Je bent hier:

Edurant 25 mg

Lees de ervaringen met Edurant 25 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

EDURANT 25 mg filmomhulde tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat rilpivirinehydrochloride, overeenkomend met 25 mg rilpivirine.

Hulpstof met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat 56 mg lactosemonohydraat.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet

Witte tot gebroken witte, ronde, biconvexe filmomhulde tablet met een diameter van 6,4 mm met aan

een kant de inscriptie ‘TMC’ en aan de andere kant ‘25’.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

EDURANT, samen toegediend met andere antiretrovirale geneesmiddelen, is geïndiceerd voor de

behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) bij

antiretroviraletherapie-naïeve (ART-naïeve) patiënten van 12 jaar en ouder met een

viral load

≤ 100.000 hiv-1 RNA kopieën/ml.

Het gebruik van EDURANT dient geleid te worden door onderzoek op genotyperesistentie (zie

rubrieken 4.4 en 5.1).

4.2

Dosering en wijze van toediening

De therapie moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de behandeling van hiv-infecties.

Dosering

De aanbevolen dosering voor EDURANT is één tablet van 25 mg, eenmaal daags in te nemen.

EDURANT

moet worden ingenomen bij een maaltijd

(zie rubriek 5.2).

Aanpassing van de dosis

Voor patiënten die gelijktijdig rifabutine krijgen, dient de dosis van EDURANT te worden verhoogd

naar 50 mg (twee tabletten van elk 25 mg), eenmaal daags in te nemen. Wanneer de gelijktijdige

toediening van rifabutine wordt gestopt, dient de dosis van EDURANT te worden verlaagd naar 25 mg

eenmaal daags (zie rubriek 4.5).

Vergeten dosis

Als de patiënt een dosis van EDURANT vergeet en dat bemerkt binnen 12 uur na het tijdstip dat deze

gebruikelijk wordt genomen, moet de patiënt het geneesmiddel zo spoedig mogelijk met een maaltijd

innemen en vervolgens het gebruikelijke innameschema hervatten. Als een patiënt meer dan 12 uur te

laat merkt dat er een dosis is vergeten, mag de patiënt de vergeten dosis niet innemen, maar moet het

normale innameschema worden hervat.

Als een patiënt binnen 4 uur na inname van het geneesmiddel heeft overgegeven, moet een nieuwe

EDURANT tablet worden ingenomen, met een maaltijd. Als een patiënt later dan 4 uur na inname van

EDURANT heeft overgegeven, hoeft de patiënt geen extra dosis van het geneesmiddel in te nemen tot

de volgende inname volgens het normale schema.

Bijzondere populaties

Ouderen

Er is beperkte informatie over het gebruik van EDURANT bij patiënten ouder dan 65 jaar. Bij oudere

patiënten is geen dosisaanpassing van EDURANT nodig (zie rubriek 5.2). Voorzichtigheid is geboden

bij gebruik van EDURANT bij deze populatie.

Nierinsufficiëntie

EDURANT is voornamelijk onderzocht bij patiënten met een normale nierfunctie. Er is geen

dosisaanpassing van rilpivirine vereist bij patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie.

Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van rilpivirine bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of

terminale nierziekte. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of terminale nierziekte mag de

combinatie van rilpivirine met een sterke CYP3A-remmer (bijvoorbeeld een met ritonavir gebooste

hiv-proteaseremmer) alleen worden gebruikt als de voordelen opwegen tegen de risico’s (zie

rubriek 5.2).

Behandeling met rilpivirine leidde snel tot een geringe verhoging van de gemiddelde

serumcreatininespiegels. Deze verhoging bleef stabiel in de tijd en wordt niet als klinisch relevant

beschouwd (zie rubriek 4.8).

Leverinsufficiëntie

Er is beperkte informatie over het gebruik van EDURANT bij patiënten met milde of matige

leverinsufficiëntie (Child-Pugh score A of B). Er is geen dosisaanpassing van EDURANT vereist bij

patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van

EDURANT bij patiënten met matige leverinsufficiëntie. EDURANT is niet onderzocht bij patiënten

met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh score C). Daarom wordt EDURANT niet aanbevolen bij

patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).

Pediatrische patiënten

De veiligheid en werkzaamheid van EDURANT bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn nog niet

vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Zwangerschap

Tijdens de zwangerschap zijn lagere blootstellingsniveaus aan rilpivirine waargenomen. Derhalve

dient de

viral load

nauwlettend te worden gevolgd. Als alternatief kan worden overwogen over te

stappen naar een ander ART-schema (zie rubriek 4.4, 4.6, 5.1 en 5.2).

Wijze van toediening

EDURANT moet oraal worden ingenomen, eenmaal daags,

met een maaltijd

(zie rubriek 5.2). Het

wordt aanbevolen de filmomhulde tablet in zijn geheel met water door te slikken en niet te kauwen of

te pletten.

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

EDURANT mag niet tegelijk worden toegediend met de volgende geneesmiddelen, aangezien er

significante daling kan optreden in de plasmaconcentraties van rilpivirine (als gevolg van inductie van

het CYP3A-enzym of door verhoging van de pH in de maag). Dit kan leiden tot verlies van

therapeutisch effect van EDURANT (zie rubriek 4.5):

de anti-epileptica carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne

4.4

de antimycobacteriële middelen rifampicine, rifapentine

protonpompremmers, zoals omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol

het systemische glucocorticoïd dexamethason, behalve als een eenmalige dosis

sint-janskruid (Hypericum

perforatum).

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van

seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.

Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming

met nationale richtlijnen.

Virologisch falen en resistentieontwikkeling

EDURANT is niet onderzocht bij patiënten met eerder virologisch falen op enige andere

antiretrovirale behandeling. De lijst van met rilpivirineresistentie geassocieerde mutaties, weergegeven

in rubriek 5.1, is alleen bedoeld als leidraad bij het gebruik van EDURANT bij therapienaïeve

patiënten.

In de werkzaamheidsanalyse van de

gepoolde

resultaten uit de Fase III-studies bij volwassenen tot en

met 96 weken hadden patiënten behandeld met rilpivirine met een

baseline viral load

> 100.000 hiv-1

RNA kopieën/ml, een hoger risico op virologisch falen (18,2% met rilpivirine versus 7,9% met

efavirenz) dan patiënten met een

baseline viral load

≤ 100.000 hiv-1 RNA kopieën/ml (5,7% met

rilpivirine versus 3,6% met efavirenz). Het hogere risico op virologisch falen voor patiënten in de

rilpivirine -arm werd waargenomen in de eerste 48 weken van deze studies (zie rubriek 5.1). Van de

patiënten met een

baseline viral load

> 100.000 hiv-1 RNA kopieën/ml bij wie virologisch falen

optrad, vertoonde een hoger percentage resistentie tegen de klasse van niet-nucleoside

reverse-transcriptaseremmers (NNRTI’s) ontstaan na het begin van de behandeling. Van de patiënten

met virologisch falen op rilpivirine ontwikkelden er meer lamivudine/emtricitabine-resistentie dan van

degenen die faalden op efavirenz (zie rubriek 5.1).

De bevindingen bij adolescenten (12 tot jonger dan 18 jaar) in studie TMC278-C213 waren over het

algemeen in lijn met deze gegevens (voor details zie rubriek 5.1).

Alleen adolescenten van wie wordt verwacht dat ze therapietrouw zijn aan de antiretrovirale medicatie

dienen te worden behandeld met rilpivirine, aangezien suboptimale therapietrouw kan leiden tot

ontwikkeling van resistentie en het verlies van toekomstige behandelopties.

Net als bij andere antiretrovirale geneesmiddelen dient het gebruik van rilpivirine geleid te worden

door resistentieonderzoek (zie rubriek 5.1).

Cardiovasculair

In supratherapeutische doseringen (75 en 300 mg eenmaal daags) is rilpivirine geassocieerd met

verlenging van het QTc-interval op het elektrocardiogram (ECG) (zie de rubrieken 4.5, 4.8 en 5.2).

EDURANT is in de aanbevolen dosering van 25 mg eenmaal daags niet geassocieerd met een klinisch

relevant effect op de QTc. Bij gebruik van EDURANT is voorzichtigheid geboden als het gelijktijdig

wordt toegediend met geneesmiddelen met een bekend risico op

torsade de pointes.

Immuunreactiveringssyndroom

Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de ARCT een

ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische pathogenen ontstaan. Dit kan

ernstige klinische aandoeningen of een verergering van de symptomen veroorzaken. Zulke reacties

werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het instellen van de ARCT.

Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële

infecties en pneumonie door

Pneumocystis jiroveci.

Alle ontstekingssymptomen dienen te worden

geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.

Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd

dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van

de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de

behandeling optreden (zie rubriek 4.8).

Zwangerschap

Edurant dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt indien het mogelijke voordeel het

mogelijke risico rechtvaardigt. Als rilpivirine 25 mg eenmaal daags werd ingenomen tijdens de

zwangerschap, werden lagere blootstellingsniveaus aan rilpivirine waargenomen. In de Fase III-studies

is lagere blootstelling aan rilpivirine, vergelijkbaar met niveaus die werden waargenomen tijdens de

zwangerschap, geassocieerd met een verhoogd risico van virologisch falen. Derhalve dient de

viral

load

nauwlettend te worden gevolgd (zie rubriek 4.6, 5.1 en 5.2). Als alternatief kan worden

overwogen over te stappen naar een ander ART-schema.

Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van EDURANT

EDURANT bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie,

Lapp-lactasedeficiëntie of een glucose-galactose-malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te

gebruiken.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Geneesmiddelen die de blootstelling aan rilpivirine beïnvloeden

Rilpivirine wordt voornamelijk gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP)3A. Geneesmiddelen

die CYP3A induceren of remmen, kunnen dus de klaring van rilpivirine beïnvloeden (zie rubriek 5.2).

Er is waargenomen dat gelijktijdige toediening van rilpivirine en geneesmiddelen die CYP3A

induceren, leidde tot verlaging van de plasmaconcentraties van rilpivirine, hetgeen het therapeutisch

effect van rilpivirine zou kunnen verlagen.

Er is waargenomen dat gelijktijdige toediening van rilpivirine en geneesmiddelen die CYP3A remmen,

leidde tot verhoging van de plasmaconcentraties van rilpivirine.

Gelijktijdige toediening van rilpivirine en geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen, kan leiden

tot verlaagde plasmaconcentraties van rilpivirine, hetgeen mogelijk het therapeutisch effect van

EDURANT kan verlagen.

Geneesmiddelen die beïnvloed worden door het gebruik van rilpivirine

Het is niet waarschijnlijk dat rilpivirine in een dosis van 25 mg eenmaal daags een klinisch relevant

effect zal hebben op de blootstelling aan geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door

CYP-enzymen.

Rilpivirine remt P-glycoproteïne

in vitro

(IC

is 9,2 μM). In een klinische studie beïnvloedde

rilpivirine de farmacokinetiek van digoxine niet significant. Het kan echter niet helemaal worden

uitgesloten dat rilpivirine de blootstelling aan andere geneesmiddelen die worden getransporteerd door

P-glycoproteïne en die gevoeliger zijn voor intestinale P-gp remming, zoals dabigatran etexilaat, kan

verhogen.

Rilpivirine is een

in vitro

remmer van de

transporter

MATE-2K met een IC

van < 2,7 nM. De

klinische gevolgen van deze bevinding zijn momenteel onbekend.

Tabel 1 toont bekende en theoretische interacties met geselecteerde antiretrovirale en

niet-antiretrovirale geneesmiddelen.

Interactietabel

Onderzoeken naar interacties zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Tabel 1 geeft de interacties tussen rilpivirine en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen weer (een

versterking wordt aangeduid met ‘↑’, een verzwakking met ‘↓’, geen wijziging met ‘↔’, niet van

toepassing met n.v.t., betrouwbaarheidsinterval met ‘BI’).

Tabel 1:

INTERACTIES EN DOSERINGSAANBEVELINGEN MET ANDERE

GENEESMIDDELEN

Geneesmiddelen per

Interactie

Aanbevelingen over gelijktijdige

therapeutisch gebied

Gemiddelde verandering

toediening

(geometrisch gemiddelde; %)

ANTI-INFECTIEMIDDELEN

Antiretrovirale middelen

HIV NRTI’s/N[t]RTI’s

Didanosine*

didanosine AUC ↑ 12%

Er is geen dosisaanpassing vereist.

400 mg eenmaal daags

didanosine C

min

n.v.t.

Didanosine dient te worden toegediend

didanosine C

max

↔

minstens twee uur voor of vier uur na

rilpivirine AUC ↔

rilpivirine.

rilpivirine C

min

↔

rilpivirine C

max

↔

Tenofovirdisoproxil*

tenofovir AUC ↑ 23%

Er is geen dosisaanpassing vereist.

245 mg eenmaal daags

tenofovir C

min

↑ 24%

tenofovir C

max

↑ 19%

rilpivirine AUC ↔

rilpivirine C

min

↔

rilpivirine C

max

↔

Andere NRTI’s

Niet onderzocht. Er worden geen

Er is geen dosisaanpassing vereist.

(abacavir, emtricitabine, klinisch relevante interacties tussen

lamivudine, stavudine en deze geneesmiddelen verwacht.

zidovudine)

HIV NNRTI’s

NNRTI’s

Niet onderzocht.

Het wordt niet aanbevolen om

(delavirdine, efavirenz,

rilpivirine gelijktijdig toe te dienen met

etravirine, nevirapine)

andere NNRTI’s.

HIV PI’s – met gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir

Darunavir/ritonavir*

darunavir AUC ↔

Gelijktijdig gebruik van rilpivirine met

800/100 mg eenmaal

darunavir C

min

↓ 11%

door ritonavir gebooste PI’s

daags

darunavir C

max

↔

veroorzaakt een verhoging van de

rilpivirine AUC ↑ 130%

plasmaconcentraties van rilpivirine,

rilpivirine C

min

↑ 178%

maar er is geen dosisaanpassing

rilpivirine C

max

↑ 79%

vereist.

Lopinavir/ritonavir

(zachte gelcapsule)*

400/100 mg tweemaal

daags

(remming van CYP3A-enzymen)

lopinavir AUC ↔

lopinavir C

min

↓ 11%

lopinavir C

max

↔

rilpivirine AUC ↑ 52%

rilpivirine C

min

↑ 74%

rilpivirine C

max

↑ 29%

(remming van CYP3A-enzymen)

Niet onderzocht.

Andere gebooste PI’s

(atazanavir/ritonavir,

fosamprenavir/ritonavir,

saquinavir/ritonavir,

tipranavir/ritonavir)

HIV PI’s – zonder gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir

Ongebooste PI’s

Niet onderzocht. Verhoogde

Er is geen dosisaanpassing vereist.

(atazanavir,

blootstelling aan rilpivirine wordt

fosamprenavir,

verwacht.

indinavir, nelfinavir)

(remming van CYP3A-enzymen)

CCR5-antagonisten

Maraviroc

Niet onderzocht. Er worden geen

klinisch relevante interacties tussen

deze geneesmiddelen verwacht.

HIV Integrase Strand Transfer Inhibitors

Raltegravir*

raltegravir AUC ↑ 9%

raltegravir C

min

↑ 27%

raltegravir C

max

↑ 10%

rilpivirine AUC ↔

rilpivirine C

min

↔

rilpivirine C

max

↔

Andere antivirale middelen

Ribavirine

Niet onderzocht. Er worden geen

klinisch relevante interacties tussen

deze geneesmiddelen verwacht.

Simeprevir*

simeprevir AUC ↔

simeprevir C

min

↔

simeprevir C

max

↑ 10%

rilpivirine AUC ↔

rilpivirine C

min

↑ 25%

rilpivirine C

max

↔

ANDERE MIDDELEN

ANTI-EPILEPTICA

Carbamazepine

Niet onderzocht. Significante

Oxcarbazepine

dalingen in de plasmaconcentraties

Fenobarbital

van rilpivirine worden verwacht.

Fenytoïne

(inductie van CYP3A-enzymen)

AZOL-ANTIMYCOTICA

Ketoconazol*

ketoconazol AUC ↓ 24%

400 mg eenmaal daags

ketoconazol C

min

↓ 66%

ketoconazol C

max

↔

(inductie van CYP3A-enzymen door

hoge dosis rilpivirine in de studie)

rilpivirine AUC ↑ 49%

rilpivirine C

min

↑ 76%

rilpivirine C

max

↑ 30%

Fluconazol

Itraconazol

Posaconazol

Voriconazol

(remming van CYP3A-enzymen)

Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik

van EDURANT met azol-

antimycotica kan een verhoging van

de plasmaconcentraties van

rilpivirine veroorzaken.

Er is geen dosisaanpassing vereist.

Rilpivirine mag niet worden gebruikt in

combinatie met deze anti-epileptica,

aangezien gelijktijdige toediening kan

leiden tot verlies van therapeutisch

effect van rilpivirine (zie rubriek 4.3).

Bij de aanbevolen dosering van 25 mg

eenmaal daags is geen dosisaanpassing

vereist als rilpivirine gelijktijdig wordt

toegediend met ketoconazol.

Er is geen dosisaanpassing vereist.

(remming van CYP3A-enzymen)

MIDDELEN TEGEN MYCOBACTERIËN

Rifabutine*

rifabutine AUC ↔

†

300 mg eenmaal daags

rifabutine C

min

↔

Tijdens gelijktijdige toediening van

rilpivirine met rifabutine dient de dosis

300 mg eenmaal daags

(+ 25 mg eenmaal daags

rilpivirine)

300 mg eenmaal daags

(+ 50 mg eenmaal daags

rilpivirine)

rifabutine C

max

↔

25-O-desacetyl-rifabutine AUC ↔

25-O-desacetyl-rifabutine C

min

↔

25-O-desacetyl-rifabutine C

max

↔

rilpivirine AUC ↓ 42%

rilpivirine C

min

↓ 48%

rilpivirine C

max

↓ 31%

rilpivirine AUC ↑ 16%*

rilpivirine C

min

↔*

rilpivirine C

max

↑ 43%*

* vergeleken met 25 mg eenmaal

daags alleen rilpivirine

van rilpivirine te worden verhoogd van

25 mg eenmaal daags naar 50 mg

eenmaal daags. Wanneer de

gelijktijdige toediening van rifabutine

wordt gestopt, dient de dosis van

rilpivirine te worden verlaagd naar

25 mg eenmaal daags.

Rifampicine*

600 mg eenmaal daags

(inductie van CYP3A-enzymen)

rifampicine AUC ↔

rifampicine C

min

n.v.t.

rifampicine C

max

↔

25-desacetyl-rifampicine AUC ↓ 9%

25-desacetyl-rifampicine C

min

↔

n.v.t.

25-desacetyl-rifampicine C

max

↔

rilpivirine AUC ↓ 80%

rilpivirine C

min

↓ 89%

rilpivirine C

max

↓ 69%

(inductie van CYP3A-enzymen)

Niet onderzocht. Significante

dalingen in de plasmaconcentraties

van rilpivirine worden verwacht.

Rilpivirine mag niet worden gebruikt in

combinatie met rifampicine aangezien

gelijktijdige toediening waarschijnlijk

leidt tot verlies van therapeutisch effect

van rilpivirine (zie rubriek 4.3).

Rifapentine

(inductie van CYP3A-enzymen)

MACROLIDE ANTIBIOTICA

Claritromycine

Niet onderzocht. Verhoogde

Erytromycine

blootstelling aan rilpivirine wordt

verwacht.

(remming van CYP3A-enzymen)

GLUCOCORTICOÏDEN

Dexamethason

(systemisch, behalve als

eenmalige dosis)

Niet onderzocht. Dosisafhankelijke

dalingen in de plasmaconcentraties

van rilpivirine worden verwacht.

(inductie van CYP3A-enzymen)

Rilpivirine mag niet worden gebruikt in

combinatie met rifapentine aangezien

gelijktijdige toediening waarschijnlijk

leidt tot verlies van therapeutisch effect

van rilpivirine (zie rubriek 4.3).

Waar mogelijk dienen alternatieven

zoals azitromycine te worden

overwogen.

Rilpivirine mag niet worden gebruikt in

combinatie met systemisch

dexamethason (behalve als eenmalige

dosis), aangezien gelijktijdige

toediening kan leiden tot verlies van

therapeutisch effect van rilpivirine (zie

rubriek 4.3). Alternatieven dienen te

worden overwogen, in het bijzonder

voor langdurig gebruik.

Rilpivirine mag niet worden gebruikt in

combinatie met protonpompremmers

aangezien gelijktijdige toediening

waarschijnlijk leidt tot verlies van

therapeutisch effect van rilpivirine (zie

rubriek 4.3).

PROTONPOMPREMMERS

Omeprazol*

omeprazol AUC ↓ 14%

20 mg eenmaal daags

omeprazol C

min

n.v.t.

omeprazol C

max

↓ 14%

rilpivirine AUC ↓ 40%

rilpivirine C

min

↓ 33%

rilpivirine C

max

↓ 40%

(verminderde absorptie als gevolg

van een verhoging van de pH in de

maag)

Lansoprazol

Rabeprazol

Pantoprazol

Esomeprazol

Niet onderzocht. Significante

dalingen in de plasmaconcentraties

van rilpivirine worden verwacht.

(verminderde absorptie als gevolg

van een verhoging van de pH in de

maag)

-RECEPTORANTAGONISTEN

Famotidine*

rilpivirine AUC ↓ 9%

40 mg eenmalige dosis

rilpivirine C

min

n.v.t.

ingenomen 12 uur voor

rilpivirine C

max

↔

rilpivirine

Famotidine*

rilpivirine AUC ↓ 76%

40 mg eenmalige dosis

rilpivirine C

min

n.v.t.

ingenomen 2 uur voor

rilpivirine C

max

↓ 85%

rilpivirine

(verminderde absorptie als gevolg

van een verhoging van de pH in de

maag)

Famotidine*

rilpivirine AUC ↑ 13%

40 mg eenmalige dosis

rilpivirine C

min

n.v.t.

ingenomen 4 uur na

rilpivirine C

max

↑ 21%

rilpivirine

Cimetidine

Niet onderzocht.

Nizatidine

Ranitidine

(verminderde absorptie als gevolg

van een verhoging van de pH in de

maag)

ANTACIDA

Antacida (bijv.

Niet onderzocht. Significante

aluminium- of

dalingen in de plasmaconcentraties

magnesiumhydroxide,

van rilpivirine worden verwacht.

calciumcarbonaat)

(verminderde absorptie als gevolg

van een verhoging van de pH in de

maag)

NARCOTISCHE ANALGETICA

Methadon*

R(-) methadon AUC ↓ 16%

individuele dosis van

R(-) methadon C

min

↓ 22%

60 mg tot 100 mg

R(-) methadon C

max

↓ 14%

eenmaal daags

rilpivirine AUC ↔*

rilpivirine C

min

↔*

rilpivirine C

max

↔*

* op basis van historische controles

ANTI-ARRHYTMICA

Digoxine*

digoxine AUC ↔

digoxine C

min

n.v.t.

digoxine C

max

↔

ANTICOAGULANTIA

Dabigatran etexilaat

Niet onderzocht. Een risico op

stijgingen in de plasmaconcentraties

van dabigatran kan niet worden

uitgesloten.

(remming van intestinaal P-gp)

ANTIDIABETICA

Metformine*

850 mg eenmalige dosis

metformine AUC ↔

metformine C

min

n.v.t.

metformine C

max

↔

De combinatie van rilpivirine en

-receptorantagonisten moet met

bijzondere voorzichtigheid worden

gebruikt. Alleen

receptorantagonisten die eenmaal

daags kunnen worden gedoseerd,

mogen gebruikt worden. Er moet een

strikt doseringsschema worden

gebruikt, waarin

receptorantagonisten minstens

12 uur voor of minstens 4 uur na

rilpivirine worden ingenomen.

De combinatie van rilpivirine en

antacida moet met bijzondere

voorzichtigheid worden gebruikt.

Antacida mogen alleen worden

toegediend ofwel minstens 2 uur voor

ofwel minstens 4 uur na rilpivirine.

Er zijn geen dosisaanpassingen vereist

als methadon gelijktijdig wordt

toegediend met rilpivirine. Klinische

opvolging wordt echter aanbevolen,

aangezien het nodig kan zijn

onderhoudstherapie met methadon bij

sommige patiënten aan te passen.

Er is geen dosisaanpassing vereist.

De combinatie van rilpivirine en

dabigatran etexilaat moet met

voorzichtigheid worden gebruikt.

Er is geen dosisaanpassing vereist.

KRUIDENMIDDELEN

Sint-janskruid

(Hypericum perforatum)

Niet onderzocht. Significante

dalingen in de plasmaconcentraties

van rilpivirine worden verwacht.

(inductie van CYP3A-enzymen)

Rilpivirine mag niet worden gebruikt in

combinatie met middelen die

sint-janskruid bevatten, aangezien

gelijktijdige toediening kan leiden tot

verlies van therapeutisch effect van

rilpivirine (zie rubriek 4.3).

Er is geen dosisaanpassing vereist.

ANALGETICA

Paracetamol*

500 mg eenmalige dosis

paracetamol AUC ↔

paracetamol C

min

n.v.t.

paracetamol C

max

↔

rilpivirine AUC ↔

rilpivirine C

min

↑ 26%

rilpivirine C

max

↔

ORALE ANTICONCEPTIVA

Ethinylestradiol*

ethinylestradiol AUC ↔

0,035 mg eenmaal daags ethinylestradiol C

min

↔

Norethindron*

ethinylestradiol C

max

↑ 17%

1 mg eenmaal daags

norethindron AUC ↔

norethindron C

min

↔

norethindron C

max

↔

rilpivirine AUC ↔*

rilpivirine C

min

↔*

rilpivirine C

max

↔*

* op basis van historische controles

HMG-CO-A-REDUCTASEREMMERS

Atorvastatine*

atorvastatine AUC ↔

40 mg eenmaal daags

atorvastatine C

min

↓ 15%

atorvastatine C

max

↑ 35%

rilpivirine AUC ↔

rilpivirine C

min

↔

rilpivirine C

max

↓ 9%

FOSFODIËSTERASE, TYPE 5 (PDE-5) REMMERS

Sildenafil*

sildenafil AUC ↔

50 mg eenmalige dosis

sildenafil C

min

n.v.t.

sildenafil C

max

↔

rilpivirine AUC ↔

rilpivirine C

min

↔

rilpivirine C

max

↔

Vardenafil

Niet onderzocht.

Tadalafil

Er is geen dosisaanpassing vereist.

†

De interactie tussen rilpivirine en het geneesmiddel werd onderzocht in een klinische studie. Alle andere getoonde

geneesmiddelinteracties zijn voorspellingen.

Deze interactiestudie is uitgevoerd met een hogere dosis dan de aanbevolen dosis voor rilpivirine, waarmee het

maximale effect op het gelijktijdig toegediende geneesmiddel werd gemeten. De dosisaanbeveling is van toepassing

op de aanbevolen dosis van rilpivirine van 25 mg eenmaal daags.

Deze interactiestudie is uitgevoerd met een dosis hoger dan de voor rilpivirine aanbevolen dosis.

QT-verlengende geneesmiddelen

Er is beperkt informatie beschikbaar over de mogelijkheid van een farmacodynamische interactie

tussen rilpivirine en geneesmiddelen die het QTc-interval van het ECG verlengen. In een studie met

gezonde personen bleken supratherapeutische doses van rilpivirine (75 mg eenmaal daags en 300 mg

eenmaal daags) het QTc-interval van het ECG te verlengen (zie rubriek 5.1). EDURANT dient met

voorzichtigheid te worden gebruikt bij gelijktijdige toediening met een geneesmiddel met een bekend

risico op

torsade de pointes.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 tot

1000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat rilpivirine niet misvormend of foetaal/neonataal

toxisch is (zie rubriek 4.4, 5.1 en 5.2). Tijdens de zwangerschap zijn lagere blootstellingsniveaus aan

rilpivirine waargenomen. Derhalve dient de

viral load

nauwlettend te worden gevolgd.

De resultaten van dieronderzoek duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).

Het gebruik van rilpivirine tijdens de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen.

Borstvoeding

Het is niet bekend of rilpivirine in de moedermelk wordt uitgescheiden. Rilpivirine wordt bij ratten in

de melk uitgescheiden. Vanwege zowel de mogelijkheid van de transmissie van hiv als van mogelijke

bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moeten moeders instructie krijgen geen

borstvoeding te geven als zij behandeld worden met rilpivirine.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van rilpivirine op de vruchtbaarheid bij de mens. In

dieronderzoek zijn geen klinisch relevante effecten op de vruchtbaarheid waargenomen (zie

rubriek 5.3).

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

EDURANT heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om

machines te bedienen. Echter, vermoeidheid, duizeligheid en slaperigheid zijn gemeld bij sommige

patiënten die met

EDURANT

werden behandeld. Hiermee moet rekening worden gehouden bij het

beoordelen van de rijvaardigheid van de patiënt of het vermogen om machines te bedienen.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Tijdens het klinisch ontwikkelingsprogramma (1.368 patiënten in de gecontroleerde Fase III-studies

TMC278-C209 (ECHO) en TMC278-C215 (THRIVE)) kreeg 55,7% van de patiënten te maken met

ten minste één bijwerking (zie rubriek 5.1). De meest frequent gemelde bijwerkingen (≥ 2%) die ten

minste van matige intensiteit waren, zijn depressie (4,1%), hoofdpijn (3,5%), insomnia (3,5%), rash

(2,3%), en abdominale pijn (2,0%). De meest frequente ernstige behandelinggerelateerde bijwerkingen

werden gemeld in 7 (1,0%) patiënten die rilpivirine ontvingen. De mediane blootstellingsduur voor

patiënten in de arm met rilpivirine en in de arm met efavirenz was respectievelijk 104,3 en

104,1 weken. De meeste bijwerkingen traden op in de eerste 48 weken van de behandeling.

Bepaalde klinische laboratoriumafwijkingen (graad 3 of graad 4) die na het begin van de behandeling

waren ontstaan, beschouwd worden als bijwerkingen en gemeld werden bij patiënten behandeld met

EDURANT, waren pancreasamylase verhoogd (3,8%), verhoogde ASAT (2,3%), verhoogd ALAT

(1,6%), LDL-cholesterol verhoogd (nuchter, 1,5%), witte bloedceltelling verlaagd (1,2%), lipase

verhoogd (0,9%), bilirubine verhoogd (0,7%), triglyceriden verhoogd (nuchter, 0,6%), hemoglobine

verlaagd (0,1%), plaatjestelling verlaagd (0,1%), en totaal cholesterol verhoogd (nuchter, 0,1%).

Samenvattende tabel van bijwerkingen

Bijwerkingen gemeld bij volwassen patiënten die werden behandeld metrilpivirine, zijn samengevat in

tabel 2. De bijwerkingen zijn aangegeven per systeem/orgaanklasse (SOC) en frequentie. De

frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) en soms

(≥ 1/1.000 tot < 1/100). Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen gerangschikt naar

afnemende frequentie.

Tabel 2:

Bijwerkingen gemeld bij ART-naïeve hiv-1-geïnfecteerde volwassen patiënten die werden

behandeld met rilpivirine

(gepoolde gegevens uit de week-96-analyse van de Fase III-studies ECHO en THRIVE) N=686

Systeem/Orgaanklasse (SOC)

Frequentie

Bijwerkingen

(Rilpivirine + BR)

Bloed- en lymfestelsel-

vaak

witte bloedceltelling verlaagd

aandoeningen

hemoglobine verlaagd

plaatjestelling verlaagd

Immuunsysteemaandoeningen

soms

immuunreactiveringssyndroom

Voedings- en stofwisselings-

zeer vaak

totaal cholesterol verhoogd (nuchter)

stoornissen

LDL-cholesterol verhoogd (nuchter)

vaak

verminderde eetlust

triglyceriden verhoogd (nuchter)

Psychische stoornissen

zeer vaak

insomnia

vaak

abnormale dromen

depressie

slaapstoornis

zwaarmoedige stemming

Zenuwstelselaandoeningen

zeer vaak

hoofdpijn

duizeligheid

vaak

somnolentie

Maag-darmstelselaandoeningen

zeer vaak

nausea

pancreasamylase verhoogd

vaak

abdominale pijn

braken

lipase verhoogd

abdominaal ongemak

droge mond

Lever- en galaandoeningen

zeer vaak

transaminasen verhoogd

vaak

bilirubine verhoogd

Huid- en onderhuidaandoeningen

vaak

rash

Algemene aandoeningen en

vaak

vermoeidheid

toedieningsplaatsstoornissen

BR=background

regimen

N=aantal personen

Laboratoriumafwijkingen

In de rilpivirine-arm in de analyse van week 96 van de Fase III-studies ECHO en THRIVE was de

gemiddelde afwijking ten opzichte van het begin van de studie (baseline) in totaal cholesterol

(nuchter) 5 mg/dl, in HDL-cholesterol (nuchter) 4 mg/dl, in LDL-cholesterol (nuchter) 1 mg/dl, en in

triglyceriden (nuchter) -7 mg/dl.

Beschrijving van enkele specifieke bijwerkingen

Immuunreactiveringssyndroom

Bij hiv-patiënten met ernstige immuundeficiëntie bij de start van de antiretrovirale combinatietherapie

(ARCT) kan een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of residuele opportunistische

infecties. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook

gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze

bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).

Pediatrische patiënten (12 tot jonger dan 18 jaar)

De evaluatie van de veiligheid is gebaseerd op de analyse van gegevens op week 48 van de eenarmige

open-label Fase II-studie TMC278-C213, waarin 36 met hiv-1 geïnfecteerde ART-naïeve adolescente

patiënten met een lichaamsgewicht van minstens 32 kg rilpivirine ontvingen (25 mg eenmaal daags) in

combinatie met andere antiretrovirale middelen (zie rubriek 5.1). De mediane blootstellingsduur voor

patiënten was 63,5 weken. Er waren geen patiënten die omwille van bijwerkingen met de behandeling

stopten. Er werden geen nieuwe bijwerkingen vastgesteld ten opzichte van die die bij volwassenen

worden gezien.

De meeste bijwerkingen waren van graad 1 of 2. De meest voorkomende bijwerkingen (alle graden,

10% of vaker) waren hoofdpijn (19,4%), depressie (19,4%), somnolentie (13,9%) en nausea (11,1%).

Er werden geen graad 3-4 laboratoriumafwijkingen voor ASAT/ALAT of graad 3-4 bijwerkingen van

verhoogd transaminase gemeld.

Er waren geen nieuwe zorgelijke waarnemingen betreffende de veiligheid in de analyse van week 240

van de TMC278-C213-studie bij adolescenten.

De veiligheid en werkzaamheid van rilpivirine bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn nog niet

vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Andere bijzondere populaties

Patiënten met een co-infectie met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus

Bij patiënten die rilpivirine ontvingen en tegelijkertijd een infectie hadden met het hepatitis B- of

C-virus, was de incidentie van verhoogde leverenzymen hoger dan bij patiënten die rilpivirine

ontvingen en geen co-infectie hadden. In de efavirenz-arm werd hetzelfde waargenomen. De

farmacokinetische blootstelling aan rilpivirine in patiënten met een co-infectie was vergelijkbaar met

die bij patiënten zonder co-infectie.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met EDURANT. Er is beperkte ervaring met

overdosering met rilpivirine bij de mens. Symptomen van overdosering zijn onder andere hoofdpijn,

nausea, duizeligheid en/of abnormaal dromen. De behandeling van overdosering met rilpivirine bestaat

uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief opvolging van de vitale functies en het ECG

(QT-interval) en de observatie van de klinische toestand van de patiënt. Verdere aanpak dient te

gebeuren zoals klinisch aangewezen of zoals aanbevolen door het nationale antigifcentrum, voor zover

aanwezig. Aangezien rilpivirine sterk gebonden is aan plasma-eiwitten, is het niet aannemelijk dat

dialyse kan bijdragen tot een aanzienlijke verwijdering van de werkzame stof.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, niet-nucleoside

reverse-transcriptaseremmer), ATC-code: J05AG05.

Werkingsmechanisme

Rilpivirine is een diarylpyrimidine-NNRTI van hiv-1. De activiteit van rilpivirine wordt

teweeggebracht via niet-competitieve remming van hiv-1-reverse transcriptase (RT). Rilpivirine remt

de DNA polymerases α, β en γ in menselijke cellen niet.

Antivirale activiteit

in vitro

Rilpivirine vertoonde activiteit tegen laboratoriumstammen van

wild-type

hiv-1 in een acuut

geïnfecteerde T-cellijn, met een mediane EC

-waarde voor hiv-1/IIIB van 0,73 nM (0,27 ng/ml).

Hoewel rilpivirine

in vitro

beperkt activiteit vertoonde tegen hiv-2, met EC

-waarden tussen 2.510 en

10.830 nM (van 920 tot 3.970 ng/ml), wordt behandeling van hiv-2-infectie met rilpivirine niet

aanbevolen zolang klinische gegevens hierover ontbreken.

Rilpivirine vertoonde ook antivirale activiteit tegen een brede testgroep van primaire isolaten uit de

hiv-1 groep M (subtype A, B, C, D, F, G, H), met EC

-waarden van 0,07 tot 1,01 nM (van 0,03 tot

0,37 ng/ml) en primaire isolaten uit groep O met EC

-waarden van 2,88 tot 8,45 nM (van 1,06 tot

3,10 ng/ml).

Resistentie

In celkweken

Rilpivirine-resistente stammen werden geselecteerd in een celkweek vanuit

wild-type

hiv-1 van

verschillende bronnen en subtypes alsook vanuit NNRTI-resistente hiv-1. De frequentst waargenomen

met resistentie geassocieerde mutaties die ontstonden, waren L100I, K101E, V108I, E138K, V179F,

Y181C, H221Y, F227C en M230I.

De resistentie tegen rilpivirine werd bepaald als een

fold change

(FC) in de EC

-waarde boven de

biologische grenswaarde (biological

cut-off;

BCO) van de assay.

Bij therapienaïeve volwassen personen

Voor de resistentieanalyse werd een bredere definitie van virologisch falen gebruikt dan in de primaire

werkzaamheidsanalyse. In de analyse van

gepoolde

resistentiegegevens van week 48 uit de

Fase III-studies waren er van 62 gevallen van virologisch falen (op een totaal van 72) in de

rilpivirine-arm gegevens over resistentie op

baseline

en het tijdstip van falen. In deze analyse waren de

met resistentie geassocieerde mutaties (RAM's) geassocieerd met NNRTI-resistentie en ontstaan bij

minstens twee gevallen van virologisch falen op rilpivirine: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I,

Y181C, V189I, H221Y en F227C. In de studies had aanwezigheid van de mutaties V90I en V189I op

baseline

geen effect op de respons. De E138K-substitutie kwam het meest voor tijdens behandeling

met rilpivirine, gewoonlijk in combinatie met de M184I-substitutie. In de analyse van week 48 hadden

31 van de 62 gevallen van virologisch falen op rilpivirine gelijktijdig NNRTI- en NRTI-RAM's; 17

van die 31 gevallen hadden een combinatie van E138K en M184I. De vaakst voorkomende mutaties

waren dezelfde in de analyse van week 48 en week 96.

In de

gepoolde

week-96-resistentieanalyse werden in de tweede 48 weken lagere percentages van

virologisch falen waargenomen dan in de eerste 48 weken van de behandeling. In de analyse van

week 48 tot week 96 traden in de rilpivirine- en efavirenz-arm respectievelijk 24 (3,5%) en 14 (2,1%)

extra gevallen van virologisch falen op. Van deze gevallen van virologisch falen kwamen er

respectievelijk 9 van de 24 en 4 van de 14 voor bij patiënten met een

baseline viral load

< 100.000 kopieën/ml.

Bij therapienaïeve adolescente personen

In de resistentieanalyse van week 240 van de TMC278-C213-studie werden met rilpivirineresistentie

geassocieerde mutaties (RAM’s) waargenomen bij 46,7% (7/15) van de personen met virologisch

falen en genotypische gegevens na

baseline.

Alle personen met rilpivirine-RAM’s hadden ook

minstens 1 behandelingsgerelateerde NRTI-RAM op het laatste tijdpunt met genotypische gegevens na

baseline.

Alle beschikbare

in-vitro-

in-vivo-gegevens

bij therapienaïeve personen in aanmerking nemend, is

het mogelijk dat de volgende met resistentie geassocieerde mutaties, indien aanwezig op

baseline,

activiteit van rilpivirine aantasten: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L,

Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I en M230L. Deze met rilpivirineresistentie

geassocieerde mutaties zijn alleen bedoeld als leidraad bij het gebruik van EDURANT bij

therapienaïeve patiënten.

Deze met resistentie geassocieerde mutaties werden afgeleid van

in-vivo-gegevens

van alleen

therapienaïeve personen en kunnen daarom niet worden gebruikt om de activiteit van rilpivirine te

voorspellen bij personen die virologisch faalden op een behandelingsschema met een antiretroviraal

geneesmiddel.

Net als bij andere antiretrovirale geneesmiddelen dient het gebruik van EDURANT geleid te worden

door resistentieonderzoek.

Kruisresistentie

Site-gericht NNRTI mutant virus

In een testgroep van 67 hiv-1-recombinante laboratoriumstammen met één met resistentie-

geassocieerde mutatie op RT-posities geassocieerd met NNRTI-resistentie, waaronder de vaakst

gevonden K103N en Y181C, vertoonde rilpivirine antivirale activiteit tegen 64 (96%) van deze

stammen. De enkelvoudige met resistentie geassocieerde mutaties die waren geassocieerd met verlies

van gevoeligheid voor rilpivirine waren: K101P, Y181I en Y181V. De K103N-substitutie leidde zelf

niet tot verlaagde gevoeligheid voor rilpivirine, maar de combinatie van K103N en L100I resulteerde

in een 7-voudig verminderde gevoeligheid voor rilpivirine.

Recombinante klinische isolaten

Rilpivirine behield antivirale activiteit (FC ≤ BCO) bij 62% van 4.786 hiv-1-recombinante klinische

isolaten die resistent waren tegen efavirenz en/of nevirapine.

Therapienaïeve met hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten

In de

gepoolde

week-96-resistentieanalyse van de Fase III-studies (ECHO en THRIVE), vertoonden

42 van de 86 personen met virologisch falen op rilpivirineresistentie voor rilpivirine ontstaan na het

begin van de behandeling (genotypische analyse). Bij deze patiënten is fenotypische kruisresistentie

voor andere NNRTI’s als volgt waargenomen: etravirine 32/42, efavirenz 30/42 en nevirapine 16/42.

Bij patiënten met een baseline viral load ≤ 100.000 kopieën/ml, vertoonden 9 van de 27 patiënten met

virologisch falen op rilpivirineresistentie tegen rilpivirine ontstaan na het begin van de behandeling

(genotypische analyse), met de volgende frequentie van fenotypische kruisresistentie: etravirine 4/9,

efavirenz 3/9 en nevirapine 1/9.

Effecten op het elektrocardiogram

Het effect van rilpivirinein de aanbevolen dosering van 25 mg eenmaal daags op het QTcF-interval

werd geëvalueerd in een gerandomiseerde crossoverstudie met placebocontrole en actieve controle

(moxifloxacine 400 mg eenmaal daags) bij 60 gezonde volwassenen, met 13 metingen gedurende

24 uur bij

steady state.

EDURANT is in de aanbevolen dosering van 25 mg eenmaal daags niet

geassocieerd met een klinisch relevant effect op de QTc-tijd.

Bij onderzoek van supratherapeutische doseringen van rilpivirinevan 75 mg eenmaal daags en 300 mg

eenmaal daags bij gezonde volwassenen, waren de gemiddelde maximale verschillen in het

QTcF-interval op corresponderende tijdstippen (tussen haakjes de bovengrens van het

95%-betrouwbaarheidsinterval) ten opzichte van placebo na correctie voor de

baseline-waarde

respectievelijk 10,7 (15,3) en 23,3 (28,4) ms. Bij

steady state

resulteerde toediening van

rilpivirine75 mg eenmaal daags en 300 mg eenmaal daags in een gemiddelde C

max

die respectievelijk

ongeveer het 2,6- en 6,7-voudige was van de gemiddelde

steady state

max

die werd waargenomen met

de aanbevolen dosering van rilpivirinevan 25 mg eenmaal daags.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Therapienaïeve met hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten

Het bewijs van werkzaamheid van rilpivirine is gebaseerd op de analyses van de gegevens na

96 weken uit twee gerandomiseerde, dubbelblinde, Fase III-studies met actieve controle,

TMC278-C209 (ECHO) en TMC278-C215 (THRIVE). De studies waren identiek van opzet, met

uitzondering van het

background regimen

(BR). In de werkzaamheidsanalyse van week 96 werd het

virologische responspercentage [bevestigde ondetecteerbare

viral load

(< 50 hiv-1 RNA kopieën/ml)]

beoordeeld bij patiënten die eenmaal daags 25 mg rilpivirineontvingen naast een BR, tegenover

patiënten die eenmaal daags 600 mg efavirenz ontvingen naast een BR. In elk van de studies werd

voor rilpivirine een vergelijkbare werkzaamheid gezien, wat een bewijs is voor non-inferioriteit ten

opzichte van efavirenz.

In de studies werden ART-naïeve patiënten geïncludeerd met een hiv-1-infectie en met een plasma

hiv-1 RNA-waarde van ≥ 5.000 kopieën/ml. Deze patiënten werden gescreend op gevoeligheid voor

N(t)RTI’s en op afwezigheid van specifieke met NNRTI-resistentie geassocieerde mutaties. In de

ECHO-studie was het BR vastgelegd op de N(t)RTI’s tenofovirdisoproxilfumaraat plus emtricitabine.

In de THRIVE-studie bestond het BR uit twee door de onderzoeker gekozen N(t)RTI’s:

tenofovirdisoproxilfumaraat plus emtricitabine of zidovudine plus lamivudine of abacavir plus

lamivudine. Voor randomisatie werd in de ECHO-studie gestratificeerd op de

viral load

bij screening.

Voor randomisatie werd in de THRIVE-studie gestratificeerd op de

viral load

bij screening en op het

BR van N(t)RTI’s.

Deze analyse omvatte 690 patiënten in de ECHO-studie en 678 patiënten in de THRIVE-studie die

96 weken behandeling hadden voltooid of eerder waren gestopt.

In de analyse van de

gepoolde

gegevens van de ECHO-studie en de THRIVE-studie waren de

demografische en de

baseline

kenmerken evenwichtig verdeeld over de rilpivirine-arm en de

efavirenz-arm. Tabel 3 toont bepaalde

baseline

ziektekenmerken van de patiënten in de rilpivirine-arm

en de efavirenz-arm.

Tabel 3:

Ziektekenmerken op

baseline

van therapienaïeve volwassen personen met een

hiv-1-infectie, in de studies ECHO en THRIVE (gepoolde analyse)

Gepoolde

gegevens van de studies ECHO en

THRIVE

Efavirenz + BR

Rilpivirine

+ BR

N=686

Baseline

ziektekenmerken

Mediaan hiv-1 RNA in plasma (range) op

baseline,

log

kopieën/ml

Mediaan aantal CD4+ cellen (range) op

baseline,

x 10

cellen/l

Percentage personen met

co-infectie met hepatitis B/C-virus

Percentage patiënten met de volgende

background regimens:

tenofovirdisoproxilfumaraat plus emtricitabine

zidovudine plus lamivudine

abacavir plus lamivudine

BR=background

regimen

N=682

5,0

(2-7)

249

(1-888)

7,3%

80,2%

14,7%

5,1%

5,0

(3-7)

260

(1-1.137)

9,5%

80,1%

15,1%

4,8%

Tabel 4 hieronder laat de resultaten zien van de werkzaamheidsanalyse van week 48 en week 96 voor

patiënten behandeld met rilpivirineen patiënten behandeld met efavirenz, uit de

gepoolde

gegevens

van de studies ECHO en THRIVE. Het responspercentage (bevestigde ondetecteerbare viral load

< 50 hiv-1 RNA kopieën/ml) in week 96 was vergelijkbaar tussen de rilpivirine-arm en de efavirenz-

arm. De incidentie van virologisch falen was in week 96 in de rilpivirine-arm hoger dan in de

efavirenz-arm; de meeste gevallen van virologisch falen traden echter op binnen de eerste 48 weken

van de behandeling. In week 96 waren in de efavirenz-arm meer patiënten met de behandeling gestopt

wegens ongewenste voorvallen dan in de rilpivirine-arm. De meeste van deze gevallen van stopzetting

traden op in de eerste 48 weken van de behandeling.

Tabel 4:

Virologische resultaten bij volwassen personen van de studies ECHO en THRIVE

(gepoolde gegevens in de week-48-(primaire) en week-96-analyse; ITT-TLOVR

)

Resultaat van de week-48-analyse

Resultaat van de week-96-analyse

Rilpivirine Efavirenz

Waar-

Rilpivirine Efaviren

Waar-

+ BR

genomen

+ BR

z + BR

genomen

N=686

N=682

verschil

N=686

N=682

verschil

(95%-BI)

Respons (bevestigd

84,3%

82,3%

2,0

77,6%

< 50 hiv-1 RNA

(578/686)

(561/682)

(-2,0; 6,0)

(532/686)

(529/682)

(-4,4; 4,4)

kopieën/ml)

§#

Non-respons

Virologisch falen

†

Totaal

9,0%

4,8%

11,5%

5,9%

(62/686)

(33/682)

(79/686)

(40/682)

≤ 100.000

3,8%

3,3%

5,7%

3,6%

(14/368)

(11/330)

(21/368)

(12/329)

> 100.000

15,1%

6,3%

18,2%

7,9%

(48/318)

(22/352)

(58/318)

(28/353)

Overlijden

0,1%

0,4%

0,1%

0,9%

(1/686)

(3/682)

(1/686)

(6/682)

Gestopt vanwege

2,0%

6,7%

3,8%

7,6%

ongewenst voorval

(14/686)

(46/682)

(26/682)

(52/682)

(adverse

event,

AE)

Gestopt om een

4,5%

5,7%

7,0%

8,1%

niet-AE reden

(31/686)

(39/682)

(48/682)

(55/682)

Respons naar subcategorie

Naar background-NRTI

Tenofovir/emtricitabin

83,5%

82,4%

1,0

76,9%

77,3%

-0,4%

(459/550)

(450/546)

(-3,4; 5,5)

(423/550)

(422/546)

(-5,4; 4,6)

Zidovudine/lamivudine

87,1%

80,6%

6,5

81,2%

76,7%

4,5%

(88/101)

(83/103)

(-3,6; 16,7)

(82/101)

(79/103)

(-6,8; 15,7)

Abacavir/lamivudine

88,6%

84,8%

3,7

77,1%

84,8%

-7,7%

(31/35)

(28/33)

(-12,7; 20,1)

(27/35)

(28/33)

(-26,7; 11,3)

Naar viral load op baseline (kopieën/ml)

≤ 100.000

90,2%

83,6%

6,6

84,0%

79,9%

4,0

(332/368)

(276/330)

(1,6; 11,5)

(309/368)

(263/329)

(-1,7; 9,7)

> 100.000

77,4%

81,0%

-3,6

70,1%

75,4%

-5,2

(246/318)

(285/352)

(-9,8; 2,5)

(223/318)

(266/353) (-12,0;1,5)

Naar aantal CD4-cellen op baseline (x 10 cellen/l)

< 50

58,8%

80,6%

-21,7

55,9%

69,4%

-13,6

(20/34)

(29/36)

(-43,0; -0,5)

(19/34)

(25/36)

(-36,4; 9,3)

≥ 50-< 200

80,4%

81,7%

-1,3

71,1%

74,9%

-3,7

(156/194)

(143/175)

(-9,3; 6,7)

(138/194)

(131/175) (-12,8; 5,4)

≥ 200-< 350

86,9%

82,4%

4,5

80,5%

79,5%

1,0

(272/313)

(253/307)

(-1,2; 10,2)

(252/313)

(244/307)

(-5,3; 7,3)

≥ 350

90,3%

82,9%

7,4

85,4%

78,7%

6,8

(130/144)

(136/164)

(-0,3; 15,0)

(123/144)

(129/164) (-1,9; 15,4)

BR=background

regimen;

BI=betrouwbaarheidsinterval; N=aantal personen per behandelgroep; NB=niet bepaald.

Intent-to-treat time to loss of virologic response.

Op basis van normale benaderde waarde.

Personen die virologische respons bereikten (twee achtereenvolgende

viral loads

van < 50 kopieën/ml) en dit

behielden tot en met week 48/96.

Voorspelde verschillen in responspercentages (95%-BI): voor de week-48-analyse: 1,6% (-2,2%; 5,3%) en voor de

week-96-analyse: -0,4% (-4,6%; 3,8%); beide p-waarden < 0,0001 (non-inferioriteit bij een grens van 12%) op basis

van het logistisch regressiemodel, inclusief stratificatiefactoren en studie.

†

Virologisch falen in de

gepoolde

werkzaamheidsanalyse: betreft

rebounders

(bevestigde

viral load

≥ 50 kopieën/ml na

eerdere respons) of personen zonder eerdere suppressie (geen bevestigde

viral load

< 50 kopieën/ml, ofwel nog steeds

in behandeling, ofwel gestopt wegens gebrek aan of verlies van effectiviteit).

bijv.

lost to follow-up, non-compliance, withdrew consent.

In de

gepoolde

analyse van de studies ECHO en THRIVE was de gemiddelde verandering in het

aantal CD4+-cellen in week 96 ten opzichte van baseline +228 x 10

cellen/l in de rilpivirine-arm en

+219 x 10

cellen/l in de efavirenz-arm [geschat verschil tussen behandelingen (95%-BI): 11,3 (-6,8;

29,4)].

De resistentieresultaten van de

gepoolde

week-96-resistentieanalyse voor patiënten met virologisch

falen zoals gedefinieerd in het protocol en de gepaarde genotypes (op

baseline

en bij falen) worden

getoond in tabel 5.

Tabel 5:

Resistentieresultaat naar gebruikt

background

NRTI-schema

(gepoolde resultaten uit de studies ECHO en THRIVE van de week-96-resistentieanalyse)

tenofovir/

zidovudine/

abacavir/

Alle schema’s*

emtricitabine

lamivudine

Behandeld met rilpivirine

Resistent

tegen

6,9 (38/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

6,4 (44/686)

emtricitabine/lamivudine

% (n/N)

Resistent tegen rilpivirine

6,5 (36/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

6,1 (42/686)

% (n/N)

Behandeld met efavirenz

Resistent tegen

1,1 (6/546)

1,9 (2/103)

3,0 (1/33)

1,3 (9/682)

emtricitabine/lamivudine

% (n/N)

Resistent tegen efavirenz

2,4 (13/546)

2,9 (3/103)

3,0 (1/33)

2,5 (17/682)

% (n/N)

Het aantal patiënten met virologisch falen en gepaarde genotypes (op

baseline

en bij falen) was respectievelijk voor de

schema’s tenofovir/emtricitabine, zidovudine/lamivudine, en abacavir/lamivudine: 71, 11 en 4 voor rilpivirineen 30,

10 en 2 voor efavirenz.

Resistentie was gedefinieerd als het verschijnen van een resistentie-geassocieerde mutatie bij falen.

Bij die patiënten bij wie behandeling met rilpivirinefaalde en die resistentie tegen

rilpivirineontwikkelden, werd over het algemeen kruisresistentie gezien tegen andere goedgekeurde

NNRTI’s (etravirine, efavirenz, nevirapine).

Studie TMC278-C204 was een gerandomiseerde Fase IIb-studie met actieve controle bij ART-naïeve

volwassen patiënten met een hiv-1-infectie. De studie bestaat uit twee delen: eerst een gedeeltelijk

geblindeerde doseringsstudie (rilpivirinedoses geblindeerd) tot 96 weken, gevolgd door een langdurig

openlabeldeel. Nadat de dosis voor de Fase III-studies was gekozen, werden patiënten die eerst at

random waren toegewezen aan een van de drie doses van rilpivirine, in het openlabeldeel van de studie

allemaal behandeld met rilpivirine25 mg eenmaal daags naast een BR. Patiënten in de controle-arm

ontvingen in beide delen van de studie efavirenz 600 mg eenmaal daags naast een BR. Het BR bestond

uit 2 door de onderzoeker gekozen N(t)RTI’s: zidovudine plus lamivudine of

tenofovirdisoproxilfumaraat plus emtricitabine.

In studie TMC278-C204 werden 368 met hiv-1 geïnfecteerde therapienaïeve volwassen patiënten

geïncludeerd met een plasma hiv-1 RNA van ≥ 5.000 kopieën/ml, die voorheen ≤ 2 weken

behandeling met een N(t)RTI of proteaseremmer hadden gekregen, die niet eerder een NNRTI hadden

gebruikt en die waren gescreend op gevoeligheid voor N(t)RTI en op afwezigheid van specifieke met

NNRTI-resistentie geassocieerde mutaties.

In week 96 was het percentage patiënten met < 50 hiv-1 RNA kopieën/ml bij degenen die

rilpivirine25 mg kregen (N=93) vergeleken met patiënten die efavirenz ontvingen (N=89)

respectievelijk 76% en 71%. De gemiddelde toename in CD4+ aantallen ten opzichte van

baseline

was

146 x 10

cellen/l bij patiënten die rilpivirine25 mg ontvingen en 160 x 10

cellen/l bij patiënten die

efavirenz ontvingen.

Van die patiënten die op week 96 responders waren, had 74% van de patiënten die rilpivirineontvingen

in week 240 nog steeds een ondetecteerbare

viral load

(< 50 hiv-1 RNA kopieën/ml), tegenover 81%

van de patiënten die efavirenz kregen. Er waren geen zorgelijke waarnemingen betreffende de

veiligheid in de analyses van week 240.

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek, veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van rilpivirine25 mg eenmaal

daags, in combinatie met een door de onderzoeker gekozen BR met daarin twee NRTI’s, werd

beoordeeld in studie TMC278-C213, een eenarmige, open-label Fase II-studie bij ART-naïeve met

hiv-1 geïnfecteerde adolescente personen met een lichaamsgewicht van minstens 32 kg. Deze analyse

omvatte 36 patiënten die minstens 48 weken waren behandeld of voortijdig waren gestopt.

De 36 personen hadden een mediane leeftijd van 14,5 jaar (range: 12 tot 17 jaar) en 55,6% was vrouw,

88,9% zwart en 11,1% Aziatisch. De mediane waarde voor plasma hiv-1 RNA op

baseline

was

4,8 log

kopieën per ml, en het mediane aantal CD4+-cellen op

baseline

was 414 x 10

cellen/l

(range: 25 tot 983 x 10

cellen/l).

Tabel 6 geeft een samenvatting van de virologische uitkomsten in week 48 en week 240 voor de studie

TMC278-C213. Tot week 48 stopten zes personen vanwege virologisch falen en na week 48 drie

personen. Eén persoon stopte in week 48 vanwege een bijwerking en in de analyse van week 240

waren er geen andere personen gestopt vanwege bijwerkingen.

Tabel 6:

Virologische resultaten bij adolescente personen in de TMC278-C213-studie – analyse van

week 48 en week 240; ITT-TLOVR*

Week 48

Week 240

N=36

N=32

Respons (bevestigd

72,2%

43,8%

< 50 HIV-1 RNA kopieën/ml)

(26/36)

(14/32)

78,6%

48%

≤ 100.000

(22/28)

(12/25)

50%

28,6%

> 100.000

(4/8)

(2/7)

Non-respons

Virologisch falen

22,2%

50%

Totaal

(8/36)

(16/32)

17,9%

48%

≤ 100.000

(5/28)

(12/25)

37,5%

57,1%

> 100.000

(3/8)

(4/7)

Stijging in aantal CD4+-cellen

201,2 x 10

cellen/l

113,6 x 10

cellen/l

(gemiddelde)

N=aantal personen per behandelgroep.

Intent-to-treat time to loss of virologic response.

Personen die virologische respons bereikten (twee achtereenvolgende

viral loads

van < 50 kopieën/ml) en dit

behielden tot en met week 48 en week 240.

Virologisch falen in de werkzaamheidsanalyse: betreft

rebounders

(bevestigde

viral load

≥ 50 kopieën/ml na eerdere

respons) of personen zonder eerdere suppressie (geen bevestigde

viral load

< 50 kopieën/ml, ofwel nog steeds in

behandeling, ofwel gestopt wegens gebrek aan of verlies van effectiviteit).

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant

om de resultaten in te dienen van onderzoek met rilpivirinein een of meerdere subgroepen van

pediatrische patiënten in de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus

(hiv-1) (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

Zwangerschap

Rilpivirine in combinatie met een

background regimen

werd geëvalueerd in een klinische studie met

19 vrouwen in het tweede en derde trimester van de zwangerschap en postpartum. De gegevens over

de farmacokinetiek tonen aan dat de totale blootstelling (AUC) aan rilpivirine als onderdeel van een

antiretroviraal behandelschema tijdens de zwangerschap ongeveer 30% lager was dan postpartum

(6-12 weken). De virologische respons bleef in het algemeen tijdens de hele studie behouden: van de

12 personen die de studie voltooiden, vertoonden 10 personen virussuppressie aan het eind van de

studie; bij de andere 2 personen werd een verhoging in de

viral load

alleen postpartum waargenomen;

bij ten minste 1 persoon als gevolg van vermoede suboptimale therapietrouw. Bij geen van de

10 baby’s die werden geboren uit de moeders die de studie afmaakten en van wie de hiv-status

beschikbaar was, vond transmissie plaats van moeder op kind. Rilpivirine werd tijdens de

zwangerschap en postpartum goed verdragen. Er waren geen nieuwe bevindingen op het gebied van de

veiligheid in vergelijking met het bekende veiligheidsprofiel van rilpivirine bij met hiv-1 geïnfecteerde

volwassenen (zie rubriek 4.2, 4.4 en 5.2).

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetische eigenschappen van rilpivirine zijn onderzocht bij volwassen gezonde personen

en bij ART-naïeve patiënten van 12 jaar en ouder met een hiv-1-infectie. De blootstelling aan

rilpivirine was bij patiënten met een hiv-1-infectie over het algemeen lager dan bij gezonde personen.

Absorptie

Na orale toediening wordt de maximale plasmaconcentratie van rilpivirine over het algemeen binnen

4-5 uur bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid van EDURANT is onbekend.

Invloed van voedsel op de absorptie

Als EDURANT werd ingenomen in nuchtere toestand was de blootstelling aan rilpivirine ongeveer

40% lager dan wanneer ingenomen bij een normaalcalorische maaltijd (533 kcal) of een

hoogcalorische maaltijd (928 kcal) met een hoog vetgehalte. Als EDURANT alleen met een eiwitrijke

drinkvoeding werd ingenomen, was de blootstelling 50% lager dan bij inname met een maaltijd.

EDURANT

moet bij een maaltijd worden ingenomen

om optimale absorptie te bereiken. Inname

van EDURANT in nuchtere toestand of alleen met drinkvoeding kan leiden tot verlaagde

plasmaconcentraties van rilpivirine, hetgeen mogelijk het therapeutisch effect van EDURANT kan

verminderen (zie rubriek 4.2).

Distributie

Rilpivirine bindt

in vitro

voor ongeveer 99,7% aan plasma-eiwitten, hoofdzakelijk aan albumine. De

distributie van rilpivirine in compartimenten buiten het plasma (b.v. cerebrospinaal vocht, genitale

afscheiding) is bij de mens niet onderzocht.

Biotransformatie

In-vitro-experimenten

wijzen erop dat rilpivirine hoofdzakelijk een oxidatieve metabolisering

ondergaat door het cytochroom P450 (CYP)3A-systeem.

Eliminatie

De terminale eliminatiehalfwaardetijd van rilpivirine is ongeveer 45 uur. Na een eenmalige orale

toediening van

C-rilpivirine kon gemiddeld 85% van de radioactiviteit in de feces worden

teruggevonden en 6,1% in de urine. In de feces was onveranderd rilpivirine verantwoordelijk voor

gemiddeld 25% van de toegediende dosis. In de urine werden slechts sporen van onveranderd

rilpivirine (< 1% van de dosis) gedetecteerd.

Aanvullende informatie over speciale populaties

Pediatrische patiënten (jonger dan 18 jaar)

De farmacokinetiek van rilpivirine bij ART-naïeve adolescenten met een hiv-1-infectie die

EDURANT 25 mg eenmaal daags ontvingen was vergelijkbaar met die bij ART-naïeve volwassenen

met een hiv-1-infectie die EDURANT 25 mg eenmaal daags ontvingen. In studie TMC278-C213 was

er bij pediatrische personen (33 tot 93 kg) geen invloed van het lichaamsgewicht op de

farmacokinetiek van rilpivirine, net zoals was waargenomen bij volwassenen.

De farmacokinetische eigenschappen van rilpivirine bij pediatrische patiënten jonger dan 12 jaar

worden nog onderzocht. Door onvoldoende gegevens kan er geen dosis aanbevolen worden voor

pediatrische patiënten jonger dan 12 jaar (zie rubriek 4.2).

Ouderen

Een populatie-farmacokinetische analyse bij hiv-patiënten toonde aan dat de farmacokinetische

eigenschappen van rilpivirine over het geëvalueerde leeftijdsbereik (18 tot 78 jaar), waaronder slechts

3 personen van 65 jaar of ouder, niet verschillend zijn. Aanpassing van de dosis van EDURANT bij

oudere patiënten is niet nodig. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van EDURANT bij deze

populatie (zie rubriek 4.2).

Geslacht

Tussen mannen en vrouwen zijn geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van

rilpivirine waargenomen.

Ras

Een populatie-farmacokinetische analyse van rilpivirine bij hiv-patiënten wees uit dat ras geen klinisch

relevant effect had op de blootstelling aan rilpivirine.

Leverinsufficiëntie

Rilpivirine wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd en geëlimineerd. In een vergelijkende

studie werden 8 patiënten met lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A) vergeleken met

8 overeenkomstige controles, en 8 patiënten met een matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B)

werden vergeleken met 8 overeenkomstige controles. De blootstelling aan rilpivirine bij herhaalde

inname was bij patiënten met lichte leverinsufficiëntie 47% hoger en bij patiënten met een matige

leverinsufficiëntie 5% hoger. Het kan echter niet worden uitgesloten dat blootstelling aan het

farmacologisch actieve, ongebonden rilpivirine bij matige leverinsufficiëntie significant verhoogd is.

Er wordt geen dosisaanpassing voorgesteld, maar bij patiënten met matige leverinsufficiëntie wordt

voorzichtigheid aanbevolen. EDURANT is niet onderzocht bij patiënten met ernstige

leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C). Daarom wordt EDURANT niet aanbevolen bij patiënten

met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).

Co-infectie met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus

Een populatie-farmacokinetische analyse gaf aan dat een gelijktijdige infectie met het hepatitis B-

en/of C-virus geen klinisch relevant effect had op de blootstelling aan rilpivirine.

Nierinsufficiëntie

De farmacokinetische eigenschappen van rilpivirine zijn niet onderzocht bij patiënten met

nierinsufficiëntie. De renale eliminatie van rilpivirine is verwaarloosbaar. Er is geen dosisaanpassing

nodig bij patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie

of een terminale nierziekte dient EDURANT voorzichtig te worden gebruikt aangezien de

plasmaconcentraties verhoogd kunnen zijn door verandering van de absorptie, distributie en/of

metabolisatie van het geneesmiddel, secundair aan de nierdisfunctie. Bij patiënten met ernstige

nierinsufficiëntie of met een terminale nierziekte mag de combinatie van EDURANT met een sterke

remmer van CYP3A alleen worden gebruikt als de voordelen opwegen tegen de risico’s. Aangezien

rilpivirine sterk aan plasma-eiwitten bindt, is het onwaarschijnlijk dat het in belangrijke mate door

hemodialyse of peritoneale dialyse geëlimineerd zal worden (zie rubriek 4.2).

Zwangerschap en postpartum

De blootstelling aan totaal-rilpivirine na inname van rilpivirine 25 mg eenmaal daags als onderdeel

van een antiretroviraal behandelingsschema was tijdens de zwangerschap lager (vergelijkbaar voor het

2de en 3de trimester) dan postpartum (zie tabel 7). De verlaging van farmacokinetische parameters van

ongebonden (d.w.z. actief) rilpivirine tijdens de zwangerschap ten opzichte van postpartum was

minder uitgesproken dan voor totaal-rilpivirine.

Bij vrouwen die rilpivirine 25 mg eenmaal daags gebruiken tijdens het 2de zwangerschapstrimester,

waren de gemiddelde intra-individuele waarden van de C

max

, AUC

24h

en C

min

voor totaal-rilpivirine

respectievelijk 21%, 29% en 35% lager dan postpartum; tijdens het 3de zwangerschapstrimester waren

de waarden van de C

max

, AUC

24h

en C

min

respectievelijk 20%, 31% en 42% lager dan postpartum.

Tabel 7:

Farmacokinetische resultaten van totaal-rilpivirine na toediening van rilpivirine 25 mg

eenmaal daags als onderdeel van een antiretroviraal behandelschema, tijdens het 2de

zwangerschapstrimester, het 3de zwangerschapstrimester en postpartum

Farmacokinetiek van totaal-

Postpartum

2de zwangerschaps- 3de zwangerschaps-

rilpivirine

(6-12 weken)

trimester

(gemiddelde ± SD, t

max

: mediaan

(n=11)

(n=15)

(n=13)

[bereik])

min

, ng/ml

84,0 ± 58,8

54,3 ± 25,8

52,9 ± 24,4

max

, ng/ml

167 ± 101

121 ± 45,9

123 ± 47,5

max

, uur

4,00 (2,03-25,08)

4,00 (1,00-9,00)

4,00 (2,00-24,93)

AUC

24h

, ng.uur/ml

2714 ± 1535

1792 ± 711

1762 ± 662

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Toxiciteit bij herhaalde dosering

Bij knaagdieren werd levertoxiciteit geassocieerd met leverenzyminductie waargenomen. Bij honden

werden cholestase-achtige effecten opgemerkt.

Reproductietoxicologische studies

Dieronderzoeken hebben geen bewijs laten zien van relevante embryonale of foetale toxiciteit of van

een effect op de reproductieve functie. Er was geen teratogeen effect van rilpivirine bij ratten en

konijnen. De blootstellingen bij de

No Observed Adverse Effects Levels (NOAELs)

voor embryo’s en

foetussen waren bij ratten en konijnen respectievelijk 15 en 70 keer zo hoog als de blootstelling bij de

mens in de aanbevolen dosis van 25 mg eenmaal daags.

Carcinogenese en mutagenese

De carcinogeniteit van rilpivirine werd geëvalueerd door toediening via een maagsonde aan muizen en

ratten tot 104 weken. In de laagste onderzochte dosis in de carcinogeniteitsstudies was de systemische

blootstelling aan rilpivirine (op basis van de AUC) 21 maal zo hoog (bij muizen) en driemaal zo hoog

(bij ratten) als waargenomen bij de mens in de aanbevolen dosering (25 mg eenmaal daags). Bij ratten

waren er geen geneesmiddelgerelateerde neoplasmata. Bij muizen was rilpivirine positief voor

hepatocellulaire neoplasmata, zowel bij mannelijke als vrouwelijke muizen. De waargenomen

hepatocellulaire bevindingen zouden specifiek kunnen zijn voor knaagdieren.

De resultaten van rilpivirine waren negatief in afwezigheid en aanwezigheid van een metabool

activatiesysteem in de

in vitro Ames reverse mutation assay

en in de

in vitro clastogenicity mouse

lymphoma assay.

Rilpivirine induceerde geen chromosoombeschadiging in de

in vivo

micronucleus

test bij muizen.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Tabletkern

Lactosemonohydraat

Natriumcroscarmellose

Povidon K30

Polysorbaat 20

Gesilifieerde microkristallijne cellulose

Magnesiumstearaat

Filmomhulling van de tablet

Lactosemonohydraat

Hypromellose 2910 6 mPa.s

Titanium dioxide E171

Macrogol 3000

Triacetine

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

3 jaar

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Houdbaarheid

Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen licht.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

Hoge-dichtheid-polyethyleen (HDPE) fles met een inhoud van 75 ml, met een polypropyleen (PP)

kindveilige dop en een afsluitfolie. Elke doos bevat één fles met 30 tabletten.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

België

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/11/736/001

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 november 2011

Datum van laatste verlenging: 22 juli 2016

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING

EN GEBRUIK

ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE

VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN

VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte

Janssen-Cilag SpA

Via C. Janssen

Borgo San Michele

04100 Latina

Italië

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN

GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de

productkenmerken, rubriek 4.2).



ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE

HANDELSVERGUNNINGMOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen

De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met

Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van

Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese

webportaal voor geneesmiddelen.



VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN

DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de

geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module

1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen

RMP-aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:



op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;



steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van

het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging

van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke

mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een

minimum) is bereikt.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

DOOS

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

EDURANT 25 mg filmomhulde tabletten

rilpivirine

GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke filmomhulde tablet bevat rilpivirinehydrochloride, overeenkomend met 25 mg rilpivirine.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

Bevat lactosemonohydraat.

Zie bijsluiter voor verdere informatie.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

30 filmomhulde tabletten

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG

Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Oraal gebruik

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen licht.

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE

AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

België

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/11/736/001

13.

Lot

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

PARTIJNUMMER

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE

edurant 25 mg

17.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

PC: {nummer} [productcode]

SN: {nummer} [serienummer]

NN: {nummer} [nationaal vergoedings- of nationaal identificatienummer]

GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

ETIKET OP DE FLES

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

EDURANT 25 mg filmomhulde tabletten

rilpivirine

GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Elke filmomhulde tablet bevat rilpivirinehydrochloride, overeenkomend met 25 mg rilpivirine.

LIJST VAN HULPSTOFFEN

Bevat lactosemonohydraat.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

30 filmomhulde tabletten

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG

Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Oraal gebruik

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen licht.

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE

AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

België

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/11/736/001

13.

Lot

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

PARTIJNUMMER

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE

B. BIJSLUITER

Bijsluiter: informatie voor de gebruiker

EDURANT 25 mg filmomhulde tabletten

rilpivirine

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke

informatie in voor u.

Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.

Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan

schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.

Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die

niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter

Wat is EDURANT en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Hoe gebruikt u dit middel?

Mogelijke bijwerkingen

Hoe bewaart u dit middel?

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Wat is EDURANT en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

EDURANT bevat rilpivirine dat wordt gebruikt voor de behandeling van een infectie met het humaan

immunodeficiëntievirus (hiv). Het behoort tot een groep geneesmiddelen tegen hiv, de zogenaamde

niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI’s). EDURANT werkt door de hoeveelheid hiv

in uw lichaam te verminderen.

EDURANT wordt gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen tegen hiv

voor de

behandeling van jongeren en volwassenen van 12 jaar en ouder met een hiv-infectie die nooit eerder

zijn behandeld met geneesmiddelen tegen hiv.

Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van geneesmiddelen voor u het beste is.

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in

rubriek 6.

Gebruik EDURANT niet in combinatie met een van de volgende geneesmiddelen.

Dit kan

namelijk de werking van EDURANT of het andere geneesmiddel beïnvloeden:

carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne (geneesmiddelen voor de behandeling

van epilepsie en ter voorkoming van epileptische aanvallen)

rifampicine, rifapentine (geneesmiddelen tegen bepaalde bacteriële infecties zoals tuberculose)

omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol (protonpompremmers, dat wil

zeggen geneesmiddelen ter voorkoming en behandeling van maagzweren, zuurbranden of zure-

refluxziekte)

dexamethason (een corticosteroïd gebruikt voor allerlei aandoeningen zoals ontstekingen en

allergische reacties) via de mond ingenomen of geïnjecteerd, behalve als het om een eenmalige

toediening gaat

producten die sint-janskruid (Hypericum

perforatum)

bevatten (een kruidenmiddel gebruikt

tegen depressie).

Als u een van de bovenstaande geneesmiddelen gebruikt, vraag uw arts dan naar alternatieven.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.

EDURANT geneest een hiv-infectie niet. Het is onderdeel van een behandeling die de hoeveelheid

virus in het bloed vermindert. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel gebruikt,

ofschoon het risico wordt verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de

voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.

EDURANT is slechts bij een klein aantal patiënten van 65 jaar of ouder gebruikt. Als u tot deze

leeftijdsgroep behoort, moet u het gebruik van EDURANT met uw arts bespreken.

Vertel uw arts over uw toestand

Controleer de volgende punten en vertel uw arts of één van deze voor u geldt.

Laat het uw arts weten als u

leverproblemen

heeft of al eerder heeft gehad waaronder hepatitis

B en/of C, en/of

nierproblemen.

Uw arts kan eventueel nagaan hoe ernstig uw lever- of

nieraandoening is voordat beslist wordt of u EDURANT mag gebruiken.

Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u

symptomen van infectie

opmerkt (bijvoorbeeld

koorts, koude rillingen, zweten). Bij sommige patiënten met gevorderde hiv-infectie en een

voorgeschiedenis van opportunistische infecties (infecties die voorkomen bij verminderde

weerstand), kunnen klachten en verschijnselen van ontsteking van voorgaande infecties snel na

het begin van de anti-hiv-behandeling optreden. Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn

van een verbetering van de weerstand (immuunrespons) van het lichaam, waardoor het lichaam

infecties kan bestrijden die zonder duidelijke symptomen aanwezig waren.

Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat

wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart

met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie.

Auto-immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u

merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte

die begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van

het lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling

onmiddellijk contact op met uw arts.

Vertel uw arts als u geneesmiddelen gebruikt die een levensbedreigende onregelmatige hartslag

kunnen veroorzaken (torsade de pointes).

Kinderen

EDURANT mag niet gebruikt worden bij kinderen jonger dan 12 jaar omdat het onvoldoende

onderzocht is bij deze patiënten.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

U moet EDURANT samen met andere geneesmiddelen tegen hiv innemen. Uw arts zal u adviseren

welke hiv-geneesmiddelen met EDURANT kunnen worden gecombineerd en samen zult u een

beslissing nemen welke combinatie voor u het beste is. Volg de instructies van uw arts zorgvuldig op.

Sommige geneesmiddelen kunnen de hoeveelheid EDURANT in het bloed beïnvloeden als ze samen

met EDURANT worden gebruikt.

Gebruikt u naast EDURANT nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat

de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw

arts of apotheker.

Het wordt afgeraden EDURANT te combineren met

andere niet-nucleoside

reverse-transcriptaseremmers (NNRTI’s) zoals delavirdine, efavirenz, etravirine en nevirapine.

De effecten van EDURANT of die van andere geneesmiddelen kunnen beïnvloed worden

als u

EDURANT samen met één van de volgende geneesmiddelen gebruikt. Vertel het uw arts als u een van

de volgende producten gebruikt:

rifabutine (een geneesmiddel voor de behandeling van bepaalde bacteriële infecties). Als u dit

geneesmiddel inneemt terwijl u EDURANT gebruikt, lees dan nauwkeurig hoe u EDURANT

moet gebruiken in rubriek 3 ‘Aanwijzingen voor juist gebruik bij volwassenen en jongeren (12

tot jonger dan 18 jaar)’.

claritromycine, erytromycine (antibiotica)

cimetidine, famotidine, nizatidine, ranitidine (H2-receptorantagonisten, gebruikt om maag- of

darmzweren te behandelen of om brandend maagzuur door zure reflux te verlichten). Als u deze

geneesmiddelen gebruikt, lees dan bij punt 3 onder ‘Aanwijzingen voor juist gebruik bij

volwassenen en jongeren (12 tot jonger dan 18 jaar)’ zorgvuldig hoe u ze moet innemen.

bepaalde maagzuurremmers (antacida; gebruikt voor de behandeling van aandoeningen die te

maken hebben met zuur in de maag; bijvoorbeeld aluminium-/magnesiumhydroxide,

calciumcarbonaat). Als u deze geneesmiddelen gebruikt, lees dan bij punt 3 onder

‘Aanwijzingen voor juist gebruik bij volwassenen en jongeren (12 tot jonger dan 18 jaar)’

zorgvuldig hoe u ze moet innemen.

methadon (gebruikt voor de behandeling van ontwenning en afhankelijkheid van narcotica)

dabigatran etexilaat (een antistollingsmiddel).

Zwangerschap en borstvoeding

Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te raken.

Vrouwen die zwanger zijn, dienen het gebruik van EDURANT met hun arts te bespreken.

Vrouwen met een hiv-infectie mogen geen borstvoeding geven vanwege de mogelijkheid van

overdracht van hiv op de baby via de moedermelk.

Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u geneesmiddelen gebruikt.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines

Sommige patiënten kunnen tijdens de behandeling met EDURANT last krijgen van vermoeidheid,

duizeligheid of sufheid. Bestuur geen voertuig of gebruik geen machines of gereedschap als u zich

vermoeid, duizelig of suf voelt na inname van EDURANT.

EDURANT bevat lactose

Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw

arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.

EDURANT bevat natrium

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen

‘natriumvrij’ is.

Hoe gebruikt u dit middel?

Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over

het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Aanwijzingen voor juist gebruik bij volwassenen en jongeren (12 tot jonger dan 18 jaar)

De aanbevolen dosering van EDURANT is één tablet eenmaal daags.

EDURANT

moet bij een maaltijd worden ingenomen.

Een maaltijd is belangrijk om de juiste

hoeveelheid van de werkzame stof in uw lichaam te krijgen. Alleen drinkvoeding (bijvoorbeeld

eiwitrijk) is niet voldoende ter vervanging van een maaltijd.

Er zijn vier situaties die speciale aandacht vragen:

Als u rifabutine gebruikt

(een geneesmiddel voor de behandeling van bepaalde bacteriële

infecties), neem dan twee tabletten EDURANT eenmaal per dag. Als u stopt met het gebruik

van rifabutine, neem dan één tablet EDURANT eenmaal per dag. Neem contact op met uw arts

of apotheker als u niet zeker weet wat u moet doen.

Als u bepaalde maagzuurremmers gebruikt

(antacida; geneesmiddelen gebruikt voor de

behandeling van aandoeningen die te maken hebben met zuur in de maag; bijvoorbeeld

aluminium-/magnesiumhydroxide, calciumcarbonaat). Neem de maagzuurremmer ofwel

minstens 2 uur voor EDURANT in, ofwel minstens 4 uur erna (zie bij punt 2 ‘Gebruikt u nog

andere geneesmiddelen?’).

Als u een H

-receptorantagonist gebruikt

(geneesmiddelen gebruikt om maag- of

darmzweren te behandelen of om zuurbranden door zure reflux te verlichten; bijvoorbeeld

cimetidine, famotidine, nizatidine of ranitidine). Neem de H

-receptorantagonist minstens

12 uur voor EDURANT in of minstens 4 uur erna (zie bij punt 2 ‘Gebruikt u nog andere

geneesmiddelen?’). U mag een H

-receptorantagonist niet tweemaal daags nemen. Neem

contact op met uw arts voor een ander innameschema.

Indien u didanosine gebruikt

(een geneesmiddel om hiv-infectie te behandelen), is er geen

dosisaanpassing vereist. Didanosine moet worden toegediend op een lege maag minstens twee

uur vóór of ten minste vier uur na gebruik van EDURANT (dat tijdens de maaltijd moet worden

ingenomen).

Verwijdering van de kindveilige dop

De fles heeft een kindveilige dop. Om te openen: druk de schroefdop naar

beneden en draai hem tegelijk tegen de wijzers van de klok in.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?

Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker. In geval van een overdosis kunt u last krijgen

van hoofdpijn, misselijkheid, duizeligheid en/of vreemde dromen.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?

Als u dit opmerkt

binnen 12 uur na het tijdstip dat u gewoonlijk EDURANT inneemt,

moet u de

tablet zo snel mogelijk innemen. Neem de EDURANT tablet bij een maaltijd. Neem dan de volgende

dosis als gebruikelijk. Als u dit

na meer dan 12 uur

opmerkt, slaat u die dosis over en neemt u de

volgende dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.

Als u binnen 4 uur na inname van EDURANT heeft overgegeven, neem dan een andere tablet met een

maaltijd. Als u later dan 4 uur na inname van EDURANT heeft overgegeven, hoeft u geen andere

tablet in te nemen tot uw normale volgende tablet.

Raadpleeg uw arts als u niet zeker weet wat u moet doen als u een inname heeft overgeslagen of als u

heeft overgegeven.

Stop niet met het gebruik van dit middel

Hiv-behandeling geneest hiv-infectie niet! Stop niet met het gebruik van EDURANT zonder eerst met

uw arts te overleggen. Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met het innemen van

EDURANT of van uw andere geneesmiddelen tegen hiv. Dit zou het gevaar van het ontstaan van

resistentie van het virus kunnen verhogen. Spreek er eerst over met uw arts.

Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts

of apotheker.

Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen

daarmee te maken.

Zeer vaak:

hoofdpijn

misselijkheid

moeilijk in slaap vallen (slapeloosheid)

duizeligheid

veranderingen in de resultaten van een van uw routine leveronderzoeken (transaminase)

verhoging in cholesterol- en/of pancreasamylasegehalte in het bloed

Vaak:

vreemde dromen

huiduitslag

buikpijn

depressie

vermoeidheid

braken

sufheid

verminderde eetlust

slaapstoornissen

buikklachten

zwaarmoedige stemming

droge mond

verlaagde aantallen witte bloedcellen en/of bloedplaatjes, verlaagde hoeveelheid hemoglobine in

uw bloed, verhoogde hoeveelheid triglyceriden, lipase en/of bilirubine in uw bloed

Soms:

tekenen of symptomen van ontsteking of infectie, bijvoorbeeld koorts, koude rillingen, zweten

(immuunreactiveringssyndroom).

Het melden van bijwerkingen

Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor

mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden

via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u

ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en

op de fles na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste

houdbaarheidsdatum.

Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen licht.

Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw

apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een

verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stof in dit middel is rilpivirine, in de vorm van rilpivirinehydrochloride. Elke

tablet EDURANT bevat rilpivirinehydrochloride, in een hoeveelheid die overeenkomt met

25 mg rilpivirine.

De andere stoffen in dit middel zijn: de filmomhulde tabletkern: lactosemonohydraat,

natriumcroscarmellose, povidon K30, polysorbaat 20, gesilifieerde microkristallijne cellulose en

magnesiumstearaat. De filmomhulling van de tablet: lactosemonohydraat, hypromellose

2910 6 mPa.s, titaniumdioxide E171, macrogol 3000 en triacetine.

Hoe ziet EDURANT eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

Witte tot gebroken witte, filmomhulde, ronde, bolle tablet, met de vermelding TMC op één kant en 25

op de andere kant.

Een fles met kindveilige sluiting bevat 30 filmomhulde tabletten.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

België

Fabrikant

Janssen-Cilag SpA

Via C. Janssen

Borgo San Michele

04100 Latina

Italië

Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale

vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

België/Belgique/Belgien

Lietuva

Janssen-Cilag NV

UAB "JOHNSON & JOHNSON"

Tel/Tél: +32 14 64 94 11

Tel: +370 5 278 68 88

janssen@jacbe.jnj.com

lt@its.jnj.com

България

„Джо�½съ�½ & Джо�½съ�½ България” ЕООД

Тел.: +359 2 489 94 00

jjsafety@its.jnj.com

Česká republika

Janssen-Cilag s.r.o.

Tel: +420 227 012 227

Danmark

Janssen-Cilag A/S

Tlf: +45 4594 8282

jacdk@its.jnj.com

Deutschland

Janssen-Cilag GmbH

Tel: +49 2137 955 955

jancil@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg

Janssen-Cilag NV

Tél/Tel: +32 14 64 94 11

janssen@jacbe.jnj.com

Magyarország

Janssen-Cilag Kft.

Tel.: +36 1 884 2858

Malta

AM MANGION LTD.

Tel: +356 2397 6000

Nederland

Janssen-Cilag B.V.

Tel: +31 76 711 1111

janssen@jacnl.jnj.com

Eesti

UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal

Tel: +372 617 7410

ee@its.jnj.com

Ελλάδα

Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.

Tηλ: +30 210 80 90 000

España

Janssen-Cilag, S.A.

Tel: +34 91 722 81 00

infojaces@its.jnj.com

France

Janssen-Cilag

Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03

medisource@its.jnj.com

Hrvatska

Johnson & Johnson S.E. d.o.o.

Tel: +385 1 6610 700

jjsafety@JNJCR.JNJ.com

Ireland

Janssen Sciences Ireland UC

Tel: +353 1 800 709 122

Ísland

Janssen-Cilag AB

c/o Vistor hf

Sími: +354 535 7000

janssen@vistor.is

Italia

Janssen-Cilag SpA

Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1

janssenita@its.jnj.com

Κύπρος

Βαρ�½άβας Χατζηπα�½αγής Λτδ

Τηλ: +357 22 207 700

Latvija

UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā

Tel: +371 678 93561

lv@its.jnj.com

Norge

Janssen-Cilag AS

Tlf: +47 24 12 65 00

jacno@its.jnj.com

Österreich

Janssen-Cilag Pharma GmbH

Tel: +43 1 610 300

Polska

Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 237 60 00

Portugal

Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.

Tel: +351 214 368 600

România

Johnson & Johnson România SRL

Tel: +40 21 207 1800

Slovenija

Johnson & Johnson d.o.o.

Tel: +386 1 401 18 00

Janssen_safety_slo@its.jnj.com

Slovenská republika

Johnson & Johnson s.r.o.

Tel: +421 232 408 400

Suomi/Finland

Janssen-Cilag Oy

Puh/Tel: +358 207 531 300

jacfi@its.jnj.com

Sverige

Janssen-Cilag AB

Tfn: +46 8 626 50 00

jacse@its.jnj.com

United Kingdom (Northern Ireland)

Janssen Sciences Ireland UC

Tel: +44 1 494 567 444

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EDURANT 25 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat rilpivirinehydrochloride, overeenkomend met 25 mg rilpivirine.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 56 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet
Witte tot gebroken witte, ronde, biconvexe filmomhulde tablet met een diameter van 6,4 mm met aan
een kant de inscriptie `TMC' en aan de andere kant `25'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
EDURANT, samen toegediend met andere antiretrovirale geneesmiddelen, is geïndiceerd voor de
behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) bij
antiretroviraletherapie-naïeve (ART-naïeve) patiënten van 12 jaar en ouder met een viral load
100.000 hiv-1 RNA kopieën/ml.
Het gebruik van EDURANT dient geleid te worden door onderzoek op genotyperesistentie (zie
rubrieken 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de behandeling van hiv-infecties.
Dosering
De aanbevolen dosering voor EDURANT is één tablet van 25 mg, eenmaal daags in te nemen.
EDURANT
moet worden ingenomen bij een maaltijd (zie rubriek 5.2).
Aanpassing van de dosis
Voor patiënten die gelijktijdig rifabutine krijgen, dient de dosis van EDURANT te worden verhoogd
naar 50 mg (twee tabletten van elk 25 mg), eenmaal daags in te nemen. Wanneer de gelijktijdige
toediening van rifabutine wordt gestopt, dient de dosis van EDURANT te worden verlaagd naar 25 mg
eenmaal daags (zie rubriek 4.5).
Vergeten dosis
Als de patiënt een dosis van EDURANT vergeet en dat bemerkt binnen 12 uur na het tijdstip dat deze
gebruikelijk wordt genomen, moet de patiënt het geneesmiddel zo spoedig mogelijk met een maaltijd
innemen en vervolgens het gebruikelijke innameschema hervatten. Als een patiënt meer dan 12 uur te
laat merkt dat er een dosis is vergeten, mag de patiënt de vergeten dosis niet innemen, maar moet het
normale innameschema worden hervat.
Bijzondere populaties
Ouderen
Er is beperkte informatie over het gebruik van EDURANT bij patiënten ouder dan 65 jaar. Bij oudere
patiënten is geen dosisaanpassing van EDURANT nodig (zie rubriek 5.2). Voorzichtigheid is geboden
bij gebruik van EDURANT bij deze populatie.
Nierinsufficiëntie
EDURANT is voornamelijk onderzocht bij patiënten met een normale nierfunctie. Er is geen
dosisaanpassing van rilpivirine vereist bij patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie.
Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van rilpivirine bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of
terminale nierziekte. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of terminale nierziekte mag de
combinatie van rilpivirine met een sterke CYP3A-remmer (bijvoorbeeld een met ritonavir gebooste
hiv-proteaseremmer) alleen worden gebruikt als de voordelen opwegen tegen de risico's (zie
rubriek 5.2).
Behandeling met rilpivirine leidde snel tot een geringe verhoging van de gemiddelde
serumcreatininespiegels. Deze verhoging bleef stabiel in de tijd en wordt niet als klinisch relevant
beschouwd (zie rubriek 4.8).
Leverinsufficiëntie
Er is beperkte informatie over het gebruik van EDURANT bij patiënten met milde of matige
leverinsufficiëntie (Child-Pugh score A of B). Er is geen dosisaanpassing van EDURANT vereist bij
patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van
EDURANT bij patiënten met matige leverinsufficiëntie. EDURANT is niet onderzocht bij patiënten
met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh score C). Daarom wordt EDURANT niet aanbevolen bij
patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van EDURANT bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn nog niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Zwangerschap
Tijdens de zwangerschap zijn lagere blootstellingsniveaus aan rilpivirine waargenomen. Derhalve
dient de viral load nauwlettend te worden gevolgd. Als alternatief kan worden overwogen over te
stappen naar een ander ART-schema (zie rubriek 4.4, 4.6, 5.1 en 5.2).
Wijze van toediening
EDURANT moet oraal worden ingenomen, eenmaal daags,
met een maaltijd (zie rubriek 5.2). Het
wordt aanbevolen de filmomhulde tablet in zijn geheel met water door te slikken en niet te kauwen of
te pletten.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
EDURANT mag niet tegelijk worden toegediend met de volgende geneesmiddelen, aangezien er
significante daling kan optreden in de plasmaconcentraties van rilpivirine (als gevolg van inductie van
het CYP3A-enzym of door verhoging van de pH in de maag). Dit kan leiden tot verlies van
therapeutisch effect van EDURANT (zie rubriek 4.5):
-
de anti-epileptica carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne
de antimycobacteriële middelen rifampicine, rifapentine
- protonpompremmers, zoals omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol
- het systemische glucocorticoïd dexamethason, behalve als een eenmalige dosis
- sint-janskruid (Hypericum perforatum).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van
seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
Virologisch falen en resistentieontwikkeling
EDURANT is niet onderzocht bij patiënten met eerder virologisch falen op enige andere
antiretrovirale behandeling. De lijst van met rilpivirineresistentie geassocieerde mutaties, weergegeven
in rubriek 5.1, is alleen bedoeld als leidraad bij het gebruik van EDURANT bij therapienaïeve
patiënten.
In de werkzaamheidsanalyse van de gepoolde resultaten uit de Fase III-studies bij volwassenen tot en
met 96 weken hadden patiënten behandeld met rilpivirine met een baseline viral load > 100.000 hiv-1
RNA kopieën/ml, een hoger risico op virologisch falen (18,2% met rilpivirine versus 7,9% met
efavirenz) dan patiënten met een baseline viral load 100.000 hiv-1 RNA kopieën/ml (5,7% met
rilpivirine versus 3,6% met efavirenz). Het hogere risico op virologisch falen voor patiënten in de
rilpivirine -arm werd waargenomen in de eerste 48 weken van deze studies (zie rubriek 5.1). Van de
patiënten met een baseline viral load > 100.000 hiv-1 RNA kopieën/ml bij wie virologisch falen
optrad, vertoonde een hoger percentage resistentie tegen de klasse van niet-nucleoside
reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's) ontstaan na het begin van de behandeling. Van de patiënten
met virologisch falen op rilpivirine ontwikkelden er meer lamivudine/emtricitabine-resistentie dan van
degenen die faalden op efavirenz (zie rubriek 5.1).
De bevindingen bij adolescenten (12 tot jonger dan 18 jaar) in studie TMC278-C213 waren over het
algemeen in lijn met deze gegevens (voor details zie rubriek 5.1).
Alleen adolescenten van wie wordt verwacht dat ze therapietrouw zijn aan de antiretrovirale medicatie
dienen te worden behandeld met rilpivirine, aangezien suboptimale therapietrouw kan leiden tot
ontwikkeling van resistentie en het verlies van toekomstige behandelopties.
Net als bij andere antiretrovirale geneesmiddelen dient het gebruik van rilpivirine geleid te worden
door resistentieonderzoek (zie rubriek 5.1).
Cardiovasculair
In supratherapeutische doseringen (75 en 300 mg eenmaal daags) is rilpivirine geassocieerd met
verlenging van het QTc-interval op het elektrocardiogram (ECG) (zie de rubrieken 4.5, 4.8 en 5.2).
EDURANT is in de aanbevolen dosering van 25 mg eenmaal daags niet geassocieerd met een klinisch
relevant effect op de QTc. Bij gebruik van EDURANT is voorzichtigheid geboden als het gelijktijdig
wordt toegediend met geneesmiddelen met een bekend risico op torsade de pointes.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de ARCT een
ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische pathogenen ontstaan. Dit kan
ernstige klinische aandoeningen of een verergering van de symptomen veroorzaken. Zulke reacties
werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het instellen van de ARCT.
Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden (zie rubriek 4.8).
Zwangerschap
Edurant dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt indien het mogelijke voordeel het
mogelijke risico rechtvaardigt. Als rilpivirine 25 mg eenmaal daags werd ingenomen tijdens de
zwangerschap, werden lagere blootstellingsniveaus aan rilpivirine waargenomen. In de Fase III-studies
is lagere blootstelling aan rilpivirine, vergelijkbaar met niveaus die werden waargenomen tijdens de
zwangerschap, geassocieerd met een verhoogd risico van virologisch falen. Derhalve dient de viral
load nauwlettend te worden gevolgd (zie rubriek 4.6, 5.1 en 5.2). Als alternatief kan worden
overwogen over te stappen naar een ander ART-schema.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van EDURANT
EDURANT bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie,
Lapp-lactasedeficiëntie of een glucose-galactose-malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te
gebruiken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Geneesmiddelen die de blootstelling aan rilpivirine beïnvloeden
Rilpivirine wordt voornamelijk gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP)3A. Geneesmiddelen
die CYP3A induceren of remmen, kunnen dus de klaring van rilpivirine beïnvloeden (zie rubriek 5.2).
Er is waargenomen dat gelijktijdige toediening van rilpivirine en geneesmiddelen die CYP3A
induceren, leidde tot verlaging van de plasmaconcentraties van rilpivirine, hetgeen het therapeutisch
effect van rilpivirine zou kunnen verlagen.
Er is waargenomen dat gelijktijdige toediening van rilpivirine en geneesmiddelen die CYP3A remmen,
leidde tot verhoging van de plasmaconcentraties van rilpivirine.
Gelijktijdige toediening van rilpivirine en geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen, kan leiden
tot verlaagde plasmaconcentraties van rilpivirine, hetgeen mogelijk het therapeutisch effect van
EDURANT kan verlagen.
Geneesmiddelen die beïnvloed worden door het gebruik van rilpivirine
Het is niet waarschijnlijk dat rilpivirine in een dosis van 25 mg eenmaal daags een klinisch relevant
effect zal hebben op de blootstelling aan geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door
CYP-enzymen.
Rilpivirine remt P-glycoproteïne in vitro (IC50 is 9,2 M). In een klinische studie beïnvloedde
rilpivirine de farmacokinetiek van digoxine niet significant. Het kan echter niet helemaal worden
uitgesloten dat rilpivirine de blootstelling aan andere geneesmiddelen die worden getransporteerd door
P-glycoproteïne en die gevoeliger zijn voor intestinale P-gp remming, zoals dabigatran etexilaat, kan
verhogen.
Rilpivirine is een in vitro remmer van de transporter MATE-2K met een IC50 van < 2,7 nM. De
klinische gevolgen van deze bevinding zijn momenteel onbekend.
Tabel 1 toont bekende en theoretische interacties met geselecteerde antiretrovirale en
niet-antiretrovirale geneesmiddelen.
Interactietabel
Onderzoeken naar interacties zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Tabel 1:
INTERACTIES EN DOSERINGSAANBEVELINGEN MET ANDERE
GENEESMIDDELEN
Geneesmiddelen per
Interactie
Aanbevelingen over gelijktijdige
therapeutisch gebied
Gemiddelde verandering
toediening
(geometrisch gemiddelde; %)
ANTI-INFECTIEMIDDELEN
Antiretrovirale middelen
HIV NRTI's/N[t]RTI's
Didanosine*#
didanosine AUC 12%
Er is geen dosisaanpassing vereist.
400 mg eenmaal daags
didanosine Cmin n.v.t.
Didanosine dient te worden toegediend
didanosine Cmax
minstens twee uur voor of vier uur na
rilpivirine AUC
rilpivirine.
rilpivirine Cmin
rilpivirine Cmax
Tenofovirdisoproxil*#
tenofovir AUC 23%
Er is geen dosisaanpassing vereist.
245 mg eenmaal daags
tenofovir Cmin 24%
tenofovir Cmax 19%
rilpivirine AUC
rilpivirine Cmin
rilpivirine Cmax
Andere NRTI's
Niet onderzocht. Er worden geen
Er is geen dosisaanpassing vereist.
(abacavir, emtricitabine,
klinisch relevante interacties tussen
lamivudine, stavudine en
deze geneesmiddelen verwacht.
zidovudine)
HIV NNRTI's
NNRTI's
Niet onderzocht.
Het wordt niet aanbevolen om
(delavirdine, efavirenz,
rilpivirine gelijktijdig toe te dienen met
etravirine, nevirapine)
andere NNRTI's.
HIV PI's met gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir
Darunavir/ritonavir*#
darunavir AUC
Gelijktijdig gebruik van rilpivirine met
800/100 mg eenmaal
darunavir Cmin 11%
door ritonavir gebooste PI's
daags
darunavir Cmax
veroorzaakt een verhoging van de
rilpivirine AUC 130%
plasmaconcentraties van rilpivirine,
rilpivirine Cmin 178%
maar er is geen dosisaanpassing
rilpivirine Cmax 79%
vereist.
(remming van CYP3A-enzymen)
Lopinavir/ritonavir
lopinavir AUC
(zachte gelcapsule)*#
lopinavir Cmin 11%
400/100 mg tweemaal
lopinavir Cmax
daags
rilpivirine AUC 52%
rilpivirine Cmin 74%
rilpivirine Cmax 29%
(remming van CYP3A-enzymen)
Andere gebooste PI's
Niet onderzocht.
(atazanavir/ritonavir,
fosamprenavir/ritonavir,
saquinavir/ritonavir,
tipranavir/ritonavir)
HIV PI's zonder gelijktijdige toediening van een lage dosis ritonavir
Ongebooste PI's
Niet onderzocht. Verhoogde
Er is geen dosisaanpassing vereist.
(atazanavir,
blootstelling aan rilpivirine wordt
fosamprenavir,
verwacht.
indinavir, nelfinavir)
(remming van CYP3A-enzymen)
Maraviroc
Niet onderzocht. Er worden geen
Er is geen dosisaanpassing vereist.
klinisch relevante interacties tussen
deze geneesmiddelen verwacht.
HIV Integrase Strand Transfer Inhibitors
Raltegravir*
raltegravir AUC 9%
Er is geen dosisaanpassing vereist.
raltegravir Cmin 27%
raltegravir Cmax 10%
rilpivirine AUC
rilpivirine Cmin
rilpivirine Cmax
Andere antivirale middelen
Ribavirine
Niet onderzocht. Er worden geen
Er is geen dosisaanpassing vereist.
klinisch relevante interacties tussen
deze geneesmiddelen verwacht.
Simeprevir*
simeprevir AUC
Er is geen dosisaanpassing vereist.
simeprevir Cmin
simeprevir Cmax 10%
rilpivirine AUC
rilpivirine Cmin 25%
rilpivirine Cmax
ANDERE MIDDELEN
ANTI-EPILEPTICA
Carbamazepine
Niet onderzocht. Significante
Rilpivirine mag niet worden gebruikt in
Oxcarbazepine
dalingen in de plasmaconcentraties
combinatie met deze anti-epileptica,
Fenobarbital
van rilpivirine worden verwacht.
aangezien gelijktijdige toediening kan
Fenytoïne
leiden tot verlies van therapeutisch
(inductie van CYP3A-enzymen)
effect van rilpivirine (zie rubriek 4.3).
AZOL-ANTIMYCOTICA
Ketoconazol*#
ketoconazol AUC 24%
Bij de aanbevolen dosering van 25 mg
400 mg eenmaal daags
ketoconazol Cmin 66%
eenmaal daags is geen dosisaanpassing
ketoconazol Cmax
vereist als rilpivirine gelijktijdig wordt
toegediend met ketoconazol.
(inductie van CYP3A-enzymen door
hoge dosis rilpivirine in de studie)
rilpivirine AUC 49%
rilpivirine Cmin 76%
rilpivirine Cmax 30%
(remming van CYP3A-enzymen)
Fluconazol
Niet onderzocht. Gelijktijdig gebruik
Er is geen dosisaanpassing vereist.
Itraconazol
van EDURANT met azol-
Posaconazol
antimycotica kan een verhoging van
Voriconazol
de plasmaconcentraties van
rilpivirine veroorzaken.
(remming van CYP3A-enzymen)
MIDDELEN TEGEN MYCOBACTERIËN
Rifabutine*
rifabutine AUC
Tijdens gelijktijdige toediening van
300 mg eenmaal daags
rifabutine Cmin
rilpivirine met rifabutine dient de dosis
van rilpivirine te worden verhoogd van
25-O-desacetyl-rifabutine AUC
25 mg eenmaal daags naar 50 mg
300 mg eenmaal daags
25-O-desacetyl-rifabutine Cmin
eenmaal daags. Wanneer de
(+ 25 mg eenmaal daags
25-O-desacetyl-rifabutine Cmax
gelijktijdige toediening van rifabutine
rilpivirine)
wordt gestopt, dient de dosis van
rilpivirine AUC 42%
rilpivirine te worden verlaagd naar
300 mg eenmaal daags
rilpivirine Cmin 48%
25 mg eenmaal daags.
(+ 50 mg eenmaal daags
rilpivirine Cmax 31%
rilpivirine)
rilpivirine AUC 16%*
rilpivirine Cmin *
rilpivirine Cmax 43%*
* vergeleken met 25 mg eenmaal
daags alleen rilpivirine
(inductie van CYP3A-enzymen)
Rifampicine*#
rifampicine AUC
Rilpivirine mag niet worden gebruikt in
600 mg eenmaal daags
rifampicine Cmin n.v.t.
combinatie met rifampicine aangezien
rifampicine Cmax
gelijktijdige toediening waarschijnlijk
25-desacetyl-rifampicine AUC 9%
leidt tot verlies van therapeutisch effect
25-desacetyl-rifampicine Cmin
van rilpivirine (zie rubriek 4.3).
n.v.t.
25-desacetyl-rifampicine Cmax
rilpivirine AUC 80%
rilpivirine Cmin 89%
rilpivirine Cmax 69%
(inductie van CYP3A-enzymen)
Rifapentine
Niet onderzocht. Significante
Rilpivirine mag niet worden gebruikt in
dalingen in de plasmaconcentraties
combinatie met rifapentine aangezien
van rilpivirine worden verwacht.
gelijktijdige toediening waarschijnlijk
leidt tot verlies van therapeutisch effect
(inductie van CYP3A-enzymen)
van rilpivirine (zie rubriek 4.3).
MACROLIDE ANTIBIOTICA
Claritromycine
Niet onderzocht. Verhoogde
Waar mogelijk dienen alternatieven
Erytromycine
blootstelling aan rilpivirine wordt
zoals azitromycine te worden
verwacht.
overwogen.
(remming van CYP3A-enzymen)
GLUCOCORTICOÏDEN
Dexamethason
Niet onderzocht. Dosisafhankelijke
Rilpivirine mag niet worden gebruikt in
(systemisch, behalve als
dalingen in de plasmaconcentraties
combinatie met systemisch
eenmalige dosis)
van rilpivirine worden verwacht.
dexamethason (behalve als eenmalige
dosis), aangezien gelijktijdige
(inductie van CYP3A-enzymen)
toediening kan leiden tot verlies van
therapeutisch effect van rilpivirine (zie
rubriek 4.3). Alternatieven dienen te
worden overwogen, in het bijzonder
voor langdurig gebruik.
PROTONPOMPREMMERS
Omeprazol*#
omeprazol AUC 14%
Rilpivirine mag niet worden gebruikt in
20 mg eenmaal daags
omeprazol Cmin n.v.t.
combinatie met protonpompremmers
omeprazol Cmax 14%
aangezien gelijktijdige toediening
rilpivirine AUC 40%
waarschijnlijk leidt tot verlies van
rilpivirine Cmin 33%
therapeutisch effect van rilpivirine (zie
rilpivirine Cmax 40%
rubriek 4.3).
(verminderde absorptie als gevolg
van een verhoging van de pH in de
maag)
Niet onderzocht. Significante
Rabeprazol
dalingen in de plasmaconcentraties
Pantoprazol
van rilpivirine worden verwacht.
Esomeprazol
(verminderde absorptie als gevolg
van een verhoging van de pH in de
maag)
H2-RECEPTORANTAGONISTEN
Famotidine*#
rilpivirine AUC 9%
De combinatie van rilpivirine en
40 mg eenmalige dosis
rilpivirine Cmin n.v.t.
H2-receptorantagonisten moet met
ingenomen 12 uur voor
rilpivirine Cmax
bijzondere voorzichtigheid worden
rilpivirine
gebruikt. Alleen
Famotidine*#
rilpivirine AUC 76%
H2-receptorantagonisten die eenmaal
40 mg eenmalige dosis
rilpivirine Cmin n.v.t.
daags kunnen worden gedoseerd,
ingenomen 2 uur voor
rilpivirine Cmax 85%
mogen gebruikt worden. Er moet een
rilpivirine
strikt doseringsschema worden
(verminderde absorptie als gevolg
gebruikt, waarin
van een verhoging van de pH in de
H2-receptorantagonisten minstens
maag)
12 uur voor of minstens 4 uur na
Famotidine*#
rilpivirine AUC 13%
rilpivirine worden ingenomen.
40 mg eenmalige dosis
rilpivirine Cmin n.v.t.
ingenomen 4 uur na
rilpivirine Cmax 21%
rilpivirine
Cimetidine
Niet onderzocht.
Nizatidine
Ranitidine
(verminderde absorptie als gevolg
van een verhoging van de pH in de
maag)
ANTACIDA
Antacida (bijv.
Niet onderzocht. Significante
De combinatie van rilpivirine en
aluminium- of
dalingen in de plasmaconcentraties
antacida moet met bijzondere
magnesiumhydroxide,
van rilpivirine worden verwacht.
voorzichtigheid worden gebruikt.
calciumcarbonaat)
Antacida mogen alleen worden
(verminderde absorptie als gevolg
toegediend ofwel minstens 2 uur voor
van een verhoging van de pH in de
ofwel minstens 4 uur na rilpivirine.
maag)
NARCOTISCHE ANALGETICA
Methadon*
R(-) methadon AUC 16%
Er zijn geen dosisaanpassingen vereist
individuele dosis van
R(-) methadon Cmin 22%
als methadon gelijktijdig wordt
60 mg tot 100 mg
R(-) methadon Cmax 14%
toegediend met rilpivirine. Klinische
eenmaal daags
rilpivirine AUC *
opvolging wordt echter aanbevolen,
rilpivirine Cmin *
aangezien het nodig kan zijn
rilpivirine Cmax *
onderhoudstherapie met methadon bij
* op basis van historische controles
sommige patiënten aan te passen.
ANTI-ARRHYTMICA
Digoxine*
digoxine AUC
Er is geen dosisaanpassing vereist.
digoxine Cmin n.v.t.
digoxine Cmax
ANTICOAGULANTIA
Dabigatran etexilaat
Niet onderzocht. Een risico op
De combinatie van rilpivirine en
stijgingen in de plasmaconcentraties
dabigatran etexilaat moet met
van dabigatran kan niet worden
voorzichtigheid worden gebruikt.
uitgesloten.
(remming van intestinaal P-gp)
ANTIDIABETICA
Metformine*
metformine AUC
Er is geen dosisaanpassing vereist.
850 mg eenmalige dosis
metformine Cmin n.v.t.
metformine Cmax
Sint-janskruid
Niet onderzocht. Significante
Rilpivirine mag niet worden gebruikt in
(Hypericum perforatum)
dalingen in de plasmaconcentraties
combinatie met middelen die
van rilpivirine worden verwacht.
sint-janskruid bevatten, aangezien
gelijktijdige toediening kan leiden tot
(inductie van CYP3A-enzymen)
verlies van therapeutisch effect van
rilpivirine (zie rubriek 4.3).
ANALGETICA
Paracetamol*#
paracetamol AUC
Er is geen dosisaanpassing vereist.
500 mg eenmalige dosis
paracetamol Cmin n.v.t.
paracetamol Cmax
rilpivirine AUC
rilpivirine Cmin 26%
rilpivirine Cmax
ORALE ANTICONCEPTIVA
Ethinylestradiol*
ethinylestradiol AUC
Er is geen dosisaanpassing vereist.
0,035 mg eenmaal daags
ethinylestradiol Cmin
Norethindron*
ethinylestradiol Cmax 17%
1 mg eenmaal daags
norethindron AUC
norethindron Cmin
norethindron Cmax
rilpivirine AUC *
rilpivirine Cmin *
rilpivirine Cmax *
* op basis van historische controles
HMG-CO-A-REDUCTASEREMMERS
Atorvastatine*#
atorvastatine AUC
Er is geen dosisaanpassing vereist.
40 mg eenmaal daags
atorvastatine Cmin 15%
atorvastatine Cmax 35%
rilpivirine AUC
rilpivirine Cmin
rilpivirine Cmax 9%
FOSFODIËSTERASE, TYPE 5 (PDE-5) REMMERS
Sildenafil*#
sildenafil AUC
Er is geen dosisaanpassing vereist.
50 mg eenmalige dosis
sildenafil Cmin n.v.t.
sildenafil Cmax
rilpivirine AUC
rilpivirine Cmin
rilpivirine Cmax
Vardenafil
Niet onderzocht.
Er is geen dosisaanpassing vereist.
Tadalafil
* De interactie tussen rilpivirine en het geneesmiddel werd onderzocht in een klinische studie. Alle andere getoonde
geneesmiddelinteracties zijn voorspellingen.
#
Deze interactiestudie is uitgevoerd met een hogere dosis dan de aanbevolen dosis voor rilpivirine, waarmee het
maximale effect op het gelijktijdig toegediende geneesmiddel werd gemeten. De dosisaanbeveling is van toepassing
op de aanbevolen dosis van rilpivirine van 25 mg eenmaal daags.
Deze interactiestudie is uitgevoerd met een dosis hoger dan de voor rilpivirine aanbevolen dosis.
QT-verlengende geneesmiddelen
Er is beperkt informatie beschikbaar over de mogelijkheid van een farmacodynamische interactie
tussen rilpivirine en geneesmiddelen die het QTc-interval van het ECG verlengen. In een studie met
gezonde personen bleken supratherapeutische doses van rilpivirine (75 mg eenmaal daags en 300 mg
eenmaal daags) het QTc-interval van het ECG te verlengen (zie rubriek 5.1). EDURANT dient met
voorzichtigheid te worden gebruikt bij gelijktijdige toediening met een geneesmiddel met een bekend
risico op torsade de pointes.
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 tot
1000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat rilpivirine niet misvormend of foetaal/neonataal
toxisch is (zie rubriek 4.4, 5.1 en 5.2). Tijdens de zwangerschap zijn lagere blootstellingsniveaus aan
rilpivirine waargenomen. Derhalve dient de viral load nauwlettend te worden gevolgd.
De resultaten van dieronderzoek duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).
Het gebruik van rilpivirine tijdens de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen.
Borstvoeding
Het is niet bekend of rilpivirine in de moedermelk wordt uitgescheiden. Rilpivirine wordt bij ratten in
de melk uitgescheiden. Vanwege zowel de mogelijkheid van de transmissie van hiv als van mogelijke
bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moeten moeders instructie krijgen geen
borstvoeding te geven als zij behandeld worden met rilpivirine.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van rilpivirine op de vruchtbaarheid bij de mens. In
dieronderzoek zijn geen klinisch relevante effecten op de vruchtbaarheid waargenomen (zie
rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
EDURANT heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Echter, vermoeidheid, duizeligheid en slaperigheid zijn gemeld bij sommige
patiënten die met EDURANT werden behandeld. Hiermee moet rekening worden gehouden bij het
beoordelen van de rijvaardigheid van de patiënt of het vermogen om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Tijdens het klinisch ontwikkelingsprogramma (1.368 patiënten in de gecontroleerde Fase III-studies
TMC278-C209 (ECHO) en TMC278-C215 (THRIVE)) kreeg 55,7% van de patiënten te maken met
ten minste één bijwerking (zie rubriek 5.1). De meest frequent gemelde bijwerkingen ( 2%) die ten
minste van matige intensiteit waren, zijn depressie (4,1%), hoofdpijn (3,5%), insomnia (3,5%), rash
(2,3%), en abdominale pijn (2,0%). De meest frequente ernstige behandelinggerelateerde bijwerkingen
werden gemeld in 7 (1,0%) patiënten die rilpivirine ontvingen. De mediane blootstellingsduur voor
patiënten in de arm met rilpivirine en in de arm met efavirenz was respectievelijk 104,3 en
104,1 weken. De meeste bijwerkingen traden op in de eerste 48 weken van de behandeling.
Bepaalde klinische laboratoriumafwijkingen (graad 3 of graad 4) die na het begin van de behandeling
waren ontstaan, beschouwd worden als bijwerkingen en gemeld werden bij patiënten behandeld met
EDURANT, waren pancreasamylase verhoogd (3,8%), verhoogde ASAT (2,3%), verhoogd ALAT
(1,6%), LDL-cholesterol verhoogd (nuchter, 1,5%), witte bloedceltelling verlaagd (1,2%), lipase
verhoogd (0,9%), bilirubine verhoogd (0,7%), triglyceriden verhoogd (nuchter, 0,6%), hemoglobine
verlaagd (0,1%), plaatjestelling verlaagd (0,1%), en totaal cholesterol verhoogd (nuchter, 0,1%).
Samenvattende tabel van bijwerkingen
Bijwerkingen gemeld bij volwassen patiënten die werden behandeld metrilpivirine, zijn samengevat in
tabel 2. De bijwerkingen zijn aangegeven per systeem/orgaanklasse (SOC) en frequentie. De
Tabel 2:
Bijwerkingen gemeld bij ART-naïeve hiv-1-geïnfecteerde volwassen patiënten die werden
behandeld met rilpivirine
(gepoolde gegevens uit de week-96-analyse van de Fase III-studies ECHO en THRIVE) N=686
Systeem/Orgaanklasse (SOC)
Frequentie
Bijwerkingen
(Rilpivirine + BR)
Bloed- en lymfestelsel-
vaak
witte bloedceltelling verlaagd
aandoeningen
hemoglobine verlaagd
plaatjestelling verlaagd
Immuunsysteemaandoeningen
soms
immuunreactiveringssyndroom
Voedings- en stofwisselings-
zeer vaak
totaal cholesterol verhoogd (nuchter)
stoornissen
LDL-cholesterol verhoogd (nuchter)
vaak
verminderde eetlust
triglyceriden verhoogd (nuchter)
Psychische stoornissen
zeer vaak
insomnia
vaak
abnormale dromen
depressie
slaapstoornis
zwaarmoedige stemming
Zenuwstelselaandoeningen
zeer vaak
hoofdpijn
duizeligheid
vaak
somnolentie
Maag-darmstelselaandoeningen
zeer vaak
nausea
pancreasamylase verhoogd
vaak
abdominale pijn
braken
lipase verhoogd
abdominaal ongemak
droge mond
Lever- en galaandoeningen
zeer vaak
transaminasen verhoogd
vaak
bilirubine verhoogd
Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak
rash
Algemene aandoeningen en
vaak
vermoeidheid
toedieningsplaatsstoornissen
BR=background regimen
N=aantal personen
Laboratoriumafwijkingen
In de rilpivirine-arm in de analyse van week 96 van de Fase III-studies ECHO en THRIVE was de
gemiddelde afwijking ten opzichte van het begin van de studie (baseline) in totaal cholesterol
(nuchter) 5 mg/dl, in HDL-cholesterol (nuchter) 4 mg/dl, in LDL-cholesterol (nuchter) 1 mg/dl, en in
triglyceriden (nuchter) -7 mg/dl.
Beschrijving van enkele specifieke bijwerkingen
Immuunreactiveringssyndroom
Bij hiv-patiënten met ernstige immuundeficiëntie bij de start van de antiretrovirale combinatietherapie
(ARCT) kan een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of residuele opportunistische
infecties. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) zijn ook
gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze
bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten (12 tot jonger dan 18 jaar)
De evaluatie van de veiligheid is gebaseerd op de analyse van gegevens op week 48 van de eenarmige
open-label Fase II-studie TMC278-C213, waarin 36 met hiv-1 geïnfecteerde ART-naïeve adolescente
patiënten met een lichaamsgewicht van minstens 32 kg rilpivirine ontvingen (25 mg eenmaal daags) in
De meeste bijwerkingen waren van graad 1 of 2. De meest voorkomende bijwerkingen (alle graden,
10% of vaker) waren hoofdpijn (19,4%), depressie (19,4%), somnolentie (13,9%) en nausea (11,1%).
Er werden geen graad 3-4 laboratoriumafwijkingen voor ASAT/ALAT of graad 3-4 bijwerkingen van
verhoogd transaminase gemeld.
Er waren geen nieuwe zorgelijke waarnemingen betreffende de veiligheid in de analyse van week 240
van de TMC278-C213-studie bij adolescenten.
De veiligheid en werkzaamheid van rilpivirine bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn nog niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Andere bijzondere populaties
Patiënten met een co-infectie met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus
Bij patiënten die rilpivirine ontvingen en tegelijkertijd een infectie hadden met het hepatitis B- of
C-virus, was de incidentie van verhoogde leverenzymen hoger dan bij patiënten die rilpivirine
ontvingen en geen co-infectie hadden. In de efavirenz-arm werd hetzelfde waargenomen. De
farmacokinetische blootstelling aan rilpivirine in patiënten met een co-infectie was vergelijkbaar met
die bij patiënten zonder co-infectie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met EDURANT. Er is beperkte ervaring met
overdosering met rilpivirine bij de mens. Symptomen van overdosering zijn onder andere hoofdpijn,
nausea, duizeligheid en/of abnormaal dromen. De behandeling van overdosering met rilpivirine bestaat
uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief opvolging van de vitale functies en het ECG
(QT-interval) en de observatie van de klinische toestand van de patiënt. Verdere aanpak dient te
gebeuren zoals klinisch aangewezen of zoals aanbevolen door het nationale antigifcentrum, voor zover
aanwezig. Aangezien rilpivirine sterk gebonden is aan plasma-eiwitten, is het niet aannemelijk dat
dialyse kan bijdragen tot een aanzienlijke verwijdering van de werkzame stof.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, niet-nucleoside
reverse-transcriptaseremmer), ATC-code: J05AG05.
Werkingsmechanisme
Rilpivirine is een diarylpyrimidine-NNRTI van hiv-1. De activiteit van rilpivirine wordt
teweeggebracht via niet-competitieve remming van hiv-1-reverse transcriptase (RT). Rilpivirine remt
de DNA polymerases , en in menselijke cellen niet.
Rilpivirine vertoonde activiteit tegen laboratoriumstammen van wild-type hiv-1 in een acuut
geïnfecteerde T-cellijn, met een mediane EC50-waarde voor hiv-1/IIIB van 0,73 nM (0,27 ng/ml).
Hoewel rilpivirine in vitro beperkt activiteit vertoonde tegen hiv-2, met EC50-waarden tussen 2.510 en
10.830 nM (van 920 tot 3.970 ng/ml), wordt behandeling van hiv-2-infectie met rilpivirine niet
aanbevolen zolang klinische gegevens hierover ontbreken.
Rilpivirine vertoonde ook antivirale activiteit tegen een brede testgroep van primaire isolaten uit de
hiv-1 groep M (subtype A, B, C, D, F, G, H), met EC50-waarden van 0,07 tot 1,01 nM (van 0,03 tot
0,37 ng/ml) en primaire isolaten uit groep O met EC50-waarden van 2,88 tot 8,45 nM (van 1,06 tot
3,10 ng/ml).
Resistentie
In celkweken
Rilpivirine-resistente stammen werden geselecteerd in een celkweek vanuit wild-type hiv-1 van
verschillende bronnen en subtypes alsook vanuit NNRTI-resistente hiv-1. De frequentst waargenomen
met resistentie geassocieerde mutaties die ontstonden, waren L100I, K101E, V108I, E138K, V179F,
Y181C, H221Y, F227C en M230I.
De resistentie tegen rilpivirine werd bepaald als een fold change (FC) in de EC50-waarde boven de
biologische grenswaarde (biological cut-off; BCO) van de assay.
Bij therapienaïeve volwassen personen
Voor de resistentieanalyse werd een bredere definitie van virologisch falen gebruikt dan in de primaire
werkzaamheidsanalyse. In de analyse van gepoolde resistentiegegevens van week 48 uit de
Fase III-studies waren er van 62 gevallen van virologisch falen (op een totaal van 72) in de
rilpivirine-arm gegevens over resistentie op baseline en het tijdstip van falen. In deze analyse waren de
met resistentie geassocieerde mutaties (RAM's) geassocieerd met NNRTI-resistentie en ontstaan bij
minstens twee gevallen van virologisch falen op rilpivirine: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I,
Y181C, V189I, H221Y en F227C. In de studies had aanwezigheid van de mutaties V90I en V189I op
baseline geen effect op de respons. De E138K-substitutie kwam het meest voor tijdens behandeling
met rilpivirine, gewoonlijk in combinatie met de M184I-substitutie. In de analyse van week 48 hadden
31 van de 62 gevallen van virologisch falen op rilpivirine gelijktijdig NNRTI- en NRTI-RAM's; 17
van die 31 gevallen hadden een combinatie van E138K en M184I. De vaakst voorkomende mutaties
waren dezelfde in de analyse van week 48 en week 96.
In de gepoolde week-96-resistentieanalyse werden in de tweede 48 weken lagere percentages van
virologisch falen waargenomen dan in de eerste 48 weken van de behandeling. In de analyse van
week 48 tot week 96 traden in de rilpivirine- en efavirenz-arm respectievelijk 24 (3,5%) en 14 (2,1%)
extra gevallen van virologisch falen op. Van deze gevallen van virologisch falen kwamen er
respectievelijk 9 van de 24 en 4 van de 14 voor bij patiënten met een baseline viral load
< 100.000 kopieën/ml.
Bij therapienaïeve adolescente personen
In de resistentieanalyse van week 240 van de TMC278-C213-studie werden met rilpivirineresistentie
geassocieerde mutaties (RAM's) waargenomen bij 46,7% (7/15) van de personen met virologisch
falen en genotypische gegevens na baseline. Alle personen met rilpivirine-RAM's hadden ook
minstens 1 behandelingsgerelateerde NRTI-RAM op het laatste tijdpunt met genotypische gegevens na
baseline.
Alle beschikbare in-vitro- en in-vivo-gegevens bij therapienaïeve personen in aanmerking nemend, is
het mogelijk dat de volgende met resistentie geassocieerde mutaties, indien aanwezig op baseline, de
activiteit van rilpivirine aantasten: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L,
Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I en M230L. Deze met rilpivirineresistentie
Net als bij andere antiretrovirale geneesmiddelen dient het gebruik van EDURANT geleid te worden
door resistentieonderzoek.
Kruisresistentie
Site-gericht NNRTI mutant virus
In een testgroep van 67 hiv-1-recombinante laboratoriumstammen met één met resistentie-
geassocieerde mutatie op RT-posities geassocieerd met NNRTI-resistentie, waaronder de vaakst
gevonden K103N en Y181C, vertoonde rilpivirine antivirale activiteit tegen 64 (96%) van deze
stammen. De enkelvoudige met resistentie geassocieerde mutaties die waren geassocieerd met verlies
van gevoeligheid voor rilpivirine waren: K101P, Y181I en Y181V. De K103N-substitutie leidde zelf
niet tot verlaagde gevoeligheid voor rilpivirine, maar de combinatie van K103N en L100I resulteerde
in een 7-voudig verminderde gevoeligheid voor rilpivirine.
Recombinante klinische isolaten
Rilpivirine behield antivirale activiteit (FC BCO) bij 62% van 4.786 hiv-1-recombinante klinische
isolaten die resistent waren tegen efavirenz en/of nevirapine.
Therapienaïeve met hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten
In de gepoolde week-96-resistentieanalyse van de Fase III-studies (ECHO en THRIVE), vertoonden
42 van de 86 personen met virologisch falen op rilpivirineresistentie voor rilpivirine ontstaan na het
begin van de behandeling (genotypische analyse). Bij deze patiënten is fenotypische kruisresistentie
voor andere NNRTI's als volgt waargenomen: etravirine 32/42, efavirenz 30/42 en nevirapine 16/42.
Bij patiënten met een baseline viral load 100.000 kopieën/ml, vertoonden 9 van de 27 patiënten met
virologisch falen op rilpivirineresistentie tegen rilpivirine ontstaan na het begin van de behandeling
(genotypische analyse), met de volgende frequentie van fenotypische kruisresistentie: etravirine 4/9,
efavirenz 3/9 en nevirapine 1/9.
Effecten op het elektrocardiogram
Het effect van rilpivirinein de aanbevolen dosering van 25 mg eenmaal daags op het QTcF-interval
werd geëvalueerd in een gerandomiseerde crossoverstudie met placebocontrole en actieve controle
(moxifloxacine 400 mg eenmaal daags) bij 60 gezonde volwassenen, met 13 metingen gedurende
24 uur bij steady state. EDURANT is in de aanbevolen dosering van 25 mg eenmaal daags niet
geassocieerd met een klinisch relevant effect op de QTc-tijd.
Bij onderzoek van supratherapeutische doseringen van rilpivirinevan 75 mg eenmaal daags en 300 mg
eenmaal daags bij gezonde volwassenen, waren de gemiddelde maximale verschillen in het
QTcF-interval op corresponderende tijdstippen (tussen haakjes de bovengrens van het
95%-betrouwbaarheidsinterval) ten opzichte van placebo na correctie voor de baseline-waarde
respectievelijk 10,7 (15,3) en 23,3 (28,4) ms. Bij steady state resulteerde toediening van
rilpivirine75 mg eenmaal daags en 300 mg eenmaal daags in een gemiddelde Cmax die respectievelijk
ongeveer het 2,6- en 6,7-voudige was van de gemiddelde steady state Cmax die werd waargenomen met
de aanbevolen dosering van rilpivirinevan 25 mg eenmaal daags.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Therapienaïeve met hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten
Het bewijs van werkzaamheid van rilpivirine is gebaseerd op de analyses van de gegevens na
96 weken uit twee gerandomiseerde, dubbelblinde, Fase III-studies met actieve controle,
In de studies werden ART-naïeve patiënten geïncludeerd met een hiv-1-infectie en met een plasma
hiv-1 RNA-waarde van 5.000 kopieën/ml. Deze patiënten werden gescreend op gevoeligheid voor
N(t)RTI's en op afwezigheid van specifieke met NNRTI-resistentie geassocieerde mutaties. In de
ECHO-studie was het BR vastgelegd op de N(t)RTI's tenofovirdisoproxilfumaraat plus emtricitabine.
In de THRIVE-studie bestond het BR uit twee door de onderzoeker gekozen N(t)RTI's:
tenofovirdisoproxilfumaraat plus emtricitabine of zidovudine plus lamivudine of abacavir plus
lamivudine. Voor randomisatie werd in de ECHO-studie gestratificeerd op de viral load bij screening.
Voor randomisatie werd in de THRIVE-studie gestratificeerd op de viral load bij screening en op het
BR van N(t)RTI's.
Deze analyse omvatte 690 patiënten in de ECHO-studie en 678 patiënten in de THRIVE-studie die
96 weken behandeling hadden voltooid of eerder waren gestopt.
In de analyse van de gepoolde gegevens van de ECHO-studie en de THRIVE-studie waren de
demografische en de baseline kenmerken evenwichtig verdeeld over de rilpivirine-arm en de
efavirenz-arm. Tabel 3 toont bepaalde baseline ziektekenmerken van de patiënten in de rilpivirine-arm
en de efavirenz-arm.
Tabel 3:
Ziektekenmerken op baseline van therapienaïeve volwassen personen met een
hiv-1-infectie, in de studies ECHO en THRIVE (gepoolde analyse)

Gepoolde gegevens van de studies ECHO en
THRIVE
Rilpivirine+ BR
Efavirenz + BR
N=686
N=682

Baseline ziektekenmerken
Mediaan hiv-1 RNA in plasma (range) op
5,0
5,0
baseline, log10 kopieën/ml
(2-7)
(3-7)
Mediaan aantal CD4+ cellen (range) op baseline,
249
260
x 106 cellen/l
(1-888)
(1-1.137)
Percentage personen met
co-infectie met hepatitis B/C-virus
7,3%
9,5%
Percentage patiënten met de volgende
background regimens:
tenofovirdisoproxilfumaraat plus emtricitabine
80,2%
80,1%
zidovudine plus lamivudine
14,7%
15,1%
abacavir plus lamivudine
5,1%
4,8%
BR=background regimen
Tabel 4 hieronder laat de resultaten zien van de werkzaamheidsanalyse van week 48 en week 96 voor
patiënten behandeld met rilpivirineen patiënten behandeld met efavirenz, uit de gepoolde gegevens
van de studies ECHO en THRIVE. Het responspercentage (bevestigde ondetecteerbare viral load
< 50 hiv-1 RNA kopieën/ml) in week 96 was vergelijkbaar tussen de rilpivirine-arm en de efavirenz-
arm. De incidentie van virologisch falen was in week 96 in de rilpivirine-arm hoger dan in de
efavirenz-arm; de meeste gevallen van virologisch falen traden echter op binnen de eerste 48 weken
van de behandeling. In week 96 waren in de efavirenz-arm meer patiënten met de behandeling gestopt
wegens ongewenste voorvallen dan in de rilpivirine-arm. De meeste van deze gevallen van stopzetting
traden op in de eerste 48 weken van de behandeling.
Virologische resultaten bij volwassen personen van de studies ECHO en THRIVE
(gepoolde gegevens in de week-48-(primaire) en week-96-analyse; ITT-TLOVR*)

Resultaat van de week-48-analyse

Resultaat van de week-96-analyse
Rilpivirine
Efavirenz
Waar-
Rilpivirine
Efaviren
Waar-
+ BR
+ BR
genomen
+ BR
z + BR
genomen
N=686
N=682
verschil
N=686
N=682
verschil
(95%-BI) ±
(95%-BI) ±
Respons (bevestigd
84,3%
82,3%
2,0
77,6%
77,6%
0
< 50 hiv-1 RNA
(578/686)
(561/682)
(-2,0; 6,0)
(532/686)
(529/682)
(-4,4; 4,4)
kopieën/ml)§#
Non-respons
Virologisch falen
Totaal
9,0%
4,8%
11,5%
5,9%
NB
NB
(62/686)
(33/682)
(79/686)
(40/682)
100.000
3,8%
3,3%
5,7%
3,6%
NB
NB
(14/368)
(11/330)
(21/368)
(12/329)
> 100.000
15,1%
6,3%
18,2%
7,9%
NB
NB
(48/318)
(22/352)
(58/318)
(28/353)
Overlijden
0,1%
0,4%
0,1%
0,9%
NB
NB
(1/686)
(3/682)
(1/686)
(6/682)
Gestopt vanwege
2,0%
6,7%
3,8%
7,6%
ongewenst voorval
NB
NB
(14/686)
(46/682)
(26/682)
(52/682)
(adverse event, AE)
Gestopt om een
4,5%
5,7%
7,0%
8,1%
NB
NB
niet-AE reden¶
(31/686)
(39/682)
(48/682)
(55/682)

Respons naar subcategorie
Naar background-NRTI
Tenofovir/emtricitabin
83,5%
82,4%
1,0
76,9%
77,3%
-0,4%
e
(459/550)
(450/546)
(-3,4; 5,5)
(423/550)
(422/546)
(-5,4; 4,6)
Zidovudine/lamivudine
87,1%
80,6%
6,5
81,2%
76,7%
4,5%
(88/101)
(83/103)
(-3,6; 16,7)
(82/101)
(79/103)
(-6,8; 15,7)
Abacavir/lamivudine
88,6%
84,8%
3,7
77,1%
84,8%
-7,7%
(31/35)
(28/33)
(-12,7; 20,1)
(27/35)
(28/33)
(-26,7; 11,3)

Naar viral load op baseline (kopieën/ml)
100.000
90,2%
83,6%
6,6
84,0%
79,9%
4,0
(332/368)
(276/330)
(1,6; 11,5)
(309/368)
(263/329)
(-1,7; 9,7)
> 100.000
77,4%
81,0%
-3,6
70,1%
75,4%
-5,2
(246/318)
(285/352)
(-9,8; 2,5)
(223/318)
(266/353)
(-12,0;1,5)

Naar aantal CD4-cellen op baseline (x 106 cellen/l)
< 50
58,8%
80,6%
-21,7
55,9%
69,4%
-13,6
(20/34)
(29/36)
(-43,0; -0,5)
(19/34)
(25/36)
(-36,4; 9,3)
50-< 200
80,4%
81,7%
-1,3
71,1%
74,9%
-3,7
(156/194)
(143/175)
(-9,3; 6,7)
(138/194)
(131/175)
(-12,8; 5,4)
200-< 350
86,9%
82,4%
4,5
80,5%
79,5%
1,0
(272/313)
(253/307)
(-1,2; 10,2)
(252/313)
(244/307)
(-5,3; 7,3)
350
90,3%
82,9%
7,4
85,4%
78,7%
6,8
(130/144)
(136/164)
(-0,3; 15,0)
(123/144)
(129/164)
(-1,9; 15,4)
BR=background regimen; BI=betrouwbaarheidsinterval; N=aantal personen per behandelgroep; NB=niet bepaald.
* Intent-to-treat time to loss of virologic response.
±
Op basis van normale benaderde waarde.
§
Personen die virologische respons bereikten (twee achtereenvolgende viral loads van < 50 kopieën/ml) en dit
behielden tot en met week 48/96.
#
Voorspelde verschillen in responspercentages (95%-BI): voor de week-48-analyse: 1,6% (-2,2%; 5,3%) en voor de
week-96-analyse: -0,4% (-4,6%; 3,8%); beide p-waarden < 0,0001 (non-inferioriteit bij een grens van 12%) op basis
van het logistisch regressiemodel, inclusief stratificatiefactoren en studie.
Virologisch falen in de gepoolde werkzaamheidsanalyse: betreft rebounders (bevestigde viral load 50 kopieën/ml na
eerdere respons) of personen zonder eerdere suppressie (geen bevestigde viral load < 50 kopieën/ml, ofwel nog steeds
in behandeling, ofwel gestopt wegens gebrek aan of verlies van effectiviteit).
¶
bijv. lost to follow-up, non-compliance, withdrew consent.
In de gepoolde analyse van de studies ECHO en THRIVE was de gemiddelde verandering in het
aantal CD4+-cellen in week 96 ten opzichte van baseline +228 x 106 cellen/l in de rilpivirine-arm en
De resistentieresultaten van de gepoolde week-96-resistentieanalyse voor patiënten met virologisch
falen zoals gedefinieerd in het protocol en de gepaarde genotypes (op baseline en bij falen) worden
getoond in tabel 5.
Tabel 5:
Resistentieresultaat naar gebruikt background NRTI-schema
(gepoolde resultaten uit de studies ECHO en THRIVE van de week-96-resistentieanalyse)
tenofovir/
zidovudine/
abacavir/
Alle schema's*
emtricitabine
lamivudine
lamivudine

Behandeld met rilpivirine
Resistent # tegen
6,9 (38/550)
3,0 (3/101)
8,6 (3/35)
6,4 (44/686)
emtricitabine/lamivudine
% (n/N)
Resistent tegen rilpivirine
6,5 (36/550)
3,0 (3/101)
8,6 (3/35)
6,1 (42/686)
% (n/N)
Behandeld met efavirenz
Resistent tegen
1,1 (6/546)
1,9 (2/103)
3,0 (1/33)
1,3 (9/682)
emtricitabine/lamivudine
% (n/N)
Resistent tegen efavirenz
2,4 (13/546)
2,9 (3/103)
3,0 (1/33)
2,5 (17/682)
% (n/N)
* Het aantal patiënten met virologisch falen en gepaarde genotypes (op baseline en bij falen) was respectievelijk voor de
schema's tenofovir/emtricitabine, zidovudine/lamivudine, en abacavir/lamivudine: 71, 11 en 4 voor rilpivirineen 30,
10 en 2 voor efavirenz.
#
Resistentie was gedefinieerd als het verschijnen van een resistentie-geassocieerde mutatie bij falen.
Bij die patiënten bij wie behandeling met rilpivirinefaalde en die resistentie tegen
rilpivirineontwikkelden, werd over het algemeen kruisresistentie gezien tegen andere goedgekeurde
NNRTI's (etravirine, efavirenz, nevirapine).
Studie TMC278-C204 was een gerandomiseerde Fase IIb-studie met actieve controle bij ART-naïeve
volwassen patiënten met een hiv-1-infectie. De studie bestaat uit twee delen: eerst een gedeeltelijk
geblindeerde doseringsstudie (rilpivirinedoses geblindeerd) tot 96 weken, gevolgd door een langdurig
openlabeldeel. Nadat de dosis voor de Fase III-studies was gekozen, werden patiënten die eerst at
random waren toegewezen aan een van de drie doses van rilpivirine, in het openlabeldeel van de studie
allemaal behandeld met rilpivirine25 mg eenmaal daags naast een BR. Patiënten in de controle-arm
ontvingen in beide delen van de studie efavirenz 600 mg eenmaal daags naast een BR. Het BR bestond
uit 2 door de onderzoeker gekozen N(t)RTI's: zidovudine plus lamivudine of
tenofovirdisoproxilfumaraat plus emtricitabine.
In studie TMC278-C204 werden 368 met hiv-1 geïnfecteerde therapienaïeve volwassen patiënten
geïncludeerd met een plasma hiv-1 RNA van 5.000 kopieën/ml, die voorheen 2 weken
behandeling met een N(t)RTI of proteaseremmer hadden gekregen, die niet eerder een NNRTI hadden
gebruikt en die waren gescreend op gevoeligheid voor N(t)RTI en op afwezigheid van specifieke met
NNRTI-resistentie geassocieerde mutaties.
In week 96 was het percentage patiënten met < 50 hiv-1 RNA kopieën/ml bij degenen die
rilpivirine25 mg kregen (N=93) vergeleken met patiënten die efavirenz ontvingen (N=89)
respectievelijk 76% en 71%. De gemiddelde toename in CD4+ aantallen ten opzichte van baseline was
146 x 106 cellen/l bij patiënten die rilpivirine25 mg ontvingen en 160 x 106 cellen/l bij patiënten die
efavirenz ontvingen.
Van die patiënten die op week 96 responders waren, had 74% van de patiënten die rilpivirineontvingen
in week 240 nog steeds een ondetecteerbare viral load (< 50 hiv-1 RNA kopieën/ml), tegenover 81%
van de patiënten die efavirenz kregen. Er waren geen zorgelijke waarnemingen betreffende de
veiligheid in de analyses van week 240.
De farmacokinetiek, veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van rilpivirine25 mg eenmaal
daags, in combinatie met een door de onderzoeker gekozen BR met daarin twee NRTI's, werd
beoordeeld in studie TMC278-C213, een eenarmige, open-label Fase II-studie bij ART-naïeve met
hiv-1 geïnfecteerde adolescente personen met een lichaamsgewicht van minstens 32 kg. Deze analyse
omvatte 36 patiënten die minstens 48 weken waren behandeld of voortijdig waren gestopt.
De 36 personen hadden een mediane leeftijd van 14,5 jaar (range: 12 tot 17 jaar) en 55,6% was vrouw,
88,9% zwart en 11,1% Aziatisch. De mediane waarde voor plasma hiv-1 RNA op baseline was
4,8 log10 kopieën per ml, en het mediane aantal CD4+-cellen op baseline was 414 x 106 cellen/l
(range: 25 tot 983 x 106 cellen/l).
Tabel 6 geeft een samenvatting van de virologische uitkomsten in week 48 en week 240 voor de studie
TMC278-C213. Tot week 48 stopten zes personen vanwege virologisch falen en na week 48 drie
personen. Eén persoon stopte in week 48 vanwege een bijwerking en in de analyse van week 240
waren er geen andere personen gestopt vanwege bijwerkingen.
Tabel 6:
Virologische resultaten bij adolescente personen in de TMC278-C213-studie analyse van
week 48 en week 240; ITT-TLOVR*
Week 48
Week 240
N=36
N=32
Respons (bevestigd
72,2%
43,8%
< 50 HIV-1 RNA kopieën/ml)§
(26/36)
(14/32)
78,6%
48%
100.000
(22/28)
(12/25)
50%
28,6%
> 100.000
(4/8)
(2/7)
Non-respons
Virologisch falen±
22,2%
50%
Totaal
(8/36)
(16/32)
17,9%
48%
100.000
(5/28)
(12/25)
37,5%
57,1%
> 100.000
(3/8)
(4/7)
Stijging in aantal CD4+-cellen
201,2 x 106 cellen/l
113,6 x 106 cellen/l
(gemiddelde)
N=aantal personen per behandelgroep.
* Intent-to-treat time to loss of virologic response.
§
Personen die virologische respons bereikten (twee achtereenvolgende viral loads van < 50 kopieën/ml) en dit
behielden tot en met week 48 en week 240.
±
Virologisch falen in de werkzaamheidsanalyse: betreft rebounders (bevestigde viral load 50 kopieën/ml na eerdere
respons) of personen zonder eerdere suppressie (geen bevestigde viral load < 50 kopieën/ml, ofwel nog steeds in
behandeling, ofwel gestopt wegens gebrek aan of verlies van effectiviteit).
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met rilpivirinein een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten in de behandeling van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus
(hiv-1) (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Zwangerschap
Rilpivirine in combinatie met een background regimen werd geëvalueerd in een klinische studie met
19 vrouwen in het tweede en derde trimester van de zwangerschap en postpartum. De gegevens over
de farmacokinetiek tonen aan dat de totale blootstelling (AUC) aan rilpivirine als onderdeel van een
antiretroviraal behandelschema tijdens de zwangerschap ongeveer 30% lager was dan postpartum
(6-12 weken). De virologische respons bleef in het algemeen tijdens de hele studie behouden: van de
12 personen die de studie voltooiden, vertoonden 10 personen virussuppressie aan het eind van de
studie; bij de andere 2 personen werd een verhoging in de viral load alleen postpartum waargenomen;
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetische eigenschappen van rilpivirine zijn onderzocht bij volwassen gezonde personen
en bij ART-naïeve patiënten van 12 jaar en ouder met een hiv-1-infectie. De blootstelling aan
rilpivirine was bij patiënten met een hiv-1-infectie over het algemeen lager dan bij gezonde personen.
Absorptie
Na orale toediening wordt de maximale plasmaconcentratie van rilpivirine over het algemeen binnen
4-5 uur bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid van EDURANT is onbekend.
Invloed van voedsel op de absorptie
Als EDURANT werd ingenomen in nuchtere toestand was de blootstelling aan rilpivirine ongeveer
40% lager dan wanneer ingenomen bij een normaalcalorische maaltijd (533 kcal) of een
hoogcalorische maaltijd (928 kcal) met een hoog vetgehalte. Als EDURANT alleen met een eiwitrijke
drinkvoeding werd ingenomen, was de blootstelling 50% lager dan bij inname met een maaltijd.
EDURANT
moet bij een maaltijd worden ingenomen om optimale absorptie te bereiken. Inname
van EDURANT in nuchtere toestand of alleen met drinkvoeding kan leiden tot verlaagde
plasmaconcentraties van rilpivirine, hetgeen mogelijk het therapeutisch effect van EDURANT kan
verminderen (zie rubriek 4.2).
Distributie
Rilpivirine bindt in vitro voor ongeveer 99,7% aan plasma-eiwitten, hoofdzakelijk aan albumine. De
distributie van rilpivirine in compartimenten buiten het plasma (b.v. cerebrospinaal vocht, genitale
afscheiding) is bij de mens niet onderzocht.
Biotransformatie
In-vitro-experimenten wijzen erop dat rilpivirine hoofdzakelijk een oxidatieve metabolisering
ondergaat door het cytochroom P450 (CYP)3A-systeem.
Eliminatie
De terminale eliminatiehalfwaardetijd van rilpivirine is ongeveer 45 uur. Na een eenmalige orale
toediening van 14C-rilpivirine kon gemiddeld 85% van de radioactiviteit in de feces worden
teruggevonden en 6,1% in de urine. In de feces was onveranderd rilpivirine verantwoordelijk voor
gemiddeld 25% van de toegediende dosis. In de urine werden slechts sporen van onveranderd
rilpivirine (< 1% van de dosis) gedetecteerd.
Aanvullende informatie over speciale populaties
Pediatrische patiënten (jonger dan 18 jaar)
De farmacokinetiek van rilpivirine bij ART-naïeve adolescenten met een hiv-1-infectie die
EDURANT 25 mg eenmaal daags ontvingen was vergelijkbaar met die bij ART-naïeve volwassenen
met een hiv-1-infectie die EDURANT 25 mg eenmaal daags ontvingen. In studie TMC278-C213 was
er bij pediatrische personen (33 tot 93 kg) geen invloed van het lichaamsgewicht op de
farmacokinetiek van rilpivirine, net zoals was waargenomen bij volwassenen.
Ouderen
Een populatie-farmacokinetische analyse bij hiv-patiënten toonde aan dat de farmacokinetische
eigenschappen van rilpivirine over het geëvalueerde leeftijdsbereik (18 tot 78 jaar), waaronder slechts
3 personen van 65 jaar of ouder, niet verschillend zijn. Aanpassing van de dosis van EDURANT bij
oudere patiënten is niet nodig. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van EDURANT bij deze
populatie (zie rubriek 4.2).
Geslacht
Tussen mannen en vrouwen zijn geen klinisch relevante verschillen in de farmacokinetiek van
rilpivirine waargenomen.
Ras
Een populatie-farmacokinetische analyse van rilpivirine bij hiv-patiënten wees uit dat ras geen klinisch
relevant effect had op de blootstelling aan rilpivirine.
Leverinsufficiëntie
Rilpivirine wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd en geëlimineerd. In een vergelijkende
studie werden 8 patiënten met lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A) vergeleken met
8 overeenkomstige controles, en 8 patiënten met een matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse B)
werden vergeleken met 8 overeenkomstige controles. De blootstelling aan rilpivirine bij herhaalde
inname was bij patiënten met lichte leverinsufficiëntie 47% hoger en bij patiënten met een matige
leverinsufficiëntie 5% hoger. Het kan echter niet worden uitgesloten dat blootstelling aan het
farmacologisch actieve, ongebonden rilpivirine bij matige leverinsufficiëntie significant verhoogd is.
Er wordt geen dosisaanpassing voorgesteld, maar bij patiënten met matige leverinsufficiëntie wordt
voorzichtigheid aanbevolen. EDURANT is niet onderzocht bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C). Daarom wordt EDURANT niet aanbevolen bij patiënten
met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Co-infectie met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus
Een populatie-farmacokinetische analyse gaf aan dat een gelijktijdige infectie met het hepatitis B-
en/of C-virus geen klinisch relevant effect had op de blootstelling aan rilpivirine.
Nierinsufficiëntie
De farmacokinetische eigenschappen van rilpivirine zijn niet onderzocht bij patiënten met
nierinsufficiëntie. De renale eliminatie van rilpivirine is verwaarloosbaar. Er is geen dosisaanpassing
nodig bij patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
of een terminale nierziekte dient EDURANT voorzichtig te worden gebruikt aangezien de
plasmaconcentraties verhoogd kunnen zijn door verandering van de absorptie, distributie en/of
metabolisatie van het geneesmiddel, secundair aan de nierdisfunctie. Bij patiënten met ernstige
nierinsufficiëntie of met een terminale nierziekte mag de combinatie van EDURANT met een sterke
remmer van CYP3A alleen worden gebruikt als de voordelen opwegen tegen de risico's. Aangezien
rilpivirine sterk aan plasma-eiwitten bindt, is het onwaarschijnlijk dat het in belangrijke mate door
hemodialyse of peritoneale dialyse geëlimineerd zal worden (zie rubriek 4.2).
Zwangerschap en postpartum
De blootstelling aan totaal-rilpivirine na inname van rilpivirine 25 mg eenmaal daags als onderdeel
van een antiretroviraal behandelingsschema was tijdens de zwangerschap lager (vergelijkbaar voor het
2de en 3de trimester) dan postpartum (zie tabel 7). De verlaging van farmacokinetische parameters van
ongebonden (d.w.z. actief) rilpivirine tijdens de zwangerschap ten opzichte van postpartum was
minder uitgesproken dan voor totaal-rilpivirine.
Tabel 7:
Farmacokinetische resultaten van totaal-rilpivirine na toediening van rilpivirine 25 mg
eenmaal daags als onderdeel van een antiretroviraal behandelschema, tijdens het 2de
zwangerschapstrimester, het 3de zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van totaal-
Postpartum
2de zwangerschaps-
3de zwangerschaps-
rilpivirine
(6-12 weken)
trimester
trimester
(gemiddelde ± SD, tmax: mediaan
(n=11)
(n=15)
(n=13)
[bereik])
Cmin, ng/ml
84,0 ± 58,8
54,3 ± 25,8
52,9 ± 24,4
Cmax, ng/ml
167 ± 101
121 ± 45,9
123 ± 47,5
tmax, uur
4,00 (2,03-25,08)
4,00 (1,00-9,00)
4,00 (2,00-24,93)
AUC24h, ng.uur/ml
2714 ± 1535
1792 ± 711
1762 ± 662
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteit bij herhaalde dosering
Bij knaagdieren werd levertoxiciteit geassocieerd met leverenzyminductie waargenomen. Bij honden
werden cholestase-achtige effecten opgemerkt.
Reproductietoxicologische studies
Dieronderzoeken hebben geen bewijs laten zien van relevante embryonale of foetale toxiciteit of van
een effect op de reproductieve functie. Er was geen teratogeen effect van rilpivirine bij ratten en
konijnen. De blootstellingen bij de No Observed Adverse Effects Levels (NOAELs) voor embryo's en
foetussen waren bij ratten en konijnen respectievelijk 15 en 70 keer zo hoog als de blootstelling bij de
mens in de aanbevolen dosis van 25 mg eenmaal daags.
Carcinogenese en mutagenese
De carcinogeniteit van rilpivirine werd geëvalueerd door toediening via een maagsonde aan muizen en
ratten tot 104 weken. In de laagste onderzochte dosis in de carcinogeniteitsstudies was de systemische
blootstelling aan rilpivirine (op basis van de AUC) 21 maal zo hoog (bij muizen) en driemaal zo hoog
(bij ratten) als waargenomen bij de mens in de aanbevolen dosering (25 mg eenmaal daags). Bij ratten
waren er geen geneesmiddelgerelateerde neoplasmata. Bij muizen was rilpivirine positief voor
hepatocellulaire neoplasmata, zowel bij mannelijke als vrouwelijke muizen. De waargenomen
hepatocellulaire bevindingen zouden specifiek kunnen zijn voor knaagdieren.
De resultaten van rilpivirine waren negatief in afwezigheid en aanwezigheid van een metabool
activatiesysteem in de in vitro Ames reverse mutation assay en in de in vitro clastogenicity mouse
lymphoma assay. Rilpivirine induceerde geen chromosoombeschadiging in de in vivo micronucleus
test bij muizen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Lactosemonohydraat
Natriumcroscarmellose
Povidon K30
Polysorbaat 20
Filmomhulling van de tablet
Lactosemonohydraat
Hypromellose 2910 6 mPa.s
Titanium dioxide E171
Macrogol 3000
Triacetine
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen licht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Hoge-dichtheid-polyethyleen (HDPE) fles met een inhoud van 75 ml, met een polypropyleen (PP)
kindveilige dop en een afsluitfolie. Elke doos bevat één fles met 30 tabletten.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/736/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 november 2011
Datum van laatste verlenging: 22 juli 2016
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen
Borgo San Michele
04100 Latina
Italië
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNINGMOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van
het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging
van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke
mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een
minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EDURANT 25 mg filmomhulde tabletten
rilpivirine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat rilpivirinehydrochloride, overeenkomend met 25 mg rilpivirine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat.
Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen licht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/736/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
edurant 25 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC: {nummer} [productcode]
SN: {nummer} [serienummer]
NN: {nummer} [nationaal vergoedings- of nationaal identificatienummer]
ETIKET OP DE FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EDURANT 25 mg filmomhulde tabletten
rilpivirine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat rilpivirinehydrochloride, overeenkomend met 25 mg rilpivirine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen licht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/736/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
EDURANT 25 mg filmomhulde tabletten
rilpivirine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is EDURANT en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is EDURANT en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
EDURANT bevat rilpivirine dat wordt gebruikt voor de behandeling van een infectie met het humaan
immunodeficiëntievirus (hiv). Het behoort tot een groep geneesmiddelen tegen hiv, de zogenaamde
niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's). EDURANT werkt door de hoeveelheid hiv
in uw lichaam te verminderen.
EDURANT wordt gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen tegen hiv voor de
behandeling van jongeren en volwassenen van 12 jaar en ouder met een hiv-infectie die nooit eerder
zijn behandeld met geneesmiddelen tegen hiv.
Uw arts zal met u overleggen welke combinatie van geneesmiddelen voor u het beste is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Gebruik EDURANT niet in combinatie met een van de volgende geneesmiddelen. Dit kan
namelijk de werking van EDURANT of het andere geneesmiddel beïnvloeden:
-
carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne (geneesmiddelen voor de behandeling
van epilepsie en ter voorkoming van epileptische aanvallen)
- rifampicine, rifapentine (geneesmiddelen tegen bepaalde bacteriële infecties zoals tuberculose)
- omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol (protonpompremmers, dat wil
zeggen geneesmiddelen ter voorkoming en behandeling van maagzweren, zuurbranden of zure-
refluxziekte)
- dexamethason (een corticosteroïd gebruikt voor allerlei aandoeningen zoals ontstekingen en
allergische reacties) via de mond ingenomen of geïnjecteerd, behalve als het om een eenmalige
toediening gaat
producten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten (een kruidenmiddel gebruikt
tegen depressie).
Als u een van de bovenstaande geneesmiddelen gebruikt, vraag uw arts dan naar alternatieven.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt.
EDURANT geneest een hiv-infectie niet. Het is onderdeel van een behandeling die de hoeveelheid
virus in het bloed vermindert. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel gebruikt,
ofschoon het risico wordt verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de
voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
EDURANT is slechts bij een klein aantal patiënten van 65 jaar of ouder gebruikt. Als u tot deze
leeftijdsgroep behoort, moet u het gebruik van EDURANT met uw arts bespreken.
Vertel uw arts over uw toestand
Controleer de volgende punten en vertel uw arts of één van deze voor u geldt.
-
Laat het uw arts weten als u
leverproblemen heeft of al eerder heeft gehad waaronder hepatitis
B en/of C, en/of
nierproblemen. Uw arts kan eventueel nagaan hoe ernstig uw lever- of
nieraandoening is voordat beslist wordt of u EDURANT mag gebruiken.
- Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u
symptomen van infectie opmerkt (bijvoorbeeld
koorts, koude rillingen, zweten). Bij sommige patiënten met gevorderde hiv-infectie en een
voorgeschiedenis van opportunistische infecties (infecties die voorkomen bij verminderde
weerstand), kunnen klachten en verschijnselen van ontsteking van voorgaande infecties snel na
het begin van de anti-hiv-behandeling optreden. Men denkt dat deze symptomen het gevolg zijn
van een verbetering van de weerstand (immuunrespons) van het lichaam, waardoor het lichaam
infecties kan bestrijden die zonder duidelijke symptomen aanwezig waren.
- Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart
met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie.
Auto-immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u
merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte
die begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van
het lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling
onmiddellijk contact op met uw arts.
- Vertel uw arts als u geneesmiddelen gebruikt die een levensbedreigende onregelmatige hartslag
kunnen veroorzaken (torsade de pointes).
Kinderen
EDURANT mag niet gebruikt worden bij kinderen jonger dan 12 jaar omdat het onvoldoende
onderzocht is bij deze patiënten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
U moet EDURANT samen met andere geneesmiddelen tegen hiv innemen. Uw arts zal u adviseren
welke hiv-geneesmiddelen met EDURANT kunnen worden gecombineerd en samen zult u een
beslissing nemen welke combinatie voor u het beste is. Volg de instructies van uw arts zorgvuldig op.
Sommige geneesmiddelen kunnen de hoeveelheid EDURANT in het bloed beïnvloeden als ze samen
met EDURANT worden gebruikt.
Gebruikt u naast EDURANT nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
De effecten van EDURANT of die van andere geneesmiddelen kunnen beïnvloed worden als u
EDURANT samen met één van de volgende geneesmiddelen gebruikt. Vertel het uw arts als u een van
de volgende producten gebruikt:
-
rifabutine (een geneesmiddel voor de behandeling van bepaalde bacteriële infecties). Als u dit
geneesmiddel inneemt terwijl u EDURANT gebruikt, lees dan nauwkeurig hoe u EDURANT
moet gebruiken in rubriek 3 `Aanwijzingen voor juist gebruik bij volwassenen en jongeren (12
tot jonger dan 18 jaar)'.
- claritromycine, erytromycine (antibiotica)
- cimetidine, famotidine, nizatidine, ranitidine (H2-receptorantagonisten, gebruikt om maag- of
darmzweren te behandelen of om brandend maagzuur door zure reflux te verlichten). Als u deze
geneesmiddelen gebruikt, lees dan bij punt 3 onder `Aanwijzingen voor juist gebruik bij
volwassenen en jongeren (12 tot jonger dan 18 jaar)' zorgvuldig hoe u ze moet innemen.
- bepaalde maagzuurremmers (antacida; gebruikt voor de behandeling van aandoeningen die te
maken hebben met zuur in de maag; bijvoorbeeld aluminium-/magnesiumhydroxide,
calciumcarbonaat). Als u deze geneesmiddelen gebruikt, lees dan bij punt 3 onder
`Aanwijzingen voor juist gebruik bij volwassenen en jongeren (12 tot jonger dan 18 jaar)'
zorgvuldig hoe u ze moet innemen.
- methadon (gebruikt voor de behandeling van ontwenning en afhankelijkheid van narcotica)
- dabigatran etexilaat (een antistollingsmiddel).
Zwangerschap en borstvoeding
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent of als u van plan bent zwanger te raken.
Vrouwen die zwanger zijn, dienen het gebruik van EDURANT met hun arts te bespreken.
Vrouwen met een hiv-infectie mogen geen borstvoeding geven vanwege de mogelijkheid van
overdracht van hiv op de baby via de moedermelk.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u geneesmiddelen gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Sommige patiënten kunnen tijdens de behandeling met EDURANT last krijgen van vermoeidheid,
duizeligheid of sufheid. Bestuur geen voertuig of gebruik geen machines of gereedschap als u zich
vermoeid, duizelig of suf voelt na inname van EDURANT.
EDURANT bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
EDURANT bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Aanwijzingen voor juist gebruik bij volwassenen en jongeren (12 tot jonger dan 18 jaar)
De aanbevolen dosering van EDURANT is één tablet eenmaal daags.
EDURANT
moet bij een maaltijd worden ingenomen. Een maaltijd is belangrijk om de juiste
hoeveelheid van de werkzame stof in uw lichaam te krijgen. Alleen drinkvoeding (bijvoorbeeld
eiwitrijk) is niet voldoende ter vervanging van een maaltijd.
Er zijn vier situaties die speciale aandacht vragen:
1.
Als u rifabutine gebruikt (een geneesmiddel voor de behandeling van bepaalde bacteriële
infecties), neem dan twee tabletten EDURANT eenmaal per dag. Als u stopt met het gebruik
van rifabutine, neem dan één tablet EDURANT eenmaal per dag. Neem contact op met uw arts
of apotheker als u niet zeker weet wat u moet doen.
2.
Als u bepaalde maagzuurremmers gebruikt (antacida; geneesmiddelen gebruikt voor de
behandeling van aandoeningen die te maken hebben met zuur in de maag; bijvoorbeeld
aluminium-/magnesiumhydroxide, calciumcarbonaat). Neem de maagzuurremmer ofwel
minstens 2 uur voor EDURANT in, ofwel minstens 4 uur erna (zie bij punt 2 `Gebruikt u nog
andere geneesmiddelen?').
3.
Als u een H2-receptorantagonist gebruikt (geneesmiddelen gebruikt om maag- of
darmzweren te behandelen of om zuurbranden door zure reflux te verlichten; bijvoorbeeld
cimetidine, famotidine, nizatidine of ranitidine). Neem de H2-receptorantagonist minstens
12 uur voor EDURANT in of minstens 4 uur erna (zie bij punt 2 `Gebruikt u nog andere
geneesmiddelen?'). U mag een H2-receptorantagonist niet tweemaal daags nemen. Neem
contact op met uw arts voor een ander innameschema.
4.
Indien u didanosine gebruikt (een geneesmiddel om hiv-infectie te behandelen), is er geen
dosisaanpassing vereist. Didanosine moet worden toegediend op een lege maag minstens twee
uur vóór of ten minste vier uur na gebruik van EDURANT (dat tijdens de maaltijd moet worden
ingenomen).
Verwijdering van de kindveilige dop
De fles heeft een kindveilige dop. Om te openen: druk de schroefdop naar
beneden en draai hem tegelijk tegen de wijzers van de klok in.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker. In geval van een overdosis kunt u last krijgen
van hoofdpijn, misselijkheid, duizeligheid en/of vreemde dromen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u dit opmerkt
binnen 12 uur na het tijdstip dat u gewoonlijk EDURANT inneemt, moet u de
tablet zo snel mogelijk innemen. Neem de EDURANT tablet bij een maaltijd. Neem dan de volgende
dosis als gebruikelijk. Als u dit
na meer dan 12 uur opmerkt, slaat u die dosis over en neemt u de
volgende dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u binnen 4 uur na inname van EDURANT heeft overgegeven, neem dan een andere tablet met een
maaltijd. Als u later dan 4 uur na inname van EDURANT heeft overgegeven, hoeft u geen andere
tablet in te nemen tot uw normale volgende tablet.
Raadpleeg uw arts als u niet zeker weet wat u moet doen als u een inname heeft overgeslagen of als u
heeft overgegeven.
Stop niet met het gebruik van dit middel
Hiv-behandeling geneest hiv-infectie niet! Stop niet met het gebruik van EDURANT zonder eerst met
uw arts te overleggen. Zelfs als u zich beter voelt, mag u niet stoppen met het innemen van
EDURANT of van uw andere geneesmiddelen tegen hiv. Dit zou het gevaar van het ontstaan van
resistentie van het virus kunnen verhogen. Spreek er eerst over met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Zeer vaak:
-
hoofdpijn
- misselijkheid
- moeilijk in slaap vallen (slapeloosheid)
- duizeligheid
- veranderingen in de resultaten van een van uw routine leveronderzoeken (transaminase)
- verhoging in cholesterol- en/of pancreasamylasegehalte in het bloed
Vaak:
-
vreemde dromen
- huiduitslag
- buikpijn
- depressie
- vermoeidheid
- braken
- sufheid
- verminderde eetlust
- slaapstoornissen
- buikklachten
- zwaarmoedige stemming
- droge mond
- verlaagde aantallen witte bloedcellen en/of bloedplaatjes, verlaagde hoeveelheid hemoglobine in
uw bloed, verhoogde hoeveelheid triglyceriden, lipase en/of bilirubine in uw bloed
Soms:
-
tekenen of symptomen van ontsteking of infectie, bijvoorbeeld koorts, koude rillingen, zweten
(immuunreactiveringssyndroom).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
op de fles na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen licht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is rilpivirine, in de vorm van rilpivirinehydrochloride. Elke
tablet EDURANT bevat rilpivirinehydrochloride, in een hoeveelheid die overeenkomt met
25 mg rilpivirine.
- De andere stoffen in dit middel zijn: de filmomhulde tabletkern: lactosemonohydraat,
natriumcroscarmellose, povidon K30, polysorbaat 20, gesilifieerde microkristallijne cellulose en
magnesiumstearaat. De filmomhulling van de tablet: lactosemonohydraat, hypromellose
2910 6 mPa.s, titaniumdioxide E171, macrogol 3000 en triacetine.
Hoe ziet EDURANT eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Witte tot gebroken witte, filmomhulde, ronde, bolle tablet, met de vermelding TMC op één kant en 25
op de andere kant.
Een fles met kindveilige sluiting bevat 30 filmomhulde tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Fabrikant
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen
Borgo San Michele
04100 Latina
Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
jjsafety@its.jnj.com
janssen@jacbe.jnj.com
Ceská republika
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tel: +420 227 012 227
Tel.: +36 1 884 2858
Danmark
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD.
Tlf: +45 4594 8282
Tel: +356 2397 6000
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
Tel: +31 76 711 1111
jancil@its.jnj.com
janssen@jacnl.jnj.com
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 24 12 65 00
ee@its.jnj.com
jacno@its.jnj.com

Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 00
Tel.: +48 22 237 60 00
infojaces@its.jnj.com
France
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 214 368 600
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson s.r.o.
c/o Vistor hf
Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
Puh/Tel: +358 207 531 300
janssenita@its.jnj.com
jacfi@its.jnj.com

Sverige
Janssen-Cilag AB
: +357 22 207 700
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +371 678 93561
Tel: +44 1 494 567 444
lv@its.jnj.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.

Heb je dit medicijn gebruikt? Edurant 25 mg te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Edurant 25 mg te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Edurant 25 mg

Opgepast

Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG

Edurant 25 mg

Heb je dit medicijn gebruikt? Edurant 25 mg te vormen.

Opgepast

Vragen? Contacteer ons