Duavive 0,45 mg - 20 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DUAVIVE 0,45 mg/20 mg tabletten met gereguleerde afgifte
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet met gereguleerde afgifte bevat 0,45 mg geconjugeerde oestrogenen en bazedoxifenacetaat,
gelijk aan 20 mg bazedoxifen.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke tablet met gereguleerde afgifte bevat 96,9 mg sucrose (waarvan 0,7 mg sucrose als
sucrosemonopalmitaat), 62,9 mg lactose (als monohydraat), 0,2 mg vloeibare maltitol, 0,0176 mg
glucose en 0,0088 mg sorbitol
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet met gereguleerde afgifte.
Roze, ovaalvormige tablet met gereguleerde afgifte, afmeting van 12 mm, met de inscriptie '0,45/20'
aan één zijde.
4.
klinische gegevens
4.1
Therapeutische indicaties
DUAVIVE (CE/BZA) is geïndiceerd voor de behandeling van symptomen van oestrogeendeficiëntie
bij postmenopauzale vrouwen met uterus (die minimaal 12 maanden geleden hun laatste menstruatie
hebben gehad) voor wie behandeling met progestinebevattende therapie niet geschikt is.
Ervaring als behandeling van vrouwen ouder dan 65 jaar is beperkt.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Voor het opstarten en voortzetten van de behandeling van postmenopauzale symptomen dient de
laagste effectieve dosis gedurende een zo kort mogelijke periode te worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
De aanbevolen dosis is 0,45 mg geconjugeerde oestrogenen (CE) en 20 mg bazedoxifen (BZA)
ingenomen als enkele orale tablet, eenmaal daags.
Een vergeten tablet dient zo snel mogelijk alsnog te worden ingenomen. De behandeling dient
vervolgens te worden hervat als voorheen. Als meer dan één tablet is vergeten, mag alleen de meest
recente tablet alsnog worden ingenomen. De patiënt mag geen dubbele dosis innemen om vergeten
tabletten te compenseren.
Specifieke doelgroepen
Ouderen
CE/BZA is niet onderzocht bij vrouwen ouder dan 75 jaar. Op basis van beschikbare gegevens is
aanpassing van de dosis naar leeftijd niet nodig (zie rubriek 5.2). Ervaring met de behandeling van
Verminderde nierfunctie
De farmacokinetiek van CE/BZA is niet geëvalueerd bij patiënten met een verminderde nierfunctie.
Gebruik in deze doelgroep wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Verminderde leverfunctie
De veiligheid en werkzaamheid van CE/BZA zijn niet geëvalueerd bij patiënten met een verminderde
leverfunctie. Gebruik in deze doelgroep is daarom gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante indicatie voor het gebruik van CE/BZA bij pediatrische patiënten.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
CE/BZA kan op elk moment van de dag met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
De tabletten dienen in hun geheel te worden ingeslikt.
4.3
Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
- Aanwezigheid, vermoeden of voorgeschiedenis van borstkanker.
- Aanwezigheid, voorgeschiedenis of vermoeden van oestrogeenafhankelijke maligne
tumoren (bijvoorbeeld endometriumkanker).
- Niet-gediagnosticeerde genitale bloeding.
- Niet-behandelde endometriumhyperplasie.
- Actieve of eerder doorgemaakte veneuze trombo-embolie (bijvoorbeeld diepveneuze
trombose, longembolie en retinale veneuze trombose).
- Bekende trombofiele aandoeningen (bijvoorbeeld proteïne-C-, proteïne-S- of
antitrombinedeficiëntie, zie rubriek 4.4).
- Actieve of eerder doorgemaakte arteriële trombo-embolie (bijvoorbeeld myocardinfarct,
beroerte).
- Acute leverziekte of een voorgeschiedenis van leverziekte zolang de leverfunctietesten
niet genormaliseerd zijn.
- CE/BZA mag niet worden ingenomen door vrouwen in de vruchtbare leeftijd of vrouwen
die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6 en 5.3).
- Porfyrie.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Voor de behandeling postmenopauzale symptomen dient CE/BZA alleen te worden opgestart als de
symptomen de kwaliteit van leven negatief beïnvloeden. In alle gevallen dient minimaal eenmaal per
jaar een zorgvuldige afweging van de risico's en voordelen te worden gemaakt, en mag de behandeling
alleen worden voortgezet zo lang de voordelen opwegen tegen de risico's.
Vrouwen die CE/BZA innemen, dienen geen progestinen, extra oestrogenen of selectieve
oestrogeenreceptormodulatoren (SERM's) te gebruiken.
DUAVIVE (CE/BZA) is niet onderzocht voor de behandeling van voortijdige menopauze.
Voordat met CE/BZA wordt gestart of voordat behandeling wordt hervat, dient een volledige
persoonlijke en familiale anamnese te worden uitgevoerd. Lichamelijk onderzoek (waaronder
gynaecologisch onderzoek en borstonderzoek) dient op geleide van de anamnese, de contra-indicaties
en de voorzorgen bij gebruik plaats te vinden. Tijdens de behandeling wordt periodiek medisch
onderzoek aanbevolen, waarbij de frequentie en aard worden afgestemd op de individuele vrouw. De
vrouwen dienen instructies te krijgen over welke borstveranderingen zij aan hun arts of
verpleegkundige moeten melden (zie 'Borstkanker' hierna). Onderzoek, waaronder passend
beeldvormend onderzoek zoals mammografie, dient te worden uitgevoerd overeenkomstig de huidige
screeningpraktijk, aangepast aan de klinische behoeften van de individuele vrouw.
Aandoeningen waarbij supervisie nodig is
Als een van de volgende aandoeningen aanwezig is, eerder aanwezig is geweest en/of verergerd is
tijdens zwangerschap of eerdere hormonale therapie, dient de patiënt nauwlettend te worden gevolgd.
Er dient rekening mee te worden gehouden dat deze aandoeningen kunnen terugkeren of verergeren
tijdens de behandeling met CE/BZA. Dit geldt in het bijzonder voor:
- Leiomyoom (baarmoederfibromen) of endometriose
- Risicofactoren voor trombo-embolische aandoeningen (zie hierna)
- Risicofactoren voor oestrogeenafhankelijke tumoren, bijvoorbeeld eerstegraads erfelijke
aanleg voor borstkanker
- Hypertensie
- Leveraandoeningen (bijvoorbeeld leveradenoom)
- Diabetes mellitus met of zonder vasculaire betrokkenheid
- Cholelithiase
- Migraine of (ernstige) hoofdpijn
- Systemische lupus erythematosus
- Voorgeschiedenis van endometriumhyperplasie (zie hierna)
- Epilepsie
- Astma
- Otosclerose
Redenen voor onmiddellijk staken van de behandeling
De behandeling dient te worden gestaakt wanneer een contra-indicatie aan het licht komt (bijvoorbeeld
veneuze trombo-embolie, beroerte of zwangerschap) en in de volgende gevallen:
- Geelzucht of verslechtering van de leverfunctie
- Significante verhoging van de bloeddruk
- Voor het eerst optreden van migraineachtige hoofdpijn
Endometriumhyperplasie en -carcinoom
Vrouwen bij wie de uterus intact is, hebben een verhoogd risico op endometriumhyperplasie en
endometriumcarcinoom wanneer gedurende langere perioden alleen oestrogenen worden toegediend.
De gerapporteerde toename van het risico op endometriumkanker bij vrouwen die alleen oestrogeen
kregen toegediend, varieert van 2 tot 12 maal hoger in vergelijking tot vrouwen die geen oestrogeen
kregen toegediend, afhankelijk van de duur van de behandeling en de oestrogeendosis. Na het staken
van de behandeling kan het risico ten minste 10 jaar verhoogd blijven. Vrouwen die CE/BZA
innemen, dienen geen extra oestrogenen in te nemen omdat hierdoor het risico op
endometriumhyperplasie en endometriumcarcinoom kan toenemen.
Toevoeging van bazedoxifen aan CE/BZA verlaagt het risico op endometriumhyperplasie, wat een
voorbode van een endometriumcarcinoom kan zijn.
Borstkanker
Uitkomsten van klinisch onderzoek wijzen op een verhoogd risico op borstkanker bij vrouwen die
HST met alleen oestrogeen gebruiken. Dit risico is afhankelijk van de duur van het gebruik.
Het WHI-onderzoek (Women's Health Initiative) heeft geen verhoogd risico op borstkanker
uitgewezen bij vrouwen die hysterectomie hebben ondergaan en die werden behandeld met alleen
oestrogeen.
Observationeel onderzoek heeft voornamelijk een kleine verhoging waargenomen van het risico op het
diagnosticeren van borstkanker bij gebruiksters van HST metalleen oestrogeen dat lager is dan het
risico dat is aangetroffen bij gebruiksters van oestrogeen-progestagencombinaties (zie rubriek 4.8).
Resultaten van een grote meta-analyse laten zien dat na het stoppen van de HST het extra risico
afneemt. De tijd die nodig is voordat het extra risico weer is verdwenen hangt af van de duur van het
HST gebruik. Wanneer HST langer dan 5 jaar werd gebruikt, kan het extrarisico 10 jaar of langer
aanhouden.
In een observationeel onderzoek met een gemiddelde follow-uptijd van 22 maanden is aangetoond dat
het risico op borstkanker bij gebruikers van CE/BZA in hetzelfde bereik zou kunnen liggen als bij
gebruikers van oestrogeen-progestine-combinatiehormoontherapie. Het langetermijneffect van
CE/BZA op het risico op borstkanker blijft onbekend (zie rubriek 5.1).
Ovariumcarcinoom
Ovariumcarcinoom is veel zeldzamer dan borstkanker.
Een grote meta-analyse van epidemiologische studies suggereert een licht verhoogd risico bij vrouwen
die hormoonsubstitutietherapie (HST) met alleen oestrogeen gebruiken, dat zichtbaar wordt binnen
vijf jaar van gebruik, maar weer afneemt na beëindiging van de behandeling.
Sommige andere studies, waaronder de WHI-studie, suggereren dat het gebruik van combinatie HST
mogelijk geassocieerd is met een gelijkwaardig of iets kleiner risico (zie rubriek 4.8).
Het effect van CE/BZA op het risico op ovariumcarcinoom is onbekend.
Veneuze trombo-embolie (VTE)
In klinische onderzoeken van maximaal 2 jaar bij postmenopauzale vrouwen met CE/BZA zijn
gevallen van VTE gerapporteerd (zie rubriek 4.8). Wanneer een geval van VTE zich voordoet of
indien een vermoeden van VTE bestaat, dient de behandeling met CE/BZA onmiddellijk te worden
gestaakt.
Zowel SERM's (waaronder bazedoxifen) als oestrogenen verhogen het risico op VTE (zie rubriek 4.8).
Hormoontherapie wordt in verband gebracht met een 1,3 tot 3 maal hoger risico op het ontwikkelen
van VTE. De kans op VTE is groter in het eerste jaar van behandeling met hormoonsubstitutietherapie
(HST) dan in de periode daarna (zie rubriek 4.8).
Patiënten met bekende trombofilie hebben een verhoogde kans op VTE. Hormoontherapie kan dit
risico verder verhogen. CE/BZA is bij deze patiënten daarom gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Bij afwezigheid van een voorgeschiedenis van VTE maar met een eerstegraads familieanamnese van
trombose op jonge leeftijd, kan een screening worden aangeboden na zorgvuldige voorlichting over de
beperkingen daarvan (slechts een deel van de trombofiele defecten komt bij screening aan het licht).
Indien een trombofiel defect wordt aangetroffen dat segregeert met trombose bij familieleden of als
het defect `ernstig' is (bijvoorbeeld antitrombine-, proteïne-S- of proteïne-C-deficiëntie of een
combinatie van defecten), is hormoontherapie gecontra-indiceerd.
Bij vrouwen die al een chronische antistollingstherapie krijgen, dienen de voor- en nadelen van HST
zorgvuldig te worden afgewogen.
Als VTE optreedt na het starten van de behandeling, of als een vermoeden van VTE bestaat, dient de
behandeling met CE/BZA onmiddellijk te worden gestaakt. Vrouwen dient te worden verteld bij welke
mogelijke symptomen van trombo-embolie (bijvoorbeeld pijnlijke zwelling van een been, plotselinge
pijn op de borst, dyspneu) ze onmiddellijk contact dienen op te nemen met hun arts.
Atherosclerose van de kransslagaderen
Uit gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken bij vrouwen met of zonder bestaande atherosclerose
van de kransslagaderen die HST met alleen oestrogenen kregen, is geen beschermend effect tegen
myocardinfarct gebleken. Uit gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek is geen verhoogd risico op
atherosclerose van de kransslagaderen gevonden bij vrouwen die hysterectomie hebben ondergaan en
die werden behandeld met alleen oestrogeen.
Ischemische beroerte
HST met alleen oestrogeen wordt in verband gebracht met een 1,5 maal hoger risico op ischemische
beroerte. Het relatieve risico verandert niet met leeftijd of tijd na menopauze. Aangezien het risico op
een beroerte echter sterk afhankelijk is van leeftijd, zal het algehele risico op een beroerte bij vrouwen
die HST krijgen naar verwachting stijgen met de leeftijd (zie rubriek 4.8).
In een observationeel onderzoek met een gemiddelde follow-uptijd van 10-11 maanden is aangetoond
dat het risico op een beroerte bij gebruikers van CE/BZA in hetzelfde bereik zou kunnen liggen als bij
gebruikers van oestrogeen-progestine-combinatiehormoontherapie. Het langetermijneffect van
CE/BZA op het risico op een beroerte blijft onbekend (zie rubriek 5.1).
Wanneer een beroerte zich voordoet of indien een vermoeden van een beroerte bestaat, dient de
behandeling met CE/BZA onmiddellijk te worden gestaakt (zie rubriek 4.3).
Andere aandoeningen
- Oestrogenen kunnen vochtretentie veroorzaken. Patiënten met hart- of nierdisfunctie
dienen daarom nauwlettend te worden gevolgd tijdens de behandeling met CE/BZA.
- Patiënten met terminale nierinsufficiëntie dienen nauwlettend te worden gevolgd omdat
het niveau van circulerende oestrogeenbestanddelen van CE/BZA naar verwachting hoger
zal zijn. Gebruik van CE/BZA in deze doelgroep wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.2
en 5.2).
Vrouwen met een reeds bestaande hypertriglyceridemie dienen tijdens behandeling met
oestrogenen nauwlettend te worden gevolgd omdat er zeldzame gevallen zijn gemeld van
een sterke stijging van de plasmatriglyceriden die tot pancreatitis hebben geleid bij
behandeling met oestrogenen in deze aandoening. CE/BZA is niet onderzocht bij
vrouwen met triglyceridenuitgangswaarden >300 mg/dl (>3,4 mmol/l). In klinische
onderzoeken van maximaal 2 jaar is CE/BZA in verband gebracht met een verhoging van
de uitgangswaarde in de concentratie serumtriglyceriden van ongeveer 16% in maand 12
en 20% in maand 24. Daarom moet jaarlijkse controle van de serumtriglyceridenspiegels
worden overwogen.
- CE/BZA is niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie (zie
rubriek 4.2 en 5.2) of een voorgeschiedenis van cholestatische geelzucht. Oestrogenen
kunnen mogelijk slecht worden gemetaboliseerd bij vrouwen met afgenomen
leverfunctie. Bij vrouwen met een anamnese van cholestatische geelzucht die in verband
wordt gebracht met oestrogeengebruik in het verleden of met zwangerschap, dient
voorzichtigheid te worden betracht. In het geval van een terugkeer van deze aandoening,
dient behandeling met CE/BZA te worden gestaakt.
- Er is een 2- tot 4-voudige toename gemeld van het risico op galblaasziekte die operatief
ingrijpen noodzakelijk maakt bij postmenopauzale vrouwen die oestrogenen krijgen
toegediend (zie rubriek 4.8). Controleer patiënten die worden behandeld met CE/BZA
nauwlettend op tekenen van ontwikkeling van galblaasziekte.
- Oestrogenen verhogen het thyroïdbindend globuline (TBG), wat leidt tot verhoogde
circulatie van het totaal schildklierhormoon, zoals gemeten aan de hand van
eiwitgebonden jodium, T4-spiegels (door kolom- of door radioimmuunbepaling) of T3-
spiegels (door radioimmuunbepaling). De opname van T3-resine is verlaagd als gevolg
van het verhoogde TBG. De concentraties van vrij T4 en vrij T3 veranderen niet. Andere
bindingseiwitten in het serum kunnen stijgen, bijvoorbeeld corticoïdbindend globuline
(CBG) en geslachtshormoonbindend globuline (SHBG), wat leidt tot een stijging van de
circulerende spiegels van respectievelijk corticosteroïden en geslachtssteroïden. De
concentraties van vrij of biologisch actief hormoon veranderen niet. De concentraties van
andere plasma-eiwitten kunnen verhoogd zijn (angiotensinogeen/reninesubstraat, alfa-1-
antitrypsine, ceruloplasmine).
Oestrogeentherapie verbetert de cognitieve functie niet. Er is enig bewijs gevonden van een verhoogd
risico op waarschijnlijke dementie bij vrouwen die starten met continue oestrogeentherapie na de
leeftijd van 65 jaar.
Het effect van CE/BZA op het risico op dementie is onbekend.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat lactose, sucrose, glucose (in polydextrose en vloeibare maltitol) en sorbitol (in
polydextrose).
Lactose, sucrose en glucose
Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie,
fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie dienen dit
geneesmiddel niet in te nemen.
Sorbitol
Dit geneesmiddel bevat sorbitol, wat de biologische beschikbaarheid van andere gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen kan beïnvloeden. Er dient rekening gehouden te worden met het
additieve effect van alle bronnen van sorbitol van andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen en
voedselbronnen.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Resultaten uit een klinisch onderzoek naar geneesmiddeleninteracties dat is uitgevoerd met CE/BZA
en uit interactieonderzoeken met CE of bazedoxifen als monotherapie zijn samengevat in het overzicht
hierna.
Geconjugeerde oestrogenen
In-vitro- en in-vivo-onderzoeken hebben aangetoond dat oestrogenen gedeeltelijk gemetaboliseerd
worden door cytochroom P450-enzymen, waaronder CYP3A4. In een klinisch onderzoek naar
geneesmiddeleninteracties had herhaalde toediening van 200 mg itraconazol, een sterke CYP3A4-
remmer, echter minimale invloed op de farmacokinetiek van CE (zoals gemeten met oestron en
equiline) en bazedoxifen, wanneer het samen met één dosis van 0,45 mg CE/20 mg BZA werd
toegediend.
Het metabolisme van oestrogenen kan worden verhoogd door gelijktijdig gebruik van stoffen waarvan
bekend is dat deze geneesmiddelmetaboliserende enzymen induceren, zoals anticonvulsiva
(bijvoorbeeld fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine) en anti-infectiemiddelen (bijvoorbeeld
rifampicine, rifabutine, nevirapine, efavirenz). Ritonavir en nelfinavir, hoewel bekend als krachtige
remmers, hebben juist een inducerend effect als ze gelijktijdig met steroïdehormonen worden gebruikt.
Kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten kunnen het metabolisme van
oestrogenen induceren. Klinisch kan een verhoogd metabolisme van oestrogenen leiden tot
verminderde werkzaamheid en veranderingen in het uterien bloedingspatroon.
Bazedoxifen
Het metabolisme van bazedoxifen kan worden verhoogd door gelijktijdig gebruik van stoffen waarvan
bekend is dat deze urinedifosfaat-glucuronosyltransferasen (UGT's) induceren, zoals rifampicine,
fenobarbital, carbamazepine en fenytoïne, wat mogelijk leidt tot verlaagde systemische concentraties
van bazedoxifen. Een verlaagde blootstelling aan bazedoxifen wordt mogelijk in verband gebracht met
een verhoogd risico op endometriumhyperplasie (zie rubriek 4.4).
Bazedoxifen wordt zo goed als niet gemetaboliseerd door cytochroom-P450(CYP)-gemedieerd
metabolisme. Bazedoxifen veroorzaakt geen remming of inductie van de activiteiten van de
belangrijkste CYP-iso-enzymen en heeft waarschijnlijk geen wisselwerking met gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen via het CYP-gemedieerde metabolisme.
Er zijn geen significante farmacokinetische interacties opgetreden tussen bazedoxifen en de volgende
geneesmiddelen: ibuprofen, atorvastatine en azitromycine of een antacidum dat aluminium- en
magnesiumhydroxide bevat.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
CE/BZA is alleen voor gebruik bij postmenopauzale vrouwen, en is gecontra-indiceerd bij vrouwen
die zwanger zijn of zwanger kunnen worden (zie rubriek 4.3). Er zijn geen gegevens over het gebruik
van CE/BZA bij zwangere vrouwen. Bij vrouwen die tijdens behandeling met CE/BZA zwanger
worden, dient de behandeling onmiddellijk te worden gestaakt.
De resultaten van het meeste epidemiologische onderzoek tot nu toe met betrekking tot onbedoelde
blootstelling van de foetus aan oestrogenen laten geen teratogene of foetotoxische effecten zien.
In onderzoek met konijnen heeft toediening van alleen bazedoxifen reproductietoxiciteit laten zien (zie
rubriek 5.3). Mogelijk risico voor mensen is onbekend.
CE/BZA is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3). Het is niet bekend of
bazedoxifen in de moedermelk wordt uitgescheiden. Detecteerbare hoeveelheden oestrogenen zijn
aangetroffen in de melk van moeders die worden behandeld met CE. Toediening van oestrogenen aan
moeders die borstvoeding geven heeft een verminderde kwantiteit en kwaliteit van de melk tot gevolg.
Vruchtbaarheid
Er is geen dieronderzoek uitgevoerd naar het effect op de reproductie van de CE/BZA-combinatie.
In onderzoek met bazedoxifen bij ratten zijn negatieve gevolgen voor de vruchtbaarheid aangetoond
(zie rubriek 5.3). Mogelijk risico voor mensen is onbekend.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
CE/BZA heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
In klinisch onderzoek met bazedoxifen monotherapie is somnolentie gemeld als bijwerking. Patiënten
dienen daarom te worden gewezen op mogelijke gevolgen voor de rijvaardigheid en het vermogen om
machines te bedienen.
Bij patiënten die worden behandeld met bazedoxifen monotherapie is in postmarketingrapporten
melding gemaakt van visuele symptomen, zoals gereduceerd scherp zien of wazig zien. Als dergelijke
symptomen zich voordoen, dienen patiënten geen voertuigen te besturen of machines te bedienen
waarvoor nauwkeurige visuele waarneming is vereist totdat de symptomen zijn geweken, of totdat ze
deze activiteiten op medisch advies veilig kunnen hervatten.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest gemelde bijwerking is buikpijn. Dit treedt op bij meer dan 10% van de patiënten in klinische
onderzoeken.
Ernstige veneuze trombo-embolische voorvallen kunnen zelden voorkomen (bij minder dan 1 op de
1.000 patiënten).
Tabel met bijwerkingen
De volgende tabel bevat een overzicht van de bijwerkingen die zijn waargenomen voor CE/BZA (n =
3.168) in placebogecontroleerd klinisch onderzoek. De bijwerkingen zijn als volgt gecategoriseerd:
zeer vaak (1/10); vaak (1/100, <1/10); soms (1/1.000, <1/100); zelden (1/10.000, <1/1.000).
Systeem/orgaanklasse
Frequentie van optreden van bijwerkingen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Infecties en parasitaire
Vulvovaginale
aandoeningen
candidiasis
Bloedvataandoeningen
Veneuze trombo-
embolische
voorvallen (zoals
longembolie,
retinale veneuze
trombose, diep-
veneuze trombose
en tromboflebitis)
Frequentie van optreden van bijwerkingen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Maag-
Buikpijn
Obstipatie; diarree;
darmstelselaandoeningen
misselijkheid
Lever- en
Cholecystitis
galaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
Spierspasmen
bindweefselaandoeningen
Onderzoeken
Bloedtriglyceriden
verhoogd
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Risico op borstkanker
Het borstkankerrisico dat in verband wordt gebracht met gebruik van alleen oestrogenen is in diverse
onderzoeken gedocumenteerd. Het verhoogde risico voor gebruiksters die worden behandeld met HST
metalleen oestrogeen is lager dan voor gebruiksters van HST met een oestrogeen-
progestagencombinatie. Het risico is afhankelijk van de duur van het gebruik (zie rubriek 4.4). Het
absolute risico geschat op basis van de resultaten van het grootste gerandomiseerde
placebogecontroleerde onderzoek (WHI-onderzoek) en de grootste meta-analyse van prospectieve
epidemiologische onderzoeken staan vermeld.
VS WHI alleen oestrogeen (ET)-groep ­ extra risico op borstkanker na 5 jaar gebruik
Incidentie per 1.000
Extra gevallen per 1.000
Leeftijd (jaren)
vrouwen in placebogroep
Risicoratio & 95% BI
ET-gebruiksters
gedurende 5 jaar
gedurende 5 jaar (95%
BI)
CE alleen oestrogeen
50-79
21
0,8 (0,7-1,0)
-4 (-6 ­ 0)*
* WHI-onderzoek bij vrouwen zonder uterus, waarin geen verhoogd risico op borstkanker is
waargenomen
Grootste meta-analyse van prospectieve epidemiologische onderzoeken
Geschat extra risico op borstkanker na 5 jaar gebruik bij vrouwen met een BMI van 27 (kg/m2)
Incidentie per 1.000 niet-
Extra gevallen per 1.000
Leeftijd bij start HST-gebruiksters
Risicoratio
HST-gebruiksters na
HST (jaren)
gedurende 5 jaar
5 jaar
(50-54 jaar)*
HST met alleen oestrogeen
50
13,3
1,2
2,7
* Afgeleid van uitgangswaarden voor incidentie in Engeland in 2015 bij vrouwen met een BMI van
27 (kg/m2)
Let op: Aangezien de achtergrondincidentie van borstkanker per EU land verschilt, zal het aantal
extra gevallen van borstkanker ook proportioneel anders zijn.
Geschat extra risico op borstkanker na 10 jaar gebruik bij vrouwen met een BMI van 27 (kg/m2)
Incidentie per 1.000 niet-
Extra gevallen per 1.000
Leeftijd bij start HST-gebruiksters
Risicoratio
HST-gebruiksters na
HST (jaren)
gedurende 10 jaar (50-
10 jaar
59 jaar)*
HST met alleen oestrogeen
50
26,6
1,3
7,1
* Afgeleid van uitgangswaarden voor incidentie in Engeland in 2015 bij vrouwen met een BMI van 27
Risico op endometriumkanker
Postmenopauzale vrouwen met uterus
Het risico op endometriumkanker is ca. 5 op elke 1.000 vrouwen met een uterus die geen HST krijgen.
Bij vrouwen met een uterus wordt HST op basis van alleen oestrogeen niet aanbevolen omdat dit het
risico op endometriumkanker doet toenemen (zie rubriek 4.4). Afhankelijk van de gebruiksduur en de
dosis van alleen oestrogeen, varieerde de toename van het risico op endometriumkanker in
epidemiologisch onderzoek van 5 tot 55 extra gediagnosticeerde gevallen per 1.000 vrouwen in de
leeftijd van 50-65 jaar.
CE/BZA bevat bazedoxifen, dat het risico op endometriumhyperplasie, een aandoening die zich bij
gebruik van alleen oestrogeen kan voordoen, verlaagt (zie rubriek 4.4). Endometriumhyperplasie kan
een voorbode zijn van endometriumkanker.
Ovariumcarcinoom
Gebruik van HST met alleen oestrogeen is in verband gebracht met een licht verhoogd risico op de
diagnose ovariumcarcinoom (zie rubriek 4.4).
Een meta-analyse van 52 epidemiologische studies liet een verhoogd risico op ovariumcarcinoom zien
bij vrouwen die HST gebruiken in vergelijking met vrouwen die nooit HST hebben gebruikt (RR 1,43;
95% BI 1,31-1,56). Dit leidt voor vrouwen in de leeftijd van 50 tot 54 jaar die 5 jaar HST gebruiken
tot ongeveer 1 extra geval per 2.000 gebruiksters. Van de vrouwen in de leeftijd van 50 tot 54 jaar die
geen HST gebruiken, krijgen in een periode van 5 jaar ongeveer 2 vrouwen per 2.000 de diagnose
ovariumcarcinoom.
Risico op veneuze trombo-embolie
In het onderzoek naar bazedoxifen voor de behandeling van osteoporose (gemiddelde leeftijd = 66,5
jaar), was het aantal VTE-voorvallen per 1000 vrouwjaren gedurende de onderzoeksperiode van 3 jaar
2,86 in de bazedoxifen (20 mg-)groep en 1,76 in de placebogroep en gedurende de onderzoeksperiode
van 5 jaar 2,34 in de bazedoxifen 20 mg-groep en 1,56 in de placebogroep. Na 7 jaar was het aantal
VTE-gevallen per 1.000 vrouwjaren 2,06 in de bazedoxifen 20 mg-groep en 1,36 in de placebogroep.
Het is bekend dat oestrogenen het risico op VTE doen stijgen (zie rubriek 4.4). Het voorkomen van
deze bijwerking is hoger in het eerste jaar van behandeling. Gegevens uit het grootste
gerandomiseerde onderzoek worden hieronder weergegeven:
WHI-onderzoeken alleen oestrogeen-groep ­ extra risico op VTE gedurende 5 jaar gebruik
Leeftijd (jaren)
Incidentie per 1.000
Risicoratio & 95% BI
Extra gevallen per
vrouwen in placebogroep
1.000 ET
gedurende 5 jaar
gebruiksters
Alleen oraal oestrogeen*
50-59
7
1,2 (0,6-2,4)
1 (-3-10)
* onderzoek bij vrouwen zonder uterus
Risico op ischemische beroerte
Behandeling met alleen oestrogeen wordt in verband gebracht met een 1,5 maal hoger relatief risico op
ischemische beroerte. Dit relatieve risico is niet afhankelijk van leeftijd of gebruiksduur. Aangezien
het uitgangsrisico echter sterk afhankelijk is van leeftijd, zal het algehele risico op een beroerte bij
vrouwen met oestrogeentherapie stijgen met de leeftijd (zie rubriek 4.4). Het extra risico op
WHI-onderzoeken gecombineerd ­ extra risico op ischemische beroerte* gedurende 5 jaar gebruik
Leeftijd (jaren)
Incidentie per 1.000
Risicoratio & 95% BI
Extra gevallen per
vrouwen in placebogroep
1.000 HST
gedurende 5 jaar
gebruiksters
gedurende 5 jaar
50-59
8
1,3 (1,1-1,6)
3 (1-5)
* Er is geen differentiatie gemaakt tussen ischemische en hemorragische beroerte.
Bijwerkingen gemeld voor CE en/of bazedoxifen monotherapie
De bijwerkingen zijn als volgt gecategoriseerd: zeer vaak (1/10); vaak (1/100, <1/10); soms
(1/1.000, <1/100); zelden (1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000) en niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Bijwerkingen waargenomen bij monotherapie met CE.
Systeem/orgaan-
Frequentie van optreden van bijwerkingen
klasse
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Infecties en
Vaginitis
parasitaire
aandoeningen
Neoplasmata,
Mogelijke groei Vergroting van
benigne, maligne en
van benigne
hepatische
niet-gespecificeerd
meningioom;
hemangiomen
(inclusief cysten en
fibrocysteuze
poliepen)
mastopathie
Immuunsysteemaan-
Overgevoeligheid
Angio-oedeem;
doeningen
anafylactische/
anafylactoïde
reacties;
urticaria
Voedings- en
Glucose-
Exacerbatie van
stofwisselingsstoor-
intolerantie
porfyrie;
nissen
hypocalciëmie
(bij patiënten met
ziekten die
kunnen leiden tot
ernstige
hypocalciëmie)
Psychische
Dementie;
Prikkelbaarheid
stoornissen
depressie;
stemmings-
wisseling;
veranderingen in
libido
Zenuwstelselaan-
Migraine;
Exacerbatie van Exacerbatie van
doeningen
hoofdpijn;
epilepsie
chorea
duizeligheid;
zenuwachtigheid
Oogaandoeningen
Intolerantie voor
contactlenzen
Hartaandoeningen
Myocardinfarct
Frequentie van optreden van bijwerkingen
klasse
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Ademhalingsstelsel-,
Exacerbatie van
borstkas- en
astma
mediastinum-
aandoeningen
Maag-darmstelsel-
Misselijkheid
Pancreatitis;
aandoeningen
ischemische
colitis; braken
Huid- en
Alopecia
Hirsutisme;
Erythema
onderhuidaan-
uitslag; pruritus;
multiforme;
doeningen
chloasma
erythema
nodosum
Skeletspierstelsel- en Artralgie;
bindweefsel-
beenkrampen
aandoeningen
Voortplantingsstelsel
Borstpijn,
Verandering in
Bekkenpijn
- en
-gevoeligheid,
ectropion en
borstaandoeningen
-vergroting,
secretie van de
-afscheiding;
cervix
leucorroe
Onderzoeken
Veranderingen in
Stijging van
gewicht (toename
bloeddruk
of afname)
Bijwerkingen geobserveerd bij monotherapie met bazedoxifen
Systeem/orgaan-
Frequentie van optreden van bijwerkingen
klasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Immuunsysteem-
Overgevoeligheid
aandoeningen
Zenuwstelselaan-
Somnolentie
doeningen
Oogaandoeningen
Retinale
Gereduceerd scherpzien,
veneuze
wazig zien, fotopsie,
trombose
gezichtsvelduitval,
afgenomen
gezichtsvermogen, droog
oog, ooglidoedeem,
blefarospasme, oogpijn en
oogzwelling
Hartaandoeningen
Hartkloppingen
Bloedvat-
Opvliegers
Diepveneuze
aandoeningen
trombose;
tromboflebitis
oppervlakkig
Ademhalingsstelsel
Longembolie
-, borstkas- en
mediastinumaan-
doeningen
Maag-darmstelsel-
Droge mond
aandoeningen
Huid- en
Urticaria, uitslag,
onderhuidaan-
pruritus
doeningen
Frequentie van optreden van bijwerkingen
klasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Skeletspierstelsel-
Spier-
en bindweefselaan-
spasmen
doeningen
(waaronder
kramp in
been)
Algemene
Oedeem
aandoeningen en
perifeer
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Verhoogde
bloedtriglyceriden;
verhoogde alanine-
aminotransferase;
verhoogde
aspartaatamino-
transferase
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er bestaat geen specifiek antidotum. In het geval van overdosering wordt aanbevolen om de patiënt te
controleren op tekenen en symptomen van bijwerkingen en dient onmiddellijk een gepaste
symptomatische behandeling te worden ingesteld.
Symptomen van overdosering van geneesmiddelen met oestrogeen bij volwassenen en kinderen
kunnen de volgende zijn: misselijkheid, braken, gevoeligheid van de borst, duizeligheid, buikpijn,
slaperigheid/vermoeidheid; onttrekkingsbloeding kan zich voordoen bij vrouwen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Geslachtshormonen en modulatoren van het genitale systeem,
oestrogenen, combinaties met andere geneesmiddelen, ATC-code: G03CC07
Werkingsmechanisme
CE/BZA paart CE aan de selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM), BZA, wat wordt
gedefinieerd als een weefselafhankelijk oestrogeencomplex (TSEC, tissue selective oestrogen
complex). De werkzame stoffen van CE zijn voornamelijk de sulfaatesters van oestron,
equilinesulfaten en 17/-oestradiol. Deze vervangen het verlies aan de eigen oestrogeenproductie bij
menopauzale vrouwen, en verlichten de menopauzale symptomen. Omdat oestrogenen de groei van
het endometrium bevorderen, zullen onbelemmerde oestrogenen het risico op endometriumhyperplasie
en -kanker vergroten. De toevoeging van bazedoxifen, dat in de uterus als
oestrogeenreceptorantagonist werkt, verkleint in grote mate het door oestrogeen geïnduceerde risico
op endometriumhyperplasie bij vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan.
De veiligheid van CE/BZA is onderzocht bij 4.868 postmenopauzale vrouwen die deelnamen aan 5
fase 3-onderzoeken. Hiervan werden 1.585 vrouwen behandeld met CE 0,45 mg/BZA20 mg en kregen
1.241 vrouwen een placebo. Langetermijnblootstelling aan CE/BZA gedurende maximaal 2 jaar is
geëvalueerd; 3.322 vrouwen werden blootgesteld aan CE/BZA gedurende minimaal 1 jaar en 1.999
vrouwen zijn gedurende 2 jaar blootgesteld.
Verlichting van symptomen van oestrogeendeficiëntie en bloedingspatronen
Verlichting van menopauzale symptomen werd in de eerste paar weken van de behandeling bereikt. In
een 12 weken durend onderzoek resulteerde behandeling met CE 0,45 mg/BZA 20 mg in een
significante afname van het aantal en de ernst van de opvliegers, vergeleken met de placebogroep, in
de weken 4 en 12.
In één onderzoek was amenorroe bij 97% van de vrouwen gemeld die CE 0,45 mg/BZA 20 mg kregen
gedurende de maanden 10 tot 12. Onregelmatige bloedingen en/of spotting werden gemeld in de groep
die CE 0,45 mg/BZA 20 mg kreeg door 7% van de vrouwen gedurende de eerste 3 maanden van de
behandeling en door 3% van de vrouwen gedurende de maanden 10-12.
In een ander onderzoek was amenorroe bij 96% van de vrouwen gemeld die CE 0,45 mg/BZA 20 mg
kregen gedurende de maanden 10 tot 12. Onregelmatige bloedingen en/of spotting werden gemeld in
de groep die CE 0,45 mg/BZA 20 mg kreeg door 8% van de vrouwen gedurende de eerste 3 maanden
en door 4% van de vrouwen gedurende de maanden 10-12.
Borstdichtheid
CE 0,45 mg/BZA 20 mg liet vergelijkbare veranderingen in mammografische borstdichtheid zien in
vergelijking met de placebo over een behandelingsperiode van 1 jaar.
Risico op borstkanker
In een observationeel onderzoek onder nieuwe gebruikers uit vijf grote Amerikaanse databases met
verzekeringsclaims met een gemiddelde follow-uptijd van 22 maanden was het incidentiecijfer van
borstkanker onder gebruikers van CE/BZA 27,21/10.000 persoonsjaren (95%-BI: 19,91; 34,51)
gebaseerd op 55 gevallen. Het incidentiecijfer onder gebruikers van oestrogeen-progestine-
combinatiehormoontherapie was 36,33/10.000 persoonsjaren (95%-BI: 30,42; 42,24) gebaseerd op
231 gevallen. Het langetermijneffect van CE/BZA op het risico op borstkanker blijft onbekend.
Risico op een beroerte
In een observationeel onderzoek onder nieuwe gebruikers uit vijf grote Amerikaanse databases met
verzekeringsclaims met een gemiddelde follow-uptijd van 10-11 maanden was het incidentiecijfer van
beroerte onder gebruikers van CE/BZA 14,04/10.000 persoonsjaren (95%-BI: 1,03; 27,05) gebaseerd
op 15 gevallen. Het incidentiecijfer onder gebruikers van oestrogeen-progestine-
combinatiehormoontherapie was 13,36/10.000 persoonsjaren (95%-BI: 7,11; 19,61) gebaseerd op
41 gevallen. Het langetermijneffect van CE/BZA op het risico op een beroerte blijft onbekend.
Effecten op de minerale botdichtheid (BMD)
In een onderzoek van 1 jaar liet CE 0,45 mg/BZA 20 mg een significant verschil zien ten opzichte van
de uitgangswaarde in de BMD van de lumbale wervelkolom (+1,52%) in maand 12 vergeleken met
placebo. Deze verandering in BMD was vergelijkbaar met de verandering die werd aangetoond met
bazedoxifen 20 mg alleen (+1,35%) en kleiner dan de verandering die optrad met CE
0,45 mg/medroxyprogesteron 1,5 mg (+2,58%) in hetzelfde onderzoek.
Van het totale aantal vrouwen in klinische fase 3-onderzoeken die werden behandeld met CE/BZA
20 mg, was 2,4% (n=77) 65 jaar. Er zijn geen totale verschillen in veiligheid of werkzaamheid
waargenomen tussen vrouwen van >65 jaar en jongere vrouwen, maar grotere gevoeligheid van
sommige oudere vrouwen kon niet worden uitgesloten.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met CE/BZA in alle subgroepen van pediatrische
patiënten voor `behandeling van symptomen van oestrogeendeficiëntie bij postmenopauzale vrouwen'
(zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetische onderzoeken voor CE/BZA zijn uitgevoerd bij gezonde postmenopauzale vrouwen
die een natuurlijke postmenopauze hadden bereikt of die bilaterale oöforectomie hadden ondergaan.
Na herhaalde toediening van CE 0,45 mg/BZA 20 mg, zijn de gemiddelde steady state
farmacokinetische parameters voor CE en bazedoxifen (naar uitgangswaarde aangepast totaal oestron)
hieronder samengevat.
Gemiddelde ± SD steady state farmacokinetische parameters (n=24)
Cmax
Tmax
AUCss
(ng/ml)
(uur)
(nguur/ml)
Bazedoxifen
6,9 ± 3,9
2,5 ± 2,1
71 ± 34
Naar uitgangswaarde aangepast totaal oestron
2,6 ± 0,8
6,5 ± 1,6
35 ± 12
Absorptie
Na een enkelvoudige dosis CE/BZA, zijn bazedoxifen en het naar uitgangswaarde aangepast totaal
oestron geabsorbeerd met een tmax van respectievelijk ongeveer 2 uur en 8,5 uur. Als enkelvoudige
doses CE 0,625 mg/BZA 20 mg werden toegediend tijdens een maaltijd met hoog vetgehalte, bleef
bazedoxifen Cmax ongewijzigd, maar steeg de oppervlakte onder de curve (AUC, Area Under Curve)
met ongeveer 25%. Voedsel had weinig tot geen effect op de blootstelling aan CE.
CE/BZA kan met of zonder voedsel worden toegediend.
Na toediening van alleen BZA werd een lineaire toename in de plasmaconcentraties waargenomen
voor enkelvoudige doses van 0,5 mg tot 120 mg en meerdere dagelijkse doses van 1 mg tot 80 mg. De
absolute biologische beschikbaarheid van BZA is ongeveer 6%.
CE is wateroplosbaar en wordt goed opgenomen uit het maag-darmstelsel na vrijkomen van het
geneesmiddel uit de productformulering. Evenredigheid van de oestrogeendosis is onderzocht in twee
CE-onderzoeken. Dosisevenredige stijgingen van zowel de AUC als de Cmax zijn waargenomen in het
dosisbereik van 0,3 mg tot 0,625 mg CE voor totaal (geconjugeerd plus niet-geconjugeerd) equiline,
naar uitgangswaarde aangepast totaal oestron, en naar uitgangswaarde aangepast niet-geconjugeerd
oestron.
Distributie
De distributie van CE en bazedoxifen na toediening van CE/BZA is niet onderzocht.
Na intraveneuze toediening van een dosis van 3 mg BZA alleen was het distributievolume 14,7
3,9 l/kg. BZA bindt in hoge mate (98% - 99%) aan plasma-eiwitten in vitro, maar bindt niet aan
geslachtshormoonbindend globuline (SHBG).
Biotransformatie
De metabole dispositie van CE en BZA, na toediening van CE/BZA, is niet onderzocht.
Circulerende oestrogenen bestaan in een dynamisch equilibrium van metabole omzetting. 17-
oestradiol wordt omkeerbaar omgezet in oestron en beiden kunnen worden omgezet in oestriol, de
belangrijkste urinemetaboliet. Bij postmenopauzale vrouwen bestaat een significant deel van de
circulerende oestrogenen in de vorm van sulfaatconjugaten, vooral oestronsulfaat, dat dient als
circulatiereservoir voor de vorming van actievere oestrogenen.
De metabole dispositie van bazedoxifen bij postmenopauzale vrouwen is bepaald na orale toediening
van 20 mg radioactief-gelabeld BZA. BZA wordt extensief gemetaboliseerd bij vrouwen.
Glucuronidering is de belangrijkste metabole route. Er is weinig tot geen cytochroom-P450-
gemedieerd metabolisme. Bazedoxifen-5-glucuronide is de belangrijkste circulatiemetaboliet. De
concentraties van deze glucuronide zijn ongeveer 10 maal hoger dan die van het onveranderde BZA in
plasma.
Eliminatie
Na een enkele dosis CE/BZA wordt het naar uitgangswaarde aangepast totaal oestron (dat CE
voorstelt) geëlimineerd met een halfwaardetijd van ongeveer 17 uur. BZA wordt geëlimineerd met een
halfwaardetijd van ongeveer 30 uur. Steady-state-concentraties worden verkregen in de tweede week
van een eenmaaldaagse toediening.
CE-bestanddelen, 17-oestradiol, oestron en oestriol worden uitgescheiden in de urine, samen met
glucuronide en sulfaatconjugaten.
De klaring van BZA is 0,4 ± 0,1 l/u/kg op basis van intraveneuze toediening. De belangrijkste
excretieroute van radioactief-gelabelde BZA is via de ontlasting, en minder dan 1% van de dosis wordt
geëlimineerd via de urine.
Specifieke doelgroepen
Ouderen
De farmacokinetiek van CE/BZA is niet onderzocht bij vrouwen ouder dan 75 jaar.
De farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis van 20 mg BZA werd onderzocht in een onderzoek
met 26 gezonde postmenopauzale vrouwen. Gemiddeld lieten vrouwen van 65 tot 74 jaar (n=8) een
1,5-voudige toename in AUC zien vergeleken met vrouwen van 51 tot 64 jaar (n=8), en vrouwen
75 jaar (n=8) lieten een 2,6-voudige toename in AUC zien. Deze toename hangt zeer waarschijnlijk
samen met leeftijdgebonden veranderingen in leverfunctie.
Verminderde nierfunctie
De farmacokinetiek van CE/BZA is niet onderzocht bij patiënten met verminderde nierfunctie.
Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar (n=5) voor bazedoxifen als monotherapie van
patiënten met matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 50 ml/min). Er werd een
enkelvoudige dosis van 20 mg BZA toegediend aan deze patiënten. Verwaarloosbare (1%)
hoeveelheden BZA werden geëlimineerd in urine. Verminderde nierfunctie had weinig tot geen
invloed op de farmacokinetiek van bazedoxifen.
Verminderde leverfunctie
De farmacokinetiek van CE/BZA is niet onderzocht bij vrouwen met afgenomen leverfunctie.
Body Mass Index (BMI)
Uit een farmacokinetisch onderzoek (n=24) bleek de BMI weinig invloed te hebben op de systemische
blootstelling aan CE en BZA.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er is geen onderzoek uitgevoerd naar de carcinogeniteit, mutageniteit en afgenomen vruchtbaarheid
van CE/BZA. De volgende gegevens zijn gebaseerd op bevindingen uit onderzoeken met bazedoxifen.
In carcinogeniteitsonderzoeken van 6 maanden met transgene muizen was een verhoogde incidentie
van benigne ovariële granulosaceltumoren in vrouwelijke muizen die 150 of 500 mg/kg/dag kregen
toegediend. Systemische blootstelling (AUC) aan bazedoxifen was in deze groepen 35 en 69 keer
hoger dan die bij postmenopauzale vrouwen die 20 mg/dag gedurende 14 dagen kregen toegediend.
In een 2 jaar durend carcinogeniteitonderzoek met ratten werd een verhoogde incidentie van benigne
ovariële granulosaceltumoren waargenomen bij vrouwelijke ratten bij dieetconcentraties van 0,03% en
0,1%. Systemische blootstelling (AUC) aan bazedoxifen was in deze groepen 2,6 en 6,6 keer hoger
dan die werd waargenomen bij postmenopauzale vrouwen die 20 mg/dag gedurende 14 dagen kregen
toegediend.
De observatie van benigne ovariële granulosaceltumoren bij vrouwelijke muizen en ratten die
bazedoxifen kregen toegediend is een klasse-effect van SERM´s gerelateerd aan de farmacologie bij
knaagdieren wanneer deze behandeld werden tijdens hun reproductieve levens, wanneer hun
eierstokken functioneel zijn en reageren op hormonale stimulatie.
Bazedoxifen veroorzaakte voor mannelijke ratten specifieke nefropathieën (corticomedullaire
nefrocalcinose en verergerde spontane chronische progressieve nefropathie) en daarmee gepaard
gaande adenomen en carcinomen bij blootstellingratio's van 0,05 tot 4 keer en dosisratio's, gebaseerd
op oppervlaktegebied (mg/m2), van ongeveer 0,6 tot 22 keer de klinische dosis van 20 mg. Deze
bevindingen worden beschouwd als specifiek voor ratten en als waarschijnlijk niet relevant voor de
mens. Niercelcarcinomen werden waargenomen in een onderzoek van 18 maanden naar het effect op
de botten bij oude cynomolgusapen bij wie oöforectomie is uitgevoerd, bij blootstellingratio's van
0,05 tot 16,3 keer en dosisratio's, gebaseerd op oppervlaktegebied (mg/m2), van ongeveer
0,2 tot 24 keer de klinische dosis van 20 mg. Het is bekend dat deze tumoren voorkomen bij oude niet-
menselijke primaten en ze werden beschouwd als spontaan bij oude apen en als niet relevant voor
mensen.
BZA was niet genotoxisch of mutageen in een reeks van testen, waaronder in vitro bacteriële
omgekeerde mutatietest, in vitro voorwaartse mutatietest met zoogdiercellen op de thymidinekinase
(TK/-) locus in L5178Y lymfoomcellen van muizen, in vitro chromosoom aberratietest in CHO-
cellen (Chinese hamster ovariumcellen), en in vivo microkerntest bij muizen.
Er is geen onderzoek uitgevoerd naar de reproductietoxiciteit en afgenomen vruchtbaarheid van
CE/BZA. De volgende gegevens zijn gebaseerd op bevindingen uit onderzoeken met BZA.
In onderzoeken met BZA bij konijnen waren abortus en verhoogde incidentie van anomalieën van het
hart (ventriculair septumdefect) en van het skeletstelsel (vertraging in ossificatie, misvormde of
verkeerd uitgelijnde botten, voornamelijk van de wervelkolom en schedel) bij foetussen aanwezig bij
maternaal toxische doses van 0,5 mg/kg/dag (1,5 keer de blootstelling bij mensen). Behandeling van
Vrouwelijke ratten kregen dagelijkse doses van 0,3 tot 30 mg/kg (0,15 tot 14,6 keer de menselijke
dosis op basis van lichaamsoppervlakte, mg/m2 [20 mg/kg dosering bij mensen is 12,3 mg/m2]) vóór
en tijdens het paren met onbehandelde mannetjes. Oestrogene cycli en vruchtbaarheid werden nadelig
beïnvloed in alle met bazedoxifen behandelde groepen vrouwtjes.
6.
FARMACEUTISCHE gegevens
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern geconjugeerde oestrogenen
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Cellulosepoeder
Hypromellose 2208 (100.000 mPa·s) (E464)
Magnesiumstearaat
Calciumfosfaat
Inerte vulstofomhulling
Sucrose
Microkristallijne cellulose
Hydroxypropylcellulose
Hypromellose 2910 (6 mPa·s) (E464)
Hypromellose 2910 (15 mPa·s) (E464)
Macrogol (400)
Bazedoxifen actieve omhulling
Sucrose
Hypromellose 2910 (3 mPa·s) (E464)
Sucrose monopalmitaat
Ascorbinezuur
Kleuromhulling
Hypromellose 2910 (6 mPa·s) (E464)
Titaandioxide (E171)
Macrogol (400)
Rood ijzeroxide (E172)
Heldere omhulling
Hydroxyethylcellulose
Povidon (E1201)
Polydextrose (E1200) (bevat glucose en sorbitol)
Vloeibare maltitol
Poloxameer 188
Drukinkt
Zwart ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
Na opening van de blisterverpakking binnen 60 dagen gebruiken.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25ºC.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakkingen van PVC/Aclar/PVC met 28 tabletten met gereguleerde afgifte.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/960/001
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING//VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 december 2014
Datum van laatste verlenging: 11 november 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Little Connell
Newbridge
County Kildare
Ierland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR's)
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de RMP-
aanpassing samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
BUITENSTE DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DUAVIVE 0,45 mg/20 mg tabletten met gereguleerde afgifte
geconjugeerde oestrogenen/bazedoxifen
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met gereguleerde afgifte bevat 0,45 mg geconjugeerde oestrogenen en bazedoxifenacetaat
gelijk aan 20 mg bazedoxifen
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: lactose, sucrose, polydextrose en vloeibare maltitol. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 tabletten met gereguleerde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWE(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Tablet in zijn geheel doorslikken.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na opening van de blisterverpakking binnen 60 dagen gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25ºC.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/960/001 28 tabletten
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
DUAVIVE 0,45/20 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DUAVIVE 0,45 mg/20 mg tabletten met gereguleerde afgifte
geconjugeerde oestrogenen/bazedoxifen
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met gereguleerde afgifte bevat 0,45 mg geconjugeerde oestrogenen en bazedoxifenacetaat
gelijk aan 20 mg bazedoxifen
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: lactose, sucrose, polydextrose en vloeibare maltitol. Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 tabletten met gereguleerde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWE(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Tablet in zijn geheel doorslikken.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na opening van de blisterverpakking binnen 60 dagen gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25ºC.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/960/001 28 tabletten
13.
BATCHNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DUAVIVE 0,45 mg/20 mg tabletten met gereguleerde afgifte
geconjugeerde oestrogenen/bazedoxifen
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
DUAVIVE 0,45 mg/20 mg tabletten met gereguleerde afgifte
geconjugeerde oestrogenen/bazedoxifen
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is DUAVIVE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is DUAVIVE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
DUAVIVE is een geneesmiddel dat twee werkzame stoffen bevat: geconjugeerde oestrogenen en
bazedoxifen. Geconjugeerde oestrogenen behoren tot de groep geneesmiddelen genaamd
hormoonsubstitutietherapie (HST). Bazedoxifen behoort tot een groep niet-hormonale geneesmiddelen
genaamd selectieve oestrogeenreceptormodulatoren (SERM's).
DUAVIVE wordt gebruikt door vrouwen na de overgang die een intacte baarmoeder (uterus) hebben
en die in de voorgaande 12 maanden geen natuurlijke menstruatie hebben gehad.
DUAVIVE wordt gebruikt voor:
Verlichting van symptomen die na de overgang optreden
Tijdens de overgang neemt de aanmaak van oestrogeen in het lichaam van de vrouw af. Dit kan
symptomen veroorzaken zoals het warm worden van gezicht, nek en borst ('opvliegers'). DUAVIVE
verlicht deze symptomen na de overgang. U krijgt dit geneesmiddel alleen voorgeschreven als de
klachten uw dagelijkse routine ernstig belemmeren en uw arts bepaalt dat andere typen HST niet
geschikt zijn voor u.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Medische voorgeschiedenis en regelmatige controles
Het gebruik van DUAVIVE brengt risico's met zich mee die moeten worden meegewogen bij de
beslissing met dit geneesmiddel te starten dan wel het gebruik voort te zetten.
Er is geen ervaring met de behandeling met DUAVIVE van vrouwen die te vroeg in de overgang zijn
gekomen (wegens eierstokfalen door bijv. beschadiging of verwijdering van de eierstokken).
Voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken, zal uw arts u vragen naar uw medische voorgeschiedenis
Als u eenmaal met dit geneesmiddel bent gestart, moet u regelmatig uw arts bezoeken voor controle
(ten minste eenmaal per jaar). Bij deze controles moet u met uw arts de voordelen en risico's van
voortzetting van het gebruik van DUAVIVE bespreken. U wordt aangeraden om:
regelmatig een borstonderzoek (mammografie) en een baarmoederhalsuitstrijkje te laten
uitvoeren, zoals aangeraden door uw arts;
regelmatig uw borsten te controleren op veranderingen zoals deukjes in de huid,
veranderingen aan de tepel, of knobbels die u kunt zien of voelen.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden
in rubriek 6.
- Als u borstkanker heeft of heeft gehad, of als borstkanker bij u wordt vermoed.
- Als u kanker heeft of heeft gehad die gevoelig is voor oestrogenen, zoals kanker van het
baarmoederslijmvlies (endometrium), of als er een vermoeden is dat u dit heeft.
- Als u onlangs vaginale bloedingen heeft gehad waarvan de oorzaak niet is vastgesteld
door uw arts.
- Als u abnormale verdikking van het baarmoederslijmvlies (endometriumhyperplasie)
heeft en u hiervoor niet wordt behandeld.
- Als u een bloedstolsel in een ader (trombose) heeft of heeft gehad, zoals in de benen
(diepveneuze trombose), de longen (longembolie) of de ogen (retinale veneuze
trombose).
- Als u een bloedstollingsziekte heeft (zoals proteïne-C-tekort, proteïne-S-tekort of
antitrombinetekort).
- Als u een ziekte heeft of heeft gehad die wordt veroorzaakt door bloedstolsels in de
slagaderen, zoals een hartaanval, beroerte of beklemmend, pijnlijk gevoel op de borst
(angina pectoris).
- Als u een leverziekte heeft of heeft gehad en de uitslagen van uw leverfunctietests nog
niet genormaliseerd zijn.
- Als u zwanger bent of zwanger kunt worden of borstvoeding geeft.
- Als u een zeldzame stoornis van het bloed heeft, genaamd porfyrie, die in families wordt
doorgegeven (geërfd).
Als u twijfelt over een van bovenvermelde punten,
bespreek deze dan met uw arts voordat u dit
geneesmiddel inneemt.
Als een van bovenvermelde aandoeningen zich voor het eerst voordoet terwijl u dit geneesmiddel
gebruikt, moet u het gebruik onmiddellijk staken en uw arts raadplegen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt als u ooit één van de volgende
aandoeningen heeft gehad, omdat deze kunnen terugkeren of verergeren tijdens behandeling met
DUAVIVE. In dat geval moet u zich vaker voor controle bij uw arts melden.
Fibromen (goedaardige bindweefselgezwellen) in de baarmoeder.
Groei van baarmoederslijmvlies buiten de baarmoeder (endometriose) of een
geschiedenis van overmatige groei van het baarmoederslijmvlies
(endometriumhyperplasie).
Een verhoogd risico op het ontstaan van bloedstolsels [zie 'Bloedstolsels in een ader
(trombose)'].
Een verhoogd risico op het krijgen van een vorm van kanker die gevoelig is voor
oestrogenen (zoals het hebben van een moeder, zus of grootmoeder die borstkanker heeft
gehad).
Hoge bloeddruk.
Een leveraandoening, zoals een goedaardig gezwel van de lever.
Diabetes.
Galstenen.
Migraine of ernstige hoofdpijn.
Een zeldzame ziekte van het immuunsysteem die veel organen van het lichaam kan
aantasten (systemische lupus erythematosus, SLE).
Epileptische aanvallen (insulten).
Astma.
Een ziekte die het trommelvlies en het gehoor aantast (otosclerose).
Hoog vetgehalte in uw bloed (triglyceriden in het bloed).
Vasthouden van vocht door hart- of nieraandoeningen.
Stop met het gebruik van DUAVIVE en raadpleeg onmiddellijk een arts
Als u één van de volgende verschijnselen opmerkt:
Eén van de aandoeningen die zijn vermeld onder `Wanneer mag u dit middel niet
gebruiken?'.
Uw huid of uw oogwit wordt geel (geelzucht). Dit kunnen symptomen van een
leverziekte zijn.
Uw bloeddruk stijgt aanzienlijk (symptomen kunnen zijn hoofdpijn, vermoeidheid,
duizeligheid).
Migraineachtige hoofdpijn die voor het eerst optreedt.
U wordt zwanger.
U merkt symptomen van een bloedstolsel op, zoals pijnlijke zwelling en roodheid van de
benen, plotselinge pijn op de borst of moeilijk ademen. Zie `Bloedstolsels in een ader
(trombose)' voor meer informatie.
DUAVIVE en kanker
Overmatige verdikking van het baarmoederslijmvlies (endometriumhyperplasie) en kanker van
het baarmoederslijmvlies (endometriumkanker)
Dit geneesmiddel bevat geconjugeerde oestrogenen en bazedoxifen, en wordt gebruikt voor de
behandeling van vrouwen met een intacte uterus (baarmoeder).
Wanneer u DUAVIVE gebruikt, mag u geen extra oestrogenen gebruiken omdat hierdoor het risico op
endometriumhyperplasie kan toenemen.
Als u onverwacht een vaginale bloeding krijgt,
moet u zo snel mogelijk contact opnemen met uw
arts.
Borstkanker
Uit onderzoek is gebleken dat het gebruik van hormoonsubstitutietherapie (HST) met alleen
oestrogenen het risico op borstkanker verhoogt. Dit extra risico hangt af van hoe lang u HST gebruikt.
Het extra risico treedt op na 3 jaar gebruik. Na stoppen met HST zal het extra risico weer afnemen,
maar als u meer dan 5 jaar HST heeft gebruikt, kan het extrarisico nog 10 jaar of langer aanhouden.
Het effect van DUAVIVE op het risico op borstkanker zou in hetzelfde bereik kunnen liggen als met
oestrogeen-progestine-combinatie-HST.
Onderzoek regelmatig uw borsten. Raadpleeg zo snel mogelijk een arts als u veranderingen
opmerkt, zoals:
deukjes in de huid
veranderingen in de tepel
knobbeltjes die u kunt zien of voelen
Eierstokkanker is zeldzaam ­ veel zeldzamer dan borstkanker. Er is een lichte toename gemeld in het
risico op eierstokkanker bij het gebruik van oestrogeen HST.
Het risico op eierstokkanker is afhankelijk van de leeftijd. Van de vrouwen tussen de 50 en 54 jaar die
geen HST gebruiken, krijgen ongeveer 2 op de 2.000 in een periode van 5 jaar de diagnose
eierstokkanker. Onder de vrouwen die gedurende 5 jaar HST hebben gebruikt, zijn er
ongeveer 3 gevallen per 2.000 gebruiksters (d.w.z. ongeveer 1 extra geval). Neem contact op met uw
arts als u zich zorgen maakt.
Het effect van DUAVIVE op het risico op eierstokkanker is onbekend.
DUAVIVE en uw hart of bloedcirculatie
Bloedstolsels in een ader (trombose)
DUAVIVE kan het risico op het ontstaan van bloedstolsels doen stijgen.
Behandeling met alleen oestrogeen en bazedoxifen monotherapie vergroten het risico op bloedstolsels
in aderen (ook wel diepveneuze trombose of DVT genoemd), vooral tijdens het eerste jaar dat u deze
geneesmiddelen gebruikt.
Bloedstolsels kunnen ernstig zijn, en als een bloedstolsel in de longen komt, kan dit pijn op de borst,
kortademigheid, flauwvallen en zelfs de dood tot gevolg hebben.
Aangezien de kans dat u een bloedstolsel in uw aderen krijgt toeneemt met de leeftijd en als een van
de volgende omstandigheden op u van toepassing is, dient u uw arts onmiddellijk op de hoogte te
brengen:
als u lange tijd niet in staat bent te lopen vanwege een grote operatie, verwonding of
aandoening (zie ook rubriek 3, `U moet een operatie ondergaan')
als u ernstig overgewicht heeft (BMI >30 kg/m2).
als u een probleem heeft met de bloedstolling waarvoor langdurige behandeling met een
geneesmiddel ter voorkoming van bloedstolsels nodig is.
als een van uw nauwe verwanten ooit een bloedstolsel in een been, long of ander orgaan
heeft gehad.
als u systemische lupus erythematosus (SLE) heeft.
als u kanker heeft.
Neem voordat u dit geneesmiddel inneemt contact op met uw arts
als één van deze omstandigheden
op u van toepassing is.
Hartaandoening (hartaanval)
Het is niet bewezen dat HST een hartaanval voorkomt. Uit gegevens uit gerandomiseerd gecontroleerd
onderzoek is geen verhoogd risico op atherosclerose van de kransslagaderen gebleken bij vrouwen
zonder baarmoeder die een therapie met alleen oestrogenen krijgen.
Beroerte
Het risico op een beroerte is ongeveer 1,5 keer hoger bij HST-gebruiksters dan bij niet-gebruiksters.
Het aantal extra gevallen van beroerte ten gevolge van HST-gebruik neemt toe met de leeftijd.
Van de vrouwen vanaf 50 jaar oud die geen HST gebruiken, krijgt over een periode van 5 jaar naar
verwachting gemiddeld 8 op de 1.000 een beroerte. Van de vrouwen vanaf 50 jaar oud die wel HST
gebruiken, zullen er over een periode van 5 jaar 11 gevallen op de 1.000 gebruiksters zijn (d.w.z.
3 extra gevallen).
Andere omstandigheden die het risico op een beroerte verhogen zijn:
ouder worden
hoge bloeddruk
roken
te veel alcohol drinken
een onregelmatige hartslag
U moet een operatie ondergaan
Als u een operatie moet ondergaan, vertel de chirurg dan dat u DUAVIVE gebruikt. Om het risico op
een bloedstolsel te verlagen, kan het nodig zijn dat u 4 tot 6 weken voorafgaand aan de operatie stopt
met het gebruik van DUAVIVE (zie 'Bloedstolsels in een ader'). Uw arts zal u vertellen wanneer u de
behandeling kunt hervatten.
Neem bij twijfel contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Andere aandoeningen
Als u een van de volgende aandoeningen heeft, moet uw arts extra controles uitvoeren:
- nierproblemen
- reeds bestaand hoog vetgehalte in uw bloed (triglyceriden in het bloed)
- leverproblemen
- astma
- epileptische aanvallen (insulten)
- migraine
- systemische lupus erythematosus (SLE, een zeldzame ziekte van het immuunsysteem die
veel organen van het lichaam kan aantasten)
- vocht vasthouden
Oestrogeentherapie voorkomt geen geheugenverlies. Er is bewijs gevonden van een hoger risico op
geheugenverlies bij vrouwen die starten met continue oestrogeentherapie na de leeftijd van 65 jaar.
Vraag hierover advies aan uw arts.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast DUAVIVE nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
Bepaalde geneesmiddelen kunnen het effect van DUAVIVE beïnvloeden. Dit kan leiden tot
onregelmatige bloeding. Dit is van toepassing op de volgende geneesmiddelen:
Geneesmiddelen voor epilepsie (zoals fenobarbital, fenytoïne en carbamazepine);
Geneesmiddelen voor tuberculose (zoals rifampicine, rifabutine);
Geneesmiddelen voor hiv-infectie (zoals nevirapine, efavirenz, ritonavir en nelfinavir);
Kruidenmiddelen die sint-janskruid bevatten (Hypericum perforatum).
Zwangerschap en borstvoeding
Dit geneesmiddel mag alleen worden gebruikt door vrouwen na de overgang. Gebruik dit
geneesmiddel niet als u zwanger bent of denkt dat u zwanger bent. Gebruik dit geneesmiddel niet als u
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
DUAVIVE heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Als u zich slaperig voelt na het gebruik van dit geneesmiddel, moet u geen voertuigen besturen of
machines bedienen.
Van het bazedoxifenbestanddeel in dit geneesmiddel is melding gemaakt dat het problemen met het
gezichtsvermogen veroorzaakt, zoals wazig zien. Als dit gebeurt, moet u geen voertuigen besturen of
machines bedienen totdat uw arts u vertelt dat u dit veilig kunt doen.
DUAVIVE bevat lactose, sucrose, vloeibare maltitol, glucose en sorbitol
Als uw arts u heeft verteld dat u een intolerantie voor bepaalde suikers heeft, neem dan contact op met
uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Dit geneesmiddel bevat 0,0088 mg sorbitol in elke tablet.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Uw arts zal een zo laag mogelijke dosering voor een zo kort mogelijke periode voorschrijven om uw
klachten te verminderen. Raadpleeg uw arts indien u denkt dat deze dosis te sterk of niet sterk genoeg
is.
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is één tablet eenmaal per dag.
Neem de tablet in zijn geheel in met een glas water.
U kunt de tablet op elk willekeurig tijdstip innemen, met of zonder voedsel. Het wordt echter
aangeraden om de tablet elke dag rond hetzelfde tijdstip in te nemen omdat u dan minder snel een
dosis zult vergeten.
U moet net zo lang doorgaan met het gebruiken van dit geneesmiddel als uw arts voorschrijft. Dit
geneesmiddel werkt alleen als u het dagelijks volgens voorschrift van de arts gebruikt.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Raadpleeg uw arts of apotheker.
Als u te veel tabletten inneemt, kunt u misselijk worden of braken. U kunt last krijgen van
gevoeligheid in de borst, duizeligheid, buikpijn, slaperigheid/vermoeidheid of een korte cyclus van
vaginale bloeding.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u een tablet bent vergeten in te nemen, neemt deze dan alsnog in zodra u eraan denkt. Als het
echter bijna tijd is voor de volgende tablet, sla de vergeten tablet dan over en neem alleen de volgende
tablet op het normale tijdstip in. Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Neem contact op met uw arts als u besluit te stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel voor het
einde van de voorgeschreven kuur.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Stop met het gebruik van DUAVIVE en raadpleeg onmiddellijk een arts als u één van de
volgende ernstige bijwerkingen krijgt:
Soms: komt voor bij maximaal 1 op de 100 personen
U krijgt migraineachtige hoofdpijn, of ernstige hoofdpijn.
Zelden: komt voor bij minder dan 1 op de 1000 personen
Symptomen van een bloedstolsel, zoals pijnlijke zwelling en roodheid van de benen,
plotselinge pijn op de borst of moeilijk ademen.
Symptomen van een bloedstolsel in het oog (retinale vene), zoals een verstoord
gezichtsvermogen aan één kant, waaronder verlies van gezichtsvermogen, pijn en
zwelling van het oog vooral indien dit plotseling optreedt.
Een ernstige allergische reactie. Mogelijke symptomen zijn plotselinge piepende
ademhaling en pijn of beklemmend gevoel op de borst, zwelling van de oogleden,
gezicht, lippen, mond, tong of keel, moeilijk ademen, flauwvallen.
Gezwollen ogen, neus, lippen, mond, tong of keel, moeite met ademen, ernstige
duizeligheid of flauwvallen, huiduitslag (symptomen van angio-oedeem).
Symptomen van een alvleesklierontsteking, zoals ernstige pijn in de bovenbuik die
uitstraalt naar uw rug en gepaard gaat met zwelling van de buik, koorts, misselijkheid en
braken.
Plotseling opkomende buikpijn en helderrood bloed in de ontlasting, met of zonder
diarree, door een plotselinge afsluiting van een slagader die de ingewanden van bloed
voorziet (ischemische colitis)
Een hartaanval - symptomen zijn meestal pijn, waaronder pijn op de borst, uitstralend
naar de kaken, nek en bovenarm. Behalve dat u pijn heeft, kunt u zich zweterig,
kortademig, vermoeid, misselijk en flauw voelen.
Zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op de 10.000 personen
Een aanzienlijke stijging in uw bloeddruk (mogelijke symptomen zijn hoofdpijn,
vermoeidheid, duizeligheid).
Erythema multiforme: mogelijke symptomen zijn huiduitslag met rozerode vlekken
vooral op de handpalmen of voetzolen, mogelijk met blaarvorming. U kunt ook zweren in
de mond, ogen of geslachtsorganen hebben of koorts hebben.
Niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Andere oogreacties (vonken of lichtflitsen zien, vernauwd gezichtsveld, en zwelling van
het oog of het ooglid)
Andere bijwerkingen
Zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op de 10 personen
Buikpijn
Vaak: komt voor bij minder dan 1 op de 10 personen
Spierspasmen (waaronder beenkrampen)
Verstopping
Diarree
Misselijkheid
Spruw (vaginale schimmelinfectie)
Verhoging van bloedtriglyceriden (vetstoffen in het bloed)
Soms: komt voor bij minder dan 1 op de 100 personen
Galblaasaandoening (bijvoorbeeld galstenen, ontsteking van de galblaas (cholecystitis))
De volgende bijwerkingen zijn waargenomen tijdens gebruik van alleen geconjugeerde oestrogenen
en/of alleen bazedoxifen (de werkzame bestanddelen in dit geneesmiddel), en kunnen zich ook bij dit
geneesmiddel voordoen:
Zeer vaak: komt voor bij meer dan 1 op de 10 personen
Opvliegers
Spierkrampen
Zichtbare zwelling van het gezicht, de handen, benen, voeten of enkels (perifeer oedeem)
Vaak: komt voor bij minder dan 1 op de 10 personen
Pijn, gevoeligheid of zwelling van de borsten
Vocht uit de tepels
Gewrichtspijn
Haaruitval (alopecia)
Veranderingen in gewicht (stijging of daling)
Verhoogde leverenzymen (vastgesteld in leverfunctietesten)
Droge mond
Slaperig voelen
Galbulten (urticaria)
Huiduitslag
Jeuk
Soms: komt voor bij minder dan 1 op de 100 personen
Vaginale ontsteking
Vaginale afscheiding
Erosie van de baarmoederhals vastgesteld bij medisch onderzoek
Bloedstolsel in een beenader
Bloedstolsel in de longen
Bloedstolsel in een ader achter het oog (retinale vene) wat tot verlies van
gezichtsvermogen kan leiden
Misselijkheid
Hoofdpijn
Migraine
Duizeligheid
Stemmingswisselingen
Zenuwachtigheid
Depressie
Geheugenverlies (dementie)
Veranderde belangstelling voor seks (toegenomen of afgenomen libido)
Verkleuring van de huid in het gezicht of andere delen van het lichaam
Toegenomen haargroei
Moeite met dragen van contactlenzen
Zelden: komt voor bij minder dan 1 op de 1000 personen
Bekkenpijn
Veranderingen in borstweefsel
Braken
Geprikkeld voelen
Effect op de manier waarop uw bloedsuikerspiegel (glucose) wordt gecontroleerd, zoals
stijging van glucosespiegel in het bloed
Verergering van astma
Verergering van epilepsie (insulten)
Groei van goedaardig meningioom, een goedaardig gezwel in het hersenvlies of
ruggenmerg
Zeer zelden: komt voor bij minder dan 1 op de 10.000 personen
Pijnlijke rode bulten op de huid
Verergering van chorea (een bestaande neurologische aandoening die wordt gekenmerkt
door onwillekeurige spastische bewegingen van het lichaam)
Vergroting van hepatisch hemangioom, een goedaardige tumor in de lever
Laag calciumgehalte in het bloed (hypocalciëmie); symptomen ontbreken vaak, maar bij
ernstige hypocalciëmie kunt u zich moe voelen, algeheel onwel, gedeprimeerd en kunt u
uitgedroogd raken. Dit kan gepaard gaan met pijn in de botten en buik. Nierstenen kunnen
ontstaan die ernstige pijn veroorzaken midden op de rug (nierkoliek).
Verergering van porfyrie, een zeldzame aandoening van het bloed die in families wordt
doorgegeven (geërfd).
Niet bekend: frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Hartkloppingen (bewustzijn van uw hartslag)
Droge ogen, oogpijn, verminderde gezichtsscherpte, gezichtsverlies, ooglidkramp
(abnormaal, onvrijwillig knipperen of kramp van de oogleden)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25ºC.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Na opening van de blisterverpakking binnen 60 dagen gebruiken.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn geconjugeerde oestrogenen en bazedoxifen. Elke tablet bevat
De andere stoffen in dit middel zijn: lactosemonohydraat, sucrose, sucrosemonopalmitaat,
polydextrose (E1200, bevat glucose en sorbitol) en vloeibare maltitol (zie rubriek 2), microkristallijne
cellulose, cellulosepoeder, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, magnesiumstearaat,
ascorbinezuur, hypromellose (E464), povidon (E1201), poloxameer 188, calciumfosfaat, titaandioxide
(E171), macrogol (400), rood ijzeroxide (E172), zwart ijzeroxide (E172) en propyleenglycol (E1520).
Hoe ziet DUAVIVE eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De DUAVIVE-tablet van 0,45 mg/20 mg met gereguleerde afgifte is een roze, ovaalvormige tablet
met de inscriptie '0,45/20' aan één zijde.
De tabletten met gereguleerde afgifte worden geleverd in blisterverpakkingen van PVC/Aclar/PVC
met 28 tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Brussel, België.
Fabrikant
Pfizer Ireland Pharmaceuticals, Little Connell Newbridge, County Kildare, Ierland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België / Belgique / Belgien
Lietuva
Luxembourg / Luxemburg
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Pfizer NV/SA
Tel. + 370 52 51 4000
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Magyarország
,
Pfizer Kft
Tel: +36 1 488 3700
Ten: +359 2 970 4333
Ceská Republika
Malta
Pfizer, spol. s r.o.
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +420-283-004-111
Tel: +35621 344610
Danmark
Nederland
Pfizer ApS
Pfizer BV
Tlf: +45 44 201 100
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Deutschland
Norge
PFIZER PHARMA GmbH
Pfizer AS
Tel: +49 (0) 30 550055-51000
Tlf: +47 67 526 100
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel.: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Hellas A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
.: +30 210 6785 800
Tel: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Organon Salud, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel.: +34 91 591 12 79
Tel: + 351 21 423 5500
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L
Tel +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: + 385 1 3908 777
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel.: + 386 (0) 1 52 11 400
Ireland
Slovenská Republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL,
Tel: 1800 633 363 (toll free)
organizacná zlozka
+44 (0)1304 616161
Tel: + 421 2 3355 5500
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf
Pfizer Oy
Simi: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Organon Italia S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 3336407
Tel: +46 (0)8 550 520 00
K
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Hellas (Cyprus Branch) A.E.
Pfizer Limited
: +357 22 817690
Tel: +44 (0) 1304 616161
Latvij
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel.: + 371 670 35 775
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).