Efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil zentiva 600 mg - 200 mg - 245 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva 600 mg/200 mg/245 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabine en 245 mg
tenofovirdisoproxilfosfaat overeenkomend met 245 mg tenofovirdisoproxil.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Roze, ovaalvormige, biconvexe filmomhulde tablet met een afmeting van ongeveer
20,0 mm x 10,7 mm.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is een vaste dosiscombinatie efavirenz,
emtricitabine en tenofovirdisoproxil. Het is geïndiceerd voor de behandeling van infectie met humaan
immunodeficiëntievirus-1 (HIV-1) bij volwassenen in de leeftijd van 18 jaar en ouder met een
virussuppressie tot HIV-1-RNA- concentraties < 50 kopieën/ml onder hun huidige antiretrovirale
combinatietherapie gedurende meer dan drie maanden. Er mag bij patiënten geen virologisch falen zijn
opgetreden bij eerdere antiretrovirale therapie en het moet bekend zijn dat patiënten voor het begin
van hun eerste antiretrovirale behandeling niet geïnfecteerd waren door virusstammen met mutaties
die een significante resistentie veroorzaken tegen een van de drie componenten van
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Het bewijs dat de combinatie efavirenz/emtricitabine/ tenofovirdisoproxil baat geeft, is voornamelijk
gebaseerd op de gegevens na 48 weken van een klinisch onderzoek waarbij patiënten met stabiele
virussuppressie onder antiretrovirale combinatietherapie overschakelden op efavirenz/emtricitabine/
tenofovirdisoproxil (zie rubriek 5.1). Er zijn op dit moment geen gegevens beschikbaar uit klinische
onderzoeken over toediening van de combinatie efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil aan nog
niet eerder behandelde of aan uitgebreid voorbehandelde patiënten.
Er zijn geen gegevens beschikbaar die de combinatie van efavirenz/emtricitabine/ tenofovirdisoproxil
met andere antiretrovirale middelen ondersteunen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van HIV-infecties.
Dosering
Volwassenen
De aanbevolen dosis Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is één tablet, eenmaal daags
oraal in te nemen.
Wanneer een patiënt een dosis Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva heeft
overgeslagen en dit binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt, moet de patiënt
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva zo snel mogelijk innemen en doorgaan met het
2
normale doseringsschema. Wanneer een patiënt een dosis Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva heeft overgeslagen en dit later dan 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt en
het bijna tijd is voor de volgende dosis, mag de patiënt de overgeslagen dosis niet meer innemen en
moet hij/zij gewoon doorgaan met het gebruikelijke doseringsschema.
Wanneer de patiënt binnen 1 uur na het innemen van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva overgeeft, moet hij/zij een nieuwe tablet innemen. Wanneer de patiënt na meer dan 1 uur na
het innemen van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva overgeeft, hoeft hij/zij geen
nieuwe dosis in te nemen.
Aanbevolen wordt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva op de lege maag in te nemen,
omdat voedsel de blootstelling aan efavirenz kan doen stijgen, waardoor de frequentie van
bijwerkingen kan toenemen (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Om de verdraagbaarheid van efavirenz met
betrekking tot bijwerkingen aan het zenuwstelsel te verbeteren, wordt toediening voor het slapen gaan
aanbevolen (zie rubriek 4.8).
Het is te verwachten dat de blootstelling aan tenofovir (AUC) na toediening van de combinatie
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil op de lege maag ongeveer 30% lager zal zijn ten opzichte
van de afzonderlijke component tenofovirdisoproxil wanneer die met voedsel wordt ingenomen (zie
rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar over de klinische vertaling van de verminderde
farmacokinetische blootstelling. Bij patiënten met virussuppressie is de klinische relevantie van deze
afname naar verwachting beperkt (zie rubriek 5.1).
Indien stopzetting van de behandeling met een van de componenten van
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is geïndiceerd of indien dosisaanpassing
noodzakelijk is, zijn afzonderlijke preparaten met efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil
verkrijgbaar. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken voor deze geneesmiddelen.
Als de behandeling met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt stopgezet, dient
rekening te worden gehouden met de lange halfwaardetijd van efavirenz (zie rubriek 5.2) en de lange
intracellulaire halfwaardetijden van emtricitabine en tenofovir. Vanwege de interindividuele
variabiliteit van deze parameters en het gevaar van ontwikkeling van resistentie dienen de richtlijnen
voor de behandeling van HIV te worden geraadpleegd, waarbij ook rekening moet worden gehouden
met de reden voor stopzetting.
Dosisaanpassing
Als Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva gelijktijdig met rifampicine wordt
toegediend aan patiënten met een lichaamsgewicht van 50 kg of hoger, kan toediening van nog eens
200 mg/dag (in totaal 800 mg) efavirenz worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Speciale patiëntgroepen
Ouderen
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva moet met de nodige voorzichtigheid worden
toegediend aan oudere patiënten (zie rubriek 4.4).
Nierfunctiestoornis
Het gebruik van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt niet aanbevolen bij
patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring (CrCl)
< 50 ml/min). Bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis is een aanpassing
van het doseringsinterval van emtricitabine en tenofovirdisoproxil noodzakelijk die niet met de
combinatietablet kan worden bereikt (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
De farmacokinetiek van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil is niet onderzocht bij patiënten
met een leverfunctiestoornis. Patiënten met een lichte leverziekte (Child-Pugh-Turcotte (CPT),
klasse A) kunnen worden behandeld met de normale aanbevolen dosis van de combinatie
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2). De patiënten moeten
3
zorgvuldig worden gecontroleerd op bijwerkingen, vooral symptomen van het zenuwstelsel die
gerelateerd zijn aan efavirenz (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Als de behandeling met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt gestopt bij
patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV, dienen deze patiënten nauwlettend te worden
gecontroleerd op tekenen van exacerbatie van hepatitis (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van de combinatie efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij
kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld (zie rubriek 5.2).
Wijze van toediening
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva tabletten dienen eenmaal daags in hun geheel
met water te worden doorgeslikt.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Ernstige leverfunctiestoornis (CPT, klasse C) (zie rubriek 5.2).
Gelijktijdige toediening met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide,
bepridil of ergotalkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en
methylergonovine). Competitie door efavirenz om cytochroom P450 (CYP) 3A4 kan resulteren in een
inhibitie van het metabolisme en potentieel ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen uitlokken
(bijvoorbeeld hartritmestoornis, langdurige sedatie of respiratoire depressie) (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met elbasvir/grazoprevir vanwege de verwachte significante verlagingen van
de plasmaconcentraties van elbasvir en grazoprevir. Dit effect is het gevolg van inductie van CYP3A4
of P-gp door efavirenz en kan leiden tot verlies van het therapeutisch effect van elbasvir/grazoprevir
(zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met voriconazol. Efavirenz verlaagt de plasmaconcentratie van voriconazol
significant, terwijl voriconazol de plasmaconcentratie van efavirenz juist significant verhoogt.
Aangezien Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva een combinatieproduct met vaste
doses is, kan de dosering van efavirenz niet worden gewijzigd (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met kruidengeneesmiddelen met St. Janskruid
(Hypericum perforatum),
vanwege het risico van een lagere plasmaconcentratie en een geringer klinisch effect van efavirenz
(zie rubriek 4.5).
Toediening aan patiënten met:
•
een familiale voorgeschiedenis van plotseling overlijden of van aangeboren verlenging van het
QTc-interval op elektrocardiogrammen, of met een andere klinische aandoening waarvan
bekend is dat deze het QTc-interval verlengt,
•
een voorgeschiedenis van symptomatische hartaritmie of met klinisch relevante bradycardie of
met congestief hartfalen samen met verminderde linkerventrikelejectiefractie,
•
ernstige verstoringen van de elektrolytenbalans, bijv. hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen
(proaritmisch). Dit zijn onder andere:
•
antiaritmica van klasse IA en III,
•
neuroleptica, antidepressiva,
•
bepaalde antibiotica, waaronder sommige middelen uit de volgende klassen: macroliden,
fluorchinolonen, antimycotica van het imidazool- of triazooltype,
•
bepaalde niet-sedatieve antihistaminica (terfenadine, astemizol),
•
cisapride,
4
•
•
•
4.4
flecaïnide,
bepaalde antimalariamiddelen,
methadon (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.1).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen
Als vaste combinatie dient Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva niet gelijktijdig
toegediend te worden met andere geneesmiddelen die dezelfde werkzame componenten bevatten:
emtricitabine of tenofovirdisoproxil. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient niet
gelijktijdig toegediend te worden met geneesmiddelen die efavirenz bevatten, tenzij dit nodig is voor
dosisaanpassing, bijvoorbeeld met rifampicine (zie rubriek 4.2). Vanwege overeenkomsten met
emtricitabine dient Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva niet gelijktijdig toegediend te
worden met andere cytidine-analogen, zoals lamivudine (zie rubriek 4.5).
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient niet gelijktijdig toegediend te worden met
adefovirdipivoxil of met geneesmiddelen die tenofoviralafenamide bevatten.
Gelijktijdige toediening van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil en didanosine wordt niet
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil en sofosbuvir/velpatasvir of
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir wordt niet aanbevolen omdat de plasmaconcentraties van
velpatasvir en voxilaprevir naar verwachting dalen na gelijktijdige toediening met efavirenz, wat leidt
tot een verminderd therapeutisch effect van sofosbuvir/velpatasvir of
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (zie rubriek 4.5).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Gelijktijdig gebruik van Ginkgo biloba-extracten wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Overstappen van een op een proteaseremmer gebaseerde antiretrovirale behandeling
De momenteel beschikbare gegevens laten een trend zien dat bij patiënten met een op een
proteaseremmer gebaseerde antiretrovirale behandeling het overstappen op
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil kan leiden tot een afname van de respons op de therapie
(zie rubriek 5.1). Deze patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op een stijging van de
virusbelasting en - vanwege het verschil in veiligheidsprofiel van efavirenz en proteaseremmers - op
bijwerkingen.
Opportunistische infecties
Patiënten die efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil of een andere antiretrovirale therapie krijgen,
kunnen opportunistische infecties en andere complicaties van HIV-infecties blijven ontwikkelen en
moeten derhalve onder nauwlettende klinische observatie blijven van artsen met ervaring in de
behandeling van patiënten met HIV-geassocieerde aandoeningen.
Overdracht van HIV
Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van
seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
Invloed van voedsel
De toediening van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil met voedsel kan de blootstelling aan
efavirenz verhogen (zie rubriek 5.2) en kan tot een hogere frequentie van bijwerkingen leiden (zie
rubriek 4.8). Het verdient aanbeveling Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva op de lege
maag in te nemen, bij voorkeur voor het slapen gaan.
5
Leverziekte
De farmacokinetiek, veiligheid en werkzaamheid van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil zijn
bij patiënten met een significante onderliggende leveraandoening niet vastgesteld (zie rubriek 5.2).
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is gecontra-indiceerd bij patiënten met een
ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3) en wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matig-
ernstige leverfunctiestoornis. Omdat efavirenz hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door het CYP-
systeem, is bij toediening van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva aan patiënten met
een lichte leverfunctiestoornis voorzichtigheid geboden. Deze patiënten moeten zorgvuldig worden
gecontroleerd op bijwerkingen van efavirenz, vooral symptomen van het zenuwstelsel. De leverziekte
moet periodiek door middel van laboratoriumonderzoek worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met een al bestaande leverdisfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis, doen
leverfunctieafwijkingen zich tijdens de antiretrovirale combinatietherapie (CART,
combination
antiretroviral therapy)
in een hogere frequentie voor en deze patiënten moeten dan ook volgens de
standaardmethoden worden bewaakt. Als er aanwijzingen zijn voor een verslechtering van de
leverziekte of bij aanhoudende verhoging van de serumtransaminasen tot meer dan 5 maal de
bovengrens van het normale bereik, moet het voordeel van voortgezette behandeling met
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil worden afgewogen tegen de potentiële risico’s van een
significante levertoxiciteit. Bij deze patiënten moet een onderbreking of stopzetting van de
behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die worden behandeld met andere geneesmiddelen die in verband zijn gebracht met
levertoxiciteit, wordt controle van de leverenzymen ook aanbevolen.
Leverproblemen
Er zijn ook postmarketingmeldingen gedaan van leverfalen bij patiënten zonder een al bestaande
leverziekte of andere identificeerbare risicofactoren (zie rubriek 4.8). Controle van de leverenzymen
moet in overweging worden genomen voor alle patiënten onafhankelijk van een al bestaande
leverdisfunctie of andere risicofactoren.
Patiënten met HIV en gelijktijdige infectie met hepatitis B- of -C-virus (HBV of HCV)
Patiënten met chronische hepatitis B of C die CART ondergaan, lopen een verhoogd risico op ernstige
en potentieel fatale leverbijwerkingen.
Artsen dienen de geldende richtlijnen voor de behandeling van HIV te raadplegen voor de optimale
behandeling van HIV-infectie bij patiënten met gelijktijdige infectie met HBV.
Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale therapie van hepatitis B of C ook de betreffende Samenvatting
van de productkenmerken voor deze geneesmiddelen.
De veiligheid en werkzaamheid van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil zijn niet onderzocht
voor de behandeling van chronische HBV-infectie. Emtricitabine en tenofovir afzonderlijk en in
combinatie hebben in farmacodynamische onderzoeken activiteit getoond tegen HBV (zie rubriek
5.1). Beperkte klinische ervaring duidt erop dat emtricitabine en tenofovirdisoproxil activiteit tegen
HBV hebben wanneer deze in een antiretrovirale combinatietherapie voor het onder controle brengen
van HIV-infectie worden gebruikt. Stoppen van de behandeling met
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV
kan gepaard gaan met ernstige acute exacerbaties van hepatitis. Patiënten met gelijktijdige HIV- en
HBV-infectie die stoppen met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil, moeten gedurende ten
minste vier maanden na het stoppen van de behandeling met
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil door middel van klinisch vervolgonderzoek en
laboratoriumonderzoek nauwlettend worden gecontroleerd. Indien geschikt, kan hervatting van de
behandeling van hepatitis B gerechtvaardigd zijn. Bij patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose
wordt stoppen van de behandeling afgeraden, omdat exacerbatie van hepatitis na het einde van de
behandeling kan leiden tot leverdecompensatie.
6
QTc-verlenging
Er is QTc-verlenging waargenomen bij het gebruik van efavirenz (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Voor
patiënten met een verhoogd risico van torsade de pointes of die geneesmiddelen gebruiken met een
bekend risico van torsade de pointes moeten alternatieven voor
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva worden overwogen.
Psychische symptomen
Bij patiënten die met efavirenz zijn behandeld, zijn psychische bijwerkingen gemeld. Patiënten met
een voorgeschiedenis van psychische stoornissen lijken een groter risico te hebben op ernstige
psychische bijwerkingen. Met name bij patiënten met depressie in de voorgeschiedenis kwam een
ernstige depressie vaker voor. Er zijn ook postmarketingmeldingen gedaan van ernstige depressie,
overlijden door zelfdoding, waanvoorstellingen, psychoseachtig gedrag en katatonie. Aan patiënten
moet het advies worden gegeven dat als zij symptomen krijgen zoals ernstige depressie, psychose of
suïcidale gedachten, zij onmiddellijk contact moeten opnemen met hun arts om na te gaan of deze
symptomen mogelijk verband houden met het gebruik van efavirenz en zo ja, vast te stellen of het
risico van voortgezet gebruik zwaarder weegt dan de voordelen (zie rubriek 4.8).
Neurologische symptomen
Bij patiënten die in klinisch onderzoek 600 mg efavirenz per dag kregen, zijn vaak bijwerkingen
gemeld met inbegrip van, maar niet beperkt tot, duizeligheid, slapeloosheid, slaperigheid,
concentratiestoornissen en abnormaal dromen. In klinisch onderzoek met emtricitabine en
tenofovirdisoproxil werd ook duizeligheid gemeld. In klinisch onderzoek met emtricitabine werd
hoofdpijn gemeld (zie rubriek 4.8). Neurologische symptomen die samenhangen met het gebruik van
efavirenz beginnen meestal tijdens de eerste dag of de eerste twee dagen van de therapie en
verdwijnen over het algemeen na de eerste twee tot vier weken. Patiënten moeten worden
geïnformeerd dat als deze veelvoorkomende symptomen optreden, deze meestal bij voortzetting van
de therapie verbeteren en niet het optreden van de minder vaak voorkomende psychische bijwerkingen
in een later stadium voorspellen.
Convulsies
Bij patiënten die efavirenz gebruikten, zijn convulsies waargenomen, meestal bij een bekende
voorgeschiedenis van toevallen. Bij patiënten die gelijktijdig anticonvulsiva krijgen die voornamelijk
door de lever worden gemetaboliseerd, zoals fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital, kan het nodig
zijn periodiek de plasmaconcentraties te controleren. In een onderzoek naar interactie van
geneesmiddelen waren de plasmaconcentraties van carbamazepine bij gelijktijdige toediening van
carbamazepine en efavirenz verlaagd (zie rubriek 4.5). Bij alle patiënten met toevallen in de
voorgeschiedenis moet voorzichtigheid worden betracht.
Nierfunctiestoornis
Het gebruik van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt niet aanbevolen bij
patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min). Bij
patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis is een dosisaanpassing voor
emtricitabine en tenofovirdisoproxil noodzakelijk die niet met de combinatietablet kan worden bereikt
(zie rubrieken 4.2 en 5.2). Het gebruik van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient
te worden vermeden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel. Indien
gelijktijdig gebruik van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil en nefrotoxische middelen (bv.
aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir,
interleukine-2) onvermijdelijk is, moet de nierfunctie wekelijks worden gecontroleerd (zie rubriek
4.5).
Gevallen van acuut nierfalen zijn gemeld na het starten van hooggedoseerde of gecombineerde niet-
steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID’s) bij patiënten die werden behandeld met
tenofovirdisoproxil en die risicofactoren vertoonden voor renale disfunctie. Indien
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva gelijktijdig met een NSAID wordt toegediend,
dient de nierfunctie adequaat gecontroleerd te worden.
7
Nierfalen, nierfunctiestoornis, verhoogd creatinine, hypofosfatemie en proximale tubulopathie
(waaronder syndroom van Fanconi) zijn gemeld bij gebruik van tenofovirdisoproxil in de klinische
praktijk (zie rubriek 4.8).
Het wordt aangeraden om bij alle patiënten de creatinineklaring te berekenen voordat wordt begonnen
met de behandeling met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva. De nierfunctie
(creatinineklaring en serumfosfaat) wordt ook gecontroleerd na twee tot vier weken behandeling, na
drie maanden behandeling en daarna elke drie tot zes maanden bij patiënten zonder renale
risicofactoren. Bij patiënten met een geschiedenis van renale disfunctie of bij patiënten met het risico
van renale disfunctie moet de nierfunctie vaker worden gecontroleerd.
Indien bij patiënten die Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva krijgen het
serumfosfaatgehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring is gedaald naar < 50 ml/min,
moet de nierfunctie binnen één week opnieuw worden beoordeeld, inclusief metingen van glucose- en
kaliumgehalte in het bloed en van het glucosegehalte in de urine (zie rubriek 4.8, proximale
tubulopathie). Aangezien Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva een combinatieproduct
is en het doseringsinterval van de individuele componenten niet kan worden gewijzigd, moet de
behandeling met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva worden onderbroken bij
patiënten bij wie een creatinineklaring van < 50 ml/min of een afname van het serumfosfaatgehalte
naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) is bevestigd. Het onderbreken van de behandeling met
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient ook overwogen te worden indien de
nierfunctie progressief afneemt, wanneer daarvoor geen andere oorzaak is vastgesteld. Indien
stopzetting van de behandeling met een van de componenten van
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is geïndiceerd of indien dosisaanpassing
noodzakelijk is, zijn afzonderlijke preparaten met efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil
verkrijgbaar.
Effecten op het bot
In een 144 weken durend gecontroleerd klinisch onderzoek (GS-99-903) waarbij tenofovirdisoproxil
werd vergeleken met stavudine in combinatie met lamivudine en efavirenz bij nog niet eerder met
antiretrovirale middelen behandelde patiënten, werd in beide behandelingsgroepen een kleine afname
in de botmineraaldichtheid (BMD) van de heup en de wervelkolom waargenomen. Afname van BMD
van de wervelkolom en veranderingen in biomarkers voor de botten vanaf de uitgangswaarde waren in
week 144 significant groter in de groep die met tenofovirdisoproxil werd behandeld. Afname van de
BMD van de heup was in deze groep tot week 96 significant groter. Er was echter geen verhoogd
risico van fracturen of een aanwijzing voor klinisch relevante botafwijkingen gedurende 144 weken in
dit onderzoek.
In andere onderzoeken (prospectieve en cross-sectionele) werden de meest uitgesproken afnames in
BMD waargenomen bij patiënten behandeld met tenofovirdisoproxil als onderdeel van een
behandeling op basis van een versterkte proteaseremmer. Met het oog op de botafwijkingen die in
verband worden gebracht met tenofovirdisoproxil en de beperktheid van langetermijngegevens over de
invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen, dienen in zijn
algemeenheid alternatieve behandelingsschema’s overwogen te worden voor patiënten met
osteoporose die een groot risico lopen op fracturen.
Botafwijkingen zoals osteomalacie die zich kunnen uiten als aanhoudende of erger wordende botpijn
en die soms kunnen bijdragen aan het ontstaan van fracturen, kunnen worden geassocieerd met door
tenofovir disoproxil geïnduceerde proximale niertubulopathie (zie rubriek 4.8).
Tenofovir disoproxil kan ook een afname in BMD veroorzaken.
Als botafwijkingen vermoed of vastgesteld worden, dient passend medisch advies ingewonnen te
worden.
8
Huidreacties
Lichte tot matig-ernstige huiduitslag is gemeld bij gebruik van de individuele componenten van
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva. De met de efavirenz-component geassocieerde
huiduitslag verdwijnt gewoonlijk bij voortzetting van de therapie. Geschikte antihistaminica en/of
corticosteroïden kunnen de verdraagbaarheid verbeteren en de uitslag sneller doen verdwijnen.
Ernstige huiduitslag met blaren, vochtige desquamatie of ulceratie is waargenomen bij minder dan 1%
van de patiënten die met efavirenz zijn behandeld (zie rubriek 4.8). De incidentie van erythema
multiforme of Stevens-Johnson- syndroom was ongeveer 0,1%. Als de patiënten een ernstige uitslag
ontwikkelen die gepaard gaat met blaren, desquamatie, mucosaletsels of koorts, moet de behandeling
met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva worden stopgezet. Er is weinig bekend over
de effecten van efavirenz bij patiënten die stopten met het gebruik van andere antiretrovirale middelen
uit de categorie NNRTI’s. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt niet aanbevolen
voor patiënten die een levensbedreigende huidreactie (bv. Stevens-Johnson-syndroom) hebben
ondervonden, terwijl ze een NNRTI gebruikten.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde HIV-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Mitochondriale disfunctie na blootstelling
in utero
Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties,
hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij HIV-negatieve
zuigelingen die
in utero
en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd
mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema’s die
zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen
(anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen
waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame
gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische
afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet
rekening worden gehouden bij kinderen die
in utero
werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen
en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische
bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het
gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht
van HIV.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART wordt gestart een ernstige
immunodeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige
opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de
symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten
van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale
mycobacteriële infecties en
Pneumocystis jirovecii
pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking
moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
9
van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige
blootstelling aan CART. Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun
gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Patiënten met HIV-1 met mutaties
Efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil dient vermeden te worden bij patiënten met HIV-1 met de
K65R-, M184V/I- of K103N- mutatie (zie rubrieken 4.1 en 5.1).
Ouderen
De combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil is niet onderzocht bij patiënten ouder
dan 65 jaar. Bij oudere patiënten is de kans op verminderde lever- of nierfunctie groter. Daarom dient
men voorzichtig te zijn bij de behandeling van oudere patiënten met
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva (zie rubriek 4.2).
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1mmol natrium (23 mg) per tablet, d.w.z. in wezen “natriumvrij”.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Omdat Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva efavirenz, emtricitabine en
tenofovirdisoproxil bevat, kunnen interacties die met elk van deze middelen afzonderlijk zijn
vastgesteld ook bij gebruik van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva optreden.
Onderzoek naar interacties met deze middelen is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Als vaste combinatie dient Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva niet gelijktijdig
toegediend te worden met andere geneesmiddelen die de componenten emtricitabine of
tenofovirdisoproxil bevatten. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient niet
gelijktijdig toegediend te worden met geneesmiddelen die efavirenz bevatten, tenzij dit nodig is voor
dosisaanpassing, bijvoorbeeld met rifampicine (zie rubriek 4.2). Vanwege overeenkomsten met
emtricitabine dient Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva niet gelijktijdig toegediend te
worden met andere cytidine-analogen, zoals lamivudine. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva dient niet gelijktijdig toegediend te worden met adefovirdipivoxil of met geneesmiddelen die
tenofoviralafenamide bevatten.
Efavirenz is een
in vivo
inductor van CYP3A4, CYP2B6 en UGT1A1. De plasmaconcentraties van
verbindingen die substraten zijn van deze enzymen kunnen bij gelijktijdig gebruik met efavirenz
dalen. Efavirenz kan een inductor zijn van CYP2C19 en CYP2C9; er is echter
in vitro
ook inhibitie
waargenomen en het netto effect van gelijktijdige toediening met substraten van deze enzymen is niet
duidelijk (zie rubriek 5.2).
De blootstelling aan efavirenz kan verhoogd zijn bij gelijktijdige toediening met geneesmiddelen
(bijvoorbeeld ritonavir) of voedingsmiddelen (bijvoorbeeld grapefruitsap) die de activiteit van
CYP3A4 of CYP2B6 remmen. Verbindingen of kruidengeneesmiddelen (bijvoorbeeld Ginkgo biloba-
extracten en St. Janskruid) die deze enzymen induceren, kunnen de plasmaconcentraties van efavirenz
verlagen. Gelijktijdig gebruik van St. Janskruid is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig
gebruik van Ginkgo biloba-extracten wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van efavirenz met metamizole, een inductor van metaboliserende enzymen
waaronder CYP2B6 en CYP3A4, kan een vermindering in plasmaconcentraties van efavirenz
veroorzaken met een mogelijke vermindering van de klinische werkzaamheid. Daarom wordt
voorzichtigheid geboden wanneer metamizol gelijktijdig wordt toegediend met efavirenz; klinische
respons en/of geneesmiddelspiegels moeten zo nodig gecontroleerd worden.
In vitro
en klinisch farmacokinetisch interactie-onderzoek heeft aangetoond dat het potentieel voor
CYP-gemedieerde interacties van emtricitabine en tenofovirdisoproxil met andere geneesmiddelen
laag is.
10
Interactie met cannabinoïdtest
Efavirenz bindt zich niet aan cannabinoïdreceptoren. Met sommige screeningstests bij niet-
geïnfecteerde proefpersonen en met HIV geïnfecteerde patiënten die efavirenz kregen, zijn
valspositieve testresultaten voor cannabinoïd in de urine gemeld. In dergelijke gevallen worden
bevestigende tests met een specifiekere methode zoals gaschromatografie/massaspectrometrie
aanbevolen.
Contra-indicaties voor gelijktijdig gebruik
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva mag niet gelijktijdig worden toegediend met
terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil of ergotalkaloïden
(bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine,
ergonovine en methylergonovine), omdat inhibitie van het metabolisme van deze stoffen tot ernstige,
levensbedreigende bijwerkingen kan leiden (zie rubriek 4.3).
Elbasvir/grazoprevir
Gelijktijdige toediening van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva met
elbasvir/grazoprevir is gecontra-indiceerd, omdat het kan leiden tot verlies van de virologische respons
op elbasvir/grazoprevir (zie rubriek 4.3 en tabel 1).
Voriconazol
Gelijktijdige toediening van standaard doses efavirenz en voriconazol is gecontra- indiceerd.
Aangezien Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva een combinatieproduct met vaste
doses is, kan de dosering van efavirenz niet worden gewijzigd; daarom mogen voriconazol en
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek
4.3 en tabel 1).
St. Janskruid (Hypericum perforatum)
Gelijktijdige toediening van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva en St. Janskruid of
kruidengeneesmiddelen die St. Janskruid bevatten, is gecontra-indiceerd. Bij gelijktijdig gebruik van
St. Janskruid kan de plasmaconcentratie van efavirenz dalen als gevolg van inductie van
geneesmiddelmetaboliserende enzymen en/of transporteiwitten door St. Janskruid. Als een patiënt al
St. Janskruid gebruikt, moet het gebruik van St. Janskruid gestopt worden en moeten de
virusconcentraties en waar mogelijk de concentratie efavirenz gecontroleerd worden. De
efavirenzconcentratie kan na het stoppen met St. Janskruid stijgen. Het inductief effect van
St. Janskruid kan tot minstens 2 weken na stopzetting van de behandeling aanhouden (zie rubriek 4.3).
QT-verlengende geneesmiddelen
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is gecontra-indiceerd bij gelijktijdig gebruik van
geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen en die kunnen leiden tot torsade
de pointes, zoals: antiaritmica van klassen IA en III, neuroleptica en antidepressiva, bepaalde
antibiotica waaronder sommige middelen van de volgende klassen: macroliden, fluorchinolonen,
antimycotica van het imidazool- en triazooltype, bepaalde niet-sedatieve antihistaminica (terfenadine,
astemizol), cisapride, flecaïnide, bepaalde antimalariamiddelen en methadon (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen
Atazanavir/ritonavir
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor een dosisaanbeveling voor atazanavir/ritonavir in
combinatie met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil. Daarom wordt gelijktijdige toediening
van atazanavir/ritonavir en Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva niet aanbevolen (zie
tabel 1).
Didanosine
Gelijktijdige toediening van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva en didanosine wordt
niet aanbevolen (zie tabel 1).
11
Sofosbuvir/velpatasvir en sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
Gelijktijdige toediening van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva en
sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 en
tabel 1).
Via de nieren uitgescheiden geneesmiddelen
Omdat emtricitabine en tenofovir voornamelijk via de nieren worden uitgescheiden, kan gelijktijdige
toediening van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva met geneesmiddelen die de
nierfunctie verminderen of die in competitie treden voor actieve tubulaire secretie (bv. cidofovir)
leiden tot verhoogde serumconcentraties van emtricitabine, tenofovir en/of de gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen.
Gebruik van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva moet worden vermeden bij
gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel. Enkele voorbeelden hiervan zijn
onder andere aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine,
cidofovir of interleukine-2 (zie rubriek 4.4).
Praziquantel
Gelijktijdig gebruik van praziquantel met efavirenz wordt niet aanbevolen vanwege significante
afname van plasmaconcentraties van praziquantel, waarbij het risico bestaat op falen van de
behandeling vanwege toegenomen levermetabolisme door efavirenz. Als de combinatie noodzakelijk
is, kan een verhoogde dosis praziquantel worden overwogen.
Andere interacties
Interacties tussen Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva of zijn afzonderlijke
component(en) en andere geneesmiddelen worden hieronder weergegeven in tabel 1 (een stijging
wordt aangegeven als “↑”, een daling als “↓”, geen verandering als “↔”, tweemaal daags als “b.i.d.”,
eenmaal daags als “q.d.” en eenmaal per 8 uur als “q8h”). Voor zover beschikbaar, zijn 90%-
betrouwbaarheidsintervallen tussen haakjes weergegeven.
Tabel 1: Interacties tussen Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva of zijn
afzonderlijke component(en) en andere geneesmiddelen
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Effecten op concentraties
geneesmiddel Gemiddelde
percentuele verandering van
AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
Zentiva
(efavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
ANTI-INFECTIVA
Antivirale middelen tegen HIV
Proteaseremmers
12
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Effecten op concentraties
geneesmiddel Gemiddelde
percentuele verandering van
AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Atazanavir:
AUC: ↓ 25% (↓ 42 tot ↓ 3)
C
max
: ↓ 28% (↓ 50 tot ↑ 5)
C
min
: ↓ 26% (↓ 46 tot ↑ 10)
Gelijktijdige toediening van
atazanavir/ritonavir met
tenofovir resulteerde in een
verhoogde blootstelling aan
tenofovir. Hogere
tenofovirconcentraties kunnen
tenofovirgerelateerde
bijwerkingen,
waaronder nieraandoeningen,
doen toenemen
Atazanavir (pm):
AUC: ↔* (↓ 9% tot ↑ 10%)
C
max
: ↑ 17%* (↑ 8 tot ↑ 27)
C
min
: ↓ 42%* (↓ 31 tot ↓ 51)
Atazanavir (pm):
AUC: ↔*/** (↓ 10% tot ↑ 26%)
C
max
: ↔*/** (↓ 5% tot ↑ 26%)
C
min
: ↑ 12%*/** (↓ 16 tot ↑ 49)
(inductie van CYP3A4).
* Bij vergelijking met
atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg q.d. ’s avonds zonder
efavirenz. Deze verlaging van
de C
min
van atazanavir kan een
negatief effect hebben op de
werkzaamheid van atazanavir.
** Gebaseerd op historische
vergelijking.
Gelijktijdige toediening van
efavirenz met
atazanavir/ritonavir wordt niet
aanbevolen.
Interactie niet onderzocht.
Atazanavir/ritonavir/
tenofovirdisoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./
245 mg q.d.)
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
Zentiva
(efavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Gelijktijdige toediening
van atazanavir/ritonavir en
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
wordt niet aanbevolen
Atazanavir/ritonavir/
efavirenz
(400 mg q.d./
100 mg q.d./600 mg q.d.,
alle met voedsel
toegediend)
Atazanavir/ritonavir/
efavirenz
(400 mg q.d./
200 mg q.d./600 mg q.d.,
alle met voedsel
toegediend)
Atazanavir/ritonavir/
Emtricitabine
13
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Effecten op concentraties
geneesmiddel Gemiddelde
percentuele verandering van
AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Darunavir:
AUC: ↓ 13%
C
min
: ↓ 31%
C
max
: ↓ 15%
(inductie van CYP3A4)
Efavirenz:
AUC: ↑ 21%
C
min
: ↑ 17%
C
max
: ↑ 15%
(inhibitie van CYP3A4)
Darunavir:
AUC: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 22%
C
min
: ↑ 37%
Interactie niet onderzocht. Op
basis van de verschillende
eliminatieroutes wordt er geen
interactie verwacht.
Darunavir/ritonavir/
Efavirenz
(300 mg b.i.d.*/
100 mg b.i.d./600 mg q.d.)
*lager dan de aanbevolen
doses; soortgelijke
bevindingen worden
verwacht met de
aanbevolen doses.
Darunavir/ritonavir/
tenofovirdisoproxil
(300 mg b.i.d.*/
100 mg b.i.d./245 mg q.d.)
*lager dan de aanbevolen
dosis
Darunavir/ritonavir/
emtricitabine
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
Zentiva
(efavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
De combinatie van
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
met eenmaal daags
darunavir/ritonavir
800/100 mg kan leiden tot
een suboptimale C
min
van
darunavir. Als
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
in combinatie met
darunavir/ritonavir moet
worden gebruikt, dient het
behandelingsschema van
tweemaal daags
darunavir/ritonavir
600/100 mg te worden
gebruikt. Darunavir/ritonavir
moeten met voorzichtigheid
worden gebruikt worden
gebruikt in combinatie met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva.
Zie de rij van ritonavir
hieronder.
Het controleren van de
nierfunctie kan aangewezen
zijn, vooral bij patiënten met
een onderliggende
systemische of
nieraandoening, of bij
patiënten die nefrotoxische
middelen gebruiken.
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
en fosamprenavir/ritonavir
kunnen gelijktijdig worden
toegediend zonder
dosisaanpassing. Zie de rij
van ritonavir hieronder.
Fosamprenavir/ritonavir/
efavirenz
(700 mg b.i.d./
100 mg b.i.d./600 mg q.d.)
Fosamprenavir/ritonavir/
emtricitabine
Fosamprenavir/ritonavir/
tenofovir disoproxil
Geen klinisch significante
farmacokinetische interactie.
Interactie niet onderzocht.
Interactie niet onderzocht
14
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Effecten op concentraties
geneesmiddel Gemiddelde
percentuele verandering van
AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Efavirenz:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Indinavir:
AUC: ↓ 31% (↓ 8 tot ↓ 47)
C
min
: ↓ 40%
Een soortgelijke verlaging van
de blootstelling aan indinavir
werd gezien wanneer indinavir
1.000 mg q8h met efavirenz
600 mg q.d. werd gegeven.
(inductie van CYP3A4)
Zie de paragraaf over ritonavir
hieronder voor gelijktijdige
toediening van efavirenz met
lage doses ritonavir in
combinatie met een
proteaseremmer.
Indinavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
Indinavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
Lopinavir/ritonavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 32% (↑ 25 tot ↑ 38)
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 51% (↑ 37 tot ↑ 66)
Hogere concentraties tenofovir
zouden
tenofovirgerelateerde
bijwerkingen, waaronder
nieraandoeningen, kunnen
versterken
Indinavir/efavirenz
(800 mg q8h/200)
Indinavir/emtricitabine
(800 mg q8h/200 mg q.d.)
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
Zentiva
(efavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Er zijn onvoldoende
gegevens beschikbaar voor
een dosisaanbeveling voor
indinavir bij toediening
samen met
efavirenz/emtricitabine/
tenofovirdisoproxil.
Hoewel de klinische
betekenis van verlaagde
indinavir-concentraties niet
is vastgesteld, moet bij het
kiezen van een
behandelingsschema waarin
efavirenz, een component
van Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva,
met indinavir wordt
gecombineerd, de omvang
van de waargenomen
farmacokinetische interactie
in overweging worden
genomen.
Indinavir/
tenofovirdisoproxil
(800 mg q8h/245 mg q.d.)
Lopinavir/ritonavir/
tenofovirdisoproxil
(400 mg b.i.d./
100 mg b.i.d./245 mg q.d.)
Er zijn onvoldoende
gegevens beschikbaar voor
een dosisaanbeveling voor
lopinavir/ritonavir bij
toediening samen met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva.
Gelijktijdige toediening van
lopinavir/ritonavir en
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
wordt niet aanbevolen.
15
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Effecten op concentraties
geneesmiddel Gemiddelde
percentuele verandering van
AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Aanzienlijke daling van de
blootstelling aan lopinavir,
waardoor een dosisaanpassing
van lopinavir/ritonavir
noodzakelijk wordt. Bij
toepassing in combinatie met
efavirenz en twee NRTI’s gaf
tweemaal daags 533/133 mg
lopinavir/ritonavir (zachte
capsules) een ongeveer gelijke
plasmaconcentratie van
lopinavir als tweemaal daags
400/100 mg lopinavir/ritonavir
(zachte capsules) zonder
efavirenz (gegevens uit eerder
onderzoek).
Concentraties lopinavir: ↓ 30-
40%
Concentraties lopinavir:
vergelijkbaar met
lopinavir/ritonavir 400/100 mg
tweemaal daags zonder
efavirenz. Een dosisaanpassing
van lopinavir/ritonavir is
noodzakelijk wanneer deze
samen met efavirenz worden
gegeven. Zie de paragraaf over
ritonavir hieronder voor
gelijktijdige toediening van
efavirenz met lage doses
ritonavir in combinatie met een
proteaseremmer.
Interactie niet onderzocht.
Lopinavir/ritonavir zachte
capsules of orale
oplossing/efavirenz
Lopinavir/ritonavir
tablets/efavirenz
(400/100 mg b.i.d./
600 mg q.d.)
(500/125 mg b.i.d./
600 mg q.d.)
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
Zentiva
(efavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Lopinavir/ritonavir/
emtricitabine
16
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Effecten op concentraties
geneesmiddel Gemiddelde
percentuele verandering van
AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Ritonavir:
’s ochtends AUC: ↑ 18% (↑ 6
tot ↑ 33)
’s avonds AUC: ↔
C
max
’s ochtends: ↑ 24% (↑ 12
tot ↑ 38)
C
max
’s avonds: ↔
C
min
’s ochtends: ↑ 42% (↑ 9 tot
↑ 86)
C
min
’s avonds: ↑ 24% (↑ 3 tot ↑
50)
Efavirenz:
AUC: ↑ 21% (↑ 10 tot ↑ 34)
C
max
: ↑ 14% (↑ 4 tot ↑ 26)
C
min
: ↑ 25% (↑ 7 tot ↑ 46)
(inhibitie van het CYP-
gemedieerde
oxidatieve metabolisme)
De combinatie van efavirenz en
tweemaal daags 500 mg of
600 mg ritonavir werd niet goed
verdragen (zo zijn duizeligheid,
misselijkheid, paresthesie en
verhoogde leverenzymen
opgetreden. Er zijn onvoldoende
gegevens beschikbaar over de
verdraagbaarheid van efavirenz
met lage doses ritonavir
(100 mg, een- of tweemaal
daags).
Interactie niet onderzocht.
Interactie niet onderzocht.
Ritonavir/efavirenz
(500 mg b.i.d./600 mg q.d.)
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
Zentiva
(efavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Gelijktijdige toediening
van ritonavir in doses van
600 mg en
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
wordt niet aanbevolen. Bij
gebruik van
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
met lage doses ritonavir moet
de mogelijkheid van een
hogere incidentie van
efavirenz-gerelateerde
bijwerkingen in aanmerking
worden genomen, vanwege
een mogelijke
farmacodynamische
interactie.
Ritonavir/emtricitabine
Ritonavir/
tenofovirdisoproxil
17
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Effecten op concentraties
geneesmiddel Gemiddelde
percentuele verandering van
AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Interactie niet onderzocht. Zie
de paragraaf over ritonavir
hierboven voor gelijktijdige
toediening van efavirenz met
lage doses ritonavir in
combinatie met een
proteaseremmer.
Er waren geen klinisch
significante farmacokinetische
interacties bij gelijktijdige
toediening van
tenofovirdisoproxil en met
ritonavir versterkt saquinavir
Interactie niet onderzocht.
Saquinavir/ritonavir/
efavirenz
Saquinavir/ritonavir/
tenofovirdisoproxil
Saquinavir/ritonavir/
emtricitabine
CCR5 antagonist
Maraviroc/efavirenz
(100 mg b.i.d./600 mg q.d.)
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
Zentiva
(efavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Er zijn onvoldoende
gegevens beschikbaar voor
een dosisaanbeveling voor
saquinavir/ritonavir bij
toediening samen met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva.
Gelijktijdige toediening van
saquinavir/ritonavir en
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
wordt niet aanbevolen. Het
gebruik van
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
in combinatie met saquinavir
als enige proteaseremmer
wordt niet aanbevolen.
Zie de Samenvatting van
de productkenmerken voor
het geneesmiddel dat
maraviroc bevat.
Maraviroc:
AUC
12h
: ↓ 45% (↓ 38 tot ↓ 51)
C
max
: ↓ 51% (↓ 37 tot ↓ 62)
Geen efavirenzconcentraties
gemeten; er wordt geen effect
verwacht.
Maraviroc/
Maraviroc:
tenofovirdisoproxil
AUC
12h
: ↔
(300 mg b.i.d./245 mg q.d.)
C
max
: ↔
Geen tenofovirconcentraties
gemeten; er wordt geen effect
verwacht
Maraviroc/emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Integrase strand transfer inhibitor
Raltegravir/efavirenz
Raltegravir:
(400 mg single dose/-)
AUC: ↓ 36% C
12h
: ↓ 21%
C
max
: ↓ 36%
(inductie van UGT1A1)
Raltegravir/
Raltegravir:
tenofovirdisoproxil
AUC: ↑ 49%
(400 mg b.i.d./-)
C
12h
: ↑ 3%
C
max
: ↑ 64%
(interactiemechanisme
onbekend)
Tenofovir:
AUC: ↓ 10%
C
12h
: ↓ 13%
C
max
: ↓ 23%
Raltegravir/
Interactie niet onderzocht.
emtricitabine
18
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
en raltegravir kunnen
gelijktijdig worden
toegediend zonder
dosisaanpassing.
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Effecten op concentraties
geneesmiddel Gemiddelde
percentuele verandering van
AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
De interactie tussen efavirenz en
andere NRTI’s dan lamivudine,
zidovudine en
tenofovirdisoproxil werd niet
specifiek onderzocht. Klinisch
significante interacties werden
niet waargenomen en zijn
onwaarschijnlijk, aangezien de
NRTI’s anders worden
gemetaboliseerd dan efavirenz
en zij dus waarschijnlijk niet in
competitie treden om dezelfde
metabole enzymen en
eliminatieroutes.
Interactie niet onderzocht.
NRTI’s en NNRTI’s
NRTI’s/efavirenz
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
Zentiva
(efavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Als gevolg van de
gelijkenis tussen lamivudine
en emtricitabine, een
component van
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva,
dient
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
niet gelijktijdig toegediend te
worden met lamivudine (zie
rubriek 4.4).
Omdat is aangetoond dat
gebruik van twee NNRTI’s
geen baat geeft wat betreft
werkzaamheid en veiligheid,
wordt gelijktijdige
toediening
van Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
en een ander NNRTI niet
aanbevolen.
Gelijktijdige toediening van
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
en didanosine wordt niet
aanbevolen.
Verhoogde systemische
blootstelling aan didanosine
NNRTI’s/efavirenz
Didanosine/
tenofovirdisoproxil
Didanosine/efavirenz
Gelijktijdige toediening van
tenofovirdisoproxil en
didanosine resulteert in een
stijging van 40-60% van de
systemische blootstelling aan
didanosine.
Interactie niet onderzocht.
19
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Effecten op concentraties
geneesmiddel Gemiddelde
percentuele verandering van
AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Interactie niet onderzocht.
Didanosine/emtricitabine
Antivirale middelen tegen hepatitis C
Elbasvir/Grazoprevir +
Elbasvir:
Efavirenz
AUC: ↓ 54%
C
max
: ↓ 45%
(inductie van CYP3A4 of P-gp -
effect op elbasvir)
Grazoprevir:
AUC: ↓ 83%
C
max
: ↓ 87%
(inductie van CYP3A4 of P-gp -
effect op grazoprevir)
Efavirenz:
AUC: ↔
C
max
: ↔
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
Zentiva
(efavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
kan didanosinegerelateerde
bijwerkingen mogelijk doen
toenemen. Zelden zijn
pancreatitis en
lactaatacidose, soms met
fatale gevolgen, gemeld.
Gelijktijdige toediening van
tenofovirdisoproxil en
didanosine met een dosis van
400 mg per dag is gepaard
gegaan met een significante
afname van het aantal CD4-
cellen, mogelijk veroorzaakt
door een intracellulaire
interactie die tot een stijging
van gefosforyleerd (d.w.z.
actief) didanosine leidt. Een
lagere dosering van 250 mg
didanosine, gelijktijdig met
tenofovirdisoproxil
toegediend, is gepaard
gegaan met meldingen van
een hoog percentage
virologisch falen binnen
verschillende geteste
combinaties voor de
behandeling van HIV-1-
infectie.
Gelijktijdige toediening van
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
met elbasvir/grazoprevir is
gecontra-indiceerd, omdat
het kan leiden tot verlies van
de virologische respons op
elbasvir/grazoprevir. Dit
verlies is het gevolg van
significante verlagingen van
de plasmaconcentraties van
elbasvir/grazoprevir,
veroorzaakt door inductie
van CYP3A4 of P-gp.
Raadpleeg de Samenvatting
van de productkenmerken
voor elbasvir/grazoprevir
voor meer informatie.
20
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Effecten op concentraties
geneesmiddel Gemiddelde
percentuele verandering van
AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Verwacht:
Glecaprevir:
↓
Pibrentasvir:
↓
Glecaprevir/Pibrentasvir/Ef
avirenz
Ledipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Efavirenz/emtricitabine/
tenofovirdisoproxil
(600 mg/200 mg/
245 mg q.d.)
Ledipasvir:
AUC: ↓ 34% (↓ 41 tot ↓ 25)
C
max
: ↓ 34% (↓ 41 tot ↑ 25)
C
min
: ↓ 34% (↓ 43 tot ↑
24)Sofosbuvir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
GS-331007
1
:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Efavirenz:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 98% (↑ 77 tot ↑ 123)
C
max
: ↑ 79% (↑ 56 tot ↑ 104)
C
min
: ↑ 163% (↑ 137 tot ↑ 197)
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
Zentiva
(efavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Gelijktijdige toediening van
glecaprevir/pibrentasvir met
efavirenz, een component van
Efavirenz/Emtricitabine/Tenof
ovirdisoproxil Zentiva, kan de
plasmaconcentraties van
glecaprevir en pibrentasvir
significant verlagen, wat leidt
tot een verminderd
therapeutisch effect.
Gelijktijdige toediening van
Efavirenz/Emtricitabine/Tenof
ovirdisoproxil Zentiva en
glecaprevir/pibrentasvir wordt
niet aanbevolen.
Raadpleeg de
voorschrijfinformatie voor
glecaprevir/pibrentasvir voor
meer informatie.
Er wordt geen
dosisaanpassing aanbevolen.
De verhoogde blootstelling
vantenofovir kan
bijwerkingen versterken
gerelateerd aan
tenofovirdisoproxil,
waaronder nieraandoeningen.
De nierfunctie dient
nauwgezet te worden
gecontroleerd (zie rubriek
4.4).
21
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Effecten op concentraties
geneesmiddel Gemiddelde
percentuele verandering van
AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
C
max
: ↑ 38% (↑ 14 tot ↑ 67)
GS-331007
1
:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↓ 53% (↓ 61 tot ↓ 43)
C
max
: ↓ 47% (↓ 57 tot ↓ 36)
C
min
: ↓ 57% (↓ 64 tot ↓ 48)
Efavirenz:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 81% (↑ 68 tot ↑ 94)
C
max
: ↑ 77% (↑ 53 tot ↑ 104)
C
min
: ↑ 121% (↑ 100 tot ↑ 143)
Interactie alleen onderzocht met
sofosbuvir/velpatasvir.
Verwacht:
Voxilaprevir:
↓
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Efavirenz/emtricitabine/
tenofovirdisoproxil
(600 mg/200 mg/
245 mg q.d.)
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
Zentiva
(efavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Gelijktijdige toediening van
Efavirenz/emtricitabine/
tenofovirdisoproxil en
sofosbuvir/velpatasvir of
sofosbuvir/velpatasvir/voxila
previr leidt naar verwachting
tot daling van de
plasmaconcentraties van
velpatasvir en voxilaprevir.
Gelijktijdige toediening van
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
en sofosbuvir/velpatasvir of
sofosbuvir/velpatasvir/voxila
previr wordt niet aanbevolen
(zie rubriek 4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir/
Voxilaprevir
(400 mg/100 mg/
100 mg q.d.) +
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
(600 mg/200 mg/
245 mg q.d.)
Sofosbuvir (400 mg q.d.) +
Efavirenz/emtricitabine/
tenofovirdisoproxil
(600 mg/200 mg/
245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
C
max
: ↓ 19% (↓ 40 tot ↑ 10)
GS-331007
1
:
AUC: ↔
C
max
: ↓ 23% (↓ 30 tot ↑
16)Efavirenz:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir: AUC: ↔
C
max
: ↑ 25% (↑ 8 tot ↑ 45)
C
min
: ↔
22
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
en sofosbuvir kunnen
gelijktijdig worden
toegediend zonder
dosisaanpassing.
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Effecten op concentraties
geneesmiddel Gemiddelde
percentuele verandering van
AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Claritromycine:
AUC: ↓ 39% (↓ 30 tot ↓ 46)
C
max
: ↓ 26% (↓ 15 tot ↓ 35)
Claritromycine
14- hydroxymetaboliet:
AUC: ↑ 34% (↑ 18 tot ↑ 53)
C
max
: ↑ 49% (↑ 32 tot ↑ 69)
Efavirenz:
AUC: ↔
C
max
: ↑ 11% (↑ 3 tot ↑ 19)
(inductie van YP3A4)
Bij 46% van de niet-
geïnfecteerde vrijwilligers
ontstond huiduitslag bij gebruik
van de combinatie efavirenz en
claritromycine.
Interactie niet onderzocht.
Antibiotica
Claritromycine/efavirenz
(500 mg b.i.d./400 mg q.d.)
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
Zentiva
(efavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
De klinische betekenis van
deze veranderingen in de
claritromycineplasma-
concentraties is niet bekend.
Alternatieven voor
claritromycine (bv.
azitromycine) kunnen
worden overwogen. Andere
macrolide- antibiotica, zoals
erytromycine, werden niet
onderzocht in combinatie
met Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva.
Claritromycine/
emtricitabine
Claritromycine/
Interactie niet onderzocht.
tenofovirdisoproxil
Antimycobacteriële middelen
Rifabutine/efavirenz
Rifabutine:
(300 mg q.d./600 mg q.d.)
AUC: ↓ 38% (↓ 28 tot ↓ 47)
C
max
: ↓ 32% (↓ 15 tot ↓ 46)
C
min
: ↓ 45% (↓ 31 tot ↓ 56)
Efavirenz:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↓ 12% (↓ 24 tot ↑ 1)
(inductie van CYP3A4)
Rifabutine/emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Rifabutine/
Interactie niet onderzocht.
tenofovirdisoproxil
De dagelijkse dosis
rifabutine moet bij
toediening samen met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
met 50% worden verhoogd.
Verdubbeling van de dosis
rifabutine is te overwegen bij
behandelingsschema’s
waarbij rifabutine 2 of 3
maal per week in combinatie
met Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
wordt gegeven. Het klinische
effect van deze
dosisaanpassing is niet
afdoende onderzocht. Bij
aanpassing van de dosis
moeten de individuele
verdraagbaarheid en
virologische respons in
aanmerking worden
genomen (zie rubriek 5.2).
23
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Effecten op concentraties
geneesmiddel Gemiddelde
percentuele verandering van
AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Efavirenz:
AUC: ↓ 26% (↓ 15 tot ↓ 36)
C
max
: ↓ 20% (↓ 11 tot ↓ 28)
C
min
: ↓ 32% (↓ 15 tot ↓ 46)
(inductie van CYP3A4 en
CYP2B6)
Rifampicine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
Interactie niet onderzocht
Rifampicine/efavirenz
(600 mg q.d./600 mg q.d.)
Rifampicine/
tenofovirdisoproxil
(600 mg q.d./245 mg q.d.)
Rifampicine/emtricitabine
Antimycotica
Itraconazol/efavirenz
(200 mg b.i.d./600 mg q.d.)
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
Zentiva
(efavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Bij gebruik van
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
met rifampicine bij patiënten
met een lichaamsgewicht van
50 kg of hoger kan
toediening van nog eens
200 mg/dag (in totaal
800 mg) efavirenz een
blootstelling geven die
vergelijkbaar is met een
dagelijkse efavirenzdosis van
600 mg zonder rifampicine.
Het klinische effect van deze
dosisaanpassing is niet
afdoende onderzocht. Bij
aanpassing van de dosis
moeten de individuele
verdraagbaarheid en
virologische respons in
aanmerking worden
genomen (zie rubriek 5.2). Er
wordt geen dosisaanpassing
voor rifampicine aanbevolen
bij gebruik samen met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva.
Omdat er geen
dosisaanbeveling voor
itraconazol bij gebruik met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
kan worden gedaan, moet
een andere antimycotische
behandeling worden
overwogen.
Itraconazol/emtricitabine
Itraconazol/
tenofovirdisoproxil
Itraconazol:
AUC: ↓ 39% (↓ 21 tot ↓ 53)
C
max
: ↓ 37% (↓ 20 tot ↓ 51)
C
min
: ↓ 44% (↓ 27 tot ↓ 58)
(afname van de concentraties
itraconazol:
inductie van CYP3A4)
Hydroxyitraconazol:
AUC: ↓ 37% (↓ 14 tot ↓ 55)
C
max
: ↓ 35% (↓ 12 tot ↓ 52)
C
min
: ↓ 43% (↓ 18 tot ↓ 60)
Efavirenz:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Interactie niet onderzocht.
Interactie niet onderzocht.
24
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Effecten op concentraties
geneesmiddel Gemiddelde
percentuele verandering van
AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Posaconazol:
AUC: ↓ 50%
C
max
: ↓ 45%
(inductie van UDP-G)
Interactie niet onderzocht.
Interactie niet onderzocht.
Voriconazol:
AUC: ↓ 77%
C
max
: ↓ 61%
Efavirenz:
AUC: ↑ 44%
C
max
: ↑ 38%
(competitieve inhibitie van het
oxidatieve metabolisme)
Gelijktijdige toediening van
standaard doses efavirenz en
voriconazol is gecontra-
indiceerd (zie rubriek 4.3).
Interactie niet onderzocht.
Interactie niet onderzocht.
Artemether:
AUC: ↓ 51%
C
max
: ↓ 21%
Dihydroartemisinine (werkzame
metaboliet):
AUC: ↓ 46%
C
max
: ↓ 38%
Lumefantrine:
AUC: ↓ 21%
C
max
: ↔
Efavirenz:
AUC: ↓ 17%
C
max
: ↔
(CYP3A4 inductie)
Interactie niet onderzocht
Interactie niet onderzocht
Atovaquon:
AUC: ↓ 75% (↓ 62 tot ↓ 84)
C
max
: ↓ 44% (↓ 20 tot ↓ 61)
Proguanil:
AUC: ↓ 43% (↓ 7 tot ↓ 65)
C
max
: ↔
25
Posaconazol/efavirenz
(-/400 mg q.d.)
Posaconazol/emtricitabine
Posaconazol/tenofovirdisop
roxil
Voriconazol/efavirenz
(200 mg b.i.d./400 mg q.d.)
Voriconazol/emtricitabine
Voriconazol/
tenofovirdisoproxil
Antimalariamiddelen
Artemether/lumefantrine/
efavirenz
(20/120 mg tablet, 6 doses
van elk
4 tabletten gedurende 3
dagen/600 mg q.d.)
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
Zentiva
(efavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Het gelijktijdige gebruik
van posaconazol en
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
dient te worden vermeden,
tenzij het voordeel voor de
patiënt zwaarder weegt dan
het risico.
Aangezien
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
een combinatieproduct met
vaste doses is, kan de
dosering van efavirenz niet
worden gewijzigd; daarom
mogen voriconazol en
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
niet gelijktijdig worden
toegediend.
Omdat verlaagde
concentraties artemether,
dihydroartemisinine of
lumefantrine kunnen
leiden tot een vermindering
van de werkzaamheid tegen
malaria, is voorzichtigheid
geboden wanneer
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
en artemether/lumefantrine-
tabletten gelijktijdig worden
toegediend.
Artemether/lumefantrine/
emtricitabine
Artemether/Lumefantrine/
tenofovirdisoproxil
Atovaquon en
proguanilhydrochloride/
Efavirenz (250/
100 mg enkelvoudige
dosis/600 mg q.d.)
Gelijktijdige toediening
van atovaquon/proguanil en
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
dient te worden vermeden.
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Effecten op concentraties
geneesmiddel Gemiddelde
percentuele verandering van
AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Interactie niet onderzocht
Interactie niet onderzocht
Atovaquon en
proguanilhydrochloride/
emtricitabine
Atovaquon en
proguanilhydrochloride/
tenofovirdisoproxil
ANTICONVULSIVA
Carbamazepine/efavirenz
(400 mg q.d./600 mg q.d.)
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
Zentiva
(efavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Carbamazepine/
emtricitabine
Carbamazepine/
tenofovirdisoproxil
Fenytoïne, fenobarbital en
andere anticonvulsiva die
substraten van CYP-
isozymen zijn
Carbamazepine:
AUC: ↓ 27% (↓ 20 tot ↓ 33)
C
max
: ↓ 20% (↓ 15 tot ↓ 24)
C
min
: ↓ 35% (↓ 24 tot ↓ 44)
Efavirenz:
AUC: ↓ 36% (↓ 32 tot ↓ 40)
C
max
: ↓ 21% (↓ 15 tot ↓ 26)
C
min
: ↓ 47% (↓ 41 tot ↓ 53)
(afname van de concentraties
carbamazepine: inductie van
CYP3A4; afname van de
concentraties efavirenz: inductie
van CYP3A4 en CYP2B6)
Gelijktijdige toediening van
hogere doses van óf efavirenz óf
carbamazepine is niet
onderzocht.
Interactie niet onderzocht.
Interactie niet onderzocht.
Interactie met efavirenz,
emtricitabine of
tenofovirdisoproxil is niet
onderzocht. De
plasmaconcentraties van
fenytoïne, fenobarbital en
andere anticonvulsiva die
substraten van CYP- isozymen
zijn, kunnen met efavirenz af- of
toenemen.
Geen klinisch significant effect
op de farmacokinetiek van
efavirenz. Beperkte gegevens
duiden erop dat er geen klinisch
significant effect is op de
farmacokinetiek van
valproïnezuur.
Interactie niet onderzocht.
Interactie niet onderzocht.
26
Er kan geen
dosisaanbeveling worden
gedaan voor het gebruik van
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
met carbamazepine. Een
ander anticonvulsivum moet
worden overwogen. De
plasmaconcentratie van
carbamazepine moet
periodiek worden
gecontroleerd.
Valproïnezuur/efavirenz
(250 mg b.i.d./600 mg q.d.)
Valproïnezuur/
emtricitabine
Valproïnezuur/
tenofovirdisoproxil
Wanneer
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
gelijktijdig wordt toegediend
met een anticonvulsivum dat
een substraat is van CYP-
isozymen, moeten de
concentraties
anticonvulsivum periodiek
worden gecontroleerd.
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
en valproïnezuur kunnen
gelijktijdig worden
toegediend zonder
dosisaanpassing. Patiënten
moeten worden bewaakt om
convulsies onder controle te
houden.
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Effecten op concentraties
geneesmiddel Gemiddelde
percentuele verandering van
AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Interactie niet onderzocht.
Klinisch
significante interacties worden
niet verwacht omdat vigabatrine
en gabapentine uitsluitend
onveranderd in de urine worden
uitgescheiden en waarschijnlijk
niet in competitie treden om
dezelfde metabole enzymen en
eliminatieroutes als efavirenz.
Interactie niet onderzocht.
Interactie niet onderzocht.
Vigabatrine/efavirenz
Gabapentine/efavirenz
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
Zentiva
(efavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
en vigabatrine of
gabapentine kunnen
gelijktijdig worden
toegediend zonder
dosisaanpassing.
Vigabatrine/emtricitabine
Gabapentine/emtricitabine
Vigabatrine/
tenofovirdisoproxil
Gabapentine/
tenofovirdisoproxil
ANTICOAGULANTIA
Warfarine/efavirenz
Acenocoumarol/efavirenz
Interactie niet onderzocht. De
plasmaconcentraties en effecten
van warfarine of acenocoumarol
zijn mogelijk verhoogd of
verlaagd door efavirenz.
ANTIDEPRESSIVA
Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s)
Sertraline/efavirenz
Sertraline:
(50 mg q.d./600 mg q.d.)
AUC: ↓ 39% (↓ 27 tot ↓ 50)
C
max
: ↓ 29% (↓ 15 tot ↓ 40)
C
min
: ↓ 46% (↓ 31 tot ↓ 58)
Efavirenz:
AUC: ↔
C
max
: ↑ 11% (↑ 6 tot ↑ 16)
C
min
: ↔
(inductie van CYP3A4)
Sertraline/emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Sertraline/
Interactie niet onderzocht.
tenofovirdisoproxil
Paroxetine/efavirenz
Paroxetine:
(20 mg q.d./600 mg q.d.)
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Efavirenz:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Paroxetine/emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Paroxetine/
Interactie niet onderzocht.
tenofovirdisoproxil
27
Een dosisaanpassing van
warfarine of acenocoumarol
kan noodzakelijk zijn
wanneer gelijktijdig met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
toegediend.
Wanneer gelijktijdig met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
toegediend, moet de dosis
sertraline op geleide van de
klinische respons worden
verhoogd
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
en paroxetine kunnen
gelijktijdig worden
toegediend zonder
dosisaanpassing.
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Effecten op concentraties
geneesmiddel Gemiddelde
percentuele verandering van
AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Interactie niet onderzocht.
Omdat
fluoxetine een soortgelijk
metabool profiel heeft als
paroxetine, d.w.z. een krachtig
remmend effect op CYP2D6,
wordt met fluoxetine evenmin
belangrijke interactie verwacht.
Interactie niet onderzocht.
Interactie niet onderzocht.
Fluoxetine/efavirenz
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
Zentiva
(efavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
en fluoxetine kunnen
gelijktijdig worden
toegediend zonder
dosisaanpassing.
Fluoxetine/emtricitabine
Fluoxetine/
tenofovirdisoproxil
Norepinefrine- en dopamineheropnameremmer
Bupropion/efavirenz
Bupropion:
(150 mg enkelvoudige
AUC: ↓ 55% (↓ 48 tot ↓ 62)
dosis [vertraagde
C
max
: ↓ 34% (↓ 21 tot ↓ 47)
afgifte]/600 mg q.d.)
Hydroxybupropion:
AUC: ↔
C
max
: ↑ 50% (↑ 20 tot ↑ 80)
(inductie van CYP2B6)
Bupropion/emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Bupropion/
Interactie niet onderzocht.
tenofovirdisoproxil
CARDIOVASCULAIRE MIDDELEN
Calciumantagonisten
Diltiazem/efavirenz
Diltiazem:
(240 mg q.d./600 mg q.d.)
AUC: ↓ 69% (↓ 55 tot ↓ 79)
C
max
: ↓ 60% (↓ 50 tot ↓ 68)
C
min
: ↓ 63% (↓ 44 tot ↓ 75)
Desacetyldiltiazem:
AUC: ↓ 75% (↓ 59 tot ↓ 84)
C
max
: ↓ 64% (↓ 57 tot ↓ 69)
C
min
: ↓ 62% (↓ 44 tot ↓ 75)
N-monodesmethyldiltiazem:
AUC: ↓ 37% (↓ 17 tot ↓ 52)
C
max
: ↓ 28% (↓ 7 tot ↓ 44)
C
min
: ↓ 37% (↓ 17 tot ↓ 52)
Efavirenz:
AUC: ↑ 11% (↑ 5 tot ↑ 18)
C
max
: ↑ 16% (↑ 6 tot ↑ 26)
C
min
: ↑ 13% (↑ 1 tot ↑ 26)
(inductie van CYP3A4)
De stijging van de
farmacokinetische parameters
van efavirenz wordt niet
klinisch significant geacht.
Diltiazem/emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Diltiazem/
Interactie niet onderzocht.
tenofovirdisoproxil
28
De dosering van bupropion
moet op geleide van de
klinische respons worden
verhoogd, maar de maximale
aanbevolen dosis bupropion
mag niet worden
overschreden. Er is geen
dosisaanpassing nodig voor
efavirenz.
Dosisaanpassingen voor
diltiazem, wanneer
gelijktijdig met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
toegediend, moeten
plaatsvinden op geleide van
de klinische respons (zie de
Samenvatting van de
productkenmerken voor
diltiazem).
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Effecten op concentraties
geneesmiddel Gemiddelde
percentuele verandering van
AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Verapamil, felodipine,
nifedipine en Nicardipine
Interactie met efavirenz,
emtricitabine of
tenofovirdisoproxil is niet
onderzocht. Als efavirenz
gelijktijdig wordt toegediend
met een calciumantagonist die
een substraat is van het
CYP3A4-enzym, bestaat er kans
op verlaging van de
plasmaconcentraties van de
calciumantagonist.
LIPIDENVERLAGENDE GENEESMIDDELEN
HMG-CoA-reductaseremmers
Atorvastatine/efavirenz
Atorvastatine:
(10 mg q.d./600 mg q.d.)
AUC: ↓ 43% (↓ 34 tot ↓ 50)
C
max
: ↓ 12% (↓ 1 tot ↓ 26)
2-hydroxy atorvastatine:
AUC: ↓ 35% (↓ 13 tot ↓ 40)
C
max
: ↓ 13% (↓ 0 tot ↓ 23)
4-hydroxy atorvastatine:
AUC: ↓ 4% (↓ 0 tot ↓ 31)
C
max
: ↓ 47% (↓ 9 tot ↓ 51)
Totaal actieve HMG-CoA-
reductaseremmers:
AUC: ↓ 34% (↓ 21 tot ↓ 41)
C
max
: ↓ 20% (↓ 2 tot ↓ 26)
Atorvastatine/emtricitabine
Interactie niet onderzocht
Atorvastatine/
Interactie niet onderzocht.
tenofovirdisoproxil
Pravastatine/efavirenz
Pravastatine:
(40 mg q.d./600 mg q.d.)
AUC: ↓ 40% (↓ 26 tot ↓ 57)
C
max
: ↓ 18% (↓ 59 tot ↑ 12)
Pravastatine/emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Pravastatine/
Interactie niet onderzocht.
tenofovirdisoproxil
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
Zentiva
(efavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Dosisaanpassingen van
calciumantagonisten,
wanneer gelijktijdig met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
toegediend, moeten
plaatsvinden op geleide
van de klinische respons (zie
de Samenvatting van de
productkenmerken voor de
calciumantagonist).
De cholesterolspiegels
moeten periodiek worden
gecontroleerd.
Dosisaanpassingen van
atorvastatine kunnen
noodzakelijk zijn wanneer
gelijktijdig met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
toegediend (raadpleeg de
Samenvatting van de
productkenmerken voor
atorvastatine).
De cholesterolspiegels
moeten periodiek worden
gecontroleerd.
Dosisaanpassingen van
pravastatine kunnen
noodzakelijk zijn wanneer
gelijktijdig met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
toegediend (raadpleeg de
Samenvatting van de
productkenmerken voor
pravastatine).
29
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Effecten op concentraties
geneesmiddel Gemiddelde
percentuele verandering van
AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Simvastatine:
AUC: ↓ 69% (↓ 62 tot ↓ 73)
C
max
: ↓ 76% (↓ 63 tot ↓ 79)
Simvastatinezuur:
AUC: ↓ 58% (↓ 39 tot ↓ 68)
C
max
: ↓ 51% (↓ 32 tot ↓ 58)
Totaal actieve HMG-CoA-
reductaseremmers:
AUC: ↓ 60% (↓ 52 tot ↓ 68)
C
max
: ↓ 62% (↓ 55 tot ↓ 78)
(inductie van CYP3A4)
Gelijktijdige toediening van
efavirenz
met atorvastatine, pravastatine
of simvastatine had geen
invloed op de AUC- en C
max
-
waarden van efavirenz.
Interactie niet onderzocht.
Interactie niet onderzocht.
Interactie niet onderzocht.
Rosuvastatine wordt
voornamelijk onveranderd via
de faeces uitgescheiden; daarom
wordt geen interactie met
efavirenz verwacht.
Interactie niet onderzocht.
Interactie niet onderzocht.
Simvastatine/efavirenz
(40 mg q.d./600 mg q.d.)
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
Zentiva
(efavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
De cholesterolspiegels
moeten periodiek worden
gecontroleerd.
Dosisaanpassingen van
simvastatine kunnen
noodzakelijk zijn wanneer
gelijktijdig met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
toegediend (raadpleeg de
Samenvatting van de
productkenmerken voor
simvastatine).
Simvastatine/emtricitabine
Simvastatine/
tenofovirdisoproxil
Rosuvastatine/efavirenz
Rosuvastatine/emtricitabine
Rosuvastatine/
tenofovirdisoproxil
HORMONALE CONTRACEPTIVA
Oraal:
Ethinyloestradiol:
Ethinyloestradiol+
AUC: ↔
norgestimaat/efavirenz
C
max
: ↔
(0.035 mg+0.25 mg
C
min
: ↓ 8% (↑ 14 tot ↓ 25)
q.d./600 mg q.d.)
Norelgestromine (werkzame
metaboliet):
AUC: ↓ 64% (↓ 62 tot ↓ 67)
C
max
: ↓ 46% (↓ 39 tot ↓ 52)
C
min
: ↓ 82% (↓ 79 tot ↓ 85)
Levonorgestrel (werkzame
metaboliet):
AUC: ↓ 83% (↓ 79 tot ↓ 87)
C
max
: ↓ 80% (↓ 77 tot ↓ 83)
C
min
: ↓ 86% (↓ 80 tot ↓ 90)
(inductie van metabolisme)
Efavirenz: geen klinisch
significante interactie.
De klinische betekenis van deze
effecten is niet bekend.
30
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
en rosuvastatine
kunnen gelijktijdig worden
toegediend zonder
dosisaanpassing
Naast hormonale
anticonceptiva moet een
betrouwbare barrièremethode
worden gebruikt (zie rubriek
4.6).
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Effecten op concentraties
geneesmiddel Gemiddelde
percentuele verandering van
AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Ethinyloestradiol:
AUC: ↔
C
max
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
Interactie niet onderzocht.
In een 3 maanden durend
onderzoek naar interacties van
geneesmiddelen werden er geen
significante verschillen
gevonden in de
farmacokinetische parameters
van MPA tussen patiënten die
een antiretrovirale therapie met
efavirenz kregen en patiënten
die geen antiretrovirale therapie
kregen. Soortgelijke resultaten
werden waargenomen door
andere onderzoekers, hoewel de
plasma-concentraties van MPA
in het tweede onderzoek meer
varieerden. In beide
onderzoeken bleven de plasma-
concentraties van progesteron
bij patiënten die efavirenz en
DMPA kregen laag, wat
overeenstemt met een
onderdrukking van de ovulatie.
Interactie niet onderzocht.
Interactie niet onderzocht.
Een verminderde blootstelling
aan etonogestrel kan worden
verwacht (inductie van
CYP3A4). Af en toe zijn er
postmarketingmeldingen
geweest van falende
anticonceptie met etonogestrel
bij patiënten die worden
blootgesteld aan efavirenz.
Interactie niet onderzocht
Interactie niet onderzocht.
Ethinyloestradiol/
tenofovirdisoproxil
(-/245 mg q.d.)
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
Zentiva
(efavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Norgestimaat/
ethinyloestradiol/
emtricitabine
Injectie:
Depo-
medroxyprogesteronacetaat
(DMPA)/efavirenz
(150 mg IM enkelvoudige
dosis DMPA)
Aangezien er beperkte
informatie beschikbaar is,
moet naast hormonale
anticonceptiva een
betrouwbare barrièremethode
worden gebruikt (zie rubriek
4.6).
DMPA/tenofovirdisoproxil
DMPA/emtricitabine
Implantaat:
Etonogestrel/efavirenz
Naast hormonale
anticonceptiva moet een
betrouwbare barrièremethode
worden gebruikt (zie rubriek
4.6).
Etonogestrel/
tenofovirdisoproxil
Etonogestrel/emtricitabine
31
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Effecten op concentraties
geneesmiddel Gemiddelde
percentuele verandering van
AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Interactie niet onderzocht.
↓ blootstelling aan het
immunosuppressivum kan
worden verwacht (inductie van
CYP3A4). Het is niet te
verwachten dat deze
immunosuppressiva invloed
hebben op de blootstelling aan
efavirenz.
Tacrolimus:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
24h
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
24h
: ↔
Tenofovirdisoproxil:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
24h
: ↔
Methadon:
AUC: ↓ 52% (↓ 33 tot ↓ 66)
C
max
: ↓ 45% (↓ 25 tot ↓ 59)
(inductie van CYP3A4)
In een onderzoek bij HIV-
geïnfecteerde gebruikers van
intraveneuze drugs leidde
gelijktijdige toediening van
efavirenz en methadon tot een
verlaagde plasmaconcentratie
van methadon en tekenen van
opiaatontwenning. Ter
verlichting van de
ontwenningsverschijnselen werd
de methadondosis met
gemiddeld 22% verhoogd.
Methadon:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Interactie niet onderzocht.
32
I IMMUNOSUPPRESSIVA
Immunosuppressiva die
gemetaboliseerd
worden door CYP3A4
(zoals ciclosporine,
tacrolimus,
sirolimus)/efavirenz
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
Zentiva
(efavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Dosisaanpassingen van het
immunosuppressivum
kunnen noodzakelijk zijn.
Het wordt aangeraden om bij
het starten of beëindigen van
de behandeling met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
de concentraties van het
immunosuppressivum
gedurende minstens twee
weken (totdat stabiele
concentraties zijn bereikt)
nauwgezet te controleren
Tacrolimus/emtricitabine/
tenofovir disoproxil
(0.1 mg/kg q.d./
200 mg/245 mg q.d.)
OPIOÏDEN
Methadon/efavirenz
(35-100 mg q.d./
600 mg q.d.)
Gelijktijdige toediening met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
moet worden vermeden
wegens het risico van QTc-
verlenging (zie rubriek 4.3).
Methadon/
tenofovirdisoproxil
(40-110 mg q.d./
245 mg q.d.)
Methadon/emtricitabine
Geneesmiddel naar
therapeutische gebieden
Effecten op concentraties
geneesmiddel Gemiddelde
percentuele verandering van
AUC, C
max
, C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Buprenorfine:
AUC: ↓ 50%
Norbuprenorfine:
AUC: ↓ 71%
Efavirenz:
Geen klinisch significante
farmacokinetische interactie.
Interactie niet onderzocht.
Buprenorfine/naloxon/
efavirenz
Buprenorfine/naloxon/emtr
icitabine
Buprenorfine/naloxon/
Interactie niet onderzocht.
tenofovirdisoproxil
1
De meest voorkomende circulerende metaboliet van sofosbuvir
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
Zentiva
(efavirenz 600 mg,
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Ondanks de verminderde
blootstelling aan
buprenorfine waren er geen
patiënten die
ontwenningsverschijnselen
vertoonden. Een
dosisaanpassing van
buprenorfine hoeft niet
noodzakelijk te zijn met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva.
Onderzoek naar gebruik met andere geneesmiddelen
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische interacties waargenomen bij toediening van
efavirenz met azitromycine, cetirizine, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, zidovudine, aluminium-
/magnesiumhydroxide-antacida, famotidine of fluconazol. De potentiële interacties tussen efavirenz en
andere azol-antimycotica, zoals ketoconazol, werden niet onderzocht.
Er waren geen klinisch significante farmacokinetische interacties bij gelijktijdige toediening van
emtricitabine met stavudine, zidovudine of famciclovir. Er waren geen klinisch significante
farmacokinetische interacties bij gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil met emtricitabine of
ribavirine.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden (zie hieronder en rubriek 5.3)
Bij vrouwen die Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva ontvangen, moet zwangerschap
worden voorkomen. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten voor de start van de behandeling
met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva een zwangerschapstest ondergaan.
Anticonceptie voor mannen en vrouwen
Er moet tijdens de behandeling met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva altijd een
barrièremethode worden toegepast, samen met andere vormen van anticonceptie (zoals orale of andere
hormonale anticonceptiva, zie rubriek 4.5).
Vanwege de lange halfwaardetijd van efavirenz wordt aanbevolen om gedurende 12 weken na het
stoppen met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva adequate anticonceptiemaatregelen
toe te passen.
Zwangerschap
Efavirenz
Er zijn zeven retrospectieve meldingen van bevindingen die passen bij een neuraalbuisdefect,
waaronder meningomyelokèle, alle bij moeders die in het eerste trimester waren blootgesteld aan
behandelingen op basis van efavirenz (uitgesloten werden vastedosiscombinatietabletten met
efavirenz). Twee additionele gevallen (1 prospectief en 1 retrospectief) waaronder voorvallen die
passen bij een neuraalbuisdefect, zijn gemeld met de vastedosiscombinatietablet van efavirenz,
emtricitabine en tenofovirdisoproxil. Een causaal verband tussen deze voorvallen en het gebruik van
efavirenz is niet vastgesteld en het gemeenschappelijke kenmerk is niet bekend. Omdat
neuraalbuisdefecten optreden in de eerste 4 weken van de foetale ontwikkeling (wanneer
33
neuraalbuizen zich sluiten), is dit potentiële risico relevant voor vrouwen die in het eerste trimester
van de zwangerschap aan efavirenz zijn blootgesteld.
Vanaf juli 2013 heeft het
Antiretroviral Pregnancy Registry
(APR) prospectieve meldingen ontvangen
van 904 zwangerschappen die in het eerste trimester zijn blootgesteld aan efavirenz bevattende
behandelingen en die tot 766 levende geboorten leidden. Bij één kind werd een neuraalbuisdefect
gemeld, en de frequentie en het patroon van de andere aangeboren afwijkingen waren vergelijkbaar
met die bij kinderen die waren blootgesteld aan behandelingen zonder efavirenz, en met die in de
HIV-negatieve controlegroep. De incidentie van neuraalbuisdefecten in de algemene populatie varieert
van 0,5-1 geval per 1.000 levende geboorten.
Afwijkingen zijn waargenomen bij foetussen van apen die waren behandeld met efavirenz (zie rubriek
5.3).
Emtricitabine en tenofovirdisoproxil
Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (meer dan 1.000 zwangerschapsuitkomsten)
duidt erop dat emtricitabine en tenofovirdisoproxil niet tot afwijkingen leidt of foetaal/neonataal
toxisch zijn. De resultaten van dieronderzoek met emtricitabine en tenofovirdisoproxil duiden niet op
reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva mag niet tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil noodzakelijk maakt.
Borstvoeding
Het is aangetoond dat efavirenz, emtricitabine en tenofovir in de moedermelk worden uitgescheiden.
Er is onvoldoende informatie over de effecten van efavirenz, emtricitabine en tenofovir op
pasgeborenen/zuigelingen. Risico voor zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Derhalve mag
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva niet worden gebruikt in de periode dat
borstvoeding wordt gegeven.
Gewoonlijk is het raadzaam dat met HIV geïnfecteerde vrouwen hun baby geen borstvoeding geven,
om het overdragen van HIV op de baby te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij
mensen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten van efavirenz,
emtricitabine of tenofovirdisoproxil op de vruchtbaarheid.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Er is echter melding gemaakt van duizeligheid tijdens behandeling met
efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil. Efavirenz kan ook concentratiestoornissen en/of
slaperigheid veroorzaken. Patiënten moeten worden gewaarschuwd dat zij bij het optreden van deze
symptomen geen potentieel risicovolle handelingen als autorijden en machines bedienen mogen
verrichten.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De combinatie van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil is onderzocht bij 460 patiënten
ofwel in de vorm van de tablet met vaste dosiscombinatie die
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bevat (onderzoek AI266073), ofwel in de vorm van de
producten met de afzonderlijke componenten (onderzoek GS-01-934). De bijwerkingen kwamen over
het algemeen overeen met die bijwerkingen die in eerder onderzoek met de afzonderlijke
componenten zijn waargenomen. Bij patiënten die in onderzoek AI266073 maximaal 48 weken
34
werden behandeld, waren de meest gemelde bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk verband
hielden met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil psychische stoornissen (16%),
zenuwstelselaandoeningen (13%) en maagdarmstelselaandoeningen (7%).
Ernstige huidreacties zoals Stevens-Johnson-syndroom en erythema multiforme; neuropsychische
bijwerkingen (waaronder ernstige depressie, overlijden door zelfmoord, psychose-achtig gedrag,
convulsies); ernstige leverproblemen; pancreatitis en lactaatacidose (soms met fatale gevolgen) zijn
gemeld.
In zeldzame gevallen zijn ook nierfunctiestoornis, nierfalen en soms voorkomende gevallen van
proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), soms leidend tot botafwijkingen (die
zelden bijdragen aan het ontstaan van fracturen), gemeld. Controle van de nierfunctie wordt
aanbevolen voor patiënten die efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil krijgen (zie rubriek 4.4).
Stoppen van de behandeling met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij patiënten met
gelijktijdige infectie met HIV en HBV kan gepaard gaan met ernstige acute exacerbaties van hepatitis
(zie rubriek 4.4).
De toediening van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil met voedsel kan de blootstelling aan
efavirenz doen stijgen, waardoor de frequentie van bijwerkingen kan toenemen (zie rubrieken 4.4 en
5.2).
Tabel van bijwerkingen
De bijwerkingen uit klinisch onderzoek en postmarketingervaring met de combinatie van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil en de individuele componenten van de combinatie
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij antiretrovirale combinatietherapie worden in tabel 2
hieronder vermeld volgens lichaamssysteem/orgaanklasse, frequentie en de component(en) van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil waaraan de bijwerkingen worden toegeschreven. Binnen
iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequentie wordt
gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100) of zelden
(≥ 1/10.000, < 1/1.000).
Bijwerkingen die gepaard gaan met het gebruik van de combinatie van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil:
Tijdens de behandeling opgetreden bijwerkingen die
mogelijk of waarschijnlijk verband houden met de combinatie
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil en gemeld zijn tijdens onderzoek AI266073 (gedurende 48
weken; n=203), die niet in verband worden gebracht met een van de individuele componenten van de
combinatie efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil, zijn onder meer:
Vaak: - anorexie
Soms: - droge mond
- onsamenhangende spraak
- verhoogde eetlust
- verminderd libido
- myalgie
Tabel 2: Bijwerkingen die gepaard gaan met de combinatie
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil, vermeld volgens de component(en) waaraan de
bijwerkingen worden toegeschreven
Efavirenz
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Vaak
Soms
Immuunsysteemaandoeningen:
Vaak
Soms
overgevoeligheid
Emtricitabine
neutropenie
anemie
1
allergische reactie
35
Tenofovirdisoproxil
Efavirenz
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zeer vaak
Vaak
hypertriglyceridemie
3
Soms
hypercholesterolemie
3
Zelden
Psychische stoornissen:
Vaak
depressie (ernstig bij
1,6%)
3
, angst
3
,
abnormale dromen
3
,
slapeloosheid
3
Soms
zelfmoordpoging
3
,
suïcidale gedachten
3
,
psychose
3
, manie
3
,
paranoia
3
, hallucinatie
3
,
euforie
3
,
affectlabiliteit
3
,
verwarring
3
, agressie
3
,
katatonie
3
Zelden
ten uitvoer gebrachte
suïcide
3,4
,
waanvoorstellingen
3,4
,
neurose
3, 4
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak
Vaak
cerebellaire
coördinatie-en
evenwichtsstoornissen
3
,
slaperigheid (2,0%)
3
,
hoofdpijn (5,7%)
3
,
aandachtsstoornis
(3,6%)
3
, duizeligheid
(8,5%)
3
Soms
convulsies
3
, amnesie
3
,
abnormale gedachten
3
,
ataxie
3
, gestoorde
coördinatie
3
, agitatie
3
,
tremor
Oogaandoeningen:
Soms
wazig zien
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Soms
tinnitus, vertigo
Bloedvataandoeningen:
Soms
blozen (flushing)
Emtricitabine
hyperglykemie,
hypertriglyceridemie
Tenofovirdisoproxil
hypofosfatemie
2
hypokaliëmie
2
lactaatacidose
abnormale dromen,
slapeloosheid
hoofdpijn
duizeligheid
duizeligheid
hoofdpijn
36
Efavirenz
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak
Vaak
diarree, braken,
abdominale pijn,
misselijkheid
Emtricitabine
diarree, misselijkheid
verhoogde
amylasespiegels
waaronder verhoogde
pancreas-
amylasespiegels,
verhoogde
serumlipasespiegels,
braken, abdominale
pijn, dyspepsie
verhoogd serum-ASAT
en/of verhoogd serum-
ALAT,
hyperbilirubinemie
Tenofovirdisoproxil
diarree, braken,
misselijkheid
abdominale pijn,
opgezette buik,
flatulentie
Soms
pancreatitis
Lever- en galaandoeningen:
Vaak
verhoogd
aspartaataminotrans-
ferase (ASAT),
verhoogd
alanineaminotrans-
ferase (ALAT),
verhoogd gamma-
glutamyltransferase
(GGT)
Soms
acute hepatitis
Zelden
leverfalen
3,4
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer vaak
huiduitslag (matig-
ernstig tot ernstig,
11,6%, alle graden,
18%)
3
Vaak
jeuk
pancreatitis
verhoogde transaminasen
hepatische steatose,
hepatitis
huiduitslag
Soms
Stevens-Johnson-
syndroom, erythema
multiforme
3
, ernstige
huiduitslag (< 1%)
Zelden
foto-allergische
dermatitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zeer vaak
verhoogd
creatinekinase
Soms
Zelden
vesiculobulaire uitslag,
pustuleuze uitslag,
maculopapulaire
uitslag, huiduitslag,
jeuk, urticaria,
huidverkleuring
(toegenomen
pigmentatie)
1
angio-oedeem
4
angio-oedeem
rabdomyolyse
2
,
spierzwakte
2
osteomalacie (die zich
manifesteert als botpijn
en zelden bijdraagt aan
het ontstaan van
fracturen)
2,4
, myopathie
2
37
Efavirenz
Nier- en urinewegaandoeningen:
Soms
Emtricitabine
Tenofovirdisoproxil
verhoogd creatinine,
proteïnurie, proximale
niertubulopathie
waaronder syndroom van
Fanconi
nierfalen (acuut en
chronisch), acute
tubulaire necrose, nefritis
(waaronder acute
interstitiële nefritis)
4
,
nefrogene diabetes
insipidus
Zelden
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms
gynaecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak
asthenie
Vaak
vermoeidheid
pijn, asthenie
1
Bij toediening van emtricitabine aan pediatrische patiënten trad vaak anemie en zeer vaak
huidverkleuring (toegenomen pigmentatie) op.
2
Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat
dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met
tenofovirdisoproxil.
3
Zie rubriek 4.8 Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen voor meer informatie.
4
Deze bijwerking werd aan de hand van postmarketingbewaking geïdentificeerd voor efavirenz,
emtricitabine of tenofovirdisoproxil. De frequentiecategorie werd geschat aan de hand van een
statistische berekening op basis van het totale aantal patiënten dat werd behandeld met efavirenz in
klinisch onderzoek (n=3.969) of blootgesteld aan emtricitabine in gerandomiseerd gecontroleerd
klinisch onderzoek (n=1.563) of blootgesteld aan tenofovirdisoproxil in gerandomiseerd
gecontroleerd klinisch onderzoek en het uitgebreide toegangsprogramma (n=7.319).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Huiduitslag
In klinisch onderzoek met efavirenz ging het gewoonlijk om lichte tot matig-ernstige maculopapulaire
huiduitslag die optrad in de eerste twee weken na het starten van de therapie met efavirenz. Bij de
meeste patiënten verdween de uitslag bij voortzetting van de behandeling met efavirenz binnen een
maand. Patiënten die de behandeling met de combinatie efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil
wegens uitslag onderbreken, kunnen die later hervatten. Bij hervatting van de therapie met de
combinatie efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil wordt gebruik van geschikte antihistaminica
en/of corticosteroïden aanbevolen.
Psychische symptomen
Patiënten met een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen lijken een groter risico te lopen op
de ernstige psychische bijwerkingen die staan vermeld in de kolom onder efavirenz in tabel 2.
Neurologische symptomen
Neurologische symptomen treden vaak op met efavirenz, een van de componenten van
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva. Bij gecontroleerd klinisch onderzoek van
efavirenz had 19% van de patiënten matig-ernstige tot ernstige neurologische symptomen (2%
ernstige) en 2% van de patiënten stopte met de therapie wegens dergelijke symptomen. Ze beginnen
meestal tijdens de eerste dag of de eerste twee dagen van de therapie met efavirenz en verdwijnen over
het algemeen na de eerste twee tot vier weken. Als de combinatie van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil met de maaltijd wordt ingenomen, kunnen ze vaker
optreden, mogelijk als gevolg van verhoogde efavirenzspiegels in het plasma (zie rubriek 5.2). Bij
toediening voor het slapen gaan lijkt de verdraagbaarheid van deze symptomen te verbeteren (zie
rubriek 4.2).
38
Leverfalen bij gebruik van efavirenz
Leverfalen, waaronder gevallen bij patiënten zonder een al bestaande leverziekte of andere
identificeerbare risicofactoren, zoals postmarketing gemeld, werden soms gekenmerkt door een
fulminant verloop, in enkele gevallen met transplantatie of dood tot gevolg.
Nierfunctiestoornis:
Aangezien de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil nierschade kan veroorzaken,
wordt controle van de nierfunctie aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 4.8 Samenvatting van het
veiligheidsprofiel). Over het algemeen verdween proximale niertubulopathie vanzelf of verbeterde na
stoppen van de behandeling met tenofovirdisoproxil. Bij sommige patiënten verdwenen de afnamen in
creatinineklaring echter niet volledig, hoewel de behandeling met tenofovirdisoproxil werd gestopt.
Patiënten met risico op een nierfunctiestoornis (zoals patiënten met renale risicofactoren in de
uitgangssituatie, voortgeschreden HIV-infectie, of patiënten die gelijktijdig nefrotoxische
geneesmiddelen krijgen) lopen ondanks stoppen van de behandeling met tenofovirdisoproxil een
verhoogd risico op een onvolledig herstel van de nierfunctie (zie rubriek 4.4).
Lactaatacidose
Er zijn gevallen van lactaatacidose gemeld met tenofovirdisoproxil in monotherapie of in combinatie
met andere antiretrovirale middelen. Patiënten met predisponerende factoren, zoals patiënten met
ernstige leverfunctiestoornis (CPT, klasse C) (zie rubriek 4.3), of patiënten die gelijktijdige medicatie
krijgen waarvan bekend is dat deze lactaatacidose induceert, lopen een verhoogd risico op ernstige
lactaatacidose tijdens behandeling met tenofovirdisoproxil, met inbegrip van fatale afloop.
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART wordt gestart een ernstige
immunodeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige
opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-
immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie
rubriek 4.4).
Osteonecrose
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is
onbekend (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Er zijn onvoldoende veiligheidsgegevens beschikbaar voor kinderen jonger dan 18 jaar.
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt niet aanbevolen voor deze patiënten (zie
rubriek 4.2).
Andere speciale patiëntgroepen
Ouderen
De combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil is niet onderzocht bij patiënten ouder
dan 65 jaar. Bij oudere patiënten is de kans op verminderde lever- of nierfunctie groter. Daarom dient
men voorzichtig te zijn bij de behandeling van oudere patiënten met
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva (zie rubriek 4.2).
Patiënten met nierfunctiestoornis
Aangezien tenofovirdisoproxil nefrotoxiciteit kan veroorzaken, wordt aanbevolen de nierfunctie
nauwlettend te controleren bij patiënten met een lichte nierfunctiestoornis die met
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva worden behandeld (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2).
39
HIV-patiënten met gelijktijdige HBV- of HCV-infectie
Tijdens onderzoek GS-01-934 was slechts een beperkt aantal patiënten gelijktijdig geïnfecteerd met
HBV (n=13) of HCV (n=26). Het bijwerkingenprofiel van efavirenz, emtricitabine en
tenofovirdisoproxil bij HIV-patiënten met gelijktijdige HBV- of HCV-infectie was gelijk aan het
profiel dat waargenomen wordt bij HIV-patiënten zonder gelijktijdige HBV- of HCV-infectie. Zoals
echter te verwachten was bij deze patiëntengroep, kwamen verhogingen in ASAT- en ALAT-spiegels
vaker voor dan bij de algemene met HIV geïnfecteerde groep.
Exacerbaties van hepatitis na stopzetting van de behandeling
Bij HIV-patiënten met gelijktijdige HBV-infectie kunnen klinisch onderzoek en
laboratoriumonderzoek aanwijzingen voor hepatitis opleveren na stopzetting van de behandeling (zie
rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Bij enkele patiënten die per ongeluk tweemaal per dag 600 mg efavirenz innamen, werden sterkere
neurologische symptomen gezien. Bij één patiënt traden onwillekeurige spiercontracties op.
Bij een overdosis moet de patiënt op tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.8) worden gecontroleerd, en
moet waar nodig een ondersteunende standaardbehandeling worden toegepast.
Actieve kool kan worden gebruikt om niet-geabsorbeerd efavirenz te verwijderen. Er bestaat geen
specifiek antigif tegen een overdosis efavirenz. Aangezien efavirenz zich sterk aan eiwitten bindt, is
het onwaarschijnlijk dat er met dialyse significante hoeveelheden geneesmiddel uit het bloed worden
verwijderd.
Maximaal 30% van de dosis emtricitabine en ongeveer 10% van de dosis tenofovir kan door middel
van hemodialyse worden verwijderd. Het is niet bekend of emtricitabine of tenofovir door middel van
peritoneale dialyse kunnen worden verwijderd.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik; antivirale
geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties, ATC-code: J05AR06.
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten
Efavirenz is een NNRTI van HIV-1. Efavirenz is een niet-competitieve remmer van HIV-1 reverse
transcriptase (RT) en remt niet significant humaan immunodeficiëntievirus-2 (HIV-2) RT of cellulaire
desoxyribonucleïnezuur (DNA)-polymerasen (α, β, γ en δ). Emtricitabine is een nucleoside-analoog
van cytidine. Tenofovirdisoproxil wordt
in vivo
omgezet in tenofovir, een nucleoside- monofosfaat
(nucleotide) analoog van adenosine-monofosfaat.
Emtricitabine en tenofovir worden door cellulaire enzymen gefosforyleerd om zo respectievelijk
emtricitabinetrifosfaat en tenofovirdifosfaat te vormen.
In vitro
onderzoek heeft aangetoond dat zowel
emtricitabine als tenofovir volledig kunnen worden gefosforyleerd wanneer ze in cellen samen worden
gecombineerd. Emtricitabinetrifosfaat en tenofovirdifosfaat remmen de HIV-1 reverse transcriptase
competitief, wat DNA-keten-terminatie tot gevolg heeft.
40
Zowel emtricitabinetrifosfaat als tenofovirdifosfaat zijn zwakke remmers van DNA-polymerasen bij
zoogdieren en
in vitro
noch
in vivo
was er bewijs van toxiciteit voor mitochondria.
Elektrofysiologie van het hart
Het effect van efavirenz op het QTc-interval werd geëvalueerd in een open-label, positief en
placebogecontroleerd QT-onderzoek met vaste enkele volgorde van 3 perioden en 3 behandelingen en
crossover bij 58 gezonde proefpersonen, verrijkt op CYP2B6-polymorfismen. De gemiddelde C
max
van
efavirenz bij proefpersonen met CYP2B6 *6/*6-genotype na toediening van een dagelijkse dosis van
600 mg gedurende 14 dagen was 2,25 keer de gemiddelde C
max
die werd waargenomen bij
proefpersonen met het CYP2B6 *1/*1-genotype. Er werd een positieve relatie tussen de concentratie
van efavirenz en QTc-verlenging waargenomen. Op basis van de concentratie-QTc-relatie zijn de
gemiddelde QTc-verlenging en de bovengrens van het 90% betrouwbaarheidsinterval ervan 8,7 ms en
11,3 ms bij proefpersonen met het CYP2B6 *6/*6-genotype na toediening van een dagelijkse dosis
van 600 mg gedurende 14 dagen (zie rubriek 4.5).
Antivirale werking in vitro
Efavirenz vertoonde antivirale werking tegen de meeste non-B-isolaten (subtypen A, AE, AG, C, D, F,
G, J en N), maar had een verminderde antivirale werking tegen groep O-virussen. Emtricitabine
vertoonde antivirale werking tegen HIV-1-subtypen A, B, C, D, E, F en G. Tenofovir vertoonde
antivirale werking tegen HIV-1-subtypen A, B, C, D, E, F, G en O. Zowel emtricitabine als tenofovir
vertoonde stamspecifieke werking tegen HIV-2 en antivirale werking tegen HBV.
In onderzoek naar de antivirale werking van de combinaties efavirenz en emtricitabine, efavirenz en
tenofovir en emtricitabine en tenofovir werden
in vitro
additieve tot synergistische antivirale effecten
waargenomen.
Resistentie
Resistentie tegen efavirenz kan
in vitro
worden geselecteerd en resulteerde in één of meer
aminozuursubstituties in HIV-1-RT, waaronder L100I, V108I, V179D en Y181C. K103N was de
meest waargenomen RT-substitutie in virale isolaten van patiënten met een rebound in virusbelasting
tijdens klinisch onderzoek met efavirenz. Substituties in RT-posities 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190
of 225 werden ook waargenomen, maar met lagere frequenties, en vaak alleen in combinatie met
K103N. De kruisresistentieprofielen van efavirenz, nevirapine en delavirdine
in vitro
toonden aan dat
de K103N-substitutie een verlies van gevoeligheid voor alle drie NNRTI’s veroorzaakt.
De kans op kruisresistentie tussen efavirenz en NRTI’s is klein door de verschillende bindingsplaatsen
op het substraat en het verschillend werkingsmechanisme. De kans op kruisresistentie tussen efavirenz
en PI’s is klein door de verschillende betrokken enzymsubstraten.
In vitro
en bij sommige met HIV-1 geïnfecteerde patiënten is resistentie tegen emtricitabine of
tenofovir waargenomen door de ontwikkeling van een M184V- of M184I-substitutie in RT bij
emtricitabine of een K65R-substitutie in RT bij tenofovir. Emtricitabine-resistente virussen met de
M184V/I-mutatie waren kruisresistent tegen lamivudine, maar behielden hun gevoeligheid voor
didanosine, stavudine, tenofovir en zidovudine. De K65R-mutatie kan ook door abacavir of didanosine
worden geselecteerd en resulteert in een verminderde gevoeligheid voor deze middelen en voor
lamivudine, emtricitabine en tenofovir. Tenofovirdisoproxil dient vermeden te worden bij patiënten
met HIV-1 met de mutatie K65R. Zowel de K65R- als de M184V/I-mutatie blijven volledig gevoelig
voor efavirenz. Bovendien is een K70E-substitutie in HIV-1 RT door tenofovir geselecteerd, die tot
een licht verminderde gevoeligheid voor abacavir, emtricitabine, lamivudine en tenofovir leidt.
Patiënten met HIV-1 bij wie drie of meer thymidine-analoog geassocieerde mutaties (TAM’s)
aanwezig zijn met ofwel een M41L- ofwel een L210W-substitutie in RT, vertoonden verminderde
gevoeligheid voor behandeling met tenofovirdisoproxil.
In vivo resistentie (nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten):
Tijdens een
144 weken durend, open-label, gerandomiseerd klinisch onderzoek (GS-01-934) onder nog niet eerder
41
met antiretrovirale middelen behandelde patiënten, waarbij efavirenz, emtricitabine en
tenofovirdisoproxil als afzonderlijke preparaten (of als efavirenz en de vaste combinatie van
emtricitabine en tenofovirdisoproxil van week 96 tot 114) werden toegediend, werd genotypering
verricht op HIV-1-isolaten in plasma bij alle patiënten met bevestigde HIV RNA > 400 kopieën/ml in
week 144 of bij vroegtijdige stopzetting van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel (zie de
paragraaf over
Klinische ervaring).
In week 144:
•
•
•
•
De M184V/I-mutatie ontwikkelde zich bij 2/19 (10,5%) geanalyseerde isolaten van patiënten in
de groep met efavirenz + emtricitabine + tenofovirdisoproxil en bij 10/29 (34,5%)
geanalyseerde isolaten van patiënten in de groep met efavirenz + lamivudine/zidovudine.
(p-waarde < 0,05, Fisher’s Exact test voor vergelijking van alle patiënten van de
emtricitabine + tenofovirdisoproxil-groep met die van de lamivudine/zidovudine- groep).
Geen van de geanalyseerde virussen bevatte de K65R- of K70E-mutatie.
Genotypische resistentie tegen efavirenz, voornamelijk de K103N-mutatie, ontwikkelde
zich in virus van 13/19 (68%) patiënten in de groep met
efavirenz + emtricitabine + tenofovirdisoproxil en in virus van 21/29 (72%) patiënten in
de groep met efavirenz + lamivudine/zidovudine. Een samenvatting van de
ontwikkeling van
resistentiemutaties wordt weergegeven in tabel 3.
Tabel 3: Ontwikkeling van resistentie in onderzoek GS-01-934 tot en met week 144
Efavirenz+
Efavirenz+
emtricitabine+
lamivudine/
tenofovirdisoproxil
zidovudine
(N=244)
(N=243)
Resistentieanalyse tot week 144
19
31
Tijdens de therapie voorgekomen genotypen
19
(100%)
29
(100%)
1
Efavirenz-resistentie
13
(68%)
21
(72%)
K103N
8
(42%)
18* (62%)
K101E
3
(16%)
3
(10%)
G190A/S
2
(10,5%)
4
(14%)
Y188C/H
1
(5%)
2
(7%)
V108I
1
(5%)
1
(3%)
P225H
0
2
(7%)
M184V/I
2
(10,5%)
10* (34,5%)
K65R
0
0
K70E
0
0
TAMs
2
0
2
(7%)
* p-waarde < 0,05, Fisher’s Exact test voor vergelijking van alle patiënten van de efavirenz +
emtricitabine + tenofovirdisoproxil-groep met die van de efavirenz + lamivudine/zidovudine-groep.
1
Andere efavirenz-resistentiemutaties waren A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) en M230L
(n=1).
2
Thymidine-analoog geassocieerde mutaties waren D67N (n=1) en K70R (n=1).
In de open-label verlengingsfase van onderzoek GS-01-934, waarin patiënten de combinatie van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil op de lege maag kregen, werden nog 3 extra gevallen van
resistentie waargenomen. Alle 3 patiënten hadden gedurende 144 weken een vaste dosiscombinatie
van lamivudine en zidovudine en efavirenz ontvangen en waren daarna overgeschakeld op de
combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil. Twee patiënten met bevestigde
virologische rebound ontwikkelden substituties geassocieerd met NNRTI-resistentie tegen efavirenz,
waaronder reverse transcriptase-substituties K103N, V106V/I/M en Y188Y/C in week 240 (na 96
weken op de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil en week 204 (na 60 weken op
de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil). Een derde patiënt had al bij aanvang
van de verlengingsfase met de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bestaande
substituties geassocieerd met NNRTI-resistentie tegen efavirenz en de reverse transcriptase-substitutie
M184V geassocieerd met resistentie tegen emtricitabine. Deze patiënt vertoonde een suboptimale
42
virologische respons en ontwikkelde in week 180 (na 36 weken op de combinatie van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil) de met NRTI-resistentie geassocieerde substituties
K65K/R, S68N en K70K/E.
Raadpleeg voor aanvullende informatie over
in vivo
resistentie bij deze geneesmiddelen de
Samenvatting van de productkenmerken voor de afzonderlijke componenten.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
In een 144 weken durend, open-label, gerandomiseerd klinisch onderzoek (GS-01-934) ontvingen met
HIV-1 geïnfecteerde patiënten die nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandeld waren,
ofwel eenmaal daags efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil ofwel tweemaal daags een vaste
combinatie van lamivudine en zidovudine plus eenmaal daags efavirenz. Patiënten die de behandeling
van 144 weken in één van de behandelingsgroepen van het onderzoek GS-01-934 voltooiden, konden
ervoor kiezen om verder te gaan in een open-label verlengingsfase van het onderzoek met de
combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil, in te nemen op de lege maag. Er zijn
gegevens beschikbaar van 286 patiënten die zijn overgeschakeld op
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil: 160 waren daarvoor met efavirenz, emtricitabine en
tenofovirdisoproxil behandeld en 126 hadden daarvoor lamivudine en zidovudine en efavirenz
ontvangen. Bij patiënten van beide aanvankelijke behandelingsgroepen die vervolgens in de open-
label verlengingsfase van het onderzoek de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil
kregen, bleven hoge percentages virussuppressie na het overschakelen op de combinatie van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil gehandhaafd. Na 96 weken behandeling met de combinatie
van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bleven de plasma-HIV-1-RNA-concentraties bij 82%
van de patiënten < 50 kopieën/ml en bij 85% van de patiënten < 400 kopieën/ml (intention-to-treat
(ITT)-analyse, ontbreken = falen).
Onderzoek AI266073 was een 48 weken durend, open-label, gerandomiseerd klinisch onderzoek bij
met HIV geïnfecteerde patiënten, waarbij de werkzaamheid van de combinatie van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil wordt vergeleken met die van een antiretrovirale therapie
bestaande uit ten minste twee nucleoside of nucleotide reverse transcriptase-remmers (NRTI’s) met
een proteaseremmer of non-nucleoside reverse transcriptase- remmer; het was echter geen behandeling
die alle componenten van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bevatte. De combinatie van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil werd op de lege maag toegediend (zie rubriek 4.2). Bij de
patiënten was tijdens een eerdere antiretrovirale behandeling nooit virologisch falen opgetreden, de
patiënten hadden geen bekende HIV-1-mutaties die resistentie veroorzaken tegen één van de drie
componenten van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil en hadden bij aanvang van het
onderzoek gedurende ten minste drie maanden virussuppressie. De patiënten schakelden of over op de
combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil (N=203), of zetten hun oorspronkelijke
antiretrovirale behandeling voort (N=97). De gegevens na 48 weken lieten zien dat bij de patiënten die
gerandomiseerd waren voor de groep die overschakelde op de combinatie van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil een hoge mate van virussuppressie gehandhaafd bleef,
vergelijkbaar met die tijdens de oorspronkelijke behandeling (zie tabel 4).
Tabel 4: Gegevens met betrekking tot de werkzaamheid na 48 weken van onderzoek AI266073,
waarin de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil werd toegediend aan
patiënten met virussuppressie onder antiretrovirale combinatietherapie
Behandelingsgroep
Combinatie van
Voortzetting van
Verschil tussen de
efavirenz/
de
combinatie van
emtricitabine/
oorspronkelijke efavirenz/emtricitabine/
tenofovirdisoproxil
behandeling
tenofovirdisoproxil
(N=203)
(N=97)
en de oorspronkelijke
n/N (%)
n/N (%)
behandeling (95% CI)
Patiënten met HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml
94,5%
85,5%
8,9% (-7,7% tot 25,6%)
179/181 (98,9%)
85/87 (97,7%)
1,2% (-2,3% tot 6,7%)
43
Eindpunt
PVR (KM)
M=Uitgesloten
Behandelingsgroep
Combinatie van
Voortzetting van
Verschil tussen de
efavirenz/
de
combinatie van
Eindpunt
emtricitabine/
oorspronkelijke efavirenz/emtricitabine/
tenofovirdisoproxil
behandeling
tenofovirdisoproxil
(N=203)
(N=97)
en de oorspronkelijke
n/N (%)
n/N (%)
behandeling (95% CI)
M=Falen
179/203 (88,2%)
85/97 (87,6%)
0,5% (-7,0% tot 9,3%)
Gemodificeerd LOCF
190/203 (93,6%)
94/97 (96,9%)
-3,3% (-8,3% tot 2,7%)
Patiënten met HIV-1 RNA < 200 kopieën/ml
PVR (KM)
98,4%
98,9%
-0,5% (-3,2% tot 2,2%)
M=Uitgesloten
181/181 (100%)
87/87 (100%)
0% (-2,4% tot 4,2%)
M=Falen
181/203 (89,2%)
87/97 (89,7%)
-0,5% (-7,6% tot 7,9%)
PVR (KM): Pure virologic response, berekend volgens de Kaplan-Meier-methode (KM) M:
Ontbrekend
Gemodificeerd LOCF: Post-hoc analyse waarbij patiënten die virologisch faalden of vanwege de
bijwerkingen met het gebruik stopten, als falen werden beschouwd; voor andere uitvallers werd de
LOCF-methode
(last observation carried forward)
toegepast
Bij afzonderlijke analyse van de twee groepen (strata) waren de responspercentages in de groep met
eerdere behandeling met proteaseremmer numeriek lager dan bij patiënten die op de combinatie van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil waren overgestapt [92,4%
versus
94,0% voor de PVR
(sensitiviteitsanalyse) voor respectievelijk de combinatie van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil - en SBR-patiënten
(SBR, stayed on their baseline
regimen);
een verschil (95% BI) van -1,6% (-10,0%, 6,7%)]. In de groep met eerdere behandeling met
NNRTI waren de responspercentages 98,9%
versus
97,4% voor respectievelijk de combinatie van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil en SBR-patiënten; een verschil (95% BI) van 1,4% (-4,0%,
6,9%).
Een soortgelijke trend werd waargenomen in een subgroepanalyse van eerder behandelde patiënten
met een uitgangswaarde voor HIV-1 RNA < 75 kopieën/ml van een retrospectief cohortonderzoek
(gegevens verzameld over een periode van 20 maanden, zie tabel 5).
Tabel 5: Handhaving van pure virologic response (Kaplan-Meier % (standaardfout) [95% BI])
volgens het type van eerdere antiretrovirale behandeling, in week 48 voor eerder behandelde
patiënten met een uitgangswaarde voor HIV-1 RNA < 75 kopieën/ml en bij wie de therapie was
overgezet op de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil (Kaiser Permanente
patiëntendatabase)
Eerdere
behandeling op
basis
van NNRTI
(N=104)
98,0% (1,4%)
[92,3%, 99,5%]
Eerdere
behandeling op
basis
van
proteaseremmer
(N=34)
93,4% (4,5%)
[76,2%, 98,3%]
Eerdere combinatie van efavirenz/
emtricitabine/tenofovirdisoproxil -componenten
(N=299)
98,9% (0,6%)
[96,8%, 99,7%]
Er zijn op dit moment geen gegevens beschikbaar uit klinische onderzoeken over toediening van de
combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil aan nog niet eerder behandelde of aan
uitgebreid voorbehandelde patiënten. Er is geen klinische ervaring met de combinatie van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij patiënten bij wie virologisch falen optreedt tijdens een
eerstelijns antiretrovirale behandeling of met de combinatie van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
44
Patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV
Beperkte klinische ervaring bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV duidt erop dat
behandeling met emtricitabine of tenofovirdisoproxil in antiretrovirale combinatietherapie voor het
onder controle brengen van HIV-infectie ook resulteert in een reductie in HBV DNA (respectievelijk
3 log10 reductie of 4 tot 5 log10 reductie) (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij
kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De afzonderlijke preparaten van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil werden gebruikt voor
het bepalen van de farmacokinetiek van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil, afzonderlijk
toegediend aan met HIV geïnfecteerde patiënten. De bio- equivalentie van één filmomhulde tablet die
de combinatie bevat van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil met één efavirenz 600 mg
filmomhulde tablet plus één emtricitabine 200 mg harde capsule plus één tenofovirdisoproxil 245 mg
filmomhulde tablet (overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxil), samen toegediend, werd na
toediening van één enkele dosis aan nuchtere gezonde proefpersonen vastgesteld in onderzoek GS-US-
177-0105 (zie tabel 6).
Tabel 6: Samenvatting van farmacokinetische gegevens uit onderzoek GS-US-177-0105
Efavirenz
(n=45)
Emtricitabine
(n=45)
GMR (%)
Test Referentie
(90% BI)
88,84
2.130,6 2.384,4
(84,02,
(25,3)
(20,4)
93,94)
97,98
10.682,6 10.874,4
(94,90,
(18,1)
(14,9)
101,16)
97,96
10.854,9 11.054,3
(94,86,
(17,9)
(14,9)
101,16)
14,5
14,6 (47,8)
(53,8)
Tenofovirdisoproxil
(n=45)
GMR (%)
Test Referentie
(90% BI)
91,46
325,1
352,9
(84,64,
(34,2)
(29,6)
98,83)
99,29
1.948,8 1.969,0
(91,02,
(32,9)
(32,8)
108,32)
100,45
2.314,0 2.319,4
(93,22,
(29,2)
(30,3)
108,23)
18,9
17,8 (22,6)
(20,8)
Parameters
Test: een enkele tablet met vaste dosiscombinatie, ingenomen in nuchtere toestand.
Referentie: een enkele dosis van een tablet met 600 mg efavirenz, een capsule met 200 mg
emtricitabine en een tablet met.
300 mg tenofovirdisoproxil, ingenomen in nuchtere toestand.
De waarden voor Test en Referentie zijn: gemiddelde (% variatiecoëfficient) GMR = geometric least-
squares mean ratio, BI = betrouwbaarheidsinterval.
Absorptie
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten werden de piek-plasmaconcentraties van efavirenz na 5 uur
bereikt en de
steady-state
concentraties na 6 tot 7 dagen. Bij 35 patiënten die eenmaal daags 600 mg
efavirenz kregen, was de
steady-state
piekconcentratie (C
max
) 12,9 ± 3,7 µM (29%)
[gemiddelde ± standaarddeviatie (S.D.) (variatiecoëfficient (%CV))], de
steady-state
C
min
was
5,6 ± 3,2 µM (57%) en de AUC 184 ± 73 µM•h (40%).
Emtricitabine wordt snel geabsorbeerd waarbij de piek-plasmaconcentraties 1 tot 2 uur na de
dosisinname optreden. Na orale toediening van meerdere doses emtricitabine aan 20 met HIV
geïnfecteerde patiënten was de
steady-state
C
max
1,8 ± 0,7 µg/ml (gemiddelde ± S.D.) (39%CV), de
steady-state
C
min
was 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) en de AUC 10,0 ± 3,1 µg•h/ml (31%) gedurende een
doseringsinterval van 24 uur.
45
GMR (%)
(90% BI)
98,79
C
max
2.264,3
2.308,6
(92,28,
(ng/ml)
(26,8)
(30,3)
105,76)
95,84
AUC0-last
125.623,6 132.795,7
(90,73,
(25,7)
(27,0)
(ng∙h/ml)
101,23)
95,87
AUCinf
146.074,9 155.518,6
(89,63,
(33,1)
(34,6)
(ng∙h/ml)
102,55)
T1/2
180,6
182,5
(45,3)
(38,3)
(h)
Test
Referentie
Na orale toediening van een enkele dosis van 245 mg tenofovirdisoproxil aan met HIV-1 geïnfecteerde
nuchtere patiënten werden binnen één uur maximale tenofovirconcentraties bereikt en waren de
waarden voor C
max
en AUC (gemiddelde ± S.D.) (%CV) respectievelijk 296 ± 90 ng/ml (30%) en
2.287 ± 685 ng•h/ml (30%). Bij nuchtere patiënten was de orale biologische beschikbaarheid van
tenofovir in tenofovirdisoproxil ongeveer 25%.
Invloed van voedsel
De inname van de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil in combinatie met
voedsel is niet onderzocht.
Door toediening van efavirenz-capsules met een vetrijke maaltijd namen de gemiddelde AUC en C
max
van efavirenz met respectievelijk 28% en 79% toe, in vergelijking met toediening in nuchtere toestand.
In vergelijking met toediening in nuchtere toestand nam de gemiddelde AUC van tenofovir bij
dosering van tenofovirdisoproxil en emtricitabine in combinatie met een vetrijke maaltijd of een lichte
maaltijd met respectievelijk 43,6% en 40,5% toe, en de C
max
met respectievelijk 16% en 13,5%,
zonder dat daardoor de blootstelling aan emtricitabine werd beïnvloed.
Aanbevolen wordt om de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil op de lege maag
toe te dienen, omdat voedsel de blootstelling aan efavirenz kan doen stijgen, waardoor de frequentie
van bijwerkingen kan toenemen (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Het is te verwachten dat de blootstelling
aan tenofovir (AUC) na toediening van de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil
op de lege maag ongeveer 30% lager zal zijn ten opzichte van de afzonderlijke component
tenofovirdisoproxil wanneer die met voedsel wordt ingenomen (zie rubriek 5.1).
Distributie
Efavirenz bindt zich sterk (> 99%) aan humane plasmaproteïnen, hoofdzakelijk albumine.
In vitro
binding van emtricitabine aan humane plasmaproteïnen is < 4% en onafhankelijk van de
concentratie tussen 0,02 en 200 µg/ml. Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van
emtricitabine ongeveer 1,4 l/kg. Na orale toediening wordt emtricitabine uitgebreid verdeeld over het
gehele lichaam. De gemiddelde verhouding van plasma- tot bloedconcentratie was ongeveer 1,0 en de
gemiddelde verhouding van sperma- tot plasmaconcentratie was ongeveer 4,0.
In vitro
binding van tenofovir aan humaan plasma- of serumproteïne is minder dan respectievelijk
0,7% en 7,2%, bij een tenofovirconcentratie van 0,01 tot 25 µg/ml. Na intraveneuze toediening was
het verdelingsvolume van tenofovir ongeveer 800 ml/kg. Na orale toediening wordt tenofovir
uitgebreid verdeeld over het gehele lichaam.
Biotransformatie
Onderzoek bij mensen en
in vitro
onderzoek met humane levermicrosomen hebben aangetoond dat
efavirenz hoofdzakelijk door het CYP-systeem wordt gemetaboliseerd tot gehydroxyleerde
metabolieten die vervolgens geglucuronideerd worden. Deze metabolieten zijn onwerkzaam tegen
HIV-1. Het
in vitro
onderzoek doet vermoeden dat CYP3A4 en CYP2B6 de belangrijkste isozymen
voor de metabolisatie van efavirenz zijn en dat efavirenz de CYP-isozymen 2C9, 2C19 en 3A4 remt.
Bij
in vitro
onderzoek bleek efavirenz CYP2E1 niet te remmen en CYP2D6 en CYP1A2 alleen bij
concentraties die veel hoger waren dan waarden die klinisch werden bereikt.
De plasmablootstelling aan efavirenz kan verhoogd zijn bij patiënten met de homozygote genetische
variant G516T van het isozym CYP2B6. De klinische implicaties van een dergelijke associatie zijn
onbekend; de mogelijkheid van een verhoogde frequentie en ernst van efavirenzgerelateerde
bijwerkingen kan echter niet worden uitgesloten.
Van efavirenz is aangetoond dat het CYP3A4 en CYP2B6 induceert, en zo zijn eigen metabolisme
induceert, wat bij sommige patiënten klinisch relevant kan zijn. Meerdere doses van 200 tot 400 mg
per dag gedurende 10 dagen resulteerden bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers in een lagere accumulatie
dan voorspeld (22 tot 42% lager) en een kortere terminale halfwaardetijd van 40 tot 55 uur
46
(halfwaardetijd enkelvoudige dosis 52 tot 76 uur). Van efavirenz is ook aangetoond dat het UGT1A1
induceert. Blootstelling aan raltegravir (een substraat van UGT1A1) is verlaagd in aanwezigheid van
efavirenz (zie rubriek 4.5, tabel 1). Hoewel
in vitro
gegevens erop wijzen dat efavirenz CYP2C9 en
CYP2C19 remt, zijn er tegenstrijdige rapporten over zowel verhoogde als verlaagde blootstellingen
aan substraten van deze enzymen bij gelijktijdige toediening met efavirenz
in vivo.
Het netto effect
van gelijktijdige toediening is niet duidelijk.
Emtricitabine wordt in beperkte mate gemetaboliseerd. De biotransformatie van emtricitabine omvat
oxidatie van de thiolgroep tot de 3’-sulfoxide diastereomeren (ongeveer 9% van de dosis) en
conjugatie met glucuronzuur tot het 2’-O-glucuronide (ongeveer 4% van de dosis).
In vitro
onderzoek
heeft aangetoond dat tenofovirdisoproxil noch tenofovir substraten zijn voor de CYP-enzymen.
Emtricitabine noch tenofovir remde
in vitro
het geneesmiddelmetabolisme dat werd gemedieerd door
een van de belangrijkste humane CYP-isoformen die bij geneesmiddelbiotransformatie zijn betrokken.
Emtricitabine had ook geen remmende werking op uridine-5’-difosfoglucuronyltransferase, het enzym
dat verantwoordelijk is voor glucuronidatie.
Eliminatie
Efavirenz heeft een relatief lange terminale halfwaardetijd van minimaal 52 uur na enkelvoudige doses
(zie ook de gegevens van het hierboven beschreven bio-equivalentieonderzoek) en van 40 tot 55 uur
na meerdere doses. Ongeveer 14 tot 34% van een radioactief gemerkte dosis efavirenz werd in de
urine teruggevonden en minder dan 1% van de dosis werd ongewijzigd in urine uitgescheiden.
Na orale toediening is de eliminatiehalfwaardetijd van emtricitabine ongeveer 10 uur. Emtricitabine
wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden, waarbij de dosis volledig in urine (ongeveer 86%)
en faeces (ongeveer 14%) wordt teruggevonden. Dertien procent van de dosis emtricitabine werd in de
urine teruggevonden in de vorm van drie metabolieten. De systemische klaring van emtricitabine
bedroeg gemiddeld 307 ml/min.
Na orale toediening is de eliminatiehalfwaardetijd van tenofovir ongeveer 12 tot 18 uur. Tenofovir
wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden, zowel door filtratie als door actief tubulair transport,
waarbij na intraveneuze toediening ongeveer 70 tot 80% van de dosis onveranderd in urine wordt
uitgescheiden. De schijnbare klaring van tenofovir bedroeg gemiddeld ongeveer 307 ml/min. De
nierklaring is geschat op ongeveer 210 ml/min, wat boven de glomerulusfiltratiesnelheid ligt. Dit wijst
erop dat actieve tubulaire secretie een belangrijk deel vormt van de eliminatie van tenofovir.
Farmacokinetiek bij speciale populaties
Leeftijd
Er is bij oudere patiënten (ouder dan 65 jaar) geen farmacokinetisch onderzoek met efavirenz,
emtricitabine of tenofovir uitgevoerd.
Geslacht
De farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir is bij mannelijke en vrouwelijke patiënten gelijk.
Beperkte gegevens wijzen erop dat vrouwelijke patiënten een hogere blootstelling aan efavirenz
hebben, maar zij lijken efavirenz niet slechter te verdragen.
Etniciteit
Beperkte gegevens wijzen erop dat patiënten uit Azië en van de eilanden in de Stille Oceaan een
hogere blootstelling aan efavirenz hebben, maar zij lijken efavirenz niet slechter te verdragen.
Pediatrische patiënten
Er is bij zuigelingen en kinderen jonger dan 18 jaar geen farmacokinetisch onderzoek met de
combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil uitgevoerd (zie rubriek 4.2).
47
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil na gelijktijdige toediening van
de afzonderlijke preparaten of als de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil is bij
met HIV geïnfecteerde patiënten met een nierfunctiestoornis niet onderzocht.
De farmacokinetische parameters werden vastgesteld na toediening van enkelvoudige doses van de
individuele preparaten emtricitabine 200 mg of tenofovirdisoproxil 245 mg aan niet met HIV
geïnfecteerde patiënten met een nierfunctiestoornis in diverse gradaties. De mate van
nierfunctiestoornis werd gedefinieerd volgens de uitgangswaarde van de creatinineklaring (normale
nierfunctie indien creatinineklaring > 80 ml/min; een lichte nierfunctiestoornis bij
creatinineklaring = 50 tot 79 ml/min; een matig-ernstige nierfunctiestoornis bij creatinineklaring = 30
tot 49 ml/min en een ernstige nierfunctiestoornis bij creatinineklaring = 10 tot 29 ml/min).
De gemiddelde (%CV) blootstelling aan emtricitabine nam toe van 12 µg•h/ml (25%) bij personen met
een normale nierfunctie tot 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) en 34 µg•h/ml (6%) bij patiënten met
respectievelijk een lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis.
De gemiddelde (%CV) blootstelling aan tenofovir nam toe van 2.185 ng•h/ml (12%) bij patiënten met
een normale nierfunctie tot 3.064 ng•h/ml (30%), 6.009 ng•h/ml (42%) en 15.985 ng•h/ml (45%) bij
patiënten met respectievelijk een lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met een terminale nieraandoening
(end-stage renal disease, ESRD)
die hemodialyse
nodig hebben, namen tussen twee dialyses de concentraties bij emtricitabine gedurende 72 uur
aanzienlijk toe tot 53 µg•h/ml (19%), en bij tenofovir gedurende 48 uur tot 42.857 ng•h/ml (29%).
De farmacokinetiek van efavirenz is niet onderzocht bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Minder
dan 1% van een dosis efavirenz wordt echter onveranderd in de urine uitgescheiden, zodat de invloed
van een eventuele nierfunctiestoornis op blootstelling aan efavirenz waarschijnlijk minimaal is.
Het gebruik van de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil wordt niet aanbevolen
bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min).
Bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis is een aanpassing van het
doseringsinterval van emtricitabine en tenofovirdisoproxil noodzakelijk die niet met de
combinatietablet kan worden bereikt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverfunctiestoornis
De farmacokinetiek van de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil is niet
onderzocht bij met HIV geïnfecteerde patiënten met een leverfunctiestoornis. De combinatie van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil moet met de nodige voorzichtigheid worden toegediend
aan patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
De combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil mag niet worden gebruikt bij patiënten
met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3) en wordt afgeraden voor patiënten met een
matig-ernstige leverfunctiestoornis. In een onderzoek met een enkelvoudige dosis efavirenz was de
halfwaardetijd bij de enige patiënt met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-Turcotte, klasse
C) verdubbeld, waardoor een veel hogere mate van accumulatie zou kunnen optreden. In een
onderzoek met meerdere doses efavirenz was er geen significant effect op de farmacokinetiek van
efavirenz bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-Turcotte, klasse A) ten
opzichte van de controlepatiënten. Er waren onvoldoende gegevens om te kunnen bepalen of een
matig-ernstige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-Turcotte, klasse B of C) invloed heeft op
de farmacokinetiek van efavirenz.
De farmacokinetiek van emtricitabine is niet onderzocht bij niet met HBV geïnfecteerde patiënten met
leverinsufficiëntie in diverse gradaties. Over het algemeen was de farmacokinetiek van emtricitabine
bij met HBV geïnfecteerde patiënten gelijk aan die bij gezonde proefpersonen en bij met HIV
geïnfecteerde patiënten.
48
Aan niet met HIV geïnfecteerde patiënten met een verschillende mate van leverfunctiestoornis
gedefinieerd volgens de CPT-classificatie werd één enkele dosis van 245 mg tenofovirdisoproxil
toegediend. De farmacokinetiek van tenofovir veranderde bij personen met een leverfunctiestoornis
niet substantieel, wat erop duidt dat er bij deze personen geen dosisaanpassing van tenofovirdisoproxil
noodzakelijk is.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Efavirenz
Niet-klinisch onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie over efavirenz duidt niet op een
speciaal risico voor mensen. In onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering werd biliaire
hyperplasie waargenomen bij cynomolgusapen die gedurende 1 jaar of langer efavirenz kregen
toegediend in een dosis die resulteerde in gemiddelde AUC-waarden die ongeveer 2 maal hoger waren
dan die bij mensen die de aanbevolen dosering kregen. Na stopzetting van de toediening werd
regressie van biliaire hyperplasie gezien. Biliaire fibrose is waargenomen bij ratten. Bij sommige apen
die gedurende 1 jaar of langer efavirenz kregen toegediend in doses die leidden tot plasma-AUC-
waarden die 4 tot 13 maal hoger waren dan die bij mensen die de aanbevolen dosering kregen, zijn
niet-aanhoudende convulsies waargenomen.
Efavirenz was niet mutageen of clastogeen in conventionele genotoxiciteitstests. In
carcinogeniteitsonderzoek werd bij de vrouwtjesmuizen een hogere incidentie van lever- en
longtumoren waargenomen, maar niet bij de mannetjesmuizen. Het mechanisme van de tumorvorming
en de mogelijke relevantie ervan voor de mens zijn niet bekend. Carcinogeniteitsonderzoek bij
mannetjesmuizen en mannetjes- en vrouwtjesratten was negatief.
Onderzoek naar de reproductietoxiciteit toonde een verhoogde foetale resorptie bij ratten. Er werden
geen misvormingen waargenomen bij foetussen van met efavirenz behandelde ratten en konijnen. Bij
3 van de 20 foetussen/neonati van met efavirenz behandelde cynomolgusapen, die doseringen kregen
toegediend resulterend in plasma-efavirenzconcentraties overeenkomend met die bij de mens, werden
echter misvormingen waargenomen. Anencefalie en unilaterale anoftalmie met secundaire vergroting
van de tong werden bij één foetus waargenomen, microftalmie bij een andere foetus en een gespleten
gehemelte bij een derde foetus.
Emtricitabine
Niet-klinische gegevens over emtricitabine duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze
gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie,
toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductie- en
ontwikkelingstoxiciteit.
Tenofovirdisoproxil
Niet-klinisch onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie over tenofovirdisoproxil duidt niet
op een speciaal risico voor mensen. In onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering met ratten,
honden en apen, met blootstellingsniveaus die hoger dan of even hoog als klinische
blootstellingsniveaus waren, zijn onder meer nier- en bottoxiciteit en een afname van de
serumfosfaatconcentratie gevonden, hetgeen relevant zou kunnen zijn voor klinische doeleinden.
Bottoxiciteit werd gediagnosticeerd als osteomalacie (apen) en een verlaagde BMD (ratten en
honden). Bottoxiciteit bij jongvolwassen ratten en honden trad op bij blootstellingen ≥ 5 maal de
blootstelling bij pediatrische of volwassen patiënten; bottoxiciteit trad bij juveniele, geïnfecteerde apen
op bij zeer hoge blootstellingen na subcutane toediening (≥ 40 maal de blootstelling bij patiënten). De
bevindingen in onderzoeken bij ratten en apen gaven aan dat er een substantie-afhankelijke
vermindering van intestinale absorptie van fosfaat met mogelijk secundaire verlaging van de BMD
was.
Genotoxiciteitsonderzoek toonde positieve resultaten in de
in vitro
muislymfoomtest, twijfelachtige
resultaten bij een van de stammen die gebruikt werden in de Ames-test, en zwak positieve resultaten in
een UDS-test bij primaire hepatocyten van de rat. De resultaten waren echter negatief in een
in vivo
muisbeenmerg-micronucleus-test.
49
Onderzoek naar orale carcinogeniteit bij ratten en muizen duidde alleen op een lage incidentie van
duodenumtumoren bij een extreem hoge dosis bij muizen. Het is onwaarschijnlijk dat deze tumoren
relevant zijn voor mensen.
Reproductietoxiciteitsonderzoek met ratten en konijnen toonde geen effecten op parings-,
vruchtbaarheids-, zwangerschaps- of foetale parameters. Tenofovirdisoproxil verminderde echter de
viability index
en het gewicht van de jongen in peri-/postnatale toxiciteitsonderzoeken bij toxische
doses voor het moederdier.
Combinatie van emtricitabine en tenofovirdisoproxil
In onderzoek naar genotoxiciteit en toxiciteit bij herhaalde dosering gedurende één maand of korter
met de combinatie van deze twee componenten bleek er in vergelijking tot onderzoek met de
afzonderlijke componenten geen exacerbatie van toxicologische effecten op te treden.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose Croscarmellose natrium
Hydroxypropylcellulose
Natriumlaurylsulfaat
Magnesiumstearaat
Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
Talk
Filmomhulling
Polyvinyl alcohol
Titaniumdioxide (E171)
Macrogol
Talk
Rood ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Zwart ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid na eerste opening is 30 dagen.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De flacon zorgvuldig gesloten
houden.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Flacon van hoge-dichtheid-polyethyleen (HDPE) met een kindveilige sluiting van polypropyleen
schroefdop verzegeld door inductie (met aluminiumfolie). De flacon bevat 30 filmomhulde tabletten
en een silicagel droogmiddel (in een busje).
50
De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar: doos met 1 flacon à 30 filmomhulde tabletten en een
doos met 90 (3 flacons van 30) filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Open de flessen door de kindveilige schroefdop naar beneden te drukken en deze tegen de wijzers van
de klok in te draaien.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Praag 10
Tsjechië
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1210/001
EU/1/17/1210/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 juli 2017
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
51
BIJLAGE II
A.
B.
C.
D.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
52
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
S.C. Zentiva S.A.
Bvd. Theodor Pallady, nr. 50
Sector 3
032266 Boekarest
Roemenië
De gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moet de naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk
voor vrijgifte van het betreffende lot vermelden.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
•
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
•
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
53
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
54
A. ETIKETTERING
55
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR ETIKET OP FLACON EN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva 600 mg/200 mg/245 mg filmomhulde tabletten
Efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabine en tenofovirdisoproxilfosfaat
overeenkomend met 245 mg tenofovirdisoproxil.
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
30 tabletten
90 (3 flacons met 30) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Gebruik binnen de 30 dagen na eerste opening. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter
bescherming tegen vocht. De flacon zorgvuldig gesloten houden.
Openingsdatum: [enkel buitenverpakking]
56
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Praag 10
Tsjechië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1210/001 30 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1210/002 90 (3x30) filmomhulde tabletten
13.
Lot
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva [alleen op de buitenverpakking]
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk. [alleen op de buitenverpakking]
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC [alleen op de buitenverpakking]
SN [alleen op de buitenverpakking]
NN [alleen op de buitenverpakking]
57
B. BIJSLUITER
58
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva,
600 mg/200 mg/245 mg, filmomhulde tabletten
Efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva en waarvoor wordt dit middel
ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva en waarvoor wordt dit
middel ingenomen?
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva bevat drie werkzame stoffen
die worden
gebruikt voor de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV):
•
•
•
Efavirenz is een non-nucleoside reverse transcriptase-remmer (NNRTI)
Emtricitabine is een nucleoside reverse transcriptase-remmer (NRTI)
Tenofovir is een nucleotide reverse transcriptase-remmer (NtRTI)
De werking van elk van deze werkzame stoffen, ook bekend als antiretrovirale geneesmiddelen, berust
op het belemmeren van de normale werking van een enzym (reverse transcriptase) dat voor de
vermenigvuldiging van het virus belangrijk is.
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is een behandeling voor infectie met het
humaan immunodeficiëntievirus
(HIV) bij volwassenen in de leeftijd van 18 jaar en ouder en die
eerder zijn behandeld met andere antiretrovirale geneesmiddelen en hun HIV-1-infectie gedurende ten
minste drie maanden onder controle hebben. Bij patiënten mag een eerdere HIV-behandeling niet
gefaald hebben.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch
voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
•
U heeft een ernstige leveraandoening.
•
U heeft een hartaandoening, zoals een abnormaal elektrisch signaal dat verlenging van het
QT-interval heet, waardoor u een verhoogd risico op ernstige hartritmeproblemen
(torsade de pointes) heeft.
59
•
•
•
Een of meer van uw familieleden (ouders, grootouders, broers of zussen) zijn plotseling
overleden aan een hartprobleem of werden geboren met hartproblemen.
Uw arts heeft u verteld dat u hoge of lage gehalten van elektrolyten zoals kalium of magnesium
in uw bloed heeft.
U gebruikt momenteel
een van de volgende geneesmiddelen (zie ook “Gebruikt u nog andere
geneesmiddelen?”):
-
astemizol of terfenadine
(wordt gebruikt voor de behandeling van hooikoorts of andere
allergieën)
-
bepridil
(wordt gebruikt voor de behandeling van hartziekte)
-
cisapride
(wordt gebruikt voor de behandeling van brandend maagzuur)
-
elbasvir/grazoprevir
(wordt gebruikt voor de behandeling van hepatitis C)
-
ergotalkaloïden
(bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en
methylergonovine) (wordt gebruikt voor de behandeling van migraine en
clusterhoofdpijn)
-
midazolam of triazolam
(wordt gebruikt als slaapmiddel)
-
pimozide, imipramine, amitriptyline of clomipramine
(worden gebruikt voor de
behandeling van bepaalde psychische aandoeningen)
-
St. Janskruid
(Hypericum perforatum)
(een kruidengeneesmiddel dat wordt gebruikt
voor de behandeling van depressie en angst)
-
voriconazol
(wordt gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties)
-
flecaïnide, metoprolol
(worden gebruikt voor de behandeling van onregelmatige
hartslag)
-
bepaalde antibiotica
(macroliden, fluorchinolonen, imidazool)
-
antischimmelmiddelen (antimycotica) van het triazool-type
-
bepaalde antimalariamiddelen
-
methadon
(wordt gebruikt voor de behandeling van verslaving aan opiaten)
Als u een van deze geneesmiddelen inneemt, licht dan uw arts onmiddellijk in.
Het innemen van
deze geneesmiddelen samen met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva kan ernstige of
levensbedreigende bijwerkingen veroorzaken of ervoor zorgen dat deze geneesmiddelen minder goed
werken.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
•
U kunt nog steeds HIV doorgeven
als u dit geneesmiddel gebruikt, ofschoon het risico wordt
verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de
voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen. Met
dit geneesmiddel kan een HIV-infectie niet worden genezen. Het is mogelijk dat u in de tijd dat
u Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva gebruikt toch infecties of andere ziektes
krijgt die verband houden met HIV-infectie.
U mag Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva enkel gebruiken onder toezicht van
uw arts.
Licht uw arts in:
-
als u andere geneesmiddelen gebruikt
die efavirenz, emtricitabine, tenofovirdisoproxil,
tenofoviralafenamide, lamivudine of adefovirdipivoxil bevatten.
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient niet samen met een van deze
geneesmiddelen te worden ingenomen.
als u een nierziekte heeft of heeft gehad,
of als onderzoeken problemen met uw nieren
aan het licht hebben gebracht. Het gebruik van
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt niet aanbevolen bij patiënten
met een matig ernstige tot ernstige nierziekte.
60
•
•
-
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva kan uw nieren aantasten. Voordat
met de behandeling begonnen wordt, kan uw arts bloedonderzoek laten doen om de
werking van uw nieren te controleren. Uw arts kan ook tijdens de behandeling
bloedonderzoek laten doen om de werking van uw nieren te controleren.
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt gewoonlijk niet gebruikt met
andere geneesmiddelen die uw nieren kunnen beschadigen (zie
Gebruikt u nog andere
geneesmiddelen?).
Indien dit onvermijdelijk is, zal uw arts uw nierfunctie eenmaal per
week controleren.
-
-
als u een hartstoornis heeft, zoals een abnormaal elektrisch signaal dat verlenging
van het QT-interval heet.
als u een psychische aandoening,
inclusief depressie, of een verslaving aan alcohol of
andere middelen
heeft of vroeger gehad heeft.
Licht uw arts onmiddellijk in als u zich
depressief voelt, zelfmoordgedachten of vreemde gedachten heeft (zie rubriek 4,
Mogelijke bijwerkingen).
als u in het verleden convulsies (toevallen of stuipen) heeft doorgemaakt
of als u
wordt behandeld met een anticonvulsivum (een middel tegen stuipen) zoals
carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne. Als u een van deze geneesmiddelen gebruikt,
kan het zijn dat uw arts de concentratie van het anticonvulsivum in uw bloed moet
controleren om er zeker van te zijn dat deze niet tijdens het gebruik van
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt beïnvloed. Het kan zijn dat
uw arts u een ander anticonvulsivum geeft.
als u een leverziekte heeft of vroeger gehad heeft, inclusief chronische actieve
hepatitis (leverontsteking).
Patiënten met een leverziekte, inclusief chronische hepatitis
B of C, die worden behandeld met een combinatie van antiretrovirale middelen, lopen een
verhoogd risico op ernstige en potentieel levensbedreigende leverproblemen.
Uw arts kan ook bloedonderzoek laten doen om te controleren hoe goed uw lever werkt
of kan u op een ander geneesmiddel doen overstappen.
Neem
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva niet in als u een ernstige
leveraandoening heeft
(zie hierboven in rubriek 2,
Wanneer mag u dit middel niet
innemen?).
Als u een hepatitis B-infectie heeft, zal uw arts zorgvuldig overwegen wat de beste
behandeling voor u is. Tenofovirdisoproxil en emtricitabine, twee van de werkzame
stoffen in Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva, vertonen enige activiteit
tegen hepatitis B-virus, alhoewel emtricitabine niet is goedgekeurd voor de behandeling
van infectie met hepatitis B. Symptomen van uw hepatitis kunnen na het stoppen met
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva verergeren. Uw arts kan in dat geval
regelmatig bloedonderzoek laten doen om te controleren hoe goed uw lever werkt (zie
rubriek 3,
Als u stopt met het innemen van dit middel).
-
-
Uw arts zal overwegen regelmatig bloedonderzoek te laten doen om te controleren hoe
uw lever werkt, ongeacht of u een leverziekte heeft of vroeger gehad heeft.
als u ouder dan 65 jaar bent.
Er zijn onvoldoende patiënten ouder dan 65 jaar
onderzocht. Als u ouder bent dan 65 jaar en Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva voorgeschreven krijgt, zal uw arts u nauwgezet controleren.
-
-
61
•
Als u eenmaal begint met het innemen van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva, let dan op:
-
tekenen van duizeligheid, slapeloosheid, slaperigheid, concentratieproblemen of
abnormale dromen.
Deze bijwerkingen kunnen op de eerste dag of de eerste twee dagen
van de behandeling beginnen en verdwijnen gewoonlijk na de eerste 2 tot 4 weken.
tekenen van huiduitslag.
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva kan
huiduitslag veroorzaken. Als u tekenen van een ernstige huiduitslag met blaarvorming of
koorts ontdekt, stop dan met het innemen van
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva en licht onmiddellijk uw arts in. Als
u bij gebruik van een andere NNRTI huiduitslag kreeg, is eventueel het risico dat u bij
gebruik van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva ook huiduitslag krijgt
groter.
tekenen van ontsteking of infectie.
Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-
infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na
het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een
ontsteking door voorgaande infecties. Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van
verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is
zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al
waren. Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die
ontstaat wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u
bent gestart met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw
HIV-infectie. Auto-immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden. Als u merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere
symptomen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en zich naar
boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of
hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw
arts.
-
botproblemen.
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen
een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van
botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot). Er zijn vele
risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere
de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden,
alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en
een hoge Body Mass Index (overgewicht). Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn
in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen
bewegen. Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Botproblemen (die zich uiten als aanhoudende of erger wordende botpijn en soms tot
botbreuken leiden) kunnen ook optreden als gevolg van beschadiging van de
tubuluscellen van de nieren (zie rubriek 4,
Mogelijke bijwerkingen).
Vertel het uw arts als
u botpijn of -breuken heeft.
Tenofovirdisoproxil kan ook verlies van botmassa veroorzaken. De sterkste mate van
botverlies werd waargenomen in klinische onderzoeken wanneer patiënten werden
behandeld met tenofovirdisoproxil in combinatie met een versterkte proteaseremmer.
Over het algemeen geldt dat het effect van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid op
lange termijn en het toekomstige risico op breuken bij volwassenen en kinderen onzeker
zijn.
Vertel het uw arts als u weet dat u lijdt aan botontkalking (osteoporose). Patiënten met
botontkalking hebben een hoger risico op breuken.
-
-
62
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
•
Dien Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva niet toe aan kinderen en
jongeren
tot 18 jaar. Het gebruik van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva bij
kinderen en jongeren tot 18 jaar is nog niet onderzocht.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
U mag Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva niet samen met bepaalde andere
geneesmiddelen innemen.
Deze geneesmiddelen staan vermeld aan het begin van rubriek 2, onder
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
Bij deze middelen horen ook een aantal veel gebruikte
geneesmiddelen en sommige kruidengeneesmiddelen (waaronder St. Janskruid) die ernstige
wisselwerkingen kunnen veroorzaken.
Gebruikt u naast Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva nog andere geneesmiddelen, of
heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere
geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw arts
of apotheker.
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient ook niet gelijktijdig gebruikt te worden met
andere geneesmiddelen die efavirenz (behalve wanneer dit door uw arts wordt aangeraden),
emtricitabine, tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamide, lamivudine of adefovirdipivoxil bevatten.
Licht uw arts in
als u andere geneesmiddelen gebruikt die uw nieren kunnen beschadigen. Enkele
voorbeelden hiervan zijn:
•
aminoglycosiden, vancomycine (geneesmiddelen voor bacteriële infecties)
•
foscarnet, ganciclovir, cidofovir (geneesmiddelen voor virusinfecties)
•
amfotericine B, pentamidine (geneesmiddelen voor schimmelinfecties)
•
interleukine-2 (voor behandeling van kanker)
•
niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID’s, voor het verlichten van bot- of spierpijn)
Wisselwerkingen van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva met andere
geneesmiddelen, waaronder kruidengeneesmiddelen zoals Ginkgo biloba-extracten, zijn mogelijk. Als
gevolg hiervan kan de hoeveelheid Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva of de
hoeveelheid van een ander geneesmiddel in uw bloed worden beïnvloed. Hierdoor kan het zijn dat uw
geneesmiddelen minder goed werken. Ook kunnen eventuele bijwerkingen verergeren. In sommige
gevallen kan het zijn dat uw arts uw dosis moet aanpassen of de concentratie in uw bloed wil
controleren.
Het is belangrijk uw arts of apotheker in te lichten als u een van de volgende
geneesmiddelen gebruikt:
•
Geneesmiddelen die didanosine bevatten (voor HIV-infectie):
Het gebruik van
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva met andere antivirale geneesmiddelen die
didanosine bevatten, kan de bloedspiegels van didanosine doen stijgen en het aantal CD4-cellen
doen afnemen. Zelden is melding gemaakt van ontsteking van de alvleesklier en van
melkzuuracidose (te veel melkzuur in het bloed), die soms overlijden veroorzaakte, wanneer
geneesmiddelen met tenofovirdisoproxil en didanosine samen werden ingenomen. Uw arts zal
zorgvuldig overwegen of u behandeld zult worden met geneesmiddelen die tenofovir en
didanosine bevatten.
Andere geneesmiddelen die bij HIV-infectie worden gebruikt:
De volgende
proteaseremmers: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, of met ritonavir versterkt
atazanavir of saquinavir. Uw arts kan overwegen om u een ander geneesmiddel voor te
schrijven of om de dosis van de proteaseremmers aan te passen. Vertel het uw arts ook als u
maraviroc gebruikt.
Geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van infectie met het hepatitis
C-virus:
elbasvir/grazoprevir, glecaprevir/pibrentasvir, sofosbuvir/velpatasvir,
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.
Geneesmiddelen die worden gebruikt voor het verlagen van bloedvetten (ook wel statinen
genoemd):
Atorvastatine, pravastatine, simvastatine.
63
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva kan de hoeveelheid statinen in uw bloed
verlagen. Uw arts zal uw cholesterolwaarden controleren en zal zo nodig overwegen om de
dosis van uw statine aan te passen.
Geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van toevallen/stuipen
(anticonvulsiva):
Carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital.
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva kan de hoeveelheid anticonvulsivum in uw
bloed verlagen. Carbamazepine kan de hoeveelheid efavirenz, een van de werkzame stoffen van
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva, in uw bloed verlagen. Het kan nodig zijn
dat uw arts overweegt om u een ander anticonvulsivum voor te schrijven.
Geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van bacteriële infecties,
inclusief tuberculose en AIDS-gerelateerd mycobacterium avium complex: Claritromycine,
rifabutine, rifampicine. Het kan nodig zijn dat uw arts overweegt om uw dosis aan te passen of u
een ander antibioticum voor te schrijven. Bovendien kan uw arts overwegen om u een extra
dosis efavirenz voor te schrijven voor de behandeling van uw HIV-infectie.
Geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties
(antimycotica):
Itraconazol of posaconazol. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva kan de hoeveelheid itraconazol of posaconazol in uw bloed verlagen. Het kan nodig zijn
dat uw arts overweegt om u een ander antimycoticum voor te schrijven.
Geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van malaria:
Atovaquon/proguanil of artemether/lumefantrine. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva kan mogelijk de hoeveelheid atovaquon/proguanil of artemether/lumefantrine in uw
bloed verlagen.
Hormonaal anticonceptivum, zoals een anticonceptiepil (pil voor geboortebeperking), een
injecteerbaar anticonceptiemiddel (bv. Depo-Provera) of een implanteerbaar
anticonceptiemiddel (bv. Implanon):
U moet ook een betrouwbare vorm van barrière-
anticonceptie gebruiken (zie
Zwangerschap en borstvoeding).
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva kan er waarschijnlijk toe leiden dat
hormonale anticonceptiemiddelen minder werkzaam zijn. Zwangerschappen zijn opgetreden bij
vrouwen die efavirenz, een werkzame stof van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva, innamen terwijl ze een implanteerbaar anticonceptiemiddel gebruikten, hoewel niet is
vastgesteld dat de therapie met efavirenz ertoe leidde dat het anticonceptiemiddel faalde.
Sertraline,
een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van depressie, omdat uw
arts mogelijk uw dosis sertraline moet aanpassen.
Bupropion,
een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van depressie of om u te
helpen bij het stoppen met roken, omdat uw arts mogelijk uw dosis bupropion moet aanpassen.
Diltiazem of vergelijkbare geneesmiddelen (calciumantagonisten genoemd):
Als u begint
met het innemen van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva moet uw arts
mogelijk de dosis van uw calciumantagonist aanpassen.
Geneesmiddelen die worden gebruikt om te voorkomen dat getransplanteerde organen
worden afgestoten (ook immunosuppressiva genoemd),
zoals ciclosporine, sirolimus of
tacrolimus. Wanneer u begint of stopt met het nemen van
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva zal uw arts de plasmaconcentraties van het
immunosuppressivum nauwgezet controleren en mogelijk de dosis daarvan moeten aanpassen.
Warfarine of acenocoumarol
(geneesmiddelen die worden gebruikt om de bloedstolling te
verminderen): Uw arts moet mogelijk de dosis warfarine of acenocoumarol aanpassen.
Ginkgo biloba-extracten
(een kruidengeneesmiddel).
Metamizole,
een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor het behandelen van pijn en koorts.
Praziquantel,
een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor het behandelen van bepaalde
parasitaire infecties.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Vrouwen dienen tijdens de behandeling met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva en gedurende 12 weken daarna niet zwanger te worden.
Het kan zijn dat uw arts u vraagt
64
een zwangerschapstest te ondergaan om er zeker van te zijn dat u niet zwanger bent voordat u met de
behandeling met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva begint.
Als u zwanger zou kunnen worden terwijl u Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva gebruikt,
moet u naast andere anticonceptiemethoden zoals orale (de pil) of andere
hormonale anticonceptiva (bijvoorbeeld implantaten, injectie) ook een betrouwbare barrièremethode
(bijvoorbeeld een condoom) gebruiken. Efavirenz, een van de werkzame stoffen van
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva, kan nog een tijd na het stoppen van de
behandeling in uw bloed aanwezig blijven. Daarom moet u gedurende 12 weken na het stoppen met
het gebruik van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva blijven doorgaan met het
toepassen van anticonceptiemaatregelen zoals hierboven is beschreven.
Licht uw arts onmiddellijk in als u zwanger bent of zwanger wilt worden.
Als u zwanger bent,
mag u Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva alleen gebruiken als u en uw arts
overtuigd zijn van de noodzaak hiervan.
Er zijn ernstige aangeboren afwijkingen waargenomen bij ongeboren dieren en bij baby’s van
vrouwen die tijdens de zwangerschap met efavirenz werden behandeld.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u geneesmiddelen gebruikt.
Indien u tijdens uw zwangerschap Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva heeft gebruikt,
zal uw arts regelmatige bloedonderzoeken en andere diagnostische onderzoeken willen doen om de
ontwikkeling van uw kind te controleren. Bij kinderen van wie de moeder NRTI’s heeft gebruikt
tijdens de zwangerschap, woog het voordeel van de bescherming tegen HIV op tegen het risico op
bijwerkingen.
Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva.
Zowel HIV als de bestanddelen van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva
kunnen in de moedermelk worden doorgegeven en dit kan ernstige gevolgen voor uw baby hebben.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva kan duizeligheid, concentratiestoornissen
en slaperigheid veroorzaken.
Als u daar last van heeft, bestuur geen auto of ander voertuig en
gebruik geen machines of gereedschap.
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva bevat natrium.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, d.w.z. in wezen “natriumvrij”.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is:
Elke dag één tablet, in te nemen via de mond. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva
dient op de lege maag te worden ingenomen (over het algemeen wordt hiermee bedoeld 1 uur vóór of
2 uur na de maaltijd), bij voorkeur voor het slapengaan. Hierdoor kunnen sommige bijwerkingen
(bijvoorbeeld duizeligheid, slaperigheid) minder vervelend worden. Slik
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva in zijn geheel met water door.
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva moet elke dag worden ingenomen.
Als uw arts besluit te stoppen met een van de werkzame stoffen van
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva, kunt u efavirenz, emtricitabine en/of
65
tenofovirdisoproxil afzonderlijk of samen met andere geneesmiddelen voor de behandeling van uw
HIV-infectie krijgen.
Verwijderen van de kindveilige dop
Open de flessen door de kindveilige dop naar beneden te drukken en deze tegen de wijzers van de klok
in te draaien.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva tabletten heeft
ingenomen, kunt u een grotere kans hebben dat u bijwerkingen krijgt met dit middel (zie rubriek 4
Mogelijke bijwerkingen).
Raadpleeg dan uw arts of
de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis. Houd de flacon met de tabletten bij
u, zodat u eenvoudig kunt beschrijven wat u heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Het is belangrijk dat u geen dosis Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva overslaat.
Als u een dosis Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva heeft overgeslagen en dit
binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt,
moet u deze zo spoedig
mogelijk innemen, en daarna uw volgende dosis op het gewone tijdstip nemen.
Als het toch al bijna tijd is voor uw volgende dosis (minder dan 12 uur),
neem de overgeslagen
dosis dan niet in. Wacht en neem de volgende dosis op het gewone tijdstip in. Neem geen dubbele
dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u de tablet (binnen 1 uur na het innemen van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva) uitspuugt omdat u moet overgeven,
neem dan een nieuwe tablet in. Wacht niet tot het tijd
is voor uw volgende dosis. U hoeft geen nieuwe tablet in te nemen, als u meer dan 1 uur na het
innemen van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva heeft overgegeven.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva zonder met
uw arts te overleggen.
Het stoppen met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva kan een
ernstige negatieve invloed hebben op uw reactie op toekomstige behandelingen. Als u bent gestopt
met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva, raadpleeg dan uw arts voordat u opnieuw
begint met het innemen van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva tabletten. Uw arts
kan overwegen om u de werkzame stoffen van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva
afzonderlijk te geven wanneer u problemen heeft of wanneer uw dosis moet worden aangepast.
Als u bijna door uw voorraad Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva heen bent,
vul hem dan aan bij uw arts of apotheker. Dat is erg belangrijk, aangezien de virusconcentratie kan
oplopen als u de behandeling onderbreekt, zelfs voor een korte periode. Het kan dan moeilijker
worden het virus te behandelen.
Als u zowel HIV-infectie als hepatitis B heeft,
is het bijzonder belangrijk om niet te stoppen met uw
behandeling met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva zonder eerst uw arts te hebben
geraadpleegd. Bij sommige patiënten duidden bloedonderzoek of symptomen erop dat hun hepatitis
was verslechterd na het stoppen met emtricitabine of tenofovirdisoproxil (twee van de drie werkzame
stoffen van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva). Als u bent gestopt met
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva, kan uw arts u aanraden om de hepatitis B-
behandeling te hervatten. Eventueel moet er gedurende 4 maanden na het stoppen met de behandeling
bloedonderzoek bij u worden gedaan om te controleren hoe uw lever werkt. Bij sommige patiënten
met gevorderde leverziekte of cirrose wordt stoppen van de behandeling afgeraden omdat dit tot een
verslechtering van uw hepatitis kan leiden, die levensbedreigend kan zijn.
Licht uw arts onmiddellijk in over nieuwe of ongebruikelijke verschijnselen na het stoppen met de
behandeling, in het bijzonder verschijnselen die u met hepatitis B-infectie in verband brengt.
66
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de HIV-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de HIV-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Mogelijke ernstige bijwerkingen: licht onmiddellijk uw arts in
•
Melkzuuracidose
(overmaat van melkzuur in het bloed) is een
zelden
(bij hoogstens 1 op de
1.000 patiënten) voorkomende, maar ernstige bijwerking die een fatale afloop kan hebben. De
volgende bijwerkingen kunnen tekenen van melkzuuracidose zijn:
-
diep, snel ademhalen
-
slaperigheid
-
misselijkheid, braken en buikpijn.
Als u vermoedt dat u melkzuuracidose heeft, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Andere mogelijke, ernstige bijwerkingen
De volgende bijwerkingen komen
soms
voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 100 patiënten
optreden):
•
een allergische reactie (overgevoeligheid) die ernstige huidreacties kan veroorzaken (Stevens-
Johnson-syndroom, erythema multiforme, zie rubriek 2)
•
zwelling van het gezicht, de lippen, tong of keel
•
boos gedrag, zelfmoordgedachten, vreemde gedachten, paranoia, niet helder kunnen denken,
stemmingswisselingen, dingen zien of horen die er niet echt zijn (hallucinaties),
•
zelfmoordpogingen, verandering in de persoonlijkheid (psychose), katatonie (een aandoening
waarbij de patiënt een tijd lang niet kan bewegen of praten)
•
pijn in de buik (onderbuik) veroorzaakt door een ontsteking van de alvleesklier
•
vergeetachtigheid, verwarring, toevallen (stuipen), onsamenhangende spraak, tremor (beven)
•
gele huid of ogen, jeuk of pijn in de buik (onderbuik) veroorzaakt door een ontsteking van de
lever
•
beschadiging van de nierkanaaltjes (niertubuli)
Psychische bijwerkingen naast de bijwerkingen die hierboven al zijn gemeld, zijn onder meer
waanvoorstellingen, neurose. Sommige patiënten hebben zelfmoord gepleegd. Deze problemen
worden over het algemeen vaker gezien bij mensen bij wie eerder sprake is geweest van een
psychische aandoening. Waarschuw altijd onmiddellijk uw arts als u deze symptomen opmerkt.
Bijwerkingen aan de lever: Als u ook bent besmet met het hepatitis B-virus, kunt u een verergering
van de hepatitis ondervinden na het stoppen van de behandeling (zie rubriek 3).
De volgende bijwerkingen komen
zelden
voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 1.000 patiënten
optreden):
•
leverfalen, dat in sommige gevallen leidt tot overlijden of levertransplantatie. De meeste
gevallen kwamen voor bij patiënten die al een leverziekte hadden, maar er zijn enkele
meldingen geweest bij patiënten zonder een al bestaande leverziekte
67
•
•
•
•
nierontsteking, veel moeten plassen en dorstgevoel
rugpijn veroorzaakt door nierproblemen, waaronder nierfalen. Uw arts zal mogelijk
bloedonderzoek doen om te controleren of uw nieren goed werken
zachter worden van de botten (met botpijn en soms resulterend in botbreuken); dit kan
optreden als gevolg van beschadiging van de tubuluscellen van de nieren
vetlever
Neem contact op met uw arts als u denkt dat u een van deze ernstige bijwerkingen heeft.
Meest voorkomende bijwerkingen
De volgende bijwerkingen komen
zeer vaak
voor (deze kunnen bij meer dan 1 op de 10 patiënten
optreden):
•
duizeligheid, hoofdpijn, diarree, misselijkheid, braken
•
huiduitslag (waaronder rode vlekken of plekken, soms met blaarvorming en zwelling van de
huid), die een allergische reactie kan zijn
•
zich zwak voelen
Onderzoeken kunnen ook het volgende aantonen:
•
een daling van de fosfaatspiegel in het bloed
•
een verhoogde creatinekinasespiegel in het bloed, die kan leiden tot spierpijn en spierzwakte
Andere mogelijke bijwerkingen
De volgende bijwerkingen komen
vaak
voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 10 patiënten
optreden):
•
allergische reacties
•
coördinatie- en evenwichtsstoornissen
•
zich ongerust of depressief voelen
•
slapeloosheid, abnormale dromen, concentratieproblemen, slaperigheid
•
pijn, buikpijn
•
problemen met de spijsvertering die leiden tot klachten na maaltijden, opgeblazen gevoel,
winderigheid (flatulentie)
•
verlies van eetlust
•
vermoeidheid
•
jeuk
•
veranderingen in de huidskleur inclusief het vlekvormig donkerder worden van de huid, wat
vaak op de handen en voetzolen begint
Onderzoeken kunnen ook het volgende aantonen:
•
een verlaagd aantal witte bloedlichaampjes (hierdoor kunt u vatbaarder worden voor infecties)
•
problemen met lever en alvleesklier
•
een verhoogd gehalte vetzuren (triglyceriden), verhoging van de galkleurstof (bilirubine) in
het bloed of een verhoogde bloedsuikerspiegel
De volgende bijwerkingen komen
soms
voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 100 patiënten
optreden):
•
afbraak van spierweefsel, spierpijn of -zwakte
•
bloedarmoede (een verlaagd aantal rode bloedlichaampjes)
•
een duizelig of draaierig gevoel (vertigo), fluitend, rinkelend of een ander aanhoudend geluid
in de oren
•
wazig zien
•
rillingen
68
•
•
•
•
•
borstvergroting bij mannen
minder zin in seks
blozen
droge mond
verhoogde eetlust
Onderzoeken kunnen ook het volgende aantonen:
•
daling van het kaliumgehalte in het bloed
•
verhoging van het creatininegehalte in het bloed
•
eiwit in de urine
•
verhoogde cholesterolwaarde in het bloed
De afbraak van spierweefsel, het zachter worden van de botten (met botpijn en soms resulterend in
botbreuken), spierpijn, spierzwakte en een daling van het kalium- of fosfaatgehalte in het bloed
kunnen het gevolg zijn van beschadiging van de tubuluscellen van de nieren.
De volgende bijwerkingen komen
zelden
voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 1.000 patiënten
optreden):
•
huiduitslag met jeuk veroorzaakt door een reactie op zonlicht
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan.
U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de flacon
en de doos na {EXP}. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Gebruik binnen de 30 dagen na eerste opening. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale
bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De flacon zorgvuldig gesloten
houden.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
De werkzame stoffen in dit middel zijn efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil. Elke
filmomhulde tablet Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva bevat 600 mg
efavirenz, 200 mg emtricitabine en tenofovirdisoproxil fosfaat overeenkomend met
tenofovirdisoproxil 245 mg.
•
De andere stoffen in de tablet zijn microkristallijne cellulose, croscarmellose-natrium,
hyprolose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat, watervrij colloïdaal siliciumdioxide, talk.
69
•
De andere stoffen in de filmomhulling van de tablet zijn polyvinyl alcohol, titaniumdioxide
(E171), macrogol, talk, rood ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172), zwart ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva eruit en hoeveel zit er in een
verpakking?
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva filmomhulde tabletten zijn roze, ovaalvormige,
biconvexe filmomhulde tabletten. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt
geleverd in flacons met 30 tabletten (met een silicagel droogmiddel dat in de flacon moet worden
bewaard om uw tabletten te blijven beschermen). Het silicagel droogmiddel bevindt zich in een
afzonderlijke houder en mag niet worden doorgeslikt.
De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar:
Doos met 1 flacon à 30 filmomhulde tabletten en een doos met 3 flacons van 30 filmomhulde
tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Praag 10
Tsjechië
Fabrikant
S.C. Zentiva S.A.
50 Theodor Pallady Blvd.
Boekarest 032266
Roemenië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +32 280 86 420
PV-Belgium@zentiva.com
България
Zentiva, k.s.
Тел: + 35924417136
PV-Bulgaria@zentiva.com
Česká republika
Zentiva, k.s.
Tel: +420 267 241 111
PV-Czech-Republic@zentiva.com
Danmark
Zentiva, k.s.
Tlf: +45 787 68 400
PV-Denmark@zentiva.com
Deutschland
Zentiva Pharma GmbH
Tel: +49 (0) 800 53 53 010
PV-Germany@zentiva.com
Lietuva
Zentiva, k.s.
Tel: +370 52152025
PV-Lithuania@zentiva.com
Luxembourg/Luxemburg
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +352 208 82330
PV-Luxembourg@zentiva.com
Magyarország
Zentiva, k.s.
Tel.: +36 1 299 1058
PV-Hungary@zentiva.com
Malta
Zentiva, k.s.
Tel: +356 277 82 052
PV-Malta@zentiva.com
Nederland
Zentiva, k.s.
Tel: +31 202 253 638
PV-Netherlands@zentiva.com
70
Eesti
Zentiva, k.s.
Tel: +372 52 70308
PV-Estonia@zentiva.com
Ελλάδα
Zentiva, k.s.
Τηλ: +30 211 198 7510
PV-Greece@zentiva.com
España
Zentiva, k.s.
Tel: +34 931 815 250
PV-Spain@zentiva.com
France
Zentiva France
Tél: +33 (0) 800 089 219
PV-France@zentiva.com
Hrvatska
Zentiva d.o.o.
Tel: +385 1 6641 830
PV-Croatia@zentiva.com
Ireland
Zentiva, k.s.
Tel: +353 818 882 243
PV-Ireland@zentiva.com
Ísland
Zentiva, k.s.
Sími: +354 539 0650
PV-Iceland@zentiva.com
Italia
Zentiva Italia S.r.l.
Tel: +39-02-38598801
PV-Italy@zentiva.com
Κύπρος
Zentiva, k.s.
Τηλ: +357 240 30 144
PV-Cyprus@zentiva.com
Latvija
Zentiva, k.s.
Tel: +371 67893939
PV-Latvia@zentiva.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Norge
Zentiva, k.s.
Tlf: +47 219 66 203
PV-Norway@zentiva.com
Österreich
Zentiva, k.s.
Tel: +43 720 778 877
PV-Austria@zentiva.com
Polska
Zentiva Polska Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 375 92 00
PV-Poland@zentiva.com
Portugal
Zentiva Portugal, Lda
Tel: +351210601360
PV-Portugal@zentiva.com
România
ZENTIVA S.A.
Tel: +4 021 304 7597
PV-Romania@zentiva.com
Slovenija
Zentiva, k.s.
Tel: +386 360 00 408
PV-Slovenia@zentiva.com
Slovenská republika
Zentiva, a.s.
Tel: +421 2 3918 3010
PV-Slovakia@zentiva.com
Suomi/Finland
Zentiva, k.s.
Puh/Tel: +358 942 598 648
PV-Finland@zentiva.com
Sverige
Zentiva, k.s.
Tel: +46 840 838 822
PV-Sweden@zentiva.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Zentiva, k.s.
Tel: +44 (0) 800 090 2408
PV-United-Kingdom@zentiva.com
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
71
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva 600 mg/200 mg/245 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabine en 245 mg
tenofovirdisoproxilfosfaat overeenkomend met 245 mg tenofovirdisoproxil.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Roze, ovaalvormige, biconvexe filmomhulde tablet met een afmeting van ongeveer
20,0 mm x 10,7 mm.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is een vaste dosiscombinatie efavirenz,
emtricitabine en tenofovirdisoproxil. Het is geïndiceerd voor de behandeling van infectie met humaan
immunodeficiëntievirus-1 (HIV-1) bij volwassenen in de leeftijd van 18 jaar en ouder met een
virussuppressie tot HIV-1-RNA- concentraties < 50 kopieën/ml onder hun huidige antiretrovirale
combinatietherapie gedurende meer dan drie maanden. Er mag bij patiënten geen virologisch falen zijn
opgetreden bij eerdere antiretrovirale therapie en het moet bekend zijn dat patiënten voor het begin
van hun eerste antiretrovirale behandeling niet geïnfecteerd waren door virusstammen met mutaties
die een significante resistentie veroorzaken tegen een van de drie componenten van
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Het bewijs dat de combinatie efavirenz/emtricitabine/ tenofovirdisoproxil baat geeft, is voornamelijk
gebaseerd op de gegevens na 48 weken van een klinisch onderzoek waarbij patiënten met stabiele
virussuppressie onder antiretrovirale combinatietherapie overschakelden op efavirenz/emtricitabine/
tenofovirdisoproxil (zie rubriek 5.1). Er zijn op dit moment geen gegevens beschikbaar uit klinische
onderzoeken over toediening van de combinatie efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil aan nog
niet eerder behandelde of aan uitgebreid voorbehandelde patiënten.
Er zijn geen gegevens beschikbaar die de combinatie van efavirenz/emtricitabine/ tenofovirdisoproxil
met andere antiretrovirale middelen ondersteunen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van HIV-infecties.
Dosering
Volwassenen
De aanbevolen dosis Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is één tablet, eenmaal daags
oraal in te nemen.
Wanneer een patiënt een dosis Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva heeft
overgeslagen en dit binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt, moet de patiënt
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva zo snel mogelijk innemen en doorgaan met het
normale doseringsschema. Wanneer een patiënt een dosis Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva heeft overgeslagen en dit later dan 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt en
het bijna tijd is voor de volgende dosis, mag de patiënt de overgeslagen dosis niet meer innemen en
moet hij/zij gewoon doorgaan met het gebruikelijke doseringsschema.
Wanneer de patiënt binnen 1 uur na het innemen van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva overgeeft, moet hij/zij een nieuwe tablet innemen. Wanneer de patiënt na meer dan 1 uur na
het innemen van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva overgeeft, hoeft hij/zij geen
nieuwe dosis in te nemen.
Aanbevolen wordt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva op de lege maag in te nemen,
omdat voedsel de blootstelling aan efavirenz kan doen stijgen, waardoor de frequentie van
bijwerkingen kan toenemen (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Om de verdraagbaarheid van efavirenz met
betrekking tot bijwerkingen aan het zenuwstelsel te verbeteren, wordt toediening voor het slapen gaan
aanbevolen (zie rubriek 4.8).
Het is te verwachten dat de blootstelling aan tenofovir (AUC) na toediening van de combinatie
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil op de lege maag ongeveer 30% lager zal zijn ten opzichte
van de afzonderlijke component tenofovirdisoproxil wanneer die met voedsel wordt ingenomen (zie
rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar over de klinische vertaling van de verminderde
farmacokinetische blootstelling. Bij patiënten met virussuppressie is de klinische relevantie van deze
afname naar verwachting beperkt (zie rubriek 5.1).
Indien stopzetting van de behandeling met een van de componenten van
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is geïndiceerd of indien dosisaanpassing
noodzakelijk is, zijn afzonderlijke preparaten met efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil
verkrijgbaar. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken voor deze geneesmiddelen.
Als de behandeling met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt stopgezet, dient
rekening te worden gehouden met de lange halfwaardetijd van efavirenz (zie rubriek 5.2) en de lange
intracellulaire halfwaardetijden van emtricitabine en tenofovir. Vanwege de interindividuele
variabiliteit van deze parameters en het gevaar van ontwikkeling van resistentie dienen de richtlijnen
voor de behandeling van HIV te worden geraadpleegd, waarbij ook rekening moet worden gehouden
met de reden voor stopzetting.
Dosisaanpassing
Als Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva gelijktijdig met rifampicine wordt
toegediend aan patiënten met een lichaamsgewicht van 50 kg of hoger, kan toediening van nog eens
200 mg/dag (in totaal 800 mg) efavirenz worden overwogen (zie rubriek 4.5).
Speciale patiëntgroepen
Ouderen
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva moet met de nodige voorzichtigheid worden
toegediend aan oudere patiënten (zie rubriek 4.4).
Nierfunctiestoornis
Het gebruik van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt niet aanbevolen bij
patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring (CrCl)
< 50 ml/min). Bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis is een aanpassing
van het doseringsinterval van emtricitabine en tenofovirdisoproxil noodzakelijk die niet met de
combinatietablet kan worden bereikt (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverfunctiestoornis
De farmacokinetiek van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil is niet onderzocht bij patiënten
met een leverfunctiestoornis. Patiënten met een lichte leverziekte (Child-Pugh-Turcotte (CPT),
klasse A) kunnen worden behandeld met de normale aanbevolen dosis van de combinatie
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2). De patiënten moeten
zorgvuldig worden gecontroleerd op bijwerkingen, vooral symptomen van het zenuwstelsel die
gerelateerd zijn aan efavirenz (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Als de behandeling met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt gestopt bij
patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV, dienen deze patiënten nauwlettend te worden
gecontroleerd op tekenen van exacerbatie van hepatitis (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van de combinatie efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij
kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld (zie rubriek 5.2).
Wijze van toediening
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva tabletten dienen eenmaal daags in hun geheel
met water te worden doorgeslikt.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Ernstige leverfunctiestoornis (CPT, klasse C) (zie rubriek 5.2).
Gelijktijdige toediening met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide,
bepridil of ergotalkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en
methylergonovine). Competitie door efavirenz om cytochroom P450 (CYP) 3A4 kan resulteren in een
inhibitie van het metabolisme en potentieel ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen uitlokken
(bijvoorbeeld hartritmestoornis, langdurige sedatie of respiratoire depressie) (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met elbasvir/grazoprevir vanwege de verwachte significante verlagingen van
de plasmaconcentraties van elbasvir en grazoprevir. Dit effect is het gevolg van inductie van CYP3A4
of P-gp door efavirenz en kan leiden tot verlies van het therapeutisch effect van elbasvir/grazoprevir
(zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met voriconazol. Efavirenz verlaagt de plasmaconcentratie van voriconazol
significant, terwijl voriconazol de plasmaconcentratie van efavirenz juist significant verhoogt.
Aangezien Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva een combinatieproduct met vaste
doses is, kan de dosering van efavirenz niet worden gewijzigd (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening met kruidengeneesmiddelen met St. Janskruid (Hypericum perforatum),
vanwege het risico van een lagere plasmaconcentratie en een geringer klinisch effect van efavirenz
(zie rubriek 4.5).
Toediening aan patiënten met:
·
een familiale voorgeschiedenis van plotseling overlijden of van aangeboren verlenging van het
QTc-interval op elektrocardiogrammen, of met een andere klinische aandoening waarvan
bekend is dat deze het QTc-interval verlengt,
·
een voorgeschiedenis van symptomatische hartaritmie of met klinisch relevante bradycardie of
met congestief hartfalen samen met verminderde linkerventrikelejectiefractie,
·
ernstige verstoringen van de elektrolytenbalans, bijv. hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.
Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen
(proaritmisch). Dit zijn onder andere:
·
antiaritmica van klasse IA en III,
·
neuroleptica, antidepressiva,
·
bepaalde antibiotica, waaronder sommige middelen uit de volgende klassen: macroliden,
fluorchinolonen, antimycotica van het imidazool- of triazooltype,
·
bepaalde niet-sedatieve antihistaminica (terfenadine, astemizol),
·
cisapride,
·
flecaïnide,
·
bepaalde antimalariamiddelen,
·
methadon (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.1).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen
Als vaste combinatie dient Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva niet gelijktijdig
toegediend te worden met andere geneesmiddelen die dezelfde werkzame componenten bevatten:
emtricitabine of tenofovirdisoproxil. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient niet
gelijktijdig toegediend te worden met geneesmiddelen die efavirenz bevatten, tenzij dit nodig is voor
dosisaanpassing, bijvoorbeeld met rifampicine (zie rubriek 4.2). Vanwege overeenkomsten met
emtricitabine dient Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva niet gelijktijdig toegediend te
worden met andere cytidine-analogen, zoals lamivudine (zie rubriek 4.5).
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient niet gelijktijdig toegediend te worden met
adefovirdipivoxil of met geneesmiddelen die tenofoviralafenamide bevatten.
Gelijktijdige toediening van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil en didanosine wordt niet
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil en sofosbuvir/velpatasvir of
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir wordt niet aanbevolen omdat de plasmaconcentraties van
velpatasvir en voxilaprevir naar verwachting dalen na gelijktijdige toediening met efavirenz, wat leidt
tot een verminderd therapeutisch effect van sofosbuvir/velpatasvir of
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (zie rubriek 4.5).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Gelijktijdig gebruik van Ginkgo biloba-extracten wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Overstappen van een op een proteaseremmer gebaseerde antiretrovirale behandeling
De momenteel beschikbare gegevens laten een trend zien dat bij patiënten met een op een
proteaseremmer gebaseerde antiretrovirale behandeling het overstappen op
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil kan leiden tot een afname van de respons op de therapie
(zie rubriek 5.1). Deze patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op een stijging van de
virusbelasting en - vanwege het verschil in veiligheidsprofiel van efavirenz en proteaseremmers - op
bijwerkingen.
Opportunistische infecties
Patiënten die efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil of een andere antiretrovirale therapie krijgen,
kunnen opportunistische infecties en andere complicaties van HIV-infecties blijven ontwikkelen en
moeten derhalve onder nauwlettende klinische observatie blijven van artsen met ervaring in de
behandeling van patiënten met HIV-geassocieerde aandoeningen.
Overdracht van HIV
Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van
seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
Invloed van voedsel
De toediening van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil met voedsel kan de blootstelling aan
efavirenz verhogen (zie rubriek 5.2) en kan tot een hogere frequentie van bijwerkingen leiden (zie
rubriek 4.8). Het verdient aanbeveling Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva op de lege
maag in te nemen, bij voorkeur voor het slapen gaan.
Leverziekte
De farmacokinetiek, veiligheid en werkzaamheid van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil zijn
bij patiënten met een significante onderliggende leveraandoening niet vastgesteld (zie rubriek 5.2).
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is gecontra-indiceerd bij patiënten met een
ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3) en wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matig-
ernstige leverfunctiestoornis. Omdat efavirenz hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door het CYP-
systeem, is bij toediening van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva aan patiënten met
een lichte leverfunctiestoornis voorzichtigheid geboden. Deze patiënten moeten zorgvuldig worden
gecontroleerd op bijwerkingen van efavirenz, vooral symptomen van het zenuwstelsel. De leverziekte
moet periodiek door middel van laboratoriumonderzoek worden gecontroleerd (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met een al bestaande leverdisfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis, doen
leverfunctieafwijkingen zich tijdens de antiretrovirale combinatietherapie (CART, combination
antiretroviral therapy) in een hogere frequentie voor en deze patiënten moeten dan ook volgens de
standaardmethoden worden bewaakt. Als er aanwijzingen zijn voor een verslechtering van de
leverziekte of bij aanhoudende verhoging van de serumtransaminasen tot meer dan 5 maal de
bovengrens van het normale bereik, moet het voordeel van voortgezette behandeling met
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil worden afgewogen tegen de potentiële risico's van een
significante levertoxiciteit. Bij deze patiënten moet een onderbreking of stopzetting van de
behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten die worden behandeld met andere geneesmiddelen die in verband zijn gebracht met
levertoxiciteit, wordt controle van de leverenzymen ook aanbevolen.
Leverproblemen
Er zijn ook postmarketingmeldingen gedaan van leverfalen bij patiënten zonder een al bestaande
leverziekte of andere identificeerbare risicofactoren (zie rubriek 4.8). Controle van de leverenzymen
moet in overweging worden genomen voor alle patiënten onafhankelijk van een al bestaande
leverdisfunctie of andere risicofactoren.
Patiënten met HIV en gelijktijdige infectie met hepatitis B- of -C-virus (HBV of HCV)
Patiënten met chronische hepatitis B of C die CART ondergaan, lopen een verhoogd risico op ernstige
en potentieel fatale leverbijwerkingen.
Artsen dienen de geldende richtlijnen voor de behandeling van HIV te raadplegen voor de optimale
behandeling van HIV-infectie bij patiënten met gelijktijdige infectie met HBV.
Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale therapie van hepatitis B of C ook de betreffende Samenvatting
van de productkenmerken voor deze geneesmiddelen.
De veiligheid en werkzaamheid van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil zijn niet onderzocht
voor de behandeling van chronische HBV-infectie. Emtricitabine en tenofovir afzonderlijk en in
combinatie hebben in farmacodynamische onderzoeken activiteit getoond tegen HBV (zie rubriek
5.1). Beperkte klinische ervaring duidt erop dat emtricitabine en tenofovirdisoproxil activiteit tegen
HBV hebben wanneer deze in een antiretrovirale combinatietherapie voor het onder controle brengen
van HIV-infectie worden gebruikt. Stoppen van de behandeling met
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV
kan gepaard gaan met ernstige acute exacerbaties van hepatitis. Patiënten met gelijktijdige HIV- en
HBV-infectie die stoppen met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil, moeten gedurende ten
minste vier maanden na het stoppen van de behandeling met
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil door middel van klinisch vervolgonderzoek en
laboratoriumonderzoek nauwlettend worden gecontroleerd. Indien geschikt, kan hervatting van de
behandeling van hepatitis B gerechtvaardigd zijn. Bij patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose
wordt stoppen van de behandeling afgeraden, omdat exacerbatie van hepatitis na het einde van de
behandeling kan leiden tot leverdecompensatie.
QTc-verlenging
Er is QTc-verlenging waargenomen bij het gebruik van efavirenz (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Voor
patiënten met een verhoogd risico van torsade de pointes of die geneesmiddelen gebruiken met een
bekend risico van torsade de pointes moeten alternatieven voor
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva worden overwogen.
Psychische symptomen
Bij patiënten die met efavirenz zijn behandeld, zijn psychische bijwerkingen gemeld. Patiënten met
een voorgeschiedenis van psychische stoornissen lijken een groter risico te hebben op ernstige
psychische bijwerkingen. Met name bij patiënten met depressie in de voorgeschiedenis kwam een
ernstige depressie vaker voor. Er zijn ook postmarketingmeldingen gedaan van ernstige depressie,
overlijden door zelfdoding, waanvoorstellingen, psychoseachtig gedrag en katatonie. Aan patiënten
moet het advies worden gegeven dat als zij symptomen krijgen zoals ernstige depressie, psychose of
suïcidale gedachten, zij onmiddellijk contact moeten opnemen met hun arts om na te gaan of deze
symptomen mogelijk verband houden met het gebruik van efavirenz en zo ja, vast te stellen of het
risico van voortgezet gebruik zwaarder weegt dan de voordelen (zie rubriek 4.8).
Neurologische symptomen
Bij patiënten die in klinisch onderzoek 600 mg efavirenz per dag kregen, zijn vaak bijwerkingen
gemeld met inbegrip van, maar niet beperkt tot, duizeligheid, slapeloosheid, slaperigheid,
concentratiestoornissen en abnormaal dromen. In klinisch onderzoek met emtricitabine en
tenofovirdisoproxil werd ook duizeligheid gemeld. In klinisch onderzoek met emtricitabine werd
hoofdpijn gemeld (zie rubriek 4.8). Neurologische symptomen die samenhangen met het gebruik van
efavirenz beginnen meestal tijdens de eerste dag of de eerste twee dagen van de therapie en
verdwijnen over het algemeen na de eerste twee tot vier weken. Patiënten moeten worden
geïnformeerd dat als deze veelvoorkomende symptomen optreden, deze meestal bij voortzetting van
de therapie verbeteren en niet het optreden van de minder vaak voorkomende psychische bijwerkingen
in een later stadium voorspellen.
Convulsies
Bij patiënten die efavirenz gebruikten, zijn convulsies waargenomen, meestal bij een bekende
voorgeschiedenis van toevallen. Bij patiënten die gelijktijdig anticonvulsiva krijgen die voornamelijk
door de lever worden gemetaboliseerd, zoals fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital, kan het nodig
zijn periodiek de plasmaconcentraties te controleren. In een onderzoek naar interactie van
geneesmiddelen waren de plasmaconcentraties van carbamazepine bij gelijktijdige toediening van
carbamazepine en efavirenz verlaagd (zie rubriek 4.5). Bij alle patiënten met toevallen in de
voorgeschiedenis moet voorzichtigheid worden betracht.
Nierfunctiestoornis
Het gebruik van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt niet aanbevolen bij
patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min). Bij
patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis is een dosisaanpassing voor
emtricitabine en tenofovirdisoproxil noodzakelijk die niet met de combinatietablet kan worden bereikt
(zie rubrieken 4.2 en 5.2). Het gebruik van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient
te worden vermeden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel. Indien
gelijktijdig gebruik van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil en nefrotoxische middelen (bv.
aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir,
interleukine-2) onvermijdelijk is, moet de nierfunctie wekelijks worden gecontroleerd (zie rubriek
4.5).
Gevallen van acuut nierfalen zijn gemeld na het starten van hooggedoseerde of gecombineerde niet-
steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID's) bij patiënten die werden behandeld met
tenofovirdisoproxil en die risicofactoren vertoonden voor renale disfunctie. Indien
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva gelijktijdig met een NSAID wordt toegediend,
dient de nierfunctie adequaat gecontroleerd te worden.
Nierfalen, nierfunctiestoornis, verhoogd creatinine, hypofosfatemie en proximale tubulopathie
(waaronder syndroom van Fanconi) zijn gemeld bij gebruik van tenofovirdisoproxil in de klinische
praktijk (zie rubriek 4.8).
Het wordt aangeraden om bij alle patiënten de creatinineklaring te berekenen voordat wordt begonnen
met de behandeling met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva. De nierfunctie
(creatinineklaring en serumfosfaat) wordt ook gecontroleerd na twee tot vier weken behandeling, na
drie maanden behandeling en daarna elke drie tot zes maanden bij patiënten zonder renale
risicofactoren. Bij patiënten met een geschiedenis van renale disfunctie of bij patiënten met het risico
van renale disfunctie moet de nierfunctie vaker worden gecontroleerd.
Indien bij patiënten die Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva krijgen het
serumfosfaatgehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring is gedaald naar < 50 ml/min,
moet de nierfunctie binnen één week opnieuw worden beoordeeld, inclusief metingen van glucose- en
kaliumgehalte in het bloed en van het glucosegehalte in de urine (zie rubriek 4.8, proximale
tubulopathie). Aangezien Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva een combinatieproduct
is en het doseringsinterval van de individuele componenten niet kan worden gewijzigd, moet de
behandeling met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva worden onderbroken bij
patiënten bij wie een creatinineklaring van < 50 ml/min of een afname van het serumfosfaatgehalte
naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) is bevestigd. Het onderbreken van de behandeling met
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient ook overwogen te worden indien de
nierfunctie progressief afneemt, wanneer daarvoor geen andere oorzaak is vastgesteld. Indien
stopzetting van de behandeling met een van de componenten van
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is geïndiceerd of indien dosisaanpassing
noodzakelijk is, zijn afzonderlijke preparaten met efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil
verkrijgbaar.
Effecten op het bot
In een 144 weken durend gecontroleerd klinisch onderzoek (GS-99-903) waarbij tenofovirdisoproxil
werd vergeleken met stavudine in combinatie met lamivudine en efavirenz bij nog niet eerder met
antiretrovirale middelen behandelde patiënten, werd in beide behandelingsgroepen een kleine afname
in de botmineraaldichtheid (BMD) van de heup en de wervelkolom waargenomen. Afname van BMD
van de wervelkolom en veranderingen in biomarkers voor de botten vanaf de uitgangswaarde waren in
week 144 significant groter in de groep die met tenofovirdisoproxil werd behandeld. Afname van de
BMD van de heup was in deze groep tot week 96 significant groter. Er was echter geen verhoogd
risico van fracturen of een aanwijzing voor klinisch relevante botafwijkingen gedurende 144 weken in
dit onderzoek.
In andere onderzoeken (prospectieve en cross-sectionele) werden de meest uitgesproken afnames in
BMD waargenomen bij patiënten behandeld met tenofovirdisoproxil als onderdeel van een
behandeling op basis van een versterkte proteaseremmer. Met het oog op de botafwijkingen die in
verband worden gebracht met tenofovirdisoproxil en de beperktheid van langetermijngegevens over de
invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen, dienen in zijn
algemeenheid alternatieve behandelingsschema's overwogen te worden voor patiënten met
osteoporose die een groot risico lopen op fracturen.
Botafwijkingen zoals osteomalacie die zich kunnen uiten als aanhoudende of erger wordende botpijn
en die soms kunnen bijdragen aan het ontstaan van fracturen, kunnen worden geassocieerd met door
tenofovir disoproxil geïnduceerde proximale niertubulopathie (zie rubriek 4.8).
Tenofovir disoproxil kan ook een afname in BMD veroorzaken.
Als botafwijkingen vermoed of vastgesteld worden, dient passend medisch advies ingewonnen te
worden.
Huidreacties
Lichte tot matig-ernstige huiduitslag is gemeld bij gebruik van de individuele componenten van
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva. De met de efavirenz-component geassocieerde
huiduitslag verdwijnt gewoonlijk bij voortzetting van de therapie. Geschikte antihistaminica en/of
corticosteroïden kunnen de verdraagbaarheid verbeteren en de uitslag sneller doen verdwijnen.
Ernstige huiduitslag met blaren, vochtige desquamatie of ulceratie is waargenomen bij minder dan 1%
van de patiënten die met efavirenz zijn behandeld (zie rubriek 4.8). De incidentie van erythema
multiforme of Stevens-Johnson- syndroom was ongeveer 0,1%. Als de patiënten een ernstige uitslag
ontwikkelen die gepaard gaat met blaren, desquamatie, mucosaletsels of koorts, moet de behandeling
met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva worden stopgezet. Er is weinig bekend over
de effecten van efavirenz bij patiënten die stopten met het gebruik van andere antiretrovirale middelen
uit de categorie NNRTI's. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt niet aanbevolen
voor patiënten die een levensbedreigende huidreactie (bv. Stevens-Johnson-syndroom) hebben
ondervonden, terwijl ze een NNRTI gebruikten.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde HIV-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero
Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties,
hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij HIV-negatieve
zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd
mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema's die
zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen
(anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen
waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame
gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische
afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet
rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen
en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische
bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het
gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht
van HIV.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART wordt gestart een ernstige
immunodeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige
opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de
symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten
van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale
mycobacteriële infecties en Pneumocystis jirovecii pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking
moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige
blootstelling aan CART. Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun
gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Patiënten met HIV-1 met mutaties
Efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil dient vermeden te worden bij patiënten met HIV-1 met de
K65R-, M184V/I- of K103N- mutatie (zie rubrieken 4.1 en 5.1).
Ouderen
De combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil is niet onderzocht bij patiënten ouder
dan 65 jaar. Bij oudere patiënten is de kans op verminderde lever- of nierfunctie groter. Daarom dient
men voorzichtig te zijn bij de behandeling van oudere patiënten met
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva (zie rubriek 4.2).
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1mmol natrium (23 mg) per tablet, d.w.z. in wezen 'natriumvrij'.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Omdat Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva efavirenz, emtricitabine en
tenofovirdisoproxil bevat, kunnen interacties die met elk van deze middelen afzonderlijk zijn
vastgesteld ook bij gebruik van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva optreden.
Onderzoek naar interacties met deze middelen is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Als vaste combinatie dient Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva niet gelijktijdig
toegediend te worden met andere geneesmiddelen die de componenten emtricitabine of
tenofovirdisoproxil bevatten. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient niet
gelijktijdig toegediend te worden met geneesmiddelen die efavirenz bevatten, tenzij dit nodig is voor
dosisaanpassing, bijvoorbeeld met rifampicine (zie rubriek 4.2). Vanwege overeenkomsten met
emtricitabine dient Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva niet gelijktijdig toegediend te
worden met andere cytidine-analogen, zoals lamivudine. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva dient niet gelijktijdig toegediend te worden met adefovirdipivoxil of met geneesmiddelen die
tenofoviralafenamide bevatten.
Efavirenz is een in vivo inductor van CYP3A4, CYP2B6 en UGT1A1. De plasmaconcentraties van
verbindingen die substraten zijn van deze enzymen kunnen bij gelijktijdig gebruik met efavirenz
dalen. Efavirenz kan een inductor zijn van CYP2C19 en CYP2C9; er is echter in vitro ook inhibitie
waargenomen en het netto effect van gelijktijdige toediening met substraten van deze enzymen is niet
duidelijk (zie rubriek 5.2).
De blootstelling aan efavirenz kan verhoogd zijn bij gelijktijdige toediening met geneesmiddelen
(bijvoorbeeld ritonavir) of voedingsmiddelen (bijvoorbeeld grapefruitsap) die de activiteit van
CYP3A4 of CYP2B6 remmen. Verbindingen of kruidengeneesmiddelen (bijvoorbeeld Ginkgo biloba-
extracten en St. Janskruid) die deze enzymen induceren, kunnen de plasmaconcentraties van efavirenz
verlagen. Gelijktijdig gebruik van St. Janskruid is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig
gebruik van Ginkgo biloba-extracten wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van efavirenz met metamizole, een inductor van metaboliserende enzymen
waaronder CYP2B6 en CYP3A4, kan een vermindering in plasmaconcentraties van efavirenz
veroorzaken met een mogelijke vermindering van de klinische werkzaamheid. Daarom wordt
voorzichtigheid geboden wanneer metamizol gelijktijdig wordt toegediend met efavirenz; klinische
respons en/of geneesmiddelspiegels moeten zo nodig gecontroleerd worden.
In vitro en klinisch farmacokinetisch interactie-onderzoek heeft aangetoond dat het potentieel voor
CYP-gemedieerde interacties van emtricitabine en tenofovirdisoproxil met andere geneesmiddelen
laag is.
Interactie met cannabinoïdtest
Efavirenz bindt zich niet aan cannabinoïdreceptoren. Met sommige screeningstests bij niet-
geïnfecteerde proefpersonen en met HIV geïnfecteerde patiënten die efavirenz kregen, zijn
valspositieve testresultaten voor cannabinoïd in de urine gemeld. In dergelijke gevallen worden
bevestigende tests met een specifiekere methode zoals gaschromatografie/massaspectrometrie
aanbevolen.
Contra-indicaties voor gelijktijdig gebruik
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva mag niet gelijktijdig worden toegediend met
terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil of ergotalkaloïden
(bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine,
ergonovine en methylergonovine), omdat inhibitie van het metabolisme van deze stoffen tot ernstige,
levensbedreigende bijwerkingen kan leiden (zie rubriek 4.3).
Elbasvir/grazoprevir
Gelijktijdige toediening van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva met
elbasvir/grazoprevir is gecontra-indiceerd, omdat het kan leiden tot verlies van de virologische respons
op elbasvir/grazoprevir (zie rubriek 4.3 en tabel 1).
Voriconazol
Gelijktijdige toediening van standaard doses efavirenz en voriconazol is gecontra- indiceerd.
Aangezien Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva een combinatieproduct met vaste
doses is, kan de dosering van efavirenz niet worden gewijzigd; daarom mogen voriconazol en
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva niet gelijktijdig worden toegediend (zie rubriek
4.3 en tabel 1).
St. Janskruid (Hypericum perforatum)
Gelijktijdige toediening van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva en St. Janskruid of
kruidengeneesmiddelen die St. Janskruid bevatten, is gecontra-indiceerd. Bij gelijktijdig gebruik van
St. Janskruid kan de plasmaconcentratie van efavirenz dalen als gevolg van inductie van
geneesmiddelmetaboliserende enzymen en/of transporteiwitten door St. Janskruid. Als een patiënt al
St. Janskruid gebruikt, moet het gebruik van St. Janskruid gestopt worden en moeten de
virusconcentraties en waar mogelijk de concentratie efavirenz gecontroleerd worden. De
efavirenzconcentratie kan na het stoppen met St. Janskruid stijgen. Het inductief effect van
St. Janskruid kan tot minstens 2 weken na stopzetting van de behandeling aanhouden (zie rubriek 4.3).
QT-verlengende geneesmiddelen
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is gecontra-indiceerd bij gelijktijdig gebruik van
geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen en die kunnen leiden tot torsade
de pointes, zoals: antiaritmica van klassen IA en III, neuroleptica en antidepressiva, bepaalde
antibiotica waaronder sommige middelen van de volgende klassen: macroliden, fluorchinolonen,
antimycotica van het imidazool- en triazooltype, bepaalde niet-sedatieve antihistaminica (terfenadine,
astemizol), cisapride, flecaïnide, bepaalde antimalariamiddelen en methadon (zie rubriek 4.3).
Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen
Atazanavir/ritonavir
Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor een dosisaanbeveling voor atazanavir/ritonavir in
combinatie met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil. Daarom wordt gelijktijdige toediening
van atazanavir/ritonavir en Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva niet aanbevolen (zie
tabel 1).
Didanosine
Gelijktijdige toediening van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva en didanosine wordt
niet aanbevolen (zie tabel 1).
Sofosbuvir/velpatasvir en sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
Gelijktijdige toediening van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva en
sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4 en
tabel 1).
Via de nieren uitgescheiden geneesmiddelen
Omdat emtricitabine en tenofovir voornamelijk via de nieren worden uitgescheiden, kan gelijktijdige
toediening van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva met geneesmiddelen die de
nierfunctie verminderen of die in competitie treden voor actieve tubulaire secretie (bv. cidofovir)
leiden tot verhoogde serumconcentraties van emtricitabine, tenofovir en/of de gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen.
Gebruik van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva moet worden vermeden bij
gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel. Enkele voorbeelden hiervan zijn
onder andere aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine,
cidofovir of interleukine-2 (zie rubriek 4.4).
Praziquantel
Gelijktijdig gebruik van praziquantel met efavirenz wordt niet aanbevolen vanwege significante
afname van plasmaconcentraties van praziquantel, waarbij het risico bestaat op falen van de
behandeling vanwege toegenomen levermetabolisme door efavirenz. Als de combinatie noodzakelijk
is, kan een verhoogde dosis praziquantel worden overwogen.
Andere interacties
Interacties tussen Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva of zijn afzonderlijke
component(en) en andere geneesmiddelen worden hieronder weergegeven in tabel 1 (een stijging
wordt aangegeven als '', een daling als '', geen verandering als '', tweemaal daags als 'b.i.d.',
eenmaal daags als 'q.d.' en eenmaal per 8 uur als 'q8h'). Voor zover beschikbaar, zijn 90%-
betrouwbaarheidsintervallen tussen haakjes weergegeven.
Tabel 1: Interacties tussen Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva of zijn
afzonderlijke component(en) en andere geneesmiddelen
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
geneesmiddel Gemiddelde
gelijktijdige toediening met
percentuele verandering van
Efavirenz/Emtricitabine/
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil
betrouwbaarheidsintervallen,
Zentiva
indien beschikbaar
(efavirenz 600 mg,
(mechanisme)
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
ANTI-INFECTIVA
Antivirale middelen tegen HIV
Proteaseremmers
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
geneesmiddel Gemiddelde
gelijktijdige toediening met
percentuele verandering van
Efavirenz/Emtricitabine/
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil
betrouwbaarheidsintervallen,
Zentiva
indien beschikbaar
(efavirenz 600 mg,
(mechanisme)
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Atazanavir/ritonavir/
Atazanavir:
Gelijktijdige toediening
tenofovirdisoproxil
AUC: 25% ( 42 tot 3)
van atazanavir/ritonavir en
(300 mg q.d./100 mg q.d./
Cmax: 28% ( 50 tot 5)
Efavirenz/Emtricitabine/
245 mg q.d.)
Cmin: 26% ( 46 tot 10)
Tenofovirdisoproxil Zentiva
Gelijktijdige toediening van
wordt niet aanbevolen
atazanavir/ritonavir met
tenofovir resulteerde in een
verhoogde blootstelling aan
tenofovir. Hogere
tenofovirconcentraties kunnen
tenofovirgerelateerde
bijwerkingen,
waaronder nieraandoeningen,
doen toenemen
Atazanavir/ritonavir/
Atazanavir (pm):
efavirenz
AUC: * ( 9% tot 10%)
(400 mg q.d./
Cmax: 17%* ( 8 tot 27)
100 mg q.d./600 mg q.d.,
Cmin: 42%* ( 31 tot 51)
alle met voedsel
toegediend)
Atazanavir (pm):
AUC: */** ( 10% tot 26%)
Atazanavir/ritonavir/
Cmax: */** ( 5% tot 26%)
efavirenz
Cmin: 12%*/** ( 16 tot 49)
(400 mg q.d./
(inductie van CYP3A4).
200 mg q.d./600 mg q.d.,
* Bij vergelijking met
alle met voedsel
atazanavir 300 mg/ritonavir
toegediend)
100 mg q.d. 's avonds zonder
efavirenz. Deze verlaging van
de Cmin van atazanavir kan een
negatief effect hebben op de
werkzaamheid van atazanavir.
** Gebaseerd op historische
vergelijking.
Gelijktijdige toediening van
efavirenz met
atazanavir/ritonavir wordt niet
aanbevolen.
Atazanavir/ritonavir/
Interactie niet onderzocht.
Emtricitabine
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
geneesmiddel Gemiddelde
gelijktijdige toediening met
percentuele verandering van
Efavirenz/Emtricitabine/
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil
betrouwbaarheidsintervallen,
Zentiva
indien beschikbaar
(efavirenz 600 mg,
(mechanisme)
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Darunavir/ritonavir/
Darunavir:
De combinatie van
Efavirenz
AUC: 13%
Efavirenz/Emtricitabine/
(300 mg b.i.d.*/
Cmin: 31%
Tenofovirdisoproxil Zentiva
100 mg b.i.d./600 mg q.d.)
Cmax: 15%
met eenmaal daags
(inductie van CYP3A4)
darunavir/ritonavir
*lager dan de aanbevolen
Efavirenz:
800/100 mg kan leiden tot
doses; soortgelijke
AUC: 21%
een suboptimale Cmin van
bevindingen worden
Cmin: 17%
darunavir. Als
verwacht met de
Cmax: 15%
Efavirenz/Emtricitabine/
aanbevolen doses.
(inhibitie van CYP3A4)
Tenofovirdisoproxil Zentiva
Darunavir/ritonavir/
Darunavir:
in combinatie met
tenofovirdisoproxil
AUC:
darunavir/ritonavir moet
(300 mg b.i.d.*/
Cmin:
worden gebruikt, dient het
100 mg b.i.d./245 mg q.d.)
Tenofovir:
behandelingsschema van
AUC: 22%
tweemaal daags
*lager dan de aanbevolen
Cmin: 37%
darunavir/ritonavir
dosis
600/100 mg te worden
Darunavir/ritonavir/
Interactie niet onderzocht. Op
gebruikt. Darunavir/ritonavir
emtricitabine
basis van de verschillende
moeten met voorzichtigheid
eliminatieroutes wordt er geen
worden gebruikt worden
interactie verwacht.
gebruikt in combinatie met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva.
Zie de rij van ritonavir
hieronder.
Het controleren van de
nierfunctie kan aangewezen
zijn, vooral bij patiënten met
een onderliggende
systemische of
nieraandoening, of bij
patiënten die nefrotoxische
middelen gebruiken.
Fosamprenavir/ritonavir/
Geen klinisch significante
Efavirenz/Emtricitabine/
efavirenz
farmacokinetische interactie.
Tenofovirdisoproxil Zentiva
(700 mg b.i.d./
en fosamprenavir/ritonavir
100 mg b.i.d./600 mg q.d.)
kunnen gelijktijdig worden
Fosamprenavir/ritonavir/
Interactie niet onderzocht.
toegediend zonder
emtricitabine
dosisaanpassing. Zie de rij
Fosamprenavir/ritonavir/
Interactie niet onderzocht
van ritonavir hieronder.
tenofovir disoproxil
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
geneesmiddel Gemiddelde
gelijktijdige toediening met
percentuele verandering van
Efavirenz/Emtricitabine/
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil
betrouwbaarheidsintervallen,
Zentiva
indien beschikbaar
(efavirenz 600 mg,
(mechanisme)
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Indinavir/efavirenz
Efavirenz:
Er zijn onvoldoende
(800 mg q8h/200)
AUC:
gegevens beschikbaar voor
Cmax:
een dosisaanbeveling voor
Cmin:
indinavir bij toediening
Indinavir:
samen met
AUC: 31% ( 8 tot 47)
efavirenz/emtricitabine/
Cmin: 40%
tenofovirdisoproxil.
Een soortgelijke verlaging van
Hoewel de klinische
de blootstelling aan indinavir
betekenis van verlaagde
werd gezien wanneer indinavir
indinavir-concentraties niet
1.000 mg q8h met efavirenz
is vastgesteld, moet bij het
600 mg q.d. werd gegeven.
kiezen van een
(inductie van CYP3A4)
behandelingsschema waarin
Zie de paragraaf over ritonavir
efavirenz, een component
hieronder voor gelijktijdige
van Efavirenz/Emtricitabine/
toediening van efavirenz met
Tenofovirdisoproxil Zentiva,
lage doses ritonavir in
met indinavir wordt
combinatie met een
gecombineerd, de omvang
proteaseremmer.
van de waargenomen
Indinavir/emtricitabine
Indinavir:
farmacokinetische interactie
(800 mg q8h/200 mg q.d.)
AUC:
in overweging worden
Cmax:
genomen.
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Indinavir/
Indinavir:
tenofovirdisoproxil
AUC:
(800 mg q8h/245 mg q.d.)
Cmax:
Tenofovir:
AUC:
Cmax:
Lopinavir/ritonavir/
Lopinavir/ritonavir:
Er zijn onvoldoende
tenofovirdisoproxil
AUC:
gegevens beschikbaar voor
(400 mg b.i.d./
Cmax:
een dosisaanbeveling voor
100 mg b.i.d./245 mg q.d.)
Cmin:
lopinavir/ritonavir bij
Tenofovir:
toediening samen met
AUC: 32% ( 25 tot 38)
Efavirenz/Emtricitabine/
Cmax:
Tenofovirdisoproxil Zentiva.
Cmin: 51% ( 37 tot 66)
Gelijktijdige toediening van
Hogere concentraties tenofovir
lopinavir/ritonavir en
zouden
Efavirenz/Emtricitabine/
tenofovirgerelateerde
Tenofovirdisoproxil Zentiva
bijwerkingen, waaronder
wordt niet aanbevolen.
nieraandoeningen, kunnen
versterken
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
geneesmiddel Gemiddelde
gelijktijdige toediening met
percentuele verandering van
Efavirenz/Emtricitabine/
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil
betrouwbaarheidsintervallen,
Zentiva
indien beschikbaar
(efavirenz 600 mg,
(mechanisme)
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Lopinavir/ritonavir zachte
Aanzienlijke daling van de
capsules of orale
blootstelling aan lopinavir,
oplossing/efavirenz
waardoor een dosisaanpassing
van lopinavir/ritonavir
Lopinavir/ritonavir
noodzakelijk wordt. Bij
tablets/efavirenz
toepassing in combinatie met
(400/100 mg b.i.d./
efavirenz en twee NRTI's gaf
600 mg q.d.)
tweemaal daags 533/133 mg
lopinavir/ritonavir (zachte
(500/125 mg b.i.d./
capsules) een ongeveer gelijke
600 mg q.d.)
plasmaconcentratie van
lopinavir als tweemaal daags
400/100 mg lopinavir/ritonavir
(zachte capsules) zonder
efavirenz (gegevens uit eerder
onderzoek).
Concentraties lopinavir: 30-
40%
Concentraties lopinavir:
vergelijkbaar met
lopinavir/ritonavir 400/100 mg
tweemaal daags zonder
efavirenz. Een dosisaanpassing
van lopinavir/ritonavir is
noodzakelijk wanneer deze
samen met efavirenz worden
gegeven. Zie de paragraaf over
ritonavir hieronder voor
gelijktijdige toediening van
efavirenz met lage doses
ritonavir in combinatie met een
proteaseremmer.
Lopinavir/ritonavir/
Interactie niet onderzocht.
emtricitabine
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
geneesmiddel Gemiddelde
gelijktijdige toediening met
percentuele verandering van
Efavirenz/Emtricitabine/
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil
betrouwbaarheidsintervallen,
Zentiva
indien beschikbaar
(efavirenz 600 mg,
(mechanisme)
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Ritonavir/efavirenz
Ritonavir:
Gelijktijdige toediening
(500 mg b.i.d./600 mg q.d.)
's ochtends AUC: 18% ( 6
van ritonavir in doses van
tot 33)
600 mg en
's avonds AUC:
Efavirenz/Emtricitabine/
Cmax 's ochtends: 24% ( 12
Tenofovirdisoproxil Zentiva
tot 38)
wordt niet aanbevolen. Bij
Cmax 's avonds:
gebruik van
Cmin 's ochtends: 42% ( 9 tot
Efavirenz/Emtricitabine/
86)
Tenofovirdisoproxil Zentiva
Cmin 's avonds: 24% ( 3 tot
met lage doses ritonavir moet
50)
de mogelijkheid van een
Efavirenz:
hogere incidentie van
AUC: 21% ( 10 tot 34)
efavirenz-gerelateerde
Cmax: 14% ( 4 tot 26)
bijwerkingen in aanmerking
Cmin: 25% ( 7 tot 46)
worden genomen, vanwege
(inhibitie van het CYP-
een mogelijke
gemedieerde
farmacodynamische
oxidatieve metabolisme)
interactie.
De combinatie van efavirenz en
tweemaal daags 500 mg of
600 mg ritonavir werd niet goed
verdragen (zo zijn duizeligheid,
misselijkheid, paresthesie en
verhoogde leverenzymen
opgetreden. Er zijn onvoldoende
gegevens beschikbaar over de
verdraagbaarheid van efavirenz
met lage doses ritonavir
(100 mg, een- of tweemaal
daags).
Ritonavir/emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Ritonavir/
Interactie niet onderzocht.
tenofovirdisoproxil
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
geneesmiddel Gemiddelde
gelijktijdige toediening met
percentuele verandering van
Efavirenz/Emtricitabine/
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil
betrouwbaarheidsintervallen,
Zentiva
indien beschikbaar
(efavirenz 600 mg,
(mechanisme)
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Saquinavir/ritonavir/
Interactie niet onderzocht. Zie
Er zijn onvoldoende
efavirenz
de paragraaf over ritonavir
gegevens beschikbaar voor
hierboven voor gelijktijdige
een dosisaanbeveling voor
toediening van efavirenz met
saquinavir/ritonavir bij
lage doses ritonavir in
toediening samen met
combinatie met een
Efavirenz/Emtricitabine/
proteaseremmer.
Tenofovirdisoproxil Zentiva.
Saquinavir/ritonavir/
Er waren geen klinisch
Gelijktijdige toediening van
tenofovirdisoproxil
significante farmacokinetische
saquinavir/ritonavir en
interacties bij gelijktijdige
Efavirenz/Emtricitabine/
toediening van
Tenofovirdisoproxil Zentiva
tenofovirdisoproxil en met
wordt niet aanbevolen. Het
ritonavir versterkt saquinavir
gebruik van
Saquinavir/ritonavir/
Interactie niet onderzocht.
Efavirenz/Emtricitabine/
emtricitabine
Tenofovirdisoproxil Zentiva
in combinatie met saquinavir
als enige proteaseremmer
wordt niet aanbevolen.
CCR5 antagonist
Maraviroc/efavirenz
Maraviroc:
Zie de Samenvatting van
(100 mg b.i.d./600 mg q.d.)
AUC12h: 45% ( 38 tot 51)
de productkenmerken voor
Cmax: 51% ( 37 tot 62)
het geneesmiddel dat
Geen efavirenzconcentraties
maraviroc bevat.
gemeten; er wordt geen effect
verwacht.
Maraviroc/
Maraviroc:
tenofovirdisoproxil
AUC12h:
(300 mg b.i.d./245 mg q.d.)
Cmax:
Geen tenofovirconcentraties
gemeten; er wordt geen effect
verwacht
Maraviroc/emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Integrase strand transfer inhibitor
Raltegravir/efavirenz
Raltegravir:
Efavirenz/Emtricitabine/
(400 mg single dose/-)
AUC: 36% C12h: 21%
Tenofovirdisoproxil Zentiva
Cmax: 36%
en raltegravir kunnen
(inductie van UGT1A1)
gelijktijdig worden
Raltegravir/
Raltegravir:
toegediend zonder
tenofovirdisoproxil
AUC: 49%
dosisaanpassing.
(400 mg b.i.d./-)
C12h: 3%
Cmax: 64%
(interactiemechanisme
onbekend)
Tenofovir:
AUC: 10%
C12h: 13%
Cmax: 23%
Raltegravir/
Interactie niet onderzocht.
emtricitabine
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
geneesmiddel Gemiddelde
gelijktijdige toediening met
percentuele verandering van
Efavirenz/Emtricitabine/
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil
betrouwbaarheidsintervallen,
Zentiva
indien beschikbaar
(efavirenz 600 mg,
(mechanisme)
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
NRTI's en NNRTI's
NRTI's/efavirenz
De interactie tussen efavirenz en
Als gevolg van de
andere NRTI's dan lamivudine,
gelijkenis tussen lamivudine
zidovudine en
en emtricitabine, een
tenofovirdisoproxil werd niet
component van
specifiek onderzocht. Klinisch
Efavirenz/Emtricitabine/
significante interacties werden
Tenofovirdisoproxil Zentiva,
niet waargenomen en zijn
dient
onwaarschijnlijk, aangezien de
Efavirenz/Emtricitabine/
NRTI's anders worden
Tenofovirdisoproxil Zentiva
gemetaboliseerd dan efavirenz
niet gelijktijdig toegediend te
en zij dus waarschijnlijk niet in
worden met lamivudine (zie
competitie treden om dezelfde
rubriek 4.4).
metabole enzymen en
eliminatieroutes.
NNRTI's/efavirenz
Interactie niet onderzocht.
Omdat is aangetoond dat
gebruik van twee NNRTI's
geen baat geeft wat betreft
werkzaamheid en veiligheid,
wordt gelijktijdige
toediening
van Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
en een ander NNRTI niet
aanbevolen.
Didanosine/
Gelijktijdige toediening van
Gelijktijdige toediening van
tenofovirdisoproxil
tenofovirdisoproxil en
Efavirenz/Emtricitabine/
didanosine resulteert in een
Tenofovirdisoproxil Zentiva
stijging van 40-60% van de
en didanosine wordt niet
systemische blootstelling aan
aanbevolen.
didanosine.
Verhoogde systemische
Didanosine/efavirenz
Interactie niet onderzocht.
blootstelling aan didanosine
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
geneesmiddel Gemiddelde
gelijktijdige toediening met
percentuele verandering van
Efavirenz/Emtricitabine/
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil
betrouwbaarheidsintervallen,
Zentiva
indien beschikbaar
(efavirenz 600 mg,
(mechanisme)
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Didanosine/emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
kan didanosinegerelateerde
bijwerkingen mogelijk doen
toenemen. Zelden zijn
pancreatitis en
lactaatacidose, soms met
fatale gevolgen, gemeld.
Gelijktijdige toediening van
tenofovirdisoproxil en
didanosine met een dosis van
400 mg per dag is gepaard
gegaan met een significante
afname van het aantal CD4-
cellen, mogelijk veroorzaakt
door een intracellulaire
interactie die tot een stijging
van gefosforyleerd (d.w.z.
actief) didanosine leidt. Een
lagere dosering van 250 mg
didanosine, gelijktijdig met
tenofovirdisoproxil
toegediend, is gepaard
gegaan met meldingen van
een hoog percentage
virologisch falen binnen
verschillende geteste
combinaties voor de
behandeling van HIV-1-
infectie.
Antivirale middelen tegen hepatitis C
Elbasvir/Grazoprevir +
Elbasvir:
Gelijktijdige toediening van
Efavirenz
AUC: 54%
Efavirenz/Emtricitabine/
Cmax: 45%
Tenofovirdisoproxil Zentiva
(inductie van CYP3A4 of P-gp -
met elbasvir/grazoprevir is
effect op elbasvir)
gecontra-indiceerd, omdat
het kan leiden tot verlies van
Grazoprevir:
de virologische respons op
AUC: 83%
elbasvir/grazoprevir. Dit
Cmax: 87%
verlies is het gevolg van
(inductie van CYP3A4 of P-gp -
significante verlagingen van
effect op grazoprevir)
de plasmaconcentraties van
elbasvir/grazoprevir,
Efavirenz:
veroorzaakt door inductie
AUC:
van CYP3A4 of P-gp.
Cmax:
Raadpleeg de Samenvatting
van de productkenmerken
voor elbasvir/grazoprevir
voor meer informatie.
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
geneesmiddel Gemiddelde
gelijktijdige toediening met
percentuele verandering van
Efavirenz/Emtricitabine/
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil
betrouwbaarheidsintervallen,
Zentiva
indien beschikbaar
(efavirenz 600 mg,
(mechanisme)
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Glecaprevir/Pibrentasvir/Ef
Verwacht:
Gelijktijdige toediening van
avirenz
Glecaprevir: Pibrentasvir:
glecaprevir/pibrentasvir met
efavirenz, een component van
Efavirenz/Emtricitabine/Tenof
ovirdisoproxil Zentiva, kan de
plasmaconcentraties van
glecaprevir en pibrentasvir
significant verlagen, wat leidt
tot een verminderd
therapeutisch effect.
Gelijktijdige toediening van
Efavirenz/Emtricitabine/Tenof
ovirdisoproxil Zentiva en
glecaprevir/pibrentasvir wordt
niet aanbevolen.
Raadpleeg de
voorschrijfinformatie voor
glecaprevir/pibrentasvir voor
meer informatie.
Ledipasvir/sofosbuvir
Ledipasvir:
Er wordt geen
(90 mg/400 mg q.d.) +
AUC: 34% ( 41 tot 25)
dosisaanpassing aanbevolen.
Efavirenz/emtricitabine/
Cmax: 34% ( 41 tot 25)
De verhoogde blootstelling
tenofovirdisoproxil
Cmin: 34% ( 43 tot
vantenofovir kan
(600 mg/200 mg/
24)Sofosbuvir:
bijwerkingen versterken
245 mg q.d.)
AUC:
gerelateerd aan
Cmax:
tenofovirdisoproxil,
GS-3310071:
waaronder nieraandoeningen.
AUC:
De nierfunctie dient
Cmax:
nauwgezet te worden
Cmin:
gecontroleerd (zie rubriek
Efavirenz:
4.4).
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 98% ( 77 tot 123)
Cmax: 79% ( 56 tot 104)
Cmin: 163% ( 137 tot 197)
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
geneesmiddel Gemiddelde
gelijktijdige toediening met
percentuele verandering van
Efavirenz/Emtricitabine/
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil
betrouwbaarheidsintervallen,
Zentiva
indien beschikbaar
(efavirenz 600 mg,
(mechanisme)
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Sofosbuvir/velpatasvir
Sofosbuvir:
Gelijktijdige toediening van
(400 mg/100 mg q.d.) +
AUC:
Efavirenz/emtricitabine/
Efavirenz/emtricitabine/
Cmax: 38% ( 14 tot 67)
tenofovirdisoproxil en
tenofovirdisoproxil
GS-3310071:
sofosbuvir/velpatasvir of
(600 mg/200 mg/
AUC:
sofosbuvir/velpatasvir/voxila
245 mg q.d.)
Cmax:
previr leidt naar verwachting
Cmin:
tot daling van de
Velpatasvir:
plasmaconcentraties van
AUC: 53% ( 61 tot 43)
velpatasvir en voxilaprevir.
Cmax: 47% ( 57 tot 36)
Gelijktijdige toediening van
Cmin: 57% ( 64 tot 48)
Efavirenz/Emtricitabine/
Efavirenz:
Tenofovirdisoproxil Zentiva
AUC:
en sofosbuvir/velpatasvir of
Cmax:
sofosbuvir/velpatasvir/voxila
Cmin:
previr wordt niet aanbevolen
Emtricitabine:
(zie rubriek 4.4).
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 81% ( 68 tot 94)
Cmax: 77% ( 53 tot 104)
Cmin: 121% ( 100 tot 143)
Sofosbuvir/Velpatasvir/
Interactie alleen onderzocht met
Voxilaprevir
sofosbuvir/velpatasvir.
(400 mg/100 mg/
100 mg q.d.) +
Verwacht:
Efavirenz/Emtricitabine/
Voxilaprevir:
Tenofovirdisoproxil
(600 mg/200 mg/
245 mg q.d.)
Sofosbuvir (400 mg q.d.) +
Sofosbuvir:
Efavirenz/Emtricitabine/
Efavirenz/emtricitabine/
AUC:
Tenofovirdisoproxil Zentiva
tenofovirdisoproxil
Cmax: 19% ( 40 tot 10)
en sofosbuvir kunnen
(600 mg/200 mg/
GS-3310071:
gelijktijdig worden
245 mg q.d.)
AUC:
toegediend zonder
Cmax: 23% ( 30 tot
dosisaanpassing.
16)Efavirenz:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir: AUC:
Cmax: 25% ( 8 tot 45)
Cmin:
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
geneesmiddel Gemiddelde
gelijktijdige toediening met
percentuele verandering van
Efavirenz/Emtricitabine/
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil
betrouwbaarheidsintervallen,
Zentiva
indien beschikbaar
(efavirenz 600 mg,
(mechanisme)
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Antibiotica
Claritromycine/efavirenz
Claritromycine:
De klinische betekenis van
(500 mg b.i.d./400 mg q.d.)
AUC: 39% ( 30 tot 46)
deze veranderingen in de
Cmax: 26% ( 15 tot 35)
claritromycineplasma-
Claritromycine
concentraties is niet bekend.
14- hydroxymetaboliet:
Alternatieven voor
AUC: 34% ( 18 tot 53)
claritromycine (bv.
Cmax: 49% ( 32 tot 69)
azitromycine) kunnen
Efavirenz:
worden overwogen. Andere
AUC:
macrolide- antibiotica, zoals
Cmax: 11% ( 3 tot 19)
erytromycine, werden niet
(inductie van YP3A4)
onderzocht in combinatie
Bij 46% van de niet-
met Efavirenz/Emtricitabine/
geïnfecteerde vrijwilligers
Tenofovirdisoproxil Zentiva.
ontstond huiduitslag bij gebruik
van de combinatie efavirenz en
claritromycine.
Claritromycine/
Interactie niet onderzocht.
emtricitabine
Claritromycine/
Interactie niet onderzocht.
tenofovirdisoproxil
Antimycobacteriële middelen
Rifabutine/efavirenz
Rifabutine:
De dagelijkse dosis
(300 mg q.d./600 mg q.d.)
AUC: 38% ( 28 tot 47)
rifabutine moet bij
Cmax: 32% ( 15 tot 46)
toediening samen met
Cmin: 45% ( 31 tot 56)
Efavirenz/Emtricitabine/
Efavirenz:
Tenofovirdisoproxil Zentiva
AUC:
met 50% worden verhoogd.
Cmax:
Verdubbeling van de dosis
Cmin: 12% ( 24 tot 1)
rifabutine is te overwegen bij
(inductie van CYP3A4)
behandelingsschema's
Rifabutine/emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
waarbij rifabutine 2 of 3
Rifabutine/
Interactie niet onderzocht.
maal per week in combinatie
tenofovirdisoproxil
met Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
wordt gegeven. Het klinische
effect van deze
dosisaanpassing is niet
afdoende onderzocht. Bij
aanpassing van de dosis
moeten de individuele
verdraagbaarheid en
virologische respons in
aanmerking worden
genomen (zie rubriek 5.2).
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
geneesmiddel Gemiddelde
gelijktijdige toediening met
percentuele verandering van
Efavirenz/Emtricitabine/
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil
betrouwbaarheidsintervallen,
Zentiva
indien beschikbaar
(efavirenz 600 mg,
(mechanisme)
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Rifampicine/efavirenz
Efavirenz:
Bij gebruik van
(600 mg q.d./600 mg q.d.)
AUC: 26% ( 15 tot 36)
Efavirenz/Emtricitabine/
Cmax: 20% ( 11 tot 28)
Tenofovirdisoproxil Zentiva
Cmin: 32% ( 15 tot 46)
met rifampicine bij patiënten
(inductie van CYP3A4 en
met een lichaamsgewicht van
CYP2B6)
50 kg of hoger kan
Rifampicine/
Rifampicine:
toediening van nog eens
tenofovirdisoproxil
AUC:
200 mg/dag (in totaal
(600 mg q.d./245 mg q.d.)
Cmax:
800 mg) efavirenz een
Tenofovir:
blootstelling geven die
AUC:
vergelijkbaar is met een
Cmax:
dagelijkse efavirenzdosis van
Rifampicine/emtricitabine
Interactie niet onderzocht
600 mg zonder rifampicine.
Het klinische effect van deze
dosisaanpassing is niet
afdoende onderzocht. Bij
aanpassing van de dosis
moeten de individuele
verdraagbaarheid en
virologische respons in
aanmerking worden
genomen (zie rubriek 5.2). Er
wordt geen dosisaanpassing
voor rifampicine aanbevolen
bij gebruik samen met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva.
Antimycotica
Itraconazol/efavirenz
Itraconazol:
Omdat er geen
(200 mg b.i.d./600 mg q.d.)
AUC: 39% ( 21 tot 53)
dosisaanbeveling voor
Cmax: 37% ( 20 tot 51)
itraconazol bij gebruik met
Cmin: 44% ( 27 tot 58)
Efavirenz/Emtricitabine/
(afname van de concentraties
Tenofovirdisoproxil Zentiva
itraconazol:
kan worden gedaan, moet
inductie van CYP3A4)
een andere antimycotische
Hydroxyitraconazol:
behandeling worden
AUC: 37% ( 14 tot 55)
overwogen.
Cmax: 35% ( 12 tot 52)
Cmin: 43% ( 18 tot 60)
Efavirenz:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Itraconazol/emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Itraconazol/
Interactie niet onderzocht.
tenofovirdisoproxil
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
geneesmiddel Gemiddelde
gelijktijdige toediening met
percentuele verandering van
Efavirenz/Emtricitabine/
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil
betrouwbaarheidsintervallen,
Zentiva
indien beschikbaar
(efavirenz 600 mg,
(mechanisme)
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Posaconazol/efavirenz
Posaconazol:
Het gelijktijdige gebruik
(-/400 mg q.d.)
AUC: 50%
van posaconazol en
Cmax: 45%
Efavirenz/Emtricitabine/
(inductie van UDP-G)
Tenofovirdisoproxil Zentiva
Posaconazol/emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
dient te worden vermeden,
Posaconazol/tenofovirdisop
Interactie niet onderzocht.
tenzij het voordeel voor de
roxil
patiënt zwaarder weegt dan
het risico.
Voriconazol/efavirenz
Voriconazol:
Aangezien
(200 mg b.i.d./400 mg q.d.)
AUC: 77%
Efavirenz/Emtricitabine/
Cmax: 61%
Tenofovirdisoproxil Zentiva
Efavirenz:
een combinatieproduct met
AUC: 44%
vaste doses is, kan de
Cmax: 38%
dosering van efavirenz niet
(competitieve inhibitie van het
worden gewijzigd; daarom
oxidatieve metabolisme)
mogen voriconazol en
Gelijktijdige toediening van
Efavirenz/Emtricitabine/
standaard doses efavirenz en
Tenofovirdisoproxil Zentiva
voriconazol is gecontra-
niet gelijktijdig worden
indiceerd (zie rubriek 4.3).
toegediend.
Voriconazol/emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Voriconazol/
Interactie niet onderzocht.
tenofovirdisoproxil
Antimalariamiddelen
Artemether/lumefantrine/
Artemether:
Omdat verlaagde
efavirenz
AUC: 51%
concentraties artemether,
(20/120 mg tablet, 6 doses
Cmax: 21%
dihydroartemisinine of
van elk
Dihydroartemisinine (werkzame
lumefantrine kunnen
4 tabletten gedurende 3
metaboliet):
leiden tot een vermindering
dagen/600 mg q.d.)
AUC: 46%
van de werkzaamheid tegen
Cmax: 38%
malaria, is voorzichtigheid
Lumefantrine:
geboden wanneer
AUC: 21%
Efavirenz/Emtricitabine/
Cmax:
Tenofovirdisoproxil Zentiva
Efavirenz:
en artemether/lumefantrine-
AUC: 17%
tabletten gelijktijdig worden
Cmax:
toegediend.
(CYP3A4 inductie)
Artemether/lumefantrine/
Interactie niet onderzocht
emtricitabine
Artemether/Lumefantrine/
Interactie niet onderzocht
tenofovirdisoproxil
Atovaquon en
Atovaquon:
Gelijktijdige toediening
proguanilhydrochloride/
AUC: 75% ( 62 tot 84)
van atovaquon/proguanil en
Efavirenz (250/
Cmax: 44% ( 20 tot 61)
Efavirenz/Emtricitabine/
100 mg enkelvoudige
Proguanil:
Tenofovirdisoproxil Zentiva
dosis/600 mg q.d.)
AUC: 43% ( 7 tot 65)
dient te worden vermeden.
Cmax:
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
geneesmiddel Gemiddelde
gelijktijdige toediening met
percentuele verandering van
Efavirenz/Emtricitabine/
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil
betrouwbaarheidsintervallen,
Zentiva
indien beschikbaar
(efavirenz 600 mg,
(mechanisme)
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Atovaquon en
Interactie niet onderzocht
proguanilhydrochloride/
emtricitabine
Atovaquon en
Interactie niet onderzocht
proguanilhydrochloride/
tenofovirdisoproxil
ANTICONVULSIVA
Carbamazepine/efavirenz
Carbamazepine:
Er kan geen
(400 mg q.d./600 mg q.d.)
AUC: 27% ( 20 tot 33)
dosisaanbeveling worden
Cmax: 20% ( 15 tot 24)
gedaan voor het gebruik van
Cmin: 35% ( 24 tot 44)
Efavirenz/Emtricitabine/
Efavirenz:
Tenofovirdisoproxil Zentiva
AUC: 36% ( 32 tot 40)
met carbamazepine. Een
Cmax: 21% ( 15 tot 26)
ander anticonvulsivum moet
Cmin: 47% ( 41 tot 53)
worden overwogen. De
(afname van de concentraties
plasmaconcentratie van
carbamazepine: inductie van
carbamazepine moet
CYP3A4; afname van de
periodiek worden
concentraties efavirenz: inductie
gecontroleerd.
van CYP3A4 en CYP2B6)
Gelijktijdige toediening van
hogere doses van óf efavirenz óf
carbamazepine is niet
onderzocht.
Carbamazepine/
Interactie niet onderzocht.
emtricitabine
Carbamazepine/
Interactie niet onderzocht.
tenofovirdisoproxil
Fenytoïne, fenobarbital en
Interactie met efavirenz,
Wanneer
andere anticonvulsiva die
emtricitabine of
Efavirenz/Emtricitabine/
substraten van CYP-
tenofovirdisoproxil is niet
Tenofovirdisoproxil Zentiva
isozymen zijn
onderzocht. De
gelijktijdig wordt toegediend
plasmaconcentraties van
met een anticonvulsivum dat
fenytoïne, fenobarbital en
een substraat is van CYP-
andere anticonvulsiva die
isozymen, moeten de
substraten van CYP- isozymen
concentraties
zijn, kunnen met efavirenz af- of
anticonvulsivum periodiek
toenemen.
worden gecontroleerd.
Valproïnezuur/efavirenz
Geen klinisch significant effect
Efavirenz/Emtricitabine/
(250 mg b.i.d./600 mg q.d.)
op de farmacokinetiek van
Tenofovirdisoproxil Zentiva
efavirenz. Beperkte gegevens
en valproïnezuur kunnen
duiden erop dat er geen klinisch
gelijktijdig worden
significant effect is op de
toegediend zonder
farmacokinetiek van
dosisaanpassing. Patiënten
valproïnezuur.
moeten worden bewaakt om
Valproïnezuur/
Interactie niet onderzocht.
convulsies onder controle te
emtricitabine
houden.
Valproïnezuur/
Interactie niet onderzocht.
tenofovirdisoproxil
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
geneesmiddel Gemiddelde
gelijktijdige toediening met
percentuele verandering van
Efavirenz/Emtricitabine/
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil
betrouwbaarheidsintervallen,
Zentiva
indien beschikbaar
(efavirenz 600 mg,
(mechanisme)
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Vigabatrine/efavirenz
Interactie niet onderzocht.
Efavirenz/Emtricitabine/
Gabapentine/efavirenz
Klinisch
Tenofovirdisoproxil Zentiva
significante interacties worden
en vigabatrine of
niet verwacht omdat vigabatrine
gabapentine kunnen
en gabapentine uitsluitend
gelijktijdig worden
onveranderd in de urine worden
toegediend zonder
uitgescheiden en waarschijnlijk
dosisaanpassing.
niet in competitie treden om
dezelfde metabole enzymen en
eliminatieroutes als efavirenz.
Vigabatrine/emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Gabapentine/emtricitabine
Vigabatrine/
Interactie niet onderzocht.
tenofovirdisoproxil
Gabapentine/
tenofovirdisoproxil
ANTICOAGULANTIA
Warfarine/efavirenz
Interactie niet onderzocht. De
Een dosisaanpassing van
Acenocoumarol/efavirenz
plasmaconcentraties en effecten
warfarine of acenocoumarol
van warfarine of acenocoumarol
kan noodzakelijk zijn
zijn mogelijk verhoogd of
wanneer gelijktijdig met
verlaagd door efavirenz.
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
toegediend.
ANTIDEPRESSIVA
Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's)
Sertraline/efavirenz
Sertraline:
Wanneer gelijktijdig met
(50 mg q.d./600 mg q.d.)
AUC: 39% ( 27 tot 50)
Efavirenz/Emtricitabine/
Cmax: 29% ( 15 tot 40)
Tenofovirdisoproxil Zentiva
Cmin: 46% ( 31 tot 58)
toegediend, moet de dosis
Efavirenz:
sertraline op geleide van de
AUC:
klinische respons worden
Cmax: 11% ( 6 tot 16)
verhoogd
Cmin:
(inductie van CYP3A4)
Sertraline/emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Sertraline/
Interactie niet onderzocht.
tenofovirdisoproxil
Paroxetine/efavirenz
Paroxetine:
Efavirenz/Emtricitabine/
(20 mg q.d./600 mg q.d.)
AUC:
Tenofovirdisoproxil Zentiva
Cmax:
en paroxetine kunnen
Cmin:
gelijktijdig worden
Efavirenz:
toegediend zonder
AUC:
dosisaanpassing.
Cmax:
Cmin:
Paroxetine/emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Paroxetine/
Interactie niet onderzocht.
tenofovirdisoproxil
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
geneesmiddel Gemiddelde
gelijktijdige toediening met
percentuele verandering van
Efavirenz/Emtricitabine/
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil
betrouwbaarheidsintervallen,
Zentiva
indien beschikbaar
(efavirenz 600 mg,
(mechanisme)
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Fluoxetine/efavirenz
Interactie niet onderzocht.
Efavirenz/Emtricitabine/
Omdat
Tenofovirdisoproxil Zentiva
fluoxetine een soortgelijk
en fluoxetine kunnen
metabool profiel heeft als
gelijktijdig worden
paroxetine, d.w.z. een krachtig
toegediend zonder
remmend effect op CYP2D6,
dosisaanpassing.
wordt met fluoxetine evenmin
belangrijke interactie verwacht.
Fluoxetine/emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Fluoxetine/
Interactie niet onderzocht.
tenofovirdisoproxil
Norepinefrine- en dopamineheropnameremmer
Bupropion/efavirenz
Bupropion:
De dosering van bupropion
(150 mg enkelvoudige
AUC: 55% ( 48 tot 62)
moet op geleide van de
dosis [vertraagde
Cmax: 34% ( 21 tot 47)
klinische respons worden
afgifte]/600 mg q.d.)
Hydroxybupropion:
verhoogd, maar de maximale
AUC:
aanbevolen dosis bupropion
Cmax: 50% ( 20 tot 80)
mag niet worden
(inductie van CYP2B6)
overschreden. Er is geen
Bupropion/emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
dosisaanpassing nodig voor
Bupropion/
Interactie niet onderzocht.
efavirenz.
tenofovirdisoproxil
CARDIOVASCULAIRE MIDDELEN
Calciumantagonisten
Diltiazem/efavirenz
Diltiazem:
Dosisaanpassingen voor
(240 mg q.d./600 mg q.d.)
AUC: 69% ( 55 tot 79)
diltiazem, wanneer
Cmax: 60% ( 50 tot 68)
gelijktijdig met
Cmin: 63% ( 44 tot 75)
Efavirenz/Emtricitabine/
Desacetyldiltiazem:
Tenofovirdisoproxil Zentiva
AUC: 75% ( 59 tot 84)
toegediend, moeten
Cmax: 64% ( 57 tot 69)
plaatsvinden op geleide van
Cmin: 62% ( 44 tot 75)
de klinische respons (zie de
N-monodesmethyldiltiazem:
Samenvatting van de
AUC: 37% ( 17 tot 52)
productkenmerken voor
Cmax: 28% ( 7 tot 44)
diltiazem).
Cmin: 37% ( 17 tot 52)
Efavirenz:
AUC: 11% ( 5 tot 18)
Cmax: 16% ( 6 tot 26)
Cmin: 13% ( 1 tot 26)
(inductie van CYP3A4)
De stijging van de
farmacokinetische parameters
van efavirenz wordt niet
klinisch significant geacht.
Diltiazem/emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Diltiazem/
Interactie niet onderzocht.
tenofovirdisoproxil
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
geneesmiddel Gemiddelde
gelijktijdige toediening met
percentuele verandering van
Efavirenz/Emtricitabine/
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil
betrouwbaarheidsintervallen,
Zentiva
indien beschikbaar
(efavirenz 600 mg,
(mechanisme)
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Verapamil, felodipine,
Interactie met efavirenz,
Dosisaanpassingen van
nifedipine en Nicardipine
emtricitabine of
calciumantagonisten,
tenofovirdisoproxil is niet
wanneer gelijktijdig met
onderzocht. Als efavirenz
Efavirenz/Emtricitabine/
gelijktijdig wordt toegediend
Tenofovirdisoproxil Zentiva
met een calciumantagonist die
toegediend, moeten
een substraat is van het
plaatsvinden op geleide
CYP3A4-enzym, bestaat er kans
van de klinische respons (zie
op verlaging van de
de Samenvatting van de
plasmaconcentraties van de
productkenmerken voor de
calciumantagonist.
calciumantagonist).
LIPIDENVERLAGENDE GENEESMIDDELEN
HMG-CoA-reductaseremmers
Atorvastatine/efavirenz
Atorvastatine:
De cholesterolspiegels
(10 mg q.d./600 mg q.d.)
AUC: 43% ( 34 tot 50)
moeten periodiek worden
Cmax: 12% ( 1 tot 26)
gecontroleerd.
2-hydroxy atorvastatine:
Dosisaanpassingen van
AUC: 35% ( 13 tot 40)
atorvastatine kunnen
Cmax: 13% ( 0 tot 23)
noodzakelijk zijn wanneer
4-hydroxy atorvastatine:
gelijktijdig met
AUC: 4% ( 0 tot 31)
Efavirenz/Emtricitabine/
Cmax: 47% ( 9 tot 51)
Tenofovirdisoproxil Zentiva
Totaal actieve HMG-CoA-
toegediend (raadpleeg de
reductaseremmers:
Samenvatting van de
AUC: 34% ( 21 tot 41)
productkenmerken voor
Cmax: 20% ( 2 tot 26)
atorvastatine).
Atorvastatine/emtricitabine
Interactie niet onderzocht
Atorvastatine/
Interactie niet onderzocht.
tenofovirdisoproxil
Pravastatine/efavirenz
Pravastatine:
De cholesterolspiegels
(40 mg q.d./600 mg q.d.)
AUC: 40% ( 26 tot 57)
moeten periodiek worden
Cmax: 18% ( 59 tot 12)
gecontroleerd.
Pravastatine/emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Dosisaanpassingen van
Pravastatine/
Interactie niet onderzocht.
pravastatine kunnen
tenofovirdisoproxil
noodzakelijk zijn wanneer
gelijktijdig met
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
toegediend (raadpleeg de
Samenvatting van de
productkenmerken voor
pravastatine).
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
geneesmiddel Gemiddelde
gelijktijdige toediening met
percentuele verandering van
Efavirenz/Emtricitabine/
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil
betrouwbaarheidsintervallen,
Zentiva
indien beschikbaar
(efavirenz 600 mg,
(mechanisme)
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Simvastatine/efavirenz
Simvastatine:
De cholesterolspiegels
(40 mg q.d./600 mg q.d.)
AUC: 69% ( 62 tot 73)
moeten periodiek worden
Cmax: 76% ( 63 tot 79)
gecontroleerd.
Simvastatinezuur:
Dosisaanpassingen van
AUC: 58% ( 39 tot 68)
simvastatine kunnen
Cmax: 51% ( 32 tot 58)
noodzakelijk zijn wanneer
Totaal actieve HMG-CoA-
gelijktijdig met
reductaseremmers:
Efavirenz/Emtricitabine/
AUC: 60% ( 52 tot 68)
Tenofovirdisoproxil Zentiva
Cmax: 62% ( 55 tot 78)
toegediend (raadpleeg de
(inductie van CYP3A4)
Samenvatting van de
Gelijktijdige toediening van
productkenmerken voor
efavirenz
simvastatine).
met atorvastatine, pravastatine
of simvastatine had geen
invloed op de AUC- en Cmax -
waarden van efavirenz.
Simvastatine/emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Simvastatine/
Interactie niet onderzocht.
tenofovirdisoproxil
Rosuvastatine/efavirenz
Interactie niet onderzocht.
Efavirenz/Emtricitabine/
Rosuvastatine wordt
Tenofovirdisoproxil Zentiva
voornamelijk onveranderd via
en rosuvastatine
de faeces uitgescheiden; daarom
kunnen gelijktijdig worden
wordt geen interactie met
toegediend zonder
efavirenz verwacht.
dosisaanpassing
Rosuvastatine/emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Rosuvastatine/
Interactie niet onderzocht.
tenofovirdisoproxil
HORMONALE CONTRACEPTIVA
Oraal:
Ethinyloestradiol:
Naast hormonale
Ethinyloestradiol+
AUC:
anticonceptiva moet een
norgestimaat/efavirenz
Cmax:
betrouwbare barrièremethode
(0.035 mg+0.25 mg
Cmin: 8% ( 14 tot 25)
worden gebruikt (zie rubriek
q.d./600 mg q.d.)
Norelgestromine (werkzame
4.6).
metaboliet):
AUC: 64% ( 62 tot 67)
Cmax: 46% ( 39 tot 52)
Cmin: 82% ( 79 tot 85)
Levonorgestrel (werkzame
metaboliet):
AUC: 83% ( 79 tot 87)
Cmax: 80% ( 77 tot 83)
Cmin: 86% ( 80 tot 90)
(inductie van metabolisme)
Efavirenz: geen klinisch
significante interactie.
De klinische betekenis van deze
effecten is niet bekend.
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
geneesmiddel Gemiddelde
gelijktijdige toediening met
percentuele verandering van
Efavirenz/Emtricitabine/
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil
betrouwbaarheidsintervallen,
Zentiva
indien beschikbaar
(efavirenz 600 mg,
(mechanisme)
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Ethinyloestradiol/
Ethinyloestradiol:
tenofovirdisoproxil
AUC:
(-/245 mg q.d.)
Cmax:
Tenofovir:
AUC:
Cmax:
Norgestimaat/
Interactie niet onderzocht.
ethinyloestradiol/
emtricitabine
Injectie:
In een 3 maanden durend
Aangezien er beperkte
Depo-
onderzoek naar interacties van
informatie beschikbaar is,
medroxyprogesteronacetaat
geneesmiddelen werden er geen
moet naast hormonale
(DMPA)/efavirenz
significante verschillen
anticonceptiva een
(150 mg IM enkelvoudige
gevonden in de
betrouwbare barrièremethode
dosis DMPA)
farmacokinetische parameters
worden gebruikt (zie rubriek
van MPA tussen patiënten die
4.6).
een antiretrovirale therapie met
efavirenz kregen en patiënten
die geen antiretrovirale therapie
kregen. Soortgelijke resultaten
werden waargenomen door
andere onderzoekers, hoewel de
plasma-concentraties van MPA
in het tweede onderzoek meer
varieerden. In beide
onderzoeken bleven de plasma-
concentraties van progesteron
bij patiënten die efavirenz en
DMPA kregen laag, wat
overeenstemt met een
onderdrukking van de ovulatie.
DMPA/tenofovirdisoproxil
Interactie niet onderzocht.
DMPA/emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Implantaat:
Een verminderde blootstelling
Naast hormonale
Etonogestrel/efavirenz
aan etonogestrel kan worden
anticonceptiva moet een
verwacht (inductie van
betrouwbare barrièremethode
CYP3A4). Af en toe zijn er
worden gebruikt (zie rubriek
postmarketingmeldingen
4.6).
geweest van falende
anticonceptie met etonogestrel
bij patiënten die worden
blootgesteld aan efavirenz.
Etonogestrel/
Interactie niet onderzocht
tenofovirdisoproxil
Etonogestrel/emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
geneesmiddel Gemiddelde
gelijktijdige toediening met
percentuele verandering van
Efavirenz/Emtricitabine/
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil
betrouwbaarheidsintervallen,
Zentiva
indien beschikbaar
(efavirenz 600 mg,
(mechanisme)
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
I IMMUNOSUPPRESSIVA
Immunosuppressiva die
Interactie niet onderzocht.
Dosisaanpassingen van het
gemetaboliseerd
blootstelling aan het
immunosuppressivum
worden door CYP3A4
immunosuppressivum kan
kunnen noodzakelijk zijn.
(zoals ciclosporine,
worden verwacht (inductie van
Het wordt aangeraden om bij
tacrolimus,
CYP3A4). Het is niet te
het starten of beëindigen van
sirolimus)/efavirenz
verwachten dat deze
de behandeling met
immunosuppressiva invloed
Efavirenz/Emtricitabine/
hebben op de blootstelling aan
Tenofovirdisoproxil Zentiva
efavirenz.
de concentraties van het
Tacrolimus/emtricitabine/
Tacrolimus:
immunosuppressivum
tenofovir disoproxil
AUC:
gedurende minstens twee
(0.1 mg/kg q.d./
Cmax:
weken (totdat stabiele
200 mg/245 mg q.d.)
C24h:
concentraties zijn bereikt)
Emtricitabine:
nauwgezet te controleren
AUC:
Cmax:
C24h:
Tenofovirdisoproxil:
AUC:
Cmax:
C24h:
OPIOÏDEN
Methadon/efavirenz
Methadon:
Gelijktijdige toediening met
(35-100 mg q.d./
AUC: 52% ( 33 tot 66)
Efavirenz/Emtricitabine/
600 mg q.d.)
Cmax: 45% ( 25 tot 59)
Tenofovirdisoproxil Zentiva
(inductie van CYP3A4)
moet worden vermeden
In een onderzoek bij HIV-
wegens het risico van QTc-
geïnfecteerde gebruikers van
verlenging (zie rubriek 4.3).
intraveneuze drugs leidde
gelijktijdige toediening van
efavirenz en methadon tot een
verlaagde plasmaconcentratie
van methadon en tekenen van
opiaatontwenning. Ter
verlichting van de
ontwenningsverschijnselen werd
de methadondosis met
gemiddeld 22% verhoogd.
Methadon/
Methadon:
tenofovirdisoproxil
AUC:
(40-110 mg q.d./
Cmax:
245 mg q.d.)
Cmin:
Tenofovir:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Methadon/emtricitabine
Interactie niet onderzocht.
Geneesmiddel naar
Effecten op concentraties
Aanbeveling m.b.t.
therapeutische gebieden
geneesmiddel Gemiddelde
gelijktijdige toediening met
percentuele verandering van
Efavirenz/Emtricitabine/
AUC, Cmax, Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil
betrouwbaarheidsintervallen,
Zentiva
indien beschikbaar
(efavirenz 600 mg,
(mechanisme)
emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Buprenorfine/naloxon/
Buprenorfine:
Ondanks de verminderde
efavirenz
AUC: 50%
blootstelling aan
Norbuprenorfine:
buprenorfine waren er geen
AUC: 71%
patiënten die
Efavirenz:
ontwenningsverschijnselen
Geen klinisch significante
vertoonden. Een
farmacokinetische interactie.
dosisaanpassing van
Buprenorfine/naloxon/emtr
Interactie niet onderzocht.
buprenorfine hoeft niet
icitabine
noodzakelijk te zijn met
Buprenorfine/naloxon/
Interactie niet onderzocht.
Efavirenz/Emtricitabine/
tenofovirdisoproxil
Tenofovirdisoproxil Zentiva.
1 De meest voorkomende circulerende metaboliet van sofosbuvir
Onderzoek naar gebruik met andere geneesmiddelen
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische interacties waargenomen bij toediening van
efavirenz met azitromycine, cetirizine, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, zidovudine, aluminium-
/magnesiumhydroxide-antacida, famotidine of fluconazol. De potentiële interacties tussen efavirenz en
andere azol-antimycotica, zoals ketoconazol, werden niet onderzocht.
Er waren geen klinisch significante farmacokinetische interacties bij gelijktijdige toediening van
emtricitabine met stavudine, zidovudine of famciclovir. Er waren geen klinisch significante
farmacokinetische interacties bij gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil met emtricitabine of
ribavirine.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden (zie hieronder en rubriek 5.3)
Bij vrouwen die Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva ontvangen, moet zwangerschap
worden voorkomen. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten voor de start van de behandeling
met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva een zwangerschapstest ondergaan.
Anticonceptie voor mannen en vrouwen
Er moet tijdens de behandeling met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva altijd een
barrièremethode worden toegepast, samen met andere vormen van anticonceptie (zoals orale of andere
hormonale anticonceptiva, zie rubriek 4.5).
Vanwege de lange halfwaardetijd van efavirenz wordt aanbevolen om gedurende 12 weken na het
stoppen met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva adequate anticonceptiemaatregelen
toe te passen.
Zwangerschap
Efavirenz
Er zijn zeven retrospectieve meldingen van bevindingen die passen bij een neuraalbuisdefect,
waaronder meningomyelokèle, alle bij moeders die in het eerste trimester waren blootgesteld aan
behandelingen op basis van efavirenz (uitgesloten werden vastedosiscombinatietabletten met
efavirenz). Twee additionele gevallen (1 prospectief en 1 retrospectief) waaronder voorvallen die
passen bij een neuraalbuisdefect, zijn gemeld met de vastedosiscombinatietablet van efavirenz,
emtricitabine en tenofovirdisoproxil. Een causaal verband tussen deze voorvallen en het gebruik van
efavirenz is niet vastgesteld en het gemeenschappelijke kenmerk is niet bekend. Omdat
neuraalbuisdefecten optreden in de eerste 4 weken van de foetale ontwikkeling (wanneer
neuraalbuizen zich sluiten), is dit potentiële risico relevant voor vrouwen die in het eerste trimester
van de zwangerschap aan efavirenz zijn blootgesteld.
Vanaf juli 2013 heeft het Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) prospectieve meldingen ontvangen
van 904 zwangerschappen die in het eerste trimester zijn blootgesteld aan efavirenz bevattende
behandelingen en die tot 766 levende geboorten leidden. Bij één kind werd een neuraalbuisdefect
gemeld, en de frequentie en het patroon van de andere aangeboren afwijkingen waren vergelijkbaar
met die bij kinderen die waren blootgesteld aan behandelingen zonder efavirenz, en met die in de
HIV-negatieve controlegroep. De incidentie van neuraalbuisdefecten in de algemene populatie varieert
van 0,5-1 geval per 1.000 levende geboorten.
Afwijkingen zijn waargenomen bij foetussen van apen die waren behandeld met efavirenz (zie rubriek
5.3).
Emtricitabine en tenofovirdisoproxil
Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (meer dan 1.000 zwangerschapsuitkomsten)
duidt erop dat emtricitabine en tenofovirdisoproxil niet tot afwijkingen leidt of foetaal/neonataal
toxisch zijn. De resultaten van dieronderzoek met emtricitabine en tenofovirdisoproxil duiden niet op
reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva mag niet tijdens de zwangerschap worden
gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil noodzakelijk maakt.
Borstvoeding
Het is aangetoond dat efavirenz, emtricitabine en tenofovir in de moedermelk worden uitgescheiden.
Er is onvoldoende informatie over de effecten van efavirenz, emtricitabine en tenofovir op
pasgeborenen/zuigelingen. Risico voor zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Derhalve mag
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva niet worden gebruikt in de periode dat
borstvoeding wordt gegeven.
Gewoonlijk is het raadzaam dat met HIV geïnfecteerde vrouwen hun baby geen borstvoeding geven,
om het overdragen van HIV op de baby te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij
mensen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten van efavirenz,
emtricitabine of tenofovirdisoproxil op de vruchtbaarheid.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Er is echter melding gemaakt van duizeligheid tijdens behandeling met
efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil. Efavirenz kan ook concentratiestoornissen en/of
slaperigheid veroorzaken. Patiënten moeten worden gewaarschuwd dat zij bij het optreden van deze
symptomen geen potentieel risicovolle handelingen als autorijden en machines bedienen mogen
verrichten.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De combinatie van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil is onderzocht bij 460 patiënten
ofwel in de vorm van de tablet met vaste dosiscombinatie die
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bevat (onderzoek AI266073), ofwel in de vorm van de
producten met de afzonderlijke componenten (onderzoek GS-01-934). De bijwerkingen kwamen over
het algemeen overeen met die bijwerkingen die in eerder onderzoek met de afzonderlijke
componenten zijn waargenomen. Bij patiënten die in onderzoek AI266073 maximaal 48 weken
werden behandeld, waren de meest gemelde bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk verband
hielden met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil psychische stoornissen (16%),
zenuwstelselaandoeningen (13%) en maagdarmstelselaandoeningen (7%).
Ernstige huidreacties zoals Stevens-Johnson-syndroom en erythema multiforme; neuropsychische
bijwerkingen (waaronder ernstige depressie, overlijden door zelfmoord, psychose-achtig gedrag,
convulsies); ernstige leverproblemen; pancreatitis en lactaatacidose (soms met fatale gevolgen) zijn
gemeld.
In zeldzame gevallen zijn ook nierfunctiestoornis, nierfalen en soms voorkomende gevallen van
proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), soms leidend tot botafwijkingen (die
zelden bijdragen aan het ontstaan van fracturen), gemeld. Controle van de nierfunctie wordt
aanbevolen voor patiënten die efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil krijgen (zie rubriek 4.4).
Stoppen van de behandeling met efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij patiënten met
gelijktijdige infectie met HIV en HBV kan gepaard gaan met ernstige acute exacerbaties van hepatitis
(zie rubriek 4.4).
De toediening van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil met voedsel kan de blootstelling aan
efavirenz doen stijgen, waardoor de frequentie van bijwerkingen kan toenemen (zie rubrieken 4.4 en
5.2).
Tabel van bijwerkingen
De bijwerkingen uit klinisch onderzoek en postmarketingervaring met de combinatie van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil en de individuele componenten van de combinatie
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij antiretrovirale combinatietherapie worden in tabel 2
hieronder vermeld volgens lichaamssysteem/orgaanklasse, frequentie en de component(en) van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil waaraan de bijwerkingen worden toegeschreven. Binnen
iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De frequentie wordt
gedefinieerd als zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100) of zelden
( 1/10.000, < 1/1.000).
Bijwerkingen die gepaard gaan met het gebruik van de combinatie van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil: Tijdens de behandeling opgetreden bijwerkingen die
mogelijk of waarschijnlijk verband houden met de combinatie
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil en gemeld zijn tijdens onderzoek AI266073 (gedurende 48
weken; n=203), die niet in verband worden gebracht met een van de individuele componenten van de
combinatie efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil, zijn onder meer:
Vaak: - anorexie
Soms: - droge mond
- onsamenhangende spraak
- verhoogde eetlust
- verminderd libido
- myalgie
Tabel 2: Bijwerkingen die gepaard gaan met de combinatie
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil, vermeld volgens de component(en) waaraan de
bijwerkingen worden toegeschreven
Efavirenz
Emtricitabine
Tenofovirdisoproxil
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Vaak
neutropenie
Soms
anemie1
Immuunsysteemaandoeningen:
Vaak
allergische reactie
Soms
overgevoeligheid
Efavirenz
Emtricitabine
Tenofovirdisoproxil
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zeer vaak
hypofosfatemie2
Vaak
hypertriglyceridemie3
hyperglykemie,
hypertriglyceridemie
Soms
hypercholesterolemie3
hypokaliëmie2
Zelden
lactaatacidose
Psychische stoornissen:
Vaak
depressie (ernstig bij
abnormale dromen,
1,6%)3, angst3,
slapeloosheid
abnormale dromen3,
slapeloosheid3
Soms
zelfmoordpoging3,
suïcidale gedachten3,
psychose3, manie3,
paranoia3, hallucinatie3,
euforie3,
affectlabiliteit3,
verwarring3, agressie3,
katatonie3
Zelden
ten uitvoer gebrachte
suïcide3,4,
waanvoorstellingen3,4,
neurose3, 4
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak
hoofdpijn
duizeligheid
Vaak
cerebellaire
duizeligheid
hoofdpijn
coördinatie-en
evenwichtsstoornissen3,
slaperigheid (2,0%)3,
hoofdpijn (5,7%)3,
aandachtsstoornis
(3,6%)3, duizeligheid
(8,5%)3
Soms
convulsies3, amnesie3,
abnormale gedachten3,
ataxie3, gestoorde
coördinatie3, agitatie3,
tremor
Oogaandoeningen:
Soms
wazig zien
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen:
Soms
tinnitus, vertigo
Bloedvataandoeningen:
Soms
blozen (flushing)
Efavirenz
Emtricitabine
Tenofovirdisoproxil
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak
diarree, misselijkheid
diarree, braken,
misselijkheid
Vaak
diarree, braken,
verhoogde
abdominale pijn,
abdominale pijn,
amylasespiegels
opgezette buik,
misselijkheid
waaronder verhoogde
flatulentie
pancreas-
amylasespiegels,
verhoogde
serumlipasespiegels,
braken, abdominale
pijn, dyspepsie
Soms
pancreatitis
pancreatitis
Lever- en galaandoeningen:
Vaak
verhoogd
verhoogd serum-ASAT verhoogde transaminasen
aspartaataminotrans-
en/of verhoogd serum-
ferase (ASAT),
ALAT,
verhoogd
hyperbilirubinemie
alanineaminotrans-
ferase (ALAT),
verhoogd gamma-
glutamyltransferase
(GGT)
Soms
acute hepatitis
Zelden
leverfalen3,4
hepatische steatose,
hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer vaak
huiduitslag (matig-
huiduitslag
ernstig tot ernstig,
11,6%, alle graden,
18%)3
Vaak
jeuk
vesiculobulaire uitslag,
pustuleuze uitslag,
maculopapulaire
uitslag, huiduitslag,
jeuk, urticaria,
huidverkleuring
(toegenomen
pigmentatie) 1
Soms
Stevens-Johnson-
angio-oedeem4
syndroom, erythema
multiforme3, ernstige
huiduitslag (< 1%)
Zelden
foto-allergische
angio-oedeem
dermatitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zeer vaak
verhoogd
creatinekinase
Soms
rabdomyolyse2,
spierzwakte2
Zelden
osteomalacie (die zich
manifesteert als botpijn
en zelden bijdraagt aan
het ontstaan van
fracturen) 2,4, myopathie2
Efavirenz
Emtricitabine
Tenofovirdisoproxil
Nier- en urinewegaandoeningen:
Soms
verhoogd creatinine,
proteïnurie, proximale
niertubulopathie
waaronder syndroom van
Fanconi
Zelden
nierfalen (acuut en
chronisch), acute
tubulaire necrose, nefritis
(waaronder acute
interstitiële nefritis) 4,
nefrogene diabetes
insipidus
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen:
Soms
gynaecomastie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak
asthenie
Vaak
vermoeidheid
pijn, asthenie
1 Bij toediening van emtricitabine aan pediatrische patiënten trad vaak anemie en zeer vaak
huidverkleuring (toegenomen pigmentatie) op.
2 Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat
dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met
tenofovirdisoproxil.
3 Zie rubriek 4.8 Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen voor meer informatie.
4 Deze bijwerking werd aan de hand van postmarketingbewaking geïdentificeerd voor efavirenz,
emtricitabine of tenofovirdisoproxil. De frequentiecategorie werd geschat aan de hand van een
statistische berekening op basis van het totale aantal patiënten dat werd behandeld met efavirenz in
klinisch onderzoek (n=3.969) of blootgesteld aan emtricitabine in gerandomiseerd gecontroleerd
klinisch onderzoek (n=1.563) of blootgesteld aan tenofovirdisoproxil in gerandomiseerd
gecontroleerd klinisch onderzoek en het uitgebreide toegangsprogramma (n=7.319).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Huiduitslag
In klinisch onderzoek met efavirenz ging het gewoonlijk om lichte tot matig-ernstige maculopapulaire
huiduitslag die optrad in de eerste twee weken na het starten van de therapie met efavirenz. Bij de
meeste patiënten verdween de uitslag bij voortzetting van de behandeling met efavirenz binnen een
maand. Patiënten die de behandeling met de combinatie efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil
wegens uitslag onderbreken, kunnen die later hervatten. Bij hervatting van de therapie met de
combinatie efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil wordt gebruik van geschikte antihistaminica
en/of corticosteroïden aanbevolen.
Psychische symptomen
Patiënten met een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen lijken een groter risico te lopen op
de ernstige psychische bijwerkingen die staan vermeld in de kolom onder efavirenz in tabel 2.
Neurologische symptomen
Neurologische symptomen treden vaak op met efavirenz, een van de componenten van
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva. Bij gecontroleerd klinisch onderzoek van
efavirenz had 19% van de patiënten matig-ernstige tot ernstige neurologische symptomen (2%
ernstige) en 2% van de patiënten stopte met de therapie wegens dergelijke symptomen. Ze beginnen
meestal tijdens de eerste dag of de eerste twee dagen van de therapie met efavirenz en verdwijnen over
het algemeen na de eerste twee tot vier weken. Als de combinatie van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil met de maaltijd wordt ingenomen, kunnen ze vaker
optreden, mogelijk als gevolg van verhoogde efavirenzspiegels in het plasma (zie rubriek 5.2). Bij
toediening voor het slapen gaan lijkt de verdraagbaarheid van deze symptomen te verbeteren (zie
rubriek 4.2).
Leverfalen bij gebruik van efavirenz
Leverfalen, waaronder gevallen bij patiënten zonder een al bestaande leverziekte of andere
identificeerbare risicofactoren, zoals postmarketing gemeld, werden soms gekenmerkt door een
fulminant verloop, in enkele gevallen met transplantatie of dood tot gevolg.
Nierfunctiestoornis:
Aangezien de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil nierschade kan veroorzaken,
wordt controle van de nierfunctie aanbevolen (zie rubrieken 4.4 en 4.8 Samenvatting van het
veiligheidsprofiel). Over het algemeen verdween proximale niertubulopathie vanzelf of verbeterde na
stoppen van de behandeling met tenofovirdisoproxil. Bij sommige patiënten verdwenen de afnamen in
creatinineklaring echter niet volledig, hoewel de behandeling met tenofovirdisoproxil werd gestopt.
Patiënten met risico op een nierfunctiestoornis (zoals patiënten met renale risicofactoren in de
uitgangssituatie, voortgeschreden HIV-infectie, of patiënten die gelijktijdig nefrotoxische
geneesmiddelen krijgen) lopen ondanks stoppen van de behandeling met tenofovirdisoproxil een
verhoogd risico op een onvolledig herstel van de nierfunctie (zie rubriek 4.4).
Lactaatacidose
Er zijn gevallen van lactaatacidose gemeld met tenofovirdisoproxil in monotherapie of in combinatie
met andere antiretrovirale middelen. Patiënten met predisponerende factoren, zoals patiënten met
ernstige leverfunctiestoornis (CPT, klasse C) (zie rubriek 4.3), of patiënten die gelijktijdige medicatie
krijgen waarvan bekend is dat deze lactaatacidose induceert, lopen een verhoogd risico op ernstige
lactaatacidose tijdens behandeling met tenofovirdisoproxil, met inbegrip van fatale afloop.
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART wordt gestart een ernstige
immunodeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige
opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-
immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie
rubriek 4.4).
Osteonecrose
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is
onbekend (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Er zijn onvoldoende veiligheidsgegevens beschikbaar voor kinderen jonger dan 18 jaar.
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt niet aanbevolen voor deze patiënten (zie
rubriek 4.2).
Andere speciale patiëntgroepen
Ouderen
De combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil is niet onderzocht bij patiënten ouder
dan 65 jaar. Bij oudere patiënten is de kans op verminderde lever- of nierfunctie groter. Daarom dient
men voorzichtig te zijn bij de behandeling van oudere patiënten met
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva (zie rubriek 4.2).
Patiënten met nierfunctiestoornis
Aangezien tenofovirdisoproxil nefrotoxiciteit kan veroorzaken, wordt aanbevolen de nierfunctie
nauwlettend te controleren bij patiënten met een lichte nierfunctiestoornis die met
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva worden behandeld (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2).
HIV-patiënten met gelijktijdige HBV- of HCV-infectie
Tijdens onderzoek GS-01-934 was slechts een beperkt aantal patiënten gelijktijdig geïnfecteerd met
HBV (n=13) of HCV (n=26). Het bijwerkingenprofiel van efavirenz, emtricitabine en
tenofovirdisoproxil bij HIV-patiënten met gelijktijdige HBV- of HCV-infectie was gelijk aan het
profiel dat waargenomen wordt bij HIV-patiënten zonder gelijktijdige HBV- of HCV-infectie. Zoals
echter te verwachten was bij deze patiëntengroep, kwamen verhogingen in ASAT- en ALAT-spiegels
vaker voor dan bij de algemene met HIV geïnfecteerde groep.
Exacerbaties van hepatitis na stopzetting van de behandeling
Bij HIV-patiënten met gelijktijdige HBV-infectie kunnen klinisch onderzoek en
laboratoriumonderzoek aanwijzingen voor hepatitis opleveren na stopzetting van de behandeling (zie
rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Bij enkele patiënten die per ongeluk tweemaal per dag 600 mg efavirenz innamen, werden sterkere
neurologische symptomen gezien. Bij één patiënt traden onwillekeurige spiercontracties op.
Bij een overdosis moet de patiënt op tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.8) worden gecontroleerd, en
moet waar nodig een ondersteunende standaardbehandeling worden toegepast.
Actieve kool kan worden gebruikt om niet-geabsorbeerd efavirenz te verwijderen. Er bestaat geen
specifiek antigif tegen een overdosis efavirenz. Aangezien efavirenz zich sterk aan eiwitten bindt, is
het onwaarschijnlijk dat er met dialyse significante hoeveelheden geneesmiddel uit het bloed worden
verwijderd.
Maximaal 30% van de dosis emtricitabine en ongeveer 10% van de dosis tenofovir kan door middel
van hemodialyse worden verwijderd. Het is niet bekend of emtricitabine of tenofovir door middel van
peritoneale dialyse kunnen worden verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik; antivirale
geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties, ATC-code: J05AR06.
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten
Efavirenz is een NNRTI van HIV-1. Efavirenz is een niet-competitieve remmer van HIV-1 reverse
transcriptase (RT) en remt niet significant humaan immunodeficiëntievirus-2 (HIV-2) RT of cellulaire
desoxyribonucleïnezuur (DNA)-polymerasen (, , en ). Emtricitabine is een nucleoside-analoog
van cytidine. Tenofovirdisoproxil wordt in vivo omgezet in tenofovir, een nucleoside- monofosfaat
(nucleotide) analoog van adenosine-monofosfaat.
Emtricitabine en tenofovir worden door cellulaire enzymen gefosforyleerd om zo respectievelijk
emtricitabinetrifosfaat en tenofovirdifosfaat te vormen. In vitro onderzoek heeft aangetoond dat zowel
emtricitabine als tenofovir volledig kunnen worden gefosforyleerd wanneer ze in cellen samen worden
gecombineerd. Emtricitabinetrifosfaat en tenofovirdifosfaat remmen de HIV-1 reverse transcriptase
competitief, wat DNA-keten-terminatie tot gevolg heeft.
Zowel emtricitabinetrifosfaat als tenofovirdifosfaat zijn zwakke remmers van DNA-polymerasen bij
zoogdieren en in vitro noch in vivo was er bewijs van toxiciteit voor mitochondria.
Elektrofysiologie van het hart
Het effect van efavirenz op het QTc-interval werd geëvalueerd in een open-label, positief en
placebogecontroleerd QT-onderzoek met vaste enkele volgorde van 3 perioden en 3 behandelingen en
crossover bij 58 gezonde proefpersonen, verrijkt op CYP2B6-polymorfismen. De gemiddelde Cmax van
efavirenz bij proefpersonen met CYP2B6 *6/*6-genotype na toediening van een dagelijkse dosis van
600 mg gedurende 14 dagen was 2,25 keer de gemiddelde Cmax die werd waargenomen bij
proefpersonen met het CYP2B6 *1/*1-genotype. Er werd een positieve relatie tussen de concentratie
van efavirenz en QTc-verlenging waargenomen. Op basis van de concentratie-QTc-relatie zijn de
gemiddelde QTc-verlenging en de bovengrens van het 90% betrouwbaarheidsinterval ervan 8,7 ms en
11,3 ms bij proefpersonen met het CYP2B6 *6/*6-genotype na toediening van een dagelijkse dosis
van 600 mg gedurende 14 dagen (zie rubriek 4.5).
Antivirale werking in vitro
Efavirenz vertoonde antivirale werking tegen de meeste non-B-isolaten (subtypen A, AE, AG, C, D, F,
G, J en N), maar had een verminderde antivirale werking tegen groep O-virussen. Emtricitabine
vertoonde antivirale werking tegen HIV-1-subtypen A, B, C, D, E, F en G. Tenofovir vertoonde
antivirale werking tegen HIV-1-subtypen A, B, C, D, E, F, G en O. Zowel emtricitabine als tenofovir
vertoonde stamspecifieke werking tegen HIV-2 en antivirale werking tegen HBV.
In onderzoek naar de antivirale werking van de combinaties efavirenz en emtricitabine, efavirenz en
tenofovir en emtricitabine en tenofovir werden in vitro additieve tot synergistische antivirale effecten
waargenomen.
Resistentie
Resistentie tegen efavirenz kan in vitro worden geselecteerd en resulteerde in één of meer
aminozuursubstituties in HIV-1-RT, waaronder L100I, V108I, V179D en Y181C. K103N was de
meest waargenomen RT-substitutie in virale isolaten van patiënten met een rebound in virusbelasting
tijdens klinisch onderzoek met efavirenz. Substituties in RT-posities 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190
of 225 werden ook waargenomen, maar met lagere frequenties, en vaak alleen in combinatie met
K103N. De kruisresistentieprofielen van efavirenz, nevirapine en delavirdine in vitro toonden aan dat
de K103N-substitutie een verlies van gevoeligheid voor alle drie NNRTI's veroorzaakt.
De kans op kruisresistentie tussen efavirenz en NRTI's is klein door de verschillende bindingsplaatsen
op het substraat en het verschillend werkingsmechanisme. De kans op kruisresistentie tussen efavirenz
en PI's is klein door de verschillende betrokken enzymsubstraten.
In vitro en bij sommige met HIV-1 geïnfecteerde patiënten is resistentie tegen emtricitabine of
tenofovir waargenomen door de ontwikkeling van een M184V- of M184I-substitutie in RT bij
emtricitabine of een K65R-substitutie in RT bij tenofovir. Emtricitabine-resistente virussen met de
M184V/I-mutatie waren kruisresistent tegen lamivudine, maar behielden hun gevoeligheid voor
didanosine, stavudine, tenofovir en zidovudine. De K65R-mutatie kan ook door abacavir of didanosine
worden geselecteerd en resulteert in een verminderde gevoeligheid voor deze middelen en voor
lamivudine, emtricitabine en tenofovir. Tenofovirdisoproxil dient vermeden te worden bij patiënten
met HIV-1 met de mutatie K65R. Zowel de K65R- als de M184V/I-mutatie blijven volledig gevoelig
voor efavirenz. Bovendien is een K70E-substitutie in HIV-1 RT door tenofovir geselecteerd, die tot
een licht verminderde gevoeligheid voor abacavir, emtricitabine, lamivudine en tenofovir leidt.
Patiënten met HIV-1 bij wie drie of meer thymidine-analoog geassocieerde mutaties (TAM's)
aanwezig zijn met ofwel een M41L- ofwel een L210W-substitutie in RT, vertoonden verminderde
gevoeligheid voor behandeling met tenofovirdisoproxil.
In vivo resistentie (nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten): Tijdens een
144 weken durend, open-label, gerandomiseerd klinisch onderzoek (GS-01-934) onder nog niet eerder
met antiretrovirale middelen behandelde patiënten, waarbij efavirenz, emtricitabine en
tenofovirdisoproxil als afzonderlijke preparaten (of als efavirenz en de vaste combinatie van
emtricitabine en tenofovirdisoproxil van week 96 tot 114) werden toegediend, werd genotypering
verricht op HIV-1-isolaten in plasma bij alle patiënten met bevestigde HIV RNA > 400 kopieën/ml in
week 144 of bij vroegtijdige stopzetting van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel (zie de
paragraaf over Klinische ervaring). In week 144:
·
De M184V/I-mutatie ontwikkelde zich bij 2/19 (10,5%) geanalyseerde isolaten van patiënten in
de groep met efavirenz + emtricitabine + tenofovirdisoproxil en bij 10/29 (34,5%)
geanalyseerde isolaten van patiënten in de groep met efavirenz + lamivudine/zidovudine.
·
(p-waarde < 0,05, Fisher's Exact test voor vergelijking van alle patiënten van de
emtricitabine + tenofovirdisoproxil-groep met die van de lamivudine/zidovudine- groep).
·
Geen van de geanalyseerde virussen bevatte de K65R- of K70E-mutatie.
·
Genotypische resistentie tegen efavirenz, voornamelijk de K103N-mutatie, ontwikkelde
zich in virus van 13/19 (68%) patiënten in de groep met
efavirenz + emtricitabine + tenofovirdisoproxil en in virus van 21/29 (72%) patiënten in
de groep met efavirenz + lamivudine/zidovudine. Een samenvatting van de
ontwikkeling van resistentiemutaties wordt weergegeven in tabel 3.
Tabel 3: Ontwikkeling van resistentie in onderzoek GS-01-934 tot en met week 144
Efavirenz+
Efavirenz+
emtricitabine+
lamivudine/
tenofovirdisoproxil
zidovudine
(N=244)
(N=243)
Resistentieanalyse tot week 144
19
31
Tijdens de therapie voorgekomen genotypen
19
(100%)
29
(100%)
Efavirenz-resistentie1
13
(68%)
21
(72%)
K103N
8
(42%)
18* (62%)
K101E
3
(16%)
3
(10%)
G190A/S
2
(10,5%)
4
(14%)
Y188C/H
1
(5%)
2
(7%)
V108I
1
(5%)
1
(3%)
P225H
0
2
(7%)
M184V/I
2
(10,5%)
10* (34,5%)
K65R
0
0
K70E
0
0
TAMs2
0
2
(7%)
* p-waarde < 0,05, Fisher's Exact test voor vergelijking van alle patiënten van de efavirenz +
emtricitabine + tenofovirdisoproxil-groep met die van de efavirenz + lamivudine/zidovudine-groep.
1 Andere efavirenz-resistentiemutaties waren A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) en M230L
(n=1).
2 Thymidine-analoog geassocieerde mutaties waren D67N (n=1) en K70R (n=1).
In de open-label verlengingsfase van onderzoek GS-01-934, waarin patiënten de combinatie van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil op de lege maag kregen, werden nog 3 extra gevallen van
resistentie waargenomen. Alle 3 patiënten hadden gedurende 144 weken een vaste dosiscombinatie
van lamivudine en zidovudine en efavirenz ontvangen en waren daarna overgeschakeld op de
combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil. Twee patiënten met bevestigde
virologische rebound ontwikkelden substituties geassocieerd met NNRTI-resistentie tegen efavirenz,
waaronder reverse transcriptase-substituties K103N, V106V/I/M en Y188Y/C in week 240 (na 96
weken op de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil en week 204 (na 60 weken op
de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil). Een derde patiënt had al bij aanvang
van de verlengingsfase met de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bestaande
substituties geassocieerd met NNRTI-resistentie tegen efavirenz en de reverse transcriptase-substitutie
M184V geassocieerd met resistentie tegen emtricitabine. Deze patiënt vertoonde een suboptimale
virologische respons en ontwikkelde in week 180 (na 36 weken op de combinatie van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil) de met NRTI-resistentie geassocieerde substituties
K65K/R, S68N en K70K/E.
Raadpleeg voor aanvullende informatie over in vivo resistentie bij deze geneesmiddelen de
Samenvatting van de productkenmerken voor de afzonderlijke componenten.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
In een 144 weken durend, open-label, gerandomiseerd klinisch onderzoek (GS-01-934) ontvingen met
HIV-1 geïnfecteerde patiënten die nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandeld waren,
ofwel eenmaal daags efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil ofwel tweemaal daags een vaste
combinatie van lamivudine en zidovudine plus eenmaal daags efavirenz. Patiënten die de behandeling
van 144 weken in één van de behandelingsgroepen van het onderzoek GS-01-934 voltooiden, konden
ervoor kiezen om verder te gaan in een open-label verlengingsfase van het onderzoek met de
combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil, in te nemen op de lege maag. Er zijn
gegevens beschikbaar van 286 patiënten die zijn overgeschakeld op
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil: 160 waren daarvoor met efavirenz, emtricitabine en
tenofovirdisoproxil behandeld en 126 hadden daarvoor lamivudine en zidovudine en efavirenz
ontvangen. Bij patiënten van beide aanvankelijke behandelingsgroepen die vervolgens in de open-
label verlengingsfase van het onderzoek de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil
kregen, bleven hoge percentages virussuppressie na het overschakelen op de combinatie van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil gehandhaafd. Na 96 weken behandeling met de combinatie
van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bleven de plasma-HIV-1-RNA-concentraties bij 82%
van de patiënten < 50 kopieën/ml en bij 85% van de patiënten < 400 kopieën/ml (intention-to-treat
(ITT)-analyse, ontbreken = falen).
Onderzoek AI266073 was een 48 weken durend, open-label, gerandomiseerd klinisch onderzoek bij
met HIV geïnfecteerde patiënten, waarbij de werkzaamheid van de combinatie van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil wordt vergeleken met die van een antiretrovirale therapie
bestaande uit ten minste twee nucleoside of nucleotide reverse transcriptase-remmers (NRTI's) met
een proteaseremmer of non-nucleoside reverse transcriptase- remmer; het was echter geen behandeling
die alle componenten van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bevatte. De combinatie van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil werd op de lege maag toegediend (zie rubriek 4.2). Bij de
patiënten was tijdens een eerdere antiretrovirale behandeling nooit virologisch falen opgetreden, de
patiënten hadden geen bekende HIV-1-mutaties die resistentie veroorzaken tegen één van de drie
componenten van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil en hadden bij aanvang van het
onderzoek gedurende ten minste drie maanden virussuppressie. De patiënten schakelden of over op de
combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil (N=203), of zetten hun oorspronkelijke
antiretrovirale behandeling voort (N=97). De gegevens na 48 weken lieten zien dat bij de patiënten die
gerandomiseerd waren voor de groep die overschakelde op de combinatie van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil een hoge mate van virussuppressie gehandhaafd bleef,
vergelijkbaar met die tijdens de oorspronkelijke behandeling (zie tabel 4).
Tabel 4: Gegevens met betrekking tot de werkzaamheid na 48 weken van onderzoek AI266073,
waarin de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil werd toegediend aan
patiënten met virussuppressie onder antiretrovirale combinatietherapie
Behandelingsgroep
Combinatie van
Voortzetting van
Verschil tussen de
efavirenz/
de
combinatie van
Eindpunt
emtricitabine/
oorspronkelijke efavirenz/emtricitabine/
tenofovirdisoproxil
behandeling
tenofovirdisoproxil
(N=203)
(N=97)
en de oorspronkelijke
n/N (%)
n/N (%)
behandeling (95% CI)
Patiënten met HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml
PVR (KM)
94,5%
85,5%
8,9% (-7,7% tot 25,6%)
M=Uitgesloten
179/181 (98,9%)
85/87 (97,7%)
1,2% (-2,3% tot 6,7%)
Behandelingsgroep
Combinatie van
Voortzetting van
Verschil tussen de
efavirenz/
de
combinatie van
Eindpunt
emtricitabine/
oorspronkelijke efavirenz/emtricitabine/
tenofovirdisoproxil
behandeling
tenofovirdisoproxil
(N=203)
(N=97)
en de oorspronkelijke
n/N (%)
n/N (%)
behandeling (95% CI)
M=Falen
179/203 (88,2%)
85/97 (87,6%)
0,5% (-7,0% tot 9,3%)
Gemodificeerd LOCF
190/203 (93,6%)
94/97 (96,9%)
-3,3% (-8,3% tot 2,7%)
Patiënten met HIV-1 RNA < 200 kopieën/ml
PVR (KM)
98,4%
98,9%
-0,5% (-3,2% tot 2,2%)
M=Uitgesloten
181/181 (100%)
87/87 (100%)
0% (-2,4% tot 4,2%)
M=Falen
181/203 (89,2%)
87/97 (89,7%)
-0,5% (-7,6% tot 7,9%)
PVR (KM): Pure virologic response, berekend volgens de Kaplan-Meier-methode (KM) M:
Ontbrekend
Gemodificeerd LOCF: Post-hoc analyse waarbij patiënten die virologisch faalden of vanwege de
bijwerkingen met het gebruik stopten, als falen werden beschouwd; voor andere uitvallers werd de
LOCF-methode (last observation carried forward) toegepast
Bij afzonderlijke analyse van de twee groepen (strata) waren de responspercentages in de groep met
eerdere behandeling met proteaseremmer numeriek lager dan bij patiënten die op de combinatie van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil waren overgestapt [92,4% versus 94,0% voor de PVR
(sensitiviteitsanalyse) voor respectievelijk de combinatie van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil - en SBR-patiënten (SBR, stayed on their baseline
regimen); een verschil (95% BI) van -1,6% (-10,0%, 6,7%)]. In de groep met eerdere behandeling met
NNRTI waren de responspercentages 98,9% versus 97,4% voor respectievelijk de combinatie van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil en SBR-patiënten; een verschil (95% BI) van 1,4% (-4,0%,
6,9%).
Een soortgelijke trend werd waargenomen in een subgroepanalyse van eerder behandelde patiënten
met een uitgangswaarde voor HIV-1 RNA < 75 kopieën/ml van een retrospectief cohortonderzoek
(gegevens verzameld over een periode van 20 maanden, zie tabel 5).
Tabel 5: Handhaving van pure virologic response (Kaplan-Meier % (standaardfout) [95% BI])
volgens het type van eerdere antiretrovirale behandeling, in week 48 voor eerder behandelde
patiënten met een uitgangswaarde voor HIV-1 RNA < 75 kopieën/ml en bij wie de therapie was
overgezet op de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil (Kaiser Permanente
patiëntendatabase)
Eerdere
Eerdere
Eerdere combinatie van efavirenz/
behandeling op
behandeling op
emtricitabine/tenofovirdisoproxil -componenten
basis
basis
(N=299)
van NNRTI
van
(N=104)
proteaseremmer
(N=34)
98,9% (0,6%)
98,0% (1,4%)
93,4% (4,5%)
[96,8%, 99,7%]
[92,3%, 99,5%]
[76,2%, 98,3%]
Er zijn op dit moment geen gegevens beschikbaar uit klinische onderzoeken over toediening van de
combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil aan nog niet eerder behandelde of aan
uitgebreid voorbehandelde patiënten. Er is geen klinische ervaring met de combinatie van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij patiënten bij wie virologisch falen optreedt tijdens een
eerstelijns antiretrovirale behandeling of met de combinatie van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil in combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV
Beperkte klinische ervaring bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV duidt erop dat
behandeling met emtricitabine of tenofovirdisoproxil in antiretrovirale combinatietherapie voor het
onder controle brengen van HIV-infectie ook resulteert in een reductie in HBV DNA (respectievelijk
3 log10 reductie of 4 tot 5 log10 reductie) (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij
kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De afzonderlijke preparaten van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil werden gebruikt voor
het bepalen van de farmacokinetiek van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil, afzonderlijk
toegediend aan met HIV geïnfecteerde patiënten. De bio- equivalentie van één filmomhulde tablet die
de combinatie bevat van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil met één efavirenz 600 mg
filmomhulde tablet plus één emtricitabine 200 mg harde capsule plus één tenofovirdisoproxil 245 mg
filmomhulde tablet (overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxil), samen toegediend, werd na
toediening van één enkele dosis aan nuchtere gezonde proefpersonen vastgesteld in onderzoek GS-US-
177-0105 (zie tabel 6).
Tabel 6: Samenvatting van farmacokinetische gegevens uit onderzoek GS-US-177-0105
Efavirenz
Emtricitabine
Tenofovirdisoproxil
Parameters
(n=45)
(n=45)
(n=45)
Test
Referentie
GMR (%)
(90% BI)
Test
Referentie
GMR (%)
(90% BI)
Test
Referentie
GMR (%)
(90% BI)
C
98,79
88,84
91,46
max
2.264,3
2.308,6
2.130,6 2.384,4
325,1
352,9
(ng/ml)
(26,8)
(30,3)
(92,28,
(84,02,
(84,64,
105,76) (25,3)
(20,4)
93,94) (34,2)
(29,6)
98,83)
AUC0-last 125.623,6 132.795,7 95,84 10.682,6 10.874,4 97,98 1.948,8 1.969,0
99,29
(ngh/ml)
(25,7)
(27,0)
(90,73,
(94,90,
(91,02,
101,23) (18,1)
(14,9)
101,16) (32,9)
(32,8)
108,32)
AUCinf 146.074,9 155.518,6 95,87 10.854,9 11.054,3 97,96 2.314,0 2.319,4 100,45
(ngh/ml)
(33,1)
(34,6)
(89,63,
(94,86,
(93,22,
102,55) (17,9)
(14,9)
101,16) (29,2)
(30,3)
108,23)
T1/2
180,6
182,5
(h)
(45,3)
(38,3)
14,5
(53,8) 14,6 (47,8)
18,9
(20,8) 17,8 (22,6)
Test: een enkele tablet met vaste dosiscombinatie, ingenomen in nuchtere toestand.
Referentie: een enkele dosis van een tablet met 600 mg efavirenz, een capsule met 200 mg
emtricitabine en een tablet met.
300 mg tenofovirdisoproxil, ingenomen in nuchtere toestand.
De waarden voor Test en Referentie zijn: gemiddelde (% variatiecoëfficient) GMR = geometric least-
squares mean ratio, BI = betrouwbaarheidsinterval.
Absorptie
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten werden de piek-plasmaconcentraties van efavirenz na 5 uur
bereikt en de steady-state concentraties na 6 tot 7 dagen. Bij 35 patiënten die eenmaal daags 600 mg
efavirenz kregen, was de steady-state piekconcentratie (Cmax) 12,9 ± 3,7 µM (29%)
[gemiddelde ± standaarddeviatie (S.D.) (variatiecoëfficient (%CV))], de steady-state Cmin was
5,6 ± 3,2 µM (57%) en de AUC 184 ± 73 µM·h (40%).
Emtricitabine wordt snel geabsorbeerd waarbij de piek-plasmaconcentraties 1 tot 2 uur na de
dosisinname optreden. Na orale toediening van meerdere doses emtricitabine aan 20 met HIV
geïnfecteerde patiënten was de steady-state Cmax 1,8 ± 0,7 µg/ml (gemiddelde ± S.D.) (39%CV), de
steady-state Cmin was 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) en de AUC 10,0 ± 3,1 µg·h/ml (31%) gedurende een
doseringsinterval van 24 uur.
Na orale toediening van een enkele dosis van 245 mg tenofovirdisoproxil aan met HIV-1 geïnfecteerde
nuchtere patiënten werden binnen één uur maximale tenofovirconcentraties bereikt en waren de
waarden voor Cmax en AUC (gemiddelde ± S.D.) (%CV) respectievelijk 296 ± 90 ng/ml (30%) en
2.287 ± 685 ng·h/ml (30%). Bij nuchtere patiënten was de orale biologische beschikbaarheid van
tenofovir in tenofovirdisoproxil ongeveer 25%.
Invloed van voedsel
De inname van de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil in combinatie met
voedsel is niet onderzocht.
Door toediening van efavirenz-capsules met een vetrijke maaltijd namen de gemiddelde AUC en Cmax
van efavirenz met respectievelijk 28% en 79% toe, in vergelijking met toediening in nuchtere toestand.
In vergelijking met toediening in nuchtere toestand nam de gemiddelde AUC van tenofovir bij
dosering van tenofovirdisoproxil en emtricitabine in combinatie met een vetrijke maaltijd of een lichte
maaltijd met respectievelijk 43,6% en 40,5% toe, en de Cmax met respectievelijk 16% en 13,5%,
zonder dat daardoor de blootstelling aan emtricitabine werd beïnvloed.
Aanbevolen wordt om de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil op de lege maag
toe te dienen, omdat voedsel de blootstelling aan efavirenz kan doen stijgen, waardoor de frequentie
van bijwerkingen kan toenemen (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Het is te verwachten dat de blootstelling
aan tenofovir (AUC) na toediening van de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil
op de lege maag ongeveer 30% lager zal zijn ten opzichte van de afzonderlijke component
tenofovirdisoproxil wanneer die met voedsel wordt ingenomen (zie rubriek 5.1).
Distributie
Efavirenz bindt zich sterk (> 99%) aan humane plasmaproteïnen, hoofdzakelijk albumine.
In vitro binding van emtricitabine aan humane plasmaproteïnen is < 4% en onafhankelijk van de
concentratie tussen 0,02 en 200 µg/ml. Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van
emtricitabine ongeveer 1,4 l/kg. Na orale toediening wordt emtricitabine uitgebreid verdeeld over het
gehele lichaam. De gemiddelde verhouding van plasma- tot bloedconcentratie was ongeveer 1,0 en de
gemiddelde verhouding van sperma- tot plasmaconcentratie was ongeveer 4,0.
In vitro binding van tenofovir aan humaan plasma- of serumproteïne is minder dan respectievelijk
0,7% en 7,2%, bij een tenofovirconcentratie van 0,01 tot 25 µg/ml. Na intraveneuze toediening was
het verdelingsvolume van tenofovir ongeveer 800 ml/kg. Na orale toediening wordt tenofovir
uitgebreid verdeeld over het gehele lichaam.
Biotransformatie
Onderzoek bij mensen en in vitro onderzoek met humane levermicrosomen hebben aangetoond dat
efavirenz hoofdzakelijk door het CYP-systeem wordt gemetaboliseerd tot gehydroxyleerde
metabolieten die vervolgens geglucuronideerd worden. Deze metabolieten zijn onwerkzaam tegen
HIV-1. Het in vitro onderzoek doet vermoeden dat CYP3A4 en CYP2B6 de belangrijkste isozymen
voor de metabolisatie van efavirenz zijn en dat efavirenz de CYP-isozymen 2C9, 2C19 en 3A4 remt.
Bij in vitro onderzoek bleek efavirenz CYP2E1 niet te remmen en CYP2D6 en CYP1A2 alleen bij
concentraties die veel hoger waren dan waarden die klinisch werden bereikt.
De plasmablootstelling aan efavirenz kan verhoogd zijn bij patiënten met de homozygote genetische
variant G516T van het isozym CYP2B6. De klinische implicaties van een dergelijke associatie zijn
onbekend; de mogelijkheid van een verhoogde frequentie en ernst van efavirenzgerelateerde
bijwerkingen kan echter niet worden uitgesloten.
Van efavirenz is aangetoond dat het CYP3A4 en CYP2B6 induceert, en zo zijn eigen metabolisme
induceert, wat bij sommige patiënten klinisch relevant kan zijn. Meerdere doses van 200 tot 400 mg
per dag gedurende 10 dagen resulteerden bij niet-geïnfecteerde vrijwilligers in een lagere accumulatie
dan voorspeld (22 tot 42% lager) en een kortere terminale halfwaardetijd van 40 tot 55 uur
(halfwaardetijd enkelvoudige dosis 52 tot 76 uur). Van efavirenz is ook aangetoond dat het UGT1A1
induceert. Blootstelling aan raltegravir (een substraat van UGT1A1) is verlaagd in aanwezigheid van
efavirenz (zie rubriek 4.5, tabel 1). Hoewel in vitro gegevens erop wijzen dat efavirenz CYP2C9 en
CYP2C19 remt, zijn er tegenstrijdige rapporten over zowel verhoogde als verlaagde blootstellingen
aan substraten van deze enzymen bij gelijktijdige toediening met efavirenz in vivo. Het netto effect
van gelijktijdige toediening is niet duidelijk.
Emtricitabine wordt in beperkte mate gemetaboliseerd. De biotransformatie van emtricitabine omvat
oxidatie van de thiolgroep tot de 3'-sulfoxide diastereomeren (ongeveer 9% van de dosis) en
conjugatie met glucuronzuur tot het 2'-O-glucuronide (ongeveer 4% van de dosis). In vitro onderzoek
heeft aangetoond dat tenofovirdisoproxil noch tenofovir substraten zijn voor de CYP-enzymen.
Emtricitabine noch tenofovir remde in vitro het geneesmiddelmetabolisme dat werd gemedieerd door
een van de belangrijkste humane CYP-isoformen die bij geneesmiddelbiotransformatie zijn betrokken.
Emtricitabine had ook geen remmende werking op uridine-5'-difosfoglucuronyltransferase, het enzym
dat verantwoordelijk is voor glucuronidatie.
Eliminatie
Efavirenz heeft een relatief lange terminale halfwaardetijd van minimaal 52 uur na enkelvoudige doses
(zie ook de gegevens van het hierboven beschreven bio-equivalentieonderzoek) en van 40 tot 55 uur
na meerdere doses. Ongeveer 14 tot 34% van een radioactief gemerkte dosis efavirenz werd in de
urine teruggevonden en minder dan 1% van de dosis werd ongewijzigd in urine uitgescheiden.
Na orale toediening is de eliminatiehalfwaardetijd van emtricitabine ongeveer 10 uur. Emtricitabine
wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden, waarbij de dosis volledig in urine (ongeveer 86%)
en faeces (ongeveer 14%) wordt teruggevonden. Dertien procent van de dosis emtricitabine werd in de
urine teruggevonden in de vorm van drie metabolieten. De systemische klaring van emtricitabine
bedroeg gemiddeld 307 ml/min.
Na orale toediening is de eliminatiehalfwaardetijd van tenofovir ongeveer 12 tot 18 uur. Tenofovir
wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden, zowel door filtratie als door actief tubulair transport,
waarbij na intraveneuze toediening ongeveer 70 tot 80% van de dosis onveranderd in urine wordt
uitgescheiden. De schijnbare klaring van tenofovir bedroeg gemiddeld ongeveer 307 ml/min. De
nierklaring is geschat op ongeveer 210 ml/min, wat boven de glomerulusfiltratiesnelheid ligt. Dit wijst
erop dat actieve tubulaire secretie een belangrijk deel vormt van de eliminatie van tenofovir.
Farmacokinetiek bij speciale populaties
Leeftijd
Er is bij oudere patiënten (ouder dan 65 jaar) geen farmacokinetisch onderzoek met efavirenz,
emtricitabine of tenofovir uitgevoerd.
Geslacht
De farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir is bij mannelijke en vrouwelijke patiënten gelijk.
Beperkte gegevens wijzen erop dat vrouwelijke patiënten een hogere blootstelling aan efavirenz
hebben, maar zij lijken efavirenz niet slechter te verdragen.
Etniciteit
Beperkte gegevens wijzen erop dat patiënten uit Azië en van de eilanden in de Stille Oceaan een
hogere blootstelling aan efavirenz hebben, maar zij lijken efavirenz niet slechter te verdragen.
Pediatrische patiënten
Er is bij zuigelingen en kinderen jonger dan 18 jaar geen farmacokinetisch onderzoek met de
combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil uitgevoerd (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil na gelijktijdige toediening van
de afzonderlijke preparaten of als de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil is bij
met HIV geïnfecteerde patiënten met een nierfunctiestoornis niet onderzocht.
De farmacokinetische parameters werden vastgesteld na toediening van enkelvoudige doses van de
individuele preparaten emtricitabine 200 mg of tenofovirdisoproxil 245 mg aan niet met HIV
geïnfecteerde patiënten met een nierfunctiestoornis in diverse gradaties. De mate van
nierfunctiestoornis werd gedefinieerd volgens de uitgangswaarde van de creatinineklaring (normale
nierfunctie indien creatinineklaring > 80 ml/min; een lichte nierfunctiestoornis bij
creatinineklaring = 50 tot 79 ml/min; een matig-ernstige nierfunctiestoornis bij creatinineklaring = 30
tot 49 ml/min en een ernstige nierfunctiestoornis bij creatinineklaring = 10 tot 29 ml/min).
De gemiddelde (%CV) blootstelling aan emtricitabine nam toe van 12 µg·h/ml (25%) bij personen met
een normale nierfunctie tot 20 µg·h/ml (6%), 25 µg·h/ml (23%) en 34 µg·h/ml (6%) bij patiënten met
respectievelijk een lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis.
De gemiddelde (%CV) blootstelling aan tenofovir nam toe van 2.185 ng·h/ml (12%) bij patiënten met
een normale nierfunctie tot 3.064 ng·h/ml (30%), 6.009 ng·h/ml (42%) en 15.985 ng·h/ml (45%) bij
patiënten met respectievelijk een lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis.
Bij patiënten met een terminale nieraandoening (end-stage renal disease, ESRD) die hemodialyse
nodig hebben, namen tussen twee dialyses de concentraties bij emtricitabine gedurende 72 uur
aanzienlijk toe tot 53 µg·h/ml (19%), en bij tenofovir gedurende 48 uur tot 42.857 ng·h/ml (29%).
De farmacokinetiek van efavirenz is niet onderzocht bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Minder
dan 1% van een dosis efavirenz wordt echter onveranderd in de urine uitgescheiden, zodat de invloed
van een eventuele nierfunctiestoornis op blootstelling aan efavirenz waarschijnlijk minimaal is.
Het gebruik van de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil wordt niet aanbevolen
bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min).
Bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis is een aanpassing van het
doseringsinterval van emtricitabine en tenofovirdisoproxil noodzakelijk die niet met de
combinatietablet kan worden bereikt (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverfunctiestoornis
De farmacokinetiek van de combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil is niet
onderzocht bij met HIV geïnfecteerde patiënten met een leverfunctiestoornis. De combinatie van
efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil moet met de nodige voorzichtigheid worden toegediend
aan patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
De combinatie van efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil mag niet worden gebruikt bij patiënten
met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3) en wordt afgeraden voor patiënten met een
matig-ernstige leverfunctiestoornis. In een onderzoek met een enkelvoudige dosis efavirenz was de
halfwaardetijd bij de enige patiënt met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-Turcotte, klasse
C) verdubbeld, waardoor een veel hogere mate van accumulatie zou kunnen optreden. In een
onderzoek met meerdere doses efavirenz was er geen significant effect op de farmacokinetiek van
efavirenz bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-Turcotte, klasse A) ten
opzichte van de controlepatiënten. Er waren onvoldoende gegevens om te kunnen bepalen of een
matig-ernstige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-Turcotte, klasse B of C) invloed heeft op
de farmacokinetiek van efavirenz.
De farmacokinetiek van emtricitabine is niet onderzocht bij niet met HBV geïnfecteerde patiënten met
leverinsufficiëntie in diverse gradaties. Over het algemeen was de farmacokinetiek van emtricitabine
bij met HBV geïnfecteerde patiënten gelijk aan die bij gezonde proefpersonen en bij met HIV
geïnfecteerde patiënten.
Aan niet met HIV geïnfecteerde patiënten met een verschillende mate van leverfunctiestoornis
gedefinieerd volgens de CPT-classificatie werd één enkele dosis van 245 mg tenofovirdisoproxil
toegediend. De farmacokinetiek van tenofovir veranderde bij personen met een leverfunctiestoornis
niet substantieel, wat erop duidt dat er bij deze personen geen dosisaanpassing van tenofovirdisoproxil
noodzakelijk is.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Efavirenz
Niet-klinisch onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie over efavirenz duidt niet op een
speciaal risico voor mensen. In onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering werd biliaire
hyperplasie waargenomen bij cynomolgusapen die gedurende 1 jaar of langer efavirenz kregen
toegediend in een dosis die resulteerde in gemiddelde AUC-waarden die ongeveer 2 maal hoger waren
dan die bij mensen die de aanbevolen dosering kregen. Na stopzetting van de toediening werd
regressie van biliaire hyperplasie gezien. Biliaire fibrose is waargenomen bij ratten. Bij sommige apen
die gedurende 1 jaar of langer efavirenz kregen toegediend in doses die leidden tot plasma-AUC-
waarden die 4 tot 13 maal hoger waren dan die bij mensen die de aanbevolen dosering kregen, zijn
niet-aanhoudende convulsies waargenomen.
Efavirenz was niet mutageen of clastogeen in conventionele genotoxiciteitstests. In
carcinogeniteitsonderzoek werd bij de vrouwtjesmuizen een hogere incidentie van lever- en
longtumoren waargenomen, maar niet bij de mannetjesmuizen. Het mechanisme van de tumorvorming
en de mogelijke relevantie ervan voor de mens zijn niet bekend. Carcinogeniteitsonderzoek bij
mannetjesmuizen en mannetjes- en vrouwtjesratten was negatief.
Onderzoek naar de reproductietoxiciteit toonde een verhoogde foetale resorptie bij ratten. Er werden
geen misvormingen waargenomen bij foetussen van met efavirenz behandelde ratten en konijnen. Bij
3 van de 20 foetussen/neonati van met efavirenz behandelde cynomolgusapen, die doseringen kregen
toegediend resulterend in plasma-efavirenzconcentraties overeenkomend met die bij de mens, werden
echter misvormingen waargenomen. Anencefalie en unilaterale anoftalmie met secundaire vergroting
van de tong werden bij één foetus waargenomen, microftalmie bij een andere foetus en een gespleten
gehemelte bij een derde foetus.
Emtricitabine
Niet-klinische gegevens over emtricitabine duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze
gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie,
toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductie- en
ontwikkelingstoxiciteit.
Tenofovirdisoproxil
Niet-klinisch onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie over tenofovirdisoproxil duidt niet
op een speciaal risico voor mensen. In onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering met ratten,
honden en apen, met blootstellingsniveaus die hoger dan of even hoog als klinische
blootstellingsniveaus waren, zijn onder meer nier- en bottoxiciteit en een afname van de
serumfosfaatconcentratie gevonden, hetgeen relevant zou kunnen zijn voor klinische doeleinden.
Bottoxiciteit werd gediagnosticeerd als osteomalacie (apen) en een verlaagde BMD (ratten en
honden). Bottoxiciteit bij jongvolwassen ratten en honden trad op bij blootstellingen 5 maal de
blootstelling bij pediatrische of volwassen patiënten; bottoxiciteit trad bij juveniele, geïnfecteerde apen
op bij zeer hoge blootstellingen na subcutane toediening ( 40 maal de blootstelling bij patiënten). De
bevindingen in onderzoeken bij ratten en apen gaven aan dat er een substantie-afhankelijke
vermindering van intestinale absorptie van fosfaat met mogelijk secundaire verlaging van de BMD
was.
Genotoxiciteitsonderzoek toonde positieve resultaten in de in vitro muislymfoomtest, twijfelachtige
resultaten bij een van de stammen die gebruikt werden in de Ames-test, en zwak positieve resultaten in
een UDS-test bij primaire hepatocyten van de rat. De resultaten waren echter negatief in een in vivo
muisbeenmerg-micronucleus-test.
Onderzoek naar orale carcinogeniteit bij ratten en muizen duidde alleen op een lage incidentie van
duodenumtumoren bij een extreem hoge dosis bij muizen. Het is onwaarschijnlijk dat deze tumoren
relevant zijn voor mensen.
Reproductietoxiciteitsonderzoek met ratten en konijnen toonde geen effecten op parings-,
vruchtbaarheids-, zwangerschaps- of foetale parameters. Tenofovirdisoproxil verminderde echter de
viability index en het gewicht van de jongen in peri-/postnatale toxiciteitsonderzoeken bij toxische
doses voor het moederdier.
Combinatie van emtricitabine en tenofovirdisoproxil
In onderzoek naar genotoxiciteit en toxiciteit bij herhaalde dosering gedurende één maand of korter
met de combinatie van deze twee componenten bleek er in vergelijking tot onderzoek met de
afzonderlijke componenten geen exacerbatie van toxicologische effecten op te treden.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose Croscarmellose natrium
Hydroxypropylcellulose
Natriumlaurylsulfaat
Magnesiumstearaat
Watervrij colloïdaal siliciumdioxide
Talk
Filmomhulling
Polyvinyl alcohol
Titaniumdioxide (E171)
Macrogol
Talk
Rood ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Zwart ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Houdbaarheid na eerste opening is 30 dagen.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De flacon zorgvuldig gesloten
houden.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flacon van hoge-dichtheid-polyethyleen (HDPE) met een kindveilige sluiting van polypropyleen
schroefdop verzegeld door inductie (met aluminiumfolie). De flacon bevat 30 filmomhulde tabletten
en een silicagel droogmiddel (in een busje).
De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar: doos met 1 flacon à 30 filmomhulde tabletten en een
doos met 90 (3 flacons van 30) filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Open de flessen door de kindveilige schroefdop naar beneden te drukken en deze tegen de wijzers van
de klok in te draaien.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Praag 10
Tsjechië
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1210/001
EU/1/17/1210/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 juli 2017
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
S.C. Zentiva S.A.
Bvd. Theodor Pallady, nr. 50
Sector 3
032266 Boekarest
Roemenië
De gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moet de naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk
voor vrijgifte van het betreffende lot vermelden.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR ETIKET OP FLACON EN DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva 600 mg/200 mg/245 mg filmomhulde tabletten
Efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabine en tenofovirdisoproxilfosfaat
overeenkomend met 245 mg tenofovirdisoproxil.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
30 tabletten
90 (3 flacons met 30) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Gebruik binnen de 30 dagen na eerste opening. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter
bescherming tegen vocht. De flacon zorgvuldig gesloten houden.
Openingsdatum: [enkel buitenverpakking]
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Praag 10
Tsjechië
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1210/001 30 filmomhulde tabletten
EU/1/17/1210/002 90 (3x30) filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva [alleen op de buitenverpakking]
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk. [alleen op de buitenverpakking]
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC [alleen op de buitenverpakking]
SN [alleen op de buitenverpakking]
NN [alleen op de buitenverpakking]
B. BIJSLUITER
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva,
600 mg/200 mg/245 mg, filmomhulde tabletten
Efavirenz/emtricitabine/tenofovirdisoproxil
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva en waarvoor wordt dit middel
ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva en waarvoor wordt dit
middel ingenomen?
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva bevat drie werkzame stoffen die worden
gebruikt voor de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV):
·
Efavirenz is een non-nucleoside reverse transcriptase-remmer (NNRTI)
·
Emtricitabine is een nucleoside reverse transcriptase-remmer (NRTI)
·
Tenofovir is een nucleotide reverse transcriptase-remmer (NtRTI)
De werking van elk van deze werkzame stoffen, ook bekend als antiretrovirale geneesmiddelen, berust
op het belemmeren van de normale werking van een enzym (reverse transcriptase) dat voor de
vermenigvuldiging van het virus belangrijk is.
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is een behandeling voor infectie met het
humaan immunodeficiëntievirus (HIV) bij volwassenen in de leeftijd van 18 jaar en ouder en die
eerder zijn behandeld met andere antiretrovirale geneesmiddelen en hun HIV-1-infectie gedurende ten
minste drie maanden onder controle hebben. Bij patiënten mag een eerdere HIV-behandeling niet
gefaald hebben.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
·
U heeft een ernstige leveraandoening.
·
U heeft een hartaandoening, zoals een abnormaal elektrisch signaal dat verlenging van het
QT-interval heet, waardoor u een verhoogd risico op ernstige hartritmeproblemen
(torsade de pointes) heeft.
·
Een of meer van uw familieleden (ouders, grootouders, broers of zussen) zijn plotseling
overleden aan een hartprobleem of werden geboren met hartproblemen.
·
Uw arts heeft u verteld dat u hoge of lage gehalten van elektrolyten zoals kalium of magnesium
in uw bloed heeft.
·
U gebruikt momenteel een van de volgende geneesmiddelen (zie ook 'Gebruikt u nog andere
geneesmiddelen?')
:
-
astemizol of terfenadine (wordt gebruikt voor de behandeling van hooikoorts of andere
allergieën)
-
bepridil (wordt gebruikt voor de behandeling van hartziekte)
-
cisapride (wordt gebruikt voor de behandeling van brandend maagzuur)
-
elbasvir/grazoprevir (wordt gebruikt voor de behandeling van hepatitis C)
-
ergotalkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en
methylergonovine) (wordt gebruikt voor de behandeling van migraine en
clusterhoofdpijn)
-
midazolam of triazolam (wordt gebruikt als slaapmiddel)
-
pimozide, imipramine, amitriptyline of clomipramine (worden gebruikt voor de
behandeling van bepaalde psychische aandoeningen)
-
St. Janskruid (Hypericum perforatum) (een kruidengeneesmiddel dat wordt gebruikt
voor de behandeling van depressie en angst)
-
voriconazol (wordt gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties)
-
flecaïnide, metoprolol (worden gebruikt voor de behandeling van onregelmatige
hartslag)
-
bepaalde antibiotica (macroliden, fluorchinolonen, imidazool)
-
antischimmelmiddelen (antimycotica) van het triazool-type
-
bepaalde antimalariamiddelen
-
methadon (wordt gebruikt voor de behandeling van verslaving aan opiaten)
Als u een van deze geneesmiddelen inneemt, licht dan uw arts onmiddellijk in. Het innemen van
deze geneesmiddelen samen met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva kan ernstige of
levensbedreigende bijwerkingen veroorzaken of ervoor zorgen dat deze geneesmiddelen minder goed
werken.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
·
U kunt nog steeds HIV doorgeven als u dit geneesmiddel gebruikt, ofschoon het risico wordt
verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de
voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen. Met
dit geneesmiddel kan een HIV-infectie niet worden genezen. Het is mogelijk dat u in de tijd dat
u Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva gebruikt toch infecties of andere ziektes
krijgt die verband houden met HIV-infectie.
·
U mag Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva enkel gebruiken onder toezicht van
uw arts.
·
Licht uw arts in:
-
als u andere geneesmiddelen gebruikt die efavirenz, emtricitabine, tenofovirdisoproxil,
tenofoviralafenamide, lamivudine of adefovirdipivoxil bevatten.
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient niet samen met een van deze
geneesmiddelen te worden ingenomen.
-
als u een nierziekte heeft of heeft gehad, of als onderzoeken problemen met uw nieren
aan het licht hebben gebracht. Het gebruik van
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt niet aanbevolen bij patiënten
met een matig ernstige tot ernstige nierziekte.
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva kan uw nieren aantasten. Voordat
met de behandeling begonnen wordt, kan uw arts bloedonderzoek laten doen om de
werking van uw nieren te controleren. Uw arts kan ook tijdens de behandeling
bloedonderzoek laten doen om de werking van uw nieren te controleren.
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt gewoonlijk niet gebruikt met
andere geneesmiddelen die uw nieren kunnen beschadigen (zie Gebruikt u nog andere
geneesmiddelen?). Indien dit onvermijdelijk is, zal uw arts uw nierfunctie eenmaal per
week controleren.
-
als u een hartstoornis heeft, zoals een abnormaal elektrisch signaal dat verlenging
van het QT-interval heet.
-
als u een psychische aandoening, inclusief depressie, of een verslaving aan alcohol of
andere middelen
heeft of vroeger gehad heeft. Licht uw arts onmiddellijk in als u zich
depressief voelt, zelfmoordgedachten of vreemde gedachten heeft (zie rubriek 4,
Mogelijke bijwerkingen).
-
als u in het verleden convulsies (toevallen of stuipen) heeft doorgemaakt of als u
wordt behandeld met een anticonvulsivum (een middel tegen stuipen) zoals
carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne. Als u een van deze geneesmiddelen gebruikt,
kan het zijn dat uw arts de concentratie van het anticonvulsivum in uw bloed moet
controleren om er zeker van te zijn dat deze niet tijdens het gebruik van
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt beïnvloed. Het kan zijn dat
uw arts u een ander anticonvulsivum geeft.
-
als u een leverziekte heeft of vroeger gehad heeft, inclusief chronische actieve
hepatitis (leverontsteking). Patiënten met een leverziekte, inclusief chronische hepatitis
B of C, die worden behandeld met een combinatie van antiretrovirale middelen, lopen een
verhoogd risico op ernstige en potentieel levensbedreigende leverproblemen.
Uw arts kan ook bloedonderzoek laten doen om te controleren hoe goed uw lever werkt
of kan u op een ander geneesmiddel doen overstappen.
Neem
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva niet in als u een ernstige
leveraandoening heeft (zie hierboven in rubriek 2, Wanneer mag u dit middel niet
innemen?).
Als u een hepatitis B-infectie heeft, zal uw arts zorgvuldig overwegen wat de beste
behandeling voor u is. Tenofovirdisoproxil en emtricitabine, twee van de werkzame
stoffen in Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva, vertonen enige activiteit
tegen hepatitis B-virus, alhoewel emtricitabine niet is goedgekeurd voor de behandeling
van infectie met hepatitis B. Symptomen van uw hepatitis kunnen na het stoppen met
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva verergeren. Uw arts kan in dat geval
regelmatig bloedonderzoek laten doen om te controleren hoe goed uw lever werkt (zie
rubriek 3, Als u stopt met het innemen van dit middel).
-
Uw arts zal overwegen regelmatig bloedonderzoek te laten doen om te controleren hoe
uw lever werkt, ongeacht of u een leverziekte heeft of vroeger gehad heeft.
-
als u ouder dan 65 jaar bent. Er zijn onvoldoende patiënten ouder dan 65 jaar
onderzocht. Als u ouder bent dan 65 jaar en Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva voorgeschreven krijgt, zal uw arts u nauwgezet controleren.
·
Als u eenmaal begint met het innemen van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva, let dan op:
-
tekenen van duizeligheid, slapeloosheid, slaperigheid, concentratieproblemen of
abnormale dromen. Deze bijwerkingen kunnen op de eerste dag of de eerste twee dagen
van de behandeling beginnen en verdwijnen gewoonlijk na de eerste 2 tot 4 weken.
-
tekenen van huiduitslag. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva kan
huiduitslag veroorzaken. Als u tekenen van een ernstige huiduitslag met blaarvorming of
koorts ontdekt, stop dan met het innemen van
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva en licht onmiddellijk uw arts in. Als
u bij gebruik van een andere NNRTI huiduitslag kreeg, is eventueel het risico dat u bij
gebruik van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva ook huiduitslag krijgt
groter.
-
tekenen van ontsteking of infectie. Bij sommige patiënten met voortgeschreden HIV-
infectie (AIDS) die al eens opportunistische infecties hebben gehad, kunnen zich kort na
het starten van een anti-HIV-therapie, tekenen en symptomen voordoen van een
ontsteking door voorgaande infecties. Vermoedelijk zijn deze symptomen het gevolg van
verbetering van de immuunrespons (natuurlijke afweer), waardoor het lichaam in staat is
zich teweer te stellen tegen infecties die er eventueel, zonder duidelijke symptomen, al
waren. Licht onmiddellijk uw arts in als u infectieverschijnselen opmerkt.
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die
ontstaat wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u
bent gestart met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw
HIV-infectie. Auto-immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden. Als u merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere
symptomen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en zich naar
boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of
hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw
arts.
-
botproblemen. Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, kunnen
een botaandoening ontwikkelen die osteonecrose wordt genoemd (afsterven van
botweefsel veroorzaakt door verminderde bloedtoevoer naar het bot). Er zijn vele
risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze aandoening vergroten, onder andere
de duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden,
alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie (onderdrukking van de natuurlijke afweer) en
een hoge Body Mass Index (overgewicht). Tekenen van osteonecrose zijn stijfheid en pijn
in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders) en moeilijk kunnen
bewegen. Wanneer u een van deze verschijnselen opmerkt, licht dan uw arts in.
Botproblemen (die zich uiten als aanhoudende of erger wordende botpijn en soms tot
botbreuken leiden) kunnen ook optreden als gevolg van beschadiging van de
tubuluscellen van de nieren (zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen). Vertel het uw arts als
u botpijn of -breuken heeft.
Tenofovirdisoproxil kan ook verlies van botmassa veroorzaken. De sterkste mate van
botverlies werd waargenomen in klinische onderzoeken wanneer patiënten werden
behandeld met tenofovirdisoproxil in combinatie met een versterkte proteaseremmer.
Over het algemeen geldt dat het effect van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid op
lange termijn en het toekomstige risico op breuken bij volwassenen en kinderen onzeker
zijn.
Vertel het uw arts als u weet dat u lijdt aan botontkalking (osteoporose). Patiënten met
botontkalking hebben een hoger risico op breuken.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
·
Dien Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva niet toe aan kinderen en
jongeren tot 18 jaar. Het gebruik van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva bij
kinderen en jongeren tot 18 jaar is nog niet onderzocht.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
U mag Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva niet samen met bepaalde andere
geneesmiddelen innemen. Deze geneesmiddelen staan vermeld aan het begin van rubriek 2, onder
Wanneer mag u dit middel niet innemen? Bij deze middelen horen ook een aantal veel gebruikte
geneesmiddelen en sommige kruidengeneesmiddelen (waaronder St. Janskruid) die ernstige
wisselwerkingen kunnen veroorzaken.
Gebruikt u naast Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva nog andere geneesmiddelen, of
heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere
geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient ook niet gelijktijdig gebruikt te worden met
andere geneesmiddelen die efavirenz (behalve wanneer dit door uw arts wordt aangeraden),
emtricitabine, tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamide, lamivudine of adefovirdipivoxil bevatten.
Licht uw arts in als u andere geneesmiddelen gebruikt die uw nieren kunnen beschadigen. Enkele
voorbeelden hiervan zijn:
·
aminoglycosiden, vancomycine (geneesmiddelen voor bacteriële infecties)
·
foscarnet, ganciclovir, cidofovir (geneesmiddelen voor virusinfecties)
·
amfotericine B, pentamidine (geneesmiddelen voor schimmelinfecties)
·
interleukine-2 (voor behandeling van kanker)
·
niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID's, voor het verlichten van bot- of spierpijn)
Wisselwerkingen van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva met andere
geneesmiddelen, waaronder kruidengeneesmiddelen zoals Ginkgo biloba-extracten, zijn mogelijk. Als
gevolg hiervan kan de hoeveelheid Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva of de
hoeveelheid van een ander geneesmiddel in uw bloed worden beïnvloed. Hierdoor kan het zijn dat uw
geneesmiddelen minder goed werken. Ook kunnen eventuele bijwerkingen verergeren. In sommige
gevallen kan het zijn dat uw arts uw dosis moet aanpassen of de concentratie in uw bloed wil
controleren.
Het is belangrijk uw arts of apotheker in te lichten als u een van de volgende
geneesmiddelen gebruikt:
·
Geneesmiddelen die didanosine bevatten (voor HIV-infectie): Het gebruik van
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva met andere antivirale geneesmiddelen die
didanosine bevatten, kan de bloedspiegels van didanosine doen stijgen en het aantal CD4-cellen
doen afnemen. Zelden is melding gemaakt van ontsteking van de alvleesklier en van
melkzuuracidose (te veel melkzuur in het bloed), die soms overlijden veroorzaakte, wanneer
geneesmiddelen met tenofovirdisoproxil en didanosine samen werden ingenomen. Uw arts zal
zorgvuldig overwegen of u behandeld zult worden met geneesmiddelen die tenofovir en
didanosine bevatten.
·
Andere geneesmiddelen die bij HIV-infectie worden gebruikt: De volgende
proteaseremmers: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, of met ritonavir versterkt
atazanavir of saquinavir. Uw arts kan overwegen om u een ander geneesmiddel voor te
schrijven of om de dosis van de proteaseremmers aan te passen. Vertel het uw arts ook als u
maraviroc gebruikt.
·
Geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van infectie met het hepatitis
C-virus: elbasvir/grazoprevir, glecaprevir/pibrentasvir, sofosbuvir/velpatasvir,
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.
·
Geneesmiddelen die worden gebruikt voor het verlagen van bloedvetten (ook wel statinen
genoemd): Atorvastatine, pravastatine, simvastatine.
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva kan de hoeveelheid statinen in uw bloed
verlagen. Uw arts zal uw cholesterolwaarden controleren en zal zo nodig overwegen om de
dosis van uw statine aan te passen.
·
Geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van toevallen/stuipen
(anticonvulsiva): Carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital.
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva kan de hoeveelheid anticonvulsivum in uw
bloed verlagen. Carbamazepine kan de hoeveelheid efavirenz, een van de werkzame stoffen van
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva, in uw bloed verlagen. Het kan nodig zijn
dat uw arts overweegt om u een ander anticonvulsivum voor te schrijven.
·
Geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van bacteriële infecties,
inclusief tuberculose en AIDS-gerelateerd mycobacterium avium complex: Claritromycine,
rifabutine, rifampicine. Het kan nodig zijn dat uw arts overweegt om uw dosis aan te passen of u
een ander antibioticum voor te schrijven. Bovendien kan uw arts overwegen om u een extra
dosis efavirenz voor te schrijven voor de behandeling van uw HIV-infectie.
·
Geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties
(antimycotica): Itraconazol of posaconazol. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva kan de hoeveelheid itraconazol of posaconazol in uw bloed verlagen. Het kan nodig zijn
dat uw arts overweegt om u een ander antimycoticum voor te schrijven.
·
Geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van malaria:
Atovaquon/proguanil of artemether/lumefantrine. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva kan mogelijk de hoeveelheid atovaquon/proguanil of artemether/lumefantrine in uw
bloed verlagen.
·
Hormonaal anticonceptivum, zoals een anticonceptiepil (pil voor geboortebeperking), een
injecteerbaar anticonceptiemiddel (bv. Depo-Provera) of een implanteerbaar
anticonceptiemiddel (bv. Implanon): U moet ook een betrouwbare vorm van barrière-
anticonceptie gebruiken (zie Zwangerschap en borstvoeding).
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva kan er waarschijnlijk toe leiden dat
hormonale anticonceptiemiddelen minder werkzaam zijn. Zwangerschappen zijn opgetreden bij
vrouwen die efavirenz, een werkzame stof van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva, innamen terwijl ze een implanteerbaar anticonceptiemiddel gebruikten, hoewel niet is
vastgesteld dat de therapie met efavirenz ertoe leidde dat het anticonceptiemiddel faalde.
·
Sertraline, een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van depressie, omdat uw
arts mogelijk uw dosis sertraline moet aanpassen.
·
Bupropion, een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van depressie of om u te
helpen bij het stoppen met roken, omdat uw arts mogelijk uw dosis bupropion moet aanpassen.
·
Diltiazem of vergelijkbare geneesmiddelen (calciumantagonisten genoemd): Als u begint
met het innemen van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva moet uw arts
mogelijk de dosis van uw calciumantagonist aanpassen.
·
Geneesmiddelen die worden gebruikt om te voorkomen dat getransplanteerde organen
worden afgestoten (ook immunosuppressiva genoemd), zoals ciclosporine, sirolimus of
tacrolimus. Wanneer u begint of stopt met het nemen van
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva zal uw arts de plasmaconcentraties van het
immunosuppressivum nauwgezet controleren en mogelijk de dosis daarvan moeten aanpassen.
·
Warfarine of acenocoumarol (geneesmiddelen die worden gebruikt om de bloedstolling te
verminderen): Uw arts moet mogelijk de dosis warfarine of acenocoumarol aanpassen.
·
Ginkgo biloba-extracten (een kruidengeneesmiddel).
·
Metamizole, een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor het behandelen van pijn en koorts.
·
Praziquantel, een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor het behandelen van bepaalde
parasitaire infecties.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Vrouwen dienen tijdens de behandeling met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva en gedurende 12 weken daarna niet zwanger te worden. Het kan zijn dat uw arts u vraagt
een zwangerschapstest te ondergaan om er zeker van te zijn dat u niet zwanger bent voordat u met de
behandeling met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva begint.
Als u zwanger zou kunnen worden terwijl u Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva gebruikt, moet u naast andere anticonceptiemethoden zoals orale (de pil) of andere
hormonale anticonceptiva (bijvoorbeeld implantaten, injectie) ook een betrouwbare barrièremethode
(bijvoorbeeld een condoom) gebruiken. Efavirenz, een van de werkzame stoffen van
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva, kan nog een tijd na het stoppen van de
behandeling in uw bloed aanwezig blijven. Daarom moet u gedurende 12 weken na het stoppen met
het gebruik van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva blijven doorgaan met het
toepassen van anticonceptiemaatregelen zoals hierboven is beschreven.
Licht uw arts onmiddellijk in als u zwanger bent of zwanger wilt worden. Als u zwanger bent,
mag u Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva alleen gebruiken als u en uw arts
overtuigd zijn van de noodzaak hiervan.
Er zijn ernstige aangeboren afwijkingen waargenomen bij ongeboren dieren en bij baby's van
vrouwen die tijdens de zwangerschap met efavirenz werden behandeld.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u geneesmiddelen gebruikt.
Indien u tijdens uw zwangerschap Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva heeft gebruikt,
zal uw arts regelmatige bloedonderzoeken en andere diagnostische onderzoeken willen doen om de
ontwikkeling van uw kind te controleren. Bij kinderen van wie de moeder NRTI's heeft gebruikt
tijdens de zwangerschap, woog het voordeel van de bescherming tegen HIV op tegen het risico op
bijwerkingen.
Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva. Zowel HIV als de bestanddelen van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva
kunnen in de moedermelk worden doorgegeven en dit kan ernstige gevolgen voor uw baby hebben.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva kan duizeligheid, concentratiestoornissen
en slaperigheid veroorzaken. Als u daar last van heeft, bestuur geen auto of ander voertuig en
gebruik geen machines of gereedschap.
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva bevat natrium.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, d.w.z. in wezen 'natriumvrij'.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is:
Elke dag één tablet, in te nemen via de mond. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva
dient op de lege maag te worden ingenomen (over het algemeen wordt hiermee bedoeld 1 uur vóór of
2 uur na de maaltijd), bij voorkeur voor het slapengaan. Hierdoor kunnen sommige bijwerkingen
(bijvoorbeeld duizeligheid, slaperigheid) minder vervelend worden. Slik
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva in zijn geheel met water door.
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva moet elke dag worden ingenomen.
Als uw arts besluit te stoppen met een van de werkzame stoffen van
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva, kunt u efavirenz, emtricitabine en/of
tenofovirdisoproxil afzonderlijk of samen met andere geneesmiddelen voor de behandeling van uw
HIV-infectie krijgen.
Verwijderen van de kindveilige dop
Open de flessen door de kindveilige dop naar beneden te drukken en deze tegen de wijzers van de klok
in te draaien.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva tabletten heeft
ingenomen, kunt u een grotere kans hebben dat u bijwerkingen krijgt met dit middel (zie rubriek 4
Mogelijke bijwerkingen). Raadpleeg dan uw arts of
de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis. Houd de flacon met de tabletten bij
u, zodat u eenvoudig kunt beschrijven wat u heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Het is belangrijk dat u geen dosis Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva overslaat.
Als u een dosis Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva heeft overgeslagen en dit
binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt, moet u deze zo spoedig
mogelijk innemen, en daarna uw volgende dosis op het gewone tijdstip nemen.
Als het toch al bijna tijd is voor uw volgende dosis (minder dan 12 uur), neem de overgeslagen
dosis dan niet in. Wacht en neem de volgende dosis op het gewone tijdstip in. Neem geen dubbele
dosis om een vergeten tablet in te halen.
Als u de tablet (binnen 1 uur na het innemen van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva) uitspuugt omdat u moet overgeven, neem dan een nieuwe tablet in. Wacht niet tot het tijd
is voor uw volgende dosis. U hoeft geen nieuwe tablet in te nemen, als u meer dan 1 uur na het
innemen van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva heeft overgegeven.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva zonder met
uw arts te overleggen. Het stoppen met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva kan een
ernstige negatieve invloed hebben op uw reactie op toekomstige behandelingen. Als u bent gestopt
met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva, raadpleeg dan uw arts voordat u opnieuw
begint met het innemen van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva tabletten. Uw arts
kan overwegen om u de werkzame stoffen van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva
afzonderlijk te geven wanneer u problemen heeft of wanneer uw dosis moet worden aangepast.
Als u bijna door uw voorraad Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva heen bent,
vul hem dan aan bij uw arts of apotheker. Dat is erg belangrijk, aangezien de virusconcentratie kan
oplopen als u de behandeling onderbreekt, zelfs voor een korte periode. Het kan dan moeilijker
worden het virus te behandelen.
Als u zowel HIV-infectie als hepatitis B heeft, is het bijzonder belangrijk om niet te stoppen met uw
behandeling met Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva zonder eerst uw arts te hebben
geraadpleegd. Bij sommige patiënten duidden bloedonderzoek of symptomen erop dat hun hepatitis
was verslechterd na het stoppen met emtricitabine of tenofovirdisoproxil (twee van de drie werkzame
stoffen van Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva). Als u bent gestopt met
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva, kan uw arts u aanraden om de hepatitis B-
behandeling te hervatten. Eventueel moet er gedurende 4 maanden na het stoppen met de behandeling
bloedonderzoek bij u worden gedaan om te controleren hoe uw lever werkt. Bij sommige patiënten
met gevorderde leverziekte of cirrose wordt stoppen van de behandeling afgeraden omdat dit tot een
verslechtering van uw hepatitis kan leiden, die levensbedreigend kan zijn.
Licht uw arts onmiddellijk in over nieuwe of ongebruikelijke verschijnselen na het stoppen met de
behandeling, in het bijzonder verschijnselen die u met hepatitis B-infectie in verband brengt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de HIV-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de HIV-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Mogelijke ernstige bijwerkingen: licht onmiddellijk uw arts in
·
Melkzuuracidose (overmaat van melkzuur in het bloed) is een
zelden (bij hoogstens 1 op de
1.000 patiënten) voorkomende, maar ernstige bijwerking die een fatale afloop kan hebben. De
volgende bijwerkingen kunnen tekenen van melkzuuracidose zijn:
-
diep, snel ademhalen
-
slaperigheid
-
misselijkheid, braken en buikpijn.
Als u vermoedt dat u melkzuuracidose heeft, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Andere mogelijke, ernstige bijwerkingen
De volgende bijwerkingen komen
soms voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 100 patiënten
optreden):
·
een allergische reactie (overgevoeligheid) die ernstige huidreacties kan veroorzaken (Stevens-
Johnson-syndroom, erythema multiforme, zie rubriek 2)
· zwelling van het gezicht, de lippen, tong of keel
· boos gedrag, zelfmoordgedachten, vreemde gedachten, paranoia, niet helder kunnen denken,
stemmingswisselingen, dingen zien of horen die er niet echt zijn (hallucinaties),
· zelfmoordpogingen, verandering in de persoonlijkheid (psychose), katatonie (een aandoening
waarbij de patiënt een tijd lang niet kan bewegen of praten)
· pijn in de buik (onderbuik) veroorzaakt door een ontsteking van de alvleesklier
· vergeetachtigheid, verwarring, toevallen (stuipen), onsamenhangende spraak, tremor (beven)
· gele huid of ogen, jeuk of pijn in de buik (onderbuik) veroorzaakt door een ontsteking van de
lever
· beschadiging van de nierkanaaltjes (niertubuli)
Psychische bijwerkingen naast de bijwerkingen die hierboven al zijn gemeld, zijn onder meer
waanvoorstellingen, neurose. Sommige patiënten hebben zelfmoord gepleegd. Deze problemen
worden over het algemeen vaker gezien bij mensen bij wie eerder sprake is geweest van een
psychische aandoening. Waarschuw altijd onmiddellijk uw arts als u deze symptomen opmerkt.
Bijwerkingen aan de lever: Als u ook bent besmet met het hepatitis B-virus, kunt u een verergering
van de hepatitis ondervinden na het stoppen van de behandeling (zie rubriek 3).
De volgende bijwerkingen komen
zelden voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 1.000 patiënten
optreden):
·
leverfalen, dat in sommige gevallen leidt tot overlijden of levertransplantatie. De meeste
gevallen kwamen voor bij patiënten die al een leverziekte hadden, maar er zijn enkele
meldingen geweest bij patiënten zonder een al bestaande leverziekte
· nierontsteking, veel moeten plassen en dorstgevoel
· rugpijn veroorzaakt door nierproblemen, waaronder nierfalen. Uw arts zal mogelijk
bloedonderzoek doen om te controleren of uw nieren goed werken
· zachter worden van de botten (met botpijn en soms resulterend in botbreuken); dit kan
optreden als gevolg van beschadiging van de tubuluscellen van de nieren
· vetlever
Neem contact op met uw arts als u denkt dat u een van deze ernstige bijwerkingen heeft.
Meest voorkomende bijwerkingen
De volgende bijwerkingen komen
zeer vaak voor (deze kunnen bij meer dan 1 op de 10 patiënten
optreden):
·
duizeligheid, hoofdpijn, diarree, misselijkheid, braken
· huiduitslag (waaronder rode vlekken of plekken, soms met blaarvorming en zwelling van de
huid), die een allergische reactie kan zijn
· zich zwak voelen
Onderzoeken kunnen ook het volgende aantonen:
·
een daling van de fosfaatspiegel in het bloed
· een verhoogde creatinekinasespiegel in het bloed, die kan leiden tot spierpijn en spierzwakte
Andere mogelijke bijwerkingen
De volgende bijwerkingen komen
vaak voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 10 patiënten
optreden):
·
allergische reacties
· coördinatie- en evenwichtsstoornissen
· zich ongerust of depressief voelen
· slapeloosheid, abnormale dromen, concentratieproblemen, slaperigheid
· pijn, buikpijn
· problemen met de spijsvertering die leiden tot klachten na maaltijden, opgeblazen gevoel,
winderigheid (flatulentie)
· verlies van eetlust
· vermoeidheid
· jeuk
· veranderingen in de huidskleur inclusief het vlekvormig donkerder worden van de huid, wat
vaak op de handen en voetzolen begint
Onderzoeken kunnen ook het volgende aantonen:
·
een verlaagd aantal witte bloedlichaampjes (hierdoor kunt u vatbaarder worden voor infecties)
· problemen met lever en alvleesklier
· een verhoogd gehalte vetzuren (triglyceriden), verhoging van de galkleurstof (bilirubine) in
het bloed of een verhoogde bloedsuikerspiegel
De volgende bijwerkingen komen
soms voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 100 patiënten
optreden):
·
afbraak van spierweefsel, spierpijn of -zwakte
· bloedarmoede (een verlaagd aantal rode bloedlichaampjes)
· een duizelig of draaierig gevoel (vertigo), fluitend, rinkelend of een ander aanhoudend geluid
in de oren
· wazig zien
· rillingen
· borstvergroting bij mannen
· minder zin in seks
· blozen
· droge mond
· verhoogde eetlust
Onderzoeken kunnen ook het volgende aantonen:
· daling van het kaliumgehalte in het bloed
· verhoging van het creatininegehalte in het bloed
· eiwit in de urine
· verhoogde cholesterolwaarde in het bloed
De afbraak van spierweefsel, het zachter worden van de botten (met botpijn en soms resulterend in
botbreuken), spierpijn, spierzwakte en een daling van het kalium- of fosfaatgehalte in het bloed
kunnen het gevolg zijn van beschadiging van de tubuluscellen van de nieren.
De volgende bijwerkingen komen
zelden voor (deze kunnen bij hoogstens 1 op de 1.000 patiënten
optreden):
·
huiduitslag met jeuk veroorzaakt door een reactie op zonlicht
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de flacon
en de doos na {EXP}. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Gebruik binnen de 30 dagen na eerste opening. Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale
bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De flacon zorgvuldig gesloten
houden.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stoffen in dit middel zijn efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxil. Elke
filmomhulde tablet Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva bevat 600 mg
efavirenz, 200 mg emtricitabine en tenofovirdisoproxil fosfaat overeenkomend met
tenofovirdisoproxil 245 mg.
·
De andere stoffen in de tablet zijn microkristallijne cellulose, croscarmellose-natrium,
hyprolose, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat, watervrij colloïdaal siliciumdioxide, talk.
·
De andere stoffen in de filmomhulling van de tablet zijn polyvinyl alcohol, titaniumdioxide
(E171), macrogol, talk, rood ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172), zwart ijzeroxide (E172).
Hoe ziet Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva eruit en hoeveel zit er in een
verpakking?
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva filmomhulde tabletten zijn roze, ovaalvormige,
biconvexe filmomhulde tabletten. Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt
geleverd in flacons met 30 tabletten (met een silicagel droogmiddel dat in de flacon moet worden
bewaard om uw tabletten te blijven beschermen). Het silicagel droogmiddel bevindt zich in een
afzonderlijke houder en mag niet worden doorgeslikt.
De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar:
Doos met 1 flacon à 30 filmomhulde tabletten en een doos met 3 flacons van 30 filmomhulde
tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Praag 10
Tsjechië
Fabrikant
S.C. Zentiva S.A.
50 Theodor Pallady Blvd.
Boekarest 032266
Roemenië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +32 280 86 420
Tel: +370 52152025
PV-Belgium@zentiva.com
PV-Lithuania@zentiva.com
Luxembourg/Luxemburg
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
: + 35924417136
Tél/Tel: +352 208 82330
PV-Bulgaria@zentiva.com
PV-Luxembourg@zentiva.com
Ceská republika
Magyarország
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
Tel: +420 267 241 111
Tel.: +36 1 299 1058
PV-Czech-Republic@zentiva.com
PV-Hungary@zentiva.com
Danmark
Malta
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
Tlf: +45 787 68 400
Tel: +356 277 82 052
PV-Denmark@zentiva.com
PV-Malta@zentiva.com
Deutschland
Nederland
Zentiva Pharma GmbH
Zentiva, k.s.
Tel: +49 (0) 800 53 53 010
Tel: +31 202 253 638
PV-Germany@zentiva.com
PV-Netherlands@zentiva.com
Eesti
Norge
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
Tel: +372 52 70308
Tlf: +47 219 66 203
PV-Estonia@zentiva.com
PV-Norway@zentiva.com
Österreich
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
: +30 211 198 7510
Tel: +43 720 778 877
PV-Greece@zentiva.com
PV-Austria@zentiva.com
España
Polska
Zentiva, k.s.
Zentiva Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 931 815 250
Tel: + 48 22 375 92 00
PV-Spain@zentiva.com
PV-Poland@zentiva.com
France
Portugal
Zentiva France
Zentiva Portugal, Lda
Tél: +33 (0) 800 089 219
Tel: +351210601360
PV-France@zentiva.com
PV-Portugal@zentiva.com
Hrvatska
România
Zentiva d.o.o.
ZENTIVA S.A.
Tel: +385 1 6641 830
Tel: +4 021 304 7597
PV-Croatia@zentiva.com
PV-Romania@zentiva.com
Ireland
Slovenija
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
Tel: +353 818 882 243
Tel: +386 360 00 408
PV-Ireland@zentiva.com
PV-Slovenia@zentiva.com
Ísland
Slovenská republika
Zentiva, k.s.
Zentiva, a.s.
Sími: +354 539 0650
Tel: +421 2 3918 3010
PV-Iceland@zentiva.com
PV-Slovakia@zentiva.com
Italia
Suomi/Finland
Zentiva Italia S.r.l.
Zentiva, k.s.
Tel: +39-02-38598801
Puh/Tel: +358 942 598 648
PV-Italy@zentiva.com
PV-Finland@zentiva.com
Sverige
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
: +357 240 30 144
Tel: +46 840 838 822
PV-Cyprus@zentiva.com
PV-Sweden@zentiva.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
Tel: +371 67893939
Tel: +44 (0) 800 090 2408
PV-Latvia@zentiva.com
PV-United-Kingdom@zentiva.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
