Docetaxel teva 20 mg/0,5 ml inf. sol. (conc. + solv.)
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
1
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml, concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon voor eenmalig gebruik van Docetaxel Teva 20 mg
/0,72 ml
concentraat bevat
20 mg docetaxel. Elke ml concentraat bevat 27,73 mg docetaxel.
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke injectieflacon concentraat bevat 25,1% (g/g) watervrij ethanol (181 mg watervrij ethanol).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie.
Het concentraat is een heldere, viskeuze, geel tot bruingele oplossing.
Het oplosmiddel is een kleurloze oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Borstkanker
Bij patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker dient de adjuvante behandeling beperkt te
blijven tot patiënten die in aanmerking komen om chemotherapie te ontvangen volgens de
internationaal vastgestelde criteria voor primaire behandeling van vroege borstkanker (zie rubriek 5.1).
Docetaxel Teva in combinatie met doxorubicine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker, die voor deze aandoening niet eerder
chemotherapie hebben ontvangen.
Docetaxel Teva monotherapie is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of
gemetastaseerde borstkanker, nadat chemotherapie heeft gefaald. Voorafgaande chemotherapie dient
een antracycline of een alkylerende stof te hebben bevat.
G
Docetaxel Teva in combinatie met trastuzumab is bestemd voor de behandeling van patiënten met
gemetastaseerde borstkanker, bij tumoren die een overexpressie van HER2 vertonen en die voor de
gemetastaseerde aandoening nog niet zijn behandeld met chemotherapie.
Docetaxel Teva in combinatie met capecitabine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker nadat chemotherapie heeft gefaald. Voorafgaande
chemotherapie dient een antracycline te hebben bevat.
Niet-kleincellige longkanker
Docetaxel Teva is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of
2
en
e
es
m
id
de
ln
Docetaxel Teva in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide is bestemd voor de adjuvante
behandeling van patiënten met:
•
operabel klierpositief borstkanker
•
operabele kliernegatieve borstkanker
ie
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker, nadat voorafgaande chemotherapie heeft gefaald.
Docetaxel Teva in combinatie met cisplatine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
inoperabel, lokaal gevorderd of gemetastaseerde niet-kleincellig longkanker, bij patiënten die voor
deze aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen.
Prostaatkanker
Docetaxel Teva in combinatie met prednison of prednisolon is geïndiceerd voor de behandeling van
patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker.
Docetaxel Teva in combinatie met androgeendeprivatietherapie (ADT), met of zonder prednison of
prednisolon, is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker.
Adenocarcinoom van de maag
Docetaxel Teva in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is bestemd voor inductietherapie van
patiënten met lokaal gevorderde plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied.
4.2
Dosering en wijze van toediening
G
Voor borst-, niet-kleincellige long-, maag- en hoofd-halskanker kan premedicatie gegeven worden
bestaande uit een oraal corticosteroïd, zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. 8 mg 2 maal daags)
gedurende 3 dagen, startend één dag voor de docetaxel behandeling, tenzij gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.4).
Voor gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker is gezien het gelijktijdig gebruik van
prednison of prednisolon, de aanbevolen dosering voor premedicatie oraal 8 mg dexamethason, 12
uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxelinfusie (zie rubriek 4.4).
Voor gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker, ongeacht het gelijktijdige gebruik van
prednison of prednisolon, is het aanbevolen premedicatieschema oraal 8 mg dexamethason, 12 uur,
3 uur en 1 uur voor de docetaxelinfusie (zie rubriek 4.4).
G-CSF kan profylactisch gegeven worden om de kans op hematologische toxiciteit te verkleinen.
Docetaxel wordt toegediend als een 1-uurs infuus, elke 3 weken.
Borstkanker
Bij de adjuvante behandeling van operabele klierpositieve en kliernegatieve borstkanker is de
aanbevolen dosering van docetaxel 75 mg/m
2
toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m
2
en
cyclofosfamide 500 mg/m
2
elke 3 weken gedurende 6 cycli (TAC-schema) (zie ook
doseringsaanpassing tijdens behandeling). Voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde
of gemetastaseerde borstkanker is de aanbevolen dosering van docetaxel is 100 mg/m
2
bij
3
en
e
es
m
id
de
Dosering
ln
Het gebruik van docetaxel dient beperkt te worden tot ziekenhuisafdelingen die gespecialiseerd zijn in
het toedienen van cytotoxische chemotherapie en het dient alleen te worden toegediend onder de
supervisie van een arts die gekwalificeerd is voor de toepassing van chemotherapie bij kanker (zie
rubriek 6.6).
ie
tl
an
g
er
g
Hoofd-halskanker
er
eg
is
t
Docetaxel Teva in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is geïndiceerd voor de behandeling van
patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag, inclusief adenocarcinoom van de gastro-
oedofageale overgang, die voor deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben
ontvangen.
re
er
d
monotherapie. In de eerstelijnsbehandeling wordt docetaxel 75 mg/m
2
gegeven in combinatietherapie
met doxorubicine (50 mg/m
2
).
In combinatie met trastuzumab is de aanbevolen dosering docetaxel 100 mg/m
2
elke 3 weken, waarbij
trastuzumab wekelijks wordt toegediend. In het centrale onderzoek werd het initiële docetaxelinfuus
gestart de dag na de eerste trastuzumabdosis. De vervolgsdoses docetaxel worden toegediend direct na
voltooiing van de trastuzumabinfusie, als de voorgaande trastuzumabdosis goed werd verdragen. Voor
de trastruzumabdosering en –toediening, zie de Samenvatting van de Productkenmerken van
trastuzumab.
In combinatie met capecitabine is de aanbevolen dosering docetaxel is 75 mg/m
2
elke drie weken,
gecombineerd met capecitabine 1250 mg/m
2
tweemaal daags (binnen 30 minuten na de maaltijd)
gedurende 2 weken, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen. Voor de berekening van de dosis
capecitabine volgens lichaamsoppervlak, zie de capecitabine samenvatting van de productkenmerken.
Niet-kleincellige longkanker
Bij chemotherapie-naïeve patiënten die worden behandeld voor niet-kleincellige longkanker, is de
aanbevolen dosis 75 mg/m
2
docetaxel, direct gevolgd door 75 mg/m
2
cisplatine gedurende 30-
60 minuten. Voor behandeling nadat eerdere cisplatine bevattende chemotherapie gefaald heeft, is de
aanbevolen dosis 75 mg/m
2,
als monotherapie.
Prostaatkanker
Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m
2
. Prednison of prednisolon 2 maal daags 5 mg oraal wordt
continu toegediend (zie rubriek 5.1).
Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m² elke 3 weken gedurende 6 cycli. Prednison of prednisolon
5 mg oraal tweemaal daags kan continu worden toegediend.
Adenocarcinoom van de maag
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m
2
als een 1 uur durend infuus, gevolgd door 75 mg/m
2
cisplatine als een 1- tot 3-uur-durend infuus (beiden alleen gegeven op dag 1), gevolgd door
750 mg/m
2
5-fluorouracil per dag als een 24-uur-durende continue infusie voor 5 dagen, gestart na de
beëindiging van de cisplatine infusie. De behandeling dient elke 3 weken herhaald te worden.
Patiënten dienen premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie voor de
cisplatinetoediening. Profylactisch G-CSF dient gebruikt te worden om het risico op hematologische
toxiciteit te verminderen (zie ook “Doseringsaanpassingen tijdens behandeling”).
Hoofd-halskanker
Patiënten dienen premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie (zowel voor als
na de cisplatinetoediening). Profylactisch G-CSF kan gebruikt worden om het risico op
hematologische toxiciteit te verminderen. In de TAX 323 en TAX 324 studies, ontvingen alle
patiënten van de docetaxel arm profylactisch antibiotica.
G
•
•
en
e
Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
Voor de inductietherapie van inoperabel, lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-
halsgebied (SCCHN), is de aanbevolen dosering 75 mg/m
2
docetaxel als een 1-uur-durend
infusie, gevolgd door 75 mg/m
2
cisplatine als een 1-uur-durend infusie gegeven op dag 1,
gevolgd door 750 mg/m
2
5-fluorouracil per dag als continue infuus gedurende vijf dagen. Dit
schema dient elke 3 weken toegediend te worden gedurende 4 cycli. Na chemotherapie dienen
patiënten radiotherapie te ontvangen.
Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
Voor de inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom (technisch
inoperabel, kleine kans op chirurgische genezing en orgaanbehoud) in het hoofd-halsgebied
(SCCHN), is de aanbevolen dosering 75 mg/m
2
docetaxel als een 1-uur-durend infusie op dag 1,
gevolgd door 100 mg/m
2
cisplatine toegediend als een 30-minuten tot 3-uur-durende infusie,
4
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
gevolgd door 1000 mg/m
2
5-fluorouracil per dag als continue infuus van dag 1 tot dag 4. Dit
schema dient elke 3 weken toegediend te worden gedurende 3 cycli. Na chemotherapie dienen
patiënten chemoradiotherapie te ontvangen.
Zie voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil de corresponderende samenvatting van de
productkenmerken.
Doseringsaanpassingen tijdens de behandeling:
Algemeen
Docetaxel dient te worden toegediend indien het neutrofielenaantal ten minste 1.500 cellen/mm
3
bedraagt .
Bij patiënten die tijdens behandeling met docetaxel febriele neutropenie, neutrofielenaantal
<500 cellen/ mm
3
gedurende meer dan één week, ernstige of cumulatieve huidreacties dan wel ernstige
perifere neuropathie ondervonden, dient de dosering te worden verlaagd van 100 mg/m
2
naar
75 mg/m
2
en/of van 75 naar 60 mg/m
2
. Indien de patiënt deze reacties blijft ondervinden bij een
dosering van 60 mg/m
2
dient de behandeling te worden gestaakt.
Adjuvante therapie bij borstkanker
Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die docetaxel, doxorubicine en
cyclofosfamide (TAC) adjuvante therapie voor borstkanker krijgen. Bij patiënten die febriele
neutropenie en/of neutropenische infectie krijgen, dient de docetaxel dosering verlaagd te worden naar
60 mg/m
2
in alle opvolgende cycli (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Bij patiënten waarbij Graad 3 of 4
stomatitis optreedt, dient de dosis verlaagd te worden tot 60 mg/m
2
.
In combinatie met cisplatine
Voor patiënten die gestart zijn op docetaxel 75 mg/m
2
in combinatie met cisplatine en bij wie de nadir
van de plaatjestelling gedurende de duur van de therapie onder de 25000 cellen/mm
3
ligt, of bij
patiënten die een febriele neutropenie ontwikkelen, of bij patiënten met ernstige niet-hematologische
toxiciteit, dient de docetaxel dosering in volgende behandelingen gereduceerd te worden tot 65 mg/m².
Voor aanpassingen van de cisplatine dosering, zie de corresponderende samenvatting van de
Productkenmerken.
In combinatie met capecitabine
•
Voor capecitabine dosisaanpassingen, zie de samenvatting van de Productkenmerken van
capecitabine.
•
Voor patiënten, die voor het eerst een tweedegraads toxiciteit ontwikkelen, welke nog manifest
is ten tijde van de volgende docetaxel/ capecitabine behandeling, stel de behandeling uit tot
herstel naar de nulde- of eerstegraads en hervat de behandeling op 100% van de originele dosis.
•
Voor patiënten die een tweede tweedegraads intoxicatie ontwikkelen, of voor de eerste keer een
derdegraads, ongeacht de behandelfase, stel de behandeling uit tot herstel naar de nulde- of
eerstegraads en hervat dan de behandeling met docetaxel 55 mg/m
2
.
•
bij verder voorkomen van toxiciteiten of van vierdegraads toxiciteit, staak de docetaxel dosis.
G
Voor trastuzumab dosisaanpassingen, zie de Samenvatting van de Productkenmerken van trastuzumab.
In combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
Indien een episode van febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie optreedt
ondanks het gebruik van G-CSF, dient de dosering docetaxel verlaagd te worden van 75 naar
60 mg/m
2
. Indien volgende episodes van gecompliceerde neutropenie optreden, dient de dosis
docetaxel verlaagd te worden van 60 naar 45 mg/m
2
. In geval van trombocytopenie graad 4, dient de
dosis docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60 mg/m
2
. Patiënten dienen niet opnieuw behandeld te
worden met docetaxel cycli totdat het neutrofielenaantal hersteld is tot > 1500 cellen/mm
3
en het
bloedplaatjesaantal hersteld is tot > 100.000 cellen/mm
3
. Indien deze toxiciteit aanhoudt, dient de
behandeling gestaakt te worden (zie rubriek 4.4).
Aanbevolen dosisaanpassingen voor toxiciteiten bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie
5
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
met cisplatine en 5-fluorouracil (5-FU):
Toxiciteit
Diarree graad 3
Diarree graad 4
Stomatitis graad 3
Dosisaanpassing
Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%.
Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%.
Eerste episode: verlaag de doses docetaxel en 5-FU met 20%.
Tweede episode: staak de behandeling.
Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%.
Tweede episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende
cycli.
Derde episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%.
Eerste episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende
cycli.
Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%.
Stomatitis graad 4
Speciale patiëntengroepen:
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Docetaxel Teva in nasofaryngeale carcinomen bij kinderen in de
leeftijd van 1 maand tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er is geen relevante toepassing van
Docetaxel Teva bij pediatrische patiënten voor de indicaties borstkanker, niet-kleincellige longkanker,
prostaatkanker, adenocarcinoom van de maag en hoofd-halskanker, uitgezonderd type II en III minder
gedifferentieerde nasofaryngeale carcinomen.
G
Ouderen
Op basis van populatie-farmacokinetische gegevens zijn er geen specifieke instructies voor het gebruik
bij ouderen. In combinatie met capecitabine, bij patiënten van 60 jaar of ouder, wordt een reductie van
de startdosis van capecitabine tot 75% aanbevolen (zie samenvatting van de Productkenmerken van
capecitabine).
en
e
es
Patiënten met leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens van docetaxel bij 100 mg/m² als monotherapie is bij
patiënten met zowel transaminasen (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de bovengrens van de
normaalwaarde (ULN) als met alkalische fosfatase hoger dan 2,5 maal de ULN, de aanbevolen
dosering van docetaxel 75 mg/m² (zie rubriek 4.4 en 5.2). Bij patiënten met serumbilirubine > ULN
en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN alsmede alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen
dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.
Voor de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine
en 5-fluorouracil, sloot de centrale klinische studie patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x
ULN geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze
patiënten kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te
worden, tenzij strikt noodzakelijk. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met
verminderde leverfunctie die werden behandeld met docetaxel in combinatie over de andere
indicaties.
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
6
er
g
er
Patiënten die gecompliceerde neutropenie (inclusief verlengde neutropenie, febriele neutropenie of
infectie) ontwikkelden tijdens de voornaamste SCCHN centrale studies, werd aanbevolen om G-CSF
te gebruiken voor profylactische bescherming (bijv. dag 6-15) tijdens alle volgende cycli (bijv. dag 6-
15).
eg
is
t
Voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil, zie de overeenkomstige samenvatting van de
productkenmerken van de fabrikant.
re
er
d
Wijze van toediening
Voor instructies voor bereiding en toediening van het geneesmiddel, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Docetaxel dient niet te worden gebruikt bij patiënten die bij aanvang van de therapie een
neutrofielenaantal van < 1.500 cellen/mm
3
hebben.
Docetaxel dient niet gebruikt te worden bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen, daar er geen
gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Contra-indicaties voor overige middelen zijn ook van toepassing, als deze gecombineerd worden met
docetaxel.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hematologie
Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (TAC),
traden febriele neutropenie en/of neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die primaire G-
CSF profylaxe ontvingen. Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die een
adjuvante behandeling met TAC voor borstkanker krijgen om het risico op gecompliceerde
neutropenie (febriele neutropenie, langdurige neutropenie of neutropenische infectie) te verminderen.
Patiënten die TAC ontvangen, dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
G
en
e
Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil (TCF), traden
febriele neutropenie en neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die profylactisch G-CSF
ontvingen. Patiënten behandeld met TCF dienen profylactisch G-CSF te ontvangen om het risico op
gecompliceerde neutropenie (febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie)
te verminderen. Patiënten die TCF ontvangen, dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubrieken
4.2 en 4.8).
es
m
id
de
In het geval dat tijdens een kuur van de docetaxelbehandeling ernstige neutropenie (< 500 cellen/ mm
3
gedurende zeven of meer dagen) optreedt, wordt aangeraden de dosering van de volgende kuren te
verlagen of passende symptomatische maatregelen te nemen (zie rubriek 4.2).
ln
ie
Neutropenie is de meest frequent optredende bijwerking van docetaxel. Neutrofiel nadirs vonden na
een mediane duur van 7 dagen plaats maar dit interval kan korter zijn bij intensief voorbehandelde
patiënten. Bij alle patiënten die docetaxel toegediend krijgen dienen frequente bepalingen van het
totale aantal bloedcellen te worden uitgevoerd. Patiënten dienen pas verder te worden behandeld met
docetaxel nadat
het neutrofielenaantal is hersteld tot ≥
1.500 cellen/mm
3
(zie rubriek 4.2).
tl
an
g
7
er
g
Voor borst- en niet-kleincellige longkanker kan premedicatie -bestaande uit een oraal corticosteroïd
zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. tweemaal daags 8 mg) gedurende 3 dagen, startende één dag
voor de docetaxeltoediening- tenzij gecontra-indiceerd, de incidentie en ernst van vochtretentie
alsmede de ernst van de overgevoeligheidsreacties verminderen. Voor prostaatkanker bestaat de
premedicatie uit oraal dexamethason 8 mg, 12 uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxel toediening (zie
rubriek 4.2).
er
eg
is
t
re
er
d
Gastro-intestinale reacties
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met neutropenie, in het bijzonder zij die risico lopen op het
ontwikkelen van gastro-intestinale complicaties. Hoewel de meerderheid van de gevallen optrad
tijdens de eerste of tweede cyclus van het schema met docetaxel, kon zich op ieder moment
enterocolitis ontwikkelen. Dit kon fataal zijn, zelfs al op de eerste dag van optreden. Patiënten dienen
nauwgezet te worden gemonitord op vroege tekenen van ernstige gastro-intestinale toxiciteit (zie
rubrieken 4.2, 4.4 Hematologie, en 4.8).
Overgevoeligheidsreacties
Patiënten dienen nauwkeurig te worden geobserveerd op overgevoeligheidsreacties, met name
gedurende de eerste en tweede infusie. Overgevoeligheidsreacties kunnen optreden binnen enkele
minuten na aanvang van de docetaxelinfusie, dus voorzieningen voor de behandeling van hypotensie
en bronchospasmen dienen beschikbaar te zijn. Indien overgevoeligheidsreacties optreden, vereisen
lichte symptomen zoals flushing of lokale huidreacties geen onderbreking van de behandeling. Echter,
ernstige reacties zoals ernstige hypotensie, bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem vereisen
onmiddellijke beëindiging van de docetaxelinfusie en passende behandeling. Patiënten bij wie zich
ernstige overgevoeligheidsreacties ontwikkelden, dienen niet opnieuw aan docetaxel te worden
blootgesteld. Patiënten die eerder een overgevoeligheidsreactie hadden op paclitaxel lopen mogelijk
risico op het ontwikkelen van een overgevoeligheidsreactie op docetaxel, waaronder ernstigere
overgevoeligheidsreacties. Deze patiënten dienen zorgvuldig te worden gemonitord tijdens instelling
van behandeling met docetaxel.
Huidreacties
Plaatselijk huiderytheem van de extremiteiten (handpalmen en voetzolen) met oedeem gevolgd door
desquamatie is waargenomen. Ernstige symptomen zoals erupties gevolgd door desquamatie, die
leidden tot de onderbreking of beëindiging van de docetaxelbehandeling, zijn gemeld (zie rubriek 4.2).
Ernstige cutane bijwerkingen (SCAR’s) zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale
necrolyse (TEN) en acute veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) werden gemeld bij
behandeling met docetaxel. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen
van ernstige huidreacties en moeten nauwkeurig worden opgevolgd. Indien er tekenen en symptomen
worden waargenomen die suggestief zijn voor deze reacties, moet stopzetting van de
docetaxelbehandeling worden overwogen.
Vochtretentie
Ademhalingsstoornissen
Er zijn gevallen van acuut respiratoir distress syndroom, interstitiële pneumonie/pneumonitis,
interstitiële longziekte, longfibrose en respiratoir falen gemeld; deze kunnen een fatale afloop hebben.
Gevallen van bestralingspneumonitis werden gemeld bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie
ondergaan.
Indien er zich nieuwe longsymptomen ontwikkelen of bestaande verergeren, moet de patiënt
nauwkeurig opgevolgd worden, onmiddellijk onderzocht worden en de aangewezen behandeling
krijgen. Onderbreking van de docetaxelbehandeling is aanbevolen tot de diagnose beschikbaar is.
Vroegtijdig gebruik van ondersteunende zorgmaatregelen kunnen de toestand helpen verbeteren. Het
nut om de docetaxelbehandeling te hervatten, moet nauwkeurig geëvalueerd worden.
Patiënten met leverfunctiestoornissen
Bij patiënten die werden behandeld met 100 mg/m
2
docetaxel monotherapie met serum-
8
G
en
e
es
Patiënten met ernstige vochtretentie zoals pleurale effusie, pericardiale effusie en ascites dienen
nauwkeurig te worden gecontroleerd.
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Patiënten met nierfunctiestoornissen
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen die behandeld
zijn met docetaxel.
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubriek 4.2).
Cardiale toxiciteit
Cystoïd macula-oedeem (CMO) werd gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel. Patiënten
met een verminderd gezichtsvermogen moeten onmiddellijk een volledig oftalmologisch onderzoek
ondergaan. Indien CMO wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met docetaxel gestopt te
worden en moet een geschikte behandeling worden opgestart (zie rubriek 4.8).
Tweede primaire maligniteiten
G
Tweede primaire maligniteiten zijn gemeld toen docetaxel werd toegediend in combinatie met
antikankerbehandelingen waarvan bekend is dat ze verband houden met tweede primaire
maligniteiten. Tweede primaire maligniteiten (waaronder acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch
syndroom en non-Hodgkin-lymfoom) kunnen enkele maanden of jaren na behandeling met docetaxel
optreden. Patiënten moeten gecontroleerd worden op tweede primaire maligniteiten (zie rubriek 4.8).
en
e
Oogaandoeningen
es
Ventriculaire aritmie, waaronder ventriculaire tachycardie (soms fataal), is gemeld bij patiënten die
werden behandeld met docetaxel als onderdeel van een combinatiebehandeling, met inbegrip van
doxorubicine, 5-fluorouracil en/of cyclofosfamide (zie rubriek 4.8).
Evaluatie van de hartfunctie bij aanvang wordt aanbevolen.
m
id
de
Indien patiënten kandidaat zijn voor behandeling met docetaxel in combinatie met trastuzumab, dient
vóór behandeling de hartfunctie beoordeeld te worden. De hartfunctie dient verder te worden
gemonitord (bijv. elke 3 maanden) om patiënten die hartfunctiestoornissen ontwikkelen te
identificeren. Voor meer details, zie de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.
ln
ie
tl
Hartfalen werd waargenomen bij patiënten die docetaxel in combinatie met trastuzumab kregen, met
name na antracycline (doxorubicine of epirubicine) bevattende therapie. Dit kan matig tot ernstig zijn
en is geassocieerd met overlijden (zie rubriek 4.8).
an
g
9
er
g
er
Centraal zenuwstelsel
eg
is
t
re
er
d
transaminasenspiegels (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de ULN en gelijktijdig een alkalische
fosfatase spiegel hoger dan 2,5 maal de ULN, is er een hoger risico op ontwikkeling van ernstige
bijwerkingen zoals toxische dood inclusief sepsis en gastrointestinale bloedingen die dodelijk kunnen
verlopen, febriele neutropenie, infecties, trombocytopenie, stomatitis en asthenie. Daarom is de
aanbevolen dosering van docetaxel bij de patiënten met verhoogde leverfunctietestwaarden (LFT’s)
75 mg/m
2
en LFT’s dienen te worden bepaald bij aanvang en voor elke cyclus (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met serumbilirubine > ULN en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN en gelijktijdig
alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel
niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.
Voor de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine en
5-fluorouracil, sloot de centrale klinische studie patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN
geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten
kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij
strikt noodzakelijk. Over combinatiebehandeling met docetaxel van patiënten met verminderde
leverfunctie zijn geen gegevens beschikbaar over de andere indicaties.
Tumorlysissyndroom
Tumorlysissyndroom is gemeld bij het gebruik van docetaxel na de eerste of tweede cyclus (zie
rubriek 4.8). Patiënten die risico lopen op tumorlysissyndroom (bv. patiënten met verminderde
nierfunctie, hyperurikemie, een omvangrijke tumor, snelle progressie) dient men nauwgezet te
controleren. Aanbevolen wordt om uitdroging te corrigeren en hoge urinezuurwaarden te behandelen
voordat de behandeling wordt opgestart.
Overige
Anticonceptieve maatregelen dienen zowel door mannen als vrouwen te worden genomen tijdens de
behandeling en door mannen gedurende ten minste 6 maanden na beëindiging van de behandeling (zie
rubriek 4.6).
Het gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine,
indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) dient te worden
vermeden (zie rubriek 4.5).
Aanvullende waarschuwingen voor gebruik in adjuvante behandeling van borstkanker
G
Ouderen
Waarschuwingen voor gebruik bij adjuvante behandeling van borstkanker
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten > 70 jaar met docetaxel in combinatie met
doxorubicine en cyclofosfamide.
Waarschuwingen voor gebruik bij castratieresistente prostaatkanker
Van de 333 patiënten die behandeld werden met docetaxel elke 3 weken in een prostaatkankerstudie
(TAX 327), waren 209 patiënten 65 jaar of ouder en 68 patiënten ouder dan 75 jaar. Bij patiënten
behandeld met 3-wekelijks docetaxel was de incidentie van gerelateerde nagelveranderingen bij
patiënten ouder dan 65 jaar meer dan 10% hoger in vergelijking met jongere patiënten. De incidentie
van gerelateerde koorts, diarree, anorexie en perifeer oedeem bij patiënten ouder dan 75 jaar was
≥10%
hoger in vergelijking met patiënten jonger dan 65 jaar.
Waarschuwingen voor gebruik bij hormoongevoelige prostaatkanker
Van de 545 patiënten die werden behandeld met docetaxel elke 3 weken in een hormoongevoelige
prostaatkankerstudie (STAMPEDE), waren 296 patiënten 65 jaar of ouder en 48 patiënten 75 jaar of
10
en
e
es
Patiënten met 4 of meer positieve klieren
Aangezien het voordeel, waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren, niet statistisch
significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risicoverhouding
voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse
(zie rubriek 5.1).
m
id
de
ln
Congestief hartfalen (CHF)
Patiënten dienen gecontroleerd te worden op symptomen van congestief hartfalen gedurende de
therapie en de follow-up periode. Bij patiënten behandeld met het TAC-regime voor klierpositieve
borstkanker werd aangetoond dat het risico op CHF hoger is gedurende het eerste jaar na behandeling
(zie rubrieken 4.8 en 5.1).
ie
tl
an
g
Gastrointestinale reacties
Symptomen zoals beginnende abdominale pijn en gevoeligheid, koorts, diarree, met of zonder
neutropenie kunnen vroege symptomen zijn van ernstige gastrointestinale toxiciteit en dienen direct
geëvalueerd en behandeld te worden.
er
g
Gecompliceerde neutropenie
Bij patiënten met gecompliceerde neutropenie (verlengde neutropenie, febriele neutropenie of
infecties), dient G-CSF en dosisverlaging te worden overwogen (zie rubriek 4.2).
er
eg
is
t
re
er
d
ouder. Meer patiënten
van ≥
65 jaar in de docetaxelgroep meldden overgevoeligheidsreacties,
neutropenie, anemie, vochtretentie, dyspneu en nagelveranderingen in vergelijking met patiënten
jonger dan 65 jaar. Geen van deze toenames in frequentie bereikte 10% verschil met de controlegroep.
Bij patiënten die 75 jaar of ouder waren, werden, in vergelijking met jongere patiënten, neutropenie,
anemie, diarree, dyspneu en infectie van de bovenste luchtwegen gemeld met een hogere incidentie
(ten minste 10% hoger).
Waarschuwingen voor gebruik bij adenocarcinoom van de maag
Onder de 300 patiënten (221 patiënten in fase III en 79 patiënten in fase II van de studie) behandeld
met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil in de maagkanker studie, waren 74
patiënten 65 jaar of ouder en 4 patiënten 75 jaar of ouder. Ernstige bijwerkingen traden vaker op bij
ouderen
dan bij jongere patiënten. De volgende bijwerkingen (alle graden) traden ≥
10% hoger op bij
patiënten die 65 jaar of ouder waren dan bij de jongere patiënten: lethargie, stomatitis, neutropenische
infectie. Ouderen behandeld met TCF dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
Hulpstoffen
Ethanol
Dit middel bevat 181 mg alcohol (watervrij ethanol) per injectieflacon (25,1% w/w).
Schadelijk voor patiënten die lijden aan alcoholisme.
Er dient rekening gehouden te worden met zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven en
kinderen.
Er moet aandacht worden geschonken aan de mogelijke effecten op het centrale zenuwstelsel.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Uit
in vitro
studies is gebleken dat het metabolisme van docetaxel kan worden beïnvloed door de
gelijktijdige toediening van stoffen die cytochroom P450-3A induceren, remmen of er door
gemetaboliseerd worden (en dus de enzymen competitief kunnen remmen) zoals cyclosporine,
ketoconazol en erytromycine. In verband hiermee is voorzichtigheid geboden bij patiënten die
gelijktijdig met deze geneesmiddelen behandeld worden aangezien de kans op een significante
interactie bestaat.
G
Bij gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers, kan er, door een verminderd metabolisme, een
toename zijn in het optreden van docetaxelbijwerkingen. Indien gelijktijdig gebruik van een sterke
CYP3A4-remmer (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, indinavir, nefazodon, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) niet vermeden kan worden, is nauwkeurige
klinische monitoring noodzakelijk en kan een dosisaanpassing van docetaxel aangewezen zijn
gedurende de behandeling met de sterkte CYP3A4-remmer (zie rubriek 4.4). In een farmacokinetische
11
en
e
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan invloed hebben op de werking van andere
geneesmiddelen.
es
m
id
de
ln
ie
tl
Gelijktijdig gebruik van medicijnen die bijvoorbeeld propyleenglycol of ethanol bevatten kan leiden
tot accumulatie van ethanol en bijwerkingen veroorzaken, in het bijzonder bij jonge kinderen met lage
of immature metabole capaciteit.
an
g
er
g
Als een dosis van 100 mg/m
2
van dit geneesmiddel wordt toegediend aan een volwassene van 70 kg
leidt dit tot een blootstelling van 23 mg/kg ethanol. Dit kan een stijging van de
bloedalcoholconcentratie (BAC) veroorzaken van ongeveer 4 mg/100 ml.
Ter vergelijking: als een volwassene een glas wijn of 500 ml bier drinkt dan is de BAC waarschijnlijk
50 mg/100 ml.
Aangezien dit middel meestal over een periode van 1 uur wordt toegediend, zal het effect van alcohol
minder zijn.
er
eg
is
t
re
er
d
studie met 7 patiënten leidde de gelijktijdige toediening van docetaxel met de sterke CYP3A4-remmer
ketoconazol tot een significante afname van de docetaxelklaring met 49%.
De farmacokinetiek van docetaxel in de aanwezigheid van prednison is bestudeerd bij patiënten met
gemetastaseerde prostaatkanker. Docetaxel wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en van prednison is
bekend dat het inductie geeft van CYP3A4. Er werd geen statistisch significant effect van prednison
op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
Docetaxel heeft een sterke eiwitbinding (> 95%). Hoewel de mogelijke
in-vivo-interactie
van
docetaxel met gelijktijdig toegediende medicatie niet formeel is onderzocht, is uit
in-vitro-interactie-
onderzoek gebleken dat stoffen met een sterke eiwitbinding zoals erytromycine, difenhydramine,
propranolol, propafenon, fenytoïne, salicylaat, sulfamethoxazol en natriumvalproaat geen invloed
hebben op de eiwitbinding van docetaxel. Ook heeft dexamethason geen invloed op de eiwitbinding
van docetaxel. Docetaxel beïnvloedt de eiwitbinding van digitoxine niet.
De farmacokinetiek van docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide werd niet beïnvloed bij
gelijktijdige toediening. Beperkte data afkomstig van één enkele ongecontroleerde studie suggereerde
een interactie tussen docetaxel en carboplatine. Indien gecombineerd met docetaxel, was de klaring
van carboplatine ongeveer 50% hoger dan eerder gerapporteerde waarden bij carboplatine
monotherapie.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Tijdens de behandeling moet een effectieve anticonceptiemethode gebruikt worden.
Vruchtbaarheid
In niet-klinische studies is naar voren gekomen dat docetaxel genotoxische effecten heeft en de
vruchtbaarheid van mannen kan aantasten (zie rubriek 5.3). Daarom mogen mannen die behandeld
worden met docetaxel geen kind verwekken tijdens en tot en met 6 maanden na de behandeling en
worden zij geadviseerd om advies in te winnen over het conserveren van sperma vóór de behandeling.
G
4.7
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel en de bijwerkingen van het
product kunnen een nadelig effect hebben op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te
bedienen (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Patiënten dienen derhalve te worden gewaarschuwd voor de
potentiële gevolgen die de hoeveelheid alcohol en de bijwerkingen van dit geneesmiddel hebben op de
rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, en te worden geadviseerd niet te rijden
of machines te bedienen als zij deze bijwerkingen tijdens de behandeling ervaren.
4.8
Bijwerkingen
12
en
e
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
es
m
id
de
Borstvoeding
Docetaxel is een lipofiele stof maar het is niet bekend of het in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Daarom moet, gezien de kans op bijwerkingen bij zuigelingen, de borstvoeding worden gestaakt
tijdens de behandeling met docetaxel.
ln
ie
tl
Zwangerschap
Er is geen informatie beschikbaar over het gebruik van docetaxel bij zwangere vrouwen. Gebleken is
dat docetaxel bij konijnen en ratten zowel embryo- als foetotoxisch is en dat bij ratten de
vruchtbaarheid vermindert. Zoals bij andere cytotoxische geneesmiddelen, kan docetaxel schade aan
de foetus toebrengen wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen. Daarom dient docetaxel
niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij duidelijk geïndiceerd.
Vrouwen die zwanger kunnen worden bij wie docetaxel wordt toegediend moeten worden geadviseerd
niet zwanger te worden en direct de behandelend arts te waarschuwen in het geval dit toch gebeurt.
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Samenvatting van het veiligheidsprofiel voor alle indicaties
De bijwerkingen die worden beschouwd als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de toediening
van docetaxel, zijn verkregen uit:
•
1312 en 121 patiënten die werden behandeld met respectievelijk 100 mg/m
2
en 75 mg/m
2
docetaxel als monotherapie.
•
258 patiënten die met docetaxel in combinatie met doxorubicine werden behandeld .
•
406 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine.
•
92 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met trastuzumab.
•
255 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met capecitabine.
•
332 patiënten (TAX 327) die docetaxel kregen in combinatie met prednison of prednisolon
(klinisch relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
•
1276 patiënten (respectievelijk 744 en 532 in TAX 316 en GEICAM 9805) die docetaxel kregen
in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (klinisch relevante behandelinggerelateerde
bijwerkingen zijn weergegeven).
•
300 patiënten met adenocarcinoom van de maag (221 patiënten in fase III van de studie en
79 patiënten in fase II) die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
(klinisch relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven)
•
174 en 251 hoofd-halskankerpatiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-
fluorouracil (klinisch relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
•
545 patiënten (STAMPEDE-studie) die docetaxel kregen in combinatie met prednison of
prednisolon en ADT.
Deze bijwerkingen zijn beschreven, gebruik makend van de NCI Common Toxicity Criteria (graad
3 = G3; graad 3-4 = G3/4; graad 4 = G4), de COSTART en de MedDRA terminologie. De aanduiding
van de frequentie is als volgt: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥
1/100 tot <
1/10) soms (≥
1/1000 tot
<
1/100), zelden (≥
1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
G
Voor de combinatie met capecitabine, de meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde
bijwerkingen (≥
5%) gemeld in een fase III studie bij borstkankerpatiënten, bij wie de behandeling met
een antracyclinederivaat faalde, worden weergegeven (zie capecitabine Samenvatting van de
Productkenmerken).
Voor de combinatie met ADT en met prednison of prednisolon (STAMPEDE-studie) worden de
bijwerkingen die optraden tijdens de 6 behandelingscycli met docetaxel en met een minimaal 2%
hogere incidentie in de docetaxelgroep vergeleken met de controlegroep, gepresenteerd aan de hand
van de CTCAE-beoordelingsschaal.
De volgende bijwerkingen zijn vaak gerapporteerd met docetaxel:
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheidsreacties zijn in het algemeen opgetreden binnen enkele minuten na aanvang van de
infusie met docetaxel en waren meestal licht tot matig. De meest frequent gemelde symptomen waren
13
en
e
es
Voor de combinatie met trastuzumab zijn bijwerkingen (alle graden) met een frequentie van > 10%
weergegeven. Er was een toename van ernstige bijwerkingen (40% vs 31%) en Graad 4 bijwerkingen
(34% vs 23%) in de trastuzumab arm vergeleken met docetaxel monotherapie.
m
id
de
De meest frequent optredende bijwerkingen van docetaxel alleen zijn neutropenie (die reversibel en
niet-cumulatief was; de mediane dag tot aan de nadir was 7 dagen en de mediane duur van ernstige
neutropenie (< 500 cellen/ mm
3
) was 7 dagen), anemie, alopecie, misselijkheid, braken, stomatitis,
diarree en asthenie. De ernst van de bijwerkingen van docetaxel kan verhoogd zijn, wanneer docetaxel
in combinatie met andere chemotherapeutische middelen wordt gegeven.
ln
ie
tl
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
flush, rash met of zonder pruritus, pijn op de borst, rugpijn, dyspneu en door geneesmiddel
geïnduceerde koorts of rillingen. Ernstige reacties waren gekenmerkt door hypotensie en/of
bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem (zie rubriek 4.4).
Zenuwstelselaandoeningen
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubrieken 4.2 en
4.4). Lichte tot matige neurosensorische verschijnselen worden gekarakteriseerd door paresthesie,
dysesthesie of (brandende) pijn. Neuromotorische voorvallen worden voornamelijk gekarakteriseerd
door zwakte.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Reversibele huidreacties zijn waargenomen en werden in het algemeen als licht tot matig beschouwd.
Reacties werden gekenmerkt door een rash inclusief lokale erupties voornamelijk op de voeten en
handen (inclusief ernstig hand-voetsyndroom), maar ook op de armen, gezicht of borstkas, en zijn
vaak geassocieerd met pruritus. Over het algemeen traden erupties op binnen een week na infusie met
docetaxel. Ernstige symptomen zoals erupties die werden gevolgd door desquamatie, die zelden
leidden tot onderbreking of stopzetten van de behandeling met docetaxel, zijn minder frequent gemeld
(zie rubrieken 4.2 en 4.4 ). Ernstige aandoeningen van de nagel worden gekenmerkt door hypo- of
hyperpigmentatie en soms pijn en onycholyse.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor Docetaxel 100 mg/m
2
single agent
MedDRA systeem
orgaanklassen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infecties (G3/4: 5,7%;
inclusief sepsis en
pneumonie, fataal in
1,7%)
Neutropenie (G4:
76,4%);
Anemie (G3/4: 8,9%);
Febriele neutropenie
Hypersensitiviteit
(G3/4: 5,3%)
Anorexia
ln
ie
tl
Reacties op de plaats van infusie waren in het algemeen mild en bestonden uit hyperpigmentatie,
ontsteking, rode of droge huid, flebitis of extravasatie en zwelling van de vene. Vochtretentie inclusief
bijwerkingen zoals perifeer oedeem en minder frequent pleurale effusie, pericardiale effusie, ascites en
gewichtstoename zijn gerapporteerd. Het perifeer oedeem begint meestal bij de lage extremiteiten en
kan gegeneraliseerd worden met een gewichtstoename van 3 kg of meer. Vochtretentie is cumulatief
in incidentie en ernst (zie rubriek 4.4).
an
g
14
Infecties en parasitaire
aandoeningen
m
id
de
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Infectie gerelateerd aan
G4 neutropenie (G3/4:
4,6%)
Trombocytopenie (G4:
0,2%)
er
g
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
er
Soms voorkomende
bijwerkingen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
G
en
e
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
es
Perifere sensorische
neuropathie (G3:
4,1%);
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4:
4%)
Dysgeusie (ernstig:
0,07%)
eg
is
t
re
er
d
MedDRA systeem
orgaanklassen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Aritmie (G3/4: 0,7%)
Hypotensie;
Hypertensie;
Hemorragie
Soms voorkomende
bijwerkingen
Hartfalen
Huid- en
onderhuidaandoeninge
n
Skeletspierstelsel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Artralgie
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor Docetaxel 100 mg/m
2
monotherapie
Zenuwstelselaandoeningen
Van 35,3% van de patiënten die neurotoxiciteit ontwikkelden na monotherapie met docetaxel
100 mg/m
2
, zijn gegevens beschikbaar over het herstel ervan. De verschijnselen waren spontaan
reversibel binnen 3 maanden.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer zelden: een geval van niet reversibele alopecia aan het eind van de studie. 73% van de
huidreacties waren reversibel binnen 21 dagen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
De mediane cumulatieve dosis totdat de behandeling werd onderbroken, was meer dan 1.000 mg/m
2
en de mediane tijd die nodig was voor herstel van de vochtretentie was 16,4 weken (tussen 0 en 42
weken). Het optreden van matige en ernstige retentie wordt vertraagd (mediane cumulatieve dosis:
818,9 mg/m
2
) bij patiënten met premedicatie in vergelijking tot patiënten zonder premedicatie
15
G
en
e
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zelden: bloedingen gerelateerd aan graad 3/4 trombocytopenie.
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
Vochtretentie (ernstig:
6,5%)
Asthenie (ernstig:
11,2%);
Pijn
Reactie op de
infusieplaats;
Pijn op de borst niet
gerelateerd aan het hart
(ernstig: 0,4%)
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 5%);
Verhoogd G3/4 bloed
alkaline fosfatase
(< 4%); Verhoogd
G3/4 AST (< 3%);
Verhoogd G3/4 ALT
(< 2%)
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Dyspneu (ernstig:
2,7%)
Stomatitis (G3/4:
5,3%);
Diarree (G3/4: 4%);
Misselijkheid (G3/4:
4%);
Braken (G3/4: 3%)
Alopecia; Huidreactie
(G3/4: 5,9%);
Nagelaandoeningen
(ernstig: 2,6%)
Myalgie (ernstig:
1,4%)
Constipatie (ernstig:
0,2%);
Buikpijn (ernstig: 1%);
Gastrointestinale
hemorragie (ernstig:
0,3%)
Oesofagitis (ernstig:
0,4%)
(mediane cumulatieve dosis: 489,7 mg/m
2
). Echter, het is gemeld bij sommige patiënten tijdens de
eerste cycli.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij niet-kleincellige longkanker voor Docetaxel 75 mg/m
2
single
agent
MedDRA systeem
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Anorexia
Perifere sensorische neuropathie
(G3/4: 0,8%)
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Infecties (G3/4: 5%)
Neutropenie (G4: 54,2%);
Anemie (G3/4: 10,8%);
Trombocytopenie (G4: 1,7%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Febriele neutropenie
Hypersensitiviteit (niet
ernstig)
Maagdarmstelselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
m
id
de
ln
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
ie
tl
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Misselijkheid (G3/4: 3,3%);
Stomatitis (G3/4: 1,7%);
Braken (G3/4: 0,8%);
Diarree (G3/4: 1,7%)
Alopecia;
Huidreactie (G3/4: 0,8%)
er
g
an
g
16
Asthenie (ernstig: 12,4%);
Vochtretentie (ernstig: 0,8%);
Pijn
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 2%)
G
MedDRA systeem
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelselaandoening
en
en
e
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor Docetaxel 75 mg/m
2
in combinatie met
doxorubicine
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 7,8%)
Neutropenie (G4:
91,7%);
Anemie (G3/4: 9,4%);
Febriele neutropenie;
Trombocytopenie (G4:
0,8%)
Hypersensitiviteit
(G3/4: 1,2%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
Immuunsysteem-
aandoeningen
es
er
eg
is
t
Constipatie
Myalgie
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4: 2,5%)
Aritmie (niet ernstig)
Hypotensie
Nagelaandoeningen (ernstig:
0,8%)
re
er
d
MedDRA systeem
orgaanklassen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Anorexia
Soms voorkomende
bijwerkingen
Perifere sensorische
neuropathie (G3: 0,4%)
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4:
0,4%)
Hartfalen; Aritmie (niet
ernstig)
Hypotensie
G
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
en
e
MedDRA systeem
orgaanklassen
es
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij niet-kleincellige longkanker voor Docetaxel 75 mg/m
2
in
combinatie met cisplatine
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 5,7%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
m
id
de
Neutropenie (G4:
51,5%);
Anemie (G3/4: 6,9%);
Trombocytopenie (G4:
0,5%)
ln
Skeletspierstelsel-en
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Myalgie
ie
Asthenie (ernstig
8,1%); Vochtretentie
(ernstig 1,2%);
Pijn
tl
an
g
17
Reactie op de
infusieplaats
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 2,5%);
Verhoogd G3/4 bloed
alkaline fosfatase
(< 2,5%)
er
g
Verhoogd G3/4 AST
(< 1%);
Verhoogd G3/4 ALT
(< 1%)
Febriele neutropenie
er
Huid- en onderhuid-
aandoeningen
Misselijkheid (G3/4:
5%);
Stomatitis (G3/4:
7,8%);
Diarree (G3/4: 6,2%);
Braken (G3/4: 5%);
Constipatie
Alopecia;
Nagelaandoeningen
(ernstig 0,4%);
Huidreactie (niet
ernstig)
eg
is
t
re
er
d
MedDRA systeem
orgaanklassen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Hypersensitiviteit
(G3/4: 2,5%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Misselijkheid (G3/4:
9,6%);
Braken (G3/4: 7,6%);
Diarree (G3/4: 6,4%);
Stomatitis (G3/4: 2%)
Alopecia;
Nagelaandoeningen
(ernstig: 0,7%);
Huidreactie (G3/4:
0,2%)
Myalgie (ernstig:
0,5%)
Huid- en onderhuid-
aandoeningen
m
id
de
Skeletspierstelsel-en
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Asthenie (ernstig:
9,9%);
Vochtretentie (ernstig:
0,7%);
Koorts (G3/4: 1,2%)
ln
ie
es
tl
an
g
Reactie op de
infusieplaats; Pijn
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (2,1%);
Verhoogd G3/4 ALT
(1,3%)
Verhoogd G3/4 AST
(0,5%); Verhoogd
G3/4 bloed alkaline
fosfatase (0,3%)
18
G
en
e
er
g
er
Aritmie (G3/4: 0,7%)
Hypotensie (G3/4:
0,7%)
Constipatie
eg
is
t
Hartfalen
re
er
d
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Anorexia
Perifere sensorische
neuropathie (G3:
3,7%);
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4:
2%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor Docetaxel 100 mg/m
2
in combinatie met
trastuzumab
MedDRA systeem
orgaanklassen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Neutropenie (G3/4: 32%);
Febriele neutropenie (inclusief
neutropenie gerelateerd aan
koorts en antibiotica gebruik) of
neutropenische sepsis
Anorexia
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Onderzoeken
Hartaandoeningen
Symptomatisch hartfalen werd gezien in 2,2% van de patiënten die docetaxel en trastuzumab kregen
t.o.v. 0% van de patiënten die enkel docetaxel kregen. In de docetaxel plus trastuzumab arm had 64%
van de patiënten eerder antracycline als adjuvante therapie gekregen t.o.v. 55% in de docetaxel –arm.
G
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak: Hematologische toxiciteit was verhoogd bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen
t.o.v. docetaxel alleen (32% graad 3/4 neutropenie versus 22%, op basis van de NCI-CTC criteria).
Echter, dit kan een onderschatting zijn, omdat het bekend is dat alleen een dosering van 100 mg/m
2
docetaxel alleen resulteert in neutropenie in 97% van de patiënten, 76% graad 4, gebaseerd op een
dieptepunt van het bloedbeeld. De incidentie van febriele neutropenie/ neutropene sepsis was eveneens
verhoogd bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen (23% versus 17% bij patiënten behandeld
met alleen docetaxel).
19
en
e
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor Docetaxel 100 mg/m
2
in combinatie
met trastuzumab
es
m
id
de
ln
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Lymfeoedeem
Epistaxis; Pijn in
strottenhoofd/keel;
Neus/keelontsteking; Dyspneu;
Hoesten; Rinorroe
Misselijkheid; Diarree; Braken;
Constipatie; Stomatitis;
Dyspepsie; Buikpijn
Alopecia; Erytheem; Rash;
Nagelaandoeningen
Myalgie; Artralgie; Pijn in de
extremiteiten; Botpijn; Rugpijn
Asthenie; Perifeer oedeem;
Pyrexie; Moeheid; Ontsteking
van de slijmvliezen; Pijn;
Griepverschijnselen; Pijn op de
borst; Koude rillingen
Gewichtstoename
ie
tl
an
g
er
g
Lethargie
er
eg
is
t
Hartfalen
Slapeloosheid
Paresthesie; Hoofdpijn;
Dysgeusie; Hypoasthesie
Toegenomen traanafscheiding;
Conjunctivitis
re
er
d
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor Docetaxel 75 mg/m
2
in combinatie met
capecitabine
MedDRA systeem
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Orale candidiasis (G3/4: < 1%)
Neutropenie (G3/4: 63%);
Anemie (G3/4: 10%)
Anorexia (G3/4: 1%);
Afgenomen eetlust
Dysgeusie (G3/4: < 1%);
Paresthesie (G3/4: < 1%)
Toegenomen traanafscheiding
Pijn in strottenhoofd/keel
(G3/4: 2%)
Stomatitis (G3/4: 18%);
Diarree (G3/4: 14%);
Misselijkheid (G3/4: 6%);
Braken (G3/4: 4%);
Constipatie (G3/4: 1%);
Buikpijn (G3/4: 2%);
Dyspepsie
Hand-voetsyndroom (G3/4:
24%)
Alopecia (G3/4: 6%);
Nagelaandoeningen (G3/4: 2%)
Trombocytopenie (G3/4: 3%)
Dehydratie (G3/4: 2%);
Oogaandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
en
e
es
m
id
de
ln
Myalgie (G3/4: 2%);
Artralgie (G3/4: 1%)
Asthenie (G3/4: 3%);
Pyrexie (G3/4: 1%);
Moeheid/zwakte (G3/4: 5%);
Perifeer oedeem (G3/4: 1%)
ie
Huid- en
onderhuidaandoeningen
tl
an
g
20
G
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker voor
Docetaxel 75 mg/m
2
in combinatie met prednison of prednisolon
MedDRA systeem
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 3,3%)
Neutropenie (G3/4: 32%);
Anemie (G3/4: 4,9%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
er
g
er
eg
is
t
Duizeligheid;
Hoofdpijn (G3/4: < 1%);
Perifeer neuropathie
Dyspneu (G3/4: 1%);
Hoesten (G3/4: < 1%);
Epistaxis (G3/4: < 1%)
Pijn in de bovenbuik; Droge
mond
Dermatitis;
Erythemateuze uitslag (G3/4:
< 1%);
Nagelverkleuring;
Onycholyse (G3/4: 1%)
Pijn in de extremiteiten (G3/4:
< 1%);
Rugpijn (G3/4: 1%);
Lethargie;
Pijn
Gewichtsverlies;
Verhoogd bloed bilirubine
(G3/4: 9%)
Trombocytopenie (G3/4: 0,6%);
Febriele neutropenie
Hypersensitiviteit (G3/4: 0,6%)
re
er
d
MedDRA systeem
orgaanklassen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Anorexia (G3/4: 0,6%)
Perifere sensorische
neuropathie (G3/4: 1,2%);
Dysgeusie (G3/4: 0%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Perifeer motorische neuropathie
(G3/4: 0%)
Toegenomen traanafscheiding
(G3/4: 0,6%)
Afname linkerventrikelfunctie
(G3/4: 0,3%)
Epistaxis (G3/4: 0%);
Dyspneu (G3/4: 0,6%);
Hoesten (G3/4: 0%)
Oogaandoeningen
Hartaandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid (G3/4: 2,4%);
Diarree (G3/4: 1,2%);
Stomatitis/faryngitis (G3/4:
0,9%);
Braken (G3/4: 1,2%)
Alopecia;
Nagelaandoeningen (niet
ernstig)
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Endocriene aandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Slapeloosheid (G3: 1%)
Perifere sensorische neuropathie
(≥G3: 2%)
a
Hoofdpijn
es
m
id
de
MedDRA
systeem/orgaanklassen
ln
ie
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij hoog-risico lokaal gevorderde of gemetastaseerde
hormoongevoelige prostaatkanker voor Docetaxel 75 mg/m² in combinatie met prednison of
prednisolon en ADT (STAMPEDE-studie)
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
tl
an
g
21
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid (G3/4: 3,9%);
Vochtretentie (ernstig 0,6%)
er
g
Neutropenie (G3-4: 12%)
Anemie
Febriele neutropenie (G3-4:
15%)
Hypersensitiviteit (G3-4: 1%)
Diabetes (G3-4: 1%)
Anorexia
G
en
e
Oogaandoeningen
Hartaandoeningen
er
Huid- en
onderhuidaandoeningen
eg
is
t
Duizeligheid
Wazig zien
Exfoliatieve uitslag (G3/4:
0,3%)
Artralgie (G3/4: 0,3%);
Myalgie (G3/4: 0,3%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Hypotensie (G3: 0%)
re
er
d
MedDRA
systeem/orgaanklassen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Faryngitis (G3: 0%)
Uitslag
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Myalgie
a
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij adjuvante behandeling met Docetaxel 75 mg/m
2
in combinatie
met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met klierpositieve (TAX 316) en kliernegatieve
(GEICAM 9805) borstkanker – gepoolde gegevens
MedDRA systeem
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 2,4%);
aandoeningen
Neutropene infectie.
(G3/4: 2,6%)
Bloed- en lymfestelsel- Anemie (G3/4: 3%);
aandoeningen
Neutropenie (G3/4:
59,2%);
Trombocytopenie
(G3/4: 1,6%);
Febriele neutropenie
(G3/4: n.v.t.)
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 0,6%)
Voedings- en stof-
Anorexia (G3/4: 1,5%)
wisselingsstoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie (G3/4:
Syncope (G3/4: 0%);
aandoeningen
0,6%);
Perifeer motorische
Neurotoxiciteit (G3/4:
neuropathie (G3/4:
0%);
Perifere sensorische
0%);
neuropathie (G3/4:
Somnolentie (G3/4:
<0,1%)
0%)
Oogaandoeningen
Conjunctivitis (G3/4:
Verhoogde
<0,1%)
traanafscheiding (G3/4:
<0,1%);
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 0,2%);
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
22
Uit het GETUG AFU15 onderzoek
er
g
Lethargie (G3-4: 2%)
Griepachtige symptomen (G3:
0%)
Asthenie (G3: 0%)
Vochtretentie
er
eg
is
t
Koorts (G3: 1%)
Orale candidiasis
Hypocalciëmie (G3: 0%)
Hypofosfatemie (G3-4: 1%)
Hypokaliëmie (G3: 0%)
re
er
d
Dyspneu (G3: 1%)
Hoesten (G3: 0%)
Infectie van de bovenste
luchtwegen (G3: 1%)
Maagdarmstelselaandoeningen Diarree (G3: 3%)
Stomatitis (G3: 0%)
Constipatie (G3: 0%)
Misselijkheid (G3: 1%)
Dyspepsie
Buikpijn (G3: 0%)
Flatulentie
Huid- en
Alopecia (G3: 3%)
a
Nagelveranderingen (G3: 1%)
onderhuidaandoeningen
Braken (G3: 1%)
MedDRA systeem
orgaanklassen
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Opvlieger/blozen
(G3/4: 0,5%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Hypotensie (G3/4:
0%);
Flebitis (G3/4: 0%);
Hoesten (G3/4: 0%)
Soms voorkomende
bijwerkingen
Lymfeoedeem (G3/4:
0%)
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en mediasti-
numaandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Misselijkheid (G3/4:
5,0%);
Stomatitis (G3/4:
6,0%);
Braken (G3/4: 4,2%);
Diarree (G3/4: 3,4%);
Constipatie (G3/4:
0,5%)
Alopecia (aanhoudend:
<3%);
Huidaandoeningen
(G3/4: 0,6%);
Nagelaandoeningen
(G3/4: 0,4%)
Myalgie (G3/4: 0,7%);
Artralgie (G3/4: 0,2%)
Amenorroe (G3/4:
n.v.t)
Astenie (G3/4: 10,0%);
Pyrexie (G3/4: n.v.t.);
Perifeer oedeem (G3/4:
0,2%)
Buikpijn (G3/4: 0,4%)
Huid- en
onderhuidaan-
doeningen
ln
Skeletspierstelsel-en
bindweefsel-
aandoeningen
Voortplantingsstelsel-
en borstaandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
ie
Zenuwstelselaandoeningen
In het TAX316-onderzoek begon perifere sensorische neuropathie tijdens de behandelingsperiode en
duurde deze voort tijdens de follow-upperiode bij 84 patiënten (11,3%) in de TAC-arm en bij 15
patiënten (2%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 8
jaar) werd perifere sensorische neuropathie waargenomen als voortdurend bij 10 patiënten (1,3%) in
de TAC-arm en bij 2 patiënten (0,3%) in de FAC-arm.
In het GEICAM 9805-onderzoek bleef de perifere sensorische neuropathie die begon tijdens de
behandelingsperiode, voortduren tijdens de follow-upperiode bij 10 patiënten (1,9%) in de TAC-arm
en bij 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-
uptijd van 10 jaar en 5 maanden) werd perifere sensorische neuropathie waargenomen als voortdurend
bij 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm.
G
Hartaandoeningen
In de TAX316-studie ondervonden 26 patiënten (3,5%) in de TAC-arm en 17 patiënten (2,3%) in de
FAC-arm congestief hartfalen. Met uitzondering van 1 patiënt in elke arm, werden meer dan 30 dagen
23
en
e
es
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor de adjuvante behandeling met
Docetaxel 75 mg/m
2
in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met
klierpositieve (TAX 316) en kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker
m
id
de
tl
an
g
Gewichtstoename
G3/4: 0%);
Gewichtsafname
(G3/4: 0,2%)
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
na de behandelingsperiode alle patiënten gediagnosticeerd met CFH. 2 Patiënten in de TAC-arm en 4
patiënten in de FAC-arm zijn overleden als gevolg van hartfalen.
In de GEICAM 9805-studie kregen 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en 3 patiënten (0,6%) in de
FAC-arm congestief hartfalen tijdens de follow-upperiode. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) had geen enkele patiënt in de TAC-arm
CHF overleed 1 patiënt in de TAC-arm door gedilateerde cardiomyopathie en werd CHF
waargenomen als voortdurend bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm.
Huid- en onderhuidaandoeningen
In de TAX316-studie bleef bij 687 van de 744 TAC-patiënten (92,3%) en bij 645 van de 736 FAC-
patiënten (87,6%) alopecia aanhouden in de follow-up periode na het einde van de chemotherapie.
Op het einde van de follow-up periode (werkelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) bleef alopecia
aanhouden bij 29 TAC-patiënten (3,9%) en 16 FAC-patiënten (2,2%).
In de GEICAM 9805-studie werd alopecia die begin tijdens de behandelingsperiode en aanhield tot in
de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 49 patiënten (9,2%) in de TAC-arm en 35 patiënten
(6,7%) in de FAC-arm. Alopecia gerelateerd aan het studiegeneesmiddel begon of verslechterde
tijdens de follow-upperiode bij 42 patiënten (7,9%) in de TAC-arm en bij 30 patiënten (5,8%) in de
FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden)
werd alopecia nog steeds waargenomen bij 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%)
in de FAC-arm.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
In TAX316 werd amenorroe die begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de
follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 202 van de 744 patiënten (27,2%) in de
TAC-arm en bij 125 van de 736 patiënten (17,0%) in de FAC-arm. Amenorroe bleef aanhouden aan
het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 8 jaar) bij 121 van de 744 TAC-
patiënten (16,3%) en bij 86 FAC-patiënten (11,7%).
In de GEICAM 9805-studie werd amenorroe die begon tijdens de behandelingsperiode en aanhield tot
in de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 18 patiënten (3,4%) in de TAC-arm en bij
5 patiënten (1,0%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van
10 jaar en 5 maanden) werd amenorroe nog steeds waargenomen bij 7 patiënten (1,3%) in de TAC-
arm en bij 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
In de TAX316-studie werd perifeer oedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde
tot in de follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 119 van de 744 patiënten
(16,0%) in de TAC-arm en bij 23 van de 736 patiënten (3,1%) in de FAC-arm. Aan het einde van de
follow-upperiode (feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) was er nog steeds sprake van perifeer
oedeem bij 19 TAC-patiënten (2,6%) en bij 4 FAC-patiënten (0,5%).
In TAX316 werd lymfoedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de
follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 11 van de 744 patiënten (1,5%) in de
TAC-arm en bij 1 van de 736 patiënten (0,1%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) werd lymfoedeem nog steeds waargenomen bij
6 patiënten (0,8%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,1%) in de FAC-arm.
In TAX316 werd asthenie die begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de follow-
upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 236 van de 744 patiënten (31,7%) in de TAC-
arm en bij 180 van de 736 patiënten (24,5%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) werd asthenie nog steeds waargenomen bij 29 patiënten
(3,9%) in de TAC-arm en bij 16 patiënten (2,2%) in de FAC-arm.
G
In de GEICAM 9805-studie werd perifeer oedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en
voortduurde tot in de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 4 patiënten (0,8%) in de TAC-
arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane
follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) had geen enkele patiënt (0%) in de TAC-arm perifeer oedeem
en werd het nog steeds waargenomen bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm. Lymfoedeem dat begon
tijdens de behandelingsperiode, duurde voort tot in de follow-upperiode bij 5 patiënten (0,9%) in de
24
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
TAC-arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode werd
lymfoedeem nog steeds waargenomen bij 4 patiënten (0,8%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%) in
de FAC-arm.
Asthenie die begon tijdens de behandelingsperiode en bleef aanhouden tot in de follow-upperiode,
werd waargenomen bij 12 patiënten (2,3%) in de TAC-arm en 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm. Aan
het einde van de follow-upperiode werd asthenie nog steeds waargenomen bij 2 patiënten (0,4%) in de
TAC-arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm.
Acute leukemie / Myelodysplastisch syndroom
Na 10 jaar follow-up in de TAX316-studie werd acute leukemie gerapporteerd bij 3 van de 744 TAC-
patiënten (0,4%) en bij 1 van de 736 FAC-patiënten (0,1%). Eén patiënt (0,1%) in de TAC-arm en
1 patiënt (0,1%) in de FAC-arm overleden als gevolg van acute myeloïde leukemie tijdens de follow-
upperiode (mediane follow-uptijd van 8 jaar). Myelodysplastisch syndroom werd gerapporteerd bij 2
van de 744 TAC-patiënten (0,3%) en bij 1 van de 736 FAC-patiënten (0,1%).
Na 10 jaar follow-up in de GEICAM 9805-studie trad acute leukemie op bij 1 van de 532 (0,2%)
patiënten in de TAC-arm. Er werden geen gevallen gerapporteerd bij patiënten in de FAC-arm. Geen
enkele patiënt werd gediagnosticeerd met myelodysplastisch syndroom in beide behandelgroepen.
Neutropenische complicaties
Onderstaande tabel toont aan dat de incidentie van Graad 4 neutropenie, febriele neutropenie en
neutropenische infectie was verlaagd bij patiënten die primaire G-CSF profylaxe ontvingen nadat dit
verplicht werd in de TAC-arm – GEICAM studie.
Neutropenische complicaties bij patiënten die TAC ontvingen met of zonder primaire G-CSF
profylaxe (GEICAM 9805)
Zonder primaire G-CSF
profylaxe (n = 111)
n (%)
104 (93,7)
28 (25,2)
14 (12,6)
2 (1,8)
an
g
25
er
g
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor Docetaxel 75 mg/m
2
in
combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
MedDRA systeem
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
Lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Neutropene infectie;
Infectie (G3/4: 11,7%)
Anemie (G3/4: 20,9%);
Neutropenie (G3/4: 83,2%);
Trombocytopenie (G3/4: 8,8%);
Febriele neutropenie
Hypersensitiviteit (G3/4: 1,7%)
Anorexia (G3/4: 11,7%)
Perifere sensorische
neuropathie
(G3/4: 8,7%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
G
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
en
e
es
m
id
de
ln
Neutropenie (Graad 4)
Febriele neutropenie
Neutropenische infectie
Neutropenische infectie (Graad 3-4)
ie
tl
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
er
eg
is
t
Met primaire G-CSF
profylaxe (n = 421)
n (%)
135 (32,1)
23 (5,5)
21 (5,0)
5 (1,2)
Duizeligheid (G3/4: 2,3%);
Perifeer motorische neuropathie
(G3/4: 1,3%)
Toegenomen traanafscheiding
(G3/4: 0%)
Veranderd gehoorvermogen
(G3/4: 0%)
Aritmie (G3/4: 1,0%).
re
er
d
MedDRA systeem
orgaanklassen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Diarree (G3/4: 19,7%);
Misselijkheid (G3/4: 16%);
Stomatitis (G3/4: 23,7%);
Braken (G3/4: 14,3%)
Alopecia (G3/4: 4,0%)
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Constipatie (G3/4: 1,0 %);
Gastrointestinale pijn (G3/4:
1,0%);
Oesofagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4: 0,7%)
Rash pruritus (G3/4: 0,7%);
Nagelaandoeningen (G3/4:
0,7%);
Afschilfering van de huid
(G3/4: 0%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor Docetaxel
75 mg/m
2
in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Febriele neutropenie and neutropenische infectie traden op in respectievelijk 17,2% en 13,5% van de
patiënten, ongeacht het gebruik van G-CSF. G-CSF werd gebruikt voor secundaire profylaxe in 19,3%
van de patiënten (10,7% van de cycli). Febriele neutropenie en neutropenie infectie traden op in
respectievelijk 12,1% en 3,4% van de patiënten die profylaxe G-CSF toegediend kregen, in 15,6% en
12,9% van de patiënten zonder profylaxe G-CSF (zie rubriek 4.2).
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij hoofd-halskanker voor Docetaxel 75 mg/m
2
in combinatie met
cisplatine en 5-fluorouracil
Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 6,3%);
Neutropene infectie
G
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Neoplasmata, benigne,
maligne en niet-
gespecificeerd
(inclusief cysten en
poliepen)
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
m
id
de
MedDRA systeem
orgaanklassen
ln
ie
•
tl
an
g
26
Vaak voorkomende
bijwerkingen
er
g
er
en
e
es
Kankerpijn (G3/4:
0,6%)
Neutropenie (G3/4:
76,3%);
Anemie (G3/4: 9,2%);
Trombocytopenie
(G3/4: 5,2%)
Febriele neutropenie
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Hypersensitiviteit (niet
ernstig)
Anorexia (G3/4: 0,6%)
eg
is
t
Soms voorkomende
bijwerkingen
re
er
d
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Lethargie (G3/4: 19,0%);
Koorts (G3/4: 2,3%);
Vochtretentie
(ernstig/levensbedreigend: 1%)
MedDRA systeem
orgaanklassen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Dysgeusie/Parosmie;
Perifere sensorische
neuropathie (G3/4:
0,6%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Duizeligheid
Soms voorkomende
bijwerkingen
Oogaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Stoornis aan de aders
(G3/4: 0,6%)
Skeletspierstelsel- en
bindweefsel-
aandoening en
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
•
es
G
en
e
m
id
de
Lethargie (G3/4:
3,4%); Pyrexie (G3/4:
0,6%); Vochtretentie;
Oedeem
Gewichtstoename
Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
MedDRA systeem
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Infectie (G3/4: 3,6%);
27
ln
Huid- en onderhuid-
aandoeningen
Alopecia (G3/4:
10,9%)
ie
tl
an
g
Neutropene infectie
er
g
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Misselijkheid (G3/4:
0,6%);
Stomatitis (G3/4:
4,0%);
Diarree (G3/4: 2,9%);
Braken (G3/4: 0,6%)
Constipatie;
Oesofagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4:
0,6%);
Buikpijn;
Dyspepsie;
Gastrointestinale
bloedingen (G3/4:
0,6%)
Rash pruritus;
Droge huid;
Afschilfering van de
huid (G3/4: 0,6%)
Myalgie (G3/4: 0,6%)
er
eg
is
t
re
er
d
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Toegenomen
traanafscheiding;
Conjunctivitis
Veranderd
gehoorvermogen
Myocard ischemie
(G3/4: 1,7%);
Aritmie (G3/4: 0,6%)
MedDRA systeem
orgaanklassen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
Neoplasmata, benigne,
maligne en niet-
gespecificeerd
(inclusief cysten en
poliepen)
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Kankerpijn (G3/4:
1,2%)
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Veranderd
gehoorvermogen
(G3/4: 1,2%)
an
g
28
er
g
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Anorexia (G3/4:
12,0%)
Dysgeusie/Parosmie
(G3/4: 0,4%);
Perifere sensorische
neuropathie (G3/4:
1,2%)
Duizeligheid (G3/4:
2,0%);
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4:
0,4%)
Verhoogde
traanafscheiding
er
Conjunctivitis
Myocard ischemie
Stoornis aan de aders
Gewichtstoename
ie
m
id
de
Huid- en onderhuid-
aandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Misselijkheid (G3/4:
13,9%);
Stomatitis (G3/4:
20,7%);
Braken (G3/4: 8,4%);
Diarree (G3/4: 6,8%);
Oesofagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4:
12,0%);
Constipatie (G3/4 :
0,4%)
Alopecia (G3/4: 4,0%);
Rash pruritus
ln
G
en
e
es
Lethargie (G3/4: 4%);
Pyrexie (G3/4: 3,6%);
Vochtretentie (G3/4:
1,2%);
Oedeem (G3/4:1,2%)
Gewichtsafname
tl
Aritmie (G3/4: 2,0%)
Dyspepsie (G3/4:
0,8%);
Buikpijn (G3/4: 1,2%);
Gastrointestinale
bloedingen (G3/4:
0,4%)
Droge huid;
Afschilfering
Myalgie (G3/4: 0,4%)
eg
is
t
Hypersensitiviteit
re
er
d
Neutropenie (G3/4:
83,5%);
Anemie (G3/4: 12,4%);
Trombocytopenie
(G3/4: 4,0%)
Febriele neutropenie
Post-marketing meldingen
Neoplasmata, benigne en maligne (inclusief cysten en poliepen)
Tweede primaire maligniteiten (frequentie niet bekend), waaronder non-Hodgkin-lymfoom, zijn
gemeld in verband met docetaxel bij gebruik in combinatie met andere antikankerbehandelingen
waarvan bekend is dat ze verband houden met tweede primaire maligniteiten. Acute myeloïde
leukemie en myelodysplastisch syndroom zijn gemeld (frequentie soms) in pivotale klinische studies
bij borstkanker met TAC-regime.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Beenmergsuppressie en andere hematologische bijwerkingen zijn gemeld. Gedissemineerde
intravasale stolling, vaak in combinatie met sepsis of het uitvallen van meerdere organen, is
gerapporteerd.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Acuut respiratoir distress syndroom en gevallen van interstitiële pneumonie/pneumonitis, interstitiële
longziekte, pulmonaire fibrose en respiratoir falen, soms met fatale afloop, zijn zelden gemeld. Zelden
zijn gevallen van bestralingspneumonitis gerapporteerd bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie
ondergaan.
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeldzame gevallen van enterocolitis, waaronder colitis, ischemische colitis en neutropene colitis, zijn
gemeld met een potentieel fatale uitkomst (frequentie niet bekend).
Zelden optredende dehydratie is gemeld als gevolg van gastro-intestinale verschijnselen, waaronder
enterocolitis en maag-darmperforatie.
Zeldzame gevallen van ileus en darmobstructie zijn gemeld.
29
G
en
e
Bloedvataandoeningen
Veneuze trombo-embolie is een enkele keer gerapporteerd.
es
Hartaandoeningen
Zelden zijn gevallen van myocardinfarct gemeld.
Ventriculaire aritmie, waaronder ventriculaire tachycardie (frequentie niet bekend), soms fataal, is
gemeld bij patiënten die werden behandeld met docetaxel als onderdeel van een
combinatiebehandeling, met inbegrip van met doxorubicine, 5-fluorouracil en/of cyclofosfamide.
m
id
de
ln
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Zelden zijn gevallen van ototoxiciteit, verminderd gehoorvermogen en/of gehoorverlies gerapporteerd.
ie
Oogaandoeningen
Zeer zeldzame gevallen van voorbijgaande visusstoornissen (flikkeringen, lichtflitsen, scotomata),
doorgaans optredend gedurende infusie van het geneesmiddel en geassocieerd met
overgevoeligheidsreacties zijn gemeld. Deze waren reversibel na staken van het infuus.
Traanafscheiding met of zonder conjunctivitis en gevallen van obstructie van het traankanaal, die
leiden tot excessieve tranenvloed, zijn zelden gemeld. Gevallen van cystoïd macula-oedeem (CMO)
werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel.
tl
an
g
er
g
Zenuwstelselaandoeningen
Zeldzame gevallen van convulsie of tijdelijk verlies van bewustzijn zijn waargnomen bij de toediening
van docetaxel. Deze reacties treden soms tijdens de infusie van het geneesmiddel op.
er
eg
is
t
Immuunsysteemaandoeningen
Enkele gevallen van anafylactische shock, soms fataal, zijn gerapporteerd.
Overgevoeligheidsreacties (frequentie niet bekend) zijn gemeld met docetaxel bij patiënten die eerder
overgevoeligheidsreacties vertoonden op paclitaxel.
re
er
d
Lever- en galaandoeningen
Zeer zeldzame gevallen van hepatitis zijn gerapporteerd, soms fataal voornamelijk bij patiënten met
reeds bestaande leveraandoeningen.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Gevallen van cutane lupus erythematosus, bulleuze erupties zoals erythema multiforme en ernstige
cutane reacties, zoals Stevens-Johnson syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en acute
veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) zijn met docetaxel gemeld. Sclerodermaal-achtige
veranderingen, gewoonlijk voorafgegaan door perifeer lymfoedeem, zijn gerapporteerd bij het
behandelen met docetaxel. Gevallen van permanente alopecia (frequentie niet bekend) werden gemeld.
Nier en urinewegaandoeningen
Nierinsufficiëntie en nierfalen werden gemeld. In ongeveer 20% van deze gevallen waren er geen
risicofactoren voor acuut nierfalen zoals gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen en
gastrointestinale stoornissen.
4.9
Overdosering
Er zijn enkele gevallen van overdosering gerapporteerd. Er is geen antidotum bekend in geval van
overdosering met docetaxel. In geval van overdosering dient de patiënt op een speciale afdeling te
worden verpleegd onder nauwkeurige controle van de vitale functies. In geval van overdosering kan
verergering van de bijwerkingen verwacht worden. De primair te verwachten complicaties van
overdosering zijn beenmergdepressie, perifere neurotoxiciteit en mucositis. De patiënten dienen zo
snel mogelijk therapeutisch G-CSF te ontvangen na de ontdekking van de overdosering. Andere
passende symptomatische maatregelen dienen zo nodig te worden genomen.
G
5.
5.1
Farmacotherapeutische categorie: Anti-neoplastische stoffen,Taxanen, ATC-code: L01CD 02
30
en
e
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
es
m
id
de
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: www.lareb.nl.
ln
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Myositis is gemeld bij gebruik van docetaxel (frequentie niet bekend).
ie
tl
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Er werden gevallen van elektrolytenstoornis gerapporteerd. Gevallen van hyponatriëmie werden
gerapporteerd, meestal geassocieerd met dehydratie, braken en pneumonie. Gevallen van
hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie werden waargenomen, doorgaans in combinatie
met gastro-intestinale aandoeningen en in het bijzonder met diarree. Tumorlysissyndroom, mogelijk
fataal, is gemeld (frequentie niet bekend).
an
g
er
g
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Verschijnselen van "radiation recall" zijn zelden gemeld.
Recall-reacties op de injectieplaats (opnieuw optreden van huidreacties op een plek van eerdere
extravasatie na toediening van docetaxel op een andere plek) zijn waargenomen op de plek van eerdere
extravasatie (frequentie niet bekend).
Vochtretentie ging niet gepaard met acute episoden van oligurie of hypotensie. Dehydratie en
longoedeem zijn zelden gemeld.
er
eg
is
t
re
er
d
Werkingsmechanisme
Docetaxel is een antineoplastische stof die de aanmaak van stabiele microtubuli uit tubuline bevordert
en hun afbraak remt hetgeen leidt tot een duidelijke afname van vrije tubuline. De binding van
docetaxel aan microtubuli verandert het aantal protofilamenten niet.
In vitro
is aangetoond dat docetaxel het microtubuli-netwerk in cellen verstoort wat essentieel is voor
de vitale cellulaire functies tijdens de mitose en de interfase.
Farmacodynamische effecten
In vitro
bleek docetaxel cytotoxisch te zijn tegen verschillende muriene en humane tumorcellijnen en
in clonogene assays tegen vers geëxcideerde menselijke timorcellen. Docetaxel bereikt hoge
intracellulaire concentraties met een lange verblijfstijd in de cel. Docetaxel bleek tevens actief te zijn
op sommige maar niet alle cellijnen die het p-glycoproteïne, welke gecodeerd is door het "multidrug
resistance" gen, tot overexpressie brengen.
In-vivo
is docetaxel schema-onafhankelijk en heeft
docetaxel een breed spectrum van experimentele antitumoractiviteit tegen gevorderde muriene en
getransplanteerde humane tumoren.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Borstkanker
Docetaxel in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide: adjuvante therapie
Patiënten met operabele klierpositieve borstkanker (TAX 316)
Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde studie ondersteunen het gebruik van
docetaxel voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele klierpositieve borstkanker en
KPS ≥
80%, tussen de 18 en 70 jaar. Na indeling op basis van het aantal positieve lymfeklieren (1-3,
4+), werden 1491 patiënten gerandomiseerd om behandeld te worden met of docetaxel 75 mg/m
2
,
toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m
2
en cyclofosfamide 500 mg/m
2
(TAC -arm ) of
doxorubicine 50 mg/m
2
gevolgd door fluorouracil 500 mg/m
2
en cyclofosfamide 500 mg/m
2
(FAC -
arm ). Beide regimes werden eenmaal 3-wekelijks toegediend gedurende 6 cycli. Docetaxel werd
toegediend als een 1 uurs infuus, alle andere geneesmiddelen weren gegeven als een intraveneuze
bolus op dag 1. G-CSF werd toegediend als secundaire profylaxe aan patiënten die gecompliceerde
neutropenie (febriele neutropenie, verlengde neutropenie, of infecties) ontwikkelden. Patiënten in de
TAC arm kregen profylactisch antibiotica met ciprofloxacine 500 mg 2 maal daags, gedurende 10
dagen vanaf dag 5 van elke cyclus, of een equivalent hiervan. In beide groepen kregen patiënten met
positieve oestrogeen en/of progestageen receptoren na de laatste chemotherapiecyclus tamoxifen
20 mg dagelijks gedurende 5 jaar. Adjuvante bestraling werd voorgeschreven overeenkomstig de
richtlijnen van de deelnemende centra and werd gegeven aan 69% van de patiënten in de TAC-arm en
72% in de FAC -arm.
Er werden twee interim-analyses en één eindanalyse uitgevoerd. De eerste interim-analyse werd
gepland 3 jaar nadat de helft van het aantal inclusies bereikt was. De tweede interim-analyse werd
uitgevoerd nadat er in totaal 400 gevallen van DFS waren gerapporteerd, wat leidde tot een mediane
follow-upperiode van 55 maanden. De eindanalyse werd uitgevoerd op het moment dat alle patiënten
het follow-upbezoek op 10 jaar bereikt hadden (tenzij ze een DFS doormaakten of eerder verloren
gingen voor follow-up). Ziektevrije overleving (DFS) was het primaire doeltreffendheidseindpunt en
totale overleving (OS) was het secundaire doeltreffendheidseindpunt.
Een eindanalyse werd uitgevoerd met een feitelijke mediane follow-up van 96 maanden. De TAC arm
vertoonde een significant langere ziektevrije overleving in vergelijking met de FAC arm. De incidentie
van relapsen na 10 jaar was minder bij patiënten die TAC kregen, dan bij die FAC kregen
(respectievelijk 39% versus 45%), dat wil zeggen een absolute risicoreductie van 6% (p = 0,0043).
Overall survival na 10 jaar was eveneens verhoogd in TAC in vergelijking met FAC (respectievelijk
76% versus 69%); een absolute reductie van de sterftekans van 7% (p = 0,002).
31
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Aangezien het voordeel waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet statistisch
significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risicoverhouding
voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse.
Globaal gezien tonen de studieresultaten een positieve baten/risicoverhouding voor TAC in
vergelijking met FAC.
Met TAC behandelde patiëntsubgroepen volgens vooraf gedefinieerde belangrijkste prognosefactoren
werden geanalyseerd:
Ziektevrije overleving
Hazard 95% CI
p=
ratio*
Totale overleving
Hazard
95% CI
p=
ratio*
Patiënt subgroep
Aantal positieve
klieren
Totaal
G
Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde studie ondersteunen het gebruik van
Docetaxel voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker die
geschikt zijn voor chemotherapie. 1060 patiënten werden gerandomiseerd om behandeld te worden
met óf Docetaxel 75 mg/m
2
toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m
2
en cyclofosfamide 500 mg/m
2
(539 patiënten in de TAC-arm), óf doxorubicine 50 mg/m
2
gevolgd door fluoro-uracil 500 mg/m
2
en
cyclofosfamide 500 mg/m
2
(521 patiënten in de FAC-arm), als adjuvante behandeling van operabele
kliernegatieve borstkankerpatiënten met een hoog risico op relapse volgens de 1998 St. Gallen criteria
(tumorgrootte >2 cm en/of negatieve ER en PR en/of hoge histologische/nucleaire graad (graad 2 tot
3) en/of een leeftijd <35 jaar). Beide regimes werden eenmaal per 3 weken toegediend gedurende
6 cycli. Docetaxel werd toegediend als een 1 uurs infuus, alle andere geneesmiddelen werden elke drie
weken intraveneus toegediend op dag 1. Primaire profylactische G-CSF werd verplicht in de TAC-arm
nadat 230 patiënten waren gerandomiseerd. De incidentie van Graad 4 neutropenie, febriele
neutropenie en neutropenische infectie was verlaagd bij patiënten die primaire G-CSF profylaxe
ontvingen (zie rubriek 4.8). Na de laatste chemotherapie-cyclus ontvingen de patiënten met ER+ en/of
PgR+ tumoren in beide armen tamoxifen 20 mg eenmaal daags gedurende maximaal 5 jaar. Adjuvante
bestralingstherapie werd toegepast volgens de richtlijnen van de deelnemende instituten en werd aan
57,3% van de patiënten gegeven die TAC ontvingen en aan 51,2% van de patiënten die FAC
ontvingen.
Er werd één primaire analyse en één geactualiseerde analyse uitgevoerd. De primaire analyse vond
plaats toen alle patiënten een follow-up hadden van meer dan 5 jaar (mediane follow-uptijd van
77 maanden). De geactualiseerde analyse werd uitgevoerd toen alle patiënten hun follow-upbezoek na
10 jaar (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) hadden gehad (tenzij het ging om een geval
van DFS of onbereikbaarheid voor follow-up). Ziektevrije overleving (DFS) was het primaire
doeltreffendheidseindpunt en totale overleving (OS) was het secundaire doeltreffendheidseindpunt.
Bij de mediane follow-uptijd van 77 maanden vertoonde de TAC-arm een significant langere
ziektevrije overleving vergeleken met de FAC-arm. Met TAC behandelde patiënten vertoonden een
verlaging van het risico op recidief van 32% vergeleken met degenen die behandeld werden met FAC
(hazard ratio = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Bij de mediane follow-uptijd van 10 jaar en
32
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
Patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker die geschikt zijn voor chemotherapie (GEICAM
9805)
er
g
0,61-
0,0020
0,90
1-3
467
0,72
0,58-0,91 0,0047
0,62
0,46-
0,0008
0,82
4+
278
0,87
0,70-1,09 0,2290
0,87
0,67-
0,2746
1,12
* Een hazard ratio van minder dan 1 geeft aan dat TAC een langere ziektevrije overleving en totale
overleving heeft t.o.v. FAC
745
0,80
0,68-0,93
0,0043
0,74
er
eg
is
t
re
er
d
Aantal
patiënten
5 maanden vertoonden met TAC behandelde patiënten een verlaging van het risico op recidief van
16,5% vergeleken met de patiënten die met FAC werden behandeld (hazard ratio = 0,84, 95% CI
(0,65-1,08), p = 0,1646). Gegevens over DFS waren niet statistisch significant maar wezen nog steeds
op een positieve trend in het voordeel van TAC.
Bij de mediane follow-uptijd van 77 maanden, was de totale overleving (OS) langer in de TAC-arm;
de met TAC behandelde patiënten vertoonden een verlaging van het risico op overlijden van 24%
vergeleken met FAC (hazard ratio = 0,76, 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). De verdeling van OS
verschilde echter niet significant tussen de 2 groepen.
Bij de mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden vertoonden met TAC behandelde patiënten een
verlaging van het risico op overlijden van 9% vergeleken met de met FAC behandelde patiënten
(hazard ratio = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)). Het overlevingspercentage was 93,7% in de TAC-arm en
91,4% in de FAC-arm op het tijdpunt van 8 jaar follow-up, en 91,3% in de TAC-arm en 89% in de
FAC-arm op het tijdpunt van 10 jaar follow-up.
De gunstige voordeel/risico-verhouding voor TAC vergeleken met FAC bleef onveranderd.
er
g
Subgroepanalyses – adjuvante therapie bij patiënten met kliernegatieve borstkanker studie
(Intent-to-treat analyse)
Totaal
0,68
0,49-0,93
Leeftijdscategorie 1
<50 jaar
260
0,67
0,43-1,05
≥50 jaar
279
0,67
0,43-1,05
Leeftijdscategorie 2
<35 jaar
42
0,31
0,11-0,89
≥35 jaar
497
0,73
0,52-1,01
Hormonale receptor
status
Negatief
195
0,7
0,45-1,1
Positief
344
0,62
0,4-0,97
Tumorgrootte
≤2
cm
285
0,69
0,.43-1,1
>2 cm
254
0,68
0,45-1,04
Histologische graad
Graad 1 (bevat niet-
64
0,79
0,24-2,6
beoordeelde graden)
Graad 2
216
0,77
0,46-1,3
Graad 3
259
0,59
0,39-0,9
Menopauzale status
Pre-menopauzaal
285
0,64
0,40-1
Post-menopauzaal
254
0,72
0,47-1,12
*Een hazard ratio (TAC/FAC) van minder dan 1 toont aan dat TAC geassocieerd wordt met een
langere ziektevrije overleving vergeleken met FAC.
Exploratieve subgroepanalyses voor ziektevrije overleving voor patiënten die voldoen aan de 2009
St.Gallen chemotherapie criteria – (ITT populatie) werden uitgevoerd en zijn hieronder weergegeven
TAC
FAC
33
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
Patiëntsubgroep
Aantal patiënten in
de TAC-groep
539
Hazard ratio*
er
Hazard ratio
eg
is
t
De met TAC behandelde patiëntsubgroepen volgens de verwachte gedefinieerde voornaamste
prognosefactoren werden geanalyseerd in de primaire analyse (bij de mediane follow-uptijd van
77 maanden) (zie tabel hieronder):
Ziektevrije Overleving
95% CI
re
er
d
Subgroepen
Voldoen aan de relatieve
indicatie voor chemotherapie
a
Nee
(n=539)
(n=521)
(TAC/FAC)
(95% CI)
p-waarde
18/214
(8,4%)
48/325
(14,8%)
26/227
(11,.5%)
69/294
(23,5%)
0,796 (0,434 – 1,459)
0,4593
Ja
0,606 (0,42 – 0,877)
0,0072
Docetaxel als monotherapie
Tijdens deze twee fase III studies was het veiligheidsprofiel van docetaxel consistent met het profiel
dat werd verkregen uit fase II studies (zie rubriek 4.8).
G
Een open label, multicenter, gerandomiseerde fase III studie werd uitgevoerd om docetaxel
monotherapie en paclitaxel te vergelijken in de behandeling van gevorderde borstkanker bij patiënten
waarbij de vorige behandeling een antracycline dient te hebben bevat. In totaal werden 449 patiënten
gerandomiseerd om ofwel docetaxel monotherapie 100 mg/m² als infuus over 1 uur ofwel paclitaxel
175 mg/m
2
als een infuus over 3 uur te ontvangen. Beide schema’s werden elke 3 weken toegediend.
Zonder het primaire eindpunt te beïnvloeden, het totale responspercentage (32% versus 25%, p=0,10),
verlengde docetaxel de mediane tijd tot progressie (24,6 weken versus 15,6 weken; p<0,01) en de
mediane overleving (15,3 maanden versus 12,7 maanden; p=0,03).
Er werden meer graad 3/4 bijwerkingen geobserveerd bij docetaxel monotherapie (55,4%) vergeleken
met paclitaxel (23,0%).
Docetaxel in combinatie met doxorubicine
34
en
e
es
Bij patiënten, bij wie antracyclinetherapie faalde, werd docetaxel vergeleken met de combinatie van
mitomycine C en vinblastine (12 mg/m
2
elke 6 weken en 6 mg/m
2
elke drie weken). Docetaxel liet een
hoger responspercentage zien (33% versus 12%, p<0,0001), een langere tijd tot progressie (19 weken
versus 11 weken, p=0,0004) en een langere «overall» overleving (11 maanden versus 9 maanden,
p=0,01).
m
id
de
Bij patiënten bij wie alkylerende therapie faalde, werd docetaxel vergeleken met doxorubicine
(75 mg/m
2
elke 3 weken). Docetaxel verhoogde het responspercentage (52% versus 37%, p=0,01) en
verkortte de tijd tot respons (12 weken versus 23 weken, p=0,007) zonder de «overall» overleving
(docetaxel 15 maanden versus doxorubicine 14 maanden, p=0,38) of de tijd tot progressie (docetaxel
27 weken versus doxorubicine 23 weken, p=0,54) te beïnvloeden. Drie patiënten in de docetaxelgroep
(2%) onderbraken de behandeling wegens vochtretentie, terwijl in de doxorubicinegroep 15 patiënten
(9%) stopten wegens cardiale toxiciteit (drie fataal verlopende gevallen van decompensatio cordis).
ln
ie
tl
an
g
Met docetaxel zijn twee gerandomiseerde vergelijkende fase III-studies uitgevoerd bij patiënten met
gemetastaseerde borstkanker. In het ene onderzoek werden 326 patiënten behandeld bij wie
alkylerende therapie faalde, het tweede onderzoek omvatte 392 patiënten bij wie antracycline faalde.
In beide onderzoeken werd docetaxel toegediend in het aanbevolen doseringsschema van 100 mg/m
2
elke 3 weken.
er
g
er
eg
is
t
De geschatte hazard ratio werd uitgerekend aan de hand van Cox proportionele hazard model met de
behandelgroep als factor.
re
er
d
TAC = docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide
FAC = 5-fluorouracil, doxorubicine en cyclofosfamide
CI = confidentie interval
ER = oestrogeenreceptor
PR = progesteronreceptor
a
ER/PR-negatief of Graad 3 of tumorgrootte > 5 cm
Een groot gerandomiseerd fase III onderzoek waarbij 429 vooraf niet behandelde patiënten met
metastasen waren betrokken, werd uitgevoerd met doxorubicine (50 mg/m
2
) in combinatie met
docetaxel (75 mg/m
2
) (AT-arm) versus doxorubicine (60 mg/m
2
) in combinatie met cyclofosfamide
(600 mg/m²) (AC-arm). Beide schema’s werden toegediend op dag 1, iedere 3 weken.
•
De tijd tot progressie (TTP) was significant langer in de AT-arm versus de AC-arm, p=0,0138.
De gemiddelde TTP was 37,3 weken (95% CI: 33,4 – 42,1) in de AT-arm en 31,9 weken (95%
CI: 27,4 – 36,0) in de AC-arm.
Het vastgestelde overall responspercentage (ORR) was significant hoger in de AT-groep versus
de AC-arm, p=0,009. De ORR was 59,3% (95% CI: 52,8 – 65,9) in de AT-arm versus 46,5%
(95% CI: 39,8 – 53,2) in de AC-arm.
•
Docetaxel in combinatie met trastuzumab
m
id
de
Docetaxel in combinatie met trastuzumab werd onderzocht bij de behandeling van patiënten met
gemetastaseerde borstkanker, bij tumoren die overexpressie van HER2 vertonen en die nog geen
chemotherapie voor de gemetastaseerde aandoening hebben ontvangen. 186 patiënten werden
gerandomiseerd en behandeld met docetaxel 100 mg/m
2
met of zonder trastuzumab; 60% van de
patiënten hadden eerder antracycline bevattende adjuvante chemotherapie gekregen. Docetaxel en
trastuzumab was werkzaam bij patiënten, ongeacht of ze eerder adjuvante antracyclinen hadden
gekregen. De voornaamste testmethode die gebruikt werd om HER2 positiviteit aan te tonen was
immunohistochemie (IHC). Een minderheid van de patiënten werd getest met fluorescentie in situ
hybridisatie (FISH). In dit onderzoek was 87% van de patiënten IHC +3 en 95% van de patiënten ICH
3+ en/of FISH positief. Werkzaamheidsresultaten staan in de onderstaande tabel:
ln
Parameter
Docetaxel plus trastuzumab
1
n=92
61%
(50-71)
ie
tl
an
g
35
er
g
Mediane duur van respons
(maanden) (95% CI)
11,4
5,1
(9,2-15,0)
(4,4-6,2)
Mediane TTP (maanden)
10,6
5,7
(95% CI)
(7,6-12,9)
(5,0-6,5)
2
Mediane overleving
30,5
22,1
2
(maanden) (95% CI)
(26,8-ne)
(17,6-28,9)
TTP=time to progression; “ne” geeft aan dat dit niet bepaald kon worden, of nog niet bereikt was.
1
Full analysis set (intent-to-treat)
2
Geschatte mediane overleving
Docetaxel in combinatie met capecitabine
Gegevens, afkomstig van één multicenter gerandomiseerde gecontroleerde fase III klinische studie,
ondersteunen de toepassing van capecitabine in combinatie met docetaxel bij de behandeling van
patiënten met lokaal voortgeschreden of gemetastaseerde borstkanker na falen van cytotoxische
G
en
e
es
Response rate (95% CI)
er
In dit onderzoek liet de AT-arm een hogere incidentie zien dan de AC-arm van ernstige neutropenie
(90% versus 68,6%), febriele neutropenie (33,3% versus 10%), infectie (8% versus 2,4%), diarree
(7,5% versus 1,4%), asthenie (8,5% versus 2,4%), en pijn (2,8% versus 0%). Anderzijds vertoonde de
AC-arm een hogere incidentie van ernstige anemie dan de AT-arm (15.8% versus 8.5%) en bovendien
een hogere incidentie van ernstige cardiotoxiciteit: decompensatio cordis (3,8% versus 2,8%), absolute
LVEF afname ≥ 20% (13,1% versus 6,1%), absolute LVEF afname ≥
30% (6,2% versus 1,1%). In de
AT-arm overleed 1 patiënt als gevolg van toxiciteit (decompensatio cordis) en 4 patiënten in de AC-
arm (1 door septische shock en drie door decompensatio cordis).
In beide armen was de meting van de «quality of life» door middel van de EORTC vragenlijst
vergelijkbaar en constant gedurende de behandeling en de follow-up.
eg
is
t
Docetaxel
1
n=94
34%
(25-45)
re
er
d
chemotherapie, waaronder een antracycline. In deze studie werden 255 patiënten gerandomiseerd naar
behandeling met capecitabine (1250 mg/m
2
tweemaal daags gedurende 2 weken gevolgd door een
rustperiode van 1 week) en met docetaxel (75 mg/m
2
als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie
weken). Er werden 256 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met alleen docetaxel (100 mg/m
2
als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie weken). De overleving was beter in de capecitabine +
docetaxel combinatie-arm (p = 0,0126). De mediane overleving was 442 dagen (capecitabine +
docetaxel) versus 352 dagen (docetaxel alleen). Over het geheel genomen was de objectieve respons
bij de gehele gerandomiseerde populatie (beoordeling door de onderzoeker) 41,6 % (capecitabine +
docetaxel) versus 29,7% (alleen docetaxel); p = 0,0058. Tijd tot progressie was beter in de
capecitabine + docetaxel combinatie-arm (p < 0,0001). De mediane tijd tot progressie was 186 dagen
(capecitabine + docetaxel) versus 128 dagen (alleen docetaxel).
Eerder met chemotherapie met of zonder radiotherapie behandelde patiënten
Docetaxel in combinatie met platina bevattende middelen in chemotherapeutica naïeve patiënten
In een fase III onderzoek werden 1218 patiënten met inoperabele fase IIIB of IV niet kleincellige
longkanker, met KPS van 70% of hoger en die niet eerder chemotherapie hiervoor ontvingen,
gerandomiseerd over docetaxel (T) 75 mg/m
2
als 1-uurs infusie, direct gevolgd door cisplatine (Cis)
75 mg/m
2
gedurende 30-60 minuten elke 3 weken (TCis), of naar docetaxel 75 mg/m
2
als 1-uurs
infuus in combinatie met carboplatine (AUC 6 mg/ml·min) gedurende 30-60 minuten elke 3 weken, of
vinorelbine (V) 25 mg/m
2
toegediend gedurende 6-10 minuten op dagen 1, 8, 15, 22, gevolgd door
cisplatine 100 mg/m
2
toegediend op dag 1 en herhaald elke 4 weken (VCis).
Overlevingsdata, mediane tijd tot progressie en response rates voor 2 armen van de studie zijn
weergegeven in de onderstaande tabel:
es
m
id
de
ln
G
Totale overleving (primair
eindpunt):
Mediane overleving (maanden)
1-jaars overleving (%)
2-jaars overleving (%)
Mediane tijd tot progressie
(weken):
en
e
TCis
n=408
ie
tl
an
g
VCis
n=404
10,1
41
14
23,0
36
11,3
46
21
Risico verhouding: 1,032
[95% CI: 0,876; 1,216]
Totaal responspercentage (%):
31,6
24,5
Verschil in behandeling: 7,1%
[95% CI: 0,7; 13,5]
* Gecorrigeerd voor meervoudige vergelijkingen en stratificatiefactoren (fase van de ziekte en plaats
22,0
er
g
In een fase III-onderzoek, bij eerder behandelde patiënten, waren de tijd tot progressie (12,3 weken
versus 7 weken) en de overall overleving significant langer voor docetaxel 75 mg/m² vergeleken met
Best Supportive Care. Het eenjaars-overlevings-percentage was eveneens significant groter voor
docetaxel (40%) versus BSC (16 %).
Morfinebevattende analgetica (p<0,01), analgetica die geen morfine bevatten (p<0,01), andere
geneesmiddelen in verband met de ziekte (p=0,06) en radiotherapie (p<0,01), werden minder gebruikt
bij patiënten behandeld met docetaxel 75 mg/m² vergeleken met die welke werden behandeld met
BSC.
Het overall responsepercentage bedroeg 6,8% in de groep evalueerbare patiënten en de mediane duur
van de response was 26,1 weken.
er
Risico verhouding: 1,122
[97,2% CI: 0,937; 1,342]*
Verschil in behandeling: 5,4%
[95% CI: -1,1; 12,0]
Verschil in behandeling: 6,2%
[95% CI: 0,2; 12,3]
eg
is
t
Statistische analyse
re
er
d
Niet-kleincellige longkanker
van de behandeling), gebaseerd op evalueerbare patiëntenpopulatie
Secundaire eindpunten waren o.a. verandering van pijn, global rating van de quality of life door
EuroQoL5D, Lung Cancer Symptom Scale en veranderingen in de Karnosfky Performance Status.
Resultaten van deze eindpunten ondersteunden de resultaten op de primaire eindpunten.
Voor de docetaxel/carboplatine combinatie kon noch equivalente, noch non-inferieure werkzaamheid
in vergelijking met de referentiebehandeling VCis worden aangetoond.
Prostaatkanker
Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel in combinatie met prednison of prednisolon bij
patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker werden bestudeerd in een
gerandomiseerde multicenter fase III onderzoek (TAX 327). Een totaal van 1006 patiënten met KPS
≥
60 werden gerandomiseerd in de volgende behandelgroepen:
•
Docetaxel 75 mg/m
2
elke 3 weken gedurende 10 cycli.
Docetaxel 30 mg/m
2
wekelijks gedurende de eerste 5 weken in een cyclus van 6 weken,
gedurende 5 cycli.
Mitoxantron 12 mg/m
2
elke 3 weken gedurende 10 cycli.
Alle drie de schema´s werden in combinatie met continu prednison of prednisolon 5 mg tweemaal
daags gegeven.
Aantal patiënten
PSA** respons rate (%)
95% CI
p-waarde*
Aantal patiënten
Pijn respons rate (%)
95% CI
p-waarde *
Aantal patiënten
Tumor respons rate (%)
95% CI
p-waarde*
†
es
m
id
de
Aantal patiënten
mediane overleving (maanden)
95% CI
Hazard ratio
95% CI
p-waarde†*
ln
335
18,9
(17,0-21,2)
0,761
(0,619-0,936)
0,0094
291
45,4
(39,5-51,3)
0,0005
153
34,6
(27,1-42,7)
0,0107
141
12,1
(7,2-18,6)
0,1112
ie
Eindpunten
Docetaxel 3-
wekelijks
tl
an
g
37
Patiënten die 3 wekelijks docetaxel kregen hadden een significante langere overall survival in
vergelijking met de groep die behandeld werd met mitoxantron. De toename in overleving die gezien
werd in de wekelijks docetaxel-arm was niet significant ten opzichte van de mitoxantron controle -
arm. Eindpunten betreffende werkzaamheid van de docetaxel -armen en versus de controle-arm zijn
samengevat weergegeven in de onderstaande tabel:
Docetaxel
wekelijks
Mitoxantron
3-wekelijks
337
16,5
(14,4-18,6)
--
--
--
300
31,7
(26,4-37,3)
--
157
21,7
(15,5-28,9)
--
137
6,6
(3,0-12,1)
--
334
17,4
(15,7-19,0)
0,912
(0,747-1,113)
0,3624
282
47,9
(41,9-53,9)
< 0,0001
154
31,2
(24,0-39,1)
0,0798
134
8,2
(4,2-14,2)
0,5853
G
Stratified log rank test
*Limiet voor statistische significantie=0.0175
**PSA: Prostate-Specific Antigen
en
e
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Gezien het feit dat docetaxel in het wekelijkse schema een licht voordeel m.b.t. het
bijwerkingenprofiel bood t.o.v. docetaxel in het 3 wekelijkse schema, kan het zijn dat bepaalde
patiënten voordeel zouden hebben bij een wekelijks doseringsschema.
Er werd geen statistisch verschil gezien tussen de behandelgroepen op Global Quality of Life..
Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker
STAMPEDE-studie
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel gelijktijdig toegediend met een standaardbehandeling
(ADT) bij patiënten met hoog-risico lokaal gevorderde of gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker werden geëvalueerd in een gerandomiseerd multicenteronderzoek met meerdere armen
en meerdere stadia (MAMS) met een naadloos fase II/III-ontwerp (“seamless phase design”)
(STAMPEDE – MRC PR08). In totaal werden 1776 mannelijke patiënten toegewezen aan de
behandelingsgroepen die van belang waren:
•
Standaardzorg + docetaxel 75 mg/m², toegediend om de 3 weken gedurende 6 cycli
•
Standaardzorg alleen
Het docetaxelschema werd tweemaal daags toegediend in combinatie met continu prednison of
prednisolon 5 mg.
Van de 1776 gerandomiseerde patiënten hadden 1086 patiënten (61%) metastaseerde ziekte,
362 patiënten werden gerandomiseerd naar docetaxel in combinatie met standaardzorg, 724 patiënten
kregen alleen standaardzorg.
Bij deze patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker was de mediane totale overleving significant
langer in de docetaxelbehandelingsgroepen dan in de groep met alleen standaardzorg, met een
mediane totale overleving van 19 maanden langer bij toevoeging van docetaxel aan de standaardzorg
(HR = 0,76, 95% CI = 0,62-0,92, p=0,005).
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker voor de docetaxelarm
versus de controlearm worden samengevat weergegeven in de onderstaande tabel:
Werkzaamheid van docetaxel in combinatie met prednison of prednisolon en standaardzorg bij de
behandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (STAMPEDE)
Eindpunt
m
id
de
ln
ie
tl
Docetaxel + standaardzorg
362
62
51-73
an
g
er
g
er
Aantal patiënten met gemetastaseerde
prostaatkanker
Mediane totale overleving (maanden)
95% CI
Aangepaste hazard ratio
95% CI
p-waarde
a
es
en
e
0,76
(0,62-0,92)
0,005
20,4
16,8-25,2
0,66
(0,57-0,76)
< 0,001
12
9,6-12
G
Faalvrije overleving
b
Mediaan (maanden)
95% CI
Aangepaste hazard ratio
95% CI
p-waarde
a
38
eg
is
t
Alleen standaardzorg
724
43
40-48
re
er
d
Eindpunt
Docetaxel + standaardzorg
Alleen standaardzorg
724
Aantal patiënten met gemetastaseerde
362
prostaatkanker
Mediane totale overleving (maanden)
43
62
95% CI
40-48
51-73
Ap-waarde berekend op basis van de waarschijnlijkheidsratiotest en aangepast voor alle
a
h
d i
stratificatiefactoren (behalve centrum en geplande hormoontherapie) en gestratificeerd per
onderzoeksperiode
b
Faalvrije overleving: tijd vanaf randomisatie tot eerste bewijs van ten minste één van:
biochemisch falen (gedefinieerd als een stijging van PSA van 50% boven de nadir binnen
24 weken en hoger dan 4 ng/ml en bevestigd door hertest of behandeling); progressie lokaal, in
lymfeklieren of in verre metastasen; skeletgerelateerd voorval of overlijden door prostaatkanker.
CHAARTED-studie
Werkzaamheid van docetaxel en ADT bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde
hormoongevoelige prostaatkanker (CHAARTED)
G
en
e
es
m
id
de
Werkzaamheidsresultaten voor de docetaxelarm versus de controlearm worden samengevat
weergegeven in de onderstaande tabel:
ln
ie
De mediane totale overleving was significant langer in de docetaxelbehandelingsgroep dan in de groep
met alleen ADT, met een mediane totale overleving die 13,6 maanden langer was bij de toevoeging
van docetaxel aan de ADT (hazard ratio (HR) = 0,61, 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,47-0,80,
p=0,0003).
tl
an
g
39
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel toegediend aan het begin van
androgeendeprivatietherapie (ADT) bij patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker werden geëvalueerd in een gerandomiseerd multicenter fase III-onderzoek
(CHAARTED). In totaal werden 790 mannelijke patiënten toegewezen aan de 2 behandelingsgroepen.
•
ADT + docetaxel 75 mg/m² gegeven aan het begin van de ADT, toegediend om de
3 weken gedurende 6 cycli
•
ADT alleen
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Eindpunt
Aantal patiënten
Mediane totale overleving (maanden)
Alle patiënten
95% CI
Aangepaste hazard ratio
95% CI
p-waarde
a
Progressievrije overleving
Mediaan (maanden)
95% CI
Aangepaste hazard ratio
95% CI
p-waarde*
PSA-respons** na 6 maanden – N (%)
p-waarde
a
*
PSA-respons** na 12 maanden – N (%)
p-waarde
a
*
Tijd tot castratieresistente prostaatkanker
b
Mediaan (maanden)
95% CI
Aangepaste hazard ratio
95% CI
p-waarde
a
*
Tijd tot klinische progressie
c
Mediaan (maanden)
95% CI
95% CI
Docetaxel +ADT
397
57,6
49,1-72,8
0,61
(0,47-0,80)
0,0003
19,8
16,7-22,8
0,60
0,51-0,72
< 0,0001
ADT alleen
393
44,0
34,4-49,1
--
--
--
er
g
an
g
er
110 (27,7)
< 0,0001
127 (32,0)
< 0,0001
eg
is
t
ie
tl
20,2
(17,2-23,6)
0,61
(0,51-0,72)
< 0,0001
ln
m
id
de
33,0
(27,3-41,2)
0,61
(0,50-0,75)
es
Aangepaste hazard ratio
p-waarde
a
*
< 0,0001
--
a
Tijd tot gebeurtenisvariabelen: gestratificeerde log-ranktest.
Variabelen van responspercentage: Fishers Exact-test
* p-waarde voor beschrijvend doel.
** PSA-respons: prostaatspecifiek antigeenrespons: PSA-niveau < 0,2 ng/ml gemeten voor twee
opeenvolgende metingen met een tussentijd van ten minste 4 weken.
b
Tijd tot castratieresistente prostaatkanker = tijd vanaf randomisatie tot PSA-progressie of klinische
progressie (d.w.z. verhoogde symptomatische botmetastasen, progressie volgens responscriteria van
de Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) of klinische verslechtering door kanker
naar het oordeel van de onderzoeker), afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.
c
De tijd tot klinische progressie = de tijd vanaf randomisatie tot klinische progressie (d.w.z.
verergering van symptomen van botmetastasen; progressie volgens RECIST of klinische
verslechtering door kanker naar het oordeel van de onderzoeker).
Adenocarcinoom van de maag
40
G
en
e
re
er
d
11,6
10,8-14,3
--
--
--
77 (19,6)
--
66 (16,8)
--
11,7
(10,8-14,7)
--
--
--
19,8
(17,9-22,8)
--
--
Werkzaamheid van docetaxel bij de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag
Eindpunt
Mediaan TTP (maanden)
(95%CI)
Risicoratio
(95%CI)
*p-waarde
Mediane overleving (maanden)
(95%CI)
2-jaarsschatting (%)
Risicoratio
(95%CI)
*p-waarde
Totaal responspercentage (CR+PR) (%)
p-waarde
Progressieve ziekte als beste totale
respons (%)
*Niet gelaagde logrank test
TCF
n=221
5,6
(4,86-5,91)
CF
n=224
3,7
(3,45-4,47)
G
Een overlevingsupdate analyse uitgevoerd met een mediane follow-up tijd van 41,6 maanden liet geen
statistisch significant verschil meer zien ook al was dit altijd in het voordeel van het TCF regime en
toonde aan dat het voordel van de TCF t.o.v. de CF duidelijk wordt gezien tussen de 18 en 30
maanden van follow-up.
In totaal lieten kwaliteit van leven (QoL) en klinisch voordeel consistent verbetering zien in het
voordeel van de TCF groep. Patiënten behandeld met TCF hadden een langere tijd tot 5% definitieve
achteruitgang van globale gezondheidsstatus op de QLQ-C30 vragenlijst (p=0,0121) en een langere
tijd tot de definitieve verslechtering van de Karnofsky performance status (p=0,0088) vergeleken met
patiënten behandeld met CF.
Hoofd-halskanker
•
Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
en
e
es
Subgroepanalyses tussen leeftijd, geslacht en afkomst waren constant in het voordeel van de TCF
groep vergeleken met de CF groep.
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
41
9,2
(8,38-10,58)
18,4
1,293
(1,041-1,606)
0,0201
36,7
25,4
0,0106
16,7
25,9
er
g
1,473
(1,189-1,825)
0,0004
er
8,6
(7,16-9,46)
8,8
eg
is
t
re
er
d
Een multicenter, open-label, gerandomiseerde studie was uitgevoerd om de veiligheid en
werkzaamheid van docetaxel te beoordelen voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd
adenocarcinoom van de maag, inclusief, adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang, die
voor deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen. In totaal zijn 445
patiënten met KPS > 70 behandeld met of docetaxel (T) (75 mg/m
2
op dag 1) in combinatie met
cisplatine (C) (75 mg/m
2
op dag 1) en 5-fluorouracil (F) (750 mg/m
2
per dag gedurende 5 dagen) of
cisplatine (100 mg/m
2
op dag 1) en 5-fluorouracil (1000 mg/m
2
per dag gedurende 5 dagen). De duur
van een behandelcyclus was 3 weken voor de TCF groep en 4 weken voor de CF groep.
Het mediaan aantal cycli toegediend per patiënt was 6 (met een bereik van 1-16) voor de TCF groep
vergeleken met 4 (met een bereik van 112) voor de CF groep. De tijd tit progressie (TTP) was het
primaire eindpunt. Het risicoverlaging van de progressie was 32,1% en geassocieerd met een
significant langere TTP (p=0,0004) in het voordeel van de TCF groep. De totale overleving was ook
significant langer (p=0,0201) in het voordeel van de TCF groep met een risicoverlaging van mortaliteit
van 22,7%. De resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
Eindpunt
m
id
de
ln
Werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met inoperabel lokaal gevorderd
SCCHN (Intent-toTreat Analyse)
Docetaxel + Cis + 5-
FU
n=177
11,4
(10,1-14,0)
Cis + 5-FU n=181
Mediane progressievrije overleving (maanden)
(95%CI)
aangepaste risicoratio
(95%CI)
*p-waarde
Mediane overleving (maanden)
(95%CI)
risicoratio (95%CI)
**p-waarde
ie
tl
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met
plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III multicenter,
open-label, gerandomiseerd onderzoek (TAX323). In dit onderzoek werden 358 patiënten met
inoperabel, lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd aan
1 of 2 behandelingsarmen. Patiënten in de docetaxel-arm ontvingen 75 mg/m
2
docetaxel (T), gevolgd
door 75 mg/m
2
cisplatine (P), gevolgd door 750 mg/m
2
5-fluorouracil (F) per dag als een continu
infuus gedurende 5 dagen. Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een
kleine
respons (≥
25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen
na 2 cycli. Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie,
minimum interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken
radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (TPF/RT). Patiënten in de vergelijkingsarm
ontvingen 100 mg/m
2
cisplatine (P), gevolgd door 1000 mg/
2
m 5-fluorouracil (F) per dag gedurende 5
dagen. Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een kleine respons
(≥25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen na
2 cycli.
Patiënten bij wie de ziekte zich niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie, minimum
interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken
radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (PF/RT). Locoregionale radiotherapie werd
gegeven met een conventionele fractie (1,8 Gy-2,0 Gy eenmaal daags gedurende 5 dagen per week tot
een totale dosis van 66-70 Gy) of versnelde/opgesplitste fracties van radiotherapie (tweemaal daags
met een minimale fractie-interval van 6 uur gedurende 5 dagen per week). Een totaal van 70 Gy werd
aanbevolen voor versnelde schema’s en 74 Gy voor opgedeelde schema’s. Na chemotherapie werd
operatieve resectie toegestaan, vóór of na radiotherapie. De patiënten in de TPF-arm ontvingen
profylaxe antibiotica met 500 mg ciprofloxacine oraal tweemaal daags gedurende 10 dagen gestart op
dag 5 van elke cyclus of een equivalent hiervan. Het primaire eindpunt van dit onderzoek, progressie
vrije overleving (PFS), was significant hoger in de TPF-arm vergeleken met de PF-arm , p=0,0042
(mediaan PFS: 11,4 versus 8,3 maanden respectievelijk) met een totale mediaan follow up tijd van
33,7 maanden. De mediaan gemiddelde overlevingskans was significant hoger in het voordeel van de
TPF-arm vergeleken met de PF-arm (mediaan OS: 18,6 versus 14,5 maanden respectievelijk) met een
risicoverlaging van de mortaliteit van 28%, p=0,0128. De resultaten van de werkzaamheid zijn
opgesomd in de volgende tabel:
an
g
er
g
18,6
(15,7-24,0)
67,8
(60,4-74,6)
72,3
(65,1-78,8)
n=128
15,7
(13,4-24,6)
er
es
en
e
G
Beste totale respons op chemotherapie (%)
(95%CI)
***p-waarde
Beste totale respons op studiebehandeling
[chemotherapie +/- radiotherapie] (%) (95%CI)
***p-waarde
Mediane duur van respons op chemotherapie ±
radiotherapie (maanden)
(95%CI)
42
eg
is
t
0,70
(0,55-0,89)
0,0042
0,72
(0,56-0,93)
0,0128
0,006
0,006
re
er
d
8,3
(7,4-9,1)
14,5
(11,6-18,7)
53,6
(46,0-61,0)
58,6
(51,0-65,8)
n=106
11,7
(10,2-17,4)
0,72
(0,52-0,99)
0,0457
Een risicoratio van minder dan 1 duidt op voordeel van docetaxel + cisplatin + 5-FU
*Cox model (aanpassing voor primaire tumorplaats, T en N klinische fases en PSWHO)
**Logrank test
***
χ
2
-test
Parameters voor de kwaliteit van leven
Patiënten behandeld met TPF ervoeren significant minder achteruitgang van hun algemene
gezondheidsscore vergeleken met diegenen behandeld met PF (p=0,01, gebruikmakend van de
EORTC QLQ-C30 schaal).
Klinisch voordeel parameters
De performance status schaal; voor hoofd-hals (PSS-HN) subschalen ontworpen om de
verstaanbaarheid, het vermogen om in het openbaar te eten en een normaal dieet te volgen te meten,
was significant in het voordeel van TPF vergeleken met PF.
De mediane tijd van eerste verslechtering van de WHO performance status was significant hoger in de
TPF-arm vergeleken met PF. De mate van pijn score verbeterde tijdens de behandeling van beide
groepen wat op adequate behandeling duidt.
• Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met lokaal
gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III
multicenter, open-label, gerandomiseerd onderzoek (TAX 324). In dit onderzoek werden 501 patiënten
met lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd aan 1 of 2
behandelingsarmen. De populatie bestond uit patiënten met technisch inoperatieve ziekten, patiënten
met een kleine kans op chirurgische genezing en patiënten bij wie sparen van de organen het doel was.
De werkzaamheid en veiligheid waren alleen gericht op overlevingseindpunten en niet op het behoud
van organen. Patiënten in de docetaxel-arm ontvingen 75 mg/m
2
docetaxel (T) via intraveneuze infusie
op dag 1, gevolgd door 100 mg/m
2
cisplatine (P) toegediend als een 30-minuten tot 3-uur-durend
intraveneuze infusie, gevolgd door 1000 mg/m
2
5-fluorouracil (F) per dag als een continue durend
intraveneuze infusie van dag 1 tot dag 4. Deze schema’s werden elke 3 weken herhaald gedurende 3
cycli. Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT)
volgens de institutionele richtlijnen (TPF/CRT). Patiënten in de vergelijkingsarm ontvingen
100 mg/m
2
cisplatine (P) toegediend als een 30-minuten tot 3-uur-durend intraveneuze infusie op dag
1, gevolgd door 1000 mg/m
2
5-fluorouracil (F) per dag als een continue durend intraveneuze infusie
van dag 1 tot dag 5. Deze schema’s werden elke 3 weken herhaald gedurende 3 cycli. Patiënten bij wie
de ziekte zich niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT) volgens de
institutionele richtlijnen (PF/CRT).
Patiënten in beide behandelingsarmen ontvingen 7 weken CRT na Inductiechemotherapie met een
minimum interval van 3 weken en niet later dan 8 weken na het begin van de laatste cyclus (dag 22 tot
dag 56 van de laatste cyclus). Carboplatine (AUC 1,5) werd tijdens de radiotherapie toegediend als
een wekelijks 1-uur-durend intraveneuze infusie tot maximaal 7 doses. Bestraling vond plaats via een
megavoltage installatie gebruikmakend van eenmaal daagse fractionering (2 Gy per dag, 5 dagen per
week gedurende 7 weken, totale dosis van 70 - 72 Gy). Na beëindiging van de CRT kan op elk
moment een operatie plaatsvinden op de primaire plaats en/of nek. Alle patiënten van de docetaxel-
arm ontvingen profylactisch antibiotica. Het primaire werkzaamheidseindpunt van dit onderzoek,
totale overleving (OS) (logrank test, p=0,0058), was significant hoger in de docetaxel-arm vergeleken
met de PF-arm (mediaan OS: 70,6 versus 30,1 maanden respectievelijk) met een risicoverlaging van
de mortaliteit van 30% vergeleken met de PF-arm (risicoratio (HR) = 0,70, 95%
betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,54 – 0,90) met een gemiddelde mediane follow up tijd van 41,9
maanden. Het secundaire eindpunt, PFS, vertoonde een risicoverlaging van de progressie of overlijden
van 29% en een 22 maanden verbetering in de mediaan PFS (35,5 maanden voor TPF en 13,1
maanden voor PF). Dit was ook statistisch significant met een HR van 0,71; 95% CI 0,56 – 0,90;
logrank test p=0,004. De resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
risicoratio (95%CI)
**p-waarde
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
43
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd SCCHN
(Intent-toTreat Analyse)
Eindpunt
Docetaxel + Cis + 5-FU
n=255
Cis + 5-FU n=246
De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel zijn onderzocht in fase I studies bij
kankerpatiënten na toediening van 20-115 mg/m
2
. Het kinetisch profiel van docetaxel is
dosisonafhankelijk en consistent met een drie-compartimentenmodel met halfwaardetijden
voor de α-,
ß-
en γ-fasen
van 4 minuten, 36 minuten respectievelijk 11,1 uur. De late fase wordt gedeeltelijk
veroorzaakt door een relatief langzame efflux van docetaxel uit het perifere compartiment.
Distributie
G
Na toediening van een dosis van 100 mg/m
2
als een 1-uurs infuus werd een gemiddelde
piekplasmaconcentratie van 3,7
μg/ml bereikt met een corresponderende AUC van 4,6 uur.μg/ml.
Gemiddelde waarden voor de totale klaring en het steady-state verdelingsvolume waren 21 l/uur/m
2
respectievelijk 113 l. Interindividuele variatie in de totale klaring was ongeveer 50%. Docetaxel is
voor meer dan 95% gebonden aan plasma-eiwitten.
44
en
e
Absorptie
es
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
m
id
de
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met het docetaxel bevattende referentieproduct in alle subgroepen van
pediatrische patiënten met borstkanker, niet-kleincellige longkanker, prostaatkanker, adenocarcinoom
van de maag en hoofd-halskanker, uitgezonderd type II en III minder gedifferentieerde nasofaryngeale
carcinomen
(zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
ln
ie
Mediane totale overleving (maanden)
70,6
30,1
(95% CI)
(49,0 – n.v.t.)
(20,9 – 51,5)
risicoratio
0,70
(95% CI)
(0,54 – 0,90)
*p-waarde
0,0058
Mediaan PFS (maanden)
35,5
13,1
(95% CI)
(19,3 – n.v.t.)
(10,2-17,4)
risicoratio
0,71
(95% CI)
(0,56 – 0,90)
**p-waarde
0,004
Beste totale respons (CR + PR) op
71,8
64,2
chemotherapie (%)
(65,8 – 77,2)
(57,9 – 70,2)
(95% CI)
***p-waarde
0,070
Beste totale respons (CR + PR) op
76,5
71,5
studiebehandeling [chemotherapie +/-
(70,8 – 81,5)
(65,5 – 77,1)
chemoradiotherapie] (%)
(95% CI)
***p-waarde
0,209
Een risicoratio van minder dan 1 duidt op voordeel van docetaxel + cisplatin + fluorouracil
* Onaangepaste logrank test
** Onaangepaste logrank test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen
*** Chi-kwadraattest, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen
N.v.t. = niet van toepassing
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Eliminatie
Een studie met C14-docetaxel is bij 3 kankerpatiënten uitgevoerd. Docetaxel werd zowel met de urine
als de feces uitgescheiden na cytochroom P450-gemedieerde oxidatieve metabolisatie van de tert-
butylestergroep. Binnen 7 dagen was ongeveer 6% en 75% van de toegediende radioactiviteit renaal
respectievelijk fecaal uitgescheiden. Ongeveer 80% van de in de feces teruggevonden radioactiviteit
werd gedurende de eerste 48 uur uitgescheiden in de vorm van 1 belangrijke inactieve metaboliet en 3
minder belangrijke inactieve metabolieten en zeer kleine hoeveelheden in onveranderde vorm.
Speciale patiëntengroepen
Leeftijd en geslacht
Met 577 patiënten uit de fase II studies is een populatie farmacokinetische analyse uitgevoerd. De
farmacokinetische parameters zoals geschat door het model, komen zeer goed overeen met die uit de
fase I studies. De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel werden niet beïnvloed door de
leeftijd of het geslacht van de patiënt.
Combinatietherapie
Cisplatine en 5-fluorouracil
De gecombineerde toediening van docetaxel, cisplatine en 5-fluorouracil in 12 patiënten met solide
tumoren had geen invloed op de farmacokinetiek van elk individueel geneesmiddel.
Prednison en dexametason
Het effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel, toegediend met standaard dexametason
premedicatie is bestudeerd in 42 patiënten.
G
Prednison
Er werd geen effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
45
en
e
Cisplatine
De klaring van docetaxel in combinatie met cisplatine was vergelijkbaar met de klaring zoals
waargenomen bij monotherapie. Het farmacokinetisch profiel van cisplatine, toegediend vlak na
docetaxelinfusie is vergelijkbaar met die van cisplatine alleen.
es
m
id
de
Capecitabine
Fase I studies, waarbij het effect van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel en vice versa
werd onderzocht, toonden geen effect aan van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel
(Cmax en AUC) en geen effect van docetaxel op de farmacokinetiek van een relevante
capecitabinemetaboliet: 5’-DFUR.
ln
ie
Doxorubicine
Bij gebruik van de combinatie, beïnvloedt docetaxel de klaring van doxorubicine en de plasmaspiegel
van doxorubicinol (een metaboliet van doxorubicine) niet. De farmacokinetiek van docetaxel,
doxorubicine en cyclofosfamide werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening.
tl
an
g
er
g
Vochtretentie
Docetaxelklaring was niet veranderd bij patiënten met lichte tot matige vochtretentie en er zijn geen
gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige vochtretentie.
er
eg
is
t
Leverfunctiestoornissen
Bij een klein aantal patiënten (n=23) met vermoedelijke lichte tot matige leverfunctiestoornissen (ALT
en AST >1,5 maal de ULN in combinatie met alkalische fosfatase >2,5 maal de ULN) was de totale
klaring met gemiddeld 27% verlaagd (zie rubriek 4.2).
re
er
d
De carcinogeniteit van docetaxel is niet bestudeerd.
Uit de
in-vitro
micronucleus- en chromosoomabberatietest in CHO-K1 cellen en uit de
in-vivo
micronucleustest bij de muis bleek docetaxel mutageen te zijn. Echter, docetaxel induceerde geen
mutageniteit in de Ames-test of de CHO/HGPRT genmutatietest. Deze resultaten komen overeen met
de farmacologische activiteit van docetaxel.
Bijwerkingen op de testis waargenomen in toxiciteitsstudies bij knaagdieren suggereren dat docetaxel
de vruchtbaarheid bij de man kan verminderen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Oplosmiddel injectieflacon
Water voor injecties.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder
rubriek 6.6.
6.3
•
•
Houdbaarheid
•
G
6.4
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Elke doos bevat:
•
één injectieflacon met concentraat en
•
één injectieflacon met oplosmiddel
46
en
e
18 maanden.
Premix-oplossing: de chemische en fysische stabiliteit is aangetoond tijdens bewaring
gedurende 8 uur bij 2°C tot 8°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C). Uit microbiologisch
oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Indien het niet direct wordt gebruikt, is
de gebruiker/toediener verantwoordelijk voor de gehanteerde gebruikstermijn en condities
voorafgaande aan de toediening, en deze mogen gewoonlijk niet langer zijn dan 24 uur bij 2 tot
8 °C, tenzij de verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en goedgekeurde
aseptische omstandigheden.
Infuus-oplossing: de chemische en fysische stabiliteit is aangetoond tijdens bewaring gedurende
4 uur bij kamertemperatuur (beneden 25°C). Uit microbiologisch oogpunt moet het product
onmiddellijk worden gebruikt. Indien het niet direct wordt gebruikt, is de gebruiker/toediener
verantwoordelijk voor de gehanteerde gebruikstermijn en condities voorafgaande aan de
toediening, en deze mogen gewoonlijk niet langer zijn dan 24 uur bij 2 tot 8°C, tenzij de
verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en goedgekeurde aseptische
omstandigheden.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
Concentraat injectieflacon
Polysorbaat 80.
Ethanol, watervrij
re
er
d
•
Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml, concentraat voor oplossing voor infusie injectieflacon
6 ml heldere glazen type I injectieflacon met een broombutyl rubber stop en een trekdop.
Deze injectieflacon bevat 0,72 ml van een 27,73 mg/ml oplossing van docetaxel in polysorbaat
80 (afvulvolume: 24,4 mg/0,88 ml). Dit afvulvolume is vastgesteld tijdens de ontwikkeling van
docetaxel om te compenseren voor vloeistofverlies als gevolg van schuimen, adhesie aan de
wand van de injectieflacon en "dood-volume" tijdens bereiding van de premix. Deze overmaat
zorgt ervoor dat er een minimaal beschikbaar premix volume van 2 ml is met 10 mg/ml
docetaxel na verdunnen met de volledige inhoud van de bijbehorende injectieflacon met
oplosmiddel voor docetaxel, hetgeen overeenkomt met de gedeclareerde hoeveelheid van
20 mg/0,72 ml per injectieflacon.
Oplosmiddel injectieflacon
6 ml heldere glazen type I injectieflacon met een broombutyl rubber stop en een trekdop.
Docetaxel Teva is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient
voorzichtigheid te worden betracht wanneer Docetaxel Teva-oplossingen worden gehanteerd en
bereid. Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien Docetaxel Teva-concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met de huid
mochten komen, was deze dan onmiddellijk en grondig met zeep en water. Indien Docetaxel Teva-
concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met slijmvliezen mochten komen, was
deze dan onmiddellijk en grondig met water.
Indien de injectieflacons in de koelkast worden bewaard, laat dan het benodigde aantal doosjes
Docetaxel Teva gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur (beneden 25°C) staan.
Injecteer de volledige inhoud van de injectiespuit in de corresponderende Docetaxel Teva-
injectieflacon.
G
Verwijder de injectiespuit en -naald en zwenk de injectieflacon met de hand gedurende 45 seconden.
Niet schudden
Laat de injectieflacon met premix-oplossing gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur (beneden
25°C) staan en controleer vervolgens of de oplossing helder en homogeen is (schuimvorming is
normaal, zelfs na 5 minuten, vanwege de aanwezigheid van polysorbaat 80 in de formulering).
De premix-oplossing bevat 10 mg/ml docetaxel en dient onmiddellijk na de bereiding te worden
gebruikt; de chemische en fysische stabiliteit van de premix-oplossing is echter aangetoond tijdens
bewaring gedurende 8 uur bij 2°C tot 8°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
b)
en
e
Bereiding van de infusievloeistof
47
es
Gebruik een injectiespuit waarop een naald geplaatst is en zuig de volledige hoeveelheid oplosmiddel
voor Docetaxel Teva aseptisch op door de injectieflacon gedeeltelijk te keren.
m
id
de
a)
Bereiding van de Docetaxel Teva-premix-oplossing (10 mg docetaxel/ml)
ln
Bereiding voor de intraveneuze toediening
ie
tl
an
g
er
g
er
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
eg
is
t
Het oplosmiddel voor de injectieflacon bevat 1,28 ml water voor injecties (afvulvolume:
1,71 ml). De toevoeging van de gehele inhoud van de injectieflacon met oplosmiddel aan de
inhoud van Docetaxel Teva 20 mg concentraat voor oplossing voor infusie levert een premix
concentratie van 10 mg/ml docetaxel.
re
er
d
Meer dan 1 injectieflacon met premix-oplossing kan nodig zijn om de vereiste dosis voor de patiënt te
verkrijgen. Gebruik, op basis van de vereiste dosis voor de patiënt uitgedrukt in milligram,
gegradueerde injectiespuiten om het overeenkomstige volume aan premix-oplossing die 10 mg/ml
docetaxel bevat uit het benodigde aantal injectieflacons met premix-oplossing aseptisch op te zuigen.
Bijvoorbeeld, een dosis van 140 mg docetaxel zou 14 ml docetaxel premix-oplossing vereisen.
Injecteer het benodigde volume aan premix-oplossing in een niet/PVC infusiezak of -fles met 250 ml
infusievloeistof die een 5% glucose oplossing of 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor
infusie bevat.
Wanneer een dosis hoger dan 200 mg docetaxel toegediend moet worden, gebruik dan een groter
volume aan infusievloeistof, zodat een concentratie van 0,74 mg/ml docetaxel niet wordt
overschreden.
Meng de inhoud van de infusiezak of -fles met infusievloeistof door de zak handmatig te keren.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/09/611/001
G
Datum van eerste verlening van de vergunning:26 januari 2010
Datum van hernieuwing van de vergunning: 14 juli 2014
10.
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
en
e
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
es
m
id
de
ln
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederland
ie
tl
an
g
48
er
g
Zoals met alle parenterale producten moet de Docetaxel Teva-premix-oplossing en infusievloeistof
vóór gebruik visueel worden gecontroleerd, oplossingen met een precipitaat mogen niet worden
gebruikt.
er
eg
is
t
De Docetaxel Teva-infusievloeistof moet binnen 4 uur worden gebruikt en moet aseptisch worden
toegediend als een 1-uurs infuus bij kamertemperatuur (beneden 25°C) en normaal licht.
re
er
d
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml, concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon voor eenmalig gebruik van Docetaxel Teva
80 mg/2,88 ml
concentraat bevat
80 mg docetaxel. Elke ml concentraat bevat 27,73 mg docetaxel.
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke injectieflacon concentraat bevat 25,1% (g/g) watervrij ethanol (723 mg watervrij ethanol).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie.
Het concentraat is een heldere, viskeuze, geel tot bruingele oplossing.
Het oplosmiddel is een kleurloze oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Borstkanker
G
Docetaxel Teva monotherapie is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of
gemetastaseerde borstkanker, nadat chemotherapie heeft gefaald. Voorafgaande chemotherapie dient
een antracycline of een alkylerende stof te hebben bevat.
Docetaxel Teva in combinatie met trastuzumab is bestemd voor de behandeling van patiënten met
gemetastaseerde borstkanker, bij tumoren die een overexpressie van HER2 vertonen en die voor de
gemetastaseerde aandoening nog niet zijn behandeld met chemotherapie.
Docetaxel Teva in combinatie met capecitabine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker nadat chemotherapie heeft gefaald. Voorafgaande
chemotherapie dient een antracycline te hebben bevat.
Niet-kleincellige longkanker
Docetaxel Teva is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of
49
en
e
es
Bij patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker dient de adjuvante behandeling beperkt te
blijven tot patiënten die in aanmerking komen om chemotherapie te ontvangen volgens de
internationaal vastgestelde criteria voor primaire behandeling van vroege borstkanker (zie rubriek 5.1).
.
Docetaxel Teva in combinatie met doxorubicine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker, die voor deze aandoening niet eerder
chemotherapie hebben ontvangen.
m
id
de
ln
Docetaxel Teva in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide is bestemd voor de adjuvante
behandeling van patiënten met:
•
operabel klierpositieve borstkanker
•
operabele kliernegatieve borstkanker
ie
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker, nadat voorafgaande chemotherapie heeft gefaald.
Docetaxel Teva in combinatie met cisplatine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker, bij patiënten die voor
deze aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen.
Prostaatkanker
Docetaxel Teva in combinatie met prednison of prednisolon is geïndiceerd voor de behandeling van
patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker.
Docetaxel Teva in combinatie met androgeendeprivatietherapie (ADT), met of zonder prednison of
prednisolon, is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker.
Adenocarcinoom van de maag
Docetaxel Teva in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is geïndiceerd voor de behandeling van
patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag, inclusief adenocarcinoom van de gastro-
oesofageale overgang, die voor deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben
ontvangen.
Docetaxel Teva in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is bestemd voor inductietherapie van
patiënten met lokaal gevorderde plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Voor gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker is gezien het gelijktijdig gebruik van
prednison of prednisolon, de aanbevolen dosering voor premedicatie oraal 8 mg dexamethason, 12
uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxelinfusie (zie rubriek 4.4).
Voor gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker, ongeacht het gelijktijdige gebruik van
prednison of prednisolon, is het aanbevolen premedicatieschema oraal 8 mg dexamethason, 12 uur,
3 uur en 1 uur voor de docetaxelinfusie (zie rubriek 4.4).
G
G-CSF kan profylactisch gegeven worden om de kans op hematologische toxiciteit te verkleinen.
Docetaxel wordt toegediend als een 1-uurs infuus, elke 3 weken.
Borstkanker
Bij de adjuvante behandeling van operabele klierpositieve en kliernegatieve borstkanker, de
aanbevolen dosering van docetaxel is 75 mg/m
2
toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m
2
en
cyclofosfamide 500 mg/m
2
elke 3 weken gedurende 6 cycli (TAC schema) (zie ook
doseringsaanpassing tijdens behandeling). Voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde
50
en
e
es
Voor borst-, niet-kleincellige long-, maagdarm- en hoofd-halskanker kan premedicatie gegeven
worden bestaande uit een oraal corticosteroïd, zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. 8 mg 2 maal
daags) gedurende 3 dagen, startend één dag voor de docetaxel behandeling, tenzij gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.4).
m
id
de
ln
Het gebruik van docetaxel dient beperkt te worden tot ziekenhuisafdelingen die gespecialiseerd zijn in
het toedienen van cytotoxische chemotherapie en het dient alleen te worden toegediend onder de
supervisie van een arts die gekwalificeerd is voor de toepassing van chemotherapie bij kanker (zie
rubriek 6.6).
ie
tl
an
g
er
g
Hoofd-halskanker
er
eg
is
t
re
er
d
of gemetastaseerde borstkanker, de aanbevolen dosering van docetaxel 100 mg/m
2
bij monotherapie.
In de eerstelijnsbehandeling wordt docetaxel 75 mg/m
2
gegeven in combinatietherapie met
doxorubicine (50 mg/m
2
).
In combinatie met trastuzumab is de aanbevolen dosering docetaxel 100 mg/m
2
elke 3 weken, waarbij
trastuzumab wekelijks wordt toegediend. In het centrale onderzoek werd het initiële docetaxelinfuus
gestart de dag na de eerste trastuzumabdosis. De vervolgdoses docetaxel doses worden toegediend
direct na voltooiing van de trastuzumab infusie, als de voorgaande trastuzumab dosering goed werd
verdragen. Voor trastuzumabdosering en -toediening, zie samenvatting van de
productkenmerken van trastuzumab..
In combinatie met capecitabine is de aanbevolen dosering docetaxel is 75 mg/m
2
elke drie weken,
gecombineerd met capecitabine 1250 mg/m
2
tweemaal daags (binnen 30 minuten na de maaltijd)
gedurende 2 weken, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen. Voor berekening van de dosis
capecitabine volgens lichaamsoppervlak, zie de capecitabine samenvatting van de productkenmerken.
Niet-kleincellige longkanker
Bij chemotherapie-naïeve patiënten die worden behandeld voor niet-kleincellige longkanker, is de
aanbevolen dosis 75 mg/m
2
docetaxel, direct gevolgd door 75 mg/m
2
cisplatine gedurende 30-
60 minuten. Voor behandeling nadat eerdere cisplatine bevattende chemotherapie gefaald heeft, is de
aanbevolen dosis 75 mg/m
2,
als monotherapie.
G
Hoofd-halskanker
Patiënten dienen premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie (zowel voor als
na de cisplatinetoediening). Profylactisch G-CSF kan gebruikt worden om het risico op
hematologische toxiciteit te verminderen. In de TAX 323 en TAX 324 studies, ontvingen alle
patiënten van de docetaxel-arm profylactisch antibiotica.
•
•
en
e
Inductie chemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
Voor de inductietherapie van inoperabel, lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-
halsgebied (SCCHN), is de aanbevolen dosering 75 mg/m
2
docetaxel als een 1-uur-durend
infusie, gevolgd door 75 mg/m
2
cisplatine als een 1-uur-durend infuus gegeven op dag 1,
gevolgd door 750 mg/m
2
5-fluorouracil per dag als continue infuus gedurende vijf dagen. Dit
schema dient elke 3 weken toegediend te worden gedurende 4 cycli. Na chemotherapie dienen
patiënten radiotherapie te ontvangen.
Inductie chemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
Voor de inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom (technisch
inoperabel, kleine kans op chirurgische genezing en orgaanbehoud) in het hoofd-halsgebied
(SCCHN), is de aanbevolen dosering 75 mg/m
2
docetaxel als een 1-uur-durend infusie op dag 1,
51
es
m
id
de
Adenocarcinoom van de maag
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m
2
als een 1 uur durend infuus, gevolgd door 75 mg/m
2
cisplatine als een 1- tot 3-uur-durend infuus (beiden alleen gegeven op dag 1), gevolgd door
750 mg/m
2
5-fluorouracil per dag als een 24-uur-durend continue infusie voor 5 dagen, gestart na de
beëindiging van de cisplatine infusie. De behandeling dient elke 3 weken herhaald te worden.
Patiënten dienen premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie voor de
cisplatinetoediening. Profylactisch G-CSF dient gebruikt te worden om het risico op hematologische
toxiciteit te verminderen (zie ook “Doseringsaanpassingen tijdens behandeling”).
ln
ie
tl
Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m² elke 3 weken gedurende 6 cycli. Prednison of prednisolon
5 mg oraal tweemaal daags kan continu worden toegediend.
an
g
er
g
Prostaatkanker
Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m
2
. Prednison of prednisolon 2 maal daags 5 mg oraal wordt
continu toegediend (zie rubriek 5.1).
er
eg
is
t
re
er
d
gevolgd door 100 mg/m
2
cisplatine toegediend als een 30 minuten tot 3 uur durend infusie,
gevolgd door 1000 mg/m
2
5-fluorouracil per dag als continue infusie van dag 1 tot dag 4. Dit
schema dient elke 3 weken toegediend te worden gedurende 3 cycli. Na chemotherapie dienen
patiënten chemoradiotherapie te ontvangen.
Zie voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil de corresponderende samenvatting van de
productkenmerken.
Doseringsaanpassingen tijdens de behandeling:
Algemeen
Docetaxel dient te worden toegediend indien het neutrofielenaantal ten minste
≥
1.500 cellen/mm
3
bedraagt.
Bij patiënten die tijdens behandeling met docetaxel febriele neutropenie, neutrofielenaantal
<500 cellen/ mm
3
gedurende meer dan één week, ernstige of cumulatieve huidreacties dan wel ernstige
perifere neuropathie ondervonden, dient de dosering te worden verlaagd van 100 mg/m
2
naar
75 mg/m
2
en/of van 75 naar 60 mg/m
2
. Indien de patiënt deze reacties blijft ondervinden bij een
dosering van 60 mg/m
2
dient de behandeling te worden gestaakt.
Adjuvante therapie bij borstkanker
Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die docetaxel, doxorubicine en
cyclofosfamide (TAC) adjuvante therapie voor borstkanker krijgen. Bij patiënten die febriele
neutropenie en/of neutropenische infectie krijgen, dient de docetaxel dosering verlaagd te worden naar
60 mg/m2 in alle opvolgende cycli (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Bij patiënten waarbij Graad 3 of 4
stomatitis optreedt, dient de dosis verlaagd te worden tot 60 mg/m
2
.
In combinatie met cisplatine
Voor patiënten die gestart zijn op docetaxel 75 mg/m
2
in combinatie met cisplatine en bij wie de nadir
van de plaatjestelling gedurende de duur van de therapie onder de 25000 cellen/mm
3
ligt, of bij
patiënten die een febriele neutropenie ontwikkelen, of bij patiënten met ernstige niet-hematologische
toxiciteit, dient de docetaxel dosering in volgende behandelingen gereduceerd te worden tot 65 mg/m².
Voor aanpassingen van de cisplatine dosering, zie de corresponderende samenvatting van de
productkenmerken.
In combinatie met capecitabine
•
Voor aanpassingen dosisaanpassingen, zie de samenvatting van de productkenmerken van
capecitabine.
•
Voor patiënten, die voor het eerst van een tweedegraads toxiciteit ontwikkelen, welke nog
manifest is ten tijde van de volgende docetaxel/ capecitabine behandeling, stel de behandeling
uit tot herstel naar de nulde- of eerstegraads en hervat de behandeling op 100% van de originele
dosis.
•
Voor patiënten die een tweede tweedegraads intoxicatie ontwikkelen, of voor de eerste keer een
derdegraads, ongeacht de behandelfase, stel de behandeling uit tot herstel naar de nulde- of
eerstegraads en hervat dan de behandeling met docetaxel 55 mg/m
2
.
•
Bij verder voorkomen van toxiciteit of van vierdegraads toxiciteit, staak de docetaxel dosis.
Voor trastuzumab dosisaanpassingen, zie de Samenvatting van de Productkenmerken van trastuzumab.
In combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
Indien een episode van febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie optreedt
ondanks het gebruik van G-CSF, dient de dosering docetaxel verlaagd te worden van 75 naar
60 mg/m
2
. Indien volgende episodes van gecompliceerde neutropenie optreden, dient de dosis
docetaxel verlaagd te worden van 60 naar 45 mg/m
2
. In geval van trombocytopenie graad 4, dient de
dosis docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60 mg/m
2
. Patiënten dienen niet opnieuw behandeld te
worden met docetaxel cycli totdat het neutrofielenaantal hersteld is tot > 1500 cellen/mm
3
en het
bloedplaatjesaantal hersteld is tot > 100.000 cellen/mm
3
. Indien deze toxiciteit aanhoudt, dient de
behandeling gestaakt te worden (zie rubriek 4.4).
52
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Aanbevolen dosisaanpassingen voor toxiciteiten bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie
met cisplatine en 5-fluorouracil (5-FU):
Toxiciteit
Diarree graad 3
Diarree graad 4
Stomatitis graad 3
Dosisaanpassing
Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%.
Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%.
Eerste episode: verlaag de doses docetaxel en 5-FU met 20%.
Tweede episode: staak de behandeling.
Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%.
Tweede episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende
cycli.
Derde episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%.
Eerste episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende
cycli.
Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%.
Stomatitis graad 4
Voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil, zie de overeenkomstige samenvatting van de
productkenmerken van de fabrikant.
Patiënten die gecompliceerde neutropenie (inclusief verlengde neutropenie, febriele neutropenie of
infectie) ontwikkelden tijdens de voornaamste SCCHN pivotale centrale studies,, werd aanbevolen om
G-CSF te gebruiken voor profylactische bescherming tijdens alle volgende cycli (bijv. dag 6-15).
Speciale patiëntengroepen:
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Docetaxel Teva in nasofaryngeale carcinomen bij kinderen in de
leeftijd van 1 maand tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er is geen relevante toepassing van
Docetaxel Teva bij pediatrische patiënten voor de indicaties borstkanker, niet-kleincellige longkanker,
prostaatkanker, adenocarcinoom van de maag en hoofd-halskanker, uitgezonderd type II en III minder
gedifferentieerde nasofaryngeale carcinomen.
G
Ouderen
Op basis van populatie-farmacokinetische gegevens zijn er geen specifieke instructies voor het gebruik
bij ouderen. In combinatie met capecitabine, bij patiënten van 60 jaar of ouder, wordt een reductie van
de startdosis van capecitabine tot 75% aanbevolen (zie samenvatting van de productkenmerken van
capecitabine).
Wijze van toediening
Voor instructies voor bereiding en toediening van het geneesmiddel, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
53
en
e
es
Patiënten met leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens van docetaxel bij 100 mg/m² als monotherapie is bij
patiënten met zowel transaminasen (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de bovengrens van de
normaalwaarde (ULN) als met alkalische fosfatase hoger dan 2,5 maal de ULN, de aanbevolen
dosering van docetaxel 75 mg/m² (zie rubriek 4.4 en 5.2). Bij patiënten met serumbilirubine > ULN
en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN alsmede alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen
dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.
Voor de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine en
5-fluorouracil, sloot dew centrale klinische studies patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN
geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten
kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij
strikt noodzakelijk. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met verminderde leverfunctie
die werden behandeld met docetaxel in combinatie over de andere indicaties.
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Docetaxel dient niet te worden gebruikt bij patiënten die bij aanvang van de therapie een
neutrofielenaantal van < 1.500 cellen/mm
3
hebben.
Docetaxel dient niet gebruikt te worden bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen, daar er geen
gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Contra-indicaties voor overige middelen zijn ook van toepassing, als deze gecombineerd worden met
docetaxel.
G
Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (TAC),
traden febriele neutropenie en/of neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die primaire G-
CSF profylaxe ontvingen. Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die een
adjuvante behandeling met TAC voor borstkanker krijgen om het risico op gecompliceerde
neutropenie (febriele neutropenie, langdurige neutropenie of neutropenische infectie) te verminderen.
Patiënten die TAC ontvangen, dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Gastro-intestinale reacties
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met neutropenie, in het bijzonder zij die risico lopen op het
ontwikkelen van gastro-intestinale complicaties. Hoewel de meerderheid van de gevallen optrad
tijdens de eerste of tweede cyclus van het schema met docetaxel, kon zich op ieder moment
enterocolitis ontwikkelen. Dit kon fataal zijn, zelfs al op de eerste dag van optreden. Patiënten dienen
nauwgezet te worden gemonitord op vroege tekenen van ernstige gastro-intestinale toxiciteit (zie
rubrieken 4.2, 4.4 Hematologie, en 4.8).
en
e
es
m
id
de
Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil (TCF), traden
febriele neutropenie en neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die profylactisch G-CSF
ontvingen. Patiënten behandeld met TCF dienen profylactisch G-CSF te ontvangen om het risico op
gecompliceerde neutropenie (febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie)
te verminderen. Patiënten die TCF ontvangen dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubriek 4.2
en 4.8).
ln
ie
In het geval tijdens een kuur van de docetaxelbehandeling ernstige neutropenie (< 500 cellen/mm
3
gedurende zeven of meer dagen) optreedt, wordt aangeraden de dosering van de volgende kuren te
verlagen of passende symptomatische maatregelen te nemen (zie rubriek 4.2).
tl
an
g
54
Neutropenie is de meest frequent optredende bijwerking van docetaxel. Neutrofiel nadirs vonden na
een mediane duur van 7 dagen plaats maar dit interval kan korter zijn bij intensief voorbehandelde
patiënten. Bij alle patiënten die docetaxel toegediend krijgen dienen frequente bepalingen van het
totale aantal bloedcellen te worden uitgevoerd. Patiënten dienen pas verder te worden behandeld met
docetaxel nadat het neutrofielenaantal is hersteld tot ≥
1.500 cellen/mm
3
(zie rubriek 4.2).
er
g
er
Hematologie
eg
is
t
Voor borst- en niet-kleincellige longkanker kan premedicatie -bestaande uit een oraal corticosteroïd
zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. tweemaal daags 8 mg) gedurende 3 dagen, startende één dag
voor de docetaxeltoediening, tenzij gecontra-indiceerd-, de incidentie en ernst van vochtretentie
alsmede de ernst van de overgevoeligheidsreacties verminderen. Voor prostaatkanker is de
premedicatie oraal dexamethason 8 mg, 12 uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxel toediening (zie
rubriek 4.2).
re
er
d
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheidsreacties
Patiënten dienen nauwkeurig te worden geobserveerd op overgevoeligheidsreacties met name
gedurende de eerste en tweede infusie. Overgevoeligheidsreacties kunnen optreden binnen enkele
minuten na aanvang van de docetaxelinfusie, dus voorzieningen voor de behandeling van hypotensie
en bronchospasmen dienen beschikbaar te zijn. Indien overgevoeligheidsreacties optreden, vereisen
lichte symptomen zoals flushing of lokale huidreacties geen onderbreking van de behandeling. Echter,
ernstige reacties zoals ernstige hypotensie, bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem vereisen
onmiddellijke beëindiging van de docetaxelinfusie en passende behandeling. Patiënten bij wie ernstige
overgevoeligheidsreacties zijn ontwikkeld, dienen niet opnieuw aan docetaxel te worden blootgesteld.
Patiënten die eerder een overgevoeligheidsreactie hadden op paclitaxel lopen mogelijk risico op het
ontwikkelen van een overgevoeligheidsreactie op docetaxel, waaronder ernstigere
overgevoeligheidsreacties. Deze patiënten dienen zorgvuldig te worden gemonitord tijdens instelling
van behandeling met docetaxel.
Huidreacties
Vochtretentie
Ademhalingsstoornissen
G
Patiënten met leverfunctiestoornissen
Bij patiënten die werden behandeld met 100 mg/m
2
docetaxel monotherapie met serum-
transaminasenspiegels (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de ULN en gelijktijdig een alkalische
fosfatase spiegel hoger dan 2,5 maal de ULN, is er een hoger risico op ontwikkeling van ernstige
bijwerkingen zoals toxische dood inclusief sepsis en gastrointestinale bloedingen die dodelijk kunnen
verlopen, febriele neutropenie, infecties, trombocytopenie, stomatitis en asthenie. Daarom is de
aanbevolen dosering van docetaxel bij de patiënten met verhoogde leverfunctietestwaarden (LFT’s)
75 mg/m
2
en LFT’s dienen te worden bepaald bij aanvang en voor elke cyclus (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met serumbilirubine > ULN en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN en gelijktijdig
alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel
niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.
55
en
e
Er zijn gevallen van acuut respiratoir distress syndroom, interstitiële pneumonie/pneumonitis,
interstitiële longziekte, longfibrose en respiratoir falen gemeld; deze kunnen een fatale afloop hebben.
Gevallen van bestralingspneumonitis werden gemeld bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie
ondergaan.
Indien er zich nieuwe longsymptomen ontwikkelen of bestaande verergeren, moet de patiënt
nauwkeurig opgevolgd worden, onmiddellijk onderzocht worden en de aangewezen behandeling
krijgen. Onderbreking van de docetaxelbehandeling is aanbevolen tot de diagnose beschikbaar is.
Vroegtijdig gebruik van ondersteunende zorgmaatregelen kunnen de toestand helpen verbeteren. Het
nut om de docetaxelbehandeling te hervatten, moet nauwkeurig geëvalueerd worden.
es
m
id
de
ln
ie
Patiënten met ernstige vochtretentie zoals pleurale effusie, pericardiale effusie en ascites dienen
nauwkeurig te worden gecontroleerd.
tl
an
g
Ernstige cutane bijwerkingen (SCAR’s) zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale
necrolyse (TEN) en acute veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) werden gemeld bij
behandeling met docetaxel. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen
van ernstige huidreacties en moeten nauwkeurig worden opgevolgd. Indien er tekenen en symptomen
worden waargenomen die suggestief zijn voor deze reacties, moet stopzetting van de
docetaxelbehandeling worden overwogen.
er
g
er
eg
is
t
Plaatselijk huiderytheem van de extremiteiten (handpalmen en voetzolen) met oedeem gevolgd door
desquamatie is waargenomen. Ernstige symptomen zoals erupties gevolgd door desquamatie, die
leidden tot de onderbreking of beëindiging van de docetaxelbehandeling, zijn gemeld (zie rubriek 4.2).
re
er
d
Voor de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine en
5-fluorouracil, sloot de centrale klinische studies patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN
geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten
kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij
strikt noodzakelijk. Over combinatiebehandeling met docetaxel van patiënten met verminderde
leverfunctie zijn geen gegevens beschikbaar over de andere indicaties.
Patiënten met nierfunctiestoornissen
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen die behandeld
werden met docetaxel.
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubriek 4.2).
Cardiale toxiciteit
Hartfalen werd waargenomen bij patiënten die docetaxel in combinatie met trastuzumab kregen, met
name na antracycline (doxorubicine of epirubicine) bevattende therapie. Dit kan matig tot ernstig zijn
en is geassocieerd met overlijden (zie rubriek 4.8).
G
Tweede primaire maligniteiten zijn gemeld toen docetaxel werd toegediend in combinatie met
antikankerbehandelingen waarvan bekend is dat ze verband houden met tweede primaire
maligniteiten. Tweede primaire maligniteiten (waaronder acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch
syndroom en non-Hodgkin-lymfoom) kunnen enkele maanden of jaren na behandeling met docetaxel
optreden. Patiënten moeten gecontroleerd worden op tweede primaire maligniteiten (zie rubriek 4.8).
Tumorlysissyndroom
Tumorlysissyndroom is gemeld bij het gebruik van docetaxel na de eerste of tweede cyclus (zie
rubriek 4.8). Patiënten die risico lopen op tumorlysissyndroom (bv. patiënten met verminderde
nierfunctie, hyperurikemie, een omvangrijke tumor, snelle progressie) dient men nauwgezet te
controleren. Aanbevolen wordt om uitdroging te corrigeren en hoge urinezuurwaarden te behandelen
voordat de behandeling wordt opgestart.
en
e
es
Tweede primaire maligniteiten
m
id
de
Cystoïd macula-oedeem (CMO) werd gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel. Patiënten
met een verminderd gezichtsvermogen moeten onmiddellijk een volledig oftalmologisch onderzoek
ondergaan. Indien CMO wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met docetaxel gestopt te
worden en moet een geschikte behandeling worden opgestart (zie rubriek 4.8).
ln
Oogaandoeningen
ie
Ventriculaire aritmie, waaronder ventriculaire tachycardie (soms fataal), is gemeld bij patiënten die
werden behandeld met docetaxel als onderdeel van een combinatiebehandeling, met inbegrip van
doxorubicine, 5-fluorouracil en/of cyclofosfamide (zie rubriek 4.8).
Evaluatie van de hartfunctie bij aanvang wordt aanbevolen.
tl
an
g
56
er
g
Indien patiënten kandidaten zijn voor behandeling met docetaxel in combinatie met trastuzumab, dient
de hartfunctie beoordeeld te worden. De hartfunctie dient verder te worden gemonitord (bijv. elke 3
maanden) om patiënten die hartfunctiestoornissen ontwikkelen te identificeren. Voor meer details, zie
de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.
er
eg
is
t
re
er
d
Centraal zenuwstelsel
Overige
Anticonceptieve maatregelen dienen zowel door mannen als vrouwen te worden genomen tijdens de
behandeling en door mannen gedurende ten minste 6 maanden na beëindiging van de behandeling (zie
rubriek 4.6).
Het gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine,
indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) dient te worden
vermeden (zie rubriek 4.5).
Aanvullende waarschuwingen voor gebruik in adjuvante behandeling van borstkanker
G
Waarschuwingen voor gebruik bij castratieresistente prostaatkanker
Van de 333 patiënten die behandeld werden met docetaxel elke 3 weken in een prostaatkanker studie
(TAX 327), waren 209 patiënten 65 jaar of ouder en 68 patiënten ouder dan 75 jaar. Bij patiënten
behandeld met 3-wekelijks docetaxel was de incidentie van gerelateerde nagelveranderingen bij
patiënten ouder dan 65 jaar meer dan 10% hoger in vergelijking met jongere patiënten. De incidentie
van gerelateerde koorts, diarree, anorexie en perifeer oedeem bij patiënten ouder dan 75 jaar was meer
dan 10% hoger in vergelijking met patiënten jonger dan 65 jaar.
Waarschuwingen voor gebruik bij hormoongevoelige prostaatkanker
Van de 545 patiënten die werden behandeld met docetaxel elke 3 weken in een hormoongevoelige
prostaatkankerstudie (STAMPEDE), waren 296 patiënten 65 jaar of ouder en 48 patiënten 75 jaar of
ouder. Meer patiënten van ≥
65 jaar in de docetaxelgroep meldden overgevoeligheidsreacties,
neutropenie, anemie, vochtretentie, dyspneu en nagelveranderingen in vergelijking met patiënten
jonger dan 65 jaar. Geen van deze toenames in frequentie bereikte 10% verschil met de controlegroep.
Bij patiënten die 75 jaar of ouder waren, werden, in vergelijking met jongere patiënten, neutropenie,
anemie, diarree, dyspneu en infectie van de bovenste luchtwegen gemeld met een hogere incidentie
(ten minste 10% hoger).
Waarschuwingen voor gebruik bij adenocarcinoom van de maag
57
en
e
es
m
id
de
Ouderen
Waarschuwingen voor gebruik bij adjuvante behandeling van borstkanker
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten > 70 jaar met docetaxel in combinatie met
doxorubicine en cyclofosfamide
ln
ie
Patiënten met 4 of meer positieve klieren
Aangezien het voordeel, waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren, niet statistisch
significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risicoverhouding
voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse
(zie rubriek 5.1).
tl
an
g
er
g
Congestief hartfalen (CHF)
Patiënten dienen gecontroleerd te worden op symptomen van congestief hartfalen gedurende de
therapie en de follow-upperiode. Bij patiënten behandeld met het TAC-regime voor klierpositieve
borstkanker werd aangetoond dat het risico op CHF hoger is gedurende het eerste jaar na behandeling
(zie rubrieken 4.8 en 5.1).
er
eg
is
t
Gastrointestinale reacties
Symptomen zoals beginnende abdominale pijn en gevoeligheid, koorts, diarree, met of zonder
neutropenie kunnen vroege symptomen zijn van ernstige gastrointestinale toxiciteit en dienen direct
geëvalueerd en behandeld te worden.
re
er
d
Gecompliceerde neutropenie
Bij patiënten met gecompliceerde neutropenie (verlengde neutropenie, febriele neutropenie of
infecties), dient G-CSF en dosisverlaging te worden overwogen (zie rubriek 4.2).
Onder de 300 patiënten (221 patiënten in fase III en 79 patiënten in fase II van de studie) behandeld
met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil in de maagkanker studie, waren 74
patiënten 65 jaar of ouder en 4 patiënten 75 jaar of ouder. Ernstige bijwerkingen traden vaker op bij
ouderen dan bij jongere patiënten.
De volgende bijwerkingen (alle graden) traden ≥
10% hoger op bij patiënten die 65 jaar of ouder
waren dan bij de jongere patiënten: lethargie, stomatitis, neutropenische infectie.
Ouderen behandeld met TCF dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
Hulpstoffen
Ethanol
Dit middel bevat 723 mg alcohol (watervrij ethanol) per injectieflacon (25,1% w/w).
Als een dosis van 100 mg/m
2
van dit geneesmiddel wordt toegediend aan een volwassene van 70 kg
leidt dit tot een blootstelling van 23 mg/kg ethanol. Dit kan een stijging van de
bloedalcoholconcentratie (BAC) veroorzaken van ongeveer 4 mg/100 ml.
Ter vergelijking: als een volwassene een glas wijn of 500 ml bier drinkt dan is de BAC waarschijnlijk
50 mg/100 ml.
Aangezien dit middel meestal over een periode van 1 uur wordt toegediend, zal het effect van alcohol
minder zijn.
Gelijktijdig gebruik van medicijnen die bijvoorbeeld propyleenglycol of ethanol bevatten kan leiden
tot accumulatie van ethanol en bijwerkingen veroorzaken, in het bijzonder bij jonge kinderen met lage
of immature metabole capaciteit.
Schadelijk voor patiënten die lijden aan alcoholisme.
Er dient rekening gehouden te worden met zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven en
kinderen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers, kan er, door een verminderd metabolisme, een
toename zijn in het optreden van docetaxelbijwerkingen. Indien gelijktijdig gebruik van een sterke
CYP3A4-remmer (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, indinavir, nefazodon, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) niet vermeden kan worden, is nauwkeurige
klinische monitoring noodzakelijk en kan een dosisaanpassing van docetaxel aangewezen zijn
gedurende de behandeling met de sterke CYP3A4-remmer (zie rubriek 4.4). In een farmacokinetische
studie met 7 patiënten leidde de gelijktijdige toediening van docetaxel met de sterke CYP3A4-remmer
ketoconazol tot een significante afname van de docetaxelklaring met 49%.
De farmacokinetiek van docetaxel in de aanwezigheid van prednison is bestudeerd bij patiënten met
gemetastaseerde prostaatkanker. Docetaxel wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en van prednison is
bekend dat het inductie geeft van CYP3A4. Er werd geen statistisch significant effect van prednison
op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
58
G
en
e
Uit
in vitro
studies is gebleken dat het metabolisme van docetaxel kan worden beïnvloed door de
gelijktijdige toediening van stoffen die cytochroom P450-3A induceren, remmen of er door
gemetaboliseerd worden (en dus de enzymen competitief kunnen remmen) zoals cyclosporine,
ketoconazol en erytromycine. In verband hiermee is voorzichtigheid geboden bij patiënten die
gelijktijdig met deze geneesmiddelen behandeld worden aangezien de kans op een significante
interactie bestaat.
es
m
id
de
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan invloed hebben op de werking van andere
geneesmiddelen.
ln
ie
tl
Er moet aandacht worden geschonken aan de mogelijke effecten op het centrale zenuwstelsel.
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Docetaxel heeft een sterke eiwitbinding (> 95%). Hoewel de mogelijke
in-vivo
interactie van
docetaxel met gelijktijdig toegediende medicatie niet formeel is onderzocht, is uit
in-vitro-interactie-
onderzoek gebleken dat stoffen met een sterke eiwitbinding zoals erytromycine, difenhydramine,
propranolol, propafenon, fenytoïne, salicylaat, sulfamethoxazol en natriumvalproaat geen invloed
hebben op de eiwitbinding van docetaxel. Ook heeft dexamethason geen invloed op de eiwitbinding
van docetaxel. Docetaxel beïnvloedt de eiwitbinding van digitoxine niet.
De farmacokinetiek van docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide werd niet beïnvloed bij
gelijktijdige toediening.
Beperkte data afkomstig van één enkele ongecontroleerde studie suggereerde een interactie tussen
docetaxel en carboplatine. Indien gecombineerd met docetaxel, was de klaring van carboplatine
ongeveer 50% hoger dan eerder gerapporteerde waarden bij carboplatine monotherapie.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden bij wie docetaxel wordt toegediend moet worden geadviseerd
niet zwanger te worden en direct de behandelend arts te waarschuwen in het geval dit toch gebeurt.
Borstvoeding
Docetaxel is een lipofiele stof maar het is niet bekend of het in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Daarom moet, gezien de kans op bijwerkingen bij zuigelingen, de borstvoeding worden gestaakt
tijdens de behandeling met docetaxel.
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Tijdens de behandeling moet een effectieve anticonceptiemethode gebruikt worden.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel en de bijwerkingen van het
product kunnen een nadelig effect hebben op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te
bedienen (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Patiënten dienen derhalve te worden gewaarschuwd voor de
potentiële gevolgen die de hoeveelheid alcohol en de bijwerkingen van dit geneesmiddel hebben op de
rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, en te worden geadviseerd niet te rijden
of machines te bedienen als zij deze bijwerkingen tijdens de behandeling ervaren.
4.8
Bijwerkingen
G
Samenvatting van het veiligheidsprofiel voor alle indicaties
De bijwerkingen die worden beschouwd als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de toediening
van docetaxel, zijn verkregen uit:
•
1312 en 121 patiënten die werden behandeld met respectievelijk 100 mg/m
2
en 75 mg/m
2
59
en
e
es
m
id
de
Vruchtbaarheid
In niet-klinische studies is naar voren gekomen dat docetaxel genotoxische effecten heeft en de
vruchtbaarheid van mannen kan aantasten (zie rubriek 5.3). Daarom mogen mannen die behandeld
worden met docetaxel geen kind verwekken tijdens en tot en met 6 maanden na de behandeling en
worden zij geadviseerd om advies in te winnen over het conserveren van sperma vóór de behandeling.
ln
ie
tl
an
g
er
g
er
Zwangerschap
Er is geen informatie beschikbaar over het gebruik van docetaxel bij zwangere vrouwen. Gebleken is
dat docetaxel bij konijnen en ratten zowel embryo- als foetotoxisch is en dat bij ratten de
vruchtbaarheid vermindert. Zoals bij andere cytotoxische geneesmiddelen, kan docetaxel schade aan
de foetus toebrengen wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen. Daarom dient docetaxel
niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij duidelijk geïndiceerd.
eg
is
t
re
er
d
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De meest frequent optredende bijwerking van docetaxel alleen zijn neutropenie (die reversibel en niet-
cumulatief was; de mediane dag tot aan de nadir was 7 dagen en de mediane duur van ernstige
neutropenie (< 500 cellen/mm
3
) was 7 dagen), anemie, alopecia, misselijkheid, braken, stomatitis,
diarree en asthenie. De ernst van de bijwerkingen van docetaxel kan verhoogd zijn, wanneer docetaxel
in combinatie met andere chemotherapeutische middelen wordt gegeven.
Voor de combinatie met trastuzumab zijn bijwerkingen (alle graden) met een frequentie van > 10%
weergegeven. Er was een toename van bijwerkingen (40% vs 31%) en Graad 4 bijwerkingen (34% vs
23%) in de trastuzumab groep vergeleken met docetaxel monotherapie.
Voor de combinatie met capecitabine, de meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde
bijwerkingen (≥
5%) gemeld in een fase III studie bij borstkankerpatiënten, bij wie de behandeling met
een antracyclinederivaat faalde, worden weergegeven (zie capecitabine Samenvatting van de
Productkenmerken).
Voor de combinatie met ADT en met prednison of prednisolon (STAMPEDE-studie) worden de
bijwerkingen die optraden tijdens de 6 behandelingscycli met docetaxel en met een minimaal 2%
hogere incidentie in de docetaxelgroep vergeleken met de controlegroep, gepresenteerd aan de hand
van de CTCAE-beoordelingsschaal.
De volgende bijwerkingen zijn vaak gerapporteerd met docetaxel:
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheidsreacties zijn in het algemeen opgetreden binnen enkele minuten na aanvang van de
infusie met docetaxel en waren meestal licht tot matig. De meest frequent gemelde symptomen waren
flush, rash met of zonder pruritus, pijn op de borst, rugpijn, dyspneu en door geneesmiddel
geïnduceerde koorts of rillingen. Ernstige reacties waren gekenmerkt door hypotensie en/of
bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem (zie rubriek 4.4).
Zenuwstelselaandoeningen
60
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
g
Deze bijwerkingen zijn beschreven, gebruik makend van de NCI Common Toxicity Criteria (graad
3 = G3; graad 3-4 = G3/4; graad 4 = G4), de COSTART en de MedDRA terminologie. De aanduiding
van de frequentie is als volgt: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥
1/100 tot <
1/10) soms (≥
1/1000 tot
<
1/100), zelden (≥
1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
er
eg
is
t
re
er
d
docetaxel als monotherapie.
258 patiënten die met docetaxel in combinatie met doxorubicine werden behandeld .
406 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine.
92 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met trastuzumab.
255 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met capecitabine.
332 patiënten (TAX 327) die docetaxel kregen in combinatie met prednison of prednisolon
(klinisch relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
1276 patiënten (respectievelijk 744 en 532 in TAX 316 en GEICAM 9805) die docetaxel kregen
in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (klinisch relevante behandelinggerelateerde
bijwerkingen zijn weergegeven).
300 patiënten met adenocarcinoom van de maag (221 patiënten in fase III van de studie en
79 patiënten in fase II) die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
(klinisch relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven)
174 en 251 hoofd-halskankerpatiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-
fluorouracil (klinisch relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
545 patiënten (STAMPEDE-studie) die docetaxel kregen in combinatie met prednison of
prednisolon en ADT.
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubrieken 4.2 en
4.4). Lichte tot matige neurosensorische verschijnselen worden gekarakteriseerd door paresthesie,
dysesthesie of (brandende) pijn. Neuromotorische voorvallen worden voornamelijk gekarakteriseerd
door zwakte.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Reversibele huidreacties zijn waargenomen en werden in het algemeen als licht tot matig beschouwd.
Reacties werden gekenmerkt door een rash inclusief lokale erupties voornamelijk op de voeten en
handen (inclusief ernstig hand-voetsyndroom), maar ook op de armen, gezicht of borstkas, en zijn
vaak geassocieerd met pruritus. Over het algemeen traden erupties op binnen een week na infusie met
docetaxel. Ernstige symptomen zoals erupties die werden gevolgd door desquamatie, die zelden
leidden tot onderbreking of stopzetten van de behandeling met docetaxel, zijn minder frequent gemeld
(zie rubrieken 4.2 en 4.4 ). Ernstige aandoeningen van de nagel worden gekenmerkt door hypo- of
hyperpigmentatie en soms pijn en onycholyse.
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
m
id
de
ln
Infecties en parasitaire
aandoeningen
ie
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
en
e
es
Perifere sensorische
neuropathie (G3:
4,1%);
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4:
4%)
Dysgeusie (ernstig:
0,07%)
Aritmie (G3/4: 0,7%)
Hypotensie;
Hypertensie;
Hemorragie
61
G
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
tl
MedDRA systeem
orgaanklassen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infecties (G3/4: 5,7%;
inclusief sepsis en
pneumonie, fataal in
1,7%)
Neutropenie (G4:
76,4%);
Anemie (G3/4: 8,9%);
Febriele neutropenie
Hypersensitiviteit
(G3/4: 5,3%)
Anorexia
an
g
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor Docetaxel 100 mg/m
2
monotherapie
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Infectie gerelateerd aan
G4 neutropenie (G3/4:
4,6%)
Trombocytopenie (G4:
0,2%)
Soms voorkomende
bijwerkingen
er
g
Reacties op de plaats van infusie waren in het algemeen mild en bestonden uit hyperpigmentatie,
ontsteking, rode of droge huid, flebitis of extravasatie en zwelling van de vene. Vochtretentie inclusief
bijwerkingen zoals perifeer oedeem en minder frequent pleurale effusie, pericardiale effusie, ascites en
gewichtstoename zijn gerapporteerd. Het perifeer oedeem begint meestal bij de lage extremiteiten en
kan gegeneraliseerd worden met een gewichtstoename van 3 kg of meer. Vochtretentie is cumulatief
in incidentie en ernst (zie rubriek 4.4).
er
eg
is
t
Hartfalen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
re
er
d
MedDRA systeem
orgaanklassen
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Dyspneu (ernstig:
2,7%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
Huid- en
onderhuidaandoeninge
n
Skeletspierstelsel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Artralgie
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen voor borstkanker voor Docetaxel 100 mg/m
2
monotherapie
G
Zenuwstelselaandoeningen
Van 35,3% van de patiënten die neurotoxiciteit ontwikkelden na monotherapie met docetaxel
100 mg/m
2
, zijn gegevens beschikbaar over het herstel ervan. De verschijnselen waren spontaan
reversibel binnen 3 maanden.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer zelden: een geval van niet reversibele alopecia aan het einde van de studie. 73% van de
huidreacties waren reversibel binnen 21 dagen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
De mediane cumulatieve dosis totdat de behandeling werd onderbroken, was meer dan 1.000 mg/m
2
en de mediane tijd die nodig was voor herstel van de vochtretentie was 16,4 weken (tussen 0 en 42
weken). Het optreden van matige en ernstige retentie wordt vertraagd (mediane cumulatieve dosis:
818,9 mg/m
2
) bij patiënten met premedicatie in vergelijking tot patiënten zonder premedicatie
(mediane cumulatieve dosis: 489,7 mg/m
2
). Echter, het is gemeld bij sommige patiënten tijdens de
eerste cycli.
62
en
e
es
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zelden: bloedingen gerelateerd aan graad 3/4 trombocytopenie.
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
g
Vochtretentie (ernstig:
6,5%)
Asthenie (ernstig:
11,2%);
Pijn
Reactie op de
infusieplaats; Pijn op
de borst niet
gerelateerd aan het hart
(ernstig: 0,4%)
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 5%);
Verhoogd G3/4 bloed
alkaline fosfatase
(< 4%);
Verhoogd G3/4 AST
(< 3%);
Verhoogd G3/4 ALT
(< 2%)
er
eg
is
t
Stomatitis (G3/4:
5,3%);
Diarree (G3/4: 4%);
Misselijkheid (G3/4:
4%);
Braken (G3/4: 3%)
Alopecia; Huidreactie
(G3/4: 5,9%);
Nagelaandoeningen
(ernstig: 2,6%)
Myalgie (ernstig:
1,4%)
re
er
d
Constipatie (ernstig:
0,2%);
Buikpijn (ernstig: 1%);
Gastrointestinale
hemorragie (ernstig:
0,3%)
Oesofagitis (ernstig:
0,4%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij niet-kleincellige longkanker voor Docetaxel 75 mg/m
2
monotherapie
MedDRA systeem orgaan
klassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Anorexia
Perifere sensorische neuropathie
(G3/4: 0,8%)
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Infecties (G3/4: 5%)
Neutropenie (G4: 54,2%);
Anemie (G3/4: 10,8%);
Trombocytopenie (G4: 1,7%)
Febriele neutropenie
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Maagdarmstelselaandoeningen
Onderzoeken
m
id
de
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
ln
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
ie
tl
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Misselijkheid (G3/4: 3,3%);
Stomatitis (G3/4: 1,7%);
Braken (G3/4: 0,8%);
Diarree (G3/4: 1,7%)
Alopecia;
Huidreactie (G3/4: 0,8%)
er
g
an
g
63
Asthenie (ernstig: 12,4%);
Vochtretentie (ernstig: 0,8%);
Pijn
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 2%)
G
MedDRA systeem
orgaan klassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelsel-
aandoeningen
en
e
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor Docetaxel 75 mg/m
2
in combinatie met
doxorubicine
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 7,8%)
Neutropenie (G4:
91,7%);
Anemie (G3/4: 9,4%);
Febriele neutropenie;
Trombocytopenie (G4:
0,8%)
Hypersensitiviteit
(G3/4: 1,2%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
Immuunsysteem-
aandoeningen
es
er
Constipatie
Nagelaandoeningen (ernstig:
0,8%)
Myalgie
eg
is
t
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4: 2,5%)
Aritmie (niet ernstig)
Hypotensie
re
er
d
Hypersensitiviteit (niet
ernstig)
MedDRA systeem
orgaan klassen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Anorexia
Soms voorkomende
bijwerkingen
Perifere sensorische
neuropathie (G3: 0,4%)
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4:
0,4%)
Hartfalen; Aritmie (niet
ernstig)
Hypotensie
Huid- en onderhuid-
aandoeningen
tl
Skeletspierstelsel-en
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Asthenie (ernstig: 8,1%);
Vochtretentie (ernstig:
1,2%);
Pijn
an
g
64
Reactie op de
infusieplaats
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij niet-kleincellige longkanker voor Docetaxel 75 mg/m
2
in
combinatie met cisplatine
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
en
e
es
MedDRA systeem
orgaan klassen
m
id
de
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 2,5%);
Verhoogd G3/4 bloed
alkaline fosfatase
(< 2,5%)
er
g
Verhoogd G3/4 AST
(< 1%);
Verhoogd G3/4 ALT
(< 1%)
Soms voorkomende
bijwerkingen
Myalgie
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 5,7%)
Neutropenie (G4:
51,5%);
Anemie (G3/4: 6,9%);
Trombocytopenie (G4:
0,5%)
Hypersensitiviteit
(G3/4: 2,5%)
Anorexia
ln
ie
Vaak voorkomende
bijwerkingen
G
Febriele neutropenie
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
er
Misselijkheid (G3/4:
5%);
Stomatitis (G3/4: 7,8%);
Diarree (G3/4: 6,2%);
Braken (G3/4: 5%);
Constipatie
Alopecia;
Nagelaandoeningen
(ernstig: 0,4%);
Huidreactie (niet ernstig)
eg
is
t
re
er
d
MedDRA systeem
orgaan klassen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Perifere sensorische
neuropathie (G3:
3,7%);
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4:
2%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Misselijkheid (G3/4:
9,6%);
Braken (G3/4: 7,6%);
Diarree (G3/4: 6,4%);
Stomatitis (G3/4: 2%)
Alopecia;
Nagelaandoeningen
(ernstig: 0,7%);
Huidreactie (G3/4:
0,2%)
Myalgie (ernstig:
0,5%)
Asthenie (ernstig:
9,9%);
Vochtretentie (ernstig:
0,7%);
Koorts (G3/4: 1,2%)
Huid- en onderhuid-
aandoeningen
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor Docetaxel 100 mg/m
2
in combinatie met
trastuzumab
G
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Oogaandoeningen
Hartaandoeningen
en
e
MedDRA systeem orgaan
klassen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
es
m
id
de
ln
Onderzoeken
ie
tl
Skeletspierstelsel-en
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
an
g
65
Reactie op de
infusieplaats; Pijn
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (2,1%);
Verhoogd G3/4 ALT
(1,3%)
er
g
Verhoogd G3/4 AST
(0,5%);
Verhoogd G3/4 bloed
alkaline fosfatase
(0,3%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Hartfalen
Zeer vaak voorkomende
bijwe1rkingen
Neutropenie (G3/4: 32%);
Febriele neutropenie (inclusief
neutropenie gerelateerd aan
koorts en antibiotica gebruik) of
neutropenische sepsis
Anorexia
Slapeloosheid
Paresthesie; Hoofdpijn;
Dysgeusie; Hypoasthesie
Toegenomen traanafscheiding;
Conjunctivitis
er
eg
is
t
re
er
d
Aritmie (G3/4: 0,7%)
Hypotensie (G3/4:
0,7%)
Constipatie
Hartfalen
MedDRA systeem orgaan
klassen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Lethargie
Onderzoeken
MedDRA systeem
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
en
e
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor Docetaxel 75 mg/m
2
in combinatie met
capecitabine
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Orale candidiasis (G3/4: < 1%)
Trombocytopenie (G3/4: 3%)
Dehydratie (G3/4: 2%);
Duizeligheid;
Hoofdpijn (G3/4: < 1%);
Perifere neuropathie
G
es
Oogaandoeningen
m
id
de
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak: Hematologische toxiciteit was verhoogd bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen
t.o.v. docetaxel alleen (32% graad 3/4 neutropenie versus 22%, op basis van de NCI-CTC criteria).
Echter, dit kan een onderschatting zijn, omdat het bekend is dat alleen een dosering van 100 mg/m
2
docetaxel alleen, resulteert in neutropenie in 97% van de patiënten, 76% graad 4 gebaseerd op een
dieptepunt van het bloedbeeld .De incidentie van febriele neutropenie/ neutropene sepsis was eveneens
verhoogd bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen (23% versus 17% bij patiënten behandeld
met alleen docetaxel).
ln
Neutropenie (G3/4: 63%);
Anemie (G3/4: 10%)
Anorexia (G3/4: 1%);
Afgenomen eetlust
Dysgeusie (G3/4: < 1%);
Paresthesie (G3/4: < 1%)
Toegenomen traanafscheiding
ie
tl
Hartaandoeningen
Symptomatisch hartfalen werd gezien in 2,2% van de patiënten die docetaxel en trastuzumab kregen
t.o.v. 0% van de patiënten die enkel docetaxel kregen. In de docetaxel plus trastuzumab-arm had 64%
van de patiënten eerder antracycline als adjuvante therapie gekregen t.o.v. 55% in de docetaxel –arm.
an
g
66
er
g
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen voor borstkanker voor Docetaxel 100 mg/m
2
in
combinatie met trastuzumab
er
eg
is
t
re
er
d
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak voorkomende
bijwe1rkingen
Lymfeoedeem
Epistaxis; Pijn in
strottenhoofd/keel;
Neus/keelontsteking; Dyspneu;
Hoesten; Rinorroe
Misselijkheid; Diarree; Braken;
Constipatie; Stomatitis;
Dyspepsie; Buikpijn
Alopecia; Erytheem; Rash;
Nagelaandoeningen
Myalgie; Artralgie; Pijn in de
extremiteiten; Botpijn; Rugpijn
Asthenie; Perifeer oedeem;
Pyrexie; Moeheid; Ontsteking
van de slijmvliezen; Pijn;
Griepverschijnselen; Pijn op de
borst; Koude rillingen
Gewichtstoename
Vaak voorkomende
bijwerkingen
MedDRA systeem
orgaanklassen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Pijn in strottenhoofd/keel
(G3/4: 2%)
Stomatitis (G3/4: 18%);
Diarree (G3/4: 14%);
Misselijkheid (G3/4: 6%);
Braken (G3/4: 4%);
Constipatie (G3/4: 1%);
Buikpijn (G3/4: 2%);
Dyspepsie
Hand-voetsyndroom (G3/4:
24%)
Alopecia (G3/4: 6%);
Nagelaandoeningen (G3/4: 2%)
Myalgie (G3/4: 2%);
Artralgie (G3/4: 1%)
Asthenie (G3/4: 3%);
Pyrexie (G3/4: 1%);
Moeheid/zwakte (G3/4: 5%);
Perifeer oedeem (G3/4: 1%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Dyspneu (G3/4: 1%);
Hoesten (G3/4: < 1%);
Epistaxis (G3/4: < 1%)
Pijn in de bovenbuik; Droge
mond
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
en
e
MedDRA systeem orgaan
klassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
m
id
de
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 3,3%)
Neutropenie (G3/4: 32%);
Anemie (G3/4: 4,9%)
Anorexia (G3/4: 0,6%)
Perifere sensorische
neuropathie
(G3/4: 1,2%);
Dysgeusie (G3/4: 0%)
ie
tl
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker voor
Docetaxel 75 mg/m
2
in combinatie met prednison of prednisolon
an
g
67
ln
es
G
Oogaandoeningen
Hartaandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
er
g
er
eg
is
t
Gewichtsverlies;
Verhoogd bloed bilirubine
(G3/4: 9%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Trombocytopenie (G3/4: 0,6%);
Febriele neutropenie
Hypersensitiviteit (G3/4: 0,6%)
Perifeer motorische neuropathie
(G3/4: 0%)
Toegenomen traanafscheiding
(G3/4: 0,6%)
Afname linkerventrikelfunctie
(G3/4: 0,3%)
Epistaxis (G3/4: 0%);
Dyspneu (G3/4: 0,6%);
Hoesten (G3/4: 0%)
re
er
d
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Dermatitis;
Erythemateuze uitslag (G3/4:
< 1%);
Nagelverkleuring;
Onycholyse (G3/4: 1%)
Pijn in de extremiteiten (G3/4:
< 1%);
Rugpijn (G3/4: 1%);
Lethargie;
Pijn
MedDRA systeem orgaan
klassen
Maagdarmstelselaandoeningen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Misselijkheid (G3/4: 2,4%);
Diarree (G3/4: 1,2%);
Stomatitis/faryngitis (G3/4:
0,9%);
Braken (G3/4: 1,2%)
Alopecia;
Nagelaandoeningen (niet
ernstig)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Exfoliatieve uitslag (G3/4:
0,3%)
Artralgie (G3/4: 0,3%);
Myalgie (G3/4: 0,3%)
Vermoeidheid (G3/4: 3,9%);
Vochtretentie (ernstig: 0,6%)
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Endocriene aandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
an
g
68
Neutropenie (G3-4: 12%)
Anemie
Febriele neutropenie (G3-4:
15%)
tl
ie
Zenuwstelselaandoeningen
m
id
de
ln
Slapeloosheid (G3: 1%)
Perifere sensorische neuropathie
(≥G3: 2%)
a
Hoofdpijn
Duizeligheid
Oogaandoeningen
es
Hartaandoeningen
Dyspneu (G3: 1%)
Hoesten (G3: 0%)
Infectie van de bovenste
luchtwegen (G3: 1%)
Maagdarmstelselaandoeningen Diarree (G3: 3%)
Stomatitis (G3: 0%)
Constipatie (G3: 0%)
Misselijkheid (G3: 1%)
Dyspepsie
Buikpijn (G3: 0%)
Flatulentie
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
en mediastinumaandoeningen
en
e
G
er
g
Hypersensitiviteit (G3-4: 1%)
Diabetes (G3-4: 1%)
Anorexia
Wazig zien
Hypotensie (G3: 0%)
Faryngitis (G3: 0%)
Braken (G3: 1%)
er
MedDRA
systeem/orgaanklassen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
eg
is
t
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij hoog-risico lokaal gevorderde of gemetastaseerde
hormoongevoelige prostaatkanker voor Docetaxel 75 mg/m² in combinatie met prednison of
prednisolon en ADT (STAMPEDE-studie)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
re
er
d
MedDRA
systeem/orgaanklassen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Alopecia (G3: 3%)
a
Nagelveranderingen (G3: 1%)
Myalgie
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Uitslag
a
Uit het GETUG AFU15 onderzoek
G
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor adjuvante behandeling met Docetaxel
75 mg/m
2
in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met klierpositieve
(TAX 316) en kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker – gepoolde gegevens
MedDRA systeem
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 2,4%);
aandoeningen
Neutropene infectie.
(G3/4: 2,6%)
Bloed- en lymfestelsel- Anemie (G3/4: 3%);
aandoeningen
Neutropenie (G3/4:
59,2%);
Trombocytopenie
(G3/4: 1,6%);
Febriele neutropenie
(G3/4: n.v.t.)
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 0,6%)
Voedings- en stof-
Anorexia (G3/4: 1,5%)
wisselingsstoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie (G3/4:
Perifeer motorische
Syncope (G3/4: 0%)
aandoeningen
0,6%);
neuropathie (G3/4:
Neurotoxiciteit (G3/4:
0%)
0%);
Perifere sensorische
neuropathie (G3/4: <
Somnolentie (G3/4:
0,1%)
0%)
Oogaandoeningen
Conjunctivitis (G3/4:
Verhoogde
0,1%)
traanafscheiding (G3/4:
<0,1%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 0,2%)
Bloedvataandoeningen
en
e
es
m
id
de
Opvlieger/blozen
(G3/4: 0,5%)
ln
ie
tl
an
g
69
Hypotensie (G3/4: 0%)
Flebitis (G3/4: 0%)
Hoesten (G3/4: 0%)
er
g
er
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en mediasti-
numaandoeningen
eg
is
t
Lymfeoedeem (G3/4:
0%)
re
er
d
Lethargie (G3-4: 2%)
Griepachtige symptomen (G3:
0%)
Asthenie (G3: 0%)
Vochtretentie
Koorts (G3: 1%)
Orale candidiasis
Hypocalciëmie (G3: 0%)
Hypofosfatemie (G3-4: 1%)
Hypokaliëmie (G3: 0%)
MedDRA systeem
orgaanklassen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Zenuwstelselaandoeningen
In het TAX316-onderzoek begon perifere sensorische neuropathie tijdens de behandelingsperiode en
duurde deze voort tijdens de follow-upperiode bij 84 patiënten (11,3%) in de TAC-arm en bij 15
patiënten (2%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 8
jaar) werd perifere sensorische neuropathie waargenomen als voortdurend bij 10 patiënten (1,3%) in
de TAC-arm en bij 2 patiënten (0,3%) in de FAC-arm.
In het GEICAM 9805-onderzoek bleef de perifere sensorische neuropathie die begon tijdens de
behandelingsperiode, voortduren tijdens de follow-upperiode bij 10 patiënten (1,9%) in de TAC-arm
en bij 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-
uptijd van 10 jaar en 5 maanden) werd perifere sensorische neuropathie waargenomen als voortdurend
bij 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm.
G
Hartaandoeningen
In de TAX316-studie ondervonden 26 patiënten (3,5%) in de TAC-arm en 17 in patiënten (2,3%) de
FAC-arm congestief hartfalen. Met uitzondering van 1 patiënt in elke arm, werden meer dan 30 dagen
na de behandelingsperiode alle patiënten gediagnosticeerd met CFH. 2 Patiënten in de TAC-arm en
4 patiënten in de FAC-arm zijn overleden als gevolg van hartfalen.
In de GEICAM 9805-studie kregen 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en 3 patiënten (0,6%) in de
FAC-arm congestief hartfalen tijdens de follow-upperiode. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) had geen enkele patiënt in de TAC-arm
70
en
e
es
m
id
de
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor adjuvante behandeling met
Docetaxel 75 mg/m
2
in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met
klierpositieve (TAX 316) en kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker
ln
ie
tl
an
g
Skeletspierstelsel-en
bindweefsel-
aandoeningen
Voortplantingsstelsel-
en borstaandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Amenorroe (G3/4:
n.v.t)
Astenie (G3/4: 10,0%);
Pyrexie (G3/4: n.v.t.);
Perifeer oedeem (G3/4:
0,2%)
Gewichtstoename
G3/4: 0%);
Gewichtsafname
(G3/4: 0,2%)
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Huid- en
onderhuidaan-
doeningen
Zeer vaak
Vaak voorkomende
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
Misselijkheid (G3/4:
Buikpijn (G3/4: 0,4%)
5,0%);
Stomatitis (G3/4:
6,0%);
Braken (G3/4: 4,2%);
Diarree (G3/4: 3,4%);
Constipatie (G3/4:
0,5%)
Alopecia
(aanhoudend<3%);
Huidaandoening (G3/4:
0,6%);
Nagelaandoeningen
(G3/4: 0,4%)
Myalgie (G3/4: 0,7%);
Artralgie (G3/4: 0,2%)
Soms voorkomende
bijwerkingen
CHF overleed 1 patiënt in de TAC-arm door gedilateerde cardiomyopathie en werd CHF
waargenomen als voortdurend bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm.
Huid- en onderhuidaandoeningen
In de TAX316-studie bleef bij 687 van de 744 TAC-patiënten (92,3%) en bij 645 van de 736 FAC-
patiënten (87,6%) alopecia aanhouden in de follow-upperiode na het einde van de chemotherapie.
Op het einde van de follow-upperiode (werkelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) bleef alopecia
aanhouden bij 29 TAC-patiënten (3,9%) en 16 FAC-patiënten (2,2%).
In de GEICAM 9805-studie werd alopecia die begon tijdens de behandelingsperiode en aanhield tot in
de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 49 patiënten (9,2%) in de TAC-arm en 35 patiënten
(6,7%) in de FAC-arm. Alopecia gerelateerd aan het studiegeneesmiddel begon of verslechterde
tijdens de follow-upperiode bij 42 patiënten (7,9%) in de TAC-arm en bij 30 patiënten (5,8%) in de
FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden)
werd alopecia nog steeds waargenomen bij 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%)
in de FAC-arm.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
In TAX316 werd amenorroe die begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de
follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 202 van de 744 patiënten (27,2%) in de
TAC-arm en bij 125 van de 736 patiënten (17,0%) in de FAC-arm. Amenorroe bleef aanhouden aan
het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 8 jaar) bij 121 van de 744 TAC-
patiënten (16,3%) en bij 86 FAC-patiënten (11,7%).
In de GEICAM 9805-studie werd amenorroe die begon tijdens de behandelingsperiode en aanhield tot
in de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 18 patiënten (3,4%) in de TAC-arm en bij
5 patiënten (1,0%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van
10 jaar en 5 maanden) werd amenorroe nog steeds waargenomen bij 7 patiënten (1,3%) in de TAC-
arm en bij 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
In de TAX316-studie werd perifeer oedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde
tot in de follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 119 van de 744 patiënten
(16,0%) in de TAC-arm en bij 23 van de 736 patiënten (3,1%) in de FAC-arm. Aan het einde van de
follow-upperiode (feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) was er nog steeds sprake van perifeer
oedeem bij 19 TAC-patiënten (2,6%) en bij 4 FAC-patiënten (0,5%).
In TAX316 werd lymfoedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de
follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 11 van de 744 patiënten (1,5%) in de
TAC-arm en bij 1 van de 736 patiënten (0,1%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) werd lymfoedeem nog steeds waargenomen bij
6 patiënten (0,8%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,1%) in de FAC-arm.
In TAX316 werd asthenie die begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de follow-
upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 236 van de 744 patiënten (31,7%) in de TAC-
arm en bij 180 van de 736 patiënten (24,5%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) werd asthenie nog steeds waargenomen bij 29 patiënten
(3,9%) in de TAC-arm en bij 16 patiënten (2,2%) in de FAC-arm.
G
In de GEICAM 9805-studie werd perifeer oedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en
voortduurde tot in de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 4 patiënten (0,8%) in de TAC-
arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane
follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) had geen enkele patiënt (0%) in de TAC-arm perifeer oedeem
en werd het nog steeds waargenomen bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm. Lymfoedeem dat begon
tijdens de behandelingsperiode, duurde voort tot in de follow-upperiode bij 5 patiënten (0,9%) in de
TAC-arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode werd
lymfoedeem nog steeds waargenomen bij 4 patiënten (0,8%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%) in
de FAC-arm.
Asthenie die begon tijdens de behandelingsperiode en bleef aanhouden tot in de follow-upperiode,
werd waargenomen bij 12 patiënten (2,3%) in de TAC-arm en 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm. Aan
71
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
het einde van de follow-upperiode werd asthenie nog steeds waargenomen bij 2 patiënten (0,4%) in de
TAC-arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm.
Acute leukemie / Myelodysplastisch syndroom
Na 10 jaar follow-up in de TAX316-studie werd acute leukemie gerapporteerd bij 3 van de 744 TAC-
patiënten (0,4%) en bij 1 van de 736 FAC-patiënten (0,1%). Eén patiënt (0,1%) in de TAC-arm en
1 patiënt (0,1%) in de FAC-arm overleden als gevolg van acute myeloïde leukemie tijdens de follow-
upperiode (mediane follow-uptijd van 8 jaar). Myelodysplastisch syndroom werd gerapporteerd bij 2
van de 744 TAC-patiënten (0,3%) en bij 1 van de 736 FAC-patiënten (0,1%).
Na 10 jaar follow-up in de GEICAM 9805-studie trad acute leukemie op bij 1 van de 532 (0,2%)
patiënten in de TAC-arm. Er werden geen gevallen gerapporteerd bij patiënten in de FAC-arm. Geen
enkele patiënt werd gediagnosticeerd met myelodysplastisch syndroom in beide behandelgroepen.
Neutropenische complicaties
Onderstaande tabel toont aan dat de incidentie van Graad 4 neutropenie, febriele neutropenie en
neutropenische infectie was verlaagd bij patiënten die primaire G-CSF profylaxe ontvingen nadat dit
verplicht werd in de TAC-arm – GEICAM studie.
Neutropenische complicaties bij patiënten die TAC ontvingen met of zonder primaire G-CSF
profylaxe (GEICAM 9805)
Zonder primaire G-CSF
profylaxe (n = 111)
n (%)
104 (93,7)
28 (25,2)
14 (12,6)
2 (1,8)
en
e
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
es
m
id
de
MedDRA systeem
orgaanklassen
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
ln
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Neutropene infectie;
Infectie (G3/4: 11,7%)
Anemie (G3/4: 20,9%);
Neutropenie (G3/4: 83,2%);
Trombocytopenie (G3/4: 8,8%);
Febriele neutropenie
Hypersensitiviteit (G3/4: 1,7%)
Anorexia (G3/4: 11,7%)
Perifere sensorische
neuropathie
(G3/4: 8,7%)
ie
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor Docetaxel 75 mg/m
2
in
combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
tl
an
g
72
Neutropenie (Graad 4)
Febriele neutropenie
Neutropenische infectie
Neutropenische infectie (Graad 3-4)
G
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree (G3/4: 19,7%);
Misselijkheid (G3/4: 16%);
Stomatitis (G3/4: 23,7%);
Braken (G3/4: 14,3%)
er
g
er
eg
is
t
Met primaire G-CSF
profylaxe (n = 421)
n (%)
135 (32,1)
23 (5,5)
21 (5,0)
5 (1,2)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Duizeligheid (G3/4: 2,3%);
Perifeer motorische neuropathie
(G3/4: 1,3%)
Toegenomen traanafscheiding
(G3/4: 0%)
Veranderd gehoorvermogen
(G3/4: 0%)
Aritmie (G3/4: 1,0%).
Constipatie (G3/4: 1,0 %);
Gastrointestinale pijn (G3/4:
1,0%);
Oesofagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4: 0,7%)
re
er
d
MedDRA systeem
orgaanklassen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Alopecia (G3/4: 4,0%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Rash pruritus (G3/4: 0,7%);
Nagelaandoeningen (G3/4:
0,7%);
Afschilfering van de huid
(G3/4: 0%)
Algemene aandoeningen en
Toedieningsplaatsstoornissen
Lethargie (G3/4: 19,0%);
Koorts (G3/4: 2,3%);
Vochtretentie
(ernstig/levensbedreigend: 1%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor Docetaxel
75 mg/m
2
in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
en
e
es
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Neoplasmata, benigne,
maligne en niet-
gespecificeerd
(inclusief cysten en
poliepen)
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
ln
ie
m
id
de
Neutropenie (G3/4:
76,3%);
Anemie (G3/4: 9,2%);
Trombocytopenie
(G3/4: 5,2%)
G
Anorexia (G3/4: 0,6%)
Dysgeusie/Parosmie;
Perifere sensorische
neuropathie (G3/4:
0,6%)
Oogaandoeningen
tl
MedDRA systeem
orgaanklassen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 6,3%);
Neutropene infectie
an
g
73
•
Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
er
g
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij hoofd-halskanker voor Docetaxel 75 mg/m
2
in combinatie met
cisplatine en 5-fluorouracil
er
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Febriele neutropenie and neutropenische infectie traden op in respectievelijk 17,2% en 13,5% van de
patiënten, ongeacht het gebruik van G-CSF. G-CSF werd gebruikt voor secundaire profylaxe in 19,3%
van de patiënten (10,7% van de cycli). Febriele neutropenie and neutropene infectie traden op in
respectievelijk 12,1% en 3,4% van de patiënten die profylaxe G-CSF toegediend kregen, in 15,6% en
12,9% van de patiënten zonder profylaxe G-CSF (zie rubriek 4.2).
Kankerpijn (G3/4:
0,6%)
Febriele neutropenie
Hypersensitiviteit (niet
ernstig)
Duizeligheid
Toegenomen
traanafscheiding;
Conjunctivitis
eg
is
t
Soms voorkomende
bijwerkingen
re
er
d
MedDRA systeem
orgaanklassen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Veranderd
gehoorvermogen
Myocard ischemie
(G3/4: 1,7%);
Stoornis aan de aders
(G3/4: 0,6%)
Constipatie;
Oesofagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4:
0,6%);
Buikpijn;
Dyspepsie;
Gastrointestinale
bloedingen (G3/4:
0,6%)
Rash pruritus;
Droge huid;
Afschilfering van de
huid (G3/4: 0,6%)
Myalgie (G3/4: 0,6%)
Soms voorkomende
bijwerkingen
Aritmie (G3/4: 0,6%)
Huid- en onderhuid-
aandoeningen
Alopecia (G3/4:
10,9%)
Skeletspierstelsel- en
bindweefsel-
aandoening en
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
•
Lethargie (G3/4:
3,4%);
Pyrexie (G3/4: 0,6%);
Vochtretentie; Oedeem
Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
MedDRA systeem
orgaan klassen
m
id
de
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Neoplasmata, benigne,
maligne en niet-
gespecificeerd
(inclusief cysten en
poliepen)
Bloed- en lymfestelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Infectie (G3/4: 3,6%);
ln
ie
tl
an
g
Gewichtstoename
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Neutropene infectie
Kankerpijn (G3/4:
1,2%)
Soms voorkomende
bijwerkingen
Hypersensitiviteit
74
G
en
e
es
Neutropenie (G3/4:
83,5%);
Anemie (G3/4: 12,4%);
Trombocytopenie
(G3/4: 4,0%)
Febriele neutropenie
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Anorexia (G3/4:
12,0%)
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Misselijkheid (G3/4:
0,6%);
Stomatitis (G3/4:
4,0%);
Diarree (G3/4: 2,9%);
Braken (G3/4: 0,6%)
MedDRA systeem
orgaan klassen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
voorkomende
bijwerkingen
Dysgeusie/Parosmie
(G3/4: 0,4%);
Perifere sensorische
neuropathie (G3/4:
1,2%)
Vaak voorkomende
bijwerkingen
Duizeligheid (G3/4:
2,0%);
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4:
0,4%)
Verhoogde
traanafscheiding
Soms voorkomende
bijwerkingen
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Misselijkheid (G3/4:
13,9%);
Stomatitis (G3/4:
20,7%);
Braken (G3/4: 8,4%);
Diarree (G3/4: 6,8%);
Oesofagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4:
12,0%);
Constipatie (G3/4 :
0,4%)
Alopecia (G3/4: 4,0%);
Rash pruritus
Veranderd
gehoorvermogen
(G3/4: 1,2%)
Conjunctivitis
Aritmie (G3/4: 2,0%)
Dyspepsie (G3/4:
0,8%);
Buikpijn (G3/4: 1,2%);
Gastrointestinale
bloedingen (G3/4:
0,4%)
Myocard ischemie
Stoornis aan de aders
Onderzoeken
m
id
de
Huid- en onderhuid-
aandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Lethargie (G3/4: 4%);
Pyrexie (G3/4: 3,6%);
Vochtretentie (G3/4:
1,2%);
Oedeem (G3/4: 1,2%)
Gewichtsafname
ln
ie
tl
an
g
75
Droge huid;
Afschilfering
Myalgie (G3/4: 0,4%)
er
g
Gewichtstoename
Post-marketing meldingen
Neoplasmata, benigne en maligne (inclusief cysten en poliepen)
Tweede primaire maligniteiten (frequentie niet bekend), waaronder non-Hodgkin-lymfoom, zijn
gemeld in verband met docetaxel bij gebruik in combinatie met andere antikankerbehandelingen
waarvan bekend is dat ze verband houden met tweede primaire maligniteiten. Acute myeloïde
leukemie en myelodysplastisch syndroom zijn gemeld (frequentie soms) in pivotale klinische studies
bij borstkanker met TAC-regime.
G
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Beenmergsuppressie en andere hematologische bijwerkingen zijn gemeld. Gedissemineerde
intravasale stolling, vaak in combinatie met sepsis of het uitvallen van meerdere organen, is
gerapporteerd.
Immuunsysteemaandoeningen
Enkele gevallen van anafylactische shock, soms fataal, zijn gerapporteerd.
en
e
es
er
eg
is
t
re
er
d
Overgevoeligheidsreacties (frequentie niet bekend) zijn gemeld met docetaxel bij patiënten die eerder
overgevoeligheidsreacties vertoonden op paclitaxel.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeldzame gevallen van convulsie of tijdelijk verlies van bewustzijn zijn waargnomen bij de toediening
van docetaxel. Deze reacties treden soms tijdens de infusie van het geneesmiddel op.
Oogaandoeningen
Zeer zeldzame gevallen van voorbijgaande visusstoornissen (flikkeringen, lichtflitsen, scotomata),
doorgaans optredend gedurende infusie van het geneesmiddel en geassocieerd met
overgevoeligheidsreacties zijn gemeld. Deze waren reversibel na staken van het infuus.
Traanafscheiding met of zonder conjunctivitis en gevallen van obstructie van het traankanaal, die
leiden tot excessieve tranenvloed, zijn zelden gemeld. Gevallen van cystoïd macula-oedeem (CMO)
werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel.
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Zelden zijn gevallen van ototoxiciteit, gehoorschade en/of gehoorverlies gerapporteerd.
Bloedvataandoeningen
Veneuze trombo-embolie is een enkele keer gerapporteerd.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Gevallen van cutane lupus erythematosus, bulleuze erupties zoals erythema multiforme en ernstige
cutane reacties, zoals Stevens-Johnson syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en acute
veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) zijn met docetaxel gemeld. Sclerodermaal-achtige
veranderingen, gewoonlijk voorafgegaan door perifeer lymfoedeem, zijn gerapporteerd bij het
behandelen met docetaxel. Gevallen van permanente alopecia (frequentie niet bekend) werden gemeld.
Nier en urinewegaandoeningen
Nierinsufficiëntie en nierfalen werden gemeld. In ongeveer 20% van deze gevallen waren er geen
risicofactoren voor acuut nierfalen zoals gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen en
gastro-intestinale stoornissen.
G
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
76
en
e
Lever- en galaandoeningen
Zeer zeldzame gevallen van hepatitis zijn gerapporteerd, soms fataal voornamelijk bij patiënten met
reeds bestaande leveraandoeningen
es
m
id
de
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeldzame gevallen van enterocolitis, waaronder colitis, ischemische colitis en neutropene colitis, zijn
gemeld met een potentieel fatale uitkomst (frequentie niet bekend).
Zelden optredende dehydratie is gemeld als gevolg van gastro-intestinale verschijnselen, waaronder
enterocolitis en maag-darmperforatie.
Zeldzame gevallen van ileus en darmobstructie zijn gemeld.
ln
ie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Acuut respiratoir distress syndroom en gevallen van interstitiële pneumonie/pneumonitis, interstitiële
longziekte, pulmonaire fibrose en respiratoir falen, soms met fatale afloop zijn zelden gemeld. Zelden
zijn gevallen van bestralingspneumonitis gerapporteerd bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie
ondergaan.
tl
an
g
er
g
Hartaandoeningen
Zelden zijn gevallen van myocardinfarct gemeld.
Ventriculaire aritmie, waaronder ventriculaire tachycardie (frequentie niet bekend), soms fataal, is
gemeld bij patiënten die werden behandeld met docetaxel als onderdeel van een
combinatiebehandeling, met inbegrip van met doxorubicine, 5-fluorouracil en/of cyclofosfamide.
er
eg
is
t
re
er
d
Verschijnselen van "radiation recall" zijn zelden gemeld.
Recall-reacties op de injectieplaats (opnieuw optreden van huidreacties op een plek van eerdere
extravasatie na toediening van docetaxel op een andere plek) zijn waargenomen op de plek van eerdere
extravasatie (frequentie niet bekend).
Vochtretentie ging niet gepaard met acute episoden van oligurie of hypotensie. Dehydratie en
longoedeem zijn zelden gemeld.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Er werden gevallen van elektrolytenstoornis gerapporteerd. Gevallen van hyponatriëmie werden
gerapporteerd, meestal geassocieerd met dehydratie, braken en pneumonie. Gevallen van
hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie werden waargenomen, doorgaans in combinatie
met gastro-intestinale aandoeningen en in het bijzonder met diarree. Tumorlysissyndroom, mogelijk
fataal, is gemeld (frequentie niet bekend).
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Myositis is gemeld bij gebruik van docetaxel (frequentie niet bekend).
4.9
Overdosering
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
G
Werkingsmechanisme
Docetaxel is een antineoplastische stof die de aanmaak van stabiele microtubuli uit tubuline bevordert
en hun afbraak remt hetgeen leidt tot een duidelijke afname van vrije tubuline. De binding van
docetaxel aan microtubuli verandert het aantal protofilamenten niet.
In vitro
is aangetoond dat docetaxel het microtubuli-netwerk in cellen verstoort wat essentieel is voor
de vitale cellulaire functies tijdens de mitose en de interfase.
Farmacodynamische effecten
In vitro
bleek docetaxel cytotoxisch te zijn tegen verschillende muriene en humane tumorcellijnen en
in clonogene assays tegen verst geëxcideerde menselijke tumorcellen. Docetaxel bereikt hoge
intracellulaire concentraties met een lange verblijfstijd in de cel. Docetaxel bleek tevens actief te zijn
op sommige maar niet alle cellijnen die het p-glycoproteïne, welke gecodeerd is door het "multidrug
resistance" gen, tot overexpressie brengen.
In-vivo
is docetaxel schema-onafhankelijk en heeft
docetaxel een breed spectrum van experimentele antitumoractiviteit tegen gevorderde muriene en
getransplanteerde humane tumoren.
77
en
e
es
Farmacotherapeutische categorie: Taxanen, ATC-code: L01CD 02
m
id
de
ln
Er zijn enkele gevallen van overdosering gerapporteerd. Er is geen antidotum bekend in geval van
overdosering met docetaxel. In nhet geval van overdosering dient de patiënt op een speciale afdeling te
worden verpleegd onder nauwkeurige controle van de vitale functies. In geval van overdosering kan
verergering van de bijwerkingen verwacht worden. De primair te verwachten complicaties van
overdosering zijn beenmergdepressie, perifere neurotoxiciteit en mucositis. De patiënten dienen zo
snel mogelijk therapeutisch G-CSF te ontvangen na de ontdekking van de overdosering. Andere
passende symptomatische maatregelen dienen zo nodig te worden genomen.
ie
tl
an
g
er
g
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: www.lareb.nl.
er
eg
is
t
re
er
d
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Borstkanker
Docetaxel in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide: adjuvante therapie.
Patiënten met operabele klierpositieve borstkanker (TAX 316)
Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde studie ondersteunen het gebruik van
docetaxel voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele klierpositieve borstkanker en
KPS ≥
80%, tussen de 18 en 70 jaar. Na indeling op basis van het aantal positieve lymfeklieren (1-3,
4+), werden 1491 patiënten gerandomiseerd om behandeld te worden met of docetaxel 75 mg/m
2
,
toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m
2
en cyclofosfamide 500 mg/m
2
(TAC-arm) of
doxorubicine 50 mg/m
2
gevolgd door fluoro-uracil 500 mg/m
2
en cyclofosfamide 500 mg/m
2
(FAC -
arm ). Beide regimes werden 1 keer per 3 weken toegediend gedurende 6 cycli. docetaxel werd
toegediend als een 1 uurs infuus, alle andere geneesmiddelen weren gegeven als een intraveneuze
bolus op dag 1. G-CSF werd toegediend als secundaire profylaxe aan patiënten die gecompliceerde
neutropenie (febriele neutropenie, verlengde neutropenie, of infecties) ontwikkelden. Patiënten in de
TAC-arm kregen profylactisch antibiotica met ciprofloxacine 500 mg 2 maal daags, gedurende 10
dagen op dag 5 van elke cyclus, of een equivalent hiervan. In beide groepen kregen patiënten met
positieve oestrogeen en/of progestageen receptoren na de laatste chemotherapiecyclus tamoxifen
20 mg dagelijks gedurende 5 jaar. Adjuvante bestraling werd voorgeschreven overeenkomstig de
richtlijnen van de deelnemende centra and werd gegeven aan 69% van de patiënten in de TAC-arm en
72% in de FAC -arm .
Er werden twee interim-analyses en één eindanalyse uitgevoerd. De eerste interim-analyse werd
gepland 3 jaar nadat de helft van het aantal inclusies bereikt was. De tweede interim-analyse werd
uitgevoerd nadat er in totaal 400 gevallen van DFS waren gerapporteerd, wat leidde tot een mediane
follow-upperiode van 55 maanden. De eindanalyse werd uitgevoerd op het moment dat alle patiënten
het follow-upbezoek op 10 jaar bereikt hadden (tenzij ze een DFS doormaakten of eerder verloren
gingen voor follow-up). Ziektevrije overleving (DFS) was het primaire doeltreffendheidseindpunt en
totale overleving (OS) was het doeltreffendheidseindpunt.
Een eindanalyse werd uitgevoerd met een feitelijke mediane follow-up van 96 maanden. De TAC arm
vertoonde een significant langere ziektevrije overleving in vergelijking met de FAC arm. De incidentie
van relapsen na 10 jaar was minder bij patiënten die TAC kregen, dan bij die FAC kregen
(respectievelijk 39% versus 45%), dat wil zeggen een absolute risicoreductie van 6% (p = 0,0043).
Overall survival na 10 jaar was eveneens verhoogd in TAC in vergelijking met FAC (respectievelijk
76% versus 69%); een absolute reductie van de sterftekans van 7% (p = 0,002).
Aangezien het voordeel waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet statistisch
significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risicoverhouding
voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse.
G
Met TAC behandelde patiëntsubgroepen volgens vooraf gedefinieerde belangrijkste prognose factoren
werden geanalyseerd:
Ziektevrije overleving
Hazard 95% CI
p=
ratio*
Totale overleving
Hazard
95% CI
p=
ratio*
Patiëntsubgroep
Aantal positieve
klieren
Totaal
1-3
4+
en
e
Globaal gezien tonen de studieresultaten een positieve baten/risicoverhouding voor TAC in
vergelijking met FAC.
es
m
id
de
Aantal
patiënten
ln
ie
tl
an
g
er
g
0,0043
0,0047
0,2290
er
0,74
0,62
0,87
745
467
278
0,80
0,72
0,87
0,68-0,93
0,58-0,91
0,70-1,09
78
eg
is
t
re
er
d
0,61-
0,90
0,46-
0,82
0,67-
0,0020
0,0008
0,2746
1,12
* Een hazard ratio van minder dan 1 geeft aan dat TAC een langere ziektevrije overleving en totale
overleving heeft t.o.v. FAC
Patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker die geschikt zijn voor chemotherapie (GEICAM
9805)
Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde studie ondersteunen het gebruik van
Docetaxel voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker die
geschikt zijn voor chemotherapie. 1060 patiënten werden gerandomiseerd om behandeld te worden
met óf Docetaxel 75 mg/m
2
toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m
2
en cyclofosfamide 500 mg/m
2
(539 patiënten in de TAC-arm), óf doxorubicine 50 mg/m
2
gevolgd door fluoro-uracil 500 mg/m
2
en
cyclofosfamide 500 mg/m
2
(521 patiënten in de FAC-arm), als adjuvante behandeling van operabele
kliernegatieve borstkankerpatiënten met een hoog risico op relapse volgens de 1998 St. Gallen criteria
(tumorgrootte >2 cm en/of negatieve ER en PR en/of hoge histologische/nucleaire graad (graad 2 tot
3) en/of een leeftijd <35 jaar). Beide regimes werden eenmaal per 3 weken toegediend gedurende
6 cycli. Docetaxel werd toegediend als een 1 uurs infuus, alle andere geneesmiddelen werden elke drie
weken intraveneus toegediend op dag 1. Primaire profylactische G-CSF werd verplicht in de TAC-arm
nadat 230 patiënten waren gerandomiseerd. De incidentie van Graad 4 neutropenie, febriele
neutropenie en neutropenische infectie was verlaagd bij patiënten die primaire G-CSF profylaxe
ontvingen (zie rubriek 4.8). Na de laatste chemotherapie-cyclus ontvingen de patiënten met ER+ en/of
PgR+ tumoren in beide armen tamoxifen 20 mg eenmaal daags gedurende maximaal 5 jaar. Adjuvante
bestralingstherapie werd toegepast volgens de richtlijnen van de deelnemende instituten en werd aan
57,3% van de patiënten gegeven die TAC ontvingen en aan 51,2% van de patiënten die FAC
ontvingen.
Er werd één primaire analyse en één geactualiseerde analyse uitgevoerd. De primaire analyse vond
plaats toen alle patiënten een follow-up hadden van meer dan 5 jaar (mediane follow-uptijd van
77 maanden). De geactualiseerde analyse werd uitgevoerd toen alle patiënten hun follow-upbezoek na
10 jaar (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) hadden gehad (tenzij het ging om een geval
van DFS of onbereikbaarheid voor follow-up). Ziektevrije overleving (DFS) was het primaire
doeltreffendheidseindpunt en totale overleving (OS) was het secundaire doeltreffendheidseindpunt.
Bij de mediane follow-uptijd van 77 maanden vertoonde de TAC-arm een significant langere
ziektevrije overleving vergeleken met de FAC-arm. Met TAC behandelde patiënten vertoonden een
verlaging van het risico op recidief van 32% vergeleken met degenen die behandeld werden met FAC
(hazard ratio = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Bij de mediane follow-uptijd van 10 jaar en
5 maanden vertoonden met TAC behandelde patiënten een verlaging van het risico op recidief van
16,5% vergeleken met de patiënten die met FAC werden behandeld (hazard ratio = 0,84, 95% CI
(0,65-1,08), p = 0,1646). Gegevens over DFS waren niet statistisch significant maar wezen nog steeds
op een positieve trend in het voordeel van TAC.
Bij de mediane follow-uptijd van 77 maanden, was de totale overleving (OS) langer in de TAC-arm;
de met TAC-behandelde patiënten vertoonden een verlaging van het risico op overlijden van 24%
vergeleken met FAC (hazard ratio = 0,76, 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). De verdeling van OS
verschilde echter niet significant tussen de 2 groepen.
Bij de mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden, vertoonden met TAC-behandelde patiënten
een verlaging van het risico op overlijden van 9% vergeleken met de met FAC-behandelde patiënten
(hazard ratio = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)). Het overlevingspercentage was 93,7% in de TAC-arm en
91,4% in de FAC-arm op het tijdpunt van 8 jaar follow-up, en 91,3% in de TAC-arm en 89% in de
FAC-arm op het tijdpunt van 10 jaar follow-up.
De gunstige voordeel/risico-verhouding voor TAC vergeleken met FAC bleef onveranderd.
De met TAC-behandelde patiëntsubgroepen volgens de verwachte gedefinieerde voornaamste
prognosefactoren werden geanalyseerd in de primaire analyse (bij de mediane follow-uptijd van
77 maanden) (zie tabel hieronder):
79
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Subgroepanalyses – adjuvante therapie bij patiënten met kliernegatieve borstkanker studie
(Intent-to-treat analyse)
Ziektevrije Overleving
Patiëntsubgroep
Aantal patiënten in
de TAC-groep
539
Hazard ratio*
95% CI
m
id
de
ln
Exploratieve subgroepanalyses voor ziektevrije overleving voor patiënten die voldoen aan de 2009
St.Gallen chemotherapie criteria – (ITT populatie) werden uitgevoerd en zijn hieronder weergegeven
TAC
FAC
(n=521)
Hazard ratio
(TAC/FAC)
(95% CI)
es
Subgroepen
Voldoen aan de relatieve
indicatie voor chemotherapie
a
Nee
(n=539)
ie
Totaal
0,68
0,49-0,93
Leeftijdscategorie 1
<50 jaar
260
0,67
0,43-1,05
≥50 jaar
279
0,67
0,43-1,05
Leeftijdscategorie 2
<35 jaar
42
0,31
0,11-0,89
≥35 jaar
497
0,73
0,52-1,01
Hormonale receptor
status
Negatief
195
0,7
0,45-1,1
Positief
344
0,62
0,4-0,97
Tumorgrootte
≤2
cm
285
0,69
0,.43-1,1
>2 cm
254
0,68
0,45-1,04
Histologische graad
Graad 1 (bevat niet-
64
0,79
0,24-2,6
beoordeelde graden)
Graad 2
216
0,77
0,46-1,3
Graad 3
259
0,59
0,39-0,9
Menopauzale status
Pre-menopauzaal
285
0,64
0,40-1
Post-menopauzaal
254
0,72
0,47-1,12
*Een hazard ratio (TAC/FAC) van minder dan 1 toont aan dat TAC geassocieerd wordt met een
langere ziektevrije overleving vergeleken met FAC.
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
Ja
en
e
18/214
(8,4%)
48/325
(14,8%)
26/227
(11,.5%)
69/294
(23,5%)
0,796 (0,434 – 1,459)
0,606 (0,42 – 0,877)
G
TAC = docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide
FAC = 5-fluorouracil, doxorubicine en cyclofosfamide
CI = confidentie interval
ER = oestrogeenreceptor
PR = progesteronreceptor
a
ER/PR-negatief of Graad 3 of tumorgrootte > 5 cm
De geschatte hazard ratio werd uitgerekend aan de hand van Cox proportionele hazard model met de
behandelgroep als factor.
Docetaxel als monotherapie
80
re
er
d
p-waarde
0,4593
0,0072
Met docetaxel zijn twee gerandomiseerde vergelijkende fase III-studies uitgevoerd bij patiënten met
gemetastaseerde borstkanker. In het ene onderzoek werden 326 patiënten behandeld bij wie
alkylerende therapie faalde, het tweede onderzoek omvatte 392 patiënten bij wie antracycline faalde.
In beide onderzoeken werd docetaxel toegediend in het aanbevolen doseringsschema van 100 mg/m
2
elke 3 weken.
Bij patiënten, bij wie alkylerende therapie faalde, werd docetaxel vergeleken met doxorubicine
(75 mg/m
2
elke 3 weken). Docetaxel verhoogde het responspercentage (52% versus 37%, p=0,01) en
verkortte de tijd tot respons (12 weken versus 23 weken, p=0,007) zonder de «overall» overleving
(docetaxel 15 maanden versus doxorubicine 14 maanden, p=0,38) of de tijd tot progressie (docetaxel
27 weken versus doxorubicine 23 weken, p=0,54) te beïnvloeden. Drie patiënten in de docetaxelgroep
(2%) onderbraken de behandeling wegens vochtretentie, terwijl in de doxorubicinegroep 15 patiënten
(9%) stopten wegens cardiale toxiciteit (drie fataal verlopende gevallen van decompensatio cordis).
Bij patiënten, bij wie antracyclinetherapie faalde, werd docetaxel vergeleken met de combinatie van
mitomycine C en vinblastine (12 mg/m
2
elke 6 weken en 6 mg/m
2
elke drie weken). Docetaxel liet een
hoger responspercentage zien (33% versus 12 %, p<0,0001), een langere tijd tot progressie (19 weken
versus 11 weken, p=0,0004) en een langere «overall» overleving (11 maanden versus 9 maanden,
p=0,01).
Tijdens deze twee fase III studies was het veiligheidsprofiel van docetaxel consistent met het profiel
dat werd verkregen uit fase II studies (zie rubriek 4.8).
Een open label, multicenter, gerandomiseerde fase III studie werd uitgevoerd om docetaxel
monotherapie en paclitaxel te vergelijken in de behandeling van gevorderde borstkanker bij patiënten
waarbij de vorige behandeling een antracycline dient te hebben bevat. In totaal werden 449 patiënten
gerandomiseerd om ofwel docetaxel monotherapie 100 mg/m² als infuus over 1 uur ofwel paclitaxel
175 mg/m
2
als een infuus over 3 uur te ontvangen. Beide schema’s werden elke 3 weken toegediend.
Zonder het primaire eindpunt te beïnvloeden, het totale responspercentage (32% versus 25%, p=0,10),
verlengde docetaxel de mediane tijd tot progressie (24,6 weken versus 15,6 weken; p<0,01) en de
mediane overleving (15,3 maanden versus 12,7 maanden; p=0,03).
Er werden meer graad 3/4 bijwerkingen geobserveerd bij docetaxel monotherapie (55,4%) vergeleken
met paclitaxel (23,0%).
G
•
In dit onderzoek liet de AT-arm een hogere incidentie zien dan de AC-arm van ernstige neutropenie
(90% versus 68,6%), febriele neutropenie (33,3% versus 10%), infectie (8% versus 2,4%), diarree
(7,5% versus 1,4%), asthenie (8,5% versus 2,4%), en pijn (2,8% versus 0%). Anderzijds vertoonde de
AC-arm een hogere incidentie van ernstige anemie dan de AT-arm (15.8% versus 8.5%) en bovendien
een hogere incidentie van ernstige cardiotoxiciteit: decompensatio cordis (3,8% versus 2,8%), absolute
LVEF afname ≥ 20% (13,1% versus 6,1%), absolute LVEF afname ≥
30% (6,2% versus 1,1%). In de
AT-arm overleed 1 patiënt als gevolg van toxiciteit (decompensatio cordis) en 4 patiënten in de AC-
arm (1 door septische shock en drie door decompensatio cordis).
81
en
e
•
De tijd tot progressie (TTP) was significant langer in de AT-arm versus de AC-arm, p=0,0138.
De gemiddelde TTP was 37,3 weken (95% CI: 33,4 – 42,1) in de AT-arm en 31,9 weken (95%
CI: 27,4 – 36,0) in de AC-arm.
Het vastgestelde overall responspercentage (ORR) was significant hoger in de AT-arm versus
de AC-arm, p=0,009. De ORR was 59,3% (95% CI: 52,8 – 65,9) in de AT-arm versus 46,5%
(95% CI: 39,8 – 53,2) in de AC-arm.
es
Een groot gerandomiseerd fase III onderzoek waarbij 429 vooraf niet behandelde patiënten met
metastasen waren betrokken, werd uitgevoerd met doxorubicine (50 mg/m
2
) in combinatie met
docetaxel (75 mg/m
2
) (AT-arm) versus doxorubicine (60 mg/m
2
) in combinatie met cyclofosfamide
(600 mg/m²) (AC-arm). Beide schema’s werden toegediend op dag 1, iedere 3 weken.
m
id
de
Docetaxel in combinatie met doxorubicine
ln
ie
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
In beide groepen was de meting van de «quality of life» door middel van de EORTC vragenlijst
vergelijkbaar en constant gedurende de behandeling en de follow-up.
Docetaxel in combinatie met trastuzumab
Docetaxel in combinatie met trastuzumab werd onderzocht bij de behandeling van patiënten met
gemetastaseerde borstkanker, bij tumoren die overexpressie van HER2 vertonen en die nog geen
chemotherapie voor de gemetastaseerde aandoening hebben ontvangen. 186 patiënten werden
gerandomiseerd en behandeld met docetaxel 100 mg/m
2
met of zonder trastuzumab; 60% van de
patiënten hadden eerder antracycline bevattende adjuvante chemotherapie gekregen. Docetaxel en
trastuzumab was werkzaam bij patiënten, ongeacht of ze eerder adjuvante antracyclines hadden
gekregen. De voornaamste testmethode die gebruikt werd om HER2 positiviteit aan te tonen was
immunohistochemie (IHC). Een minderheid van de patiënten werd getest met fluorescentie in situ
hybridisatie (FISH). In dit onderzoek waren 87% van de patiënten IHC +3 en 95% van de patiënten
ICH 3+ en/of FISH positief. Werkzaamheidsresultaten staan in de onderstaande tabel:
Parameter
Docetaxel plus trastuzumab
1
n=92
61%
(50-71)
Docetaxel
1
n=94
34%
(25-45)
Response rate (95% CI)
Mediane duur van respons
(maanden) (95% CI)
Docetaxel in combinatie met capecitabine
Gegevens, afkomstig van één multicenter gerandomiseerde gecontroleerde fase III klinische studie,
ondersteunen de toepassing van capecitabine in combinatie met docetaxel bij de behandeling van
patiënten met lokaal voortgeschreden of gemetastaseerde borstkanker na falen van cytotoxische
chemotherapie, waaronder een antracyclinederivaat.. In deze studie werden 255 patiënten
gerandomiseerd naar behandeling met capecitabine (1250 mg/m
2
tweemaal daags gedurende 2 weken
gevolgd door een rustperiode van 1 week) en met docetaxel (75 mg/m
2
als een intraveneus infuus over
1 uur, elke drie weken). Er werden 256 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met alleen
docetaxel (100 mg/m
2
als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie weken). De overleving was beter
in de capecitabine + docetaxel combinatie-arm (p=0,0126). De mediane overleving was 442 dagen
(capecitabine + docetaxel) versus 352 dagen (docetaxel alleen). Over het geheel genomen was de
objectieve respons bij de gehele gerandomiseerde populatie (beoordeling door de onderzoeker) 41,6 %
(capecitabine + docetaxel) versus 29,7 % (alleen docetaxel); p=0,0058. Tijd tot progressie was beter in
de capecitabine + docetaxel combinatie-arm (p < 0,0001). De mediane tijd tot progressie was 186
dagen (capecitabine + docetaxel) versus 128 dagen (alleen docetaxel).
Niet-kleincellige longkanker
Eerder met chemotherapie met of zonder radiotherapie behandelde patiënten
In een fase III-onderzoek, bij eerder behandelde patiënten, waren de tijd tot progressie (12,3 weken
versus 7 weken) en de overall overleving significant langer voor docetaxel 75 mg/m² vergeleken met
Best Supportive Care. Het eenjaars-overlevingspercentage was eveneens significant groter voor
docetaxel (40%) versus BSC (16 %).
82
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
11,4
5,1
(9,2-15,0)
(4,4-6,2)
Mediane TTP (maanden)
10,6
5,7
(95% CI)
(7,6-12,9)
(5,0-6,5)
2
Mediane overleving
30,5
22,1
2
(maanden) (95% CI)
(26,8-ne)
(17,6-28,9)
TTP=time to progression; “ne” geeft aan dat dit niet bepaald kon worden, of nog niet bereikt was.
1
Full analysis set (intent-to-treat)
2
Geschatte mediane overleving
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Morfinebevattende analgetica (p<0,01), analgetica die geen morfine bevatten (p<0,01), andere
geneesmiddelen in verband met de ziekte (p=0,06) en radiotherapie (p<0,01), werden minder gebruikt
bij patiënten behandeld met docetaxel 75 mg/m² vergeleken met die welke werden behandeld met
BSC.
Het overall responsepercentage bedroeg 6,8% in de groep evalueerbare patiënten en de mediane duur
van de response was 26,1 weken.
Docetaxel in combinatie met platina bevattende middelen in chemotherapeutica naïeve patiënten
In een fase III onderzoek, werden 1218 patiënten met inoperabele fase IIIB of IV niet kleincellige
longkanker, met KPS van 70% of hoger en die niet eerder chemotherapie hiervoor ontvingen,
gerandomiseerd over docetaxel (T) 75 mg/m
2
als 1-uurs infusie, direct gevolgd door cisplatine (Cis)
75 mg/m
2
gedurende 30-60 minuten elke 3 weken (TCis), of naar docetaxel 75mg/m
2
als 1-uurs infuus
in combinatie met carboplatine (AUC 6 mg/ml·min) gedurende 30-60 minuten elke 3 weken, of
vinorelbine (V) 25 mg/m
2
toegediend gedurende 6-10 minuten op dagen 1, 8, 15, 22, gevolgd door
cisplatine 100 mg/m
2
toegediend op dag 1 en herhaald elke 4 weken (VCis).
11,3
46
21
10,1
41
14
1-jaars overleving (%)
2-jaars overleving (%)
Mediane tijd tot progressie
(weken):
G
Voor de docetaxel/carboplatine combinatie kon noch equivalente, noch non-inferieure werkzaamheid
in vergelijking met de referentiebehandeling VCis worden aangetoond.
Prostaatkanker
Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel in combinatie met prednison of prednisolon bij
patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker werden bestudeerd in een
gerandomiseerde multicenter fase III onderzoek (TAX 327). Een totaal van 1006 patiënten met KPS
≥
60 werden gerandomiseerd in de volgende behandelgroepen:
•
Docetaxel 75 mg/m
2
elke 3 weken gedurende 10 cycli.
Docetaxel 30 mg/m
2
wekelijks gedurende de eerste 5 weken in een cyclus van 6 weken,
gedurende 5 cycli.
83
en
e
Secundaire eindpunten waren o.a. verandering van pijn, global rating van de quality of life door
EuroQoL5D, Lung Cancer Symptom Scale en veranderingen in de Karnosfky Performance Status.
Resultaten van deze eindpunten ondersteunden de resultaten op de primaire eindpunten.
es
m
id
de
risicoverhouding: 1,032
[95% CI: 0,876; 1,216]
Totaal responspercentage (%):
31,6
24,5
Verschil in behandeling: 7,1%
[95% CI: 0,7; 13,5]
* Gecorrigeerd voor meervoudige vergelijkingen en stratificatiefactoren (fase van de ziekte en plaats
van de behandeling), gebaseerd op evalueerbare patiëntenpopulatie
ie
ln
22,0
tl
an
g
23,0
er
g
Totale overleving (primair
eindpunt):
Mediane overleving (maanden)
er
risicoverhouding: 1,122
[97,2% CI: 0,937; 1,342]*
Verschil in behandeling: 5,4%
[95% CI: -1,1; 12,0]
Verschil in behandeling: 6,2%
[95% CI: 0,2; 12,3]
TCis
n=408
VCis
n=404
eg
is
t
Overlevingsdata, mediane tijd tot progressie en response rates voor 2 armen van de studies zijn
weergegeven in de onderstaande tabel:
Statistische analyse
re
er
d
Mitoxantron 12 mg/m
2
elke 3 weken gedurende 10 cycli.
Alle drie de schema´s werden in combinatie met continu prednison of prednisolon 5 mg tweemaal
daags gegeven.
Patiënten die 3 wekelijks docetaxel kregen hadden een significante langere overall survival in
vergelijking met de groep die behandeld werd met mitoxantron. De toename in overleving die gezien
werd in de wekelijkse docetaxel arm was niet significant ten opzichte van de mitoxantron controle -
arm . Eindpunten betreffende werkzaamheid van de docetaxel -arm en versus de controle arm zijn
samengevat weergegeven in de onderstaande tabel:
Eindpunten
Docetaxel elke
3-wekelijks
335
18,9
(17,0-21,2)
0,761
(0,619-0,936)
0,0094
291
45,4
(39,5-51,3)
0,0005
153
34,6
(27,1-42,7)
0,0107
141
12,1
(7,2-18,6)
0,1112
Docetaxel
wekelijks
334
17,4
(15,7-19,0)
0,912
(0,747-1,113)
0,3624
282
47,9
(41,9-53,9)
< 0,0001
154
31,2
(24,0-39,1)
0,0798
134
8,2
(4,2-14,2)
0,5853
Mitoxantron elke
3-wekelijks
337
16,5
(14,4-18,6)
--
--
--
300
31,7
(26,4-37,3)
--
157
21,7
(15,5-28,9)
--
137
6,6
(3,0-12,1)
--
†
Er werd geen statistisch verschil gezien tussen de behandelgroepen op Global Quality of Life.
Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker
G
STAMPEDE-studie
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel gelijktijdig toegediend met een standaardbehandeling
(ADT) bij patiënten met hoog-risico lokaal gevorderde of gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker werden geëvalueerd in een gerandomiseerd multicenteronderzoek met meerdere armen
en meerdere stadia (MAMS) met een naadloos fase II/III-ontwerp (“seamless phase design”)
(STAMPEDE – MRC PR08). In totaal werden 1776 mannelijke patiënten toegewezen aan de
behandelingsgroepen die van belang waren:
•
Standaardzorg + docetaxel 75 mg/m², toegediend om de 3 weken gedurende 6 cycli
•
Standaardzorg alleen
84
en
e
es
Gezien het feit dat docetaxel in het wekelijkse schema een licht voordeel m.b.t. het
bijwerkingenprofiel bood t.o.v. docetaxel in het 3 wekelijkse schema, kan het zijn dat bepaalde
patiënten voordeel zouden hebben bij een wekelijks doseringsschema.
m
id
de
Stratified log rank test
*Limiet voor statistische significantie=0.0175
**PSA: Prostate-Specific Antigen
ln
Aantal patiënten
PSA** respons rate (%)
95% CI
p-waarde*
Aantal patiënten
Pijn respons rate (%)
95% CI
p-waarde *
Aantal patiënten
Tumor respons rate (%)
95% CI
p-waarde*
ie
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
Aantal patiënten
mediane overleving (maanden)
95% CI
Hazard ratio
95% CI
p-waarde†*
re
er
d
Het docetaxelschema werd tweemaal daags toegediend in combinatie met continu prednison of
prednisolon 5 mg.
Van de 1776 gerandomiseerde patiënten hadden 1086 patiënten (61%) metastaseerde ziekte,
362 patiënten werden gerandomiseerd naar docetaxel in combinatie met standaardzorg, 724 patiënten
kregen alleen standaardzorg.
Bij deze patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker was de mediane totale overleving significant
langer in de docetaxelbehandelingsgroepen dan in de groep met alleen standaardzorg, met een
mediane totale overleving van 19 maanden langer bij toevoeging van docetaxel aan de standaardzorg
(HR = 0,76, 95% CI = 0,62-0,92, p=0,005).
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker voor de docetaxelarm
versus de controlearm worden samengevat weergegeven in de onderstaande tabel:
Werkzaamheid van docetaxel in combinatie met prednison of prednisolon en standaardzorg bij de
behandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (STAMPEDE)
Eindpunt
Aantal patiënten met gemetastaseerde
prostaatkanker
Mediane totale overleving (maanden)
95% CI
Aangepaste hazard ratio
95% CI
p-waarde
a
Faalvrije overleving
b
Mediaan (maanden)
95% CI
Docetaxel + standaardzorg
362
62
51-73
er
0,76
(0,62-0,92)
0,005
an
g
G
CHAARTED-studie
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel toegediend aan het begin van
androgeendeprivatietherapie (ADT) bij patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker werden geëvalueerd in een gerandomiseerd multicenter fase III-onderzoek
(CHAARTED). In totaal werden 790 mannelijke patiënten toegewezen aan de 2 behandelingsgroepen.
•
ADT + docetaxel 75 mg/m² gegeven aan het begin van de ADT, toegediend om de
3 weken gedurende 6 cycli
•
ADT alleen
en
e
Aangepaste hazard ratio
0,66
95% CI
(0,57-0,76)
a
p-waarde
< 0,001
a
p-waarde berekend op basis van de waarschijnlijkheidsratiotest en aangepast voor alle
stratificatiefactoren (behalve centrum en geplande hormoontherapie) en gestratificeerd per
onderzoeksperiode
b
Faalvrije overleving: tijd vanaf randomisatie tot eerste bewijs van ten minste één van:
biochemisch falen (gedefinieerd als een stijging van PSA van 50% boven de nadir binnen
24 weken en hoger dan 4 ng/ml en bevestigd door hertest of behandeling); progressie lokaal, in
lymfeklieren of in verre metastasen; skeletgerelateerd voorval of overlijden door prostaatkanker.
es
m
id
de
ln
ie
20,4
16,8-25,2
er
g
tl
85
eg
is
t
Alleen standaardzorg
724
re
er
d
43
40-48
12
9,6-12
De mediane totale overleving was significant langer in de docetaxelbehandelingsgroep dan in de groep
met alleen ADT, met een mediane totale overleving die 13,6 maanden langer was bij de toevoeging
van docetaxel aan de ADT (hazard ratio (HR) = 0,61, 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,47-0,80,
p=0,0003).
Werkzaamheidsresultaten voor de docetaxelarm versus de controlearm worden samengevat
weergegeven in de onderstaande tabel:
Werkzaamheid van docetaxel en ADT bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde
hormoongevoelige prostaatkanker (CHAARTED)
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
86
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Eindpunt
Aantal patiënten
Mediane totale overleving (maanden)
Alle patiënten
95% CI
Aangepaste hazard ratio
95% CI
p-waarde
a
Progressievrije overleving
Mediaan (maanden)
95% CI
Aangepaste hazard ratio
95% CI
p-waarde*
PSA-respons** na 6 maanden – N (%)
p-waarde
a
*
PSA-respons** na 12 maanden – N (%)
p-waarde
a
*
Tijd tot castratieresistente prostaatkanker
b
Mediaan (maanden)
95% CI
Aangepaste hazard ratio
95% CI
p-waarde
a
*
Tijd tot klinische progressie
c
Mediaan (maanden)
95% CI
95% CI
Docetaxel +ADT
397
57,6
49,1-72,8
0,61
(0,47-0,80)
0,0003
19,8
16,7-22,8
0,60
0,51-0,72
< 0,0001
ADT alleen
393
44,0
34,4-49,1
--
--
--
er
g
an
g
er
110 (27,7)
< 0,0001
127 (32,0)
< 0,0001
eg
is
t
ie
tl
20,2
(17,2-23,6)
0,61
(0,51-0,72)
< 0,0001
ln
m
id
de
33,0
(27,3-41,2)
0,61
(0,50-0,75)
es
Aangepaste hazard ratio
p-waarde
a
*
< 0,0001
--
a
Tijd tot gebeurtenisvariabelen: gestratificeerde log-ranktest.
Variabelen van responspercentage: Fishers Exact-test
* p-waarde voor beschrijvend doel.
** PSA-respons: prostaatspecifiek antigeenrespons: PSA-niveau < 0,2 ng/ml gemeten voor twee
opeenvolgende metingen met een tussentijd van ten minste 4 weken.
b
Tijd tot castratieresistente prostaatkanker = tijd vanaf randomisatie tot PSA-progressie of klinische
progressie (d.w.z. verhoogde symptomatische botmetastasen, progressie volgens responscriteria van
de Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) of klinische verslechtering door kanker
naar het oordeel van de onderzoeker), afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.
c
De tijd tot klinische progressie = de tijd vanaf randomisatie tot klinische progressie (d.w.z.
verergering van symptomen van botmetastasen; progressie volgens RECIST of klinische
verslechtering door kanker naar het oordeel van de onderzoeker).
Adenocarcinoom van de maag
87
G
en
e
re
er
d
11,6
10,8-14,3
--
--
--
77 (19,6)
--
66 (16,8)
--
11,7
(10,8-14,7)
--
--
--
19,8
(17,9-22,8)
--
--
Werkzaamheid van docetaxel bij de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag
Eindpunt
Mediaan TTP (maanden)
(95%CI)
Risicoratio
(95%CI)
*p-waarde
Mediane overleving (maanden)
(95%CI)
2-jaarsschatting (%)
Risicoratio
(95%CI)
*p-waarde
Totaal respons percentage (CR+PR) (%)
p-waarde
Progressieve ziekte als beste totale
respons (%)
*Niet gestratificeerde logrank test
TCF
n=221
5,6
(4,86-5,91)
CF
n=224
3,7
(3,45-4,47)
G
Een overlevingsupdate analyse uitgevoerd met een mediane follow-up tijd van 41,6 maanden liet geen
statistisch significant verschil meer zien ook al was dit altijd in het voordeel van het TCF regime en
toonde aan dat het voordeel van de TCF t.o.v. de CF duidelijk wordt gezien tussen de 18 en
30 maanden van follow-up.
Over het algemeen lieten de kwaliteit van leven (QoL) en de klinische voordeelresultaten consistent
verbetering zien in het voordeel van de TCF groep. Patiënten behandeld met TCF hadden een langere
tijd tot 5% definitieve achteruitgang van globale gezondheidsstatus op de QLQ-C30 vragenlijst
(p=0,0121) en een langere tijd tot de definitieve verslechtering van de Karnofsky performance status
(p=0,0088) vergeleken met patiënten behandeld met CF.
Hoofd-halskanker
•
Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met
plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III multicenter,
88
en
e
es
Subgroepanalyses tussen leeftijd, geslacht en afkomst waren constant in het voordeel van de TCF
groep vergeleken met de CF groep.
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
9,2
(8,38-10,58)
18,4
1,293
(1,041-1,606)
0,0201
36,7
25,4
0,0106
16,7
25,9
er
g
1,473
(1,189-1,825)
0,0004
er
8,6
(7,16-9,46)
8,8
eg
is
t
re
er
d
Een multicenter, open-label, gerandomiseerde studie was uitgevoerd om de veiligheid en
werkzaamheid van docetaxel te beoordelen voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd
adenocarcinoom van de maag, inclusief, adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang, die
voor deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen. In totaal zijn 445
patiënten met KPS > 70 behandeld met of docetaxel (T) (75 mg/m
2
op dag 1) in combinatie met
cisplatine (C) (75 mg/m
2
op dag 1) en 5-fluorouracil (F) (750 mg/m
2
per dag gedurende 5 dagen) of
cisplatine (100 mg/m
2
op dag 1) en 5-fluorouracil (1000 mg/m
2
per dag gedurende 5 dagen). De duur
van een behandelcyclus was 3 weken voor de TCF groep en 4 weken voor de CF groep.
Het mediaan aantal cycli toegediend per patiënt was 6 (met een bereik van 1-16) voor de TCF groep
vergeleken met 4 (met een bereik van 1-12) voor de CF groep. De tijd tot progressie (TTP) was het
primaire eindpunt. De risicoverlaging van de progressie was 32,1% en geassocieerd met een
significant langere TTP (p=0,0004) in het voordeel van de TCF groep. De totale overleving was ook
significant langer (p=0,0201) in het voordeel van de TCF groep met een risicoverlaging van mortaliteit
van 22,7%. De resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
Eindpunt
ln
ie
Werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met inoperabel lokaal gevorderd
SCCHN (Intent-toTreat Analyse)
tl
an
g
89
open-label, gerandomiseerd onderzoek (TAX323). In dit onderzoek werden 358 patiënten met
inoperabel, lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd aan
1 of 2 behandelingarmen. Patiënten in de docetaxel-arm ontvingen 75 mg/m
2
docetaxel (T), gevolgd
door 75 mg/m
2
cisplatine (P), gevolgd door 750 mg/m
2
5-fluorouracil (F) per dag als een continu
infuus gedurende 5 dagen. Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een
kleine
respons (≥
25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen
na 2 cycli. Patiënten bij wie de ziekte zich niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie,
minimum interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken
radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (TPF/RT). Patiënten in de vergelijkingsarm
ontvingen 100 mg/m
2
cisplatine (P), gevolgd door 1000 mg/m
2
5-fluorouracil (F) per dag gedurende 5
dagen. Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een kleine respons
(≥
25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen na 2 cycli.
Patiënten bij wie de ziekte zich niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie, minimum
interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken
radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (PF/RT). Locoregionale radiotherapie werd
gegeven met een conventionele fractie (1,8 Gy-2,0 Gy eenmaal daags gedurende 5 dagen per week tot
een totale dosis van 66-70 Gy) of versnelde/opgesplitste fracties van radiotherapie (tweemaal daags
met een minimaal fractie-interval van 6 uur gedurende 5 dagen per week). Een totaal van 70 Gy werd
aanbevolen voor versnelde schema’s en 74 Gy voor opgedeelde schema’s. Na chemotherapie werd
operatieve resectie toegestaan, vóór of na radiotherapie. De patiënten in de TPF-arm ontvingen
profylaxe antibiotica met 500 mg ciprofloxacine oraal tweemaal daags gedurende 10 dagen gestart op
dag 5 van elke cyclus of een equivalent hiervan. Het primaire eindpunt van dit onderzoek,
progressievrije overleving (PFS), was significant hoger in de TPF-arm vergeleken met de PF-arm ,
p=0,0042 (mediaan PFS: 11,4 versus 8,3 maanden respectievelijk) met een totale mediaan follow up
tijd van 33,7 maanden. De mediane totale overleving was significant hoger in het voordeel van de
TPF-arm vergeleken met de PF-arm (mediaan OS: 18,6 versus 14,5 maanden respectievelijk) met een
risicoverlaging van de mortaliteit van 28%, p=0,0128. De resultaten van de werkzaamheid zijn
opgesomd in de volgende tabel:
Mediane progressievrije overleving (maanden)
(95%CI)
aangepaste risicoratio
(95%CI)
*p-waarde
Mediane overleving (maanden)
(95%CI)
risicoratio
(95%CI)
**p-waarde
Beste totale respons op chemotherapie (%)
(95%CI)
***p-waarde
Beste totale respons op studiebehandeling
[chemotherapie +/- radiotherapie] (%) (95%CI)
m
id
de
Docetaxel
+ Cis + 5-
FU
n=177
11,4
(10,1-14,0)
8,3
(7,4-9,1)
0,70
(0,55-0,89)
0,0042
18,6
14,5
(15,7-24,0) (11,6-18,7)
0,72
(0,56-0,93)
0,0128
67,8
53,6
(60,4-74,6) (46,0-61,0)
0,006
72,3 (65,1-
78,8)
G
en
e
es
***p-waarde
Mediane duur van respons op chemotherapie ±
radiotherapie (maanden)
(95%CI)
58,6 (51,0-65,8)
0,006
n=128
n=106
15,7
11,7
(13,4-24,6) (10,2-17,4)
er
g
er
Cis + 5-FU
n=181
eg
is
t
re
er
d
hazard ratio
0,72
(95%CI)
(0,52-0,99)
**p-waarde
0,0457
Een risicoratio van minder dan 1 duidt op voordeel van docetaxel + cisplatin + 5-FU
*Cox model (aanpassing voor primaire tumorplaats, T en N klinische fases en PSWHO)
**Logrank test
***
χ
2
-test
Parameters voor de kwaliteit van leven
Patiënten behandeld met TPF ervoeren significant minder achteruitgang van hun algemene
gezondheidsscore vergeleken met diegenen behandeld met PF (p=0,01, gebruikmakend van de
EORTC QLQ-C30 schaal).
Klinisch voordeel parameters
De performance status schaal; voor hoofd-hals (PSS-HN) subschalen ontworpen om de
verstaanbaarheid, het vermogen om in het openbaar te eten en een normaal dieet te volgen te meten;
was significant in het voordeel van TPF vergeleken met PF.
De mediane tijd van eerste verslechtering van de WHO performance status was significant hoger in de
TPF-arm vergeleken met PF. De mate van pijnscore verbeterde tijdens de behandeling van beide
groepen wat op adequate behandeling duidt.
•
Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met lokaal
gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III
multicenter, open-label, gerandomiseerd onderzoek (TAX 324). In dit onderzoek werden 501 patiënten
met lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd aan 1 of 2
behandelingsarmen. De populatie bestond uit patiënten met technisch inoperatieve ziekten, patiënten
met een kleine kans op chirurgische genezing en patiënten bij wie sparen van organen het doel was.
De werkzaamheid en veiligheid waren alleen gericht op overlevingseindpunten en niet op het behoud
van organen. Patiënten in de docetaxel-arm ontvingen 75 mg/m
2
docetaxel (T) via intraveneuze infusie
op dag 1, gevolgd door 100 mg/m
2
cisplatine (P) toegediend als een 30 minuten tot 3 uur durend
intraveneuze infusie, gevolgd door 1000 mg/m
2
5-fluorouracil (F) per dag als een continue durend
intraveneuze infusie van dag 1 tot dag 4. Deze schema’s werden elke 3 weken herhaald gedurende 3
cycli. Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT)
volgens de institutionele richtlijnen (TPF/CRT). Patiënten in de vergelijkingsarm ontvingen
100 mg/m
2
cisplatine (P) toegediend als een 30-minuten tot 3-uur-durend intraveneuze infusie op dag
1, gevolgd door 1000 mg/m
2
5-fluorouracil (F) per dag als een continue intraveneuze infusie van dag 1
tot dag 5. Deze schema’s werden elke 3 weken herhaald gedurende 3 cycli. Patiënten bij wie de ziekte
niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT) volgens de institutionele richtlijnen
(PF/CRT).
Patiënten in beide behandelingsarmen ontvingen 7 weken CRT na Inductiechemotherapie met een
minimum interval van 3 weken en niet later dan 8 weken na het begin van de laatste cyclus (dag 22 tot
dag 56 van de laatste cyclus). Carboplatine (AUC 1,5) werd tijdens de radiotherapie toegediend als
een wekelijks 1-uur-durend intraveneuze infusie tot maximaal 7 doses. Bestraling vond plaats via een
megavoltage installatie gebruikmakend van eenmaal daagse fractionering (2 Gy per dag, 5 dagen per
week gedurende 7 weken, totale dosis van 70 - 72 Gy). Na beëindiging van de CRT kan op elk
moment een operatie plaatsvinden op de primaire plaats en/of nek. Alle patiënten van de docetaxel-
arm ontvingen profylactisch antibiotica. Het primaire werkzaamheidseindpunt van dit onderzoek,
totale overleving (OS) (logrank test, p=0,0058), was significant hoger in de docetaxel-arm vergeleken
met de PF-arm (mediaan OS: 70,6 versus 30,1 maanden respectievelijk) met een risicoverlaging van
de mortaliteit van 30% vergeleken met de PF-arm (risicoratio (HR) = 0,70, 95%
betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,54 – 0,90) met een gemiddelde mediane follow up tijd van 41,9
maanden. Het secundaire eindpunt, PFS, vertoonde een risicoverlaging van de progressie of overlijden
van 29% en een 22 maanden verbetering in de mediaan PFS (35,5 maanden voor TPF en 13,1
maanden voor PF). Dit was ook statistisch significant met een HR van 0,71; 95% CI 0,56 – 0,90;
logrank test p = 0,004. De resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
90
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd SCCHN
(Intent-to-Treat Analyse)
Eindpunt
Docetaxel + Cis +
5-FU n=255
Cis + 5-FU
n=246
De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel zijn onderzocht in fase I studies bij
kankerpatiënten na toediening van 20-115 mg/m
2
. Het kinetisch profiel van docetaxel is
dosisonafhankelijk en consistent met een drie-compartimentenmodel met halfwaardetijden
voor de α-,
ß-
en γ-fasen
van 4 minuten, 36 minuten respectievelijk 11,1 uur. De late fase wordt gedeeltelijk
veroorzaakt door een relatief langzame efflux van docetaxel uit het perifere compartiment.
Distributie
G
Na toediening van een dosis van 100 mg/m
2
als een 1-uurs infuus werd een gemiddelde
piekplasmaconcentratie van 3,7
μg/ml bereikt met een corresponderende AUC van 4,6 uur.μg/ml.
Gemiddelde waarden voor de totale klaring en het steady-state verdelingsvolume waren 21 l/uur/m
2
respectievelijk 113 l. Interindividuele variatie in de totale klaring was ongeveer 50%. Docetaxel is
voor meer dan 95% gebonden aan plasma-eiwitten.
91
en
e
Absorptie
es
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
m
id
de
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met het docetaxel bevattende referentieproduct in alle subgroepen van
pediatrische patiënten met borstkanker, niet-kleincellige longkanker, prostaatkanker, adenocarcinoom
van de maag en hoofd-halskanker, uitgezonderd type II en III minder gedifferentieerde nasofaryngeale
carcinomen
(zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
ln
ie
Mediane totale overleving (maanden)
70,6
30,1
(95% CI)
(49,0 – n.v.t.)
(20,9 – 51,5)
risicoratio
0,70
(95% CI)
(0,54 – 0,90)
*p-waarde
0,0058
Mediaan PFS (maanden)
35,5
13,1
(95% CI)
(19,3 – n.v.t.)
(10,2-17,4)
risicoratio
0,71
(95% CI)
(0,56 – 0,90)
**p-waarde
0,004
Beste totale respons (CR + PR) op
71,8
64,2
chemotherapie (%)
(65,8 – 77,2)
(57,9 – 70,2)
(95% CI)
***p-waarde
0,070
Beste totale respons (CR + PR) op
76,5
71,5
studiebehandeling [chemotherapie +/-
(70,8 – 81,5)
(65,5 – 77,1)
chemoradiotherapie] (%)
(95% CI)
***p-waarde
0,209
Een risicoratio van minder dan 1 duidt op voordeel van docetaxel + cisplatin + fluorouracil
* Onaangepaste logrank test
** Onaangepaste logrank test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen
***
χ
2
-test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen
N.v.t. = niet van toepassing
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Eliminatie
Een studies met C14-docetaxel is bij 3 kankerpatiënten uitgevoerd. Docetaxel werd zowel met de
urine als de feces uitgescheiden na cytochroom P450-gemedieerde oxidatieve metabolisatie van de
tert-butylestergroep. Binnen 7 dagen was ongeveer 6% en 75% van de toegediende radioactiviteit
renaal respectievelijk fecaal uitgescheiden. Ongeveer 80% van de in de feces teruggevonden
radioactiviteit werd gedurende de eerste 48 uur uitgescheiden in de vorm van 1 belangrijke inactieve
metaboliet en 3 minder belangrijke inactieve metabolieten en zeer kleine hoeveelheden in
onveranderde vorm.
Speciale patiëntengroepen
Leeftijd en geslacht
Met 577 patiënten uit de fase II studies is een populatie farmacokinetische analyse uitgevoerd. De
farmacokinetische parameters zoals geschat door het model, komen zeer goed overeen met die uit de
fase I studies. De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel werden niet beïnvloed door de
leeftijd of het geslacht van de patiënt.
Combinatietherapie
Cisplatine en 5-fluorouracil
De gecombineerde toediening van docetaxel, cisplatine en 5-fluorouracil in 12 patiënten met solide
tumoren had geen invloed op de farmacokinetiek van elk individueel geneesmiddel.
Prednison en dexametason
Het effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel, toegediend met standaard
dexamethason premedicatie is bestudeerd in 42 patiënten.
G
Prednison
Er werd geen effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
92
en
e
Cisplatine
De klaring van docetaxel in combinatie met cisplatine was vergelijkbaar met de klaring zoals
waargenomen bij monotherapie. Het farmacokinetisch profiel van cisplatine, toegediend vlak na
docetaxelinfusie is vergelijkbaar met die van cisplatine alleen.
es
m
id
de
Capecitabine
Fase I studies, waarbij het effect van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel en vice versa
werd onderzocht, toonden geen effect aan van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel
(Cmax en AUC) en geen effect van docetaxel op de farmacokinetiek een relevante
capecitabinemetaboliet van 5’-DFUR.
ln
ie
Doxorubicine
Bij gebruik van de combinatie, beïnvloedt docetaxel de klaring van doxorubicine en de plasmaspiegel
van doxorubicinol (een metaboliet van doxorubicine) niet. De farmacokinetiek van docetaxel,
doxorubicine en cyclofosfamide werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening.
tl
an
g
er
g
Vochtretentie
Docetaxelklaring was niet veranderd bij patiënten met lichte tot matige vochtretentie en er zijn geen
gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige vochtretentie.
er
eg
is
t
Leverfunctiestoornissen
Bij een klein aantal patiënten (n=23) met vermoedelijke lichte tot matige leverfunctiestoornissen (ALT
en AST >1.5 maal de ULN in combinatie met alkalische fosfatase >2.5 maal de ULN) was de totale
klaring met gemiddeld 27% verlaagd (zie rubriek 4.2).
re
er
d
De carcinogeniteit van docetaxel is niet bestudeerd.
Uit de
in-vitro
micronucleus- en chromosoomabberatietest in CHO-K1 cellen en uit de
in-vivo
micronucleustest bij de muis bleek docetaxel mutageen te zijn. Echter, docetaxel induceerde geen
mutageniteit in de Ames-test of de CHO/HGPRT genmutatietest. Deze resultaten komen overeen met
de farmacologische activiteit van docetaxel.
Bijwerkingen op de testis waargenomen in toxiciteitsstudies bij knaagdieren suggereren dat docetaxel
de vruchtbaarheid bij de man kan verminderen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Oplosmiddel injectieflacon
Water voor injecties.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder
rubriek 6.6.
6.3
•
•
Houdbaarheid
•
G
6.4
Bewaren bendedn 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Elke doos bevat:
•
één injectieflacon met concentraat en
•
één injectieflacon met oplosmiddel
93
en
e
18 maanden.
Premix-oplossing: de chemische en fysische stabiliteit is aangetoond tijdens bewaring
gedurende 8 uur bij 2°C tot 8°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C). Uit microbiologisch
oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Indien het niet direct wordt gebruikt, is
de gebruiker/toediener verantwoordelijk voor de gehanteerde gebruikstermijn en condities
voorafgaande aan de toediening, en deze mogen gewoonlijk niet langer zijn dan 24 uur bij 2 tot
8°C, tenzij de verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en goedgekeurde
aseptische omstandigheden.
Infuus-oplossing: de chemische en fysische stabiliteit is aangetoond tijdens bewaring gedurende
4 uur bij kamertemperatuur (beneden 25°C). ). Uit microbiologisch oogpunt moet het product
onmiddellijk worden gebruikt. Indien het niet direct wordt gebruikt, is de gebruiker/toediener
verantwoordelijk voor de gehanteerde gebruikstermijn en condities voorafgaande aan de
toediening, en deze mogen gewoonlijk niet langer zijn dan 24 uur bij 2 tot 8°C, tenzij de
verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en goedgekeurde aseptische
omstandigheden.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
Concentraat injectieflacon
Polysorbaat 80.
Ethanol, watervrij
re
er
d
•
Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml concentraat voor oplossing voor infusie injectieflacon
15 ml heldere glazen type I injectieflacon met een broombutyl rubber stop en een trekdop.
Deze injectieflacon bevat 2,88 ml van een 27,73 mg/ml oplossing van docetaxel in polysorbaat
80 (afvulvolume: 94,4 mg/3,40 ml). Dit afvulvolume is vastgesteld tijdens de ontwikkeling van
docetaxel om te compenseren voor vloeistofverlies als gevolg van schuimen, adhesie aan de
wand van de injectieflacon en "dood-volume" tijdens bereiding van de premix. Deze overmaat
zorgt ervoor dat er een minimaal beschikbaar premix volume van 2 ml is met 10 mg/ml
docetaxel na verdunnen met de volledige inhoud van de bijbehorende injectieflacon met
oplosmiddel voor docetaxel, hetgeen overeenkomt met de gedeclareerde hoeveelheid van
80 mg/2,88 ml per injectieflacon.
Oplosmiddel injectieflacon
15 ml heldere glazen type I injectieflacon met een broombutyl rubber stop en een trekdop.
Docetaxel Teva is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient
voorzichtigheid te worden betracht wanneer Docetaxel Teva-oplossingen worden gehanteerd en
bereid. Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien Docetaxel Teva-concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met de huid
mochten komen, was deze dan onmiddellijk en grondig met zeep en water. Indien Docetaxel Teva-
concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met slijmvliezen mochten komen, was
deze dan onmiddellijk en grondig met water.
Indien de injectieflacons in de koelkast worden bewaard, laat dan het benodigde aantal doosjes
Docetaxel Teva gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur (beneden 25°C) staan.
Injecteer de volledige inhoud van de injectiespuit in de corresponderende Docetaxel Teva-
injectieflacon.
G
Verwijder de injectiespuit en -naald en zwenk de injectieflacon met de hand gedurende 45 seconden.
Niet schudden
Laat de injectieflacon met premix-oplossing gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur (beneden
25°C) staan en controleer vervolgens of de oplossing helder en homogeen is (schuimvorming is
normaal, zelfs na 5 minuten, vanwege de aanwezigheid van polysorbaat 80 in de formulering).
De premix-oplossing bevat 10 mg/ml docetaxel en dient onmiddellijk na de bereiding te worden
gebruikt; de chemische en fysische stabiliteit van de premix-oplossing is echter aangetoond tijdens
bewaring gedurende 8 uur bij 2°C tot 8°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
b)
Bereiding van de infusievloeistof
94
en
e
es
Gebruik een injectiespuit waarop een naald geplaatst is en zuig de volledige hoeveelheid oplosmiddel
voor Docetaxel Teva aseptisch op door de injectieflacon gedeeltelijk te keren.
m
id
de
a)
Bereiding van de Docetaxel Teva-premix-oplossing (10 mg docetaxel/ml)
ln
Bereiding voor de intraveneuze toediening
ie
tl
an
g
er
g
er
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
eg
is
t
Het oplosmiddel voor de injectieflacon bevat 5,12 ml water voor injecties (afvulvolume:
6,29 ml). De toevoeging van de gehele inhoud van de injectieflacon met oplosmiddel aan de
inhoud van Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml concentraat voor oplossing voor infusie levert een
premix concentratie van 10 mg/ml docetaxel.
re
er
d
Meer dan 1 injectieflacon met premix-oplossing kan nodig zijn om de vereiste dosis voor de patiënt te
verkrijgen. Gebruik, op basis van de vereiste dosis voor de patiënt uitgedrukt in milligram,
gegradueerde injectiespuiten om het overeenkomstige volume aan premix-oplossing die 10 mg/ml
docetaxel bevat uit het benodigde aantal injectieflacons met premix-oplossing aseptisch op te zuigen.
Bijvoorbeeld, een dosis van 140 mg docetaxel zou 14 ml docetaxel premix-oplossing vereisen.
Injecteer het benodigde volume aan premix-oplossing in een niet/PVC infusiezak of - fles met 250 ml
infusievloeistof die een 5% glucose oplossing of 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor
infusie bevat.
Wanneer een dosis hoger dan 200 mg docetaxel toegediend moet worden, gebruik dan een groter
volume aan infusievloeistof, zodat een concentratie van 0,74 mg/ml docetaxel niet wordt
overschreden.
Meng de inhoud van de infusiezak of -fles met infusievloeistof door de zak handmatig te keren.
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/09/611/002
G
Datum van eerste verlening van de vergunning:26 januari 2010
Datum van hernieuwing van de vergunning: 14 juli 2014
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
en
e
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
es
m
id
de
ln
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederland
ie
tl
an
g
95
er
g
Zoals met alle parenterale producten moet de Docetaxel Teva-premix-oplossing en infusievloeistof
vóór gebruik visueel worden gecontroleerd, oplossingen met een precipitaat mogen niet worden
gebruikt.
er
eg
is
t
De Docetaxel Teva-infusievloeistof moet binnen 4 uur worden gebruikt en moet aseptisch worden
toegediend als een 1-uurs infuus bij kamertemperatuur (beneden 25°C) en normaal licht.
re
er
d
A.
B.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE
AFLEVERING EN HET GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
D.
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
C.
an
g
96
er
g
BIJLAGE II
er
eg
is
t
re
er
d
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Pharmachemie B.V.
Swensweg 5
Postbus 552
2003RN Haarlem
Nederland
TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company
Táncsics Mihály út 82
H-2100
Gödöllő
Hongarije
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN
HET GEBRUIK
C.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP - risicobeheerplan)
Niet van toepassing.
G
•
Niet van toepassing.
en
e
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
es
m
id
de
De vergunninghouder dient voor dit geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen in, overeenkomstig
de vereisten zoals uiteengezet in de lijst van uniale referentiedata en indieningsfrequenties voor
periodieke veiligheidsverslagen (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107 quater, onder punt
7 van Richtlijn 2001/83/EG. Deze lijst is gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
ln
ie
tl
•
Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR’s)
an
g
97
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
er
g
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
er
eg
is
t
re
er
d
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
98
er
g
BIJLAGE III
er
eg
is
t
re
er
d
G
es
m
id
de
ln
ie
er
g
er
A. ETIKETTERING
en
e
99
tl
an
g
eg
is
t
re
er
d
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS – 20 mg/0,72 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml, concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
docetaxel
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke injectieflacon Docetaxel Teva
20 mg/0,72 ml
concentraat bevat 20 mg docetaxel. Elke ml
concentraat bevat 27,73 mg docetaxel.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Injectieflacon met oplosmiddel:
water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
G
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
CYTOTOXISCH.
Moet worden toegediend onder de supervisie van een arts met ervaring in het gebruik van cytotoxische
stoffen.
en
e
Intraveneus gebruik.
LET OP: Moet verdund worden met de volledige inhoud van de injectieflacon oplosmiddel.
De reeds gemengde oplossing moet voor toediening verder worden verdund met infuusoplossing.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
es
m
id
de
ln
Concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie.
Elke doos bevat:
•
één injectieflacon met 0,72 ml concentraat (20 mg docetaxel),
•
één injectieflacon met 1,28 ml oplosmiddel (water voor injecties).
ie
tl
an
g
100
er
g
er
Injectieflacon met docetaxel concentraat:
polysorbaat 80, watervrij ethanol (zie bijsluiter voor meer informatie).
eg
is
t
re
er
d
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden25°C
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Injectieflacons voor eenmalig gebruik
Vernietig ongebruikte inhoud op gepaste wijze
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/09/611/001
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
G
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
Rechtvaardiging voor uitzondering is geaccepteerd.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
101
en
e
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederland
er
g
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
er
eg
is
t
re
er
d
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC: {nummer}
SN: {nummer}
NN: {nummer}
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
102
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon – concentraat 20 mg/0,72 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml, concentraat voor oplossing voor infusie
docetaxel
Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
G
en
e
es
m
id
de
ln
6.
OVERIGE
ie
tl
0,72 ml (afvulvolume 0,88 ml)
an
g
103
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon – oplosmiddel voor 20 mg/0,72 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Oplosmiddel voor Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
water voor injecties
1,28 ml (afvulvolume 1,71 ml)
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
6.
OVERIGE
tl
an
g
104
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
DOOS – 80 mg/2,88 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml, concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
docetaxel
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke injectieflacon Docetaxel Teva
80 mg/2,88 ml
concentraat bevat 80 mg docetaxel. Elke ml
concentraat bevat 27,73 mg docetaxel.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Injectieflacon met oplosmiddel:
water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
G
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
CYTOTOXISCH.
Moet worden toegediend onder de supervisie van een arts met ervaring in het gebruik van cytotoxische
stoffen.
105
en
e
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
es
Intraveneus gebruik.
LET OP: Moet verdund worden met de volledige inhoud van de injectieflacon oplosmiddel.
De reeds gemengde oplossing moet voor toediening verder worden verdund met infuusoplossing.
m
id
de
ln
Concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie.
Elke doos bevat:
•
één injectieflacon (2,88 ml) met concentraat (80 mg docetaxel),
•
één injectieflacon (5,12 ml) met oplosmiddel (water voor injecties).
ie
tl
an
g
er
g
er
Injectieflacon met docetaxel concentraat:
polysorbaat 80, watervrij ethanol (zie bijsluiter voor meer informatie).
eg
is
t
re
er
d
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden25°C
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10.
Injectieflacons voor eenmalig gebruik
Vernietig ongebruikte inhoud op gepaste wijze
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/09/611/002
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
G
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
Rechtvaardiging voor uitzondering is geaccepteerd.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
106
en
e
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
re
er
d
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC: {nummer}
SN: {nummer}
NN: {nummer}
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
107
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon – concentraat 80 mg/2,88 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml, concentraat voor oplossing voor infusie
docetaxel
Intraveneus gebruik
EXP
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
2,88 ml (afvulvolume 3,40 ml)
6.
OVERIGE
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
108
er
g
4.
PARTIJNUMMER
er
eg
is
t
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
re
er
d
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon – oplosmiddel voor 80 mg/2,88 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Oplosmiddel voor Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
water voor injecties
5,12 ml (afvulvolume 6,29 ml)
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
6.
OVERIGE
tl
an
g
109
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
G
es
m
id
de
ln
ie
tl
B. BIJSLUITER
en
e
110
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml, concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
docetaxel
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Docetaxel Teva en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
De naam van dit geneesmiddel is Docetaxel Teva. Docetaxel is een stof die wordt verkregen uit de
naalden van de taxusboom.
Docetaxel behoort tot de groep van middelen tegen kanker genaamd taxoïden.
Docetaxel Teva is voorgeschreven door uw arts voor de behandeling van borstkanker of speciale
vormen van longkanker (niet-kleincellige longkanker), prostaatkanker, maagkanker of hoofd-
halskanker:
-
Voor de behandeling van gevorderde borstkanker kan Docetaxel Teva hetzij alleen, of in
combinatie met doxorubicine, of trastuzumab of capecitabine worden toegediend.
-
Voor de behandeling van vroege borstkanker waarbij wel of geen lymfeklieren betrokken zijn,
kan Docetaxel Teva gebruikt worden in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide.
-
Voor de behandeling van longkanker kan Docetaxel Teva hetzij alleen, of in combinatie met
cisplatine worden toegediend.
-
Voor de behandeling van prostaatkanker wordt Docetaxel Teva toegediend in combinatie met
prednison of prednisolon.
-
Voor de behandeling van uitgezaaide maagkanker wordt Docetaxel Teva toegediend in
combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil.
-
Voor de behandeling van hoofdhalskanker wordt Docetaxel Teva toegediend in combinatie met
cisplatine en 5-fluorouracil.
G
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- Het aantal witte bloedcellen is te laag.
- U heeft een ernstige leverziekte.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Voorafgaand aan elke behandeling met Docetaxel Teva zullen bloedmonsters worden afgenomen om
te controleren of u voldoende bloedcellen en voldoende leverfunctie heeft om Docetaxel Teva te
krijgen. U kunt last krijgen van koorts of infecties in geval van stoornissen van de witte bloedcellen.
111
en
e
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
g
er
1.
Wat is Docetaxel Teva en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
eg
is
t
re
er
d
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige onmiddellijk als u buikpijn of een
gevoelige buik, diarree, bloed uit de anus, bloed in uw ontlasting of koorts heeft. Deze symptomen
kunnen de eerste tekenen zijn van ernstige vergiftiging in uw maagdarmstelsel, wat dodelijke gevolgen
kan hebben. Uw arts dient deze direct te behandelen.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u gezichtsproblemen heeft. In geval
van gezichtsproblemen, in het bijzonder bij wazig zien, moeten uw ogen en gezichtsvermogen
onmiddellijk onderzocht worden.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u een allergische reactie heeft
ondervonden op een eerdere behandeling met paclitaxel.
G
Docetaxel Teva bevat alcohol. Raadpleeg uw arts of u lijdt aan alcoholisme. Zie ook hieronder de
rubriek “Docetaxel Teva bevat ethanol (alcohol)”.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Docetaxel Teva nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
Docetaxel Teva of andere geneesmiddelen kunnen namelijk niet meer de juiste werking hebben en u
kunt eerder een bijwerking krijgen.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan de werking van andere geneesmiddelen veranderen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
112
en
e
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u nierproblemen of een hoog gehalte
urinezuur in uw bloed heeft voordat u start met het gebruik van Docetaxel Teva.
es
Ernstige huidproblemen, zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse
(TEN) en acute veralgemeende eczemateuze pustula (acute generalized exanthematous pustulosis,
AGEP) werden gemeld bij Docetaxel Teva:
-
Verschijnselen van SJS/TEN kunnen blaarvorming, vervelling of bloeding waar dan ook op uw
huid zijn (waaronder uw lippen, ogen, mond, neus, geslachtsdelen, handen of voeten), met of
zonder huiduitslag. U kunt tegelijkertijd ook griepachtige verschijnselen krijgen, zoals koorts,
rillingen of pijnlijke spieren.
-
Verschijnselen van AGEP zijn mogelijk een rode, schilferige uitgebreide huiduitslag met bultjes
onder de opgezwollen huid (waaronder uw huidplooien, romp en bovenste ledematen), evenals
blaren die gepaard gaan met koorts.
Als u ernstige huidreacties of een van de hierboven vermelde reacties krijgt, neem dan onmiddellijk
contact op met uw arts of zorgverlener.
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
Gedurende de behandeling kunt u andere geneesmiddelen voorgeschreven krijgen om het aantal
bloedcellen op peil te houden.
er
g
U zal worden gevraagd om premedicatie bestaande uit een oraal corticosteroïd zoals dexamethason in
te nemen één dag voor de toediening van Docetaxel Teva en gedurende de een of twee volgende dagen
na de toediening, zodat sommige ongewenste effecten die na de infusie van Docetaxel Teva kunnen
optreden, met name allergische reacties en vochtstuwing (zwelling van de handen, voeten, benen of
gewichtstoename) worden geminimaliseerd.
er
eg
is
t
Als u plots problemen met uw longen krijgt of een verergering van bestaande longproblemen (koorts,
kortademigheid of hoest), vertel dat dan onmiddellijk aan uw arts, ziekenhuisapotheker of
verpleegkundige. Uw arts kan uw behandeling meteen stopzetten.
re
er
d
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u hartproblemen heeft.
Docetaxel Teva mag NIET worden toegediend als u zwanger bent tenzij dit duidelijk door uw arts
is voorgeschreven.
U mag niet zwanger worden tijdens de behandeling met dit geneesmiddel en u moet effectieve
voorbehoedsmaatregelen nemen tijdens de behandeling, omdat Docetaxel Teva schadelijk kan zijn
voor het ongeboren kind. Indien u zwanger raakt tijdens uw behandeling, moet u direct uw arts
informeren.
U mag geen borstvoeding geven terwijl u met Docetaxel Teva wordt behandeld.
Als u een man bent die met Docetaxel Teva behandeld wordt, wordt u geadviseerd om geen kind te
verwekken tot en met 6 maanden na de behandeling en om advies in te winnen over het bewaren van
sperma vóór de behandeling, omdat docetaxel de vruchtbaarheid van de man kan aantasten.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan uw vermogen om een voertuig te besturen of een
machine te bedienen verminderen. U kunt bijwerkingen van dit geneesmiddel ervaren die van invloed
kunnen zijn op uw rijvaardigheid en uw vermogen om werktuigen te gebruiken of machines te
bedienen (zie rubriek 4 Mogelijke bijwerkingen). Als dit gebeurt, ga dan niet rijden, gebruik geen
werktuigen en bedien geen machines zonder eerst te overleggen met uw arts, verpleegkundige of
ziekenhuisapotheker.
Docetaxel Teva bevat ethanol (alcohol)
Dit geneesmiddel bevat 181 mg alcohol (watervrij ethanol) per injectieflacon (25,1% w/w).
De hoeveelheid per injectieflacon in dit middel komt overeen met 4,6 ml bier of 1,9 ml wijn.
Het is onwaarschijnlijk dat de hoeveelheid alcohol in dit middel invloed heeft op volwassenen en
jongeren. Kinderen merken waarschijnlijk niets van de alcohol in dit middel, maar jonge kinderen
zouden misschien slaperig kunnen worden.
De alcohol in dit middel kan invloed hebben op hoe andere middelen werken. Vertel het aan uw arts of
apotheker als u ook andere middelen gebruikt.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Ben u verslaafd aan alcohol? Vertel het aan uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan effecten hebben op het centrale zenuwstelsel (het deel
van het zenuwstelsel dat de hersenen en het ruggenmerg omvat).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Docetaxel Teva zal aan u worden toegediend door een professionele zorgverlener.
Gebruikelijke dosering
G
De dosering zal afhangen van uw gewicht en uw algemene conditie. Uw arts zal uw
lichaamsoppervlakte in vierkante meters (m
2
) en de dosis vaststellen die u moet ontvangen.
Wijze van toediening
Docetaxel Teva zal via een infuus in één van uw aderen worden toegediend (intraveneus gebruik). De
infusie zal ongeveer één uur duren en in het ziekenhuis worden gegeven.
Frequentie van toediening
Gewoonlijk zal u elke 3 weken een infuus krijgen.
Uw arts kan de hoogte en de frequentie van de dosering aanpassen afhankelijk van uw bloedtesten, uw
algehele gezondheidsconditie en uw respons op Docetaxel Teva. Informeer uw dokter in het bijzonder
113
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
wanneer u diarree, zweren in de mond, verstijfd gevoel of gevoel van speldenprikken, koorts heeft en
geef hem/haar de resultaten van uw bloedtesten. Dergelijke informatie zal hem/haar in staat stellen om
te beslissen of dosisverlaging nodig is. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel,
vraag dan uw arts of ziekenhuisapotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals alle andere geneesmiddelen kan dit geneesmiddel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet
iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Uw arts zal deze met u bespreken en zal de mogelijke voor- en nadelen van uw behandeling uitleggen.
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen van Docetaxel Teva, alleen toegediend zijn: verlaging
van het aantal rode bloedcellen of witte bloedcellen, haaruitval, misselijkheid, braken, zweren in de
mond, diarree en vermoeidheid.
Zeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 personen)
•
infecties, verlaging van het aantal rode bloedcellen (anemie) of witte bloedcellen (die belangrijk
zijn bij het gevecht tegen infecties) en bloedplaatjes
•
koorts: indien u verhoging waarneemt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts
•
allergische reacties, zoals hierboven beschreven
•
verlies van eetlust (anorexia)
•
slapeloosheid
•
een doof gevoel of gevoel van speldenprikken in de gewrichten of spieren
•
hoofdpijn
•
veranderde smaak
•
oogontsteking of verhoogde traanafscheiding
•
zwelling veroorzaakt door verstoorde afvoer van lymfevocht
•
kortademigheid
•
afscheiding uit de neus; keel- en neusontsteking; hoesten
•
neusbloedingen
•
blaasjes in de mond
•
maagklachten, inclusief, misselijkheid, braken, diarree en constipatie
•
buikpijn
•
spijsverteringsstoornissen
G
en
e
es
m
id
de
Tussen Docetaxel Teva-infusies kunnen de volgende bijwerkingen voorkomen en kan de frequentie
variëren bij gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen:
ln
Het ziekenhuispersoneel zal uw conditie nauwkeurig controleren tijdens de behandeling. Waarschuw
hen onmiddellijk wanneer één van deze klachten optreden.
ie
tl
Tijdens de infusie in het ziekenhuis kunnen de volgende allergische reacties optreden (bij
meer dan 1
op de 10 personen):
•
blozen, huidreacties, jeuk
•
beklemmend gevoel op de borst, moeite met ademhalen
•
koorts of rillingen
•
rugpijn
•
lage bloeddruk.
Ernstigere reacties kunnen voorkomen.
Als u een allergische reactie heeft gehad op paclitaxel, kunt u ook een allergische reactie krijgen op
docetaxel, en deze kan heftiger zijn.
an
g
114
er
g
er
eg
is
t
Indien u Docetaxel Teva in combinatie met andere chemotherapeutische middelen krijgt, kan de ernst
van de bijwerkingen verhoogd zijn.
re
er
d
•
•
•
•
•
•
•
•
•
haarverlies: in de meeste gevallen keert de normale haargroei terug. In sommige gevallen is
permanente haaruitval waargenomen (frequentie niet bekend)
roodheid en zwelling van de handpalmen of voetzolen waardoor uw huid kan vervellen (dit kan
ook optreden op de armen, het gezicht of het lichaam)
verandering van de kleur van uw nagels die vervolgens kunnen loslaten
spierpijn, rugpijn of botpijn
verandering of wegblijven van de menstruatieperiode
zwelling van de handen, voeten, benen
vermoeidheid of griepachtige verschijnselen
gewichtstoename of -verlies
infectie van de bovenste luchtwegen.
Zelden (bij minder dan 1 op de 1000 personen)
•
ontsteking van de dikke darm, ontsteking van de dunne darm, wat fatale gevolgen kan hebben
(frequentie niet bekend); perforatie van de darm.
Frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
•
interstitiële longziekte (ontsteking van de longen, wat hoest en ademhalingsmoeilijkheden
veroorzaakt. Ontsteking van de longen kan ook optreden wanneer docetaxel gelijktijdig met
radiotherapie wordt gebruikt.)
•
pneumonie (infectie van de longen)
•
longfibrose (littekenvorming en verdikking in de longen met kortademigheid)
•
wazig zien door zwelling van het netvlies in het oog (cystoïd macula-oedeem)
•
vermindering van het natrium en/of magnesium in uw bloed (elektrolytenstoornissen)
•
ventriculaire aritmie of ventriculaire tachycardie (die tot uiting komt als onregelmatige en/of
snelle hartslag, ernstige kortademigheid, duizeligheid, en/of flauwte). Sommige van deze
symptomen kunnen ernstig zijn. Als dit bij u gebeurt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
•
injectieplaatsreacties op de plek van een eerdere reactie
•
non-Hodgkin-lymfoom (een kanker die het immuunsysteem beïnvloedt) en andere kankers
kunnen optreden bij patiënten die met docetaxel worden behandeld samen met bepaalde andere
antikankerbehandelingen.
•
Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) (blaarvorming,
vervelling of bloeding waar dan ook op uw huid [waaronder uw lippen, ogen, mond, neus,
G
en
e
es
m
id
de
ln
Soms (bij minder dan 1 op de 100 personen)
•
flauwvallen
•
huidreacties flebitis (ontsteking van de aderen) of zwelling op de injectieplaats
•
bloedstolsels
•
acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom (soorten bloedkanker) kunnen
optreden bij patiënten die met docetaxel worden behandeld samen met bepaalde andere
antikankerbehandelingen.
ie
tl
an
g
115
er
g
Vaak (bij minder dan 1 op de 10 personen)
•
schimmelinfectie in de mond
•
uitdroging
•
duizeligheid
•
veranderd gehoorvermogen
•
afname van de bloeddruk; onregelmatige of snelle hartslag
•
hartfalen
•
slokdarmontsteking
•
droge mond
•
slikproblemen of pijn bij slikken
•
bloedingen
•
verhoogde leverenzymen (daarom wordt uw bloed regelmatig getest)
•
verhoogde bloedsuikerspiegel (diabetes)
•
afname van kalium, calcium en/of fosfaat in uw bloed.
er
eg
is
t
re
er
d
•
•
•
geslachtsorganen, handen of voeten] met of zonder huiduitslag. U kunt tegelijkertijd ook
griepachtige verschijnselen krijgen, zoals koorts, rillingen of pijnlijke spieren).
Acute veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) (rode, schilferige uitgebreide huiduitslag
met bultjes onder de gezwollen huid [waaronder uw huidplooien, romp en bovenste ledematen],
evenals blaren die gepaard gaan met koorts).
tumorlysissyndroom is een ernstige aandoening die zich kenmerkt door afwijkende bloedtesten,
zoals een toename van urinezuur, kalium, fosfor en een afname van calcium. Het leidt tot
klachten zoals plotselinge aanvallen van epilepsie (toevallen), nierfalen (verminderde
hoeveelheid of donkere urine) en hartritmestoornis. Treedt dit op, vertel het dan onmiddellijk
aan uw arts.
myositis (ontsteking van de spieren -warm, rood en gezwollen- wat leidt tot spierpijn en
spierzwakte).
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
De voorgemengde oplossing dient direct na bereiding gebruikt te worden. Echter de chemische en
fysische stabiliteit van de voorgemengde oplossing is aangetoond gedurende 8 uur bij 2°C tot 8°C of
bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
De oplossing voor infusie dient te worden gebruikt binnen 4 uur bij kamertemperatuur (beneden
25°C).
G
6.
Wat bevat de injectieflacon Docetaxel Teva concentraat
-
Het actieve bestanddeel is docetaxel. Elke injectieflacon Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml
concentraat bevat 20 mg docetaxel. Elke ml concentraat bevat 27,73 mg docetaxel.
-
De andere bestanddelen zijn polysorbaat 80 en 25,1% (g/g) watervrij ethanol (zie rubriek 2).
Wat bevat de injectieflacon oplosmiddel
Water voor injecties.
116
en
e
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwaterl. Vraag uw apotheker wat u met
medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming
van het milieu.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
es
m
id
de
ln
ie
Bewaren bebeden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
tl
an
g
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en injectieflacons
na “EXP”. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
er
g
er
eg
is
t
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: www.lareb.nl. Door
bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit
geneesmiddel.
re
er
d
Hoe ziet Docetaxel Teva eruit en wat is de inhoud van de verpakking
Docetaxel Teva concentraat voor oplossing voor infusie is een heldere, visceuze, geel tot bruingele
oplossing.
Elke verpakking bevat:
•
eén 6 ml heldere glazen injectieflacon met een trekdop, met 0,72 ml concentraat en
•
eén 6 ml heldere glazen injectieflacon met een trekdop, met 1,28 ml oplosmiddel.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederland
Fabrikant
Pharmachemie B.V.
Swensweg 5
Postbus 552
2003 RN Haarlem
Nederland
TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company
Táncsics Mihály út 82
H-2100
Gödöllő,
Hongarije
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
Tel/Tél: +32 3 820 73 73
m
id
de
България
Актавис ЕАД
Teл.:
+359
2 489 95 85
ln
en
e
G
Danmark
Teva Denmark A/S
Tlf: +45 44 98 55 11
es
Česká republika
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Tel: +420 251 007 111
Deutschland
Teva GmbH
Tel: +49 731 402 08
Eesti
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 661 0801
ie
tl
an
g
117
Lietuva
UAB Teva Baltics
Tel: +370 5 266 02 03
Luxembourg/Luxemburg
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
Tél: +32 3 820 73 73
Magyarország
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel.: +36 1 288 64 00
Malta
Teva Pharmaceuticals Ireland
L-Irlanda
Τel: +353
19127700
Nederland
Teva Nederland B.V.
Tel: +31 800 0228 400
Norge
Teva Norway AS
Tlf: +47 66 77 55 90
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Ελλάδα
Specifar A.B.E.E.
Τηλ: +30 211 880 5000
España
Teva Pharma, S.L.U.
Tel: +34 91 387 32 80
France
Teva Santé
Tél: +33 1 55 91 78 00
Hrvatska
Pliva Hrvatska d.o.o
Tel: + 385 1 37 20 000
Ireland
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +353 19127700
Ísland
Teva Finland Oy
Sími: +358 20 180 5900
Italia
Teva Italia S.r.l.
Tel: +39 0289 17981
Κύπρος
Specifar A.B.E.E.
Ελλάδα
Τηλ: +30 211 880 5000
Latvija
UAB Teva Baltics filiāle Latvijā
Tel: +371 67 323 666
Österreich
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
Tel: +43 1 97007 0
Polska
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 345 93 00
Portugal
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda
Tel: +351 21 476 75 50
ln
Deze bijsluiter is voor de laatste keer herzien in MM/YYYY.
Andere informatiebronnen
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
Geneesmiddelen Bureau
http://www.ema.europa.eu/.
G
en
e
es
m
id
de
ie
tl
an
g
118
Suomi/Finland
Teva Finland Oy
Puh/Tel: +358 20 180 5900
Sverige
Teva Sweden AB
Tel: +46 42 12 11 00
United Kingdom
Teva UK Limited
Tel: +44 1977 628 500
er
g
Slovenská republika
Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5726 7911
er
eg
is
t
Slovenija
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +386 1 58 90 390
re
er
d
România
Teva Pharmaceuticals S.R.L
Tel: +40 21 230 65 24
<-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg:
INSTRUCTIE VOOR DE BEREIDING VAN DOCETAXEL TEVA 20 mg/0,72 ml
CONCENTRAAT EN OPLOSMIDDEL VOOR OPLOSSING VOOR INFUSIE
__________________________________________________________________________
Het is belangrijk dat u deze instructie volledig leest voordat u de Docetaxel Teva premix-oplossing of
de Docetaxel Teva infusievloeistof bereidt.
1.
SAMENSTELLING
Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml concentraat voor oplossing voor infusie is een heldere, visceuze, gele
tot geelbruine oplossing van 27,73 mg/ml docetaxel in polysorbaat 80. Docetaxel Teva oplosmiddel is
water voor injecties.
Docetaxel Teva is verkrijgbaar in injectieflacons voor eenmalig gebruik.
De Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml injectieflacon bevat een oplossing van docetaxel in
polysorbaat 80 met een concentratie van 27,73 mg/ml.
Elke injectieflacon 20 mg/0,72 ml van een 27,73 mg/ml oplossing van docetaxel in polysorbaat
80 (afvulvolume: 24,4 mg/0,88 ml). Dit afvulvolume is vastgesteld tijdens de ontwikkeling van
docetaxel om te compenseren voor vloeistofverlies als gevolg van schuimen, adhesie aan de
wand van de injectieflacon en "dood-volume" tijdens bereiding van de premix (zie rubriek 4).
Deze overmaat zorgt ervoor dat er een minimaal beschikbaar premix volume van 2 ml is met
10 mg/ml docetaxel (20 mg per injectieflacon), na verdunnen met de volledige inhoud van de
bijbehorende injectieflacon met oplosmiddel voor docetaxel, hetgeen overeenkomt met de
gedeclareerde hoeveelheid van 20 mg/0,72 ml per injectieflacon.
•
G
2.2
•
•
•
en
e
Oplosmiddel voor Docetaxel Teva 20 mg/0,72ml injectieflacon:
Het oplosmiddel voor Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml injectieflacon is een 6 ml heldere glazen
injectieflacon met een broombutyl rubber stop en een trekdop.
De samenstelling van het oplosmiddel voor Docetaxel Teva is water voor injecties.
Elke injectieflacon met oplosmiddel bevat 1,28 ml water voor injecties (afvulvolume: 1,71 ml).
De toevoeging van de volledige inhoud van de injectieflacon met oplosmiddel aan de inhoud
van de injectieflacon Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml concentraat voor oplossing voor infusie
levert een premix concentratie van 10 mg/ml docetaxel.
es
m
id
de
ln
•
ie
tl
2.1
•
Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml injectieflacon:
De Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml injectieflacon is een 6 ml heldere glazen injectieflacon met
een trekdop.
an
g
119
Injectieflacons Docetaxel Teva dienen bewaard te worden beneden 25°C en beschermd tegen licht.
Docetaxel Teva dient niet gebruikt te worden na de houdbaarheidsdatum, zoals aangegeven op de doos
en injectieflacons.
er
g
Een verpakking bevat één injectieflacon Docetaxel Teva (20 mg/0,72 ml) en een bijbehorende
injectieflacon met oplosmiddel voor Docetaxel Teva.
er
eg
is
t
2.
PRESENTATIE
re
er
d
3.
AANBEVELINGEN VOOR VEILIG GEBRUIK
Docetaxel Teva is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient
voorzichtigheid te worden betracht wanneer Docetaxel Teva oplossingen worden gehanteerd en
bereid. Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien Docetaxel Teva concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met de huid
mochten komen, was dan onmiddellijk en grondig met zeep en water. Indien Docetaxel Teva
concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met slijmvliezen mochten komen, was dan
onmiddellijk en grondig met water.
4.1
Bereiding van de Docetaxel Teva premix-oplossing (10 mg docetaxel/ml)
4.1.2
Zuig de volledige inhoud van de injectieflacon Oplosmiddel voor Docetaxel Teva aseptisch op
in een injectiespuit waarop een naald is geplaatst, door de injectieflacon schuin te houden.
4.2
Bereiding van de infusievloeistof
G
4.2.2
Injecteer het benodigde volume aan premix-oplossing in een niet-PVC infusiezak of -fles met
250 ml infusievloeistof die een 5% glucose-oplossing of 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride
oplossing voor infusie bevat. Wanneer een dosis hoger dan 200 mg docetaxel toegediend moet
worden, gebruik dan een groter volume aan infusievloeistof, zodat een concentratie van
0,74 mg/ml docetaxel niet wordt overschreden.
4.2.3
Meng de inhoud van de infusiezak of -fles met infusievloeistof door de zak of fles handmatig te
keren.
4.2.4
De Docetaxel Teva-infusievloeistof moet binnen 4 uur worden gebruikt en moet aseptisch
worden toegediend als een 1-uurs infuus bij kamertemperatuur (beneden 25°C) en normaal licht.
120
en
e
4.2.1
Meer dan 1 injectieflacon met premix-oplossing kan nodig zijn om de vereiste dosis voor de
patiënt te verkrijgen. Gebruik, op basis van de vereiste dosis voor de patiënt uitgedrukt in
milligram, gegradueerde injectiespuiten om het overeenkomstige volume aan premix-oplossing
(10 mg/ml docetaxel) uit het benodigde aantal injectieflacons met premix-oplossing aseptisch
op te zuigen. Bijvoorbeeld, een dosis van 140 mg docetaxel zou 14 ml docetaxel premix-
oplossing vereisen.
es
m
id
de
De premix-oplossing bevat 10 mg/ml docetaxel en dient onmiddellijk na de bereiding te worden
gebruikt; de chemische en fysische stabiliteit van de premix-oplossing is echter aangetoond
tijdens bewaring gedurende 8 uur bij +2°C tot +8°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
ln
ie
4.1.5
Laat de injectieflacon met premix-oplossing gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur staan
en controleer vervolgens of de oplossing helder en homogeen is (schuimvorming is normaal,
zelfs na 5 minuten, vanwege de aanwezigheid van polysorbaat 80 in de formulering).
tl
an
g
4.1.4
Verwijder de injectiespuit en -naald en zwenk de injectieflacon met de hand gedurende 45
seconden. Niet schudden.
er
g
4.1.3
Injecteer de volledige inhoud van de injectiespuit in de corresponderende Docetaxel Teva
injectieflacon.
er
eg
is
t
4.1.1
Indien de injectieflacons in de koelkast worden bewaard, laat dan het benodigde aantal
doosjes Docetaxel Teva gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur (beneden 25°C) staan.
re
er
d
4.
BEREIDING TEN BEHOEVE VAN INTRAVENEUZE TOEDIENING
4.2.5
Zoals met alle parenterale producten moeten de Docetaxel Teva premix-oplossing en
infusievloeistof vóór gebruik visueel worden gecontroleerd. Oplossingen met een precipitaat
mogen niet worden gebruikt.
5.
AFVAL
Alle materialen die bij de verdunning en toediening zijn gebruikt, dienen volgens
standaardvoorschriften vernietigd te worden. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via
het afvalwaterl. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze
maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
121
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml, concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
docetaxel
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Docetaxel Teva en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
De naam van dit geneesmiddel is Docetaxel Teva. Docetaxel is een stof die wordt verkregen uit de
naalden van de taxusboom.
Docetaxel behoort tot de groep van middelen tegen kanker genaamd taxoïden.
Docetaxel Teva is voorgeschreven door uw arts voor de behandeling van borstkanker of speciale
vormen van longkanker (niet-kleincellig longkanker), prostaatkanker, maagkanker of hoofd-
halskanker:
-
Voor de behandeling van gevorderd borstkanker kan Docetaxel Teva hetzij alleen, of in
combinatie met doxorubicine, of trastuzumab of capecitabine worden toegediend.
-
Voor de behandeling van vroege borstkanker waarbij wel of geen lymfeklieren betrokken zijn,
kan Docetaxel Teva gebruikt worden in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide.
-
Voor de behandeling van longkanker kan Docetaxel Teva hetzij alleen, of in combinatie met
cisplatine worden toegediend.
-
Voor de behandeling van prostaatkanker wordt Docetaxel Teva toegediend in combinatie met
prednison of prednisolon.
-
Voor de behandeling van uitgezaaide maagkanker wordt Docetaxel Teva toegediend in
combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil.
-
Voor de behandeling van hoofdhalskanker wordt Docetaxel Teva toegediend in combinatie met
cisplatine en 5-fluorouracil.
G
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- Het aantal witte bloedcellen is te laag.
- U heeft een ernstige leverziekte.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Voorafgaand aan elke behandeling met Docetaxel Teva zullen bloedmonsters worden afgenomen om
te controleren of u voldoende bloedcellen en voldoende leverfunctie heeft om Docetaxel Teva te
krijgen. U kunt last krijgen van koorts of infecties in geval van stoornissen van de witte bloedcellen.
122
en
e
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
g
er
1.
Wat is Docetaxel Teva en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
eg
is
t
re
er
d
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige onmiddellijk als u buikpijn of een
gevoelige buik, diarree, bloed uit de anus, bloed in uw ontlasting of koorts heeft. Deze symptomen
kunnen de eerste tekenen zijn van ernstige vergiftiging in uw maagdarmstelsel, wat dodelijke gevolgen
kan hebben. Uw arts dient deze direct te behandelen.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u gezichtsproblemen heeft. In geval
van gezichtsproblemen, in het bijzonder bij wazig zien, moeten uw ogen en gezichtsvermogen
onmiddellijk onderzocht worden.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u een allergische reactie heeft
ondervonden op een eerdere behandeling met paclitaxel.
G
Docetaxel Teva bevat alcohol. Raadpleeg uw arts of u lijdt aan alcoholisme. Zie ook hieronder de
rubriek “Docetaxel Teva bevat ethanol (alcohol)”.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Docetaxel Teva nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
Docetaxel Teva of andere geneesmiddelen kunnen namelijk niet meer de juiste werking hebben en u
kunt eerder een bijwerking krijgen.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan de werking van andere geneesmiddelen veranderen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
123
en
e
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u nierproblemen of een hoog gehalte
urinezuur in uw bloed heeft voordat u start met het gebruik van Docetaxel Teva.
es
Ernstige huidproblemen, zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse
(TEN) en acute veralgemeende eczemateuze pustula (acute generalized exanthematous pustulosis,
AGEP) werden gemeld bij Docetaxel Teva:
-
Verschijnselen van SJS/TEN kunnen blaarvorming, vervelling of bloeding waar dan ook op uw
huid zijn (waaronder uw lippen, ogen, mond, neus, geslachtsdelen, handen of voeten), met of
zonder huiduitslag. U kunt tegelijkertijd ook griepachtige verschijnselen krijgen, zoals koorts,
rillingen of pijnlijke spieren.
-
Verschijnselen van AGEP zijn mogelijk een rode, schilferige uitgebreide huiduitslag met bultjes
onder de opgezwollen huid (waaronder uw huidplooien, romp en bovenste ledematen), evenals
blaren die gepaard gaan met koorts.
Als u ernstige huidreacties of een van de hierboven vermelde reacties krijgt, neem dan onmiddellijk
contact op met uw arts of zorgverlener.
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
Gedurende de behandeling kunt u andere geneesmiddelen voorgeschreven krijgen om het aantal
bloedcellen op peil te houden.
er
g
U zal worden gevraagd om premedicatie bestaande uit een oraal corticosteroïd zoals dexamethason in
te nemen één dag voor de toediening van Docetaxel Teva en gedurende de een of twee volgende dagen
na de toediening, zodat sommige ongewenste effecten die na de infusie van Docetaxel Teva kunnen
optreden, met name allergische reacties en vochtstuwing (zwelling van de handen, voeten, benen of
gewichtstoename) worden geminimaliseerd.
er
eg
is
t
Als u plots problemen met uw longen krijgt of een verergering van bestaande longproblemen (koorts,
kortademigheid of hoest), vertel dat dan onmiddellijk aan uw arts, ziekenhuisapotheker of
verpleegkundige. Uw arts kan uw behandeling meteen stopzetten.
re
er
d
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u hartproblemen heeft.
Docetaxel Teva mag NIET worden toegediend als u zwanger bent tenzij dit duidelijk door uw arts
is voorgeschreven.
U mag niet zwanger worden tijdens de behandeling met dit geneesmiddel en u moet effectieve
voorbehoedsmaatregelen nemen tijdens de behandeling, omdat Docetaxel Teva schadelijk kan zijn
voor uw ongeboren kind. Als u zwanger raakt tijdens uw behandeling, moet u dit direct aan uw arts
vertellen.
U mag geen borstvoeding geven terwijl u met Docetaxel Teva wordt behandeld.
Als u een man bent die met Docetaxel Teva behandeld wordt, wordt u geadviseerd om geen kind te
verwekken tot en met 6 maanden na de behandeling en om advies in te winnen over het bewaren van
sperma vóór de behandeling, omdat docetaxel de vruchtbaarheid van de man kan aantasten.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan uw vermogen om een voertuig te besturen of een
machine te bedienen verminderen. U kunt bijwerkingen van dit geneesmiddel ervaren die van invloed
kunnen zijn op uw rijvaardigheid en uw vermogen om werktuigen te gebruiken of machines te
bedienen (zie rubriek 4 Mogelijke bijwerkingen). Als dit gebeurt, ga dan niet rijden, gebruik geen
werktuigen en bedien geen machines zonder eerst te overleggen met uw arts, verpleegkundige of
ziekenhuisapotheker.
Docetaxel Teva bevat ethanol (alcohol)
Dit geneesmiddel bevat 723 mg alcohol (watervrij ethanol) per injectieflacon (25,1% w/w). De
hoeveelheid per injectieflacon in dit middel komt overeen met 18,3 ml bier of 7,6 ml wijn.
Het is onwaarschijnlijk dat de hoeveelheid alcohol in dit middel invloed heeft op volwassenen en
jongeren. Kinderen merken waarschijnlijk niets van de alcohol in dit middel, maar jonge kinderen
zouden misschien slaperig kunnen worden.
De alcohol in dit middel kan invloed hebben op hoe andere middelen werken. Vertel het aan uw arts of
apotheker als u ook andere middelen gebruikt.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Ben u verslaafd aan alcohol? Vertel het aan uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan effecten hebben op het centrale zenuwstelsel (het deel
van het zenuwstelsel dat de hersenen en het ruggenmerg omvat).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Docetaxel Teva zal aan u worden toegediend door een professionele zorgverlener.
Gebruikelijke dosering
G
De dosering zal afhangen van uw gewicht en uw algemene conditie. Uw arts zal uw
lichaamsoppervlakte in vierkante meters (m
2
) en de dosis vaststellen die u moet ontvangen
Wijze van toediening
Docetaxel Teva zal via een infuus in één van uw aderen worden toegediend (intraveneus gebruik). De
infusie zal ongeveer één uur duren en in het ziekenhuis worden gegeven.
Frequentie van toediening
Gewoonlijk zal u elke 3 weken een infuus krijgen.
Uw arts kan de hoogte en de frequentie van de dosering aanpassen afhankelijk van uw bloedtesten, uw
algehele gezondheidsconditie en uw respons op Docetaxel Teva. Informeer uw dokter in het bijzonder
124
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
wanneer u diarree, zweren in de mond, een doof gevoel of een gevoel van speldenprikken, koorts heeft
en geef hem/haar de resultaten van uw bloedtesten. Dergelijke informatie zal hem/haar in staat stellen
om te beslissen of dosisverlaging nodig is. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit
geneesmiddel, vraag dan uw arts of ziekenhuisapotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Uw arts zal deze met u bespreken en zal de mogelijke voor- en nadelen van uw behandeling uitleggen.
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen van Docetaxel Teva alleen toegediend zijn: verlaging
van het aantal rode bloedcellen of witte bloedcellen, haaruitval, misselijkheid, braken, zweren in de
mond, diarree en vermoeidheid.
Zeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 personen)
•
infecties, verlaging van het aantal rode bloedcellen (anemie) of witte bloedcellen (die belangrijk
zijn bij het gevecht tegen infecties) en bloedplaatjes
•
koorts: indien u verhoging waarneemt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts
•
allergische reacties, zoals hierboven beschreven
•
verlies van eetlust (anorexia)
•
slapeloosheid
•
een doof gevoel of eengevoel van speldenprikken in de gewrichten of spieren
•
hoofdpijn
•
veranderde smaak
•
oogontsteking of verhoogde traanafscheiding
•
zwelling veroorzaakt door verstoorde afvoer van lymfevocht
•
kortademigheid
•
afscheiding uit de neus; keel- en neusontsteking; hoesten
•
neusbloedingen
•
zweren in de mond
•
maagklachten, inclusief, misselijkheid, braken, diarree en constipatie
•
buikpijn
•
spijsverteringsstoornissen
G
en
e
es
m
id
de
Tussen Docetaxel Teva-infusies in kan het volgende gebeuren en kan de frequentie variëren bij
gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen:
ln
Het ziekenhuispersoneel zal uw conditie nauwkeurig controleren tijdens de behandeling. Waarschuw
hen onmiddellijk wanneer één van deze klachten optreden.
ie
tl
Tijdens de infusie in het ziekenhuis kunnen de volgende allergische reacties optreden (bij
meer dan 1
op de 10 personen):
•
blozen, huidreacties, jeuk
•
beklemmend gevoel op de borst, moeite met ademhalen
•
koorts of rillingen
•
rugpijn
•
lage bloeddruk.
Ernstigere reacties kunnen voorkomen.
Als u een allergische reactie heeft gehad op paclitaxel, kunt u ook een allergische reactie krijgen op
docetaxel, en deze kan heftiger zijn.
an
g
125
er
g
er
eg
is
t
Indien u Docetaxel Teva in combinatie met andere chemotherapeutische middelen krijgt, kan de ernst
van de bijwerkingen verhoogd zijn.
re
er
d
•
•
•
•
•
•
•
•
•
haaruitval: in de meeste gevallen keert de normale haargroei terug. In sommige gevallen is
permanente haaruitval waargenomen (frequentie niet bekend)
roodheid en zwelling van de handpalmen of voetzolen waardoor uw huid kan vervellen (dit kan
ook optreden op de armen, het gezicht of het lichaam)
verandering van de kleur van uw nagels die vervolgens kunnen loslaten
spierpijn, rugpijn of botpijn
verandering of wegblijven van de menstruatieperiode
zwelling van de handen, voeten, benen
vermoeidheid of griepachtige verschijnselen
gewichtstoename of -verlies
infectie van de bovenste luchtwegen.
Zelden (bij minder dan 1 op de 1000 personen)
•
ontsteking van de dikke darm, ontsteking van de dunne darm, wat fatale gevolgen kan hebben
(frequentie niet bekend); perforatie van de darm.
Frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
•
interstitiële longziekte (ontsteking van de longen, wat hoest en ademhalingsmoeilijkheden
veroorzaakt. Ontsteking van de longen kan ook optreden wanneer docetaxel gelijktijdig met
radiotherapie wordt gebruikt.)
•
pneumonie (infectie van de longen)
•
longfibrose (littekenvorming en verdikking in de longen met kortademigheid)
•
wazig zien door zwelling van het netvlies in het oog (cystoïd macula-oedeem)
•
vermindering van het natrium en/of magnesium in uw bloed (elektrolytenstoornissen)
•
ventriculaire aritmie of ventriculaire tachycardie (die tot uiting komt als onregelmatige en/of
snelle hartslag, ernstige kortademigheid, duizeligheid, en/of flauwte). Sommige van deze
symptomen kunnen ernstig zijn. Als dit bij u gebeurt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
•
injectieplaatsreacties op de plek van een eerdere reactie
•
non-Hodgkin-lymfoom (een kanker die het immuunsysteem beïnvloedt) en andere kankers
kunnen optreden bij patiënten die met docetaxel worden behandeld samen met bepaalde andere
antikankerbehandelingen.
•
Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) (blaarvorming,
vervelling of bloeding waar dan ook op uw huid [waaronder uw lippen, ogen, mond, neus,
G
en
e
es
m
id
de
ln
Soms (bij minder dan 1 op de 100 personen)
•
flauwvallen
•
huidreacties flebitis (ontsteking van de aderen) of zwelling op de injectieplaats
•
bloedstolsels
•
acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom (soorten bloedkanker) kunnen
optreden bij patiënten die met docetaxel worden behandeld samen met bepaalde andere
antikankerbehandelingen.
ie
tl
an
g
126
er
g
Vaak (bij minder dan 1 op de 10 personen)
•
schimmelinfectie in de mond
•
uitdroging
•
duizeligheid
•
veranderd gehoorvermogen
•
afname van de bloeddruk; onregelmatige of snelle hartslag
•
hartfalen
•
slokdarmontsteking
•
droge mond
•
moeilijkheden met slikken of pijn bij slikken
•
bloedingen
•
verhoogde leverenzymen (daarom wordt uw bloed regelmatig getest)
•
verhoogde bloedsuikerspiegel (diabetes)
•
afname van kalium, calcium en/of fosfaat in uw bloed.
er
eg
is
t
re
er
d
•
•
•
geslachtsorganen, handen of voeten] met of zonder huiduitslag. U kunt tegelijkertijd ook
griepachtige verschijnselen krijgen, zoals koorts, rillingen of pijnlijke spieren).
Acute veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) (rode, schilferige uitgebreide huiduitslag
met bultjes onder de gezwollen huid [waaronder uw huidplooien, romp en bovenste ledematen],
evenals blaren die gepaard gaan met koorts).
tumorlysissyndroom is een ernstige aandoening die zich kenmerkt door afwijkende bloedtesten,
zoals een toename van urinezuur, kalium, fosfor en een afname van calcium. Het leidt tot
klachten zoals plotselinge aanvallen van epilepsie (toevallen), nierfalen (verminderde
hoeveelheid of donkere urine) en hartritmestoornis. Treedt dit op, vertel het dan onmiddellijk
aan uw arts.
myositis (ontsteking van de spieren -warm, rood en gezwollen- wat leidt tot spierpijn en
spierzwakte).
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
De voorgemengde oplossing dient direct na bereiding gebruikt te worden. Echter de chemische en
fysische stabiliteit van de voorgemengde oplossing is aangetoond gedurende 8 uur bij 2°C tot 8°C of
bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
De oplossing voor infusie dient te worden gebruikt binnen 4 uur bij kamertemperatuur (beneden
25°C).
G
6.
Wat bevat de injectieflacon Docetaxel Teva concentraat
-
Het actieve bestanddeel is docetaxel. Elke injectieflacon Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml
concentraat bevat 80 mg docetaxel. Elke ml concentraat bevat 27,73 mg docetaxel.
-
De andere bestanddelen zijn polysorbaat 80 en 25,1% (g/g) watervrij ethanol (zie rubriek 2).
Wat bevat de injectieflacon oplosmiddel
Water voor injecties.
127
en
e
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwaterl. Vraag uw apotheker wat u met
medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming
van het milieu.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
es
m
id
de
ln
ie
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
tl
an
g
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en injectieflacons
na “EXP”. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
er
g
er
eg
is
t
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: www.lareb.nl. Door
bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit
geneesmiddel.
re
er
d
Hoe ziet Docetaxel Teva eruit en wat is de inhoud van de verpakking
Docetaxel Teva concentraat voor oplossing voor infusie is een heldere, visceuze, geel tot bruingele
oplossing.
Elke verpakking bevat:
•
eén 15 ml heldere glazen injectieflacon met een trekdop, met 2,88 ml concentraat en
•
eén 15 ml heldere glazen injectieflacon met een trekdop, met 5,12 ml oplosmiddel.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederland
Fabrikant
Pharmachemie B.V.
Swensweg 5
Postbus 552
2003 RN Haarlem
Nederland
TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company
Táncsics Mihály út 82
H-2100
Gödöllő,
Hongarije
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
Tel/Tél: +32 3 820 73 73
m
id
de
България
Актавис ЕАД
Teл.:
+359
2 489 95 85
ln
en
e
G
Danmark
Teva Denmark A/S
Tlf: +45 44 98 55 11
es
Česká republika
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Tel: +420 251 007 111
Deutschland
Teva GmbH
Tel: +49 731 402 08
Eesti
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 661 0801
ie
tl
an
g
128
Lietuva
UAB Teva Baltics
Tel: +370 5 266 02 03
Luxembourg/Luxemburg
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
Tél: +32 3 820 73 73
Magyarország
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel.: +36 1 288 64 00
Malta
Teva Pharmaceuticals Ireland
L-Irlanda
Τel: +353
19127700
Nederland
Teva Nederland B.V.
Tel: +31 800 0228 400
Norge
Teva Norway AS
Tlf: +47 66 77 55 90
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
Ελλάδα
Specifar A.B.E.E.
Τηλ: +30 211 880 5000
España
Teva Pharma, S.L.U.
Tel: +34 91 387 32 80
France
Teva Santé
Tél: +33 1 55 91 78 00
Hrvatska
Pliva Hrvatska d.o.o
Tel: + 385 1 37 20 000
Ireland
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +353 19127700
Ísland
Teva Finland Oy
Sími: +358 20 180 5900
Italia
Teva Italia S.r.l.
Tel: +39 0289 17981
Κύπρος
Specifar A.B.E.E.
Ελλάδα
Τηλ: +30 211 880 5000
Latvija
UAB Teva Baltics filiāle Latvijā
Tel: +371 67 323 666
Österreich
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
Tel: +43 1 97007 0
Polska
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 345 93 00
Portugal
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda
Tel: +351 21 476 75 50
ln
Deze bijsluiter is voor de laatste keer herzien in MM/YYYY.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
Geneesmiddelen Bureau
http://www.ema.europa.eu/.
G
en
e
es
m
id
de
ie
tl
an
g
129
Suomi/Finland
Teva Finland Oy
Puh/Tel: +358 20 180 5900
Sverige
Teva Sweden AB
Tel: +46 42 12 11 00
United Kingdom
Teva UK Limited
Tel: +44 1977 628 500
er
g
Slovenská republika
Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5726 7911
er
eg
is
t
Slovenija
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +386 1 58 90 390
re
er
d
România
Teva Pharmaceuticals S.R.L
Tel: +40 21 230 65 24
<-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg:
INSTRUCTIE VOOR DE BEREIDING VAN DOCETAXEL TEVA 80 mg/2,88 ml
CONCENTRAAT EN OPLOSMIDDEL VOOR OPLOSSING VOOR INFUSIE
__________________________________________________________________________
Het is belangrijk dat u deze instructie volledig leest voordat u de Docetaxel Teva premix-oplossing of
de Docetaxel Teva infusievloeistof bereidt.
1.
SAMENSTELLING
Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml concentraat voor oplossing voor infusie is een heldere, visceuze, gele
tot geelbruine oplossing van 27,73 mg/ml docetaxel in polysorbaat 80. Docetaxel Teva oplosmiddel is
water voor injecties.
Docetaxel Teva is verkrijgbaar in injectieflacons voor eenmalig gebruik.
G
2.2
•
•
•
en
e
•
Elke injectieflacon 80 mg/2,88 ml van een 27,73 mg/ml oplossing van docetaxel in polysorbaat
80 (afvulvolume: 94,4 mg/3,40 ml). Dit afvulvolume is vastgesteld tijdens de ontwikkeling van
docetaxel om te compenseren voor vloeistofverlies als gevolg van schuimen, adhesie aan de wand van
de injectieflacon en "dood-volume" tijdens bereiding van de premix (zie rubriek 4). Deze overmaat
zorgt ervoor dat er een minimaal beschikbaar premix volume van 8 ml is met 10 mg/ml docetaxel
(80 mg per injectieflacon), na verdunnen met de volledige inhoud van de bijbehorende injectieflacon
met oplosmiddel voor docetaxel, hetgeen overeenkomt met de gedeclareerde hoeveelheid van
80 mg/2,88 ml per injectieflacon.
Oplosmiddel voor Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml injectieflacon:
Het oplosmiddel voor Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml injectieflacon is een 15 ml heldere glazen
injectieflacon met een broombutyl rubber stop en een trekdop.
De samenstelling van het oplosmiddel voor Docetaxel Teva is water voor injecties.
Elke injectieflacon met oplosmiddel bevat 5,12 ml water voor injecties (afvulvolume: 6,29 ml).
De toevoeging van de volledige inhoud van de injectieflacon met oplosmiddel aan de inhoud
van de injectieflacon Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml concentraat voor oplossing voor infusie
levert een premix concentratie van 10 mg/ml docetaxel.
es
m
id
de
ln
•
De Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml injectieflacon bevat een oplossing van docetaxel in polysorbaat
80 met een concentratie van 27,73 mg/ml.
ie
2.1 Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml injectieflacon:
•
De Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml injectieflacon is een 15 ml heldere glazen injectieflacon met
een trekdop.
tl
an
g
130
Injectieflacons Docetaxel Teva dienen bewaard te worden beneden 25°C beschermd tegen licht.
Docetaxel Teva dient niet gebruikt te worden na de houdbaarheidsdatum, zoals aangegeven op de doos
en injectieflacons.
er
g
Een verpakking bevat één injectieflacon Docetaxel Teva (80 mg/2,88 ml) en een bijbehorende
injectieflacon met oplosmiddel voor Docetaxel Teva.
er
eg
is
t
2.
PRESENTATIE
re
er
d
3.
AANBEVELINGEN VOOR VEILIG GEBRUIK
Docetaxel Teva is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient
voorzichtigheid te worden betracht wanneer Docetaxel Teva oplossingen worden gehanteerd en
bereid. Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien Docetaxel Teva concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met de huid
mochten komen, was dan onmiddellijk en grondig met zeep en water. Indien Docetaxel Teva
concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met slijmvliezen mochten komen, was dan
onmiddellijk en grondig met water.
4.1
Bereiding van de Docetaxel Teva premix-oplossing (10 mg docetaxel/ml)
4.1.2
Zuig de volledige inhoud van de injectieflacon Oplosmiddel voor Docetaxel Teva aseptisch op
in een injectiespuit waarop een naald is geplaatst, door de injectieflacon schuin te houden.
4.2
Bereiding van de infusievloeistof
G
4.2.2
Injecteer het benodigde volume aan premix-oplossing in een niet-PVC infusiezak of -fles met
250 ml infusievloeistof die een 5% glucose-oplossing of 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride
oplossing voor infusie bevat. Wanneer een dosis hoger dan 200 mg docetaxel toegediend moet
worden, gebruik dan een groter volume aan infusievloeistof, zodat een concentratie van
0,74 mg/ml docetaxel niet wordt overschreden.
4.2.3
Meng de inhoud van de infusiezak of -fles met infusievloeistof door de zak of fles handmatig te
keren.
4.2.4
De Docetaxel Teva-infusievloeistof moet binnen 4 uur worden gebruikt en moet aseptisch
worden toegediend als een 1-uurs infuus bij kamertemperatuur (beneden 25°C) en normaal licht.
131
en
e
4.2.1
Meer dan 1 injectieflacon met premix-oplossing kan nodig zijn om de vereiste dosis voor de
patiënt te verkrijgen. Gebruik, op basis van de vereiste dosis voor de patiënt uitgedrukt in
milligram, gegradueerde injectiespuiten om het overeenkomstige volume aan premix-oplossing
(10 mg/ml docetaxel) uit het benodigde aantal injectieflacons met premix-oplossing aseptisch
op te zuigen. Bijvoorbeeld, een dosis van 140 mg docetaxel zou 14 ml docetaxel premix-
oplossing vereisen.
es
m
id
de
De premix-oplossing bevat 10 mg/ml docetaxel en dient onmiddellijk na de bereiding te worden
gebruikt; de chemische en fysische stabiliteit van de premix-oplossing is echter aangetoond
tijdens bewaring gedurende 8 uur bij +2°C tot +8°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
ln
ie
4.1.5
Laat de injectieflacon met premix-oplossing gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur staan
en controleer vervolgens of de oplossing helder en homogeen is (schuimvorming is normaal, zelfs na
5 minuten, vanwege de aanwezigheid van polysorbaat 80 in de formulering).
tl
an
g
4.1.4
Verwijder de injectiespuit en -naald en zwenk de injectieflacon met de hand gedurende 45
seconden. Niet schudden.
er
g
4.1.3
Injecteer de volledige inhoud van de injectiespuit in de corresponderende Docetaxel Teva
injectieflacon.
er
eg
is
t
4.1.1
Indien de injectieflacons in de koelkast worden bewaard, laat dan het benodigde aantal
doosjes Docetaxel Teva gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur (beneden 25°C) staan.
re
er
d
4.
BEREIDING TEN BEHOEVE VAN INTRAVENEUZE TOEDIENING
4.2.4
Zoals met alle parenterale producten moeten de Docetaxel Teva premix-oplossing en
infusievloeistof vóór gebruik visueel worden gecontroleerd. Oplossingen met een precipitaat
mogen niet worden gebruikt.
5.
AFVAL
Alle materialen die bij de verdunning en toediening zijn gebruikt, dienen volgens
standaardvoorschriften vernietigd te worden. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via
het afvalwaterl. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze
maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
132
er
g
er
eg
is
t
re
er
d
BIJLAGE I
geregistreerd
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
langer
niet
Geneesmiddel
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml, concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon voor eenmalig gebruik van Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml concentraat bevat
20 mg docetaxel. Elke ml concentraat bevat 27,73 mg docetaxel.
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke injectieflacon concentraat bevat 25,1% (g/g) watervrij ethanol (181 mg watervrij ethanol).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie.
Het concentraat is een heldere, viskeuze, geel tot bruingele oplossing.
Het oplosmiddel is een kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
geregistreerd
4.1 Therapeutische indicaties
Borstkanker
langer
Docetaxel Teva in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide is bestemd voor de adjuvante
behandeling van patiënten met:
· operabel klierpositief borstkanker
· operabele kliernegatieve borstkanker
niet
Bij patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker dient de adjuvante behandeling beperkt te
blijven tot patiënten die in aanmerking komen om chemotherapie te ontvangen volgens de
internationaal vastgestelde criteria voor primaire behandeling van vroege borstkanker (zie rubriek 5.1).
Docetaxel Teva in combinatie met doxorubicine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker, die voor deze aandoening niet eerder
chemotherapie hebben ontvangen.
Docetaxel Teva monotherapie is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of
gemetastaseerde borstkanker, nadat chemotherapie heeft gefaald. Voorafgaande chemotherapie dient
een antracycline of een alkylerende stof te hebben bevat.
Geneesmiddel
Docetaxel Teva in combinatie met trastuzumab is bestemd voor de behandeling van patiënten met
gemetastaseerde borstkanker, bij tumoren die een overexpressie van HER2 vertonen en die voor de
gemetastaseerde aandoening nog niet zijn behandeld met chemotherapie.
Docetaxel Teva in combinatie met capecitabine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker nadat chemotherapie heeft gefaald. Voorafgaande
chemotherapie dient een antracycline te hebben bevat.
Niet-kleincellige longkanker
Docetaxel Teva is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of
Docetaxel Teva in combinatie met cisplatine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
inoperabel, lokaal gevorderd of gemetastaseerde niet-kleincellig longkanker, bij patiënten die voor
deze aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen.
Prostaatkanker
Docetaxel Teva in combinatie met prednison of prednisolon is geïndiceerd voor de behandeling van
patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker.
Docetaxel Teva in combinatie met androgeendeprivatietherapie (ADT), met of zonder prednison of
prednisolon, is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker.
Adenocarcinoom van de maag
Docetaxel Teva in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is geïndiceerd voor de behandeling van
patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag, inclusief adenocarcinoom van de gastro-
oedofageale overgang, die voor deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben
ontvangen.
Hoofd-halskanker
geregistreerd
Docetaxel Teva in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is bestemd voor inductietherapie van
patiënten met lokaal gevorderde plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied.
4.2 Dosering en wijze van toediening
langer
Het gebruik van docetaxel dient beperkt te worden tot ziekenhuisafdelingen die gespecialiseerd zijn in
het toedienen van cytotoxische chemotherapie en het dient alleen te worden toegediend onder de
supervisie van een arts die gekwalificeerd is voor de toepassing van chemotherapie bij kanker (zie
rubriek 6.6).
niet
Dosering
Voor borst-, niet-kleincellige long-, maag- en hoofd-halskanker kan premedicatie gegeven worden
bestaande uit een oraal corticosteroïd, zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. 8 mg 2 maal daags)
gedurende 3 dagen, startend één dag voor de docetaxel behandeling, tenzij gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.4).
Voor gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker is gezien het gelijktijdig gebruik van
prednison of prednisolon, de aanbevolen dosering voor premedicatie oraal 8 mg dexamethason, 12
uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxelinfusie (zie rubriek 4.4).
Voor gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker, ongeacht het gelijktijdige gebruik van
prednison of prednisolon, is het aanbevolen premedicatieschema oraal 8 mg dexamethason, 12 uur,
3 uur en 1 uur voor de docetaxelinfusie (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddel
G-CSF kan profylactisch gegeven worden om de kans op hematologische toxiciteit te verkleinen.
Docetaxel wordt toegediend als een 1-uurs infuus, elke 3 weken.
Borstkanker
Bij de adjuvante behandeling van operabele klierpositieve en kliernegatieve borstkanker is de
aanbevolen dosering van docetaxel 75 mg/m2 toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m2 en
cyclofosfamide 500 mg/m2 elke 3 weken gedurende 6 cycli (TAC-schema) (zie ook
doseringsaanpassing tijdens behandeling). Voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde
of gemetastaseerde borstkanker is de aanbevolen dosering van docetaxel is 100 mg/m2 bij
met doxorubicine (50 mg/m2).
In combinatie met trastuzumab is de aanbevolen dosering docetaxel 100 mg/m2 elke 3 weken, waarbij
trastuzumab wekelijks wordt toegediend. In het centrale onderzoek werd het initiële docetaxelinfuus
gestart de dag na de eerste trastuzumabdosis. De vervolgsdoses docetaxel worden toegediend direct na
voltooiing van de trastuzumabinfusie, als de voorgaande trastuzumabdosis goed werd verdragen. Voor
de trastruzumabdosering en toediening, zie de Samenvatting van de Productkenmerken van
trastuzumab.
In combinatie met capecitabine is de aanbevolen dosering docetaxel is 75 mg/m2 elke drie weken,
gecombineerd met capecitabine 1250 mg/m2 tweemaal daags (binnen 30 minuten na de maaltijd)
gedurende 2 weken, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen. Voor de berekening van de dosis
capecitabine volgens lichaamsoppervlak, zie de capecitabine samenvatting van de productkenmerken.
Niet-kleincellige longkanker
Bij chemotherapie-naïeve patiënten die worden behandeld voor niet-kleincellige longkanker, is de
aanbevolen dosis 75 mg/m2 docetaxel, direct gevolgd door 75 mg/m2 cisplatine gedurende 30-
60 minuten. Voor behandeling nadat eerdere cisplatine bevattende chemotherapie gefaald heeft, is de
aanbevolen dosis 75 mg/m2, als monotherapie.
Prostaatkanker
Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m2. Prednison of prednisolon 2 maal daags 5 mg oraal wordt
geregistreerd
continu toegediend (zie rubriek 5.1).
Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m² elke 3 weken gedurende 6 cycli. Prednison of prednisolon
5 mg oraal tweemaal daags kan continu worden toegediend.
langer
Adenocarcinoom van de maag
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m2 als een 1 uur durend infuus, gevolgd door 75 mg/m2
cisplatine als een 1- tot 3-uur-durend infuus (beiden alleen gegeven op dag 1), gevolgd door
niet
750 mg/m2 5-fluorouracil per dag als een 24-uur-durende continue infusie voor 5 dagen, gestart na de
beëindiging van de cisplatine infusie. De behandeling dient elke 3 weken herhaald te worden.
Patiënten dienen premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie voor de
cisplatinetoediening. Profylactisch G-CSF dient gebruikt te worden om het risico op hematologische
toxiciteit te verminderen (zie ook 'Doseringsaanpassingen tijdens behandeling').
Hoofd-halskanker
Patiënten dienen premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie (zowel voor als
na de cisplatinetoediening). Profylactisch G-CSF kan gebruikt worden om het risico op
hematologische toxiciteit te verminderen. In de TAX 323 en TAX 324 studies, ontvingen alle
patiënten van de docetaxel arm profylactisch antibiotica.
·
Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
Geneesmiddel
Voor de inductietherapie van inoperabel, lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-
halsgebied (SCCHN), is de aanbevolen dosering 75 mg/m2 docetaxel als een 1-uur-durend
infusie, gevolgd door 75 mg/m2 cisplatine als een 1-uur-durend infusie gegeven op dag 1,
gevolgd door 750 mg/m2 5-fluorouracil per dag als continue infuus gedurende vijf dagen. Dit
schema dient elke 3 weken toegediend te worden gedurende 4 cycli. Na chemotherapie dienen
patiënten radiotherapie te ontvangen.
·
Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
Voor de inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom (technisch
inoperabel, kleine kans op chirurgische genezing en orgaanbehoud) in het hoofd-halsgebied
(SCCHN), is de aanbevolen dosering 75 mg/m2 docetaxel als een 1-uur-durend infusie op dag 1,
gevolgd door 100 mg/m2 cisplatine toegediend als een 30-minuten tot 3-uur-durende infusie,
schema dient elke 3 weken toegediend te worden gedurende 3 cycli. Na chemotherapie dienen
patiënten chemoradiotherapie te ontvangen.
Zie voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil de corresponderende samenvatting van de
productkenmerken.
Doseringsaanpassingen tijdens de behandeling:
Algemeen
Docetaxel dient te worden toegediend indien het neutrofielenaantal ten minste 1.500 cellen/mm3
bedraagt .
Bij patiënten die tijdens behandeling met docetaxel febriele neutropenie, neutrofielenaantal
<500 cellen/ mm3 gedurende meer dan één week, ernstige of cumulatieve huidreacties dan wel ernstige
perifere neuropathie ondervonden, dient de dosering te worden verlaagd van 100 mg/m2 naar
75 mg/m2 en/of van 75 naar 60 mg/m2. Indien de patiënt deze reacties blijft ondervinden bij een
dosering van 60 mg/m2 dient de behandeling te worden gestaakt.
Adjuvante therapie bij borstkanker
Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die docetaxel, doxorubicine en
cyclofosfamide (TAC) adjuvante therapie voor borstkanker krijgen. Bij patiënten die febriele
neutropenie en/of neutropenische infectie krijgen, dient de docetaxel dosering verlaagd te worden naar
60 mg/m2 in alle opvolgende cycli (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Bij patiënten waarbij Graad 3 of 4
stomatitis optreedt, dient de dosis verlaagd te worden tot 60 mg/m2. geregistreerd
In combinatie met cisplatine
Voor patiënten die gestart zijn op docetaxel 75 mg/m2 in combinatie met cisplatine en bij wie de nadir
van de plaatjestelling gedurende de duur van de therapie onder de 25000 cellen/mm3 ligt, of bij
patiënten die een febriele neutropenie ontwikkelen, of bij patiënten met ernstige niet-hematologische
langer
toxiciteit, dient de docetaxel dosering in volgende behandelingen gereduceerd te worden tot 65 mg/m².
Voor aanpassingen van de cisplatine dosering, zie de corresponderende samenvatting van de
Productkenmerken.
niet
In combinatie met capecitabine
·
Voor capecitabine dosisaanpassingen, zie de samenvatting van de Productkenmerken van
capecitabine.
·
Voor patiënten, die voor het eerst een tweedegraads toxiciteit ontwikkelen, welke nog manifest
is ten tijde van de volgende docetaxel/ capecitabine behandeling, stel de behandeling uit tot
herstel naar de nulde- of eerstegraads en hervat de behandeling op 100% van de originele dosis.
·
Voor patiënten die een tweede tweedegraads intoxicatie ontwikkelen, of voor de eerste keer een
derdegraads, ongeacht de behandelfase, stel de behandeling uit tot herstel naar de nulde- of
eerstegraads en hervat dan de behandeling met docetaxel 55 mg/m2.
·
bij verder voorkomen van toxiciteiten of van vierdegraads toxiciteit, staak de docetaxel dosis.
Voor trastuzumab dosisaanpassingen, zie de Samenvatting van de Productkenmerken van trastuzumab.
Geneesmiddel
In combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
Indien een episode van febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie optreedt
ondanks het gebruik van G-CSF, dient de dosering docetaxel verlaagd te worden van 75 naar
60 mg/m2. Indien volgende episodes van gecompliceerde neutropenie optreden, dient de dosis
docetaxel verlaagd te worden van 60 naar 45 mg/m2. In geval van trombocytopenie graad 4, dient de
dosis docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60 mg/m2. Patiënten dienen niet opnieuw behandeld te
worden met docetaxel cycli totdat het neutrofielenaantal hersteld is tot > 1500 cellen/mm3 en het
bloedplaatjesaantal hersteld is tot > 100.000 cellen/mm3. Indien deze toxiciteit aanhoudt, dient de
behandeling gestaakt te worden (zie rubriek 4.4).
Aanbevolen dosisaanpassingen voor toxiciteiten bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie
Toxiciteit
Dosisaanpassing
Diarree graad 3
Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%.
Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%.
Diarree graad 4
Eerste episode: verlaag de doses docetaxel en 5-FU met 20%.
Tweede episode: staak de behandeling.
Stomatitis graad 3
Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%.
Tweede episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende
cycli.
Derde episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%.
Stomatitis graad 4
Eerste episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende
cycli.
Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%.
Voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil, zie de overeenkomstige samenvatting van de
productkenmerken van de fabrikant.
Patiënten die gecompliceerde neutropenie (inclusief verlengde neutropenie, febriele neutropenie of
infectie) ontwikkelden tijdens de voornaamste SCCHN centrale studies, werd aanbevolen om G-CSF
te gebruiken voor profylactische bescherming (bijv. dag 6-15) tijdens alle volgende cycli (bijv. dag 6-
15).
geregistreerd
Speciale patiëntengroepen:
Patiënten met leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens van docetaxel bij 100 mg/m² als monotherapie is bij
patiënten met zowel transaminasen (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de bovengrens van de
normaalwaarde (ULN) als met alkalische fosfatase hoger dan 2,5 maal de ULN, de aanbevolen
langer
dosering van docetaxel 75 mg/m² (zie rubriek 4.4 en 5.2). Bij patiënten met serumbilirubine > ULN
en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN alsmede alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen
dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.
niet
Voor de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine
en 5-fluorouracil, sloot de centrale klinische studie patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x
ULN geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze
patiënten kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te
worden, tenzij strikt noodzakelijk. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met
verminderde leverfunctie die werden behandeld met docetaxel in combinatie over de andere
indicaties.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Docetaxel Teva in nasofaryngeale carcinomen bij kinderen in de
leeftijd van 1 maand tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er is geen relevante toepassing van
Docetaxel Teva bij pediatrische patiënten voor de indicaties borstkanker, niet-kleincellige longkanker,
Geneesmiddel
prostaatkanker, adenocarcinoom van de maag en hoofd-halskanker, uitgezonderd type II en III minder
gedifferentieerde nasofaryngeale carcinomen.
Ouderen
Op basis van populatie-farmacokinetische gegevens zijn er geen specifieke instructies voor het gebruik
bij ouderen. In combinatie met capecitabine, bij patiënten van 60 jaar of ouder, wordt een reductie van
de startdosis van capecitabine tot 75% aanbevolen (zie samenvatting van de Productkenmerken van
capecitabine).
Voor instructies voor bereiding en toediening van het geneesmiddel, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Docetaxel dient niet te worden gebruikt bij patiënten die bij aanvang van de therapie een
neutrofielenaantal van < 1.500 cellen/mm3 hebben.
Docetaxel dient niet gebruikt te worden bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen, daar er geen
gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Contra-indicaties voor overige middelen zijn ook van toepassing, als deze gecombineerd worden met
docetaxel.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor borst- en niet-kleincellige longkanker kan premedicatie -bestaande uit een oraal corticosteroïd
zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. tweemaal daags 8 mg) gedurende 3 dagen, startende één dag
voor de docetaxeltoediening- tenzij gecontra-indiceerd, de incidentie en ernst van vochtretentie
alsmede de ernst van de overgevoeligheidsreacties verminderen. Voor prostaatkanker bestaat de
premedicatie uit oraal dexamethason 8 mg, 12 uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxel toediening (zie
rubriek 4.2).
geregistreerd
Hematologie
Neutropenie is de meest frequent optredende bijwerking van docetaxel. Neutrofiel nadirs vonden na
een mediane duur van 7 dagen plaats maar dit interval kan korter zijn bij intensief voorbehandelde
langer
patiënten. Bij alle patiënten die docetaxel toegediend krijgen dienen frequente bepalingen van het
totale aantal bloedcellen te worden uitgevoerd. Patiënten dienen pas verder te worden behandeld met
docetaxel nadat het neutrofielenaantal is hersteld tot 1.500 cellen/mm3 (zie rubriek 4.2).
niet
In het geval dat tijdens een kuur van de docetaxelbehandeling ernstige neutropenie (< 500 cellen/ mm3
gedurende zeven of meer dagen) optreedt, wordt aangeraden de dosering van de volgende kuren te
verlagen of passende symptomatische maatregelen te nemen (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil (TCF), traden
febriele neutropenie en neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die profylactisch G-CSF
ontvingen. Patiënten behandeld met TCF dienen profylactisch G-CSF te ontvangen om het risico op
gecompliceerde neutropenie (febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie)
te verminderen. Patiënten die TCF ontvangen, dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubrieken
4.2 en 4.8).
Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (TAC),
traden febriele neutropenie en/of neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die primaire G-
Geneesmiddel
CSF profylaxe ontvingen. Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die een
adjuvante behandeling met TAC voor borstkanker krijgen om het risico op gecompliceerde
neutropenie (febriele neutropenie, langdurige neutropenie of neutropenische infectie) te verminderen.
Patiënten die TAC ontvangen, dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met neutropenie, in het bijzonder zij die risico lopen op het
ontwikkelen van gastro-intestinale complicaties. Hoewel de meerderheid van de gevallen optrad
tijdens de eerste of tweede cyclus van het schema met docetaxel, kon zich op ieder moment
enterocolitis ontwikkelen. Dit kon fataal zijn, zelfs al op de eerste dag van optreden. Patiënten dienen
nauwgezet te worden gemonitord op vroege tekenen van ernstige gastro-intestinale toxiciteit (zie
rubrieken 4.2, 4.4 Hematologie, en 4.8).
Overgevoeligheidsreacties
Patiënten dienen nauwkeurig te worden geobserveerd op overgevoeligheidsreacties, met name
gedurende de eerste en tweede infusie. Overgevoeligheidsreacties kunnen optreden binnen enkele
minuten na aanvang van de docetaxelinfusie, dus voorzieningen voor de behandeling van hypotensie
en bronchospasmen dienen beschikbaar te zijn. Indien overgevoeligheidsreacties optreden, vereisen
lichte symptomen zoals flushing of lokale huidreacties geen onderbreking van de behandeling. Echter,
ernstige reacties zoals ernstige hypotensie, bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem vereisen
onmiddellijke beëindiging van de docetaxelinfusie en passende behandeling. Patiënten bij wie zich
ernstige overgevoeligheidsreacties ontwikkelden, dienen niet opnieuw aan docetaxel te worden
blootgesteld. Patiënten die eerder een overgevoeligheidsreactie hadden op paclitaxel lopen mogelijk
risico op het ontwikkelen van een overgevoeligheidsreactie op docetaxel, waaronder ernstigere
overgevoeligheidsreacties. Deze patiënten dienen zorgvuldig te worden gemonitord tijdens instelling
van behandeling met docetaxel.
geregistreerd
Huidreacties
Plaatselijk huiderytheem van de extremiteiten (handpalmen en voetzolen) met oedeem gevolgd door
desquamatie is waargenomen. Ernstige symptomen zoals erupties gevolgd door desquamatie, die
leidden tot de onderbreking of beëindiging van de docetaxelbehandeling, zijn gemeld (zie rubriek 4.2).
langer
Ernstige cutane bijwerkingen (SCAR's) zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale
necrolyse (TEN) en acute veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) werden gemeld bij
behandeling met docetaxel. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen
niet
van ernstige huidreacties en moeten nauwkeurig worden opgevolgd. Indien er tekenen en symptomen
worden waargenomen die suggestief zijn voor deze reacties, moet stopzetting van de
docetaxelbehandeling worden overwogen.
Vochtretentie
Patiënten met ernstige vochtretentie zoals pleurale effusie, pericardiale effusie en ascites dienen
nauwkeurig te worden gecontroleerd.
Ademhalingsstoornissen
Er zijn gevallen van acuut respiratoir distress syndroom, interstitiële pneumonie/pneumonitis,
interstitiële longziekte, longfibrose en respiratoir falen gemeld; deze kunnen een fatale afloop hebben.
Geneesmiddel
Gevallen van bestralingspneumonitis werden gemeld bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie
ondergaan.
Indien er zich nieuwe longsymptomen ontwikkelen of bestaande verergeren, moet de patiënt
nauwkeurig opgevolgd worden, onmiddellijk onderzocht worden en de aangewezen behandeling
krijgen. Onderbreking van de docetaxelbehandeling is aanbevolen tot de diagnose beschikbaar is.
Vroegtijdig gebruik van ondersteunende zorgmaatregelen kunnen de toestand helpen verbeteren. Het
nut om de docetaxelbehandeling te hervatten, moet nauwkeurig geëvalueerd worden.
Patiënten met leverfunctiestoornissen
Bij patiënten die werden behandeld met 100 mg/m2 docetaxel monotherapie met serum-
fosfatase spiegel hoger dan 2,5 maal de ULN, is er een hoger risico op ontwikkeling van ernstige
bijwerkingen zoals toxische dood inclusief sepsis en gastrointestinale bloedingen die dodelijk kunnen
verlopen, febriele neutropenie, infecties, trombocytopenie, stomatitis en asthenie. Daarom is de
aanbevolen dosering van docetaxel bij de patiënten met verhoogde leverfunctietestwaarden (LFT's)
75 mg/m2 en LFT's dienen te worden bepaald bij aanvang en voor elke cyclus (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met serumbilirubine > ULN en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN en gelijktijdig
alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel
niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.
Voor de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine en
5-fluorouracil, sloot de centrale klinische studie patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN
geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten
kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij
strikt noodzakelijk. Over combinatiebehandeling met docetaxel van patiënten met verminderde
leverfunctie zijn geen gegevens beschikbaar over de andere indicaties.
Patiënten met nierfunctiestoornissen
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen die behandeld
zijn met docetaxel.
Centraal zenuwstelsel
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubriek 4.2).
geregistreerd
Cardiale toxiciteit
Hartfalen werd waargenomen bij patiënten die docetaxel in combinatie met trastuzumab kregen, met
name na antracycline (doxorubicine of epirubicine) bevattende therapie. Dit kan matig tot ernstig zijn
langer
en is geassocieerd met overlijden (zie rubriek 4.8).
Indien patiënten kandidaat zijn voor behandeling met docetaxel in combinatie met trastuzumab, dient
vóór behandeling de hartfunctie beoordeeld te worden. De hartfunctie dient verder te worden
niet
gemonitord (bijv. elke 3 maanden) om patiënten die hartfunctiestoornissen ontwikkelen te
identificeren. Voor meer details, zie de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.
Ventriculaire aritmie, waaronder ventriculaire tachycardie (soms fataal), is gemeld bij patiënten die
werden behandeld met docetaxel als onderdeel van een combinatiebehandeling, met inbegrip van
doxorubicine, 5-fluorouracil en/of cyclofosfamide (zie rubriek 4.8).
Evaluatie van de hartfunctie bij aanvang wordt aanbevolen.
Oogaandoeningen
Cystoïd macula-oedeem (CMO) werd gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel. Patiënten
met een verminderd gezichtsvermogen moeten onmiddellijk een volledig oftalmologisch onderzoek
ondergaan. Indien CMO wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met docetaxel gestopt te
Geneesmiddel
worden en moet een geschikte behandeling worden opgestart (zie rubriek 4.8).
Tweede primaire maligniteiten
Tweede primaire maligniteiten zijn gemeld toen docetaxel werd toegediend in combinatie met
antikankerbehandelingen waarvan bekend is dat ze verband houden met tweede primaire
maligniteiten. Tweede primaire maligniteiten (waaronder acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch
syndroom en non-Hodgkin-lymfoom) kunnen enkele maanden of jaren na behandeling met docetaxel
optreden. Patiënten moeten gecontroleerd worden op tweede primaire maligniteiten (zie rubriek 4.8).
Tumorlysissyndroom is gemeld bij het gebruik van docetaxel na de eerste of tweede cyclus (zie
rubriek 4.8). Patiënten die risico lopen op tumorlysissyndroom (bv. patiënten met verminderde
nierfunctie, hyperurikemie, een omvangrijke tumor, snelle progressie) dient men nauwgezet te
controleren. Aanbevolen wordt om uitdroging te corrigeren en hoge urinezuurwaarden te behandelen
voordat de behandeling wordt opgestart.
Overige
Anticonceptieve maatregelen dienen zowel door mannen als vrouwen te worden genomen tijdens de
behandeling en door mannen gedurende ten minste 6 maanden na beëindiging van de behandeling (zie
rubriek 4.6).
Het gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine,
indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) dient te worden
vermeden (zie rubriek 4.5).
Aanvullende waarschuwingen voor gebruik in adjuvante behandeling van borstkanker
Gecompliceerde neutropenie
Bij patiënten met gecompliceerde neutropenie (verlengde neutropenie, febriele neutropenie of
infecties), dient G-CSF en dosisverlaging te worden overwogen (zie rubriek 4.2).
geregistreerd
Gastrointestinale reacties
Symptomen zoals beginnende abdominale pijn en gevoeligheid, koorts, diarree, met of zonder
neutropenie kunnen vroege symptomen zijn van ernstige gastrointestinale toxiciteit en dienen direct
geëvalueerd en behandeld te worden.
langer
Congestief hartfalen (CHF)
Patiënten dienen gecontroleerd te worden op symptomen van congestief hartfalen gedurende de
therapie en de follow-up periode. Bij patiënten behandeld met het TAC-regime voor klierpositieve
borstkanker werd aangetoond dat het risico op CHF hoger is gedurende het eerste jaar na behandeling
niet
(zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Patiënten met 4 of meer positieve klieren
Aangezien het voordeel, waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren, niet statistisch
significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risicoverhouding
voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse
(zie rubriek 5.1).
Ouderen
Waarschuwingen voor gebruik bij adjuvante behandeling van borstkanker
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten > 70 jaar met docetaxel in combinatie met
doxorubicine en cyclofosfamide.
Geneesmiddel
Waarschuwingen voor gebruik bij castratieresistente prostaatkanker
Van de 333 patiënten die behandeld werden met docetaxel elke 3 weken in een prostaatkankerstudie
(TAX 327), waren 209 patiënten 65 jaar of ouder en 68 patiënten ouder dan 75 jaar. Bij patiënten
behandeld met 3-wekelijks docetaxel was de incidentie van gerelateerde nagelveranderingen bij
patiënten ouder dan 65 jaar meer dan 10% hoger in vergelijking met jongere patiënten. De incidentie
van gerelateerde koorts, diarree, anorexie en perifeer oedeem bij patiënten ouder dan 75 jaar was
10% hoger in vergelijking met patiënten jonger dan 65 jaar.
Waarschuwingen voor gebruik bij hormoongevoelige prostaatkanker
Van de 545 patiënten die werden behandeld met docetaxel elke 3 weken in een hormoongevoelige
prostaatkankerstudie (STAMPEDE), waren 296 patiënten 65 jaar of ouder en 48 patiënten 75 jaar of
10
neutropenie, anemie, vochtretentie, dyspneu en nagelveranderingen in vergelijking met patiënten
jonger dan 65 jaar. Geen van deze toenames in frequentie bereikte 10% verschil met de controlegroep.
Bij patiënten die 75 jaar of ouder waren, werden, in vergelijking met jongere patiënten, neutropenie,
anemie, diarree, dyspneu en infectie van de bovenste luchtwegen gemeld met een hogere incidentie
(ten minste 10% hoger).
Waarschuwingen voor gebruik bij adenocarcinoom van de maag
Onder de 300 patiënten (221 patiënten in fase III en 79 patiënten in fase II van de studie) behandeld
met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil in de maagkanker studie, waren 74
patiënten 65 jaar of ouder en 4 patiënten 75 jaar of ouder. Ernstige bijwerkingen traden vaker op bij
ouderen dan bij jongere patiënten. De volgende bijwerkingen (alle graden) traden 10% hoger op bij
patiënten die 65 jaar of ouder waren dan bij de jongere patiënten: lethargie, stomatitis, neutropenische
infectie. Ouderen behandeld met TCF dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
Hulpstoffen
Ethanol
Dit middel bevat 181 mg alcohol (watervrij ethanol) per injectieflacon (25,1% w/w).
Als een dosis van 100 mg/m2 van dit geneesmiddel wordt toegediend aan een volwassene van 70 kg
leidt dit tot een blootstelling van 23 mg/kg ethanol. Dit kan een stijging van de
bloedalcoholconcentratie (BAC) veroorzaken van ongeveer 4 mg/100 ml.
Ter vergelijking: als een volwassene een glas wijn of 500 ml bier drinkt dan is de BAC waarschijnlijk
50 mg/100 ml.
geregistreerd
Aangezien dit middel meestal over een periode van 1 uur wordt toegediend, zal het effect van alcohol
minder zijn.
Gelijktijdig gebruik van medicijnen die bijvoorbeeld propyleenglycol of ethanol bevatten kan leiden
tot accumulatie van ethanol en bijwerkingen veroorzaken, in het bijzonder bij jonge kinderen met lage
langer
of immature metabole capaciteit.
Schadelijk voor patiënten die lijden aan alcoholisme.
niet
Er dient rekening gehouden te worden met zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven en
kinderen.
Er moet aandacht worden geschonken aan de mogelijke effecten op het centrale zenuwstelsel.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan invloed hebben op de werking van andere
geneesmiddelen.
Uit in vitro studies is gebleken dat het metabolisme van docetaxel kan worden beïnvloed door de
gelijktijdige toediening van stoffen die cytochroom P450-3A induceren, remmen of er door
gemetaboliseerd worden (en dus de enzymen competitief kunnen remmen) zoals cyclosporine,
Geneesmiddel
ketoconazol en erytromycine. In verband hiermee is voorzichtigheid geboden bij patiënten die
gelijktijdig met deze geneesmiddelen behandeld worden aangezien de kans op een significante
interactie bestaat.
Bij gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers, kan er, door een verminderd metabolisme, een
toename zijn in het optreden van docetaxelbijwerkingen. Indien gelijktijdig gebruik van een sterke
CYP3A4-remmer (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, indinavir, nefazodon, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) niet vermeden kan worden, is nauwkeurige
klinische monitoring noodzakelijk en kan een dosisaanpassing van docetaxel aangewezen zijn
gedurende de behandeling met de sterkte CYP3A4-remmer (zie rubriek 4.4). In een farmacokinetische
11
ketoconazol tot een significante afname van de docetaxelklaring met 49%.
De farmacokinetiek van docetaxel in de aanwezigheid van prednison is bestudeerd bij patiënten met
gemetastaseerde prostaatkanker. Docetaxel wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en van prednison is
bekend dat het inductie geeft van CYP3A4. Er werd geen statistisch significant effect van prednison
op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
Docetaxel heeft een sterke eiwitbinding (> 95%). Hoewel de mogelijke in-vivo-interactie van
docetaxel met gelijktijdig toegediende medicatie niet formeel is onderzocht, is uit in-vitro-interactie-
onderzoek gebleken dat stoffen met een sterke eiwitbinding zoals erytromycine, difenhydramine,
propranolol, propafenon, fenytoïne, salicylaat, sulfamethoxazol en natriumvalproaat geen invloed
hebben op de eiwitbinding van docetaxel. Ook heeft dexamethason geen invloed op de eiwitbinding
van docetaxel. Docetaxel beïnvloedt de eiwitbinding van digitoxine niet.
De farmacokinetiek van docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide werd niet beïnvloed bij
gelijktijdige toediening. Beperkte data afkomstig van één enkele ongecontroleerde studie suggereerde
een interactie tussen docetaxel en carboplatine. Indien gecombineerd met docetaxel, was de klaring
van carboplatine ongeveer 50% hoger dan eerder gerapporteerde waarden bij carboplatine
monotherapie.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er is geen informatie beschikbaar over het gebruik van docetaxel bij zwangere vrouwen. Gebleken is
geregistreerd
dat docetaxel bij konijnen en ratten zowel embryo- als foetotoxisch is en dat bij ratten de
vruchtbaarheid vermindert. Zoals bij andere cytotoxische geneesmiddelen, kan docetaxel schade aan
de foetus toebrengen wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen. Daarom dient docetaxel
niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij duidelijk geïndiceerd.
Vrouwen die zwanger kunnen worden bij wie docetaxel wordt toegediend moeten worden geadviseerd
langer
niet zwanger te worden en direct de behandelend arts te waarschuwen in het geval dit toch gebeurt.
Borstvoeding
Docetaxel is een lipofiele stof maar het is niet bekend of het in de moedermelk wordt uitgescheiden.
niet
Daarom moet, gezien de kans op bijwerkingen bij zuigelingen, de borstvoeding worden gestaakt
tijdens de behandeling met docetaxel.
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Tijdens de behandeling moet een effectieve anticonceptiemethode gebruikt worden.
Vruchtbaarheid
In niet-klinische studies is naar voren gekomen dat docetaxel genotoxische effecten heeft en de
vruchtbaarheid van mannen kan aantasten (zie rubriek 5.3). Daarom mogen mannen die behandeld
worden met docetaxel geen kind verwekken tijdens en tot en met 6 maanden na de behandeling en
worden zij geadviseerd om advies in te winnen over het conserveren van sperma vóór de behandeling.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Geneesmiddel
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel en de bijwerkingen van het
product kunnen een nadelig effect hebben op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te
bedienen (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Patiënten dienen derhalve te worden gewaarschuwd voor de
potentiële gevolgen die de hoeveelheid alcohol en de bijwerkingen van dit geneesmiddel hebben op de
rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, en te worden geadviseerd niet te rijden
of machines te bedienen als zij deze bijwerkingen tijdens de behandeling ervaren.
4.8 Bijwerkingen
12
De bijwerkingen die worden beschouwd als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de toediening
van docetaxel, zijn verkregen uit:
·
1312 en 121 patiënten die werden behandeld met respectievelijk 100 mg/m2 en 75 mg/m2
docetaxel als monotherapie.
·
258 patiënten die met docetaxel in combinatie met doxorubicine werden behandeld .
·
406 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine.
·
92 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met trastuzumab.
·
255 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met capecitabine.
·
332 patiënten (TAX 327) die docetaxel kregen in combinatie met prednison of prednisolon
(klinisch relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
·
1276 patiënten (respectievelijk 744 en 532 in TAX 316 en GEICAM 9805) die docetaxel kregen
in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (klinisch relevante behandelinggerelateerde
bijwerkingen zijn weergegeven).
·
300 patiënten met adenocarcinoom van de maag (221 patiënten in fase III van de studie en
79 patiënten in fase II) die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
(klinisch relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven)
·
174 en 251 hoofd-halskankerpatiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-
fluorouracil (klinisch relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
·
545 patiënten (STAMPEDE-studie) die docetaxel kregen in combinatie met prednison of
prednisolon en ADT.
Deze bijwerkingen zijn beschreven, gebruik makend van de NCI Common Toxicity Criteria (graad
geregistreerd
3 = G3; graad 3-4 = G3/4; graad 4 = G4), de COSTART en de MedDRA terminologie. De aanduiding
van de frequentie is als volgt: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot < 1/10) soms ( 1/1000 tot
< 1/100), zelden ( 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
langer
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De meest frequent optredende bijwerkingen van docetaxel alleen zijn neutropenie (die reversibel en
niet-cumulatief was; de mediane dag tot aan de nadir was 7 dagen en de mediane duur van ernstige
niet
neutropenie (< 500 cellen/ mm3) was 7 dagen), anemie, alopecie, misselijkheid, braken, stomatitis,
diarree en asthenie. De ernst van de bijwerkingen van docetaxel kan verhoogd zijn, wanneer docetaxel
in combinatie met andere chemotherapeutische middelen wordt gegeven.
Voor de combinatie met trastuzumab zijn bijwerkingen (alle graden) met een frequentie van > 10%
weergegeven. Er was een toename van ernstige bijwerkingen (40% vs 31%) en Graad 4 bijwerkingen
(34% vs 23%) in de trastuzumab arm vergeleken met docetaxel monotherapie.
Voor de combinatie met capecitabine, de meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde
bijwerkingen ( 5%) gemeld in een fase III studie bij borstkankerpatiënten, bij wie de behandeling met
een antracyclinederivaat faalde, worden weergegeven (zie capecitabine Samenvatting van de
Productkenmerken).
Geneesmiddel
Voor de combinatie met ADT en met prednison of prednisolon (STAMPEDE-studie) worden de
bijwerkingen die optraden tijdens de 6 behandelingscycli met docetaxel en met een minimaal 2%
hogere incidentie in de docetaxelgroep vergeleken met de controlegroep, gepresenteerd aan de hand
van de CTCAE-beoordelingsschaal.
De volgende bijwerkingen zijn vaak gerapporteerd met docetaxel:
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheidsreacties zijn in het algemeen opgetreden binnen enkele minuten na aanvang van de
infusie met docetaxel en waren meestal licht tot matig. De meest frequent gemelde symptomen waren
13
geïnduceerde koorts of rillingen. Ernstige reacties waren gekenmerkt door hypotensie en/of
bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem (zie rubriek 4.4).
Zenuwstelselaandoeningen
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubrieken 4.2 en
4.4). Lichte tot matige neurosensorische verschijnselen worden gekarakteriseerd door paresthesie,
dysesthesie of (brandende) pijn. Neuromotorische voorvallen worden voornamelijk gekarakteriseerd
door zwakte.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Reversibele huidreacties zijn waargenomen en werden in het algemeen als licht tot matig beschouwd.
Reacties werden gekenmerkt door een rash inclusief lokale erupties voornamelijk op de voeten en
handen (inclusief ernstig hand-voetsyndroom), maar ook op de armen, gezicht of borstkas, en zijn
vaak geassocieerd met pruritus. Over het algemeen traden erupties op binnen een week na infusie met
docetaxel. Ernstige symptomen zoals erupties die werden gevolgd door desquamatie, die zelden
leidden tot onderbreking of stopzetten van de behandeling met docetaxel, zijn minder frequent gemeld
(zie rubrieken 4.2 en 4.4 ). Ernstige aandoeningen van de nagel worden gekenmerkt door hypo- of
hyperpigmentatie en soms pijn en onycholyse.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
geregistreerd
Reacties op de plaats van infusie waren in het algemeen mild en bestonden uit hyperpigmentatie,
ontsteking, rode of droge huid, flebitis of extravasatie en zwelling van de vene. Vochtretentie inclusief
bijwerkingen zoals perifeer oedeem en minder frequent pleurale effusie, pericardiale effusie, ascites en
gewichtstoename zijn gerapporteerd. Het perifeer oedeem begint meestal bij de lage extremiteiten en
kan gegeneraliseerd worden met een gewichtstoename van 3 kg of meer. Vochtretentie is cumulatief
langer
in incidentie en ernst (zie rubriek 4.4).
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor Docetaxel 100 mg/m2 single agent
niet
MedDRA systeem
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infecties (G3/4: 5,7%; Infectie gerelateerd aan
aandoeningen
inclusief sepsis en
G4 neutropenie (G3/4:
pneumonie, fataal in
4,6%)
1,7%)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G4:
Trombocytopenie (G4:
aandoeningen
76,4%);
0,2%)
Anemie (G3/4: 8,9%);
Febriele neutropenie
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 5,3%)
Geneesmiddel
Voedings- en
Anorexia
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Perifere sensorische
aandoeningen
neuropathie (G3:
4,1%);
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4:
4%)
Dysgeusie (ernstig:
0,07%)
14
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 0,7%)
Hartfalen
Bloedvataandoeningen
Hypotensie;
Hypertensie;
Hemorragie
Ademhalingsstelsel-,
Dyspneu (ernstig:
borstkas- en
2,7%)
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
Stomatitis (G3/4:
Constipatie (ernstig:
Oesofagitis (ernstig:
aandoeningen
5,3%);
0,2%);
0,4%)
Diarree (G3/4: 4%);
Buikpijn (ernstig: 1%);
Misselijkheid (G3/4:
Gastrointestinale
4%);
hemorragie (ernstig:
Braken (G3/4: 3%)
0,3%)
Huid- en
Alopecia; Huidreactie
onderhuidaandoeninge
(G3/4: 5,9%);
n
Nagelaandoeningen
(ernstig: 2,6%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie (ernstig:
Artralgie
bindweefsel-
1,4%)
geregistreerd
aandoeningen
Algemene
Vochtretentie (ernstig: Reactie op de
aandoeningen en
6,5%)
infusieplaats;
toedieningsplaats-
Asthenie (ernstig:
Pijn op de borst niet
stoornissen
11,2%);
gerelateerd aan het hart
Pijn
(ernstig: 0,4%)
langer
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 5%);
Verhoogd G3/4 bloed
alkaline fosfatase
niet (< 4%); Verhoogd
G3/4 AST (< 3%);
Verhoogd G3/4 ALT
(< 2%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor Docetaxel 100 mg/m2 monotherapie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zelden: bloedingen gerelateerd aan graad 3/4 trombocytopenie.
Zenuwstelselaandoeningen
Van 35,3% van de patiënten die neurotoxiciteit ontwikkelden na monotherapie met docetaxel
Geneesmiddel
100 mg/m2, zijn gegevens beschikbaar over het herstel ervan. De verschijnselen waren spontaan
reversibel binnen 3 maanden.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer zelden: een geval van niet reversibele alopecia aan het eind van de studie. 73% van de
huidreacties waren reversibel binnen 21 dagen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
De mediane cumulatieve dosis totdat de behandeling werd onderbroken, was meer dan 1.000 mg/m2
en de mediane tijd die nodig was voor herstel van de vochtretentie was 16,4 weken (tussen 0 en 42
weken). Het optreden van matige en ernstige retentie wordt vertraagd (mediane cumulatieve dosis:
818,9 mg/m2) bij patiënten met premedicatie in vergelijking tot patiënten zonder premedicatie
15
eerste cycli.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij niet-kleincellige longkanker voor Docetaxel 75 mg/m2 single
agent
MedDRA systeem
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Infecties (G3/4: 5%)
aandoeningen
Bloed- en
Neutropenie (G4: 54,2%);
Febriele neutropenie
lymfestelselaandoeningen
Anemie (G3/4: 10,8%);
Trombocytopenie (G4: 1,7%)
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (niet
ernstig)
Voedings- en
Anorexia
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische neuropathie Perifeer motorische
(G3/4: 0,8%)
neuropathie (G3/4: 2,5%)
Hartaandoeningen
Aritmie (niet ernstig)
Bloedvataandoeningen
Hypotensie
geregistreerd
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid (G3/4: 3,3%);
Constipatie
Stomatitis (G3/4: 1,7%);
Braken (G3/4: 0,8%);
Diarree (G3/4: 1,7%)
Huid- en
Alopecia;
Nagelaandoeningen (ernstig:
langer
onderhuidaandoeningen
Huidreactie (G3/4: 0,8%)
0,8%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie
niet
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Asthenie (ernstig: 12,4%);
toedieningsplaatsstoornissen
Vochtretentie (ernstig: 0,8%);
Pijn
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 2%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor Docetaxel 75 mg/m2 in combinatie met
doxorubicine
MedDRA systeem
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
Geneesmiddel
bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Infectie (G3/4: 7,8%)
aandoeningen
Bloed- en
Neutropenie (G4:
lymfestelselaandoening
91,7%);
en
Anemie (G3/4: 9,4%);
Febriele neutropenie;
Trombocytopenie (G4:
0,8%)
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 1,2%)
16
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Voedings- en
Anorexia
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Perifere sensorische
Perifeer motorische
aandoeningen
neuropathie (G3: 0,4%) neuropathie (G3/4:
0,4%)
Hartaandoeningen
Hartfalen; Aritmie (niet
ernstig)
Bloedvataandoeningen
Hypotensie
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
aandoeningen
5%);
Stomatitis (G3/4:
7,8%);
Diarree (G3/4: 6,2%);
Braken (G3/4: 5%);
Constipatie
Huid- en onderhuid-
Alopecia;
aandoeningen
Nagelaandoeningen
(ernstig 0,4%);
Huidreactie (niet
geregistreerd
ernstig)
Skeletspierstelsel-en
Myalgie
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
Asthenie (ernstig
Reactie op de
aandoeningen en
8,1%); Vochtretentie
infusieplaats
langer
toedieningsplaats-
(ernstig 1,2%);
stoornissen
Pijn
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed
Verhoogd G3/4 AST
niet bilirubine (< 2,5%); (< 1%);
Verhoogd G3/4 bloed
Verhoogd G3/4 ALT
alkaline fosfatase
(< 1%)
(< 2,5%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij niet-kleincellige longkanker voor Docetaxel 75 mg/m2 in
combinatie met cisplatine
MedDRA systeem
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 5,7%)
aandoeningen
Geneesmiddel
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G4:
Febriele neutropenie
aandoeningen
51,5%);
Anemie (G3/4: 6,9%);
Trombocytopenie (G4:
0,5%)
17
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 2,5%)
Voedings- en
Anorexia
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Perifere sensorische
aandoeningen
neuropathie (G3:
3,7%);
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4:
2%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 0,7%)
Hartfalen
Bloedvataandoeningen
Hypotensie (G3/4:
0,7%)
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
Constipatie
aandoeningen
9,6%);
geregistreerd
Braken (G3/4: 7,6%);
Diarree (G3/4: 6,4%);
Stomatitis (G3/4: 2%)
Huid- en onderhuid-
Alopecia;
aandoeningen
Nagelaandoeningen
(ernstig: 0,7%);
langer
Huidreactie (G3/4:
0,2%)
Skeletspierstelsel-en
Myalgie (ernstig:
bindweefsel-
0,5%)
niet
aandoeningen
Algemene
Asthenie (ernstig:
Reactie op de
aandoeningen en
9,9%);
infusieplaats; Pijn
toedieningsplaats-
Vochtretentie (ernstig:
stoornissen
0,7%);
Koorts (G3/4: 1,2%)
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed
Verhoogd G3/4 AST
bilirubine (2,1%);
(0,5%); Verhoogd
Verhoogd G3/4 ALT
G3/4 bloed alkaline
(1,3%)
fosfatase (0,3%)
Geneesmiddel
18
trastuzumab
MedDRA systeem
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Bloed- en
Neutropenie (G3/4: 32%);
lymfestelselaandoeningen
Febriele neutropenie (inclusief
neutropenie gerelateerd aan
koorts en antibiotica gebruik) of
neutropenische sepsis
Voedings- en
Anorexia
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
Paresthesie; Hoofdpijn;
Dysgeusie; Hypoasthesie
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding;
Conjunctivitis
Hartaandoeningen
Hartfalen
Bloedvataandoeningen
Lymfeoedeem
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Epistaxis; Pijn in
en mediastinumaandoeningen
strottenhoofd/keel;
Neus/keelontsteking; Dyspneu; geregistreerd
Hoesten; Rinorroe
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid; Diarree; Braken;
Constipatie; Stomatitis;
Dyspepsie; Buikpijn
Huid- en
Alopecia; Erytheem; Rash;
onderhuidaandoeningen
Nagelaandoeningen
langer
Skeletspierstelsel- en
Myalgie; Artralgie; Pijn in de
bindweefselaandoeningen
extremiteiten; Botpijn; Rugpijn
Algemene aandoeningen en
Asthenie; Perifeer oedeem;
Lethargie
niet
toedieningsplaatsstoornissen
Pyrexie; Moeheid; Ontsteking
van de slijmvliezen; Pijn;
Griepverschijnselen; Pijn op de
borst; Koude rillingen
Onderzoeken
Gewichtstoename
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor Docetaxel 100 mg/m2 in combinatie
met trastuzumab
Hartaandoeningen
Symptomatisch hartfalen werd gezien in 2,2% van de patiënten die docetaxel en trastuzumab kregen
t.o.v. 0% van de patiënten die enkel docetaxel kregen. In de docetaxel plus trastuzumab arm had 64%
Geneesmiddel
van de patiënten eerder antracycline als adjuvante therapie gekregen t.o.v. 55% in de docetaxel arm.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak: Hematologische toxiciteit was verhoogd bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen
t.o.v. docetaxel alleen (32% graad 3/4 neutropenie versus 22%, op basis van de NCI-CTC criteria).
Echter, dit kan een onderschatting zijn, omdat het bekend is dat alleen een dosering van 100 mg/m2
docetaxel alleen resulteert in neutropenie in 97% van de patiënten, 76% graad 4, gebaseerd op een
dieptepunt van het bloedbeeld. De incidentie van febriele neutropenie/ neutropene sepsis was eveneens
verhoogd bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen (23% versus 17% bij patiënten behandeld
met alleen docetaxel).
19
capecitabine
MedDRA systeem
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Orale candidiasis (G3/4: < 1%)
aandoeningen
Bloed- en
Neutropenie (G3/4: 63%);
Trombocytopenie (G3/4: 3%)
lymfestelselaandoeningen
Anemie (G3/4: 10%)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 1%);
Dehydratie (G3/4: 2%);
stofwisselingsstoornissen
Afgenomen eetlust
Zenuwstelselaandoeningen
Dysgeusie (G3/4: < 1%);
Duizeligheid;
Paresthesie (G3/4: < 1%)
Hoofdpijn (G3/4: < 1%);
Perifeer neuropathie
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Pijn in strottenhoofd/keel
Dyspneu (G3/4: 1%);
en mediastinumaandoeningen
(G3/4: 2%)
Hoesten (G3/4: < 1%);
Epistaxis (G3/4: < 1%)
Maagdarmstelselaandoeningen
Stomatitis (G3/4: 18%);
Pijn in de bovenbuik; Droge
Diarree (G3/4: 14%);
mond
geregistreerd
Misselijkheid (G3/4: 6%);
Braken (G3/4: 4%);
Constipatie (G3/4: 1%);
Buikpijn (G3/4: 2%);
Dyspepsie
langer
Huid- en
Hand-voetsyndroom (G3/4:
Dermatitis;
onderhuidaandoeningen
24%)
Erythemateuze uitslag (G3/4:
Alopecia (G3/4: 6%);
< 1%);
Nagelaandoeningen (G3/4: 2%) Nagelverkleuring;
niet
Onycholyse (G3/4: 1%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie (G3/4: 2%);
Pijn in de extremiteiten (G3/4:
bindweefselaandoeningen
Artralgie (G3/4: 1%)
< 1%);
Rugpijn (G3/4: 1%);
Algemene aandoeningen en
Asthenie (G3/4: 3%);
Lethargie;
toedieningsplaatsstoornissen
Pyrexie (G3/4: 1%);
Pijn
Moeheid/zwakte (G3/4: 5%);
Perifeer oedeem (G3/4: 1%)
Onderzoeken
Gewichtsverlies;
Verhoogd bloed bilirubine
(G3/4: 9%)
Geneesmiddel
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij gemetastaseerde castratieresistente
prostaatkanker voor
Docetaxel 75 mg/m2 in combinatie met prednison of prednisolon
MedDRA systeem
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Infectie (G3/4: 3,3%)
aandoeningen
Bloed- en
Neutropenie (G3/4: 32%);
Trombocytopenie (G3/4: 0,6%);
lymfestelselaandoeningen
Anemie (G3/4: 4,9%)
Febriele neutropenie
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (G3/4: 0,6%)
20
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 0,6%)
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische
Perifeer motorische neuropathie
neuropathie (G3/4: 1,2%);
(G3/4: 0%)
Dysgeusie (G3/4: 0%)
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding
(G3/4: 0,6%)
Hartaandoeningen
Afname linkerventrikelfunctie
(G3/4: 0,3%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Epistaxis (G3/4: 0%);
en mediastinumaandoeningen
Dyspneu (G3/4: 0,6%);
Hoesten (G3/4: 0%)
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid (G3/4: 2,4%);
Diarree (G3/4: 1,2%);
Stomatitis/faryngitis (G3/4:
0,9%);
Braken (G3/4: 1,2%)
Huid- en
Alopecia;
Exfoliatieve uitslag (G3/4:
onderhuidaandoeningen
Nagelaandoeningen (niet
0,3%)
ernstig)
geregistreerd
Skeletspierstelsel- en
Artralgie (G3/4: 0,3%);
bindweefselaandoeningen
Myalgie (G3/4: 0,3%)
Algemene aandoeningen en
Vermoeidheid (G3/4: 3,9%);
toedieningsplaatsstoornissen
Vochtretentie (ernstig 0,6%)
langer
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij hoog-risico lokaal gevorderde of gemetastaseerde
hormoongevoelige prostaatkanker voor Docetaxel 75 mg/m² in combinatie met prednison of
prednisolon en ADT (STAMPEDE-studie)
niet
MedDRA
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
systeem/orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Bloed- en
Neutropenie (G3-4: 12%)
lymfestelselaandoeningen
Anemie
Febriele neutropenie (G3-4:
15%)
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (G3-4: 1%)
Endocriene aandoeningen
Diabetes (G3-4: 1%)
Voedings- en
Anorexia
Geneesmiddel
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Slapeloosheid (G3: 1%)
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische neuropathie Duizeligheid
(G3: 2%)a
Hoofdpijn
Oogaandoeningen
Wazig zien
Hartaandoeningen
Hypotensie (G3: 0%)
21
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
systeem/orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Dyspneu (G3: 1%)
Faryngitis (G3: 0%)
en mediastinumaandoeningen Hoesten (G3: 0%)
Infectie van de bovenste
luchtwegen (G3: 1%)
Maagdarmstelselaandoeningen Diarree (G3: 3%)
Braken (G3: 1%)
Stomatitis (G3: 0%)
Constipatie (G3: 0%)
Misselijkheid (G3: 1%)
Dyspepsie
Buikpijn (G3: 0%)
Flatulentie
Huid- en
Alopecia (G3: 3%)a
Uitslag
onderhuidaandoeningen
Nagelveranderingen (G3: 1%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Lethargie (G3-4: 2%)
Koorts (G3: 1%)
toedieningsplaatsstoornissen
Griepachtige symptomen (G3:
Orale candidiasis
0%)
Hypocalciëmie (G3: 0%)
geregistreerd
Asthenie (G3: 0%)
Hypofosfatemie (G3-4: 1%)
Vochtretentie
Hypokaliëmie (G3: 0%)
a Uit het GETUG AFU15 onderzoek
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij adjuvante behandeling met Docetaxel 75 mg/m2 in combinatie
met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met klierpositieve (TAX 316) en kliernegatieve
langer
(GEICAM 9805) borstkanker gepoolde gegevens
MedDRA systeem
Zeer vaak
orgaanklassen
voorkomende
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
niet
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 2,4%);
aandoeningen
Neutropene infectie.
(G3/4: 2,6%)
Bloed- en lymfestelsel- Anemie (G3/4: 3%);
aandoeningen
Neutropenie (G3/4:
59,2%);
Trombocytopenie
(G3/4: 1,6%);
Febriele neutropenie
(G3/4: n.v.t.)
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 0,6%)
Geneesmiddel
Voedings- en stof-
Anorexia (G3/4: 1,5%)
wisselingsstoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie (G3/4:
Syncope (G3/4: 0%);
aandoeningen
0,6%);
Perifeer motorische
Neurotoxiciteit (G3/4:
Perifere sensorische
neuropathie (G3/4:
0%);
neuropathie (G3/4:
0%);
Somnolentie (G3/4:
<0,1%)
0%)
Oogaandoeningen
Conjunctivitis (G3/4:
Verhoogde
<0,1%)
traanafscheiding (G3/4:
<0,1%);
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 0,2%);
22
Zeer vaak
orgaanklassen
voorkomende
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Bloedvataandoeningen Opvlieger/blozen
Hypotensie (G3/4:
Lymfeoedeem (G3/4:
(G3/4: 0,5%)
0%);
0%)
Flebitis (G3/4: 0%);
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en mediasti-
Hoesten (G3/4: 0%)
numaandoeningen
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
Buikpijn (G3/4: 0,4%)
aandoeningen
5,0%);
Stomatitis (G3/4:
6,0%);
Braken (G3/4: 4,2%);
Diarree (G3/4: 3,4%);
Constipatie (G3/4:
0,5%)
Huid- en
Alopecia (aanhoudend:
onderhuidaan-
<3%);
doeningen
Huidaandoeningen
(G3/4: 0,6%);
Nagelaandoeningen
(G3/4: 0,4%)
geregistreerd
Skeletspierstelsel-en
Myalgie (G3/4: 0,7%);
bindweefsel-
Artralgie (G3/4: 0,2%)
aandoeningen
Voortplantingsstelsel-
Amenorroe (G3/4:
en borstaandoeningen n.v.t)
Algemene
Astenie (G3/4: 10,0%); langer
aandoeningen en
Pyrexie (G3/4: n.v.t.);
toedieningsplaats-
Perifeer oedeem (G3/4:
stoornissen
0,2%)
niet
Onderzoeken
Gewichtstoename
G3/4: 0%);
Gewichtsafname
(G3/4: 0,2%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor de adjuvante behandeling met
Docetaxel 75 mg/m2 in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met
klierpositieve (TAX 316) en kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker
Zenuwstelselaandoeningen
In het TAX316-onderzoek begon perifere sensorische neuropathie tijdens de behandelingsperiode en
duurde deze voort tijdens de follow-upperiode bij 84 patiënten (11,3%) in de TAC-arm en bij 15
patiënten (2%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 8
Geneesmiddel
jaar) werd perifere sensorische neuropathie waargenomen als voortdurend bij 10 patiënten (1,3%) in
de TAC-arm en bij 2 patiënten (0,3%) in de FAC-arm.
In het GEICAM 9805-onderzoek bleef de perifere sensorische neuropathie die begon tijdens de
behandelingsperiode, voortduren tijdens de follow-upperiode bij 10 patiënten (1,9%) in de TAC-arm
en bij 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-
uptijd van 10 jaar en 5 maanden) werd perifere sensorische neuropathie waargenomen als voortdurend
bij 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm.
Hartaandoeningen
In de TAX316-studie ondervonden 26 patiënten (3,5%) in de TAC-arm en 17 patiënten (2,3%) in de
FAC-arm congestief hartfalen. Met uitzondering van 1 patiënt in elke arm, werden meer dan 30 dagen
23
patiënten in de FAC-arm zijn overleden als gevolg van hartfalen.
In de GEICAM 9805-studie kregen 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en 3 patiënten (0,6%) in de
FAC-arm congestief hartfalen tijdens de follow-upperiode. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) had geen enkele patiënt in de TAC-arm
CHF overleed 1 patiënt in de TAC-arm door gedilateerde cardiomyopathie en werd CHF
waargenomen als voortdurend bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm.
Huid- en onderhuidaandoeningen
In de TAX316-studie bleef bij 687 van de 744 TAC-patiënten (92,3%) en bij 645 van de 736 FAC-
patiënten (87,6%) alopecia aanhouden in de follow-up periode na het einde van de chemotherapie.
Op het einde van de follow-up periode (werkelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) bleef alopecia
aanhouden bij 29 TAC-patiënten (3,9%) en 16 FAC-patiënten (2,2%).
In de GEICAM 9805-studie werd alopecia die begin tijdens de behandelingsperiode en aanhield tot in
de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 49 patiënten (9,2%) in de TAC-arm en 35 patiënten
(6,7%) in de FAC-arm. Alopecia gerelateerd aan het studiegeneesmiddel begon of verslechterde
tijdens de follow-upperiode bij 42 patiënten (7,9%) in de TAC-arm en bij 30 patiënten (5,8%) in de
FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden)
werd alopecia nog steeds waargenomen bij 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%)
in de FAC-arm.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
In TAX316 werd amenorroe die begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de
follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 202 van de 744 patiënten (27,2%) in de
geregistreerd
TAC-arm en bij 125 van de 736 patiënten (17,0%) in de FAC-arm. Amenorroe bleef aanhouden aan
het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 8 jaar) bij 121 van de 744 TAC-
patiënten (16,3%) en bij 86 FAC-patiënten (11,7%).
In de GEICAM 9805-studie werd amenorroe die begon tijdens de behandelingsperiode en aanhield tot
langer
in de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 18 patiënten (3,4%) in de TAC-arm en bij
5 patiënten (1,0%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van
10 jaar en 5 maanden) werd amenorroe nog steeds waargenomen bij 7 patiënten (1,3%) in de TAC-
arm en bij 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm.
niet
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
In de TAX316-studie werd perifeer oedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde
tot in de follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 119 van de 744 patiënten
(16,0%) in de TAC-arm en bij 23 van de 736 patiënten (3,1%) in de FAC-arm. Aan het einde van de
follow-upperiode (feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) was er nog steeds sprake van perifeer
oedeem bij 19 TAC-patiënten (2,6%) en bij 4 FAC-patiënten (0,5%).
In TAX316 werd lymfoedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de
follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 11 van de 744 patiënten (1,5%) in de
TAC-arm en bij 1 van de 736 patiënten (0,1%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) werd lymfoedeem nog steeds waargenomen bij
6 patiënten (0,8%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,1%) in de FAC-arm.
Geneesmiddel
In TAX316 werd asthenie die begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de follow-
upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 236 van de 744 patiënten (31,7%) in de TAC-
arm en bij 180 van de 736 patiënten (24,5%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) werd asthenie nog steeds waargenomen bij 29 patiënten
(3,9%) in de TAC-arm en bij 16 patiënten (2,2%) in de FAC-arm.
In de GEICAM 9805-studie werd perifeer oedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en
voortduurde tot in de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 4 patiënten (0,8%) in de TAC-
arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane
follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) had geen enkele patiënt (0%) in de TAC-arm perifeer oedeem
en werd het nog steeds waargenomen bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm. Lymfoedeem dat begon
tijdens de behandelingsperiode, duurde voort tot in de follow-upperiode bij 5 patiënten (0,9%) in de
24
lymfoedeem nog steeds waargenomen bij 4 patiënten (0,8%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%) in
de FAC-arm.
Asthenie die begon tijdens de behandelingsperiode en bleef aanhouden tot in de follow-upperiode,
werd waargenomen bij 12 patiënten (2,3%) in de TAC-arm en 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm. Aan
het einde van de follow-upperiode werd asthenie nog steeds waargenomen bij 2 patiënten (0,4%) in de
TAC-arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm.
Acute leukemie / Myelodysplastisch syndroom
Na 10 jaar follow-up in de TAX316-studie werd acute leukemie gerapporteerd bij 3 van de 744 TAC-
patiënten (0,4%) en bij 1 van de 736 FAC-patiënten (0,1%). Eén patiënt (0,1%) in de TAC-arm en
1 patiënt (0,1%) in de FAC-arm overleden als gevolg van acute myeloïde leukemie tijdens de follow-
upperiode (mediane follow-uptijd van 8 jaar). Myelodysplastisch syndroom werd gerapporteerd bij 2
van de 744 TAC-patiënten (0,3%) en bij 1 van de 736 FAC-patiënten (0,1%).
Na 10 jaar follow-up in de GEICAM 9805-studie trad acute leukemie op bij 1 van de 532 (0,2%)
patiënten in de TAC-arm. Er werden geen gevallen gerapporteerd bij patiënten in de FAC-arm. Geen
enkele patiënt werd gediagnosticeerd met myelodysplastisch syndroom in beide behandelgroepen.
Neutropenische complicaties
Onderstaande tabel toont aan dat de incidentie van Graad 4 neutropenie, febriele neutropenie en
neutropenische infectie was verlaagd bij patiënten die primaire G-CSF profylaxe ontvingen nadat dit
verplicht werd in de TAC-arm GEICAM studie.
Neutropenische complicaties bij patiënten die TAC ontvingen met of zonder primaire G-CSF
geregistreerd
profylaxe (GEICAM 9805)
Zonder primaire G-CSF
Met primaire G-CSF
profylaxe (n = 111)
profylaxe (n = 421)
n (%)
n (%)
langer
Neutropenie (Graad 4)
104 (93,7)
135 (32,1)
Febriele neutropenie
28 (25,2)
23 (5,5)
Neutropenische infectie
14 (12,6)
21 (5,0)
Neutropenische infectie (Graad 3-4)
2 (1,8)
5 (1,2)
niet
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor Docetaxel 75 mg/m2 in
combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
MedDRA systeem
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Neutropene infectie;
aandoeningen
Infectie (G3/4: 11,7%)
Bloed- en
Anemie (G3/4: 20,9%);
Lymfestelselaandoeningen
Neutropenie (G3/4: 83,2%);
Trombocytopenie (G3/4: 8,8%);
Febriele neutropenie
Geneesmiddel
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (G3/4: 1,7%)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 11,7%)
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische
Duizeligheid (G3/4: 2,3%);
neuropathie
Perifeer motorische neuropathie
(G3/4: 8,7%)
(G3/4: 1,3%)
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding
(G3/4: 0%)
Evenwichtsorgaan- en
Veranderd gehoorvermogen
ooraandoeningen
(G3/4: 0%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 1,0%).
25
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree (G3/4: 19,7%);
Constipatie (G3/4: 1,0 %);
Misselijkheid (G3/4: 16%);
Gastrointestinale pijn (G3/4:
Stomatitis (G3/4: 23,7%);
1,0%);
Braken (G3/4: 14,3%)
Oesofagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4: 0,7%)
Huid- en
Alopecia (G3/4: 4,0%)
Rash pruritus (G3/4: 0,7%);
onderhuidaandoeningen
Nagelaandoeningen (G3/4:
0,7%);
Afschilfering van de huid
(G3/4: 0%)
Algemene aandoeningen en
Lethargie (G3/4: 19,0%);
toedieningsplaatsstoornissen
Koorts (G3/4: 2,3%);
Vochtretentie
(ernstig/levensbedreigend: 1%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor Docetaxel
75 mg/m2 in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Febriele neutropenie and neutropenische infectie traden op in respectievelijk 17,2% en 13,5% van de
patiënten, ongeacht het gebruik van G-CSF. G-CSF werd gebruikt voor secundaire profylaxe in 19,3%
geregistreerd
van de patiënten (10,7% van de cycli). Febriele neutropenie en neutropenie infectie traden op in
respectievelijk 12,1% en 3,4% van de patiënten die profylaxe G-CSF toegediend kregen, in 15,6% en
12,9% van de patiënten zonder profylaxe G-CSF (zie rubriek 4.2).
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij hoofd-halskanker voor Docetaxel 75 mg/m2 in combinatie met
cisplatine en 5-fluorouracil
langer
· Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
niet
MedDRA systeem
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 6,3%);
aandoeningen
Neutropene infectie
Neoplasmata, benigne,
Kankerpijn (G3/4:
maligne en niet-
0,6%)
gespecificeerd
(inclusief cysten en
poliepen)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G3/4:
Febriele neutropenie
aandoeningen
76,3%);
Anemie (G3/4: 9,2%);
Geneesmiddel
Trombocytopenie
(G3/4: 5,2%)
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit (niet
aandoeningen
ernstig)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 0,6%)
stofwisselings-
stoornissen
26
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie/Parosmie;
Duizeligheid
aandoeningen
Perifere sensorische
neuropathie (G3/4:
0,6%)
Oogaandoeningen
Toegenomen
traanafscheiding;
Conjunctivitis
Evenwichtsorgaan- en
Veranderd
ooraandoeningen
gehoorvermogen
Hartaandoeningen
Myocard ischemie
Aritmie (G3/4: 0,6%)
(G3/4: 1,7%);
Bloedvataandoeningen
Stoornis aan de aders
(G3/4: 0,6%)
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
Constipatie;
geregistreerd
aandoeningen
0,6%);
Oesofagitis/dysfagie/
Stomatitis (G3/4:
odynofagie (G3/4:
4,0%);
0,6%);
Diarree (G3/4: 2,9%);
Buikpijn;
Braken (G3/4: 0,6%)
Dyspepsie;
Gastrointestinale
langer
bloedingen (G3/4:
0,6%)
Huid- en onderhuid-
Alopecia (G3/4:
Rash pruritus;
aandoeningen
10,9%)
D
niet roge huid;
Afschilfering van de
huid (G3/4: 0,6%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie (G3/4: 0,6%)
bindweefsel-
aandoening en
Algemene
Lethargie (G3/4:
aandoeningen en
3,4%); Pyrexie (G3/4:
toedieningsplaats-
0,6%); Vochtretentie;
stoornissen
Oedeem
Onderzoeken
Gewichtstoename
Geneesmiddel
·
Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
MedDRA systeem
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 3,6%);
Neutropene infectie
aandoeningen
27
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Neoplasmata, benigne,
Kankerpijn (G3/4:
maligne en niet-
1,2%)
gespecificeerd
(inclusief cysten en
poliepen)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G3/4:
aandoeningen
83,5%);
Anemie (G3/4: 12,4%);
Trombocytopenie
(G3/4: 4,0%)
Febriele neutropenie
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
Voedings- en
Anorexia (G3/4:
stofwisselings-
12,0%)
stoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie/Parosmie
Duizeligheid (G3/4:
aandoeningen
(G3/4: 0,4%);
2,0%);
geregistreerd
Perifere sensorische
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4:
neuropathie (G3/4:
1,2%)
0,4%)
Oogaandoeningen
Verhoogde
Conjunctivitis
traanafscheiding
Evenwichtsorgaan- en Veranderd
langer
ooraandoeningen
gehoorvermogen
(G3/4: 1,2%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 2,0%)
Myocard ischemie
niet
Bloedvataandoeningen
Stoornis aan de aders
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
Dyspepsie (G3/4:
aandoeningen
13,9%);
0,8%);
Stomatitis (G3/4:
Buikpijn (G3/4: 1,2%);
20,7%);
Gastrointestinale
Braken (G3/4: 8,4%);
bloedingen (G3/4:
Diarree (G3/4: 6,8%);
0,4%)
Oesofagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4:
12,0%);
Constipatie (G3/4 :
0,4%)
Geneesmiddel
Huid- en onderhuid-
Alopecia (G3/4: 4,0%); Droge huid;
aandoeningen
Rash pruritus
Afschilfering
Skeletspierstelsel- en
Myalgie (G3/4: 0,4%)
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
Lethargie (G3/4: 4%);
aandoeningen en
Pyrexie (G3/4: 3,6%);
toedieningsplaats-
Vochtretentie (G3/4:
stoornissen
1,2%);
Oedeem (G3/4:1,2%)
Onderzoeken
Gewichtsafname
Gewichtstoename
28
Neoplasmata, benigne en maligne (inclusief cysten en poliepen)
Tweede primaire maligniteiten (frequentie niet bekend), waaronder non-Hodgkin-lymfoom, zijn
gemeld in verband met docetaxel bij gebruik in combinatie met andere antikankerbehandelingen
waarvan bekend is dat ze verband houden met tweede primaire maligniteiten. Acute myeloïde
leukemie en myelodysplastisch syndroom zijn gemeld (frequentie soms) in pivotale klinische studies
bij borstkanker met TAC-regime.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Beenmergsuppressie en andere hematologische bijwerkingen zijn gemeld. Gedissemineerde
intravasale stolling, vaak in combinatie met sepsis of het uitvallen van meerdere organen, is
gerapporteerd.
Immuunsysteemaandoeningen
Enkele gevallen van anafylactische shock, soms fataal, zijn gerapporteerd.
Overgevoeligheidsreacties (frequentie niet bekend) zijn gemeld met docetaxel bij patiënten die eerder
overgevoeligheidsreacties vertoonden op paclitaxel.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeldzame gevallen van convulsie of tijdelijk verlies van bewustzijn zijn waargnomen bij de toediening
van docetaxel. Deze reacties treden soms tijdens de infusie van het geneesmiddel op.
geregistreerd
Oogaandoeningen
Zeer zeldzame gevallen van voorbijgaande visusstoornissen (flikkeringen, lichtflitsen, scotomata),
doorgaans optredend gedurende infusie van het geneesmiddel en geassocieerd met
overgevoeligheidsreacties zijn gemeld. Deze waren reversibel na staken van het infuus.
Traanafscheiding met of zonder conjunctivitis en gevallen van obstructie van het traankanaal, die
langer
leiden tot excessieve tranenvloed, zijn zelden gemeld. Gevallen van cystoïd macula-oedeem (CMO)
werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel.
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen niet
Zelden zijn gevallen van ototoxiciteit, verminderd gehoorvermogen en/of gehoorverlies gerapporteerd.
Hartaandoeningen
Zelden zijn gevallen van myocardinfarct gemeld.
Ventriculaire aritmie, waaronder ventriculaire tachycardie (frequentie niet bekend), soms fataal, is
gemeld bij patiënten die werden behandeld met docetaxel als onderdeel van een
combinatiebehandeling, met inbegrip van met doxorubicine, 5-fluorouracil en/of cyclofosfamide.
Bloedvataandoeningen
Veneuze trombo-embolie is een enkele keer gerapporteerd.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Acuut respiratoir distress syndroom en gevallen van interstitiële pneumonie/pneumonitis, interstitiële
Geneesmiddel
longziekte, pulmonaire fibrose en respiratoir falen, soms met fatale afloop, zijn zelden gemeld. Zelden
zijn gevallen van bestralingspneumonitis gerapporteerd bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie
ondergaan.
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeldzame gevallen van enterocolitis, waaronder colitis, ischemische colitis en neutropene colitis, zijn
gemeld met een potentieel fatale uitkomst (frequentie niet bekend).
Zelden optredende dehydratie is gemeld als gevolg van gastro-intestinale verschijnselen, waaronder
enterocolitis en maag-darmperforatie.
Zeldzame gevallen van ileus en darmobstructie zijn gemeld.
29
Zeer zeldzame gevallen van hepatitis zijn gerapporteerd, soms fataal voornamelijk bij patiënten met
reeds bestaande leveraandoeningen.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Gevallen van cutane lupus erythematosus, bulleuze erupties zoals erythema multiforme en ernstige
cutane reacties, zoals Stevens-Johnson syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en acute
veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) zijn met docetaxel gemeld. Sclerodermaal-achtige
veranderingen, gewoonlijk voorafgegaan door perifeer lymfoedeem, zijn gerapporteerd bij het
behandelen met docetaxel. Gevallen van permanente alopecia (frequentie niet bekend) werden gemeld.
Nier en urinewegaandoeningen
Nierinsufficiëntie en nierfalen werden gemeld. In ongeveer 20% van deze gevallen waren er geen
risicofactoren voor acuut nierfalen zoals gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen en
gastrointestinale stoornissen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Verschijnselen van "radiation recall" zijn zelden gemeld.
Recall-reacties op de injectieplaats (opnieuw optreden van huidreacties op een plek van eerdere
extravasatie na toediening van docetaxel op een andere plek) zijn waargenomen op de plek van eerdere
extravasatie (frequentie niet bekend).
Vochtretentie ging niet gepaard met acute episoden van oligurie of hypotensie. Dehydratie en
longoedeem zijn zelden gemeld.
geregistreerd
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Er werden gevallen van elektrolytenstoornis gerapporteerd. Gevallen van hyponatriëmie werden
gerapporteerd, meestal geassocieerd met dehydratie, braken en pneumonie. Gevallen van
hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie werden waargenomen, doorgaans in combinatie
met gastro-intestinale aandoeningen en in het bijzonder met diarree. Tumorlysissyndroom, mogelijk
langer
fataal, is gemeld (frequentie niet bekend).
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Myositis is gemeld bij gebruik van docetaxel (frequentie niet bekend).
niet
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: www.lareb.nl.
4.9 Overdosering
Er zijn enkele gevallen van overdosering gerapporteerd. Er is geen antidotum bekend in geval van
overdosering met docetaxel. In geval van overdosering dient de patiënt op een speciale afdeling te
worden verpleegd onder nauwkeurige controle van de vitale functies. In geval van overdosering kan
verergering van de bijwerkingen verwacht worden. De primair te verwachten complicaties van
Geneesmiddel
overdosering zijn beenmergdepressie, perifere neurotoxiciteit en mucositis. De patiënten dienen zo
snel mogelijk therapeutisch G-CSF te ontvangen na de ontdekking van de overdosering. Andere
passende symptomatische maatregelen dienen zo nodig te worden genomen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Anti-neoplastische stoffen,Taxanen, ATC-code: L01CD 02
30
Docetaxel is een antineoplastische stof die de aanmaak van stabiele microtubuli uit tubuline bevordert
en hun afbraak remt hetgeen leidt tot een duidelijke afname van vrije tubuline. De binding van
docetaxel aan microtubuli verandert het aantal protofilamenten niet.
In vitro is aangetoond dat docetaxel het microtubuli-netwerk in cellen verstoort wat essentieel is voor
de vitale cellulaire functies tijdens de mitose en de interfase.
Farmacodynamische effecten
In vitro bleek docetaxel cytotoxisch te zijn tegen verschillende muriene en humane tumorcellijnen en
in clonogene assays tegen vers geëxcideerde menselijke timorcellen. Docetaxel bereikt hoge
intracellulaire concentraties met een lange verblijfstijd in de cel. Docetaxel bleek tevens actief te zijn
op sommige maar niet alle cellijnen die het p-glycoproteïne, welke gecodeerd is door het "multidrug
resistance" gen, tot overexpressie brengen. In-vivo is docetaxel schema-onafhankelijk en heeft
docetaxel een breed spectrum van experimentele antitumoractiviteit tegen gevorderde muriene en
getransplanteerde humane tumoren.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Borstkanker
Docetaxel in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide: adjuvante therapie
geregistreerd
Patiënten met operabele klierpositieve borstkanker (TAX 316)
Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde studie ondersteunen het gebruik van
docetaxel voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele klierpositieve borstkanker en
KPS 80%, tussen de 18 en 70 jaar. Na indeling op basis van het aantal positieve lymfeklieren (1-3,
langer
4+), werden 1491 patiënten gerandomiseerd om behandeld te worden met of docetaxel 75 mg/m2,
toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 (TAC -arm ) of
doxorubicine 50 mg/m2 gevolgd door fluorouracil 500 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 (FAC -
arm ). Beide regimes werden eenmaal 3-wekelijks toegediend gedurende 6 cycli. Docetaxel werd
niet
toegediend als een 1 uurs infuus, alle andere geneesmiddelen weren gegeven als een intraveneuze
bolus op dag 1. G-CSF werd toegediend als secundaire profylaxe aan patiënten die gecompliceerde
neutropenie (febriele neutropenie, verlengde neutropenie, of infecties) ontwikkelden. Patiënten in de
TAC arm kregen profylactisch antibiotica met ciprofloxacine 500 mg 2 maal daags, gedurende 10
dagen vanaf dag 5 van elke cyclus, of een equivalent hiervan. In beide groepen kregen patiënten met
positieve oestrogeen en/of progestageen receptoren na de laatste chemotherapiecyclus tamoxifen
20 mg dagelijks gedurende 5 jaar. Adjuvante bestraling werd voorgeschreven overeenkomstig de
richtlijnen van de deelnemende centra and werd gegeven aan 69% van de patiënten in de TAC-arm en
72% in de FAC -arm.
Er werden twee interim-analyses en één eindanalyse uitgevoerd. De eerste interim-analyse werd
gepland 3 jaar nadat de helft van het aantal inclusies bereikt was. De tweede interim-analyse werd
uitgevoerd nadat er in totaal 400 gevallen van DFS waren gerapporteerd, wat leidde tot een mediane
follow-upperiode van 55 maanden. De eindanalyse werd uitgevoerd op het moment dat alle patiënten
Geneesmiddel
het follow-upbezoek op 10 jaar bereikt hadden (tenzij ze een DFS doormaakten of eerder verloren
gingen voor follow-up). Ziektevrije overleving (DFS) was het primaire doeltreffendheidseindpunt en
totale overleving (OS) was het secundaire doeltreffendheidseindpunt.
Een eindanalyse werd uitgevoerd met een feitelijke mediane follow-up van 96 maanden. De TAC arm
vertoonde een significant langere ziektevrije overleving in vergelijking met de FAC arm. De incidentie
van relapsen na 10 jaar was minder bij patiënten die TAC kregen, dan bij die FAC kregen
(respectievelijk 39% versus 45%), dat wil zeggen een absolute risicoreductie van 6% (p = 0,0043).
Overall survival na 10 jaar was eveneens verhoogd in TAC in vergelijking met FAC (respectievelijk
76% versus 69%); een absolute reductie van de sterftekans van 7% (p = 0,002).
31
significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risicoverhouding
voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse.
Globaal gezien tonen de studieresultaten een positieve baten/risicoverhouding voor TAC in
vergelijking met FAC.
Met TAC behandelde patiëntsubgroepen volgens vooraf gedefinieerde belangrijkste prognosefactoren
werden geanalyseerd:
Ziektevrije overleving
Totale overleving
Patiënt subgroep
Aantal
Hazard 95% CI
p=
Hazard 95% CI
p=
patiënten ratio*
ratio*
Aantal positieve
klieren
Totaal
745
0,80
0,68-0,93 0,0043
0,74
0,61-
0,90
0,0020
1-3
467
0,72
0,58-0,91 0,0047
0,62
0,46-
0,0008
0,82
4+
278
0,87
0,70-1,09 0,2290
0,87
0,67-
0,2746
1,12
* Een hazard ratio van minder dan 1 geeft aan dat TAC een langere ziektevrije overleving en totale
overleving heeft t.o.v. FAC
geregistreerd
Patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker die geschikt zijn voor chemotherapie (GEICAM
9805)
Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde studie ondersteunen het gebruik van
Docetaxel voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker die
langer
geschikt zijn voor chemotherapie. 1060 patiënten werden gerandomiseerd om behandeld te worden
met óf Docetaxel 75 mg/m2 toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2
(539 patiënten in de TAC-arm), óf doxorubicine 50 mg/m2 gevolgd door fluoro-uracil 500 mg/m2 en
cyclofosfamide 500 mg/m2 (521 patiënten in de FAC-arm), als adjuvante behandeling van operabele
niet
kliernegatieve borstkankerpatiënten met een hoog risico op relapse volgens de 1998 St. Gallen criteria
(tumorgrootte >2 cm en/of negatieve ER en PR en/of hoge histologische/nucleaire graad (graad 2 tot
3) en/of een leeftijd <35 jaar). Beide regimes werden eenmaal per 3 weken toegediend gedurende
6 cycli. Docetaxel werd toegediend als een 1 uurs infuus, alle andere geneesmiddelen werden elke drie
weken intraveneus toegediend op dag 1. Primaire profylactische G-CSF werd verplicht in de TAC-arm
nadat 230 patiënten waren gerandomiseerd. De incidentie van Graad 4 neutropenie, febriele
neutropenie en neutropenische infectie was verlaagd bij patiënten die primaire G-CSF profylaxe
ontvingen (zie rubriek 4.8). Na de laatste chemotherapie-cyclus ontvingen de patiënten met ER+ en/of
PgR+ tumoren in beide armen tamoxifen 20 mg eenmaal daags gedurende maximaal 5 jaar. Adjuvante
bestralingstherapie werd toegepast volgens de richtlijnen van de deelnemende instituten en werd aan
57,3% van de patiënten gegeven die TAC ontvingen en aan 51,2% van de patiënten die FAC
ontvingen.
Geneesmiddel
Er werd één primaire analyse en één geactualiseerde analyse uitgevoerd. De primaire analyse vond
plaats toen alle patiënten een follow-up hadden van meer dan 5 jaar (mediane follow-uptijd van
77 maanden). De geactualiseerde analyse werd uitgevoerd toen alle patiënten hun follow-upbezoek na
10 jaar (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) hadden gehad (tenzij het ging om een geval
van DFS of onbereikbaarheid voor follow-up). Ziektevrije overleving (DFS) was het primaire
doeltreffendheidseindpunt en totale overleving (OS) was het secundaire doeltreffendheidseindpunt.
Bij de mediane follow-uptijd van 77 maanden vertoonde de TAC-arm een significant langere
ziektevrije overleving vergeleken met de FAC-arm. Met TAC behandelde patiënten vertoonden een
verlaging van het risico op recidief van 32% vergeleken met degenen die behandeld werden met FAC
(hazard ratio = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Bij de mediane follow-uptijd van 10 jaar en
32
16,5% vergeleken met de patiënten die met FAC werden behandeld (hazard ratio = 0,84, 95% CI
(0,65-1,08), p = 0,1646). Gegevens over DFS waren niet statistisch significant maar wezen nog steeds
op een positieve trend in het voordeel van TAC.
Bij de mediane follow-uptijd van 77 maanden, was de totale overleving (OS) langer in de TAC-arm;
de met TAC behandelde patiënten vertoonden een verlaging van het risico op overlijden van 24%
vergeleken met FAC (hazard ratio = 0,76, 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). De verdeling van OS
verschilde echter niet significant tussen de 2 groepen.
Bij de mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden vertoonden met TAC behandelde patiënten een
verlaging van het risico op overlijden van 9% vergeleken met de met FAC behandelde patiënten
(hazard ratio = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)). Het overlevingspercentage was 93,7% in de TAC-arm en
91,4% in de FAC-arm op het tijdpunt van 8 jaar follow-up, en 91,3% in de TAC-arm en 89% in de
FAC-arm op het tijdpunt van 10 jaar follow-up.
De gunstige voordeel/risico-verhouding voor TAC vergeleken met FAC bleef onveranderd.
De met TAC behandelde patiëntsubgroepen volgens de verwachte gedefinieerde voornaamste
prognosefactoren werden geanalyseerd in de primaire analyse (bij de mediane follow-uptijd van
77 maanden) (zie tabel hieronder):
Subgroepanalyses adjuvante therapie bij patiënten met kliernegatieve borstkanker studie
(Intent-to-treat analyse)
geregistreerd
Ziektevrije Overleving
Patiëntsubgroep
Aantal patiënten in
Hazard ratio*
95% CI
de TAC-groep
Totaal
539
0,68
0,49-0,93
Leeftijdscategorie 1
langer
<50 jaar
260
0,67
0,43-1,05
50 jaar
279
0,67
0,43-1,05
Leeftijdscategorie 2
niet
<35 jaar
42
0,31
0,11-0,89
35 jaar
497
0,73
0,52-1,01
Hormonale receptor
status
Negatief
195
0,7
0,45-1,1
Positief
344
0,62
0,4-0,97
Tumorgrootte
2 cm
285
0,69
0,.43-1,1
>2 cm
254
0,68
0,45-1,04
Histologische graad
Graad 1 (bevat niet-
64
0,79
0,24-2,6
beoordeelde graden)
Graad 2
216
0,77
0,46-1,3
Geneesmiddel
Graad 3
259
0,59
0,39-0,9
Menopauzale status
Pre-menopauzaal
285
0,64
0,40-1
Post-menopauzaal
254
0,72
0,47-1,12
*Een hazard ratio (TAC/FAC) van minder dan 1 toont aan dat TAC geassocieerd wordt met een
langere ziektevrije overleving vergeleken met FAC.
Exploratieve subgroepanalyses voor ziektevrije overleving voor patiënten die voldoen aan de 2009
St.Gallen chemotherapie criteria (ITT populatie) werden uitgevoerd en zijn hieronder weergegeven
TAC
FAC
Hazard ratio
33
(TAC/FAC)
Subgroepen
(n=539)
(n=521)
(95% CI)
p-waarde
Voldoen aan de relatieve
indicatie voor chemotherapiea
Nee
18/214
26/227
0,796 (0,434 1,459)
0,4593
(8,4%)
(11,.5%)
Ja
48/325
69/294
0,606 (0,42 0,877)
0,0072
(14,8%)
(23,5%)
TAC = docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide
FAC = 5-fluorouracil, doxorubicine en cyclofosfamide
CI = confidentie interval
ER = oestrogeenreceptor
PR = progesteronreceptor
a ER/PR-negatief of Graad 3 of tumorgrootte > 5 cm
De geschatte hazard ratio werd uitgerekend aan de hand van Cox proportionele hazard model met de
behandelgroep als factor.
Docetaxel als monotherapie
Met docetaxel zijn twee gerandomiseerde vergelijkende fase III-studies uitgevoerd bij patiënten met
gemetastaseerde borstkanker. In het ene onderzoek werden 326 patiënten behandeld bij wie
geregistreerd
alkylerende therapie faalde, het tweede onderzoek omvatte 392 patiënten bij wie antracycline faalde.
In beide onderzoeken werd docetaxel toegediend in het aanbevolen doseringsschema van 100 mg/m2
elke 3 weken.
Bij patiënten bij wie alkylerende therapie faalde, werd docetaxel vergeleken met doxorubicine
(75 mg/m2 elke 3 weken). Docetaxel verhoogde het responspercentage (52% versus 37%, p=0,01) en
langer
verkortte de tijd tot respons (12 weken versus 23 weken, p=0,007) zonder de «overall» overleving
(docetaxel 15 maanden versus doxorubicine 14 maanden, p=0,38) of de tijd tot progressie (docetaxel
27 weken versus doxorubicine 23 weken, p=0,54) te beïnvloeden. Drie patiënten in de docetaxelgroep
niet
(2%) onderbraken de behandeling wegens vochtretentie, terwijl in de doxorubicinegroep 15 patiënten
(9%) stopten wegens cardiale toxiciteit (drie fataal verlopende gevallen van decompensatio cordis).
Bij patiënten, bij wie antracyclinetherapie faalde, werd docetaxel vergeleken met de combinatie van
mitomycine C en vinblastine (12 mg/m2 elke 6 weken en 6 mg/m2 elke drie weken). Docetaxel liet een
hoger responspercentage zien (33% versus 12%, p<0,0001), een langere tijd tot progressie (19 weken
versus 11 weken, p=0,0004) en een langere «overall» overleving (11 maanden versus 9 maanden,
p=0,01).
Tijdens deze twee fase III studies was het veiligheidsprofiel van docetaxel consistent met het profiel
dat werd verkregen uit fase II studies (zie rubriek 4.8).
Een open label, multicenter, gerandomiseerde fase III studie werd uitgevoerd om docetaxel
Geneesmiddel
monotherapie en paclitaxel te vergelijken in de behandeling van gevorderde borstkanker bij patiënten
waarbij de vorige behandeling een antracycline dient te hebben bevat. In totaal werden 449 patiënten
gerandomiseerd om ofwel docetaxel monotherapie 100 mg/m² als infuus over 1 uur ofwel paclitaxel
175 mg/m2 als een infuus over 3 uur te ontvangen. Beide schema's werden elke 3 weken toegediend.
Zonder het primaire eindpunt te beïnvloeden, het totale responspercentage (32% versus 25%, p=0,10),
verlengde docetaxel de mediane tijd tot progressie (24,6 weken versus 15,6 weken; p<0,01) en de
mediane overleving (15,3 maanden versus 12,7 maanden; p=0,03).
Er werden meer graad 3/4 bijwerkingen geobserveerd bij docetaxel monotherapie (55,4%) vergeleken
met paclitaxel (23,0%).
Docetaxel in combinatie met doxorubicine
34
metastasen waren betrokken, werd uitgevoerd met doxorubicine (50 mg/m2) in combinatie met
docetaxel (75 mg/m2) (AT-arm) versus doxorubicine (60 mg/m2) in combinatie met cyclofosfamide
(600 mg/m²) (AC-arm). Beide schema's werden toegediend op dag 1, iedere 3 weken.
·
De tijd tot progressie (TTP) was significant langer in de AT-arm versus de AC-arm, p=0,0138.
De gemiddelde TTP was 37,3 weken (95% CI: 33,4 42,1) in de AT-arm en 31,9 weken (95%
CI: 27,4 36,0) in de AC-arm.
·
Het vastgestelde overall responspercentage (ORR) was significant hoger in de AT-groep versus
de AC-arm, p=0,009. De ORR was 59,3% (95% CI: 52,8 65,9) in de AT-arm versus 46,5%
(95% CI: 39,8 53,2) in de AC-arm.
In dit onderzoek liet de AT-arm een hogere incidentie zien dan de AC-arm van ernstige neutropenie
(90% versus 68,6%), febriele neutropenie (33,3% versus 10%), infectie (8% versus 2,4%), diarree
(7,5% versus 1,4%), asthenie (8,5% versus 2,4%), en pijn (2,8% versus 0%). Anderzijds vertoonde de
AC-arm een hogere incidentie van ernstige anemie dan de AT-arm (15.8% versus 8.5%) en bovendien
een hogere incidentie van ernstige cardiotoxiciteit: decompensatio cordis (3,8% versus 2,8%), absolute
LVEF afname 20% (13,1% versus 6,1%), absolute LVEF afname 30% (6,2% versus 1,1%). In de
AT-arm overleed 1 patiënt als gevolg van toxiciteit (decompensatio cordis) en 4 patiënten in de AC-
arm (1 door septische shock en drie door decompensatio cordis).
In beide armen was de meting van de «quality of life» door middel van de EORTC vragenlijst
vergelijkbaar en constant gedurende de behandeling en de follow-up.
Docetaxel in combinatie met trastuzumab
geregistreerd
Docetaxel in combinatie met trastuzumab werd onderzocht bij de behandeling van patiënten met
gemetastaseerde borstkanker, bij tumoren die overexpressie van HER2 vertonen en die nog geen
chemotherapie voor de gemetastaseerde aandoening hebben ontvangen. 186 patiënten werden
gerandomiseerd en behandeld met docetaxel 100 mg/m2 met of zonder trastuzumab; 60% van de
langer
patiënten hadden eerder antracycline bevattende adjuvante chemotherapie gekregen. Docetaxel en
trastuzumab was werkzaam bij patiënten, ongeacht of ze eerder adjuvante antracyclinen hadden
gekregen. De voornaamste testmethode die gebruikt werd om HER2 positiviteit aan te tonen was
immunohistochemie (IHC). Een minderheid van de patiënten werd getest met fluorescentie in situ
niet
hybridisatie (FISH). In dit onderzoek was 87% van de patiënten IHC +3 en 95% van de patiënten ICH
3+ en/of FISH positief. Werkzaamheidsresultaten staan in de onderstaande tabel:
Parameter
Docetaxel plus trastuzumab1
Docetaxel1
n=92
n=94
Response rate (95% CI)
61%
34%
(50-71)
(25-45)
Mediane duur van respons
(maanden) (95% CI)
11,4
5,1
(9,2-15,0)
(4,4-6,2)
Mediane TTP (maanden)
10,6
5,7
Geneesmiddel
(95% CI)
(7,6-12,9)
(5,0-6,5)
Mediane overleving
30,52
22,12
(maanden) (95% CI)
(26,8-ne)
(17,6-28,9)
TTP=time to progression; 'ne' geeft aan dat dit niet bepaald kon worden, of nog niet bereikt was.
1Full analysis set (intent-to-treat)
2Geschatte mediane overleving
Docetaxel in combinatie met capecitabine
Gegevens, afkomstig van één multicenter gerandomiseerde gecontroleerde fase III klinische studie,
ondersteunen de toepassing van capecitabine in combinatie met docetaxel bij de behandeling van
patiënten met lokaal voortgeschreden of gemetastaseerde borstkanker na falen van cytotoxische
35
behandeling met capecitabine (1250 mg/m2 tweemaal daags gedurende 2 weken gevolgd door een
rustperiode van 1 week) en met docetaxel (75 mg/m2 als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie
weken). Er werden 256 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met alleen docetaxel (100 mg/m2
als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie weken). De overleving was beter in de capecitabine +
docetaxel combinatie-arm (p = 0,0126). De mediane overleving was 442 dagen (capecitabine +
docetaxel) versus 352 dagen (docetaxel alleen). Over het geheel genomen was de objectieve respons
bij de gehele gerandomiseerde populatie (beoordeling door de onderzoeker) 41,6 % (capecitabine +
docetaxel) versus 29,7% (alleen docetaxel); p = 0,0058. Tijd tot progressie was beter in de
capecitabine + docetaxel combinatie-arm (p < 0,0001). De mediane tijd tot progressie was 186 dagen
(capecitabine + docetaxel) versus 128 dagen (alleen docetaxel).
Niet-kleincellige longkanker
Eerder met chemotherapie met of zonder radiotherapie behandelde patiënten
In een fase III-onderzoek, bij eerder behandelde patiënten, waren de tijd tot progressie (12,3 weken
versus 7 weken) en de overall overleving significant langer voor docetaxel 75 mg/m² vergeleken met
Best Supportive Care. Het eenjaars-overlevings-percentage was eveneens significant groter voor
docetaxel (40%) versus BSC (16 %).
Morfinebevattende analgetica (p<0,01), analgetica die geen morfine bevatten (p<0,01), andere
geneesmiddelen in verband met de ziekte (p=0,06) en radiotherapie (p<0,01), werden minder gebruikt
bij patiënten behandeld met docetaxel 75 mg/m² vergeleken met die welke werden behandeld met
BSC.
geregistreerd
Het overall responsepercentage bedroeg 6,8% in de groep evalueerbare patiënten en de mediane duur
van de response was 26,1 weken.
Docetaxel in combinatie met platina bevattende middelen in chemotherapeutica naïeve patiënten
langer
In een fase III onderzoek werden 1218 patiënten met inoperabele fase IIIB of IV niet kleincellige
longkanker, met KPS van 70% of hoger en die niet eerder chemotherapie hiervoor ontvingen,
gerandomiseerd over docetaxel (T) 75 mg/m2 als 1-uurs infusie, direct gevolgd door cisplatine (Cis)
75 mg/m2 gedurende 30-60 minuten elke 3 weken (TCis), of naar docetaxel 75 mg/m2 als 1-uurs
niet
infuus in combinatie met carboplatine (AUC 6 mg/ml·min) gedurende 30-60 minuten elke 3 weken, of
vinorelbine (V) 25 mg/m2 toegediend gedurende 6-10 minuten op dagen 1, 8, 15, 22, gevolgd door
cisplatine 100 mg/m2 toegediend op dag 1 en herhaald elke 4 weken (VCis).
Overlevingsdata, mediane tijd tot progressie en response rates voor 2 armen van de studie zijn
weergegeven in de onderstaande tabel:
TCis
VCis
Statistische analyse
n=408
n=404
Totale overleving (primair
eindpunt):
Mediane overleving (maanden)
11,3
10,1
Risico verhouding: 1,122
Geneesmiddel
[97,2% CI: 0,937; 1,342]*
1-jaars overleving (%)
46
41
Verschil in behandeling: 5,4%
[95% CI: -1,1; 12,0]
2-jaars overleving (%)
21
14
Verschil in behandeling: 6,2%
[95% CI: 0,2; 12,3]
Mediane tijd tot progressie
(weken):
22,0
23,0
Risico verhouding: 1,032
[95% CI: 0,876; 1,216]
Totaal responspercentage (%):
31,6
24,5
Verschil in behandeling: 7,1%
[95% CI: 0,7; 13,5]
* Gecorrigeerd voor meervoudige vergelijkingen en stratificatiefactoren (fase van de ziekte en plaats
36
Secundaire eindpunten waren o.a. verandering van pijn, global rating van de quality of life door
EuroQoL5D, Lung Cancer Symptom Scale en veranderingen in de Karnosfky Performance Status.
Resultaten van deze eindpunten ondersteunden de resultaten op de primaire eindpunten.
Voor de docetaxel/carboplatine combinatie kon noch equivalente, noch non-inferieure werkzaamheid
in vergelijking met de referentiebehandeling VCis worden aangetoond.
Prostaatkanker
Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel in combinatie met prednison of prednisolon bij
patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker werden bestudeerd in een
gerandomiseerde multicenter fase III onderzoek (TAX 327). Een totaal van 1006 patiënten met KPS
60 werden gerandomiseerd in de volgende behandelgroepen:
·
Docetaxel 75 mg/m2 elke 3 weken gedurende 10 cycli.
Docetaxel 30 mg/m2 wekelijks gedurende de eerste 5 weken in een cyclus van 6 weken,
gedurende 5 cycli.
Mitoxantron 12 mg/m2 elke 3 weken gedurende 10 cycli.
Alle drie de schema´s werden in combinatie met continu prednison of prednisolon 5 mg tweemaal
daags gegeven.
geregistreerd
Patiënten die 3 wekelijks docetaxel kregen hadden een significante langere overall survival in
vergelijking met de groep die behandeld werd met mitoxantron. De toename in overleving die gezien
werd in de wekelijks docetaxel-arm was niet significant ten opzichte van de mitoxantron controle -
arm. Eindpunten betreffende werkzaamheid van de docetaxel -armen en versus de controle-arm zijn
samengevat weergegeven in de onderstaande tabel: langer
Eindpunten
Docetaxel 3-
Docetaxel
Mitoxantron
wekelijks
wekelijks
3-wekelijks
niet
Aantal patiënten
335
334
337
mediane overleving (maanden)
18,9
17,4
16,5
95% CI
(17,0-21,2)
(15,7-19,0)
(14,4-18,6)
Hazard ratio
0,761
0,912
--
95% CI
(0,619-0,936)
(0,747-1,113)
--
p-waarde*
0,0094
0,3624
--
Aantal patiënten
291
282
300
PSA** respons rate (%)
45,4
47,9
31,7
95% CI
(39,5-51,3)
(41,9-53,9)
(26,4-37,3)
p-waarde*
0,0005
< 0,0001
--
Aantal patiënten
153
154
157
Geneesmiddel
Pijn respons rate (%)
34,6
31,2
21,7
95% CI
(27,1-42,7)
(24,0-39,1)
(15,5-28,9)
p-waarde *
0,0107
0,0798
--
Aantal patiënten
141
134
137
Tumor respons rate (%)
12,1
8,2
6,6
95% CI
(7,2-18,6)
(4,2-14,2)
(3,0-12,1)
p-waarde*
0,1112
0,5853
--
Stratified log rank test
*Limiet voor statistische significantie=0.0175
**PSA: Prostate-Specific Antigen
37
bijwerkingenprofiel bood t.o.v. docetaxel in het 3 wekelijkse schema, kan het zijn dat bepaalde
patiënten voordeel zouden hebben bij een wekelijks doseringsschema.
Er werd geen statistisch verschil gezien tussen de behandelgroepen op Global Quality of Life..
Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker
STAMPEDE-studie
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel gelijktijdig toegediend met een standaardbehandeling
(ADT)
bij patiënten met hoog-risico lokaal gevorderde of gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker werden geëvalueerd in een gerandomiseerd multicenteronderzoek met meerdere armen
en meerdere stadia (MAMS) met een naadloos fase II/III-ontwerp ('seamless phase design')
(STAMPEDE MRC PR08). In totaal werden 1776 mannelijke patiënten toegewezen aan de
behandelingsgroepen die van belang waren:
· Standaardzorg
+ docetaxel 75 mg/m², toegediend om de 3 weken gedurende 6 cycli
· Standaardzorg
alleen
Het docetaxelschema werd tweemaal daags toegediend in combinatie met continu prednison of
prednisolon 5 mg.
Van de 1776 gerandomiseerde patiënten hadden 1086 patiënten (61%) metastaseerde ziekte,
362 patiënten werden gerandomiseerd naar docetaxel in combinatie met standaardzorg, 724 patiënten
kregen alleen standaardzorg.
geregistreerd
Bij deze patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker was de mediane totale overleving significant
langer in de docetaxelbehandelingsgroepen dan in de groep met alleen standaardzorg, met een
mediane totale overleving van 19 maanden langer bij toevoeging van docetaxel aan de standaardzorg
(HR = 0,76, 95% CI = 0,62-0,92, p=0,005).
langer
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker voor de docetaxelarm
versus de controlearm worden samengevat weergegeven in de onderstaande tabel:
niet
Werkzaamheid van docetaxel in combinatie met prednison of prednisolon en standaardzorg bij de
behandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (STAMPEDE)
Eindpunt
Docetaxel + standaardzorg
Alleen standaardzorg
Aantal patiënten met gemetastaseerde
362
724
prostaatkanker
Mediane totale overleving (maanden)
62
43
95% CI
51-73
40-48
Aangepaste hazard ratio
0,76
95% CI
(0,62-0,92)
Geneesmiddel
p-waardea
0,005
Faalvrije overlevingb
Mediaan (maanden)
20,4
12
95% CI
16,8-25,2
9,6-12
Aangepaste hazard ratio
0,66
95% CI
(0,57-0,76)
p-waardea
< 0,001
38
Docetaxel + standaardzorg
Alleen standaardzorg
Aantal patiënten met gemetastaseerde
362
724
prostaatkanker
Mediane totale overleving (maanden)
62
43
95% CI
51-73
40-48
Aa
h
d i
p-waarde berekend op basis van de waarschijnlijkheidsratiotest en aangepast voor alle
stratificatiefactoren (behalve centrum en geplande hormoontherapie) en gestratificeerd per
onderzoeksperiode
b Faalvrije overleving: tijd vanaf randomisatie tot eerste bewijs van ten minste één van:
biochemisch falen (gedefinieerd als een stijging van PSA van 50% boven de nadir binnen
24 weken en hoger dan 4 ng/ml en bevestigd door hertest of behandeling); progressie lokaal, in
lymfeklieren of in verre metastasen; skeletgerelateerd voorval of overlijden door prostaatkanker.
CHAARTED-studie
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel toegediend aan het begin van
androgeendeprivatietherapie (ADT) bij patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker werden geëvalueerd in een gerandomiseerd multicenter fase III-onderzoek
(CHAARTED). In totaal werden 790 mannelijke patiënten toegewezen aan de 2 behandelingsgroepen.
geregistreerd
· ADT + docetaxel 75 mg/m² gegeven aan het begin van de ADT, toegediend om de
3 weken gedurende 6 cycli
· ADT alleen
De mediane totale overleving was significant langer in de docetaxelbehandelingsgroep dan in de groep
langer
met alleen ADT, met een mediane totale overleving die 13,6 maanden langer was bij de toevoeging
van docetaxel aan de ADT (hazard ratio (HR) = 0,61, 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,47-0,80,
p=0,0003).
niet
Werkzaamheidsresultaten voor de docetaxelarm versus de controlearm worden samengevat
weergegeven in de onderstaande tabel:
Werkzaamheid van docetaxel en ADT bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde
hormoongevoelige prostaatkanker (CHAARTED)
Geneesmiddel
39
Docetaxel +ADT
ADT alleen
Aantal patiënten
397
393
Mediane totale overleving (maanden)
Alle patiënten
57,6
44,0
95% CI
49,1-72,8
34,4-49,1
Aangepaste hazard ratio
0,61
--
95% CI
(0,47-0,80)
--
p-waardea
0,0003
--
Progressievrije overleving
Mediaan (maanden)
19,8
11,6
95% CI
16,7-22,8
10,8-14,3
Aangepaste hazard ratio
0,60
--
95% CI
0,51-0,72
--
p-waarde*
< 0,0001
--
PSA-respons** na 6 maanden N (%)
127 (32,0)
77 (19,6)
p-waardea*
< 0,0001
--
PSA-respons** na 12 maanden N (%)
110 (27,7)
66 (16,8)
geregistreerd
p-waardea*
< 0,0001
--
Tijd tot castratieresistente prostaatkankerb
Mediaan (maanden)
20,2
11,7
95% CI
(17,2-23,6)
(10,8-14,7)
langer
Aangepaste hazard ratio
0,61
--
95% CI
(0,51-0,72)
--
niet
p-waardea*
< 0,0001
--
Tijd tot klinische progressiec
Mediaan (maanden)
33,0
19,8
95% CI
(27,3-41,2)
(17,9-22,8)
Aangepaste hazard ratio
0,61
--
95% CI
(0,50-0,75)
--
p-waardea*
< 0,0001
--
a Tijd tot gebeurtenisvariabelen: gestratificeerde log-ranktest.
Variabelen van responspercentage: Fishers Exact-test
* p-waarde voor beschrijvend doel.
Geneesmiddel
** PSA-respons: prostaatspecifiek antigeenrespons: PSA-niveau < 0,2 ng/ml gemeten voor twee
opeenvolgende metingen met een tussentijd van ten minste 4 weken.
b Tijd tot castratieresistente prostaatkanker = tijd vanaf randomisatie tot PSA-progressie of klinische
progressie (d.w.z. verhoogde symptomatische botmetastasen, progressie volgens responscriteria van
de Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) of klinische verslechtering door kanker
naar het oordeel van de onderzoeker), afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.
c De tijd tot klinische progressie = de tijd vanaf randomisatie tot klinische progressie (d.w.z.
verergering van symptomen van botmetastasen; progressie volgens RECIST of klinische
verslechtering door kanker naar het oordeel van de onderzoeker).
Adenocarcinoom van de maag
40
werkzaamheid van docetaxel te beoordelen voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd
adenocarcinoom van de maag, inclusief, adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang, die
voor deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen. In totaal zijn 445
patiënten met KPS > 70 behandeld met of docetaxel (T) (75 mg/m2 op dag 1) in combinatie met
cisplatine (C) (75 mg/m2 op dag 1) en 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 per dag gedurende 5 dagen) of
cisplatine (100 mg/m2 op dag 1) en 5-fluorouracil (1000 mg/m2 per dag gedurende 5 dagen). De duur
van een behandelcyclus was 3 weken voor de TCF groep en 4 weken voor de CF groep.
Het mediaan aantal cycli toegediend per patiënt was 6 (met een bereik van 1-16) voor de TCF groep
vergeleken met 4 (met een bereik van 112) voor de CF groep. De tijd tit progressie (TTP) was het
primaire eindpunt. Het risicoverlaging van de progressie was 32,1% en geassocieerd met een
significant langere TTP (p=0,0004) in het voordeel van de TCF groep. De totale overleving was ook
significant langer (p=0,0201) in het voordeel van de TCF groep met een risicoverlaging van mortaliteit
van 22,7%. De resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
Werkzaamheid van docetaxel bij de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag
Eindpunt
TCF
CF
n=221
n=224
Mediaan TTP (maanden)
5,6
3,7
(95%CI)
(4,86-5,91)
(3,45-4,47)
Risicoratio
1,473
geregistreerd
(95%CI)
(1,189-1,825)
*p-waarde
0,0004
Mediane overleving (maanden)
9,2
8,6
(95%CI)
(8,38-10,58)
(7,16-9,46)
2-jaarsschatting (%)
18,4
8,8
Risicoratio
1,293
langer
(95%CI)
(1,041-1,606)
*p-waarde
0,0201
Totaal responspercentage (CR+PR) (%)
36,7
25,4
niet
p-waarde
0,0106
Progressieve ziekte als beste totale
16,7
25,9
respons (%)
*Niet gelaagde logrank test
Subgroepanalyses tussen leeftijd, geslacht en afkomst waren constant in het voordeel van de TCF
groep vergeleken met de CF groep.
Een overlevingsupdate analyse uitgevoerd met een mediane follow-up tijd van 41,6 maanden liet geen
statistisch significant verschil meer zien ook al was dit altijd in het voordeel van het TCF regime en
toonde aan dat het voordel van de TCF t.o.v. de CF duidelijk wordt gezien tussen de 18 en 30
maanden van follow-up.
Geneesmiddel
In totaal lieten kwaliteit van leven (QoL) en klinisch voordeel consistent verbetering zien in het
voordeel van de TCF groep. Patiënten behandeld met TCF hadden een langere tijd tot 5% definitieve
achteruitgang van globale gezondheidsstatus op de QLQ-C30 vragenlijst (p=0,0121) en een langere
tijd tot de definitieve verslechtering van de Karnofsky performance status (p=0,0088) vergeleken met
patiënten behandeld met CF.
Hoofd-halskanker
·
Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
41
plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III multicenter,
open-label, gerandomiseerd onderzoek (TAX323). In dit onderzoek werden 358 patiënten met
inoperabel, lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd aan
1 of 2 behandelingsarmen. Patiënten in de docetaxel-arm ontvingen 75 mg/m2 docetaxel (T), gevolgd
door 75 mg/m2 cisplatine (P), gevolgd door 750 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag als een continu
infuus gedurende 5 dagen. Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een
kleine respons ( 25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen
na 2 cycli. Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie,
minimum interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken
radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (TPF/RT). Patiënten in de vergelijkingsarm
ontvingen 100 mg/m2 cisplatine (P), gevolgd door 1000 mg/2m 5-fluorouracil (F) per dag gedurende 5
dagen. Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een kleine respons
(25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen na 2 cycli.
Patiënten bij wie de ziekte zich niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie, minimum
interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken
radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (PF/RT). Locoregionale radiotherapie werd
gegeven met een conventionele fractie (1,8 Gy-2,0 Gy eenmaal daags gedurende 5 dagen per week tot
een totale dosis van 66-70 Gy) of versnelde/opgesplitste fracties van radiotherapie (tweemaal daags
met een minimale fractie-interval van 6 uur gedurende 5 dagen per week). Een totaal van 70 Gy werd
aanbevolen voor versnelde schema's en 74 Gy voor opgedeelde schema's. Na chemotherapie werd
operatieve resectie toegestaan, vóór of na radiotherapie. De patiënten in de TPF-arm ontvingen
profylaxe antibiotica met 500 mg ciprofloxacine oraal tweemaal daags gedurende 10 dagen gestart op
dag 5 van elke cyclus of een equivalent hiervan. Het primaire eindpunt van dit onderzoek, progressie
geregistreerd
vrije overleving (PFS), was significant hoger in de TPF-arm vergeleken met de PF-arm , p=0,0042
(mediaan PFS: 11,4 versus 8,3 maanden respectievelijk) met een totale mediaan follow up tijd van
33,7 maanden. De mediaan gemiddelde overlevingskans was significant hoger in het voordeel van de
TPF-arm vergeleken met de PF-arm (mediaan OS: 18,6 versus 14,5 maanden respectievelijk) met een
risicoverlaging van de mortaliteit van 28%, p=0,0128. De resultaten van de werkzaamheid zijn
langer
opgesomd in de volgende tabel:
Werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met inoperabel lokaal gevorderd
SCCHN (Intent-toTreat Analyse)
niet
Eindpunt
Docetaxel + Cis + 5-
Cis + 5-FU n=181
FU
n=177
Mediane progressievrije overleving (maanden)
11,4
8,3
(95%CI)
(10,1-14,0)
(7,4-9,1)
aangepaste risicoratio
0,70
(95%CI)
(0,55-0,89)
*p-waarde
0,0042
Mediane overleving (maanden)
18,6
14,5
(95%CI)
(15,7-24,0)
(11,6-18,7)
risicoratio (95%CI)
0,72
Geneesmiddel
**p-waarde
(0,56-0,93)
0,0128
Beste totale respons op chemotherapie (%)
67,8
53,6
(95%CI)
(60,4-74,6)
(46,0-61,0)
***p-waarde
0,006
Beste totale respons op studiebehandeling
72,3
58,6
[chemotherapie +/- radiotherapie] (%) (95%CI)
(65,1-78,8)
(51,0-65,8)
***p-waarde
0,006
Mediane duur van respons op chemotherapie ±
n=128
n=106
radiotherapie (maanden)
15,7
11,7
(95%CI)
(13,4-24,6)
(10,2-17,4)
42
0,72
**p-waarde
(0,52-0,99)
0,0457
Een risicoratio van minder dan 1 duidt op voordeel van docetaxel + cisplatin + 5-FU
*Cox model (aanpassing voor primaire tumorplaats, T en N klinische fases en PSWHO)
**Logrank test
*** 2-test
Parameters voor de kwaliteit van leven
Patiënten behandeld met TPF ervoeren significant minder achteruitgang van hun algemene
gezondheidsscore vergeleken met diegenen behandeld met PF (p=0,01, gebruikmakend van de
EORTC QLQ-C30 schaal).
Klinisch voordeel parameters
De performance status schaal; voor hoofd-hals (PSS-HN) subschalen ontworpen om de
verstaanbaarheid, het vermogen om in het openbaar te eten en een normaal dieet te volgen te meten,
was significant in het voordeel van TPF vergeleken met PF.
De mediane tijd van eerste verslechtering van de WHO performance status was significant hoger in de
TPF-arm vergeleken met PF. De mate van pijn score verbeterde tijdens de behandeling van beide
groepen wat op adequate behandeling duidt.
· Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met lokaal
geregistreerd
gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III
multicenter, open-label, gerandomiseerd onderzoek (TAX 324). In dit onderzoek werden 501 patiënten
met lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd aan 1 of 2
behandelingsarmen. De populatie bestond uit patiënten met technisch inoperatieve ziekten, patiënten
met een kleine kans op chirurgische genezing en patiënten bij wie sparen van de organen het doel was.
De werkzaamheid en veiligheid waren alleen gericht op overlevingseindpunten en niet op het behoud
langer
van organen. Patiënten in de docetaxel-arm ontvingen 75 mg/m2 docetaxel (T) via intraveneuze infusie
op dag 1, gevolgd door 100 mg/m2 cisplatine (P) toegediend als een 30-minuten tot 3-uur-durend
intraveneuze infusie, gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag als een continue durend
intraveneuze infusie van dag 1 tot dag 4. Deze schema's werden elke 3 weken herhaald gedurende 3
niet
cycli. Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT)
volgens de institutionele richtlijnen (TPF/CRT). Patiënten in de vergelijkingsarm ontvingen
100 mg/m2 cisplatine (P) toegediend als een 30-minuten tot 3-uur-durend intraveneuze infusie op dag
1, gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag als een continue durend intraveneuze infusie
van dag 1 tot dag 5. Deze schema's werden elke 3 weken herhaald gedurende 3 cycli. Patiënten bij wie
de ziekte zich niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT) volgens de
institutionele richtlijnen (PF/CRT).
Patiënten in beide behandelingsarmen ontvingen 7 weken CRT na Inductiechemotherapie met een
minimum interval van 3 weken en niet later dan 8 weken na het begin van de laatste cyclus (dag 22 tot
dag 56 van de laatste cyclus). Carboplatine (AUC 1,5) werd tijdens de radiotherapie toegediend als
een wekelijks 1-uur-durend intraveneuze infusie tot maximaal 7 doses. Bestraling vond plaats via een
megavoltage installatie gebruikmakend van eenmaal daagse fractionering (2 Gy per dag, 5 dagen per
Geneesmiddel
week gedurende 7 weken, totale dosis van 70 - 72 Gy). Na beëindiging van de CRT kan op elk
moment een operatie plaatsvinden op de primaire plaats en/of nek. Alle patiënten van de docetaxel-
arm ontvingen profylactisch antibiotica. Het primaire werkzaamheidseindpunt van dit onderzoek,
totale overleving (OS) (logrank test, p=0,0058), was significant hoger in de docetaxel-arm vergeleken
met de PF-arm (mediaan OS: 70,6 versus 30,1 maanden respectievelijk) met een risicoverlaging van
de mortaliteit van 30% vergeleken met de PF-arm (risicoratio (HR) = 0,70, 95%
betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,54 0,90) met een gemiddelde mediane follow up tijd van 41,9
maanden. Het secundaire eindpunt, PFS, vertoonde een risicoverlaging van de progressie of overlijden
van 29% en een 22 maanden verbetering in de mediaan PFS (35,5 maanden voor TPF en 13,1
maanden voor PF). Dit was ook statistisch significant met een HR van 0,71; 95% CI 0,56 0,90;
logrank test p=0,004. De resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
43
(Intent-toTreat Analyse)
Eindpunt
Docetaxel + Cis + 5-FU
Cis + 5-FU n=246
n=255
Mediane totale overleving (maanden)
70,6
30,1
(95% CI)
(49,0 n.v.t.)
(20,9 51,5)
risicoratio
0,70
(95% CI)
(0,54 0,90)
*p-waarde
0,0058
Mediaan PFS (maanden)
35,5
13,1
(95% CI)
(19,3 n.v.t.)
(10,2-17,4)
risicoratio
0,71
(95% CI)
(0,56 0,90)
**p-waarde
0,004
Beste totale respons (CR + PR) op
71,8
64,2
chemotherapie (%)
(65,8 77,2)
(57,9 70,2)
(95% CI)
***p-waarde
0,070
Beste totale respons (CR + PR) op
76,5
71,5
studiebehandeling [chemotherapie +/-
(70,8 81,5)
(65,5 77,1)
chemoradiotherapie] (%)
geregistreerd
(95% CI)
***p-waarde
0,209
Een risicoratio van minder dan 1 duidt op voordeel van docetaxel + cisplatin + fluorouracil
* Onaangepaste logrank test
** Onaangepaste logrank test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen
langer
*** Chi-kwadraattest, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen
N.v.t. = niet van toepassing
Pediatrische patiënten
niet
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met het docetaxel bevattende referentieproduct in alle subgroepen van
pediatrische patiënten met borstkanker, niet-kleincellige longkanker, prostaatkanker, adenocarcinoom
van de maag en hoofd-halskanker, uitgezonderd type II en III minder gedifferentieerde nasofaryngeale
carcinomen (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel zijn onderzocht in fase I studies bij
kankerpatiënten na toediening van 20-115 mg/m2. Het kinetisch profiel van docetaxel is
dosisonafhankelijk en consistent met een d
Geneesmiddel rie-compartimentenmodel met halfwaardetijden voor de -,
ß- en -fasen van 4 minuten, 36 minuten respectievelijk 11,1 uur. De late fase wordt gedeeltelijk
veroorzaakt door een relatief langzame efflux van docetaxel uit het perifere compartiment.
Distributie
Na toediening van een dosis van 100 mg/m2 als een 1-uurs infuus werd een gemiddelde
piekplasmaconcentratie van 3,7 g/ml bereikt met een corresponderende AUC van 4,6 uur.g/ml.
Gemiddelde waarden voor de totale klaring en het steady-state verdelingsvolume waren 21 l/uur/m2
respectievelijk 113 l. Interindividuele variatie in de totale klaring was ongeveer 50%. Docetaxel is
voor meer dan 95% gebonden aan plasma-eiwitten.
44
Een studie met C14-docetaxel is bij 3 kankerpatiënten uitgevoerd. Docetaxel werd zowel met de urine
als de feces uitgescheiden na cytochroom P450-gemedieerde oxidatieve metabolisatie van de tert-
butylestergroep. Binnen 7 dagen was ongeveer 6% en 75% van de toegediende radioactiviteit renaal
respectievelijk fecaal uitgescheiden. Ongeveer 80% van de in de feces teruggevonden radioactiviteit
werd gedurende de eerste 48 uur uitgescheiden in de vorm van 1 belangrijke inactieve metaboliet en 3
minder belangrijke inactieve metabolieten en zeer kleine hoeveelheden in onveranderde vorm.
Speciale patiëntengroepen
Leeftijd en geslacht
Met 577 patiënten uit de fase II studies is een populatie farmacokinetische analyse uitgevoerd. De
farmacokinetische parameters zoals geschat door het model, komen zeer goed overeen met die uit de
fase I studies. De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel werden niet beïnvloed door de
leeftijd of het geslacht van de patiënt.
Leverfunctiestoornissen
Bij een klein aantal patiënten (n=23) met vermoedelijke lichte tot matige leverfunctiestoornissen (ALT
en AST >1,5 maal de ULN in combinatie met alkalische fosfatase >2,5 maal de ULN) was de totale
klaring met gemiddeld 27% verlaagd (zie rubriek 4.2).
Vochtretentie
Docetaxelklaring was niet veranderd bij patiënten met lichte tot matige vochtretentie en er zijn geen
geregistreerd
gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige vochtretentie.
Combinatietherapie
Doxorubicine
langer
Bij gebruik van de combinatie, beïnvloedt docetaxel de klaring van doxorubicine en de plasmaspiegel
van doxorubicinol (een metaboliet van doxorubicine) niet. De farmacokinetiek van docetaxel,
doxorubicine en cyclofosfamide werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening.
niet
Capecitabine
Fase I studies, waarbij het effect van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel en vice versa
werd onderzocht, toonden geen effect aan van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel
(Cmax en AUC) en geen effect van docetaxel op de farmacokinetiek van een relevante
capecitabinemetaboliet: 5'-DFUR.
Cisplatine
De klaring van docetaxel in combinatie met cisplatine was vergelijkbaar met de klaring zoals
waargenomen bij monotherapie. Het farmacokinetisch profiel van cisplatine, toegediend vlak na
docetaxelinfusie is vergelijkbaar met die van cisplatine alleen.
Cisplatine en 5-fluorouracil
De gecombineerde toediening van docetaxel, cisplatine en 5-fluorouracil in 12 patiënten met solide
Geneesmiddel
tumoren had geen invloed op de farmacokinetiek van elk individueel geneesmiddel.
Prednison en dexametason
Het effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel, toegediend met standaard dexametason
premedicatie is bestudeerd in 42 patiënten.
Prednison
Er werd geen effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
45
Uit de in-vitro micronucleus- en chromosoomabberatietest in CHO-K1 cellen en uit de in-vivo
micronucleustest bij de muis bleek docetaxel mutageen te zijn. Echter, docetaxel induceerde geen
mutageniteit in de Ames-test of de CHO/HGPRT genmutatietest. Deze resultaten komen overeen met
de farmacologische activiteit van docetaxel.
Bijwerkingen op de testis waargenomen in toxiciteitsstudies bij knaagdieren suggereren dat docetaxel
de vruchtbaarheid bij de man kan verminderen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Concentraat injectieflacon
Polysorbaat 80.
Ethanol, watervrij
Oplosmiddel injectieflacon
Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
geregistreerd
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder
rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
langer
·
18 maanden.
·
Premix-oplossing: de chemische en fysische stabiliteit is aangetoond tijdens bewaring
gedurende 8 uur bij 2°C tot 8
°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C). Uit microbiologisch
oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Indien het niet direct wordt gebruikt, is
niet
de gebruiker/toediener verantwoordelijk voor de gehanteerde gebruikstermijn en condities
voorafgaande aan de toediening, en deze mogen gewoonlijk niet langer zijn dan 24 uur bij 2 tot
8 °C, tenzij de verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en goedgekeurde
aseptische omstandigheden.
·
Infuus-oplossing: de chemische en fysische stabiliteit is aangetoond tijdens bewaring gedurende
4 uur bij kamertemperatuur (beneden 25°C). Uit microbiologisch oogpunt moet het product
onmiddellijk worden gebruikt. Indien het niet direct wordt gebruikt, is de gebruiker/toediener
verantwoordelijk voor de gehanteerde gebruikstermijn en condities voorafgaande aan de
toediening, en deze mogen gewoonlijk niet langer zijn dan 24 uur bij 2 tot 8°C, tenzij de
verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en goedgekeurde aseptische
omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Geneesmiddel
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Elke doos bevat:
·
één injectieflacon met concentraat en
·
één injectieflacon met oplosmiddel
46
Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml, concentraat voor oplossing voor infusie injectieflacon
6 ml heldere glazen type I injectieflacon met een broombutyl rubber stop en een trekdop.
Deze injectieflacon bevat 0,72 ml van een 27,73 mg/ml oplossing van docetaxel in polysorbaat
80 (afvulvolume: 24,4 mg/0,88 ml). Dit afvulvolume is vastgesteld tijdens de ontwikkeling van
docetaxel om te compenseren voor vloeistofverlies als gevolg van schuimen, adhesie aan de
wand van de injectieflacon en "dood-volume" tijdens bereiding van de premix. Deze overmaat
zorgt ervoor dat er een minimaal beschikbaar premix volume van 2 ml is met 10 mg/ml
docetaxel na verdunnen met de volledige inhoud van de bijbehorende injectieflacon met
oplosmiddel voor docetaxel, hetgeen overeenkomt met de gedeclareerde hoeveelheid van
20 mg/0,72 ml per injectieflacon.
Oplosmiddel injectieflacon
6 ml heldere glazen type I injectieflacon met een broombutyl rubber stop en een trekdop.
Het oplosmiddel voor de injectieflacon bevat 1,28 ml water voor injecties (afvulvolume:
1,71 ml). De toevoeging van de gehele inhoud van de injectieflacon met oplosmiddel aan de
inhoud van Docetaxel Teva 20 mg concentraat voor oplossing voor infusie levert een premix
concentratie van 10 mg/ml docetaxel.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Docetaxel Teva is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient
geregistreerd
voorzichtigheid te worden betracht wanneer Docetaxel Teva-oplossingen worden gehanteerd en
bereid. Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien Docetaxel Teva-concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met de huid
mochten komen, was deze dan onmiddellijk en grondig met zeep en water. Indien Docetaxel Teva-
langer
concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met slijmvliezen mochten komen, was
deze dan onmiddellijk en grondig met water.
Bereiding voor de intraveneuze toediening niet
a)
Bereiding van de Docetaxel Teva-premix-oplossing (10 mg docetaxel/ml)
Indien de injectieflacons in de koelkast worden bewaard, laat dan het benodigde aantal doosjes
Docetaxel Teva gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur (beneden 25°C) staan.
Gebruik een injectiespuit waarop een naald geplaatst is en zuig de volledige hoeveelheid oplosmiddel
voor Docetaxel Teva aseptisch op door de injectieflacon gedeeltelijk te keren.
Injecteer de volledige inhoud van de injectiespuit in de corresponderende Docetaxel Teva-
injectieflacon.
Verwijder de injectiespuit en -naald en zwenk de injectieflacon met de hand gedurende 45 seconden.
Geneesmiddel
Niet schudden
Laat de injectieflacon met premix-oplossing gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur (beneden
25°C) staan en controleer vervolgens of de oplossing helder en homogeen is (schuimvorming is
normaal, zelfs na 5 minuten, vanwege de aanwezigheid van polysorbaat 80 in de formulering).
De premix-oplossing bevat 10 mg/ml docetaxel en dient onmiddellijk na de bereiding te worden
gebruikt; de chemische en fysische stabiliteit van de premix-oplossing is echter aangetoond tijdens
bewaring gedurende 8 uur bij 2°C tot 8
°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
b)
Bereiding van de infusievloeistof
47
Meer dan 1 injectieflacon met premix-oplossing kan nodig zijn om de vereiste dosis voor de patiënt te
verkrijgen. Gebruik, op basis van de vereiste dosis voor de patiënt uitgedrukt in milligram,
gegradueerde injectiespuiten om het overeenkomstige volume aan premix-oplossing die 10 mg/ml
docetaxel bevat uit het benodigde aantal injectieflacons met premix-oplossing aseptisch op te zuigen.
Bijvoorbeeld, een dosis van 140 mg docetaxel zou 14 ml docetaxel premix-oplossing vereisen.
Injecteer het benodigde volume aan premix-oplossing in een niet/PVC infusiezak of -fles met 250 ml
infusievloeistof die een 5% glucose oplossing of 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor
infusie bevat.
Wanneer een dosis hoger dan 200 mg docetaxel toegediend moet worden, gebruik dan een groter
volume aan infusievloeistof, zodat een concentratie van 0,74 mg/ml docetaxel niet wordt
overschreden.
Meng de inhoud van de infusiezak of -fles met infusievloeistof door de zak handmatig te keren.
De Docetaxel Teva-infusievloeistof moet binnen 4 uur worden gebruikt en moet aseptisch worden
toegediend als een 1-uurs infuus bij kamertemperatuur (beneden 25°C) en normaal licht.
Zoals met alle parenterale producten moet de Docetaxel Teva-premix-oplossing en infusievloeistof
vóór gebruik visueel worden gecontroleerd, oplossingen met een precipitaat mogen niet worden
gebruikt.
geregistreerd
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
langer
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
niet
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/09/611/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:26 januari 2010
Datum van hernieuwing van de vergunning: 14 juli 2014
Geneesmiddel
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
48
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml, concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon voor eenmalig gebruik van Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml concentraat bevat
80 mg docetaxel. Elke ml concentraat bevat 27,73 mg docetaxel.
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke injectieflacon concentraat bevat 25,1% (g/g) watervrij ethanol (723 mg watervrij ethanol).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie.
Het concentraat is een heldere, viskeuze, geel tot bruingele oplossing.
Het oplosmiddel is een kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
geregistreerd
4.1 Therapeutische indicaties
Borstkanker
langer
Docetaxel Teva in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide is bestemd voor de adjuvante
behandeling van patiënten met:
· operabel klierpositieve borstkanker
· operabele kliernegatieve borstkanker
niet
Bij patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker dient de adjuvante behandeling beperkt te
blijven tot patiënten die in aanmerking komen om chemotherapie te ontvangen volgens de
internationaal vastgestelde criteria voor primaire behandeling van vroege borstkanker (zie rubriek 5.1).
.
Docetaxel Teva in combinatie met doxorubicine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker, die voor deze aandoening niet eerder
chemotherapie hebben ontvangen.
Docetaxel Teva monotherapie is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of
gemetastaseerde borstkanker, nadat chemotherapie heeft gefaald. Voorafgaande chemotherapie dient
een antracycline of een alkylerende stof te hebben bevat.
Geneesmiddel
Docetaxel Teva in combinatie met trastuzumab is bestemd voor de behandeling van patiënten met
gemetastaseerde borstkanker, bij tumoren die een overexpressie van HER2 vertonen en die voor de
gemetastaseerde aandoening nog niet zijn behandeld met chemotherapie.
Docetaxel Teva in combinatie met capecitabine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker nadat chemotherapie heeft gefaald. Voorafgaande
chemotherapie dient een antracycline te hebben bevat.
Niet-kleincellige longkanker
Docetaxel Teva is bestemd voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of
49
Docetaxel Teva in combinatie met cisplatine is bestemd voor de behandeling van patiënten met
inoperabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker, bij patiënten die voor
deze aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen.
Prostaatkanker
Docetaxel Teva in combinatie met prednison of prednisolon is geïndiceerd voor de behandeling van
patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker.
Docetaxel Teva in combinatie met androgeendeprivatietherapie (ADT), met of zonder prednison of
prednisolon, is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker.
Adenocarcinoom van de maag
Docetaxel Teva in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is geïndiceerd voor de behandeling van
patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag, inclusief adenocarcinoom van de gastro-
oesofageale overgang, die voor deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben
ontvangen.
Hoofd-halskanker
geregistreerd
Docetaxel Teva in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil is bestemd voor inductietherapie van
patiënten met lokaal gevorderde plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied.
4.2 Dosering en wijze van toediening
langer
Het gebruik van docetaxel dient beperkt te worden tot ziekenhuisafdelingen die gespecialiseerd zijn in
het toedienen van cytotoxische chemotherapie en het dient alleen te worden toegediend onder de
supervisie van een arts die gekwalificeerd is voor de toepassing van chemotherapie bij kanker (zie
rubriek 6.6).
niet
Dosering
Voor borst-, niet-kleincellige long-, maagdarm- en hoofd-halskanker kan premedicatie gegeven
worden bestaande uit een oraal corticosteroïd, zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. 8 mg 2 maal
daags) gedurende 3 dagen, startend één dag voor de docetaxel behandeling, tenzij gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.4).
Voor gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker is gezien het gelijktijdig gebruik van
prednison of prednisolon, de aanbevolen dosering voor premedicatie oraal 8 mg dexamethason, 12
uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxelinfusie (zie rubriek 4.4).
Voor gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker, ongeacht het gelijktijdige gebruik van
prednison of prednisolon, is het aanbevolen premedicatieschema oraal 8 mg dexamethason, 12 uur,
Geneesmiddel
3 uur en 1 uur voor de docetaxelinfusie (zie rubriek 4.4).
G-CSF kan profylactisch gegeven worden om de kans op hematologische toxiciteit te verkleinen.
Docetaxel wordt toegediend als een 1-uurs infuus, elke 3 weken.
Borstkanker
Bij de adjuvante behandeling van operabele klierpositieve en kliernegatieve borstkanker, de
aanbevolen dosering van docetaxel is 75 mg/m2 toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m2 en
cyclofosfamide 500 mg/m2 elke 3 weken gedurende 6 cycli (TAC schema) (zie ook
doseringsaanpassing tijdens behandeling). Voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde
50
In de eerstelijnsbehandeling wordt docetaxel 75 mg/m2 gegeven in combinatietherapie met
doxorubicine (50 mg/m2).
In combinatie met trastuzumab is de aanbevolen dosering docetaxel 100 mg/m2 elke 3 weken, waarbij
trastuzumab wekelijks wordt toegediend. In het centrale onderzoek werd het initiële docetaxelinfuus
gestart de dag na de eerste trastuzumabdosis. De vervolgdoses docetaxel doses worden toegediend
direct na voltooiing van de trastuzumab infusie, als de voorgaande trastuzumab dosering goed werd
verdragen. Voor trastuzumabdosering en -toediening, zie samenvatting van de
productkenmerken van trastuzumab..
In combinatie met capecitabine is de aanbevolen dosering docetaxel is 75 mg/m2 elke drie weken,
gecombineerd met capecitabine 1250 mg/m2 tweemaal daags (binnen 30 minuten na de maaltijd)
gedurende 2 weken, gevolgd door een rustperiode van 7 dagen. Voor berekening van de dosis
capecitabine volgens lichaamsoppervlak, zie de capecitabine samenvatting van de productkenmerken.
Niet-kleincellige longkanker
Bij chemotherapie-naïeve patiënten die worden behandeld voor niet-kleincellige longkanker, is de
aanbevolen dosis 75 mg/m2 docetaxel, direct gevolgd door 75 mg/m2 cisplatine gedurende 30-
60 minuten. Voor behandeling nadat eerdere cisplatine bevattende chemotherapie gefaald heeft, is de
aanbevolen dosis 75 mg/m2, als monotherapie.
Prostaatkanker
Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
geregistreerd
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m2. Prednison of prednisolon 2 maal daags 5 mg oraal wordt
continu toegediend (zie rubriek 5.1).
Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m² elke 3 weken gedurende 6 cycli. Prednison of prednisolon
langer
5 mg oraal tweemaal daags kan continu worden toegediend.
Adenocarcinoom van de maag
De aanbevolen dosis docetaxel is 75 mg/m2 als een 1 uur durend infuus, gevolgd door 75 mg/m2
niet
cisplatine als een 1- tot 3-uur-durend infuus (beiden alleen gegeven op dag 1), gevolgd door
750 mg/m2 5-fluorouracil per dag als een 24-uur-durend continue infusie voor 5 dagen, gestart na de
beëindiging van de cisplatine infusie. De behandeling dient elke 3 weken herhaald te worden.
Patiënten dienen premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie voor de
cisplatinetoediening. Profylactisch G-CSF dient gebruikt te worden om het risico op hematologische
toxiciteit te verminderen (zie ook 'Doseringsaanpassingen tijdens behandeling').
Hoofd-halskanker
Patiënten dienen premedicatie te ontvangen met anti-emetica en voldoende hydratatie (zowel voor als
na de cisplatinetoediening). Profylactisch G-CSF kan gebruikt worden om het risico op
hematologische toxiciteit te verminderen. In de TAX 323 en TAX 324 studies, ontvingen alle
patiënten van de docetaxel-arm profylactisch antibiotica.
Geneesmiddel
·
Inductie chemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
Voor de inductietherapie van inoperabel, lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-
halsgebied (SCCHN), is de aanbevolen dosering 75 mg/m2 docetaxel als een 1-uur-durend
infusie, gevolgd door 75 mg/m2 cisplatine als een 1-uur-durend infuus gegeven op dag 1,
gevolgd door 750 mg/m2 5-fluorouracil per dag als continue infuus gedurende vijf dagen. Dit
schema dient elke 3 weken toegediend te worden gedurende 4 cycli. Na chemotherapie dienen
patiënten radiotherapie te ontvangen.
·
Inductie chemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
Voor de inductietherapie van patiënten met lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom (technisch
inoperabel, kleine kans op chirurgische genezing en orgaanbehoud) in het hoofd-halsgebied
(SCCHN), is de aanbevolen dosering 75 mg/m2 docetaxel als een 1-uur-durend infusie op dag 1,
51
gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil per dag als continue infusie van dag 1 tot dag 4. Dit
schema dient elke 3 weken toegediend te worden gedurende 3 cycli. Na chemotherapie dienen
patiënten chemoradiotherapie te ontvangen.
Zie voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil de corresponderende samenvatting van de
productkenmerken.
Doseringsaanpassingen tijdens de behandeling:
Algemeen
Docetaxel dient te worden toegediend indien het neutrofielenaantal ten minste 1.500 cellen/mm3
bedraagt.
Bij patiënten die tijdens behandeling met docetaxel febriele neutropenie, neutrofielenaantal
<500 cellen/ mm3 gedurende meer dan één week, ernstige of cumulatieve huidreacties dan wel ernstige
perifere neuropathie ondervonden, dient de dosering te worden verlaagd van 100 mg/m2 naar
75 mg/m2 en/of van 75 naar 60 mg/m2. Indien de patiënt deze reacties blijft ondervinden bij een
dosering van 60 mg/m2 dient de behandeling te worden gestaakt.
Adjuvante therapie bij borstkanker
Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die docetaxel, doxorubicine en
cyclofosfamide (TAC) adjuvante therapie voor borstkanker krijgen. Bij patiënten die febriele
neutropenie en/of neutropenische infectie krijgen, dient de docetaxel dosering verlaagd te worden naar
60 mg/m2 in alle opvolgende cycli (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Bij patiënten waarbij Graad 3 of 4
geregistreerd
stomatitis optreedt, dient de dosis verlaagd te worden tot 60 mg/m2.
In combinatie met cisplatine
Voor patiënten die gestart zijn op docetaxel 75 mg/m2 in combinatie met cisplatine en bij wie de nadir
van de plaatjestelling gedurende de duur van de therapie onder de 25000 cellen/mm3 ligt, of bij
langer
patiënten die een febriele neutropenie ontwikkelen, of bij patiënten met ernstige niet-hematologische
toxiciteit, dient de docetaxel dosering in volgende behandelingen gereduceerd te worden tot 65 mg/m².
Voor aanpassingen van de cisplatine dosering, zie de corresponderende samenvatting van de
productkenmerken.
niet
In combinatie met capecitabine
·
Voor aanpassingen dosisaanpassingen, zie de samenvatting van de productkenmerken van
capecitabine.
·
Voor patiënten, die voor het eerst van een tweedegraads toxiciteit ontwikkelen, welke nog
manifest is ten tijde van de volgende docetaxel/ capecitabine behandeling, stel de behandeling
uit tot herstel naar de nulde- of eerstegraads en hervat de behandeling op 100% van de originele
dosis.
·
Voor patiënten die een tweede tweedegraads intoxicatie ontwikkelen, of voor de eerste keer een
derdegraads, ongeacht de behandelfase, stel de behandeling uit tot herstel naar de nulde- of
eerstegraads en hervat dan de behandeling met docetaxel 55 mg/m2.
·
Bij verder voorkomen van toxiciteit of van vierdegraads toxiciteit, staak de docetaxel dosis.
Geneesmiddel
Voor trastuzumab dosisaanpassingen, zie de Samenvatting van de Productkenmerken van trastuzumab.
In combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
Indien een episode van febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie optreedt
ondanks het gebruik van G-CSF, dient de dosering docetaxel verlaagd te worden van 75 naar
60 mg/m2. Indien volgende episodes van gecompliceerde neutropenie optreden, dient de dosis
docetaxel verlaagd te worden van 60 naar 45 mg/m2. In geval van trombocytopenie graad 4, dient de
dosis docetaxel verlaagd te worden van 75 naar 60 mg/m2. Patiënten dienen niet opnieuw behandeld te
worden met docetaxel cycli totdat het neutrofielenaantal hersteld is tot > 1500 cellen/mm3 en het
bloedplaatjesaantal hersteld is tot > 100.000 cellen/mm3. Indien deze toxiciteit aanhoudt, dient de
behandeling gestaakt te worden (zie rubriek 4.4).
52
met cisplatine en 5-fluorouracil (5-FU):
Toxiciteit
Dosisaanpassing
Diarree graad 3
Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%.
Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%.
Diarree graad 4
Eerste episode: verlaag de doses docetaxel en 5-FU met 20%.
Tweede episode: staak de behandeling.
Stomatitis graad 3
Eerste episode: verlaag de dosis 5-FU met 20%.
Tweede episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende
cycli.
Derde episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%.
Stomatitis graad 4
Eerste episode: staak alleen de behandeling met 5-FU bij alle volgende
cycli.
Tweede episode: verlaag de dosis docetaxel met 20%.
Voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil, zie de overeenkomstige samenvatting van de
productkenmerken van de fabrikant.
Patiënten die gecompliceerde neutropenie (inclusief verlengde neutropenie, febriele neutropenie of
infectie) ontwikkelden tijdens de voornaamste SCCHN pivotale centrale studies, werd aanbevolen om
G-CSF te gebruiken voor profylactische bescherming tijdens alle volgende cycli (bijv. dag 6-15).
geregistreerd
Speciale patiëntengroepen:
Patiënten met leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens van docetaxel bij 100 mg/m² als monotherapie is bij
patiënten met zowel transaminasen (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de bovengrens van de
langer
normaalwaarde (ULN) als met alkalische fosfatase hoger dan 2,5 maal de ULN, de aanbevolen
dosering van docetaxel 75 mg/m² (zie rubriek 4.4 en 5.2). Bij patiënten met serumbilirubine > ULN
en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN alsmede alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen
niet
dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.
Voor de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag in combinatie met cisplatine en
5-fluorouracil, sloot dew centrale klinische studies patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN
geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten
kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij
strikt noodzakelijk. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met verminderde leverfunctie
die werden behandeld met docetaxel in combinatie over de andere indicaties.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Docetaxel Teva in nasofaryngeale carcinomen bij kinderen in de
leeftijd van 1 maand tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er is geen relevante toepassing van
Docetaxel Teva bij pediatrische patiënten voor de indicaties borstkanker, niet-kleincellige longkanker,
prostaatkanker, adenocarcinoom van de maag en hoofd-halskanker, uitgezonderd type II en III minder
Geneesmiddel
gedifferentieerde nasofaryngeale carcinomen.
Ouderen
Op basis van populatie-farmacokinetische gegevens zijn er geen specifieke instructies voor het gebruik
bij ouderen. In combinatie met capecitabine, bij patiënten van 60 jaar of ouder, wordt een reductie van
de startdosis van capecitabine tot 75% aanbevolen (zie samenvatting van de productkenmerken van
capecitabine).
Wijze van toediening
Voor instructies voor bereiding en toediening van het geneesmiddel, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
53
Docetaxel dient niet te worden gebruikt bij patiënten die bij aanvang van de therapie een
neutrofielenaantal van < 1.500 cellen/mm3 hebben.
Docetaxel dient niet gebruikt te worden bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen, daar er geen
gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Contra-indicaties voor overige middelen zijn ook van toepassing, als deze gecombineerd worden met
docetaxel.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor borst- en niet-kleincellige longkanker kan premedicatie -bestaande uit een oraal corticosteroïd
zoals dexamethason 16 mg per dag (bijv. tweemaal daags 8 mg) gedurende 3 dagen, startende één dag
voor de docetaxeltoediening, tenzij gecontra-indiceerd-, de incidentie en ernst van vochtretentie
alsmede de ernst van de overgevoeligheidsreacties verminderen. Voor prostaatkanker is de
premedicatie oraal dexamethason 8 mg, 12 uur, 3 uur en 1 uur voor de docetaxel toediening (zie
rubriek 4.2).
Hematologie
Neutropenie is de meest frequent optredende bijwerking van docetaxel. Neutrofiel nadirs vonden na
geregistreerd
een mediane duur van 7 dagen plaats maar dit interval kan korter zijn bij intensief voorbehandelde
patiënten. Bij alle patiënten die docetaxel toegediend krijgen dienen frequente bepalingen van het
totale aantal bloedcellen te worden uitgevoerd. Patiënten dienen pas verder te worden behandeld met
docetaxel nadat het neutrofielenaantal is hersteld tot 1.500 cellen/mm3 (zie rubriek 4.2).
langer
In het geval tijdens een kuur van de docetaxelbehandeling ernstige neutropenie (< 500 cellen/mm3
gedurende zeven of meer dagen) optreedt, wordt aangeraden de dosering van de volgende kuren te
verlagen of passende symptomatische maatregelen te nemen (zie rubriek 4.2).
niet
Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil (TCF), traden
febriele neutropenie en neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die profylactisch G-CSF
ontvingen. Patiënten behandeld met TCF dienen profylactisch G-CSF te ontvangen om het risico op
gecompliceerde neutropenie (febriele neutropenie, verlengde neutropenie of neutropenische infectie)
te verminderen. Patiënten die TCF ontvangen dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubriek 4.2
en 4.8).
Bij patiënten behandeld met docetaxel in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (TAC),
traden febriele neutropenie en/of neutropenische infectie minder vaak op bij patiënten die primaire G-
CSF profylaxe ontvingen. Primaire G-CSF profylaxe dient overwogen te worden bij patiënten die een
adjuvante behandeling met TAC voor borstkanker krijgen om het risico op gecompliceerde
neutropenie (febriele neutropenie, langdurige neutropenie of neutropenische infectie) te verminderen.
Patiënten die TAC ontvangen, dienen nauwkeurig gevolgd te worden (zie rubrieken 4.2 en 4.8).
Geneesmiddel
Gastro-intestinale reacties
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met neutropenie, in het bijzonder zij die risico lopen op het
ontwikkelen van gastro-intestinale complicaties. Hoewel de meerderheid van de gevallen optrad
tijdens de eerste of tweede cyclus van het schema met docetaxel, kon zich op ieder moment
enterocolitis ontwikkelen. Dit kon fataal zijn, zelfs al op de eerste dag van optreden. Patiënten dienen
nauwgezet te worden gemonitord op vroege tekenen van ernstige gastro-intestinale toxiciteit (zie
rubrieken 4.2, 4.4 Hematologie, en 4.8).
54
Patiënten dienen nauwkeurig te worden geobserveerd op overgevoeligheidsreacties met name
gedurende de eerste en tweede infusie. Overgevoeligheidsreacties kunnen optreden binnen enkele
minuten na aanvang van de docetaxelinfusie, dus voorzieningen voor de behandeling van hypotensie
en bronchospasmen dienen beschikbaar te zijn. Indien overgevoeligheidsreacties optreden, vereisen
lichte symptomen zoals flushing of lokale huidreacties geen onderbreking van de behandeling. Echter,
ernstige reacties zoals ernstige hypotensie, bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem vereisen
onmiddellijke beëindiging van de docetaxelinfusie en passende behandeling. Patiënten bij wie ernstige
overgevoeligheidsreacties zijn ontwikkeld, dienen niet opnieuw aan docetaxel te worden blootgesteld.
Patiënten die eerder een overgevoeligheidsreactie hadden op paclitaxel lopen mogelijk risico op het
ontwikkelen van een overgevoeligheidsreactie op docetaxel, waaronder ernstigere
overgevoeligheidsreacties. Deze patiënten dienen zorgvuldig te worden gemonitord tijdens instelling
van behandeling met docetaxel.
Huidreacties
Plaatselijk huiderytheem van de extremiteiten (handpalmen en voetzolen) met oedeem gevolgd door
desquamatie is waargenomen. Ernstige symptomen zoals erupties gevolgd door desquamatie, die
leidden tot de onderbreking of beëindiging van de docetaxelbehandeling, zijn gemeld (zie rubriek 4.2).
Ernstige cutane bijwerkingen (SCAR's) zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale
necrolyse (TEN) en acute veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) werden gemeld bij
behandeling met docetaxel. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen
geregistreerd
van ernstige huidreacties en moeten nauwkeurig worden opgevolgd. Indien er tekenen en symptomen
worden waargenomen die suggestief zijn voor deze reacties, moet stopzetting van de
docetaxelbehandeling worden overwogen.
Vochtretentie
langer
Patiënten met ernstige vochtretentie zoals pleurale effusie, pericardiale effusie en ascites dienen
nauwkeurig te worden gecontroleerd.
niet
Ademhalingsstoornissen
Er zijn gevallen van acuut respiratoir distress syndroom, interstitiële pneumonie/pneumonitis,
interstitiële longziekte, longfibrose en respiratoir falen gemeld; deze kunnen een fatale afloop hebben.
Gevallen van bestralingspneumonitis werden gemeld bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie
ondergaan.
Indien er zich nieuwe longsymptomen ontwikkelen of bestaande verergeren, moet de patiënt
nauwkeurig opgevolgd worden, onmiddellijk onderzocht worden en de aangewezen behandeling
krijgen. Onderbreking van de docetaxelbehandeling is aanbevolen tot de diagnose beschikbaar is.
Vroegtijdig gebruik van ondersteunende zorgmaatregelen kunnen de toestand helpen verbeteren. Het
nut om de docetaxelbehandeling te hervatten, moet nauwkeurig geëvalueerd worden.
Patiënten met leverfunctiestoornissen
Geneesmiddel
Bij patiënten die werden behandeld met 100 mg/m2 docetaxel monotherapie met serum-
transaminasenspiegels (ALT en/of AST) hoger dan 1,5 maal de ULN en gelijktijdig een alkalische
fosfatase spiegel hoger dan 2,5 maal de ULN, is er een hoger risico op ontwikkeling van ernstige
bijwerkingen zoals toxische dood inclusief sepsis en gastrointestinale bloedingen die dodelijk kunnen
verlopen, febriele neutropenie, infecties, trombocytopenie, stomatitis en asthenie. Daarom is de
aanbevolen dosering van docetaxel bij de patiënten met verhoogde leverfunctietestwaarden (LFT's)
75 mg/m2 en LFT's dienen te worden bepaald bij aanvang en voor elke cyclus (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met serumbilirubine > ULN en/of ALT en AST > 3,5 maal de ULN en gelijktijdig
alkalische fosfatase > 6 maal de ULN, kan geen dosisverlaging worden aanbevolen en dient docetaxel
niet te worden gebruikt, tenzij strikt geïndiceerd.
55
5-fluorouracil, sloot de centrale klinische studies patiënten uit met ALT en/of AST > 1,5 x ULN
geassocieerd met alkalische fosfatase > 2,5 x ULN en bilirubine > 1 x ULN; voor deze patiënten
kunnen geen dosisaanpassingen aanbevolen worden en dient docetaxel niet gebruikt te worden, tenzij
strikt noodzakelijk. Over combinatiebehandeling met docetaxel van patiënten met verminderde
leverfunctie zijn geen gegevens beschikbaar over de andere indicaties.
Patiënten met nierfunctiestoornissen
Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen die behandeld
werden met docetaxel.
Centraal zenuwstelsel
De ontwikkeling van ernstige perifere neurotoxiciteit vereist een dosisverlaging (zie rubriek 4.2).
Cardiale toxiciteit
Hartfalen werd waargenomen bij patiënten die docetaxel in combinatie met trastuzumab kregen, met
name na antracycline (doxorubicine of epirubicine) bevattende therapie. Dit kan matig tot ernstig zijn
en is geassocieerd met overlijden (zie rubriek 4.8).
Indien patiënten kandidaten zijn voor behandeling met docetaxel in combinatie met trastuzumab, dient
de hartfunctie beoordeeld te worden. De hartfunctie dient verder te worden gemonitord (bijv. elke 3
geregistreerd
maanden) om patiënten die hartfunctiestoornissen ontwikkelen te identificeren. Voor meer details, zie
de samenvatting van de productkenmerken van trastuzumab.
Ventriculaire aritmie, waaronder ventriculaire tachycardie (soms fataal), is gemeld bij patiënten die
werden behandeld met docetaxel als onderdeel van een combinatiebehandeling, met inbegrip van
langer
doxorubicine, 5-fluorouracil en/of cyclofosfamide (zie rubriek 4.8).
Evaluatie van de hartfunctie bij aanvang wordt aanbevolen.
Oogaandoeningen
niet
Cystoïd macula-oedeem (CMO) werd gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel. Patiënten
met een verminderd gezichtsvermogen moeten onmiddellijk een volledig oftalmologisch onderzoek
ondergaan. Indien CMO wordt gediagnosticeerd, dient de behandeling met docetaxel gestopt te
worden en moet een geschikte behandeling worden opgestart (zie rubriek 4.8).
Tweede primaire maligniteiten
Tweede primaire maligniteiten zijn gemeld toen docetaxel werd toegediend in combinatie met
antikankerbehandelingen waarvan bekend is dat ze verband houden met tweede primaire
maligniteiten. Tweede primaire maligniteiten (waaronder acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch
syndroom en non-Hodgkin-lymfoom) kunnen enkele maanden of jaren na behandeling met docetaxel
optreden. Patiënten moeten gecontroleerd worden op tweede primaire maligniteiten (zie rubriek 4.8).
Geneesmiddel
Tumorlysissyndroom
Tumorlysissyndroom is gemeld bij het gebruik van docetaxel na de eerste of tweede cyclus (zie
rubriek 4.8). Patiënten die risico lopen op tumorlysissyndroom (bv. patiënten met verminderde
nierfunctie, hyperurikemie, een omvangrijke tumor, snelle progressie) dient men nauwgezet te
controleren. Aanbevolen wordt om uitdroging te corrigeren en hoge urinezuurwaarden te behandelen
voordat de behandeling wordt opgestart.
56
Anticonceptieve maatregelen dienen zowel door mannen als vrouwen te worden genomen tijdens de
behandeling en door mannen gedurende ten minste 6 maanden na beëindiging van de behandeling (zie
rubriek 4.6).
Het gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine,
indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) dient te worden
vermeden (zie rubriek 4.5).
Aanvullende waarschuwingen voor gebruik in adjuvante behandeling van borstkanker
Gecompliceerde neutropenie
Bij patiënten met gecompliceerde neutropenie (verlengde neutropenie, febriele neutropenie of
infecties), dient G-CSF en dosisverlaging te worden overwogen (zie rubriek 4.2).
Gastrointestinale reacties
Symptomen zoals beginnende abdominale pijn en gevoeligheid, koorts, diarree, met of zonder
neutropenie kunnen vroege symptomen zijn van ernstige gastrointestinale toxiciteit en dienen direct
geëvalueerd en behandeld te worden.
Congestief hartfalen (CHF)
Patiënten dienen gecontroleerd te worden op symptomen van congestief hartfalen gedurende de
therapie en de follow-upperiode. Bij patiënten behandeld met het TAC-regime voor klierpositieve
geregistreerd
borstkanker werd aangetoond dat het risico op CHF hoger is gedurende het eerste jaar na behandeling
(zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Patiënten met 4 of meer positieve klieren
Aangezien het voordeel, waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren, niet statistisch
langer
significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risicoverhouding
voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse
(zie rubriek 5.1).
niet
Ouderen
Waarschuwingen voor gebruik bij adjuvante behandeling van borstkanker
Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten > 70 jaar met docetaxel in combinatie met
doxorubicine en cyclofosfamide
Waarschuwingen voor gebruik bij castratieresistente prostaatkanker
Van de 333 patiënten die behandeld werden met docetaxel elke 3 weken in een prostaatkanker studie
(TAX 327), waren 209 patiënten 65 jaar of ouder en 68 patiënten ouder dan 75 jaar. Bij patiënten
behandeld met 3-wekelijks docetaxel was de incidentie van gerelateerde nagelveranderingen bij
patiënten ouder dan 65 jaar meer dan 10% hoger in vergelijking met jongere patiënten. De incidentie
van gerelateerde koorts, diarree, anorexie en perifeer oedeem bij patiënten ouder dan 75 jaar was meer
dan 10% hoger in vergelijking met patiënten jonger dan 65 jaar.
Geneesmiddel
Waarschuwingen voor gebruik bij hormoongevoelige prostaatkanker
Van de 545 patiënten die werden behandeld met docetaxel elke 3 weken in een hormoongevoelige
prostaatkankerstudie (STAMPEDE), waren 296 patiënten 65 jaar of ouder en 48 patiënten 75 jaar of
ouder. Meer patiënten van 65 jaar in de docetaxelgroep meldden overgevoeligheidsreacties,
neutropenie, anemie, vochtretentie, dyspneu en nagelveranderingen in vergelijking met patiënten
jonger dan 65 jaar. Geen van deze toenames in frequentie bereikte 10% verschil met de controlegroep.
Bij patiënten die 75 jaar of ouder waren, werden, in vergelijking met jongere patiënten, neutropenie,
anemie, diarree, dyspneu en infectie van de bovenste luchtwegen gemeld met een hogere incidentie
(ten minste 10% hoger).
Waarschuwingen voor gebruik bij adenocarcinoom van de maag
57
met docetaxel in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil in de maagkanker studie, waren 74
patiënten 65 jaar of ouder en 4 patiënten 75 jaar of ouder. Ernstige bijwerkingen traden vaker op bij
ouderen dan bij jongere patiënten.
De volgende bijwerkingen (alle graden) traden 10% hoger op bij patiënten die 65 jaar of ouder
waren dan bij de jongere patiënten: lethargie, stomatitis, neutropenische infectie.
Ouderen behandeld met TCF dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden.
Hulpstoffen
Ethanol
Dit middel bevat 723 mg alcohol (watervrij ethanol) per injectieflacon (25,1% w/w).
Als een dosis van 100 mg/m2 van dit geneesmiddel wordt toegediend aan een volwassene van 70 kg
leidt dit tot een blootstelling van 23 mg/kg ethanol. Dit kan een stijging van de
bloedalcoholconcentratie (BAC) veroorzaken van ongeveer 4 mg/100 ml.
Ter vergelijking: als een volwassene een glas wijn of 500 ml bier drinkt dan is de BAC waarschijnlijk
50 mg/100 ml.
Aangezien dit middel meestal over een periode van 1 uur wordt toegediend, zal het effect van alcohol
minder zijn.
Gelijktijdig gebruik van medicijnen die bijvoorbeeld propyleenglycol of ethanol bevatten kan leiden
tot accumulatie van ethanol en bijwerkingen veroorzaken, in het bijzonder bij jonge kinderen met lage
of immature metabole capaciteit.
geregistreerd
Schadelijk voor patiënten die lijden aan alcoholisme.
Er dient rekening gehouden te worden met zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven en
kinderen.
langer
Er moet aandacht worden geschonken aan de mogelijke effecten op het centrale zenuwstelsel.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
niet
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan invloed hebben op de werking van andere
geneesmiddelen.
Uit in vitro studies is gebleken dat het metabolisme van docetaxel kan worden beïnvloed door de
gelijktijdige toediening van stoffen die cytochroom P450-3A induceren, remmen of er door
gemetaboliseerd worden (en dus de enzymen competitief kunnen remmen) zoals cyclosporine,
ketoconazol en erytromycine. In verband hiermee is voorzichtigheid geboden bij patiënten die
gelijktijdig met deze geneesmiddelen behandeld worden aangezien de kans op een significante
interactie bestaat.
Bij gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers, kan er, door een verminderd metabolisme, een
toename zijn in het optreden van docetaxelbijwerkingen. Indien gelijktijdig gebruik van een sterke
CYP3A4-remmer (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, indinavir, nefazodon, nelfinavir,
Geneesmiddel
ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) niet vermeden kan worden, is nauwkeurige
klinische monitoring noodzakelijk en kan een dosisaanpassing van docetaxel aangewezen zijn
gedurende de behandeling met de sterke CYP3A4-remmer (zie rubriek 4.4). In een farmacokinetische
studie met 7 patiënten leidde de gelijktijdige toediening van docetaxel met de sterke CYP3A4-remmer
ketoconazol tot een significante afname van de docetaxelklaring met 49%.
De farmacokinetiek van docetaxel in de aanwezigheid van prednison is bestudeerd bij patiënten met
gemetastaseerde prostaatkanker. Docetaxel wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en van prednison is
bekend dat het inductie geeft van CYP3A4. Er werd geen statistisch significant effect van prednison
op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
58
docetaxel met gelijktijdig toegediende medicatie niet formeel is onderzocht, is uit in-vitro-interactie-
onderzoek gebleken dat stoffen met een sterke eiwitbinding zoals erytromycine, difenhydramine,
propranolol, propafenon, fenytoïne, salicylaat, sulfamethoxazol en natriumvalproaat geen invloed
hebben op de eiwitbinding van docetaxel. Ook heeft dexamethason geen invloed op de eiwitbinding
van docetaxel. Docetaxel beïnvloedt de eiwitbinding van digitoxine niet.
De farmacokinetiek van docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide werd niet beïnvloed bij
gelijktijdige toediening.
Beperkte data afkomstig van één enkele ongecontroleerde studie suggereerde een interactie tussen
docetaxel en carboplatine. Indien gecombineerd met docetaxel, was de klaring van carboplatine
ongeveer 50% hoger dan eerder gerapporteerde waarden bij carboplatine monotherapie.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er is geen informatie beschikbaar over het gebruik van docetaxel bij zwangere vrouwen. Gebleken is
dat docetaxel bij konijnen en ratten zowel embryo- als foetotoxisch is en dat bij ratten de
vruchtbaarheid vermindert. Zoals bij andere cytotoxische geneesmiddelen, kan docetaxel schade aan
de foetus toebrengen wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen. Daarom dient docetaxel
niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt tenzij duidelijk geïndiceerd.
Vrouwen die zwanger kunnen worden bij wie docetaxel wordt toegediend moet worden geadviseerd
geregistreerd
niet zwanger te worden en direct de behandelend arts te waarschuwen in het geval dit toch gebeurt.
Borstvoeding
Docetaxel is een lipofiele stof maar het is niet bekend of het in de moedermelk wordt uitgescheiden.
Daarom moet, gezien de kans op bijwerkingen bij zuigelingen, de borstvoeding worden gestaakt
langer
tijdens de behandeling met docetaxel.
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Tijdens de behandeling moet een effectieve anticonceptiemethode gebruikt worden.
niet
Vruchtbaarheid
In niet-klinische studies is naar voren gekomen dat docetaxel genotoxische effecten heeft en de
vruchtbaarheid van mannen kan aantasten (zie rubriek 5.3). Daarom mogen mannen die behandeld
worden met docetaxel geen kind verwekken tijdens en tot en met 6 maanden na de behandeling en
worden zij geadviseerd om advies in te winnen over het conserveren van sperma vóór de behandeling.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel en de bijwerkingen van het
product kunnen een nadelig effect hebben op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te
bedienen (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Patiënten dienen derhalve te worden gewaarschuwd voor de
Geneesmiddel
potentiële gevolgen die de hoeveelheid alcohol en de bijwerkingen van dit geneesmiddel hebben op de
rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, en te worden geadviseerd niet te rijden
of machines te bedienen als zij deze bijwerkingen tijdens de behandeling ervaren.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel voor alle indicaties
De bijwerkingen die worden beschouwd als mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd aan de toediening
van docetaxel, zijn verkregen uit:
·
1312 en 121 patiënten die werden behandeld met respectievelijk 100 mg/m2 en 75 mg/m2
59
·
258 patiënten die met docetaxel in combinatie met doxorubicine werden behandeld .
·
406 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine.
·
92 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met trastuzumab.
·
255 patiënten die docetaxel kregen in combinatie met capecitabine.
·
332 patiënten (TAX 327) die docetaxel kregen in combinatie met prednison of prednisolon
(klinisch relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
·
1276 patiënten (respectievelijk 744 en 532 in TAX 316 en GEICAM 9805) die docetaxel kregen
in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide (klinisch relevante behandelinggerelateerde
bijwerkingen zijn weergegeven).
·
300 patiënten met adenocarcinoom van de maag (221 patiënten in fase III van de studie en
79 patiënten in fase II) die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
(klinisch relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven)
·
174 en 251 hoofd-halskankerpatiënten die docetaxel kregen in combinatie met cisplatine en 5-
fluorouracil (klinisch relevante behandelinggerelateerde bijwerkingen zijn weergegeven).
·
545 patiënten (STAMPEDE-studie) die docetaxel kregen in combinatie met prednison of
prednisolon en ADT.
Deze bijwerkingen zijn beschreven, gebruik makend van de NCI Common Toxicity Criteria (graad
3 = G3; graad 3-4 = G3/4; graad 4 = G4), de COSTART en de MedDRA terminologie. De aanduiding
van de frequentie is als volgt: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot < 1/10) soms ( 1/1000 tot
< 1/100), zelden ( 1/10.000 tot < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
geregistreerd
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De meest frequent optredende bijwerking van docetaxel alleen zijn neutropenie (die reversibel en niet-
cumulatief was; de mediane dag tot aan de nadir was 7 dagen en de mediane duur van ernstige
neutropenie (< 500 cellen/mm3) was 7 dagen), anemie, alopecia, misselijkheid, braken, stomatitis,
langer
diarree en asthenie. De ernst van de bijwerkingen van docetaxel kan verhoogd zijn, wanneer docetaxel
in combinatie met andere chemotherapeutische middelen wordt gegeven.
Voor de combinatie met trastuzumab zijn bijwerkingen (alle graden) met een frequentie van > 10%
niet
weergegeven. Er was een toename van bijwerkingen (40% vs 31%) en Graad 4 bijwerkingen (34% vs
23%) in de trastuzumab groep vergeleken met docetaxel monotherapie.
Voor de combinatie met capecitabine, de meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde
bijwerkingen ( 5%) gemeld in een fase III studie bij borstkankerpatiënten, bij wie de behandeling met
een antracyclinederivaat faalde, worden weergegeven (zie capecitabine Samenvatting van de
Productkenmerken).
Voor de combinatie met ADT en met prednison of prednisolon (STAMPEDE-studie) worden de
bijwerkingen die optraden tijdens de 6 behandelingscycli met docetaxel en met een minimaal 2%
hogere incidentie in de docetaxelgroep vergeleken met de controlegroep, gepresenteerd aan de hand
van de CTCAE-beoordelingsschaal.
Geneesmiddel
De volgende bijwerkingen zijn vaak gerapporteerd met docetaxel:
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheidsreacties zijn in het algemeen opgetreden binnen enkele minuten na aanvang van de
infusie met docetaxel en waren meestal licht tot matig. De meest frequent gemelde symptomen waren
flush, rash met of zonder pruritus, pijn op de borst, rugpijn, dyspneu en door geneesmiddel
geïnduceerde koorts of rillingen. Ernstige reacties waren gekenmerkt door hypotensie en/of
bronchospasme of gegeneraliseerde rash/erytheem (zie rubriek 4.4).
Zenuwstelselaandoeningen
60
4.4). Lichte tot matige neurosensorische verschijnselen worden gekarakteriseerd door paresthesie,
dysesthesie of (brandende) pijn. Neuromotorische voorvallen worden voornamelijk gekarakteriseerd
door zwakte.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Reversibele huidreacties zijn waargenomen en werden in het algemeen als licht tot matig beschouwd.
Reacties werden gekenmerkt door een rash inclusief lokale erupties voornamelijk op de voeten en
handen (inclusief ernstig hand-voetsyndroom), maar ook op de armen, gezicht of borstkas, en zijn
vaak geassocieerd met pruritus. Over het algemeen traden erupties op binnen een week na infusie met
docetaxel. Ernstige symptomen zoals erupties die werden gevolgd door desquamatie, die zelden
leidden tot onderbreking of stopzetten van de behandeling met docetaxel, zijn minder frequent gemeld
(zie rubrieken 4.2 en 4.4 ). Ernstige aandoeningen van de nagel worden gekenmerkt door hypo- of
hyperpigmentatie en soms pijn en onycholyse.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Reacties op de plaats van infusie waren in het algemeen mild en bestonden uit hyperpigmentatie,
ontsteking, rode of droge huid, flebitis of extravasatie en zwelling van de vene. Vochtretentie inclusief
bijwerkingen zoals perifeer oedeem en minder frequent pleurale effusie, pericardiale effusie, ascites en
gewichtstoename zijn gerapporteerd. Het perifeer oedeem begint meestal bij de lage extremiteiten en
kan gegeneraliseerd worden met een gewichtstoename van 3 kg of meer. Vochtretentie is cumulatief
geregistreerd
in incidentie en ernst (zie rubriek 4.4).
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor Docetaxel 100 mg/m2 monotherapie
MedDRA systeem
Zeer vaak
Vaak voorkomende
langer
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infecties (G3/4: 5,7%; Infectie gerelateerd aan
aandoeningen
inclusief sepsis en
G4 neutropenie (G3/4:
niet
pneumonie, fataal in
4,6%)
1,7%)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G4:
Trombocytopenie (G4:
aandoeningen
76,4%);
0,2%)
Anemie (G3/4: 8,9%);
Febriele neutropenie
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 5,3%)
Voedings- en
Anorexia
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Perifere sensorische
Geneesmiddel
aandoeningen
neuropathie (G3:
4,1%);
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4:
4%)
Dysgeusie (ernstig:
0,07%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 0,7%)
Hartfalen
Bloedvataandoeningen
Hypotensie;
Hypertensie;
Hemorragie
61
Zeer vaak
Vaak voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
Soms voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
Ademhalingsstelsel-,
Dyspneu (ernstig:
borstkas- en
2,7%)
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
Stomatitis (G3/4:
Constipatie (ernstig:
aandoeningen
5,3%);
0,2%);
Diarree (G3/4: 4%);
Buikpijn (ernstig: 1%); Oesofagitis (ernstig:
Misselijkheid (G3/4:
Gastrointestinale
0,4%)
4%);
hemorragie (ernstig:
Braken (G3/4: 3%)
0,3%)
Huid- en
Alopecia; Huidreactie
onderhuidaandoeninge
(G3/4: 5,9%);
n
Nagelaandoeningen
(ernstig: 2,6%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie (ernstig:
Artralgie
bindweefsel-
1,4%)
aandoeningen
Algemene
Vochtretentie (ernstig: Reactie op de
aandoeningen en
6,5%)
infusieplaats; Pijn op
toedieningsplaats-
Asthenie (ernstig:
de borst niet
geregistreerd
stoornissen
11,2%);
gerelateerd aan het hart
Pijn
(ernstig: 0,4%)
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 5%);
Verhoogd G3/4 bloed
alkaline fosfatase
langer
(< 4%);
Verhoogd G3/4 AST
(< 3%);
Verhoogd G3/4 ALT
niet (< 2%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen voor borstkanker voor Docetaxel 100 mg/m2
monotherapie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zelden: bloedingen gerelateerd aan graad 3/4 trombocytopenie.
Zenuwstelselaandoeningen
Van 35,3% van de patiënten die neurotoxiciteit ontwikkelden na monotherapie met docetaxel
100 mg/m2, zijn gegevens beschikbaar over het herstel ervan. De verschijnselen waren spontaan
reversibel binnen 3 maanden.
Geneesmiddel
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer zelden: een geval van niet reversibele alopecia aan het einde van de studie. 73% van de
huidreacties waren reversibel binnen 21 dagen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
De mediane cumulatieve dosis totdat de behandeling werd onderbroken, was meer dan 1.000 mg/m2
en de mediane tijd die nodig was voor herstel van de vochtretentie was 16,4 weken (tussen 0 en 42
weken). Het optreden van matige en ernstige retentie wordt vertraagd (mediane cumulatieve dosis:
818,9 mg/m2) bij patiënten met premedicatie in vergelijking tot patiënten zonder premedicatie
(mediane cumulatieve dosis: 489,7 mg/m2). Echter, het is gemeld bij sommige patiënten tijdens de
eerste cycli.
62
monotherapie
MedDRA systeem orgaan
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
klassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Infecties (G3/4: 5%)
aandoeningen
Bloed- en
Neutropenie (G4: 54,2%);
Febriele neutropenie
lymfestelselaandoeningen
Anemie (G3/4: 10,8%);
Trombocytopenie (G4: 1,7%)
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (niet
ernstig)
Voedings- en
Anorexia
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische neuropathie Perifeer motorische
(G3/4: 0,8%)
neuropathie (G3/4: 2,5%)
Hartaandoeningen
Aritmie (niet ernstig)
Bloedvataandoeningen
Hypotensie
geregistreerd
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid (G3/4: 3,3%);
Constipatie
Stomatitis (G3/4: 1,7%);
Braken (G3/4: 0,8%);
Diarree (G3/4: 1,7%)
Huid- en
Alopecia;
Nagelaandoeningen (ernstig:
onderhuidaandoeningen
Huidreactie (G3/4: 0,8%)
0,8%)
langer
Skeletspierstelsel- en
Myalgie
bindweefselaandoeningen
niet
Algemene aandoeningen en
Asthenie (ernstig: 12,4%);
toedieningsplaatsstoornissen
Vochtretentie (ernstig: 0,8%);
Pijn
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed
bilirubine (< 2%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor Docetaxel 75 mg/m2 in combinatie met
doxorubicine
MedDRA systeem
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaan klassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Geneesmiddel
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 7,8%)
aandoeningen
Bloed- en
Neutropenie (G4:
lymfestelsel-
91,7%);
aandoeningen
Anemie (G3/4: 9,4%);
Febriele neutropenie;
Trombocytopenie (G4:
0,8%)
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 1,2%)
63
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaan klassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Voedings- en
Anorexia
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Perifere sensorische
Perifeer motorische
aandoeningen
neuropathie (G3: 0,4%)
neuropathie (G3/4:
0,4%)
Hartaandoeningen
Hartfalen; Aritmie (niet
ernstig)
Bloedvataandoeningen
Hypotensie
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
aandoeningen
5%);
Stomatitis (G3/4: 7,8%);
Diarree (G3/4: 6,2%);
Braken (G3/4: 5%);
Constipatie
Huid- en onderhuid-
Alopecia;
aandoeningen
Nagelaandoeningen
(ernstig: 0,4%);
Huidreactie (niet ernstig)
Skeletspierstelsel-en
Myalgie
geregistreerd
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
Asthenie (ernstig: 8,1%); Reactie op de
aandoeningen en
Vochtretentie (ernstig:
infusieplaats
toedieningsplaats-
1,2%);
stoornissen
Pijn
langer
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed
Verhoogd G3/4 AST
bilirubine (< 2,5%);
(< 1%);
Verhoogd G3/4 bloed
Verhoogd G3/4 ALT
niet alkaline fosfatase (< 1%)
(< 2,5%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij niet-kleincellige longkanker voor Docetaxel 75 mg/m2 in
combinatie met cisplatine
MedDRA systeem
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaan klassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 5,7%)
aandoeningen
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G4:
Febriele neutropenie
Geneesmiddel
aandoeningen
51,5%);
Anemie (G3/4: 6,9%);
Trombocytopenie (G4:
0,5%)
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
(G3/4: 2,5%)
Voedings- en
Anorexia
stofwisselings-
stoornissen
64
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaan klassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Zenuwstelsel-
Perifere sensorische
aandoeningen
neuropathie (G3:
3,7%);
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4:
2%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 0,7%)
Hartfalen
Bloedvataandoeningen
Hypotensie (G3/4:
0,7%)
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
Constipatie
aandoeningen
9,6%);
Braken (G3/4: 7,6%);
Diarree (G3/4: 6,4%);
Stomatitis (G3/4: 2%)
Huid- en onderhuid-
Alopecia;
aandoeningen
Nagelaandoeningen
(ernstig: 0,7%);
Huidreactie (G3/4:
0,2%)
geregistreerd
Skeletspierstelsel-en
Myalgie (ernstig:
bindweefsel-
0,5%)
aandoeningen
Algemene
Asthenie (ernstig:
Reactie op de
aandoeningen en
9,9%);
infusieplaats; Pijn
toedieningsplaats-
Vochtretentie (ernstig: langer
stoornissen
0,7%);
Koorts (G3/4: 1,2%)
Onderzoeken
Verhoogd G3/4 bloed
Verhoogd G3/4 AST
bilirubine (2,1%);
(0,5%);
niet Verhoogd G3/4 ALT Verhoogd G3/4 bloed
(1,3%)
alkaline fosfatase
(0,3%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor Docetaxel 100 mg/m2 in combinatie met
trastuzumab
MedDRA systeem orgaan
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
klassen
bijwe1rkingen
bijwerkingen
Bloed- en
Neutropenie (G3/4: 32%);
lymfestelselaandoeningen
Febriele neutropenie (inclusief
neutropenie gerelateerd aan
Geneesmiddel
koorts en antibiotica gebruik) of
neutropenische sepsis
Voedings- en
Anorexia
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Slapeloosheid
Zenuwstelselaandoeningen
Paresthesie; Hoofdpijn;
Dysgeusie; Hypoasthesie
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding;
Conjunctivitis
Hartaandoeningen
Hartfalen
65
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
klassen
bijwe1rkingen
bijwerkingen
Bloedvataandoeningen
Lymfeoedeem
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Epistaxis; Pijn in
en mediastinumaandoeningen
strottenhoofd/keel;
Neus/keelontsteking; Dyspneu;
Hoesten; Rinorroe
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid; Diarree; Braken;
Constipatie; Stomatitis;
Dyspepsie; Buikpijn
Huid- en
Alopecia; Erytheem; Rash;
onderhuidaandoeningen
Nagelaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
Myalgie; Artralgie; Pijn in de
bindweefselaandoeningen
extremiteiten; Botpijn; Rugpijn
Algemene aandoeningen en
Asthenie; Perifeer oedeem;
Lethargie
toedieningsplaatsstoornissen
Pyrexie; Moeheid; Ontsteking
van de slijmvliezen; Pijn;
Griepverschijnselen; Pijn op de
borst; Koude rillingen
Onderzoeken
Gewichtstoename
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen voor borstkanker voor Docetaxel 100 mg/m2 in
geregistreerd
combinatie met trastuzumab
Hartaandoeningen
Symptomatisch hartfalen werd gezien in 2,2% van de patiënten die docetaxel en trastuzumab kregen
t.o.v. 0% van de patiënten die enkel docetaxel kregen. In de docetaxel plus trastuzumab-arm had 64%
van de patiënten eerder antracycline als adjuvante therapie gekregen t.o.v. 55% in de docetaxel arm.
langer
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak: Hematologische toxiciteit was verhoogd bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen
niet
t.o.v. docetaxel alleen (32% graad 3/4 neutropenie versus 22%, op basis van de NCI-CTC criteria).
Echter, dit kan een onderschatting zijn, omdat het bekend is dat alleen een dosering van 100 mg/m2
docetaxel alleen, resulteert in neutropenie in 97% van de patiënten, 76% graad 4 gebaseerd op een
dieptepunt van het bloedbeeld .De incidentie van febriele neutropenie/ neutropene sepsis was eveneens
verhoogd bij patiënten die trastuzumab en docetaxel kregen (23% versus 17% bij patiënten behandeld
met alleen docetaxel).
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor Docetaxel 75 mg/m2 in combinatie met
capecitabine
MedDRA systeem
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Orale candidiasis (G3/4: < 1%)
Geneesmiddel
aandoeningen
Bloed- en
Neutropenie (G3/4: 63%);
Trombocytopenie (G3/4: 3%)
lymfestelselaandoeningen
Anemie (G3/4: 10%)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 1%);
Dehydratie (G3/4: 2%);
stofwisselingsstoornissen
Afgenomen eetlust
Zenuwstelselaandoeningen
Dysgeusie (G3/4: < 1%);
Duizeligheid;
Paresthesie (G3/4: < 1%)
Hoofdpijn (G3/4: < 1%);
Perifere neuropathie
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding
66
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Pijn in strottenhoofd/keel
Dyspneu (G3/4: 1%);
en mediastinumaandoeningen
(G3/4: 2%)
Hoesten (G3/4: < 1%);
Epistaxis (G3/4: < 1%)
Maagdarmstelselaandoeningen
Stomatitis (G3/4: 18%);
Pijn in de bovenbuik; Droge
Diarree (G3/4: 14%);
mond
Misselijkheid (G3/4: 6%);
Braken (G3/4: 4%);
Constipatie (G3/4: 1%);
Buikpijn (G3/4: 2%);
Dyspepsie
Huid- en
Hand-voetsyndroom (G3/4:
Dermatitis;
onderhuidaandoeningen
24%)
Erythemateuze uitslag (G3/4:
Alopecia (G3/4: 6%);
< 1%);
Nagelaandoeningen (G3/4: 2%) Nagelverkleuring;
Onycholyse (G3/4: 1%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie (G3/4: 2%);
Pijn in de extremiteiten (G3/4:
bindweefselaandoeningen
Artralgie (G3/4: 1%)
< 1%);
Rugpijn (G3/4: 1%);
Algemene aandoeningen en
Asthenie (G3/4: 3%);
Lethargie;
toedieningsplaatsstoornissen
Pyrexie (G3/4: 1%);
Pijn
Moeheid/zwakte (G3/4: 5%);
geregistreerd
Perifeer oedeem (G3/4: 1%)
Onderzoeken
Gewichtsverlies;
Verhoogd bloed bilirubine
(G3/4: 9%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij gemetastaseerde castratieresistente
prostaatkanker voor
langer
Docetaxel 75 mg/m2 in combinatie met prednison of prednisolon
MedDRA systeem orgaan
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
niet
klassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Infectie (G3/4: 3,3%)
aandoeningen
Bloed- en
Neutropenie (G3/4: 32%);
Trombocytopenie (G3/4: 0,6%);
lymfestelselaandoeningen
Anemie (G3/4: 4,9%)
Febriele neutropenie
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (G3/4: 0,6%)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 0,6%)
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische
Perifeer motorische neuropathie
neuropathie
(G3/4: 0%)
(G3/4: 1,2%);
Dysgeusie (G3/4: 0%)
Geneesmiddel
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding
(G3/4: 0,6%)
Hartaandoeningen
Afname linkerventrikelfunctie
(G3/4: 0,3%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Epistaxis (G3/4: 0%);
en mediastinumaandoeningen
Dyspneu (G3/4: 0,6%);
Hoesten (G3/4: 0%)
67
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
klassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid (G3/4: 2,4%);
Diarree (G3/4: 1,2%);
Stomatitis/faryngitis (G3/4:
0,9%);
Braken (G3/4: 1,2%)
Huid- en
Alopecia;
Exfoliatieve uitslag (G3/4:
onderhuidaandoeningen
Nagelaandoeningen (niet
0,3%)
ernstig)
Skeletspierstelsel- en
Artralgie (G3/4: 0,3%);
bindweefselaandoeningen
Myalgie (G3/4: 0,3%)
Algemene aandoeningen en
Vermoeidheid (G3/4: 3,9%);
toedieningsplaatsstoornissen
Vochtretentie (ernstig: 0,6%)
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij hoog-risico lokaal gevorderde of gemetastaseerde
hormoongevoelige prostaatkanker voor Docetaxel 75 mg/m² in combinatie met prednison of
prednisolon en ADT (STAMPEDE-studie)
MedDRA
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
systeem/orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
geregistreerd
Bloed- en
Neutropenie (G3-4: 12%)
lymfestelselaandoeningen
Anemie
Febriele neutropenie (G3-4:
15%)
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (G3-4: 1%)
langer
Endocriene aandoeningen
Diabetes (G3-4: 1%)
Voedings- en
Anorexia
stofwisselingsstoornissen
niet
Psychische stoornissen
Slapeloosheid (G3: 1%)
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische neuropathie Duizeligheid
(G3: 2%)a
Hoofdpijn
Oogaandoeningen
Wazig zien
Hartaandoeningen
Hypotensie (G3: 0%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Dyspneu (G3: 1%)
Faryngitis (G3: 0%)
Geneesmiddel
en mediastinumaandoeningen Hoesten (G3: 0%)
Infectie van de bovenste
luchtwegen (G3: 1%)
Maagdarmstelselaandoeningen Diarree (G3: 3%)
Braken (G3: 1%)
Stomatitis (G3: 0%)
Constipatie (G3: 0%)
Misselijkheid (G3: 1%)
Dyspepsie
Buikpijn (G3: 0%)
Flatulentie
68
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
systeem/orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Huid- en
Alopecia (G3: 3%)a
Uitslag
onderhuidaandoeningen
Nagelveranderingen (G3: 1%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Lethargie (G3-4: 2%)
Koorts (G3: 1%)
toedieningsplaatsstoornissen
Griepachtige symptomen (G3:
Orale candidiasis
0%)
Hypocalciëmie (G3: 0%)
Asthenie (G3: 0%)
Hypofosfatemie (G3-4: 1%)
Vochtretentie
Hypokaliëmie (G3: 0%)
a Uit het GETUG AFU15 onderzoek
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij borstkanker voor adjuvante behandeling met Docetaxel
75 mg/m2 in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide bij patiënten met klierpositieve
(TAX 316) en kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker gepoolde gegevens
MedDRA systeem
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 2,4%);
geregistreerd
aandoeningen
Neutropene infectie.
(G3/4: 2,6%)
Bloed- en lymfestelsel- Anemie (G3/4: 3%);
aandoeningen
Neutropenie (G3/4:
59,2%);
Trombocytopenie
langer
(G3/4: 1,6%);
Febriele neutropenie
(G3/4: n.v.t.)
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
niet
aandoeningen
(G3/4: 0,6%)
Voedings- en stof-
Anorexia (G3/4: 1,5%)
wisselingsstoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie (G3/4:
Perifeer motorische
Syncope (G3/4: 0%)
aandoeningen
0,6%);
neuropathie (G3/4:
Neurotoxiciteit (G3/4:
Perifere sensorische
0%)
0%);
neuropathie (G3/4: <
Somnolentie (G3/4:
0,1%)
0%)
Oogaandoeningen
Conjunctivitis (G3/4:
Verhoogde
0,1%)
traanafscheiding (G3/4:
<0,1%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 0,2%)
Geneesmiddel
Bloedvataandoeningen Opvlieger/blozen
Hypotensie (G3/4: 0%) Lymfeoedeem (G3/4:
(G3/4: 0,5%)
Flebitis (G3/4: 0%)
0%)
Ademhalingsstelsel-,
Hoesten (G3/4: 0%)
borstkas- en mediasti-
numaandoeningen
69
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
Buikpijn (G3/4: 0,4%)
aandoeningen
5,0%);
Stomatitis (G3/4:
6,0%);
Braken (G3/4: 4,2%);
Diarree (G3/4: 3,4%);
Constipatie (G3/4:
0,5%)
Huid- en
Alopecia
onderhuidaan-
(aanhoudend<3%);
doeningen
Huidaandoening (G3/4:
0,6%);
Nagelaandoeningen
(G3/4: 0,4%)
Skeletspierstelsel-en
Myalgie (G3/4: 0,7%);
bindweefsel-
Artralgie (G3/4: 0,2%)
aandoeningen
Voortplantingsstelsel-
Amenorroe (G3/4:
en borstaandoeningen n.v.t)
Algemene
Astenie (G3/4: 10,0%);
geregistreerd
aandoeningen en
Pyrexie (G3/4: n.v.t.);
toedieningsplaats-
Perifeer oedeem (G3/4:
stoornissen
0,2%)
Onderzoeken
Gewichtstoename
G3/4: 0%);
Gewichtsafname
langer
(G3/4: 0,2%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij borstkanker voor adjuvante behandeling met
Docetaxel 75 mg/m2 in combinatie met doxorubicine
niet en cyclofosfamide bij patiënten met
klierpositieve (TAX 316) en kliernegatieve (GEICAM 9805) borstkanker
Zenuwstelselaandoeningen
In het TAX316-onderzoek begon perifere sensorische neuropathie tijdens de behandelingsperiode en
duurde deze voort tijdens de follow-upperiode bij 84 patiënten (11,3%) in de TAC-arm en bij 15
patiënten (2%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 8
jaar) werd perifere sensorische neuropathie waargenomen als voortdurend bij 10 patiënten (1,3%) in
de TAC-arm en bij 2 patiënten (0,3%) in de FAC-arm.
In het GEICAM 9805-onderzoek bleef de perifere sensorische neuropathie die begon tijdens de
behandelingsperiode, voortduren tijdens de follow-upperiode bij 10 patiënten (1,9%) in de TAC-arm
en bij 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-
uptijd van 10 jaar en 5 maanden) werd perifere sensorische neuropathie waargenomen als voortdurend
Geneesmiddel
bij 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm.
Hartaandoeningen
In de TAX316-studie ondervonden 26 patiënten (3,5%) in de TAC-arm en 17 in patiënten (2,3%) de
FAC-arm congestief hartfalen. Met uitzondering van 1 patiënt in elke arm, werden meer dan 30 dagen
na de behandelingsperiode alle patiënten gediagnosticeerd met CFH. 2 Patiënten in de TAC-arm en
4 patiënten in de FAC-arm zijn overleden als gevolg van hartfalen.
In de GEICAM 9805-studie kregen 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en 3 patiënten (0,6%) in de
FAC-arm congestief hartfalen tijdens de follow-upperiode. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) had geen enkele patiënt in de TAC-arm
70
waargenomen als voortdurend bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm.
Huid- en onderhuidaandoeningen
In de TAX316-studie bleef bij 687 van de 744 TAC-patiënten (92,3%) en bij 645 van de 736 FAC-
patiënten (87,6%) alopecia aanhouden in de follow-upperiode na het einde van de chemotherapie.
Op het einde van de follow-upperiode (werkelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) bleef alopecia
aanhouden bij 29 TAC-patiënten (3,9%) en 16 FAC-patiënten (2,2%).
In de GEICAM 9805-studie werd alopecia die begon tijdens de behandelingsperiode en aanhield tot in
de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 49 patiënten (9,2%) in de TAC-arm en 35 patiënten
(6,7%) in de FAC-arm. Alopecia gerelateerd aan het studiegeneesmiddel begon of verslechterde
tijdens de follow-upperiode bij 42 patiënten (7,9%) in de TAC-arm en bij 30 patiënten (5,8%) in de
FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden)
werd alopecia nog steeds waargenomen bij 3 patiënten (0,6%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%)
in de FAC-arm.
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
In TAX316 werd amenorroe die begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de
follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 202 van de 744 patiënten (27,2%) in de
TAC-arm en bij 125 van de 736 patiënten (17,0%) in de FAC-arm. Amenorroe bleef aanhouden aan
het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van 8 jaar) bij 121 van de 744 TAC-
patiënten (16,3%) en bij 86 FAC-patiënten (11,7%).
In de GEICAM 9805-studie werd amenorroe die begon tijdens de behandelingsperiode en aanhield tot
geregistreerd
in de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 18 patiënten (3,4%) in de TAC-arm en bij
5 patiënten (1,0%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane follow-uptijd van
10 jaar en 5 maanden) werd amenorroe nog steeds waargenomen bij 7 patiënten (1,3%) in de TAC-
arm en bij 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
langer
In de TAX316-studie werd perifeer oedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde
tot in de follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 119 van de 744 patiënten
(16,0%) in de TAC-arm en bij 23 van de 736 patiënten (3,1%) in de FAC-arm. Aan het einde van de
follow-upperiode (feitelijke mediane follow-uptijd van
niet 8 jaar) was er nog steeds sprake van perifeer
oedeem bij 19 TAC-patiënten (2,6%) en bij 4 FAC-patiënten (0,5%).
In TAX316 werd lymfoedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de
follow-upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 11 van de 744 patiënten (1,5%) in de
TAC-arm en bij 1 van de 736 patiënten (0,1%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) werd lymfoedeem nog steeds waargenomen bij
6 patiënten (0,8%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,1%) in de FAC-arm.
In TAX316 werd asthenie die begon tijdens de behandelingsperiode en voortduurde tot in de follow-
upperiode na het einde van chemotherapie, gemeld bij 236 van de 744 patiënten (31,7%) in de TAC-
arm en bij 180 van de 736 patiënten (24,5%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode
(feitelijke mediane follow-uptijd van 8 jaar) werd asthenie nog steeds waargenomen bij 29 patiënten
(3,9%) in de TAC-arm en bij 16 patiënten (2,2%) in de FAC-arm.
Geneesmiddel
In de GEICAM 9805-studie werd perifeer oedeem dat begon tijdens de behandelingsperiode en
voortduurde tot in de follow-upperiode, nog steeds waargenomen bij 4 patiënten (0,8%) in de TAC-
arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode (mediane
follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) had geen enkele patiënt (0%) in de TAC-arm perifeer oedeem
en werd het nog steeds waargenomen bij 1 patiënt (0,2%) in de FAC-arm. Lymfoedeem dat begon
tijdens de behandelingsperiode, duurde voort tot in de follow-upperiode bij 5 patiënten (0,9%) in de
TAC-arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm. Aan het einde van de follow-upperiode werd
lymfoedeem nog steeds waargenomen bij 4 patiënten (0,8%) in de TAC-arm en bij 1 patiënt (0,2%) in
de FAC-arm.
Asthenie die begon tijdens de behandelingsperiode en bleef aanhouden tot in de follow-upperiode,
werd waargenomen bij 12 patiënten (2,3%) in de TAC-arm en 4 patiënten (0,8%) in de FAC-arm. Aan
71
TAC-arm en bij 2 patiënten (0,4%) in de FAC-arm.
Acute leukemie / Myelodysplastisch syndroom
Na 10 jaar follow-up in de TAX316-studie werd acute leukemie gerapporteerd bij 3 van de 744 TAC-
patiënten (0,4%) en bij 1 van de 736 FAC-patiënten (0,1%). Eén patiënt (0,1%) in de TAC-arm en
1 patiënt (0,1%) in de FAC-arm overleden als gevolg van acute myeloïde leukemie tijdens de follow-
upperiode (mediane follow-uptijd van 8 jaar). Myelodysplastisch syndroom werd gerapporteerd bij 2
van de 744 TAC-patiënten (0,3%) en bij 1 van de 736 FAC-patiënten (0,1%).
Na 10 jaar follow-up in de GEICAM 9805-studie trad acute leukemie op bij 1 van de 532 (0,2%)
patiënten in de TAC-arm. Er werden geen gevallen gerapporteerd bij patiënten in de FAC-arm. Geen
enkele patiënt werd gediagnosticeerd met myelodysplastisch syndroom in beide behandelgroepen.
Neutropenische complicaties
Onderstaande tabel toont aan dat de incidentie van Graad 4 neutropenie, febriele neutropenie en
neutropenische infectie was verlaagd bij patiënten die primaire G-CSF profylaxe ontvingen nadat dit
verplicht werd in de TAC-arm GEICAM studie.
Neutropenische complicaties bij patiënten die TAC ontvingen met of zonder primaire G-CSF
profylaxe (GEICAM 9805)
Zonder primaire G-CSF
Met primaire G-CSF
profylaxe (n = 111)
profylaxe (n = 421)
n (%)
n (%)
geregistreerd
Neutropenie (Graad 4)
104 (93,7)
135 (32,1)
Febriele neutropenie
28 (25,2)
23 (5,5)
Neutropenische infectie
14 (12,6)
21 (5,0)
Neutropenische infectie (Graad 3-4)
2 (1,8)
5 (1,2)
langer
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor Docetaxel 75 mg/m2 in
combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
MedDRA systeem
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
niet
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire
Neutropene infectie;
aandoeningen
Infectie (G3/4: 11,7%)
Bloed- en
Anemie (G3/4: 20,9%);
lymfestelselaandoeningen
Neutropenie (G3/4: 83,2%);
Trombocytopenie (G3/4: 8,8%);
Febriele neutropenie
Immuunsysteemaandoeningen
Hypersensitiviteit (G3/4: 1,7%)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 11,7%)
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Perifere sensorische
Duizeligheid (G3/4: 2,3%);
neuropathie
Perifeer motorische neuropathie
Geneesmiddel
(G3/4: 8,7%)
(G3/4: 1,3%)
Oogaandoeningen
Toegenomen traanafscheiding
(G3/4: 0%)
Evenwichtsorgaan- en
Veranderd gehoorvermogen
ooraandoeningen
(G3/4: 0%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 1,0%).
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree (G3/4: 19,7%);
Constipatie (G3/4: 1,0 %);
Misselijkheid (G3/4: 16%);
Gastrointestinale pijn (G3/4:
Stomatitis (G3/4: 23,7%);
1,0%);
Braken (G3/4: 14,3%)
Oesofagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4: 0,7%)
72
Zeer vaak voorkomende
Vaak voorkomende
orgaanklassen
bijwerkingen
bijwerkingen
Huid- en
Alopecia (G3/4: 4,0%)
Rash pruritus (G3/4: 0,7%);
onderhuidaandoeningen
Nagelaandoeningen (G3/4:
0,7%);
Afschilfering van de huid
(G3/4: 0%)
Algemene aandoeningen en
Lethargie (G3/4: 19,0%);
Toedieningsplaatsstoornissen
Koorts (G3/4: 2,3%);
Vochtretentie
(ernstig/levensbedreigend: 1%)
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen bij adenocarcinoom van de maag voor Docetaxel
75 mg/m2 in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Febriele neutropenie and neutropenische infectie traden op in respectievelijk 17,2% en 13,5% van de
patiënten, ongeacht het gebruik van G-CSF. G-CSF werd gebruikt voor secundaire profylaxe in 19,3%
van de patiënten (10,7% van de cycli). Febriele neutropenie and neutropene infectie traden op in
respectievelijk 12,1% en 3,4% van de patiënten die profylaxe G-CSF toegediend kregen, in 15,6% en
12,9% van de patiënten zonder profylaxe G-CSF (zie rubriek 4.2).
Getabelleerde lijst van bijwerkingen bij hoofd-halskanker voor Docetaxel 75 mg/m2 in combinatie met
geregistreerd
cisplatine en 5-fluorouracil
·
Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
MedDRA systeem
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
langer
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 6,3%);
aandoeningen
Neutropene infectie
niet
Neoplasmata, benigne,
Kankerpijn (G3/4:
maligne en niet-
0,6%)
gespecificeerd
(inclusief cysten en
poliepen)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G3/4:
Febriele neutropenie
aandoeningen
76,3%);
Anemie (G3/4: 9,2%);
Trombocytopenie
(G3/4: 5,2%)
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit (niet
aandoeningen
ernstig)
Voedings- en
Anorexia (G3/4: 0,6%)
Geneesmiddel
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie/Parosmie;
Duizeligheid
aandoeningen
Perifere sensorische
neuropathie (G3/4:
0,6%)
Oogaandoeningen
Toegenomen
traanafscheiding;
Conjunctivitis
73
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaanklassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Evenwichtsorgaan- en
Veranderd
ooraandoeningen
gehoorvermogen
Hartaandoeningen
Myocard ischemie
Aritmie (G3/4: 0,6%)
(G3/4: 1,7%);
Bloedvataandoeningen
Stoornis aan de aders
(G3/4: 0,6%)
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
Constipatie;
aandoeningen
0,6%);
Oesofagitis/dysfagie/
Stomatitis (G3/4:
odynofagie (G3/4:
4,0%);
0,6%);
Diarree (G3/4: 2,9%);
Buikpijn;
Braken (G3/4: 0,6%)
Dyspepsie;
Gastrointestinale
bloedingen (G3/4:
0,6%)
Huid- en onderhuid-
Alopecia (G3/4:
Rash pruritus;
aandoeningen
10,9%)
Droge huid;
Afschilfering van de
huid (G3/4: 0,6%)
Skeletspierstelsel- en
Myalgie (G3/4: 0,6%)
geregistreerd
bindweefsel-
aandoening en
Algemene
Lethargie (G3/4:
aandoeningen en
3,4%);
toedieningsplaats-
Pyrexie (G3/4: 0,6%);
langer
stoornissen
Vochtretentie; Oedeem
Onderzoeken
Gewichtstoename
niet
·
Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
MedDRA systeem
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaan klassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Infecties en parasitaire Infectie (G3/4: 3,6%);
Neutropene infectie
aandoeningen
Neoplasmata, benigne,
Kankerpijn (G3/4:
maligne en niet-
1,2%)
gespecificeerd
(inclusief cysten en
poliepen)
Bloed- en lymfestelsel- Neutropenie (G3/
Geneesmiddel 4:
aandoeningen
83,5%);
Anemie (G3/4: 12,4%);
Trombocytopenie
(G3/4: 4,0%)
Febriele neutropenie
Immuunsysteem-
Hypersensitiviteit
aandoeningen
Voedings- en
Anorexia (G3/4:
stofwisselings-
12,0%)
stoornissen
74
Zeer vaak
Vaak voorkomende
Soms voorkomende
orgaan klassen
voorkomende
bijwerkingen
bijwerkingen
bijwerkingen
Zenuwstelsel-
Dysgeusie/Parosmie
Duizeligheid (G3/4:
aandoeningen
(G3/4: 0,4%);
2,0%);
Perifere sensorische
Perifeer motorische
neuropathie (G3/4:
neuropathie (G3/4:
1,2%)
0,4%)
Oogaandoeningen
Verhoogde
Conjunctivitis
traanafscheiding
Evenwichtsorgaan- en Veranderd
ooraandoeningen
gehoorvermogen
(G3/4: 1,2%)
Hartaandoeningen
Aritmie (G3/4: 2,0%)
Myocard ischemie
Bloedvataandoeningen
Stoornis aan de aders
Maagdarmstelsel-
Misselijkheid (G3/4:
Dyspepsie (G3/4:
aandoeningen
13,9%);
0,8%);
Stomatitis (G3/4:
Buikpijn (G3/4: 1,2%);
20,7%);
Gastrointestinale
Braken (G3/4: 8,4%);
bloedingen (G3/4:
Diarree (G3/4: 6,8%);
0,4%)
Oesofagitis/dysfagie/
odynofagie (G3/4:
geregistreerd
12,0%);
Constipatie (G3/4 :
0,4%)
Huid- en onderhuid-
Alopecia (G3/4: 4,0%); Droge huid;
aandoeningen
Rash pruritus
Afschilfering
langer
Skeletspierstelsel- en
Myalgie (G3/4: 0,4%)
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
Lethargie (G3/4: 4%);
niet
aandoeningen en
Pyrexie (G3/4: 3,6%);
toedieningsplaats-
Vochtretentie (G3/4:
stoornissen
1,2%);
Oedeem (G3/4: 1,2%)
Onderzoeken
Gewichtsafname
Gewichtstoename
Post-marketing meldingen
Neoplasmata, benigne en maligne (inclusief cysten en poliepen)
Tweede primaire maligniteiten (frequentie niet bekend), waaronder non-Hodgkin-lymfoom, zijn
gemeld in verband met docetaxel bij gebruik in combinatie met andere antikankerbehandelingen
waarvan bekend is dat ze verband houden
Geneesmiddel met tweede primaire maligniteiten. Acute myeloïde
leukemie en myelodysplastisch syndroom zijn gemeld (frequentie soms) in pivotale klinische studies
bij borstkanker met TAC-regime.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Beenmergsuppressie en andere hematologische bijwerkingen zijn gemeld. Gedissemineerde
intravasale stolling, vaak in combinatie met sepsis of het uitvallen van meerdere organen, is
gerapporteerd.
Immuunsysteemaandoeningen
Enkele gevallen van anafylactische shock, soms fataal, zijn gerapporteerd.
75
overgevoeligheidsreacties vertoonden op paclitaxel.
Zenuwstelselaandoeningen
Zeldzame gevallen van convulsie of tijdelijk verlies van bewustzijn zijn waargnomen bij de toediening
van docetaxel. Deze reacties treden soms tijdens de infusie van het geneesmiddel op.
Oogaandoeningen
Zeer zeldzame gevallen van voorbijgaande visusstoornissen (flikkeringen, lichtflitsen, scotomata),
doorgaans optredend gedurende infusie van het geneesmiddel en geassocieerd met
overgevoeligheidsreacties zijn gemeld. Deze waren reversibel na staken van het infuus.
Traanafscheiding met of zonder conjunctivitis en gevallen van obstructie van het traankanaal, die
leiden tot excessieve tranenvloed, zijn zelden gemeld. Gevallen van cystoïd macula-oedeem (CMO)
werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met docetaxel.
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Zelden zijn gevallen van ototoxiciteit, gehoorschade en/of gehoorverlies gerapporteerd.
Hartaandoeningen
Zelden zijn gevallen van myocardinfarct gemeld.
Ventriculaire aritmie, waaronder ventriculaire tachycardie (frequentie niet bekend), soms fataal, is
gemeld bij patiënten die werden behandeld met docetaxel als onderdeel van een
combinatiebehandeling, met inbegrip van met doxorubicine, 5-fluorouracil en/of cyclofosfamide.
geregistreerd
Bloedvataandoeningen
Veneuze trombo-embolie is een enkele keer gerapporteerd.
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Acuut respiratoir distress syndroom en gevallen van interstitiële pneumonie/pneumonitis, interstitiële
langer
longziekte, pulmonaire fibrose en respiratoir falen, soms met fatale afloop zijn zelden gemeld. Zelden
zijn gevallen van bestralingspneumonitis gerapporteerd bij patiënten die gelijktijdig radiotherapie
ondergaan.
niet
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeldzame gevallen van enterocolitis, waaronder colitis, ischemische colitis en neutropene colitis, zijn
gemeld met een potentieel fatale uitkomst (frequentie niet bekend).
Zelden optredende dehydratie is gemeld als gevolg van gastro-intestinale verschijnselen, waaronder
enterocolitis en maag-darmperforatie.
Zeldzame gevallen van ileus en darmobstructie zijn gemeld.
Lever- en galaandoeningen
Zeer zeldzame gevallen van hepatitis zijn gerapporteerd, soms fataal voornamelijk bij patiënten met
reeds bestaande leveraandoeningen
Huid- en onderhuidaandoeningen
Gevallen van cutane lupus erythematosus, bulleuze erupties zoals erythema multiforme en ernstige
Geneesmiddel
cutane reacties, zoals Stevens-Johnson syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en acute
veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) zijn met docetaxel gemeld. Sclerodermaal-achtige
veranderingen, gewoonlijk voorafgegaan door perifeer lymfoedeem, zijn gerapporteerd bij het
behandelen met docetaxel. Gevallen van permanente alopecia (frequentie niet bekend) werden gemeld.
Nier en urinewegaandoeningen
Nierinsufficiëntie en nierfalen werden gemeld. In ongeveer 20% van deze gevallen waren er geen
risicofactoren voor acuut nierfalen zoals gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen en
gastro-intestinale stoornissen.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
76
Recall-reacties op de injectieplaats (opnieuw optreden van huidreacties op een plek van eerdere
extravasatie na toediening van docetaxel op een andere plek) zijn waargenomen op de plek van eerdere
extravasatie (frequentie niet bekend).
Vochtretentie ging niet gepaard met acute episoden van oligurie of hypotensie. Dehydratie en
longoedeem zijn zelden gemeld.
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Er werden gevallen van elektrolytenstoornis gerapporteerd. Gevallen van hyponatriëmie werden
gerapporteerd, meestal geassocieerd met dehydratie, braken en pneumonie. Gevallen van
hypokaliëmie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie werden waargenomen, doorgaans in combinatie
met gastro-intestinale aandoeningen en in het bijzonder met diarree. Tumorlysissyndroom, mogelijk
fataal, is gemeld (frequentie niet bekend).
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Myositis is gemeld bij gebruik van docetaxel (frequentie niet bekend).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: www.lareb.nl.
geregistreerd
4.9 Overdosering
Er zijn enkele gevallen van overdosering gerapporteerd. Er is geen antidotum bekend in geval van
overdosering met docetaxel. In nhet geval van overdosering dient de patiënt op een speciale afdeling te
worden verpleegd onder nauwkeurige controle van de vitale functies. In geval van overdosering kan
langer
verergering van de bijwerkingen verwacht worden. De primair te verwachten complicaties van
overdosering zijn beenmergdepressie, perifere neurotoxiciteit en mucositis. De patiënten dienen zo
snel mogelijk therapeutisch G-CSF te ontvangen na de ontdekking van de overdosering. Andere
passende symptomatische maatregelen dienen zo nodig te worden genomen.
niet
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Taxanen, ATC-code: L01CD 02
Werkingsmechanisme
Docetaxel is een antineoplastische stof die de aanmaak van stabiele microtubuli uit tubuline bevordert
en hun afbraak remt hetgeen leidt tot een duidelijke afname van vrije tubuline. De binding van
docetaxel aan microtubuli verandert het aantal protofilamenten niet.
Geneesmiddel
In vitro is aangetoond dat docetaxel het microtubuli-netwerk in cellen verstoort wat essentieel is voor
de vitale cellulaire functies tijdens de mitose en de interfase.
Farmacodynamische effecten
In vitro bleek docetaxel cytotoxisch te zijn tegen verschillende muriene en humane tumorcellijnen en
in clonogene assays tegen verst geëxcideerde menselijke tumorcellen. Docetaxel bereikt hoge
intracellulaire concentraties met een lange verblijfstijd in de cel. Docetaxel bleek tevens actief te zijn
op sommige maar niet alle cellijnen die het p-glycoproteïne, welke gecodeerd is door het "multidrug
resistance" gen, tot overexpressie brengen. In-vivo is docetaxel schema-onafhankelijk en heeft
docetaxel een breed spectrum van experimentele antitumoractiviteit tegen gevorderde muriene en
getransplanteerde humane tumoren.
77
Borstkanker
Docetaxel in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide: adjuvante therapie.
Patiënten met operabele klierpositieve borstkanker (TAX 316)
Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde studie ondersteunen het gebruik van
docetaxel voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele klierpositieve borstkanker en
KPS 80%, tussen de 18 en 70 jaar. Na indeling op basis van het aantal positieve lymfeklieren (1-3,
4+), werden 1491 patiënten gerandomiseerd om behandeld te worden met of docetaxel 75 mg/m2,
toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 (TAC-arm) of
doxorubicine 50 mg/m2 gevolgd door fluoro-uracil 500 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2 (FAC -
arm ). Beide regimes werden 1 keer per 3 weken toegediend gedurende 6 cycli. docetaxel werd
toegediend als een 1 uurs infuus, alle andere geneesmiddelen weren gegeven als een intraveneuze
bolus op dag 1. G-CSF werd toegediend als secundaire profylaxe aan patiënten die gecompliceerde
neutropenie (febriele neutropenie, verlengde neutropenie, of infecties) ontwikkelden. Patiënten in de
TAC-arm kregen profylactisch antibiotica met ciprofloxacine 500 mg 2 maal daags, gedurende 10
dagen op dag 5 van elke cyclus, of een equivalent hiervan. In beide groepen kregen patiënten met
positieve oestrogeen en/of progestageen receptoren na de laatste chemotherapiecyclus tamoxifen
20 mg dagelijks gedurende 5 jaar. Adjuvante bestraling werd voorgeschreven overeenkomstig de
richtlijnen van de deelnemende centra and werd gegeven aan 69% van de patiënten in de TAC-arm en
72% in de FAC -arm .
Er werden twee interim-analyses en één eindanalyse uitgevoerd. De eerste interim-analyse werd
geregistreerd
gepland 3 jaar nadat de helft van het aantal inclusies bereikt was. De tweede interim-analyse werd
uitgevoerd nadat er in totaal 400 gevallen van DFS waren gerapporteerd, wat leidde tot een mediane
follow-upperiode van 55 maanden. De eindanalyse werd uitgevoerd op het moment dat alle patiënten
het follow-upbezoek op 10 jaar bereikt hadden (tenzij ze een DFS doormaakten of eerder verloren
gingen voor follow-up). Ziektevrije overleving (DFS) was het primaire doeltreffendheidseindpunt en
langer
totale overleving (OS) was het doeltreffendheidseindpunt.
Een eindanalyse werd uitgevoerd met een feitelijke mediane follow-up van 96 maanden. De TAC arm
vertoonde een significant langere ziektevrije overleving in vergelijking met de FAC arm. De incidentie
niet
van relapsen na 10 jaar was minder bij patiënten die TAC kregen, dan bij die FAC kregen
(respectievelijk 39% versus 45%), dat wil zeggen een absolute risicoreductie van 6% (p = 0,0043).
Overall survival na 10 jaar was eveneens verhoogd in TAC in vergelijking met FAC (respectievelijk
76% versus 69%); een absolute reductie van de sterftekans van 7% (p = 0,002).
Aangezien het voordeel waargenomen bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet statistisch
significant was voor ziektevrije overleving en totale overleving, is de positieve baten/risicoverhouding
voor TAC bij patiënten met 4 of meer positieve klieren niet volledig aangetoond bij de eindanalyse.
Globaal gezien tonen de studieresultaten een positieve baten/risicoverhouding voor TAC in
vergelijking met FAC.
Met TAC behandelde patiëntsubgroepen volgens vooraf gedefinieerde belangrijkste prognose factoren
werden geanalyseerd:
Geneesmiddel
Ziektevrije overleving
Totale overleving
Patiëntsubgroep
Aantal
Hazard 95% CI
p=
Hazard 95% CI
p=
patiënten ratio*
ratio*
Aantal positieve
klieren
Totaal
745
0,80
0,68-0,93 0,0043
0,74
0,61-
0,90
0,0020
1-3
467
0,72
0,58-0,91 0,0047
0,62
0,46-
0,0008
0,82
4+
278
0,87
0,70-1,09 0,2290
0,87
0,67-
0,2746
78
* Een hazard ratio van minder dan 1 geeft aan dat TAC een langere ziektevrije overleving en totale
overleving heeft t.o.v. FAC
Patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker die geschikt zijn voor chemotherapie (GEICAM
9805)
Gegevens van een multicenter open label gerandomiseerde studie ondersteunen het gebruik van
Docetaxel voor de adjuvante behandeling van patiënten met operabele kliernegatieve borstkanker die
geschikt zijn voor chemotherapie. 1060 patiënten werden gerandomiseerd om behandeld te worden
met óf Docetaxel 75 mg/m2 toegediend 1 uur na doxorubicine 50 mg/m2 en cyclofosfamide 500 mg/m2
(539 patiënten in de TAC-arm), óf doxorubicine 50 mg/m2 gevolgd door fluoro-uracil 500 mg/m2 en
cyclofosfamide 500 mg/m2 (521 patiënten in de FAC-arm), als adjuvante behandeling van operabele
kliernegatieve borstkankerpatiënten met een hoog risico op relapse volgens de 1998 St. Gallen criteria
(tumorgrootte >2 cm en/of negatieve ER en PR en/of hoge histologische/nucleaire graad (graad 2 tot
3) en/of een leeftijd <35 jaar). Beide regimes werden eenmaal per 3 weken toegediend gedurende
6 cycli. Docetaxel werd toegediend als een 1 uurs infuus, alle andere geneesmiddelen werden elke drie
weken intraveneus toegediend op dag 1. Primaire profylactische G-CSF werd verplicht in de TAC-arm
nadat 230 patiënten waren gerandomiseerd. De incidentie van Graad 4 neutropenie, febriele
neutropenie en neutropenische infectie was verlaagd bij patiënten die primaire G-CSF profylaxe
ontvingen (zie rubriek 4.8). Na de laatste chemotherapie-cyclus ontvingen de patiënten met ER+ en/of
PgR+ tumoren in beide armen tamoxifen 20 mg eenmaal daags gedurende maximaal 5 jaar. Adjuvante
bestralingstherapie werd toegepast volgens de richtlijnen van de deelnemende instituten en werd aan
57,3% van de patiënten gegeven die TAC ontvingen en aan 51,2% van de patiënten die FAC
geregistreerd
ontvingen.
Er werd één primaire analyse en één geactualiseerde analyse uitgevoerd. De primaire analyse vond
plaats toen alle patiënten een follow-up hadden van meer dan 5 jaar (mediane follow-uptijd van
77 maanden). De geactualiseerde analyse werd uitgevoerd toen alle patiënten hun follow-upbezoek na
langer
10 jaar (mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden) hadden gehad (tenzij het ging om een geval
van DFS of onbereikbaarheid voor follow-up). Ziektevrije overleving (DFS) was het primaire
doeltreffendheidseindpunt en totale overleving (OS) was het secundaire doeltreffendheidseindpunt.
niet
Bij de mediane follow-uptijd van 77 maanden vertoonde de TAC-arm een significant langere
ziektevrije overleving vergeleken met de FAC-arm. Met TAC behandelde patiënten vertoonden een
verlaging van het risico op recidief van 32% vergeleken met degenen die behandeld werden met FAC
(hazard ratio = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Bij de mediane follow-uptijd van 10 jaar en
5 maanden vertoonden met TAC behandelde patiënten een verlaging van het risico op recidief van
16,5% vergeleken met de patiënten die met FAC werden behandeld (hazard ratio = 0,84, 95% CI
(0,65-1,08), p = 0,1646). Gegevens over DFS waren niet statistisch significant maar wezen nog steeds
op een positieve trend in het voordeel van TAC.
Bij de mediane follow-uptijd van 77 maanden, was de totale overleving (OS) langer in de TAC-arm;
de met TAC-behandelde patiënten vertoonden een verlaging van het risico op overlijden van 24%
vergeleken met FAC (hazard ratio = 0,76, 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). De verdeling van OS
verschilde echter niet significant tussen de 2 groepen.
Geneesmiddel
Bij de mediane follow-uptijd van 10 jaar en 5 maanden, vertoonden met TAC-behandelde patiënten
een verlaging van het risico op overlijden van 9% vergeleken met de met FAC-behandelde patiënten
(hazard ratio = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)). Het overlevingspercentage was 93,7% in de TAC-arm en
91,4% in de FAC-arm op het tijdpunt van 8 jaar follow-up, en 91,3% in de TAC-arm en 89% in de
FAC-arm op het tijdpunt van 10 jaar follow-up.
De gunstige voordeel/risico-verhouding voor TAC vergeleken met FAC bleef onveranderd.
De met TAC-behandelde patiëntsubgroepen volgens de verwachte gedefinieerde voornaamste
prognosefactoren werden geanalyseerd in de primaire analyse (bij de mediane follow-uptijd van
77 maanden) (zie tabel hieronder):
79
Subgroepanalyses adjuvante therapie bij patiënten met kliernegatieve borstkanker studie
(Intent-to-treat analyse)
Ziektevrije Overleving
Patiëntsubgroep
Aantal patiënten in
Hazard ratio*
95% CI
de TAC-groep
Totaal
539
0,68
0,49-0,93
Leeftijdscategorie 1
<50 jaar
260
0,67
0,43-1,05
50 jaar
279
0,67
0,43-1,05
Leeftijdscategorie 2
<35 jaar
42
0,31
0,11-0,89
35 jaar
497
0,73
0,52-1,01
Hormonale receptor
status
Negatief
195
0,7
0,45-1,1
Positief
344
0,62
0,4-0,97
Tumorgrootte
2 cm
285
0,69
0,.43-1,1
>2 cm
254
0,68
0,45-1,04
Histologische graad
Graad 1 (bevat niet-
64
0,79
0,24-2,6
beoordeelde graden)
geregistreerd
Graad 2
216
0,77
0,46-1,3
Graad 3
259
0,59
0,39-0,9
Menopauzale status
Pre-menopauzaal
285
0,64
0,40-1
Post-menopauzaal
254
0,72
0,47-1,12
langer
*Een hazard ratio (TAC/FAC) van minder dan 1 toont aan dat TAC geassocieerd wordt met een
langere ziektevrije overleving vergeleken met FAC.
Exploratieve subgroepanalyses voor ziektevrije overleving voor patiënten die voldoen aan de 2009
niet
St.Gallen chemotherapie criteria (ITT populatie) werden uitgevoerd en zijn hieronder weergegeven
TAC
FAC
Hazard ratio
(TAC/FAC)
Subgroepen
(n=539)
(n=521)
(95% CI)
p-waarde
Voldoen aan de relatieve
indicatie voor chemotherapiea
Nee
18/214
26/227
0,796 (0,434 1,459)
0,4593
(8,4%)
(11,.5%)
Ja
48/325
69/294
0,606 (0,42 0,877)
0,0072
(14,8%)
(23,5%)
Geneesmiddel
TAC = docetaxel, doxorubicine en cyclofosfamide
FAC = 5-fluorouracil, doxorubicine en cyclofosfamide
CI = confidentie interval
ER = oestrogeenreceptor
PR = progesteronreceptor
a ER/PR-negatief of Graad 3 of tumorgrootte > 5 cm
De geschatte hazard ratio werd uitgerekend aan de hand van Cox proportionele hazard model met de
behandelgroep als factor.
Docetaxel als monotherapie
80
gemetastaseerde borstkanker. In het ene onderzoek werden 326 patiënten behandeld bij wie
alkylerende therapie faalde, het tweede onderzoek omvatte 392 patiënten bij wie antracycline faalde.
In beide onderzoeken werd docetaxel toegediend in het aanbevolen doseringsschema van 100 mg/m2
elke 3 weken.
Bij patiënten, bij wie alkylerende therapie faalde, werd docetaxel vergeleken met doxorubicine
(75 mg/m2 elke 3 weken). Docetaxel verhoogde het responspercentage (52% versus 37%, p=0,01) en
verkortte de tijd tot respons (12 weken versus 23 weken, p=0,007) zonder de «overall» overleving
(docetaxel 15 maanden versus doxorubicine 14 maanden, p=0,38) of de tijd tot progressie (docetaxel
27 weken versus doxorubicine 23 weken, p=0,54) te beïnvloeden. Drie patiënten in de docetaxelgroep
(2%) onderbraken de behandeling wegens vochtretentie, terwijl in de doxorubicinegroep 15 patiënten
(9%) stopten wegens cardiale toxiciteit (drie fataal verlopende gevallen van decompensatio cordis).
Bij patiënten, bij wie antracyclinetherapie faalde, werd docetaxel vergeleken met de combinatie van
mitomycine C en vinblastine (12 mg/m2 elke 6 weken en 6 mg/m2 elke drie weken). Docetaxel liet een
hoger responspercentage zien (33% versus 12 %, p<0,0001), een langere tijd tot progressie (19 weken
versus 11 weken, p=0,0004) en een langere «overall» overleving (11 maanden versus 9 maanden,
p=0,01).
Tijdens deze twee fase III studies was het veiligheidsprofiel van docetaxel consistent met het profiel
dat werd verkregen uit fase II studies (zie rubriek 4.8).
Een open label, multicenter, gerandomiseerde fase III studie werd uitgevoerd om docetaxel
geregistreerd
monotherapie en paclitaxel te vergelijken in de behandeling van gevorderde borstkanker bij patiënten
waarbij de vorige behandeling een antracycline dient te hebben bevat. In totaal werden 449 patiënten
gerandomiseerd om ofwel docetaxel monotherapie 100 mg/m² als infuus over 1 uur ofwel paclitaxel
175 mg/m2 als een infuus over 3 uur te ontvangen. Beide schema's werden elke 3 weken toegediend.
Zonder het primaire eindpunt te beïnvloeden, het totale responspercentage (32% versus 25%, p=0,10),
langer
verlengde docetaxel de mediane tijd tot progressie (24,6 weken versus 15,6 weken; p<0,01) en de
mediane overleving (15,3 maanden versus 12,7 maanden; p=0,03).
Er werden meer graad 3/4 bijwerkingen geobserveerd bij docetaxel monotherapie (55,4%) vergeleken
met paclitaxel (23,0%).
niet
Docetaxel in combinatie met doxorubicine
Een groot gerandomiseerd fase III onderzoek waarbij 429 vooraf niet behandelde patiënten met
metastasen waren betrokken, werd uitgevoerd met doxorubicine (50 mg/m2) in combinatie met
docetaxel (75 mg/m2) (AT-arm) versus doxorubicine (60 mg/m2) in combinatie met cyclofosfamide
(600 mg/m²) (AC-arm). Beide schema's werden toegediend op dag 1, iedere 3 weken.
·
De tijd tot progressie (TTP) was significant langer in de AT-arm versus de AC-arm, p=0,0138.
De gemiddelde TTP was 37,3 weken (95% CI: 33,4 42,1) in de AT-arm en 31,9 weken (95%
CI: 27,4 36,0) in de AC-arm.
·
Het vastgestelde overall responspercentage (ORR) was significant hoger in de AT-arm versus
de AC-arm, p=0,009. De ORR was 59,3% (95% CI: 52,8 65,9) in de AT-arm versus 46,5%
Geneesmiddel
(95% CI: 39,8 53,2) in de AC-arm.
In dit onderzoek liet de AT-arm een hogere incidentie zien dan de AC-arm van ernstige neutropenie
(90% versus 68,6%), febriele neutropenie (33,3% versus 10%), infectie (8% versus 2,4%), diarree
(7,5% versus 1,4%), asthenie (8,5% versus 2,4%), en pijn (2,8% versus 0%). Anderzijds vertoonde de
AC-arm een hogere incidentie van ernstige anemie dan de AT-arm (15.8% versus 8.5%) en bovendien
een hogere incidentie van ernstige cardiotoxiciteit: decompensatio cordis (3,8% versus 2,8%), absolute
LVEF afname 20% (13,1% versus 6,1%), absolute LVEF afname 30% (6,2% versus 1,1%). In de
AT-arm overleed 1 patiënt als gevolg van toxiciteit (decompensatio cordis) en 4 patiënten in de AC-
arm (1 door septische shock en drie door decompensatio cordis).
81
vergelijkbaar en constant gedurende de behandeling en de follow-up.
Docetaxel in combinatie met trastuzumab
Docetaxel in combinatie met trastuzumab werd onderzocht bij de behandeling van patiënten met
gemetastaseerde borstkanker, bij tumoren die overexpressie van HER2 vertonen en die nog geen
chemotherapie voor de gemetastaseerde aandoening hebben ontvangen. 186 patiënten werden
gerandomiseerd en behandeld met docetaxel 100 mg/m2 met of zonder trastuzumab; 60% van de
patiënten hadden eerder antracycline bevattende adjuvante chemotherapie gekregen. Docetaxel en
trastuzumab was werkzaam bij patiënten, ongeacht of ze eerder adjuvante antracyclines hadden
gekregen. De voornaamste testmethode die gebruikt werd om HER2 positiviteit aan te tonen was
immunohistochemie (IHC). Een minderheid van de patiënten werd getest met fluorescentie in situ
hybridisatie (FISH). In dit onderzoek waren 87% van de patiënten IHC +3 en 95% van de patiënten
ICH 3+ en/of FISH positief. Werkzaamheidsresultaten staan in de onderstaande tabel:
Parameter
Docetaxel plus trastuzumab1
Docetaxel1
n=92
n=94
Response rate (95% CI)
61%
34%
(50-71)
(25-45)
Mediane duur van respons
(maanden) (95% CI)
11,4
5,1
geregistreerd
(9,2-15,0)
(4,4-6,2)
Mediane TTP (maanden)
10,6
5,7
(95% CI)
(7,6-12,9)
(5,0-6,5)
Mediane overleving
30,52
22,12
(maanden) (95% CI)
(26,8-ne)
(17,6-28,9)
TTP=time to progression; 'ne' geeft aan dat dit niet bepaald kon worden, of nog niet bereikt was.
langer
1Full analysis set (intent-to-treat)
2Geschatte mediane overleving
niet
Docetaxel in combinatie met capecitabine
Gegevens, afkomstig van één multicenter gerandomiseerde gecontroleerde fase III klinische studie,
ondersteunen de toepassing van capecitabine in combinatie met docetaxel bij de behandeling van
patiënten met lokaal voortgeschreden of gemetastaseerde borstkanker na falen van cytotoxische
chemotherapie, waaronder een antracyclinederivaat.. In deze studie werden 255 patiënten
gerandomiseerd naar behandeling met capecitabine (1250 mg/m2 tweemaal daags gedurende 2 weken
gevolgd door een rustperiode van 1 week) en met docetaxel (75 mg/m2 als een intraveneus infuus over
1 uur, elke drie weken). Er werden 256 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met alleen
docetaxel (100 mg/m2 als een intraveneus infuus over 1 uur, elke drie weken). De overleving was beter
in de capecitabine + docetaxel combinatie-arm (p=0,0126). De mediane overleving was 442 dagen
(capecitabine + docetaxel) versus 352 dagen (docetaxel alleen). Over het geheel genomen was de
objectieve respons bij de gehele gerandomiseerde populatie (beoordeling door de onderzoeker) 41,6 %
Geneesmiddel
(capecitabine + docetaxel) versus 29,7 % (alleen docetaxel); p=0,0058. Tijd tot progressie was beter in
de capecitabine + docetaxel combinatie-arm (p < 0,0001). De mediane tijd tot progressie was 186
dagen (capecitabine + docetaxel) versus 128 dagen (alleen docetaxel).
Niet-kleincellige longkanker
Eerder met chemotherapie met of zonder radiotherapie behandelde patiënten
In een fase III-onderzoek, bij eerder behandelde patiënten, waren de tijd tot progressie (12,3 weken
versus 7 weken) en de overall overleving significant langer voor docetaxel 75 mg/m² vergeleken met
Best Supportive Care. Het eenjaars-overlevingspercentage was eveneens significant groter voor
docetaxel (40%) versus BSC (16 %).
82
geneesmiddelen in verband met de ziekte (p=0,06) en radiotherapie (p<0,01), werden minder gebruikt
bij patiënten behandeld met docetaxel 75 mg/m² vergeleken met die welke werden behandeld met
BSC.
Het overall responsepercentage bedroeg 6,8% in de groep evalueerbare patiënten en de mediane duur
van de response was 26,1 weken.
Docetaxel in combinatie met platina bevattende middelen in chemotherapeutica naïeve patiënten
In een fase III onderzoek, werden 1218 patiënten met inoperabele fase IIIB of IV niet kleincellige
longkanker, met KPS van 70% of hoger en die niet eerder chemotherapie hiervoor ontvingen,
gerandomiseerd over docetaxel (T) 75 mg/m2 als 1-uurs infusie, direct gevolgd door cisplatine (Cis)
75 mg/m2 gedurende 30-60 minuten elke 3 weken (TCis), of naar docetaxel 75mg/m2 als 1-uurs infuus
in combinatie met carboplatine (AUC 6 mg/ml·min) gedurende 30-60 minuten elke 3 weken, of
vinorelbine (V) 25 mg/m2 toegediend gedurende 6-10 minuten op dagen 1, 8, 15, 22, gevolgd door
cisplatine 100 mg/m2 toegediend op dag 1 en herhaald elke 4 weken (VCis).
Overlevingsdata, mediane tijd tot progressie en response rates voor 2 armen van de studies zijn
weergegeven in de onderstaande tabel:
TCis
VCis
Statistische analyse
n=408
n=404
Totale overleving (primair
geregistreerd
eindpunt):
Mediane overleving (maanden)
11,3
10,1
risicoverhouding: 1,122
[97,2% CI: 0,937; 1,342]*
1-jaars overleving (%)
46
41
Verschil in behandeling: 5,4%
[95% CI: -1,1; 12,0]
2-jaars overleving (%)
21
14
Verschil in behandeling: 6,2%
langer [95% CI: 0,2; 12,3]
Mediane tijd tot progressie
(weken):
22,0
23,0
risicoverhouding: 1,032
niet
[95% CI: 0,876; 1,216]
Totaal responspercentage (%):
31,6
24,5
Verschil in behandeling: 7,1%
[95% CI: 0,7; 13,5]
* Gecorrigeerd voor meervoudige vergelijkingen en stratificatiefactoren (fase van de ziekte en plaats
van de behandeling), gebaseerd op evalueerbare patiëntenpopulatie
Secundaire eindpunten waren o.a. verandering van pijn, global rating van de quality of life door
EuroQoL5D, Lung Cancer Symptom Scale en veranderingen in de Karnosfky Performance Status.
Resultaten van deze eindpunten ondersteunden de resultaten op de primaire eindpunten.
Voor de docetaxel/carboplatine combinatie kon noch equivalente, noch non-inferieure werkzaamheid
in vergelijking met de referentiebehandeling VCis worden aangetoond.
Geneesmiddel
Prostaatkanker
Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel in combinatie met prednison of prednisolon bij
patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker werden bestudeerd in een
gerandomiseerde multicenter fase III onderzoek (TAX 327). Een totaal van 1006 patiënten met KPS
60 werden gerandomiseerd in de volgende behandelgroepen:
·
Docetaxel 75 mg/m2 elke 3 weken gedurende 10 cycli.
Docetaxel 30 mg/m2 wekelijks gedurende de eerste 5 weken in een cyclus van 6 weken,
gedurende 5 cycli.
83
Mitoxantron 12 mg/m2 elke 3 weken gedurende 10 cycli.
Alle drie de schema´s werden in combinatie met continu prednison of prednisolon 5 mg tweemaal
daags gegeven.
Patiënten die 3 wekelijks docetaxel kregen hadden een significante langere overall survival in
vergelijking met de groep die behandeld werd met mitoxantron. De toename in overleving die gezien
werd in de wekelijkse docetaxel arm was niet significant ten opzichte van de mitoxantron controle -
arm . Eindpunten betreffende werkzaamheid van de docetaxel -arm en versus de controle arm zijn
samengevat weergegeven in de onderstaande tabel:
Eindpunten
Docetaxel elke
Docetaxel
Mitoxantron elke
3-wekelijks
wekelijks
3-wekelijks
Aantal patiënten
335
334
337
mediane overleving (maanden)
18,9
17,4
16,5
95% CI
(17,0-21,2)
(15,7-19,0)
(14,4-18,6)
Hazard ratio
0,761
0,912
--
95% CI
(0,619-0,936)
(0,747-1,113)
--
p-waarde*
0,0094
0,3624
--
Aantal patiënten
291
282
300
PSA** respons rate (%)
45,4
47,9
31,7
95% CI
(39,5-51,3)
(41,9-53,9)
(26,4-37,3)
geregistreerd
p-waarde*
0,0005
< 0,0001
--
Aantal patiënten
153
154
157
Pijn respons rate (%)
34,6
31,2
21,7
95% CI
(27,1-42,7)
(24,0-39,1)
(15,5-28,9)
p-waarde *
0,0107
0,0798
--
langer
Aantal patiënten
141
134
137
Tumor respons rate (%)
12,1
8,2
6,6
95% CI
(7,2-18,6)
(4,2-14,2)
(3,0-12,1)
p-waarde*
0,1112
0,5853
--
niet
Stratified log rank test
*Limiet voor statistische significantie=0.0175
**PSA: Prostate-Specific Antigen
Gezien het feit dat docetaxel in het wekelijkse schema een licht voordeel m.b.t. het
bijwerkingenprofiel bood t.o.v. docetaxel in het 3 wekelijkse schema, kan het zijn dat bepaalde
patiënten voordeel zouden hebben bij een wekelijks doseringsschema.
Er werd geen statistisch verschil gezien tussen de behandelgroepen op Global Quality of Life.
Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker
Geneesmiddel
STAMPEDE-studie
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel gelijktijdig toegediend met een standaardbehandeling
(ADT)
bij patiënten met hoog-risico lokaal gevorderde of gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker werden geëvalueerd in een gerandomiseerd multicenteronderzoek met meerdere armen
en meerdere stadia (MAMS) met een naadloos fase II/III-ontwerp ('seamless phase design')
(STAMPEDE MRC PR08). In totaal werden 1776 mannelijke patiënten toegewezen aan de
behandelingsgroepen die van belang waren:
· Standaardzorg
+ docetaxel 75 mg/m², toegediend om de 3 weken gedurende 6 cycli
· Standaardzorg
alleen
84
prednisolon 5 mg.
Van de 1776 gerandomiseerde patiënten hadden 1086 patiënten (61%) metastaseerde ziekte,
362 patiënten werden gerandomiseerd naar docetaxel in combinatie met standaardzorg, 724 patiënten
kregen alleen standaardzorg.
Bij deze patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker was de mediane totale overleving significant
langer in de docetaxelbehandelingsgroepen dan in de groep met alleen standaardzorg, met een
mediane totale overleving van 19 maanden langer bij toevoeging van docetaxel aan de standaardzorg
(HR = 0,76, 95% CI = 0,62-0,92, p=0,005).
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker voor de docetaxelarm
versus de controlearm worden samengevat weergegeven in de onderstaande tabel:
Werkzaamheid van docetaxel in combinatie met prednison of prednisolon en standaardzorg bij de
behandeling van patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (STAMPEDE)
Eindpunt
Docetaxel + standaardzorg
Alleen standaardzorg
Aantal patiënten met gemetastaseerde
362
724
prostaatkanker
Mediane totale overleving (maanden)
62
43
geregistreerd
95% CI
51-73
40-48
Aangepaste hazard ratio
0,76
95% CI
(0,62-0,92)
p-waardea
0,005
Faalvrije overlevingb
langer
Mediaan (maanden)
20,4
12
95% CI
16,8-25,2
9,6-12
niet
Aangepaste hazard ratio
0,66
95% CI
(0,57-0,76)
p-waardea
< 0,001
a p-waarde berekend op basis van de waarschijnlijkheidsratiotest en aangepast voor alle
stratificatiefactoren (behalve centrum en geplande hormoontherapie) en gestratificeerd per
onderzoeksperiode
b Faalvrije overleving: tijd vanaf randomisatie tot eerste bewijs van ten minste één van:
biochemisch falen (gedefinieerd als een stijging van PSA van 50% boven de nadir binnen
24 weken en hoger dan 4 ng/ml en bevestigd door hertest of behandeling); progressie lokaal, in
lymfeklieren of in verre metastasen; skeletgerelateerd voorval of overlijden door prostaatkanker.
CHAARTED-studie
Geneesmiddel
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel toegediend aan het begin van
androgeendeprivatietherapie (ADT) bij patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker werden geëvalueerd in een gerandomiseerd multicenter fase III-onderzoek
(CHAARTED). In totaal werden 790 mannelijke patiënten toegewezen aan de 2 behandelingsgroepen.
· ADT + docetaxel 75 mg/m² gegeven aan het begin van de ADT, toegediend om de
3 weken gedurende 6 cycli
· ADT alleen
85
met alleen ADT, met een mediane totale overleving die 13,6 maanden langer was bij de toevoeging
van docetaxel aan de ADT (hazard ratio (HR) = 0,61, 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,47-0,80,
p=0,0003).
Werkzaamheidsresultaten voor de docetaxelarm versus de controlearm worden samengevat
weergegeven in de onderstaande tabel:
Werkzaamheid van docetaxel en ADT bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde
hormoongevoelige prostaatkanker (CHAARTED)
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
86
Docetaxel +ADT
ADT alleen
Aantal patiënten
397
393
Mediane totale overleving (maanden)
Alle patiënten
57,6
44,0
95% CI
49,1-72,8
34,4-49,1
Aangepaste hazard ratio
0,61
--
95% CI
(0,47-0,80)
--
p-waardea
0,0003
--
Progressievrije overleving
Mediaan (maanden)
19,8
11,6
95% CI
16,7-22,8
10,8-14,3
Aangepaste hazard ratio
0,60
--
95% CI
0,51-0,72
--
p-waarde*
< 0,0001
--
PSA-respons** na 6 maanden N (%)
127 (32,0)
77 (19,6)
p-waardea*
< 0,0001
--
PSA-respons** na 12 maanden N (%)
110 (27,7)
66 (16,8)
geregistreerd
p-waardea*
< 0,0001
--
Tijd tot castratieresistente prostaatkankerb
Mediaan (maanden)
20,2
11,7
95% CI
(17,2-23,6)
(10,8-14,7)
langer
Aangepaste hazard ratio
0,61
--
95% CI
(0,51-0,72)
--
niet
p-waardea*
< 0,0001
--
Tijd tot klinische progressiec
Mediaan (maanden)
33,0
19,8
95% CI
(27,3-41,2)
(17,9-22,8)
Aangepaste hazard ratio
0,61
--
95% CI
(0,50-0,75)
--
p-waardea*
< 0,0001
--
a Tijd tot gebeurtenisvariabelen: gestratificeerde log-ranktest.
Variabelen van responspercentage: Fishers Exact-test
* p-waarde voor beschrijvend doel.
Geneesmiddel
** PSA-respons: prostaatspecifiek antigeenrespons: PSA-niveau < 0,2 ng/ml gemeten voor twee
opeenvolgende metingen met een tussentijd van ten minste 4 weken.
b Tijd tot castratieresistente prostaatkanker = tijd vanaf randomisatie tot PSA-progressie of klinische
progressie (d.w.z. verhoogde symptomatische botmetastasen, progressie volgens responscriteria van
de Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) of klinische verslechtering door kanker
naar het oordeel van de onderzoeker), afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.
c De tijd tot klinische progressie = de tijd vanaf randomisatie tot klinische progressie (d.w.z.
verergering van symptomen van botmetastasen; progressie volgens RECIST of klinische
verslechtering door kanker naar het oordeel van de onderzoeker).
Adenocarcinoom van de maag
87
werkzaamheid van docetaxel te beoordelen voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd
adenocarcinoom van de maag, inclusief, adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang, die
voor deze gemetastaseerde aandoening niet eerder chemotherapie hebben ontvangen. In totaal zijn 445
patiënten met KPS > 70 behandeld met of docetaxel (T) (75 mg/m2 op dag 1) in combinatie met
cisplatine (C) (75 mg/m2 op dag 1) en 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 per dag gedurende 5 dagen) of
cisplatine (100 mg/m2 op dag 1) en 5-fluorouracil (1000 mg/m2 per dag gedurende 5 dagen). De duur
van een behandelcyclus was 3 weken voor de TCF groep en 4 weken voor de CF groep.
Het mediaan aantal cycli toegediend per patiënt was 6 (met een bereik van 1-16) voor de TCF groep
vergeleken met 4 (met een bereik van 1-12) voor de CF groep. De tijd tot progressie (TTP) was het
primaire eindpunt. De risicoverlaging van de progressie was 32,1% en geassocieerd met een
significant langere TTP (p=0,0004) in het voordeel van de TCF groep. De totale overleving was ook
significant langer (p=0,0201) in het voordeel van de TCF groep met een risicoverlaging van mortaliteit
van 22,7%. De resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
Werkzaamheid van docetaxel bij de behandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag
Eindpunt
TCF
CF
n=221
n=224
Mediaan TTP (maanden)
5,6
3,7
(95%CI)
(4,86-5,91)
(3,45-4,47)
Risicoratio
1,473
geregistreerd
(95%CI)
(1,189-1,825)
*p-waarde
0,0004
Mediane overleving (maanden)
9,2
8,6
(95%CI)
(8,38-10,58)
(7,16-9,46)
2-jaarsschatting (%)
18,4
8,8
Risicoratio
1,293
langer
(95%CI)
(1,041-1,606)
*p-waarde
0,0201
Totaal respons percentage (CR+PR) (%)
36,7
25,4
niet
p-waarde
0,0106
Progressieve ziekte als beste totale
16,7
25,9
respons (%)
*Niet gestratificeerde logrank test
Subgroepanalyses tussen leeftijd, geslacht en afkomst waren constant in het voordeel van de TCF
groep vergeleken met de CF groep.
Een overlevingsupdate analyse uitgevoerd met een mediane follow-up tijd van 41,6 maanden liet geen
statistisch significant verschil meer zien ook al was dit altijd in het voordeel van het TCF regime en
toonde aan dat het voordeel van de TCF t.o.v. de CF duidelijk wordt gezien tussen de 18 en
30 maanden van follow-up.
Geneesmiddel
Over het algemeen lieten de kwaliteit van leven (QoL) en de klinische voordeelresultaten consistent
verbetering zien in het voordeel van de TCF groep. Patiënten behandeld met TCF hadden een langere
tijd tot 5% definitieve achteruitgang van globale gezondheidsstatus op de QLQ-C30 vragenlijst
(p=0,0121) en een langere tijd tot de definitieve verslechtering van de Karnofsky performance status
(p=0,0088) vergeleken met patiënten behandeld met CF.
Hoofd-halskanker
·
Inductiechemotherapie gevolgd door radiotherapie (TAX 323)
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met
plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III multicenter,
88
inoperabel, lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd aan
1 of 2 behandelingarmen. Patiënten in de docetaxel-arm ontvingen 75 mg/m2 docetaxel (T), gevolgd
door 75 mg/m2 cisplatine (P), gevolgd door 750 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag als een continu
infuus gedurende 5 dagen. Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een
kleine respons ( 25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen
na 2 cycli. Patiënten bij wie de ziekte zich niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie,
minimum interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken
radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (TPF/RT). Patiënten in de vergelijkingsarm
ontvingen 100 mg/m2 cisplatine (P), gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag gedurende 5
dagen. Dit schema werd elke 3 weken gedurende 4 cycli gevolgd als tenminste een kleine respons
( 25% afname van de tumorgrootte, tweedimensionaal gemeten) werd waargenomen na 2 cycli.
Patiënten bij wie de ziekte zich niet verder ontwikkelde aan het eind van de chemotherapie, minimum
interval van 4 weken en maximum interval van 7 weken, ondergingen gedurende 7 weken
radiotherapie (RT) volgens de institutionele richtlijnen (PF/RT). Locoregionale radiotherapie werd
gegeven met een conventionele fractie (1,8 Gy-2,0 Gy eenmaal daags gedurende 5 dagen per week tot
een totale dosis van 66-70 Gy) of versnelde/opgesplitste fracties van radiotherapie (tweemaal daags
met een minimaal fractie-interval van 6 uur gedurende 5 dagen per week). Een totaal van 70 Gy werd
aanbevolen voor versnelde schema's en 74 Gy voor opgedeelde schema's. Na chemotherapie werd
operatieve resectie toegestaan, vóór of na radiotherapie. De patiënten in de TPF-arm ontvingen
profylaxe antibiotica met 500 mg ciprofloxacine oraal tweemaal daags gedurende 10 dagen gestart op
dag 5 van elke cyclus of een equivalent hiervan. Het primaire eindpunt van dit onderzoek,
progressievrije overleving (PFS), was significant hoger in de TPF-arm vergeleken met de PF-arm ,
p=0,0042 (mediaan PFS: 11,4 versus 8,3 maanden respectievelijk) met een totale mediaan follow up
geregistreerd
tijd van 33,7 maanden. De mediane totale overleving was significant hoger in het voordeel van de
TPF-arm vergeleken met de PF-arm (mediaan OS: 18,6 versus 14,5 maanden respectievelijk) met een
risicoverlaging van de mortaliteit van 28%, p=0,0128. De resultaten van de werkzaamheid zijn
opgesomd in de volgende tabel:
langer
Werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met inoperabel lokaal gevorderd
SCCHN (Intent-toTreat Analyse)
Eindpunt
Docetaxel
Cis + 5-FU
niet
+ Cis + 5- n=181
FU
n=177
Mediane progressievrije overleving (maanden)
11,4
8,3
(95%CI)
(10,1-14,0) (7,4-9,1)
aangepaste risicoratio
0,70
(95%CI)
(0,55-0,89)
*p-waarde
0,0042
Mediane overleving (maanden)
18,6
14,5
(95%CI)
(15,7-24,0) (11,6-18,7)
risicoratio
0,72
(95%CI)
(0,56-0,93)
Geneesmiddel
**p-waarde
0,0128
Beste totale respons op chemotherapie (%)
67,8
53,6
(95%CI)
(60,4-74,6) (46,0-61,0)
***p-waarde
0,006
Beste totale respons op studiebehandeling
[chemotherapie +/- radiotherapie] (%) (95%CI) 72,3 (65,1-
78,8)
58,6 (51,0-65,8)
***p-waarde
0,006
Mediane duur van respons op chemotherapie ±
n=128
n=106
radiotherapie (maanden)
15,7
11,7
(95%CI)
(13,4-24,6) (10,2-17,4)
89
0,72
(95%CI)
(0,52-0,99)
**p-waarde
0,0457
Een risicoratio van minder dan 1 duidt op voordeel van docetaxel + cisplatin + 5-FU
*Cox model (aanpassing voor primaire tumorplaats, T en N klinische fases en PSWHO)
**Logrank test
*** 2-test
Parameters voor de kwaliteit van leven
Patiënten behandeld met TPF ervoeren significant minder achteruitgang van hun algemene
gezondheidsscore vergeleken met diegenen behandeld met PF (p=0,01, gebruikmakend van de
EORTC QLQ-C30 schaal).
Klinisch voordeel parameters
De performance status schaal; voor hoofd-hals (PSS-HN) subschalen ontworpen om de
verstaanbaarheid, het vermogen om in het openbaar te eten en een normaal dieet te volgen te meten;
was significant in het voordeel van TPF vergeleken met PF.
De mediane tijd van eerste verslechtering van de WHO performance status was significant hoger in de
TPF-arm vergeleken met PF. De mate van pijnscore verbeterde tijdens de behandeling van beide
groepen wat op adequate behandeling duidt.
·
Inductiechemotherapie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324)
De veiligheid en werkzaamheid van docetaxel bij de inductietherapie van patiënten met lokaal
geregistreerd
gevorderd plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (SCCHN) is geëvalueerd in een fase III
multicenter, open-label, gerandomiseerd onderzoek (TAX 324). In dit onderzoek werden 501 patiënten
met lokaal gevorderd SCCHN en een WHO performance status van 0 of 1, gerandomiseerd aan 1 of 2
behandelingsarmen. De populatie bestond uit patiënten met technisch inoperatieve ziekten, patiënten
met een kleine kans op chirurgische genezing en patiënten bij wie sparen van organen het doel was.
De werkzaamheid en veiligheid waren alleen gericht op overlevingseindpunten en niet op het behoud
langer
van organen. Patiënten in de docetaxel-arm ontvingen 75 mg/m2 docetaxel (T) via intraveneuze infusie
op dag 1, gevolgd door 100 mg/m2 cisplatine (P) toegediend als een 30 minuten tot 3 uur durend
intraveneuze infusie, gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag als een continue durend
intraveneuze infusie van dag 1 tot dag 4. Deze schema's werden elke 3 weken herhaald gedurende 3
niet
cycli. Patiënten bij wie de ziekte niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT)
volgens de institutionele richtlijnen (TPF/CRT). Patiënten in de vergelijkingsarm ontvingen
100 mg/m2 cisplatine (P) toegediend als een 30-minuten tot 3-uur-durend intraveneuze infusie op dag
1, gevolgd door 1000 mg/m2 5-fluorouracil (F) per dag als een continue intraveneuze infusie van dag 1
tot dag 5. Deze schema's werden elke 3 weken herhaald gedurende 3 cycli. Patiënten bij wie de ziekte
niet verder ontwikkelde, ondergingen chemoradiotherapie (CRT) volgens de institutionele richtlijnen
(PF/CRT).
Patiënten in beide behandelingsarmen ontvingen 7 weken CRT na Inductiechemotherapie met een
minimum interval van 3 weken en niet later dan 8 weken na het begin van de laatste cyclus (dag 22 tot
dag 56 van de laatste cyclus). Carboplatine (AUC 1,5) werd tijdens de radiotherapie toegediend als
een wekelijks 1-uur-durend intraveneuze infusie tot maximaal 7 doses. Bestraling vond plaats via een
megavoltage installatie gebruikmakend van eenmaal daagse fractionering (2 Gy per dag, 5 dagen per
Geneesmiddel
week gedurende 7 weken, totale dosis van 70 - 72 Gy). Na beëindiging van de CRT kan op elk
moment een operatie plaatsvinden op de primaire plaats en/of nek. Alle patiënten van de docetaxel-
arm ontvingen profylactisch antibiotica. Het primaire werkzaamheidseindpunt van dit onderzoek,
totale overleving (OS) (logrank test, p=0,0058), was significant hoger in de docetaxel-arm vergeleken
met de PF-arm (mediaan OS: 70,6 versus 30,1 maanden respectievelijk) met een risicoverlaging van
de mortaliteit van 30% vergeleken met de PF-arm (risicoratio (HR) = 0,70, 95%
betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,54 0,90) met een gemiddelde mediane follow up tijd van 41,9
maanden. Het secundaire eindpunt, PFS, vertoonde een risicoverlaging van de progressie of overlijden
van 29% en een 22 maanden verbetering in de mediaan PFS (35,5 maanden voor TPF en 13,1
maanden voor PF). Dit was ook statistisch significant met een HR van 0,71; 95% CI 0,56 0,90;
logrank test p = 0,004. De resultaten van de werkzaamheid zijn opgesomd in de volgende tabel:
90
(Intent-to-Treat Analyse)
Eindpunt
Docetaxel + Cis +
Cis + 5-FU
5-FU n=255
n=246
Mediane totale overleving (maanden)
70,6
30,1
(95% CI)
(49,0 n.v.t.)
(20,9 51,5)
risicoratio
0,70
(95% CI)
(0,54 0,90)
*p-waarde
0,0058
Mediaan PFS (maanden)
35,5
13,1
(95% CI)
(19,3 n.v.t.)
(10,2-17,4)
risicoratio
0,71
(95% CI)
(0,56 0,90)
**p-waarde
0,004
Beste totale respons (CR + PR) op
71,8
64,2
chemotherapie (%)
(65,8 77,2)
(57,9 70,2)
(95% CI)
***p-waarde
0,070
Beste totale respons (CR + PR) op
76,5
71,5
studiebehandeling [chemotherapie +/-
(70,8 81,5)
(65,5 77,1)
chemoradiotherapie] (%)
geregistreerd
(95% CI)
***p-waarde
0,209
Een risicoratio van minder dan 1 duidt op voordeel van docetaxel + cisplatin + fluorouracil
* Onaangepaste logrank test
** Onaangepaste logrank test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen
langer
*** 2-test, niet aangepast voor meerdere vergelijkingen
N.v.t. = niet van toepassing
Pediatrische patiënten
niet
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met het docetaxel bevattende referentieproduct in alle subgroepen van
pediatrische patiënten met borstkanker, niet-kleincellige longkanker, prostaatkanker, adenocarcinoom
van de maag en hoofd-halskanker, uitgezonderd type II en III minder gedifferentieerde nasofaryngeale
carcinomen (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel zijn onderzocht in fase I studies bij
kankerpatiënten na toediening van 20-115 mg/m2. Het kinetisch profiel van docetaxel is
Geneesmiddel
dosisonafhankelijk en consistent met een drie-compartimentenmodel met halfwaardetijden voor de -,
ß- en -fasen van 4 minuten, 36 minuten respectievelijk 11,1 uur. De late fase wordt gedeeltelijk
veroorzaakt door een relatief langzame efflux van docetaxel uit het perifere compartiment.
Distributie
Na toediening van een dosis van 100 mg/m2 als een 1-uurs infuus werd een gemiddelde
piekplasmaconcentratie van 3,7 g/ml bereikt met een corresponderende AUC van 4,6 uur.g/ml.
Gemiddelde waarden voor de totale klaring en het steady-state verdelingsvolume waren 21 l/uur/m2
respectievelijk 113 l. Interindividuele variatie in de totale klaring was ongeveer 50%. Docetaxel is
voor meer dan 95% gebonden aan plasma-eiwitten.
91
Een studies met C14-docetaxel is bij 3 kankerpatiënten uitgevoerd. Docetaxel werd zowel met de
urine als de feces uitgescheiden na cytochroom P450-gemedieerde oxidatieve metabolisatie van de
tert-butylestergroep. Binnen 7 dagen was ongeveer 6% en 75% van de toegediende radioactiviteit
renaal respectievelijk fecaal uitgescheiden. Ongeveer 80% van de in de feces teruggevonden
radioactiviteit werd gedurende de eerste 48 uur uitgescheiden in de vorm van 1 belangrijke inactieve
metaboliet en 3 minder belangrijke inactieve metabolieten en zeer kleine hoeveelheden in
onveranderde vorm.
Speciale patiëntengroepen
Leeftijd en geslacht
Met 577 patiënten uit de fase II studies is een populatie farmacokinetische analyse uitgevoerd. De
farmacokinetische parameters zoals geschat door het model, komen zeer goed overeen met die uit de
fase I studies. De farmacokinetische eigenschappen van docetaxel werden niet beïnvloed door de
leeftijd of het geslacht van de patiënt.
Leverfunctiestoornissen
Bij een klein aantal patiënten (n=23) met vermoedelijke lichte tot matige leverfunctiestoornissen (ALT
en AST >1.5 maal de ULN in combinatie met alkalische fosfatase >2.5 maal de ULN) was de totale
klaring met gemiddeld 27% verlaagd (zie rubriek 4.2).
Vochtretentie
Docetaxelklaring was niet veranderd bij patiënten met lichte tot matige vochtretentie en er zijn geen
geregistreerd
gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige vochtretentie.
Combinatietherapie
Doxorubicine
langer
Bij gebruik van de combinatie, beïnvloedt docetaxel de klaring van doxorubicine en de plasmaspiegel
van doxorubicinol (een metaboliet van doxorubicine) niet. De farmacokinetiek van docetaxel,
doxorubicine en cyclofosfamide werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening.
niet
Capecitabine
Fase I studies, waarbij het effect van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel en vice versa
werd onderzocht, toonden geen effect aan van capecitabine op de farmacokinetiek van docetaxel
(Cmax en AUC) en geen effect van docetaxel op de farmacokinetiek een relevante
capecitabinemetaboliet van 5'-DFUR.
Cisplatine
De klaring van docetaxel in combinatie met cisplatine was vergelijkbaar met de klaring zoals
waargenomen bij monotherapie. Het farmacokinetisch profiel van cisplatine, toegediend vlak na
docetaxelinfusie is vergelijkbaar met die van cisplatine alleen.
Cisplatine en 5-fluorouracil
De gecombineerde toediening van docetaxel, cisplatine en 5-fluorouracil in 12 patiënten met solide
Geneesmiddel
tumoren had geen invloed op de farmacokinetiek van elk individueel geneesmiddel.
Prednison en dexametason
Het effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel, toegediend met standaard
dexamethason premedicatie is bestudeerd in 42 patiënten.
Prednison
Er werd geen effect van prednison op de farmacokinetiek van docetaxel gezien.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
92
Uit de in-vitro micronucleus- en chromosoomabberatietest in CHO-K1 cellen en uit de in-vivo
micronucleustest bij de muis bleek docetaxel mutageen te zijn. Echter, docetaxel induceerde geen
mutageniteit in de Ames-test of de CHO/HGPRT genmutatietest. Deze resultaten komen overeen met
de farmacologische activiteit van docetaxel.
Bijwerkingen op de testis waargenomen in toxiciteitsstudies bij knaagdieren suggereren dat docetaxel
de vruchtbaarheid bij de man kan verminderen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Concentraat injectieflacon
Polysorbaat 80.
Ethanol, watervrij
Oplosmiddel injectieflacon
Water voor injecties.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
geregistreerd
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder
rubriek 6.6.
6.3 Houdbaarheid
langer
·
18 maanden.
·
Premix-oplossing: de chemische en fysische stabiliteit is aangetoond tijdens bewaring
gedurende 8 uur bij 2°C tot 8
°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C). Uit microbiologisch
oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Indien het niet direct wordt gebruikt, is
niet
de gebruiker/toediener verantwoordelijk voor de gehanteerde gebruikstermijn en condities
voorafgaande aan de toediening, en deze mogen gewoonlijk niet langer zijn dan 24 uur bij 2 tot
8°C, tenzij de verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en goedgekeurde
aseptische omstandigheden.
·
Infuus-oplossing: de chemische en fysische stabiliteit is aangetoond tijdens bewaring gedurende
4 uur bij kamertemperatuur (beneden 25°C). ). Uit microbiologisch oogpunt moet het product
onmiddellijk worden gebruikt. Indien het niet direct wordt gebruikt, is de gebruiker/toediener
verantwoordelijk voor de gehanteerde gebruikstermijn en condities voorafgaande aan de
toediening, en deze mogen gewoonlijk niet langer zijn dan 24 uur bij 2 tot 8°C, tenzij de
verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en goedgekeurde aseptische
omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Geneesmiddel
Bewaren bendedn 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht
Voor de bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Elke doos bevat:
·
één injectieflacon met concentraat en
·
één injectieflacon met oplosmiddel
93
Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml concentraat voor oplossing voor infusie injectieflacon
15 ml heldere glazen type I injectieflacon met een broombutyl rubber stop en een trekdop.
Deze injectieflacon bevat 2,88 ml van een 27,73 mg/ml oplossing van docetaxel in polysorbaat
80 (afvulvolume: 94,4 mg/3,40 ml). Dit afvulvolume is vastgesteld tijdens de ontwikkeling van
docetaxel om te compenseren voor vloeistofverlies als gevolg van schuimen, adhesie aan de
wand van de injectieflacon en "dood-volume" tijdens bereiding van de premix. Deze overmaat
zorgt ervoor dat er een minimaal beschikbaar premix volume van 2 ml is met 10 mg/ml
docetaxel na verdunnen met de volledige inhoud van de bijbehorende injectieflacon met
oplosmiddel voor docetaxel, hetgeen overeenkomt met de gedeclareerde hoeveelheid van
80 mg/2,88 ml per injectieflacon.
Oplosmiddel injectieflacon
15 ml heldere glazen type I injectieflacon met een broombutyl rubber stop en een trekdop.
Het oplosmiddel voor de injectieflacon bevat 5,12 ml water voor injecties (afvulvolume:
6,29 ml). De toevoeging van de gehele inhoud van de injectieflacon met oplosmiddel aan de
inhoud van Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml concentraat voor oplossing voor infusie levert een
premix concentratie van 10 mg/ml docetaxel.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Docetaxel Teva is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient
geregistreerd
voorzichtigheid te worden betracht wanneer Docetaxel Teva-oplossingen worden gehanteerd en
bereid. Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien Docetaxel Teva-concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met de huid
mochten komen, was deze dan onmiddellijk en grondig met zeep en water. Indien Docetaxel Teva-
langer
concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met slijmvliezen mochten komen, was
deze dan onmiddellijk en grondig met water.
Bereiding voor de intraveneuze toediening niet
a)
Bereiding van de Docetaxel Teva-premix-oplossing (10 mg docetaxel/ml)
Indien de injectieflacons in de koelkast worden bewaard, laat dan het benodigde aantal doosjes
Docetaxel Teva gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur (beneden 25°C) staan.
Gebruik een injectiespuit waarop een naald geplaatst is en zuig de volledige hoeveelheid oplosmiddel
voor Docetaxel Teva aseptisch op door de injectieflacon gedeeltelijk te keren.
Injecteer de volledige inhoud van de injectiespuit in de corresponderende Docetaxel Teva-
injectieflacon.
Verwijder de injectiespuit en -naald en zwenk de injectieflacon met de hand gedurende 45 seconden.
Geneesmiddel
Niet schudden
Laat de injectieflacon met premix-oplossing gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur (beneden
25°C) staan en controleer vervolgens of de oplossing helder en homogeen is (schuimvorming is
normaal, zelfs na 5 minuten, vanwege de aanwezigheid van polysorbaat 80 in de formulering).
De premix-oplossing bevat 10 mg/ml docetaxel en dient onmiddellijk na de bereiding te worden
gebruikt; de chemische en fysische stabiliteit van de premix-oplossing is echter aangetoond tijdens
bewaring gedurende 8 uur bij 2°C tot 8
°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
b)
Bereiding van de infusievloeistof
94
Meer dan 1 injectieflacon met premix-oplossing kan nodig zijn om de vereiste dosis voor de patiënt te
verkrijgen. Gebruik, op basis van de vereiste dosis voor de patiënt uitgedrukt in milligram,
gegradueerde injectiespuiten om het overeenkomstige volume aan premix-oplossing die 10 mg/ml
docetaxel bevat uit het benodigde aantal injectieflacons met premix-oplossing aseptisch op te zuigen.
Bijvoorbeeld, een dosis van 140 mg docetaxel zou 14 ml docetaxel premix-oplossing vereisen.
Injecteer het benodigde volume aan premix-oplossing in een niet/PVC infusiezak of - fles met 250 ml
infusievloeistof die een 5% glucose oplossing of 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride oplossing voor
infusie bevat.
Wanneer een dosis hoger dan 200 mg docetaxel toegediend moet worden, gebruik dan een groter
volume aan infusievloeistof, zodat een concentratie van 0,74 mg/ml docetaxel niet wordt
overschreden.
Meng de inhoud van de infusiezak of -fles met infusievloeistof door de zak handmatig te keren.
De Docetaxel Teva-infusievloeistof moet binnen 4 uur worden gebruikt en moet aseptisch worden
toegediend als een 1-uurs infuus bij kamertemperatuur (beneden 25°C) en normaal licht.
Zoals met alle parenterale producten moet de Docetaxel Teva-premix-oplossing en infusievloeistof
vóór gebruik visueel worden gecontroleerd, oplossingen met een precipitaat mogen niet worden
gebruikt.
geregistreerd
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
langer
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
niet
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/09/611/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:26 januari 2010
Datum van hernieuwing van de vergunning: 14 juli 2014
Geneesmiddel
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
95
BIJLAGE II
geregistreerd
A. FABRIKANT(EN)
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN
TEN AANZIEN VAN DE
AFLEVERING EN HET GEBRUIK
langer
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
niet
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Geneesmiddel
96
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Pharmachemie B.V.
Swensweg 5
Postbus 552
2003RN Haarlem
Nederland
TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company
Táncsics Mihály út 82
H-2100 Gödöll
Hongarije
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende partij te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN
HET GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
geregistreerd
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
langer
·
Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR's)
De vergunninghouder dient voor dit geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen in, overeenkomstig
de vereisten zoals uiteengezet in de lijst van uniale referentiedata en indieningsfrequenties voor
niet
periodieke veiligheidsverslagen (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107 quater, onder punt
7 van Richtlijn 2001/83/EG. Deze lijst is gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP - risicobeheerplan)
Niet van toepassing.
·
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
Geneesmiddel
Niet van toepassing.
97
BIJLAGE III
geregistreerd
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
langer
niet
Geneesmiddel
98
A. ETIKETTERING
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
99
DOOS 20 mg/0,72 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml, concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
docetaxel
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke injectieflacon Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml concentraat bevat 20 mg docetaxel. Elke ml
concentraat bevat 27,73 mg docetaxel.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Injectieflacon met docetaxel concentraat:
polysorbaat 80, watervrij ethanol (zie bijsluiter voor meer informatie).
Injectieflacon met oplosmiddel:
geregistreerd
water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
langer
Concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie.
Elke doos bevat:
·
één injectieflacon met 0,72 ml concentraat (20 mg docetaxel),
·
één injectieflacon met 1,28 ml oplosmiddel (water voor injecties).
niet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
LET OP: Moet verdund worden met de volledige inhoud van de injectieflacon oplosmiddel.
De reeds gemengde oplossing moet voor toediening verder worden verdund met infuusoplossing.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Geneesmiddel
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH.
Moet worden toegediend onder de supervisie van een arts met ervaring in het gebruik van cytotoxische
stoffen.
100
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden25°C
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Injectieflacons voor eenmalig gebruik
Vernietig ongebruikte inhoud op gepaste wijze
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
geregistreerd
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederland
langer
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
niet
EU/1/09/611/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
Geneesmiddel
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering is geaccepteerd.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
101
PC: {nummer}
SN: {nummer}
NN: {nummer}
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
102
WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon concentraat 20 mg/0,72 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml, concentraat voor oplossing voor infusie
docetaxel
Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
geregistreerd
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,72 ml (afvulvolume 0,88 ml)
langer
6.
OVERIGE
niet
Geneesmiddel
103
WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon oplosmiddel voor 20 mg/0,72 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Oplosmiddel voor Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
geregistreerd
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
water voor injecties
1,28 ml (afvulvolume 1,71 ml)
langer
6.
OVERIGE
niet
Geneesmiddel
104
DOOS 80 mg/2,88 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml, concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
docetaxel
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke injectieflacon Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml concentraat bevat 80 mg docetaxel. Elke ml
concentraat bevat 27,73 mg docetaxel.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Injectieflacon met docetaxel concentraat:
polysorbaat 80, watervrij ethanol (zie bijsluiter voor meer informatie).
Injectieflacon met oplosmiddel:
geregistreerd
water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
langer
Concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie.
Elke doos bevat:
·
één injectieflacon (2,88 ml) met concentraat (80 mg docetaxel),
·
één injectieflacon (5,12 ml) met oplosmiddel (water voor injecties).
niet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik.
LET OP: Moet verdund worden met de volledige inhoud van de injectieflacon oplosmiddel.
De reeds gemengde oplossing moet voor toediening verder worden verdund met infuusoplossing.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
Geneesmiddel
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH.
Moet worden toegediend onder de supervisie van een arts met ervaring in het gebruik van cytotoxische
stoffen.
105
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden25°C
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Injectieflacons voor eenmalig gebruik
Vernietig ongebruikte inhoud op gepaste wijze
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
geregistreerd
HANDEL BRENGEN
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
langer
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
niet
EU/1/09/611/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
Geneesmiddel
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering is geaccepteerd.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
106
PC: {nummer}
SN: {nummer}
NN: {nummer}
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
107
WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon concentraat 80 mg/2,88 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml, concentraat voor oplossing voor infusie
docetaxel
Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
geregistreerd
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
langer
2,88 ml (afvulvolume 3,40 ml)
niet
6.
OVERIGE
Geneesmiddel
108
WORDEN VERMELD
Etiket injectieflacon oplosmiddel voor 80 mg/2,88 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Oplosmiddel voor Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
geregistreerd
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
water voor injecties
5,12 ml (afvulvolume 6,29 ml)
langer
6.
OVERIGE
niet
Geneesmiddel
109
B. BIJSLUITER
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
110
Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml, concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
docetaxel
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Docetaxel Teva en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Docetaxel Teva en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De naam van dit geneesmiddel is Docetaxel Teva. Docetaxel is een stof die wordt verkregen uit de
geregistreerd
naalden van de taxusboom.
Docetaxel behoort tot de groep van middelen tegen kanker genaamd taxoïden.
Docetaxel Teva is voorgeschreven door uw arts voor de behandeling van borstkanker of speciale
vormen van longkanker (niet-kleincellige longkanker), prostaatkanker, maagkanker of hoofd-
langer
halskanker:
-
Voor de behandeling van gevorderde borstkanker kan Docetaxel Teva hetzij alleen, of in
combinatie met doxorubicine, of trastuzumab of capecitabine worden toegediend.
-
Voor de behandeling van vroege borstkanker waarbij wel of geen lymfeklieren betrokken zijn,
niet
kan Docetaxel Teva gebruikt worden in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide.
-
Voor de behandeling van longkanker kan Docetaxel Teva hetzij alleen, of in combinatie met
cisplatine worden toegediend.
-
Voor de behandeling van prostaatkanker wordt Docetaxel Teva toegediend in combinatie met
prednison of prednisolon.
-
Voor de behandeling van uitgezaaide maagkanker wordt Docetaxel Teva toegediend in
combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil.
-
Voor de behandeling van hoofdhalskanker wordt Docetaxel Teva toegediend in combinatie met
cisplatine en 5-fluorouracil.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Geneesmiddel
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- Het aantal witte bloedcellen is te laag.
- U heeft een ernstige leverziekte.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Voorafgaand aan elke behandeling met Docetaxel Teva zullen bloedmonsters worden afgenomen om
te controleren of u voldoende bloedcellen en voldoende leverfunctie heeft om Docetaxel Teva te
krijgen. U kunt last krijgen van koorts of infecties in geval van stoornissen van de witte bloedcellen.
111
gevoelige buik, diarree, bloed uit de anus, bloed in uw ontlasting of koorts heeft. Deze symptomen
kunnen de eerste tekenen zijn van ernstige vergiftiging in uw maagdarmstelsel, wat dodelijke gevolgen
kan hebben. Uw arts dient deze direct te behandelen.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u gezichtsproblemen heeft. In geval
van gezichtsproblemen, in het bijzonder bij wazig zien, moeten uw ogen en gezichtsvermogen
onmiddellijk onderzocht worden.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u een allergische reactie heeft
ondervonden op een eerdere behandeling met paclitaxel.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u hartproblemen heeft.
Als u plots problemen met uw longen krijgt of een verergering van bestaande longproblemen (koorts,
kortademigheid of hoest), vertel dat dan onmiddellijk aan uw arts, ziekenhuisapotheker of
verpleegkundige. Uw arts kan uw behandeling meteen stopzetten.
U zal worden gevraagd om premedicatie bestaande uit een oraal corticosteroïd zoals dexamethason in
te nemen één dag voor de toediening van Docetaxel Teva en gedurende de een of twee volgende dagen
na de toediening, zodat sommige ongewenste effecten die na de infusie van Docetaxel Teva kunnen
optreden, met name allergische reacties en vochtstuwing (zwelling van de handen, voeten, benen of
gewichtstoename) worden geminimaliseerd.
geregistreerd
Gedurende de behandeling kunt u andere geneesmiddelen voorgeschreven krijgen om het aantal
bloedcellen op peil te houden.
Ernstige huidproblemen, zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse
(TEN) en acute veralgemeende eczemateuze pustula (acute generalized exanthematous pustulosis,
langer
AGEP) werden gemeld bij Docetaxel Teva:
-
Verschijnselen van SJS/TEN kunnen blaarvorming, vervelling of bloeding waar dan ook op uw
huid zijn (waaronder uw lippen, ogen, mond, neus, geslachtsdelen, handen of voeten), met of
zonder huiduitslag. U kunt tegelijkertijd ook gr
niet iepachtige verschijnselen krijgen, zoals koorts,
rillingen of pijnlijke spieren.
-
Verschijnselen van AGEP zijn mogelijk een rode, schilferige uitgebreide huiduitslag met bultjes
onder de opgezwollen huid (waaronder uw huidplooien, romp en bovenste ledematen), evenals
blaren die gepaard gaan met koorts.
Als u ernstige huidreacties of een van de hierboven vermelde reacties krijgt, neem dan onmiddellijk
contact op met uw arts of zorgverlener.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u nierproblemen of een hoog gehalte
urinezuur in uw bloed heeft voordat u start met het gebruik van Docetaxel Teva.
Docetaxel Teva bevat alcohol. Raadpleeg uw arts of u lijdt aan alcoholisme. Zie ook hieronder de
rubriek 'Docetaxel Teva bevat ethanol (alcohol)'.
Geneesmiddel
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Docetaxel Teva nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
Docetaxel Teva of andere geneesmiddelen kunnen namelijk niet meer de juiste werking hebben en u
kunt eerder een bijwerking krijgen.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan de werking van andere geneesmiddelen veranderen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
112
is voorgeschreven.
U mag niet zwanger worden tijdens de behandeling met dit geneesmiddel en u moet effectieve
voorbehoedsmaatregelen nemen tijdens de behandeling, omdat Docetaxel Teva schadelijk kan zijn
voor het ongeboren kind. Indien u zwanger raakt tijdens uw behandeling, moet u direct uw arts
informeren.
U mag geen borstvoeding geven terwijl u met Docetaxel Teva wordt behandeld.
Als u een man bent die met Docetaxel Teva behandeld wordt, wordt u geadviseerd om geen kind te
verwekken tot en met 6 maanden na de behandeling en om advies in te winnen over het bewaren van
sperma vóór de behandeling, omdat docetaxel de vruchtbaarheid van de man kan aantasten.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan uw vermogen om een voertuig te besturen of een
machine te bedienen verminderen. U kunt bijwerkingen van dit geneesmiddel ervaren die van invloed
kunnen zijn op uw rijvaardigheid en uw vermogen om werktuigen te gebruiken of machines te
bedienen (zie rubriek 4 Mogelijke bijwerkingen). Als dit gebeurt, ga dan niet rijden, gebruik geen
werktuigen en bedien geen machines zonder eerst te overleggen met uw arts, verpleegkundige of
ziekenhuisapotheker.
Docetaxel Teva bevat ethanol (alcohol)
Dit geneesmiddel bevat 181 mg alcohol (watervrij ethanol) per injectieflacon (25,1% w/w).
geregistreerd
De hoeveelheid per injectieflacon in dit middel komt overeen met 4,6 ml bier of 1,9 ml wijn.
Het is onwaarschijnlijk dat de hoeveelheid alcohol in dit middel invloed heeft op volwassenen en
jongeren. Kinderen merken waarschijnlijk niets van de alcohol in dit middel, maar jonge kinderen
zouden misschien slaperig kunnen worden.
De alcohol in dit middel kan invloed hebben op hoe andere middelen werken. Vertel het aan uw arts of
langer
apotheker als u ook andere middelen gebruikt.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Ben u verslaafd aan alcohol? Vertel het aan uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
niet
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan effecten hebben op het centrale zenuwstelsel (het deel
van het zenuwstelsel dat de hersenen en het ruggenmerg omvat).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Docetaxel Teva zal aan u worden toegediend door een professionele zorgverlener.
Gebruikelijke dosering
De dosering zal afhangen van uw gewicht en uw algemene conditie. Uw arts zal uw
lichaamsoppervlakte in vierkante meters (m2) en de dosis vaststellen die u moet ontvangen.
Geneesmiddel
Wijze van toediening
Docetaxel Teva zal via een infuus in één van uw aderen worden toegediend (intraveneus gebruik). De
infusie zal ongeveer één uur duren en in het ziekenhuis worden gegeven.
Frequentie van toediening
Gewoonlijk zal u elke 3 weken een infuus krijgen.
Uw arts kan de hoogte en de frequentie van de dosering aanpassen afhankelijk van uw bloedtesten, uw
algehele gezondheidsconditie en uw respons op Docetaxel Teva. Informeer uw dokter in het bijzonder
113
geef hem/haar de resultaten van uw bloedtesten. Dergelijke informatie zal hem/haar in staat stellen om
te beslissen of dosisverlaging nodig is. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel,
vraag dan uw arts of ziekenhuisapotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals alle andere geneesmiddelen kan dit geneesmiddel bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet
iedereen deze bijwerkingen krijgt.
Uw arts zal deze met u bespreken en zal de mogelijke voor- en nadelen van uw behandeling uitleggen.
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen van Docetaxel Teva, alleen toegediend zijn: verlaging
van het aantal rode bloedcellen of witte bloedcellen, haaruitval, misselijkheid, braken, zweren in de
mond, diarree en vermoeidheid.
Indien u Docetaxel Teva in combinatie met andere chemotherapeutische middelen krijgt, kan de ernst
van de bijwerkingen verhoogd zijn.
Tijdens de infusie in het ziekenhuis kunnen de volgende allergische reacties optreden (
bij meer dan 1
op de 10 personen):
·
blozen, huidreacties, jeuk
·
beklemmend gevoel op de borst, moeite met ademhalen
geregistreerd
·
koorts of rillingen
·
rugpijn
·
lage bloeddruk.
Ernstigere reacties kunnen voorkomen.
Als u een allergische reactie heeft gehad op paclitaxel, kunt u ook een allergische reactie krijgen op
langer
docetaxel, en deze kan heftiger zijn.
Het ziekenhuispersoneel zal uw conditie nauwkeurig controleren tijdens de behandeling. Waarschuw
hen onmiddellijk wanneer één van deze klachten optreden.
niet
Tussen Docetaxel Teva-infusies kunnen de volgende bijwerkingen voorkomen en kan de frequentie
variëren bij gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen:
Zeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 personen)
·
infecties, verlaging van het aantal rode bloedcellen (anemie) of witte bloedcellen (die belangrijk
zijn bij het gevecht tegen infecties) en bloedplaatjes
·
koorts: indien u verhoging waarneemt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts
·
allergische reacties, zoals hierboven beschreven
·
verlies van eetlust (anorexia)
·
slapeloosheid
·
een doof gevoel of gevoel van speldenprikken in de gewrichten of spieren
·
hoofdpijn
Geneesmiddel
·
veranderde smaak
·
oogontsteking of verhoogde traanafscheiding
·
zwelling veroorzaakt door verstoorde afvoer van lymfevocht
·
kortademigheid
·
afscheiding uit de neus; keel- en neusontsteking; hoesten
·
neusbloedingen
·
blaasjes in de mond
·
maagklachten, inclusief, misselijkheid, braken, diarree en constipatie
·
buikpijn
·
spijsverteringsstoornissen
114
haarverlies: in de meeste gevallen keert de normale haargroei terug. In sommige gevallen is
permanente haaruitval waargenomen (frequentie niet bekend)
·
roodheid en zwelling van de handpalmen of voetzolen waardoor uw huid kan vervellen (dit kan
ook optreden op de armen, het gezicht of het lichaam)
·
verandering van de kleur van uw nagels die vervolgens kunnen loslaten
·
spierpijn, rugpijn of botpijn
·
verandering of wegblijven van de menstruatieperiode
·
zwelling van de handen, voeten, benen
·
vermoeidheid of griepachtige verschijnselen
·
gewichtstoename of -verlies
·
infectie van de bovenste luchtwegen.
Vaak (bij minder dan 1 op de 10 personen)
·
schimmelinfectie in de mond
·
uitdroging
·
duizeligheid
·
veranderd gehoorvermogen
·
afname van de bloeddruk; onregelmatige of snelle hartslag
·
hartfalen
·
slokdarmontsteking
·
droge mond
·
slikproblemen of pijn bij slikken
·
bloedingen
·
verhoogde leverenzymen (daarom wordt uw bloed regelmatig getest)
geregistreerd
·
verhoogde bloedsuikerspiegel (diabetes)
·
afname van kalium, calcium en/of fosfaat in uw bloed.
Soms (bij minder dan 1 op de 100 personen)
·
flauwvallen
langer
·
huidreacties flebitis (ontsteking van de aderen) of zwelling op de injectieplaats
·
bloedstolsels
·
acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom (soorten bloedkanker) kunnen
optreden bij patiënten die met docetaxel worden behandeld samen met bepaalde andere
niet
antikankerbehandelingen.
Zelden (bij minder dan 1 op de 1000 personen)
·
ontsteking van de dikke darm, ontsteking van de dunne darm, wat fatale gevolgen kan hebben
(frequentie niet bekend); perforatie van de darm.
Frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
·
interstitiële longziekte (ontsteking van de longen, wat hoest en ademhalingsmoeilijkheden
veroorzaakt. Ontsteking van de longen kan ook optreden wanneer docetaxel gelijktijdig met
radiotherapie wordt gebruikt.)
·
pneumonie (infectie van de longen)
·
longfibrose (littekenvorming en verdikking in de longen met kortademigheid)
·
wazig zien door zwelling van het netvlies in het oog (cystoïd macula-oedeem)
Geneesmiddel
·
vermindering van het natrium en/of magnesium in uw bloed (elektrolytenstoornissen)
·
ventriculaire aritmie of ventriculaire tachycardie (die tot uiting komt als onregelmatige en/of
snelle hartslag, ernstige kortademigheid, duizeligheid, en/of flauwte). Sommige van deze
symptomen kunnen ernstig zijn. Als dit bij u gebeurt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
·
injectieplaatsreacties op de plek van een eerdere reactie
·
non-Hodgkin-lymfoom (een kanker die het immuunsysteem beïnvloedt) en andere kankers
kunnen optreden bij patiënten die met docetaxel worden behandeld samen met bepaalde andere
antikankerbehandelingen.
·
Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) (blaarvorming,
vervelling of bloeding waar dan ook op uw huid [waaronder uw lippen, ogen, mond, neus,
115
griepachtige verschijnselen krijgen, zoals koorts, rillingen of pijnlijke spieren).
·
Acute veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) (rode, schilferige uitgebreide huiduitslag
met bultjes onder de gezwollen huid [waaronder uw huidplooien, romp en bovenste ledematen],
evenals blaren die gepaard gaan met koorts).
·
tumorlysissyndroom is een ernstige aandoening die zich kenmerkt door afwijkende bloedtesten,
zoals een toename van urinezuur, kalium, fosfor en een afname van calcium. Het leidt tot
klachten zoals plotselinge aanvallen van epilepsie (toevallen), nierfalen (verminderde
hoeveelheid of donkere urine) en hartritmestoornis. Treedt dit op, vertel het dan onmiddellijk
aan uw arts.
·
myositis (ontsteking van de spieren -warm, rood en gezwollen- wat leidt tot spierpijn en
spierzwakte).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: www.lareb.nl. Door
bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit
geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
geregistreerd
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en injectieflacons
na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
langer
Bewaren bebeden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
niet
De voorgemengde oplossing dient direct na bereiding gebruikt te worden. Echter de chemische en
fysische stabiliteit van de voorgemengde oplossing is aangetoond gedurende 8 uur bij 2°C tot 8
°C of
bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
De oplossing voor infusie dient te worden gebruikt binnen 4 uur bij kamertemperatuur (beneden
25°C).
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwaterl. Vraag uw apotheker wat u met
medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming
van het milieu.
Geneesmiddel
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat bevat de injectieflacon Docetaxel Teva concentraat
-
Het actieve bestanddeel is docetaxel. Elke injectieflacon Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml
concentraat bevat 20 mg docetaxel. Elke ml concentraat bevat 27,73 mg docetaxel.
-
De andere bestanddelen zijn polysorbaat 80 en 25,1% (g/g) watervrij ethanol (zie rubriek 2).
Wat bevat de injectieflacon oplosmiddel
Water voor injecties.
116
Docetaxel Teva
concentraat voor oplossing voor infusie is een heldere, visceuze, geel tot bruingele
oplossing.
Elke verpakking bevat:
· eén 6 ml heldere glazen injectieflacon met een trekdop, met 0,72 ml concentraat en
· eén 6 ml heldere glazen injectieflacon met een trekdop, met 1,28 ml oplosmiddel.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederland
Fabrikant
Pharmachemie B.V.
Swensweg 5
Postbus 552
2003 RN Haarlem
Nederland
TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company
Táncsics Mihály út 82
geregistreerd
H-2100 Gödöll,
Hongarije
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
langer
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
UAB Teva Baltics
Tel/Tél: +32 3 820 73 73
Tel: +370 5 266 02 03
niet
Luxembourg/Luxemburg
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
Te.: +359 2 489 95 85
Tél: +32 3 820 73 73
Ceská republika
Magyarország
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +420 251 007 111
Tel.: +36 1 288 64 00
Danmark
Malta
Teva Denmark A/S
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tlf: +45 44 98 55 11
L-Irlanda
Geneesmiddel el: +353 19127700
Deutschland
Nederland
Teva GmbH
Teva Nederland B.V.
Tel: +49 731 402 08
Tel: +31 800 0228 400
Eesti
Norge
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Teva Norway AS
Tel: +372 661 0801
Tlf: +47 66 77 55 90
117
Österreich
Specifar A.B.E.E.
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
: +30 211 880 5000
Tel: +43 1 97007 0
España
Polska
Teva Pharma, S.L.U.
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 387 32 80
Tel.: +48 22 345 93 00
France
Portugal
Teva Santé
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda
Tél: +33 1 55 91 78 00
Tel: +351 21 476 75 50
Hrvatska
România
Pliva Hrvatska d.o.o
Teva Pharmaceuticals S.R.L
Tel: + 385 1 37 20 000
Tel: +40 21 230 65 24
Ireland
Slovenija
Teva Pharmaceuticals Ireland
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +353 19127700
Tel: +386 1 58 90 390
Ísland
Slovenská republika
Teva Finland Oy
Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +358 20 180 5900
Tel: +421 2 5726 7911
geregistreerd
Italia
Suomi/Finland
Teva Italia S.r.l.
Teva Finland Oy
Tel: +39 0289 17981
Puh/Tel: +358 20 180 5900
Sverige
langer
Specifar A.B.E.E.
Teva Sweden AB
Tel: +46 42 12 11 00
: +30 211 880 5000
niet
Latvija
United Kingdom
UAB Teva Baltics filile Latvij
Teva UK Limited
Tel: +371 67 323 666
Tel: +44 1977 628 500
Deze bijsluiter is voor de laatste keer herzien in MM/YYYY.
Andere informatiebronnen
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
Geneesmiddelen Bureau http://www.ema.europa.eu/.
Geneesmiddel
118
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg:
INSTRUCTIE VOOR DE BEREIDING VAN DOCETAXEL TEVA 20 mg/0,72 ml
CONCENTRAAT EN OPLOSMIDDEL VOOR OPLOSSING VOOR INFUSIE
__________________________________________________________________________
Het is belangrijk dat u deze instructie volledig leest voordat u de Docetaxel Teva premix-oplossing of
de Docetaxel Teva infusievloeistof bereidt.
1.
SAMENSTELLING
Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml concentraat voor oplossing voor infusie is een heldere, visceuze, gele
tot geelbruine oplossing van 27,73 mg/ml docetaxel in polysorbaat 80. Docetaxel Teva oplosmiddel is
water voor injecties.
2. PRESENTATIE
Docetaxel Teva is verkrijgbaar in injectieflacons voor eenmalig gebruik.
Een verpakking bevat één injectieflacon Docetaxel Teva (20 mg/0,72 ml) en een bijbehorende
injectieflacon met oplosmiddel voor Docetaxel Teva.
geregistreerd
Injectieflacons Docetaxel Teva dienen bewaard te worden beneden 25°C en beschermd tegen licht.
Docetaxel Teva dient niet gebruikt te worden na de houdbaarheidsdatum, zoals aangegeven op de doos
en injectieflacons.
2.1 Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml injectieflacon:
langer
·
De Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml injectieflacon is een 6 ml heldere glazen injectieflacon met
een trekdop.
·
De Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml injectieflacon bevat een oplossing van docetaxel in
niet
polysorbaat 80 met een concentratie van 27,73 mg/ml.
·
Elke injectieflacon 20 mg/0,72 ml van een 27,73 mg/ml oplossing van docetaxel in polysorbaat
80 (afvulvolume: 24,4 mg/0,88 ml). Dit afvulvolume is vastgesteld tijdens de ontwikkeling van
docetaxel om te compenseren voor vloeistofverlies als gevolg van schuimen, adhesie aan de
wand van de injectieflacon en "dood-volume" tijdens bereiding van de premix (zie rubriek 4).
Deze overmaat zorgt ervoor dat er een minimaal beschikbaar premix volume van 2 ml is met
10 mg/ml docetaxel (20 mg per injectieflacon), na verdunnen met de volledige inhoud van de
bijbehorende injectieflacon met oplosmiddel voor docetaxel, hetgeen overeenkomt met de
gedeclareerde hoeveelheid van 20 mg/0,72 ml per injectieflacon.
2.2 Oplosmiddel voor Docetaxel Teva 20 mg/0,72ml injectieflacon:
Geneesmiddel
·
Het oplosmiddel voor Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml injectieflacon is een 6 ml heldere glazen
injectieflacon met een broombutyl rubber stop en een trekdop.
·
De samenstelling van het oplosmiddel voor Docetaxel Teva is water voor injecties.
·
Elke injectieflacon met oplosmiddel bevat 1,28 ml water voor injecties (afvulvolume: 1,71 ml).
De toevoeging van de volledige inhoud van de injectieflacon met oplosmiddel aan de inhoud
van de injectieflacon Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml concentraat voor oplossing voor infusie
levert een premix concentratie van 10 mg/ml docetaxel.
119
AANBEVELINGEN VOOR VEILIG GEBRUIK
Docetaxel Teva is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient
voorzichtigheid te worden betracht wanneer Docetaxel Teva oplossingen worden gehanteerd en
bereid. Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien Docetaxel Teva concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met de huid
mochten komen, was dan onmiddellijk en grondig met zeep en water. Indien Docetaxel Teva
concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met slijmvliezen mochten komen, was dan
onmiddellijk en grondig met water.
4.
BEREIDING TEN BEHOEVE VAN INTRAVENEUZE TOEDIENING
4.1 Bereiding van de Docetaxel Teva premix-oplossing (10 mg docetaxel/ml)
4.1.1 Indien de injectieflacons in de koelkast worden bewaard, laat dan het benodigde aantal
doosjes Docetaxel Teva gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur (beneden 25°C) staan.
4.1.2 Zuig de volledige inhoud van de injectieflacon Oplosmiddel voor Docetaxel Teva aseptisch op
in een injectiespuit waarop een naald is geplaatst, door de injectieflacon schuin te houden.
4.1.3 Injecteer de volledige inhoud van de injectiespuit in de corresponderende Docetaxel Teva
injectieflacon.
geregistreerd
4.1.4 Verwijder de injectiespuit en -naald en zwenk de injectieflacon met de hand gedurende 45
seconden. Niet schudden.
4.1.5 Laat de injectieflacon met premix-oplossing gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur staan
langer
en controleer vervolgens of de oplossing helder en homogeen is (schuimvorming is normaal,
zelfs na 5 minuten, vanwege de aanwezigheid van polysorbaat 80 in de formulering).
De premix-oplossing bevat 10 mg/ml docetaxel en dient onmiddellijk na de bereiding te worden
niet
gebruikt; de chemische en fysische stabiliteit van de premix-oplossing is echter aangetoond
tijdens bewaring gedurende 8 uur bij +2°C tot +8°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
4.2 Bereiding van de infusievloeistof
4.2.1 Meer dan 1 injectieflacon met premix-oplossing kan nodig zijn om de vereiste dosis voor de
patiënt te verkrijgen. Gebruik, op basis van de vereiste dosis voor de patiënt uitgedrukt in
milligram, gegradueerde injectiespuiten om het overeenkomstige volume aan premix-oplossing
(10 mg/ml docetaxel) uit het benodigde aantal injectieflacons met premix-oplossing aseptisch
op te zuigen. Bijvoorbeeld, een dosis van 140 mg docetaxel zou 14 ml docetaxel premix-
oplossing vereisen.
4.2.2 Injecteer het benodigde volume aan premix-oplossing in een niet-PVC infusiezak of -fles met
Geneesmiddel
250 ml infusievloeistof die een 5% glucose-oplossing of 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride
oplossing voor infusie bevat. Wanneer een dosis hoger dan 200 mg docetaxel toegediend moet
worden, gebruik dan een groter volume aan infusievloeistof, zodat een concentratie van
0,74 mg/ml docetaxel niet wordt overschreden.
4.2.3 Meng de inhoud van de infusiezak of -fles met infusievloeistof door de zak of fles handmatig te
keren.
4.2.4 De Docetaxel Teva-infusievloeistof moet binnen 4 uur worden gebruikt en moet aseptisch
worden toegediend als een 1-uurs infuus bij kamertemperatuur (beneden 25°C) en normaal licht.
120
infusievloeistof vóór gebruik visueel worden gecontroleerd. Oplossingen met een precipitaat
mogen niet worden gebruikt.
5.
AFVAL
Alle materialen die bij de verdunning en toediening zijn gebruikt, dienen volgens
standaardvoorschriften vernietigd te worden. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via
het afvalwaterl. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze
maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
121
Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml, concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie
docetaxel
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Docetaxel Teva en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Docetaxel Teva en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
De naam van dit geneesmiddel is Docetaxel Teva. Docetaxel is een stof die wordt verkregen uit de
geregistreerd
naalden van de taxusboom.
Docetaxel behoort tot de groep van middelen tegen kanker genaamd taxoïden.
Docetaxel Teva is voorgeschreven door uw arts voor de behandeling van borstkanker of speciale
vormen van longkanker (niet-kleincellig longkanker), prostaatkanker, maagkanker of hoofd-
langer
halskanker:
-
Voor de behandeling van gevorderd borstkanker kan Docetaxel Teva hetzij alleen, of in
combinatie met doxorubicine, of trastuzumab of capecitabine worden toegediend.
-
Voor de behandeling van vroege borstkanker waarbij wel of geen lymfeklieren betrokken zijn,
niet
kan Docetaxel Teva gebruikt worden in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide.
-
Voor de behandeling van longkanker kan Docetaxel Teva hetzij alleen, of in combinatie met
cisplatine worden toegediend.
-
Voor de behandeling van prostaatkanker wordt Docetaxel Teva toegediend in combinatie met
prednison of prednisolon.
-
Voor de behandeling van uitgezaaide maagkanker wordt Docetaxel Teva toegediend in
combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil.
-
Voor de behandeling van hoofdhalskanker wordt Docetaxel Teva toegediend in combinatie met
cisplatine en 5-fluorouracil.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Geneesmiddel
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- Het aantal witte bloedcellen is te laag.
- U heeft een ernstige leverziekte.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Voorafgaand aan elke behandeling met Docetaxel Teva zullen bloedmonsters worden afgenomen om
te controleren of u voldoende bloedcellen en voldoende leverfunctie heeft om Docetaxel Teva te
krijgen. U kunt last krijgen van koorts of infecties in geval van stoornissen van de witte bloedcellen.
122
gevoelige buik, diarree, bloed uit de anus, bloed in uw ontlasting of koorts heeft. Deze symptomen
kunnen de eerste tekenen zijn van ernstige vergiftiging in uw maagdarmstelsel, wat dodelijke gevolgen
kan hebben. Uw arts dient deze direct te behandelen.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u gezichtsproblemen heeft. In geval
van gezichtsproblemen, in het bijzonder bij wazig zien, moeten uw ogen en gezichtsvermogen
onmiddellijk onderzocht worden.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u een allergische reactie heeft
ondervonden op een eerdere behandeling met paclitaxel.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u hartproblemen heeft.
Als u plots problemen met uw longen krijgt of een verergering van bestaande longproblemen (koorts,
kortademigheid of hoest), vertel dat dan onmiddellijk aan uw arts, ziekenhuisapotheker of
verpleegkundige. Uw arts kan uw behandeling meteen stopzetten.
U zal worden gevraagd om premedicatie bestaande uit een oraal corticosteroïd zoals dexamethason in
te nemen één dag voor de toediening van Docetaxel Teva en gedurende de een of twee volgende dagen
na de toediening, zodat sommige ongewenste effecten die na de infusie van Docetaxel Teva kunnen
optreden, met name allergische reacties en vochtstuwing (zwelling van de handen, voeten, benen of
gewichtstoename) worden geminimaliseerd.
geregistreerd
Gedurende de behandeling kunt u andere geneesmiddelen voorgeschreven krijgen om het aantal
bloedcellen op peil te houden.
Ernstige huidproblemen, zoals Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse
(TEN) en acute veralgemeende eczemateuze pustula (acute generalized exanthematous pustulosis,
langer
AGEP) werden gemeld bij Docetaxel Teva:
-
Verschijnselen van SJS/TEN kunnen blaarvorming, vervelling of bloeding waar dan ook op uw
huid zijn (waaronder uw lippen, ogen, mond, neus, geslachtsdelen, handen of voeten), met of
zonder huiduitslag. U kunt tegelijkertijd ook gr
niet iepachtige verschijnselen krijgen, zoals koorts,
rillingen of pijnlijke spieren.
-
Verschijnselen van AGEP zijn mogelijk een rode, schilferige uitgebreide huiduitslag met bultjes
onder de opgezwollen huid (waaronder uw huidplooien, romp en bovenste ledematen), evenals
blaren die gepaard gaan met koorts.
Als u ernstige huidreacties of een van de hierboven vermelde reacties krijgt, neem dan onmiddellijk
contact op met uw arts of zorgverlener.
Vertel het uw arts, ziekenhuisapotheker of verpleegkundige als u nierproblemen of een hoog gehalte
urinezuur in uw bloed heeft voordat u start met het gebruik van Docetaxel Teva.
Docetaxel Teva bevat alcohol. Raadpleeg uw arts of u lijdt aan alcoholisme. Zie ook hieronder de
rubriek 'Docetaxel Teva bevat ethanol (alcohol)'.
Geneesmiddel
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Docetaxel Teva nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
Docetaxel Teva of andere geneesmiddelen kunnen namelijk niet meer de juiste werking hebben en u
kunt eerder een bijwerking krijgen.
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan de werking van andere geneesmiddelen veranderen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
123
is voorgeschreven.
U mag niet zwanger worden tijdens de behandeling met dit geneesmiddel en u moet effectieve
voorbehoedsmaatregelen nemen tijdens de behandeling, omdat Docetaxel Teva schadelijk kan zijn
voor uw ongeboren kind. Als u zwanger raakt tijdens uw behandeling, moet u dit direct aan uw arts
vertellen.
U mag geen borstvoeding geven terwijl u met Docetaxel Teva wordt behandeld.
Als u een man bent die met Docetaxel Teva behandeld wordt, wordt u geadviseerd om geen kind te
verwekken tot en met 6 maanden na de behandeling en om advies in te winnen over het bewaren van
sperma vóór de behandeling, omdat docetaxel de vruchtbaarheid van de man kan aantasten.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan uw vermogen om een voertuig te besturen of een
machine te bedienen verminderen. U kunt bijwerkingen van dit geneesmiddel ervaren die van invloed
kunnen zijn op uw rijvaardigheid en uw vermogen om werktuigen te gebruiken of machines te
bedienen (zie rubriek 4 Mogelijke bijwerkingen). Als dit gebeurt, ga dan niet rijden, gebruik geen
werktuigen en bedien geen machines zonder eerst te overleggen met uw arts, verpleegkundige of
ziekenhuisapotheker.
Docetaxel Teva bevat ethanol (alcohol)
Dit geneesmiddel bevat 723 mg alcohol (watervrij ethanol) per injectieflacon (25,1% w/w). De
geregistreerd
hoeveelheid per injectieflacon in dit middel komt overeen met 18,3 ml bier of 7,6 ml wijn.
Het is onwaarschijnlijk dat de hoeveelheid alcohol in dit middel invloed heeft op volwassenen en
jongeren. Kinderen merken waarschijnlijk niets van de alcohol in dit middel, maar jonge kinderen
zouden misschien slaperig kunnen worden.
De alcohol in dit middel kan invloed hebben op hoe andere middelen werken. Vertel het aan uw arts of
langer
apotheker als u ook andere middelen gebruikt.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
Ben u verslaafd aan alcohol? Vertel het aan uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
niet
De hoeveelheid alcohol in dit geneesmiddel kan effecten hebben op het centrale zenuwstelsel (het deel
van het zenuwstelsel dat de hersenen en het ruggenmerg omvat).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Docetaxel Teva zal aan u worden toegediend door een professionele zorgverlener.
Gebruikelijke dosering
De dosering zal afhangen van uw gewicht en uw algemene conditie. Uw arts zal uw
lichaamsoppervlakte in vierkante meters (m2) en de dosis vaststellen die u moet ontvangen
Geneesmiddel
Wijze van toediening
Docetaxel Teva zal via een infuus in één van uw aderen worden toegediend (intraveneus gebruik). De
infusie zal ongeveer één uur duren en in het ziekenhuis worden gegeven.
Frequentie van toediening
Gewoonlijk zal u elke 3 weken een infuus krijgen.
Uw arts kan de hoogte en de frequentie van de dosering aanpassen afhankelijk van uw bloedtesten, uw
algehele gezondheidsconditie en uw respons op Docetaxel Teva. Informeer uw dokter in het bijzonder
124
en geef hem/haar de resultaten van uw bloedtesten. Dergelijke informatie zal hem/haar in staat stellen
om te beslissen of dosisverlaging nodig is. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit
geneesmiddel, vraag dan uw arts of ziekenhuisapotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Uw arts zal deze met u bespreken en zal de mogelijke voor- en nadelen van uw behandeling uitleggen.
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen van Docetaxel Teva alleen toegediend zijn: verlaging
van het aantal rode bloedcellen of witte bloedcellen, haaruitval, misselijkheid, braken, zweren in de
mond, diarree en vermoeidheid.
Indien u Docetaxel Teva in combinatie met andere chemotherapeutische middelen krijgt, kan de ernst
van de bijwerkingen verhoogd zijn.
Tijdens de infusie in het ziekenhuis kunnen de volgende allergische reacties optreden (
bij meer dan 1
op de 10 personen):
·
blozen, huidreacties, jeuk
·
beklemmend gevoel op de borst, moeite met ademhalen
geregistreerd
·
koorts of rillingen
·
rugpijn
·
lage bloeddruk.
Ernstigere reacties kunnen voorkomen.
Als u een allergische reactie heeft gehad op paclitaxel, kunt u ook een allergische reactie krijgen op
langer
docetaxel, en deze kan heftiger zijn.
Het ziekenhuispersoneel zal uw conditie nauwkeurig controleren tijdens de behandeling. Waarschuw
hen onmiddellijk wanneer één van deze klachten optreden.
niet
Tussen Docetaxel Teva-infusies in kan het volgende gebeuren en kan de frequentie variëren bij
gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen:
Zeer vaak (bij meer dan 1 op de 10 personen)
·
infecties, verlaging van het aantal rode bloedcellen (anemie) of witte bloedcellen (die belangrijk
zijn bij het gevecht tegen infecties) en bloedplaatjes
·
koorts: indien u verhoging waarneemt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts
·
allergische reacties, zoals hierboven beschreven
·
verlies van eetlust (anorexia)
·
slapeloosheid
·
een doof gevoel of eengevoel van speldenprikken in de gewrichten of spieren
·
hoofdpijn
Geneesmiddel
·
veranderde smaak
·
oogontsteking of verhoogde traanafscheiding
·
zwelling veroorzaakt door verstoorde afvoer van lymfevocht
·
kortademigheid
·
afscheiding uit de neus; keel- en neusontsteking; hoesten
·
neusbloedingen
·
zweren in de mond
·
maagklachten, inclusief, misselijkheid, braken, diarree en constipatie
·
buikpijn
·
spijsverteringsstoornissen
125
haaruitval: in de meeste gevallen keert de normale haargroei terug. In sommige gevallen is
permanente haaruitval waargenomen (frequentie niet bekend)
·
roodheid en zwelling van de handpalmen of voetzolen waardoor uw huid kan vervellen (dit kan
ook optreden op de armen, het gezicht of het lichaam)
·
verandering van de kleur van uw nagels die vervolgens kunnen loslaten
·
spierpijn, rugpijn of botpijn
·
verandering of wegblijven van de menstruatieperiode
·
zwelling van de handen, voeten, benen
·
vermoeidheid of griepachtige verschijnselen
·
gewichtstoename of -verlies
·
infectie van de bovenste luchtwegen.
Vaak (bij minder dan 1 op de 10 personen)
·
schimmelinfectie in de mond
·
uitdroging
·
duizeligheid
·
veranderd gehoorvermogen
·
afname van de bloeddruk; onregelmatige of snelle hartslag
·
hartfalen
·
slokdarmontsteking
·
droge mond
·
moeilijkheden met slikken of pijn bij slikken
·
bloedingen
·
verhoogde leverenzymen (daarom wordt uw bloed regelmatig getest)
geregistreerd
·
verhoogde bloedsuikerspiegel (diabetes)
·
afname van kalium, calcium en/of fosfaat in uw bloed.
Soms (bij minder dan 1 op de 100 personen)
·
flauwvallen
langer
·
huidreacties flebitis (ontsteking van de aderen) of zwelling op de injectieplaats
·
bloedstolsels
·
acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom (soorten bloedkanker) kunnen
optreden bij patiënten die met docetaxel worden behandeld samen met bepaalde andere
niet
antikankerbehandelingen.
Zelden (bij minder dan 1 op de 1000 personen)
·
ontsteking van de dikke darm, ontsteking van de dunne darm, wat fatale gevolgen kan hebben
(frequentie niet bekend); perforatie van de darm.
Frequentie niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
·
interstitiële longziekte (ontsteking van de longen, wat hoest en ademhalingsmoeilijkheden
veroorzaakt. Ontsteking van de longen kan ook optreden wanneer docetaxel gelijktijdig met
radiotherapie wordt gebruikt.)
·
pneumonie (infectie van de longen)
·
longfibrose (littekenvorming en verdikking in de longen met kortademigheid)
·
wazig zien door zwelling van het netvlies in het oog (cystoïd macula-oedeem)
Geneesmiddel
·
vermindering van het natrium en/of magnesium in uw bloed (elektrolytenstoornissen)
·
ventriculaire aritmie of ventriculaire tachycardie (die tot uiting komt als onregelmatige en/of
snelle hartslag, ernstige kortademigheid, duizeligheid, en/of flauwte). Sommige van deze
symptomen kunnen ernstig zijn. Als dit bij u gebeurt, vertel dit dan onmiddellijk aan uw arts.
·
injectieplaatsreacties op de plek van een eerdere reactie
·
non-Hodgkin-lymfoom (een kanker die het immuunsysteem beïnvloedt) en andere kankers
kunnen optreden bij patiënten die met docetaxel worden behandeld samen met bepaalde andere
antikankerbehandelingen.
·
Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) (blaarvorming,
vervelling of bloeding waar dan ook op uw huid [waaronder uw lippen, ogen, mond, neus,
126
griepachtige verschijnselen krijgen, zoals koorts, rillingen of pijnlijke spieren).
·
Acute veralgemeende eczemateuze pustula (AGEP) (rode, schilferige uitgebreide huiduitslag
met bultjes onder de gezwollen huid [waaronder uw huidplooien, romp en bovenste ledematen],
evenals blaren die gepaard gaan met koorts).
·
tumorlysissyndroom is een ernstige aandoening die zich kenmerkt door afwijkende bloedtesten,
zoals een toename van urinezuur, kalium, fosfor en een afname van calcium. Het leidt tot
klachten zoals plotselinge aanvallen van epilepsie (toevallen), nierfalen (verminderde
hoeveelheid of donkere urine) en hartritmestoornis. Treedt dit op, vertel het dan onmiddellijk
aan uw arts.
·
myositis (ontsteking van de spieren -warm, rood en gezwollen- wat leidt tot spierpijn en
spierzwakte).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: www.lareb.nl. Door
bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit
geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
geregistreerd
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de doos en injectieflacons
na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
langer
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
niet
De voorgemengde oplossing dient direct na bereiding gebruikt te worden. Echter de chemische en
fysische stabiliteit van de voorgemengde oplossing is aangetoond gedurende 8 uur bij 2°C tot 8
°C of
bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
De oplossing voor infusie dient te worden gebruikt binnen 4 uur bij kamertemperatuur (beneden
25°C).
Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwaterl. Vraag uw apotheker wat u met
medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming
van het milieu.
Geneesmiddel
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat bevat de injectieflacon Docetaxel Teva concentraat
-
Het actieve bestanddeel is docetaxel. Elke injectieflacon Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml
concentraat bevat 80 mg docetaxel. Elke ml concentraat bevat 27,73 mg docetaxel.
-
De andere bestanddelen zijn polysorbaat 80 en 25,1% (g/g) watervrij ethanol (zie rubriek 2).
Wat bevat de injectieflacon oplosmiddel
Water voor injecties.
127
Docetaxel Teva
concentraat voor oplossing voor infusie is een heldere, visceuze, geel tot bruingele
oplossing.
Elke verpakking bevat:
· eén 15 ml heldere glazen injectieflacon met een trekdop, met 2,88 ml concentraat en
· eén 15 ml heldere glazen injectieflacon met een trekdop, met 5,12 ml oplosmiddel.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Teva B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Nederland
Fabrikant
Pharmachemie B.V.
Swensweg 5
Postbus 552
2003 RN Haarlem
Nederland
TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company
Táncsics Mihály út 82
geregistreerd
H-2100 Gödöll,
Hongarije
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
langer
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
UAB Teva Baltics
Tel/Tél: +32 3 820 73 73
Tel: +370 5 266 02 03
niet
Luxembourg/Luxemburg
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
Te.: +359 2 489 95 85
Tél: +32 3 820 73 73
Ceská republika
Magyarország
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +420 251 007 111
Tel.: +36 1 288 64 00
Danmark
Malta
Teva Denmark A/S
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tlf: +45 44 98 55 11
L-Irlanda
Geneesmiddel el: +353 19127700
Deutschland
Nederland
Teva GmbH
Teva Nederland B.V.
Tel: +49 731 402 08
Tel: +31 800 0228 400
Eesti
Norge
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Teva Norway AS
Tel: +372 661 0801
Tlf: +47 66 77 55 90
128
Österreich
Specifar A.B.E.E.
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
: +30 211 880 5000
Tel: +43 1 97007 0
España
Polska
Teva Pharma, S.L.U.
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 387 32 80
Tel.: +48 22 345 93 00
France
Portugal
Teva Santé
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda
Tél: +33 1 55 91 78 00
Tel: +351 21 476 75 50
Hrvatska
România
Pliva Hrvatska d.o.o
Teva Pharmaceuticals S.R.L
Tel: + 385 1 37 20 000
Tel: +40 21 230 65 24
Ireland
Slovenija
Teva Pharmaceuticals Ireland
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +353 19127700
Tel: +386 1 58 90 390
Ísland
Slovenská republika
Teva Finland Oy
Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +358 20 180 5900
Tel: +421 2 5726 7911
geregistreerd
Italia
Suomi/Finland
Teva Italia S.r.l.
Teva Finland Oy
Tel: +39 0289 17981
Puh/Tel: +358 20 180 5900
Sverige
langer
Specifar A.B.E.E.
Teva Sweden AB
Tel: +46 42 12 11 00
: +30 211 880 5000
niet
Latvija
United Kingdom
UAB Teva Baltics filile Latvij
Teva UK Limited
Tel: +371 67 323 666
Tel: +44 1977 628 500
Deze bijsluiter is voor de laatste keer herzien in MM/YYYY.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
Geneesmiddelen Bureau http://www.ema.europa.eu/.
Geneesmiddel
129
De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg:
INSTRUCTIE VOOR DE BEREIDING VAN DOCETAXEL TEVA 80 mg/2,88 ml
CONCENTRAAT EN OPLOSMIDDEL VOOR OPLOSSING VOOR INFUSIE
__________________________________________________________________________
Het is belangrijk dat u deze instructie volledig leest voordat u de Docetaxel Teva premix-oplossing of
de Docetaxel Teva infusievloeistof bereidt.
1.
SAMENSTELLING
Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml concentraat voor oplossing voor infusie is een heldere, visceuze, gele
tot geelbruine oplossing van 27,73 mg/ml docetaxel in polysorbaat 80. Docetaxel Teva oplosmiddel is
water voor injecties.
2. PRESENTATIE
Docetaxel Teva is verkrijgbaar in injectieflacons voor eenmalig gebruik.
Een verpakking bevat één injectieflacon Docetaxel Teva (80 mg/2,88 ml) en een bijbehorende
injectieflacon met oplosmiddel voor Docetaxel Teva.
geregistreerd
Injectieflacons Docetaxel Teva dienen bewaard te worden beneden 25°C beschermd tegen licht.
Docetaxel Teva dient niet gebruikt te worden na de houdbaarheidsdatum, zoals aangegeven op de doos
en injectieflacons.
2.1 Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml
injectieflacon:
langer
· De Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml injectieflacon is een 15 ml heldere glazen injectieflacon met
een trekdop.
· De Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml injectieflacon bevat een oplossing van docetaxel in polysorbaat
niet
80 met een concentratie van 27,73 mg/ml.
·
Elke injectieflacon 80 mg/2,88 ml van een 27,73 mg/ml oplossing van docetaxel in polysorbaat
80 (afvulvolume: 94,4 mg/3,40 ml). Dit afvulvolume is vastgesteld tijdens de ontwikkeling van
docetaxel om te compenseren voor vloeistofverlies als gevolg van schuimen, adhesie aan de wand van
de injectieflacon en "dood-volume" tijdens bereiding van de premix (zie rubriek 4). Deze overmaat
zorgt ervoor dat er een minimaal beschikbaar premix volume van 8 ml is met 10 mg/ml docetaxel
(80 mg per injectieflacon), na verdunnen met de volledige inhoud van de bijbehorende injectieflacon
met oplosmiddel voor docetaxel, hetgeen overeenkomt met de gedeclareerde hoeveelheid van
80 mg/2,88 ml per injectieflacon.
2.2 Oplosmiddel voor Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml injectieflacon:
Geneesmiddel
·
Het oplosmiddel voor Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml injectieflacon is een 15 ml heldere glazen
injectieflacon met een broombutyl rubber stop en een trekdop.
·
De samenstelling van het oplosmiddel voor Docetaxel Teva is water voor injecties.
·
Elke injectieflacon met oplosmiddel bevat 5,12 ml water voor injecties (afvulvolume: 6,29 ml).
De toevoeging van de volledige inhoud van de injectieflacon met oplosmiddel aan de inhoud
van de injectieflacon Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml concentraat voor oplossing voor infusie
levert een premix concentratie van 10 mg/ml docetaxel.
130
AANBEVELINGEN VOOR VEILIG GEBRUIK
Docetaxel Teva is een antineoplastische stof en zoals met andere potentieel toxische stoffen dient
voorzichtigheid te worden betracht wanneer Docetaxel Teva oplossingen worden gehanteerd en
bereid. Het gebruik van handschoenen wordt aangeraden.
Indien Docetaxel Teva concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met de huid
mochten komen, was dan onmiddellijk en grondig met zeep en water. Indien Docetaxel Teva
concentraat, premix-oplossing of infusievloeistof in contact met slijmvliezen mochten komen, was dan
onmiddellijk en grondig met water.
4.
BEREIDING TEN BEHOEVE VAN INTRAVENEUZE TOEDIENING
4.1 Bereiding van de Docetaxel Teva premix-oplossing (10 mg docetaxel/ml)
4.1.1 Indien de injectieflacons in de koelkast worden bewaard, laat dan het benodigde aantal
doosjes Docetaxel Teva gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur (beneden 25°C) staan.
4.1.2 Zuig de volledige inhoud van de injectieflacon Oplosmiddel voor Docetaxel Teva aseptisch op
in een injectiespuit waarop een naald is geplaatst, door de injectieflacon schuin te houden.
4.1.3 Injecteer de volledige inhoud van de injectiespuit in de corresponderende Docetaxel Teva
injectieflacon.
geregistreerd
4.1.4 Verwijder de injectiespuit en -naald en zwenk de injectieflacon met de hand gedurende 45
seconden. Niet schudden.
4.1.5 Laat de injectieflacon met premix-oplossing gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur staan
langer
en controleer vervolgens of de oplossing helder en homogeen is (schuimvorming is normaal, zelfs na
5 minuten, vanwege de aanwezigheid van polysorbaat 80 in de formulering).
De premix-oplossing bevat 10 mg/ml docetaxel en dient onmiddellijk na de bereiding te worden
niet
gebruikt; de chemische en fysische stabiliteit van de premix-oplossing is echter aangetoond
tijdens bewaring gedurende 8 uur bij +2°C tot +8°C of bij kamertemperatuur (beneden 25°C).
4.2 Bereiding van de infusievloeistof
4.2.1 Meer dan 1 injectieflacon met premix-oplossing kan nodig zijn om de vereiste dosis voor de
patiënt te verkrijgen. Gebruik, op basis van de vereiste dosis voor de patiënt uitgedrukt in
milligram, gegradueerde injectiespuiten om het overeenkomstige volume aan premix-oplossing
(10 mg/ml docetaxel) uit het benodigde aantal injectieflacons met premix-oplossing aseptisch
op te zuigen. Bijvoorbeeld, een dosis van 140 mg docetaxel zou 14 ml docetaxel premix-
oplossing vereisen.
4.2.2 Injecteer het benodigde volume aan premix-oplossing in een niet-PVC infusiezak of -fles met
Geneesmiddel
250 ml infusievloeistof die een 5% glucose-oplossing of 9 mg/ml (0,9%) natriumchloride
oplossing voor infusie bevat. Wanneer een dosis hoger dan 200 mg docetaxel toegediend moet
worden, gebruik dan een groter volume aan infusievloeistof, zodat een concentratie van
0,74 mg/ml docetaxel niet wordt overschreden.
4.2.3 Meng de inhoud van de infusiezak of -fles met infusievloeistof door de zak of fles handmatig te
keren.
4.2.4 De Docetaxel Teva-infusievloeistof moet binnen 4 uur worden gebruikt en moet aseptisch
worden toegediend als een 1-uurs infuus bij kamertemperatuur (beneden 25°C) en normaal licht.
131
infusievloeistof vóór gebruik visueel worden gecontroleerd. Oplossingen met een precipitaat
mogen niet worden gebruikt.
5.
AFVAL
Alle materialen die bij de verdunning en toediening zijn gebruikt, dienen volgens
standaardvoorschriften vernietigd te worden. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via
het afvalwaterl. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze
maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu.
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
132
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
