunavir (zie rubriek 4.8).
Darunavir bevat een sulfonamidegroep. darunavir dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij
patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide.
Levertoxiciteit
Geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis (bijv. acute hepatitis, cytolytische hepatitis) is met darunavir
gemeld. Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma van darunavir/ritonavir (N=3063) werd
hepatitis gemeld bij 0,5% van de patiënten die antiretrovirale combinatietherapie met
darunavir/ritonavir ontvingen. Patiënten met reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder
chronische actieve hepatitis B of C, hebben een verhoogd risico op leverfunctieafwijkingen, met
ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen in de lever. In geval van gelijktijdige antivirale therapie voor
48
hepatitis B of C dient men de productinformatie te raadplegen van deze geneesmiddelen.
Alvorens behandeling met darunavir/ritonavir te starten dient geschikt laboratoriumonderzoek te
worden uitgevoerd en patiënten dienen tijdens de behandeling regelmatig te worden gecontroleerd.
Verhoogde controle van ASAT/ALAT dient overwogen te worden bij patiënten met onderliggende
chronische hepatitis, cirrose, of bij patiënten die al voor de behandeling verhoogde waarden van
transaminasen hebben, in het bijzonder tijdens de eerste maanden van de behandeling met
darunavir/ritonavir.
Indien er bij patiënten die darunavir/ritonavir gebruiken tekenen zijn van nieuwe of verergerende
leverfunctiestoornis (o.a. klinisch relevante verhoging van leverenzymen en/of symptomen zoals
vermoeidheid, anorexia, misselijkheid, geelzucht, donkere urine, gevoeligheid van de lever,
hepatomegalie), dient onderbreking of beëindiging van de behandeling onmiddellijk te worden
overwogen.
Patiënten met gelijktijdig aanwezige aandoeningen
Leverinsufficiëntie
De veiligheid en werkzaamheid van darunavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
leverstoornissen. Daarom is darunavir gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Door een toename van de plasmaconcentraties van ongebonden darunavir dient darunavir bij patiënten
met een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie
rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er zijn geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen voor darunavir/ritonavir nodig bij patiënten met
nierinsufficiëntie. Aangezien darunavir en ritonavir zich sterk binden aan plasma-eiwitten, is het
onwaarschijnlijk dat ze in belangrijke mate worden geëlimineerd door hemodialyse of peritoneale
dialyse. Daarom zijn bij deze patiënten geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen vereist (zie
rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met hemofilie
Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en
hemartrose bij patiënten met hemofilie type A en B die werden behandeld met PI’s. Aan sommige
patiënten werd additioneel factor VIII toegediend. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd
de behandeling met PI’s voortgezet of opnieuw opgestart indien de behandeling was stopgezet.
Hoewel het werkingsmechanisme nog niet duidelijk is, zijn er aanwijzingen voor een causaal verband.
Hemofiliepatiënten moeten daarom worden gewaarschuwd voor een mogelijke toename van
bloedingen.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Osteonecrose
Hoewel de etiologie als multifactorieel wordt beschouwd (onder meer gebruik van corticosteroïden,
consumptie van alcohol, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index), zijn er gevallen van
osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurige blootstelling aan
antiretrovirale combinatietherapie (ARCT). Patiënten moet geadviseerd worden medisch advies te
vragen in geval van gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of bewegingsproblemen.
49
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische
pathogenen ontstaan. Dit kan een ernstige klinische aandoening of een verergering van de symptomen
veroorzaken. Zulke reacties werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het
instellen van de antiretrovirale combinatietherapie. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus-
retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie door
Pneumocystis
jirovecii
(voorheen bekend als
Pneumocystis carinii).
Alle ontstekingssymptomen dienen te worden
geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Daarnaast is in klinische
onderzoeken met darunavir samen toegediend met een lage dosis ritonavir reactivering van herpes
simplex en herpes zoster waargenomen.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden (zie rubriek 4.8).
Interacties met geneesmiddelen
Van de interactiestudies zijn er verscheidene uitgevoerd met darunavir bij lagere dan de aanbevolen
doseringen. De effecten op tegelijk toegediende geneesmiddelen kunnen dus onderschat zijn en
klinische controle van de veiligheid kan aangewezen zijn. Zie rubriek 4.5 voor volledige informatie
over interacties met andere geneesmiddelen.
Efavirenz in combinatie met
geboost
darunavir eenmaal daags kan leiden tot een suboptimale C
min
van
darunavir. Als efavirenz gebruikt moet worden in combinatie met darunavir, dient het schema
darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags te worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Levensbedreigende en fatale geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld
met colchicine en sterke remmers van CYP3A en van P-glycoproteïne (P-gp; zie rubrieken 4.3 en 4.5).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Geneesmiddelen die beïnvloed kunnen worden door darunavir
geboost
met ritonavir
Darunavir en ritonavir zijn remmers van CYP3A, CYP2D6 en P-gp. Gelijktijdige toediening van
darunavir/ritonavir met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A en/of
CYP2D6 of getransporteerd door P-gp, kan leiden tot verhoogde systemische blootstelling aan deze
geneesmiddelen, wat hun therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen.
Darunavir samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag niet worden gecombineerd met
geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde
plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen
(nauwe therapeutische index) (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van darunavir/ritonavir met geneesmiddelen waarvan de actieve
metaboliet(en) gevormd is (zijn) door CYPA3, kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van
deze actieve metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van hun therapeutisch effect (zie de
Interactietabel hieronder).
Het globale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was een ongeveer 14-voudige toename
van de systemische blootstelling aan darunavir wanneer één enkele orale dosis van 600 mg darunavir
werd toegediend in combinatie met 100 mg ritonavir tweemaal daags. darunavir mag dan ook alleen
maar worden gebruikt in combinatie met een lage dosis ritonavir als farmacokinetische versterker (zie
rubrieken 4.4 en 5.2).
50
Een klinische studie, gebruikmakend van een cocktail van geneesmiddelen die gemetaboliseerd
worden door de cytochromen CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6, toonde een toegenomen activiteit aan
van CYP2C9 en CYP2C19 en een inhibitie van de activiteit van CYP2D6, in aanwezigheid van
darunavir/ritonavir. Dit kan worden toegeschreven aan de aanwezigheid van een lage dosis ritonavir.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk
gemetaboliseerd worden door CYP2D6 (zoals flecaïnide, propafenon, metoprolol) kan aanleiding
geven tot een toename van de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen. Dit kan een toename of
een langere duur van zowel hun therapeutische effecten als bijwerkingen tot gevolg hebben.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk
gemetaboliseerd worden door CYP2C9 (zoals warfarine) en CYP2C19 (zoals methadon) kan
aanleiding geven tot een verminderde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan
mogelijk een verminderd of minder langdurig therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Hoewel het effect op CYP2C8 alleen
in vitro
werd onderzocht, kan gelijktijdige toediening van
darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C8
(zoals paclitaxel, rosiglitazon, repaglinide) aanleiding geven tot een verminderde systemische
blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan mogelijk een verminderd of minder langdurig
therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Ritonavir remt de transporteiwitten P-glycoproteïne, OATP1B1 en OATP1B3, en gelijktijdige
toediening met substraten van deze transporteiwitten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties
van deze substanties (bijv. dabigatranetexilaat, digoxine, statines en bosentan; zie de interactietabel
hieronder).
Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir/ritonavir
Darunavir en ritonavir worden gemetaboliseerd door CYP3A. Van geneesmiddelen die de activiteit
van CYP3A induceren, zou men verwachten dat ze de klaring van darunavir en ritonavir vergroten,
met als gevolg lagere plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir (bv. rifampicine, sint-janskruid,
lopinavir). Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met andere geneesmiddelen die CYP3A
inhiberen, kan de klaring van darunavir en ritonavir verminderen en kan resulteren in toegenomen
plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir (bv. indinavir, azol-antimycotica zoals clotrimazol).
Deze interacties worden beschreven in onderstaande interactietabel.
Interactietabel
De onderstaande tabel geeft de interacties weer tussen darunavir/ritonavir en antiretrovirale en niet-
antiretrovirale geneesmiddelen. De richting van de pijlen van de afzonderlijke farmacokinetische
parameters is gebaseerd op het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de verhouding tussen de
geometrische gemiddelden, zijnde tussen (↔), onder (↓) of boven (↑) de waarden tussen 80% en 125%
(’ND’: niet vastgesteld).
Verschillende interactiestudies (in de tabel hieronder aangegeven met #) zijn uitgevoerd bij lagere
doseringen darunavir dan de aanbevolen dosering of met een ander doseringsschema (zie rubriek 4.2
Dosering). De effecten op tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen kunnen daardoor worden
onderschat en klinische opvolging van de veiligheid kan aangewezen zijn.
De onderstaande lijst met voorbeelden van geneesmiddelinteracties is niet volledig en daarom dient de
bijsluiter van elk geneesmiddel dat gelijktijdig met darunavir wordt toegediend geraadpleegd te
worden voor informatie over de metabole route, interactiemechanismen, potentiële risico’s en
specifieke acties die genomen moeten worden bij gelijktijdige toediening.
INTERACTIES EN DOSERINGSAANBEVELINGEN MET ANDERE GENEESMIDDELEN
Geneesmiddelen per
Interactie
Aanbevelingen voor
therapeutisch gebied
Verandering in geometrisch
gelijktijdige toediening
gemiddelde (%)
51
ANTIRETROVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV
Hiv-1-integraseremmers (Integrase strand transfer inhibitors – INSTI’s)
Dolutegravir
dolutegravir AUC ↓ 22%
darunavir, samen toegediend
dolutegravir C
24h
↓ 38%
met een lage dosis ritonavir en
dolutegravir C
max
↓ 11%
dolutegravir kunnen zonder
darunavir ↔*
dosisaanpassing worden
* Op basis van studievergelijkingen
gebruikt.
met historische farmacokinetische
gegevens.
Raltegravir
Enkele klinische studies suggereren
Op dit moment lijkt het effect
dat raltegravir een bescheiden
van raltegravir op de
verlaging van de plasmaconcentraties plasmaconcentraties van
van darunavir kan veroorzaken.
darunavir niet klinisch relevant
te zijn. darunavir, samen
toegediend met een lage dosis
ritonavir, kan zonder
dosisaanpassing worden
gebruikt in combinatie met
raltegravir.
Hiv nucleoside/nucleotide reversetranscriptaseremmers (NRTI's)
Didanosine
didanosine AUC ↓ 9%
darunavir, samen toegediend
400 mg eenmaal daags
didanosine C
min
ND
met een lage dosis ritonavir en
didanosine C
max
↓ 16%
didanosine, kunnen zonder
darunavir AUC ↔
dosisaanpassing worden
darunavir C
min
↔
gebruikt.
darunavir C
max
↔
Didanosine moet worden
toegediend op een lege maag;
derhalve moet het worden
toegediend 1 uur voor of 2 uur
na darunavir/ritonavir, dat met
voedsel wordt gegeven.
Tenofovirdisoproxil
tenofovir AUC ↑ 22%
Opvolging van de nierfunctie
245 mg eenmaal daags
tenofovir C
min
↑ 37%
kan noodzakelijk zijn als
tenofovir C
max
↑ 24%
darunavir, samen toegediend
#
darunavir AUC ↑ 21%
met een lage dosis ritonavir,
#
darunavir C
min
↑ 24%
gecombineerd wordt met
#
darunavir C
max
↑ 16%
tenofovirdisoproxil, vooral bij
(↑ tenofovir door effect op transport
patiënten met een
van MDR-1 in de niertubuli)
onderliggende systemische of
nieraandoening of bij patiënten
behandeld met nefrotoxische
middelen.
Emtricitabine/tenofovir-
Tenofoviralafenamide ↔
De aanbevolen dosis van
alafenamide
Tenofovir ↑
emtricitabine/tenofovir-
alafenamide is 200/10 mg
eenmaal daags als het wordt
gebruikt in combinatie met
darunavir met een lage dosis
ritonavir.
Abacavir
Niet onderzocht. Op basis van de
darunavir, samen toegediend
Emtricitabine
verschillende eliminatiewegen van
met een lage dosis ritonavir,
Lamivudine
de andere NRTI’s zidovudine,
kan zonder dosisaanpassing
Stavudine
emtricitabine, stavudine, lamivudine, worden gebruikt in combinatie
Zidovudine
die hoofdzakelijk via de nieren
met deze NRTI’s.
worden uitgescheiden, en abacavir,
waarvan het metabolisme niet door
CYP450 wordt gemedieerd, worden
52
geen interacties verwacht voor deze
geneesmiddelen in combinatie met
darunavir, samen toegediend met een
lage dosis ritonavir.
Hiv niet-nucleoside/nucleotide reversetranscriptaseremmers (NNRTI's)
Efavirenz
efavirenz AUC ↑ 21%
Klinische opvolging van
600 mg eenmaal daags
efavirenz C
min
↑ 17%
toxiciteit van het centraal
efavirenz C
max
↑ 15%
zenuwstelsel, geassocieerd met
#
darunavir AUC ↓ 13%
een verhoogde blootstelling aan
#
darunavir C
min
↓ 31%
efavirenz, kan aangewezen zijn
#
darunavir C
max
↓ 15%
als darunavir, samen
(↑ efavirenz door remming van
toegediend met een lage dosis
CYP3A)
ritonavir, gecombineerd wordt
(↓ darunavir door inductie van
met efavirenz.
CYP3A)
Efavirenz in combinatie met
darunavir/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags kan leiden tot
een suboptimale C
min
van
darunavir. Als efavirenz
gebruikt moet worden in
combinatie met
darunavir/ritonavir, dient het
schema darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags te
worden gebruikt (zie rubriek
4.4).
Etravirine
etravirine AUC ↓ 37%
darunavir, samen toegediend
100 mg tweemaal daags
etravirine C
min
↓ 49%
met een lage dosis ritonavir,
etravirine C
max
↓ 32%
kan zonder dosisaanpassing
darunavir AUC ↑ 15%
worden gebruikt in combinatie
darunavir C
min
↔
met etravirine 200 mg
darunavir C
max
↔
tweemaal daags
Nevirapine
nevirapine AUC ↑ 27%
darunavir, samen toegediend
200 mg tweemaal daags
nevirapine C
min
↑ 47%
met een lage dosis ritonavir,
nevirapine C
max
↑ 18%
kan zonder dosisaanpassing
#
darunavir: de concentraties
worden gebruikt in combinatie
kwamen overeen met eerdere
met nevirapine.
gegevens
(↑ nevirapine door remming van
CYP3A)
Rilpivirine
rilpivirine AUC ↑ 130%
darunavir, samen toegediend
150 mg eenmaal daags
rilpivirine C
min
↑ 178%
met een lage dosis ritonavir,
rilpivirine C
max
↑ 79%
kan zonder dosisaanpassing
darunavir AUC ↔
worden gebruikt in combinatie
darunavir C
min
↓ 11%
met rilpivirine.
darunavir C
max
↔
HIV-proteaseremmers (PI’s), zonder aanvullende gelijktijdige toediening van een lage dosis
ritonavir
†
Atazanavir
atazanavir AUC ↔
darunavir, samen toegediend
300 mg eenmaal daags
atazanavir C
min
↑ 52%
met een lage dosis ritonavir,
atazanavir C
max
↓ 11%
kan zonder dosisaanpassing
#
darunavir AUC ↔
worden gebruikt in combinatie
#
darunavir C
min
↔
met atazanavir.
#
darunavir C
max
↔
Atazanavir: atazanavir/ritonavir
300/100 mg eenmaal daags
53
Indinavir
800 mg tweemaal daags
vergeleken met atazanavir 300 mg
eenmaal daags in combinatie met
darunavir/ritonavir 400/100 mg
tweemaal daags.
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags
vergeleken met darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags in
combinatie met atazanavir 300 mg
eenmaal daags.
indinavir AUC ↑ 23%
indinavir C
min
↑ 125%
indinavir C
max
↔
#
darunavir AUC ↑ 24%
#
darunavir C
min
↑ 44%
#
darunavir C
max
↑ 11%
Indinavir: indinavir/ritonavir
800/100 mg tweemaal daags
vergeleken met
indinavir/darunavir/ritonavir
800/400/100 mg tweemaal daags.
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags
vergeleken met darunavir/ritonavir
400/100 mg in combinatie met
indinavir 800 mg tweemaal daags.
#
darunavir AUC ↓ 26%
#
darunavir C
min
↓ 42%
#
darunavir C
max
↓ 17%
#
saquinavir AUC ↓6%
#
saquinavir C
min
↓ 18%
#
saquinavir C
max
↓ 6%
Bij gebruik in combinatie met
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir,
kan bij intolerantie een
aanpassing van de dosis
indinavir van 800 mg tweemaal
daags naar 600 mg tweemaal
daags vereist zijn.
Saquinavir
1000 mg tweemaal daags
Het wordt niet aanbevolen
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir, te
combineren met saquinavir.
Saquinavir: saquinavir/ritonavir
1000/100 mg tweemaal daags
vergeleken met
saquinavir/darunavir/ritonavir
1000/400/100 mg tweemaal daags.
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags
vergeleken met darunavir/ritonavir
400/100 mg in combinatie met
saquinavir 1000 mg tweemaal daags.
HIV-proteaseremmers (PI’s), met gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir
†
Lopinavir/ritonavir
lopinavir AUC ↑ 9%
Door een daling van de
400/100 mg tweemaal daags lopinavir C
min
↑ 23%
blootstelling (AUC) aan
lopinavir C
max
↓ 2%
darunavir met 40% werden
‡
darunavir AUC ↓ 38%
geen geschikte doses van de
‡
darunavir C
min
↓ 51%
combinatie vastgesteld.
‡
darunavir C
max
↓ 21%
Daarom is het gelijktijdig
Lopinavir/ritonavir
lopinavir AUC ↔
innemen van darunavir, samen
533/133,3 mg tweemaal
lopinavir C
min
↑ 13%
toegediend met een lage dosis
daags
lopinavir C
max
↑ 11%
ritonavir, en het
darunavir AUC ↓ 41%
combinatieproduct
darunavir C
min
↓ 55%
lopinavir/ritonavir,
darunavir C
max
↓ 21%
gecontra-indiceerd (zie rubriek
54
‡
gebaseerd op
niet-dosisgenormaliseerde waarden
CCR5-ANTAGONIST
Maraviroc
150 mg tweemaal daags
maraviroc AUC ↑ 305%
maraviroc C
min
ND
maraviroc C
max
↑ 129%
De concentraties van
darunavir/ritonavir kwamen overeen
met eerdere gegevens
α1-ADRENORECEPTORANTAGONIST
Alfuzosine
Op basis van theoretische
overwegingen wordt verwacht dat
darunavir de plasmaconcentraties
van alfuzosine verhoogt.
(remming van CYP3A)
ANESTHETICA
Alfentanil
Niet onderzocht. Het metabolisme
van alfentanil wordt gemedieerd via
CYP3A, en kan aldus geremd
worden door darunavir, samen
toegediend met een lage dosis
ritonavir.
4.3).
De dosis van maraviroc dient
150 mg tweemaal daags te zijn
als het tegelijk wordt
toegediend met darunavir
samen met een lage dosis
ritonavir.
Bij toediening van darunavir
met een lage dosis ritonavir is
alfuzosine gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Door gelijktijdig gebruik met
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir,
kan het nodig zijn de dosis van
alfentanil te verlagen en is het
nodig te controleren op de
risico’s van verlengde of
vertraagde respiratoire
depressie.
Voorzichtigheid is vereist en
opvolging van de
therapeutische concentratie,
indien mogelijk, wordt
aanbevolen voor deze
anti-aritmica, wanneer ze
gelijktijdig worden toegediend
met darunavir, samen met een
lage dosis ritonavir.
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir en
amiodaron, bepridil,
dronedaron, ivabradine,
kinidine of ranolazine is
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Gezien de nauwe
therapeutische index van
digoxine, wordt aanbevolen
aan patiënten die worden
behandeld met
darunavir/ritonavir, in eerste
instantie de laagst mogelijke
dosis digoxine voor te
schrijven. De dosis digoxine
moet zorgvuldig worden
getitreerd om het gewenste
klinische effect te verkrijgen,
waarbij de algehele klinische
ANTI-ANGINOSA/ANTI-ARITMICA
Disopyramide
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
Flecaïnide
darunavir de plasmaconcentraties
Lidocaïne (systemisch)
van deze anti-aritmica verhoogt.
Mexiletine
(remming van CYP3A en/of
Propafenon
CYP2D6)
Amiodaron
Bepridil
Dronedaron
Ivabradine
Kinidine
Ranolazine
Digoxine
0,4 mg enkelvoudige dosis
digoxine AUC ↑ 61%
digoxine C
min
ND
digoxine C
max
↑ 29%
(↑ digoxine door vermoedelijke
remming van P-gp)
55
toestand van de persoon wordt
gevolgd.
ANTIBIOTICUM
Claritromycine
500 mg tweemaal daags
claritromycine AUC ↑ 57%
claritromycine C
min
↑ 174%
claritromycine C
max
↑ 26%
#
darunavir AUC ↓ 13%
#
darunavir C
min
↑ 1%
#
darunavir C
max
↓ 17%
Concentraties van
14-OH-claritromycine waren niet
detecteerbaar bij combinatie met
darunavir/ritonavir.
(↑ claritromycine door remming van
CYP3A en mogelijk van P-gp)
Voorzichtigheid is vereist als
claritromycine wordt
gecombineerd met darunavir
tegelijk toegediend met een
lage dosis ritonavir.
Voor patiënten met
nierinsufficiëntie dient de
Samenvatting van de
Productkenmerken voor
claritromycine te worden
geraadpleegd voor de
aanbevolen dosis.
Het gebruik van
geboost
darunaviren deze
anticoagulantia wordt niet
aanbevolen.
ANTICOAGULANTIA/ANTI-AGGREGANTIA
Apixaban
Niet onderzocht. Gelijktijdige
Edoxaban
toediening van darunavir met deze
Rivaroxaban
anticoagulantia kan de concentraties
van het anticoagulans verhogen, wat
kan leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen.
(remming van CYP3A en/of P-gp).
Dabigatran
Niet onderzocht. Gelijktijdige
Ticagrelor
toediening met
geboost
darunavir
kan leiden tot een aanzienlijk
verhoogde blootstelling aan
dabigatran of ticagrelor.
Clopidogrel
Niet onderzocht. Gelijktijdige
toediening van clopidogrel met
geboost darunavir zal naar
verwachting de plasmaconcentratie
van de actieve metaboliet van
clopidogrel verlagen, wat de
plaatjesaggregatieremmende
activiteit van clopidogrel kan
verminderen.
Gelijktijdige toediening van
geboost
darunavir met
dabigatran of ticagrelor is
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Gelijktijdige toediening van
clopidogrel met geboost
darunavir wordt niet
aanbevolen.
Warfarine
Niet onderzocht. Concentraties van
warfarine kunnen beïnvloed worden
wanneer gecombineerd met
darunavir, samen toegediend met een
lage dosis ritonavir.
Het gebruik van andere anti-
aggregantia die niet beïnvloed
worden door CYP-remming of
inductie (bijv. prasugrel) wordt
aanbevolen.
Het wordt aanbevolen de
internationaal genormaliseerde
verhouding (INR) te
controleren bij de combinatie
van warfarine met darunavir,
samen toegediend met een lage
dosis ritonavir.
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir,
mag niet worden gebruikt in
combinatie met deze
geneesmiddelen.
ANTICONVULSIVA
Fenobarbital
Fenytoïne
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
fenobarbital en fenytoïne de
plasmaconcentraties van darunavir
en de farmacokinetische versterker
ervan verlagen (inductie van de
56
Carbamazepine
200 mg tweemaal daags
CYP450-enzymen)
carbamazepine AUC ↑ 45%
carbamazepine C
min
↑ 54%
carbamazepine C
max
↑ 43%
darunavir AUC ↔
darunavir C
min
↓ 15%
darunavir C
max
↔
Clonazepam
Niet onderzocht. Gelijktijdige
toediening van
geboost
darunavir
met clonazepam kan de concentraties
van clonazepam verhogen. (remming
van CYP3A)
paroxetine AUC ↓ 39%
paroxetine C
min
↓ 37%
paroxetine C
max
↓ 36%
#
darunavir AUC ↔
#
darunavir C
min
↔
#
darunavir C
max
↔
sertraline AUC ↓ 49%
sertraline C
min
↓ 49%
sertraline C
max
↓ 44%
#
darunavir AUC ↔
#
darunavir C
min
↓ 6%
#
darunavir C
max
↔
Er wordt geen dosisaanpassing
aanbevolen voor
darunavir/ritonavir. Als het
noodzakelijk is om
darunavir/ritonavir te
combineren met
carbamazepine, moeten de
patiënten gevolgd worden op
mogelijke
carbamazepine-gerelateerde
bijwerkingen. De
carbamazepineconcentraties
moeten gecontroleerd worden
en de dosis moet getitreerd
worden op een adequate
respons. Op basis van de
bevindingen kan een verlaging
van de carbamazepinedosis met
25% tot 50% nodig zijn bij
aanwezigheid van
darunavir/ritonavir.
Klinische opvolging wordt
aanbevolen als
geboost
darunavir met clonazepam
gelijktijdig wordt toegediend.
Als antidepressiva
gecombineerd worden met
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir, is
de aanbevolen benadering een
dosistitratie van het
antidepressivum op basis van
een klinische evaluatie van de
respons op het
antidepressivum. Daarnaast
moeten patiënten op een vaste
dosis van deze antidepressiva
bij het begin van een
behandeling met darunavir,
samen toegediend met een lage
dosis ritonavir, gecontroleerd
worden op de respons op het
antidepressivum.
Klinische opvolging wordt
aanbevolen als darunavir,
samen toegediend met een lage
dosis ritonavir, gelijktijdig
wordt toegediend met deze
antidepressiva en een
dosisaanpassing van het
antidepressivum kan nodig
zijn.
ANTIDEPRESSIVA
Paroxetine
20 mg eenmaal daags
Sertraline
50 mg eenmaal daags
Amitriptyline
Desipramine
Imipramine
Nortriptyline
Trazodon
Gelijktijdig gebruik van darunavir,
samen toegediend met een lage dosis
ritonavir en deze antidepressiva kan
de concentraties van het
antidepressivum verhogen.
(remming van CYP2D6 en/of
CYP3A)
ANTI-EMETICA
57
Domperidon
Niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van
domperidon met
geboost
PREZISTA is
gecontra-indiceerd
Voriconazol mag niet in
combinatie met darunavir,
samen toegediend met een lage
dosis ritonavir, worden
toegediend, tenzij een evaluatie
van de
voordeel/risico-verhouding het
gebruik van voriconazol
rechtvaardigt.
Voorzichtigheid is vereist en
klinische opvolging wordt
aanbevolen. Wanneer
gelijktijdige toediening
noodzakelijk is, dient de
dagelijkse dosis van itraconazol
niet hoger te zijn dan 200 mg.
ANTIMYCOTICA
Voriconazol
Niet onderzocht. Ritonavir kan de
plasmaconcentraties van voriconazol
verlagen (inductie van
CYP450-enzymen)
Fluconazol
Isavuconazol
Itraconazol
Posaconazol
Niet onderzocht. darunavir kan de
plasmaconcentraties van
antimycotica verhogen en
posaconazol, isavuconazol,
itraconazol of fluconazol kan de
darunavirconcentraties verhogen.
(remming van CYP3A en/of P-gp)
Niet onderzocht. Het gelijktijdige
systemische gebruik van clotrimazol
en darunavir, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, kan de
plasmaconcentraties van darunavir
en/of clotrimazol verhogen.
darunavir AUC
24h
↑ 33% (op basis
van een model voor
populatiefarmacokinetiek)
Niet onderzocht. Het gelijktijdige
gebruik van colchicine en darunavir
samen toegediend met een lage dosis
ritonavir, kan de blootstelling aan
colchicine verhogen.
(remming van CYP3A en/of P-gp)
Clotrimazol
ANTI-JICHTMIDDELEN
Colchicine
Bij patiënten met een normale
nier- of leverfunctie die een
behandeling nodig hebben met
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir,
wordt aanbevolen de dosering
van colchicine te verlagen of de
behandeling met colchicine te
onderbreken. Voor patiënten
met nier- of leverinsufficiëntie
is behandeling met colchicine
en darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir
gecontra-indiceerd (zie
rubrieken 4.3 en 4.4).
De combinatie van darunavir
met artemether/lumefantrine
kan worden toegepast zonder
dosisaanpassingen; echter door
de verhoging in blootstelling
aan lumefantrine, moet de
combinatie met voorzichtigheid
worden toegepast.
ANTIMALARIAMIDDELEN
Artemether/
artemether AUC ↓ 16%
Lumefantrine
artemether C
min
↔
80/480 mg, 6 doses op 0, 8,
artemether C
max
↓ 18%
24, 36, 48, en 60 uur
dihydroartemisinine AUC ↓ 18%
dihydroartemisinine C
min
↔
dihydroartemisinine C
max
↓ 18%
lumefantrine AUC ↑ 175%
lumefantrine C
min
↑ 126%
lumefantrine C
max
↑ 65%
58
darunavir AUC ↔
darunavir C
min
↓ 13%
darunavir C
max
↔
ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN
Rifampicine
Niet onderzocht. Rifapentine en
Rifapentine
rifampicine zijn sterke
CYP3A-inductoren die een
aanzienlijke daling van de
concentraties van andere
proteaseremmers blijken te
veroorzaken. Dit kan resulteren in
virologisch falen en ontwikkeling
van resistentie (inductie van
CYP450-enzymen). Bij pogingen om
de verminderde blootstelling te
compenseren door verhoging van de
dosis van andere proteaseremmers
met een lage dosis ritonavir, werd
een hoge frequentie van leverreacties
waargenomen met rifampicine.
Rifabutine
rifabutine AUC
**
↑ 55%
150 mg om de andere dag
rifabutine C
min**
↑ ND
rifabutine C
max**
↔
darunavir AUC ↑ 53%
darunavir C
min
↑ 68%
darunavir C
max
↑ 39%
**
som van actieve delen van
rifabutine (moederverbinding
+ 25-O-desacetylmetaboliet)
De interactiestudie liet een
vergelijkbare dagelijkse systemische
blootstelling aan rifabutine zien
tussen behandeling met alleen
300 mg eenmaal daags en bij
behandeling met 150 mg om de
andere dag in combinatie met
darunavir/ritonavir (600/100 mg
tweemaal daags), met een ca.
tienvoudige verhoging in de
dagelijkse blootstelling aan de
actieve metaboliet
25-O-desacetylrifabutine. Verder
was de AUC van de som van de
actieve delen van rifabutine
(moederverbinding
+ 25-O-desacetylmetaboliet) met een
factor 1,6 toegenomen, terwijl de
C
max
een vergelijkbare waarde hield.
Gegevens over de vergelijking met
een referentiedosis van 150 mg
eenmaal daags ontbreken.
(Rifabutine is een inductor en
substraat van CYP3A). Een
verhoging van de systemische
blootstelling aan darunavir werd
59
Gelijktijdig gebruik van
rifapentine met darunavir,
samen met een lage dosis
ritonavir, wordt niet
aanbevolen.
Gelijktijdig gebruik van
rifampicine met darunavir,
samen met een lage dosis
ritonavir, is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Een vermindering van de
rifabutinedosis met 75% van de
gebruikelijke dosis van
300 mg/dag (d.w.z. 150 mg
rifabutine om de andere dag) en
intensievere controle op
bijwerkingen gerelateerd aan
rifabutine is vereist bij
patiënten die de combinatie
met darunavir gelijktijdig
toegediend met ritonavir
ontvangen. Bij
veiligheidsproblemen dient een
verdere verlenging van het
doseringsinterval van rifabutine
en/of het volgen van de
rifabutineconcentraties te
worden overwogen.
De officiële richtlijnen met
betrekking tot de passende
behandeling van tuberculose bij
patiënten met een hiv-infectie,
moeten in acht worden
genomen.
Op basis van het
veiligheidsprofiel van
darunavir/ritonavir, is de
verhoging van de blootstelling
aan darunavir in aanwezigheid
van rifabutine geen reden voor
een dosisaanpassing van
darunavir/ritonavir.
Op basis van farmacokinetische
modellen geldt deze
dosisverlaging van 75% ook
voor patiënten die rifabutine
krijgen in andere doses dan
waargenomen wanneer darunavir,
samen toegediend met 100 mg
ritonavir, werd toegediend in
combinatie met rifabutine (150 mg
om de andere dag).
CYTOSTATICA
Dasatinib
Nilotinib
Vinblastine
Vincristine
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
darunavir de plasmaconcentraties
van deze cytostatica verhoogt.
(remming van CYP3A)
300 mg/dag.
Everolimus
Irinotecan
Concentraties van deze
geneesmiddelen kunnen
verhoogd zijn indien ze
gelijktijdig worden toegediend
met darunavir, samen met een
lage dosis ritonavir, wat
mogelijk kan leiden tot
toename van ongewenste
voorvallen waarmee deze
middelen gewoonlijk gepaard
gaan.
Voorzichtigheid is geboden als
een van deze cytostatica wordt
gecombineerd met darunavir,
samen met een lage dosis
ritonavir.
Gelijktijdig gebruik van
everolimus of irinotecan en
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir,
wordt niet aanbevolen.
ANTIPSYCHOTICA/NEUROLEPTICA
Quetiapine
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
darunavir de plasmaconcentraties
van dit antipsychoticum verhoogt.
(remming van CYP3A4)
Perfenazine
Risperidon
Thioridazine
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
darunavir de plasmaconcentraties
van deze antipsychotica verhoogt.
(remming van CYP3A, CYP2D6
en/of P-gp)
Gelijktijdige toediening van
darunavir, samen met een lage
dosis ritonavir en quetiapine is
gecontra-indiceerd aangezien
het quetiapinegerelateerde
toxiciteit kan verhogen.
Verhoogde concentraties van
quetiapine kunnen tot coma
leiden (zie rubriek 4.3).
Een dosisverlaging kan nodig
zijn voor deze geneesmiddelen
bij gelijktijdig gebruik met
darunavir, samen met een lage
dosis ritonavir.
Gelijktijdige toediening van
darunavir, samen met een lage
dosis ritonavir en lurasidon,
pimozide of sertindol is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Lurasidon
Pimozide
Sertindol
BÈTABLOKKERS
Carvedilol
Metoprolol
Timolol
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
darunavir de plasmaconcentraties
van deze bètablokkers verhoogt.
(remming van CYP2D6)
Klinische opvolging wordt
aanbevolen als darunavir
gelijktijdig wordt toegediend
met bètablokkers. Een lagere
dosis van de bètablokker dient
te worden overwogen.
60
CALCIUMKANAALBLOKKERS
Amlodipine
Niet onderzocht. darunavir, samen
Diltiazem
toegediend met een lage dosis
Felodipine
ritonavir, kan naar verwachting de
Nicardipine
plasmaconcentraties van
Nifedipine
calciumkanaalblokkers verhogen.
Verapamil
(remming van CYP3A en/of
CYP2D6).
CORTICOSTEROÏDEN
Corticosteroïden die
voornamelijk door CYP3A
worden gemetaboliseerd
(waaronder betamethason,
budesonide, fluticason,
mometason, prednison,
triamcinolon)
Fluticason: in een klinisch onderzoek
waarin gedurende 7 dagen aan
gezonde proefpersonen capsules met
ritonavir 100 mg tweemaal daags
tegelijk werden toegediend met
50 µg intranasaal
fluticasonpropionaat (viermaal
daags), stegen de
plasmaconcentraties van
fluticasonpropionaat significant,
terwijl de intrinsieke cortisolspiegels
daalden met ongeveer 86%
(90%-betrouwbaarheidsinterval
82-89%). Sterkere effecten zijn te
verwachten bij inhalatie van
fluticason. Systemische effecten van
corticosteroïden, waaronder het
syndroom van Cushing en
bijniersuppressie, zijn gemeld bij
patiënten die behandeld werden met
ritonavir en fluticason toegediend via
inhalatie of intranasaal. De effecten
van een hoge systemische
blootstelling aan fluticason op de
plasmaconcentraties van ritonavir
zijn niet bekend.
Andere corticosteroïden: interactie
niet onderzocht. De
plasmaconcentraties van deze
geneesmiddelen kunnen verhoogd
zijn wanneer darunavir gelijktijdig
wordt toegediend met een lage dosis
ritonavir, wat leidt tot verlaagde
serumconcentraties van cortisol.
Niet onderzocht. Dexamethason kan
de plasmaconcentraties van
darunavir verlagen (inductie van
CYP3A).
Klinische opvolging van de
therapeutische werking en
bijwerkingen wordt
aanbevolen, als deze
geneesmiddelen in combinatie
met darunavir, samen
toegediend met een lage dosis
ritonavir, worden toegediend.
Gelijktijdig gebruik van
darunavir met een lage dosis
ritonavir en corticosteroïden
(alle toedieningswegen) die
worden gemetaboliseerd door
CYP3A kan het risico
verhogen op de ontwikkeling
van systemische
corticosteroïdeffecten,
waaronder cushingsyndroom
en onderdrukking van de
bijnierschorsfunctie.
Gelijktijdige toediening met
door CYP3A gemetaboliseerde
corticosteroïden wordt niet
aanbevolen, tenzij het
potentiële voordeel voor de
patiënt zwaarder weegt dan het
risico, in welk geval patiënten
moeten worden gecontroleerd
op systemische
corticosteroïdeffecten.
Alternatieve corticosteroïden
die minder afhankelijk zijn van
CYP3A-metabolisme,
bijvoorbeeld beclometason,
moeten worden overwogen,
vooral bij langdurig gebruik.
Dexamethason (systemisch)
Systemisch dexamethason
dient met voorzichtigheid te
worden gebruikt als het wordt
gegeven in combinatie met
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir.
Indien gelijktijdig toegediend
met darunavir en een lage dosis
ritonavir, dient de
verdraagbaarheid van de
patiënt voor bosentan te
ENDOTHELINERECEPTORANTAGONISTEN
Bosentan
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik
van bosentan en darunavir, samen
toegediend met een lage dosis
ritonavir, kan de plasmaconcentraties
van bosentan verhogen.
61
Verwacht wordt dat bosentan de
worden gemonitord.
plasmaconcentraties van darunavir
en/of de farmacokinetische
versterker ervan verlaagt.
(CYP3A-inductie)
DIRECT WERKENDE ANTIVIRALE MIDDELEN HEPATITIS C-VIRUS (HCV)
NS3-4A proteaseremmers
Elbasvir/grazoprevir
darunavir samen met een lage dosis
Bij gebruik van darunavir met
ritonavir kan de blootstelling aan
een lage dosis ritonavir is
grazoprevir verhogen.
elbasvir/grazoprevir gecontra-
(remming van CYP3A en OATP1B) indiceerd (zie rubriek 4.3).
Glecaprevir/pibrentasvir
Op basis van theoretische
Het wordt niet aanbevolen
overwegingen kan
geboost
darunavir
geboost
darunavir gelijktijdig
de blooststellingblootstelling aan
toe te dienen met
glecaprevir en pibrentasvir verhogen. glecaprevir/pibrentasvir.
(remming van P-gp, BCRP en/of
OATP1B1/3)
KRUIDENMIDDELEN
Sint-janskruid
(Hypericum
Niet onderzocht. Naar verwachting
darunavir, samen toegediend
perforatum)
worden de plasmaconcentraties van
met een lage dosis ritonavir,
darunavir en ritonavir door
mag niet gelijktijdig worden
sint-janskruid verlaagd (inductie van gebruikt met producten die
CYP450).
sint-janskruid (Hypericum
perforatum)
bevatten (zie
rubriek 4.3). Als een patiënt
reeds sint-janskruid inneemt,
moet het sint-janskruid worden
stopgezet en moet zo mogelijk
de
viral load
worden
gecontroleerd. De blootstelling
aan darunavir (en ook aan
ritonavir) kan stijgen bij het
stopzetten van het gebruik van
sint-janskruid. Het inducerende
effect kan nog minstens twee
weken na het stopzetten van de
behandeling met sint-janskruid
aanhouden.
HMG-COA-REDUCTASEREMMERS
Lovastatine
Niet onderzocht. Lovastatine en
Verhoogde
Simvastatine
simvastatine hebben naar
plasmaconcentraties van
verwachting duidelijk verhoogde
lovastatine of simvastatine
plasmaconcentraties wanneer ze
kunnen myopathie
gecombineerd worden met darunavir, veroorzaken, waaronder
samen toegediend met een lage dosis rabdomyolyse. Het gelijktijdige
ritonavir (remming van CYP3A).
gebruik van darunavir, samen
toegediend met een lage dosis
ritonavir, met lovastatine en
simvastatine, is dan ook
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Atorvastatine
atorvastatine AUC ↑ 3-4-voudig
Als combinatie van
10 mg eenmaal daags
atorvastatine C
min
↑ ≈5,5-10-voudig
atorvastatine en darunavir,
atorvastatine C
max
↑ ≈2-voudig
samen toegediend met een lage
#
darunavir/ritonavir
dosis ritonavir, gewenst is,
wordt aanbevolen te beginnen
62
Pravastatine
40 mg enkelvoudige dosis
pravastatine AUC ↑ 81%
¶
pravastatine C
min
ND
pravastatine C
max
↑ 63%
¶
bij een beperkt aantal personen
werd een tot vijfvoudige verhoging
waargenomen
Rosuvastatine
10 mg eenmaal daags
rosuvastatine AUC ↑ 48%
║
rosuvastatine C
max
↑ 144%
║
║
gebaseerd op gepubliceerde
gegevens met darunavir/ritonavir
met een dosis atorvastatine van
10 mg eenmaal daags. De dosis
atorvastatine kan geleidelijk
worden verhoogd op basis van
de klinische respons.
Als combinatie van
pravastatine met darunavir,
samen toegediend met een lage
dosis ritonavir, vereist is, wordt
aanbevolen te beginnen met de
laagst mogelijke dosis
pravastatine en de dosis te
titreren tot het gewenste
klinische effect is bereikt, met
opvolging van de veiligheid.
Als combinatie van
rosuvastatine met darunavir,
samen toegediend met een lage
dosis ritonavir, vereist is, wordt
aanbevolen te beginnen met de
laagst mogelijke dosis
rosuvastatine en de dosis te
titreren tot het gewenste
klinische effect is bereikt, met
opvolging van de veiligheid.
Gelijktijdige toediening is
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
ANDERE ANTILIPAEMICA
Lomitapide
Op basis van theoretische
overwegingen wordt verwacht dat
geboost darunavir de blootstelling
aan lomitapide bij gelijktijdige
toediening verhoogt.
(remming van CYP3A)
H
2
-RECEPTORANTAGONISTEN
#
Ranitidine
darunavir AUC ↔
#
150 mg tweemaal daags
darunavir C
min
↔
#
darunavir C
max
↔
IMMUNOSUPPRESSIVA
Ciclosporine
Sirolimus
Tacrolimus
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir,
kan zonder dosisaanpassing
worden gebruikt in combinatie
met H
2
-receptorantagonisten.
Bij gelijktijdige toediening
moet therapeutische opvolging
van het immunosuppressivum
plaatsvinden.
Niet onderzocht. De blootstelling aan
deze immunosuppressiva zal
verhoogd zijn bij combinatie met
darunavir, samen toegediend met een
lage dosis ritonavir.
(remming van CYP3A)
Everolimus
Gelijktijdig gebruik van
everolimus en darunavir,
samen toegediend met een lage
dosis ritonavir, wordt niet
aanbevolen.
BÈTA-AGONISTEN VIA INHALATIE
Salmeterol
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik
van salmeterol en darunavir,
gelijktijdig toegediend met een lage
dosis ritonavir, kan de
63
Gelijktijdig gebruik van
salmeterol en darunavir,
gelijktijdig toegediend met een
lage dosis ritonavir, wordt niet
aanbevolen. De combinatie kan
leiden tot een verhoogd risico
voor cardiovasculaire
bijwerkingen van salmeterol,
waaronder QT-verlenging,
palpitaties en sinustachycardie.
NARCOTISCHE ANALGETICA / BEHANDELING VAN OPIOÏDAFHANKELIJKHEID
Methadon
R(-) methadon AUC ↓ 16%
Er is geen dosisaanpassing van
individuele doses tussen
R(-) methadon C
min
↓ 15%
methadon vereist wanneer de
55 mg en 150 mg eenmaal
R(-) methadon C
max
↓ 24%
combinatie met
daags
darunavir/ritonavir gestart
wordt. Wanneer methadon
echter over een langere
tijdsperiode samen met
darunavir/ritonavir wordt
toegediend, kan een
dosisverhoging van methadon
nodig zijn vanwege inductie
van de omzetting door
ritonavir. Klinische opvolging
is dus aan te raden, aangezien
het bij sommige patiënten
nodig kan zijn om de
onderhoudstherapie aan te
passen.
Buprenorfine/naloxon
buprenorfine AUC ↓ 11%
De klinische relevantie van de
8/2 mg–16/4 mg eenmaal
buprenorfine C
min
↔
verhoging van de
daags
buprenorfine C
max
↓ 8%
farmacokinetische parameters
norbuprenorfine AUC ↑ 46%
van norbuprenorfine is niet
norbuprenorfine C
min
↑ 71%
vastgesteld. Mogelijk is het niet
norbuprenorfine C
max
↑ 36%
nodig de dosis van
naloxon AUC ↔
buprenorfine aan te passen als
naloxon C
min
ND
het tegelijkertijd wordt
naloxon C
max
↔
toegediend met
darunavir/ritonavir, maar het
wordt aanbevolen de patiënt
nauwlettend klinisch te
controleren op tekenen van
opiaatvergiftiging.
Fentanyl
Op basis van theoretische
Klinische opvolging wordt
Oxycodon
overwegingen kan
geboost
darunavir aanbevolen als
geboost
Tramadol
de plasmaconcentraties van deze
darunavir wordt toegediend in
analgetica verhogen.
combinatie met deze
(remming van CYP2D6 en/of
analgetica.
CYP3A)
ANTICONCEPTIVA OP BASIS VAN OESTROGEEN
Drospirenon-ethinylestradiol Niet onderzocht met
Als darunavir gelijktijdig wordt
(3 mg/0,02 mg eenmaal
darunavir/ritonavir.
toegediend met een product dat
daags)
drospirenon bevat, wordt
aanbevolen de patiënt klinisch
op te volgen vanwege de
mogelijkheid van
hyperkaliëmie.
Ethinylestradiol
Norethindron
35 μg/1 mg eenmaal daags
ethinylestradiol AUC ↓ 44%
β
ethinylestradiol C
min
↓ 62%
β
ethinylestradiol C
max
↓ 32%
β
64
plasmaconcentraties van salmeterol
verhogen.
Alternatieve of aanvullende
anticonceptieve maatregelen
worden aanbevolen wanneer
norethindron AUC ↓ 14%
β
norethindron C
min
↓ 30%
β
norethindron C
max
↔
β
β
met darunavir/ritonavir
anticonceptiva op basis van
oestrogeen gecombineerd
worden met darunavir, samen
toegediend met een lage dosis
ritonavir.
Patiënten die oestrogenen
gebruiken als
hormoonsuppletietherapie,
moeten klinisch worden
gecontroleerd op tekenen van
oestrogeentekort.
OPIOÏDE ANTAGONISTEN
Naloxegol
Niet onderzocht.
FOSFODIËSTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-REMMERS
Voor de behandeling van
In een interactiestudie
#
werd een
erectiestoornissen
vergelijkbare systemische
Avanafil
blootstelling aan sildenafil
Sildenafil
waargenomen bij enkelvoudige
Tadalafil
inname van 100 mg sildenafil alleen
Vardenafil
en enkelvoudige inname van 25 mg
sildenafil toegediend in combinatie
met darunavir en een lage dosis
ritonavir.
Gelijktijdige toediening van
geboost
darunavir en naloxegol
is gecontra-indiceerd.
De combinatie van avanafil en
darunavir, samen met een lage
dosis ritonavir, is
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3). Bij gelijktijdig gebruik
van andere PDE-5-remmers
voor de behandeling van
erectiestoornissen met
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir, is
voorzichtigheid geboden. Als
het nodig is darunavir, samen
toegediend met een lage dosis
ritonavir, te combineren met
sildenafil, vardenafil of
tadalafil, wordt aanbevolen
sildenafil te gebruiken in een
enkelvoudige dosis van niet
meer dan 25 mg per 48 uur,
vardenafil in een enkelvoudige
dosis van niet meer dan 2,5 mg
per 72 uur of tadalafil in een
enkelvoudige dosis van niet
meer dan 10 mg per 72 uur.
Een veilige en effectieve dosis
van sildenafil voor de
behandeling van pulmonale
arteriële hypertensie
gelijktijdig toegediend met
darunavir en een lage dosis
ritonavir, is niet vastgesteld. Er
is een verhoogde mogelijkheid
van bijwerkingen geassocieerd
met sildenafil (waaronder
visusstoornissen, hypotensie,
verlengde erectieduur en
syncope). Daarom is
gelijktijdige toediening van
darunavir met een lage dosis
ritonavir en sildenafil voor de
Voor de behandeling van
pulmonale arteriële
hypertensie
Sildenafil
Tadalafil
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik
van sildenafil of tadalafil voor de
behandeling van pulmonale arteriële
hypertensie en darunavir, gelijktijdig
toegediend met een lage dosis
ritonavir, kan de plasmaconcentraties
van sildenafil of tadalafil verhogen.
(remming van CYP3A)
65
behandeling van pulmonale
arteriële hypertensie
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Gelijktijdige toediening van
tadalafil voor de behandeling
van pulmonale arteriële
hypertensie met darunavir en
een lage dosis ritonavir wordt
niet aanbevolen.
PROTONPOMPREMMERS
#
Omeprazol
darunavir AUC ↔
#
20 mg eenmaal daags
darunavir C
min
↔
#
darunavir C
max
↔
SEDATIVA/HYPNOTICA
Buspiron
Clorazepaat
Diazepam
Estazolam
Flurazepam
Midazolam
(parenteraal)Zolpidem
Midazolam (oraal)
Triazolam
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir,
kan zonder dosisaanpassing
worden gebruikt in combinatie
met protonpompremmers.
Klinische opvolging wordt
aanbevolen als darunavir wordt
toegediend in combinatie met
deze sedativa/hypnotica en een
lagere dosis van de
sedativa/hypnotica dient te
worden overwogen.
Als parenteraal midazolam
gelijktijdig wordt toegediend
met darunavir, samen met een
lage dosis ritonavir, dient dat
plaats te vinden op een
intensive care afdeling of in
een vergelijkbare setting
waarin strikte klinische
controle en gepaste medische
behandeling in geval van een
ademhalingsdepressie en/of
langdurige sedatie verzekerd
zijn. Dosisaanpassing van
midazolam dient te worden
overwogen, in het bijzonder als
er meer dan één dosis van
midazolam wordt toegediend.
Darunavir met een lage dosis
ritonavir en triazolam of oraal
midazolam is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
BEHANDELING VOOR VOORTIJDIGE EJACULATIE
Dapoxetine
Niet onderzocht
Gelijktijdige toediening van
geboost
darunavir met
dapoxetine is
gecontra-indiceerd.
Met voorzichtigheid gebruiken.
Volg bijwerkingen van
fesoterodine of solifenacine op,
66
Niet onderzocht. Sedativa/hypnotica
worden uitgebreid gemetaboliseerd
door CYP3A. Gelijktijdig gebruik
met darunavir/ritonavir kan leiden tot
een aanzienlijke verhoging van de
concentratie van deze
geneesmiddelen.
Als parenteraal midazolam
gelijktijdig gebruikt wordt met
darunavir, samen toegediend met een
lage dosis ritonavir, kan dit een
sterke verhoging veroorzaken van de
concentratie van deze
benzodiazepine. Gegevens over
gelijktijdig gebruik van parenteraal
midazolam met andere
proteaseremmers suggereren een
mogelijk 3- tot 4-voudige verhoging
van de plasmaconcentraties van
midazolam.
UROLOGISCHE MIDDELEN
Fesoterodine
Niet onderzocht.
Solifenacine
dosisverlaging van fesoterodine
of solifenacine kan nodig zijn.
#
Studies zijn uitgevoerd met doseringen die lager liggen dan de aanbevolen doses van darunavir of met
een ander doseringsschema (zie rubriek 4.2 Dosering).
†
De werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van darunavir met 100 mg ritonavir en een andere
HIV PI (bv. (fos)amprenavir en tipranavir) is niet bij hiv-patiënten vastgesteld. Volgens de huidige
behandelrichtlijnen wordt een therapie met twee proteaseremmers in het algemeen niet aangeraden.
‡
Studie werd uitgevoerd met tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg eenmaal daags.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
In het algemeen moet bij de beslissing om antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling
van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen en derhalve voor het verminderen van het risico op
verticale hiv-transmissie naar de pasgeborene, zowel rekening worden gehouden met de gegevens bij
dieren als met de klinische ervaring bij zwangere vrouwen.
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar de uitkomst van een
zwangerschap met darunavir bij zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen
directe schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, de ontwikkeling van embryo/foetus, de
bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Darunavir samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen gebruikt
worden, als de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's.
Borstvoeding
Het is niet bekend of darunavir wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Onderzoeken bij
ratten hebben uitgewezen dat darunavir in de melk wordt uitgescheiden en dat hoge concentraties
(1.000 mg/kg/dag) resulteerden in toxiciteit. Vanwege zowel de mogelijkheid voor transmissie van hiv
als voor bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, mogen moeders onder geen beding
borstvoeding geven zolang ze darunavir innemen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van darunavir op de vruchtbaarheid bij de mens.
Darunavir vertoonde geen effect op de paring of de vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Darunavir samen toegediend met ritonavir heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de
rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen. Er werd echter duizeligheid gemeld bij
enkele patiënten die een behandeling kregen waarbij darunavir samen toegediend werd met een lage
dosis ritonavir. Daarmee moet rekening gehouden worden bij de overweging of een patiënt in staat is
een voertuig te besturen of machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma (met N=2613 voorbehandelde personen die begonnen
met een behandeling met darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags), had 51,3% van de
deelnemers minstens één bijwerking. De gemiddelde duur van de totale behandeling was 95,3 weken.
De meest voorkomende bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld en die spontaan werden
gemeld, zijn diarree, nausea, rash, hoofdpijn en braken. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen
zijn acuut nierfalen, myocardinfarct, immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, trombocytopenie,
67
osteonecrose, diarree, hepatitis en pyrexie.
In de analyse na 96 weken was het veiligheidsprofiel van darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal
daags bij therapienaïeve personen vergelijkbaar met dat waargenomen met darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags bij personen die al eerder waren behandeld, met uitzondering van nausea,
hetgeen bij therapienaïeve personen vaker werd waargenomen. Dit betrof voornamelijk nausea met
milde intensiteit. In de analyse na 192 weken van de therapienaïeve personen die gedurende
gemiddeld 162,5 weken werden behandeld met darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags,
werden geen nieuwe bevindingen vastgesteld op het gebied van de veiligheid.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen zijn aangegeven per systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie. Binnen elke
frequentiecategorie zijn de bijwerkingen aangegeven in afnemende orde van ernst. De
frequentiecategorieën zijn gedefinieerd als volgt: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms
(≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000) en niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Bijwerkingen waargenomen met darunavir/ritonavir in klinische studies en post-marketing
Systeem/orgaanklasse volgens MedDRA
Frequentiecategorie
Infecties en parasitaire aandoeningen
soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
soms
zelden
Immuunsysteemaandoeningen
soms
Endocriene aandoeningen
soms
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak
soms
Bijwerking
herpes simplex
trombocytopenie, neutropenie, anemie,
leukopenie
verhoogd aantal eosinofielen
immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom,
overgevoeligheid (voor het geneesmiddel)
hypothyreoïdie, verhoogd
serum-thyroïd-stimulerend hormoon
diabetes mellitus, hypertriglyceridemie,
hypercholesterolemie, hyperlipidemie
jicht, anorexie, verminderde eetlust,
gewichtsafname, gewichtstoename,
hyperglykemie, insulineresistentie, verlaagd high
density lipoproteïne, verhoogde eetlust,
polydipsie, verhoogd serumlactaatdehydrogenase
slapeloosheid
depressie, desoriëntatie, angst, slaapstoornis,
abnormale dromen, nachtmerrie, verminderd
libido
verwardheid, veranderde stemming,
rusteloosheid
hoofdpijn, perifere neuropathie, duizeligheid
lethargie, paresthesie, hypo-esthesie, dysgeusie,
aandachtsstoornis, verminderd geheugen,
somnolentie
syncope, convulsie, ageusie,
slaapfaseritmestoornis
68
Psychische stoornissen
vaak
soms
zelden
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
soms
zelden
Oogaandoeningen
soms
zelden
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
soms
Hartaandoeningen
soms
zelden
hyperemie van de conjunctiva, droog oog
visuele stoornis
vertigo
myocardinfarct, angina pectoris, QT-verlenging
op elektrocardiogram, tachycardie
acuut myocardinfarct, sinusbradycardie,
hartkloppingen
Bloedvataandoeningen
soms
hypertensie, blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
soms
dyspneu, hoesten, epistaxis, irritatie van de keel
zelden
rinorroe
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
diarree
vaak
braken, nausea, buikpijn, gestegen
serumamylase, dyspepsie, opgezette buik,
flatulentie
soms
pancreatitis, gastritis, gastro-oesofageale
refluxziekte, afteuze stomatitis, kokhalzen, droge
mond, abdominaal ongemak, obstipatie,
toegenomen lipase, oprispingen, orale
dysesthesie
zelden
stomatitis, hematemese, cheilitis, droge lip,
beslagen tong
Lever- en galaandoeningen
vaak
gestegen alanine-aminotransferase
soms
hepatitis, cytolytische hepatitis, hepatische
steatose, hepatomegalie, gestegen transaminase,
gestegen aspartaataminotransferase, gestegen
serumbilirubine, gestegen serum-alkalische
fosfatase, gestegen gamma-glutamyltransferase
Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak
rash (waaronder maculaire, maculopapulaire,
papulaire en erythemateuze en jeukende uitslag),
pruritus
soms
angio-oedeem, gegeneraliseerde rash, allergische
dermatitis, netelroos, eczeem, erytheem,
hyperhidrosis, nachtelijk zweten, alopecia, acne,
droge huid, nagelpigmentatie
zelden
DRESS, stevens-johnsonsyndroom, erythema
multiforme, dermatitis, seborroïsche dermatitis,
huidletsel, xeroderma
niet bekend
toxische epidermale necrolyse, acuut
gegeneraliseerd pustuleus exantheem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
soms
myalgie, osteonecrose, spierspasmen,
spierzwakte, artralgie, pijn in extremiteit,
osteoporose, gestegen serumcreatinefosfokinase
zelden
musculoskeletale stijfheid, artritis,
gewrichtsstijfheid
Nier- en urinewegaandoeningen
soms
acuut nierfalen, nierfalen, nefrolithiase,
69
zelden
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
erectiele disfunctie, gynecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vaak
asthenie, vermoeidheid
soms
koorts, pijn op de borst, perifeer oedeem,
malaise, zich warm voelen, prikkelbaarheid, pijn
zelden
koude rillingen, vreemd gevoel, xerosis
Beschrijving van enkele specifieke bijwerkingen
Rash
Rash was in klinische studies meestal licht tot matig, trad vaak op binnen de eerste vier
behandelweken en verdween bij voortzetting van de inname. Bij ernstige huidreactie, zie de
waarschuwing in rubriek 4.4.
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma van raltegravir bij voorbehandelde patiënten werd
rash, ongeacht de oorzaak, vaker gezien bij behandelingen met darunavir/ritonavir + raltegravir in
vergelijking met die met darunavir/ritonavir zonder raltegravir of raltegravir zonder
darunavir/ritonavir. Rash door de onderzoeker beoordeeld als geneesmiddelgerelateerd, kwam in
vergelijkbare mate voor. Het aantal voor blootstelling gecorrigeerde gevallen van rash (alle oorzaken)
was respectievelijk 10,9, 4,2 en 3,8 per 100 patiëntjaren; voor geneesmiddelgerelateerde rash was dit
respectievelijk 2,4, 1,1 en 2,3 per 100 patiëntjaren. De in klinische studies waargenomen rash was
mild tot matig ernstig en leidde niet tot beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen in het bewegingsapparaat
Een toename van CPK, myalgie, myositis en, in zeldzame gevallen, rabdomyolyse, zijn gemeld bij
gebruik van proteaseremmers, vooral in combinatie met NRTI’s.
Gevallen van osteonecrose zijn gemeld, vooral bij patiënten met algemeen bekende risicofactoren, een
gevorderde hiv-ziekte of langdurige blootstelling aan een antiretrovirale combinatietherapie (ARCT).
De frequentie hiervan is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie (ARCT) een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of residuele
opportunistische infecties. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis)
zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze
bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Bloedingen bij hemofiliepatiënten
Er zijn meldingen geweest van toegenomen spontane bloeding bij hemofiliepatiënten die
antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De beoordeling van de veiligheid bij pediatrische patiënten is gebaseerd op de 48-weken-analyse van
veiligheidsgegevens uit drie Fase II-studies. De volgende patiëntenpopulaties werden geëvalueerd (zie
rubriek 5.1):
-
80 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een
lichaamsgewicht van ten minste 20 kg die darunavir tabletten kregen toegediend samen met een
lage dosis ritonavir tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
70
toegenomen creatininemie, proteïnurie,
bilirubinurie, dysurie, nocturie, pollakisurie
verminderde renale creatinineklaring
-
-
21 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot
< 6 jaar en met een lichaamsgewicht van 10 kg tot < 20 kg (16 deelnemers van 15 kg tot
< 20 kg) die darunavir suspensie voor oraal gebruik kregen toegediend met een lage dosis
ritonavir tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
12 ART-naïeve hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 12 tot 17 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kg die darunavir tabletten kregen toegediend samen met een
lage dosis ritonavir eenmaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie
rubriek 5.1).
In het algemeen was het veiligheidsprofiel bij deze pediatrische patiënten vergelijkbaar met het
veiligheidsprofiel waargenomen bij de volwassen populatie.
Andere bijzondere populaties
Patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus
Van de 1.968 voorbehandelde patiënten die darunavir samen toegediend kregen met ritonavir
(600/100 mg tweemaal daags), hadden 236 patiënten tevens een hepatitis B- of C- infectie. Patiënten
met dergelijke co-infecties hadden zowel bij het begin van het onderzoek als na het starten met de
medicatie een grotere kans op verhoogde spiegels van levertransaminase dan patiënten zonder
chronische virale hepatitis (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De ervaring met acute overdosering bij mensen met darunavir samen toegediend met een lage dosis
ritonavir is beperkt. Eenmalige doseringen tot 3.200 mg van darunavir alleen - als drank - en tot
1.600 mg van de tabletformulering van darunavir in combinatie met ritonavir zijn aan gezonde
vrijwilligers toegediend zonder schadelijke symptomatische effecten.
Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met darunavir. De behandeling van
overdosering met darunavir bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief opvolging van
de vitale functies en de observatie van de klinische toestand van de patiënt.
Aangezien darunavir sterk gebonden is aan eiwitten, is het niet aannemelijk dat dialyse kan bijdragen
tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame stof.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, proteaseremmers,
ATC-code: J05AE10.
Werkingsmechanisme
Darunavir is een inhibitor van de dimerisatie en van de katalytische activiteit van het hiv-1-protease
(K
D
van 4,5 x 10
-12
M). Het remt selectief de splitsing (cleavage) van door hiv-gecodeerde gag-pol-
polyproteïnen in cellen geïnfecteerd met het virus. Zo wordt de vorming van volgroeide infectieuze
viruspartikels verhinderd.
Antivirale activiteit
in vitro
71
Darunavir vertoont activiteit tegen laboratoriumstammen en klinische isolaten van hiv-1 en
laboratoriumstammen van hiv-2 in acuut geïnfecteerde T-cellijnen, humane perifere mononucleaire
bloedcellen en humane monocyten/macrofagen met mediane EC
50
-waarden tussen 1,2 en 8,5 nM
(0,7 tot 5,0 ng/ml). Darunavir vertoont antivirale activiteit
in vitro
tegen een brede groep van primaire
isolaten van hiv-1-groep M (A, B, C, D, E, F, G) en groep O, met EC
50
-waarden van < 0,1 tot 4,3 nM.
Deze EC
50
-waarden liggen ver onder de 50% cellulaire toxiciteitsconcentratiegrens van 87 µM tot
> 100 µM.
Resistentie
De
in vitro
selectie van tegen darunavir resistent virus van wild type hiv-1 was een langdurig proces
(> 3 jaar). De geselecteerde virussen konden niet groeien in aanwezigheid van darunavirconcentraties
boven 400 nM. Virussen die onder deze omstandigheden werden geselecteerd en een verminderde
gevoeligheid vertoonden voor darunavir (23 - 50 maal) vertoonden 2 tot 4 aminozuursubstituties in het
proteasegen. De verminderde gevoeligheid voor darunavir van de virussen die bij het selectie-
experiment opkwamen, kon niet worden verklaard door het optreden van deze proteasemutaties.
De gegevens uit klinische studies bij ART-voorbehandelde patiënten (de
TITAN-studie
en de
gecombineerde analyse van de
POWER
1, 2 en 3 en de
DUET
1 en 2 studies) lieten zien dat de
virologische respons op darunavir gelijktijdig toegediend met een lage dosis ritonavir was afgenomen
als er bij het begin van de studie
(baseline)
3 of meer darunavir-RAM’s (V11I, V32I, L33F, I47V,
I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V en L89V) aanwezig waren of als deze mutaties zich tijdens de
behandeling ontwikkelden.
Een verhoging van de ‘fold change’(FC) in EC
50
van darunavir bij baseline ging gepaard met een
verlaging van de virologische respons. Een lage en hoge klinische cut-off-waarde van 10 en 40 werden
vastgesteld. Isolaten met een FC ≤ 10 bij
baseline
zijn gevoelig; isolaten met een FC > 10 tot
40 hebben een verlaagde gevoeligheid; isolaten met een FC > 40 zijn resistent (zie Klinische
resultaten).
Virussen geïsoleerd uit patiënten op darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags die virologisch
falen door rebound ondervonden, die bij het begin van de studie gevoelig waren voor tipranavir,
bleven in een grote meerderheid van de gevallen na behandeling gevoelig voor tipranavir.
De laagste percentages van ontwikkeling van resistente hiv-virussen zijn waargenomen bij ART-
naïeve patiënten die voor de eerste keer met darunavir zijn behandeld in combinatie met een andere
ART.
De onderstaande tabel toont de ontwikkeling van hiv-1 protease mutaties en verlies van gevoeligheid
voor proteaseremmers bij gevallen van virologisch falen bij eindpunt in de studies
ARTEMIS, ODIN
en
TITAN.
ARTEMIS
Week 192
ODIN
Week 48
TITAN
Week 48
Totaal aantal gevallen
van virologisch falen
a
,
n (%)
Rebounders
Personen zonder
suppressie ooit
darunavir/
ritonavir
800/100 mg
eenmaal daags
N=343
55 (16,0%)
39 (11,4%)
16 (4,7%)
darunavir/
ritonavir
800/100 mg
eenmaal daags
N=294
65 (22,1%)
11 (3,7%)
54 (18,4%)
darunavir/
ritonavir
600/100 mg
tweemaal daags
N=296
54 (18,2%)
11 (3,7%)
43 (14,5%)
darunavir/
ritonavir
600/100 mg
tweemaal daags
N=298
31 (10,4%)
16 (5,4%)
15 (5,0%)
72
Aantal personen met virologisch falen en gepaarde
baseline/endpoint
genotypes, die bij eindpunt
mutaties
b
ontwikkelden, n/N
Primaire (belangrijke) 0/43
1/60
0/42
6/28
PI-mutaties
PI-RAM’s
4/43
7/60
4/42
10/28
Aantal personen met virologisch falen en gepaarde
baseline/endpoint
fenotypes, die bij eindpunt
verlies van gevoeligheid voor proteaseremmers vertoonden t.o.v.
baseline,
n/N
PI
darunavir
0/39
1/58
0/41
3/26
amprenavir
0/39
1/58
0/40
0/22
atazanavir
0/39
2/56
0/40
0/22
indinavir
0/39
2/57
0/40
1/24
lopinavir
0/39
1/58
0/40
0/23
saquinavir
0/39
0/56
0/40
0/22
tipranavir
0/39
0/58
0/41
1/25
a
TLOVR non-VF gecensureerd algoritme gebaseerd op <50 hiv-1-RNA-kopieën per ml, behalve bij
TITAN
(< 400 hiv-1-RNA-kopieën/ml)
b
IAS-USA-lijsten
Kruisresistentie
De darunavir-FC was lager dan 10 voor 90% van 3.309 klinische isolaten resistent voor amprenavir,
atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir en/of tipranavir, waaruit blijkt dat
virussen resistent voor de meeste PI’s, gevoelig blijven voor darunavir.
Bij de gevallen van virologisch falen in de
ARTEMIS-studie
werd geen kruisresistentie met andere
proteaseremmers waargenomen.
Klinische resultaten
Volwassen patiënten
Voor resultaten van klinische studies bij ART-naïeve volwassen patiënten, zie de Samenvatting van
Productkenmerken van Darunavir Krka 400 mg en 800 mg tabletten.
Werkzaamheid van darunavir 600 mg tweemaal daags gelijktijdig toegediend met 100 mg ritonavir
tweemaal daags bij ART-voorbehandelde patiënten
Het bewijs van werkzaamheid van darunavir samen toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal
daags) bij ART-voorbehandelde patiënten, is gebaseerd op de 96-weken-analyse van de Fase III-studie
TITAN
bij ART-voorbehandelde, lopinavir-naïeve patiënten, op de 48-weken-analyse van de Fase III-
studie
ODIN
bij ART-voorbehandelde patiënten zonder DRV-RAM’s, en op de analyses van de 96-
wekengegevens uit de Fase IIb-studies
POWER
1 en 2 bij ART-voorbehandelde patiënten met een
hoge graad van PI-resistentie.
TITAN
is een gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label Fase III-studie waarin darunavir samen
toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal daags) wordt vergeleken met lopinavir/ritonavir
(400/100 mg tweemaal daags) bij ART-voorbehandelde, lopinavir-naïeve, met hiv-1 geïnfecteerde
volwassen patiënten. In beide armen werd een
optimised background regimen
(OBR) gebruikt dat
bestond uit minstens twee antiretrovirale middelen (NRTI’s met of zonder NNRTI’s).
In de onderstaande tabel worden de werkzaamheidsgegevens van de 48-weken-analyse uit de
TITAN-
studie weergegeven.
TITAN
Resultaten
darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal
daags + OBR
N=298
70,8% (211)
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal
daags + OBR
N=297
60,3% (179)
73
Verschil tussen
behandelingen
(95%-BI van het verschil)
10,5%
Hiv-1-RNA
< 50 kopieën/ml
a
mediane
verandering in
aantal
CD4+-cellen
t.o.v.
baseline
(x 10
6
/l)
c
a
b
(2,9; 18,1)
b
88
81
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
c
NC=F
Na 48 weken werd niet-inferioriteit voor de virologische respons op de darunavir/ritonavir-
behandeling aangetoond, gedefinieerd als het percentage patiënten met een hiv-1-RNA-waarde in
plasma van < 400 en < 50 kopieën/ml (bij de gekozen grens van 12% voor niet-inferioriteit) voor
zowel de
intent-to-treat-populatie
als de
per-protocol-populatie.
Deze resultaten werden bevestigd in
de analyse van de gegevens van 96 weken behandeling in de
TITAN-studie,
waarbij in week 96 60,4%
van de patiënten in de darunavir/ritonavir-arm < 50 kopieën/ml hiv-1-RNA had, tegen 55,2% in de
lopinavir/ritonavir-arm [verschil: 5,2%, 95%-BI (-2,8; 13,1)].
ODIN
is een gerandomiseerde, open-label Fase III-studie waarin darunavir/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags werd vergeleken met darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags bij hiv-1-
geïnfecteerde, ART-voorbehandelde patiënten, waarbij testen op genotyperesistentie bij screening
geen darunavir-RAM’s lieten zien (d.w.z. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V,
I84V, L89V) en de patiënten bij screening >1000 hiv-1-RNA-kopieën per ml hadden. De analyse van
de werkzaamheid is gebaseerd op 48 weken behandeling (zie de onderstaande tabel). In beide armen
werd een
optimised background regimen
(OBR) van ≥ 2 NRTI’s gebruikt.
Resultaten
ODIN
darunavir/ritonavir
darunavir/ritonavir
800/100 mg eenmaal
600/100 mg tweemaal
daags + OBR
daags + OBR
N=294
N=296
72,1% (212)
70,9% (210)
Verschil tussen
behandelingen
(95%-BI van het
verschil)
1,2% (-6,1; 8,5)
b
Hiv-1-RNA
< 50 kopieën/ml
a
Hiv-1-RNA bij
aanvang (kopieën/ml)
< 100.000
≥ 100.000
Aantal CD4+-cellen bij
aanvang (x 10
6
/l)
≥ 100
< 100
Hiv-1-stam
Type B
Type AE
Type C
Overig
c
Gemiddelde
verandering in aantal
CD4+-cellen t.o.v.
aanvang
(x 10
6
/l)
e
a
b
77,6% (198/255)
35,9% (14/39)
75,1% (184/245)
57,1% (28/49)
70,4% (126/179)
90,5% (38/42)
72,7% (32/44)
55,2% (16/29)
108
73,2% (194/265)
51,6% (16/31)
72,5% (187/258)
60,5% (23/38)
64,3% (128/199)
91,2% (31/34)
78,8% (26/33)
83,3% (25/30)
112
4,4% (-3,0; 11,9)
-15,7% (-39,2; 7,7)
2,6% (-5,1; 10,3)
-3,4% (-24,5; 17,8)
6,1% (-3,4; 15,6)
-0,7% (-14,0; 12,6)
-6,1% (-2,6; 13,7)
-28,2% (-51,0; -5,3)
-5
d
(-25; 16)
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
c
Stammen A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF en CRF06_CPX
d
Verschil in gemiddelden
e
Op basis van
Last Observation Carried Forward
74
Na 48 weken bleek de virologische respons, uitgedrukt in het percentage patiënten met <50 hiv-1-
RNA-kopieën per ml plasma, bij een behandeling met darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags
niet inferieur te zijn (bij de vooraf vastgestelde 12%-grens voor niet-inferioriteit) in vergelijking met
darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags, zowel voor de ITT- als voor de OP-populaties.
Darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags bij ART-voorbehandelde patiënten dient niet te
worden gebruikt bij patiënten met een of meer mutaties die met darunavir-resistentie zijn geassocieerd
(DRV-RAM’s) of met ≥ 100.000 hiv-1-RNA-kopieën/ml of met <100 x 10
6
CD4+-cellen/l (zie
rubrieken 4.2 en 4.4). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met andere hiv-1-stammen
dan B.
POWER 1
en
POWER 2
zijn gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken waarin darunavir
gelijktijdig toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal daags) werd vergeleken met een
controlegroep die een door de onderzoeker gekozen schema van proteaseremmer(s) ontving, bij
patiënten met een hiv-1-infectie bij wie eerder meer dan 1 schema met een proteaseremmer had
gefaald. In beide studies werd een OBR gebruikt dat bestond uit ten minste 2 NRTI’s met of zonder
enfuvirtide (ENF).
De tabel hieronder toont de gegevens uit de 48- en 96-weken-analyses van de gepoolde
POWER
1- en
POWER
2-studies.
POWER 1 en POWER 2, gecombineerde gegevens
Week 48
Resultaten
darunavir/ritonavir Controle
600/100 mg
n=124
tweemaal daags
n=131
Hiv-RNA
45,0% (59)
11,3%
a
< 50 kopieën/ml
(14)
Aantal
CD4+-cellen,
gemiddelde
verandering
t.o.v.
baseline
(x
10
6
/l)
b
a
b
Verschil
tussen
behandelingen
33,7%
(23,4%;
44,1%)
c
86
(57; 114)
c
Week 96
darunavir/ritonavir
600/100 mg
tweemaal daags
n=131
38,9% (51)
133
Controle
n=124
8,9%
(11)
15
Verschil
tussen
behandelingen
30,1%
(20,1; 40,0)
c
118
(83,9; 153,4)
c
103
17
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
Gebaseerd op Last Observation Carried Forward
c
95%-betrouwbaarheidsintervallen.
Analyses van de gegevens tijdens de 96 weken behandeling in de
POWER-studies
toonden een
aanhoudende antiretrovirale doeltreffendheid en immunologisch voordeel aan.
Van de 59 patiënten die reageerden met een volledige virale suppressie (< 50 kopieën/ml) in week 48,
bleven er 47 patiënten (80% van de responders in week 48) responders in week 96.
Baseline genotype of fenotype en virologische resultaten
Genotype bij baseline en de darunavir-FC bij
baseline
(verandering in gevoeligheid ten opzichte van
de referentie) bleken voorspellende factoren te zijn voor het virologisch resultaat.
Percentage (%) patiënten met een respons (hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml in week 24) op darunavir
samen toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal daags) naar genotype bij baseline
a
, darunavir-
FC bij baseline en het gebruik van enfuvirtide (ENF): ‘as treated’-analyse van de POWER- en de
DUET-studies.
Respons
(hiv-1-RNA
Aantal mutaties bij baseline
a
Alle
0-2
3
≥4
groepen
75
DRV-FC bij baseline
b
Alle
≤ 10
10-40
groepen
> 40
< 50 kopieën/ml
in week 24)
%, n/N
Alle patiënten
Patiënten niet op
ENF of met
eerder gebruik
van ENF
c
Patiënten voor
het eerst op ENF
d
a
samen
45%
455/1.014
39%
290/741
60%
165/273
54%
359/660
50%
238/477
39%
67/172
29%
35/120
12%
20/171
7%
10/135
28%
10/36
samen
45%
455/1.014
39%
290/741
60%
165/273
55%
364/659
51%
244/477
29%
59/203
17%
25/147
8%
9/118
5%
5/94
17%
4/24
66%
62%
121/183 32/52
66%
61%
120/182 34/56
Aantal mutaties uit de lijst mutaties geassocieerd met verminderde respons op darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V,
I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V of L89V)
b
Fold change in EC
50
c
‘Patiënten niet op ENF of met eerder gebruik van ENF’ zijn patiënten die geen ENF gebruikten of die ENF gebruikten, maar
niet voor het eerst
d
‘Patiënten voor het eerst op ENF’ zijn patiënten die ENF voor het eerst gebruikten
Pediatrische patiënten
Voor resultaten van klinische studies in ART-naïeve pediatrische patiënten van 12 tot 17 jaar, zie de
Samenvatting van de Productkenmerken voor Darunavir Krka 400 mg en 800 mg tabletten.
ART-voorbehandelde pediatrische patiënten vanaf de leeftijd van 6 tot < 18 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 20 kg
DELPHI
is een open-label, Fase II-studie waarin de farmacokinetiek, de veiligheid, de tolerantie en
de werkzaamheid van darunavir samen met een lage dosis ritonavir werden onderzocht bij 80 ART-
voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een lichaamsgewicht
van ten minste 20 kg. Deze patiënten kregen darunavir/ritonavir tweemaal daags toegediend in
combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie rubriek 4.2 voor aanbevelingen voor de dosering
gebaseerd op het lichaamsgewicht). De virologische respons werd gedefinieerd als een daling van de
plasma-hiv-1-RNA-viral
load
van ten minste 1,0 log
10
ten opzichte van
baseline.
In de studie konden patiënten die het risico liepen om de behandeling te staken wegens intolerantie
voor ritonavir oplossing voor oraal gebruik (bv. afkeer van de smaak), overschakelen op de capsules.
Van de 44 patiënten die de ritonavir oplossing voor oraal gebruik namen, schakelden er 27 over op de
100 mg capsules; ze overschreden de dosis ritonavir gebaseerd op het lichaamsgewicht zonder
wijzigingen in het waargenomen veiligheidsprofiel.
DELPHI
Resultaten in week 48
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml
a
Aantal CD4+-cellen, gemiddelde verandering t.o.v.
baseline
b
a
b
darunavir/ritonavir N=80
47,5% (38)
147
Registraties volgens het TLOVR-algoritme.
Non-completer
wordt geregistreerd als falen: patiënten die voortijdig stopten, worden geregistreerd met een verandering
gelijk aan 0.
Volgens het TLOVR niet-virologisch falen gecensureerd algoritme, vertoonden 24 (30,0%) patiënten
virologisch falen; 17 (21,3%) van deze patiënten waren rebounders en 7 (8,8%) patiënten waren non-
responders.
ART-voorbehandelde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar
De farmacokinetiek, veiligheid, tolerantie en werkzaamheid van darunavir/ritonavir tweemaal daags in
combinatie met andere antiretrovirale middelen bij 21 ART-voorbehandelde hiv-1-geïnfecteerde
pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar met een gewicht van 10 kg tot < 20 kg werd
beoordeeld in een open-label, Fase II-studie,
ARIEL.
Patiënten kregen een tweemaal daags
behandelingsregime op basis van het lichaamsgewicht: patiënten van 10 kg tot < 15 kg kregen
darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg tweemaal daags en patiënten van 15 kg tot < 20 kg kregen
darunavir/ritonavir 375/50 mg tweemaal daags. Op week 48 werd de virologische respons,
76
gedefinieerd als het percentage patiënten met bevestigde hiv-1-RNA-viral
load
in het plasma van < 50
kopieën/ml, beoordeeld bij 16 pediatrische patiënten van 15 kg tot < 20 kg en 5 pediatrische patiënten
van 10 kg tot < 15 kg die darunavir/ritonavir kregen in combinatie met andere antiretrovirale middelen
(zie rubriek 4.2 voor doseringsaanbevelingen op basis van lichaamsgewicht).
ARIEL
Resultaten op week 48
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml
CD4+ percentage verandering t.o.v.
baseline
b
Aantal CD4+-cellen, gemiddelde
verandering t.o.v.
baseline
b
a
b
a
darunavir/ritonavir
10 kg tot < 15 kg N=5
80,0% (4)
4
16
15 kg tot < 20 kg N=16
81,3% (13)
4
241
Registraties volgens het TLOVR- algoritme.
NC=F
Er zijn beperkte werkzaamheidsgegevens beschikbaar bij pediatrische patiënten van minder dan 15 kg
en er kunnen geen doseringsaanbevelingen worden gedaan.
Zwangerschap en postpartum
Darunavir/ritonavir (600/100 mg tweemaal daags of 800/100 mg eenmaal daags) in combinatie met
een
background-regime
werd geëvalueerd in een klinische studie bij 36 zwangere vrouwen (18 in elke
arm) tijdens het tweede en het derde trimester en postpartum. De virologische respons bleef gedurende
de hele studieperiode in beide armen behouden. Er trad geen transmissie op van de moeder naar het
kind bij de zuigelingen die waren geboren bij de 31 proefpersonen die tot en met de bevalling op
antiretrovirale behandeling bleven. Er waren geen nieuwe klinisch relevante bevindingen op het
gebied van veiligheid ten opzichte van het bekende veiligheidsprofiel van darunavir/ritonavir bij
hiv-1-geïnfecteerde volwassenen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van darunavir, samen toegediend met ritonavir, zijn onderzocht
bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten. De blootstelling aan
darunavir was bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten hoger dan bij gezonde proefpersonen. De toegenomen
blootstelling aan darunavir bij hiv-1-patiënten, in vergelijking met gezonde proefpersonen, kan
verklaard worden door de hogere concentraties van α
1
-zuur glycoproteïne bij hiv-1-patiënten, wat leidt
tot een sterkere binding van darunavir aan α
1
-zuur glycoproteïne in het plasma, en daardoor tot hogere
plasmaconcentraties.
Darunavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A. Ritonavir inhibeert CYP3A, waardoor
de plasmaconcentraties van darunavir aanzienlijk stijgen.
Absorptie
Darunavir wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentratie van
darunavir in aanwezigheid van een lage dosis ritonavir wordt over het algemeen binnen 2,5 - 4,0 uur
bereikt.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis van 600 mg darunavir alleen
was ongeveer 37% en steeg tot ongeveer 82% in aanwezigheid van 100 mg ritonavir tweemaal daags.
Het totale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was ongeveer een veertienvoudige
toename in de systemische blootstelling aan darunavir, wanneer een eenmalige dosis van 600 mg
darunavir oraal werd toegediend in combinatie met ritonavir 100 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.4).
Bij toediening zonder voedsel ligt de relatieve biologische beschikbaarheid van darunavir in
aanwezigheid van een lage dosis ritonavir 30% lager dan bij inname met voedsel. Daarom dienen
darunavir tabletten ingenomen te worden met ritonavir en met voedsel. Het type voedsel heeft geen
invloed op de blootstelling aan darunavir.
77
Distributie
Darunavir is voor ongeveer 95% aan plasma-eiwitten gebonden. Darunavir bindt hoofdzakelijk aan α
1
-
zuur glycoproteïne in het plasma.
Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van darunavir alleen 88,1 ± 59,0 l (gemiddelde
± SD). Dit nam toe tot 131 ± 49,9 l (gemiddelde ± SD) in aanwezigheid van 100 mg ritonavir 2x per
dag.
Biotransformatie
In vitro
onderzoeken met humane levermicrosomen (HLM’s) wijzen erop dat darunavir hoofdzakelijk
via oxidatie wordt gemetaboliseerd. Darunavir wordt sterk gemetaboliseerd door het CYP-systeem in
de lever en bijna uitsluitend door het isoenzym CYP3A4. Een onderzoek met
14
C-darunavir bij
gezonde vrijwilligers toonde aan dat de meeste radioactiviteit in het plasma na een eenmalige dosis
van 400/100 mg darunavir met ritonavir afkomstig was van de oorspronkelijk toegediende werkzame
stof. Ten minste 3 oxidatieve metabolieten van darunavir zijn bij mensen geïdentificeerd; ze
vertoonden alle een minstens 10 keer lagere activiteit dan die van darunavir ten opzichte van wild type
hiv.
Eliminatie
Na een dosis van 400/100 mg
14
C-darunavir met ritonavir kon ongeveer 79,5% en 13,9% van de
toegediende dosis van
14
C-darunavir worden teruggevonden in respectievelijk feces en urine.
Ongeveer 41,2% en 7,7% van de toegediende dosis darunavir werd onveranderd uitgescheiden in
respectievelijk feces en urine. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van darunavir was ongeveer
15 uur bij combinatie met ritonavir.
De intraveneuze klaring van darunavir alleen (150 mg) en in aanwezigheid van een lage dosis ritonavir
was respectievelijk 32,8 l/uur en 5,9 l/uur.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
Uit onderzoek naar de farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir tweemaal daags bij
74 voorbehandelde pediatrische patiënten tussen 6 en 17 jaar, met een lichaamsgewicht van ten minste
20 kg, bleek dat de toegediende, op gewicht gebaseerde dosis van darunavir/ritonavir resulteerde in
een blootstelling aan darunavir die vergelijkbaar was met die bij volwassenen die darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags kregen toegediend (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir tweemaal daags bij 14 voorbehandelde
pediatrische patiënten, in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar en met een gewicht van ten minste 15 kg tot
< 20 kg, liet zien dat op gewicht gebaseerde doseringen leidden tot een blootstelling aan darunavir die
vergelijkbaar was met die bereikt bij volwassenen die darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal per
dag kregen (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir eenmaal daags bij 12 ART-naïeve
pediatrische patiënten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg, liet zien
dat darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags leidde tot een blootstelling aan darunavir die
vergelijkbaar was met die bereikt bij volwassenen die darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags
kregen. Daarom mag dezelfde eenmaaldaagse dosering gebruikt worden bij voorbehandelde
adolescenten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg die geen met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM’s)* hebben en die in het plasma
< 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml hebben en ≥ 100 x 10
6
CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.2).
* DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir eenmaal daags bij 10 voorbehandelde
pediatrische patiënten van 3 tot < 6 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 14 kg tot < 20 kg,
liet zien dat doseringen op basis van het lichaamsgewicht resulteerden in een blootstelling aan
darunavir die vergelijkbaar was met die die werd bereikt bij volwassenen die darunavir/ritonavir
78
800/100 mg eenmaal daags kregen (zie rubriek 4.2). Bovendien bevestigden farmacokinetische
modellen en simulatie van blootstellingen aan darunavir bij pediatrische patiënten met leeftijden van 3
tot < 18 jaar de blootstellingen aan darunavir zoals waargenomen in de klinische studies. Dit maakte
het mogelijk doseringsschema’s met eenmaaldaagse inname van darunavir/ritonavir op basis van het
lichaamsgewicht vast te stellen voor pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht van ten minste
15 kg die ofwel ART-naïef zijn, ofwel zijn voorbehandeld, geen DRV-RAM’s* hebben en in het
plasma < 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml en ≥ 100 x 10
6
CD4+-cellen/l hebben (zie rubriek 4.2).
* DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
Oudere personen
Farmacokinetische populatieanalyse van hiv-patiënten wees uit dat de farmacokinetiek van darunavir
niet aanzienlijk verschilt binnen de onderzochte leeftijdsgroep (18 tot 75 jaar) (n=12, leeftijd ≥ 65) (zie
rubriek 4.4). Er waren echter slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar bij patiënten ouder dan
65 jaar.
Geslacht
Farmacokinetische populatieanalyse wees op een iets hogere blootstelling aan darunavir (16,8%) bij
vrouwelijke hiv-patiënten in vergelijking met mannen. Dit verschil is niet klinisch relevant.
Nierinsufficiëntie
Resultaten van een massabalansonderzoek met
14
C-darunavir met ritonavir toonde aan dat ongeveer
7,7% van de toegediende dosis van darunavir onveranderd wordt uitgescheiden in de urine.
Hoewel darunavir niet werd bestudeerd bij patiënten met nierinsufficiëntie, toonde een
farmacokinetische analyse van de populatie aan dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk
werd veranderd bij hiv-patiënten met matig-ernstige nierinsufficiëntie (CrCl tussen 30 en 60 ml/min,
n=20) (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverinsufficiëntie
Darunavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. In een onderzoek met
meerdere doseringen met darunavir, samen met ritonavir (600/100 mg) tweemaal daags, werd
aangetoond dat de totale plasmaconcentraties van darunavir bij deelnemers met lichte (Child-Pugh
klasse A, n=8) en matig-ernstige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverinsufficiëntie vergelijkbaar waren
met die bij gezonde vrijwilligers. De plasmaconcentraties van ongebonden darunavir lagen echter
respectievelijk ongeveer 55% (Child-Pugh klasse A) en 100% (Child-Pugh klasse B) hoger. De
klinische betekenis van deze toename is niet bekend. darunavir moet bij dergelijke patiënten dan ook
met voorzichtigheid worden gebruikt. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek
van darunavir is niet onderzocht (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Zwangerschap en postpartum
De blootstelling aan totaal darunavir en ritonavir na inname van darunavir/ritonavir 600/100 mg
tweemaal daags en darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags als onderdeel van een
antiretroviraal regime was tijdens de zwangerschap in het algemeen lager dan postpartum. Voor
ongebonden (d.w.z. actief) darunavir waren de farmacokinetische parameters tijdens de zwangerschap
echter minder verlaagd ten opzichte van postpartum, als gevolg van een hogere ongebonden fractie
van darunavir tijdens de zwangerschap in vergelijking met postpartum.
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/ritonavir 600/100 mg
tweemaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van Tweede
Derde
Postpartum
totaal darunavir
zwangerschaps-
zwangerschaps-
(6-12 weken)
(gemiddelde ± SD)
trimester
trimester
(n=12)
a
(n=12)
(n=12)
C
max
, ng/ml
4.668 ± 1.097
5.328 ± 1.631
6.659 ± 2.364
AUC
12h
, ng.h/ml
39.370 ± 9.597
45.880 ± 17.360
56.890 ± 26.340
C
min
, ng/ml
1.922 ± 825
2.661 ± 1.269
2.851 ± 2.216
79
a
n=11 voor AUC
12h
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van Tweede
Derde
Postpartum
totaal darunavir
zwangerschaps-
zwangerschaps-
(6-12 weken)
(gemiddelde ± SD)
trimester
trimester
(n=16)
(n=17)
(n=15)
C
max
, ng/ml
4.964 ± 1.505
5.132 ± 1.198
7.310 ± 1.704
AUC
24h
, ng.h/ml
62.289 ± 16.234
61.112 ± 13.790
92.116 ± 29.241
C
min
, ng/ml
1.248 ± 542
1.075 ± 594
1.473 ± 1.141
Bij vrouwen die darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de C
max
, AUC
24h
en C
min
van totaal darunavir respectievelijk 28%, 26% en 26% lager dan postpartum. Tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de C
max
, AUC
24h
en C
min
van totaal darunavir
respectievelijk 18% en 16% lager en 2% hoger dan postpartum.
Bij vrouwen die darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de C
max
, AUC
12h
en C
min
van totaal darunavir respectievelijk 33%, 31% en 30% lager dan postpartum. Tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de C
max
, AUC
12h
en C
min
van totaal darunavir
respectievelijk 29%, 32% en 50% lager dan postpartum.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxicologische onderzoeken bij dieren met blootstelling tot klinisch werkzame concentraties werden
met darunavir alleen uitgevoerd bij muizen, ratten en honden en in combinatie met ritonavir bij ratten
en honden.
In toxicologische onderzoeken met herhaalde toediening bij muizen, ratten en honden werd er slechts
een beperkt effect waargenomen van de behandeling met darunavir. Bij knaagdieren waren de
doelorganen het hematopoëtisch systeem, het bloedstollingssysteem, de lever en de schildklier. Een
variabele maar beperkte daling van de rodebloedcelparameters werd waargenomen, samen met
stijgingen in de geactiveerde partiële tromboplastinetijd.
Veranderingen werden waargenomen in de lever (hypertrofie van de hepatocyten, vacuolevorming,
verhoogde leverenzymen) en in de schildklier (hypertrofie van de follikels). Bij de rat leidde de
combinatie darunavir met ritonavir tot een lichte toename van het effect op de parameters van rode
bloedcellen, de lever en de schildklier en tot een verhoogde incidentie van fibrose in de eilandjes in de
pancreas (alleen bij mannetjesratten) in vergelijking met behandeling met darunavir alleen. Bij honden
werden er geen belangrijke aanwijzingen voor toxiciteit of doelorganen gevonden bij blootstellingen
equivalent aan een klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis.
In een onderzoek bij ratten nam het aantal corpora lutea en het aantal innestelingen af als er sprake
was van toxiciteit bij het moederdier. Verder waren er geen effecten op het paargedrag of de
vruchtbaarheid met darunavir tot 1.000 mg/kg/dag en de blootstellingsconcentraties onder die (AUC -
0,5 maal) bij mensen bij de klinisch aanbevolen dosis. Voor dezelfde doseringen was er bij ratten en
konijnen geen teratogeniciteit met darunavir alleen, en bij combinatie met ritonavir ook niet bij
muizen. De blootstellingsconcentraties waren lager dan die met de aanbevolen klinische dosis voor
mensen. In een evaluatie van pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten veroorzaakte darunavir, met en
zonder ritonavir, een voorbijgaande daling van de toename van het lichaamsgewicht van de
nakomelingen vóór het spenen en er was een lichte vertraging in het opengaan van de ogen en de oren.
Darunavir in combinatie met ritonavir veroorzaakte een vermindering in het aantal jongen die op de
15
e
dag van de lactatieperiode een schrikrespons vertoonden en een verlaagde overleving van de
jongen tijdens de lactatie. Deze effecten kunnen secundair zijn aan de blootstelling van de jongen aan
de werkzame stof via de melk en/of aan de toxiciteit voor het moederdier. Het functioneren na spenen
80
werd niet beïnvloed door gebruik van darunavir alleen of in combinatie met ritonavir. Bij juveniele
ratten waaraan tot op dag 23-26 darunavir werd toegediend, werd een verhoogde sterfte waargenomen,
met convulsies bij sommige dieren. De blootstelling in plasma, lever en hersenen lag aanzienlijk hoger
dan bij volwassen ratten na toedienen van vergelijkbare doses in mg/kg tussen dag 5 en dag 11 van
hun leven. Na dag 23 van hun leven was de blootstelling vergelijkbaar met deze bij volwassen ratten.
De verhoogde blootstelling was waarschijnlijk ten minste gedeeltelijk te wijten aan de immaturiteit
van de geneesmiddel metaboliserende enzymen in jongere dieren. Er werd geen
behandelingsgerelateerde mortaliteit waargenomen bij juveniele ratten bij toediening van 1.000 mg/kg
darunavir (enkele dosis) op dag 26 van hun leven of 500 mg/kg (herhaalde dosering) van dag 23 tot
dag 50 van hun leven, en de blootstellingen en het toxiciteitsprofiel waren vergelijkbaar met deze
waargenomen bij volwassen ratten.
Vanwege onzekerheden over de ontwikkelingssnelheid van de menselijke bloed-hersenbarrière en
leverenzymen, mag darunavir met een lage dosis ritonavir niet worden gebruikt bij pediatrische
patiënten jonger dan 3 jaar.
Darunavir werd op carcinogene eigenschappen beoordeeld door middel van orale toediening per
maagsonde aan muizen en ratten gedurende periodes tot 104 weken. Aan muizen werden dagelijkse
doseringen van 150, 450 en 1.000 mg/kg toegediend en aan ratten doseringen van 50, 150 en
500 mg/kg. Bij mannelijke en vrouwelijke dieren van beide soorten werden dosisgerelateerde
toenamen van de incidenties van hepatocellulaire adenomen en carcinomen waargenomen. Bij
mannelijke ratten werden folliculaire celadenomen van de schildklier waargenomen. De toediening
van darunavir leidde niet tot een statistisch significante toename van de incidentie van andere
goedaardige of kwaadaardige neoplasieën bij muizen of ratten. De waargenomen hepatocellulaire
tumoren en schildkliertumoren bij knaagdieren worden geacht slechts een beperkte relevantie voor de
mens te hebben. Herhaalde toediening van darunavir aan ratten leidde tot inductie van microsomale
leverenzymen en tot een toegenomen eliminatie van schildklierhormoon, waardoor ratten – maar niet
mensen – vatbaarder zijn voor schildkliertumoren. Bij de hoogste onderzochte doseringen was de
systemische blootstelling (op basis van de AUC) aan darunavir tussen 0,4 en 0,7 keer zo hoog
(muizen) en tussen 0,7 en 1 keer zo hoog (ratten) ten opzichte van de waarden gezien bij de mens bij
de aanbevolen therapeutische dosis.
Na toediening van darunavir gedurende 2 jaar met een blootstelling gelijk aan of lager dan de
blootstelling bij de mens, werden veranderingen van de nieren waargenomen bij muizen (nefrose) en
bij ratten (chronische progressieve nefropathie).
Darunavir was niet mutageen of genotoxisch in een reeks van
in vitro
en
in vivo
tests waaronder de
bacteriële reverse mutatie (Ames-test), chromosomale afwijking bij humane lymfocyten en de
in vivo
micronucleus-test bij muizen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Cellulose, microkristallijn
Crospovidon
Hydroxypropylcellulose
Silica, colloïdaal watervrij
Verkiezeld microkristallijne cellulose (Cellulose, microkristallijn; Siliciumdioxide, colloïdaal
watervrij)
Magnesiumstearaat (E470b)
Filmomhulling:
81
Poly (vinylalcohol)
Macrogol
Titaandioxide (E171)
Talk (E553b)
IJzeroxide, geel (E172)
IJzeroxide, rood (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na eerste opening, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Fles (HDPE), kindveilige PP sluiting met een droogmiddel:
-
30 tabletten: 1 fles van 30 filmomhulde tabletten,
-
60 tabletten: 2 flessen met 30 filmomhulde tabletten,
-
90 tabletten: 3 flessen met 30 filmomhulde tabletten,
-
180 tabletten: 6 flessen met 30 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1249/005
60 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1249/006
90 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1249/007
180 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1249/008
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 januari 2018
82
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
83
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
D.
84
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenië
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straβe 5
27472 Cuxhaven
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
85
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
86
A. ETIKETTERING
87
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka 400 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg darunavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
180 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Datum van opening:___________
88
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1249/001 30 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1249/002 60 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1249/003 90 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1249/004 180 filmomhulde tabletten
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Darunavir Krka 400 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
89
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET voor fles
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka 400 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg darunavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Datum van opening:___________
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
90
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1249/001 30 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1249/002 60 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1249/003 90 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1249/004 180 filmomhulde tabletten
I
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
91
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka 600 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg darunavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
180 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Datum van opening:___________
92
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1249/005 30 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1249/006 60 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1249/007 90 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1249/008 180 filmomhulde tabletten
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Darunavir Krka 600 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
93
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET voor fles
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka 600 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg darunavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Datum van opening:___________
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
94
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1249/005 30 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1249/006 60 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1249/007 90 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1249/008 180 filmomhulde tabletten
I
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
95
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka 800 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 800 mg darunavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Datum van opening:___________
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
96
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1249/009 30 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1249/010 90 filmomhulde tabletten
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Darunavir Krka 800 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
97
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET voor fles
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka 800 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 800 mg darunavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Datum van opening:___________
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
98
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1249/009 30 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1249/010 90 filmomhulde tabletten
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
99
B. BIJSLUITER
100
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Darunavir Krka 400 mg filmomhulde tabletten
Darunavir Krka 800 mg filmomhulde tabletten
darunavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Darunavir Krka en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1. Wat is Darunavir Krka en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wat is Darunavir Krka?
Darunavir Krka bevat de werkzame stof darunavir. Darunavir Krka is een geneesmiddel tegen
retrovirussen dat wordt gebruikt bij de behandeling van een infectie met het humaan
immunodeficiëntievirus (hiv). Het behoort tot een groep geneesmiddelen met de naam
proteaseremmers. Darunavir Krka werkt door de hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen. Dat
zal uw afweersysteem verbeteren en het risico verlagen dat u ziekten ontwikkelt die verband houden
met de hiv-infectie.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De Darunavir Krka 400 en 800 milligram tablet wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen
en kinderen (vanaf 3 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kilogram) die geïnfecteerd
zijn met hiv en
-
die nooit eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt;
-
bij bepaalde patiënten die al eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (uw arts zal
dit bepalen).
Darunavir Krka moet worden ingenomen in combinatie met een lage dosis ritonavir en andere
geneesmiddelen tegen hiv. Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van geneesmiddelen het
beste voor u is.
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel (deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6).
-
U heeft
ernstige leverproblemen.
Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw
leveraandoening ernstig is. Het kan zijn dat u extra onderzoeken moet ondergaan.
Combineer Darunavir Krka niet met de volgende geneesmiddelen
Als u één van deze middelen gebruikt, vraag dan aan uw arts om over te schakelen op een ander
101
geneesmiddel.
Geneesmiddel
Avanafil
Astemizol
of
terfenadine
Triazolam
en
oraal
(via de mond ingenomen)
midazolam
Cisapride
Colchicine
(wanneer u nier- en/of leverproblemen
heeft)
Lurasidon, pimozide, quetiapine
of
sertindol
Ergotalkaloïden
zoals
ergotamine,
dihydro-ergotamine, ergometrine
en
methylergonovine
Amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine,
kinidine, ranolazine
Lovastatine, simvastatineen lomitapide
Rifampicine
Het combinatieproduct
lopinavir/ritonavir
Elbasvir/grazoprevir
Alfuzosine
Sildenafil
Dabigatran, ticagrelor
naloxegol
dapoxetine
domperidon
Doel van het geneesmiddel
voor de behandeling van erectiestoornissen
voor de behandeling van allergische
verschijnselen
om u te helpen slapen en/of uw angst te
verminderen
voor de behandeling van bepaalde
maagaandoeningen
voor de behandeling van jicht of familiaire
Middellandse Zeekoorts
voor de behandeling van psychische stoornissen
gebruikt voor de behandeling van
migrainehoofdpijn
voor de behandeling van bepaalde
hartaandoeningen, bijv. abnormale hartslag
voor het verlagen van de cholesterol
voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose
dit middel tegen hiv behoort tot dezelfde klasse
als Darunavir Krka
voor de behandeling van hepatitis C-infectie
voor de behandeling van vergrote prostaat
voor de behandeling van een hoge bloeddruk in
de bloedvaten van de longen
om het klonteren van bloedplaatjes te helpen
stoppen bij de behandeling van patiënten met een
voorgeschiedenis van een hartaanval
voor de behandeling van door opiaten
veroorzaakte obstipatie (verstopping)
voor de behandeling van voortijdige zaadlozing
voor de behandeling van misselijkheid en braken
Gebruik Darunavir Krka niet samen met producten die sint-janskruid bevatten
(Hypericum
perforatum).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
Darunavir Krka geneest een hiv-infectie niet. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel
gebruikt, ofschoon het risico wordt verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw
arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Mensen die Darunavir Krka innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die
samengaan met een hiv-infectie. U moet geregeld contact houden met uw arts.
Mensen die Darunavir Krka nemen, kunnen huiduitslag krijgen. Soms kan de uitslag ernstige vormen
aannemen of mogelijk levensbedreigend worden. Neem contact op met uw arts als u uitslag krijgt.
Bij patiënten die Darunavir Krka en raltegravir (voor hiv-infectie) samen gebruiken, kan huiduitslag
(over het algemeen licht of matig-ernstig) vaker optreden dan bij patiënten die één van deze
geneesmiddelen afzonderlijk gebruiken.
Vertel uw arts over uw toestand VOOR en TIJDENS uw behandeling
102
Controleer de volgende punten en vertel uw arts of één van deze voor u geldt.
-
Laat het uw arts weten als u al eerder
problemen
heeft gehad
met uw lever,
waaronder
hepatitis B- of C-infectie. Het kan zijn dat uw arts wil beoordelen hoe ernstig uw
leveraandoening is voordat hij beslist of u Darunavir Krka mag gebruiken.
-
Laat het uw arts weten als u
suikerziekte
(diabetes) heeft. Darunavir Krka kan de suikerspiegel
in het bloed verhogen.
-
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u
symptomen van infectie
opmerkt (bijvoorbeeld
vergrote lymfeklieren en koorts). Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie en een
voorgeschiedenis van opportunistische infecties, kunnen klachten en symptomen van een
ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden.
Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van
het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die mogelijk zonder duidelijke
symptomen aanwezig waren.
-
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart
met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-
immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt
dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die
begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het
lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling
onmiddellijk contact op met uw arts.
-
Laat het uw arts weten als u
bloederziekte (hemofilie)
heeft. Darunavir Krka kan de kans op
bloedingen verhogen.
-
Vertel het uw arts als u
allergisch bent voor sulfonamiden
(bijv. gebruikt voor de behandeling
van bepaalde infecties).
-
Breng uw arts op de hoogte als u
problemen met de botten of skeletspieren
opmerkt.
Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte
krijgen, osteonecrose genaamd (afsterven van botweefsel door het verminderen van de
bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van
ontstekingsremmende medicijnen (zogenaamde corticosteroïden), de consumptie van alcohol,
ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere Body Mass Index behoren tot de
vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte. Klachten die wijzen op osteonecrose zijn:
stijve gewrichten, gewrichtspijn (vooral in heupen, knieën en schouders) en
bewegingsproblemen. Vertel het uw arts als u één van deze symptomen opmerkt.
Ouderen
Darunavir Krka is slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt. Als u tot deze
leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u Darunavir Krka kunt gebruiken.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De Darunavir Krka 400 en 800 milligram tablet is niet bestemd voor gebruik bij kinderen jonger dan
3 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 40 kilogram.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Darunavir Krka nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan?
Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Er zijn een aantal geneesmiddelen die u
niet mag combineren
met Darunavir Krka. Deze worden
hierboven vermeld onder de titel ‘Combineer Darunavir Krka niet met de volgende geneesmiddelen’.
In de meeste gevallen kan Darunavir Krka gecombineerd worden met anti-hiv-geneesmiddelen die tot
een andere groep behoren [bijv. NRTI’s (nucleoside reverse transcriptaseremmers), NNRTI’s (non-
nucleoside reverse transcriptaseremmers), CCR5-antagonisten en FI’s (fusieremmers)]. Darunavir
Krka met cobicistat of ritonavir is niet met alle PI’s
(proteaseremmers)
getest en mag niet gebruikt
worden met andere hiv PI’s. In sommige gevallen zou het nodig kunnen zijn de dosis van andere
geneesmiddelen aan te passen. Vertel het daarom altijd aan uw arts als u andere geneesmiddelen tegen
hiv gebruikt en volg de instructies van uw arts over welke geneesmiddelen gecombineerd kunnen
103
worden, zorgvuldig op.
Het effect van Darunavir Krka kan verminderd zijn als u één van de volgende middelen gebruikt. Laat
het uw arts weten als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
fenobarbital, fenytoïne
(tegen epilepsie)
-
dexamethason
(ontstekingsremmend geneesmiddel of corticosteroïd)
-
efavirenz
(hiv-infectie)
-
rifapentine, rifabutine
(geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose)
-
saquinavir
(hiv-infectie).
De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u Darunavir Krka inneemt. Laat
het uw arts weten, indien u de volgende producten gebruikt:
-
amlodipine, diltiazem, disopyramide, carvedilol, felodipine, flecaïnide, lidocaïne, metoprolol,
mexiletine, nifedipine, nicardipine, propafenon, timolol, verapamil
(voor hartaandoeningen)
omdat het effect of de bijwerkingen van deze middelen kunnen worden versterkt;
-
apixaban, edoxaban, rivaroxaban, warfarine, clopidogrel
(voor vermindering van de
bloedstolling) aangezien het effect of de bijwerkingen kunnen worden veranderd; het kan zijn
dat uw arts uw bloed moet controleren;
-
hormonale anticonceptiva en hormonale middelen tegen overgangsklachten op basis van
oestrogeen. Darunavir Krka kan de werkzaamheid van deze middelen verminderen. Bij het
gebruik als voorbehoedsmiddel worden andere, niet-hormonale voorbehoedsmiddelen
aanbevolen;
-
ethinylestradiol/drospirenon.
Darunavir Krka zou mogelijk het risico op verhoogde
kaliumgehaltes als gevolg van drospirenon kunnen vergroten;
-
atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine
(voor het verlagen van het cholesterolgehalte). Het
gevaar voor spierschade kan vergroot zijn. Uw arts zal nagaan welke cholesterolverlagende
behandeling in uw geval het beste is;
-
claritromycine
(antibioticum);
-
ciclosporine, everolimus, tacrolimus, sirolimus
(voor het dempen van uw afweersysteem) omdat
het effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt. Het kan zijn
dat uw arts extra onderzoeken wil uitvoeren;
-
corticosteroïden, waaronder betamethason, budesonide, fluticason, mometason, prednison,
triamcinolon.
Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van allergieën, astma,
inflammatoire darmziekten, ontstekingsaandoeningen van de huid, ogen, gewrichten en spieren
en andere ontstekingsaandoeningen. Deze geneesmiddelen worden meestal via de mond
ingenomen, ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht. Indien geen alternatieven kunnen
worden gebruikt, mag gebruik ervan alleen plaatsvinden na medische beoordeling en onder
nauwlettende controle door uw arts op bijwerkingen van corticosteroïden;
-
buprenorfine/naloxon
(geneesmiddelen voor de behandeling van opioïdafhankelijkheid);
-
salmeterol
(een geneesmiddel voor de behandeling van astma);
-
artemether/lumefantrine
(een combinatieproduct voor de behandeling van malaria);
-
dasatinib, everolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastine, vincristine
(voor de behandeling van
kanker);
-
sildenafil, tadalafil, vardenafil
(voor erectiestoornissen of voor de behandeling van een hart- en
longstoornis die pulmonale arteriële hypertensie wordt genoemd);
-
glecaprevir/pibrentasvir
(voor de behandeling van hepatitis C-infectie);
-
fentanyl, oxycodon, tramadol
(voor de behandeling van pijn);
-
fesoterodine, solifenacine
(voor de behandeling van stoornissen van de urinewegen).
De dosering van andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, omdat het effect of de
bijwerkingen van deze middelen of van Darunavir Krka bij gelijktijdig gebruik kunnen worden
beïnvloed.
Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
alfentanil
(een injecteerbare, sterke en kortwerkende pijnstiller die wordt gebruikt voor
operaties)
-
digoxine
(voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen)
104
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
claritromycine
(een antibioticum)
itraconazol, isavuconazol, fluconazol, posaconazol, clotrimazol
(voor de behandeling van
schimmelinfecties). Voriconazol mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling
rifabutine
(tegen bacteriële infecties)
sildenafil, vardenafil, tadalafil
(tegen erectiestoornissen of tegen een hoge bloeddruk in de
bloedvaten van de longen)
amitriptyline, desipramine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline, trazodon
(voor de
behandeling van depressie en angst)
maraviroc
(om hiv-infectie te behandelen)
methadon
(voor de behandeling van een verslaving aan opioïden)
carbamazepine, clonazepam
(tegen epilepsie of om sommige soorten zenuwpijn te behandelen)
colchicine
(voor de behandeling van jicht of familiaire Middellandse Zeekoorts)
bosentan
(voor de behandeling van een hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen)
buspiron, clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam als dat via een injectie
wordt gebruikt, zolpidem
(kalmerende middelen)
perfenazine, risperidon, thioridazine
(voor de behandeling van psychiatrische aandoeningen)
metformine
(voor de behandeling van type 2 diabetes).
Deze lijst met geneesmiddelen is
niet
volledig. Informeer uw arts over
alle
geneesmiddelen die u
gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3: ‘Hoe gebruikt u dit middel?’
Zwangerschap en borstvoeding
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding
geeft. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen Darunavir Krka met ritonavir
gebruiken tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding
geven, mogen geen darunavir met cobicistat gebruiken.
Vrouwen met een hiv-infectie mogen hun kinderen geen borstvoeding geven vanwege enerzijds het
gevaar dat de hiv-infectie via de moedermelk op de baby wordt overgebracht en anderzijds de
onbekende effecten van het geneesmiddel op de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich duizelig voelt na gebruik van Darunavir
Krka.
3. Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals beschreven in deze bijsluiter of zoals uw arts, apotheker
of verpleegkundige u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met
uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met Darunavir Krka of ritonavir zonder hierover te
spreken met uw arts.
Nadat de behandeling is gestart, mag de dosis of toedieningsvorm niet gewijzigd worden en mag de
behandeling niet stopgezet worden zonder overleg met de arts.
Darunavir Krka 400 en 800 milligram tabletten zijn alleen bestemd voor gebruik 800 mg eenmaal per
dag.
Dit product is alleen verkrijgbaar als filmomhulde tabletten en is daarom niet geschikt voor patiënten
die intacte tabletten niet kunnen inslikken, bijvoorbeeld jonge kinderen. Voor gebruik bij deze
patiënten moet worden gecontroleerd of meer geschikte formuleringen die darunavir bevatten
verkrijgbaar zijn.
105
Dosis voor volwassenen die nooit eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (uw
arts zal bepalen of dit bij u het geval is)
De gebruikelijke dosis van Darunavir Krka is 800 milligram (2 Darunavir Krka tabletten van
400 milligram of 1 Darunavir Krka tablet van 800 milligram) eenmaal per dag.
U moet Darunavir Krka iedere dag innemen en altijd in combinatie met 100 milligram ritonavir en met
voedsel. Darunavir Krka werkt niet goed zonder ritonavir en zonder voedsel. U moet een maaltijd of
een tussendoortje eten minder dan 30 minuten voordat u uw Darunavir Krka en ritonavir inneemt. Het
soort voedsel is niet belangrijk.
Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met het gebruik van Darunavir Krka en ritonavir
zonder daarover uw arts te raadplegen.
Aanwijzingen voor volwassenen
-
Neem twee tabletten van 400 mg tegelijk of één tablet van 800 milligram, eenmaal per dag,
iedere dag.
-
Neem Darunavir Krka altijd in samen met 100 milligram ritonavir.
-
Neem Darunavir Krka in met voedsel.
-
Slik de tablet door met wat drinken zoals water of melk.
-
Neem uw andere hiv-geneesmiddelen die in combinatie met Darunavir Krka en ritonavir
worden gebruikt in zoals uw arts u heeft aanbevolen.
Dosis voor volwassenen die al eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (uw arts
zal bepalen of dit bij u het geval is)
Misschien heeft u een andere dosering nodig die niet kan worden samengesteld met de tabletten van
400 mg of 800 mg. Er zijn andere sterktes van dit middel verkrijgbaar.
De dosis is ofwel:
-
800 milligram Darunavir Krka (2 Darunavir Krka tabletten van 400 milligram of 1 Darunavir
Krka tablet van 800 milligram) samen met 100 milligram ritonavir, eenmaal per dag.
OFWEL
-
600 milligram Darunavir Krka (1 Darunavir Krka tablet van 600 milligram) samen met
100 milligram ritonavir, tweemaal per dag.
Bespreek met uw arts welke dosis voor u de juiste is.
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met ritonavir, met een lichaamsgewicht van ten minste
40 kilogram die nog geen antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (de arts van uw kind
zal dit bepalen)
-
De gebruikelijke dosis Darunavir Krka is 800 milligram (2 Darunavir Krka tabletten van
400 milligram of 1 Darunavir Krka tablet van 800 milligram), samen met 100 milligram
ritonavir eenmaal per dag.
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met ritonavir, met een lichaamsgewicht van ten minste
40 kilogram die eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (de arts van uw kind
zal dit bepalen)
De dosis is ofwel:
-
800 milligram Darunavir Krka (2 Darunavir Krka tabletten van 400 milligram of 1 Darunavir
Krka tablet van 800 milligram) samen met 100 milligram ritonavir, eenmaal per dag.
OFWEL
-
600 milligram Darunavir Krka (1 Darunavir Krka tablet van 600 milligram) samen met
100 milligram ritonavir, tweemaal per dag.
Bespreek met uw arts welke dosis voor u de juiste is.
Instructies voor kinderen vanaf 3 jaar met ritonavir, met een lichaamsgewicht van ten minste
40 kilogram
-
Neem 800 milligram Darunavir Krka (2 Darunavir Krka tabletten van 400 milligram of
1 Darunavir Krka tablet van 800 milligram), eenmaal per dag, iedere dag, op hetzelfde tijdstip.
106
-
-
-
-
Neem Darunavir Krka altijd in samen met 100 milligram ritonavir.
Neem Darunavir Krka in met voedsel.
Slik de tabletten door met wat drank zoals water of melk.
Neem uw andere hiv-geneesmiddelen die in combinatie met Darunavir Krka en ritonavir
worden gebruikt in zoals uw arts u heeft aanbevolen.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u dit
binnen 12 uur
opmerkt, moet u de tabletten onmiddellijk innemen. Neem ze altijd in met
ritonavir en voedsel. Als u dit
na meer dan 12 uur
opmerkt, dan slaat u de inname over en neemt u de
volgende dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Moet u overgeven na het innemen van Darunavir Krka en ritonavir?
Als u
binnen 4 uur
na het innemen van het middel moet overgeven, moet u zo snel mogelijk een
nieuwe dosis Darunavir Krka en ritonavir met voedsel innemen. Als u
meer dan 4 uur
na het innemen
van het middel moet overgeven, dan hoeft u geen nieuwe dosis Darunavir Krka en ritonavir in te
nemen tot het volgende normaal geplande tijdstip van inname.
Neem contact op met uw arts
als u niet zeker weet
wat u moet doen als u een dosis heeft gemist of als
u heeft overgegeven.
Stop niet met Darunavir Krka zonder met uw arts te overleggen
Anti-hiv-middelen kunnen ervoor zorgen dat u zich beter voelt. Stop niet met Darunavir Krka, ook
niet als u zich beter voelt. Spreek er eerst over met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4. Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Raadpleeg uw arts indien bij u één van de volgende bijwerkingen optreedt
Er zijn leverproblemen gemeld, die soms ernstig kunnen zijn. Uw arts moet bloedtesten doen voordat
u begint met de behandeling met Darunavir Krka. Als u een chronische hepatitis B- of C-infectie heeft,
moet uw arts vaker uw bloed controleren omdat u een verhoogde kans heeft op de ontwikkeling van
leverproblemen. Spreek met uw arts over de klachten en symptomen van leverproblemen. Dit zijn
onder andere: geel worden van uw huid of uw oogwit, donkere urine (de kleur van thee), licht
gekleurde ontlasting (stoelgang), misselijkheid, braken, verminderde eetlust, of (aanhoudende) pijn of
pijn en ongemak aan de rechterzijde onder uw ribben.
Huiduitslag (vaker voorkomend in combinatie met raltegravir), jeuk. De uitslag is doorgaans licht tot
matig. Huiduitslag kan ook een symptoom zijn van een zeldzame ernstige aandoening. Het is
belangrijk om met uw arts te praten als u huiduitslag krijgt. Uw arts zal u advies geven over de
behandeling van uw symptomen en of de behandeling met Darunavir Krka moet worden stopgezet.
Andere ernstige bijwerkingen waren suikerziekte (diabetes) (vaak) en ontsteking van de alvleesklier
(soms).
107
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen)
-
diarree.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 10 personen treffen)
-
braken, misselijkheid, buikpijn of opgezette buik, gestoorde spijsvertering (dyspepsie),
winderigheid
-
hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, sufheid, gevoelloosheid, tinteling of pijn in de handen of
voeten, krachtverlies, moeilijk in slaap vallen.
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 100 personen treffen)
-
pijn op de borst, veranderingen in het elektrocardiogram, snelle hartslag
-
verminderde of vreemde gevoeligheid van de huid, gevoel alsof er naalden prikken,
aandachtsstoornis, geheugenverlies, evenwichtsproblemen
-
ademhalingsmoeilijkheden, hoesten, neusbloedingen, geïrriteerde keel
-
ontsteking van de maag of de mond, maagzuur, kokhalzen, droge mond, ongemak in de buik,
verstopping, boeren
-
nierfalen, nierstenen, moeilijk plassen, heel vaak of heel veel plassen, soms ‘s nachts
-
netelroos, ernstige zwelling van de huid en andere weefsels (meestal de lippen of de ogen),
eczeem, overmatig zweten, nachtelijk zweten, haarverlies, puistjes, schilferige huid, kleuring
van de nagels
-
spierpijn, spierkramp of spierzwakte, pijn in de armen of benen, botontkalking (osteoporose)
-
tragere werking van de schildklier. Dit kan men zien aan een bloedonderzoek
-
hoge bloeddruk, blozen
-
rode of droge ogen
-
koorts, zwelling van de benen als gevolg van vocht, malaise, prikkelbaarheid, pijn
-
symptomen van infectie, herpes simplex (blaasjes op slijmvliezen, zoals een koortslip)
-
erectiestoornissen, vergroting van de borsten
-
slaapstoornissen, slaperigheid, depressie, angst, abnormale dromen, minder zin in seks.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 1000 personen treffen)
-
een reactie die DRESS wordt genoemd [dit is een ernstige huiduitslag, die gepaard kan gaan
met koorts, vermoeidheid, zwelling van het gezicht of de lymfeklieren, toename van het aantal
eosinofielen (een bepaald type witte bloedcellen), effecten op de lever, nieren of longen]
-
hartaanval, trage hartslag, hartkloppingen
-
problemen met zien
-
koude rillingen, vreemd gevoel
-
verward gevoel of desoriëntatie, veranderde stemming, rusteloosheid
-
flauwvallen, epileptische aanvallen, veranderde smaak of verlies van smaak
-
zweertjes in de mond, bloed braken, ontsteking van de lippen, droge lippen, beslagen tong
-
loopneus
-
huidletsels, droge huid
-
stijve spieren of gewrichten, gewrichtspijn met of zonder ontsteking
-
veranderingen in hoeveelheden van bepaalde bloedcellen of in de samenstelling van het bloed.
Dit kan worden aangetoond in bloed- en/of urineonderzoeken. Uw arts zal dit uitleggen. Een
voorbeeld is: verhoogd aantal van sommige witte bloedcellen.
Sommige bijwerkingen zijn kenmerkend voor anti-hiv-geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren
als Darunavir Krka. Het zijn:
-
spierpijn, gevoeligheid of zwakte. In zeldzame gevallen waren deze spierstoornissen ernstig.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
108
5. Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is darunavir. Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg of 800 mg
darunavir.
-
De andere stoffen in dit middel zijn cellulose, microkristallijn; crospovidon,
hydroxypropylcellulose; silica, colloïdaal watervrij; verkiezeld microkristallijn cellulose
(cellulose, microkristallijn, silica, colloïdaal watervrij) en magnesiumstearaat (E470b) in de
tabletkern en poly (vinylalcohol), macrogol, titaandioxide (E171), talk (E553b), geel ijzeroxide
(E172), alleen voor 400 mg filmomhulde tabletten, en rood ijzeroxide (E172) in de
filmomhulling.
Hoe ziet Darunavir Krka eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Darunavir Krka 400 mg filmomhulde tabletten (tabletten):
Geelbruine, ovale, biconvexe filmomhulde tabletten (tabletten), met aan één kant een markering S1
gegraveerd. Afmeting tablet: 17 x 8,5 mm.
Darunavir Krka 800 mg filmomhulde tabletten (tabletten):
Bruinachtig rode, ovale, biconvexe filmomhulde tabletten (tabletten), met aan één kant een markering
S3 gegraveerd. Afmeting tablet: 20 x 10 mm.
Darunavir Krka 400 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in verpakkingen (doos) met 30
filmomhulde tabletten (1 fles met 30 filmomhulde tabletten), 60 filmomhulde tabletten (2 flessen met
30 filmomhulde tabletten), 90 filmomhulde tabletten (3 flessen van 30 filmomhulde tabletten) en 180
filmomhulde tabletten (6 flessen met 30 filmomhulde tabletten).
Darunavir Krka 800 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in verpakkingen (doos) met 30
filmomhulde tabletten (1 fles met 30 filmomhulde tabletten) en 90 filmomhulde tabletten (3 flessen
met 30 filmomhulde tabletten).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
Fabrikant
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straβe 5, 27472 Cuxhaven, Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
109
België/Belgique/Belgien
KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62
България
КРКА България ЕООД
Teл.: + 359 (02) 962 34 50
Česká republika
KRKA ČR, s.r.o.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Danmark
KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Deutschland
TAD Pharma GmbH
Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Eesti
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Ελλάδα
KRKA ΕΛΛΑΣ ΕΠΕ
Τηλ: +30 2100101613
España
KRKA Farmacéutica, S.L.
Tel: + 34 911 61 03 80
France
KRKA France Eurl
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Hrvatska
KRKA - FARMA d.o.o.
Tel: + 385 1 6312 100
Ireland
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 353 1 413 3710
Ísland
LYFIS ehf.
Sími: + 354 534 3500
Italia
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
Tel: + 39 02 3300 8841
Κύπρος
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
Τηλ: + 357 24 651 882
Latvija
110
Lietuva
UAB KRKA Lietuva
Tel: + 370 5 236 27 40
Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Magyarország
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Malta
E. J. Busuttil Ltd.
Tel: + 356 21 445 885
Nederland
KRKA Belgium, SA.
Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Norge
KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Österreich
KRKA Pharma GmbH, Wien
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
Polska
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
Portugal
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
România
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 4 021 310 66 05
Slovenija
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Slovenská republika
KRKA Slovensko, s.r.o.
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Suomi/Finland
KRKA Finland Oy
Puh/Tel: +358 20 754 5330
Sverige
KRKA Sverige AB
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
United Kingdom(Northern Ireland)
KRKA Latvija SIA
Tel: + 371 6 733 86 10
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Consilient Health Limited
Tel: +353 (0)1 2057760
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
111
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Darunavir Krka 600 mg filmomhulde tabletten
darunavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Darunavir Krka en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1. Wat is Darunavir Krka en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wat is Darunavir Krka?
Darunavir Krka bevat de werkzame stof darunavir. Darunavir Krka is een geneesmiddel tegen
retrovirussen dat wordt gebruikt bij de behandeling van een infectie met het humaan
immunodeficiëntievirus (hiv). Het behoort tot een groep geneesmiddelen met de naam
proteaseremmers. Darunavir Krka werkt door de hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen. Dat
zal uw afweersysteem verbeteren en het risico verlagen dat u ziekten ontwikkelt die verband houden
met de hiv-infectie.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Darunavir Krka wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen vanaf 3 jaar en met
een lichaamsgewicht van ten minste 15 kilogram, die geïnfecteerd zijn met hiv en die al andere
antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt.
Darunavir Krka moet worden ingenomen in combinatie met een lage dosis ritonavir en andere
geneesmiddelen tegen hiv. Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van geneesmiddelen het
beste voor u is.
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel (deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6).
-
U heeft
ernstige leverproblemen.
Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw
leveraandoening ernstig is. Het kan zijn dat u extra onderzoeken moet ondergaan.
Combineer Darunavir Krka niet met de volgende geneesmiddelen
Als u één van deze middelen gebruikt, vraag dan aan uw arts om over te schakelen op een ander
geneesmiddel.
Geneesmiddel
Avanafil
112
Doel van het geneesmiddel
voor de behandeling van erectiestoornissen
Astemizol
of
terfenadine
Triazolam
en
oraal
(via de mond ingenomen)
midazolam
Cisapride
Colchicine
(wanneer u nier- en/of leverproblemen
heeft)
Lurasidon, pimozide, quetiapine
of
sertindol
Ergotalkaloïden
zoals
ergotamine,
dihydro-ergotamine, ergometrine
en
methylergonovine
Amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine,
kinidine, ranolazine
Lovastatine, simvastatine en lomitapide
Rifampicine
Het combinatieproduct
lopinavir/ritonavir
Elbasvir/grazoprevir
Alfuzosine
Sildenafil
Dabigatran, ticagrelor
naloxegol
dapoxetine
domperidon
voor de behandeling van allergische
verschijnselen
om u te helpen slapen en/of uw angst te
verminderen
voor de behandeling van bepaalde
maagaandoeningen
voor de behandeling van jicht of familiaire
Middellandse Zeekoorts
voor de behandeling van psychische stoornissen
gebruikt voor de behandeling van
migrainehoofdpijn
voor de behandeling van bepaalde
hartaandoeningen, bijv. abnormale hartslag
voor het verlagen van de cholesterol
voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose
dit middel tegen hiv behoort tot dezelfde klasse
als Darunavir Krka
voor de behandeling van hepatitis C-infectie
voor de behandeling van vergrote prostaat
voor de behandeling van een hoge bloeddruk in
de bloedvaten van de longen
om het klonteren van bloedplaatjes te helpen
stoppen bij de behandeling van patiënten met een
voorgeschiedenis van een hartaanval
voor de behandeling van door opiaten
veroorzaakte obstipatie (verstopping)
voor de behandeling van voortijdige zaadlozing
voor de behandeling van misselijkheid en braken
Gebruik Darunavir Krka niet samen met producten die sint-janskruid bevatten
(Hypericum
perforatum).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
Darunavir Krka geneest een hiv-infectie niet. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel
gebruikt, ofschoon het risico wordt verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw
arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Mensen die Darunavir Krka innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die
samengaan met een hiv-infectie. U moet geregeld contact houden met uw arts.
Mensen die Darunavir Krka nemen, kunnen huiduitslag krijgen. Soms kan de uitslag ernstige vormen
aannemen of mogelijk levensbedreigend worden. Neem contact op met uw arts als u uitslag krijgt.
Bij patiënten die Darunavir Krka en raltegravir (voor hiv-infectie) samen gebruiken, kan huiduitslag
(over het algemeen licht of matig-ernstig) vaker optreden dan bij patiënten die één van deze
geneesmiddelen afzonderlijk gebruiken.
Vertel uw arts over uw toestand VOOR en TIJDENS uw behandeling
Controleer de volgende punten en vertel uw arts of één van deze voor u geldt.
-
Laat het uw arts weten als u al eerder
problemen
heeft gehad
met uw lever,
waaronder
hepatitis B- of C-infectie. Het kan zijn dat uw arts wil beoordelen hoe ernstig uw
leveraandoening is voordat hij beslist of u Darunavir Krka mag gebruiken.
113
-
-
-
-
-
-
Laat het uw arts weten als u
suikerziekte
(diabetes) heeft. Darunavir Krka kan de suikerspiegel
in het bloed verhogen.
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u
symptomen van infectie
opmerkt (bijvoorbeeld
vergrote lymfeklieren en koorts). Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie en een
voorgeschiedenis van opportunistische infecties, kunnen klachten en symptomen van een
ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden.
Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van
het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die mogelijk zonder duidelijke
symptomen aanwezig waren.
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart
met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-
immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt
dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die
begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het
lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling
onmiddellijk contact op met uw arts.
Laat het uw arts weten als u
bloederziekte (hemofilie)
heeft. Darunavir Krka kan de kans op
bloedingen verhogen.
Vertel het uw arts als u
allergisch bent voor sulfonamiden
(bijv. gebruikt voor de behandeling
van bepaalde infecties).
Breng uw arts op de hoogte als u
problemen met de botten of skeletspieren
opmerkt.
Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte
krijgen, osteonecrose genaamd (afsterven van botweefsel door het verminderen van de
bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van
ontstekingsremmende medicijnen (zogenaamde corticosteroïden), de consumptie van alcohol,
ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere Body Mass Index behoren tot de
vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte. Klachten die wijzen op osteonecrose zijn:
stijve gewrichten, gewrichtspijn (vooral in heupen, knieën en schouders) en
bewegingsproblemen. Vertel het uw arts als u één van deze symptomen opmerkt.
Ouderen
Darunavir Krka is slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt. Als u tot deze
leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u Darunavir Krka kunt gebruiken.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Darunavir Krka is niet bestemd voor toediening aan kinderen jonger dan 3 jaar of met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kilogram.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Darunavir Krka nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan?
Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Er zijn een aantal geneesmiddelen die u
niet mag combineren
met Darunavir Krka. Deze worden
hierboven vermeld onder de titel ‘Combineer Darunavir Krka niet met de volgende geneesmiddelen’.
In de meeste gevallen kan Darunavir Krka gecombineerd worden met anti-hiv-geneesmiddelen die tot
een andere groep behoren [bijv. NRTI’s (nucleoside reverse transcriptaseremmers), NNRTI’s (non-
nucleoside reverse transcriptaseremmers), CCR5-antagonisten en FI’s (fusieremmers)]. Darunavir
Krka met ritonavir is niet met alle PI’s
(proteaseremmers)
getest en mag niet gebruikt worden met
andere hiv PI’s. In sommige gevallen zou het nodig kunnen zijn de dosis van andere geneesmiddelen
aan te passen. Vertel het daarom altijd aan uw arts als u andere geneesmiddelen tegen hiv gebruikt en
volg de instructies van uw arts over welke geneesmiddelen gecombineerd kunnen worden, zorgvuldig
op.
Het effect van Darunavir Krka kan verminderd zijn als u één van de volgende middelen gebruikt. Laat
het uw arts weten als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
114
-
-
-
-
-
fenobarbital, fenytoïne
(tegen epilepsie)
dexamethason
(ontstekingsremmend geneesmiddel of corticosteroïd)
efavirenz
(hiv-infectie)
rifapentine, rifabutine
(geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose)
saquinavir
(hiv-infectie).
De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u Darunavir Krka inneemt. Laat
het uw arts weten, indien u de volgende producten gebruikt:
-
amlodipine, diltiazem, disopyramide, carvedilol, felodipine, flecaïnide, lidocaïne, metoprolol,
mexiletine, nifedipine, nicardipine, propafenon, timolol, verapamil
(voor hartaandoeningen)
omdat het effect of de bijwerkingen van deze middelen kunnen worden versterkt;
-
apixaban, edoxaban, rivaroxaban, warfarine, clopidogrel
(voor vermindering van de
bloedstolling) aangezien het effect of de bijwerkingen kunnen worden veranderd; het kan zijn
dat uw arts uw bloed moet controleren;
-
hormonale anticonceptiva en hormonale middelen tegen overgangsklachten op basis van
oestrogeen. Darunavir Krka kan de werkzaamheid van deze middelen verminderen. Bij het
gebruik als voorbehoedsmiddel worden andere, niet-hormonale voorbehoedsmiddelen
aanbevolen;
-
ethinylestradiol/drospirenon.
Darunavir Krka zou mogelijk het risico op verhoogde
kaliumgehaltes als gevolg van drospirenon kunnen vergroten;
-
atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine
(voor het verlagen van het cholesterolgehalte). Het
gevaar voor spierschade kan vergroot zijn. Uw arts zal nagaan welke cholesterolverlagende
behandeling in uw geval het beste is;
-
claritromycine
(antibioticum);
-
ciclosporine, everolimus, tacrolimus, sirolimus
(voor het dempen van uw afweersysteem) omdat
het effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt. Het kan zijn
dat uw arts extra onderzoeken wil uitvoeren;
-
corticosteroïden, waaronder betamethason, budesonide, fluticason, mometason, prednison,
triamcinolon.
Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van allergieën, astma,
inflammatoire darmziekten, ontstekingsaandoeningen van de huid, ogen, gewrichten en spieren
en andere ontstekingsaandoeningen. Deze geneesmiddelen worden meestal via de mond
ingenomen, ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht.Indien geen alternatieven kunnen
worden gebruikt, mag gebruik ervan alleen plaatsvinden na medische beoordeling en onder
nauwlettende controle door uw arts op bijwerkingen van corticosteroïden;
-
buprenorfine/naloxon
(geneesmiddelen voor de behandeling van opioïdafhankelijkheid);
-
salmeterol
(een geneesmiddel voor de behandeling van astma);
artemether/lumefantrine
(een
combinatieproduct voor de behandeling van malaria);
-
dasatinib, everolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastine, vincristine
(voor de behandeling van
kanker);
-
sildenafil, tadalafil, vardenafil
(voor erectiestoornissen of voor de behandeling van een hart- en
longstoornis die pulmonale arteriële hypertensie wordt genoemd);
-
glecaprevir/pibrentasvir
(voor de behandeling van hepatitis C-infectie);
-
fentanyl, oxycodon, tramadol
(voor de behandeling van pijn);
-
fesoterodine, solifenacine
(voor de behandeling van stoornissen van de urinewegen).
De dosering van andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, omdat het effect of de
bijwerkingen van deze middelen of van Darunavir Krka bij gelijktijdig gebruik kunnen worden
beïnvloed.
Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
alfentanil
(een injecteerbare, sterke en kortwerkende pijnstiller die wordt gebruikt voor
operaties)
-
digoxine
(voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen)
-
claritromycine
(een antibioticum)
-
itraconazol, isavuconazol, fluconazol, posaconazol, clotrimazol
(voor de behandeling van
schimmelinfecties). Voriconazol mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling
-
rifabutine
(tegen bacteriële infecties)
115
-
-
-
-
-
-
-
-
-
sildenafil, vardenafil, tadalafil
(tegen erectiestoornissen of tegen een hoge bloeddruk in de
bloedvaten van de longen)
amitriptyline, desipramine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline, trazodon
(voor de
behandeling van depressie en angst)
maraviroc
(om hiv-infectie te behandelen)
methadon
(voor de behandeling van een verslaving aan opioïden)
carbamazepine, clonazepam
(tegen epilepsie of om sommige soorten zenuwpijn te behandelen)
colchicine
(voor de behandeling van jicht of familiaire Middellandse Zeekoorts)
bosentan
(voor de behandeling van een hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen)
buspiron, clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam als dat via een injectie
wordt gebruikt, zolpidem
(kalmerende middelen)
perfenazine, risperidon, thioridazine
(voor de behandeling van psychiatrische aandoeningen).
Deze lijst met geneesmiddelen is
niet
volledig. Informeer uw arts over
alle
geneesmiddelen die u
gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3: ‘Hoe gebruikt u dit middel?’
Zwangerschap en borstvoeding
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding
geeft. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen Darunavir Krka met ritonavir
gebruiken tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding
geven, mogen geen darunavir met cobicistat gebruiken.
Vrouwen met een hiv-infectie mogen hun kinderen geen borstvoeding geven vanwege enerzijds het
gevaar dat de hiv-infectie via de moedermelk op de baby wordt overgebracht en anderzijds de
onbekende effecten van het geneesmiddel op de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich duizelig voelt na gebruik van Darunavir
Krka.
3. Hoe neemt u dit middel in?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals beschreven in deze bijsluiter of zoals uw arts, apotheker
of verpleegkundige u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met
uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met Darunavir Krka en ritonavir zonder hierover te
spreken met uw arts.
Zodra de behandeling is gestart, mag de dosis of toedieningsvorm niet gewijzigd worden en mag de
behandeling niet stopgezet worden zonder overleg met de arts.
Darunavir Krka 600 mg filmomhulde tabletten mogen niet worden gekauwd of gemalen. Deze sterkte
is niet geschikt voor doseringen die kleiner zijn dan 600 mg. Het is niet mogelijk om alle doseringen
voor pediatrische patiënten (kinderen) met dit product samen te stellen. Er zijn andere sterktes en
formuleringen verkrijgbaar.
Dosis voor volwassenen die niet eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (uw
arts zal dit bepalen)
U heeft een andere dosis van Darunavir Krka nodig, die niet met deze 600 milligram tabletten kan
worden toegediend. Er zijn andere sterktes van Darunavir Krka verkrijgbaar.
Dosis voor volwassenen die eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (uw arts
zal dit bepalen)
116
De dosis is ofwel:
-
600 milligram Darunavir Krka (1 Darunavir Krka tablet van 600 milligram) samen met
100 milligram ritonavir, tweemaal per dag.
OFWEL
-
800 milligram Darunavir Krka (2 Darunavir Krka tabletten van 400 milligram of 1 Darunavir
Krka tablet van 800 milligram) samen met 100 milligram ritonavir, eenmaal per dag. Darunavir
Krka tabletten van 400 milligram en 800 milligram mogen alleen worden gebruikt voor het
schema van 800 milligram eenmaal per dag.
Bespreek met uw arts welke dosis voor u de juiste is.
Aanwijzingen voor volwassenen
-
Neem Darunavir Krka altijd samen in met ritonavir. Darunavir Krka werkt niet goed zonder
ritonavir.
-
Neem ’s ochtends één tablet van 600 milligram Darunavir Krka samen met 100 mg ritonavir in.
-
Neem ’s avonds één tablet van 600 milligram Darunavir Krka samen met 100 mg ritonavir in.
-
Neem Darunavir Krka in samen met voedsel. Darunavir Krka werkt niet goed zonder voedsel.
Het soort voedsel is niet belangrijk.
-
Slik de tabletten door met een drank, zoals water of melk.
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kilogram die nog
geen antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (de arts van uw kind zal dit bepalen)
De arts zal de juiste eenmaal daags te nemen dosis bepalen op basis van het lichaamsgewicht van het
kind (zie de tabel hieronder). Deze dosis mag niet hoger zijn dan de dosis die voor volwassenen wordt
aanbevolen. Die is 800 milligram Darunavir Krka samen met 100 milligram ritonavir, eenmaal per
dag.
De arts zal u vertellen hoeveel het kind moet innemen van de Darunavir Krka-tabletten en hoeveel
ritonavir.
Gewicht
Eén dosis Darunavir Krka is
Tussen 15 en 30 kilogram
600 milligram
Tussen 30 en 40 kilogram
675 milligram
Meer dan 40 kilogram
800 milligram
a
ritonavir drank: 80 milligram per milliliter
Eén dosis ritonavir
a
is
100 milligram
100 milligram
100 milligram
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar die minstens 15 kilogram wegen die eerder antiretrovirale
geneesmiddelen hebben ngenomen (de arts van uw kind zal dit bepalen)
De arts zal de juiste dosis bepalen gebaseerd op het gewicht van het kind (zie tabel hieronder). De arts
zal bepalen wat het meest geschikt is voor het kind: inname eenmaal per dag of tweemaal per dag.
Deze dosis mag de aanbevolen dosis voor volwassenen, die 600 milligram Darunavir Krka samen met
100 milligram ritonavir tweemaal per dag of 800 milligram Darunavir Krka samen met 100 milligram
ritonavir eenmaal per dag bedraagt, niet overschrijden. De arts zal u zeggen hoeveel tabletten
Darunavir Krka en hoeveel ritonavir het kind moet nemen. Er zijn tabletten met lagere sterktes
beschikbaar om het juiste doseringsschema samen te stellen.
Uw arts zal bepalen of Darunavir Krka tabletten geschikt zijn voor het kind.
Dosering voor tweemaal per dag
Gewicht
Eén dosis is
Tussen 15 en 30 kilogram
375 milligram Darunavir Krka + 50 milligram ritonavir tweemaal daags
Tussen 30 en 40 kilogram
450 milligram Darunavir Krka + 60 milligram ritonavir tweemaal daags
Meer dan 40 kilogram*
600 milligram Darunavir Krka + 100 milligram ritonavir tweemaal
daags
* Voor kinderen vanaf 12 jaar en die ten minste 40 kilogram wegen, zal de arts van uw kind bepalen of
Darunavir Krka 800 milligram eenmaal per dag kan worden gebruikt. Deze dosis kan niet met
600 milligram tabletten worden bereikt. Er zijn andere sterktes van Darunavir Krka beschikbaar.
Inname eenmaal per dag
117
Gewicht
Eén dosis Darunavir Krka is
Tussen 15 en 30 kilogram
600 milligram
Tussen 30 en 40 kilogram
675 milligram
Meer dan 40 kilogram
800 milligram
a
ritonavir drank: 80 milligram per milliliter
Eén dosis ritonavir
a
is
100 milligram
100 milligram
100 milligram
Instructies voor kinderen
-
Het kind moet Darunavir Krka altijd samen met ritonavir innemen. Darunavir Krka kan niet
goed werken zonder ritonavir.
-
Het kind moet de juiste dosis Darunavir Krka en ritonavir tweemaal per dag of eenmaal per dag
innemen. Indien Darunavir Krka tweemaal per dag wordt voorgeschreven, moet het kind één
dosis 's morgens en één dosis ’s avonds innemen. De arts van uw kind zal het geschikte
doseringsschema voor uw kind bepalen.
-
Het kind moet Darunavir Krka innemen met voedsel. Darunavir Krka kan niet goed werken
zonder voedsel. Het soort voedsel is niet belangrijk.
-
Het kind moet de tabletten doorslikken met een drank, zoals water of melk.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u dit
binnen 6 uur
opmerkt, moet u de gemiste dosis onmiddellijk innemen. Neem ze altijd in met
ritonavir en voedsel. Als u dit
na meer dan 6 uur
opmerkt, dan slaat u de inname over en neemt u de
volgende dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Moet u overgeven na het innemen van Darunavir Krka en ritonavir?
Als u
binnen 4 uur
na het innemen van het middel moet overgeven, moet u zo snel mogelijk een
nieuwe dosis Darunavir Krka en ritonavir met voedsel innemen. Als u
meer dan 4 uur
na het innemen
van het middel moet overgeven, dan hoeft u geen nieuwe dosis Darunavir Krka en ritonavir in te
nemen tot het volgende normaal geplande tijdstip van inname.
Neem contact op met uw arts
als u niet zeker weet
wat u moet doen als u een dosis heeft gemist of als
u heeft overgegeven.
Stop niet met Darunavir Krka zonder met uw arts te overleggen
Anti-hiv-middelen kunnen kan ervoor zorgen dat u zich beter voelt. Stop niet met Darunavir Krka, ook
niet als u zich beter voelt. Spreek er eerst over met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4. Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Raadpleeg uw arts indien bij u één van de volgende bijwerkingen optreedt
Er zijn leverproblemen gemeld, die soms ernstig kunnen zijn. Uw arts moet bloedtesten doen voordat
u begint met de behandeling met Darunavir Krka. Als u een chronische hepatitis B- of C-infectie heeft,
118
moet uw arts vaker uw bloed controleren omdat u een verhoogde kans heeft op de ontwikkeling van
leverproblemen. Spreek met uw arts over de klachten en symptomen van leverproblemen. Dit zijn
onder andere: geel worden van uw huid of uw oogwit, donkere urine (de kleur van thee), licht
gekleurde ontlasting (stoelgang), misselijkheid, braken, verminderde eetlust, of (aanhoudende) pijn of
pijn en ongemak aan de rechterzijde onder uw ribben.
Huiduitslag (vaker voorkomend in combinatie met raltegravir), jeuk. De uitslag is doorgaans licht tot
matig. Huiduitslag kan ook een symptoom zijn van een zeldzame ernstige aandoening. Het is dan ook
belangrijk om met uw arts te praten als u huiduitslag krijgt. Uw arts zal u advies geven over de
behandeling van uw symptomen en of de behandeling met Darunavir Krka moet worden stopgezet.
Andere ernstige bijwerkingen waren suikerziekte (diabetes) (vaak) en ontsteking van de alvleesklier
(soms).
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen)
-
diarree.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 10 personen treffen)
-
braken, misselijkheid, buikpijn of opgezette buik, gestoorde spijsvertering (dyspepsie),
winderigheid
-
hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, sufheid, gevoelloosheid, tinteling of pijn in de handen of
voeten, krachtverlies, moeilijk in slaap vallen.
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 100 personen treffen)
-
pijn op de borst, veranderingen in het elektrocardiogram, snelle hartslag
-
verminderde of vreemde gevoeligheid van de huid, gevoel alsof er naalden prikken,
aandachtsstoornis, geheugenverlies, evenwichtsproblemen
-
ademhalingsmoeilijkheden, hoesten, neusbloedingen, geïrriteerde keel
-
ontsteking van de maag of de mond, maagzuur, kokhalzen, droge mond, ongemak in de buik,
verstopping, boeren
-
nierfalen, nierstenen, moeilijk plassen, heel vaak of heel veel plassen, soms ‘s nachts
-
netelroos, ernstige zwelling van de huid en andere weefsels (meestal de lippen of de ogen),
eczeem, overmatig zweten, nachtelijk zweten, haarverlies, puistjes, schilferige huid, kleuring
van de nagels
-
spierpijn, spierkramp of spierzwakte, pijn in de armen of benen, botontkalking (osteoporose)
-
tragere werking van de schildklier. Dit kan men zien aan een bloedonderzoek
-
hoge bloeddruk, blozen
-
rode of droge ogen
-
koorts, zwelling van de benen als gevolg van vocht, malaise, prikkelbaarheid, pijn
-
symptomen van infectie, herpes simplex (blaasjes op slijmvliezen, zoals een koortslip)
-
erectiestoornissen, vergroting van de borsten
-
slaapstoornissen, slaperigheid, depressie, angst, abnormale dromen, minder zin in seks.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 1000 personen treffen)
-
een reactie die DRESS wordt genoemd [dit is een ernstige huiduitslag, die gepaard kan gaan
met koorts, vermoeidheid, zwelling van het gezicht of de lymfeklieren, toename van het aantal
eosinofielen (een bepaald type witte bloedcellen), effecten op de lever, nieren of longen]
-
hartaanval, trage hartslag, hartkloppingen
-
problemen met zien
-
koude rillingen, vreemd gevoel
-
verward gevoel of desoriëntatie, veranderde stemming, rusteloosheid
-
flauwvallen, epileptische aanvallen, veranderde smaak of verlies van smaak
-
zweertjes in de mond, bloed braken, ontsteking van de lippen, droge lippen, beslagen tong
-
loopneus
-
huidletsels, droge huid
-
stijve spieren of gewrichten, gewrichtspijn met of zonder ontsteking
-
veranderingen in hoeveelheden van bepaalde bloedcellen of in de samenstelling van het bloed.
119
Dit kan worden aangetoond in bloed- en/of urineonderzoeken. Uw arts zal dit uitleggen. Een
voorbeeld is: verhoogd aantal van sommige witte bloedcellen.
Sommige bijwerkingen zijn kenmerkend voor anti-hiv-geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren
als Darunavir Krka. Het zijn:
-
spierpijn, gevoeligheid of zwakte. In zeldzame gevallen waren deze spierstoornissen ernstig.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5. Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is darunavir. Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg darunavir.
-
De andere bestanddelen zijn cellulose, microkristallijn; crospovidon, hydroxypropylcellulose;
silica, colloïdaal watervrij; gesilicificeerd microkristallijn cellulose (cellulose, microkristallijn,
silica, colloïdaal watervrij) en magnesiumstearaat (E470b) in de tabletkern en poly
(vinylalcohol), macrogol, titaniumdioxide (E171), talk (E553b), geel ijzeroxide (E172) en rood
ijzeroxide (E172) in de filmomhulling.
Hoe ziet Darunavir Krka eruit als en de inhoud van de verpakking
Filmomhulde tabletten (tabletten) zijn oranjeachtig bruin, ovaal, biconvex, gegraveerd met een
merkteken S2 aan één kant. Afmeting tablet: 19,5 x 10 mm.
Darunavir Krka is verkrijgbaar in flessen met 30 filmomhulde tabletten (1 fles met 30 filmomhulde
tabletten), 60 filmomhulde tabletten (2 flessen met 30 filmomhulde tabletten), 90 filmomhulde
tabletten (3 flessen met 30 filmomhulde tabletten) tabletten) en 180 filmomhulde tabletten (6 flessen
met 30 filmomhulde tabletten) in een doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
Fabrikant
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straβe 5, 27472 Cuxhaven, Duitsland
120
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62
България
КРКА България ЕООД
Teл.: + 359 (02) 962 34 50
Česká republika
KRKA ČR, s.r.o.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Danmark
KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Deutschland
TAD Pharma GmbH
Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Eesti
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Ελλάδα
KRKA ΕΛΛΑΣ ΕΠΕ
Τηλ: +30 2100101613
España
KRKA Farmacéutica, S.L.
Tel: + 34 911 61 03 80
France
KRKA France Eurl
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Hrvatska
KRKA - FARMA d.o.o.
Tel: + 385 1 6312 100
Ireland
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 353 1 413 3710
Ísland
LYFIS ehf.
Sími: + 354 534 3500
Italia
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
Tel: + 39 02 3300 8841
Κύπρος
121
Lietuva
UAB KRKA Lietuva
Tel: + 370 5 236 27 40
Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Magyarország
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Malta
E. J. Busuttil Ltd.
Tel: + 356 21 445 885
Nederland
KRKA Belgium, SA.
Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Norge
KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Österreich
KRKA Pharma GmbH, Wien
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
Polska
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
Portugal
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
România
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 4 021 310 66 05
Slovenija
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Slovenská republika
KRKA Slovensko, s.r.o.
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Suomi/Finland
KRKA Finland Oy
Puh/Tel: +358 20 754 5330
Sverige
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
Τηλ: + 357 24 651 882
Latvija
KRKA Latvija SIA
Tel: + 371 6 733 86 10
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
KRKA Sverige AB
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
United Kingdom (Northern Ireland)
Consilient Health Limited
Tel: +353 (0)1 2057760
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
122
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka 400 mg filmomhulde tabletten
Darunavir Krka 800 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Darunavir Krka 400 mg filmomhulde tabletten:
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg darunavir.
Darunavir Krka 800 mg filmomhulde tabletten:
Elke filmomhulde tablet bevat 800 mg darunavir.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Darunavir Krka 400 mg filmomhulde tabletten:
Geelbruine, ovale, biconvexe filmomhulde tabletten, met aan één kant een markering S1 gegraveerd.
Afmeting tablet: 17 x 8,5 mm.
Darunavir Krka 800 mg filmomhulde tabletten:
Bruinachtig rode, ovale, biconvexe filmomhulde tabletten, met aan één kant een markering S3
gegraveerd. Afmeting tablet: 20 x 10 mm.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Darunavir Krka, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is, in combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van patiënten geïnfecteerd met het
humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1).
Darunavir Krka 400 mg en 800 mg tabletten kunnen worden gebruikt om de juiste doseringsschema's
op te stellen voor de behandeling van hiv-1-infectie bij volwassen en pediatrische patiënten vanaf de
leeftijd van 3 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg, die:
-
Antiretroviraal (ART)-naïef zijn (zie rubriek 4.2);
- ART-voorbehandeld zijn en die geen met darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-
RAM's) hebben en die in het plasma een hoeveelheid hiv-1-RNA van < 100.000 kopieën/ml
hebben en 100 x 106 CD4+-cellen/l. Bij de beslissing een behandeling met darunavir in te
stellen bij dergelijke ART-voorbehandelde patiënten dient het gebruik van darunavir te worden
geleid door onderzoek van het genotype (zie rubrieken 4.2, 4.3, 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden ingesteld door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in
de behandeling van hiv-infecties. Nadat de behandeling met darunavir is ingesteld, dienen patiënten
het advies te krijgen de dosis of toedieningsvorm niet te veranderen noch met de behandeling te
Het interactieprofiel van darunavir hangt ervan af of ritonavir als farmacokinetische versterker wordt
gebruikt. Darunavir kan daarom verschillende contra-indicaties en aanbevelingen hebben voor
gelijktijdige medicatie, afhankelijk van het feit of de substantie is versterkt met ritonavir (zie rubrieken
4.3, 4.4 en 4.5).
Dosering
Darunavir moet altijd oraal worden toegediend met een lage dosis ritonavir als versterker van de
farmacokinetiek en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. De Samenvatting van de
Productkenmerken van ritonavir - al naar gelang wat van toepassing is - moet daarom worden
geraadpleegd voordat een therapie met darunavir wordt ingesteld.
Dit product is enkel beschikbaar als filmomhulde tabletten en is dus niet geschikt voor gebruik bij
patiënten die niet in staat zijn intacte tabletten in te slikken, bijvoorbeeld jonge kinderen. Voor gebruik
bij deze patiënten moeten meer geschikte formuleringen die darunavir bevatten op hun
beschikbaarheid worden gecontroleerd.
ART-naïeve volwassen patiënten
Het aanbevolen doseringsschema is 800 mg eenmaal daags ingenomen met ritonavir 100 mg eenmaal
daags, in te nemen met voedsel. Darunavir Krka 400 mg en 800 mg tabletten kunnen worden gebruikt
om het schema van eenmaal daags 800 mg op te stellen.
ART-voorbehandelde volwassen patiënten
De aanbevolen doseringsschema's zijn als volgt:
-
Voor ART-voorbehandelde volwassenen die geen met darunavir-resistentie geassocieerde
mutaties (DRV-RAM's)* hebben en die in het plasma < 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml
hebben en 100 x 106 CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.1), kan een schema van 800 mg eenmaal
daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags, in te nemen met voedsel, worden gebruikt.
Darunavir Krka 400 mg en 800 mg tabletten kunnen worden gebruikt om het schema van
eenmaal daags 800 mg op te stellen.
- Bij alle andere ART-voorbehandelde patiënten of als een test op het hiv-1-genotype niet
beschikbaar is, is het aanbevolen doseringsschema 600 mg tweemaal daags, in te nemen met
ritonavir 100 mg tweemaal daags en met voedsel. Zie de Samenvatting van de
Productkenmerken van Darunavir Krka 600 mg tabletten.
* DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V.
ART-naïeve pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg)
Het aanbevolen doseringsschema is 800 mg eenmaal daags, in te nemen samen met 100 mg ritonavir
eenmaal daags met voedsel.
ART-voorbehandelde pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste
40 kg)
De aanbevolen doseringsschema's zijn als volgt:
-
Bij ART-voorbehandelde patiënten die geen DRV-RAM's* hebben en die in het plasma
< 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml hebben en 100 x 106 CD4+-cellen /l (zie rubriek 4.1),
kan een doseringsschema van 800 mg eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags, in te
nemen met voedsel, worden gebruikt. Darunavir Krka 400 mg en 800 mg tabletten kunnen
worden gebruikt om het schema van eenmaal daags 800 mg op te stellen. De dosis van een
andere farmacokinetische versterker die met darunavir kan worden gebruikt bij kinderen jonger
dan 12 jaar is niet vastgesteld.
- Bij alle andere ART-voorbehandelde patiënten of als een test op het hiv-1-genotype niet
beschikbaar is, is het aanbevolen doseringsschema beschreven in de Samenvatting van de
Productkenmerken van Darunavir Krka 600 mg tabletten.
* DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
Deze richtlijn is gebaseerd op de halfwaardetijd van darunavir in aanwezigheid van ritonavir en het
aanbevolen dosisinterval van ongeveer 24 uur.
Als een patiënt binnen 4 uur na het innemen van het geneesmiddel braakt, dient zo snel mogelijk een
nieuwe dosis darunavir met ritonavir met voedsel te worden ingenomen. Als een patiënt meer dan 4
uur na het innemen van het geneesmiddel braakt, hoeft de patiënt geen nieuwe dosis darunavir met
ritonavir in te nemen tot het volgende normaal geplande tijdstip van inname.
Speciale populaties
Oudere personen
Er zijn slechts beperkte gegevens bij deze populatie beschikbaar en derhalve dient darunavir bij deze
leeftijdsgroep met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverinsufficiëntie
Darunavir wordt gemetaboliseerd door de lever. Er is geen aanpassing van de dosis vereist bij
patiënten met lichte (Child-Pugh-klasse A) of matige (Child-Pugh-klasse B) leverinsufficiëntie, maar
darunavir moet bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt. Er zijn geen
farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Ernstige
leverinsufficiëntie kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan darunavir en een verslechtering van
het veiligheidsprofiel van darunavir. Daarom mag darunavir niet gebruikt worden bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse C) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing vereist voor darunavir/ritonavir bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie
rubrieken 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
Darunavir Krka mag niet worden gebruikt bij kinderen
-
jonger dan 3 jaar wegens bezorgdheden rond de veiligheid (zie rubrieken 4.4 en 5.3) of
- met een lichaamsgewicht van minder dan 15 kg omdat de dosis in deze populatie niet werd
vastgesteld bij een voldoende aantal patiënten (zie rubriek 5.1).
Voor dosisaanbevelingen bij pediatrische patiënten, zie de Samenvatting van de Productkenmerken
van Darunavir Krka 600 mg tabletten.
Zwangerschap en postpartum
Tijdens de zwangerschap en postpartum is er geen dosisaanpassing van darunavir/ritonavir vereist.
Darunavir/ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen
opwegen tegen de mogelijke risico's (zie rubrieken 4.4, 4.6 en 5.2).
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg tijdens de zwangerschap resulteert in een lage
blootstelling aan darunavir (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Daarom dient therapie met darunavir/cobicistat
niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en moeten vrouwen die zwanger worden tijdens
therapie met darunavir/cobicistat overstappen naar een alternatief regime (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
Darunavir/ritonavir kan worden overwogen als alternatief.
Wijze van toediening
Patiënten dienen de instructie te krijgen darunavir in te nemen met één lage dosis ritonavir binnen
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse C).
Gelijktijdige toediening met een van de volgende geneesmiddelen vanwege de verwachte daling in
plasmaconcentraties van darunavir, ritonavir en cobicistat en het mogelijke verlies van therapeutisch
effect (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Het volgende geldt voor darunavir geboost met ofwel ritonavir ofwel cobicistat:
-
het combinatieproduct lopinavir/ritonavir (zie rubriek 4.5)
- de sterke CYP3A-inducerende middelen rifampicine en kruidenpreparaten met sint-janskruid
(Hypericum perforatum). Gelijktijdige toediening zal naar verwachting de plasmaconcentraties
van darunavir, ritonavir en cobicistat verlagen, hetgeen zou kunnen leiden tot verlies van
therapeutisch effect en mogelijke ontwikkeling van resistentie (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Het volgende geldt voor darunavir geboost met cobicistat, maar niet wanneer geboost met ritonavir:
-
darunavir geboost met cobicistat is gevoeliger voor inductie van CYP3A dan darunavir geboost
met ritonavir. Gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A-inducerende middelen is gecontra-
indiceerd, aangezien deze de blootstelling aan cobicistat en darunavir kunnen verminderen,
hetgeen leidt tot verlies van therapeutisch effect. Sterke CYP3A-inducerende middelen zijn
bijvoorbeeld carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Darunavir geboost met ofwel ritonavir ofwel cobicistat remt de eliminatie van werkzame stoffen die
voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A, wat resulteert in een verhoogde blootstelling aan
het gelijktijdig toegediende geneesmiddel. Daarom is een gelijktijdige behandeling met dergelijke
geneesmiddelen waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of
levensbedreigende voorvallen, gecontra-indiceerd (dit geldt voor darunavir geboost met ofwel
ritonavir ofwel cobicistat). Deze werkzame stoffen zijn onder andere:
-
alfuzosine
- amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine, kinidine, ranolazine, systemisch lidocaïne
- astemizol, terfenadine
- colchicine indien gebruikt bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.5)
- ergotalkaloïden (bv. dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergonovine)
- elbasvir/grazoprevir
- cisapride
- dapoxetine
- domperidon
- naloxegol
- lurasidon, pimozide, quetiapine, sertindol (zie rubriek 4.5)
- triazolam, midazolam oraal toegediend (voor voorzichtigheid met betrekking tot parenteraal
toegediend midazolam, zie rubriek 4.5)
- sildenafil indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie, avanafil
- simvastatine, lovastatine en lomitapide (zie rubriek 4.5).
- dabigatran, ticagrelor (zie rubriek 4.5)
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van
seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
Darunavir moet altijd oraal worden gegeven met cobicistat of met een lage dosis ritonavir als
farmacokinetische versterker, en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen (zie rubriek
5.2). De Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat of van ritonavir - al naar gelang wat
van toepassing is - moet daarom worden geraadpleegd voordat een therapie met darunavir wordt
ingesteld.
Een verhoging van de dosis ritonavir ten opzichte van de in rubriek 4.2 aanbevolen dosis had geen
significante invloed op de concentraties van darunavir. Het wordt niet aanbevolen de dosis van
cobicistat of ritonavir te veranderen.
Darunavir bindt zich voornamelijk aan 1-zuur glycoproteïne. Deze eiwitbinding is
concentratieafhankelijk, hetgeen verzadiging van de eiwitbinding suggereert. Daarom kan een
verdringing van het eiwit van geneesmiddelen die zich sterk binden aan 1-zuur glycoproteïne niet
worden uitgesloten (zie rubriek 4.5).
ART-voorbehandelde patiënten - eenmaaldaagse dosering
Darunavir gebruikt in combinatie met cobicistat of met een lage dosis ritonavir eenmaal daags bij
ART-voorbehandelde patiënten mag niet worden gebruikt bij patiënten met een of meer met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM's) of met 100.000 hiv-1-RNA kopieën per
ml of < 100 x 106 CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.2). Combinaties met andere optimised background
regimen (OBR's) dan 2 NRTI's zijn bij deze populatie niet bestudeerd. Er zijn beperkte gegevens
beschikbaar over patiënten met andere hiv-1-stammen dan B (zie rubriek 5.1).
Pediatrische patiënten
Darunavir wordt niet aanbevolen voor gebruik bij pediatrische patiënten jonger dan 3 jaar of met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kg (zie rubrieken 4.2 en 5.3).
Zwangerschap
Darunavir/ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen
opwegen tegen de mogelijke risico's. Men dient voorzichtig te zijn bij zwangere vrouwen met
gelijktijdige medicatie die de blootstelling aan darunavir verder kan verlagen (zie rubrieken 4.5 en
5.2).
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg eenmaal daags tijdens het tweede en derde trimester
blijkt te resulteren in een lage blootstelling aan darunavir, met een daling van de Cmin-spiegels met
ongeveer 90% (zie rubriek 5.2). De cobicistatspiegels dalen en hebben mogelijk een onvoldoende
boostende werking. De substantiële daling van de blootstelling aan darunavir kan resulteren in
virologisch falen en in een verhoogd risico op transmissie van de hiv-infectie van moeder op kind.
Daarom dient therapie met darunavir/cobicistat niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en
moeten vrouwen die zwanger worden tijdens therapie met darunavir/cobicistat overstappen naar een
alternatief regime (zie rubrieken 4.2 en 4.6). Darunavir gegeven met een lage dosis ritonavir kan
worden overwogen als alternatief.
Oudere personen
Aangezien slechts beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van darunavir bij patiënten van
65 jaar of ouder, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van darunavir aan oudere patiënten,
vanwege de hogere frequentie van verminderde leverfunctie en van concomitante aandoeningen of
andere therapieën (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Ernstige huidreacties
Huiduitslag kwam vaker voor bij voorbehandelde patiënten die een behandeling kregen met
darunavir/ritonavir + raltegravir dan bij patiënten die darunavir/ritonavir kregen zonder raltegravir of
raltegravir zonder darunavir (zie rubriek 4.8).
Darunavir bevat een sulfonamidegroep. Darunavir dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij
patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide.
Levertoxiciteit
Geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis (bijv. acute hepatitis, cytolytische hepatitis) is met darunavir
gemeld. Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma met darunavir/ritonavir (N=3063) werd
hepatitis gemeld bij 0,5% van de patiënten die antiretrovirale combinatietherapie met
darunavir/ritonavir ontvingen. Patiënten met reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder
chronische actieve hepatitis B of C, hebben een verhoogd risico op leverfunctieafwijkingen, met
ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen in de lever. In geval van gelijktijdige antivirale therapie voor
hepatitis B of C dient men de productinformatie te raadplegen van deze geneesmiddelen.
Alvorens behandeling met darunavir, gebruikt in combinatie met cobicistat of met een lage dosis
ritonavir, te starten dient geschikt laboratoriumonderzoek te worden uitgevoerd en patiënten dienen
tijdens de behandeling regelmatig te worden gecontroleerd. Verhoogde controle van ASAT/ALAT
dient overwogen te worden bij patiënten met onderliggende chronische hepatitis, cirrose, of bij
patiënten die al voor de behandeling verhoogde waarden van transaminasen hebben, in het bijzonder
tijdens de eerste maanden van de behandeling met darunavir, gebruikt in combinatie met cobicistat of
met een lage dosis ritonavir.
Indien er bij patiënten die darunavir in combinatie met cobicistat of met een lage dosis ritonavir
gebruiken tekenen zijn van nieuwe of verergerende leverfunctiestoornis (o.a. klinisch relevante
verhoging van leverenzymen en/of symptomen zoals vermoeidheid, anorexia, misselijkheid,
geelzucht, donkere urine, gevoeligheid van de lever, hepatomegalie), dient onderbreking of
beëindiging van de behandeling onmiddellijk te worden overwogen.
Patiënten met gelijktijdig aanwezige aandoeningen
Leverinsufficiëntie
De veiligheid en werkzaamheid van darunavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
leverstoornissen. Daarom is darunavir gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Door een toename van de plasmaconcentraties van ongebonden darunavir dient darunavir bij patiënten
met een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie
rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er zijn geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen voor darunavir/ritonavir nodig bij patiënten met
nierinsufficiëntie. Aangezien darunavir en ritonavir zich sterk binden aan plasma-eiwitten, is het
onwaarschijnlijk dat ze in belangrijke mate worden geëlimineerd door hemodialyse of peritoneale
dialyse. Daarom zijn bij deze patiënten geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen vereist (zie
rubrieken 4.2 en 5.2). Cobicistat is niet onderzocht bij patiënten die dialyse ondergaan en daarom kan
er geen aanbeveling worden gedaan over het gebruik van darunavir/cobicistat bij deze patiënten (zie
Cobicistat vermindert de geschatte creatinineklaring door remming van de tubulaire secretie van
creatinine. Hiermee dient rekening te worden gehouden wanneer darunavir met cobicistat wordt
toegediend aan patiënten bij wie de geschatte creatinineklaring wordt gebruikt om doseringen van
gelijktijdig toegediende geneesmiddelen aan te passen (zie rubriek 4.2 en de Samenvatting van de
Productkenmerken van cobicistat).
Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om vast te stellen of gelijktijdige toediening van
tenofovirdisoproxil en cobicistat gepaard gaat met een hoger risico op renale bijwerkingen in
vergelijking met schema's met tenofovirdisoproxil zonder cobicistat.
Patiënten met hemofilie
Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en
hemartrose bij patiënten met hemofilie type A en B die werden behandeld met PI's. Aan sommige
patiënten werd additioneel factor VIII toegediend. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd
de behandeling met PI's voortgezet of opnieuw opgestart indien de behandeling was stopgezet.
Hoewel het werkingsmechanisme nog niet duidelijk is, zijn er aanwijzingen voor een causaal verband.
Hemofiliepatiënten moeten daarom worden gewaarschuwd voor een mogelijke toename van
bloedingen.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Osteonecrose
Hoewel de etiologie als multifactorieel wordt beschouwd (onder meer gebruik van corticosteroïden,
consumptie van alcohol, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index), zijn er gevallen van
osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurige blootstelling aan
antiretrovirale combinatietherapie (ARCT). Patiënten moet geadviseerd worden medisch advies te
vragen in geval van gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of bewegingsproblemen.
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische
pathogenen ontstaan. Dit kan een ernstige klinische aandoening of een verergering van de symptomen
veroorzaken. Zulke reacties werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het
instellen van de antiretrovirale combinatietherapie. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus-
retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie door Pneumocystis
jirovecii (voorheen bekend als Pneumocystis carinii). Alle ontstekingssymptomen dienen te worden
geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Daarnaast is in klinische
onderzoeken met darunavir samen toegediend met een lage dosis ritonavir reactivering van herpes
simplex en herpes zoster waargenomen.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden (zie rubriek 4.8).
Interacties met geneesmiddelen
Farmacokinetische versterker en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
Darunavir heeft verschillende interactieprofielen, afhankelijk van of de stof wordt geboost met
ritonavir of met cobicistat:
-
Darunavir geboost met cobicistat is gevoeliger voor CYP3A-inductie: gelijktijdig gebruik van
darunavir/cobicistat en sterke CYP3A-inducerende middelen is daarom gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3) en gelijktijdig gebruik met zwakke tot matige CYP3A-inducerende middelen wordt
niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van darunavir/ritonavir en
darunavir/cobicistat met lopinavir/ritonavir, rifampicine en kruidenpreparaten met sint-janskruid
(Hypericum perforatum) zijn gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
- In tegenstelling tot ritonavir heeft cobicistat geen inducerende effecten op enzymen of
transporteiwitten (zie rubriek 4.5). Indien van ritonavir als farmacokinetische versterker wordt
overgeschakeld op cobicistat, is voorzichtigheid geboden tijdens de eerste twee weken van
behandeling met darunavir/cobicistat, in het bijzonder wanneer de doses van gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen zijn getitreerd of aangepast tijdens het gebruik van ritonavir als
farmacokinetische versterker. Een dosisverlaging van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel
kan in deze gevallen noodzakelijk zijn.
Efavirenz in combinatie met geboost darunavir kan leiden tot een suboptimale Cmin van darunavir. Als
efavirenz gebruikt moet worden in combinatie met darunavir, dient het schema darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags te worden gebruikt. Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van
Darunavir Krka 600mg tabletten (zie rubriek 4.5).
Levensbedreigende en fatale geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld
met colchicine en sterke remmers van CYP3A en van P-glycoproteïne (P-gp; zie rubrieken 4.3 en 4.5).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het interactieprofiel van darunavir kan verschillen, afhankelijk van of ritonavir of cobicistat als
farmacokinetische versterker wordt gebruikt. De aanbevelingen gegeven voor gelijktijdig gebruik van
darunavir en andere geneesmiddelen kunnen daarom verschillend zijn, afhankelijk van of darunavir
wordt geboost met ritonavir of met cobicistat (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Voorzichtigheid is tijdens de
beginperiode van de behandeling ook geboden indien overgeschakeld wordt van ritonavir naar
cobicistat als farmacokinetische versterker (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir (ritonavir als
farmacokinetische versterker)
Darunavir en ritonavir worden gemetaboliseerd door CYP3A. Van geneesmiddelen die activiteit van
CYP3A induceren, zou men verwachten dat ze de klaring van darunavir en van ritonavir verhogen,
hetgeen zou leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze stoffen en bijgevolg van darunavir. Dit
zou kunnen leiden tot een verlies van therapeutisch effect en mogelijke resistentieontwikkeling (zie
rubrieken 4.3 en 4.4). Stoffen die CYP3A induceren en die gecontra-indiceerd zijn, zijn bijvoorbeeld
rifampicine, sint-janskruid en lopinavir.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met andere geneesmiddelen die CYP3A remmen,
kan de klaring van darunavir en ritonavir verminderen. Dit kan leiden tot verhoogde
plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir. Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-
remmende stoffen wordt niet aanbevolen en voorzichtigheid is geboden. Deze interacties staan in de
tabel hieronder beschreven. Voorbeelden zijn indinavir, azol-antimycotica zoals clotrimazol.
Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir (cobicistat als
farmacokinetische versterker)
Voor gelijktijdige toediening met sterk CYP3A4-remmende middelen zijn dezelfde aanbevelingen van
toepassing, ongeacht of darunavir wordt geboost met ritonavir of met cobicistat (zie de betreffende
alinea hierboven).
Geneesmiddelen die beïnvloed kunnen worden door darunavir geboost met ritonavir
Darunavir en ritonavir zijn remmers van CYP3A, CYP2D6 en P-gp. Gelijktijdige toediening van
darunavir/ritonavir met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A en/of
CYP2D6 of getransporteerd door P-gp, kan leiden tot verhoogde systemische blootstelling aan deze
geneesmiddelen, wat hun therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen.
Darunavir samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag niet worden gecombineerd met
geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde
plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen
(nauwe therapeutische index) (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van geboost darunavir met geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en)
gevormd is (zijn) door CYPA3, kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve
metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van hun therapeutisch effect (zie de Interactietabel
hieronder).
Het globale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was een ongeveer 14-voudige toename
van de systemische blootstelling aan darunavir wanneer één enkele orale dosis van 600 mg darunavir
werd toegediend in combinatie met 100 mg ritonavir tweemaal daags. Darunavir mag dan ook alleen
maar worden gebruikt in combinatie met een farmacokinetische versterker (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Een klinische studie, gebruikmakend van een cocktail van geneesmiddelen die gemetaboliseerd
worden door de cytochromen CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6, toonde een toegenomen activiteit aan
van CYP2C9 en CYP2C19 en een inhibitie van de activiteit van CYP2D6, in aanwezigheid van
darunavir/ritonavir. Dit kan worden toegeschreven aan de aanwezigheid van een lage dosis ritonavir.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk
gemetaboliseerd worden door CYP2D6 (zoals flecaïnide, propafenon, metoprolol) kan aanleiding
geven tot een toename van de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen. Dit kan een toename of
een langere duur van zowel hun therapeutische effecten als bijwerkingen tot gevolg hebben.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk
gemetaboliseerd worden door CYP2C9 (zoals warfarine) en CYP2C19 (zoals methadon) kan
aanleiding geven tot een verminderde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan
mogelijk een verminderd of minder langdurig therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Hoewel het effect op CYP2C8 alleen in vitro werd onderzocht, kan gelijktijdige toediening van
darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C8
(zoals paclitaxel, rosiglitazon, repaglinide) aanleiding geven tot een verminderde systemische
blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan mogelijk een verminderd of minder langdurig
therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Ritonavir remt de transporteiwitten P-glycoproteïne, OATP1B1 en OATP1B3 en gelijktijdige
toediening met substraten van deze transporteiwitten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties
Geneesmiddelen die beïnvloed kunnen worden door darunavir geboost met cobicistat
De aanbevelingen met betrekking tot substraten van CYP3A4, CYP2D6, P-glycoproteïne, OATP1B1
en OATP1B3voor darunavir geboost met ritonavir zijn ook van toepassing op darunavir geboost met
cobicistat (zie de contra-indicaties en de aanbevelingen in de betreffende alinea hierboven). Cobicistat
150 mg toegediend met darunavir 800 mg eenmaal daags versterkt de farmacokinetische parameters
van darunavir op een vergelijkbare manier als ritonavir (zie rubriek 5.2).
In tegenstelling tot ritonavir heeft cobicistat geen inducerend effect op CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19 of UGT1A1. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van
cobicistat voor meer informatie over cobicistat.
Interactietabel
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Verschillende interactiestudies (in de tabel hieronder aangegeven met #) zijn uitgevoerd bij lagere
doseringen darunavir dan de aanbevolen dosering of met een ander doseringsschema (zie rubriek 4.2
Dosering). De effecten op gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen daardoor worden
onderschat en klinische opvolging van de veiligheid kan aangewezen zijn.
Het interactieprofiel van darunavir hangt af van of ritonavir of cobicistat als farmacokinetische
versterker wordt gebruikt. Voor darunavir kunnen daarom verschillende aanbevelingen voor
gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen gelden, afhankelijk van of de stof wordt geboost met ritonavir of
met cobicistat. De interactiestudies die zijn weergegeven in de tabel zijn niet uitgevoerd met darunavir
geboost met cobicistat. Dezelfde aanbevelingen zijn van toepassing, tenzij specifiek aangegeven.
Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat voor meer informatie over
cobicistat.
De onderstaande tabel geeft de interacties weer tussen darunavir/ritonavir en antiretrovirale en niet-
antiretrovirale geneesmiddelen. De richting van de pijlen van de afzonderlijke farmacokinetische
parameters is gebaseerd op het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de verhouding tussen de
geometrische gemiddelden, zijnde tussen (), onder () of boven () de waarden tussen 80% en 125%
('ND': niet vastgesteld).
In de onderstaande tabel is de farmacokinetische versterker gespecificeerd als de aanbevelingen
verschillen. Als de aanbevelingen voor darunavir hetzelfde zijn bij gelijktijdige toediening met een
lage dosis ritonavir of met cobicistat, wordt de term `geboost darunavir' gebruikt.
De onderstaande lijst met voorbeelden van geneesmiddelinteracties is niet volledig en daarom dient de
bijsluiter van elk geneesmiddel dat gelijktijdig met darunavir wordt toegediend geraadpleegd te
worden voor informatie over de metabole route, interactiemechanismen, potentiële risico's en
specifieke acties die genomen moeten worden bij gelijktijdige toediening.
INTERACTIES EN DOSERINGSAANBEVELINGEN MET ANDERE GENEESMIDDELEN
Geneesmiddelen per therapeutisch
Interactie
Aanbevelingen voor
gebied
Verandering in geometrisch
gelijktijdige toediening
gemiddelde (%)
ANTIRETROVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV
Hiv-1-integraseremmers (Integrase strand transfer inhibitors INSTI's)
Dolutegravir
dolutegravir AUC 22%
Geboost darunavir en
dolutegravir C24h 38%
dolutegravir kunnen zonder
dolutegravir Cmax 11%
dosisaanpassing worden
gebruikt.
* Op basis van
studievergelijkingen met
historische farmacokinetische
gegevens.
Raltegravir
Enkele klinische studies
Op dit moment lijkt het effect
suggereren dat raltegravir een
van raltegravir op de
bescheiden verlaging van de
plasmaconcentraties van
plasmaconcentraties van
darunavir niet klinisch relevant
darunavir kan veroorzaken.
te zijn. Geboost darunavir kan
zonder dosisaanpassing worden
gebruikt in combinatie met
raltegravir.
Hiv nucleoside/nucleotide reversetranscriptaseremmers (NRTI's)
Didanosine
didanosine AUC 9%
Geboost darunavir en
400 mg eenmaal daags
didanosine Cmin ND
didanosine, kunnen zonder
didanosine Cmax 16%
dosisaanpassing worden
darunavir AUC
gebruikt.
darunavir Cmin
Didanosine moet worden
darunavir Cmax
toegediend op een lege maag;
derhalve moet het worden
toegediend 1 uur voor of 2 uur
na geboost darunavir, dat met
voedsel wordt gegeven.
Tenofovirdisoproxil
tenofovir AUC 22%
Opvolging van de nierfunctie
245 mg eenmaal daags
tenofovir Cmin 37%
kan noodzakelijk zijn als geboost
tenofovir Cmax 24%
darunavir gecombineerd wordt
#darunavir AUC 21%
met tenofovirdisoproxil, vooral
#darunavir Cmin 24%
bij patiënten met een
#darunavir Cmax 16%
onderliggende systemische of
( tenofovir door effect op
nieraandoening of bij patiënten
transport van MDR-1 in de
behandeld met nefrotoxische
niertubuli)
middelen.
Darunavir, samen toegediend
met cobicistat, vermindert de
creatinineklaring. Raadpleeg
rubriek 4.4 als de
creatinineklaring wordt gebruikt
voor dosisaanpassing van
tenofovirdisoproxil.
Emtricitabine/tenofovir-alafenamide
Tenofoviralafenamide
De aanbevolen dosis van
Tenofovir
emtricitabine/tenofovir-
alafenamide is 200/10 mg
eenmaal daags als het wordt
gebruikt met geboost darunavir.
Abacavir
Niet onderzocht. Op basis van
Geboost darunavir kan zonder
Emtricitabine
de verschillende
dosisaanpassing worden gebruikt
Lamivudine
eliminatiewegen van de andere in combinatie met deze NRTI's.
Stavudine
NRTI's zidovudine,
darunavir, samen toegediend
Zidovudine
emtricitabine, stavudine,
met cobicistat, vermindert de
lamivudine, die hoofdzakelijk
creatinineklaring. Raadpleeg
via de nieren worden
rubriek 4.4 als de
uitgescheiden, en abacavir,
creatinineklaring wordt gebruikt
waarvan het metabolisme niet
voor dosisaanpassing van
door CYP450 wordt
emtricitabine of lamivudine.
gemedieerd, worden geen
interacties verwacht voor deze
Hiv niet-nucleoside/nucleotide reversetranscriptaseremmers (NNRTI's)
Efavirenz
efavirenz AUC 21%
Klinische opvolging van
600 mg eenmaal daags
efavirenz Cmin 17%
toxiciteit van het centraal
efavirenz Cmax 15%
zenuwstelsel, geassocieerd met
#darunavir AUC 13%
een verhoogde blootstelling aan
#darunavir Cmin 31%
efavirenz, kan aangewezen zijn
#darunavir Cmax 15%
als darunavir, samen toegediend
( efavirenz door remming van met een lage dosis ritonavir,
CYP3A)
gecombineerd wordt met
( darunavir door inductie van
efavirenz.
CYP3A)
Efavirenz in combinatie met
darunavir/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags kan leiden tot een
suboptimale Cmin van darunavir.
Als efavirenz gebruikt moet
worden in combinatie met
darunavir/ritonavir, dient het
schema darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags te
worden gebruikt (zie rubriek
4.4).
Gelijktijdige toediening met
darunavir, samen toegediend met
cobicistat, wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.4).
Etravirine
etravirine AUC 37%
darunavir, samen toegediend met
100 mg tweemaal daags
etravirine Cmin 49%
een lage dosis ritonavir, kan
etravirine Cmax 32%
zonder dosisaanpassing worden
darunavir AUC 15%
gebruikt in combinatie met
darunavir Cmin
etravirine 200 mg tweemaal
darunavir Cmax
daags.
Gelijktijdige toediening met
darunavir, samen toegediend met
cobicistat, wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.4).
Nevirapine
nevirapine AUC 27%
Darunavir, samen toegediend
200 mg tweemaal daags
nevirapine Cmin 47%
met een lage dosis ritonavir, kan
nevirapine Cmax 18%
zonder dosisaanpassing worden
# darunavir: de concentraties
gebruikt in combinatie met
kwamen overeen met eerdere
nevirapine.
gegevens
Gelijktijdige toediening met
( nevirapine door remming
darunavir, samen toegediend met
van CYP3A)
cobicistat, wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.4).
Rilpivirine
rilpivirine AUC 130%
Geboost darunavir en rilpivirine
150 mg eenmaal daags
rilpivirine Cmin 178%
kunnen zonder dosisaanpassing
rilpivirine Cmax 79%
worden gebruikt.
darunavir AUC
darunavir Cmin 11%
darunavir Cmax
HIV-proteaseremmers (PI's), zonder aanvullende gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir
Atazanavir
atazanavir AUC
darunavir, samen toegediend met
300 mg eenmaal daags
atazanavir Cmin 52%
een lage dosis ritonavir, kan
atazanavir Cmax 11%
zonder dosisaanpassing worden
#darunavir AUC
gebruikt in combinatie met
atazanavir.
#darunavir Cmax
Darunavir, samen toegediend
met cobicistat, mag niet worden
Atazanavir:
gebruikt in combinatie met een
atazanavir/ritonavir
ander antiretroviraal middel
300/100 mg eenmaal daags
waarvoor farmacokinetische
vergeleken met atazanavir
versterking nodig is door middel
300 mg eenmaal daags in
van gelijktijdige toediening van
combinatie met
een CYP3A4-remmer (zie
darunavir/ritonavir 400/100 mg rubriek 4.5).
tweemaal daags.
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags
vergeleken met
darunavir/ritonavir 400/100 mg
tweemaal daags in combinatie
met atazanavir 300 mg eenmaal
daags.
Indinavir
indinavir AUC 23%
Bij gebruik in combinatie met
800 mg tweemaal daags
indinavir Cmin 125%
darunavir, samen toegediend met
indinavir Cmax
een lage dosis ritonavir, kan bij
#darunavir AUC 24%
intolerantie een aanpassing van
#darunavir Cmin 44%
de dosis indinavir van
#darunavir Cmax 11%
800 mg tweemaal daags naar
600 mg tweemaal daags vereist
Indinavir: indinavir/ritonavir
zijn.
800/100 mg tweemaal daags
vergeleken met
Darunavir, samen toegediend
indinavir/darunavir/ritonavir
met cobicistat, mag niet worden
800/400/100 mg tweemaal
gebruikt in combinatie met een
daags.
ander antiretroviraal middel
Darunavir: darunavir/ritonavir
waarvoor farmacokinetische
400/100 mg tweemaal daags
versterking nodig is door middel
vergeleken met
van gelijktijdige toediening van
darunavir/ritonavir 400/100 mg een CYP3A4-remmer (zie
in combinatie met indinavir
rubriek 4.5).
800 mg tweemaal daags.
Saquinavir
#darunavir AUC 26%
Het wordt niet aanbevolen
1000 mg tweemaal daags
#darunavir Cmin 42%
darunavir, samen toegediend met
#darunavir Cmax 17%
een lage dosis ritonavir, te
#saquinavir AUC 6%
combineren met saquinavir.
#saquinavir Cmin 18%
Darunavir, samen toegediend
#saquinavir Cmax 6%
met cobicistat, mag niet worden
Saquinavir:
gebruikt in combinatie met een
saquinavir/ritonavir
ander antiretroviraal middel
1000/100 mg tweemaal daags
waarvoor farmacokinetische
vergeleken met
versterking nodig is door middel
saquinavir/darunavir/ritonavir
van gelijktijdige toediening van
1000/400/100 mg tweemaal
een CYP3A4-remmer (zie
daags.
rubriek 4.5).
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags
vergeleken met
darunavir/ritonavir 400/100 mg
in combinatie met saquinavir
1000 mg tweemaal daags.
HIV-proteaseremmers (PI's), met gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir
lopinavir AUC 9%
Door een daling van de
400/100 mg tweemaal daags
lopinavir Cmin 23%
blootstelling (AUC) aan
lopinavir Cmax 2%
darunavir met 40% werden geen
darunavir AUC 38%
geschikte doses van de
darunavir Cmin 51%
combinatie vastgesteld. Daarom
darunavir Cmax 21%
is het gelijktijdig innemen van
Lopinavir/ritonavir
lopinavir AUC
geboost darunavir en het
533/133,3 mg tweemaal daags
lopinavir Cmin 13%
combinatieproduct
lopinavir Cmax 11%
lopinavir/ritonavir,
darunavir AUC 41%
gecontra-indiceerd (zie rubriek
darunavir Cmin 55%
4.3).
darunavir Cmax 21%
gebaseerd op
niet-dosisgenormaliseerde
waarden
CCR5-ANTAGONIST
Maraviroc
maraviroc AUC 305%
De dosis van maraviroc dient
150 mg tweemaal daags
maraviroc Cmin ND
150 mg tweemaal daags te zijn
maraviroc Cmax 129%
als het tegelijk wordt toegediend
De concentraties van
met geboost darunavir.
darunavir/ritonavir kwamen
overeen met eerdere gegevens
1-ADRENORECEPTORANTAGONIST
Alfuzosine
Op basis van theoretische
Gelijktijdige toediening van
overwegingen wordt verwacht
geboost darunavir en alfuzosine
dat darunavir de
is gecontra-indiceerd (zie
plasmaconcentraties van
rubriek 4.3).
alfuzosine verhoogt.
(remming van CYP3A)
ANESTHETICA
Alfentanil
Niet onderzocht. Het
Door gelijktijdig gebruik met
metabolisme van alfentanil
geboost darunavir kan het nodig
wordt gemedieerd via CYP3A, zijn de dosis van alfentanil te
en kan aldus geremd worden
verlagen en is het nodig te
door geboost darunavir.
controleren op de risico's van
verlengde of vertraagde
respiratoire depressie.
ANTI-ANGINOSA/ANTI-ARITMICA
Disopyramide
Niet onderzocht. Verwacht
Voorzichtigheid is vereist en
Flecaïnide
wordt dat geboost darunavir de opvolging van de therapeutische
Lidocaïne (systemisch)
plasmaconcentraties van deze
concentratie, indien mogelijk,
Mexiletine
anti-aritmica verhoogt.
wordt aanbevolen voor deze
Propafenon
(remming van CYP3A en/of
anti-aritmica, wanneer ze
CYP2D6)
gelijktijdig worden toegediend
met geboost darunavir.
Gelijktijdige toediening van
Amiodaron
geboost darunavir en amiodaron,
Bepridil
bepridil, dronedaron, ivabradine,
Dronedaron
kinidine of ranolazine is
Ivabradine
gecontra-indiceerd (zie rubriek
Kinidine
4.3).
Ranolazine
Digoxine
digoxine AUC 61%
Gezien de nauwe therapeutische
0,4 mg enkelvoudige dosis
digoxine Cmin ND
index van digoxine, wordt
digoxine Cmax 29%
aanbevolen aan patiënten die
darunavir, in eerste instantie de
laagst mogelijke dosis digoxine
voor te schrijven. De dosis
digoxine moet zorgvuldig
worden getitreerd om het
gewenste klinische effect te
verkrijgen, waarbij de algehele
klinische toestand van de
persoon wordt gevolgd.
ANTIBIOTICUM
Claritromycine
claritromycine AUC 57%
Voorzichtigheid is vereist als
500 mg tweemaal daags
claritromycine Cmin 174%
claritromycine wordt
claritromycine Cmax 26%
gecombineerd met geboost
#darunavir AUC 13%
darunavir.
#darunavir Cmin 1%
#darunavir Cmax 17%
Raadpleeg de Samenvatting van
Concentraties van
de Productkenmerken van
14-OH-claritromycine waren
claritromycine voor de
niet detecteerbaar bij
aanbevolen dosis bij patiënten
combinatie met
met nierinsufficiëntie.
darunavir/ritonavir.
( claritromycine door
remming van CYP3A en
mogelijk van P-gp)
ANTICOAGULANTIA/ANTI-AGGREGANTIA
Apixaban
Niet onderzocht. Gelijktijdige
Het gebruik van geboost
Edoxaban
toediening van geboost
darunavir met deze
Rivaroxaban
darunavir met deze
anticoagulantia wordt niet
anticoagulantia kan de
aanbevolen.
concentraties van het
anticoagulans verhogen, wat
kan leiden tot een verhoogd
risico op bloedingen.
(remming van CYP3A en/of
P-gp).
Dabigatran
Niet onderzocht. Gelijktijdige
Gelijktijdige toediening van
Ticagrelor
toediening met geboost
geboost darunavir met
darunavir kan leiden tot een
dabigatran of ticagrelor is
aanzienlijk verhoogde
gecontra-indiceerd (zie rubriek
blootstelling aan dabigatran of
4.3).
ticagrelor.
Clopidogrel
Niet onderzocht. Gelijktijdige
Gelijktijdige toediening van
toediening van clopidogrel met clopidogrel met geboost
geboost darunavir zal naar
darunavir wordt niet aanbevolen.
verwachting de
plasmaconcentratie van de
actieve metaboliet van
clopidogrel verlagen, wat de
plaatjesaggregatieremmende
activiteit van clopidogrel kan
verminderen.
Warfarine
Niet onderzocht. Concentraties Het wordt aanbevolen de
van warfarine kunnen
internationaal genormaliseerde
beïnvloed worden wanneer
verhouding (INR) te controleren
gecombineerd met geboost
bij de combinatie van warfarine
darunavir.
met geboost darunavir.
ANTICONVULSIVA
Fenobarbital
Niet onderzocht. Verwacht
darunavir, samen toegediend met
Fenytoïne
wordt dat fenobarbital en
een lage dosis ritonavir, mag niet
fenytoïne de
worden gebruikt in combinatie
plasmaconcentraties van
met deze geneesmiddelen.
darunavir en zijn
Het gebruik van deze
farmacokinetische versterker
geneesmiddelen met
verlagen (inductie van de
darunavir/cobicistat is
CYP450-enzymen)
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Carbamazepine
carbamazepine AUC 45%
Er wordt geen dosisaanpassing
200 mg tweemaal daags
carbamazepine Cmin 54%
aanbevolen voor
carbamazepine Cmax 43%
darunavir/ritonavir. Als het
darunavir AUC
noodzakelijk is om
darunavir Cmin 15%
darunavir/ritonavir te
darunavir Cmax
combineren met carbamazepine,
moeten de patiënten gevolgd
worden op mogelijke
carbamazepine-gerelateerde
bijwerkingen. De
carbamazepineconcentraties
moeten gecontroleerd worden en
de dosis moet getitreerd worden
op een adequate respons. Op
basis van de bevindingen kan
een verlaging van de
carbamazepinedosis met 25% tot
50% nodig zijn bij aanwezigheid
van darunavir/ritonavir.
Het gebruik van carbamazepine
met darunavir, samen toegediend
met cobicistat, is
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Clonazepam
Niet onderzocht. Gelijktijdige
Klinische opvolging wordt
toediening van geboost
aanbevolen als geboost darunavir
darunavir met clonazepam kan
gelijktijdig wordt toegediend met
de concentraties van
clonazepam.
clonazepam verhogen.
(remming van CYP3A)
ANTIDEPRESSIVA
Paroxetine
paroxetine AUC 39%
Als antidepressiva gecombineerd
20 mg eenmaal daags
paroxetine Cmin 37%
worden met geboost darunavir is
paroxetine Cmax 36%
de aanbevolen benadering een
#darunavir AUC
dosistitratie van het
#darunavir Cmin
antidepressivum op basis van
#darunavir Cmax
een klinische evaluatie van de
sertraline AUC 49%
respons op het antidepressivum.
50 mg eenmaal daags
sertraline Cmin 49%
Daarnaast moeten patiënten op
sertraline Cmax 44%
een vaste dosis van deze
#darunavir AUC
antidepressiva bij het begin van
#darunavir Cmin 6%
een behandeling met geboost
#darunavir Cmax
darunavir gecontroleerd worden
op de respons op het
antidepressivum.
In tegenstelling tot deze
gegevens met
darunavir/ritonavir kan
darunavir/cobicistat de
plasmaconcentraties van deze
antidepressiva verhogen
Amitriptyline
(remming van CYP2D6 en/of
Desipramine
CYP3A).
Imipramine
Klinische opvolging wordt
Nortriptyline
Gelijktijdig gebruik van
aanbevolen als geboost darunavir
Trazodon
geboost darunavir en deze
gelijktijdig wordt toegediend met
antidepressiva kan de
deze antidepressiva en een
concentraties van het
dosisaanpassing van het
antidepressivum verhogen.
antidepressivum kan nodig
(remming van CYP2D6 en/of
zijn.
CYP3A)
ANTIDIABETICA
Metformine
Niet onderzocht. Op basis van
Zorgvuldige opvolging van de
theoretische overwegingen
patiënt en aanpassing van de
wordt verwacht dat darunavir,
metforminedosis wordt
samen toegediend met
aanbevolen bij patiënten die
cobicistat, de
darunavir, samen toegediend met
plasmaconcentraties van
cobicistat, gebruiken.(niet van
metformine verhoogt.
toepassing voor darunavir samen
(remming van MATE1)
toegediend met ritonavir)
ANTI-EMETICA
Domperidon
Niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van
domperidon met geboost darunavir
is gecontra-indiceerd
ANTIMYCOTICA
Voriconazol
Niet onderzocht. Ritonavir kan Voriconazol mag niet in
de plasmaconcentraties van
combinatie met geboost
voriconazol verlagen (inductie
darunavir worden toegediend,
van CYP450-enzymen)
tenzij een evaluatie van de
voordeel/risico-verhouding het
De concentraties van
gebruik van voriconazol
voriconazol kunnen verhogen
rechtvaardigt.
of verlagen wanneer het
gelijktijdig wordt toegediend
met darunavir, samen
toegediend met cobicistat.
(remming van
CYP450-enzymen)
Fluconazol
Niet onderzocht. Geboost
Voorzichtigheid is vereist en
Isavuconazol
darunavir kan de
klinische opvolging wordt
Itraconazol
plasmaconcentraties van
aanbevolen.
Posaconazol
antimycotica verhogen en
Wanneer gelijktijdige toediening
posaconazol, isavuconazol,
vereist is, mag de dagelijkse
itraconazol of fluconazol
dosis itraconazol niet hoger
liggen dan 200 mg.
darunavirconcentraties
verhogen.
(remming van CYP3A en/of P-
gp)
Clotrimazol
Niet onderzocht. Gelijktijdig
systemisch gebruik van
clotrimazol en geboost
darunavir kan de
plasmaconcentraties van
darunavir en/of clotrimazol
verhogen.
darunavir AUC24h 33% (op
basis van een model voor
populatiefarmacokinetiek)
ANTI-JICHTMIDDELEN
Colchicine
Niet onderzocht. Het
Bij patiënten met een normale
gelijktijdige gebruik van
nier- of leverfunctie die een
colchicine en geboost
behandeling nodig hebben met
darunavir kan de blootstelling
geboost darunavir wordt
aan colchicine verhogen.
aanbevolen de dosering van
(remming van CYP3A en/of
colchicine te verlagen of de
P-gl)
behandeling met colchicine te
onderbreken. Bij patiënten met
nier- of leverinsufficiëntie is
colchicine met geboost darunavir
gecontra-indiceerd (zie rubrieken
4.3 en 4.4).
ANTIMALARIAMIDDELEN
Artemether/
artemether AUC 16%
De combinatie van geboost
Lumefantrine
artemether Cmin
darunavir met
80/480 mg, 6 doses op 0, 8, 24, 36, 48,
artemether Cmax 18%
artemether/lumefantrine kan
en 60 uur
dihydroartemisinine AUC 18% worden toegepast zonder
dihydroartemisinine Cmin
dosisaanpassingen; echter door
dihydroartemisinine Cmax 18%
de verhoging in blootstelling
lumefantrine AUC 175%
aan lumefantrine, moet de
lumefantrine Cmin 126%
combinatie met voorzichtigheid
lumefantrine Cmax 65%
worden toegepast.
darunavir AUC
darunavir Cmin 13%
darunavir Cmax
ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN
Rifampicine
Niet onderzocht. Rifapentine
Gelijktijdig gebruik van
Rifapentine
en rifampicine zijn sterke
rifapentine met geboost
CYP3A-inductoren die een
darunavir wordt niet aanbevolen.
aanzienlijke daling van de
concentraties van andere
Gelijktijdig gebruik van
proteaseremmers blijken te
rifampicine met geboost
veroorzaken. Dit kan resulteren darunavir is gecontra-indiceerd
in virologisch falen en
(zie rubriek 4.3).
ontwikkeling van resistentie
(inductie van
CYP450-enzymen). Bij
pogingen om de verminderde
blootstelling te compenseren
door verhoging van de dosis
Rifabutine
rifabutine AUC** 55%
Een vermindering van de
150 mg om de andere dag
rifabutine C **
min
ND
rifabutinedosis met 75% van de
rifabutine C **
max
gebruikelijke dosis van
darunavir AUC 53%
300 mg/dag (d.w.z. 150 mg
darunavir Cmin 68%
rifabutine om de andere dag) en
darunavir Cmax 39%
intensievere controle op
** som van actieve delen van
bijwerkingen gerelateerd aan
rifabutine (moederverbinding
rifabutine is vereist bij patiënten
+ 25-O-desacetylmetaboliet)
die de combinatie met darunavir,
De interactiestudie liet een
samen toegediend met ritonavir,
vergelijkbare dagelijkse
ontvangen. Bij
systemische blootstelling aan
veiligheidsproblemen dient een
rifabutine zien tussen
verdere verlenging van het
behandeling met alleen 300 mg doseringsinterval van rifabutine
eenmaal daags en bij
en/of het volgen van de
behandeling met 150 mg om de rifabutineconcentraties te
andere dag in combinatie met
worden overwogen.
darunavir/ritonavir
De officiële richtlijnen met
(600/100 mg tweemaal daags),
betrekking tot de passende
met een ca. tienvoudige
behandeling van tuberculose bij
verhoging in de dagelijkse
patiënten met een hiv-infectie,
blootstelling aan de actieve
moeten in acht worden genomen.
metaboliet
Op basis van het
25-O-desacetylrifabutine.
veiligheidsprofiel van
Verder was de AUC van de
darunavir/ritonavir, is de
som van de actieve delen van
verhoging van de blootstelling
rifabutine (moederverbinding
aan darunavir in aanwezigheid
+ 25-O-desacetylmetaboliet)
van rifabutine geen reden voor
met een factor 1,6 toegenomen, een dosisaanpassing van
terwijl de Cmax een
darunavir/ritonavir.
vergelijkbare waarde hield.
Op basis van farmacokinetische
Gegevens over de vergelijking
modellen geldt deze
met een referentiedosis van
dosisverlaging van 75% ook
150 mg eenmaal daags
voor patiënten die rifabutine
ontbreken.
krijgen in andere doses dan
(Rifabutine is een inductor en
300 mg/dag.
substraat van CYP3A). Een
Gelijktijdig gebruik van
verhoging van de systemische
darunavir, samen toegediend met
blootstelling aan darunavir
cobicistat en rifabutine wordt
werd waargenomen wanneer
niet aanbevolen.
darunavir, samen toegediend
met 100 mg ritonavir, werd
toegediend in combinatie met
rifabutine (150 mg om de
andere dag).
CYTOSTATICA
Dasatinib
Niet onderzocht. Verwacht
Concentraties van deze
Nilotinib
wordt dat geboost darunavir de geneesmiddelen kunnen
Vinblastine
plasmaconcentraties van deze
verhoogd zijn indien ze
Vincristine
cytostatica verhoogt.
gelijktijdig worden toegediend
(remming van CYP3A)
met geboost darunavir, wat
mogelijk kan leiden tot toename
Everolimus
Gelijktijdig gebruik van
Irinotecan
everolimus of irinotecan en
geboost darunavir wordt niet
aanbevolen.
ANTIPSYCHOTICA/NEUROLEPTICA
Quetiapine
Niet onderzocht. Verwacht
Gelijktijdige toediening van
wordt dat geboost darunavir de geboost darunavir en quetiapine
plasmaconcentraties van deze
is gecontra-indiceerd aangezien
antipsychotica verhoogt.
het quetiapinegerelateerde
(remming van CYP3A)
toxiciteit kan verhogen.
Verhoogde concentraties van
quetiapine kunnen tot coma
leiden (zie rubriek 4.3).
Perfenazine
Niet onderzocht. Verwacht
Een dosisverlaging kan nodig
Risperidon
wordt dat geboost darunavir de zijn voor deze geneesmiddelen
Thioridazine
plasmaconcentraties van deze
wanneer gelijktijdig toegediend
Lurasidon
antipsychotica verhoogt.
met geboost darunavir.
Pimozide
(remming van CYP3A,
Gelijktijdige toediening van
Sertindol
CYP2D6 en/of P-gp)
geboost darunavir en lurasidon,
pimozide of sertindol is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
BÈTABLOKKERS
Carvedilol
Niet onderzocht. Verwacht
Klinische opvolging wordt
Metoprolol
wordt dat geboost darunavir de aanbevolen als geboost darunavir
Timolol
plasmaconcentraties van deze
gelijktijdig wordt toegediend met
bètablokkers verhoogt.
bètablokkers. Een lagere dosis
(remming van CYP2D6)
van de bètablokker dient te
worden overwogen.
CALCIUMKANAALBLOKKERS
Amlodipine
Niet onderzocht. Geboost
Klinische opvolging van de
Diltiazem
darunavir kan naar verwachting therapeutische werking en
Felodipine
de plasmaconcentraties van
bijwerkingen wordt aanbevolen,
Nicardipine
calciumkanaalblokkers
als deze geneesmiddelen in
Nifedipine
verhogen.
combinatie met geboost
Verapamil
(remming van CYP3A en/of
darunavir worden toegediend.
CYP2D6)
CORTICOSTEROÏDEN
Corticosteroïden die voornamelijk door
Fluticason: in een klinisch
Gelijktijdig gebruik van geboost
CYP3A worden gemetaboliseerd
onderzoek waarin gedurende 7
darunavir en corticosteroïden
(waaronder betamethason, budesonide,
dagen aan gezonde
(alle toedieningswegen) die
fluticason, mometason, prednison,
proefpersonen capsules met
worden gemetaboliseerd door
triamcinolon)
ritonavir 100 mg tweemaal
CYP3A kan het risico verhogen
daags tegelijk werden
op de ontwikkeling van
toegediend met 50 µg
systemische
intranasaal
corticosteroïdeffecten,
fluticasonpropionaat (viermaal
waaronder cushingsyndroom en
daags), stegen de
onderdrukking van de
bijnierschorsfunctie.
fluticasonpropionaat
significant, terwijl de
Gelijktijdige toediening met door
intrinsieke cortisolspiegels
CYP3A gemetaboliseerde
daalden met ongeveer 86%
corticosteroïden wordt niet
(90%-betrouwbaarheidsinterval aanbevolen, tenzij het potentiële
82-89%). Sterkere effecten zijn voordeel voor de patiënt
te verwachten bij inhalatie van
zwaarder weegt dan het risico, in
fluticason. Systemische
welk geval patiënten moeten
effecten van corticosteroïden,
worden gecontroleerd op
waaronder het syndroom van
systemische
Cushing en bijniersuppressie,
corticosteroïdeffecten.
zijn gemeld bij patiënten die
behandeld werden met
Alternatieve corticosteroïden die
ritonavir en fluticason
minder afhankelijk zijn van
toegediend via inhalatie of
CYP3A-metabolisme,
intranasaal. De effecten van
bijvoorbeeld beclometason,
een hoge systemische
moeten worden overwogen,
blootstelling aan fluticason op
vooral bij langdurig gebruik.
de plasmaconcentraties van
ritonavir zijn niet bekend.
Andere corticosteroïden:
interactie niet onderzocht. De
plasmaconcentraties van deze
geneesmiddelen kunnen
verhoogd zijn wanneer
gelijktijdig geboost darunavir
wordt toegediend, wat leidt tot
verlaagde serumconcentraties
van cortisol.
Dexamethason (systemisch)
Niet onderzocht.
Systemisch dexamethason dient
Dexamethason kan de
met voorzichtigheid te worden
plasmaconcentraties van
gebruikt als het wordt gegeven in
darunavir verlagen (inductie
combinatie met geboost
van CYP3A).
darunavir.
ENDOTHELINERECEPTORANTAGONISTEN
Bosentan
Niet onderzocht. Gelijktijdig
Indien gelijktijdig toegediend
gebruik van bosentan en
met darunavir en een lage dosis
geboost darunavir kan de
ritonavir dient de
plasmaconcentraties van
verdraagbaarheid van de patiënt
bosentan verhogen.
voor bosentan te worden
Verwacht wordt dat bosentan
gemonitord.
de plasmaconcentraties van
darunavir en/of zijn
Gelijktijdig gebruik van
farmacokinetische versterkers
darunavir, samen toegediend met
verlaagt.
cobicistat en bosentan wordt niet
(inductie van CYP3A)
aanbevolen.
DIRECT WERKENDE ANTIVIRALE MIDDELEN HEPATITIS C-VIRUS (HCV)
NS3-4A proteaseremmers
Elbasvir/grazoprevir
Geboost darunavir kan de
Gelijktijdig gebruik van geboost
blootstelling aan grazoprevir
darunavir en elbasvir/grazoprevir
verhogen.
is gecontra-indiceerd (zie
(remming van CYP3A en
rubriek 4.3).
OATP1B)
Glecaprevir/pibrentasvir
Op basis van theoretische
Het wordt niet aanbevolen
overwegingen kan geboost
geboost darunavir gelijktijdig toe
darunavir de blootstelling aan
te dienen met
glecaprevir/pibrentasvir.
verhogen.
(remming van P-gp, BCRP
en/of OATP1B1/3)
KRUIDENMIDDELEN
Sint-janskruid (Hypericum perforatum)
Niet onderzocht. Naar
Geboost darunavir mag niet
verwachting worden de
gelijktijdig worden gebruikt met
plasmaconcentraties van
producten die sint-janskruid
darunavir of zijn
(Hypericum perforatum)
farmacokinetische versterkers
bevatten (zie rubriek 4.3). Als
door sint-janskruid verlaagd
een patiënt reeds sint-janskruid
(inductie van CYP450).
inneemt, moet het sint-janskruid
worden stopgezet en moet zo
mogelijk de viral load worden
gecontroleerd. De blootstelling
aan darunavir (en ook aan
ritonavir) kan stijgen bij het
stopzetten van het gebruik van
sint-janskruid. Het inducerende
effect kan nog minstens twee
weken na het stopzetten van de
behandeling met sint-janskruid
aanhouden.
HMG-COA-REDUCTASEREMMERS
Lovastatine
Niet onderzocht. Lovastatine
Verhoogde plasmaconcentraties
Simvastatine
en simvastatine hebben naar
van lovastatine of simvastatine
verwachting duidelijk
kunnen myopathie veroorzaken,
verhoogde plasmaconcentraties waaronder rabdomyolyse. Het
wanneer ze gecombineerd
gelijktijdige gebruik van geboost
worden met geboost darunavir.
darunavir met lovastatine en
(remming van CYP3A)
simvastatine, is dan ook
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Atorvastatine
atorvastatine AUC
Als combinatie van atorvastatine
10 mg eenmaal daags
3-4-voudig
en geboost darunavir gewenst is,
atorvastatine Cmin
wordt aanbevolen te beginnen
5,5-10-voudig
met een dosis atorvastatine van
atorvastatine Cmax 2-voudig
10 mg eenmaal daags. De dosis
#darunavir/ritonavir
atorvastatine kan geleidelijk
worden verhoogd op basis van
atorvastatine AUC 290%
de klinische respons.
atorvastatine Cmax 319%
atorvastatine Cmin ND
met darunavir/cobicistat
800/150 mg
Pravastatine
pravastatine AUC 81%¶
Als combinatie van pravastatine
40 mg enkelvoudige dosis
pravastatine Cmin ND
met geboost darunavir vereist is,
pravastatine Cmax 63%
wordt aanbevolen te beginnen
¶ bij een beperkt aantal
met de laagst mogelijke dosis
personen werd een tot
pravastatine en de dosis te
vijfvoudige verhoging
titreren tot het gewenste
waargenomen
klinische effect is bereikt, met
opvolging van de veiligheid.
Rosuvastatine
rosuvastatine AUC 48%
Als combinatie van rosuvastatine
10 mg eenmaal daags
rosuvastatine Cmax 144%
met geboost darunavir vereist is,
gebaseerd op gepubliceerde
wordt aanbevolen te beginnen
gegevens met
met de laagst mogelijke dosis
rosuvastatine en de dosis te
rosuvastatine AUC 93%§
titreren tot het gewenste
rosuvastatine Cmax 277%§
klinische effect is bereikt, met
rosuvastatine Cmin ND§
opvolging van de veiligheid.
§ met darunavir/cobicistat
800/150 mg
ANDERE ANTILIPAEMICA
Lomitapide
Op basis van theoretische
Gelijktijdige toediening is
overwegingen wordt verwacht
gecontra-indiceerd (zie rubriek
dat geboost darunavir de
4.3).
blootstelling aan lomitapide bij
gelijktijdige toediening
verhoogt.
(remming van CYP3A)
H2-RECEPTORANTAGONISTEN
Ranitidine
#darunavir AUC
Geboost darunavir kan zonder
150 mg tweemaal daags
#darunavir Cmin
dosisaanpassing worden gebruikt
#darunavir Cmax
in combinatie met
H2-receptorantagonisten.
IMMUNOSUPPRESSIVA
Ciclosporine
Niet onderzocht. De
Bij gelijktijdige toediening moet
Sirolimus
blootstelling aan deze
therapeutische opvolging van het
Tacrolimus
immunosuppressiva zal
immunosuppressivum
Everolimus
verhoogd zijn bij combinatie
plaatsvinden.
met geboost
Gelijktijdig gebruik van
darunavir.(remming van
everolimus en geboost darunavir
CYP3A)
wordt niet aanbevolen.
BÈTA-AGONISTEN VIA INHALATIE
Salmeterol
Niet onderzocht. Gelijktijdig
Gelijktijdig gebruik van
gebruik van salmeterol en
salmeterol en geboost darunavir
geboost darunavir kan de
wordt niet aanbevolen. De
plasmaconcentraties van
combinatie kan leiden tot een
salmeterol verhogen.
verhoogd risico voor
cardiovasculaire bijwerkingen
van salmeterol, waaronder
QT-verlenging, palpitaties en
sinustachycardie.
NARCOTISCHE ANALGETICA / BEHANDELING VAN OPIOÏDAFHANKELIJKHEID
Methadon
R(-) methadon AUC 16%
Er is geen dosisaanpassing van
individuele doses tussen 55 mg en
R(-) methadon Cmin 15%
methadon vereist wanneer de
150 mg eenmaal daags
R(-) methadon Cmax 24%
combinatie met geboost
darunavir gestart wordt.
darunavir/cobicistat kan
Wanneer methadon echter over
daarentegen de
een langere tijdsperiode samen
plasmaconcentraties van
met geboost darunavir wordt
methadon verhogen (zie
toegediend, kan een
Samenvatting van de
dosisaanpassing van methadon
Productkenmerken van
nodig zijn. Klinische opvolging
cobicistat).
is dus aan te raden, aangezien het
bij sommige patiënten nodig kan
zijn om de onderhoudstherapie
aan te passen.
Buprenorfine/naloxon
buprenorfine AUC 11%
De klinische relevantie van de
8/2 mg16/4 mg eenmaal daags
buprenorfine Cmin
verhoging van de
buprenorfine Cmax 8%
farmacokinetische parameters
van norbuprenorfine is niet
norbuprenorfine Cmin 71%
vastgesteld. Mogelijk is het niet
norbuprenorfine Cmax 36%
nodig de dosis van buprenorfine
naloxon AUC
aan te passen als het
naloxon Cmin ND
tegelijkertijd wordt toegediend
naloxon Cmax
met geboost darunavir, maar het
wordt aanbevolen de patiënt
nauwlettend klinisch te
controleren op tekenen van
opiaatvergiftiging.
Fentanyl
Op basis van theoretische
Klinische opvolging wordt
Oxycodon
overwegingen kan geboost
aanbevolen bij gelijktijdige
Tramadol
darunavir de
toediening van geboost darunavir
plasmaconcentraties van deze
en deze analgetica.
analgetica verhogen.
(remming van CYP2D6 en/of
CYP3A)
ANTICONCEPTIVA OP BASIS VAN OESTROGEEN
Drospirenon-ethinylestradiol (3 mg/0,02 drospirenon AUC 58%
Als darunavir gelijktijdig wordt
mg eenmaal daags)
drospirenon Cmin ND
toegediend met een product dat
drospirenon Cmax 15%
drospirenon bevat, wordt
ethinylestradiol AUC 30%
aanbevolen de patiënt klinisch
ethinylestradiol Cmin ND
op te volgen vanwege de
ethinylestradiol Cmax 14%
mogelijkheid van hyperkaliëmie.
met darunavir/cobicistat
Alternatieve of aanvullende
Ethinylestradiol
ethinylestradiol AUC 44%
anticonceptieve maatregelen
Norethindron
ethinylestradiol C
worden aanbevolen wanneer
min 62%
35 g/1 mg eenmaal daags
ethinylestradiol C
anticonceptiva op basis van
max 32%
norethindron AUC 14%
oestrogeen gecombineerd
norethindron Cmin 30%
worden met geboost darunavir.
norethindron C
Patiënten die oestrogenen
max
met darunavir/ritonavir
gebruiken als
hormoonsuppletietherapie,
moeten klinisch worden
gecontroleerd op tekenen van
oestrogeentekort.
OPIOÏDE ANTAGONISTEN
Naloxegol
Niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van
geboost darunavir en naloxegol
is gecontra-indiceerd.
FOSFODIËSTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-REMMERS
Voor de behandeling van
In een interactiestudie# werd
De combinatie van avanafil en
erectiestoornissen
een vergelijkbare systemische
geboost darunavir is
Avanafil
blootstelling aan sildenafil
gecontra-indiceerd (zie rubriek
Sildenafil
waargenomen bij enkelvoudige 4.3). Bij gelijktijdig gebruik van
Tadalafil
inname van 100 mg sildenafil
andere PDE-5-remmers voor de
Vardenafil
alleen en enkelvoudige inname behandeling van
van 25 mg sildenafil
erectiestoornissen met geboost
toegediend in combinatie met
darunavir is voorzichtigheid
darunavir en een lage dosis
geboden. Als het nodig is
ritonavir.
geboost darunavir te combineren
met sildenafil, vardenafil of
tadalafil, wordt aanbevolen
sildenafil te gebruiken in een
enkelvoudige dosis van niet
meer dan 25 mg per 48 uur,
Voor de behandeling van pulmonale
Niet onderzocht. Gelijktijdig
Een veilige en effectieve dosis
arteriële hypertensie
gebruik van sildenafil of
van sildenafil voor de
Sildenafil
tadalafil voor de behandeling
behandeling van pulmonale
Tadalafil
van pulmonale arteriële
arteriële hypertensie gelijktijdig
hypertensie en geboost
toegediend met geboost
darunavir kan de
darunavir is niet vastgesteld. Er
plasmaconcentraties van
is een verhoogde mogelijkheid
sildenafil of tadalafil verhogen.
van bijwerkingen geassocieerd
(remming van CYP3A)
met sildenafil (waaronder
visusstoornissen, hypotensie,
verlengde erectieduur en
syncope). Daarom is gelijktijdige
toediening van geboost darunavir
en sildenafil voor de behandeling
van pulmonale arteriële
hypertensie gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
tadalafil voor de behandeling
van pulmonale arteriële
hypertensie met geboost
darunavir wordt niet aanbevolen.
PROTONPOMPREMMERS
Omeprazol
#darunavir AUC
Geboost darunavir kan zonder
20 mg eenmaal daags
#darunavir Cmin
dosisaanpassing worden gebruikt
#darunavir Cmax
in combinatie met
protonpompremmers.
SEDATIVA/HYPNOTICA
Buspiron
Niet onderzocht.
Klinische opvolging wordt
Clorazepaat
Sedativa/hypnotica worden
aanbevolen als geboost darunavir
Diazepam
uitgebreid gemetaboliseerd
wordt toegediend in combinatie
Estazolam
door CYP3A. Gelijktijdig
met deze sedativa/hypnotica en
Flurazepam
gebruik met geboost darunavir
een lagere dosis van de
Midazolam (parenteraal)
kan leiden tot een aanzienlijke
sedativa/hypnotica dient te
Zolpidem
verhoging van de concentratie
worden overwogen.
van deze geneesmiddelen.
Als parenteraal midazolam
Als parenteraal midazolam
gelijktijdig wordt toegediend met
gelijktijdig gebruikt wordt met
geboost darunavir, dient dat
geboost darunavir kan dit een
plaats te vinden op een intensive
sterke verhoging veroorzaken
care afdeling of in een
van de concentratie van deze
vergelijkbare setting waarin
benzodiazepine. Gegevens over strikte klinische controle en
gelijktijdig gebruik van
gepaste medische behandeling in
parenteraal midazolam met
geval van een
andere proteaseremmers
ademhalingsdepressie en/of
suggereren een mogelijk 3- tot
langdurige sedatie verzekerd
4-voudige verhoging van de
zijn. Dosisaanpassing van
plasmaconcentraties van
midazolam dient te worden
midazolam.
overwogen, in het bijzonder als
er meer dan één dosis van
midazolam wordt toegediend.
Geboost darunavir met triazolam
Triazolam
of oraal midazolam is
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
BEHANDELING VOOR VOORTIJDIGE EJACULATIE
Dapoxetine
Niet onderzocht
Gelijktijdige toediening van
geboost darunavir met
dapoxetine is gecontra-indiceerd.
UROLOGISCHE MIDDELEN
Fesoterodine
Niet onderzocht.
Met voorzichtigheid gebruiken.
Solifenacine
Volg bijwerkingen van
fesoterodine of solifenacine op,
dosisverlaging van fesoterodine
of solifenacine kan nodig zijn.
# Studies zijn uitgevoerd met doseringen die lager liggen dan de aanbevolen doses van darunavir of met een
ander doseringsschema (zie rubriek 4.2 Dosering).
De werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van darunavir met 100 mg ritonavir en een andere HIV PI
(bv. (fos)amprenavir en tipranavir) is niet bij hiv-patiënten vastgesteld. Volgens de huidige
behandelrichtlijnen wordt een therapie met twee proteaseremmers in het algemeen niet aangeraden.
Studie werd uitgevoerd met tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg eenmaal daags.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
In het algemeen moet bij de beslissing om antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling
van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen en derhalve voor het verminderen van het risico op
verticale hiv-transmissie naar de pasgeborene, zowel rekening worden gehouden met de gegevens bij
dieren als met de klinische ervaring bij zwangere vrouwen.
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar de uitkomst van een
zwangerschap met darunavir bij zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen
directe schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, de ontwikkeling van embryo/foetus, de
bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Darunavir samen toegediend met cobicistat of een lage dosis ritonavir mag tijdens de zwangerschap
alleen gebruikt worden, als de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's.
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg tijdens de zwangerschap resulteert in een lage
blootstelling aan darunavir (zie rubriek 5.2), wat gepaard kan gaan met een verhoogd risico op falen
van de behandeling en een verhoogd risico op transmissie van hiv naar het kind. Therapie met
darunavir/cobicistat dient niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en vrouwen die zwanger
worden tijdens therapie met darunavir/cobicistat moeten overstappen naar een alternatief regime (zie
rubrieken 4.2 en 4.4).
Borstvoeding
Het is niet bekend of darunavir wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Onderzoeken bij
ratten hebben uitgewezen dat darunavir in de melk wordt uitgescheiden en dat hoge concentraties
(1.000 mg/kg/dag) resulteerden in toxiciteit. Vanwege zowel de mogelijkheid voor transmissie van hiv
als voor bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, mogen moeders onder geen beding
borstvoeding geven zolang ze darunavir innemen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van darunavir op de vruchtbaarheid bij de mens.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Darunavir samen toegediend met cobicistat of ritonavir heeft geen of een verwaarloosbare invloed op
de rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen. Er werd echter duizeligheid gemeld bij
enkele patiënten die een behandeling kregen waarbij darunavir samen toegediend werd met cobicistat
of een lage dosis ritonavir. Daarmee moet rekening gehouden worden bij de overweging of een patiënt
in staat is een voertuig te besturen of machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma (met N=2613 voorbehandelde personen die begonnen
met een behandeling met darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags), had 51,3% van de
deelnemers minstens één bijwerking. De gemiddelde duur van de totale behandeling was 95,3 weken.
De meest voorkomende bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld en die spontaan werden
gemeld, zijn diarree, nausea, rash, hoofdpijn en braken. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen
zijn acuut nierfalen, myocardinfarct, immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, trombocytopenie,
osteonecrose, diarree, hepatitis en pyrexie.
In de analyse na 96 weken was het veiligheidsprofiel van darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal
daags bij therapienaïeve personen vergelijkbaar met dat waargenomen met darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags bij personen die al eerder waren behandeld, met uitzondering van nausea,
hetgeen bij therapienaïeve personen vaker werd waargenomen. Dit betrof voornamelijk nausea met
milde intensiteit. In de analyse na 192 weken van de therapienaïeve personen die gedurende
gemiddeld 162,5 weken werden behandeld met darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags,
werden geen nieuwe bevindingen vastgesteld op het gebied van de veiligheid.
Tijdens de klinische Fase III-studie GS-US-216-130 met darunavir/cobicistat (N=313 therapienaïeve
en voorbehandelde personen) ondervond 66,5 % van de personen minstens één bijwerking. De
gemiddelde behandelduur was 58,4 weken. De bijwerkingen die het vaakst werden gemeld, waren
diarree (28%), nausea (23%) en rash (16%). Ernstige bijwerkingen zijn diabetes mellitus,
(geneesmiddel)overgevoeligheid, immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, rash en braken.
Raadpleeg voor informatie over cobicistat de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen zijn aangegeven per systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie. Binnen elke
frequentiecategorie zijn de bijwerkingen aangegeven in afnemende orde van ernst. De
frequentiecategorieën zijn gedefinieerd als volgt: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot < 1/10), soms
( 1/1.000 tot < 1/100), zelden ( 1/10.000 tot < 1/1.000) en niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Bijwerkingen waargenomen met darunavir/ritonavir in klinische studies en post-marketing
Systeem/Orgaanklasse volgens MedDRA
Bijwerking
Frequentiecategorie
Infecties en parasitaire aandoeningen
soms
herpes simplex
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
soms
trombocytopenie, neutropenie, anemie,
leukopenie
zelden
verhoogd aantal eosinofielen
Immuunsysteemaandoeningen
immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom,
overgevoeligheid (voor het geneesmiddel)
Endocriene aandoeningen
soms
hypothyreoïdie, verhoogd
serum-thyroïd-stimulerend hormoon
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak
diabetes mellitus, hypertriglyceridemie,
hypercholesterolemie, hyperlipidemie
soms
jicht, anorexie, verminderde eetlust,
gewichtsafname, gewichtstoename,
hyperglykemie, insulineresistentie, verlaagd high
density lipoproteïne, verhoogde eetlust,
polydipsie, verhoogd serumlactaatdehydrogenase
Psychische stoornissen
vaak
slapeloosheid
soms
depressie, desoriëntatie, angst, slaapstoornis,
abnormale dromen, nachtmerrie, verminderd
libido
zelden
verwardheid, veranderde stemming,
rusteloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
hoofdpijn, perifere neuropathie, duizeligheid
soms
lethargie, paresthesie, hypo-esthesie, dysgeusie,
aandachtsstoornis, verminderd geheugen,
somnolentie
zelden
syncope, convulsie, ageusie,
slaapfaseritmestoornis
Oogaandoeningen
soms
hyperemie van de conjunctiva, droog oog
zelden
visuele stoornis
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
soms
vertigo
Hartaandoeningen
soms
myocardinfarct, angina pectoris, QT-verlenging
op elektrocardiogram, tachycardie
zelden
acuut myocardinfarct, sinusbradycardie,
hartkloppingen
Bloedvataandoeningen
soms
hypertensie, blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
soms
dyspneu, hoesten, epistaxis, irritatie van de keel
zelden
rinorroe
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
diarree
vaak
braken, nausea, buikpijn, gestegen
serumamylase, dyspepsie, opgezette buik,
flatulentie
soms
pancreatitis, gastritis, gastro-oesofageale
refluxziekte, afteuze stomatitis, kokhalzen, droge
mond, abdominaal ongemak, obstipatie,
toegenomen lipase, oprispingen, orale
dysesthesie
zelden
stomatitis, hematemese, cheilitis, droge lip,
beslagen tong
gestegen alanine-aminotransferase
soms
hepatitis, cytolytische hepatitis, hepatische
steatose, hepatomegalie, gestegen transaminase,
gestegen aspartaataminotransferase, gestegen
serumbilirubine, gestegen serum-alkalische
fosfatase, gestegen gamma-glutamyltransferase
Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak
rash (waaronder maculaire, maculopapulaire,
papulaire en erythemateuze en jeukende uitslag),
pruritus
soms
angio-oedeem, gegeneraliseerde rash, allergische
dermatitis, netelroos, eczeem, erytheem,
hyperhidrosis, nachtelijk zweten, alopecia, acne,
droge huid, nagelpigmentatie
zelden
DRESS, stevens-johnsonsyndroom, erythema
multiforme, dermatitis, seborroïsche dermatitis,
huidletsel, xeroderma
niet bekend
toxische epidermale necrolyse, acuut
gegeneraliseerd pustuleus exantheem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
soms
myalgie, osteonecrose, spierspasmen,
spierzwakte, artralgie, pijn in extremiteit,
osteoporose, gestegen serumcreatinefosfokinase
zelden
musculoskeletale stijfheid, artritis,
gewrichtsstijfheid
Nier- en urinewegaandoeningen
soms
acuut nierfalen, nierfalen, nefrolithiase,
toegenomen creatininemie, proteïnurie,
bilirubinurie, dysurie, nocturie, pollakisurie
zelden
verminderde renale creatinineklaring
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
erectiele disfunctie, gynecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vaak
asthenie, vermoeidheid
soms
koorts, pijn op de borst, perifeer oedeem,
malaise, zich warm voelen, prikkelbaarheid, pijn
zelden
koude rillingen, vreemd gevoel, xerosis
Bijwerkingen waargenomen met darunavir/cobicistat bij volwassen patiënten
Systeem/orgaanklasse volgens MedDRA
Bijwerking
Frequentiecategorie
Immuunsysteemaandoeningen
vaak
(geneesmiddel)overgevoeligheid
soms
immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak
anorexie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie,
hypertriglyceridemie, hyperlipidemie
Psychische stoornissen
vaak
abnormale dromen
Zenuwstelselaandoeningen
zeer vaak
hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
diarree, nausea
braken, abdominale pijn, abdominale distensie,
dyspepsie, flatulentie, pancreasenzymen
verhoogd
soms
acute pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
vaak
leverenzym verhoogd
soms
hepatitis*, cytolytische hepatitis*
Huid- en onderhuidaandoeningen
zeer vaak
rash (waaronder maculaire, maculopapulaire,
papulaire, erythemateuze, jeukende rash,
gegeneraliseerde rash en allergische dermatitis)
vaak
angio-oedeem, pruritus, urticaria
zelden
geneesmiddelenreactie met eosinofilie en
systemische symptomen*,
stevens-johnsonsyndroom*
niet bekend
toxische epidermale necrolyse*, acuut
gegeneraliseerd pustuleus exantheem*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
vaak
myalgie
soms
osteonecrose*
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
gynecomastie*
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vaak
vermoeidheid
soms
asthenie
Onderzoeken
vaak
bloedcreatinine verhoogd
* Deze bijwerkingen zijn niet gemeld in klinisch onderzoek met darunavir/cobicistat, maar zijn
opgemerkt tijdens behandeling met darunavir/ritonavir en zouden ook met darunavir/cobicistat
kunnen worden verwacht.
Beschrijving van enkele specifieke bijwerkingen
Rash
Rash was in klinische studies meestal licht tot matig, trad vaak op binnen de eerste vier
behandelweken en verdween bij voortzetting van de inname. Bij ernstige huidreactie, zie de
waarschuwing in rubriek 4.4. In een eenarmige studie waarin darunavir 800 mg eenmaal daags in
combinatie met cobicistat 150 mg eenmaal daags en andere antiretrovirale middelen werd onderzocht,
stopte 2,2% van de patiënten met de behandeling als gevolg van rash.
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma van raltegravir bij voorbehandelde patiënten werd
rash, ongeacht de oorzaak, vaker gezien bij behandelingen met darunavir/ritonavir + raltegravir in
vergelijking met die met darunavir/ritonavir zonder raltegravir of raltegravir zonder
darunavir/ritonavir. Rash door de onderzoeker beoordeeld als geneesmiddelgerelateerd, kwam in
vergelijkbare mate voor. Het aantal voor blootstelling gecorrigeerde gevallen van rash (alle oorzaken)
was respectievelijk 10,9, 4,2 en 3,8 per 100 patiëntjaren; voor geneesmiddelgerelateerde rash was dit
respectievelijk 2,4, 1,1 en 2,3 per 100 patiëntjaren. De in klinische studies waargenomen rash was
mild tot matig ernstig en leidde niet tot beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen in het bewegingsapparaat
Een toename van CPK, myalgie, myositis en, in zeldzame gevallen, rabdomyolyse, zijn gemeld bij
gebruik van proteaseremmers, vooral in combinatie met NRTI's.
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie (ARCT) een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of residuele
opportunistische infecties. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis)
zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze
bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Bloedingen bij hemofiliepatiënten
Er zijn meldingen geweest van toegenomen spontane bloeding bij hemofiliepatiënten die
antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De beoordeling van de veiligheid van darunavir met ritonavir bij pediatrische patiënten is gebaseerd
op de 48-weken-analyse van veiligheidsgegevens uit drie Fase II-studies. De volgende
patiëntenpopulaties werden geëvalueerd (zie rubriek 5.1):
-
80 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een
lichaamsgewicht van ten minste 20 kg die darunavir tabletten kregen toegediend samen met een
lage dosis ritonavir tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
- 21 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot
< 6 jaar en met een lichaamsgewicht van 10 kg tot < 20 kg (16 deelnemers van 15 kg tot
< 20 kg) die darunavir suspensie voor oraal gebruik kregen toegediend met een lage dosis
ritonavir tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
- 12 ART-naïeve hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 12 tot 17 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kg die darunavir tabletten kregen toegediend samen met een
lage dosis ritonavir eenmaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie
rubriek 5.1).
In het algemeen was het veiligheidsprofiel bij deze pediatrische patiënten vergelijkbaar met het
veiligheidsprofiel waargenomen bij de volwassen populatie.
Andere bijzondere populaties
Patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus
Van de 1.968 voorbehandelde patiënten die darunavir samen toegediend kregen met ritonavir
(600/100 mg tweemaal daags), hadden 236 patiënten tevens een hepatitis B- of C- infectie. Patiënten
met dergelijke co-infecties hadden zowel bij het begin van het onderzoek als na het starten met de
medicatie een grotere kans op verhoogde spiegels van levertransaminase dan patiënten zonder
chronische virale hepatitis (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De ervaring met acute overdosering bij mensen met darunavir samen toegediend met cobicistat of een
lage dosis ritonavir is beperkt. Eenmalige doseringen tot 3.200 mg van darunavir alleen - als drank -
en tot 1.600 mg van de tabletformulering van darunavir in combinatie met ritonavir zijn aan gezonde
vrijwilligers toegediend zonder schadelijke symptomatische effecten.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, proteaseremmers,
ATC-code: J05AE10.
Werkingsmechanisme
Darunavir is een inhibitor van de dimerisatie en van de katalytische activiteit van het hiv-1-protease
(KD van 4,5 x 10-12 M). Het remt selectief de splitsing (cleavage) van door hiv-gecodeerde gag-pol-
polyproteïnen in cellen geïnfecteerd met het virus. Zo wordt de vorming van volgroeide infectieuze
viruspartikels verhinderd.
Antivirale activiteit in vitro
Darunavir vertoont activiteit tegen laboratoriumstammen en klinische isolaten van hiv-1 en
laboratoriumstammen van hiv-2 in acuut geïnfecteerde T-cellijnen, humane perifere mononucleaire
bloedcellen en humane monocyten/macrofagen met mediane EC50-waarden tussen 1,2 en 8,5 nM
(0,7 tot 5,0 ng/ml). Darunavir vertoont antivirale activiteit in vitro tegen een brede groep van primaire
isolaten van hiv-1-groep M (A, B, C, D, E, F, G) en groep O, met EC50-waarden van < 0,1 tot 4,3 nM.
Deze EC50-waarden liggen ver onder de 50% cellulaire toxiciteitsconcentratiegrens van 87 µM tot
> 100 µM.
Resistentie
De in vitro selectie van tegen darunavir resistent virus van wild type hiv-1 was een langdurig proces
(> 3 jaar). De geselecteerde virussen konden niet groeien in aanwezigheid van darunavirconcentraties
boven 400 nM. Virussen die onder deze omstandigheden werden geselecteerd en een verminderde
gevoeligheid vertoonden voor darunavir (23 - 50 maal) vertoonden 2 tot 4 aminozuursubstituties in het
proteasegen. De verminderde gevoeligheid voor darunavir van de virussen die bij het selectie-
experiment opkwamen, kon niet worden verklaard door het optreden van deze proteasemutaties.
De gegevens uit klinische studies bij ART-voorbehandelde patiënten (de TITAN-studie en de
gecombineerde analyse van de POWER 1, 2 en 3 en de DUET 1 en 2 studies) lieten zien dat de
virologische respons op darunavir gelijktijdig toegediend met een lage dosis ritonavir was afgenomen
als er bij het begin van de studie (baseline) 3 of meer darunavir-RAM's (V11I, V32I, L33F, I47V,
I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V en L89V) aanwezig waren of als deze mutaties zich tijdens de
behandeling ontwikkelden.
Een verhoging van de `fold change'(FC) in EC50 van darunavir bij baseline ging gepaard met een
verlaging van de virologische respons. Een lage en hoge klinische cut-off-waarde van 10 en 40 werden
vastgesteld. Isolaten met een FC 10 bij baseline zijn gevoelig; isolaten met een FC > 10 tot
40 hebben een verlaagde gevoeligheid; isolaten met een FC > 40 zijn resistent (zie Klinische
resultaten).
Virussen geïsoleerd uit patiënten op darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags die virologisch
falen door rebound ondervonden, die bij het begin van de studie gevoelig waren voor tipranavir,
bleven in een grote meerderheid van de gevallen na behandeling gevoelig voor tipranavir.
De onderstaande tabel toont de ontwikkeling van mutaties in hiv-1-proteases en verlies van
gevoeligheid voor proteaseremmers bij gevallen van virologisch falen bij eindpunt in de studies
ARTEMIS, ODIN en TITAN.
ARTEMIS
ODIN
TITAN
week 192
week 48
week 48
darunavir/
darunavir/
darunavir/
darunavir/
ritonavir
ritonavir
ritonavir
ritonavir
800/100 mg
800/100 mg
600/100 mg
600/100 mg
eenmaal daags
eenmaal daags
tweemaal daags
tweemaal daags
N=343
N=294
N=296
N=298
Totaal aantal gevallen 55 (16,0%)
65 (22,1%)
54 (18,2%)
31 (10,4%)
van virologisch falena,
n (%)
Rebounders
39 (11,4%)
11 (3,7%)
11 (3,7%)
16 (5,4%)
Personen zonder
16 (4,7%)
54 (18,4%)
43 (14,5%)
15 (5,0%)
suppressie ooit
Aantal personen met virologisch falen en gepaarde baseline/endpoint genotypes, die bij eindpunt
mutatiesb ontwikkelden, n/N
Primaire (belangrijke) 0/43
1/60
0/42
6/28
PI-mutaties
PI-RAM's
4/43
7/60
4/42
10/28
Aantal personen met virologisch falen en gepaarde baseline/endpoint fenotypes, die bij eindpunt
verlies van gevoeligheid voor proteaseremmers vertoonden t.o.v. baseline, n/N
PI
darunavir
0/39
1/58
0/41
3/26
amprenavir
0/39
1/58
0/40
0/22
atazanavir
0/39
2/56
0/40
0/22
indinavir
0/39
2/57
0/40
1/24
lopinavir
0/39
1/58
0/40
0/23
saquinavir
0/39
0/56
0/40
0/22
tipranavir
0/39
0/58
0/41
1/25
a TLOVR non-VF gecensureerd algoritme gebaseerd op <50 hiv-1-RNA-kopieën per ml, behalve bij
TITAN (< 400 hiv-1-RNA-kopieën/ml)
b IAS-USA-lijsten
Kruisresistentie
De darunavir-FC was lager dan 10 voor 90% van 3.309 klinische isolaten resistent voor amprenavir,
atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir en/of tipranavir, waaruit blijkt dat
virussen resistent voor de meeste PI's, gevoelig blijven voor darunavir.
Bij de gevallen van virologisch falen in de ARTEMIS-studie werd geen kruisresistentie met andere
proteaseremmers waargenomen.
Bij de gevallen van virologisch falen in de GS-US-216-130-studie werd geen kruisresistentie met
andere hiv-proteaseremmers waargenomen.
Klinische resultaten
Het farmacokinetisch versterkende effect van een farmacokinetische versterker verschillend van
darunavir werd geëvalueerd in een Fase I-studie bij gezonde personen die 800 mg darunavir kregen
toegediend met 100 mg ritonavir of een andere farmacokinetische versterker, eenmaal daags. De
farmacokinetische parameters van darunavir bij steady state waren bij het boosten met ritonavir
Volwassen patiënten
Werkzaamheid van darunavir 800 mg eenmaal daags gelijktijdig toegediend met 100 mg ritonavir
eenmaal daags bij ART-naïeve patiënten
Het bewijs voor werkzaamheid van darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags is gebaseerd op de
analyses van de gegevens van 192 weken van de gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label Fase
III-studie ARTEMIS bij met hiv-1 geïnfecteerde patiënten die nooit eerder zijn behandeld met
antiretrovirale middelen, waarin darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags wordt vergeleken met
lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag (gegeven in een tweemaal daags of een eenmaal daags
schema). Beide armen gebruikten een vastgesteld background-regime dat bestaat uit
tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg eenmaal daags en emtricitabine 200 mg eenmaal daags
De tabel hieronder toont de gegevens over de werkzaamheid van de analyse van week 48 en week 96
uit de ARTEMIS-studie:
ARTEMIS
Week 48a
Week 96b
Resultaten
darunavir/ritonavir
Lopinavir/ritonavir
Behandel-
darunavir/ritonavir
Lopinavir/ritonavir
Behandel-
800/100 mg
800/200 mg per
verschil
800/100 mg
800/200 mg per
verschil
eenmaal daags
dag
(95%-BI
eenmaal daags
dag
(95%-BI
N=343
N=346
van het
N=343
N=346
van het
verschil)
verschil)
hiv-1-RNA
< 50 kopieën/mlc
Alle patiënten
83,7% (287)
78,3% (271)
5,3%
79,0% (271)
70,8% (245)
8,2%
(-0,5;
(1,7;
11,2)d
14,7)d
Met < 100.000
85,8%
84,5%
1,3%
80,5%
75,2%
5,3%
hiv-RNA bij
(194/226)
(191/226)
(-5,2;
(182/226)
(170/226)
(-2,3;
baseline
7,9)d
13,0)d
Met 100.000
79,5%
66,7%
12,8%
76,1%
62,5%
13,6%
hiv-RNA bij
(93/117)
(80/120)
(1,6;
(89/117)
(75/120)
(1,9;
baseline
24,1)d
25,3)d
Met < 200
79,4%
70,3%
9,2%
78,7%
64,9%
13,9%
CD4+-cellen bij
(112/141)
(104/148)
(-0,8;
(111/141)
(96/148)
(3,5;
baseline
19,2)d
24,2)d
Met 200
86,6%
84,3%
2,3%
79,2%
75,3%
4,0%
CD4+-cellen bij
(175/202)
(167/198)
(-4,6;
(160/202)
(149/198)
(-4,3;
baseline
9,2)d
12,2)d
mediane
137
141
171
188
verandering
t.o.v. baseline in
aantal
CD4+-cellen
(x 106/l)e
a Gegevens gebaseerd op analyses van week 48
b Gegevens gebaseerd op analyses van week 96
c Registraties volgens het TLOVR-algoritme
d Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
e Non-completer is registratie van falen: patiënten die de studie voortijdig beëindigden worden geregistreerd met een verandering
van 0
In de analyse van week 48 werd niet-inferioriteit voor de virologische respons op de
darunavir/ritonavir-behandeling aangetoond voor zowel de intent-to-treat-populatie als de per-
protocol-populatie, waarbij niet-inferioriteit was gedefinieerd als het percentage patiënten met een
Werkzaamheid van darunavir 800 mg eenmaal daags gelijktijdig toegediend met 100 mg ritonavir
eenmaal daags bij ART-voorbehandelde patiënten
ODIN is een gerandomiseerde, open-label Fase III-studie waarin darunavir/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags werd vergeleken met darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags bij hiv-1-
geïnfecteerde, ART-voorbehandelde patiënten, waarbij testen op genotyperesistentie bij screening
geen darunavir-RAM's lieten zien (d.w.z. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V,
I84V, L89V) en de patiënten bij screening >1000 hiv-1-RNA-kopieën per ml hadden. De analyse van
de werkzaamheid is gebaseerd op 48 weken behandeling (zie de onderstaande tabel). In beide armen
werd een optimised background regimen (OBR) van 2 NRTI's gebruikt.
ODIN
Resultaten
darunavir/ritonavir
darunavir/ritonavir
Verschil tussen
800/100 mg eenmaal
600/100 mg tweemaal
behandelingen
daags + OBR
daags + OBR
(95%-BI van het
N=294
N=296
verschil)
Hiv-1-RNA
72,1% (212)
70,9% (210)
1,2% (-6,1; 8,5)b
< 50 kopieën/mla
Hiv-1-RNA bij
aanvang (kopieën/ml)
< 100.000
77,6% (198/255)
73,2% (194/265)
4,4% (-3,0; 11,9)
100.000
35,9% (14/39)
51,6% (16/31)
-15,7% (-39,2; 7,7)
Aantal CD4+-cellen bij
aanvang (x 106/l)
100
75,1% (184/245)
72,5% (187/258)
2,6% (-5,1; 10,3)
< 100
57,1% (28/49)
60,5% (23/38)
-3,4% (-24,5; 17,8)
Hiv-1-stam
Type B
70,4% (126/179)
64,3% (128/199)
6,1% (-3,4; 15,6)
Type AE
90,5% (38/42)
91,2% (31/34)
-0,7% (-14,0; 12,6)
Type C
72,7% (32/44)
78,8% (26/33)
-6,1% (-2,6; 13,7)
Overigc
55,2% (16/29)
83,3% (25/30)
-28,2% (-51,0; -5,3)
Gemiddelde
108
112
-5d (-25; 16)
verandering in aantal
CD4+-cellen t.o.v.
aanvang
(x 106/l)e
a Registraties volgens het TLOVR-algoritme
b Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
c Stammen A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF en CRF06_CPX
d Verschil in gemiddelden
e Op basis van Last Observation Carried Forward
Na 48 weken bleek de virologische respons, uitgedrukt in het percentage patiënten met <50 hiv-1-
RNA-kopieën per ml plasma, bij een behandeling met darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags
niet inferieur te zijn (bij de vooraf vastgestelde 12%-grens voor niet-inferioriteit) in vergelijking met
darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags, zowel voor de ITT- als voor de OP-populaties.
Darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags bij ART-voorbehandelde patiënten dient niet te
worden gebruikt bij patiënten met een of meer mutaties die met darunavir-resistentie zijn geassocieerd
(DRV-RAM's) of met 100.000 hiv-1-RNA-kopieën/ml of met <100 x 106 CD4+-cellen/l (zie
rubrieken 4.2 en 4.4). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met andere hiv-1-stammen
dan B.
Pediatrische patiënten
DIONE
Resultaten in week 48
darunavir/ritonavir N=12
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/mla
83,3% (10)
CD4+ percentage verandering t.o.v. baseline
14
Aantal CD4+-cellen, gemiddelde verandering t.o.v.
221
baselineb
1,0 log10 daling t.o.v. baseline in viral load in
100%
plasma
a Registraties volgens het TLOVR-algoritme.
b Non-completers zijn geregistreerd als failures: patiënten die voortijdig zijn gestopt zijn
geregistreerd met een verandering gelijk aan 0
Voor additionele resultaten van klinische studies bij ART-voorbehandelde volwassen en pediatrische
patiënten, zie de Samenvatting van de Productkenmerken van Darunavir Krka 600 mg tabletten.
Zwangerschap en postpartum
Darunavir/ritonavir (600/100 mg tweemaal daags of 800/100 mg eenmaal daags) in combinatie met
een background-regime werd geëvalueerd in een klinische studie bij 36 zwangere vrouwen (18 in elke
arm) tijdens het tweede en het derde trimester en postpartum. De virologische respons bleef gedurende
de hele studieperiode in beide armen behouden. Er trad geen transmissie op van de moeder naar het
kind bij de zuigelingen die waren geboren bij de 31 proefpersonen die tot en met de bevalling op
antiretrovirale behandeling bleven. Er waren geen nieuwe klinisch relevante bevindingen op het
gebied van veiligheid ten opzichte van het bekende veiligheidsprofiel van darunavir/ritonavir bij
hiv-1-geïnfecteerde volwassenen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van darunavir, samen toegediend met cobicistat of ritonavir, zijn
onderzocht bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten. De blootstelling
aan darunavir was bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten hoger dan bij gezonde proefpersonen. De
toegenomen blootstelling aan darunavir bij hiv-1-patiënten, in vergelijking met gezonde
proefpersonen, kan verklaard worden door de hogere concentraties van 1-zuur glycoproteïne bij hiv-
1-patiënten, wat leidt tot een sterkere binding van darunavir aan 1-zuur glycoproteïne in het plasma,
en daardoor tot hogere plasmaconcentraties.
Darunavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A. Cobicistat en ritonavir inhiberen
CYP3A, waardoor de plasmaconcentraties van darunavir aanzienlijk stijgen.
Raadpleeg voor informatie over de farmacokinetische eigenschappen van cobicistat de Samenvatting
van de Productkenmerken van cobicistat.
Absorptie
Darunavir wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentratie van
darunavir in aanwezigheid van een lage dosis ritonavir wordt over het algemeen binnen 2,5 - 4,0 uur
bereikt.
Bij toediening zonder voedsel ligt de relatieve biologische beschikbaarheid van darunavir in
aanwezigheid van cobicistat of een lage dosis ritonavir lager dan bij inname met voedsel. Daarom
dienen darunavir tabletten ingenomen te worden met cobicistat of ritonavir en met voedsel. Het type
voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir.
Distributie
Darunavir is voor ongeveer 95% aan plasma-eiwitten gebonden. Darunavir bindt hoofdzakelijk aan 1-
zuur glycoproteïne in het plasma.
Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van darunavir alleen 88,1 ± 59,0 l (gemiddelde
± SD). Dit nam toe tot 131 ± 49,9 l (gemiddelde ± SD) in aanwezigheid van 100 mg ritonavir 2x per
dag.
Biotransformatie
In vitro onderzoeken met humane levermicrosomen (HLM's) wijzen erop dat darunavir hoofdzakelijk
via oxidatie wordt gemetaboliseerd. Darunavir wordt sterk gemetaboliseerd door het CYP-systeem in
de lever en bijna uitsluitend door het isoenzym CYP3A4. Een onderzoek met 14C-darunavir bij
gezonde vrijwilligers toonde aan dat de meeste radioactiviteit in het plasma na een eenmalige dosis
van 400/100 mg darunavir met ritonavir afkomstig was van de oorspronkelijk toegediende werkzame
stof. Ten minste 3 oxidatieve metabolieten van darunavir zijn bij mensen geïdentificeerd; ze
vertoonden alle een minstens 10 keer lagere activiteit dan die van darunavir ten opzichte van wild type
hiv.
Eliminatie
Na een dosis van 400/100 mg 14C-darunavir met ritonavir kon ongeveer 79,5% en 13,9% van de
toegediende dosis van 14C-darunavir worden teruggevonden in respectievelijk feces en urine.
Ongeveer 41,2% en 7,7% van de toegediende dosis darunavir werd onveranderd uitgescheiden in
respectievelijk feces en urine. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van darunavir was ongeveer
15 uur bij combinatie met ritonavir.
De intraveneuze klaring van darunavir alleen (150 mg) en in aanwezigheid van een lage dosis ritonavir
was respectievelijk 32,8 l/uur en 5,9 l/uur.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
Uit onderzoek naar de farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir tweemaal daags bij
74 voorbehandelde pediatrische patiënten tussen 6 en 17 jaar, met een lichaamsgewicht van ten minste
20 kg, bleek dat de toegediende, op gewicht gebaseerde dosis van darunavir/ritonavir resulteerde in
een blootstelling aan darunavir die vergelijkbaar was met die bij volwassenen die darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags kregen toegediend (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir tweemaal daags bij 14 voorbehandelde
pediatrische patiënten, in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar en met een gewicht van ten minste 15 kg tot
< 20 kg, liet zien dat op gewicht gebaseerde doseringen leidden tot een blootstelling aan darunavir die
vergelijkbaar was met die bereikt bij volwassenen die darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal per
dag kregen (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir eenmaal daags bij 12 ART-naïeve
pediatrische patiënten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg, liet zien
dat darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags leidde tot een blootstelling aan darunavir die
vergelijkbaar was met die bereikt bij volwassenen die darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir eenmaal daags bij 10 voorbehandelde
pediatrische patiënten van 3 tot < 6 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 14 kg tot < 20 kg,
liet zien dat doseringen op basis van het lichaamsgewicht resulteerden in een blootstelling aan
darunavir die vergelijkbaar was met die die werd bereikt bij volwassenen die darunavir/ritonavir
800/100 mg eenmaal daags kregen (zie rubriek 4.2). Bovendien bevestigden farmacokinetische
modellen en simulatie van blootstellingen aan darunavir bij pediatrische patiënten met leeftijden van 3
tot < 18 jaar de blootstellingen aan darunavir zoals waargenomen in de klinische studies. Dit maakte
het mogelijk doseringsschema's met eenmaaldaagse inname van darunavir/ritonavir op basis van het
lichaamsgewicht vast te stellen voor pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht van ten minste
15 kg die ofwel ART-naïef zijn, ofwel zijn voorbehandeld, geen DRV-RAM's* hebben en in het
plasma < 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml en 100 x 106 CD4+-cellen/l hebben (zie rubriek 4.2).
* DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
Oudere personen
Farmacokinetische populatieanalyse van hiv-patiënten wees uit dat de farmacokinetiek van darunavir
niet aanzienlijk verschilt binnen de onderzochte leeftijdsgroep (18 tot 75 jaar) (n=12, leeftijd 65) (zie
rubriek 4.4). Er waren echter slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar bij patiënten ouder dan
65 jaar.
Geslacht
Farmacokinetische populatieanalyse wees op een iets hogere blootstelling aan darunavir (16,8%) bij
vrouwelijke hiv-patiënten in vergelijking met mannen. Dit verschil is niet klinisch relevant.
Nierinsufficiëntie
Resultaten van een massabalansonderzoek met 14C-darunavir met ritonavir toonde aan dat ongeveer
7,7% van de toegediende dosis van darunavir onveranderd wordt uitgescheiden in de urine.
Hoewel darunavir niet werd bestudeerd bij patiënten met nierinsufficiëntie, toonde een
farmacokinetische analyse van de populatie aan dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk
werd veranderd bij hiv-patiënten met matig-ernstige nierinsufficiëntie (CrCl tussen 30 en 60 ml/min,
n=20) (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverinsufficiëntie
Darunavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. In een onderzoek met
meerdere doseringen met darunavir, samen met ritonavir (600/100 mg) tweemaal daags, werd
aangetoond dat de totale plasmaconcentraties van darunavir bij deelnemers met lichte (Child-Pugh
klasse A, n=8) en matig-ernstige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverinsufficiëntie vergelijkbaar waren
met die bij gezonde vrijwilligers. De plasmaconcentraties van ongebonden darunavir lagen echter
respectievelijk ongeveer 55% (Child-Pugh klasse A) en 100% (Child-Pugh klasse B) hoger. De
klinische betekenis van deze toename is niet bekend. darunavir moet bij dergelijke patiënten dan ook
met voorzichtigheid worden gebruikt. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek
van darunavir is niet onderzocht (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Zwangerschap en postpartum
De blootstelling aan totaal darunavir en ritonavir na inname van darunavir/ritonavir 600/100 mg
tweemaal daags en darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags als onderdeel van een
antiretroviraal regime was tijdens de zwangerschap in het algemeen lager dan postpartum. Voor
ongebonden (d.w.z. actief) darunavir waren de farmacokinetische parameters tijdens de zwangerschap
echter minder verlaagd ten opzichte van postpartum, als gevolg van een hogere ongebonden fractie
van darunavir tijdens de zwangerschap in vergelijking met postpartum.
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/ritonavir 600/100 mg
Derde
Postpartum
totaal darunavir
zwangerschaps-
zwangerschaps-
(6-12 weken)
(gemiddelde ± SD)
trimester
trimester
(n=12)
(n=12)a
(n=12)
Cmax, ng/ml
4.668 ± 1.097
5.328 ± 1.631
6.659 ± 2.364
AUC12h, ng.h/ml
39.370 ± 9.597
45.880 ± 17.360
56.890 ± 26.340
Cmin, ng/ml
1.922 ± 825
2.661 ± 1.269
2.851 ± 2.216
a n=11 voor AUC12h
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van Tweede
Derde
Postpartum
totaal darunavir
zwangerschaps-
zwangerschaps-
(6-12 weken)
(gemiddelde ± SD)
trimester
trimester
(n=16)
(n=17)
(n=15)
Cmax, ng/ml
4.964 ± 1.505
5.132 ± 1.198
7.310 ± 1.704
AUC24h, ng.h/ml
62.289 ± 16.234
61.112 ± 13.790
92.116 ± 29.241
Cmin, ng/ml
1.248 ± 542
1.075 ± 594
1.473 ± 1.141
Bij vrouwen die darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de Cmax, AUC12h en Cmin
van totaal darunavir respectievelijk 28%, 26% en 26% lager dan postpartum. Tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de Cmax, AUC12h en Cmin van totaal darunavir
respectievelijk 18% en 16% lager en 2% hoger dan postpartum.
Bij vrouwen die darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de Cmax, AUC24h en Cmin
van totaal darunavir respectievelijk 33%, 31% en 30% lager dan postpartum. Tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de Cmax, AUC24h en Cmin van totaal darunavir
respectievelijk 29%, 32% en 50% lager dan postpartum.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxicologische onderzoeken bij dieren met blootstelling tot klinisch werkzame concentraties werden
met darunavir alleen uitgevoerd bij muizen, ratten en honden en in combinatie met ritonavir bij ratten
en honden.
In toxicologische onderzoeken met herhaalde toediening bij muizen, ratten en honden werd er slechts
een beperkt effect waargenomen van de behandeling met darunavir. Bij knaagdieren waren de
doelorganen het hematopoëtisch systeem, het bloedstollingssysteem, de lever en de schildklier. Een
variabele maar beperkte daling van de rodebloedcelparameters werd waargenomen, samen met
stijgingen in de geactiveerde partiële tromboplastinetijd.
Veranderingen werden waargenomen in de lever (hypertrofie van de hepatocyten, vacuolevorming,
verhoogde leverenzymen) en in de schildklier (hypertrofie van de follikels). Bij de rat leidde de
combinatie darunavir met ritonavir tot een lichte toename van het effect op de parameters van rode
bloedcellen, de lever en de schildklier en tot een verhoogde incidentie van fibrose in de eilandjes in de
pancreas (alleen bij mannetjesratten) in vergelijking met behandeling met darunavir alleen. Bij honden
werden er geen belangrijke aanwijzingen voor toxiciteit of doelorganen gevonden bij blootstellingen
equivalent aan een klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis.
In een onderzoek bij ratten nam het aantal corpora lutea en het aantal innestelingen af als er sprake
was van toxiciteit bij het moederdier. Verder waren er geen effecten op het paargedrag of de
vruchtbaarheid met darunavir tot 1.000 mg/kg/dag en de blootstellingsconcentraties onder die (AUC -
konijnen geen teratogeniciteit met darunavir alleen, en bij combinatie met ritonavir ook niet bij
muizen. De blootstellingsconcentraties waren lager dan die met de aanbevolen klinische dosis voor
mensen. In een evaluatie van pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten veroorzaakte darunavir, met en
zonder ritonavir, een voorbijgaande daling van de toename van het lichaamsgewicht van de
nakomelingen vóór het spenen en er was een lichte vertraging in het opengaan van de ogen en de oren.
Darunavir in combinatie met ritonavir veroorzaakte een vermindering in het aantal jongen die op de
15e dag van de lactatieperiode een schrikrespons vertoonden en een verlaagde overleving van de
jongen tijdens de lactatie. Deze effecten kunnen secundair zijn aan de blootstelling van de jongen aan
de werkzame stof via de melk en/of aan de toxiciteit voor het moederdier. Het functioneren na spenen
werd niet beïnvloed door gebruik van darunavir alleen of in combinatie met ritonavir. Bij juveniele
ratten waaraan tot op dag 23-26 darunavir werd toegediend, werd een verhoogde sterfte waargenomen,
met convulsies bij sommige dieren. De blootstelling in plasma, lever en hersenen lag aanzienlijk hoger
dan bij volwassen ratten na toedienen van vergelijkbare doses in mg/kg tussen dag 5 en dag 11 van
hun leven. Na dag 23 van hun leven was de blootstelling vergelijkbaar met deze bij volwassen ratten.
De verhoogde blootstelling was waarschijnlijk ten minste gedeeltelijk te wijten aan de immaturiteit
van de geneesmiddel metaboliserende enzymen in jongere dieren. Er werd geen
behandelingsgerelateerde mortaliteit waargenomen bij juveniele ratten bij toediening van 1.000 mg/kg
darunavir (enkele dosis) op dag 26 van hun leven of 500 mg/kg (herhaalde dosering) van dag 23 tot
dag 50 van hun leven, en de blootstellingen en het toxiciteitsprofiel waren vergelijkbaar met deze
waargenomen bij volwassen ratten.
Vanwege onzekerheden over de ontwikkelingssnelheid van de menselijke bloed-hersenbarrière en
leverenzymen, mag darunavir met een lage dosis ritonavir niet worden gebruikt bij pediatrische
patiënten jonger dan 3 jaar.
Darunavir werd op carcinogene eigenschappen beoordeeld door middel van orale toediening per
maagsonde aan muizen en ratten gedurende periodes tot 104 weken. Aan muizen werden dagelijkse
doseringen van 150, 450 en 1.000 mg/kg toegediend en aan ratten doseringen van 50, 150 en
500 mg/kg. Bij mannelijke en vrouwelijke dieren van beide soorten werden dosisgerelateerde
toenamen van de incidenties van hepatocellulaire adenomen en carcinomen waargenomen. Bij
mannelijke ratten werden folliculaire celadenomen van de schildklier waargenomen. De toediening
van darunavir leidde niet tot een statistisch significante toename van de incidentie van andere
goedaardige of kwaadaardige neoplasieën bij muizen of ratten. De waargenomen hepatocellulaire
tumoren en schildkliertumoren bij knaagdieren worden geacht slechts een beperkte relevantie voor de
mens te hebben. Herhaalde toediening van darunavir aan ratten leidde tot inductie van microsomale
leverenzymen en tot een toegenomen eliminatie van schildklierhormoon, waardoor ratten maar niet
mensen vatbaarder zijn voor schildkliertumoren. Bij de hoogste onderzochte doseringen was de
systemische blootstelling (op basis van de AUC) aan darunavir tussen 0,4 en 0,7 keer zo hoog
(muizen) en tussen 0,7 en 1 keer zo hoog (ratten) ten opzichte van de waarden gezien bij de mens bij
de aanbevolen therapeutische dosis.
Na toediening van darunavir gedurende 2 jaar met een blootstelling gelijk aan of lager dan de
blootstelling bij de mens, werden veranderingen van de nieren waargenomen bij muizen (nefrose) en
bij ratten (chronische progressieve nefropathie).
Darunavir was niet mutageen of genotoxisch in een reeks van in vitro en in vivo tests waaronder de
bacteriële reverse mutatie (Ames-test), chromosomale afwijking bij humane lymfocyten en de in vivo
micronucleus-test bij muizen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Cellulose, microkristallijn
Filmomhulling:
Poly(vinylalcohol)
Macrogol
Titaandioxide (E171)
Talk (E553b)
IJzeroxide, geel (E172) - alleen voor 400 mg filmomhulde tabletten
IJzeroxide, rood (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na eerste opening, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
400 mg filmomhulde tabletten:
Fles (HDPE), kindveilige PP-sluiting met een droogmiddel:
-
30 tabletten: 1 fles van 30 filmomhulde tabletten,
- 60 tabletten: 2 flessen met 30 filmomhulde tabletten,
- 90 tabletten: 3 flessen met 30 filmomhulde tabletten,
- 180 tabletten: 6 flessen met 30 filmomhulde tabletten.
800 mg filmomhulde tabletten:
Fles (HDPE), kindveilige PP-sluiting met een droogmiddel:
-
30 tabletten: 1 fles van 30 filmomhulde tabletten,
- 90 tabletten: 3 flessen met 30 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
400 mg filmomhulde tabletten:
30 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1249/001
60 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1249/002
90 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1249/003
180 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1249/004
800 mg filmomhulde tabletten:
30 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1249/009
90 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1249/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 januari 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka 600 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg darunavir.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Oranje-bruine, ovale, biconvexe filmomhulde tabletten, met aan één kant een markering S2
gegraveerd. Afmeting tablet: 19,5 x 10 mm.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Darunavir Krka, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is, in combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van patiënten geïnfecteerd met het
humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) (zie rubriek 4.2).
Darunavir Krka 600 mg tabletten kunnen worden gebruikt om de juiste doseringsschema's op te
stellen (zie rubriek 4.2):
-
voor de behandeling van hiv-1-infectie bij antiretroviraal (ART) voorbehandelde volwassen
patiënten, inclusief sterk voorbehandelde patiënten;
- voor de behandeling van hiv-1-infectie bij pediatrische patiënten vanaf 3 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 15 kg.
Bij de beslissing om behandeling met darunavir, samen met een lage dosis ritonavir, te starten, zou
men zorgvuldig rekening dienen te houden met de eerdere behandelingen van de betreffende patiënt en
de resistentieprofielen die met de diverse middelen zijn geassocieerd. Indien beschikbaar, zou het
gebruik van darunavir geleid dienen te worden door genotypische of fenotypische tests alsmede de
medische voorgeschiedenis (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden ingesteld door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in
de behandeling van hiv-infecties. Nadat de behandeling met darunavir is ingesteld, dienen patiënten
het advies te krijgen de dosis of toedieningsvorm niet te veranderen noch met de behandeling te
stoppen zonder overleg met hun beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Dosering
Darunavir moet altijd oraal worden toegediend met een lage dosis ritonavir als versterker van de
farmacokinetiek en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. De Samenvatting van de
Productkenmerken van ritonavir moet daarom worden geraadpleegd voordat een therapie met
darunavir wordt ingesteld.
Darunavir Krka 600 mg filmomhulde tabletten mogen niet worden gekauwd of gemalen. Deze sterkte
is niet geschikt voor doseringen onder 600 mg. Het is niet mogelijk om alle pediatrische doseringen
met dit product toe te dienen. Andere tabletsterkten en formuleringen van darunavir zijn beschikbaar.
Een doseringsschema van 800 mg eenmaal daags samen met ritonavir 100 mg eenmaal daags, in te
nemen met voedsel, kan worden gebruikt bij patiënten die eerder aan antiretrovirale geneesmiddelen
waren blootgesteld, maar die geen met darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM's)*
hebben en die in het plasma < 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml hebben en 100 x 106 CD4+-
cellen/l (zie de Samenvatting van de Productkenmerken van de darunavir 400 mg en 800 mg
tabletten).
* DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
ART-naïeve volwassen patiënten
Voor dosisaanbevelingen bij ART-naïeve patiënten, zie de Samenvatting van de Productkenmerken
voor Darunavir Krka 400 mg en 800 mg tabletten.
ART-naïeve pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kg)
De dosering van darunavir en ritonavir bij pediatrische patiënten op basis van het lichaamsgewicht is
weergegeven in de onderstaande tabel.
Aanbevolen dosis voor therapienaïeve pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar) voor darunavir
tabletten en ritonavira
Lichaamsgewicht (kg)
Dosis (eenmaal daags met voedsel)
15 kg tot < 30 kg
600 mg darunavir/100 mg ritonavir eenmaal daags
30 kg tot < 40 kg
675 mg darunavir/100 mg ritonavir eenmaal daags
40 kg
800 mg darunavir/100 mg ritonavir eenmaal daags
a met ritonavir 80 mg/ml drank
ART-voorbehandelde pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste
15 kg)
Gewoonlijk wordt aanbevolen darunavir tweemaal daags in te nemen, samen met ritonavir en met
voedsel.
Bij patiënten die eerder zijn blootgesteld aan antiretrovirale geneesmiddelen, maar die geen met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAMs)* hebben en die in het plasma
< 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml en 100 x 106 CD4+-cellen/l hebben, kan een doseringsschema
met eenmaaldaagse inname van darunavir, ingenomen samen met ritonavir en met voedsel, worden
gebruikt.
* DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
De aanbevolen dosis darunavir samen met een lage dosis ritonavir voor pediatrische patiënten is
gebaseerd op het lichaamsgewicht en mag de aanbevolen dosis voor volwassenen
(600/100 mg tweemaal daags of 800/100 mg eenmaal daags) niet overschrijden.
Aanbevolen dosis voor voorbehandelde pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar) voor darunavir
tabletten en ritonavira
Lichaamsgewicht (kg)
Dosis (eenmaal daags met
Dosis (tweemaal daags met
voedsel)
voedsel)
15 kg tot < 30 kg
600 mg darunavir/100 mg ritonavir
375 mg darunavir/50 mg ritonavir
eenmaal daags
tweemaal daags
30 kg tot < 40 kg
675 mg darunavir/100 mg ritonavir
450 mg darunavir/60 mg ritonavir
eenmaal daags
tweemaal daags
40 kg
800 mg darunavir/100 mg ritonavir
600 mg darunavir/100 mg
eenmaal daags
ritonavir tweemaal daags
a ritonavir 80 mg/ml drank
Advies over gemiste doses
Als het vergeten van een dosis darunavir en/of ritonavir wordt opgemerkt binnen 6 uur na het normale
tijdstip van inname, moet de patiënt de voorgeschreven dosis darunavir met ritonavir zo snel mogelijk
met voedsel innemen. Als de vergeten dosis later dan 6 uur na het normale tijdstip van inname wordt
opgemerkt, moet de gemiste dosis niet meer worden ingenomen en moet de patiënt verder het normale
doseringsschema blijven volgen.
Deze richtlijn is gebaseerd op de halfwaardetijd van 15 uur van darunavir in aanwezigheid van
ritonavir en het aanbevolen dosisinterval van ongeveer 12 uur.
Als een patiënt binnen 4 uur na het innemen van het geneesmiddel braakt, dient zo snel mogelijk een
nieuwe dosis darunavir met ritonavir met voedsel te worden ingenomen. Als een patiënt meer dan 4
uur na het innemen van het geneesmiddel braakt, hoeft de patiënt geen nieuwe dosis darunavir met
ritonavir in te nemen tot het volgende normaal geplande tijdstip van inname.
Speciale populaties
Oudere personen
Er zijn slechts beperkte gegevens bij deze populatie beschikbaar en daarom is voorzichtigheid
geboden bij gebruik van darunavir in deze leeftijdsgroep (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverinsufficiëntie
Darunavir wordt gemetaboliseerd door de lever. Er is geen aanpassing van de dosis vereist bij
patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A) of matige (Child-Pugh klasse B) leverinsufficiëntie, maar
darunavir moet bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt. Er zijn geen
farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Ernstige
leverinsufficiëntie kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan darunavir en een verslechtering van
het veiligheidsprofiel van darunavir. Daarom mag darunavir niet gebruikt worden bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
Darunavir/ritonavir mag niet worden gebruikt bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan
15 kg omdat de dosis in deze populatie niet werd vastgesteld bij een voldoende aantal patiënten (zie
rubriek 5.1). Darunavir/ritonavir mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 3 jaar wegens
bezorgdheden rond de veiligheid (zie rubrieken 4.4 en 5.3).
Het doseringsschema voor darunavir en ritonavir op basis van het lichaamsgewicht staat vermeld in de
bovenstaande tabellen.
Zwangerschap en postpartum
Tijdens de zwangerschap en postpartum is er geen dosisaanpassing van darunavir/ritonavir vereist.
Darunavir/ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen
opwegen tegen de mogelijke risico's (zie rubrieken 4.4, 4.6 en 5.2).
Wijze van toediening
Patiënten dienen de instructie te krijgen darunavir in te nemen met een lage dosis ritonavir binnen
30 minuten na een maaltijd. Het soort voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir (zie
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Gelijktijdig gebruik van rifampicine met darunavir, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir (zie
rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met het combinatieproduct lopinavir/ritonavir (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met plantaardige preparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum)
bevatten (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van darunavir met een lage dosis ritonavir en werkzame stoffen die voor hun
klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd
zijn met ernstige en/of levensbedreigende situaties. Deze werkzame stoffen zijn onder andere:
-
alfuzosine
- amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine, kinidine, ranolazine
- astemizol, terfenadine
- colchicine indien gebruikt bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.5)
- ergotalkaloïden (bv. dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergonovine)
- elbasvir/grazoprevir
- cisapride
- dapoxetine
- domperidon
- naloxegol
- lurasidon, pimozide, quetiapine, sertindol (zie rubriek 4.5)
- triazolam, midazolam oraal toegediend (voor voorzichtigheid met betrekking tot parenteraal
toegediend midazolam, zie rubriek 4.5)
- sildenafil indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie, avanafil
- simvastatine, lovastatine en lomitapide (zie rubriek 4.5)
- dabigatran, ticagrelor (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van
seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
Het wordt geadviseerd om de virologische respons regelmatig te beoordelen. Als de virologische
respons ontbreekt of afneemt, dient een test op resistentie plaats te vinden.
Darunavir moet altijd oraal worden gegeven in combinatie met een lage dosis ritonavir als
farmacokinetische versterker en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen (zie rubriek
5.2). De geldende Samenvatting van de Productkenmerken van ritonavir moet daarom worden
geraadpleegd voordat de therapie met darunavir wordt ingesteld.
Een verhoging van de dosis ritonavir ten opzichte van de in rubriek 4.2 aanbevolen dosis had geen
significante invloed op de concentratie van darunavir. Het wordt niet aanbevolen de dosis van
ritonavir te veranderen.
Darunavir bindt zich voornamelijk aan 1-zuur glycoproteïne. Deze eiwitbinding is
concentratieafhankelijk, hetgeen verzadiging van de eiwitbinding suggereert. Daarom kan een
ART-voorbehandelde patiënten - eenmaaldaagse dosering
Darunavir gebruikt in combinatie met cobicistat of met een lage dosis ritonavir eenmaal daags bij
ART-voorbehandelde patiënten mag niet worden gebruikt bij patiënten met een of meer met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM's) of met 100.000 hiv-1-RNA-kopieën per
ml of < 100 x 106 CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.2). Combinaties met andere optimised background
regimen (OBR's) dan 2 NRTI's zijn bij deze populatie niet bestudeerd. Er zijn beperkte gegevens
beschikbaar over patiënten met andere hiv-1-stammen dan B (zie rubriek 5.1).
Pediatrische patiënten
Darunavir wordt niet aanbevolen voor gebruik bij pediatrische patiënten jonger dan 3 jaar of met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kg (zie rubrieken 4.2 en 5.3).
Zwangerschap
Darunavir/ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen
opwegen tegen de mogelijke risico's. Men dient voorzichtig te zijn bij zwangere vrouwen met
gelijktijdige medicatie die de blootstelling aan darunavir verder kan verlagen (zie rubrieken 4.5 en
5.2).
Oudere personen
Aangezien slechts beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van darunavir bij patiënten van
65 jaar of ouder, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van darunavir aan oudere patiënten,
vanwege de hogere frequentie van verminderde leverfunctie en van concomitante aandoeningen of
andere therapieën (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Ernstige huidreacties
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma van darunavir/ritonavir (N=3063) zijn ernstige
huidreacties, die vergezeld kunnen zijn van koorts en/of verhoging van transaminasen, gemeld bij
0,4% van de patiënten. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) en stevens-
johnsonsyndroom zijn zelden (< 0,1%) gemeld, en bij post-marketingervaring is melding gemaakt van
toxische epidermale necrolyse en van acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem. De behandeling met
darunavir dient onmiddellijk te worden stopgezet als zich klachten of symptomen van ernstige
huidreacties ontwikkelen. Dat zijn onder andere ernstige huiduitslag of huiduitslag gepaard met koorts,
algehele malaise, vermoeidheid, spier- of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis,
hepatitis en/of eosinofilie.
Huiduitslag kwam vaker voor bij voorbehandelde patiënten die een behandeling kregen met
darunavir/ritonavir + raltegravir dan bij patiënten die darunavir/ritonavir kregen zonder raltegravir of
raltegravir zonder darunavir (zie rubriek 4.8).
Darunavir bevat een sulfonamidegroep. darunavir dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij
patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide.
Levertoxiciteit
Geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis (bijv. acute hepatitis, cytolytische hepatitis) is met darunavir
gemeld. Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma van darunavir/ritonavir (N=3063) werd
hepatitis gemeld bij 0,5% van de patiënten die antiretrovirale combinatietherapie met
darunavir/ritonavir ontvingen. Patiënten met reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder
chronische actieve hepatitis B of C, hebben een verhoogd risico op leverfunctieafwijkingen, met
ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen in de lever. In geval van gelijktijdige antivirale therapie voor
Alvorens behandeling met darunavir/ritonavir te starten dient geschikt laboratoriumonderzoek te
worden uitgevoerd en patiënten dienen tijdens de behandeling regelmatig te worden gecontroleerd.
Verhoogde controle van ASAT/ALAT dient overwogen te worden bij patiënten met onderliggende
chronische hepatitis, cirrose, of bij patiënten die al voor de behandeling verhoogde waarden van
transaminasen hebben, in het bijzonder tijdens de eerste maanden van de behandeling met
darunavir/ritonavir.
Indien er bij patiënten die darunavir/ritonavir gebruiken tekenen zijn van nieuwe of verergerende
leverfunctiestoornis (o.a. klinisch relevante verhoging van leverenzymen en/of symptomen zoals
vermoeidheid, anorexia, misselijkheid, geelzucht, donkere urine, gevoeligheid van de lever,
hepatomegalie), dient onderbreking of beëindiging van de behandeling onmiddellijk te worden
overwogen.
Patiënten met gelijktijdig aanwezige aandoeningen
Leverinsufficiëntie
De veiligheid en werkzaamheid van darunavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
leverstoornissen. Daarom is darunavir gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Door een toename van de plasmaconcentraties van ongebonden darunavir dient darunavir bij patiënten
met een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie
rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er zijn geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen voor darunavir/ritonavir nodig bij patiënten met
nierinsufficiëntie. Aangezien darunavir en ritonavir zich sterk binden aan plasma-eiwitten, is het
onwaarschijnlijk dat ze in belangrijke mate worden geëlimineerd door hemodialyse of peritoneale
dialyse. Daarom zijn bij deze patiënten geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen vereist (zie
rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met hemofilie
Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en
hemartrose bij patiënten met hemofilie type A en B die werden behandeld met PI's. Aan sommige
patiënten werd additioneel factor VIII toegediend. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd
de behandeling met PI's voortgezet of opnieuw opgestart indien de behandeling was stopgezet.
Hoewel het werkingsmechanisme nog niet duidelijk is, zijn er aanwijzingen voor een causaal verband.
Hemofiliepatiënten moeten daarom worden gewaarschuwd voor een mogelijke toename van
bloedingen.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Osteonecrose
Hoewel de etiologie als multifactorieel wordt beschouwd (onder meer gebruik van corticosteroïden,
consumptie van alcohol, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index), zijn er gevallen van
osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurige blootstelling aan
antiretrovirale combinatietherapie (ARCT). Patiënten moet geadviseerd worden medisch advies te
vragen in geval van gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of bewegingsproblemen.
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische
pathogenen ontstaan. Dit kan een ernstige klinische aandoening of een verergering van de symptomen
veroorzaken. Zulke reacties werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het
instellen van de antiretrovirale combinatietherapie. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus-
retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie door Pneumocystis
jirovecii (voorheen bekend als Pneumocystis carinii). Alle ontstekingssymptomen dienen te worden
geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Daarnaast is in klinische
onderzoeken met darunavir samen toegediend met een lage dosis ritonavir reactivering van herpes
simplex en herpes zoster waargenomen.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden (zie rubriek 4.8).
Interacties met geneesmiddelen
Van de interactiestudies zijn er verscheidene uitgevoerd met darunavir bij lagere dan de aanbevolen
doseringen. De effecten op tegelijk toegediende geneesmiddelen kunnen dus onderschat zijn en
klinische controle van de veiligheid kan aangewezen zijn. Zie rubriek 4.5 voor volledige informatie
over interacties met andere geneesmiddelen.
Efavirenz in combinatie met geboost darunavir eenmaal daags kan leiden tot een suboptimale Cmin van
darunavir. Als efavirenz gebruikt moet worden in combinatie met darunavir, dient het schema
darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags te worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Levensbedreigende en fatale geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld
met colchicine en sterke remmers van CYP3A en van P-glycoproteïne (P-gp; zie rubrieken 4.3 en 4.5).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Geneesmiddelen die beïnvloed kunnen worden door darunavir geboost met ritonavir
Darunavir en ritonavir zijn remmers van CYP3A, CYP2D6 en P-gp. Gelijktijdige toediening van
darunavir/ritonavir met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A en/of
CYP2D6 of getransporteerd door P-gp, kan leiden tot verhoogde systemische blootstelling aan deze
geneesmiddelen, wat hun therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen.
Darunavir samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag niet worden gecombineerd met
geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde
plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen
(nauwe therapeutische index) (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van darunavir/ritonavir met geneesmiddelen waarvan de actieve
metaboliet(en) gevormd is (zijn) door CYPA3, kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van
deze actieve metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van hun therapeutisch effect (zie de
Interactietabel hieronder).
Het globale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was een ongeveer 14-voudige toename
van de systemische blootstelling aan darunavir wanneer één enkele orale dosis van 600 mg darunavir
werd toegediend in combinatie met 100 mg ritonavir tweemaal daags. darunavir mag dan ook alleen
maar worden gebruikt in combinatie met een lage dosis ritonavir als farmacokinetische versterker (zie
rubrieken 4.4 en 5.2).
Hoewel het effect op CYP2C8 alleen in vitro werd onderzocht, kan gelijktijdige toediening van
darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C8
(zoals paclitaxel, rosiglitazon, repaglinide) aanleiding geven tot een verminderde systemische
blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan mogelijk een verminderd of minder langdurig
therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Ritonavir remt de transporteiwitten P-glycoproteïne, OATP1B1 en OATP1B3, en gelijktijdige
toediening met substraten van deze transporteiwitten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties
van deze substanties (bijv. dabigatranetexilaat, digoxine, statines en bosentan; zie de interactietabel
hieronder).
Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir/ritonavir
Darunavir en ritonavir worden gemetaboliseerd door CYP3A. Van geneesmiddelen die de activiteit
van CYP3A induceren, zou men verwachten dat ze de klaring van darunavir en ritonavir vergroten,
met als gevolg lagere plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir (bv. rifampicine, sint-janskruid,
lopinavir). Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met andere geneesmiddelen die CYP3A
inhiberen, kan de klaring van darunavir en ritonavir verminderen en kan resulteren in toegenomen
plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir (bv. indinavir, azol-antimycotica zoals clotrimazol).
Deze interacties worden beschreven in onderstaande interactietabel.
Interactietabel
De onderstaande tabel geeft de interacties weer tussen darunavir/ritonavir en antiretrovirale en niet-
antiretrovirale geneesmiddelen. De richting van de pijlen van de afzonderlijke farmacokinetische
parameters is gebaseerd op het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de verhouding tussen de
geometrische gemiddelden, zijnde tussen (), onder () of boven () de waarden tussen 80% en 125%
('ND': niet vastgesteld).
Verschillende interactiestudies (in de tabel hieronder aangegeven met #) zijn uitgevoerd bij lagere
doseringen darunavir dan de aanbevolen dosering of met een ander doseringsschema (zie rubriek 4.2
Dosering). De effecten op tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen kunnen daardoor worden
onderschat en klinische opvolging van de veiligheid kan aangewezen zijn.
De onderstaande lijst met voorbeelden van geneesmiddelinteracties is niet volledig en daarom dient de
bijsluiter van elk geneesmiddel dat gelijktijdig met darunavir wordt toegediend geraadpleegd te
worden voor informatie over de metabole route, interactiemechanismen, potentiële risico's en
specifieke acties die genomen moeten worden bij gelijktijdige toediening.
INTERACTIES EN DOSERINGSAANBEVELINGEN MET ANDERE GENEESMIDDELEN
Geneesmiddelen per
Interactie
Aanbevelingen voor
therapeutisch gebied
Verandering in geometrisch
gelijktijdige toediening
gemiddelde (%)
dolutegravir AUC 22%
darunavir, samen toegediend
dolutegravir C24h 38%
met een lage dosis ritonavir en
dolutegravir Cmax 11%
dolutegravir kunnen zonder
darunavir *
dosisaanpassing worden
* Op basis van studievergelijkingen
gebruikt.
met historische farmacokinetische
gegevens.
Raltegravir
Enkele klinische studies suggereren
Op dit moment lijkt het effect
dat raltegravir een bescheiden
van raltegravir op de
verlaging van de plasmaconcentraties plasmaconcentraties van
van darunavir kan veroorzaken.
darunavir niet klinisch relevant
te zijn. darunavir, samen
toegediend met een lage dosis
ritonavir, kan zonder
dosisaanpassing worden
gebruikt in combinatie met
raltegravir.
Hiv nucleoside/nucleotide reversetranscriptaseremmers (NRTI's)
Didanosine
didanosine AUC 9%
darunavir, samen toegediend
400 mg eenmaal daags
didanosine Cmin ND
met een lage dosis ritonavir en
didanosine Cmax 16%
didanosine, kunnen zonder
darunavir AUC
dosisaanpassing worden
darunavir Cmin
gebruikt.
darunavir Cmax
Didanosine moet worden
toegediend op een lege maag;
derhalve moet het worden
toegediend 1 uur voor of 2 uur
na darunavir/ritonavir, dat met
voedsel wordt gegeven.
Tenofovirdisoproxil
tenofovir AUC 22%
Opvolging van de nierfunctie
245 mg eenmaal daags
tenofovir Cmin 37%
kan noodzakelijk zijn als
tenofovir Cmax 24%
darunavir, samen toegediend
#darunavir AUC 21%
met een lage dosis ritonavir,
#darunavir Cmin 24%
gecombineerd wordt met
#darunavir Cmax 16%
tenofovirdisoproxil, vooral bij
( tenofovir door effect op transport
patiënten met een
van MDR-1 in de niertubuli)
onderliggende systemische of
nieraandoening of bij patiënten
behandeld met nefrotoxische
middelen.
Emtricitabine/tenofovir-
Tenofoviralafenamide
De aanbevolen dosis van
alafenamide
Tenofovir
emtricitabine/tenofovir-
alafenamide is 200/10 mg
eenmaal daags als het wordt
gebruikt in combinatie met
darunavir met een lage dosis
ritonavir.
Abacavir
Niet onderzocht. Op basis van de
darunavir, samen toegediend
Emtricitabine
verschillende eliminatiewegen van
met een lage dosis ritonavir,
Lamivudine
de andere NRTI's zidovudine,
kan zonder dosisaanpassing
Stavudine
emtricitabine, stavudine, lamivudine, worden gebruikt in combinatie
Zidovudine
die hoofdzakelijk via de nieren
met deze NRTI's.
worden uitgescheiden, en abacavir,
waarvan het metabolisme niet door
CYP450 wordt gemedieerd, worden
Hiv niet-nucleoside/nucleotide reversetranscriptaseremmers (NNRTI's)
Efavirenz
efavirenz AUC 21%
Klinische opvolging van
600 mg eenmaal daags
efavirenz Cmin 17%
toxiciteit van het centraal
efavirenz Cmax 15%
zenuwstelsel, geassocieerd met
#darunavir AUC 13%
een verhoogde blootstelling aan
#darunavir Cmin 31%
efavirenz, kan aangewezen zijn
#darunavir Cmax 15%
als darunavir, samen
( efavirenz door remming van
toegediend met een lage dosis
CYP3A)
ritonavir, gecombineerd wordt
( darunavir door inductie van
met efavirenz.
CYP3A)
Efavirenz in combinatie met
darunavir/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags kan leiden tot
een suboptimale Cmin van
darunavir. Als efavirenz
gebruikt moet worden in
combinatie met
darunavir/ritonavir, dient het
schema darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags te
worden gebruikt (zie rubriek
4.4).
Etravirine
etravirine AUC 37%
darunavir, samen toegediend
100 mg tweemaal daags
etravirine Cmin 49%
met een lage dosis ritonavir,
etravirine Cmax 32%
kan zonder dosisaanpassing
darunavir AUC 15%
worden gebruikt in combinatie
darunavir Cmin
met etravirine 200 mg
darunavir Cmax
tweemaal daags
Nevirapine
nevirapine AUC 27%
darunavir, samen toegediend
200 mg tweemaal daags
nevirapine Cmin 47%
met een lage dosis ritonavir,
nevirapine Cmax 18%
kan zonder dosisaanpassing
# darunavir: de concentraties
worden gebruikt in combinatie
kwamen overeen met eerdere
met nevirapine.
gegevens
( nevirapine door remming van
CYP3A)
Rilpivirine
rilpivirine AUC 130%
darunavir, samen toegediend
150 mg eenmaal daags
rilpivirine Cmin 178%
met een lage dosis ritonavir,
rilpivirine Cmax 79%
kan zonder dosisaanpassing
darunavir AUC
worden gebruikt in combinatie
darunavir Cmin 11%
met rilpivirine.
darunavir Cmax
HIV-proteaseremmers (PI's), zonder aanvullende gelijktijdige toediening van een lage dosis
ritonavir
Atazanavir
atazanavir AUC
darunavir, samen toegediend
300 mg eenmaal daags
atazanavir Cmin 52%
met een lage dosis ritonavir,
atazanavir Cmax 11%
kan zonder dosisaanpassing
#darunavir AUC
worden gebruikt in combinatie
#darunavir Cmin
met atazanavir.
#darunavir Cmax
Atazanavir: atazanavir/ritonavir
300/100 mg eenmaal daags
Indinavir
indinavir AUC 23%
Bij gebruik in combinatie met
800 mg tweemaal daags
indinavir Cmin 125%
darunavir, samen toegediend
indinavir Cmax
met een lage dosis ritonavir,
#darunavir AUC 24%
kan bij intolerantie een
#darunavir Cmin 44%
aanpassing van de dosis
#darunavir Cmax 11%
indinavir van 800 mg tweemaal
daags naar 600 mg tweemaal
Indinavir: indinavir/ritonavir
daags vereist zijn.
800/100 mg tweemaal daags
vergeleken met
indinavir/darunavir/ritonavir
800/400/100 mg tweemaal daags.
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags
vergeleken met darunavir/ritonavir
400/100 mg in combinatie met
indinavir 800 mg tweemaal daags.
Saquinavir
#darunavir AUC 26%
Het wordt niet aanbevolen
1000 mg tweemaal daags
#darunavir Cmin 42%
darunavir, samen toegediend
#darunavir Cmax 17%
met een lage dosis ritonavir, te
#saquinavir AUC 6%
combineren met saquinavir.
#saquinavir Cmin 18%
#saquinavir Cmax 6%
Saquinavir: saquinavir/ritonavir
1000/100 mg tweemaal daags
vergeleken met
saquinavir/darunavir/ritonavir
1000/400/100 mg tweemaal daags.
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags
vergeleken met darunavir/ritonavir
400/100 mg in combinatie met
saquinavir 1000 mg tweemaal daags.
HIV-proteaseremmers (PI's), met gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir
Lopinavir/ritonavir
lopinavir AUC 9%
Door een daling van de
400/100 mg tweemaal daags
lopinavir Cmin 23%
blootstelling (AUC) aan
lopinavir Cmax 2%
darunavir met 40% werden
darunavir AUC 38%
geen geschikte doses van de
darunavir Cmin 51%
combinatie vastgesteld.
darunavir Cmax 21%
Daarom is het gelijktijdig
Lopinavir/ritonavir
lopinavir AUC
innemen van darunavir, samen
533/133,3 mg tweemaal
lopinavir Cmin 13%
toegediend met een lage dosis
daags
lopinavir Cmax 11%
ritonavir, en het
darunavir AUC 41%
combinatieproduct
darunavir Cmin 55%
lopinavir/ritonavir,
darunavir Cmax 21%
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
niet-dosisgenormaliseerde waarden
CCR5-ANTAGONIST
Maraviroc
maraviroc AUC 305%
De dosis van maraviroc dient
150 mg tweemaal daags
maraviroc Cmin ND
150 mg tweemaal daags te zijn
maraviroc Cmax 129%
als het tegelijk wordt
De concentraties van
toegediend met darunavir
darunavir/ritonavir kwamen overeen
samen met een lage dosis
met eerdere gegevens
ritonavir.
1-ADRENORECEPTORANTAGONIST
Alfuzosine
Op basis van theoretische
Bij toediening van darunavir
overwegingen wordt verwacht dat
met een lage dosis ritonavir is
darunavir de plasmaconcentraties
alfuzosine gecontra-indiceerd
van alfuzosine verhoogt.
(zie rubriek 4.3).
(remming van CYP3A)
ANESTHETICA
Alfentanil
Niet onderzocht. Het metabolisme
Door gelijktijdig gebruik met
van alfentanil wordt gemedieerd via
darunavir, samen toegediend
CYP3A, en kan aldus geremd
met een lage dosis ritonavir,
worden door darunavir, samen
kan het nodig zijn de dosis van
toegediend met een lage dosis
alfentanil te verlagen en is het
ritonavir.
nodig te controleren op de
risico's van verlengde of
vertraagde respiratoire
depressie.
ANTI-ANGINOSA/ANTI-ARITMICA
Disopyramide
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat Voorzichtigheid is vereist en
Flecaïnide
darunavir de plasmaconcentraties
opvolging van de
Lidocaïne (systemisch)
van deze anti-aritmica verhoogt.
therapeutische concentratie,
Mexiletine
(remming van CYP3A en/of
indien mogelijk, wordt
Propafenon
CYP2D6)
aanbevolen voor deze
anti-aritmica, wanneer ze
gelijktijdig worden toegediend
met darunavir, samen met een
lage dosis ritonavir.
Amiodaron
Bepridil
darunavir, samen toegediend
Dronedaron
met een lage dosis ritonavir en
Ivabradine
amiodaron, bepridil,
Kinidine
dronedaron, ivabradine,
Ranolazine
kinidine of ranolazine is
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Digoxine
digoxine AUC 61%
Gezien de nauwe
0,4 mg enkelvoudige dosis
digoxine Cmin ND
therapeutische index van
digoxine Cmax 29%
digoxine, wordt aanbevolen
( digoxine door vermoedelijke
aan patiënten die worden
remming van P-gp)
behandeld met
darunavir/ritonavir, in eerste
instantie de laagst mogelijke
dosis digoxine voor te
schrijven. De dosis digoxine
moet zorgvuldig worden
getitreerd om het gewenste
klinische effect te verkrijgen,
waarbij de algehele klinische
ANTIBIOTICUM
Claritromycine
claritromycine AUC 57%
Voorzichtigheid is vereist als
500 mg tweemaal daags
claritromycine Cmin 174%
claritromycine wordt
claritromycine Cmax 26%
gecombineerd met darunavir
#darunavir AUC 13%
tegelijk toegediend met een
#darunavir Cmin 1%
lage dosis ritonavir.
#darunavir Cmax 17%
Concentraties van
Voor patiënten met
14-OH-claritromycine waren niet
nierinsufficiëntie dient de
detecteerbaar bij combinatie met
Samenvatting van de
darunavir/ritonavir.
Productkenmerken voor
( claritromycine door remming van
claritromycine te worden
CYP3A en mogelijk van P-gp)
geraadpleegd voor de
aanbevolen dosis.
ANTICOAGULANTIA/ANTI-AGGREGANTIA
Apixaban
Niet onderzocht. Gelijktijdige
Het gebruik van geboost
Edoxaban
toediening van darunavir met deze
darunaviren deze
Rivaroxaban
anticoagulantia kan de concentraties
anticoagulantia wordt niet
van het anticoagulans verhogen, wat
aanbevolen.
kan leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen.
(remming van CYP3A en/of P-gp).
Dabigatran
Niet onderzocht. Gelijktijdige
Gelijktijdige toediening van
Ticagrelor
toediening met geboost darunavir
geboost darunavir met
kan leiden tot een aanzienlijk
dabigatran of ticagrelor is
verhoogde blootstelling aan
gecontra-indiceerd (zie rubriek
dabigatran of ticagrelor.
4.3).
Clopidogrel
Niet onderzocht. Gelijktijdige
Gelijktijdige toediening van
toediening van clopidogrel met
clopidogrel met geboost
geboost darunavir zal naar
darunavir wordt niet
verwachting de plasmaconcentratie
aanbevolen.
van de actieve metaboliet van
clopidogrel verlagen, wat de
plaatjesaggregatieremmende
activiteit van clopidogrel kan
verminderen.
Het gebruik van andere anti-
aggregantia die niet beïnvloed
worden door CYP-remming of
inductie (bijv. prasugrel) wordt
aanbevolen.
Warfarine
Niet onderzocht. Concentraties van
Het wordt aanbevolen de
warfarine kunnen beïnvloed worden
internationaal genormaliseerde
wanneer gecombineerd met
verhouding (INR) te
darunavir, samen toegediend met een controleren bij de combinatie
lage dosis ritonavir.
van warfarine met darunavir,
samen toegediend met een lage
dosis ritonavir.
ANTICONVULSIVA
Fenobarbital
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat darunavir, samen toegediend
Fenytoïne
fenobarbital en fenytoïne de
met een lage dosis ritonavir,
plasmaconcentraties van darunavir
mag niet worden gebruikt in
en de farmacokinetische versterker
combinatie met deze
ervan verlagen (inductie van de
geneesmiddelen.
Carbamazepine
carbamazepine AUC 45%
Er wordt geen dosisaanpassing
200 mg tweemaal daags
carbamazepine Cmin 54%
aanbevolen voor
carbamazepine Cmax 43%
darunavir/ritonavir. Als het
darunavir AUC
noodzakelijk is om
darunavir Cmin 15%
darunavir/ritonavir te
darunavir Cmax
combineren met
carbamazepine, moeten de
patiënten gevolgd worden op
mogelijke
carbamazepine-gerelateerde
bijwerkingen. De
carbamazepineconcentraties
moeten gecontroleerd worden
en de dosis moet getitreerd
worden op een adequate
respons. Op basis van de
bevindingen kan een verlaging
van de carbamazepinedosis met
25% tot 50% nodig zijn bij
aanwezigheid van
darunavir/ritonavir.
Clonazepam
Niet onderzocht. Gelijktijdige
Klinische opvolging wordt
toediening van geboost darunavir
aanbevolen als geboost
met clonazepam kan de concentraties darunavir met clonazepam
van clonazepam verhogen. (remming gelijktijdig wordt toegediend.
van CYP3A)
ANTIDEPRESSIVA
Paroxetine
paroxetine AUC 39%
Als antidepressiva
20 mg eenmaal daags
paroxetine Cmin 37%
gecombineerd worden met
paroxetine Cmax 36%
darunavir, samen toegediend
#darunavir AUC
met een lage dosis ritonavir, is
#darunavir Cmin
de aanbevolen benadering een
#darunavir Cmax
dosistitratie van het
Sertraline
sertraline AUC 49%
antidepressivum op basis van
50 mg eenmaal daags
sertraline Cmin 49%
een klinische evaluatie van de
sertraline Cmax 44%
respons op het
#darunavir AUC
antidepressivum. Daarnaast
#darunavir Cmin 6%
moeten patiënten op een vaste
#darunavir Cmax
dosis van deze antidepressiva
bij het begin van een
behandeling met darunavir,
samen toegediend met een lage
dosis ritonavir, gecontroleerd
Amitriptyline
Gelijktijdig gebruik van darunavir,
worden op de respons op het
Desipramine
samen toegediend met een lage dosis antidepressivum.
Imipramine
ritonavir en deze antidepressiva kan
Nortriptyline
de concentraties van het
Klinische opvolging wordt
Trazodon
antidepressivum verhogen.
aanbevolen als darunavir,
(remming van CYP2D6 en/of
samen toegediend met een lage
CYP3A)
dosis ritonavir, gelijktijdig
wordt toegediend met deze
antidepressiva en een
dosisaanpassing van het
antidepressivum kan nodig
zijn.
ANTI-EMETICA
Niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van
domperidon met geboost
PREZISTA is
gecontra-indiceerd
ANTIMYCOTICA
Voriconazol
Niet onderzocht. Ritonavir kan de
Voriconazol mag niet in
plasmaconcentraties van voriconazol combinatie met darunavir,
verlagen (inductie van
samen toegediend met een lage
CYP450-enzymen)
dosis ritonavir, worden
toegediend, tenzij een evaluatie
van de
voordeel/risico-verhouding het
gebruik van voriconazol
rechtvaardigt.
Fluconazol
Niet onderzocht. darunavir kan de
Voorzichtigheid is vereist en
Isavuconazol
plasmaconcentraties van
klinische opvolging wordt
Itraconazol
antimycotica verhogen en
aanbevolen. Wanneer
Posaconazol
posaconazol, isavuconazol,
gelijktijdige toediening
itraconazol of fluconazol kan de
noodzakelijk is, dient de
darunavirconcentraties verhogen.
dagelijkse dosis van itraconazol
(remming van CYP3A en/of P-gp)
niet hoger te zijn dan 200 mg.
Clotrimazol
Niet onderzocht. Het gelijktijdige
systemische gebruik van clotrimazol
en darunavir, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, kan de
plasmaconcentraties van darunavir
en/of clotrimazol verhogen.
darunavir AUC24h 33% (op basis
van een model voor
populatiefarmacokinetiek)
ANTI-JICHTMIDDELEN
Colchicine
Niet onderzocht. Het gelijktijdige
Bij patiënten met een normale
gebruik van colchicine en darunavir
nier- of leverfunctie die een
samen toegediend met een lage dosis behandeling nodig hebben met
ritonavir, kan de blootstelling aan
darunavir, samen toegediend
colchicine verhogen.
met een lage dosis ritonavir,
(remming van CYP3A en/of P-gp)
wordt aanbevolen de dosering
van colchicine te verlagen of de
behandeling met colchicine te
onderbreken. Voor patiënten
met nier- of leverinsufficiëntie
is behandeling met colchicine
en darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir
gecontra-indiceerd (zie
rubrieken 4.3 en 4.4).
ANTIMALARIAMIDDELEN
Artemether/
artemether AUC 16%
De combinatie van darunavir
Lumefantrine
artemether Cmin
met artemether/lumefantrine
80/480 mg, 6 doses op 0, 8,
artemether Cmax 18%
kan worden toegepast zonder
24, 36, 48, en 60 uur
dihydroartemisinine AUC 18%
dosisaanpassingen; echter door
dihydroartemisinine Cmin
de verhoging in blootstelling
dihydroartemisinine Cmax 18%
aan lumefantrine, moet de
lumefantrine AUC 175%
combinatie met voorzichtigheid
lumefantrine Cmin 126%
worden toegepast.
lumefantrine Cmax 65%
ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN
Rifampicine
Niet onderzocht. Rifapentine en
Gelijktijdig gebruik van
Rifapentine
rifampicine zijn sterke
rifapentine met darunavir,
CYP3A-inductoren die een
samen met een lage dosis
aanzienlijke daling van de
ritonavir, wordt niet
concentraties van andere
aanbevolen.
proteaseremmers blijken te
veroorzaken. Dit kan resulteren in
Gelijktijdig gebruik van
virologisch falen en ontwikkeling
rifampicine met darunavir,
van resistentie (inductie van
samen met een lage dosis
CYP450-enzymen). Bij pogingen om ritonavir, is gecontra-indiceerd
de verminderde blootstelling te
(zie rubriek 4.3).
compenseren door verhoging van de
dosis van andere proteaseremmers
met een lage dosis ritonavir, werd
een hoge frequentie van leverreacties
waargenomen met rifampicine.
Rifabutine
rifabutine AUC** 55%
Een vermindering van de
150 mg om de andere dag
rifabutine C **
min
ND
rifabutinedosis met 75% van de
rifabutine C **
max
gebruikelijke dosis van
darunavir AUC 53%
300 mg/dag (d.w.z. 150 mg
darunavir Cmin 68%
rifabutine om de andere dag) en
darunavir Cmax 39%
intensievere controle op
** som van actieve delen van
bijwerkingen gerelateerd aan
rifabutine (moederverbinding
rifabutine is vereist bij
+ 25-O-desacetylmetaboliet)
patiënten die de combinatie
met darunavir gelijktijdig
De interactiestudie liet een
toegediend met ritonavir
vergelijkbare dagelijkse systemische ontvangen. Bij
blootstelling aan rifabutine zien
veiligheidsproblemen dient een
tussen behandeling met alleen
verdere verlenging van het
300 mg eenmaal daags en bij
doseringsinterval van rifabutine
behandeling met 150 mg om de
en/of het volgen van de
andere dag in combinatie met
rifabutineconcentraties te
darunavir/ritonavir (600/100 mg
worden overwogen.
tweemaal daags), met een ca.
De officiële richtlijnen met
tienvoudige verhoging in de
betrekking tot de passende
dagelijkse blootstelling aan de
behandeling van tuberculose bij
actieve metaboliet
patiënten met een hiv-infectie,
25-O-desacetylrifabutine. Verder
moeten in acht worden
was de AUC van de som van de
genomen.
actieve delen van rifabutine
Op basis van het
(moederverbinding
veiligheidsprofiel van
+ 25-O-desacetylmetaboliet) met een darunavir/ritonavir, is de
factor 1,6 toegenomen, terwijl de
verhoging van de blootstelling
Cmax een vergelijkbare waarde hield.
aan darunavir in aanwezigheid
Gegevens over de vergelijking met
van rifabutine geen reden voor
een referentiedosis van 150 mg
een dosisaanpassing van
eenmaal daags ontbreken.
darunavir/ritonavir.
Op basis van farmacokinetische
(Rifabutine is een inductor en
modellen geldt deze
substraat van CYP3A). Een
dosisverlaging van 75% ook
verhoging van de systemische
voor patiënten die rifabutine
blootstelling aan darunavir werd
krijgen in andere doses dan
300 mg/dag.
samen toegediend met 100 mg
ritonavir, werd toegediend in
combinatie met rifabutine (150 mg
om de andere dag).
CYTOSTATICA
Dasatinib
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat Concentraties van deze
Nilotinib
darunavir de plasmaconcentraties
geneesmiddelen kunnen
Vinblastine
van deze cytostatica verhoogt.
verhoogd zijn indien ze
Vincristine
(remming van CYP3A)
gelijktijdig worden toegediend
met darunavir, samen met een
lage dosis ritonavir, wat
mogelijk kan leiden tot
toename van ongewenste
voorvallen waarmee deze
middelen gewoonlijk gepaard
gaan.
Voorzichtigheid is geboden als
een van deze cytostatica wordt
gecombineerd met darunavir,
Everolimus
samen met een lage dosis
Irinotecan
ritonavir.
Gelijktijdig gebruik van
everolimus of irinotecan en
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir,
wordt niet aanbevolen.
ANTIPSYCHOTICA/NEUROLEPTICA
Quetiapine
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat Gelijktijdige toediening van
darunavir de plasmaconcentraties
darunavir, samen met een lage
van dit antipsychoticum verhoogt.
dosis ritonavir en quetiapine is
(remming van CYP3A4)
gecontra-indiceerd aangezien
het quetiapinegerelateerde
toxiciteit kan verhogen.
Verhoogde concentraties van
quetiapine kunnen tot coma
leiden (zie rubriek 4.3).
Perfenazine
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat Een dosisverlaging kan nodig
Risperidon
darunavir de plasmaconcentraties
zijn voor deze geneesmiddelen
Thioridazine
van deze antipsychotica verhoogt.
bij gelijktijdig gebruik met
(remming van CYP3A, CYP2D6
darunavir, samen met een lage
en/of P-gp)
dosis ritonavir.
Lurasidon
Gelijktijdige toediening van
Pimozide
darunavir, samen met een lage
Sertindol
dosis ritonavir en lurasidon,
pimozide of sertindol is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
BÈTABLOKKERS
Carvedilol
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat Klinische opvolging wordt
Metoprolol
darunavir de plasmaconcentraties
aanbevolen als darunavir
Timolol
van deze bètablokkers verhoogt.
gelijktijdig wordt toegediend
(remming van CYP2D6)
met bètablokkers. Een lagere
dosis van de bètablokker dient
te worden overwogen.
Niet onderzocht. darunavir, samen
Klinische opvolging van de
Diltiazem
toegediend met een lage dosis
therapeutische werking en
Felodipine
ritonavir, kan naar verwachting de
bijwerkingen wordt
Nicardipine
plasmaconcentraties van
aanbevolen, als deze
Nifedipine
calciumkanaalblokkers verhogen.
geneesmiddelen in combinatie
Verapamil
(remming van CYP3A en/of
met darunavir, samen
CYP2D6).
toegediend met een lage dosis
ritonavir, worden toegediend.
CORTICOSTEROÏDEN
Corticosteroïden die
Fluticason: in een klinisch onderzoek Gelijktijdig gebruik van
voornamelijk door CYP3A
waarin gedurende 7 dagen aan
darunavir met een lage dosis
worden gemetaboliseerd
gezonde proefpersonen capsules met ritonavir en corticosteroïden
(waaronder betamethason,
ritonavir 100 mg tweemaal daags
(alle toedieningswegen) die
budesonide, fluticason,
tegelijk werden toegediend met
worden gemetaboliseerd door
mometason, prednison,
50 µg intranasaal
CYP3A kan het risico
triamcinolon)
fluticasonpropionaat (viermaal
verhogen op de ontwikkeling
daags), stegen de
van systemische
plasmaconcentraties van
corticosteroïdeffecten,
fluticasonpropionaat significant,
waaronder cushingsyndroom
terwijl de intrinsieke cortisolspiegels en onderdrukking van de
daalden met ongeveer 86%
bijnierschorsfunctie.
(90%-betrouwbaarheidsinterval
82-89%). Sterkere effecten zijn te
Gelijktijdige toediening met
verwachten bij inhalatie van
door CYP3A gemetaboliseerde
fluticason. Systemische effecten van
corticosteroïden wordt niet
corticosteroïden, waaronder het
aanbevolen, tenzij het
syndroom van Cushing en
potentiële voordeel voor de
bijniersuppressie, zijn gemeld bij
patiënt zwaarder weegt dan het
patiënten die behandeld werden met
risico, in welk geval patiënten
ritonavir en fluticason toegediend via moeten worden gecontroleerd
inhalatie of intranasaal. De effecten
op systemische
van een hoge systemische
corticosteroïdeffecten.
blootstelling aan fluticason op de
plasmaconcentraties van ritonavir
Alternatieve corticosteroïden
zijn niet bekend.
die minder afhankelijk zijn van
CYP3A-metabolisme,
Andere corticosteroïden: interactie
bijvoorbeeld beclometason,
niet onderzocht. De
moeten worden overwogen,
plasmaconcentraties van deze
vooral bij langdurig gebruik.
geneesmiddelen kunnen verhoogd
zijn wanneer darunavir gelijktijdig
wordt toegediend met een lage dosis
ritonavir, wat leidt tot verlaagde
serumconcentraties van cortisol.
Dexamethason (systemisch)
Niet onderzocht. Dexamethason kan
Systemisch dexamethason
de plasmaconcentraties van
dient met voorzichtigheid te
darunavir verlagen (inductie van
worden gebruikt als het wordt
CYP3A).
gegeven in combinatie met
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir.
ENDOTHELINERECEPTORANTAGONISTEN
Bosentan
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik Indien gelijktijdig toegediend
van bosentan en darunavir, samen
met darunavir en een lage dosis
toegediend met een lage dosis
ritonavir, dient de
ritonavir, kan de plasmaconcentraties verdraagbaarheid van de
van bosentan verhogen.
patiënt voor bosentan te
worden gemonitord.
plasmaconcentraties van darunavir
en/of de farmacokinetische
versterker ervan verlaagt.
(CYP3A-inductie)
DIRECT WERKENDE ANTIVIRALE MIDDELEN HEPATITIS C-VIRUS (HCV)
NS3-4A proteaseremmers
Elbasvir/grazoprevir
darunavir samen met een lage dosis
Bij gebruik van darunavir met
ritonavir kan de blootstelling aan
een lage dosis ritonavir is
grazoprevir verhogen.
elbasvir/grazoprevir gecontra-
(remming van CYP3A en OATP1B)
indiceerd (zie rubriek 4.3).
Glecaprevir/pibrentasvir
Op basis van theoretische
Het wordt niet aanbevolen
overwegingen kan geboost darunavir
geboost darunavir gelijktijdig
de blooststellingblootstelling aan
toe te dienen met
glecaprevir en pibrentasvir verhogen. glecaprevir/pibrentasvir.
(remming van P-gp, BCRP en/of
OATP1B1/3)
KRUIDENMIDDELEN
Sint-janskruid (Hypericum
Niet onderzocht. Naar verwachting
darunavir, samen toegediend
perforatum)
worden de plasmaconcentraties van
met een lage dosis ritonavir,
darunavir en ritonavir door
mag niet gelijktijdig worden
sint-janskruid verlaagd (inductie van gebruikt met producten die
CYP450).
sint-janskruid (Hypericum
perforatum) bevatten (zie
rubriek 4.3). Als een patiënt
reeds sint-janskruid inneemt,
moet het sint-janskruid worden
stopgezet en moet zo mogelijk
de viral load worden
gecontroleerd. De blootstelling
aan darunavir (en ook aan
ritonavir) kan stijgen bij het
stopzetten van het gebruik van
sint-janskruid. Het inducerende
effect kan nog minstens twee
weken na het stopzetten van de
behandeling met sint-janskruid
aanhouden.
HMG-COA-REDUCTASEREMMERS
Lovastatine
Niet onderzocht. Lovastatine en
Verhoogde
Simvastatine
simvastatine hebben naar
plasmaconcentraties van
verwachting duidelijk verhoogde
lovastatine of simvastatine
plasmaconcentraties wanneer ze
kunnen myopathie
gecombineerd worden met darunavir, veroorzaken, waaronder
samen toegediend met een lage dosis rabdomyolyse. Het gelijktijdige
ritonavir (remming van CYP3A).
gebruik van darunavir, samen
toegediend met een lage dosis
ritonavir, met lovastatine en
simvastatine, is dan ook
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Atorvastatine
atorvastatine AUC 3-4-voudig
Als combinatie van
10 mg eenmaal daags
atorvastatine Cmin 5,5-10-voudig
atorvastatine en darunavir,
atorvastatine Cmax 2-voudig
samen toegediend met een lage
#darunavir/ritonavir
dosis ritonavir, gewenst is,
wordt aanbevolen te beginnen
Pravastatine
pravastatine AUC 81%¶
Als combinatie van
40 mg enkelvoudige dosis
pravastatine Cmin ND
pravastatine met darunavir,
pravastatine Cmax 63%
samen toegediend met een lage
¶ bij een beperkt aantal personen
dosis ritonavir, vereist is, wordt
werd een tot vijfvoudige verhoging
aanbevolen te beginnen met de
waargenomen
laagst mogelijke dosis
pravastatine en de dosis te
titreren tot het gewenste
klinische effect is bereikt, met
opvolging van de veiligheid.
Rosuvastatine
rosuvastatine AUC 48%
Als combinatie van
10 mg eenmaal daags
rosuvastatine Cmax 144%
rosuvastatine met darunavir,
gebaseerd op gepubliceerde
samen toegediend met een lage
gegevens met darunavir/ritonavir
dosis ritonavir, vereist is, wordt
aanbevolen te beginnen met de
laagst mogelijke dosis
rosuvastatine en de dosis te
titreren tot het gewenste
klinische effect is bereikt, met
opvolging van de veiligheid.
ANDERE ANTILIPAEMICA
Lomitapide
Op basis van theoretische
Gelijktijdige toediening is
overwegingen wordt verwacht dat
gecontra-indiceerd (zie rubriek
geboost darunavir de blootstelling
4.3).
aan lomitapide bij gelijktijdige
toediening verhoogt.
(remming van CYP3A)
H2-RECEPTORANTAGONISTEN
Ranitidine
#darunavir AUC
darunavir, samen toegediend
150 mg tweemaal daags
#darunavir Cmin
met een lage dosis ritonavir,
#darunavir Cmax
kan zonder dosisaanpassing
worden gebruikt in combinatie
met H2-receptorantagonisten.
IMMUNOSUPPRESSIVA
Ciclosporine
Niet onderzocht. De blootstelling aan Bij gelijktijdige toediening
Sirolimus
deze immunosuppressiva zal
moet therapeutische opvolging
Tacrolimus
verhoogd zijn bij combinatie met
van het immunosuppressivum
darunavir, samen toegediend met een plaatsvinden.
lage dosis ritonavir.
(remming van CYP3A)
Everolimus
Gelijktijdig gebruik van
everolimus en darunavir,
samen toegediend met een lage
dosis ritonavir, wordt niet
aanbevolen.
BÈTA-AGONISTEN VIA INHALATIE
Salmeterol
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik Gelijktijdig gebruik van
van salmeterol en darunavir,
salmeterol en darunavir,
gelijktijdig toegediend met een lage
gelijktijdig toegediend met een
dosis ritonavir, kan de
lage dosis ritonavir, wordt niet
aanbevolen. De combinatie kan
verhogen.
leiden tot een verhoogd risico
voor cardiovasculaire
bijwerkingen van salmeterol,
waaronder QT-verlenging,
palpitaties en sinustachycardie.
NARCOTISCHE ANALGETICA / BEHANDELING VAN OPIOÏDAFHANKELIJKHEID
Methadon
R(-) methadon AUC 16%
Er is geen dosisaanpassing van
individuele doses tussen
R(-) methadon Cmin 15%
methadon vereist wanneer de
55 mg en 150 mg eenmaal
R(-) methadon Cmax 24%
combinatie met
daags
darunavir/ritonavir gestart
wordt. Wanneer methadon
echter over een langere
tijdsperiode samen met
darunavir/ritonavir wordt
toegediend, kan een
dosisverhoging van methadon
nodig zijn vanwege inductie
van de omzetting door
ritonavir. Klinische opvolging
is dus aan te raden, aangezien
het bij sommige patiënten
nodig kan zijn om de
onderhoudstherapie aan te
passen.
Buprenorfine/naloxon
buprenorfine AUC 11%
De klinische relevantie van de
8/2 mg16/4 mg eenmaal
buprenorfine Cmin
verhoging van de
daags
buprenorfine Cmax 8%
farmacokinetische parameters
norbuprenorfine AUC 46%
van norbuprenorfine is niet
norbuprenorfine Cmin 71%
vastgesteld. Mogelijk is het niet
norbuprenorfine Cmax 36%
nodig de dosis van
naloxon AUC
buprenorfine aan te passen als
naloxon Cmin ND
het tegelijkertijd wordt
naloxon Cmax
toegediend met
darunavir/ritonavir, maar het
wordt aanbevolen de patiënt
nauwlettend klinisch te
controleren op tekenen van
opiaatvergiftiging.
Fentanyl
Op basis van theoretische
Klinische opvolging wordt
Oxycodon
overwegingen kan geboost darunavir aanbevolen als geboost
Tramadol
de plasmaconcentraties van deze
darunavir wordt toegediend in
analgetica verhogen.
combinatie met deze
(remming van CYP2D6 en/of
analgetica.
CYP3A)
ANTICONCEPTIVA OP BASIS VAN OESTROGEEN
Drospirenon-ethinylestradiol Niet onderzocht met
Als darunavir gelijktijdig wordt
(3 mg/0,02 mg eenmaal
darunavir/ritonavir.
toegediend met een product dat
daags)
drospirenon bevat, wordt
aanbevolen de patiënt klinisch
op te volgen vanwege de
mogelijkheid van
hyperkaliëmie.
Ethinylestradiol
ethinylestradiol AUC 44%
Alternatieve of aanvullende
Norethindron
ethinylestradiol Cmin 62%
anticonceptieve maatregelen
35 g/1 mg eenmaal daags
ethinylestradiol Cmax 32%
worden aanbevolen wanneer
anticonceptiva op basis van
norethindron Cmin 30%
oestrogeen gecombineerd
norethindron Cmax
worden met darunavir, samen
met darunavir/ritonavir
toegediend met een lage dosis
ritonavir.
Patiënten die oestrogenen
gebruiken als
hormoonsuppletietherapie,
moeten klinisch worden
gecontroleerd op tekenen van
oestrogeentekort.
OPIOÏDE ANTAGONISTEN
Naloxegol
Niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van
geboost darunavir en naloxegol
is gecontra-indiceerd.
FOSFODIËSTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-REMMERS
Voor de behandeling van
In een interactiestudie# werd een
De combinatie van avanafil en
erectiestoornissen
vergelijkbare systemische
darunavir, samen met een lage
Avanafil
blootstelling aan sildenafil
dosis ritonavir, is
Sildenafil
waargenomen bij enkelvoudige
gecontra-indiceerd (zie rubriek
Tadalafil
inname van 100 mg sildenafil alleen
4.3). Bij gelijktijdig gebruik
Vardenafil
en enkelvoudige inname van 25 mg
van andere PDE-5-remmers
sildenafil toegediend in combinatie
voor de behandeling van
met darunavir en een lage dosis
erectiestoornissen met
ritonavir.
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir, is
voorzichtigheid geboden. Als
het nodig is darunavir, samen
toegediend met een lage dosis
ritonavir, te combineren met
sildenafil, vardenafil of
tadalafil, wordt aanbevolen
sildenafil te gebruiken in een
enkelvoudige dosis van niet
meer dan 25 mg per 48 uur,
vardenafil in een enkelvoudige
dosis van niet meer dan 2,5 mg
per 72 uur of tadalafil in een
enkelvoudige dosis van niet
meer dan 10 mg per 72 uur.
Voor de behandeling van
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik Een veilige en effectieve dosis
pulmonale arteriële
van sildenafil of tadalafil voor de
van sildenafil voor de
hypertensie
behandeling van pulmonale arteriële
behandeling van pulmonale
Sildenafil
hypertensie en darunavir, gelijktijdig arteriële hypertensie
Tadalafil
toegediend met een lage dosis
gelijktijdig toegediend met
ritonavir, kan de plasmaconcentraties darunavir en een lage dosis
van sildenafil of tadalafil verhogen.
ritonavir, is niet vastgesteld. Er
(remming van CYP3A)
is een verhoogde mogelijkheid
van bijwerkingen geassocieerd
met sildenafil (waaronder
visusstoornissen, hypotensie,
verlengde erectieduur en
syncope). Daarom is
gelijktijdige toediening van
darunavir met een lage dosis
ritonavir en sildenafil voor de
PROTONPOMPREMMERS
Omeprazol
#darunavir AUC
darunavir, samen toegediend
20 mg eenmaal daags
#darunavir Cmin
met een lage dosis ritonavir,
#darunavir Cmax
kan zonder dosisaanpassing
worden gebruikt in combinatie
met protonpompremmers.
SEDATIVA/HYPNOTICA
Buspiron
Niet onderzocht. Sedativa/hypnotica
Klinische opvolging wordt
Clorazepaat
worden uitgebreid gemetaboliseerd
aanbevolen als darunavir wordt
Diazepam
door CYP3A. Gelijktijdig gebruik
toegediend in combinatie met
Estazolam
met darunavir/ritonavir kan leiden tot deze sedativa/hypnotica en een
Flurazepam
een aanzienlijke verhoging van de
lagere dosis van de
Midazolam
concentratie van deze
sedativa/hypnotica dient te
(parenteraal)Zolpidem
geneesmiddelen.
worden overwogen.
Midazolam (oraal)
Als parenteraal midazolam
Als parenteraal midazolam
Triazolam
gelijktijdig gebruikt wordt met
gelijktijdig wordt toegediend
darunavir, samen toegediend met een met darunavir, samen met een
lage dosis ritonavir, kan dit een
lage dosis ritonavir, dient dat
sterke verhoging veroorzaken van de plaats te vinden op een
concentratie van deze
intensive care afdeling of in
benzodiazepine. Gegevens over
een vergelijkbare setting
gelijktijdig gebruik van parenteraal
waarin strikte klinische
midazolam met andere
controle en gepaste medische
proteaseremmers suggereren een
behandeling in geval van een
mogelijk 3- tot 4-voudige verhoging
ademhalingsdepressie en/of
van de plasmaconcentraties van
langdurige sedatie verzekerd
midazolam.
zijn. Dosisaanpassing van
midazolam dient te worden
overwogen, in het bijzonder als
er meer dan één dosis van
midazolam wordt toegediend.
Darunavir met een lage dosis
ritonavir en triazolam of oraal
midazolam is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
BEHANDELING VOOR VOORTIJDIGE EJACULATIE
Dapoxetine
Niet onderzocht
Gelijktijdige toediening van
geboost darunavir met
dapoxetine is
gecontra-indiceerd.
UROLOGISCHE MIDDELEN
Fesoterodine
Niet onderzocht.
Met voorzichtigheid gebruiken.
Solifenacine
Volg bijwerkingen van
fesoterodine of solifenacine op,
# Studies zijn uitgevoerd met doseringen die lager liggen dan de aanbevolen doses van darunavir of met
een ander doseringsschema (zie rubriek 4.2 Dosering).
De werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van darunavir met 100 mg ritonavir en een andere
HIV PI (bv. (fos)amprenavir en tipranavir) is niet bij hiv-patiënten vastgesteld. Volgens de huidige
behandelrichtlijnen wordt een therapie met twee proteaseremmers in het algemeen niet aangeraden.
Studie werd uitgevoerd met tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg eenmaal daags.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
In het algemeen moet bij de beslissing om antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling
van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen en derhalve voor het verminderen van het risico op
verticale hiv-transmissie naar de pasgeborene, zowel rekening worden gehouden met de gegevens bij
dieren als met de klinische ervaring bij zwangere vrouwen.
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar de uitkomst van een
zwangerschap met darunavir bij zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen
directe schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, de ontwikkeling van embryo/foetus, de
bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Darunavir samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen gebruikt
worden, als de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's.
Borstvoeding
Het is niet bekend of darunavir wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Onderzoeken bij
ratten hebben uitgewezen dat darunavir in de melk wordt uitgescheiden en dat hoge concentraties
(1.000 mg/kg/dag) resulteerden in toxiciteit. Vanwege zowel de mogelijkheid voor transmissie van hiv
als voor bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, mogen moeders onder geen beding
borstvoeding geven zolang ze darunavir innemen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van darunavir op de vruchtbaarheid bij de mens.
Darunavir vertoonde geen effect op de paring of de vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Darunavir samen toegediend met ritonavir heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de
rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen. Er werd echter duizeligheid gemeld bij
enkele patiënten die een behandeling kregen waarbij darunavir samen toegediend werd met een lage
dosis ritonavir. Daarmee moet rekening gehouden worden bij de overweging of een patiënt in staat is
een voertuig te besturen of machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma (met N=2613 voorbehandelde personen die begonnen
met een behandeling met darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags), had 51,3% van de
deelnemers minstens één bijwerking. De gemiddelde duur van de totale behandeling was 95,3 weken.
De meest voorkomende bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld en die spontaan werden
gemeld, zijn diarree, nausea, rash, hoofdpijn en braken. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen
zijn acuut nierfalen, myocardinfarct, immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, trombocytopenie,
In de analyse na 96 weken was het veiligheidsprofiel van darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal
daags bij therapienaïeve personen vergelijkbaar met dat waargenomen met darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags bij personen die al eerder waren behandeld, met uitzondering van nausea,
hetgeen bij therapienaïeve personen vaker werd waargenomen. Dit betrof voornamelijk nausea met
milde intensiteit. In de analyse na 192 weken van de therapienaïeve personen die gedurende
gemiddeld 162,5 weken werden behandeld met darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags,
werden geen nieuwe bevindingen vastgesteld op het gebied van de veiligheid.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen zijn aangegeven per systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie. Binnen elke
frequentiecategorie zijn de bijwerkingen aangegeven in afnemende orde van ernst. De
frequentiecategorieën zijn gedefinieerd als volgt: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot < 1/10), soms
( 1/1.000 tot < 1/100), zelden ( 1/10.000 tot < 1/1.000) en niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Bijwerkingen waargenomen met darunavir/ritonavir in klinische studies en post-marketing
Systeem/orgaanklasse volgens MedDRA
Bijwerking
Frequentiecategorie
Infecties en parasitaire aandoeningen
soms
herpes simplex
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
soms
trombocytopenie, neutropenie, anemie,
leukopenie
zelden
verhoogd aantal eosinofielen
Immuunsysteemaandoeningen
soms
immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom,
overgevoeligheid (voor het geneesmiddel)
Endocriene aandoeningen
soms
hypothyreoïdie, verhoogd
serum-thyroïd-stimulerend hormoon
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak
diabetes mellitus, hypertriglyceridemie,
hypercholesterolemie, hyperlipidemie
soms
jicht, anorexie, verminderde eetlust,
gewichtsafname, gewichtstoename,
hyperglykemie, insulineresistentie, verlaagd high
density lipoproteïne, verhoogde eetlust,
polydipsie, verhoogd serumlactaatdehydrogenase
Psychische stoornissen
vaak
slapeloosheid
soms
depressie, desoriëntatie, angst, slaapstoornis,
abnormale dromen, nachtmerrie, verminderd
libido
zelden
verwardheid, veranderde stemming,
rusteloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
hoofdpijn, perifere neuropathie, duizeligheid
soms
lethargie, paresthesie, hypo-esthesie, dysgeusie,
aandachtsstoornis, verminderd geheugen,
somnolentie
zelden
syncope, convulsie, ageusie,
slaapfaseritmestoornis
hyperemie van de conjunctiva, droog oog
zelden
visuele stoornis
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
soms
vertigo
Hartaandoeningen
soms
myocardinfarct, angina pectoris, QT-verlenging
op elektrocardiogram, tachycardie
zelden
acuut myocardinfarct, sinusbradycardie,
hartkloppingen
Bloedvataandoeningen
soms
hypertensie, blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
soms
dyspneu, hoesten, epistaxis, irritatie van de keel
zelden
rinorroe
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
diarree
vaak
braken, nausea, buikpijn, gestegen
serumamylase, dyspepsie, opgezette buik,
flatulentie
soms
pancreatitis, gastritis, gastro-oesofageale
refluxziekte, afteuze stomatitis, kokhalzen, droge
mond, abdominaal ongemak, obstipatie,
toegenomen lipase, oprispingen, orale
dysesthesie
zelden
stomatitis, hematemese, cheilitis, droge lip,
beslagen tong
Lever- en galaandoeningen
vaak
gestegen alanine-aminotransferase
soms
hepatitis, cytolytische hepatitis, hepatische
steatose, hepatomegalie, gestegen transaminase,
gestegen aspartaataminotransferase, gestegen
serumbilirubine, gestegen serum-alkalische
fosfatase, gestegen gamma-glutamyltransferase
Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak
rash (waaronder maculaire, maculopapulaire,
papulaire en erythemateuze en jeukende uitslag),
pruritus
soms
angio-oedeem, gegeneraliseerde rash, allergische
dermatitis, netelroos, eczeem, erytheem,
hyperhidrosis, nachtelijk zweten, alopecia, acne,
droge huid, nagelpigmentatie
zelden
DRESS, stevens-johnsonsyndroom, erythema
multiforme, dermatitis, seborroïsche dermatitis,
huidletsel, xeroderma
niet bekend
toxische epidermale necrolyse, acuut
gegeneraliseerd pustuleus exantheem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
soms
myalgie, osteonecrose, spierspasmen,
spierzwakte, artralgie, pijn in extremiteit,
osteoporose, gestegen serumcreatinefosfokinase
zelden
musculoskeletale stijfheid, artritis,
gewrichtsstijfheid
Nier- en urinewegaandoeningen
soms
acuut nierfalen, nierfalen, nefrolithiase,
zelden
verminderde renale creatinineklaring
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
erectiele disfunctie, gynecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vaak
asthenie, vermoeidheid
soms
koorts, pijn op de borst, perifeer oedeem,
malaise, zich warm voelen, prikkelbaarheid, pijn
zelden
koude rillingen, vreemd gevoel, xerosis
Beschrijving van enkele specifieke bijwerkingen
Rash
Rash was in klinische studies meestal licht tot matig, trad vaak op binnen de eerste vier
behandelweken en verdween bij voortzetting van de inname. Bij ernstige huidreactie, zie de
waarschuwing in rubriek 4.4.
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma van raltegravir bij voorbehandelde patiënten werd
rash, ongeacht de oorzaak, vaker gezien bij behandelingen met darunavir/ritonavir + raltegravir in
vergelijking met die met darunavir/ritonavir zonder raltegravir of raltegravir zonder
darunavir/ritonavir. Rash door de onderzoeker beoordeeld als geneesmiddelgerelateerd, kwam in
vergelijkbare mate voor. Het aantal voor blootstelling gecorrigeerde gevallen van rash (alle oorzaken)
was respectievelijk 10,9, 4,2 en 3,8 per 100 patiëntjaren; voor geneesmiddelgerelateerde rash was dit
respectievelijk 2,4, 1,1 en 2,3 per 100 patiëntjaren. De in klinische studies waargenomen rash was
mild tot matig ernstig en leidde niet tot beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen in het bewegingsapparaat
Een toename van CPK, myalgie, myositis en, in zeldzame gevallen, rabdomyolyse, zijn gemeld bij
gebruik van proteaseremmers, vooral in combinatie met NRTI's.
Gevallen van osteonecrose zijn gemeld, vooral bij patiënten met algemeen bekende risicofactoren, een
gevorderde hiv-ziekte of langdurige blootstelling aan een antiretrovirale combinatietherapie (ARCT).
De frequentie hiervan is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie (ARCT) een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of residuele
opportunistische infecties. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis)
zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze
bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Bloedingen bij hemofiliepatiënten
Er zijn meldingen geweest van toegenomen spontane bloeding bij hemofiliepatiënten die
antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De beoordeling van de veiligheid bij pediatrische patiënten is gebaseerd op de 48-weken-analyse van
veiligheidsgegevens uit drie Fase II-studies. De volgende patiëntenpopulaties werden geëvalueerd (zie
rubriek 5.1):
-
80 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een
lichaamsgewicht van ten minste 20 kg die darunavir tabletten kregen toegediend samen met een
lage dosis ritonavir tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
21 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot
< 6 jaar en met een lichaamsgewicht van 10 kg tot < 20 kg (16 deelnemers van 15 kg tot
< 20 kg) die darunavir suspensie voor oraal gebruik kregen toegediend met een lage dosis
ritonavir tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
- 12 ART-naïeve hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 12 tot 17 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kg die darunavir tabletten kregen toegediend samen met een
lage dosis ritonavir eenmaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie
rubriek 5.1).
In het algemeen was het veiligheidsprofiel bij deze pediatrische patiënten vergelijkbaar met het
veiligheidsprofiel waargenomen bij de volwassen populatie.
Andere bijzondere populaties
Patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus
Van de 1.968 voorbehandelde patiënten die darunavir samen toegediend kregen met ritonavir
(600/100 mg tweemaal daags), hadden 236 patiënten tevens een hepatitis B- of C- infectie. Patiënten
met dergelijke co-infecties hadden zowel bij het begin van het onderzoek als na het starten met de
medicatie een grotere kans op verhoogde spiegels van levertransaminase dan patiënten zonder
chronische virale hepatitis (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De ervaring met acute overdosering bij mensen met darunavir samen toegediend met een lage dosis
ritonavir is beperkt. Eenmalige doseringen tot 3.200 mg van darunavir alleen - als drank - en tot
1.600 mg van de tabletformulering van darunavir in combinatie met ritonavir zijn aan gezonde
vrijwilligers toegediend zonder schadelijke symptomatische effecten.
Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met darunavir. De behandeling van
overdosering met darunavir bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief opvolging van
de vitale functies en de observatie van de klinische toestand van de patiënt.
Aangezien darunavir sterk gebonden is aan eiwitten, is het niet aannemelijk dat dialyse kan bijdragen
tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame stof.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, proteaseremmers,
ATC-code: J05AE10.
Werkingsmechanisme
Darunavir is een inhibitor van de dimerisatie en van de katalytische activiteit van het hiv-1-protease
(KD van 4,5 x 10-12 M). Het remt selectief de splitsing (cleavage) van door hiv-gecodeerde gag-pol-
polyproteïnen in cellen geïnfecteerd met het virus. Zo wordt de vorming van volgroeide infectieuze
viruspartikels verhinderd.
Antivirale activiteit in vitro
Deze EC50-waarden liggen ver onder de 50% cellulaire toxiciteitsconcentratiegrens van 87 µM tot
> 100 µM.
Resistentie
De in vitro selectie van tegen darunavir resistent virus van wild type hiv-1 was een langdurig proces
(> 3 jaar). De geselecteerde virussen konden niet groeien in aanwezigheid van darunavirconcentraties
boven 400 nM. Virussen die onder deze omstandigheden werden geselecteerd en een verminderde
gevoeligheid vertoonden voor darunavir (23 - 50 maal) vertoonden 2 tot 4 aminozuursubstituties in het
proteasegen. De verminderde gevoeligheid voor darunavir van de virussen die bij het selectie-
experiment opkwamen, kon niet worden verklaard door het optreden van deze proteasemutaties.
De gegevens uit klinische studies bij ART-voorbehandelde patiënten (de TITAN-studie en de
gecombineerde analyse van de POWER 1, 2 en 3 en de DUET 1 en 2 studies) lieten zien dat de
virologische respons op darunavir gelijktijdig toegediend met een lage dosis ritonavir was afgenomen
als er bij het begin van de studie (baseline) 3 of meer darunavir-RAM's (V11I, V32I, L33F, I47V,
I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V en L89V) aanwezig waren of als deze mutaties zich tijdens de
behandeling ontwikkelden.
Een verhoging van de `fold change'(FC) in EC50 van darunavir bij baseline ging gepaard met een
verlaging van de virologische respons. Een lage en hoge klinische cut-off-waarde van 10 en 40 werden
vastgesteld. Isolaten met een FC 10 bij baseline zijn gevoelig; isolaten met een FC > 10 tot
40 hebben een verlaagde gevoeligheid; isolaten met een FC > 40 zijn resistent (zie Klinische
resultaten).
Virussen geïsoleerd uit patiënten op darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags die virologisch
falen door rebound ondervonden, die bij het begin van de studie gevoelig waren voor tipranavir,
bleven in een grote meerderheid van de gevallen na behandeling gevoelig voor tipranavir.
De laagste percentages van ontwikkeling van resistente hiv-virussen zijn waargenomen bij ART-
naïeve patiënten die voor de eerste keer met darunavir zijn behandeld in combinatie met een andere
ART.
De onderstaande tabel toont de ontwikkeling van hiv-1 protease mutaties en verlies van gevoeligheid
voor proteaseremmers bij gevallen van virologisch falen bij eindpunt in de studies ARTEMIS, ODIN
en TITAN.
ARTEMIS
ODIN
TITAN
Week 192
Week 48
Week 48
darunavir/
darunavir/
darunavir/
darunavir/
ritonavir
ritonavir
ritonavir
ritonavir
800/100 mg
800/100 mg
600/100 mg
600/100 mg
eenmaal daags
eenmaal daags
tweemaal daags
tweemaal daags
N=343
N=294
N=296
N=298
Totaal aantal gevallen 55 (16,0%)
65 (22,1%)
54 (18,2%)
31 (10,4%)
van virologisch falena,
n (%)
Rebounders
39 (11,4%)
11 (3,7%)
11 (3,7%)
16 (5,4%)
Personen zonder
16 (4,7%)
54 (18,4%)
43 (14,5%)
15 (5,0%)
suppressie ooit
Primaire (belangrijke) 0/43
1/60
0/42
6/28
PI-mutaties
PI-RAM's
4/43
7/60
4/42
10/28
Aantal personen met virologisch falen en gepaarde baseline/endpoint fenotypes, die bij eindpunt
verlies van gevoeligheid voor proteaseremmers vertoonden t.o.v. baseline, n/N
PI
darunavir
0/39
1/58
0/41
3/26
amprenavir
0/39
1/58
0/40
0/22
atazanavir
0/39
2/56
0/40
0/22
indinavir
0/39
2/57
0/40
1/24
lopinavir
0/39
1/58
0/40
0/23
saquinavir
0/39
0/56
0/40
0/22
tipranavir
0/39
0/58
0/41
1/25
a TLOVR non-VF gecensureerd algoritme gebaseerd op <50 hiv-1-RNA-kopieën per ml, behalve bij TITAN
(< 400 hiv-1-RNA-kopieën/ml)
b IAS-USA-lijsten
Kruisresistentie
De darunavir-FC was lager dan 10 voor 90% van 3.309 klinische isolaten resistent voor amprenavir,
atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir en/of tipranavir, waaruit blijkt dat
virussen resistent voor de meeste PI's, gevoelig blijven voor darunavir.
Bij de gevallen van virologisch falen in de ARTEMIS-studie werd geen kruisresistentie met andere
proteaseremmers waargenomen.
Klinische resultaten
Volwassen patiënten
Voor resultaten van klinische studies bij ART-naïeve volwassen patiënten, zie de Samenvatting van
Productkenmerken van Darunavir Krka 400 mg en 800 mg tabletten.
Werkzaamheid van darunavir 600 mg tweemaal daags gelijktijdig toegediend met 100 mg ritonavir
tweemaal daags bij ART-voorbehandelde patiënten
Het bewijs van werkzaamheid van darunavir samen toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal
daags) bij ART-voorbehandelde patiënten, is gebaseerd op de 96-weken-analyse van de Fase III-studie
TITAN bij ART-voorbehandelde, lopinavir-naïeve patiënten, op de 48-weken-analyse van de Fase III-
studie ODIN bij ART-voorbehandelde patiënten zonder DRV-RAM's, en op de analyses van de 96-
wekengegevens uit de Fase IIb-studies POWER 1 en 2 bij ART-voorbehandelde patiënten met een
hoge graad van PI-resistentie.
TITAN is een gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label Fase III-studie waarin darunavir samen
toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal daags) wordt vergeleken met lopinavir/ritonavir
(400/100 mg tweemaal daags) bij ART-voorbehandelde, lopinavir-naïeve, met hiv-1 geïnfecteerde
volwassen patiënten. In beide armen werd een optimised background regimen (OBR) gebruikt dat
bestond uit minstens twee antiretrovirale middelen (NRTI's met of zonder NNRTI's).
In de onderstaande tabel worden de werkzaamheidsgegevens van de 48-weken-analyse uit de TITAN-
studie weergegeven.
TITAN
Resultaten
darunavir/ritonavir
Lopinavir/ritonavir
Verschil tussen
600/100 mg tweemaal
400/100 mg tweemaal
behandelingen
daags + OBR
daags + OBR
(95%-BI van het verschil)
N=298
N=297
Hiv-1-RNA
70,8% (211)
60,3% (179)
10,5%
(2,9; 18,1)b
mediane
88
81
verandering in
aantal
CD4+-cellen
t.o.v. baseline
(x 106/l)c
a Registraties volgens het TLOVR-algoritme
b Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
c NC=F
Na 48 weken werd niet-inferioriteit voor de virologische respons op de darunavir/ritonavir-
behandeling aangetoond, gedefinieerd als het percentage patiënten met een hiv-1-RNA-waarde in
plasma van < 400 en < 50 kopieën/ml (bij de gekozen grens van 12% voor niet-inferioriteit) voor
zowel de intent-to-treat-populatie als de per-protocol-populatie. Deze resultaten werden bevestigd in
de analyse van de gegevens van 96 weken behandeling in de TITAN-studie, waarbij in week 96 60,4%
van de patiënten in de darunavir/ritonavir-arm < 50 kopieën/ml hiv-1-RNA had, tegen 55,2% in de
lopinavir/ritonavir-arm [verschil: 5,2%, 95%-BI (-2,8; 13,1)].
ODIN is een gerandomiseerde, open-label Fase III-studie waarin darunavir/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags werd vergeleken met darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags bij hiv-1-
geïnfecteerde, ART-voorbehandelde patiënten, waarbij testen op genotyperesistentie bij screening
geen darunavir-RAM's lieten zien (d.w.z. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V,
I84V, L89V) en de patiënten bij screening >1000 hiv-1-RNA-kopieën per ml hadden. De analyse van
de werkzaamheid is gebaseerd op 48 weken behandeling (zie de onderstaande tabel). In beide armen
werd een optimised background regimen (OBR) van 2 NRTI's gebruikt.
ODIN
Resultaten
darunavir/ritonavir
darunavir/ritonavir
Verschil tussen
800/100 mg eenmaal
600/100 mg tweemaal
behandelingen
daags + OBR
daags + OBR
(95%-BI van het
N=294
N=296
verschil)
Hiv-1-RNA
72,1% (212)
70,9% (210)
1,2% (-6,1; 8,5)b
< 50 kopieën/mla
Hiv-1-RNA bij
aanvang (kopieën/ml)
< 100.000
77,6% (198/255)
73,2% (194/265)
4,4% (-3,0; 11,9)
100.000
35,9% (14/39)
51,6% (16/31)
-15,7% (-39,2; 7,7)
Aantal CD4+-cellen bij
aanvang (x 106/l)
100
75,1% (184/245)
72,5% (187/258)
2,6% (-5,1; 10,3)
< 100
57,1% (28/49)
60,5% (23/38)
-3,4% (-24,5; 17,8)
Hiv-1-stam
Type B
70,4% (126/179)
64,3% (128/199)
6,1% (-3,4; 15,6)
Type AE
90,5% (38/42)
91,2% (31/34)
-0,7% (-14,0; 12,6)
Type C
72,7% (32/44)
78,8% (26/33)
-6,1% (-2,6; 13,7)
Overigc
55,2% (16/29)
83,3% (25/30)
-28,2% (-51,0; -5,3)
Gemiddelde
108
112
-5d (-25; 16)
verandering in aantal
CD4+-cellen t.o.v.
aanvang
(x 106/l)e
a Registraties volgens het TLOVR-algoritme
b Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
c Stammen A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF en CRF06_CPX
d Verschil in gemiddelden
e Op basis van Last Observation Carried Forward
Darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags bij ART-voorbehandelde patiënten dient niet te
worden gebruikt bij patiënten met een of meer mutaties die met darunavir-resistentie zijn geassocieerd
(DRV-RAM's) of met 100.000 hiv-1-RNA-kopieën/ml of met <100 x 106 CD4+-cellen/l (zie
rubrieken 4.2 en 4.4). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met andere hiv-1-stammen
dan B.
POWER 1 en
POWER 2 zijn gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken waarin darunavir
gelijktijdig toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal daags) werd vergeleken met een
controlegroep die een door de onderzoeker gekozen schema van proteaseremmer(s) ontving, bij
patiënten met een hiv-1-infectie bij wie eerder meer dan 1 schema met een proteaseremmer had
gefaald. In beide studies werd een OBR gebruikt dat bestond uit ten minste 2 NRTI's met of zonder
enfuvirtide (ENF).
De tabel hieronder toont de gegevens uit de 48- en 96-weken-analyses van de gepoolde POWER 1- en
POWER 2-studies.
POWER 1 en POWER 2, gecombineerde gegevens
Week 48
Week 96
Resultaten
darunavir/ritonavir Controle Verschil
darunavir/ritonavir Controle Verschil
600/100 mg
n=124
tussen
600/100 mg
n=124
tussen
tweemaal daags
behandelingen tweemaal daags
behandelingen
n=131
n=131
Hiv-RNA
45,0% (59)
11,3%
33,7%
38,9% (51)
8,9%
30,1%
< 50 kopieën/mla
(14)
(23,4%;
(11)
(20,1; 40,0)c
44,1%)c
Aantal
103
17
86
133
15
118
CD4+-cellen,
(57; 114)c
(83,9; 153,4)c
gemiddelde
verandering
t.o.v. baseline (x
106/l)b
a Registraties volgens het TLOVR-algoritme
b Gebaseerd op Last Observation Carried Forward
c 95%-betrouwbaarheidsintervallen.
Analyses van de gegevens tijdens de 96 weken behandeling in de POWER-studies toonden een
aanhoudende antiretrovirale doeltreffendheid en immunologisch voordeel aan.
Van de 59 patiënten die reageerden met een volledige virale suppressie (< 50 kopieën/ml) in week 48,
bleven er 47 patiënten (80% van de responders in week 48) responders in week 96.
Baseline genotype of fenotype en virologische resultaten
Genotype bij baseline en de darunavir-FC bij baseline (verandering in gevoeligheid ten opzichte van
de referentie) bleken voorspellende factoren te zijn voor het virologisch resultaat.
Percentage (%) patiënten met een respons (hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml in week 24) op darunavir
samen toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal daags) naar genotype bij baselinea, darunavir-
FC bij baseline en het gebruik van enfuvirtide (ENF): `as treated'-analyse van de POWER- en de
DUET-studies.
Aantal mutaties bij baselinea
DRV-FC bij baselineb
Respons
Alle
0-2
3
4
Alle
10
10-40
> 40
(hiv-1-RNA
groepen
groepen
samen
samen
in week 24)
%, n/N
Alle patiënten
45%
54%
39%
12%
45%
55%
29%
8%
455/1.014 359/660 67/172 20/171
455/1.014 364/659 59/203 9/118
Patiënten niet op
39%
50%
29%
7%
39%
51%
17%
5%
ENF of met
290/741
238/477 35/120 10/135
290/741
244/477 25/147 5/94
eerder gebruik
van ENFc
Patiënten voor
60%
66%
62%
28%
60%
66%
61%
17%
het eerst op ENFd 165/273
121/183 32/52
10/36
165/273
120/182 34/56
4/24
a Aantal mutaties uit de lijst mutaties geassocieerd met verminderde respons op darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V,
I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V of L89V)
b Fold change in EC50
c `Patiënten niet op ENF of met eerder gebruik van ENF' zijn patiënten die geen ENF gebruikten of die ENF gebruikten, maar
niet voor het eerst
d `Patiënten voor het eerst op ENF' zijn patiënten die ENF voor het eerst gebruikten
Pediatrische patiënten
Voor resultaten van klinische studies in ART-naïeve pediatrische patiënten van 12 tot 17 jaar, zie de
Samenvatting van de Productkenmerken voor Darunavir Krka 400 mg en 800 mg tabletten.
ART-voorbehandelde pediatrische patiënten vanaf de leeftijd van 6 tot < 18 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 20 kg
DELPHI is een open-label, Fase II-studie waarin de farmacokinetiek, de veiligheid, de tolerantie en
de werkzaamheid van darunavir samen met een lage dosis ritonavir werden onderzocht bij 80 ART-
voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een lichaamsgewicht
van ten minste 20 kg. Deze patiënten kregen darunavir/ritonavir tweemaal daags toegediend in
combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie rubriek 4.2 voor aanbevelingen voor de dosering
gebaseerd op het lichaamsgewicht). De virologische respons werd gedefinieerd als een daling van de
plasma-hiv-1-RNA-viral load van ten minste 1,0 log10 ten opzichte van baseline.
In de studie konden patiënten die het risico liepen om de behandeling te staken wegens intolerantie
voor ritonavir oplossing voor oraal gebruik (bv. afkeer van de smaak), overschakelen op de capsules.
Van de 44 patiënten die de ritonavir oplossing voor oraal gebruik namen, schakelden er 27 over op de
100 mg capsules; ze overschreden de dosis ritonavir gebaseerd op het lichaamsgewicht zonder
wijzigingen in het waargenomen veiligheidsprofiel.
DELPHI
Resultaten in week 48
darunavir/ritonavir N=80
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/mla
47,5% (38)
Aantal CD4+-cellen, gemiddelde verandering t.o.v.
147
baselineb
a Registraties volgens het TLOVR-algoritme.
b Non-completer wordt geregistreerd als falen: patiënten die voortijdig stopten, worden geregistreerd met een verandering
gelijk aan 0.
Volgens het TLOVR niet-virologisch falen gecensureerd algoritme, vertoonden 24 (30,0%) patiënten
virologisch falen; 17 (21,3%) van deze patiënten waren rebounders en 7 (8,8%) patiënten waren non-
responders.
ART-voorbehandelde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar
De farmacokinetiek, veiligheid, tolerantie en werkzaamheid van darunavir/ritonavir tweemaal daags in
combinatie met andere antiretrovirale middelen bij 21 ART-voorbehandelde hiv-1-geïnfecteerde
pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar met een gewicht van 10 kg tot < 20 kg werd
beoordeeld in een open-label, Fase II-studie,
ARIEL. Patiënten kregen een tweemaal daags
behandelingsregime op basis van het lichaamsgewicht: patiënten van 10 kg tot < 15 kg kregen
darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg tweemaal daags en patiënten van 15 kg tot < 20 kg kregen
darunavir/ritonavir 375/50 mg tweemaal daags. Op week 48 werd de virologische respons,
ARIEL
Resultaten op week 48
darunavir/ritonavir
10 kg tot < 15 kg N=5
15 kg tot < 20 kg N=16
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/mla
80,0% (4)
81,3% (13)
CD4+ percentage verandering t.o.v. 4
4
baselineb
Aantal CD4+-cellen, gemiddelde
16
241
verandering t.o.v. baselineb
a Registraties volgens het TLOVR- algoritme.
b NC=F
Er zijn beperkte werkzaamheidsgegevens beschikbaar bij pediatrische patiënten van minder dan 15 kg
en er kunnen geen doseringsaanbevelingen worden gedaan.
Zwangerschap en postpartum
Darunavir/ritonavir (600/100 mg tweemaal daags of 800/100 mg eenmaal daags) in combinatie met
een background-regime werd geëvalueerd in een klinische studie bij 36 zwangere vrouwen (18 in elke
arm) tijdens het tweede en het derde trimester en postpartum. De virologische respons bleef gedurende
de hele studieperiode in beide armen behouden. Er trad geen transmissie op van de moeder naar het
kind bij de zuigelingen die waren geboren bij de 31 proefpersonen die tot en met de bevalling op
antiretrovirale behandeling bleven. Er waren geen nieuwe klinisch relevante bevindingen op het
gebied van veiligheid ten opzichte van het bekende veiligheidsprofiel van darunavir/ritonavir bij
hiv-1-geïnfecteerde volwassenen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van darunavir, samen toegediend met ritonavir, zijn onderzocht
bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten. De blootstelling aan
darunavir was bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten hoger dan bij gezonde proefpersonen. De toegenomen
blootstelling aan darunavir bij hiv-1-patiënten, in vergelijking met gezonde proefpersonen, kan
verklaard worden door de hogere concentraties van 1-zuur glycoproteïne bij hiv-1-patiënten, wat leidt
tot een sterkere binding van darunavir aan 1-zuur glycoproteïne in het plasma, en daardoor tot hogere
plasmaconcentraties.
Darunavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A. Ritonavir inhibeert CYP3A, waardoor
de plasmaconcentraties van darunavir aanzienlijk stijgen.
Absorptie
Darunavir wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentratie van
darunavir in aanwezigheid van een lage dosis ritonavir wordt over het algemeen binnen 2,5 - 4,0 uur
bereikt.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis van 600 mg darunavir alleen
was ongeveer 37% en steeg tot ongeveer 82% in aanwezigheid van 100 mg ritonavir tweemaal daags.
Het totale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was ongeveer een veertienvoudige
toename in de systemische blootstelling aan darunavir, wanneer een eenmalige dosis van 600 mg
darunavir oraal werd toegediend in combinatie met ritonavir 100 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.4).
Bij toediening zonder voedsel ligt de relatieve biologische beschikbaarheid van darunavir in
aanwezigheid van een lage dosis ritonavir 30% lager dan bij inname met voedsel. Daarom dienen
darunavir tabletten ingenomen te worden met ritonavir en met voedsel. Het type voedsel heeft geen
invloed op de blootstelling aan darunavir.
Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van darunavir alleen 88,1 ± 59,0 l (gemiddelde
± SD). Dit nam toe tot 131 ± 49,9 l (gemiddelde ± SD) in aanwezigheid van 100 mg ritonavir 2x per
dag.
Biotransformatie
In vitro onderzoeken met humane levermicrosomen (HLM's) wijzen erop dat darunavir hoofdzakelijk
via oxidatie wordt gemetaboliseerd. Darunavir wordt sterk gemetaboliseerd door het CYP-systeem in
de lever en bijna uitsluitend door het isoenzym CYP3A4. Een onderzoek met 14C-darunavir bij
gezonde vrijwilligers toonde aan dat de meeste radioactiviteit in het plasma na een eenmalige dosis
van 400/100 mg darunavir met ritonavir afkomstig was van de oorspronkelijk toegediende werkzame
stof. Ten minste 3 oxidatieve metabolieten van darunavir zijn bij mensen geïdentificeerd; ze
vertoonden alle een minstens 10 keer lagere activiteit dan die van darunavir ten opzichte van wild type
hiv.
Eliminatie
Na een dosis van 400/100 mg 14C-darunavir met ritonavir kon ongeveer 79,5% en 13,9% van de
toegediende dosis van 14C-darunavir worden teruggevonden in respectievelijk feces en urine.
Ongeveer 41,2% en 7,7% van de toegediende dosis darunavir werd onveranderd uitgescheiden in
respectievelijk feces en urine. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van darunavir was ongeveer
15 uur bij combinatie met ritonavir.
De intraveneuze klaring van darunavir alleen (150 mg) en in aanwezigheid van een lage dosis ritonavir
was respectievelijk 32,8 l/uur en 5,9 l/uur.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
Uit onderzoek naar de farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir tweemaal daags bij
74 voorbehandelde pediatrische patiënten tussen 6 en 17 jaar, met een lichaamsgewicht van ten minste
20 kg, bleek dat de toegediende, op gewicht gebaseerde dosis van darunavir/ritonavir resulteerde in
een blootstelling aan darunavir die vergelijkbaar was met die bij volwassenen die darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags kregen toegediend (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir tweemaal daags bij 14 voorbehandelde
pediatrische patiënten, in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar en met een gewicht van ten minste 15 kg tot
< 20 kg, liet zien dat op gewicht gebaseerde doseringen leidden tot een blootstelling aan darunavir die
vergelijkbaar was met die bereikt bij volwassenen die darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal per
dag kregen (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir eenmaal daags bij 12 ART-naïeve
pediatrische patiënten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg, liet zien
dat darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags leidde tot een blootstelling aan darunavir die
vergelijkbaar was met die bereikt bij volwassenen die darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags
kregen. Daarom mag dezelfde eenmaaldaagse dosering gebruikt worden bij voorbehandelde
adolescenten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg die geen met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM's)* hebben en die in het plasma
< 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml hebben en 100 x 106 CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.2).
* DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir eenmaal daags bij 10 voorbehandelde
pediatrische patiënten van 3 tot < 6 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 14 kg tot < 20 kg,
liet zien dat doseringen op basis van het lichaamsgewicht resulteerden in een blootstelling aan
darunavir die vergelijkbaar was met die die werd bereikt bij volwassenen die darunavir/ritonavir
Oudere personen
Farmacokinetische populatieanalyse van hiv-patiënten wees uit dat de farmacokinetiek van darunavir
niet aanzienlijk verschilt binnen de onderzochte leeftijdsgroep (18 tot 75 jaar) (n=12, leeftijd 65) (zie
rubriek 4.4). Er waren echter slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar bij patiënten ouder dan
65 jaar.
Geslacht
Farmacokinetische populatieanalyse wees op een iets hogere blootstelling aan darunavir (16,8%) bij
vrouwelijke hiv-patiënten in vergelijking met mannen. Dit verschil is niet klinisch relevant.
Nierinsufficiëntie
Resultaten van een massabalansonderzoek met 14C-darunavir met ritonavir toonde aan dat ongeveer
7,7% van de toegediende dosis van darunavir onveranderd wordt uitgescheiden in de urine.
Hoewel darunavir niet werd bestudeerd bij patiënten met nierinsufficiëntie, toonde een
farmacokinetische analyse van de populatie aan dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk
werd veranderd bij hiv-patiënten met matig-ernstige nierinsufficiëntie (CrCl tussen 30 en 60 ml/min,
n=20) (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverinsufficiëntie
Darunavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. In een onderzoek met
meerdere doseringen met darunavir, samen met ritonavir (600/100 mg) tweemaal daags, werd
aangetoond dat de totale plasmaconcentraties van darunavir bij deelnemers met lichte (Child-Pugh
klasse A, n=8) en matig-ernstige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverinsufficiëntie vergelijkbaar waren
met die bij gezonde vrijwilligers. De plasmaconcentraties van ongebonden darunavir lagen echter
respectievelijk ongeveer 55% (Child-Pugh klasse A) en 100% (Child-Pugh klasse B) hoger. De
klinische betekenis van deze toename is niet bekend. darunavir moet bij dergelijke patiënten dan ook
met voorzichtigheid worden gebruikt. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek
van darunavir is niet onderzocht (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Zwangerschap en postpartum
De blootstelling aan totaal darunavir en ritonavir na inname van darunavir/ritonavir 600/100 mg
tweemaal daags en darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags als onderdeel van een
antiretroviraal regime was tijdens de zwangerschap in het algemeen lager dan postpartum. Voor
ongebonden (d.w.z. actief) darunavir waren de farmacokinetische parameters tijdens de zwangerschap
echter minder verlaagd ten opzichte van postpartum, als gevolg van een hogere ongebonden fractie
van darunavir tijdens de zwangerschap in vergelijking met postpartum.
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/ritonavir 600/100 mg
tweemaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van Tweede
Derde
Postpartum
totaal darunavir
zwangerschaps-
zwangerschaps-
(6-12 weken)
(gemiddelde ± SD)
trimester
trimester
(n=12)
(n=12)a
(n=12)
Cmax, ng/ml
4.668 ± 1.097
5.328 ± 1.631
6.659 ± 2.364
AUC12h, ng.h/ml
39.370 ± 9.597
45.880 ± 17.360
56.890 ± 26.340
Cmin, ng/ml
1.922 ± 825
2.661 ± 1.269
2.851 ± 2.216
Derde
Postpartum
totaal darunavir
zwangerschaps-
zwangerschaps-
(6-12 weken)
(gemiddelde ± SD)
trimester
trimester
(n=16)
(n=17)
(n=15)
Cmax, ng/ml
4.964 ± 1.505
5.132 ± 1.198
7.310 ± 1.704
AUC24h, ng.h/ml
62.289 ± 16.234
61.112 ± 13.790
92.116 ± 29.241
Cmin, ng/ml
1.248 ± 542
1.075 ± 594
1.473 ± 1.141
Bij vrouwen die darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de Cmax, AUC24h en Cmin
van totaal darunavir respectievelijk 28%, 26% en 26% lager dan postpartum. Tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de Cmax, AUC24h en Cmin van totaal darunavir
respectievelijk 18% en 16% lager en 2% hoger dan postpartum.
Bij vrouwen die darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de Cmax, AUC12h en Cmin
van totaal darunavir respectievelijk 33%, 31% en 30% lager dan postpartum. Tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de Cmax, AUC12h en Cmin van totaal darunavir
respectievelijk 29%, 32% en 50% lager dan postpartum.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxicologische onderzoeken bij dieren met blootstelling tot klinisch werkzame concentraties werden
met darunavir alleen uitgevoerd bij muizen, ratten en honden en in combinatie met ritonavir bij ratten
en honden.
In toxicologische onderzoeken met herhaalde toediening bij muizen, ratten en honden werd er slechts
een beperkt effect waargenomen van de behandeling met darunavir. Bij knaagdieren waren de
doelorganen het hematopoëtisch systeem, het bloedstollingssysteem, de lever en de schildklier. Een
variabele maar beperkte daling van de rodebloedcelparameters werd waargenomen, samen met
stijgingen in de geactiveerde partiële tromboplastinetijd.
Veranderingen werden waargenomen in de lever (hypertrofie van de hepatocyten, vacuolevorming,
verhoogde leverenzymen) en in de schildklier (hypertrofie van de follikels). Bij de rat leidde de
combinatie darunavir met ritonavir tot een lichte toename van het effect op de parameters van rode
bloedcellen, de lever en de schildklier en tot een verhoogde incidentie van fibrose in de eilandjes in de
pancreas (alleen bij mannetjesratten) in vergelijking met behandeling met darunavir alleen. Bij honden
werden er geen belangrijke aanwijzingen voor toxiciteit of doelorganen gevonden bij blootstellingen
equivalent aan een klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis.
In een onderzoek bij ratten nam het aantal corpora lutea en het aantal innestelingen af als er sprake
was van toxiciteit bij het moederdier. Verder waren er geen effecten op het paargedrag of de
vruchtbaarheid met darunavir tot 1.000 mg/kg/dag en de blootstellingsconcentraties onder die (AUC -
0,5 maal) bij mensen bij de klinisch aanbevolen dosis. Voor dezelfde doseringen was er bij ratten en
konijnen geen teratogeniciteit met darunavir alleen, en bij combinatie met ritonavir ook niet bij
muizen. De blootstellingsconcentraties waren lager dan die met de aanbevolen klinische dosis voor
mensen. In een evaluatie van pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten veroorzaakte darunavir, met en
zonder ritonavir, een voorbijgaande daling van de toename van het lichaamsgewicht van de
nakomelingen vóór het spenen en er was een lichte vertraging in het opengaan van de ogen en de oren.
Darunavir in combinatie met ritonavir veroorzaakte een vermindering in het aantal jongen die op de
15e dag van de lactatieperiode een schrikrespons vertoonden en een verlaagde overleving van de
jongen tijdens de lactatie. Deze effecten kunnen secundair zijn aan de blootstelling van de jongen aan
de werkzame stof via de melk en/of aan de toxiciteit voor het moederdier. Het functioneren na spenen
Vanwege onzekerheden over de ontwikkelingssnelheid van de menselijke bloed-hersenbarrière en
leverenzymen, mag darunavir met een lage dosis ritonavir niet worden gebruikt bij pediatrische
patiënten jonger dan 3 jaar.
Darunavir werd op carcinogene eigenschappen beoordeeld door middel van orale toediening per
maagsonde aan muizen en ratten gedurende periodes tot 104 weken. Aan muizen werden dagelijkse
doseringen van 150, 450 en 1.000 mg/kg toegediend en aan ratten doseringen van 50, 150 en
500 mg/kg. Bij mannelijke en vrouwelijke dieren van beide soorten werden dosisgerelateerde
toenamen van de incidenties van hepatocellulaire adenomen en carcinomen waargenomen. Bij
mannelijke ratten werden folliculaire celadenomen van de schildklier waargenomen. De toediening
van darunavir leidde niet tot een statistisch significante toename van de incidentie van andere
goedaardige of kwaadaardige neoplasieën bij muizen of ratten. De waargenomen hepatocellulaire
tumoren en schildkliertumoren bij knaagdieren worden geacht slechts een beperkte relevantie voor de
mens te hebben. Herhaalde toediening van darunavir aan ratten leidde tot inductie van microsomale
leverenzymen en tot een toegenomen eliminatie van schildklierhormoon, waardoor ratten maar niet
mensen vatbaarder zijn voor schildkliertumoren. Bij de hoogste onderzochte doseringen was de
systemische blootstelling (op basis van de AUC) aan darunavir tussen 0,4 en 0,7 keer zo hoog
(muizen) en tussen 0,7 en 1 keer zo hoog (ratten) ten opzichte van de waarden gezien bij de mens bij
de aanbevolen therapeutische dosis.
Na toediening van darunavir gedurende 2 jaar met een blootstelling gelijk aan of lager dan de
blootstelling bij de mens, werden veranderingen van de nieren waargenomen bij muizen (nefrose) en
bij ratten (chronische progressieve nefropathie).
Darunavir was niet mutageen of genotoxisch in een reeks van in vitro en in vivo tests waaronder de
bacteriële reverse mutatie (Ames-test), chromosomale afwijking bij humane lymfocyten en de in vivo
micronucleus-test bij muizen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Cellulose, microkristallijn
Crospovidon
Hydroxypropylcellulose
Silica, colloïdaal watervrij
Verkiezeld microkristallijne cellulose (Cellulose, microkristallijn; Siliciumdioxide, colloïdaal
watervrij)
Magnesiumstearaat (E470b)
Filmomhulling:
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na eerste opening, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Fles (HDPE), kindveilige PP sluiting met een droogmiddel:
-
30 tabletten: 1 fles van 30 filmomhulde tabletten,
- 60 tabletten: 2 flessen met 30 filmomhulde tabletten,
- 90 tabletten: 3 flessen met 30 filmomhulde tabletten,
- 180 tabletten: 6 flessen met 30 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1249/005
60 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1249/006
90 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1249/007
180 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1249/008
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 januari 2018
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
KRKA, d.d., Novo mesto
Smarjeska cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenië
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Strae 5
27472 Cuxhaven
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka 400 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg darunavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
180 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Datum van opening:___________
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1249/001 30 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1249/002 60 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1249/003 90 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1249/004 180 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Darunavir Krka 400 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET voor fles
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka 400 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg darunavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Datum van opening:___________
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1249/001 30 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1249/002 60 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1249/003 90 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1249/004 180 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka 600 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg darunavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
180 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Datum van opening:___________
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1249/005 30 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1249/006 60 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1249/007 90 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1249/008 180 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Darunavir Krka 600 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET voor fles
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka 600 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg darunavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Datum van opening:___________
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1249/005 30 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1249/006 60 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1249/007 90 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1249/008 180 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka 800 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 800 mg darunavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Datum van opening:___________
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1249/009 30 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1249/010 90 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Darunavir Krka 800 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET voor fles
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka 800 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 800 mg darunavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Datum van opening:___________
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1249/009 30 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1249/010 90 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Darunavir Krka 400 mg filmomhulde tabletten
Darunavir Krka 800 mg filmomhulde tabletten
darunavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Darunavir Krka en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1. Wat is Darunavir Krka en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wat is Darunavir Krka?
Darunavir Krka bevat de werkzame stof darunavir. Darunavir Krka is een geneesmiddel tegen
retrovirussen dat wordt gebruikt bij de behandeling van een infectie met het humaan
immunodeficiëntievirus (hiv). Het behoort tot een groep geneesmiddelen met de naam
proteaseremmers. Darunavir Krka werkt door de hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen. Dat
zal uw afweersysteem verbeteren en het risico verlagen dat u ziekten ontwikkelt die verband houden
met de hiv-infectie.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De Darunavir Krka 400 en 800 milligram tablet wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen
en kinderen (vanaf 3 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kilogram) die geïnfecteerd
zijn met hiv en
-
die nooit eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt;
- bij bepaalde patiënten die al eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (uw arts zal
dit bepalen).
Darunavir Krka moet worden ingenomen in combinatie met een lage dosis ritonavir en andere
geneesmiddelen tegen hiv. Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van geneesmiddelen het
beste voor u is.
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel (deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6).
- U heeft
ernstige leverproblemen. Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw
leveraandoening ernstig is. Het kan zijn dat u extra onderzoeken moet ondergaan.
Combineer Darunavir Krka niet met de volgende geneesmiddelen
Als u één van deze middelen gebruikt, vraag dan aan uw arts om over te schakelen op een ander
Geneesmiddel
Doel van het geneesmiddel
Avanafil
voor de behandeling van erectiestoornissen
Astemizol of terfenadine
voor de behandeling van allergische
verschijnselen
Triazolam en oraal (via de mond ingenomen)
om u te helpen slapen en/of uw angst te
midazolam
verminderen
Cisapride
voor de behandeling van bepaalde
maagaandoeningen
Colchicine (wanneer u nier- en/of leverproblemen voor de behandeling van jicht of familiaire
heeft)
Middellandse Zeekoorts
Lurasidon, pimozide, quetiapine of sertindol
voor de behandeling van psychische stoornissen
Ergotalkaloïden zoals ergotamine,
gebruikt voor de behandeling van
dihydro-ergotamine, ergometrine en
migrainehoofdpijn
methylergonovine
Amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine,
voor de behandeling van bepaalde
kinidine, ranolazine
hartaandoeningen, bijv. abnormale hartslag
Lovastatine, simvastatineen lomitapide
voor het verlagen van de cholesterol
Rifampicine
voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose
Het combinatieproduct lopinavir/ritonavir
dit middel tegen hiv behoort tot dezelfde klasse
als Darunavir Krka
Elbasvir/grazoprevir
voor de behandeling van hepatitis C-infectie
Alfuzosine
voor de behandeling van vergrote prostaat
Sildenafil
voor de behandeling van een hoge bloeddruk in
de bloedvaten van de longen
Dabigatran, ticagrelor
om het klonteren van bloedplaatjes te helpen
stoppen bij de behandeling van patiënten met een
voorgeschiedenis van een hartaanval
naloxegol
voor de behandeling van door opiaten
veroorzaakte obstipatie (verstopping)
dapoxetine
voor de behandeling van voortijdige zaadlozing
domperidon
voor de behandeling van misselijkheid en braken
Gebruik Darunavir Krka niet samen met producten die sint-janskruid bevatten (Hypericum
perforatum).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
Darunavir Krka geneest een hiv-infectie niet. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel
gebruikt, ofschoon het risico wordt verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw
arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Mensen die Darunavir Krka innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die
samengaan met een hiv-infectie. U moet geregeld contact houden met uw arts.
Mensen die Darunavir Krka nemen, kunnen huiduitslag krijgen. Soms kan de uitslag ernstige vormen
aannemen of mogelijk levensbedreigend worden. Neem contact op met uw arts als u uitslag krijgt.
Bij patiënten die Darunavir Krka en raltegravir (voor hiv-infectie) samen gebruiken, kan huiduitslag
(over het algemeen licht of matig-ernstig) vaker optreden dan bij patiënten die één van deze
geneesmiddelen afzonderlijk gebruiken.
Vertel uw arts over uw toestand VOOR en TIJDENS uw behandeling
Laat het uw arts weten als u al eerder
problemen heeft gehad
met uw lever, waaronder
hepatitis B- of C-infectie. Het kan zijn dat uw arts wil beoordelen hoe ernstig uw
leveraandoening is voordat hij beslist of u Darunavir Krka mag gebruiken.
- Laat het uw arts weten als u
suikerziekte (diabetes) heeft. Darunavir Krka kan de suikerspiegel
in het bloed verhogen.
- Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u
symptomen van infectie opmerkt (bijvoorbeeld
vergrote lymfeklieren en koorts). Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie en een
voorgeschiedenis van opportunistische infecties, kunnen klachten en symptomen van een
ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden.
Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van
het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die mogelijk zonder duidelijke
symptomen aanwezig waren.
- Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart
met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-
immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt
dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die
begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het
lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling
onmiddellijk contact op met uw arts.
- Laat het uw arts weten als u
bloederziekte (hemofilie) heeft. Darunavir Krka kan de kans op
bloedingen verhogen.
- Vertel het uw arts als u
allergisch bent voor sulfonamiden (bijv. gebruikt voor de behandeling
van bepaalde infecties).
- Breng uw arts op de hoogte als u
problemen met de botten of skeletspieren opmerkt.
Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte
krijgen, osteonecrose genaamd (afsterven van botweefsel door het verminderen van de
bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van
ontstekingsremmende medicijnen (zogenaamde corticosteroïden), de consumptie van alcohol,
ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere Body Mass Index behoren tot de
vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte. Klachten die wijzen op osteonecrose zijn:
stijve gewrichten, gewrichtspijn (vooral in heupen, knieën en schouders) en
bewegingsproblemen. Vertel het uw arts als u één van deze symptomen opmerkt.
Ouderen
Darunavir Krka is slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt. Als u tot deze
leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u Darunavir Krka kunt gebruiken.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De Darunavir Krka 400 en 800 milligram tablet is niet bestemd voor gebruik bij kinderen jonger dan
3 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 40 kilogram.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Darunavir Krka nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan?
Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Er zijn een aantal geneesmiddelen die u
niet mag combineren met Darunavir Krka. Deze worden
hierboven vermeld onder de titel `Combineer Darunavir Krka niet met de volgende geneesmiddelen'.
In de meeste gevallen kan Darunavir Krka gecombineerd worden met anti-hiv-geneesmiddelen die tot
een andere groep behoren [bijv. NRTI's (nucleoside reverse transcriptaseremmers), NNRTI's (non-
nucleoside reverse transcriptaseremmers), CCR5-antagonisten en FI's (fusieremmers)]. Darunavir
Krka met cobicistat of ritonavir is niet met alle PI's (proteaseremmers) getest en mag niet gebruikt
worden met andere hiv PI's. In sommige gevallen zou het nodig kunnen zijn de dosis van andere
geneesmiddelen aan te passen. Vertel het daarom altijd aan uw arts als u andere geneesmiddelen tegen
hiv gebruikt en volg de instructies van uw arts over welke geneesmiddelen gecombineerd kunnen
Het effect van Darunavir Krka kan verminderd zijn als u één van de volgende middelen gebruikt. Laat
het uw arts weten als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
fenobarbital, fenytoïne (tegen epilepsie)
- dexamethason (ontstekingsremmend geneesmiddel of corticosteroïd)
- efavirenz (hiv-infectie)
- rifapentine, rifabutine (geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose)
- saquinavir (hiv-infectie).
De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u Darunavir Krka inneemt. Laat
het uw arts weten, indien u de volgende producten gebruikt:
-
amlodipine, diltiazem, disopyramide, carvedilol, felodipine, flecaïnide, lidocaïne, metoprolol,
mexiletine, nifedipine, nicardipine, propafenon, timolol, verapamil (voor hartaandoeningen)
omdat het effect of de bijwerkingen van deze middelen kunnen worden versterkt;
- apixaban, edoxaban, rivaroxaban, warfarine, clopidogrel (voor vermindering van de
bloedstolling) aangezien het effect of de bijwerkingen kunnen worden veranderd; het kan zijn
dat uw arts uw bloed moet controleren;
- hormonale anticonceptiva en hormonale middelen tegen overgangsklachten op basis van
oestrogeen. Darunavir Krka kan de werkzaamheid van deze middelen verminderen. Bij het
gebruik als voorbehoedsmiddel worden andere, niet-hormonale voorbehoedsmiddelen
aanbevolen;
- ethinylestradiol/drospirenon. Darunavir Krka zou mogelijk het risico op verhoogde
kaliumgehaltes als gevolg van drospirenon kunnen vergroten;
- atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine (voor het verlagen van het cholesterolgehalte). Het
gevaar voor spierschade kan vergroot zijn. Uw arts zal nagaan welke cholesterolverlagende
behandeling in uw geval het beste is;
- claritromycine (antibioticum);
- ciclosporine, everolimus, tacrolimus, sirolimus (voor het dempen van uw afweersysteem) omdat
het effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt. Het kan zijn
dat uw arts extra onderzoeken wil uitvoeren;
- corticosteroïden, waaronder betamethason, budesonide, fluticason, mometason, prednison,
triamcinolon. Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van allergieën, astma,
inflammatoire darmziekten, ontstekingsaandoeningen van de huid, ogen, gewrichten en spieren
en andere ontstekingsaandoeningen. Deze geneesmiddelen worden meestal via de mond
ingenomen, ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht. Indien geen alternatieven kunnen
worden gebruikt, mag gebruik ervan alleen plaatsvinden na medische beoordeling en onder
nauwlettende controle door uw arts op bijwerkingen van corticosteroïden;
- buprenorfine/naloxon (geneesmiddelen voor de behandeling van opioïdafhankelijkheid);
- salmeterol (een geneesmiddel voor de behandeling van astma);
- artemether/lumefantrine (een combinatieproduct voor de behandeling van malaria);
- dasatinib, everolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastine, vincristine (voor de behandeling van
kanker);
- sildenafil, tadalafil, vardenafil (voor erectiestoornissen of voor de behandeling van een hart- en
longstoornis die pulmonale arteriële hypertensie wordt genoemd);
- glecaprevir/pibrentasvir (voor de behandeling van hepatitis C-infectie);
- fentanyl, oxycodon, tramadol (voor de behandeling van pijn);
- fesoterodine, solifenacine (voor de behandeling van stoornissen van de urinewegen).
De dosering van andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, omdat het effect of de
bijwerkingen van deze middelen of van Darunavir Krka bij gelijktijdig gebruik kunnen worden
beïnvloed.
Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
alfentanil (een injecteerbare, sterke en kortwerkende pijnstiller die wordt gebruikt voor
operaties)
- digoxine (voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen)
claritromycine (een antibioticum)
- itraconazol, isavuconazol, fluconazol, posaconazol, clotrimazol (voor de behandeling van
schimmelinfecties). Voriconazol mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling
- rifabutine (tegen bacteriële infecties)
- sildenafil, vardenafil, tadalafil (tegen erectiestoornissen of tegen een hoge bloeddruk in de
bloedvaten van de longen)
- amitriptyline, desipramine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline, trazodon (voor de
behandeling van depressie en angst)
- maraviroc (om hiv-infectie te behandelen)
- methadon (voor de behandeling van een verslaving aan opioïden)
- carbamazepine, clonazepam (tegen epilepsie of om sommige soorten zenuwpijn te behandelen)
- colchicine (voor de behandeling van jicht of familiaire Middellandse Zeekoorts)
- bosentan (voor de behandeling van een hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen)
- buspiron, clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam als dat via een injectie
wordt gebruikt, zolpidem (kalmerende middelen)
- perfenazine, risperidon, thioridazine (voor de behandeling van psychiatrische aandoeningen)
- metformine (voor de behandeling van type 2 diabetes).
Deze lijst met geneesmiddelen is
niet volledig. Informeer uw arts over
alle geneesmiddelen die u
gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3: `Hoe gebruikt u dit middel?'
Zwangerschap en borstvoeding
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding
geeft. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen Darunavir Krka met ritonavir
gebruiken tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding
geven, mogen geen darunavir met cobicistat gebruiken.
Vrouwen met een hiv-infectie mogen hun kinderen geen borstvoeding geven vanwege enerzijds het
gevaar dat de hiv-infectie via de moedermelk op de baby wordt overgebracht en anderzijds de
onbekende effecten van het geneesmiddel op de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich duizelig voelt na gebruik van Darunavir
Krka.
3. Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals beschreven in deze bijsluiter of zoals uw arts, apotheker
of verpleegkundige u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met
uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met Darunavir Krka of ritonavir zonder hierover te
spreken met uw arts.
Nadat de behandeling is gestart, mag de dosis of toedieningsvorm niet gewijzigd worden en mag de
behandeling niet stopgezet worden zonder overleg met de arts.
Darunavir Krka 400 en 800 milligram tabletten zijn alleen bestemd voor gebruik 800 mg eenmaal per
dag.
Dit product is alleen verkrijgbaar als filmomhulde tabletten en is daarom niet geschikt voor patiënten
die intacte tabletten niet kunnen inslikken, bijvoorbeeld jonge kinderen. Voor gebruik bij deze
patiënten moet worden gecontroleerd of meer geschikte formuleringen die darunavir bevatten
verkrijgbaar zijn.
Aanwijzingen voor volwassenen
-
Neem twee tabletten van 400 mg tegelijk of één tablet van 800 milligram, eenmaal per dag,
iedere dag.
- Neem Darunavir Krka altijd in samen met 100 milligram ritonavir.
- Neem Darunavir Krka in met voedsel.
- Slik de tablet door met wat drinken zoals water of melk.
- Neem uw andere hiv-geneesmiddelen die in combinatie met Darunavir Krka en ritonavir
worden gebruikt in zoals uw arts u heeft aanbevolen.
Dosis voor volwassenen die al eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (uw arts
zal bepalen of dit bij u het geval is)
Misschien heeft u een andere dosering nodig die niet kan worden samengesteld met de tabletten van
400 mg of 800 mg. Er zijn andere sterktes van dit middel verkrijgbaar.
De dosis is ofwel:
-
800 milligram Darunavir Krka (2 Darunavir Krka tabletten van 400 milligram of 1 Darunavir
Krka tablet van 800 milligram) samen met 100 milligram ritonavir, eenmaal per dag.
OFWEL
-
600 milligram Darunavir Krka (1 Darunavir Krka tablet van 600 milligram) samen met
100 milligram ritonavir, tweemaal per dag.
Bespreek met uw arts welke dosis voor u de juiste is.
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met ritonavir, met een lichaamsgewicht van ten minste
40 kilogram die nog geen antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (de arts van uw kind
zal dit bepalen)
-
De gebruikelijke dosis Darunavir Krka is 800 milligram (2 Darunavir Krka tabletten van
400 milligram of 1 Darunavir Krka tablet van 800 milligram), samen met 100 milligram
ritonavir eenmaal per dag.
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met ritonavir, met een lichaamsgewicht van ten minste
40 kilogram die eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (de arts van uw kind
zal dit bepalen)
De dosis is ofwel:
-
800 milligram Darunavir Krka (2 Darunavir Krka tabletten van 400 milligram of 1 Darunavir
Krka tablet van 800 milligram) samen met 100 milligram ritonavir, eenmaal per dag.
OFWEL
-
600 milligram Darunavir Krka (1 Darunavir Krka tablet van 600 milligram) samen met
100 milligram ritonavir, tweemaal per dag.
Bespreek met uw arts welke dosis voor u de juiste is.
Instructies voor kinderen vanaf 3 jaar met ritonavir, met een lichaamsgewicht van ten minste
40 kilogram
-
Neem 800 milligram Darunavir Krka (2 Darunavir Krka tabletten van 400 milligram of
1 Darunavir Krka tablet van 800 milligram), eenmaal per dag, iedere dag, op hetzelfde tijdstip.
Neem Darunavir Krka altijd in samen met 100 milligram ritonavir.
- Neem Darunavir Krka in met voedsel.
- Slik de tabletten door met wat drank zoals water of melk.
- Neem uw andere hiv-geneesmiddelen die in combinatie met Darunavir Krka en ritonavir
worden gebruikt in zoals uw arts u heeft aanbevolen.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u dit
binnen 12 uur opmerkt, moet u de tabletten onmiddellijk innemen. Neem ze altijd in met
ritonavir en voedsel. Als u dit
na meer dan 12 uur opmerkt, dan slaat u de inname over en neemt u de
volgende dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Moet u overgeven na het innemen van Darunavir Krka en ritonavir?
Als u
binnen 4 uur na het innemen van het middel moet overgeven, moet u zo snel mogelijk een
nieuwe dosis Darunavir Krka en ritonavir met voedsel innemen. Als u
meer dan 4 uur na het innemen
van het middel moet overgeven, dan hoeft u geen nieuwe dosis Darunavir Krka en ritonavir in te
nemen tot het volgende normaal geplande tijdstip van inname.
Neem contact op met uw arts
als u niet zeker weet wat u moet doen als u een dosis heeft gemist of als
u heeft overgegeven.
Stop niet met Darunavir Krka zonder met uw arts te overleggen
Anti-hiv-middelen kunnen ervoor zorgen dat u zich beter voelt. Stop niet met Darunavir Krka, ook
niet als u zich beter voelt. Spreek er eerst over met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4. Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Raadpleeg uw arts indien bij u één van de volgende bijwerkingen optreedt
Er zijn leverproblemen gemeld, die soms ernstig kunnen zijn. Uw arts moet bloedtesten doen voordat
u begint met de behandeling met Darunavir Krka. Als u een chronische hepatitis B- of C-infectie heeft,
moet uw arts vaker uw bloed controleren omdat u een verhoogde kans heeft op de ontwikkeling van
leverproblemen. Spreek met uw arts over de klachten en symptomen van leverproblemen. Dit zijn
onder andere: geel worden van uw huid of uw oogwit, donkere urine (de kleur van thee), licht
gekleurde ontlasting (stoelgang), misselijkheid, braken, verminderde eetlust, of (aanhoudende) pijn of
pijn en ongemak aan de rechterzijde onder uw ribben.
Huiduitslag (vaker voorkomend in combinatie met raltegravir), jeuk. De uitslag is doorgaans licht tot
matig. Huiduitslag kan ook een symptoom zijn van een zeldzame ernstige aandoening. Het is
belangrijk om met uw arts te praten als u huiduitslag krijgt. Uw arts zal u advies geven over de
behandeling van uw symptomen en of de behandeling met Darunavir Krka moet worden stopgezet.
Andere ernstige bijwerkingen waren suikerziekte (diabetes) (vaak) en ontsteking van de alvleesklier
(soms).
diarree.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 10 personen treffen)
-
braken, misselijkheid, buikpijn of opgezette buik, gestoorde spijsvertering (dyspepsie),
winderigheid
- hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, sufheid, gevoelloosheid, tinteling of pijn in de handen of
voeten, krachtverlies, moeilijk in slaap vallen.
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 100 personen treffen)
-
pijn op de borst, veranderingen in het elektrocardiogram, snelle hartslag
- verminderde of vreemde gevoeligheid van de huid, gevoel alsof er naalden prikken,
aandachtsstoornis, geheugenverlies, evenwichtsproblemen
- ademhalingsmoeilijkheden, hoesten, neusbloedingen, geïrriteerde keel
- ontsteking van de maag of de mond, maagzuur, kokhalzen, droge mond, ongemak in de buik,
verstopping, boeren
- nierfalen, nierstenen, moeilijk plassen, heel vaak of heel veel plassen, soms `s nachts
- netelroos, ernstige zwelling van de huid en andere weefsels (meestal de lippen of de ogen),
eczeem, overmatig zweten, nachtelijk zweten, haarverlies, puistjes, schilferige huid, kleuring
van de nagels
- spierpijn, spierkramp of spierzwakte, pijn in de armen of benen, botontkalking (osteoporose)
- tragere werking van de schildklier. Dit kan men zien aan een bloedonderzoek
- hoge bloeddruk, blozen
- rode of droge ogen
- koorts, zwelling van de benen als gevolg van vocht, malaise, prikkelbaarheid, pijn
- symptomen van infectie, herpes simplex (blaasjes op slijmvliezen, zoals een koortslip)
- erectiestoornissen, vergroting van de borsten
- slaapstoornissen, slaperigheid, depressie, angst, abnormale dromen, minder zin in seks.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 1000 personen treffen)
-
een reactie die DRESS wordt genoemd [dit is een ernstige huiduitslag, die gepaard kan gaan
met koorts, vermoeidheid, zwelling van het gezicht of de lymfeklieren, toename van het aantal
eosinofielen (een bepaald type witte bloedcellen), effecten op de lever, nieren of longen]
- hartaanval, trage hartslag, hartkloppingen
- problemen met zien
- koude rillingen, vreemd gevoel
- verward gevoel of desoriëntatie, veranderde stemming, rusteloosheid
- flauwvallen, epileptische aanvallen, veranderde smaak of verlies van smaak
- zweertjes in de mond, bloed braken, ontsteking van de lippen, droge lippen, beslagen tong
- loopneus
- huidletsels, droge huid
- stijve spieren of gewrichten, gewrichtspijn met of zonder ontsteking
- veranderingen in hoeveelheden van bepaalde bloedcellen of in de samenstelling van het bloed.
Dit kan worden aangetoond in bloed- en/of urineonderzoeken. Uw arts zal dit uitleggen. Een
voorbeeld is: verhoogd aantal van sommige witte bloedcellen.
Sommige bijwerkingen zijn kenmerkend voor anti-hiv-geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren
als Darunavir Krka. Het zijn:
-
spierpijn, gevoeligheid of zwakte. In zeldzame gevallen waren deze spierstoornissen ernstig.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is darunavir. Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg of 800 mg
darunavir.
- De andere stoffen in dit middel zijn cellulose, microkristallijn; crospovidon,
hydroxypropylcellulose; silica, colloïdaal watervrij; verkiezeld microkristallijn cellulose
(cellulose, microkristallijn, silica, colloïdaal watervrij) en magnesiumstearaat (E470b) in de
tabletkern en poly (vinylalcohol), macrogol, titaandioxide (E171), talk (E553b), geel ijzeroxide
(E172), alleen voor 400 mg filmomhulde tabletten, en rood ijzeroxide (E172) in de
filmomhulling.
Hoe ziet Darunavir Krka eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Darunavir Krka 400 mg filmomhulde tabletten (tabletten):
Geelbruine, ovale, biconvexe filmomhulde tabletten (tabletten), met aan één kant een markering S1
gegraveerd. Afmeting tablet: 17 x 8,5 mm.
Darunavir Krka 800 mg filmomhulde tabletten (tabletten):
Bruinachtig rode, ovale, biconvexe filmomhulde tabletten (tabletten), met aan één kant een markering
S3 gegraveerd. Afmeting tablet: 20 x 10 mm.
Darunavir Krka 400 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in verpakkingen (doos) met 30
filmomhulde tabletten (1 fles met 30 filmomhulde tabletten), 60 filmomhulde tabletten (2 flessen met
30 filmomhulde tabletten), 90 filmomhulde tabletten (3 flessen van 30 filmomhulde tabletten) en 180
filmomhulde tabletten (6 flessen met 30 filmomhulde tabletten).
Darunavir Krka 800 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in verpakkingen (doos) met 30
filmomhulde tabletten (1 fles met 30 filmomhulde tabletten) en 90 filmomhulde tabletten (3 flessen
met 30 filmomhulde tabletten).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
Fabrikant
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Strae 5, 27472 Cuxhaven, Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Lietuva
KRKA Belgium, SA.
UAB KRKA Lietuva
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62
Tel: + 370 5 236 27 40
Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Te.: + 359 (02) 962 34 50
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Ceská republika
Magyarország
KRKA CR, s.r.o.
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Danmark
Malta
KRKA Sverige AB
E. J. Busuttil Ltd.
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Tel: + 356 21 445 885
Deutschland
Nederland
TAD Pharma GmbH
KRKA Belgium, SA.
Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Eesti
Norge
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
KRKA Sverige AB
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Österreich
KRKA
KRKA Pharma GmbH, Wien
: +30 2100101613
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
España
Polska
KRKA Farmacéutica, S.L.
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel: + 34 911 61 03 80
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
France
Portugal
KRKA France Eurl
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
Hrvatska
România
KRKA - FARMA d.o.o.
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 385 1 6312 100
Tel: + 4 021 310 66 05
Ireland
Slovenija
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 353 1 413 3710
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Ísland
Slovenská republika
LYFIS ehf.
KRKA Slovensko, s.r.o.
Sími: + 354 534 3500
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Italia
Suomi/Finland
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
KRKA Finland Oy
Tel: + 39 02 3300 8841
Puh/Tel: +358 20 754 5330
Sverige
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
KRKA Sverige AB
: + 357 24 651 882
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Latvija
United Kingdom(Northern Ireland)
Consilient Health Limited
Tel: + 371 6 733 86 10
Tel: +353 (0)1 2057760
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Darunavir Krka 600 mg filmomhulde tabletten
darunavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Darunavir Krka en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1. Wat is Darunavir Krka en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wat is Darunavir Krka?
Darunavir Krka bevat de werkzame stof darunavir. Darunavir Krka is een geneesmiddel tegen
retrovirussen dat wordt gebruikt bij de behandeling van een infectie met het humaan
immunodeficiëntievirus (hiv). Het behoort tot een groep geneesmiddelen met de naam
proteaseremmers. Darunavir Krka werkt door de hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen. Dat
zal uw afweersysteem verbeteren en het risico verlagen dat u ziekten ontwikkelt die verband houden
met de hiv-infectie.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Darunavir Krka wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen vanaf 3 jaar en met
een lichaamsgewicht van ten minste 15 kilogram, die geïnfecteerd zijn met hiv en die al andere
antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt.
Darunavir Krka moet worden ingenomen in combinatie met een lage dosis ritonavir en andere
geneesmiddelen tegen hiv. Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van geneesmiddelen het
beste voor u is.
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel (deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6).
- U heeft
ernstige leverproblemen. Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw
leveraandoening ernstig is. Het kan zijn dat u extra onderzoeken moet ondergaan.
Combineer Darunavir Krka niet met de volgende geneesmiddelen
Als u één van deze middelen gebruikt, vraag dan aan uw arts om over te schakelen op een ander
geneesmiddel.
Geneesmiddel
Doel van het geneesmiddel
Avanafil
voor de behandeling van erectiestoornissen
voor de behandeling van allergische
verschijnselen
Triazolam en oraal (via de mond ingenomen)
om u te helpen slapen en/of uw angst te
midazolam
verminderen
Cisapride
voor de behandeling van bepaalde
maagaandoeningen
Colchicine (wanneer u nier- en/of leverproblemen voor de behandeling van jicht of familiaire
heeft)
Middellandse Zeekoorts
Lurasidon, pimozide, quetiapine of sertindol
voor de behandeling van psychische stoornissen
Ergotalkaloïden zoals ergotamine,
gebruikt voor de behandeling van
dihydro-ergotamine, ergometrine en
migrainehoofdpijn
methylergonovine
Amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine,
voor de behandeling van bepaalde
kinidine, ranolazine
hartaandoeningen, bijv. abnormale hartslag
Lovastatine, simvastatine en lomitapide
voor het verlagen van de cholesterol
Rifampicine
voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose
Het combinatieproduct lopinavir/ritonavir
dit middel tegen hiv behoort tot dezelfde klasse
als Darunavir Krka
Elbasvir/grazoprevir
voor de behandeling van hepatitis C-infectie
Alfuzosine
voor de behandeling van vergrote prostaat
Sildenafil
voor de behandeling van een hoge bloeddruk in
de bloedvaten van de longen
Dabigatran, ticagrelor
om het klonteren van bloedplaatjes te helpen
stoppen bij de behandeling van patiënten met een
voorgeschiedenis van een hartaanval
naloxegol
voor de behandeling van door opiaten
veroorzaakte obstipatie (verstopping)
dapoxetine
voor de behandeling van voortijdige zaadlozing
domperidon
voor de behandeling van misselijkheid en braken
Gebruik Darunavir Krka niet samen met producten die sint-janskruid bevatten (Hypericum
perforatum).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
Darunavir Krka geneest een hiv-infectie niet. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel
gebruikt, ofschoon het risico wordt verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw
arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Mensen die Darunavir Krka innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die
samengaan met een hiv-infectie. U moet geregeld contact houden met uw arts.
Mensen die Darunavir Krka nemen, kunnen huiduitslag krijgen. Soms kan de uitslag ernstige vormen
aannemen of mogelijk levensbedreigend worden. Neem contact op met uw arts als u uitslag krijgt.
Bij patiënten die Darunavir Krka en raltegravir (voor hiv-infectie) samen gebruiken, kan huiduitslag
(over het algemeen licht of matig-ernstig) vaker optreden dan bij patiënten die één van deze
geneesmiddelen afzonderlijk gebruiken.
Vertel uw arts over uw toestand VOOR en TIJDENS uw behandeling
Controleer de volgende punten en vertel uw arts of één van deze voor u geldt.
-
Laat het uw arts weten als u al eerder
problemen heeft gehad
met uw lever, waaronder
hepatitis B- of C-infectie. Het kan zijn dat uw arts wil beoordelen hoe ernstig uw
leveraandoening is voordat hij beslist of u Darunavir Krka mag gebruiken.
Laat het uw arts weten als u
suikerziekte (diabetes) heeft. Darunavir Krka kan de suikerspiegel
in het bloed verhogen.
- Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u
symptomen van infectie opmerkt (bijvoorbeeld
vergrote lymfeklieren en koorts). Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie en een
voorgeschiedenis van opportunistische infecties, kunnen klachten en symptomen van een
ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden.
Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van
het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die mogelijk zonder duidelijke
symptomen aanwezig waren.
- Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart
met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-
immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt
dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die
begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het
lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling
onmiddellijk contact op met uw arts.
- Laat het uw arts weten als u
bloederziekte (hemofilie) heeft. Darunavir Krka kan de kans op
bloedingen verhogen.
- Vertel het uw arts als u
allergisch bent voor sulfonamiden (bijv. gebruikt voor de behandeling
van bepaalde infecties).
- Breng uw arts op de hoogte als u
problemen met de botten of skeletspieren opmerkt.
Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte
krijgen, osteonecrose genaamd (afsterven van botweefsel door het verminderen van de
bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van
ontstekingsremmende medicijnen (zogenaamde corticosteroïden), de consumptie van alcohol,
ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere Body Mass Index behoren tot de
vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte. Klachten die wijzen op osteonecrose zijn:
stijve gewrichten, gewrichtspijn (vooral in heupen, knieën en schouders) en
bewegingsproblemen. Vertel het uw arts als u één van deze symptomen opmerkt.
Ouderen
Darunavir Krka is slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt. Als u tot deze
leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u Darunavir Krka kunt gebruiken.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Darunavir Krka is niet bestemd voor toediening aan kinderen jonger dan 3 jaar of met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kilogram.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Darunavir Krka nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan?
Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Er zijn een aantal geneesmiddelen die u
niet mag combineren met Darunavir Krka. Deze worden
hierboven vermeld onder de titel `Combineer Darunavir Krka niet met de volgende geneesmiddelen'.
In de meeste gevallen kan Darunavir Krka gecombineerd worden met anti-hiv-geneesmiddelen die tot
een andere groep behoren [bijv. NRTI's (nucleoside reverse transcriptaseremmers), NNRTI's (non-
nucleoside reverse transcriptaseremmers), CCR5-antagonisten en FI's (fusieremmers)]. Darunavir
Krka met ritonavir is niet met alle PI's (proteaseremmers) getest en mag niet gebruikt worden met
andere hiv PI's. In sommige gevallen zou het nodig kunnen zijn de dosis van andere geneesmiddelen
aan te passen. Vertel het daarom altijd aan uw arts als u andere geneesmiddelen tegen hiv gebruikt en
volg de instructies van uw arts over welke geneesmiddelen gecombineerd kunnen worden, zorgvuldig
op.
Het effect van Darunavir Krka kan verminderd zijn als u één van de volgende middelen gebruikt. Laat
het uw arts weten als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
fenobarbital, fenytoïne (tegen epilepsie)
- dexamethason (ontstekingsremmend geneesmiddel of corticosteroïd)
- efavirenz (hiv-infectie)
- rifapentine, rifabutine (geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose)
- saquinavir (hiv-infectie).
De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u Darunavir Krka inneemt. Laat
het uw arts weten, indien u de volgende producten gebruikt:
-
amlodipine, diltiazem, disopyramide, carvedilol, felodipine, flecaïnide, lidocaïne, metoprolol,
mexiletine, nifedipine, nicardipine, propafenon, timolol, verapamil (voor hartaandoeningen)
omdat het effect of de bijwerkingen van deze middelen kunnen worden versterkt;
- apixaban, edoxaban, rivaroxaban, warfarine, clopidogrel (voor vermindering van de
bloedstolling) aangezien het effect of de bijwerkingen kunnen worden veranderd; het kan zijn
dat uw arts uw bloed moet controleren;
- hormonale anticonceptiva en hormonale middelen tegen overgangsklachten op basis van
oestrogeen. Darunavir Krka kan de werkzaamheid van deze middelen verminderen. Bij het
gebruik als voorbehoedsmiddel worden andere, niet-hormonale voorbehoedsmiddelen
aanbevolen;
- ethinylestradiol/drospirenon. Darunavir Krka zou mogelijk het risico op verhoogde
kaliumgehaltes als gevolg van drospirenon kunnen vergroten;
- atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine (voor het verlagen van het cholesterolgehalte). Het
gevaar voor spierschade kan vergroot zijn. Uw arts zal nagaan welke cholesterolverlagende
behandeling in uw geval het beste is;
- claritromycine (antibioticum);
- ciclosporine, everolimus, tacrolimus, sirolimus (voor het dempen van uw afweersysteem) omdat
het effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt. Het kan zijn
dat uw arts extra onderzoeken wil uitvoeren;
- corticosteroïden, waaronder betamethason, budesonide, fluticason, mometason, prednison,
triamcinolon. Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van allergieën, astma,
inflammatoire darmziekten, ontstekingsaandoeningen van de huid, ogen, gewrichten en spieren
en andere ontstekingsaandoeningen. Deze geneesmiddelen worden meestal via de mond
ingenomen, ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht.Indien geen alternatieven kunnen
worden gebruikt, mag gebruik ervan alleen plaatsvinden na medische beoordeling en onder
nauwlettende controle door uw arts op bijwerkingen van corticosteroïden;
- buprenorfine/naloxon (geneesmiddelen voor de behandeling van opioïdafhankelijkheid);
- salmeterol (een geneesmiddel voor de behandeling van astma); artemether/lumefantrine (een
combinatieproduct voor de behandeling van malaria);
- dasatinib, everolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastine, vincristine (voor de behandeling van
kanker);
- sildenafil, tadalafil, vardenafil (voor erectiestoornissen of voor de behandeling van een hart- en
longstoornis die pulmonale arteriële hypertensie wordt genoemd);
- glecaprevir/pibrentasvir (voor de behandeling van hepatitis C-infectie);
- fentanyl, oxycodon, tramadol (voor de behandeling van pijn);
- fesoterodine, solifenacine (voor de behandeling van stoornissen van de urinewegen).
De dosering van andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, omdat het effect of de
bijwerkingen van deze middelen of van Darunavir Krka bij gelijktijdig gebruik kunnen worden
beïnvloed.
Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
alfentanil (een injecteerbare, sterke en kortwerkende pijnstiller die wordt gebruikt voor
operaties)
- digoxine (voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen)
- claritromycine (een antibioticum)
- itraconazol, isavuconazol, fluconazol, posaconazol, clotrimazol (voor de behandeling van
schimmelinfecties). Voriconazol mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling
- rifabutine (tegen bacteriële infecties)
sildenafil, vardenafil, tadalafil (tegen erectiestoornissen of tegen een hoge bloeddruk in de
bloedvaten van de longen)
- amitriptyline, desipramine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline, trazodon (voor de
behandeling van depressie en angst)
- maraviroc (om hiv-infectie te behandelen)
- methadon (voor de behandeling van een verslaving aan opioïden)
- carbamazepine, clonazepam (tegen epilepsie of om sommige soorten zenuwpijn te behandelen)
- colchicine (voor de behandeling van jicht of familiaire Middellandse Zeekoorts)
- bosentan (voor de behandeling van een hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen)
- buspiron, clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam als dat via een injectie
wordt gebruikt, zolpidem (kalmerende middelen)
- perfenazine, risperidon, thioridazine (voor de behandeling van psychiatrische aandoeningen).
Deze lijst met geneesmiddelen is
niet volledig. Informeer uw arts over
alle geneesmiddelen die u
gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3: `Hoe gebruikt u dit middel?'
Zwangerschap en borstvoeding
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding
geeft. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen Darunavir Krka met ritonavir
gebruiken tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding
geven, mogen geen darunavir met cobicistat gebruiken.
Vrouwen met een hiv-infectie mogen hun kinderen geen borstvoeding geven vanwege enerzijds het
gevaar dat de hiv-infectie via de moedermelk op de baby wordt overgebracht en anderzijds de
onbekende effecten van het geneesmiddel op de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich duizelig voelt na gebruik van Darunavir
Krka.
3. Hoe neemt u dit middel in?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals beschreven in deze bijsluiter of zoals uw arts, apotheker
of verpleegkundige u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met
uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met Darunavir Krka en ritonavir zonder hierover te
spreken met uw arts.
Zodra de behandeling is gestart, mag de dosis of toedieningsvorm niet gewijzigd worden en mag de
behandeling niet stopgezet worden zonder overleg met de arts.
Darunavir Krka 600 mg filmomhulde tabletten mogen niet worden gekauwd of gemalen. Deze sterkte
is niet geschikt voor doseringen die kleiner zijn dan 600 mg. Het is niet mogelijk om alle doseringen
voor pediatrische patiënten (kinderen) met dit product samen te stellen. Er zijn andere sterktes en
formuleringen verkrijgbaar.
Dosis voor volwassenen die niet eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (uw
arts zal dit bepalen)
U heeft een andere dosis van Darunavir Krka nodig, die niet met deze 600 milligram tabletten kan
worden toegediend. Er zijn andere sterktes van Darunavir Krka verkrijgbaar.
Dosis voor volwassenen die eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (uw arts
zal dit bepalen)
600 milligram Darunavir Krka (1 Darunavir Krka tablet van 600 milligram) samen met
100 milligram ritonavir, tweemaal per dag.
OFWEL
-
800 milligram Darunavir Krka (2 Darunavir Krka tabletten van 400 milligram of 1 Darunavir
Krka tablet van 800 milligram) samen met 100 milligram ritonavir, eenmaal per dag. Darunavir
Krka tabletten van 400 milligram en 800 milligram mogen alleen worden gebruikt voor het
schema van 800 milligram eenmaal per dag.
Bespreek met uw arts welke dosis voor u de juiste is.
Aanwijzingen voor volwassenen
-
Neem Darunavir Krka altijd samen in met ritonavir. Darunavir Krka werkt niet goed zonder
ritonavir.
- Neem 's ochtends één tablet van 600 milligram Darunavir Krka samen met 100 mg ritonavir in.
- Neem 's avonds één tablet van 600 milligram Darunavir Krka samen met 100 mg ritonavir in.
- Neem Darunavir Krka in samen met voedsel. Darunavir Krka werkt niet goed zonder voedsel.
Het soort voedsel is niet belangrijk.
- Slik de tabletten door met een drank, zoals water of melk.
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kilogram die nog
geen antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (de arts van uw kind zal dit bepalen)
De arts zal de juiste eenmaal daags te nemen dosis bepalen op basis van het lichaamsgewicht van het
kind (zie de tabel hieronder). Deze dosis mag niet hoger zijn dan de dosis die voor volwassenen wordt
aanbevolen. Die is 800 milligram Darunavir Krka samen met 100 milligram ritonavir, eenmaal per
dag.
De arts zal u vertellen hoeveel het kind moet innemen van de Darunavir Krka-tabletten en hoeveel
ritonavir.
Gewicht
Eén dosis Darunavir Krka is
Eén dosis ritonavira is
Tussen 15 en 30 kilogram
600 milligram
100 milligram
Tussen 30 en 40 kilogram
675 milligram
100 milligram
Meer dan 40 kilogram
800 milligram
100 milligram
a ritonavir drank: 80 milligram per milliliter
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar die minstens 15 kilogram wegen die eerder antiretrovirale
geneesmiddelen hebben ngenomen (de arts van uw kind zal dit bepalen)
De arts zal de juiste dosis bepalen gebaseerd op het gewicht van het kind (zie tabel hieronder). De arts
zal bepalen wat het meest geschikt is voor het kind: inname eenmaal per dag of tweemaal per dag.
Deze dosis mag de aanbevolen dosis voor volwassenen, die 600 milligram Darunavir Krka samen met
100 milligram ritonavir tweemaal per dag of 800 milligram Darunavir Krka samen met 100 milligram
ritonavir eenmaal per dag bedraagt, niet overschrijden. De arts zal u zeggen hoeveel tabletten
Darunavir Krka en hoeveel ritonavir het kind moet nemen. Er zijn tabletten met lagere sterktes
beschikbaar om het juiste doseringsschema samen te stellen.
Uw arts zal bepalen of Darunavir Krka tabletten geschikt zijn voor het kind.
Dosering voor tweemaal per dag
Gewicht
Eén dosis is
Tussen 15 en 30 kilogram
375 milligram Darunavir Krka + 50 milligram ritonavir tweemaal daags
Tussen 30 en 40 kilogram
450 milligram Darunavir Krka + 60 milligram ritonavir tweemaal daags
Meer dan 40 kilogram*
600 milligram Darunavir Krka + 100 milligram ritonavir tweemaal
daags
* Voor kinderen vanaf 12 jaar en die ten minste 40 kilogram wegen, zal de arts van uw kind bepalen of
Darunavir Krka 800 milligram eenmaal per dag kan worden gebruikt. Deze dosis kan niet met
600 milligram tabletten worden bereikt. Er zijn andere sterktes van Darunavir Krka beschikbaar.
Inname eenmaal per dag
Eén dosis Darunavir Krka is
Eén dosis ritonavira is
Tussen 15 en 30 kilogram
600 milligram
100 milligram
Tussen 30 en 40 kilogram
675 milligram
100 milligram
Meer dan 40 kilogram
800 milligram
100 milligram
a ritonavir drank: 80 milligram per milliliter
Instructies voor kinderen
-
Het kind moet Darunavir Krka altijd samen met ritonavir innemen. Darunavir Krka kan niet
goed werken zonder ritonavir.
- Het kind moet de juiste dosis Darunavir Krka en ritonavir tweemaal per dag of eenmaal per dag
innemen. Indien Darunavir Krka tweemaal per dag wordt voorgeschreven, moet het kind één
dosis 's morgens en één dosis 's avonds innemen. De arts van uw kind zal het geschikte
doseringsschema voor uw kind bepalen.
- Het kind moet Darunavir Krka innemen met voedsel. Darunavir Krka kan niet goed werken
zonder voedsel. Het soort voedsel is niet belangrijk.
- Het kind moet de tabletten doorslikken met een drank, zoals water of melk.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u dit
binnen 6 uur opmerkt, moet u de gemiste dosis onmiddellijk innemen. Neem ze altijd in met
ritonavir en voedsel. Als u dit
na meer dan 6 uur opmerkt, dan slaat u de inname over en neemt u de
volgende dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Moet u overgeven na het innemen van Darunavir Krka en ritonavir?
Als u
binnen 4 uur na het innemen van het middel moet overgeven, moet u zo snel mogelijk een
nieuwe dosis Darunavir Krka en ritonavir met voedsel innemen. Als u
meer dan 4 uur na het innemen
van het middel moet overgeven, dan hoeft u geen nieuwe dosis Darunavir Krka en ritonavir in te
nemen tot het volgende normaal geplande tijdstip van inname.
Neem contact op met uw arts
als u niet zeker weet wat u moet doen als u een dosis heeft gemist of als
u heeft overgegeven.
Stop niet met Darunavir Krka zonder met uw arts te overleggen
Anti-hiv-middelen kunnen kan ervoor zorgen dat u zich beter voelt. Stop niet met Darunavir Krka, ook
niet als u zich beter voelt. Spreek er eerst over met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4. Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Raadpleeg uw arts indien bij u één van de volgende bijwerkingen optreedt
Er zijn leverproblemen gemeld, die soms ernstig kunnen zijn. Uw arts moet bloedtesten doen voordat
u begint met de behandeling met Darunavir Krka. Als u een chronische hepatitis B- of C-infectie heeft,
Huiduitslag (vaker voorkomend in combinatie met raltegravir), jeuk. De uitslag is doorgaans licht tot
matig. Huiduitslag kan ook een symptoom zijn van een zeldzame ernstige aandoening. Het is dan ook
belangrijk om met uw arts te praten als u huiduitslag krijgt. Uw arts zal u advies geven over de
behandeling van uw symptomen en of de behandeling met Darunavir Krka moet worden stopgezet.
Andere ernstige bijwerkingen waren suikerziekte (diabetes) (vaak) en ontsteking van de alvleesklier
(soms).
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen)
-
diarree.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 10 personen treffen)
-
braken, misselijkheid, buikpijn of opgezette buik, gestoorde spijsvertering (dyspepsie),
winderigheid
- hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, sufheid, gevoelloosheid, tinteling of pijn in de handen of
voeten, krachtverlies, moeilijk in slaap vallen.
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 100 personen treffen)
-
pijn op de borst, veranderingen in het elektrocardiogram, snelle hartslag
- verminderde of vreemde gevoeligheid van de huid, gevoel alsof er naalden prikken,
aandachtsstoornis, geheugenverlies, evenwichtsproblemen
- ademhalingsmoeilijkheden, hoesten, neusbloedingen, geïrriteerde keel
- ontsteking van de maag of de mond, maagzuur, kokhalzen, droge mond, ongemak in de buik,
verstopping, boeren
- nierfalen, nierstenen, moeilijk plassen, heel vaak of heel veel plassen, soms `s nachts
- netelroos, ernstige zwelling van de huid en andere weefsels (meestal de lippen of de ogen),
eczeem, overmatig zweten, nachtelijk zweten, haarverlies, puistjes, schilferige huid, kleuring
van de nagels
- spierpijn, spierkramp of spierzwakte, pijn in de armen of benen, botontkalking (osteoporose)
- tragere werking van de schildklier. Dit kan men zien aan een bloedonderzoek
- hoge bloeddruk, blozen
- rode of droge ogen
- koorts, zwelling van de benen als gevolg van vocht, malaise, prikkelbaarheid, pijn
- symptomen van infectie, herpes simplex (blaasjes op slijmvliezen, zoals een koortslip)
- erectiestoornissen, vergroting van de borsten
- slaapstoornissen, slaperigheid, depressie, angst, abnormale dromen, minder zin in seks.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 1000 personen treffen)
-
een reactie die DRESS wordt genoemd [dit is een ernstige huiduitslag, die gepaard kan gaan
met koorts, vermoeidheid, zwelling van het gezicht of de lymfeklieren, toename van het aantal
eosinofielen (een bepaald type witte bloedcellen), effecten op de lever, nieren of longen]
- hartaanval, trage hartslag, hartkloppingen
- problemen met zien
- koude rillingen, vreemd gevoel
- verward gevoel of desoriëntatie, veranderde stemming, rusteloosheid
- flauwvallen, epileptische aanvallen, veranderde smaak of verlies van smaak
- zweertjes in de mond, bloed braken, ontsteking van de lippen, droge lippen, beslagen tong
- loopneus
- huidletsels, droge huid
- stijve spieren of gewrichten, gewrichtspijn met of zonder ontsteking
- veranderingen in hoeveelheden van bepaalde bloedcellen of in de samenstelling van het bloed.
Sommige bijwerkingen zijn kenmerkend voor anti-hiv-geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren
als Darunavir Krka. Het zijn:
-
spierpijn, gevoeligheid of zwakte. In zeldzame gevallen waren deze spierstoornissen ernstig.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5. Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is darunavir. Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg darunavir.
- De andere bestanddelen zijn cellulose, microkristallijn; crospovidon, hydroxypropylcellulose;
silica, colloïdaal watervrij; gesilicificeerd microkristallijn cellulose (cellulose, microkristallijn,
silica, colloïdaal watervrij) en magnesiumstearaat (E470b) in de tabletkern en poly
(vinylalcohol), macrogol, titaniumdioxide (E171), talk (E553b), geel ijzeroxide (E172) en rood
ijzeroxide (E172) in de filmomhulling.
Hoe ziet Darunavir Krka eruit als en de inhoud van de verpakking
Filmomhulde tabletten (tabletten) zijn oranjeachtig bruin, ovaal, biconvex, gegraveerd met een
merkteken S2 aan één kant. Afmeting tablet: 19,5 x 10 mm.
Darunavir Krka is verkrijgbaar in flessen met 30 filmomhulde tabletten (1 fles met 30 filmomhulde
tabletten), 60 filmomhulde tabletten (2 flessen met 30 filmomhulde tabletten), 90 filmomhulde
tabletten (3 flessen met 30 filmomhulde tabletten) tabletten) en 180 filmomhulde tabletten (6 flessen
met 30 filmomhulde tabletten) in een doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
Fabrikant
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Strae 5, 27472 Cuxhaven, Duitsland
België/Belgique/Belgien
Lietuva
KRKA Belgium, SA.
UAB KRKA Lietuva
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62
Tel: + 370 5 236 27 40
Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Te.: + 359 (02) 962 34 50
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Ceská republika
Magyarország
KRKA CR, s.r.o.
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Danmark
Malta
KRKA Sverige AB
E. J. Busuttil Ltd.
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Tel: + 356 21 445 885
Deutschland
Nederland
TAD Pharma GmbH
KRKA Belgium, SA.
Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Eesti
Norge
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
KRKA Sverige AB
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Österreich
KRKA
KRKA Pharma GmbH, Wien
: +30 2100101613
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
España
Polska
KRKA Farmacéutica, S.L.
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel: + 34 911 61 03 80
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
France
Portugal
KRKA France Eurl
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
Hrvatska
România
KRKA - FARMA d.o.o.
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 385 1 6312 100
Tel: + 4 021 310 66 05
Ireland
Slovenija
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 353 1 413 3710
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Ísland
Slovenská republika
LYFIS ehf.
KRKA Slovensko, s.r.o.
Sími: + 354 534 3500
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Italia
Suomi/Finland
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
KRKA Finland Oy
Tel: + 39 02 3300 8841
Puh/Tel: +358 20 754 5330
Sverige
KRKA Sverige AB
: + 357 24 651 882
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
KRKA Latvija SIA
Consilient Health Limited
Tel: + 371 6 733 86 10
Tel: +353 (0)1 2057760
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
