Darunavir krka d.d. 400 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka d.d. 400 mg filmomhulde tabletten
Darunavir Krka d.d. 800 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Darunavir Krka d.d. 400 mg filmomhulde tabletten:
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg darunavir.
Darunavir Krka d.d. 800 mg filmomhulde tabletten:
Elke filmomhulde tablet bevat 800 mg darunavir.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Darunavir Krka d.d. 400 mg filmomhulde tabletten:
Geelbruine, ovale, biconvexe filmomhulde tabletten, aan één kant met een markering S1 gegraveerd.
Afmeting tablet: 17 x 8,5 mm.
Darunavir Krka d.d. 800 mg filmomhulde tabletten:
Bruinachtig rode, ovale, biconvexe filmomhulde tabletten, aan één zijde gegraveerd met een
merkteken S3. Afmeting tablet: 20 x 10 mm.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Darunavir Krka d.d., samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is, in combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van patiënten geïnfecteerd met het
humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1).
Darunavir Krka d.d., samen toegediend met cobicistat, is, in combinatie met andere antiretrovirale
geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van infecties met het humaan
immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) bij volwassenen en adolescenten (van 12 jaar en ouder met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kg) (zie rubriek 4.2).
Darunavir Krka d.d. 400 mg en 800 mg tabletten kunnen worden gebruikt om de juiste
doseringsschema’s op te stellen voor de behandeling van hiv-1-infectie bij volwassen en pediatrische
patiënten vanaf de leeftijd van 3 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg, die:
-
antiretroviraal (ART)-naïef zijn (zie rubriek 4.2);
-
ART-voorbehandeld zijn en die geen met darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-
RAM’s) hebben en die in het plasma een hoeveelheid hiv-1-RNA van < 100.000 kopieën/ml
hebben en ≥ 100 x 10
6
CD4+-cellen/l. Bij de beslissing een behandeling met darunavir in te
stellen bij dergelijke ART-voorbehandelde patiënten dient het gebruik van darunavir te worden
geleid door onderzoek van het genotype (zie rubrieken 4.2, 4.3, 4.4 en 5.1).
2
4.2
Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden ingesteld door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in
de behandeling van hiv-infecties. Nadat de behandeling met darunavir is ingesteld, dienen patiënten
het advies te krijgen de dosis of toedieningsvorm niet te veranderen noch met de behandeling te
stoppen zonder overleg met hun beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Het interactieprofiel van darunavir hangt af van welke farmacokinetische versterker wordt gebruikt:
ritonavir of cobicistat. Voor darunavir kunnen daarom verschillende contra-indicaties en
aanbevelingen voor gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen gelden, afhankelijk van of de stof wordt
geboost
met ritonavir of met cobicistat (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.5).
Dosering
Darunavir moet altijd oraal worden toegediend met cobicistat of met een lage dosis ritonavir als
versterker van de farmacokinetiek en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. De
Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat of ritonavir - al naar gelang wat van toepassing
is - moet daarom worden geraadpleegd voordat een therapie met darunavir wordt ingesteld. Cobicistat
is niet bestemd voor gebruik in een tweemaaldaags regime of voor gebruik bij pediatrische patiënten
jonger dan 12 jaar en met een lichaamsgewicht van minder dan 40 kg.
Dit product is enkel beschikbaar als filmomhulde tabletten en is dus niet geschikt voor gebruik bij
patiënten die niet in staat zijn intacte tabletten in te slikken, bijvoorbeeld jonge kinderen. Voor gebruik
bij deze patiënten moeten meer geschikte formuleringen die darunavir bevatten op hun
beschikbaarheid worden gecontroleerd.
ART-naïeve volwassen patiënten
Het aanbevolen doseringsschema is 800 mg eenmaal daags ingenomen met cobicistat 150 mg eenmaal
daags of met ritonavir 100 mg eenmaal daags, in te nemen met voedsel. Darunavir Krka d.d. 400 mg
en 800 mg tabletten kunnen worden gebruikt om het schema van eenmaal daags 800 mg op te stellen.
ART-voorbehandelde volwassen patiënten
De aanbevolen doseringsschema’s zijn als volgt:
-
Voor ART-voorbehandelde volwassenen die geen met darunavir-resistentie geassocieerde
mutaties (DRV-RAM’s)* hebben en die in het plasma < 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml
hebben en ≥ 100 x 10
6
CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.1), kan een schema van 800 mg eenmaal
daags met cobicistat 150 mg eenmaal daags of met ritonavir 100 mg eenmaal daags, in te nemen
met voedsel, worden gebruikt. Darunavir Krka d.d. 400 mg en 800 mg tabletten kunnen worden
gebruikt om het schema van eenmaal daags 800 mg op te stellen.
-
Bij alle andere ART-voorbehandelde patiënten of als een test op het hiv-1-genotype niet
beschikbaar is, is het aanbevolen doseringsschema 600 mg tweemaal daags, in te nemen met
ritonavir 100 mg tweemaal daags en met voedsel. Zie de Samenvatting van de
Productkenmerken van Darunavir Krka d.d. 600 mg tabletten.
* DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V.
ART-naïeve pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg)
Het aanbevolen doseringsschema is 800 mg eenmaal daags, in te nemen samen met 100 mg ritonavir
eenmaal daags met voedsel of 800 mg eenmaal daags met cobicistat 150 mg eenmaal daags in te
nemen met voedsel (bij adolescente patiënten van 12 jaar of ouder). Darunavir Krka d.d. 400 mg en
800 mg tabletten kunnen worden gebruikt om het schema van eenmaal daags 800 mg samen te stellen.
Het is niet vastgesteld welke dosis van cobicistat moet worden gebruikt samen met darunavir bij
kinderen jonger dan 12 jaar.
ART-voorbehandelde pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste
40 kg)
Het is niet vastgesteld welke dosis van cobicistat moet worden gebruikt samen met darunavir bij
kinderen jonger dan 12 jaar.
3
De aanbevolen doseringsschema’s zijn als volgt:
-
Bij ART-voorbehandelde patiënten die geen DRV-RAM’s* hebben en die in het plasma
< 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml hebben en ≥ 100 x 10
6
CD4+-cellen /l (zie rubriek 4.1),
kan een doseringsschema van 800 mg eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags, in te
nemen met voedsel, of 800 mg eenmaal daags met cobicistat 150 mg eenmaal daags in te nemen
met voedsel (bij adolescente patiënten van 12 jaar of ouder), kan worden gebruikt. Darunavir
Krka d.d. 400 mg en 800 mg tabletten kunnen worden gebruikt om het schema van eenmaal
daags 800 mg op te stellen. De dosis cobicistat die met darunavir moet worden gebruikt bij
kinderen jonger dan 12 jaar is niet vastgesteld.
-
Bij alle andere ART-voorbehandelde patiënten of als een test op het hiv-1-genotype niet
beschikbaar is, is het aanbevolen doseringsschema beschreven in de Samenvatting van de
Productkenmerken van Darunavir Krka d.d. 600 mg tabletten.
* DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
Advies over gemiste doses
Als het vergeten van een eenmaal daagse dosis darunavir en/of cobicistat of ritonavir wordt opgemerkt
binnen 12 uur na het normale tijdstip van inname, moet de patiënt de voorgeschreven dosis darunavir
met cobicistat of ritonavir zo snel mogelijk met voedsel innemen. Als de vergeten dosis later dan 12
uur na het normale tijdstip van inname wordt opgemerkt, moet de gemiste dosis niet meer worden
ingenomen en moet de patiënt verder het normale doseringsschema blijven volgen.
Deze richtlijn is gebaseerd op de halfwaardetijd van darunavir in aanwezigheid van cobicistat of
ritonavir en het aanbevolen dosisinterval van ongeveer 24 uur.
Als een patiënt binnen 4 uur na het innemen van het geneesmiddel braakt, dient zo snel mogelijk een
nieuwe dosis darunavir met cobicistat of ritonavir met voedsel te worden ingenomen. Als een patiënt
meer dan 4 uur na het innemen van het geneesmiddel braakt, hoeft de patiënt geen nieuwe dosis
darunavir met cobicistat of ritonavir in te nemen tot het volgende normaal geplande tijdstip van
inname.
Speciale populaties
Oudere personen
Er zijn slechts beperkte gegevens bij deze populatie beschikbaar en derhalve dient darunavir bij deze
leeftijdsgroep met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverinsufficiëntie
Darunavir wordt gemetaboliseerd door de lever. Er is geen aanpassing van de dosis vereist bij
patiënten met lichte (Child-Pugh-klasse A) of matige (Child-Pugh-klasse B) leverinsufficiëntie, maar
darunavir moet bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt. Er zijn geen
farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Ernstige
leverinsufficiëntie kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan darunavir en een verslechtering van
het veiligheidsprofiel van darunavir. Daarom mag darunavir niet gebruikt worden bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse C) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing vereist voor darunavir/ritonavir bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie
rubrieken 4.4 en 5.2). Cobicistat is niet onderzocht bij patiënten die dialyse ondergaan en daarom kan
er geen aanbeveling worden gedaan over het gebruik van darunavir/cobicistat bij deze
patiënten.Cobicistat remt de tubulaire secretie van creatinine en kan een matige toename in
serumcreatinine en een matige afname in creatinineklaring veroorzaken. Als gevolg daarvan kan het
gebruik van de creatinineklaring als schatting van de renale eliminatiecapaciteit misleidend zijn.
Daarom mag cobicistat als farmacokinetische versterker van darunavir niet worden gestart bij
patiënten met een creatinineklaring van minder dan 70 ml/min indien voor een gelijktijdig toegediend
middel dosisaanpassing noodzakelijk is op basis van de creatinineklaring (bijv. emtricitabine,
lamivudine, tenofovirdisoproxil (als fumaraat, fosfaat of succinaat) of adefovirdipovoxil).
Raadpleeg voor informatie over cobicistat de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat.
4
Pediatrische patiënten
Darunavir Krka d.d. mag niet worden gebruikt bij kinderen
-
jonger dan 3 jaar wegens bezorgdheden rond de veiligheid (zie rubrieken 4.4 en 5.3) of
-
met een lichaamsgewicht van minder dan 15 kg omdat de dosis in deze populatie niet werd
vastgesteld bij een voldoende aantal patiënten (zie rubriek 5.1).
Darunavir Krka d.d. ingenomen met cobicistat mag niet worden gebruikt bij kinderen in de leeftijd van
3 t/m 11 jaar met een lichaamsgewicht van < 40 kg, aangezien de dosis van cobicistat die bij deze
kinderen gebruikt zou moeten worden, niet is vastgesteld (zie rubrieken 4.4 en 5.3).
Voor dosisaanbevelingen bij pediatrische patiënten, zie de Samenvatting van de Productkenmerken
van Darunavir Krka d.d. 600 mg tabletten.
Zwangerschap en postpartum
Tijdens de zwangerschap en postpartum is er geen dosisaanpassing van darunavir/ritonavir vereist.
Darunavir/ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen
opwegen tegen de mogelijke risico’s (zie rubrieken 4.4, 4.6 en 5.2).
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg tijdens de zwangerschap resulteert in een lage
blootstelling aan darunavir (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Daarom dient therapie met darunavir/cobicistat
niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en moeten vrouwen die zwanger worden tijdens
therapie met darunavir/cobicistat overstappen naar een alternatief regime (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
Darunavir/ritonavir kan worden overwogen als alternatief.
Wijze van toediening
Patiënten dienen de instructie te krijgen darunavir in te nemen met cobicistat of met een lage dosis
ritonavir binnen 30 minuten na een maaltijd. Het soort voedsel heeft geen invloed op de blootstelling
aan darunavir (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Gelijktijdige toediening met een van de volgende geneesmiddelen vanwege de verwachte daling in
plasmaconcentraties van darunavir, ritonavir en cobicistat en het mogelijke verlies van therapeutisch
effect (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Het volgende geldt voor darunavir
geboost
met ofwel ritonavir ofwel cobicistat:
-
het combinatieproduct lopinavir/ritonavir (zie rubriek 4.5)
-
de sterke CYP3A-inducerende middelen rifampicine en kruidenpreparaten met sint-janskruid
(Hypericum
perforatum).
Gelijktijdige toediening zal naar verwachting de plasmaconcentraties
van darunavir, ritonavir en cobicistat verlagen, hetgeen zou kunnen leiden tot verlies van
therapeutisch effect en mogelijke ontwikkeling van resistentie (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Het volgende geldt voor darunavir
geboost
met cobicistat, maar niet wanneer
geboost
met ritonavir:
-
darunavir
geboost
met cobicistat is gevoeliger voor inductie van CYP3A dan darunavir geboost
met ritonavir. Gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A-inducerende middelen is gecontra-
indiceerd, aangezien deze de blootstelling aan cobicistat en darunavir kunnen verminderen,
hetgeen leidt tot verlies van therapeutisch effect. Sterke CYP3A-inducerende middelen zijn
bijvoorbeeld carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Darunavir
geboost
met ofwel ritonavir ofwel cobicistat remt de eliminatie van werkzame stoffen die
voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A, wat resulteert in een verhoogde blootstelling aan
5
het gelijktijdig toegediende geneesmiddel. Daarom is een gelijktijdige behandeling met dergelijke
geneesmiddelen waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of
levensbedreigende voorvallen, gecontra-indiceerd (dit geldt voor darunavir
geboost
met ofwel
ritonavir ofwel cobicistat). Deze werkzame stoffen zijn onder andere:
-
alfuzosine
-
amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine, kinidine, ranolazine, systemisch lidocaïne
-
astemizol, terfenadine
-
colchicine indien gebruikt bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.5)
-
ergotalkaloïden (bv. dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergonovine)
-
elbasvir/grazoprevir
-
cisapride
-
dapoxetine
-
domperidon
-
naloxegol
-
lurasidon, pimozide, quetiapine, sertindol (zie rubriek 4.5)
-
triazolam, midazolam oraal toegediend (voor voorzichtigheid met betrekking tot parenteraal
toegediend midazolam, zie rubriek 4.5)
-
sildenafil indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie, avanafil
-
simvastatine, lovastatine en lomitapide (zie rubriek 4.5)
-
dabigatran, ticagrelor (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van
seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
Het wordt geadviseerd om de virologische respons regelmatig te beoordelen. Als de virologische
respons ontbreekt of afneemt, dient een test op resistentie plaats te vinden.
Darunavir 400 mg of 800 mg moet altijd oraal worden gegeven met cobicistat of met een lage dosis
ritonavir als farmacokinetische versterker, en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen
(zie rubriek 5.2). De Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat of van ritonavir - al naar
gelang wat van toepassing is - moet daarom worden geraadpleegd voordat een therapie met darunavir
wordt ingesteld.
Een verhoging van de dosis ritonavir ten opzichte van de in rubriek 4.2 aanbevolen dosis had geen
significante invloed op de concentraties van darunavir. Het wordt niet aanbevolen de dosis van
cobicistat of ritonavir te veranderen.
Darunavir bindt zich voornamelijk aan α
1
-zuur glycoproteïne. Deze eiwitbinding is
concentratieafhankelijk, hetgeen verzadiging van de eiwitbinding suggereert. Daarom kan een
verdringing van het eiwit van geneesmiddelen die zich sterk binden aan α
1
-zuur glycoproteïne niet
worden uitgesloten (zie rubriek 4.5).
ART-voorbehandelde patiënten - eenmaaldaagse dosering
Darunavir gebruikt in combinatie met cobicistat of met een lage dosis ritonavir eenmaal daags bij
ART-voorbehandelde patiënten mag niet worden gebruikt bij patiënten met een of meer met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM’s) of met ≥ 100.000 hiv-1-RNA kopieën per
ml of < 100 x 10
6
CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.2). Combinaties met andere
optimised background
regimen
(OBR’s) dan ≥ 2 NRTI’s zijn bij deze populatie niet bestudeerd. Er zijn beperkte gegevens
beschikbaar over patiënten met andere hiv-1-stammen dan B (zie rubriek 5.1).
Pediatrische patiënten
6
Darunavir wordt niet aanbevolen voor gebruik bij pediatrische patiënten jonger dan 3 jaar of met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kg (zie rubrieken 4.2 en 5.3).
Zwangerschap
Darunavir/ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen
opwegen tegen de mogelijke risico’s. Men dient voorzichtig te zijn bij zwangere vrouwen met
gelijktijdige medicatie die de blootstelling aan darunavir verder kan verlagen (zie rubrieken 4.5 en
5.2).
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg eenmaal daags tijdens het tweede en derde trimester
blijkt te resulteren in een lage blootstelling aan darunavir, met een daling van de C
min
-spiegels met
ongeveer 90% (zie rubriek 5.2). De cobicistatspiegels dalen en hebben mogelijk een onvoldoende
boostende
werking. De substantiële daling van de blootstelling aan darunavir kan resulteren in
virologisch falen en in een verhoogd risico op transmissie van de hiv-infectie van moeder op kind.
Daarom dient therapie met darunavir/cobicistat niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en
moeten vrouwen die zwanger worden tijdens therapie met darunavir/cobicistat overstappen naar een
alternatief regime (zie rubrieken 4.2 en 4.6). Darunavir gegeven met een lage dosis ritonavir kan
worden overwogen als alternatief.
Oudere personen
Aangezien slechts beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van darunavir bij patiënten van
65 jaar of ouder, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van darunavir aan oudere patiënten,
vanwege de hogere frequentie van verminderde leverfunctie en van concomitante aandoeningen of
andere therapieën (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Ernstige huidreacties
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma met darunavir/ritonavir (N=3063) zijn ernstige
huidreacties, die vergezeld kunnen zijn van koorts en/of verhoging van transaminasen, gemeld bij
0,4% van de patiënten. DRESS (Drug
Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
en stevens-
johnsonsyndroom zijn zelden (< 0,1%) gemeld, en bij post-marketingervaring is melding gemaakt van
toxische epidermale necrolyse en van acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem. De behandeling met
darunavir dient onmiddellijk te worden stopgezet als zich klachten of symptomen van ernstige
huidreacties ontwikkelen. Dat zijn onder andere ernstige huiduitslag of huiduitslag gepaard met koorts,
algehele malaise, vermoeidheid, spier- of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis,
hepatitis en/of eosinofilie.
Huiduitslag kwam vaker voor bij voorbehandelde patiënten die een behandeling kregen met
darunavir/ritonavir + raltegravir dan bij patiënten die darunavir/ritonavir kregen zonder raltegravir of
raltegravir zonder darunavir (zie rubriek 4.8).
Darunavir bevat een sulfonamidegroep. Darunavir dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij
patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide.
Levertoxiciteit
Geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis (bijv. acute hepatitis, cytolytische hepatitis) is met darunavir
gemeld. Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma met darunavir/ritonavir (N=3063) werd
hepatitis gemeld bij 0,5% van de patiënten die antiretrovirale combinatietherapie met
darunavir/ritonavir ontvingen. Patiënten met reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder
chronische actieve hepatitis B of C, hebben een verhoogd risico op leverfunctieafwijkingen, met
ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen in de lever. In geval van gelijktijdige antivirale therapie voor
hepatitis B of C dient men de productinformatie te raadplegen van deze geneesmiddelen.
Alvorens behandeling met darunavir, gebruikt in combinatie met cobicistat of met een lage dosis
ritonavir, te starten dient geschikt laboratoriumonderzoek te worden uitgevoerd en patiënten dienen
7
tijdens de behandeling regelmatig te worden gecontroleerd. Verhoogde controle van ASAT/ALAT
dient overwogen te worden bij patiënten met onderliggende chronische hepatitis, cirrose, of bij
patiënten die al voor de behandeling verhoogde waarden van transaminasen hebben, in het bijzonder
tijdens de eerste maanden van de behandeling met darunavir, gebruikt in combinatie met cobicistat of
met een lage dosis ritonavir.
Indien er bij patiënten die darunavir in combinatie met cobicistat of met een lage dosis ritonavir
gebruiken tekenen zijn van nieuwe of verergerende leverfunctiestoornis (o.a. klinisch relevante
verhoging van leverenzymen en/of symptomen zoals vermoeidheid, anorexia, misselijkheid,
geelzucht, donkere urine, gevoeligheid van de lever, hepatomegalie), dient onderbreking of
beëindiging van de behandeling onmiddellijk te worden overwogen.
Patiënten met gelijktijdig aanwezige aandoeningen
Leverinsufficiëntie
De veiligheid en werkzaamheid van darunavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
leverstoornissen. Daarom is darunavir gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Door een toename van de plasmaconcentraties van ongebonden darunavir dient darunavir bij patiënten
met een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie
rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er zijn geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen voor darunavir/ritonavir nodig bij patiënten met
nierinsufficiëntie. Aangezien darunavir en ritonavir zich sterk binden aan plasma-eiwitten, is het
onwaarschijnlijk dat ze in belangrijke mate worden geëlimineerd door hemodialyse of peritoneale
dialyse. Daarom zijn bij deze patiënten geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen vereist (zie
rubrieken 4.2 en 5.2). Cobicistat is niet onderzocht bij patiënten die dialyse ondergaan en daarom kan
er geen aanbeveling worden gedaan over het gebruik van darunavir/cobicistat bij deze patiënten (zie
rubriek 4.2).
Cobicistat vermindert de geschatte creatinineklaring door remming van de tubulaire secretie van
creatinine. Hiermee dient rekening te worden gehouden wanneer darunavir met cobicistat wordt
toegediend aan patiënten bij wie de geschatte creatinineklaring wordt gebruikt om doseringen van
gelijktijdig toegediende geneesmiddelen aan te passen (zie rubriek 4.2 en de Samenvatting van de
Productkenmerken van cobicistat).
Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om vast te stellen of gelijktijdige toediening van
tenofovirdisoproxil en cobicistat gepaard gaat met een hoger risico op renale bijwerkingen in
vergelijking met schema’s met tenofovirdisoproxil zonder cobicistat.
Patiënten met hemofilie
Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en
hemartrose bij patiënten met hemofilie type A en B die werden behandeld met PI’s. Aan sommige
patiënten werd additioneel factor VIII toegediend. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd
de behandeling met PI’s voortgezet of opnieuw opgestart indien de behandeling was stopgezet.
Hoewel het werkingsmechanisme nog niet duidelijk is, zijn er aanwijzingen voor een causaal verband.
Hemofiliepatiënten moeten daarom worden gewaarschuwd voor een mogelijke toename van
bloedingen.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
8
Osteonecrose
Hoewel de etiologie als multifactorieel wordt beschouwd (onder meer gebruik van corticosteroïden,
consumptie van alcohol, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index), zijn er gevallen van
osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurige blootstelling aan
antiretrovirale combinatietherapie (ARCT). Patiënten moet geadviseerd worden medisch advies te
vragen in geval van gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of bewegingsproblemen.
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische
pathogenen ontstaan. Dit kan een ernstige klinische aandoening of een verergering van de symptomen
veroorzaken. Zulke reacties werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het
instellen van de antiretrovirale combinatietherapie. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus-
retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie door
Pneumocystis
jirovecii
(voorheen bekend als
Pneumocystis carinii).
Alle ontstekingssymptomen dienen te worden
geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Daarnaast is in klinische
onderzoeken met darunavir samen toegediend met een lage dosis ritonavir reactivering van herpes
simplex en herpes zoster waargenomen.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden (zie rubriek 4.8).
Interacties met geneesmiddelen
Er zijn diverse interactiestudies uitgevoerd met darunavir in doseringen die lager zijn dan de
aanbevolen dosis. De effecten op de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen derhalve
onderschat worden en klinische opvolging van de veiligheid kan daarom geïndiceerd zijn. Voor de
volledige informatie over interacties met andere geneesmiddelen: zie rubriek 4.5.
Farmacokinetische versterker en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
Darunavir heeft verschillende interactieprofielen, afhankelijk van of de stof wordt
geboost
met
ritonavir of met cobicistat:
-
Darunavir
geboost
met cobicistat is gevoeliger voor CYP3A-inductie: gelijktijdig gebruik van
darunavir/cobicistat en sterke CYP3A-inducerende middelen is daarom gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3) en gelijktijdig gebruik met zwakke tot matige CYP3A-inducerende middelen wordt
niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van darunavir/ritonavir en
darunavir/cobicistat met lopinavir/ritonavir, rifampicine en kruidenpreparaten met sint-janskruid
(Hypericum
perforatum)
zijn gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
-
In tegenstelling tot ritonavir heeft cobicistat geen inducerende effecten op enzymen of
transporteiwitten (zie rubriek 4.5). Indien van ritonavir als farmacokinetische versterker wordt
overgeschakeld op cobicistat, is voorzichtigheid geboden tijdens de eerste twee weken van
behandeling met darunavir/cobicistat, in het bijzonder wanneer de doses van gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen zijn getitreerd of aangepast tijdens het gebruik van ritonavir als
farmacokinetische versterker. Een dosisverlaging van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel
kan in deze gevallen noodzakelijk zijn.
Efavirenz in combinatie met geboost darunavir kan leiden tot een suboptimale C
min
van darunavir. Als
efavirenz gebruikt moet worden in combinatie met darunavir, dient het schema darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags te worden gebruikt. Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van
Darunavir Krka d.d. 600mg tabletten (zie rubriek 4.5).
Levensbedreigende en fatale geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld
met colchicine en sterke remmers van CYP3A en van P-glycoproteïne (P-gp; zie rubrieken 4.3 en 4.5).
9
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het interactieprofiel van darunavir kan verschillen, afhankelijk van of ritonavir of cobicistat als
farmacokinetische versterker wordt gebruikt. De aanbevelingen gegeven voor gelijktijdig gebruik van
darunavir en andere geneesmiddelen kunnen daarom verschillend zijn, afhankelijk van of darunavir
wordt geboost met ritonavir of met cobicistat (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Voorzichtigheid is tijdens de
beginperiode van de behandeling ook geboden indien overgeschakeld wordt van ritonavir naar
cobicistat als farmacokinetische versterker (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir (ritonavir als
farmacokinetische versterker)
Darunavir en ritonavir worden gemetaboliseerd door CYP3A. Van geneesmiddelen die activiteit van
CYP3A induceren, zou men verwachten dat ze de klaring van darunavir en van ritonavir verhogen,
hetgeen zou leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze stoffen en bijgevolg van darunavir. Dit
zou kunnen leiden tot een verlies van therapeutisch effect en mogelijke resistentieontwikkeling (zie
rubrieken 4.3 en 4.4). Stoffen die CYP3A induceren en die gecontra-indiceerd zijn, zijn bijvoorbeeld
rifampicine, sint-janskruid en lopinavir.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met andere geneesmiddelen die CYP3A remmen,
kan de klaring van darunavir en ritonavir verminderen. Dit kan leiden tot verhoogde
plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir. Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-
remmende stoffen wordt niet aanbevolen en voorzichtigheid is geboden. Deze interacties staan in de
tabel hieronder beschreven. Voorbeelden zijn indinavir, azol-antimycotica zoals clotrimazol.
Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir (cobicistat als
farmacokinetische versterker)
Darunavir en cobicistat worden gemetaboliseerd door CYP3A, en gelijktijdige toediening met
CYP3A-inducerende middelen kan daarom leiden tot subtherapeutische plasmablootstelling aan
darunavir. Darunavir
geboost
met cobicistat is gevoeliger voor CYP3A-inductie dan darunavir
geboost
met ritonavir: gelijktijdige toediening van darunavir/cobicistat met geneesmiddelen die CYP3A sterk
induceren (bijv. sint-janskruid, rifampicine, carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne) is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdige toediening van darunavir/cobicistat met zwakke tot matige
CYP3A-inducerende middelen (bijv. efavirenz, etravirine, nevirapine, fluticason en bosentan) wordt
niet aanbevolen (zie de interactietabel hieronder).
Voor gelijktijdige toediening met sterk CYP3A4-remmende middelen zijn dezelfde aanbevelingen van
toepassing, ongeacht of darunavir wordt
geboost
met ritonavir of met cobicistat (zie de betreffende
alinea hierboven).
Geneesmiddelen die beïnvloed kunnen worden door darunavir geboost met ritonavir
Darunavir en ritonavir zijn remmers van CYP3A, CYP2D6 en P-gp. Gelijktijdige toediening van
darunavir/ritonavir met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A en/of
CYP2D6 of getransporteerd door P-gp, kan leiden tot verhoogde systemische blootstelling aan deze
geneesmiddelen, wat hun therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen.
Darunavir samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag niet worden gecombineerd met
geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde
plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen
(nauwe therapeutische index) (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
geboost
darunavir met geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en)
gevormd is (zijn) door CYPA3, kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve
metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van hun therapeutisch effect (zie de Interactietabel
hieronder).
10
Het globale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was een ongeveer 14-voudige toename
van de systemische blootstelling aan darunavir wanneer één enkele orale dosis van 600 mg darunavir
werd toegediend in combinatie met 100 mg ritonavir tweemaal daags. Darunavir mag dan ook alleen
maar worden gebruikt in combinatie met een farmacokinetische versterker (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Een klinische studie, gebruikmakend van een cocktail van geneesmiddelen die gemetaboliseerd
worden door de cytochromen CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6, toonde een toegenomen activiteit aan
van CYP2C9 en CYP2C19 en een inhibitie van de activiteit van CYP2D6, in aanwezigheid van
darunavir/ritonavir. Dit kan worden toegeschreven aan de aanwezigheid van een lage dosis ritonavir.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk
gemetaboliseerd worden door CYP2D6 (zoals flecaïnide, propafenon, metoprolol) kan aanleiding
geven tot een toename van de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen. Dit kan een toename of
een langere duur van zowel hun therapeutische effecten als bijwerkingen tot gevolg hebben.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk
gemetaboliseerd worden door CYP2C9 (zoals warfarine) en CYP2C19 (zoals methadon) kan
aanleiding geven tot een verminderde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan
mogelijk een verminderd of minder langdurig therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Hoewel het effect op CYP2C8 alleen
in vitro
werd onderzocht, kan gelijktijdige toediening van
darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C8
(zoals paclitaxel, rosiglitazon, repaglinide) aanleiding geven tot een verminderde systemische
blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan mogelijk een verminderd of minder langdurig
therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Ritonavir remt de transporteiwitten P-glycoproteïne, OATP1B1 en OATP1B3 en gelijktijdige
toediening met substraten van deze transporteiwitten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties
van deze substanties (bijv. dabigatranetexilaat, digoxine, statines en bosentan; zie de interactietabel
hieronder).
Geneesmiddelen die beïnvloed kunnen worden door darunavir geboost met cobicistat
De aanbevelingen met betrekking tot substraten van CYP3A4, CYP2D6, P-glycoproteïne, OATP1B1
en OATP1B3voor darunavir
geboost
met ritonavir zijn ook van toepassing op darunavir
geboost
met
cobicistat (zie de contra-indicaties en de aanbevelingen in de betreffende alinea hierboven). Cobicistat
150 mg toegediend met darunavir 800 mg eenmaal daags versterkt de farmacokinetische parameters
van darunavir op een vergelijkbare manier als ritonavir (zie rubriek 5.2).
In tegenstelling tot ritonavir heeft cobicistat geen inducerend effect op CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19 of UGT1A1. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van
cobicistat voor meer informatie over cobicistat.
Interactietabel
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Verschillende interactiestudies (in de tabel hieronder aangegeven met #) zijn uitgevoerd bij lagere
doseringen darunavir dan de aanbevolen dosering of met een ander doseringsschema (zie rubriek 4.2
Dosering). De effecten op gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen daardoor worden
onderschat en klinische opvolging van de veiligheid kan aangewezen zijn.
Het interactieprofiel van darunavir hangt af van of ritonavir of cobicistat als farmacokinetische
versterker wordt gebruikt. Voor darunavir kunnen daarom verschillende aanbevelingen voor
gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen gelden, afhankelijk van of de stof wordt
geboost
met ritonavir of
met cobicistat. De interactiestudies die zijn weergegeven in de tabel zijn niet uitgevoerd met darunavir
geboost
met cobicistat. Dezelfde aanbevelingen zijn van toepassing, tenzij specifiek aangegeven.
Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat voor meer informatie over
11
cobicistat.
De onderstaande tabel geeft de interacties weer tussen darunavir/ritonavir en antiretrovirale en niet-
antiretrovirale geneesmiddelen. De richting van de pijlen van de afzonderlijke farmacokinetische
parameters is gebaseerd op het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de verhouding tussen de
geometrische gemiddelden, zijnde tussen (↔), onder (↓) of boven (↑) de waarden tussen 80% en 125%
(’ND’: niet vastgesteld).
In de onderstaande tabel is de farmacokinetische versterker gespecificeerd als de aanbevelingen
verschillen. Als de aanbevelingen voor darunavir hetzelfde zijn bij gelijktijdige toediening met een
lage dosis ritonavir of met cobicistat, wordt de term ‘geboost darunavir’ gebruikt.
De onderstaande lijst met voorbeelden van geneesmiddelinteracties is niet volledig en daarom dient de
bijsluiter van elk geneesmiddel dat gelijktijdig met darunavir wordt toegediend geraadpleegd te
worden voor informatie over de metabole route, interactiemechanismen, potentiële risico’s en
specifieke acties die genomen moeten worden bij gelijktijdige toediening.
INTERACTIES EN DOSERINGSAANBEVELINGEN MET ANDERE
GENEESMIDDELEN
Geneesmiddelen per
Interactie
Aanbevelingen voor
therapeutisch gebied
Verandering in geometrisch
gelijktijdige toediening
gemiddelde (%)
ANTIRETROVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV
Hiv-1-integraseremmers (Integrase strand transfer inhibitors – INSTI’s)
Dolutegravir
dolutegravir AUC ↓ 22%
Geboost
darunavir en
dolutegravir C
24h
↓ 38%
dolutegravir kunnen zonder
dolutegravir C
max
↓ 11%
dosisaanpassing worden
darunavir ↔*
gebruikt.
* Op basis van
studievergelijkingen met
historische farmacokinetische
gegevens.
Raltegravir
Enkele klinische studies
Op dit moment lijkt het effect
suggereren dat raltegravir een
van raltegravir op de
bescheiden verlaging van de
plasmaconcentraties van
plasmaconcentraties van
darunavir niet klinisch
darunavir kan veroorzaken.
relevant te zijn.
Geboost
darunavir kan zonder
dosisaanpassing worden
gebruikt in combinatie met
raltegravir.
Hiv nucleoside/nucleotide reversetranscriptaseremmers (NRTI's)
Didanosine
didanosine AUC ↓ 9%
Geboost
darunavir en
400 mg eenmaal daags
didanosine C
min
ND
didanosine, kunnen zonder
didanosine C
max
↓ 16%
dosisaanpassing worden
darunavir AUC ↔
gebruikt.
darunavir C
min
↔
Didanosine moet worden
darunavir C
max
↔
toegediend op een lege maag;
derhalve moet het worden
toegediend 1 uur voor of 2
uur na
geboost
darunavir, dat
met voedsel wordt gegeven.
Tenofovirdisoproxil
tenofovir AUC ↑ 22%
Opvolging van de nierfunctie
‡
245 mg eenmaal daags
tenofovir C
min
↑ 37%
kan noodzakelijk zijn als
tenofovir C
max
↑ 24%
geboost
darunavir
#
darunavir AUC ↑ 21%
gecombineerd wordt met
12
#
#
darunavir C
min
↑ 24%
darunavir C
max
↑ 16%
(↑ tenofovir door effect op
transport van MDR-1 in de
niertubuli)
Emtricitabine/tenofovir-
alafenamide
Tenofoviralafenamide ↔
Tenofovir ↑
Abacavir
Emtricitabine
Lamivudine
Stavudine
Zidovudine
Niet onderzocht. Op basis van de
verschillende eliminatiewegen
van de andere NRTI’s
zidovudine, emtricitabine,
stavudine, lamivudine, die
hoofdzakelijk via de nieren
worden uitgescheiden, en
abacavir, waarvan het
metabolisme niet door CYP450
wordt gemedieerd, worden geen
interacties verwacht voor deze
geneesmiddelen in combinatie
met
geboost
darunavir.
Hiv niet-nucleoside/nucleotide reversetranscriptaseremmers (NNRTI's)
Efavirenz
efavirenz AUC ↑ 21%
Klinische opvolging van
600 mg eenmaal daags
efavirenz C
min
↑ 17%
toxiciteit van het centraal
efavirenz C
max
↑ 15%
zenuwstelsel, geassocieerd
#
darunavir AUC ↓ 13%
met een verhoogde
#
darunavir C
min
↓ 31%
blootstelling aan efavirenz,
#
darunavir C
max
↓ 15%
kan aangewezen zijn als
(↑ efavirenz door remming van
darunavir, samen toegediend
CYP3A)
met een lage dosis ritonavir,
(↓ darunavir door inductie van
gecombineerd wordt met
CYP3A)
efavirenz.
Efavirenz in combinatie met
darunavir/ritonavir
800/100 mg eenmaal daags
kan leiden tot een
suboptimale C
min
van
darunavir. Als efavirenz
gebruikt moet worden in
combinatie met
darunavir/ritonavir, dient het
schema darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags
te worden gebruikt (zie
rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening met
13
tenofovirdisoproxil, vooral bij
patiënten met een
onderliggende systemische of
nieraandoening of bij
patiënten behandeld met
nefrotoxische middelen.
Darunavir, samen toegediend
met cobicistat, vermindert de
creatinineklaring. Raadpleeg
rubriek 4.4 als de
creatinineklaring wordt
gebruikt voor dosisaanpassing
van tenofovirdisoproxil.
De aanbevolen dosis van
emtricitabine/tenofovir-
alafenamide is 200/10 mg
eenmaal daags als het wordt
gebruikt met
geboost
darunavir.
Geboost
darunavir kan zonder
dosisaanpassing worden
gebruikt in combinatie met
deze NRTI’s.
darunavir, samen toegediend
met cobicistat, vermindert de
creatinineklaring. Raadpleeg
rubriek 4.4 als de
creatinineklaring wordt
gebruikt voor dosisaanpassing
van emtricitabine of
lamivudine.
Etravirine
100 mg tweemaal daags
etravirine AUC ↓ 37%
etravirine C
min
↓ 49%
etravirine C
max
↓ 32%
darunavir AUC ↑ 15%
darunavir C
min
↔
darunavir C
max
↔
Nevirapine
200 mg tweemaal daags
nevirapine AUC ↑ 27%
nevirapine C
min
↑ 47%
nevirapine C
max
↑ 18%
#
darunavir: de concentraties
kwamen overeen met eerdere
gegevens
(↑ nevirapine door remming van
CYP3A)
rilpivirine AUC ↑ 130%
rilpivirine C
min
↑ 178%
rilpivirine C
max
↑ 79%
darunavir AUC ↔
darunavir C
min
↓ 11%
darunavir C
max
↔
HIV-proteaseremmers (PI’s), zonder aanvullende gelijktijdige toediening van een lage dosis
ritonavir
†
Atazanavir
atazanavir AUC ↔
darunavir, samen toegediend
300 mg eenmaal daags
atazanavir C
min
↑ 52%
met een lage dosis ritonavir,
atazanavir C
max
↓ 11%
kan zonder dosisaanpassing
#
darunavir AUC ↔
worden gebruikt in
#
darunavir C
min
↔
combinatie met atazanavir.
#
darunavir C
max
↔
Darunavir, samen toegediend
met cobicistat, mag niet
Atazanavir: atazanavir/ritonavir
worden gebruikt in
300/100 mg eenmaal daags
combinatie met een ander
vergeleken met atazanavir
antiretroviraal middel
300 mg eenmaal daags in
waarvoor farmacokinetische
combinatie met
versterking nodig is door
darunavir/ritonavir 400/100 mg
middel van gelijktijdige
tweemaal daags.
toediening van een
Darunavir: darunavir/ritonavir
CYP3A4-remmer (zie rubriek
400/100 mg tweemaal daags
4.5).
vergeleken met
darunavir/ritonavir 400/100 mg
tweemaal daags in combinatie
met atazanavir 300 mg eenmaal
daags.
Indinavir
indinavir AUC ↑ 23%
Bij gebruik in combinatie met
800 mg tweemaal daags
indinavir C
min
↑ 125%
darunavir, samen toegediend
indinavir C
max
↔
met een lage dosis ritonavir,
#
darunavir AUC ↑ 24%
kan bij intolerantie een
#
darunavir C
min
↑ 44%
aanpassing van de dosis
#
darunavir C
max
↑ 11%
indinavir van
14
Rilpivirine
150 mg eenmaal daags
darunavir, samen toegediend
met cobicistat, wordt niet
aanbevolen (zie rubriek 4.4).
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir,
kan zonder dosisaanpassing
worden gebruikt in
combinatie met etravirine
200 mg tweemaal daags.
Gelijktijdige toediening met
darunavir, samen toegediend
met cobicistat, wordt niet
aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir,
kan zonder dosisaanpassing
worden gebruikt in
combinatie met nevirapine.
Gelijktijdige toediening met
darunavir, samen toegediend
met cobicistat, wordt niet
aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Geboost
darunavir en
rilpivirine kunnen zonder
dosisaanpassing worden
gebruikt.
Indinavir: indinavir/ritonavir
800/100 mg tweemaal daags
vergeleken met
indinavir/darunavir/ritonavir
800/400/100 mg tweemaal daags.
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags
vergeleken met
darunavir/ritonavir 400/100 mg
in combinatie met indinavir
800 mg tweemaal daags.
800 mg tweemaal daags naar
600 mg tweemaal daags
vereist zijn.
Darunavir, samen toegediend
met cobicistat, mag niet
worden gebruikt in
combinatie met een ander
antiretroviraal middel
waarvoor farmacokinetische
versterking nodig is door
middel van gelijktijdige
toediening van een
CYP3A4-remmer (zie rubriek
4.5).
Het wordt niet aanbevolen
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir,
te combineren met saquinavir.
Darunavir, samen toegediend
met cobicistat, mag niet
worden gebruikt in
combinatie met een ander
antiretroviraal middel
waarvoor farmacokinetische
versterking nodig is door
middel van gelijktijdige
toediening van een
CYP3A4-remmer (zie rubriek
4.5).
darunavir AUC ↓ 26%
darunavir C
min
↓ 42%
#
darunavir C
max
↓ 17%
#
saquinavir AUC ↓6%
#
saquinavir C
min
↓ 18%
#
saquinavir C
max
↓ 6%
Saquinavir: saquinavir/ritonavir
1000/100 mg tweemaal daags
vergeleken met
saquinavir/darunavir/ritonavir
1000/400/100 mg tweemaal
daags.
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags
vergeleken met
darunavir/ritonavir 400/100 mg
in combinatie met saquinavir
1000 mg tweemaal daags.
HIV-proteaseremmers (PI’s), met gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir
†
Lopinavir/ritonavir
lopinavir AUC ↑ 9%
Door een daling van de
400/100 mg tweemaal daags lopinavir C
min
↑ 23%
blootstelling (AUC) aan
lopinavir C
max
↓ 2%
darunavir met 40% werden
‡
darunavir AUC ↓ 38%
geen geschikte doses van de
‡
darunavir C
min
↓ 51%
combinatie vastgesteld.
‡
darunavir C
max
↓ 21%
Daarom is het gelijktijdig
Lopinavir/ritonavir
lopinavir AUC ↔
innemen van
geboost
533/133,3 mg tweemaal
lopinavir C
min
↑ 13%
darunavir en het
daags
lopinavir C
max
↑ 11%
combinatieproduct
darunavir AUC ↓ 41%
lopinavir/ritonavir,
darunavir C
min
↓ 55%
gecontra-indiceerd (zie
darunavir C
max
↓ 21%
rubriek 4.3).
‡
gebaseerd op
niet-dosisgenormaliseerde
waarden
CCR5-ANTAGONIST
Maraviroc
maraviroc AUC ↑ 305%
De dosis van maraviroc dient
150 mg tweemaal daags
maraviroc C
min
ND
150 mg tweemaal daags te
maraviroc C
max
↑ 129%
zijn als het tegelijk wordt
De concentraties van
toegediend met
geboost
darunavir/ritonavir kwamen
darunavir.
overeen met eerdere gegevens
α1-ADRENORECEPTORANTAGONIST
#
Saquinavir
1000 mg tweemaal daags
#
15
Alfuzosine
Op basis van theoretische
overwegingen wordt verwacht dat
darunavir de plasmaconcentraties
van alfuzosine verhoogt.
(remming van CYP3A)
Niet onderzocht. Het
metabolisme van alfentanil wordt
gemedieerd via CYP3A, en kan
aldus geremd worden door
geboost
darunavir.
Gelijktijdige toediening van
geboost
darunavir en
alfuzosine is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3).
Door gelijktijdig gebruik met
geboost
darunavir kan het
nodig zijn de dosis van
alfentanil te verlagen en is het
nodig te controleren op de
risico’s van verlengde of
vertraagde respiratoire
depressie.
Voorzichtigheid is vereist en
opvolging van de
therapeutische concentratie,
indien mogelijk, wordt
aanbevolen voor deze
anti-aritmica, wanneer ze
gelijktijdig worden
toegediend met
geboost
darunavir.
Gelijktijdige toediening van
geboost darunavir en
amiodaron, bepridil,
dronedaron, ivabradine,
kinidine of ranolazine is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Gezien de nauwe
therapeutische index van
digoxine, wordt aanbevolen
aan patiënten die worden
behandeld met
geboost
darunavir, in eerste instantie
de laagst mogelijke dosis
digoxine voor te schrijven. De
dosis digoxine moet
zorgvuldig worden getitreerd
om het gewenste klinische
effect te verkrijgen, waarbij
de algehele klinische toestand
van de persoon wordt
gevolgd.
Voorzichtigheid is vereist als
claritromycine wordt
gecombineerd met
geboost
darunavir.
Raadpleeg de Samenvatting
van de Productkenmerken van
claritromycine voor de
ANESTHETICA
Alfentanil
ANTI-ANGINOSA/ANTI-ARITMICA
Disopyramide
Niet onderzocht. Verwacht wordt
Flecaïnide
dat geboost darunavir de
Lidocaïne (systemisch)
plasmaconcentraties van deze
Mexiletine
anti-aritmica verhoogt.
Propafenon
(remming van CYP3A en/of
CYP2D6)
Amiodaron
Bepridil
Dronedaron
Ivabradine
Kinidine
Ranolazine
Digoxine
0,4 mg enkelvoudige dosis
digoxine AUC ↑ 61%
digoxine C
min
ND
digoxine C
max
↑ 29%
(↑ digoxine door vermoedelijke
remming van P-gp)
ANTIBIOTICUM
Claritromycine
500 mg tweemaal daags
claritromycine AUC ↑ 57%
claritromycine C
min
↑ 174%
claritromycine C
max
↑ 26%
#
darunavir AUC ↓ 13%
#
darunavir C
min
↑ 1%
#
darunavir C
max
↓ 17%
Concentraties van
14-OH-claritromycine waren niet
16
detecteerbaar bij combinatie met
darunavir/ritonavir.
(↑ claritromycine door remming
van CYP3A en mogelijk van
P-gp)
ANTICOAGULANTIA/ANTI-AGGREGANTIA
Apixaban
Niet onderzocht. Gelijktijdige
Edoxaban
toediening van
geboost
darunavir
Rivaroxaban
met deze anticoagulantia kan de
concentraties van het
anticoagulans verhogen, wat kan
leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen.
(remming van CYP3A en/of
P-gp).
Dabigatran
Niet onderzocht. Gelijktijdige
Ticagrelor
toediening met
geboost
darunavir
kan leiden tot een aanzienlijk
verhoogde blootstelling aan
dabigatran of ticagrelor.
Clopidogrel
Niet onderzocht. Gelijktijdige
toediening van clopidogrel met
geboost
darunavir zal naar
verwachting de plasmaconcentratie
van de actieve metaboliet van
clopidogrel verlagen, wat de
plaatjesaggregatieremmende
activiteit van clopidogrel kan
verminderen.
aanbevolen dosis bij patiënten
met nierinsufficiëntie.
Het gebruik van
geboost
darunavir met deze
anticoagulantia wordt niet
aanbevolen.
Gelijktijdige toediening van
geboost
darunavir met
dabigatran of ticagrelor is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
clopidogrel met
geboost
darunavir wordt niet aanbevolen.
Warfarine
Niet onderzocht. Concentraties
van warfarine kunnen beïnvloed
worden wanneer gecombineerd
met
geboost
darunavir.
Het gebruik van andere anti-
aggregantia die niet beïnvloed
worden door CYP-remming
of inductie (bijv. prasugrel)
wordt aanbevolen.
Het wordt aanbevolen de
internationaal
genormaliseerde verhouding
(INR) te controleren bij de
combinatie van warfarine met
geboost
darunavir.
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir,
mag niet worden gebruikt in
combinatie met deze
geneesmiddelen.
Het gebruik van deze
geneesmiddelen met
darunavir/cobicistat is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Er wordt geen
dosisaanpassing aanbevolen
voor darunavir/ritonavir. Als
het noodzakelijk is om
ANTICONVULSIVA
Fenobarbital
Fenytoïne
Niet onderzocht. Verwacht wordt
dat fenobarbital en fenytoïne de
plasmaconcentraties van
darunavir en zijn
farmacokinetische versterker
verlagen (inductie van de
CYP450-enzymen)
Carbamazepine
200 mg tweemaal daags
carbamazepine AUC ↑ 45%
carbamazepine C
min
↑ 54%
carbamazepine C
max
↑ 43%
darunavir AUC ↔
17
darunavir C
min
↓ 15%
darunavir C
max
↔
Clonazepam
Niet onderzocht. Gelijktijdige
toediening van
geboost
darunavir
met clonazepam kan de
concentraties van clonazepam
verhogen. (remming van
CYP3A)
paroxetine AUC ↓ 39%
paroxetine C
min
↓ 37%
paroxetine C
max
↓ 36%
#
darunavir AUC ↔
#
darunavir C
min
↔
#
darunavir C
max
↔
sertraline AUC ↓ 49%
sertraline C
min
↓ 49%
sertraline C
max
↓ 44%
#
darunavir AUC ↔
#
darunavir C
min
↓ 6%
#
darunavir C
max
↔
In tegenstelling tot deze gegevens
met darunavir/ritonavir kan
darunavir/cobicistat de
plasmaconcentraties van deze
antidepressiva verhogen
(remming van CYP2D6 en/of
CYP3A).
Gelijktijdig gebruik van
geboost
darunavir en deze antidepressiva
kan de concentraties van het
antidepressivum verhogen.
18
darunavir/ritonavir te
combineren met
carbamazepine, moeten de
patiënten gevolgd worden op
mogelijke
carbamazepine-gerelateerde
bijwerkingen. De
carbamazepineconcentraties
moeten gecontroleerd worden
en de dosis moet getitreerd
worden op een adequate
respons. Op basis van de
bevindingen kan een
verlaging van de
carbamazepinedosis met 25%
tot 50% nodig zijn bij
aanwezigheid van
darunavir/ritonavir.
Het gebruik van
carbamazepine met darunavir,
samen toegediend met
cobicistat, is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Klinische opvolging wordt
aanbevolen als
geboost
darunavir gelijktijdig wordt
toegediend met clonazepam.
ANTIDEPRESSIVA
Paroxetine
20 mg eenmaal daags
Sertraline
50 mg eenmaal daags
Als antidepressiva
gecombineerd worden met
geboost
darunavir is de
aanbevolen benadering een
dosistitratie van het
antidepressivum op basis van
een klinische evaluatie van de
respons op het
antidepressivum. Daarnaast
moeten patiënten op een vaste
dosis van deze antidepressiva
bij het begin van een
behandeling met
geboost
darunavir gecontroleerd
worden op de respons op het
antidepressivum.
Amitriptyline
Desipramine
Imipramine
Nortriptyline
Trazodon
Klinische opvolging wordt
aanbevolen als
geboost
(remming van CYP2D6 en/of
CYP3A)
darunavir
gelijktijdig wordt toegediend
met deze antidepressiva en
een dosisaanpassing van het
antidepressivum kan nodig
zijn.
Zorgvuldige opvolging van de
patiënt en aanpassing van de
metforminedosis wordt
aanbevolen bij patiënten die
darunavir, samen toegediend
met cobicistat, gebruiken.(niet
van toepassing voor darunavir
samen toegediend met
ritonavir)
Gelijktijdige toediening van
domperidon met
geboost
darunavir is
gecontra-indiceerd
Voriconazol mag niet in
combinatie met
geboost
darunavir worden toegediend,
tenzij een evaluatie van de
voordeel/risico-verhouding
het gebruik van voriconazol
rechtvaardigt.
ANTIDIABETICA
Metformine
Niet onderzocht. Op basis van
theoretische overwegingen wordt
verwacht dat darunavir, samen
toegediend met cobicistat, de
plasmaconcentraties van
metformine verhoogt.
(remming van MATE1)
ANTI-EMETICA
Domperidon
Niet onderzocht.
ANTIMYCOTICA
Voriconazol
Niet onderzocht. Ritonavir kan
de plasmaconcentraties van
voriconazol verlagen (inductie
van CYP450-enzymen)
De concentraties van voriconazol
kunnen verhogen of verlagen
wanneer het gelijktijdig wordt
toegediend met darunavir, samen
toegediend met cobicistat.
(remming van
CYP450-enzymen)
Niet onderzocht.
Geboost
darunavir kan de
plasmaconcentraties van
antimycotica verhogen en
posaconazol, isavuconazol,
itraconazol of fluconazol kunnen
de darunavirconcentraties
verhogen.
(remming van CYP3A en/of P-
gp)
Niet onderzocht. Gelijktijdig
systemisch gebruik van
clotrimazol en
geboost
darunavir
kan de plasmaconcentraties van
darunavir en/of clotrimazol
verhogen.
darunavir AUC
24h
↑ 33% (op
basis van een model voor
populatiefarmacokinetiek)
Fluconazol
Isavuconazol
Itraconazol
Posaconazol
Voorzichtigheid is vereist en
klinische opvolging wordt
aanbevolen.
Wanneer gelijktijdige
toediening vereist is, mag de
dagelijkse dosis itraconazol
niet hoger liggen dan 200 mg.
Clotrimazol
ANTI-JICHTMIDDELEN
Colchicine
I
Niet onderzocht. Het gelijktijdige
I
Bij patiënten met een normale
19
gebruik van colchicine en
geboost
darunavir kan de
blootstelling aan colchicine
verhogen.
(remming van CYP3A en/of
P-gp)
nier- of leverfunctie die een
behandeling nodig hebben
met
geboost
darunavir wordt
aanbevolen de dosering van
colchicine te verlagen of de
behandeling met colchicine te
onderbreken. Bij patiënten
met nier- of
leverinsufficiëntie is
colchicine met
geboost
darunavir gecontra-indiceerd
(zie rubrieken 4.3 en 4.4).
De combinatie van
geboost
darunavir met
artemether/lumefantrine kan
worden toegepast zonder
dosisaanpassingen; echter
door de verhoging in
blootstelling aan
lumefantrine, moet de
combinatie met
voorzichtigheid worden
toegepast.
Gelijktijdig gebruik van
rifapentine met
geboost
darunavir wordt niet
aanbevolen.
Gelijktijdig gebruik van
rifampicine met
geboost
darunavir is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
ANTIMALARIAMIDDELEN
Artemether/
artemether AUC ↓ 16%
Lumefantrine
artemether Cmin ↔
80/480 mg, 6 doses op 0, 8,
artemether Cmax ↓ 18%
24, 36, 48, en 60 uur
dihydroartemisinine AUC ↓ 18%
dihydroartemisinine Cmin ↔
dihydroartemisinine Cmax ↓ 18%
lumefantrine AUC ↑ 175%
lumefantrine Cmin ↑ 126%
lumefantrine Cmax ↑ 65%
darunavir AUC ↔
darunavir Cmin ↓ 13%
darunavir Cmax ↔
ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN
Rifampicine
Niet onderzocht. Rifapentine en
Rifapentine
rifampicine zijn sterke
CYP3A-inductoren die een
aanzienlijke daling van de
concentraties van andere
proteaseremmers blijken te
veroorzaken. Dit kan resulteren
in virologisch falen en
ontwikkeling van resistentie
(inductie van CYP450-enzymen).
Bij pogingen om de verminderde
blootstelling te compenseren
door verhoging van de dosis van
andere proteaseremmers met een
lage dosis ritonavir, werd een
hoge frequentie van leverreacties
waargenomen met rifampicine.
Rifabutine
rifabutine AUC
**
↑ 55%
150 mg om de andere dag
rifabutine C
min**
↑ ND
rifabutine C
max**
↔
darunavir AUC ↑ 53%
darunavir C
min
↑ 68%
darunavir C
max
↑ 39%
**
som van actieve delen van
rifabutine (moederverbinding
+ 25-O-desacetylmetaboliet)
De interactiestudie liet een
vergelijkbare dagelijkse
systemische blootstelling aan
rifabutine zien tussen
behandeling met alleen 300 mg
20
Een vermindering van de
rifabutinedosis met 75% van
de gebruikelijke dosis van
300 mg/dag (d.w.z. 150 mg
rifabutine om de andere dag)
en intensievere controle op
bijwerkingen gerelateerd aan
rifabutine is vereist bij
patiënten die de combinatie
met darunavir, samen
toegediend met ritonavir,
ontvangen. Bij
veiligheidsproblemen dient
een verdere verlenging van
eenmaal daags en bij behandeling
met 150 mg om de andere dag in
combinatie met
darunavir/ritonavir (600/100 mg
tweemaal daags), met een ca.
tienvoudige verhoging in de
dagelijkse blootstelling aan de
actieve metaboliet
25-O-desacetylrifabutine. Verder
was de AUC van de som van de
actieve delen van rifabutine
(moederverbinding
+ 25-O-desacetylmetaboliet) met
een factor 1,6 toegenomen,
terwijl de C
max
een vergelijkbare
waarde hield.
Gegevens over de vergelijking
met een referentiedosis van
150 mg eenmaal daags
ontbreken.
(Rifabutine is een inductor en
substraat van CYP3A). Een
verhoging van de systemische
blootstelling aan darunavir werd
waargenomen wanneer
darunavir, samen toegediend met
100 mg ritonavir, werd
toegediend in combinatie met
rifabutine (150 mg om de andere
dag).
CYTOSTATICA
Dasatinib
Nilotinib
Vinblastine
Vincristine
Niet onderzocht. Verwacht wordt
dat geboost darunavir de
plasmaconcentraties van deze
cytostatica verhoogt.
(remming van CYP3A)
het doseringsinterval van
rifabutine en/of het volgen
van de rifabutineconcentraties
te worden overwogen.
De officiële richtlijnen met
betrekking tot de passende
behandeling van tuberculose
bij patiënten met een
hiv-infectie, moeten in acht
worden genomen.
Op basis van het
veiligheidsprofiel van
darunavir/ritonavir, is de
verhoging van de blootstelling
aan darunavir in
aanwezigheid van rifabutine
geen reden voor een
dosisaanpassing van
darunavir/ritonavir.
Op basis van
farmacokinetische modellen
geldt deze dosisverlaging van
75% ook voor patiënten die
rifabutine krijgen in andere
doses dan 300 mg/dag.
Gelijktijdig gebruik van
darunavir, samen toegediend
met cobicistat en rifabutine
wordt niet aanbevolen.
Concentraties van deze
geneesmiddelen kunnen
verhoogd zijn indien ze
gelijktijdig worden
toegediend met
geboost
darunavir, wat mogelijk kan
leiden tot toename van
ongewenste voorvallen
waarmee deze middelen
gewoonlijk gepaard gaan.
Voorzichtigheid is geboden
als een van deze cytostatica
wordt gecombineerd met
geboost
darunavir.
Gelijktijdig gebruik van
everolimus of irinotecan en
geboost
darunavir wordt niet
aanbevolen.
Gelijktijdige toediening van
geboost
darunavir en
quetiapine is
gecontra-indiceerd aangezien
het quetiapinegerelateerde
toxiciteit kan verhogen.
Everolimus
Irinotecan
ANTIPSYCHOTICA/NEUROLEPTICA
Quetiapine
Niet onderzocht. Verwacht wordt
dat geboost darunavir de
plasmaconcentraties van deze
antipsychotica verhoogt.
(remming van CYP3A)
21
Perfenazine
Risperidon
Thioridazine
Lurasidon
Pimozide
Sertindol
Niet onderzocht. Verwacht wordt
dat
geboost
darunavir de
plasmaconcentraties van deze
antipsychotica verhoogt.
(remming van CYP3A, CYP2D6
en/of P-gp)
Verhoogde concentraties van
quetiapine kunnen tot coma
leiden (zie rubriek 4.3).
Een dosisverlaging kan nodig
zijn voor deze
geneesmiddelen wanneer
gelijktijdig toegediend met
geboost
darunavir.
Gelijktijdige toediening van
geboost
darunavir en
lurasidon, pimozide of
sertindol is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Klinische opvolging wordt
aanbevolen als
geboost
darunavir gelijktijdig wordt
toegediend met bètablokkers.
Een lagere dosis van de
bètablokker dient te worden
overwogen.
Klinische opvolging van de
therapeutische werking en
bijwerkingen wordt
aanbevolen, als deze
geneesmiddelen in combinatie
met
geboost
darunavir worden
toegediend.
Gelijktijdig gebruik van
geboost
darunavir en
corticosteroïden (alle
toedieningswegen)die worden
gemetaboliseerd door CYP3A
kan het risico verhogen op de
ontwikkeling van systemische
corticosteroïdeffecten,
waaronder cushingsyndroom
en onderdrukking van de
bijnierschorsfunctie.
Gelijktijdige toediening met
door CYP3A
gemetaboliseerde
corticosteroïden wordt niet
aanbevolen, tenzij het
potentiële voordeel voor de
patiënt zwaarder weegt dan
het risico, in welk geval
patiënten moeten worden
gecontroleerd op systemische
corticosteroïdeffecten.
Alternatieve corticosteroïden
die minder afhankelijk zijn
van CYP3A-metabolisme,
BÈTABLOKKERS
Carvedilol
Metoprolol
Timolol
Niet onderzocht. Verwacht wordt
dat
geboost
darunavir de
plasmaconcentraties van deze
bètablokkers verhoogt.
(remming van CYP2D6)
CALCIUMKANAALBLOKKERS
Amlodipine
Niet onderzocht.
Geboost
Diltiazem
darunavir kan naar verwachting
Felodipine
de plasmaconcentraties van
Nicardipine
calciumkanaalblokkers verhogen.
Nifedipine
(remming van CYP3A en/of
Verapamil
CYP2D6)
CORTICOSTEROÏDEN
Corticosteroïden die
voornamelijk door CYP3A
worden gemetaboliseerd
(waaronder betamethason,
budesonide, fluticason,
mometason, prednison,
triamcinolon)
Fluticason: in een klinisch
onderzoek waarin gedurende 7
dagen aan gezonde
proefpersonen capsules met
ritonavir 100 mg tweemaal daags
tegelijk werden toegediend met
50 µg intranasaal
fluticasonpropionaat (viermaal
daags), stegen de
plasmaconcentraties van
fluticasonpropionaat significant,
terwijl de intrinsieke
cortisolspiegels daalden met
ongeveer 86%
(90%-betrouwbaarheidsinterval
82-89%). Sterkere effecten zijn te
verwachten bij inhalatie van
fluticason. Systemische effecten
van corticosteroïden, waaronder
het syndroom van Cushing en
bijniersuppressie, zijn gemeld bij
patiënten die behandeld werden
met ritonavir en fluticason
toegediend via inhalatie of
intranasaal. De effecten van een
hoge systemische blootstelling
aan fluticason op de
22
plasmaconcentraties van ritonavir
zijn niet bekend.
Andere corticosteroïden:
interactie niet onderzocht. De
plasmaconcentraties van deze
geneesmiddelen kunnen
verhoogd zijn wanneer
gelijktijdig
geboost
darunavir
wordt toegediend, wat leidt tot
verlaagde serumconcentraties van
cortisol.
Niet onderzocht. Dexamethason
kan de plasmaconcentraties van
darunavir verlagen (inductie van
CYP3A).
bijvoorbeeld beclometason,
moeten worden overwogen,
vooral bij langdurig gebruik.
Dexamethason (systemisch)
Systemisch dexamethason
dient met voorzichtigheid te
worden gebruikt als het wordt
gegeven in combinatie met
geboost
darunavir.
ENDOTHELINERECEPTORANTAGONISTEN
Bosentan
Niet onderzocht. Gelijktijdig
Indien gelijktijdig toegediend
gebruik van bosentan en
geboost
met darunavir en een lage
darunavir kan de
dosis ritonavir dient de
plasmaconcentraties van
verdraagbaarheid van de
bosentan verhogen.
patiënt voor bosentan te
Verwacht wordt dat bosentan de
worden gemonitord.
plasmaconcentraties van
darunavir en/of zijn
Gelijktijdig gebruik van
farmacokinetische versterkers
darunavir, samen toegediend
verlaagt.
met cobicistat en bosentan
(inductie van CYP3A)
wordt niet aanbevolen.
DIRECT WERKENDE ANTIVIRALE MIDDELEN HEPATITIS C-VIRUS (HCV)
NS3-4A proteaseremmers
Elbasvir/grazoprevir
Geboost
darunavir kan de
Gelijktijdig gebruik van
blootstelling aan grazoprevir
geboost
darunavir en
verhogen.
elbasvir/grazoprevir is
(remming van CYP3A en
gecontra-indiceerd (zie
OATP1B)
rubriek 4.3).
Glecaprevir/pibrentasvir
Op basis van theoretische
Het wordt niet aanbevolen
overwegingen kan
geboost
geboost
darunavir gelijktijdig
darunavir de blootstelling aan
toe te dienen met
glecaprevir en pibrentasvir
glecaprevir/pibrentasvir.
verhogen.
(remming van P-gp, BCRP en/of
OATP1B1/3)
KRUIDENMIDDELEN
Sint-janskruid
(Hypericum
Niet onderzocht. Naar
Geboost
darunavir mag niet
perforatum)
verwachting worden de
gelijktijdig worden gebruikt
plasmaconcentraties van
met producten die
darunavir of zijn
sint-janskruid (Hypericum
farmacokinetische versterkers
perforatum)
bevatten (zie
door sint-janskruid verlaagd
rubriek 4.3). Als een patiënt
(inductie van CYP450).
reeds sint-janskruid inneemt,
moet het sint-janskruid
worden stopgezet en moet zo
mogelijk de
viral load
worden
gecontroleerd. De
blootstelling aan darunavir
23
(en ook aan ritonavir) kan
stijgen bij het stopzetten van
het gebruik van
sint-janskruid. Het
inducerende effect kan nog
minstens twee weken na het
stopzetten van de behandeling
met sint-janskruid aanhouden.
HMG-COA-REDUCTASEREMMERS
Lovastatine
Niet onderzocht. Lovastatine en
Simvastatine
simvastatine hebben naar
verwachting duidelijk verhoogde
plasmaconcentraties wanneer ze
gecombineerd worden met
geboost
darunavir.
(remming van CYP3A)
Verhoogde
plasmaconcentraties van
lovastatine of simvastatine
kunnen myopathie
veroorzaken, waaronder
rabdomyolyse. Het
gelijktijdige gebruik van
geboost
darunavir met
lovastatine en simvastatine, is
dan ook gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Als combinatie van
atorvastatine en
geboost
darunavir gewenst is, wordt
aanbevolen te beginnen met
een dosis atorvastatine van
10 mg eenmaal daags. De
dosis atorvastatine kan
geleidelijk worden verhoogd
op basis van de klinische
respons.
Als combinatie van
pravastatine met
geboost
darunavir vereist is, wordt
aanbevolen te beginnen met
de laagst mogelijke dosis
pravastatine en de dosis te
titreren tot het gewenste
klinische effect is bereikt, met
opvolging van de veiligheid.
Als combinatie van
rosuvastatine met
geboost
darunavir vereist is, wordt
aanbevolen te beginnen met
de laagst mogelijke dosis
rosuvastatine en de dosis te
titreren tot het gewenste
klinische effect is bereikt, met
opvolging van de veiligheid.
Atorvastatine
10 mg eenmaal daags
atorvastatine AUC ↑ 3-4-voudig
atorvastatine C
min
↑
≈5,5-10-voudig
atorvastatine C
max
↑ ≈2-voudig
#
darunavir/ritonavir
atorvastatine AUC ↑ 290%
Ω
atorvastatine C
max
↑ 319%
Ω
atorvastatine C
min
ND
Ω
Ω
met darunavir/cobicistat 800/150 mg
Pravastatine
40 mg enkelvoudige dosis
pravastatine AUC ↑ 81%
¶
pravastatine C
min
ND
pravastatine C
max
↑ 63%
¶
bij een beperkt aantal personen
werd een tot vijfvoudige
verhoging waargenomen
Rosuvastatine
10 mg eenmaal daags
rosuvastatine AUC ↑ 48%
║
rosuvastatine C
max
↑ 144%
║
║
gebaseerd op gepubliceerde
gegevens met darunavir/ritonavir
rosuvastatine AUC ↑ 93%
§
rosuvastatine C
max
↑ 277%
§
rosuvastatine C
min
ND
§
§
met darunavir/cobicistat 800/150 mg
ANDERE ANTILIPAEMICA
Lomitapide
Op basis van theoretische
overwegingen wordt verwacht
dat
geboost
darunavir de
blootstelling aan lomitapide bij
gelijktijdige toediening verhoogt.
24
Gelijktijdige toediening is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
H
2
-RECEPTORANTAGONISTEN
#
Ranitidine
darunavir AUC ↔
#
150 mg tweemaal daags
darunavir C
min
↔
#
darunavir C
max
↔
IMMUNOSUPPRESSIVA
Ciclosporine
Sirolimus
Tacrolimus
Everolimus
I
(remming van CYP3A)
I
Geboost
darunavir kan zonder
dosisaanpassing worden
gebruikt in combinatie met
H
2
-receptorantagonisten.
Bij gelijktijdige toediening
moet therapeutische
opvolging van het
immunosuppressivum
plaatsvinden.
Gelijktijdig gebruik van
everolimus en
geboost
darunavir wordt niet
aanbevolen.
Niet onderzocht. De blootstelling
aan deze immunosuppressiva zal
verhoogd zijn bij combinatie met
geboost
darunavir.(remming van
CYP3A)
BÈTA-AGONISTEN VIA INHALATIE
Salmeterol
Niet onderzocht. Gelijktijdig
gebruik van salmeterol en
geboost
darunavir kan de
plasmaconcentraties van
salmeterol verhogen.
Gelijktijdig gebruik van
salmeterol en
geboost
darunavir wordt niet
aanbevolen. De combinatie
kan leiden tot een verhoogd
risico voor cardiovasculaire
bijwerkingen van salmeterol,
waaronder QT-verlenging,
palpitaties en
sinustachycardie.
NARCOTISCHE ANALGETICA / BEHANDELING VAN OPIOÏDAFHANKELIJKHEID
Methadon
R(-) methadon AUC ↓ 16%
Er is geen dosisaanpassing
individuele doses tussen
R(-) methadon C
min
↓ 15%
van methadon vereist wanneer
55 mg en 150 mg eenmaal
R(-) methadon C
max
↓ 24%
de combinatie met
geboost
daags
darunavir gestart wordt.
darunavir/cobicistat kan
Wanneer methadon echter
daarentegen de
over een langere tijdsperiode
plasmaconcentraties van
samen met
geboost
darunavir
methadon verhogen (zie
wordt toegediend, kan een
Samenvatting van de
dosisaanpassing van
Productkenmerken van
methadon nodig zijn.
cobicistat).
Klinische opvolging is dus
aan te raden, aangezien het bij
sommige patiënten nodig kan
zijn om de
onderhoudstherapie aan te
passen.
Buprenorfine/naloxon
buprenorfine AUC ↓ 11%
De klinische relevantie van de
8/2 mg–16/4 mg eenmaal
buprenorfine C
min
↔
verhoging van de
daags
buprenorfine C
max
↓ 8%
farmacokinetische parameters
norbuprenorfine AUC ↑ 46%
van norbuprenorfine is niet
norbuprenorfine C
min
↑ 71%
vastgesteld. Mogelijk is het
norbuprenorfine C
max
↑ 36%
niet nodig de dosis van
naloxon AUC ↔
buprenorfine aan te passen als
naloxon C
min
ND
het tegelijkertijd wordt
naloxon C
max
↔
toegediend met
geboost
darunavir, maar het wordt
aanbevolen de patiënt
nauwlettend klinisch te
25
Op basis van theoretische
overwegingen kan
geboost
darunavir de plasmaconcentraties
van deze analgetica verhogen.
(remming van CYP2D6 en/of
CYP3A)
ANTICONCEPTIVA OP BASIS VAN OESTROGEEN
Drospirenon-
drospirenon AUC ↑ 58%
€
ethinylestradiol
drospirenon C
min
ND
€
(3 mg/0,02 mg eenmaal
drospirenon C
max
↑ 15%
€
daags)
ethinylestradiol AUC
30%
€
ethinylestradiol C
min
ND
€
ethinylestradiol C
max
14%
€
€
met darunavir/cobicistat
€
Ethinylestradiol
Norethindron
35
g/1
mg eenmaal daags
ethinylestradiol AUC ↓ 44%
ethinylestradiol C
min
↓ 62%
β
ethinylestradiol C
max
↓ 32%
β
norethindron AUC ↓ 14%
β
norethindron C
min
↓ 30%
β
norethindron C
max
↔
β
β
met darunavir/ritonavir
β
Fentanyl
Oxycodon
Tramadol
controleren op tekenen van
opiaatvergiftiging.
Klinische opvolging wordt
aanbevolen bij gelijktijdige
toediening van
geboost
darunavir en deze analgetica.
Als darunavir gelijktijdig wordt
toegediend met een product dat
drospirenon bevat, wordt
aanbevolen de patiënt klinisch
op te volgen vanwege de
mogelijkheid van hyperkaliëmie
Alternatieve of aanvullende
anticonceptieve maatregelen
worden aanbevolen wanneer
anticonceptiva op basis van
oestrogeen gecombineerd
worden met
geboost
darunavir.
Patiënten die oestrogenen
gebruiken als
hormoonsuppletietherapie,
moeten klinisch worden
gecontroleerd op tekenen van
oestrogeentekort.
Gelijktijdige toediening van
geboost
darunavir en naloxegol
is gecontra-indiceerd.
De combinatie van avanafil
en
geboost
darunavir is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3). Bij gelijktijdig
gebruik van andere
PDE-5-remmers voor de
behandeling van
erectiestoornissen met
geboost
darunavir is
voorzichtigheid geboden. Als
het nodig is
geboost
darunavir
te combineren met sildenafil,
vardenafil of tadalafil, wordt
aanbevolen sildenafil te
gebruiken in een
enkelvoudige dosis van niet
meer dan 25 mg per 48 uur,
vardenafil in een
enkelvoudige dosis van niet
meer dan 2,5 mg per 72 uur of
tadalafil in een enkelvoudige
dosis van niet meer dan
10 mg per 72 uur.
Een veilige en effectieve
OPIOÏDE ANTAGONISTEN
Naloxegol
Niet onderzocht.
FOSFODIËSTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-REMMERS
Voor de behandeling van
In een interactiestudie
#
werd een
erectiestoornissen
vergelijkbare systemische
Avanafil
blootstelling aan sildenafil
Sildenafil
waargenomen bij enkelvoudige
Tadalafil
inname van 100 mg sildenafil
Vardenafil
alleen en enkelvoudige inname
van 25 mg sildenafil toegediend
in combinatie met darunavir en
een lage dosis ritonavir.
Voor de behandeling van
Niet onderzocht. Gelijktijdig
26
pulmonale arteriële
hypertensie
Sildenafil
Tadalafil
gebruik van sildenafil of tadalafil
voor de behandeling van
pulmonale arteriële hypertensie
en
geboost
darunavir kan de
plasmaconcentraties van
sildenafil of tadalafil verhogen.
(remming van CYP3A)
dosis van sildenafil voor de
behandeling van pulmonale
arteriële hypertensie
gelijktijdig toegediend met
geboost
darunavir is niet
vastgesteld. Er is een
verhoogde mogelijkheid van
bijwerkingen geassocieerd
met sildenafil (waaronder
visusstoornissen, hypotensie,
verlengde erectieduur en
syncope). Daarom is
gelijktijdige toediening van
geboost
darunavir en
sildenafil voor de behandeling
van pulmonale arteriële
hypertensie
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
tadalafil voor de behandeling
van pulmonale arteriële
hypertensie met
geboost
darunavir wordt niet
aanbevolen.
Geboost
darunavir kan zonder
dosisaanpassing worden
gebruikt in combinatie met
protonpompremmers.
Klinische opvolging wordt
aanbevolen als
geboost
darunavir wordt toegediend in
combinatie met deze
sedativa/hypnotica en een
lagere dosis van de
sedativa/hypnotica dient te
worden overwogen.
Als parenteraal midazolam
gelijktijdig wordt toegediend
met
geboost
darunavir, dient
dat plaats te vinden op een
intensive care afdeling of in
een vergelijkbare setting
waarin strikte klinische
controle en gepaste medische
behandeling in geval van een
ademhalingsdepressie en/of
langdurige sedatie verzekerd
zijn. Dosisaanpassing van
midazolam dient te worden
overwogen, in het bijzonder
als er meer dan één dosis van
midazolam wordt toegediend.
PROTONPOMPREMMERS
#
Omeprazol
darunavir AUC ↔
#
20 mg eenmaal daags
darunavir C
min
↔
#
darunavir C
max
↔
SEDATIVA/HYPNOTICA
Buspiron
Clorazepaat
Diazepam
Estazolam
Flurazepam
Midazolam (parenteraal)
Zolpidem
Niet onderzocht.
Sedativa/hypnotica worden
uitgebreid gemetaboliseerd door
CYP3A. Gelijktijdig gebruik met
geboost
darunavir kan leiden tot
een aanzienlijke verhoging van
de concentratie van deze
geneesmiddelen.
Als parenteraal midazolam
gelijktijdig gebruikt wordt met
geboost
darunavir kan dit een
sterke verhoging veroorzaken
van de concentratie van deze
benzodiazepine. Gegevens over
gelijktijdig gebruik van
parenteraal midazolam met
andere proteaseremmers
suggereren een mogelijk 3- tot
4-voudige verhoging van de
plasmaconcentraties van
midazolam.
Midazolam (oraal)
27
Triazolam
Geboost
darunavir met
triazolam of oraal midazolam
is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
geboost
darunavir met
dapoxetine is
gecontra-indiceerd.
Met voorzichtigheid
gebruiken. Volg bijwerkingen
van fesoterodine of
solifenacine op,
dosisverlaging van
fesoterodine of solifenacine
kan nodig zijn.
BEHANDELING VOOR VOORTIJDIGE EJACULATIE
Dapoxetine
Niet onderzocht
UROLOGISCHE MIDDELEN
Fesoterodine
Niet onderzocht.
Solifenacine
Studies zijn uitgevoerd met doseringen die lager liggen dan de aanbevolen doses van darunavir of met een
ander doseringsschema (zie rubriek 4.2 Dosering).
†
De werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van darunavir met 100 mg ritonavir en een andere HIV PI
(bv. (fos)amprenavir en tipranavir) is niet bij hiv-patiënten vastgesteld. Volgens de huidige
behandelrichtlijnen wordt een therapie met twee proteaseremmers in het algemeen niet aangeraden.
‡
Studie werd uitgevoerd met tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg eenmaal daags.
#
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
In het algemeen moet bij de beslissing om antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling
van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen en derhalve voor het verminderen van het risico op
verticale hiv-transmissie naar de pasgeborene, zowel rekening worden gehouden met de gegevens bij
dieren als met de klinische ervaring bij zwangere vrouwen.
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar de uitkomst van een
zwangerschap met darunavir bij zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen
directe schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, de ontwikkeling van embryo/foetus, de
bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Darunavir samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen gebruikt
worden, als de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's.
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg tijdens de zwangerschap resulteert in een lage
blootstelling aan darunavir (zie rubriek 5.2), wat gepaard kan gaan met een verhoogd risico op falen
van de behandeling en een verhoogd risico op transmissie van hiv naar het kind. Therapie met
darunavir/cobicistat dient niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en vrouwen die zwanger
worden tijdens therapie met darunavir/cobicistat moeten overstappen naar een alternatief regime (zie
rubrieken 4.2 en 4.4).
Borstvoeding
Het is niet bekend of darunavir wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Onderzoeken bij
ratten hebben uitgewezen dat darunavir in de melk wordt uitgescheiden en dat hoge concentraties
(1.000 mg/kg/dag) resulteerden in toxiciteit. Vanwege zowel de mogelijkheid voor transmissie van hiv
als voor bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, mogen moeders onder geen beding
borstvoeding geven zolang ze darunavir innemen.
Vruchtbaarheid
28
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van darunavir op de vruchtbaarheid bij de mens.
Darunavir vertoonde geen effect op de paring of de vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Darunavir samen toegediend met cobicistat of ritonavir heeft geen of een verwaarloosbare invloed op
de rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen. Er werd echter duizeligheid gemeld bij
enkele patiënten die een behandeling kregen waarbij darunavir samen toegediend werd met cobicistat
of een lage dosis ritonavir. Daarmee moet rekening gehouden worden bij de overweging of een patiënt
in staat is een voertuig te besturen of machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma (met N=2613 voorbehandelde personen die begonnen
met een behandeling met darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags), had 51,3% van de
deelnemers minstens één bijwerking. De gemiddelde duur van de totale behandeling was 95,3 weken.
De meest voorkomende bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld en die spontaan werden
gemeld, zijn diarree, nausea, rash, hoofdpijn en braken. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen
zijn acuut nierfalen, myocardinfarct, immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, trombocytopenie,
osteonecrose, diarree, hepatitis en pyrexie.
In de analyse na 96 weken was het veiligheidsprofiel van darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal
daags bij therapienaïeve personen vergelijkbaar met dat waargenomen met darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags bij personen die al eerder waren behandeld, met uitzondering van nausea,
hetgeen bij therapienaïeve personen vaker werd waargenomen. Dit betrof voornamelijk nausea met
milde intensiteit. In de analyse na 192 weken van de therapienaïeve personen die gedurende
gemiddeld 162,5 weken werden behandeld met darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags,
werden geen nieuwe bevindingen vastgesteld op het gebied van de veiligheid.
Tijdens de klinische Fase III-studie GS-US-216-130 met darunavir/cobicistat (N=313 therapienaïeve
en voorbehandelde personen) ondervond 66,5 % van de personen minstens één bijwerking. De
gemiddelde behandelduur was 58,4 weken. De bijwerkingen die het vaakst werden gemeld, waren
diarree (28%), nausea (23%) en rash (16%). Ernstige bijwerkingen zijn diabetes mellitus,
(geneesmiddel)overgevoeligheid, immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, rash en braken.
Raadpleeg voor informatie over cobicistat de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen zijn aangegeven per systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie. Binnen elke
frequentiecategorie zijn de bijwerkingen aangegeven in afnemende orde van ernst. De
frequentiecategorieën zijn gedefinieerd als volgt: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms
(≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000) en niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Bijwerkingen waargenomen met darunavir/ritonavir in klinische studies en post-marketing
Systeem/Orgaanklasse volgens MedDRA
Frequentiecategorie
Infecties en parasitaire aandoeningen
soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
soms
zelden
29
Bijwerking
herpes simplex
trombocytopenie, neutropenie, anemie,
leukopenie
verhoogd aantal eosinofielen
Immuunsysteemaandoeningen
soms
Endocriene aandoeningen
soms
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak
soms
immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom,
overgevoeligheid (voor het geneesmiddel)
hypothyreoïdie, verhoogd
serum-thyroïd-stimulerend hormoon
diabetes mellitus, hypertriglyceridemie,
hypercholesterolemie, hyperlipidemie
jicht, anorexie, verminderde eetlust,
gewichtsafname, gewichtstoename,
hyperglykemie, insulineresistentie, verlaagd high
density lipoproteïne, verhoogde eetlust,
polydipsie, verhoogd serumlactaatdehydrogenase
slapeloosheid
depressie, desoriëntatie, angst, slaapstoornis,
abnormale dromen, nachtmerrie, verminderd
libido
verwardheid, veranderde stemming,
rusteloosheid
hoofdpijn, perifere neuropathie, duizeligheid
lethargie, paresthesie, hypo-esthesie, dysgeusie,
aandachtsstoornis, verminderd geheugen,
somnolentie
syncope, convulsie, ageusie,
slaapfaseritmestoornis
hyperemie van de conjunctiva, droog oog
visuele stoornis
vertigo
myocardinfarct, angina pectoris, QT-verlenging
op elektrocardiogram, tachycardie
acuut myocardinfarct, sinusbradycardie,
hartkloppingen
Psychische stoornissen
vaak
soms
zelden
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
soms
zelden
Oogaandoeningen
soms
zelden
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
soms
Hartaandoeningen
soms
zelden
Bloedvataandoeningen
soms
hypertensie, blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
soms
dyspneu, hoesten, epistaxis, irritatie van de keel
zelden
rinorroe
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
diarree
vaak
braken, nausea, buikpijn, gestegen
serumamylase, dyspepsie, opgezette buik,
flatulentie
soms
pncreatitis, gastritis, gastro-oesofageale
refluxziekte, afteuze stomatitis, kokhalzen, droge
mond, abdominaal ongemak, obstipatie,
toegenomen lipase, oprispingen, orale
dysesthesie
zelden
stomatitis, hematemese, cheilitis, droge lip,
beslagen tong
30
Lever- en galaandoeningen
vaak
soms
gestegen alanine-aminotransferase
hepatitis, cytolytische hepatitis, hepatische
steatose, hepatomegalie, gestegen transaminase,
gestegen aspartaataminotransferase, gestegen
serumbilirubine, gestegen serum-alkalische
fosfatase, gestegen gamma-glutamyltransferase
rash (waaronder maculaire, maculopapulaire,
papulaire en erythemateuze en jeukende uitslag),
pruritus
angio-oedeem, gegeneraliseerde rash, allergische
dermatitis, netelroos, eczeem, erytheem,
hyperhidrosis, nachtelijk zweten, alopecia, acne,
droge huid, nagelpigmentatie
DRESS, stevens-johnsonsyndroom, erythema
multiforme, dermatitis, seborroïsche dermatitis,
huidletsel, xeroderma
toxische epidermale necrolyse, acuut
gegeneraliseerd pustuleus exantheem
myalgie, osteonecrose, spierspasmen,
spierzwakte, artralgie, pijn in extremiteit,
osteoporose, gestegen serumcreatinefosfokinase
musculoskeletale stijfheid, artritis,
gewrichtsstijfheid
acuut nierfalen, nierfalen, nefrolithiase,
toegenomen creatininemie, proteïnurie,
bilirubinurie, dysurie, nocturie, pollakisurie
verminderde renale creatinineklaring
Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak
soms
zelden
niet bekend
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
soms
zelden
Nier- en urinewegaandoeningen
soms
zelden
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
erectiele disfunctie, gynecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vaak
asthenie, vermoeidheid
soms
koorts, pijn op de borst, perifeer oedeem,
malaise, zich warm voelen, prikkelbaarheid, pijn
zelden
koude rillingen, vreemd gevoel, xerosis
Bijwerkingen waargenomen met darunavir/cobicistat bij volwassen patiënten
Systeem/orgaanklasse volgens MedDRA
Frequentiecategorie
Immuunsysteemaandoeningen
vaak
soms
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak
Psychische stoornissen
vaak
Zenuwstelselaandoeningen
zeer vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
31
Bijwerking
(geneesmiddel)overgevoeligheid
immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
anorexie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie,
hypertriglyceridemie, hyperlipidemie
abnormale dromen
hoofdpijn
diarree, nausea
vaak
soms
Lever- en galaandoeningen
vaak
soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
zeer vaak
vaak
zelden
niet bekend
braken, abdominale pijn, abdominale distensie,
dyspepsie, flatulentie, pancreasenzymen
verhoogd
acute pancreatitis
leverenzym verhoogd
hepatitis*, cytolytische hepatitis*
rash (waaronder maculaire, maculopapulaire,
papulaire, erythemateuze, jeukende rash,
gegeneraliseerde rash en allergische dermatitis)
angio-oedeem, pruritus, urticaria
geneesmiddelenreactie met eosinofilie en
systemische symptomen*,
stevens-johnsonsyndroom*
toxische epidermale necrolyse*, acuut
gegeneraliseerd pustuleus exantheem*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
vaak
myalgie
soms
osteonecrose*
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
gynecomastie*
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vaak
vermoeidheid
soms
asthenie
Onderzoeken
vaak
bloedcreatinine verhoogd
* Deze bijwerkingen zijn niet gemeld in klinisch onderzoek met darunavir/cobicistat, maar zijn
opgemerkt tijdens behandeling met darunavir/ritonavir en zouden ook met darunavir/cobicistat
kunnen worden verwacht.
Beschrijving van enkele specifieke bijwerkingen
Rash
Rash was in klinische studies meestal licht tot matig, trad vaak op binnen de eerste vier
behandelweken en verdween bij voortzetting van de inname. Bij ernstige huidreactie, zie de
waarschuwing in rubriek 4.4. In een eenarmige studie waarin darunavir 800 mg eenmaal daags in
combinatie met cobicistat 150 mg eenmaal daags en andere antiretrovirale middelen werd onderzocht,
stopte 2,2% van de patiënten met de behandeling als gevolg van rash.
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma van raltegravir bij voorbehandelde patiënten werd
rash, ongeacht de oorzaak, vaker gezien bij behandelingen met darunavir/ritonavir + raltegravir in
vergelijking met die met darunavir/ritonavir zonder raltegravir of raltegravir zonder
darunavir/ritonavir. Rash door de onderzoeker beoordeeld als geneesmiddelgerelateerd, kwam in
vergelijkbare mate voor. Het aantal voor blootstelling gecorrigeerde gevallen van rash (alle oorzaken)
was respectievelijk 10,9, 4,2 en 3,8 per 100 patiëntjaren; voor geneesmiddelgerelateerde rash was dit
respectievelijk 2,4, 1,1 en 2,3 per 100 patiëntjaren. De in klinische studies waargenomen rash was
mild tot matig ernstig en leidde niet tot beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen in het bewegingsapparaat
Een toename van CPK, myalgie, myositis en, in zeldzame gevallen, rabdomyolyse, zijn gemeld bij
gebruik van proteaseremmers, vooral in combinatie met NRTI’s.
32
Gevallen van osteonecrose zijn gemeld, vooral bij patiënten met algemeen bekende risicofactoren, een
gevorderde hiv-ziekte of langdurige blootstelling aan een antiretrovirale combinatietherapie (ARCT).
De frequentie hiervan is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie (ARCT) een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of residuele
opportunistische infecties. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis)
zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze
bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Bloedingen bij hemofiliepatiënten
Er zijn meldingen geweest van toegenomen spontane bloeding bij hemofiliepatiënten die
antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De beoordeling van de veiligheid van darunavir met ritonavir bij pediatrische patiënten is gebaseerd
op de 48-weken-analyse van veiligheidsgegevens uit drie Fase II-studies. De volgende
patiëntenpopulaties werden geëvalueerd (zie rubriek 5.1):
-
80 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een
lichaamsgewicht van ten minste 20 kg die darunavir tabletten kregen toegediend samen met een
lage dosis ritonavir tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
-
21 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot
< 6 jaar en met een lichaamsgewicht van 10 kg tot < 20 kg (16 deelnemers van 15 kg tot
< 20 kg) die darunavir suspensie voor oraal gebruik kregen toegediend met een lage dosis
ritonavir tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
-
12 ART-naïeve hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 12 tot 17 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kg die darunavir tabletten kregen toegediend samen met een
lage dosis ritonavir eenmaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie
rubriek 5.1).
In het algemeen was het veiligheidsprofiel bij deze pediatrische patiënten vergelijkbaar met het
veiligheidsprofiel waargenomen bij de volwassen populatie.
De beoordeling van de veiligheid van darunavir met cobicistat bij pediatrische patiënten werd
onderzocht bij adolescenten van 12 tot minder dan 18 jaar, met een lichaamsgewicht van ten minste 40
kg in de klinische studie GS US 216 0128 (voorbehandelde patiënten, met virale suppressie, N=7).
Veiligheidsanalyses van deze studie bij adolescenten brachten geen nieuwe veiligheidsproblemen aan
het licht in vergelijking met het reeds bekende veiligheidsprofiel van darunavir en cobicistat bij
volwassenen.
Andere bijzondere populaties
Patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus
Van de 1.968 voorbehandelde patiënten die darunavir samen toegediend kregen met ritonavir
(600/100 mg tweemaal daags), hadden 236 patiënten tevens een hepatitis B- of C- infectie. Patiënten
met dergelijke co-infecties hadden zowel bij het begin van het onderzoek als na het starten met de
medicatie een grotere kans op verhoogde spiegels van levertransaminase dan patiënten zonder
chronische virale hepatitis (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
33
De ervaring met acute overdosering bij mensen met darunavir samen toegediend met cobicistat of een
lage dosis ritonavir is beperkt. Eenmalige doseringen tot 3.200 mg van darunavir alleen - als drank -
en tot 1.600 mg van de tabletformulering van darunavir in combinatie met ritonavir zijn aan gezonde
vrijwilligers toegediend zonder schadelijke symptomatische effecten.
Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met darunavir. De behandeling van
overdosering met darunavir bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief opvolging van
de vitale functies en de observatie van de klinische toestand van de patiënt.
Aangezien darunavir sterk gebonden is aan eiwitten, is het niet aannemelijk dat dialyse kan bijdragen
tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame stof.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, proteaseremmers,
ATC-code: J05AE10.
Werkingsmechanisme
Darunavir is een inhibitor van de dimerisatie en van de katalytische activiteit van het hiv-1-protease
(K
D
van 4,5 x 10
-12
M). Het remt selectief de splitsing (cleavage) van door hiv-gecodeerde gag-pol-
polyproteïnen in cellen geïnfecteerd met het virus. Zo wordt de vorming van volgroeide infectieuze
viruspartikels verhinderd.
Antivirale activiteit
in vitro
Darunavir vertoont activiteit tegen laboratoriumstammen en klinische isolaten van hiv-1 en
laboratoriumstammen van hiv-2 in acuut geïnfecteerde T-cellijnen, humane perifere mononucleaire
bloedcellen en humane monocyten/macrofagen met mediane EC
50
-waarden tussen 1,2 en 8,5 nM
(0,7 tot 5,0 ng/ml). Darunavir vertoont antivirale activiteit
in vitro
tegen een brede groep van primaire
isolaten van hiv-1-groep M (A, B, C, D, E, F, G) en groep O, met EC
50
-waarden van < 0,1 tot 4,3 nM.
Deze EC
50
-waarden liggen ver onder de 50% cellulaire toxiciteitsconcentratiegrens van 87 µM tot
> 100 µM.
Resistentie
De
in vitro
selectie van tegen darunavir resistent virus van wild type hiv-1 was een langdurig proces
(> 3 jaar). De geselecteerde virussen konden niet groeien in aanwezigheid van darunavirconcentraties
boven 400 nM. Virussen die onder deze omstandigheden werden geselecteerd en een verminderde
gevoeligheid vertoonden voor darunavir (23 - 50 maal) vertoonden 2 tot 4 aminozuursubstituties in het
proteasegen. De verminderde gevoeligheid voor darunavir van de virussen die bij het selectie-
experiment opkwamen, kon niet worden verklaard door het optreden van deze proteasemutaties.
De gegevens uit klinische studies bij ART-voorbehandelde patiënten (de
TITAN-studie
en de
gecombineerde analyse van de
POWER
1, 2 en 3 en de
DUET
1 en 2 studies) lieten zien dat de
virologische respons op darunavir gelijktijdig toegediend met een lage dosis ritonavir was afgenomen
als er bij het begin van de studie
(baseline)
3 of meer darunavir-RAM’s (V11I, V32I, L33F, I47V,
I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V en L89V) aanwezig waren of als deze mutaties zich tijdens de
behandeling ontwikkelden.
Een verhoging van de ‘fold change’(FC) in EC
50
van darunavir bij baseline ging gepaard met een
verlaging van de virologische respons. Een lage en hoge klinische cut-off-waarde van 10 en 40 werden
34
vastgesteld. Isolaten met een FC ≤ 10 bij
baseline
zijn gevoelig; isolaten met een FC > 10 tot
40 hebben een verlaagde gevoeligheid; isolaten met een FC > 40 zijn resistent (zie Klinische
resultaten).
Virussen geïsoleerd uit patiënten op darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags die virologisch
falen door rebound ondervonden, die bij het begin van de studie gevoelig waren voor tipranavir,
bleven in een grote meerderheid van de gevallen na behandeling gevoelig voor tipranavir.
De laagste percentages van ontwikkeling van resistente hiv-virussen zijn waargenomen bij ART-
naïeve patiënten die voor de eerste keer met darunavir zijn behandeld in combinatie met een andere
ART.
De onderstaande tabel toont de ontwikkeling van mutaties in hiv-1-proteases en verlies van
gevoeligheid voor proteaseremmers bij gevallen van virologisch falen bij eindpunt in de studies
ARTEMIS, ODIN
en
TITAN.
ARTEMIS
week 192
darunavir/
ritonavir
800/100 mg
eenmaal daags
N=343
55 (16,0%)
ODIN
week 48
darunavir/
ritonavir
800/100 mg
eenmaal daags
N=294
65 (22,1%)
TITAN
week 48
darunavir/
ritonavir
600/100 mg
tweemaal daags
N=298
31 (10,4%)
Totaal aantal gevallen
van virologisch falen
a
,
n (%)
Rebounders
39 (11,4%)
11 (3,7%)
11 (3,7%)
16 (5,4%)
Personen zonder
16 (4,7%)
54 (18,4%)
43 (14,5%)
15 (5,0%)
suppressie ooit
Aantal personen met virologisch falen en gepaarde
baseline/endpoint
genotypes, die bij eindpunt
mutaties
b
ontwikkelden, n/N
Primaire (belangrijke) 0/43
1/60
0/42
6/28
PI-mutaties
PI-RAM’s
4/43
7/60
4/42
10/28
Aantal personen met virologisch falen en gepaarde
baseline/endpoint
fenotypes, die bij eindpunt
verlies van gevoeligheid voor proteaseremmers vertoonden t.o.v.
baseline,
n/N
PI
darunavir
0/39
1/58
0/41
3/26
amprenavir
0/39
1/58
0/40
0/22
atazanavir
0/39
2/56
0/40
0/22
indinavir
0/39
2/57
0/40
1/24
lopinavir
0/39
1/58
0/40
0/23
saquinavir
0/39
0/56
0/40
0/22
tipranavir
0/39
0/58
0/41
1/25
a
TLOVR non-VF gecensureerd algoritme gebaseerd op <50 hiv-1-RNA-kopieën per ml, behalve bij
TITAN
(< 400 hiv-1-RNA-kopieën/ml)
b
IAS-USA-lijsten
Er zijn lage percentages van ontwikkeling van resistent hiv-1-virus waargenomen bij ART-naïeve
patiënten die voor de eerste keer met darunavir/cobicistat eenmaal daags in combinatie met andere
ART zijn behandeld, en bij ART-voorbehandelde patiënten zonder darunavir-RAM’s die
darunavir/cobicistat in combinatie met andere ART toegediend kregen. De onderstaande tabel toont de
ontwikkeling van mutaties in hiv-1-proteases en resistentie tegen proteaseremmers bij gevallen van
virologisch falen op het eindpunt in de studie GS-US-216-130.
darunavir/
ritonavir
600/100 mg
tweemaal daags
N=296
54 (18,2%)
I
I
GS-US-216-130
35
I
week 48
Therapienaïef
Voorbehandeld
darunavir/cobicistat 800/150 mg
darunavir/cobicistat 800/150 mg
eenmaal daags
eenmaal daags
N=295
N=18
a
Aantal personen met virologisch falen en gegevens over genotypes die bij eindpunt mutaties
b
ontwikkelen, n/N
Primaire
0/8
1/7
(belangrijke)
PI-mutaties
PI-RAM’s
2/8
1/7
a
Aantal personen met virologisch falen en gegevens over fenotypes die bij eindpunt
c
resistentie
tegen proteaseremmers vertonen, n/N
Hiv-PI
darunavir
0/8
0/7
amprenavir
0/8
0/7
atazanavir
0/8
0/7
indinavir
0/8
0/7
lopinavir
0/8
0/7
saquinavir
0/8
0/7
tipranavir
0/8
0/7
a
Virologisch falen was als volgt gedefinieerd: nooit onderdrukt: bevestigd hiv-1 RNA < 1 log
10
afname t.o.v.
baseline
en ≥ 50 kopieën/ml in week 8; rebound: hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml gevolgd
door een bevestigd hiv-1 RNA tot ≥ 400 kopieën/ml of bevestigd hiv-1 RNA > 1 log
10
toename
vanaf de laagste waarde; stopzettingen met hiv-1 RNA ≥ 400 kopieën/ml bij het laatste bezoek
b
IAS-USA lijsten
c
In GS-US-216-130 was het fenotype bij baseline niet beschikbaar
Kruisresistentie
De darunavir-FC was lager dan 10 voor 90% van 3.309 klinische isolaten resistent voor amprenavir,
atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir en/of tipranavir, waaruit blijkt dat
virussen resistent voor de meeste PI’s, gevoelig blijven voor darunavir.
Bij de gevallen van virologisch falen in de
ARTEMIS-studie
werd geen kruisresistentie met andere
proteaseremmers waargenomen.
Bij de gevallen van virologisch falen in de GS-US-216-130-studie werd geen kruisresistentie met
andere hiv-proteaseremmers waargenomen.
Klinische resultaten
Het farmacokinetisch versterkende effect van cobicistat op darunavir werd geëvalueerd in een Fase I-
studie bij gezonde personen die 800 mg darunavir kregen toegediend met ofwel 150 mg cobicistat
ofwel 100 mg ritonavir, eenmaal daags. De farmacokinetische parameters van darunavir bij steady
state
waren bij het boosten met cobicistat of met ritonavir vergelijkbaar. Raadpleeg voor informatie
over cobicistat de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat.
Volwassen patiënten
Werkzaamheid van darunavir 800 mg eenmaal daags gelijktijdig toegediend met 150 mg cobicistat
eenmaal daags bij ART-naïeve en met ART-voorbehandelde patiënten
GS-US-216-130 is een eenarmige, open-label, Fase III-studie ter evaluatie van de farmacokinetiek,
veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van darunavir met cobicistat bij 313 met hiv-1
geïnfecteerde volwassen patiënten (295 therapienaïef en 18 voorbehandeld). Deze patiënten ontvingen
800 mg darunavir eenmaal daags in combinatie met 150 mg cobicistat eenmaal daags met een
background-regime
bestaande uit 2 actieve NRTI’s, geselecteerd door de onderzoeker.
Met hiv-1 geïnfecteerde patiënten die aan deze studie konden deelnemen, hadden bij screening een
36
genotype dat geen darunavir-RAM’s vertoonde en hadden in het plasma ≥ 1000 hiv-1 RNA-kopieën
per ml. De onderstaande tabel toont de gegevens over de werkzaamheid uit de analyses na 48 weken
uit de GS-US-216-130-studie.
Resultaten in week 48
GS-US-216-130
Therapienaïef
darunavir/cobicistat
800/150 mg eenmaal
daags + OBR
N=295
245 (83,1%)
Voorbehandeld
darunavir/cobicistat
800/150 mg eenmaal
daags + OBR
N=18
8 (44,4%)
-2,39
+102
Alle patiënten
darunavir/cobicistat
800/150 mg eenmaal
daags + OBR
N=313
253 (80,8%)
-2,97
+170
< 50 hiv-1-RNA
kopieën/ml
a
gemiddelde verandering in -3,01
hiv-1-RNA log t.o.v.
baseline
(log
10
kopieën/ml)
aantal CD4+-cellen,
+174
gemiddelde verandering
t.o.v.
baseline
b
a
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
b
Op basis van
Last Observation Carried Forward
Werkzaamheid van darunavir 800 mg eenmaal daags gelijktijdig toegediend met 100 mg ritonavir
eenmaal daags bij ART-naïeve patiënten
Het bewijs voor werkzaamheid van darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags is gebaseerd op de
analyses van de gegevens van 192 weken van de gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label Fase
III-studie
ARTEMIS
bij met hiv-1 geïnfecteerde patiënten die nooit eerder zijn behandeld met
antiretrovirale middelen, waarin darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags wordt vergeleken met
lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag (gegeven in een tweemaal daags of een eenmaal daags
schema). Beide armen gebruikten een vastgesteld background-regime dat bestaat uit
tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg eenmaal daags en emtricitabine 200 mg eenmaal daags
De tabel hieronder toont de gegevens over de werkzaamheid van de analyse van week 48 en week 96
uit de
ARTEMIS-studie:
ARTEMIS
Resultaten
Week 48
a
darunavir/ritonavir
800/100 mg
eenmaal daags
N=343
Lopinavir/ritonavir
800/200 mg per
dag
N=346
Behandel-
verschil
(95%-BI
van het
verschil)
5,3%
(-0,5;
11,2)
d
1,3%
(-5,2;
7,9)
d
12,8%
(1,6;
24,1)
d
9,2%
(-0,8;
19,2)
d
Week 96
b
darunavir/ritonavir
800/100 mg
eenmaal daags
N=343
Lopinavir/ritonavir
800/200 mg per
dag
N=346
Behandel-
verschil
(95%-BI
van het
verschil)
8,2%
(1,7;
14,7)
d
5,3%
(-2,3;
13,0)
d
13,6%
(1,9;
25,3)
d
13,9%
(3,5;
24,2)
d
hiv-1-RNA
< 50 kopieën/ml
c
Alle patiënten
83,7% (287)
78,3% (271)
79,0% (271)
70,8% (245)
Met < 100.000
hiv-RNA bij
baseline
Met ≥ 100.000
hiv-RNA bij
baseline
Met < 200
CD4+-cellen bij
baseline
85,8%
(194/226)
84,5%
(191/226)
80,5%
(182/226)
75,2%
(170/226)
79,5%
(93/117)
66,7%
(80/120)
76,1%
(89/117)
62,5%
(75/120)
79,4%
(112/141)
70,3%
(104/148)
78,7%
(111/141)
64,9%
(96/148)
37
Met ≥ 200
CD4+-cellen bij
baseline
86,6%
(175/202)
84,3%
(167/198)
2,3%
(-4,6;
9,2)
d
79,2%
(160/202)
75,3%
(149/198)
4,0%
(-4,3;
12,2)
d
mediane
137
141
171
188
verandering
t.o.v.
baseline
in
aantal
CD4+-cellen
(x 10
6
/l)
e
a
Gegevens gebaseerd op analyses van week 48
b
Gegevens gebaseerd op analyses van week 96
c
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
d
Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
e
Non-completer is registratie van falen: patiënten die de studie voortijdig beëindigden worden geregistreerd met een verandering
van 0
In de analyse van week 48 werd niet-inferioriteit voor de virologische respons op de
darunavir/ritonavir-behandeling aangetoond voor zowel de
intent-to-treat-populatie
als de
per-
protocol-populatie,
waarbij niet-inferioriteit was gedefinieerd als het percentage patiënten met een
plasma-hiv-1-RNA-waarde van < 50 kopieën per ml (bij de gekozen grens van 12% voor niet-
inferioriteit). Deze resultaten werden in de analyses van de gegevens van week 96 in de ARTEMIS-
studie bevestigd. Deze resultaten bleven behouden tot 192 weken behandeling in de ARTEMIS-studie.
Werkzaamheid van darunavir 800 mg eenmaal daags gelijktijdig toegediend met 100 mg ritonavir
eenmaal daags bij ART-voorbehandelde patiënten
ODIN
is een gerandomiseerde, open-label Fase III-studie waarin darunavir/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags werd vergeleken met darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags bij hiv-1-
geïnfecteerde, ART-voorbehandelde patiënten, waarbij testen op genotyperesistentie bij screening
geen darunavir-RAM’s lieten zien (d.w.z. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V,
I84V, L89V) en de patiënten bij screening >1000 hiv-1-RNA-kopieën per ml hadden. De analyse van
de werkzaamheid is gebaseerd op 48 weken behandeling (zie de onderstaande tabel). In beide armen
werd een
optimised background regimen
(OBR) van ≥ 2 NRTI’s gebruikt.
ODIN
Resultaten
darunavir/ritonavir
800/100 mg eenmaal
daags + OBR
N=294
72,1% (212)
darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal
daags + OBR
N=296
70,9% (210)
Verschil tussen
behandelingen
(95%-BI van het
verschil)
1,2% (-6,1; 8,5)
b
Hiv-1-RNA
< 50 kopieën/ml
a
Hiv-1-RNA bij
aanvang (kopieën/ml)
< 100.000
≥ 100.000
Aantal CD4+-cellen bij
aanvang (x 10
6
/l)
≥ 100
< 100
Hiv-1-stam
Type B
Type AE
Type C
Overig
c
Gemiddelde
verandering in aantal
CD4+-cellen t.o.v.
aanvang
(x 10
6
/l)
e
77,6% (198/255)
35,9% (14/39)
75,1% (184/245)
57,1% (28/49)
70,4% (126/179)
90,5% (38/42)
72,7% (32/44)
55,2% (16/29)
108
73,2% (194/265)
51,6% (16/31)
72,5% (187/258)
60,5% (23/38)
64,3% (128/199)
91,2% (31/34)
78,8% (26/33)
83,3% (25/30)
112
4,4% (-3,0; 11,9)
-15,7% (-39,2; 7,7)
2,6% (-5,1; 10,3)
-3,4% (-24,5; 17,8)
6,1% (-3,4; 15,6)
-0,7% (-14,0; 12,6)
-6,1% (-2,6; 13,7)
-28,2% (-51,0; -5,3)
-5
d
(-25; 16)
38
a
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
c
Stammen A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF en CRF06_CPX
d
Verschil in gemiddelden
e
Op basis van
Last Observation Carried Forward
b
Na 48 weken bleek de virologische respons, uitgedrukt in het percentage patiënten met <50 hiv-1-
RNA-kopieën per ml plasma, bij een behandeling met darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags
niet inferieur te zijn (bij de vooraf vastgestelde 12%-grens voor niet-inferioriteit) in vergelijking met
darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags, zowel voor de ITT- als voor de OP-populaties.
darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags bij ART-voorbehandelde patiënten dient niet te worden
gebruikt bij patiënten met een of meer mutaties die met darunavir-resistentie zijn geassocieerd (DRV-
RAM’s) of met ≥ 100.000 hiv-1-RNA-kopieën/ml of met <100 x 10
6
CD4+-cellen/l (zie rubrieken 4.2
en 4.4). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met andere hiv-1-stammen dan B.
Pediatrische patiënten
ART-naïeve pediatrische patiënten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste
40 kg
DIONE
is een open-label, Fase II-studie waarin de farmacokinetiek, de veiligheid, de
verdraagbaarheid en de werkzaamheid van darunavir samen met een lage dosis ritonavir werden
onderzocht bij 12 ART-naïeve hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 12 tot jonger dan 18 jaar
en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg. Deze patiënten kregen darunavir/ritonavir
800/100 mg eenmaal daags toegediend in combinatie met andere antiretrovirale middelen. De
virologische respons werd gedefinieerd als een daling van de plasma-hiv-1-RNA-viral
load
van ten
minste 1,0 log
10
ten opzichte van
baseline.
DIONE
Resultaten in week 48
darunavir/ritonavir N=12
a
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml
83,3% (10)
CD4+ percentage verandering t.o.v.
baseline
14
Aantal CD4+-cellen, gemiddelde verandering t.o.v.
221
b
baseline
≥ 1,0 log
10
daling t.o.v.
baseline
in
viral load
in
100%
plasma
a
Registraties volgens het TLOVR-algoritme.
b
Non-completers
zijn geregistreerd als failures: patiënten die voortijdig zijn gestopt zijn
geregistreerd met een verandering gelijk aan 0
In de open label, Fase II/III-studie GS US 216 0128 werden de werkzaamheid, veiligheid en
farmacokinetiek van darunavir 800 mg en cobicistat 150 mg (toegediend als afzonderlijke tabletten) en
minimaal 2 NRTI’s onderzocht bij 7 met hiv-1 geïnfecteerde, voorbehandelde adolescenten met virale
suppressie en een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg. De patiënten stonden op een stabiel
antiretroviraal regime (gedurende minstens 3 maanden), bestaande uit darunavir toegediend met
ritonavir in combinatie met 2 NRTI’s. Ze werden van ritonavir overgezet op cobicistat 150 mg
eenmaal daags; en gingen door met darunavir (N=7) en de 2 NTRTI’s.
Virologische resultaten bij ART voorbehandelde adolescenten met virale suppressie in week
48
GS US 216 0128
Resultaten in week 48
Darunavir/cobicistat + minimaal 2 NRTI’s
(N=7)
Hiv 1 RNA < 50 kopieën/ml volgens FDA
85,7% (6)
snapshot- methode
CD4+ percentage, mediane verandering t.o.v.
-6,1%
a
baseline
39
Aantal CD4+ cellen, mediane verandering
t.o.v.
baseline
a
a
Geen imputatie (gegevens van waarnemingen).
-342 cellen/mm³
Voor additionele resultaten van klinische studies bij ART-voorbehandelde volwassen en pediatrische
patiënten, zie de Samenvatting van de Productkenmerken van Darunavir Krka d.d. 600 mg tabletten.
Zwangerschap en postpartum
Darunavir/ritonavir (600/100 mg tweemaal daags of 800/100 mg eenmaal daags) in combinatie met
een
background-regime
werd geëvalueerd in een klinische studie bij 36 zwangere vrouwen (18 in elke
arm) tijdens het tweede en het derde trimester en postpartum. De virologische respons bleef gedurende
de hele studieperiode in beide armen behouden. Er trad geen transmissie op van de moeder naar het
kind bij de zuigelingen die waren geboren bij de 31 proefpersonen die tot en met de bevalling op
antiretrovirale behandeling bleven. Er waren geen nieuwe klinisch relevante bevindingen op het
gebied van veiligheid ten opzichte van het bekende veiligheidsprofiel van darunavir/ritonavir bij
hiv-1-geïnfecteerde volwassenen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van darunavir, samen toegediend met cobicistat of ritonavir, zijn
onderzocht bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten. De blootstelling
aan darunavir was bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten hoger dan bij gezonde proefpersonen. De
toegenomen blootstelling aan darunavir bij hiv-1-patiënten, in vergelijking met gezonde
proefpersonen, kan verklaard worden door de hogere concentraties van α
1
-zuur glycoproteïne bij hiv-
1-patiënten, wat leidt tot een sterkere binding van darunavir aan α
1
-zuur glycoproteïne in het plasma,
en daardoor tot hogere plasmaconcentraties.
Darunavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A. Cobicistat en ritonavir inhiberen
CYP3A, waardoor de plasmaconcentraties van darunavir aanzienlijk stijgen.
Raadpleeg voor informatie over de farmacokinetische eigenschappen van cobicistat de Samenvatting
van de Productkenmerken van cobicistat.
Absorptie
Darunavir wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentratie van
darunavir in aanwezigheid van een lage dosis ritonavir wordt over het algemeen binnen 2,5 - 4,0 uur
bereikt.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis van 600 mg darunavir alleen
was ongeveer 37% en steeg tot ongeveer 82% in aanwezigheid van 100 mg ritonavir tweemaal daags.
Het totale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was ongeveer een veertienvoudige
toename in de systemische blootstelling aan darunavir, wanneer een eenmalige dosis van 600 mg
darunavir oraal werd toegediend in combinatie met ritonavir 100 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.4).
Bij toediening zonder voedsel ligt de relatieve biologische beschikbaarheid van darunavir in
aanwezigheid van cobicistat of een lage dosis ritonavir lager dan bij inname met voedsel. Daarom
dienen darunavir tabletten ingenomen te worden met cobicistat of ritonavir en met voedsel. Het type
voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir.
Distributie
Darunavir is voor ongeveer 95% aan plasma-eiwitten gebonden. Darunavir bindt hoofdzakelijk aan α
1
-
zuur glycoproteïne in het plasma.
Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van darunavir alleen 88,1 ± 59,0 l (gemiddelde
± SD). Dit nam toe tot 131 ± 49,9 l (gemiddelde ± SD) in aanwezigheid van 100 mg ritonavir 2x per
dag.
40
Biotransformatie
In vitro
onderzoeken met humane levermicrosomen (HLM’s) wijzen erop dat darunavir hoofdzakelijk
via oxidatie wordt gemetaboliseerd. Darunavir wordt sterk gemetaboliseerd door het CYP-systeem in
de lever en bijna uitsluitend door het isoenzym CYP3A4. Een onderzoek met
14
C-darunavir bij
gezonde vrijwilligers toonde aan dat de meeste radioactiviteit in het plasma na een eenmalige dosis
van 400/100 mg darunavir met ritonavir afkomstig was van de oorspronkelijk toegediende werkzame
stof. Ten minste 3 oxidatieve metabolieten van darunavir zijn bij mensen geïdentificeerd; ze
vertoonden alle een minstens 10 keer lagere activiteit dan die van darunavir ten opzichte van wild type
hiv.
Eliminatie
Na een dosis van 400/100 mg
14
C-darunavir met ritonavir kon ongeveer 79,5% en 13,9% van de
toegediende dosis van
14
C-darunavir worden teruggevonden in respectievelijk feces en urine.
Ongeveer 41,2% en 7,7% van de toegediende dosis darunavir werd onveranderd uitgescheiden in
respectievelijk feces en urine. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van darunavir was ongeveer
15 uur bij combinatie met ritonavir.
De intraveneuze klaring van darunavir alleen (150 mg) en in aanwezigheid van een lage dosis ritonavir
was respectievelijk 32,8 l/uur en 5,9 l/uur.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
Uit onderzoek naar de farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir tweemaal daags bij
74 voorbehandelde pediatrische patiënten tussen 6 en 17 jaar, met een lichaamsgewicht van ten minste
20 kg, bleek dat de toegediende, op gewicht gebaseerde dosis van darunavir/ritonavir resulteerde in
een blootstelling aan darunavir die vergelijkbaar was met die bij volwassenen die darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags kregen toegediend (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir tweemaal daags bij 14 voorbehandelde
pediatrische patiënten, in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar en met een gewicht van ten minste 15 kg tot
< 20 kg, liet zien dat op gewicht gebaseerde doseringen leidden tot een blootstelling aan darunavir die
vergelijkbaar was met die bereikt bij volwassenen die darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal per
dag kregen (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir eenmaal daags bij 12 ART-naïeve
pediatrische patiënten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg, liet zien
dat darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags leidde tot een blootstelling aan darunavir die
vergelijkbaar was met die bereikt bij volwassenen die darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags
kregen. Daarom mag dezelfde eenmaaldaagse dosering gebruikt worden bij voorbehandelde
adolescenten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg die geen met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM’s)* hebben en die in het plasma
< 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml hebben en ≥ 100 x 10
6
CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.2).
* DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir eenmaal daags bij 10 voorbehandelde
pediatrische patiënten van 3 tot < 6 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 14 kg tot < 20 kg,
liet zien dat doseringen op basis van het lichaamsgewicht resulteerden in een blootstelling aan
darunavir die vergelijkbaar was met die die werd bereikt bij volwassenen die darunavir/ritonavir
800/100 mg eenmaal daags kregen (zie rubriek 4.2). Bovendien bevestigden farmacokinetische
modellen en simulatie van blootstellingen aan darunavir bij pediatrische patiënten met leeftijden van 3
tot < 18 jaar de blootstellingen aan darunavir zoals waargenomen in de klinische studies. Dit maakte
het mogelijk doseringsschema’s met eenmaaldaagse inname van darunavir/ritonavir op basis van het
lichaamsgewicht vast te stellen voor pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht van ten minste
15 kg die ofwel ART-naïef zijn, ofwel zijn voorbehandeld, geen DRV-RAM’s* hebben en in het
plasma < 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml en ≥ 100 x 10
6
CD4+-cellen/l hebben (zie rubriek 4.2).
* DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
41
De farmacokinetiek van darunavir 800 mg samen toegediend met cobicistat 150 mg bij pediatrische
patiënten is in studie GS US 216 0128 onderzocht bij 7 adolescenten van 12 tot minder dan 18 jaar
met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg. De geometrisch gemiddelde blootstellingen (AUC
tau
)
bij adolescenten waren vergelijkbaar voor darunavir en met 19% toegenomen voor cobicistat in
vergelijking met de blootstellingen bij volwassenen die darunavir 800 mg tegelijk kregen toegediend
met cobicistat 150 mg in studie GS US 216 0130. Het waargenomen verschil voor cobicistat werd niet
als klinisch relevant beschouwd.
Volwassenen in studie
GS-US-216-0130, week 24
(Referentie)
a
Gemiddelde (%CV)
Geometrisch “least-
square” gemiddelde
60
c
81.646 (32,2)
77.534
7.663 (25,1)
7.422
1.311 (74,0)
947
7.596 (48,1)
7.022
991 (33,4)
945
32,8 (289,4)
17,2
e
Adolescenten in studie
GS-US-216-0128, dag 10
(Test)
b
Gemiddelde (%CV)
Geometrisch “least-
square” gemiddelde
7
80.877 (29,5)
77.217
7.506 (21,7)
7.319
1.087 (91,6)
676
8.741 (34,9)
8.330
1.116 (20,0)
1.095
28,3 (157,2)
22,0
e
Ratio van
geometrisch
“least-square”
gemiddelde
(90%-BI)
(Test/Referentie)
N
DRV PK-
parameter
AUC
tau
(h.ng/ml)
d
C
max
(ng/ml)
C
tau
(ng/ml)
d
COBI PK-
parameter
AUC
tau
(h.ng/ml)
d
C
max
(ng/ml)
C
tau
(ng/ml)
d
a
b
c
d
e
1,00 (0,79-1,26)
0,99 (0,83-1,17)
0,71 (0,34-1,48)
1,19 (0,95-1,48)
1,16 (1,00-1,35)
1,28 (0,51-3,22)
Week 24 intensieve PK gegevens van proefpersonen die DRV 800 mg + COBI 150 mg kregen.
Dag 10 intensieve PK gegevens van proefpersonen die DRV 800 mg + COBI 150 mg kregen.
N=59 voor AUC
tau
en C
tau
.
Concentratie bij pre-dosis (0 uur) werd gebruikt als surrogaat voor de concentratie bij 24 uur om AUC
tau
en C
tau
in
studie GS-US-216-0128 te schatten.
N=57 en N=5 voor geometrisch “least-square” gemiddelde van C
tau
in respectievelijk studie GS-US-216-0130 en
studie GS-US-216-0128.
Oudere personen
Farmacokinetische populatieanalyse van hiv-patiënten wees uit dat de farmacokinetiek van darunavir
niet aanzienlijk verschilt binnen de onderzochte leeftijdsgroep (18 tot 75 jaar) (n=12, leeftijd ≥ 65) (zie
rubriek 4.4). Er waren echter slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar bij patiënten ouder dan
65 jaar.
Geslacht
Farmacokinetische populatieanalyse wees op een iets hogere blootstelling aan darunavir (16,8%) bij
vrouwelijke hiv-patiënten in vergelijking met mannen. Dit verschil is niet klinisch relevant.
Nierinsufficiëntie
Resultaten van een massabalansonderzoek met
14
C-darunavir met ritonavir toonde aan dat ongeveer
7,7% van de toegediende dosis van darunavir onveranderd wordt uitgescheiden in de urine.
Hoewel darunavir niet werd bestudeerd bij patiënten met nierinsufficiëntie, toonde een
farmacokinetische analyse van de populatie aan dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk
werd veranderd bij hiv-patiënten met matig-ernstige nierinsufficiëntie (CrCl tussen 30 en 60 ml/min,
n=20) (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
42
Leverinsufficiëntie
Darunavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. In een onderzoek met
meerdere doseringen met darunavir, samen met ritonavir (600/100 mg) tweemaal daags, werd
aangetoond dat de totale plasmaconcentraties van darunavir bij deelnemers met lichte (Child-Pugh
klasse A, n=8) en matig-ernstige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverinsufficiëntie vergelijkbaar waren
met die bij gezonde vrijwilligers. De plasmaconcentraties van ongebonden darunavir lagen echter
respectievelijk ongeveer 55% (Child-Pugh klasse A) en 100% (Child-Pugh klasse B) hoger. De
klinische betekenis van deze toename is niet bekend. darunavir moet bij dergelijke patiënten dan ook
met voorzichtigheid worden gebruikt. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek
van darunavir is niet onderzocht (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Zwangerschap en postpartum
De blootstelling aan totaal darunavir en ritonavir na inname van darunavir/ritonavir 600/100 mg
tweemaal daags en darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags als onderdeel van een
antiretroviraal regime was tijdens de zwangerschap in het algemeen lager dan postpartum. Voor
ongebonden (d.w.z. actief) darunavir waren de farmacokinetische parameters tijdens de zwangerschap
echter minder verlaagd ten opzichte van postpartum, als gevolg van een hogere ongebonden fractie
van darunavir tijdens de zwangerschap in vergelijking met postpartum.
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/ritonavir 600/100 mg
tweemaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van Tweede
Derde
Postpartum
totaal darunavir
zwangerschaps
zwangerschaps
(6-12 weken)
(gemiddelde ± SD)
trimester
trimester
(n=12)
a
(n=12)
(n=12)
C
max
, ng/ml
4.668 ± 1.097
5.328 ± 1.631
6.659 ± 2.364
AUC
12h
, ng.h/ml
39.370 ± 9.597
45.880 ± 17.360
56.890 ± 26.340
C
min
, ng/ml
1.922 ± 825
2.661 ± 1.269
2.851 ± 2.216
a
n=11 voor AUC
12h
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van Tweede
Derde
Postpartum
totaal darunavir
zwangerschaps
zwangerschaps
(6-12 weken)
(gemiddelde ± SD)
trimester
trimester
(n=16)
(n=17)
(n=15)
C
max
, ng/ml
4.964 ± 1.505
5.132 ± 1.198
7.310 ± 1.704
AUC
24h
, ng.h/ml
62.289 ± 16.234
61.112 ± 13.790
92.116 ± 29.241
C
min
, ng/ml
1.248 ± 542
1.075 ± 594
1.473 ± 1.141
Bij vrouwen die darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de C
max
, AUC
12h
en C
min
van totaal darunavir respectievelijk 28%, 26% en 26% lager dan postpartum. Tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de C
max
, AUC
12h
en C
min
van totaal darunavir
respectievelijk 18% en 16% lager en 2% hoger dan postpartum.
Bij vrouwen die darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de C
max
, AUC
24h
en C
min
van totaal darunavir respectievelijk 33%, 31% en 30% lager dan postpartum. Tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de C
max
, AUC
24h
en C
min
van totaal darunavir
respectievelijk 29%, 32% en 50% lager dan postpartum.
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg eenmaal daags tijdens de zwangerschap resulteert in
een lage blootstelling aan darunavir. Bij vrouwen die darunavir/cobicistat kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de C
max
, AUC
24h
en C
min
43
van totaal darunavir respectievelijk 49%, 56% en 92% lager dan postpartum; tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de C
max
, AUC
24h
en C
min
van totaal darunavir
respectievelijk 37%, 50% en 89% lager dan postpartum. De ongebonden fractie was ook substantieel
afgenomen, met onder andere een daling van de C
min
-spiegels met ongeveer 90%. De hoofdoorzaak
van deze lage blootstellingen is een duidelijke daling van de blootstelling aan cobicistat als gevolg van
met zwangerschap gepaard gaande enzyminductie (zie onder).
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/cobicistat
800/150 mg eenmaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Postpartum (6–
Farmacokinetiek
Tweede
Derde
van totaal
zwangerschapstrimester zwangerschapstrimester 12 weken)
darunavir
(n=7)
(n=6)
(n=6)
(gemiddelde ± SD)
C
max
, ng/ml
4.340 ± 1.616
4.910 ± 970
7.918 ± 2.199
AUC
24h
, ng.h/ml
47.293 ± 19.058
47.991 ± 9.879
99.613 ± 34.862
C
min
, ng/ml
168 ± 149
184 ± 99
1.538 ± 1.344
De blootstelling aan cobicistat was lager tijdens de zwangerschap, wat mogelijk kan leiden tot een
sub-optimale
boostende
werking van darunavir. Tijdens het tweede zwangerschapstrimester waren de
C
max
, AUC
24h
en C
min
van cobicistat respectievelijk 50%, 63% en 83% lager dan postpartum. Tijdens
het derde zwangerschapstrimester waren de C
max
, AUC
24h
en C
min
van cobicistat respectievelijk 27%,
49% en 83% lager dan postpartum.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxicologische onderzoeken bij dieren met blootstelling tot klinisch werkzame concentraties werden
met darunavir alleen uitgevoerd bij muizen, ratten en honden en in combinatie met ritonavir bij ratten
en honden.
In toxicologische onderzoeken met herhaalde toediening bij muizen, ratten en honden werd er slechts
een beperkt effect waargenomen van de behandeling met darunavir. Bij knaagdieren waren de
doelorganen het hematopoëtisch systeem, het bloedstollingssysteem, de lever en de schildklier. Een
variabele maar beperkte daling van de rodebloedcelparameters werd waargenomen, samen met
stijgingen in de geactiveerde partiële tromboplastinetijd.
Veranderingen werden waargenomen in de lever (hypertrofie van de hepatocyten, vacuolevorming,
verhoogde leverenzymen) en in de schildklier (hypertrofie van de follikels). Bij de rat leidde de
combinatie darunavir met ritonavir tot een lichte toename van het effect op de parameters van rode
bloedcellen, de lever en de schildklier en tot een verhoogde incidentie van fibrose in de eilandjes in de
pancreas (alleen bij mannetjesratten) in vergelijking met behandeling met darunavir alleen. Bij honden
werden er geen belangrijke aanwijzingen voor toxiciteit of doelorganen gevonden bij blootstellingen
equivalent aan een klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis.
In een onderzoek bij ratten nam het aantal corpora lutea en het aantal innestelingen af als er sprake
was van toxiciteit bij het moederdier. Verder waren er geen effecten op het paargedrag of de
vruchtbaarheid met darunavir tot 1.000 mg/kg/dag en de blootstellingsconcentraties onder die (AUC -
0,5 maal) bij mensen bij de klinisch aanbevolen dosis. Voor dezelfde doseringen was er bij ratten en
konijnen geen teratogeniciteit met darunavir alleen, en bij combinatie met ritonavir ook niet bij
muizen. De blootstellingsconcentraties waren lager dan die met de aanbevolen klinische dosis voor
mensen. In een evaluatie van pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten veroorzaakte darunavir, met en
zonder ritonavir, een voorbijgaande daling van de toename van het lichaamsgewicht van de
nakomelingen vóór het spenen en er was een lichte vertraging in het opengaan van de ogen en de oren.
Darunavir in combinatie met ritonavir veroorzaakte een vermindering in het aantal jongen die op de
15
e
dag van de lactatieperiode een schrikrespons vertoonden en een verlaagde overleving van de
jongen tijdens de lactatie. Deze effecten kunnen secundair zijn aan de blootstelling van de jongen aan
de werkzame stof via de melk en/of aan de toxiciteit voor het moederdier. Het functioneren na spenen
44
werd niet beïnvloed door gebruik van darunavir alleen of in combinatie met ritonavir. Bij juveniele
ratten waaraan tot op dag 23-26 darunavir werd toegediend, werd een verhoogde sterfte waargenomen,
met convulsies bij sommige dieren. De blootstelling in plasma, lever en hersenen lag aanzienlijk hoger
dan bij volwassen ratten na toedienen van vergelijkbare doses in mg/kg tussen dag 5 en dag 11 van
hun leven. Na dag 23 van hun leven was de blootstelling vergelijkbaar met deze bij volwassen ratten.
De verhoogde blootstelling was waarschijnlijk ten minste gedeeltelijk te wijten aan de immaturiteit
van de geneesmiddel metaboliserende enzymen in jongere dieren. Er werd geen
behandelingsgerelateerde mortaliteit waargenomen bij juveniele ratten bij toediening van 1.000 mg/kg
darunavir (enkele dosis) op dag 26 van hun leven of 500 mg/kg (herhaalde dosering) van dag 23 tot
dag 50 van hun leven, en de blootstellingen en het toxiciteitsprofiel waren vergelijkbaar met deze
waargenomen bij volwassen ratten.
Vanwege onzekerheden over de ontwikkelingssnelheid van de menselijke bloed-hersenbarrière en
leverenzymen, mag darunavir met een lage dosis ritonavir niet worden gebruikt bij pediatrische
patiënten jonger dan 3 jaar.
Darunavir werd op carcinogene eigenschappen beoordeeld door middel van orale toediening per
maagsonde aan muizen en ratten gedurende periodes tot 104 weken. Aan muizen werden dagelijkse
doseringen van 150, 450 en 1.000 mg/kg toegediend en aan ratten doseringen van 50, 150 en
500 mg/kg. Bij mannelijke en vrouwelijke dieren van beide soorten werden dosisgerelateerde
toenamen van de incidenties van hepatocellulaire adenomen en carcinomen waargenomen. Bij
mannelijke ratten werden folliculaire celadenomen van de schildklier waargenomen. De toediening
van darunavir leidde niet tot een statistisch significante toename van de incidentie van andere
goedaardige of kwaadaardige neoplasieën bij muizen of ratten. De waargenomen hepatocellulaire
tumoren en schildkliertumoren bij knaagdieren worden geacht slechts een beperkte relevantie voor de
mens te hebben. Herhaalde toediening van darunavir aan ratten leidde tot inductie van microsomale
leverenzymen en tot een toegenomen eliminatie van schildklierhormoon, waardoor ratten – maar niet
mensen – vatbaarder zijn voor schildkliertumoren. Bij de hoogste onderzochte doseringen was de
systemische blootstelling (op basis van de AUC) aan darunavir tussen 0,4 en 0,7 keer zo hoog
(muizen) en tussen 0,7 en 1 keer zo hoog (ratten) ten opzichte van de waarden gezien bij de mens bij
de aanbevolen therapeutische dosis.
Na toediening van darunavir gedurende 2 jaar met een blootstelling gelijk aan of lager dan de
blootstelling bij de mens, werden veranderingen van de nieren waargenomen bij muizen (nefrose) en
bij ratten (chronische progressieve nefropathie).
Darunavir was niet mutageen of genotoxisch in een reeks van
in vitro
en
in vivo
tests waaronder de
bacteriële reverse mutatie (Ames-test), chromosomale afwijking bij humane lymfocyten en de
in vivo
micronucleus-test bij muizen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Cellulose, microkristallijn
Crospovidon
Hydroxypropylcellulose
Silica, colloïdaal watervrij
Gesmolten microkristallijne cellulose (Cellulose, microkristallijn; Siliciumdioxide, colloïdaal
watervrij)
Magnesiumstearaat (E470b)
Filmomhulling:
Poly (vinylalcohol)
45
Macrogol
Titaandioxide (E171)
Talk (E553b)
IJzeroxide, geel (E172) -
alleen voor 400 mg filmomhulde tabletten
IJzeroxide, rood (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na eerste opening, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
400 mg filmomhulde tabletten:
Fles (HDPE), kindveilige PP sluiting met een droogmiddel:
-
30 tabletten: 1 fles van 30 filmomhulde tabletten,
-
60 tabletten: 2 flessen met 30 filmomhulde tabletten,
-
90 tabletten: 3 flessen met 30 filmomhulde tabletten,
-
180 tabletten: 6 flessen met 30 filmomhulde tabletten.
800 mg filmomhulde tabletten:
Fles (HDPE), kindveilige PP sluiting met een droogmiddel:
-
30 tabletten: 1 fles van 30 filmomhulde tabletten,
-
90 tabletten: 3 flessen met 30 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
400 mg filmomhulde tabletten:
30 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1248/001
60 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1248/002
90 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1248/003
180 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1248/004
46
800 mg filmomhulde tabletten:
30 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1248/009
90 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1248/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 januari 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu
47
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka d.d. 600 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg darunavir.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Oranje-bruine, ovale, biconvexe filmomhulde tabletten, aan één zijde gegraveerd met een merkteken
S2. Afmeting tablet: 19,5 x 10 mm.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Darunavir Krka d.d., samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is, in combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van patiënten geïnfecteerd met het
humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) (zie rubriek 4.2).
Darunavir Krka d.d. 600 mg tabletten kunnen worden gebruikt om de juiste doseringsschema’s op te
stellen (zie rubriek 4.2):
-
voor de behandeling van hiv-1-infectie bij antiretroviraal (ART) voorbehandelde volwassen
patiënten, inclusief sterk voorbehandelde patiënten;
-
voor de behandeling van hiv-1-infectie bij pediatrische patiënten vanaf 3 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 15 kg.
Bij de beslissing om behandeling met darunavir, samen met een lage dosis ritonavir, te starten, zou
men zorgvuldig rekening dienen te houden met de eerdere behandelingen van de betreffende patiënt en
de resistentieprofielen die met de diverse middelen zijn geassocieerd. Indien beschikbaar, zou het
gebruik van darunavir geleid dienen te worden door genotypische of fenotypische tests alsmede de
medische voorgeschiedenis (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden ingesteld door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in
de behandeling van hiv-infecties. Nadat de behandeling met darunavir is ingesteld, dienen patiënten
het advies te krijgen de dosis of toedieningsvorm niet te veranderen noch met de behandeling te
stoppen zonder overleg met hun beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Dosering
Darunavir moet altijd oraal worden toegediend met een lage dosis ritonavir als versterker van de
farmacokinetiek en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. De Samenvatting van de
Productkenmerken van ritonavir moet daarom worden geraadpleegd voordat een therapie met
darunavir wordt ingesteld.
Darunavir Krka d.d. 600 mg filmomhulde tabletten mogen niet worden gekauwd of gemalen. Deze
sterkte is niet geschikt voor doseringen onder 600 mg. Het is niet mogelijk om alle pediatrische
doseringen met dit product toe te dienen. Andere tabletsterkten en formuleringen van darunavir zijn
48
beschikbaar.
ART-voorbehandelde volwassen patiënten
Het aanbevolen doseringsschema is 600 mg tweemaal daags, in te nemen samen met 100 mg
ritonavir tweemaal daags met voedsel. Darunavir Krka d.d. 600 mg tabletten kunnen worden gebruikt
om een schema van tweemaal daags 600 mg op te stellen.
ART-naïeve volwassen patiënten
Voor dosisaanbevelingen bij ART-naïeve patiënten, zie de Samenvatting van de Productkenmerken
voor Darunavir Krka d.d. 400 mg en 800 mg tabletten.
ART-naïeve pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kg)
De dosering van darunavir en ritonavir bij pediatrische patiënten op basis van het lichaamsgewicht is
weergegeven in de onderstaande tabel.
Aanbevolen dosis voor therapienaïeve pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar) voor darunavir
tabletten en ritonavir
a
Lichaamsgewicht (kg)
Dosis (eenmaal daags met voedsel)
≥ 15 kg tot < 30 kg
600 mg darunavir/100 mg ritonavir eenmaal daags
≥ 30 kg tot < 40 kg
675 mg darunavir/100 mg ritonavir eenmaal daags
≥ 40 kg
800 mg darunavir/100 mg ritonavir eenmaal daags
a
ritonavir 80 mg/ml drank
ART-voorbehandelde pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste
15 kg)
Gewoonlijk wordt aanbevolen darunavir tweemaal daags in te nemen, samen met ritonavir en met
voedsel.
Bij patiënten die eerder zijn blootgesteld aan antiretrovirale geneesmiddelen, maar die geen met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAMs)* hebben en die in het plasma
< 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml en ≥ 100 x 10
6
CD4+-cellen/l hebben, kan een doseringsschema
met eenmaaldaagse inname van darunavir, ingenomen samen met ritonavir en met voedsel, worden
gebruikt.
* DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
De aanbevolen dosis darunavir samen met een lage dosis ritonavir voor pediatrische patiënten is
gebaseerd op het lichaamsgewicht en mag de aanbevolen dosis voor volwassenen
(600/100 mg tweemaal daags of 800/100 mg eenmaal daags) niet overschrijden.
Aanbevolen dosis voor voorbehandelde pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar) voor darunavir
tabletten en ritonavir
a
Lichaamsgewicht (kg)
Dosis (eenmaal daags met
Dosis (tweemaal daags met
voedsel)
voedsel)
≥ 15 kg tot < 30 kg
600 mg darunavir/100 mg ritonavir 375 mg darunavir/50 mg ritonavir
eenmaal daags
tweemaal daags
≥ 30 kg tot < 40 kg
675 mg darunavir/100 mg ritonavir 450 mg darunavir/60 mg ritonavir
eenmaal daags
tweemaal daags
≥ 40 kg
800 mg darunavir/100 mg ritonavir 600 mg darunavir/100 mg
eenmaal daags
ritonavir tweemaal daags
a
met ritonavir 80 mg/ml drank
Voor ART-voorbehandelde pediatrische patiënten wordt aanbevolen te testen op het hiv-genotype.
Wanneer het testen op het hiv-genotype echter niet mogelijk is, wordt bij hiv-proteaseremmer-naïeve
patiënten het doseringsschema met eenmaaldaagse inname van darunavir/ritonavir aanbevolen en bij
hiv-proteaseremmer-voorbehandelde patiënten het doseringsschema met tweemaaldaagse inname.
49
Advies over gemiste doses
Als het vergeten van een dosis darunavir en/of ritonavir wordt opgemerkt binnen 6 uur na het normale
tijdstip van inname, moet de patiënt de voorgeschreven dosis darunavir met ritonavir zo snel mogelijk
met voedsel innemen. Als de vergeten dosis later dan 6 uur na het normale tijdstip van inname wordt
opgemerkt, moet de gemiste dosis niet meer worden ingenomen en moet de patiënt verder het normale
doseringsschema blijven volgen.
Deze richtlijn is gebaseerd op de halfwaardetijd van 15 uur van darunavir in aanwezigheid van
ritonavir en het aanbevolen dosisinterval van ongeveer 12 uur.
Als een patiënt binnen 4 uur na het innemen van het geneesmiddel braakt, dient zo snel mogelijk een
nieuwe dosis darunavir met ritonavir met voedsel te worden ingenomen. Als een patiënt meer dan
4 uur na het innemen van het geneesmiddel braakt, hoeft de patiënt geen nieuwe dosis darunavir met
ritonavir in te nemen tot het volgende normaal geplande tijdstip van inname.
Speciale populaties
Oudere personen
Er zijn slechts beperkte gegevens bij deze populatie beschikbaar en daarom is voorzichtigheid
geboden bij gebruik van darunavir in deze leeftijdsgroep (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverinsufficiëntie
Darunavir wordt gemetaboliseerd door de lever. Er is geen aanpassing van de dosis vereist bij
patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A) of matige (Child-Pugh klasse B) leverinsufficiëntie, maar
darunavir moet bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt. Er zijn geen
farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Ernstige
leverinsufficiëntie kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan darunavir en een verslechtering van
het veiligheidsprofiel van darunavir. Daarom mag darunavir niet gebruikt worden bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
darunavir/ritonavir mag niet worden gebruikt bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan
15 kg omdat de dosis in deze populatie niet werd vastgesteld bij een voldoende aantal patiënten (zie
rubriek 5.1). darunavir/ritonavir mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 3 jaar wegens
bezorgdheden rond de veiligheid (zie rubrieken 4.4 en 5.3).
Het doseringsschema voor darunavir en ritonavir op basis van het lichaamsgewicht staat vermeld in de
bovenstaande tabellen.
Zwangerschap en postpartum
Tijdens de zwangerschap en postpartum is er geen dosisaanpassing van darunavir/ritonavir vereist.
Darunavir/ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen
opwegen tegen de mogelijke risico’s (zie rubrieken 4.4, 4.6 en 5.2).
Wijze van toediening
Patiënten dienen de instructie te krijgen darunavir in te nemen met een lage dosis ritonavir binnen
30 minuten na een maaltijd. Het soort voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir (zie
rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
50
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Gelijktijdig gebruik van rifampicine met darunavir, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir (zie
rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met het combinatieproduct lopinavir/ritonavir (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met plantaardige preparaten die sint-janskruid
(Hypericum perforatum)
bevatten (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van darunavir met een lage dosis ritonavir en werkzame stoffen die voor hun
klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd
zijn met ernstige en/of levensbedreigende situaties. Deze werkzame stoffen zijn onder andere:
-
alfuzosine
-
amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine, kinidine, ranolazine
-
astemizol, terfenadine
-
colchicine indien gebruikt bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.5)
-
ergotalkaloïden (bv. dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergonovine)
-
elbasvir/grazoprevir
-
cisapride
-
dapoxetine
-
domperidon
-
naloxegol
-
lurasidon, pimozide, quetiapine, sertindol (zie rubriek 4.5)
-
triazolam, midazolam oraal toegediend (voor voorzichtigheid met betrekking tot parenteraal
toegediend midazolam, zie rubriek 4.5)
-
sildenafil indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie, avanafil
-
simvastatine, lovastatine en lomitapide (zie rubriek 4.5)
-
dabigatran, ticagrelor (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van
seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
Het wordt geadviseerd om de virologische respons regelmatig te beoordelen. Als de virologische
respons ontbreekt of afneemt, dient een test op resistentie plaats te vinden.
Darunavir moet altijd oraal worden gegeven in combinatie met een lage dosis ritonavir als
farmacokinetische versterker en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen (zie rubriek
5.2). De geldende Samenvatting van de Productkenmerken van ritonavir moet daarom worden
geraadpleegd voordat de therapie met darunavir wordt ingesteld.
Een verhoging van de dosis ritonavir ten opzichte van de in rubriek 4.2 aanbevolen dosis had geen
significante invloed op de concentratie van darunavir. Het wordt niet aanbevolen de dosis van
ritonavir te veranderen.
Darunavir bindt zich voornamelijk aan α
1
-zuur glycoproteïne. Deze eiwitbinding is
concentratieafhankelijk, hetgeen verzadiging van de eiwitbinding suggereert. Daarom kan een
verdringing van het eiwit van geneesmiddelen die zich sterk binden aan α
1
-zuur glycoproteïne niet
worden uitgesloten (zie rubriek 4.5).
ART-voorbehandelde patiënten - eenmaaldaagse dosering
Darunavir gebruikt in combinatie met cobicistat of met een lage dosis ritonavir eenmaal daags bij
51
ART-voorbehandelde patiënten mag niet worden gebruikt bij patiënten met een of meer met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM’s) of met ≥ 100.000 hiv-1-RNA-kopieën per
ml of < 100 x 10
6
CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.2). Combinaties met andere
optimised background
regimen
(OBR’s) dan ≥ 2 NRTI’s zijn bij deze populatie niet bestudeerd. Er zijn beperkte gegevens
beschikbaar over patiënten met andere hiv-1-stammen dan B (zie rubriek 5.1).
Pediatrische patiënten
Darunavir wordt niet aanbevolen voor gebruik bij pediatrische patiënten jonger dan 3 jaar of met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kg (zie rubrieken 4.2 en 5.3).
Zwangerschap
Darunavir/ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen
opwegen tegen de mogelijke risico’s. Men dient voorzichtig te zijn bij zwangere vrouwen met
gelijktijdige medicatie die de blootstelling aan darunavir verder kan verlagen (zie rubrieken 4.5 en
5.2).
Oudere personen
Aangezien slechts beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van darunavir bij patiënten van
65 jaar of ouder, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van darunavir aan oudere patiënten,
vanwege de hogere frequentie van verminderde leverfunctie en van concomitante aandoeningen of
andere therapieën (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Ernstige huidreacties
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma van darunavir/ritonavir (N=3063) zijn ernstige
huidreacties, die vergezeld kunnen zijn van koorts en/of verhoging van transaminasen, gemeld bij
0,4% van de patiënten. DRESS
(Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
en stevens-
johnsonsyndroom zijn zelden (< 0,1%) gemeld, en bij post-marketingervaring is melding gemaakt van
toxische epidermale necrolyse en van acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem. De behandeling met
darunavir dient onmiddellijk te worden stopgezet als zich klachten of symptomen van ernstige
huidreacties ontwikkelen. Dat zijn onder andere ernstige huiduitslag of huiduitslag gepaard met koorts,
algehele malaise, vermoeidheid, spier- of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis,
hepatitis en/of eosinofilie.
Huiduitslag kwam vaker voor bij voorbehandelde patiënten die een behandeling kregen met
darunavir/ritonavir + raltegravir dan bij patiënten die darunavir/ritonavir kregen zonder raltegravir of
raltegravir zonder darunavir (zie rubriek 4.8).
Darunavir bevat een sulfonamidegroep. darunavir dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij
patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide.
Levertoxiciteit
Geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis (bijv. acute hepatitis, cytolytische hepatitis) is met darunavir
gemeld. Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma van darunavir/ritonavir (N=3063) werd
hepatitis gemeld bij 0,5% van de patiënten die antiretrovirale combinatietherapie met
darunavir/ritonavir ontvingen. Patiënten met reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder
chronische actieve hepatitis B of C, hebben een verhoogd risico op leverfunctieafwijkingen, met
ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen in de lever. In geval van gelijktijdige antivirale therapie voor
hepatitis B of C dient men de productinformatie te raadplegen van deze geneesmiddelen.
Alvorens behandeling met darunavir/ritonavir te starten dient geschikt laboratoriumonderzoek te
worden uitgevoerd en patiënten dienen tijdens de behandeling regelmatig te worden gecontroleerd.
Verhoogde controle van ASAT/ALAT dient overwogen te worden bij patiënten met onderliggende
chronische hepatitis, cirrose, of bij patiënten die al voor de behandeling verhoogde waarden van
52
transaminasen hebben, in het bijzonder tijdens de eerste maanden van de behandeling met
darunavir/ritonavir.
Indien er bij patiënten die darunavir/ritonavir gebruiken tekenen zijn van nieuwe of verergerende
leverfunctiestoornis (o.a. klinisch relevante verhoging van leverenzymen en/of symptomen zoals
vermoeidheid, anorexia, misselijkheid, geelzucht, donkere urine, gevoeligheid van de lever,
hepatomegalie), dient onderbreking of beëindiging van de behandeling onmiddellijk te worden
overwogen.
Patiënten met gelijktijdig aanwezige aandoeningen
Leverinsufficiëntie
De veiligheid en werkzaamheid van darunavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
leverstoornissen. Daarom is darunavir gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Door een toename van de plasmaconcentraties van ongebonden darunavir dient darunavir bij patiënten
met een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie
rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er zijn geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen voor darunavir/ritonavir nodig bij patiënten met
nierinsufficiëntie. Aangezien darunavir en ritonavir zich sterk binden aan plasma-eiwitten, is het
onwaarschijnlijk dat ze in belangrijke mate worden geëlimineerd door hemodialyse of peritoneale
dialyse. Daarom zijn bij deze patiënten geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen vereist (zie
rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met hemofilie
Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en
hemartrose bij patiënten met hemofilie type A en B die werden behandeld met PI’s. Aan sommige
patiënten werd additioneel factor VIII toegediend. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd
de behandeling met PI’s voortgezet of opnieuw opgestart indien de behandeling was stopgezet.
Hoewel het werkingsmechanisme nog niet duidelijk is, zijn er aanwijzingen voor een causaal verband.
Hemofiliepatiënten moeten daarom worden gewaarschuwd voor een mogelijke toename van
bloedingen.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Osteonecrose
Hoewel de etiologie als multifactorieel wordt beschouwd (onder meer gebruik van corticosteroïden,
consumptie van alcohol, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index), zijn er gevallen van
osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurige blootstelling aan
antiretrovirale combinatietherapie (ARCT). Patiënten moet geadviseerd worden medisch advies te
vragen in geval van gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of bewegingsproblemen.
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische
pathogenen ontstaan. Dit kan een ernstige klinische aandoening of een verergering van de symptomen
veroorzaken. Zulke reacties werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het
53
instellen van de antiretrovirale combinatietherapie. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus-
retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie door
Pneumocystis
jirovecii
(voorheen bekend als
Pneumocystis carinii).
Alle ontstekingssymptomen dienen te worden
geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Daarnaast is in klinische
onderzoeken met darunavir samen toegediend met een lage dosis ritonavir reactivering van herpes
simplex en herpes zoster waargenomen.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden (zie rubriek 4.8).
Interacties met geneesmiddelen
Van de interactiestudies zijn er verscheidene uitgevoerd met darunavir bij lagere dan de aanbevolen
doseringen. De effecten op tegelijk toegediende geneesmiddelen kunnen dus onderschat zijn en
klinische controle van de veiligheid kan aangewezen zijn. Zie rubriek 4.5 voor volledige informatie
over interacties met andere geneesmiddelen.
Efavirenz in combinatie met
geboost
darunavir eenmaal daags kan leiden tot een suboptimale C
min
van
darunavir. Als efavirenz gebruikt moet worden in combinatie met darunavir, dient het schema
darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags te worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Levensbedreigende en fatale geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld
met colchicine en sterke remmers van CYP3A en van P-glycoproteïne (P-gp; zie rubrieken 4.3 en 4.5).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Geneesmiddelen die beïnvloed kunnen worden door darunavir
geboost
met ritonavir
Darunavir en ritonavir zijn remmers van CYP3A, CYP2D6 en P-gp. Gelijktijdige toediening van
darunavir/ ritonavir met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A en/of
CYP2D6 of getransporteerd door P-gp, kan leiden tot verhoogde systemische blootstelling aan deze
geneesmiddelen, wat hun therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen.
darunavir samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag niet worden gecombineerd met
geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde
plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen
(nauwe therapeutische index) (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van darunavir/ritonavir met geneesmiddelen waarvan de actieve
metaboliet(en) gevormd is (zijn) door CYPA3, kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van
deze actieve metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van hun therapeutisch effect (zie de
Interactietabel hieronder).
Het globale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was een ongeveer 14-voudige toename
van de systemische blootstelling aan darunavir wanneer één enkele orale dosis van 600 mg darunavir
werd toegediend in combinatie met 100 mg ritonavir tweemaal daags. darunavir mag dan ook alleen
maar worden gebruikt in combinatie met een lage dosis ritonavir als farmacokinetische versterker (zie
rubrieken 4.4 en 5.2).
Een klinische studie, gebruikmakend van een cocktail van geneesmiddelen die gemetaboliseerd
worden door de cytochromen CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6, toonde een toegenomen activiteit aan
van CYP2C9 en CYP2C19 en een inhibitie van de activiteit van CYP2D6, in aanwezigheid van
darunavir/ritonavir. Dit kan worden toegeschreven aan de aanwezigheid van een lage dosis ritonavir.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk
54
gemetaboliseerd worden door CYP2D6 (zoals flecaïnide, propafenon, metoprolol) kan aanleiding
geven tot een toename van de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen. Dit kan een toename of
een langere duur van zowel hun therapeutische effecten als bijwerkingen tot gevolg hebben.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk
gemetaboliseerd worden door CYP2C9 (zoals warfarine) en CYP2C19 (zoals methadon) kan
aanleiding geven tot een verminderde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan
mogelijk een verminderd of minder langdurig therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Hoewel het effect op CYP2C8 alleen
in vitro
werd onderzocht, kan gelijktijdige toediening van
darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C8
(zoals paclitaxel, rosiglitazon, repaglinide) aanleiding geven tot een verminderde systemische
blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan mogelijk een verminderd of minder langdurig
therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Ritonavir remt de transporteiwitten P-glycoproteïne, OATP1B1 en OATP1B3, en gelijktijdige
toediening met substraten van deze transporteiwitten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties
van deze substanties (bijv. dabigatranetexilaat, digoxine, statines en bosentan; zie de interactietabel
hieronder).
Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir/ritonavir
Darunavir en ritonavir worden gemetaboliseerd door CYP3A. Van geneesmiddelen die de activiteit
van CYP3A induceren, zou men verwachten dat ze de klaring van darunavir en ritonavir vergroten,
met als gevolg lagere plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir (bv. rifampicine, sint-janskruid,
lopinavir). Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met andere geneesmiddelen die CYP3A
inhiberen, kan de klaring van darunavir en ritonavir verminderen en kan resulteren in toegenomen
plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir (bv. indinavir, azol-antimycotica zoals clotrimazol).
Deze interacties worden beschreven in onderstaande interactietabel.
Interactietabel
De onderstaande tabel geeft de interacties weer tussen darunavir/ritonavir en antiretrovirale en niet-
antiretrovirale geneesmiddelen. De richting van de pijlen van de afzonderlijke farmacokinetische
parameters is gebaseerd op het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de verhouding tussen de
geometrische gemiddelden, zijnde tussen (↔), onder (↓) of boven (↑) de waarden tussen 80% en 125%
(’ND’: niet vastgesteld).
Verschillende interactiestudies (in de tabel hieronder aangegeven met #) zijn uitgevoerd bij lagere
doseringen darunavir dan de aanbevolen dosering of met een ander doseringsschema (zie rubriek 4.2
Dosering). De effecten op tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen kunnen daardoor worden
onderschat en klinische opvolging van de veiligheid kan aangewezen zijn.
De onderstaande lijst met voorbeelden van geneesmiddelinteracties is niet volledig en daarom dient de
bijsluiter van elk geneesmiddel dat gelijktijdig met darunavir wordt toegediend geraadpleegd te
worden voor informatie over de metabole route, interactiemechanismen, potentiële risico’s en
specifieke acties die genomen moeten worden bij gelijktijdige toediening.
INTERACTIES EN DOSERINGSAANBEVELINGEN MET ANDERE GENEESMIDDELEN
Geneesmiddelen per
Interactie
Aanbevelingen voor
therapeutisch gebied
Verandering in geometrisch
gelijktijdige toediening
gemiddelde (%)
ANTIRETROVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV
Hiv-1-integraseremmers (Integrase strand transfer inhibitors – INSTI’s)
Dolutegravir
dolutegravir AUC ↓ 22%
darunavir, samen toegediend
dolutegravir C
24h
↓ 38%
met een lage dosis ritonavir en
dolutegravir C
max
↓ 11%
dolutegravir kunnen zonder
darunavir ↔*
dosisaanpassing worden
55
Raltegravir
* Op basis van studievergelijkingen
met historische farmacokinetische
gegevens.
Enkele klinische studies suggereren
dat raltegravir een bescheiden
verlaging van de plasmaconcentraties
van darunavir kan veroorzaken.
gebruikt.
Op dit moment lijkt het effect
van raltegravir op de
plasmaconcentraties van
darunavir niet klinisch relevant
te zijn. darunavir, samen
toegediend met een lage dosis
ritonavir, kan zonder
dosisaanpassing worden
gebruikt in combinatie met
raltegravir.
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir en
didanosine, kunnen zonder
dosisaanpassing worden
gebruikt.
Didanosine moet worden
toegediend op een lege maag;
derhalve moet het worden
toegediend 1 uur voor of 2 uur
na darunavir/ritonavir, dat met
voedsel wordt gegeven.
Opvolging van de nierfunctie
kan noodzakelijk zijn als
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir,
gecombineerd wordt met
tenofovirdisoproxil, vooral bij
patiënten met een
onderliggende systemische of
nieraandoening of bij patiënten
behandeld met nefrotoxische
middelen.
De aanbevolen dosis van
emtricitabine/tenofovir-
alafenamide is 200/10 mg
eenmaal daags als het wordt
gebruikt in combinatie met
darunavir met een lage dosis
ritonavir.
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir,
kan zonder dosisaanpassing
worden gebruikt in combinatie
met deze NRTI’s.
Hiv nucleoside/nucleotide reversetranscriptaseremmers (NRTI's)
Didanosine
didanosine AUC ↓ 9%
400 mg eenmaal daags
didanosine C
min
ND
didanosine C
max
↓ 16%
darunavir AUC ↔
darunavir C
min
↔
darunavir C
max
↔
Tenofovirdisoproxil
245 mg eenmaal daags
tenofovir AUC ↑ 22%
tenofovir C
min
↑ 37%
tenofovir C
max
↑ 24%
#
darunavir AUC ↑ 21%
#
darunavir C
min
↑ 24%
#
darunavir C
max
↑ 16%
(↑ tenofovir door effect op transport
van MDR-1 in de niertubuli)
Emtricitabine/tenofovir-
alafenamide
Tenofoviralafenamide ↔
Tenofovir ↑
Abacavir
Emtricitabine
Lamivudine
Stavudine
Zidovudine
Niet onderzocht. Op basis van de
verschillende eliminatiewegen van
de andere NRTI’s zidovudine,
emtricitabine, stavudine, lamivudine,
die hoofdzakelijk via de nieren
worden uitgescheiden, en abacavir,
waarvan het metabolisme niet door
CYP450 wordt gemedieerd, worden
geen interacties verwacht voor deze
geneesmiddelen in combinatie met
darunavir, samen toegediend met een
lage dosis ritonavir.
Hiv niet-nucleoside/nucleotide reversetranscriptaseremmers (NNRTI's)
Efavirenz
efavirenz AUC ↑ 21%
Klinische opvolging van
I
I
56
600 mg eenmaal daags
efavirenz C
min
↑ 17%
efavirenz C
max
↑ 15%
#
darunavir AUC ↓ 13%
#
darunavir C
min
↓ 31%
#
darunavir C
max
↓ 15%
(↑ efavirenz door remming van
CYP3A)
(↓ darunavir door inductie van
CYP3A)
Etravirine
100 mg tweemaal daags
etravirine AUC ↓ 37%
etravirine C
min
↓ 49%
etravirine C
max
↓ 32%
darunavir AUC ↑ 15%
darunavir C
min
↔
darunavir C
max
↔
Nevirapine
nevirapine AUC ↑ 27%
200 mg tweemaal daags
nevirapine C
min
↑ 47%
nevirapine C
max
↑ 18%
#
darunavir: de concentraties
kwamen overeen met eerdere
gegevens
(↑ nevirapine door remming van
CYP3A)
Rilpivirine
rilpivirine AUC ↑ 130%
darunavir, samen toegediend
150 mg eenmaal daags
rilpivirine C
min
↑ 178%
met een lage dosis ritonavir,
rilpivirine C
max
↑ 79%
kan zonder dosisaanpassing
darunavir AUC ↔
worden gebruikt in combinatie
darunavir C
min
↓ 11%
met rilpivirine.
darunavir C
max
↔
HIV-proteaseremmers (PI’s), zonder aanvullende gelijktijdige toediening van een lage dosis
ritonavir
†
Atazanavir
atazanavir AUC ↔
darunavir, samen toegediend
300 mg eenmaal daags
atazanavir C
min
↑ 52%
met een lage dosis ritonavir,
atazanavir C
max
↓ 11%
kan zonder dosisaanpassing
#
darunavir AUC ↔
worden gebruikt in combinatie
#
darunavir C
min
↔
met atazanavir.
#
darunavir C
max
↔
Atazanavir: atazanavir/ritonavir
300/100 mg eenmaal daags
vergeleken met atazanavir 300 mg
eenmaal daags in combinatie met
darunavir/ritonavir 400/100 mg
tweemaal daags.
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags
57
toxiciteit van het centraal
zenuwstelsel, geassocieerd met
een verhoogde blootstelling aan
efavirenz, kan aangewezen zijn
als darunavir, samen
toegediend met een lage dosis
ritonavir, gecombineerd wordt
met efavirenz.
Efavirenz in combinatie met
darunavir/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags kan leiden tot
een suboptimale C
min
van
darunavir. Als efavirenz
gebruikt moet worden in
combinatie met
darunavir/ritonavir, dient het
schema darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags te
worden gebruikt (zie rubriek
4.4).
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir,
kan zonder dosisaanpassing
worden gebruikt in combinatie
met etravirine 200 mg
tweemaal daags
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir,
kan zonder dosisaanpassing
worden gebruikt in combinatie
met nevirapine.
Indinavir
800 mg tweemaal daags
vergeleken met darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags in
combinatie met atazanavir 300 mg
eenmaal daags.
indinavir AUC ↑ 23%
indinavir C
min
↑ 125%
indinavir C
max
↔
#
darunavir AUC ↑ 24%
#
darunavir C
min
↑ 44%
#
darunavir C
max
↑ 11%
Indinavir: indinavir/ritonavir
800/100 mg tweemaal daags
vergeleken met
indinavir/darunavir/ritonavir
800/400/100 mg tweemaal daags.
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags
vergeleken met darunavir/ritonavir
400/100 mg in combinatie met
indinavir 800 mg tweemaal daags.
#
darunavir AUC ↓ 26%
#
darunavir C
min
↓ 42%
#
darunavir C
max
↓ 17%
#
saquinavir AUC ↓6%
#
saquinavir C
min
↓ 18%
#
saquinavir C
max
↓ 6%
Bij gebruik in combinatie met
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir,
kan bij intolerantie een
aanpassing van de dosis
indinavir van 800 mg tweemaal
daags naar 600 mg tweemaal
daags vereist zijn.
Saquinavir
1000 mg tweemaal daags
Het wordt niet aanbevolen
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir, te
combineren met saquinavir.
Saquinavir: saquinavir/ritonavir
1000/100 mg tweemaal daags
vergeleken met
saquinavir/darunavir/ritonavir
1000/400/100 mg tweemaal daags.
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags
vergeleken met darunavir/ritonavir
400/100 mg in combinatie met
saquinavir 1000 mg tweemaal daags.
HIV-proteaseremmers (PI’s), met gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir
†
Lopinavir/ritonavir
lopinavir AUC ↑ 9%
Door een daling van de
400/100 mg tweemaal daags lopinavir C
min
↑ 23%
blootstelling (AUC) aan
lopinavir C
max
↓ 2%
darunavir met 40% werden
‡
darunavir AUC ↓ 38%
geen geschikte doses van de
‡
darunavir C
min
↓ 51%
combinatie vastgesteld.
‡
darunavir C
max
↓ 21%
Daarom is het gelijktijdig
Lopinavir/ritonavir
lopinavir AUC ↔
innemen van darunavir, samen
533/133,3 mg tweemaal
lopinavir C
min
↑ 13%
toegediend met een lage dosis
daags
lopinavir C
max
↑ 11%
ritonavir, en het
darunavir AUC ↓ 41%
combinatieproduct
darunavir C
min
↓ 55%
lopinavir/ritonavir,
darunavir C
max
↓ 21%
gecontra-indiceerd (zie rubriek
‡
gebaseerd op
4.3).
niet-dosisgenormaliseerde waarden
CCR5-ANTAGONIST
Maraviroc
maraviroc AUC ↑ 305%
De dosis van maraviroc dient
150 mg tweemaal daags
maraviroc C
min
ND
150 mg tweemaal daags te zijn
maraviroc C
max
↑ 129%
als het tegelijk wordt
58
De concentraties van
darunavir/ritonavir kwamen overeen
met eerdere gegevens
α1-ADRENORECEPTORANTAGONIST
Alfuzosine
Op basis van theoretische
overwegingen wordt verwacht dat
darunavir de plasmaconcentraties
van alfuzosine verhoogt.
(remming van CYP3A)
ANESTHETICA
Alfentanil
Niet onderzocht. Het metabolisme
van alfentanil wordt gemedieerd via
CYP3A, en kan aldus geremd
worden door darunavir, samen
toegediend met een lage dosis
ritonavir.
toegediend met darunavir
samen met een lage dosis
ritonavir.
Bij toediening van darunavir
met een lage dosis ritonavir is
alfuzosine gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Door gelijktijdig gebruik met
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir,
kan het nodig zijn de dosis van
alfentanil te verlagen en is het
nodig te controleren op de
risico’s van verlengde of
vertraagde respiratoire
depressie.
Voorzichtigheid is vereist en
opvolging van de
therapeutische concentratie,
indien mogelijk, wordt
aanbevolen voor deze
anti-aritmica, wanneer ze
gelijktijdig worden toegediend
met darunavir, samen met een
lage dosis ritonavir.
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir en
amiodaron, bepridil,
dronedaron, ivabradine,
kinidine of ranolazine is
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Gezien de nauwe
therapeutische index van
digoxine, wordt aanbevolen
aan patiënten die worden
behandeld met
darunavir/ritonavir, in eerste
instantie de laagst mogelijke
dosis digoxine voor te
schrijven. De dosis digoxine
moet zorgvuldig worden
getitreerd om het gewenste
klinische effect te verkrijgen,
waarbij de algehele klinische
toestand van de persoon wordt
gevolgd.
Voorzichtigheid is vereist als
claritromycine wordt
gecombineerd met darunavir
ANTI-ANGINOSA/ANTI-ARITMICA
Disopyramide
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
Flecaïnide
darunavir de plasmaconcentraties
Lidocaïne (systemisch)
van deze anti-aritmica verhoogt.
Mexiletine
(remming van CYP3A en/of
Propafenon
CYP2D6)
Amiodaron
Bepridil
Dronedaron
Ivabradine
Kinidine
Ranolazine
Digoxine
0,4 mg enkelvoudige dosis
digoxine AUC ↑ 61%
digoxine C
min
ND
digoxine C
max
↑ 29%
(↑ digoxine door vermoedelijke
remming van P-gp)
ANTIBIOTICUM
Claritromycine
500 mg tweemaal daags
claritromycine AUC ↑ 57%
claritromycine C
min
↑ 174%
claritromycine C
max
↑ 26%
59
#
#
darunavir AUC ↓ 13%
darunavir C
min
↑ 1%
#
darunavir C
max
↓ 17%
Concentraties van
14-OH-claritromycine waren niet
detecteerbaar bij combinatie met
darunavir/ritonavir.
(↑ claritromycine door remming van
CYP3A en mogelijk van P-gp)
ANTICOAGULANTIA/ANTI-AGGREGANTIA
Apixaban
Niet onderzocht. Gelijktijdige
Edoxaban
toediening van darunavir met deze
Rivaroxaban
anticoagulantia kan de concentraties
van het anticoagulans verhogen, wat
kan leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen.
(remming van CYP3A en/of P-gp).
Dabigatran
Niet onderzocht. Gelijktijdige
Ticagrelor
toediening met
geboost
darunavir
kan leiden tot een aanzienlijk
verhoogde blootstelling aan
dabigatran of ticagrelor.
Clopidogrel
Niet onderzocht. Gelijktijdige toediening
van clopidogrel met
geboost
darunavir
zal naar verwachting de
plasmaconcentratie van de actieve
metaboliet van clopidogrel verlagen, wat
de plaatjesaggregatieremmende activiteit
van clopidogrel kan verminderen.
tegelijk toegediend met een
lage dosis ritonavir.
Voor patiënten met
nierinsufficiëntie dient de
Samenvatting van de
Productkenmerken voor
claritromycine te worden
geraadpleegd voor de
aanbevolen dosis.
Het gebruik van
geboost
darunavir en deze
anticoagulantia wordt niet
aanbevolen.
Gelijktijdige toediening van
geboost
darunavir met
dabigatran of ticagrelor is
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Gelijktijdige toediening van
clopidogrel met
geboost
darunavir
wordt niet aanbevolen.
Warfarine
Niet onderzocht. Concentraties van
warfarine kunnen beïnvloed worden
wanneer gecombineerd met
darunavir, samen toegediend met een
lage dosis ritonavir.
Het gebruik van andere anti-
aggregantia die niet beïnvloed
worden door CYP-remming of
inductie (bijv. prasugrel) wordt
aanbevolen.
Het wordt aanbevolen de
internationaal genormaliseerde
verhouding (INR) te
controleren bij de combinatie
van warfarine met darunavir,
samen toegediend met een lage
dosis ritonavir.
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir,
mag niet worden gebruikt in
combinatie met deze
geneesmiddelen.
Er wordt geen dosisaanpassing
aanbevolen voor
darunavir/ritonavir. Als het
noodzakelijk is om
darunavir/ritonavir te
combineren met
ANTICONVULSIVA
Fenobarbital
Fenytoïne
Carbamazepine
200 mg tweemaal daags
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
fenobarbital en fenytoïne de
plasmaconcentraties van darunavir
en de farmacokinetische versterker
ervan verlagen (inductie van de
CYP450-enzymen)
carbamazepine AUC ↑ 45%
carbamazepine C
min
↑ 54%
carbamazepine C
max
↑ 43%
darunavir AUC ↔
darunavir C
min
↓ 15%
darunavir C
max
↔
60
Clonazepam
Niet onderzocht. Gelijktijdige
toediening van
geboost
darunavir
met clonazepam kan de concentraties
van clonazepam verhogen. (remming
van CYP3A)
paroxetine AUC ↓ 39%
paroxetine C
min
↓ 37%
paroxetine C
max
↓ 36%
#
darunavir AUC ↔
#
darunavir C
min
↔
#
darunavir C
max
↔
sertraline AUC ↓ 49%
sertraline C
min
↓ 49%
sertraline C
max
↓ 44%
#
darunavir AUC ↔
#
darunavir C
min
↓ 6%
#
darunavir C
max
↔
carbamazepine, moeten de
patiënten gevolgd worden op
mogelijke
carbamazepine-gerelateerde
bijwerkingen. De
carbamazepineconcentraties
moeten gecontroleerd worden
en de dosis moet getitreerd
worden op een adequate
respons. Op basis van de
bevindingen kan een verlaging
van de carbamazepinedosis met
25% tot 50% nodig zijn bij
aanwezigheid van
darunavir/ritonavir.
Klinische opvolging wordt
aanbevolen als
geboost
darunavir gelijktijdig wordt
toegediend met clonazepam.
Als antidepressiva
gecombineerd worden met
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir, is
de aanbevolen benadering een
dosistitratie van het
antidepressivum op basis van
een klinische evaluatie van de
respons op het
antidepressivum. Daarnaast
moeten patiënten op een vaste
dosis van deze antidepressiva
bij het begin van een
behandeling met darunavir,
samen toegediend met een lage
dosis ritonavir, gecontroleerd
worden op de respons op het
antidepressivum.
Klinische opvolging wordt
aanbevolen als darunavir,
samen toegediend met een lage
dosis ritonavir, gelijktijdig
wordt toegediend met deze
antidepressiva en een
dosisaanpassing van het
antidepressivum kan nodig
zijn.
Gelijktijdige toediening van
domperidon met
geboost
darunavir is gecontra-indiceerd
Voriconazol mag niet in
combinatie met darunavir,
samen toegediend met een lage
ANTIDEPRESSIVA
Paroxetine
20 mg eenmaal daags
Sertraline
50 mg eenmaal daags
Amitriptyline
Desipramine
Imipramine
Nortriptyline
Trazodon
Gelijktijdig gebruik van darunavir,
samen toegediend met een lage dosis
ritonavir en deze antidepressiva kan
de concentraties van het
antidepressivum verhogen.
(remming van CYP2D6 en/of
CYP3A)
ANTI-EMETICA
Domperidon
ANTIMYCOTICA
Voriconazol
Niet onderzocht.
Niet onderzocht. Ritonavir kan de
plasmaconcentraties van voriconazol
verlagen (inductie van
61
CYP450-enzymen)
Fluconazol
Isavuconazol
Itraconazol
Posaconazol
Niet onderzocht. Darunavir kan de
plasmaconcentraties van
antimycotica verhogen en
posaconazol, isavuconazol,
itraconazol of fluconazol kan de
darunavirconcentraties verhogen.
(remming van CYP3A en/of P-gp)
Niet onderzocht. Het gelijktijdige
systemische gebruik van clotrimazol
en darunavir, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, kan de
plasmaconcentraties van darunavir
en/of clotrimazol verhogen.
darunavir AUC
24h
↑ 33% (op basis
van een model voor
populatiefarmacokinetiek)
dosis ritonavir, worden
toegediend, tenzij een evaluatie
van de
voordeel/risico-verhouding het
gebruik van voriconazol
rechtvaardigt.
Voorzichtigheid is vereist en
klinische opvolging wordt
aanbevolen. Wanneer
gelijktijdige toediening
noodzakelijk is, dient de
dagelijkse dosis van itraconazol
niet hoger te zijn dan 200 mg.
Clotrimazol
ANTI-JICHTMIDDELEN
Colchicine
Niet onderzocht. Het gelijktijdige
gebruik van colchicine en darunavir
samen toegediend met een lage dosis
ritonavir, kan de blootstelling aan
colchicine verhogen (remming van
CYP3A en/of P-gp).
Bij patiënten met een normale
nier- of leverfunctie die een
behandeling nodig hebben met
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir,
wordt aanbevolen de dosering
van colchicine te verlagen of de
behandeling met colchicine te
onderbreken. Voor patiënten
met nier- of leverinsufficiëntie
is behandeling met colchicine
en darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir
gecontra-indiceerd (zie
rubrieken 4.3 en 4.4).
De combinatie van darunavir
met artemether/lumefantrine
kan worden toegepast zonder
dosisaanpassingen; echter door
de verhoging in blootstelling
aan lumefantrine, moet de
combinatie met voorzichtigheid
worden toegepast.
ANTIMALARIAMIDDELEN
Artemether/
artemether AUC ↓ 16%
Lumefantrine
artemether Cmin ↔
80/480 mg, 6 doses op 0, 8,
artemether Cmax ↓ 18%
24, 36, 48, en 60 uur
dihydroartemisinine AUC ↓ 18%
dihydroartemisinine Cmin ↔
dihydroartemisinine Cmax ↓ 18%
lumefantrine AUC ↑ 175%
lumefantrine Cmin ↑ 126%
lumefantrine Cmax ↑ 65%
darunavir AUC ↔
darunavir Cmin ↓ 13%
darunavir Cmax ↔
ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN
Rifampicine
Niet onderzocht. Rifapentine en
Rifapentine
rifampicine zijn sterke
CYP3A-inductoren die een
aanzienlijke daling van de
62
Gelijktijdig gebruik van
rifapentine met darunavir,
samen met een lage dosis
ritonavir, wordt niet
Rifabutine
150 mg om de andere dag
concentraties van andere
proteaseremmers blijken te
veroorzaken. Dit kan resulteren in
virologisch falen en ontwikkeling
van resistentie (inductie van
CYP450-enzymen). Bij pogingen om
de verminderde blootstelling te
compenseren door verhoging van de
dosis van andere proteaseremmers
met een lage dosis ritonavir, werd
een hoge frequentie van leverreacties
waargenomen met rifampicine.
rifabutine AUC
**
↑ 55%
rifabutine C
min**
↑ ND
rifabutine C
max**
↔
darunavir AUC ↑ 53%
darunavir C
min
↑ 68%
darunavir C
max
↑ 39%
**
som van actieve delen van
rifabutine (moederverbinding
+ 25-O-desacetylmetaboliet)
De interactiestudie liet een
vergelijkbare dagelijkse systemische
blootstelling aan rifabutine zien
tussen behandeling met alleen
300 mg eenmaal daags en bij
behandeling met 150 mg om de
andere dag in combinatie met
darunavir/ritonavir (600/100 mg
tweemaal daags), met een ca.
tienvoudige verhoging in de
dagelijkse blootstelling aan de
actieve metaboliet
25-O-desacetylrifabutine. Verder
was de AUC van de som van de
actieve delen van rifabutine
(moederverbinding
+ 25-O-desacetylmetaboliet) met een
factor 1,6 toegenomen, terwijl de
C
max
een vergelijkbare waarde hield.
Gegevens over de vergelijking met
een referentiedosis van 150 mg
eenmaal daags ontbreken.
(Rifabutine is een inductor en
substraat van CYP3A). Een
verhoging van de systemische
blootstelling aan darunavir werd
waargenomen wanneer darunavir,
samen toegediend met 100 mg
ritonavir, werd toegediend in
combinatie met rifabutine (150 mg
om de andere dag).
aanbevolen.
Gelijktijdig gebruik van
rifampicine met darunavir,
samen met een lage dosis
ritonavir, is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Een vermindering van de
rifabutinedosis met 75% van de
gebruikelijke dosis van
300 mg/dag (d.w.z. 150 mg
rifabutine om de andere dag) en
intensievere controle op
bijwerkingen gerelateerd aan
rifabutine is vereist bij
patiënten die de combinatie
met darunavir gelijktijdig
toegediend met ritonavir
ontvangen. Bij
veiligheidsproblemen dient een
verdere verlenging van het
doseringsinterval van rifabutine
en/of het volgen van de
rifabutineconcentraties te
worden overwogen.
De officiële richtlijnen met
betrekking tot de passende
behandeling van tuberculose bij
patiënten met een hiv-infectie,
moeten in acht worden
genomen.
Op basis van het
veiligheidsprofiel van
darunavir/ritonavir, is de
verhoging van de blootstelling
aan darunavir in aanwezigheid
van rifabutine geen reden voor
een dosisaanpassing van
darunavir/ritonavir.
Op basis van farmacokinetische
modellen geldt deze
dosisverlaging van 75% ook
voor patiënten die rifabutine
krijgen in andere doses dan
300 mg/dag.
CYTOSTATICA
Dasatinib
Nilotinib
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
darunavir de plasmaconcentraties
63
Concentraties van deze
geneesmiddelen kunnen
Vinblastine
Vincristine
van deze cytostatica verhoogt.
(remming van CYP3A)
verhoogd zijn indien ze
gelijktijdig worden toegediend
met darunavir, samen met een
lage dosis ritonavir, wat
mogelijk kan leiden tot
toename van ongewenste
voorvallen waarmee deze
middelen gewoonlijk gepaard
gaan.
Voorzichtigheid is geboden als
een van deze cytostatica wordt
gecombineerd met darunavir,
samen met een lage dosis
ritonavir.
Gelijktijdig gebruik van
everolimus of irinotecan en
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir,
wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening van
darunavir, samen met een lage
dosis ritonavir en quetiapine is
gecontra-indiceerd aangezien
het quetiapinegerelateerde
toxiciteit kan verhogen.
Verhoogde concentraties van
quetiapine kunnen tot coma
leiden (zie rubriek 4.3).
Een dosisverlaging kan nodig
zijn voor deze geneesmiddelen
bij gelijktijdig gebruik met
darunavir, samen met een lage
dosis ritonavir.
Gelijktijdige toediening van
darunavir, samen met een lage
dosis ritonavir en lurasidon,
pimozide of sertindol is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Everolimus
Irinotecan
ANTIPSYCHOTICA/NEUROLEPTICA
Quetiapine
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
darunavir de plasmaconcentraties
van dit antipsychoticum verhoogt.
(remming van CYP3A4).
Perfenazine
Risperidon
Thioridazine
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
darunavir de plasmaconcentraties
van deze antipsychotica verhoogt.
(remming van CYP3A, CYP2D6
en/of P-gp)
Lurasidon
Pimozide
Sertindol
BETABLOKKERS
Carvedilol
Metoprolol
Timolol
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat
darunavir de plasmaconcentraties
van deze bètablokkers verhoogt.
(remming van CYP2D6)
Klinische opvolging wordt
aanbevolen als darunavir
gelijktijdig wordt toegediend
met bètablokkers. Een lagere
dosis van de bètablokker dient
te worden overwogen.
Klinische opvolging van de
therapeutische werking en
bijwerkingen wordt
aanbevolen, als deze
geneesmiddelen in combinatie
met darunavir, samen
toegediend met een lage dosis
CALCIUMKANAALBLOKKERS
Amlodipine
Niet onderzocht. darunavir, samen
Diltiazem
toegediend met een lage dosis
Felodipine
ritonavir, kan naar verwachting de
Nicardipine
plasmaconcentraties van
Nifedipine
calciumkanaalblokkers verhogen.
Verapamil
(remming van CYP3A en/of
CYP2D6).
64
ritonavir, worden toegediend.
CORTICOSTEROÏDEN
Corticosteroïden die
voornamelijk door CYP3A
worden gemetaboliseerd
(waaronder betamethason,
budesonide, fluticason,
mometason, prednison,
triamcinolon)
Fluticason: in een klinisch onderzoek
waarin gedurende 7 dagen aan
gezonde proefpersonen capsules met
ritonavir 100 mg tweemaal daags
tegelijk werden toegediend met
50 µg intranasaal
fluticasonpropionaat (viermaal
daags), stegen de
plasmaconcentraties van
fluticasonpropionaat significant,
terwijl de intrinsieke cortisolspiegels
daalden met ongeveer 86%
(90%-betrouwbaarheidsinterval
82-89%). Sterkere effecten zijn te
verwachten bij inhalatie van
fluticason. Systemische effecten van
corticosteroïden, waaronder het
syndroom van Cushing en
bijniersuppressie, zijn gemeld bij
patiënten die behandeld werden met
ritonavir en fluticason toegediend via
inhalatie of intranasaal. De effecten
van een hoge systemische
blootstelling aan fluticason op de
plasmaconcentraties van ritonavir
zijn niet bekend.
Andere corticosteroïden: interactie
niet onderzocht. De
plasmaconcentraties van deze
geneesmiddelen kunnen verhoogd
zijn wanneer darunavir gelijktijdig
wordt toegediend met een lage dosis
ritonavir, wat leidt tot verlaagde
serumconcentraties van cortisol.
Niet onderzocht. Dexamethason kan
de plasmaconcentraties van
darunavir verlagen (inductie van
CYP3A).
Gelijktijdig gebruik van
darunavir met een lage dosis
ritonavir en corticosteroïden
(alle toedieningswegen) die
worden gemetaboliseerd door
CYP3A kan het risico
verhogen op de ontwikkeling
van systemische
corticosteroïdeffecten,
waaronder cushingsyndroom
en onderdrukking van de
bijnierschorsfunctie.
Gelijktijdige toediening met
door CYP3A gemetaboliseerde
corticosteroïden wordt niet
aanbevolen, tenzij het
potentiële voordeel voor de
patiënt zwaarder weegt dan het
risico, in welk geval patiënten
moeten worden gecontroleerd
op systemische
corticosteroïdeffecten.
Alternatieve corticosteroïden
die minder afhankelijk zijn van
CYP3A-metabolisme,
bijvoorbeeld beclometason,
moeten worden overwogen,
vooral bij langdurig gebruik.
Dexamethason (systemisch)
Systemisch dexamethason
dient met voorzichtigheid te
worden gebruikt als het wordt
gegeven in combinatie met
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir.
ENDOTHELINERECEPTORANTAGONISTEN
Bosentan
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik Indien gelijktijdig toegediend
van bosentan en darunavir, samen
met darunavir en een lage dosis
toegediend met een lage dosis
ritonavir, dient de
ritonavir, kan de plasmaconcentraties verdraagbaarheid van de
van bosentan verhogen.
patiënt voor bosentan te
Verwacht wordt dat bosentan de
worden gemonitord.
plasmaconcentraties van darunavir
en/of de farmacokinetische
versterker ervan verlaagt. (CYP3A-
inductie)
DIRECT WERKENDE ANTIVIRALE MIDDELEN HEPATITIS C-VIRUS (HCV)
NS3-4A proteaseremmers
Elbasvir/grazoprevir
darunavir samen met een lage dosis
Bij gebruik van darunavir met
65
Glecaprevir/pibrentasvir
ritonavir kan de blootstelling aan
grazoprevir verhogen.
(remming van CYP3A en OATP1B)
Op basis van theoretische
overwegingen kan
geboost
darunavir
de blootstelling aan glecaprevir en
pibrentasvir verhogen.
(remming van P-gp, BCRP en/of
OATP1B1/3)
Niet onderzocht. Naar verwachting
worden de plasmaconcentraties van
darunavir en ritonavir door
sint-janskruid verlaagd (inductie van
CYP450).
een lage dosis ritonavir is
elbasvir/grazoprevir gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3).
Het wordt niet aanbevolen
geboost
darunavir gelijktijdig
toe te dienen met
glecaprevir/pibrentasvir.
KRUIDENMIDDELEN
Sint-janskruid
(Hypericum
perforatum)
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir,
mag niet gelijktijdig worden
gebruikt met producten die
sint-janskruid (Hypericum
perforatum)
bevatten (zie
rubriek 4.3). Als een patiënt
reeds sint-janskruid inneemt,
moet het sint-janskruid worden
stopgezet en moet zo mogelijk
de
viral load
worden
gecontroleerd. De blootstelling
aan darunavir (en ook aan
ritonavir) kan stijgen bij het
stopzetten van het gebruik van
sint-janskruid. Het inducerende
effect kan nog minstens twee
weken na het stopzetten van de
behandeling met sint-janskruid
aanhouden.
Verhoogde
plasmaconcentraties van
lovastatine of simvastatine
kunnen myopathie
veroorzaken, waaronder
rabdomyolyse. Het gelijktijdige
gebruik van darunavir, samen
toegediend met een lage dosis
ritonavir, met lovastatine en
simvastatine, is dan ook
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Als combinatie van
atorvastatine en darunavir,
samen toegediend met een lage
dosis ritonavir, gewenst is,
wordt aanbevolen te beginnen
met een dosis atorvastatine van
10 mg eenmaal daags. De dosis
atorvastatine kan geleidelijk
worden verhoogd op basis van
de klinische respons.
Als combinatie van
pravastatine met darunavir,
samen toegediend met een lage
dosis ritonavir, vereist is, wordt
HMG-COA-REDUCTASEREMMERS
Lovastatine
Niet onderzocht. Lovastatine en
Simvastatine
simvastatine hebben naar
verwachting duidelijk verhoogde
plasmaconcentraties wanneer ze
gecombineerd worden met darunavir,
samen toegediend met een lage dosis
ritonavir (remming van CYP3A).
Atorvastatine
10 mg eenmaal daags
atorvastatine AUC ↑ 3-4-voudig
atorvastatine C
min
↑ ≈5,5-10-voudig
atorvastatine C
max
↑ ≈2-voudig
#
darunavir/ritonavir
Pravastatine
40 mg enkelvoudige dosis
pravastatine AUC ↑ 81%
¶
pravastatine C
min
ND
pravastatine C
max
↑ 63%
¶
bij een beperkt aantal personen
66
werd een tot vijfvoudige verhoging
waargenomen met
darunavir/ritonavir
Rosuvastatine
10 mg eenmaal daags
rosuvastatine AUC ↑ 48%
║
rosuvastatine C
max
↑ 144%
║
║
gebaseerd op gepubliceerde
gegevens
aanbevolen te beginnen met de
laagst mogelijke dosis
pravastatine en de dosis te
titreren tot het gewenste
klinische effect is bereikt, met
opvolging van de veiligheid.
Als combinatie van
rosuvastatine met darunavir,
samen toegediend met een lage
dosis ritonavir, vereist is, wordt
aanbevolen te beginnen met de
laagst mogelijke dosis
rosuvastatine en de dosis te
titreren tot het gewenste
klinische effect is bereikt, met
opvolging van de veiligheid.
Gelijktijdige toediening is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
ANDERE ANTILIPAEMICA
Lomitapide
Op basis van theoretische
overwegingen wordt verwacht dat
geboost
darunavir de blootstelling
aan lomitapide bij gelijktijdige
toediening verhoogt.
(remming van CYP3A)
H
2
-RECEPTORANTAGONISTEN
#
Ranitidine
darunavir AUC ↔
#
150 mg tweemaal daags
darunavir C
min
↔
#
darunavir C
max
↔
IMMUNOSUPPRESSIVA
Ciclosporine
Sirolimus
Tacrolimus
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir,
kan zonder dosisaanpassing
worden gebruikt in combinatie
met H
2
-receptorantagonisten.
Bij gelijktijdige toediening
moet therapeutische opvolging
van het immunosuppressivum
plaatsvinden.
Niet onderzocht. De blootstelling aan
deze immunosuppressiva zal
verhoogd zijn bij combinatie met
darunavir, samen toegediend met een
lage dosis ritonavir.
(remming van CYP3A)
Everolimus
Gelijktijdig gebruik van
everolimus en darunavir,
samen toegediend met een lage
dosis ritonavir, wordt niet
aanbevolen.
BÈTA-AGONISTEN VIA INHALATIE
Salmeterol
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik
van salmeterol en darunavir,
gelijktijdig toegediend met een lage
dosis ritonavir, kan de
plasmaconcentraties van salmeterol
verhogen.
Gelijktijdig gebruik van
salmeterol en darunavir,
gelijktijdig toegediend met een
lage dosis ritonavir, wordt niet
aanbevolen. De combinatie kan
leiden tot een verhoogd risico
voor cardiovasculaire
bijwerkingen van salmeterol,
waaronder QT-verlenging,
palpitaties en sinustachycardie.
NARCOTISCHE ANALGETICA / BEHANDELING VAN OPIOÏDAFHANKELIJKHEID
Methadon
R(-) methadon AUC ↓ 16%
Er is geen dosisaanpassing van
individuele doses tussen
R(-) methadon C
min
↓ 15%
methadon vereist wanneer de
67
55 mg en 150 mg eenmaal
daags
R(-) methadon C
max
↓ 24%
Buprenorfine/naloxon
8/2 mg–16/4 mg eenmaal
daags
buprenorfine AUC ↓ 11%
buprenorfine C
min
↔
buprenorfine C
max
↓ 8%
norbuprenorfine AUC ↑ 46%
norbuprenorfine C
min
↑ 71%
norbuprenorfine C
max
↑ 36%
naloxon AUC ↔
naloxon C
min
ND
naloxon C
max
↔
Op basis van theoretische
overwegingen kan
geboost
darunavir de plasmaconcentraties
van deze analgetica verhogen.
(remming van CYP2D6 en/of
CYP3A)
ANTICONCEPTIVA OP BASIS VAN OESTROGEEN
Drospirenon-ethinylestradiol Niet onderzocht met
(3 mg/0,02 mg eenmaal
darunavir/ritonavir.
daags)
Fentanyl
Oxycodon
Tramadol
combinatie met
darunavir/ritonavir gestart
wordt. Wanneer methadon
echter over een langere
tijdsperiode samen met
darunavir/ritonavir wordt
toegediend, kan een
dosisverhoging van methadon
nodig zijn vanwege inductie
van de omzetting door
ritonavir. Klinische opvolging
is dus aan te raden, aangezien
het bij sommige patiënten
nodig kan zijn om de
onderhoudstherapie aan te
passen.
De klinische relevantie van de
verhoging van de
farmacokinetische parameters
van norbuprenorfine is niet
vastgesteld. Mogelijk is het niet
nodig de dosis van
buprenorfine aan te passen als
het tegelijkertijd wordt
toegediend met
darunavir/ritonavir, maar het
wordt aanbevolen de patiënt
nauwlettend klinisch te
controleren op tekenen van
opiaatvergiftiging.
Klinische opvolging wordt
aanbevolen als
geboost
darunavir wordt toegediend in
combinatie met deze
analgetica.
Als darunavir gelijktijdig wordt
toegediend met een product dat
drospirenon bevat, wordt
aanbevolen de patiënt klinisch
op te volgen vanwege de
mogelijkheid van
hyperkaliëmie.
Alternatieve of aanvullende
anticonceptieve maatregelen
worden aanbevolen wanneer
anticonceptiva op basis van
oestrogeen gecombineerd
worden met darunavir, samen
toegediend met een lage dosis
ritonavir.
Patiënten die oestrogenen
gebruiken als
hormoonsuppletietherapie,
Ethinylestradiol
Norethindron
35
g/1
mg eenmaal daags
ethinylestradiol AUC ↓ 44%
β
ethinylestradiol C
min
↓ 62%
β
ethinylestradiol C
max
↓ 32%
β
norethindron AUC ↓ 14%
β
norethindron C
min
↓ 30%
β
norethindron C
max
↔
β
β
met darunavir/ritonavir
68
moeten klinisch worden
gecontroleerd op tekenen van
oestrogeentekort.
OPIOÏDE ANTAGONISTEN
Naloxegol
Niet onderzocht.
FOSFODIËSTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-REMMERS
Voor de behandeling van
In een interactiestudie
#
werd een
erectiestoornissen
vergelijkbare systemische
Avanafil
blootstelling aan sildenafil
Sildenafil
waargenomen bij enkelvoudige
Tadalafil
inname van 100 mg sildenafil alleen
Vardenafil
en enkelvoudige inname van 25 mg
sildenafil toegediend in combinatie
met darunavir en een lage dosis
ritonavir.
Gelijktijdige toediening van
geboost
darunavir en naloxegol
is gecontra-indiceerd.
De combinatie van avanafil en
darunavir, samen met een lage
dosis ritonavir, is
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3). Bij gelijktijdig gebruik
van andere PDE-5-remmers
voor de behandeling van
erectiestoornissen met
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir, is
voorzichtigheid geboden. Als
het nodig is darunavir, samen
toegediend met een lage dosis
ritonavir, te combineren met
sildenafil, vardenafil of
tadalafil, wordt aanbevolen
sildenafil te gebruiken in een
enkelvoudige dosis van niet
meer dan 25 mg per 48 uur,
vardenafil in een enkelvoudige
dosis van niet meer dan 2,5 mg
per 72 uur of tadalafil in een
enkelvoudige dosis van niet
meer dan 10 mg per 72 uur.
Een veilige en effectieve dosis
van sildenafil voor de
behandeling van pulmonale
arteriële hypertensie
gelijktijdig toegediend met
darunavir en een lage dosis
ritonavir, is niet vastgesteld. Er
is een verhoogde mogelijkheid
van bijwerkingen geassocieerd
met sildenafil (waaronder
visusstoornissen, hypotensie,
verlengde erectieduur en
syncope). Daarom is
gelijktijdige toediening van
darunavir met een lage dosis
ritonavir en sildenafil voor de
behandeling van pulmonale
arteriële hypertensie
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Gelijktijdige toediening van
tadalafil voor de behandeling
van pulmonale arteriële
Voor de behandeling van
pulmonale arteriële
hypertensie
Sildenafil
Tadalafil
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik
van sildenafil of tadalafil voor de
behandeling van pulmonale arteriële
hypertensie en darunavir, gelijktijdig
toegediend met een lage dosis
ritonavir, kan de plasmaconcentraties
van sildenafil of tadalafil verhogen.
(remming van CYP3A)
69
hypertensie met darunavir en
een lage dosis ritonavir wordt
niet aanbevolen.
PROTONPOMPREMMERS
#
Omeprazol
darunavir AUC ↔
#
20 mg eenmaal daags
darunavir C
min
↔
#
darunavir C
max
↔
SEDATIVA/HYPNOTICA
Buspiron
Clorazepaat
Diazepam
Estazolam
Flurazepam
Midazolam (parenteraal)
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir,
kan zonder dosisaanpassing
worden gebruikt in combinatie
met protonpompremmers.
Klinische opvolging wordt
aanbevolen als darunavir wordt
toegediend in combinatie met
deze sedativa/hypnotica en een
lagere dosis van de
sedativa/hypnotica dient te
worden overwogen.
Als parenteraal midazolam
gelijktijdig wordt toegediend
met darunavir, samen met een
lage dosis ritonavir, dient dat
plaats te vinden op een
intensive care afdeling of in
een vergelijkbare setting
waarin strikte klinische
controle en gepaste medische
behandeling in geval van een
ademhalingsdepressie en/of
langdurige sedatie verzekerd
zijn. Dosisaanpassing van
midazolam dient te worden
overwogen, in het bijzonder als
er meer dan één dosis van
midazolam wordt toegediend.
Darunavir met een lage dosis
ritonavir en triazolam of oraal
midazolam is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
geboost
darunavir met
dapoxetine is
gecontra-indiceerd.
Met voorzichtigheid gebruiken.
Volg bijwerkingen van
fesoterodine of solifenacine op,
dosisverlaging van fesoterodine
of solifenacine kan nodig zijn.
Zolpidem
Niet onderzocht. Sedativa/hypnotica
worden uitgebreid gemetaboliseerd
door CYP3A. Gelijktijdig gebruik
met darunavir/ritonavir kan leiden tot
een aanzienlijke verhoging van de
concentratie van deze
geneesmiddelen.
Midazolam
Als parenteraal midazolam
gelijktijdig gebruikt wordt met
darunavir, samen toegediend met een
lage dosis ritonavir, kan dit een
sterke verhoging veroorzaken van de
concentratie van deze
benzodiazepine. Gegevens over
gelijktijdig gebruik van parenteraal
midazolam met andere
proteaseremmers suggereren een
mogelijk 3- tot 4-voudige verhoging
van de plasmaconcentraties van
midazolam.
BEHANDELING VOOR VOORTIJDIGE EJACULATIE
Dapoxetine
Niet onderzocht
UROLOGISCHE MIDDELEN
Fesoterodine
Niet onderzocht.
Solifenacine
#
Studies zijn uitgevoerd met doseringen die lager liggen dan de aanbevolen doses van darunavir of met een ander
doseringsschema (zie rubriek 4.2 Dosering).
†
De werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van darunavir met 100 mg ritonavir en een andere HIV PI (bv.
(fos)amprenavir tipranavir) is niet bij hiv-patiënten vastgesteld. Volgens de huidige behandelrichtlijnen wordt een
therapie met twee proteaseremmers in het algemeen niet aangeraden.
70
‡
Studie werd uitgevoerd met tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg eenmaal daags.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
In het algemeen moet bij de beslissing om antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling
van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen en derhalve voor het verminderen van het risico op
verticale hiv-transmissie naar de pasgeborene, zowel rekening worden gehouden met de gegevens bij
dieren als met de klinische ervaring bij zwangere vrouwen.
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar de uitkomst van een
zwangerschap met darunavir bij zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen
directe schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, de ontwikkeling van embryo/foetus, de
bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Darunavir samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen gebruikt
worden, als de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's.
Borstvoeding
Het is niet bekend of darunavir wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Onderzoeken bij
ratten hebben uitgewezen dat darunavir in de melk wordt uitgescheiden en dat hoge concentraties
(1.000 mg/kg/dag) resulteerden in toxiciteit. Vanwege zowel de mogelijkheid voor transmissie van hiv
als voor bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, mogen moeders onder geen beding
borstvoeding geven zolang ze darunavir innemen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van darunavir op de vruchtbaarheid bij de mens.
Darunavir vertoonde geen effect op de paring of de vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Darunavir samen toegediend met ritonavir heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de
rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen. Er werd echter duizeligheid gemeld bij
enkele patiënten die een behandeling kregen waarbij darunavir samen toegediend werd met een lage
dosis ritonavir. Daarmee moet rekening gehouden worden bij de overweging of een patiënt in staat is
een voertuig te besturen of machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma (met N=2613 voorbehandelde personen die begonnen
met een behandeling met darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags), had 51,3% van de
deelnemers minstens één bijwerking. De gemiddelde duur van de totale behandeling was 95,3 weken.
De meest voorkomende bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld en die spontaan werden
gemeld, zijn diarree, nausea, rash, hoofdpijn en braken. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen
zijn acuut nierfalen, myocardinfarct, immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, trombocytopenie,
osteonecrose, diarree, hepatitis en pyrexie.
In de analyse na 96 weken was het veiligheidsprofiel van darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal
daags bij therapienaïeve personen vergelijkbaar met dat waargenomen met darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags bij personen die al eerder waren behandeld, met uitzondering van nausea,
hetgeen bij therapienaïeve personen vaker werd waargenomen. Dit betrof voornamelijk nausea met
milde intensiteit. In de analyse na 192 weken van de therapienaïeve personen die gedurende
71
gemiddeld 162,5 weken werden behandeld met darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags,
werden geen nieuwe bevindingen vastgesteld op het gebied van de veiligheid.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen zijn aangegeven per systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie. Binnen elke
frequentiecategorie zijn de bijwerkingen aangegeven in afnemende orde van ernst. De
frequentiecategorieën zijn gedefinieerd als volgt: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms
(≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000) en niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Bijwerkingen waargenomen met darunavir/ritonavir in klinische studies en post-marketing
Systeem/orgaanklasse volgens MedDRA
Frequentiecategorie
Infecties en parasitaire aandoeningen
soms
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
soms
zelden
Immuunsysteemaandoeningen
soms
Endocriene aandoeningen
soms
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak
soms
Bijwerking
herpes simplex
trombocytopenie, neutropenie, anemie,
leukopenie
verhoogd aantal eosinofielen
immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom,
overgevoeligheid (voor het geneesmiddel)
hypothyreoïdie, verhoogd
serum-thyroïd-stimulerend hormoon
diabetes mellitus, hypertriglyceridemie,
hypercholesterolemie, hyperlipidemie
jicht, anorexie, verminderde eetlust,
gewichtsafname, gewichtstoename,
hyperglykemie, insulineresistentie, verlaagd high
density lipoproteïne, verhoogde eetlust,
polydipsie, verhoogd serumlactaatdehydrogenase
slapeloosheid
depressie, desoriëntatie, angst, slaapstoornis,
abnormale dromen, nachtmerrie, verminderd
libido
verwardheid, veranderde stemming,
rusteloosheid
hoofdpijn, perifere neuropathie, duizeligheid
lethargie, paresthesie, hypo-esthesie, dysgeusie,
aandachtsstoornis, verminderd geheugen,
somnolentie
syncope, convulsie, ageusie,
slaapfaseritmestoornis
hyperemie van de conjunctiva, droog oog
visuele stoornis
vertigo
Psychische stoornissen
vaak
soms
zelden
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
soms
zelden
Oogaandoeningen
soms
zelden
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
soms
Hartaandoeningen
72
soms
zelden
myocardinfarct, angina pectoris, QT-verlenging
op elektrocardiogram, tachycardie
acuut myocardinfarct, sinusbradycardie,
hartkloppingen
Bloedvataandoeningen
soms
hypertensie, blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
soms
dyspneu, hoesten, epistaxis, irritatie van de keel
zelden
rinorroe
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
diarree
vaak
braken, nausea, buikpijn, gestegen
serumamylase, dyspepsie, opgezette buik,
flatulentie
soms
pancreatitis, gastritis, gastro-oesofageale
refluxziekte, afteuze stomatitis, kokhalzen, droge
mond, abdominaal ongemak, obstipatie,
toegenomen lipase, oprispingen, orale
dysesthesie
zelden
stomatitis, hematemese, cheilitis, droge lip,
beslagen tong
Lever- en galaandoeningen
vaak
gestegen alanine-aminotransferase
soms
hepatitis, cytolytische hepatitis, hepatische
steatose, hepatomegalie, gestegen transaminase,
gestegen aspartaataminotransferase, gestegen
serumbilirubine, gestegen serum-alkalische
fosfatase, gestegen gamma-glutamyltransferase
Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak
rash (waaronder maculaire, maculopapulaire,
papulaire en erythemateuze en jeukende uitslag),
pruritus
soms
angio-oedeem, gegeneraliseerde rash, allergische
dermatitis, netelroos, eczeem, erytheem,
hyperhidrosis, nachtelijk zweten, alopecia, acne,
droge huid, nagelpigmentatie
zelden
DRESS, stevens-johnsonsyndroom, erythema
multiforme, dermatitis, seborroïsche dermatitis,
huidletsel, xeroderma
niet bekend
toxische epidermale necrolyse, acuut
gegeneraliseerd pustuleus exantheem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
soms
myalgie, osteonecrose, spierspasmen,
spierzwakte, artralgie, pijn in extremiteit,
osteoporose, gestegen serumcreatinefosfokinase
zelden
musculoskeletale stijfheid, artritis,
gewrichtsstijfheid
Nier- en urinewegaandoeningen
soms
acuut nierfalen, nierfalen, nefrolithiase,
toegenomen creatininemie, proteïnurie,
bilirubinurie, dysurie, nocturie, pollakisurie
zelden
verminderde renale creatinineklaring
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
erectiele disfunctie, gynecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
73
vaak
soms
zelden
Beschrijving van enkele specifieke bijwerkingen
asthenie, vermoeidheid
koorts, pijn op de borst, perifeer oedeem,
malaise, zich warm voelen, prikkelbaarheid, pijn
koude rillingen, vreemd gevoel, xerosis
Rash
Rash was in klinische studies meestal licht tot matig, trad vaak op binnen de eerste vier
behandelweken en verdween bij voortzetting van de inname. Bij ernstige huidreactie, zie de
waarschuwing in rubriek 4.4.
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma van raltegravir bij voorbehandelde patiënten werd
rash, ongeacht de oorzaak, vaker gezien bij behandelingen met darunavir/ritonavir+ raltegravir in
vergelijking met die met darunavir/ritonavir zonder raltegravir of raltegravir zonder
darunavir/ritonavir. Rash door de onderzoeker beoordeeld als geneesmiddelgerelateerd, kwam in
vergelijkbare mate voor. Het aantal voor blootstelling gecorrigeerde gevallen van rash (alle oorzaken)
was respectievelijk 10,9, 4,2 en 3,8 per 100 patiëntjaren; voor geneesmiddelgerelateerde rash was dit
respectievelijk 2,4, 1,1 en 2,3 per 100 patiëntjaren. De in klinische studies waargenomen rash was
mild tot matig ernstig en leidde niet tot beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen in het bewegingsapparaat
Een toename van CPK, myalgie, myositis en, in zeldzame gevallen, rabdomyolyse, zijn gemeld bij
gebruik van proteaseremmers, vooral in combinatie met NRTI’s.
Gevallen van osteonecrose zijn gemeld, vooral bij patiënten met algemeen bekende risicofactoren, een
gevorderde hiv-ziekte of langdurige blootstelling aan een antiretrovirale combinatietherapie (ARCT).
De frequentie hiervan is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie (ARCT) een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of residuele
opportunistische infecties. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis)
zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze
bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Bloedingen bij hemofiliepatiënten
Er zijn meldingen geweest van toegenomen spontane bloeding bij hemofiliepatiënten die
antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De beoordeling van de veiligheid bij pediatrische patiënten is gebaseerd op de 48-weken-analyse van
veiligheidsgegevens uit drie Fase II-studies. De volgende patiëntenpopulaties werden geëvalueerd (zie
rubriek 5.1):
-
80 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een
lichaamsgewicht van ten minste 20 kg die darunavir tabletten kregen toegediend samen met een
lage dosis ritonavir tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
-
21 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot
< 6 jaar en met een lichaamsgewicht van 10 kg tot < 20 kg (16 deelnemers van 15 kg tot
< 20 kg) die darunavir suspensie voor oraal gebruik kregen toegediend met een lage dosis
ritonavir tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
-
12 ART-naïeve hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 12 tot 17 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kg die darunavir tabletten kregen toegediend samen met een
74
lage dosis ritonavir eenmaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie
rubriek 5.1).
In het algemeen was het veiligheidsprofiel bij deze pediatrische patiënten vergelijkbaar met het
veiligheidsprofiel waargenomen bij de volwassen populatie.
Andere bijzondere populaties
Patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus
Van de 1.968 voorbehandelde patiënten die darunavir samen toegediend kregen met ritonavir
(600/100 mg tweemaal daags), hadden 236 patiënten tevens een hepatitis B- of C- infectie. Patiënten
met dergelijke co-infecties hadden zowel bij het begin van het onderzoek als na het starten met de
medicatie een grotere kans op verhoogde spiegels van levertransaminase dan patiënten zonder
chronische virale hepatitis (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De ervaring met acute overdosering bij mensen met darunavir samen toegediend met een lage dosis
ritonavir is beperkt. Eenmalige doseringen tot 3.200 mg van darunavir alleen - als drank - en tot
1.600 mg van de tabletformulering van darunavir in combinatie met ritonavir zijn aan gezonde
vrijwilligers toegediend zonder schadelijke symptomatische effecten.
Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met darunavir. De behandeling van
overdosering met darunavir bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief opvolging van
de vitale functies en de observatie van de klinische toestand van de patiënt.
Aangezien darunavir sterk gebonden is aan eiwitten, is het niet aannemelijk dat dialyse kan bijdragen
tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame stof.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, proteaseremmers,
ATC-code: J05AE10.
Werkingsmechanisme
Darunavir is een inhibitor van de dimerisatie en van de katalytische activiteit van het hiv-1-protease
(K
D
van 4,5 x 10
-12
M). Het remt selectief de splitsing (cleavage) van door hiv-gecodeerde gag-pol-
polyproteïnen in cellen geïnfecteerd met het virus. Zo wordt de vorming van volgroeide infectieuze
viruspartikels verhinderd.
Antivirale activiteit
in vitro
Darunavir vertoont activiteit tegen laboratoriumstammen en klinische isolaten van hiv-1 en
laboratoriumstammen van hiv-2 in acuut geïnfecteerde T-cellijnen, humane perifere mononucleaire
bloedcellen en humane monocyten/macrofagen met mediane EC
50
-waarden tussen 1,2 en 8,5 nM
(0,7 tot 5,0 ng/ml). Darunavir vertoont antivirale activiteit
in vitro
tegen een brede groep van primaire
isolaten van hiv-1-groep M (A, B, C, D, E, F, G) en groep O, met EC
50
-waarden van < 0,1 tot 4,3 nM.
75
Deze EC
50
-waarden liggen ver onder de 50% cellulaire toxiciteitsconcentratiegrens van 87 µM tot
> 100 µM.
Resistentie
De
in vitro
selectie van tegen darunavir resistent virus van wild type hiv-1 was een langdurig proces
(> 3 jaar). De geselecteerde virussen konden niet groeien in aanwezigheid van darunavirconcentraties
boven 400 nM. Virussen die onder deze omstandigheden werden geselecteerd en een verminderde
gevoeligheid vertoonden voor darunavir (23 - 50 maal) vertoonden 2 tot 4 aminozuursubstituties in het
proteasegen. De verminderde gevoeligheid voor darunavir van de virussen die bij het selectie-
experiment opkwamen, kon niet worden verklaard door het optreden van deze proteasemutaties.
De gegevens uit klinische studies bij ART-voorbehandelde patiënten (de
TITAN-studie
en de
gecombineerde analyse van de
POWER
1, 2 en 3 en de
DUET
1 en 2 studies) lieten zien dat de
virologische respons op darunavir gelijktijdig toegediend met een lage dosis ritonavir was afgenomen
als er bij het begin van de studie
(baseline)
3 of meer darunavir-RAM’s (V11I, V32I, L33F, I47V,
I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V en L89V) aanwezig waren of als deze mutaties zich tijdens de
behandeling ontwikkelden.
Een verhoging van de ‘fold change’(FC) in EC
50
van darunavir bij baseline ging gepaard met een
verlaging van de virologische respons. Een lage en hoge klinische cut-off-waarde van 10 en 40 werden
vastgesteld. Isolaten met een FC ≤ 10 bij
baseline
zijn gevoelig; isolaten met een FC > 10 tot
40 hebben een verlaagde gevoeligheid; isolaten met een FC > 40 zijn resistent (zie Klinische
resultaten).
Virussen geïsoleerd uit patiënten op darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags die virologisch
falen door rebound ondervonden, die bij het begin van de studie gevoelig waren voor tipranavir,
bleven in een grote meerderheid van de gevallen na behandeling gevoelig voor tipranavir.
De laagste percentages van ontwikkeling van resistente hiv-virussen zijn waargenomen bij ART-
naïeve patiënten die voor de eerste keer met darunavir zijn behandeld in combinatie met een andere
ART.
De onderstaande tabel toont de ontwikkeling van hiv-1 proteasemutaties en verlies van gevoeligheid
voor proteaseremmers bij gevallen van virologisch falen bij eindpunt in de studies
ARTEMIS, ODIN
en
TITAN.
ARTEMIS
Week 192
ODIN
Week 48
TITAN
Week 48
Totaal aantal gevallen
van virologisch falen
a
,
n (%)
Rebounders
39 (11,4%)
11 (3,7%)
11 (3,7%)
16 (5,4%)
Personen zonder
16 (4,7%)
54 (18,4%)
43 (14,5%)
15 (5,0%)
suppressie ooit
Aantal personen met virologisch falen en gepaarde
baseline/endpoint
genotypes, die bij eindpunt
mutaties
b
ontwikkelden, n/N
Primaire (belangrijke) 0/43
1/60
0/42
6/28
PI-mutaties
PI-RAM’s
4/43
7/60
4/42
10/28
Aantal personen met virologisch falen en gepaarde
baseline/endpoint
fenotypes, die bij eindpunt
verlies van gevoeligheid voor proteaseremmers vertoonden t.o.v.
baseline,
n/N
76
darunavir/
ritonavir
800/100 mg
eenmaal daags
N=343
55 (16,0%)
darunavir/
ritonavir
800/100 mg
eenmaal daags
N=294
65 (22,1%)
darunavir/
ritonavir
600/100 mg
tweemaal daags
N=296
54 (18,2%)
darunavir/
ritonavir
600/100 mg
tweemaal daags
N=298
31 (10,4%)
PI
darunavir
0/39
1/58
0/41
3/26
amprenavir
0/39
1/58
0/40
0/22
atazanavir
0/39
2/56
0/40
0/22
indinavir
0/39
2/57
0/40
1/24
lopinavir
0/39
1/58
0/40
0/23
saquinavir
0/39
0/56
0/40
0/22
tipranavir
0/39
0/58
0/41
1/25
a
TLOVR non-VF gecensureerd algoritme gebaseerd op <50 hiv-1-RNA-kopieën per ml, behalve bij
TITAN
(< 400 hiv-1-RNA-kopieën/ml)
b
IAS-USA-lijsten
Kruisresistentie
De darunavir-FC was lager dan 10 voor 90% van 3.309 klinische isolaten resistent voor amprenavir,
atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir en/of tipranavir, waaruit blijkt dat
virussen resistent voor de meeste PI’s, gevoelig blijven voor darunavir.
Bij de gevallen van virologisch falen in de
ARTEMIS-studie
werd geen kruisresistentie met andere
proteaseremmers waargenomen.
Klinische resultaten
Volwassen patiënten
Voor resultaten van klinische studies bij ART-naïeve volwassen patiënten, zie de Samenvatting van
Productkenmerken van Darunavir Krka d.d. 400 mg en 800 mg tabletten.
Werkzaamheid van darunavir 600 mg tweemaal daags gelijktijdig toegediend met 100 mg ritonavir
tweemaal daags bij ART-voorbehandelde patiënten
Het bewijs van werkzaamheid van darunavir samen toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal
daags) bij ART-voorbehandelde patiënten, is gebaseerd op de 96-weken-analyse van de Fase III-studie
TITAN
bij ART-voorbehandelde, lopinavir-naïeve patiënten, op de 48-weken-analyse van de Fase III-
studie
ODIN
bij ART-voorbehandelde patiënten zonder DRV-RAM’s, en op de analyses van de 96-
wekengegevens uit de Fase IIb-studies
POWER
1 en 2 bij ART-voorbehandelde patiënten met een
hoge graad van PI-resistentie.
TITAN
is een gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label Fase III-studie waarin darunavir samen
toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal daags) wordt vergeleken met lopinavir/ritonavir
(400/100 mg tweemaal daags) bij ART-voorbehandelde, lopinavir-naïeve, met hiv-1 geïnfecteerde
volwassen patiënten. In beide armen werd een
optimised background regimen
(OBR) gebruikt dat
bestond uit minstens twee antiretrovirale middelen (NRTI’s met of zonder NNRTI’s).
In de onderstaande tabel worden de werkzaamheidsgegevens van de 48-weken-analyse uit de
TITAN-
studie weergegeven.
TITAN
Resultaten
darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal
daags + OBR
N=298
70,8% (211)
88
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal
daags + OBR
N=297
60,3% (179)
81
Verschil tussen
behandelingen
(95%-BI van het verschil)
10,5%
(2,9; 18,1)
b
Hiv-1-RNA
< 50 kopieën/ml
a
mediane
verandering in
aantal
CD4+-cellen
t.o.v.
baseline
(x 10
6
/l)
c
77
a
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
c
NC=F
b
Na 48 weken werd niet-inferioriteit voor de virologische respons op de darunavir/ritonavir-
behandeling aangetoond, gedefinieerd als het percentage patiënten met een hiv-1-RNA-waarde in
plasma van < 400 en < 50 kopieën/ml (bij de gekozen grens van 12% voor niet-inferioriteit) voor
zowel de
intent-to-treat-populatie
als de
per-protocol-populatie.
Deze resultaten werden bevestigd in
de analyse van de gegevens van 96 weken behandeling in de
TITAN-studie,
waarbij in week 96 60,4%
van de patiënten in de darunavir/ritonavir -arm < 50 kopieën/ml hiv-1-RNA had, tegen 55,2% in de
lopinavir/ritonavir-arm [verschil: 5,2%, 95%-BI (-2,8; 13,1)].
ODIN
is een gerandomiseerde, open-label Fase III-studie waarin darunavir/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags werd vergeleken met darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags bij hiv-1-
geïnfecteerde, ART-voorbehandelde patiënten, waarbij testen op genotyperesistentie bij screening
geen darunavir-RAM’s lieten zien (d.w.z. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V,
I84V, L89V) en de patiënten bij screening >1000 hiv-1-RNA-kopieën per ml hadden. De analyse van
de werkzaamheid is gebaseerd op 48 weken behandeling (zie de onderstaande tabel). In beide armen
werd een
optimised background regimen
(OBR) van ≥ 2 NRTI’s gebruikt.
Resultaten
ODIN
darunavir/ritonavir
darunavir/ritonavir
800/100 mg eenmaal
600/100 mg tweemaal
daags + OBR
daags + OBR
N=294
N=296
72,1% (212)
70,9% (210)
Verschil tussen
behandelingen
(95%-BI van het
verschil)
1,2% (-6,1; 8,5)
b
Hiv-1-RNA
< 50 kopieën/ml
a
Hiv-1-RNA bij
aanvang (kopieën/ml)
< 100.000
77,6% (198/255)
73,2% (194/265)
≥ 100.000
35,9% (14/39)
51,6% (16/31)
Aantal CD4+-cellen bij
aanvang (x 10
6
/l)
≥ 100
75,1% (184/245)
72,5% (187/258)
< 100
57,1% (28/49)
60,5% (23/38)
Hiv-1-stam
Type B
70,4% (126/179)
64,3% (128/199)
Type AE
90,5% (38/42)
91,2% (31/34)
Type C
72,7% (32/44)
78,8% (26/33)
c
Overig
55,2% (16/29)
83,3% (25/30)
Gemiddelde
108
112
verandering in aantal
CD4+-cellen t.o.v.
aanvang
(x 10
6
/l)
e
a
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
b
Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
c
Stammen A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF en CRF06_CPX
d
Verschil in gemiddelden
e
Op basis van
Last Observation Carried Forward
4,4% (-3,0; 11,9)
-15,7% (-39,2; 7,7)
2,6% (-5,1; 10,3)
-3,4% (-24,5; 17,8)
6,1% (-3,4; 15,6)
-0,7% (-14,0; 12,6)
-6,1% (-2,6; 13,7)
-28,2% (-51,0; -5,3)
-5
d
(-25; 16)
Na 48 weken bleek de virologische respons, uitgedrukt in het percentage patiënten met <50 hiv-1-
RNA-kopieën per ml plasma, bij een behandeling met darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags
niet inferieur te zijn (bij de vooraf vastgestelde 12%-grens voor niet-inferioriteit) in vergelijking met
darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags, zowel voor de ITT- als voor de OP-populaties.
darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags bij ART-voorbehandelde patiënten dient niet te worden
78
gebruikt bij patiënten met een of meer mutaties die met darunavir-resistentie zijn geassocieerd (DRV-
RAM’s) of met ≥ 100.000 hiv-1-RNA-kopieën/ml of met <100 x 10
6
CD4+-cellen/l (zie rubrieken 4.2
en 4.4). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met andere hiv-1-stammen dan B.
POWER 1
en
POWER 2
zijn gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken waarin darunavir
gelijktijdig toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal daags) werd vergeleken met een
controlegroep die een door de onderzoeker gekozen schema van proteaseremmer(s) ontving, bij
patiënten met een hiv-1-infectie bij wie eerder meer dan 1 schema met een proteaseremmer had
gefaald. In beide studies werd een OBR gebruikt dat bestond uit ten minste 2 NRTI’s met of zonder
enfuvirtide (ENF).
De tabel hieronder toont de gegevens uit de 48- en 96-weken-analyses van de gepoolde
POWER
1- en
POWER
2-studies.
POWER 1 en POWER 2, gecombineerde gegevens
Week 48
Resultaten
darunavir/ritonavir Controle
600/100 mg
n=124
tweemaal daags
n=131
Hiv-RNA
45,0% (59)
11,3%
a
< 50 kopieën/ml
(14)
Aantal
103
17
CD4+-cellen,
gemiddelde
verandering
t.o.v.
baseline
(x
10
6
/l)
b
a
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
b
Gebaseerd op Last Observation Carried Forward
c
95%-betrouwbaarheidsintervallen.
Week 96
darunavir/ritonavir
600/100 mg
tweemaal daags
n=131
38,9% (51)
133
Verschil
tussen
behandelingen
33,7%
(23,4%;
44,1%)
c
86
(57; 114)
c
Controle
n=124
8,9%
(11)
15
Verschil
tussen
behandelingen
30,1%
(20,1; 40,0)
c
118
(83,9; 153,4)
c
Analyses van de gegevens tijdens de 96 weken behandeling in de
POWER-studies
toonden een
aanhoudende antiretrovirale doeltreffendheid en immunologisch voordeel aan.
Van de 59 patiënten die reageerden met een volledige virale suppressie (< 50 kopieën/ml) in week 48,
bleven er 47 patiënten (80% van de responders in week 48) responders in week 96.
Baseline genotype of fenotype en virologische resultaten
Genotype bij baseline en de darunavir-FC bij
baseline
(verandering in gevoeligheid ten opzichte van
de referentie) bleken voorspellende factoren te zijn voor het virologisch resultaat.
Percentage (%) patiënten met een respons (hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml in week 24) op darunavir
samen toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal daags) naar genotype bij baseline
a
, darunavir-
FC bij baseline en het gebruik van enfuvirtide (ENF): ‘as treated’-analyse van de POWER- en de
DUET-studies.
Respons
(hiv-1-RNA
< 50 kopieën/ml
in week 24)
%, n/N
Alle patiënten
Patiënten niet op
ENF of met
Aantal mutaties bij baseline
a
Alle
0-2
3
≥4
groepen
samen
45%
455/1.014
39%
290/741
54%
359/660
50%
238/477
39%
67/172
29%
35/120
79
DRV-FC bij baseline
b
Alle
≤ 10
10-40
groepen
samen
45%
455/1.014
39%
290/741
55%
364/659
51%
244/477
29%
59/203
17%
25/147
> 40
12%
20/171
7%
10/135
8%
9/118
5%
5/94
eerder gebruik
van ENF
c
Patiënten voor
60%
66%
62%
28%
60%
66%
61%
17%
d
het eerst op ENF 165/273
121/183 32/52 10/36
165/273
120/182 34/56 4/24
a
Aantal mutaties uit de lijst mutaties geassocieerd met verminderde respons op darunavir/ritonavir
(V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V of L89V)
b
Fold change in EC
50
c
‘Patiënten niet op ENF of met eerder gebruik van ENF’ zijn patiënten die geen ENF gebruikten of die
ENF gebruikten, maar niet voor het eerst
d
‘Patiënten voor het eerst op ENF’ zijn patiënten die ENF voor het eerst gebruikten
Pediatrische patiënten
Voor resultaten van klinische studies in ART-naïeve pediatrische patiënten van 12 tot 17 jaar, zie de
Samenvatting van de Productkenmerken voor Darunavir Krka 400 mg en 800 mg tabletten.
ART-voorbehandelde pediatrische patiënten vanaf de leeftijd van 6 tot < 18 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 20 kg
DELPHI
is een open-label, Fase II-studie waarin de farmacokinetiek, de veiligheid, de tolerantie en
de werkzaamheid van darunavir samen met een lage dosis ritonavir werden onderzocht bij 80 ART-
voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een lichaamsgewicht
van ten minste 20 kg. Deze patiënten kregen darunavir/ritonavir tweemaal daags toegediend in
combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie rubriek 4.2 voor aanbevelingen voor de dosering
gebaseerd op het lichaamsgewicht). De virologische respons werd gedefinieerd als een daling van de
plasma-hiv-1-RNA-viral
load
van ten minste 1,0 log
10
ten opzichte van
baseline.
In de studie konden patiënten die het risico liepen om de behandeling te staken wegens intolerantie
voor ritonavir oplossing voor oraal gebruik (bv. afkeer van de smaak), overschakelen op de capsules.
Van de 44 patiënten die de ritonavir oplossing voor oraal gebruik namen, schakelden er 27 over op de
100 mg capsules; ze overschreden de dosis ritonavir gebaseerd op het lichaamsgewicht zonder
wijzigingen in het waargenomen veiligheidsprofiel.
DELPHI
Resultaten in week 48
darunavir/ritonavir N=80
a
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml
47,5% (38)
Aantal CD4+-cellen, gemiddelde verandering t.o.v.
147
b
baseline
a
Registraties volgens het TLOVR-algoritme.
b
Non-completer
wordt geregistreerd als falen: patiënten die voortijdig stopten, worden geregistreerd
met een verandering gelijk aan 0.
Volgens het TLOVR niet-virologisch falen gecensureerd algoritme, vertoonden 24 (30,0%) patiënten
virologisch falen; 17 (21,3%) van deze patiënten waren rebounders en 7 (8,8%) patiënten waren non-
responders.
ART-voorbehandelde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar
De farmacokinetiek, veiligheid, tolerantie en werkzaamheid van darunavir/ritonavir tweemaal daags in
combinatie met andere antiretrovirale middelen bij 21 ART-voorbehandelde hiv-1-geïnfecteerde
pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar met een gewicht van 10 kg tot < 20 kg werd
beoordeeld in een open-label, Fase II-studie,
ARIEL.
Patiënten kregen een tweemaal daags
behandelingsregime op basis van het lichaamsgewicht: patiënten van 10 kg tot < 15 kg kregen
darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg tweemaal daags en patiënten van 15 kg tot < 20 kg kregen
darunavir/ritonavir 375/50 mg tweemaal daags. Op week 48 werd de virologische respons,
gedefinieerd als het percentage patiënten met bevestigde hiv-1-RNA-viral
load
in het plasma van < 50
kopieën/ml, beoordeeld bij 16 pediatrische patiënten van 15 kg tot < 20 kg en 5 pediatrische patiënten
van 10 kg tot < 15 kg die darunavir/ritonavir kregen in combinatie met andere antiretrovirale middelen
(zie rubriek 4.2 voor doseringsaanbevelingen op basis van lichaamsgewicht).
ARIEL
80
Resultaten op week 48
a
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml
CD4+ percentage verandering t.o.v.
baseline
b
Aantal CD4+-cellen, gemiddelde
16
b
verandering t.o.v.
baseline
a
Registraties volgens het TLOVR- algoritme.
b
NC=F
darunavir/ritonavir
10 kg tot < 15 kg N=5
80,0% (4)
4
15 kg tot < 20 kg N=16
81,3% (13)
4
241
Er zijn beperkte werkzaamheidsgegevens beschikbaar bij pediatrische patiënten van minder dan 15 kg
en er kunnen geen doseringsaanbevelingen worden gedaan.
Zwangerschap en postpartum
Darunavir/ritonavir (600/100 mg tweemaal daags of 800/100 mg eenmaal daags) in combinatie met
een
background-regime
werd geëvalueerd in een klinische studie bij 36 zwangere vrouwen (18 in elke
arm) tijdens het tweede en het derde trimester en postpartum. De virologische respons bleef gedurende
de hele studieperiode in beide armen behouden. Er trad geen transmissie op van de moeder naar het
kind bij de zuigelingen die waren geboren bij de 31 proefpersonen die tot en met de bevalling op
antiretrovirale behandeling bleven. Er waren geen nieuwe klinisch relevante bevindingen op het
gebied van veiligheid ten opzichte van het bekende veiligheidsprofiel van darunavir/ritonavir bij
hiv-1-geïnfecteerde volwassenen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van darunavir, samen toegediend met ritonavir, zijn onderzocht
bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten. De blootstelling aan
darunavir was bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten hoger dan bij gezonde proefpersonen. De toegenomen
blootstelling aan darunavir bij hiv-1-patiënten, in vergelijking met gezonde proefpersonen, kan
verklaard worden door de hogere concentraties van α
1
-zuur glycoproteïne bij hiv-1-patiënten, wat leidt
tot een sterkere binding van darunavir aan α
1
-zuur glycoproteïne in het plasma, en daardoor tot hogere
plasmaconcentraties.
Darunavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A. Ritonavir inhibeert CYP3A, waardoor
de plasmaconcentraties van darunavir aanzienlijk stijgen.
Absorptie
Darunavir wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentratie van
darunavir in aanwezigheid van een lage dosis ritonavir wordt over het algemeen binnen 2,5 - 4,0 uur
bereikt.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis van 600 mg darunavir alleen
was ongeveer 37% en steeg tot ongeveer 82% in aanwezigheid van 100 mg ritonavir tweemaal daags.
Het totale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was ongeveer een veertienvoudige
toename in de systemische blootstelling aan darunavir, wanneer een eenmalige dosis van 600 mg
darunavir oraal werd toegediend in combinatie met ritonavir 100 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.4).
Bij toediening zonder voedsel ligt de relatieve biologische beschikbaarheid van darunavir in
aanwezigheid van een lage dosis ritonavir 30% lager dan bij inname met voedsel. Daarom dienen
darunavir tabletten ingenomen te worden met ritonavir en met voedsel. Het type voedsel heeft geen
invloed op de blootstelling aan darunavir.
Distributie
Darunavir is voor ongeveer 95% aan plasma-eiwitten gebonden. Darunavir bindt hoofdzakelijk aan α
1
-
zuur glycoproteïne in het plasma.
Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van darunavir alleen 88,1 ± 59,0 l (gemiddelde
81
± SD). Dit nam toe tot 131 ± 49,9 l (gemiddelde ± SD) in aanwezigheid van 100 mg ritonavir 2x per
dag.
Biotransformatie
In vitro
onderzoeken met humane levermicrosomen (HLM’s) wijzen erop dat darunavir hoofdzakelijk
via oxidatie wordt gemetaboliseerd. Darunavir wordt sterk gemetaboliseerd door het CYP-systeem in
de lever en bijna uitsluitend door het isoenzym CYP3A4. Een onderzoek met
14
C-darunavir bij
gezonde vrijwilligers toonde aan dat de meeste radioactiviteit in het plasma na een eenmalige dosis
van 400/100 mg darunavir met ritonavir afkomstig was van de oorspronkelijk toegediende werkzame
stof. Ten minste 3 oxidatieve metabolieten van darunavir zijn bij mensen geïdentificeerd; ze
vertoonden alle een minstens 10 keer lagere activiteit dan die van darunavir ten opzichte van wild type
hiv.
Eliminatie
Na een dosis van 400/100 mg
14
C-darunavir met ritonavir kon ongeveer 79,5% en 13,9% van de
toegediende dosis van
14
C-darunavir worden teruggevonden in respectievelijk feces en urine.
Ongeveer 41,2% en 7,7% van de toegediende dosis darunavir werd onveranderd uitgescheiden in
respectievelijk feces en urine. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van darunavir was ongeveer
15 uur bij combinatie met ritonavir.
De intraveneuze klaring van darunavir alleen (150 mg) en in aanwezigheid van een lage dosis ritonavir
was respectievelijk 32,8 l/uur en 5,9 l/uur.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
Uit onderzoek naar de farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir tweemaal daags bij
74 voorbehandelde pediatrische patiënten tussen 6 en 17 jaar, met een lichaamsgewicht van ten minste
20 kg, bleek dat de toegediende, op gewicht gebaseerde dosis van darunavir/ritonavir resulteerde in
een blootstelling aan darunavir die vergelijkbaar was met die bij volwassenen die darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags kregen toegediend (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir tweemaal daags bij 14 voorbehandelde
pediatrische patiënten, in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar en met een gewicht van ten minste 15 kg tot
< 20 kg, liet zien dat op gewicht gebaseerde doseringen leidden tot een blootstelling aan darunavir die
vergelijkbaar was met die bereikt bij volwassenen die darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal per
dag kregen (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir eenmaal daags bij 12 ART-naïeve
pediatrische patiënten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg, liet zien
dat darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags leidde tot een blootstelling aan darunavir die
vergelijkbaar was met die bereikt bij volwassenen die darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags
kregen. Daarom mag dezelfde eenmaaldaagse dosering gebruikt worden bij voorbehandelde
adolescenten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg die geen met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM’s)* hebben en die in het plasma
< 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml hebben en ≥ 100 x 10
6
CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.2).
* DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir eenmaal daags bij 10 voorbehandelde
pediatrische patiënten van 3 tot < 6 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 14 kg tot < 20 kg,
liet zien dat doseringen op basis van het lichaamsgewicht resulteerden in een blootstelling aan
darunavir die vergelijkbaar was met die die werd bereikt bij volwassenen die darunavir/ritonavir
800/100 mg eenmaal daags kregen (zie rubriek 4.2). Bovendien bevestigden farmacokinetische
modellen en simulatie van blootstellingen aan darunavir bij pediatrische patiënten met leeftijden van 3
tot < 18 jaar de blootstellingen aan darunavir zoals waargenomen in de klinische studies. Dit maakte
het mogelijk doseringsschema’s met eenmaaldaagse inname van darunavir/ritonavir op basis van het
lichaamsgewicht vast te stellen voor pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht van ten minste
15 kg die ofwel ART-naïef zijn, ofwel zijn voorbehandeld, geen DRV-RAM’s* hebben en in het
82
plasma < 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml en ≥ 100 x 10
6
CD4+-cellen/l hebben (zie rubriek 4.2).
* DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
Oudere personen
Farmacokinetische populatieanalyse van hiv-patiënten wees uit dat de farmacokinetiek van darunavir
niet aanzienlijk verschilt binnen de onderzochte leeftijdsgroep (18 tot 75 jaar) (n=12, leeftijd ≥ 65) (zie
rubriek 4.4). Er waren echter slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar bij patiënten ouder dan
65 jaar.
Geslacht
Farmacokinetische populatieanalyse wees op een iets hogere blootstelling aan darunavir (16,8%) bij
vrouwelijke hiv-patiënten in vergelijking met mannen. Dit verschil is niet klinisch relevant.
Nierinsufficiëntie
Resultaten van een massabalansonderzoek met
14
C-darunavir met ritonavir toonde aan dat ongeveer
7,7% van de toegediende dosis van darunavir onveranderd wordt uitgescheiden in de urine.
Hoewel darunavir niet werd bestudeerd bij patiënten met nierinsufficiëntie, toonde een
farmacokinetische analyse van de populatie aan dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk
werd veranderd bij hiv-patiënten met matig-ernstige nierinsufficiëntie (CrCl tussen 30 en 60 ml/min,
n=20) (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverinsufficiëntie
Darunavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. In een onderzoek met
meerdere doseringen met darunavir, samen met ritonavir (600/100 mg) tweemaal daags, werd
aangetoond dat de totale plasmaconcentraties van darunavir bij deelnemers met lichte (Child-Pugh
klasse A, n=8) en matig-ernstige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverinsufficiëntie vergelijkbaar waren
met die bij gezonde vrijwilligers. De plasmaconcentraties van ongebonden darunavir lagen echter
respectievelijk ongeveer 55% (Child-Pugh klasse A) en 100% (Child-Pugh klasse B) hoger. De
klinische betekenis van deze toename is niet bekend. darunavir moet bij dergelijke patiënten dan ook
met voorzichtigheid worden gebruikt. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek
van darunavir is niet onderzocht (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Zwangerschap en postpartum
De blootstelling aan totaal darunavir en ritonavir na inname van darunavir/ritonavir 600/100 mg
tweemaal daags en darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags als onderdeel van een
antiretroviraal regime was tijdens de zwangerschap in het algemeen lager dan postpartum. Voor
ongebonden (d.w.z. actief) darunavir waren de farmacokinetische parameters tijdens de zwangerschap
echter minder verlaagd ten opzichte van postpartum, als gevolg van een hogere ongebonden fractie
van darunavir tijdens de zwangerschap in vergelijking met postpartum.
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/ritonavir 600/100 mg
tweemaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van Tweede
Derde
Postpartum
totaal darunavir
zwangerschaps
zwangerschaps
(6-12 weken)
(gemiddelde ± SD)
trimester
trimester
(n=12)
a
(n=12)
(n=12)
C
max
, ng/ml
4.668 ± 1.097
5.328 ± 1.631
6.659 ± 2.364
AUC
12h
, ng.h/ml
39.370 ± 9.597
45.880 ± 17.360
56.890 ± 26.340
C
min
, ng/ml
1.922 ± 825
2.661 ± 1.269
2.851 ± 2.216
a
n=11 voor AUC
12h
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van Tweede
Derde
Postpartum
totaal darunavir
zwangerschaps
zwangerschaps
(6-12 weken)
83
(gemiddelde ± SD)
C
max
, ng/ml
AUC
24h
, ng.h/ml
C
min
, ng/ml
trimester
(n=17)
4.964 ± 1.505
62.289 ± 16.234
1.248 ± 542
trimester
(n=15)
5.132 ± 1.198
61.112 ± 13.790
1.075 ± 594
(n=16)
7.310 ± 1.704
92.116 ± 29.241
1.473 ± 1.141
Bij vrouwen die darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de C
max
, AUC
24h
en C
min
van totaal darunavir respectievelijk 28%, 26% en 26% lager dan postpartum. Tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de C
max
, AUC
24h
en C
min
van totaal darunavir
respectievelijk 18% en 16% lager en 2% hoger dan postpartum.
Bij vrouwen die darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de C
max
, AUC
12h
en C
min
van totaal darunavir respectievelijk 33%, 31% en 30% lager dan postpartum. Tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de C
max
, AUC
12h
en C
min
van totaal darunavir
respectievelijk 29%, 32% en 50% lager dan postpartum.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxicologische onderzoeken bij dieren met blootstelling tot klinisch werkzame concentraties werden
met darunavir alleen uitgevoerd bij muizen, ratten en honden en in combinatie met ritonavir bij ratten
en honden.
In toxicologische onderzoeken met herhaalde toediening bij muizen, ratten en honden werd er slechts
een beperkt effect waargenomen van de behandeling met darunavir. Bij knaagdieren waren de
doelorganen het hematopoëtisch systeem, het bloedstollingssysteem, de lever en de schildklier. Een
variabele maar beperkte daling van de rodebloedcelparameters werd waargenomen, samen met
stijgingen in de geactiveerde partiële tromboplastinetijd.
Veranderingen werden waargenomen in de lever (hypertrofie van de hepatocyten, vacuolevorming,
verhoogde leverenzymen) en in de schildklier (hypertrofie van de follikels). Bij de rat leidde de
combinatie darunavir met ritonavir tot een lichte toename van het effect op de parameters van rode
bloedcellen, de lever en de schildklier en tot een verhoogde incidentie van fibrose in de eilandjes in de
pancreas (alleen bij mannetjesratten) in vergelijking met behandeling met darunavir alleen. Bij honden
werden er geen belangrijke aanwijzingen voor toxiciteit of doelorganen gevonden bij blootstellingen
equivalent aan een klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis.
In een onderzoek bij ratten nam het aantal corpora lutea en het aantal innestelingen af als er sprake
was van toxiciteit bij het moederdier. Verder waren er geen effecten op het paargedrag of de
vruchtbaarheid met darunavir tot 1.000 mg/kg/dag en de blootstellingsconcentraties onder die (AUC -
0,5 maal) bij mensen bij de klinisch aanbevolen dosis. Voor dezelfde doseringen was er bij ratten en
konijnen geen teratogeniciteit met darunavir alleen, en bij combinatie met ritonavir ook niet bij
muizen. De blootstellingsconcentraties waren lager dan die met de aanbevolen klinische dosis voor
mensen. In een evaluatie van pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten veroorzaakte darunavir, met en
zonder ritonavir, een voorbijgaande daling van de toename van het lichaamsgewicht van de
nakomelingen vóór het spenen en er was een lichte vertraging in het opengaan van de ogen en de oren.
Darunavir in combinatie met ritonavir veroorzaakte een vermindering in het aantal jongen die op de
15
e
dag van de lactatieperiode een schrikrespons vertoonden en een verlaagde overleving van de
jongen tijdens de lactatie. Deze effecten kunnen secundair zijn aan de blootstelling van de jongen aan
de werkzame stof via de melk en/of aan de toxiciteit voor het moederdier. Het functioneren na spenen
werd niet beïnvloed door gebruik van darunavir alleen of in combinatie met ritonavir. Bij juveniele
ratten waaraan tot op dag 23-26 darunavir werd toegediend, werd een verhoogde sterfte waargenomen,
met convulsies bij sommige dieren. De blootstelling in plasma, lever en hersenen lag aanzienlijk hoger
dan bij volwassen ratten na toedienen van vergelijkbare doses in mg/kg tussen dag 5 en dag 11 van
hun leven. Na dag 23 van hun leven was de blootstelling vergelijkbaar met deze bij volwassen ratten.
De verhoogde blootstelling was waarschijnlijk ten minste gedeeltelijk te wijten aan de immaturiteit
84
van de geneesmiddel metaboliserende enzymen in jongere dieren. Er werd geen
behandelingsgerelateerde mortaliteit waargenomen bij juveniele ratten bij toediening van 1.000 mg/kg
darunavir (enkele dosis) op dag 26 van hun leven of 500 mg/kg (herhaalde dosering) van dag 23 tot
dag 50 van hun leven, en de blootstellingen en het toxiciteitsprofiel waren vergelijkbaar met deze
waargenomen bij volwassen ratten.
Vanwege onzekerheden over de ontwikkelingssnelheid van de menselijke bloed-hersenbarrière en
leverenzymen, mag darunavir met een lage dosis ritonavir niet worden gebruikt bij pediatrische
patiënten jonger dan 3 jaar.
Darunavir werd op carcinogene eigenschappen beoordeeld door middel van orale toediening per
maagsonde aan muizen en ratten gedurende periodes tot 104 weken. Aan muizen werden dagelijkse
doseringen van 150, 450 en 1.000 mg/kg toegediend en aan ratten doseringen van 50, 150 en
500 mg/kg. Bij mannelijke en vrouwelijke dieren van beide soorten werden dosisgerelateerde
toenamen van de incidenties van hepatocellulaire adenomen en carcinomen waargenomen. Bij
mannelijke ratten werden folliculaire celadenomen van de schildklier waargenomen. De toediening
van darunavir leidde niet tot een statistisch significante toename van de incidentie van andere
goedaardige of kwaadaardige neoplasieën bij muizen of ratten. De waargenomen hepatocellulaire
tumoren en schildkliertumoren bij knaagdieren worden geacht slechts een beperkte relevantie voor de
mens te hebben. Herhaalde toediening van darunavir aan ratten leidde tot inductie van microsomale
leverenzymen en tot een toegenomen eliminatie van schildklierhormoon, waardoor ratten – maar niet
mensen – vatbaarder zijn voor schildkliertumoren. Bij de hoogste onderzochte doseringen was de
systemische blootstelling (op basis van de AUC) aan darunavir tussen 0,4 en 0,7 keer zo hoog
(muizen) en tussen 0,7 en 1 keer zo hoog (ratten) ten opzichte van de waarden gezien bij de mens bij
de aanbevolen therapeutische dosis.
Na toediening van darunavir gedurende 2 jaar met een blootstelling gelijk aan of lager dan de
blootstelling bij de mens, werden veranderingen van de nieren waargenomen bij muizen (nefrose) en
bij ratten (chronische progressieve nefropathie).
Darunavir was niet mutageen of genotoxisch in een reeks van
in vitro
en
in vivo
tests waaronder de
bacteriële reverse mutatie (Ames-test), chromosomale afwijking bij humane lymfocyten en de
in vivo
micronucleus-test bij muizen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Cellulose, microkristallijn
Crospovidon
Hydroxypropylcellulose
Silica, colloïdaal watervrij
Gesmolten microkristallijne cellulose (Cellulose, microkristallijn; Siliciumdioxide, colloïdaal
watervrij)
Magnesiumstearaat (E470b)
Filmomhulling:
Poly (vinylalcohol)
Macrogol
Titaandioxide (E171)
Talk (E553b)
IJzeroxide, geel (E172)
IJzeroxide, rood (E172)
85
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na eerste opening, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Fles (HDPE), kindveilige PP sluiting met een droogmiddel:
-
30 tabletten: 1 fles van 30 filmomhulde tabletten,
-
60 tabletten: 2 flessen met 30 filmomhulde tabletten,
-
90 tabletten: 3 flessen met 30 filmomhulde tabletten,
-
180 tabletten: 6 flessen met 30 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1248/005
60 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1248/006
90 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1248/007
180 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1248/008
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 januari 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu
86
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
D.
87
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
KRKA d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenië
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straβe 5
27472 Cuxhaven
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
88
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
89
A. ETIKETTERING
90
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka d.d. 400 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg darunavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
180 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Datum van opening:___________
91
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1248/001 30 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1248/002 60 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1248/003 90 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1248/004 180 filmomhulde tabletten
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Darunavir Krka d.d. 400 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
92
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET voor fles
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka d.d. 400 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg darunavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Datum van opening:___________
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
93
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1248/001 30 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1248/002 60 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1248/003 90 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1248/004 180 filmomhulde tabletten
I
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
94
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka d.d. 600 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg darunavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
180 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Datum van opening:___________
95
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1248/005 30 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1248/006 60 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1248/007 90 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1248/008 180 filmomhulde tabletten
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Darunavir Krka d.d. 600 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
96
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET voor fles
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka d.d. 600 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg darunavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Datum van opening:___________
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
97
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1248/005 30 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1248/006 60 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1248/007 90 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1248/008 180 filmomhulde tabletten
I
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
98
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka d.d. 800 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 800 mg darunavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Datum van opening:___________
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
99
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1248/009 30 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1248/010 90 filmomhulde tabletten
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Darunavir Krka d.d. 800 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
100
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET voor fles
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka d.d. 800 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 800 mg darunavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Datum van opening:___________
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
101
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1248/009 30 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1248/010 90 filmomhulde tabletten
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
102
B. BIJSLUITER
103
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Darunavir Krka d.d. 400 mg filmomhulde tabletten
Darunavir Krka d.d. 800 mg filmomhulde tabletten
darunavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Darunavir Krka d.d. en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1. Wat is Darunavir Krka d.d. en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wat is Darunavir Krka d.d.?
Darunavir Krka d.d. bevat de werkzame stof darunavir. Darunavir Krka d.d. is een geneesmiddel tegen
retrovirussen dat wordt gebruikt bij de behandeling van een infectie met het humaan
immunodeficiëntievirus (hiv). Het behoort tot een groep geneesmiddelen met de naam
proteaseremmers. Darunavir Krka d.d. werkt door de hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen.
Dat zal uw afweersysteem verbeteren en het risico verlagen dat u ziekten ontwikkelt die verband
houden met de hiv-infectie.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De Darunavir Krka d.d. 400 en 800 milligram tablet wordt gebruikt voor de behandeling van
volwassenen en kinderen (vanaf 3 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kilogram) die
geïnfecteerd zijn met hiv en
-
die nooit eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt;
-
bij bepaalde patiënten die al eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (uw arts zal
dit bepalen).
Darunavir Krka d.d. moet worden ingenomen in combinatie met een lage dosis cobicistat of ritonavir
en andere geneesmiddelen tegen hiv. Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van
geneesmiddelen het beste voor u is.
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel (deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6).
-
U heeft
ernstige leverproblemen.
Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw
leveraandoening ernstig is. Het kan zijn dat u extra onderzoeken moet ondergaan.
Combineer Darunavir Krka d.d. niet met de volgende geneesmiddelen
Als u één van deze middelen gebruikt, vraag dan aan uw arts om over te schakelen op een ander
104
geneesmiddel.
Geneesmiddel
Avanafil
Astemizol
of
terfenadine
Triazolam
en
oraal
(via de mond ingenomen)
midazolam
Cisapride
Colchicine
(wanneer u nier- en/of leverproblemen
heeft)
Lurasidon, pimozide, quetiapine
of
sertindol
Ergotalkaloïden
zoals
ergotamine,
dihydro-ergotamine, ergometrine
en
methylergonovine
Amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine,
kinidine, ranolazine
Lovastatine, simvastatine
en
lomitapide
Rifampicine
Het combinatieproduct
lopinavir/ritonavir
Elbasvir/grazoprevir
Alfuzosine
Sildenafil
Dabigatran, ticagrelor
naloxegol
dapoxetine
domperidon
Doel van het geneesmiddel
voor de behandeling van erectiestoornissen
voor de behandeling van allergische
verschijnselen
om u te helpen slapen en/of uw angst te
verminderen
voor de behandeling van bepaalde
maagaandoeningen
voor de behandeling van jicht of familiaire
Middellandse Zeekoorts
voor de behandeling van psychische stoornissen
gebruikt voor de behandeling van
migrainehoofdpijn
voor de behandeling van bepaalde
hartaandoeningen, bijv. abnormale hartslag
voor het verlagen van de cholesterol
voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose
dit middel tegen hiv behoort tot dezelfde klasse
als Darunavir Krka d.d.
voor de behandeling van hepatitis C-infectie
voor de behandeling van vergrote prostaat
voor de behandeling van een hoge bloeddruk in
de bloedvaten van de longen
om het klonteren van bloedplaatjes te helpen
stoppen bij de behandeling van patiënten met een
voorgeschiedenis van een hartaanval
voor de behandeling van door opiaten
veroorzaakte obstipatie (verstopping)
voor de behandeling van voortijdige zaadlozing
voor de behandeling van misselijkheid en braken
Gebruik Darunavir Krka d.d. niet samen met producten die sint-janskruid bevatten
(Hypericum
perforatum).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
Darunavir Krka d.d. geneest een hiv-infectie niet. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit
geneesmiddel gebruikt, ofschoon het risico wordt verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie.
Spreek met uw arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen
te voorkomen.
Mensen die Darunavir Krka d.d. innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die
samengaan met een hiv-infectie. U moet geregeld contact houden met uw arts.
Mensen die Darunavir Krka d.d. nemen, kunnen huiduitslag krijgen. Soms kan de uitslag ernstige
vormen aannemen of mogelijk levensbedreigend worden. Neem contact op met uw arts als u uitslag
krijgt.
Bij patiënten die Darunavir Krka d.d. en raltegravir (voor hiv-infectie) samen gebruiken, kan
huiduitslag (over het algemeen licht of matig-ernstig) vaker optreden dan bij patiënten die één van
deze geneesmiddelen afzonderlijk gebruiken.
105
Vertel uw arts over uw toestand VOOR en TIJDENS uw behandeling
Controleer de volgende punten en vertel uw arts of één van deze voor u geldt.
-
Laat het uw arts weten als u al eerder
problemen
heeft gehad
met uw lever,
waaronder
hepatitis B- of C-infectie. Het kan zijn dat uw arts wil beoordelen hoe ernstig uw
leveraandoening is voordat hij beslist of u Darunavir Krka d.d. mag gebruiken.
-
Laat het uw arts weten als u
suikerziekte
(diabetes) heeft. Darunavir Krka d.d. kan de
suikerspiegel in het bloed verhogen.
-
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u
symptomen van infectie
opmerkt (bijvoorbeeld
vergrote lymfeklieren en koorts). Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie en een
voorgeschiedenis van opportunistische infecties, kunnen klachten en symptomen van een
ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden.
Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van
het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die mogelijk zonder duidelijke
symptomen aanwezig waren.
-
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart
met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-
immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt
dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die
begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het
lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling
onmiddellijk contact op met uw arts.
-
Laat het uw arts weten als u
bloederziekte (hemofilie)
heeft. Darunavir Krka d.d. kan de kans
op bloedingen verhogen.
-
Vertel het uw arts als u
allergisch bent voor sulfonamiden
(bijv. gebruikt voor de behandeling
van bepaalde infecties).
-
Breng uw arts op de hoogte als u
problemen met de botten of skeletspieren
opmerkt.
Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte
krijgen, osteonecrose genaamd (afsterven van botweefsel door het verminderen van de
bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van
ontstekingsremmende medicijnen (zogenaamde corticosteroïden), de consumptie van alcohol,
ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere Body Mass Index behoren tot de
vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte. Klachten die wijzen op osteonecrose zijn:
stijve gewrichten, gewrichtspijn (vooral in heupen, knieën en schouders) en
bewegingsproblemen. Vertel het uw arts als u één van deze symptomen opmerkt.
Ouderen
Darunavir Krka d.d. is slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt. Als u tot
deze leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u Darunavir Krka d.d. kunt gebruiken.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De Darunavir Krka d.d. 400 en 800 milligram tablet is niet bestemd voor gebruik bij kinderen jonger
dan 3 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 40 kilogram.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Darunavir Krka d.d. nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan?
Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Er zijn een aantal geneesmiddelen die u
niet mag combineren
met Darunavir Krka d.d.. Deze worden
hierboven vermeld onder de titel ‘Combineer Darunavir Krka d.d. niet met de volgende
geneesmiddelen’.
In de meeste gevallen kan Darunavir Krka d.d. gecombineerd worden met anti-hiv-geneesmiddelen die
tot een andere groep behoren [bijv. NRTI’s (nucleoside reverse transcriptaseremmers), NNRTI’s (non-
nucleoside reverse transcriptaseremmers), CCR5-antagonisten en FI’s (fusieremmers)]. Darunavir
Krka d.d. met cobicistat of ritonavir is niet met alle PI’s
(proteaseremmers)
getest en mag niet
106
gebruikt worden met andere hiv PI’s. In sommige gevallen zou het nodig kunnen zijn de dosis van
andere geneesmiddelen aan te passen. Vertel het daarom altijd aan uw arts als u andere
geneesmiddelen tegen hiv gebruikt en volg de instructies van uw arts over welke geneesmiddelen
gecombineerd kunnen worden, zorgvuldig op.
Het effect van Darunavir Krka d.d. kan verminderd zijn als u één van de volgende middelen gebruikt.
Laat het uw arts weten als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
fenobarbital, fenytoïne
(tegen epilepsie)
-
dexamethason
(ontstekingsremmend geneesmiddel of corticosteroïd)
-
efavirenz
(hiv-infectie)
-
rifapentine, rifabutine
(geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose)
-
saquinavir
(hiv-infectie).
De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u Darunavir Krka d.d. inneemt.
Laat het uw arts weten, indien u de volgende producten gebruikt:
-
amlodipine, diltiazem, disopyramide, carvedilol, felodipine, flecaïnide, lidocaïne, metoprolol,
mexiletine, nifedipine, nicardipine, propafenon, timolol, verapamil
(voor hartaandoeningen)
omdat het effect of de bijwerkingen van deze middelen kunnen worden versterkt;
-
apixaban, edoxaban, rivaroxaban, warfarine, clopidogrel
(voor vermindering van de
bloedstolling) aangezien het effect of de bijwerkingen kunnen worden veranderd; het kan zijn
dat uw arts uw bloed moet controleren;
-
hormonale anticonceptiva en hormonale middelen tegen overgangsklachten op basis van
oestrogeen. Darunavir Krka d.d. kan de werkzaamheid van deze middelen verminderen. Bij het
gebruik als voorbehoedsmiddel worden andere, niet-hormonale voorbehoedsmiddelen
aanbevolen;
-
ethinylestradiol/drospirenon.
Darunavir Krka d.d. zou mogelijk het risico op verhoogde
kaliumgehaltes als gevolg van drospirenon kunnen vergroten;
-
atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine
(voor het verlagen van het cholesterolgehalte). Het
gevaar voor spierschade kan vergroot zijn. Uw arts zal nagaan welke cholesterolverlagende
behandeling in uw geval het beste is;
-
claritromycine
(antibioticum);
-
ciclosporine, everolimus, tacrolimus, sirolimus
(voor het dempen van uw afweersysteem) omdat
het effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt. Het kan zijn
dat uw arts extra onderzoeken wil uitvoeren;
-
corticosteroïden, waaronder betamethason, budesonide, fluticason, mometason, prednison,
triamcinolon.
Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van allergieën, astma,
inflammatoire darmziekten, ontstekingsaandoeningen van de huid, ogen, gewrichten en spieren
en andere ontstekingsaandoeningen. Deze geneesmiddelen worden meestal via de mond
ingenomen, ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht. Indien geen alternatieven kunnen
worden gebruikt, mag gebruik ervan alleen plaatsvinden na medische beoordeling en onder
nauwlettende controle door uw arts op bijwerkingen van corticosteroïden;
-
buprenorfine/naloxon
(geneesmiddelen voor de behandeling van opioïdafhankelijkheid);
-
salmeterol
(een geneesmiddel voor de behandeling van astma);
-
artemether/lumefantrine
(een combinatieproduct voor de behandeling van malaria);
-
dasatinib, everolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastine, vincristine
(voor de behandeling van
kanker);
-
sildenafil, tadalafil, vardenafil
(voor erectiestoornissen of voor de behandeling van een hart- en
longstoornis die pulmonale arteriële hypertensie wordt genoemd);
-
glecaprevir/pibrentasvir
(voor de behandeling van hepatitis C-infectie);
-
fentanyl, oxycodon, tramadol
(voor de behandeling van pijn);
-
fesoterodine, solifenacine
(voor de behandeling van stoornissen van de urinewegen).
De dosering van andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, omdat het effect of de
bijwerkingen van deze middelen of van Darunavir Krka d.d. bij gelijktijdig gebruik kunnen worden
beïnvloed.
Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
107
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
alfentanil
(een injecteerbare, sterke en kortwerkende pijnstiller die wordt gebruikt voor
operaties)
digoxine
(voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen)
claritromycine
(een antibioticum)
itraconazol, isavuconazol, fluconazol, posaconazol, clotrimazol
(voor de behandeling van
schimmelinfecties). Voriconazol mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling
rifabutine
(tegen bacteriële infecties)
sildenafil, vardenafil, tadalafil
(tegen erectiestoornissen of tegen een hoge bloeddruk in de
bloedvaten van de longen)
amitriptyline, desipramine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline, trazodon
(voor de
behandeling van depressie en angst)
maraviroc
(om hiv-infectie te behandelen)
methadon
(voor de behandeling van een verslaving aan opioïden)
carbamazepine, clonazepam
(tegen epilepsie of om sommige soorten zenuwpijn te behandelen)
colchicine
(voor de behandeling van jicht of familiaire Middellandse Zeekoorts)
bosentan
(voor de behandeling van een hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen)
buspiron, clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam als dat via een injectie
wordt gebruikt, zolpidem
(kalmerende middelen)
perfenazine, risperidon, thioridazine
(voor de behandeling van psychiatrische aandoeningen)
metformine
(voor de behandeling van type 2 diabetes).
Deze lijst met geneesmiddelen is
niet
volledig. Informeer uw arts over
alle
geneesmiddelen die u
gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3: ‘Hoe gebruikt u dit middel?’
Zwangerschap en borstvoeding
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding
geeft. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen Darunavir Krka d.d. met
ritonavir gebruiken tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen. Vrouwen die zwanger zijn of die
borstvoeding geven, mogen geen darunavir met cobicistat gebruiken.
Vrouwen met een hiv-infectie mogen hun kinderen geen borstvoeding geven vanwege enerzijds het
gevaar dat de hiv-infectie via de moedermelk op de baby wordt overgebracht en anderzijds de
onbekende effecten van het geneesmiddel op de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich duizelig voelt na gebruik van Darunavir
Krka d.d..
3. Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals beschreven in deze bijsluiter of zoals uw arts, apotheker
of verpleegkundige u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met
uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met Darunavir Krka d.d. en cobicistat of ritonavir
zonder hierover te spreken met uw arts.
Nadat de behandeling is gestart, mag de dosis of toedieningsvorm niet gewijzigd worden en mag de
behandeling niet stopgezet worden zonder overleg met de arts.
Darunavir Krka d.d. 400 en 800 milligram tabletten zijn alleen bestemd voor gebruik 800 mg eenmaal
per dag.
Dit product is alleen verkrijgbaar als filmomhulde tabletten en is daarom niet geschikt voor patiënten
108
die intacte tabletten niet kunnen inslikken, bijvoorbeeld jonge kinderen. Voor gebruik bij deze
patiënten moet worden gecontroleerd of meer geschikte formuleringen die darunavir bevatten
verkrijgbaar zijn.
Dosis voor volwassenen die nooit eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (uw
arts zal bepalen of dit bij u het geval is)
De gebruikelijke dosis van Darunavir Krka d.d. is 800 milligram (2 Darunavir Krka d.d. tabletten van
400 milligram of 1 Darunavir Krka d.d. tablet van 800 milligram) eenmaal per dag.
U moet Darunavir Krka d.d. iedere dag innemen en altijd in combinatie met 150 milligram cobicistat
of 100 milligram ritonavir en met voedsel. Darunavir Krka d.d. werkt niet goed zonder cobicistat of
ritonavir en zonder voedsel. U moet een maaltijd of een tussendoortje eten minder dan 30 minuten
voordat u uw Darunavir Krka d.d. en cobicistat of ritonavir inneemt. Het soort voedsel is niet
belangrijk.
Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met het gebruik van Darunavir Krka d.d. en cobicistat
of ritonavir zonder daarover uw arts te raadplegen.
Aanwijzingen voor volwassenen
-
Neem twee tabletten van 400 mg tegelijk of één tablet van 800 milligram, eenmaal per dag,
iedere dag.
-
Neem Darunavir Krka d.d. altijd in samen met 150 milligram cobicistat of 100 milligram
ritonavir.
-
Neem Darunavir Krka d.d. in met voedsel.
-
Slik de tablet door met wat drinken zoals water of melk.
-
Neem uw andere hiv-geneesmiddelen die in combinatie met Darunavir Krka d.d. en cobicistat
of ritonavir worden gebruikt in zoals uw arts u heeft aanbevolen.
Dosis voor volwassenen die al eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (uw arts
zal bepalen of dit bij u het geval is)
Misschien heeft u een andere dosering nodig die niet kan worden samengesteld met de tabletten van
400 mg of 800 mg. Er zijn andere sterktes van dit middel verkrijgbaar.
De dosis is ofwel:
-
800 milligram Darunavir Krka d.d. (2 Darunavir Krka d.d. tabletten van 400 milligram of
1 Darunavir Krka d.d. tablet van 800 milligram) samen met 150 milligram cobicistat of
100 milligram ritonavir, eenmaal per dag.
OFWEL
-
600 milligram Darunavir Krka d.d. (1 Darunavir Krka d.d. tablet van 600 milligram) samen met
100 milligram ritonavir, tweemaal per dag.
Bespreek met uw arts welke dosis voor u de juiste is.
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met ritonavir, en 12 jaar en ouder met cobicistat, met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kilogram die nog geen antiretrovirale geneesmiddelen
hebben gebruikt (de arts van uw kind zal dit bepalen)
-
De gebruikelijke dosis Darunavir Krka d.d. is 800 milligram (2 Darunavir Krka d.d. tabletten
van 400 milligram of 1 Darunavir Krka d.d. tablet van 800 milligram), samen met
100 milligram ritonavir of 150 milligram cobicistat eenmaal per dag.
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met ritonavir, en 12 jaar en ouder met cobicistat, met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kilogram die eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben
ingenomen (de arts van uw kind zal dit bepalen)
De dosis is ofwel:
-
800 milligram Darunavir Krka d.d. (2 Darunavir Krka d.d. tabletten van 400 milligram of
1 Darunavir Krka d.d. tablet van 800 milligram) samen met 100 milligram ritonavir of 150
milligram cobicistat, eenmaal per dag.
OFWEL
-
600 milligram Darunavir Krka d.d. (1 Darunavir Krka d.d. tablet van 600 milligram) samen met
100 milligram ritonavir, tweemaal per dag.
109
Bespreek met uw arts welke dosis voor u de juiste is.
Instructies voor kinderen vanaf 3 jaar met ritonavir, en 12 jaar en ouder met cobicistat, met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kilogram
-
Neem 800 milligram Darunavir Krka d.d. (2 Darunavir Krka d.d. tabletten van 400 milligram of
1 Darunavir Krka d.d. tablet van 800 milligram), eenmaal per dag, iedere dag, op hetzelfde
tijdstip.
-
Neem Darunavir Krka d.d. altijd in samen met 100 milligram ritonavir of 150 milligram
cobicistat.
-
Neem Darunavir Krka d.d. in met voedsel.
-
Slik de tabletten door met wat drank zoals water of melk.
-
Neem uw andere hiv-geneesmiddelen die in combinatie met Darunavir Krka d.d. en ritonavir of
cobicistat worden gebruikt in zoals uw arts u heeft aanbevolen.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u dit
binnen 12 uur
opmerkt, moet u de tabletten onmiddellijk innemen. Neem ze altijd in met
cobicistat of ritonavir en voedsel. Als u dit
na meer dan 12 uur
opmerkt, dan slaat u de inname over
en neemt u de volgende dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te
halen.
Moet u overgeven na het innemen van Darunavir Krka d.d. en ritonavir?
Als u
binnen 4 uur
na het innemen van het middel moet overgeven, moet u zo snel mogelijk een
nieuwe dosis Darunavir Krka d.d. en ritonavir met voedsel innemen. Als u
meer dan 4 uur
na het
innemen van het middel moet overgeven, dan hoeft u geen nieuwe dosis Darunavir Krka d.d. en
ritonavir in te nemen tot het volgende normaal geplande tijdstip van inname.
Neem contact op met uw arts
als u niet zeker weet
wat u moet doen als u een dosis heeft gemist of als
u heeft overgegeven.
Stop niet met Darunavir Krka d.d. zonder met uw arts te overleggen
Anti-hiv-middelen kunnen ervoor zorgen dat u zich beter voelt. Stop niet met Darunavir Krka d.d.,
ook niet als u zich beter voelt. Spreek er eerst over met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4. Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Raadpleeg uw arts indien bij u één van de volgende bijwerkingen optreedt
Er zijn leverproblemen gemeld, die soms ernstig kunnen zijn. Uw arts moet bloedtesten doen voordat
u begint met de behandeling met Darunavir Krka d.d.. Als u een chronische hepatitis B- of C-infectie
heeft, moet uw arts vaker uw bloed controleren omdat u een verhoogde kans heeft op de ontwikkeling
van leverproblemen. Spreek met uw arts over de klachten en symptomen van leverproblemen. Dit zijn
onder andere: geel worden van uw huid of uw oogwit, donkere urine (de kleur van thee), licht
110
gekleurde ontlasting (stoelgang), misselijkheid, braken, verminderde eetlust, of (aanhoudende) pijn of
pijn en ongemak aan de rechterzijde onder uw ribben.
Huiduitslag (vaker voorkomend in combinatie met raltegravir), jeuk. De uitslag is doorgaans licht tot
matig. Huiduitslag kan ook een symptoom zijn van een zeldzame ernstige aandoening. Het is
belangrijk om met uw arts te praten als u huiduitslag krijgt. Uw arts zal u advies geven over de
behandeling van uw symptomen en of de behandeling met Darunavir Krka d.d. moet worden
stopgezet.
Andere ernstige bijwerkingen waren suikerziekte (diabetes) (vaak) en ontsteking van de alvleesklier
(soms).
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen)
-
diarree.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 10 personen treffen)
-
braken, misselijkheid, buikpijn of opgezette buik, gestoorde spijsvertering (dyspepsie),
winderigheid
-
hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, sufheid, gevoelloosheid, tinteling of pijn in de handen of
voeten, krachtverlies, moeilijk in slaap vallen.
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 100 personen treffen)
-
pijn op de borst, veranderingen in het elektrocardiogram, snelle hartslag
-
verminderde of vreemde gevoeligheid van de huid, gevoel alsof er naalden prikken,
aandachtsstoornis, geheugenverlies, evenwichtsproblemen
-
ademhalingsmoeilijkheden, hoesten, neusbloedingen, geïrriteerde keel
-
ontsteking van de maag of de mond, maagzuur, kokhalzen, droge mond, ongemak in de buik,
verstopping, boeren
-
nierfalen, nierstenen, moeilijk plassen, heel vaak of heel veel plassen, soms ‘s nachts
-
netelroos, ernstige zwelling van de huid en andere weefsels (meestal de lippen of de ogen),
eczeem, overmatig zweten, nachtelijk zweten, haarverlies, puistjes, schilferige huid, kleuring
van de nagels
-
spierpijn, spierkramp of spierzwakte, pijn in de armen of benen, botontkalking (osteoporose)
-
tragere werking van de schildklier. Dit kan men zien aan een bloedonderzoek
-
hoge bloeddruk, blozen
-
rode of droge ogen
-
koorts, zwelling van de benen als gevolg van vocht, malaise, prikkelbaarheid, pijn
-
symptomen van infectie, herpes simplex (blaasjes op slijmvliezen, zoals een koortslip)
-
erectiestoornissen, vergroting van de borsten
-
slaapstoornissen, slaperigheid, depressie, angst, abnormale dromen, minder zin in seks.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 1000 personen treffen)
-
een reactie die DRESS wordt genoemd [dit is een ernstige huiduitslag, die gepaard kan gaan
met koorts, vermoeidheid, zwelling van het gezicht of de lymfeklieren, toename van het aantal
eosinofielen (een bepaald type witte bloedcellen), effecten op de lever, nieren of longen]
-
hartaanval, trage hartslag, hartkloppingen
-
problemen met zien
-
koude rillingen, vreemd gevoel
-
verward gevoel of desoriëntatie, veranderde stemming, rusteloosheid
-
flauwvallen, epileptische aanvallen, veranderde smaak of verlies van smaak
-
zweertjes in de mond, bloed braken, ontsteking van de lippen, droge lippen, beslagen tong
-
loopneus
-
huidletsels, droge huid
-
stijve spieren of gewrichten, gewrichtspijn met of zonder ontsteking
-
veranderingen in hoeveelheden van bepaalde bloedcellen of in de samenstelling van het bloed.
Dit kan worden aangetoond in bloed- en/of urineonderzoeken. Uw arts zal dit uitleggen. Een
voorbeeld is: verhoogd aantal van sommige witte bloedcellen.
111
Sommige bijwerkingen zijn kenmerkend voor anti-hiv-geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren
als Darunavir Krka d.d.. Het zijn:
-
spierpijn, gevoeligheid of zwakte. In zeldzame gevallen waren deze spierstoornissen ernstig.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5. Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is darunavir. Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg of 800 mg
darunavir.
-
De andere bestanddelen zijn cellulose, microkristallijn; crospovidon, hydroxypropylcellulose;
silica, colloïdaal watervrij; gesilicificeerd microkristallijn cellulose (cellulose, microkristallijn,
silica, colloïdaal watervrij) en magnesiumstearaat (E470b) in de tabletkern en poly
(vinylalcohol), macrogol, titaniumdioxide (E171), talk (E553b), geel ijzeroxide (E172) - alleen
voor 400 mg filmomhulde tabletten en rood ijzeroxide (E172) in de filmomhulling.
Hoe ziet Darunavir Krka d.d. eruit als en de inhoud van de verpakking
Darunavir Krka d.d. 400 mg filmomhulde tabletten (tabletten):
Geelbruine, ovale, biconvexe filmomhulde tabletten (tabletten), gegraveerd met aan één kant een
markering S1. Afmeting tablet: 17 x 8,5 mm.
Darunavir Krka d.d. 800 mg filmomhulde tabletten (tabletten):
Bruinachtig rode, ovale, biconvexe filmomhulde tabletten (tabletten), gegraveerd met aan één zijde
een markering S3. Afmeting tablet: 20 x 10 mm.
Darunavir Krka d.d. 400 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in flessen met 30 filmomhulde
tabletten (1 fles met 30 filmomhulde tabletten), 60 filmomhulde tabletten (2 flessen met 30
filmomhulde tabletten), 90 filmomhulde tabletten (3 flessen van 30 filmomhulde tabletten) en 180
filmomhulde tabletten (6 flessen met 30 filmomhulde tabletten) in een doos.
Darunavir Krka d.d. 800 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in flessen met 30 filmomhulde
tabletten (1 fles met 30 filmomhulde tabletten) en 90 filmomhulde tabletten (3 flessen met 30
filmomhulde tabletten) in een doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
112
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
Fabrikant
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straβe 5, 27472 Cuxhaven, Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62
България
КРКА България ЕООД
Teл.: + 359 (02) 962 34 50
Česká republika
KRKA ČR, s.r.o.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Danmark
KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Deutschland
TAD Pharma GmbH
Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Eesti
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Ελλάδα
KRKA ΕΛΛΑΣ ΕΠΕΤηλ: +30 2100101613
España
KRKA Farmacéutica, S.L.
Tel: + 34 911 61 03 80
France
KRKA France Eurl
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Hrvatska
KRKA - FARMA d.o.o.
Tel: + 385 1 6312 100
Ireland
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 353 1 413 3710
Ísland
LYFIS ehf.
Sími: + 354 534 3500
Lietuva
UAB KRKA Lietuva
Tel: + 370 5 236 27 40
Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Magyarország
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Malta
E. J. Busuttil Ltd.
Tel: + 356 21 445 885
Nederland
KRKA Belgium, SA.
Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Norge
KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Österreich
KRKA Pharma GmbH, Wien
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
Polska
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
Portugal
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
România
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 4 021 310 66 05
Slovenija
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Slovenská republika
KRKA Slovensko, s.r.o.
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
113
Italia
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
Tel: + 39 02 3300 8841
Κύπρος
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
Τηλ: + 357 24 651 882
Latvija
KRKA Latvija SIA
Tel: + 371 6 733 86 10
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Suomi/Finland
KRKA Finland Oy
Puh/Tel: +358 20 754 5330
Sverige
KRKA Sverige AB
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
United Kingdom(Northern Ireland)
Krka Pharma Dublin, Ltd.
Tel: +353 1 413 3710
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu
114
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Darunavir Krka d.d. 600 mg filmomhulde tabletten
darunavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Darunavir Krka d.d. en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1. Wat is Darunavir Krka d.d. en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wat is Darunavir Krka d.d.?
Darunavir Krka d.d. bevat de werkzame stof darunavir. Darunavir Krka d.d. is een geneesmiddel tegen
retrovirussen dat wordt gebruikt bij de behandeling van een infectie met het humaan
immunodeficiëntievirus (hiv). Het behoort tot een groep geneesmiddelen met de naam
proteaseremmers. Darunavir Krka d.d. werkt door de hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen.
Dat zal uw afweersysteem verbeteren en het risico verlagen dat u ziekten ontwikkelt die verband
houden met de hiv-infectie.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Darunavir Krka d.d. wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen vanaf 3 jaar en
met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kilogram, die geïnfecteerd zijn met hiv en die al andere
antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt.
Darunavir Krka d.d. moet worden ingenomen in combinatie met een lage dosis ritonavir en andere
geneesmiddelen tegen hiv. Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van geneesmiddelen het
beste voor u is.
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel (deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6).
-
U heeft
ernstige leverproblemen.
Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw
leveraandoening ernstig is. Het kan zijn dat u extra onderzoeken moet ondergaan.
Combineer Darunavir Krka d.d. niet met de volgende geneesmiddelen
Als u één van deze middelen gebruikt, vraag dan aan uw arts om over te schakelen op een ander
geneesmiddel.
Geneesmiddel
Avanafil
115
Doel van het geneesmiddel
voor de behandeling van erectiestoornissen
Astemizol
of
terfenadine
Triazolam
en
oraal
(via de mond ingenomen)
midazolam
Cisapride
Colchicine
(wanneer u nier- en/of leverproblemen
heeft)
Lurasidon, pimozide, quetiapine
of
sertindol
Ergotalkaloïden
zoals
ergotamine,
dihydro-ergotamine, ergometrine
en
methylergonovine
Amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine,
kinidine, ranolazine
Lovastatine, simvastatine en lomitapide
Rifampicine
Het combinatieproduct
lopinavir/ritonavir
Elbasvir/grazoprevir
Alfuzosine
Sildenafil
Dabigatran, ticagrelor
naloxegol
dapoxetine
domperidon
voor de behandeling van allergische
verschijnselen
om u te helpen slapen en/of uw angst te
verminderen
voor de behandeling van bepaalde
maagaandoeningen
voor de behandeling van jicht of familiaire
Middellandse Zeekoorts
voor de behandeling van psychische stoornissen
gebruikt voor de behandeling van
migrainehoofdpijn
voor de behandeling van bepaalde
hartaandoeningen, bijv. abnormale hartslag
voor het verlagen van de cholesterol
voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose
dit middel tegen hiv behoort tot dezelfde klasse
als Darunavir Krka d.d.
voor de behandeling van hepatitis C-infectie
voor de behandeling van vergrote prostaat
voor de behandeling van een hoge bloeddruk in
de bloedvaten van de longen
om het klonteren van bloedplaatjes te helpen
stoppen bij de behandeling van patiënten met een
voorgeschiedenis van een hartaanval
voor de behandeling van door opiaten
veroorzaakte obstipatie (verstopping)
voor de behandeling van voortijdige zaadlozing
voor de behandeling van misselijkheid en braken
Gebruik Darunavir Krka d.d. niet samen met producten die sint-janskruid bevatten
(Hypericum
perforatum).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
Darunavir Krka d.d. geneest een hiv-infectie niet. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit
geneesmiddel gebruikt, ofschoon het risico wordt verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie.
Spreek met uw arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen
te voorkomen.
Mensen die Darunavir Krka d.d. innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die
samengaan met een hiv-infectie. U moet geregeld contact houden met uw arts.
Mensen die Darunavir Krka d.d. nemen, kunnen huiduitslag krijgen. Soms kan de uitslag ernstige
vormen aannemen of mogelijk levensbedreigend worden. Neem contact op met uw arts als u uitslag
krijgt.
Bij patiënten die Darunavir Krka d.d. en raltegravir (voor hiv-infectie) samen gebruiken, kan
huiduitslag (over het algemeen licht of matig-ernstig) vaker optreden dan bij patiënten die één van
deze geneesmiddelen afzonderlijk gebruiken.
Vertel uw arts over uw toestand VOOR en TIJDENS uw behandeling
Controleer de volgende punten en vertel uw arts of één van deze voor u geldt.
-
Laat het uw arts weten als u al eerder
problemen
heeft gehad
met uw lever,
waaronder
116
-
-
-
-
-
-
hepatitis B- of C-infectie. Het kan zijn dat uw arts wil beoordelen hoe ernstig uw
leveraandoening is voordat hij beslist of u Darunavir Krka d.d. mag gebruiken.
Laat het uw arts weten als u
suikerziekte
(diabetes) heeft. Darunavir Krka d.d. kan de
suikerspiegel in het bloed verhogen.
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u
symptomen van infectie
opmerkt (bijvoorbeeld
vergrote lymfeklieren en koorts). Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie en een
voorgeschiedenis van opportunistische infecties, kunnen klachten en symptomen van een
ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden.
Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van
het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die mogelijk zonder duidelijke
symptomen aanwezig waren.
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart
met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-
immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt
dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die
begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het
lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling
onmiddellijk contact op met uw arts.
Laat het uw arts weten als u
bloederziekte (hemofilie)
heeft. Darunavir Krka d.d. kan de kans
op bloedingen verhogen.
Vertel het uw arts als u
allergisch bent voor sulfonamiden
(bijv. gebruikt voor de behandeling
van bepaalde infecties).
Breng uw arts op de hoogte als u
problemen met de botten of skeletspieren
opmerkt.
Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte
krijgen, osteonecrose genaamd (afsterven van botweefsel door het verminderen van de
bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van
ontstekingsremmende medicijnen (zogenaamde corticosteroïden), de consumptie van alcohol,
ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere Body Mass Index behoren tot de
vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte. Klachten die wijzen op osteonecrose zijn:
stijve gewrichten, gewrichtspijn (vooral in heupen, knieën en schouders) en
bewegingsproblemen. Vertel het uw arts als u één van deze symptomen opmerkt.
Ouderen
Darunavir Krka d.d. is slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt. Als u tot
deze leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u Darunavir Krka d.d. kunt gebruiken.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Darunavir Krka d.d. is niet bestemd voor toediening aan kinderen jonger dan 3 jaar of met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kilogram.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Darunavir Krka d.d. nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan?
Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Er zijn een aantal geneesmiddelen die u
niet mag combineren
met Darunavir Krka d.d.. Deze worden
hierboven vermeld onder de titel ‘Combineer Darunavir Krka d.d. niet met de volgende
geneesmiddelen’.
In de meeste gevallen kan Darunavir Krka d.d. gecombineerd worden met anti-hiv-geneesmiddelen die
tot een andere groep behoren [bijv. NRTI’s (nucleoside reverse transcriptaseremmers), NNRTI’s (non-
nucleoside reverse transcriptaseremmers), CCR5-antagonisten en FI’s (fusieremmers)]. Darunavir
Krka d.d. met ritonavir is niet met alle PI’s
(proteaseremmers)
getest en mag niet gebruikt worden met
andere hiv PI’s. In sommige gevallen zou het nodig kunnen zijn de dosis van andere geneesmiddelen
aan te passen. Vertel het daarom altijd aan uw arts als u andere geneesmiddelen tegen hiv gebruikt en
volg de instructies van uw arts over welke geneesmiddelen gecombineerd kunnen worden, zorgvuldig
op.
117
Het effect van Darunavir Krka d.d. kan verminderd zijn als u één van de volgende middelen gebruikt.
Laat het uw arts weten als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
fenobarbital, fenytoïne
(tegen epilepsie)
-
dexamethason
(ontstekingsremmend geneesmiddel of corticosteroïd)
-
efavirenz
(hiv-infectie)
-
rifapentine, rifabutine
(geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose)
-
saquinavir
(hiv-infectie).
De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u Darunavir Krka d.d. inneemt.
Laat het uw arts weten, indien u de volgende producten gebruikt:
-
amlodipine, diltiazem, disopyramide, carvedilol, felodipine, flecaïnide, lidocaïne, metoprolol,
mexiletine, nifedipine, nicardipine, propafenon, timolol, verapamil
(voor hartaandoeningen)
omdat het effect of de bijwerkingen van deze middelen kunnen worden versterkt;
-
apixaban, edoxaban, rivaroxaban, warfarine, clopidogrel
(voor vermindering van de
bloedstolling) omdat het effect of de bijwerkingen kunnen worden veranderd; het kan zijn dat
uw arts uw bloed moet controleren;
-
hormonale anticonceptiva en hormonale middelen tegen overgangsklachten op basis van
oestrogeen. Darunavir Krka d.d. kan de werkzaamheid van deze middelen verminderen. Bij het
gebruik als voorbehoedsmiddel worden andere, niet-hormonale voorbehoedsmiddelen
aanbevolen;
-
ethinylestradiol/drospirenon.
Darunavir Krka d.d. zou mogelijk het risico op verhoogde
kaliumgehaltes als gevolg van drospirenon kunnen vergroten;
-
atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine
(voor het verlagen van het cholesterolgehalte). Het
gevaar voor spierschade kan vergroot zijn. Uw arts zal nagaan welke cholesterolverlagende
behandeling in uw geval het beste is;
-
claritromycine
(antibioticum);
-
ciclosporine, everolimus, tacrolimus, sirolimus
(voor het behandelen van uw afweersysteem)
omdat het effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt. Het kan
zijn dat uw arts extra onderzoeken wil uitvoeren;
-
corticosteroïden, waaronder betamethason, budesonide, fluticason, mometason, prednison,
triamcinolon.
Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van allergieën, astma,
inflammatoire darmziekten, ontstekingsaandoeningen van de huid, ogen, gewrichten en spieren
en andere ontstekingsaandoeningen. Deze geneesmiddelen worden meestal via de mond
ingenomen, ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht. Indien geen alternatieven kunnen
worden gebruikt, mag gebruik ervan alleen plaatsvinden na medische beoordeling en onder
nauwlettende controle door uw arts op bijwerkingen van corticosteroïden;
-
buprenorfine/naloxon
(geneesmiddelen voor de behandeling van opioïdafhankelijkheid);
-
salmeterol
(een geneesmiddel voor de behandeling van astma);
artemether/lumefantrine
(een
combinatieproduct voor de behandeling van malaria);
-
dasatinib, everolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastine, vincristine
(voor de behandeling van
kanker);
-
sildenafil, tadalafil, vardenafil
(voor erectiestoornissen of voor de behandeling van een hart- en
longstoornis die pulmonale arteriële hypertensie wordt genoemd);
-
glecaprevir/pibrentasvir
(voor de behandeling van hepatitis C-infectie);
-
fentanyl, oxycodon, tramadol
(voor de behandeling van pijn);
-
fesoterodine, solifenacine
(voor de behandeling van stoornissen van de urinewegen).
De dosering van andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, omdat het effect of de
bijwerkingen van deze middelen of van Darunavir Krka d.d. bij gelijktijdig gebruik kunnen worden
beïnvloed.
Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
alfentanil
(een injecteerbare, sterke en kortwerkende pijnstiller die wordt gebruikt voor
operaties)
-
digoxine
(voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen)
-
claritromycine
(een antibioticum)
118
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
itraconazol, isavuconazol, fluconazol, posaconazol, clotrimazol
(voor de behandeling van
schimmelinfecties). Voriconazol mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling
rifabutine
(tegen bacteriële infecties)
sildenafil, vardenafil, tadalafil
(tegen erectiestoornissen of tegen een hoge bloeddruk in de
bloedvaten van de longen)
amitriptyline, desipramine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline, trazodon
(voor de
behandeling van depressie en angst)
maraviroc
(om hiv-infectie te behandelen)
methadon
(voor de behandeling van een verslaving aan opioïden)
carbamazepine, clonazepam
(tegen epilepsie of om sommige soorten zenuwpijn te behandelen)
colchicine
(voor de behandeling van jicht of familiaire Middellandse Zeekoorts)
bosentan
(voor de behandeling van een hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen)
buspiron, clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam als dat via een injectie
wordt gebruikt, zolpidem
(kalmerende middelen)
perfenazine, risperidon, thioridazine
(voor de behandeling van psychiatrische aandoeningen).
Deze lijst met geneesmiddelen is
niet
volledig. Informeer uw arts over
alle
geneesmiddelen die u
gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3: ‘Hoe gebruikt u dit middel?’
Zwangerschap en borstvoeding
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding
geeft. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen Darunavir Krka d.d. met
ritonavir gebruiken tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen. Vrouwen die zwanger zijn of die
borstvoeding geven, mogen geen darunavir met cobicistat gebruiken.
Vrouwen met een hiv-infectie mogen hun kinderen geen borstvoeding geven vanwege enerzijds het
gevaar dat de hiv-infectie via de moedermelk op de baby wordt overgebracht en anderzijds de
onbekende effecten van het geneesmiddel op de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich duizelig voelt na gebruik van Darunavir
Krka d.d..
3. Hoe neemt u dit middel in?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals beschreven in deze bijsluiter of zoals uw arts, apotheker
of verpleegkundige u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met
uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met Darunavir Krka d.d. en ritonavir zonder hierover te
spreken met uw arts.
Zodra de behandeling is gestart, mag de dosis of toedieningsvorm niet gewijzigd worden en mag de
behandeling niet stopgezet worden zonder overleg met de arts.
Dosis voor volwassenen die niet eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (uw
arts zal dit bepalen)
U heeft een andere dosis van Darunavir Krka d.d. nodig, die niet met deze 600 milligram tabletten kan
worden toegediend. Er zijn andere sterktes van Darunavir Krka d.d. verkrijgbaar.
Dosis voor volwassenen die eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (uw arts
zal dit bepalen)
De dosis is ofwel:
-
600 milligram Darunavir Krka d.d. (1 Darunavir Krka d.d. tablet van 600 milligram) samen met
119
100 milligram ritonavir, tweemaal per dag.
OFWEL
-
800 milligram Darunavir Krka d.d. (2 Darunavir Krka d.d. tabletten van 400 milligram of
1 Darunavir Krka d.d. tablet van 800 milligram) samen met 100 milligram ritonavir, eenmaal
per dag. Darunavir Krka d.d. tabletten van 400 milligram en 800 milligram mogen alleen
worden gebruikt voor het schema van 800 milligram eenmaal per dag.
Bespreek met uw arts welke dosis voor u de juiste is.
Aanwijzingen voor volwassenen
-
Neem Darunavir Krka d.d. altijd samen in met ritonavir. Darunavir Krka d.d. werkt niet goed
zonder ritonavir.
-
Neem ’s ochtends één tablet van 600 milligram Darunavir Krka d.d. samen met 100 mg
ritonavir in.
-
Neem ’s avonds één tablet van 600 milligram Darunavir Krka d.d. samen met 100 mg ritonavir
in.
-
Neem Darunavir Krka d.d. in samen met voedsel. Darunavir Krka d.d. werkt niet goed zonder
voedsel. Het soort voedsel is niet belangrijk.
-
Slik de tabletten door met een drank, zoals water of melk.
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kilogram die nog
geen antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (de arts van uw kind zal dit bepalen)
De arts zal de juiste eenmaal daags te nemen dosis bepalen op basis van het lichaamsgewicht van het
kind (zie de tabel hieronder). Deze dosis mag niet hoger zijn dan de dosis die voor volwassenen wordt
aanbevolen. Die is 800 milligram Darunavir Krka d.d. samen met 100 milligram ritonavir, eenmaal per
dag.
De arts zal u vertellen hoeveel het kind moet innemen van de Darunavir Krka d.d. tabletten en hoeveel
ritonavir.
Eén dosis Darunavir Krka
d.d. is
Tussen 15 en 30 kilogram
600 milligram
Tussen 30 en 40 kilogram
675 milligram
Meer dan 40 kilogram
800 milligram
a
ritonavir drank: 80 milligram per milliliter
Gewicht
Eén dosis ritonavir
a
is
100 milligram
100 milligram
100 milligram
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar die minstens 15 kilogram wegen die eerder antiretrovirale
geneesmiddelen hebben ingenomen (de arts van uw kind zal dit bepalen)
De arts zal de juiste dosis bepalen gebaseerd op het gewicht van het kind (zie tabel hieronder). De arts
zal bepalen wat het meest geschikt is voor het kind: inname eenmaal per dag of tweemaal per dag.
Deze dosis mag de aanbevolen dosis voor volwassenen, die 600 milligram Darunavir Krka d.d. samen
met 100 milligram ritonavir tweemaal per dag of 800 milligram Darunavir Krka d.d. samen met
100 milligram ritonavir eenmaal per dag bedraagt, niet overschrijden. De arts zal u zeggen hoeveel
tabletten Darunavir Krka d.d. en hoeveel ritonavir het kind moet nemen. Er zijn tabletten met lagere
sterktes beschikbaar om het juiste doseringsschema samen te stellen.
Inname tweemaal per dag
Gewicht
Tussen 15 en 30 kilogram
Eén dosis is
375 milligram Darunavir Krka d.d. + 50 milligram ritonavir tweemaal
daags
Tussen 30 en 40 kilogram
450 milligram Darunavir Krka d.d. + 60 milligram ritonavir tweemaal
daags
Meer dan 40 kilogram*
600 milligram Darunavir Krka d.d. + 100 milligram ritonavir tweemaal
daags
* Voor kinderen vanaf 12 jaar en die ten minste 40 kilogram wegen, zal de arts van uw kind bepalen of
Darunavir Krka d.d. 800 milligram eenmaal per dag kan worden gebruikt. Deze dosis kan niet met
120
600 milligram tabletten worden bereikt. Er zijn andere sterktes van Darunavir Krka d.d. beschikbaar.
Inname eenmaal per dag
Gewicht
Eén dosis Darunavir Krka
d.d. is
Tussen 15 en 30 kilogram
600 milligram
Tussen 30 en 40 kilogram
675 milligram
Meer dan 40 kilogram
800 milligram
a
ritonavir drank: 80 milligram per milliliter
Eén dosis ritonavir
a
is
100 milligram
100 milligram
100 milligram
Instructies voor kinderen
-
Het kind moet Darunavir Krka d.d. altijd samen met ritonavir innemen. Darunavir Krka d.d. kan
niet goed werken zonder ritonavir.
-
Het kind moet de juiste dosis Darunavir Krka d.d. en ritonavir tweemaal per dag of eenmaal per
dag innemen. Indien Darunavir Krka d.d. tweemaal per dag wordt voorgeschreven, moet het
kind één dosis 's morgens en één dosis ’s avonds innemen. De arts van uw kind zal het geschikte
doseringsschema voor uw kind bepalen.
-
Het kind moet Darunavir Krka d.d. innemen met voedsel. Darunavir Krka d.d. kan niet goed
werken zonder voedsel. Het soort voedsel is niet belangrijk.
-
Het kind moet de tabletten doorslikken met een drank, zoals water of melk.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u dit
binnen 6 uur
opmerkt, moet u de gemiste dosis onmiddellijk innemen. Neem ze altijd in met
ritonavir en voedsel. Als u dit
na meer dan 6 uur
opmerkt, dan slaat u de inname over en neemt u de
volgende dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Moet u overgeven na het innemen van Darunavir Krka d.d. en ritonavir?
Als u
binnen 4 uur
na het innemen van het middel moet overgeven, moet u zo snel mogelijk een
nieuwe dosis Darunavir Krka d.d. en ritonavir met voedsel innemen. Als u
meer dan 4 uur
na het
innemen van het middel moet overgeven, dan hoeft u geen nieuwe dosis Darunavir Krka d.d. en
ritonavir in te nemen tot het volgende normaal geplande tijdstip van inname.
Neem contact op met uw arts
als u niet zeker weet
wat u moet doen als u een dosis heeft gemist of als
u heeft overgegeven.
Stop niet met Darunavir Krka d.d. zonder met uw arts te overleggen
Anti-hiv-middelen kunnen ervoor zorgen dat u zich beter voelt. Stop niet met Darunavir Krka d.d.,
ook niet als u zich beter voelt. Spreek er eerst over met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4. Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
121
Raadpleeg uw arts indien bij u één van de volgende bijwerkingen optreedt
Er zijn leverproblemen gemeld, die soms ernstig kunnen zijn. Uw arts moet bloedtesten doen voordat
u begint met de behandeling met Darunavir Krka d.d.. Als u een chronische hepatitis B- of C-infectie
heeft, moet uw arts vaker uw bloed controleren omdat u een verhoogde kans heeft op de ontwikkeling
van leverproblemen. Spreek met uw arts over de klachten en symptomen van leverproblemen. Dit zijn
onder andere: geel worden van uw huid of uw oogwit, donkere urine (de kleur van thee), licht
gekleurde ontlasting (stoelgang), misselijkheid, braken, verminderde eetlust, of (aanhoudende) pijn of
pijn en ongemak aan de rechterzijde onder uw ribben.
Huiduitslag (vaker voorkomend in combinatie met raltegravir), jeuk. De uitslag is doorgaans licht tot
matig. Huiduitslag kan ook een symptoom zijn van een zeldzame ernstige aandoening. Het is
belangrijk om met uw arts te praten als u huiduitslag krijgt. Uw arts zal u advies geven over de
behandeling van uw symptomen en of de behandeling met Darunavir Krka d.d. moet worden
stopgezet.
Andere ernstige bijwerkingen waren suikerziekte (diabetes) (vaak) en ontsteking van de alvleesklier
(soms).
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen)
-
diarree.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 10 personen treffen)
-
braken, misselijkheid, buikpijn of opgezette buik, gestoorde spijsvertering (dyspepsie),
winderigheid
-
hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, sufheid, gevoelloosheid, tinteling of pijn in de handen of
voeten, krachtverlies, moeilijk in slaap vallen
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 100 personen treffen)
-
pijn op de borst, veranderingen in het elektrocardiogram, snelle hartslag
-
verminderde of vreemde gevoeligheid van de huid, gevoel alsof er naalden prikken,
aandachtsstoornis, geheugenverlies, evenwichtsproblemen
-
ademhalingsmoeilijkheden, hoesten, neusbloedingen, geïrriteerde keel
-
ontsteking van de maag of de mond, maagzuur, kokhalzen, droge mond, ongemak in de buik,
verstopping, boeren
-
nierfalen, nierstenen, moeilijk plassen, heel vaak of heel veel plassen, soms ‘s nachts
-
netelroos, ernstige zwelling van de huid en andere weefsels (meestal de lippen of de ogen),
eczeem, overmatig zweten, nachtelijk zweten, haarverlies, puistjes, schilferige huid, kleuring
van de nagels
-
spierpijn, spierkramp of spierzwakte, pijn in de armen of benen, botontkalking (osteoporose)
-
tragere werking van de schildklier. Dit kan men zien aan een bloedonderzoek
-
hoge bloeddruk, blozen
-
rode of droge ogen
-
koorts, zwelling van de benen als gevolg van vocht, malaise, prikkelbaarheid, pijn
-
symptomen van infectie, herpes simplex (blaasjes op slijmvliezen, zoals een koortslip)
-
erectiestoornissen, vergroting van de borsten
-
slaapstoornissen, slaperigheid, depressie, angst, abnormale dromen, minder zin in seks.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 1000 personen treffen)
-
een reactie die DRESS wordt genoemd [dit is een ernstige huiduitslag, die gepaard kan gaan
met koorts, vermoeidheid, zwelling van het gezicht of de lymfeklieren, toename van het aantal
eosinofielen (een bepaald type witte bloedcellen), effecten op de lever, nieren of longen]
-
hartaanval, trage hartslag, hartkloppingen
-
problemen met zien
-
koude rillingen, vreemd gevoel
-
verward gevoel of desoriëntatie, veranderde stemming, rusteloosheid
-
flauwvallen, epileptische aanvallen, veranderde smaak of verlies van smaak
-
zweertjes in de mond, bloed braken, ontsteking van de lippen, droge lippen, beslagen tong
122
-
-
-
-
loopneus
huidletsels, droge huid
stijve spieren of gewrichten, gewrichtspijn met of zonder ontsteking
veranderingen in hoeveelheden van bepaalde bloedcellen of in de samenstelling van het bloed.
Dit kan worden aangetoond in bloed- en/of urineonderzoeken. Uw arts zal dit uitleggen. Een
voorbeeld is: verhoogd aantal van sommige witte bloedcellen.
Sommige bijwerkingen zijn kenmerkend voor anti-hiv-geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren
als Darunavir Krka d.d.. Het zijn:
-
spierpijn, gevoeligheid of zwakte. In zeldzame gevallen waren deze spierstoornissen ernstig.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5. Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is darunavir. Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg darunavir.
-
De andere bestanddelen zijn cellulose, microkristallijn; crospovidon, hydroxypropylcellulose;
silica, colloïdaal watervrij; gesilicificeerd microkristallijn cellulose (cellulose, microkristallijn,
silica, colloïdaal watervrij) en magnesiumstearaat (E470b) in de tabletkern en poly
(vinylalcohol), macrogol, titaniumdioxide (E171), talk (E553b), geel ijzeroxide (E172) en rood
ijzeroxide (E172) in de filmomhulling.
Hoe ziet Darunavir Krka d.d. eruit als en de inhoud van de verpakking
Filmomhulde tabletten (tabletten) zijn oranjeachtig bruin, ovaal, biconvex, gegraveerd met een
merkteken S2 aan één kant. Afmeting tablet: 19,5 x 10 mm.
Darunavir Krka d.d. is verkrijgbaar in flessen met 30 filmomhulde tabletten (1 fles met 30
filmomhulde tabletten), 60 filmomhulde tabletten (2 flessen met 30 filmomhulde tabletten), 90
filmomhulde tabletten (3 flessen met 30 filmomhulde tabletten) tabletten) en 180 filmomhulde
tabletten (6 flessen met 30 filmomhulde tabletten) in een doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
123
Fabrikant
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straβe 5, 27472 Cuxhaven, Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62
България
КРКА България ЕООД
Teл.: + 359 (02) 962 34 50
Česká republika
KRKA ČR, s.r.o.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Danmark
KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Deutschland
TAD Pharma GmbH
Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Eesti
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Ελλάδα
KRKA ΕΛΛΑΣ ΕΠΕ
Τηλ: +30 2100101613
España
KRKA Farmacéutica, S.L.
Tel: + 34 911 61 03 80
France
KRKA France Eurl
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Hrvatska
KRKA - FARMA d.o.o.
Tel: + 385 1 6312 100
Ireland
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 353 1 413 3710
Ísland
LYFIS ehf.
Sími: + 354 534 3500
Italia
124
Lietuva
UAB KRKA Lietuva
Tel: + 370 5 236 27 40
Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Magyarország
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Malta
E. J. Busuttil Ltd.
Tel: + 356 21 445 885
Nederland
KRKA Belgium, SA.
Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Norge
KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Österreich
KRKA Pharma GmbH, Wien
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
Polska
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
Portugal
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
România
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 4 021 310 66 05
Slovenija
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Slovenská republika
KRKA Slovensko, s.r.o.
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Suomi/Finland
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
Tel: + 39 02 3300 8841
Κύπρος
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
Τηλ: + 357 24 651 882
Latvija
KRKA Latvija SIA
Tel: + 371 6 733 86 10
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
KRKA Finland Oy
Puh/Tel: +358 20 754 5330
Sverige
KRKA Sverige AB
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
United Kingdom (Northern Ireland)
Krka Pharma Dublin, Ltd.
Tel: +353 1 413 3710
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu
125
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka d.d. 400 mg filmomhulde tabletten
Darunavir Krka d.d. 800 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Darunavir Krka d.d. 400 mg filmomhulde tabletten:
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg darunavir.
Darunavir Krka d.d. 800 mg filmomhulde tabletten:
Elke filmomhulde tablet bevat 800 mg darunavir.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Darunavir Krka d.d. 400 mg filmomhulde tabletten:
Geelbruine, ovale, biconvexe filmomhulde tabletten, aan één kant met een markering S1 gegraveerd.
Afmeting tablet: 17 x 8,5 mm.
Darunavir Krka d.d. 800 mg filmomhulde tabletten:
Bruinachtig rode, ovale, biconvexe filmomhulde tabletten, aan één zijde gegraveerd met een
merkteken S3. Afmeting tablet: 20 x 10 mm.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Darunavir Krka d.d., samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is, in combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van patiënten geïnfecteerd met het
humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1).
Darunavir Krka d.d., samen toegediend met cobicistat, is, in combinatie met andere antiretrovirale
geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van infecties met het humaan
immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) bij volwassenen en adolescenten (van 12 jaar en ouder met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kg) (zie rubriek 4.2).
Darunavir Krka d.d. 400 mg en 800 mg tabletten kunnen worden gebruikt om de juiste
doseringsschema's op te stellen voor de behandeling van hiv-1-infectie bij volwassen en pediatrische
patiënten vanaf de leeftijd van 3 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg, die:
-
antiretroviraal (ART)-naïef zijn (zie rubriek 4.2);
- ART-voorbehandeld zijn en die geen met darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-
RAM's) hebben en die in het plasma een hoeveelheid hiv-1-RNA van < 100.000 kopieën/ml
hebben en 100 x 106 CD4+-cellen/l. Bij de beslissing een behandeling met darunavir in te
stellen bij dergelijke ART-voorbehandelde patiënten dient het gebruik van darunavir te worden
geleid door onderzoek van het genotype (zie rubrieken 4.2, 4.3, 4.4 en 5.1).
Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden ingesteld door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in
de behandeling van hiv-infecties. Nadat de behandeling met darunavir is ingesteld, dienen patiënten
het advies te krijgen de dosis of toedieningsvorm niet te veranderen noch met de behandeling te
stoppen zonder overleg met hun beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Het interactieprofiel van darunavir hangt af van welke farmacokinetische versterker wordt gebruikt:
ritonavir of cobicistat. Voor darunavir kunnen daarom verschillende contra-indicaties en
aanbevelingen voor gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen gelden, afhankelijk van of de stof wordt
geboost met ritonavir of met cobicistat (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 4.5).
Dosering
Darunavir moet altijd oraal worden toegediend met cobicistat of met een lage dosis ritonavir als
versterker van de farmacokinetiek en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. De
Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat of ritonavir - al naar gelang wat van toepassing
is - moet daarom worden geraadpleegd voordat een therapie met darunavir wordt ingesteld. Cobicistat
is niet bestemd voor gebruik in een tweemaaldaags regime of voor gebruik bij pediatrische patiënten
jonger dan 12 jaar en met een lichaamsgewicht van minder dan 40 kg.
Dit product is enkel beschikbaar als filmomhulde tabletten en is dus niet geschikt voor gebruik bij
patiënten die niet in staat zijn intacte tabletten in te slikken, bijvoorbeeld jonge kinderen. Voor gebruik
bij deze patiënten moeten meer geschikte formuleringen die darunavir bevatten op hun
beschikbaarheid worden gecontroleerd.
ART-naïeve volwassen patiënten
Het aanbevolen doseringsschema is 800 mg eenmaal daags ingenomen met cobicistat 150 mg eenmaal
daags of met ritonavir 100 mg eenmaal daags, in te nemen met voedsel. Darunavir Krka d.d. 400 mg
en 800 mg tabletten kunnen worden gebruikt om het schema van eenmaal daags 800 mg op te stellen.
ART-voorbehandelde volwassen patiënten
De aanbevolen doseringsschema's zijn als volgt:
-
Voor ART-voorbehandelde volwassenen die geen met darunavir-resistentie geassocieerde
mutaties (DRV-RAM's)* hebben en die in het plasma < 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml
hebben en 100 x 106 CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.1), kan een schema van 800 mg eenmaal
daags met cobicistat 150 mg eenmaal daags of met ritonavir 100 mg eenmaal daags, in te nemen
met voedsel, worden gebruikt. Darunavir Krka d.d. 400 mg en 800 mg tabletten kunnen worden
gebruikt om het schema van eenmaal daags 800 mg op te stellen.
- Bij alle andere ART-voorbehandelde patiënten of als een test op het hiv-1-genotype niet
beschikbaar is, is het aanbevolen doseringsschema 600 mg tweemaal daags, in te nemen met
ritonavir 100 mg tweemaal daags en met voedsel. Zie de Samenvatting van de
Productkenmerken van Darunavir Krka d.d. 600 mg tabletten.
* DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V.
ART-naïeve pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg)
Het aanbevolen doseringsschema is 800 mg eenmaal daags, in te nemen samen met 100 mg ritonavir
eenmaal daags met voedsel of 800 mg eenmaal daags met cobicistat 150 mg eenmaal daags in te
nemen met voedsel (bij adolescente patiënten van 12 jaar of ouder). Darunavir Krka d.d. 400 mg en
800 mg tabletten kunnen worden gebruikt om het schema van eenmaal daags 800 mg samen te stellen.
Het is niet vastgesteld welke dosis van cobicistat moet worden gebruikt samen met darunavir bij
kinderen jonger dan 12 jaar.
ART-voorbehandelde pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste
40 kg)
Het is niet vastgesteld welke dosis van cobicistat moet worden gebruikt samen met darunavir bij
kinderen jonger dan 12 jaar.
Bij ART-voorbehandelde patiënten die geen DRV-RAM's* hebben en die in het plasma
< 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml hebben en 100 x 106 CD4+-cellen /l (zie rubriek 4.1),
kan een doseringsschema van 800 mg eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags, in te
nemen met voedsel, of 800 mg eenmaal daags met cobicistat 150 mg eenmaal daags in te nemen
met voedsel (bij adolescente patiënten van 12 jaar of ouder), kan worden gebruikt. Darunavir
Krka d.d. 400 mg en 800 mg tabletten kunnen worden gebruikt om het schema van eenmaal
daags 800 mg op te stellen. De dosis cobicistat die met darunavir moet worden gebruikt bij
kinderen jonger dan 12 jaar is niet vastgesteld.
- Bij alle andere ART-voorbehandelde patiënten of als een test op het hiv-1-genotype niet
beschikbaar is, is het aanbevolen doseringsschema beschreven in de Samenvatting van de
Productkenmerken van Darunavir Krka d.d. 600 mg tabletten.
* DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
Advies over gemiste doses
Als het vergeten van een eenmaal daagse dosis darunavir en/of cobicistat of ritonavir wordt opgemerkt
binnen 12 uur na het normale tijdstip van inname, moet de patiënt de voorgeschreven dosis darunavir
met cobicistat of ritonavir zo snel mogelijk met voedsel innemen. Als de vergeten dosis later dan 12
uur na het normale tijdstip van inname wordt opgemerkt, moet de gemiste dosis niet meer worden
ingenomen en moet de patiënt verder het normale doseringsschema blijven volgen.
Deze richtlijn is gebaseerd op de halfwaardetijd van darunavir in aanwezigheid van cobicistat of
ritonavir en het aanbevolen dosisinterval van ongeveer 24 uur.
Als een patiënt binnen 4 uur na het innemen van het geneesmiddel braakt, dient zo snel mogelijk een
nieuwe dosis darunavir met cobicistat of ritonavir met voedsel te worden ingenomen. Als een patiënt
meer dan 4 uur na het innemen van het geneesmiddel braakt, hoeft de patiënt geen nieuwe dosis
darunavir met cobicistat of ritonavir in te nemen tot het volgende normaal geplande tijdstip van
inname.
Speciale populaties
Oudere personen
Er zijn slechts beperkte gegevens bij deze populatie beschikbaar en derhalve dient darunavir bij deze
leeftijdsgroep met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverinsufficiëntie
Darunavir wordt gemetaboliseerd door de lever. Er is geen aanpassing van de dosis vereist bij
patiënten met lichte (Child-Pugh-klasse A) of matige (Child-Pugh-klasse B) leverinsufficiëntie, maar
darunavir moet bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt. Er zijn geen
farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Ernstige
leverinsufficiëntie kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan darunavir en een verslechtering van
het veiligheidsprofiel van darunavir. Daarom mag darunavir niet gebruikt worden bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse C) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing vereist voor darunavir/ritonavir bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie
rubrieken 4.4 en 5.2). Cobicistat is niet onderzocht bij patiënten die dialyse ondergaan en daarom kan
er geen aanbeveling worden gedaan over het gebruik van darunavir/cobicistat bij deze
patiënten.Cobicistat remt de tubulaire secretie van creatinine en kan een matige toename in
serumcreatinine en een matige afname in creatinineklaring veroorzaken. Als gevolg daarvan kan het
gebruik van de creatinineklaring als schatting van de renale eliminatiecapaciteit misleidend zijn.
Daarom mag cobicistat als farmacokinetische versterker van darunavir niet worden gestart bij
patiënten met een creatinineklaring van minder dan 70 ml/min indien voor een gelijktijdig toegediend
middel dosisaanpassing noodzakelijk is op basis van de creatinineklaring (bijv. emtricitabine,
lamivudine, tenofovirdisoproxil (als fumaraat, fosfaat of succinaat) of adefovirdipovoxil).
Raadpleeg voor informatie over cobicistat de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat.
jonger dan 3 jaar wegens bezorgdheden rond de veiligheid (zie rubrieken 4.4 en 5.3) of
- met een lichaamsgewicht van minder dan 15 kg omdat de dosis in deze populatie niet werd
vastgesteld bij een voldoende aantal patiënten (zie rubriek 5.1).
Darunavir Krka d.d. ingenomen met cobicistat mag niet worden gebruikt bij kinderen in de leeftijd van
3 t/m 11 jaar met een lichaamsgewicht van < 40 kg, aangezien de dosis van cobicistat die bij deze
kinderen gebruikt zou moeten worden, niet is vastgesteld (zie rubrieken 4.4 en 5.3).
Voor dosisaanbevelingen bij pediatrische patiënten, zie de Samenvatting van de Productkenmerken
van Darunavir Krka d.d. 600 mg tabletten.
Zwangerschap en postpartum
Tijdens de zwangerschap en postpartum is er geen dosisaanpassing van darunavir/ritonavir vereist.
Darunavir/ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen
opwegen tegen de mogelijke risico's (zie rubrieken 4.4, 4.6 en 5.2).
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg tijdens de zwangerschap resulteert in een lage
blootstelling aan darunavir (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Daarom dient therapie met darunavir/cobicistat
niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en moeten vrouwen die zwanger worden tijdens
therapie met darunavir/cobicistat overstappen naar een alternatief regime (zie rubrieken 4.4 en 4.6).
Darunavir/ritonavir kan worden overwogen als alternatief.
Wijze van toediening
Patiënten dienen de instructie te krijgen darunavir in te nemen met cobicistat of met een lage dosis
ritonavir binnen 30 minuten na een maaltijd. Het soort voedsel heeft geen invloed op de blootstelling
aan darunavir (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C).
Gelijktijdige toediening met een van de volgende geneesmiddelen vanwege de verwachte daling in
plasmaconcentraties van darunavir, ritonavir en cobicistat en het mogelijke verlies van therapeutisch
effect (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Het volgende geldt voor darunavir geboost met ofwel ritonavir ofwel cobicistat:
-
het combinatieproduct lopinavir/ritonavir (zie rubriek 4.5)
- de sterke CYP3A-inducerende middelen rifampicine en kruidenpreparaten met sint-janskruid
(Hypericum perforatum). Gelijktijdige toediening zal naar verwachting de plasmaconcentraties
van darunavir, ritonavir en cobicistat verlagen, hetgeen zou kunnen leiden tot verlies van
therapeutisch effect en mogelijke ontwikkeling van resistentie (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Het volgende geldt voor darunavir geboost met cobicistat, maar niet wanneer geboost met ritonavir:
-
darunavir geboost met cobicistat is gevoeliger voor inductie van CYP3A dan darunavir geboost
met ritonavir. Gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A-inducerende middelen is gecontra-
indiceerd, aangezien deze de blootstelling aan cobicistat en darunavir kunnen verminderen,
hetgeen leidt tot verlies van therapeutisch effect. Sterke CYP3A-inducerende middelen zijn
bijvoorbeeld carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Darunavir geboost met ofwel ritonavir ofwel cobicistat remt de eliminatie van werkzame stoffen die
voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A, wat resulteert in een verhoogde blootstelling aan
alfuzosine
- amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine, kinidine, ranolazine, systemisch lidocaïne
- astemizol, terfenadine
- colchicine indien gebruikt bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.5)
- ergotalkaloïden (bv. dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergonovine)
- elbasvir/grazoprevir
- cisapride
- dapoxetine
- domperidon
- naloxegol
- lurasidon, pimozide, quetiapine, sertindol (zie rubriek 4.5)
- triazolam, midazolam oraal toegediend (voor voorzichtigheid met betrekking tot parenteraal
toegediend midazolam, zie rubriek 4.5)
- sildenafil indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie, avanafil
- simvastatine, lovastatine en lomitapide (zie rubriek 4.5)
- dabigatran, ticagrelor (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van
seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
Het wordt geadviseerd om de virologische respons regelmatig te beoordelen. Als de virologische
respons ontbreekt of afneemt, dient een test op resistentie plaats te vinden.
Darunavir 400 mg of 800 mg moet altijd oraal worden gegeven met cobicistat of met een lage dosis
ritonavir als farmacokinetische versterker, en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen
(zie rubriek 5.2). De Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat of van ritonavir - al naar
gelang wat van toepassing is - moet daarom worden geraadpleegd voordat een therapie met darunavir
wordt ingesteld.
Een verhoging van de dosis ritonavir ten opzichte van de in rubriek 4.2 aanbevolen dosis had geen
significante invloed op de concentraties van darunavir. Het wordt niet aanbevolen de dosis van
cobicistat of ritonavir te veranderen.
Darunavir bindt zich voornamelijk aan 1-zuur glycoproteïne. Deze eiwitbinding is
concentratieafhankelijk, hetgeen verzadiging van de eiwitbinding suggereert. Daarom kan een
verdringing van het eiwit van geneesmiddelen die zich sterk binden aan 1-zuur glycoproteïne niet
worden uitgesloten (zie rubriek 4.5).
ART-voorbehandelde patiënten - eenmaaldaagse dosering
Darunavir gebruikt in combinatie met cobicistat of met een lage dosis ritonavir eenmaal daags bij
ART-voorbehandelde patiënten mag niet worden gebruikt bij patiënten met een of meer met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM's) of met 100.000 hiv-1-RNA kopieën per
ml of < 100 x 106 CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.2). Combinaties met andere optimised background
regimen (OBR's) dan 2 NRTI's zijn bij deze populatie niet bestudeerd. Er zijn beperkte gegevens
beschikbaar over patiënten met andere hiv-1-stammen dan B (zie rubriek 5.1).
Pediatrische patiënten
Zwangerschap
Darunavir/ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen
opwegen tegen de mogelijke risico's. Men dient voorzichtig te zijn bij zwangere vrouwen met
gelijktijdige medicatie die de blootstelling aan darunavir verder kan verlagen (zie rubrieken 4.5 en
5.2).
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg eenmaal daags tijdens het tweede en derde trimester
blijkt te resulteren in een lage blootstelling aan darunavir, met een daling van de Cmin-spiegels met
ongeveer 90% (zie rubriek 5.2). De cobicistatspiegels dalen en hebben mogelijk een onvoldoende
boostende werking. De substantiële daling van de blootstelling aan darunavir kan resulteren in
virologisch falen en in een verhoogd risico op transmissie van de hiv-infectie van moeder op kind.
Daarom dient therapie met darunavir/cobicistat niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en
moeten vrouwen die zwanger worden tijdens therapie met darunavir/cobicistat overstappen naar een
alternatief regime (zie rubrieken 4.2 en 4.6). Darunavir gegeven met een lage dosis ritonavir kan
worden overwogen als alternatief.
Oudere personen
Aangezien slechts beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van darunavir bij patiënten van
65 jaar of ouder, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van darunavir aan oudere patiënten,
vanwege de hogere frequentie van verminderde leverfunctie en van concomitante aandoeningen of
andere therapieën (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Ernstige huidreacties
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma met darunavir/ritonavir (N=3063) zijn ernstige
huidreacties, die vergezeld kunnen zijn van koorts en/of verhoging van transaminasen, gemeld bij
0,4% van de patiënten. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) en stevens-
johnsonsyndroom zijn zelden (< 0,1%) gemeld, en bij post-marketingervaring is melding gemaakt van
toxische epidermale necrolyse en van acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem. De behandeling met
darunavir dient onmiddellijk te worden stopgezet als zich klachten of symptomen van ernstige
huidreacties ontwikkelen. Dat zijn onder andere ernstige huiduitslag of huiduitslag gepaard met koorts,
algehele malaise, vermoeidheid, spier- of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis,
hepatitis en/of eosinofilie.
Huiduitslag kwam vaker voor bij voorbehandelde patiënten die een behandeling kregen met
darunavir/ritonavir + raltegravir dan bij patiënten die darunavir/ritonavir kregen zonder raltegravir of
raltegravir zonder darunavir (zie rubriek 4.8).
Darunavir bevat een sulfonamidegroep. Darunavir dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij
patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide.
Levertoxiciteit
Geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis (bijv. acute hepatitis, cytolytische hepatitis) is met darunavir
gemeld. Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma met darunavir/ritonavir (N=3063) werd
hepatitis gemeld bij 0,5% van de patiënten die antiretrovirale combinatietherapie met
darunavir/ritonavir ontvingen. Patiënten met reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder
chronische actieve hepatitis B of C, hebben een verhoogd risico op leverfunctieafwijkingen, met
ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen in de lever. In geval van gelijktijdige antivirale therapie voor
hepatitis B of C dient men de productinformatie te raadplegen van deze geneesmiddelen.
Alvorens behandeling met darunavir, gebruikt in combinatie met cobicistat of met een lage dosis
ritonavir, te starten dient geschikt laboratoriumonderzoek te worden uitgevoerd en patiënten dienen
Indien er bij patiënten die darunavir in combinatie met cobicistat of met een lage dosis ritonavir
gebruiken tekenen zijn van nieuwe of verergerende leverfunctiestoornis (o.a. klinisch relevante
verhoging van leverenzymen en/of symptomen zoals vermoeidheid, anorexia, misselijkheid,
geelzucht, donkere urine, gevoeligheid van de lever, hepatomegalie), dient onderbreking of
beëindiging van de behandeling onmiddellijk te worden overwogen.
Patiënten met gelijktijdig aanwezige aandoeningen
Leverinsufficiëntie
De veiligheid en werkzaamheid van darunavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
leverstoornissen. Daarom is darunavir gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Door een toename van de plasmaconcentraties van ongebonden darunavir dient darunavir bij patiënten
met een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie
rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er zijn geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen voor darunavir/ritonavir nodig bij patiënten met
nierinsufficiëntie. Aangezien darunavir en ritonavir zich sterk binden aan plasma-eiwitten, is het
onwaarschijnlijk dat ze in belangrijke mate worden geëlimineerd door hemodialyse of peritoneale
dialyse. Daarom zijn bij deze patiënten geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen vereist (zie
rubrieken 4.2 en 5.2). Cobicistat is niet onderzocht bij patiënten die dialyse ondergaan en daarom kan
er geen aanbeveling worden gedaan over het gebruik van darunavir/cobicistat bij deze patiënten (zie
rubriek 4.2).
Cobicistat vermindert de geschatte creatinineklaring door remming van de tubulaire secretie van
creatinine. Hiermee dient rekening te worden gehouden wanneer darunavir met cobicistat wordt
toegediend aan patiënten bij wie de geschatte creatinineklaring wordt gebruikt om doseringen van
gelijktijdig toegediende geneesmiddelen aan te passen (zie rubriek 4.2 en de Samenvatting van de
Productkenmerken van cobicistat).
Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om vast te stellen of gelijktijdige toediening van
tenofovirdisoproxil en cobicistat gepaard gaat met een hoger risico op renale bijwerkingen in
vergelijking met schema's met tenofovirdisoproxil zonder cobicistat.
Patiënten met hemofilie
Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en
hemartrose bij patiënten met hemofilie type A en B die werden behandeld met PI's. Aan sommige
patiënten werd additioneel factor VIII toegediend. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd
de behandeling met PI's voortgezet of opnieuw opgestart indien de behandeling was stopgezet.
Hoewel het werkingsmechanisme nog niet duidelijk is, zijn er aanwijzingen voor een causaal verband.
Hemofiliepatiënten moeten daarom worden gewaarschuwd voor een mogelijke toename van
bloedingen.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische
pathogenen ontstaan. Dit kan een ernstige klinische aandoening of een verergering van de symptomen
veroorzaken. Zulke reacties werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het
instellen van de antiretrovirale combinatietherapie. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus-
retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie door Pneumocystis
jirovecii (voorheen bekend als Pneumocystis carinii). Alle ontstekingssymptomen dienen te worden
geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Daarnaast is in klinische
onderzoeken met darunavir samen toegediend met een lage dosis ritonavir reactivering van herpes
simplex en herpes zoster waargenomen.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden (zie rubriek 4.8).
Interacties met geneesmiddelen
Er zijn diverse interactiestudies uitgevoerd met darunavir in doseringen die lager zijn dan de
aanbevolen dosis. De effecten op de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen derhalve
onderschat worden en klinische opvolging van de veiligheid kan daarom geïndiceerd zijn. Voor de
volledige informatie over interacties met andere geneesmiddelen: zie rubriek 4.5.
Farmacokinetische versterker en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
Darunavir heeft verschillende interactieprofielen, afhankelijk van of de stof wordt geboost met
ritonavir of met cobicistat:
-
Darunavir geboost met cobicistat is gevoeliger voor CYP3A-inductie: gelijktijdig gebruik van
darunavir/cobicistat en sterke CYP3A-inducerende middelen is daarom gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3) en gelijktijdig gebruik met zwakke tot matige CYP3A-inducerende middelen wordt
niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van darunavir/ritonavir en
darunavir/cobicistat met lopinavir/ritonavir, rifampicine en kruidenpreparaten met sint-janskruid
(Hypericum perforatum) zijn gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5).
- In tegenstelling tot ritonavir heeft cobicistat geen inducerende effecten op enzymen of
transporteiwitten (zie rubriek 4.5). Indien van ritonavir als farmacokinetische versterker wordt
overgeschakeld op cobicistat, is voorzichtigheid geboden tijdens de eerste twee weken van
behandeling met darunavir/cobicistat, in het bijzonder wanneer de doses van gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen zijn getitreerd of aangepast tijdens het gebruik van ritonavir als
farmacokinetische versterker. Een dosisverlaging van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel
kan in deze gevallen noodzakelijk zijn.
Efavirenz in combinatie met geboost darunavir kan leiden tot een suboptimale Cmin van darunavir. Als
efavirenz gebruikt moet worden in combinatie met darunavir, dient het schema darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags te worden gebruikt. Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van
Darunavir Krka d.d. 600mg tabletten (zie rubriek 4.5).
Levensbedreigende en fatale geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld
met colchicine en sterke remmers van CYP3A en van P-glycoproteïne (P-gp; zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het interactieprofiel van darunavir kan verschillen, afhankelijk van of ritonavir of cobicistat als
farmacokinetische versterker wordt gebruikt. De aanbevelingen gegeven voor gelijktijdig gebruik van
darunavir en andere geneesmiddelen kunnen daarom verschillend zijn, afhankelijk van of darunavir
wordt geboost met ritonavir of met cobicistat (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Voorzichtigheid is tijdens de
beginperiode van de behandeling ook geboden indien overgeschakeld wordt van ritonavir naar
cobicistat als farmacokinetische versterker (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir (ritonavir als
farmacokinetische versterker)
Darunavir en ritonavir worden gemetaboliseerd door CYP3A. Van geneesmiddelen die activiteit van
CYP3A induceren, zou men verwachten dat ze de klaring van darunavir en van ritonavir verhogen,
hetgeen zou leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van deze stoffen en bijgevolg van darunavir. Dit
zou kunnen leiden tot een verlies van therapeutisch effect en mogelijke resistentieontwikkeling (zie
rubrieken 4.3 en 4.4). Stoffen die CYP3A induceren en die gecontra-indiceerd zijn, zijn bijvoorbeeld
rifampicine, sint-janskruid en lopinavir.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met andere geneesmiddelen die CYP3A remmen,
kan de klaring van darunavir en ritonavir verminderen. Dit kan leiden tot verhoogde
plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir. Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-
remmende stoffen wordt niet aanbevolen en voorzichtigheid is geboden. Deze interacties staan in de
tabel hieronder beschreven. Voorbeelden zijn indinavir, azol-antimycotica zoals clotrimazol.
Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir (cobicistat als
farmacokinetische versterker)
Darunavir en cobicistat worden gemetaboliseerd door CYP3A, en gelijktijdige toediening met
CYP3A-inducerende middelen kan daarom leiden tot subtherapeutische plasmablootstelling aan
darunavir. Darunavir geboost met cobicistat is gevoeliger voor CYP3A-inductie dan darunavir geboost
met ritonavir: gelijktijdige toediening van darunavir/cobicistat met geneesmiddelen die CYP3A sterk
induceren (bijv. sint-janskruid, rifampicine, carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne) is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdige toediening van darunavir/cobicistat met zwakke tot matige
CYP3A-inducerende middelen (bijv. efavirenz, etravirine, nevirapine, fluticason en bosentan) wordt
niet aanbevolen (zie de interactietabel hieronder).
Voor gelijktijdige toediening met sterk CYP3A4-remmende middelen zijn dezelfde aanbevelingen van
toepassing, ongeacht of darunavir wordt geboost met ritonavir of met cobicistat (zie de betreffende
alinea hierboven).
Geneesmiddelen die beïnvloed kunnen worden door darunavir geboost met ritonavir
Darunavir en ritonavir zijn remmers van CYP3A, CYP2D6 en P-gp. Gelijktijdige toediening van
darunavir/ritonavir met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A en/of
CYP2D6 of getransporteerd door P-gp, kan leiden tot verhoogde systemische blootstelling aan deze
geneesmiddelen, wat hun therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen.
Darunavir samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag niet worden gecombineerd met
geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde
plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen
(nauwe therapeutische index) (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van geboost darunavir met geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en)
gevormd is (zijn) door CYPA3, kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve
metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van hun therapeutisch effect (zie de Interactietabel
hieronder).
Een klinische studie, gebruikmakend van een cocktail van geneesmiddelen die gemetaboliseerd
worden door de cytochromen CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6, toonde een toegenomen activiteit aan
van CYP2C9 en CYP2C19 en een inhibitie van de activiteit van CYP2D6, in aanwezigheid van
darunavir/ritonavir. Dit kan worden toegeschreven aan de aanwezigheid van een lage dosis ritonavir.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk
gemetaboliseerd worden door CYP2D6 (zoals flecaïnide, propafenon, metoprolol) kan aanleiding
geven tot een toename van de plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen. Dit kan een toename of
een langere duur van zowel hun therapeutische effecten als bijwerkingen tot gevolg hebben.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk
gemetaboliseerd worden door CYP2C9 (zoals warfarine) en CYP2C19 (zoals methadon) kan
aanleiding geven tot een verminderde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan
mogelijk een verminderd of minder langdurig therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Hoewel het effect op CYP2C8 alleen in vitro werd onderzocht, kan gelijktijdige toediening van
darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C8
(zoals paclitaxel, rosiglitazon, repaglinide) aanleiding geven tot een verminderde systemische
blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan mogelijk een verminderd of minder langdurig
therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Ritonavir remt de transporteiwitten P-glycoproteïne, OATP1B1 en OATP1B3 en gelijktijdige
toediening met substraten van deze transporteiwitten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties
van deze substanties (bijv. dabigatranetexilaat, digoxine, statines en bosentan; zie de interactietabel
hieronder).
Geneesmiddelen die beïnvloed kunnen worden door darunavir geboost met cobicistat
De aanbevelingen met betrekking tot substraten van CYP3A4, CYP2D6, P-glycoproteïne, OATP1B1
en OATP1B3voor darunavir geboost met ritonavir zijn ook van toepassing op darunavir geboost met
cobicistat (zie de contra-indicaties en de aanbevelingen in de betreffende alinea hierboven). Cobicistat
150 mg toegediend met darunavir 800 mg eenmaal daags versterkt de farmacokinetische parameters
van darunavir op een vergelijkbare manier als ritonavir (zie rubriek 5.2).
In tegenstelling tot ritonavir heeft cobicistat geen inducerend effect op CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19 of UGT1A1. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van
cobicistat voor meer informatie over cobicistat.
Interactietabel
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Verschillende interactiestudies (in de tabel hieronder aangegeven met #) zijn uitgevoerd bij lagere
doseringen darunavir dan de aanbevolen dosering of met een ander doseringsschema (zie rubriek 4.2
Dosering). De effecten op gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen daardoor worden
onderschat en klinische opvolging van de veiligheid kan aangewezen zijn.
Het interactieprofiel van darunavir hangt af van of ritonavir of cobicistat als farmacokinetische
versterker wordt gebruikt. Voor darunavir kunnen daarom verschillende aanbevelingen voor
gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen gelden, afhankelijk van of de stof wordt geboost met ritonavir of
met cobicistat. De interactiestudies die zijn weergegeven in de tabel zijn niet uitgevoerd met darunavir
geboost met cobicistat. Dezelfde aanbevelingen zijn van toepassing, tenzij specifiek aangegeven.
Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat voor meer informatie over
De onderstaande tabel geeft de interacties weer tussen darunavir/ritonavir en antiretrovirale en niet-
antiretrovirale geneesmiddelen. De richting van de pijlen van de afzonderlijke farmacokinetische
parameters is gebaseerd op het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de verhouding tussen de
geometrische gemiddelden, zijnde tussen (), onder () of boven () de waarden tussen 80% en 125%
('ND': niet vastgesteld).
In de onderstaande tabel is de farmacokinetische versterker gespecificeerd als de aanbevelingen
verschillen. Als de aanbevelingen voor darunavir hetzelfde zijn bij gelijktijdige toediening met een
lage dosis ritonavir of met cobicistat, wordt de term `geboost darunavir' gebruikt.
De onderstaande lijst met voorbeelden van geneesmiddelinteracties is niet volledig en daarom dient de
bijsluiter van elk geneesmiddel dat gelijktijdig met darunavir wordt toegediend geraadpleegd te
worden voor informatie over de metabole route, interactiemechanismen, potentiële risico's en
specifieke acties die genomen moeten worden bij gelijktijdige toediening.
INTERACTIES EN DOSERINGSAANBEVELINGEN MET ANDERE
GENEESMIDDELEN
Geneesmiddelen per
Interactie
Aanbevelingen voor
therapeutisch gebied
Verandering in geometrisch
gelijktijdige toediening
gemiddelde (%)
ANTIRETROVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV
Hiv-1-integraseremmers (Integrase strand transfer inhibitors INSTI's)
Dolutegravir
dolutegravir AUC 22%
Geboost darunavir en
dolutegravir C24h 38%
dolutegravir kunnen zonder
dolutegravir Cmax 11%
dosisaanpassing worden
darunavir *
gebruikt.
* Op basis van
studievergelijkingen met
historische farmacokinetische
gegevens.
Raltegravir
Enkele klinische studies
Op dit moment lijkt het effect
suggereren dat raltegravir een
van raltegravir op de
bescheiden verlaging van de
plasmaconcentraties van
plasmaconcentraties van
darunavir niet klinisch
darunavir kan veroorzaken.
relevant te zijn. Geboost
darunavir kan zonder
dosisaanpassing worden
gebruikt in combinatie met
raltegravir.
Hiv nucleoside/nucleotide reversetranscriptaseremmers (NRTI's)
Didanosine
didanosine AUC 9%
Geboost darunavir en
400 mg eenmaal daags
didanosine Cmin ND
didanosine, kunnen zonder
didanosine Cmax 16%
dosisaanpassing worden
darunavir AUC
gebruikt.
darunavir Cmin
Didanosine moet worden
darunavir Cmax
toegediend op een lege maag;
derhalve moet het worden
toegediend 1 uur voor of 2
uur na geboost darunavir, dat
met voedsel wordt gegeven.
Tenofovirdisoproxil
tenofovir AUC 22%
Opvolging van de nierfunctie
245 mg eenmaal daags
tenofovir Cmin 37%
kan noodzakelijk zijn als
tenofovir Cmax 24%
geboost darunavir
#darunavir AUC 21%
gecombineerd wordt met
tenofovirdisoproxil, vooral bij
#darunavir Cmax 16%
patiënten met een
( tenofovir door effect op
onderliggende systemische of
transport van MDR-1 in de
nieraandoening of bij
niertubuli)
patiënten behandeld met
nefrotoxische middelen.
Darunavir, samen toegediend
met cobicistat, vermindert de
creatinineklaring. Raadpleeg
rubriek 4.4 als de
creatinineklaring wordt
gebruikt voor dosisaanpassing
van tenofovirdisoproxil.
Emtricitabine/tenofovir-
Tenofoviralafenamide
De aanbevolen dosis van
alafenamide
Tenofovir
emtricitabine/tenofovir-
alafenamide is 200/10 mg
eenmaal daags als het wordt
gebruikt met geboost
darunavir.
Abacavir
Niet onderzocht. Op basis van de Geboost darunavir kan zonder
Emtricitabine
verschillende eliminatiewegen
dosisaanpassing worden
Lamivudine
van de andere NRTI's
gebruikt in combinatie met
Stavudine
zidovudine, emtricitabine,
deze NRTI's.
Zidovudine
stavudine, lamivudine, die
darunavir, samen toegediend
hoofdzakelijk via de nieren
met cobicistat, vermindert de
worden uitgescheiden, en
creatinineklaring. Raadpleeg
abacavir, waarvan het
rubriek 4.4 als de
metabolisme niet door CYP450
creatinineklaring wordt
wordt gemedieerd, worden geen
gebruikt voor dosisaanpassing
interacties verwacht voor deze
van emtricitabine of
geneesmiddelen in combinatie
lamivudine.
met geboost darunavir.
Hiv niet-nucleoside/nucleotide reversetranscriptaseremmers (NNRTI's)
Efavirenz
efavirenz AUC 21%
Klinische opvolging van
600 mg eenmaal daags
efavirenz Cmin 17%
toxiciteit van het centraal
efavirenz Cmax 15%
zenuwstelsel, geassocieerd
#darunavir AUC 13%
met een verhoogde
#darunavir Cmin 31%
blootstelling aan efavirenz,
#darunavir Cmax 15%
kan aangewezen zijn als
( efavirenz door remming van
darunavir, samen toegediend
CYP3A)
met een lage dosis ritonavir,
( darunavir door inductie van
gecombineerd wordt met
CYP3A)
efavirenz.
Efavirenz in combinatie met
darunavir/ritonavir
800/100 mg eenmaal daags
kan leiden tot een
suboptimale Cmin van
darunavir. Als efavirenz
gebruikt moet worden in
combinatie met
darunavir/ritonavir, dient het
schema darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags
te worden gebruikt (zie
rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening met
Etravirine
etravirine AUC 37%
darunavir, samen toegediend
100 mg tweemaal daags
etravirine Cmin 49%
met een lage dosis ritonavir,
etravirine Cmax 32%
kan zonder dosisaanpassing
darunavir AUC 15%
worden gebruikt in
darunavir Cmin
combinatie met etravirine
darunavir Cmax
200 mg tweemaal daags.
Gelijktijdige toediening met
darunavir, samen toegediend
met cobicistat, wordt niet
aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Nevirapine
nevirapine AUC 27%
Darunavir, samen toegediend
200 mg tweemaal daags
nevirapine Cmin 47%
met een lage dosis ritonavir,
nevirapine Cmax 18%
kan zonder dosisaanpassing
# darunavir: de concentraties
worden gebruikt in
kwamen overeen met eerdere
combinatie met nevirapine.
gegevens
Gelijktijdige toediening met
( nevirapine door remming van
darunavir, samen toegediend
CYP3A)
met cobicistat, wordt niet
aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Rilpivirine
rilpivirine AUC 130%
Geboost darunavir en
150 mg eenmaal daags
rilpivirine Cmin 178%
rilpivirine kunnen zonder
rilpivirine Cmax 79%
dosisaanpassing worden
darunavir AUC
gebruikt.
darunavir Cmin 11%
darunavir Cmax
HIV-proteaseremmers (PI's), zonder aanvullende gelijktijdige toediening van een lage dosis
ritonavir
Atazanavir
atazanavir AUC
darunavir, samen toegediend
300 mg eenmaal daags
atazanavir Cmin 52%
met een lage dosis ritonavir,
atazanavir Cmax 11%
kan zonder dosisaanpassing
#darunavir AUC
worden gebruikt in
#darunavir Cmin
combinatie met atazanavir.
#darunavir Cmax
Darunavir, samen toegediend
met cobicistat, mag niet
Atazanavir: atazanavir/ritonavir
worden gebruikt in
300/100 mg eenmaal daags
combinatie met een ander
vergeleken met atazanavir
antiretroviraal middel
300 mg eenmaal daags in
waarvoor farmacokinetische
combinatie met
versterking nodig is door
darunavir/ritonavir 400/100 mg
middel van gelijktijdige
tweemaal daags.
toediening van een
Darunavir: darunavir/ritonavir
CYP3A4-remmer (zie rubriek
400/100 mg tweemaal daags
4.5).
vergeleken met
darunavir/ritonavir 400/100 mg
tweemaal daags in combinatie
met atazanavir 300 mg eenmaal
daags.
Indinavir
indinavir AUC 23%
Bij gebruik in combinatie met
800 mg tweemaal daags
indinavir Cmin 125%
darunavir, samen toegediend
indinavir Cmax
met een lage dosis ritonavir,
#darunavir AUC 24%
kan bij intolerantie een
#darunavir Cmin 44%
aanpassing van de dosis
#darunavir Cmax 11%
indinavir van
Indinavir: indinavir/ritonavir
600 mg tweemaal daags
800/100 mg tweemaal daags
vereist zijn.
vergeleken met
indinavir/darunavir/ritonavir
Darunavir, samen toegediend
800/400/100 mg tweemaal daags.
met cobicistat, mag niet
Darunavir: darunavir/ritonavir
worden gebruikt in
400/100 mg tweemaal daags
combinatie met een ander
vergeleken met
antiretroviraal middel
darunavir/ritonavir 400/100 mg
waarvoor farmacokinetische
in combinatie met indinavir
versterking nodig is door
800 mg tweemaal daags.
middel van gelijktijdige
toediening van een
CYP3A4-remmer (zie rubriek
4.5).
Saquinavir
#darunavir AUC 26%
Het wordt niet aanbevolen
1000 mg tweemaal daags
#darunavir Cmin 42%
darunavir, samen toegediend
#darunavir Cmax 17%
met een lage dosis ritonavir,
#saquinavir AUC 6%
te combineren met saquinavir.
#saquinavir Cmin 18%
Darunavir, samen toegediend
#saquinavir Cmax 6%
met cobicistat, mag niet
Saquinavir: saquinavir/ritonavir
worden gebruikt in
1000/100 mg tweemaal daags
combinatie met een ander
vergeleken met
antiretroviraal middel
saquinavir/darunavir/ritonavir
waarvoor farmacokinetische
1000/400/100 mg tweemaal
versterking nodig is door
daags.
middel van gelijktijdige
Darunavir: darunavir/ritonavir
toediening van een
400/100 mg tweemaal daags
CYP3A4-remmer (zie rubriek
vergeleken met
4.5).
darunavir/ritonavir 400/100 mg
in combinatie met saquinavir
1000 mg tweemaal daags.
HIV-proteaseremmers (PI's), met gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir
Lopinavir/ritonavir
lopinavir AUC 9%
Door een daling van de
400/100 mg tweemaal daags
lopinavir Cmin 23%
blootstelling (AUC) aan
lopinavir Cmax 2%
darunavir met 40% werden
darunavir AUC 38%
geen geschikte doses van de
darunavir Cmin 51%
combinatie vastgesteld.
darunavir Cmax 21%
Daarom is het gelijktijdig
Lopinavir/ritonavir
lopinavir AUC
innemen van geboost
533/133,3 mg tweemaal
lopinavir Cmin 13%
darunavir en het
daags
lopinavir Cmax 11%
combinatieproduct
darunavir AUC 41%
lopinavir/ritonavir,
darunavir Cmin 55%
gecontra-indiceerd (zie
darunavir Cmax 21%
rubriek 4.3).
gebaseerd op
niet-dosisgenormaliseerde
waarden
CCR5-ANTAGONIST
Maraviroc
maraviroc AUC 305%
De dosis van maraviroc dient
150 mg tweemaal daags
maraviroc Cmin ND
150 mg tweemaal daags te
maraviroc Cmax 129%
zijn als het tegelijk wordt
De concentraties van
toegediend met geboost
darunavir/ritonavir kwamen
darunavir.
overeen met eerdere gegevens
1-ADRENORECEPTORANTAGONIST
Op basis van theoretische
Gelijktijdige toediening van
overwegingen wordt verwacht dat geboost darunavir en
darunavir de plasmaconcentraties
alfuzosine is gecontra-
van alfuzosine verhoogt.
indiceerd (zie rubriek 4.3).
(remming van CYP3A)
ANESTHETICA
Alfentanil
Niet onderzocht. Het
Door gelijktijdig gebruik met
metabolisme van alfentanil wordt geboost darunavir kan het
gemedieerd via CYP3A, en kan
nodig zijn de dosis van
aldus geremd worden door
alfentanil te verlagen en is het
geboost darunavir.
nodig te controleren op de
risico's van verlengde of
vertraagde respiratoire
depressie.
ANTI-ANGINOSA/ANTI-ARITMICA
Disopyramide
Niet onderzocht. Verwacht wordt Voorzichtigheid is vereist en
Flecaïnide
dat geboost darunavir de
opvolging van de
Lidocaïne (systemisch)
plasmaconcentraties van deze
therapeutische concentratie,
Mexiletine
anti-aritmica verhoogt.
indien mogelijk, wordt
Propafenon
(remming van CYP3A en/of
aanbevolen voor deze
CYP2D6)
anti-aritmica, wanneer ze
gelijktijdig worden
toegediend met geboost
darunavir.
Amiodaron
Bepridil
Gelijktijdige toediening van
Dronedaron
geboost darunavir en
Ivabradine
amiodaron, bepridil,
Kinidine
dronedaron, ivabradine,
Ranolazine
kinidine of ranolazine is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Digoxine
digoxine AUC 61%
Gezien de nauwe
0,4 mg enkelvoudige dosis
digoxine Cmin ND
therapeutische index van
digoxine Cmax 29%
digoxine, wordt aanbevolen
( digoxine door vermoedelijke
aan patiënten die worden
remming van P-gp)
behandeld met geboost
darunavir, in eerste instantie
de laagst mogelijke dosis
digoxine voor te schrijven. De
dosis digoxine moet
zorgvuldig worden getitreerd
om het gewenste klinische
effect te verkrijgen, waarbij
de algehele klinische toestand
van de persoon wordt
gevolgd.
ANTIBIOTICUM
Claritromycine
claritromycine AUC 57%
Voorzichtigheid is vereist als
500 mg tweemaal daags
claritromycine Cmin 174%
claritromycine wordt
claritromycine Cmax 26%
gecombineerd met geboost
#darunavir AUC 13%
darunavir.
#darunavir Cmin 1%
#darunavir Cmax 17%
Raadpleeg de Samenvatting
Concentraties van
van de Productkenmerken van
14-OH-claritromycine waren niet claritromycine voor de
aanbevolen dosis bij patiënten
darunavir/ritonavir.
met nierinsufficiëntie.
( claritromycine door remming
van CYP3A en mogelijk van
P-gp)
ANTICOAGULANTIA/ANTI-AGGREGANTIA
Apixaban
Niet onderzocht. Gelijktijdige
Het gebruik van geboost
Edoxaban
toediening van geboost darunavir
darunavir met deze
Rivaroxaban
met deze anticoagulantia kan de
anticoagulantia wordt niet
concentraties van het
aanbevolen.
anticoagulans verhogen, wat kan
leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen.
(remming van CYP3A en/of
P-gp).
Dabigatran
Niet onderzocht. Gelijktijdige
Gelijktijdige toediening van
Ticagrelor
toediening met geboost darunavir geboost darunavir met
kan leiden tot een aanzienlijk
dabigatran of ticagrelor is
verhoogde blootstelling aan
gecontra-indiceerd (zie
dabigatran of ticagrelor.
rubriek 4.3).
Clopidogrel
Niet onderzocht. Gelijktijdige
Gelijktijdige toediening van
toediening van clopidogrel met
clopidogrel met geboost
geboost darunavir zal naar
darunavir wordt niet aanbevolen.
verwachting de plasmaconcentratie
van de actieve metaboliet van
clopidogrel verlagen, wat de
plaatjesaggregatieremmende
activiteit van clopidogrel kan
verminderen.
Het gebruik van andere anti-
aggregantia die niet beïnvloed
worden door CYP-remming
of inductie (bijv. prasugrel)
wordt aanbevolen.
Warfarine
Niet onderzocht. Concentraties
Het wordt aanbevolen de
van warfarine kunnen beïnvloed
internationaal
worden wanneer gecombineerd
genormaliseerde verhouding
met geboost darunavir.
(INR) te controleren bij de
combinatie van warfarine met
geboost darunavir.
ANTICONVULSIVA
Fenobarbital
Niet onderzocht. Verwacht wordt darunavir, samen toegediend
Fenytoïne
dat fenobarbital en fenytoïne de
met een lage dosis ritonavir,
plasmaconcentraties van
mag niet worden gebruikt in
darunavir en zijn
combinatie met deze
farmacokinetische versterker
geneesmiddelen.
verlagen (inductie van de
Het gebruik van deze
CYP450-enzymen)
geneesmiddelen met
darunavir/cobicistat is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Carbamazepine
carbamazepine AUC 45%
Er wordt geen
200 mg tweemaal daags
carbamazepine Cmin 54%
dosisaanpassing aanbevolen
carbamazepine Cmax 43%
voor darunavir/ritonavir. Als
darunavir AUC
het noodzakelijk is om
darunavir/ritonavir te
darunavir Cmax
combineren met
carbamazepine, moeten de
patiënten gevolgd worden op
mogelijke
carbamazepine-gerelateerde
bijwerkingen. De
carbamazepineconcentraties
moeten gecontroleerd worden
en de dosis moet getitreerd
worden op een adequate
respons. Op basis van de
bevindingen kan een
verlaging van de
carbamazepinedosis met 25%
tot 50% nodig zijn bij
aanwezigheid van
darunavir/ritonavir.
Het gebruik van
carbamazepine met darunavir,
samen toegediend met
cobicistat, is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Clonazepam
Niet onderzocht. Gelijktijdige
Klinische opvolging wordt
toediening van geboost darunavir
aanbevolen als geboost
met clonazepam kan de
darunavir gelijktijdig wordt
concentraties van clonazepam
toegediend met clonazepam.
verhogen. (remming van
CYP3A)
ANTIDEPRESSIVA
Paroxetine
paroxetine AUC 39%
Als antidepressiva
20 mg eenmaal daags
paroxetine Cmin 37%
gecombineerd worden met
paroxetine Cmax 36%
geboost darunavir is de
#darunavir AUC
aanbevolen benadering een
#darunavir Cmin
dosistitratie van het
#darunavir Cmax
antidepressivum op basis van
Sertraline
sertraline AUC 49%
een klinische evaluatie van de
50 mg eenmaal daags
sertraline Cmin 49%
respons op het
sertraline Cmax 44%
antidepressivum. Daarnaast
#darunavir AUC
moeten patiënten op een vaste
#darunavir Cmin 6%
dosis van deze antidepressiva
#darunavir Cmax
bij het begin van een
behandeling met geboost
darunavir gecontroleerd
In tegenstelling tot deze gegevens worden op de respons op het
met darunavir/ritonavir kan
antidepressivum.
darunavir/cobicistat de
plasmaconcentraties van deze
antidepressiva verhogen
(remming van CYP2D6 en/of
Amitriptyline
CYP3A).
Desipramine
Imipramine
Gelijktijdig gebruik van geboost
Nortriptyline
darunavir en deze antidepressiva
Trazodon
kan de concentraties van het
Klinische opvolging wordt
antidepressivum verhogen.
aanbevolen als geboost
darunavir
CYP3A)
gelijktijdig wordt toegediend
met deze antidepressiva en
een dosisaanpassing van het
antidepressivum kan nodig
zijn.
ANTIDIABETICA
Metformine
Niet onderzocht. Op basis van
Zorgvuldige opvolging van de
theoretische overwegingen wordt
patiënt en aanpassing van de
verwacht dat darunavir, samen
metforminedosis wordt
toegediend met cobicistat, de
aanbevolen bij patiënten die
plasmaconcentraties van
darunavir, samen toegediend
metformine verhoogt.
met cobicistat, gebruiken.(niet
(remming van MATE1)
van toepassing voor darunavir
samen toegediend met
ritonavir)
ANTI-EMETICA
Domperidon
Niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van
domperidon met geboost
darunavir is
gecontra-indiceerd
ANTIMYCOTICA
Voriconazol
Niet onderzocht. Ritonavir kan
Voriconazol mag niet in
de plasmaconcentraties van
combinatie met geboost
voriconazol verlagen (inductie
darunavir worden toegediend,
van CYP450-enzymen)
tenzij een evaluatie van de
voordeel/risico-verhouding
De concentraties van voriconazol het gebruik van voriconazol
kunnen verhogen of verlagen
rechtvaardigt.
wanneer het gelijktijdig wordt
toegediend met darunavir, samen
toegediend met cobicistat.
(remming van
CYP450-enzymen)
Fluconazol
Niet onderzocht. Geboost
Voorzichtigheid is vereist en
Isavuconazol
darunavir kan de
klinische opvolging wordt
Itraconazol
plasmaconcentraties van
aanbevolen.
Posaconazol
antimycotica verhogen en
Wanneer gelijktijdige
posaconazol, isavuconazol,
toediening vereist is, mag de
itraconazol of fluconazol kunnen
dagelijkse dosis itraconazol
de darunavirconcentraties
niet hoger liggen dan 200 mg.
verhogen.
Clotrimazol
(remming van CYP3A en/of P-
gp)
Niet onderzocht. Gelijktijdig
systemisch gebruik van
clotrimazol en geboost darunavir
kan de plasmaconcentraties van
darunavir en/of clotrimazol
verhogen.
darunavir AUC24h 33% (op
basis van een model voor
populatiefarmacokinetiek)
ANTI-JICHTMIDDELEN
Colchicine
Niet onderzocht. Het gelijktijdige Bij patiënten met een normale
nier- of leverfunctie die een
geboost darunavir kan de
behandeling nodig hebben
blootstelling aan colchicine
met geboost darunavir wordt
verhogen.
aanbevolen de dosering van
(remming van CYP3A en/of
colchicine te verlagen of de
P-gp)
behandeling met colchicine te
onderbreken. Bij patiënten
met nier- of
leverinsufficiëntie is
colchicine met geboost
darunavir gecontra-indiceerd
(zie rubrieken 4.3 en 4.4).
ANTIMALARIAMIDDELEN
Artemether/
artemether AUC 16%
De combinatie van geboost
Lumefantrine
artemether Cmin
darunavir met
80/480 mg, 6 doses op 0, 8,
artemether Cmax 18%
artemether/lumefantrine kan
24, 36, 48, en 60 uur
dihydroartemisinine AUC 18%
worden toegepast zonder
dihydroartemisinine Cmin
dosisaanpassingen; echter
dihydroartemisinine Cmax 18%
door de verhoging in
lumefantrine AUC 175%
blootstelling aan
lumefantrine Cmin 126%
lumefantrine, moet de
lumefantrine Cmax 65%
combinatie met
darunavir AUC
voorzichtigheid worden
darunavir Cmin 13%
toegepast.
darunavir Cmax
ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN
Rifampicine
Niet onderzocht. Rifapentine en
Gelijktijdig gebruik van
Rifapentine
rifampicine zijn sterke
rifapentine met geboost
CYP3A-inductoren die een
darunavir wordt niet
aanzienlijke daling van de
aanbevolen.
concentraties van andere
proteaseremmers blijken te
Gelijktijdig gebruik van
veroorzaken. Dit kan resulteren
rifampicine met geboost
in virologisch falen en
darunavir is
ontwikkeling van resistentie
gecontra-indiceerd (zie
(inductie van CYP450-enzymen). rubriek 4.3).
Bij pogingen om de verminderde
blootstelling te compenseren
door verhoging van de dosis van
andere proteaseremmers met een
lage dosis ritonavir, werd een
hoge frequentie van leverreacties
waargenomen met rifampicine.
Rifabutine
rifabutine AUC** 55%
Een vermindering van de
150 mg om de andere dag
rifabutine C **
min
ND
rifabutinedosis met 75% van
rifabutine C **
max
de gebruikelijke dosis van
darunavir AUC 53%
300 mg/dag (d.w.z. 150 mg
darunavir Cmin 68%
rifabutine om de andere dag)
darunavir Cmax 39%
en intensievere controle op
** som van actieve delen van
bijwerkingen gerelateerd aan
rifabutine (moederverbinding
rifabutine is vereist bij
+ 25-O-desacetylmetaboliet)
patiënten die de combinatie
De interactiestudie liet een
met darunavir, samen
vergelijkbare dagelijkse
toegediend met ritonavir,
systemische blootstelling aan
ontvangen. Bij
rifabutine zien tussen
veiligheidsproblemen dient
behandeling met alleen 300 mg
een verdere verlenging van
rifabutine en/of het volgen
combinatie met
van de rifabutineconcentraties
darunavir/ritonavir (600/100 mg
te worden overwogen.
tweemaal daags), met een ca.
De officiële richtlijnen met
tienvoudige verhoging in de
betrekking tot de passende
dagelijkse blootstelling aan de
behandeling van tuberculose
actieve metaboliet
bij patiënten met een
25-O-desacetylrifabutine. Verder hiv-infectie, moeten in acht
was de AUC van de som van de
worden genomen.
actieve delen van rifabutine
Op basis van het
(moederverbinding
veiligheidsprofiel van
+ 25-O-desacetylmetaboliet) met darunavir/ritonavir, is de
een factor 1,6 toegenomen,
verhoging van de blootstelling
terwijl de Cmax een vergelijkbare
aan darunavir in
waarde hield.
aanwezigheid van rifabutine
Gegevens over de vergelijking
geen reden voor een
met een referentiedosis van
dosisaanpassing van
150 mg eenmaal daags
darunavir/ritonavir.
ontbreken.
Op basis van
(Rifabutine is een inductor en
farmacokinetische modellen
substraat van CYP3A). Een
geldt deze dosisverlaging van
verhoging van de systemische
75% ook voor patiënten die
blootstelling aan darunavir werd
rifabutine krijgen in andere
waargenomen wanneer
doses dan 300 mg/dag.
darunavir, samen toegediend met Gelijktijdig gebruik van
100 mg ritonavir, werd
darunavir, samen toegediend
toegediend in combinatie met
met cobicistat en rifabutine
rifabutine (150 mg om de andere
wordt niet aanbevolen.
dag).
CYTOSTATICA
Dasatinib
Niet onderzocht. Verwacht wordt Concentraties van deze
Nilotinib
dat geboost darunavir de
geneesmiddelen kunnen
Vinblastine
plasmaconcentraties van deze
verhoogd zijn indien ze
Vincristine
cytostatica verhoogt.
gelijktijdig worden
(remming van CYP3A)
toegediend met geboost
darunavir, wat mogelijk kan
leiden tot toename van
ongewenste voorvallen
waarmee deze middelen
gewoonlijk gepaard gaan.
Voorzichtigheid is geboden
als een van deze cytostatica
wordt gecombineerd met
geboost darunavir.
Everolimus
Gelijktijdig gebruik van
Irinotecan
everolimus of irinotecan en
geboost darunavir wordt niet
aanbevolen.
ANTIPSYCHOTICA/NEUROLEPTICA
Quetiapine
Niet onderzocht. Verwacht wordt Gelijktijdige toediening van
dat geboost darunavir de
geboost darunavir en
plasmaconcentraties van deze
quetiapine is
antipsychotica verhoogt.
gecontra-indiceerd aangezien
(remming van CYP3A)
het quetiapinegerelateerde
toxiciteit kan verhogen.
Perfenazine
Niet onderzocht. Verwacht wordt Een dosisverlaging kan nodig
Risperidon
dat geboost darunavir de
zijn voor deze
Thioridazine
plasmaconcentraties van deze
geneesmiddelen wanneer
Lurasidon
antipsychotica verhoogt.
gelijktijdig toegediend met
Pimozide
(remming van CYP3A, CYP2D6 geboost darunavir.
Sertindol
en/of P-gp)
Gelijktijdige toediening van
geboost darunavir en
lurasidon, pimozide of
sertindol is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
BÈTABLOKKERS
Carvedilol
Niet onderzocht. Verwacht wordt Klinische opvolging wordt
Metoprolol
dat geboost darunavir de
aanbevolen als geboost
Timolol
plasmaconcentraties van deze
darunavir gelijktijdig wordt
bètablokkers verhoogt.
toegediend met bètablokkers.
(remming van CYP2D6)
Een lagere dosis van de
bètablokker dient te worden
overwogen.
CALCIUMKANAALBLOKKERS
Amlodipine
Niet onderzocht. Geboost
Klinische opvolging van de
Diltiazem
darunavir kan naar verwachting
therapeutische werking en
Felodipine
de plasmaconcentraties van
bijwerkingen wordt
Nicardipine
calciumkanaalblokkers verhogen.
aanbevolen, als deze
Nifedipine
(remming van CYP3A en/of
geneesmiddelen in combinatie
Verapamil
CYP2D6)
met geboost darunavir worden
toegediend.
CORTICOSTEROÏDEN
Corticosteroïden die
Fluticason: in een klinisch
Gelijktijdig gebruik van
voornamelijk door CYP3A
onderzoek waarin gedurende 7
geboost darunavir en
worden gemetaboliseerd
dagen aan gezonde
corticosteroïden (alle
(waaronder betamethason,
proefpersonen capsules met
toedieningswegen)die worden
budesonide, fluticason,
ritonavir 100 mg tweemaal daags gemetaboliseerd door CYP3A
mometason, prednison,
tegelijk werden toegediend met
kan het risico verhogen op de
triamcinolon)
50 µg intranasaal
ontwikkeling van systemische
fluticasonpropionaat (viermaal
corticosteroïdeffecten,
daags), stegen de
waaronder cushingsyndroom
plasmaconcentraties van
en onderdrukking van de
fluticasonpropionaat significant,
bijnierschorsfunctie.
terwijl de intrinsieke
cortisolspiegels daalden met
Gelijktijdige toediening met
ongeveer 86%
door CYP3A
(90%-betrouwbaarheidsinterval
gemetaboliseerde
82-89%). Sterkere effecten zijn te corticosteroïden wordt niet
verwachten bij inhalatie van
aanbevolen, tenzij het
fluticason. Systemische effecten
potentiële voordeel voor de
van corticosteroïden, waaronder
patiënt zwaarder weegt dan
het syndroom van Cushing en
het risico, in welk geval
bijniersuppressie, zijn gemeld bij patiënten moeten worden
patiënten die behandeld werden
gecontroleerd op systemische
met ritonavir en fluticason
corticosteroïdeffecten.
toegediend via inhalatie of
intranasaal. De effecten van een
Alternatieve corticosteroïden
hoge systemische blootstelling
die minder afhankelijk zijn
aan fluticason op de
van CYP3A-metabolisme,
moeten worden overwogen,
vooral bij langdurig gebruik.
Andere corticosteroïden:
interactie niet onderzocht. De
plasmaconcentraties van deze
geneesmiddelen kunnen
verhoogd zijn wanneer
gelijktijdig geboost darunavir
wordt toegediend, wat leidt tot
verlaagde serumconcentraties van
cortisol.
Dexamethason (systemisch)
Niet onderzocht. Dexamethason
Systemisch dexamethason
kan de plasmaconcentraties van
dient met voorzichtigheid te
darunavir verlagen (inductie van
worden gebruikt als het wordt
CYP3A).
gegeven in combinatie met
geboost darunavir.
ENDOTHELINERECEPTORANTAGONISTEN
Bosentan
Niet onderzocht. Gelijktijdig
Indien gelijktijdig toegediend
gebruik van bosentan en geboost
met darunavir en een lage
darunavir kan de
dosis ritonavir dient de
plasmaconcentraties van
verdraagbaarheid van de
bosentan verhogen.
patiënt voor bosentan te
Verwacht wordt dat bosentan de
worden gemonitord.
plasmaconcentraties van
darunavir en/of zijn
Gelijktijdig gebruik van
farmacokinetische versterkers
darunavir, samen toegediend
verlaagt.
met cobicistat en bosentan
(inductie van CYP3A)
wordt niet aanbevolen.
DIRECT WERKENDE ANTIVIRALE MIDDELEN HEPATITIS C-VIRUS (HCV)
NS3-4A proteaseremmers
Elbasvir/grazoprevir
Geboost darunavir kan de
Gelijktijdig gebruik van
blootstelling aan grazoprevir
geboost darunavir en
verhogen.
elbasvir/grazoprevir is
(remming van CYP3A en
gecontra-indiceerd (zie
OATP1B)
rubriek 4.3).
Glecaprevir/pibrentasvir
Op basis van theoretische
Het wordt niet aanbevolen
overwegingen kan geboost
geboost darunavir gelijktijdig
darunavir de blootstelling aan
toe te dienen met
glecaprevir en pibrentasvir
glecaprevir/pibrentasvir.
verhogen.
(remming van P-gp, BCRP en/of
OATP1B1/3)
KRUIDENMIDDELEN
Sint-janskruid (Hypericum
Niet onderzocht. Naar
Geboost darunavir mag niet
perforatum)
verwachting worden de
gelijktijdig worden gebruikt
plasmaconcentraties van
met producten die
darunavir of zijn
sint-janskruid (Hypericum
farmacokinetische versterkers
perforatum) bevatten (zie
door sint-janskruid verlaagd
rubriek 4.3). Als een patiënt
(inductie van CYP450).
reeds sint-janskruid inneemt,
moet het sint-janskruid
worden stopgezet en moet zo
mogelijk de viral load worden
gecontroleerd. De
blootstelling aan darunavir
HMG-COA-REDUCTASEREMMERS
Lovastatine
Niet onderzocht. Lovastatine en
Verhoogde
Simvastatine
simvastatine hebben naar
plasmaconcentraties van
verwachting duidelijk verhoogde
lovastatine of simvastatine
plasmaconcentraties wanneer ze
kunnen myopathie
gecombineerd worden met
veroorzaken, waaronder
geboost darunavir.
rabdomyolyse. Het
(remming van CYP3A)
gelijktijdige gebruik van
geboost darunavir met
lovastatine en simvastatine, is
dan ook gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3).
Atorvastatine
atorvastatine AUC 3-4-voudig
Als combinatie van
10 mg eenmaal daags
atorvastatine Cmin
atorvastatine en geboost
5,5-10-voudig
darunavir gewenst is, wordt
atorvastatine Cmax 2-voudig
aanbevolen te beginnen met
#darunavir/ritonavir
een dosis atorvastatine van
10 mg eenmaal daags. De
atorvastatine AUC 290%
dosis atorvastatine kan
atorvastatine Cmax 319%
geleidelijk worden verhoogd
atorvastatine Cmin ND
op basis van de klinische
met darunavir/cobicistat 800/150 mg
respons.
Pravastatine
pravastatine AUC 81%¶
Als combinatie van
40 mg enkelvoudige dosis
pravastatine Cmin ND
pravastatine met geboost
pravastatine Cmax 63%
darunavir vereist is, wordt
¶ bij een beperkt aantal personen
aanbevolen te beginnen met
werd een tot vijfvoudige
de laagst mogelijke dosis
verhoging waargenomen
pravastatine en de dosis te
titreren tot het gewenste
klinische effect is bereikt, met
opvolging van de veiligheid.
Rosuvastatine
rosuvastatine AUC 48%
Als combinatie van
10 mg eenmaal daags
rosuvastatine Cmax 144%
rosuvastatine met geboost
gebaseerd op gepubliceerde
darunavir vereist is, wordt
gegevens met darunavir/ritonavir
aanbevolen te beginnen met
de laagst mogelijke dosis
rosuvastatine AUC 93%§
rosuvastatine en de dosis te
rosuvastatine Cmax 277%§
titreren tot het gewenste
rosuvastatine Cmin ND§
klinische effect is bereikt, met
§ met darunavir/cobicistat 800/150 mg
opvolging van de veiligheid.
ANDERE ANTILIPAEMICA
Lomitapide
Op basis van theoretische
Gelijktijdige toediening is
overwegingen wordt verwacht
gecontra-indiceerd (zie
dat geboost darunavir de
rubriek 4.3).
blootstelling aan lomitapide bij
gelijktijdige toediening verhoogt.
H2-RECEPTORANTAGONISTEN
Ranitidine
#darunavir AUC
Geboost darunavir kan zonder
150 mg tweemaal daags
#darunavir Cmin
dosisaanpassing worden
#darunavir Cmax
gebruikt in combinatie met
H2-receptorantagonisten.
IMMUNOSUPPRESSIVA
Ciclosporine
Niet onderzocht. De blootstelling Bij gelijktijdige toediening
Sirolimus
aan deze immunosuppressiva zal
moet therapeutische
Tacrolimus
verhoogd zijn bij combinatie met opvolging van het
Everolimus
geboost darunavir.(remming van
immunosuppressivum
CYP3A)
plaatsvinden.
Gelijktijdig gebruik van
everolimus en geboost
darunavir wordt niet
aanbevolen.
BÈTA-AGONISTEN VIA INHALATIE
Salmeterol
Niet onderzocht. Gelijktijdig
Gelijktijdig gebruik van
gebruik van salmeterol en
salmeterol en geboost
geboost darunavir kan de
darunavir wordt niet
plasmaconcentraties van
aanbevolen. De combinatie
salmeterol verhogen.
kan leiden tot een verhoogd
risico voor cardiovasculaire
bijwerkingen van salmeterol,
waaronder QT-verlenging,
palpitaties en
sinustachycardie.
NARCOTISCHE ANALGETICA / BEHANDELING VAN OPIOÏDAFHANKELIJKHEID
Methadon
R(-) methadon AUC 16%
Er is geen dosisaanpassing
individuele doses tussen
R(-) methadon Cmin 15%
van methadon vereist wanneer
55 mg en 150 mg eenmaal
R(-) methadon Cmax 24%
de combinatie met geboost
daags
darunavir gestart wordt.
darunavir/cobicistat kan
Wanneer methadon echter
daarentegen de
over een langere tijdsperiode
plasmaconcentraties van
samen met geboost darunavir
methadon verhogen (zie
wordt toegediend, kan een
Samenvatting van de
dosisaanpassing van
Productkenmerken van
methadon nodig zijn.
cobicistat).
Klinische opvolging is dus
aan te raden, aangezien het bij
sommige patiënten nodig kan
zijn om de
onderhoudstherapie aan te
passen.
Buprenorfine/naloxon
buprenorfine AUC 11%
De klinische relevantie van de
8/2 mg16/4 mg eenmaal
buprenorfine Cmin
verhoging van de
daags
buprenorfine Cmax 8%
farmacokinetische parameters
norbuprenorfine AUC 46%
van norbuprenorfine is niet
norbuprenorfine Cmin 71%
vastgesteld. Mogelijk is het
norbuprenorfine Cmax 36%
niet nodig de dosis van
naloxon AUC
buprenorfine aan te passen als
naloxon Cmin ND
het tegelijkertijd wordt
naloxon Cmax
toegediend met geboost
darunavir, maar het wordt
aanbevolen de patiënt
nauwlettend klinisch te
Fentanyl
Op basis van theoretische
Klinische opvolging wordt
Oxycodon
overwegingen kan geboost
aanbevolen bij gelijktijdige
Tramadol
darunavir de plasmaconcentraties toediening van geboost
van deze analgetica verhogen.
darunavir en deze analgetica.
(remming van CYP2D6 en/of
CYP3A)
ANTICONCEPTIVA OP BASIS VAN OESTROGEEN
Drospirenon-
drospirenon AUC 58%
Als darunavir gelijktijdig wordt
ethinylestradiol
drospirenon Cmin ND
toegediend met een product dat
(3 mg/0,02 mg eenmaal
drospirenon Cmax 15%
drospirenon bevat, wordt
daags)
ethinylestradiol AUC 30%
aanbevolen de patiënt klinisch
ethinylestradiol Cmin ND
op te volgen vanwege de
ethinylestradiol C
mogelijkheid van hyperkaliëmie
max 14%
met darunavir/cobicistat
Alternatieve of aanvullende
ethinylestradiol AUC 44%
anticonceptieve maatregelen
Ethinylestradiol
ethinylestradiol C
worden aanbevolen wanneer
min 62%
Norethindron
ethinylestradiol C
anticonceptiva op basis van
max 32%
35 g/1 mg eenmaal daags
norethindron AUC 14%
oestrogeen gecombineerd
norethindron C
worden met geboost darunavir.
min 30%
norethindron C
Patiënten die oestrogenen
max
met darunavir/ritonavir
gebruiken als
hormoonsuppletietherapie,
moeten klinisch worden
gecontroleerd op tekenen van
oestrogeentekort.
OPIOÏDE ANTAGONISTEN
Naloxegol
Niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van
geboost darunavir en naloxegol
is gecontra-indiceerd.
FOSFODIËSTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-REMMERS
Voor de behandeling van
In een interactiestudie# werd een
De combinatie van avanafil
erectiestoornissen
vergelijkbare systemische
en geboost darunavir is
Avanafil
blootstelling aan sildenafil
gecontra-indiceerd (zie
Sildenafil
waargenomen bij enkelvoudige
rubriek 4.3). Bij gelijktijdig
Tadalafil
inname van 100 mg sildenafil
gebruik van andere
Vardenafil
alleen en enkelvoudige inname
PDE-5-remmers voor de
van 25 mg sildenafil toegediend
behandeling van
in combinatie met darunavir en
erectiestoornissen met
een lage dosis ritonavir.
geboost darunavir is
voorzichtigheid geboden. Als
het nodig is geboost darunavir
te combineren met sildenafil,
vardenafil of tadalafil, wordt
aanbevolen sildenafil te
gebruiken in een
enkelvoudige dosis van niet
meer dan 25 mg per 48 uur,
vardenafil in een
enkelvoudige dosis van niet
meer dan 2,5 mg per 72 uur of
tadalafil in een enkelvoudige
dosis van niet meer dan
10 mg per 72 uur.
Voor de behandeling van
Niet onderzocht. Gelijktijdig
Een veilige en effectieve
gebruik van sildenafil of tadalafil dosis van sildenafil voor de
hypertensie
voor de behandeling van
behandeling van pulmonale
Sildenafil
pulmonale arteriële hypertensie
arteriële hypertensie
Tadalafil
en geboost darunavir kan de
gelijktijdig toegediend met
plasmaconcentraties van
geboost darunavir is niet
sildenafil of tadalafil verhogen.
vastgesteld. Er is een
(remming van CYP3A)
verhoogde mogelijkheid van
bijwerkingen geassocieerd
met sildenafil (waaronder
visusstoornissen, hypotensie,
verlengde erectieduur en
syncope). Daarom is
gelijktijdige toediening van
geboost darunavir en
sildenafil voor de behandeling
van pulmonale arteriële
hypertensie
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
tadalafil voor de behandeling
van pulmonale arteriële
hypertensie met geboost
darunavir wordt niet
aanbevolen.
PROTONPOMPREMMERS
Omeprazol
#darunavir AUC
Geboost darunavir kan zonder
20 mg eenmaal daags
#darunavir Cmin
dosisaanpassing worden
#darunavir Cmax
gebruikt in combinatie met
protonpompremmers.
SEDATIVA/HYPNOTICA
Buspiron
Niet onderzocht.
Klinische opvolging wordt
Clorazepaat
Sedativa/hypnotica worden
aanbevolen als geboost
Diazepam
uitgebreid gemetaboliseerd door
darunavir wordt toegediend in
Estazolam
CYP3A. Gelijktijdig gebruik met combinatie met deze
Flurazepam
geboost darunavir kan leiden tot
sedativa/hypnotica en een
Midazolam (parenteraal)
een aanzienlijke verhoging van
lagere dosis van de
Zolpidem
de concentratie van deze
sedativa/hypnotica dient te
geneesmiddelen.
worden overwogen.
Als parenteraal midazolam
Als parenteraal midazolam
gelijktijdig gebruikt wordt met
gelijktijdig wordt toegediend
geboost darunavir kan dit een
met geboost darunavir, dient
sterke verhoging veroorzaken
dat plaats te vinden op een
van de concentratie van deze
intensive care afdeling of in
benzodiazepine. Gegevens over
een vergelijkbare setting
gelijktijdig gebruik van
waarin strikte klinische
parenteraal midazolam met
controle en gepaste medische
andere proteaseremmers
behandeling in geval van een
suggereren een mogelijk 3- tot
ademhalingsdepressie en/of
4-voudige verhoging van de
langdurige sedatie verzekerd
plasmaconcentraties van
zijn. Dosisaanpassing van
midazolam.
midazolam dient te worden
overwogen, in het bijzonder
als er meer dan één dosis van
midazolam wordt toegediend.
Midazolam (oraal)
Geboost darunavir met
triazolam of oraal midazolam
is gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
BEHANDELING VOOR VOORTIJDIGE EJACULATIE
Dapoxetine
Niet onderzocht
Gelijktijdige toediening van
geboost darunavir met
dapoxetine is
gecontra-indiceerd.
UROLOGISCHE MIDDELEN
Fesoterodine
Niet onderzocht.
Met voorzichtigheid
Solifenacine
gebruiken. Volg bijwerkingen
van fesoterodine of
solifenacine op,
dosisverlaging van
fesoterodine of solifenacine
kan nodig zijn.
# Studies zijn uitgevoerd met doseringen die lager liggen dan de aanbevolen doses van darunavir of met een
ander doseringsschema (zie rubriek 4.2 Dosering).
De werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van darunavir met 100 mg ritonavir en een andere HIV PI
(bv. (fos)amprenavir en tipranavir) is niet bij hiv-patiënten vastgesteld. Volgens de huidige
behandelrichtlijnen wordt een therapie met twee proteaseremmers in het algemeen niet aangeraden.
Studie werd uitgevoerd met tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg eenmaal daags.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
In het algemeen moet bij de beslissing om antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling
van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen en derhalve voor het verminderen van het risico op
verticale hiv-transmissie naar de pasgeborene, zowel rekening worden gehouden met de gegevens bij
dieren als met de klinische ervaring bij zwangere vrouwen.
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar de uitkomst van een
zwangerschap met darunavir bij zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen
directe schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, de ontwikkeling van embryo/foetus, de
bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Darunavir samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen gebruikt
worden, als de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's.
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg tijdens de zwangerschap resulteert in een lage
blootstelling aan darunavir (zie rubriek 5.2), wat gepaard kan gaan met een verhoogd risico op falen
van de behandeling en een verhoogd risico op transmissie van hiv naar het kind. Therapie met
darunavir/cobicistat dient niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en vrouwen die zwanger
worden tijdens therapie met darunavir/cobicistat moeten overstappen naar een alternatief regime (zie
rubrieken 4.2 en 4.4).
Borstvoeding
Het is niet bekend of darunavir wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Onderzoeken bij
ratten hebben uitgewezen dat darunavir in de melk wordt uitgescheiden en dat hoge concentraties
(1.000 mg/kg/dag) resulteerden in toxiciteit. Vanwege zowel de mogelijkheid voor transmissie van hiv
als voor bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, mogen moeders onder geen beding
borstvoeding geven zolang ze darunavir innemen.
Vruchtbaarheid
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Darunavir samen toegediend met cobicistat of ritonavir heeft geen of een verwaarloosbare invloed op
de rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen. Er werd echter duizeligheid gemeld bij
enkele patiënten die een behandeling kregen waarbij darunavir samen toegediend werd met cobicistat
of een lage dosis ritonavir. Daarmee moet rekening gehouden worden bij de overweging of een patiënt
in staat is een voertuig te besturen of machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma (met N=2613 voorbehandelde personen die begonnen
met een behandeling met darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags), had 51,3% van de
deelnemers minstens één bijwerking. De gemiddelde duur van de totale behandeling was 95,3 weken.
De meest voorkomende bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld en die spontaan werden
gemeld, zijn diarree, nausea, rash, hoofdpijn en braken. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen
zijn acuut nierfalen, myocardinfarct, immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, trombocytopenie,
osteonecrose, diarree, hepatitis en pyrexie.
In de analyse na 96 weken was het veiligheidsprofiel van darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal
daags bij therapienaïeve personen vergelijkbaar met dat waargenomen met darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags bij personen die al eerder waren behandeld, met uitzondering van nausea,
hetgeen bij therapienaïeve personen vaker werd waargenomen. Dit betrof voornamelijk nausea met
milde intensiteit. In de analyse na 192 weken van de therapienaïeve personen die gedurende
gemiddeld 162,5 weken werden behandeld met darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags,
werden geen nieuwe bevindingen vastgesteld op het gebied van de veiligheid.
Tijdens de klinische Fase III-studie GS-US-216-130 met darunavir/cobicistat (N=313 therapienaïeve
en voorbehandelde personen) ondervond 66,5 % van de personen minstens één bijwerking. De
gemiddelde behandelduur was 58,4 weken. De bijwerkingen die het vaakst werden gemeld, waren
diarree (28%), nausea (23%) en rash (16%). Ernstige bijwerkingen zijn diabetes mellitus,
(geneesmiddel)overgevoeligheid, immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, rash en braken.
Raadpleeg voor informatie over cobicistat de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen zijn aangegeven per systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie. Binnen elke
frequentiecategorie zijn de bijwerkingen aangegeven in afnemende orde van ernst. De
frequentiecategorieën zijn gedefinieerd als volgt: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot < 1/10), soms
( 1/1.000 tot < 1/100), zelden ( 1/10.000 tot < 1/1.000) en niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Bijwerkingen waargenomen met darunavir/ritonavir in klinische studies en post-marketing
Systeem/Orgaanklasse volgens MedDRA
Bijwerking
Frequentiecategorie
Infecties en parasitaire aandoeningen
soms
herpes simplex
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
soms
trombocytopenie, neutropenie, anemie,
leukopenie
zelden
verhoogd aantal eosinofielen
immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom,
overgevoeligheid (voor het geneesmiddel)
Endocriene aandoeningen
soms
hypothyreoïdie, verhoogd
serum-thyroïd-stimulerend hormoon
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak
diabetes mellitus, hypertriglyceridemie,
hypercholesterolemie, hyperlipidemie
soms
jicht, anorexie, verminderde eetlust,
gewichtsafname, gewichtstoename,
hyperglykemie, insulineresistentie, verlaagd high
density lipoproteïne, verhoogde eetlust,
polydipsie, verhoogd serumlactaatdehydrogenase
Psychische stoornissen
vaak
slapeloosheid
soms
depressie, desoriëntatie, angst, slaapstoornis,
abnormale dromen, nachtmerrie, verminderd
libido
zelden
verwardheid, veranderde stemming,
rusteloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
hoofdpijn, perifere neuropathie, duizeligheid
soms
lethargie, paresthesie, hypo-esthesie, dysgeusie,
aandachtsstoornis, verminderd geheugen,
somnolentie
zelden
syncope, convulsie, ageusie,
slaapfaseritmestoornis
Oogaandoeningen
soms
hyperemie van de conjunctiva, droog oog
zelden
visuele stoornis
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
soms
vertigo
Hartaandoeningen
soms
myocardinfarct, angina pectoris, QT-verlenging
op elektrocardiogram, tachycardie
zelden
acuut myocardinfarct, sinusbradycardie,
hartkloppingen
Bloedvataandoeningen
soms
hypertensie, blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
soms
dyspneu, hoesten, epistaxis, irritatie van de keel
zelden
rinorroe
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
diarree
vaak
braken, nausea, buikpijn, gestegen
serumamylase, dyspepsie, opgezette buik,
flatulentie
soms
pncreatitis, gastritis, gastro-oesofageale
refluxziekte, afteuze stomatitis, kokhalzen, droge
mond, abdominaal ongemak, obstipatie,
toegenomen lipase, oprispingen, orale
dysesthesie
zelden
stomatitis, hematemese, cheilitis, droge lip,
beslagen tong
gestegen alanine-aminotransferase
soms
hepatitis, cytolytische hepatitis, hepatische
steatose, hepatomegalie, gestegen transaminase,
gestegen aspartaataminotransferase, gestegen
serumbilirubine, gestegen serum-alkalische
fosfatase, gestegen gamma-glutamyltransferase
Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak
rash (waaronder maculaire, maculopapulaire,
papulaire en erythemateuze en jeukende uitslag),
pruritus
soms
angio-oedeem, gegeneraliseerde rash, allergische
dermatitis, netelroos, eczeem, erytheem,
hyperhidrosis, nachtelijk zweten, alopecia, acne,
droge huid, nagelpigmentatie
zelden
DRESS, stevens-johnsonsyndroom, erythema
multiforme, dermatitis, seborroïsche dermatitis,
huidletsel, xeroderma
niet bekend
toxische epidermale necrolyse, acuut
gegeneraliseerd pustuleus exantheem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
soms
myalgie, osteonecrose, spierspasmen,
spierzwakte, artralgie, pijn in extremiteit,
osteoporose, gestegen serumcreatinefosfokinase
zelden
musculoskeletale stijfheid, artritis,
gewrichtsstijfheid
Nier- en urinewegaandoeningen
soms
acuut nierfalen, nierfalen, nefrolithiase,
toegenomen creatininemie, proteïnurie,
bilirubinurie, dysurie, nocturie, pollakisurie
zelden
verminderde renale creatinineklaring
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
erectiele disfunctie, gynecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vaak
asthenie, vermoeidheid
soms
koorts, pijn op de borst, perifeer oedeem,
malaise, zich warm voelen, prikkelbaarheid, pijn
zelden
koude rillingen, vreemd gevoel, xerosis
Bijwerkingen waargenomen met darunavir/cobicistat bij volwassen patiënten
Systeem/orgaanklasse volgens MedDRA
Bijwerking
Frequentiecategorie
Immuunsysteemaandoeningen
vaak
(geneesmiddel)overgevoeligheid
soms
immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak
anorexie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie,
hypertriglyceridemie, hyperlipidemie
Psychische stoornissen
vaak
abnormale dromen
Zenuwstelselaandoeningen
zeer vaak
hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
diarree, nausea
braken, abdominale pijn, abdominale distensie,
dyspepsie, flatulentie, pancreasenzymen
verhoogd
soms
acute pancreatitis
Lever- en galaandoeningen
vaak
leverenzym verhoogd
soms
hepatitis*, cytolytische hepatitis*
Huid- en onderhuidaandoeningen
zeer vaak
rash (waaronder maculaire, maculopapulaire,
papulaire, erythemateuze, jeukende rash,
gegeneraliseerde rash en allergische dermatitis)
vaak
angio-oedeem, pruritus, urticaria
zelden
geneesmiddelenreactie met eosinofilie en
systemische symptomen*,
stevens-johnsonsyndroom*
niet bekend
toxische epidermale necrolyse*, acuut
gegeneraliseerd pustuleus exantheem*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
vaak
myalgie
soms
osteonecrose*
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
gynecomastie*
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vaak
vermoeidheid
soms
asthenie
Onderzoeken
vaak
bloedcreatinine verhoogd
* Deze bijwerkingen zijn niet gemeld in klinisch onderzoek met darunavir/cobicistat, maar zijn
opgemerkt tijdens behandeling met darunavir/ritonavir en zouden ook met darunavir/cobicistat
kunnen worden verwacht.
Beschrijving van enkele specifieke bijwerkingen
Rash
Rash was in klinische studies meestal licht tot matig, trad vaak op binnen de eerste vier
behandelweken en verdween bij voortzetting van de inname. Bij ernstige huidreactie, zie de
waarschuwing in rubriek 4.4. In een eenarmige studie waarin darunavir 800 mg eenmaal daags in
combinatie met cobicistat 150 mg eenmaal daags en andere antiretrovirale middelen werd onderzocht,
stopte 2,2% van de patiënten met de behandeling als gevolg van rash.
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma van raltegravir bij voorbehandelde patiënten werd
rash, ongeacht de oorzaak, vaker gezien bij behandelingen met darunavir/ritonavir + raltegravir in
vergelijking met die met darunavir/ritonavir zonder raltegravir of raltegravir zonder
darunavir/ritonavir. Rash door de onderzoeker beoordeeld als geneesmiddelgerelateerd, kwam in
vergelijkbare mate voor. Het aantal voor blootstelling gecorrigeerde gevallen van rash (alle oorzaken)
was respectievelijk 10,9, 4,2 en 3,8 per 100 patiëntjaren; voor geneesmiddelgerelateerde rash was dit
respectievelijk 2,4, 1,1 en 2,3 per 100 patiëntjaren. De in klinische studies waargenomen rash was
mild tot matig ernstig en leidde niet tot beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen in het bewegingsapparaat
Een toename van CPK, myalgie, myositis en, in zeldzame gevallen, rabdomyolyse, zijn gemeld bij
gebruik van proteaseremmers, vooral in combinatie met NRTI's.
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie (ARCT) een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of residuele
opportunistische infecties. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis)
zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze
bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Bloedingen bij hemofiliepatiënten
Er zijn meldingen geweest van toegenomen spontane bloeding bij hemofiliepatiënten die
antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De beoordeling van de veiligheid van darunavir met ritonavir bij pediatrische patiënten is gebaseerd
op de 48-weken-analyse van veiligheidsgegevens uit drie Fase II-studies. De volgende
patiëntenpopulaties werden geëvalueerd (zie rubriek 5.1):
-
80 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een
lichaamsgewicht van ten minste 20 kg die darunavir tabletten kregen toegediend samen met een
lage dosis ritonavir tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
- 21 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot
< 6 jaar en met een lichaamsgewicht van 10 kg tot < 20 kg (16 deelnemers van 15 kg tot
< 20 kg) die darunavir suspensie voor oraal gebruik kregen toegediend met een lage dosis
ritonavir tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
- 12 ART-naïeve hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 12 tot 17 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kg die darunavir tabletten kregen toegediend samen met een
lage dosis ritonavir eenmaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie
rubriek 5.1).
In het algemeen was het veiligheidsprofiel bij deze pediatrische patiënten vergelijkbaar met het
veiligheidsprofiel waargenomen bij de volwassen populatie.
De beoordeling van de veiligheid van darunavir met cobicistat bij pediatrische patiënten werd
onderzocht bij adolescenten van 12 tot minder dan 18 jaar, met een lichaamsgewicht van ten minste 40
kg in de klinische studie GS US 216 0128 (voorbehandelde patiënten, met virale suppressie, N=7).
Veiligheidsanalyses van deze studie bij adolescenten brachten geen nieuwe veiligheidsproblemen aan
het licht in vergelijking met het reeds bekende veiligheidsprofiel van darunavir en cobicistat bij
volwassenen.
Andere bijzondere populaties
Patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus
Van de 1.968 voorbehandelde patiënten die darunavir samen toegediend kregen met ritonavir
(600/100 mg tweemaal daags), hadden 236 patiënten tevens een hepatitis B- of C- infectie. Patiënten
met dergelijke co-infecties hadden zowel bij het begin van het onderzoek als na het starten met de
medicatie een grotere kans op verhoogde spiegels van levertransaminase dan patiënten zonder
chronische virale hepatitis (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met darunavir. De behandeling van
overdosering met darunavir bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief opvolging van
de vitale functies en de observatie van de klinische toestand van de patiënt.
Aangezien darunavir sterk gebonden is aan eiwitten, is het niet aannemelijk dat dialyse kan bijdragen
tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame stof.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, proteaseremmers,
ATC-code: J05AE10.
Werkingsmechanisme
Darunavir is een inhibitor van de dimerisatie en van de katalytische activiteit van het hiv-1-protease
(KD van 4,5 x 10-12 M). Het remt selectief de splitsing (cleavage) van door hiv-gecodeerde gag-pol-
polyproteïnen in cellen geïnfecteerd met het virus. Zo wordt de vorming van volgroeide infectieuze
viruspartikels verhinderd.
Antivirale activiteit in vitro
Darunavir vertoont activiteit tegen laboratoriumstammen en klinische isolaten van hiv-1 en
laboratoriumstammen van hiv-2 in acuut geïnfecteerde T-cellijnen, humane perifere mononucleaire
bloedcellen en humane monocyten/macrofagen met mediane EC50-waarden tussen 1,2 en 8,5 nM
(0,7 tot 5,0 ng/ml). Darunavir vertoont antivirale activiteit in vitro tegen een brede groep van primaire
isolaten van hiv-1-groep M (A, B, C, D, E, F, G) en groep O, met EC50-waarden van < 0,1 tot 4,3 nM.
Deze EC50-waarden liggen ver onder de 50% cellulaire toxiciteitsconcentratiegrens van 87 µM tot
> 100 µM.
Resistentie
De in vitro selectie van tegen darunavir resistent virus van wild type hiv-1 was een langdurig proces
(> 3 jaar). De geselecteerde virussen konden niet groeien in aanwezigheid van darunavirconcentraties
boven 400 nM. Virussen die onder deze omstandigheden werden geselecteerd en een verminderde
gevoeligheid vertoonden voor darunavir (23 - 50 maal) vertoonden 2 tot 4 aminozuursubstituties in het
proteasegen. De verminderde gevoeligheid voor darunavir van de virussen die bij het selectie-
experiment opkwamen, kon niet worden verklaard door het optreden van deze proteasemutaties.
De gegevens uit klinische studies bij ART-voorbehandelde patiënten (de TITAN-studie en de
gecombineerde analyse van de POWER 1, 2 en 3 en de DUET 1 en 2 studies) lieten zien dat de
virologische respons op darunavir gelijktijdig toegediend met een lage dosis ritonavir was afgenomen
als er bij het begin van de studie (baseline) 3 of meer darunavir-RAM's (V11I, V32I, L33F, I47V,
I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V en L89V) aanwezig waren of als deze mutaties zich tijdens de
behandeling ontwikkelden.
Een verhoging van de `fold change'(FC) in EC50 van darunavir bij baseline ging gepaard met een
verlaging van de virologische respons. Een lage en hoge klinische cut-off-waarde van 10 en 40 werden
Virussen geïsoleerd uit patiënten op darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags die virologisch
falen door rebound ondervonden, die bij het begin van de studie gevoelig waren voor tipranavir,
bleven in een grote meerderheid van de gevallen na behandeling gevoelig voor tipranavir.
De laagste percentages van ontwikkeling van resistente hiv-virussen zijn waargenomen bij ART-
naïeve patiënten die voor de eerste keer met darunavir zijn behandeld in combinatie met een andere
ART.
De onderstaande tabel toont de ontwikkeling van mutaties in hiv-1-proteases en verlies van
gevoeligheid voor proteaseremmers bij gevallen van virologisch falen bij eindpunt in de studies
ARTEMIS, ODIN en TITAN.
ARTEMIS
ODIN
TITAN
week 192
week 48
week 48
darunavir/
darunavir/
darunavir/
darunavir/
ritonavir
ritonavir
ritonavir
ritonavir
800/100 mg
800/100 mg
600/100 mg
600/100 mg
eenmaal daags
eenmaal daags
tweemaal daags
tweemaal daags
N=343
N=294
N=296
N=298
Totaal aantal gevallen 55 (16,0%)
65 (22,1%)
54 (18,2%)
31 (10,4%)
van virologisch falena,
n (%)
Rebounders
39 (11,4%)
11 (3,7%)
11 (3,7%)
16 (5,4%)
Personen zonder
16 (4,7%)
54 (18,4%)
43 (14,5%)
15 (5,0%)
suppressie ooit
Aantal personen met virologisch falen en gepaarde baseline/endpoint genotypes, die bij eindpunt
mutatiesb ontwikkelden, n/N
Primaire (belangrijke) 0/43
1/60
0/42
6/28
PI-mutaties
PI-RAM's
4/43
7/60
4/42
10/28
Aantal personen met virologisch falen en gepaarde baseline/endpoint fenotypes, die bij eindpunt
verlies van gevoeligheid voor proteaseremmers vertoonden t.o.v. baseline, n/N
PI
darunavir
0/39
1/58
0/41
3/26
amprenavir
0/39
1/58
0/40
0/22
atazanavir
0/39
2/56
0/40
0/22
indinavir
0/39
2/57
0/40
1/24
lopinavir
0/39
1/58
0/40
0/23
saquinavir
0/39
0/56
0/40
0/22
tipranavir
0/39
0/58
0/41
1/25
a TLOVR non-VF gecensureerd algoritme gebaseerd op <50 hiv-1-RNA-kopieën per ml, behalve bij
TITAN (< 400 hiv-1-RNA-kopieën/ml)
b IAS-USA-lijsten
Er zijn lage percentages van ontwikkeling van resistent hiv-1-virus waargenomen bij ART-naïeve
patiënten die voor de eerste keer met darunavir/cobicistat eenmaal daags in combinatie met andere
ART zijn behandeld, en bij ART-voorbehandelde patiënten zonder darunavir-RAM's die
darunavir/cobicistat in combinatie met andere ART toegediend kregen. De onderstaande tabel toont de
ontwikkeling van mutaties in hiv-1-proteases en resistentie tegen proteaseremmers bij gevallen van
virologisch falen op het eindpunt in de studie GS-US-216-130.
GS-US-216-130
Voorbehandeld
darunavir/cobicistat 800/150 mg
darunavir/cobicistat 800/150 mg
eenmaal daags
eenmaal daags
N=295
N=18
Aantal personen met virologisch falena en gegevens over genotypes die bij eindpunt mutatiesb
ontwikkelen, n/N
Primaire
0/8
1/7
(belangrijke)
PI-mutaties
PI-RAM's
2/8
1/7
Aantal personen met virologisch falena en gegevens over fenotypes die bij eindpunt c resistentie
tegen proteaseremmers vertonen, n/N
Hiv-PI
darunavir
0/8
0/7
amprenavir
0/8
0/7
atazanavir
0/8
0/7
indinavir
0/8
0/7
lopinavir
0/8
0/7
saquinavir
0/8
0/7
tipranavir
0/8
0/7
a Virologisch falen was als volgt gedefinieerd: nooit onderdrukt: bevestigd hiv-1 RNA < 1 log10
afname t.o.v. baseline en 50 kopieën/ml in week 8; rebound: hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml gevolgd
door een bevestigd hiv-1 RNA tot 400 kopieën/ml of bevestigd hiv-1 RNA > 1 log10 toename
vanaf de laagste waarde; stopzettingen met hiv-1 RNA 400 kopieën/ml bij het laatste bezoek
b IAS-USA lijsten
c In GS-US-216-130 was het fenotype bij baseline niet beschikbaar
Kruisresistentie
De darunavir-FC was lager dan 10 voor 90% van 3.309 klinische isolaten resistent voor amprenavir,
atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir en/of tipranavir, waaruit blijkt dat
virussen resistent voor de meeste PI's, gevoelig blijven voor darunavir.
Bij de gevallen van virologisch falen in de ARTEMIS-studie werd geen kruisresistentie met andere
proteaseremmers waargenomen.
Bij de gevallen van virologisch falen in de GS-US-216-130-studie werd geen kruisresistentie met
andere hiv-proteaseremmers waargenomen.
Klinische resultaten
Het farmacokinetisch versterkende effect van cobicistat op darunavir werd geëvalueerd in een Fase I-
studie bij gezonde personen die 800 mg darunavir kregen toegediend met ofwel 150 mg cobicistat
ofwel 100 mg ritonavir, eenmaal daags. De farmacokinetische parameters van darunavir bij steady
state waren bij het boosten met cobicistat of met ritonavir vergelijkbaar. Raadpleeg voor informatie
over cobicistat de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat.
Volwassen patiënten
Werkzaamheid van darunavir 800 mg eenmaal daags gelijktijdig toegediend met 150 mg cobicistat
eenmaal daags bij ART-naïeve en met ART-voorbehandelde patiënten
GS-US-216-130 is een eenarmige, open-label, Fase III-studie ter evaluatie van de farmacokinetiek,
veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van darunavir met cobicistat bij 313 met hiv-1
geïnfecteerde volwassen patiënten (295 therapienaïef en 18 voorbehandeld). Deze patiënten ontvingen
800 mg darunavir eenmaal daags in combinatie met 150 mg cobicistat eenmaal daags met een
background-regime bestaande uit 2 actieve NRTI's, geselecteerd door de onderzoeker.
Met hiv-1 geïnfecteerde patiënten die aan deze studie konden deelnemen, hadden bij screening een
GS-US-216-130
Resultaten in week 48
Therapienaïef
Voorbehandeld
Alle patiënten
darunavir/cobicistat
darunavir/cobicistat
darunavir/cobicistat
800/150 mg eenmaal
800/150 mg eenmaal
800/150 mg eenmaal
daags + OBR
daags + OBR
daags + OBR
N=295
N=18
N=313
< 50 hiv-1-RNA
245 (83,1%)
8 (44,4%)
253 (80,8%)
kopieën/mla
gemiddelde verandering in -3,01
-2,39
-2,97
hiv-1-RNA log t.o.v.
baseline (log10 kopieën/ml)
aantal CD4+-cellen,
+174
+102
+170
gemiddelde verandering
t.o.v. baselineb
a Registraties volgens het TLOVR-algoritme
b Op basis van Last Observation Carried Forward
Werkzaamheid van darunavir 800 mg eenmaal daags gelijktijdig toegediend met 100 mg ritonavir
eenmaal daags bij ART-naïeve patiënten
Het bewijs voor werkzaamheid van darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags is gebaseerd op de
analyses van de gegevens van 192 weken van de gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label Fase
III-studie ARTEMIS bij met hiv-1 geïnfecteerde patiënten die nooit eerder zijn behandeld met
antiretrovirale middelen, waarin darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags wordt vergeleken met
lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag (gegeven in een tweemaal daags of een eenmaal daags
schema). Beide armen gebruikten een vastgesteld background-regime dat bestaat uit
tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg eenmaal daags en emtricitabine 200 mg eenmaal daags
De tabel hieronder toont de gegevens over de werkzaamheid van de analyse van week 48 en week 96
uit de ARTEMIS-studie:
ARTEMIS
Week 48a
Week 96b
Resultaten
darunavir/ritonavir
Lopinavir/ritonavir
Behandel-
darunavir/ritonavir
Lopinavir/ritonavir
Behandel-
800/100 mg
800/200 mg per
verschil
800/100 mg
800/200 mg per
verschil
eenmaal daags
dag
(95%-BI
eenmaal daags
dag
(95%-BI
N=343
N=346
van het
N=343
N=346
van het
verschil)
verschil)
hiv-1-RNA
< 50 kopieën/mlc
Alle patiënten
83,7% (287)
78,3% (271)
5,3%
79,0% (271)
70,8% (245)
8,2%
(-0,5;
(1,7;
11,2)d
14,7)d
Met < 100.000
85,8%
84,5%
1,3%
80,5%
75,2%
5,3%
hiv-RNA bij
(194/226)
(191/226)
(-5,2;
(182/226)
(170/226)
(-2,3;
baseline
7,9)d
13,0)d
Met 100.000
79,5%
66,7%
12,8%
76,1%
62,5%
13,6%
hiv-RNA bij
(93/117)
(80/120)
(1,6;
(89/117)
(75/120)
(1,9;
baseline
24,1)d
25,3)d
Met < 200
79,4%
70,3%
9,2%
78,7%
64,9%
13,9%
CD4+-cellen bij
(112/141)
(104/148)
(-0,8;
(111/141)
(96/148)
(3,5;
baseline
19,2)d
24,2)d
86,6%
84,3%
2,3%
79,2%
75,3%
4,0%
CD4+-cellen bij
(175/202)
(167/198)
(-4,6;
(160/202)
(149/198)
(-4,3;
baseline
9,2)d
12,2)d
mediane
137
141
171
188
verandering
t.o.v. baseline in
aantal
CD4+-cellen
(x 106/l)e
a Gegevens gebaseerd op analyses van week 48
b Gegevens gebaseerd op analyses van week 96
c Registraties volgens het TLOVR-algoritme
d Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
e Non-completer is registratie van falen: patiënten die de studie voortijdig beëindigden worden geregistreerd met een verandering
van 0
In de analyse van week 48 werd niet-inferioriteit voor de virologische respons op de
darunavir/ritonavir-behandeling aangetoond voor zowel de intent-to-treat-populatie als de per-
protocol-populatie, waarbij niet-inferioriteit was gedefinieerd als het percentage patiënten met een
plasma-hiv-1-RNA-waarde van < 50 kopieën per ml (bij de gekozen grens van 12% voor niet-
inferioriteit). Deze resultaten werden in de analyses van de gegevens van week 96 in de ARTEMIS-
studie bevestigd. Deze resultaten bleven behouden tot 192 weken behandeling in de ARTEMIS-studie.
Werkzaamheid van darunavir 800 mg eenmaal daags gelijktijdig toegediend met 100 mg ritonavir
eenmaal daags bij ART-voorbehandelde patiënten
ODIN is een gerandomiseerde, open-label Fase III-studie waarin darunavir/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags werd vergeleken met darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags bij hiv-1-
geïnfecteerde, ART-voorbehandelde patiënten, waarbij testen op genotyperesistentie bij screening
geen darunavir-RAM's lieten zien (d.w.z. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V,
I84V, L89V) en de patiënten bij screening >1000 hiv-1-RNA-kopieën per ml hadden. De analyse van
de werkzaamheid is gebaseerd op 48 weken behandeling (zie de onderstaande tabel). In beide armen
werd een optimised background regimen (OBR) van 2 NRTI's gebruikt.
ODIN
Resultaten
darunavir/ritonavir
darunavir/ritonavir
Verschil tussen
800/100 mg eenmaal
600/100 mg tweemaal
behandelingen
daags + OBR
daags + OBR
(95%-BI van het
N=294
N=296
verschil)
Hiv-1-RNA
72,1% (212)
70,9% (210)
1,2% (-6,1; 8,5)b
< 50 kopieën/mla
Hiv-1-RNA bij
aanvang (kopieën/ml)
< 100.000
77,6% (198/255)
73,2% (194/265)
4,4% (-3,0; 11,9)
100.000
35,9% (14/39)
51,6% (16/31)
-15,7% (-39,2; 7,7)
Aantal CD4+-cellen bij
aanvang (x 106/l)
100
75,1% (184/245)
72,5% (187/258)
2,6% (-5,1; 10,3)
< 100
57,1% (28/49)
60,5% (23/38)
-3,4% (-24,5; 17,8)
Hiv-1-stam
Type B
70,4% (126/179)
64,3% (128/199)
6,1% (-3,4; 15,6)
Type AE
90,5% (38/42)
91,2% (31/34)
-0,7% (-14,0; 12,6)
Type C
72,7% (32/44)
78,8% (26/33)
-6,1% (-2,6; 13,7)
Overigc
55,2% (16/29)
83,3% (25/30)
-28,2% (-51,0; -5,3)
Gemiddelde
108
112
-5d (-25; 16)
verandering in aantal
CD4+-cellen t.o.v.
aanvang
(x 106/l)e
b Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
c Stammen A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF en CRF06_CPX
d Verschil in gemiddelden
e Op basis van Last Observation Carried Forward
Na 48 weken bleek de virologische respons, uitgedrukt in het percentage patiënten met <50 hiv-1-
RNA-kopieën per ml plasma, bij een behandeling met darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags
niet inferieur te zijn (bij de vooraf vastgestelde 12%-grens voor niet-inferioriteit) in vergelijking met
darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags, zowel voor de ITT- als voor de OP-populaties.
darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags bij ART-voorbehandelde patiënten dient niet te worden
gebruikt bij patiënten met een of meer mutaties die met darunavir-resistentie zijn geassocieerd (DRV-
RAM's) of met 100.000 hiv-1-RNA-kopieën/ml of met <100 x 106 CD4+-cellen/l (zie rubrieken 4.2
en 4.4). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met andere hiv-1-stammen dan B.
Pediatrische patiënten
ART-naïeve pediatrische patiënten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste
40 kg
DIONE is een open-label, Fase II-studie waarin de farmacokinetiek, de veiligheid, de
verdraagbaarheid en de werkzaamheid van darunavir samen met een lage dosis ritonavir werden
onderzocht bij 12 ART-naïeve hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 12 tot jonger dan 18 jaar
en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg. Deze patiënten kregen darunavir/ritonavir
800/100 mg eenmaal daags toegediend in combinatie met andere antiretrovirale middelen. De
virologische respons werd gedefinieerd als een daling van de plasma-hiv-1-RNA-viral load van ten
minste 1,0 log10 ten opzichte van baseline.
DIONE
Resultaten in week 48
darunavir/ritonavir N=12
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/mla
83,3% (10)
CD4+ percentage verandering t.o.v. baseline
14
Aantal CD4+-cellen, gemiddelde verandering t.o.v.
221
baselineb
1,0 log10 daling t.o.v. baseline in viral load in
100%
plasma
a Registraties volgens het TLOVR-algoritme.
b Non-completers zijn geregistreerd als failures: patiënten die voortijdig zijn gestopt zijn
geregistreerd met een verandering gelijk aan 0
In de open label, Fase II/III-studie GS US 216 0128 werden de werkzaamheid, veiligheid en
farmacokinetiek van darunavir 800 mg en cobicistat 150 mg (toegediend als afzonderlijke tabletten) en
minimaal 2 NRTI's onderzocht bij 7 met hiv-1 geïnfecteerde, voorbehandelde adolescenten met virale
suppressie en een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg. De patiënten stonden op een stabiel
antiretroviraal regime (gedurende minstens 3 maanden), bestaande uit darunavir toegediend met
ritonavir in combinatie met 2 NRTI's. Ze werden van ritonavir overgezet op cobicistat 150 mg
eenmaal daags; en gingen door met darunavir (N=7) en de 2 NTRTI's.
Virologische resultaten bij ART voorbehandelde adolescenten met virale suppressie in week
48
GS US 216 0128
Resultaten in week 48
Darunavir/cobicistat + minimaal 2 NRTI's
(N=7)
Hiv 1 RNA < 50 kopieën/ml volgens FDA
85,7% (6)
snapshot- methode
CD4+ percentage, mediane verandering t.o.v.
-6,1%
baselinea
-342 cellen/mm³
t.o.v. baselinea
a Geen imputatie (gegevens van waarnemingen).
Voor additionele resultaten van klinische studies bij ART-voorbehandelde volwassen en pediatrische
patiënten, zie de Samenvatting van de Productkenmerken van Darunavir Krka d.d. 600 mg tabletten.
Zwangerschap en postpartum
Darunavir/ritonavir (600/100 mg tweemaal daags of 800/100 mg eenmaal daags) in combinatie met
een background-regime werd geëvalueerd in een klinische studie bij 36 zwangere vrouwen (18 in elke
arm) tijdens het tweede en het derde trimester en postpartum. De virologische respons bleef gedurende
de hele studieperiode in beide armen behouden. Er trad geen transmissie op van de moeder naar het
kind bij de zuigelingen die waren geboren bij de 31 proefpersonen die tot en met de bevalling op
antiretrovirale behandeling bleven. Er waren geen nieuwe klinisch relevante bevindingen op het
gebied van veiligheid ten opzichte van het bekende veiligheidsprofiel van darunavir/ritonavir bij
hiv-1-geïnfecteerde volwassenen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van darunavir, samen toegediend met cobicistat of ritonavir, zijn
onderzocht bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten. De blootstelling
aan darunavir was bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten hoger dan bij gezonde proefpersonen. De
toegenomen blootstelling aan darunavir bij hiv-1-patiënten, in vergelijking met gezonde
proefpersonen, kan verklaard worden door de hogere concentraties van 1-zuur glycoproteïne bij hiv-
1-patiënten, wat leidt tot een sterkere binding van darunavir aan 1-zuur glycoproteïne in het plasma,
en daardoor tot hogere plasmaconcentraties.
Darunavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A. Cobicistat en ritonavir inhiberen
CYP3A, waardoor de plasmaconcentraties van darunavir aanzienlijk stijgen.
Raadpleeg voor informatie over de farmacokinetische eigenschappen van cobicistat de Samenvatting
van de Productkenmerken van cobicistat.
Absorptie
Darunavir wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentratie van
darunavir in aanwezigheid van een lage dosis ritonavir wordt over het algemeen binnen 2,5 - 4,0 uur
bereikt.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis van 600 mg darunavir alleen
was ongeveer 37% en steeg tot ongeveer 82% in aanwezigheid van 100 mg ritonavir tweemaal daags.
Het totale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was ongeveer een veertienvoudige
toename in de systemische blootstelling aan darunavir, wanneer een eenmalige dosis van 600 mg
darunavir oraal werd toegediend in combinatie met ritonavir 100 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.4).
Bij toediening zonder voedsel ligt de relatieve biologische beschikbaarheid van darunavir in
aanwezigheid van cobicistat of een lage dosis ritonavir lager dan bij inname met voedsel. Daarom
dienen darunavir tabletten ingenomen te worden met cobicistat of ritonavir en met voedsel. Het type
voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir.
Distributie
Darunavir is voor ongeveer 95% aan plasma-eiwitten gebonden. Darunavir bindt hoofdzakelijk aan 1-
zuur glycoproteïne in het plasma.
Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van darunavir alleen 88,1 ± 59,0 l (gemiddelde
± SD). Dit nam toe tot 131 ± 49,9 l (gemiddelde ± SD) in aanwezigheid van 100 mg ritonavir 2x per
dag.
Eliminatie
Na een dosis van 400/100 mg 14C-darunavir met ritonavir kon ongeveer 79,5% en 13,9% van de
toegediende dosis van 14C-darunavir worden teruggevonden in respectievelijk feces en urine.
Ongeveer 41,2% en 7,7% van de toegediende dosis darunavir werd onveranderd uitgescheiden in
respectievelijk feces en urine. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van darunavir was ongeveer
15 uur bij combinatie met ritonavir.
De intraveneuze klaring van darunavir alleen (150 mg) en in aanwezigheid van een lage dosis ritonavir
was respectievelijk 32,8 l/uur en 5,9 l/uur.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
Uit onderzoek naar de farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir tweemaal daags bij
74 voorbehandelde pediatrische patiënten tussen 6 en 17 jaar, met een lichaamsgewicht van ten minste
20 kg, bleek dat de toegediende, op gewicht gebaseerde dosis van darunavir/ritonavir resulteerde in
een blootstelling aan darunavir die vergelijkbaar was met die bij volwassenen die darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags kregen toegediend (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir tweemaal daags bij 14 voorbehandelde
pediatrische patiënten, in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar en met een gewicht van ten minste 15 kg tot
< 20 kg, liet zien dat op gewicht gebaseerde doseringen leidden tot een blootstelling aan darunavir die
vergelijkbaar was met die bereikt bij volwassenen die darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal per
dag kregen (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir eenmaal daags bij 12 ART-naïeve
pediatrische patiënten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg, liet zien
dat darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags leidde tot een blootstelling aan darunavir die
vergelijkbaar was met die bereikt bij volwassenen die darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags
kregen. Daarom mag dezelfde eenmaaldaagse dosering gebruikt worden bij voorbehandelde
adolescenten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg die geen met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM's)* hebben en die in het plasma
< 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml hebben en 100 x 106 CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.2).
* DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir eenmaal daags bij 10 voorbehandelde
pediatrische patiënten van 3 tot < 6 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 14 kg tot < 20 kg,
liet zien dat doseringen op basis van het lichaamsgewicht resulteerden in een blootstelling aan
darunavir die vergelijkbaar was met die die werd bereikt bij volwassenen die darunavir/ritonavir
800/100 mg eenmaal daags kregen (zie rubriek 4.2). Bovendien bevestigden farmacokinetische
modellen en simulatie van blootstellingen aan darunavir bij pediatrische patiënten met leeftijden van 3
tot < 18 jaar de blootstellingen aan darunavir zoals waargenomen in de klinische studies. Dit maakte
het mogelijk doseringsschema's met eenmaaldaagse inname van darunavir/ritonavir op basis van het
lichaamsgewicht vast te stellen voor pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht van ten minste
15 kg die ofwel ART-naïef zijn, ofwel zijn voorbehandeld, geen DRV-RAM's* hebben en in het
plasma < 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml en 100 x 106 CD4+-cellen/l hebben (zie rubriek 4.2).
* DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
Volwassenen in studie
Adolescenten in studie
Ratio van
GS-US-216-0130, week 24
GS-US-216-0128, dag 10
geometrisch
(Referentie)a
(Test)b
'least-square'
Gemiddelde (%CV)
Gemiddelde (%CV)
gemiddelde
Geometrisch 'least-
Geometrisch 'least-
(90%-BI)
square' gemiddelde
square' gemiddelde
(Test/Referentie)
N
60c
7
DRV PK-
parameter
AUCtau (h.ng/ml)d
81.646 (32,2)
80.877 (29,5)
1,00 (0,79-1,26)
77.534
77.217
Cmax (ng/ml)
7.663 (25,1)
7.506 (21,7)
0,99 (0,83-1,17)
7.422
7.319
Ctau (ng/ml)d
1.311 (74,0)
1.087 (91,6)
0,71 (0,34-1,48)
947
676
COBI PK-
parameter
AUCtau (h.ng/ml)d
7.596 (48,1)
8.741 (34,9)
1,19 (0,95-1,48)
7.022
8.330
Cmax (ng/ml)
991 (33,4)
1.116 (20,0)
1,16 (1,00-1,35)
945
1.095
Ctau (ng/ml)d
32,8 (289,4)
28,3 (157,2)
1,28 (0,51-3,22)
17,2e
22,0e
a
Week 24 intensieve PK gegevens van proefpersonen die DRV 800 mg + COBI 150 mg kregen.
b
Dag 10 intensieve PK gegevens van proefpersonen die DRV 800 mg + COBI 150 mg kregen.
c
N=59 voor AUCtau en Ctau.
d
Concentratie bij pre-dosis (0 uur) werd gebruikt als surrogaat voor de concentratie bij 24 uur om AUCtau en Ctau in
studie GS-US-216-0128 te schatten.
e
N=57 en N=5 voor geometrisch 'least-square' gemiddelde van Ctau in respectievelijk studie GS-US-216-0130 en
studie GS-US-216-0128.
Oudere personen
Farmacokinetische populatieanalyse van hiv-patiënten wees uit dat de farmacokinetiek van darunavir
niet aanzienlijk verschilt binnen de onderzochte leeftijdsgroep (18 tot 75 jaar) (n=12, leeftijd 65) (zie
rubriek 4.4). Er waren echter slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar bij patiënten ouder dan
65 jaar.
Geslacht
Farmacokinetische populatieanalyse wees op een iets hogere blootstelling aan darunavir (16,8%) bij
vrouwelijke hiv-patiënten in vergelijking met mannen. Dit verschil is niet klinisch relevant.
Nierinsufficiëntie
Resultaten van een massabalansonderzoek met 14C-darunavir met ritonavir toonde aan dat ongeveer
7,7% van de toegediende dosis van darunavir onveranderd wordt uitgescheiden in de urine.
Hoewel darunavir niet werd bestudeerd bij patiënten met nierinsufficiëntie, toonde een
farmacokinetische analyse van de populatie aan dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk
werd veranderd bij hiv-patiënten met matig-ernstige nierinsufficiëntie (CrCl tussen 30 en 60 ml/min,
n=20) (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Zwangerschap en postpartum
De blootstelling aan totaal darunavir en ritonavir na inname van darunavir/ritonavir 600/100 mg
tweemaal daags en darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags als onderdeel van een
antiretroviraal regime was tijdens de zwangerschap in het algemeen lager dan postpartum. Voor
ongebonden (d.w.z. actief) darunavir waren de farmacokinetische parameters tijdens de zwangerschap
echter minder verlaagd ten opzichte van postpartum, als gevolg van een hogere ongebonden fractie
van darunavir tijdens de zwangerschap in vergelijking met postpartum.
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/ritonavir 600/100 mg
tweemaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van Tweede
Derde
Postpartum
totaal darunavir
zwangerschaps
zwangerschaps
(6-12 weken)
(gemiddelde ± SD)
trimester
trimester
(n=12)
(n=12)a
(n=12)
Cmax, ng/ml
4.668 ± 1.097
5.328 ± 1.631
6.659 ± 2.364
AUC12h, ng.h/ml
39.370 ± 9.597
45.880 ± 17.360
56.890 ± 26.340
Cmin, ng/ml
1.922 ± 825
2.661 ± 1.269
2.851 ± 2.216
a n=11 voor AUC12h
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van Tweede
Derde
Postpartum
totaal darunavir
zwangerschaps
zwangerschaps
(6-12 weken)
(gemiddelde ± SD)
trimester
trimester
(n=16)
(n=17)
(n=15)
Cmax, ng/ml
4.964 ± 1.505
5.132 ± 1.198
7.310 ± 1.704
AUC24h, ng.h/ml
62.289 ± 16.234
61.112 ± 13.790
92.116 ± 29.241
Cmin, ng/ml
1.248 ± 542
1.075 ± 594
1.473 ± 1.141
Bij vrouwen die darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de Cmax, AUC12h en Cmin
van totaal darunavir respectievelijk 28%, 26% en 26% lager dan postpartum. Tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de Cmax, AUC12h en Cmin van totaal darunavir
respectievelijk 18% en 16% lager en 2% hoger dan postpartum.
Bij vrouwen die darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de Cmax, AUC24h en Cmin
van totaal darunavir respectievelijk 33%, 31% en 30% lager dan postpartum. Tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de Cmax, AUC24h en Cmin van totaal darunavir
respectievelijk 29%, 32% en 50% lager dan postpartum.
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg eenmaal daags tijdens de zwangerschap resulteert in
een lage blootstelling aan darunavir. Bij vrouwen die darunavir/cobicistat kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de Cmax, AUC24h en Cmin
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/cobicistat
800/150 mg eenmaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek
Tweede
Derde
Postpartum (6
van totaal
zwangerschapstrimester zwangerschapstrimester 12 weken)
darunavir
(n=7)
(n=6)
(n=6)
(gemiddelde ± SD)
Cmax, ng/ml
4.340 ± 1.616
4.910 ± 970
7.918 ± 2.199
AUC24h, ng.h/ml
47.293 ± 19.058
47.991 ± 9.879
99.613 ± 34.862
Cmin, ng/ml
168 ± 149
184 ± 99
1.538 ± 1.344
De blootstelling aan cobicistat was lager tijdens de zwangerschap, wat mogelijk kan leiden tot een
sub-optimale boostende werking van darunavir. Tijdens het tweede zwangerschapstrimester waren de
Cmax, AUC24h en Cmin van cobicistat respectievelijk 50%, 63% en 83% lager dan postpartum. Tijdens
het derde zwangerschapstrimester waren de Cmax, AUC24h en Cmin van cobicistat respectievelijk 27%,
49% en 83% lager dan postpartum.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxicologische onderzoeken bij dieren met blootstelling tot klinisch werkzame concentraties werden
met darunavir alleen uitgevoerd bij muizen, ratten en honden en in combinatie met ritonavir bij ratten
en honden.
In toxicologische onderzoeken met herhaalde toediening bij muizen, ratten en honden werd er slechts
een beperkt effect waargenomen van de behandeling met darunavir. Bij knaagdieren waren de
doelorganen het hematopoëtisch systeem, het bloedstollingssysteem, de lever en de schildklier. Een
variabele maar beperkte daling van de rodebloedcelparameters werd waargenomen, samen met
stijgingen in de geactiveerde partiële tromboplastinetijd.
Veranderingen werden waargenomen in de lever (hypertrofie van de hepatocyten, vacuolevorming,
verhoogde leverenzymen) en in de schildklier (hypertrofie van de follikels). Bij de rat leidde de
combinatie darunavir met ritonavir tot een lichte toename van het effect op de parameters van rode
bloedcellen, de lever en de schildklier en tot een verhoogde incidentie van fibrose in de eilandjes in de
pancreas (alleen bij mannetjesratten) in vergelijking met behandeling met darunavir alleen. Bij honden
werden er geen belangrijke aanwijzingen voor toxiciteit of doelorganen gevonden bij blootstellingen
equivalent aan een klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis.
In een onderzoek bij ratten nam het aantal corpora lutea en het aantal innestelingen af als er sprake
was van toxiciteit bij het moederdier. Verder waren er geen effecten op het paargedrag of de
vruchtbaarheid met darunavir tot 1.000 mg/kg/dag en de blootstellingsconcentraties onder die (AUC -
0,5 maal) bij mensen bij de klinisch aanbevolen dosis. Voor dezelfde doseringen was er bij ratten en
konijnen geen teratogeniciteit met darunavir alleen, en bij combinatie met ritonavir ook niet bij
muizen. De blootstellingsconcentraties waren lager dan die met de aanbevolen klinische dosis voor
mensen. In een evaluatie van pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten veroorzaakte darunavir, met en
zonder ritonavir, een voorbijgaande daling van de toename van het lichaamsgewicht van de
nakomelingen vóór het spenen en er was een lichte vertraging in het opengaan van de ogen en de oren.
Darunavir in combinatie met ritonavir veroorzaakte een vermindering in het aantal jongen die op de
15e dag van de lactatieperiode een schrikrespons vertoonden en een verlaagde overleving van de
jongen tijdens de lactatie. Deze effecten kunnen secundair zijn aan de blootstelling van de jongen aan
de werkzame stof via de melk en/of aan de toxiciteit voor het moederdier. Het functioneren na spenen
Vanwege onzekerheden over de ontwikkelingssnelheid van de menselijke bloed-hersenbarrière en
leverenzymen, mag darunavir met een lage dosis ritonavir niet worden gebruikt bij pediatrische
patiënten jonger dan 3 jaar.
Darunavir werd op carcinogene eigenschappen beoordeeld door middel van orale toediening per
maagsonde aan muizen en ratten gedurende periodes tot 104 weken. Aan muizen werden dagelijkse
doseringen van 150, 450 en 1.000 mg/kg toegediend en aan ratten doseringen van 50, 150 en
500 mg/kg. Bij mannelijke en vrouwelijke dieren van beide soorten werden dosisgerelateerde
toenamen van de incidenties van hepatocellulaire adenomen en carcinomen waargenomen. Bij
mannelijke ratten werden folliculaire celadenomen van de schildklier waargenomen. De toediening
van darunavir leidde niet tot een statistisch significante toename van de incidentie van andere
goedaardige of kwaadaardige neoplasieën bij muizen of ratten. De waargenomen hepatocellulaire
tumoren en schildkliertumoren bij knaagdieren worden geacht slechts een beperkte relevantie voor de
mens te hebben. Herhaalde toediening van darunavir aan ratten leidde tot inductie van microsomale
leverenzymen en tot een toegenomen eliminatie van schildklierhormoon, waardoor ratten maar niet
mensen vatbaarder zijn voor schildkliertumoren. Bij de hoogste onderzochte doseringen was de
systemische blootstelling (op basis van de AUC) aan darunavir tussen 0,4 en 0,7 keer zo hoog
(muizen) en tussen 0,7 en 1 keer zo hoog (ratten) ten opzichte van de waarden gezien bij de mens bij
de aanbevolen therapeutische dosis.
Na toediening van darunavir gedurende 2 jaar met een blootstelling gelijk aan of lager dan de
blootstelling bij de mens, werden veranderingen van de nieren waargenomen bij muizen (nefrose) en
bij ratten (chronische progressieve nefropathie).
Darunavir was niet mutageen of genotoxisch in een reeks van in vitro en in vivo tests waaronder de
bacteriële reverse mutatie (Ames-test), chromosomale afwijking bij humane lymfocyten en de in vivo
micronucleus-test bij muizen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Cellulose, microkristallijn
Crospovidon
Hydroxypropylcellulose
Silica, colloïdaal watervrij
Gesmolten microkristallijne cellulose (Cellulose, microkristallijn; Siliciumdioxide, colloïdaal
watervrij)
Magnesiumstearaat (E470b)
Filmomhulling:
Poly (vinylalcohol)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na eerste opening, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
400 mg filmomhulde tabletten:
Fles (HDPE), kindveilige PP sluiting met een droogmiddel:
-
30 tabletten: 1 fles van 30 filmomhulde tabletten,
- 60 tabletten: 2 flessen met 30 filmomhulde tabletten,
- 90 tabletten: 3 flessen met 30 filmomhulde tabletten,
- 180 tabletten: 6 flessen met 30 filmomhulde tabletten.
800 mg filmomhulde tabletten:
Fles (HDPE), kindveilige PP sluiting met een droogmiddel:
-
30 tabletten: 1 fles van 30 filmomhulde tabletten,
- 90 tabletten: 3 flessen met 30 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
400 mg filmomhulde tabletten:
30 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1248/001
60 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1248/002
90 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1248/003
180 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1248/004
30 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1248/009
90 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1248/010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 januari 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka d.d. 600 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg darunavir.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Oranje-bruine, ovale, biconvexe filmomhulde tabletten, aan één zijde gegraveerd met een merkteken
S2. Afmeting tablet: 19,5 x 10 mm.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Darunavir Krka d.d., samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is, in combinatie met andere
antiretrovirale geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van patiënten geïnfecteerd met het
humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) (zie rubriek 4.2).
Darunavir Krka d.d. 600 mg tabletten kunnen worden gebruikt om de juiste doseringsschema's op te
stellen (zie rubriek 4.2):
-
voor de behandeling van hiv-1-infectie bij antiretroviraal (ART) voorbehandelde volwassen
patiënten, inclusief sterk voorbehandelde patiënten;
- voor de behandeling van hiv-1-infectie bij pediatrische patiënten vanaf 3 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 15 kg.
Bij de beslissing om behandeling met darunavir, samen met een lage dosis ritonavir, te starten, zou
men zorgvuldig rekening dienen te houden met de eerdere behandelingen van de betreffende patiënt en
de resistentieprofielen die met de diverse middelen zijn geassocieerd. Indien beschikbaar, zou het
gebruik van darunavir geleid dienen te worden door genotypische of fenotypische tests alsmede de
medische voorgeschiedenis (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden ingesteld door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in
de behandeling van hiv-infecties. Nadat de behandeling met darunavir is ingesteld, dienen patiënten
het advies te krijgen de dosis of toedieningsvorm niet te veranderen noch met de behandeling te
stoppen zonder overleg met hun beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Dosering
Darunavir moet altijd oraal worden toegediend met een lage dosis ritonavir als versterker van de
farmacokinetiek en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. De Samenvatting van de
Productkenmerken van ritonavir moet daarom worden geraadpleegd voordat een therapie met
darunavir wordt ingesteld.
Darunavir Krka d.d. 600 mg filmomhulde tabletten mogen niet worden gekauwd of gemalen. Deze
sterkte is niet geschikt voor doseringen onder 600 mg. Het is niet mogelijk om alle pediatrische
doseringen met dit product toe te dienen. Andere tabletsterkten en formuleringen van darunavir zijn
ART-voorbehandelde volwassen patiënten
Het aanbevolen doseringsschema is 600 mg tweemaal daags, in te nemen samen met 100 mg
ritonavir tweemaal daags met voedsel. Darunavir Krka d.d. 600 mg tabletten kunnen worden gebruikt
om een schema van tweemaal daags 600 mg op te stellen.
ART-naïeve volwassen patiënten
Voor dosisaanbevelingen bij ART-naïeve patiënten, zie de Samenvatting van de Productkenmerken
voor Darunavir Krka d.d. 400 mg en 800 mg tabletten.
ART-naïeve pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kg)
De dosering van darunavir en ritonavir bij pediatrische patiënten op basis van het lichaamsgewicht is
weergegeven in de onderstaande tabel.
Aanbevolen dosis voor therapienaïeve pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar) voor darunavir
tabletten en ritonavira
Lichaamsgewicht (kg)
Dosis (eenmaal daags met voedsel)
15 kg tot < 30 kg
600 mg darunavir/100 mg ritonavir eenmaal daags
30 kg tot < 40 kg
675 mg darunavir/100 mg ritonavir eenmaal daags
40 kg
800 mg darunavir/100 mg ritonavir eenmaal daags
a ritonavir 80 mg/ml drank
ART-voorbehandelde pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste
15 kg)
Gewoonlijk wordt aanbevolen darunavir tweemaal daags in te nemen, samen met ritonavir en met
voedsel.
Bij patiënten die eerder zijn blootgesteld aan antiretrovirale geneesmiddelen, maar die geen met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAMs)* hebben en die in het plasma
< 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml en 100 x 106 CD4+-cellen/l hebben, kan een doseringsschema
met eenmaaldaagse inname van darunavir, ingenomen samen met ritonavir en met voedsel, worden
gebruikt.
* DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
De aanbevolen dosis darunavir samen met een lage dosis ritonavir voor pediatrische patiënten is
gebaseerd op het lichaamsgewicht en mag de aanbevolen dosis voor volwassenen
(600/100 mg tweemaal daags of 800/100 mg eenmaal daags) niet overschrijden.
Aanbevolen dosis voor voorbehandelde pediatrische patiënten (3 tot 17 jaar) voor darunavir
tabletten en ritonavira
Lichaamsgewicht (kg)
Dosis (eenmaal daags met
Dosis (tweemaal daags met
voedsel)
voedsel)
15 kg tot < 30 kg
600 mg darunavir/100 mg ritonavir
375 mg darunavir/50 mg ritonavir
eenmaal daags
tweemaal daags
30 kg tot < 40 kg
675 mg darunavir/100 mg ritonavir
450 mg darunavir/60 mg ritonavir
eenmaal daags
tweemaal daags
40 kg
800 mg darunavir/100 mg ritonavir
600 mg darunavir/100 mg
eenmaal daags
ritonavir tweemaal daags
a met ritonavir 80 mg/ml drank
Voor ART-voorbehandelde pediatrische patiënten wordt aanbevolen te testen op het hiv-genotype.
Wanneer het testen op het hiv-genotype echter niet mogelijk is, wordt bij hiv-proteaseremmer-naïeve
patiënten het doseringsschema met eenmaaldaagse inname van darunavir/ritonavir aanbevolen en bij
hiv-proteaseremmer-voorbehandelde patiënten het doseringsschema met tweemaaldaagse inname.
Deze richtlijn is gebaseerd op de halfwaardetijd van 15 uur van darunavir in aanwezigheid van
ritonavir en het aanbevolen dosisinterval van ongeveer 12 uur.
Als een patiënt binnen 4 uur na het innemen van het geneesmiddel braakt, dient zo snel mogelijk een
nieuwe dosis darunavir met ritonavir met voedsel te worden ingenomen. Als een patiënt meer dan
4 uur na het innemen van het geneesmiddel braakt, hoeft de patiënt geen nieuwe dosis darunavir met
ritonavir in te nemen tot het volgende normaal geplande tijdstip van inname.
Speciale populaties
Oudere personen
Er zijn slechts beperkte gegevens bij deze populatie beschikbaar en daarom is voorzichtigheid
geboden bij gebruik van darunavir in deze leeftijdsgroep (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverinsufficiëntie
Darunavir wordt gemetaboliseerd door de lever. Er is geen aanpassing van de dosis vereist bij
patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A) of matige (Child-Pugh klasse B) leverinsufficiëntie, maar
darunavir moet bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt. Er zijn geen
farmacokinetische gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Ernstige
leverinsufficiëntie kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan darunavir en een verslechtering van
het veiligheidsprofiel van darunavir. Daarom mag darunavir niet gebruikt worden bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C) (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
darunavir/ritonavir mag niet worden gebruikt bij kinderen met een lichaamsgewicht van minder dan
15 kg omdat de dosis in deze populatie niet werd vastgesteld bij een voldoende aantal patiënten (zie
rubriek 5.1). darunavir/ritonavir mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 3 jaar wegens
bezorgdheden rond de veiligheid (zie rubrieken 4.4 en 5.3).
Het doseringsschema voor darunavir en ritonavir op basis van het lichaamsgewicht staat vermeld in de
bovenstaande tabellen.
Zwangerschap en postpartum
Tijdens de zwangerschap en postpartum is er geen dosisaanpassing van darunavir/ritonavir vereist.
Darunavir/ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen
opwegen tegen de mogelijke risico's (zie rubrieken 4.4, 4.6 en 5.2).
Wijze van toediening
Patiënten dienen de instructie te krijgen darunavir in te nemen met een lage dosis ritonavir binnen
30 minuten na een maaltijd. Het soort voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir (zie
rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdig gebruik van rifampicine met darunavir, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir (zie
rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met het combinatieproduct lopinavir/ritonavir (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met plantaardige preparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum)
bevatten (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van darunavir met een lage dosis ritonavir en werkzame stoffen die voor hun
klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd
zijn met ernstige en/of levensbedreigende situaties. Deze werkzame stoffen zijn onder andere:
-
alfuzosine
- amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine, kinidine, ranolazine
- astemizol, terfenadine
- colchicine indien gebruikt bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.5)
- ergotalkaloïden (bv. dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergonovine)
- elbasvir/grazoprevir
- cisapride
- dapoxetine
- domperidon
- naloxegol
- lurasidon, pimozide, quetiapine, sertindol (zie rubriek 4.5)
- triazolam, midazolam oraal toegediend (voor voorzichtigheid met betrekking tot parenteraal
toegediend midazolam, zie rubriek 4.5)
- sildenafil indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie, avanafil
- simvastatine, lovastatine en lomitapide (zie rubriek 4.5)
- dabigatran, ticagrelor (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van
seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
Het wordt geadviseerd om de virologische respons regelmatig te beoordelen. Als de virologische
respons ontbreekt of afneemt, dient een test op resistentie plaats te vinden.
Darunavir moet altijd oraal worden gegeven in combinatie met een lage dosis ritonavir als
farmacokinetische versterker en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen (zie rubriek
5.2). De geldende Samenvatting van de Productkenmerken van ritonavir moet daarom worden
geraadpleegd voordat de therapie met darunavir wordt ingesteld.
Een verhoging van de dosis ritonavir ten opzichte van de in rubriek 4.2 aanbevolen dosis had geen
significante invloed op de concentratie van darunavir. Het wordt niet aanbevolen de dosis van
ritonavir te veranderen.
Darunavir bindt zich voornamelijk aan 1-zuur glycoproteïne. Deze eiwitbinding is
concentratieafhankelijk, hetgeen verzadiging van de eiwitbinding suggereert. Daarom kan een
verdringing van het eiwit van geneesmiddelen die zich sterk binden aan 1-zuur glycoproteïne niet
worden uitgesloten (zie rubriek 4.5).
ART-voorbehandelde patiënten - eenmaaldaagse dosering
Darunavir gebruikt in combinatie met cobicistat of met een lage dosis ritonavir eenmaal daags bij
Pediatrische patiënten
Darunavir wordt niet aanbevolen voor gebruik bij pediatrische patiënten jonger dan 3 jaar of met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kg (zie rubrieken 4.2 en 5.3).
Zwangerschap
Darunavir/ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als de mogelijke voordelen
opwegen tegen de mogelijke risico's. Men dient voorzichtig te zijn bij zwangere vrouwen met
gelijktijdige medicatie die de blootstelling aan darunavir verder kan verlagen (zie rubrieken 4.5 en
5.2).
Oudere personen
Aangezien slechts beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van darunavir bij patiënten van
65 jaar of ouder, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van darunavir aan oudere patiënten,
vanwege de hogere frequentie van verminderde leverfunctie en van concomitante aandoeningen of
andere therapieën (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Ernstige huidreacties
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma van darunavir/ritonavir (N=3063) zijn ernstige
huidreacties, die vergezeld kunnen zijn van koorts en/of verhoging van transaminasen, gemeld bij
0,4% van de patiënten. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) en stevens-
johnsonsyndroom zijn zelden (< 0,1%) gemeld, en bij post-marketingervaring is melding gemaakt van
toxische epidermale necrolyse en van acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem. De behandeling met
darunavir dient onmiddellijk te worden stopgezet als zich klachten of symptomen van ernstige
huidreacties ontwikkelen. Dat zijn onder andere ernstige huiduitslag of huiduitslag gepaard met koorts,
algehele malaise, vermoeidheid, spier- of gewrichtspijn, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis,
hepatitis en/of eosinofilie.
Huiduitslag kwam vaker voor bij voorbehandelde patiënten die een behandeling kregen met
darunavir/ritonavir + raltegravir dan bij patiënten die darunavir/ritonavir kregen zonder raltegravir of
raltegravir zonder darunavir (zie rubriek 4.8).
Darunavir bevat een sulfonamidegroep. darunavir dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij
patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide.
Levertoxiciteit
Geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis (bijv. acute hepatitis, cytolytische hepatitis) is met darunavir
gemeld. Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma van darunavir/ritonavir (N=3063) werd
hepatitis gemeld bij 0,5% van de patiënten die antiretrovirale combinatietherapie met
darunavir/ritonavir ontvingen. Patiënten met reeds bestaande leverfunctiestoornis, waaronder
chronische actieve hepatitis B of C, hebben een verhoogd risico op leverfunctieafwijkingen, met
ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen in de lever. In geval van gelijktijdige antivirale therapie voor
hepatitis B of C dient men de productinformatie te raadplegen van deze geneesmiddelen.
Alvorens behandeling met darunavir/ritonavir te starten dient geschikt laboratoriumonderzoek te
worden uitgevoerd en patiënten dienen tijdens de behandeling regelmatig te worden gecontroleerd.
Verhoogde controle van ASAT/ALAT dient overwogen te worden bij patiënten met onderliggende
chronische hepatitis, cirrose, of bij patiënten die al voor de behandeling verhoogde waarden van
Indien er bij patiënten die darunavir/ritonavir gebruiken tekenen zijn van nieuwe of verergerende
leverfunctiestoornis (o.a. klinisch relevante verhoging van leverenzymen en/of symptomen zoals
vermoeidheid, anorexia, misselijkheid, geelzucht, donkere urine, gevoeligheid van de lever,
hepatomegalie), dient onderbreking of beëindiging van de behandeling onmiddellijk te worden
overwogen.
Patiënten met gelijktijdig aanwezige aandoeningen
Leverinsufficiëntie
De veiligheid en werkzaamheid van darunavir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
leverstoornissen. Daarom is darunavir gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Door een toename van de plasmaconcentraties van ongebonden darunavir dient darunavir bij patiënten
met een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie
rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er zijn geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen voor darunavir/ritonavir nodig bij patiënten met
nierinsufficiëntie. Aangezien darunavir en ritonavir zich sterk binden aan plasma-eiwitten, is het
onwaarschijnlijk dat ze in belangrijke mate worden geëlimineerd door hemodialyse of peritoneale
dialyse. Daarom zijn bij deze patiënten geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen vereist (zie
rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met hemofilie
Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en
hemartrose bij patiënten met hemofilie type A en B die werden behandeld met PI's. Aan sommige
patiënten werd additioneel factor VIII toegediend. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd
de behandeling met PI's voortgezet of opnieuw opgestart indien de behandeling was stopgezet.
Hoewel het werkingsmechanisme nog niet duidelijk is, zijn er aanwijzingen voor een causaal verband.
Hemofiliepatiënten moeten daarom worden gewaarschuwd voor een mogelijke toename van
bloedingen.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Osteonecrose
Hoewel de etiologie als multifactorieel wordt beschouwd (onder meer gebruik van corticosteroïden,
consumptie van alcohol, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index), zijn er gevallen van
osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurige blootstelling aan
antiretrovirale combinatietherapie (ARCT). Patiënten moet geadviseerd worden medisch advies te
vragen in geval van gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of bewegingsproblemen.
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische
pathogenen ontstaan. Dit kan een ernstige klinische aandoening of een verergering van de symptomen
veroorzaken. Zulke reacties werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden (zie rubriek 4.8).
Interacties met geneesmiddelen
Van de interactiestudies zijn er verscheidene uitgevoerd met darunavir bij lagere dan de aanbevolen
doseringen. De effecten op tegelijk toegediende geneesmiddelen kunnen dus onderschat zijn en
klinische controle van de veiligheid kan aangewezen zijn. Zie rubriek 4.5 voor volledige informatie
over interacties met andere geneesmiddelen.
Efavirenz in combinatie met geboost darunavir eenmaal daags kan leiden tot een suboptimale Cmin van
darunavir. Als efavirenz gebruikt moet worden in combinatie met darunavir, dient het schema
darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags te worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Levensbedreigende en fatale geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld
met colchicine en sterke remmers van CYP3A en van P-glycoproteïne (P-gp; zie rubrieken 4.3 en 4.5).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Geneesmiddelen die beïnvloed kunnen worden door darunavir geboost met ritonavir
Darunavir en ritonavir zijn remmers van CYP3A, CYP2D6 en P-gp. Gelijktijdige toediening van
darunavir/ ritonavir met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A en/of
CYP2D6 of getransporteerd door P-gp, kan leiden tot verhoogde systemische blootstelling aan deze
geneesmiddelen, wat hun therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen.
darunavir samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag niet worden gecombineerd met
geneesmiddelen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde
plasmaconcentraties in verband gebracht worden met ernstige en/of levensbedreigende aandoeningen
(nauwe therapeutische index) (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van darunavir/ritonavir met geneesmiddelen waarvan de actieve
metaboliet(en) gevormd is (zijn) door CYPA3, kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van
deze actieve metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van hun therapeutisch effect (zie de
Interactietabel hieronder).
Het globale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was een ongeveer 14-voudige toename
van de systemische blootstelling aan darunavir wanneer één enkele orale dosis van 600 mg darunavir
werd toegediend in combinatie met 100 mg ritonavir tweemaal daags. darunavir mag dan ook alleen
maar worden gebruikt in combinatie met een lage dosis ritonavir als farmacokinetische versterker (zie
rubrieken 4.4 en 5.2).
Een klinische studie, gebruikmakend van een cocktail van geneesmiddelen die gemetaboliseerd
worden door de cytochromen CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6, toonde een toegenomen activiteit aan
van CYP2C9 en CYP2C19 en een inhibitie van de activiteit van CYP2D6, in aanwezigheid van
darunavir/ritonavir. Dit kan worden toegeschreven aan de aanwezigheid van een lage dosis ritonavir.
Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk
Hoewel het effect op CYP2C8 alleen in vitro werd onderzocht, kan gelijktijdige toediening van
darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die hoofdzakelijk gemetaboliseerd worden door CYP2C8
(zoals paclitaxel, rosiglitazon, repaglinide) aanleiding geven tot een verminderde systemische
blootstelling aan deze geneesmiddelen. Dit kan mogelijk een verminderd of minder langdurig
therapeutisch effect tot gevolg hebben.
Ritonavir remt de transporteiwitten P-glycoproteïne, OATP1B1 en OATP1B3, en gelijktijdige
toediening met substraten van deze transporteiwitten kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties
van deze substanties (bijv. dabigatranetexilaat, digoxine, statines en bosentan; zie de interactietabel
hieronder).
Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir/ritonavir
Darunavir en ritonavir worden gemetaboliseerd door CYP3A. Van geneesmiddelen die de activiteit
van CYP3A induceren, zou men verwachten dat ze de klaring van darunavir en ritonavir vergroten,
met als gevolg lagere plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir (bv. rifampicine, sint-janskruid,
lopinavir). Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met andere geneesmiddelen die CYP3A
inhiberen, kan de klaring van darunavir en ritonavir verminderen en kan resulteren in toegenomen
plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir (bv. indinavir, azol-antimycotica zoals clotrimazol).
Deze interacties worden beschreven in onderstaande interactietabel.
Interactietabel
De onderstaande tabel geeft de interacties weer tussen darunavir/ritonavir en antiretrovirale en niet-
antiretrovirale geneesmiddelen. De richting van de pijlen van de afzonderlijke farmacokinetische
parameters is gebaseerd op het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de verhouding tussen de
geometrische gemiddelden, zijnde tussen (), onder () of boven () de waarden tussen 80% en 125%
('ND': niet vastgesteld).
Verschillende interactiestudies (in de tabel hieronder aangegeven met #) zijn uitgevoerd bij lagere
doseringen darunavir dan de aanbevolen dosering of met een ander doseringsschema (zie rubriek 4.2
Dosering). De effecten op tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen kunnen daardoor worden
onderschat en klinische opvolging van de veiligheid kan aangewezen zijn.
De onderstaande lijst met voorbeelden van geneesmiddelinteracties is niet volledig en daarom dient de
bijsluiter van elk geneesmiddel dat gelijktijdig met darunavir wordt toegediend geraadpleegd te
worden voor informatie over de metabole route, interactiemechanismen, potentiële risico's en
specifieke acties die genomen moeten worden bij gelijktijdige toediening.
INTERACTIES EN DOSERINGSAANBEVELINGEN MET ANDERE GENEESMIDDELEN
Geneesmiddelen per
Interactie
Aanbevelingen voor
therapeutisch gebied
Verandering in geometrisch
gelijktijdige toediening
gemiddelde (%)
ANTIRETROVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV
Hiv-1-integraseremmers (Integrase strand transfer inhibitors INSTI's)
Dolutegravir
dolutegravir AUC 22%
darunavir, samen toegediend
dolutegravir C24h 38%
met een lage dosis ritonavir en
dolutegravir Cmax 11%
dolutegravir kunnen zonder
darunavir *
dosisaanpassing worden
gebruikt.
met historische farmacokinetische
gegevens.
Raltegravir
Enkele klinische studies suggereren
Op dit moment lijkt het effect
dat raltegravir een bescheiden
van raltegravir op de
verlaging van de plasmaconcentraties plasmaconcentraties van
van darunavir kan veroorzaken.
darunavir niet klinisch relevant
te zijn. darunavir, samen
toegediend met een lage dosis
ritonavir, kan zonder
dosisaanpassing worden
gebruikt in combinatie met
raltegravir.
Hiv nucleoside/nucleotide reversetranscriptaseremmers (NRTI's)
Didanosine
didanosine AUC 9%
darunavir, samen toegediend
400 mg eenmaal daags
didanosine Cmin ND
met een lage dosis ritonavir en
didanosine Cmax 16%
didanosine, kunnen zonder
darunavir AUC
dosisaanpassing worden
darunavir Cmin
gebruikt.
darunavir Cmax
Didanosine moet worden
toegediend op een lege maag;
derhalve moet het worden
toegediend 1 uur voor of 2 uur
na darunavir/ritonavir, dat met
voedsel wordt gegeven.
Tenofovirdisoproxil
tenofovir AUC 22%
Opvolging van de nierfunctie
245 mg eenmaal daags
tenofovir Cmin 37%
kan noodzakelijk zijn als
tenofovir Cmax 24%
darunavir, samen toegediend
#darunavir AUC 21%
met een lage dosis ritonavir,
#darunavir Cmin 24%
gecombineerd wordt met
#darunavir Cmax 16%
tenofovirdisoproxil, vooral bij
( tenofovir door effect op transport
patiënten met een
van MDR-1 in de niertubuli)
onderliggende systemische of
nieraandoening of bij patiënten
behandeld met nefrotoxische
middelen.
Emtricitabine/tenofovir-
Tenofoviralafenamide
De aanbevolen dosis van
alafenamide
Tenofovir
emtricitabine/tenofovir-
alafenamide is 200/10 mg
eenmaal daags als het wordt
gebruikt in combinatie met
darunavir met een lage dosis
ritonavir.
Abacavir
Niet onderzocht. Op basis van de
darunavir, samen toegediend
Emtricitabine
verschillende eliminatiewegen van
met een lage dosis ritonavir,
Lamivudine
de andere NRTI's zidovudine,
kan zonder dosisaanpassing
Stavudine
emtricitabine, stavudine, lamivudine, worden gebruikt in combinatie
Zidovudine
die hoofdzakelijk via de nieren
met deze NRTI's.
worden uitgescheiden, en abacavir,
waarvan het metabolisme niet door
CYP450 wordt gemedieerd, worden
geen interacties verwacht voor deze
geneesmiddelen in combinatie met
darunavir, samen toegediend met een
lage dosis ritonavir.
Hiv niet-nucleoside/nucleotide reversetranscriptaseremmers (NNRTI's)
Efavirenz
efavirenz AUC 21%
Klinische opvolging van
efavirenz Cmin 17%
toxiciteit van het centraal
efavirenz Cmax 15%
zenuwstelsel, geassocieerd met
#darunavir AUC 13%
een verhoogde blootstelling aan
#darunavir Cmin 31%
efavirenz, kan aangewezen zijn
#darunavir Cmax 15%
als darunavir, samen
( efavirenz door remming van
toegediend met een lage dosis
CYP3A)
ritonavir, gecombineerd wordt
( darunavir door inductie van
met efavirenz.
CYP3A)
Efavirenz in combinatie met
darunavir/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags kan leiden tot
een suboptimale Cmin van
darunavir. Als efavirenz
gebruikt moet worden in
combinatie met
darunavir/ritonavir, dient het
schema darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags te
worden gebruikt (zie rubriek
4.4).
Etravirine
etravirine AUC 37%
darunavir, samen toegediend
100 mg tweemaal daags
etravirine Cmin 49%
met een lage dosis ritonavir,
etravirine Cmax 32%
kan zonder dosisaanpassing
darunavir AUC 15%
worden gebruikt in combinatie
darunavir Cmin
met etravirine 200 mg
darunavir Cmax
tweemaal daags
Nevirapine
nevirapine AUC 27%
darunavir, samen toegediend
200 mg tweemaal daags
nevirapine Cmin 47%
met een lage dosis ritonavir,
nevirapine Cmax 18%
kan zonder dosisaanpassing
# darunavir: de concentraties
worden gebruikt in combinatie
kwamen overeen met eerdere
met nevirapine.
gegevens
( nevirapine door remming van
CYP3A)
Rilpivirine
rilpivirine AUC 130%
darunavir, samen toegediend
150 mg eenmaal daags
rilpivirine Cmin 178%
met een lage dosis ritonavir,
rilpivirine Cmax 79%
kan zonder dosisaanpassing
darunavir AUC
worden gebruikt in combinatie
darunavir Cmin 11%
met rilpivirine.
darunavir Cmax
HIV-proteaseremmers (PI's), zonder aanvullende gelijktijdige toediening van een lage dosis
ritonavir
Atazanavir
atazanavir AUC
darunavir, samen toegediend
300 mg eenmaal daags
atazanavir Cmin 52%
met een lage dosis ritonavir,
atazanavir Cmax 11%
kan zonder dosisaanpassing
#darunavir AUC
worden gebruikt in combinatie
#darunavir Cmin
met atazanavir.
#darunavir Cmax
Atazanavir: atazanavir/ritonavir
300/100 mg eenmaal daags
vergeleken met atazanavir 300 mg
eenmaal daags in combinatie met
darunavir/ritonavir 400/100 mg
tweemaal daags.
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags
Indinavir
indinavir AUC 23%
Bij gebruik in combinatie met
800 mg tweemaal daags
indinavir Cmin 125%
darunavir, samen toegediend
indinavir Cmax
met een lage dosis ritonavir,
#darunavir AUC 24%
kan bij intolerantie een
#darunavir Cmin 44%
aanpassing van de dosis
#darunavir Cmax 11%
indinavir van 800 mg tweemaal
daags naar 600 mg tweemaal
Indinavir: indinavir/ritonavir
daags vereist zijn.
800/100 mg tweemaal daags
vergeleken met
indinavir/darunavir/ritonavir
800/400/100 mg tweemaal daags.
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags
vergeleken met darunavir/ritonavir
400/100 mg in combinatie met
indinavir 800 mg tweemaal daags.
Saquinavir
#darunavir AUC 26%
Het wordt niet aanbevolen
1000 mg tweemaal daags
#darunavir Cmin 42%
darunavir, samen toegediend
#darunavir Cmax 17%
met een lage dosis ritonavir, te
#saquinavir AUC 6%
combineren met saquinavir.
#saquinavir Cmin 18%
#saquinavir Cmax 6%
Saquinavir: saquinavir/ritonavir
1000/100 mg tweemaal daags
vergeleken met
saquinavir/darunavir/ritonavir
1000/400/100 mg tweemaal daags.
Darunavir: darunavir/ritonavir
400/100 mg tweemaal daags
vergeleken met darunavir/ritonavir
400/100 mg in combinatie met
saquinavir 1000 mg tweemaal daags.
HIV-proteaseremmers (PI's), met gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir
Lopinavir/ritonavir
lopinavir AUC 9%
Door een daling van de
400/100 mg tweemaal daags
lopinavir Cmin 23%
blootstelling (AUC) aan
lopinavir Cmax 2%
darunavir met 40% werden
darunavir AUC 38%
geen geschikte doses van de
darunavir Cmin 51%
combinatie vastgesteld.
darunavir Cmax 21%
Daarom is het gelijktijdig
Lopinavir/ritonavir
lopinavir AUC
innemen van darunavir, samen
533/133,3 mg tweemaal
lopinavir Cmin 13%
toegediend met een lage dosis
daags
lopinavir Cmax 11%
ritonavir, en het
darunavir AUC 41%
combinatieproduct
darunavir Cmin 55%
lopinavir/ritonavir,
darunavir Cmax 21%
gecontra-indiceerd (zie rubriek
gebaseerd op
4.3).
niet-dosisgenormaliseerde waarden
CCR5-ANTAGONIST
Maraviroc
maraviroc AUC 305%
De dosis van maraviroc dient
150 mg tweemaal daags
maraviroc Cmin ND
150 mg tweemaal daags te zijn
maraviroc Cmax 129%
als het tegelijk wordt
toegediend met darunavir
darunavir/ritonavir kwamen overeen
samen met een lage dosis
met eerdere gegevens
ritonavir.
1-ADRENORECEPTORANTAGONIST
Alfuzosine
Op basis van theoretische
Bij toediening van darunavir
overwegingen wordt verwacht dat
met een lage dosis ritonavir is
darunavir de plasmaconcentraties
alfuzosine gecontra-indiceerd
van alfuzosine verhoogt.
(zie rubriek 4.3).
(remming van CYP3A)
ANESTHETICA
Alfentanil
Niet onderzocht. Het metabolisme
Door gelijktijdig gebruik met
van alfentanil wordt gemedieerd via
darunavir, samen toegediend
CYP3A, en kan aldus geremd
met een lage dosis ritonavir,
worden door darunavir, samen
kan het nodig zijn de dosis van
toegediend met een lage dosis
alfentanil te verlagen en is het
ritonavir.
nodig te controleren op de
risico's van verlengde of
vertraagde respiratoire
depressie.
ANTI-ANGINOSA/ANTI-ARITMICA
Disopyramide
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat Voorzichtigheid is vereist en
Flecaïnide
darunavir de plasmaconcentraties
opvolging van de
Lidocaïne (systemisch)
van deze anti-aritmica verhoogt.
therapeutische concentratie,
Mexiletine
(remming van CYP3A en/of
indien mogelijk, wordt
Propafenon
CYP2D6)
aanbevolen voor deze
anti-aritmica, wanneer ze
gelijktijdig worden toegediend
met darunavir, samen met een
lage dosis ritonavir.
Amiodaron
Bepridil
darunavir, samen toegediend
Dronedaron
met een lage dosis ritonavir en
Ivabradine
amiodaron, bepridil,
Kinidine
dronedaron, ivabradine,
Ranolazine
kinidine of ranolazine is
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Digoxine
digoxine AUC 61%
Gezien de nauwe
0,4 mg enkelvoudige dosis
digoxine Cmin ND
therapeutische index van
digoxine Cmax 29%
digoxine, wordt aanbevolen
( digoxine door vermoedelijke
aan patiënten die worden
remming van P-gp)
behandeld met
darunavir/ritonavir, in eerste
instantie de laagst mogelijke
dosis digoxine voor te
schrijven. De dosis digoxine
moet zorgvuldig worden
getitreerd om het gewenste
klinische effect te verkrijgen,
waarbij de algehele klinische
toestand van de persoon wordt
gevolgd.
ANTIBIOTICUM
Claritromycine
claritromycine AUC 57%
Voorzichtigheid is vereist als
500 mg tweemaal daags
claritromycine Cmin 174%
claritromycine wordt
claritromycine Cmax 26%
gecombineerd met darunavir
tegelijk toegediend met een
#darunavir Cmin 1%
lage dosis ritonavir.
#darunavir Cmax 17%
Concentraties van
Voor patiënten met
14-OH-claritromycine waren niet
nierinsufficiëntie dient de
detecteerbaar bij combinatie met
Samenvatting van de
darunavir/ritonavir.
Productkenmerken voor
( claritromycine door remming van
claritromycine te worden
CYP3A en mogelijk van P-gp)
geraadpleegd voor de
aanbevolen dosis.
ANTICOAGULANTIA/ANTI-AGGREGANTIA
Apixaban
Niet onderzocht. Gelijktijdige
Het gebruik van geboost
Edoxaban
toediening van darunavir met deze
darunavir en deze
Rivaroxaban
anticoagulantia kan de concentraties
anticoagulantia wordt niet
van het anticoagulans verhogen, wat
aanbevolen.
kan leiden tot een verhoogd risico op
bloedingen.
(remming van CYP3A en/of P-gp).
Dabigatran
Niet onderzocht. Gelijktijdige
Gelijktijdige toediening van
Ticagrelor
toediening met geboost darunavir
geboost darunavir met
kan leiden tot een aanzienlijk
dabigatran of ticagrelor is
verhoogde blootstelling aan
gecontra-indiceerd (zie rubriek
dabigatran of ticagrelor.
4.3).
Clopidogrel
Niet onderzocht. Gelijktijdige toediening Gelijktijdige toediening van
van clopidogrel met geboost darunavir
clopidogrel met geboost darunavir
zal naar verwachting de
wordt niet aanbevolen.
plasmaconcentratie van de actieve
metaboliet van clopidogrel verlagen, wat
de plaatjesaggregatieremmende activiteit
van clopidogrel kan verminderen.
Het gebruik van andere anti-
aggregantia die niet beïnvloed
worden door CYP-remming of
inductie (bijv. prasugrel) wordt
aanbevolen.
Warfarine
Niet onderzocht. Concentraties van
Het wordt aanbevolen de
warfarine kunnen beïnvloed worden
internationaal genormaliseerde
wanneer gecombineerd met
verhouding (INR) te
darunavir, samen toegediend met een controleren bij de combinatie
lage dosis ritonavir.
van warfarine met darunavir,
samen toegediend met een lage
dosis ritonavir.
ANTICONVULSIVA
Fenobarbital
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat darunavir, samen toegediend
Fenytoïne
fenobarbital en fenytoïne de
met een lage dosis ritonavir,
plasmaconcentraties van darunavir
mag niet worden gebruikt in
en de farmacokinetische versterker
combinatie met deze
ervan verlagen (inductie van de
geneesmiddelen.
CYP450-enzymen)
Carbamazepine
carbamazepine AUC 45%
Er wordt geen dosisaanpassing
200 mg tweemaal daags
carbamazepine Cmin 54%
aanbevolen voor
carbamazepine Cmax 43%
darunavir/ritonavir. Als het
darunavir AUC
noodzakelijk is om
darunavir Cmin 15%
darunavir/ritonavir te
darunavir Cmax
combineren met
Clonazepam
Niet onderzocht. Gelijktijdige
Klinische opvolging wordt
toediening van geboost darunavir
aanbevolen als geboost
met clonazepam kan de concentraties darunavir gelijktijdig wordt
van clonazepam verhogen. (remming toegediend met clonazepam.
van CYP3A)
ANTIDEPRESSIVA
Paroxetine
paroxetine AUC 39%
Als antidepressiva
20 mg eenmaal daags
paroxetine Cmin 37%
gecombineerd worden met
paroxetine Cmax 36%
darunavir, samen toegediend
#darunavir AUC
met een lage dosis ritonavir, is
#darunavir Cmin
de aanbevolen benadering een
#darunavir Cmax
dosistitratie van het
Sertraline
sertraline AUC 49%
antidepressivum op basis van
50 mg eenmaal daags
sertraline Cmin 49%
een klinische evaluatie van de
sertraline Cmax 44%
respons op het
#darunavir AUC
antidepressivum. Daarnaast
#darunavir Cmin 6%
moeten patiënten op een vaste
#darunavir Cmax
dosis van deze antidepressiva
bij het begin van een
behandeling met darunavir,
samen toegediend met een lage
dosis ritonavir, gecontroleerd
Amitriptyline
Gelijktijdig gebruik van darunavir,
worden op de respons op het
Desipramine
samen toegediend met een lage dosis antidepressivum.
Imipramine
ritonavir en deze antidepressiva kan
Nortriptyline
de concentraties van het
Klinische opvolging wordt
Trazodon
antidepressivum verhogen.
aanbevolen als darunavir,
(remming van CYP2D6 en/of
samen toegediend met een lage
CYP3A)
dosis ritonavir, gelijktijdig
wordt toegediend met deze
antidepressiva en een
dosisaanpassing van het
antidepressivum kan nodig
zijn.
ANTI-EMETICA
Domperidon
Niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van
domperidon met geboost
darunavir is gecontra-indiceerd
ANTIMYCOTICA
Voriconazol
Niet onderzocht. Ritonavir kan de
Voriconazol mag niet in
plasmaconcentraties van voriconazol combinatie met darunavir,
verlagen (inductie van
samen toegediend met een lage
dosis ritonavir, worden
toegediend, tenzij een evaluatie
van de
voordeel/risico-verhouding het
gebruik van voriconazol
rechtvaardigt.
Fluconazol
Niet onderzocht. Darunavir kan de
Voorzichtigheid is vereist en
Isavuconazol
plasmaconcentraties van
klinische opvolging wordt
Itraconazol
antimycotica verhogen en
aanbevolen. Wanneer
Posaconazol
posaconazol, isavuconazol,
gelijktijdige toediening
itraconazol of fluconazol kan de
noodzakelijk is, dient de
darunavirconcentraties verhogen.
dagelijkse dosis van itraconazol
(remming van CYP3A en/of P-gp)
niet hoger te zijn dan 200 mg.
Clotrimazol
Niet onderzocht. Het gelijktijdige
systemische gebruik van clotrimazol
en darunavir, samen toegediend met
een lage dosis ritonavir, kan de
plasmaconcentraties van darunavir
en/of clotrimazol verhogen.
darunavir AUC24h 33% (op basis
van een model voor
populatiefarmacokinetiek)
ANTI-JICHTMIDDELEN
Colchicine
Niet onderzocht. Het gelijktijdige
Bij patiënten met een normale
gebruik van colchicine en darunavir
nier- of leverfunctie die een
samen toegediend met een lage dosis behandeling nodig hebben met
ritonavir, kan de blootstelling aan
darunavir, samen toegediend
colchicine verhogen (remming van
met een lage dosis ritonavir,
CYP3A en/of P-gp).
wordt aanbevolen de dosering
van colchicine te verlagen of de
behandeling met colchicine te
onderbreken. Voor patiënten
met nier- of leverinsufficiëntie
is behandeling met colchicine
en darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir
gecontra-indiceerd (zie
rubrieken 4.3 en 4.4).
ANTIMALARIAMIDDELEN
Artemether/
artemether AUC 16%
De combinatie van darunavir
Lumefantrine
artemether Cmin
met artemether/lumefantrine
80/480 mg, 6 doses op 0, 8,
artemether Cmax 18%
kan worden toegepast zonder
24, 36, 48, en 60 uur
dihydroartemisinine AUC 18%
dosisaanpassingen; echter door
dihydroartemisinine Cmin
de verhoging in blootstelling
dihydroartemisinine Cmax 18%
aan lumefantrine, moet de
lumefantrine AUC 175%
combinatie met voorzichtigheid
lumefantrine Cmin 126%
worden toegepast.
lumefantrine Cmax 65%
darunavir AUC
darunavir Cmin 13%
darunavir Cmax
ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN
Rifampicine
Niet onderzocht. Rifapentine en
Gelijktijdig gebruik van
Rifapentine
rifampicine zijn sterke
rifapentine met darunavir,
CYP3A-inductoren die een
samen met een lage dosis
aanzienlijke daling van de
ritonavir, wordt niet
aanbevolen.
proteaseremmers blijken te
veroorzaken. Dit kan resulteren in
Gelijktijdig gebruik van
virologisch falen en ontwikkeling
rifampicine met darunavir,
van resistentie (inductie van
samen met een lage dosis
CYP450-enzymen). Bij pogingen om ritonavir, is gecontra-indiceerd
de verminderde blootstelling te
(zie rubriek 4.3).
compenseren door verhoging van de
dosis van andere proteaseremmers
met een lage dosis ritonavir, werd
een hoge frequentie van leverreacties
waargenomen met rifampicine.
Rifabutine
rifabutine AUC** 55%
Een vermindering van de
150 mg om de andere dag
rifabutine C **
min
ND
rifabutinedosis met 75% van de
rifabutine C **
max
gebruikelijke dosis van
darunavir AUC 53%
300 mg/dag (d.w.z. 150 mg
darunavir Cmin 68%
rifabutine om de andere dag) en
darunavir Cmax 39%
intensievere controle op
** som van actieve delen van
bijwerkingen gerelateerd aan
rifabutine (moederverbinding
rifabutine is vereist bij
+ 25-O-desacetylmetaboliet)
patiënten die de combinatie
met darunavir gelijktijdig
De interactiestudie liet een
toegediend met ritonavir
vergelijkbare dagelijkse systemische ontvangen. Bij
blootstelling aan rifabutine zien
veiligheidsproblemen dient een
tussen behandeling met alleen
verdere verlenging van het
300 mg eenmaal daags en bij
doseringsinterval van rifabutine
behandeling met 150 mg om de
en/of het volgen van de
andere dag in combinatie met
rifabutineconcentraties te
darunavir/ritonavir (600/100 mg
worden overwogen.
tweemaal daags), met een ca.
De officiële richtlijnen met
tienvoudige verhoging in de
betrekking tot de passende
dagelijkse blootstelling aan de
behandeling van tuberculose bij
actieve metaboliet
patiënten met een hiv-infectie,
25-O-desacetylrifabutine. Verder
moeten in acht worden
was de AUC van de som van de
genomen.
actieve delen van rifabutine
Op basis van het
(moederverbinding
veiligheidsprofiel van
+ 25-O-desacetylmetaboliet) met een darunavir/ritonavir, is de
factor 1,6 toegenomen, terwijl de
verhoging van de blootstelling
Cmax een vergelijkbare waarde hield.
aan darunavir in aanwezigheid
Gegevens over de vergelijking met
van rifabutine geen reden voor
een referentiedosis van 150 mg
een dosisaanpassing van
eenmaal daags ontbreken.
darunavir/ritonavir.
Op basis van farmacokinetische
(Rifabutine is een inductor en
modellen geldt deze
substraat van CYP3A). Een
dosisverlaging van 75% ook
verhoging van de systemische
voor patiënten die rifabutine
blootstelling aan darunavir werd
krijgen in andere doses dan
waargenomen wanneer darunavir,
300 mg/dag.
samen toegediend met 100 mg
ritonavir, werd toegediend in
combinatie met rifabutine (150 mg
om de andere dag).
CYTOSTATICA
Dasatinib
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat Concentraties van deze
Nilotinib
darunavir de plasmaconcentraties
geneesmiddelen kunnen
van deze cytostatica verhoogt.
verhoogd zijn indien ze
Vincristine
(remming van CYP3A)
gelijktijdig worden toegediend
met darunavir, samen met een
lage dosis ritonavir, wat
mogelijk kan leiden tot
toename van ongewenste
voorvallen waarmee deze
middelen gewoonlijk gepaard
gaan.
Voorzichtigheid is geboden als
een van deze cytostatica wordt
gecombineerd met darunavir,
samen met een lage dosis
ritonavir.
Everolimus
Gelijktijdig gebruik van
Irinotecan
everolimus of irinotecan en
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir,
wordt niet aanbevolen.
ANTIPSYCHOTICA/NEUROLEPTICA
Quetiapine
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat Gelijktijdige toediening van
darunavir de plasmaconcentraties
darunavir, samen met een lage
van dit antipsychoticum verhoogt.
dosis ritonavir en quetiapine is
(remming van CYP3A4).
gecontra-indiceerd aangezien
het quetiapinegerelateerde
toxiciteit kan verhogen.
Verhoogde concentraties van
quetiapine kunnen tot coma
leiden (zie rubriek 4.3).
Perfenazine
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat Een dosisverlaging kan nodig
Risperidon
darunavir de plasmaconcentraties
zijn voor deze geneesmiddelen
Thioridazine
van deze antipsychotica verhoogt.
bij gelijktijdig gebruik met
(remming van CYP3A, CYP2D6
darunavir, samen met een lage
en/of P-gp)
dosis ritonavir.
Lurasidon
Gelijktijdige toediening van
Pimozide
darunavir, samen met een lage
Sertindol
dosis ritonavir en lurasidon,
pimozide of sertindol is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
BETABLOKKERS
Carvedilol
Niet onderzocht. Verwacht wordt dat Klinische opvolging wordt
Metoprolol
darunavir de plasmaconcentraties
aanbevolen als darunavir
Timolol
van deze bètablokkers verhoogt.
gelijktijdig wordt toegediend
(remming van CYP2D6)
met bètablokkers. Een lagere
dosis van de bètablokker dient
te worden overwogen.
CALCIUMKANAALBLOKKERS
Amlodipine
Niet onderzocht. darunavir, samen
Klinische opvolging van de
Diltiazem
toegediend met een lage dosis
therapeutische werking en
Felodipine
ritonavir, kan naar verwachting de
bijwerkingen wordt
Nicardipine
plasmaconcentraties van
aanbevolen, als deze
Nifedipine
calciumkanaalblokkers verhogen.
geneesmiddelen in combinatie
Verapamil
(remming van CYP3A en/of
met darunavir, samen
CYP2D6).
toegediend met een lage dosis
CORTICOSTEROÏDEN
Corticosteroïden die
Fluticason: in een klinisch onderzoek Gelijktijdig gebruik van
voornamelijk door CYP3A
waarin gedurende 7 dagen aan
darunavir met een lage dosis
worden gemetaboliseerd
gezonde proefpersonen capsules met ritonavir en corticosteroïden
(waaronder betamethason,
ritonavir 100 mg tweemaal daags
(alle toedieningswegen) die
budesonide, fluticason,
tegelijk werden toegediend met
worden gemetaboliseerd door
mometason, prednison,
50 µg intranasaal
CYP3A kan het risico
triamcinolon)
fluticasonpropionaat (viermaal
verhogen op de ontwikkeling
daags), stegen de
van systemische
plasmaconcentraties van
corticosteroïdeffecten,
fluticasonpropionaat significant,
waaronder cushingsyndroom
terwijl de intrinsieke cortisolspiegels en onderdrukking van de
daalden met ongeveer 86%
bijnierschorsfunctie.
(90%-betrouwbaarheidsinterval
82-89%). Sterkere effecten zijn te
Gelijktijdige toediening met
verwachten bij inhalatie van
door CYP3A gemetaboliseerde
fluticason. Systemische effecten van
corticosteroïden wordt niet
corticosteroïden, waaronder het
aanbevolen, tenzij het
syndroom van Cushing en
potentiële voordeel voor de
bijniersuppressie, zijn gemeld bij
patiënt zwaarder weegt dan het
patiënten die behandeld werden met
risico, in welk geval patiënten
ritonavir en fluticason toegediend via moeten worden gecontroleerd
inhalatie of intranasaal. De effecten
op systemische
van een hoge systemische
corticosteroïdeffecten.
blootstelling aan fluticason op de
plasmaconcentraties van ritonavir
Alternatieve corticosteroïden
zijn niet bekend.
die minder afhankelijk zijn van
CYP3A-metabolisme,
Andere corticosteroïden: interactie
bijvoorbeeld beclometason,
niet onderzocht. De
moeten worden overwogen,
plasmaconcentraties van deze
vooral bij langdurig gebruik.
geneesmiddelen kunnen verhoogd
zijn wanneer darunavir gelijktijdig
wordt toegediend met een lage dosis
ritonavir, wat leidt tot verlaagde
serumconcentraties van cortisol.
Dexamethason (systemisch)
Niet onderzocht. Dexamethason kan
Systemisch dexamethason
de plasmaconcentraties van
dient met voorzichtigheid te
darunavir verlagen (inductie van
worden gebruikt als het wordt
CYP3A).
gegeven in combinatie met
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir.
ENDOTHELINERECEPTORANTAGONISTEN
Bosentan
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik Indien gelijktijdig toegediend
van bosentan en darunavir, samen
met darunavir en een lage dosis
toegediend met een lage dosis
ritonavir, dient de
ritonavir, kan de plasmaconcentraties verdraagbaarheid van de
van bosentan verhogen.
patiënt voor bosentan te
Verwacht wordt dat bosentan de
worden gemonitord.
plasmaconcentraties van darunavir
en/of de farmacokinetische
versterker ervan verlaagt. (CYP3A-
inductie)
DIRECT WERKENDE ANTIVIRALE MIDDELEN HEPATITIS C-VIRUS (HCV)
NS3-4A proteaseremmers
Elbasvir/grazoprevir
darunavir samen met een lage dosis
Bij gebruik van darunavir met
een lage dosis ritonavir is
grazoprevir verhogen.
elbasvir/grazoprevir gecontra-
(remming van CYP3A en OATP1B)
indiceerd (zie rubriek 4.3).
Glecaprevir/pibrentasvir
Op basis van theoretische
Het wordt niet aanbevolen
overwegingen kan geboost darunavir
geboost darunavir gelijktijdig
de blootstelling aan glecaprevir en
toe te dienen met
pibrentasvir verhogen.
glecaprevir/pibrentasvir.
(remming van P-gp, BCRP en/of
OATP1B1/3)
KRUIDENMIDDELEN
Sint-janskruid (Hypericum
Niet onderzocht. Naar verwachting
darunavir, samen toegediend
perforatum)
worden de plasmaconcentraties van
met een lage dosis ritonavir,
darunavir en ritonavir door
mag niet gelijktijdig worden
sint-janskruid verlaagd (inductie van gebruikt met producten die
CYP450).
sint-janskruid (Hypericum
perforatum) bevatten (zie
rubriek 4.3). Als een patiënt
reeds sint-janskruid inneemt,
moet het sint-janskruid worden
stopgezet en moet zo mogelijk
de viral load worden
gecontroleerd. De blootstelling
aan darunavir (en ook aan
ritonavir) kan stijgen bij het
stopzetten van het gebruik van
sint-janskruid. Het inducerende
effect kan nog minstens twee
weken na het stopzetten van de
behandeling met sint-janskruid
aanhouden.
HMG-COA-REDUCTASEREMMERS
Lovastatine
Niet onderzocht. Lovastatine en
Verhoogde
Simvastatine
simvastatine hebben naar
plasmaconcentraties van
verwachting duidelijk verhoogde
lovastatine of simvastatine
plasmaconcentraties wanneer ze
kunnen myopathie
gecombineerd worden met darunavir, veroorzaken, waaronder
samen toegediend met een lage dosis rabdomyolyse. Het gelijktijdige
ritonavir (remming van CYP3A).
gebruik van darunavir, samen
toegediend met een lage dosis
ritonavir, met lovastatine en
simvastatine, is dan ook
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Atorvastatine
atorvastatine AUC 3-4-voudig
Als combinatie van
10 mg eenmaal daags
atorvastatine Cmin 5,5-10-voudig
atorvastatine en darunavir,
atorvastatine Cmax 2-voudig
samen toegediend met een lage
#darunavir/ritonavir
dosis ritonavir, gewenst is,
wordt aanbevolen te beginnen
met een dosis atorvastatine van
10 mg eenmaal daags. De dosis
atorvastatine kan geleidelijk
worden verhoogd op basis van
de klinische respons.
Pravastatine
pravastatine AUC 81%¶
Als combinatie van
40 mg enkelvoudige dosis
pravastatine Cmin ND
pravastatine met darunavir,
pravastatine Cmax 63%
samen toegediend met een lage
¶ bij een beperkt aantal personen
dosis ritonavir, vereist is, wordt
aanbevolen te beginnen met de
waargenomen met
laagst mogelijke dosis
darunavir/ritonavir
pravastatine en de dosis te
titreren tot het gewenste
klinische effect is bereikt, met
opvolging van de veiligheid.
Rosuvastatine
rosuvastatine AUC 48%
Als combinatie van
10 mg eenmaal daags
rosuvastatine Cmax 144%
rosuvastatine met darunavir,
gebaseerd op gepubliceerde
samen toegediend met een lage
gegevens
dosis ritonavir, vereist is, wordt
aanbevolen te beginnen met de
laagst mogelijke dosis
rosuvastatine en de dosis te
titreren tot het gewenste
klinische effect is bereikt, met
opvolging van de veiligheid.
ANDERE ANTILIPAEMICA
Lomitapide
Op basis van theoretische
Gelijktijdige toediening is
overwegingen wordt verwacht dat
gecontra-indiceerd (zie
geboost darunavir de blootstelling
rubriek 4.3).
aan lomitapide bij gelijktijdige
toediening verhoogt.
(remming van CYP3A)
H2-RECEPTORANTAGONISTEN
Ranitidine
#darunavir AUC
darunavir, samen toegediend
150 mg tweemaal daags
#darunavir Cmin
met een lage dosis ritonavir,
#darunavir Cmax
kan zonder dosisaanpassing
worden gebruikt in combinatie
met H2-receptorantagonisten.
IMMUNOSUPPRESSIVA
Ciclosporine
Niet onderzocht. De blootstelling aan Bij gelijktijdige toediening
Sirolimus
deze immunosuppressiva zal
moet therapeutische opvolging
Tacrolimus
verhoogd zijn bij combinatie met
van het immunosuppressivum
darunavir, samen toegediend met een plaatsvinden.
lage dosis ritonavir.
(remming van CYP3A)
Everolimus
Gelijktijdig gebruik van
everolimus en darunavir,
samen toegediend met een lage
dosis ritonavir, wordt niet
aanbevolen.
BÈTA-AGONISTEN VIA INHALATIE
Salmeterol
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik Gelijktijdig gebruik van
van salmeterol en darunavir,
salmeterol en darunavir,
gelijktijdig toegediend met een lage
gelijktijdig toegediend met een
dosis ritonavir, kan de
lage dosis ritonavir, wordt niet
plasmaconcentraties van salmeterol
aanbevolen. De combinatie kan
verhogen.
leiden tot een verhoogd risico
voor cardiovasculaire
bijwerkingen van salmeterol,
waaronder QT-verlenging,
palpitaties en sinustachycardie.
NARCOTISCHE ANALGETICA / BEHANDELING VAN OPIOÏDAFHANKELIJKHEID
Methadon
R(-) methadon AUC 16%
Er is geen dosisaanpassing van
individuele doses tussen
R(-) methadon Cmin 15%
methadon vereist wanneer de
R(-) methadon Cmax 24%
combinatie met
daags
darunavir/ritonavir gestart
wordt. Wanneer methadon
echter over een langere
tijdsperiode samen met
darunavir/ritonavir wordt
toegediend, kan een
dosisverhoging van methadon
nodig zijn vanwege inductie
van de omzetting door
ritonavir. Klinische opvolging
is dus aan te raden, aangezien
het bij sommige patiënten
nodig kan zijn om de
onderhoudstherapie aan te
passen.
Buprenorfine/naloxon
buprenorfine AUC 11%
De klinische relevantie van de
8/2 mg16/4 mg eenmaal
buprenorfine Cmin
verhoging van de
daags
buprenorfine Cmax 8%
farmacokinetische parameters
norbuprenorfine AUC 46%
van norbuprenorfine is niet
norbuprenorfine Cmin 71%
vastgesteld. Mogelijk is het niet
norbuprenorfine Cmax 36%
nodig de dosis van
naloxon AUC
buprenorfine aan te passen als
naloxon Cmin ND
het tegelijkertijd wordt
naloxon Cmax
toegediend met
darunavir/ritonavir, maar het
wordt aanbevolen de patiënt
nauwlettend klinisch te
controleren op tekenen van
opiaatvergiftiging.
Fentanyl
Op basis van theoretische
Klinische opvolging wordt
Oxycodon
overwegingen kan geboost
aanbevolen als geboost
Tramadol
darunavir de plasmaconcentraties
darunavir wordt toegediend in
van deze analgetica verhogen.
combinatie met deze
(remming van CYP2D6 en/of
analgetica.
CYP3A)
ANTICONCEPTIVA OP BASIS VAN OESTROGEEN
Drospirenon-ethinylestradiol Niet onderzocht met
Als darunavir gelijktijdig wordt
(3 mg/0,02 mg eenmaal
darunavir/ritonavir.
toegediend met een product dat
daags)
drospirenon bevat, wordt
aanbevolen de patiënt klinisch
op te volgen vanwege de
mogelijkheid van
hyperkaliëmie.
Ethinylestradiol
Norethindron
ethinylestradiol AUC 44%
Alternatieve of aanvullende
35 g/1 mg eenmaal daags
ethinylestradiol Cmin 62%
anticonceptieve maatregelen
ethinylestradiol Cmax 32%
worden aanbevolen wanneer
norethindron AUC 14%
anticonceptiva op basis van
norethindron Cmin 30%
oestrogeen gecombineerd
norethindron Cmax
worden met darunavir, samen
met darunavir/ritonavir
toegediend met een lage dosis
ritonavir.
Patiënten die oestrogenen
gebruiken als
hormoonsuppletietherapie,
OPIOÏDE ANTAGONISTEN
Naloxegol
Niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van
geboost darunavir en naloxegol
is gecontra-indiceerd.
FOSFODIËSTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-REMMERS
Voor de behandeling van
In een interactiestudie# werd een
De combinatie van avanafil en
erectiestoornissen
vergelijkbare systemische
darunavir, samen met een lage
Avanafil
blootstelling aan sildenafil
dosis ritonavir, is
Sildenafil
waargenomen bij enkelvoudige
gecontra-indiceerd (zie rubriek
Tadalafil
inname van 100 mg sildenafil alleen
4.3). Bij gelijktijdig gebruik
Vardenafil
en enkelvoudige inname van 25 mg
van andere PDE-5-remmers
sildenafil toegediend in combinatie
voor de behandeling van
met darunavir en een lage dosis
erectiestoornissen met
ritonavir.
darunavir, samen toegediend
met een lage dosis ritonavir, is
voorzichtigheid geboden. Als
het nodig is darunavir, samen
toegediend met een lage dosis
ritonavir, te combineren met
sildenafil, vardenafil of
tadalafil, wordt aanbevolen
sildenafil te gebruiken in een
enkelvoudige dosis van niet
meer dan 25 mg per 48 uur,
vardenafil in een enkelvoudige
dosis van niet meer dan 2,5 mg
per 72 uur of tadalafil in een
enkelvoudige dosis van niet
meer dan 10 mg per 72 uur.
Voor de behandeling van
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik Een veilige en effectieve dosis
pulmonale arteriële
van sildenafil of tadalafil voor de
van sildenafil voor de
hypertensie
behandeling van pulmonale arteriële
behandeling van pulmonale
Sildenafil
hypertensie en darunavir, gelijktijdig arteriële hypertensie
Tadalafil
toegediend met een lage dosis
gelijktijdig toegediend met
ritonavir, kan de plasmaconcentraties darunavir en een lage dosis
van sildenafil of tadalafil verhogen.
ritonavir, is niet vastgesteld. Er
(remming van CYP3A)
is een verhoogde mogelijkheid
van bijwerkingen geassocieerd
met sildenafil (waaronder
visusstoornissen, hypotensie,
verlengde erectieduur en
syncope). Daarom is
gelijktijdige toediening van
darunavir met een lage dosis
ritonavir en sildenafil voor de
behandeling van pulmonale
arteriële hypertensie
gecontra-indiceerd (zie rubriek
4.3).
Gelijktijdige toediening van
tadalafil voor de behandeling
van pulmonale arteriële
PROTONPOMPREMMERS
Omeprazol
#darunavir AUC
darunavir, samen toegediend
20 mg eenmaal daags
#darunavir Cmin
met een lage dosis ritonavir,
#darunavir Cmax
kan zonder dosisaanpassing
worden gebruikt in combinatie
met protonpompremmers.
SEDATIVA/HYPNOTICA
Buspiron
Niet onderzocht. Sedativa/hypnotica
Klinische opvolging wordt
Clorazepaat
worden uitgebreid gemetaboliseerd
aanbevolen als darunavir wordt
Diazepam
door CYP3A. Gelijktijdig gebruik
toegediend in combinatie met
Estazolam
met darunavir/ritonavir kan leiden tot deze sedativa/hypnotica en een
Flurazepam
een aanzienlijke verhoging van de
lagere dosis van de
Midazolam (parenteraal)
concentratie van deze
sedativa/hypnotica dient te
Zolpidem
geneesmiddelen.
worden overwogen.
Als parenteraal midazolam
gelijktijdig wordt toegediend
Midazolam
met darunavir, samen met een
lage dosis ritonavir, dient dat
plaats te vinden op een
intensive care afdeling of in
Als parenteraal midazolam
een vergelijkbare setting
gelijktijdig gebruikt wordt met
waarin strikte klinische
darunavir, samen toegediend met een controle en gepaste medische
lage dosis ritonavir, kan dit een
behandeling in geval van een
sterke verhoging veroorzaken van de ademhalingsdepressie en/of
concentratie van deze
langdurige sedatie verzekerd
benzodiazepine. Gegevens over
zijn. Dosisaanpassing van
gelijktijdig gebruik van parenteraal
midazolam dient te worden
midazolam met andere
overwogen, in het bijzonder als
proteaseremmers suggereren een
er meer dan één dosis van
mogelijk 3- tot 4-voudige verhoging
midazolam wordt toegediend.
van de plasmaconcentraties van
midazolam.
Darunavir met een lage dosis
ritonavir en triazolam of oraal
midazolam is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
BEHANDELING VOOR VOORTIJDIGE EJACULATIE
Dapoxetine
Niet onderzocht
Gelijktijdige toediening van
geboost darunavir met
dapoxetine is
gecontra-indiceerd.
UROLOGISCHE MIDDELEN
Fesoterodine
Niet onderzocht.
Met voorzichtigheid gebruiken.
Solifenacine
Volg bijwerkingen van
fesoterodine of solifenacine op,
dosisverlaging van fesoterodine
of solifenacine kan nodig zijn.
# Studies zijn uitgevoerd met doseringen die lager liggen dan de aanbevolen doses van darunavir of met een ander
doseringsschema (zie rubriek 4.2 Dosering).
De werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van darunavir met 100 mg ritonavir en een andere HIV PI (bv.
(fos)amprenavir tipranavir) is niet bij hiv-patiënten vastgesteld. Volgens de huidige behandelrichtlijnen wordt een
therapie met twee proteaseremmers in het algemeen niet aangeraden.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
In het algemeen moet bij de beslissing om antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling
van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen en derhalve voor het verminderen van het risico op
verticale hiv-transmissie naar de pasgeborene, zowel rekening worden gehouden met de gegevens bij
dieren als met de klinische ervaring bij zwangere vrouwen.
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar de uitkomst van een
zwangerschap met darunavir bij zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen
directe schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, de ontwikkeling van embryo/foetus, de
bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Darunavir samen toegediend met een lage dosis ritonavir mag tijdens de zwangerschap alleen gebruikt
worden, als de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's.
Borstvoeding
Het is niet bekend of darunavir wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Onderzoeken bij
ratten hebben uitgewezen dat darunavir in de melk wordt uitgescheiden en dat hoge concentraties
(1.000 mg/kg/dag) resulteerden in toxiciteit. Vanwege zowel de mogelijkheid voor transmissie van hiv
als voor bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, mogen moeders onder geen beding
borstvoeding geven zolang ze darunavir innemen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van darunavir op de vruchtbaarheid bij de mens.
Darunavir vertoonde geen effect op de paring of de vruchtbaarheid bij ratten (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Darunavir samen toegediend met ritonavir heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de
rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen. Er werd echter duizeligheid gemeld bij
enkele patiënten die een behandeling kregen waarbij darunavir samen toegediend werd met een lage
dosis ritonavir. Daarmee moet rekening gehouden worden bij de overweging of een patiënt in staat is
een voertuig te besturen of machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma (met N=2613 voorbehandelde personen die begonnen
met een behandeling met darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags), had 51,3% van de
deelnemers minstens één bijwerking. De gemiddelde duur van de totale behandeling was 95,3 weken.
De meest voorkomende bijwerkingen die in klinische studies werden gemeld en die spontaan werden
gemeld, zijn diarree, nausea, rash, hoofdpijn en braken. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen
zijn acuut nierfalen, myocardinfarct, immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, trombocytopenie,
osteonecrose, diarree, hepatitis en pyrexie.
In de analyse na 96 weken was het veiligheidsprofiel van darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal
daags bij therapienaïeve personen vergelijkbaar met dat waargenomen met darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags bij personen die al eerder waren behandeld, met uitzondering van nausea,
hetgeen bij therapienaïeve personen vaker werd waargenomen. Dit betrof voornamelijk nausea met
milde intensiteit. In de analyse na 192 weken van de therapienaïeve personen die gedurende
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen zijn aangegeven per systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie. Binnen elke
frequentiecategorie zijn de bijwerkingen aangegeven in afnemende orde van ernst. De
frequentiecategorieën zijn gedefinieerd als volgt: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot < 1/10), soms
( 1/1.000 tot < 1/100), zelden ( 1/10.000 tot < 1/1.000) en niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Bijwerkingen waargenomen met darunavir/ritonavir in klinische studies en post-marketing
Systeem/orgaanklasse volgens MedDRA
Bijwerking
Frequentiecategorie
Infecties en parasitaire aandoeningen
soms
herpes simplex
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
soms
trombocytopenie, neutropenie, anemie,
leukopenie
zelden
verhoogd aantal eosinofielen
Immuunsysteemaandoeningen
soms
immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom,
overgevoeligheid (voor het geneesmiddel)
Endocriene aandoeningen
soms
hypothyreoïdie, verhoogd
serum-thyroïd-stimulerend hormoon
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak
diabetes mellitus, hypertriglyceridemie,
hypercholesterolemie, hyperlipidemie
soms
jicht, anorexie, verminderde eetlust,
gewichtsafname, gewichtstoename,
hyperglykemie, insulineresistentie, verlaagd high
density lipoproteïne, verhoogde eetlust,
polydipsie, verhoogd serumlactaatdehydrogenase
Psychische stoornissen
vaak
slapeloosheid
soms
depressie, desoriëntatie, angst, slaapstoornis,
abnormale dromen, nachtmerrie, verminderd
libido
zelden
verwardheid, veranderde stemming,
rusteloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
vaak
hoofdpijn, perifere neuropathie, duizeligheid
soms
lethargie, paresthesie, hypo-esthesie, dysgeusie,
aandachtsstoornis, verminderd geheugen,
somnolentie
zelden
syncope, convulsie, ageusie,
slaapfaseritmestoornis
Oogaandoeningen
soms
hyperemie van de conjunctiva, droog oog
zelden
visuele stoornis
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
soms
vertigo
Hartaandoeningen
myocardinfarct, angina pectoris, QT-verlenging
op elektrocardiogram, tachycardie
zelden
acuut myocardinfarct, sinusbradycardie,
hartkloppingen
Bloedvataandoeningen
soms
hypertensie, blozen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
soms
dyspneu, hoesten, epistaxis, irritatie van de keel
zelden
rinorroe
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
diarree
vaak
braken, nausea, buikpijn, gestegen
serumamylase, dyspepsie, opgezette buik,
flatulentie
soms
pancreatitis, gastritis, gastro-oesofageale
refluxziekte, afteuze stomatitis, kokhalzen, droge
mond, abdominaal ongemak, obstipatie,
toegenomen lipase, oprispingen, orale
dysesthesie
zelden
stomatitis, hematemese, cheilitis, droge lip,
beslagen tong
Lever- en galaandoeningen
vaak
gestegen alanine-aminotransferase
soms
hepatitis, cytolytische hepatitis, hepatische
steatose, hepatomegalie, gestegen transaminase,
gestegen aspartaataminotransferase, gestegen
serumbilirubine, gestegen serum-alkalische
fosfatase, gestegen gamma-glutamyltransferase
Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak
rash (waaronder maculaire, maculopapulaire,
papulaire en erythemateuze en jeukende uitslag),
pruritus
soms
angio-oedeem, gegeneraliseerde rash, allergische
dermatitis, netelroos, eczeem, erytheem,
hyperhidrosis, nachtelijk zweten, alopecia, acne,
droge huid, nagelpigmentatie
zelden
DRESS, stevens-johnsonsyndroom, erythema
multiforme, dermatitis, seborroïsche dermatitis,
huidletsel, xeroderma
niet bekend
toxische epidermale necrolyse, acuut
gegeneraliseerd pustuleus exantheem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
soms
myalgie, osteonecrose, spierspasmen,
spierzwakte, artralgie, pijn in extremiteit,
osteoporose, gestegen serumcreatinefosfokinase
zelden
musculoskeletale stijfheid, artritis,
gewrichtsstijfheid
Nier- en urinewegaandoeningen
soms
acuut nierfalen, nierfalen, nefrolithiase,
toegenomen creatininemie, proteïnurie,
bilirubinurie, dysurie, nocturie, pollakisurie
zelden
verminderde renale creatinineklaring
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
erectiele disfunctie, gynecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
asthenie, vermoeidheid
soms
koorts, pijn op de borst, perifeer oedeem,
malaise, zich warm voelen, prikkelbaarheid, pijn
zelden
koude rillingen, vreemd gevoel, xerosis
Beschrijving van enkele specifieke bijwerkingen
Rash
Rash was in klinische studies meestal licht tot matig, trad vaak op binnen de eerste vier
behandelweken en verdween bij voortzetting van de inname. Bij ernstige huidreactie, zie de
waarschuwing in rubriek 4.4.
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma van raltegravir bij voorbehandelde patiënten werd
rash, ongeacht de oorzaak, vaker gezien bij behandelingen met darunavir/ritonavir+ raltegravir in
vergelijking met die met darunavir/ritonavir zonder raltegravir of raltegravir zonder
darunavir/ritonavir. Rash door de onderzoeker beoordeeld als geneesmiddelgerelateerd, kwam in
vergelijkbare mate voor. Het aantal voor blootstelling gecorrigeerde gevallen van rash (alle oorzaken)
was respectievelijk 10,9, 4,2 en 3,8 per 100 patiëntjaren; voor geneesmiddelgerelateerde rash was dit
respectievelijk 2,4, 1,1 en 2,3 per 100 patiëntjaren. De in klinische studies waargenomen rash was
mild tot matig ernstig en leidde niet tot beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen in het bewegingsapparaat
Een toename van CPK, myalgie, myositis en, in zeldzame gevallen, rabdomyolyse, zijn gemeld bij
gebruik van proteaseremmers, vooral in combinatie met NRTI's.
Gevallen van osteonecrose zijn gemeld, vooral bij patiënten met algemeen bekende risicofactoren, een
gevorderde hiv-ziekte of langdurige blootstelling aan een antiretrovirale combinatietherapie (ARCT).
De frequentie hiervan is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie (ARCT) een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of residuele
opportunistische infecties. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis)
zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze
bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Bloedingen bij hemofiliepatiënten
Er zijn meldingen geweest van toegenomen spontane bloeding bij hemofiliepatiënten die
antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De beoordeling van de veiligheid bij pediatrische patiënten is gebaseerd op de 48-weken-analyse van
veiligheidsgegevens uit drie Fase II-studies. De volgende patiëntenpopulaties werden geëvalueerd (zie
rubriek 5.1):
-
80 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een
lichaamsgewicht van ten minste 20 kg die darunavir tabletten kregen toegediend samen met een
lage dosis ritonavir tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
- 21 ART-voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot
< 6 jaar en met een lichaamsgewicht van 10 kg tot < 20 kg (16 deelnemers van 15 kg tot
< 20 kg) die darunavir suspensie voor oraal gebruik kregen toegediend met een lage dosis
ritonavir tweemaal daags in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
- 12 ART-naïeve hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 12 tot 17 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kg die darunavir tabletten kregen toegediend samen met een
In het algemeen was het veiligheidsprofiel bij deze pediatrische patiënten vergelijkbaar met het
veiligheidsprofiel waargenomen bij de volwassen populatie.
Andere bijzondere populaties
Patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus
Van de 1.968 voorbehandelde patiënten die darunavir samen toegediend kregen met ritonavir
(600/100 mg tweemaal daags), hadden 236 patiënten tevens een hepatitis B- of C- infectie. Patiënten
met dergelijke co-infecties hadden zowel bij het begin van het onderzoek als na het starten met de
medicatie een grotere kans op verhoogde spiegels van levertransaminase dan patiënten zonder
chronische virale hepatitis (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De ervaring met acute overdosering bij mensen met darunavir samen toegediend met een lage dosis
ritonavir is beperkt. Eenmalige doseringen tot 3.200 mg van darunavir alleen - als drank - en tot
1.600 mg van de tabletformulering van darunavir in combinatie met ritonavir zijn aan gezonde
vrijwilligers toegediend zonder schadelijke symptomatische effecten.
Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met darunavir. De behandeling van
overdosering met darunavir bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief opvolging van
de vitale functies en de observatie van de klinische toestand van de patiënt.
Aangezien darunavir sterk gebonden is aan eiwitten, is het niet aannemelijk dat dialyse kan bijdragen
tot aanzienlijke verwijdering van de werkzame stof.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, proteaseremmers,
ATC-code: J05AE10.
Werkingsmechanisme
Darunavir is een inhibitor van de dimerisatie en van de katalytische activiteit van het hiv-1-protease
(KD van 4,5 x 10-12 M). Het remt selectief de splitsing (cleavage) van door hiv-gecodeerde gag-pol-
polyproteïnen in cellen geïnfecteerd met het virus. Zo wordt de vorming van volgroeide infectieuze
viruspartikels verhinderd.
Antivirale activiteit in vitro
Darunavir vertoont activiteit tegen laboratoriumstammen en klinische isolaten van hiv-1 en
laboratoriumstammen van hiv-2 in acuut geïnfecteerde T-cellijnen, humane perifere mononucleaire
bloedcellen en humane monocyten/macrofagen met mediane EC50-waarden tussen 1,2 en 8,5 nM
(0,7 tot 5,0 ng/ml). Darunavir vertoont antivirale activiteit in vitro tegen een brede groep van primaire
isolaten van hiv-1-groep M (A, B, C, D, E, F, G) en groep O, met EC50-waarden van < 0,1 tot 4,3 nM.
Resistentie
De in vitro selectie van tegen darunavir resistent virus van wild type hiv-1 was een langdurig proces
(> 3 jaar). De geselecteerde virussen konden niet groeien in aanwezigheid van darunavirconcentraties
boven 400 nM. Virussen die onder deze omstandigheden werden geselecteerd en een verminderde
gevoeligheid vertoonden voor darunavir (23 - 50 maal) vertoonden 2 tot 4 aminozuursubstituties in het
proteasegen. De verminderde gevoeligheid voor darunavir van de virussen die bij het selectie-
experiment opkwamen, kon niet worden verklaard door het optreden van deze proteasemutaties.
De gegevens uit klinische studies bij ART-voorbehandelde patiënten (de TITAN-studie en de
gecombineerde analyse van de POWER 1, 2 en 3 en de DUET 1 en 2 studies) lieten zien dat de
virologische respons op darunavir gelijktijdig toegediend met een lage dosis ritonavir was afgenomen
als er bij het begin van de studie (baseline) 3 of meer darunavir-RAM's (V11I, V32I, L33F, I47V,
I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V en L89V) aanwezig waren of als deze mutaties zich tijdens de
behandeling ontwikkelden.
Een verhoging van de `fold change'(FC) in EC50 van darunavir bij baseline ging gepaard met een
verlaging van de virologische respons. Een lage en hoge klinische cut-off-waarde van 10 en 40 werden
vastgesteld. Isolaten met een FC 10 bij baseline zijn gevoelig; isolaten met een FC > 10 tot
40 hebben een verlaagde gevoeligheid; isolaten met een FC > 40 zijn resistent (zie Klinische
resultaten).
Virussen geïsoleerd uit patiënten op darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags die virologisch
falen door rebound ondervonden, die bij het begin van de studie gevoelig waren voor tipranavir,
bleven in een grote meerderheid van de gevallen na behandeling gevoelig voor tipranavir.
De laagste percentages van ontwikkeling van resistente hiv-virussen zijn waargenomen bij ART-
naïeve patiënten die voor de eerste keer met darunavir zijn behandeld in combinatie met een andere
ART.
De onderstaande tabel toont de ontwikkeling van hiv-1 proteasemutaties en verlies van gevoeligheid
voor proteaseremmers bij gevallen van virologisch falen bij eindpunt in de studies ARTEMIS, ODIN
en TITAN.
ARTEMIS
ODIN
TITAN
Week 192
Week 48
Week 48
darunavir/
darunavir/
darunavir/
darunavir/
ritonavir
ritonavir
ritonavir
ritonavir
800/100 mg
800/100 mg
600/100 mg
600/100 mg
eenmaal daags
eenmaal daags
tweemaal daags
tweemaal daags
N=343
N=294
N=296
N=298
Totaal aantal gevallen 55 (16,0%)
65 (22,1%)
54 (18,2%)
31 (10,4%)
van virologisch falena,
n (%)
Rebounders
39 (11,4%)
11 (3,7%)
11 (3,7%)
16 (5,4%)
Personen zonder
16 (4,7%)
54 (18,4%)
43 (14,5%)
15 (5,0%)
suppressie ooit
Aantal personen met virologisch falen en gepaarde baseline/endpoint genotypes, die bij eindpunt
mutatiesb ontwikkelden, n/N
Primaire (belangrijke) 0/43
1/60
0/42
6/28
PI-mutaties
PI-RAM's
4/43
7/60
4/42
10/28
Aantal personen met virologisch falen en gepaarde baseline/endpoint fenotypes, die bij eindpunt
verlies van gevoeligheid voor proteaseremmers vertoonden t.o.v. baseline, n/N
darunavir
0/39
1/58
0/41
3/26
amprenavir
0/39
1/58
0/40
0/22
atazanavir
0/39
2/56
0/40
0/22
indinavir
0/39
2/57
0/40
1/24
lopinavir
0/39
1/58
0/40
0/23
saquinavir
0/39
0/56
0/40
0/22
tipranavir
0/39
0/58
0/41
1/25
a TLOVR non-VF gecensureerd algoritme gebaseerd op <50 hiv-1-RNA-kopieën per ml, behalve bij
TITAN (< 400 hiv-1-RNA-kopieën/ml)
b IAS-USA-lijsten
Kruisresistentie
De darunavir-FC was lager dan 10 voor 90% van 3.309 klinische isolaten resistent voor amprenavir,
atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir en/of tipranavir, waaruit blijkt dat
virussen resistent voor de meeste PI's, gevoelig blijven voor darunavir.
Bij de gevallen van virologisch falen in de ARTEMIS-studie werd geen kruisresistentie met andere
proteaseremmers waargenomen.
Klinische resultaten
Volwassen patiënten
Voor resultaten van klinische studies bij ART-naïeve volwassen patiënten, zie de Samenvatting van
Productkenmerken van Darunavir Krka d.d. 400 mg en 800 mg tabletten.
Werkzaamheid van darunavir 600 mg tweemaal daags gelijktijdig toegediend met 100 mg ritonavir
tweemaal daags bij ART-voorbehandelde patiënten
Het bewijs van werkzaamheid van darunavir samen toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal
daags) bij ART-voorbehandelde patiënten, is gebaseerd op de 96-weken-analyse van de Fase III-studie
TITAN bij ART-voorbehandelde, lopinavir-naïeve patiënten, op de 48-weken-analyse van de Fase III-
studie ODIN bij ART-voorbehandelde patiënten zonder DRV-RAM's, en op de analyses van de 96-
wekengegevens uit de Fase IIb-studies POWER 1 en 2 bij ART-voorbehandelde patiënten met een
hoge graad van PI-resistentie.
TITAN is een gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label Fase III-studie waarin darunavir samen
toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal daags) wordt vergeleken met lopinavir/ritonavir
(400/100 mg tweemaal daags) bij ART-voorbehandelde, lopinavir-naïeve, met hiv-1 geïnfecteerde
volwassen patiënten. In beide armen werd een optimised background regimen (OBR) gebruikt dat
bestond uit minstens twee antiretrovirale middelen (NRTI's met of zonder NNRTI's).
In de onderstaande tabel worden de werkzaamheidsgegevens van de 48-weken-analyse uit de TITAN-
studie weergegeven.
TITAN
Resultaten
darunavir/ritonavir
Lopinavir/ritonavir
Verschil tussen
600/100 mg tweemaal
400/100 mg tweemaal
behandelingen
daags + OBR
daags + OBR
(95%-BI van het verschil)
N=298
N=297
Hiv-1-RNA
70,8% (211)
60,3% (179)
10,5%
< 50 kopieën/mla
(2,9; 18,1)b
mediane
88
81
verandering in
aantal
CD4+-cellen
t.o.v. baseline
(x 106/l)c
b Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
c NC=F
Na 48 weken werd niet-inferioriteit voor de virologische respons op de darunavir/ritonavir-
behandeling aangetoond, gedefinieerd als het percentage patiënten met een hiv-1-RNA-waarde in
plasma van < 400 en < 50 kopieën/ml (bij de gekozen grens van 12% voor niet-inferioriteit) voor
zowel de intent-to-treat-populatie als de per-protocol-populatie. Deze resultaten werden bevestigd in
de analyse van de gegevens van 96 weken behandeling in de TITAN-studie, waarbij in week 96 60,4%
van de patiënten in de darunavir/ritonavir -arm < 50 kopieën/ml hiv-1-RNA had, tegen 55,2% in de
lopinavir/ritonavir-arm [verschil: 5,2%, 95%-BI (-2,8; 13,1)].
ODIN is een gerandomiseerde, open-label Fase III-studie waarin darunavir/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags werd vergeleken met darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags bij hiv-1-
geïnfecteerde, ART-voorbehandelde patiënten, waarbij testen op genotyperesistentie bij screening
geen darunavir-RAM's lieten zien (d.w.z. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V,
I84V, L89V) en de patiënten bij screening >1000 hiv-1-RNA-kopieën per ml hadden. De analyse van
de werkzaamheid is gebaseerd op 48 weken behandeling (zie de onderstaande tabel). In beide armen
werd een optimised background regimen (OBR) van 2 NRTI's gebruikt.
ODIN
Resultaten
darunavir/ritonavir
darunavir/ritonavir
Verschil tussen
800/100 mg eenmaal
600/100 mg tweemaal
behandelingen
daags + OBR
daags + OBR
(95%-BI van het
N=294
N=296
verschil)
Hiv-1-RNA
72,1% (212)
70,9% (210)
1,2% (-6,1; 8,5)b
< 50 kopieën/mla
Hiv-1-RNA bij
aanvang (kopieën/ml)
< 100.000
77,6% (198/255)
73,2% (194/265)
4,4% (-3,0; 11,9)
100.000
35,9% (14/39)
51,6% (16/31)
-15,7% (-39,2; 7,7)
Aantal CD4+-cellen bij
aanvang (x 106/l)
100
75,1% (184/245)
72,5% (187/258)
2,6% (-5,1; 10,3)
< 100
57,1% (28/49)
60,5% (23/38)
-3,4% (-24,5; 17,8)
Hiv-1-stam
Type B
70,4% (126/179)
64,3% (128/199)
6,1% (-3,4; 15,6)
Type AE
90,5% (38/42)
91,2% (31/34)
-0,7% (-14,0; 12,6)
Type C
72,7% (32/44)
78,8% (26/33)
-6,1% (-2,6; 13,7)
Overigc
55,2% (16/29)
83,3% (25/30)
-28,2% (-51,0; -5,3)
Gemiddelde
108
112
-5d (-25; 16)
verandering in aantal
CD4+-cellen t.o.v.
aanvang
(x 106/l)e
a Registraties volgens het TLOVR-algoritme
b Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
c Stammen A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF en CRF06_CPX
d Verschil in gemiddelden
e Op basis van Last Observation Carried Forward
Na 48 weken bleek de virologische respons, uitgedrukt in het percentage patiënten met <50 hiv-1-
RNA-kopieën per ml plasma, bij een behandeling met darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags
niet inferieur te zijn (bij de vooraf vastgestelde 12%-grens voor niet-inferioriteit) in vergelijking met
darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags, zowel voor de ITT- als voor de OP-populaties.
darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags bij ART-voorbehandelde patiënten dient niet te worden
POWER 1 en
POWER 2 zijn gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken waarin darunavir
gelijktijdig toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal daags) werd vergeleken met een
controlegroep die een door de onderzoeker gekozen schema van proteaseremmer(s) ontving, bij
patiënten met een hiv-1-infectie bij wie eerder meer dan 1 schema met een proteaseremmer had
gefaald. In beide studies werd een OBR gebruikt dat bestond uit ten minste 2 NRTI's met of zonder
enfuvirtide (ENF).
De tabel hieronder toont de gegevens uit de 48- en 96-weken-analyses van de gepoolde POWER 1- en
POWER 2-studies.
POWER 1 en POWER 2, gecombineerde gegevens
Week 48
Week 96
Resultaten
darunavir/ritonavir Controle Verschil
darunavir/ritonavir Controle Verschil
600/100 mg
n=124
tussen
600/100 mg
n=124
tussen
tweemaal daags
behandelingen tweemaal daags
behandelingen
n=131
n=131
Hiv-RNA
45,0% (59)
11,3%
33,7%
38,9% (51)
8,9%
30,1%
< 50 kopieën/mla
(14)
(23,4%;
(11)
(20,1; 40,0)c
44,1%)c
Aantal
103
17
86
133
15
118
CD4+-cellen,
(57; 114)c
(83,9; 153,4)c
gemiddelde
verandering
t.o.v. baseline (x
106/l)b
a Registraties volgens het TLOVR-algoritme
b Gebaseerd op Last Observation Carried Forward
c 95%-betrouwbaarheidsintervallen.
Analyses van de gegevens tijdens de 96 weken behandeling in de POWER-studies toonden een
aanhoudende antiretrovirale doeltreffendheid en immunologisch voordeel aan.
Van de 59 patiënten die reageerden met een volledige virale suppressie (< 50 kopieën/ml) in week 48,
bleven er 47 patiënten (80% van de responders in week 48) responders in week 96.
Baseline genotype of fenotype en virologische resultaten
Genotype bij baseline en de darunavir-FC bij baseline (verandering in gevoeligheid ten opzichte van
de referentie) bleken voorspellende factoren te zijn voor het virologisch resultaat.
Percentage (%) patiënten met een respons (hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml in week 24) op darunavir
samen toegediend met ritonavir (600/100 mg tweemaal daags) naar genotype bij baselinea, darunavir-
FC bij baseline en het gebruik van enfuvirtide (ENF): `as treated'-analyse van de POWER- en de
DUET-studies.
Aantal mutaties bij baselinea
DRV-FC bij baselineb
Respons
Alle
0-2
3
4
Alle
10
10-40
> 40
(hiv-1-RNA
groepen
groepen
< 50 kopieën/ml
samen
samen
in week 24)
%, n/N
Alle patiënten
45%
54%
39%
12%
45%
55%
29%
8%
455/1.014 359/660 67/172 20/171
455/1.014 364/659 59/203 9/118
Patiënten niet op
39%
50%
29%
7%
39%
51%
17%
5%
ENF of met
290/741
238/477 35/120 10/135
290/741
244/477 25/147 5/94
60%
66%
62%
28%
60%
66%
61%
17%
het eerst op ENFd 165/273
121/183 32/52
10/36
165/273
120/182 34/56
4/24
a Aantal mutaties uit de lijst mutaties geassocieerd met verminderde respons op darunavir/ritonavir
(V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L of M, T74P, L76V, I84V of L89V)
b Fold change in EC50
c `Patiënten niet op ENF of met eerder gebruik van ENF' zijn patiënten die geen ENF gebruikten of die
ENF gebruikten, maar niet voor het eerst
d `Patiënten voor het eerst op ENF' zijn patiënten die ENF voor het eerst gebruikten
Pediatrische patiënten
Voor resultaten van klinische studies in ART-naïeve pediatrische patiënten van 12 tot 17 jaar, zie de
Samenvatting van de Productkenmerken voor Darunavir Krka 400 mg en 800 mg tabletten.
ART-voorbehandelde pediatrische patiënten vanaf de leeftijd van 6 tot < 18 jaar en met een
lichaamsgewicht van ten minste 20 kg
DELPHI is een open-label, Fase II-studie waarin de farmacokinetiek, de veiligheid, de tolerantie en
de werkzaamheid van darunavir samen met een lage dosis ritonavir werden onderzocht bij 80 ART-
voorbehandelde, hiv-1-geïnfecteerde pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar met een lichaamsgewicht
van ten minste 20 kg. Deze patiënten kregen darunavir/ritonavir tweemaal daags toegediend in
combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie rubriek 4.2 voor aanbevelingen voor de dosering
gebaseerd op het lichaamsgewicht). De virologische respons werd gedefinieerd als een daling van de
plasma-hiv-1-RNA-viral load van ten minste 1,0 log10 ten opzichte van baseline.
In de studie konden patiënten die het risico liepen om de behandeling te staken wegens intolerantie
voor ritonavir oplossing voor oraal gebruik (bv. afkeer van de smaak), overschakelen op de capsules.
Van de 44 patiënten die de ritonavir oplossing voor oraal gebruik namen, schakelden er 27 over op de
100 mg capsules; ze overschreden de dosis ritonavir gebaseerd op het lichaamsgewicht zonder
wijzigingen in het waargenomen veiligheidsprofiel.
DELPHI
Resultaten in week 48
darunavir/ritonavir N=80
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/mla
47,5% (38)
Aantal CD4+-cellen, gemiddelde verandering t.o.v.
147
baselineb
a Registraties volgens het TLOVR-algoritme.
b Non-completer wordt geregistreerd als falen: patiënten die voortijdig stopten, worden geregistreerd
met een verandering gelijk aan 0.
Volgens het TLOVR niet-virologisch falen gecensureerd algoritme, vertoonden 24 (30,0%) patiënten
virologisch falen; 17 (21,3%) van deze patiënten waren rebounders en 7 (8,8%) patiënten waren non-
responders.
ART-voorbehandelde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar
De farmacokinetiek, veiligheid, tolerantie en werkzaamheid van darunavir/ritonavir tweemaal daags in
combinatie met andere antiretrovirale middelen bij 21 ART-voorbehandelde hiv-1-geïnfecteerde
pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar met een gewicht van 10 kg tot < 20 kg werd
beoordeeld in een open-label, Fase II-studie,
ARIEL. Patiënten kregen een tweemaal daags
behandelingsregime op basis van het lichaamsgewicht: patiënten van 10 kg tot < 15 kg kregen
darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg tweemaal daags en patiënten van 15 kg tot < 20 kg kregen
darunavir/ritonavir 375/50 mg tweemaal daags. Op week 48 werd de virologische respons,
gedefinieerd als het percentage patiënten met bevestigde hiv-1-RNA-viral load in het plasma van < 50
kopieën/ml, beoordeeld bij 16 pediatrische patiënten van 15 kg tot < 20 kg en 5 pediatrische patiënten
van 10 kg tot < 15 kg die darunavir/ritonavir kregen in combinatie met andere antiretrovirale middelen
(zie rubriek 4.2 voor doseringsaanbevelingen op basis van lichaamsgewicht).
ARIEL
darunavir/ritonavir
10 kg tot < 15 kg N=5
15 kg tot < 20 kg N=16
Hiv-1-RNA < 50 kopieën/mla
80,0% (4)
81,3% (13)
CD4+ percentage verandering t.o.v. 4
4
baselineb
Aantal CD4+-cellen, gemiddelde
16
241
verandering t.o.v. baselineb
a Registraties volgens het TLOVR- algoritme.
b NC=F
Er zijn beperkte werkzaamheidsgegevens beschikbaar bij pediatrische patiënten van minder dan 15 kg
en er kunnen geen doseringsaanbevelingen worden gedaan.
Zwangerschap en postpartum
Darunavir/ritonavir (600/100 mg tweemaal daags of 800/100 mg eenmaal daags) in combinatie met
een background-regime werd geëvalueerd in een klinische studie bij 36 zwangere vrouwen (18 in elke
arm) tijdens het tweede en het derde trimester en postpartum. De virologische respons bleef gedurende
de hele studieperiode in beide armen behouden. Er trad geen transmissie op van de moeder naar het
kind bij de zuigelingen die waren geboren bij de 31 proefpersonen die tot en met de bevalling op
antiretrovirale behandeling bleven. Er waren geen nieuwe klinisch relevante bevindingen op het
gebied van veiligheid ten opzichte van het bekende veiligheidsprofiel van darunavir/ritonavir bij
hiv-1-geïnfecteerde volwassenen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van darunavir, samen toegediend met ritonavir, zijn onderzocht
bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten. De blootstelling aan
darunavir was bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten hoger dan bij gezonde proefpersonen. De toegenomen
blootstelling aan darunavir bij hiv-1-patiënten, in vergelijking met gezonde proefpersonen, kan
verklaard worden door de hogere concentraties van 1-zuur glycoproteïne bij hiv-1-patiënten, wat leidt
tot een sterkere binding van darunavir aan 1-zuur glycoproteïne in het plasma, en daardoor tot hogere
plasmaconcentraties.
Darunavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door CYP3A. Ritonavir inhibeert CYP3A, waardoor
de plasmaconcentraties van darunavir aanzienlijk stijgen.
Absorptie
Darunavir wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentratie van
darunavir in aanwezigheid van een lage dosis ritonavir wordt over het algemeen binnen 2,5 - 4,0 uur
bereikt.
De absolute orale biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis van 600 mg darunavir alleen
was ongeveer 37% en steeg tot ongeveer 82% in aanwezigheid van 100 mg ritonavir tweemaal daags.
Het totale farmacokinetische versterkingseffect van ritonavir was ongeveer een veertienvoudige
toename in de systemische blootstelling aan darunavir, wanneer een eenmalige dosis van 600 mg
darunavir oraal werd toegediend in combinatie met ritonavir 100 mg tweemaal daags (zie rubriek 4.4).
Bij toediening zonder voedsel ligt de relatieve biologische beschikbaarheid van darunavir in
aanwezigheid van een lage dosis ritonavir 30% lager dan bij inname met voedsel. Daarom dienen
darunavir tabletten ingenomen te worden met ritonavir en met voedsel. Het type voedsel heeft geen
invloed op de blootstelling aan darunavir.
Distributie
Darunavir is voor ongeveer 95% aan plasma-eiwitten gebonden. Darunavir bindt hoofdzakelijk aan 1-
zuur glycoproteïne in het plasma.
Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van darunavir alleen 88,1 ± 59,0 l (gemiddelde
Biotransformatie
In vitro onderzoeken met humane levermicrosomen (HLM's) wijzen erop dat darunavir hoofdzakelijk
via oxidatie wordt gemetaboliseerd. Darunavir wordt sterk gemetaboliseerd door het CYP-systeem in
de lever en bijna uitsluitend door het isoenzym CYP3A4. Een onderzoek met 14C-darunavir bij
gezonde vrijwilligers toonde aan dat de meeste radioactiviteit in het plasma na een eenmalige dosis
van 400/100 mg darunavir met ritonavir afkomstig was van de oorspronkelijk toegediende werkzame
stof. Ten minste 3 oxidatieve metabolieten van darunavir zijn bij mensen geïdentificeerd; ze
vertoonden alle een minstens 10 keer lagere activiteit dan die van darunavir ten opzichte van wild type
hiv.
Eliminatie
Na een dosis van 400/100 mg 14C-darunavir met ritonavir kon ongeveer 79,5% en 13,9% van de
toegediende dosis van 14C-darunavir worden teruggevonden in respectievelijk feces en urine.
Ongeveer 41,2% en 7,7% van de toegediende dosis darunavir werd onveranderd uitgescheiden in
respectievelijk feces en urine. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van darunavir was ongeveer
15 uur bij combinatie met ritonavir.
De intraveneuze klaring van darunavir alleen (150 mg) en in aanwezigheid van een lage dosis ritonavir
was respectievelijk 32,8 l/uur en 5,9 l/uur.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
Uit onderzoek naar de farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir tweemaal daags bij
74 voorbehandelde pediatrische patiënten tussen 6 en 17 jaar, met een lichaamsgewicht van ten minste
20 kg, bleek dat de toegediende, op gewicht gebaseerde dosis van darunavir/ritonavir resulteerde in
een blootstelling aan darunavir die vergelijkbaar was met die bij volwassenen die darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags kregen toegediend (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir tweemaal daags bij 14 voorbehandelde
pediatrische patiënten, in de leeftijd van 3 tot < 6 jaar en met een gewicht van ten minste 15 kg tot
< 20 kg, liet zien dat op gewicht gebaseerde doseringen leidden tot een blootstelling aan darunavir die
vergelijkbaar was met die bereikt bij volwassenen die darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal per
dag kregen (zie rubriek 4.2).
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir eenmaal daags bij 12 ART-naïeve
pediatrische patiënten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg, liet zien
dat darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags leidde tot een blootstelling aan darunavir die
vergelijkbaar was met die bereikt bij volwassenen die darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags
kregen. Daarom mag dezelfde eenmaaldaagse dosering gebruikt worden bij voorbehandelde
adolescenten van 12 tot < 18 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg die geen met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM's)* hebben en die in het plasma
< 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml hebben en 100 x 106 CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.2).
* DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V en L89V
De farmacokinetiek van darunavir in combinatie met ritonavir eenmaal daags bij 10 voorbehandelde
pediatrische patiënten van 3 tot < 6 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 14 kg tot < 20 kg,
liet zien dat doseringen op basis van het lichaamsgewicht resulteerden in een blootstelling aan
darunavir die vergelijkbaar was met die die werd bereikt bij volwassenen die darunavir/ritonavir
800/100 mg eenmaal daags kregen (zie rubriek 4.2). Bovendien bevestigden farmacokinetische
modellen en simulatie van blootstellingen aan darunavir bij pediatrische patiënten met leeftijden van 3
tot < 18 jaar de blootstellingen aan darunavir zoals waargenomen in de klinische studies. Dit maakte
het mogelijk doseringsschema's met eenmaaldaagse inname van darunavir/ritonavir op basis van het
lichaamsgewicht vast te stellen voor pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht van ten minste
15 kg die ofwel ART-naïef zijn, ofwel zijn voorbehandeld, geen DRV-RAM's* hebben en in het
Oudere personen
Farmacokinetische populatieanalyse van hiv-patiënten wees uit dat de farmacokinetiek van darunavir
niet aanzienlijk verschilt binnen de onderzochte leeftijdsgroep (18 tot 75 jaar) (n=12, leeftijd 65) (zie
rubriek 4.4). Er waren echter slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar bij patiënten ouder dan
65 jaar.
Geslacht
Farmacokinetische populatieanalyse wees op een iets hogere blootstelling aan darunavir (16,8%) bij
vrouwelijke hiv-patiënten in vergelijking met mannen. Dit verschil is niet klinisch relevant.
Nierinsufficiëntie
Resultaten van een massabalansonderzoek met 14C-darunavir met ritonavir toonde aan dat ongeveer
7,7% van de toegediende dosis van darunavir onveranderd wordt uitgescheiden in de urine.
Hoewel darunavir niet werd bestudeerd bij patiënten met nierinsufficiëntie, toonde een
farmacokinetische analyse van de populatie aan dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk
werd veranderd bij hiv-patiënten met matig-ernstige nierinsufficiëntie (CrCl tussen 30 en 60 ml/min,
n=20) (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverinsufficiëntie
Darunavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. In een onderzoek met
meerdere doseringen met darunavir, samen met ritonavir (600/100 mg) tweemaal daags, werd
aangetoond dat de totale plasmaconcentraties van darunavir bij deelnemers met lichte (Child-Pugh
klasse A, n=8) en matig-ernstige (Child-Pugh klasse B, n=8) leverinsufficiëntie vergelijkbaar waren
met die bij gezonde vrijwilligers. De plasmaconcentraties van ongebonden darunavir lagen echter
respectievelijk ongeveer 55% (Child-Pugh klasse A) en 100% (Child-Pugh klasse B) hoger. De
klinische betekenis van deze toename is niet bekend. darunavir moet bij dergelijke patiënten dan ook
met voorzichtigheid worden gebruikt. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek
van darunavir is niet onderzocht (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Zwangerschap en postpartum
De blootstelling aan totaal darunavir en ritonavir na inname van darunavir/ritonavir 600/100 mg
tweemaal daags en darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags als onderdeel van een
antiretroviraal regime was tijdens de zwangerschap in het algemeen lager dan postpartum. Voor
ongebonden (d.w.z. actief) darunavir waren de farmacokinetische parameters tijdens de zwangerschap
echter minder verlaagd ten opzichte van postpartum, als gevolg van een hogere ongebonden fractie
van darunavir tijdens de zwangerschap in vergelijking met postpartum.
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/ritonavir 600/100 mg
tweemaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van Tweede
Derde
Postpartum
totaal darunavir
zwangerschaps
zwangerschaps
(6-12 weken)
(gemiddelde ± SD)
trimester
trimester
(n=12)
(n=12)a
(n=12)
Cmax, ng/ml
4.668 ± 1.097
5.328 ± 1.631
6.659 ± 2.364
AUC12h, ng.h/ml
39.370 ± 9.597
45.880 ± 17.360
56.890 ± 26.340
Cmin, ng/ml
1.922 ± 825
2.661 ± 1.269
2.851 ± 2.216
a n=11 voor AUC12h
Farmacokinetische resultaten van totaal darunavir na toediening van darunavir/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van Tweede
Derde
Postpartum
totaal darunavir
zwangerschaps
zwangerschaps
(6-12 weken)
trimester
trimester
(n=16)
(n=17)
(n=15)
Cmax, ng/ml
4.964 ± 1.505
5.132 ± 1.198
7.310 ± 1.704
AUC24h, ng.h/ml
62.289 ± 16.234
61.112 ± 13.790
92.116 ± 29.241
Cmin, ng/ml
1.248 ± 542
1.075 ± 594
1.473 ± 1.141
Bij vrouwen die darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de Cmax, AUC24h en Cmin
van totaal darunavir respectievelijk 28%, 26% en 26% lager dan postpartum. Tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de Cmax, AUC24h en Cmin van totaal darunavir
respectievelijk 18% en 16% lager en 2% hoger dan postpartum.
Bij vrouwen die darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags kregen tijdens het tweede
zwangerschapstrimester, waren de gemiddelde intra-individuele waarden voor de Cmax, AUC12h en Cmin
van totaal darunavir respectievelijk 33%, 31% en 30% lager dan postpartum. Tijdens het derde
zwangerschapstrimester waren de waarden voor de Cmax, AUC12h en Cmin van totaal darunavir
respectievelijk 29%, 32% en 50% lager dan postpartum.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxicologische onderzoeken bij dieren met blootstelling tot klinisch werkzame concentraties werden
met darunavir alleen uitgevoerd bij muizen, ratten en honden en in combinatie met ritonavir bij ratten
en honden.
In toxicologische onderzoeken met herhaalde toediening bij muizen, ratten en honden werd er slechts
een beperkt effect waargenomen van de behandeling met darunavir. Bij knaagdieren waren de
doelorganen het hematopoëtisch systeem, het bloedstollingssysteem, de lever en de schildklier. Een
variabele maar beperkte daling van de rodebloedcelparameters werd waargenomen, samen met
stijgingen in de geactiveerde partiële tromboplastinetijd.
Veranderingen werden waargenomen in de lever (hypertrofie van de hepatocyten, vacuolevorming,
verhoogde leverenzymen) en in de schildklier (hypertrofie van de follikels). Bij de rat leidde de
combinatie darunavir met ritonavir tot een lichte toename van het effect op de parameters van rode
bloedcellen, de lever en de schildklier en tot een verhoogde incidentie van fibrose in de eilandjes in de
pancreas (alleen bij mannetjesratten) in vergelijking met behandeling met darunavir alleen. Bij honden
werden er geen belangrijke aanwijzingen voor toxiciteit of doelorganen gevonden bij blootstellingen
equivalent aan een klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis.
In een onderzoek bij ratten nam het aantal corpora lutea en het aantal innestelingen af als er sprake
was van toxiciteit bij het moederdier. Verder waren er geen effecten op het paargedrag of de
vruchtbaarheid met darunavir tot 1.000 mg/kg/dag en de blootstellingsconcentraties onder die (AUC -
0,5 maal) bij mensen bij de klinisch aanbevolen dosis. Voor dezelfde doseringen was er bij ratten en
konijnen geen teratogeniciteit met darunavir alleen, en bij combinatie met ritonavir ook niet bij
muizen. De blootstellingsconcentraties waren lager dan die met de aanbevolen klinische dosis voor
mensen. In een evaluatie van pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten veroorzaakte darunavir, met en
zonder ritonavir, een voorbijgaande daling van de toename van het lichaamsgewicht van de
nakomelingen vóór het spenen en er was een lichte vertraging in het opengaan van de ogen en de oren.
Darunavir in combinatie met ritonavir veroorzaakte een vermindering in het aantal jongen die op de
15e dag van de lactatieperiode een schrikrespons vertoonden en een verlaagde overleving van de
jongen tijdens de lactatie. Deze effecten kunnen secundair zijn aan de blootstelling van de jongen aan
de werkzame stof via de melk en/of aan de toxiciteit voor het moederdier. Het functioneren na spenen
werd niet beïnvloed door gebruik van darunavir alleen of in combinatie met ritonavir. Bij juveniele
ratten waaraan tot op dag 23-26 darunavir werd toegediend, werd een verhoogde sterfte waargenomen,
met convulsies bij sommige dieren. De blootstelling in plasma, lever en hersenen lag aanzienlijk hoger
dan bij volwassen ratten na toedienen van vergelijkbare doses in mg/kg tussen dag 5 en dag 11 van
hun leven. Na dag 23 van hun leven was de blootstelling vergelijkbaar met deze bij volwassen ratten.
De verhoogde blootstelling was waarschijnlijk ten minste gedeeltelijk te wijten aan de immaturiteit
Vanwege onzekerheden over de ontwikkelingssnelheid van de menselijke bloed-hersenbarrière en
leverenzymen, mag darunavir met een lage dosis ritonavir niet worden gebruikt bij pediatrische
patiënten jonger dan 3 jaar.
Darunavir werd op carcinogene eigenschappen beoordeeld door middel van orale toediening per
maagsonde aan muizen en ratten gedurende periodes tot 104 weken. Aan muizen werden dagelijkse
doseringen van 150, 450 en 1.000 mg/kg toegediend en aan ratten doseringen van 50, 150 en
500 mg/kg. Bij mannelijke en vrouwelijke dieren van beide soorten werden dosisgerelateerde
toenamen van de incidenties van hepatocellulaire adenomen en carcinomen waargenomen. Bij
mannelijke ratten werden folliculaire celadenomen van de schildklier waargenomen. De toediening
van darunavir leidde niet tot een statistisch significante toename van de incidentie van andere
goedaardige of kwaadaardige neoplasieën bij muizen of ratten. De waargenomen hepatocellulaire
tumoren en schildkliertumoren bij knaagdieren worden geacht slechts een beperkte relevantie voor de
mens te hebben. Herhaalde toediening van darunavir aan ratten leidde tot inductie van microsomale
leverenzymen en tot een toegenomen eliminatie van schildklierhormoon, waardoor ratten maar niet
mensen vatbaarder zijn voor schildkliertumoren. Bij de hoogste onderzochte doseringen was de
systemische blootstelling (op basis van de AUC) aan darunavir tussen 0,4 en 0,7 keer zo hoog
(muizen) en tussen 0,7 en 1 keer zo hoog (ratten) ten opzichte van de waarden gezien bij de mens bij
de aanbevolen therapeutische dosis.
Na toediening van darunavir gedurende 2 jaar met een blootstelling gelijk aan of lager dan de
blootstelling bij de mens, werden veranderingen van de nieren waargenomen bij muizen (nefrose) en
bij ratten (chronische progressieve nefropathie).
Darunavir was niet mutageen of genotoxisch in een reeks van in vitro en in vivo tests waaronder de
bacteriële reverse mutatie (Ames-test), chromosomale afwijking bij humane lymfocyten en de in vivo
micronucleus-test bij muizen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Cellulose, microkristallijn
Crospovidon
Hydroxypropylcellulose
Silica, colloïdaal watervrij
Gesmolten microkristallijne cellulose (Cellulose, microkristallijn; Siliciumdioxide, colloïdaal
watervrij)
Magnesiumstearaat (E470b)
Filmomhulling:
Poly (vinylalcohol)
Macrogol
Titaandioxide (E171)
Talk (E553b)
IJzeroxide, geel (E172)
IJzeroxide, rood (E172)
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na eerste opening, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Fles (HDPE), kindveilige PP sluiting met een droogmiddel:
-
30 tabletten: 1 fles van 30 filmomhulde tabletten,
- 60 tabletten: 2 flessen met 30 filmomhulde tabletten,
- 90 tabletten: 3 flessen met 30 filmomhulde tabletten,
- 180 tabletten: 6 flessen met 30 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
30 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1248/005
60 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1248/006
90 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1248/007
180 filmomhulde tabletten: EU/1/17/1248/008
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 januari 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
KRKA d.d., Novo mesto
Smarjeska cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenië
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Strae 5
27472 Cuxhaven
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka d.d. 400 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg darunavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
180 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Datum van opening:___________
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1248/001 30 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1248/002 60 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1248/003 90 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1248/004 180 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Darunavir Krka d.d. 400 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET voor fles
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka d.d. 400 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg darunavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Datum van opening:___________
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1248/001 30 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1248/002 60 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1248/003 90 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1248/004 180 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka d.d. 600 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg darunavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
180 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Datum van opening:___________
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1248/005 30 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1248/006 60 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1248/007 90 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1248/008 180 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Darunavir Krka d.d. 600 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET voor fles
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka d.d. 600 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg darunavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Datum van opening:___________
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1248/005 30 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1248/006 60 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1248/007 90 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1248/008 180 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka d.d. 800 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 800 mg darunavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Datum van opening:___________
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1248/009 30 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1248/010 90 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Darunavir Krka d.d. 800 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET voor fles
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Darunavir Krka d.d. 800 mg filmomhulde tabletten
darunavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 800 mg darunavir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Datum van opening:___________
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
KRKA
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1248/009 30 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1248/010 90 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Darunavir Krka d.d. 400 mg filmomhulde tabletten
Darunavir Krka d.d. 800 mg filmomhulde tabletten
darunavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Darunavir Krka d.d. en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1. Wat is Darunavir Krka d.d. en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wat is Darunavir Krka d.d.?
Darunavir Krka d.d. bevat de werkzame stof darunavir. Darunavir Krka d.d. is een geneesmiddel tegen
retrovirussen dat wordt gebruikt bij de behandeling van een infectie met het humaan
immunodeficiëntievirus (hiv). Het behoort tot een groep geneesmiddelen met de naam
proteaseremmers. Darunavir Krka d.d. werkt door de hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen.
Dat zal uw afweersysteem verbeteren en het risico verlagen dat u ziekten ontwikkelt die verband
houden met de hiv-infectie.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De Darunavir Krka d.d. 400 en 800 milligram tablet wordt gebruikt voor de behandeling van
volwassenen en kinderen (vanaf 3 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kilogram) die
geïnfecteerd zijn met hiv en
-
die nooit eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt;
- bij bepaalde patiënten die al eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (uw arts zal
dit bepalen).
Darunavir Krka d.d. moet worden ingenomen in combinatie met een lage dosis cobicistat of ritonavir
en andere geneesmiddelen tegen hiv. Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van
geneesmiddelen het beste voor u is.
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel (deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6).
- U heeft
ernstige leverproblemen. Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw
leveraandoening ernstig is. Het kan zijn dat u extra onderzoeken moet ondergaan.
Combineer Darunavir Krka d.d. niet met de volgende geneesmiddelen
Als u één van deze middelen gebruikt, vraag dan aan uw arts om over te schakelen op een ander
Geneesmiddel
Doel van het geneesmiddel
Avanafil
voor de behandeling van erectiestoornissen
Astemizol of terfenadine
voor de behandeling van allergische
verschijnselen
Triazolam en oraal (via de mond ingenomen)
om u te helpen slapen en/of uw angst te
midazolam
verminderen
Cisapride
voor de behandeling van bepaalde
maagaandoeningen
Colchicine (wanneer u nier- en/of leverproblemen voor de behandeling van jicht of familiaire
heeft)
Middellandse Zeekoorts
Lurasidon, pimozide, quetiapine of sertindol
voor de behandeling van psychische stoornissen
Ergotalkaloïden zoals ergotamine,
gebruikt voor de behandeling van
dihydro-ergotamine, ergometrine en
migrainehoofdpijn
methylergonovine
Amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine,
voor de behandeling van bepaalde
kinidine, ranolazine
hartaandoeningen, bijv. abnormale hartslag
Lovastatine, simvastatine en lomitapide
voor het verlagen van de cholesterol
Rifampicine
voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose
Het combinatieproduct lopinavir/ritonavir
dit middel tegen hiv behoort tot dezelfde klasse
als Darunavir Krka d.d.
Elbasvir/grazoprevir
voor de behandeling van hepatitis C-infectie
Alfuzosine
voor de behandeling van vergrote prostaat
Sildenafil
voor de behandeling van een hoge bloeddruk in
de bloedvaten van de longen
Dabigatran, ticagrelor
om het klonteren van bloedplaatjes te helpen
stoppen bij de behandeling van patiënten met een
voorgeschiedenis van een hartaanval
naloxegol
voor de behandeling van door opiaten
veroorzaakte obstipatie (verstopping)
dapoxetine
voor de behandeling van voortijdige zaadlozing
domperidon
voor de behandeling van misselijkheid en braken
Gebruik Darunavir Krka d.d. niet samen met producten die sint-janskruid bevatten (Hypericum
perforatum).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
Darunavir Krka d.d. geneest een hiv-infectie niet. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit
geneesmiddel gebruikt, ofschoon het risico wordt verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie.
Spreek met uw arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen
te voorkomen.
Mensen die Darunavir Krka d.d. innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die
samengaan met een hiv-infectie. U moet geregeld contact houden met uw arts.
Mensen die Darunavir Krka d.d. nemen, kunnen huiduitslag krijgen. Soms kan de uitslag ernstige
vormen aannemen of mogelijk levensbedreigend worden. Neem contact op met uw arts als u uitslag
krijgt.
Bij patiënten die Darunavir Krka d.d. en raltegravir (voor hiv-infectie) samen gebruiken, kan
huiduitslag (over het algemeen licht of matig-ernstig) vaker optreden dan bij patiënten die één van
deze geneesmiddelen afzonderlijk gebruiken.
Laat het uw arts weten als u al eerder
problemen heeft gehad
met uw lever, waaronder
hepatitis B- of C-infectie. Het kan zijn dat uw arts wil beoordelen hoe ernstig uw
leveraandoening is voordat hij beslist of u Darunavir Krka d.d. mag gebruiken.
- Laat het uw arts weten als u
suikerziekte (diabetes) heeft. Darunavir Krka d.d. kan de
suikerspiegel in het bloed verhogen.
- Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u
symptomen van infectie opmerkt (bijvoorbeeld
vergrote lymfeklieren en koorts). Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie en een
voorgeschiedenis van opportunistische infecties, kunnen klachten en symptomen van een
ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden.
Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van
het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die mogelijk zonder duidelijke
symptomen aanwezig waren.
- Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart
met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-
immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt
dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die
begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het
lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling
onmiddellijk contact op met uw arts.
- Laat het uw arts weten als u
bloederziekte (hemofilie) heeft. Darunavir Krka d.d. kan de kans
op bloedingen verhogen.
- Vertel het uw arts als u
allergisch bent voor sulfonamiden (bijv. gebruikt voor de behandeling
van bepaalde infecties).
- Breng uw arts op de hoogte als u
problemen met de botten of skeletspieren opmerkt.
Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte
krijgen, osteonecrose genaamd (afsterven van botweefsel door het verminderen van de
bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van
ontstekingsremmende medicijnen (zogenaamde corticosteroïden), de consumptie van alcohol,
ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere Body Mass Index behoren tot de
vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte. Klachten die wijzen op osteonecrose zijn:
stijve gewrichten, gewrichtspijn (vooral in heupen, knieën en schouders) en
bewegingsproblemen. Vertel het uw arts als u één van deze symptomen opmerkt.
Ouderen
Darunavir Krka d.d. is slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt. Als u tot
deze leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u Darunavir Krka d.d. kunt gebruiken.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
De Darunavir Krka d.d. 400 en 800 milligram tablet is niet bestemd voor gebruik bij kinderen jonger
dan 3 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 40 kilogram.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Darunavir Krka d.d. nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan?
Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Er zijn een aantal geneesmiddelen die u
niet mag combineren met Darunavir Krka d.d.. Deze worden
hierboven vermeld onder de titel `Combineer Darunavir Krka d.d. niet met de volgende
geneesmiddelen'.
In de meeste gevallen kan Darunavir Krka d.d. gecombineerd worden met anti-hiv-geneesmiddelen die
tot een andere groep behoren [bijv. NRTI's (nucleoside reverse transcriptaseremmers), NNRTI's (non-
nucleoside reverse transcriptaseremmers), CCR5-antagonisten en FI's (fusieremmers)]. Darunavir
Krka d.d. met cobicistat of ritonavir is niet met alle PI's (proteaseremmers) getest en mag niet
Het effect van Darunavir Krka d.d. kan verminderd zijn als u één van de volgende middelen gebruikt.
Laat het uw arts weten als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
fenobarbital, fenytoïne (tegen epilepsie)
- dexamethason (ontstekingsremmend geneesmiddel of corticosteroïd)
- efavirenz (hiv-infectie)
- rifapentine, rifabutine (geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose)
- saquinavir (hiv-infectie).
De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u Darunavir Krka d.d. inneemt.
Laat het uw arts weten, indien u de volgende producten gebruikt:
-
amlodipine, diltiazem, disopyramide, carvedilol, felodipine, flecaïnide, lidocaïne, metoprolol,
mexiletine, nifedipine, nicardipine, propafenon, timolol, verapamil (voor hartaandoeningen)
omdat het effect of de bijwerkingen van deze middelen kunnen worden versterkt;
- apixaban, edoxaban, rivaroxaban, warfarine, clopidogrel (voor vermindering van de
bloedstolling) aangezien het effect of de bijwerkingen kunnen worden veranderd; het kan zijn
dat uw arts uw bloed moet controleren;
- hormonale anticonceptiva en hormonale middelen tegen overgangsklachten op basis van
oestrogeen. Darunavir Krka d.d. kan de werkzaamheid van deze middelen verminderen. Bij het
gebruik als voorbehoedsmiddel worden andere, niet-hormonale voorbehoedsmiddelen
aanbevolen;
- ethinylestradiol/drospirenon. Darunavir Krka d.d. zou mogelijk het risico op verhoogde
kaliumgehaltes als gevolg van drospirenon kunnen vergroten;
- atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine (voor het verlagen van het cholesterolgehalte). Het
gevaar voor spierschade kan vergroot zijn. Uw arts zal nagaan welke cholesterolverlagende
behandeling in uw geval het beste is;
- claritromycine (antibioticum);
- ciclosporine, everolimus, tacrolimus, sirolimus (voor het dempen van uw afweersysteem) omdat
het effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt. Het kan zijn
dat uw arts extra onderzoeken wil uitvoeren;
- corticosteroïden, waaronder betamethason, budesonide, fluticason, mometason, prednison,
triamcinolon. Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van allergieën, astma,
inflammatoire darmziekten, ontstekingsaandoeningen van de huid, ogen, gewrichten en spieren
en andere ontstekingsaandoeningen. Deze geneesmiddelen worden meestal via de mond
ingenomen, ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht. Indien geen alternatieven kunnen
worden gebruikt, mag gebruik ervan alleen plaatsvinden na medische beoordeling en onder
nauwlettende controle door uw arts op bijwerkingen van corticosteroïden;
- buprenorfine/naloxon (geneesmiddelen voor de behandeling van opioïdafhankelijkheid);
- salmeterol (een geneesmiddel voor de behandeling van astma);
- artemether/lumefantrine (een combinatieproduct voor de behandeling van malaria);
- dasatinib, everolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastine, vincristine (voor de behandeling van
kanker);
- sildenafil, tadalafil, vardenafil (voor erectiestoornissen of voor de behandeling van een hart- en
longstoornis die pulmonale arteriële hypertensie wordt genoemd);
- glecaprevir/pibrentasvir (voor de behandeling van hepatitis C-infectie);
- fentanyl, oxycodon, tramadol (voor de behandeling van pijn);
- fesoterodine, solifenacine (voor de behandeling van stoornissen van de urinewegen).
De dosering van andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, omdat het effect of de
bijwerkingen van deze middelen of van Darunavir Krka d.d. bij gelijktijdig gebruik kunnen worden
beïnvloed.
Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
alfentanil (een injecteerbare, sterke en kortwerkende pijnstiller die wordt gebruikt voor
operaties)
- digoxine (voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen)
- claritromycine (een antibioticum)
- itraconazol, isavuconazol, fluconazol, posaconazol, clotrimazol (voor de behandeling van
schimmelinfecties). Voriconazol mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling
- rifabutine (tegen bacteriële infecties)
- sildenafil, vardenafil, tadalafil (tegen erectiestoornissen of tegen een hoge bloeddruk in de
bloedvaten van de longen)
- amitriptyline, desipramine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline, trazodon (voor de
behandeling van depressie en angst)
- maraviroc (om hiv-infectie te behandelen)
- methadon (voor de behandeling van een verslaving aan opioïden)
- carbamazepine, clonazepam (tegen epilepsie of om sommige soorten zenuwpijn te behandelen)
- colchicine (voor de behandeling van jicht of familiaire Middellandse Zeekoorts)
- bosentan (voor de behandeling van een hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen)
- buspiron, clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam als dat via een injectie
wordt gebruikt, zolpidem (kalmerende middelen)
- perfenazine, risperidon, thioridazine (voor de behandeling van psychiatrische aandoeningen)
- metformine (voor de behandeling van type 2 diabetes).
Deze lijst met geneesmiddelen is
niet volledig. Informeer uw arts over
alle geneesmiddelen die u
gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3: `Hoe gebruikt u dit middel?'
Zwangerschap en borstvoeding
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding
geeft. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen Darunavir Krka d.d. met
ritonavir gebruiken tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen. Vrouwen die zwanger zijn of die
borstvoeding geven, mogen geen darunavir met cobicistat gebruiken.
Vrouwen met een hiv-infectie mogen hun kinderen geen borstvoeding geven vanwege enerzijds het
gevaar dat de hiv-infectie via de moedermelk op de baby wordt overgebracht en anderzijds de
onbekende effecten van het geneesmiddel op de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich duizelig voelt na gebruik van Darunavir
Krka d.d..
3. Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals beschreven in deze bijsluiter of zoals uw arts, apotheker
of verpleegkundige u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met
uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met Darunavir Krka d.d. en cobicistat of ritonavir
zonder hierover te spreken met uw arts.
Nadat de behandeling is gestart, mag de dosis of toedieningsvorm niet gewijzigd worden en mag de
behandeling niet stopgezet worden zonder overleg met de arts.
Darunavir Krka d.d. 400 en 800 milligram tabletten zijn alleen bestemd voor gebruik 800 mg eenmaal
per dag.
Dit product is alleen verkrijgbaar als filmomhulde tabletten en is daarom niet geschikt voor patiënten
Dosis voor volwassenen die nooit eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (uw
arts zal bepalen of dit bij u het geval is)
De gebruikelijke dosis van Darunavir Krka d.d. is 800 milligram (2 Darunavir Krka d.d. tabletten van
400 milligram of 1 Darunavir Krka d.d. tablet van 800 milligram) eenmaal per dag.
U moet Darunavir Krka d.d. iedere dag innemen en altijd in combinatie met 150 milligram cobicistat
of 100 milligram ritonavir en met voedsel. Darunavir Krka d.d. werkt niet goed zonder cobicistat of
ritonavir en zonder voedsel. U moet een maaltijd of een tussendoortje eten minder dan 30 minuten
voordat u uw Darunavir Krka d.d. en cobicistat of ritonavir inneemt. Het soort voedsel is niet
belangrijk.
Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met het gebruik van Darunavir Krka d.d. en cobicistat
of ritonavir zonder daarover uw arts te raadplegen.
Aanwijzingen voor volwassenen
-
Neem twee tabletten van 400 mg tegelijk of één tablet van 800 milligram, eenmaal per dag,
iedere dag.
- Neem Darunavir Krka d.d. altijd in samen met 150 milligram cobicistat of 100 milligram
ritonavir.
- Neem Darunavir Krka d.d. in met voedsel.
- Slik de tablet door met wat drinken zoals water of melk.
- Neem uw andere hiv-geneesmiddelen die in combinatie met Darunavir Krka d.d. en cobicistat
of ritonavir worden gebruikt in zoals uw arts u heeft aanbevolen.
Dosis voor volwassenen die al eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (uw arts
zal bepalen of dit bij u het geval is)
Misschien heeft u een andere dosering nodig die niet kan worden samengesteld met de tabletten van
400 mg of 800 mg. Er zijn andere sterktes van dit middel verkrijgbaar.
De dosis is ofwel:
-
800 milligram Darunavir Krka d.d. (2 Darunavir Krka d.d. tabletten van 400 milligram of
1 Darunavir Krka d.d. tablet van 800 milligram) samen met 150 milligram cobicistat of
100 milligram ritonavir, eenmaal per dag.
OFWEL
-
600 milligram Darunavir Krka d.d. (1 Darunavir Krka d.d. tablet van 600 milligram) samen met
100 milligram ritonavir, tweemaal per dag.
Bespreek met uw arts welke dosis voor u de juiste is.
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met ritonavir, en 12 jaar en ouder met cobicistat, met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kilogram die nog geen antiretrovirale geneesmiddelen
hebben gebruikt (de arts van uw kind zal dit bepalen)
-
De gebruikelijke dosis Darunavir Krka d.d. is 800 milligram (2 Darunavir Krka d.d. tabletten
van 400 milligram of 1 Darunavir Krka d.d. tablet van 800 milligram), samen met
100 milligram ritonavir of 150 milligram cobicistat eenmaal per dag.
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met ritonavir, en 12 jaar en ouder met cobicistat, met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kilogram die eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben
ingenomen (de arts van uw kind zal dit bepalen)
De dosis is ofwel:
-
800 milligram Darunavir Krka d.d. (2 Darunavir Krka d.d. tabletten van 400 milligram of
1 Darunavir Krka d.d. tablet van 800 milligram) samen met 100 milligram ritonavir of 150
milligram cobicistat, eenmaal per dag.
OFWEL
-
600 milligram Darunavir Krka d.d. (1 Darunavir Krka d.d. tablet van 600 milligram) samen met
100 milligram ritonavir, tweemaal per dag.
Instructies voor kinderen vanaf 3 jaar met ritonavir, en 12 jaar en ouder met cobicistat, met een
lichaamsgewicht van ten minste 40 kilogram
-
Neem 800 milligram Darunavir Krka d.d. (2 Darunavir Krka d.d. tabletten van 400 milligram of
1 Darunavir Krka d.d. tablet van 800 milligram), eenmaal per dag, iedere dag, op hetzelfde
tijdstip.
- Neem Darunavir Krka d.d. altijd in samen met 100 milligram ritonavir of 150 milligram
cobicistat.
- Neem Darunavir Krka d.d. in met voedsel.
- Slik de tabletten door met wat drank zoals water of melk.
- Neem uw andere hiv-geneesmiddelen die in combinatie met Darunavir Krka d.d. en ritonavir of
cobicistat worden gebruikt in zoals uw arts u heeft aanbevolen.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u dit
binnen 12 uur opmerkt, moet u de tabletten onmiddellijk innemen. Neem ze altijd in met
cobicistat of ritonavir en voedsel. Als u dit
na meer dan 12 uur opmerkt, dan slaat u de inname over
en neemt u de volgende dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te
halen.
Moet u overgeven na het innemen van Darunavir Krka d.d. en ritonavir?
Als u
binnen 4 uur na het innemen van het middel moet overgeven, moet u zo snel mogelijk een
nieuwe dosis Darunavir Krka d.d. en ritonavir met voedsel innemen. Als u
meer dan 4 uur na het
innemen van het middel moet overgeven, dan hoeft u geen nieuwe dosis Darunavir Krka d.d. en
ritonavir in te nemen tot het volgende normaal geplande tijdstip van inname.
Neem contact op met uw arts
als u niet zeker weet wat u moet doen als u een dosis heeft gemist of als
u heeft overgegeven.
Stop niet met Darunavir Krka d.d. zonder met uw arts te overleggen
Anti-hiv-middelen kunnen ervoor zorgen dat u zich beter voelt. Stop niet met Darunavir Krka d.d.,
ook niet als u zich beter voelt. Spreek er eerst over met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4. Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Raadpleeg uw arts indien bij u één van de volgende bijwerkingen optreedt
Er zijn leverproblemen gemeld, die soms ernstig kunnen zijn. Uw arts moet bloedtesten doen voordat
u begint met de behandeling met Darunavir Krka d.d.. Als u een chronische hepatitis B- of C-infectie
heeft, moet uw arts vaker uw bloed controleren omdat u een verhoogde kans heeft op de ontwikkeling
van leverproblemen. Spreek met uw arts over de klachten en symptomen van leverproblemen. Dit zijn
onder andere: geel worden van uw huid of uw oogwit, donkere urine (de kleur van thee), licht
Huiduitslag (vaker voorkomend in combinatie met raltegravir), jeuk. De uitslag is doorgaans licht tot
matig. Huiduitslag kan ook een symptoom zijn van een zeldzame ernstige aandoening. Het is
belangrijk om met uw arts te praten als u huiduitslag krijgt. Uw arts zal u advies geven over de
behandeling van uw symptomen en of de behandeling met Darunavir Krka d.d. moet worden
stopgezet.
Andere ernstige bijwerkingen waren suikerziekte (diabetes) (vaak) en ontsteking van de alvleesklier
(soms).
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen)
-
diarree.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 10 personen treffen)
-
braken, misselijkheid, buikpijn of opgezette buik, gestoorde spijsvertering (dyspepsie),
winderigheid
- hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, sufheid, gevoelloosheid, tinteling of pijn in de handen of
voeten, krachtverlies, moeilijk in slaap vallen.
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 100 personen treffen)
-
pijn op de borst, veranderingen in het elektrocardiogram, snelle hartslag
- verminderde of vreemde gevoeligheid van de huid, gevoel alsof er naalden prikken,
aandachtsstoornis, geheugenverlies, evenwichtsproblemen
- ademhalingsmoeilijkheden, hoesten, neusbloedingen, geïrriteerde keel
- ontsteking van de maag of de mond, maagzuur, kokhalzen, droge mond, ongemak in de buik,
verstopping, boeren
- nierfalen, nierstenen, moeilijk plassen, heel vaak of heel veel plassen, soms `s nachts
- netelroos, ernstige zwelling van de huid en andere weefsels (meestal de lippen of de ogen),
eczeem, overmatig zweten, nachtelijk zweten, haarverlies, puistjes, schilferige huid, kleuring
van de nagels
- spierpijn, spierkramp of spierzwakte, pijn in de armen of benen, botontkalking (osteoporose)
- tragere werking van de schildklier. Dit kan men zien aan een bloedonderzoek
- hoge bloeddruk, blozen
- rode of droge ogen
- koorts, zwelling van de benen als gevolg van vocht, malaise, prikkelbaarheid, pijn
- symptomen van infectie, herpes simplex (blaasjes op slijmvliezen, zoals een koortslip)
- erectiestoornissen, vergroting van de borsten
- slaapstoornissen, slaperigheid, depressie, angst, abnormale dromen, minder zin in seks.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 1000 personen treffen)
-
een reactie die DRESS wordt genoemd [dit is een ernstige huiduitslag, die gepaard kan gaan
met koorts, vermoeidheid, zwelling van het gezicht of de lymfeklieren, toename van het aantal
eosinofielen (een bepaald type witte bloedcellen), effecten op de lever, nieren of longen]
- hartaanval, trage hartslag, hartkloppingen
- problemen met zien
- koude rillingen, vreemd gevoel
- verward gevoel of desoriëntatie, veranderde stemming, rusteloosheid
- flauwvallen, epileptische aanvallen, veranderde smaak of verlies van smaak
- zweertjes in de mond, bloed braken, ontsteking van de lippen, droge lippen, beslagen tong
- loopneus
- huidletsels, droge huid
- stijve spieren of gewrichten, gewrichtspijn met of zonder ontsteking
- veranderingen in hoeveelheden van bepaalde bloedcellen of in de samenstelling van het bloed.
Dit kan worden aangetoond in bloed- en/of urineonderzoeken. Uw arts zal dit uitleggen. Een
voorbeeld is: verhoogd aantal van sommige witte bloedcellen.
spierpijn, gevoeligheid of zwakte. In zeldzame gevallen waren deze spierstoornissen ernstig.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5. Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is darunavir. Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg of 800 mg
darunavir.
- De andere bestanddelen zijn cellulose, microkristallijn; crospovidon, hydroxypropylcellulose;
silica, colloïdaal watervrij; gesilicificeerd microkristallijn cellulose (cellulose, microkristallijn,
silica, colloïdaal watervrij) en magnesiumstearaat (E470b) in de tabletkern en poly
(vinylalcohol), macrogol, titaniumdioxide (E171), talk (E553b), geel ijzeroxide (E172) - alleen
voor 400 mg filmomhulde tabletten en rood ijzeroxide (E172) in de filmomhulling.
Hoe ziet Darunavir Krka d.d. eruit als en de inhoud van de verpakking
Darunavir Krka d.d. 400 mg filmomhulde tabletten (tabletten):
Geelbruine, ovale, biconvexe filmomhulde tabletten (tabletten), gegraveerd met aan één kant een
markering S1. Afmeting tablet: 17 x 8,5 mm.
Darunavir Krka d.d. 800 mg filmomhulde tabletten (tabletten):
Bruinachtig rode, ovale, biconvexe filmomhulde tabletten (tabletten), gegraveerd met aan één zijde
een markering S3. Afmeting tablet: 20 x 10 mm.
Darunavir Krka d.d. 400 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in flessen met 30 filmomhulde
tabletten (1 fles met 30 filmomhulde tabletten), 60 filmomhulde tabletten (2 flessen met 30
filmomhulde tabletten), 90 filmomhulde tabletten (3 flessen van 30 filmomhulde tabletten) en 180
filmomhulde tabletten (6 flessen met 30 filmomhulde tabletten) in een doos.
Darunavir Krka d.d. 800 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in flessen met 30 filmomhulde
tabletten (1 fles met 30 filmomhulde tabletten) en 90 filmomhulde tabletten (3 flessen met 30
filmomhulde tabletten) in een doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Fabrikant
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Strae 5, 27472 Cuxhaven, Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
KRKA Belgium, SA.
UAB KRKA Lietuva
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62
Tel: + 370 5 236 27 40
Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Te.: + 359 (02) 962 34 50
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Ceská republika
Magyarország
KRKA CR, s.r.o.
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Danmark
Malta
KRKA Sverige AB
E. J. Busuttil Ltd.
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Tel: + 356 21 445 885
Deutschland
Nederland
TAD Pharma GmbH
KRKA Belgium, SA.
Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Eesti
Norge
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
KRKA Sverige AB
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Österreich
KRKA : +30 2100101613
KRKA Pharma GmbH, Wien
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
España
Polska
KRKA Farmacéutica, S.L.
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel: + 34 911 61 03 80
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
France
Portugal
KRKA France Eurl
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
Hrvatska
România
KRKA - FARMA d.o.o.
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 385 1 6312 100
Tel: + 4 021 310 66 05
Ireland
Slovenija
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 353 1 413 3710
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Ísland
Slovenská republika
LYFIS ehf.
KRKA Slovensko, s.r.o.
Sími: + 354 534 3500
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Suomi/Finland
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
KRKA Finland Oy
Tel: + 39 02 3300 8841
Puh/Tel: +358 20 754 5330
Sverige
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
KRKA Sverige AB
: + 357 24 651 882
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Latvija
United Kingdom(Northern Ireland)
KRKA Latvija SIA
Krka Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 371 6 733 86 10
Tel: +353 1 413 3710
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu
Darunavir Krka d.d. 600 mg filmomhulde tabletten
darunavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Darunavir Krka d.d. en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1. Wat is Darunavir Krka d.d. en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wat is Darunavir Krka d.d.?
Darunavir Krka d.d. bevat de werkzame stof darunavir. Darunavir Krka d.d. is een geneesmiddel tegen
retrovirussen dat wordt gebruikt bij de behandeling van een infectie met het humaan
immunodeficiëntievirus (hiv). Het behoort tot een groep geneesmiddelen met de naam
proteaseremmers. Darunavir Krka d.d. werkt door de hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen.
Dat zal uw afweersysteem verbeteren en het risico verlagen dat u ziekten ontwikkelt die verband
houden met de hiv-infectie.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Darunavir Krka d.d. wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen vanaf 3 jaar en
met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kilogram, die geïnfecteerd zijn met hiv en die al andere
antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt.
Darunavir Krka d.d. moet worden ingenomen in combinatie met een lage dosis ritonavir en andere
geneesmiddelen tegen hiv. Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van geneesmiddelen het
beste voor u is.
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel (deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6).
- U heeft
ernstige leverproblemen. Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw
leveraandoening ernstig is. Het kan zijn dat u extra onderzoeken moet ondergaan.
Combineer Darunavir Krka d.d. niet met de volgende geneesmiddelen
Als u één van deze middelen gebruikt, vraag dan aan uw arts om over te schakelen op een ander
geneesmiddel.
Geneesmiddel
Doel van het geneesmiddel
Avanafil
voor de behandeling van erectiestoornissen
voor de behandeling van allergische
verschijnselen
Triazolam en oraal (via de mond ingenomen)
om u te helpen slapen en/of uw angst te
midazolam
verminderen
Cisapride
voor de behandeling van bepaalde
maagaandoeningen
Colchicine (wanneer u nier- en/of leverproblemen voor de behandeling van jicht of familiaire
heeft)
Middellandse Zeekoorts
Lurasidon, pimozide, quetiapine of sertindol
voor de behandeling van psychische stoornissen
Ergotalkaloïden zoals ergotamine,
gebruikt voor de behandeling van
dihydro-ergotamine, ergometrine en
migrainehoofdpijn
methylergonovine
Amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine,
voor de behandeling van bepaalde
kinidine, ranolazine
hartaandoeningen, bijv. abnormale hartslag
Lovastatine, simvastatine en lomitapide
voor het verlagen van de cholesterol
Rifampicine
voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose
Het combinatieproduct lopinavir/ritonavir
dit middel tegen hiv behoort tot dezelfde klasse
als Darunavir Krka d.d.
Elbasvir/grazoprevir
voor de behandeling van hepatitis C-infectie
Alfuzosine
voor de behandeling van vergrote prostaat
Sildenafil
voor de behandeling van een hoge bloeddruk in
de bloedvaten van de longen
Dabigatran, ticagrelor
om het klonteren van bloedplaatjes te helpen
stoppen bij de behandeling van patiënten met een
voorgeschiedenis van een hartaanval
naloxegol
voor de behandeling van door opiaten
veroorzaakte obstipatie (verstopping)
dapoxetine
voor de behandeling van voortijdige zaadlozing
domperidon
voor de behandeling van misselijkheid en braken
Gebruik Darunavir Krka d.d. niet samen met producten die sint-janskruid bevatten (Hypericum
perforatum).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
Darunavir Krka d.d. geneest een hiv-infectie niet. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit
geneesmiddel gebruikt, ofschoon het risico wordt verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie.
Spreek met uw arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen
te voorkomen.
Mensen die Darunavir Krka d.d. innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die
samengaan met een hiv-infectie. U moet geregeld contact houden met uw arts.
Mensen die Darunavir Krka d.d. nemen, kunnen huiduitslag krijgen. Soms kan de uitslag ernstige
vormen aannemen of mogelijk levensbedreigend worden. Neem contact op met uw arts als u uitslag
krijgt.
Bij patiënten die Darunavir Krka d.d. en raltegravir (voor hiv-infectie) samen gebruiken, kan
huiduitslag (over het algemeen licht of matig-ernstig) vaker optreden dan bij patiënten die één van
deze geneesmiddelen afzonderlijk gebruiken.
Vertel uw arts over uw toestand VOOR en TIJDENS uw behandeling
Controleer de volgende punten en vertel uw arts of één van deze voor u geldt.
-
Laat het uw arts weten als u al eerder
problemen heeft gehad
met uw lever, waaronder
- Laat het uw arts weten als u
suikerziekte (diabetes) heeft. Darunavir Krka d.d. kan de
suikerspiegel in het bloed verhogen.
- Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u
symptomen van infectie opmerkt (bijvoorbeeld
vergrote lymfeklieren en koorts). Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie en een
voorgeschiedenis van opportunistische infecties, kunnen klachten en symptomen van een
ontsteking van voorgaande infecties snel na het begin van de anti-hiv-behandeling optreden.
Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van
het lichaam, waardoor het lichaam infecties kan bestrijden die mogelijk zonder duidelijke
symptomen aanwezig waren.
- Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart
met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-
immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt
dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die
begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het
lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling
onmiddellijk contact op met uw arts.
- Laat het uw arts weten als u
bloederziekte (hemofilie) heeft. Darunavir Krka d.d. kan de kans
op bloedingen verhogen.
- Vertel het uw arts als u
allergisch bent voor sulfonamiden (bijv. gebruikt voor de behandeling
van bepaalde infecties).
- Breng uw arts op de hoogte als u
problemen met de botten of skeletspieren opmerkt.
Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte
krijgen, osteonecrose genaamd (afsterven van botweefsel door het verminderen van de
bloedtoevoer naar het bot). De duur van de antiretrovirale combinatietherapie, het gebruik van
ontstekingsremmende medicijnen (zogenaamde corticosteroïden), de consumptie van alcohol,
ernstige onderdrukking van het afweersysteem en een hogere Body Mass Index behoren tot de
vele risicofactoren voor het ontstaan van deze ziekte. Klachten die wijzen op osteonecrose zijn:
stijve gewrichten, gewrichtspijn (vooral in heupen, knieën en schouders) en
bewegingsproblemen. Vertel het uw arts als u één van deze symptomen opmerkt.
Ouderen
Darunavir Krka d.d. is slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt. Als u tot
deze leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u Darunavir Krka d.d. kunt gebruiken.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Darunavir Krka d.d. is niet bestemd voor toediening aan kinderen jonger dan 3 jaar of met een
lichaamsgewicht van minder dan 15 kilogram.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Darunavir Krka d.d. nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan?
Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Er zijn een aantal geneesmiddelen die u
niet mag combineren met Darunavir Krka d.d.. Deze worden
hierboven vermeld onder de titel `Combineer Darunavir Krka d.d. niet met de volgende
geneesmiddelen'.
In de meeste gevallen kan Darunavir Krka d.d. gecombineerd worden met anti-hiv-geneesmiddelen die
tot een andere groep behoren [bijv. NRTI's (nucleoside reverse transcriptaseremmers), NNRTI's (non-
nucleoside reverse transcriptaseremmers), CCR5-antagonisten en FI's (fusieremmers)]. Darunavir
Krka d.d. met ritonavir is niet met alle PI's (proteaseremmers) getest en mag niet gebruikt worden met
andere hiv PI's. In sommige gevallen zou het nodig kunnen zijn de dosis van andere geneesmiddelen
aan te passen. Vertel het daarom altijd aan uw arts als u andere geneesmiddelen tegen hiv gebruikt en
volg de instructies van uw arts over welke geneesmiddelen gecombineerd kunnen worden, zorgvuldig
op.
fenobarbital, fenytoïne (tegen epilepsie)
- dexamethason (ontstekingsremmend geneesmiddel of corticosteroïd)
- efavirenz (hiv-infectie)
- rifapentine, rifabutine (geneesmiddelen voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose)
- saquinavir (hiv-infectie).
De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u Darunavir Krka d.d. inneemt.
Laat het uw arts weten, indien u de volgende producten gebruikt:
-
amlodipine, diltiazem, disopyramide, carvedilol, felodipine, flecaïnide, lidocaïne, metoprolol,
mexiletine, nifedipine, nicardipine, propafenon, timolol, verapamil (voor hartaandoeningen)
omdat het effect of de bijwerkingen van deze middelen kunnen worden versterkt;
- apixaban, edoxaban, rivaroxaban, warfarine, clopidogrel (voor vermindering van de
bloedstolling) omdat het effect of de bijwerkingen kunnen worden veranderd; het kan zijn dat
uw arts uw bloed moet controleren;
- hormonale anticonceptiva en hormonale middelen tegen overgangsklachten op basis van
oestrogeen. Darunavir Krka d.d. kan de werkzaamheid van deze middelen verminderen. Bij het
gebruik als voorbehoedsmiddel worden andere, niet-hormonale voorbehoedsmiddelen
aanbevolen;
- ethinylestradiol/drospirenon. Darunavir Krka d.d. zou mogelijk het risico op verhoogde
kaliumgehaltes als gevolg van drospirenon kunnen vergroten;
- atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine (voor het verlagen van het cholesterolgehalte). Het
gevaar voor spierschade kan vergroot zijn. Uw arts zal nagaan welke cholesterolverlagende
behandeling in uw geval het beste is;
- claritromycine (antibioticum);
- ciclosporine, everolimus, tacrolimus, sirolimus (voor het behandelen van uw afweersysteem)
omdat het effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt. Het kan
zijn dat uw arts extra onderzoeken wil uitvoeren;
- corticosteroïden, waaronder betamethason, budesonide, fluticason, mometason, prednison,
triamcinolon. Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van allergieën, astma,
inflammatoire darmziekten, ontstekingsaandoeningen van de huid, ogen, gewrichten en spieren
en andere ontstekingsaandoeningen. Deze geneesmiddelen worden meestal via de mond
ingenomen, ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht. Indien geen alternatieven kunnen
worden gebruikt, mag gebruik ervan alleen plaatsvinden na medische beoordeling en onder
nauwlettende controle door uw arts op bijwerkingen van corticosteroïden;
- buprenorfine/naloxon (geneesmiddelen voor de behandeling van opioïdafhankelijkheid);
- salmeterol (een geneesmiddel voor de behandeling van astma); artemether/lumefantrine (een
combinatieproduct voor de behandeling van malaria);
- dasatinib, everolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastine, vincristine (voor de behandeling van
kanker);
- sildenafil, tadalafil, vardenafil (voor erectiestoornissen of voor de behandeling van een hart- en
longstoornis die pulmonale arteriële hypertensie wordt genoemd);
- glecaprevir/pibrentasvir (voor de behandeling van hepatitis C-infectie);
- fentanyl, oxycodon, tramadol (voor de behandeling van pijn);
- fesoterodine, solifenacine (voor de behandeling van stoornissen van de urinewegen).
De dosering van andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, omdat het effect of de
bijwerkingen van deze middelen of van Darunavir Krka d.d. bij gelijktijdig gebruik kunnen worden
beïnvloed.
Breng uw arts op de hoogte als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
alfentanil (een injecteerbare, sterke en kortwerkende pijnstiller die wordt gebruikt voor
operaties)
- digoxine (voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen)
- claritromycine (een antibioticum)
itraconazol, isavuconazol, fluconazol, posaconazol, clotrimazol (voor de behandeling van
schimmelinfecties). Voriconazol mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling
- rifabutine (tegen bacteriële infecties)
- sildenafil, vardenafil, tadalafil (tegen erectiestoornissen of tegen een hoge bloeddruk in de
bloedvaten van de longen)
- amitriptyline, desipramine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline, trazodon (voor de
behandeling van depressie en angst)
- maraviroc (om hiv-infectie te behandelen)
- methadon (voor de behandeling van een verslaving aan opioïden)
- carbamazepine, clonazepam (tegen epilepsie of om sommige soorten zenuwpijn te behandelen)
- colchicine (voor de behandeling van jicht of familiaire Middellandse Zeekoorts)
- bosentan (voor de behandeling van een hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen)
- buspiron, clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam als dat via een injectie
wordt gebruikt, zolpidem (kalmerende middelen)
- perfenazine, risperidon, thioridazine (voor de behandeling van psychiatrische aandoeningen).
Deze lijst met geneesmiddelen is
niet volledig. Informeer uw arts over
alle geneesmiddelen die u
gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3: `Hoe gebruikt u dit middel?'
Zwangerschap en borstvoeding
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding
geeft. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen Darunavir Krka d.d. met
ritonavir gebruiken tenzij de arts dit specifiek heeft aanbevolen. Vrouwen die zwanger zijn of die
borstvoeding geven, mogen geen darunavir met cobicistat gebruiken.
Vrouwen met een hiv-infectie mogen hun kinderen geen borstvoeding geven vanwege enerzijds het
gevaar dat de hiv-infectie via de moedermelk op de baby wordt overgebracht en anderzijds de
onbekende effecten van het geneesmiddel op de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich duizelig voelt na gebruik van Darunavir
Krka d.d..
3. Hoe neemt u dit middel in?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals beschreven in deze bijsluiter of zoals uw arts, apotheker
of verpleegkundige u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met
uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met Darunavir Krka d.d. en ritonavir zonder hierover te
spreken met uw arts.
Zodra de behandeling is gestart, mag de dosis of toedieningsvorm niet gewijzigd worden en mag de
behandeling niet stopgezet worden zonder overleg met de arts.
Dosis voor volwassenen die niet eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (uw
arts zal dit bepalen)
U heeft een andere dosis van Darunavir Krka d.d. nodig, die niet met deze 600 milligram tabletten kan
worden toegediend. Er zijn andere sterktes van Darunavir Krka d.d. verkrijgbaar.
Dosis voor volwassenen die eerder antiretrovirale geneesmiddelen hebben ingenomen (uw arts
zal dit bepalen)
De dosis is ofwel:
-
600 milligram Darunavir Krka d.d. (1 Darunavir Krka d.d. tablet van 600 milligram) samen met
OFWEL
-
800 milligram Darunavir Krka d.d. (2 Darunavir Krka d.d. tabletten van 400 milligram of
1 Darunavir Krka d.d. tablet van 800 milligram) samen met 100 milligram ritonavir, eenmaal
per dag. Darunavir Krka d.d. tabletten van 400 milligram en 800 milligram mogen alleen
worden gebruikt voor het schema van 800 milligram eenmaal per dag.
Bespreek met uw arts welke dosis voor u de juiste is.
Aanwijzingen voor volwassenen
-
Neem Darunavir Krka d.d. altijd samen in met ritonavir. Darunavir Krka d.d. werkt niet goed
zonder ritonavir.
- Neem 's ochtends één tablet van 600 milligram Darunavir Krka d.d. samen met 100 mg
ritonavir in.
- Neem 's avonds één tablet van 600 milligram Darunavir Krka d.d. samen met 100 mg ritonavir
in.
- Neem Darunavir Krka d.d. in samen met voedsel. Darunavir Krka d.d. werkt niet goed zonder
voedsel. Het soort voedsel is niet belangrijk.
- Slik de tabletten door met een drank, zoals water of melk.
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar met een lichaamsgewicht van ten minste 15 kilogram die nog
geen antiretrovirale geneesmiddelen hebben gebruikt (de arts van uw kind zal dit bepalen)
De arts zal de juiste eenmaal daags te nemen dosis bepalen op basis van het lichaamsgewicht van het
kind (zie de tabel hieronder). Deze dosis mag niet hoger zijn dan de dosis die voor volwassenen wordt
aanbevolen. Die is 800 milligram Darunavir Krka d.d. samen met 100 milligram ritonavir, eenmaal per
dag.
De arts zal u vertellen hoeveel het kind moet innemen van de Darunavir Krka d.d. tabletten en hoeveel
ritonavir.
Gewicht
Eén dosis Darunavir Krka
Eén dosis ritonavira is
d.d. is
Tussen 15 en 30 kilogram
600 milligram
100 milligram
Tussen 30 en 40 kilogram
675 milligram
100 milligram
Meer dan 40 kilogram
800 milligram
100 milligram
a ritonavir drank: 80 milligram per milliliter
Dosis voor kinderen vanaf 3 jaar die minstens 15 kilogram wegen die eerder antiretrovirale
geneesmiddelen hebben ingenomen (de arts van uw kind zal dit bepalen)
De arts zal de juiste dosis bepalen gebaseerd op het gewicht van het kind (zie tabel hieronder). De arts
zal bepalen wat het meest geschikt is voor het kind: inname eenmaal per dag of tweemaal per dag.
Deze dosis mag de aanbevolen dosis voor volwassenen, die 600 milligram Darunavir Krka d.d. samen
met 100 milligram ritonavir tweemaal per dag of 800 milligram Darunavir Krka d.d. samen met
100 milligram ritonavir eenmaal per dag bedraagt, niet overschrijden. De arts zal u zeggen hoeveel
tabletten Darunavir Krka d.d. en hoeveel ritonavir het kind moet nemen. Er zijn tabletten met lagere
sterktes beschikbaar om het juiste doseringsschema samen te stellen.
Inname tweemaal per dag
Gewicht
Eén dosis is
Tussen 15 en 30 kilogram
375 milligram Darunavir Krka d.d. + 50 milligram ritonavir tweemaal
daags
Tussen 30 en 40 kilogram
450 milligram Darunavir Krka d.d. + 60 milligram ritonavir tweemaal
daags
Meer dan 40 kilogram*
600 milligram Darunavir Krka d.d. + 100 milligram ritonavir tweemaal
daags
* Voor kinderen vanaf 12 jaar en die ten minste 40 kilogram wegen, zal de arts van uw kind bepalen of
Darunavir Krka d.d. 800 milligram eenmaal per dag kan worden gebruikt. Deze dosis kan niet met
Inname eenmaal per dag
Gewicht
Eén dosis Darunavir Krka
Eén dosis ritonavira is
d.d. is
Tussen 15 en 30 kilogram
600 milligram
100 milligram
Tussen 30 en 40 kilogram
675 milligram
100 milligram
Meer dan 40 kilogram
800 milligram
100 milligram
a ritonavir drank: 80 milligram per milliliter
Instructies voor kinderen
-
Het kind moet Darunavir Krka d.d. altijd samen met ritonavir innemen. Darunavir Krka d.d. kan
niet goed werken zonder ritonavir.
- Het kind moet de juiste dosis Darunavir Krka d.d. en ritonavir tweemaal per dag of eenmaal per
dag innemen. Indien Darunavir Krka d.d. tweemaal per dag wordt voorgeschreven, moet het
kind één dosis 's morgens en één dosis 's avonds innemen. De arts van uw kind zal het geschikte
doseringsschema voor uw kind bepalen.
- Het kind moet Darunavir Krka d.d. innemen met voedsel. Darunavir Krka d.d. kan niet goed
werken zonder voedsel. Het soort voedsel is niet belangrijk.
- Het kind moet de tabletten doorslikken met een drank, zoals water of melk.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u dit
binnen 6 uur opmerkt, moet u de gemiste dosis onmiddellijk innemen. Neem ze altijd in met
ritonavir en voedsel. Als u dit
na meer dan 6 uur opmerkt, dan slaat u de inname over en neemt u de
volgende dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Moet u overgeven na het innemen van Darunavir Krka d.d. en ritonavir?
Als u
binnen 4 uur na het innemen van het middel moet overgeven, moet u zo snel mogelijk een
nieuwe dosis Darunavir Krka d.d. en ritonavir met voedsel innemen. Als u
meer dan 4 uur na het
innemen van het middel moet overgeven, dan hoeft u geen nieuwe dosis Darunavir Krka d.d. en
ritonavir in te nemen tot het volgende normaal geplande tijdstip van inname.
Neem contact op met uw arts
als u niet zeker weet wat u moet doen als u een dosis heeft gemist of als
u heeft overgegeven.
Stop niet met Darunavir Krka d.d. zonder met uw arts te overleggen
Anti-hiv-middelen kunnen ervoor zorgen dat u zich beter voelt. Stop niet met Darunavir Krka d.d.,
ook niet als u zich beter voelt. Spreek er eerst over met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4. Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Huiduitslag (vaker voorkomend in combinatie met raltegravir), jeuk. De uitslag is doorgaans licht tot
matig. Huiduitslag kan ook een symptoom zijn van een zeldzame ernstige aandoening. Het is
belangrijk om met uw arts te praten als u huiduitslag krijgt. Uw arts zal u advies geven over de
behandeling van uw symptomen en of de behandeling met Darunavir Krka d.d. moet worden
stopgezet.
Andere ernstige bijwerkingen waren suikerziekte (diabetes) (vaak) en ontsteking van de alvleesklier
(soms).
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen)
-
diarree.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 10 personen treffen)
-
braken, misselijkheid, buikpijn of opgezette buik, gestoorde spijsvertering (dyspepsie),
winderigheid
- hoofdpijn, vermoeidheid, duizeligheid, sufheid, gevoelloosheid, tinteling of pijn in de handen of
voeten, krachtverlies, moeilijk in slaap vallen
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 100 personen treffen)
-
pijn op de borst, veranderingen in het elektrocardiogram, snelle hartslag
- verminderde of vreemde gevoeligheid van de huid, gevoel alsof er naalden prikken,
aandachtsstoornis, geheugenverlies, evenwichtsproblemen
- ademhalingsmoeilijkheden, hoesten, neusbloedingen, geïrriteerde keel
- ontsteking van de maag of de mond, maagzuur, kokhalzen, droge mond, ongemak in de buik,
verstopping, boeren
- nierfalen, nierstenen, moeilijk plassen, heel vaak of heel veel plassen, soms `s nachts
- netelroos, ernstige zwelling van de huid en andere weefsels (meestal de lippen of de ogen),
eczeem, overmatig zweten, nachtelijk zweten, haarverlies, puistjes, schilferige huid, kleuring
van de nagels
- spierpijn, spierkramp of spierzwakte, pijn in de armen of benen, botontkalking (osteoporose)
- tragere werking van de schildklier. Dit kan men zien aan een bloedonderzoek
- hoge bloeddruk, blozen
- rode of droge ogen
- koorts, zwelling van de benen als gevolg van vocht, malaise, prikkelbaarheid, pijn
- symptomen van infectie, herpes simplex (blaasjes op slijmvliezen, zoals een koortslip)
- erectiestoornissen, vergroting van de borsten
- slaapstoornissen, slaperigheid, depressie, angst, abnormale dromen, minder zin in seks.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 1000 personen treffen)
-
een reactie die DRESS wordt genoemd [dit is een ernstige huiduitslag, die gepaard kan gaan
met koorts, vermoeidheid, zwelling van het gezicht of de lymfeklieren, toename van het aantal
eosinofielen (een bepaald type witte bloedcellen), effecten op de lever, nieren of longen]
- hartaanval, trage hartslag, hartkloppingen
- problemen met zien
- koude rillingen, vreemd gevoel
- verward gevoel of desoriëntatie, veranderde stemming, rusteloosheid
- flauwvallen, epileptische aanvallen, veranderde smaak of verlies van smaak
- zweertjes in de mond, bloed braken, ontsteking van de lippen, droge lippen, beslagen tong
loopneus
- huidletsels, droge huid
- stijve spieren of gewrichten, gewrichtspijn met of zonder ontsteking
- veranderingen in hoeveelheden van bepaalde bloedcellen of in de samenstelling van het bloed.
Dit kan worden aangetoond in bloed- en/of urineonderzoeken. Uw arts zal dit uitleggen. Een
voorbeeld is: verhoogd aantal van sommige witte bloedcellen.
Sommige bijwerkingen zijn kenmerkend voor anti-hiv-geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren
als Darunavir Krka d.d.. Het zijn:
-
spierpijn, gevoeligheid of zwakte. In zeldzame gevallen waren deze spierstoornissen ernstig.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5. Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Houd de fles goed gesloten om te beschermen tegen vocht.
Houdbaarheid na eerste opening: 3 maanden.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is darunavir. Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg darunavir.
- De andere bestanddelen zijn cellulose, microkristallijn; crospovidon, hydroxypropylcellulose;
silica, colloïdaal watervrij; gesilicificeerd microkristallijn cellulose (cellulose, microkristallijn,
silica, colloïdaal watervrij) en magnesiumstearaat (E470b) in de tabletkern en poly
(vinylalcohol), macrogol, titaniumdioxide (E171), talk (E553b), geel ijzeroxide (E172) en rood
ijzeroxide (E172) in de filmomhulling.
Hoe ziet Darunavir Krka d.d. eruit als en de inhoud van de verpakking
Filmomhulde tabletten (tabletten) zijn oranjeachtig bruin, ovaal, biconvex, gegraveerd met een
merkteken S2 aan één kant. Afmeting tablet: 19,5 x 10 mm.
Darunavir Krka d.d. is verkrijgbaar in flessen met 30 filmomhulde tabletten (1 fles met 30
filmomhulde tabletten), 60 filmomhulde tabletten (2 flessen met 30 filmomhulde tabletten), 90
filmomhulde tabletten (3 flessen met 30 filmomhulde tabletten) tabletten) en 180 filmomhulde
tabletten (6 flessen met 30 filmomhulde tabletten) in een doos.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenië
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
KRKA Belgium, SA.
UAB KRKA Lietuva
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62
Tel: + 370 5 236 27 40
Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Te.: + 359 (02) 962 34 50
Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Ceská republika
Magyarország
KRKA CR, s.r.o.
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Danmark
Malta
KRKA Sverige AB
E. J. Busuttil Ltd.
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Tel: + 356 21 445 885
Deutschland
Nederland
TAD Pharma GmbH
KRKA Belgium, SA.
Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Eesti
Norge
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
KRKA Sverige AB
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Österreich
KRKA
KRKA Pharma GmbH, Wien
: +30 2100101613
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
España
Polska
KRKA Farmacéutica, S.L.
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel: + 34 911 61 03 80
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
France
Portugal
KRKA France Eurl
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
Hrvatska
România
KRKA - FARMA d.o.o.
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 385 1 6312 100
Tel: + 4 021 310 66 05
Ireland
Slovenija
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 353 1 413 3710
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Ísland
Slovenská republika
LYFIS ehf.
KRKA Slovensko, s.r.o.
Sími: + 354 534 3500
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Italia
Suomi/Finland
KRKA Finland Oy
Tel: + 39 02 3300 8841
Puh/Tel: +358 20 754 5330
Sverige
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
KRKA Sverige AB
: + 357 24 651 882
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
KRKA Latvija SIA
Krka Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 371 6 733 86 10
Tel: +353 1 413 3710
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
