Delstrigo 100 mg - 300 mg - 245 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden
verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van
bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Delstrigo 100 mg/300 mg/245 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg doravirine, 300 mg lamivudine en 300 mg
tenofovirdisoproxilfumaraat overeenkomend met 245 mg tenofovirdisoproxil.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 8,6 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Gele, ovale tablet van 21,59 mm bij 11,30 mm met aan één kant het bedrijfslogo en `776' ingeslagen
en aan de andere kant glad.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Delstrigo is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen die met hiv-1 besmet zijn zonder
aanwijzingen uit het verleden of heden voor resistentie tegen de NNRTI-klasse, lamivudine of
tenofovir (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Delstrigo is ook geïndiceerd voor de behandeling van jongeren van 12 jaar en ouder met een gewicht
van ten minste 35 kg die zijn geïnfecteerd met hiv-1 zonder aanwijzingen uit het verleden of heden
voor resistentie tegen de NNRTI-klasse, lamivudine of tenofovir en die toxiciteiten hebben
ondervonden die het gebruik van andere regimes die geen tenofovirdisoproxil bevatten, onmogelijk
maken (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door een arts die ervaren is in de behandeling van hiv-
infecties.
Dosering
De aanbevolen dosering Delstrigo is één 100/300/245 mg tablet eenmaal daags, oraal in te nemen, met
of zonder voedsel.
Het gelijktijdig toedienen van doravirine met andere matige CYP3A-inductoren is niet geëvalueerd,
maar verlaagde doravirine-concentraties worden verwacht. Indien het gelijktijdig toedienen met
andere matige CYP3A-inductoren (bv. dabrafenib, lesinurad, bosentan, thioridazine, nafcilline,
modafinil, telotristat-ethyl) niet kan worden vermeden, moet één tablet doravirine van 100 mg
dagelijks, ongeveer 12 uur na de dosis van Delstrigo, worden ingenomen (zie rubriek 4.5).
Gemiste dosis
Indien de patiënt een dosis Delstrigo mist binnen de 12 uur dat het middel normaal gesproken moet
worden ingenomen, dan dient de patiënt Delstrigo zo spoedig mogelijk in te nemen en het normale
doseringsschema te hervatten. Indien een patiënt een dosis van Delstrigo met meer dan 12 uur mist,
dan dient de patiënt de gemiste dosis niet in te nemen en de eerstvolgende dosis op de normale
geplande tijd in te nemen. De patiënt dient geen 2 doses tegelijkertijd in te nemen.
Speciale populaties
Ouderen
Er is beperkte informatie beschikbaar over het gebruik van doravirine, lamivudine en
tenofovirdisoproxil bij patiënten die 65 jaar en ouder zijn. Er is geen aanwijzing dat oudere patiënten
een andere dosering nodig hebben dan jongere volwassen patiënten (zie rubriek 5.2). Aanbevolen
wordt extra voorzichtigheid te betrachten met deze leeftijdsgroep vanwege leeftijdsgebonden
veranderingen, zoals een vermindering van de nierfunctie (zie rubriek 4.4).
Nierfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing van Delstrigo nodig bij volwassenen met een geschatte creatinineklaring
(CrCl) 50 ml/min.
Delstrigo dient niet gestart te worden bij patiënten met een geschatte CrCl < 50 ml/min (zie rubrieken
4.4 en 5.2). Delstrigo dient gestaakt te worden indien de geschatte CrCl tot onder de 50 ml/min daalt
(zie rubriek 4.4). Bij patiënten met een matige of ernstige nierfunctiestoornis moet het
doseringsinterval van lamivudine en tenofovirdisoproxil worden aangepast, hetgeen niet met de
combinatietablet gerealiseerd kan worden (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing van doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil nodig bij patiënten met een
lichte (Child-Pugh klasse A) of matige (Child-Pugh klasse B) leverfunctiestoornis. Doravirine is niet
bestudeerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse C). Het is niet
bekend of de blootstelling aan doravirine toeneemt bij patiënten met een ernstig leverfunctiestoornis.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil
bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Delstrigo bij kinderen jonger dan 12 jaar of die minder dan 35 kg
wegen, zijn niet vastgesteld.
Wijze van toediening
Delstrigo moet oraal worden ingenomen, eenmaal daags, met of zonder voedsel en de tablet moet in
zijn geheel worden doorgeslikt (zie rubriek 5.2).
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die krachtige enzyminductoren van cytochroom
P450 CYP3A zijn, is gecontra-indiceerd aangezien naar verwachting sterke dalingen in
plasmaconcentraties van doravirine zullen optreden die de effectiviteit van Delstrigo kunnen
verminderen (zie rubrieken 4.4 en 4.5). Deze geneesmiddelen omvatten onder meer het volgende:
carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne
rifampicine, rifapentine
sint-janskruid (Hypericum perforatum)
mitotaan
enzalutamide
lumacaftor
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico op
seksuele overdracht van hiv-1 substantieel vermindert, kan een restrisico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
NNRTI-substituties en gebruik van doravirine
Doravirine is niet geëvalueerd bij patiënten met eerder virologisch falen op enige andere
antiretrovirale behandeling. NNRTI-geassocieerde mutaties die tijdens de screening werden
aangetroffen, maakten deel uit van uitsluitingscriteria in de fase 2b/3-onderzoeken. Er is geen
breekpunt vastgesteld voor een reductie in gevoeligheid, wegens de verscheidene NNRTI-substituties,
die in verband staan met een reductie van de klinische werkzaamheid (zie rubriek 5.1). Er is niet
voldoende klinisch bewijs om het gebruik van doravirine te rechtvaardigen bij patiënten die
geïnfecteerd zijn met hiv-1 met bewijs van resistentie tegen de NNRTI-klasse.
Ernstige acute exacerbatie van hepatitis B bij patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met hiv-1 en
HBV
Alle patiënten met hiv-1 moeten getest worden op de aanwezigheid van het hepatitis B-virus (HBV)
voor het starten van antiretrovirale therapie.
Ernstige acute exacerbaties van hepatitis B (bv. leverdecompensatie en leverfalen) zijn gemeld bij
patiënten die met zowel hiv-1 als HBV geïnfecteerd zijn en gestopt zijn met lamivudine of
tenofovirdisoproxil, twee van de bestanddelen van Delstrigo. Patiënten die zowel met hiv-1 als HBV
geïnfecteerd zijn, dienen nauwlettend gemonitord worden met zowel klinische als laboratorium
follow-up gedurende ten minste enkele maanden na het beëindigen van de behandeling met Delstrigo.
In voorkomend geval kan het starten van antihepatitis B-behandeling gerechtvaardigd zijn, in het
bijzonder bij patiënten met een leveraandoening in een gevorderd stadium of cirrose, aangezien
exacerbatie van hepatitis na de behandeling tot leverdecompensatie en leverfalen kan leiden.
Nieuw ontstaan van of verergering van een nierfunctiestoornis
Verminderde nierfunctie, waaronder gevallen van acuut nierfalen en het syndroom van Fanconi
(schade aan de niertubuli met ernstige hypofosfatemie) is gemeld bij gebruik van tenofovirdisoproxil,
een bestanddeel van Delstrigo.
Delstrigo dient te worden vermeden bij gelijktijdig of recent gebruik van nefrotoxische
geneesmiddelen (bv. hooggedoseerde of meervoudige niet-steroïde ontstekingsremmers [NSAID's]
(zie rubriek 4.5). Gevallen van acuut nierfalen na het starten van hooggedoseerde of meervoudige
Aanhoudende of steeds erger wordende pijn in de botten, pijn in de ledematen, fracturen en/of
spierpijn of -zwakte kunnen verschijnselen zijn van proximale niertubulopathie en zijn grond voor
evaluatie van de nierfunctie bij risicopatiënten.
Het wordt aanbevolen om bij alle patiënten de geschatte CrCl te beoordelen voordat de behandeling
gestart wordt en wanneer klinisch aangewezen tijdens de behandeling met Delstrigo. Bij patiënten met
een risico op nierdisfunctie, inclusief patiënten met niervoorvallen onder behandeling met
adefovirdipivoxil, wordt aanbevolen om de geschatte CrCl, serumfosfor, glucose en eiwit in de urine
te bepalen voordat er met Delstrigo gestart wordt. Frequentere controle van de nierfunctie dient op
geleide van de medische toestand van de patiënt te worden uitgevoerd tijdens de behandeling met
Delstrigo.
Lamivudine en tenofovirdisoproxil worden voornamelijk door de nieren uitgescheiden. Men dient met
Delstrigo te stoppen indien de geschatte CrCl onder de 50 ml/min daalt, aangezien een aanpassing van
het doseringsinterval voor lamivudine en tenofovirdisoproxil niet bereikt kan worden met de vaste
doses in de combinatietablet (zie rubriek 4.2).
Botverlies en mineralisatiedefecten
Botmineraaldichtheid
In klinische onderzoeken bij met hiv-1 geïnfecteerde volwassenen werd tenofovirdisoproxil
geassocieerd met enigszins grotere afnames in botmineraaldichtheid (`BMD', bone mineral density) en
toenames in biochemische markers voor botmetabolisme, hetgeen wijst op een toegenomen bot-
turnover in vergelijking met referentiemiddelen. De parathyroïdhormoonspiegels in het serum en 1,25-
vitamine D-waarden waren ook hoger bij proefpersonen die tenofovirdisoproxil ontvingen. In andere
onderzoeken (prospectief en transversaal) werden de sterkste dalingen in BMD waargenomen bij
patiënten die behandeld werden met tenofovirdisoproxil als onderdeel van een behandeling met een
gebooste proteaseremmer.
Botafwijkingen (soms bijdragend aan fracturen) kunnen in verband worden gebracht met proximale
niertubulopathie.
De effecten van met tenofovirdisoproxil geassocieerde veranderingen in BMD en biochemische
markers op de botgezondheid op lange termijn en het risico op toekomstige fracturen zijn onbekend.
Beoordeling van BMD dient in overweging te worden genomen voor met hiv-1 geïnfecteerde
volwassen patiënten met een voorgeschiedenis van pathologische fracturen of andere risicofactoren
voor osteoporose of botverlies. Alhoewel het effect van aanvulling van calcium en vitamine D niet
werd onderzocht, kan een dergelijke aanvulling voor alle patiënten bevorderlijk zijn. Indien men
botafwijkingen vermoedt, moet het juiste advies verkregen worden.
Mineralisatiedefecten
Gevallen van osteomalacie geassocieerd met proximale niertubulopathie, zich manifesterend als
botpijn of pijn in de ledematen en die kunnen bijdragen aan fracturen, zijn gemeld in samenhang met
het gebruik van tenofovirdisoproxil. Gewrichtspijn en spierpijn of spierzwakte zijn ook gemeld in
gevallen van proximale niertubulopathie. Hypofosfatemie en osteomalacie secundair aan proximale
niertubulopathie dienen overwogen te worden bij patiënten met een risico op nierdisfunctie die
aanhoudende of verergerende bot- of spiersymptomen vertonen, terwijl zij producten ontvangen die
tenofovirdisoproxil bevatten (zie rubriek 4.4).
Doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil dient niet gelijktijdig te worden toegediend met andere
geneesmiddelen die lamivudine bevatten, of met geneesmiddelen die tenofovirdisoproxil bevatten, of
tenofoviralafenamide, of met adefovirdipivoxil (zie rubriek 4.5).
Doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil dient niet toegediend te worden met doravirine, tenzij dit
nodig is vanwege een dosisaanpassing (bv. met rifabutine) (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Gebruik met CYP3A-inductoren
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van doravirine in combinatie met geneesmiddelen
die de blootstelling aan doravirine kunnen verminderen (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Immuunreactiveringssyndroom
Immuunreactiveringssyndroom is gemeld bij patiënten die behandeld werden met antiretrovirale
combinatietherapie. Tijdens de beginfase van antiretrovirale combinatietherapie kunnen patiënten bij
wie het immuunsysteem reageert een inflammatoire reactie op indolente of residuele opportunistische
infecties ontwikkelen (waaronder Mycobacterium avium infectie, cytomegalovirus, Pneumocystis
jirovecii pneumonie [PCP], of tuberculose), waardoor verdere evaluatie en behandeling nodig kan zijn.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis, en het
Guillain-Barré-syndroom) is ook gemeld dat ze in een setting van immuunreactivering optreden; de
tijd tot het ontstaan van de ziekte is echter variabeler en ze kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden.
Lactose
Delstrigo bevat lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te
gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Delstrigo is een complete kuur voor de behandeling van hiv-1-infectie; Delstrigo dient daarom niet
met andere antiretrovirale geneesmiddelen te worden toegediend. Informatie over mogelijke
geneesmiddeleninteracties met andere antiretrovirale geneesmiddelen wordt niet verstrekt. Onderzoek
naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Delstrigo bevat doravirine, lamivudine en tenofovirdisoproxil. Daarom is iedere interactie die voor elk
bestanddeel afzonderlijk vastgesteld wordt, van toepassing op Delstrigo en opgenomen in tabel 1.
Effecten van andere geneesmiddelen op doravirine, lamivudine en tenofovirdisoproxil
Doravirine
Doravirine wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A, en geneesmiddelen die CYP3A
induceren of remmen, beïnvloeden naar verwachting de klaring van doravirine (zie rubriek 5.2).
Doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil dient niet gelijktijdig te worden toegediend met
geneesmiddelen die krachtige CYP3A-enzyminductoren zijn, aangezien naar verwachting sterke
dalingen in plasmaconcentraties van doravirine zullen optreden, die de effectiviteit van
doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil kunnen verminderen (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
Het gelijktijdig toedienen met de matige CYP3A-inductor rifabutine verlaagde de
doravirineconcentraties (zie tabel 1). Wanneer Delstrigo gelijktijdig met rifabutine wordt toegediend,
moet dagelijks, ongeveer 12 uur na de dosis doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil, een dosis
doravirine 100 mg gegeven worden (zie rubriek 4.2).
Het gelijktijdig toedienen van doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil en geneesmiddelen die
CYP3A-remmers zijn kan tot verhoogde plasmaconcentraties van doravirine leiden. Er is echter geen
dosisaanpassing nodig wanneer doravirine gelijktijdig met CYP3A-remmers wordt toegediend.
Lamivudine
Omdat lamivudine voornamelijk door de nieren uitgescheiden wordt door middel van een combinatie
van glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie (zie rubriek 5.2), kan gelijktijdige toediening
van doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil met geneesmiddelen die de nierfunctie verminderen, of
die concurreren voor actieve tubulaire secretie, de serumconcentraties van lamivudine verhogen.
Tenofovirdisoproxil
Omdat tenofovir voornamelijk door de nieren uitgescheiden wordt door middel van een combinatie
van glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie (zie rubriek 5.2), kan gelijktijdige toediening
van doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil met geneesmiddelen die de nierfunctie verminderen of
die concurreren voor actieve tubulaire secretie via OAT1, OAT3 of MRP4, de serumconcentraties van
tenofovir verhogen.
Vanwege het bestanddeel tenofovirdisoproxil in doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil dient
gelijktijdig gebruik of recent gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen te worden vermeden.
Sommige voorbeelden zijn, maar zijn niet beperkt tot, aciclovir, cidofovir, ganciclovir, valaciclovir,
valganciclovir, aminoglycosides (bv. gentamicine) en hooggedoseerde of meervoudige NSAID's (zie
rubriek 4.4).
Effecten van doravirine, lamivudine en tenofovirdisoproxil op andere geneesmiddelen
Doravirine
Een dosis doravirine van 100 mg eenmaal daags zal waarschijnlijk geen klinisch relevant effect
hebben op de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die afhankelijk zijn van transporteiwitten voor
absorptie en/of eliminatie of die gemetaboliseerd worden door CYP-enzymen.
Gelijktijdige toediening van doravirine en het gevoelige CYP3A-substraat midazolam resulteerde
echter in een afname van de blootstelling aan midazolam met 18 %, wat erop wijst dat doravirine
mogelijk een zwakke CYP3A-inductor is. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige
toediening van doravirine en geneesmiddelen die gevoelige CYP3A-substraten zijn, met bovendien
een smalle therapeutische breedte (bv. tacrolimus en sirolimus).
Lamivudine
Lamivudine remt of induceert geen CYP-enzymen.
Tenofovir
Gebaseerd op de resultaten van in vitro-experimenten en de bekende eliminatieroute van tenofovir is
de kans op CYP-gemedieerde interacties tussen tenofovir en andere geneesmiddelen laag.
Interactietabel
In tabel 1 worden de reeds vastgestelde en andere mogelijke geneesmiddeleninteracties met de
afzonderlijke bestanddelen van Delstrigo vermeld, maar de tabel is niet volledig (toename is
aangegeven als , afname is aangegeven als en geen verandering als ). Voor mogelijke
geneesmiddeleninteracties met tenofovirdisoproxil of lamivudine, zie rubrieken 4.4 en 5.2.
Aanbeveling met betrekking tot
Effecten op geneesmiddelspiegels
Geneesmiddel per
Geometrisch gemiddelde ratio (90 %
gelijktijdige toediening met
therapeutisch gebied
doravirine/lamivudine/tenofovir-
BI)*
disoproxil
Zuurreducerende middelen
antacidum (aluminium en
Er is geen dosisaanpassing nodig.
doravirine
magnesiumhydroxide orale
AUC 1,01 (0,92, 1,11)
suspensie)
C
(20 ml SD,
max 0,86 (0,74, 1,01)
C
doravirine 100 mg SD)
24 1,03 (0,94, 1,12)
doravirine
Er is geen dosisaanpassing nodig.
pantoprazol
AUC 0,83 (0,76, 0,91)
(40 mg QD,
C
doravirine 100 mg SD)
max 0,88 (0,76, 1,01)
C24 0,84 (0,77, 0,92)
Interactie niet onderzocht met doravirine Er is geen dosisaanpassing nodig.
of doravirine/lamivudine/tenofovir-
disoproxil.
omeprazol
Verwacht:
doravirine
Remmers van angiotensineconverterende enzymen
Interactie niet onderzocht met doravirine Er is geen dosisaanpassing nodig.
of doravirine/lamivudine/tenofovir-
disoproxil
lisinopril
Verwacht:
lisinopril
Anti-androgenen
Interactie niet onderzocht met doravirine
Gelijktijdige toediening is
of doravirine/lamivudine/tenofovir-
gecontra-indiceerd.
disoproxil.
enzalutamide
Verwacht:
doravirine
(Inductie van CYP3A)
Antibiotica
Gelijktijdige toediening dient
Interactie niet onderzocht met doravirine
vermeden te worden. Indien
of doravirine/lamivudine/tenofovir-
gelijktijdige toediening niet kan
disoproxil.
worden vermeden, dient dagelijks,
nafcilline
ongeveer 12 uur na de dosis
Verwacht:
doravirine/lamivudine/tenofovir-
doravirine
disoproxil, een dosis van 100 mg
(Inductie van CYP3A)
doravirine te worden ingenomen.
Anticonvulsiva
Interactie niet onderzocht met doravirine
Gelijktijdige toediening is
carbamazepine
of doravirine/lamivudine/tenofovir-
gecontra-indiceerd.
oxcarbazepine
disoproxil.
fenobarbital
fenytoïne
Verwacht:
doravirine
(Inductie van CYP3A)
Effecten op geneesmiddelspiegels
Geneesmiddel per
gelijktijdige toediening met
Geometrisch gemiddelde ratio (90 %
therapeutisch gebied
doravirine/lamivudine/tenofovir-
BI)*
disoproxil
Antidiabetica
metformine
metformine
Er is geen dosisaanpassing nodig.
(1000 mg SD,
AUC 0,94 (0,88, 1,00)
doravirine 100 mg QD)
Cmax 0,94 (0,86, 1,03)
Interactie niet onderzocht met doravirine Er is geen dosisaanpassing nodig.
of doravirine/lamivudine/tenofovir-
disoproxil.
canagliflozine
liraglutide
Verwacht:
sitagliptine
canagliflozine
liraglutide
sitagliptine
Antidiarreemiddelen
Gelijktijdige toediening dient
Interactie niet onderzocht met doravirine
telotristat-ethyl
vermeden te worden. Indien
of doravirine/lamivudine/tenofovir-
gelijktijdige toediening niet kan
disoproxil.
worden vermeden, dient dagelijks,
12 uur na de dosis
Verwacht:
doravirine/lamivudine/tenofovir-
doravirine
disoproxil, een dosis van 100 mg
(Inductie van CYP3A)
doravirine te worden ingenomen.
Anti-jichtmiddelen en uricosurica
Gelijktijdige toediening dient
Interactie niet onderzocht met doravirine
vermeden te worden. Indien
of doravirine/lamivudine/tenofovir-
gelijktijdige toediening niet kan
disoproxil.
lesinurad
worden vermeden, dient dagelijks,
ongeveer 12 uur na de dosis
Verwacht:
doravirine/lamivudine/tenofovir-
doravirine
disoproxil, een dosis van 100 mg
(Inductie van CYP3A)
doravirine te worden ingenomen.
Antimycobacteriële middelen
Gelijktijdige toediening is
doravirine
Enkelvoudige dosis
gecontra-indiceerd.
AUC 0,91 (0,78, 1,06)
rifampicine
C
(600 mg SD,
max 1,40 (1,21, 1,63)
C
doravirine 100 mg SD)
24 0,90 (0,80, 1,01)
Meervoudige dosis
doravirine
rifampicine
AUC 0,12 (0,10, 0,15)
(600 mg QD,
Cmax 0,43 (0,35, 0,52)
doravirine 100 mg SD)
C24 0,03 (0,02, 0,04)
(Inductie van CYP3A)
Interactie niet onderzocht met doravirine
Gelijktijdige toediening is
of doravirine/lamivudine/tenofovir-
gecontra-indiceerd.
disoproxil.
rifapentine
Verwacht:
doravirine
(Inductie van CYP3A)
Effecten op geneesmiddelspiegels
Geneesmiddel per
gelijktijdige toediening met
Geometrisch gemiddelde ratio (90 %
therapeutisch gebied
doravirine/lamivudine/tenofovir-
BI)*
disoproxil
Indien
doravirine
doravirine/lamivudine/tenofovir-
AUC 0,50 (0,45, 0,55)
disoproxil gelijktijdig met
C
rifabutine
max 0,99 (0,85, 1,15)
rifabutine wordt toegediend, moet
C
(300 mg QD,
24 0,32 (0,28, 0,35)
dagelijks, ongeveer 12 uur na de
(Inductie van CYP3A)
doravirine 100 mg SD)
dosis van
doravirine/lamivudine/tenofovir-
disoproxil, een dosis van 100 mg
doravirine worden ingenomen.
Antineoplastica
Interactie niet onderzocht met doravirine
Gelijktijdige toediening is
of doravirine/lamivudine/tenofovir-
gecontra-indiceerd.
disoproxil.
mitotaan
Verwacht:
doravirine
(Inductie van CYP3A)
Antipsychotica
Gelijktijdige toediening dient
Interactie niet onderzocht met doravirine
vermeden te worden. Indien
of doravirine/lamivudine/tenofovir-
gelijktijdige toediening niet kan
disoproxil.
worden vermeden, dient dagelijks,
thioridazine
ongeveer 12 uur na de dosis
Verwacht:
doravirine/lamivudine/tenofovir-
doravirine
disoproxil, een dosis van 100 mg
(Inductie van CYP3A)
doravirine te worden ingenomen.
Azool-antimycotica
doravirine
Er is geen dosisaanpassing nodig.
ketoconazol
AUC 3,06 (2,85, 3,29)
(400 mg QD,
Cmax 1,25 (1,05, 1,49)
doravirine 100 mg SD)
C24 2,75 (2,54, 2,98)
(Remming van CYP3A)
Interactie niet onderzocht met doravirine Er is geen dosisaanpassing nodig.
of doravirine/lamivudine/tenofovir-
fluconazol
disoproxil.
itraconazol
posaconazol
Verwacht:
voriconazol
doravirine
(Remming van CYP3A)
Calciumkanaalblokkers
Interactie niet onderzocht met doravirine Er is geen dosisaanpassing nodig.
of doravirine/lamivudine/tenofovir-
disoproxil.
diltiazem
verapamil
Verwacht:
doravirine
(Remming van CYP3A)
Behandeling van cystische fibrose
Interactie niet onderzocht met doravirine
Gelijktijdige toediening is
of doravirine/lamivudine/tenofovir-
gecontra-indiceerd.
disoproxil.
lumacaftor
Verwacht:
doravirine
(Inductie van CYP3A)
Effecten op geneesmiddelspiegels
Geneesmiddel per
gelijktijdige toediening met
Geometrisch gemiddelde ratio (90 %
therapeutisch gebied
doravirine/lamivudine/tenofovir-
BI)*
disoproxil
Endothelinereceptorantagonisten
Gelijktijdige toediening dient
Interactie niet onderzocht met doravirine
vermeden te worden. Indien
of doravirine/lamivudine/tenofovir-
gelijktijdige toediening niet kan
disoproxil.
worden vermeden, dient dagelijks,
bosentan
ongeveer 12 uur na de dosis
Verwacht:
doravirine/lamivudine/tenofovir-
doravirine
disoproxil, een dosis van 100 mg
(Inductie van CYP3A)
doravirine te worden ingenomen.
Antivirale middelen tegen hepatitis C
doravirine
Er is geen dosisaanpassing nodig.
AUC 1,56 (1,45, 1,68)
Cmax 1,41 (1,25, 1,58)
C24 1,61 (1,45, 1,79)
(Remming van CYP3A)
elbasvir + grazoprevir
elbasvir
(50 mg elbasvir QD + 200 mg
AUC 0,96 (0,90, 1,02)
grazoprevir QD,
C
doravirine 100 mg QD)
max 0,96 (0,91, 1,01)
C24 0,96 (0,89, 1,04)
grazoprevir
AUC 1,07 (0,94, 1,23)
Cmax 1,22 (1,01, 1,47)
C24 0,90 (0,83, 0,96)
doravirine
Patiënten die
AUC 1,15 (1,07, 1,24)
doravirine/lamivudine/tenofovir-
Cmax 1,11 (0,97, 1,27)
disoproxil gelijktijdig met
C24 1,24 (1,13, 1,36)
ledipasvir/sofosbuvir ontvangen,
moeten op bijwerkingen van
ledipasvir
tenofovirdisoproxil gecontroleerd
AUC 0,92 (0,80, 1,06)
worden.
ledipasvir + sofosbuvir
Cmax 0,91 (0,80, 1,02)
(90 mg ledipasvir SD +
400 mg sofosbuvir SD,
sofosbuvir
doravirine 100 mg SD)
AUC 1,04 (0,91, 1,18)
Cmax 0,89 (0,79, 1,00)
GS-331007
AUC 1,03 (0,98, 1,09)
Cmax 1,03 (0,97, 1,09)
Verwacht:
tenofovir
Interactie niet onderzocht met doravirine
Patiënten die
of doravirine/lamivudine/tenofovir-
doravirine/lamivudine/tenofovir-
disoproxil.
disoproxil gelijktijdig met
sofosbuvir/velpatasvir
sofosbuvir/velpatasvir ontvangen,
Verwacht:
moeten op bijwerkingen van
doravirine
tenofovirdisoproxil gecontroleerd
tenofovir
worden.
Interactie niet onderzocht met doravirine
Er is geen dosisaanpassing nodig.
of doravirine/lamivudine/tenofovir-
disoproxil.
sofosbuvir
Verwacht:
doravirine
Effecten op geneesmiddelspiegels
Geneesmiddel per
gelijktijdige toediening met
Geometrisch gemiddelde ratio (90 %
therapeutisch gebied
doravirine/lamivudine/tenofovir-
BI)*
disoproxil
Interactie niet onderzocht met doravirine
Er is geen dosisaanpassing nodig.
of doravirine/lamivudine/tenofovir-
disoproxil.
daclatasvir
Verwacht:
doravirine
Interactie niet onderzocht met doravirine Er is geen dosisaanpassing nodig.
of doravirine/lamivudine/tenofovir-
disoproxil.
ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir en dasabuvir +/-
Verwacht:
ritonavir
doravirine
(Remming van CYP3A wegens
ritonavir)
Interactie niet onderzocht met doravirine Er is geen dosisaanpassing nodig.
of doravirine/lamivudine/tenofovir-
disoproxil.
dasabuvir
Verwacht:
doravirine
Interactie niet onderzocht met doravirine Er is geen dosisaanpassing nodig.
of doravirine/lamivudine/tenofovir-
disoproxil.
glecaprevir, pibrentasvir
Verwacht:
doravirine
(Remming van CYP3A)
Interactie niet onderzocht met doravirine Er is geen dosisaanpassing nodig.
of doravirine/lamivudine/tenofovir-
disoproxil.
ribavirine
Verwacht:
doravirine
Kruidensupplementen
Interactie niet onderzocht met doravirine
Gelijktijdige toediening is
of doravirine/lamivudine/tenofovir-
gecontra-indiceerd.
sint-janskruid
disoproxil.
(Hypericum perforatum)
Verwacht:
doravirine
(Inductie van CYP3A)
Antivirale middelen tegen hiv
doravirine
Er is geen dosisaanpassing nodig.
tenofovirdisoproxil
AUC 0,95 (0,80, 1,12)
(300 mg QD,
Cmax 0,80 (0,64, 1,01)
doravirine 100 mg SD)
C24 0,94 (0,78, 1,12)
Effecten op geneesmiddelspiegels
Geneesmiddel per
gelijktijdige toediening met
Geometrisch gemiddelde ratio (90 %
therapeutisch gebied
doravirine/lamivudine/tenofovir-
BI)*
disoproxil
doravirine
Er is geen dosisaanpassing nodig.
AUC 0,96 (0,87, 1,06)
Cmax 0,97 (0,88, 1,07)
lamivudine + tenofovir-
C24 0,94 (0,83, 1,06)
disoproxil
(300 mg lamivudine SD +
lamivudine
245 mg tenofovirdisoproxil
AUC 0,94 (0,88, 1,00)
SD,
Cmax 0,92 (0,81, 1,05)
doravirine 100 mg SD)
tenofovir
AUC 1,11 (0,97, 1,28)
Cmax 1,17 (0,96, 1,42)
Effecten op geneesmiddelspiegels
Geneesmiddel per
gelijktijdige toediening met
Geometrisch gemiddelde ratio (90 %
therapeutisch gebied
doravirine/lamivudine/tenofovir-
BI)*
disoproxil
Immunosuppressiva
Interactie niet onderzocht met doravirine
Controleer de concentraties van
of doravirine/lamivudine/tenofovir-
tacrolimus en sirolimus in het
disoproxil.
bloed aangezien de dosering van
tacrolimus
deze middelen mogelijk moet
sirolimus
Verwacht:
worden aangepast.
doravirine
tacrolimus, sirolimus
(Remming van CYP3A)
Kinaseremmers
Gelijktijdige toediening dient
Interactie niet onderzocht met doravirine
vermeden te worden. Indien
of doravirine/lamivudine/tenofovir-
gelijktijdige toediening niet kan
disoproxil.
worden vermeden, dient dagelijks,
dabrafenib
ongeveer 12 uur na de dosis
Verwacht:
doravirine/lamivudine/tenofovir-
doravirine
disoproxil, een dosis van 100 mg
(Inductie van CYP3A)
doravirine te worden ingenomen.
Diversen
Enkelvoudige dosis lamivudine orale
Vermijd, indien mogelijk,
oplossing 300 mg
chronische gelijktijdige
toediening van
lamivudine
doravirine/lamivudine/tenofovir-
AUC 14 %; 32 %; 35 %
disoproxil met geneesmiddelen
C
die sorbitol of andere poly-
max 28 %; 52 %; 55 %
sorbitol-oplossing (3,2 g,
alcoholen met osmotische
10,2 g, 13,4 g)/lamivudine
werking bevatten (bv. xylitol,
mannitol, lactitol, maltitol).
Overweeg frequentere controle
van de hiv-1 viruslast wanneer
chronische gelijktijdige
toediening niet kan worden
vermeden.
Opioïde analgetica
doravirine
Er is geen dosisaanpassing nodig.
AUC 0,74 (0,61, 0,90)
Cmax 0,76 (0,63, 0,91)
C24 0,80 (0,63, 1,03)
methadon
R-methadon
(20-200 mg QD
AUC 0,95 (0,90, 1,01)
geïndividualiseerde dosis,
C
doravirine 100 mg QD)
max 0,98 (0,93, 1,03)
C24 0,95 (0,88, 1,03)
S-methadon
AUC 0,98 (0,90, 1,06)
Cmax 0,97 (0,91, 1,04)
C24 0,97 (0,86, 1,10)
Interactie niet onderzocht met doravirine Er is geen dosisaanpassing nodig.
of doravirine/lamivudine/tenofovir-
disoproxil.
buprenorfine
naloxon
Verwacht:
buprenorfine
naloxon
Effecten op geneesmiddelspiegels
Geneesmiddel per
gelijktijdige toediening met
Geometrisch gemiddelde ratio (90 %
therapeutisch gebied
doravirine/lamivudine/tenofovir-
BI)*
disoproxil
Orale anticonceptiva
ethinylestradiol
Er is geen dosisaanpassing nodig.
AUC 0,98 (0,94, 1,03)
0,03 mg ethinylestradiol/
Cmax 0,83 (0,80, 0,87)
0,15 mg levonorgestrel SD,
doravirine 100 mg QD
levonorgestrel
AUC 1,21 (1,14, 1,28)
Cmax 0,96 (0,88, 1,05)
Interactie niet onderzocht met doravirine Er is geen dosisaanpassing nodig.
of doravirine/lamivudine/tenofovir-
disoproxil.
norgestimaat/ethinylestradiol
Verwacht:
norgestimaat/ethinylestradiol
Psychostimulantia
Gelijktijdige toediening dient
Interactie niet onderzocht met doravirine
vermeden te worden. Indien
of doravirine/lamivudine/tenofovir-
gelijktijdige toediening niet kan
disoproxil.
worden vermeden, dient dagelijks,
modafinil
ongeveer 12 uur na de dosis
Verwacht:
doravirine/lamivudine/tenofovir-
doravirine
disoproxil, een dosis van 100 mg
(Inductie van CYP3A)
doravirine te worden ingenomen.
Sedativa/hypnotica
midazolam
Er is geen dosisaanpassing nodig.
midazolam
AUC 0,82 (0,70, 0,97)
(2 mg SD,
C
doravirine 120 mg QD)
max 1,02 (0,81, 1,28)
Statines
atorvastatine
atorvastatine
Er is geen dosisaanpassing nodig.
(20 mg SD,
AUC 0,98 (0,90, 1,06)
doravirine 100 mg QD)
Cmax 0,67 (0,52, 0,85)
Interactie niet onderzocht met doravirine Er is geen dosisaanpassing nodig.
of doravirine/lamivudine/tenofovir-
disoproxil.
rosuvastatine
simvastatine
Verwacht:
rosuvastatine
simvastatine
= toename, = afname, = geen verandering
BI = betrouwbaarheidsinterval; SD = Single Dose (enkelvoudige dosis); QD = Once Daily (eenmaal daags); BID = Twice
Daily (tweemaal daags)
*AUC0- voor enkelvoudige dosis, AUC0-24 voor eenmaal daags.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van doravirine bij zwangere
vrouwen. Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (meer dan 3.000 resultaten van het
eerste trimester) die het afzonderlijke werkzame bestanddeel lamivudine gebruiken in combinatie met
andere antiretrovirale geneesmiddelen duidt niet op misvormende toxiciteit. Een matige hoeveelheid
gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300-1000 zwangerschapsresultaten) duidt niet op
misvormingen of foetale/neonatale toxiciteit bij gebruik van tenofovirdisoproxil.
De resultaten van dieronderzoek met doravirine duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten
wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).
De resultaten van dieronderzoek met tenofovirdisoproxil duiden niet op directe of indirecte schadelijke
effecten wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).
Uit dieronderzoek met lamivudine blijkt een toename in vroegtijdige embryonale sterfte bij konijnen,
maar niet bij ratten (zie rubriek 5.3). Placentale overdracht van lamivudine blijkt voor te komen bij
mensen. Lamivudine kan cellulaire DNA-replicatie remmen (zie rubriek 5 3). De klinische relevantie
van deze bevinding is onbekend.
Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Delstrigo te vermijden tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Het is niet bekend of doravirine in de moedermelk wordt uitgescheiden. Uit beschikbare
farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat doravirine in melk wordt
uitgescheiden (zie rubriek 5.3).
Lamivudine is geconstateerd bij met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen van vrouwen die
onder behandeling staan. Gebaseerd op meer dan 200 moeder-kindparen onder behandeling voor hiv,
zijn de serumconcentraties van lamivudine bij met moedermelk gevoede zuigelingen van moeders die
voor hiv behandeld worden, zeer laag (< 4 % van de maternale serumconcentraties) en nemen ze
geleidelijk af tot niet vast te stellen niveaus tegen de tijd dat zuigelingen die borstvoeding krijgen
24 weken oud zijn. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid van lamivudine wanneer het
wordt toegediend bij baby's die jonger dan drie maanden oud zijn.
Tenofovir wordt uitgescheiden in de moedermelk. Er is onvoldoende informatie over de effecten van
tenofovir op pasgeborenen/zuigelingen.
Vanwege het risico op hiv-1-overdracht en ernstige bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding
krijgen, dienen moeders erop gewezen te worden geen borstvoeding te geven als zij Delstrigo krijgen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van Delstrigo op de vruchtbaarheid bij de mens. De
resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten van doravirine, lamivudine of
tenofovirdisoproxil op de vruchtbaarheid bij blootstellingen die hoger zijn dan de blootstelling bij de
mens bij de aanbevolen klinische dosis (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Delstrigo kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te
bedienen. Patiënten dienen ervan op de hoogte te worden gesteld dat vermoeidheid, duizeligheid en
slaperigheid gemeld zijn tijdens de behandeling met Delstrigo (zie rubriek 4.8). Hier moet rekening
mee worden gehouden wanneer de rijvaardigheid van de patiënt of diens vermogen om machines te
bedienen beoordeeld wordt.
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest gemelde bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk met doravirine samenhangen waren
nausea (4 %) en hoofdpijn (3 %).
Tabel met samenvatting van bijwerkingen
De bijwerkingen met een vermoedelijk (of tenminste mogelijk) verband met de behandeling staan
hieronder gerangschikt op lichaamssysteem/orgaanklasse en frequentie. Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen gepresenteerd op volgorde van afnemende ernst. De frequenties zijn
gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1000, < 1/100), zelden
( 1/10.000, < 1/1000) of zeer zelden (< 1/10.000).
Tabel 2: Getabelleerde samenvatting van bijwerkingen in verband met
doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil
Frequentie
Bijwerkingen
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms
neutropenie*, anemie*, trombocytopenie*
Zeer zelden
erytroblastopenie*
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zelden
pustuleuze rash
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms
hypofosfatemie, hypokaliëmie*
Zelden
hypomagnesiëmie, lactaatacidose*
Psychische stoornissen
Vaak
abnormale dromen, insomnia1
Soms
nachtmerrie, depressie2, angst3, prikkelbaarheid,
verwarde toestand, zelfmoordgedachte
Zelden
agressie, hallucinatie, aanpassingsstoornis,
veranderde stemming, somnambulisme
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
hoofdpijn, duizeligheid, somnolentie
Soms
aandachtsstoornis, geheugenverlies, paresthesie,
hypertonie, slaap van slechte kwaliteit
Zeer zelden
perifere neuropathie (of paresthesie)*
Bloedvataandoeningen
Soms
hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak
hoesten*, nasale symptomen*
Zelden
dyspneu, tonsillaire hypertrofie
Maag-darmstelselaandoeningen
Vaak
nausea, diarree, abdominale pijn4, braken,
flatulentie
Soms
obstipatie, abdominaal ongemak5, abdominale
distensie, dyspepsie, zachte ontlasting6, maag-
darmstelselmotiliteitsaandoening7, pancreatitis*
Zelden
rectale tenesmus
Lever- en galaandoeningen
Zelden
hepatische steatose*, hepatitis*
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
alopecia*, rash8
Soms
pruritus
Zelden
dermatitis allergisch, rosacea, angio-oedeem*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
spieraandoeningen*
Bijwerkingen
Soms
myalgie, artralgie, rabdomyolyse*, spierzwakte*
Zelden
skeletspierstelselpijn, osteomalacie (gemanifesteerd
als botpijn en soms bijdragend aan fracturen)*,
myopathie*
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
verhoogde creatinine*, proximale niertubulopathie
(waaronder het syndroom van Fanconi)*
Zelden
acuut nierletsel, nieraandoening, urinewegsteen,
nefrolithiase, acuut nierfalen*, nierfalen*, acute
tubulaire necrose*, nefritis (waaronder acuut
interstitieel)*, nefrogene diabetes insipidus*
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
vermoeidheid, koorts*
Soms
asthenie, malaise
Zelden
pijn op de borst, koude rillingen, pijn, dorst
Onderzoeken
Vaak
alanineaminotransferase verhoogd9
Soms
aspartaataminotransferase verhoogd, lipase
verhoogd, amylase verhoogd, hemoglobine
verlaagd
Zelden
bloedcreatinekinase verhoogd
* Deze bijwerking werd niet geïdentificeerd als bijwerking van doravirine in de fase 3-klinische onderzoeken (DRIVE-
FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT), maar staat vermeld als bijwerking in deze tabel op basis van de
Samenvatting van productkenmerken van 3TC en/of TDF. De hoogste frequentiecategorie in de Samenvatting van
productkenmerken van 3TC en/of TDF is toegepast.
Deze bijwerking kan voorkomen als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt geen causaal verband gezien met
tenofovirdisoproxil in de afwezigheid van deze aandoening.
1 insomnia omvat: insomnia, initiële insomnia en slaapstoornis.
2 depressie omvat: depressie, zwaarmoedige stemming, depressieve stoornis en persisterende depressieve stoornis.
3. angst omvat: angst en gegeneraliseerde angststoornis.
4 abdominale pijn omvat: abdominale pijn en bovenbuikpijn.
5. abdominaal ongemak omvat: abdominaal ongemak en epigastrisch ongemak.
6. zachte ontlasting omvat: zachte ontlasting en afwijkende ontlasting.
7 maag-darmstelselmotiliteitsaandoening omvat: maag-darmstelselmotiliteitsaandoening en frequente stoelgang.
8 rash omvat: rash, vlekkerige rash, erythemateuze rash, gegeneraliseerde rash, maculopapuleuze rash, papuleuze rash en
urticaria.
9 alanineaminotransferase verhoogd omvat: alanineaminotransferase verhoogd en hepatocellulair letsel.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat met CART wordt gestart een ernstige
immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige
opportunistische pathogenen voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-
immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het begin van de behandeling optreden (zie
rubriek 4.4).
Melkzuuracidose
Er zijn gevallen van melkzuuracidose gemeld met tenofovirdisoproxil als monotherapie of in
combinatie met andere antiretrovirale middelen. Vatbare patiënten zoals patiënten met
gedecompenseerde leverziekte, of patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen krijgen waarvan bekend
is dat deze melkzuuracidose induceren, lopen een verhoogd risico op ernstige melkzuuracidose
tijdens behandeling met tenofovirdisoproxil, met inbegrip van fatale afloop.
Pediatrische populatie
De veiligheid van doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil is beoordeeld bij 45 pediatrische
patiënten tot en met week 48 in een open-label onderzoek (IMPAACT 2014 (Protocol 027)). De met
hiv-1 geïnfecteerde patiënten waren virologisch onderdrukt of niet eerder behandeld en waren
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Doravirine
Er is geen informatie over mogelijke acute klachten en verschijnselen van een overdosering
doravirine.
Lamivudine
Omdat een verwaarloosbare hoeveelheid lamivudine verwijderd werd via (een 4 uur durende)
hemodialyse, continue ambulante peritoneale dialyse en automatische peritoneale dialyse, is het niet
bekend of continue hemodialyse klinische voordelen bij een overdosis lamivudine zou opleveren.
Tenofovirdisoproxil
Tenofovirdisoproxil wordt op een efficiënte manier verwijderd door hemodialyse met een
extractiecoëfficiënt van ongeveer 54 %. Na een enkelvoudige dosis van 245 mg tenofovirdisoproxil
wordt ongeveer 10 % van de toegediende dosis tenofovir verwijderd door een 4 uur durende
hemodialysesessie.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik, ATC-code: J05AR24
Werkingsmechanisme
Doravirine
Doravirine is een pyridinon non-nucleoside-reversetranscriptaseremmer van hiv-1 en remt hiv-1-
replicatie door niet-competitieve remming van hiv-1 reversetranscriptase (RT). Doravirine remt niet de
menselijke cellulaire DNA-polymerases , ß, en de mitochondriale DNA-polymerase .
Lamivudine
Lamivudine is een nucleosideanaloog. Intracellulair wordt lamivudine gefosforyleerd tot zijn actieve
5´-trifosfaat-metaboliet, lamivudinetrifosfaat (3TC-TP). Het belangrijkste werkingsmechanisme van
3TC-TP is remming van RT via terminatie van de DNA-keten na het opnemen van de nucleotide-
analoog.
Tenofovirdisoproxil
Tenofovirdisoproxil is een acyclische nucleoside-fosfonaat di-ester-analoog van
adenosinemonofosfaat. Tenofovirdisoproxil heeft initiële di-ester-hydrolyse nodig voor het omzetten
naar tenofovir en volgende fosforyleringen door cellulaire enzymen om tenofovirdifosfaat te vormen.
Tenofovirdifosfaat remt de activiteit van hiv-1 RT door met het natuurlijke substraat desoxyadenosine
5´-trifosfaat te concurreren en, na opname in het DNA, door terminatie van de DNA-keten.
Tenofovirdifosfaat is een zwakke remmer van DNA-polymerases , , en mitochondriale DNA-
polymerase bij zoogdieren.
Doravirine
Doravirine toonde een EC50-waarde van 12,0±4,4 nM tegen hiv-1 wild-type laboratoriumstammen bij
tests in aanwezigheid van 100% normaal humaan serum bij gebruik van MT4-GFP reportercellen.
Doravirine toonde antivirale activiteit tegen een brede reeks primaire hiv-1-isolaten (A, A1, AE, AG,
B, BF, C, D, G, H) met EC50-waarden variërend van 1,2 nM tot 10,0 nM. Er werd geen antagonisme
van de antivirale activiteit van doravirine waargenomen in combinatie met lamivudine en
tenofovirdisoproxil.
Lamivudine
De antivirale activiteit van lamivudine tegen hiv-1 werd beoordeeld in een aantal cellijnen, waaronder
monocyten en perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's, peripheral blood mononuclear cells),
door gebruik te maken van standaard gevoeligheidstesten. EC50-waarden waren tussen de 0,003 tot
15 microM (1 microM = 0,23 microgram per ml). De gemiddelde EC50-waarden van lamivudine
waren 60 nM (bereik: 20 tot 70 nM), 35 nM (bereik: 30 tot 40 nM), 30 nM (bereik: 20 tot 90 nM),
20 nM (bereik: 3 tot 40 nM), 30 nM (bereik: 1 tot 60 nM), 30 nM (bereik: 20 tot 70 nM), 30 nM
(bereik: 3 tot 70 nM), 30 nM (bereik: 20 tot 90 nM) tegen respectievelijk hiv-1 clades A-G en groep
O-virussen (n = 3 behalve n = 2 voor clade B). Ribavirine (50 microM) gebruikt bij de behandeling
van chronische HCV-infectie zorgde voor een 3,5-voudige daling in de anti-hiv-1-activiteit van
lamivudine in MT-4-cellen.
Tenofovirdisoproxil
De antivirale activiteit van tenofovir tegen laboratoriumisolaten en klinische isolaten van hiv-1 werd
onderzocht in T-lymfoblastoïde cellijnen, primaire monocyt-/macrofaagcellen en perifere
bloedlymfocyten. De EC50-waarden voor tenofovir varieerden van 0,04­8,5 microM. Tenofovir
vertoonde antivirale activiteit in celcultuur tegen hiv-1-clades A, B, C, D, E, F, G en O (EC50-waarden
varieerden van 0,5-2,2 microM).
Resistentie
In celcultuur
Doravirine
Doravirine-resistente stammen werden geselecteerd in celcultuur afkomstig van wild-type hiv-1 van
verschillende oorsprong en subtypes, alsook NNRTI-resistente hiv-1. Waargenomen opkomende
aminozuursubstituties in RT zijn: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V,
H221Y, M230I, L234I, P236L en Y318F. De substituties V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C,
M230I, P236L en Y318F gaven 3,4- tot 70-voudige reducties in gevoeligheid voor doravirine. Y318F
in combinatie met V106A, V106M, V108I en F227C gafgrotere verlagingen in gevoeligheid voor
doravine dan Y318F alleen, dit gaf een 10-voudige reductie in gevoeligheid voor doravirine.
Veelvoorkomende NNRTI-resistente mutaties (K103N, Y181C) werden niet in het in vitro onderzoek
geselecteerd. V106A (resulterend in een x-voudige verandering van rond de 19) verscheen als een
initiële substitutie in subtype B-virus, en V106A of -M in subtype A- en -C-virus. Vervolgens
verschenen F227(L/C/V) of L234I naast V106-substituties (dubbele mutanten resulterend in een x-
voudige verandering van > 100).
Lamivudine
Lamivudine-resistente varianten van hiv-1 zijn geselecteerd in celcultuur en in met lamivudine
behandelde proefpersonen. Uit genotypische analyse bleek dat de resistentie het resultaat was van een
specifieke aminozuursubstitutie in de hiv-1 RT op codon 184, de methionine veranderend in of
isoleucine of valine (M184V/I).
Tenofovirdisoproxil
Hiv-1-isolaten geselecteerd door tenofovir zorgden voor een expressie van K65R-substitutie in hiv-1
RT en vertoonden een 2-4-voudige reductie in gevoeligheid voor tenofovir. Bovendien is een K70E-
substitutie in hiv-1 RT geselecteerd door tenofovir en deze resulteert in een gering verminderde
gevoeligheid voor abacavir, emtricitabine, lamivudine en tenofovir.
De volgende de novo-resistentie werd waargenomen in de resistentie-analyse-subset (proefpersonen
met hiv-1 RNA groter dan 400 kopieën per ml bij virologisch falen of voortijdig beëindigen van het
onderzoek en in bezit zijnde van resistentiegegevens).
Tabel 3: Ontwikkeling van resistentie tot week 96 binnen protocol-gedefinieerd-virologisch-
falen-populatie + vroege-stopzetting-populatie

DRIVE-FORWARD
DRIVE-AHEAD
DOR + NRTI's*
DRV+r +NRTI's*
DOR/TDF/3TC
EFV/TDF/FTC
(383)
(383)
(364)
(364)
Succesvol genotype, n
15
18
32
33
Genotypische resistentie

tegen
DOR of controle (DRV
2 (DOR)
0 (DRV)
8 (DOR)
14 (EFV)
of EFV)
NRTI backbone
2**
0
6
5
alleen M184I/V
2
0
4
4
alleen K65R
0
0
1
0
K65R + M184I/V
0
0
1
1
*NRTI in DOR-groep: FTC/TDF (333) of ABC/3TC (50); NRTI in DRV+r-groep: FTC/TDF (335) of ABC/3TC (48)
**Proefpersonen ontvingen FTC/TDF
ABC = abacavir; FTC = emtricitabine; DRV = darunavir; r = ritonavir
Opkomende doravirine-geassocieerde resistentiesubstituties in RT omvatten een of meer van het
volgende: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R, en Y318Y/F.
Volwassen proefpersonen met virologische onderdrukking
Patiënten met virologische onderdrukking zonder therapiefalen in de anamnese (N=670) werden
opgenomen in het DRIVE-SHIFT-onderzoek (zie hierna onder `Klinische ervaring').
Gedocumenteerde afwezigheid van genotypische resistentie tegen doravirine, lamivudine en tenofovir
(vóór het starten van de eerste behandeling) was een van de inclusiecriteria voor patiënten die
geswitcht werden van een regime op basis van protease- of integraseremmers. Uitgesloten NNRTI-
substituties waren zoals hierboven vermeld (DRIVE-FORWARD en DRIVE-AHEAD), met
uitzondering van RT-substituties K103N, G190A en Y181C (geaccepteerd in DRIVE-SHIFT).
Genotypische resistentiebepaling voorafgaand aan de behandeling was niet vereist voor patiënten die
switchten van een regime op basis van NNRTI's.
Geen van de proefpersonen in het klinische DRIVE-SHIFT-onderzoek ontwikkelde genotypische of
fenotypische resistentie tegen DOR, 3TC of TDF tijdens de eerste 48 weken (directe switch, N=447)
of 24 weken (uitgestelde switch, N=209) van de behandeling met Delstrigo. Eén proefpersoon
ontwikkelde een RT-M184M/I-mutatie en fenotypische resistentie tegen 3TC en FTC tijdens
behandeling met hun basisregime. Bij geen van de 24 proefpersonen (11 directe switch, 13 uitgestelde
switch) met NNRTI-mutaties bij aanvang (RT K103N, G190A of Y181C) werd virologisch falen
geconstateerd tot en met week 48 of bij het staken van de behandeling.
Pediatrische proefpersonen
Kruisresistentie
Er is geen significante kruisresistentie aangetoond tussen doravirine-resistente hiv-1-varianten en
lamivudine/emtricitabine of tenofovir of tussen lamivudine- of tenofovir-resistente varianten en
doravirine.
Doravirine
Doravirine is geëvalueerd bij een beperkt aantal patiënten met NNRTI-resistentie (K103N n = 7,
G190A n = 1); alle patiënten werden onderdrukt tot < 40 kopieën/ml in week 48. Een breekpunt voor
een afname in gevoeligheid, teweeggebracht door verschillende NNRTI-substituties, wat geassocieerd
wordt met een afname in klinische werkzaamheid, is niet vastgesteld.
Hiv-1-laboratoriumstammen die de meest voorkomende NNRTI-geassocieerde mutaties K103N,
Y181C, of substituties K103N/Y181C in RT hebben, vertonen een afname in gevoeligheid voor
doravirine van minder dan drievoudig vergeleken met het wild-type virus bij beoordeling in
aanwezigheid van 100 % normaal humaan serum. In in vitro-onderzoeken kon doravirine de volgende
NNRTI-geassocieerde substituties onderdrukken: K103N, Y181C en G190A bij klinisch relevante
concentraties.
Een panel van 96 diverse klinische isolaten die NNRTI-geassocieerde mutaties bevatten, werd
beoordeeld op gevoeligheid voor doravirine in de aanwezigheid van 10 % serum van runderfoetussen.
Klinische isolaten die de Y188L-substitutie of V106-substituties in combinatie met A98G, H221Y,
P225H, F227C of Y318F bevatten, vertoonden een meer dan honderdvoudig verminderde
gevoeligheid voor doravirine. Andere substituties leverden een x-voudige verandering van 5-10 op
(G190S (5,7); K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). De klinische relevantie van
een 5-10-voudige afname in gevoeligheid is onbekend.
Behandelingsgerelateerde doravirine-resistentie-geassocieerde substituties kunnen kruisresistentie
tegen efavirenz, rilpivirine, nevirapine en etravirine geven. Van de 8 proefpersonen die in de centrale
onderzoeken hoge resistentie tegen doravirine ontwikkelden, hadden er 6 fenotypische resistentie
tegen EFV en nevirapine, 3 tegen rilpivirine en 3 hadden gedeeltelijke resistentie tegen etravirine
gebaseerd op de Monogram Phenosense test.
Lamivudine
Er is kruisresistentie bij NRTI's waargenomen. De M184I/V lamivudine-resistentie-substitutie geeft
resistentie tegen emtricitabine. Lamivudine-resistente hiv-1-mutanten waren ook kruisresistent tegen
didanosine (ddI). Bij sommige proefpersonen die behandeld werden met zidovudine plus didanosine
hebben zich isolaten ontwikkeld die resistent zijn tegen meerdere RT-remmers, waaronder lamivudine.
Tenofovirdisoproxil
Er is kruisresistentie bij NRTI's waargenomen. De K65R-substitutie bij hiv-1 RT geselecteerd door
tenofovir is tevens geselecteerd bij sommige met hiv-1 geïnfecteerde patiënten die met abacavir of
didanosine behandeld werden. hiv-1-isolaten met de K65R-substitutie vertoonden ook gevoeligheid
voor emtricitabine en lamivudine. Kruisresistentie onder deze NRTI's kan daarom voorkomen bij
patiënten bij wie het virus de K65R-substitutie heeft. De K70E-substitutie klinisch geselecteerd door
tenofovirdisoproxil resulteert in een verminderde gevoeligheid voor abacavir, didanosine,
emtricitabine, lamivudine en tenofovir. Hiv-1-isolaten van patiënten (n = 20) bij wie hiv-1 zorgde voor
expressie van gemiddeld 3 zidovudine-geassocieerde RT-aminozuursubstituties (M41L, D67N, K70R,
L210W, T215Y/F of K219Q/E/N), vertoonden een 3,1-voudige daling in de gevoeligheid voor
tenofovir. Proefpersonen bij wie het virus zorgde voor expressie van een L74V RT-substitutie zonder
Klinische ervaring
Niet eerder behandelde volwassen proefpersonen
De werkzaamheid van doravirine is gebaseerd op de analyses van gegevens gedurende 96 weken van
twee gerandomiseerde, multicenter, dubbelblinde, actief gecontroleerde fase 3-onderzoeken, (DRIVE-
FORWARD en DRIVE-AHEAD) bij ART-naïeve, met hiv-1 besmette proefpersonen (n = 1494).
Raadpleeg de rubriek Resistentie voor NNRTI-substituties die onderdeel van de uitsluitingscriteria
waren.
In DRIVE-FORWARD waren 766 proefpersonen gerandomiseerd en ze ontvingen ten minste 1 dosis
van of 100 mg doravirine, of 800+100 mg darunavir + ritonavir eenmaal daags, elk in combinatie met
emtricitabine/tenofovirdisoproxil (FTC/TDF) of abacavir/lamivudine (ABC/3TC), uitgekozen door de
onderzoeker. Bij aanvang was de mediane leeftijd van de proefpersonen 33 jaar (spreiding 18 tot 69
jaar), bij 86 % was het aantal CD4+ T-cellen groter dan 200 cellen per mm3, 84 % was man, 27 % was
niet-blank, 4 % had een co-infectie met het hepatitis B- en/of C-virus, 10 % had aids gehad, 20 % had
hiv-1 RNA die groter was dan 100.000 kopieën per ml, 13 % ontving ABC/3TC en 87 % ontving
FTC/TDF; deze kenmerken waren vergelijkbaar tussen de behandelgroepen.
In DRIVE-AHEAD waren 728 proefpersonen gerandomiseerd en ze ontvingen ten minste 1 dosis van
of doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) of
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil (EFV/FTC/TDF) eenmaal daags. Bij aanvang was de
mediane leeftijd van de proefpersonen 31 jaar (spreiding 18-70 jaar); 85% was man, 52% was niet-
blank, 3% had een co-infectie met hepatitis B of C, 14% had aids gehad, 21% had hiv-1 RNA
100.000 kopieën per ml, en bij 12% was het aantal CD4+ T-cellen < 200 cellen per mm3; deze
kenmerken waren vergelijkbaar tussen de behandelgroepen.
De resultaten voor week 48 en week 96 voor DRIVE-FORWARD en DRIVE-AHEAD staan in tabel 4
weergegeven. De op doravirine gebaseerde behandelingen lieten een constante werkzaamheid over de
demografische factoren en de prognostische factoren bij baseline zien
Tabel 4: Werkzaamheidsrespons (< 40 kopieën/ml, Snapshot-benadering) in de belangrijkste
onderzoeken
DRIVE-FORWARD
DRIVE-AHEAD
DOR + 2 NRTI's
DRV+ r + 2
DOR/3TC/TDF
EFV/FTC/TDF
(383)
NRTI's (383)
(364)
(364)
Week 48
83 %
79 %
84 %
80 %
Verschil (95 %-BI)
4,2 % (-1,4 %, 9,7 %)
4,1 % (-1,5 %, 9,7 %)
Week 96*
72 % (N=379)
64 % (N=376)
76 % (N=364)
73 % (N=364)
Verschil (95 %-BI)
7,6 % (1,0 %, 14,2 %)
3,3 % (-3,1 %, 9,6 %)
Week 48 resultaat (< 40 kopieën/ml) per baselinefactor
hiv-1 RNA kopieën/ml
100.000
256/285 (90 %)
248/282 (88 %)
251/277 (91 %)
234/258 (91 %)
> 100.000
63/79 (80 %)
54/72 (75 %)
54/69 (78 %)
56/73 (77 %)
Aantal CD4-cellen, cellen/µl
200
34/41 (83 %)
43/61 (70 %)
27/42 (64 %)
35/43 (81 %)
DRIVE-AHEAD
> 200
285/323 (88 %)
260/294 (88 %)
278/304 (91 %)
255/288 (89 %)
NRTI-achtergrondbehandeling
TDF/FTC
276/316 (87 %)
267/312 (86 %)
n.v.t.
ABC/3TC
43/48 (90 %)
36/43 (84 %)
Viraal subtype
B
222/254 (87 %)
219/255 (86 %)
194/222 (87 %)
199/226 (88 %)
non-B
97/110 (88 %)
84/100 (84 %)
109/122 (89 %)
91/105 (87 %)
Gemiddeld CD4-verschil met de uitgangswaarde
Week 48
193
186
198
188
Week 96
224
207
238
223
* Bij week 96 werden bepaalde proefpersonen met ontbrekend hiv-1 RNA uitgesloten van de analyse.
Volwassen proefpersonen met virologische onderdrukking
De werkzaamheid bij het switchen van een basisregime bestaand uit twee NRTI's in combinatie met
een ritonavir- of cobicistat-gebooste PI, cobicistat-geboost elvitegravir of een NNRTI naar Delstrigo
werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, open-label onderzoek (DRIVE-SHIFT) bij met hiv-1
besmette volwassenen met virologische onderdrukking. De proefpersonen moesten virologisch
onderdrukt zijn (hiv-1 RNA < 40 kopieën/ml) tijdens behandeling met hun basisregime gedurende ten
minste 6 maanden voor opname in het onderzoek, zonder virologisch falen in de anamnese en
gedocumenteerde afwezigheid van RT-substituties die resistentie geven tegen doravirine, lamivudine
en tenofovir (zie rubriek `Resistentie'). De proefpersonen werden gerandomiseerd naar ofwel een
switch naar Delstrigo bij aanvang [N=447, `directe switch'-groep (DSG)] of het blijven gebruiken van
hun basisregime tot week 24, waarna ze geswitcht werden naar Delstrigo [N=223, `uitgestelde
switch'-groep (USG)]. Bij aanvang was de mediane leeftijd van de proefpersonen 43 jaar; 16 % was
vrouw en 24 % was niet-blank.
Op basis van het percentage patiënten met hiv-1 RNA < 40 kopieën/ml werd in het DRIVE-SHIFT-
onderzoek aangetoond dat een directe switch naar Delstrigo niet inferieur was bij week 48 aan de
voortzetting van het basisregime bij week 24. De behandelingsresultaten worden weergegeven in
tabel 5. Vergelijkbare resultaten werden gezien bij de vergelijking in week 24 bij alle
behandelingsgroepen.

Delstrigo eenmaal daags
Basisregime
DSG
USG
Week 48
Week 24
Resultaat
N=447
N=223
Hiv-1 RNA < 40 kopieën/ml
90 %
93 %
DSG-USG, verschil (95 %-BI)*
-3,6 % (-80 %, 0,9 %)
Aantal (%) proefpersonen met hiv-1 RNA < 40 kopieën/ml per basisregime
Ritonavir- of cobicistat-gebooste PI
280/316 (89 %)
145/156 (93 %)
Cobicistat-geboost elvitegravir
23/25 (92 %)
11/12 (92 %)
NNRTI
98/106 (92 %)
52/55 (95 %)
Aantal (%) proefpersonen met hiv-1 RNA < 40 kopieën/ml per aantal CD4+ T-cellen bij aanvang
(cellen/mm3)
< 200 cellen/mm3
10/13 (77 %)
3/4 (75 %)
200 cellen/mm3
384/426 (90 %)
202/216 (94 %)
Hiv-1 RNA 40 kopieën/ml
3 %
4 %
Geen virologische gegevens binnen het
8 %
3 %
tijdsinterval
Deelname aan onderzoek gestaakt wegens
3 %
0
bijwerking of overlijden
Deelname aan onderzoek gestaakt wegens andere
4 %
3 %
redenen§
Opgenomen in onderzoek maar data in
0
0
tijdsinterval ontbreken
* Het 95 %-BI voor het verschil tussen de behandelingen werd berekend met gebruik van de stratum-aangepaste
Mantel-Haenszeltoets.
Omvat proefpersonen die behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel of deelname aan het onderzoek staakten
vóór week 48 bij DSG of vóór week 24 bij USG vanwege gebrek aan of verlies van werkzaamheid, en
proefpersonen met hiv-1 RNA 40 kopieën/ml in de periode tot week 48 bij DSG en tot week 24 bij USG.
Omvat proefpersonen die stopten met het onderzoek vanwege een bijwerking of overlijden indien dit resulteerde in
een gebrek aan virologische gegevens tijdens behandeling gedurende het gespecifieerde tijdsinterval.
§ Andere redenen omvatten: geen follow-upgegevens beschikbaar, slechte therapietrouw, besluit van de arts,
protocoldeviatie, staken van het onderzoek door proefpersoon.
Basisregime = ritonavir- of cobicistat-gebooste PI (te weten atazanavir, darunavir of lopinavir), cobicistat-geboost
elvitegravir of NNRTI (te weten efavirenz, nevirapine of rilpivirine), in alle gevallen toegediend met twee NRTI's.
Stopzetting vanwege ongewenste voorvallen
In DRIVE-AHEAD werd in week 48 een lager aandeel proefpersonen die gestopt waren vanwege een
ongewenst voorval waargenomen voor de Delstrigo-groep (3,0 %) dan voor de EFV/FTC/TDF-
behandelgroep (6,6 %).
Pediatrische patiënten
De werkzaamheid van DOR/3TC/TDF is beoordeeld in een open-label, eenarmige studie bij met hiv-1
geïnfecteerde pediatrische patiënten van 12 tot 18 jaar (IMPAACT 2014 (Protocol 027)).
Bij aanvang was de mediane leeftijd van de proefpersonen 15 jaar (bereik: 12 tot 17), 58% was vrouw,
78% was Aziatisch en 22 % was zwart, en de mediane CD4+ T-celtelling was 713 cellen per mm3
(bereik: 84 tot 1397). Na overschakeling op DOR/3TC/TDF bleef 95% (41/43) van de virologisch
onderdrukte proefpersonen onderdrukt (hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml) in week 24 en 93% (40/43) bleef
onderdrukt (hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml) in week 48.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Delstrigo in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten voor de behandeling van infectie met humaan immunodeficiëntievirus type 1
(hiv-1), zoals vastgesteld in het pediatrisch implementatieplan (PIP) bij de toegekende indicatie (zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Toediening van een enkelvoudige dosis van een doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil-tablet aan
gezonde proefpersonen (n = 24) onder nuchtere omstandigheden gaf vergelijkbare blootstellingen aan
doravirine, lamivudine en tenofovir ten opzichte van toediening van doravirine-tabletten (100 mg) plus
lamivudine-tabletten (300 mg) plus tenofovirdisoproxil-tabletten (245 mg). De toediening van een
enkele tablet Delstrigo met een vetrijke maaltijd aan gezonde proefpersonen resulteerde in een
toename van 26 % van doravirine C24, terwijl het op de AUC en de Cmax geen groot effect had. De Cmax
van lamivudine daalde met 19 % met een vetrijke maaltijd, terwijl het op de AUC geen groot effect
had. De Cmax van tenofovir daalde met 12 % en de AUC nam toe met 27 % met een vetrijke maaltijd.
Deze verschillen in farmacokinetiek zijn niet klinisch relevant.
Doravirine
De farmacokinetiek van doravirine werd onderzocht bij gezonde proefpersonen en bij met hiv-1
geïnfecteerde proefpersonen. De farmacokinetiek van doravirine bij gezonde proefpersonen en bij met
hiv-1 geïnfecteerde proefpersonen is vergelijkbaar. Op dag 2 was over het algemeen een `steady state'
verwezenlijkt van een dosering eenmaal daags, met accumulatieratio's van 1,2 tot 1,4 voor AUC0-24,
Cmax, en C24. De `steady state' farmacokinetiek van doravirine na toediening van 100 mg eenmaal
daags aan met hiv-1 geïnfecteerde proefpersonen, gebaseerd op een populatie-farmacokinetische
analyse, is hieronder aangegeven.
Parameter
AUC0-24
Cmax
C24
GM (% CV)
g·u/ml
g/ml
g/ml
Doravirine
100 mg
16,1 (29)
0,962 (19)
0,396 (63)
eenmaal daags
GM: geometrisch gemiddelde, % CV: geometrische variatiecoëfficiënt
Absorptie
Na orale toediening worden 2 uur na de toediening piekplasmaconcentraties bereikt. Doravirine heeft
een geschatte absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 64 % voor de 100 mg tablet.
Distributie
Gebaseerd op toediening van een IV-microdosis bedraagt het distributievolume van doravirine 60,5 l.
Doravirine is ongeveer voor 76 % gebonden aan plasmaproteïnen.
Biotransformatie
Gebaseerd op in vitro-gegevens wordt doravirine voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A.
Eliminatie
Doravirine
Doravirine heeft een terminale halfwaardetijd (t1/2) van ongeveer 15 uur. Doravirine wordt
voornamelijk uitgescheiden door oxidatieve omzetting gemedieerd door CYP3A4. Uitscheiding van
ongewijzigd geneesmiddel via de gal kan bijdragen aan de eliminering van doravirine, maar deze
eliminatieroute is naar verwachting niet significant. Uitscheiding van ongewijzigd geneesmiddel via
urine-excretie is gering.
Lamivudine
Na orale toediening wordt lamivudine snel geabsorbeerd en extensief gedistribueerd. Na orale
toediening van een meervoudige dosis van 300 mg lamivudine eenmaal daags voor 7 dagen aan
60 gezonde proefpersonen, was de `steady-state' Cmax (Cmax,ss) 2,04 ± 0,54 microgram per ml
(gemiddelde ± SD) en de 24-uurs `steady-state' AUC (AUC24,ss) was 8,87 ± 1,83 mcg·uur per ml. De
binding aan plasma-eiwitten is gering. Ongeveer 71 % van een intraveneuze dosis lamivudine wordt
Tenofovirdisoproxil
Na orale toediening van een enkelvoudige dosis van 245 mg tenofovirdisoproxil aan met hiv-1
geïnfecteerde proefpersonen in nuchtere toestand, werd de Cmax in één uur bereikt. De Cmax- en de
AUC-waarden waren respectievelijk 0,30 ± 0,09 microgram per ml en 2,29 ± 0,69 µg·uur per ml. De
orale biologische beschikbaarheid van tenofovir uit tenofovirdisoproxil bij nuchtere proefpersonen is
ongeveer 25 %. Minder dan 0,7 % van tenofovir bindt in vitro aan menselijke plasma-eiwitten
variërend van 0,01 tot 25 microgram per ml. Ongeveer 70-80 % van een intraveneuze dosis tenofovir
wordt binnen 72 uur na de toediening als ongewijzigd geneesmiddel in de urine teruggevonden.
Tenofovir wordt geëlimineerd door een combinatie van glomerulaire filtratie en actieve tubulaire
secretie met een renale klaring bij volwassenen met een CrCl groter dan 80 ml per minuut van
243,5 ± 33,3 ml per minuut (gemiddelde ± SD). Na orale toediening bedraagt de terminale
halfwaardetijd van tenofovir ongeveer 12 tot 18 uur. In vitro-onderzoeken hebben bepaald dat noch
tenofovirdisoproxil, noch tenofovir substraten zijn voor de CYP450-enzymen.
Nierfunctiestoornis
Doravirine
Uitscheiding van doravirine via de nieren is gering. In een onderzoek waarbij 8 proefpersonen met een
ernstige nierfunctiestoornis vergeleken werden met 8 proefpersonen zonder nierfunctiestoornis was de
blootstelling bij een enkelvoudige dosis doravirine 31 % hoger bij proefpersonen met een ernstige
nierfunctiestoornis. Bij een populatie-farmacokinetische analyse, waarin proefpersonen werden
opgenomen met een CrCl van tussen de 17 en 317 ml/min, had de nierfunctie geen klinisch relevant
effect op de farmacokinetiek van doravirine. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een
lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis. Doravirine is niet bestudeerd bij patiënten met terminaal
nierfalen of bij dialysepatiënten (zie rubriek 4.2).
Lamivudine
Uit onderzoeken met lamivudine blijkt dat de plasmaconcentraties (AUC) verhoogd zijn bij patiënten
met nierdisfunctie vanwege de afgenomen klaring. Gebaseerd op de gegevens over lamivudine, wordt
Delstrigo niet aanbevolen voor patiënten met een CrCl van < 50 ml/min.
Tenofovirdisoproxil
Farmacokinetische parameters van tenofovir werden bepaald na toediening van een enkelvoudige
dosis van 245 mg tenofovirdisoproxil aan 40 niet met hiv geïnfecteerde volwassen proefpersonen met
een verschillende mate van nierfunctiestoornis gedefinieerd overeenkomstig baseline CrCl (normale
nierfunctie wanneer CrCl > 80 ml/min; licht bij CrCl = 50-79 ml/min; matig bij CrCl = 30-49 ml/min
en ernstig bij CrCl = 10-29 ml/min). Vergeleken met proefpersonen met een normale nierfunctie nam
de gemiddelde (% CV) blootstelling aan tenofovir toe van 2.185 (12 %) ng·h/ml bij proefpersonen met
CrCl > 80 ml/min naar respectievelijk 3.064 (30%) ng·h/ml, 6.009 (42 %) ng·h/ml en 15.985
(45%) ng·h/ml bij proefpersonen met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis.
De farmacokinetiek van tenofovir bij niet-gehemodialyseerde volwassen proefpersonen met een CrCl
van < 10 ml/min en bij proefpersonen met terminaal nierfalen die behandeld werden met peritoneale
of andere vormen van dialyse, is niet bestudeerd.
Doravirine
Doravirine wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. Er was geen klinisch
relevant verschil in de farmacokinetiek van doravirine in een onderzoek waarin 8 proefpersonen met
een matige leverfunctiestoornis (geclassificeerd als Child-Pugh score B, voornamelijk vanwege
toegenomen scores voor encefalopathie en ascites) vergeleken werden met 8 proefpersonen zonder
verminderde leverfunctie. Bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis
niet te worden aangepast. Doravirine is niet bestudeerd bij proefpersonen met een ernstige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh score C) (zie rubriek 4.2).
Lamivudine
De farmacokinetische eigenschappen van lamivudine zijn bepaald bij proefpersonen met een matig tot
ernstig verminderde leverfunctie. De farmacokinetische parameters werden niet gewijzigd door een
afnemende leverfunctie. De veiligheid en werkzaamheid van lamivudine zijn niet vastgesteld in de
aanwezigheid van een gedecompenseerde leverziekte.
Tenofovirdisoproxil
De farmacokinetiek van tenofovir na een dosis van 245 mg tenofovirdisoproxil is onderzocht bij
gezonde proefpersonen met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie. Er werden geen klinisch
relevante verschillen in de farmacokinetiek van tenofovir waargenomen tussen proefpersonen met een
verminderde leverfunctie en gezonde proefpersonen.
Pediatrische populatie
De gemiddelde blootstelling aan doravirine bij 54 pediatrische patiënten van 12 tot < 18 jaar en met
een gewicht van ten minste 35 kg die doravirine of doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil kregen
toegediend in IMPAACT 2014 (Protocol 027) was vergelijkbaar ten opzichte van volwassenen na
toediening van doravirine of doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil. Blootstelling van lamivudine
en tenofovir bij pediatrische proefpersonen na toediening van
doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil was vergelijkbaar ten opzichte van volwassenen na
toediening van lamivudine en tenofovirdisoproxil (tabel 6).
Tabel 6: Steady state farmacokinetiek voor doravirine, lamivudine en tenofovir na toediening
van doravirine of doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil bij met hiv besmette pediatrische
patiënten van 12 tot < 18 jaar en met een gewicht van ten minste 35 kg
Parameter*
Doravirine
Lamivudine

Tenofovir
AUC0-24
16,4 (24)
11,3 (28)
2,55 (14)
(µg·u/ml)
Cmax
1,03 (16)
2,1 (24)
0,293 (37)
(µg/ml)
C24
0,379 (42)
0,0663 (55)
0,0502 (9)
(µg/ml)
*Voorgesteld als geometrisch gemiddelde (% CV: geometrisch variatiecoëfficient)
Van populatie-PK-analyse (n=54)
Van intensieve PK-analyse (n=10)
Afkortingen: AUC = oppervlakte onder de tijdconcentratiecurve; Cmax=maximale concentratie;
C24=concentratie na 24 uur
Ouderen
Hoewel een beperkt aantal personen van 65 jaar en ouder is geïncludeerd (n = 36), zijn er geen
klinisch relevante verschillen bij de farmacokinetiek van doravirine vastgesteld bij proefpersonen van
65 jaar of ouder vergeleken met proefpersonen jonger dan 65 jaar in een fase 1-onderzoek of in een
populatie-farmacokinetische analyse. De farmacokinetiek van lamivudine en tenofovir zijn niet
bestudeerd bij proefpersonen die ouder dan 65 jaar zijn. Er is geen dosisaanpassing nodig.
Er zijn geen klinisch relevante farmacokinetische verschillen vastgesteld tussen mannen en vrouwen
voor doravirine, lamivudine en tenofovir.
Etnische afkomst
Doravirine
Er zijn geen klinisch relevante verschillen vastgesteld tussen mensen met verschillende etnische
afkomst in de farmacokinetiek van doravirine, gebaseerd op een populatie-farmacokinetische analyse
van doravirine bij gezonde en met hiv-1 geïnfecteerde proefpersonen.
Lamivudine
Er zijn geen significante of klinisch relevante verschillen tussen rassen in de farmacokinetiek van
lamivudine.
Tenofovirdisoproxil
Het aantal proefpersonen van groepen bepaald op grond van ras en etnische afkomst anders dan blank
was onvoldoende om na toediening van tenofovirdisoproxil de mogelijke farmacokinetische
verschillen tussen deze populaties naar behoren te bepalen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Reproductietoxiciteit
Doravirine
Er zijn reproductie-onderzoeken met oraal toegediende doravirine uitgevoerd bij ratten en konijnen bij
blootstellingen van ongeveer 9 keer (ratten) en 8 keer (konijnen) de blootstelling bij mensen bij de
aanbevolen humane dosis (RHD, recommended human dose) zonder effecten op embryonale-foetale
(ratten en konijnen) of pre-/postnatale (ratten) ontwikkeling. Uit onderzoek bij drachtige ratten en
konijnen is gebleken dat doravirine wordt overgedragen naar de foetus via de placenta, met foetale
plasmaconcentraties tot aan 40 % (konijnen) en 52 % (ratten) van de maternale concentraties
waargenomen op Dag 20 van de dracht.
Doravirine werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten na orale toediening, met
melkconcentraties van ongeveer 1,5 keer die van de maternale plasmaconcentraties.
Lamivudine
Lamivudine was niet teratogeen in onderzoek bij dieren, maar er waren aanwijzingen voor een
toename in vroegtijdige embryonale sterfgevallen bij konijnen bij relatief lage systemische
blootstellingen, vergelijkbaar met de blootstellingen die werden bereikt bij mensen. Een vergelijkbaar
effect werd zelfs bij zeer hoge systemische blootstelling niet bij ratten waargenomen.
Tenofovirdisoproxil
Uit onderzoeken naar reproductietoxiciteit bij ratten en konijnen bleek dat er geen effect was op de
paring, vruchtbaarheid, dracht of foetale parameters. Tenofovirdisoproxil verlaagde echter de
levensvatbaarheidsindex en het gewicht van jongen in een peri- en postnataal toxiciteitsonderzoek bij
maternale toxische doses.
Carcinogenese
Doravirine
Bij onderzoek naar de carcinogeniteit van orale doravirine bij muizen en ratten op lange termijn wees
niets op carcinogeen potentieel bij geschatte blootstellingen tot 6 keer (muizen) en 7 keer (ratten) de
menselijke blootstellingen bij de RHD.
Tenofovirdisoproxil
Uit onderzoek naar de carcinogeniteit van orale tenofovirdisoproxil bij ratten en muizen kwam alleen
een lage incidentie van duodenumtumoren bij een extreem hoge dosis bij muizen naar voren. Het is
onwaarschijnlijk dat deze tumoren relevant zijn voor mensen.
Mutagenese
Doravirine
Doravirine was niet genotoxisch in een reeks in vitro en in vivo onderzoeken.
Lamivudine
Lamivudine was mutageen in een L5178Y muizenlymfoom-test en clastogeen in een cytogenetische
test met gebruik van culturen van menselijke lymfocyten. Lamivudine was niet mutageen in een
microbiële mutageniciteitstest, in een celtransformatietest in vitro, in een micronucleustest bij ratten,
in een cytogenetische beenmergtest bij ratten, en in een test voor ongeplande DNA-synthese in
rattenlever.
Tenofovirdisoproxil
Tenofovirdisoproxil was mutageen in de muizenlymfoom-test in vitro en negatief in een bacteriële
mutageniciteitstest (Ames-test) in vitro. In een micronucleustest in vivo bij muizen was
tenofovirdisoproxil negatief bij toediening aan mannelijke muizen.
Vermindering van vruchtbaarheid
Doravirine
Er waren geen effecten op de vruchtbaarheid, paringsprestatie of vroege embryonale ontwikkeling bij
het toedienen van doravirine aan ratten tot aan 7 keer de blootstelling bij mensen bij de RHD.
Lamivudine
Lamivudine had geen effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten.
Tenofovirdisoproxil
Uit onderzoeken naar reproductietoxiciteit bij ratten en konijnen bleek dat er geen effect was op de
paring, vruchtbaarheid, dracht of foetale parameters.
Toxiciteit bij herhaalde toediening
Doravirine
Toediening van doravirine in toxiciteitsonderzoeken bij dieren ging niet gepaard met toxiciteit.
Lamivudine
Toediening van lamivudine in toxiciteitsonderzoeken bij dieren bij hoge doses ging niet gepaard met
ernstige orgaantoxiciteit. Bij de hoogste doseringen werden kleine effecten gezien op indicatoren voor
de lever- en de nierfunctie samen met een incidentele afname in het levergewicht. Klinisch relevante
effecten waren een reductie in het aantal rode bloedcellen en neutropenie.
Tenofovirdisoproxil
Bevindingen in toxiciteitsstudies met herhaalde dosering bij ratten, honden en apen bij een
blootstelling groter dan of gelijk aan klinische blootstellingsniveaus en met mogelijke relevantie voor
klinisch gebruik omvatten veranderingen in nieren en botten en een afname in
serumfosfaatconcentraties. Bottoxiciteit werd gediagnosticeerd als osteomalacie (apen) en een afname
in botmineraaldichtheid (BMD) (ratten en honden). Bottoxiciteit bij jongvolwassen ratten en honden
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Natriumcroscarmellose (E468)
Hypromelloseacetaatsuccinaat
Magnesiumstearaat (E470b)
Microkristallijne cellulose (E460)
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide (E551)
Natriumstearylfumaraat
Filmomhulling
Carnaubawas (E903)
Hypromellose (E464)
Geel ijzeroxide (E172)
Lactosemonohydraat
Titaandioxide (E171)
Triacetine (E1518)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
30 maanden
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke fles en de fles goed gesloten houden ter bescherming tegen vocht. Het
droogmiddel niet verwijderen. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft
de temperatuur.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Elke doos bevat een hogedichtheidspolyethyleen (HDPE) fles met een kindveilige sluiting van
polypropyleen met silicagel als droogmiddel.
De volgende verpakkingsgrootten zijn verkrijgbaar:
1 fles met 30 filmomhulde tabletten.
90 filmomhulde tabletten (3 flessen van 30 filmomhulde tabletten)
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1333/001
EU/1/18/1333/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 november 2018
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu

A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER

Omdoos
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Delstrigo 100 mg / 300 mg / 245 mg filmomhulde tabletten
doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg doravirine, 300 mg lamivudine en 245 mg tenofovirdisoproxil
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Lees de bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
90 (3 flessen van 30) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik. Heel doorslikken.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De fles goed gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1333/001
EU/1/18/1333/002 90 (3 x 30) tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
delstrigo
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Etiket fles
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Delstrigo 100 mg / 300 mg / 245 mg filmomhulde tabletten doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg doravirine; 300 mg lamivudine en 245 mg tenofovirdisoproxil.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose.
Lees de bijsluiter voor meer informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
De fles goed gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1333/001
EU/1/18/1333/002 90 (3 x 30) tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

Delstrigo 100 mg/300 mg/245 mg filmomhulde tabletten
doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.

Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Delstrigo en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Delstrigo en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Delstrigo?
Delstrigo wordt gebruikt voor de behandeling van hiv-infectie (hiv is de afkorting van `humaan
immunodeficiëntievirus'). Het behoort tot een groep geneesmiddelen die `antiretrovirale
geneesmiddelen' genoemd worden.
Dit middel bevat de werkzame stoffen:
doravirine - een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI)
lamivudine - een nucleosideanaloog (nucleoside reverse-transcriptaseremmer, NRTI)
tenofovirdisoproxil - een nucleosideanaloog (nucleoside reverse-transcriptaseremmer, NRTI)
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Dit middel wordt gebruikt voor de behandeling van hiv-infectie bij volwassenen en jongeren die
12 jaar of ouder zijn en ten minste 35 kg wegen. Hiv is het virus dat aids (`acquired immune deficiency
syndrome', verworven immunodeficiëntiesyndroom) veroorzaakt. U mag dit middel niet gebruiken als
uw arts u verteld heeft dat het virus dat uw infectie veroorzaakt, resistent is tegen een van de
werkzame stoffen in Delstrigo.
Hoe werkt dit middel?
Dit middel werkt door te voorkomen dat hiv meer virussen aanmaakt in uw lichaam. Dit helpt doordat:
de hoeveelheid hiv in uw bloed (dit wordt uw `virale belasting' genoemd) wordt verminderd
het aantal witte bloedcellen genaamd `CD4+ T' wordt verhoogd. Dit kan uw immuunsysteem
versterken. Dit kan het risico verkleinen dat u vroegtijdig overlijdt of infecties oploopt omdat uw
immuunsysteem zwak is.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?

U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Indien u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
- carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne (geneesmiddelen tegen aanvallen)
- rifampicine, rifapentine (geneesmiddelen tegen tuberculose)
- sint-janskruid (Hypericum perforatum, een kruidengeneesmiddel dat gebruikt wordt voor
depressie en angst) of producten die sint-janskruid bevatten
- mitotaan (een geneesmiddel om kanker te behandelen)
- enzalutamide (een geneesmiddel om prostaatkanker te behandelen)
- lumacaftor (een geneesmiddel om taaislijmziekte te behandelen)
Gebruik dit middel niet als het hierboven genoemde op u van toepassing is. Als u het niet zeker weet,
neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt. Zie ook
de lijst onder het kopje `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?'.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt.
Het overbrengen van hiv op anderen
Hiv verspreidt zich door contact met bloed of via seksueel contact met een met hiv besmet persoon. U
kunt nog altijd hiv overbrengen wanneer u Delstrigo gebruikt, alhoewel effectieve behandeling het
risico verlaagt. Vraag uw arts om advies over wat u kunt doen om het besmetten van andere mensen te
vermijden.
Verergering van hepatitis B-infectie
Indien u zowel een hiv-infectie als een hepatitis B-virusinfectie heeft, kan uw hepatitis B verergeren
als u stopt met het innemen van dit middel. Het kan zijn dat u gedurende enkele maanden na het
stoppen van de behandeling bloedonderzoeken moet ondergaan. Bespreek uw hepatitis B-therapie met
uw arts.
Nieuwe of verergerende nierproblemen, waaronder nierfalen
Dit kan voorkomen bij sommige mensen die dit middel gebruiken. Uw arts zal bloedonderzoek doen
om de werking van uw nieren na te gaan voor en tijdens de behandeling met dit middel.
Botproblemen
Dit kan voorkomen bij sommige mensen die dit middel gebruiken. Botproblemen zijn onder andere
botpijn en verweking of dunner worden van het bot (wat tot botbreuken kan leiden). Gewrichts- of
spierpijn of spierzwakte kunnen ook voorkomen. Het kan zijn dat uw arts aanvullend onderzoek moet
doen om uw botten te controleren.
Immuunreactiveringssyndroom
Dit kan voorkomen wanneer u begint met het gebruiken van hiv-geneesmiddelen zoals Delstrigo. Uw
immuunsysteem kan sterker worden en infecties beginnen te bestrijden, die zich voor lange tijd in uw
lichaam verborgen hebben gehouden. Vertel het uw arts onmiddellijk als u nieuwe verschijnselen
krijgt na met uw hiv-geneesmiddel begonnen te zijn.
Auto-immuunziektes (een ziekte die ontstaat wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel
aanvalt) kunnen ook optreden nadat u bent gestart met het innemen van geneesmiddelen voor de
behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziektes kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden. Als u merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals
spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van
de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste
behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen jonger dan 12 jaar of die minder dan 35 kg wegen. Het
gebruik van Delstrigo bij kinderen jonger dan 12 jaar of die minder dan 35 kg wegen is nog niet
onderzocht.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Delstrigo nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts, apotheker of verpleegkundige. Dit is omdat andere geneesmiddelen de werking van Delstrigo
kunnen beïnvloeden. Delstrigo kan ook de manier waarop andere geneesmiddelen werken
beïnvloeden.
Er zijn bepaalde geneesmiddelen die u niet mag gebruiken in combinatie met Delstrigo. Zie de lijst
onder het kopje `Wanneer mag u dit middel niet innemen?'.
Neem contact op met uw arts voordat u de volgende geneesmiddelen samen met Delstrigo gebruikt,
aangezien uw arts de dosering van uw geneesmiddelen misschien moet aanpassen:
bosentan (een geneesmiddel om longziekte te behandelen)
dabrafenib (een geneesmiddel om huidkanker te behandelen)
lesinurad (een geneesmiddel om jicht te behandelen)
modafinil (een geneesmiddel om overmatige slaperigheid te behandelen)
nafcilline (een geneesmiddel om sommige bacteriële infecties te behandelen)
rifabutine (een geneesmiddel om sommige bacteriële infecties zoals tuberculose te behandelen)
telotristat-ethyl (een geneesmiddel om diarree bij mensen met het carcinoïdsyndroom te
behandelen)
thioridazine (een geneesmiddel om psychische stoornissen zoals schizofrenie te behandelen)
Als uw arts besluit dat u deze geneesmiddelen samen met Delstrigo moet gebruiken, zal uw arts een
100 mg tablet doravirine voorschrijven. Deze tablet moet u dagelijks, ongeveer 12 uur na uw dosis
Delstrigo, innemen.
Het kan zijn dat uw arts uw bloedwaarden controleert of u op bijwerkingen controleert als u de
volgende geneesmiddelen samen met Delstrigo gebruikt:
ledipasvir/sofosbuvir (geneesmiddelen om hepatitis C-infectie te behandelen)
sirolimus (een geneesmiddel om na een transplantatie de immuunrespons (natuurlijke afweer)
van uw lichaam te regelen)
sofosbuvir/velpatasvir (geneesmiddelen om hepatitis C-infectie te behandelen)
tacrolimus (een geneesmiddel om na een transplantatie de immuunrespons van uw lichaam te
regelen)
geneesmiddelen (meestal vloeistoffen) die sorbitol en andere suikeralcoholen bevatten (zoals
xylitol, mannitol, lactitol of maltitol), als deze regelmatig gebruikt worden
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts over de risico's en voordelen van het innemen van Delstrigo. Het heeft de
voorkeur het gebruik van Delstrigo te vermijden tijdens de zwangerschap. De reden hiervan is dat het
middel niet is onderzocht bij zwangere vrouwen en het niet bekend is of het middel schade aan uw
baby kan toebrengen tijdens uw zwangerschap.
Vrouwen met hiv mogen geen borstvoeding geven, omdat hiv via de moedermelk kan worden
doorgegeven aan de baby. Bespreek met uw arts wat de beste manier is om uw baby te voeden.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wees voorzichtig met het besturen van een voertuig, het fietsen of het bedienen van machines als u
moe, duizelig of slaperig bent na inname van dit geneesmiddel.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft
verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige. Delstrigo is een complete kuur van één tablet die voor de behandeling van een hiv-
infectie moet worden ingenomen.
Hoeveel moet u gebruiken?
De aanbevolen dosering is eenmaal daags 1 tablet.
Als u bepaalde geneesmiddelen gebruikt, kan het zijn dat uw arts uw dosis doravirine moet aanpassen.
Zie `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?' voor een lijst van geneesmiddelen.
Hoe neemt u dit middel in?

De tablet heel doorslikken (niet fijnmaken of op kauwen).
Dit geneesmiddel kan met voedsel of tussen maaltijden worden ingenomen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem niet meer dan de aanbevolen dosis in. Neem contact op met uw arts, wanneer u per ongeluk
meer inneemt.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?

Het is belangrijk dat u geen doses Delstrigo vergeet of overslaat.
Als u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u eraan denkt. Maar als uw eerstvolgende
dosis binnen 12 uur moet worden ingenomen, sla dan de gemiste dosis over en neem de
volgende dosis op de normale tijd in. Ga daarna op de gewone manier door met uw
behandeling.
Neem geen dubbele dosis Delstrigo om een vergeten dosis in te halen.
Als u niet zeker weet wat u moet doen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Zorg ervoor dat u niet zonder Delstrigo komt te zitten. Vraag op tijd een herhaalrecept aan.
Indien u met de inname van dit middel stopt, moet uw arts gedurende enkele maanden regelmatig uw
gezondheid controleren en bloedonderzoek doen om uw hiv-infectie te controleren. Indien u een hiv-
infectie en een hepatitis B-infectie heeft, is het van groot belang niet met uw behandeling met dit
middel te stoppen zonder eerst uw arts te raadplegen. Sommige patiënten hebben resultaten uit
bloedonderzoek of verschijnselen die erop wijzen dat hun hepatitis verergerd is nadat zij gestopt zijn
met lamivudine of tenofovirdisoproxil (twee van de drie werkzame stoffen in dit middel). Indien met
dit middel gestopt wordt, kan uw arts u aanraden uw hepatitis B-behandeling te hervatten. Het kan zijn
dat u na het stoppen van de behandeling bloedonderzoeken nodig heeft om gedurende 4 maanden de
werking van uw lever na te gaan. Bij sommige patiënten met een gevorderde leveraandoening of
levercirrose wordt het stoppen van de behandeling afgeraden, aangezien dit tot verergering van uw
hepatitis kan leiden, wat levensgevaarlijk kan zijn.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken. Stop niet met het innemen van dit geneesmiddel zonder eerst met uw arts te overleggen.
Vaak: komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers:
abnormale dromen, moeite met slapen (slapeloosheid)
hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid
hoesten, neusklachten
misselijkheid, diarree, buikpijn, overgeven, winderigheid (flatulentie)
haaruitval, huiduitslag
spierklachten (pijn, stijfheid)
zich moe voelen, koorts
Uit bloedonderzoeken kan ook het volgende blijken:
verhoogde concentraties leverenzymen (ALAT)
Soms: komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers:
nachtmerries, depressie, angst, prikkelbaarheid, verwardheid, zelfmoordgedachten
moeite met concentreren, geheugenproblemen, tintelende handen en voeten, stijve spieren, slaap
van slechte kwaliteit
hoge bloeddruk
verstopping (obstipatie), last van uw maag, gezwollen of opgeblazen buik (abdominale
distensie), verstoorde spijsvertering, zachte ontlasting, maagkrampen, frequente stoelgang,
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis, gaat gepaard met maagpijn en braken)
jeuk
gewrichtspijn, spierverlies, spierzwakte
gevoel van zwakheid, algemeen gevoel van onwel zijn
Uit bloedonderzoeken kan ook het volgende blijken:
afname van het aantal witte bloedcellen (neutropenie)
afname van het aantal rode bloedcellen (anemie)
afname van het aantal bloedplaatjes (er kunnen sneller bloedingen optreden)
verlaagd fosfaatgehalte
verlaagd kaliumgehalte
verhoogd creatininegehalte
verhoogde concentraties leverenzymen (ASAT)
verhoogd lipasegehalte
verhoogd amylasegehalte
verlaagd hemoglobinegehalte
De spierpijn, spierzwakte en afname van kalium of fosfaat in het bloed kunnen optreden vanwege
schade aan de nierkanaaltjes (niertubuli).
Zelden: komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers:
agressie, hallucinaties, zich moeilijk kunnen aanpassen aan veranderingen,
stemmingswisselingen, slaapwandelen
moeilijk ademen, vergrote amandelen
gevoel van onvolledige stoelgang
vergrote of vervette lever, gele huid of ogen, buikpijn door leverontsteking
ontsteking van de huid door allergie, roodheid op de wangen, neus, kin of het voorhoofd, bultjes
of puistjes op het gezicht, zwelling van gezicht, lippen, tong of keel
spierzwakte, verzwakking van de botten (met botpijn en soms botbreuken)
nierschade, nierstenen, nierfalen, schade aan de nierkanaaltjes, nierletsel, veel plassen en een
dorstig gevoel
pijn op de borst, het koud hebben, pijn, dorst
Uit bloedonderzoeken kan ook het volgende blijken:
verlaagd magnesiumgehalte
melkzuuracidose (te veel melkzuur in het bloed)
verhoogd creatininekinasegehalte
Zeer zelden: komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers:
Uit bloedonderzoeken kan ook het volgende blijken:
uitval van het beenmerg bij het aanmaken van nieuwe rode bloedcellen (erytroblastopenie)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
fles na EXP.
In de fles zit droogmiddel dat de tabletten tegen vocht beschermt. Het kan zijn dat er meer dan
een in de fles zit. Zorg ervoor dat het droogmiddel in de fles wordt gehouden. Gooi het niet weg
totdat u alle tabletten heeft ingenomen.
De fles goed gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op
een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stoffen in dit middel zijn 100 mg doravirine, 300 mg lamivudine en 245 mg
tenofovirdisoproxil (als fumaraat)
De andere stoffen in dit middel zijn natriumcroscarmellose E468, hypromelloseacetaatsuccinaat,
magnesiumstearaat E470, microkristallijne cellulose E460; colloïdaal watervrij siliciumdioxide
E551 en natriumstearylfumaraat. Het zijn filmomhulde tabletten met een coatingmateriaal
bestaande uit de volgende stoffen: carnaubawas E903, hypromellose E464, geel ijzeroxide
E172, lactosemonohydraat; titaandioxide E171 en triacetine E1518.
Hoe ziet Delstrigo eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Delstrigo is verkrijgbaar als een gele, ovale, filmomhulde tablet, en heeft aan één kant het bedrijfslogo
en `776' ingeslagen en is glad aan de andere kant.
De volgende verpakkingsgrootten zijn verkrijgbaar:
-
1 fles met 30 filmomhulde tabletten.
-
90 filmomhulde tabletten (3 flessen van 30 filmomhulde tabletten)
Niet alle verpakkingsgrootten zijn in uw land verkrijgbaar.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel: + 370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com

Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 5300
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: + 45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel: 0800 9999000
e-mail@msd.de
(+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no

Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
dpoc_austria@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: +40 21 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Limited
Tel: +386 1 5204 201
Tel: +353 (0)1 2998700
msd.slovenia@merck.com
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
medicalinformation.it@msd.com
info@msd.fi

Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: +371 67364224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {maand JJJJ}
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.