Eliquis 2,5 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eliquis 2,5 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg apixaban.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke 2,5 mg filmomhulde tablet bevat 51,4 mg lactose (zie rubriek 4.4).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Gele, ronde tabletten (5.95 mm diameter) met de inscriptie 893 aan de ene zijde en 2½ aan de andere
zijde.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Preventie van veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE) bij volwassen patiënten die een electieve
heup- of knievervangingsoperatie hebben ondergaan.
Preventie van beroerte en systemische embolie bij volwassen patiënten met niet-valvulair
atriumfibrilleren (nvAF), met een of meer risicofactoren, zoals een eerdere beroerte of transiënte
ischemische aanval (TIA); leeftijd ≥ 75 jaar; hypertensie; diabetes mellitus; symptomatisch hartfalen
(NYHA klasse ≥ II).
Behandeling van diepveneuze trombose (DVT) en pulmonaire embolie (PE) en preventie van
herhaalde DVT en PE bij volwassenen (zie rubriek 4.4 voor hemodynamisch instabiele PE patiënten).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Preventie van VTE (VTEp): electieve heup- of knievervangingsoperatie
De aanbevolen dosis apixaban is tweemaal daags 2,5 mg, oraal in te nemen. De aanvangsdosis dient
12 tot 24 uur na de operatie te worden ingenomen.
Artsen kunnen de mogelijke voordelen van eerdere antistolling voor VTE profylaxe en het
postoperatieve bloedingsrisico in overweging nemen bij het besluit inzake toediening binnen dit
tijdsinterval.
Bij patiënten die een heupvervangingsoperatie ondergaan
De aanbevolen duur van de behandeling is 32 tot 38 dagen.
Bij patiënten die een knievervangingsoperatie ondergaan
De aanbevolen duur van de behandeling is 10 tot 14 dagen.
2
Preventie van beroerte en systemische embolie bij volwassen patiënten met niet-valvulair
atriumfibrilleren (nvAF)
De aanbevolen dosis van apixaban is tweemaal daags 5 mg oraal.
Dosisverlaging
De aanbevolen dosis van apixaban is tweemaal daags 2,5 mg oraal bij patiënten met nvAF en minstens
twee van de volgende eigenschappen: leeftijd ≥ 80 jaar, lichaamsgewicht ≤ 60 kg, of serumcreatinine
≥ 1,5 mg/dl (133 micromol/l).
De behandeling dient over een langere termijn te worden voortgezet.
Behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE (VTEt)
De aanbevolen dosis van apixaban voor de behandeling van acute DVT en behandeling van PE is
tweemaal daags 10 mg oraal genomen gedurende de eerste 7 dagen, gevolgd door tweemaal daags 5
mg oraal genomen. Zoals volgens de beschikbare medische richtlijnen dient een korte behandelduur
(minstens 3 maanden) gebaseerd te zijn op transciënte risicofactoren (bijvoorbeeld operatie, trauma,
immobilisatie).
De aanbevolen dosis van apixaban voor de preventie van herhaalde DVT en PE is tweemaal daags 2,5
mg oraal genomen. Als preventie van herhaalde DVT is geïndiceerd, dient met tweemaal daags 2,5 mg
te worden gestart na het afronden van de 6 maanden behandeling met apixaban 5 mg tweemaal daags
of met een andere anticoagulans, zoals weergegeven in tabel 1 hieronder (zie ook rubriek 5.1).
Tabel 1: Dosisaanbeveling (VTEt)
Doseringsschema
Behandeling van DVT of PE
10 mg tweemaal daags gedurende de
eerste 7 dagen
gevolgd door 5 mg tweemaal daags
2,5 mg tweemaal daags
Maximale dagelijkse
dosering
20 mg
10 mg
5 mg
Preventie van herhaalde DVT
en/of PE na afronden van 6
maanden behandeling van DVT
of PE
De duur van de totale behandeling dient per individu te worden bepaald na zorgvuldig afwegen van
het behandelvoordeel tegen het risico op bloedingen (zie rubriek 4.4).
Gemiste dosis
Als een dosis wordt gemist, dient de patiënt Eliquis onmiddellijk in te nemen en daarna door te gaan
met inname tweemaal daags zoals daarvoor.
Overstappen
Overstappen van parenterale antistollingsmiddelen naar Eliquis (en
vice versa
) is mogelijk bij de
eerstvolgende geplande dosis (zie rubriek 4.5). Deze geneesmiddelen dienen niet gelijktijdig te worden
toegediend.
Overstappen van behandeling met een vitamine K-antagonist (VKA) naar Eliquis
Bij het omzetten van patiënten die behandeld worden met een vitamine K-antagonist (VKA) naar
Eliquis dient men te stoppen met warfarine of andere VKA-behandeling en te starten met Eliquis
wanneer de internationale genormaliseerde ratio (INR) < 2.
Overstappen van behandeling met Eliquis naar een VKA
Bij het omzetten van patiënten die behandeld worden met Eliquis naar behandeling met een VKA,
dient men door te gaan met het toedienen van Eliquis gedurende minstens 2 dagen na het starten van
de behandeling met een VKA. De INR dient bepaald te worden twee dagen na de gelijktijdige
3
toediening van Eliquis en VKA en vóór de eerstvolgende geplande dosis Eliquis. De gelijktijdige
toediening van Eliquis en VKA dient voortgezet te worden tot de INR ≥ 2.
Ouderen
VTEp en VTEt – Er is geen dosisaanpassing nodig (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
nvAF – Er is geen dosisaanpassing nodig, behalve als aan de criteria voor dosisverlaging wordt
voldaan (zie
Dosisverlaging
aan het begin van rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie zijn de volgende aanbevelingen van toepassing:
-
voor de preventie van VTE bij electieve knie- of heupvervangingsoperatie (VTEp), voor de
behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE (VTEt), is
geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2);
voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met nvAF en
serumcreatinine ≥ 1,5 mg/dl (133 micromol/l) die geassocieerd is met een leeftijd van ≥ 80 jaar
of lichaamsgewicht ≤ 60 kg, is een dosisreductie nodig die hierboven staat beschreven. In de
afwezigheid van andere criteria voor dosisreductie (leeftijd, lichaamsgewicht) is geen
dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).
-
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-29 ml/min) zijn de volgende
aanbevelingen van toepassing (zie rubriek 4.4 en 5.2):
-
voor de preventie van VTE bij electieve knie- of heupvervangingsoperatie (VTEp), voor de
behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE (VTEt),
dient apixaban met voorzichtigheid te worden gebruikt;
voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met nvAF, dienen patiënten
de lagere dosis apixaban 2,5 mg tweemaal daags te krijgen.
-
Omdat er geen klinische ervaring is bij patiënten met een creatinineklaring < 15 ml/min of bij
patiënten die dialyse ondergaan, wordt apixaban niet aangeraden bij deze patiënten (zie rubriek 4.4 en
5.2).
Leverfunctiestoornis
Eliquis is gecontra-indiceerd bij patiënten met leverziekte die gepaard gaat met coagulopathie en een
klinisch relevant bloedingsrisico (zie rubriek 4.3).
Het middel wordt niet aangeraden bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en
5.2).
Het middel kan met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met milde of matige
leverinsufficiëntie (Child Pugh A of B). Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met milde of
matige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Patiënten met verhoogde leverenzymen (alanineaminotransferase (ALAT)/aspartaataminotransferase
(ASAT) >2 x ULN) of totaal bilirubine ≥1,5 x ULN werden uit de klinische studies uitgesloten.
Daarom moet Eliquis met voorzichtigheid worden gebruikt bij deze patiënten (zie rubrieken 4.4 en
5.2). Voordat de behandeling met Eliquis wordt gestart, dient een leverfunctietest te worden
uitgevoerd.
4
Lichaamsgewicht
VTEp en VTEt - Er is geen dosisaanpassing nodig (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
NvAF - Er is geen dosisaanpassing nodig, behalve als aan de criteria voor dosisverlaging wordt
voldaan (zie
Dosisverlaging
aan het begin van rubriek 4.2).
Geslacht
Er is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2)
Patiënten die katheterablatie ondergaan (nvAF)
Patiënten kunnen apixaban blijven gebruiken tijdens katheterablatie (zie rubriek 4.3, 4.4 en 4.5).
Patiënten die cardioversie ondergaan
Apixaban kan worden gestart of voortgezet in nvAF patiënten die mogelijk een cardioversie nodig
hebben.
Voor patiënten die niet eerder behandeld waren met antistollingsmiddelen moet voorafgaand aan de
cardioversie uitsluiting van een trombus in het linkeratrium, met behulp van een beeldgeleide
benadering (bijvoorbeeld transoesofageale echocardiografie (TEE) of computertomografie (CT))
worden overwogen, in overeenstemming met de vastgestelde medische richtlijnen.
Voor patiënten die een behandeling met apixaban starten, moet 5 mg tweemaal daags worden
toegediend gedurende ten minste 2,5 dag (5 enkele doses) vóór cardioversie om te zorgen voor
adequate antistolling (zie rubriek 5.1). Het doseringsregime moet worden verlaagd tot 2,5 mg
tweemaal daags voor ten minste 2,5 dagen (5 enkele doses) als de patiënt voldoet aan de criteria voor
dosisverlaging (zie de bovenstaande rubrieken
Dosisverlaging
en
Nierfunctiestoornis).
Als cardioversie nodig is voordat 5 doses apixaban kunnen worden toegediend, moet een oplaaddosis
van 10 mg worden gegeven, gevolgd door 5 mg tweemaal daags. Het doseringsregime moet worden
verlaagd tot een oplaaddosis van 5 mg gevolgd door 2,5 mg tweemaal daags als de patiënt voldoet aan
de criteria voor dosisverlaging (zie de bovenstaande rubriek
Dosisverlaging
en
Nierfunctiestoornis).
De oplaaddosis moet ten minste 2 uur vóór cardioversie worden toegediend (zie rubriek 5.1).
Voor alle patiënten die cardioversie ondergaan, moet voorafgaand aan de cardioversie worden
bevestigd dat de patiënt apixaban volgens voorschrift heeft genomen. Bij beslissingen over de start en
de duur van de behandeling moet rekening worden gehouden met de vastgestelde aanbevelingen in de
richtlijnen voor antistollingsbehandeling bij patiënten die cardioversie ondergaan.
Patiënten met nvAF en acuut coronair syndroom (ACS) en/of percutane coronaire interventie (PCI)
Er is beperkte ervaring met behandeling met apixaban in de aanbevolen dosis voor nvAF-patiënten bij
gebruik in combinatie met plaatjesaggregatieremmers bij patiënten met ACS en/of die PCI ondergaan
nadat hemostase is bereikt (zie rubriek 4.4, 5.1).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Eliquis bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik
Eliquis moet worden doorgeslikt met water, met of zonder voedsel.
Voor patiënten die niet in staat zijn om hele tabletten te slikken, mogen Eliquis-tabletten worden
fijngemaakt en opgelost worden in water, 5% glucose in water (G5W), appelsap worden gemengd
worden met appelmoes en onmiddellijk oraal worden toegediend (zie rubriek 5.2). Als alternatieve
methode mogen Eliquis-tabletten worden fijngemaakt en opgelost in 60 ml water of G5W en
ommiddellijk worden toegediend via nasogastrische sonde (zie rubriek 5.2).
5
Fijngemaakte Eliquis-tabletten zijn tot 4 uur stabiel in water, G5W, appelsap en appelmoes.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
Actieve klinisch significante bloedingen.
Leverziekte die gepaard gaat met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico (zie
rubriek 5.2).
Laesie of aandoening indien beschouwd als een verhoogde risicofactor voor ernstige
bloedingen. Hieronder kunnen huidige of recente gastro-intestinale ulceratie, aanwezigheid
van maligne neoplasmata met een hoog risico op bloedingen, recent letsel aan hersenen of
ruggenmerg, recente operatie aan hersenen, ruggenmerg of ogen, recente intracraniale
bloeding, aanwezigheid van of verdenking van oesofageale varices, arterioveneuze
malformaties, vasculaire aneurysma's of ernstige vasculaire afwijkingen in de hersenen of in
het ruggenmerg vallen.
Gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen, zoals ongefractioneerde heparine,
laag moleculair gewicht heparine (enoxaparine, dalteparine etc.), heparinederivaten
(fondaparinux etc.), orale antistollingsmiddelen (warfarine, rivaroxaban, dabigatran etc.),
behalve in het specifieke geval van veranderen van anticoagulans (zie rubriek 4.2), indien
ongefractioneerde heparine wordt gegeven in doses die nodig zijn om een centraal veneuze of
arteriële katheter open te houden of wanneer ongefractioneerde heparine wordt gegeven
tijdens katheterablatie voor atriumfibrilleren (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
4.4
Bloedingsrisico
Zoals bij andere antistollingsmiddelen dienen patiënten die apixaban gebruiken nauwlettend te worden
gecontroleerd op tekenen van bloedingen. Het wordt aangeraden het middel met voorzichtigheid te
gebruiken bij aandoeningen met een verhoogd risico op bloeding. Toediening van apixaban dient te
worden stopgezet als ernstige bloeding optreedt (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Hoewel bij behandeling met apixaban routinematige monitoring van de blootstelling niet noodzakelijk
is, kan een gekalibreerde kwantitatieve anti-factor-Xa-assay nuttig zijn in uitzonderlijke situaties
waarin informatie over blootstelling aan apixaban kan helpen bij het nemen van geïnformeerde
klinische beslissingen, bijv. in geval van overdosering en noodchirurgie (zie rubriek 5.1).
Een middel om de anti-factor-Xa-activiteit van apixaban om te keren is beschikbaar.
Interacties met andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden
Als gevolg van een verhoogd bloedingsrisico is gelijktijdige behandeling met andere
antistollingsmiddelen gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Het gelijktijdig gebruik van apixaban met plaatjesaggregatieremmers, verhoogt het risico op
bloedingen (zie rubriek 4.5).
Voorzichtigheid is geboden als patiënten tegelijkertijd worden behandeld met selectieve
serotonineheropnameremmers (SSRI's) of serotonine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI's), of
niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID's), waaronder acetylsalicylzuur.
Na een operatie wordt het gelijktijdig gebruik van plaatjesaggregatieremmers en apixaban niet
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
6
Bij patiënten met atriumfibrilleren en aandoeningen waarbij antistollingsbehandeling met een of meer
middelen nodig is, dient een nauwkeurige afweging plaats te vinden van de potentiële voordelen tegen
de potentiële risico's voordat deze behandeling gecombineerd wordt met apixaban.
In een klinisch studie met patiënten met atriumfibrilleren, zorgde gelijktijdig gebruik van
acetylsalicylzuur voor een toename van ernstig bloedingsrisico bij apixaban van 1,8% per jaar naar
3,4% per jaar en bij warfarine van 2,7% per jaar naar 4,6% per jaar. In dit klinische studie was er
beperkt (2,1%) gelijktijdig gebruik van duale antistollingsbehandeling (zie rubriek 5.1).
Een klinische studie includeerde patiënten met atriumfibrilleren met ACS en/of die PCI en een
geplande behandelingsperiode met een P2Y12-remmer, met of zonder acetylsalicylzuur, en oraal
anticoagulans (apixaban of VKA) ondergingen gedurende 6 maanden. Gelijktijdig gebruik van
acetylsalicylzuur verhoogde het risico op ernstige of CRNM (Clinically Relevant Non-Major/Klinisch
Relevant Niet-Ernstige) bloeding geclassificeerd door ISTH (International Society on Thrombosis and
Hemostasis) bij met apixaban behandelde proefpersonen van 16,4% per jaar tot 33,1% per jaar (zie
rubriek 5.1).
In een klinisch studie bij hoog-risico patiënten zonder atriumfibrilleren na acuut coronair syndroom
(ACS) gekenmerkt door meerdere cardiale en niet-cardiale comorbiditeiten, die acetylsalicylzuur of de
combinatie acetylsalicylzuur en clopidogrel kregen, werd er voor apixaban een significante toename
gemeld in het risico op ernstige bloedingen geclassificeerd volgens ISTH (5,13% per jaar) vergeleken
met placebo (2,04%) per jaar.
Gebruik van trombolytica voor de behandeling van acute ischemische beroerte
Er is zeer beperkte ervaring met het gebruik van trombolytica voor de behandeling van herseninfarct
bij patiënten die apixaban krijgen (zie rubriek 4.5).
Patiënten met een prothetische hartklep
De veiligheid en werkzaamheid van apixaban zijn niet onderzocht bij patiënten met een prothetische
hartklep, met of zonder atriumfibrilleren. Het gebruik van apixaban wordt daarom niet aanbevolen
onder deze omstandigheden.
Patiënten met antifosfolipidesyndroom
Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen zoals apixaban worden niet aanbevolen bij
patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom. In het
bijzonder zou een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij
patiënten die drievoudig positief zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-
bèta 2-glycoproteïne 1-antilichamen) in verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal
recidiverende trombosevoorvallen in vergelijking met een behandeling met vitamine K-antagonisten.
Operaties en invasieve procedures
Behandeling met apixaban dient minstens 48 uur gestaakt te worden voorafgaand aan een electieve
operatie of invasieve procedures met een matig of hoog bloedingsrisico. Hieronder vallen ook
interventies waarvoor de kans op klinisch significante bloedingen niet kan worden uitgesloten of
waarvoor het bloedingsrisico onacceptabel zou zijn.
Behandeling met apixaban dient minstens 24 uur voor een electieve operatie of invasieve procedures
met een laag bloedingsrisico te worden gestaakt. Hieronder vallen ook interventies waarvan verwacht
wordt dat eventueel optredende bloedingen minimaal, op niet-kritische plaats of eenvoudig onder
controle te brengen zullen zijn.
7
Indien een operatie of invasieve procedures niet uitgesteld kunnen worden, dient de nodige
voorzichtigheid te worden betracht, waarbij rekening gehouden moet worden met een verhoogd
bloedingsrisico. Dit bloedingsrisico dient te worden afgewogen tegen de urgentie van interventie.
Behandeling met apixaban dient zo snel mogelijk opnieuw te worden gestart na de invasieve
procedure of operatieve interventie, maar alleen als de klinische situatie dit toestaat en een adequate
hemostase bereikt is (zie rubriek 4.2 voor cardioversie).
Voor patienten die katheterablatie voor atriale fibrillatie ondergaan, behandeling met apixaban hoeft
niet te worden onderbroken (zie rubriek 4.2, 4.3 en 4.5).
Tijdelijke onderbreking
Het tijdelijk onderbreken van de behandeling met antistollingsmiddelen, waaronder apixaban, in
verband met actieve bloedingen, electieve operaties of invasieve procedures zorgt voor een verhoogd
risico op trombose. Onderbrekingen van de behandeling dienen te worden vermeden en als de
antistollingsbehandeling met apixaban tijdelijk moet worden gestaakt ongeacht de reden, moet de
behandeling zo snel mogelijk weer worden opgestart.
Spinale/epidurale anesthesie of punctie
Wanneer neuraxiale anesthesie (spinale/epidurale anesthesie) of spinale/epidurale punctie wordt
toegepast, lopen patiënten die ter preventie van trombo-embolische complicaties met antitrombotica
worden behandeld, het risico op een epiduraal of spinaal hematoom dat kan resulteren in langdurige of
permanente paralyse. Het risico op deze voorvallen kan toenemen door postoperatief gebruik van
epidurale verblijfskatheters of het gelijktijdige gebruik van geneesmiddelen die van invloed zijn op de
hemostase. Epidurale of intrathecale verblijfskatheters moeten ten minste 5 uur vóór de eerste dosis
apixaban worden verwijderd. Het risico kan ook worden verhoogd door traumatische of herhaalde
epidurale of spinale punctie. Patiënten moeten frequent worden gecontroleerd op klachten en
verschijnselen van neurologische functiestoornissen (bijv. gevoelloosheid of zwakte van de benen,
darm- of blaasdysfunctie). Als neurologische problemen worden opgemerkt, is dringend diagnose en
behandeling noodzakelijk. Voorafgaand aan neuraxiale interventie dient de arts het mogelijke voordeel
tegen het risico af te wegen bij met antistollingsmiddelen behandelde patiënten of bij patiënten die
voor tromboseprofylaxe met antistollingsmiddelen moeten worden behandeld.
Er is geen klinische ervaring met het gebruik van apixaban met epidurale of intrathecale
verblijfskatheters. Indien de noodzaak daartoe bestaat en op basis van de farmacokinetische
kenmerken van apixaban dient tussen de laatste dosis apixaban en de verwijdering van de katheter een
tijdsinterval van 20-30 uur (d.w.z. 2 x de halfwaardetijd) te verstrijken en ten minste een dosis dient
voor de verwijdering van de katheter overgeslagen te worden. De volgende dosis apixaban mag ten
minste 5 uur na de verwijdering van de katheter gegeven worden. Zoals met alle nieuwe
antistollingsmiddelen is de ervaring met neuraxiale blokkade beperkt en daarom wordt uiterste
voorzichtigheid aangeraden bij het gebruik van apixaban bij een neuraxiale blokkade.
Hemodynamische instabiele PE-patiënten of patiënten die trombolyse of pulmonale embolectomie
behoeven
Apixaban wordt niet aanbevolen als een alternatief voor ongefractioneerde heparines bij patiënten met
pulmonaire embolie die hemodynamisch instabiel zijn of die trombolyse of pulmonale embolectomie
ondergaan, omdat de veiligheid en werkzaamheid van apixaban niet zijn vastgesteld in deze klinische
situaties.
Patiënten met actieve kanker
Patiënten met actieve kanker kunnen een hoog risico lopen op zowel veneuze trombo-embolie als
bloedingen. Wanneer apixaban wordt overwogen voor behandeling van DVT of PE bij
8
kankerpatiënten, dient een zorgvuldige afweging te worden gemaakt van de voordelen en de risico's
(zie ook rubriek 4.3).
Patiënten met een nierfunctiestoornis
Beperkte klinische gegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15 –
29 ml/min) toont aan dat apixabanplasmaconcentraties zijn verhoogd bij deze patiënten en dit kan
leiden tot een verhoogd bloedingsrisico. Voor de preventie van VTE bij electieve knie- of
heupvervangingsoperatie (VTEp), voor de behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie
van herhaalde DVT en PE (VTEt), dient apixaban met voorzichtigheid te worden gebruikt bij
patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-29 ml/min) (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met nvAF dienen patiënten met
ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-29 ml/min) en patiënten met serumcreatinine ≥ 1.5
mg/dl (133 micromol/l), in combinatie met een leeftijd ≥ 80 jaar of een lichaamsgewicht ≤ 60 kg, ook
de lagere dosis apixaban 2,5 mg tweemaal daags te krijgen (zie rubriek 4.2).
Omdat er geen klinische ervaring is bij patiënten met een creatinineklaring < 15 ml/min of bij
patiënten die dialyse ondergaan, wordt apixaban niet aangeraden bij deze patiënten (zie rubriek 4.2 en
5.2).
Oudere patiënten
Een hogere leeftijd kan gepaard gaan met een verhoogd bloedingsrisico (zie rubriek 5.2).
Ook is voorzichtigheid vereist bij de gelijktijdige toediening van apixaban met acetylsalicylzuur bij
oudere patiënten vanwege een mogelijk hoger bloedingsrisico.
Lichaamsgewicht
Een laag lichaamsgewicht (< 60 kg) kan leiden tot een verhoogd bloedingsrisico (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een leverfunctiestoornis
Apixaban is gecontra-indiceerd bij patiënten met leverziekte die gepaard gaat met coagulopathie en
een klinisch relevant bloedingsrisico (zie rubriek 4.3).
Het middel wordt niet aangeraden bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
Het dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie
(Child Pugh A of B) (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met verhoogde leverenzymen ALAT/ASAT >2 x ULN of totaal bilirubine ≥1,5 x ULN
werden uit de klinische studie uitgesloten. Daarom moet apixaban met voorzichtigheid worden
gebruikt bij deze patiënten (zie rubriek 5.2). Voordat de behandeling met apixaban wordt gestart, dient
een leverfunctietest te worden uitgevoerd.
Interactie met remmers van zowel cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) als P-glycoproteïne (P-gp)
Het gebruik van apixaban wordt niet aangeraden bij patiënten die gelijktijdig systemisch worden
behandeld met sterke remmers van zowel CYP3A4 als P-gp, zoals azole antimycotica (bijv.
ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol) en hiv-proteaseremmers (bijv. ritonavir). Deze
geneesmiddelen kunnen de blootstelling aan apixaban verhogen met een factor 2 (zie rubriek 4.5), of
groter bij de aanwezigheid van bijkomende factoren die de blootstelling aan apixaban verhogen (bijv.
ernstige nierinsufficiëntie).
9
Interactie met inductoren van zowel CYP3A4 als P-gp
Het gelijktijdige gebruik van apixaban met sterke CYP3A4- en P-gp-inductoren (bijv. rifampicine,
fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-janskruid) kan leiden tot een afname van ~50% in
blootstelling aan apixaban. In een klinische studie bij patiënten met atriumfibrilleren werd een
verminderde werkzaamheid en een verhoogd bloedingsrisico gezien wanneer apixaban gelijktijdig
toegediend werd met sterke inductoren van zowel CYP3A4 als P-gp ten opzichte van het gebruik van
apixaban alleen.
Bij patiënten die gelijktijdige systemische behandeling met sterke inductoren van zowel CYP3A4 als
P-gp krijgen, zijn de volgende aanbevelingen van toepassing (zie rubriek 4.5):
-
voor de preventie van VTE bij electieve heup of knievervangingsoperatie, voor de preventie van
beroerte en systemische embolie bij patiënten met nvAF en voor de preventie van herhaalde
DVT en PE dient apixaban met voorzichtigheid te worden gebruikt;
voor de behandeling van DVT en PE dient apixaban niet te worden gebruikt omdat de
werkzaamheid verminderd kan zijn.
-
Heupfractuuroperatie
De werkzaamheid en veiligheid van apixaban is niet onderzocht in klinische studies bij patiënten die
een heupfractuuroperatie ondergingen. Derhalve wordt het middel niet aangeraden bij deze patiënten.
Laboratoriumparameters
Zoals verwacht worden stollingstests [bijv. protrombinetijd (PT), INR en geactiveerde partiële
tromboplastinetijd (aPTT)] beïnvloed door het werkingsmechanisme van apixaban. De veranderingen
die worden waargenomen in deze stollingstests bij de verwachte therapeutische dosis zijn gering en
kunnen sterk variëren (zie rubriek 5.1).
Informatie over hulpstoffen
Eliquis bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen met galactose-intolerantie, totale
lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen "natriumvrij" is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Remmers van CYP3A4 en P-gp
Gelijktijdige toediening van apixaban met ketoconazol (400 mg eenmaal daags), een sterke remmer
van zowel CYP3A4 als P-gp, leidde tot een 2-voudige verhoging van de gemiddelde AUC van
apixaban en een 1,6-voudige verhoging van de gemiddelde C
max.
van apixaban.
Het gebruik van apixaban wordt niet aangeraden bij patiënten die gelijktijdig systemisch worden
behandeld met sterke remmers van zowel CYP3A4 als P-gp, zoals azole antimycotica (bijv.
ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol) en hiv-proteaseremmers (bijv. ritonavir) (zie
rubriek 4.4).
Van werkzame bestanddelen die niet worden beschouwd als sterke remmers van zowel CYP3A4 als P-
gp, (bijv. amiodaron, clarithromycine, diltiazem, fluconazol, naproxen, kinidine, verapamil), wordt
verwacht dat ze de plasmaconcentraties van apixaban in mindere mate verhogen. Er is geen
dosisaanpassing voor apixaban nodig bij gelijktijdige toediening met middelen die geen krachtige
remmers van zowel CYP3A4 als P-gp zijn. Zo leidde het als een matige CYP3A4-en een zwakke
P-gp-remmer beschouwde diltiazem (360 mg eenmaal daags) tot een 1,4-voudige toename van de
gemiddelde AUC en een 1,3-voudige toename van de C
max
van apixaban. Naproxen (500 mg,
10
eenmalige dosis) een remmer van P-gp, maar geen remmer van CYP3A4, leidde tot een 1,5-voudige
en 1,6-voudige toename van respectievelijk de gemiddelde AUC en de gemiddelde C
max
, van
apixaban. Clarithromycine (500 mg, tweemaal daags), een remmer van P-gp en een sterke remmer van
CYP3A4, leidde tot een 1,6-voudige en 1,3-voudige toename van respectievelijk de gemiddelde AUC
en C
max
van apixaban.
Inductoren van CYP3A4 en P-gp
Gelijktijdige toediening van apixaban met rifampicine, een sterke inductor van zowel CYP3A4 als
P-gp, leidde tot een afname van ongeveer 54% en 42% in respectievelijk de gemiddelde AUC en de
gemiddelde C
max
van apixaban. Het gelijktijdige gebruik van apixaban met andere sterke CYP3A4- en
P--p-inductoren (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-janskruid) kan ook leiden tot
verlaagde plasmaconcentraties van apixaban. Er is geen dosisaanpassing voor apixaban nodig tijdens
gelijktijdige behandeling met dergelijke geneesmiddelen.Bij patiënten die gelijktijdig systemisch
behandeld worden met sterke inductoren van zowel CYP3A4 als P-gp dient apixaban echter met
voorzichtigheid te worden toegediend voor de preventie van van VTE in electieve heup- of
knievervangingsoperatie, de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met nvAF en
voor de preventie van herhaalde DVT en PE
Apixaban wordt niet aanbevolen voor de behandeling van DVT en PE bij patiënten die gelijktijdige
systemische behandeling met sterke inductoren van zowel CYP3A4 en P-gp krijgen, omdat de
werkzaamheid verminderd kan zijn (zie rubriek 4.4).
Antistollingsmiddelen, plaatjesaggregatieremmers, SSRI's/SNRI's en NSAID’s
Vanwege een verhoogd bloedingsrisico, is gelijktijdige behandeling met andere anticoagulantia
gecontra-indiceerd behalve onder de specifieke omstandigheden van het omzetten van
antistollingsbehandeling, wanneer ongefractioneerde heparine wordt gegeven in doses die nodig zijn
om een centraal veneuze of arteriële katheter open te houden of wanneer ongefractioneerde heparine
wordt gegeven tijdens katheterablatie voor atriumfibrilleren (zie rubriek 4.3).
Na gecombineerde toediening van enoxaparine (enkele dosis van 40 mg) met apixaban (enkele dosis
van 5 mg) werd een additief effect op de anti-Factor-Xa-werking waargenomen.
Farmacokinetische of farmacodynamische interacties waren niet evident wanneer apixaban gelijktijdig
werd toegediend met eenmaal daags 325 mg acetylsalicylzuur.
Gelijktijdige toediening van apixaban met clopidogrel (75 mg eenmaal daags) of met de combinatie
van clopidogrel 75 mg en acetylsalicylzuur 162 mg eenmaal daags, of met prasugrel (60 mg gevolgd
door 10 mg eenmaal daags) in Fase-I-studies resulteerde niet in een relevante toename van de
‘template’ bloedingstijd, of verdere remming van plaatjesaggregatie in vergelijking met toediening van
de plaatjesaggregatieremmers zonder apixaban. Stijgingen in stollingstesten (PT, INR en PTT) waren
in overeenstemming met het effect van apixaban alleen.
Naproxen (500 mg), een remmer van P-gp, leidde tot een 1,5-voudige en 1,6-voudige toename van
respectievelijk de gemiddelde AUC en de gemiddelde C
max
,van apixaban. Voor apixaban werden
overeenkomstige toenames waargenomen in stollingstests. Er werden geen veranderingen
waargenomen in het effect van naproxen op door arachidonzuur geïnduceerde plaatjesaggregatie en er
werd geen klinisch relevante verlenging van de bloedingstijd waargenomen na gelijktijdige toediening
van apixaban en naproxen.
Ondanks deze bevindingen kunnen er individuen zijn met een meer uitgesproken farmacodynamische
respons wanneer plaatjesaggregatieremmers gelijktijdig worden toegediend met apixaban. Apixaban
dient met voorzichtigheid te worden gebruikt als het gelijktijdig met SSRI's/SNRI's,NSAID’s,
acetylsalicylzuur en/of P2Y12-remmers wordt toegediend, aangezien deze geneesmiddelen doorgaans
het bloedingsrisico verhogen (zie rubriek 4.4).
11
Er is beperkte ervaring met gelijktijdige toediening met andere plaatjesaggregatieremmers (zoals
GPIIb / IIIa-receptorantagonisten, dipyridamol, dextran of sulfinpyrazon) of trombolytica. Aangezien
dergelijke middelen het bloedingsrisico verhogen, wordt gelijktijdige toediening van deze
geneesmiddelen met apixaban niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Andere gelijktijdige therapieën
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties
waargenomen wanneer apixaban gelijktijdig met atenolol of famotidine werd toegediend. Gelijktijdige
toediening van 10 mg apixaban met 100 mg atenolol had geen klinisch relevant effect op de
farmacokinetiek van apixaban. Na toediening van de twee geneesmiddelen samen waren de
gemiddelde AUC en C
max
van apixaban 15% en 18% lager dan bij toediening alleen. Toediening van
10 mg apixaban met 40 mg famotidine had geen effect op de AUC of C
max
van apixaban.
Effect van apixaban op andere geneesmiddelen
In vitro-studies
met apixaban lieten geen remmend effect zien op de activiteit van CYP1A2, CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 of CYP3A4 (IC50 > 45 µM) en een zwak remmend effect op
de activiteit van CYP2C19 (IC50 > 20 µM) bij concentraties die significant hoger zijn dan de
maximale plasmaconcentraties die zijn waargenomen bij patiënten. Apixaban had geen inducerend
effect op CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 bij een concentratie tot 20 µM. Daarom wordt niet verwacht
dat apixaban de metabolische klaring verandert van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die
worden gemetaboliseerd door deze enzymen. Apixaban is geen belangrijke remmer van P-gp.
Bij hieronder beschreven studies die werden uitgevoerd met gezonde proefpersonen bracht apixaban
geen relevante verandering in de farmacokinetiek van digoxine, naproxen of atenolol teweeg.
Digoxine:
Gelijktijdige toediening van apixaban (20 mg eenmaal daags) en digoxine (0,25 mg eenmaal daags),
een P-gpsubstraat, had geen invloed op de AUC of C
max
van digoxine. Daarom heeft apixaban geen
remmend effect op door P-gp gemedieerd substraattransport.
Naproxen:
Gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis apixaban (10 mg) en naproxen (500 mg), een veel
gebruikte NSAID, had geen enkel effect op de AUC of C
max
van naproxen.
Atenolol:
Gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis apixaban (10 mg) en atenolol (100 mg), een veel
gebruikte bètablokker, veranderde de farmacokinetiek van atenolol niet.
Actieve kool
Het toedienen van actieve kool vermindert de blootstelling aan apixaban (zie rubriek 4.9).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van apixaban bij zwangere vrouwen. Dierstudies
wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot reproductieve toxiciteit (zie
rubriek 5.3). Uit voorzorg kan het gebruik van apixaban tijdens de zwangerschap beter vermeden
worden.
Borstvoeding
Het is niet bekend of apixaban of metabolieten daarvan bij de mens in de moedermelk worden
uitgescheiden. Uit over dieren beschikbare gegevens blijkt dat apixaban in de melk wordt
12
uitgescheiden (zie rubriek 5.3). Een risico voor het kind dat borstvoeding krijgt kan niet worden
uitgesloten.
Er moet worden besloten om met de borstvoeding te stoppen of om de behandeling met apixaban stop
te zetten/niet te starten rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het
voordeel van de behandeling voor de vrouw.
Vruchtbaarheid
Studies met dieren die apixaban kregen toegediend, hebben geen effect op de vruchtbaarheid
uitgewezen (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Eliquis heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van apixaban is onderzocht in 7 klinische fase III studies bij meer dan 21.000 patiënten;
meer dan 5000 patiënten in VTEp-studies, meer dan 11.000 patiënten in nvAF-studies en meer dan
4000 patiënten in de VTE-behandel (VTEt)-studies, gedurende een gemiddelde totale blootstelling van
respectievelijk 20 dagen, 1,7 jaar en 221 dagen (zie rubriek 5.1).
Vaak voorkomende bijwerkingen waren bloedingen, contusie, epistaxis en hematoom (zie tabel 2 voor
het bijwerkingenprofiel en frequenties per indicatie).
In de VTEp-studies ondervond in totaal 11% van de patiënten die waren behandeld met tweemaal
daags 2,5 mg apixaban bijwerkingen. De totale incidentie van bijwerkingen gerelateerd aan
bloedingen bij apixaban was 10% in de apixaban- vs. enoxaparine-studies.
In de nvAF-studies was de totale incidentie van bijwerkingen gerelateerd aan bloedingen met apixaban
24,3% in de apixaban- vs. warfarinestudie en 9,6% in de apixaban- vs. acetylsalicylzuurstudie. In de
studie naar apixaban vs. warfarine was de incidentie van ernstige gastro-intestinale bloedingen
geclassificeerd volgens ISTH (inclusief bovenste gastro-intestinale, onderste gastro-intestinale en
rectale bloedingen) met apixaban 0,76% per jaar. De incidentie van ernstige intraoculaire bloedingen
met apixaban geclassificeerd volgens ISTH was 0,18% per jaar.
In de VTEt-studies was de totale incidentie van bijwerkingen die waren gerelateerd aan bloedingen
15,6% in de apixaban- vs. enoxaparine/warfarinestudie en 13,3% in de apixaban- vs. placebostudie
(zie rubriek 5.1).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Tabel 2 geeft de bijwerkingen ingedeeld op basis van de systeem/orgaanklassen en frequenties
gebruikmakend van de volgende indeling: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000,
<1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald) voor respectievelijk VTEp, nvAF en VTEt.
Tabel 2: Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
13
Systeem/orgaanklasse
Preventie van
VTE bij
volwassen
patiënten die een
electieve heup- of
knievervangings-
operatie hebben
ondergaan
(VTEp)
Preventie van
beroerte en
systemische
embolie bij
volwassen
patiënten met
nvAF, met één of
meerdere
risicofactoren
(nvAF)
Vaak
Soms
Soms
Soms
Niet bekend
Soms
Vaak
Behandeling van
DVT en PE en
preventie van
herhaalde DVT en
PE (VTEt)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid, allergisch oedeem
en anafylaxie
Pruritus
Angio-oedeem
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Soms
Zelden
Soms
Niet bekend
Niet bekend
Zelden
Vaak
Vaak
Soms
Soms*
Niet bekend
Zelden
Soms
Bloeding van de hersenen
†
Oogaandoeningen
Ooghemorragie (waaronder
conjunctivale hemorragie)
Bloedvataandoeningen
Bloeding, hematoom
Vaak
Hypotensie (waaronder hypotensie
Soms
a.g.v. een verrichting)
Intra-abdominale bloeding
Niet bekend
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
Hemoptysis
Bloeding in het ademhalingsstelsel
Maagdarmstelselaandoeningen
Nausea
Gastro-intestinale bloeding
Hemorroïdale bloeding
Mondbloeding
Bloederige feces
Rectale bloeding, bloedend tandvlees
Retroperitoneale bloeding
Lever- en galaandoeningen
Afwijkende leverfunctietest,
verhoogd aspartaataminotransferase,
verhoogd bloedalkalinefosfatase,
verhoogd bilirubine in bloed
Verhoogd gammaglutamyltransferase
Verhoogd alanineaminotransferase
Huid en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag
Alopecia
Erythema multiforme
Cutane vasculitis
Soms
Zelden
Niet bekend
Vaak
Soms
Niet bekend
Niet bekend
Soms
Zelden
Niet bekend
Soms
Vaak
Vaak
Soms
Vaak
Soms
Zelden
Vaak
Vaak
Soms
Soms
Soms
Vaak
Zelden
Soms
Vaak
Soms
Niet bekend
Vaak
Soms
Zelden
Vaak
Vaak
Soms
Vaak
Soms
Vaak
Niet bekend
Soms
Soms
Soms
Niet bekend
Zelden
Niet bekend
Niet bekend
14
Vaak
Soms
Soms
Soms
Zeer zelden
Niet bekend
Vaak
Vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Niet bekend
Systeem/orgaanklasse
Preventie van
VTE bij
volwassen
patiënten die een
electieve heup- of
knievervangings-
operatie hebben
ondergaan
(VTEp)
Preventie van
beroerte en
systemische
embolie bij
volwassen
patiënten met
nvAF, met één of
meerdere
risicofactoren
(nvAF)
Zelden
Vaak
Soms
Behandeling van
DVT en PE en
preventie van
herhaalde DVT en
PE (VTEt)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Spierbloeding
Nier- en urinewegaandoeningen
Zelden
Soms
Vaak
Vaak
Hematurie
Soms
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Abnormale vaginale bloedingen,
Soms
urogenitale bloeding
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding op de toedieningsplaats
Onderzoeken
Niet bekend
Soms
Soms
Vaak
Soms
Soms
Soms
Vaak
Soms
Occult bloed positief
Niet bekend
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Kneuzing
Postprocedurele bloeding (waaronder
postprocedureel hematoom,
wondbloeding, hematoom op
punctieplaats van bloedvat en
bloeding op de katheterplaats),
wondsecretie, bloeding op de plaats
van een incisie (waaronder
hematoom op incisieplaats),
operatieve bloeding
Traumatische hemorragie
Vaak
Soms
Niet bekend
Soms
Soms
* Er waren geen gevallen van gegeneraliseerde pruritus in CV185057 (lange termijn preventie van VTE)
†
“Bloeding van de hersenen” omvat alle intracraniale en intraspinale bloedingen (d.w.z. hemorragische beroerte of putamen,
cerebellaire, intraventriculaire of subdurale bloedingen).
Het gebruik van apixaban kan gepaard gaan met een verhoogd risico op occulte of met het blote oog
zichtbare bloedingen vanuit een weefsel of orgaan, wat kan resulteren in posthemorragische anemie.
De tekenen, symptomen en ernst zullen variëren afhankelijk van de locatie en graad of omvang van de
bloeding (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Overdosering van apixaban kan resulteren in een hoger risico op bloedingen. Bij
bloedingscomplicaties dient de behandeling te worden stopgezet en moet de oorzaak van het bloeden
15
worden achterhaald. Het starten van een passende behandeling, bijv. chirurgische hemostase, de
transfusie van vers bevroren plasma of de toediening van een omkeermiddel voor factor-Xa-remmers
moet worden overwogen.
Bij gecontroleerde klinische studies had oraal toegediende apixaban bij gezonde proefpersonen in
doses tot 50 mg per dag gedurende 3 tot 7 dagen (25 mg tweemaal daags (bid) gedurende 7 dagen of
50 mg eenmaal daags (od) gedurende 3 dagen) geen klinisch relevante bijwerkingen.
Bij gezonde vrijwilligers leidde het toedienen van geactiveerde kool 2 en 6 uur na het innemen van
een 20 mg-dosis van apixaban tot een afname in de gemiddelde AUC van apixaban met respectievelijk
50% en 27% en dit had geen invloed op Cmax De gemiddelde halfwaardetijd van apixaban
verminderde van 13,4 uur wanneer apixaban alleen werd toegediend naar respectievelijk 5,3 en 4,9 uur
wanneer geactiveerde kool werd toegediend 2 en 6 uur na apixaban. Het toedienen van geactiveerde
kool kan dus helpen bij het behandelen van een overdosering met apixaban of een onopzettelijke
inname van apixaban.
Voor situaties waarvoor omkering van de antistolling nodig is vanwege levensbedreigende of
ongecontroleerde bloedingen, is een omkeermiddel voor factor-Xa-remmers beschikbaar (zie rubriek
4.4). Toediening van protrombinecomplexconcentraten (PCC's) of recombinantfactor VIIa kan ook
worden overwogen. Het terugdraaien van de farmacodynamische effecten van apixaban, zoals
aangetoond met veranderingen in de trombinegeneratietest, was evident aan het einde van de infusie
en bereikte de baselinewaarden binnen 4 uur na start van een 4-factor-PCC-infusie van 30 minuten bij
gezonde vrijwilligers. Er is op dit moment echter geen klinische ervaring met het gebruik van 4-factor-
PCC-producten om bloedingen terug te draaien bij individuen die apixaban hebben gekregen. Er is op
dit moment geen ervaring met het gebruik van recombinantfactor VIIa bij personen die apixaban
krijgen. Herdosering van recombinantfactor VIIa kan worden overwogen en moet worden getitreerd
afhankelijk van het verminderen van de bloeding.
Afhankelijk van lokale beschikbaarheid, dient het raadplegen van een stollingsexpert te worden
overwogen in geval van ernstige bloedingen.
Hemodialyse verminderde de apixaban-AUC met 14% bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie
(end-stage renal disease, ESRD), indien een enkelvoudige dosis van apixaban 5 mg oraal werd
gegeven. Daarom lijkt het onwaarschijnlijk dat hemodialyse een effectief middel is om een overdosis
van apixaban te behandelen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antithrombotica, directe factor-Xa-remmer, ATC-code: B01AF02
Werkingsmechanisme
Apixaban is een krachtige, orale, reversibele, directe en zeer selectieve actieve remmer van factor-Xa.
Het heeft geen antitrombine-III nodig om antitrombotische activiteit te vertonen. Apixaban remt vrije
en stolselgebonden factor-Xa, en protrombinaseactiviteit. Apixaban heeft geen directe effecten op
plaatjesaggregatie, maar remt indirect de plaatjesaggregatie die wordt geïnduceerd door trombine.
Door factor-Xa te remmen, voorkomt apixaban trombinevorming en trombusontwikkeling.
Preklinische studies naar apixaban in diermodellen hebben antitrombotische werkzaamheid
aangetoond bij de preventie van arteriële en veneuze trombose bij doses die de hemostase in stand
hielden.
Farmacodynamische effecten
16
De farmacodynamische effecten van apixaban zijn een afspiegeling van het werkingsmechanisme
(FXa-remming). Als gevolg van FXa-remming verlengt apixaban stollingstests zoals protrombinetijd
(PT), INR en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT). De veranderingen die bij deze
stollingstests bij de verwachte therapeutische dosis worden waargenomen zijn gering en variëren sterk.
Ze worden niet aanbevolen om de farmacodynamische effecten van apixaban te beoordelen. In de
trombinegeneratietest verlaagde apixaban het endogene trombinepotentiaal, een maat voor
trombinegeneratie in humaan plasma.
Apixaban vertoont ook anti-Factor Xa-activiteit zoals duidelijk blijkt uit afname van de factor Xa-
enzymactiviteit bij meerdere commerciële anti-Factor Xa tests, hoewel de resultaten verschilde per
test. Gegevens van klinische studies zijn alleen beschikbaar voor het Rotachrom
®
Heparine
chromogeen-assay. De anti-Factor Xa-activiteit vertoont een sterk direct lineair verband met de
plasmaconcentratie van apixaban en bereikt maximale waarden op het moment dat de
plasmaconcentratie van apixaban maximaal is. Het verband tussen de plasmaconcentratie van
apixaban en de anti-Factor Xa-activiteit is ongeveer lineair over een breed dosisbereik van apixaban.
Tabel 3 hieronder laat de voorspelde steady-state blootstelling en anti-factor-Xa-activiteit zien voor
iedere indicatie. Bij patiënten die apixaban gebruiken voor de preventie van VTE na een heup- of
knievervangingsoperatie, laten de resultaten een minder dan 1,6-voudige fluctuatie in piek-dalniveaus
zien. Bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren die apixaban gebruiken voor de preventie van
beroerte en systemische embolie, laten de resultaten een minder dan 1,7-voudige fluctuatie in piek-
dalniveaus zien. Bij patiënten die apixaban gebruiken voor de behandeling van DVT en PE of voor de
preventie van herhaalde DVT en PE laten de resultaten een minder dan 2,2-voudige fluctuatie in piek-
dalniveaus zien.
Tabel 3: Voorspelde steady-state blootstelling en anti-factor Xa-activiteit van apixaban
Apix.
C
max
(ng/ml)
Apix.
C
min
(ng/ml)
Apix. anti-factor
Xa-activiteit, max
(IE/ml)
Apix. anti-factor
Xa-activiteit, min
(IE/ml)
Mediaan [5e, 95e percentiel]
Preventie van VTE: na electieve heup- of knievervangingsoperatie
2,5 mg tweemaal
daags
2,5 mg tweemaal
daags*
5 mg tweemaal
daags
2,5 mg tweemaal
daags
5 mg tweemaal
daags
10 mg tweemaal
daags
77 [41, 146]
51 [23, 109]
1,3 [0,67, 2,4]
0,84 [0,37, 1,8]
Preventie van beroerte en systemische embolie: nvAF
123 [69, 221]
171 [91, 321]
79 [34, 162]
103 [41, 230]
1,8 [1,0, 3,3]
2,6 [1,4, 4,8]
1,2 [0,51, 2,4]
1,5 [0,61, 3,4]
Behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE (VTEt)
67 [30, 153]
132 [59, 302]
251 [111, 572]
32 [11, 90]
63 [22, 177]
120 [41, 335]
1,0 [0,46, 2,5]
2,1 [0,91, 5,2]
4,2 [1,8, 10,8]
0,49 [0,17, 1,4]
1,0 [0,33, 2,9]
1,9 [0,64, 5,8]
* Populatie met aangepaste dosis is gebaseerd op 2 of 3 criteria voor dosisverlaging in de ARISTOTLE studie.
Hoewel behandeling met apixaban geen standaard blootstellingscontrole vereist, kan een gekalibreerde
kwantitatieve anti-factor-Xa-assay nuttig zijn in uitzonderlijke situaties waarin kennis over
blootstelling aan apixaban kan helpen om geïnformeerde klinische beslissingen te nemen, bijv.
overdosering en noodchirurgie.
17
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Preventie van VTE (VTEp): electieve heup- of knievervangingsoperatie
Het klinische apixaban-programma werd opgezet om de werkzaamheid en veiligheid van apixaban aan
te tonen bij de preventie van VTE bij een breed scala aan volwassen patiënten die een electieve heup-
of knievervangingsoperatie ondergaan. In totaal werden 8.464 patiënten gerandomiseerd bij twee
toonaangevende, dubbelblinde, multinationale studies, waarbij apixaban 2,5 mg oraal tweemaal daags
(4.236 patiënten) werd vergeleken met enoxaparine 40 mg eenmaal daags (4.228 patiënten). Tot deze
totale groep behoorden 1.262 patiënten (618 in de apixaban-groep) van 75 jaar of ouder, 1.004
patiënten (499 in de apixaban-groep) met een laag lichaamsgewicht (≤ 60 kg), 1.495 patiënten (743 in
de apixaban-groep) met BMI ≥ 33 kg/m
2
, en 415 patiënten (203 in de apixaban-groep) met matige
nierinsufficiëntie.
Aan de ADVANCE-3-studie werd deelgenomen door 5.407 patiënten die een electieve
heupvervangingsoperatie ondergingen, en aan de ADVANCE-2-studie werd deelgenomen door 3.057
patiënten die een electieve knievervangingsoperatie ondergingen. Proefpersonen kregen oraal
tweemaal daags (po bid) 2,5 mg apixaban of enoxaparine subcutaan eenmaal daags (sc od) 40 mg
toegediend. De eerste dosis apixaban werd 12 tot 24 uur na de operatie gegeven, terwijl met
enoxaparine 9 tot 15 uur vóór de operatie werd begonnen. Zowel apixaban als enoxaparine werden in
de ADVANCE-3-studie gedurende 32-38 dagen en in de ADVANCE-2-studie gedurende 10-14 dagen
gegeven.
Op basis van de medische voorgeschiedenis van de patiënten in de onderzochte populatie van
ADVANCE-3 en ADVANCE-2 (8.464 patiënten) had 46% hypertensie, 10% hyperlipidemie, 9%
diabetes en 8% een kransslagaderziekte.
Apixaban bleek statistisch superieur aan enoxoparine bij zowel electieve heup- als
knievervangingschirurgie (zie tabel 4), betreffende het reduceren van het primaire eindpunt, een
samenstelling van Alle VTE/dood (ongeacht oorzaak), als ook het eindpunt Ernstige VTE, een
samenstelling van proximale DVT, niet-fatale PE, en VTE-gerelateerd overlijden.
Tabel 4: Werkzaamheidsresultaten van toonaangevende fase-III-studies
Studie
ADVANCE-3 (heup)
ADVANCE-2 (knie)
Onderzoeksbehandeli
Apixaban
Enoxaparine
p-
Apixaban
Enoxaparin p-waarde
ng
2,5 mg po
40 mg sc
waarde
2,5 mg po
e
Dosering
tweemaal
eenmaal
tweemaal
40 mg sc
Duur van de
daags
daags
daags
eenmaal
behandeling
35 ± 3 d
35 ± 3 d
12 ± 2 d
daags
12 ± 2 d
Totale VTE/overlijden (alle oorzaken)
Aantal
27/1949
74/1.917
147/976
243/997
voorvallen/proefper
1,39%
3,86%
15,06%
24,37%
sonen
Frequentie van
<0,0001
<0,0001
voorvallen
Relatief risico
0,36
0,62
95%-BI
(0,22, 0,54)
(0.51, 0,74)
Ernstige VTE
Aantal
10/2.199
25/2.195
13/1.195
26/1.199
voorvallen/proefper
0,45%
1,14%
1,09%
2,17%
sonen
Frequentie van
0,0107
0,0373
voorvallen
Relatief risico
0,40
0,50
95%-BI
(0,15, 0,80)
(0,26, 0,97)
18
De veiligheidseindpunten Ernstige bloedingen, de samenstelling van ernstige en CRNM-bloedingen,
en Alle bloedingen lieten vergelijkbare cijfers zien voor patiënten behandeld met 2,5 mg apixaban en
patiënten behandeld met 40 mg enoxaparine (zie tabel 5). Alle bloedingscriteria betroffen bloedingen
op de operatieplaats.
Tabel 5: Bloedingsresultaten van toonaangevende fase-III-studies*
ADVANCE-3
ADVANCE-2
Apixaban
Enoxaparine
Apixaban
Enoxaparine
2,5 mg po
40 mg sc
2,5 mg po
40 mg sc eenmaal
tweemaal daags
eenmaal daags
tweemaal daags
daags
35 ± 3 d
35 ± 3 d
12 ± 2 d
12 ± 2 d
Alle
n = 2.673
n = 2.659
n = 1.501
n = 1.508
behandelden
Behandelingsperiode
1
Ernstig
22 (0,8%)
18 (0,7%)
9 (0,6%)
14 (0,9%)
Fataal
0
0
0
0
Ernstig + KRNE
129 (4,8%)
134 (5,0%)
53 (3,5%)
72 (4,8%)
Alle bloedingen
313 (11,7%)
334 (12,6%)
104 (6,9%)
126 (8,4%)
2
Behandelingsperiode na de operatie
Ernstig
9 (0,3%)
11 (0,4%)
4 (0,3%)
9 (0,6%)
Fataal
0
0
0
0
Ernstig + KRNE
96 (3,6%)
115 (4,3%)
41 (2,7%)
56 (3,7%)
Alle bloedingen
261 (9,8%)
293 (11,0%)
89 (5,9%)
103 (6,8%)
* Alle bloedingscriteria omvatten bloedingen op de operatieplaats.
1
Omvat voorvallen die optraden na eerste dosis enoxaparine (vóór de operatie)
2
Omvat voorvallen die optraden na eerste dosis apixaban (na de operatie)
De totale incidentie van de bijwerkingen van bloedingen, anemie en afwijkende transaminasen (bijv.
ALAT-spiegels) waren in aantallen lager bij patiënten behandeld werden met apixaban in vergelijking
tot enoxaparine, in de fase II en fase III studies bij electieve heup- en knievervangingsoperaties.
In de studie met knievervangingschirurgie gedurende de geplande behandelingsperiode werden in de
apixabanarm 4 gevallen van PE tegenover geen enkel geval in de enoxaparinarm gediagnosticeerd. Er
kan geen verklaring worden gegeven voor dit grotere aantal van PE.
Preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren
(nvAF)
Een totaal van 23.799 patiënten werd gerandomiseerd in het klinische programma (ARISTOTLE:
apixaban versus warfarine, AVERROES: apixaban versus acetylsalicylzuur) waaronder 11.927
gerandomiseerd naar apixaban. Het programma was ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid
aan te tonen van apixaban voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met
niet-valvulair atriumfibrilleren (nvAF) en een of meer additionele risicofactoren, zoals:
voorafgaande beroerte of TIA (transiënte ischemische aanval)
leeftijd ≥ 75 jaar
hypertensie
diabetes mellitus
symptomatisch hartfalen (NYHA klasse ≥ II)
ARISTOTLE-studie
In de ARISTOTLE-studie werden in totaal 18.201 patiënten gerandomiseerd naar dubbelblinde
behandeling met apixaban 5 mg tweemaal daags (of 2,5 mg tweemaal daags bij specifieke patiënten
[4,7%], zie rubriek 4.2) of warfarine (beoogde INR-bereik 2,0-3,0). Patiënten werden blootgesteld aan
de werkzame stof in de studie gedurende gemiddeld 20 maanden. De gemiddelde leeftijd was
69,1 jaar, de gemiddelde CHADS
2
-score was 2,1, en 18,9% van de patiënten had eerder een beroerte
of TIA gehad.
19
Apixaban bereikte in de studie statistisch significante superioriteit voor het primaire eindpunt van
preventie van beroerte (hemorragisch of ischemisch) en systemische embolie (zie tabel 6), vergeleken
met warfarine.
Tabel 6: Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met atriumfibrilleren in de ARISTOTLE-
studie
apixaban warfarine
hazard ratio
N=9.120
N=9.081
(95%-BI)
p-waarde
n (%/jr)
n (%/jr)
Beroerte of systemische embolie
212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66, 0,95)
0,0114
Beroerte
Ischemisch of niet-gespecificeerd 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74, 1,13)
Hemorragisch
40 (0,24)
78 (0,47) 0,51 (0,35, 0,75)
Systemische embolie
15 (0,09)
17 (0,10) 0,87 (0,44, 1,75)
Voor patiënten die gerandomiseerd waren naar warfarine, was het mediane percentage van tijd binnen
het therapeutische bereik (TTR) (INR 2–3) 66%.
Apixaban liet een afname zien in beroerte en systemische embolie vergeleken met warfarine tussen de
verschillende niveaus van centrum-TTR; binnen het hoogste kwartiel van TTR per centrum, was de
hazard ratio voor apixaban vs. warfarine 0,73 (95%-BI, 0,38; 1,40).
Belangrijke secundaire eindpunten van ernstige bloedingen en overlijden ongeacht de oorzaak werden
getest in een vooraf gespecificeerde hiërarchische teststrategie om de totale type 1-fout in de studie te
controleren. Statistisch significante superioriteit werd ook bereikt in de belangrijkste secundaire
eindpunten van zowel ernstige bloedingen en overlijden ongeacht de oorzaak (zie tabel 7). Bij betere
controle van de INR verminderden de waargenomen voordelen van apixaban vergeleken met
warfarine met betrekking tot het effect op overlijden ongeacht de oorzaak.
Tabel 7: Secundaire eindpunten voor patiënten met atriumfibrilleren in de ARISTOTLE-studie
Apixaban
warfarine
hazard ratio
p-waarde
N = 9.088
N = 9.052
(95%-BI)
n (%/jaar)
n (%/jaar)
Uitkomsten bloedingen
Ernstig*
327 (2,13)
462 (3,09)
0,69 (0,60, 0,80)
<0,0001
Fataal
10 (0,06)
37 (0,24)
Intracraniaal
52 (0,33)
122 (0,80)
Ernstige+
613 (4,07)
877 (6,01)
0,68 (0,61, 0,75)
<0,0001
CRNM
Alle
2356 (18,1)
3060 (25,8)
0,71 (0,68, 0,75)
<0,0001
Andere eindpunten
Dood door alle
603 (3,52)
669 (3,94)
0,89 (0,80, 1,00)
0,0465
oorzaken
Myocardinfarct
90 (0,53)
102 (0,61)
0,88 (0,66, 1,17)
*Ernstige bloeding zoals gedefinieerd volgens de criteria van de International Society on Thrombosis and Haemostasis
(ISTH).
Het totale percentage van staken van de behandeling als gevolg van bijwerkingen was 1,8% voor
apixaban en 2,6% voor warfarine in de ARISTOTLE-studie.
De werkzaamheidsresultaten voor vooraf gespecificeerde subgroepen, waaronder CHADS
2
-score,
leeftijd, lichaamsgewicht, geslacht, status van nierfunctie, eerdere beroerte of TIA en diabetes waren
consistent met de primaire werkzaamheidsresultaten voor de totale populatie die werd onderzocht in
de studie.
20
De incidentie van volgens ISTH-criteria ernstige gastro-intestinale bloedingen (waaronder bovenste
gastro-intestinale, lagere gastro-intestinale en rectale bloedingen) was 0,76%/jaar met apixaban en
0,86%/jaar met warfarine.
De resultaten voor ernstige bloedingen bij vooraf gespecificeerde subgroepen waaronder CHADS
2
-
score, leeftijd, lichaamsgewicht, geslacht, status van nierfunctie, eerdere beroerte of TIA en diabetes
waren consistent met de resultaten voor de totale populatie die in de studie werd onderzocht.
AVERROES-studie
In de AVERROES-studie werden in totaal 5.598 patiënten voor wie behandeling met VKA volgens
onderzoekers niet geschikt leek, gerandomiseerd naar behandeling met apixaban 5 mg tweemaal daags
(of 2,5 mg tweemaal daags bij specifieke patiënten [6,4%], zie rubriek 4.2) of acetylsalicylzuur.
Acetylsalicylzuur werd gegeven als eenmaaldaagse dosis van 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%)
of 324 mg (6,6%) afhankelijk van het oordeel van de onderzoeker. Patiënten werden blootgesteld aan
de werkzame stof in de studie voor een gemiddelde van 14 maanden. De gemiddelde leeftijd was
69,9 jaar, de gemiddelde CHADS
2
-score was 2,0, en 13,6% van de patiënten had eerder een beroerte
of TIA gehad.
Veelvoorkomende redenen dat VKA-behandeling niet geschikt was in de AVERROES-studie, waren
o.a. het mogelijk/waarschijnlijk niet kunnen bereiken van INR’s bij de benodigde intervallen (42,6%),
patiënten die behandeling met VKA weigeren (37,4%), een CHADS2 score van 1 en artsen die
behandeling met VKA niet aanraadden (21,3%), patiënten die zich mogelijk niet aan de instructies
voor behandeling met een VKA konden houden (15,0%) en (verwachte) problemen met het opnemen
van contact met patiënten in geval van urgente dosisaanpassingen (11,7%).
De AVERROES-studie werd eerder beëindigd op basis van een aanbeveling van de onafhankelijke
Commissie voor gegevenscontrole (Data Monitoring Commitee) als gevolg van duidelijk bewijs van
vermindering van beroerte en systemische embolie met een acceptabel veiligheidsprofiel.
Het totale percentage van staken van de behandeling als gevolg van bijwerkingen was 1,5% voor
apixaban en 1,3% voor acetylsalicylzuur in de AVERROES-studie.
In de studie bereikte apixaban statistisch significante superioriteit in het primaire eindpunt van
preventie van beroerte (hemorragisch, ischemisch of niet nader gespecificeerd) of systemische embolie
(zie tabel 8) vergeleken met acetylsalicylzuur.
Tabel 8: Belangrijkste werkzaamheidsresultaten bij patiënten met atriumfibrilleren in de
AVERROES-studie
Apixaban
acetylsalicylzuur
hazard ratio
N = 2.807
N = 2.791
p-
(95%-BI)
n (%/jaar)
n (%/jaar)
waarde
Beroerte of systemische
51 (1,62)
113 (3,63)
0,45 (0,32, 0,62) <0,0001
embolie*
Beroerte
Ischemisch of niet-
43 (1,37)
97 (3,11)
0,44 (0,31, 0,63)
gespecificeerd
Hemorragisch
6 (0,19)
9 (0,28)
0,67 (0,24, 1,88)
Systemische embolie
2 (0,06)
13 (0,41)
0,15 (0,03, 0,68)
Beroerte, systemische
132 (4,21)
197 (6,35)
0,66 (0,53, 0,83)
0,003
embolie, myocardinfarct of
vasculaire doodsoorzaak*
†
Myocardinfarct
24 (0,76)
28 (0,89)
0,86 (0,50, 1,48)
Vasculaire doodsoorzaak
84 (2,65)
96 (3,03)
0,87 (0,65, 1,17)
Overlijden ongeacht de
111 (3,51)
140 (4,42)
0,79 (0,62, 1,02)
0,068
†
oorzaak
* Beoordeeld door middel van sequentiële teststrategie ontworpen om de totale type I-fout in de studie te controleren.
21
† Secundair eindpunt.
Er was geen statistisch significant verschil in de incidentie van ernstige bloedingen tussen apixaban en
acetylsalicylzuur (zie tabel 9).
Tabel 9: Bloedingen bij patiënten met atriumfibrilleren in de AVERROES-studie
Apixaban
acetylsalicylzuu hazard ratio (95%-
N = 2.798
r
BI)
n (%/jaar)
N = 2.780
n (%/jaar)
Ernstig*
45 (1,41)
29 (0,92)
1,54 (0,96, 2,45)
fataal, n
5 (0,16)
5 (0,16)
intracraniaal, n
11 (0,34)
11 (0,35)
Ernstig + KRNE†
140 (4,46)
101 (3,24)
1,38 (1,07, 1,78)
Alle
325 (10,85)
250 (8,32)
1,30 (1,10, 1,53)
p-
waarde
0,0716
0,0144
0,0017
*Ernstige bloeding zoals gedefinieerd volgens criteria van de International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
†Klinisch relevant niet ernstig
nvAF-patiënten met ACS en/of die PCI ondergaan
AUGUSTUS, een open-label, gerandomiseerd, gecontroleerd 2 bij 2 factorieel onderzoek, nam 4614
patiënten met nvAF op die ACS (43%) hadden en/of een PCI (56%) ondergingen. Alle patiënten
kregen achtergrondtherapie met een P2Y12-remmer (clopidogrel: 90,3%) voorgeschreven volgens de
lokale zorgstandaard.
Patiënten werden tot 14 dagen na de ACS en/of PCI gerandomiseerd naar apixaban 5 mg tweemaal
daags (2,5 mg tweemaal daags als aan twee of meer van de criteria voor dosisverlaging werd voldaan;
4,2% kreeg een lagere dosis) of VKA en ofwel acetylsalicylzuur (81 mg eenmaal daags) of placebo.
De gemiddelde leeftijd was 69,9 jaar, 94% van de gerandomiseerde patiënten had een CHA
2
DS
2
-
VASc-score > 2, en 47% had een HAS-BLED-score> 3. Voor patiënten die waren gerandomiseerd
naar VKA, was het gedeelte van de tijd in therapeutisch bereik (TTR) (INR 2-3) 56%, met 32% van de
tijd onder TTR en 12% boven TTR.
Het primaire doel van AUGUSTUS was het beoordelen van de veiligheid, met als primair eindpunt
ernstige of CRNM-bloeding geclassificeerd door ISTH
.
In de vergelijking tussen apixaban en VKA
deed het primaire veiligheidseindpunt van ernstige of CRNM-bloeding geclassificeerd door ISTH op
maand 6 zich voor bij respectievelijk 241 (10,5%) en 332 (14,7%) patiënten in de apixaban-arm en de
VKA-arm (HR = 0,69, 95%-BI: 0,58, 0,82; 2-zijdige p <0,0001 voor non-inferioriteit en p <0,0001
voor superioriteit). Voor VKA toonden aanvullende analyses met behulp van subgroepen voor TTR
aan dat het hoogste bloedingspercentage geassocieerd was met het laagste kwartiel van TTR. De mate
van bloeding was vergelijkbaar tussen apixaban en het hoogste kwartiel van TTR.
In de vergelijking van acetylsalicylzuur versus placebo deed het primaire veiligheidseindpunt van
ernstige of CRNM-bloeding geclassificeerd door ISTH op maand 6 zich voor bij respectievelijk 367
(16,1%) en 204 (9,0%) patiënten in de acetylsalicylzuur-arm en de placebo-arm (HR = 1,88, 95%-BI:
1,58, 2,23; tweezijdig p <0,0001).
Specifiek bij met apixaban behandelde patiënten trad ernstige of CRNM-bloeding op bij
respectievelijk 157 (13,7%) en 84 (7,4%) patiënten in de acetylsalicylzuur-arm en de placebo-arm. Bij
met VKA-behandelde patiënten trad ernstige of CRNM-bloeding op bij respectievelijk 208 (18,5%) en
122 (10,8%) patiënten in de acetylsalicylzuur-arm en de placebo-arm.
Andere effecten van de behandeling werden geëvalueerd als een secundair doel van de studie, met
samengestelde eindpunten.
In de vergelijking tussen apixaban en VKA kwam het samengestelde eindpunt van overlijden of
heropname in het ziekenhuis voor bij respectievelijk 541 (23,5%) en 632 (27,4%) patiënten in de
apixaban- en de VKA-arm. Het samengestelde eindpunt van overlijden of ischemisch voorval
(beroerte, myocardinfarct, stenttrombose of urgente revascularisatie) trad op bij respectievelijk 170
(7,4%) en 182 (7,9%) patiënten in de apixaban- en de VKA-arm.
22
In de vergelijking tussen acetylsalicylzuur en placebo kwam het samengestelde eindpunt van
overlijden of heropname in het ziekenhuis voor bij respectievelijk 604 (26,2%) en 569 (24,7%)
patiënten in de acetylsalicylzuur- en de placebo-arm. Het samengestelde eindpunt van overlijden of
ischemisch voorval (beroerte, myocardinfarct, stenttrombose of dringende revascularisatie) trad op bij
respectievelijk 163 (7,1%) en 189 (8,2%) patiënten in de acetylsalicylzuur- en de placebo-arm.
Patiënten die cardioversie ondergaan
Aan de EMANATE, een open-label, multicenter studie, namen 1500 patiënten deel die naïef waren
voor orale antistollingsmiddelen of minder dan 48 uur waren voorbehandeld en die cardioversie voor
nvAF zouden krijgen. Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar apixaban of heparine en /of VKA ter
preventie van cardiovasculaire bijwerkingen. Elektrische en/of farmacologische cardioversie werd
uitgevoerd na ten minste 5 doses van apixaban 5 mg tweemaal daags (of 2,5 mg tweemaal daags bij
geselecteerde patiënten (zie rubriek 4.2)) of minstens 2 uur na een oplaaddosis van 10 mg (of een 5 mg
oplaaddosis bij geselecteerde patiënten (zie rubriek 4.2)) indien eerdere cardioversie nodig was. In de
apixaban-groep kregen 342 patiënten een oplaaddosis (331 patiënten kregen de dosis van 10 mg en 11
patiënten kregen de dosis van 5 mg).
Er waren geen beroertes (0%) in de apixaban-groep (n= 753) en 6 (0,80%) beroertes in de heparine-
en/of VKA-groep (n = 747; RR 0,00, 95%-BI 0,00, 0,64). Overlijden met alle oorzaken trad op bij 2
patiënten (0,27%) in de apixaban-groep en 1 patiënt (0,13%) in de heparine- en/of VKA-groep. Er
werd geen systemische embolie gemeld.
Ernstige bloedingen en KNRE-bloedingen traden op bij respectievelijk 3 (0,41%) en 11 (1,50%)
patiënten in de apixaban-groep, vergeleken met 6 (0,83%) en 13 (1,80%) patiënten in de heparine-
en/of VKA-groep.
Deze exploratieve studie liet vergelijkbare werkzaamheid en veiligheid zien tussen apixaban en
heparine en/of VKA behandelingsgroepen in de setting van cardioversie.
Behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE (VTEt)
Het klinische onderzoeksprogramma (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparine/warfarine, AMPLIFY-
EXT: apixaban versus placebo) was ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid te onderzoeken van
apixaban bij de behandeling van DVT en/of PE (AMPLIFY) en verlengde behandeling voor de
preventie van herhaalde DVT en/of PE na 6 tot 12 maanden van behandeling met een anticoagulans
voor DVT en/of PE (AMPLIFY_EXT). Beide studies waren gerandomiseerde, parallel-groepen,
dubbelblinde, multinationale studies bij patiënten met symptomatische proximale DVT of
symptomatische PE. Alle belangrijke veiligheids- en werkzaamheidseindpunten waren vastgesteld
door een onafhankelijk geblindeerd comité.
AMPLIFY-studie
In de AMPLIFY-studie werden in totaal 5.395 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met
apixaban 10 mg tweemaal daags oraal genomen gedurende 7 dagen, gevolgd door apixaban 5 mg
tweemaal daags oraal genomen gedurende 6 maanden, ofwel met enoxaparine 1 mg/kg tweemaal
daags subcutaan gegeven, gedurende minstens 5 dagen (tot INR≥ 2) en warfarine (target INR bereik
2,0-3,0) oraal genomen gedurende 6 maanden.
De gemiddelde leeftijd was 56,9 jaar en 89,8% van de gerandomiseerde patiënten hadden VTE-
aandoeningen zonder aanwijsbare oorzaak.
Voor patiënten die gerandomiseerd waren naar warfarine was het gemiddelde percentage van tijd
binnen het therapeutische bereik (TTR) (INR 2,0-3,0) 60,9. Apixaban liet een afname zien in
herhaalde symptomatische VTE of VTE-gerelateerde overlijdens tussen de verschillende niveaus van
centrum-TTR; binnen het hoogste kwartiel van TTR per centrum, was het relatieve risico voor
apixaban vs. enoxaparine/warfarine 0,79 (95%-BI, 0,39, 1,61).
23
In het onderzoek liet apixaban zien dat het non-inferieur is aan enoxaparine/warfarine in het
gecombineerde primaire eindpunt van vastgestelde herhaalde symptomatische VTE (niet-fatale DVT
of niet-fatale PE) of VTE-gerelateerd overlijden (zie tabel 10).
Tabel 10: Werkzaamheidsresultaten in de AMPLIFY studie
Enoxaparine/warfa
Apixaban
rine
N=2.609
N=2.635
n (%)
n (%)
VTE of VTE-
gerelateerd overlijden
DVT
PE
VTE-gerelateerd
overlijden
VTE of overlijden
met alle oorzaken
VTE or CV-
gerelateerd overlijden
VTE, VTE-
gerelateerd
overlijden, of ernstige
bloeding
59 (2,3)
20 (0,7)
27 (1,0)
12 (0,4)
84 (3,2)
61 (2,3)
73 (2,8)
71 (2,7)
33 (1,2)
23 (0,9)
15 (0,6)
104 (4,0)
77 (2,9)
118 (4,5)
0,82 (0,61, 1,08)
0,80 (0,57, 1,11)
0,62 (0,47, 0,83)
Relatief risico
(95%-BI)
0,84 (0,60, 1,18)*
* Non-inferieur vergeleken met enoxaparine/warfarine (p-waarde <0,0001)
De werkzaamheid van apixaban bij initiële behandeling van VTE was consistent tussen patiënten die
behandeld waren voor een PE [relatief risico 0,9; 95%-BI (0,5, 1,6)] of DVT [relatief risico 0,8; 95%-
BI (0,5, 1,30]. Werkzaamheid tussen subgroepen, waaronder leeftijd, geslacht, body mass index (BMI),
nierfunctie, erst van PE, plaats van DVT thrombus en voorafgaande parenteraal heparinegebruik was
meestal consistent.
Het primaire veiligheidseindpunt was ernstige bloeding. In de studie was apixaban statistisch superieur
aan enoxaparine/warfarine in het primaire eindpunt [relatieve risico 0,31, 95% betrouwbaarheidsinterval
(0,17, 0,55), p-waarde <0.0001] (zie tabel 11).
Tabel 11: Bloedingsresultaten in de AMPLIFY studie
Apixaban
Enoxaparine/
N=2.676
warfarine
n (%)
N=2.689
n (%)
Ernstig
Ernstig + KRNE
Niet-ernstige
Alle bloedingen
15 (0,6)
115 (4,3)
313 (11,7)
402 (15,0)
49 (1,8)
261 (9,7)
505 (18,8)
676 (25,1)
Relatief risico
(95%-BI)
0,31 (0,17, 0,55)
0,44 (0,36, 0,55)
0,62 (0,54, 0,70)
0,59 (0,53, 0,66)
De vastgestelde ernstige bloedingen en CRNM-bloedingen naar iedere anatomische plaats waren over
het algemeen lager in de apixabangroep vergeleken met de enoxaparine/warfarinegroep. Vastgestelde
ISTH ernstige gastro-intestinale bloedingen traden op bij 6 (0,2%) van de met apixaban behandelde
patiënten en 17 (0,6%) van de met enoxaparine/warfarine behandelde patiënten.
24
AMPLIFY-EXT-studie
In de AMPLIFY-EXT-studie werden in totaal 2.482 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met
apixaban 2,5 mg tweemaal daags oraal genomen, apixaban 5 mg tweemaal daags oraal genomen, of
placebo gedurende 12 maanden na afronden van 6 tot 12 maanden van initiële behandeling met
anticoagulantia. Van deze patiënten deden er 836 (33,7%) mee aan de AMPLIFY-studie voorafgaand
aan deelname aan de AMPLIFY-EXT-studie.
De gemiddelde leeftijd was 56,7 jaar en 91,7% van de gerandomiseerde patiënten hadden VTE
aandoeningen zonder aanwijsbare oorzaak.
In de studie waren beide doseringen van apixaban statistisch superieur aan placebo in het primaire
eindpunt van symptomatische, herhaalde VTE (niet-fatale DVT of niet-fatale PE) of overlijden met
alle oorzaken (zie tabel 12).
Tabel 12: Werkzaamheidsresultaten in de AMPLIFY-EXT-studie
Apixaban
Apixaban
Placebo
Relatief risico (95%-BI)
2,5 mg
(N=840)
Herhaalde
VTE of
overlijden met
alle oorzaken
DVT*
PE*
Overlijden
met alle
oorzaken
Herhaalde
VTE of VTE
gerelateerd
overlijden
Herhaalde
VTE of CV-
gerelateerd
overlijden
Niet-fatale
DVT
†
Niet-fatale
PE
†
VTE-
gerelateerd
overlijden
¥
5,0 mg
(N=813)
n (%)
14 (1,7)
(N=829)
77 (9,3)
Apix 2,5 mg
vs. placebo
0,24
(0,15, 0,40)
¥
Apix 5,0 mg
vs. placebo
0,19
(0,11, 0,33)
¥
19 (2,3)
6 (0,7)
7 (0,8)
6 (0,7)
7 (0,9)
4 (0,5)
3 (0,4)
53 (6,4)
13 (1,6)
11 (1,3)
14 (1,7)
14 (1,7)
73 (8,8)
0,19
(0,11, 0,33)
0,20
(0,11, 0,34)
14 (1,7)
14 (1,7)
76 (9,2)
0,18
(0,10, 0,32)
0,19
(0,11, 0,33)
6 (0,7)
8 (1,0)
2 (0,2)
8 (1,0)
4 (0,5)
3 (0,4)
53 (6,4)
15 (1,8)
7 (0,8)
0,11
(0,05, 0,26)
0,51
(0,22, 1,21)
0,28
(0,06, 1,37)
0,15
(0,07, 0,32)
0,27
(0,09, 0,80)
0,45
(0,12, 1,71)
p-waarde <0,0001
* Voor patiënten met meer dan één bijwerking die bijdraagt aan het samengestelde eindpunt werd alleen de eerste bijwerking
gemeld (bijv. als een patiënt eerst een DVT en daarna een PE had, werd alleen de DVT gemeld)
† Individuele patiënten kunnen meer dan één bijwerking hebben en in beide classificaties vertegenwoordigd zijn
De werkzaamheid van apixaban voor de preventie van herhaalde VTE was consistent tussen de
subgroepen, waaronder leeftijd, geslacht, BMI en nierfunctie.
25
Het primaire veiligheidseindpunt was ernstige bloeding tijdens de behandelperiode. In de studie was de
incidentie van ernstige bloedingen voor beide apixabandoseringen niet statistisch verschillend van
placebo. Er was geen statistisch significant verschil in de incidentie van ernstige + CRNM, niet-ernstige
en alle bloedingen tussen de apixaban 2,5 mg tweemaal daags en placebo behandelgroepen (zie tabel
13).
Tabel 13: Bloedingsresultaten in de AMPLIFY-EXT-studie
Apixaban
Apixaban
Placebo
2,5 mg
(N=840)
Ernstig
Ernstige+
CRNM
Niet-ernstige
Alle
2 (0,2)
27 (3,2)
75 (8,9)
94 (11,2)
5,0 mg
(N=811)
n (%)
1 (0,1)
35 (4,3)
98 (12,1)
121 (14,9)
4 (0,5)
22 (2,7)
58 (7,0)
74 (9,0)
0,49
(0,09, 2,64)
1,20
(0,69, 2,10)
1,26
(0,91, 1,75)
1,24
(0,93, 1,65)
0,25
(0,03, 2,24)
1,62
(0,96, 2,73)
1,70
(1,25, 2,31)
1,65
(1,26, 2,16)
(N=826)
Relatief risico (95%-BI)
Apix 2,5 mg
vs. placebo
Apix 5,0 mg
vs. placebo
Vastgestelde ISTH ernstige gastro-intestinale bloedingen traden op in 1 (0,1%) van de met apixaban
behandelde patiënten bij de 5 mg tweemaal dagelijkse dosis, in geen van de patiënten bij de 2,5 mg
tweemaal dagelijkse dosis en in 1 (0,1%) van de met placebo behandelde patiënten.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Eliquis in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten bij veneuze en arteriële embolie en trombose (zie rubriek 4.2 voor informatie
over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid van apixaban is ongeveer 50% voor doses tot 10 mg.
Apixaban wordt snel geabsorbeerd en maximale concentraties (C
max
) komen 3 tot 4 uur na
tabletinname voor. Inname met voedsel heeft geen effect op de AUC of C
max
van apixaban bij de
10 mg dosis. Apixaban kan al dan niet met voedsel worden ingenomen.
Apixaban vertoont een lineaire farmacokinetiek met dosisproportionele toenames in blootstelling voor
orale doses tot 10 mg. Bij doses ≥ 25 mg vertoont apixaban dissolutiebeperkte absorptie met
verminderde biologische beschikbaarheid. De blootstellingsparameters van apixaban vertonen een lage
tot matige variabiliteit wat tot uiting komt in een within-subject en inter-subject variabiliteit van
respectievelijk ~20% CV en ~30% CV.
Na orale toediening van 10 mg apixaban als 2 fijngemaakte 5 mg tabletten opgelost in 30 ml water,
was de blootstelling vergelijkbaar met blootstelling na orale toediening van 2 hele 5 mg tabletten. Na
orale toediening van 10 mg apixaban als 2 fijngemaakte 5 mg tabletten in 30 g appelmoes, waren de
C
max
en AUC respectievelijk 21% en 16% lager vergeleken met de toediening van 2 hele 5 mg
tabletten. De vermindering in blootstelling wordt niet als klinisch relevant beschouwd.
26
Na toediening van een fijngemaakte 5 mg apixaban-tablet opgelost in 60 ml G5W en toegediend via
een nasogastrische sonde, was de blootstelling vergelijkbaar met die was waargenomen in andere
klinische studies bij gezonde vrijwilligers na inname van een enkele orale 5 mg apixaban-tablet.
Op basis van het voorspelbare dosisproportionele farmacokinetische profiel van apixaban zijn de
resultaten van biologische beschikbaarheid uit de uitgevoerde studies van toepassing op de lagere
apixaban-doses.
Distributie
De plasma-eiwitbinding bij mensen is ongeveer 87%. Het distributievolume (Vss) is ongeveer 21 liter.
Biotransformatie en eliminatie
Apixaban heeft meerdere eliminatieroutes. Van de bij mensen toegediende dosis apixaban werd
ongeveer 25% teruggevonden als metabolieten, waarbij het merendeel werd teruggevonden in de
feces. Ongeveer 27% van de totale klaring van apixaban is terug te voeren op renale excretie. In
klinische en niet-klinische studies werden aanvullende bijdragen van respectievelijk biliaire en directe
intestinale excretie waargenomen.
Apixaban heeft een totale klaring van ongeveer 3,3 l/uur en een halfwaardetijd van ongeveer 12 uur.
Biotransformatie vindt voornamelijk plaats via O-demethylering en hydroxylering bij het 3-
oxopiperidinyl-gedeelte. Apixaban wordt voornamelijk gemetaboliseerd via CYP3A4/5, met geringe
bijdragen van CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 en 2J2. In menselijk plasma is onveranderd apixaban het
belangrijkste werkzame stof gerelateerde bestanddeel, zonder actieve circulerende metabolieten.
Apixaban is een substraat van transporteiwitten, P-gp en borstkankerresistentieproteïne (BCRP).
Ouderen
Oudere patiënten (boven 65 jaar) hadden hogere plasmaconcentraties dan jongere patiënten, met
gemiddelde AUC-waarden die ongeveer 32% hoger waren en zonder verschil in C
max
.
Nierfunctiestoornis
Een verminderde nierfunctie had geen invloed op de maximale concentratie van apixaban. Een
toename van de blootstelling aan apixaban correleerde met een afname van de nierfunctie (dit werd
vastgesteld via meting van de creatinineklaring). Bij personen met lichte (creatinineklaring
51-80 ml/min), matige (creatinineklaring 30-50 ml/min) en ernstige (creatinineklaring 15-29 ml/min)
nierinsufficiëntie waren de plasmaconcentraties (AUC) van apixaban respectievelijk 16, 29 en 44%
verhoogd vergeleken met personen met een normale creatinineklaring. Nierinsufficiëntie had geen
duidelijk effect op het verband tussen de plasmaconcentratie van apixaban en de anti-Factor Xa-
activiteit.
Bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie (ESRD) was de AUC van apixaban in vergelijking met
patiënten met een normale nierfunctie met 36% verhoogd wanneer een enkelvoudige dosis van
apixaban 5 mg was toegediend direct na hemodialyse. Hemodialyse, gestart twee uur na toediening
van een enkelvoudige dosis van apixaban 5 mg, verminderde de apixaban-AUC met 14% bij deze
ESRD-patiënten. Dit kwam overeen met een apixabanklaring van 18 ml/min. Daarom lijkt het
onwaarschijnlijjk dat hemodialyse een effectief middel is om een overdosis van apixaban te
behandelen.
Leverinsufficiëntie
In een studie waarbij 8 proefpersonen met lichte leverinsufficiëntie, Child Pugh A score 5 (n = 6) en
score 6 (n = 2), en 8 proefpersonen met matige leverinsufficiëntie, Child Pugh B score 7 (n = 6) en
score 8 (n = 2), gezonde controlepersonen, waren de farmacokinetiek en farmacodynamiek van een
27
eenmalige dosis apixaban van 5 mg niet veranderd bij proefpersonen met leverinsufficiëntie. De
veranderingen in anti-factor-Xa-activiteit en INR waren vergelijkbaar bij proefpersonen met lichte tot
matige leverinsufficiëntie en gezonde proefpersonen.
Geslacht
De blootstelling aan apixaban was ongeveer 18% hoger bij vrouwen dan bij mannen.
Etnische afkomst en ras
De resultaten van fase-I-studies gaven geen waarneembaar verschil in de farmacokinetiek van
apixaban te zien tussen blanke, Aziatische en negroïde/Afro-Amerikaanse proefpersonen. De
bevindingen van een populatie-farmacokinetische analyse bij patiënten die apixaban kregen, kwamen
in het algemeen overeen met de fase-I-resultaten.
Lichaamsgewicht
In vergelijking met apixabanblootstelling bij proefpersonen met een lichaamsgewicht van 65 tot 85 kg,
ging een lichaamsgewicht van > 120 kg gepaard met een ongeveer 30% lagere blootstelling en een
lichaamsgewicht van < 50 kg gepaard met een ongeveer 30% hogere blootstelling.
Verband tussen farmacokinetiek/farmacodynamiek
Het farmacokinetisch/farmacodynamisch verband tussen de plasmaconcentratie van apixaban en
verschillende farmacodynamische eindpunten (anti-Factor-Xa-activiteit, INR, PT, aPTT) is beoordeeld
na toediening van een breed scala aan doses (0,5 – 50 mg). Het verband tussen de plasmaconcentratie
van apixaban en de anti-factor-Xa-activiteit kon het best worden beschreven met een lineair model.
Het farmacokinetische/farmacodynamische verband dat bij patiënten werd waargenomen, kwam
overeen met dat wat werd vastgesteld bij gezonde proefpersonen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Gegevens uit conventioneel preklinisch onderzoek naar veiligheid, toxiciteit bij herhaalde doseringen,
genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, vruchtbaarheid en embryofoetale ontwikkeling en juveniele
toxiciteit hebben geen nadelige gevolgen voor de mens aan het licht gebracht.
De ernstigere effecten waargenomen in het onderzoek naar herhaalde doseringen waren gerelateerd
aan de farmacodynamische effect van apixaban op bloedstolling parameters. In de toxiciteit
onderzoeken werd weinig tot geen toename van bloeding waargenomen. Dit zou echter te wijten
kunnen zijn aan een lagere gevoeligheid van de niet-klinische proefdieren in vergelijking tot mensen.
Dit resultaat dient met voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden bij de extrapolatie naar mensen.
Bij rattenmelk werd een hoge ratio melk/moederplasma (C
max
circa 8, AUC circa 30) vastgesteld,
mogelijk vanwege actief transport in de melk.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactose
Microkristallijne cellulose (E460)
Natriumcroscarmellose
Natriumlaurylsulfaat
Magnesiumstearaat (E470b)
28
Filmomhulling:
Lactosemonohydraat
Hypromellose (E464)
Titaniumdioxide (E171)
Triacetine
IJzeroxide geel (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Alu-PVC/PVDC-blisterverpakkingen. Dozen van 10, 20, 60, 168 en 200 filmomhulde tabletten.
Geperforeerde Alu-PVC/PVDC-blisterverpakkingen met eenheidsdoses van 60 x 1 en 100 x 1
filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/691/001
EU/1/11/691/002
EU/1/11/691/003
EU/1/11/691/004
EU/1/11/691/005
EU/1/11/691/013
EU/1/11/691/015
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
29
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 mei 2011
Datum van laatste verlenging: maandag 11 januari 2021
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu
30
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eliquis 5 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg apixaban.
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke 5 mg filmomhulde tablet bevat 102,9 mg lactose (zie rubriek 4.4).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Roze, ovale tablet (9.73 mm x 5.16 mm) met inscriptie 894 aan de ene zijde en 5 aan de andere zijde.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Preventie van beroerte en systemische embolie bij volwassen patiënten met niet-valvulair
atriumfibrilleren (nvAF) met een of meer risicofactoren zoals een eerdere beroerte of transiënte
ischemische aanval (TIA); leeftijd ≥ 75 jaar; hypertensie; diabetes mellitus; symptomatisch hartfalen
(NYHA klasse ≥ II).
Behandeling van diepveneuze trombose (DVT) en pulmonaire embolie (PE) en preventie van
herhaalde DVT en PE bij volwassenen (zie rubriek 4.4 voor hemodynamisch instabiele PE patiënten).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren
(nvAF)
De aanbevolen dosis van apixaban is tweemaal daags 5 mg oraal.
Dosisverlaging
De aanbevolen dosis van apixaban is tweemaal daags 2,5 mg oraal bij patiënten met nvAF en minstens
twee van de volgende eigenschappen: leeftijd ≥ 80 jaar, lichaamsgewicht ≤ 60 kg, of serumcreatinine
≥ 1,5 mg/dl (133 micromol/l).
De behandeling dient over een langere termijn te worden voortgezet.
Behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE (VTEt)
De aanbevolen dosis van apixaban voor de behandeling van acute DVT en behandeling van PE is
tweemaal daags 10 mg oraal genomen gedurende de eerste 7 dagen, gevolgd door tweemaal daags 5
mg oraal genomen. Zoals volgens de beschikbare medische richtlijnen dient een korte behandelduur
(minstens 3 maanden) gebaseerd te zijn op transciënte risicofactoren (bijvoorbeeld operatie, trauma,
immobilisatie).
31
De aanbevolen dosis van apixaban voor de preventie van herhaalde DVT en PE is tweemaal daags 2,5
mg oraal genomen. Als preventie van herhaalde DVT is geïndiceerd, dient met tweemaal daags 2,5 mg
te worden gestart na het afronden van de 6 maanden behandeling met apixaban 5 mg tweemaal daags
of met een andere anticoagulans, zoals weergegeven in tabel 1 hieronder (zie ook rubriek 5.1).
Tabel 1: Dosisaanbeveling (VTEt)
Doseringsschema
Behandeling van DVT of PE
10 mg tweemaal daags gedurende de
eerste 7 dagen
gevolgd door 5 mg tweemaal daags
Preventie van herhaalde DVT
en/of PE na afronden van 6
maanden behandeling van DVT
of PE
2,5 mg tweemaal daags
Maximale dagelijkse
dosering
20 mg
10 mg
5 mg
De duur van de totale behandeling dient per individu te worden bepaald na zorgvuldig afwegen van
het behandelvoordeel tegen het risico op bloedingen (zie rubriek 4.4).
Gemiste dosis
Als een dosis wordt gemist, dient de patiënt Eliquis onmiddellijk in te nemen en daarna door te gaan
met inname tweemaal daags zoals daarvoor.
Overstappen
Overstappen van parenterale antistollingsmiddelen naar Eliquis (en vice versa) is mogelijk bij de
volgende geplande dosis (zie rubriek 4.5). Deze geneesmiddelen dienen niet gelijktijdig te worden
toegediend.
Overstappen van behandeling met een vitamine K-antagonist (VKA) naar Eliquis
Bij het omzetten van patiënten die behandeld worden met een vitamine K-antagonist (VKA) naar
Eliquis dient men te stoppen met warfarine of andere VKA-behandeling en te starten met Eliquis
wanneer de internationale genormaliseerde ratio (INR) < 2.
Overstappen van behandeling met Eliquis naar een VKA
Bij het omzetten van patiënten die behandeld worden met Eliquis naar behandeling met een VKA,
dient men door te gaan met het toedienen van Eliquis gedurende minstens 2 dagen na het starten van
de behandeling met een VKA. De INR dient bepaald te worden twee dagen na de gelijktijdige
toediening van Eliquis en VKA en vóór de eerstvolgende geplande dosis Eliquis. De gelijktijdige
toediening van Eliquis en VKA dient voortgezet te worden tot de INR ≥ 2.
Ouderen
VTEt - Er is geen dosisaanpassing nodig (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
NvAF - Er is geen dosisaanpassing nodig, behalve als aan de criteria voor dosisverlaging wordt
voldaan (zie
Dosisverlaging
aan het begin van rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie zijn de volgende aanbevelingen van toepassing:
-
-
voor de behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE
(VTEt), is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2);
voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met nvAF en
serumcreatinine ≥ 1,5 mg/dl (133 micromol/l) die geassocieerd is met een leeftijd van ≥ 80 jaar
of lichaamsgewicht ≤ 60 kg, is een dosisreductie nodig die hierboven staat beschreven. In de
32
afwezigheid van andere criteria voor dosisreductie (leeftijd, lichaamsgewicht) is geen
dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-29 ml/min) zijn de volgende
aanbevelingen van toepassing (zie rubriek 4.4 en 5.2):
-
-
- voor de behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE
(VTEt), dient apixaban met voorzichtigheid te worden gebruikt;
voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met nvAF, dienen patiënten
de lagere dosis apixaban 2,5 mg tweemaal daags te krijgen.
Omdat er geen klinische ervaring is bij patiënten met een creatinineklaring < 15 ml/min of bij
patiënten die dialyse ondergaan, wordt apixaban niet aangeraden bij deze patiënten (zie rubriek 4.4 en
5.2).
Leverfunctiestoornis
Eliquis is gecontra-indiceerd bij patiënten met leverziekte die gepaard gaat met coagulopathie en een
klinisch relevant bloedingsrisico (zie rubriek 4.3).
Het middel wordt niet aangeraden bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en
5.2).
Het middel kan met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met milde of matige
leverinsufficiëntie (Child Pugh A of B). Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met milde of
matige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Patiënten met verhoogde leverenzymen (alanineaminotransferase (ALAT)/aspartaataminotransferase
(ASAT) >2 x ULN) of totaal bilirubine ≥1,5 x ULN werden uit de klinische studies uitgesloten.
Daarom moet Eliquis met voorzichtigheid worden gebruikt bij deze patiënten (zie rubrieken 4.4 en
5.2). Voordat de behandeling met Eliquis wordt gestart, dient een leverfunctietest te worden
uitgevoerd.
Lichaamsgewicht
VTEt - Er is geen dosisaanpassing nodig (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
NvAF - Er is geen dosisaanpassing nodig, behalve als aan de criteria voor dosisverlaging wordt
voldaan (zie
Dosisverlaging
aan het begin van rubriek 4.2).
Geslacht
Er is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2)
Patiënten die katheterablatie ondergaan (nvAF)
Patiënten kunnen apixaban blijven gebruiken tijdens katheterablatie (zie rubriek 4.3, 4.4 en 4.5).
Patiënten die cardioversie ondergaan
Apixaban kan worden gestart of voortgezet in nvAF patiënten die mogelijk een cardioversie nodig
hebben.
Voor patiënten die niet eerder behandeld waren met antistollingsmiddelen moet voorafgaand aan de
cardioversie uitsluiting van een trombus in het linkeratrium, met behulp van een beeldgeleide
benadering (bijvoorbeeld transoesofageale echocardiografie (TEE) of computertomografie (CT))
worden overwogen, in overeenstemming met de vastgestelde medische richtlijnen.
Voor patiënten die een behandeling met apixaban starten, moet 5 mg tweemaal daags worden
toegediend gedurende ten minste 2,5 dag (5 enkele doses) vóór cardioversie om te zorgen voor
adequate antistolling (zie rubriek 5.1). Het doseringsregime moet worden verlaagd tot 2,5 mg
33
tweemaal daags voor ten minste 2,5 dagen (5 enkele dosis) als de patiënt voldoet aan de criteria voor
dosisverlaging (zie de bovenstaande rubriek
Dosisverlaging
en
Nierfunctiestoornis).
Als cardioversie nodig is voordat 5 doses apixaban kunnen worden toegediend, moet een oplaaddosis
van 10 mg worden gegeven, gevolgd door 5 mg tweemaal daags. Het doseringsregime moet worden
verlaagd tot een oplaaddosis van 5 mg gevolgd door 2,5 mg tweemaal daags als de patiënt voldoet aan
de criteria voor dosisverlaging (zie de bovenstaande rubriek
Dosisverlaging
en
Nierfunctiestoornis).
De oplaaddosis moet ten minste 2 uur vóór cardioversie worden toegediend (zie rubriek 5.1).
Voor alle patiënten die cardioversie ondergaan, moet voorafgaand aan de cardioversie worden
bevestigd dat de patiënt apixaban volgens voorschrift heeft genomen. Bij beslissingen over de start en
de duur van de behandeling moet rekening worden gehouden met de vastgestelde aanbevelingen in de
richtlijnen voor antistollingsbehandeling bij patiënten die cardioversie ondergaan.
Patiënten met nvAF en acuut coronair syndroom (ACS) en/of percutane coronaire interventie (PCI)
Er is beperkte ervaring met behandeling met apixaban in de aanbevolen dosis voor nvAF-patiënten bij
gebruik in combinatie met plaatjesaggregatieremmers bij patiënten met ACS en/of die PCI ondergaan
nadat hemostase is bereikt (zie rubriek 4.4, 5.1).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Eliquis bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik
Eliquis moet worden doorgeslikt met water, met of zonder voedsel.
Voor patiënten die niet in staat zijn om hele tabletten te slikken, mogen Eliquis-tabletten worden
fijngemaakt en opgelost worden in water, 5% glucose in water (G5W), appelsap worden gemengd
worden met appelmoes en onmiddellijk oraal worden toegediend (zie rubriek 5.2). Als alternatieve
methode mogen Eliquis-tabletten worden fijngemaakt en opgelost in 60 ml water of G5W en
ommiddellijk worden toegediend via nasogastrische sonde (zie rubriek 5.2).
Fijngemaakte Eliquis-tabletten zijn tot 4 uur stabiel in water, G5W, appelsap en appelmoes.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
Actieve klinisch significante bloedingen.
Leverziekte die gepaard gaat met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico (zie
rubriek 5.2).
Laesie of aandoening indien beschouwd als een verhoogde risicofactor voor ernstige
bloedingen. Hieronder kunnen huidige of recente gastro-intestinale ulceratie, aanwezigheid
van maligne neoplasmata met een hoog risico op bloedingen, recent letsel aan hersenen of
ruggenmerg, recente operatie aan hersenen, ruggenmerg of ogen, recente intracraniale
bloeding, aanwezigheid van of verdenking van oesofageale varices, arterioveneuze
malformaties, vasculaire aneurysma's of ernstige vasculaire afwijkingen in de hersenen of in
het ruggenmerg vallen.
Gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen, zoals ongefractioneerde heparine,
laag moleculair gewicht heparine (enoxaparine, dalteparine etc.), heparinederivaten
(fondaparinux etc.), orale antistollingsmiddelen (warfarine, rivaroxaban, dabigatran etc.),
behalve in het specifieke geval van veranderen van anticoagulans (zie rubriek 4.2), indien
ongefractioneerde heparine wordt gegeven in doses die nodig zijn om een centraal veneuze of
arteriële katheter open te houden of wanneer ongefractioneerde heparine wordt gegeven
tijdens katheterablatie voor atriumfibrilleren (zie rubriek 4.4 en 4.5).
34
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bloedingsrisico
Zoals bij andere antistollingsmiddelen dienen patiënten die apixaban gebruiken nauwlettend te worden
gecontroleerd op tekenen van bloedingen. Het wordt aangeraden het middel met voorzichtigheid te
gebruiken bij aandoeningen met een verhoogd risico op bloeding. Toediening van apixaban dient te
worden stopgezet als ernstige bloeding optreedt (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Hoewel bij behandeling met apixaban routinematige monitoring van de blootstelling niet noodzakelijk
is, kan een gekalibreerde kwantitatieve anti-factor-Xa-assay nuttig zijn in uitzonderlijke situaties
waarin informatie over blootstelling aan apixaban kan helpen bij het nemen van geïnformeerde
klinische beslissingen, bijv. in geval van overdosering en noodchirurgie (zie rubriek 5.1).
Een middel om de anti-factor-Xa-activiteit van apixaban om te keren is beschikbaar.
Interacties met andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden
Vanwege een verhoogd bloedingsrisico is gelijktijdige behandeling met andere anticoagulantia
gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Het gelijktijdig gebruik van apixaban met plaatjesaggregatieremmers, verhoogt het risico op
bloedingen (zie rubriek 4.5).
Voorzichtigheid is geboden als patiënten tegelijkertijd worden behandeld met selectieve
serotonineheropnameremmers (SSRI's) of serotonine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI's), of
niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID's), waaronder acetylsalicylzuur.
Na een operatie wordt het gelijktijdig gebruik van plaatjesaggregatieremmers en apixaban niet
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Bij patiënten met atriumfibrilleren en aandoeningen waarbij antistollingsbehandeling met een of meer
middelen nodig is, dient een nauwkeurige afweging plaats te vinden van de potentiële voordelen tegen
de potentiële risico's voordat deze behandeling gecombineerd wordt met Eliquis.
In een klinisch studie met patiënten met atriumfibrilleren, zorgde gelijktijdig gebruik van
acetylsalicylzuur voor een toename van ernstig bloedingsrisico bij apixaban van 1,8% per jaar naar
3,4% per jaar en bij warfarine van 2,7% per jaar naar 4,6% per jaar. In dit klinische studie was er
beperkt (2,1%) gelijktijdig gebruik van duale antistollingsbehandeling (zie rubriek 5.1).
Een klinische studie includeerde patiënten met atriumfibrilleren met ACS en/of die PCI en een
geplande behandelingsperiode met een P2Y12-remmer, met of zonder acetylsalicylzuur, en oraal
anticoagulans (apixaban of VKA) ondergingen gedurende 6 maanden. Gelijktijdig gebruik van
acetylsalicylzuur verhoogde het risico op ernstige of CRNM (Clinically Relevant Non-Major/Klinisch
Relevant Niet-Ernstige) bloeding geclassificeerd door ISTH (International Society on Thrombosis and
Hemostasis) bij met apixaban behandelde proefpersonen van 16,4% per jaar tot 33,1% per jaar (zie
rubriek 5.1).
In een klinisch studie bij hoog-risico patiënten zonder atriumfibrilleren na acuut coronair syndroom
(ACS) gekenmerkt door meerdere cardiale en niet-cardiale comorbiditeiten, die acetylsalicylzuur of de
combinatie acetylsalicylzuur en clopidogrel kregen, werd er voor apixaban een significante toename
gemeld in het risico op ernstige bloedingen geclassificeerd volgens ISTH (5,13% per jaar) vergeleken
met placebo (2,04%) per jaar.
Gebruik van trombolytica voor de behandeling van acute ischemische beroerte
35
Er is zeer beperkte ervaring met het gebruik van trombolytica voor de behandeling van herseninfarct
bij patiënten die apixaban krijgen (zie rubriek 4.5).
Patiënten met een prothetische hartklep
De veiligheid en werkzaamheid van apixaban zijn niet onderzocht bij patiënten met een prothetische
hartklep, met of zonder atriumfibrilleren. Het gebruik van apixaban wordt daarom niet aanbevolen
onder deze omstandigheden.
Patiënten met antifosfolipidesyndroom
Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen zoals apixaban worden niet aanbevolen bij
patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom. In het
bijzonder zou een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij
patiënten die drievoudig positief zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-
bèta 2-glycoproteïne 1-antilichamen) in verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal
recidiverende trombosevoorvallen in vergelijking met een behandeling met vitamine K-antagonisten.
Operaties en invasieve procedures
Behandeling met apixaban dient minstens 48 uur gestaakt te worden voorafgaand aan een electieve
operatie of invasieve procedures met een matig of hoog bloedingsrisico. Hieronder vallen ook
interventies waarvoor de kans op klinisch significante bloedingen niet kan worden uitgesloten of
waarvoor het bloedingsrisico onacceptabel zou zijn.
Behandeling met apixaban dient minstens 24 uur voor een electieve operatie of invasieve procedures
met een laag bloedingsrisico te worden gestaakt. Hieronder vallen ook interventies waarvan verwacht
wordt dat eventueel optredende bloedingen minimaal, op niet-kritische plaats of eenvoudig onder
controle te brengen zullen zijn.
Indien een operatie of invasieve procedures niet uitgesteld kunnen worden, dient de nodige
voorzichtigheid te worden betracht, waarbij rekening gehouden moet worden met een verhoogd
bloedingsrisico. Dit bloedingsrisico dient te worden afgewogen tegen de urgentie van interventie.
Behandeling met apixaban dient zo snel mogelijk opnieuw te worden gestart na de invasieve
procedure of operatieve interventie, maar alleen als de klinische situatie dit toestaat en een adequate
hemostase bereikt is (zie rubriek 4.2 voor cardioversie).
Voor patienten die katheterablatie voor atriale fibrillatie ondergaan, behandeling met apixaban hoeft
niet te worden onderbroken (zie rubriek 4.2, 4.3 en 4.5).
Tijdelijke onderbreking
Het tijdelijk onderbreken van de behandeling met antistollingsmiddelen, waaronder apixaban, in
verband met actieve bloedingen, electieve operaties of invasieve procedures zorgt voor een verhoogd
risico op trombose. Onderbrekingen van de behandeling dienen te worden vermeden en als de
antistollingsbehandeling met apixaban tijdelijk moet worden gestaakt ongeacht de reden, moet de
behandeling zo snel mogelijk weer worden opgestart.
Hemodynamische instabiele PE-patiënten of patiënten die trombolyse of pulmonale embolectomie
behoeven
Apixaban wordt niet aanbevolen als een alternatief voor ongefractioneerde heparines bij patiënten met
pulmonaire embolie die hemodynamisch instabiel zijn of die trombolyse of pulmonale embolectomie
ondergaan, omdat de veiligheid en werkzaamheid van apixaban niet zijn vastgesteld in deze klinische
situaties.
36
Patiënten met actieve kanker
Patiënten met actieve kanker kunnen een hoog risico lopen op zowel veneuze trombo-embolie als
bloedingen. Wanneer apixaban wordt overwogen voor behandeling van DVT of PE bij
kankerpatiënten, dient een zorgvuldige afweging te worden gemaakt van de voordelen en de risico's
(zie ook rubriek 4.3).
Patiënten met een nierfunctiestoornis
Beperkte klinische gegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15 –
29 ml/min) toont aan dat apixabanplasmaconcentraties zijn verhoogd bij deze patiënten en dit kan
leiden tot een verhoogd bloedingsrisico. Voor de behandeling van DVT, behandeling van PE en
preventie van herhaalde DVT en PE (VTEt), dient apixaban met voorzichtigheid te worden gebruikt
bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-29 ml/min) (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met nvAF dienen patiënten met
ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-29 ml/min) en patiënten met serumcreatinine ≥ 1.5
mg/dl (133 micromol/l), in combinatie met een leeftijd ≥ 80 jaar of een lichaamsgewicht ≤ 60 kg, ook
de lagere dosis apixaban 2,5 mg tweemaal daags te krijgen (zie rubriek 4.2).
Omdat er geen klinische ervaring is bij patiënten met een creatinineklaring < 15 ml/min of bij
patiënten die dialyse ondergaan, wordt apixaban niet aangeraden bij deze patiënten (zie rubriek 4.2 en
5.2).
Oudere patiënten
Een hogere leeftijd kan gepaard gaan met een verhoogd bloedingsrisico (zie rubriek 5.2).
Ook is voorzichtigheid vereist bij de gelijktijdige toediening van apixaban met acetylsalicylzuur bij
oudere patiënten vanwege een mogelijk hoger bloedingsrisico.
Lichaamsgewicht
Een laag lichaamsgewicht (< 60 kg) kan leiden tot een verhoogd bloedingsrisico (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een leverfunctiestoornis
Apixaban is gecontra-indiceerd bij patiënten met leverziekte die gepaard gaat met coagulopathie en
een klinisch relevant bloedingsrisico (zie rubriek 4.3).
Het middel wordt niet aangeraden bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
Het dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie
(Child Pugh A of B) (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met verhoogde leverenzymen ALAT/ASAT >2 x ULN of totaal bilirubine ≥1,5 x ULN
werden uit de klinische studie uitgesloten. Daarom moet apixaban met voorzichtigheid worden
gebruikt bij deze patiënten (zie rubriek 5.2). Voordat de behandeling met apixaban wordt gestart, dient
een leverfunctietest te worden uitgevoerd.
Interactie met remmers van zowel cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) als P-glycoproteïne (P-gp)
Het gebruik van apixaban wordt niet aangeraden bij patiënten die gelijktijdig systemisch worden
behandeld met sterke remmers van zowel CYP3A4 als P-gp, zoals azole antimycotica (bijv.
ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol) en hiv-proteaseremmers (bijv. ritonavir). Deze
geneesmiddelen kunnen de blootstelling aan apixaban verhogen met een factor 2 (zie rubriek 4.5), of
37
groter bij de aanwezigheid van bijkomende factoren die de blootstelling aan apixaban verhogen (bijv.
ernstige nierinsufficiëntie).
Interactie met inductoren van zowel CYP3A4 als P-gp
Het gelijktijdige gebruik van apixaban met sterke CYP3A4- en P-gp-inductoren (bijv. rifampicine,
fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-janskruid) kan leiden tot een afname van ~50% in
blootstelling aan apixaban. In een klinische studie bij patiënten met atriumfibrilleren werd een
verminderde werkzaamheid en een verhoogd bloedingsrisico gezien wanneer apixaban gelijktijdig
toegediend werd met sterke inductoren van zowel CYP3A4 als P-gp ten opzichte van het gebruik van
apixaban alleen.
Bij patiënten die gelijktijdige systemische behandeling met sterke inductoren van zowel CYP3A4 als
P-gp krijgen, zijn de volgende aanbevelingen van toepassing (zie rubriek 4.5):
-
voor de preventie van VTE bij electieve heup of knievervangingsoperatie, voor de preventie van
beroerte en systemische embolie bij patiënten met NVAF en voor de preventie van herhaalde
DVT en PE dient apixaban met voorzichtigheid te worden gebruikt;
voor de behandeling van DVT en PE dient apixaban niet te worden gebruikt omdat de
werkzaamheid verminderd kan zijn.
-
Laboratoriumparameters
Zoals verwacht worden stollingstests [bijv. protrombinetijd (PT), INR en geactiveerde partiële
tromboplastinetijd (aPTT)] beïnvloed door het werkingsmechanisme van apixaban. De veranderingen
die worden waargenomen in deze stollingstests bij de verwachte therapeutische dosis zijn gering en
kunnen sterk variëren (zie rubriek 5.1).
Informatie over hulpstoffen
Eliquis bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen met galactose-intolerantie, totale
lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen "natriumvrij" is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Remmers van CYP3A4 en P-gp
Gelijktijdige toediening van apixaban met ketoconazol (400 mg eenmaal daags), een sterke remmer
van zowel CYP3A4 als P-gp, leidde tot een 2-voudige verhoging van de gemiddelde AUC van
apixaban en een 1,6-voudige verhoging van de gemiddelde C
max.
van apixaban.
Het gebruik van apixaban wordt niet aangeraden bij patiënten die gelijktijdig systemisch worden
behandeld met sterke remmers van zowel CYP3A4 als P-gp, zoals azole antimycotica (bijv.
ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol) en hiv-proteaseremmers (bijv. ritonavir).
Van werkzame bestanddelen die niet worden beschouwd als sterke remmers van zowel CYP3A4 als P-
gp, (bijv. amiodaron, clarithromycine, diltiazem, fluconazol, naproxen, kinidine, verapamil), wordt
verwacht dat ze de plasmaconcentraties van apixaban in mindere mate verhogen. Er is geen
dosisaanpassing voor apixaban nodig bij gelijktijdige toediening met middelen die geen krachtige
remmers van zowel CYP3A4 als P-gp zijn. Zo leidde het als een matige CYP3A4-en een zwakke
P-gp-remmer beschouwde diltiazem (360 mg eenmaal daags) tot een 1,4-voudige toename van de
gemiddelde AUC en een 1,3-voudige toename van de C
max
van apixaban. Naproxen (500 mg,
eenmalige dosis) een remmer van P-gp, maar geen remmer van CYP3A4, leidde tot een 1,5-voudige
en 1,6-voudige toename van respectievelijk de gemiddelde AUC en de gemiddelde C
max
, van
38
apixaban. Clarithromycine (500 mg, tweemaal daags), een remmer van P-gp en een sterke remmer van
CYP3A4, leidde tot een 1,6-voudige en 1,3-voudige toename van respectievelijk de gemiddelde AUC
en C
max
van apixaban.
Inductoren van CYP3A4 en P-gp
Gelijktijdige toediening van apixaban met rifampicine, een sterke inductor van zowel CYP3A4 als
P-gp, leidde tot een afname van ongeveer 54% en 42% in respectievelijk de gemiddelde AUC en de
gemiddelde C
max
van apixaban. Het gelijktijdige gebruik van apixaban met andere sterke CYP3A4- en
P--p-inductoren (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-janskruid) kan ook leiden tot
verlaagde plasmaconcentraties van apixaban. Er is geen dosisaanpassing voor apixaban nodig tijdens
gelijktijdige behandeling met dergelijke geneesmiddelen. Bij patiënten die gelijktijdig systemisch
behandeld worden met sterke inductoren van zowel CYP3A4 als P-gp dient apixaban echter met
voorzichtigheid te worden toegediend voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij
patiënten met nvAF en voor de preventie van herhaalde DVT en PE. Apixaban wordt niet aanbevolen
voor de behandeling van DVT en PE bij patiënten die gelijktijdig systemisch behandeld worden met
sterke inductoren van CYP3A4 en P-gp omdat de werkzaamheid verminderd kan zijn (zie rubriek 4.4).
Antistollingsmiddelen, plaatjesaggregatieremmers, SSRI's/SNRI's en NSAID’s
Vanwege een verhoogd bloedingsrisico, is gelijktijdige behandeling met andere anticoagulantia
gecontra-indiceerd behalve onder specifieke omstandigheden bij het omzetten van
antistollingsbehandeling, wanneer ongefractioneerde heparine wordt gegeven in dosis die noodzakelijk
zijn om een centraal veneuze of arteriële katheter open te houden of wanneer ongefractioneerde
heparine wordt gegeven tijdens katheterablatie voor atriumfibrilleren (zie rubriek 4.3).
Na gecombineerde toediening van enoxaparine (enkele dosis van 40 mg) met apixaban (enkele dosis
van 5 mg) werd een additief effect op de anti-Factor-Xa-werking waargenomen.
Farmacokinetische of farmacodynamische interacties waren niet evident wanneer apixaban gelijktijdig
werd toegediend met eenmaal daags 325 mg acetylsalicylzuur.
Gelijktijdige toediening van apixaban met clopidogrel (75 mg eenmaal daags) of met de combinatie
van clopidogrel 75 mg en acetylsalicylzuur 162 mg eenmaal daags, of met prasugrel (60 mg gevolgd
door 10 mg eenmaal daags) in Fase-I-studies resulteerde niet in een relevante toename van de
‘template’ bloedingstijd, of verdere remming van plaatjesaggregatie in vergelijking met toediening van
de plaatjesaggregatieremmers zonder apixaban. Stijgingen in stollingstesten (PT, INR en PTT) waren
in overeenstemming met het effect van apixaban alleen.
Naproxen (500 mg), een remmer van P-gp, leidde tot een 1,5-voudige en 1,6-voudige toename van
respectievelijk de gemiddelde AUC en de gemiddelde C
max
,van apixaban. Voor apixaban werden
overeenkomstige toenames waargenomen in stollingstests. Er werden geen veranderingen
waargenomen in het effect van naproxen op door arachidonzuur geïnduceerde plaatjesaggregatie en er
werd geen klinisch relevante verlenging van de bloedingstijd waargenomen na gelijktijdige toediening
van apixaban en naproxen.
Ondanks deze bevindingen kunnen er individuen zijn met een meer uitgesproken farmacodynamische
respons wanneer plaatjesaggregatieremmers gelijktijdig worden toegediend met apixaban. Apixaban
dient met voorzichtigheid te worden gebruikt als het gelijktijdig met SSRI's/SNRI's,NSAID’s,
acetylsalicylzuur en/of P2Y12-remmers wordt toegediend, aangezien deze geneesmiddelen doorgaans
het bloedingsrisico verhogen (zie rubriek 4.4).
Er is beperkte ervaring met gelijktijdige toediening met andere plaatjesaggregatieremmers (zoals
GPIIb / IIIa-receptorantagonisten, dipyridamol, dextran of sulfinpyrazon) of trombolytica. Aangezien
dergelijke middelen het bloedingsrisico verhogen, wordt gelijktijdige toediening van deze
geneesmiddelen met apixaban niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
39
Andere gelijktijdige therapieën
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties
waargenomen wanneer apixaban gelijktijdig met atenolol of famotidine werd toegediend. Gelijktijdige
toediening van 10 mg apixaban met 100 mg atenolol had geen klinisch relevant effect op de
farmacokinetiek van apixaban. Na toediening van de twee geneesmiddelen samen waren de
gemiddelde AUC en C
max
van apixaban 15% en 18% lager dan bij toediening alleen. Toediening van
10 mg apixaban met 40 mg famotidine had geen effect op de AUC of C
max
van apixaban.
Effect van apixaban op andere geneesmiddelen
In vitro-studies
met apixaban lieten geen remmend effect zien op de activiteit van CYP1A2, CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 of CYP3A4 (IC50 > 45 µM) en een zwak remmend effect op
de activiteit van CYP2C19 (IC50 > 20 µM) bij concentraties die significant hoger zijn dan de
maximale plasmaconcentraties die zijn waargenomen bij patiënten. Apixaban had geen inducerend
effect op CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 bij een concentratie tot 20 µM. Daarom wordt niet verwacht
dat apixaban de metabolische klaring verandert van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die
worden gemetaboliseerd door deze enzymen. Apixaban is geen belangrijke remmer van P-gp.
Bij hieronder beschreven studies die werden uitgevoerd met gezonde proefpersonen bracht apixaban
geen relevante verandering in de farmacokinetiek van digoxine, naproxen of atenolol teweeg.
Digoxine:
Gelijktijdige toediening van apixaban (20 mg eenmaal daags) en digoxine (0,25 mg eenmaal daags),
een P-gpsubstraat, had geen invloed op de AUC of C
max
van digoxine. Daarom heeft apixaban geen
remmend effect op door P-gp gemedieerd substraattransport.
Naproxen:
Gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis apixaban (10 mg) en naproxen (500 mg), een veel
gebruikte NSAID, had geen enkel effect op de AUC of C
max
van naproxen.
Atenolol:
Gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis apixaban (10 mg) en atenolol (100 mg), een veel
gebruikte bètablokker, veranderde de farmacokinetiek van atenolol niet.
Actieve kool
Het toedienen van actieve kool vermindert de blootstelling aan apixaban (zie rubriek 4.9).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van apixaban bij zwangere vrouwen. Dierstudies
wijzen niet op directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot reproductieve toxiciteit (zie
rubriek 5.3). Uit voorzorg kan het gebruik van apixaban tijdens de zwangerschap beter vermeden
worden.
Borstvoeding
Het is onbekend of apixaban of metabolieten daarvan bij de mens in de moedermelk worden
uitgescheiden. Uit over dieren beschikbare gegevens blijkt dat apixaban in de melk wordt
uitgescheiden (zie rubriek 5.3). Een risico voor het kind dat borstvoeding krijgt kan niet worden
uitgesloten.
40
Er moet worden besloten om met de borstvoeding te stoppen of om de behandeling met apixaban stop
te zetten/niet te starten rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het
voordeel van de behandeling voor de vrouw.
Vruchtbaarheid
Studies met dieren die apixaban kregen toegediend, hebben geen effect op de vruchtbaarheid
uitgewezen (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Eliquis heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines
te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van apixaban is onderzocht in 4 klinische fase III studies bij meer dan 15.000 patiënten;
meer dan 11.000 patiënten in nvAF-studies en meer dan 4000 patiënten in de VTE-behandel (VTEt)-
studies, gedurende een gemiddelde totale blootstelling van respectievelijk 1,7 jaar en 221 dagen (zie
rubriek 5.1).
Vaak voorkomende bijwerkingen waren bloedingen, contusie, epistaxis en hematoom (zie tabel 2 voor
het bijwerkingenprofiel en frequenties per indicatie).
In de nvAF studies was de totale incidentie van bijwerkingen die waren gerelateerd aan bloedingen
met apixaban 24,3% in de apixaban- vs. warfarinestudie en 9,6% in de apixaban- vs.
acetylsalicylzuurstudie. In de studie naar apixaban vs. warfarine was de incidentie van ernstige gastro-
intestinale bloedingen geclassificeerd volgens ISTH (inclusief bovenste gastro-intestinale, onderste
gastro-intestinale en rectale bloedingen) met apixaban 0,76% per jaar. De incidentie van ernstige
intraoculaire bloedingen met apixaban geclassificeerd volgens ISTH was 0,18% per jaar.
In de VTEt-studies was de totale incidentie van bijwerkingen gerelateerd aan bloedingen 15,6% in de
apixaban- vs. enoxaparine/warfarinestudie en 13,3% in de apixaban- vs. placebostudie (zie rubriek
5.1).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Tabel 2 geeft de bijwerkingen ingedeeld op basis van de systeem/orgaanklassen en frequenties
gebruikmakend van de volgende indeling: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000,
<1/100), zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald) voor respectievelijk nvAF en VTEt.
Tabel 2: Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Systeem/orgaanklasse
Preventie van beroerte en
systemische embolie bij volwassen
patiënten met nvAF, met één of
meerdere risicofactoren (nvAF)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie
Trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid, allergisch oedeem
en anafylaxie
41
Behandeling van
DVT en PE en
preventie van
herhaalde DVT en
PE (VTEt)
Vaak
Vaak
Soms
Vaak
Soms
Soms
Systeem/orgaanklasse
Preventie van beroerte en
systemische embolie bij volwassen
patiënten met nvAF, met één of
meerdere risicofactoren (nvAF)
Soms
Niet bekend
Soms
Vaak
Pruritus
Angio-oedeem
Zenuwstelselaandoeningen
Behandeling van
DVT en PE en
preventie van
herhaalde DVT en
PE (VTEt)
Soms*
Niet bekend
Zelden
Soms
Bloeding van de hersenen
†
Oogaandoeningen
Ooghemorragie (waaronder
conjunctivale hemorragie)
Bloedvataandoeningen
Bloeding, hematoom
Vaak
Hypotensie (waaronder hypotensie
Vaak
a.g.v. een verrichting)
Intra-abdominale bloeding
Soms
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
Hemoptysis
Bloeding in het ademhalingsstelsel
Maagdarmstelselaandoeningen
Nausea
Gastro-intestinale bloeding
Hemorroïdale bloeding
Mondbloeding
Bloederige feces
Rectale bloeding, bloedend tandvlees
Retroperitoneale bloeding
Lever- en galaandoeningen
Afwijkende leverfunctietest, verhoogd
aspartaataminotransferase, verhoogd
bloedalkalinefosfatase, verhoogd
bilirubine in bloed
Verhoogd gammaglutamyltransferase
Verhoogd alanineaminotransferase
Huid en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag
Alopecia
Erythema multiforme
Cutane vasculitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Spierbloeding
Nier- en urinewegaandoeningen
Hematurie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Vaak
Soms
Zelden
Vaak
Vaak
Soms
Soms
Soms
Vaak
Zelden
Soms
Vaak
Soms
Niet bekend
Vaak
Soms
Zelden
Vaak
Vaak
Soms
Vaak
Soms
Vaak
Niet bekend
Soms
Vaak
Soms
Soms
Soms
Zeer zelden
Niet bekend
Zelden
Vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Niet bekend
Soms
Vaak
Vaak
Abnormale vaginale bloedingen,
Soms
urogenitale bloeding
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding op de toedieningsplaats
Onderzoeken
42
Soms
Soms
Systeem/orgaanklasse
Preventie van beroerte en
systemische embolie bij volwassen
patiënten met nvAF, met één of
meerdere risicofactoren (nvAF)
Soms
Vaak
Soms
Occult bloed positief
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Kneuzing
Postprocedurele bloeding (waaronder
postprocedureel hematoom,
wondbloeding, hematoom op
punctieplaats van bloedvat en
bloeding op de katheterplaats),
wondsecretie, bloeding op de plaats
van een incisie (waaronder hematoom
op incisieplaats), operatieve bloeding
Traumatische hemorragie
Behandeling van
DVT en PE en
preventie van
herhaalde DVT en
PE (VTEt)
Soms
Vaak
Soms
Soms
Soms
* Er waren geen gevallen van gegeneraliseerde pruritus in CV185057 (lange termijn preventie van VTE)
†
“Bloeding van de hersenen” omvat alle intracraniale en intraspinale bloedingen (d.w.z. hemorragische beroerte of putamen,
cerebellaire, intraventriculaire of subdurale bloedingen).
Het gebruik van apixaban kan gepaard gaan met een verhoogd risico op occulte of met het blote oog
zichtbare bloedingen vanuit een weefsel of orgaan, wat kan resulteren in posthemorragische anemie.
De tekenen, symptomen en ernst zullen variëren afhankelijk van de locatie en graad of omvang van de
bloeding (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Overdosering van apixaban kan resulteren in een hoger risico op bloedingen. Bij
bloedingscomplicaties dient de behandeling te worden stopgezet en moet de oorzaak van het bloeden
worden achterhaald. Het starten van een passende behandeling, bijv. chirurgische hemostase, de
transfusie van vers bevroren plasma of de toediening van een omkeermiddel voor factor-Xa-remmers
moet worden overwogen.
Bij gecontroleerde klinische studies had oraal toegediende apixaban bij gezonde proefpersonen in
doses tot 50 mg per dag gedurende 3 tot 7 dagen (25 mg tweemaal daags (bid) gedurende 7 dagen of
50 mg eenmaal daags (od) gedurende 3 dagen) geen klinisch relevante bijwerkingen.
Bij gezonde vrijwilligers leidde het toedienen van geactiveerde kool 2 en 6 uur na het innemen van
een 20 mg-dosis van apixaban tot een afname in de gemiddelde AUC van apixaban met respectievelijk
50% en 27% en dit had geen invloed op C
max
De gemiddelde halfwaardetijd van apixaban verminderde
van 13,4 uur wanneer apixaban alleen werd toegediend naar respectievelijk 5,3 en 4,9 uur wanneer
geactiveerde kool werd toegediend 2 en 6 uur na apixaban. Het toedienen van geactiveerde kool kan
dus helpen bij het behandelen van een overdosering met apixaban of een onopzettelijke inname van
apixaban.
Voor situaties waarvoor omkering van de antistolling nodig is vanwege levensbedreigende of
ongecontroleerde bloedingen, is een omkeermiddel voor factor-Xa-remmers beschikbaar (zie rubriek
4.4). Toediening van protrombinecomplexconcentraten (PCC's) of recombinantfactor VIIa kan ook
43
worden overwogen. Het terugdraaien van de farmacodynamische effecten van apixaban, zoals
aangetoond met veranderingen in de trombinegeneratietest, was evident aan het einde van de infusie
en bereikte de baselinewaarden binnen 4 uur na start van een 4-factor-PCC-infusie van 30 minuten bij
gezonde vrijwilligers. Er is op dit moment echter geen klinische ervaring met het gebruik van 4-factor-
PCC-producten om bloedingen terug te draaien bij individuen die apixaban hebben gekregen. Er is op
dit moment geen ervaring met het gebruik van recombinantfactor VIIa bij personen die apixaban
krijgen. Herdosering van recombinantfactor VIIa kan worden overwogen en moet worden getitreerd
afhankelijk van het verminderen van de bloeding.
Afhankelijk van lokale beschikbaarheid, dient het raadplegen van een stollingsexpert te worden
overwogen in geval van ernstige bloedingen.
Hemodialyse verminderde de apixaban-AUC met 14% bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie
(end-stage renal disease, ESRD), indien een enkelvoudige dosis van apixaban 5 mg oraal werd
gegeven. Daarom lijkt het onwaarschijnlijk dat hemodialyse een effectief middel is om een overdosis
van apixaban te behandelen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antithrombotica, directe factor-Xa-remmer, ATC-code: B01AF02
Werkingsmechanisme
Apixaban is een krachtige, orale, reversibele, directe en zeer selectieve actieve remmer van factor-Xa.
Het heeft geen antitrombine-III nodig om antitrombotische activiteit te vertonen. Apixaban remt vrije
en stolselgebonden factor-Xa, en protrombinaseactiviteit. Apixaban heeft geen directe effecten op
plaatjesaggregatie, maar remt indirect de plaatjesaggregatie die wordt geïnduceerd door trombine.
Door factor-Xa te remmen, voorkomt apixaban trombinevorming en trombusontwikkeling.
Preklinische studies naar apixaban in diermodellen hebben antitrombotische werkzaamheid
aangetoond bij de preventie van arteriële en veneuze trombose bij doses die de hemostase in stand
hielden.
Farmacodynamische effecten
De farmacodynamische effecten van apixaban zijn een afspiegeling van het werkingsmechanisme
(FXa-remming). Als gevolg van FXa-remming verlengt apixaban stollingstests zoals protrombinetijd
(PT), INR en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT). De veranderingen die bij deze
stollingstests bij de verwachte therapeutische dosis worden waargenomen zijn gering en variëren sterk.
Ze worden niet aanbevolen om de farmacodynamische effecten van apixaban te beoordelen. In de
trombinegeneratietest verlaagde apixaban het endogene trombinepotentiaal, een maat voor
trombinegeneratie in humaan plasma.
Apixaban vertoont ook anti-Factor Xa-activiteit zoals duidelijk blijkt uit afname van de factor Xa-
enzymactiviteit bij meerdere commerciële anti-Factor Xa tests, hoewel de resultaten verschilde per test.
Gegevens van klinische studies zijn alleen beschikbaar voor het Rotachrom
®
Heparine chromogeen-
assay. De anti-Factor Xa-activiteit vertoont een sterk direct lineair verband met de plasmaconcentratie
van apixaban en bereikt maximale waarden op het moment dat de plasmaconcentratie van apixaban
maximaal is. Het verband tussen de plasmaconcentratie van apixaban en de anti-Factor Xa-activiteit is
ongeveer lineair over een breed dosisbereik van apixaban.
44
Tabel 3 hieronder laat de voorspelde steady-state blootstelling en anti-factor-Xa-activiteit zien. Bij
patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren die apixaban gebruiken voor de preventie van beroerte en
systemische embolie, laten de resultaten een minder dan 1,7-voudige fluctuatie in piek-dalniveaus zien.
Bij patiënten die apixaban gebruiken voor de behandeling van DVT en PE of voor de preventie van
herhaalde DVT en PE laten de resultaten een minder dan 2,2-voudige fluctuatie in piek-dalniveaus zien.
Tabel 3: Voorspelde steady-state blootstelling en anti-factor Xa-activiteit van apixaban
Apix.
Apix.
Apix. anti-factor
Apix. anti-factor
Xa-activiteit, max Xa-activiteit, min
C
max
(ng/ml)
C
min
(ng/ml)
(IE/ml)
(IE/ml)
Mediaan [5e, 95e percentiel]
Preventie van beroerte en systemische embolie: nvAF
2,5 mg tweemaal
daags*
5 mg tweemaal
daags
2,5 mg tweemaal
daags
5 mg tweemaal
daags
10 mg tweemaal
daags
123 [69, 221]
171 [91, 321]
79 [34, 162]
103 [41, 230]
1,8 [1,0, 3,3]
2,6 [1,4, 4,8]
1,2 [0,51, 2,4]
1,5 [0,61, 3,4]
Behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE (VTEt)
67 [30, 153]
132 [59, 302]
251 [111, 572]
32 [11, 90]
63 [22, 177]
120 [41, 335]
1,0 [0,46, 2,5]
2,1 [0,91, 5,2]
4,2 [1,8, 10,8]
0,49 [0,17, 1,4]
1,0 [0,33, 2,9]
1,9 [0,64, 5,8]
* Populatie met aangepaste dosis is gebaseerd op 2 of 3 criteria voor dosisverlaging in de ARISTOTLE studie.
Hoewel behandeling met apixaban geen standaard blootstellingscontrole vereist, kan een gekalibreerde
kwantitatieve anti-factor-Xa-assay nuttig zijn in uitzonderlijke situaties waarin kennis over
blootstelling aan apixaban kan helpen om geïnformeerde klinische beslissingen te nemen, bijv.
overdosering en noodchirurgie.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren
(nvAF)
Een totaal van 23.799 patiënten werd gerandomiseerd in het klinische programma (ARISTOTLE:
apixaban versus warfarine, AVERROES: apixaban versus acetylsalicylzuur) waaronder 11.927
gerandomiseerd naar apixaban. Het programma was ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid
aan te tonen van apixaban voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met
niet-valvulair atriumfibrilleren (nvAF) en een of meer additionele risicofactoren, zoals:
voorafgaande beroerte of TIA (transiënte ischemische aanval)
leeftijd ≥ 75 jaar
hypertensie
diabetes mellitus
symptomatisch hartfalen (NYHA klasse ≥ II)
45
ARISTOTLE-studie
In de ARISTOTLE-studie werden in totaal 18.201 patiënten gerandomiseerd naar dubbelblinde
behandeling met apixaban 5 mg tweemaal daags (of 2,5 mg tweemaal daags bij specifieke patiënten
[4,7%], zie rubriek 4.2) of warfarine (beoogde INR-bereik 2,0-3,0). Patiënten werden blootgesteld aan
de werkzame stof in de studie gedurende gemiddeld 20 maanden. De gemiddelde leeftijd was
69,1 jaar, de gemiddelde CHADS
2
-score was 2,1 en 18,9 % van de patiënten had eerder een beroerte
of TIA gehad.
Apixaban bereikte in de studie statistisch significante superioriteit voor het primaire eindpunt van
preventie van beroerte (hemorragisch of ischemisch) en systemische embolie (zie tabel 4), vergeleken
met warfarine.
Tabel 4: Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met atriumfibrilleren in de ARISTOTLE-
studie
apixaban warfarine
hazard ratio
N=9.120
N=9.081
(95%-BI)
p-
n (%/jr)
n (%/jr)
waarde
Beroerte of systemische embolie
212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66, 0,95)
0,0114
Beroerte
Ischemisch of niet-gespecificeerd 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74, 1,13)
Hemorragisch
40 (0,24)
78 (0,47)
0,51 (0,35, 0,75)
Systemische embolie
15 (0,09)
17 (0,10)
0,87 (0,44, 1,75)
Voor patiënten die gerandomiseerd waren naar warfarine, was het mediane percentage van tijd binnen
het therapeutische bereik (TTR) (INR 2–3) 66%.
Apixaban liet een afname zien in beroerte en systemische embolie vergeleken met warfarine tussen de
verschillende niveaus van centrum-TTR; binnen het hoogste kwartiel van TTR per centrum, was de
hazard ratio voor apixaban vs. warfarine 0,73 (95%-BI, 0,38; 1,40).
Belangrijke secundaire eindpunten van ernstige bloedingen en overlijden ongeacht de oorzaak werden
getest in een vooraf gespecificeerde hiërarchische teststrategie om de totale type 1-fout in de studie te
controleren. Statistisch significante superioriteit werd ook bereikt in de belangrijkste secundaire
eindpunten van zowel ernstige bloedingen en overlijden ongeacht de oorzaak (zie tabel 5). Bij betere
controle van de INR verminderden de waargenomen voordelen van apixaban vergeleken met
warfarine met betrekking tot het effect op overlijden ongeacht de oorzaak.
Tabel 5: Secundaire eindpunten voor patiënten met atriumfibrilleren in de ARISTOTLE-studie
Apixaban
warfarine
hazard ratio
p-waarde
N = 9.088
N = 9.052
(95%-BI)
n (%/jaar)
n (%/jaar)
Uitkomsten bloedingen
Ernstig*
327 (2,13)
462 (3,09)
0,69 (0,60, 0,80)
<0,0001
Fataal
10 (0,06)
37 (0,24)
Intracraniaal
52 (0,33)
122 (0,80)
†
Ernstig + KRNE
613 (4,07)
877 (6,01)
0,68 (0,61, 0,75)
< 0,0001
Alle
2356 (18,1)
3060 (25,8)
0,71 (0,68, 0,75)
<0,0001
Andere eindpunten
Dood door alle
603 (3,52)
669 (3,94)
0,89 (0,80, 1,00)
0,0465
oorzaken
Myocardinfarct
90 (0,53)
102 (0,61)
0,88 (0,66, 1,17)
*Ernstige bloeding zoals gedefinieerd volgens de criteria van de International Society on Thrombosis and Haemostasis
(ISTH).
†Klinisch Relevant Niet Ernstig
46
Het totale percentage van staken van de behandeling als gevolg van bijwerkingen was 1,8% voor
apixaban en 2,6% voor warfarine in de ARISTOTLE-studie.
De werkzaamheidsresultaten voor vooraf gespecificeerde subgroepen, waaronder CHADS
2
-score,
leeftijd, lichaamsgewicht, geslacht, status van nierfunctie, eerdere beroerte of TIA en diabetes waren
consistent met de primaire werkzaamheidsresultaten voor de totale populatie die werd onderzocht in
de studie.
De incidentie van volgens ISTH-criteria ernstige gastro-intestinale bloedingen (waaronder bovenste
gastro-intestinale, lagere gastro-intestinale en rectale bloedingen) was 0,76%/jaar met apixaban en
0,86%/jaar met warfarine.
De resultaten voor ernstige bloedingen bij vooraf gespecificeerde subgroepen waaronder CHADS
2
-
score, leeftijd, lichaamsgewicht, geslacht, status van nierfunctie, eerdere beroerte of TIA en diabetes
waren consistent met de resultaten voor de totale populatie die in de studie werd onderzocht.
AVERROES-studie
In de AVERROES-studie werden in totaal 5.598 patiënten voor wie behandeling met VKA volgens
onderzoekers niet geschikt leek, gerandomiseerd naar behandeling met apixaban 5 mg tweemaal daags
(of 2,5 mg tweemaal daags bij specifieke patiënten [6,4%], zie rubriek 4.2) of acetylsalicylzuur.
Acetylsalicylzuur werd gegeven als eenmaaldaagse dosis van 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%)
of 324 mg (6,6%) afhankelijk van het oordeel van de onderzoeker. Patiënten werden blootgesteld aan
de werkzame stof in de studie voor een gemiddelde van 14 maanden. De gemiddelde leeftijd was
69,9 jaar, de gemiddelde CHADS
2
-score was 2,0, en 13,6% van de patiënten had eerder een beroerte
of TIA gehad.
Veelvoorkomende redenen dat VKA-behandeling niet geschikt was in de AVERROES-studie, waren
o.a. het mogelijk/waarschijnlijk niet kunnen bereiken van INR’s bij de benodigde intervallen (42,6%),
patiënten die behandeling met VKA weigeren (37,4%), een CHADS2 score van 1 en artsen die
behandeling met VKA niet aanraadden (21,3%), patiënten die zich mogelijk niet aan de instructies
voor behandeling met een VKA konden houden (15,0%) en (verwachte) problemen met het opnemen
van contact met patiënten in geval van urgente dosisaanpassingen (11,7%).
De AVERROES-studie werd eerder beëindigd op basis van een aanbeveling van de onafhankelijke
Commissie voor gegevenscontrole (Data Monitoring Commitee) als gevolg van duidelijk bewijs van
vermindering van beroerte en systemische embolie met een acceptabel veiligheidsprofiel.
Het totale percentage van staken van de behandeling als gevolg van bijwerkingen was 1,5% voor
apixaban en 1,3% voor acetylsalicylzuur in de AVERROES-studie.
In de studie bereikte apixaban statistisch significante superioriteit in het primaire eindpunt van
preventie van beroerte (hemorragisch, ischemisch of niet nader gespecificeerd) of systemische embolie
(zie tabel 6) vergeleken met acetylsalicylzuur.
47
Tabel 6: Belangrijkste werkzaamheidsresultaten bij patiënten met atriumfibrilleren in de
AVERROES-studie
Apixaban
acetylsalicylzuur
hazard ratio
N = 2.807
N = 2.791
p-
(95%-BI)
n (%/jaar)
n (%/jaar)
waarde
Beroerte of systemische
51 (1,62)
113 (3,63)
0,45 (0,32, 0,62) <0,0001
embolie*
Beroerte
Ischemisch of niet-
43 (1,37)
97 (3,11)
0,44 (0,31, 0,63)
gespecificeerd
Hemorragisch
6 (0,19)
9 (0,28)
0,67 (0,24, 1,88)
Systemische embolie
2 (0,06)
13 (0,41)
0,15 (0,03, 0,68)
Beroerte, systemische
132 (4,21)
197 (6,35)
0,66 (0,53, 0,83)
0,003
embolie, myocardinfarct of
vasculaire doodsoorzaak*
†
Myocardinfarct
24 (0,76)
28 (0,89)
0,86 (0,50, 1,48)
Vasculaire doodsoorzaak
84 (2,65)
96 (3,03)
0,87 (0,65, 1,17)
Overlijden ongeacht de
111 (3,51)
140 (4,42)
0,79 (0,62, 1,02)
0,068
†
oorzaak
* Beoordeeld door middel van sequentiële teststrategie ontworpen om de totale type I-fout in de studie te controleren
† Secundair eindpunt.
Er was geen statistisch significant verschil in de incidentie van ernstige bloedingen tussen apixaban en
acetylsalicylzuur (zie tabel 7).
Tabel 7: Bloedingen bij patiënten met atriumfibrilleren in de AVERROES-studie
Apixaban
acetylsalicylzuu hazard ratio (95%-
N = 2.798
r
BI)
n (%/jaar)
N = 2.780
n (%/jaar)
Ernstig*
45 (1,41)
29 (0,92)
1,54 (0,96, 2,45)
fataal, n
5 (0,16)
5 (0,16)
intracraniaal, n
11 (0,34)
11 (0,35)
Ernstig + KRNE†
140 (4,46)
101 (3,24)
1,38 (1,07, 1,78)
Alle
325 (10,85)
250 (8,32)
1,30 (1,10, 1,53)
p-
waarde
0,0716
0,0144
0,0017
*Ernstige bloeding zoals gedefinieerd volgens criteria van de International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
†Klinisch Relevant Niet Ernstig
nvAF-patiënten met ACS en/of die PCI ondergaan
AUGUSTUS, een open-label, gerandomiseerd, gecontroleerd 2 bij 2 factorieel onderzoek, nam 4614
patiënten met nvAF op die ACS (43%) hadden en/of een PCI (56%) ondergingen. Alle patiënten
kregen achtergrondtherapie met een P2Y12-remmer (clopidogrel: 90,3%) voorgeschreven volgens de
lokale zorgstandaard.
Patiënten werden tot 14 dagen na de ACS en/of PCI gerandomiseerd naar apixaban 5 mg tweemaal
daags (2,5 mg tweemaal daags als aan twee of meer van de criteria voor dosisverlaging werd voldaan;
4,2% kreeg een lagere dosis) of VKA en ofwel acetylsalicylzuur (81 mg eenmaal daags) of placebo.
De gemiddelde leeftijd was 69,9 jaar, 94% van de gerandomiseerde patiënten had een CHA
2
DS
2
-
VASc-score > 2, en 47% had een HAS-BLED-score> 3. Voor patiënten die waren gerandomiseerd
naar VKA, was het gedeelte van de tijd in therapeutisch bereik (TTR) (INR 2-3) 56%, met 32% van de
tijd onder TTR en 12% boven TTR.
Het primaire doel van AUGUSTUS was het beoordelen van de veiligheid, met als primair eindpunt
ernstige of CRNM-bloeding geclassificeerd door ISTH
.
In de vergelijking tussen apixaban en VKA
deed het primaire veiligheidseindpunt van ernstige of CRNM-bloeding geclassificeerd door ISTH op
maand 6 zich voor bij respectievelijk 241 (10,5%) en 332 (14,7%) patiënten in de apixaban-arm en de
48
VKA-arm (HR = 0,69, 95%-BI: 0,58, 0,82; 2-zijdige p <0,0001 voor non-inferioriteit en p <0,0001
voor superioriteit). Voor VKA toonden aanvullende analyses met behulp van subgroepen voor TTR
aan dat het hoogste bloedingspercentage geassocieerd was met het laagste kwartiel van TTR. De mate
van bloeding was vergelijkbaar tussen apixaban en het hoogste kwartiel van TTR.
In de vergelijking van acetylsalicylzuur versus placebo deed het primaire veiligheidseindpunt van
ernstige of CRNM-bloeding geclassificeerd door ISTH op maand 6 zich voor bij respectievelijk 367
(16,1%) en 204 (9,0%) patiënten in de acetylsalicylzuur-arm en de placebo-arm (HR = 1,88, 95%-BI:
1,58, 2,23; tweezijdig p <0,0001).
Specifiek bij met apixaban behandelde patiënten trad ernstige of CRNM-bloeding op bij
respectievelijk 157 (13,7%) en 84 (7,4%) patiënten in de acetylsalicylzuur-arm en de placebo-arm. Bij
met VKA-behandelde patiënten trad ernstige of CRNM-bloeding op bij respectievelijk 208 (18,5%) en
122 (10,8%) patiënten in de acetylsalicylzuur-arm en de placebo-arm.
Andere effecten van de behandeling werden geëvalueerd als een secundair doel van de studie, met
samengestelde eindpunten.
In de vergelijking tussen apixaban en VKA kwam het samengestelde eindpunt van overlijden of
heropname in het ziekenhuis voor bij respectievelijk 541 (23,5%) en 632 (27,4%) patiënten in de
apixaban- en de VKA-arm. Het samengestelde eindpunt van overlijden of ischemisch voorval
(beroerte, myocardinfarct, stenttrombose of urgente revascularisatie) trad op bij respectievelijk 170
(7,4%) en 182 (7,9%) patiënten in de apixaban- en de VKA-arm.
In de vergelijking tussen acetylsalicylzuur en placebo kwam het samengestelde eindpunt van
overlijden of heropname in het ziekenhuis voor bij respectievelijk 604 (26,2%) en 569 (24,7%)
patiënten in de acetylsalicylzuur- en de placebo-arm. Het samengestelde eindpunt van overlijden of
ischemisch voorval (beroerte, myocardinfarct, stenttrombose of dringende revascularisatie) trad op bij
respectievelijk 163 (7,1%) en 189 (8,2%) patiënten in de acetylsalicylzuur- en de placebo-arm.
Patiënten die cardioversie ondergaan
Aan de EMANATE, een open-label, multicenter studie, namen 1500 patiënten deel die naïef waren
voor orale antistollingsmiddelen of minder dan 48 uur waren voorbehandeld en die cardioversie voor
nvAF zouden krijgen. Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar apixaban of heparine en /of VKA ter
preventie van cardiovasculaire bijwerkingen. Elektrische en/of farmacologische cardioversie werd
uitgevoerd na ten minste 5 doses van apixaban 5 mg tweemaal daags (of 2,5 mg tweemaal daags bij
geselecteerde patiënten (zie rubriek 4.2)) of minstens 2 uur na een oplaaddosis van 10 mg (of een 5 mg
oplaaddosis bij geselecteerde patiënten (zie rubriek 4.2)) indien eerdere cardioversie nodig was. In de
apixaban-groep kregen 342 patiënten een oplaaddosis (331 patiënten kregen de dosis van 10 mg en 11
patiënten kregen de dosis van 5 mg).
Er waren geen beroertes (0%) in de apixaban-groep (n= 753) en 6 (0,80%) beroertes in de heparine-
en/of VKA-groep (n = 747; RR 0,00, 95% CI 0,00, 0,64). Overlijden met alle oorzaken trad op bij 2
patiënten (0,27%) in de apixaban-groep en 1 patiënt (0,13%) in de heparine- en/of VKA-groep. Er
werd geen systemische embolie gemeld.
Ernstige bloedingen en KNRE-bloedingen traden op bij respectievelijk 3 (0,41%) en 11 (1,50%)
patiënten in de apixaban-groep, vergeleken met 6 (0,83%) en 13 (1,80%) patiënten in de heparine-
en/of VKA-groep.
Deze exploratieve studie liet vergelijkbare werkzaamheid en veiligheid zien tussen apixaban en
heparine en/of VKA behandelingsgroepen in de setting van cardioversie.
Behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE (VTEt)
Het klinische onderzoeksprogramma (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparine/warfarine, AMPLIFY-
EXT: apixaban versus placebo) was ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid te onderzoeken van
apixaban bij de behandeling van DVT en/of PE (AMPLIFY) en verlengde behandeling voor de
preventie van herhaalde DVT en/of PE na 6 tot 12 maanden van behandeling met een anticoagulans
voor DVT en/of PE (AMPLIFY_EXT). Beide studies waren gerandomiseerde, parallel-groepen,
dubbelblinde, multinationale studies bij patiënten met symptomatische proximale DVT of
49
symptomatische PE. Alle belangrijke veiligheids- en werkzaamheidseindpunten waren vastgesteld
door een onafhankelijk geblindeerd comité.
AMPLIFY-studie
In de AMPLIFY-studie werden in totaal 5.395 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met
apixaban 10 mg tweemaal daags oraal genomen gedurende 7 dagen, gevolgd door apixaban 5 mg
tweemaal daags oraal genomen gedurende 6 maanden, ofwel met enoxaparine 1 mg/kg tweemaal
daags subcutaan gegeven, gedurende minstens 5 dagen (tot INR≥ 2) en warfarine (target INR bereik
2,0-3,0) oraal genomen gedurende 6 maanden.
De gemiddelde leeftijd was 56,9 jaar en 89,8% van de gerandomiseerde patiënten hadden VTE-
aandoeningen zonder aanwijsbare oorzaak.
Voor patiënten die gerandomiseerd waren naar warfarine was het gemiddelde percentage van tijd
binnen het therapeutische bereik (TTR) (INR 2,0-3,0) 60,9. Apixaban liet een afname zien in
herhaalde symptomatische VTE of VTE-gerelateerde overlijdens tussen de verschillende niveaus van
centrum-TTR; binnen het hoogste kwartiel van TTR per centrum, was het relatieve risico voor
apixaban vs. enoxaparine/warfarine 0,79 (95% BI, 0,39, 1,61).
In het onderzoek liet apixaban zien dat het non-inferieur is aan enoxaparine/warfarine in het
gecombineerde primaire eindpunt van vastgestelde herhaalde symptomatische VTE (niet-fatale DVT
of niet-fatale PE) of VTE-gerelateerd overlijden (zie tabel 8).
Tabel 8: Werkzaamheidsresultaten in de AMPLIFY studie
Enoxaparine/
Apixaban
warfarine
N=2.609
N=2.635
n (%)
n (%)
VTE of VTE-
gerelateerd overlijden
DVT
PE
VTE-gerelateerd
overlijden
VTE of overlijden
met alle oorzaken
VTE or CV-
gerelateerd overlijden
VTE, VTE-
gerelateerd
overlijden, of ernstige
bloeding
59 (2,3)
20 (0,7)
27 (1,0)
12 (0,4)
84 (3,2)
61 (2,3)
73 (2,8)
71 (2,7)
33 (1,2)
23 (0,9)
15 (0,6)
104 (4,0)
77 (2,9)
118 (4,5)
0,82 (0,61, 1,08)
0,80 (0,57, 1,11)
0,62 (0,47, 0,83)
Relatief risico
(95% BI)
0,84 (0,60, 1,18)*
* Non-inferieur vergeleken met enoxaparine/warfarine (p-waarde < 0,0001)
De werkzaamheid van apixaban bij initiële behandeling van VTE was consistent tussen patiënten die
behandeld waren voor een PE [relatief risico 0,9; 95% BI (0,5, 1,6)] of DVT [relatief risico 0,8; 95% BI
(0,5, 1,30]. Werkzaamheid tussen subgroepen, waaronder leeftijd, geslacht, body mass index (BMI),
nierfunctie, erst van PE, plaats van DVT thrombus en voorafgaande parenteraal heparinegebruik was
meestal consistent.
Het primaire veiligheidseindpunt was ernstige bloeding. In de studie was apixaban statistisch superieur
aan enoxaparine/warfarine in het primaire eindpunt [relatieve risico 0,31, 95% betrouwbaarheidsinterval
(0,17, 0,55), p-waarde <0,0001] (zie tabel 9).
50
Tabel 9: Bloedingsresultaten in de AMPLIFY studie
Enoxaparine/
Apixaban
warfarine
N=2.676
N=2.689
n (%)
n (%)
Ernstig
Ernstig + KRNE
Niet-ernstige
Alle bloedingen
15 (0,6)
115 (4,3)
313 (11,7)
402 (15,0)
49 (1,8)
261 (9,7)
505 (18,8)
676 (25,1)
Relatief risico
(95%-BI)
0,31 (0,17, 0,55)
0,44 (0,36, 0,55)
0,62 (0,54, 0,70)
0,59 (0,53, 0,66)
De vastgestelde ernstige bloedingen en CRNM-bloedingen naar iedere anatomische plaats waren over
het algemeen lager in de apixabangroep vergeleken met de enoxaparine/warfarinegroep. Vastgestelde
ISTH ernstige gastro-intestinale bloedingen traden op bij 6 (0,2%) van de met apixaban behandelde
patiënten en 17 (0,6%) van de met enoxaparine/warfarine behandelde patiënten.
AMPLIFY-EXT-studie
In de AMPLIFY-EXT-studie werden in totaal 2.482 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met
apixaban 2,5 mg tweemaal daags oraal genomen, apixaban 5 mg tweemaal daags oraal genomen, of
placebo gedurende 12 maanden na afronden van 6 tot 12 maanden van initiële behandeling met
anticoagulantia. Van deze patiënten deden er 836 (33,7%) mee aan de AMPLIFY-studie voorafgaand
aan deelname aan de AMPLIFY-EXT-studie. De gemiddelde leeftijd was 56,7 jaar en 91,7% van de
gerandomiseerde patiënten hadden VTE aandoeningen zonder aanwijsbare oorzaak.
In de studie waren beide doseringen van apixaban statistisch superieur aan placebo in het primaire
eindpunt van symptomatische, herhaalde VTE (niet-fatale DVT of niet-fatale PE) of overlijden met
alle oorzaken (zie tabel 10).
51
Tabel 10: Werkzaamheidsresultaten in de AMPLIFY-EXT-studie
Apixaban
Apixaban
Placebo
Relatief risico (95%-BI)
2,5 mg
(N=840)
Herhaalde
VTE of
overlijden met
alle oorzaken
DVT*
PE*
Overlijden
met alle
oorzaken
Herhaalde
VTE of VTE
gerelateerd
overlijden
Herhaalde
VTE of CV-
gerelateerd
overlijden
Niet-fatale
DVT
†
Niet-fatale
PE
†
VTE-
gerelateerd
overlijden
¥
p-waarde
5,0 mg
(N=813)
n (%)
14 (1,7)
(N=829)
77 (9,3)
Apix 2,5 mg
vs. placebo
0,24
(0,15, 0,40)
¥
Apix 5,0 mg
vs. placebo
0,19
(0,11, 0,33)
¥
19 (2,3)
6 (0,7)
7 (0,8)
6 (0,7)
7 (0,9)
4 (0,5)
3 (0,4)
53 (6,4)
13 (1,6)
11 (1,3)
14 (1,7)
14 (1,7)
73 (8,8)
0,19
(0,11, 0,33)
0,20
(0,11, 0,34)
14 (1,7)
14 (1,7)
76 (9,2)
0,18
(0,10, 0,32)
0,19
(0,11, 0,33)
6 (0,7)
8 (1,0)
2 (0,2)
8 (1,0)
4 (0,5)
3 (0,4)
53 (6,4)
15 (1,8)
7 (0,8)
0,11
(0,05, 0,26)
0,51
(0,22, 1,21)
0,28
(0,06, 1,37)
0,15
(0,07, 0,32)
0,27
(0,09, 0,80)
0,45
(0,12, 1,71)
<0,0001
* Voor patiënten met meer dan één bijwerking die bijdraagt aan het samengestelde eindpunt werd alleen de eerste bijwerking
gemeld (bijv. als een patiënt eerst een DVT en daarna een PE had, werd alleen de DVT gemeld)
† Individuele patiënten kunnen meer dan één bijwerking hebben en in beide classificaties vertegenwoordigd zijn
De werkzaamheid van apixaban voor de preventie van herhaalde VTE was consistent tussen de
subgroepen, waaronder leeftijd, geslacht, BMI en nierfunctie.
Het primaire veiligheidseindpunt was ernstige bloeding tijdens de behandelperiode. In de studie was de
incidentie van ernstige bloedingen voor beide apixabandoseringen niet statistisch verschillend van
placebo. Er was geen statistisch significant verschil in de incidentie van ernstige + CRNM, niet-ernstige
en alle bloedingen tussen de apixaban 2,5 mg tweemaal daags en placebo behandelgroepen (zie tabel
11).
52
Tabel 11: Bloedingsresultaten in de AMPLIFY-EXT-studie
Apixaban
2,5 mg
(N=840)
Ernstig
Ernstige+
CRNM
Niet-ernstige
Alle
2 (0,2)
27 (3,2)
75 (8,9)
94 (11,2)
Apixaban
5,0 mg
(N=811)
n (%)
1 (0,1)
35 (4,3)
98 (12,1)
121 (14,9)
4 (0,5)
22 (2,7)
58 (7,0)
74 (9,0)
0,49
(0,09, 2,64)
1,20
(0,69, 2,10)
1,26
(0,91, 1,75)
1,24
(0,93, 1,65)
0,25
(0,03, 2,24)
1,62
(0,96, 2,73)
1,70
(1,25, 2,31)
1,65
(1,26, 2,16)
Placebo
(N=826)
Relatief risico (95%-BI)
Apix 2,5 mg
vs. placebo
Apix 5,0 mg
vs. placebo
Vastgestelde ISTH ernstige gastro-intestinale bloedingen traden op in 1 (0,1%) van de met apixaban
behandelde patiënten bij de 5 mg tweemaal dagelijkse dosis, in geen van de patiënten bij de 2,5 mg
tweemaal dagelijkse dosis en in 1 (0,1%) van de met placebo behandelde patiënten.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Eliquis in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten bij veneuze en arteriële embolie en trombose (zie rubriek 4.2 voor informatie
over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid van apixaban is ongeveer 50% voor doses tot 10 mg.
Apixaban wordt snel geabsorbeerd en maximale concentraties (C
max
) komen 3 tot 4 uur na
tabletinname voor. Inname met voedsel heeft geen effect op de AUC of C
max
van apixaban bij de
10 mg dosis. Apixaban kan al dan niet met voedsel worden ingenomen.
Apixaban vertoont een lineaire farmacokinetiek met dosisproportionele toenames in blootstelling voor
orale doses tot 10 mg. Bij doses ≥ 25 mg vertoont apixaban dissolutiebeperkte absorptie met
verminderde biologische beschikbaarheid. De blootstellingsparameters van apixaban vertonen een lage
tot matige variabiliteit wat tot uiting komt in een within-subject en inter-subject variabiliteit van
respectievelijk ~20% CV en ~30% CV.
Na orale toediening van 10 mg apixaban als 2 fijngemaakte 5 mg tabletten opgelost in 30 ml water,
was de blootstelling vergelijkbaar met blootstelling na orale toediening van 2 hele 5 mg tabletten. Na
orale toediening van 10 mg apixaban als 2 fijngemaakte 5 mg tabletten in 30 g appelmoes, waren de
C
max
en AUC respectievelijk 21% en 16% lager vergeleken met de toediening van 2 hele 5 mg
tabletten. De vermindering in blootstelling wordt niet als klinisch relevant beschouwd.
Na toediening van een fijngemaakte 5 mg apixaban-tablet opgelost in 60 ml G5W en toegediend via
een nasogastrische sonde, was de blootstelling vergelijkbaar met die was waargenomen in andere
klinische studies bij gezonde vrijwilligers na inname van een enkele orale 5 mg apixaban-tablet.
53
Op basis van het voorspelbare dosisproportionele farmacokinetische profiel van apixaban zijn de
resultaten van biologische beschikbaarheid uit de uitgevoerde studies van toepassing op de lagere
apixaban-doses.
Distributie
De plasma-eiwitbinding bij mensen is ongeveer 87%. Het distributievolume (Vss) is ongeveer 21 liter.
Biotransformatie en eliminatie
Apixaban heeft meerdere eliminatieroutes. Van de bij mensen toegediende dosis apixaban werd
ongeveer 25% teruggevonden als metabolieten, waarbij het merendeel werd teruggevonden in de
feces. Ongeveer 27% van de totale klaring van apixaban is terug te voeren op renale excretie. In
klinische en niet-klinische studies werden aanvullende bijdragen van respectievelijk biliaire en directe
intestinale excretie waargenomen.
Apixaban heeft een totale klaring van ongeveer 3,3 l/uur en een halfwaardetijd van ongeveer 12 uur.
Biotransformatie vindt voornamelijk plaats via O-demethylering en hydroxylering bij het 3-
oxopiperidinyl-gedeelte. Apixaban wordt voornamelijk gemetaboliseerd via CYP3A4/5, met geringe
bijdragen van CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 en 2J2. In menselijk plasma is onveranderd apixaban het
belangrijkste werkzame stof gerelateerde bestanddeel, zonder actieve circulerende metabolieten.
Apixaban is een substraat van transporteiwitten, P-gp en borstkankerresistentieproteïne (BCRP).
Ouderen
Oudere patiënten (boven 65 jaar) hadden hogere plasmaconcentraties dan jongere patiënten, met
gemiddelde AUC-waarden die ongeveer 32% hoger waren en zonder verschil in C
max
.
Nierfunctiestoornis
Een verminderde nierfunctie had geen invloed op de maximale concentratie van apixaban. Een
toename van de blootstelling aan apixaban correleerde met een afname van de nierfunctie (dit werd
vastgesteld via meting van de creatinineklaring). Bij personen met lichte (creatinineklaring
51-80 ml/min), matige (creatinineklaring 30-50 ml/min) en ernstige (creatinineklaring 15-29 ml/min)
nierinsufficiëntie waren de plasmaconcentraties (AUC) van apixaban respectievelijk 16, 29 en 44%
verhoogd vergeleken met personen met een normale creatinineklaring. Nierinsufficiëntie had geen
duidelijk effect op het verband tussen de plasmaconcentratie van apixaban en de anti-Factor Xa-
activiteit.
Bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie (ESRD) was de AUC van apixaban in vergelijking met
patiënten met een normale nierfunctie met 36% verhoogd wanneer een enkelvoudige dosis van
apixaban 5 mg was toegediend direct na hemodialyse. Hemodialyse, gestart twee uur na toediening
van een enkelvoudige dosis van apixaban 5 mg, verminderde de apixaban-AUC met 14% bij deze
ESRD-patiënten. Dit kwam overeen met een apixabanklaring van 18 ml/min. Daarom lijkt het
onwaarschijnlijjk dat hemodialyse een effectief middel is om een overdosis van apixaban te
behandelen.
Leverinsufficiëntie
In een studie waarbij 8 proefpersonen met lichte leverinsufficiëntie, Child Pugh A score 5 (n = 6) en
score 6 (n = 2), en 8 proefpersonen met matige leverinsufficiëntie, Child Pugh B score 7 (n = 6) en
score 8 (n = 2), gezonde controlepersonen, waren de farmacokinetiek en farmacodynamiek van een
eenmalige dosis apixaban van 5 mg niet veranderd bij proefpersonen met leverinsufficiëntie. De
veranderingen in anti-factor-Xa-activiteit en INR waren vergelijkbaar bij proefpersonen met lichte tot
matige leverinsufficiëntie en gezonde proefpersonen.
54
Geslacht
De blootstelling aan apixaban was ongeveer 18% hoger bij vrouwen dan bij mannen.
Etnische afkomst en ras
De resultaten van fase-I-studies gaven geen waarneembaar verschil in de farmacokinetiek van
apixaban te zien tussen blanke, Aziatische en negroïde/Afro-Amerikaanse proefpersonen. De
bevindingen van een populatie-farmacokinetische analyse bij patiënten die apixaban kregen, kwamen
in het algemeen overeen met de fase-I-resultaten.
Lichaamsgewicht
In vergelijking met apixabanblootstelling bij proefpersonen met een lichaamsgewicht van 65 tot 85 kg,
ging een lichaamsgewicht van > 120 kg gepaard met een ongeveer 30% lagere blootstelling en een
lichaamsgewicht van < 50 kg gepaard met een ongeveer 30% hogere blootstelling.
Verband tussen farmacokinetiek/farmacodynamiek
Het farmacokinetisch/farmacodynamisch verband tussen de plasmaconcentratie van apixaban en
verschillende farmacodynamische eindpunten (anti-Factor Xa-activiteit, INR, PT, aPTT) is beoordeeld
na toediening van een breed scala aan doses (0,5 – 50 mg). Het verband tussen de plasmaconcentratie
van apixaban en de anti-factor-Xa-activiteit kon het best worden beschreven met een lineair model.
Het farmacokinetische/farmacodynamische verband dat bij patiënten werd waargenomen, kwam
overeen met dat wat werd vastgesteld bij gezonde proefpersonen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Gegevens uit conventioneel preklinisch onderzoek naar veiligheid, toxiciteit bij herhaalde doseringen,
genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, vruchtbaarheid en embryofoetale ontwikkeling en juveniele
toxiciteit hebben geen nadelige gevolgen voor de mens aan het licht gebracht.
De ernstigere effecten waargenomen in het onderzoek naar herhaalde doseringen waren gerelateerd
aan de farmacodynamische effect van apixaban op bloedstolling parameters. In de toxiciteit
onderzoeken werd weinig tot geen toename van bloeding waargenomen. Dit zou echter te wijten
kunnen zijn aan een lagere gevoeligheid van de niet-klinische proefdieren in vergelijking tot mensen.
Dit resultaat dient met voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden bij de extrapolatie naar mensen.
Bij rattenmelk werd een hoge ratio melk/moederplasma (C
max
circa 8, AUC circa 30) vastgesteld,
mogelijk vanwege actief transport in de melk.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactose
Microkristallijne cellulose (E460)
Natriumcroscarmellose
Natriumlaurylsulfaat
Magnesiumstearaat (E470b)
55
Filmomhulling:
Lactosemonohydraat
Hypromellose (E464)
Titaniumdioxide (E171)
Triacetine
Rood ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Alu-PVC/PVDC-blisterverpakkingen. Dozen van 14, 20, 28, 56, 60, 168 en 200 filmomhulde
tabletten.
Geperforeerde Alu-PVC/PVDC-blisterverpakkingen met eenheidsdoses van 100 x 1 filmomhulde
tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/691/006
EU/1/11/691/007
EU/1/11/691/008
EU/1/11/691/009
EU/1/11/691/010
EU/1/11/691/011
EU/1/11/691/012
EU/1/11/691/014
56
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 mei 2011
Datum van laatste verlenging: maandag 11 januari 2021
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu
57
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
D.
58
A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italië
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentie data (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
••
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
59
••
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder dient ervoor te zorgen dat alle artsen van wie wordt verwacht dat zij apixaban
voorschrijven, het volgende voorlichtingsmateriaal krijgen:
•
De samenvatting van de productkenmerken
•
Een gids voor de voorschrijver
•
Een waarschuwingskaart voor de patiënt
Belangrijke elementen van de gids voor de voorschrijver:
•
Details over populaties die mogelijk een hoger risico op bloeden hebben
•
Aanbevolen doses en aanbevelingen voor dosering voor de verschillende indicaties
•
Aanbevelingen voor aanpassing van de dosis bij risicogroepen, waaronder patiënten met nier- of
leverfunctiestoornissen
•
Richtlijnen met betrekking tot de overstap van of naar Eliquis-behandeling
•
Richtlijnen met betrekking tot een operatie of invasieve procedure, en tijdelijke stopzetting
•
Behandeling van situaties met overdosering en bloedingen
•
Het gebruik van stollingstesten en de interpretatie hiervan
•
Dat alle patiënten moeten worden voorzien van een waarschuwingskaart voor patiënten en dat
zij geadviseerd moeten worden over:
-
Klachten of verschijnselen van bloedingen en wanneer een zorgverlener te raadplegen
-
Het belang van therapietrouw
-
De noodzaak om de waarschuwingskaart voor patiënten altijd met zich mee te dragen
-
De noodzaak om zorgverleners te informeren dat ze Eliquis nemen wanneer ze
eenoperatie of invasieve interventie dienen te ondergaan.
Belangrijke elementen van de waarschuwingskaart voor patiënten:
•
Klachten of verschijnselen van bloedingen en wanneer een zorgverlener te raadplegen
•
Het belang van therapietrouw
•
De noodzaak om de waarschuwingskaart voor patiënten altijd met zich mee te dragen
•
De noodzaak om zorgverleners te informeren dat ze Eliquis nemen wanneer ze eenoperatie of
invasieve interventie dienen te ondergaan.
60
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
61
A. ETIKETTERING
62
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS 2,5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eliquis 2,5 mg filmomhulde tabletten
Apixaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg apixaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en natrium. Meer informatie vindt u in de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tabletten
10 filmomhulde tabletten
20 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
60 x 1 filmomhulde tabletten
100 x 1 filmomhulde tabletten
168 filmomhulde tabletten
200 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
63
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/691/001
EU/1/11/691/002
EU/1/11/691/003
EU/1/11/691/004
EU/1/11/691/005
EU/1/11/691/013
EU/1/11/691/015
13.
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Eliquis 2,5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
64
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN 2,5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eliquis 2,5 mg tabletten
apixaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
3.
EXP
4.
Batch
5.
OVERIGE
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
65
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN 2,5 mg (Symbool)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eliquis 2,5 mg tabletten
apixaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
3.
EXP
4.
Batch
5.
OVERIGE
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
zon als symbool
maan als symbool
66
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS 5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eliquis 5 mg filmomhulde tabletten
Apixaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg apixaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en natrium. Meer informatie vindt u in de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
20 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
100 x 1 filmomhulde tabletten
168 filmomhulde tabletten
200 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
67
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/691/006
EU/1/11/691/007
EU/1/11/691/008
EU/1/11/691/009
EU/1/11/691/010
EU/1/11/691/011
EU/1/11/691/012
EU/1/11/691/014
13.
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BATCHNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Eliquis 5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
68
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
69
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN 5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eliquis 5 mg tabletten
apixaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
3.
EXP
4.
Batch
5.
OVERIGE
BATCHNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
70
WAARSCHUWINGSKAART VOOR DE PATIËNT
Eliquis (apixaban)
Waarschuwingskaart voor de patiënt
Het is belangrijk dat u deze kaart altijd bij u draagt
Laat deze kaart zien aan uw apotheker, uw tandarts en alle andere medische zorgverleners waar
u onder behandeling bent.
Ik ben onder behandeling voor antistolling middels Eliquis (apixaban) ter preventie van
bloedstolsels
Gelieve dit gedeelte in te vullen of vraag uw arts dit te doen
Naam:
Geboortedatum:
Indicatie:
Dosering: mg tweemaal daags
Naam van de arts:
Telefoonnummer van de arts:
Informatie voor patiënten
Gebruik Eliquis altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Als u een dosis heeft
gemist, neem deze dan zodra u eraan denkt en houdt u daarna weer aan uw gebruikelijke
doseerschema.
Stop niet met het innemen van Eliquis zonder overleg met uw arts, omdat u risico loopt op een
beroerte of andere problemen als gevolg van het ontstaan van een bloedstolsel.
Eliquis helpt uw bloed dunner te maken. Dit kan echter zorgen voor een verhoging van het risico
op bloedingen.
Tekenen en signalen van bloedingen kunnen bijvoorbeeld zijn: blauwe plekken of bloedingen
onder de huid, donkergekleurde ontlasting (bloed in de ontlasting), bloed in de urine, bloedneus,
duizeligheid, vermoeidheid, bleek zien, zwakte, plotselinge ernstige hoofdpijn, ophoesten van
bloed of braken van bloed.
Als u last heeft van bloedingen die niet vanzelf stoppen,
zoek dan onmiddellijk medische hulp.
Als u een operatie of een invasieve procedure moet ondergaan, vertel uw behandelend arts dan dat
u Eliquis gebruikt.
{MMM JJJJ}
Informatie voor medische zorgverleners
Eliquis (apixaban) is een orale anticoagulant die werkt door directe selectieve remming van factor-
Xa.
Eliquis kan het risico op bloedingen verhogen. In geval van ernstige bloedingen moet de
behandeling met Eliquis direct gestaakt worden.
Bij de behandeling met Eliquis is routinematige monitoring van de blootstelling niet noodzakelijk.
Een gekalibreerde kwanitatieve anti-factor-Xa-assay kan in uitzonderlijke situaties nuttig zijn,
zoals in geval van overdosis en noodchirugie (protrombinetijd (PT internationale genormaliseerde
ratio (INR) en een en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (PTT) stollingstest worden niet
aanbevolen) zie de Samenvatting van Productkenmerken.
Een middel om de anti-factor-Xa-activiteit van apixaban om te keren is beschikbaar.
71
B. BIJSLUITER
72
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Eliquis 2,5 mg filmomhulde tabletten
apixaban
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Eliquis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Eliquis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Eliquis bevat de werkzame stof apixaban en behoort tot een groep geneesmiddelen die
antistollingsmiddelen (anticoagulantia) worden genoemd. Dit geneesmiddel helpt om de vorming van
bloedstolsels te voorkomen door Factor-Xa te blokkeren, dat een belangrijk onderdeel is van de
bloedstolling.
Eliquis wordt bij volwassenen gebruikt:
-
om de vorming van bloedstolsels (diepveneuze trombose) te voorkomen na het vervangen van
een heup of knie. Na een operatie aan de heup of knie loopt u mogelijk een hoger risico op het
ontstaan van bloedstolsels in de aderen van uw benen. Hierdoor kunnen uw benen opzwellen,
met of zonder pijn. Als een bloedstolsel van uw been naar uw longen beweegt kan het daar de
bloedtoevoer blokkeren, wat zorgt voor ademnood, met of zonder borstkaspijn. Deze toestand
(longembolie) kan levensbedreigend zijn en moet er onmiddellijk medische hulp gezocht
worden.
-
om de vorming van bloedstolsels te voorkomen in het hart van patiënten met een onregelmatige
hartslag (atriumfibrilleren) en minstens één andere risicofactor. Bloedstolsels kunnen loskomen
en meegevoerd worden naar de hersenen en zo leiden tot een beroerte. Ook kunnen de stolsels
meegevoerd worden naar andere organen en de normale bloedtoevoer naar die organen
blokkeren (ook wel systemische embolie genoemd). Een beroerte kan levensbedreigend zijn en
vereist onmiddellijke medische hulp.
om bloedstolsels in de aderen van uw benen (diepveneuze trombose) en de bloedvaten van uw
longen (longembolie) te behandelen en om het opnieuw optreden van bloedstolsels in de
bloedvaten van uw benen en/of longen te voorkomen.
-
73
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch
voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6;
-
U
bloedt hevig;
-
U heeft een
ziekte in een orgaan
die zorgt voor een stijging van het risico op ernstige
bloedingen (zoals
een actieve of recente zweer
in uw maag of darmen,
recente
hersenbloeding);
-
U heeft een
leverziekte
die leidt tot een verhoogd risico op bloedingen (hepatische
coagulopathie);
-
U neemt geneesmiddelen in die de vorming van bloedstolsels voorkomen
(bijv. warfarine,
rivaroxaban, dabigatran of heparine), behalve als u verandert van antistollingsbehandeling, als u
een veneuze of arteriële katheter heeft en heparine via deze lijn toegediend krijgt om de lijn
open te houden, of als een buisje in uw bloedvat wordt ingebracht (katheterablatie) om een
onregelmatige hartslag (aritmie) te behandelen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt als u last
heeft van één van de onderstaande punten:
-
een
verhoogd risico op bloedingen,
zoals:
-
bloedingstoornissen,
waaronder aandoeningen die leiden tot verminderde activiteit van
de bloedplaatjes;
-
zeer hoge bloeddruk,
die niet onder controle is door medische behandeling;
-
leeftijd hoger dan 75 jaar;
-
lichaamsgewicht van 60 kg of minder;
-
een
ernstige nierziekte of als u dialyseert;
-
een
leverprobleem of leverproblemen in het verleden;
-
Dit geneesmiddel zal voorzichtig worden gebruikt bij patiënten die tekenen van
afwijkende werking van de lever vertonen.
-
u een buisje (katheter) in uw rug of een injectie in uw wervelkolom heeft gehad
(voor
verdoving of vermindering van pijn), uw arts zal u vertellen om dit geneesmiddel in te nemen 5
uur of langer na het verwijderen van de katheter;
-
u een kunsthartklep heeft;
-
uw arts heeft bepaald dat uw bloeddruk instabiel is of er een andere behandeling of chirurgische
ingreep gepland staat om het bloedstolsel uit uw longen te verwijderen.
Wees bijzonder voorzichtig met het gebruik van Eliquis
-
Als u weet dat u lijdt aan antifosfolipidesyndroom (een aandoening van het immuunsysteem dat
een verhoogd risico van bloedstolsels veroorzaakt), vertel dit dan aan uw behandelend arts. Hij
of zij zal besluiten of de behandeling wellicht moet worden aangepast.
Als u een operatie moet ondergaan of een andere ingreep die kan leiden tot een bloeding, kan uw arts u
vragen om voor een korte tijd te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel. Als u er niet zeker van
bent of een ingreep kan leiden tot een bloeding, vraag het dan aan uw arts.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Eliquis nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Sommige geneesmiddelen kunnen de effecten van Eliquis versterken en sommige kunnen deze
verzwakken. Uw arts zal beslissen of u met Eliquis dient te worden behandeld wanneer u deze
geneesmiddelen gebruikt en hoe nauwlettend u moet worden gecontroleerd.
74
De volgende geneesmiddelen kunnen de effecten van Eliquis versterken en de kans op ongewenste
bloedingen verhogen:
-
sommige
geneesmiddelen tegen schimmelinfecties
(bijv. ketoconazol, enz.);
-
sommige
antivirale geneesmiddelen tegen hiv / aids
(bijv. ritonavir);
-
andere
geneesmiddelen die worden gebruikt om bloedstolling te verminderen
(bijv.
enoxaparine, enz.);
-
ontstekingsremmende
of
pijnbestrijdende geneesmiddelen
(bijv. acetylsalicylzuur of
naproxen). In het bijzonder als u ouder bent dan 75 jaar én acetylsalicylzuur neemt, heeft u
misschien een verhoogd risico op bloedingen;
-
geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk of hartproblemen
(bijv. diltiazem);
-
middelen tegen depressie,
die
selectieve serotonineheropnameremmers
of
serotonine-
noradrenalineheropnameremmers
worden genoemd.
De volgende geneesmiddelen kunnen het vermogen van Eliquis verminderen om de vorming van
bloedstolsels te helpen voorkomen:
-
geneesmiddelen ter voorkoming van epilepsie of insulten
(bijv. fenytoïne, enz.);
-
sint-janskruid
(een kruidensupplement dat wordt gebruikt tegen depressie);
-
geneesmiddelen voor het behandelen van tuberculose
of
andere infecties
(bijv. rifampine).
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts, apotheker, of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Het is niet bekend welk effect Eliquis heeft op zwangerschap en het ongeboren kind. Gebruik dit
geneesmiddel niet als u zwanger bent.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts
als u zwanger
wordt terwijl u dit geneesmiddel gebruikt.
Het is niet bekend of Eliquis overgaat in de moedermelk. Vraag uw arts, apotheker of verpleegkundige
om advies voordat u dit geneesmiddel gebruikt terwijl u borstvoeding geeft. Hij of zij zal u dan
adviseren om te stoppen met de borstvoeding of om op te houden/niet te beginnen met het innemen
van dit geneesmiddel.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Eliquis heeft niet aangetoond dat het de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
verminderd.
Eliquis bevat lactose (een soort suiker) en natrium
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde soorten suiker niet goed verdraagt, neem dan contact op met
hem/haar voor u dit geneesmiddel gaat gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen "natriumvrij" is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Dosis
Slik de tablet door met wat water. Eliquis kan met of zonder voedsel ingenomen worden.
Probeer de tabletten iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen voor het beste behandelresultaat.
75
Als u moeite heeft om de tablet in zijn geheel door te slikken, praat dan met uw arts over andere
manieren om Eliquis in te nemen. De tablet mag worden fijngemaakt en direct voor inname opgelost
worden in water, 5% glucose in water, appelsap of appelmoes.
Instructies voor het fijnmaken:
Maak de tabletten fijn met een vijzel en mortier.
Breng alle poeder voorzichtig over in een geschikte beker en meng het poeder met een beetje,
bijv. 30 ml ( 2 eetlepels), water of één van de andere vloeistoffen die hierboven genoemd zijn
om een mengsel te maken.
Slik het mengsel door.
Reinig de vijzel en mortier die u heeft gebruikt voor het fijnmaken van de tablet en de beker met
een beetje water of één van de andere vloeistoffen (bijv. 30 ml) en slik de spoeling door.
Indien nodig, kan uw dokter u de fijnmaken Eliquis-tabletten ook gemengd met 60 ml water of
5% glucose in water geven via een nasogastrische sonde.
Gebruik Eliquis zoals aanbevolen voor het volgende:
Om de vorming van bloedstolsels te voorkomen na een operatie voor het vervangen van een heup of
knie.
De aanbevolen dosering is één tablet Eliquis 2,5 mg tweemaal per dag. Bijvoorbeeld één 's ochtends
en één 's avonds.
U moet de eerste tablet 12 tot 24 uur na uw operatie innemen.
Als u een
heupvervangende operatie
heeft ondergaan, zult u meestal de tabletten gedurende 32 tot
38 dagen gebruiken.
Als u een
knievervangende operatie
heeft ondergaan, zult u meestal de tabletten 10 tot 14 dagen
gebruiken.
Om de vorming van bloedstolsels te voorkomen in het hart van patiënten met een onregelmatige
hartslag en minstens één andere risicofactor
De aanbevolen dosering is één tablet Eliquis
5 mg
tweemaal per dag.
De aanbevolen dosering is één tablet Eliquis
2,5 mg
tweemaal per dag, als:
-
u een
ernstig verminderde nierfunctie
heeft;
-
u aan twee of meer van de volgende beschrijvingen voldoet:
-
uw bloedtesten laten een slechte nierfunctie zien (waarde van serumcreatine is 1,5 mg/dl
(133 micromol/l) of hoger) ;
-
u bent 80 jaar of ouder;
-
u weegt 60 kg of minder
De aanbevolen dosis is één tablet tweemaal daags, bijvoorbeeld één 's ochtends en één 's avonds. Uw
arts zal bepalen hoe lang u behandeld moet worden.
Om bloedstolsels in de aderen van uw benen en bloedstolsels in de bloedvaten van uw longen te
behandelen
De aanbevolen dosis is
twee tabletten
Eliquis
5 mg
tweemaal daags voor de eerste 7 dagen,
bijvoorbeeld twee tabletten 's ochtends en twee 's avonds.
Na 7 dagen is de aanbevolen dosis
één tablet
Eliquis
5 mg
tweemaal daags, bijvoorbeeld één 's
ochtends en één 's avonds.
Om het opnieuw optreden van bloedstolsels te voorkomen na het afronden van 6 maanden van
behandeling
De aanbevolen dosis is één tablet Eliquis
2,5 mg
tweemaal daags, bijvoorbeeld één tablet 's ochtends
en één 's avonds.
Uw arts zal bepalen hoe lang u behandeld moet worden.
76
Uw arts kan uw antistollingsbehandeling als volgt aanpassen:
-
Overstap van behandeling met Eliquis naar behandeling met antistollingsmiddelen
Stop met het innemen van Eliquis. Start met het innemen van de antistollingsmiddelen (bijv. heparine)
op het moment dat u anders uw volgende tablet zou hebben ingenomen.
-
Overstap van behandeling met antistollingsmiddelen naar behandeling met Eliquis
Stop met het innemen van de antistollingsmiddelen. Start met de behandeling met Eliquis op het
moment dat u de volgende dosis van het antistollingsmiddel zou innemen en ga dan normaal verder
met de behandeling.
-
Overstap van behandeling met antistollingsmiddelen die vitamine K-antagonisten bevatten
(bijv. warfarine) naar behandeling met Eliquis
Stop met het innemen van het middel dat een vitamine K-antagonist bevat. Uw arts moet
bloedmetingen uitvoeren en zal u vertellen wanneer u kunt starten met het innemen van Eliquis.
-
Overstap van behandeling met Eliquis naar behandeling met antistollingsmiddelen die vitamine
K-antagonisten bevatten (bijv. warfarine)
Als u arts u vertelt dat u moet starten met het innemen van het geneesmiddel dat een vitamine K-
antagonist bevat, ga dan minstens 2 dagen door met het innemen van Eliquis nadat u uw eerste dosis
heeft ingenomen van het antistollingsmiddel dat een vitamine K-antagonist bevat. Uw arts moet
bloedmetingen uitvoeren en zal u vertellen wanneer u kunt stoppen met het innemen van Eliquis.
Patiënten die cardioversie ondergaan
Als uw abnormale hartslag moet worden hersteld naar normaal met behulp van een procedure
genaamd cardioversie, dient u dit geneesmiddel in te nemen op de tijdstippen die uw arts u heeft
verteld, om bloedstolsels in de bloedvaten in uw hersenen en andere bloedvaten in uw lichaam te
voorkomen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Vertel het onmiddellijk aan uw arts
als u meer dan de voorgeschreven dosis dit geneesmiddel heeft
ingenomen. Neem de verpakking van het geneesmiddel mee, ook als er geen tabletten meer over zijn.
Als u meer Eliquis heeft ingenomen dan wordt aanbevolen, kunt u een verhoogde kans op bloedingen
hebben. Als bloedingen optreden, kan een operatie, bloedtransfusie of andere behandelingen die anti-
factor-Xa-activiteit kunnen omkeren nodig zijn.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
-
Neem de dosis in zodra u eraan denkt en:
-
neem de volgende Eliquis-dosis op het gebruikelijke tijdstip in
-
ga daarna door op de normale manier.
Praat met uw arts, apotheker of verpleegkundige
als u twijfelt wat u moet doen of als u meer dan
één dosis heeft gemist
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van dit geneesmiddel zonder eerst met uw arts te praten. Het risico op het
ontstaan van een bloedstolsel kan namelijk hoger zijn als u te vroeg stopt met de behandeling.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Eliquis kan gegeven worden voor drie verschillende aandoeningen. De bekende
77
bijwerkingen en hoe vaak deze voorkomen voor ieder van deze medische aandoeningen kunnen
verschillen en zijn hieronder apart weergegeven. Voor deze aandoeningen is de meest voorkomende
bijwerking van dit geneesmiddel het optreden van bloedingen. Deze bloedingen kunnen
levensbedreigend zijn en onmiddellijke medische hulp vereisen.
De volgende bijwerkingen zijn bekend als u Eliquis neemt om de vorming van bloedstolsels te
voorkomen na een operatie voor het vervangen van een heup of knie.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10 gebruikers)
-
Bloedarmoede die vermoeidheid of bleekheid kan veroorzaken
;
-
Bloedingen, waaronder:
-
blauwe plekken en zwelling;
-
Misselijkheid (zich ziek voelen).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
-
Verlaagd aantal bloedplaatjes in uw bloed (kan de stolling beïnvloeden)
;
-
Bloeding:
-
die optreden na uw operatie, waaronder blauwe plekken en zwellingen, bloed of vocht dat
lekt uit de operatiewond/snee (wondvocht) of de injectieplaats;
-
in uw maag, darmen of helder/rood bloed in de ontlasting;
-
bloed in de urine;
-
uit uw neus;
-
uit de vagina;
-
Lage bloeddruk waardoor u zich flauw kunt voelen of een versnelde hartslag kunt krijgen
;
-
Bloedtests waaruit blijkt dat sprake is van:
-
een abnormale leverfunctie;
-
een verhoogde concentratie van sommige leverenzymen;
-
een verhoogde concentratie bilirubine, een afbraakproduct van rode bloedcellen wat gele
verkleuring van de huid en de ogen kan veroorzaken;
-
Jeuk.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1.000 gebruikers)
-
Allergische reacties (overgevoeligheid) die kunnen leiden tot zwelling van het gezicht, de
lippen, mond, tong en/of keel en moeite met ademhalen.
Neem onmiddellijk contact op met
uw arts
als u last krijgt van één van de volgende symptomen.
-
Bloedingen:
-
in een spier;
-
in uw ogen;
-
uit uw tandvlees en bloed in uw speeksel wanneer u hoest;
-
uit uw rectum;
-
Haaruitval.
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
Bloeding:
-
in uw hersenen of wervelkolom;
-
in uw longen of keel;
-
in uw mond;
-
in uw buik of in de ruimte achter uw buikholte;
-
van een aambei;
-
testen die bloed in de ontlasting of urine aantonen;
-
Huiduitslag waarbij blaasjes kunnen ontstaan en die eruit ziet als kleine “schietschijven”
(donkere vlekken in het midden omgeven door een bleker gebied, met een donkere ring rond de
rand)
(erythema multiforme);
-
Ontsteking van de bloedvaten (vasculitis) die kan leiden tot huiduitslag of puntige, platte, rode,
ronde vlekken onder het huidoppervlak of blauwe plekken.
78
De volgende bijwerkingen zijn bekend als u Eliquis neemt om de vorming van bloedstolsels te
voorkomen in het hart van patiënten met een onregelmatige hartslag en minstens één andere
risicofactor.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10 gebruikers)
- Bloedingen, waaronder:
-
in uw ogen;
-
in uw maag of darmen;
-
uit uw rectum;
-
bloed in de urine;
-
uit uw neus;
-
uit uw tandvlees;
-
blauwe plekken en zwelling;
-
Bloedarmoede die vermoeidheid of bleekheid kan veroorzaken;
-
Lage bloeddruk waardoor u zich flauw kunt voelen of een versnelde hartslag kunt krijgen;
-
Misselijkheid (zich ziek voelen);
-
Bloedtests waaruit blijkt dat sprake is van:
-
een verhoogd gammaglutamyltransferase (GGT).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
- Bloeding:
-
in uw hersenen of wervelkolom;
-
in uw mond, of bloed in uw speeksel wanneer u hoest;
-
in uw buik of uit uw vagina;
-
helderrood bloed in uw ontlasting;
-
bloeding die optreedt na uw operatie, waaronder kneuzingen en zwellingen, bloed of
vocht dat lekt uit de operatiewond/snee (wondvocht) of de injectieplaats;
-
van een aambei;
-
testen die bloed in de ontlasting of urine aantonen;
-
Verlaagd aantal bloedplaatjes in uw bloed (kan de stolling beïnvloeden);
-
Bloedtests waaruit blijkt dat sprake is van:
-
een abnormale leverfunctie;
-
een verhoogde concentratie van sommige leverenzymen;
-
een verhoogde concentratie bilirubine, een afbraakproduct van rode bloedcellen wat gele
verkleuring van de huid en de ogen kan veroorzaken;
-
Huiduitslag;
-
Jeuk;
-
Haaruitval;
-
Allergische reacties (overgevoeligheid) die kunnen leiden tot zwelling van het gezicht, de
lippen, mond, tong en/of keel en moeite met ademhalen.
Neem onmiddellijk contact op met
uw arts
als u last krijgt van één van de volgende symptomen.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1.000 gebruikers)
- Bloeding:
-
in uw longen of keel;
-
in de ruimte achter uw buikholte;
-
in een spier.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10.000 gebruikers)
-
Huiduitslag waarbij blaasjes kunnen ontstaan en die eruit ziet als kleine “schietschijven”
(donkere vlekken in het midden omgeven door een bleker gebied, met een donkere ring rond de
rand)
(erythema multiforme).
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
Ontsteking van de bloedvaten (vasculitis) die kan leiden tot huiduitslag of puntige, platte, rode,
ronde vlekken onder het huidoppervlak of blauwe plekken.
79
De volgende bijwerkingen zijn bekend als u Eliquis gebruikt om optreden of het opnieuw optreden
van bloedstolsels in de aderen van uw benen en bloedstolsels in de aderen van uw longen te
behandelen of te voorkomen.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10 gebruikers)
- Bloedingen, waaronder:
-
uit uw neus;
-
uit uw tandvlees;
-
bloed in de urine;
-
blauwe plekken en zwelling;
-
in uw maag, darmen en van uw rectum;
-
in uw mond;
-
uit de vagina;
-
Bloedarmoede die vermoeidheid of bleekheid kan veroorzaken;
-
Verlaagd aantal bloedplaatjes in uw bloed (kan de stolling beïnvloeden);
-
Misselijkheid (zich ziek voelen);
-
Huiduitslag;
-
Bloedtests waaruit blijkt dat sprake is van:
-
een verhoogde gammaglutamyltransferase (GGT) or alanineaminotransferase (ALAT).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
- Lage bloeddruk waardoor u zich flauw kunt voelen of een versnelde hartslag kunt krijgen
- Bloedingen:
-
in uw ogen;
-
in uw mond, of spuug als u hoest;
-
helderrood bloed in uw ontlasting;
-
testen die bloed in de ontlasting of urine aantonen;
-
bloedingen die optreden na uw operatie, waaronder blauwe plekken en zwellingen, bloed
of vocht dat uit de operatiewond/-incisie komt (wondafscheiding) of de injectieplaats;
-
van een aambei;
-
in een spier;
- Jeuk;
- Haaruitval;
- Allergische reacties (overgevoeligheid) die kunnen leiden tot: zwelling van het gezicht, de lippen,
mond, tong en/of keel en moeite met ademhalen.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts
als u last krijgt van één van deze symptomen.
-
Bloedtests waaruit blijkt dat sprake is van:
-
een abnormale leverfunctie;
-
een verhoogde concentratie van sommige leverenzymen;
-
een verhoogde concentratie bilirubine, een afbraakproduct van rode bloedcellen wat gele
verkleuring van de huid en de ogen kan veroorzaken.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1.000 gebruikers)
Bloeding:
-
in uw hersenen of wervelkolom;
-
in uw longen.
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
Bloeding:
-
in uw buik of in de ruimte achter uw buikholte.
-
Huiduitslag waarbij blaasjes kunnen ontstaan en die eruit ziet als kleine “schietschijven”
(donkere vlekken in het midden omgeven door een bleker gebied, met een donkere ring rond de
rand)
(erythema multiforme);
-
Ontsteking van de bloedvaten (vasculitis) die kan leiden tot huiduitslag of puntige, platte, rode,
ronde vlekken onder het huidoppervlak of blauwe plekken.
Het melden van bijwerkingen
80
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. U
kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel
V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid
van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
blisterverpakking en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand
is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
De werkzame stof in dit middel is apixaban. Elke tablet bevat 2,5 mg apixaban.
•
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
Tabletkern:
lactose
(zie rubriek 2 "Eliquis bevat lactose (een soort suiker) en natrium"),
microkristallijne cellulose, natriumcroscarmellose (zie rubriek 2 "Eliquis bevat lactose
(een soort suiker) en natrium"), natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat (E470b);
-
Filmomhulling:
lactosemonohydraat
(zie rubriek 2 "Eliquis bevat lactose (een soort
suiker) en natrium"), hypromellose (E464), titaniumdioxide (E171), triacetine, ijzeroxide
geel (E172).
Hoe ziet Eliquis eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De filmomhulde tabletten zijn geel, rond (diameter van 5,95 mm) en voorzien van ‘893’ aan de ene
zijde en ‘2½’ aan de andere zijde.
-
-
De tabletten worden geleverd in doordrukstrips in doosjes van 10, 20, 60, 168 en 200
filmomhulde tabletten.
Er zijn ook doordrukstrips met eenheidsdoses in doosjes met 60x1 en 100x1 filmomhulde
tabletten verkrijgbaar voor gebruik in ziekenhuizen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Patiëntenwaarschuwingskaart: hoe om te gaan met de informatie
In de verpakking van Eliquis vindt u samen met de bijsluiter een waarschuwingskaart. Uw arts kan u
ook een soortgelijke kaart geven.
Deze waarschuwingskaart bevat nuttige informatie voor u en kan artsen er op wijzen dat u Eliquis
gebruikt.
U moet deze kaart altijd bij u dragen.
1.
2.
3.
Neem de kaart.
Scheur de versie in uw taal eraf (dit kan langs de perforatierandjes).
Vul de volgende rubrieken in of vraag uw arts om dit te doen.:
-
Naam:
-
Geboortedatum:
-
Indicatie:
81
4.
-
Dosis : ........mg tweemaal daags
-
Naam van de arts:
-
Telefoonnummer van de arts:
Vouw de kaart en draag deze altijd bij u.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
Fabrikant
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italië
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in{MM/JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu/.
82
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Eliquis 5 mg filmomhulde tabletten
apixaban
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Eliquis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Eliquis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Eliquis bevat de werkzame stof apixaban en behoort tot een groep geneesmiddelen die
antistollingsmiddelen (anticoagulantia) worden genoemd. Dit geneesmiddel helpt om de vorming van
bloedstolsels te voorkomen door Factor-Xa te blokkeren, dat een belangrijk onderdeel is van de
bloedstolling.
Eliquis wordt bij volwassenen gebruikt:
-
om de vorming van bloedstolsels te voorkomen in het hart van patiënten met een onregelmatige
hartslag (atriumfibrilleren) en minstens één andere risicofactor. Bloedstolsels kunnen loskomen
en meegevoerd worden naar de hersenen en zo leiden tot een beroerte. Ook kunnen de stolsels
meegevoerd worden naar andere organen en de normale bloedtoevoer naar die organen
blokkeren (ook wel systemische embolie genoemd). Een beroerte kan levensbedreigend zijn en
vereist onmiddellijke medische hulp.
-
om bloedstolsels in de aderen van uw benen (diepveneuze trombose) en de bloedvaten van uw
longen (longembolie) te behandelen en om het opnieuw optreden van bloedstolsels in de
bloedvaten van uw benen en/of longen te voorkomen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch
voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6;
-
U
bloedt hevig;
-
U heeft een
ziekte in een orgaan
die zorgt voor een stijging van het risico op ernstige
bloedingen (zoals
een actieve of recente zweer
in uw maag of darmen,
recente
hersenbloeding);
-
U heeft een
leverziekte
die leidt tot een verhoogd risico op bloedingen (hepatische
coagulopathie);
-
U neemt geneesmiddelen in die de vorming van bloedstolsels voorkomen
(bijv. warfarine,
rivaroxaban, dabigatran of heparine), behalve als u verandert van antistollingsbehandeling, als u
83
een veneuze of arteriële katheter heeft en heparine via deze lijn toegediend krijgt om de lijn
open te houden, of als een buisje in uw bloedvat wordt ingebracht (katheterablatie) om een
onregelmatige hartslag (aritmie) te behandelen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt als u last
heeft van één van de onderstaande punten:
-
een
verhoogd risico op bloedingen,
zoals:
-
bloedingstoornissen,
waaronder aandoeningen die leiden tot verminderde activiteit van
de bloedplaatjes;
-
zeer hoge bloeddruk,
die niet onder controle is door medische behandeling;
-
leeftijd hoger dan 75 jaar;
-
lichaamsgewicht van 60 kg of minder;
-
een
ernstige nierziekte of als u dialyseert;
-
een
leverprobleem of leverproblemen in het verleden;
-
Dit geneesmiddel zal voorzichtig worden gebruikt bij patiënten die tekenen van
afwijkende werking van de lever vertonen.
-
u een kunsthartklep heeft;
-
uw arts heeft bepaald dat uw bloeddruk instabiel is of er een andere behandeling of chirurgische
ingreep gepland staat om het bloedstolsel uit uw longen te verwijderen.
Wees bijzonder voorzichtig met het gebruik van Eliquis
-
Als u weet dat u lijdt aan antifosfolipidesyndroom (een aandoening van het immuunsysteem dat
een verhoogd risico van bloedstolsels veroorzaakt), vertel dit dan aan uw behandelend arts. Hij
of zij zal besluiten of de behandeling wellicht moet worden aangepast.
Als u een operatie moet ondergaan of een andere ingreep die kan leiden tot een bloeding, kan uw arts u
vragen om voor een korte tijd te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel. Als u er niet zeker van
bent of een ingreep kan leiden tot een bloeding, vraag het dan aan uw arts.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Eliquis nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Sommige geneesmiddelen kunnen de effecten van Eliquis versterken en sommige kunnen deze
verzwakken. Uw arts zal beslissen of u met Eliquis dient te worden behandeld wanneer u deze
geneesmiddelen gebruikt en hoe nauwlettend u moet worden gecontroleerd.
De volgende geneesmiddelen kunnen de effecten van Eliquis versterken en de kans op ongewenste
bloedingen verhogen:
-
sommige
geneesmiddelen tegen schimmelinfecties
(bijv. ketoconazol, enz.);
-
sommige
antivirale geneesmiddelen tegen hiv / aids
(bijv. ritonavir);
-
andere
geneesmiddelen die worden gebruikt om bloedstolling te verminderen
(bijv.
enoxaparine, enz.);
-
ontstekingsremmende
of
pijnbestrijdende geneesmiddelen
(bijv. acetylsalicylzuur of
naproxen). In het bijzonder als u ouder bent dan 75 jaar én acetylsalicylzuur neemt, heeft u
misschien een verhoogd risico op bloedingen;
-
geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk of hartproblemen
(bijv. diltiazem);
-
middelen tegen depressie,
die
selectieve serotonineheropnameremmers
of
serotonine-
noradrenalineheropnameremmers
worden genoemd.
84
De volgende geneesmiddelen kunnen het vermogen van Eliquis verminderen om de vorming van
bloedstolsels te helpen voorkomen:
-
geneesmiddelen ter voorkoming van epilepsie of insulten
(bijv. fenytoïne, enz.);
-
sint-janskruid
(een kruidensupplement dat wordt gebruikt tegen depressie);
-
geneesmiddelen voor het behandelen van tuberculose
of
andere infecties
(bijv. rifampine).
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts, apotheker, of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Het is niet bekend welk effect Eliquis heeft op zwangerschap en het ongeboren kind. Gebruik dit
geneesmiddel niet als u zwanger bent.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts
als u zwanger
wordt terwijl u dit geneesmiddel gebruikt.
Het is niet bekend of Eliquis overgaat in de moedermelk. Vraag uw arts, apotheker of verpleegkundige
om advies voordat u dit geneesmiddel gebruikt terwijl u borstvoeding geeft. Hij of zij zal u dan
adviseren om te stoppen met de borstvoeding of om op te houden/niet te beginnen met het innemen
van dit geneesmiddel.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Eliquis heeft niet aangetoond dat het de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
verminderd.
Eliquis bevat lactose (een soort suiker) en natrium
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde soorten suiker niet goed verdraagt, neem dan contact op met
hem/haar voor u dit geneesmiddel gaat gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen "natriumvrij" is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Dosis
Slik de tablet door met wat water. Eliquis kan met of zonder voedsel ingenomen worden.
Probeer de tabletten iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen voor het beste behandelresultaat.
Als u moeite heeft om de tablet in zijn geheel door te slikken, praat dan met uw arts over andere
manieren om Eliquis in te nemen. De tablet mag worden fijngemaakt en direct voor inname opgelost
worden in water, 5% glucose in water, appelsap of appelmoes.
Instructies voor het fijnmaken:
Maak de tabletten fijn met een vijzel en mortier.
Breng alle poeder voorzichtig over in een geschikte beker en meng het poeder met een beetje,
bijv. 30 ml ( 2 eetlepels), water of één van de andere vloeistoffen die hierboven genoemd zijn
om een mengsel te maken.
Slik het mengsel door.
Reinig de vijzel en mortier die u heeft gebruikt voor het fijnmaken van de tablet en de beker met
een beetje water of één van de andere vloeistoffen (bijv. 30 ml) en slik de spoeling door.
Indien nodig, kan uw dokter u de fijngemaakte Eliquis tabletten ook gemengd met 60 ml water of
5% glucose in water geven via een nasogastrische sonde.
Gebruik Eliquis zoals aanbevolen voor het volgende:
85
Om de vorming van bloedstolsels te voorkomen in het hart van patiënten met een onregelmatige
hartslag en minstens één andere risicofactor
De aanbevolen dosering is één tablet Eliquis
5 mg
tweemaal per dag.
De aanbevolen dosering is één tablet Eliquis
2,5 mg
tweemaal per dag, als:
-
-
u een
ernstig verminderde nierfunctie
heeft;
u aan twee of meer van de volgende beschrijvingen voldoet:
-
uw bloedtesten laten een slechte nierfunctie zien (waarde van serumcreatine is 1,5 mg/dl
(133 micromol/l) of hoger);
-
u bent 80 jaar of ouder;
-
u weegt 60 kg of minder
De aanbevolen dosis is één tablet tweemaal daags, bijvoorbeeld één 's ochtends en één 's avonds.
Uw arts zal bepalen hoe lang u behandeld moet worden.
Om bloedstolsels in de aderen van uw benen en bloedstolsels in de bloedvaten van uw longen te
behandelen
De aanbevolen dosis is
twee tabletten
Eliquis
5 mg
tweemaal daags voor de eerste 7 dagen,
bijvoorbeeld twee tabletten 's ochtends en twee 's avonds.
Na 7 dagen is de aanbevolen dosis
één tablet
Eliquis
5 mg
tweemaal daags, bijvoorbeeld één 's
ochtends en één 's avonds.
Om het opnieuw optreden van bloedstolsels te voorkomen na het afronden van 6 maanden van
behandeling
De aanbevolen dosis is één tablet Eliquis
2,5 mg
tweemaal daags, bijvoorbeeld één tablet 's ochtends
en één 's avonds.
Uw arts zal bepalen hoe lang u behandeld moet worden.
Uw arts kan uw antistollingsbehandeling als volgt aanpassen:
-
Overstap van behandeling met Eliquis naar behandeling met antistollingsmiddelen
Stop met het innemen van Eliquis. Start met het innemen van de antistollingsmiddelen (bijv. heparine)
op het moment dat u anders uw volgende tablet zou hebben ingenomen.
-
Overstap van behandeling met antistollingsmiddelen naar behandeling met Eliquis
Stop met het innemen van de antistollingsmiddelen. Start met de behandeling met Eliquis op het
moment dat u de volgende dosis van het antistollingsmiddel zou innemen en ga dan normaal verder
met de behandeling.
-
Overstap van behandeling met antistollingsmiddelen die vitamine K-antagonisten bevatten
(bijv. warfarine) naar behandeling met Eliquis
Stop met het innemen van het middel dat een vitamine K-antagonist bevat. Uw arts moet
bloedmetingen uitvoeren en zal u vertellen wanneer u kunt starten met het innemen van Eliquis.
Overstap van behandeling met Eliquis naar behandeling met antistollingsmiddelen die vitamine
K-antagonisten bevatten (bijv. warfarine)
Als u arts u vertelt dat u moet starten met het innemen van het geneesmiddel dat een vitamine K-
antagonist bevat, ga dan minstens 2 dagen door met het innemen van Eliquis nadat u uw eerste dosis
heeft ingenomen van het antistollingsmiddel dat een vitamine K-antagonist bevat. Uw arts moet
bloedmetingen uitvoeren en zal u vertellen wanneer u kunt stoppen met het innemen van Eliquis.
Patiënten die cardioversie ondergaan
Als uw abnormale hartslag moet worden hersteld naar normaal met behulp van een procedure
genaamd cardioversie, dient u dit geneesmiddel in te nemen op de tijdstippen die uw arts u heeft
-
86
verteld, om bloedstolsels in de bloedvaten in uw hersenen en andere bloedvaten in uw lichaam te
voorkomen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Vertel het onmiddellijk aan uw arts
als u meer dan de voorgeschreven dosis Eliquis heeft
ingenomen. Neem de verpakking van het geneesmiddel mee, ook als er geen tabletten meer over zijn.
Als u meer Eliquis heeft ingenomen dan wordt aanbevolen, kunt u een verhoogde kans op bloedingen
hebben. Als bloedingen optreden, kan een operatie, bloedtransfusie of andere behandelingen die anti-
factor-Xa-activiteit kunnen omkeren nodig zijn.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
-
Neem de dosis in zodra u eraan denkt en:
-
neem de volgende Eliquis-dosis op het gebruikelijke tijdstip in;
-
ga daarna door op de normale manier.
Praat met uw arts, apotheker of verpleegkundige
als u twijfelt wat u moet doen of als u meer dan
één dosis heeft gemist
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van dit geneesmiddel zonder eerst met uw arts te praten. Het risico op het
ontstaan van een bloedstolsel kan namelijk hoger zijn als u te vroeg stopt met de behandeling.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De meest voorkomende bijwerking van dit geneesmiddel is het optreden van
bloedingen. Deze bloedingen kunnen levensbedreigend zijn en onmiddellijke medische hulp vereisen.
De volgende bijwerkingen zijn bekend als u Eliquis neemt om de vorming van bloedstolsels te
voorkomen in het hart van patiënten met een onregelmatige hartslag en minstens één andere
risicofactor.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10 gebruikers)
- Bloedingen, waaronder:
-
in uw ogen;
-
in uw maag of darmen;
-
uit uw rectum;
-
bloed in de urine;
-
uit uw neus;
-
uit uw tandvlees;
-
blauwe plekken en zwelling;
-
Bloedarmoede die vermoeidheid of bleekheid kan veroorzaken;
-
Lage bloeddruk waardoor u zich flauw kunt voelen of een versnelde hartslag kunt krijgen;
-
Misselijkheid (zich ziek voelen);
-
Bloedtests waaruit blijkt dat sprake is van:
-
een verhoogd gammaglutamyltransferase (GGT).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
- Bloeding:
87
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
in uw hersenen of wervelkolom;
in uw mond, of spuug als u hoest;
in uw buik of uit uw vagina;
helderrood bloed in uw ontlasting;
bloedingen die optreden na uw operatie, waaronder kneuzingen en zwellingen, bloed of
vocht dat lekt uit de operatiewond/snee (wondvocht) of de injectieplaats;
-
van een aambei;
-
testen die bloed in de ontlasting of urine aantonen;
Verlaagd aantal bloedplaatjes in uw bloed (kan de stolling beïnvloeden);
Bloedtests waaruit blijkt dat sprake is van:
-
een abnormale leverfunctie;
-
een verhoogde concentratie van sommige leverenzymen;
-
een verhoogde concentratie bilirubine, een afbraakproduct van rode bloedcellen wat gele
verkleuring van de huid en de ogen kan veroorzaken.
Huiduitslag;
Jeuk;
Haaruitval;
Allergische reacties (overgevoeligheid) die kunnen leiden tot zwelling van het gezicht, de
lippen, mond, tong en/of keel en moeite met ademhalen.
Neem onmiddellijk contact op met
uw arts
als u last krijgt van één van de volgende symptomen.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1.000 gebruikers)
- Bloeding:
-
in uw longen of keel;
-
in de ruimte achter uw buikholte;
-
in een spier.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10.000 gebruikers)
-
Huiduitslag waarbij blaasjes kunnen ontstaan en die eruit ziet als kleine “schietschijven”
(donkere vlekken in het midden omgeven door een bleker gebied, met een donkere ring rond de
rand)
(erythema multiforme).
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
Ontsteking van de bloedvaten (vasculitis) die kan leiden tot huiduitslag of puntige, platte, rode,
ronde vlekken onder het huidoppervlak of blauwe plekken.
De volgende bijwerkingen zijn bekend als u Eliquis gebruikt om optreden of het opnieuw optreden
van bloedstolsels in de aderen van uw benen en bloedstolsels in de aderen van uw longen te
behandelen of te voorkomen.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10 gebruikers)
- Bloedingen, waaronder:
-
uit uw neus;
-
uit uw tandvlees;
-
bloed in de urine;
-
blauwe plekken en zwelling;
-
in uw maag, darmen en van uw rectum;
-
in uw mond;
-
uit de vagina;
-
Bloedarmoede die vermoeidheid of bleekheid kan veroorzaken;
-
Verlaagd aantal bloedplaatjes in uw bloed (kan de stolling beïnvloeden);
-
Misselijkheid (zich ziek voelen);
-
Huiduitslag;
-
Bloedtests waaruit blijkt dat sprake is van:
- een verhoogde gammaglutamyltransferase (GGT) or alanineaminotransferase (ALAT).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
88
- Lage bloeddruk waardoor u zich flauw kunt voelen of een versnelde hartslag kunt krijgen;
- Bloeding:
-
in uw ogen;
-
in uw mond, of spuug als u hoest;
-
helderrood bloed in uw ontlasting;
-
testen die bloed in de ontlasting of urine aantonen;
-
bloeding die optreedt na een operatie, waaronder kneuzingen en zwellingen, bloed of
vocht dat lekt uit de operatiewond/snee (wondvocht) of de injectieplaats;
-
van een aambei;
-
in een spier;
-
Jeuk;
-
Haaruitval;
-
Allergische reacties (overgevoeligheid) die kunnen leiden tot zwelling van het gezicht, de
lippen, mond, tong en/of keel en moeite met ademhalen.
Neem onmiddellijk contact op met
uw arts
als u last krijgt van één van de volgende symptomen;
-
Bloedtests waaruit blijkt dat sprake is van:
-
een abnormale leverfunctie;
-
een verhoogde concentratie van sommige leverenzymen;
-
een verhoogde concentratie bilirubine, een afbraakproduct van rode bloedcellen wat gele
verkleuring van de huid en de ogen kan veroorzaken.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1.000 gebruikers)
Bloeding:
-
in uw hersenen of wervelkolom;
-
in uw longen.
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
Bloeding:
-
in uw buik of in de ruimte achter uw buikholte.
-
Huiduitslag waarbij blaasjes kunnen ontstaan en die eruit ziet als kleine “schietschijven”
(donkere vlekken in het midden omgeven door een bleker gebied, met een donkere ring rond de
rand)
(erythema multiforme);
-
Ontsteking van de bloedvaten (vasculitis) die kan leiden tot huiduitslag of puntige, platte, rode,
ronde vlekken onder het huidoppervlak of blauwe plekken.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. U
kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel
V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid
van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
blisterverpakking en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand
is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
89
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
De werkzame stof in dit middel is apixaban. Elke tablet bevat 5 mg apixaban.
•
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
Tabletkern:
lactose
(zie rubriek 2 "Eliquis bevat lactose (een soort suiker) en natrium"),
microkristallijne cellulose, natriumcroscarmellose (zie rubriek 2 "Eliquis bevat lactose
(een soort suiker) en natrium"), natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat (E470b);
-
Filmomhulling:
lactosemonohydraat
(zie rubriek 2 "Eliquis bevat lactose (een soort
suiker) en natrium"), hypromellose (E464), titaniumdioxide (E171), triacetine, ijzeroxide
rood (E172).
Hoe ziet Eliquis eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De filmomhulde tabletten zijn roze, ovaal (9.73 mm x 5.16 mm) en voorzien van ‘894’ aan de ene
zijde en ‘5’ aan de andere zijde.
-
-
De tabletten zijn verpakt in blisters in doosjes van 14, 20, 28, 56, 60, 168 en 200 filmomhulde
tabletten.
Doordrukstrips in met eenheidsdoses in doosjes van 100x1 filmomhulde tabletten voor
aflevering in ziekenhuizen zijn ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Patiëntenwaarschuwingskaart: hoe om te gaan met de informatie
In de verpakking van Eliquis vindt u samen met de bijsluiter een waarschuwingskaart. Uw arts kan u
ook een soortgelijke kaart geven.
Deze waarschuwingskaart bevat nuttige informatie voor u en kan artsen er op wijzen dat u Eliquis
gebruikt.
U moet deze kaart altijd bij u dragen.
1.
2.
3.
Neem de kaart.
Scheur de versie in uw taal eraf (dit kan langs de perforatierandjes).
Vul de volgende rubrieken in of vraag uw arts om dit te doen.:
-
Naam:
-
Geboortedatum:
-
Indicatie:
-
Dosis : ........mg tweemaal daags
-
Naam van de arts:
-
Telefoonnummer van de arts:
4. Vouw de kaart en draag deze altijd bij u.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
Fabrikant
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italië
90
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
{MM/JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu/.
91
BIJLAGE IV
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE
VOORWAARDEN
VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
92
Wetenschappelijke conclusies
Rekening houdend met het beoordelingsrapport van het Risicobeoordelingscomité voor
geneesmiddelenbewaking (PRAC) over de periodieke veiligheidsupdate(s) (PSUR('s)) voor apixaban,
heeft het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) de volgende
wetenschappelijke conclusies getrokken:
Gezien de beschikbare gegevens uit de literatuur, waaronder gevallen met een positieve dechallenge
met een time-to-onset (TTO) van 2 weken of minder, acht de PRAC-rapporteur een causaal verband
tussen apixaban en cutane vasculitis op zijn minst een redelijke mogelijkheid. De PRAC-rapporteur
concludeerde dat de productinformatie van producten die apixaban bevatten dienovereenkomstig moet
worden gewijzigd.
Het CHMP stemt in met de door het PRAC getrokken wetenschappelijke conclusies.
Redenen voor de wijziging van de voorwaarden verbonden aan de vergunning(en) voor het in de
handel brengen
Op basis van de wetenschappelijke conclusies voor apixaban is het CHMP van mening dat de baten-
risicoverhouding van het geneesmiddel dat apixaban bevat ongewijzigd blijft op voorwaarde dat de
voorgestelde wijzigingen in de productinformatie worden aangebracht.
Het CHMP beveelt aan de voorwaarden van de vergunning(en) voor het in de handel brengen te
wijzigen.
93
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eliquis 2,5 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg apixaban.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke 2,5 mg filmomhulde tablet bevat 51,4 mg lactose (zie rubriek 4.4).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Gele, ronde tabletten (5.95 mm diameter) met de inscriptie 893 aan de ene zijde en 2½ aan de andere
zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Preventie van veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE) bij volwassen patiënten die een electieve
heup- of knievervangingsoperatie hebben ondergaan.
Preventie van beroerte en systemische embolie bij volwassen patiënten met niet-valvulair
atriumfibrilleren (nvAF), met een of meer risicofactoren, zoals een eerdere beroerte of transiënte
ischemische aanval (TIA); leeftijd 75 jaar; hypertensie; diabetes mellitus; symptomatisch hartfalen
(NYHA klasse II).
Behandeling van diepveneuze trombose (DVT) en pulmonaire embolie (PE) en preventie van
herhaalde DVT en PE bij volwassenen (zie rubriek 4.4 voor hemodynamisch instabiele PE patiënten).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Preventie van VTE (VTEp): electieve heup- of knievervangingsoperatie
De aanbevolen dosis apixaban is tweemaal daags 2,5 mg, oraal in te nemen. De aanvangsdosis dient
12 tot 24 uur na de operatie te worden ingenomen.
Artsen kunnen de mogelijke voordelen van eerdere antistolling voor VTE profylaxe en het
postoperatieve bloedingsrisico in overweging nemen bij het besluit inzake toediening binnen dit
tijdsinterval.
Bij patiënten die een heupvervangingsoperatie ondergaan
De aanbevolen duur van de behandeling is 32 tot 38 dagen.
Bij patiënten die een knievervangingsoperatie ondergaan
De aanbevolen duur van de behandeling is 10 tot 14 dagen.
Doseringsschema
Maximale dagelijkse
dosering
Behandeling van DVT of PE
10 mg tweemaal daags gedurende de 20 mg
eerste 7 dagen
gevolgd door 5 mg tweemaal daags
10 mg
Preventie van herhaalde DVT
2,5 mg tweemaal daags
5 mg
en/of PE na afronden van 6
maanden behandeling van DVT
of PE
De duur van de totale behandeling dient per individu te worden bepaald na zorgvuldig afwegen van
het behandelvoordeel tegen het risico op bloedingen (zie rubriek 4.4).
Gemiste dosis
Als een dosis wordt gemist, dient de patiënt Eliquis onmiddellijk in te nemen en daarna door te gaan
met inname tweemaal daags zoals daarvoor.
Overstappen
Overstappen van parenterale antistollingsmiddelen naar Eliquis (en vice versa ) is mogelijk bij de
eerstvolgende geplande dosis (zie rubriek 4.5). Deze geneesmiddelen dienen niet gelijktijdig te worden
toegediend.
Overstappen van behandeling met een vitamine K-antagonist (VKA) naar Eliquis
Bij het omzetten van patiënten die behandeld worden met een vitamine K-antagonist (VKA) naar
Eliquis dient men te stoppen met warfarine of andere VKA-behandeling en te starten met Eliquis
wanneer de internationale genormaliseerde ratio (INR) < 2.
Overstappen van behandeling met Eliquis naar een VKA
Bij het omzetten van patiënten die behandeld worden met Eliquis naar behandeling met een VKA,
dient men door te gaan met het toedienen van Eliquis gedurende minstens 2 dagen na het starten van
de behandeling met een VKA. De INR dient bepaald te worden twee dagen na de gelijktijdige
voor de preventie van VTE bij electieve knie- of heupvervangingsoperatie (VTEp), voor de
behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE (VTEt), is
geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2);
-
voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met nvAF en
serumcreatinine 1,5 mg/dl (133 micromol/l) die geassocieerd is met een leeftijd van 80 jaar
of lichaamsgewicht 60 kg, is een dosisreductie nodig die hierboven staat beschreven. In de
afwezigheid van andere criteria voor dosisreductie (leeftijd, lichaamsgewicht) is geen
dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-29 ml/min) zijn de volgende
aanbevelingen van toepassing (zie rubriek 4.4 en 5.2):
-
voor de preventie van VTE bij electieve knie- of heupvervangingsoperatie (VTEp), voor de
behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE (VTEt),
dient apixaban met voorzichtigheid te worden gebruikt;
-
voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met nvAF, dienen patiënten
de lagere dosis apixaban 2,5 mg tweemaal daags te krijgen.
Omdat er geen klinische ervaring is bij patiënten met een creatinineklaring < 15 ml/min of bij
patiënten die dialyse ondergaan, wordt apixaban niet aangeraden bij deze patiënten (zie rubriek 4.4 en
5.2).
Leverfunctiestoornis
Eliquis is gecontra-indiceerd bij patiënten met leverziekte die gepaard gaat met coagulopathie en een
klinisch relevant bloedingsrisico (zie rubriek 4.3).
Het middel wordt niet aangeraden bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en
5.2).
Het middel kan met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met milde of matige
leverinsufficiëntie (Child Pugh A of B). Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met milde of
matige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Patiënten met verhoogde leverenzymen (alanineaminotransferase (ALAT)/aspartaataminotransferase
(ASAT) >2 x ULN) of totaal bilirubine 1,5 x ULN werden uit de klinische studies uitgesloten.
Daarom moet Eliquis met voorzichtigheid worden gebruikt bij deze patiënten (zie rubrieken 4.4 en
5.2). Voordat de behandeling met Eliquis wordt gestart, dient een leverfunctietest te worden
uitgevoerd.
Voor patiënten die een behandeling met apixaban starten, moet 5 mg tweemaal daags worden
toegediend gedurende ten minste 2,5 dag (5 enkele doses) vóór cardioversie om te zorgen voor
adequate antistolling (zie rubriek 5.1). Het doseringsregime moet worden verlaagd tot 2,5 mg
tweemaal daags voor ten minste 2,5 dagen (5 enkele doses) als de patiënt voldoet aan de criteria voor
dosisverlaging (zie de bovenstaande rubrieken Dosisverlaging en Nierfunctiestoornis).
Als cardioversie nodig is voordat 5 doses apixaban kunnen worden toegediend, moet een oplaaddosis
van 10 mg worden gegeven, gevolgd door 5 mg tweemaal daags. Het doseringsregime moet worden
verlaagd tot een oplaaddosis van 5 mg gevolgd door 2,5 mg tweemaal daags als de patiënt voldoet aan
de criteria voor dosisverlaging (zie de bovenstaande rubriek Dosisverlaging en Nierfunctiestoornis).
De oplaaddosis moet ten minste 2 uur vóór cardioversie worden toegediend (zie rubriek 5.1).
Voor alle patiënten die cardioversie ondergaan, moet voorafgaand aan de cardioversie worden
bevestigd dat de patiënt apixaban volgens voorschrift heeft genomen. Bij beslissingen over de start en
de duur van de behandeling moet rekening worden gehouden met de vastgestelde aanbevelingen in de
richtlijnen voor antistollingsbehandeling bij patiënten die cardioversie ondergaan.
Patiënten met nvAF en acuut coronair syndroom (ACS) en/of percutane coronaire interventie (PCI)
Er is beperkte ervaring met behandeling met apixaban in de aanbevolen dosis voor nvAF-patiënten bij
gebruik in combinatie met plaatjesaggregatieremmers bij patiënten met ACS en/of die PCI ondergaan
nadat hemostase is bereikt (zie rubriek 4.4, 5.1).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Eliquis bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik
Eliquis moet worden doorgeslikt met water, met of zonder voedsel.
Voor patiënten die niet in staat zijn om hele tabletten te slikken, mogen Eliquis-tabletten worden
fijngemaakt en opgelost worden in water, 5% glucose in water (G5W), appelsap worden gemengd
worden met appelmoes en onmiddellijk oraal worden toegediend (zie rubriek 5.2). Als alternatieve
methode mogen Eliquis-tabletten worden fijngemaakt en opgelost in 60 ml water of G5W en
ommiddellijk worden toegediend via nasogastrische sonde (zie rubriek 5.2).
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
Actieve klinisch significante bloedingen.
Leverziekte die gepaard gaat met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico (zie
rubriek 5.2).
Laesie of aandoening indien beschouwd als een verhoogde risicofactor voor ernstige
bloedingen. Hieronder kunnen huidige of recente gastro-intestinale ulceratie, aanwezigheid
van maligne neoplasmata met een hoog risico op bloedingen, recent letsel aan hersenen of
ruggenmerg, recente operatie aan hersenen, ruggenmerg of ogen, recente intracraniale
bloeding, aanwezigheid van of verdenking van oesofageale varices, arterioveneuze
malformaties, vasculaire aneurysma's of ernstige vasculaire afwijkingen in de hersenen of in
het ruggenmerg vallen.
Gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen, zoals ongefractioneerde heparine,
laag moleculair gewicht heparine (enoxaparine, dalteparine etc.), heparinederivaten
(fondaparinux etc.), orale antistollingsmiddelen (warfarine, rivaroxaban, dabigatran etc.),
behalve in het specifieke geval van veranderen van anticoagulans (zie rubriek 4.2), indien
ongefractioneerde heparine wordt gegeven in doses die nodig zijn om een centraal veneuze of
arteriële katheter open te houden of wanneer ongefractioneerde heparine wordt gegeven
tijdens katheterablatie voor atriumfibrilleren (zie rubriek 4.4 en 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bloedingsrisico
Zoals bij andere antistollingsmiddelen dienen patiënten die apixaban gebruiken nauwlettend te worden
gecontroleerd op tekenen van bloedingen. Het wordt aangeraden het middel met voorzichtigheid te
gebruiken bij aandoeningen met een verhoogd risico op bloeding. Toediening van apixaban dient te
worden stopgezet als ernstige bloeding optreedt (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Hoewel bij behandeling met apixaban routinematige monitoring van de blootstelling niet noodzakelijk
is, kan een gekalibreerde kwantitatieve anti-factor-Xa-assay nuttig zijn in uitzonderlijke situaties
waarin informatie over blootstelling aan apixaban kan helpen bij het nemen van geïnformeerde
klinische beslissingen, bijv. in geval van overdosering en noodchirurgie (zie rubriek 5.1).
Een middel om de anti-factor-Xa-activiteit van apixaban om te keren is beschikbaar.
Interacties met andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden
Als gevolg van een verhoogd bloedingsrisico is gelijktijdige behandeling met andere
antistollingsmiddelen gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Het gelijktijdig gebruik van apixaban met plaatjesaggregatieremmers, verhoogt het risico op
bloedingen (zie rubriek 4.5).
Voorzichtigheid is geboden als patiënten tegelijkertijd worden behandeld met selectieve
serotonineheropnameremmers (SSRI's) of serotonine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI's), of
niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID's), waaronder acetylsalicylzuur.
Na een operatie wordt het gelijktijdig gebruik van plaatjesaggregatieremmers en apixaban niet
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
voor de preventie van VTE bij electieve heup of knievervangingsoperatie, voor de preventie van
beroerte en systemische embolie bij patiënten met nvAF en voor de preventie van herhaalde
DVT en PE dient apixaban met voorzichtigheid te worden gebruikt;
-
voor de behandeling van DVT en PE dient apixaban niet te worden gebruikt omdat de
werkzaamheid verminderd kan zijn.
Heupfractuuroperatie
De werkzaamheid en veiligheid van apixaban is niet onderzocht in klinische studies bij patiënten die
een heupfractuuroperatie ondergingen. Derhalve wordt het middel niet aangeraden bij deze patiënten.
Laboratoriumparameters
Zoals verwacht worden stollingstests [bijv. protrombinetijd (PT), INR en geactiveerde partiële
tromboplastinetijd (aPTT)] beïnvloed door het werkingsmechanisme van apixaban. De veranderingen
die worden waargenomen in deze stollingstests bij de verwachte therapeutische dosis zijn gering en
kunnen sterk variëren (zie rubriek 5.1).
Informatie over hulpstoffen
Eliquis bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen met galactose-intolerantie, totale
lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen "natriumvrij" is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Remmers van CYP3A4 en P-gp
Gelijktijdige toediening van apixaban met ketoconazol (400 mg eenmaal daags), een sterke remmer
van zowel CYP3A4 als P-gp, leidde tot een 2-voudige verhoging van de gemiddelde AUC van
apixaban en een 1,6-voudige verhoging van de gemiddelde Cmax. van apixaban.
Het gebruik van apixaban wordt niet aangeraden bij patiënten die gelijktijdig systemisch worden
behandeld met sterke remmers van zowel CYP3A4 als P-gp, zoals azole antimycotica (bijv.
ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol) en hiv-proteaseremmers (bijv. ritonavir) (zie
rubriek 4.4).
Van werkzame bestanddelen die niet worden beschouwd als sterke remmers van zowel CYP3A4 als P-
gp, (bijv. amiodaron, clarithromycine, diltiazem, fluconazol, naproxen, kinidine, verapamil), wordt
verwacht dat ze de plasmaconcentraties van apixaban in mindere mate verhogen. Er is geen
dosisaanpassing voor apixaban nodig bij gelijktijdige toediening met middelen die geen krachtige
remmers van zowel CYP3A4 als P-gp zijn. Zo leidde het als een matige CYP3A4-en een zwakke
P-gp-remmer beschouwde diltiazem (360 mg eenmaal daags) tot een 1,4-voudige toename van de
gemiddelde AUC en een 1,3-voudige toename van de Cmax van apixaban. Naproxen (500 mg,
Preventie van
Preventie van
Behandeling van
VTE bij
beroerte en
DVT en PE en
volwassen
systemische
preventie van
patiënten die een
embolie bij
herhaalde DVT en
electieve heup- of
volwassen
PE (VTEt)
knievervangings-
patiënten met
operatie hebben
nvAF, met één of
ondergaan
meerdere
(VTEp)
risicofactoren
(nvAF)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie
Vaak
Vaak
Vaak
Trombocytopenie
Soms
Soms
Vaak
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid, allergisch oedeem
Zelden
Soms
Soms
en anafylaxie
Pruritus
Soms
Soms
Soms*
Angio-oedeem
Niet bekend
Niet bekend
Niet bekend
Zenuwstelselaandoeningen
Bloeding van de hersenen
Niet bekend
Soms
Zelden
Oogaandoeningen
Ooghemorragie (waaronder
Zelden
Vaak
Soms
conjunctivale hemorragie)
Bloedvataandoeningen
Bloeding, hematoom
Vaak
Vaak
Vaak
Hypotensie (waaronder hypotensie
Soms
Vaak
Soms
a.g.v. een verrichting)
Intra-abdominale bloeding
Niet bekend
Soms
Niet bekend
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
Soms
Vaak
Vaak
Hemoptysis
Zelden
Soms
Soms
Bloeding in het ademhalingsstelsel
Niet bekend
Zelden
Zelden
Maagdarmstelselaandoeningen
Nausea
Vaak
Vaak
Vaak
Gastro-intestinale bloeding
Soms
Vaak
Vaak
Hemorroïdale bloeding
Niet bekend
Soms
Soms
Mondbloeding
Niet bekend
Soms
Vaak
Bloederige feces
Soms
Soms
Soms
Rectale bloeding, bloedend tandvlees
Zelden
Vaak
Vaak
Retroperitoneale bloeding
Niet bekend
Zelden
Niet bekend
Lever- en galaandoeningen
Afwijkende leverfunctietest,
Soms
Soms
Soms
verhoogd aspartaataminotransferase,
verhoogd bloedalkalinefosfatase,
verhoogd bilirubine in bloed
Verhoogd gammaglutamyltransferase
Soms
Vaak
Vaak
Verhoogd alanineaminotransferase
Soms
Soms
Vaak
Huid en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag
Niet bekend
Soms
Vaak
Alopecia
Zelden
Soms
Soms
Erythema multiforme
Niet bekend
Zeer zelden
Niet bekend
Cutane vasculitis
Niet bekend
Niet bekend
Niet bekend
Preventie van
Preventie van
Behandeling van
VTE bij
beroerte en
DVT en PE en
volwassen
systemische
preventie van
patiënten die een
embolie bij
herhaalde DVT en
electieve heup- of
volwassen
PE (VTEt)
knievervangings-
patiënten met
operatie hebben
nvAF, met één of
ondergaan
meerdere
(VTEp)
risicofactoren
(nvAF)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Spierbloeding
Zelden
Zelden
Soms
Nier- en urinewegaandoeningen
Hematurie
Soms
Vaak
Vaak
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Abnormale vaginale bloedingen,
Soms
Soms
Vaak
urogenitale bloeding
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding op de toedieningsplaats
Niet bekend
Soms
Soms
Onderzoeken
Occult bloed positief
Niet bekend
Soms
Soms
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Kneuzing
Vaak
Vaak
Vaak
Postprocedurele bloeding (waaronder
Soms
Soms
Soms
postprocedureel hematoom,
wondbloeding, hematoom op
punctieplaats van bloedvat en
bloeding op de katheterplaats),
wondsecretie, bloeding op de plaats
van een incisie (waaronder
hematoom op incisieplaats),
operatieve bloeding
Traumatische hemorragie
Niet bekend
Soms
Soms
* Er waren geen gevallen van gegeneraliseerde pruritus in CV185057 (lange termijn preventie van VTE)
'Bloeding van de hersenen' omvat alle intracraniale en intraspinale bloedingen (d.w.z. hemorragische beroerte of putamen,
cerebellaire, intraventriculaire of subdurale bloedingen).
Het gebruik van apixaban kan gepaard gaan met een verhoogd risico op occulte of met het blote oog
zichtbare bloedingen vanuit een weefsel of orgaan, wat kan resulteren in posthemorragische anemie.
De tekenen, symptomen en ernst zullen variëren afhankelijk van de locatie en graad of omvang van de
bloeding (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Overdosering van apixaban kan resulteren in een hoger risico op bloedingen. Bij
bloedingscomplicaties dient de behandeling te worden stopgezet en moet de oorzaak van het bloeden
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antithrombotica, directe factor-Xa-remmer, ATC-code: B01AF02
Werkingsmechanisme
Apixaban is een krachtige, orale, reversibele, directe en zeer selectieve actieve remmer van factor-Xa.
Het heeft geen antitrombine-III nodig om antitrombotische activiteit te vertonen. Apixaban remt vrije
en stolselgebonden factor-Xa, en protrombinaseactiviteit. Apixaban heeft geen directe effecten op
plaatjesaggregatie, maar remt indirect de plaatjesaggregatie die wordt geïnduceerd door trombine.
Door factor-Xa te remmen, voorkomt apixaban trombinevorming en trombusontwikkeling.
Preklinische studies naar apixaban in diermodellen hebben antitrombotische werkzaamheid
aangetoond bij de preventie van arteriële en veneuze trombose bij doses die de hemostase in stand
hielden.
Farmacodynamische effecten
Tabel 3: Voorspelde steady-state blootstelling en anti-factor Xa-activiteit van apixaban
Apix.
Apix.
Apix. anti-factor
Apix. anti-factor
C
Xa-activiteit, max Xa-activiteit, min
max (ng/ml)
Cmin (ng/ml)
(IE/ml)
(IE/ml)
Mediaan [5e, 95e percentiel]
Preventie van VTE: na electieve heup- of knievervangingsoperatie
2,5 mg tweemaal
77 [41, 146]
51 [23, 109]
1,3 [0,67, 2,4]
0,84 [0,37, 1,8]
daags
Preventie van beroerte en systemische embolie: nvAF
2,5 mg tweemaal
123 [69, 221]
79 [34, 162]
1,8 [1,0, 3,3]
1,2 [0,51, 2,4]
daags*
5 mg tweemaal
171 [91, 321]
103 [41, 230]
2,6 [1,4, 4,8]
1,5 [0,61, 3,4]
daags
Behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE (VTEt)
2,5 mg tweemaal
67 [30, 153]
32 [11, 90]
1,0 [0,46, 2,5]
0,49 [0,17, 1,4]
daags
5 mg tweemaal
132 [59, 302]
63 [22, 177]
2,1 [0,91, 5,2]
1,0 [0,33, 2,9]
daags
10 mg tweemaal
251 [111, 572]
120 [41, 335]
4,2 [1,8, 10,8]
1,9 [0,64, 5,8]
daags
* Populatie met aangepaste dosis is gebaseerd op 2 of 3 criteria voor dosisverlaging in de ARISTOTLE studie.
Hoewel behandeling met apixaban geen standaard blootstellingscontrole vereist, kan een gekalibreerde
kwantitatieve anti-factor-Xa-assay nuttig zijn in uitzonderlijke situaties waarin kennis over
blootstelling aan apixaban kan helpen om geïnformeerde klinische beslissingen te nemen, bijv.
overdosering en noodchirurgie.
Studie
ADVANCE-3 (heup)
ADVANCE-2 (knie)
Onderzoeksbehandeli
Apixaban
Enoxaparine
p-
Apixaban
Enoxaparin
p-waarde
ng
2,5 mg po
40 mg sc
waarde
2,5 mg po
e
Dosering
tweemaal
eenmaal
tweemaal
40 mg sc
Duur van de
daags
daags
daags
eenmaal
behandeling
35 ± 3 d
35 ± 3 d
12 ± 2 d
daags
12 ± 2 d
Totale VTE/overlijden (alle oorzaken)
Aantal
27/1949
74/1.917
147/976
243/997
voorvallen/proefper
1,39%
3,86%
15,06%
24,37%
sonen
Frequentie van
<0,0001
<0,0001
voorvallen
Relatief risico
0,36
0,62
95%-BI
(0,22, 0,54)
(0.51, 0,74)
Ernstige VTE
Aantal
10/2.199
25/2.195
13/1.195
26/1.199
voorvallen/proefper
0,45%
1,14%
1,09%
2,17%
sonen
Frequentie van
0,0107
0,0373
voorvallen
Relatief risico
0,40
0,50
95%-BI
(0,15, 0,80)
(0,26, 0,97)
ADVANCE-3
ADVANCE-2
Apixaban
Enoxaparine
Apixaban
Enoxaparine
2,5 mg po
40 mg sc
2,5 mg po
40 mg sc eenmaal
tweemaal daags
eenmaal daags
tweemaal daags
daags
35 ± 3 d
35 ± 3 d
12 ± 2 d
12 ± 2 d
Alle
n = 2.673
n = 2.659
n = 1.501
n = 1.508
behandelden
Behandelingsperiode 1
Ernstig
22 (0,8%)
18 (0,7%)
9 (0,6%)
14 (0,9%)
Fataal
0
0
0
0
Ernstig + KRNE
129 (4,8%)
134 (5,0%)
53 (3,5%)
72 (4,8%)
Alle bloedingen
313 (11,7%)
334 (12,6%)
104 (6,9%)
126 (8,4%)
Behandelingsperiode na de operatie 2
Ernstig
9 (0,3%)
11 (0,4%)
4 (0,3%)
9 (0,6%)
Fataal
0
0
0
0
Ernstig + KRNE
96 (3,6%)
115 (4,3%)
41 (2,7%)
56 (3,7%)
Alle bloedingen
261 (9,8%)
293 (11,0%)
89 (5,9%)
103 (6,8%)
* Alle bloedingscriteria omvatten bloedingen op de operatieplaats.
1 Omvat voorvallen die optraden na eerste dosis enoxaparine (vóór de operatie)
2 Omvat voorvallen die optraden na eerste dosis apixaban (na de operatie)
De totale incidentie van de bijwerkingen van bloedingen, anemie en afwijkende transaminasen (bijv.
ALAT-spiegels) waren in aantallen lager bij patiënten behandeld werden met apixaban in vergelijking
tot enoxaparine, in de fase II en fase III studies bij electieve heup- en knievervangingsoperaties.
In de studie met knievervangingschirurgie gedurende de geplande behandelingsperiode werden in de
apixabanarm 4 gevallen van PE tegenover geen enkel geval in de enoxaparinarm gediagnosticeerd. Er
kan geen verklaring worden gegeven voor dit grotere aantal van PE.
Preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren
(nvAF)
Een totaal van 23.799 patiënten werd gerandomiseerd in het klinische programma (ARISTOTLE:
apixaban versus warfarine, AVERROES: apixaban versus acetylsalicylzuur) waaronder 11.927
gerandomiseerd naar apixaban. Het programma was ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid
aan te tonen van apixaban voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met
niet-valvulair atriumfibrilleren (nvAF) en een of meer additionele risicofactoren, zoals:
voorafgaande beroerte of TIA (transiënte ischemische aanval)
leeftijd 75 jaar
hypertensie
diabetes mellitus
symptomatisch hartfalen (NYHA klasse II)
ARISTOTLE-studie
In de ARISTOTLE-studie werden in totaal 18.201 patiënten gerandomiseerd naar dubbelblinde
behandeling met apixaban 5 mg tweemaal daags (of 2,5 mg tweemaal daags bij specifieke patiënten
[4,7%], zie rubriek 4.2) of warfarine (beoogde INR-bereik 2,0-3,0). Patiënten werden blootgesteld aan
de werkzame stof in de studie gedurende gemiddeld 20 maanden. De gemiddelde leeftijd was
69,1 jaar, de gemiddelde CHADS2-score was 2,1, en 18,9% van de patiënten had eerder een beroerte
of TIA gehad.
apixaban warfarine
hazard ratio
N=9.120
N=9.081
(95%-BI)
p-waarde
n (%/jr)
n (%/jr)
Beroerte of systemische embolie
212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66, 0,95)
0,0114
Beroerte
Ischemisch of niet-gespecificeerd 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74, 1,13)
Hemorragisch
40 (0,24)
78 (0,47) 0,51 (0,35, 0,75)
Systemische embolie
15 (0,09)
17 (0,10) 0,87 (0,44, 1,75)
Voor patiënten die gerandomiseerd waren naar warfarine, was het mediane percentage van tijd binnen
het therapeutische bereik (TTR) (INR 23) 66%.
Apixaban liet een afname zien in beroerte en systemische embolie vergeleken met warfarine tussen de
verschillende niveaus van centrum-TTR; binnen het hoogste kwartiel van TTR per centrum, was de
hazard ratio voor apixaban vs. warfarine 0,73 (95%-BI, 0,38; 1,40).
Belangrijke secundaire eindpunten van ernstige bloedingen en overlijden ongeacht de oorzaak werden
getest in een vooraf gespecificeerde hiërarchische teststrategie om de totale type 1-fout in de studie te
controleren. Statistisch significante superioriteit werd ook bereikt in de belangrijkste secundaire
eindpunten van zowel ernstige bloedingen en overlijden ongeacht de oorzaak (zie tabel 7). Bij betere
controle van de INR verminderden de waargenomen voordelen van apixaban vergeleken met
warfarine met betrekking tot het effect op overlijden ongeacht de oorzaak.
Tabel 7: Secundaire eindpunten voor patiënten met atriumfibrilleren in de ARISTOTLE-studie
Apixaban
warfarine
hazard ratio
p-waarde
N = 9.088
N = 9.052
(95%-BI)
n (%/jaar)
n (%/jaar)
Uitkomsten bloedingen
Ernstig*
327 (2,13)
462 (3,09)
0,69 (0,60, 0,80)
<0,0001
Fataal
10 (0,06)
37 (0,24)
Intracraniaal
52 (0,33)
122 (0,80)
Ernstige+
613 (4,07)
877 (6,01)
0,68 (0,61, 0,75)
<0,0001
CRNM
Alle
2356 (18,1)
3060 (25,8)
0,71 (0,68, 0,75)
<0,0001
Andere eindpunten
Dood door alle
603 (3,52)
669 (3,94)
0,89 (0,80, 1,00)
0,0465
oorzaken
Myocardinfarct
90 (0,53)
102 (0,61)
0,88 (0,66, 1,17)
*Ernstige bloeding zoals gedefinieerd volgens de criteria van de International Society on Thrombosis and Haemostasis
(ISTH).
Het totale percentage van staken van de behandeling als gevolg van bijwerkingen was 1,8% voor
apixaban en 2,6% voor warfarine in de ARISTOTLE-studie.
De werkzaamheidsresultaten voor vooraf gespecificeerde subgroepen, waaronder CHADS2-score,
leeftijd, lichaamsgewicht, geslacht, status van nierfunctie, eerdere beroerte of TIA en diabetes waren
consistent met de primaire werkzaamheidsresultaten voor de totale populatie die werd onderzocht in
de studie.
Apixaban
acetylsalicylzuur
hazard ratio
N = 2.807
N = 2.791
(95%-BI)
p-
n (%/jaar)
n (%/jaar)
waarde
Beroerte of systemische
51 (1,62)
113 (3,63)
0,45 (0,32, 0,62) <0,0001
embolie*
Beroerte
Ischemisch of niet-
43 (1,37)
97 (3,11)
0,44 (0,31, 0,63)
gespecificeerd
Hemorragisch
6 (0,19)
9 (0,28)
0,67 (0,24, 1,88)
Systemische embolie
2 (0,06)
13 (0,41)
0,15 (0,03, 0,68)
Beroerte, systemische
132 (4,21)
197 (6,35)
0,66 (0,53, 0,83)
0,003
embolie, myocardinfarct of
vasculaire doodsoorzaak*
Myocardinfarct
24 (0,76)
28 (0,89)
0,86 (0,50, 1,48)
Vasculaire doodsoorzaak
84 (2,65)
96 (3,03)
0,87 (0,65, 1,17)
Overlijden ongeacht de
111 (3,51)
140 (4,42)
0,79 (0,62, 1,02)
0,068
oorzaak
* Beoordeeld door middel van sequentiële teststrategie ontworpen om de totale type I-fout in de studie te controleren.
Apixaban
acetylsalicylzuu
hazard ratio (95%-
p-
N = 2.798
r
BI)
waarde
n (%/jaar)
N = 2.780
n (%/jaar)
Ernstig*
45 (1,41)
29 (0,92)
1,54 (0,96, 2,45)
0,0716
fataal, n
5 (0,16)
5 (0,16)
intracraniaal, n
11 (0,34)
11 (0,35)
Ernstig + KRNE
140 (4,46)
101 (3,24)
1,38 (1,07, 1,78)
0,0144
Alle
325 (10,85)
250 (8,32)
1,30 (1,10, 1,53)
0,0017
*Ernstige bloeding zoals gedefinieerd volgens criteria van de International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
Klinisch relevant niet ernstig
nvAF-patiënten met ACS en/of die PCI ondergaan
AUGUSTUS, een open-label, gerandomiseerd, gecontroleerd 2 bij 2 factorieel onderzoek, nam 4614
patiënten met nvAF op die ACS (43%) hadden en/of een PCI (56%) ondergingen. Alle patiënten
kregen achtergrondtherapie met een P2Y12-remmer (clopidogrel: 90,3%) voorgeschreven volgens de
lokale zorgstandaard.
Patiënten werden tot 14 dagen na de ACS en/of PCI gerandomiseerd naar apixaban 5 mg tweemaal
daags (2,5 mg tweemaal daags als aan twee of meer van de criteria voor dosisverlaging werd voldaan;
4,2% kreeg een lagere dosis) of VKA en ofwel acetylsalicylzuur (81 mg eenmaal daags) of placebo.
De gemiddelde leeftijd was 69,9 jaar, 94% van de gerandomiseerde patiënten had een CHA2DS2-
VASc-score > 2, en 47% had een HAS-BLED-score> 3. Voor patiënten die waren gerandomiseerd
naar VKA, was het gedeelte van de tijd in therapeutisch bereik (TTR) (INR 2-3) 56%, met 32% van de
tijd onder TTR en 12% boven TTR.
Het primaire doel van AUGUSTUS was het beoordelen van de veiligheid, met als primair eindpunt
ernstige of CRNM-bloeding geclassificeerd door ISTH. In de vergelijking tussen apixaban en VKA
deed het primaire veiligheidseindpunt van ernstige of CRNM-bloeding geclassificeerd door ISTH op
maand 6 zich voor bij respectievelijk 241 (10,5%) en 332 (14,7%) patiënten in de apixaban-arm en de
VKA-arm (HR = 0,69, 95%-BI: 0,58, 0,82; 2-zijdige p <0,0001 voor non-inferioriteit en p <0,0001
voor superioriteit). Voor VKA toonden aanvullende analyses met behulp van subgroepen voor TTR
aan dat het hoogste bloedingspercentage geassocieerd was met het laagste kwartiel van TTR. De mate
van bloeding was vergelijkbaar tussen apixaban en het hoogste kwartiel van TTR.
In de vergelijking van acetylsalicylzuur versus placebo deed het primaire veiligheidseindpunt van
ernstige of CRNM-bloeding geclassificeerd door ISTH op maand 6 zich voor bij respectievelijk 367
(16,1%) en 204 (9,0%) patiënten in de acetylsalicylzuur-arm en de placebo-arm (HR = 1,88, 95%-BI:
1,58, 2,23; tweezijdig p <0,0001).
Specifiek bij met apixaban behandelde patiënten trad ernstige of CRNM-bloeding op bij
respectievelijk 157 (13,7%) en 84 (7,4%) patiënten in de acetylsalicylzuur-arm en de placebo-arm. Bij
met VKA-behandelde patiënten trad ernstige of CRNM-bloeding op bij respectievelijk 208 (18,5%) en
122 (10,8%) patiënten in de acetylsalicylzuur-arm en de placebo-arm.
Andere effecten van de behandeling werden geëvalueerd als een secundair doel van de studie, met
samengestelde eindpunten.
In de vergelijking tussen apixaban en VKA kwam het samengestelde eindpunt van overlijden of
heropname in het ziekenhuis voor bij respectievelijk 541 (23,5%) en 632 (27,4%) patiënten in de
apixaban- en de VKA-arm. Het samengestelde eindpunt van overlijden of ischemisch voorval
(beroerte, myocardinfarct, stenttrombose of urgente revascularisatie) trad op bij respectievelijk 170
(7,4%) en 182 (7,9%) patiënten in de apixaban- en de VKA-arm.
Apixaban
Enoxaparine/warfa
Relatief risico
N=2.609
rine
(95%-BI)
n (%)
N=2.635
n (%)
VTE of VTE-
59 (2,3)
71 (2,7)
0,84 (0,60, 1,18)*
gerelateerd overlijden
DVT
20 (0,7)
33 (1,2)
PE
27 (1,0)
23 (0,9)
VTE-gerelateerd
12 (0,4)
15 (0,6)
overlijden
VTE of overlijden
84 (3,2)
104 (4,0)
0,82 (0,61, 1,08)
met alle oorzaken
VTE or CV-
61 (2,3)
77 (2,9)
0,80 (0,57, 1,11)
gerelateerd overlijden
VTE, VTE-
73 (2,8)
118 (4,5)
0,62 (0,47, 0,83)
gerelateerd
overlijden, of ernstige
bloeding
* Non-inferieur vergeleken met enoxaparine/warfarine (p-waarde <0,0001)
De werkzaamheid van apixaban bij initiële behandeling van VTE was consistent tussen patiënten die
behandeld waren voor een PE [relatief risico 0,9; 95%-BI (0,5, 1,6)] of DVT [relatief risico 0,8; 95%-
BI (0,5, 1,30]. Werkzaamheid tussen subgroepen, waaronder leeftijd, geslacht, body mass index (BMI),
nierfunctie, erst van PE, plaats van DVT thrombus en voorafgaande parenteraal heparinegebruik was
meestal consistent.
Het primaire veiligheidseindpunt was ernstige bloeding. In de studie was apixaban statistisch superieur
aan enoxaparine/warfarine in het primaire eindpunt [relatieve risico 0,31, 95% betrouwbaarheidsinterval
(0,17, 0,55), p-waarde <0.0001] (zie tabel 11).
Tabel 11: Bloedingsresultaten in de AMPLIFY studie
Apixaban
Enoxaparine/
Relatief risico
N=2.676
warfarine
(95%-BI)
n (%)
N=2.689
n (%)
Ernstig
15 (0,6)
49 (1,8)
0,31 (0,17, 0,55)
Ernstig + KRNE
115 (4,3)
261 (9,7)
0,44 (0,36, 0,55)
Niet-ernstige
313 (11,7)
505 (18,8)
0,62 (0,54, 0,70)
Alle bloedingen
402 (15,0)
676 (25,1)
0,59 (0,53, 0,66)
De vastgestelde ernstige bloedingen en CRNM-bloedingen naar iedere anatomische plaats waren over
het algemeen lager in de apixabangroep vergeleken met de enoxaparine/warfarinegroep. Vastgestelde
ISTH ernstige gastro-intestinale bloedingen traden op bij 6 (0,2%) van de met apixaban behandelde
patiënten en 17 (0,6%) van de met enoxaparine/warfarine behandelde patiënten.
Apixaban
Apixaban
Placebo
Relatief risico (95%-BI)
2,5 mg
5,0 mg
Apix 2,5 mg
Apix 5,0 mg
(N=840)
(N=813)
(N=829)
vs. placebo
vs. placebo
n (%)
Herhaalde
19 (2,3)
14 (1,7)
77 (9,3)
0,24
0,19
VTE of
(0,15, 0,40)¥
(0,11, 0,33)¥
overlijden met
alle oorzaken
DVT*
6 (0,7)
7 (0,9)
53 (6,4)
PE*
7 (0,8)
4 (0,5)
13 (1,6)
Overlijden
6 (0,7)
3 (0,4)
11 (1,3)
met alle
oorzaken
Herhaalde
14 (1,7)
14 (1,7)
73 (8,8)
0,19
0,20
VTE of VTE
(0,11, 0,33)
(0,11, 0,34)
gerelateerd
overlijden
Herhaalde
14 (1,7)
14 (1,7)
76 (9,2)
0,18
0,19
VTE of CV-
(0,10, 0,32)
(0,11, 0,33)
gerelateerd
overlijden
Niet-fatale
6 (0,7)
8 (1,0)
53 (6,4)
0,11
0,15
DVT
(0,05, 0,26)
(0,07, 0,32)
Niet-fatale
8 (1,0)
4 (0,5)
15 (1,8)
0,51
0,27
PE
(0,22, 1,21)
(0,09, 0,80)
VTE-
2 (0,2)
3 (0,4)
7 (0,8)
0,28
0,45
gerelateerd
(0,06, 1,37)
(0,12, 1,71)
overlijden
¥ p-waarde <0,0001
* Voor patiënten met meer dan één bijwerking die bijdraagt aan het samengestelde eindpunt werd alleen de eerste bijwerking
gemeld (bijv. als een patiënt eerst een DVT en daarna een PE had, werd alleen de DVT gemeld)
Individuele patiënten kunnen meer dan één bijwerking hebben en in beide classificaties vertegenwoordigd zijn
De werkzaamheid van apixaban voor de preventie van herhaalde VTE was consistent tussen de
subgroepen, waaronder leeftijd, geslacht, BMI en nierfunctie.
Apixaban
Apixaban
Placebo
Relatief risico (95%-BI)
2,5 mg
5,0 mg
Apix 2,5 mg
Apix 5,0 mg
(N=840)
(N=811)
(N=826)
vs. placebo
vs. placebo
n (%)
Ernstig
2 (0,2)
1 (0,1)
4 (0,5)
0,49
0,25
(0,09, 2,64)
(0,03, 2,24)
Ernstige+
27 (3,2)
35 (4,3)
22 (2,7)
1,20
1,62
CRNM
(0,69, 2,10)
(0,96, 2,73)
Niet-ernstige
75 (8,9)
98 (12,1)
58 (7,0)
1,26
1,70
(0,91, 1,75)
(1,25, 2,31)
Alle
94 (11,2)
121 (14,9)
74 (9,0)
1,24
1,65
(0,93, 1,65)
(1,26, 2,16)
Vastgestelde ISTH ernstige gastro-intestinale bloedingen traden op in 1 (0,1%) van de met apixaban
behandelde patiënten bij de 5 mg tweemaal dagelijkse dosis, in geen van de patiënten bij de 2,5 mg
tweemaal dagelijkse dosis en in 1 (0,1%) van de met placebo behandelde patiënten.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Eliquis in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten bij veneuze en arteriële embolie en trombose (zie rubriek 4.2 voor informatie
over pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid van apixaban is ongeveer 50% voor doses tot 10 mg.
Apixaban wordt snel geabsorbeerd en maximale concentraties (Cmax) komen 3 tot 4 uur na
tabletinname voor. Inname met voedsel heeft geen effect op de AUC of Cmax van apixaban bij de
10 mg dosis. Apixaban kan al dan niet met voedsel worden ingenomen.
Apixaban vertoont een lineaire farmacokinetiek met dosisproportionele toenames in blootstelling voor
orale doses tot 10 mg. Bij doses 25 mg vertoont apixaban dissolutiebeperkte absorptie met
verminderde biologische beschikbaarheid. De blootstellingsparameters van apixaban vertonen een lage
tot matige variabiliteit wat tot uiting komt in een within-subject en inter-subject variabiliteit van
respectievelijk ~20% CV en ~30% CV.
Na orale toediening van 10 mg apixaban als 2 fijngemaakte 5 mg tabletten opgelost in 30 ml water,
was de blootstelling vergelijkbaar met blootstelling na orale toediening van 2 hele 5 mg tabletten. Na
orale toediening van 10 mg apixaban als 2 fijngemaakte 5 mg tabletten in 30 g appelmoes, waren de
Cmax en AUC respectievelijk 21% en 16% lager vergeleken met de toediening van 2 hele 5 mg
tabletten. De vermindering in blootstelling wordt niet als klinisch relevant beschouwd.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactose
Microkristallijne cellulose (E460)
Natriumcroscarmellose
Natriumlaurylsulfaat
Magnesiumstearaat (E470b)
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/691/001
EU/1/11/691/002
EU/1/11/691/003
EU/1/11/691/004
EU/1/11/691/005
EU/1/11/691/013
EU/1/11/691/015
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eliquis 5 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg apixaban.
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke 5 mg filmomhulde tablet bevat 102,9 mg lactose (zie rubriek 4.4).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Roze, ovale tablet (9.73 mm x 5.16 mm) met inscriptie 894 aan de ene zijde en 5 aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Preventie van beroerte en systemische embolie bij volwassen patiënten met niet-valvulair
atriumfibrilleren (nvAF) met een of meer risicofactoren zoals een eerdere beroerte of transiënte
ischemische aanval (TIA); leeftijd 75 jaar; hypertensie; diabetes mellitus; symptomatisch hartfalen
(NYHA klasse II).
Behandeling van diepveneuze trombose (DVT) en pulmonaire embolie (PE) en preventie van
herhaalde DVT en PE bij volwassenen (zie rubriek 4.4 voor hemodynamisch instabiele PE patiënten).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren
(nvAF)
De aanbevolen dosis van apixaban is tweemaal daags 5 mg oraal.
Dosisverlaging
De aanbevolen dosis van apixaban is tweemaal daags 2,5 mg oraal bij patiënten met nvAF en minstens
twee van de volgende eigenschappen: leeftijd 80 jaar, lichaamsgewicht 60 kg, of serumcreatinine
1,5 mg/dl (133 micromol/l).
De behandeling dient over een langere termijn te worden voortgezet.
Behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE (VTEt)
De aanbevolen dosis van apixaban voor de behandeling van acute DVT en behandeling van PE is
tweemaal daags 10 mg oraal genomen gedurende de eerste 7 dagen, gevolgd door tweemaal daags 5
mg oraal genomen. Zoals volgens de beschikbare medische richtlijnen dient een korte behandelduur
(minstens 3 maanden) gebaseerd te zijn op transciënte risicofactoren (bijvoorbeeld operatie, trauma,
immobilisatie).
Doseringsschema
Maximale dagelijkse
dosering
Behandeling van DVT of PE
10 mg tweemaal daags gedurende de 20 mg
eerste 7 dagen
gevolgd door 5 mg tweemaal daags
10 mg
Preventie van herhaalde DVT
2,5 mg tweemaal daags
5 mg
en/of PE na afronden van 6
maanden behandeling van DVT
of PE
De duur van de totale behandeling dient per individu te worden bepaald na zorgvuldig afwegen van
het behandelvoordeel tegen het risico op bloedingen (zie rubriek 4.4).
Gemiste dosis
Als een dosis wordt gemist, dient de patiënt Eliquis onmiddellijk in te nemen en daarna door te gaan
met inname tweemaal daags zoals daarvoor.
Overstappen
Overstappen van parenterale antistollingsmiddelen naar Eliquis (en vice versa) is mogelijk bij de
volgende geplande dosis (zie rubriek 4.5). Deze geneesmiddelen dienen niet gelijktijdig te worden
toegediend.
Overstappen van behandeling met een vitamine K-antagonist (VKA) naar Eliquis
Bij het omzetten van patiënten die behandeld worden met een vitamine K-antagonist (VKA) naar
Eliquis dient men te stoppen met warfarine of andere VKA-behandeling en te starten met Eliquis
wanneer de internationale genormaliseerde ratio (INR) < 2.
Overstappen van behandeling met Eliquis naar een VKA
Bij het omzetten van patiënten die behandeld worden met Eliquis naar behandeling met een VKA,
dient men door te gaan met het toedienen van Eliquis gedurende minstens 2 dagen na het starten van
de behandeling met een VKA. De INR dient bepaald te worden twee dagen na de gelijktijdige
toediening van Eliquis en VKA en vóór de eerstvolgende geplande dosis Eliquis. De gelijktijdige
toediening van Eliquis en VKA dient voortgezet te worden tot de INR 2.
Ouderen
VTEt - Er is geen dosisaanpassing nodig (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
NvAF - Er is geen dosisaanpassing nodig, behalve als aan de criteria voor dosisverlaging wordt
voldaan (zie Dosisverlaging aan het begin van rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie zijn de volgende aanbevelingen van toepassing:
-
voor de behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE
(VTEt), is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2);
-
voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met nvAF en
serumcreatinine 1,5 mg/dl (133 micromol/l) die geassocieerd is met een leeftijd van 80 jaar
of lichaamsgewicht 60 kg, is een dosisreductie nodig die hierboven staat beschreven. In de
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-29 ml/min) zijn de volgende
aanbevelingen van toepassing (zie rubriek 4.4 en 5.2):
-
- voor de behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE
(VTEt), dient apixaban met voorzichtigheid te worden gebruikt;
-
voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met nvAF, dienen patiënten
de lagere dosis apixaban 2,5 mg tweemaal daags te krijgen.
Omdat er geen klinische ervaring is bij patiënten met een creatinineklaring < 15 ml/min of bij
patiënten die dialyse ondergaan, wordt apixaban niet aangeraden bij deze patiënten (zie rubriek 4.4 en
5.2).
Leverfunctiestoornis
Eliquis is gecontra-indiceerd bij patiënten met leverziekte die gepaard gaat met coagulopathie en een
klinisch relevant bloedingsrisico (zie rubriek 4.3).
Het middel wordt niet aangeraden bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en
5.2).
Het middel kan met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met milde of matige
leverinsufficiëntie (Child Pugh A of B). Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met milde of
matige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Patiënten met verhoogde leverenzymen (alanineaminotransferase (ALAT)/aspartaataminotransferase
(ASAT) >2 x ULN) of totaal bilirubine 1,5 x ULN werden uit de klinische studies uitgesloten.
Daarom moet Eliquis met voorzichtigheid worden gebruikt bij deze patiënten (zie rubrieken 4.4 en
5.2). Voordat de behandeling met Eliquis wordt gestart, dient een leverfunctietest te worden
uitgevoerd.
Lichaamsgewicht
VTEt - Er is geen dosisaanpassing nodig (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
NvAF - Er is geen dosisaanpassing nodig, behalve als aan de criteria voor dosisverlaging wordt
voldaan (zie Dosisverlaging aan het begin van rubriek 4.2).
Geslacht
Er is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2)
Patiënten die katheterablatie ondergaan (nvAF)
Patiënten kunnen apixaban blijven gebruiken tijdens katheterablatie (zie rubriek 4.3, 4.4 en 4.5).
Patiënten die cardioversie ondergaan
Apixaban kan worden gestart of voortgezet in nvAF patiënten die mogelijk een cardioversie nodig
hebben.
Voor patiënten die niet eerder behandeld waren met antistollingsmiddelen moet voorafgaand aan de
cardioversie uitsluiting van een trombus in het linkeratrium, met behulp van een beeldgeleide
benadering (bijvoorbeeld transoesofageale echocardiografie (TEE) of computertomografie (CT))
worden overwogen, in overeenstemming met de vastgestelde medische richtlijnen.
Voor patiënten die een behandeling met apixaban starten, moet 5 mg tweemaal daags worden
toegediend gedurende ten minste 2,5 dag (5 enkele doses) vóór cardioversie om te zorgen voor
adequate antistolling (zie rubriek 5.1). Het doseringsregime moet worden verlaagd tot 2,5 mg
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
Actieve klinisch significante bloedingen.
Leverziekte die gepaard gaat met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico (zie
rubriek 5.2).
Laesie of aandoening indien beschouwd als een verhoogde risicofactor voor ernstige
bloedingen. Hieronder kunnen huidige of recente gastro-intestinale ulceratie, aanwezigheid
van maligne neoplasmata met een hoog risico op bloedingen, recent letsel aan hersenen of
ruggenmerg, recente operatie aan hersenen, ruggenmerg of ogen, recente intracraniale
bloeding, aanwezigheid van of verdenking van oesofageale varices, arterioveneuze
malformaties, vasculaire aneurysma's of ernstige vasculaire afwijkingen in de hersenen of in
het ruggenmerg vallen.
Gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen, zoals ongefractioneerde heparine,
laag moleculair gewicht heparine (enoxaparine, dalteparine etc.), heparinederivaten
(fondaparinux etc.), orale antistollingsmiddelen (warfarine, rivaroxaban, dabigatran etc.),
behalve in het specifieke geval van veranderen van anticoagulans (zie rubriek 4.2), indien
ongefractioneerde heparine wordt gegeven in doses die nodig zijn om een centraal veneuze of
arteriële katheter open te houden of wanneer ongefractioneerde heparine wordt gegeven
tijdens katheterablatie voor atriumfibrilleren (zie rubriek 4.4 en 4.5).
voor de preventie van VTE bij electieve heup of knievervangingsoperatie, voor de preventie van
beroerte en systemische embolie bij patiënten met NVAF en voor de preventie van herhaalde
DVT en PE dient apixaban met voorzichtigheid te worden gebruikt;
-
voor de behandeling van DVT en PE dient apixaban niet te worden gebruikt omdat de
werkzaamheid verminderd kan zijn.
Laboratoriumparameters
Zoals verwacht worden stollingstests [bijv. protrombinetijd (PT), INR en geactiveerde partiële
tromboplastinetijd (aPTT)] beïnvloed door het werkingsmechanisme van apixaban. De veranderingen
die worden waargenomen in deze stollingstests bij de verwachte therapeutische dosis zijn gering en
kunnen sterk variëren (zie rubriek 5.1).
Informatie over hulpstoffen
Eliquis bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen met galactose-intolerantie, totale
lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen "natriumvrij" is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Remmers van CYP3A4 en P-gp
Gelijktijdige toediening van apixaban met ketoconazol (400 mg eenmaal daags), een sterke remmer
van zowel CYP3A4 als P-gp, leidde tot een 2-voudige verhoging van de gemiddelde AUC van
apixaban en een 1,6-voudige verhoging van de gemiddelde Cmax. van apixaban.
Het gebruik van apixaban wordt niet aangeraden bij patiënten die gelijktijdig systemisch worden
behandeld met sterke remmers van zowel CYP3A4 als P-gp, zoals azole antimycotica (bijv.
ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol) en hiv-proteaseremmers (bijv. ritonavir).
Van werkzame bestanddelen die niet worden beschouwd als sterke remmers van zowel CYP3A4 als P-
gp, (bijv. amiodaron, clarithromycine, diltiazem, fluconazol, naproxen, kinidine, verapamil), wordt
verwacht dat ze de plasmaconcentraties van apixaban in mindere mate verhogen. Er is geen
dosisaanpassing voor apixaban nodig bij gelijktijdige toediening met middelen die geen krachtige
remmers van zowel CYP3A4 als P-gp zijn. Zo leidde het als een matige CYP3A4-en een zwakke
P-gp-remmer beschouwde diltiazem (360 mg eenmaal daags) tot een 1,4-voudige toename van de
gemiddelde AUC en een 1,3-voudige toename van de Cmax van apixaban. Naproxen (500 mg,
eenmalige dosis) een remmer van P-gp, maar geen remmer van CYP3A4, leidde tot een 1,5-voudige
en 1,6-voudige toename van respectievelijk de gemiddelde AUC en de gemiddelde Cmax, van
Systeem/orgaanklasse
Preventie van beroerte en
Behandeling van
systemische embolie bij volwassen
DVT en PE en
patiënten met nvAF, met één of
preventie van
meerdere risicofactoren (nvAF)
herhaalde DVT en
PE (VTEt)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie
Vaak
Vaak
Trombocytopenie
Soms
Vaak
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid, allergisch oedeem
Soms
Soms
en anafylaxie
Preventie van beroerte en
Behandeling van
systemische embolie bij volwassen
DVT en PE en
patiënten met nvAF, met één of
preventie van
meerdere risicofactoren (nvAF)
herhaalde DVT en
PE (VTEt)
Pruritus
Soms
Soms*
Angio-oedeem
Niet bekend
Niet bekend
Zenuwstelselaandoeningen
Bloeding van de hersenen
Soms
Zelden
Oogaandoeningen
Ooghemorragie (waaronder
Vaak
Soms
conjunctivale hemorragie)
Bloedvataandoeningen
Bloeding, hematoom
Vaak
Vaak
Hypotensie (waaronder hypotensie
Vaak
Soms
a.g.v. een verrichting)
Intra-abdominale bloeding
Soms
Niet bekend
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
Vaak
Vaak
Hemoptysis
Soms
Soms
Bloeding in het ademhalingsstelsel
Zelden
Zelden
Maagdarmstelselaandoeningen
Nausea
Vaak
Vaak
Gastro-intestinale bloeding
Vaak
Vaak
Hemorroïdale bloeding
Soms
Soms
Mondbloeding
Soms
Vaak
Bloederige feces
Soms
Soms
Rectale bloeding, bloedend tandvlees
Vaak
Vaak
Retroperitoneale bloeding
Zelden
Niet bekend
Lever- en galaandoeningen
Afwijkende leverfunctietest, verhoogd
Soms
Soms
aspartaataminotransferase, verhoogd
bloedalkalinefosfatase, verhoogd
bilirubine in bloed
Verhoogd gammaglutamyltransferase
Vaak
Vaak
Verhoogd alanineaminotransferase
Soms
Vaak
Huid en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag
Soms
Vaak
Alopecia
Soms
Soms
Erythema multiforme
Zeer zelden
Niet bekend
Cutane vasculitis
Niet bekend
Niet bekend
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Spierbloeding
Zelden
Soms
Nier- en urinewegaandoeningen
Hematurie
Vaak
Vaak
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Abnormale vaginale bloedingen,
Soms
Vaak
urogenitale bloeding
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding op de toedieningsplaats
Soms
Soms
Onderzoeken
Preventie van beroerte en
Behandeling van
systemische embolie bij volwassen
DVT en PE en
patiënten met nvAF, met één of
preventie van
meerdere risicofactoren (nvAF)
herhaalde DVT en
PE (VTEt)
Occult bloed positief
Soms
Soms
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Kneuzing
Vaak
Vaak
Postprocedurele bloeding (waaronder
Soms
Soms
postprocedureel hematoom,
wondbloeding, hematoom op
punctieplaats van bloedvat en
bloeding op de katheterplaats),
wondsecretie, bloeding op de plaats
van een incisie (waaronder hematoom
op incisieplaats), operatieve bloeding
Traumatische hemorragie
Soms
Soms
* Er waren geen gevallen van gegeneraliseerde pruritus in CV185057 (lange termijn preventie van VTE)
'Bloeding van de hersenen' omvat alle intracraniale en intraspinale bloedingen (d.w.z. hemorragische beroerte of putamen,
cerebellaire, intraventriculaire of subdurale bloedingen).
Het gebruik van apixaban kan gepaard gaan met een verhoogd risico op occulte of met het blote oog
zichtbare bloedingen vanuit een weefsel of orgaan, wat kan resulteren in posthemorragische anemie.
De tekenen, symptomen en ernst zullen variëren afhankelijk van de locatie en graad of omvang van de
bloeding (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Overdosering van apixaban kan resulteren in een hoger risico op bloedingen. Bij
bloedingscomplicaties dient de behandeling te worden stopgezet en moet de oorzaak van het bloeden
worden achterhaald. Het starten van een passende behandeling, bijv. chirurgische hemostase, de
transfusie van vers bevroren plasma of de toediening van een omkeermiddel voor factor-Xa-remmers
moet worden overwogen.
Bij gecontroleerde klinische studies had oraal toegediende apixaban bij gezonde proefpersonen in
doses tot 50 mg per dag gedurende 3 tot 7 dagen (25 mg tweemaal daags (bid) gedurende 7 dagen of
50 mg eenmaal daags (od) gedurende 3 dagen) geen klinisch relevante bijwerkingen.
Bij gezonde vrijwilligers leidde het toedienen van geactiveerde kool 2 en 6 uur na het innemen van
een 20 mg-dosis van apixaban tot een afname in de gemiddelde AUC van apixaban met respectievelijk
50% en 27% en dit had geen invloed op Cmax De gemiddelde halfwaardetijd van apixaban verminderde
van 13,4 uur wanneer apixaban alleen werd toegediend naar respectievelijk 5,3 en 4,9 uur wanneer
geactiveerde kool werd toegediend 2 en 6 uur na apixaban. Het toedienen van geactiveerde kool kan
dus helpen bij het behandelen van een overdosering met apixaban of een onopzettelijke inname van
apixaban.
Voor situaties waarvoor omkering van de antistolling nodig is vanwege levensbedreigende of
ongecontroleerde bloedingen, is een omkeermiddel voor factor-Xa-remmers beschikbaar (zie rubriek
4.4). Toediening van protrombinecomplexconcentraten (PCC's) of recombinantfactor VIIa kan ook
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antithrombotica, directe factor-Xa-remmer, ATC-code: B01AF02
Werkingsmechanisme
Apixaban is een krachtige, orale, reversibele, directe en zeer selectieve actieve remmer van factor-Xa.
Het heeft geen antitrombine-III nodig om antitrombotische activiteit te vertonen. Apixaban remt vrije
en stolselgebonden factor-Xa, en protrombinaseactiviteit. Apixaban heeft geen directe effecten op
plaatjesaggregatie, maar remt indirect de plaatjesaggregatie die wordt geïnduceerd door trombine.
Door factor-Xa te remmen, voorkomt apixaban trombinevorming en trombusontwikkeling.
Preklinische studies naar apixaban in diermodellen hebben antitrombotische werkzaamheid
aangetoond bij de preventie van arteriële en veneuze trombose bij doses die de hemostase in stand
hielden.
Farmacodynamische effecten
De farmacodynamische effecten van apixaban zijn een afspiegeling van het werkingsmechanisme
(FXa-remming). Als gevolg van FXa-remming verlengt apixaban stollingstests zoals protrombinetijd
(PT), INR en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT). De veranderingen die bij deze
stollingstests bij de verwachte therapeutische dosis worden waargenomen zijn gering en variëren sterk.
Ze worden niet aanbevolen om de farmacodynamische effecten van apixaban te beoordelen. In de
trombinegeneratietest verlaagde apixaban het endogene trombinepotentiaal, een maat voor
trombinegeneratie in humaan plasma.
Apixaban vertoont ook anti-Factor Xa-activiteit zoals duidelijk blijkt uit afname van de factor Xa-
enzymactiviteit bij meerdere commerciële anti-Factor Xa tests, hoewel de resultaten verschilde per test.
Gegevens van klinische studies zijn alleen beschikbaar voor het Rotachrom® Heparine chromogeen-
assay. De anti-Factor Xa-activiteit vertoont een sterk direct lineair verband met de plasmaconcentratie
van apixaban en bereikt maximale waarden op het moment dat de plasmaconcentratie van apixaban
maximaal is. Het verband tussen de plasmaconcentratie van apixaban en de anti-Factor Xa-activiteit is
ongeveer lineair over een breed dosisbereik van apixaban.
Apix.
Apix.
Apix. anti-factor
Apix. anti-factor
C
Xa-activiteit, max Xa-activiteit, min
max (ng/ml)
Cmin (ng/ml)
(IE/ml)
(IE/ml)
Mediaan [5e, 95e percentiel]
Preventie van beroerte en systemische embolie: nvAF
2,5 mg tweemaal
123 [69, 221]
79 [34, 162]
1,8 [1,0, 3,3]
1,2 [0,51, 2,4]
daags*
5 mg tweemaal
171 [91, 321]
103 [41, 230]
2,6 [1,4, 4,8]
1,5 [0,61, 3,4]
daags
Behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE (VTEt)
2,5 mg tweemaal
67 [30, 153]
32 [11, 90]
1,0 [0,46, 2,5]
0,49 [0,17, 1,4]
daags
5 mg tweemaal
132 [59, 302]
63 [22, 177]
2,1 [0,91, 5,2]
1,0 [0,33, 2,9]
daags
10 mg tweemaal
251 [111, 572]
120 [41, 335]
4,2 [1,8, 10,8]
1,9 [0,64, 5,8]
daags
* Populatie met aangepaste dosis is gebaseerd op 2 of 3 criteria voor dosisverlaging in de ARISTOTLE studie.
Hoewel behandeling met apixaban geen standaard blootstellingscontrole vereist, kan een gekalibreerde
kwantitatieve anti-factor-Xa-assay nuttig zijn in uitzonderlijke situaties waarin kennis over
blootstelling aan apixaban kan helpen om geïnformeerde klinische beslissingen te nemen, bijv.
overdosering en noodchirurgie.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren
(nvAF)
Een totaal van 23.799 patiënten werd gerandomiseerd in het klinische programma (ARISTOTLE:
apixaban versus warfarine, AVERROES: apixaban versus acetylsalicylzuur) waaronder 11.927
gerandomiseerd naar apixaban. Het programma was ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid
aan te tonen van apixaban voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met
niet-valvulair atriumfibrilleren (nvAF) en een of meer additionele risicofactoren, zoals:
voorafgaande beroerte of TIA (transiënte ischemische aanval)
leeftijd 75 jaar
hypertensie
diabetes mellitus
symptomatisch hartfalen (NYHA klasse II)
apixaban warfarine
hazard ratio
N=9.120
N=9.081
(95%-BI)
p-
n (%/jr)
n (%/jr)
waarde
Beroerte of systemische embolie
212 (1,27) 265 (1,60)
0,79 (0,66, 0,95)
0,0114
Beroerte
Ischemisch of niet-gespecificeerd 162 (0,97) 175 (1,05)
0,92 (0,74, 1,13)
Hemorragisch
40 (0,24)
78 (0,47)
0,51 (0,35, 0,75)
Systemische embolie
15 (0,09)
17 (0,10)
0,87 (0,44, 1,75)
Voor patiënten die gerandomiseerd waren naar warfarine, was het mediane percentage van tijd binnen
het therapeutische bereik (TTR) (INR 23) 66%.
Apixaban liet een afname zien in beroerte en systemische embolie vergeleken met warfarine tussen de
verschillende niveaus van centrum-TTR; binnen het hoogste kwartiel van TTR per centrum, was de
hazard ratio voor apixaban vs. warfarine 0,73 (95%-BI, 0,38; 1,40).
Belangrijke secundaire eindpunten van ernstige bloedingen en overlijden ongeacht de oorzaak werden
getest in een vooraf gespecificeerde hiërarchische teststrategie om de totale type 1-fout in de studie te
controleren. Statistisch significante superioriteit werd ook bereikt in de belangrijkste secundaire
eindpunten van zowel ernstige bloedingen en overlijden ongeacht de oorzaak (zie tabel 5). Bij betere
controle van de INR verminderden de waargenomen voordelen van apixaban vergeleken met
warfarine met betrekking tot het effect op overlijden ongeacht de oorzaak.
Tabel 5: Secundaire eindpunten voor patiënten met atriumfibrilleren in de ARISTOTLE-studie
Apixaban
warfarine
hazard ratio
p-waarde
N = 9.088
N = 9.052
(95%-BI)
n (%/jaar)
n (%/jaar)
Uitkomsten bloedingen
Ernstig*
327 (2,13)
462 (3,09)
0,69 (0,60, 0,80)
<0,0001
Fataal
10 (0,06)
37 (0,24)
Intracraniaal
52 (0,33)
122 (0,80)
Ernstig + KRNE
613 (4,07)
877 (6,01)
0,68 (0,61, 0,75)
< 0,0001
Alle
2356 (18,1)
3060 (25,8)
0,71 (0,68, 0,75)
<0,0001
Andere eindpunten
Dood door alle
603 (3,52)
669 (3,94)
0,89 (0,80, 1,00)
0,0465
oorzaken
Myocardinfarct
90 (0,53)
102 (0,61)
0,88 (0,66, 1,17)
*Ernstige bloeding zoals gedefinieerd volgens de criteria van de International Society on Thrombosis and Haemostasis
(ISTH).
Klinisch Relevant Niet Ernstig
Apixaban
acetylsalicylzuur
hazard ratio
N = 2.807
N = 2.791
(95%-BI)
p-
n (%/jaar)
n (%/jaar)
waarde
Beroerte of systemische
51 (1,62)
113 (3,63)
0,45 (0,32, 0,62) <0,0001
embolie*
Beroerte
Ischemisch of niet-
43 (1,37)
97 (3,11)
0,44 (0,31, 0,63)
gespecificeerd
Hemorragisch
6 (0,19)
9 (0,28)
0,67 (0,24, 1,88)
Systemische embolie
2 (0,06)
13 (0,41)
0,15 (0,03, 0,68)
Beroerte, systemische
132 (4,21)
197 (6,35)
0,66 (0,53, 0,83)
0,003
embolie, myocardinfarct of
vasculaire doodsoorzaak*
Myocardinfarct
24 (0,76)
28 (0,89)
0,86 (0,50, 1,48)
Vasculaire doodsoorzaak
84 (2,65)
96 (3,03)
0,87 (0,65, 1,17)
Overlijden ongeacht de
111 (3,51)
140 (4,42)
0,79 (0,62, 1,02)
0,068
oorzaak
* Beoordeeld door middel van sequentiële teststrategie ontworpen om de totale type I-fout in de studie te controleren
Secundair eindpunt.
Er was geen statistisch significant verschil in de incidentie van ernstige bloedingen tussen apixaban en
acetylsalicylzuur (zie tabel 7).
Tabel 7: Bloedingen bij patiënten met atriumfibrilleren in de AVERROES-studie
Apixaban
acetylsalicylzuu
hazard ratio (95%-
p-
N = 2.798
r
BI)
waarde
n (%/jaar)
N = 2.780
n (%/jaar)
Ernstig*
45 (1,41)
29 (0,92)
1,54 (0,96, 2,45)
0,0716
fataal, n
5 (0,16)
5 (0,16)
intracraniaal, n
11 (0,34)
11 (0,35)
Ernstig + KRNE
140 (4,46)
101 (3,24)
1,38 (1,07, 1,78)
0,0144
Alle
325 (10,85)
250 (8,32)
1,30 (1,10, 1,53)
0,0017
*Ernstige bloeding zoals gedefinieerd volgens criteria van de International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
Klinisch Relevant Niet Ernstig
nvAF-patiënten met ACS en/of die PCI ondergaan
AUGUSTUS, een open-label, gerandomiseerd, gecontroleerd 2 bij 2 factorieel onderzoek, nam 4614
patiënten met nvAF op die ACS (43%) hadden en/of een PCI (56%) ondergingen. Alle patiënten
kregen achtergrondtherapie met een P2Y12-remmer (clopidogrel: 90,3%) voorgeschreven volgens de
lokale zorgstandaard.
Patiënten werden tot 14 dagen na de ACS en/of PCI gerandomiseerd naar apixaban 5 mg tweemaal
daags (2,5 mg tweemaal daags als aan twee of meer van de criteria voor dosisverlaging werd voldaan;
4,2% kreeg een lagere dosis) of VKA en ofwel acetylsalicylzuur (81 mg eenmaal daags) of placebo.
De gemiddelde leeftijd was 69,9 jaar, 94% van de gerandomiseerde patiënten had een CHA2DS2-
VASc-score > 2, en 47% had een HAS-BLED-score> 3. Voor patiënten die waren gerandomiseerd
naar VKA, was het gedeelte van de tijd in therapeutisch bereik (TTR) (INR 2-3) 56%, met 32% van de
tijd onder TTR en 12% boven TTR.
Het primaire doel van AUGUSTUS was het beoordelen van de veiligheid, met als primair eindpunt
ernstige of CRNM-bloeding geclassificeerd door ISTH. In de vergelijking tussen apixaban en VKA
deed het primaire veiligheidseindpunt van ernstige of CRNM-bloeding geclassificeerd door ISTH op
maand 6 zich voor bij respectievelijk 241 (10,5%) en 332 (14,7%) patiënten in de apixaban-arm en de
Apixaban
Enoxaparine/
Relatief risico
N=2.609
warfarine
(95% BI)
n (%)
N=2.635
n (%)
VTE of VTE-
59 (2,3)
71 (2,7)
0,84 (0,60, 1,18)*
gerelateerd overlijden
DVT
20 (0,7)
33 (1,2)
PE
27 (1,0)
23 (0,9)
VTE-gerelateerd
12 (0,4)
15 (0,6)
overlijden
VTE of overlijden
84 (3,2)
104 (4,0)
0,82 (0,61, 1,08)
met alle oorzaken
VTE or CV-
61 (2,3)
77 (2,9)
0,80 (0,57, 1,11)
gerelateerd overlijden
VTE, VTE-
73 (2,8)
118 (4,5)
0,62 (0,47, 0,83)
gerelateerd
overlijden, of ernstige
bloeding
* Non-inferieur vergeleken met enoxaparine/warfarine (p-waarde < 0,0001)
De werkzaamheid van apixaban bij initiële behandeling van VTE was consistent tussen patiënten die
behandeld waren voor een PE [relatief risico 0,9; 95% BI (0,5, 1,6)] of DVT [relatief risico 0,8; 95% BI
(0,5, 1,30]. Werkzaamheid tussen subgroepen, waaronder leeftijd, geslacht, body mass index (BMI),
nierfunctie, erst van PE, plaats van DVT thrombus en voorafgaande parenteraal heparinegebruik was
meestal consistent.
Het primaire veiligheidseindpunt was ernstige bloeding. In de studie was apixaban statistisch superieur
aan enoxaparine/warfarine in het primaire eindpunt [relatieve risico 0,31, 95% betrouwbaarheidsinterval
(0,17, 0,55), p-waarde <0,0001] (zie tabel 9).
Apixaban
Enoxaparine/
Relatief risico
N=2.676
warfarine
(95%-BI)
n (%)
N=2.689
n (%)
Ernstig
15 (0,6)
49 (1,8)
0,31 (0,17, 0,55)
Ernstig + KRNE
115 (4,3)
261 (9,7)
0,44 (0,36, 0,55)
Niet-ernstige
313 (11,7)
505 (18,8)
0,62 (0,54, 0,70)
Alle bloedingen
402 (15,0)
676 (25,1)
0,59 (0,53, 0,66)
De vastgestelde ernstige bloedingen en CRNM-bloedingen naar iedere anatomische plaats waren over
het algemeen lager in de apixabangroep vergeleken met de enoxaparine/warfarinegroep. Vastgestelde
ISTH ernstige gastro-intestinale bloedingen traden op bij 6 (0,2%) van de met apixaban behandelde
patiënten en 17 (0,6%) van de met enoxaparine/warfarine behandelde patiënten.
AMPLIFY-EXT-studie
In de AMPLIFY-EXT-studie werden in totaal 2.482 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met
apixaban 2,5 mg tweemaal daags oraal genomen, apixaban 5 mg tweemaal daags oraal genomen, of
placebo gedurende 12 maanden na afronden van 6 tot 12 maanden van initiële behandeling met
anticoagulantia. Van deze patiënten deden er 836 (33,7%) mee aan de AMPLIFY-studie voorafgaand
aan deelname aan de AMPLIFY-EXT-studie. De gemiddelde leeftijd was 56,7 jaar en 91,7% van de
gerandomiseerde patiënten hadden VTE aandoeningen zonder aanwijsbare oorzaak.
In de studie waren beide doseringen van apixaban statistisch superieur aan placebo in het primaire
eindpunt van symptomatische, herhaalde VTE (niet-fatale DVT of niet-fatale PE) of overlijden met
alle oorzaken (zie tabel 10).
Apixaban
Apixaban
Placebo
Relatief risico (95%-BI)
2,5 mg
5,0 mg
Apix 2,5 mg
Apix 5,0 mg
(N=840)
(N=813)
(N=829)
vs. placebo
vs. placebo
n (%)
Herhaalde
19 (2,3)
14 (1,7)
77 (9,3)
0,24
0,19
VTE of
(0,15, 0,40)¥
(0,11, 0,33)¥
overlijden met
alle oorzaken
DVT*
6 (0,7)
7 (0,9)
53 (6,4)
PE*
7 (0,8)
4 (0,5)
13 (1,6)
Overlijden
6 (0,7)
3 (0,4)
11 (1,3)
met alle
oorzaken
Herhaalde
14 (1,7)
14 (1,7)
73 (8,8)
0,19
0,20
VTE of VTE
(0,11, 0,33)
(0,11, 0,34)
gerelateerd
overlijden
Herhaalde
14 (1,7)
14 (1,7)
76 (9,2)
0,18
0,19
VTE of CV-
(0,10, 0,32)
(0,11, 0,33)
gerelateerd
overlijden
Niet-fatale
6 (0,7)
8 (1,0)
53 (6,4)
0,11
0,15
DVT
(0,05, 0,26)
(0,07, 0,32)
Niet-fatale
8 (1,0)
4 (0,5)
15 (1,8)
0,51
0,27
PE
(0,22, 1,21)
(0,09, 0,80)
VTE-
2 (0,2)
3 (0,4)
7 (0,8)
0,28
0,45
gerelateerd
(0,06, 1,37)
(0,12, 1,71)
overlijden
¥ p-waarde <0,0001
* Voor patiënten met meer dan één bijwerking die bijdraagt aan het samengestelde eindpunt werd alleen de eerste bijwerking
gemeld (bijv. als een patiënt eerst een DVT en daarna een PE had, werd alleen de DVT gemeld)
Individuele patiënten kunnen meer dan één bijwerking hebben en in beide classificaties vertegenwoordigd zijn
De werkzaamheid van apixaban voor de preventie van herhaalde VTE was consistent tussen de
subgroepen, waaronder leeftijd, geslacht, BMI en nierfunctie.
Het primaire veiligheidseindpunt was ernstige bloeding tijdens de behandelperiode. In de studie was de
incidentie van ernstige bloedingen voor beide apixabandoseringen niet statistisch verschillend van
placebo. Er was geen statistisch significant verschil in de incidentie van ernstige + CRNM, niet-ernstige
en alle bloedingen tussen de apixaban 2,5 mg tweemaal daags en placebo behandelgroepen (zie tabel
11).
Apixaban
Apixaban
Placebo
Relatief risico (95%-BI)
2,5 mg
5,0 mg
Apix 2,5 mg
Apix 5,0 mg
(N=840)
(N=811)
(N=826)
vs. placebo
vs. placebo
n (%)
Ernstig
2 (0,2)
1 (0,1)
4 (0,5)
0,49
0,25
(0,09, 2,64)
(0,03, 2,24)
Ernstige+
27 (3,2)
35 (4,3)
22 (2,7)
1,20
1,62
CRNM
(0,69, 2,10)
(0,96, 2,73)
Niet-ernstige
75 (8,9)
98 (12,1)
58 (7,0)
1,26
1,70
(0,91, 1,75)
(1,25, 2,31)
Alle
94 (11,2)
121 (14,9)
74 (9,0)
1,24
1,65
(0,93, 1,65)
(1,26, 2,16)
Vastgestelde ISTH ernstige gastro-intestinale bloedingen traden op in 1 (0,1%) van de met apixaban
behandelde patiënten bij de 5 mg tweemaal dagelijkse dosis, in geen van de patiënten bij de 2,5 mg
tweemaal dagelijkse dosis en in 1 (0,1%) van de met placebo behandelde patiënten.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Eliquis in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten bij veneuze en arteriële embolie en trombose (zie rubriek 4.2 voor informatie
over pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid van apixaban is ongeveer 50% voor doses tot 10 mg.
Apixaban wordt snel geabsorbeerd en maximale concentraties (Cmax) komen 3 tot 4 uur na
tabletinname voor. Inname met voedsel heeft geen effect op de AUC of Cmax van apixaban bij de
10 mg dosis. Apixaban kan al dan niet met voedsel worden ingenomen.
Apixaban vertoont een lineaire farmacokinetiek met dosisproportionele toenames in blootstelling voor
orale doses tot 10 mg. Bij doses 25 mg vertoont apixaban dissolutiebeperkte absorptie met
verminderde biologische beschikbaarheid. De blootstellingsparameters van apixaban vertonen een lage
tot matige variabiliteit wat tot uiting komt in een within-subject en inter-subject variabiliteit van
respectievelijk ~20% CV en ~30% CV.
Na orale toediening van 10 mg apixaban als 2 fijngemaakte 5 mg tabletten opgelost in 30 ml water,
was de blootstelling vergelijkbaar met blootstelling na orale toediening van 2 hele 5 mg tabletten. Na
orale toediening van 10 mg apixaban als 2 fijngemaakte 5 mg tabletten in 30 g appelmoes, waren de
Cmax en AUC respectievelijk 21% en 16% lager vergeleken met de toediening van 2 hele 5 mg
tabletten. De vermindering in blootstelling wordt niet als klinisch relevant beschouwd.
Na toediening van een fijngemaakte 5 mg apixaban-tablet opgelost in 60 ml G5W en toegediend via
een nasogastrische sonde, was de blootstelling vergelijkbaar met die was waargenomen in andere
klinische studies bij gezonde vrijwilligers na inname van een enkele orale 5 mg apixaban-tablet.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactose
Microkristallijne cellulose (E460)
Natriumcroscarmellose
Natriumlaurylsulfaat
Magnesiumstearaat (E470b)
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/691/006
EU/1/11/691/007
EU/1/11/691/008
EU/1/11/691/009
EU/1/11/691/010
EU/1/11/691/011
EU/1/11/691/012
EU/1/11/691/014
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 mei 2011
Datum van laatste verlenging: maandag 11 januari 2021
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italië
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentie data (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· ·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder dient ervoor te zorgen dat alle artsen van wie wordt verwacht dat zij apixaban
voorschrijven, het volgende voorlichtingsmateriaal krijgen:
·
De samenvatting van de productkenmerken
·
Een gids voor de voorschrijver
·
Een waarschuwingskaart voor de patiënt
Belangrijke elementen van de gids voor de voorschrijver:
·
Details over populaties die mogelijk een hoger risico op bloeden hebben
·
Aanbevolen doses en aanbevelingen voor dosering voor de verschillende indicaties
·
Aanbevelingen voor aanpassing van de dosis bij risicogroepen, waaronder patiënten met nier- of
leverfunctiestoornissen
·
Richtlijnen met betrekking tot de overstap van of naar Eliquis-behandeling
·
Richtlijnen met betrekking tot een operatie of invasieve procedure, en tijdelijke stopzetting
·
Behandeling van situaties met overdosering en bloedingen
·
Het gebruik van stollingstesten en de interpretatie hiervan
·
Dat alle patiënten moeten worden voorzien van een waarschuwingskaart voor patiënten en dat
zij geadviseerd moeten worden over:
-
Klachten of verschijnselen van bloedingen en wanneer een zorgverlener te raadplegen
-
Het belang van therapietrouw
-
De noodzaak om de waarschuwingskaart voor patiënten altijd met zich mee te dragen
-
De noodzaak om zorgverleners te informeren dat ze Eliquis nemen wanneer ze
eenoperatie of invasieve interventie dienen te ondergaan.
Belangrijke elementen van de waarschuwingskaart voor patiënten:
·
Klachten of verschijnselen van bloedingen en wanneer een zorgverlener te raadplegen
·
Het belang van therapietrouw
·
De noodzaak om de waarschuwingskaart voor patiënten altijd met zich mee te dragen
·
De noodzaak om zorgverleners te informeren dat ze Eliquis nemen wanneer ze eenoperatie of
invasieve interventie dienen te ondergaan.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eliquis 2,5 mg filmomhulde tabletten
Apixaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg apixaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en natrium. Meer informatie vindt u in de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tabletten
10 filmomhulde tabletten
20 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
60 x 1 filmomhulde tabletten
100 x 1 filmomhulde tabletten
168 filmomhulde tabletten
200 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/691/001
EU/1/11/691/002
EU/1/11/691/003
EU/1/11/691/004
EU/1/11/691/005
EU/1/11/691/013
EU/1/11/691/015
13.
BATCHNUMMER
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Eliquis 2,5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eliquis 2,5 mg tabletten
apixaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Batch
5.
OVERIGE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eliquis 2,5 mg tabletten
apixaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Batch
5.
OVERIGE
zon als symbool
maan als symbool
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eliquis 5 mg filmomhulde tabletten
Apixaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg apixaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en natrium. Meer informatie vindt u in de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
20 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
100 x 1 filmomhulde tabletten
168 filmomhulde tabletten
200 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/691/006
EU/1/11/691/007
EU/1/11/691/008
EU/1/11/691/009
EU/1/11/691/010
EU/1/11/691/011
EU/1/11/691/012
EU/1/11/691/014
13.
BATCHNUMMER
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Eliquis 5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eliquis 5 mg tabletten
apixaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Batch
5.
OVERIGE
Eliquis (apixaban)
Waarschuwingskaart voor de patiënt
Het is belangrijk dat u deze kaart altijd bij u draagt
Laat deze kaart zien aan uw apotheker, uw tandarts en alle andere medische zorgverleners waar
u onder behandeling bent.
Ik ben onder behandeling voor antistolling middels Eliquis (apixaban) ter preventie van
bloedstolsels
Gelieve dit gedeelte in te vullen of vraag uw arts dit te doen
Naam:
Geboortedatum:
Indicatie:
Dosering: mg tweemaal daags
Naam van de arts:
Telefoonnummer van de arts:
Informatie voor patiënten
Gebruik Eliquis altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Als u een dosis heeft
gemist, neem deze dan zodra u eraan denkt en houdt u daarna weer aan uw gebruikelijke
doseerschema.
Stop niet met het innemen van Eliquis zonder overleg met uw arts, omdat u risico loopt op een
beroerte of andere problemen als gevolg van het ontstaan van een bloedstolsel.
Eliquis helpt uw bloed dunner te maken. Dit kan echter zorgen voor een verhoging van het risico
op bloedingen.
Tekenen en signalen van bloedingen kunnen bijvoorbeeld zijn: blauwe plekken of bloedingen
onder de huid, donkergekleurde ontlasting (bloed in de ontlasting), bloed in de urine, bloedneus,
duizeligheid, vermoeidheid, bleek zien, zwakte, plotselinge ernstige hoofdpijn, ophoesten van
bloed of braken van bloed.
Als u last heeft van bloedingen die niet vanzelf stoppen, zoek dan onmiddellijk medische hulp.
Als u een operatie of een invasieve procedure moet ondergaan, vertel uw behandelend arts dan dat
u Eliquis gebruikt.
{MMM JJJJ}
Informatie voor medische zorgverleners
Eliquis (apixaban) is een orale anticoagulant die werkt door directe selectieve remming van factor-
Xa.
Eliquis kan het risico op bloedingen verhogen. In geval van ernstige bloedingen moet de
behandeling met Eliquis direct gestaakt worden.
Bij de behandeling met Eliquis is routinematige monitoring van de blootstelling niet noodzakelijk.
Een gekalibreerde kwanitatieve anti-factor-Xa-assay kan in uitzonderlijke situaties nuttig zijn,
zoals in geval van overdosis en noodchirugie (protrombinetijd (PT internationale genormaliseerde
ratio (INR) en een en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (PTT) stollingstest worden niet
aanbevolen) zie de Samenvatting van Productkenmerken.
Een middel om de anti-factor-Xa-activiteit van apixaban om te keren is beschikbaar.
B. BIJSLUITER
Eliquis 2,5 mg filmomhulde tabletten
apixaban
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter:
1.
Wat is Eliquis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Eliquis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Eliquis bevat de werkzame stof apixaban en behoort tot een groep geneesmiddelen die
antistollingsmiddelen (anticoagulantia) worden genoemd. Dit geneesmiddel helpt om de vorming van
bloedstolsels te voorkomen door Factor-Xa te blokkeren, dat een belangrijk onderdeel is van de
bloedstolling.
Eliquis wordt bij volwassenen gebruikt:
-
om de vorming van bloedstolsels (diepveneuze trombose) te voorkomen na het vervangen van
een heup of knie. Na een operatie aan de heup of knie loopt u mogelijk een hoger risico op het
ontstaan van bloedstolsels in de aderen van uw benen. Hierdoor kunnen uw benen opzwellen,
met of zonder pijn. Als een bloedstolsel van uw been naar uw longen beweegt kan het daar de
bloedtoevoer blokkeren, wat zorgt voor ademnood, met of zonder borstkaspijn. Deze toestand
(longembolie) kan levensbedreigend zijn en moet er onmiddellijk medische hulp gezocht
worden.
-
om de vorming van bloedstolsels te voorkomen in het hart van patiënten met een onregelmatige
hartslag (atriumfibrilleren) en minstens één andere risicofactor. Bloedstolsels kunnen loskomen
en meegevoerd worden naar de hersenen en zo leiden tot een beroerte. Ook kunnen de stolsels
meegevoerd worden naar andere organen en de normale bloedtoevoer naar die organen
blokkeren (ook wel systemische embolie genoemd). Een beroerte kan levensbedreigend zijn en
vereist onmiddellijke medische hulp.
-
om bloedstolsels in de aderen van uw benen (diepveneuze trombose) en de bloedvaten van uw
longen (longembolie) te behandelen en om het opnieuw optreden van bloedstolsels in de
bloedvaten van uw benen en/of longen te voorkomen.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6;
-
U bloedt hevig;
-
U heeft een ziekte in een orgaan die zorgt voor een stijging van het risico op ernstige
bloedingen (zoals een actieve of recente zweer in uw maag of darmen, recente
hersenbloeding);
-
U heeft een leverziekte die leidt tot een verhoogd risico op bloedingen (hepatische
coagulopathie);
-
U neemt geneesmiddelen in die de vorming van bloedstolsels voorkomen (bijv. warfarine,
rivaroxaban, dabigatran of heparine), behalve als u verandert van antistollingsbehandeling, als u
een veneuze of arteriële katheter heeft en heparine via deze lijn toegediend krijgt om de lijn
open te houden, of als een buisje in uw bloedvat wordt ingebracht (katheterablatie) om een
onregelmatige hartslag (aritmie) te behandelen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt als u last
heeft van één van de onderstaande punten:
-
een verhoogd risico op bloedingen, zoals:
-
bloedingstoornissen, waaronder aandoeningen die leiden tot verminderde activiteit van
de bloedplaatjes;
-
zeer hoge bloeddruk, die niet onder controle is door medische behandeling;
-
leeftijd hoger dan 75 jaar;
-
lichaamsgewicht van 60 kg of minder;
-
een ernstige nierziekte of als u dialyseert;
-
een leverprobleem of leverproblemen in het verleden;
-
Dit geneesmiddel zal voorzichtig worden gebruikt bij patiënten die tekenen van
afwijkende werking van de lever vertonen.
-
u een buisje (katheter) in uw rug of een injectie in uw wervelkolom heeft gehad (voor
verdoving of vermindering van pijn), uw arts zal u vertellen om dit geneesmiddel in te nemen 5
uur of langer na het verwijderen van de katheter;
-
u een kunsthartklep heeft;
-
uw arts heeft bepaald dat uw bloeddruk instabiel is of er een andere behandeling of chirurgische
ingreep gepland staat om het bloedstolsel uit uw longen te verwijderen.
Wees bijzonder voorzichtig met het gebruik van Eliquis
-
Als u weet dat u lijdt aan antifosfolipidesyndroom (een aandoening van het immuunsysteem dat
een verhoogd risico van bloedstolsels veroorzaakt), vertel dit dan aan uw behandelend arts. Hij
of zij zal besluiten of de behandeling wellicht moet worden aangepast.
Als u een operatie moet ondergaan of een andere ingreep die kan leiden tot een bloeding, kan uw arts u
vragen om voor een korte tijd te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel. Als u er niet zeker van
bent of een ingreep kan leiden tot een bloeding, vraag het dan aan uw arts.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Eliquis nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Sommige geneesmiddelen kunnen de effecten van Eliquis versterken en sommige kunnen deze
verzwakken. Uw arts zal beslissen of u met Eliquis dient te worden behandeld wanneer u deze
geneesmiddelen gebruikt en hoe nauwlettend u moet worden gecontroleerd.
sommige geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (bijv. ketoconazol, enz.);
-
sommige antivirale geneesmiddelen tegen hiv / aids (bijv. ritonavir);
-
andere geneesmiddelen die worden gebruikt om bloedstolling te verminderen (bijv.
enoxaparine, enz.);
-
ontstekingsremmende of pijnbestrijdende geneesmiddelen (bijv. acetylsalicylzuur of
naproxen). In het bijzonder als u ouder bent dan 75 jaar én acetylsalicylzuur neemt, heeft u
misschien een verhoogd risico op bloedingen;
-
geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk of hartproblemen (bijv. diltiazem);
-
middelen tegen depressie, die selectieve serotonineheropnameremmers of serotonine-
noradrenalineheropnameremmers worden genoemd.
De volgende geneesmiddelen kunnen het vermogen van Eliquis verminderen om de vorming van
bloedstolsels te helpen voorkomen:
-
geneesmiddelen ter voorkoming van epilepsie of insulten (bijv. fenytoïne, enz.);
-
sint-janskruid (een kruidensupplement dat wordt gebruikt tegen depressie);
-
geneesmiddelen voor het behandelen van tuberculose of andere infecties (bijv. rifampine).
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts, apotheker, of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Het is niet bekend welk effect Eliquis heeft op zwangerschap en het ongeboren kind. Gebruik dit
geneesmiddel niet als u zwanger bent. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u zwanger
wordt terwijl u dit geneesmiddel gebruikt.
Het is niet bekend of Eliquis overgaat in de moedermelk. Vraag uw arts, apotheker of verpleegkundige
om advies voordat u dit geneesmiddel gebruikt terwijl u borstvoeding geeft. Hij of zij zal u dan
adviseren om te stoppen met de borstvoeding of om op te houden/niet te beginnen met het innemen
van dit geneesmiddel.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Eliquis heeft niet aangetoond dat het de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
verminderd.
Eliquis bevat lactose (een soort suiker) en natrium
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde soorten suiker niet goed verdraagt, neem dan contact op met
hem/haar voor u dit geneesmiddel gaat gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen "natriumvrij" is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Dosis
Slik de tablet door met wat water. Eliquis kan met of zonder voedsel ingenomen worden.
Probeer de tabletten iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen voor het beste behandelresultaat.
Maak de tabletten fijn met een vijzel en mortier.
Breng alle poeder voorzichtig over in een geschikte beker en meng het poeder met een beetje,
bijv. 30 ml ( 2 eetlepels), water of één van de andere vloeistoffen die hierboven genoemd zijn
om een mengsel te maken.
Slik het mengsel door.
Reinig de vijzel en mortier die u heeft gebruikt voor het fijnmaken van de tablet en de beker met
een beetje water of één van de andere vloeistoffen (bijv. 30 ml) en slik de spoeling door.
Indien nodig, kan uw dokter u de fijnmaken Eliquis-tabletten ook gemengd met 60 ml water of
5% glucose in water geven via een nasogastrische sonde.
Gebruik Eliquis zoals aanbevolen voor het volgende:
Om de vorming van bloedstolsels te voorkomen na een operatie voor het vervangen van een heup of
knie.
De aanbevolen dosering is één tablet Eliquis 2,5 mg tweemaal per dag. Bijvoorbeeld één 's ochtends
en één 's avonds.
U moet de eerste tablet 12 tot 24 uur na uw operatie innemen.
Als u een heupvervangende operatie heeft ondergaan, zult u meestal de tabletten gedurende 32 tot
38 dagen gebruiken.
Als u een knievervangende operatie heeft ondergaan, zult u meestal de tabletten 10 tot 14 dagen
gebruiken.
Om de vorming van bloedstolsels te voorkomen in het hart van patiënten met een onregelmatige
hartslag en minstens één andere risicofactor
De aanbevolen dosering is één tablet Eliquis 5 mg tweemaal per dag.
De aanbevolen dosering is één tablet Eliquis 2,5 mg tweemaal per dag, als:
-
u een ernstig verminderde nierfunctie heeft;
-
u aan twee of meer van de volgende beschrijvingen voldoet:
-
uw bloedtesten laten een slechte nierfunctie zien (waarde van serumcreatine is 1,5 mg/dl
(133 micromol/l) of hoger) ;
-
u bent 80 jaar of ouder;
-
u weegt 60 kg of minder
De aanbevolen dosis is één tablet tweemaal daags, bijvoorbeeld één 's ochtends en één 's avonds. Uw
arts zal bepalen hoe lang u behandeld moet worden.
Om bloedstolsels in de aderen van uw benen en bloedstolsels in de bloedvaten van uw longen te
behandelen
De aanbevolen dosis is twee tabletten Eliquis 5 mg tweemaal daags voor de eerste 7 dagen,
bijvoorbeeld twee tabletten 's ochtends en twee 's avonds.
Na 7 dagen is de aanbevolen dosis één tablet Eliquis 5 mg tweemaal daags, bijvoorbeeld één 's
ochtends en één 's avonds.
Om het opnieuw optreden van bloedstolsels te voorkomen na het afronden van 6 maanden van
behandeling
De aanbevolen dosis is één tablet Eliquis 2,5 mg tweemaal daags, bijvoorbeeld één tablet 's ochtends
en één 's avonds.
Uw arts zal bepalen hoe lang u behandeld moet worden.
Overstap van behandeling met Eliquis naar behandeling met antistollingsmiddelen
Stop met het innemen van Eliquis. Start met het innemen van de antistollingsmiddelen (bijv. heparine)
op het moment dat u anders uw volgende tablet zou hebben ingenomen.
-
Overstap van behandeling met antistollingsmiddelen naar behandeling met Eliquis
Stop met het innemen van de antistollingsmiddelen. Start met de behandeling met Eliquis op het
moment dat u de volgende dosis van het antistollingsmiddel zou innemen en ga dan normaal verder
met de behandeling.
-
Overstap van behandeling met antistollingsmiddelen die vitamine K-antagonisten bevatten
(bijv. warfarine) naar behandeling met Eliquis
Stop met het innemen van het middel dat een vitamine K-antagonist bevat. Uw arts moet
bloedmetingen uitvoeren en zal u vertellen wanneer u kunt starten met het innemen van Eliquis.
-
Overstap van behandeling met Eliquis naar behandeling met antistollingsmiddelen die vitamine
K-antagonisten bevatten (bijv. warfarine)
Als u arts u vertelt dat u moet starten met het innemen van het geneesmiddel dat een vitamine K-
antagonist bevat, ga dan minstens 2 dagen door met het innemen van Eliquis nadat u uw eerste dosis
heeft ingenomen van het antistollingsmiddel dat een vitamine K-antagonist bevat. Uw arts moet
bloedmetingen uitvoeren en zal u vertellen wanneer u kunt stoppen met het innemen van Eliquis.
Patiënten die cardioversie ondergaan
Als uw abnormale hartslag moet worden hersteld naar normaal met behulp van een procedure
genaamd cardioversie, dient u dit geneesmiddel in te nemen op de tijdstippen die uw arts u heeft
verteld, om bloedstolsels in de bloedvaten in uw hersenen en andere bloedvaten in uw lichaam te
voorkomen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u meer dan de voorgeschreven dosis dit geneesmiddel heeft
ingenomen. Neem de verpakking van het geneesmiddel mee, ook als er geen tabletten meer over zijn.
Als u meer Eliquis heeft ingenomen dan wordt aanbevolen, kunt u een verhoogde kans op bloedingen
hebben. Als bloedingen optreden, kan een operatie, bloedtransfusie of andere behandelingen die anti-
factor-Xa-activiteit kunnen omkeren nodig zijn.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
-
Neem de dosis in zodra u eraan denkt en:
-
neem de volgende Eliquis-dosis op het gebruikelijke tijdstip in
-
ga daarna door op de normale manier.
Praat met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u twijfelt wat u moet doen of als u meer dan
één dosis heeft gemist
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van dit geneesmiddel zonder eerst met uw arts te praten. Het risico op het
ontstaan van een bloedstolsel kan namelijk hoger zijn als u te vroeg stopt met de behandeling.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Eliquis kan gegeven worden voor drie verschillende aandoeningen. De bekende
Bloedarmoede die vermoeidheid of bleekheid kan veroorzaken;
-
Bloedingen, waaronder:
-
blauwe plekken en zwelling;
-
Misselijkheid (zich ziek voelen).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
-
Verlaagd aantal bloedplaatjes in uw bloed (kan de stolling beïnvloeden);
-
Bloeding:
-
die optreden na uw operatie, waaronder blauwe plekken en zwellingen, bloed of vocht dat
lekt uit de operatiewond/snee (wondvocht) of de injectieplaats;
-
in uw maag, darmen of helder/rood bloed in de ontlasting;
-
bloed in de urine;
-
uit uw neus;
-
uit de vagina;
-
Lage bloeddruk waardoor u zich flauw kunt voelen of een versnelde hartslag kunt krijgen;
-
Bloedtests waaruit blijkt dat sprake is van:
-
een abnormale leverfunctie;
-
een verhoogde concentratie van sommige leverenzymen;
-
een verhoogde concentratie bilirubine, een afbraakproduct van rode bloedcellen wat gele
verkleuring van de huid en de ogen kan veroorzaken;
-
Jeuk.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1.000 gebruikers)
-
Allergische reacties (overgevoeligheid) die kunnen leiden tot zwelling van het gezicht, de
lippen, mond, tong en/of keel en moeite met ademhalen. Neem onmiddellijk contact op met
uw arts als u last krijgt van één van de volgende symptomen.
-
Bloedingen:
-
in een spier;
-
in uw ogen;
-
uit uw tandvlees en bloed in uw speeksel wanneer u hoest;
-
uit uw rectum;
-
Haaruitval.
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
Bloeding:
-
in uw hersenen of wervelkolom;
-
in uw longen of keel;
-
in uw mond;
-
in uw buik of in de ruimte achter uw buikholte;
-
van een aambei;
-
testen die bloed in de ontlasting of urine aantonen;
-
Huiduitslag waarbij blaasjes kunnen ontstaan en die eruit ziet als kleine 'schietschijven'
(donkere vlekken in het midden omgeven door een bleker gebied, met een donkere ring rond de
rand) (erythema multiforme);
-
Ontsteking van de bloedvaten (vasculitis) die kan leiden tot huiduitslag of puntige, platte, rode,
ronde vlekken onder het huidoppervlak of blauwe plekken.
-
in uw ogen;
-
in uw maag of darmen;
-
uit uw rectum;
-
bloed in de urine;
-
uit uw neus;
-
uit uw tandvlees;
-
blauwe plekken en zwelling;
-
Bloedarmoede die vermoeidheid of bleekheid kan veroorzaken;
-
Lage bloeddruk waardoor u zich flauw kunt voelen of een versnelde hartslag kunt krijgen;
-
Misselijkheid (zich ziek voelen);
-
Bloedtests waaruit blijkt dat sprake is van:
-
een verhoogd gammaglutamyltransferase (GGT).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
- Bloeding:
-
in uw hersenen of wervelkolom;
-
in uw mond, of bloed in uw speeksel wanneer u hoest;
-
in uw buik of uit uw vagina;
-
helderrood bloed in uw ontlasting;
-
bloeding die optreedt na uw operatie, waaronder kneuzingen en zwellingen, bloed of
vocht dat lekt uit de operatiewond/snee (wondvocht) of de injectieplaats;
-
van een aambei;
-
testen die bloed in de ontlasting of urine aantonen;
-
Verlaagd aantal bloedplaatjes in uw bloed (kan de stolling beïnvloeden);
-
Bloedtests waaruit blijkt dat sprake is van:
-
een abnormale leverfunctie;
-
een verhoogde concentratie van sommige leverenzymen;
-
een verhoogde concentratie bilirubine, een afbraakproduct van rode bloedcellen wat gele
verkleuring van de huid en de ogen kan veroorzaken;
-
Huiduitslag;
-
Jeuk;
-
Haaruitval;
-
Allergische reacties (overgevoeligheid) die kunnen leiden tot zwelling van het gezicht, de
lippen, mond, tong en/of keel en moeite met ademhalen. Neem onmiddellijk contact op met
uw arts als u last krijgt van één van de volgende symptomen.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1.000 gebruikers)
- Bloeding:
-
in uw longen of keel;
-
in de ruimte achter uw buikholte;
-
in een spier.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10.000 gebruikers)
-
Huiduitslag waarbij blaasjes kunnen ontstaan en die eruit ziet als kleine 'schietschijven'
(donkere vlekken in het midden omgeven door een bleker gebied, met een donkere ring rond de
rand) (erythema multiforme).
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
Ontsteking van de bloedvaten (vasculitis) die kan leiden tot huiduitslag of puntige, platte, rode,
ronde vlekken onder het huidoppervlak of blauwe plekken.
-
uit uw neus;
-
uit uw tandvlees;
-
bloed in de urine;
-
blauwe plekken en zwelling;
-
in uw maag, darmen en van uw rectum;
-
in uw mond;
-
uit de vagina;
-
Bloedarmoede die vermoeidheid of bleekheid kan veroorzaken;
-
Verlaagd aantal bloedplaatjes in uw bloed (kan de stolling beïnvloeden);
-
Misselijkheid (zich ziek voelen);
-
Huiduitslag;
-
Bloedtests waaruit blijkt dat sprake is van:
-
een verhoogde gammaglutamyltransferase (GGT) or alanineaminotransferase (ALAT).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
- Lage bloeddruk waardoor u zich flauw kunt voelen of een versnelde hartslag kunt krijgen
- Bloedingen:
-
in uw ogen;
-
in uw mond, of spuug als u hoest;
-
helderrood bloed in uw ontlasting;
-
testen die bloed in de ontlasting of urine aantonen;
-
bloedingen die optreden na uw operatie, waaronder blauwe plekken en zwellingen, bloed
of vocht dat uit de operatiewond/-incisie komt (wondafscheiding) of de injectieplaats;
-
van een aambei;
-
in een spier;
- Jeuk;
- Haaruitval;
- Allergische reacties (overgevoeligheid) die kunnen leiden tot: zwelling van het gezicht, de lippen,
mond, tong en/of keel en moeite met ademhalen. Neem onmiddellijk contact op met uw arts
als u last krijgt van één van deze symptomen.
-
Bloedtests waaruit blijkt dat sprake is van:
-
een abnormale leverfunctie;
-
een verhoogde concentratie van sommige leverenzymen;
-
een verhoogde concentratie bilirubine, een afbraakproduct van rode bloedcellen wat gele
verkleuring van de huid en de ogen kan veroorzaken.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1.000 gebruikers)
Bloeding:
-
in uw hersenen of wervelkolom;
-
in uw longen.
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
Bloeding:
-
in uw buik of in de ruimte achter uw buikholte.
-
Huiduitslag waarbij blaasjes kunnen ontstaan en die eruit ziet als kleine 'schietschijven'
(donkere vlekken in het midden omgeven door een bleker gebied, met een donkere ring rond de
rand) (erythema multiforme);
-
Ontsteking van de bloedvaten (vasculitis) die kan leiden tot huiduitslag of puntige, platte, rode,
ronde vlekken onder het huidoppervlak of blauwe plekken.
Het melden van bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
blisterverpakking en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand
is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is apixaban. Elke tablet bevat 2,5 mg apixaban.
·
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
Tabletkern: lactose (zie rubriek 2 "Eliquis bevat lactose (een soort suiker) en natrium"),
microkristallijne cellulose, natriumcroscarmellose (zie rubriek 2 "Eliquis bevat lactose
(een soort suiker) en natrium"), natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat (E470b);
-
Filmomhulling: lactosemonohydraat (zie rubriek 2 "Eliquis bevat lactose (een soort
suiker) en natrium"), hypromellose (E464), titaniumdioxide (E171), triacetine, ijzeroxide
geel (E172).
Hoe ziet Eliquis eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De filmomhulde tabletten zijn geel, rond (diameter van 5,95 mm) en voorzien van `893' aan de ene
zijde en `2½' aan de andere zijde.
-
De tabletten worden geleverd in doordrukstrips in doosjes van 10, 20, 60, 168 en 200
filmomhulde tabletten.
-
Er zijn ook doordrukstrips met eenheidsdoses in doosjes met 60x1 en 100x1 filmomhulde
tabletten verkrijgbaar voor gebruik in ziekenhuizen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Patiëntenwaarschuwingskaart: hoe om te gaan met de informatie
In de verpakking van Eliquis vindt u samen met de bijsluiter een waarschuwingskaart. Uw arts kan u
ook een soortgelijke kaart geven.
Deze waarschuwingskaart bevat nuttige informatie voor u en kan artsen er op wijzen dat u Eliquis
gebruikt. U moet deze kaart altijd bij u dragen.
1.
Neem de kaart.
2.
Scheur de versie in uw taal eraf (dit kan langs de perforatierandjes).
3.
Vul de volgende rubrieken in of vraag uw arts om dit te doen.:
-
Naam:
-
Geboortedatum:
-
Indicatie:
Dosis : ........mg tweemaal daags
-
Naam van de arts:
-
Telefoonnummer van de arts:
4.
Vouw de kaart en draag deze altijd bij u.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
Fabrikant
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italië
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in{MM/JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu/.
Eliquis 5 mg filmomhulde tabletten
apixaban
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter:
1.
Wat is Eliquis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Eliquis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Eliquis bevat de werkzame stof apixaban en behoort tot een groep geneesmiddelen die
antistollingsmiddelen (anticoagulantia) worden genoemd. Dit geneesmiddel helpt om de vorming van
bloedstolsels te voorkomen door Factor-Xa te blokkeren, dat een belangrijk onderdeel is van de
bloedstolling.
Eliquis wordt bij volwassenen gebruikt:
-
om de vorming van bloedstolsels te voorkomen in het hart van patiënten met een onregelmatige
hartslag (atriumfibrilleren) en minstens één andere risicofactor. Bloedstolsels kunnen loskomen
en meegevoerd worden naar de hersenen en zo leiden tot een beroerte. Ook kunnen de stolsels
meegevoerd worden naar andere organen en de normale bloedtoevoer naar die organen
blokkeren (ook wel systemische embolie genoemd). Een beroerte kan levensbedreigend zijn en
vereist onmiddellijke medische hulp.
-
om bloedstolsels in de aderen van uw benen (diepveneuze trombose) en de bloedvaten van uw
longen (longembolie) te behandelen en om het opnieuw optreden van bloedstolsels in de
bloedvaten van uw benen en/of longen te voorkomen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6;
-
U bloedt hevig;
-
U heeft een ziekte in een orgaan die zorgt voor een stijging van het risico op ernstige
bloedingen (zoals een actieve of recente zweer in uw maag of darmen, recente
hersenbloeding);
-
U heeft een leverziekte die leidt tot een verhoogd risico op bloedingen (hepatische
coagulopathie);
-
U neemt geneesmiddelen in die de vorming van bloedstolsels voorkomen (bijv. warfarine,
rivaroxaban, dabigatran of heparine), behalve als u verandert van antistollingsbehandeling, als u
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt als u last
heeft van één van de onderstaande punten:
-
een verhoogd risico op bloedingen, zoals:
-
bloedingstoornissen, waaronder aandoeningen die leiden tot verminderde activiteit van
de bloedplaatjes;
-
zeer hoge bloeddruk, die niet onder controle is door medische behandeling;
-
leeftijd hoger dan 75 jaar;
-
lichaamsgewicht van 60 kg of minder;
-
een ernstige nierziekte of als u dialyseert;
-
een leverprobleem of leverproblemen in het verleden;
-
Dit geneesmiddel zal voorzichtig worden gebruikt bij patiënten die tekenen van
afwijkende werking van de lever vertonen.
-
u een kunsthartklep heeft;
-
uw arts heeft bepaald dat uw bloeddruk instabiel is of er een andere behandeling of chirurgische
ingreep gepland staat om het bloedstolsel uit uw longen te verwijderen.
Wees bijzonder voorzichtig met het gebruik van Eliquis
-
Als u weet dat u lijdt aan antifosfolipidesyndroom (een aandoening van het immuunsysteem dat
een verhoogd risico van bloedstolsels veroorzaakt), vertel dit dan aan uw behandelend arts. Hij
of zij zal besluiten of de behandeling wellicht moet worden aangepast.
Als u een operatie moet ondergaan of een andere ingreep die kan leiden tot een bloeding, kan uw arts u
vragen om voor een korte tijd te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel. Als u er niet zeker van
bent of een ingreep kan leiden tot een bloeding, vraag het dan aan uw arts.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Eliquis nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Sommige geneesmiddelen kunnen de effecten van Eliquis versterken en sommige kunnen deze
verzwakken. Uw arts zal beslissen of u met Eliquis dient te worden behandeld wanneer u deze
geneesmiddelen gebruikt en hoe nauwlettend u moet worden gecontroleerd.
De volgende geneesmiddelen kunnen de effecten van Eliquis versterken en de kans op ongewenste
bloedingen verhogen:
-
sommige geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (bijv. ketoconazol, enz.);
-
sommige antivirale geneesmiddelen tegen hiv / aids (bijv. ritonavir);
-
andere geneesmiddelen die worden gebruikt om bloedstolling te verminderen (bijv.
enoxaparine, enz.);
-
ontstekingsremmende of pijnbestrijdende geneesmiddelen (bijv. acetylsalicylzuur of
naproxen). In het bijzonder als u ouder bent dan 75 jaar én acetylsalicylzuur neemt, heeft u
misschien een verhoogd risico op bloedingen;
-
geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk of hartproblemen (bijv. diltiazem);
-
middelen tegen depressie, die selectieve serotonineheropnameremmers of serotonine-
noradrenalineheropnameremmers worden genoemd.
geneesmiddelen ter voorkoming van epilepsie of insulten (bijv. fenytoïne, enz.);
-
sint-janskruid (een kruidensupplement dat wordt gebruikt tegen depressie);
-
geneesmiddelen voor het behandelen van tuberculose of andere infecties (bijv. rifampine).
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts, apotheker, of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Het is niet bekend welk effect Eliquis heeft op zwangerschap en het ongeboren kind. Gebruik dit
geneesmiddel niet als u zwanger bent. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u zwanger
wordt terwijl u dit geneesmiddel gebruikt.
Het is niet bekend of Eliquis overgaat in de moedermelk. Vraag uw arts, apotheker of verpleegkundige
om advies voordat u dit geneesmiddel gebruikt terwijl u borstvoeding geeft. Hij of zij zal u dan
adviseren om te stoppen met de borstvoeding of om op te houden/niet te beginnen met het innemen
van dit geneesmiddel.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Eliquis heeft niet aangetoond dat het de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
verminderd.
Eliquis bevat lactose (een soort suiker) en natrium
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde soorten suiker niet goed verdraagt, neem dan contact op met
hem/haar voor u dit geneesmiddel gaat gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen "natriumvrij" is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Dosis
Slik de tablet door met wat water. Eliquis kan met of zonder voedsel ingenomen worden.
Probeer de tabletten iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen voor het beste behandelresultaat.
Als u moeite heeft om de tablet in zijn geheel door te slikken, praat dan met uw arts over andere
manieren om Eliquis in te nemen. De tablet mag worden fijngemaakt en direct voor inname opgelost
worden in water, 5% glucose in water, appelsap of appelmoes.
Instructies voor het fijnmaken:
Maak de tabletten fijn met een vijzel en mortier.
Breng alle poeder voorzichtig over in een geschikte beker en meng het poeder met een beetje,
bijv. 30 ml ( 2 eetlepels), water of één van de andere vloeistoffen die hierboven genoemd zijn
om een mengsel te maken.
Slik het mengsel door.
Reinig de vijzel en mortier die u heeft gebruikt voor het fijnmaken van de tablet en de beker met
een beetje water of één van de andere vloeistoffen (bijv. 30 ml) en slik de spoeling door.
Indien nodig, kan uw dokter u de fijngemaakte Eliquis tabletten ook gemengd met 60 ml water of
5% glucose in water geven via een nasogastrische sonde.
Gebruik Eliquis zoals aanbevolen voor het volgende:
u een ernstig verminderde nierfunctie heeft;
-
u aan twee of meer van de volgende beschrijvingen voldoet:
-
uw bloedtesten laten een slechte nierfunctie zien (waarde van serumcreatine is 1,5 mg/dl
(133 micromol/l) of hoger);
-
u bent 80 jaar of ouder;
-
u weegt 60 kg of minder
De aanbevolen dosis is één tablet tweemaal daags, bijvoorbeeld één 's ochtends en één 's avonds.
Uw arts zal bepalen hoe lang u behandeld moet worden.
Om bloedstolsels in de aderen van uw benen en bloedstolsels in de bloedvaten van uw longen te
behandelen
De aanbevolen dosis is twee tabletten Eliquis 5 mg tweemaal daags voor de eerste 7 dagen,
bijvoorbeeld twee tabletten 's ochtends en twee 's avonds.
Na 7 dagen is de aanbevolen dosis één tablet Eliquis 5 mg tweemaal daags, bijvoorbeeld één 's
ochtends en één 's avonds.
Om het opnieuw optreden van bloedstolsels te voorkomen na het afronden van 6 maanden van
behandeling
De aanbevolen dosis is één tablet Eliquis 2,5 mg tweemaal daags, bijvoorbeeld één tablet 's ochtends
en één 's avonds.
Uw arts zal bepalen hoe lang u behandeld moet worden.
Uw arts kan uw antistollingsbehandeling als volgt aanpassen:
-
Overstap van behandeling met Eliquis naar behandeling met antistollingsmiddelen
Stop met het innemen van Eliquis. Start met het innemen van de antistollingsmiddelen (bijv. heparine)
op het moment dat u anders uw volgende tablet zou hebben ingenomen.
-
Overstap van behandeling met antistollingsmiddelen naar behandeling met Eliquis
Stop met het innemen van de antistollingsmiddelen. Start met de behandeling met Eliquis op het
moment dat u de volgende dosis van het antistollingsmiddel zou innemen en ga dan normaal verder
met de behandeling.
-
Overstap van behandeling met antistollingsmiddelen die vitamine K-antagonisten bevatten
(bijv. warfarine) naar behandeling met Eliquis
Stop met het innemen van het middel dat een vitamine K-antagonist bevat. Uw arts moet
bloedmetingen uitvoeren en zal u vertellen wanneer u kunt starten met het innemen van Eliquis.
-
Overstap van behandeling met Eliquis naar behandeling met antistollingsmiddelen die vitamine
K-antagonisten bevatten (bijv. warfarine)
Als u arts u vertelt dat u moet starten met het innemen van het geneesmiddel dat een vitamine K-
antagonist bevat, ga dan minstens 2 dagen door met het innemen van Eliquis nadat u uw eerste dosis
heeft ingenomen van het antistollingsmiddel dat een vitamine K-antagonist bevat. Uw arts moet
bloedmetingen uitvoeren en zal u vertellen wanneer u kunt stoppen met het innemen van Eliquis.
Patiënten die cardioversie ondergaan
Als uw abnormale hartslag moet worden hersteld naar normaal met behulp van een procedure
genaamd cardioversie, dient u dit geneesmiddel in te nemen op de tijdstippen die uw arts u heeft
Neem de dosis in zodra u eraan denkt en:
-
neem de volgende Eliquis-dosis op het gebruikelijke tijdstip in;
-
ga daarna door op de normale manier.
Praat met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u twijfelt wat u moet doen of als u meer dan
één dosis heeft gemist
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van dit geneesmiddel zonder eerst met uw arts te praten. Het risico op het
ontstaan van een bloedstolsel kan namelijk hoger zijn als u te vroeg stopt met de behandeling.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De meest voorkomende bijwerking van dit geneesmiddel is het optreden van
bloedingen. Deze bloedingen kunnen levensbedreigend zijn en onmiddellijke medische hulp vereisen.
De volgende bijwerkingen zijn bekend als u Eliquis neemt om de vorming van bloedstolsels te
voorkomen in het hart van patiënten met een onregelmatige hartslag en minstens één andere
risicofactor.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10 gebruikers)
- Bloedingen, waaronder:
-
in uw ogen;
-
in uw maag of darmen;
-
uit uw rectum;
-
bloed in de urine;
-
uit uw neus;
-
uit uw tandvlees;
-
blauwe plekken en zwelling;
-
Bloedarmoede die vermoeidheid of bleekheid kan veroorzaken;
-
Lage bloeddruk waardoor u zich flauw kunt voelen of een versnelde hartslag kunt krijgen;
-
Misselijkheid (zich ziek voelen);
-
Bloedtests waaruit blijkt dat sprake is van:
-
een verhoogd gammaglutamyltransferase (GGT).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
- Bloeding:
in uw hersenen of wervelkolom;
-
in uw mond, of spuug als u hoest;
-
in uw buik of uit uw vagina;
-
helderrood bloed in uw ontlasting;
-
bloedingen die optreden na uw operatie, waaronder kneuzingen en zwellingen, bloed of
vocht dat lekt uit de operatiewond/snee (wondvocht) of de injectieplaats;
-
van een aambei;
-
testen die bloed in de ontlasting of urine aantonen;
-
Verlaagd aantal bloedplaatjes in uw bloed (kan de stolling beïnvloeden);
-
Bloedtests waaruit blijkt dat sprake is van:
-
een abnormale leverfunctie;
-
een verhoogde concentratie van sommige leverenzymen;
-
een verhoogde concentratie bilirubine, een afbraakproduct van rode bloedcellen wat gele
verkleuring van de huid en de ogen kan veroorzaken.
-
Huiduitslag;
-
Jeuk;
-
Haaruitval;
-
Allergische reacties (overgevoeligheid) die kunnen leiden tot zwelling van het gezicht, de
lippen, mond, tong en/of keel en moeite met ademhalen. Neem onmiddellijk contact op met
uw arts als u last krijgt van één van de volgende symptomen.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1.000 gebruikers)
- Bloeding:
-
in uw longen of keel;
-
in de ruimte achter uw buikholte;
-
in een spier.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10.000 gebruikers)
-
Huiduitslag waarbij blaasjes kunnen ontstaan en die eruit ziet als kleine 'schietschijven'
(donkere vlekken in het midden omgeven door een bleker gebied, met een donkere ring rond de
rand) (erythema multiforme).
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
Ontsteking van de bloedvaten (vasculitis) die kan leiden tot huiduitslag of puntige, platte, rode,
ronde vlekken onder het huidoppervlak of blauwe plekken.
De volgende bijwerkingen zijn bekend als u Eliquis gebruikt om optreden of het opnieuw optreden
van bloedstolsels in de aderen van uw benen en bloedstolsels in de aderen van uw longen te
behandelen of te voorkomen.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10 gebruikers)
- Bloedingen, waaronder:
-
uit uw neus;
-
uit uw tandvlees;
-
bloed in de urine;
-
blauwe plekken en zwelling;
-
in uw maag, darmen en van uw rectum;
-
in uw mond;
-
uit de vagina;
-
Bloedarmoede die vermoeidheid of bleekheid kan veroorzaken;
-
Verlaagd aantal bloedplaatjes in uw bloed (kan de stolling beïnvloeden);
-
Misselijkheid (zich ziek voelen);
-
Huiduitslag;
-
Bloedtests waaruit blijkt dat sprake is van:
- een verhoogde gammaglutamyltransferase (GGT) or alanineaminotransferase (ALAT).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
-
in uw ogen;
-
in uw mond, of spuug als u hoest;
-
helderrood bloed in uw ontlasting;
-
testen die bloed in de ontlasting of urine aantonen;
-
bloeding die optreedt na een operatie, waaronder kneuzingen en zwellingen, bloed of
vocht dat lekt uit de operatiewond/snee (wondvocht) of de injectieplaats;
-
van een aambei;
-
in een spier;
-
Jeuk;
-
Haaruitval;
-
Allergische reacties (overgevoeligheid) die kunnen leiden tot zwelling van het gezicht, de
lippen, mond, tong en/of keel en moeite met ademhalen. Neem onmiddellijk contact op met
uw arts als u last krijgt van één van de volgende symptomen;
-
Bloedtests waaruit blijkt dat sprake is van:
-
een abnormale leverfunctie;
-
een verhoogde concentratie van sommige leverenzymen;
-
een verhoogde concentratie bilirubine, een afbraakproduct van rode bloedcellen wat gele
verkleuring van de huid en de ogen kan veroorzaken.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1.000 gebruikers)
Bloeding:
-
in uw hersenen of wervelkolom;
-
in uw longen.
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
Bloeding:
-
in uw buik of in de ruimte achter uw buikholte.
-
Huiduitslag waarbij blaasjes kunnen ontstaan en die eruit ziet als kleine 'schietschijven'
(donkere vlekken in het midden omgeven door een bleker gebied, met een donkere ring rond de
rand) (erythema multiforme);
-
Ontsteking van de bloedvaten (vasculitis) die kan leiden tot huiduitslag of puntige, platte, rode,
ronde vlekken onder het huidoppervlak of blauwe plekken.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. U
kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel
V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid
van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
blisterverpakking en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand
is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is apixaban. Elke tablet bevat 5 mg apixaban.
·
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
Tabletkern: lactose (zie rubriek 2 "Eliquis bevat lactose (een soort suiker) en natrium"),
microkristallijne cellulose, natriumcroscarmellose (zie rubriek 2 "Eliquis bevat lactose
(een soort suiker) en natrium"), natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat (E470b);
-
Filmomhulling: lactosemonohydraat (zie rubriek 2 "Eliquis bevat lactose (een soort
suiker) en natrium"), hypromellose (E464), titaniumdioxide (E171), triacetine, ijzeroxide
rood (E172).
Hoe ziet Eliquis eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De filmomhulde tabletten zijn roze, ovaal (9.73 mm x 5.16 mm) en voorzien van `894' aan de ene
zijde en `5' aan de andere zijde.
-
De tabletten zijn verpakt in blisters in doosjes van 14, 20, 28, 56, 60, 168 en 200 filmomhulde
tabletten.
-
Doordrukstrips in met eenheidsdoses in doosjes van 100x1 filmomhulde tabletten voor
aflevering in ziekenhuizen zijn ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Patiëntenwaarschuwingskaart: hoe om te gaan met de informatie
In de verpakking van Eliquis vindt u samen met de bijsluiter een waarschuwingskaart. Uw arts kan u
ook een soortgelijke kaart geven.
Deze waarschuwingskaart bevat nuttige informatie voor u en kan artsen er op wijzen dat u Eliquis
gebruikt. U moet deze kaart altijd bij u dragen.
1.
Neem de kaart.
2.
Scheur de versie in uw taal eraf (dit kan langs de perforatierandjes).
3.
Vul de volgende rubrieken in of vraag uw arts om dit te doen.:
-
Naam:
-
Geboortedatum:
-
Indicatie:
-
Dosis : ........mg tweemaal daags
-
Naam van de arts:
-
Telefoonnummer van de arts:
4. Vouw de kaart en draag deze altijd bij u.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
Fabrikant
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italië
BIJLAGE IV
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE
VOORWAARDEN
VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eliquis 2,5 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg apixaban.
Hulpstof(fen) met bekend effect:
Elke 2,5 mg filmomhulde tablet bevat 51,4 mg lactose (zie rubriek 4.4).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Gele, ronde tabletten (5.95 mm diameter) met de inscriptie 893 aan de ene zijde en 2½ aan de andere
zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Preventie van veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE) bij volwassen patiënten die een electieve
heup- of knievervangingsoperatie hebben ondergaan.
Preventie van beroerte en systemische embolie bij volwassen patiënten met niet-valvulair
atriumfibrilleren (nvAF), met een of meer risicofactoren, zoals een eerdere beroerte of transiënte
ischemische aanval (TIA); leeftijd 75 jaar; hypertensie; diabetes mellitus; symptomatisch hartfalen
(NYHA klasse II).
Behandeling van diepveneuze trombose (DVT) en pulmonaire embolie (PE) en preventie van
herhaalde DVT en PE bij volwassenen (zie rubriek 4.4 voor hemodynamisch instabiele PE patiënten).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Preventie van VTE (VTEp): electieve heup- of knievervangingsoperatie
De aanbevolen dosis apixaban is tweemaal daags 2,5 mg, oraal in te nemen. De aanvangsdosis dient
12 tot 24 uur na de operatie te worden ingenomen.
Artsen kunnen de mogelijke voordelen van eerdere antistolling voor VTE profylaxe en het
postoperatieve bloedingsrisico in overweging nemen bij het besluit inzake toediening binnen dit
tijdsinterval.
Bij patiënten die een heupvervangingsoperatie ondergaan
De aanbevolen duur van de behandeling is 32 tot 38 dagen.
Bij patiënten die een knievervangingsoperatie ondergaan
De aanbevolen duur van de behandeling is 10 tot 14 dagen.
Doseringsschema
Maximale dagelijkse
dosering
Behandeling van DVT of PE
10 mg tweemaal daags gedurende de 20 mg
eerste 7 dagen
gevolgd door 5 mg tweemaal daags
10 mg
Preventie van herhaalde DVT
2,5 mg tweemaal daags
5 mg
en/of PE na afronden van 6
maanden behandeling van DVT
of PE
De duur van de totale behandeling dient per individu te worden bepaald na zorgvuldig afwegen van
het behandelvoordeel tegen het risico op bloedingen (zie rubriek 4.4).
Gemiste dosis
Als een dosis wordt gemist, dient de patiënt Eliquis onmiddellijk in te nemen en daarna door te gaan
met inname tweemaal daags zoals daarvoor.
Overstappen
Overstappen van parenterale antistollingsmiddelen naar Eliquis (en vice versa ) is mogelijk bij de
eerstvolgende geplande dosis (zie rubriek 4.5). Deze geneesmiddelen dienen niet gelijktijdig te worden
toegediend.
Overstappen van behandeling met een vitamine K-antagonist (VKA) naar Eliquis
Bij het omzetten van patiënten die behandeld worden met een vitamine K-antagonist (VKA) naar
Eliquis dient men te stoppen met warfarine of andere VKA-behandeling en te starten met Eliquis
wanneer de internationale genormaliseerde ratio (INR) < 2.
Overstappen van behandeling met Eliquis naar een VKA
Bij het omzetten van patiënten die behandeld worden met Eliquis naar behandeling met een VKA,
dient men door te gaan met het toedienen van Eliquis gedurende minstens 2 dagen na het starten van
de behandeling met een VKA. De INR dient bepaald te worden twee dagen na de gelijktijdige
voor de preventie van VTE bij electieve knie- of heupvervangingsoperatie (VTEp), voor de
behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE (VTEt), is
geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2);
-
voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met nvAF en
serumcreatinine 1,5 mg/dl (133 micromol/l) die geassocieerd is met een leeftijd van 80 jaar
of lichaamsgewicht 60 kg, is een dosisreductie nodig die hierboven staat beschreven. In de
afwezigheid van andere criteria voor dosisreductie (leeftijd, lichaamsgewicht) is geen
dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-29 ml/min) zijn de volgende
aanbevelingen van toepassing (zie rubriek 4.4 en 5.2):
-
voor de preventie van VTE bij electieve knie- of heupvervangingsoperatie (VTEp), voor de
behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE (VTEt),
dient apixaban met voorzichtigheid te worden gebruikt;
-
voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met nvAF, dienen patiënten
de lagere dosis apixaban 2,5 mg tweemaal daags te krijgen.
Omdat er geen klinische ervaring is bij patiënten met een creatinineklaring < 15 ml/min of bij
patiënten die dialyse ondergaan, wordt apixaban niet aangeraden bij deze patiënten (zie rubriek 4.4 en
5.2).
Leverfunctiestoornis
Eliquis is gecontra-indiceerd bij patiënten met leverziekte die gepaard gaat met coagulopathie en een
klinisch relevant bloedingsrisico (zie rubriek 4.3).
Het middel wordt niet aangeraden bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en
5.2).
Het middel kan met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met milde of matige
leverinsufficiëntie (Child Pugh A of B). Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met milde of
matige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Patiënten met verhoogde leverenzymen (alanineaminotransferase (ALAT)/aspartaataminotransferase
(ASAT) >2 x ULN) of totaal bilirubine 1,5 x ULN werden uit de klinische studies uitgesloten.
Daarom moet Eliquis met voorzichtigheid worden gebruikt bij deze patiënten (zie rubrieken 4.4 en
5.2). Voordat de behandeling met Eliquis wordt gestart, dient een leverfunctietest te worden
uitgevoerd.
Voor patiënten die een behandeling met apixaban starten, moet 5 mg tweemaal daags worden
toegediend gedurende ten minste 2,5 dag (5 enkele doses) vóór cardioversie om te zorgen voor
adequate antistolling (zie rubriek 5.1). Het doseringsregime moet worden verlaagd tot 2,5 mg
tweemaal daags voor ten minste 2,5 dagen (5 enkele doses) als de patiënt voldoet aan de criteria voor
dosisverlaging (zie de bovenstaande rubrieken Dosisverlaging en Nierfunctiestoornis).
Als cardioversie nodig is voordat 5 doses apixaban kunnen worden toegediend, moet een oplaaddosis
van 10 mg worden gegeven, gevolgd door 5 mg tweemaal daags. Het doseringsregime moet worden
verlaagd tot een oplaaddosis van 5 mg gevolgd door 2,5 mg tweemaal daags als de patiënt voldoet aan
de criteria voor dosisverlaging (zie de bovenstaande rubriek Dosisverlaging en Nierfunctiestoornis).
De oplaaddosis moet ten minste 2 uur vóór cardioversie worden toegediend (zie rubriek 5.1).
Voor alle patiënten die cardioversie ondergaan, moet voorafgaand aan de cardioversie worden
bevestigd dat de patiënt apixaban volgens voorschrift heeft genomen. Bij beslissingen over de start en
de duur van de behandeling moet rekening worden gehouden met de vastgestelde aanbevelingen in de
richtlijnen voor antistollingsbehandeling bij patiënten die cardioversie ondergaan.
Patiënten met nvAF en acuut coronair syndroom (ACS) en/of percutane coronaire interventie (PCI)
Er is beperkte ervaring met behandeling met apixaban in de aanbevolen dosis voor nvAF-patiënten bij
gebruik in combinatie met plaatjesaggregatieremmers bij patiënten met ACS en/of die PCI ondergaan
nadat hemostase is bereikt (zie rubriek 4.4, 5.1).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Eliquis bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik
Eliquis moet worden doorgeslikt met water, met of zonder voedsel.
Voor patiënten die niet in staat zijn om hele tabletten te slikken, mogen Eliquis-tabletten worden
fijngemaakt en opgelost worden in water, 5% glucose in water (G5W), appelsap worden gemengd
worden met appelmoes en onmiddellijk oraal worden toegediend (zie rubriek 5.2). Als alternatieve
methode mogen Eliquis-tabletten worden fijngemaakt en opgelost in 60 ml water of G5W en
ommiddellijk worden toegediend via nasogastrische sonde (zie rubriek 5.2).
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
Actieve klinisch significante bloedingen.
Leverziekte die gepaard gaat met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico (zie
rubriek 5.2).
Laesie of aandoening indien beschouwd als een verhoogde risicofactor voor ernstige
bloedingen. Hieronder kunnen huidige of recente gastro-intestinale ulceratie, aanwezigheid
van maligne neoplasmata met een hoog risico op bloedingen, recent letsel aan hersenen of
ruggenmerg, recente operatie aan hersenen, ruggenmerg of ogen, recente intracraniale
bloeding, aanwezigheid van of verdenking van oesofageale varices, arterioveneuze
malformaties, vasculaire aneurysma's of ernstige vasculaire afwijkingen in de hersenen of in
het ruggenmerg vallen.
Gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen, zoals ongefractioneerde heparine,
laag moleculair gewicht heparine (enoxaparine, dalteparine etc.), heparinederivaten
(fondaparinux etc.), orale antistollingsmiddelen (warfarine, rivaroxaban, dabigatran etc.),
behalve in het specifieke geval van veranderen van anticoagulans (zie rubriek 4.2), indien
ongefractioneerde heparine wordt gegeven in doses die nodig zijn om een centraal veneuze of
arteriële katheter open te houden of wanneer ongefractioneerde heparine wordt gegeven
tijdens katheterablatie voor atriumfibrilleren (zie rubriek 4.4 en 4.5).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bloedingsrisico
Zoals bij andere antistollingsmiddelen dienen patiënten die apixaban gebruiken nauwlettend te worden
gecontroleerd op tekenen van bloedingen. Het wordt aangeraden het middel met voorzichtigheid te
gebruiken bij aandoeningen met een verhoogd risico op bloeding. Toediening van apixaban dient te
worden stopgezet als ernstige bloeding optreedt (zie rubrieken 4.8 en 4.9).
Hoewel bij behandeling met apixaban routinematige monitoring van de blootstelling niet noodzakelijk
is, kan een gekalibreerde kwantitatieve anti-factor-Xa-assay nuttig zijn in uitzonderlijke situaties
waarin informatie over blootstelling aan apixaban kan helpen bij het nemen van geïnformeerde
klinische beslissingen, bijv. in geval van overdosering en noodchirurgie (zie rubriek 5.1).
Een middel om de anti-factor-Xa-activiteit van apixaban om te keren is beschikbaar.
Interacties met andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden
Als gevolg van een verhoogd bloedingsrisico is gelijktijdige behandeling met andere
antistollingsmiddelen gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Het gelijktijdig gebruik van apixaban met plaatjesaggregatieremmers, verhoogt het risico op
bloedingen (zie rubriek 4.5).
Voorzichtigheid is geboden als patiënten tegelijkertijd worden behandeld met selectieve
serotonineheropnameremmers (SSRI's) of serotonine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI's), of
niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID's), waaronder acetylsalicylzuur.
Na een operatie wordt het gelijktijdig gebruik van plaatjesaggregatieremmers en apixaban niet
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
voor de preventie van VTE bij electieve heup of knievervangingsoperatie, voor de preventie van
beroerte en systemische embolie bij patiënten met nvAF en voor de preventie van herhaalde
DVT en PE dient apixaban met voorzichtigheid te worden gebruikt;
-
voor de behandeling van DVT en PE dient apixaban niet te worden gebruikt omdat de
werkzaamheid verminderd kan zijn.
Heupfractuuroperatie
De werkzaamheid en veiligheid van apixaban is niet onderzocht in klinische studies bij patiënten die
een heupfractuuroperatie ondergingen. Derhalve wordt het middel niet aangeraden bij deze patiënten.
Laboratoriumparameters
Zoals verwacht worden stollingstests [bijv. protrombinetijd (PT), INR en geactiveerde partiële
tromboplastinetijd (aPTT)] beïnvloed door het werkingsmechanisme van apixaban. De veranderingen
die worden waargenomen in deze stollingstests bij de verwachte therapeutische dosis zijn gering en
kunnen sterk variëren (zie rubriek 5.1).
Informatie over hulpstoffen
Eliquis bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen met galactose-intolerantie, totale
lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen "natriumvrij" is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Remmers van CYP3A4 en P-gp
Gelijktijdige toediening van apixaban met ketoconazol (400 mg eenmaal daags), een sterke remmer
van zowel CYP3A4 als P-gp, leidde tot een 2-voudige verhoging van de gemiddelde AUC van
apixaban en een 1,6-voudige verhoging van de gemiddelde Cmax. van apixaban.
Het gebruik van apixaban wordt niet aangeraden bij patiënten die gelijktijdig systemisch worden
behandeld met sterke remmers van zowel CYP3A4 als P-gp, zoals azole antimycotica (bijv.
ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol) en hiv-proteaseremmers (bijv. ritonavir) (zie
rubriek 4.4).
Van werkzame bestanddelen die niet worden beschouwd als sterke remmers van zowel CYP3A4 als P-
gp, (bijv. amiodaron, clarithromycine, diltiazem, fluconazol, naproxen, kinidine, verapamil), wordt
verwacht dat ze de plasmaconcentraties van apixaban in mindere mate verhogen. Er is geen
dosisaanpassing voor apixaban nodig bij gelijktijdige toediening met middelen die geen krachtige
remmers van zowel CYP3A4 als P-gp zijn. Zo leidde het als een matige CYP3A4-en een zwakke
P-gp-remmer beschouwde diltiazem (360 mg eenmaal daags) tot een 1,4-voudige toename van de
gemiddelde AUC en een 1,3-voudige toename van de Cmax van apixaban. Naproxen (500 mg,
Preventie van
Preventie van
Behandeling van
VTE bij
beroerte en
DVT en PE en
volwassen
systemische
preventie van
patiënten die een
embolie bij
herhaalde DVT en
electieve heup- of
volwassen
PE (VTEt)
knievervangings-
patiënten met
operatie hebben
nvAF, met één of
ondergaan
meerdere
(VTEp)
risicofactoren
(nvAF)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie
Vaak
Vaak
Vaak
Trombocytopenie
Soms
Soms
Vaak
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid, allergisch oedeem
Zelden
Soms
Soms
en anafylaxie
Pruritus
Soms
Soms
Soms*
Angio-oedeem
Niet bekend
Niet bekend
Niet bekend
Zenuwstelselaandoeningen
Bloeding van de hersenen
Niet bekend
Soms
Zelden
Oogaandoeningen
Ooghemorragie (waaronder
Zelden
Vaak
Soms
conjunctivale hemorragie)
Bloedvataandoeningen
Bloeding, hematoom
Vaak
Vaak
Vaak
Hypotensie (waaronder hypotensie
Soms
Vaak
Soms
a.g.v. een verrichting)
Intra-abdominale bloeding
Niet bekend
Soms
Niet bekend
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
Soms
Vaak
Vaak
Hemoptysis
Zelden
Soms
Soms
Bloeding in het ademhalingsstelsel
Niet bekend
Zelden
Zelden
Maagdarmstelselaandoeningen
Nausea
Vaak
Vaak
Vaak
Gastro-intestinale bloeding
Soms
Vaak
Vaak
Hemorroïdale bloeding
Niet bekend
Soms
Soms
Mondbloeding
Niet bekend
Soms
Vaak
Bloederige feces
Soms
Soms
Soms
Rectale bloeding, bloedend tandvlees
Zelden
Vaak
Vaak
Retroperitoneale bloeding
Niet bekend
Zelden
Niet bekend
Lever- en galaandoeningen
Afwijkende leverfunctietest,
Soms
Soms
Soms
verhoogd aspartaataminotransferase,
verhoogd bloedalkalinefosfatase,
verhoogd bilirubine in bloed
Verhoogd gammaglutamyltransferase
Soms
Vaak
Vaak
Verhoogd alanineaminotransferase
Soms
Soms
Vaak
Huid en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag
Niet bekend
Soms
Vaak
Alopecia
Zelden
Soms
Soms
Erythema multiforme
Niet bekend
Zeer zelden
Niet bekend
Cutane vasculitis
Niet bekend
Niet bekend
Niet bekend
Preventie van
Preventie van
Behandeling van
VTE bij
beroerte en
DVT en PE en
volwassen
systemische
preventie van
patiënten die een
embolie bij
herhaalde DVT en
electieve heup- of
volwassen
PE (VTEt)
knievervangings-
patiënten met
operatie hebben
nvAF, met één of
ondergaan
meerdere
(VTEp)
risicofactoren
(nvAF)
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Spierbloeding
Zelden
Zelden
Soms
Nier- en urinewegaandoeningen
Hematurie
Soms
Vaak
Vaak
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Abnormale vaginale bloedingen,
Soms
Soms
Vaak
urogenitale bloeding
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding op de toedieningsplaats
Niet bekend
Soms
Soms
Onderzoeken
Occult bloed positief
Niet bekend
Soms
Soms
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Kneuzing
Vaak
Vaak
Vaak
Postprocedurele bloeding (waaronder
Soms
Soms
Soms
postprocedureel hematoom,
wondbloeding, hematoom op
punctieplaats van bloedvat en
bloeding op de katheterplaats),
wondsecretie, bloeding op de plaats
van een incisie (waaronder
hematoom op incisieplaats),
operatieve bloeding
Traumatische hemorragie
Niet bekend
Soms
Soms
* Er waren geen gevallen van gegeneraliseerde pruritus in CV185057 (lange termijn preventie van VTE)
'Bloeding van de hersenen' omvat alle intracraniale en intraspinale bloedingen (d.w.z. hemorragische beroerte of putamen,
cerebellaire, intraventriculaire of subdurale bloedingen).
Het gebruik van apixaban kan gepaard gaan met een verhoogd risico op occulte of met het blote oog
zichtbare bloedingen vanuit een weefsel of orgaan, wat kan resulteren in posthemorragische anemie.
De tekenen, symptomen en ernst zullen variëren afhankelijk van de locatie en graad of omvang van de
bloeding (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Overdosering van apixaban kan resulteren in een hoger risico op bloedingen. Bij
bloedingscomplicaties dient de behandeling te worden stopgezet en moet de oorzaak van het bloeden
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antithrombotica, directe factor-Xa-remmer, ATC-code: B01AF02
Werkingsmechanisme
Apixaban is een krachtige, orale, reversibele, directe en zeer selectieve actieve remmer van factor-Xa.
Het heeft geen antitrombine-III nodig om antitrombotische activiteit te vertonen. Apixaban remt vrije
en stolselgebonden factor-Xa, en protrombinaseactiviteit. Apixaban heeft geen directe effecten op
plaatjesaggregatie, maar remt indirect de plaatjesaggregatie die wordt geïnduceerd door trombine.
Door factor-Xa te remmen, voorkomt apixaban trombinevorming en trombusontwikkeling.
Preklinische studies naar apixaban in diermodellen hebben antitrombotische werkzaamheid
aangetoond bij de preventie van arteriële en veneuze trombose bij doses die de hemostase in stand
hielden.
Farmacodynamische effecten
Tabel 3: Voorspelde steady-state blootstelling en anti-factor Xa-activiteit van apixaban
Apix.
Apix.
Apix. anti-factor
Apix. anti-factor
C
Xa-activiteit, max Xa-activiteit, min
max (ng/ml)
Cmin (ng/ml)
(IE/ml)
(IE/ml)
Mediaan [5e, 95e percentiel]
Preventie van VTE: na electieve heup- of knievervangingsoperatie
2,5 mg tweemaal
77 [41, 146]
51 [23, 109]
1,3 [0,67, 2,4]
0,84 [0,37, 1,8]
daags
Preventie van beroerte en systemische embolie: nvAF
2,5 mg tweemaal
123 [69, 221]
79 [34, 162]
1,8 [1,0, 3,3]
1,2 [0,51, 2,4]
daags*
5 mg tweemaal
171 [91, 321]
103 [41, 230]
2,6 [1,4, 4,8]
1,5 [0,61, 3,4]
daags
Behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE (VTEt)
2,5 mg tweemaal
67 [30, 153]
32 [11, 90]
1,0 [0,46, 2,5]
0,49 [0,17, 1,4]
daags
5 mg tweemaal
132 [59, 302]
63 [22, 177]
2,1 [0,91, 5,2]
1,0 [0,33, 2,9]
daags
10 mg tweemaal
251 [111, 572]
120 [41, 335]
4,2 [1,8, 10,8]
1,9 [0,64, 5,8]
daags
* Populatie met aangepaste dosis is gebaseerd op 2 of 3 criteria voor dosisverlaging in de ARISTOTLE studie.
Hoewel behandeling met apixaban geen standaard blootstellingscontrole vereist, kan een gekalibreerde
kwantitatieve anti-factor-Xa-assay nuttig zijn in uitzonderlijke situaties waarin kennis over
blootstelling aan apixaban kan helpen om geïnformeerde klinische beslissingen te nemen, bijv.
overdosering en noodchirurgie.
Studie
ADVANCE-3 (heup)
ADVANCE-2 (knie)
Onderzoeksbehandeli
Apixaban
Enoxaparine
p-
Apixaban
Enoxaparin
p-waarde
ng
2,5 mg po
40 mg sc
waarde
2,5 mg po
e
Dosering
tweemaal
eenmaal
tweemaal
40 mg sc
Duur van de
daags
daags
daags
eenmaal
behandeling
35 ± 3 d
35 ± 3 d
12 ± 2 d
daags
12 ± 2 d
Totale VTE/overlijden (alle oorzaken)
Aantal
27/1949
74/1.917
147/976
243/997
voorvallen/proefper
1,39%
3,86%
15,06%
24,37%
sonen
Frequentie van
<0,0001
<0,0001
voorvallen
Relatief risico
0,36
0,62
95%-BI
(0,22, 0,54)
(0.51, 0,74)
Ernstige VTE
Aantal
10/2.199
25/2.195
13/1.195
26/1.199
voorvallen/proefper
0,45%
1,14%
1,09%
2,17%
sonen
Frequentie van
0,0107
0,0373
voorvallen
Relatief risico
0,40
0,50
95%-BI
(0,15, 0,80)
(0,26, 0,97)
ADVANCE-3
ADVANCE-2
Apixaban
Enoxaparine
Apixaban
Enoxaparine
2,5 mg po
40 mg sc
2,5 mg po
40 mg sc eenmaal
tweemaal daags
eenmaal daags
tweemaal daags
daags
35 ± 3 d
35 ± 3 d
12 ± 2 d
12 ± 2 d
Alle
n = 2.673
n = 2.659
n = 1.501
n = 1.508
behandelden
Behandelingsperiode 1
Ernstig
22 (0,8%)
18 (0,7%)
9 (0,6%)
14 (0,9%)
Fataal
0
0
0
0
Ernstig + KRNE
129 (4,8%)
134 (5,0%)
53 (3,5%)
72 (4,8%)
Alle bloedingen
313 (11,7%)
334 (12,6%)
104 (6,9%)
126 (8,4%)
Behandelingsperiode na de operatie 2
Ernstig
9 (0,3%)
11 (0,4%)
4 (0,3%)
9 (0,6%)
Fataal
0
0
0
0
Ernstig + KRNE
96 (3,6%)
115 (4,3%)
41 (2,7%)
56 (3,7%)
Alle bloedingen
261 (9,8%)
293 (11,0%)
89 (5,9%)
103 (6,8%)
* Alle bloedingscriteria omvatten bloedingen op de operatieplaats.
1 Omvat voorvallen die optraden na eerste dosis enoxaparine (vóór de operatie)
2 Omvat voorvallen die optraden na eerste dosis apixaban (na de operatie)
De totale incidentie van de bijwerkingen van bloedingen, anemie en afwijkende transaminasen (bijv.
ALAT-spiegels) waren in aantallen lager bij patiënten behandeld werden met apixaban in vergelijking
tot enoxaparine, in de fase II en fase III studies bij electieve heup- en knievervangingsoperaties.
In de studie met knievervangingschirurgie gedurende de geplande behandelingsperiode werden in de
apixabanarm 4 gevallen van PE tegenover geen enkel geval in de enoxaparinarm gediagnosticeerd. Er
kan geen verklaring worden gegeven voor dit grotere aantal van PE.
Preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren
(nvAF)
Een totaal van 23.799 patiënten werd gerandomiseerd in het klinische programma (ARISTOTLE:
apixaban versus warfarine, AVERROES: apixaban versus acetylsalicylzuur) waaronder 11.927
gerandomiseerd naar apixaban. Het programma was ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid
aan te tonen van apixaban voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met
niet-valvulair atriumfibrilleren (nvAF) en een of meer additionele risicofactoren, zoals:
voorafgaande beroerte of TIA (transiënte ischemische aanval)
leeftijd 75 jaar
hypertensie
diabetes mellitus
symptomatisch hartfalen (NYHA klasse II)
ARISTOTLE-studie
In de ARISTOTLE-studie werden in totaal 18.201 patiënten gerandomiseerd naar dubbelblinde
behandeling met apixaban 5 mg tweemaal daags (of 2,5 mg tweemaal daags bij specifieke patiënten
[4,7%], zie rubriek 4.2) of warfarine (beoogde INR-bereik 2,0-3,0). Patiënten werden blootgesteld aan
de werkzame stof in de studie gedurende gemiddeld 20 maanden. De gemiddelde leeftijd was
69,1 jaar, de gemiddelde CHADS2-score was 2,1, en 18,9% van de patiënten had eerder een beroerte
of TIA gehad.
apixaban warfarine
hazard ratio
N=9.120
N=9.081
(95%-BI)
p-waarde
n (%/jr)
n (%/jr)
Beroerte of systemische embolie
212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66, 0,95)
0,0114
Beroerte
Ischemisch of niet-gespecificeerd 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74, 1,13)
Hemorragisch
40 (0,24)
78 (0,47) 0,51 (0,35, 0,75)
Systemische embolie
15 (0,09)
17 (0,10) 0,87 (0,44, 1,75)
Voor patiënten die gerandomiseerd waren naar warfarine, was het mediane percentage van tijd binnen
het therapeutische bereik (TTR) (INR 23) 66%.
Apixaban liet een afname zien in beroerte en systemische embolie vergeleken met warfarine tussen de
verschillende niveaus van centrum-TTR; binnen het hoogste kwartiel van TTR per centrum, was de
hazard ratio voor apixaban vs. warfarine 0,73 (95%-BI, 0,38; 1,40).
Belangrijke secundaire eindpunten van ernstige bloedingen en overlijden ongeacht de oorzaak werden
getest in een vooraf gespecificeerde hiërarchische teststrategie om de totale type 1-fout in de studie te
controleren. Statistisch significante superioriteit werd ook bereikt in de belangrijkste secundaire
eindpunten van zowel ernstige bloedingen en overlijden ongeacht de oorzaak (zie tabel 7). Bij betere
controle van de INR verminderden de waargenomen voordelen van apixaban vergeleken met
warfarine met betrekking tot het effect op overlijden ongeacht de oorzaak.
Tabel 7: Secundaire eindpunten voor patiënten met atriumfibrilleren in de ARISTOTLE-studie
Apixaban
warfarine
hazard ratio
p-waarde
N = 9.088
N = 9.052
(95%-BI)
n (%/jaar)
n (%/jaar)
Uitkomsten bloedingen
Ernstig*
327 (2,13)
462 (3,09)
0,69 (0,60, 0,80)
<0,0001
Fataal
10 (0,06)
37 (0,24)
Intracraniaal
52 (0,33)
122 (0,80)
Ernstige+
613 (4,07)
877 (6,01)
0,68 (0,61, 0,75)
<0,0001
CRNM
Alle
2356 (18,1)
3060 (25,8)
0,71 (0,68, 0,75)
<0,0001
Andere eindpunten
Dood door alle
603 (3,52)
669 (3,94)
0,89 (0,80, 1,00)
0,0465
oorzaken
Myocardinfarct
90 (0,53)
102 (0,61)
0,88 (0,66, 1,17)
*Ernstige bloeding zoals gedefinieerd volgens de criteria van de International Society on Thrombosis and Haemostasis
(ISTH).
Het totale percentage van staken van de behandeling als gevolg van bijwerkingen was 1,8% voor
apixaban en 2,6% voor warfarine in de ARISTOTLE-studie.
De werkzaamheidsresultaten voor vooraf gespecificeerde subgroepen, waaronder CHADS2-score,
leeftijd, lichaamsgewicht, geslacht, status van nierfunctie, eerdere beroerte of TIA en diabetes waren
consistent met de primaire werkzaamheidsresultaten voor de totale populatie die werd onderzocht in
de studie.
Apixaban
acetylsalicylzuur
hazard ratio
N = 2.807
N = 2.791
(95%-BI)
p-
n (%/jaar)
n (%/jaar)
waarde
Beroerte of systemische
51 (1,62)
113 (3,63)
0,45 (0,32, 0,62) <0,0001
embolie*
Beroerte
Ischemisch of niet-
43 (1,37)
97 (3,11)
0,44 (0,31, 0,63)
gespecificeerd
Hemorragisch
6 (0,19)
9 (0,28)
0,67 (0,24, 1,88)
Systemische embolie
2 (0,06)
13 (0,41)
0,15 (0,03, 0,68)
Beroerte, systemische
132 (4,21)
197 (6,35)
0,66 (0,53, 0,83)
0,003
embolie, myocardinfarct of
vasculaire doodsoorzaak*
Myocardinfarct
24 (0,76)
28 (0,89)
0,86 (0,50, 1,48)
Vasculaire doodsoorzaak
84 (2,65)
96 (3,03)
0,87 (0,65, 1,17)
Overlijden ongeacht de
111 (3,51)
140 (4,42)
0,79 (0,62, 1,02)
0,068
oorzaak
* Beoordeeld door middel van sequentiële teststrategie ontworpen om de totale type I-fout in de studie te controleren.
Apixaban
acetylsalicylzuu
hazard ratio (95%-
p-
N = 2.798
r
BI)
waarde
n (%/jaar)
N = 2.780
n (%/jaar)
Ernstig*
45 (1,41)
29 (0,92)
1,54 (0,96, 2,45)
0,0716
fataal, n
5 (0,16)
5 (0,16)
intracraniaal, n
11 (0,34)
11 (0,35)
Ernstig + KRNE
140 (4,46)
101 (3,24)
1,38 (1,07, 1,78)
0,0144
Alle
325 (10,85)
250 (8,32)
1,30 (1,10, 1,53)
0,0017
*Ernstige bloeding zoals gedefinieerd volgens criteria van de International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
Klinisch relevant niet ernstig
nvAF-patiënten met ACS en/of die PCI ondergaan
AUGUSTUS, een open-label, gerandomiseerd, gecontroleerd 2 bij 2 factorieel onderzoek, nam 4614
patiënten met nvAF op die ACS (43%) hadden en/of een PCI (56%) ondergingen. Alle patiënten
kregen achtergrondtherapie met een P2Y12-remmer (clopidogrel: 90,3%) voorgeschreven volgens de
lokale zorgstandaard.
Patiënten werden tot 14 dagen na de ACS en/of PCI gerandomiseerd naar apixaban 5 mg tweemaal
daags (2,5 mg tweemaal daags als aan twee of meer van de criteria voor dosisverlaging werd voldaan;
4,2% kreeg een lagere dosis) of VKA en ofwel acetylsalicylzuur (81 mg eenmaal daags) of placebo.
De gemiddelde leeftijd was 69,9 jaar, 94% van de gerandomiseerde patiënten had een CHA2DS2-
VASc-score > 2, en 47% had een HAS-BLED-score> 3. Voor patiënten die waren gerandomiseerd
naar VKA, was het gedeelte van de tijd in therapeutisch bereik (TTR) (INR 2-3) 56%, met 32% van de
tijd onder TTR en 12% boven TTR.
Het primaire doel van AUGUSTUS was het beoordelen van de veiligheid, met als primair eindpunt
ernstige of CRNM-bloeding geclassificeerd door ISTH. In de vergelijking tussen apixaban en VKA
deed het primaire veiligheidseindpunt van ernstige of CRNM-bloeding geclassificeerd door ISTH op
maand 6 zich voor bij respectievelijk 241 (10,5%) en 332 (14,7%) patiënten in de apixaban-arm en de
VKA-arm (HR = 0,69, 95%-BI: 0,58, 0,82; 2-zijdige p <0,0001 voor non-inferioriteit en p <0,0001
voor superioriteit). Voor VKA toonden aanvullende analyses met behulp van subgroepen voor TTR
aan dat het hoogste bloedingspercentage geassocieerd was met het laagste kwartiel van TTR. De mate
van bloeding was vergelijkbaar tussen apixaban en het hoogste kwartiel van TTR.
In de vergelijking van acetylsalicylzuur versus placebo deed het primaire veiligheidseindpunt van
ernstige of CRNM-bloeding geclassificeerd door ISTH op maand 6 zich voor bij respectievelijk 367
(16,1%) en 204 (9,0%) patiënten in de acetylsalicylzuur-arm en de placebo-arm (HR = 1,88, 95%-BI:
1,58, 2,23; tweezijdig p <0,0001).
Specifiek bij met apixaban behandelde patiënten trad ernstige of CRNM-bloeding op bij
respectievelijk 157 (13,7%) en 84 (7,4%) patiënten in de acetylsalicylzuur-arm en de placebo-arm. Bij
met VKA-behandelde patiënten trad ernstige of CRNM-bloeding op bij respectievelijk 208 (18,5%) en
122 (10,8%) patiënten in de acetylsalicylzuur-arm en de placebo-arm.
Andere effecten van de behandeling werden geëvalueerd als een secundair doel van de studie, met
samengestelde eindpunten.
In de vergelijking tussen apixaban en VKA kwam het samengestelde eindpunt van overlijden of
heropname in het ziekenhuis voor bij respectievelijk 541 (23,5%) en 632 (27,4%) patiënten in de
apixaban- en de VKA-arm. Het samengestelde eindpunt van overlijden of ischemisch voorval
(beroerte, myocardinfarct, stenttrombose of urgente revascularisatie) trad op bij respectievelijk 170
(7,4%) en 182 (7,9%) patiënten in de apixaban- en de VKA-arm.
Apixaban
Enoxaparine/warfa
Relatief risico
N=2.609
rine
(95%-BI)
n (%)
N=2.635
n (%)
VTE of VTE-
59 (2,3)
71 (2,7)
0,84 (0,60, 1,18)*
gerelateerd overlijden
DVT
20 (0,7)
33 (1,2)
PE
27 (1,0)
23 (0,9)
VTE-gerelateerd
12 (0,4)
15 (0,6)
overlijden
VTE of overlijden
84 (3,2)
104 (4,0)
0,82 (0,61, 1,08)
met alle oorzaken
VTE or CV-
61 (2,3)
77 (2,9)
0,80 (0,57, 1,11)
gerelateerd overlijden
VTE, VTE-
73 (2,8)
118 (4,5)
0,62 (0,47, 0,83)
gerelateerd
overlijden, of ernstige
bloeding
* Non-inferieur vergeleken met enoxaparine/warfarine (p-waarde <0,0001)
De werkzaamheid van apixaban bij initiële behandeling van VTE was consistent tussen patiënten die
behandeld waren voor een PE [relatief risico 0,9; 95%-BI (0,5, 1,6)] of DVT [relatief risico 0,8; 95%-
BI (0,5, 1,30]. Werkzaamheid tussen subgroepen, waaronder leeftijd, geslacht, body mass index (BMI),
nierfunctie, erst van PE, plaats van DVT thrombus en voorafgaande parenteraal heparinegebruik was
meestal consistent.
Het primaire veiligheidseindpunt was ernstige bloeding. In de studie was apixaban statistisch superieur
aan enoxaparine/warfarine in het primaire eindpunt [relatieve risico 0,31, 95% betrouwbaarheidsinterval
(0,17, 0,55), p-waarde <0.0001] (zie tabel 11).
Tabel 11: Bloedingsresultaten in de AMPLIFY studie
Apixaban
Enoxaparine/
Relatief risico
N=2.676
warfarine
(95%-BI)
n (%)
N=2.689
n (%)
Ernstig
15 (0,6)
49 (1,8)
0,31 (0,17, 0,55)
Ernstig + KRNE
115 (4,3)
261 (9,7)
0,44 (0,36, 0,55)
Niet-ernstige
313 (11,7)
505 (18,8)
0,62 (0,54, 0,70)
Alle bloedingen
402 (15,0)
676 (25,1)
0,59 (0,53, 0,66)
De vastgestelde ernstige bloedingen en CRNM-bloedingen naar iedere anatomische plaats waren over
het algemeen lager in de apixabangroep vergeleken met de enoxaparine/warfarinegroep. Vastgestelde
ISTH ernstige gastro-intestinale bloedingen traden op bij 6 (0,2%) van de met apixaban behandelde
patiënten en 17 (0,6%) van de met enoxaparine/warfarine behandelde patiënten.
Apixaban
Apixaban
Placebo
Relatief risico (95%-BI)
2,5 mg
5,0 mg
Apix 2,5 mg
Apix 5,0 mg
(N=840)
(N=813)
(N=829)
vs. placebo
vs. placebo
n (%)
Herhaalde
19 (2,3)
14 (1,7)
77 (9,3)
0,24
0,19
VTE of
(0,15, 0,40)¥
(0,11, 0,33)¥
overlijden met
alle oorzaken
DVT*
6 (0,7)
7 (0,9)
53 (6,4)
PE*
7 (0,8)
4 (0,5)
13 (1,6)
Overlijden
6 (0,7)
3 (0,4)
11 (1,3)
met alle
oorzaken
Herhaalde
14 (1,7)
14 (1,7)
73 (8,8)
0,19
0,20
VTE of VTE
(0,11, 0,33)
(0,11, 0,34)
gerelateerd
overlijden
Herhaalde
14 (1,7)
14 (1,7)
76 (9,2)
0,18
0,19
VTE of CV-
(0,10, 0,32)
(0,11, 0,33)
gerelateerd
overlijden
Niet-fatale
6 (0,7)
8 (1,0)
53 (6,4)
0,11
0,15
DVT
(0,05, 0,26)
(0,07, 0,32)
Niet-fatale
8 (1,0)
4 (0,5)
15 (1,8)
0,51
0,27
PE
(0,22, 1,21)
(0,09, 0,80)
VTE-
2 (0,2)
3 (0,4)
7 (0,8)
0,28
0,45
gerelateerd
(0,06, 1,37)
(0,12, 1,71)
overlijden
¥ p-waarde <0,0001
* Voor patiënten met meer dan één bijwerking die bijdraagt aan het samengestelde eindpunt werd alleen de eerste bijwerking
gemeld (bijv. als een patiënt eerst een DVT en daarna een PE had, werd alleen de DVT gemeld)
Individuele patiënten kunnen meer dan één bijwerking hebben en in beide classificaties vertegenwoordigd zijn
De werkzaamheid van apixaban voor de preventie van herhaalde VTE was consistent tussen de
subgroepen, waaronder leeftijd, geslacht, BMI en nierfunctie.
Apixaban
Apixaban
Placebo
Relatief risico (95%-BI)
2,5 mg
5,0 mg
Apix 2,5 mg
Apix 5,0 mg
(N=840)
(N=811)
(N=826)
vs. placebo
vs. placebo
n (%)
Ernstig
2 (0,2)
1 (0,1)
4 (0,5)
0,49
0,25
(0,09, 2,64)
(0,03, 2,24)
Ernstige+
27 (3,2)
35 (4,3)
22 (2,7)
1,20
1,62
CRNM
(0,69, 2,10)
(0,96, 2,73)
Niet-ernstige
75 (8,9)
98 (12,1)
58 (7,0)
1,26
1,70
(0,91, 1,75)
(1,25, 2,31)
Alle
94 (11,2)
121 (14,9)
74 (9,0)
1,24
1,65
(0,93, 1,65)
(1,26, 2,16)
Vastgestelde ISTH ernstige gastro-intestinale bloedingen traden op in 1 (0,1%) van de met apixaban
behandelde patiënten bij de 5 mg tweemaal dagelijkse dosis, in geen van de patiënten bij de 2,5 mg
tweemaal dagelijkse dosis en in 1 (0,1%) van de met placebo behandelde patiënten.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Eliquis in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten bij veneuze en arteriële embolie en trombose (zie rubriek 4.2 voor informatie
over pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid van apixaban is ongeveer 50% voor doses tot 10 mg.
Apixaban wordt snel geabsorbeerd en maximale concentraties (Cmax) komen 3 tot 4 uur na
tabletinname voor. Inname met voedsel heeft geen effect op de AUC of Cmax van apixaban bij de
10 mg dosis. Apixaban kan al dan niet met voedsel worden ingenomen.
Apixaban vertoont een lineaire farmacokinetiek met dosisproportionele toenames in blootstelling voor
orale doses tot 10 mg. Bij doses 25 mg vertoont apixaban dissolutiebeperkte absorptie met
verminderde biologische beschikbaarheid. De blootstellingsparameters van apixaban vertonen een lage
tot matige variabiliteit wat tot uiting komt in een within-subject en inter-subject variabiliteit van
respectievelijk ~20% CV en ~30% CV.
Na orale toediening van 10 mg apixaban als 2 fijngemaakte 5 mg tabletten opgelost in 30 ml water,
was de blootstelling vergelijkbaar met blootstelling na orale toediening van 2 hele 5 mg tabletten. Na
orale toediening van 10 mg apixaban als 2 fijngemaakte 5 mg tabletten in 30 g appelmoes, waren de
Cmax en AUC respectievelijk 21% en 16% lager vergeleken met de toediening van 2 hele 5 mg
tabletten. De vermindering in blootstelling wordt niet als klinisch relevant beschouwd.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactose
Microkristallijne cellulose (E460)
Natriumcroscarmellose
Natriumlaurylsulfaat
Magnesiumstearaat (E470b)
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/691/001
EU/1/11/691/002
EU/1/11/691/003
EU/1/11/691/004
EU/1/11/691/005
EU/1/11/691/013
EU/1/11/691/015
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eliquis 5 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg apixaban.
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke 5 mg filmomhulde tablet bevat 102,9 mg lactose (zie rubriek 4.4).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet)
Roze, ovale tablet (9.73 mm x 5.16 mm) met inscriptie 894 aan de ene zijde en 5 aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Preventie van beroerte en systemische embolie bij volwassen patiënten met niet-valvulair
atriumfibrilleren (nvAF) met een of meer risicofactoren zoals een eerdere beroerte of transiënte
ischemische aanval (TIA); leeftijd 75 jaar; hypertensie; diabetes mellitus; symptomatisch hartfalen
(NYHA klasse II).
Behandeling van diepveneuze trombose (DVT) en pulmonaire embolie (PE) en preventie van
herhaalde DVT en PE bij volwassenen (zie rubriek 4.4 voor hemodynamisch instabiele PE patiënten).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
Preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren
(nvAF)
De aanbevolen dosis van apixaban is tweemaal daags 5 mg oraal.
Dosisverlaging
De aanbevolen dosis van apixaban is tweemaal daags 2,5 mg oraal bij patiënten met nvAF en minstens
twee van de volgende eigenschappen: leeftijd 80 jaar, lichaamsgewicht 60 kg, of serumcreatinine
1,5 mg/dl (133 micromol/l).
De behandeling dient over een langere termijn te worden voortgezet.
Behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE (VTEt)
De aanbevolen dosis van apixaban voor de behandeling van acute DVT en behandeling van PE is
tweemaal daags 10 mg oraal genomen gedurende de eerste 7 dagen, gevolgd door tweemaal daags 5
mg oraal genomen. Zoals volgens de beschikbare medische richtlijnen dient een korte behandelduur
(minstens 3 maanden) gebaseerd te zijn op transciënte risicofactoren (bijvoorbeeld operatie, trauma,
immobilisatie).
Doseringsschema
Maximale dagelijkse
dosering
Behandeling van DVT of PE
10 mg tweemaal daags gedurende de 20 mg
eerste 7 dagen
gevolgd door 5 mg tweemaal daags
10 mg
Preventie van herhaalde DVT
2,5 mg tweemaal daags
5 mg
en/of PE na afronden van 6
maanden behandeling van DVT
of PE
De duur van de totale behandeling dient per individu te worden bepaald na zorgvuldig afwegen van
het behandelvoordeel tegen het risico op bloedingen (zie rubriek 4.4).
Gemiste dosis
Als een dosis wordt gemist, dient de patiënt Eliquis onmiddellijk in te nemen en daarna door te gaan
met inname tweemaal daags zoals daarvoor.
Overstappen
Overstappen van parenterale antistollingsmiddelen naar Eliquis (en vice versa) is mogelijk bij de
volgende geplande dosis (zie rubriek 4.5). Deze geneesmiddelen dienen niet gelijktijdig te worden
toegediend.
Overstappen van behandeling met een vitamine K-antagonist (VKA) naar Eliquis
Bij het omzetten van patiënten die behandeld worden met een vitamine K-antagonist (VKA) naar
Eliquis dient men te stoppen met warfarine of andere VKA-behandeling en te starten met Eliquis
wanneer de internationale genormaliseerde ratio (INR) < 2.
Overstappen van behandeling met Eliquis naar een VKA
Bij het omzetten van patiënten die behandeld worden met Eliquis naar behandeling met een VKA,
dient men door te gaan met het toedienen van Eliquis gedurende minstens 2 dagen na het starten van
de behandeling met een VKA. De INR dient bepaald te worden twee dagen na de gelijktijdige
toediening van Eliquis en VKA en vóór de eerstvolgende geplande dosis Eliquis. De gelijktijdige
toediening van Eliquis en VKA dient voortgezet te worden tot de INR 2.
Ouderen
VTEt - Er is geen dosisaanpassing nodig (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
NvAF - Er is geen dosisaanpassing nodig, behalve als aan de criteria voor dosisverlaging wordt
voldaan (zie Dosisverlaging aan het begin van rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie zijn de volgende aanbevelingen van toepassing:
-
voor de behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE
(VTEt), is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2);
-
voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met nvAF en
serumcreatinine 1,5 mg/dl (133 micromol/l) die geassocieerd is met een leeftijd van 80 jaar
of lichaamsgewicht 60 kg, is een dosisreductie nodig die hierboven staat beschreven. In de
Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 15-29 ml/min) zijn de volgende
aanbevelingen van toepassing (zie rubriek 4.4 en 5.2):
-
- voor de behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE
(VTEt), dient apixaban met voorzichtigheid te worden gebruikt;
-
voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met nvAF, dienen patiënten
de lagere dosis apixaban 2,5 mg tweemaal daags te krijgen.
Omdat er geen klinische ervaring is bij patiënten met een creatinineklaring < 15 ml/min of bij
patiënten die dialyse ondergaan, wordt apixaban niet aangeraden bij deze patiënten (zie rubriek 4.4 en
5.2).
Leverfunctiestoornis
Eliquis is gecontra-indiceerd bij patiënten met leverziekte die gepaard gaat met coagulopathie en een
klinisch relevant bloedingsrisico (zie rubriek 4.3).
Het middel wordt niet aangeraden bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en
5.2).
Het middel kan met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met milde of matige
leverinsufficiëntie (Child Pugh A of B). Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met milde of
matige leverinsufficiëntie (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Patiënten met verhoogde leverenzymen (alanineaminotransferase (ALAT)/aspartaataminotransferase
(ASAT) >2 x ULN) of totaal bilirubine 1,5 x ULN werden uit de klinische studies uitgesloten.
Daarom moet Eliquis met voorzichtigheid worden gebruikt bij deze patiënten (zie rubrieken 4.4 en
5.2). Voordat de behandeling met Eliquis wordt gestart, dient een leverfunctietest te worden
uitgevoerd.
Lichaamsgewicht
VTEt - Er is geen dosisaanpassing nodig (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
NvAF - Er is geen dosisaanpassing nodig, behalve als aan de criteria voor dosisverlaging wordt
voldaan (zie Dosisverlaging aan het begin van rubriek 4.2).
Geslacht
Er is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2)
Patiënten die katheterablatie ondergaan (nvAF)
Patiënten kunnen apixaban blijven gebruiken tijdens katheterablatie (zie rubriek 4.3, 4.4 en 4.5).
Patiënten die cardioversie ondergaan
Apixaban kan worden gestart of voortgezet in nvAF patiënten die mogelijk een cardioversie nodig
hebben.
Voor patiënten die niet eerder behandeld waren met antistollingsmiddelen moet voorafgaand aan de
cardioversie uitsluiting van een trombus in het linkeratrium, met behulp van een beeldgeleide
benadering (bijvoorbeeld transoesofageale echocardiografie (TEE) of computertomografie (CT))
worden overwogen, in overeenstemming met de vastgestelde medische richtlijnen.
Voor patiënten die een behandeling met apixaban starten, moet 5 mg tweemaal daags worden
toegediend gedurende ten minste 2,5 dag (5 enkele doses) vóór cardioversie om te zorgen voor
adequate antistolling (zie rubriek 5.1). Het doseringsregime moet worden verlaagd tot 2,5 mg
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
Actieve klinisch significante bloedingen.
Leverziekte die gepaard gaat met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico (zie
rubriek 5.2).
Laesie of aandoening indien beschouwd als een verhoogde risicofactor voor ernstige
bloedingen. Hieronder kunnen huidige of recente gastro-intestinale ulceratie, aanwezigheid
van maligne neoplasmata met een hoog risico op bloedingen, recent letsel aan hersenen of
ruggenmerg, recente operatie aan hersenen, ruggenmerg of ogen, recente intracraniale
bloeding, aanwezigheid van of verdenking van oesofageale varices, arterioveneuze
malformaties, vasculaire aneurysma's of ernstige vasculaire afwijkingen in de hersenen of in
het ruggenmerg vallen.
Gelijktijdige behandeling met andere antistollingsmiddelen, zoals ongefractioneerde heparine,
laag moleculair gewicht heparine (enoxaparine, dalteparine etc.), heparinederivaten
(fondaparinux etc.), orale antistollingsmiddelen (warfarine, rivaroxaban, dabigatran etc.),
behalve in het specifieke geval van veranderen van anticoagulans (zie rubriek 4.2), indien
ongefractioneerde heparine wordt gegeven in doses die nodig zijn om een centraal veneuze of
arteriële katheter open te houden of wanneer ongefractioneerde heparine wordt gegeven
tijdens katheterablatie voor atriumfibrilleren (zie rubriek 4.4 en 4.5).
voor de preventie van VTE bij electieve heup of knievervangingsoperatie, voor de preventie van
beroerte en systemische embolie bij patiënten met NVAF en voor de preventie van herhaalde
DVT en PE dient apixaban met voorzichtigheid te worden gebruikt;
-
voor de behandeling van DVT en PE dient apixaban niet te worden gebruikt omdat de
werkzaamheid verminderd kan zijn.
Laboratoriumparameters
Zoals verwacht worden stollingstests [bijv. protrombinetijd (PT), INR en geactiveerde partiële
tromboplastinetijd (aPTT)] beïnvloed door het werkingsmechanisme van apixaban. De veranderingen
die worden waargenomen in deze stollingstests bij de verwachte therapeutische dosis zijn gering en
kunnen sterk variëren (zie rubriek 5.1).
Informatie over hulpstoffen
Eliquis bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen met galactose-intolerantie, totale
lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen "natriumvrij" is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Remmers van CYP3A4 en P-gp
Gelijktijdige toediening van apixaban met ketoconazol (400 mg eenmaal daags), een sterke remmer
van zowel CYP3A4 als P-gp, leidde tot een 2-voudige verhoging van de gemiddelde AUC van
apixaban en een 1,6-voudige verhoging van de gemiddelde Cmax. van apixaban.
Het gebruik van apixaban wordt niet aangeraden bij patiënten die gelijktijdig systemisch worden
behandeld met sterke remmers van zowel CYP3A4 als P-gp, zoals azole antimycotica (bijv.
ketoconazol, itraconazol, voriconazol en posaconazol) en hiv-proteaseremmers (bijv. ritonavir).
Van werkzame bestanddelen die niet worden beschouwd als sterke remmers van zowel CYP3A4 als P-
gp, (bijv. amiodaron, clarithromycine, diltiazem, fluconazol, naproxen, kinidine, verapamil), wordt
verwacht dat ze de plasmaconcentraties van apixaban in mindere mate verhogen. Er is geen
dosisaanpassing voor apixaban nodig bij gelijktijdige toediening met middelen die geen krachtige
remmers van zowel CYP3A4 als P-gp zijn. Zo leidde het als een matige CYP3A4-en een zwakke
P-gp-remmer beschouwde diltiazem (360 mg eenmaal daags) tot een 1,4-voudige toename van de
gemiddelde AUC en een 1,3-voudige toename van de Cmax van apixaban. Naproxen (500 mg,
eenmalige dosis) een remmer van P-gp, maar geen remmer van CYP3A4, leidde tot een 1,5-voudige
en 1,6-voudige toename van respectievelijk de gemiddelde AUC en de gemiddelde Cmax, van
Systeem/orgaanklasse
Preventie van beroerte en
Behandeling van
systemische embolie bij volwassen
DVT en PE en
patiënten met nvAF, met één of
preventie van
meerdere risicofactoren (nvAF)
herhaalde DVT en
PE (VTEt)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Anemie
Vaak
Vaak
Trombocytopenie
Soms
Vaak
Immuunsysteemaandoeningen
Overgevoeligheid, allergisch oedeem
Soms
Soms
en anafylaxie
Preventie van beroerte en
Behandeling van
systemische embolie bij volwassen
DVT en PE en
patiënten met nvAF, met één of
preventie van
meerdere risicofactoren (nvAF)
herhaalde DVT en
PE (VTEt)
Pruritus
Soms
Soms*
Angio-oedeem
Niet bekend
Niet bekend
Zenuwstelselaandoeningen
Bloeding van de hersenen
Soms
Zelden
Oogaandoeningen
Ooghemorragie (waaronder
Vaak
Soms
conjunctivale hemorragie)
Bloedvataandoeningen
Bloeding, hematoom
Vaak
Vaak
Hypotensie (waaronder hypotensie
Vaak
Soms
a.g.v. een verrichting)
Intra-abdominale bloeding
Soms
Niet bekend
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Epistaxis
Vaak
Vaak
Hemoptysis
Soms
Soms
Bloeding in het ademhalingsstelsel
Zelden
Zelden
Maagdarmstelselaandoeningen
Nausea
Vaak
Vaak
Gastro-intestinale bloeding
Vaak
Vaak
Hemorroïdale bloeding
Soms
Soms
Mondbloeding
Soms
Vaak
Bloederige feces
Soms
Soms
Rectale bloeding, bloedend tandvlees
Vaak
Vaak
Retroperitoneale bloeding
Zelden
Niet bekend
Lever- en galaandoeningen
Afwijkende leverfunctietest, verhoogd
Soms
Soms
aspartaataminotransferase, verhoogd
bloedalkalinefosfatase, verhoogd
bilirubine in bloed
Verhoogd gammaglutamyltransferase
Vaak
Vaak
Verhoogd alanineaminotransferase
Soms
Vaak
Huid en onderhuidaandoeningen
Huiduitslag
Soms
Vaak
Alopecia
Soms
Soms
Erythema multiforme
Zeer zelden
Niet bekend
Cutane vasculitis
Niet bekend
Niet bekend
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Spierbloeding
Zelden
Soms
Nier- en urinewegaandoeningen
Hematurie
Vaak
Vaak
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Abnormale vaginale bloedingen,
Soms
Vaak
urogenitale bloeding
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Bloeding op de toedieningsplaats
Soms
Soms
Onderzoeken
Preventie van beroerte en
Behandeling van
systemische embolie bij volwassen
DVT en PE en
patiënten met nvAF, met één of
preventie van
meerdere risicofactoren (nvAF)
herhaalde DVT en
PE (VTEt)
Occult bloed positief
Soms
Soms
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Kneuzing
Vaak
Vaak
Postprocedurele bloeding (waaronder
Soms
Soms
postprocedureel hematoom,
wondbloeding, hematoom op
punctieplaats van bloedvat en
bloeding op de katheterplaats),
wondsecretie, bloeding op de plaats
van een incisie (waaronder hematoom
op incisieplaats), operatieve bloeding
Traumatische hemorragie
Soms
Soms
* Er waren geen gevallen van gegeneraliseerde pruritus in CV185057 (lange termijn preventie van VTE)
'Bloeding van de hersenen' omvat alle intracraniale en intraspinale bloedingen (d.w.z. hemorragische beroerte of putamen,
cerebellaire, intraventriculaire of subdurale bloedingen).
Het gebruik van apixaban kan gepaard gaan met een verhoogd risico op occulte of met het blote oog
zichtbare bloedingen vanuit een weefsel of orgaan, wat kan resulteren in posthemorragische anemie.
De tekenen, symptomen en ernst zullen variëren afhankelijk van de locatie en graad of omvang van de
bloeding (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Overdosering van apixaban kan resulteren in een hoger risico op bloedingen. Bij
bloedingscomplicaties dient de behandeling te worden stopgezet en moet de oorzaak van het bloeden
worden achterhaald. Het starten van een passende behandeling, bijv. chirurgische hemostase, de
transfusie van vers bevroren plasma of de toediening van een omkeermiddel voor factor-Xa-remmers
moet worden overwogen.
Bij gecontroleerde klinische studies had oraal toegediende apixaban bij gezonde proefpersonen in
doses tot 50 mg per dag gedurende 3 tot 7 dagen (25 mg tweemaal daags (bid) gedurende 7 dagen of
50 mg eenmaal daags (od) gedurende 3 dagen) geen klinisch relevante bijwerkingen.
Bij gezonde vrijwilligers leidde het toedienen van geactiveerde kool 2 en 6 uur na het innemen van
een 20 mg-dosis van apixaban tot een afname in de gemiddelde AUC van apixaban met respectievelijk
50% en 27% en dit had geen invloed op Cmax De gemiddelde halfwaardetijd van apixaban verminderde
van 13,4 uur wanneer apixaban alleen werd toegediend naar respectievelijk 5,3 en 4,9 uur wanneer
geactiveerde kool werd toegediend 2 en 6 uur na apixaban. Het toedienen van geactiveerde kool kan
dus helpen bij het behandelen van een overdosering met apixaban of een onopzettelijke inname van
apixaban.
Voor situaties waarvoor omkering van de antistolling nodig is vanwege levensbedreigende of
ongecontroleerde bloedingen, is een omkeermiddel voor factor-Xa-remmers beschikbaar (zie rubriek
4.4). Toediening van protrombinecomplexconcentraten (PCC's) of recombinantfactor VIIa kan ook
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antithrombotica, directe factor-Xa-remmer, ATC-code: B01AF02
Werkingsmechanisme
Apixaban is een krachtige, orale, reversibele, directe en zeer selectieve actieve remmer van factor-Xa.
Het heeft geen antitrombine-III nodig om antitrombotische activiteit te vertonen. Apixaban remt vrije
en stolselgebonden factor-Xa, en protrombinaseactiviteit. Apixaban heeft geen directe effecten op
plaatjesaggregatie, maar remt indirect de plaatjesaggregatie die wordt geïnduceerd door trombine.
Door factor-Xa te remmen, voorkomt apixaban trombinevorming en trombusontwikkeling.
Preklinische studies naar apixaban in diermodellen hebben antitrombotische werkzaamheid
aangetoond bij de preventie van arteriële en veneuze trombose bij doses die de hemostase in stand
hielden.
Farmacodynamische effecten
De farmacodynamische effecten van apixaban zijn een afspiegeling van het werkingsmechanisme
(FXa-remming). Als gevolg van FXa-remming verlengt apixaban stollingstests zoals protrombinetijd
(PT), INR en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT). De veranderingen die bij deze
stollingstests bij de verwachte therapeutische dosis worden waargenomen zijn gering en variëren sterk.
Ze worden niet aanbevolen om de farmacodynamische effecten van apixaban te beoordelen. In de
trombinegeneratietest verlaagde apixaban het endogene trombinepotentiaal, een maat voor
trombinegeneratie in humaan plasma.
Apixaban vertoont ook anti-Factor Xa-activiteit zoals duidelijk blijkt uit afname van de factor Xa-
enzymactiviteit bij meerdere commerciële anti-Factor Xa tests, hoewel de resultaten verschilde per test.
Gegevens van klinische studies zijn alleen beschikbaar voor het Rotachrom® Heparine chromogeen-
assay. De anti-Factor Xa-activiteit vertoont een sterk direct lineair verband met de plasmaconcentratie
van apixaban en bereikt maximale waarden op het moment dat de plasmaconcentratie van apixaban
maximaal is. Het verband tussen de plasmaconcentratie van apixaban en de anti-Factor Xa-activiteit is
ongeveer lineair over een breed dosisbereik van apixaban.
Apix.
Apix.
Apix. anti-factor
Apix. anti-factor
C
Xa-activiteit, max Xa-activiteit, min
max (ng/ml)
Cmin (ng/ml)
(IE/ml)
(IE/ml)
Mediaan [5e, 95e percentiel]
Preventie van beroerte en systemische embolie: nvAF
2,5 mg tweemaal
123 [69, 221]
79 [34, 162]
1,8 [1,0, 3,3]
1,2 [0,51, 2,4]
daags*
5 mg tweemaal
171 [91, 321]
103 [41, 230]
2,6 [1,4, 4,8]
1,5 [0,61, 3,4]
daags
Behandeling van DVT, behandeling van PE en preventie van herhaalde DVT en PE (VTEt)
2,5 mg tweemaal
67 [30, 153]
32 [11, 90]
1,0 [0,46, 2,5]
0,49 [0,17, 1,4]
daags
5 mg tweemaal
132 [59, 302]
63 [22, 177]
2,1 [0,91, 5,2]
1,0 [0,33, 2,9]
daags
10 mg tweemaal
251 [111, 572]
120 [41, 335]
4,2 [1,8, 10,8]
1,9 [0,64, 5,8]
daags
* Populatie met aangepaste dosis is gebaseerd op 2 of 3 criteria voor dosisverlaging in de ARISTOTLE studie.
Hoewel behandeling met apixaban geen standaard blootstellingscontrole vereist, kan een gekalibreerde
kwantitatieve anti-factor-Xa-assay nuttig zijn in uitzonderlijke situaties waarin kennis over
blootstelling aan apixaban kan helpen om geïnformeerde klinische beslissingen te nemen, bijv.
overdosering en noodchirurgie.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren
(nvAF)
Een totaal van 23.799 patiënten werd gerandomiseerd in het klinische programma (ARISTOTLE:
apixaban versus warfarine, AVERROES: apixaban versus acetylsalicylzuur) waaronder 11.927
gerandomiseerd naar apixaban. Het programma was ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid
aan te tonen van apixaban voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met
niet-valvulair atriumfibrilleren (nvAF) en een of meer additionele risicofactoren, zoals:
voorafgaande beroerte of TIA (transiënte ischemische aanval)
leeftijd 75 jaar
hypertensie
diabetes mellitus
symptomatisch hartfalen (NYHA klasse II)
apixaban warfarine
hazard ratio
N=9.120
N=9.081
(95%-BI)
p-
n (%/jr)
n (%/jr)
waarde
Beroerte of systemische embolie
212 (1,27) 265 (1,60)
0,79 (0,66, 0,95)
0,0114
Beroerte
Ischemisch of niet-gespecificeerd 162 (0,97) 175 (1,05)
0,92 (0,74, 1,13)
Hemorragisch
40 (0,24)
78 (0,47)
0,51 (0,35, 0,75)
Systemische embolie
15 (0,09)
17 (0,10)
0,87 (0,44, 1,75)
Voor patiënten die gerandomiseerd waren naar warfarine, was het mediane percentage van tijd binnen
het therapeutische bereik (TTR) (INR 23) 66%.
Apixaban liet een afname zien in beroerte en systemische embolie vergeleken met warfarine tussen de
verschillende niveaus van centrum-TTR; binnen het hoogste kwartiel van TTR per centrum, was de
hazard ratio voor apixaban vs. warfarine 0,73 (95%-BI, 0,38; 1,40).
Belangrijke secundaire eindpunten van ernstige bloedingen en overlijden ongeacht de oorzaak werden
getest in een vooraf gespecificeerde hiërarchische teststrategie om de totale type 1-fout in de studie te
controleren. Statistisch significante superioriteit werd ook bereikt in de belangrijkste secundaire
eindpunten van zowel ernstige bloedingen en overlijden ongeacht de oorzaak (zie tabel 5). Bij betere
controle van de INR verminderden de waargenomen voordelen van apixaban vergeleken met
warfarine met betrekking tot het effect op overlijden ongeacht de oorzaak.
Tabel 5: Secundaire eindpunten voor patiënten met atriumfibrilleren in de ARISTOTLE-studie
Apixaban
warfarine
hazard ratio
p-waarde
N = 9.088
N = 9.052
(95%-BI)
n (%/jaar)
n (%/jaar)
Uitkomsten bloedingen
Ernstig*
327 (2,13)
462 (3,09)
0,69 (0,60, 0,80)
<0,0001
Fataal
10 (0,06)
37 (0,24)
Intracraniaal
52 (0,33)
122 (0,80)
Ernstig + KRNE
613 (4,07)
877 (6,01)
0,68 (0,61, 0,75)
< 0,0001
Alle
2356 (18,1)
3060 (25,8)
0,71 (0,68, 0,75)
<0,0001
Andere eindpunten
Dood door alle
603 (3,52)
669 (3,94)
0,89 (0,80, 1,00)
0,0465
oorzaken
Myocardinfarct
90 (0,53)
102 (0,61)
0,88 (0,66, 1,17)
*Ernstige bloeding zoals gedefinieerd volgens de criteria van de International Society on Thrombosis and Haemostasis
(ISTH).
Klinisch Relevant Niet Ernstig
Apixaban
acetylsalicylzuur
hazard ratio
N = 2.807
N = 2.791
(95%-BI)
p-
n (%/jaar)
n (%/jaar)
waarde
Beroerte of systemische
51 (1,62)
113 (3,63)
0,45 (0,32, 0,62) <0,0001
embolie*
Beroerte
Ischemisch of niet-
43 (1,37)
97 (3,11)
0,44 (0,31, 0,63)
gespecificeerd
Hemorragisch
6 (0,19)
9 (0,28)
0,67 (0,24, 1,88)
Systemische embolie
2 (0,06)
13 (0,41)
0,15 (0,03, 0,68)
Beroerte, systemische
132 (4,21)
197 (6,35)
0,66 (0,53, 0,83)
0,003
embolie, myocardinfarct of
vasculaire doodsoorzaak*
Myocardinfarct
24 (0,76)
28 (0,89)
0,86 (0,50, 1,48)
Vasculaire doodsoorzaak
84 (2,65)
96 (3,03)
0,87 (0,65, 1,17)
Overlijden ongeacht de
111 (3,51)
140 (4,42)
0,79 (0,62, 1,02)
0,068
oorzaak
* Beoordeeld door middel van sequentiële teststrategie ontworpen om de totale type I-fout in de studie te controleren
Secundair eindpunt.
Er was geen statistisch significant verschil in de incidentie van ernstige bloedingen tussen apixaban en
acetylsalicylzuur (zie tabel 7).
Tabel 7: Bloedingen bij patiënten met atriumfibrilleren in de AVERROES-studie
Apixaban
acetylsalicylzuu
hazard ratio (95%-
p-
N = 2.798
r
BI)
waarde
n (%/jaar)
N = 2.780
n (%/jaar)
Ernstig*
45 (1,41)
29 (0,92)
1,54 (0,96, 2,45)
0,0716
fataal, n
5 (0,16)
5 (0,16)
intracraniaal, n
11 (0,34)
11 (0,35)
Ernstig + KRNE
140 (4,46)
101 (3,24)
1,38 (1,07, 1,78)
0,0144
Alle
325 (10,85)
250 (8,32)
1,30 (1,10, 1,53)
0,0017
*Ernstige bloeding zoals gedefinieerd volgens criteria van de International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
Klinisch Relevant Niet Ernstig
nvAF-patiënten met ACS en/of die PCI ondergaan
AUGUSTUS, een open-label, gerandomiseerd, gecontroleerd 2 bij 2 factorieel onderzoek, nam 4614
patiënten met nvAF op die ACS (43%) hadden en/of een PCI (56%) ondergingen. Alle patiënten
kregen achtergrondtherapie met een P2Y12-remmer (clopidogrel: 90,3%) voorgeschreven volgens de
lokale zorgstandaard.
Patiënten werden tot 14 dagen na de ACS en/of PCI gerandomiseerd naar apixaban 5 mg tweemaal
daags (2,5 mg tweemaal daags als aan twee of meer van de criteria voor dosisverlaging werd voldaan;
4,2% kreeg een lagere dosis) of VKA en ofwel acetylsalicylzuur (81 mg eenmaal daags) of placebo.
De gemiddelde leeftijd was 69,9 jaar, 94% van de gerandomiseerde patiënten had een CHA2DS2-
VASc-score > 2, en 47% had een HAS-BLED-score> 3. Voor patiënten die waren gerandomiseerd
naar VKA, was het gedeelte van de tijd in therapeutisch bereik (TTR) (INR 2-3) 56%, met 32% van de
tijd onder TTR en 12% boven TTR.
Het primaire doel van AUGUSTUS was het beoordelen van de veiligheid, met als primair eindpunt
ernstige of CRNM-bloeding geclassificeerd door ISTH. In de vergelijking tussen apixaban en VKA
deed het primaire veiligheidseindpunt van ernstige of CRNM-bloeding geclassificeerd door ISTH op
maand 6 zich voor bij respectievelijk 241 (10,5%) en 332 (14,7%) patiënten in de apixaban-arm en de
Apixaban
Enoxaparine/
Relatief risico
N=2.609
warfarine
(95% BI)
n (%)
N=2.635
n (%)
VTE of VTE-
59 (2,3)
71 (2,7)
0,84 (0,60, 1,18)*
gerelateerd overlijden
DVT
20 (0,7)
33 (1,2)
PE
27 (1,0)
23 (0,9)
VTE-gerelateerd
12 (0,4)
15 (0,6)
overlijden
VTE of overlijden
84 (3,2)
104 (4,0)
0,82 (0,61, 1,08)
met alle oorzaken
VTE or CV-
61 (2,3)
77 (2,9)
0,80 (0,57, 1,11)
gerelateerd overlijden
VTE, VTE-
73 (2,8)
118 (4,5)
0,62 (0,47, 0,83)
gerelateerd
overlijden, of ernstige
bloeding
* Non-inferieur vergeleken met enoxaparine/warfarine (p-waarde < 0,0001)
De werkzaamheid van apixaban bij initiële behandeling van VTE was consistent tussen patiënten die
behandeld waren voor een PE [relatief risico 0,9; 95% BI (0,5, 1,6)] of DVT [relatief risico 0,8; 95% BI
(0,5, 1,30]. Werkzaamheid tussen subgroepen, waaronder leeftijd, geslacht, body mass index (BMI),
nierfunctie, erst van PE, plaats van DVT thrombus en voorafgaande parenteraal heparinegebruik was
meestal consistent.
Het primaire veiligheidseindpunt was ernstige bloeding. In de studie was apixaban statistisch superieur
aan enoxaparine/warfarine in het primaire eindpunt [relatieve risico 0,31, 95% betrouwbaarheidsinterval
(0,17, 0,55), p-waarde <0,0001] (zie tabel 9).
Apixaban
Enoxaparine/
Relatief risico
N=2.676
warfarine
(95%-BI)
n (%)
N=2.689
n (%)
Ernstig
15 (0,6)
49 (1,8)
0,31 (0,17, 0,55)
Ernstig + KRNE
115 (4,3)
261 (9,7)
0,44 (0,36, 0,55)
Niet-ernstige
313 (11,7)
505 (18,8)
0,62 (0,54, 0,70)
Alle bloedingen
402 (15,0)
676 (25,1)
0,59 (0,53, 0,66)
De vastgestelde ernstige bloedingen en CRNM-bloedingen naar iedere anatomische plaats waren over
het algemeen lager in de apixabangroep vergeleken met de enoxaparine/warfarinegroep. Vastgestelde
ISTH ernstige gastro-intestinale bloedingen traden op bij 6 (0,2%) van de met apixaban behandelde
patiënten en 17 (0,6%) van de met enoxaparine/warfarine behandelde patiënten.
AMPLIFY-EXT-studie
In de AMPLIFY-EXT-studie werden in totaal 2.482 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met
apixaban 2,5 mg tweemaal daags oraal genomen, apixaban 5 mg tweemaal daags oraal genomen, of
placebo gedurende 12 maanden na afronden van 6 tot 12 maanden van initiële behandeling met
anticoagulantia. Van deze patiënten deden er 836 (33,7%) mee aan de AMPLIFY-studie voorafgaand
aan deelname aan de AMPLIFY-EXT-studie. De gemiddelde leeftijd was 56,7 jaar en 91,7% van de
gerandomiseerde patiënten hadden VTE aandoeningen zonder aanwijsbare oorzaak.
In de studie waren beide doseringen van apixaban statistisch superieur aan placebo in het primaire
eindpunt van symptomatische, herhaalde VTE (niet-fatale DVT of niet-fatale PE) of overlijden met
alle oorzaken (zie tabel 10).
Apixaban
Apixaban
Placebo
Relatief risico (95%-BI)
2,5 mg
5,0 mg
Apix 2,5 mg
Apix 5,0 mg
(N=840)
(N=813)
(N=829)
vs. placebo
vs. placebo
n (%)
Herhaalde
19 (2,3)
14 (1,7)
77 (9,3)
0,24
0,19
VTE of
(0,15, 0,40)¥
(0,11, 0,33)¥
overlijden met
alle oorzaken
DVT*
6 (0,7)
7 (0,9)
53 (6,4)
PE*
7 (0,8)
4 (0,5)
13 (1,6)
Overlijden
6 (0,7)
3 (0,4)
11 (1,3)
met alle
oorzaken
Herhaalde
14 (1,7)
14 (1,7)
73 (8,8)
0,19
0,20
VTE of VTE
(0,11, 0,33)
(0,11, 0,34)
gerelateerd
overlijden
Herhaalde
14 (1,7)
14 (1,7)
76 (9,2)
0,18
0,19
VTE of CV-
(0,10, 0,32)
(0,11, 0,33)
gerelateerd
overlijden
Niet-fatale
6 (0,7)
8 (1,0)
53 (6,4)
0,11
0,15
DVT
(0,05, 0,26)
(0,07, 0,32)
Niet-fatale
8 (1,0)
4 (0,5)
15 (1,8)
0,51
0,27
PE
(0,22, 1,21)
(0,09, 0,80)
VTE-
2 (0,2)
3 (0,4)
7 (0,8)
0,28
0,45
gerelateerd
(0,06, 1,37)
(0,12, 1,71)
overlijden
¥ p-waarde <0,0001
* Voor patiënten met meer dan één bijwerking die bijdraagt aan het samengestelde eindpunt werd alleen de eerste bijwerking
gemeld (bijv. als een patiënt eerst een DVT en daarna een PE had, werd alleen de DVT gemeld)
Individuele patiënten kunnen meer dan één bijwerking hebben en in beide classificaties vertegenwoordigd zijn
De werkzaamheid van apixaban voor de preventie van herhaalde VTE was consistent tussen de
subgroepen, waaronder leeftijd, geslacht, BMI en nierfunctie.
Het primaire veiligheidseindpunt was ernstige bloeding tijdens de behandelperiode. In de studie was de
incidentie van ernstige bloedingen voor beide apixabandoseringen niet statistisch verschillend van
placebo. Er was geen statistisch significant verschil in de incidentie van ernstige + CRNM, niet-ernstige
en alle bloedingen tussen de apixaban 2,5 mg tweemaal daags en placebo behandelgroepen (zie tabel
11).
Apixaban
Apixaban
Placebo
Relatief risico (95%-BI)
2,5 mg
5,0 mg
Apix 2,5 mg
Apix 5,0 mg
(N=840)
(N=811)
(N=826)
vs. placebo
vs. placebo
n (%)
Ernstig
2 (0,2)
1 (0,1)
4 (0,5)
0,49
0,25
(0,09, 2,64)
(0,03, 2,24)
Ernstige+
27 (3,2)
35 (4,3)
22 (2,7)
1,20
1,62
CRNM
(0,69, 2,10)
(0,96, 2,73)
Niet-ernstige
75 (8,9)
98 (12,1)
58 (7,0)
1,26
1,70
(0,91, 1,75)
(1,25, 2,31)
Alle
94 (11,2)
121 (14,9)
74 (9,0)
1,24
1,65
(0,93, 1,65)
(1,26, 2,16)
Vastgestelde ISTH ernstige gastro-intestinale bloedingen traden op in 1 (0,1%) van de met apixaban
behandelde patiënten bij de 5 mg tweemaal dagelijkse dosis, in geen van de patiënten bij de 2,5 mg
tweemaal dagelijkse dosis en in 1 (0,1%) van de met placebo behandelde patiënten.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Eliquis in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten bij veneuze en arteriële embolie en trombose (zie rubriek 4.2 voor informatie
over pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De absolute biologische beschikbaarheid van apixaban is ongeveer 50% voor doses tot 10 mg.
Apixaban wordt snel geabsorbeerd en maximale concentraties (Cmax) komen 3 tot 4 uur na
tabletinname voor. Inname met voedsel heeft geen effect op de AUC of Cmax van apixaban bij de
10 mg dosis. Apixaban kan al dan niet met voedsel worden ingenomen.
Apixaban vertoont een lineaire farmacokinetiek met dosisproportionele toenames in blootstelling voor
orale doses tot 10 mg. Bij doses 25 mg vertoont apixaban dissolutiebeperkte absorptie met
verminderde biologische beschikbaarheid. De blootstellingsparameters van apixaban vertonen een lage
tot matige variabiliteit wat tot uiting komt in een within-subject en inter-subject variabiliteit van
respectievelijk ~20% CV en ~30% CV.
Na orale toediening van 10 mg apixaban als 2 fijngemaakte 5 mg tabletten opgelost in 30 ml water,
was de blootstelling vergelijkbaar met blootstelling na orale toediening van 2 hele 5 mg tabletten. Na
orale toediening van 10 mg apixaban als 2 fijngemaakte 5 mg tabletten in 30 g appelmoes, waren de
Cmax en AUC respectievelijk 21% en 16% lager vergeleken met de toediening van 2 hele 5 mg
tabletten. De vermindering in blootstelling wordt niet als klinisch relevant beschouwd.
Na toediening van een fijngemaakte 5 mg apixaban-tablet opgelost in 60 ml G5W en toegediend via
een nasogastrische sonde, was de blootstelling vergelijkbaar met die was waargenomen in andere
klinische studies bij gezonde vrijwilligers na inname van een enkele orale 5 mg apixaban-tablet.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactose
Microkristallijne cellulose (E460)
Natriumcroscarmellose
Natriumlaurylsulfaat
Magnesiumstearaat (E470b)
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/691/006
EU/1/11/691/007
EU/1/11/691/008
EU/1/11/691/009
EU/1/11/691/010
EU/1/11/691/011
EU/1/11/691/012
EU/1/11/691/014
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 mei 2011
Datum van laatste verlenging: maandag 11 januari 2021
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italië
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentie data (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· ·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder dient ervoor te zorgen dat alle artsen van wie wordt verwacht dat zij apixaban
voorschrijven, het volgende voorlichtingsmateriaal krijgen:
·
De samenvatting van de productkenmerken
·
Een gids voor de voorschrijver
·
Een waarschuwingskaart voor de patiënt
Belangrijke elementen van de gids voor de voorschrijver:
·
Details over populaties die mogelijk een hoger risico op bloeden hebben
·
Aanbevolen doses en aanbevelingen voor dosering voor de verschillende indicaties
·
Aanbevelingen voor aanpassing van de dosis bij risicogroepen, waaronder patiënten met nier- of
leverfunctiestoornissen
·
Richtlijnen met betrekking tot de overstap van of naar Eliquis-behandeling
·
Richtlijnen met betrekking tot een operatie of invasieve procedure, en tijdelijke stopzetting
·
Behandeling van situaties met overdosering en bloedingen
·
Het gebruik van stollingstesten en de interpretatie hiervan
·
Dat alle patiënten moeten worden voorzien van een waarschuwingskaart voor patiënten en dat
zij geadviseerd moeten worden over:
-
Klachten of verschijnselen van bloedingen en wanneer een zorgverlener te raadplegen
-
Het belang van therapietrouw
-
De noodzaak om de waarschuwingskaart voor patiënten altijd met zich mee te dragen
-
De noodzaak om zorgverleners te informeren dat ze Eliquis nemen wanneer ze
eenoperatie of invasieve interventie dienen te ondergaan.
Belangrijke elementen van de waarschuwingskaart voor patiënten:
·
Klachten of verschijnselen van bloedingen en wanneer een zorgverlener te raadplegen
·
Het belang van therapietrouw
·
De noodzaak om de waarschuwingskaart voor patiënten altijd met zich mee te dragen
·
De noodzaak om zorgverleners te informeren dat ze Eliquis nemen wanneer ze eenoperatie of
invasieve interventie dienen te ondergaan.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eliquis 2,5 mg filmomhulde tabletten
Apixaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 2,5 mg apixaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en natrium. Meer informatie vindt u in de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tabletten
10 filmomhulde tabletten
20 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
60 x 1 filmomhulde tabletten
100 x 1 filmomhulde tabletten
168 filmomhulde tabletten
200 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/691/001
EU/1/11/691/002
EU/1/11/691/003
EU/1/11/691/004
EU/1/11/691/005
EU/1/11/691/013
EU/1/11/691/015
13.
BATCHNUMMER
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Eliquis 2,5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eliquis 2,5 mg tabletten
apixaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Batch
5.
OVERIGE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eliquis 2,5 mg tabletten
apixaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Batch
5.
OVERIGE
zon als symbool
maan als symbool
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eliquis 5 mg filmomhulde tabletten
Apixaban
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg apixaban.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en natrium. Meer informatie vindt u in de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
20 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
100 x 1 filmomhulde tabletten
168 filmomhulde tabletten
200 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/691/006
EU/1/11/691/007
EU/1/11/691/008
EU/1/11/691/009
EU/1/11/691/010
EU/1/11/691/011
EU/1/11/691/012
EU/1/11/691/014
13.
BATCHNUMMER
Batch
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Eliquis 5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Eliquis 5 mg tabletten
apixaban
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
BATCHNUMMER
Batch
5.
OVERIGE
Eliquis (apixaban)
Waarschuwingskaart voor de patiënt
Het is belangrijk dat u deze kaart altijd bij u draagt
Laat deze kaart zien aan uw apotheker, uw tandarts en alle andere medische zorgverleners waar
u onder behandeling bent.
Ik ben onder behandeling voor antistolling middels Eliquis (apixaban) ter preventie van
bloedstolsels
Gelieve dit gedeelte in te vullen of vraag uw arts dit te doen
Naam:
Geboortedatum:
Indicatie:
Dosering: mg tweemaal daags
Naam van de arts:
Telefoonnummer van de arts:
Informatie voor patiënten
Gebruik Eliquis altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Als u een dosis heeft
gemist, neem deze dan zodra u eraan denkt en houdt u daarna weer aan uw gebruikelijke
doseerschema.
Stop niet met het innemen van Eliquis zonder overleg met uw arts, omdat u risico loopt op een
beroerte of andere problemen als gevolg van het ontstaan van een bloedstolsel.
Eliquis helpt uw bloed dunner te maken. Dit kan echter zorgen voor een verhoging van het risico
op bloedingen.
Tekenen en signalen van bloedingen kunnen bijvoorbeeld zijn: blauwe plekken of bloedingen
onder de huid, donkergekleurde ontlasting (bloed in de ontlasting), bloed in de urine, bloedneus,
duizeligheid, vermoeidheid, bleek zien, zwakte, plotselinge ernstige hoofdpijn, ophoesten van
bloed of braken van bloed.
Als u last heeft van bloedingen die niet vanzelf stoppen, zoek dan onmiddellijk medische hulp.
Als u een operatie of een invasieve procedure moet ondergaan, vertel uw behandelend arts dan dat
u Eliquis gebruikt.
{MMM JJJJ}
Informatie voor medische zorgverleners
Eliquis (apixaban) is een orale anticoagulant die werkt door directe selectieve remming van factor-
Xa.
Eliquis kan het risico op bloedingen verhogen. In geval van ernstige bloedingen moet de
behandeling met Eliquis direct gestaakt worden.
Bij de behandeling met Eliquis is routinematige monitoring van de blootstelling niet noodzakelijk.
Een gekalibreerde kwanitatieve anti-factor-Xa-assay kan in uitzonderlijke situaties nuttig zijn,
zoals in geval van overdosis en noodchirugie (protrombinetijd (PT internationale genormaliseerde
ratio (INR) en een en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (PTT) stollingstest worden niet
aanbevolen) zie de Samenvatting van Productkenmerken.
Een middel om de anti-factor-Xa-activiteit van apixaban om te keren is beschikbaar.
B. BIJSLUITER
Eliquis 2,5 mg filmomhulde tabletten
apixaban
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter:
1.
Wat is Eliquis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Eliquis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Eliquis bevat de werkzame stof apixaban en behoort tot een groep geneesmiddelen die
antistollingsmiddelen (anticoagulantia) worden genoemd. Dit geneesmiddel helpt om de vorming van
bloedstolsels te voorkomen door Factor-Xa te blokkeren, dat een belangrijk onderdeel is van de
bloedstolling.
Eliquis wordt bij volwassenen gebruikt:
-
om de vorming van bloedstolsels (diepveneuze trombose) te voorkomen na het vervangen van
een heup of knie. Na een operatie aan de heup of knie loopt u mogelijk een hoger risico op het
ontstaan van bloedstolsels in de aderen van uw benen. Hierdoor kunnen uw benen opzwellen,
met of zonder pijn. Als een bloedstolsel van uw been naar uw longen beweegt kan het daar de
bloedtoevoer blokkeren, wat zorgt voor ademnood, met of zonder borstkaspijn. Deze toestand
(longembolie) kan levensbedreigend zijn en moet er onmiddellijk medische hulp gezocht
worden.
-
om de vorming van bloedstolsels te voorkomen in het hart van patiënten met een onregelmatige
hartslag (atriumfibrilleren) en minstens één andere risicofactor. Bloedstolsels kunnen loskomen
en meegevoerd worden naar de hersenen en zo leiden tot een beroerte. Ook kunnen de stolsels
meegevoerd worden naar andere organen en de normale bloedtoevoer naar die organen
blokkeren (ook wel systemische embolie genoemd). Een beroerte kan levensbedreigend zijn en
vereist onmiddellijke medische hulp.
-
om bloedstolsels in de aderen van uw benen (diepveneuze trombose) en de bloedvaten van uw
longen (longembolie) te behandelen en om het opnieuw optreden van bloedstolsels in de
bloedvaten van uw benen en/of longen te voorkomen.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6;
-
U bloedt hevig;
-
U heeft een ziekte in een orgaan die zorgt voor een stijging van het risico op ernstige
bloedingen (zoals een actieve of recente zweer in uw maag of darmen, recente
hersenbloeding);
-
U heeft een leverziekte die leidt tot een verhoogd risico op bloedingen (hepatische
coagulopathie);
-
U neemt geneesmiddelen in die de vorming van bloedstolsels voorkomen (bijv. warfarine,
rivaroxaban, dabigatran of heparine), behalve als u verandert van antistollingsbehandeling, als u
een veneuze of arteriële katheter heeft en heparine via deze lijn toegediend krijgt om de lijn
open te houden, of als een buisje in uw bloedvat wordt ingebracht (katheterablatie) om een
onregelmatige hartslag (aritmie) te behandelen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt als u last
heeft van één van de onderstaande punten:
-
een verhoogd risico op bloedingen, zoals:
-
bloedingstoornissen, waaronder aandoeningen die leiden tot verminderde activiteit van
de bloedplaatjes;
-
zeer hoge bloeddruk, die niet onder controle is door medische behandeling;
-
leeftijd hoger dan 75 jaar;
-
lichaamsgewicht van 60 kg of minder;
-
een ernstige nierziekte of als u dialyseert;
-
een leverprobleem of leverproblemen in het verleden;
-
Dit geneesmiddel zal voorzichtig worden gebruikt bij patiënten die tekenen van
afwijkende werking van de lever vertonen.
-
u een buisje (katheter) in uw rug of een injectie in uw wervelkolom heeft gehad (voor
verdoving of vermindering van pijn), uw arts zal u vertellen om dit geneesmiddel in te nemen 5
uur of langer na het verwijderen van de katheter;
-
u een kunsthartklep heeft;
-
uw arts heeft bepaald dat uw bloeddruk instabiel is of er een andere behandeling of chirurgische
ingreep gepland staat om het bloedstolsel uit uw longen te verwijderen.
Wees bijzonder voorzichtig met het gebruik van Eliquis
-
Als u weet dat u lijdt aan antifosfolipidesyndroom (een aandoening van het immuunsysteem dat
een verhoogd risico van bloedstolsels veroorzaakt), vertel dit dan aan uw behandelend arts. Hij
of zij zal besluiten of de behandeling wellicht moet worden aangepast.
Als u een operatie moet ondergaan of een andere ingreep die kan leiden tot een bloeding, kan uw arts u
vragen om voor een korte tijd te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel. Als u er niet zeker van
bent of een ingreep kan leiden tot een bloeding, vraag het dan aan uw arts.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Eliquis nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Sommige geneesmiddelen kunnen de effecten van Eliquis versterken en sommige kunnen deze
verzwakken. Uw arts zal beslissen of u met Eliquis dient te worden behandeld wanneer u deze
geneesmiddelen gebruikt en hoe nauwlettend u moet worden gecontroleerd.
sommige geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (bijv. ketoconazol, enz.);
-
sommige antivirale geneesmiddelen tegen hiv / aids (bijv. ritonavir);
-
andere geneesmiddelen die worden gebruikt om bloedstolling te verminderen (bijv.
enoxaparine, enz.);
-
ontstekingsremmende of pijnbestrijdende geneesmiddelen (bijv. acetylsalicylzuur of
naproxen). In het bijzonder als u ouder bent dan 75 jaar én acetylsalicylzuur neemt, heeft u
misschien een verhoogd risico op bloedingen;
-
geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk of hartproblemen (bijv. diltiazem);
-
middelen tegen depressie, die selectieve serotonineheropnameremmers of serotonine-
noradrenalineheropnameremmers worden genoemd.
De volgende geneesmiddelen kunnen het vermogen van Eliquis verminderen om de vorming van
bloedstolsels te helpen voorkomen:
-
geneesmiddelen ter voorkoming van epilepsie of insulten (bijv. fenytoïne, enz.);
-
sint-janskruid (een kruidensupplement dat wordt gebruikt tegen depressie);
-
geneesmiddelen voor het behandelen van tuberculose of andere infecties (bijv. rifampine).
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts, apotheker, of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Het is niet bekend welk effect Eliquis heeft op zwangerschap en het ongeboren kind. Gebruik dit
geneesmiddel niet als u zwanger bent. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u zwanger
wordt terwijl u dit geneesmiddel gebruikt.
Het is niet bekend of Eliquis overgaat in de moedermelk. Vraag uw arts, apotheker of verpleegkundige
om advies voordat u dit geneesmiddel gebruikt terwijl u borstvoeding geeft. Hij of zij zal u dan
adviseren om te stoppen met de borstvoeding of om op te houden/niet te beginnen met het innemen
van dit geneesmiddel.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Eliquis heeft niet aangetoond dat het de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
verminderd.
Eliquis bevat lactose (een soort suiker) en natrium
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde soorten suiker niet goed verdraagt, neem dan contact op met
hem/haar voor u dit geneesmiddel gaat gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen "natriumvrij" is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Dosis
Slik de tablet door met wat water. Eliquis kan met of zonder voedsel ingenomen worden.
Probeer de tabletten iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen voor het beste behandelresultaat.
Maak de tabletten fijn met een vijzel en mortier.
Breng alle poeder voorzichtig over in een geschikte beker en meng het poeder met een beetje,
bijv. 30 ml ( 2 eetlepels), water of één van de andere vloeistoffen die hierboven genoemd zijn
om een mengsel te maken.
Slik het mengsel door.
Reinig de vijzel en mortier die u heeft gebruikt voor het fijnmaken van de tablet en de beker met
een beetje water of één van de andere vloeistoffen (bijv. 30 ml) en slik de spoeling door.
Indien nodig, kan uw dokter u de fijnmaken Eliquis-tabletten ook gemengd met 60 ml water of
5% glucose in water geven via een nasogastrische sonde.
Gebruik Eliquis zoals aanbevolen voor het volgende:
Om de vorming van bloedstolsels te voorkomen na een operatie voor het vervangen van een heup of
knie.
De aanbevolen dosering is één tablet Eliquis 2,5 mg tweemaal per dag. Bijvoorbeeld één 's ochtends
en één 's avonds.
U moet de eerste tablet 12 tot 24 uur na uw operatie innemen.
Als u een heupvervangende operatie heeft ondergaan, zult u meestal de tabletten gedurende 32 tot
38 dagen gebruiken.
Als u een knievervangende operatie heeft ondergaan, zult u meestal de tabletten 10 tot 14 dagen
gebruiken.
Om de vorming van bloedstolsels te voorkomen in het hart van patiënten met een onregelmatige
hartslag en minstens één andere risicofactor
De aanbevolen dosering is één tablet Eliquis 5 mg tweemaal per dag.
De aanbevolen dosering is één tablet Eliquis 2,5 mg tweemaal per dag, als:
-
u een ernstig verminderde nierfunctie heeft;
-
u aan twee of meer van de volgende beschrijvingen voldoet:
-
uw bloedtesten laten een slechte nierfunctie zien (waarde van serumcreatine is 1,5 mg/dl
(133 micromol/l) of hoger) ;
-
u bent 80 jaar of ouder;
-
u weegt 60 kg of minder
De aanbevolen dosis is één tablet tweemaal daags, bijvoorbeeld één 's ochtends en één 's avonds. Uw
arts zal bepalen hoe lang u behandeld moet worden.
Om bloedstolsels in de aderen van uw benen en bloedstolsels in de bloedvaten van uw longen te
behandelen
De aanbevolen dosis is twee tabletten Eliquis 5 mg tweemaal daags voor de eerste 7 dagen,
bijvoorbeeld twee tabletten 's ochtends en twee 's avonds.
Na 7 dagen is de aanbevolen dosis één tablet Eliquis 5 mg tweemaal daags, bijvoorbeeld één 's
ochtends en één 's avonds.
Om het opnieuw optreden van bloedstolsels te voorkomen na het afronden van 6 maanden van
behandeling
De aanbevolen dosis is één tablet Eliquis 2,5 mg tweemaal daags, bijvoorbeeld één tablet 's ochtends
en één 's avonds.
Uw arts zal bepalen hoe lang u behandeld moet worden.
Overstap van behandeling met Eliquis naar behandeling met antistollingsmiddelen
Stop met het innemen van Eliquis. Start met het innemen van de antistollingsmiddelen (bijv. heparine)
op het moment dat u anders uw volgende tablet zou hebben ingenomen.
-
Overstap van behandeling met antistollingsmiddelen naar behandeling met Eliquis
Stop met het innemen van de antistollingsmiddelen. Start met de behandeling met Eliquis op het
moment dat u de volgende dosis van het antistollingsmiddel zou innemen en ga dan normaal verder
met de behandeling.
-
Overstap van behandeling met antistollingsmiddelen die vitamine K-antagonisten bevatten
(bijv. warfarine) naar behandeling met Eliquis
Stop met het innemen van het middel dat een vitamine K-antagonist bevat. Uw arts moet
bloedmetingen uitvoeren en zal u vertellen wanneer u kunt starten met het innemen van Eliquis.
-
Overstap van behandeling met Eliquis naar behandeling met antistollingsmiddelen die vitamine
K-antagonisten bevatten (bijv. warfarine)
Als u arts u vertelt dat u moet starten met het innemen van het geneesmiddel dat een vitamine K-
antagonist bevat, ga dan minstens 2 dagen door met het innemen van Eliquis nadat u uw eerste dosis
heeft ingenomen van het antistollingsmiddel dat een vitamine K-antagonist bevat. Uw arts moet
bloedmetingen uitvoeren en zal u vertellen wanneer u kunt stoppen met het innemen van Eliquis.
Patiënten die cardioversie ondergaan
Als uw abnormale hartslag moet worden hersteld naar normaal met behulp van een procedure
genaamd cardioversie, dient u dit geneesmiddel in te nemen op de tijdstippen die uw arts u heeft
verteld, om bloedstolsels in de bloedvaten in uw hersenen en andere bloedvaten in uw lichaam te
voorkomen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u meer dan de voorgeschreven dosis dit geneesmiddel heeft
ingenomen. Neem de verpakking van het geneesmiddel mee, ook als er geen tabletten meer over zijn.
Als u meer Eliquis heeft ingenomen dan wordt aanbevolen, kunt u een verhoogde kans op bloedingen
hebben. Als bloedingen optreden, kan een operatie, bloedtransfusie of andere behandelingen die anti-
factor-Xa-activiteit kunnen omkeren nodig zijn.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
-
Neem de dosis in zodra u eraan denkt en:
-
neem de volgende Eliquis-dosis op het gebruikelijke tijdstip in
-
ga daarna door op de normale manier.
Praat met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u twijfelt wat u moet doen of als u meer dan
één dosis heeft gemist
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van dit geneesmiddel zonder eerst met uw arts te praten. Het risico op het
ontstaan van een bloedstolsel kan namelijk hoger zijn als u te vroeg stopt met de behandeling.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Eliquis kan gegeven worden voor drie verschillende aandoeningen. De bekende
Bloedarmoede die vermoeidheid of bleekheid kan veroorzaken;
-
Bloedingen, waaronder:
-
blauwe plekken en zwelling;
-
Misselijkheid (zich ziek voelen).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
-
Verlaagd aantal bloedplaatjes in uw bloed (kan de stolling beïnvloeden);
-
Bloeding:
-
die optreden na uw operatie, waaronder blauwe plekken en zwellingen, bloed of vocht dat
lekt uit de operatiewond/snee (wondvocht) of de injectieplaats;
-
in uw maag, darmen of helder/rood bloed in de ontlasting;
-
bloed in de urine;
-
uit uw neus;
-
uit de vagina;
-
Lage bloeddruk waardoor u zich flauw kunt voelen of een versnelde hartslag kunt krijgen;
-
Bloedtests waaruit blijkt dat sprake is van:
-
een abnormale leverfunctie;
-
een verhoogde concentratie van sommige leverenzymen;
-
een verhoogde concentratie bilirubine, een afbraakproduct van rode bloedcellen wat gele
verkleuring van de huid en de ogen kan veroorzaken;
-
Jeuk.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1.000 gebruikers)
-
Allergische reacties (overgevoeligheid) die kunnen leiden tot zwelling van het gezicht, de
lippen, mond, tong en/of keel en moeite met ademhalen. Neem onmiddellijk contact op met
uw arts als u last krijgt van één van de volgende symptomen.
-
Bloedingen:
-
in een spier;
-
in uw ogen;
-
uit uw tandvlees en bloed in uw speeksel wanneer u hoest;
-
uit uw rectum;
-
Haaruitval.
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
Bloeding:
-
in uw hersenen of wervelkolom;
-
in uw longen of keel;
-
in uw mond;
-
in uw buik of in de ruimte achter uw buikholte;
-
van een aambei;
-
testen die bloed in de ontlasting of urine aantonen;
-
Huiduitslag waarbij blaasjes kunnen ontstaan en die eruit ziet als kleine 'schietschijven'
(donkere vlekken in het midden omgeven door een bleker gebied, met een donkere ring rond de
rand) (erythema multiforme);
-
Ontsteking van de bloedvaten (vasculitis) die kan leiden tot huiduitslag of puntige, platte, rode,
ronde vlekken onder het huidoppervlak of blauwe plekken.
-
in uw ogen;
-
in uw maag of darmen;
-
uit uw rectum;
-
bloed in de urine;
-
uit uw neus;
-
uit uw tandvlees;
-
blauwe plekken en zwelling;
-
Bloedarmoede die vermoeidheid of bleekheid kan veroorzaken;
-
Lage bloeddruk waardoor u zich flauw kunt voelen of een versnelde hartslag kunt krijgen;
-
Misselijkheid (zich ziek voelen);
-
Bloedtests waaruit blijkt dat sprake is van:
-
een verhoogd gammaglutamyltransferase (GGT).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
- Bloeding:
-
in uw hersenen of wervelkolom;
-
in uw mond, of bloed in uw speeksel wanneer u hoest;
-
in uw buik of uit uw vagina;
-
helderrood bloed in uw ontlasting;
-
bloeding die optreedt na uw operatie, waaronder kneuzingen en zwellingen, bloed of
vocht dat lekt uit de operatiewond/snee (wondvocht) of de injectieplaats;
-
van een aambei;
-
testen die bloed in de ontlasting of urine aantonen;
-
Verlaagd aantal bloedplaatjes in uw bloed (kan de stolling beïnvloeden);
-
Bloedtests waaruit blijkt dat sprake is van:
-
een abnormale leverfunctie;
-
een verhoogde concentratie van sommige leverenzymen;
-
een verhoogde concentratie bilirubine, een afbraakproduct van rode bloedcellen wat gele
verkleuring van de huid en de ogen kan veroorzaken;
-
Huiduitslag;
-
Jeuk;
-
Haaruitval;
-
Allergische reacties (overgevoeligheid) die kunnen leiden tot zwelling van het gezicht, de
lippen, mond, tong en/of keel en moeite met ademhalen. Neem onmiddellijk contact op met
uw arts als u last krijgt van één van de volgende symptomen.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1.000 gebruikers)
- Bloeding:
-
in uw longen of keel;
-
in de ruimte achter uw buikholte;
-
in een spier.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10.000 gebruikers)
-
Huiduitslag waarbij blaasjes kunnen ontstaan en die eruit ziet als kleine 'schietschijven'
(donkere vlekken in het midden omgeven door een bleker gebied, met een donkere ring rond de
rand) (erythema multiforme).
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
Ontsteking van de bloedvaten (vasculitis) die kan leiden tot huiduitslag of puntige, platte, rode,
ronde vlekken onder het huidoppervlak of blauwe plekken.
-
uit uw neus;
-
uit uw tandvlees;
-
bloed in de urine;
-
blauwe plekken en zwelling;
-
in uw maag, darmen en van uw rectum;
-
in uw mond;
-
uit de vagina;
-
Bloedarmoede die vermoeidheid of bleekheid kan veroorzaken;
-
Verlaagd aantal bloedplaatjes in uw bloed (kan de stolling beïnvloeden);
-
Misselijkheid (zich ziek voelen);
-
Huiduitslag;
-
Bloedtests waaruit blijkt dat sprake is van:
-
een verhoogde gammaglutamyltransferase (GGT) or alanineaminotransferase (ALAT).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
- Lage bloeddruk waardoor u zich flauw kunt voelen of een versnelde hartslag kunt krijgen
- Bloedingen:
-
in uw ogen;
-
in uw mond, of spuug als u hoest;
-
helderrood bloed in uw ontlasting;
-
testen die bloed in de ontlasting of urine aantonen;
-
bloedingen die optreden na uw operatie, waaronder blauwe plekken en zwellingen, bloed
of vocht dat uit de operatiewond/-incisie komt (wondafscheiding) of de injectieplaats;
-
van een aambei;
-
in een spier;
- Jeuk;
- Haaruitval;
- Allergische reacties (overgevoeligheid) die kunnen leiden tot: zwelling van het gezicht, de lippen,
mond, tong en/of keel en moeite met ademhalen. Neem onmiddellijk contact op met uw arts
als u last krijgt van één van deze symptomen.
-
Bloedtests waaruit blijkt dat sprake is van:
-
een abnormale leverfunctie;
-
een verhoogde concentratie van sommige leverenzymen;
-
een verhoogde concentratie bilirubine, een afbraakproduct van rode bloedcellen wat gele
verkleuring van de huid en de ogen kan veroorzaken.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1.000 gebruikers)
Bloeding:
-
in uw hersenen of wervelkolom;
-
in uw longen.
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
Bloeding:
-
in uw buik of in de ruimte achter uw buikholte.
-
Huiduitslag waarbij blaasjes kunnen ontstaan en die eruit ziet als kleine 'schietschijven'
(donkere vlekken in het midden omgeven door een bleker gebied, met een donkere ring rond de
rand) (erythema multiforme);
-
Ontsteking van de bloedvaten (vasculitis) die kan leiden tot huiduitslag of puntige, platte, rode,
ronde vlekken onder het huidoppervlak of blauwe plekken.
Het melden van bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
blisterverpakking en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand
is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is apixaban. Elke tablet bevat 2,5 mg apixaban.
·
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
Tabletkern: lactose (zie rubriek 2 "Eliquis bevat lactose (een soort suiker) en natrium"),
microkristallijne cellulose, natriumcroscarmellose (zie rubriek 2 "Eliquis bevat lactose
(een soort suiker) en natrium"), natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat (E470b);
-
Filmomhulling: lactosemonohydraat (zie rubriek 2 "Eliquis bevat lactose (een soort
suiker) en natrium"), hypromellose (E464), titaniumdioxide (E171), triacetine, ijzeroxide
geel (E172).
Hoe ziet Eliquis eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De filmomhulde tabletten zijn geel, rond (diameter van 5,95 mm) en voorzien van `893' aan de ene
zijde en `2½' aan de andere zijde.
-
De tabletten worden geleverd in doordrukstrips in doosjes van 10, 20, 60, 168 en 200
filmomhulde tabletten.
-
Er zijn ook doordrukstrips met eenheidsdoses in doosjes met 60x1 en 100x1 filmomhulde
tabletten verkrijgbaar voor gebruik in ziekenhuizen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Patiëntenwaarschuwingskaart: hoe om te gaan met de informatie
In de verpakking van Eliquis vindt u samen met de bijsluiter een waarschuwingskaart. Uw arts kan u
ook een soortgelijke kaart geven.
Deze waarschuwingskaart bevat nuttige informatie voor u en kan artsen er op wijzen dat u Eliquis
gebruikt. U moet deze kaart altijd bij u dragen.
1.
Neem de kaart.
2.
Scheur de versie in uw taal eraf (dit kan langs de perforatierandjes).
3.
Vul de volgende rubrieken in of vraag uw arts om dit te doen.:
-
Naam:
-
Geboortedatum:
-
Indicatie:
Dosis : ........mg tweemaal daags
-
Naam van de arts:
-
Telefoonnummer van de arts:
4.
Vouw de kaart en draag deze altijd bij u.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
Fabrikant
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italië
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in{MM/JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu/.
Eliquis 5 mg filmomhulde tabletten
apixaban
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter:
1.
Wat is Eliquis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Eliquis en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Eliquis bevat de werkzame stof apixaban en behoort tot een groep geneesmiddelen die
antistollingsmiddelen (anticoagulantia) worden genoemd. Dit geneesmiddel helpt om de vorming van
bloedstolsels te voorkomen door Factor-Xa te blokkeren, dat een belangrijk onderdeel is van de
bloedstolling.
Eliquis wordt bij volwassenen gebruikt:
-
om de vorming van bloedstolsels te voorkomen in het hart van patiënten met een onregelmatige
hartslag (atriumfibrilleren) en minstens één andere risicofactor. Bloedstolsels kunnen loskomen
en meegevoerd worden naar de hersenen en zo leiden tot een beroerte. Ook kunnen de stolsels
meegevoerd worden naar andere organen en de normale bloedtoevoer naar die organen
blokkeren (ook wel systemische embolie genoemd). Een beroerte kan levensbedreigend zijn en
vereist onmiddellijke medische hulp.
-
om bloedstolsels in de aderen van uw benen (diepveneuze trombose) en de bloedvaten van uw
longen (longembolie) te behandelen en om het opnieuw optreden van bloedstolsels in de
bloedvaten van uw benen en/of longen te voorkomen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6;
-
U bloedt hevig;
-
U heeft een ziekte in een orgaan die zorgt voor een stijging van het risico op ernstige
bloedingen (zoals een actieve of recente zweer in uw maag of darmen, recente
hersenbloeding);
-
U heeft een leverziekte die leidt tot een verhoogd risico op bloedingen (hepatische
coagulopathie);
-
U neemt geneesmiddelen in die de vorming van bloedstolsels voorkomen (bijv. warfarine,
rivaroxaban, dabigatran of heparine), behalve als u verandert van antistollingsbehandeling, als u
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt als u last
heeft van één van de onderstaande punten:
-
een verhoogd risico op bloedingen, zoals:
-
bloedingstoornissen, waaronder aandoeningen die leiden tot verminderde activiteit van
de bloedplaatjes;
-
zeer hoge bloeddruk, die niet onder controle is door medische behandeling;
-
leeftijd hoger dan 75 jaar;
-
lichaamsgewicht van 60 kg of minder;
-
een ernstige nierziekte of als u dialyseert;
-
een leverprobleem of leverproblemen in het verleden;
-
Dit geneesmiddel zal voorzichtig worden gebruikt bij patiënten die tekenen van
afwijkende werking van de lever vertonen.
-
u een kunsthartklep heeft;
-
uw arts heeft bepaald dat uw bloeddruk instabiel is of er een andere behandeling of chirurgische
ingreep gepland staat om het bloedstolsel uit uw longen te verwijderen.
Wees bijzonder voorzichtig met het gebruik van Eliquis
-
Als u weet dat u lijdt aan antifosfolipidesyndroom (een aandoening van het immuunsysteem dat
een verhoogd risico van bloedstolsels veroorzaakt), vertel dit dan aan uw behandelend arts. Hij
of zij zal besluiten of de behandeling wellicht moet worden aangepast.
Als u een operatie moet ondergaan of een andere ingreep die kan leiden tot een bloeding, kan uw arts u
vragen om voor een korte tijd te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel. Als u er niet zeker van
bent of een ingreep kan leiden tot een bloeding, vraag het dan aan uw arts.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Eliquis nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Sommige geneesmiddelen kunnen de effecten van Eliquis versterken en sommige kunnen deze
verzwakken. Uw arts zal beslissen of u met Eliquis dient te worden behandeld wanneer u deze
geneesmiddelen gebruikt en hoe nauwlettend u moet worden gecontroleerd.
De volgende geneesmiddelen kunnen de effecten van Eliquis versterken en de kans op ongewenste
bloedingen verhogen:
-
sommige geneesmiddelen tegen schimmelinfecties (bijv. ketoconazol, enz.);
-
sommige antivirale geneesmiddelen tegen hiv / aids (bijv. ritonavir);
-
andere geneesmiddelen die worden gebruikt om bloedstolling te verminderen (bijv.
enoxaparine, enz.);
-
ontstekingsremmende of pijnbestrijdende geneesmiddelen (bijv. acetylsalicylzuur of
naproxen). In het bijzonder als u ouder bent dan 75 jaar én acetylsalicylzuur neemt, heeft u
misschien een verhoogd risico op bloedingen;
-
geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk of hartproblemen (bijv. diltiazem);
-
middelen tegen depressie, die selectieve serotonineheropnameremmers of serotonine-
noradrenalineheropnameremmers worden genoemd.
geneesmiddelen ter voorkoming van epilepsie of insulten (bijv. fenytoïne, enz.);
-
sint-janskruid (een kruidensupplement dat wordt gebruikt tegen depressie);
-
geneesmiddelen voor het behandelen van tuberculose of andere infecties (bijv. rifampine).
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts, apotheker, of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Het is niet bekend welk effect Eliquis heeft op zwangerschap en het ongeboren kind. Gebruik dit
geneesmiddel niet als u zwanger bent. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u zwanger
wordt terwijl u dit geneesmiddel gebruikt.
Het is niet bekend of Eliquis overgaat in de moedermelk. Vraag uw arts, apotheker of verpleegkundige
om advies voordat u dit geneesmiddel gebruikt terwijl u borstvoeding geeft. Hij of zij zal u dan
adviseren om te stoppen met de borstvoeding of om op te houden/niet te beginnen met het innemen
van dit geneesmiddel.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Eliquis heeft niet aangetoond dat het de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
verminderd.
Eliquis bevat lactose (een soort suiker) en natrium
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde soorten suiker niet goed verdraagt, neem dan contact op met
hem/haar voor u dit geneesmiddel gaat gebruiken.
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen "natriumvrij" is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Dosis
Slik de tablet door met wat water. Eliquis kan met of zonder voedsel ingenomen worden.
Probeer de tabletten iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen voor het beste behandelresultaat.
Als u moeite heeft om de tablet in zijn geheel door te slikken, praat dan met uw arts over andere
manieren om Eliquis in te nemen. De tablet mag worden fijngemaakt en direct voor inname opgelost
worden in water, 5% glucose in water, appelsap of appelmoes.
Instructies voor het fijnmaken:
Maak de tabletten fijn met een vijzel en mortier.
Breng alle poeder voorzichtig over in een geschikte beker en meng het poeder met een beetje,
bijv. 30 ml ( 2 eetlepels), water of één van de andere vloeistoffen die hierboven genoemd zijn
om een mengsel te maken.
Slik het mengsel door.
Reinig de vijzel en mortier die u heeft gebruikt voor het fijnmaken van de tablet en de beker met
een beetje water of één van de andere vloeistoffen (bijv. 30 ml) en slik de spoeling door.
Indien nodig, kan uw dokter u de fijngemaakte Eliquis tabletten ook gemengd met 60 ml water of
5% glucose in water geven via een nasogastrische sonde.
Gebruik Eliquis zoals aanbevolen voor het volgende:
u een ernstig verminderde nierfunctie heeft;
-
u aan twee of meer van de volgende beschrijvingen voldoet:
-
uw bloedtesten laten een slechte nierfunctie zien (waarde van serumcreatine is 1,5 mg/dl
(133 micromol/l) of hoger);
-
u bent 80 jaar of ouder;
-
u weegt 60 kg of minder
De aanbevolen dosis is één tablet tweemaal daags, bijvoorbeeld één 's ochtends en één 's avonds.
Uw arts zal bepalen hoe lang u behandeld moet worden.
Om bloedstolsels in de aderen van uw benen en bloedstolsels in de bloedvaten van uw longen te
behandelen
De aanbevolen dosis is twee tabletten Eliquis 5 mg tweemaal daags voor de eerste 7 dagen,
bijvoorbeeld twee tabletten 's ochtends en twee 's avonds.
Na 7 dagen is de aanbevolen dosis één tablet Eliquis 5 mg tweemaal daags, bijvoorbeeld één 's
ochtends en één 's avonds.
Om het opnieuw optreden van bloedstolsels te voorkomen na het afronden van 6 maanden van
behandeling
De aanbevolen dosis is één tablet Eliquis 2,5 mg tweemaal daags, bijvoorbeeld één tablet 's ochtends
en één 's avonds.
Uw arts zal bepalen hoe lang u behandeld moet worden.
Uw arts kan uw antistollingsbehandeling als volgt aanpassen:
-
Overstap van behandeling met Eliquis naar behandeling met antistollingsmiddelen
Stop met het innemen van Eliquis. Start met het innemen van de antistollingsmiddelen (bijv. heparine)
op het moment dat u anders uw volgende tablet zou hebben ingenomen.
-
Overstap van behandeling met antistollingsmiddelen naar behandeling met Eliquis
Stop met het innemen van de antistollingsmiddelen. Start met de behandeling met Eliquis op het
moment dat u de volgende dosis van het antistollingsmiddel zou innemen en ga dan normaal verder
met de behandeling.
-
Overstap van behandeling met antistollingsmiddelen die vitamine K-antagonisten bevatten
(bijv. warfarine) naar behandeling met Eliquis
Stop met het innemen van het middel dat een vitamine K-antagonist bevat. Uw arts moet
bloedmetingen uitvoeren en zal u vertellen wanneer u kunt starten met het innemen van Eliquis.
-
Overstap van behandeling met Eliquis naar behandeling met antistollingsmiddelen die vitamine
K-antagonisten bevatten (bijv. warfarine)
Als u arts u vertelt dat u moet starten met het innemen van het geneesmiddel dat een vitamine K-
antagonist bevat, ga dan minstens 2 dagen door met het innemen van Eliquis nadat u uw eerste dosis
heeft ingenomen van het antistollingsmiddel dat een vitamine K-antagonist bevat. Uw arts moet
bloedmetingen uitvoeren en zal u vertellen wanneer u kunt stoppen met het innemen van Eliquis.
Patiënten die cardioversie ondergaan
Als uw abnormale hartslag moet worden hersteld naar normaal met behulp van een procedure
genaamd cardioversie, dient u dit geneesmiddel in te nemen op de tijdstippen die uw arts u heeft
Neem de dosis in zodra u eraan denkt en:
-
neem de volgende Eliquis-dosis op het gebruikelijke tijdstip in;
-
ga daarna door op de normale manier.
Praat met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u twijfelt wat u moet doen of als u meer dan
één dosis heeft gemist
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van dit geneesmiddel zonder eerst met uw arts te praten. Het risico op het
ontstaan van een bloedstolsel kan namelijk hoger zijn als u te vroeg stopt met de behandeling.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De meest voorkomende bijwerking van dit geneesmiddel is het optreden van
bloedingen. Deze bloedingen kunnen levensbedreigend zijn en onmiddellijke medische hulp vereisen.
De volgende bijwerkingen zijn bekend als u Eliquis neemt om de vorming van bloedstolsels te
voorkomen in het hart van patiënten met een onregelmatige hartslag en minstens één andere
risicofactor.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10 gebruikers)
- Bloedingen, waaronder:
-
in uw ogen;
-
in uw maag of darmen;
-
uit uw rectum;
-
bloed in de urine;
-
uit uw neus;
-
uit uw tandvlees;
-
blauwe plekken en zwelling;
-
Bloedarmoede die vermoeidheid of bleekheid kan veroorzaken;
-
Lage bloeddruk waardoor u zich flauw kunt voelen of een versnelde hartslag kunt krijgen;
-
Misselijkheid (zich ziek voelen);
-
Bloedtests waaruit blijkt dat sprake is van:
-
een verhoogd gammaglutamyltransferase (GGT).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
- Bloeding:
in uw hersenen of wervelkolom;
-
in uw mond, of spuug als u hoest;
-
in uw buik of uit uw vagina;
-
helderrood bloed in uw ontlasting;
-
bloedingen die optreden na uw operatie, waaronder kneuzingen en zwellingen, bloed of
vocht dat lekt uit de operatiewond/snee (wondvocht) of de injectieplaats;
-
van een aambei;
-
testen die bloed in de ontlasting of urine aantonen;
-
Verlaagd aantal bloedplaatjes in uw bloed (kan de stolling beïnvloeden);
-
Bloedtests waaruit blijkt dat sprake is van:
-
een abnormale leverfunctie;
-
een verhoogde concentratie van sommige leverenzymen;
-
een verhoogde concentratie bilirubine, een afbraakproduct van rode bloedcellen wat gele
verkleuring van de huid en de ogen kan veroorzaken.
-
Huiduitslag;
-
Jeuk;
-
Haaruitval;
-
Allergische reacties (overgevoeligheid) die kunnen leiden tot zwelling van het gezicht, de
lippen, mond, tong en/of keel en moeite met ademhalen. Neem onmiddellijk contact op met
uw arts als u last krijgt van één van de volgende symptomen.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1.000 gebruikers)
- Bloeding:
-
in uw longen of keel;
-
in de ruimte achter uw buikholte;
-
in een spier.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10.000 gebruikers)
-
Huiduitslag waarbij blaasjes kunnen ontstaan en die eruit ziet als kleine 'schietschijven'
(donkere vlekken in het midden omgeven door een bleker gebied, met een donkere ring rond de
rand) (erythema multiforme).
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
Ontsteking van de bloedvaten (vasculitis) die kan leiden tot huiduitslag of puntige, platte, rode,
ronde vlekken onder het huidoppervlak of blauwe plekken.
De volgende bijwerkingen zijn bekend als u Eliquis gebruikt om optreden of het opnieuw optreden
van bloedstolsels in de aderen van uw benen en bloedstolsels in de aderen van uw longen te
behandelen of te voorkomen.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10 gebruikers)
- Bloedingen, waaronder:
-
uit uw neus;
-
uit uw tandvlees;
-
bloed in de urine;
-
blauwe plekken en zwelling;
-
in uw maag, darmen en van uw rectum;
-
in uw mond;
-
uit de vagina;
-
Bloedarmoede die vermoeidheid of bleekheid kan veroorzaken;
-
Verlaagd aantal bloedplaatjes in uw bloed (kan de stolling beïnvloeden);
-
Misselijkheid (zich ziek voelen);
-
Huiduitslag;
-
Bloedtests waaruit blijkt dat sprake is van:
- een verhoogde gammaglutamyltransferase (GGT) or alanineaminotransferase (ALAT).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
-
in uw ogen;
-
in uw mond, of spuug als u hoest;
-
helderrood bloed in uw ontlasting;
-
testen die bloed in de ontlasting of urine aantonen;
-
bloeding die optreedt na een operatie, waaronder kneuzingen en zwellingen, bloed of
vocht dat lekt uit de operatiewond/snee (wondvocht) of de injectieplaats;
-
van een aambei;
-
in een spier;
-
Jeuk;
-
Haaruitval;
-
Allergische reacties (overgevoeligheid) die kunnen leiden tot zwelling van het gezicht, de
lippen, mond, tong en/of keel en moeite met ademhalen. Neem onmiddellijk contact op met
uw arts als u last krijgt van één van de volgende symptomen;
-
Bloedtests waaruit blijkt dat sprake is van:
-
een abnormale leverfunctie;
-
een verhoogde concentratie van sommige leverenzymen;
-
een verhoogde concentratie bilirubine, een afbraakproduct van rode bloedcellen wat gele
verkleuring van de huid en de ogen kan veroorzaken.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1.000 gebruikers)
Bloeding:
-
in uw hersenen of wervelkolom;
-
in uw longen.
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
Bloeding:
-
in uw buik of in de ruimte achter uw buikholte.
-
Huiduitslag waarbij blaasjes kunnen ontstaan en die eruit ziet als kleine 'schietschijven'
(donkere vlekken in het midden omgeven door een bleker gebied, met een donkere ring rond de
rand) (erythema multiforme);
-
Ontsteking van de bloedvaten (vasculitis) die kan leiden tot huiduitslag of puntige, platte, rode,
ronde vlekken onder het huidoppervlak of blauwe plekken.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. U
kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel
V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid
van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
blisterverpakking en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand
is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is apixaban. Elke tablet bevat 5 mg apixaban.
·
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
Tabletkern: lactose (zie rubriek 2 "Eliquis bevat lactose (een soort suiker) en natrium"),
microkristallijne cellulose, natriumcroscarmellose (zie rubriek 2 "Eliquis bevat lactose
(een soort suiker) en natrium"), natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat (E470b);
-
Filmomhulling: lactosemonohydraat (zie rubriek 2 "Eliquis bevat lactose (een soort
suiker) en natrium"), hypromellose (E464), titaniumdioxide (E171), triacetine, ijzeroxide
rood (E172).
Hoe ziet Eliquis eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De filmomhulde tabletten zijn roze, ovaal (9.73 mm x 5.16 mm) en voorzien van `894' aan de ene
zijde en `5' aan de andere zijde.
-
De tabletten zijn verpakt in blisters in doosjes van 14, 20, 28, 56, 60, 168 en 200 filmomhulde
tabletten.
-
Doordrukstrips in met eenheidsdoses in doosjes van 100x1 filmomhulde tabletten voor
aflevering in ziekenhuizen zijn ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Patiëntenwaarschuwingskaart: hoe om te gaan met de informatie
In de verpakking van Eliquis vindt u samen met de bijsluiter een waarschuwingskaart. Uw arts kan u
ook een soortgelijke kaart geven.
Deze waarschuwingskaart bevat nuttige informatie voor u en kan artsen er op wijzen dat u Eliquis
gebruikt. U moet deze kaart altijd bij u dragen.
1.
Neem de kaart.
2.
Scheur de versie in uw taal eraf (dit kan langs de perforatierandjes).
3.
Vul de volgende rubrieken in of vraag uw arts om dit te doen.:
-
Naam:
-
Geboortedatum:
-
Indicatie:
-
Dosis : ........mg tweemaal daags
-
Naam van de arts:
-
Telefoonnummer van de arts:
4. Vouw de kaart en draag deze altijd bij u.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
Fabrikant
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italië
BIJLAGE IV
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE
VOORWAARDEN
VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
