Daxas 500 µg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Daxas 250 microgram tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 250 microgram roflumilast.
Hulpstof met bekend effect:
Elke tablet bevat 49,7 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Witte tot gebroken witte, ronde tablet met een diameter van 5 mm, bedrukt met 'D' aan één zijde en
'250' aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Daxas is geïndiceerd voor de onderhoudsbehandeling van ernstige chronische obstructieve longziekte
(COPD) (FEV1 post-bronchodilatator minder dan 50% van de voorspelde waarde) geassocieerd met
chronische bronchitis bij volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van frequente exacerbaties,
als toevoeging aan een behandeling met bronchusverwijders.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Startdosering
De aanbevolen startdosering is eenmaal daags één tablet van 250 microgram roflumilast gedurende
28 dagen.
Deze startdosering is bedoeld om bijwerkingen te verminderen en staken van de behandeling door de
patiënt bij de start van de behandeling tegen te gaan, maar het is een subtherapeutische dosis.
Daarom dient de dosering met 250 microgram enkel gebruikt te worden als startdosering (zie
rubrieken 5.1 en 5.2).
Onderhoudsdosering
Na 28 dagen behandeling met de startdosering met 250 microgram moet roflumilast opgetitreerd
worden naar eenmaal daags één tablet van 500 microgram.
Het kan nodig zijn om roflumilast 500 microgram gedurende een aantal weken in te nemen om de
maximale werking te bereiken (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Roflumilast 500 microgram is in klinische
onderzoeken tot één jaar onderzocht en is bedoeld voor onderhoudsbehandeling.
Ouderen
Een dosisaanpassing is niet noodzakelijk.
Nierinsufficiëntie
Een dosisaanpassing is niet noodzakelijk.
Leverinsufficiëntie
De klinische data van roflumilast bij patiënten met milde leverinsufficiëntie geclassificeerd als
Child-Pugh A zijn onvoldoende om een dosisaanpassing aan te bevelen (zie rubriek 5.2). Daarom
dient Daxas met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze patiënten.
Patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie geclassificeerd als Child-Pugh B of C mogen geen
Daxas innemen (zie rubriek 4.3).
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van Daxas bij pediatrische patiënten (onder 18 jaar) voor de indicatie
COPD.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
De tablet dient elke dag op hetzelfde tijdstip ingenomen te worden met water. De tablet kan
ingenomen worden met of zonder voedsel.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B of C).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Alle patiënten moeten geïnformeerd worden over de risico's van Daxas en de voorzorgsmaatregelen
voor veilig gebruik voordat zij beginnen met de behandeling.
Rescuemedicatie
Daxas is niet geïndiceerd als rescuemedicatie voor de verlichting van acute bronchospasmen.
Gewichtsafname
In de 1 jaar durende studies (M2-124, M2-125) kwam daling van het lichaamsgewicht vaker voor bij
patiënten behandeld met roflumilast dan bij patiënten behandeld met placebo. Na stopzetting van
roflumilast waren de meeste patiënten na 3 maanden weer op hun oude gewicht.
Het lichaamsgewicht van patiënten met ondergewicht dient gecontroleerd te worden bij elk bezoek.
Patiënten dient te worden geadviseerd hun lichaamsgewicht regelmatig te controleren. Bij
onverklaarbaar en klinisch zorgwekkend gewichtsverlies dient het gebruik van roflumilast te worden
gestaakt en dient het lichaamsgewicht verder te worden gecontroleerd.
Speciale klinische condities
Vanwege het ontbreken van relevante ervaring dient de behandeling met roflumilast niet te worden
gestart of dient een bestaande behandeling met roflumilast te worden gestaakt bij patiënten met
ernstige immunologische ziekten (bijv. HIV-infectie, multiple sclerose, lupus erythematosus,
progressieve multifocale leuko-encefalopathie), ernstige acute infectieziekten, kanker (behalve bij
basaalcelcarcinoom) of bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressieve geneesmiddelen
(bijv. methotrexaat, azathioprine, infliximab, etanercept of orale corticosteroïden die langdurig
Patiënten met congestief hartfalen (NYHA graden 3 en 4) werden niet onderzocht en daarom wordt
behandeling bij deze patiënten niet aangeraden.
Psychiatrische stoornissen
Roflumilast wordt geassocieerd met een verhoogd risico op psychiatrische stoornissen zoals
slapeloosheid, angst, zenuwachtigheid en depressie. Zeldzame gevallen van suïcidale gedachten en
gedrag, met inbegrip van suïcide, werden geobserveerd bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis
van depressie, doorgaans binnen de eerste weken van de behandeling (zie rubriek 4.8). De risico's en
de voordelen van het starten of het voortzetten van een behandeling met roflumilast dienen zorgvuldig
te worden beoordeeld indien de patiënt zegt psychiatrische symptomen te hebben of vroeger te hebben
gehad of indien een gelijktijdige behandeling wordt gepland met andere geneesmiddelen die mogelijk
psychiatrische stoornissen veroorzaken. Roflumilast wordt niet aanbevolen bij patiënten met een
voorgeschiedenis van depressie geassocieerd met suïcidale gedachten of gedrag. Patiënten en
verzorgers moeten geïnstrueerd worden alle veranderingen in gedrag of stemming en suïcidale
gedachten te melden aan de arts. Indien patiënten nieuwe of verergerde psychiatrische symptomen
krijgen, of als suïcidale gedachten of een poging tot suïcide worden vastgesteld, wordt aanbevolen de
behandeling met roflumilast te stoppen.
Aanhoudende intolerantie
Terwijl bijwerkingen als diarree, misselijkheid, abdominale pijn en hoofdpijn voornamelijk
voorkomen tijdens de eerste weken van de behandeling en meestal verdwijnen bij het voortzetten van
de behandeling, dient de behandeling met roflumilast opnieuw te worden geëvalueerd in het geval van
aanhoudende intolerantie. Dit kan het geval zijn bij speciale groepen die mogelijk een hogere
blootstelling hebben, zoals bij Afro-Amerikaanse, niet-rokende vrouwen (zie rubriek 5.2) of bij
patiënten die gelijktijdig worden behandeld met CYP1A2/2C19/3A4-inhibitors (zoals fluvoxamine en
cimetidine) of de CYP1A2/3A4-remmer enoxacine (zie rubriek 4.5).
Lichaamsgewicht <60 kg
Een behandeling met roflumilast kan het risico op slaapstoornissen (voornamelijk insomnia) verhogen
bij patiënten die bij aanvang een lichaamsgewicht van <60 kg hebben, omdat de totale PDE4-
remmende activiteit bij deze patiënten hoger is (zie rubriek 4.8).
Theofylline
Er zijn geen klinische data beschikbaar die een gelijktijdige behandeling met theofylline als
onderhoudsbehandeling ondersteunen. Om die reden wordt de combinatiebehandeling met theofylline
niet aangeraden.
Lactosegehalte
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te
gebruiken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies werden enkel uitgevoerd bij volwassenen.
Een belangrijke stap in het metabolisme van roflumilast is de N-oxidatie van roflumilast naar
roflumilast-N-oxide door CYP3A4 en CYP1A2. Zowel roflumilast als roflumilast-N-oxide hebben een
intrinsiek fosfodiësterase 4 (PDE4) remmend effect. Volgend op de toediening van roflumilast wordt
Toediening van het cytochroom-P450-enzym-inducerende rifampicine resulteerde in een reductie van
ongeveer 60% van de totale PDE4-remmende activiteit. Daarom kan het gebruik van sterke
cytochroom-P450 enzym-induceerders (bijv. fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne) de
therapeutische werkzaamheid van roflumilast verminderen. De behandeling met roflumilast is daarom
niet aanbevolen voor patiënten die sterke cytochroom-P450 enzym-induceerders krijgen.
Klinische interactiestudies met CYP3A4-remmers erytromycine en ketoconazol toonden stijgingen
van 9% van de totale PDE4-remmende activiteit. Toediening samen met theofylline resulteerde in een
stijging van de totale PDE4-remmende activiteit met 8% (zie rubriek 4.4). In een interactiestudie met
een oraal contraceptivum dat gestodeen en ethinyloestradiol bevatte, was de totale PDE4-remmende
activiteit met 17% toegenomen. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten die deze werkzame
stoffen krijgen.
Er werden geen interacties geobserveerd met geïnhaleerd salbutamol, formoterol of budesonide en ook
niet met oraal montelukast, digoxine, warfarine, sildenafil en midazolam.
Toediening samen met een antacidum (combinatie van aluminiumhydroxide en magnesiumhydroxide)
veranderde niets aan de absorptie of farmacokinetiek van roflumilast of zijn N-oxide.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden moet geadviseerd worden om effectieve anticonceptie te
gebruiken gedurende de behandeling. Roflumilast wordt niet aanbevolen voor gebruik bij vrouwen die
zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van roflumilast bij zwangere vrouwen.
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Roflumilast wordt niet
aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Het is aangetoond dat roflumilast de placenta passeert bij zwangere ratten.
Borstvoeding
Uit beschikbare farmacokinetische gegevens van dieren blijkt dat roflumilast of zijn metabolieten in
melk worden uitgescheiden. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Roflumilast
mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.
Vruchtbaarheid
In een spermatogenese-studie uitgevoerd bij mensen had roflumilast 500 microgram geen effect op de
zaadparameters of de voortplantingshormonen gedurende de behandelingsperiode van 3 maanden en
de daaropvolgende behandelingsvrije periode van 3 maanden.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Daxas heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen zijn diarree (5,9%), gewichtsverlies (3,4%),
misselijkheid (2,9%), abdominale pijn (1,9%) en hoofdpijn (1,7%). Deze bijwerkingen kwamen
voornamelijk voor in de eerste weken van de behandeling en verdwenen meestal bij het voortzetten
van de behandeling.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
In de volgende tabel zijn de bijwerkingen gerangschikt volgens de MedDRA-frequentieclassificatie:
Zeer vaak (1/10); vaak (1/100, <1/10); soms (1/1.000, <1/100); zelden (1/10.000, <1/1.000); zeer
zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1. Bijwerkingen met roflumilast in klinische COPD-studies en postmarketingervaring
Frequentie
Vaak
Soms
Zelden
Systeem
Orgaanklasse
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid
Angio-oedeem
Endocriene aandoeningen
Gynaecomastie
Voedings- en
Gewichtsverlies
stofwisselingsstoornissen
Verminderde
eetlust
Psychische stoornissen
Insomnia
Angst
Suïcidale gedachten
en gedrag
Depressie
Zenuwachtigheid
Paniekaanval
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Tremor
Dysgeusie
Vertigo
Duizeligheid
Hartaandoeningen
Hartkloppingen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Luchtweginfecties
en mediastinumaandoeningen
(met uitzondering
van pneumonie)
Maagdarmstelselaandoeningen Diarree
Gastritis
Haematochezie
Misselijkheid
Braken
Constipatie
Abdominale pijn Gastro-oesofageale
refluxziekte
Dyspepsie
Lever- en galaandoeningen
Gamma-GT
verhoogd
Aspartaat-
aminotransferase
(ASAT) verhoogd
Huid- en
Huiduitslag
Urticaria
onderhuidaandoeningen
Vaak
Soms
Zelden
Systeem
Orgaanklasse
Skeletspierstelsel- en
Spierspasmen en
Creatinefosfokinase
bindweefselaandoeningen
zwakte
(CPK) in het bloed
Myalgie
verhoogd
Rugpijn
Algemene aandoeningen en
Malaise
toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie
Vermoeidheid
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
In klinische studies en uit postmarketingervaring werden zeldzame voorvallen van suïcidale gedachten
en gedrag, inclusief suïcide, gerapporteerd. Patiënten en verzorgers dienen erop gewezen te worden
dat ze de arts op de hoogte moeten stellen van elke suïcidale gedachte (zie ook rubriek 4.4).
Andere speciale populaties
Ouderen
Een hogere incidentie van slaapstoornissen (hoofdzakelijk insomnia) bij patiënten 75 jaar werd
waargenomen in studie RO-2455-404-RD voor patiënten behandeld met roflumilast in vergelijking
met patiënten behandeld met placebo (3,9% tegenover 2,3%). De waargenomen incidentie was ook
hoger bij patiënten jonger dan 75 jaar behandeld met roflumilast in vergelijking met patiënten
behandeld met placebo (3,1% tegenover 2,0%).
Lichaamsgewicht 60 kg
Er werd een hogere incidentie van slaapstoornissen (hoofdzakelijk insomnia) waargenomen bij
patiënten met een lichaamsgewicht <60 kg bij aanvang van studie RO-2455-404-RD voor patiënten
behandeld met roflumilast in vergelijking met patiënten behandeld met placebo (6,0% tegenover
1,7%). Bij patiënten met een lichaamsgewicht 60 kg bij aanvang van de studie bedroeg de incidentie
2,5% met roflumilast tegenover 2,2% met placebo.
Gelijktijdige behandeling met langwerkende anticholinergica (LAMA)
Gewichtsverlies, verminderde eetlust, hoofdpijn en depressie werden in studie RO-2455-404-RD
vaker waargenomen bij patiënten die gelijktijdig roflumilast en langwerkende anticholinergica
(LAMA) kregen in combinatie met inhalatiecorticosteroïden (ICS) en langwerkende B2-agonisten
(LABA), dan bij patiënten die alleen gelijktijdig met roflumilast, ICS en LABA werden behandeld.
Het verschil in incidentie tussen roflumilast en placebo was kwantitatief groter met gelijktijdig
toegediende LAMA voor gewichtsverlies (7,2% tegenover 4,2%), verminderde eetlust (3,7%
tegenover 2,0%), hoofdpijn (2,4% tegenover 1,1%) en depressie (1,4% tegenover -0,3%).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Symptomen
Gedurende fase-I-studies werden de volgende symptomen met een verhoogde frequentie geobserveerd
na een enkele orale dosis van 2500 microgram en een enkele dosis van 5000 microgram (10 maal de
Behandeling
In het geval van een overdosis wordt aanbevolen om passende ondersteunende medische zorg te
bieden. Aangezien roflumilast een sterke eiwitbinding heeft, is hemodialyse waarschijnlijk geen
efficiënte methode om roflumilast te verwijderen. Het is onbekend of roflumilast dialyseerbaar is door
peritoneale dialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Middelen voor obstructieve aandoeningen van de luchtwegen,
overige systemische middelen voor obstructieve aandoeningen van de luchtwegen, ATC-code:
R03DX07
Werkingsmechanisme
Roflumilast is een PDE4-inhibitor, een niet-steroïde, ontstekingsremmende werkzame stof ontwikkeld
om zowel systemische als pulmonale inflammatie geassocieerd met COPD te behandelen. Het
werkingsmechanisme is de remming van PDE4, een belangrijk cyclisch adenosine monofosfaat
(cAMP)-metaboliserend enzym in structurele cellen en ontstekingscellen die belangrijk zijn in de
pathogenese van COPD. Roflumilast werkt op PDE4A, 4B en 4D splicing varianten met een
vergelijkbare potentie in het nanomolair bereik. De affiniteit voor de PDE4C splicing varianten is
5 tot 10 maal lager. Dit werkingsmechanisme en de selectiviteit zijn ook van toepassing op
roflumilast-N-oxide, de belangrijkste actieve metaboliet van roflumilast.
Farmacodynamische effecten
Remming van PDE4 leidt in experimentele modellen tot verhoogde intracellulaire
cAMP-concentraties en vermindert COPD-gerelateerde dysfunctie van leukocyten, vasculaire gladde
spiercellen in luchtwegen en longen, endotheelcellen en luchtwegepitheelcellen en fibroblasten in
experimentele modellen. Bij in-vitro-stimulatie van humane neutrofielen, monocyten, macrofagen of
lymfocyten onderdrukken roflumilast en roflumilast-N-oxide het vrijkomen van inflammatoire
mediatoren, bijv. leukotrieen B4, vrije zuurstofradicalen, tumornecrosefactor-, interferon- en
granzyme-B.
Bij patiënten met COPD reduceert roflumilast sputum neutrofielen. Verder verzwakt roflumilast de
toestroom van neutrofielen en eosinofielen in de luchtwegen van de gezonde vrijwilligers die aan
endotoxine werden blootgesteld.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
In twee identieke één jaar durende confirmatieve studies (M2-124 en M2-125) en twee supplementaire
6 maanden durende studies (M2-127 en M2-128) werden in totaal 4768 patiënten gerandomiseerd en
behandeld, van wie 2374 met roflumilast. De opzet van de studies was parallel-gegroepeerd,
dubbelblind en placebogecontroleerd.
De één jaar durende studies zijn uitgevoerd met patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige tot
zeer ernstige COPD [FEV1 (forced expiratory volume in one second) 50% van voorspelde waarde]
geassocieerd met chronische bronchitis, met ten minste één gedocumenteerde exacerbatie in het
afgelopen jaar en met symptomen bij aanvang, vastgesteld met hoest- en sputumscores. Langwerkende
beta-agonisten (LABA's) waren toegelaten in de studies en werden gebruikt door ongeveer 50% van
de studiepopulatie. Kortwerkende anticholinergica (SAMA's) waren toegelaten voor patiënten die
In een gepoolde analyse van de één jaar durende studies M2-124 en M2-125, verbeterde roflumilast
500 microgram eenmaal daags de longfunctie significant vergeleken met placebo, gemiddeld met
48 ml (FEV1 pre-bronchodilatator, primair eindpunt, p<0,0001) en met 55 ml (FEV1 post-
bronchodilatator, p<0,0001). De verbetering in de longfunctie was duidelijk bij het eerste bezoek na
4 weken en werd behouden tot één jaar (einde van de behandelingsperiode). De frequentie (per patiënt,
per jaar) van matige exacerbaties (waarbij interventie met systemische glucocorticosteroïden nodig is)
of ernstige exacerbaties (resulterend in ziekenhuisopname en/of leidende tot de dood) na 1 jaar, was
1,142 met roflumilast en 1,374 met placebo, wat overeenkomt met een relatieve risicoreductie van
16,9% (95% CI: 8,2% tot 24,8%) (primair eindpunt, p=0,0003). Effecten waren vergelijkbaar,
onafhankelijk van een voorafgaande behandeling met inhalatiecorticosteroïden of onderliggende
behandeling met LABA. In de subgroep van patiënten met een voorgeschiedenis van frequente
exacerbaties (ten minste 2 exacerbaties in het voorgaande jaar), was de exacerbatiefrequentie
1,526 met roflumilast en 1,941 met placebo wat overeenkomt met een relatieve risicoreductie van
21,3% (95% CI: 7,5% tot 33,1%). Roflumilast deed de frequentie van exacerbaties niet significant
afnemen vergeleken met placebo in de subgroep van de patiënten met matige COPD.
De afname van matige of ernstige exacerbaties bij patiënten met roflumilast en LABA vergeleken met
placebo en LABA was gemiddeld 21% (p=0,0011). De respectievelijke afname in exacerbaties gezien
in patiënten zonder gelijktijdig LABA-gebruik was gemiddeld 15% (p=0,0387). De sterfte, ongeacht
de reden, was even hoog onder patiënten behandeld met placebo of roflumilast (42 doden in elke
groep; 2,7% in elke groep; gepoolde analyse).
Een totaal van 2690 patiënten werd geïncludeerd en gerandomiseerd in twee ondersteunende studies
(M2-111 en M2-112) die één jaar duurden. Anders dan in de twee confirmatieve studies was een
voorgeschiedenis van chronische bronchitis en COPD-exacerbaties niet vereist voor de inclusie van
patiënten. Inhalatiecorticosteroïden werden gebruikt door 809 (61%) van de met roflumilast
behandelde patiënten, terwijl het gebruik van LABA's en theofylline verboden was. Roflumilast
500 microgram eenmaal daags verbeterde significant de longfunctie vergeleken met placebo,
gemiddeld met 51 ml (FEV1 pre-bronchodilatator, p<0,0001) en met 53 ml (FEV1 post-
bronchodilatator, p<0,0001). De exacerbatiefrequentie (zoals gedefinieerd in de protocollen) was in de
afzonderlijke studies niet significant verminderd, in studie M2-111 was de relatieve risicoreductie
13,5% en in studie M2-112 was dat 6,6 % (p=niet-significant). Het aantal bijwerkingen was
onafhankelijk van gelijktijdige inname van inhalatiecorticosteroïden.
In twee ondersteunende studies die zes maanden duurden (M2-127 en M2-128), waren patiënten
geïncludeerd die ten minste 12 maanden voor de studie de diagnose COPD hadden gekregen. In beide
studies hadden patiënten matige tot ernstige COPD met irreversibele luchtwegobstructie en een FEV1
van 40% tot 70% van de voorspelde waarde. Roflumilast- of placebobehandeling werd toegevoegd aan
de onderhoudsbehandeling met een langwerkende bronchusverwijder, meer specifiek salmeterol in
studie M2-127 en tiotropium in studie M2-128. In de twee zes maanden durende studies was de FEV1
pre-bronchodilatator significant verbeterd met 49 ml (primair eindpunt, p<0,0001) bovenop het
bronchodilatator-effect van de gelijktijdige behandeling met salmeterol in studie M2-127 en met 80 ml
(primair eindpunt, p<0,0001) bovenop de gelijktijdige behandeling met tiotropium in studie M2-128.
De studie RO-2455-404-RD was een 1 jaar durende studie bij COPD-patiënten met een FEV1 (pre-
bronchodilatator) <50% van de voorspelde normale waarde bij aanvang en een voorgeschiedenis van
frequente exacerbaties. Het onderzoek bestudeerde het effect van roflumilast op de frequentie van
COPD-exacerbaties bij patiënten behandeld met vaste combinaties van LABA en
inhalatiecorticosteroïden, in vergelijking met placebo. In totaal werden 1935 patiënten gerandomiseerd
naar dubbelblinde medicatie. Ongeveer 70% van de patiënten gebruikte ook een langwerkend
anticholinergicum (LAMA) tijdens het gehele onderzoek. Het primaire eindpunt was afname van het
aantal matige of ernstige COPD-exacerbaties per patiënt per jaar. De frequentie van ernstige COPD-
exacerbaties en veranderingen in FEV1 werden geëvalueerd als voornaamste secundaire eindpunten.
Roflumi
Verhouding roflumilast/placebo
last
Placebo
(N=969)
(N=966)
Veran
2-zijdige
Ernst van
Analysem Frequen
Frequenti
Frequentie
dering
p-
exacerbaties
odel
tie (n)
e (n)
ratio
(%)
95% BI
waarde
Matig of
Poisson-
0,805
0,927
0,753,
0,868
-13,2
0,0529
ernstig
regressie
(380)
(432)
1,002
Matig
Poisson-
0,574
0,627
0,775,
0,914
-8,6
0,2875
regressie
(287)
(333)
1,078
Ernstig
Negatief
0,239
0,315
0,601,
binomiale
(151)
(192)
0,757
-24,3
0,0175
0,952
regressie
Er was een lichte daling van het aantal matige of ernstige exacerbaties bij patiënten die werden
behandeld met roflumilast in vergelijking met placebo over een periode van 52 weken, maar die was
niet statistisch significant (Tabel 2). Een vooraf gespecificeerde sensitiviteitsanalyse aan de hand van
het model met negatief binomiale regressie liet een statistisch significant verschil zien van -14,2%
(frequentieratio: 0,86; 95% BI: 0,74 tot 0,99).
De frequentieratio's van de per-protocolanalyse met Poisson-regressie en de niet-significante
intention-to-treatanalyse met Poisson-regressie en sensitiviteit voor uitval bedroegen respectievelijk
0,81 (95% BI: 0,69 tot 0,94) en 0,89 (95% BI: 0,77 tot 1,02).
Afnames werden bereikt in de subgroep met patiënten die gelijktijdig met LAMA werd behandeld
(frequentieratio: 0,88; 95% BI: 0,75 tot 1,04) en in de subgroep die niet met LAMA werd behandeld
(frequentieratio: 0,83; 95% BI: 0,62 tot 1,12).
De frequentie van ernstige exacerbaties daalde in de volledige studiepopulatie (frequentieratio: 0,76;
95% BI: 0,60 tot 0,95) met een frequentie van 0,24 per patiënt/jaar in vergelijking met 0,32 per
patiënt/jaar bij patiënten behandeld met placebo. Een vergelijkbare daling werd gerealiseerd in de
subgroepen patiënten die gelijktijdig met LAMA werden behandeld (frequentieratio: 0,77; 95% BI:
0,60 tot 0,99) en die niet met LAMA werden behandeld (frequentieratio: 0,71; 95% BI: 0,42 tot 1,20).
Roflumilast verbeterde de longfunctie na 4 weken (en het effect hield aan over de periode van
52 weken). De FEV1 post-bronchodilatator nam voor de roflumilast-groep toe met 52 ml (95% BI: 40,
65 ml) en nam voor de placebogroep af met 4 ml (95% BI: -16,9 ml). De FEV1 post-bronchodilatator
liet een klinisch significante verbetering van 56 ml zien in het voordeel van roflumilast in vergelijking
met placebo (95% BI: 38, 73 ml).
Tijdens de dubbelblinde behandelperiode overleden in totaal 17 patiënten (1,8%) in de
roflumilastgroep en 18 patiënten (1,9%) in de placebogroep. In elke groep overleden 7 patiënten
(0,7%) als gevolg van een COPD-exacerbatie. In de roflumilast- en de placebogroep ervoeren
respectievelijk 648 patiënten (66,9%) en 572 patiënten (59,2%) ten minste 1 ongewenst effect in de
dubbelblinde behandelperiode. De ongewenste effecten waargenomen voor roflumilast in studie
RO-2455-404-RD kwamen overeen met de ongewenste effecten die al in rubriek 4.8 zijn opgenomen.
In de roflumilast-groep stopten meer patiënten met de studiemedicatie dan in de placebogroep (27,6%
tegenover 19,8%), ongeacht de reden (risicoratio: 1,40; 95% BI: 1,19 tot 1,65). De voornaamste
redenen om te stoppen met de studie waren terugtrekking van de toestemming en gemelde
bijwerkingen.
Onderzoek naar titratie van startdosering
Tijdens de hele studieperiode van 12 weken was het percentage patiënten dat de behandeling om
welke reden dan ook beëindigde, statistisch significant lager bij patiënten die eerst gedurende 4 weken
eenmaal daags 250 microgram roflumilast en vervolgens gedurende 8 weken eenmaal daags
500 microgram roflumilast kregen (18,4%) dan bij patiënten die gedurende 12 weken eenmaal daags
500 microgram roflumilast kregen (24,6%; odds ratio 0,66, 95% BI [0,47; 0,93], p=0,017). Het
percentage patiënten dat stopte met de behandeling verschilde niet significant tussen patiënten die de
eerste 4 weken om de dag 500 microgram en de 8 weken erna eenmaal daags 500 microgram kregen
en patiënten die gedurende 12 weken eenmaal daags 500 microgram kregen. Het percentage patiënten
dat een tijdens de behandeling optredende, relevante bijwerking van het geneesmiddel ervoer
(Treatment Emergent Adverse Event, TEAE), gedefinieerd als diarree, misselijkheid, hoofdpijn,
verminderde eetlust, slapeloosheid en buikpijn (secundair eindpunt), was statistisch nominaal
significant lager bij patiënten die eerst 4 weken eenmaal daags 250 microgram roflumilast en daarna
gedurende 8 weken eenmaal daags 500 microgram kregen (45,4%) dan bij patiënten die gedurende
12 weken eenmaal daags 500 microgram roflumilast kregen (54,2%, odds ratio 0,63, 95% BI [0,47;
0,83], p=0,001). De frequentie waarmee relevante TEAEs gemeld werden, was statistisch niet
significant verschillend tussen patiënten die eerst 4 weken om de dag 500 microgram en vervolgens
gedurende 8 weken eenmaal daags 500 microgram roflumilast kregen en patiënten die gedurende
12 weken eenmaal daags 500 microgram roflumilast kregen.
Patiënten die een dosering van eenmaal daags 500 microgram kregen, hadden een mediaan PDE4-
remmend effect van 1,2 (0,35;, 2,03) en patiënten die een dosering van eenmaal daags 250 microgram
kregen, hadden een mediaan PDE4-remmend effect van 0,6 (0,20; 1,24). Langdurige toediening van
de dosering met 250 microgram kan leiden tot onvoldoende PDE4-remming voor klinische
werkzaamheid. Eenmaal daags 250 microgram is een subtherapeutische dosering die alleen de eerste
28 dagen als startdosering moet worden gebruikt (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Pediatrische patiënten
Het Europese Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met roflumilast in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met chronische obstructieve pulmonale ziekte (COPD) (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Roflumilast wordt bij de mens uitgebreid gemetaboliseerd, met de vorming van een belangrijke
farmacodynamische actieve metaboliet, roflumilast-N-oxide. Aangezien zowel roflumilast als
roflumilast-N-oxide bijdragen tot het PDE4-remmend effect in vivo, zijn de farmacokinetische
beschouwingen gebaseerd op het totale PDE4-remmend effect (d.w.z. totale blootstelling aan
roflumilast en roflumilast-N-oxide).
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid van roflumilast na een orale dosis van 500 microgram is
ongeveer 80%. Maximale plasmaconcentraties van roflumilast worden typisch ongeveer één uur
(spreiding van 0,5 tot 2 uur) na inname op een nuchtere maag bereikt. De maximumconcentratie van
Distributie
De plasma-eiwitbinding van roflumilast en de N-oxide metaboliet is respectievelijk ongeveer 99% en
97%. Het distributievolume voor een enkele dosis van 500 microgram roflumilast is ongeveer 2,9 l/kg.
Vanwege zijn fysicochemische eigenschappen wordt roflumilast gemakkelijk verdeeld over de
organen en de weefsels inclusief vetweefsel van muizen, hamsters en ratten. Een vroege distributiefase
met een sterke penetratie in de weefsels wordt gevolgd door een sterke eliminatiefase uit het
vetweefsel, meest waarschijnlijk vanwege uitgesproken afbraak van het oorspronkelijke product naar
roflumilast-N-oxide. Deze studies bij ratten met radioactief gemerkte roflumilast wijzen ook op enige
passage door de bloed-hersenbarrière. Er is geen bewijs voor een specifieke accumulatie of retentie
van roflumilast of zijn metabolieten in organen en vetweefsel.
Biotransformatie
Roflumilast wordt uitgebreid gemetaboliseerd via Fase I (cytochroom P450) en Fase II (conjugatie)
reacties. De N-oxide metaboliet is de belangrijkste metaboliet in menselijk plasma. Het AUC van de
N-oxide metaboliet in plasma is gemiddeld ongeveer 10 maal groter dan de AUC van roflumilast in
plasma. Daarom wordt gedacht dat de N-oxide metaboliet de belangrijkste bijdrage levert aan de totale
PDE4-remmende activiteit in vivo.
In-vitro-studies en klinische interactiestudies doen vermoeden dat de omzetting van roflumilast in zijn
N-oxide metaboliet wordt gemedieerd door CYP1A2 en 3A4. Volgens verdere in-vitro-resultaten in
humane levermicrosomen, remmen therapeutische plasmaconcentraties van roflumilast en roflumilast-
N-oxide CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 of 4A9/11 niet. Daarom is de kans op
relevante interacties met stoffen gemetaboliseerd door deze P450-enzymen gering. Verder lieten in-
vitro-studies geen inductie zien van CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 of 3A4/5 door roflumilast, en slechts
een zwakke inductie van CYP2B6.
Eliminatie
De plasmaklaring na kortdurende intraveneuze infusie van roflumilast is ongeveer 9,6 l/h. Na een orale
dosis zijn de mediane effectieve plasmahalfwaardetijden van roflumilast en zijn N-oxide metaboliet
respectievelijk ongeveer 17 en 30 uur. Steady state plasmaconcentraties van roflumilast en zijn
N-oxide metaboliet worden bereikt na ongeveer 4 dagen voor roflumilast en 6 dagen voor
roflumilast-N-oxide op basis van eenmaal daagse dosering. Na intraveneuze of orale toediening van
radioactief gemerkte roflumilast werd ongeveer 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de faeces
en ongeveer 70% in de urine als inactieve metabolieten.
Lineariteit/non-lineariteit
De farmacokinetiek van roflumilast en zijn N-oxide metaboliet is dosisproportioneel bij doseringen
van 250 microgram tot 1.000 microgram.
Speciale populaties
Bij ouderen, vrouwen en niet-Kaukasiërs was de totale PDE4-remmende activiteit verhoogd. De totale
PDE4-remmende activiteit was iets lager bij rokers. Geen van deze veranderingen werd beschouwd als
klinisch relevant. Er is geen dosisaanpassing nodig voor deze patiënten. Een combinatie van factoren
zoals bij Afro-Amerikaanse, niet-rokende vrouwen, kan leiden tot een verhoogde blootstelling en
aanhoudende intolerantie. In dat geval dient de behandeling met roflumilast opnieuw te worden
geëvalueerd (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie
De totale PDE4-remmende activiteit was 9% lager bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
(creatinineklaring 10-30 ml/min). Een dosisaanpassing is niet noodzakelijk.
Leverinsufficiëntie
De farmacokinetiek van roflumilast 250 microgram éénmaal per dag werd getest bij 16 patiënten met
milde tot matige leverinsufficiëntie geclassificeerd als Child-Pugh A en B. Bij deze patiënten was de
totale PDE4-remmende activiteit ongeveer 20% hoger bij de patiënten met Child-Pugh A en ongeveer
90% hoger bij de patiënten met Child-Pugh B. Simulaties suggereren dosisproportionaliteit tussen
roflumilast 250 en 500 microgram in patiënten met milde en matige leverinsufficiëntie.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met Child-Pugh A (zie rubriek 4.2). Patiënten met matige of
ernstige leverinsufficiëntie geclassificeerd als Child-Pugh B of C dienen roflumilast niet te nemen (zie
rubriek 4.3).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er is geen bewijs voor een immunotoxisch, huidsensitiserend of fototoxisch potentieel.
Een lichte vermindering van de mannelijke vruchtbaarheid werd gezien in combinatie met
epididymale toxiciteit bij ratten. Er waren geen epididymale toxiciteit of veranderingen in de
zaadparameters bij andere knaagdieren of niet-knaagdiersoorten, inclusief apen, ondanks hogere
blootstellingen.
In één van de twee embryofoetale ontwikkelingsstudies bij ratten werd een hogere incidentie gezien
van onvolledige schedelbotossificatie bij een dosis die maternale toxiciteit veroorzaakt. In één van de
drie studies bij ratten naar vruchtbaarheid en embryofoetale ontwikkeling werden
post-implantatieverliezen gezien. Post-implantatieverliezen werden niet waargenomen bij konijnen.
Verlenging van de dracht werd waargenomen bij muizen.
De relevantie van deze bevindingen voor de mens is onbekend.
De meest relevante bevindingen in veiligheidsfarmacologie- en toxicologiestudies traden op bij
doseringen en blootstellingen hoger dan doseringen voor klinisch gebruik. Deze bevindingen
bestonden voornamelijk uit gastro-intestinale klachten (d.w.z. overgeven, verhoogde gastrische
secretie, gastrische erosies, intestinale ontstekingen) en cardiale bevindingen (d.w.z. focale
bloedingen, hemosiderine afzettingen en lymfo-hystiocytische celinfiltratie in de rechter atria van
honden, en verlaagde bloeddruk en verhoogde hartslag bij ratten, cavia's en honden).
Knaagdierspecifieke toxiciteit in de nasale mucosa werd geobserveerd bij toxiciteitsstudies bij
herhaalde dosering en carcinogeniciteitsstudies. Dit lijkt een gevolg te zijn van een ADCP
(4-amino-3,5-dichloro-pyridine) N-oxide tussenproduct, dat specifiek wordt gevormd in de
olfactorisch mucosa van knaagdieren, met een speciale bindingsaffiniteit in deze soorten (d.w.z. muis,
rat en hamster).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Lactosemonohydraat
Maïszetmeel
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
4 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC aluminium blisterverpakking van 28 tabletten.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/636/008
28 tabletten
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 5 juli 2010
Datum van laatste verlenging: 20 mei 2020
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Daxas 500 microgram filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 500 microgram roflumilast.
Hulpstof met bekend effect:
Elke filmomhulde tablet bevat 198,64 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Gele, D-vormige filmomhulde tablet van 9 mm, met aan één zijde de indruk 'D'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Daxas is geïndiceerd voor de onderhoudsbehandeling van ernstige chronische obstructieve longziekte
(COPD) (FEV1 post-bronchodilatator minder dan 50% van de voorspelde waarde) geassocieerd met
chronische bronchitis bij volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van frequente exacerbaties,
als toevoeging aan een behandeling met bronchusverwijders.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Startdosering
De aanbevolen startdosering is eenmaal daags één tablet van 250 microgram roflumilast gedurende
28 dagen.
Deze startdosering is bedoeld om bijwerkingen te verminderen en staken van de behandeling door de
patiënt bij de start van de behandeling tegen te gaan, maar het is een subtherapeutische dosis.
Daarom dient de dosering met 250 microgram enkel gebruikt te worden als startdosering (zie
rubrieken 5.1 en 5.2).
Onderhoudsdosering
Na 28 dagen behandeling met de startdosering met 250 microgram moet roflumilast opgetitreerd
worden naar eenmaal daags één tablet van 500 microgram.
Het kan nodig zijn om roflumilast 500 microgram gedurende een aantal weken in te nemen om de
maximale werking te bereiken (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Roflumilast 500 microgram is in klinische
onderzoeken tot één jaar onderzocht en is bedoeld voor onderhoudsbehandeling.
Ouderen
Een dosisaanpassing is niet noodzakelijk.
Nierinsufficiëntie
Een dosisaanpassing is niet noodzakelijk.
Leverinsufficiëntie
De klinische data van roflumilast bij patiënten met milde leverinsufficiëntie geclassificeerd als
Child-Pugh A zijn onvoldoende om een dosisaanpassing aan te bevelen (zie rubriek 5.2). Daarom
dient Daxas met voorzichtigheid te worden gebruikt bij deze patiënten. Patiënten met matige of
ernstige leverinsufficiëntie geclassificeerd als Child-Pugh B of C mogen geen Daxas innemen (zie
rubriek 4.3).
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van Daxas bij pediatrische patiënten (onder 18 jaar) voor de indicatie
COPD.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
De tablet dient elke dag op hetzelfde tijdstip ingenomen te worden met water. De tablet kan
ingenomen worden met of zonder voedsel.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B of C).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Alle patiënten moeten geïnformeerd worden over de risico's van Daxas en de voorzorgsmaatregelen
voor veilig gebruik voordat zij beginnen met de behandeling.
Rescuemedicatie
Daxas is niet geïndiceerd als rescuemedicatie voor de verlichting van acute bronchospasmen.
Gewichtsafname
In de 1 jaar durende studies (M2-124, M2-125) kwam daling van het lichaamsgewicht vaker voor bij
patiënten behandeld met roflumilast dan bij patiënten behandeld met placebo. Na stopzetting van
roflumilast waren de meeste patiënten na 3 maanden weer op hun oude gewicht.
Het lichaamsgewicht van patiënten met ondergewicht dient gecontroleerd te worden bij elk bezoek.
Patiënten dient te worden geadviseerd hun lichaamsgewicht regelmatig te controleren. Bij
onverklaarbaar en klinisch zorgwekkend gewichtsverlies dient het gebruik van roflumilast te worden
gestaakt en dient het lichaamsgewicht verder te worden gecontroleerd.
Speciale klinische condities
Vanwege het ontbreken van relevante ervaring dient de behandeling met roflumilast niet te worden
gestart of dient een bestaande behandeling met roflumilast te worden gestaakt bij patiënten met
ernstige immunologische ziekten (bijv. HIV-infectie, multiple sclerose, lupus erythematosus,
Psychiatrische stoornissen
Roflumilast wordt geassocieerd met een verhoogd risico op psychiatrische stoornissen zoals
slapeloosheid, angst, zenuwachtigheid en depressie. Zeldzame gevallen van suïcidale gedachten en
gedrag, met inbegrip van suïcide, werden geobserveerd bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis
van depressie, doorgaans binnen de eerste weken van de behandeling (zie rubriek 4.8). De risico's en
de voordelen van het starten of het voortzetten van een behandeling met roflumilast dienen zorgvuldig
te worden beoordeeld indien de patiënt zegt psychiatrische symptomen te hebben of vroeger te hebben
gehad of indien een gelijktijdige behandeling wordt gepland met andere geneesmiddelen die mogelijk
psychiatrische stoornissen veroorzaken. Roflumilast wordt niet aanbevolen bij patiënten met een
voorgeschiedenis van depressie geassocieerd met suïcidale gedachten of gedrag. Patiënten en
verzorgers moeten geïnstrueerd worden alle veranderingen in gedrag of stemming en suïcidale
gedachten te melden aan de arts. Indien patiënten nieuwe of verergerde psychiatrische symptomen
krijgen, of als suïcidale gedachten of een poging tot suïcide worden vastgesteld, wordt aanbevolen de
behandeling met roflumilast te stoppen.
Aanhoudende intolerantie
Terwijl bijwerkingen als diarree, misselijkheid, abdominale pijn en hoofdpijn voornamelijk
voorkomen tijdens de eerste weken van de behandeling en meestal verdwijnen bij het voortzetten van
de behandeling, dient de behandeling met roflumilast opnieuw te worden geëvalueerd in het geval van
aanhoudende intolerantie. Dit kan het geval zijn bij speciale groepen die mogelijk een hogere
blootstelling hebben, zoals bij Afro-Amerikaanse, niet-rokende vrouwen (zie rubriek 5.2) of bij
patiënten die gelijktijdig worden behandeld met CYP1A2/2C19/3A4-inhibitors (zoals fluvoxamine en
cimetidine) of de CYP1A2/3A4-remmer enoxacine (zie rubriek 4.5).
Lichaamsgewicht <60 kg
Een behandeling met roflumilast kan het risico op slaapstoornissen (voornamelijk insomnia) verhogen
bij patiënten die bij aanvang een lichaamsgewicht van <60 kg hebben, omdat de totale
PDE4-remmende activiteit bij deze patiënten hoger is (zie rubriek 4.8).
Theofylline
Er zijn geen klinische data beschikbaar die een gelijktijdige behandeling met theofylline als
onderhoudsbehandeling ondersteunen. Om die reden wordt de combinatiebehandeling met theofylline
niet aangeraden.
Lactosegehalte
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als
galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit
geneesmiddel niet te gebruiken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies werden enkel uitgevoerd bij volwassenen.
Toediening van het cytochroom-P450-enzym-inducerende rifampicine resulteerde in een reductie van
ongeveer 60% van de totale PDE4-remmende activiteit. Daarom kan het gebruik van sterke
cytochroom-P450 enzym-induceerders (bijv. fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne) de
therapeutische werkzaamheid van roflumilast verminderen. De behandeling met roflumilast is daarom
niet aanbevolen voor patiënten die sterke cytochroom P450 enzym-induceerders krijgen.
Klinische interactiestudies met CYP3A4-remmers erytromycine en ketoconazol toonden stijgingen
van 9% van de totale PDE4-remmende activiteit. Toediening samen met theofylline resulteerde in een
stijging van de totale PDE4-remmende activiteit met 8% (zie rubriek 4.4). In een interactiestudie met
een oraal contraceptivum dat gestodeen en ethinyloestradiol bevatte, was de totale PDE4-remmende
activiteit met 17% toegenomen. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten die deze werkzame
stoffen krijgen.
Er werden geen interacties geobserveerd met geïnhaleerd salbutamol, formoterol, of budesonide en
ook niet met oraal montelukast, digoxine, warfarine, sildenafil en midazolam.
Toediening samen met een antacidum (combinatie van aluminiumhydroxide en magnesiumhydroxide)
veranderde niets aan de absorptie of farmacokinetiek van roflumilast of zijn N-oxide.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden moet geadviseerd worden om effectieve anticonceptie te
gebruiken gedurende de behandeling. Roflumilast wordt niet aanbevolen voor gebruik bij vrouwen die
zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van roflumilast bij zwangere vrouwen.
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Roflumilast wordt niet
aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Het is aangetoond dat roflumilast de placenta passeert bij zwangere ratten.
Borstvoeding
Uit beschikbare farmacokinetische gegevens van dieren blijkt dat roflumilast of zijn metabolieten in
melk worden uitgescheiden. Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Roflumilast
mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.
Vruchtbaarheid
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Daxas heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen zijn diarree (5,9%), gewichtsverlies (3,4%),
misselijkheid (2,9%), abdominale pijn (1,9%) en hoofdpijn (1,7%). Deze bijwerkingen kwamen
voornamelijk voor in de eerste weken van de behandeling en verdwenen meestal bij het voortzetten
van de behandeling.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
In de volgende tabel zijn de bijwerkingen gerangschikt volgens de MedDRA frequentieclassificatie:
Zeer vaak (1/10); vaak (1/100, <1/10); soms (1/1.000, <1/100); zelden (1/10.000, < 1/1.000);
zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 1. Bijwerkingen met roflumilast in klinische COPD-studies en postmarketingervaring.
Frequentie
Vaak
Soms
Zelden
Systeem
Orgaanklasse
Immuunsysteem-
Overgevoeligheid Angio-oedeem
aandoeningen
Endocriene aandoeningen
Gynaecomastie
Voedings- en
Gewichtsverlies
stofwisselingsstoornissen
Verminderde
eetlust
Psychische stoornissen
Insomnia
Angst
Suïcidale gedachten en
gedrag
Depressie
Zenuwachtigheid
Paniekaanval
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Tremor
Dysgeusie
Vertigo
Duizeligheid
Hartaandoeningen
Hartkloppingen
Ademhalingsstelsel-,
Luchtweginfecties (met
borstkas- en
uitzondering van
mediastinumaandoeningen
pneumonie)
Maagdarmstelsel-
Diarree
Gastritis
Haematochezie
aandoeningen
Misselijkheid
Braken
Constipatie
Abdominale
Gastro-
pijn
oesofageale
refluxziekte
Dyspepsie
Vaak
Soms
Zelden
Systeem
Orgaanklasse
Lever- en galaandoeningen
Gamma-GT verhoogd
Aspartaataminotransferase
(ASAT) verhoogd
Huid- en
Huiduitslag
Urticaria
onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
Spierspasmes en
Creatinefosfokinasespiegel
bindweefselaandoeningen
-zwakte
(CPK) in het bloed
Myalgie
verhoogd
Rugpijn
Algemene aandoeningen en
Malaise
toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie
Vermoeidheid
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
In klinische studies en uit postmarketingervaring werden zeldzame voorvallen van suïcidale gedachten
en gedrag, inclusief suïcide, gerapporteerd. Patiënten en verzorgers dienen erop gewezen te worden
dat ze de arts op de hoogte moeten stellen van elke suïcidale gedachte (zie ook rubriek 4.4).
Andere speciale populaties
Ouderen
Een hogere incidentie van slaapstoornissen (hoofdzakelijk insomnia) bij patiënten 75 jaar werd
waargenomen in studie RO-2455-404-RD voor patiënten behandeld met roflumilast in vergelijking
met patiënten behandeld met placebo (3,9% tegenover 2,3%). De waargenomen incidentie was ook
hoger bij patiënten jonger dan 75 jaar behandeld met roflumilast in vergelijking met patiënten
behandeld met placebo (3,1% tegenover 2,0%).
Lichaamsgewicht 60 kg
Er werd een hogere incidentie van slaapstoornissen (hoofdzakelijk insomnia) waargenomen bij
patiënten met een lichaamsgewicht <60 kg bij aanvang van studie RO-2455-404-RD voor patiënten
behandeld met roflumilast in vergelijking met patiënten behandeld met placebo (6,0% tegenover
1,7%). Bij patiënten met een lichaamsgewicht 60 kg bij aanvang van de studie bedroeg de incidentie
2,5% met roflumilast tegenover 2,2% met placebo.
Gelijktijdige behandeling met langwerkende anticholinergica (LAMA)
Gewichtsverlies, verminderde eetlust, hoofdpijn en depressie werden in studie RO-2455-404-RD
vaker waargenomen bij patiënten die gelijktijdig roflumilast en langwerkende anticholinergica
(LAMA) kregen in combinatie met inhalatiecorticosteroïden (ICS) en langwerkende B2-agonisten
(LABA), dan bij patiënten die alleen gelijktijdig met roflumilast, ICS en LABA werden behandeld.
Het verschil in incidentie tussen roflumilast en placebo was kwantitatief groter met gelijktijdig
toegediende LAMA voor gewichtsverlies (7,2% tegenover 4,2%), verminderde eetlust (3,7%
tegenover 2,0%), hoofdpijn (2,4% tegenover 1,1%) en depressie (1,4% tegenover -0,3%).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
Overdosering
Symptomen
Gedurende fase-I-studies werden de volgende symptomen met een verhoogde frequentie geobserveerd
na een enkele orale dosis van 2500 microgram en een enkele dosis van 5000 microgram (10 maal de
aanbevolen dosis): hoofdpijn, maagdarmstelselaandoeningen, duizeligheid, hartkloppingen, licht
gevoel in het hoofd, klamheid en arteriële hypotensie.
Behandeling
In het geval van een overdosis, wordt aanbevolen om passende ondersteunende medische zorg te
bieden. Aangezien roflumilast een sterke eiwitbinding heeft, is hemodialyse waarschijnlijk geen
efficiënte methodeom roflumilast te verwijderen. Het is onbekend of roflumilast dialyseerbaar is door
peritoneale dialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Middelen voor obstructieve aandoeningen van de luchtwegen,
overige systemische middelen voor obstructieve aandoeningen van de luchtwegen, ATC-code:
R03DX07
Werkingsmechanisme
Roflumilast is een PDE4-inhibitor, een niet-steroïde, ontstekingsremmende werkzame stof ontwikkeld
om zowel systemische als pulmonale inflammatie geassocieerd met COPD te behandelen. Het
werkingsmechanisme is de remming van PDE4, een belangrijk cyclisch adenosine monofosfaat
(cAMP)-metaboliserend enzym in structurele cellen en ontstekingscellen die belangrijk zijn in de
pathogenese van COPD. Roflumilast werkt op PDE4A, 4B en 4D splicing varianten met een
vergelijkbare potentie in het nanomolair bereik. De affiniteit voor de PDE4C splicing varianten is
5 tot 10 maal lager. Dit werkingsmechanisme en de selectiviteit zijn ook van toepassing op
roflumilast-N-oxide, de belangrijkste actieve metaboliet van roflumilast.
Farmacodynamische effecten
Remming van PDE4 leidt in experimentele modellen tot verhoogde intracellulaire
cAMP-concentraties en vermindert COPD-gerelateerde dysfunctie van leukocyten, vasculaire gladde
spiercellen in luchtwegen en longen, endotheelcellen en luchtwegepitheelcellen en fibroblasten in
experimentele modellen. Bij in-vitro-stimulatie van humane neutrofielen, monocyten, macrofagen of
lymfocyten onderdrukken roflumilast en roflumilast-N-oxide het vrijkomen van inflammatoire
mediatoren, bijv. leukotrieen B4, vrije zuurstofradicalen, tumor necrosefactor-, interferon- en
granzyme B.
Bij patiënten met COPD reduceert roflumilast sputum neutrofielen. Verder verzwakt roflumilast de
toestroom van neutrofielen en eosinofielen in de luchtwegen van de gezonde vrijwilligers die aan
endotoxine werden blootgesteld.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
In twee identieke 1 jaar durende confirmatieve studies (M2-124 en M2-125) en twee supplementaire
6 maanden durende studies (M2-127 en M2-128) werden in totaal 4768 patiënten gerandomiseerd en
behandeld, van wie 2374 met roflumilast. De opzet van de studies was parallel-gegroepeerd,
dubbelblind en placebogecontroleerd.
In een gepoolde analyse van de 1 jaar durende studies M2-124 en M2-125, verbeterde roflumilast
500 microgram eenmaal daags de longfunctie significant vergeleken met placebo, gemiddeld met
48 ml (FEV1 voor bronchodilatator, primair eindpunt, p<0,0001) en met 55 ml (FEV1 post-
bronchodilatator, p<0,0001). De verbetering in de longfunctie was duidelijk bij het eerste bezoek na
4 weken en werd behouden tot 1 jaar (einde van de behandelingsperiode). De frequentie (per patiënt,
per jaar) van matige exacerbaties (waarbij interventie met systemische glucocorticosteroïden nodig is)
of ernstige exacerbaties (resulterend in ziekenhuisopname en/of leidende tot de dood) na 1 jaar, was
1,142 met roflumilast en 1,374 met placebo wat overeenkomt met een relatieve risicoreductie van
16,9% (95% CI: 8,2% tot 24,8%) (primair eindpunt, p = 0,0003). Effecten waren vergelijkbaar,
onafhankelijk van een voorafgaande behandeling met inhalatiecorticosteroïden of onderliggende
behandeling met LABA. In de subgroep van patiënten met een voorgeschiedenis van frequente
exacerbaties (ten minste 2 exacerbaties in het voorgaande jaar), was de exacerbatiefrequentie
1,526 met roflumilast en 1,941 met placebo wat overeenkomt met een relatieve risicoreductie van
21,3% (95% CI: 7,5% tot 33,1%). Roflumilast deed de frequentie van exacerbaties niet significant
afnemen vergeleken met de placebo in de subgroep van de patiënten met matige COPD.
De afname van matige of ernstige exacerbaties bij patiënten met roflumilast en LABA vergeleken met
placebo en LABA was gemiddeld 21% (p=0,0011). De respectievelijke afname in exacerbaties gezien
in patiënten zonder gelijktijdig LABA-gebruik was gemiddeld 15% (p=0,0387). De sterfte, ongeacht
de reden, was even hoog onder patiënten behandeld met placebo of roflumilast (42 doden in elke
groep; 2,7% in elke groep; gepoolde analyse).
Een totaal van 2690 patiënten werd geïncludeerd en gerandomiseerd in 2 ondersteunende studies (M2-
111 en M2-112) die één jaar duurden. Anders dan in de twee confirmatieve studies was een
voorgeschiedenis van chronische bronchitis en van COPD-exacerbaties niet vereist voor de inclusie
van patiënten. Inhalatiecorticosteroïden werden gebruikt door 809 (61%) van de met roflumilast
behandelde patiënten, terwijl het gebruik van LABA's en theofylline verboden was.
Roflumilast 500 microgram eenmaal daags verbeterde significant de longfunctie vergeleken met
placebo, gemiddeld met 51 ml (FEV1 pre-bronchodilatator, p<0,0001) en met 53 ml (FEV1 post-
bronchodilatator, p<0,0001). De exacerbatiefrequentie (zoals gedefinieerd in de protocollen) was in de
afzonderlijke studies niet significant verminderd, in studie M2-111 was de relatieve risicoreductie
13,5% en in studie M2-112 was dat 6,6 % (p= niet significant). Het aantal bijwerkingen was
onafhankelijk van gelijktijdige inname van inhalatiecorticosteroïden.
In twee ondersteunende studies die zes maanden duurden (M2-127 en M2-128), waren patiënten
geïncludeerd die ten minste 12 maanden voor de studie de diagnose COPD hadden gekregen. In beide
studies hadden patiënten matige tot ernstigeCOPD met irreversibele luchtwegobstructie en een FEV1
van 40% tot 70% van de voorspelde waarde. Roflumilast- of placebobehandeling werd toegevoegd aan
de onderhoudsbehandeling met een langwerkende bronchusverwijder, meer specifiek salmeterol in
studie M2-127 en tiotropium in studie M2-128. In de twee zes maanden durende studies was de FEV1
pre-bronchodilatator significant verbeterd met 49 ml (primair eindpunt, p<0,0001) bovenop het
bronchodilatator effect van de gelijktijdige behandeling met salmeterol in studie M2-127 en met 80 ml
(primair eindpunt, p<0,0001) bovenop de gelijktijdige behandeling met tiotropium in studie M2-128.
De studie RO-2455-404-RD was een 1 jaar durende studie bij COPD-patiënten met een FEV1 (pre-
bronchodilatator) <50% van de voorspelde normale waarde bij aanvang en een voorgeschiedenis van
frequente exacerbaties. Het onderzoek bestudeerde het effect van roflumilast op de frequentie van
Tabel 2. Samenvatting van de eindpunten van COPD-exacerbaties in studie RO-2455-404-RD
Roflumi
Verhouding roflumilast/placebo
2-
last
Placebo
zijdige
(N=969)
(N=966)
p-
Ernst van
Analysem Frequen
Frequen
Frequenti
Verander
waard
exacerbaties
odel
tie (n)
tie (n)
eratio
ing (%)
95% BI
e
Matig of
Poisson-
0,805
0,927
0,753,
0,868
-13,2
0,0529
ernstig
regressie
(380)
(432)
1,002
Matig
Poisson-
0,574
0,627
0,775,
0,914
-8,6
0,2875
regressie
(287)
(333)
1,078
Ernstig
Negatief
0,239
0,315
0,601,
binomiale
(151)
(192)
0,757
-24,3
0,0175
0,952
regressie
Er was een lichte daling van het aantal matige of ernstige exacerbaties bij patiënten die werden
behandeld met roflumilast in vergelijking met placebo over een periode van 52 weken, maar die was
niet statistisch significant (Tabel 2). Een vooraf gespecificeerde sensitiviteitsanalyse aan de hand van
het model met negatief binomiale regressie liet een statistisch significant verschil zien van -14,2%
(frequentieratio: 0,86; 95% BI: 0,74 tot 0,99).
De frequentieratio's van de per-protocolanalyse met Poisson-regressie en de niet-significante
intention-to-treatanalyse met Poisson-regressie en sensitiviteit voor uitval bedroegen respectievelijk
0,81 (95% BI: 0,69 tot 0,94) en 0,89 (95% BI: 0,77 tot 1,02).
Afnames werden bereikt in de subgroep met patiënten die gelijktijdig met LAMA werd behandeld
(frequentieratio: 0,88; 95% BI: 0,75 tot 1,04) en in de subgroep die niet met LAMA werd behandeld
(frequentieratio: 0,83; 95% BI: 0,62 tot 1,12).
De frequentie van ernstige exacerbaties daalde in de volledige studiepopulatie (frequentieratio: 0,76;
95% BI: 0,60 tot 0,95) met een frequentie van 0,24 per patiënt/jaar in vergelijking met 0,32 per
patiënt/jaar bij patiënten behandeld met placebo. Een vergelijkbare daling werd gerealiseerd in de
subgroepen patiënten die gelijktijdig met LAMA werden behandeld (frequentieratio: 0,77; 95% BI:
0,60 tot 0,99) en die niet met LAMA werden behandeld (frequentieratio: 0,71; 95% BI: 0,42 tot 1,20).
Roflumilast verbeterde de longfunctie na 4 weken (en het effect hield aan over de periode van
52 weken). De FEV1 post-bronchodilatator nam voor de roflumilast-groep toe met 52 ml (95% BI: 40,
65 ml) en nam voor de placebogroep af met 4 ml (95% BI: -16,9 ml). De FEV1 post-bronchodilatator
liet een klinisch significante verbetering van 56 ml zien in het voordeel van roflumilast in vergelijking
met placebo (95% BI: 38, 73 ml).
Tijdens de dubbelblinde behandelperiode overleden in totaal 17 patiënten (1,8%) in de roflumilast-
groep en 18 patiënten (1,9%) in de placebogroep. In elke groep overleden 7 patiënten (0,7%) in elke
groep als gevolg van een COPD-exacerbatie. In de roflumilast- en de placebogroep ervoeren
respectievelijk 648 patiënten (66,9%) en 572 patiënten (59,2%) ten minste 1 ongewenst effect in de
dubbelblinde behandelperiode. De ongewenste effecten waargenomen voor roflumilast in studie
RO-2455-404-RD kwamen overeen met de ongewenste effecten die al in rubriek 4.8 zijn opgenomen.
In de roflumilast-groep stopten er meer patiënten met de studiemedicatie dan in de placebogroep
(27,6% tegenover 19,8%), ongeacht de reden (risicoratio: 1,40; 95% BI: 1,19 tot 1,65). De
Onderzoek naar titratie van startdosis
De verdraagbaarheid van roflumilast werd geëvalueerd in een 12 weken durend gerandomiseerd,
dubbelblind, parallelgroep-onderzoek (RO-2455-302-RD) bij patiënten met ernstige COPD
geassocieerd met chronische bronchitis. Bij de screening moesten patiënten in het voorgaande jaar ten
minste één exacerbatie hebben gehad en ten minste 12 weken onderhoudsbehandeling voor COPD als
gebruikelijke zorg. In totaal werden 1323 patiënten gerandomiseerd voor een behandeling met
500 microgram roflumilast eenmaal daags gedurende 12 weken (n=443), 500 microgram roflumilast
om de dag gedurende 4 weken gevolgd door 500 microgram roflumilast eenmaal daags gedurende 8
weken (n=439), of 250 microgram roflumilast eenmaal daags gedurende 4 weken gevolgd door
500 microgram roflumilast eenmaal daags gedurende 8 weken (n=441).
Tijdens de hele studieperiode van 12 weken was het percentage patiënten dat de behandeling om
welke reden dan ook beëindigde, statistisch significant lager bij patiënten die eerst gedurende 4 weken
eenmaal daags 250 microgram roflumilast en vervolgens gedurende 8 weken eenmaal daags
500 microgram roflumilast kregen (18,4%) dan bij patiënten die gedurende 12 weken eenmaal daags
500 microgram roflumilast kregen (24,6%; odds ratio 0,66, 95% BI [0,47; 0,93], p=0,017). Het
percentage patiënten dat stopte met de behandeling verschilde niet significant tussen patiënten die de
eerste 4 weken om de dag 500 microgram en de 8 weken erna eenmaal daags 500 microgram kregen
en patiënten die gedurende 12 weken eenmaal daags 500 microgram kregen. Het percentage patiënten
dat een tijdens de behandeling optredende, relevante bijwerking van het geneesmiddel ervoer
(Treatment Emergent Adverse Event, TEAE), gedefinieerd als diarree, misselijkheid, hoofdpijn,
verminderde eetlust, slapeloosheid en buikpijn (secundair eindpunt), was statistisch nominaal
significant lager bij patiënten die eerst 4 weken eenmaal daags 250 microgram roflumilast en daarna
gedurende 8 weken eenmaal daags 500 microgram kregen(45,4%) dan bij patiënten die gedurende
12 weken eenmaal daags 500 microgram roflumilast kregen (54,2%, odds ratio 0,63, 95% BI [0,47;
0,83], p=0,001). De frequentie waarmee relevante TEAEs gemeld werden, was statistisch niet
significant verschillend tussen patiënten die eerst 4 weken om de dag 500 microgram en vervolgens
gedurende 8 weken eenmaal daags 500 microgram roflumilast kregen en patiënten die gedurende
12 weken eenmaal daags 500 microgram roflumilast kregen.
Patiënten die een dosering van eenmaal daags 500 microgram kregen, hadden een mediaan PDE4-
remmend effect van 1,2 (0,35; 2,03) en patiënten die een dosering van eenmaal daags 250 microgram
kregen, hadden een mediaan PDE4-remmend effect van 0,6 (0,20, 1,24). Langdurige toediening van
de dosering met 250 microgram kan leiden tot onvoldoende PDE4-remming voor klinische
werkzaamheid. Eenmaal daags 250 microgram is een sub-therapeutische dosering die alleen de eerste
28 dagen als startdosering moet worden gebruikt (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Pediatrische patiënten
Het Europese Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met roflumilast in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met chronische obstructieve pulmonale ziekte (COPD) (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Roflumilast wordt bij de mens uitgebreid gemetaboliseerd, met de vorming van een belangrijke
farmacodynamische actieve metaboliet, roflumilast-N-oxide. Aangezien zowel roflumilast als
roflumilast-N-oxide bijdragen tot het PDE4-remmend effect in vivo zijn de farmacokinetische
beschouwingen gebaseerd op het totale PDE4-remmend effect (d.w.z. totale blootstelling aan
roflumilast en roflumilast-N-oxide).
Absorptie
Distributie
De plasma-eiwit-binding van roflumilast en de N-oxide metaboliet is respectievelijk ongeveer 99% en
97%. Het distributievolume voor een enkele dosis van 500 microgram roflumilast is ongeveer 2,9 l/kg.
Vanwege zijn fysicochemische eigenschappen wordt roflumilast gemakkelijk verdeeld over de
organen en de weefsels inclusief vetweefsel van muizen, hamsters en ratten. Een vroege distributiefase
met een sterke penetratie in de weefsels wordt gevolgd door een sterke eliminatiefase uit het
vetweefsel, meest waarschijnlijk vanwege uitgesproken afbraak van het oorspronkelijke product naar
roflumilast-N-oxide. Deze studies bij ratten met radioactief gemerkte roflumilast wijzen ook op enige
passage door de bloedhersenbarrière. Er is geen bewijs voor een specifieke accumulatie of retentie van
roflumilast of zijn metabolieten in organen en vetweefsel.
Biotransformatie
Roflumilast wordt uitgebreid gemetaboliseerd via Fase-I (cytochroom P450) en Fase-II (conjugatie)
reacties. De N-oxide metaboliet is de belangrijkste metaboliet in menselijk plasma. Het AUC van de
N-oxide metaboliet in plasma is gemiddeld ongeveer 10 maal groter dan de AUC van roflumilast in
plasma. Daarom wordt gedacht dat de N-oxide metaboliet de belangrijkste bijdrage levert aan de totale
PDE4 remmende activiteit in vivo.
In-vitro-studies en klinische interactiestudies doen vermoeden dat de omzetting van roflumilast in zijn
N-oxide metaboliet wordt gemedieerd door CYP1A2 en 3A4. Volgens verdere in-vitro-resultaten in
humane levermicrosomen, remmen therapeutische plasmaconcentraties van roflumilast en roflumilast-
N-oxide CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 of 4A9/11 niet. Daarom is de kans op
relevante interacties met stoffen gemetaboliseerd door deze P450-enzymen gering. Verder lieten in-
vitro-studies geen inductie zien van CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 of 3A4/5 door roflumilast, en slechts
een zwakke inductie van CYP2B6.
Eliminatie
De plasmaklaring na een kortdurende intraveneuze infusie van roflumilast is ongeveer 9,6 l/h. Na een
orale dosis zijn de mediane effectieve plasmahalfwaardetijden van roflumilast en zijn N-oxide
metaboliet respectievelijk ongeveer 17 en 30 uur. Steady state plasmaconcentraties van roflumilast en
zijn N-oxide metaboliet worden bereikt na ongeveer 4 dagen voor roflumilast en 6 dagen voor
roflumilast-N-oxide op basis van een eenmaal daagse dosering. Na intraveneuze of orale toediening
van radioactief gemerkte roflumilast werd ongeveer 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de
faeces en ongeveer 70% in de urine als inactieve metabolieten.
Lineariteit/ non-lineariteit
De farmacokinetiek van roflumilast en zijn N-oxide metaboliet is dosisproportioneel bij doseringen
van 250 microgram tot 1.000 microgram.
Speciale populaties
Bij ouderen, vrouwen en niet-Kaukasiërs was de totale PDE4-remmende activiteit verhoogd. De totale
PDE4-remmende activiteit was iets lager bij rokers. Geen van deze veranderingen werd beschouwd als
klinisch relevant. Er is geen dosisaanpassing nodig voor deze patiënten. Een combinatie van factoren
In studie RO-2455-404-RD bleek dat de totale PDE4-remmende activiteit, bepaald op basis van
ongebonden fracties ex vivo, 15% hoger was bij patiënten 75 jaar en 11% hoger bij patiënten met een
lichaamsgewicht <60 kg bij aanvang van de studie, in vergelijking met de totale studiepopulatie (zie
rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie
De totale PDE4-remmende activiteit was 9% lager bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
(creatinineklaring 10-30 ml/min.). Een dosisaanpassing is niet noodzakelijk.
Leverinsufficiëntie
De farmacokinetiek van roflumilast 250 microgram éénmaal per dag werd getest bij 16 patiënten met
milde tot matige leverinsufficiëntie geclassificeerd als Child-Pugh A en B. Bij deze patiënten was de
totale PDE4-remmende activiteit ongeveer 20% hoger bij de patiënten met Child-Pugh A en ongeveer
90% hoger bij de patiënten met Child-Pugh B. Simulaties suggereren dosisproportionaliteit tussen
roflumilast 250 en 500 microgram in patiënten met milde en matige leverinsufficiëntie.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met Child-Pugh A (zie rubriek 4.2). Patiënten met matige of
ernstige leverinsufficiëntie geclassificeerd als Child-Pugh B of C dienen roflumilast niet te nemen (zie
rubriek 4.3)
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er is geen bewijs voor een immunotoxisch, huidsensitiserend of fototoxisch potentieel.
Een lichte vermindering van de mannelijke vruchtbaarheid werd gezien in combinatie met
epididymale toxiciteit bij ratten. Er waren geen epididymale toxiciteit of veranderingen in de
zaadparameters aanwezig bij andere knaagdieren of niet-knaagdiersoorten, inclusief apen, ondanks
hogere blootstellingen.
In één van de twee embryofoetale ontwikkelingsstudies bij ratten werd een hogere incidentie gezien
van onvolledige schedelbotossificatie bij een dosis die maternale toxiciteit veroorzaakt. In één van de
drie studies bij ratten naar vruchtbaarheid en embryofoetale ontwikkeling werden
post-implantatieverliezen gezien. Post-implantatieverliezen werden niet waargenomen bij konijnen.
Verlenging van de dracht werd waargenomen bij muizen.
De relevantie van deze bevindingen voor de mens is onbekend.
De meest relevante bevindingen in veiligheidsfarmacologie- en toxicologiestudies traden op bij
doseringen en blootstellingen hoger dan doseringen voor klinisch gebruik. Deze bevindingen
bestonden voornamelijk uit gastro-intestinale klachten d.w.z. overgeven, verhoogde gastrische
secretie, gastrische erosies, intestinale ontstekingen) en cardiale bevindingen (d.w.z. focale
bloedingen, hemosiderine afzettingen en lymfo-hystiocytische celinfiltratie in de rechter atria van
honden, en verlaagde bloeddruk en verhoogde hartslag bij ratten, cavia's en honden).
Knaagdierspecifieke toxiciteit in de nasale mucosa werd geobserveerd bij toxiciteitsstudies bij
herhaalde dosering en carcinogeniciteitsstudies. Dit effect lijkt een gevolg te zijn van een ADCP
(4-amino-3,5-dichloro-pyridine) N-oxide tussenproduct, dat specifiek wordt gevormd in de
olfactorisch mucosa van knaagdieren, met een speciale bindingsaffiniteit in deze soorten (d.w.z. muis,
rat en hamster).
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Kern
Lactosemonohydraat
Maïszetmeel
Povidon
Magnesiumstearaat
Omhulling
Hypromellose
Macrogol (4000)
Titaandioxide (E171)
IJzeroxide geel (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC aluminium blisterverpakkingen in verpakkingen van 10, 14, 28, 30, 84, 90 of
98 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/636/001
10 filmomhulde tabletten
EU/1/10/636/002
30 filmomhulde tabletten
EU/1/10/636/003
90 filmomhulde tabletten
EU/1/10/636/004
14 filmomhulde tabletten
EU/1/10/636/005
28 filmomhulde tabletten
EU/1/10/636/006
84 filmomhulde tabletten
EU/1/10/636/007
98 filmomhulde tabletten
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 5 juli 2010
Datum van laatste verlenging: 20 mei 2020
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Takeda GmbH
Production Site Oranienburg
Lehnitzstraße 70-98
16515 Oranienburg
Duitsland
Corden Pharma GmbH
Otto-Hahn-Str.
68723 Plankstadt
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel indienen,
overeenkomstig de vereisten zoals uiteengezet in de lijst met Europese referentiedata (EURD-lijst),
waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop
volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de RMP-
aanpassing samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder neemt onderstaande maatregelen, binnen het gestelde tijdsschema:
Beschrijving
Uiterste datum
ANX 2.1 ­ De vergunninghouder verbindt er zich toe een lange-termijn
vergelijkende observationele veiligheidsstudie uit te voeren. Deze studie
Finaal
moet geschikt zijn om de incidenties van mortaliteit te wijten aan alle
studierapport tegen
oorzaken, grote cardiovasculaire voorvallen, nieuwe diagnose van kanker, 30/07/2022.
hospitalisatie te wijten aan alle oorzaken, hospitalisatie gerelateerd aan
respiratoire ziekte, zelfmoord of hospitalisatie naar aanleiding van een
zelfmoordpoging, en nieuwe diagnose van depressie, tuberculose of virale
hepatitis B of C bij COPD-patiënten behandeld met roflumilast te
vergelijken met COPD-patiënten niet behandeld met roflumilast.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
OMDOOS VOOR BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Daxas 250 microgram tabletten
roflumilast
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 250 microgram roflumilast.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 tabletten ­ 28-daagse startverpakking
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/636/008
28 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
daxas 250 mcg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Daxas 250 microgram tabletten
roflumilast
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AstraZeneca BV (AstraZeneca-logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER<, IDENTIFICATIE- EN PRODUCTCODES>
Lot
5.
OVERIGE
OMDOOS VOOR BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Daxas 500 microgram filmomhulde tabletten
roflumilast
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 500 microgram roflumilast
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
84 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/636/001
10 filmomhulde tabletten
EU/1/10/636/002
30 filmomhulde tabletten
EU/1/10/636/003
90 filmomhulde tabletten
EU/1/10/636/004
14 filmomhulde tabletten
EU/1/10/636/005
28 filmomhulde tabletten
EU/1/10/636/006
84 filmomhulde tabletten
EU/1/10/636/007
98 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
daxas 500 mcg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Daxas 500 microgram tabletten
roflumilast
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AstraZeneca (AstraZeneca-logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
KALENDERBLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Daxas 500 microgram tabletten
roflumilast
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AstraZeneca (AstraZeneca-logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
maandag dinsdag woensdag donderdag vrijdag zaterdag zondag
Daxas 250 microgram tabletten
roflumilast
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Daxas en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Daxas en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Daxas bevat het actieve bestanddeel roflumilast, een ontstekingsremmend geneesmiddel dat een
fosfodiësterase-4-remmer wordt genoemd. Roflumilast vermindert de activiteit van fosfodiësterase-4,
een eiwit dat van nature voorkomt in lichaamscellen. Wanneer de activiteit van dit eiwit verminderd is,
is er minder ontsteking in de longen. Dit helpt bij het verminderen van de luchtwegvernauwingen die
voorkomen bij
chronische obstructieve longziekte (COPD). Dus Daxas verlicht
ademhalingsproblemen.
Daxas wordt gebruikt voor de onderhoudsbehandeling van ernstige COPD bij volwassenen die in het
verleden regelmatig verergering hadden van hun COPD-symptomen (zogenaamde exacerbaties) en die
chronische bronchitis hebben. COPD is een chronische aandoening van de longen die leidt tot het
vernauwen van de luchtwegen (obstructie) en het opzwellen en irriteren van de wanden van de smalle
luchtwegen (ontsteking). Dat geeft symptomen zoals hoesten, piepen, beklemming van de borst of
ademhalingsproblemen. Daxas dient gebruikt te worden in combinatie met luchtwegverwijders.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U heeft matige of ernstige leverproblemen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
Lichaamsgewicht
U dient uw lichaamsgewicht regelmatig te controleren. Overleg met uw arts indien u tijdens inname
van dit geneesmiddel een onbedoelde afname in lichaamsgewicht waarneemt (niet gerelateerd aan een
dieet of een oefenprogramma).
Andere ziekten
Daxas wordt niet aangeraden als u een of meer van de volgende ziekten hebt:
-
ernstige immunologische ziekten (ernstige aandoeningen met betrekking tot het afweersysteem)
zoals een HIV-infectie, multipele sclerose (MS), lupus erythematosus (LE), of progressieve
multifocale leukoencephalopathie (PML)
- ernstige acute infectieziekten zoals acute leverontsteking
- kanker (behalve basaalcelcarcinoom, een traag groeiend type van huidkanker)
- of ernstige verstoring van de hartfunctie
Er is te weinig relevante ervaring met Daxas onder deze condities. U dient te overleggen met uw arts,
indien een van deze ziekten bij u is vastgesteld.
De ervaring is ook beperkt bij patiënten met een eerdere diagnose van tuberculose, virale
leverontsteking, een infectie met het herpesvirus of gordelroos (herpes zoster). Raadpleeg uw arts als u
een van deze ziekten hebt.
Symptomen waarvan u zich bewust moet zijn
U kunt diarree, misselijkheid, buikpijn of hoofdpijn ervaren gedurende de eerste weken van
behandeling met Daxas. Overleg met uw arts indien deze bijwerkingen niet verdwijnen binnen de
eerste weken van behandeling.
Daxas wordt niet aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie die samengaat met
zelfmoordgedachten of -gedrag. U kunt ook slapeloosheid, angst, zenuwachtigheid of een depressieve
gemoedstoestand ervaren. Informeer uw arts vóór het starten van een behandeling met Daxas, als u
lijdt aan dergelijke symptomen en over bijkomende geneesmiddelen die u mogelijk neemt. Sommige
van deze geneesmiddelen zouden de kans op deze bijwerkingen kunnen verhogen. U of uw verzorger
dient ook onmiddellijk uw arts op de hoogte te stellen mocht u veranderingen in gedrag of
gemoedstoestand ondervinden of zelfmoordgedachten hebben.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen en jongvolwassenen jonger dan 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Daxas nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. In het bijzonder de volgende:
-
een geneesmiddel dat theofylline (een geneesmiddel gebruikt om ziekten van het
ademhalingstelsel te behandelen) bevat, of
- een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van ziekten met betrekking tot het
afweersysteem zoals methotrexaat, azathioprine, infliximab, etanercept, of orale
corticosteroïden die langdurig genomen dienen te worden
- een geneesmiddel dat fluvoxamine (een geneesmiddel om angststoornissen en depressie te
behandelen), enoxacine (een geneesmiddel om bacteriële infecties te behandelen) of cimetidine
(een geneesmiddel om maagzweren of zuurbranden te behandelen) bevat.
Daxas kan ingenomen worden in combinatie met andere geneesmiddelen die gebruikt worden in de
behandeling van COPD, zoals via inhalatie of via de mond in te nemen corticosteroïden of
luchtwegverwijders (bronchodilatoren). Stop niet met de inname van deze geneesmiddelen of
verminder hun dosis niet tenzij op advies van uw arts.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. U mag niet zwanger worden
gedurende de behandeling met dit geneesmiddel en dient een doeltreffende anticonceptiemethode te
gebruiken, omdat Daxas schadelijk kan zijn voor de ongeboren baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Daxas heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Daxas bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De eerste 28 dagen - de aanbevolen startdosering is eenmaal per dag één tablet van
250 microgram.
- De startdosering is een lage dosering om uw lichaam te laten wennen aan het
geneesmiddel voordat u begint met het nemen de volledige dosering. Bij deze lage
dosering zal u niet het volledige effect van het geneesmiddel krijgen. Daarom is het
belangrijk dat u na 28 dagen overgaat naar de volledige dosering (genaamd
`onderhoudsdosering').
Na 28 dagen - de aanbevolen onderhoudsdosering is eenmaal per dag één tablet van
500 microgram.
Slik de tablet door met wat water. U mag dit geneesmiddel innemen met of zonder voedsel. Neem de
tablet elke dag op hetzelfde tijdstip in.
Het kan nodig zijn om Daxas gedurende enkele weken in te nemen voordat gunstig effect bereikt
wordt.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer tabletten hebt genomen dan zou moeten, dan kunt u de volgende symptomen ervaren:
hoofdpijn, misselijkheid, diarree, duizeligheid, hartkloppingen, een licht gevoel in het hoofd, klamheid
en lage bloeddruk. Raadpleeg uw arts of apotheker onmiddellijk. Neem indien mogelijk uw
geneesmiddel en deze bijsluiter mee.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Indien u vergeten bent een tablet te nemen op het gebruikelijke tijdstip, neem de tablet dan in zodra u
eraan denkt op dezelfde dag. Indien u op een dag vergeten bent een tablet Daxas te nemen, gaat u
gewoon de volgende dag door met de volgende tablet zoals gebruikelijk. Neem het geneesmiddel
steeds in op het gebruikelijke tijdstip. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
U kunt diarree, misselijkheid, maagpijn en hoofdpijn ervaren tijdens de eerste weken van de
behandeling met Daxas. Raadpleeg uw arts als deze bijwerkingen niet verdwijnen binnen de eerste
weken van de behandeling.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn. In klinische studies en vanuit ervaring opgedaan nadat dit
middel op de markt is gebracht, werden zeldzame gevallen van zelfmoordgedachten en -gedrag
(inclusief zelfmoord) gerapporteerd. Stel uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zelfmoordgedachten
hebt. U kunt ook slapeloosheid (vaak), angst (soms), nervositeit (zelden), paniekaanval (zelden) of
depressieve stemming (zelden) ervaren.
In sommige gevallen kunnen allergische reacties optreden. Allergische reacties kunnen de huid
aantasten en in zeldzame gevallen zwelling veroorzaken van de oogleden, het gezicht, de lippen en de
tong, mogelijk leidend tot ademhalingsmoeilijkheden en/of een daling van de bloeddruk en versnelde
hartslag. Stop met het innemen van Daxas in geval van een allergische reactie en neem onmiddellijk
contact op met uw arts, of ga onmiddellijk naar de spoedafdeling van het dichtsbijzijnde ziekenhuis.
Neem al uw geneesmiddelen en deze bijsluiter mee en geef alle informatie over de geneesmiddelen die
u momenteel neemt.
Andere bijwerkingen zijn:
Vaak voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij 1 op 10 personen)
-
diarree, misselijkheid, maagpijn
- gewichtsverlies, afname van eetlust
- hoofdpijn
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op 100 personen)
-
beven, draaiduizeligheid (vertigo), duizeligheid
- gewaarwording van snelle of onregelmatige hartslag (palpitaties)
- maagontsteking, braken
- zure oprispingen (zure reflux), spijsverteringsstoornis door overlading van de maag (indigestie)
- huiduitslag
- spierpijn, spierzwakte of-krampen
- rugpijn
- gevoel van zwakte of vermoeidheid, gevoel van onwel zijn.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op 1.000 personen)
-
borstvergroting bij mannen
- verminderde smaak
- luchtweginfecties (uitgezonderd longontsteking)
- bloederige stoelgang, constipatie
- verhoging van lever- of spierenzymes (gezien bij bloedonderzoek)
- rode bultjes op de huid (urticaria).
Het melden van bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit middel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en de
blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is roflumilast.
Elke Daxas 250 microgram tablet bevat 250 microgram roflumilast. De andere stoffen in dit middel
zijn lactosemonohydraat (zie rubriek 2 onder 'Daxas bevat lactose'), maïszetmeel, povidone,
magnesiumstearaat.
Hoe ziet Daxas eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Daxas 250 microgram tabletten zijn wit tot gebroken wit, bedrukt met 'D' aan één zijde en '250' aan
de andere zijde.
Elke verpakking bevat 28 tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
Fabrikant
Takeda GmbH
Production Site Oranienburg
Lehnitzstraße 70-98
16515 Oranienburg
Duitsland
Corden Pharma GmbH
Otto-Hahn-Str.
68723 Plankstadt
Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
AstraZeneca S.A./N.V.
UAB AstraZeneca Lietuva
Tel: +370 5 2660550

Luxembourg/Luxemburg
AstraZeneca S.A./N.V.
.: +359 24455000
Tél/Tel: +32 2 370 48 11
Ceská republika
Magyarország
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
AstraZeneca Kft.
Tel: +420 222 807 111
Tel.: +36 1 883 6500
Danmark
Malta
AstraZeneca A/S
Associated Drug Co. Ltd
Tlf: +45 43 66 64 62
Tel: +356 2277 8000
Deutschland
Nederland
AstraZeneca GmbH
AstraZeneca BV
Tel: +49 40 809034100
Tel: +31 79 363 2222
Eesti
Norge
AstraZeneca
AstraZeneca AS
Tel: +372 6549 600
Tlf: +47 21 00 64 00

Österreich
AstraZeneca A.E.
AstraZeneca Österreich GmbH
: +30 210 6871500
Tel: +43 1 711 31 0
España
Polska
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 91 301 91 00
Tel.: +48 22 245 73 00
France
Portugal
AstraZeneca
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: +33 1 41 29 40 00
Tel: +351 21 434 61 00
Hrvatska
România
AstraZeneca d.o.o.
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +385 1 4628 000
Tel: +40 21 317 60 41
Ireland
Slovenija
AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC
AstraZeneca UK Limited
Tel: +353 1609 7100
Tel: +386 1 51 35 600
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
AstraZeneca AB, o.z.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5737 7777
Italia
Suomi/Finland
Simesa S.p.A.
AstraZeneca Oy
Tel: +39 02 00704500
Puh/Tel: +358 10 23 010

Sverige
µ
AstraZeneca AB
: +357 22490305
Tel: +46 8 553 26 000
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA AstraZeneca Latvija
AstraZeneca UK Ltd
Tel: +371 67377100
Tel: +44 1582 836 836
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
Daxas 500 microgram filmomhulde tabletten
roflumilast
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Daxas en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Daxas en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Daxas bevat het actieve bestanddeel roflumilast, een ontstekingsremmend geneesmiddel dat een
fosfodiësterase-4-remmer wordt genoemd. Roflumilast vermindert de activiteit van fosfodiësterase-4,
een eiwit dat van nature voorkomt in lichaamscellen. Wanneer de activiteit van dit eiwit verminderd is,
is er minder ontsteking in de longen. Dit helpt bij het verminderen van de luchtwegvernauwingen die
voorkomen bij
chronische obstructieve longziekte (COPD). Dus Daxas verlicht
ademhalingsproblemen.
Daxas wordt gebruikt voor de onderhoudsbehandeling van ernstige COPD bij volwassenen die in het
verleden regelmatig verergering hadden van hun COPD-symptomen (zogenaamde exacerbaties) en die
chronische bronchitis hebben. COPD is een chronische aandoening van de longen die leidt tot het
vernauwen van de luchtwegen (obstructie) en het opzwellen en irriteren van de wanden van de smalle
luchtwegen (ontsteking). Dat geeft symptomen zoals hoesten, piepen, beklemming van de borst of
ademhalingsproblemen. Daxas dient gebruikt te worden in combinatie met luchtwegverwijders.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U heeft matige of ernstige leverproblemen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
Plotse aanvallen van benauwdheid
Lichaamsgewicht
U dient uw lichaamsgewicht regelmatig te controleren. Overleg met uw arts indien u tijdens inname
van dit geneesmiddel een onbedoelde afname in lichaamsgewicht waarneemt (niet gerelateerd aan een
dieet of een oefenprogramma).
Andere ziekten
Daxas wordt niet aangeraden als u een of meer van de volgende ziekten hebt:
-
ernstige immunologische ziekten (ernstige aandoeningen met betrekking tot het afweersysteem)
zoals een HIV-infectie, multipele sclerose (MS), lupus erythematosus (LE), of progressieve
multifocale leukoencephalopathie (PML)
- ernstige acute infectieziekten zoals acute leverontsteking
- kanker (behalve basaalcelcarcinoom, een traag groeiend type van huidkanker)
- of ernstige verstoring van de hartfunctie
Er is te weinig relevante ervaring met Daxas onder deze condities. U dient te overleggen met uw arts
indien één van deze ziekten bij u is vastgesteld.
De ervaring is ook beperkt bij patiënten met een eerdere diagnose van tuberculose, virale
leverontsteking, een infectie met het herpesvirus of gordelroos (herpes zoster). Raadpleeg uw arts als u
een van deze ziekten hebt.
Symptomen waarvan u zich bewust moet zijn
U kunt diarree, misselijkheid, buikpijn of hoofdpijn ervaren gedurende de eerste weken van
behandeling met Daxas. Overleg met uw arts indien deze bijwerkingen niet verdwijnen binnen de
eerste weken van behandeling.
Daxas wordt niet aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie die samengaat met
zelfmoordgedachten of -gedrag. U kunt ook slapeloosheid, angst, zenuwachtigheid of een depressieve
gemoedstoestand ervaren. Informeer uw arts vóór het starten van een behandeling met Daxas, als u
lijdt aan dergelijke symptomen en over bijkomende geneesmiddelen die u mogelijk neemt. Sommige
van deze geneesmiddelen zouden de kans op deze bijwerkingen kunnen verhogen. U of uw verzorger
dient ook onmiddellijk uw arts op de hoogte te stellen mocht u veranderingen in gedrag of
gemoedstoestand ondervinden of zelfmoordgedachten hebben.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen en jongvolwassenen jonger dan 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Daxas nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. In het bijzonder de volgende:
-
een geneesmiddel dat theofylline (een geneesmiddel gebruikt om ziekten van het
ademhalingstelsel te behandelen) bevat, of
- een geneesmiddel gebruikt voor de behandeling van ziekten met betrekking tot het
afweersysteem zoals methotrexaat, azathioprine, infliximab, etanercept, of orale
corticosteroïden die langdurig genomen dienen te worden
- een geneesmiddel dat fluvoxamine (een geneesmiddel om angststoornissen en depressie te
behandelen), enoxacine (een geneesmiddel om bacteriële infecties te behandelen) of cimetidine
(een geneesmiddel om maagzweren of zuurbranden te behandelen) bevat.
Het effect van Daxas kan verminderd worden indien het ingenomen wordt samen met rifampicine (een
antibioticum) of met fenobarbital, carbamazepine of fenytoïne (geneesmiddelen meestal
voorgeschreven voor de behandeling van epilepsie). Vraag uw arts om advies.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. U mag niet zwanger worden
gedurende de behandeling met dit geneesmiddel en dient een doeltreffende anticonceptiemethode te
gebruiken, omdat Daxas schadelijk kan zijn voor de ongeboren baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Daxas heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Daxas bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De eerste 28 dagen - de aanbevolen startdosering is eenmaal per dag één tablet van
250 microgram.
- De startdosering is een lage dosering om uw lichaam te laten wennen aan het
geneesmiddel voordat u begint met het nemen van de volledige dosering. Bij deze lage
dosering zal u niet het volledige effect van het geneesmiddel krijgen. Daarom is het
belangrijk dat u na 28 dagen overgaat naar de volledige dosering (genaamd
`onderhoudsdosering').
Na 28 dagen - de aanbevolen onderhoudsdosering is eenmaal per dag één tablet van
500 microgram.
Slik de tablet door met wat water. U mag dit geneesmiddel innemen met of zonder voedsel. Neem de
tablet elke dag op hetzelfde tijdstip in.
Het kan nodig zijn om Daxas gedurende enkele weken in te nemen om zijn gunstig effect te bereiken.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer tabletten hebt genomen dan zou moeten, dan kunt u de volgende symptomen ervaren:
hoofdpijn, misselijkheid, diarree, duizeligheid, hartkloppingen, een licht gevoel in het hoofd, klamheid
en lage bloeddruk. Raadpleeg uw arts of apotheker onmiddellijk. Neem indien mogelijk uw
geneesmiddel en deze bijsluiter mee.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Indien u vergeten bent een tablet te nemen op het gebruikelijke tijdstip, neem de tablet dan in zodra u
eraan denkt op dezelfde dag. Indien u op een dag vergeten bent een tablet Daxas te nemen, gaat u
gewoon de volgende dag door met de volgende tablet zoals gebruikelijk. Neem het geneesmiddel
steeds in op het gebruikelijke tijdstip. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Om uw longfunctie onder controle te houden is het belangrijk dat u Daxas blijft innemen zolang als
voorgeschreven door uw arts, ook wanneer u geen symptomen hebt.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
U kunt diarree, misselijkheid, maagpijn en hoofdpijn ervaren tijdens de eerste weken van de
behandeling met Daxas. Raadpleeg uw arts als deze bijwerkingen niet verdwijnen binnen de eerste
weken van de behandeling.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn. In klinische studies en vanuit ervaring opgedaan nadat dit
middel op de markt is gebracht, werden zeldzame gevallen van zelfmoordgedachten en -gedrag
(inclusief zelfmoord) gerapporteerd. Stel uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zelfmoordgedachten
hebt. U kunt ook slapeloosheid (vaak), angst (soms), nervositeit (zelden), paniekaanval (zelden) of
depressieve stemming (zelden) ervaren.
In sommige gevallen kunnen allergische reacties optreden. Allergische reacties kunnen de huid
aantasten en in zeldzame gevallen zwelling veroorzaken van de oogleden, het gezicht, de lippen en de
tong, mogelijk leidend tot ademhalingsmoeilijkheden en/of een daling van de bloeddruk en versnelde
hartslag. Stop met het innemen van Daxas in geval van een allergische reactie en neem onmiddellijk
contact op met uw arts, of ga onmiddellijk naar de spoedafdeling van het dichtsbijzijnde ziekenhuis.
Neem al uw geneesmiddelen en deze bijsluiter mee en geef alle informatie over de geneesmiddelen die
u momenteel neemt.
Andere bijwerkingen zijn:
Vaak voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij 1 op 10 personen)
-
diarree, misselijkheid, maagpijn
- gewichtsverlies, afname van eetlust
- hoofdpijn
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op 100 personen)
-
beven, draaiduizeligheid (vertigo), duizeligheid
- gewaarwording van snelle of onregelmatige hartslag (palpitaties)
- maagontsteking, braken
- zure oprispingen (zure reflux), spijsverteringsstoornis door overlading van de maag (indigestie)
- huiduitslag
- spierpijn, spierzwakte of-krampen
- rugpijn
- gevoel van zwakte of vermoeidheid, gevoel van onwel zijn.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op 1.000 personen)
-
borstvergroting bij mannen
- verminderde smaak
- luchtweginfecties (uitgezonderd longontsteking)
- bloederige stoelgang, constipatie
- verhoging van lever- of spierenzymes (gezien bij bloedonderzoek)
- rode bultjes op de huid (urticaria).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit middel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en de
blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is roflumilast. Elke filmomhulde tablet (tablet) bevat
500 microgram roflumilast.
- De andere stoffen in dit middel zijn:
-
Kern: lactosemonohydraat (zie rubriek 2 onder 'Daxas bevat lactose'), maïszetmeel,
povidon, magnesiumstearaat,
- Omhulling: hypromellose, macrogol (4000), titaandioxide (E171) en geel ijzeroxide
(E172).
Hoe ziet Daxas eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Daxas 500 microgram filmomhulde tabletten zijn gele, D-vormige filmomhulde tabletten met aan één
zijde de indruk 'D'. Elke verpakking bevat 10, 14, 28, 30, 84, 90 of 98 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgroottes worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
Fabrikant
Takeda GmbH
Production Site Oranienburg
Lehnitzstraße 70-98
16515 Oranienburg
Duitsland
Corden Pharma GmbH
Otto-Hahn-Str.
68723 Plankstadt
Duitsland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
AstraZeneca S.A./N.V.
UAB AstraZeneca Lietuva
Tel: +32 2 370 48 11
Tel: +370 5 2660550
Luxembourg/Luxemburg
AstraZeneca S.A./N.V.
.: +359 24455000
Tél/Tel: +32 2 370 48 11
Ceská republika
Magyarország
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
AstraZeneca Kft.
Tel: +420 222 807 111
Tel.: +36 1 883 6500
Danmark
Malta
AstraZeneca A/S
Associated Drug Co. Ltd
Tlf: +45 43 66 64 62
Tel: +356 2277 8000
Deutschland
Nederland
AstraZeneca GmbH
AstraZeneca BV
Tel: +49 40 809034100
Tel: +31 79 363 2222
Eesti
Norge
AstraZeneca
AstraZeneca AS
Tel: +372 6549 600
Tlf: +47 21 00 64 00

Österreich
AstraZeneca A.E.
AstraZeneca Österreich GmbH
: +30 210 6871500
Tel: +43 1 711 31 0
España
Polska
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 91 301 91 00
Tel.: +48 22 245 73 00
France
Portugal
AstraZeneca
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: +33 1 41 29 40 00
Tel: +351 21 434 61 00
Hrvatska
România
AstraZeneca d.o.o.
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +385 1 4628 000
Tel: +40 21 317 60 41
Ireland
Slovenija
AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC
AstraZeneca UK Limited
Tel: +353 1609 7100
Tel: +386 1 51 35 600
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
AstraZeneca AB, o.z.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5737 7777
Italia
Suomi/Finland
Simesa S.p.A.
AstraZeneca Oy
Tel: +39 02 00704500
Puh/Tel: +358 10 23 010

Sverige
µ
AstraZeneca AB
: +357 22490305
Tel: +46 8 553 26 000
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA AstraZeneca Latvija
AstraZeneca UK Ltd
Tel: +371 67377100
Tel: +44 1582 836 836
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.