Duoplavin 75 mg - 75 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DuoPlavin 75 mg/75 mg filmomhulde tabletten
DuoPlavin 75 mg/100 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
DuoPlavin 75 mg/75 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat) en 75 mg acetylsalicylzuur
(ASA).
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke filmomhulde tablet bevat 7 mg lactose en 3,3 mg gehydrogeneerde ricinusolie.
DuoPlavin 75 mg/100 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat) en 100 mg acetylsalicylzuur
(ASA).
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke filmomhulde tablet bevat 8 mg lactose en 3,3 mg gehydrogeneerde ricinusolie.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
DuoPlavin 75 mg/ 75 mg filmomhulde tabletten
Gele, ovale, licht biconvexe tablet met de inscriptie “C75” op één zijde en “A75” op de andere zijde.
DuoPlavin 75 mg/ 100 mg filmomhulde tabletten
Lichtroze, ovale, licht biconvexe tablet met de inscriptie “C75” op één zijde en “A100” op de andere
zijde.
4
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
DuoPlavin is geïndiceerd voor de secundaire profylaxe van atherotrombotische fenomenen bij
volwassen patiënten die reeds clopidogrel en acetylsalicylzuur (ASA) innemen. DuoPlavin is een
combinatiegeneesmiddel in een vaste dosis voor voortzetting van de behandeling bij:
•
•
Acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct
zonder Q-golf), met inbegrip van patiënten die een plaatsing van een stent ondergaan na een
percutane coronaire interventie
Acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging in medisch behandelde patiënten die geschikt
zijn voor trombolytische therapie.
Voor verdere informatie zie rubriek 5.1.
2
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
•
Volwassenen en ouderen
DuoPlavin 75 mg/75 mg filmomhulde tabletten
DuoPlavin dient in een eenmaal daagse dosis van 75 mg/75 mg te worden gegeven.
DuoPlavin 75 mg/100 mg filmomhulde tabletten
DuoPlavin dient in een eenmaal daagse dosis van 75 mg/100 mg te worden gegeven.
DuoPlavin vaste dosis-combinatie wordt gebruikt na het instellen van de behandeling met clopidogrel
en ASA, beide apart toegediend en vervangt de apart toegediende clopidogrel en ASA.
-
Bij patiënten met een acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging
(instabiele angina of
myocardinfarct zonder Q-golf): de optimale behandelingduur is nog niet formeel vastgesteld.
Gegevens uit klinische studies ondersteunen een gebruik gaande tot 12 maanden, en het
maximale voordeel werd vastgesteld na 3 maanden (zie rubriek 5.1). Als het gebruik van
DuoPlavin wordt stopgezet, kunnen de patiënten baat hebben bij de voorzetting van één
plaatjesaggregatieremmer.
-
Bij patiënten met een acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging:
de behandeling dient zo
vroeg mogelijk te worden gestart na waarneming van de symptomen en minimaal vier weken te
worden voortgezet. Het voordeel van de combinatie van clopidogrel met ASA voor een periode
langer dan vier weken is in dit verband niet onderzocht (zie rubriek 5.1).
Als het gebruik van DuoPlavin wordt stopgezet, kunnen de patiënten baat hebben bij de
voorzetting van één plaatjesaggregatieremmer.
Als een dosis vergeten wordt:
-
Binnen minder dan 12 uur na het gewone geplande tijdstip: de patiënten moeten de dosis
onmiddellijk innemen en daarna de volgende dosis op het gewone geplande tijdstip innemen.
-
Gedurende meer dan 12 uur: de patiënten moeten de volgende dosis op het gewone geplande
tijdstip innemen en mogen de dosis niet verdubbelen.
•
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van DuoPlavin bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar
zijn niet vastgesteld. DuoPlavin is niet aanbevolen in deze populatie.
Nierfunctiestoornis
DuoPlavin mag niet gebruikt worden bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek
4.3).
De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met lichte tot matige nierfunctiestoornis (zie
rubriek 4.4). Bijgevolg moet DuoPlavin met voorzichtigheid gebruikt worden bij deze patiënten.
Leverfunctiestoornis
DuoPlavin mag niet gebruikt worden bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek
4.3). De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een matige leverziekte die
bloedingsdiathesen hebben (zie rubriek 4.4). Bijgevolg moet DuoPlavin met voorzichtigheid
gebruikt worden bij deze patiënten.
•
•
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
Mag toegediend worden met of zonder voedsel.
3
4.3
Contra-indicaties
Omwille van de aanwezigheid van beide componenten van het geneesmiddel, is DuoPlavin gecontra-
indiceerd in geval van:
•
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
•
Ernstige leverfunctiestoornis.
•
Actieve pathologische bloedingen, zoals een ulcus pepticum of een intracraniale bloeding.
Omwille van de aanwezigheid van ASA is DuoPlavin bovendien gecontra-indiceerd bij:
•
Overgevoeligheid voor niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID's) en syndroom van
astma, rhinitis en neuspoliepen. Patiënten met voorafbestaande mastocytose bij wie het gebruik
van acetylsalicylzuur ernstige overgevoeligheidsreacties kan uitlokken (waaronder circulatoire
shock met flushing, hypotensie, tachycardie en braken).
•
Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).
•
Derde zwangerschapstrimester (zie rubriek 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bloedingen en hematologische stoornissen
Gezien de kans op bloedingen en hematologische ongewenste reacties, dienen een telling van de
bloedcellen en/of andere geschikte testen onmiddellijk in overweging genomen te worden telkens als
er tijdens de behandeling klinische symptomen zich voordoen die een bloeding doen vermoeden (zie
rubriek 4.8). Als tweevoudige plaatjesaggregatieremmer moet DuoPlavin met voorzichtigheid gebruikt
worden bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een trauma, chirurgie of andere
pathologische toestanden en bij patiënten behandeld met andere NSAID’s inclusief Cox-2 remmers of
selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s), sterke CYP2C19-inductoren, trombolytica of
andere geneesmiddelen die geassocieerd worden met risico op bloedingen, zoals pentoxifylline (zie
rubriek 4.5). De patiënten moeten nauwgezet opgevolgd worden voor symptomen van bloeding
waaronder occulte bloeding, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling en/of na invasieve
cardiale procedures of chirurgie. De gelijktijdige toediening van DuoPlavin en orale anticoagulantia
wordt niet aanbevolen, aangezien dit de intensiteit van bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.5).
De patiënten moeten artsen en tandartsen informeren dat ze DuoPlavin innemen voordat een
chirurgische ingreep wordt gepland en voordat een nieuw geneesmiddel wordt ingenomen. Als een
electieve chirurgische ingreep wordt overwogen, moet de noodzaak van een dubbele
plaatjesaggregatieremmende behandeling herzien worden en moet het gebruik van één enkele
plaatjesaggregatieremmer overwogen worden. Als patiënten de plaatjesaggregatieremmende
behandeling tijdelijk moeten stopzetten, moet DuoPlavin 7 dagen vóór de chirurgische ingreep worden
onderbroken.
DuoPlavin verlengt de bloedingstijd en dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die
letsels met een neiging tot bloeden hebben (in het bijzonder gastro-intestinale en intra-oculaire letsels).
De patiënten moeten ook geïnformeerd worden dat het langer dan gewoonlijk kan duren voordat
bloedingen stoppen als ze DuoPlavin innemen, en dat ze elke ongewone bloeding (plaats of duur)
moeten melden aan hun arts.
Trombotische trombocytopenische purpura (TTP)
Zeer zeldzame gevallen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) zijn gemeld na het
gebruik van clopidogrel, soms na kortdurend gebruik van het product. TTP wordt gekenmerkt door
een trombocytopenie en een microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische
afwijkingen of renale disfunctie of koorts. TTP is een potentieel fatale aandoening die een directe
behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese.
Verworven hemofilie
4
Verworven hemofilie is gerapporteerd na gebruik van clopidogrel. Bij gevallen van bevestigde
geïsoleerde verlenging van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), met of zonder
bloeding, dient verworven hemofilie te worden overwogen. Patiënten met een bevestigde diagnose van
verworven hemofilie dienen te worden gecontroleerd en behandeld door specialisten. Clopidogrel
dient te worden gestaakt.
Recente transient ischaemic attack (TIA) of CVA
Bij patiënten met recente TIA of CVA die een hoog risico hebben op recidiverende ischemische
fenomenen, bleek de combinatie van ASA en clopidogrel majeure bloedingen te verergeren. Bijgevolg
mag deze toevoeging enkel gebeuren met voorzichtigheid, behalve in klinische situaties waarin de
combinatie gunstig bleek te zijn.
Cytochroom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenetica: Bij patiënten met een verminderd CYP2C19-metabolisme vormt clopidogrel in de
aanbevolen doseringen lagere hoeveelheden van de actieve metaboliet van clopidogrel en heeft het een
kleiner effect op de plaatjesfunctie Er bestaan tests om het CYP2C19-genotype van een patiënt te
identificeren.
Omdat clopidogrel gedeeltelijk door CYP2C19 wordt gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet, zou
het gebruik van geneesmiddelen die de activiteit van dit enzym remmen naar verwachting leiden tot
een verlaagde spiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel. De klinische relevantie van deze
interactie is onzeker. Uit voorzorg dient het gelijktijdige gebruik van sterke of matige CYP2C19-
remmers afgeraden te worden (zie rubriek 4.5 voor een lijst met CYP2C19-remmers, zie ook rubriek
5.2).
Het gebruik van geneesmiddelen die de activiteit van CYP2C19-induceren, zou naar verwachting
leiden tot verhoogde plasmaspiegels van de actieve metaboliet van clopidogrel en zou het
bloedingsrisico kunnen versterken. Uit voorzorg dient het gelijktijdige gebruik van sterke CYP2C19-
inductoren afgeraden te worden (zie rubriek 4.5).
CYP2C8-substraten
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met clopidogrel en
geneesmiddelen die dienen als substraat voor het CYP2C8-enzym (zie rubriek 4.5).
Kruisreacties tussen producten met thiënopyridines
Patiënten moeten gecontroleerd worden op een
voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor thiënopyridines (zoals clopidogrel, ticlopidine, prasugrel)
aangezien kruisreacties tussen thiënopyridines zijn gemeld (zie rubriek 4.8). Thiënopyridines kunnen
lichte tot ernstige allergische reacties veroorzaken zoals rash, angio-oedeem of hematologische
kruisreacties zoals trombocytopenie en neutropenie. Patiënten die eerder een allergische en/of
hematologische reactie op een thiënopyridine hadden ontwikkeld, hebben nu mogelijk een verhoogd
risico op het ontwikkelen van dezelfde of een andere reactie op een ander thiënopyridine. Het is
aanbevolen om patiënten met een voorgeschiedenis van allergie voor thiënopyridines te controleren op
verschijnselen van overgevoeligheid.
Omwille van de aanwezigheid van ASA is voorzichtigheid vereist
•
Bij patiënten met antecedenten van astma of allergische stoornissen aangezien zij een hoger
risico hebben op overgevoeligheidsreacties
•
Bij patiënten met jicht aangezien lage doses ASA de uraatconcentraties verhogen.
•
Bij kinderen jonger dan 18 jaar bestaat er een mogelijk verband tussen ASA en het syndroom
van Reye. Het syndroom van Reye is een zeer zeldzame ziekte die fataal kan zijn.
•
Dit geneesmiddel moet onder strikt medisch toezicht worden toegediend bij patiënten met
glucose-6-fosfaat dehydrogenase- (G6PD-)deficiëntie vanwege het risico op hemolyse (zie
rubriek 4.8).
•
Gelijktijdig gebruik van alcohol en ASA kan het risico op gastro-intestinale letsels verhogen.
•
Patiënten moeten worden geïnformeerd over het risico op gastro-intestinale letsels en
bloedingen bij gebruik van clopidogrel plus ASA met alcohol, met name bij chronisch, zwaar
alcoholgebruik (zie rubriek 4.5).
5
Gastro-intestinaal (GI)
DuoPlavin moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met antecedenten van een peptisch
ulcus of een gastroduodenale bloeding of lichte symptomen in de bovenste GI tractus aangezien deze
te wijten kunnen zijn aan maagulceratie die kan leiden tot maagbloeding. Ongewenste GI effecten met
inbegrip van maagpijn, pyrosis, misselijkheid, braken en GI bloedingen kunnen optreden.
Lichte GI-symptomen, zoals dyspepsie, zijn frequent en kunnen op elk moment tijdens de behandeling
optreden. Artsen moeten alert blijven op verschijnselen van GI-ulceratie en bloeding, zelfs indien er
geen vroegere GI-symptomen aanwezig zijn. De patiënten moeten geïnformeerd worden over de
verschijnselen en symptomen van GI-bijwerkingen en over de maatregelen die ze moeten nemen
indien ze optreden (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die gelijktijdig nicorandil en NSAID’s waaronder ASA en LAS krijgen, is er een
verhoogd risico op ernstige complicaties, zoals gastro-intestinaal ulcus, perforatie en hemorrhagie (zie
rubriek 4.5).
Hulpstoffen
DuoPlavin bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie,
algehele lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te
gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat ook gehydrogeneerde ricinusolie die maagstoornissen en diarree kan
veroorzaken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddelen die geassocieerd worden met risico op bloedingen
Er bestaat een verhoogd risico op bloedingen als gevolg van het mogelijke additieve effect. De
gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die geassocieerd worden met risico op bloedingen, dient
met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
Orale anticoagulantia
De gelijktijdige toediening van DuoPlavin met orale anticoagulantia is niet aanbevolen aangezien dit
de intensiteit van de bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.4). Alhoewel toediening van clopidogrel
75 mg/dag geen invloed had op de farmacokinetiek van S-warfarine of op de International Normalised
Ratio (INR) van patiënten die een langetermijnbehandeling met warfarine kregen, verhoogt
gelijktijdige toediening van clopidogrel en warfarine het bloedingsrisico wegens effecten die losstaan
van de hemostase.
Glycoproteïne IIb/IIIa-inhibitoren
DuoPlavin dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten die gelijktijdig
glycoproteïne IIb/IIIa-inhibitoren krijgen (zie rubriek 4.4).
Heparine
In een klinische studie, uitgevoerd bij gezonde personen, gaf clopidogrel geen noodzaak tot
aanpassing van de heparinedosis en wijzigde clopidogrel het effect van heparine op de bloedstolling
niet. Gelijktijdige toediening van heparine had geen effect op de door clopidogrel geïnduceerde
remming van de bloedplaatjesaggregatie. Een farmacodynamische interactie tussen DuoPlavin en
heparine, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk. Daarom dient hun gelijktijdig
gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
Trombolytica
De veiligheid van de gelijktijdige toediening van clopidogrel, fibrine en non-fibrine specifieke
trombolytica en heparinen werd onderzocht bij patiënten met een acuut myocardinfarct. De incidentie
van klinisch significante bloedingen was vergelijkbaar met de waargenomen incidentie bij gelijktijdig
gebruik van trombolytica en heparine samen met ASA (zie rubriek 4.8). De veiligheid van de
6
gelijktijdige toediening van DuoPlavin met andere trombolytica werd niet formeel bepaald en moet
met voorzichtigheid gebeuren (zie rubriek 4.4).
NSAID's
In een klinische studie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, verhoogde de gelijktijdige toediening van
clopidogrel en naproxen het occult gastro-intestinaal bloedverlies. Derhalve is de gelijktijdige
toediening van NSAID's inclusief Cox-2 remmers niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Experimentele gegevens suggereren dat ibuprofen het effect van laag gedoseerd aspirine op de
plaatjesaggregatie kan remmen als ze gelijktijdig worden toegediend. Maar de beperkingen van deze
gegevens en de onzekerheden in verband met de extrapolatie van
ex vivo
gegevens naar de klinische
situatie impliceren dat er geen definitieve conclusies kunnen worden getrokken voor het regelmatig
gebruik van ibuprofen, en er wordt aangenomen dat er waarschijnlijk geen klinisch relevant effect zal
zijn bij het occasioneel gebruik van ibuprofen (zie rubriek 5.1).
Metamizol
Metamizol kan, bij gelijktijdig gebruik, het effect van ASA op de plaatjesaggregatie verminderen.
Daarom moet deze combinatie met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die een lage dosis
ASA innemen voor cardioprotectie.
SSRI’s
Omdat SSRI’s invloed hebben op de activatie van bloedplaatjes en leiden tot een verhoogd risico op
bloeding, dient gelijktijdige toediening van SSRI’s en clopidogrel met voorzichtigheid te gebeuren.
Andere gelijktijdige behandelingen met clopidogrel
CYP2C19-inductoren:
Omdat clopidogrel gedeeltelijk door CYP2C19 wordt gemetaboliseerd tot zijn actieve metaboliet, zou
het gebruik van geneesmiddelen die de activiteit van dit enzym induceren, naar verwachting leiden tot
een verhoogde plasmaspiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel.
Rifampicine is een sterke CYP2C19-inductor en leidt tot zowel een verhoogde spiegel van de actieve
metaboliet van clopidogrel als een remming van de bloedplaatjesaggregatie, wat voornamelijk het
bloedingsrisico zou kunnen versterken. Uit voorzorg dient het gelijktijdige gebruik van sterke
CYP2C19-inductoren afgeraden te worden (zie rubriek 4.4).
CYP2C19-remmers:
Omdat clopidogrel gedeeltelijk door CYP2C19 wordt gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet, zou
het gebruik van geneesmiddelen die de activiteit van dit enzym remmen naar verwachting leiden tot
een verlaagde spiegel van de actieve metaboliet van clopidogrel. De klinische relevantie van deze
interactie is onzeker. Uit voorzorg dient het gelijktijdige gebruik van sterke of matige CYP2C19-
remmers afgeraden te worden (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Geneesmiddelen die sterke of matige CYP2C19-inhibitoren zijn, zijn onder andere bijvoorbeeld
omeprazol en esomeprazol, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazol, fluconazol,
ticlopidine, carbamazepine en efavirenz.
Protonpompremmers (PPI)
De blootstelling aan de actieve metaboliet van clopidogrel was met 45% (oplaaddosis) en 40%
(onderhoudsdosis) verlaagd als omeprazol 80 mg eenmaal per dag en clopidogrel tegelijk of met een
tussentijd van 12 uur werden toegediend. De afname was geassocieerd met een vermindering van 39%
(oplaaddosis) en 21% (onderhoudsdosis) van de remming van de plaatjesaggregatie. Het is te
verwachten dat esomeprazol een vergelijkbare interactie vertoont met clopidogrel.
In observationele en klinische studies werden inconsistente gegevens over de klinische implicaties van
deze farmacokinetische (PK)/farmacodynamische (PD) interactie gerapporteerd in termen van majeure
7
cardiovasculaire complicaties. Uit voorzorg dient het gelijktijdige gebruik van omeprazol of
esomeprazol afgeraden te worden (zie rubriek 4.4).
Minder uitgesproken reducties van de blootstelling aan de metaboliet werden waargenomen met
pantoprazol of lansoprazol.
De plasmaconcentraties van de actieve metaboliet waren met 20% (oplaaddosis) en 14%
(onderhoudsdosis) verminderd bij de gelijktijdige behandeling met pantoprazol 80 mg eenmaal per
dag. Dit was geassocieerd met een reductie van de gemiddelde remming van de plaatjesaggregatie met
15% en 11%, respectievelijk. Deze resultaten wijzen erop dat clopidogrel kan worden toegediend in
combinatie met pantoprazol.
Er is geen bewijs dat andere geneesmiddelen die maagzuur remmen, zoals H
2
-antihistaminica of
antacida, de werking van clopidogrel verstoren.
Gebooste antiretrovirale therapieën (ART):
Hiv-patiënten behandeld met gebooste (versterkte)- antiretrovirale therapieën (ART) lopen een hoog
risico op vasculaire voorvallen.
Een significant verminderde bloedplaatjesremming werd waargenomen in hiv-patiënten behandeld met
ritonavir- of cobicistat-gebooste ART. Hoewel de klinische relevantie van deze bevindingen onzeker
is, zijn er spontane meldingen geweest van met hiv geïnfecteerde patiënten behandeld met door
ritonavir gebooste ART die opnieuw occlusievoorvallen hebben ervaren na desobstructie of die
trombotische voorvallen hebben gehad bij een oplaadschema met clopidogrel. De gemiddelde
bloedplaatjesremming kan verminderd zijn bij gelijktijdig gebruik van clopidogrel en ritonavir.
Daarom moet gelijktijdig gebruik van clopidogrel met gebooste ART worden afgeraden.
Andere geneesmiddelen
Er is een aantal andere klinische studies verricht met clopidogrel en andere gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen teneinde eventuele farmacodynamische en farmacokinetische (FK) interacties te
onderzoeken. Er werden geen klinisch significante farmacodynamische interacties waargenomen
wanneer clopidogrel gelijktijdig werd toegediend met atenolol, met nifedipine of met atenolol en
nifedipine tezamen. Voorts werd de farmacodynamische activiteit van clopidogrel niet significant
beïnvloed door gelijktijdige toediening van fenobarbital of oestrogeen.
De farmacokinetiek van digoxine of van theofylline werd niet gewijzigd door de gelijktijdige
toediening van clopidogrel. Antacida hadden geen invloed op de mate van absorptie van clopidogrel.
Gegevens uit de CAPRIE-studie tonen aan dat fenytoïne en tolbutamide die door CYP2C19 worden
gemetaboliseerd, veilig gelijktijdig met clopidogrel kunnen worden toegediend.
Geneesmiddelen die dienen als substraat voor het CYP2C8-enzym: gebruik van clopidogrel bij
gezonde vrijwilligers heeft een verhoogde blootstelling aan repaglinide aangetoond.
In vitro
studies
hebben aangetoond dat de verhoogde blootstelling aan repaglinide het gevolg is van de remming van
CYP2C8 door de glucuronide metaboliet van clopidogrel. Vanwege het risico op verhoogde
plasmaconcentraties is, bij gelijktijdige toediening van clopidogrel en geneesmiddelen die
voornamelijk via omzetting door CYP2C8 worden geklaard (bijvoorbeeld repaglinide en paclitaxel),
voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.4).
Rosuvastatine: het is aangetoond dat clopidogrel de rosuvastatineblootstelling bij patiënten 2 maal
(AUC) en 1,3 maal (C
max
) verhoogt na toediening van een dosis van 300 mg clopidogrel en 1,4 maal
(AUC) zonder effect op de C
max
na herhaalde toediening van 75 mg clopidogrel.
Andere gelijktijdige behandelingen met ASA
Er werden interacties met de volgende geneesmiddelen gerapporteerd bij gebruik van ASA:
8
Uricosurica (benzbromaron, probenecide, sulfinpyrazon)
Voorzichtigheid is vereist aangezien ASA het effect van de uricosurica kan inhiberen door
competitieve eliminatie van urinezuur.
Methotrexaat
Omwille van de aanwezigheid van ASA moet methotrexaat in doses hoger dan 20 mg/week met
voorzichtigheid worden gebruikt in combinatie met DuoPlavin aangezien het de nierklaring van
methotrexaat kan inhiberen, wat kan leiden tot beenmergtoxiciteit.
Tenofovir
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat en NSAID’s kan het risico op nierfalen
verhogen.
Valproïnezuur
Gelijktijdige toediening van salicylaten en valproïnezuur kan leiden tot een verminderde eiwitbinding
aan valproïnezuur en remming van valproïnezuur metabolisme resulterend in verhoogde
serumspiegels van totaal en vrij valproïnezuur.
Varicellavaccin
Het wordt aanbevolen om geen salicylaten toe te dienen aan patiënten die het varicella-vaccin hebben
gekregen tot zes weken na vaccinatie. Er zijn gevallen van het syndroom van Reye voorgekomen na
het gebruik van salicylaten tijdens varicella-infecties (zie rubriek 4.4).
Acetazolamide
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van salicylaten met acetazolamide vanwege het
verhoogde risico op metabole acidose.
Nicorandil
Bij patiënten die gelijktijdig nicorandil en NSAID’s waaronder ASA en LAS krijgen, is er een
verhoogd risico op ernstige complicaties, zoals gastro-intestinaal ulcus, perforatie en hemorrhagie (zie
rubriek 4.4).
Andere interacties met ASA
Er werden ook interacties tussen de volgende geneesmiddelen en hogere (anti-inflammatoire) doses
van ASA gerapporteerd: angiotensineconverterend enzym (ACE)-remmers, fenytoïne, bètablokkers,
diuretica, en orale hypoglycemiërende middelen.
Alcohol
Gelijktijdig gebruik van alcohol en ASA kan het risico op gastro-intestinale letsels verhogen.
Patiënten moeten worden geïnformeerd over het risico op gastro-intestinale letsels en bloedingen bij
gebruik van clopidogrel plus ASA met alcohol, met name bij chronisch, zwaar alcoholgebruik (zie
rubriek 4.4).
Andere interacties met clopidogrel en ASA
Meer dan 30.000 patiënten die deelnamen aan de klinische studies met clopidogrel plus ASA in
onderhoudsdoseringen lager dan of gelijk aan 325 mg kregen een hele reeks geneesmiddelen met
inbegrip van diuretica, bètablokkers, ACE-remmers, calciumantagonisten, cholesterolverlagende
middelen, coronaire vasodilatatoren, antidiabetica (met inbegrip van insuline), anti-epileptica en
GPIIb/IIIa antagonisten zonder aanwijzingen van klinisch significante ongewenste interacties.
Afgezien van de hierboven beschreven specifieke informatie met betrekking tot interacties met andere
geneesmiddelen werden er geen interactiestudies verricht met DuoPlavin en sommige geneesmiddelen
die veel gebruikt worden bij patiënten met atherotrombotische aandoeningen.
Zoals bij andere orale P2Y12- remmers kan gelijktijdige toediening van opioïde agonisten de absorptie
van clopidogrel vertragen en verminderen, waarschijnlijk als gevolg van een vertraagde
9
maaglediging. De klinische relevantie is niet bekend. Overweeg het gebruik van parenterale
plaatjesaggregatieremmers bij patiënten met acuut coronair syndroom die gelijktijdige toediening van
morfine of andere opioïde agonisten nodig hebben.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn voor DuoPlavin geen klinische gegevens voorhanden in verband met de blootstelling tijdens de
zwangerschap. DuoPlavin mag niet gebruikt worden tijdens de eerste twee trimesters van de
zwangerschap tenzij de klinische toestand van de vrouw een behandeling met clopidogrel/ASA
vereist.
Omwille van de aanwezigheid van ASA, is DuoPlavin gecontra-indiceerd tijdens het derde
zwangerschapstrimester.
Clopidogrel:
Aangezien er geen klinische gegevens voorhanden zijn over gevallen van gebruik van clopidogrel
tijdens de zwangerschap, is het als voorzorgsmaatregel beter om tijdens de zwangerschap geen
clopidogrel te gebruiken.
Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten uit voor de
zwangerschap, ontwikkeling van embryo/foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie
rubriek 5.3).
ASA:
Lage doseringen (tot 100 mg/dag):
Klinische studies tonen aan dat doseringen tot 100 mg/dag voor beperkt obstetrisch gebruik, wat
gespecialiseerde monitoring vereist, veilig zijn.
Doseringen van 100- 500 mg/dag:
Er is onvoldoende klinische ervaring in verband met het gebruik van doseringen van meer dan 100
mg/dag tot 500 mg/dag. Bijgevolg gelden de aanbevelingen hieronder voor doseringen van 500
mg/dag en hoger ook voor dit dosisbereik.
Doseringen van 500 mg/dag en hoger:
De inhibitie van de prostaglandinesynthese kan een negatieve invloed hebben op de zwangerschap
en/of de embryonale/foetale ontwikkeling. Gegevens uit epidemiologische studies suggereren een
verhoogd risico op miskraam en cardiale misvormingen en gastroschisis na gebruik van een
prostaglandinesynthese remmer in het begin van de zwangerschap. Het absolute risico op
cardiovasculaire misvormingen was gestegen van minder dan 1% tot ongeveer 1,5%. Er wordt
aangenomen dat het risico stijgt met de dosis en de duur van de behandeling. Bij dieren bleek de
toediening van een prostaglandinesynthese remmer te leiden tot reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).
Tot de 24
ste
week amenorroe (5
de
zwangerschapsmaand) mag acetylsalicylzuur niet toegediend worden
tenzij absoluut noodzakelijk. Als acetylsalicylzuur wordt gebruikt door een vrouw die zwanger
probeert te worden, of tot de 24
ste
week amenorroe (5
de
zwangerschapsmaand), moet de dosis zo laag
mogelijk worden gehouden en de behandelingsduur moet zo kort mogelijk zijn.
Vanaf het begin tot de zesde zwangerschapsmaand, kunnen alle prostaglandinesynthese remmers:
•
de foetus blootstellen aan:
- cardiopulmonale toxiciteit (met vroegtijdige sluiting van de ductus arteriosus en pulmonale
hypertensie);
- nierdisfunctie, die kan evolueren tot nierinsufficiëntie met oligohydramnion;
•
moeder en kind, aan het einde van de zwangerschap, blootstellen aan:
- een mogelijke verlenging van de bloedingstijd, een plaatjesaggregatieremmend effect dat kan
optreden zelfs in zeer lage doses;
- inhibitie van de uteruscontracties, wat leidt tot een uitgestelde of verlengde bevalling.
10
Borstvoeding
Het is niet bekend of clopidogrel wordt uitgescheiden in de moedermelk bij de mens. Dierstudies
hebben de excretie van clopidogrel in de moedermelk aangetoond. Het is bekend dat ASA bij de mens
in beperkte hoeveelheden wordt uitgescheiden in de moedermelk. Borstvoeding moet worden gestaakt
tijdens de behandeling met DuoPlavin.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen fertiliteitsgegevens met DuoPlavin. In dierstudies bleek clopidogrel de fertiliteit niet te
beïnvloeden. Het is onbekend of de dosis ASA in DuoPlavin de vruchtbaarheid beïnvloedt.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
DuoPlavin heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van clopidogrel werd geëvalueerd bij meer dan 42.000 patiënten, die hebben
deelgenomen aan klinische studies, met inbegrip van de meer dan 30.000 patiënten die behandeld
werden met clopidogrel plus ASA, en de meer dan 9.000 patiënten die gedurende 1 jaar of langer
behandeld werden. De klinisch belangrijke bijwerkingen in vier grote studies, de CAPRIE studie (een
studie waarin clopidogrel alleen wordt vergeleken met ASA) en de CURE, CLARITY en COMMIT
studies (studies waarin clopidogrel plus ASA wordt vergeleken met ASA alleen) zijn hieronder
beschreven. Globaal was clopidogrel 75 mg/dag vergelijkbaar met ASA 325 mg/dag in CAPRIE
ongeacht leeftijd, geslacht en ras. Naast klinische studies werden bijwerkingen spontaan
gerapporteerd.
Bloeding is de reactie die het vaakst werd gerapporteerd in klinische studies en in de post-marketing
ervaring, waarbij ze meestal werd gerapporteerd tijdens de eerste behandelingsmaand.
In CAPRIE, bij patiënten die behandeld werden met clopidogrel of ASA, bedroeg de totale incidentie
van alle bloedingen 9,3%. De incidentie van ernstige gevallen was soortgelijk voor clopidogrel en
ASA.
In CURE was er geen exces aan ernstige bloedingen met clopidogrel en ASA binnen de 7 dagen na
een coronaire bypasstransplantatie bij patiënten die de behandeling meer dan 5 dagen vóór de ingreep
hadden stopgezet. Bij patiënten die onder behandeling bleven binnen de 5 dagen van een bypass
ingreep, was de incidentie 9,6% voor clopidogrel plus ASA, en 6,3% voor ASA alleen.
In CLARITY is een algemene toename van bloedingen waargenomen in de groep met clopidogrel +
ASA versus de groep ASA alleen. De incidentie van sterke bloedingen was soortgelijk in beide
groepen. Dit was consistent in de subgroepen van patiënten gedefinieerd naar basiskarakteristieken en
type behandeling met fibrinolytica of heparine.
In COMMIT was de mate van niet-cerebrale ernstige bloedingen of cerebrale bloedingen laag en
vergelijkbaar in beide groepen.
Tabel van bijwerkingen
De bijwerkingen die waargenomen werden met clopidogrel alleen, met ASA alleen, of met clopidogrel
in combinatie met ASA tijdens klinische studies of die spontaan werden gerapporteerd, worden
hieronder weergegeven.
Hun frequentie wordt als volgt omschreven: vaak (≥1/100 tot <1/10); soms (≥1/1000 tot <1/100);
zelden (≥1/10.000 tot <1/1000); zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere systeem/orgaanklasse worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst.
11
Systeem orgaanklasse
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Vaak
Hartaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden of
niet bekend
Trombocytopenie, Neutropenie, Trombotische
leukopenie,
inclusief
trombocytopenisc
eosinofilie
ernstige
he purpura (TTP)
neutropenie (zie rubriek 4.4)
beenmergfalen*,
aplastische
anemie,
pancytopenie,
bicytopenie*,
agranulocytose,
ernstige
trombocytopenie,
verworven
hemofilie A,
granulocytopenie,
anemie,
hemolytische
anemie bij
patiënten met
glucose-6-fosfaat
dehydrogenase-
(G6PD-
)deficiëntie.* (zie
rubriek 4.4)
Kounis-syndroom
(vasospastische
allergische
angina/allergisch
hartinfarct) in het
kader van een
overgevoeligheids
reactie door
acetylsalicylzuur*
of clopidogrel**
Anafylactische
shock*,
serumziekte,
anafylactoïde
reacties,
kruisreactieve
overgevoeligheid
tussen producten
met
thiënopyridines
(zoals ticlopidine,
prasugrel) (zie
rubriek 4.4)**,
insuline auto-
immuunsyndroom
dat kan resulteren
in ernstige
hypoglykemie, in
het bijzonder bij
patiënten met
12
Soms
Zelden
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Intracraniale
bloeding
(sommige
gevallen met
fatale afloop zijn
gerapporteerd,
vooral bij
ouderen),
hoofdpijn,
paresthesie,
duizeligheid
oogbloeding
(conjunctivaal,
oculair, retinaal)
Vertigo
Hematoom
HLA
DRA4-subtype
(frequenter in de
Japanse
bevolking)**,
verergering van
allergische
symptomen van
voedselallergie*
Hypoglykemie*,
jicht* (zie rubriek
4.4)
Hallucinaties,
verwardheid
Smaakstoornissen
, ageusie
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Epistaxis
en mediastinumaandoeningen
Gehoorverlies* of
tinnitus*
Ernstige bloeding,
bloeding van
operatiewond,
vasculitis
(inclusief
Henoch-
Schönlein-
purpura*),
hypotensie
Bloeding uit de
respiratoire
tractus
(hemoptyse,
longbloeding),
bronchospasme,
interstitiële
pneumonitis,
eosinofiele
pneumonie,
niet-cardiogeen
longoedeem bij
chronisch gebruik
en in het kader
van een
overgevoeligheids
reactie door
acetylsalicylzuur*
13
Maagdarmstelselaandoeningen Gastro-
intestinale
bloeding,
diarree,
buikpijn,
dyspepsie
Maagulcus en
duodenumulcus,
gastritis, braken,
misselijkheid,
constipatie,
flatulentie
Retroperi-
toneale
bloeding
Gastro-intestinale
en
retroperitoneale
bloeding met
fatale afloop,
pancreatitis,
aandoeningen van
de bovenste
gastro-intestinale
tractus
(oesofagitis,
oesofageale
ulceratie,
perforatie,
erosieve gastritis,
erosieve
duodenitis;
gastro-duodenale
ulcera/perforaties)
*; aandoeningen
van de onderste
gastro-intestinale
tractus (klein
[jejunum en
ileum] en groot
[colon en rectum]
intestinale ulcera,
colitis en
intestinale
perforaties)*;
symptomen van
de bovenste
gastro-intestinale
tractus* zoals
gastralgie (zie
rubriek 4.4); deze
ASA-gerelateerde
GI reacties
kunnen al dan niet
geassocieerd
worden met
bloeding, en
kunnen bij elke
dosis
acetylsalicylzuur
optreden en bij
patiënten met of
zonder
waarschuwings-
symptomen of
een
voorgeschiedenis
van ernstige GI-
voorvallen*.
Colitis
(waaronder
ulceratieve of
14
Lever- en galaandoeningen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Hematoom
Rash, pruritus,
huidbloeding
(purpura)
lymfocytaire
colitis),
stomatitis, acute
pancreatitis in het
kader van een
overgevoeligheids
reactie door
acetylsalicylzuur*
Acute
leverinsufficiëntie
, leverschade,
voornamelijk
hepatocellulair*,
hepatitis,
verhoging van
leverenzymen*,
abnormale
leverfunctietest,
chronische
hepatitis*
Bulleuze
dermatitis
(toxische
epidermale
necrolyse,
Stevens Johnson
syndroom,
erythema
multiforme, acuut
gegeneraliseerde
eczemateuze
pustula (AGEP)),
angio-oedeem,
geneesmiddel
geïnduceerd
overgevoeligheids
syndroom,
geneesmiddelrash
met eosinofilie en
systemische
symptomen
(DRESS),
erythemateuze of
exfoliatieve rash,
urticaria, eczeem,
lichen planus,
fixed eruption*,
Gynaecomast
ie
Musculoskeletale
bloeding
(haemartros),
artritis, artralgie,
myalgie
Nierfalen*, acute
nierinsufficiëntie
(in het bijzonder
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Nier- en
urinewegaandoeningen
Hematurie
15
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
Bloeding op
plaats van
injectie
bij patiënten met
bestaande
nierfunctie-
stoornis,
hartdecompen-
satie, nefrotisch
syndroom, of
gelijktijdige
behandeling met
diuretica)*,
glomerulonefritis,
verhoging van het
bloedcreatinine
Koorts, zwelling
Bloedingstijd
verlengd, aantal
neutrofielen
gedaald, aantal
plaatjes gedaald
* Informatie die in gepubliceerde informatie voor ASA werd gemeld met frequentie "niet bekend".
** Informatie over clopidogrel met frequentie "niet bekend".
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V*.
4.9
Overdosering
Clopidogrel
Een overdosering na toediening van clopidogrel kan tot verlengde bloedingstijden en vervolgens tot
bloedingscomplicaties leiden. Een passende therapie dient overwogen te worden indien er zich
bloedingen voordoen.
Er is geen antidotum gevonden voor de farmacologische activiteit van clopidogrel. Indien snelle
correctie van de verlengde bloedingstijd vereist is, kan een bloedplaatjestransfusie de effecten van
clopidogrel opheffen.
ASA
De volgende symptomen zijn geassocieerd met matige intoxicatie: duizeligheid, hoofdpijn, tinnitus,
verwardheid en gastro-intestinale symptomen (misselijkheid, braken en maagpijn).
Bij ernstige intoxicatie worden er ernstige stoornissen van het zuur-base evenwicht waargenomen. De
initiële hyperventilatie leidt tot respiratoire alkalose. Daarna treedt respiratoire acidose op als gevolg
van een suppressief effect op het ademhalingscentrum. Er ontstaat ook metabole acidose als gevolg
van de aanwezigheid van salicylaten. Aangezien kinderen, zuigelingen en peuters vaak pas gezien
worden in een laat stadium van intoxicatie, zullen ze gewoonlijk al het stadium van acidose hebben
bereikt.
De volgende symptomen kunnen ook optreden: hyperthermie en zweten, die leiden tot dehydratatie,
rusteloosheid, convulsies, hallucinaties, en hypoglykemie. Depressie van het zenuwstelsel kan leiden
tot coma, cardiovasculaire collaps en ademhalingsstilstand. De letale dosis van acetylsalicylzuur is 25-
30 g. Plasma salicylaat concentraties boven 300 mg/l (1,67 mmol/l) wijzen op intoxicatie.
16
Overdosering van het combinatiegeneesmiddel in een vaste dosis ASA/clopidogrel kan worden
geassocieerd met een toename van bloedingen en daaropvolgend bloedingscomplicaties als gevolg van
de farmacologische activiteit van clopidogrel en ASA.
Niet-cardiogeen longoedeem kan optreden met acute en chronische overdosering van acetylsalicylzuur
(zie rubriek 4.8).
Als er een toxische dosis werd ingenomen, is een ziekenhuisopname noodzakelijk. Bij matige
intoxicatie kan een poging worden ondernomen om braken te induceren; als dit mislukt, is
maagspoeling aangewezen. Geactiveerde kool (adsorbens) en natriumsulfaat (laxativum) worden dan
toegediend. De alkalisering van de urine (250 mmol natriumbicarbonaat gedurende 3 uur) met
monitoring van de urinaire pH is aangewezen. Hemodialyse is de preferentiële behandeling voor
ernstige intoxicatie. De andere tekens van intoxicatie symptomatisch behandelen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotica, bloedplaatjesaggregatieremmers excl. heparine,
ATC-code: B01AC30.
Werkingsmechanisme
Clopidogrel is een prodrug, waarvan één van de metabolieten een plaatjesaggregatieremmer is.
Clopidogrel moet gemetaboliseerd worden door CYP450 enzymen om de actieve metaboliet te
produceren die de plaatjesaggregatie remt. De actieve metaboliet van clopidogrel remt selectief de
binding van adenosinedifosfaat (ADP) aan zijn plaatjes P2Y
12
receptor en de daaropvolgende ADP-
gemedieerde activering van het glycoproteïne GPIIb/IIIa complex, waardoor de plaatjesaggregatie
wordt geremd. Als gevolg van de irreversibele binding zijn de blootgestelde plaatjes veranderd voor
de rest van hun levensduur (ongeveer 7-10 dagen) en de snelheid van het herstel van de normale
plaatjesfunctie komt overeen met de snelheid waarmee de plaatjes worden vernieuwd. De
plaatjesaggregatie geïnduceerd door andere agonisten dan ADP, is ook geremd door het blokkeren van
de amplificatie van de bloedplaatjesactivering door het vrijgekomen ADP.
Omdat de actieve metaboliet gevormd wordt door CYP450 enzymen, waarvan sommige polymorf zijn
of onderhevig zijn aan inhibitie door andere geneesmiddelen, zullen niet alle patiënten een adequate
plaatjesremming hebben.
Farmacodynamische effecten
Herhaalde doses van 75 mg clopidogrel per dag veroorzaakten vanaf de eerste dag een substantiële
remming van de ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie; deze nam progressief toe en bereikte een
steady state tussen dag 3 en dag 7. Tijdens de steady state bedroeg de gemiddelde mate van remming
40% tot 60% bij een dosis van 75 mg per dag. Bloedplaatjesaggregatie en bloedingstijd keerden
geleidelijk terug tot de uitgangswaarden, meestal binnen 5 dagen na stopzetting van de behandeling.
Acetylsalicylzuur inhibeert de plaatjesaggregatie door irreversibele inhibitie van prostaglandine cyclo-
oxygenase en bijgevolg inhibeert het de vorming van tromboxaan A
2
, een inductor van de
plaatjesaggregatie en vasoconstrictie. Dit effect blijft het gehele leven van het plaatje aanwezig.
Experimentele gegevens suggereren dat ibuprofen het effect van laag gedoseerd aspirine op de
plaatjesaggregatie kan remmen als ze gelijktijdig toegediend worden. In een studie waarbij een
enkelvoudige dosis van ibuprofen 400 mg werd ingenomen binnen de 8 uur voor of binnen de 30
minuten na toediening van aspirine met onmiddellijke afgifte (81 mg), werd een verminderd effect van
ASA op de vorming van tromboxaan of de plaatjesaggregatie waargenomen. Maar de beperkingen van
deze gegevens en de onzekerheden in verband met de extrapolatie van
ex vivo
gegevens naar de
17
klinische situatie impliceren dat er geen definitieve conclusies kunnen worden getrokken voor het
regelmatig gebruik van ibuprofen, en er wordt aangenomen dat er waarschijnlijk geen klinisch
relevant effect zal zijn bij het occasioneel gebruik van ibuprofen.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel plus ASA zijn geëvalueerd in 3 dubbelblinde
onderzoeken onder meer dan 61.900 patiënten: de CURE, CLARITY en COMMIT studies waarbij
clopidogrel plus ASA met ASA alleen werd vergeleken en waarbij beide geneesmiddelen werden
toegediend in combinatie met andere standaardbehandelingen.
De CURE-studie sloot 12.562 patiënten in met een acuut coronair syndroom zonder ST-
segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf) die zich hebben gepresenteerd
binnen de 24 uur volgend op het begin van de meest recente episode van thoraxpijn of van symptomen
die wijzen op ischemie. De patiënten moesten ofwel ECG veranderingen vertonen die overeenkwamen
met een recente ischemie of gestegen hartenzymen of troponine I- of T-spiegels die minstens tweemaal
hoger lagen dan de bovengrens van de normale waarden. De patiënten werden gerandomiseerd om
clopidogrel (300 mg ladingsdosis gevolgd door 75 mg/dag, n = 6259) plus ASA (75-325 mg eenmaal
per dag) of ASA alleen (n=6303) (75-325 mg eenmaal per dag) en andere standaardbehandelingen te
krijgen. De patiënten werden behandeld gedurende een periode tot één jaar. In de CURE-studie werden
823 (6,6%) patiënten gelijktijdig behandeld met een GPIIb/IIIa receptor antagonist. Bij meer dan 90 %
van de patiënten werd heparine toegediend en de relatieve incidentie van bloedingen bij de groep
behandeld met clopidogrel plus ASA vs. die behandeld met ASA alleen werd niet significant
beïnvloed door de gelijktijdige heparinebehandeling.
Het aantal patiënten dat een primair eindpunt bereikte [cardiovasculair (CV) overlijden,
myocardinfarct (MI), of CVA] was 582 (9,3%) in de groep behandeld met clopidogrel plus ASA en
719 (11,4%) in de groep behandeld met ASA; dit is een relatieve risicoreductie (RRR) van 20% (95%
CI van 10%-28%; p = 0.00009) voor de groep behandeld met clopidogrel plus ASA (een relatieve
risicoreductie van 17% werd vastgesteld wanneer de patiënten op een conservatieve wijze werden
behandeld, wanneer zij een percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA) met of zonder
stent ondergingen was dat 29% en wanneer zij een coronaire bypass (CABG: coronary artery bypass
graft) ondergingen was dit 10%). Nieuwe cardiovasculaire verwikkelingen (het primaire eindpunt)
werden vermeden, met een relatieve risicoreductie van 22% (CI: 8,6 tot 33,4), 32% (CI: 12,8 tot 46,4),
4% (CI: - 26,9 tot 26,7), 6% (CI: - 33,5 tot 34,3) en 14% (CI: - 31,6 tot 44,2) respectievelijk tijdens de
studie-intervallen van 0 tot 1, van 1 tot 3, van 3 tot 6, van 6 tot 9 en van 9 tot 12 maanden. Bijgevolg
was het waargenomen voordeel in de clopidogrel + ASA groep na meer dan 3 maanden behandeling
niet verder toegenomen terwijl het risico op bloeding bleef bestaan (zie rubriek 4.4).
Het gebruik van clopidogrel in de CURE-studie was geassocieerd met een daling van de noodzaak
voor een trombolytische behandeling (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) en van GPIIb/IIIa
antagonisten (RRR = 18,2% ; CI: 6,5%, 28,3%).
Het aantal patiënten dat een co-primair eindpunt bereikte (CV overlijden, MI, CVA of refractaire
ischemie), was 1035 (16,5%) in de groep behandeld met clopidogrel plus ASA en 1187 (18,8%) in de
groep behandeld met ASA; dit is een relatieve risicoreductie van 14% (95% CI van 6%-21%, p =
0,0005) voor de groep behandeld met clopidogrel plus ASA. Dit voordeel was voornamelijk toe te
schrijven aan de statistisch significante vermindering van de incidentie van MI
287
(4,6%) in de met
clopidogrel plus ASA behandelde groep en 363 (5,8%) in de met ASA behandelde groep. Er was
geen waarneembaar effect op het aantal rehospitalisaties voor instabiele angina.
De resultaten verkregen bij populaties met verschillende kenmerken (met name instabiele angina of
myocardinfarct zonder Q-golf, lage tot hoge risicograad, diabetes, behoefte aan revascularisatie,
leeftijd, geslacht enz.) stemmen overeen met de resultaten van de primaire analyse. Meer bepaald in
een post hoc analyse bij 2.172 patiënten (17% van de totale CURE populatie) bij wie een stent werd
geplaatst (Stent-CURE), toonden de gegevens voor clopidogrel in vergelijking met placebo een
significante RRR van 26,2% ten gunste van clopidogrel voor het co-primaire eindpunt (CV overlijden,
18
MI, CVA) en ook een significante RRR van 23,9% voor het tweede co-primaire eindpunt (CV
overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie). Daarbij toonde het veiligheidsprofiel van clopidogrel in
deze subgroep van patiënten geen enkel bijzonder probleem. De resultaten van deze subgroep zijn dus
in lijn met de algemene studieresultaten.
De veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel bij patiënten met acuut myocardinfarct met ST-
segmentstijging is geëvalueerd tijdens 2 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde
onderzoeken, CLARITY en COMMIT.
Het CLARITY-onderzoek omvatte 3.491 patiënten met een acuut myocardinfarct met ST-
segmentstijging waarvoor binnen 12 uur behandeling met trombolytica gepland was. De patiënten
kregen clopidogrel (300 mg oplaaddosis gevolgd door 75 mg/dag, n=1752) plus ASA of ASA alleen
(n=1739), (150 tot 325 mg als oplaaddosis gevolgd door 75 tot 162 mg/dag), een fibrinolyticum en
indien van toepassing, heparine. De patiënten werden gedurende 30 dagen gevolgd. Het primaire
eindpunt was het optreden van een composiet van een afgesloten infarctgerelateerde arterie op het
angiogram voor ontslag, overlijden of een terugkerend myocardinfarct voordat er een coronaire
angiografie was gemaakt. Bij patiënten waarbij geen angiografie plaatsvond, was het primaire
eindpunt overlijden of een terugkerend myocardinfarct voor/op dag 8 of ziekenhuisontslag. De
patiëntenpopulatie bestond voor 19,7% uit vrouwen en voor 29,2% uit patiënten ≥ 65 jaar. In totaal
kreeg 99,7% van de patiënten fibrinolytica (fibrinespecifiek: 68,7%, niet fibrinespecifiek: 31,1%),
89,5% heparine, 78,7% bètablokkers, 54,7% ACE-remmers en 63% statinen.
Vijftien procent (15,0%) van de patiënten in de clopidogrel plus ASA groep en 21,7% van de
patiënten in de groep behandeld met ASA alleen bereikten het primaire eindpunt, wat een absolute
vermindering van 6,7% en een onregelmatige vermindering van 36% weergeeft in het voordeel van
clopidogrel (95% CI: 24, 47%; p < 0,001), voornamelijk gerelateerd aan verminderingen in afgesloten
infarctgerelateerde arteriën. Dit voordeel was consistent in alle vooraf gespecificeerde subgroepen,
inclusief leeftijd en geslacht, infarctplaats en het gebruikte type fibrinolytica of heparine.
Het COMMIT-onderzoek met een 2x2 factoriële design omvatte 45.852 patiënten die zich aandienden
binnen 24 uur met de vermoedelijke symptomen van een myocardinfarct met ECG-afwijkingen (zoals
ST-stijging, ST-daling of linker bundeltakblok). De patiënten kregen clopidogrel (75 mg/dag,
n=22.961) plus ASA (162 mg/dag) of ASA alleen (162 mg/dag) (n=22.891) gedurende 28 dagen of tot
het ontslag uit het ziekenhuis. De co-primaire eindpunten waren overlijden door welke oorzaak dan
ook en het eerste voorkomen van een nieuw infarct, CVA of overlijden. De patiëntenpopulatie
omvatte 27,8% vrouwen, 58,4% patiënten ≥ 60 jaar (26% ≥ 70 jaar) en 54,5% patiënten die werden
behandeld met fibrinolytica.
Clopidogrel plus ASA zorgde voor een significante vermindering van het relatieve risico op overlijden
door welke oorzaak dan ook met 7% (p = 0,029) en het relatieve risico op de combinatie van een
nieuw infarct, CVA of overlijden met 9% (p = 0,002). Dit komt neer op een absolute vermindering
van respectievelijk 0,5% en 0,9%. Dit voordeel trad reeds na 24 uur op en was consistent in de
subgroepen naar leeftijd, geslacht en met of zonder fibrinolytica.
De-escalatie van P2Y
12
-remmers bij ACS
Het overschakelen van een krachtigere P2Y
12
-receptorremmer naar clopidogrel in combinatie met
aspirine na een acute fase van ACS werd geëvalueerd in twee gerandomiseerde, door onderzoekers
gesponsorde onderzoeken (ISS) - TOPIC en TROPICAL-ACS - met klinische uitkomstgegevens.
Het klinische voordeel van de krachtigere P2Y
12
-remmers, ticagrelor en prasugrel is in hun
hoofdonderzoek gerelateerd aan een significante afname van recidiverende ischemische voorvallen
(waaronder acute en subacute stenttrombose [ST], myocardinfarct [MI] en dringende revascularisatie).
Hoewel het ischemische voordeel consistent was gedurende het eerste jaar, werd er een grotere daling
in ischemisch recidief na ACS waargenomen gedurende de eerste dagen na de start van de
behandeling.
Post-hoc
analyses toonden daarentegen een statistisch significante toename aan van het
bloedingsrisico met krachtigere P2Y
12
-remmers, die voornamelijk tijdens de onderhoudsfase
voorkomen, na de eerste maand na ACS. TOPIC en TROPICAL-ACS werden ontworpen om te
19
bestuderen hoe de bloedingsvoorvallen kunnen worden verlicht terwijl de werkzaamheid behouden
blijft.
TOPIC (Timing
Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)
Dit gerandomiseerde, open-labelonderzoek omvatte ACS-patiënten die PCI nodig hadden. Patiënten
die aspirine en een krachtigere P2Y
12
-remmer kregen en zonder bijwerkingen na één maand, werden
toegewezen om over te schakelen naar aspirine met vaste dosis plus clopidogrel (de-escalatie van de
dubbele antiplaatjesaggregatietherapie [DAPT]) of voortzetting van hun medicatie (ongewijzigde
DAPT).
In totaal werden 645 van de 646 patiënten met STEMI of NSTEMI of onstabiele angina geanalyseerd
(de-escalatie DAPT [n = 322], ongewijzigde DAPT [n = 323]). Follow-up na één jaar werd uitgevoerd
voor 316 patiënten (98,1%) in de de-escalatie DAPT-groep en 318 patiënten (98,5%) in de
ongewijzigde DAPT-groep. De mediane follow-up voor beide groepen was 359 dagen. De kenmerken
van het onderzochte cohort waren vergelijkbaar in de twee groepen.
De primaire uitkomst, een samenstelling van cardiovasculaire sterfte, beroerte, dringende
revascularisatie en BARC (Bleeding Academic Research Consortium) bloeding ≥ 2 tot 1 jaar na het
begin van ACS, trad op bij 43 patiënten (13,4%) in de de-escalatie DAPT-groep en bij 85 patiënten
(26,3%) in de ongewijzigde DAPT-groep (p < 0,01). Dit statistisch significante verschil werd
voornamelijk veroorzaakt door minder bloedingsvoorvallen, zonder verschil gemeld in ischemische
eindpunten (p = 0,36), terwijl BARC ≥ 2 bloeding minder vaak voorkwam in de de-escalatie DAPT-
groep (4,0%) versus 14,9% in de ongewijzigde DAPT-groep (p < 0,01). Bloedingsvoorvallen
gedefinieerd als alle BARC kwamen voor bij 30 patiënten (9,3%) in de de-escalatie DAPT-groep en
bij 76 patiënten (23,5%) in de onveranderde DAPT-groep (p < 0,01).
TROPICAL-ACS (Testing
Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment
for Acute Coronary Syndromes)
Dit gerandomiseerd, open-labelonderzoek omvatte 2610 biomarkerpositieve ACS-patiënten na een
succesvolle PCI. Patiënten werden gerandomiseerd om ofwel prasugrel 5 of 10 mg/dag (dag 0-14)
(n = 1306) of prasugrel 5 of 10 mg/dag (dag 0-7) te krijgen en vervolgens gede-escaleerd naar
clopidogrel 75 mg/dag (dag 8-14) (n = 1304), in combinatie met ASA (< 100 mg/dag). Op dag 14
werd een bloedplaatjesfunctieonderzoek (PFT) uitgevoerd. Bij de patiënten die enkel prasugrel kregen,
werd de behandeling met prasugrel gedurende 11,5 maanden voortgezet.
De de-escalatiepatiënten ondergingen een hogeplaatjesreactiviteit (HPR)-test. Als de HPR ≥ 46
eenheden was, werden de patiënten terug ge-escaleerd naar prasugrel 5 of 10 mg/d gedurende 11,5
maanden; als de HPR < 46 eenheden was, gingen de patiënten door met clopidogrel 75 mg/dag
gedurende 11,5 maanden. Daarom had de geleide de-escalatiegroep patiënten die ofwel prasugrel
(40%) ofwel clopidogrel (60%) kregen. Bij alle patiënten werd aspirine voortgezet en ze werden
gedurende één jaar gevolgd.
Het primaire eindpunt (de gecombineerde incidentie van CV-sterfte, MI, beroerte en BARC-
bloedinggraad ≥ 2 op 12 maanden) werd behaald met non-inferioriteit: vijfennegentig patiënten (7%)
in de geleide de-escalatiegroep en 118 patiënten (9%) in de controlegroep (p niet-
inferioriteit = 0,0004) hadden een voorval. De geleide de-escalatie resulteerde niet in een verhoogd
gecombineerd risico op ischemische voorvallen (2,5% in de de-escalatiegroep versus 3,2% in de
controlegroep; p niet-inferioriteit = 0,0115), noch in het belangrijkste secundaire eindpunt van BARC-
bloeding ≥ 2 ([5%] in de de-escalatiegroep versus 6% in de controlegroep [p = 0,23]). De cumulatieve
incidentie van alle bloedingsvoorvallen (BARC-klasse 1 tot 5) was 9% (114 voorvallen) in de geleide
de-escalatiegroep versus 11% (137 voorvallen) in de controlegroep (p = 0,14).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met DuoPlavin in alle subgroepen van pediatrische patiënten bij de
behandeling van coronaire atherosclerose
(zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
20
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Clopidogrel:
Absorptie
Na eenmalige en herhaalde orale doses van 75 mg per dag wordt clopidogrel snel geabsorbeerd. De
gemiddelde piekplasmaspiegels van onveranderd clopidogrel (ongeveer 2,2-2,5 ng/ml na een
eenmalige orale dosis van 75 mg) trad op na ongeveer 45 minuten na inname. Op basis van de
uitscheiding van metabolieten van clopidogrel in de urine is de absorptie tenminste 50%.
Distributie
Clopidogrel en de voornaamste circulerende (inactieve) metaboliet gaan
in vitro
een reversibele
binding aan met humane plasma-eiwitten (respectievelijk 98% en 94%). De binding is
in vitro
niet
verzadigbaar binnen een brede concentratiespreiding.
Biotransformatie
Clopidogrel wordt in hoge mate gemetaboliseerd door de lever. Clopidogrel wordt
in vitro
en
in vivo
gemetaboliseerd langs twee belangrijke metabolische routes: één route die gemedieerd wordt door
esterasen en door hydrolyse leidt tot het inactieve carboxylzuurderivaat (85% van de circulerende
metabolieten), en één route die gemedieerd wordt door meerdere P450-cytochromen. Clopidogrel
wordt eerst gemetaboliseerd tot 2-oxo-clopidogrel, een intermediaire metaboliet. De actieve
metaboliet wordt voornamelijk gevormd door CYP2C19 met bijdragen van diverse andere CYP-
enzymen, waaronder CYP1A2, CYP2B6 en CYP3A4.De actieve thiolmetaboliet die
in vitro
is
geïsoleerd, bindt zich snel en irreversibel aan de bloedplaatjesreceptoren, waardoor de
bloedplaatjesaggregatie wordt geremd.
De C
max
van de actieve metaboliet is twee keer zo hoog na een enkele oplaaddosis van 300 mg
clopidogrel dan na vier dagen behandeling met een onderhoudsdosis van 75 mg. clopidogrel. De C
max
treedt op tussen ca. 30 tot 60 minuten na toediening.
Na een orale dosis van C
14
-gemerkte clopidogrel bij de mens werd ongeveer 50% uitgescheiden in de
urine en 46% in de feces in een interval van 120 uur na inname. Na een eenmalige orale dosis van 75
mg is de halfwaardetijd van clopidogrel ongeveer 6 uur. De eliminatiehalfwaardetijd van de
voornaamste circulerende (inactieve) metaboliet bedroeg 8 uur na eenmalige en herhaalde toediening.
Farmacogenetica
CYP2C19 is betrokken bij zowel de vorming van de actieve metaboliet als de intermediaire metaboliet
2-oxo-clopidogrel. De farmacokinetiek en de remming van de bloedplaatjesaggregatie van de actieve
metaboliet van clopidogrel verschillen per CYP2C19-genotype, zoals is gebleken uit
ex vivo
onderzoek naar bloedplaatjesaggregatie.
Het allel CYP2C19*1 correspondeert met een volledig functioneel metabolisme, terwijl de allelen
CYP2C19*2 en CYP2C19*3 met een niet-functioneel metabolisme corresponderen. De CYP2C19*2-
en CYP2C19*3-allelen vormen het merendeel van de allelen met verminderde functie bij Kaukasiërs
(85%) en bij Aziaten (99%) met een verminderd metaboliseme. Andere allelen die in verband worden
gebracht met een afwezig of verminderd metabolisme komen minder vaak voor en omvatten
CYP2C19*4, *5, *6, *7, en *8. Een patiënt met een verminderd metabolisme bezit twee allelen met
functieverlies zoals hierboven gedefinieerd. Gepubliceerde frequenties voor de genotypes met een
verminderd CYP2C19-metabolisme bedragen ongeveer 2% voor Kaukasiërs, 4% voor het negroïde ras
en 14% voor Chinezen. Er zijn tests beschikbaar om het CYP2C19-genotype van een patiënt te
bepalen.
Een cross-overstudie bij 40 gezonde personen, van wie telkens 10 in ieder van de vier CYP2C19-
metabolisergroepen (ultrasnel, snel, matig en slecht), evalueerde de farmacokinetische en de
antiplaatjesrespons bij gebruik van 300 mg gevolgd door 75 mg/dag en bij 600 mg gevolgd door
150 mg/dag, elk voor in totaal 5 dagen (steady state). Er werden geen substantiële verschillen
waargenomen in blootstelling aan actieve metaboliet en gemiddelde inhibitie van plaatsjesaggregatie
(IPA) tussen de ultrasnelle, snelle en matige metabolisergroepen. Bij de slechte metabolisers daalde de
21
blootstelling aan de actieve metaboliet met 63-71% vergeleken met de snelle metabolisers. Na de
300 mg/75 mg-dosering was de antiplaatjesrespons gedaald bij de slechte metabolisers met gemiddelde
IPA (5 μM ADP) van 24% (24 uur) en 37% (Dag 5) vergeleken met IPA van 39% (24 uur) en 58%
(Dag 5) bij de snelle metabolisers en 37% (24 uur) en 60% (Dag 5) bij de matige metabolisers. Toen
slechte metabolisers de 600 mg/150 mg-dosering kregen, was de blootstelling aan de actieve
metaboliet groter dan met de 300 mg/75 mg-dosering. Bovendien was de IPA 32% (24 uur) en 61%
(Dag 5), d.i. groter dan bij de slechte metabolisers die 300 mg/75 mg kregen, en op hetzelfde niveau
als de andere CYP2C19-metabolisergroepen die 300 mg/75 mg kregen. Klinische resultaattests hebben
nog geen geschikte dosering voor deze patiëntenpopulatie opgeleverd.
Consistent met de bovenvermelde resultaten bleek in een meta-analyse van 6 studies waarin 335
subjecten met clopidogrel in steady state werden behandeld, dat blootstelling aan de actieve metaboliet
gedaald was met 28% bij mensen met een gemiddeld metabolisme en 72% bij mensen met een traag
metabolisme, terwijl de bloedplaatjesaggregatieremming (5 μM ADP) daalde met verschillen in IPA
van respectievelijk 5,9%en 21,4%, vergeleken metmensen met een snel metabolisme.
De invloed van het CYP2C19-genotype op klinische resultaten bij met clopidogrel behandelde
patiënten is niet geëvalueerd in prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken. Er zijn
echter wel een aantal retrospectieve analyses uitgevoerd om dit effect te evalueren bij met clopidogrel
behandelde patiënten van wie genotyperingresultaten beschikbaar zijn: CURE (n=2721), CHARISMA
(n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), en ACTIVE-A (n=601), naast
een aantal gepubliceerde cohortstudies.
In TRITON-TIMI 38 en drie van de cohortstudies (Collet, Sibbing, Giusti) had de gecombineerde
groep patiënten met de status van matige of slechte metaboliser een hoger aantal cardiovasculaire
voorvallen (sterfte, myocardinfarct en CVA) of stenttrombose vergeleken met de snelle metabolisers.
In CHARISMA en één cohortstudie (Simon) werd alleen bij de slechte metabolisers een hoger aantal
voorvallen opgetekend vergeleken met de snelle metabolisers.
In CURE, CLARITY, ACTIVE-A en één van de cohortstudies (Trenk) werd geen hoger aantal
voorvallen opgetekend op basis van de metaboliserstatus.
Geen enkele van deze analyses was adequaat gekalibreerd om resultaatverschillen bij slechte
metabolisers te ontdekken.
Bijzondere populaties
De farmacokinetiek van de actieve metaboliet van clopidogrel is niet bekend in deze bijzondere
populaties.
Nierinsufficiëntie
Na herhaalde doses van 75 mg clopidogrel per dag bij personen met een ernstige nierfunctiestoornis
(creatinineklaring van 5 tot 15 ml/min) was de remming van de ADP-geïnduceerde
bloedplaatjesaggregatie lager (25 %) dan die waargenomen bij gezonde proefpersonen, alhoewel de
verlenging van de bloedingstijd vergelijkbaar was met die waargenomen bij gezonde proefpersonen
die 75 mg clopidogrel per dag kregen. Bovendien was de klinische verdraagbaarheid bij alle patiënten
goed.
Leverinsufficiëntie
Na herhaalde doses van 75 mg clopidogrel per dag gedurende 10 dagen bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie was de remming van ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie vergelijkbaar met
die van gezonde proefpersonen. De gemiddelde verlenging van de bloedingstijd was ook vergelijkbaar
in beide groepen.
Ras
22
De prevalentie van CYP2C19-allelen die leiden tot een gemiddeld of traag CYP2C19-metabolisme,
varieert per ras/etniciteit (zie Farmacogenetica). In de literatuur zijn slechts beperkt gegevens
beschikbaar over Aziatische populaties om de klinische implicatie van genotypering van deze CYP op
de klinische uitkomsten te kunnen beoordelen.
Acetylsalicylzuur (ASA):
Absorptie
Na absorptie wordt ASA in DuoPlavin gehydrolyseerd tot salicylzuur met piekplasmaspiegels van
salicylzuur die optreden binnen 1 uur na toediening, zodat de plasmaspiegels van ASA in wezen niet
detecteerbaar zijn 1,5-3 uur na toediening.
Distributie
ASA is zwak gebonden aan plasma-eiwitten en zijn apparent distributievolume is laag (10 l). Zijn
metaboliet, salicylzuur, is sterk gebonden aan plasma-eiwitten, maar zijn binding is concentratie-
afhankelijk (niet-lineair). In lage concentraties (<100 microgram/ml) is ongeveer 90% van salicylzuur
gebonden aan albumine. Salicylzuur wordt uitgebreid verdeeld naar alle weefsels en vloeistoffen in
het lichaam, met inbegrip van het centrale zenuwstelsel, de moedermelk en foetale weefsels.
Biotransformatie en eliminatie
ASA in DuoPlavin wordt in het plasma snel gehydrolyseerd tot salicylzuur, met een halfwaardetijd
van 0,3 tot 0,4 uur voor ASA doses van 75 tot 100 mg. Salicylzuur wordt voornamelijk geconjugeerd
in de lever tot salicylurinezuur, een fenolglucuronide, een acylglucuronide, en een aantal kleine
metabolieten. Salicylzuur in DuoPlavin heeft een plasmahalfwaardetijd van ongeveer 2 uur. Het
salicylaat metabolisme is verzadigbaar en de totale lichaamsklaring daalt bij hogere serumspiegels
omwille van het beperkte vermogen van de lever om zowel salicylurinezuur als fenolglucuronide te
vormen. Na toxische dosissen (10-20 g) kan de plasmahalfwaardetijd tot meer dan 20 uur zijn
toegenomen. In hoge ASA doses volgt de eliminatie van salicylzuur een nul-orde kinetiek (d.w.z. de
eliminatiesnelheid is constant ten opzichte van de plasmaconcentratie), met een apparente
halfwaardetijd van 6 uur of meer. De renale excretie van onveranderd werkzaam bestanddeel hangt af
van de urinaire pH. Naarmate de urine pH stijgt boven 6,5, stijgt de nierklaring van vrij salicylaat van
<5% tot >80%. Na therapeutische doses is ongeveer 10% uitgescheiden in de urine als salicylzuur,
75% als salicylurinezuur, 10% als fenol- en 5% als acylglucuroniden van salicylzuur.
Op basis van de farmacokinetische en metabole kenmerken van beide stoffen, zijn klinisch
significante FK interacties onwaarschijnlijk.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Clopidogrel
Tijdens niet-klinische studies in de rat en de baviaan werden veranderingen in de lever het meest
frequent waargenomen. Deze deden zich voor bij doses ter grootte van minstens 25 maal de
blootstelling die wordt gezien bij mensen die de klinische dosis van 75 mg/dag kregen. Deze
veranderingen in de lever waren het gevolg van een effect op de leverenzymen van de stofwisseling.
Er werd geen effect op de leverenzymen van de stofwisseling waargenomen bij mensen die
clopidogrel in de therapeutische dosis ontvingen.
Bij zeer hoge doses werd ook een slechte gastrische verdraagbaarheid van clopidogrel (gastritis,
erosies van de maag en/of braken) bij de rat en de baviaan gemeld.
Er waren geen aanwijzingen voor een carcinogeen effect wanneer clopidogrel gedurende 78 weken
aan muizen en gedurende 104 weken aan ratten werd toegediend in doses gaande tot 77 mg/kg per dag
(overeenkomend met minstens 25 maal de blootstelling gezien bij mensen die de klinische dosis van
75 mg/dag kregen).
Clopidogrel is getest in een reeks
in vitro
en
in vivo
genotoxiciteitsstudies, waarbij geen genotoxische
activiteit werd vastgesteld.
23
Clopidogrel bleek geen effect te hebben op de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten en
was niet teratogeen bij de rat of bij het konijn. Bij toediening aan zogende ratten bleek clopidogrel een
geringe vertraging in de ontwikkeling van de nakomelingen te veroorzaken. Specifieke
farmacokinetische studies met radioactief gemerkt clopidogrel hebben aangetoond dat de
oorspronkelijke stof of de metabolieten ervan in de melk uitgescheiden worden. Derhalve kan een
direct effect (geringe toxiciteit) of een indirect effect (minder aangename smaak) niet uitgesloten
worden.
Acetylsalicylzuur
Studies met eenmalige doses hebben aangetoond dat de orale toxiciteit van ASA laag is.
Toxiciteitsstudies met herhaalde doses hebben aangetoond dat doseringen tot 200 mg/kg/dag goed
verdragen worden bij ratten; honden lijken gevoeliger te zijn, waarschijnlijk omwille van de hoge
gevoeligheid van hondachtigen voor de ulcerogene effecten van NSAID’s. Er werden geen
verontrustende gevallen van genotoxiciteit of clastogeniciteit gevonden met ASA. Hoewel er geen
formele carcinogeniciteitsstudies werden uitgevoerd met ASA, werd aangetoond dat het geen
tumorpromotor is.
Gegevens in verband met de reproductieve toxiciteit tonen aan dat ASA teratogeen is bij verschillende
laboratoriumdieren.
Bij dieren bleek de toediening van een prostaglandinesynthese remmer te leiden tot een verhoogd pre-
en post-implantatie verlies en embryo-foetale letaliteit. Bovendien werden verhoogde incidenties van
verschillende malformaties, waaronder cardiovasculair, gerapporteerd bij dieren die een
prostaglandinesynthese remmer kregen tijdens de organogenetische periode.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Mannitol (E421)
Macrogol 6000
Microkristallijne cellulose
Laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose
Maïszetmeel
Gehydrogeneerde ricinusolie
Stearinezuur
Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
DuoPlavin 75 mg/75 mg filmomhulde tabletten
Omhulling
Lactosemonohydraat
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Triacetine (E 1518)
Geel ijzeroxide (E172)
DuoPlavin 75 mg/100 mg filmomhulde tabletten
Omhulling
Lactosemonohydraat
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Triacetine (E1518)
Rood ijzeroxide (E172)
24
Glansmiddel
Carnaubawas
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren beneden 25°C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
DuoPlavin 75 mg/75 mg filmomhulde tabletten
Aluminium blisterverpakkingen in kartonnen doosjes die 14, 28, 30 en 84 filmomhulde tabletten
bevatten.
DuoPlavin 75 mg/100 mg filmomhulde tabletten
Aluminium blisterverpakkingen in kartonnen doosjes die 14, 28 en 84 filmomhulde tabletten bevatten.
Aluminium unit-dose blisterverpakkingen in kartonnen doosjes die 30 x 1, 50 x 1,
90 x 1 en 100 x 1 filmomhulde tablet bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris
Frankrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
DuoPlavin 75 mg/75 mg filmomhulde tabletten
EU/1/10/619/001
–
Dozen van 14 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/002
–
Dozen van 28 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/003
–
Dozen van 30 x 1 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/004
–
Dozen van 50 x 1 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/005
–
Dozen van 84 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/006
–
Dozen van 90 x 1 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/007
–
Dozen van 100 x 1 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/015
– Dozen van 30 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
25
DuoPlavin 75 mg/100 mg filmomhulde tabletten
EU/1/10/619/008
–
Dozen van 14 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/009
–
Dozen van 28 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/010
–
Dozen van 30 x 1 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/011
–
Dozen van 50 x 1 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/012
–
Dozen van 84 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/013
–
Dozen van 90 x 1 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/014
–
Dozen van 100 x 1 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 maart 2010
Datum van laatste verlenging: 19 november 2014
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
26
BIJLAGE II
A.
B.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
C.
D.
27
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Sanofi Winthrop Industrie
1, Rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc cedex
Frankrijk
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR’s)
•
De vergunninghouder dient voor dit geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen in, overeenkomstig
de vereisten zoals uiteengezet in de lijst van uniale referentiedata en indieningsfrequenties voor
periodieke veiligheidsverslagen (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107 quater, onder punt
7 van Richtlijn 2001/83/EG. Deze lijst is gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN EN BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
EFFECTIEF GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP- risicobeheerplan)
Niet van toepassing.
28
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
29
A. ETIKETTERING
30
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Doos
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DuoPlavin 75 mg/75 mg filmomhulde tabletten
clopidogrel/acetylsalicylzuur
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke tablet bevat: 75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat) en 75 mg acetylsalicylzuur.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
30 x 1 filmomhulde tablet
50 x 1 filmomhulde tablet
84 filmomhulde tabletten
90 x 1 filmomhulde tablet
100 x 1 filmomhulde tablet
30 filmomhulde tablet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
31
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Voor verwijdering zie de lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris
Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/619/001 14 filmomhulde tabletten
EU/1/10/619/002 28 filmomhulde tabletten
EU/1/10/619/003 30 x 1 filmomhulde tablet
EU/1/10/619/004 50 x 1 filmomhulde tablet
EU/1/10/619/005 84 filmomhulde tabletten
EU/1/10/619/006 90 x 1 filmomhulde tablet
EU/1/10/619/007 100 x 1 filmomhulde tablet
EU/1/10/619/015 30 filmomhulde tablet
13.
Lot:
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
DuoPlavin 75 mg/75 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
32
PC:
SN:
NN:
33
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blister van 14, 28 of 84 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DuoPlavin 75 mg/75 mg tabletten
clopidogrel/acetylsalicylzuur
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot:
PARTIJNUMMER
5.
Ma
Di
Wo
Do
Vr
Za
Zo
OVERIGE
34
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blister van30, 30x1, 50x1, 90x1 en 100x1 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DuoPlavin 75 mg/75 mg tabletten
clopidogrel/acetylsalicylzuur
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe
3.
EXP
4.
Lot:
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
5.
OVERIGE
35
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Doos
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DuoPlavin 75 mg/100 mg filmomhulde tabletten
clopidogrel/acetylsalicylzuur
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke tablet bevat: 75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat) en 100 mg acetylsalicylzuur.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
30 x 1 filmomhulde tablet
50 x 1 filmomhulde tablet
84 filmomhulde tabletten
90 x 1 filmomhulde tablet
100 x 1 filmomhulde tablet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
36
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Voor verwijdering zie de lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris
Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/619/008 14 filmomhulde tabletten
EU/1/10/619/009 28 filmomhulde tabletten
EU/1/10/619/010 30 x 1 filmomhulde tablet
EU/1/10/619/011 50 x 1 filmomhulde tablet
EU/1/10/619/012 84 filmomhulde tabletten
EU/1/10/619/013 90 x 1 filmomhulde tablet
EU/1/10/619/014 100 x 1 filmomhulde tablet
13.
Lot:
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
DuoPlavin 75 mg/100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
37
NN:
38
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blister van 14, 28 of 84 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DuoPlavin 75 mg/100 mg tabletten
clopidogrel/acetylsalicylzuur
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe
3.
EXP
4.
Lot:
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
5.
Ma
Di
Wo
Do
Vr
Za
Zo
OVERIGE
39
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blister van 30x1, 50x1, 90x1 en 100x1 tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DuoPlavin 75 mg/100 mg tabletten
clopidogrel/acetylsalicylzuur
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe
3.
EXP
4.
Lot:
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
5.
OVERIGE
40
B. BIJSLUITER
41
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
DuoPlavin 75 mg/75 mg filmomhulde tabletten
DuoPlavin 75 mg/100 mg filmomhulde tabletten
clopidogrel / acetylsalicylzuur
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
•
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
•
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
•
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
•
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is DuoPlavin en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1. Wat is DuoPlavin en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
DuoPlavin bevat clopidogrel en acetylsalicylzuur (ASA) en behoort tot een groep van geneesmiddelen
die bloedplaatjesaggregatieremmers wordt genoemd. Bloedplaatjes zijn zeer kleine bloedbestanddelen
die samenklonteren tijdens de bloedstolling. Door deze samenklontering te voorkomen in sommige
types bloedvaten (arteriën genoemd), verminderen bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen
de kans op vorming van bloedstolsels (een proces dat atherotrombose wordt genoemd).
DuoPlavin wordt ingenomen door volwassenen om de vorming van bloedstolsels in verharde arteriën
te voorkomen, een proces dat kan leiden tot atherotrombotische fenomenen (zoals beroerte, hartaanval
of overlijden).
U heeft DuoPlavin voorgeschreven gekregen in plaats van de twee aparte geneesmiddelen, clopidogrel
en ASA, om de vorming van bloedstolsels te helpen voorkomen omdat u een ernstig type van pijn op
de borst heeft gehad, bekend als “instefabiele angina” of “hartaanval” (myocardinfarct). Voor de
behandeling van deze aandoening heeft uw arts mogelijk een stent geplaatst in de verstopte of
vernauwde slagader om de effectieve bloeddoorstroming te herstellen.
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch voor clopidogrel, acetylsalicylzuur of voor één van de stoffen in dit
geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
•
U bent allergisch voor andere producten, niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen
(NSAID’s) genoemd; deze worden voornamelijk gebruikt bij pijnlijke en/of inflammatoire
aandoeningen van spieren of gewrichten.
•
U heeft een medische aandoening die bestaat uit een combinatie van astma, loopneus en
poliepen (een soort gezwellen in de neus).
•
U heeft een medische aandoening die momenteel een bloeding veroorzaakt zoals een
maagzweer of een bloeding in de hersenen.
•
U lijdt aan een ernstige leveraandoening.
42
•
•
U lijdt aan een ernstige nieraandoening.
U bent in de laatste 3 maanden van uw zwangerschap.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt indien één van de hieronder
vermelde situaties op u van toepassing is:
-
Wanneer u een risico op bloedingen heeft zoals:
•
een aandoening waarbij er een risico is op inwendige bloedingen (zoals een maagzweer).
•
een bloedziekte die kan leiden tot inwendige bloedingen (bloedingen in weefsels, organen
of gewrichten van uw lichaam).
•
een recente ernstige verwonding.
•
een recente operatie (inclusief een tandheelkundige ingreep).
•
een geplande operatie (inclusief een tandheelkundige ingreep) binnen de komende zeven
dagen.
-
Als u in de afgelopen 7 dagen een bloedstolsel in uw hersenslagader heeft gehad (ischemische
aanval).
-
Als u een nier- of leverziekte heeft.
-
Als u een voorgeschiedenis van astma of allergische reacties heeft inclusief een allergie voor
enig geneesmiddel gebruikt om uw ziekte te behandelen.
-
Als u jicht heeft.
-
Als u alcohol drinkt, vanwege het verhoogde risico op bloedingen of letsels in het maag-
darmkanaal.
-
Als u een aandoening heeft die bekend staat als glucose-6-fosfaatdehyrogenase- (G6PD-)
deficiëntie vanwege het risico op een bepaalde vorm van bloedarmoede (anemie, laag aantal
rode bloedcellen).
Terwijl u DuoPlavin gebruikt:
•
Dient u uw arts te vertellen
- als een operatie (inclusief een tandheelkundige ingreep) gepland wordt.
- als u maagpijn of buikpijn of een bloeding in de maag of de darmen hebt (rode stoelgang of
zwarte stoelgang).
•
Dient u uw arts onmiddellijk te vertellen of u een medische toestand ontwikkelt met koorts en
bloeduitstortingen onder de huid die als rode gestippelde punten wordt waargenomen, met of
zonder onverklaarde extreme vermoeidheid, verwarring, vergeling van de huid of de ogen
(geelzucht) bekend als Trombotische Trombocytopenische Purpura of TTP(zie rubriek 4 ).
•
Als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk. Dit heeft te maken
met de werking van het geneesmiddel, aangezien het bloedstolselvorming verhindert. Bij kleine
snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden of bij het scheren, is dit niet van belang. Als u
echter enige twijfel hebt omtrent uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw
arts (zie rubriek 4 ‘Mogelijke bijwerkingen’).
•
Kan uw arts bloedonderzoek aanvragen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
DuoPlavin is niet bestemd voor gebruik bij kinderen of jongeren onder de 18 jaar. Er bestaat een
mogelijk verband tussen acetylsalicylzuur (ASA) en het syndroom van Reye als producten op basis
van ASA worden toegediend aan kinderen of jongeren met een virale infectie. Het syndroom van Reye
is een zeer zeldzame aandoening die fataal kan zijn.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast DuoPlavin nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kortgeleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Sommige andere geneesmiddelen kunnen het gebruik van DuoPlavin beïnvloeden of vice versa.
U moet uw arts in het bijzonder vertellen als u één van de volgende geneesmiddelen inneemt:
-
geneesmiddelen die het risico op bloedingen kunnen verhogen, zoals:
43
o
o
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
orale anticoagulantia, geneesmiddelen gebruikt om de bloedstolling te remmen,
niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen, gewoonlijk gebruikt voor de behandeling
van pijn en/of ontstekingen van spieren of gewrichten,
o
heparine of een ander injecteerbaar geneesmiddel om de bloedstolling te remmen,
o
ticlopidine, een ander geneesmiddel om de bloedstolling te remmen,
o
een selectieve serotonine-heropnameremmer (zoals bijvoorbeeld fluoxetine of fluvoxamine),
geneesmiddelen gewoonlijk gebruikt om een depressie te behandelen,
o
rifampicine (gebruikt om ernstige infecties te behandelen)
omeprazol of esomeprazol, geneesmiddelen die maagbezwaren behandelen
methotrexaat, een geneesmiddel gebruikt om ernstige gewrichtsziekten (reumatoïde artritis) of
huidziekten (psoriasis) te behandelen,
acetazolamide, een geneesmiddel gebruikt om glaucoom te behandelen (verhoogde
oogboldruk), of epilepsie of om de urinestroom te verhogen,
probenecide, benzbromaron, of sulfinpyrazon, geneesmiddelen gebruikt om jicht te behandelen
fluconazol of voriconazol, geneesmiddelen die gebruikt worden om schimmelinfecties te
behandelen,
efavirenz of tenofovir, of andere antiretrovirale geneesmiddelen (gebruikt om hiv-infecties te
behandelen),
valproïnezuur, valproaat of carbamazepine, geneesmiddelen gebruikt om bepaalde vormen van
epilepsie te behandelen,
het varicella vaccin, een geneesmiddel om waterpokken of gordelroos te voorkomen, binnen 6
weken voorafgaand aan het innemen van DuoPlavin, of als u actief waterpokken of gordelroos
heeft (zie rubriek 2 “Kinderen en jongeren tot 18 jaar”).
moclobemide, een geneesmiddel om een depressie te behandelen.
repaglinide, een geneesmiddel om diabetes te behandelen,
paclitaxel, een geneesmiddel om kanker te behandelen,
nicorandil, een geneesmiddel om pijn op de borst te behandelen,
opioïden: als u met clopidogrel wordt behandeld, informeer dan uw arts voordat u opioïden
(gebruikt om ernstige pijn te behandelen) krijgt voorgeschreven,
rosuvastatine (gebruikt om uw cholesterolspiegel te verlagen).
U moet een andere behandeling met clopidogrel stoppen terwijl u DuoPlavin inneemt.
Incidenteel gebruik van ASA (niet meer dan 1000 mg per 24 uur) zou over het algemeen geen
problemen mogen opleveren, maar langdurig gebruik van ASA in andere omstandigheden dient met
uw arts of apotheker besproken te worden.
Zwangerschap en borstvoeding
Neem DuoPlavin niet in tijdens de laatste 3 maanden van de zwangerschap.
Het is aanbevolen om dit geneesmiddel niet in te nemen tijdens de eerste 6 maanden van de
zwangerschap.
Indien u zwanger bent of denkt zwanger te zijn, dient u uw dokter of uw apotheker hiervan op de
hoogte te stellen alvorens DuoPlavin in te nemen. Als u zwanger wordt terwijl u DuoPlavin gebruikt,
dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts daar DuoPlavin niet wordt aanbevolen als u
zwanger bent.
U mag geen borstvoeding geven als u dit geneesmiddel inneemt.
Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven, vraag uw arts om advies alvorens dit
geneesmiddel in te nemen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
DuoPlavin behoort uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te gebruiken niet te beïnvloeden.
DuoPlavin bevat lactose
44
Indien uw arts u verteld heeft dat u bepaalde suikers (bijv. lactose) niet verdraagt, neem dan contact op
met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
DuoPlavin bevat gehydrogeneerde ricinusolie
Dit kan maagstoornissen of diarree kan veroorzaken.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of uw apotheker.
De aanbevolen dosering is één tablet DuoPlavin per dag, oraal in te nemen met een glas water, met of
zonder voedsel.
U dient uw geneesmiddel elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen.
Afhankelijk van uw aandoening, zal uw arts bepalen hoe lang u DuoPlavin moet innemen. Als u een
hartaanval heeft gehad, moet dit geneesmiddel voor ten minste vier weken worden voorgeschreven.
In ieder geval dient u DuoPlavin net zo lang in te nemen als uw arts u voorschrijft.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Raadpleeg uw arts of de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis gezien het
verhoogde risico op bloedingen.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u vergeet een tablet DuoPlavin in te nemen, maar dit binnen 12 uur na uw gebruikelijke tijdstip
van inname bemerkt, neem uw tablet dan meteen in en neem uw volgende tablet op het gebruikelijke
tijdstip in.
Als het langer dan 12 uur geleden is, neem dan gewoon de volgende enkele dosis in op het voor u
gebruikelijke tijdstip. Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Voor de verpakkingen van 14, 28 en 84 tabletten: U kunt de dag waarop u voor het laatst een tablet
DuoPlavin hebt ingenomen controleren op de kalenderaanduiding die op de blister gedrukt staat.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop de behandeling niet, tenzij uw arts u zegt dat u mag stoppen.
Neem contact op met uw arts
alvorens de behandeling te stoppen of te herstarten.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u de volgende symptomen vertoont:
-
Koorts, verschijnselen van infectie of extreme vermoeidheid. Ze kunnen te wijten zijn aan een
zeldzame daling van sommige bloedcellen.
-
Verschijnselen van leverproblemen zoals gele verkleuring van de huid en/of de ogen
(geelzucht), al dan niet geassocieerd zijn met bloedingen die optreden onder de huid als rode
puntjes, en/of verwardheid (zie rubriek 2 ‘Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit
middel?’).
45
-
Zwelling in de mond of huidstoornissen zoals huiduitslag en jeuk, huidblaren. Dit kunnen
tekens zijn van een allergische reactie.
De meest frequente bijwerking die waargenomen werd met DuoPlavin, is een bloeding.
Een
bloeding kan zich manifesteren als een bloeding in de maag of de darmen, een kneuzing, een
hematoom (een ongewone onderhuidse bloeding of kneuzing), een neusbloeding, bloed in de urine. In
een klein aantal gevallen werd een bloeding in het oog, in het hoofd (vooral bij ouderen), de longen of
de gewrichten gerapporteerd.
Als u een langdurige bloeding vertoont terwijl u DuoPlavin inneemt
Als u zich snijdt of verwondt, kan het langer dan gewoonlijk duren voordat een bloeding stopt. Dit
houdt verband met de werking van het geneesmiddel, aangezien het voorkomt dat het bloed stolsels
kan vormen. Bij kleine snijwonden en verwondingen, zoals door snijden, bij het scheren, is dit
gewoonlijk van geen belang. Maar als u ongerust bent over uw bloeding, moet u onmiddellijk contact
opnemen met uw arts (zie rubriek 2 ‘Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?’).
Andere bijwerkingen zijn:
Bijwerkingen die vaak voorkomen (kan bij maximaal 1 op de 10 gebruikers voorkomen): Diarree,
buikpijn, indigestie of maagzuur.
Bijwerkingen die soms voorkomen (kan bij maximaal 1 op de 100 gebruikers voorkomen): Hoofdpijn,
maagulcus, braken, misselijkheid, constipatie, overdreven gasvorming in de maag of de darmen,
huiduitslag, jeuk, duizeligheid, gevoel van tinteling en verdoving.
Een bijwerking die zelden voorkomt (kan bij maximaal 1 op de 1000 gebruikers voorkomen):
Draaiduizeligheid (vertigo), toegenomen borstgroei bij mannen.
Bijwerkingen die zeer zelden voorkomen (kan bij maximaal 1 op de 10.000 gebruikers voorkomen):
Geelzucht (het vergelen van de huid en/of ogen), een branderig gevoel in de maag en/of slokdarm,
ernstige buikpijn met of zonder rugpijn, koorts, ademhalingsmoeilijkheden soms geassocieerd met
hoest, algemene allergische reacties (bijvoorbeeld een warm gevoel in het hele lichaam en zich
plotseling niet lekker voelen, mogelijk leidend tot flauwvallen), zwelling in de mond, blaren op de
huid, huidallergie, mondzweren (stomatitis), daling van de bloeddruk, verwardheid, hallucinaties,
gewrichtspijn, spierpijn, veranderingen in de smaak of verlies van de smaak van voedsel, ontsteking
van de kleine bloedvaten.
Bijwerkingen met frequentie niet bekend (frequentie kan op basis van de beschikbare gegevens niet
worden bepaald):
Perforatie van een ulcus, oorsuizingen, gehoorverlies, plotselinge levensbedreigende allergische of
overgevoeligheidsreacties, met pijn in de borst of buik, nierziekte, lage bloedsuiker, jicht (een
aandoening van pijnlijke, gezwollen gewrichten veroorzaakt door urinezuurkristallen) en verergering
van voedselallergieën, een bepaalde vorm van bloedarmoede (anemie, laag aantal rode bloedcellen)
(zie rubriek 2 " Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?"), zwelling.
Bovendien kan uw arts veranderingen bemerken in uw bloed of urinetesten.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V*.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
46
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blister. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u zichtbare verschijnselen van bederf bemerkt.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
DuoPlavin 75 mg/75 mg filmomhulde tabletten
De werkzame stoffen in dit middel zijn clopidogrel en acetylsalicylzuur (ASA). Elke tablet bevat
75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat) en 75 mg acetylsalicylzuur.
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
Tabletkern: mannitol (E421), macrogol 6000, microkristallijne cellulose, laag gesubstitueerd
hydroxypropylcellulose, maïszetmeel, gehydrogeneerde ricinusolie (zie rubriek 2 ‘DuoPlavin
bevat gehydrogeneerde ricinusolie’), stearinezuur en watervrij colloïdaal siliciumdioxide
-
Tabletomhulling: lactosemonohydraat (zie rubriek 2 ‘DuoPlavin bevat lactose’), hypromellose
(E464), titaandioxide (E171), triacetine (E1518), geel ijzeroxide (E172)
-
Glansmiddel: carnaubawas.
DuoPlavin 75 mg/100 mg filmomhulde tabletten
De werkzame stoffen in dit middel zijn clopidogrel en acetylsalicylzuur (ASA). Elke tablet bevat
75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat) en 100 mg acetylsalicylzuur.
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
Tabletkern: mannitol (E421), macrogol 6000, microkristallijne cellulose, laag gesubstitueerd
hydroxypropylcellulose, maïszetmeel, gehydrogeneerde ricinusolie (zie rubriek 2 ‘DuoPlavin
bevat gehydrogeneerde ricinusolie’), stearinezuur en watervrij colloïdaal siliciumdioxide
-
Tabletomhulling: lactosemonohydraat (zie rubriek 2 ‘DuoPlavin bevat lactose’), hypromellose
(E464), titaandioxide (E171), triacetine (E1518), rood ijzeroxide (E172)
-
Glansmiddel: carnaubawas.
Hoe ziet DuoPlavin eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
DuoPlavin 75 mg/75 mg filmomhulde tabletten
DuoPlavin 75 mg/ 75 mg filmomhulde tabletten (tabletten) zijn ovale, licht biconvexe, gele tabletten,
op één zijde staat “C75” en op de andere zijde “A75”.
DuoPlavin wordt geleverd in kartonnen doosjes die bevatten:
- 14, 28, 30 en 84 tabletten in geheel aluminium blisterverpakkingen
- 30x1, 50x1, 90x1 en 100x1 tablet in geheel aluminium eenheidsdosis- blisterverpakkingen.
47
DuoPlavin 75 mg/100 mg filmomhulde tabletten
DuoPlavin 75 mg/ 100 mg filmomhulde tabletten (tabletten) zijn ovale, licht biconvexe, lichtroze
tabletten, op één zijde staat “C75” en op de andere zijde “A100”.
DuoPlavin wordt geleverd in kartonnen doosjes die bevatten:
- 14, 28 en 84 tabletten in geheel aluminium blisterverpakkingen
- 30x1, 50x1, 90x1 en 100x1 tablet in geheel aluminium eenheidsdosis- blisterverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Registratiehouder:
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris
Frankrijk
Fabrikant:
Sanofi Winthrop Industrie
1, Rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Frankrijk
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.: +359 (0)2 4942 480
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel.: 0800 52 52 010
Tel. Aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ: +30 210 900 16 00
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
48
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél : 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800 536 389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ: +357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
49
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DuoPlavin 75 mg/75 mg filmomhulde tabletten
DuoPlavin 75 mg/100 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
DuoPlavin 75 mg/75 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat) en 75 mg acetylsalicylzuur
(ASA).
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke filmomhulde tablet bevat 7 mg lactose en 3,3 mg gehydrogeneerde ricinusolie.
DuoPlavin 75 mg/100 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat) en 100 mg acetylsalicylzuur
(ASA).
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke filmomhulde tablet bevat 8 mg lactose en 3,3 mg gehydrogeneerde ricinusolie.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
DuoPlavin 75 mg/ 75 mg filmomhulde tabletten
Gele, ovale, licht biconvexe tablet met de inscriptie 'C75' op één zijde en 'A75' op de andere zijde.
DuoPlavin 75 mg/ 100 mg filmomhulde tabletten
Lichtroze, ovale, licht biconvexe tablet met de inscriptie 'C75' op één zijde en 'A100' op de andere
zijde.
4
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
DuoPlavin is geïndiceerd voor de secundaire profylaxe van atherotrombotische fenomenen bij
volwassen patiënten die reeds clopidogrel en acetylsalicylzuur (ASA) innemen. DuoPlavin is een
combinatiegeneesmiddel in een vaste dosis voor voortzetting van de behandeling bij:
·
Acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct
zonder Q-golf), met inbegrip van patiënten die een plaatsing van een stent ondergaan na een
percutane coronaire interventie
·
Acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging in medisch behandelde patiënten die geschikt
zijn voor trombolytische therapie.
Voor verdere informatie zie rubriek 5.1.
·
Volwassenen en ouderen
DuoPlavin 75 mg/75 mg filmomhulde tabletten
DuoPlavin dient in een eenmaal daagse dosis van 75 mg/75 mg te worden gegeven.
DuoPlavin 75 mg/100 mg filmomhulde tabletten
DuoPlavin dient in een eenmaal daagse dosis van 75 mg/100 mg te worden gegeven.
DuoPlavin vaste dosis-combinatie wordt gebruikt na het instellen van de behandeling met clopidogrel
en ASA, beide apart toegediend en vervangt de apart toegediende clopidogrel en ASA.
- Bij patiënten met een acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of
myocardinfarct zonder Q-golf): de optimale behandelingduur is nog niet formeel vastgesteld.
Gegevens uit klinische studies ondersteunen een gebruik gaande tot 12 maanden, en het
maximale voordeel werd vastgesteld na 3 maanden (zie rubriek 5.1). Als het gebruik van
DuoPlavin wordt stopgezet, kunnen de patiënten baat hebben bij de voorzetting van één
plaatjesaggregatieremmer.
- Bij patiënten met een acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging: de behandeling dient zo
vroeg mogelijk te worden gestart na waarneming van de symptomen en minimaal vier weken te
worden voortgezet. Het voordeel van de combinatie van clopidogrel met ASA voor een periode
langer dan vier weken is in dit verband niet onderzocht (zie rubriek 5.1).
Als het gebruik van DuoPlavin wordt stopgezet, kunnen de patiënten baat hebben bij de
voorzetting van één plaatjesaggregatieremmer.
Als een dosis vergeten wordt:
-
Binnen minder dan 12 uur na het gewone geplande tijdstip: de patiënten moeten de dosis
onmiddellijk innemen en daarna de volgende dosis op het gewone geplande tijdstip innemen.
-
Gedurende meer dan 12 uur: de patiënten moeten de volgende dosis op het gewone geplande
tijdstip innemen en mogen de dosis niet verdubbelen.
·
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van DuoPlavin bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar
zijn niet vastgesteld. DuoPlavin is niet aanbevolen in deze populatie.
·
Nierfunctiestoornis
DuoPlavin mag niet gebruikt worden bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek
4.3).
De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met lichte tot matige nierfunctiestoornis (zie
rubriek 4.4). Bijgevolg moet DuoPlavin met voorzichtigheid gebruikt worden bij deze patiënten.
·
Leverfunctiestoornis
DuoPlavin mag niet gebruikt worden bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek
4.3). De therapeutische ervaring is beperkt bij patiënten met een matige leverziekte die
bloedingsdiathesen hebben (zie rubriek 4.4). Bijgevolg moet DuoPlavin met voorzichtigheid
gebruikt worden bij deze patiënten.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik.
Mag toegediend worden met of zonder voedsel.
·
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
· Ernstige leverfunctiestoornis.
·
Actieve pathologische bloedingen, zoals een ulcus pepticum of een intracraniale bloeding.
Omwille van de aanwezigheid van ASA is DuoPlavin bovendien gecontra-indiceerd bij:
·
Overgevoeligheid voor niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID's) en syndroom van
astma, rhinitis en neuspoliepen. Patiënten met voorafbestaande mastocytose bij wie het gebruik
van acetylsalicylzuur ernstige overgevoeligheidsreacties kan uitlokken (waaronder circulatoire
shock met flushing, hypotensie, tachycardie en braken).
·
Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min).
·
Derde zwangerschapstrimester (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bloedingen en hematologische stoornissen
Gezien de kans op bloedingen en hematologische ongewenste reacties, dienen een telling van de
bloedcellen en/of andere geschikte testen onmiddellijk in overweging genomen te worden telkens als
er tijdens de behandeling klinische symptomen zich voordoen die een bloeding doen vermoeden (zie
rubriek 4.8). Als tweevoudige plaatjesaggregatieremmer moet DuoPlavin met voorzichtigheid gebruikt
worden bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico als gevolg van een trauma, chirurgie of andere
pathologische toestanden en bij patiënten behandeld met andere NSAID's inclusief Cox-2 remmers of
selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's), sterke CYP2C19-inductoren, trombolytica of
andere geneesmiddelen die geassocieerd worden met risico op bloedingen, zoals pentoxifylline (zie
rubriek 4.5). De patiënten moeten nauwgezet opgevolgd worden voor symptomen van bloeding
waaronder occulte bloeding, vooral tijdens de eerste weken van de behandeling en/of na invasieve
cardiale procedures of chirurgie. De gelijktijdige toediening van DuoPlavin en orale anticoagulantia
wordt niet aanbevolen, aangezien dit de intensiteit van bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.5).
De patiënten moeten artsen en tandartsen informeren dat ze DuoPlavin innemen voordat een
chirurgische ingreep wordt gepland en voordat een nieuw geneesmiddel wordt ingenomen. Als een
electieve chirurgische ingreep wordt overwogen, moet de noodzaak van een dubbele
plaatjesaggregatieremmende behandeling herzien worden en moet het gebruik van één enkele
plaatjesaggregatieremmer overwogen worden. Als patiënten de plaatjesaggregatieremmende
behandeling tijdelijk moeten stopzetten, moet DuoPlavin 7 dagen vóór de chirurgische ingreep worden
onderbroken.
DuoPlavin verlengt de bloedingstijd en dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die
letsels met een neiging tot bloeden hebben (in het bijzonder gastro-intestinale en intra-oculaire letsels).
De patiënten moeten ook geïnformeerd worden dat het langer dan gewoonlijk kan duren voordat
bloedingen stoppen als ze DuoPlavin innemen, en dat ze elke ongewone bloeding (plaats of duur)
moeten melden aan hun arts.
Trombotische trombocytopenische purpura (TTP)
Zeer zeldzame gevallen van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) zijn gemeld na het
gebruik van clopidogrel, soms na kortdurend gebruik van het product. TTP wordt gekenmerkt door
een trombocytopenie en een microangiopathische hemolytische anemie tezamen met neurologische
afwijkingen of renale disfunctie of koorts. TTP is een potentieel fatale aandoening die een directe
behandeling vereist, met inbegrip van plasmaferese.
Verworven hemofilie
Bij patiënten met antecedenten van astma of allergische stoornissen aangezien zij een hoger
risico hebben op overgevoeligheidsreacties
·
Bij patiënten met jicht aangezien lage doses ASA de uraatconcentraties verhogen.
·
Bij kinderen jonger dan 18 jaar bestaat er een mogelijk verband tussen ASA en het syndroom
van Reye. Het syndroom van Reye is een zeer zeldzame ziekte die fataal kan zijn.
·
Dit geneesmiddel moet onder strikt medisch toezicht worden toegediend bij patiënten met
glucose-6-fosfaat dehydrogenase- (G6PD-)deficiëntie vanwege het risico op hemolyse (zie
rubriek 4.8).
·
Gelijktijdig gebruik van alcohol en ASA kan het risico op gastro-intestinale letsels verhogen.
·
Patiënten moeten worden geïnformeerd over het risico op gastro-intestinale letsels en
bloedingen bij gebruik van clopidogrel plus ASA met alcohol, met name bij chronisch, zwaar
alcoholgebruik (zie rubriek 4.5).
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddelen die geassocieerd worden met risico op bloedingen
Er bestaat een verhoogd risico op bloedingen als gevolg van het mogelijke additieve effect. De
gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die geassocieerd worden met risico op bloedingen, dient
met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
Orale anticoagulantia
De gelijktijdige toediening van DuoPlavin met orale anticoagulantia is niet aanbevolen aangezien dit
de intensiteit van de bloedingen kan verhogen (zie rubriek 4.4). Alhoewel toediening van clopidogrel
75 mg/dag geen invloed had op de farmacokinetiek van S-warfarine of op de International Normalised
Ratio (INR) van patiënten die een langetermijnbehandeling met warfarine kregen, verhoogt
gelijktijdige toediening van clopidogrel en warfarine het bloedingsrisico wegens effecten die losstaan
van de hemostase.
Glycoproteïne IIb/IIIa-inhibitoren
DuoPlavin dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten die gelijktijdig
glycoproteïne IIb/IIIa-inhibitoren krijgen
(zie rubriek 4.4).
Heparine
In een klinische studie, uitgevoerd bij gezonde personen, gaf clopidogrel geen noodzaak tot
aanpassing van de heparinedosis en wijzigde clopidogrel het effect van heparine op de bloedstolling
niet. Gelijktijdige toediening van heparine had geen effect op de door clopidogrel geïnduceerde
remming van de bloedplaatjesaggregatie. Een farmacodynamische interactie tussen DuoPlavin en
heparine, leidend tot een verhoogd risico op bloeding, is mogelijk. Daarom dient hun gelijktijdig
gebruik met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
Trombolytica
De veiligheid van de gelijktijdige toediening van clopidogrel, fibrine en non-fibrine specifieke
trombolytica en heparinen werd onderzocht bij patiënten met een acuut myocardinfarct. De incidentie
van klinisch significante bloedingen was vergelijkbaar met de waargenomen incidentie bij gelijktijdig
gebruik van trombolytica en heparine samen met ASA (zie rubriek 4.8). De veiligheid van de
de foetus blootstellen aan:
- cardiopulmonale toxiciteit (met vroegtijdige sluiting van de ductus arteriosus en pulmonale
hypertensie);
- nierdisfunctie, die kan evolueren tot nierinsufficiëntie met oligohydramnion;
·
moeder en kind, aan het einde van de zwangerschap, blootstellen aan:
- een mogelijke verlenging van de bloedingstijd, een plaatjesaggregatieremmend effect dat kan
optreden zelfs in zeer lage doses;
- inhibitie van de uteruscontracties, wat leidt tot een uitgestelde of verlengde bevalling.
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden of
niet bekend
Bloed- en
Trombocytopenie, Neutropenie,
Trombotische
lymfestelselaandoeningen
leukopenie,
inclusief
trombocytopenisc
eosinofilie
ernstige
he purpura (TTP)
neutropenie
(zie rubriek 4.4)
beenmergfalen*,
aplastische
anemie,
pancytopenie,
bicytopenie*,
agranulocytose,
ernstige
trombocytopenie,
verworven
hemofilie A,
granulocytopenie,
anemie,
hemolytische
anemie bij
patiënten met
glucose-6-fosfaat
dehydrogenase-
(G6PD-
)deficiëntie.* (zie
rubriek 4.4)
Hartaandoeningen
Kounis-syndroom
(vasospastische
allergische
angina/allergisch
hartinfarct) in het
kader van een
overgevoeligheids
reactie door
acetylsalicylzuur*
of clopidogrel**
Immuunsysteemaandoeningen
Anafylactische
shock*,
serumziekte,
anafylactoïde
reacties,
kruisreactieve
overgevoeligheid
tussen producten
met
thiënopyridines
(zoals ticlopidine,
prasugrel) (zie
rubriek 4.4)**,
insuline auto-
immuunsyndroom
dat kan resulteren
in ernstige
hypoglykemie, in
het bijzonder bij
patiënten met
Voedings- en
Hypoglykemie*,
stofwisselingsstoornissen
jicht* (zie rubriek
4.4)
Psychische stoornissen
Hallucinaties,
verwardheid
Zenuwstelselaandoeningen
Intracraniale
Smaakstoornissen
bloeding
, ageusie
(sommige
gevallen met
fatale afloop zijn
gerapporteerd,
vooral bij
ouderen),
hoofdpijn,
paresthesie,
duizeligheid
Oogaandoeningen
oogbloeding
(conjunctivaal,
oculair, retinaal)
Evenwichtsorgaan- en
Vertigo
Gehoorverlies* of
ooraandoeningen
tinnitus*
Bloedvataandoeningen
Hematoom
Ernstige bloeding,
bloeding van
operatiewond,
vasculitis
(inclusief
Henoch-
Schönlein-
purpura*),
hypotensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Epistaxis
Bloeding uit de
en mediastinumaandoeningen
respiratoire
tractus
(hemoptyse,
longbloeding),
bronchospasme,
interstitiële
pneumonitis,
eosinofiele
pneumonie,
niet-cardiogeen
longoedeem bij
chronisch gebruik
en in het kader
van een
overgevoeligheids
reactie door
acetylsalicylzuur*
Maagulcus en
Retroperi-
Gastro-intestinale
intestinale
duodenumulcus,
toneale
en
bloeding,
gastritis, braken,
bloeding
retroperitoneale
diarree,
misselijkheid,
bloeding met
buikpijn,
constipatie,
fatale afloop,
dyspepsie
flatulentie
pancreatitis,
aandoeningen van
de bovenste
gastro-intestinale
tractus
(oesofagitis,
oesofageale
ulceratie,
perforatie,
erosieve gastritis,
erosieve
duodenitis;
gastro-duodenale
ulcera/perforaties)
*; aandoeningen
van de onderste
gastro-intestinale
tractus (klein
[jejunum en
ileum] en groot
[colon en rectum]
intestinale ulcera,
colitis en
intestinale
perforaties)*;
symptomen van
de bovenste
gastro-intestinale
tractus* zoals
gastralgie (zie
rubriek 4.4); deze
ASA-gerelateerde
GI reacties
kunnen al dan niet
geassocieerd
worden met
bloeding, en
kunnen bij elke
dosis
acetylsalicylzuur
optreden en bij
patiënten met of
zonder
waarschuwings-
symptomen of
een
voorgeschiedenis
van ernstige GI-
voorvallen*.
Colitis
(waaronder
ulceratieve of
Lever- en galaandoeningen
Acute
leverinsufficiëntie
, leverschade,
voornamelijk
hepatocellulair*,
hepatitis,
verhoging van
leverenzymen*,
abnormale
leverfunctietest,
chronische
hepatitis*
Huid- en
Hematoom
Rash, pruritus,
Bulleuze
onderhuidaandoeningen
huidbloeding
dermatitis
(purpura)
(toxische
epidermale
necrolyse,
Stevens Johnson
syndroom,
erythema
multiforme, acuut
gegeneraliseerde
eczemateuze
pustula (AGEP)),
angio-oedeem,
geneesmiddel
geïnduceerd
overgevoeligheids
syndroom,
geneesmiddelrash
met eosinofilie en
systemische
symptomen
(DRESS),
erythemateuze of
exfoliatieve rash,
urticaria, eczeem,
lichen planus,
fixed eruption*,
Voortplantingsstelsel- en
Gynaecomast
borstaandoeningen
ie
Skeletspierstelsel- en
Musculoskeletale
bindweefselaandoeningen
bloeding
(haemartros),
artritis, artralgie,
myalgie
Nier- en
Hematurie
Nierfalen*, acute
urinewegaandoeningen
nierinsufficiëntie
(in het bijzonder
Algemene aandoeningen en
Bloeding op
Koorts, zwelling
toedieningsplaatsstoornissen
plaats van
injectie
Onderzoeken
Bloedingstijd
verlengd, aantal
neutrofielen
gedaald, aantal
plaatjes gedaald
* Informatie die in gepubliceerde informatie voor ASA werd gemeld met frequentie "niet bekend".
** Informatie over clopidogrel met frequentie "niet bekend".
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V*.
4.9 Overdosering
Clopidogrel
Een overdosering na toediening van clopidogrel kan tot verlengde bloedingstijden en vervolgens tot
bloedingscomplicaties leiden. Een passende therapie dient overwogen te worden indien er zich
bloedingen voordoen.
Er is geen antidotum gevonden voor de farmacologische activiteit van clopidogrel. Indien snelle
correctie van de verlengde bloedingstijd vereist is, kan een bloedplaatjestransfusie de effecten van
clopidogrel opheffen.
ASA
De volgende symptomen zijn geassocieerd met matige intoxicatie: duizeligheid, hoofdpijn, tinnitus,
verwardheid en gastro-intestinale symptomen (misselijkheid, braken en maagpijn).
Bij ernstige intoxicatie worden er ernstige stoornissen van het zuur-base evenwicht waargenomen. De
initiële hyperventilatie leidt tot respiratoire alkalose. Daarna treedt respiratoire acidose op als gevolg
van een suppressief effect op het ademhalingscentrum. Er ontstaat ook metabole acidose als gevolg
van de aanwezigheid van salicylaten. Aangezien kinderen, zuigelingen en peuters vaak pas gezien
worden in een laat stadium van intoxicatie, zullen ze gewoonlijk al het stadium van acidose hebben
bereikt.
De volgende symptomen kunnen ook optreden: hyperthermie en zweten, die leiden tot dehydratatie,
rusteloosheid, convulsies, hallucinaties, en hypoglykemie. Depressie van het zenuwstelsel kan leiden
tot coma, cardiovasculaire collaps en ademhalingsstilstand. De letale dosis van acetylsalicylzuur is 25-
30 g. Plasma salicylaat concentraties boven 300 mg/l (1,67 mmol/l) wijzen op intoxicatie.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antitrombotica, bloedplaatjesaggregatieremmers excl. heparine,
ATC-code: B01AC30.
Werkingsmechanisme
Clopidogrel is een prodrug, waarvan één van de metabolieten een plaatjesaggregatieremmer is.
Clopidogrel moet gemetaboliseerd worden door CYP450 enzymen om de actieve metaboliet te
produceren die de plaatjesaggregatie remt. De actieve metaboliet van clopidogrel remt selectief de
binding van adenosinedifosfaat (ADP) aan zijn plaatjes P2Y12 receptor en de daaropvolgende ADP-
gemedieerde activering van het glycoproteïne GPIIb/IIIa complex, waardoor de plaatjesaggregatie
wordt geremd. Als gevolg van de irreversibele binding zijn de blootgestelde plaatjes veranderd voor
de rest van hun levensduur (ongeveer 7-10 dagen) en de snelheid van het herstel van de normale
plaatjesfunctie komt overeen met de snelheid waarmee de plaatjes worden vernieuwd. De
plaatjesaggregatie geïnduceerd door andere agonisten dan ADP, is ook geremd door het blokkeren van
de amplificatie van de bloedplaatjesactivering door het vrijgekomen ADP.
Omdat de actieve metaboliet gevormd wordt door CYP450 enzymen, waarvan sommige polymorf zijn
of onderhevig zijn aan inhibitie door andere geneesmiddelen, zullen niet alle patiënten een adequate
plaatjesremming hebben.
Farmacodynamische effecten
Herhaalde doses van 75 mg clopidogrel per dag veroorzaakten vanaf de eerste dag een substantiële
remming van de ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie; deze nam progressief toe en bereikte een
steady state tussen dag 3 en dag 7. Tijdens de steady state bedroeg de gemiddelde mate van remming
40% tot 60% bij een dosis van 75 mg per dag. Bloedplaatjesaggregatie en bloedingstijd keerden
geleidelijk terug tot de uitgangswaarden, meestal binnen 5 dagen na stopzetting van de behandeling.
Acetylsalicylzuur inhibeert de plaatjesaggregatie door irreversibele inhibitie van prostaglandine cyclo-
oxygenase en bijgevolg inhibeert het de vorming van tromboxaan A2, een inductor van de
plaatjesaggregatie en vasoconstrictie. Dit effect blijft het gehele leven van het plaatje aanwezig.
Experimentele gegevens suggereren dat ibuprofen het effect van laag gedoseerd aspirine op de
plaatjesaggregatie kan remmen als ze gelijktijdig toegediend worden. In een studie waarbij een
enkelvoudige dosis van ibuprofen 400 mg werd ingenomen binnen de 8 uur voor of binnen de 30
minuten na toediening van aspirine met onmiddellijke afgifte (81 mg), werd een verminderd effect van
ASA op de vorming van tromboxaan of de plaatjesaggregatie waargenomen. Maar de beperkingen van
deze gegevens en de onzekerheden in verband met de extrapolatie van ex vivo gegevens naar de
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Mannitol (E421)
Macrogol 6000
Microkristallijne cellulose
Laag gesubstitueerd hydroxypropylcellulose
Maïszetmeel
Gehydrogeneerde ricinusolie
Stearinezuur
Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
DuoPlavin 75 mg/75 mg filmomhulde tabletten
Omhulling
Lactosemonohydraat
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Triacetine (E 1518)
Geel ijzeroxide (E172)
DuoPlavin 75 mg/100 mg filmomhulde tabletten
Omhulling
Lactosemonohydraat
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Triacetine (E1518)
Rood ijzeroxide (E172)
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris
Frankrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
DuoPlavin 75 mg/75 mg filmomhulde tabletten
EU/1/10/619/001
Dozen van 14 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/002
Dozen van 28 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/003
Dozen van 30 x 1 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/004
Dozen van 50 x 1 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/005
Dozen van 84 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/006
Dozen van 90 x 1 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/007
Dozen van 100 x 1 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/015
Dozen van 30 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
Dozen van 14 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/009
Dozen van 28 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/010
Dozen van 30 x 1 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/011
Dozen van 50 x 1 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/012
Dozen van 84 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/013
Dozen van 90 x 1 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
EU/1/10/619/014
Dozen van 100 x 1 filmomhulde tabletten in aluminium blisterverpakkingen
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 maart 2010
Datum van laatste verlenging: 19 november 2014
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Sanofi Winthrop Industrie
1, Rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc cedex
Frankrijk
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR's)
De vergunninghouder dient voor dit geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen in, overeenkomstig
de vereisten zoals uiteengezet in de lijst van uniale referentiedata en indieningsfrequenties voor
periodieke veiligheidsverslagen (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107 quater, onder punt
7 van Richtlijn 2001/83/EG. Deze lijst is gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN EN BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
EFFECTIEF GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP- risicobeheerplan)
Niet van toepassing.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DuoPlavin 75 mg/75 mg filmomhulde tabletten
clopidogrel/acetylsalicylzuur
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke tablet bevat: 75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat) en 75 mg acetylsalicylzuur.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
30 x 1 filmomhulde tablet
50 x 1 filmomhulde tablet
84 filmomhulde tabletten
90 x 1 filmomhulde tablet
100 x 1 filmomhulde tablet
30 filmomhulde tablet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Voor verwijdering zie de lokale voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris
Frankrijk
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/619/001 14 filmomhulde tabletten
EU/1/10/619/002 28 filmomhulde tabletten
EU/1/10/619/003 30 x 1 filmomhulde tablet
EU/1/10/619/004 50 x 1 filmomhulde tablet
EU/1/10/619/005 84 filmomhulde tabletten
EU/1/10/619/006 90 x 1 filmomhulde tablet
EU/1/10/619/007 100 x 1 filmomhulde tablet
EU/1/10/619/015 30 filmomhulde tablet
13. PARTIJNUMMER
Lot:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
DuoPlavin 75 mg/75 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DuoPlavin 75 mg/75 mg tabletten
clopidogrel/acetylsalicylzuur
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
Ma
Di
Wo
Do
Vr
Za
Zo
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DuoPlavin 75 mg/75 mg tabletten
clopidogrel/acetylsalicylzuur
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DuoPlavin 75 mg/100 mg filmomhulde tabletten
clopidogrel/acetylsalicylzuur
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke tablet bevat: 75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat) en 100 mg acetylsalicylzuur.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: lactose en gehydrogeneerde ricinusolie.
Zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
30 x 1 filmomhulde tablet
50 x 1 filmomhulde tablet
84 filmomhulde tabletten
90 x 1 filmomhulde tablet
100 x 1 filmomhulde tablet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Voor verwijdering zie de lokale voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris
Frankrijk
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/619/008 14 filmomhulde tabletten
EU/1/10/619/009 28 filmomhulde tabletten
EU/1/10/619/010 30 x 1 filmomhulde tablet
EU/1/10/619/011 50 x 1 filmomhulde tablet
EU/1/10/619/012 84 filmomhulde tabletten
EU/1/10/619/013 90 x 1 filmomhulde tablet
EU/1/10/619/014 100 x 1 filmomhulde tablet
13. PARTIJNUMMER
Lot:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
DuoPlavin 75 mg/100 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DuoPlavin 75 mg/100 mg tabletten
clopidogrel/acetylsalicylzuur
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
Ma
Di
Wo
Do
Vr
Za
Zo
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
DuoPlavin 75 mg/100 mg tabletten
clopidogrel/acetylsalicylzuur
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
OVERIGE
B. BIJSLUITER
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
DuoPlavin 75 mg/75 mg filmomhulde tabletten
DuoPlavin 75 mg/100 mg filmomhulde tabletten
clopidogrel / acetylsalicylzuur
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
·
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
·
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is DuoPlavin en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is DuoPlavin en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
DuoPlavin bevat clopidogrel en acetylsalicylzuur (ASA) en behoort tot een groep van geneesmiddelen
die bloedplaatjesaggregatieremmers wordt genoemd. Bloedplaatjes zijn zeer kleine bloedbestanddelen
die samenklonteren tijdens de bloedstolling. Door deze samenklontering te voorkomen in sommige
types bloedvaten (arteriën genoemd), verminderen bloedplaatjesaggregatieremmende geneesmiddelen
de kans op vorming van bloedstolsels (een proces dat atherotrombose wordt genoemd).
DuoPlavin wordt ingenomen door volwassenen om de vorming van bloedstolsels in verharde arteriën
te voorkomen, een proces dat kan leiden tot atherotrombotische fenomenen (zoals beroerte, hartaanval
of overlijden).
U heeft DuoPlavin voorgeschreven gekregen in plaats van de twee aparte geneesmiddelen, clopidogrel
en ASA, om de vorming van bloedstolsels te helpen voorkomen omdat u een ernstig type van pijn op
de borst heeft gehad, bekend als 'instefabiele angina' of 'hartaanval' (myocardinfarct). Voor de
behandeling van deze aandoening heeft uw arts mogelijk een stent geplaatst in de verstopte of
vernauwde slagader om de effectieve bloeddoorstroming te herstellen.
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor clopidogrel, acetylsalicylzuur of voor één van de stoffen in dit
geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
·
U bent allergisch voor andere producten, niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen
(NSAID's) genoemd; deze worden voornamelijk gebruikt bij pijnlijke en/of inflammatoire
aandoeningen van spieren of gewrichten.
·
U heeft een medische aandoening die bestaat uit een combinatie van astma, loopneus en
poliepen (een soort gezwellen in de neus).
·
U heeft een medische aandoening die momenteel een bloeding veroorzaakt zoals een
maagzweer of een bloeding in de hersenen.
·
U lijdt aan een ernstige leveraandoening.
U lijdt aan een ernstige nieraandoening.
·
U bent in de laatste 3 maanden van uw zwangerschap.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt indien één van de hieronder
vermelde situaties op u van toepassing is:
-
Wanneer u een risico op bloedingen heeft zoals:
· een aandoening waarbij er een risico is op inwendige bloedingen (zoals een maagzweer).
· een bloedziekte die kan leiden tot inwendige bloedingen (bloedingen in weefsels, organen
of gewrichten van uw lichaam).
· een recente ernstige verwonding.
· een recente operatie (inclusief een tandheelkundige ingreep).
· een geplande operatie (inclusief een tandheelkundige ingreep) binnen de komende zeven
dagen.
-
Als u in de afgelopen 7 dagen een bloedstolsel in uw hersenslagader heeft gehad (ischemische
aanval).
-
Als u een nier- of leverziekte heeft.
-
Als u een voorgeschiedenis van astma of allergische reacties heeft inclusief een allergie voor
enig geneesmiddel gebruikt om uw ziekte te behandelen.
-
Als u jicht heeft.
-
Als u alcohol drinkt, vanwege het verhoogde risico op bloedingen of letsels in het maag-
darmkanaal.
-
Als u een aandoening heeft die bekend staat als glucose-6-fosfaatdehyrogenase- (G6PD-)
deficiëntie vanwege het risico op een bepaalde vorm van bloedarmoede (anemie, laag aantal
rode bloedcellen).
Terwijl u DuoPlavin gebruikt:
·
Dient u uw arts te vertellen
- als een operatie (inclusief een tandheelkundige ingreep) gepland wordt.
- als u maagpijn of buikpijn of een bloeding in de maag of de darmen hebt (rode stoelgang of
zwarte stoelgang).
·
Dient u uw arts onmiddellijk te vertellen of u een medische toestand ontwikkelt met koorts en
bloeduitstortingen onder de huid die als rode gestippelde punten wordt waargenomen, met of
zonder onverklaarde extreme vermoeidheid, verwarring, vergeling van de huid of de ogen
(geelzucht) bekend als Trombotische Trombocytopenische Purpura of TTP(zie rubriek 4 ).
·
Als u zich snijdt of verwondt, kan de bloeding langer duren dan gewoonlijk. Dit heeft te maken
met de werking van het geneesmiddel, aangezien het bloedstolselvorming verhindert. Bij kleine
snijwondjes en verwondingen, zoals door snijden of bij het scheren, is dit niet van belang. Als u
echter enige twijfel hebt omtrent uw bloeding, dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw
arts (zie rubriek 4 `Mogelijke bijwerkingen').
·
Kan uw arts bloedonderzoek aanvragen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
DuoPlavin is niet bestemd voor gebruik bij kinderen of jongeren onder de 18 jaar. Er bestaat een
mogelijk verband tussen acetylsalicylzuur (ASA) en het syndroom van Reye als producten op basis
van ASA worden toegediend aan kinderen of jongeren met een virale infectie. Het syndroom van Reye
is een zeer zeldzame aandoening die fataal kan zijn.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast DuoPlavin nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kortgeleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Sommige andere geneesmiddelen kunnen het gebruik van DuoPlavin beïnvloeden of vice versa.
U moet uw arts in het bijzonder vertellen als u één van de volgende geneesmiddelen inneemt:
-
geneesmiddelen die het risico op bloedingen kunnen verhogen, zoals:
van pijn en/of ontstekingen van spieren of gewrichten,
o heparine of een ander injecteerbaar geneesmiddel om de bloedstolling te remmen,
o ticlopidine, een ander geneesmiddel om de bloedstolling te remmen,
o een selectieve serotonine-heropnameremmer (zoals bijvoorbeeld fluoxetine of fluvoxamine),
geneesmiddelen gewoonlijk gebruikt om een depressie te behandelen,
o rifampicine (gebruikt om ernstige infecties te behandelen)
-
omeprazol of esomeprazol, geneesmiddelen die maagbezwaren behandelen
-
methotrexaat, een geneesmiddel gebruikt om ernstige gewrichtsziekten (reumatoïde artritis) of
huidziekten (psoriasis) te behandelen,
-
acetazolamide, een geneesmiddel gebruikt om glaucoom te behandelen (verhoogde
oogboldruk), of epilepsie of om de urinestroom te verhogen,
-
probenecide, benzbromaron, of sulfinpyrazon, geneesmiddelen gebruikt om jicht te behandelen
-
fluconazol of voriconazol, geneesmiddelen die gebruikt worden om schimmelinfecties te
behandelen,
-
efavirenz of tenofovir, of andere antiretrovirale geneesmiddelen (gebruikt om hiv-infecties te
behandelen),
-
valproïnezuur, valproaat of carbamazepine, geneesmiddelen gebruikt om bepaalde vormen van
epilepsie te behandelen,
-
het varicella vaccin, een geneesmiddel om waterpokken of gordelroos te voorkomen, binnen 6
weken voorafgaand aan het innemen van DuoPlavin, of als u actief waterpokken of gordelroos
heeft (zie rubriek 2 'Kinderen en jongeren tot 18 jaar').
-
moclobemide, een geneesmiddel om een depressie te behandelen.
-
repaglinide, een geneesmiddel om diabetes te behandelen,
-
paclitaxel, een geneesmiddel om kanker te behandelen,
-
nicorandil, een geneesmiddel om pijn op de borst te behandelen,
-
opioïden: als u met clopidogrel wordt behandeld, informeer dan uw arts voordat u opioïden
(gebruikt om ernstige pijn te behandelen) krijgt voorgeschreven,
-
rosuvastatine (gebruikt om uw cholesterolspiegel te verlagen).
U moet een andere behandeling met clopidogrel stoppen terwijl u DuoPlavin inneemt.
Incidenteel gebruik van ASA (niet meer dan 1000 mg per 24 uur) zou over het algemeen geen
problemen mogen opleveren, maar langdurig gebruik van ASA in andere omstandigheden dient met
uw arts of apotheker besproken te worden.
Zwangerschap en borstvoeding
Neem DuoPlavin niet in tijdens de laatste 3 maanden van de zwangerschap.
Het is aanbevolen om dit geneesmiddel niet in te nemen tijdens de eerste 6 maanden van de
zwangerschap.
Indien u zwanger bent of denkt zwanger te zijn, dient u uw dokter of uw apotheker hiervan op de
hoogte te stellen alvorens DuoPlavin in te nemen. Als u zwanger wordt terwijl u DuoPlavin gebruikt,
dient u onmiddellijk contact op te nemen met uw arts daar DuoPlavin niet wordt aanbevolen als u
zwanger bent.
U mag geen borstvoeding geven als u dit geneesmiddel inneemt.
Als u borstvoeding geeft of van plan bent borstvoeding te geven, vraag uw arts om advies alvorens dit
geneesmiddel in te nemen.
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
DuoPlavin behoort uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te gebruiken niet te beïnvloeden.
DuoPlavin bevat lactose
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of uw apotheker.
De aanbevolen dosering is één tablet DuoPlavin per dag, oraal in te nemen met een glas water, met of
zonder voedsel.
U dient uw geneesmiddel elke dag op hetzelfde tijdstip in te nemen.
Afhankelijk van uw aandoening, zal uw arts bepalen hoe lang u DuoPlavin moet innemen. Als u een
hartaanval heeft gehad, moet dit geneesmiddel voor ten minste vier weken worden voorgeschreven.
In ieder geval dient u DuoPlavin net zo lang in te nemen als uw arts u voorschrijft.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Raadpleeg uw arts of de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis gezien het
verhoogde risico op bloedingen.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u vergeet een tablet DuoPlavin in te nemen, maar dit binnen 12 uur na uw gebruikelijke tijdstip
van inname bemerkt, neem uw tablet dan meteen in en neem uw volgende tablet op het gebruikelijke
tijdstip in.
Als het langer dan 12 uur geleden is, neem dan gewoon de volgende enkele dosis in op het voor u
gebruikelijke tijdstip. Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen.
Voor de verpakkingen van 14, 28 en 84 tabletten: U kunt de dag waarop u voor het laatst een tablet
DuoPlavin hebt ingenomen controleren op de kalenderaanduiding die op de blister gedrukt staat.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop de behandeling niet, tenzij uw arts u zegt dat u mag stoppen. Neem contact op met uw arts
alvorens de behandeling te stoppen of te herstarten.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u de volgende symptomen vertoont:
-
Koorts, verschijnselen van infectie of extreme vermoeidheid. Ze kunnen te wijten zijn aan een
zeldzame daling van sommige bloedcellen.
-
Verschijnselen van leverproblemen zoals gele verkleuring van de huid en/of de ogen
(geelzucht), al dan niet geassocieerd zijn met bloedingen die optreden onder de huid als rode
puntjes, en/of verwardheid (zie rubriek 2 `Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit
middel?').
Zwelling in de mond of huidstoornissen zoals huiduitslag en jeuk, huidblaren. Dit kunnen
tekens zijn van een allergische reactie.
De meest frequente bijwerking die waargenomen werd met DuoPlavin, is een bloeding. Een
bloeding kan zich manifesteren als een bloeding in de maag of de darmen, een kneuzing, een
hematoom (een ongewone onderhuidse bloeding of kneuzing), een neusbloeding, bloed in de urine. In
een klein aantal gevallen werd een bloeding in het oog, in het hoofd (vooral bij ouderen), de longen of
de gewrichten gerapporteerd.
Als u een langdurige bloeding vertoont terwijl u DuoPlavin inneemt
Als u zich snijdt of verwondt, kan het langer dan gewoonlijk duren voordat een bloeding stopt. Dit
houdt verband met de werking van het geneesmiddel, aangezien het voorkomt dat het bloed stolsels
kan vormen. Bij kleine snijwonden en verwondingen, zoals door snijden, bij het scheren, is dit
gewoonlijk van geen belang. Maar als u ongerust bent over uw bloeding, moet u onmiddellijk contact
opnemen met uw arts (zie rubriek 2 `Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?').
Andere bijwerkingen zijn:
Bijwerkingen die vaak voorkomen (kan bij maximaal 1 op de 10 gebruikers voorkomen): Diarree,
buikpijn, indigestie of maagzuur.
Bijwerkingen die soms voorkomen (kan bij maximaal 1 op de 100 gebruikers voorkomen): Hoofdpijn,
maagulcus, braken, misselijkheid, constipatie, overdreven gasvorming in de maag of de darmen,
huiduitslag, jeuk, duizeligheid, gevoel van tinteling en verdoving.
Een bijwerking die zelden voorkomt (kan bij maximaal 1 op de 1000 gebruikers voorkomen):
Draaiduizeligheid (vertigo), toegenomen borstgroei bij mannen.
Bijwerkingen die zeer zelden voorkomen (kan bij maximaal 1 op de 10.000 gebruikers voorkomen):
Geelzucht (het vergelen van de huid en/of ogen), een branderig gevoel in de maag en/of slokdarm,
ernstige buikpijn met of zonder rugpijn, koorts, ademhalingsmoeilijkheden soms geassocieerd met
hoest, algemene allergische reacties (bijvoorbeeld een warm gevoel in het hele lichaam en zich
plotseling niet lekker voelen, mogelijk leidend tot flauwvallen), zwelling in de mond, blaren op de
huid, huidallergie, mondzweren (stomatitis), daling van de bloeddruk, verwardheid, hallucinaties,
gewrichtspijn, spierpijn, veranderingen in de smaak of verlies van de smaak van voedsel, ontsteking
van de kleine bloedvaten.
Bijwerkingen met frequentie niet bekend (frequentie kan op basis van de beschikbare gegevens niet
worden bepaald):
Perforatie van een ulcus, oorsuizingen, gehoorverlies, plotselinge levensbedreigende allergische of
overgevoeligheidsreacties, met pijn in de borst of buik, nierziekte, lage bloedsuiker, jicht (een
aandoening van pijnlijke, gezwollen gewrichten veroorzaakt door urinezuurkristallen) en verergering
van voedselallergieën, een bepaalde vorm van bloedarmoede (anemie, laag aantal rode bloedcellen)
(zie rubriek 2 " Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?"), zwelling.
Bovendien kan uw arts veranderingen bemerken in uw bloed of urinetesten.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V*. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blister. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u zichtbare verschijnselen van bederf bemerkt.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
DuoPlavin 75 mg/75 mg filmomhulde tabletten
De werkzame stoffen in dit middel zijn clopidogrel en acetylsalicylzuur (ASA). Elke tablet bevat
75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat) en 75 mg acetylsalicylzuur.
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
Tabletkern: mannitol (E421), macrogol 6000, microkristallijne cellulose, laag gesubstitueerd
hydroxypropylcellulose, maïszetmeel, gehydrogeneerde ricinusolie (zie rubriek 2 `DuoPlavin
bevat gehydrogeneerde ricinusolie'), stearinezuur en watervrij colloïdaal siliciumdioxide
-
Tabletomhulling: lactosemonohydraat (zie rubriek 2 `DuoPlavin bevat lactose'), hypromellose
(E464), titaandioxide (E171), triacetine (E1518), geel ijzeroxide (E172)
-
Glansmiddel: carnaubawas.
DuoPlavin 75 mg/100 mg filmomhulde tabletten
De werkzame stoffen in dit middel zijn clopidogrel en acetylsalicylzuur (ASA). Elke tablet bevat
75 mg clopidogrel (als waterstofsulfaat) en 100 mg acetylsalicylzuur.
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
Tabletkern: mannitol (E421), macrogol 6000, microkristallijne cellulose, laag gesubstitueerd
hydroxypropylcellulose, maïszetmeel, gehydrogeneerde ricinusolie (zie rubriek 2 `DuoPlavin
bevat gehydrogeneerde ricinusolie'), stearinezuur en watervrij colloïdaal siliciumdioxide
-
Tabletomhulling: lactosemonohydraat (zie rubriek 2 `DuoPlavin bevat lactose'), hypromellose
(E464), titaandioxide (E171), triacetine (E1518), rood ijzeroxide (E172)
-
Glansmiddel: carnaubawas.
Hoe ziet DuoPlavin eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
DuoPlavin 75 mg/75 mg filmomhulde tabletten
DuoPlavin 75 mg/ 75 mg filmomhulde tabletten (tabletten) zijn ovale, licht biconvexe, gele tabletten,
op één zijde staat 'C75' en op de andere zijde 'A75'.
DuoPlavin wordt geleverd in kartonnen doosjes die bevatten:
- 14, 28, 30 en 84 tabletten in geheel aluminium blisterverpakkingen
- 30x1, 50x1, 90x1 en 100x1 tablet in geheel aluminium eenheidsdosis- blisterverpakkingen.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Sanofi Belgium
Swixx Biopharma UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
Sanofi Belgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Ceská republika
Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel: +420 233 086 111
Tel.: +36 1 505 0050
Danmark
Malta
Sanofi A/S
Sanofi S.r.l.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +39 02 39394275
Deutschland
Nederland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Genzyme Europe B.V.
Tel.: 0800 52 52 010
Tel: +31 20 245 4000
Tel. Aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Norge
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +372 640 10 30
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis AEBE
sanofi-aventis GmbH
: +30 210 900 16 00
Tel: +43 1 80 185 0
Polska
sanofi-aventis, S.A.
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel: +48 22 280 00 00
France
Portugal
sanofi-aventis France
Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda
Tél : 0 800 222 555
Tel: +351 21 35 89 400
Appel depuis l'étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
România
Swixx Biopharma d.o.o.
Sanofi Romania SRL
Tel: +385 1 2078 500
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Ireland
Slovenija
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Tel: +386 1 235 51 00
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Swixx Biopharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 208 33 600
Italia
Suomi/Finland
Sanofi S.r.l.
Sanofi Oy
Tel: 800 536 389
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
C.A. Papaellinas Ltd.
Sanofi AB
: +357 22 741741
Tel: +46 (0)8 634 50 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Swixx Biopharma SIA
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +371 6 616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
