Emtricitabine/tenofovir disoproxil zentiva 200 mg - 245 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva 200 mg/245 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil (overeenkomend
met 291,5 mg tenofovirdisoproxil fosfaat of 136 mg tenofovir).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Blauwe, langwerpige, biconvexe, filmomhulde tablet zonder breukstreep met een afmeting
van ongeveer 19,35 mm x 9,75 mm.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Behandeling van HIV-1-infectie
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is geïndiceerd voor gebruik in antiretrovirale
combinatietherapie voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen (zie rubriek 5.1).
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is ook geïndiceerd voor de behandeling van met HIV-
1 geïnfecteerde adolescenten, met NRTI- resistentie of toxiciteiten die het gebruik van
eerstelijnsmiddelen uitsluiten (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
Profylaxe vóór blootstelling (pre-exposure prophylaxis, PrEP)
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva is geïndiceerd in combinatie met maatregelen voor
veiligere seks als profylaxe vóór blootstelling om het risico op seksueel verworven HIV-1-infectie
bij volwassenen en adolescenten met een hoog risico te verminderen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva moet worden gestart door een arts met ervaring in de
behandeling van HIV-infecties.
Dosering
Behandeling van HIV bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder die minstens 35 kg wegen
Eén tablet, eenmaal daags.
Preventie van HIV bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder die minstens 35 kg wegen:
Eén
tablet, eenmaal daags.
Er zijn afzonderlijke preparaten met emtricitabine en tenofovirdisoproxil verkrijgbaar voor de
behandeling van HIV-1-infectie als het gebruik van een van de componenten van
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva gestaakt moet worden of de dosis hiervan moet worden
2
aangepast. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken voor deze geneesmiddelen.
Wanneer een dosis Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is overgeslagen en dit binnen 12 uur na
het gebruikelijke tijdstip van innemen is bemerkt, moet Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva zo
snel mogelijk worden ingenomen en moet het normale doseringsschema worden hervat. Als een dosis
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is overgeslagen en dit later dan 12 uur na het gebruikelijke
tijdstip van innemen is bemerkt en het bijna tijd is voor de volgende dosis, mag de overgeslagen dosis
niet meer worden ingenomen en moet het gebruikelijke doseringsschema worden hervat.
In geval van braken binnen 1 uur na het innemen van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva moet
een nieuwe tablet worden ingenomen. In geval van braken meer dan 1 uur na het innemen van
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva mag geen tweede dosis worden ingenomen.
Speciale patiëntgroepen
Ouderen
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis
Emtricitabine en tenofovir worden via de nieren uitgescheiden en de blootstelling aan emtricitabine en
tenofovir neemt toe bij personen met renale disfunctie (zie rubrieken 4.4. en 5.2).
Volwassenen met een nierfunctiestoornis
Emtricitabine Tenofovirdisoproxil dient bij personen met een creatinineklaring (CrCl) < 80 ml/min
alleen te worden gebruikt als wordt geoordeeld dat de mogelijke voordelen opwegen tegen de
mogelijke risico’s. Zie tabel 1.
Tabel 1: Doseringsaanbevelingen voor volwassenen met een nierfunctiestoornis
Lichte nierfunctiestoornis
(CrCl 50-80 ml/min)
Behandeling van HIV-1-infectie
Beperkte gegevens uit klinische
onderzoeken ondersteunen dosering
eenmaal daags (zie rubriek 4.4).
Profylaxe vóór blootstelling
Beperkte gegevens uit klinische
onderzoeken ondersteunen
dosering eenmaal daags bij niet
met HIV-1 geïnfecteerde
personen met CrCl 60-80 ml/min.
Gebruik wordt niet aanbevolen
bij niet met HIV-1 geïnfecteerde
personen met CrCl < 60 ml/min
omdat het niet in deze populatie
is bestudeerd (zie rubrieken 4.4
Niet aanbevolen voor gebruik bij
en 5.2).
deze populatie.
Matige nierfunctiestoornis
(CrCl
30-49 ml/min)
Ernstige nierfunctiestoornis
(CrCl < 30 ml/min) en
patiënten met hemodialyse
Toediening om de 48 uur wordt
aanbevolen op basis van modellering
van de farmacokinetische gegevens
van een enkele dosis voor
emtricitabine en tenofovirdisoproxil
bij niet met HIV geïnfecteerde
proefpersonen met uiteenlopende mate
van nierfunctiestoornis (zie rubriek
4.4).
Niet aanbevolen omdat de
Niet aanbevolen voor gebruik bij
combinatietablet een passende
deze populatie.
dosisverlaging onmogelijk maakt.
Pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis:
Niet aanbevolen voor gebruik bij personen jonger dan 18 jaar met een nierfunctiestoornis (zie rubriek
4.4).
Leverfunctiestoornis
Dosisaanpassing is niet noodzakelijk voor patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4 en
3
5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva bij kinderen jonger
dan 12 jaar zijn niet vastgesteld (zie rubriek 5.2).
Wijze van toediening
Orale toediening. Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient bij voorkeur met voedsel te worden
ingenomen.
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva-tabletten met folielaag kunnen worden opgelost in
ongeveer 100 ml water, sinaasappelsap of druivensap en onmiddellijk worden ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gebruik als profylaxe vóór blootstelling bij personen met onbekende of positieve HIV-1-status.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
HIV-overdracht
Hoewel is aangetoond dat effectieve virale onderdrukking met een antiretrovirale behandeling het
risico op seksuele overdracht aanzienlijk vermindert, kan een resterend risico niet worden uitgesloten.
Er dienen voorzorgsmaatregelen ter voorkoming van overdracht van HIV door geïnfecteerde
personen overeenkomstig de nationale richtlijnen te worden getroffen.
Patiënten met HIV-1 met mutaties
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient vermeden te worden bij reeds eerder met
antiretrovirale middelen behandelde patiënten met HIV-1 dat de K65R-mutatie bevat (zie rubriek 5.1).
Algemene strategie ter voorkoming van HIV-1-infectie
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is niet altijd effectief voor preventie van het oplopen van
HIV-1. Het is niet bekend hoeveel tijd er moet verstrijken voordat de door
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil geboden bescherming van kracht wordt.
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva mag alleen worden gebruikt als voor profylaxe vóór
blootstelling als onderdeel van een algemene strategie ter preventie van HIV-1-infectie, die tevens het
gebruik van andere maatregelen ter preventie van HIV-1 omvat (bijv. consistent en correct gebruik van
condooms, bekendheid met de HIV-1-status, regelmatig onderzoek op andere seksueel overdraagbare
infecties).
Risico op resistentie met niet-gedetecteerde HIV-1-infectie:
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva mag alleen worden gebruikt om het risico op het oplopen
van HIV-1 te verminderen bij personen waarvan is vastgesteld dat ze HIV-1-negatief zijn (zie
rubriek 4.3). Als Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva als onderdeel van proxylaxe vóór
blootstelling wordt gebruikt moet HIV-negativiteit regelmatig opnieuw worden bevestigd (bijv. ten
minste om de 3 maanden) met een gecombineerde antigeen/antilichaamtest.
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva op zich vormt geen compleet regime voor de behandeling
van HIV-1, en er zijn HIV-1-resistente mutaties ontstaan bij personen met een niet-gedetecteerde
HIV-1-infectie die alleen emtricitabine/tenofovirdisoproxil gebruikten.
4
In geval van klinische symptomen overeenkomend met een acute virusinfectie en vermoeden van
recente (< 1 maand) blootstelling aan HIV-1 moet het gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva ten minste een maand lang worden opgeschort en moet de HIV-1-status nogmaals worden
bevestigd voordat opnieuw wordt begonnen met gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva als profylaxe vóór blootstelling.
Belang van therapietrouw:
De effectiviteit van emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij het verminderen van het risico op het oplopen
van HIV-1 houdt nauw verband met de therapietrouw, zoals aangetoond aan de hand van meetbare
geneesmiddelspiegels in het bloed (zie rubriek 5.1). Niet met HIV-1 geïnfecteerde personen moeten
met regelmatige tussenpozen worden gewezen op het belang van het zorgvuldig volgen van het
dagelijks doseringsschema voor Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva.
Patiënten met infectie met hepatitis B- of C-virus
Met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met chronische hepatitis B of C die een antiretrovirale behandeling
krijgen, lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale ongewenste hepatische reacties.
Artsen dienen de huidige richtlijnen voor HIV-behandeling te raadplegen voor behandeling van HIV-
infecties bij patiënten met gelijktijdige infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus
(HCV).
De veiligheid en werkzaamheid van emtricitabine/tenofovirdisoproxil voor pre-expositie profylaxe bij
patiënten met een HBV- of HCV-infectie zijn niet vastgesteld.
Raadpleeg in geval van gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C tevens de relevante
samenvatting van de productkenmerken voor deze geneesmiddelen. Zie ook onder
Gebruik met
ledipasvir en sofosbuvir of sofosbuvir en velpatasvir
hieronder.
Tenofovirdisoproxil is geïndiceerd voor de behandeling van HBV en voor emtricitabine is activiteit
tegen HBV aangetoond in farmacodynamische onderzoeken, maar de veiligheid en werkzaamheid van
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva zijn niet specifiek vastgesteld voor patiënten met een
chronische HBV-infectie.
Stoppen van de behandeling met Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva bij patiënten
geïnfecteerd met HBV kan gepaard gaan met ernstige acute exacerbaties van hepatitis. Patiënten met
HBV-infectie die stoppen met de behandeling met Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dienen
gedurende ten minste enige maanden middels klinisch en laboratoriumvervolgonderzoek na het
stoppen van de behandeling nauwlettend gecontroleerd te worden. Indien passend kan hervatting van
de behandeling van hepatitis B gerechtvaardigd zijn. Bij patiënten met gevorderde leverziekte of
cirrose wordt stoppen van de behandeling afgeraden, omdat exacerbatie van hepatitis na stopzetting
van de behandeling kan leiden tot leverdecompensatie.
Leverziekte
De veiligheid en werkzaamheid van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva zijn niet vastgesteld bij
patiënten met een significante onderliggende leveraandoening. De farmacokinetiek van tenofovir is
onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis en dosisaanpassing is niet noodzakelijk. De
farmacokinetiek van emtricitabine is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Op
grond van de minimale metabolisering in de lever en de renale eliminatieroute voor emtricitabine is
het onwaarschijnlijk dat voor Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva een dosisaanpassing
noodzakelijk zou zijn bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2. en 5.2).
Met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met een reeds bestaande leverdisfunctie, waaronder chronische
actieve hepatitis, vertonen vaker leverfunctie-afwijkingen tijdens antiretrovirale combinatietherapie
(CART) en dienen conform de standaardprocedures gecontroleerd te worden. Als bij dergelijke
patiënten een verslechtering van de leverziekte duidelijk wordt, moet onderbreking of stopzetting van
de behandeling worden overwogen.
5
Gevolgen voor de nieren en botten bij volwassenen
Gevolgen voor de nieren
Emtricitabine en tenofovir worden voornamelijk uitgescheiden door de nieren door een combinatie van
glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie. Nierfalen, nierfunctiestoornis, verhoogd creatinine,
hypofosfatemie en proximale tubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi) zijn gemeld bij gebruik
van tenofovirdisoproxil (zie rubriek 4.8).
Controle van de nieren
Voordat wordt begonnen met het gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva voor de
behandeling van HIV-1-infectie of voor gebruik als onderdeel van een profylaxe vóór blootstelling
wordt aangeraden om bij iedereen de creatinineklaring te berekenen.
Bij personen zonder risicofactoren voor een nierziekte wordt aanbevolen de nierfunctie
(creatinineklaring en serumfosfaat) te controleren na twee tot vier weken gebruik, na drie maanden
gebruik en daarna elke drie tot zes maanden.
Bij personen met risico op een nierziekte moet de nierfunctie vaker worden gecontroleerd.
Zie ook onder
Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen
hieronder.
Maatregelen betreffende de nierfunctie bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten
Indien het serumfosfaatgehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring tot < 50 ml/min
afgenomen is bij een patiënt die met Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt behandeld, moet
de nierfunctie binnen één week opnieuw worden beoordeeld, inclusief metingen van het glucose- en
kaliumgehalte in het bloed en van het glucosegehalte in de urine (zie rubriek 4.8, proximale
tubulopathie). Bij patiënten met een afname van de creatinineklaring naar < 50 ml/min of een afname
van het serumfosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) dient onderbreking van de behandeling
met Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva overwogen te worden. Onderbreking van de
behandeling met Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient ook overwogen te worden indien de
nierfunctie progressief afneemt, wanneer daarvoor geen andere oorzaak is vastgesteld.
De veiligheid voor de nieren met emtricitabine/tenofovirdisoproxil is alleen in zeer beperkte mate
onderzocht bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinineklaring
< 80 ml/min). Aanbevolen wordt om bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met een creatinineklaring
van 30 – 49 ml/min het doseringsinterval aan te passen (zie rubriek 4.2). Beperkte gegevens, afkomstig
van klinisch onderzoek, wijzen erop dat het verlengde doseringsinterval niet optimaal is en kan leiden
tot verhoogde toxiciteit en mogelijk tot een ontoereikende respons. Bovendien werd in een klein
klinisch onderzoek bij een subgroep patiënten met een creatinineklaring tussen 50 en 60 ml/min die
elke 24 uur tenofovirdisoproxil in combinatie met emtricitabine ontvingen een 2 - 4 keer hogere
blootstelling aan tenofovir en een verslechtering van de nierfunctie waargenomen (zie rubriek 5.2).
Daarom is een zorgvuldige beoordeling van de voordelen en de risico’s noodzakelijk wanneer
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring van
< 60 ml/min en dient de nierfunctie zorgvuldig te worden bewaakt. Daarnaast dient de klinische
respons op de behandeling nauwlettend geobserveerd te worden bij patiënten aan wie
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva met een verlengd doseringsinterval wordt gegeven. Het
gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt niet aanbevolen bij patiënten met een
ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) en bij patiënten die hemodialyse nodig
hebben, omdat geen passende verlagingen van de dosis bereikt kunnen worden met de combinatietablet
(zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Maatregelen betreffende de nierfunctie bij pre-expositie profylaxe
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil is niet onderzocht bij niet met HIV-1 geïnfecteerde personen met
een creatinineklaring < 60 ml/min en wordt derhalve niet voor gebruik bij deze populatie aanbevolen.
Indien het serumfosfaatgehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring tot < 60 ml/min
afgenomen is bij een persoon die Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva krijgt als profylaxe vóór
blootstelling, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw worden beoordeeld, inclusief metingen
6
van het glucose- en kaliumgehalte in het bloed en van het glucosegehalte in de urine (zie rubriek 4.8,
proximale tubulopathie). Bij personen met een afname van de creatinineklaring tot < 60 ml/min of een
afname van het serumfosfaatgehalte tot < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) dient onderbreking van het gebruik
van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva overwogen te worden. Onderbreking van de
behandeling met Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient ook overwogen te worden indien de
nierfunctie progressief afneemt, wanneer daarvoor geen andere oorzaak is vastgesteld.
Effecten op de botten
Botafwijkingen zoals osteomalacie dat zich kan manifesteren als aanhoudende of erger wordende
botpijn en die in zeldzame gevallen kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, kunnen worden
geassocieerd met door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale niertubulopathie (zie rubriek 4.8).
Tenofovirdisoproxil kan ook een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) veroorzaken.
Als botafwijkingen vermoed of vastgesteld worden, dient passend medisch advies ingewonnen te
worden.
Behandeling van HIV-1-infectie
Tijdens een 144 weken durend gecontroleerd klinisch onderzoek (GS-99-903) waarin
tenofovirdisoproxil vergeleken werd met stavudine in combinatie met lamivudine en efavirenz bij nog
niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten, werd een kleine afname in de BMD van
de heup en de wervelkolom waargenomen in beide behandelingsgroepen. Afname van de BMD van de
wervelkolom en veranderingen in biomarkers voor de botten vanaf de uitgangswaarde waren in week
144 significant groter in de groep die met tenofovirdisoproxil werd behandeld. Afname van de BMD
van de heup was tot week 96 significant groter in deze groep. Er was echter geen verhoogd risico op
fracturen of een aanwijzing voor klinisch relevante botafwijkingen gedurende 144 weken in dit
onderzoek.
In andere (prospectieve en cross-sectionele) onderzoeken werden de meest uitgesproken afnames in
de BMD waargenomen bij patiënten behandeld met tenofovirdisoproxil als onderdeel van een
behandelingsschema met een versterkte proteaseremmer. Met het oog op de botafwijkingen die in
verband worden gebracht met tenofovirdisoproxil en de beperktheid van langetermijngegevens van de
invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen, dienen in zijn
algemeenheid alternatieve behandelingsschema’s overwogen te worden voor patiënten met osteoporose
die een groot risico lopen op fracturen.
Pre-expositie profylaxe
In klinische onderzoeken van niet met HIV-1 geïnfecteerde personen werd een kleine afname in de
BMD waargenomen. In een onderzoek van 498 mannen varieerden de gemiddelde veranderingen
tussen aanvang en week 24 voor de BMD van -0,4% tot -1,0% voor het geheel van heupen,
wervelkolom, femurhals en trochanter bij mannen die dagelijks emtricitabine/tenofovirdisoproxil als
profylaxe kregen (n = 247) vergeleken met placebo (n = 251).
Effecten op de nieren en botten bij pediatrische patiënten
Er zijn onzekerheden in verband met de langetermijneffecten van tenofovirdisoproxil op nieren en
botten tijdens de behandeling van HIV-1-infectie bij de pediatrische populatie en de
langetermijneffecten op nieren en botten voor emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij gebruik als pre-
expositie profylaxe bij niet-geïnfecteerde adolescenten (zie rubriek 5.1). Bovendien kan de
omkeerbaarheid van nefrotoxiciteit na het stoppen van de behandeling met tenofovirdisoproxil voor de
behandeling van HIV-1 of na stoppen met emtricitabine/tenofovirdisoproxil als pre-expositie
profylaxe niet volledig worden vastgesteld.
Een multidisciplinaire aanpak wordt aanbevolen om een afweging te maken van de voordelen en
risico’s van het gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva voor de behandeling van
HIV-1-infectie of voor pre-expositie profylaxe, te beslissen omtrent de gepaste controle tijdens de
behandeling (met inbegrip van de beslissing om de behandeling te staken) en de noodzaak van
7
suppletie per geval te overwegen.
Bij gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva als pre-expositie profylaxe dienen personen
bij elk bezoek te worden onderzocht om te bepalen of ze nog steeds een hoog risico van HIV-1-infectie
lopen. Het risico van HIV-1-infectie moet worden afgewogen tegen de mogelijkheid van effecten op de
nieren en de botten bij langdurig gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva.
Effecten op de nieren
In het klinische onderzoek GS-US-104-0352 zijn bijwerkingen op de nieren overeenkomend met
proximale niertubulopathie gemeld bij met HIV-1 geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd
van 2 tot < 12 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Controle van de nieren
De nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) moet voorafgaand aan starten met
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva voor de behandeling van HIV-1 of voor pre-expositie
profylaxe worden beoordeeld en moet tijdens het gebruik worden gecontroleerd, net als bij
volwassenen (zie boven).
Maatregelen betreffende de nierfunctie
Bij alle pediatrische patiënten die Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva krijgen, moet de
nierfunctie bij een bevestigd serumfosfaatgehalte < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) binnen één week opnieuw
worden beoordeeld, met inbegrip van metingen van de bloedglucosespiegel, kaliumconcentratie in het
bloed en glucoseconcentratie in de urine (zie rubriek 4.8, proximale tubulopathie). Bij vermoedelijke
of gedetecteerde nierafwijkingen moet een nefroloog worden geraadpleegd om onderbreking van het
gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva te overwegen. Onderbreking van het gebruik
van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva moet ook worden overwogen in het geval van
progressieve afname van de nierfunctie wanneer geen andere oorzaak is vastgesteld.
Gelijktijdige toediening en risico van nefrotoxiciteit
Hier gelden dezelfde aanbevelingen als bij volwassenen (zie Gelijktijdige toediening van andere
geneesmiddelen hieronder).
Nierfunctiestoornis
Het gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt niet aanbevolen bij personen jonger
dan 18 jaar met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). De behandeling met
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva mag niet worden gestart bij pediatrische patiënten met een
nierfunctiestoornis en moet worden stopgezet bij pediatrische patiënten die tijdens het gebruik van
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva een nierfunctiestoornis ontwikkelen.
Effecten op de botten
Gebruik van tenofovirdisoproxil kan een afname in BMD veroorzaken. De effecten van met
tenofovirdisoproxil verbonden veranderingen in BMD op de botgezondheid op de lange
termijn en het toekomstig fractuurrisico zijn onzeker (zie rubriek 5.1).
Indien er bij pediatrische patiënten botafwijkingen worden gedetecteerd of vermoed bij gebruik van
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva, moet een endocrinoloog en/of nefroloog worden
geraadpleegd.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde HIV-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld zoals klinisch aangewezen is.
8
Mitochondriale disfunctie na blootstelling
in utero
Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties,
hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij HIV-negatieve
zuigelingen die
in utero
en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd
mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema’s die
zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen
(anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen
waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame
gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische
afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet
rekening worden gehouden bij kinderen die
in utero
werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen en
die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische
bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het
gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van
HIV.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART wordt gestart een ernstige
immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige
opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de
symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten
van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale
mycobacteriële infecties en
Pneumocystis jirovecii
pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking
moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden.
Opportunistische infecties
Met HIV-1 geïnfecteerde patiënten die Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva of een andere
antiretrovirale therapie krijgen, kunnen opportunistische infecties en andere complicaties van HIV-
infecties blijven ontwikkelen en moeten derhalve onder nauwlettende klinische observatie blijven van
artsen met ervaring in de behandeling van patiënten met HIV-geassocieerde aandoeningen.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige
blootstelling aan CART. Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun
gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen
Gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva moet vermeden worden bij gelijktijdig of
recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel (zie rubriek 4.5). Indien gelijktijdig gebruik met
nefrotoxische middelen onvermijdbaar is, dient de nierfunctie wekelijks gecontroleerd te worden.
Gevallen van acuut nierfalen zijn gemeld na het starten van hooggedoseerde of meerdere niet-
steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID’s) bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten die werden
behandeld met tenofovirdisoproxil en die risicofactoren vertoonden voor renale disfunctie. Indien
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva gelijktijdig met een NSAID wordt toegediend, dient de
9
nierfunctie adequaat gecontroleerd te worden.
Een hoger risico op een nierfunctiestoornis is gemeld bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten die
tenofovirdisoproxil kregen in combinatie met een met ritonavir of cobicistat versterkte
proteaseremmer. Bij deze patiënten is zorgvuldige bewaking van de nierfunctie noodzakelijk (zie
rubriek 4.5). Bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met renale risicofactoren moet de gelijktijdige
toediening van tenofovirdisoproxil met een versterkte proteaseremmer zorgvuldig worden beoordeeld.
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient niet gelijktijdig toegediend te worden met andere
geneesmiddelen die emtricitabine, tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamide of andere cytidine-
analogen bevatten, zoals lamivudine (zie rubriek 4.5). Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient
niet gelijktijdig toegediend te worden met adefovirdipivoxil.
Gebruik met ledipasvir en sofosbuvir, sofosbuvir en velpatasvir of sofosbuvir, velpatasvir en
voxilaprevir
Er is aangetoond dat gelijktijdig gebruik van tenofovirdisoproxil met ledipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir de plasmaconcentraties van tenofovir
verhoogt, met name bij gelijktijdige HIV-behandeling met tenofovirdisoproxil en een
farmacokinetische ‘booster’ (ritonavir of cobicistat).
De veiligheid van tenofovirdisoproxil bij gelijktijdige toediening met ledipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir en een farmacokinetische ‘booster’ is
niet vastgesteld. Er moet rekening worden gehouden met de mogelijke risico’s en voordelen van deze
gelijktijdige toediening, met name bij patiënten met een verhoogd risico op een nierfunctiestoornis.
Patiënten die ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
gelijktijdig met tenofovirdisoproxil en een gebooste HIV-proteaseremmer gebruiken, moeten worden
gecontroleerd op bijwerkingen gerelateerd aan tenofovirdisoproxil.
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil en didanosine
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil en didanosine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Tripel nucleosiden therapie
Er is melding gemaakt van een hoog percentage virologisch falen en de ontwikkeling van resistentie,
beide in een vroeg stadium bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten wanneer tenofovirdisoproxil
gecombineerd werd met lamivudine en abacavir of met lamivudine en didanosine bij eenmaaldaagse
toediening. Er bestaat qua structuur een nauwe overeenkomst tussen lamivudine en emtricitabine en er
zijn overeenkomsten in de farmacokinetiek en farmacodynamiek van deze twee middelen. Derhalve
kunnen dezelfde problemen worden waargenomen als Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva
wordt toegediend met een derde nucleoside-analoog.
Ouderen
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is niet bestudeerd bij personen ouder dan 65 jaar. Bij
personen ouder dan 65 jaar is de kans op verminderde nierfunctie groter. Daarom is voorzichtigheid
geboden bij toediening van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva aan ouderen.
Hulpstoffen
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Omdat Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva emtricitabine en tenofovirdisoproxil bevat, kunnen
10
interacties die met elk van deze middelen afzonderlijk zijn vastgesteld ook bij gebruik van
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva optreden. Onderzoek naar interacties is alleen bij
volwassenen uitgevoerd.
De
steady-state
farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir bleef onveranderd bij gelijktijdige
toediening van emtricitabine en tenofovirdisoproxil
versus
toepassing van elk geneesmiddel
afzonderlijk.
In vitro
en klinische farmacokinetische interactie-onderzoeken hebben aangetoond dat het potentieel
voor CYP450-gemedieerde interacties van emtricitabine en tenofovirdisoproxil met andere
geneesmiddelen laag is.
Gelijktijdig gebruik wordt afgeraden
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient niet gelijktijdig toegediend te worden met andere
geneesmiddelen die emtricitabine, tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamide of andere cytidine-
analogen zoals lamivudine bevatten (zie rubriek 4.4).
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient niet gelijktijdig toegediend te worden met
adefovirdipivoxil.
Didanosine
Gelijktijdige toediening van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva en didanosine wordt afgeraden
(zie rubriek 4.4 en tabel 2).
Via de nieren uitgescheiden geneesmiddelen
Aangezien emtricitabine en tenofovir voornamelijk via de nieren worden uitgescheiden, kan
gelijktijdige toediening van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva met geneesmiddelen die de
nierfunctie verminderen of concurreren voor actieve tubulaire secretie (bijv. cidofovir) leiden tot een
verhoging van de serumconcentraties van emtricitabine, tenofovir en/of van de gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen.
Gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva moet vermeden worden bij gelijktijdig of
recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel. Enkele voorbeelden zijn aminoglycosiden,
amfotericine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir of interleukine-2, maar dit
is geen volledige opsomming (zie rubriek 4.4).
Andere interacties
Interacties tussen Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva of zijn afzonderlijke component(en) en
andere geneesmiddelproducten worden hieronder weergegeven in tabel 2 (een stijging wordt
aangegeven als “↑”, een daling als “↓”, geen verandering als “↔”, tweemaal daags als “b.i.d.” en
eenmaal daags als “q.d.”). Voor zover beschikbaar, zijn 90%-betrouwbaarheidsintervallen tussen
haakjes weergegeven.
Tabel 2: Interacties tussen Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva of zijn afzonderlijke
component(en) en andere geneesmiddelen
Effecten op concentraties
geneesmiddel
Gemiddelde percentuele
verandering van AUC, C
max
,
C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
(emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Geneesmiddelen naar
therapeutische gebieden
ANTI-INFECTIVA
Antiretrovirale middelen
Proteaseremmers
11
Geneesmiddelen naar
therapeutische gebieden
Atazanavir/Ritonavir/
Tenofovirdisoproxil
(300 mg q.d./100 mg
q.d./245 mg
q.d.)
Effecten op concentraties
geneesmiddel
Gemiddelde percentuele
verandering van AUC, C
max
,
C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Atazanavir:
AUC: ↓ 25% (↓ 42 tot ↓ 3)
C
max
: ↓ 28% (↓ 50 tot ↑ 5)
C
min
: ↓ 26% (↓ 46 tot ↑ 10)
Tenofovir:
AUC: ↑ 37%
C
max
: ↑ 34%
C
min
: ↑ 29%
Interactie niet onderzocht.
Darunavir:
AUC: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 22%
C
min
: ↑ 37%
Interactie niet onderzocht.
Lopinavir/Ritonavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 32% (↑ 25 tot ↑ 38)
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 51% (↑ 37 tot ↑ 66)
Interactie niet onderzocht.
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
(emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Er wordt geen dosisaanpassing
aanbevolen. De verhoogde
blootstelling aan tenofovir kan
eventueel tenofovirgerelateerde
bijwerkingen, waaronder
nieraandoeningen,doen
toenemen. De nierfunctie dient
nauwlettend gecontroleerd te
worden (zie rubriek 4.4).
Atazanavir/Ritonavir/Emtricitab
ine
Darunavir/Ritonavir/
Tenofovirdisoproxil
(300 mg q.d./100 mg
q.d./245 mg q.d.)
Darunavir/Ritonavir/Emtricitabi
ne
Lopinavir/Ritonavir/
Tenofovirdisoproxil
(400 mg b.i.d./100 mg
b.i.d./245 mg q.d.)
Er wordt geen dosisaanpassing
aanbevolen. De verhoogde
blootstelling aan tenofovir kan
eventueel tenofovirgerelateerde
bijwerkingen, waaronder
nieraandoeningen,doen
toenemen. De nierfunctie dient
nauwlettend gecontroleerd te
worden (zie rubriek 4.4).
Er wordt geen dosisaanpassing
aanbevolen. De verhoogde
blootstelling aan tenofovir kan
eventueel tenofovirgerelateerde
bijwerkingen, waaronder
nieraandoeningen,doen
toenemen. De nierfunctie dient
nauwlettend gecontroleerd te
worden (zie rubriek 4.4).
Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabi
ne
12
Geneesmiddelen naar
therapeutische gebieden
NRTI’s
Didanosine/
Tenofovirdisoproxil
Effecten op concentraties
geneesmiddel
Gemiddelde percentuele
verandering van AUC, C
max
,
C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Gelijktijdige toediening van
tenofovirdisoproxil en
didanosine resulteert in een
stijging van 40-60% van de
systemische blootstelling aan
didanosine.
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
(emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Gelijktijdige toediening van
Emtricitabine/tenofovirdisopro
xil Zentiva en didanosine wordt
afgeraden (zie rubriek 4.4).
Door stijging van de
systemische blootstelling aan
didanosine nemen
didanosinegerelateerde
bijwerkingen mogelijk toe.
Zelden zijn pancreatitis en
lactaatacidose, soms met fatale
gevolgen, gemeld. Gelijktijdige
toediening van
tenofovirdisoproxil en
didanosine in een dosis van
400 mg per dag is gepaard
gegaan met een significante
afname van het aantal CD4-
cellen, mogelijk veroorzaakt
door een intracellulaire
interactie die tot een stijging van
gefosforyleerd (d.w.z.
werkzaam) didanosine leidt. Een
lagere dosering van 250 mg
didanosine, gelijktijdig met
tenofovirdisoproxil toegediend,
is gepaard gegaan met
meldingen van een hoog
percentage virologisch falen
binnen verschillende geteste
combinaties voor de
behandeling van HIV-1-infectie.
Lamivudine en
Emtricitabine/tenofovirdisopro
xil Zentiva
mogen niet gelijktijdig worden
toegediend (zie rubriek 4.4).
Didanosine/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht
Lamivudine/
Tenofovirdisoproxil
Lamivudine:
AUC: ↓ 3% (↓ 8% tot ↑ 15)
C
max
: ↓ 24% (↓ 44 tot ↓ 12)
C
min
: NB
Tenofovir:
AUC: ↓ 4% (↓ 15 tot ↑ 8)
C
max
: ↑ 102% (↓ 96 tot ↑ 108)
C
min
: NB
13
Geneesmiddelen naar
therapeutische gebieden
Efavirenz/
Tenofovirdisoproxil
Effecten op concentraties
geneesmiddel
Gemiddelde percentuele
verandering van AUC, C
max
,
C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Efavirenz:
AUC: ↓ 4% (↓ 7 tot ↓ 1)
C
max
: ↓ 4% (↓ 9 tot ↑ 2)
C
min
: NB
Tenofovir:
AUC: ↓ 1% (↓ 8 tot ↑ 6)
C
max
: ↑ 7% (↓ 6 tot ↑ 22)
C
min
: NB
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
(emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Dosisaanpassing van efavirenz is
niet nodig.
ANTI-INFECTIVA
Antivirale middelen tegen hepatitis B-virus (HBV)
Adefovirdipivoxil/
Adefovirdipivoxil:
Tenofovirdisoproxil
AUC: ↓ 11% (↓ 14 tot ↓ 7)
C
max
: ↓ 7% (↓ 13 tot ↓ 0)
C
min
: NB
Tenofovir:
AUC: ↓ 2% (↓ 5 tot ↑ 0)
C
max
: ↓ 1% (↓ 7 tot ↑ 6)
C
min
: NB
Adefovirdipivoxil en
Emtricitabine/tenofovirdisopro
xil Zentiva mogen niet
gelijktijdig worden toegediend
(zie rubriek 4.4).
14
Effecten op concentraties
geneesmiddel
Gemiddelde percentuele
Geneesmiddelen naar
verandering van AUC, C
max
,
therapeutische gebieden
C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Antivirale middelen tegen hepatitis C-virus (HCV)
Ledipasvir/Sofosbuvir
Ledipasvir:
(90 mg/400 mg q.d.) +
AUC: ↑ 96% (↑ 74 tot ↑ 121)
Atazanavir/Ritonavir
C
max
: ↑ 68% (↑ 54 tot ↑ 84)
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
C
min
: ↑ 118% (↑ 91 tot ↑ 150)
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil (200 mg/24 Sofosbuvir:
AUC: ↔
5 mg q.d.)
1
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 42% (↑ 34 tot ↑ 49)
Atazanavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 63% (↑ 45 tot ↑ 84)
Ritonavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 45% (↑ 27 tot ↑ 64)
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
C
max
: ↑ 47% (↑ 37 tot ↑ 58)
C
min
: ↑ 47% (↑ 38 tot ↑ 57)
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
(emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Verhoogde
plasmaconcentraties van
tenofovir door gelijktijdige
toediening van
tenofovirdisoproxil,
ledipasvir/sofosbuvir en
atazanavir/ritonavir kunnen
bijwerkingen gerelateerd aan
tenofovirdisoproxil, inclusief
nieraandoeningen, doen
toenemen. De veiligheid van
tenofovirdisoproxil bij
gelijktijdig gebruik met
ledipasvir/sofosbuvir en een
farmacokinetische ‘booster’
(bijv. ritonavir of cobicistat) is
niet vastgesteld.
Bij gebruik van deze combinatie
is voorzichtigheid geboden en
dient regelmatig de nierfunctie te
worden gecontroleerd, als er
geen andere alternatieven zijn
(zie rubriek 4.4).
15
Geneesmiddelen naar
therapeutische gebieden
Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
1
Effecten op concentraties
geneesmiddel
Gemiddelde percentuele
verandering van AUC, C
max
,
C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Ledipasvir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Sofosbuvir:
AUC: ↓ 27% (↓ 35 tot ↓ 18)
C
max
: ↓ 37% (↓ 48 tot ↓ 25)
GS-331007
2
:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Darunavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ritonavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 48% (↑ 34 tot ↑ 63)
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 50% (↑ 42 tot ↑ 59)
C
max
: ↑ 64% (↑ 54 tot ↑ 74)
C
min
: ↑ 59% (↑ 49 tot ↑ 70)
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
(emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Verhoogde plasmaconcentraties
van tenofovir door gelijktijdige
toediening van
tenofovirdisoproxil,
ledipasvir/sofosbuvir en
darunavir/ritonavir kunnen de
bijwerkingen gerelateerd aan
tenofovirdisoproxil, inclusief
nieraandoeningen,doen
toenemen. De veiligheid van
tenofovirdisoproxil bij
gelijktijdig gebruik met
ledipasvir/sofosbuvir en een
farmacokinetische ‘booster’
(bijv. ritonavir of cobicistat) is
niet vastgesteld.
Bij gebruik van deze combinatie
voorzichtigheid geboden en
dient regelmatig de nierfunctie te
worden gecontroleerd, als er
geen andere alternatieven zijn
(zie rubriek 4.4).
16
Geneesmiddelen naar
therapeutische gebieden
Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Effecten op concentraties
geneesmiddel
Gemiddelde percentuele
verandering van AUC, C
max
,
C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Ledipasvir:
AUC: ↓ 34% (↓ 41 tot ↓ 25)
C
max
: ↓ 34% (↓ 41 tot ↑ 25)
C
min
: ↓ 34% (↓ 43 tot ↑ 24)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Efavirenz:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 98% (↑ 77 tot ↑ 123)
C
max
: ↑ 79% (↑ 56 tot ↑ 104)
C
min
: ↑ 163% (↑ 137 tot ↑ 197)
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
(emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Er wordt geen dosisaanpassing
aanbevolen. De verhoogde
blootstelling aan tenofovir kan
bijwerkingen gerelateerd aan
tenofovir disoproxil, inclusief
nieraandoeningen, doen
toenemen. De nierfunctie dient
zorgvuldig gecontroleerd te
worden (zie rubriek 4.4).
17
Geneesmiddelen naar
therapeutische gebieden
Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Emtricitabine/Rilpivirine/
Tenofovirdisoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Effecten op concentraties
geneesmiddel
Gemiddelde percentuele
verandering van AUC, C
max
,
C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Ledipasvir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Sofosbuvir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Rilpivirine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 40% (↑ 31 tot ↑ 50)
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 91% (↑ 74 tot ↑ 110)
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
(emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Er wordt geen dosisaanpassing
aanbevolen. De verhoogde
blootstelling aan tenofovir kan
bijwerkingen gerelateerd aan
tenofovir disoproxil, inclusief
nieraandoeningen, doen
toenemen. De nierfunctie dient
zorgvuldig gecontroleerd te
worden (zie rubriek 4.4).
18
Geneesmiddelen naar
therapeutische gebieden
Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Dolutegravir (50 mg q.d.) +
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Effecten op concentraties
geneesmiddel
Gemiddelde percentuele
verandering van AUC, C
max
,
C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ledipasvir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Dolutegravir
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 65% (↑ 59 tot ↑ 71)
C
max
: ↑ 61% (↑ 51 tot ↑ 72)
C
min
: ↑ 115% (↑ 105 tot ↑ 126)
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
(emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Er is geen dosisaanpassing nodig.
De verhoogde blootstelling aan
tenofovir kan bijwerkingen
gerelateerd aan
tenofovirdisoproxil, inclusief
nieraandoeningen, doen
toenemen. De nierfunctie dient
zorgvuldig gecontroleerd te
worden (zie rubriek 4.4).
19
Geneesmiddelen naar
therapeutische gebieden
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Effecten op concentraties
geneesmiddel
Gemiddelde percentuele
verandering van AUC, C
max
,
C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 42% (↑ 37 tot ↑ 49)
Velpatasvir:
AUC: ↑ 142% (↑ 123 tot ↑ 164)
C
max
: ↑ 55% (↑ 41 tot ↑ 71)
C
min
: ↑ 301% (↑ 257 tot ↑ 350)
Atazanavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 39% (↑ 20 tot ↑ 61)
Ritonavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 29% (↑ 15 tot ↑ 44)
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
C
max
: ↑ 55% (↑ 43 tot ↑ 68)
C
min
: ↑ 39% (↑ 31 tot ↑ 48)
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
(emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Verhoogde plasmaconcentraties
van tenofovir door gelijktijdige
toediening van tenofovir-
disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir
en atazanavir/ritonavir kunnen de
bijwerkingen gerelateerd aan
tenofovirdisoproxil, inclusief
nieraandoeningen, doen
toenemen. De veiligheid van
tenofovirdisoproxil bij
gelijktijdig gebruik met
sofosbuvir/velpatasvir en een
farmacokinetische ‘booster’
(bijv. ritonavir of cobicistat) is
niet vastgesteld.
Bij gebruik van deze combinatie
is voorzichtigheid geboden en
dient regelmatig de nierfunctie te
worden gecontroleerd (zie
rubriek 4.4).
20
Geneesmiddelen naar
therapeutische gebieden
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir (800 mg
q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Effecten op concentraties
geneesmiddel
Gemiddelde percentuele
verandering van AUC, C
max
,
C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Sofosbuvir:
AUC: ↓ 28% (↓ 34 tot ↓ 20)
C
max
: ↓ 38% (↓ 46 tot ↓ 29)
GS-331007
2
:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↔
C
max
: ↓ 24% (↓ 35 tot ↓ 11)
C
min
: ↔
Darunavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ritonavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 39% (↑ 33 tot ↑ 44)
C
max
: ↑ 55% (↑ 45 tot ↑ 66)
C
min
: ↑ 52% (↑ 45 tot ↑ 59)
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
(emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Verhoogde plasmaconcentraties
van tenofovir door gelijktijdige
toediening van tenofovir-
disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir
en darunavir/ritonavir kunnen de
bijwerkingen gerelateerd aan
tenofovirdisoproxil, inclusief
nieraandoeningen, doen
toenemen. De veiligheid van
tenofovirdisoproxil bij
gelijktijdig gebruik met
sofosbuvir/velpatasvir en een
farmacokinetische ‘booster’
(bijv. ritonavir of cobicistat) is
niet vastgesteld.
Bij gebruik van deze combinatie
is voorzichtigheid geboden en
dient regelmatig de nierfunctie te
worden gecontroleerd (zie
rubriek 4.4).
21
Geneesmiddelen naar
therapeutische gebieden
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Lopinavir/Ritonavir
(800 mg/200 mg q.d.) +
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxi GS-331007
2
:
l (200 mg/245 mg q.d.)
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Effecten op concentraties
geneesmiddel
Gemiddelde percentuele
verandering van AUC, C
max
,
C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Sofosbuvir:
AUC: ↓ 29% (↓ 36 tot ↓ 22)
C
max
: ↓ 41% (↓ 51 tot ↓ 29)
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
(emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Verhoogde
plasmaconcentraties van
tenofovir door gelijktijdige
toediening van tenofovir-
disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir
en lopinavir/ritonavir kunnen de
bijwerkingen gerelateerd aan
tenofovirdisoproxil, inclusief
nieraandoeningen, doen
toenemen. De veiligheid van
tenofovirdisoproxil bij
gelijktijdig gebruik met
sofosbuvir/velpatasvir en een
farmacokinetische ‘booster’
(bijv. ritonavir of cobicistat) is
niet vastgesteld.
Bij gebruik van deze combinatie
is voorzichtigheid geboden en
dient regelmatig de nierfunctie te
worden gecontroleerd (zie
rubriek 4.4).
Velpatasvir:
AUC: ↔
C
max
: ↓ 30% (↓ 41 tot ↓ 17)
C
min
: ↑ 63% (↑ 43 tot ↑ 85)
Lopinavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ritonavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
C
max
: ↑ 42% (↑ 27 tot ↑ 57)
C
min
: ↔
22
Geneesmiddelen naar
therapeutische gebieden
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Raltegravir (400 mg b.i.d) +
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Effecten op concentraties
geneesmiddel
Gemiddelde percentuele
verandering van AUC, C
max
,
C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Raltegravir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↓ 21% (↓ 58 tot ↑ 48)
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 40% (↑ 34 tot ↑ 45)
C
max
: ↑ 46% (↑ 39 tot ↑ 54)
C
min
: ↑ 70% (↑ 61 tot ↑ 79)
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
(emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Er wordt geen dosisaanpassing
aanbevolen. De verhoogde
blootstelling aan tenofovir kan
bijwerkingen gerelateerd aan
tenofovirdisoproxil, inclusief
nieraandoeningen, doen
toenemen. De nierfunctie dient
zorgvuldig gecontroleerd te
worden (zie rubriek 4.4).
23
Geneesmiddelen naar
therapeutische gebieden
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Effecten op concentraties
geneesmiddel
Gemiddelde percentuele
verandering van AUC, C
max
,
C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
C
max
: ↑ 38% (↑ 14 tot ↑ 67)
GS-331007
2
:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↓ 53% (↓ 61 tot ↓ 43)
C
max
: ↓ 47% (↓ 57 tot ↓ 36)
C
min
: ↓ 57% (↓ 64 tot ↓ 48)
Efavirenz:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 81% (↑ 68 tot ↑ 94)
C
max
: ↑ 77% (↑ 53 tot ↑ 104)
C
min
: ↑ 121% (↑ 100 tot ↑ 143)
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
(emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Gelijktijdige toediening van
sofosbuvir/velpatasvir en
efavirenz leidt naar verwachting
tot daling van de
plasmaconcentraties van
velpatasvir. Gelijktijdige
toediening van
sofosbuvir/velpatasvir met
efavirenz bevattende regimes
wordt niet aanbevolen
24
Geneesmiddelen naar
therapeutische gebieden
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/
100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Rilpivirine/
Tenofovirdisoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Effecten op concentraties
geneesmiddel
Gemiddelde percentuele
verandering van AUC, C
max
,
C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Rilpivirine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 40% (↑ 34 tot ↑ 46)
C
max
: ↑ 44% (↑ 33 tot ↑ 55)
C
min
: ↑ 84% (↑ 76 tot ↑ 92)
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
(emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Er wordt geen dosisaanpassing
aanbevolen. De verhoogde
blootstelling aan tenofovir kan
bijwerkingen gerelateerd aan
tenofovirdisoproxil, inclusief
nieraandoeningen, doen
toenemen. De nierfunctie dient
zorgvuldig gecontroleerd te
worden (zie rubriek 4.4).
25
Geneesmiddelen naar
therapeutische gebieden
Sofosbuvir/Velpatasvir/
Voxilaprevir
(400 mg/100 mg/100 mg+100 m
g q.d.)3 + Darunavir (800 mg
q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxi GS-331007
2
:
l (200 mg/300 mg q.d.)
AUC: ↔
C
max
:↔
C
min
: N/A
Velpatasvir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Effecten op concentraties
geneesmiddel
Gemiddelde percentuele
verandering van AUC, C
max
,
C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
C
max
: ↓ 30%
C
min
: N/A
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
(emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Toegenomen
plasmaconcentraties van
tenofovir als gevolg van
co-ad
min
istratie van
tenofovirdisoproxil,
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprev
ir en darunavir/ritonavir kunnen
leiden tot toegenomen
ongewenste voorvallen
gerelateerd aan
tenofovirdisoproxil, inclusief
nieraandoeningen. De veiligheid
van tenofovirdisoproxil in
combinatie met
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprev
ir een farmacokinetische
versterker (bijv. ritonavir of
cobicistat) is niet vastgesteld.
De combinatie moet voorzichtig
worden toegepast met
regelmatige controles van de
nieren (zie rubriek 4.4).
Voxilaprevir:
AUC: ↑ 143%
C
max
:↑ 72%
C
min
: ↑ 300%
Darunavir:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↓ 34%
Ritonavir:
AUC: ↑ 45%
C
max
: ↑ 60%
C
min
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 39%
C
max
: ↑ 48%
C
min
: ↑ 47%
26
Geneesmiddelen naar
therapeutische gebieden
Sofosbuvir
(400 mg q.d.) +
Efavirenz/Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Effecten op concentraties
geneesmiddel
Gemiddelde percentuele
verandering van AUC, C
max
,
C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
C
max
: ↓ 19% (↓ 40 tot ↑ 10)
GS-331007
2
:
AUC: ↔
C
max
: ↓ 23% (↓ 30 tot ↑ 16)
Efavirenz:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine:
AUC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
(emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Er is geen dosisaanpassing
noodzakelijk.
Tenofovir:
AUC: ↔
C
max
: ↑ 25% (↑ 8 tot ↑ 45)
C
min
: ↔
Ribavirine/
Ribavirine:
Tenofovirdisoproxil
AUC: ↑ 26% (↑ 20 tot ↑ 32)
C
max
: ↓ 5% (↓ 11 tot ↑ 1)
C
min
: NB
Antivirale middelen tegen herpesvirus
Famciclovir/Emtricitabine
Famciclovir:
AUC: ↓ 9% (↓ 16 tot ↓ 1)
C
max
: ↓ 7% (↓ 22 tot ↑ 11)
C
min
: NB
Emtricitabine:
AUC: ↓ 7% (↓ 13 tot ↓ 1)
C
max
: ↓ 11% (↓ 20 tot ↑ 1)
C
min
: NB
Tenofovir:
AUC: ↓ 12% (↓ 16 tot ↓ 8)
C
max
: ↓ 16% (↓ 22 tot ↓ 10)
C
min
: ↓ 15% (↓ 12 tot ↓ 9)
Er is geen dosisaanpassing van
ribavirine noodzakelijk.
Er is geen dosisaanpassing van
famciclovir noodzakelijk.
Antimycobacteriële middelen
Rifampicine/
Tenofovirdisoproxil
Er is geen dosisaanpassing
noodzakelijk.
27
Geneesmiddelen naar
therapeutische gebieden
Effecten op concentraties
geneesmiddel
Gemiddelde percentuele
verandering van AUC, C
max
,
C
min
, met 90%-
betrouwbaarheidsintervallen,
indien beschikbaar
(mechanisme)
Norgestimaat:
AUC: ↓ 4% (↓ 32 tot ↑ 34)
C
max
: ↓ 5% (↓ 27 tot ↑ 24)
C
min
: NB
Ethinylestradiol:
AUC: ↓ 4% (↓ 9 tot ↑ 0)
C
max
: ↓ 6% (↓ 13 tot ↑ 0)
C
min
: ↓ 2% (↓ 9 tot ↑ 6)
Aanbeveling m.b.t.
gelijktijdige toediening met
Emtricitabine/
Tenofovirdisoproxil Zentiva
(emtricitabine 200 mg,
tenofovirdisoproxil 245 mg)
Er is geen dosisaanpassing van
norgestimaat/ethinylestradiol
noodzakelijk.
ORALE ANTICONCEPTIVA
Norgestimaat/Ethinylestradiol/
Tenofovirdisoproxil
IMMUNOSUPPRESSIVA
Tacrolimus/
Tenofovirdisoproxil/
Emtricitabine
Tacrolimus:
AUC: ↑ 4% (↓ 3 tot ↑ 11)
C
max
: ↑ 3% (↓ 3 tot ↑ 9)
C
min
: NB
Emtricitabine:
AUC: ↓ 5% (↓ 9 tot ↓ 1)
C
max
: ↓ 11% (↓ 17 tot ↓ 5)
C
min
: NB
Tenofovir:
AUC: ↑ 6% (↓ 1 tot ↑ 13)
C
max
: ↑13% (↑ 1 tot ↑ 27)
C
min
: NB
Er is geen dosisaanpassing van
tacrolimus noodzakelijk.
NARCOTISCHE ANALGETICA
Methadon/
Methadon:
Er is geen dosisaanpassing van
Tenofovirdisoproxil
AUC: ↑ 5% (↓ 2 tot ↑ 13)
methadon noodzakelijk.
C
max
: ↑ 5% (↓ 3 tot ↑ 14)
C
min
: NB
NB = niet berekend
N/A = niet van toepassing
1
Gegevens verkregen op basis van gelijktijdige toediening met ledipasvir/sofosbuvir. Toediening in
fasen (tussenperioden van 12 uur) leverde vergelijkbare uitkomsten op.
2
De meest voorkomende circulerende metaboliet van sofosbuvir.
3
Onderzoek uitgevoerd met extra voxilaprevir 100 mg om blootstellingen aan voxilaprevir te bereiken
die worden verwacht bij HCV-geïnfecteerde patiënten.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (meer dan 1.000 zwangerschapsuitkomsten)
duidt erop dat emtricitabine en tenofovirdisoproxil niet tot afwijkingen leidt of foetaal/neonataal
toxisch zijn. De resultaten van dieronderzoek met emtricitabine en tenofovirdisoproxil duiden niet op
reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Derhalve kan het gebruik van
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva tijdens de zwangerschap zo nodig worden overwogen.
28
Borstvoeding
Het is aangetoond dat emtricitabine en tenofovir in de moedermelk worden uitgescheiden. Er is
onvoldoende informatie over de effecten van emtricitabine en tenofovir op pasgeborenen/zuigelingen.
Derhalve mag Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva niet worden gebruikt in de periode dat
borstvoeding wordt gegeven.
Gewoonlijk is het raadzaam dat met HIV geïnfecteerde vrouwen hun baby in geen geval borstvoeding
geven, om het overdragen van HIV op de baby te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij mensen.
De resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten van emtricitabine of
tenofovirdisoproxil op de vruchtbaarheid.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Personen die het middel gebruiken, dienen echter ingelicht te worden over
het feit, dat er melding is gemaakt van duizeligheid tijdens behandeling met zowel emtricitabine als
tenofovirdisoproxil.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
HIV-1-infectie
In een open-label gerandomiseerd klinisch onderzoek bij volwassenen (GS-01-934, zie rubriek
5.1) waren de meest gemelde bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk verband hielden met
emtricitabine en/of tenofovirdisoproxil misselijkheid (12%) en diarree (7%). Het veiligheidsprofiel van
emtricitabine en tenofovirdisoproxil was in dit onderzoek consistent met voorgaande ervaringen
wanneer elk van deze middelen samen met andere antiretrovirale middelen werd toegediend.
Profylaxe vóór blootstelling
Er werden geen nieuwe bijwerkingen van emtricitabine/tenofovirdisoproxil gemeld in twee
gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken (iPrEx, Partners PrEP) waarin 2.830 niet met
HIV-1 geïnfecteerde volwassenen emtricitabine/tenofovirdisoproxil eenmaal daags ontvingen als
onderdeel van profylaxe vóór blootstelling. De patiënten werden voor een mediane periode van
respectievelijk 71 weken en 87 weken gevolgd. De meest frequent gemelde bijwerking die voor de
emtricitabine/tenofovirdisoproxil -groep in het iPrEx-onderzoek werd gemeld, was hoofdpijn (1%).
Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen uit klinisch onderzoek en postmarketingervaring voor met HIV-1 geïnfecteerde
patiënten die ten minste mogelijk verband houden met de behandeling met de componenten van
emtricitabine/tenofovirdisoproxil, worden hierna in tabel 3 genoemd, per lichaamssysteem,
orgaanklasse en frequentie. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar
afnemende ernst. De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak ( ≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms
(≥ 1/1.000, < 1/100) of zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000).
Tabel 3: Samenvatting in tabelvorm van de bijwerkingen die in verband gebracht worden met de
individuele componenten van emtricitabine/tenofovirdisoproxil op basis van ervaring
uit klinisch onderzoek en tijdens postmarketinggebruik
Frequentie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Emtricitabine
Tenofovirdisoproxil
29
Vaak
Soms
Frequentie
Emtricitabine
neutropenie
anemie
2
Tenofovirdisoproxil
Immuunsysteemaandoeningen:
Vaak
allergische reactie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Psychische stoornissen:
Vaak
hyperglykemie, hypertriglyceridemie
hypofosfatemie
1
hypokaliëmie
1
lactaatacidose
slapeloosheid,
abnormale dromen
duizeligheid
hoofdpijn
diarree,
braken,
misselijkheid
abdominale pijn,
opgezette buik,
flatulentie
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak
hoofdpijn
Vaak
duizeligheid
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak
diarree,
misselijkheid
Vaak
verhoogde amylasespiegels
waaronder verhoogde pancreas-
amylasespiegels, verhoogde
serumlipasespiegels,
braken,
abdominale pijn,
dyspepsie
Soms
pancreatitis
Lever- en galaandoeningen:
Vaak
verhoogd aspartaataminotransferase verhoogde transaminasen
(ASAT) in serum en/of verhoogd
alanineaminotransferase (ALAT) in
serum, hyperbilirubinemie
Zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer vaak
Vaak
vesiculobulaire uitslag,
pustuleuze uitslag,
maculopapulaire uitslag,
uitslag,
jeuk,
urticaria,
huidverkleuring (toegenomen
pigmentatie)
2
Soms
angio-oedeem
3
Zelden
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zeer vaak
verhoogd creatinekinase
Soms
30
hepatische steatose,
hepatitis
uitslag
angio-oedeem
rabdomyolyse
1
, spierzwakte
1
Zelden
Frequentie
Emtricitabine
Nier- en urinewegaandoeningen:
Soms
Tenofovirdisoproxil
osteomalacie (die zich
manifesteert als botpijn en zelden
bijdraagt aan het ontstaan van
fracturen)
1,3
,
myopathie
1
verhoogd creatinine,
proteïnurie,
proximale niertubulopathie
waaronder syndroom van
Fanconi
nierfalen (acuut en chronisch),
acute tubulaire necrose,
nefritis (inclusief acute
interstitiële nefritis)
3
,
nefrogene diabetes insipidus
asthenie
Zelden
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak
Vaak
pijn,
asthenie
1
Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat
dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met
tenofovirdisoproxil.
2
Bij toediening van emtricitabine aan pediatrische patiënten trad vaak anemie en zeer vaak
huidverkleuring (toegenomen pigmentatie) op.
3
Deze bijwerking werd aan de hand van postmarketingbewaking geïdentificeerd, maar niet
waargenomen in gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek bij volwassenen of klinisch
onderzoek bij pediatrische HIV-patiënten naar emtricitabine of in gerandomiseerd gecontroleerd
klinisch onderzoek of het uitgebreide toegangsprogramma voor tenofovirdisoproxil. De
frequentiecategorie werd geschat aan de hand van een statistische berekening op basis van het totale
aantal patiënten dat werd blootgesteld aan emtricitabine in gerandomiseerd gecontroleerd klinisch
onderzoek (n = 1,563) of aan tenofovirdisoproxil in gerandomiseerd gecontroleerd klinisch
onderzoek en het uitgebreide toegangsprogramma (n = 7,319).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Nierfunctiestoornis
Aangezien emtricitabine/tenofovirdisoproxil nierschade kan veroorzaken, wordt controle van de
nierfunctie aanbevolen (zie rubriek 4.4). Over het algemeen verdween proximale niertubulopathie
vanzelf of verbeterde na stoppen van de behandeling met tenofovirdisoproxil. Bij sommige met HIV-
1 geïnfecteerde patiënten verdwenen de afnamen in creatinineklaring echter niet volledig, hoewel de
behandeling met tenofovirdisoproxil werd gestopt. Patiënten met risico op een nierfunctiestoornis
(zoals patiënten met renale risicofactoren in de uitgangssituatie, voortgeschreden HIV-infectie, of
patiënten die gelijktijdig nefrotoxische geneesmiddelen krijgen) lopen ondanks stoppen van de
behandeling met tenofovirdisoproxil een verhoogd risico op een onvolledig herstel van de nierfunctie
(zie rubriek 4.4).
Lactaatacidose
Er zijn gevallen van lactaatacidose gemeld met alleen tenofovirdisoproxil of in combinatie met andere
antiretrovirale middelen. Patiënten met predisponerende factoren, zoals patiënten met
gedecompenseerde leverziekte of patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is
dat ze lactaatacidose induceren, hebben een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose tijdens
behandeling met tenofovirdisoproxil, inclusief fatale gevolgen.
31
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART wordt gestart een ernstige
immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige
opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-
immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie
rubriek 4.4).
Osteonecrose
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is
onbekend (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De beoordeling van bijwerkingen van emtricitabine is gebaseerd op ervaringen in drie pediatrische
onderzoeken (n = 169) waarbij niet eerder behandelde (n = 123) en wél eerder behandelde (n = 46) met
HIV geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 4 maanden tot 18 jaar werden behandeld
met emtricitabine in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Naast de bij volwassenen
gemelde bijwerkingen kwamen anemie (9,5%) en huidverkleuring (31,8%) vaker voor in klinische
onderzoeken bij pediatrische patiënten dan bij volwassenen (zie rubriek 4.8,
Samenvatting van de
bijwerkingen in tabelvorm).
De beoordeling van bijwerkingen van tenofovirdisoproxil is gebaseerd op twee gerandomiseerde
onderzoeken (GS-US-104-0321 en GS-US-104-0352) bij 184 met HIV-1 geïnfecteerde pediatrische
patiënten (in de leeftijd van 2 tot < 18 jaar) die gedurende 48 weken werden behandeld met
tenofovirdisoproxil (n = 93) of placebo/actief vergelijkingsmiddel (n = 91) in combinatie met andere
antiretrovirale middelen (zie rubriek 5.1). De bijwerkingen die werden waargenomen bij pediatrische
patiënten die met tenofovirdisoproxil werden behandeld, kwamen overeen met die welke in klinische
onderzoeken met tenofovirdisoproxil bij volwassenen werden gemeld (zie rubriek 4.8,
Samenvatting
van de bijwerkingen in tabelvorm
en 5.1).
Afnames in BMD zijn bij pediatrische patiënten gemeld. Bij met HIV-1 geïnfecteerde adolescenten (in
de leeftijd van 12 tot < 18 jaar) waren de BMD Z-scores bij proefpersonen die tenofovirdisoproxil
kregen lager dan bij proefpersonen die placebo kregen. Bij met HIV-1 geïnfecteerde kinderen (in de
leeftijd van 2 tot 15 jaar) waren BMD Z-scores bij proefpersonen die overschakelden op
tenofovirdisoproxil lager dan bij proefpersonen die hun schema met stavudine of zidovudine
aanhielden (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
In onderzoek GS-US-104-0352 werden 89 met HIV-1 geïnfecteerde pediatrische patiënten met een
mediane leeftijd van 7 jaar (bereik 2 tot 15 jaar) blootgesteld aan tenofovirdisoproxil gedurende een
mediaan van 331 weken. Bij acht van de 89 patiënten (9,0%) werd de behandeling met het
onderzoeksgeneesmiddel gestopt wegens bijwerkingen aan de nieren. Vijf proefpersonen (5,6%)
hadden laboratoriumuitslagen die klinisch overeenkwamen met proximale niertubulopathie, en bij 4
van deze proefpersonen werd gestopt met de behandeling met tenofovirdisoproxil. Zeven patiënten
hadden geschatte waarden van de glomerulusfiltratiesnelheid (GFR) tussen 70 en 90 ml/min/1,73 m
2
.
Van hen ondervonden 3 patiënten gedurende de therapie een klinisch betekenisvolle afname in
geschatte GFR die verbeterde na stopzetting van de behandeling met tenofovirdisoproxil.
Andere speciale patiëntgroepen
Personen met een nierfunctiestoornis
Aangezien tenofovirdisoproxil nefrotoxiciteit kan veroorzaken, wordt aanbevolen de nierfunctie
32
nauwlettend te controleren bij volwassenen met een nierfunctiestoornis die
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva krijgen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2). Het gebruik van
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt niet aanbevolen bij personen jonger dan 18 jaar met
een nierfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
HIV-patiënten met gelijktijdige HBV- of HCV-infectie
In het onderzoek GS-01-934 was het bijwerkingenprofiel van emtricitabine en tenofovirdisoproxil bij
een beperkt aantal met HIV geïnfecteerde patiënten met gelijktijdige HBV-infectie (n=13) of HCV-
infectie (n=26) gelijk aan het profiel dat waargenomen wordt bij HIV-patiënten zonder gelijktijdige
HBV- of HCV-infectie. Zoals echter te verwachten was bij deze patiëntengroep, kwamen verhogingen
in ASAT- en ALAT-spiegels vaker voor dan bij de algemene met HIV geïnfecteerde groep.
Exacerbaties van hepatitis na stopzetting van de behandeling
Bij patiënten met HBV-infectie hebben klinisch onderzoek en laboratoriumonderzoek aanwijzingen
voor hepatitis opgeleverd na stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Bij een overdosis moet de persoon op tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.8) gecontroleerd worden, en
waar nodig ondersteunende standaardbehandeling toegepast worden.
Max. 30% van de dosis emtricitabine en ca. 10% van de dosis tenofovir kan verwijderd worden door
middel van hemodialyse. Het is niet bekend of emtricitabine of tenofovir verwijderd kan worden door
middel van peritoneale dialyse.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik; antivirale
geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties, ATC-code: J05AR03
Werkingsmechanisme
Emtricitabine is een nucleoside-analoog van cytidine. Tenofovirdisoproxil wordt
in vivo
omgezet in
tenofovir, een nucleoside-monofosfaat (nucleotide) analoog van adenosine-monofosfaat. Zowel
emtricitabine als tenofovir werken specifiek tegen Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV-1 en HIV-
2) en hepatitis-B-virus.
Emtricitabine en tenofovir worden gefosforyleerd door cellulaire enzymen om zo respectievelijk
emtricitabinetrifosfaat en tenofovirdifosfaat te vormen.
In vitro
onderzoek heeft aangetoond dat zowel
emtricitabine als tenofovir volledig gefosforyleerd kunnen worden wanneer deze samen in cellen
gecombineerd worden. Emtricitabinetrifosfaat en tenofovirdifosfaat remmen de HIV-1 reverse
transcriptase competitief, wat DNA-keten-terminatie tot gevolg heeft.
Zowel emtricitabinetrifosfaat als tenofovirdifosfaat zijn zwakke remmers van DNA-polymerases bij
zoogdieren en noch
in vitro
noch
in vivo
was er bewijs van toxiciteit voor mitochondria.
33
Antivirale werking in vitro
In vitro
werd synergistische antivirale werking waargenomen bij de combinatie van emtricitabine en
tenofovir. Er werden additieve tot synergistische effecten waargenomen in combinatieonderzoeken met
proteaseremmers en met nucleoside- en non-nucleoside- analoogremmers van HIV reverse
transcriptase.
Resistentie
In vitro
Resistentie werd in vitro en bij sommige met HIV-1 geïnfecteerde patiënten waargenomen door de
ontwikkeling van de M184V/I-mutatie bij emtricitabine of de K65R-mutatie bij tenofovir.
Emtricitabine-resistente virussen met de M184V/I-mutatie waren kruisresistent tegen lamivudine, maar
bleven hun gevoeligheid voor didanosine, stavudine, tenofovir en zidovudine behouden. De K65R-
mutatie kan ook worden geselecteerd door abacavir of didanosine en resulteert in verminderde
gevoeligheid voor deze middelen plus lamivudine, emtricitabine en tenofovir. Tenofovirdisoproxil
dient vermeden te worden bij patiënten met HIV-1 dat de K65R-mutatie bevat. Bovendien is een
K70E-substitutie in HIV-1 reverse transcriptase door tenofovir geselecteerd, die tot een licht
verminderde gevoeligheid voor abacavir, emtricitabine, lamivudine en tenofovir leidt.
HIV-1 waarbij drie of meer thymidine-analoog geassocieerde mutaties
(Thymidine- analogue
Associated Mutations, TAMs)
aanwezig zijn die ofwel de M41L- of de L210W-mutatie in het reverse
transcriptase omvatten, vertoonden verminderde gevoeligheid voor de behandeling met
tenofovirdisoproxil.
In vivo behandeling van HIV-1
Tijdens een open-label gerandomiseerd klinisch onderzoek (GS-01-934) onder nog niet eerder met
antiretrovirale middelen behandelde patiënten werd genotypering verricht op HIV-1-isolaten in plasma
bij alle patiënten met bevestigde HIV RNA > 400 kopieën/ml in week 48, 96 of 144 of op het moment
van vroegtijdige stopzetting van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel. In week 144:
•
De M184V/I-mutatie ontwikkelde zich bij 2/19 (10,5%) geanalyseerde isolaten van patiënten in
de groep met emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz en bij 10/29 (34,5%) geanalyseerde
isolaten van patiënten in de groep met lamivudine/zidovudine/efavirenz (p-waarde < 0,05,
Fisher’s Exact test voor vergelijking van alle patiënten van de emtricitabine+tenofovirdisoproxil
groep met die van de lamivudine/zidovudine groep).
•
Geen van de geanalyseerde virussen bevatte de K65R- of K70E-mutatie.
•
Genotypische resistentie tegen efavirenz, voornamelijk de K103N-mutatie, ontwikkelde zich in
virus van 13/19 (68%) patiënten in de groep met emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz en
in virus van 21/29 (72%) patiënten in de vergelijkingsgroep.
In vivo – profylaxe vóór blootstelling
Plasmamonsters uit 2 klinische onderzoeken van niet met HIV-1 geïnfecteerde proefpersonen (iPrEx
en Partners PrEP) werden geanalyseerd op 4 HIV-1 varianten met expressie van aminozuursubstituties
(te weten K65R, K70E, M184V en M184I) die in potentie tot resistentie tegen tenofovir of
emtricitabine leiden. In klinisch onderzoek iPrEx werden geen HIV-1-varianten met expressie van
K65R, K70E, M184V of M184I ten tijde van de seroconversie aangetroffen onder proefpersonen die
na inschrijving voor het onderzoek met HIV-1 geïnfecteerd raakten. Bij 3 van de 10 proefpersoenen
met acute HIV-infectie ten tijde van inschrijving werden M184I- en M184V-mutaties aangetroffen in
het HIV van 2 van de 2 proefpersonen in de emtricitabine/tenofovir disoproxil-groep en 1 van de
8 proefpersonen in de placebogroep.
In het klinisch onderzoek Partners PrEP werden geen HIV-1 varianten met expressie van K65R, K70E,
M184V of M184I ten tijde van de seroconversie aangetroffen onder de proefpersonen die tijdens het
onderzoek met HIV-1 geïnfecteerd raakten. Bij 2 van de 14 proefpersonen met acute HIV-infectie ten
tijde van inschrijving werd de mutatie K65R aangetroffen in het HIV van 1 van de 5 proefpersonen in
de groep met tenofovirdisoproxil 245 mg en werd de mutatie M184V (in verband gebracht met
resistentie tegen emtricitabine) aangetroffen in het HIV van 1 van de 3 proefpersonen in de
emtricitabine/tenofovir disoproxil-groep.
34
Klinische gegevens
Behandeling van HIV-1-infectie
Tijdens een open-label gerandomiseerd klinisch onderzoek (GS-01-934) kregen nog niet eerder met
antiretrovirale middelen behandelde, met HIV-1 geïnfecteerde volwassen patiënten een eenmaal daags
regime met emtricitabine, tenofovirdisoproxil en efavirenz (n = 255) of tweemaal daags een vaste
combinatie van lamivudine en zidovudine en eenmaal daags efavirenz toegediend (n = 254). Patiënten
in de groep met emtricitabine en tenofovirdisoproxil kregen van week 96 tot week 144
emtricitabine/tenofovirdisoproxil en efavirenz. In de uitgangssituatie hadden de gerandomiseerde
groepen vergelijkbare mediane plasma-HIV-1 RNA-concentraties (5,02 en 5,00 log10 kopieën/ml) en
CD4-tellingen (233 en 241 cellen/mm
3
). Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid tijdens dit
onderzoek was het bereiken en handhaven van bevestigde HIV-1 RNA-concentraties < 400 kopieën/ml
gedurende 48 weken. Secundaire analyses met betrekking tot de werkzaamheid gedurende 144 weken
omvatten ook het percentage patiënten met HIV-1 RNA-concentraties < 400 of < 50 kopieën/ml en een
verandering in CD4-telling vanaf de uitgangswaarde.
De gegevens voor het primaire eindpunt in week 48 toonden aan dat de combinatie van emtricitabine,
tenofovirdisoproxil en efavirenz een superieure antivirale werking had in vergelijking met de vaste
combinatie van lamivudine en zidovudine met efavirenz, zoals in tabel 4 is weergegeven. De gegevens
voor het secundaire eindpunt in week 144 worden ook in tabel 4 vermeld.
Tabel 4: Gegevens over de werkzaamheid in week 48 en week 144 uit onderzoek GS-01-934,
waarbij emtricitabine, tenofovirdisoproxil en efavirenz werden toegediend aan nog niet eerder
met antiretrovirale middelen behandelde patiënten met een HIV-1-infectie
GS-01-934
Behandeling gedurende 48 weken
Emtricitabine/
Lamivudine/
tenofovirdisoproxil/
zidovudine/
efavirenz
efavirenz
84% (206/244)
73% (177/243)
GS-01-934
Behandeling gedurende 144 weken
Emtricitabine/
Lamivudine/
tenofovirdisoproxi
zidovudine/
l/efavirenz*
efavirenz
71% (161/227)
58% (133/229)
HIV-1 RNA
< 400 kopieën/ml
(TLOVR)
p-waarde
0,002**
0,004**
% verschil (95% BI)
11% (4% tot 19%)
13% (4% tot 22%)
HIV-1 RNA
80% (194/244)
70% (171/243)
64% (146/227)
56% (130/231)
< 50 kopieën/ml
(TLOVR)
p-waarde
0,021**
0,082**
% verschil (95% BI)
9% (2% tot 17%)
8% (-1% tot 17%)
Gemiddelde
+190
+158
+312
+271
verandering in
CD4-telling vanaf
uitgangswaarde
(cellen/mm
3
)
p-waarde
0,002
a
0,089
a
% verschil (95% BI)
32 (9% tot 55%)
41 (4% tot 79%)
* Patiënten die emtricitabine, tenofovirdisoproxil en efavirenz kregen, kregen van week 96 tot 144
emtricitabine/tenofovirdisoproxil plus efavirenz.
** De p-waarde op basis van de Cochran-Mantel-Haenszel Test gestratificeerd voor de uitgangswaarde
van het aantal CD4-cellen
TLOVR=Time
to Loss of Virologic Response
a
Van Elteren-test
Tijdens een gerandomiseerd klinisch onderzoek (M02-418) werden 190 nog niet eerder met
antiretrovirale middelen behandelde volwassenen behandeld met eenmaal daags toegediende
35
emtricitabine en tenofovirdisoproxil in combinatie met lopinavir/ritonavir die eenmaal of tweemaal
daags toegediend werden. In week 48 liet respectievelijk 70% en 64% van patiënten een HIV-1 RNA
< 50 kopieën/ml zien bij de eenmaal en tweemaal daagse regimes met lopinavir/ritonavir. De
gemiddelde veranderingen in CD4-telling vanaf de uitgangswaarde waren respectievelijk
+185 cellen/mm
3
en +196 cellen/mm
3
.
Beperkte klinische ervaring bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV duidt erop dat
behandeling met emtricitabine of tenofovirdisoproxil in antiretrovirale combinatietherapie voor het
onder controle brengen van HIV-infectie resulteert in een reductie in HBV DNA (respectievelijk
3 log
10
reductie of 4 tot 5 log
10
reductie) (zie rubriek 4.4).
Profylaxe vóór blootstelling
In onderzoek iPrEx (CO-US-104-0288) werden emtricitabine/tenofovirdisoproxil of een placebo
beoordeeld bij 2.499 niet met HIV-geïnfecteerde mannen (of transgender vrouwen) die seksuele
omgang hadden met mannen en van wie werd aangenomen dat ze een hoog risico op HIV-infectie
hadden. De proefpersonen werden gedurende 4.237 persoonsjaren gevolgd. Van de kenmerken in de
uitgangssituatie wordt een overzicht gegeven in tabel 5.
Tabel 5: Onderzoekspopulatie van onderzoek CO-US-104-0288 (iPrEx)
Placebo
(n = 1248)
Leeftijd (jaar), gemiddeld (SA)
Ras, N (%)
Zwart/Afro-Amerikaans
Blank
Gemengd/anders
Aziatisch
Latijns-Amerikaans, N (%)
Seksuele risicofactoren ten tijde van screening
Aantal partners in voorgaande 12 weken, gemiddeld (SA)
URAI in voorgaande 12 weken, N (%)
URAI met HIV+ (of status onbekend) partner in
voorgaande 6 maanden, N (%)
Betrokken bij transactionele seks in afgelopen 6
maanden, N (%)
Partner met bekende HIV+-status, in afgelopen 6
maanden, N (%)
Seroreactiviteit syfilis, N (%)
27 (8,5)
97 (8)
208 (17)
878 (70)
65 (5)
906 (73)
18 (43)
753 (60)
1009 (81)
510 (41)
32 (3)
Emtricitabine/
tenofovirdisoproxil
(n = 1251)
27 (8,6)
117 (9)
223 (18)
849 (68)
62 (5)
900 (72)
18 (35)
732 (59)
992 (79)
517 (41)
23 (2)
162/1239
164/1240 (13)
(13)
Serumtest herpessimplexvirus type 2 infectie, N (%)
430/1243
458/1241 (37)
(35)
Leukocytesterase in urine positief, N (%)
22 (2)
23 (2)
URAI = onbeschermde receptieve anale geslachtsgemeenschap (unprotected
receptive anal
intercourse)
De incidentie van HIV-seroconversie in de totale groep en in de subgroep die melding maakte van
onbeschermde receptieve anale geslachtsgemeenschap staan vermeld in tabel 6. Er was een duidelijk
verband tussen de werkzaamheid en de therapietrouw, beoordeeld aan de hand van detectie van
geneesmiddelspiegels in plasma of intracellulair in een case-control onderzoek (tabel 7).
36
Tabel 6: Werkzaamheid in onderzoek CO-US-104-0288 (iPrEx)
Emtricitabine/
Placebo tenofovirdisoproxil
P-waarde
a,
b
83/1217
48/1224
0,002
42% (18%, 60%)
URAI binnen 12 weken voor screening, mITT-analyse
Seroconversies/N
72 / 753
34 / 732
0,0349
b
Relatieve risicoreductie (95%-BI)
52% (28%, 68%)
a
P-waarden volgens logrank toets. P-waarden voor URAI verwijzen naar de nulhypothese dat er een
verschil zou zijn in werkzaamheid tussen de subgroepen (strata) (URAI, geen URAI).
b
Relatieve risicoreductie berekend voor mITT op basis van incident-seroconversie, d.w.z. optredend
in de periode na uitganssituatie tot eerste bezoek na behandeling (circa 1 maand na laatste verstrekking
onderzoeksgeneesmiddel).
Tabel 7: Werkzaamheid en therapietrouw in onderzoek CO-US-104-0288 (iPrEx, gematchte
case-control analyse)
Geneesmidd
el-detectie
Geen
geneesmiddel-
detectie
44 (92%)
81 (56%)
Relatieve risicoreductie
(2-zijdig 95%-BI)
a
mITT-analyse
Seroconversies/N
Relatieve risicoreductie (95%-BI)
b
Cohort
HIV-positieve proefpersonen
4 (8%)
94% (78%, 99%)
HIV-negatieve proefpersonen
63 (44%)
—
gematchte controle
a
Relatieve risicoreductie berekend voor incident (post-baseline) seroconversie van de dubbelblinde
behandelingsperiode en gedurende de follow-up-periode van 8 weken. Alleen monsters van
proefpersonen gerandomiseerd naar emtricitabine/tenofovirdisoproxil werden beoordeeld op
detecteerbare tenofovirdisoproxil-DP-spiegels in plasma of intracellulair.
In het klinische onderzoek Partners PrEP (CO-US-104-0380) werden
emtricitabine/tenofovirdisoproxil, tenofovirdisoproxil 245 mg of een placebo beoordeeld bij 4.758
niet met HIV geïnfecteerde proefpersonen uit Kenia of Oeganda in serodiscordante heteroseksuele
koppels. De proefpersonen werden gedurende 7.830 persoonsjaren gevolgd. Tabel 8 bevat een
overzicht van de kenmerken in de uitgangssituatie.
Tabel 8: Onderzoekspopulatie in onderzoek CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Tenofovir-
disoproxil
245 mg
(n = 1584)
33 (28, 39)
986 (62)
598 (38)
1543 (97)
7,0 (3,0, 13,5)
0,5 (0,1, 2,0)
Placebo
(n = 1584)
Leeftijd (jaar), mediaan (Q1, Q3)
Geslacht, N (%)
Man
Vrouw
Getrouwd met onderzoekspartner
Aantal jaren samenlevend met
onderzoekspartner
Aantal jaren bewust van
discordantie
34 (28, 40)
963 (61)
621 (39)
1552 (98)
7,1 (3,0, 14,0)
0,4 (0,1, 2,0)
Emtricitabine/
tenofovirdisoproxil
(n = 1579)
33 (28, 40)
1013 (64)
566 (36)
1540 (98)
7,1 (3,0, 14,0)
0,4 (0,1, 2,0)
Belangrijkste kenmerken paren, N (%) of mediaan (Q1, Q3)
De incidentie van HIV-seroconversie staat vermeld in tabel 9. Het aantal gevallen van HIV-1
37
seroconversie bij mannen was 0,24/100 persoonsjaren blootstelling aan
emtricitabine/tenofovirdisoproxil en het aantal gevallen van HIV-1 seroconversie bij vrouwen was
0,95/100 persoonsjaren blootstelling aan emtricitabine/tenofovirdisoproxil. Er was voor de
werkzaamheid een duidelijk verband tussen de therapietrouw, beoordeeld aan de hand van de detectie
van de geneesmiddelspiegels in plasma of intracellulair, en deze was hoger voor deelnemers aan het
subonderzoek die actieve begeleiding voor therapietrouw kregen, en zoals weergegeven in tabel 10.
Tabel 9: Werkzaamheid in onderzoek CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Placebo
Seroconversies/N
52 / 1578
Incidentie per 100
1,99 (1,49,
persoonsjaren(95%-BI)
2,62)
Relatieve risicoreductie (95%-BI)
—
67% (44%, 81%)
75% (55%, 87%)
a
Relatieve risicoreductie berekend voor mITT-cohort op basis van incident (post-baseline)
seroconversie. Vergelijking tussen de onderzoeksgroepen met het werkzame middel en placebo.
a
Tenofovir-
disoproxil 245 mg
17 / 1579
0,65 (0,38, 1,05)
Emtricitabine/
tenofovirdisoproxil
13 / 1576
0,50 (0,27, 0,85)
Tabel 10: Werkzaamheid en therapietrouw in onderzoek CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Aantal met detectie van
tenofovir/totaal monsters (%)
Geschat risico voor
HIV-1 bescherming:
detectie of geen detectie
van tenofovir
Relatieve
risicoreductie
(95%-BI)
p-waarde
90% (56%,
0,002
98%)
86% (67%,
< 0,001
95%)
Case
Cohort
3/12
FTC/tenofovirdisoproxil-groep
a
375/465 (81%)
(25%)
6/17
Tenofovirdisoproxil-groep
a
363/437 (83%)
(35%)
Deelnemers subonderzoek
therapietrouw
b
Tenofovirdisoproxil
245 mg +
Relatieve
emtricitabine/
risicoreductie
Subonderzoek therapietrouw
Placebo tenofovirdisoproxil
(95% BI)
p-waarde
14/404
100% (87%,
Seroconversies/N
b
0/745 (0%)
< 0,001
(3,5%)
100%)
a
‘Case’ = HIV-seroconverter; ‘Cohort’ = 100 willekeurig geselecteerde proefpersonen uit zowel de
groep met tenofovirdisoproxil 245 mg- als met emtricitabine/tenofovirdisoproxil. Alleen case- of
cohort-monsters van proefpersonen gerandomiseerd naar tenofovirdisoproxil 245 mg of
emtricitabine/tenofovirdisoproxil werden beoordeeld op detecteerbare tenovofirspiegels in plasma.
b
Deelnemers aan het subonderzoek kregen actieve begeleiding voor therapietrouw, bijv.
onaangekondigde bezoeken thuis en telling van pillen, en advies om de therapietrouw voor het
geneesmiddel te verbeteren.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil bij kinderen jonger dan 12
jaar zijn niet vastgesteld.
Behandeling van HIV-1-infectie bij de pediatrische populatie
Er zijn geen klinische onderzoeken met Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva uitgevoerd bij
pediatrische patiënten met een HIV-1-infectie.
De klinische werkzaamheid en veiligheid van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva zijn
38
Kwantificeringonderzoeksgeneesmiddel
vastgesteld in onderzoeken die werden uitgevoerd met emtricitabine en tenofovirdisoproxil die als
enkelvoudige middelen werden toegediend.
Onderzoeken met emtricitabine
Bij zuigelingen en kinderen ouder dan 4 maanden bereikten of handhaafden de meeste patiënten die
emtricitabine gebruikten, volledige onderdrukking van HIV-1-RNA in het plasma na 48 weken (89%
bereikte ≤ 400 kopieën/ml en 77% bereikte ≤ 50 kopieën/ml).
Onderzoeken met tenofovirdisoproxil
In onderzoek GS-US-104-0321 werden 87 met HIV-1 geïnfecteerde reeds eerder behandelde patiënten
in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar gedurende 48 weken behandeld met tenofovirdisoproxil (n = 45) of
placebo (n = 42) in combinatie met een geoptimaliseerd achtergrondschema (‘optimised background
regimen’, OBR). Vanwege beperkingen van het onderzoek werd een voordeel van tenofovirdisoproxil
boven placebo niet aangetoond op basis van HIV-1-RNA-niveaus in het plasma in week 24. Voor
adolescente patiënten wordt echter een voordeel verwacht op basis van extrapolatie van gegevens voor
volwassenen en vergelijkende farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2).
Bij patiënten die een behandeling met tenofovirdisoproxil of placebo kregen, was de gemiddelde BMD
Z-score voor de lendenwervelkolom respectievelijk -1,004 en -0,809, en was de gemiddelde BMD Z-
score voor het gehele lichaam respectievelijk -0,866 en -0,584 in de uitgangssituatie. Gemiddelde
veranderingen in week 48 (einde van de dubbelblinde fase) waren -0,215 en -0,165 in de BMD Z-score
voor de lendenwervelkolom en -0,254 en -0,179 in de BMD Z-score voor het gehele lichaam voor
respectievelijk de tenofovirdisoproxil- en de placebogroep. De gemiddelde percentuele BMD-toename
was kleiner in de tenofovirdisoproxilgroep dan in de placebogroep. In week 48 hadden zes
adolescenten in de tenofovirdisoproxilgroep en één adolescent in de placebogroep significant BMD-
verlies in de lendenwervelkolom (gedefinieerd als een verlies van > 4%). Van de 28 patiënten die
gedurende 96 weken een behandeling met tenofovirdisoproxil ondergingen, namen de BMD Z-scores
af met -0,341 voor de lendenwervelkolom en met -0,458 voor het gehele lichaam.
In onderzoek GS-US-104-0352 werden 97 reeds eerder behandelde patiënten in de leeftijd van 2 tot
< 12 jaar met stabiele virologische onderdrukking tijdens een stavudine- of zidovudine-bevattend
schema gerandomiseerd naar ofwel het vervangen van stavudine of zidovudine door
tenofovirdisoproxil (n = 48), dan wel het voortzetten van hun oorspronkelijke schema (n = 49)
gedurende 48 weken. In week 48 had 83% van de patiënten in de tenofovirdisoproxil-
behandelingsgroep en 92% van de patiënten in de stavudine- of zidovudine-behandelingsgroep een
HIV-1-RNA-concentratie < 400 kopieën/ml. Het verschil in het percentage patiënten dat
< 400 kopieën/ml in week 48 behield, werd hoofdzakelijk beïnvloed door het grotere aantal
stopzettingen in de tenofovirdisoproxil-behandelingsgroep. Wanneer ontbrekende gegevens werden
uitgesloten, had 91% van de patiënten in de tenofovirdisoproxil-behandelingsgroep en 94% van de
patiënten in de stavudine- of zidovudine-behandelingsgroep een HIV-1-RNA-concentratie
< 400 kopieën/ml in week 48.
Afnames in de BMD zijn gemeld bij pediatrische patiënten. Bij patiënten die behandeling met
tenofovirdisoproxil, of stavudine of zidovudine kregen, was de gemiddelde BMD Z-score voor de
lendenwervelkolom respectievelijk -1,034 en -0,498, en was de gemiddelde BMD Z-score voor het
gehele lichaam respectievelijk -0,471 en -0,386 in de uitgangssituatie. Gemiddelde veranderingen in
week 48 (einde van de gerandomiseerde fase) waren 0,032 en 0,087 in de BMD Z-score voor de
lendenwervelkolom, en -0,184 en -0,027 in de BMD Z-score voor het gehele lichaam voor
respectievelijk de tenofovirdisoproxil- en de stavudine- of zidovudinegroep. De gemiddelde
percentuele toename in lendenwervelkolombot in week 48 was vergelijkbaar in de tenofovirdisoproxil-
en de stavudine- of zidovudine-behandelingsgroep. De toename voor het gehele lichaam was kleiner in
de tenofovirdisoproxil-behandelingsgroep dan in de stavudine- of zidovudine-behandelingsgroep. Eén
met tenofovirdisoproxil behandelde proefpersoon en geen met stavudine of zidovudine behandelde
proefpersonen vertoonde significant (> 4%) BMD-verlies in de lendenwervelkolom in week 48. De
BMD Z-scores namen af met -0,012 voor de lendenwervelkolom en met -0,338 voor het gehele
lichaam bij de 64 proefpersonen die gedurende 96 weken met tenofovirdisoproxil werden behandeld.
De BMD Z-scores werden niet gecorrigeerd naar lengte en gewicht.
39
In onderzoek GS-US-104-0352 stopten 8 van de 89 pediatrische patiënten (9,0%) die werden
blootgesteld aan tenofovirdisoproxil met de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel vanwege
bijwerkingen aan de nieren. Vijf proefpersonen (5,6%) hadden laboratoriumuitslagen die klinisch
overeenkwamen met proximale niertubulopathie, en bij 4 van deze proefpersonen werd gestopt met de
behandeling met tenofovirdisoproxil (mediane blootstelling aan tenofovirdisoproxil 331 weken).
Pre-expositie profylaxe bij de pediatrische populatie
De werkzaamheid en veiligheid van emtricitabine/tenofovirdisoproxil voor pre-expositie profylaxe bij
adolescenten die zich houden aan de dagelijkse dosering, zijn naar verwachting vergelijkbaar met die bij
volwassenen met dezelfde mate van therapietrouw. De mogelijke effecten op de nieren en botten bij
langdurig gebruik van emtricitabine/tenofovirdisoproxil voor pre-expositie profylaxe bij adolescenten zijn
onzeker (zie rubriek 4.4).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De bio-equivalentie van één Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva filmomhulde tablet met één
emtricitabine 200 mg harde capsule en één tenofovirdisoproxil 245 mg filmomhulde tablet werd
vastgesteld na toediening van één enkele dosis aan nuchtere gezonde proefpersonen. Na orale
toediening van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva aan gezonde proefpersonen worden
emtricitabine en tenofovirdisoproxil snel geabsorbeerd en tenofovirdisoproxil wordt omgezet in
tenofovir. Maximale emtricitabine- en tenofovirconcentraties in serum werden bij nuchtere patiënten
binnen 0,5 tot 3,0 uur bereikt. Toediening van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva met voedsel
resulteerde in een vertraging van ongeveer drie kwartier bij het bereiken van maximale
tenofovirconcentraties en toenamen in tenofovir AUC en C
max
van ca. 35% resp. 15%, wanneer
toegediend met een vetrijke of lichte maaltijd, in vergelijking met toediening in nuchtere toestand. Om
de absorptie van tenofovir te optimaliseren, wordt aangeraden om Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva bij voorkeur in te nemen met voedsel.
Distributie
Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van emtricitabine en tenofovir ongeveer
respectievelijk 1,4 l/kg en 800 ml/kg. Na orale toediening van emtricitabine of tenofovirdisoproxil
worden emtricitabine en tenofovir uitgebreid verdeeld over het gehele lichaam.
In vitro
binding van
emtricitabine aan humane plasmaproteïnen was < 4% en onafhankelijk van de concentratie tussen 0,02
en 200 µg/ml. De
in vitro
proteïnebinding van tenofovir aan plasma- of serumproteïne was minder dan
respectievelijk 0,7 en 7,2%, bij een tenofovirconcentratie van 0,01 tot 25 µg/ml.
Biotransformatie
Emtricitabine wordt in beperkte mate gemetaboliseerd. De biotransformatie van emtricitabine omvat
oxidatie van de thiolgroep tot de 3’-sulfoxide diastereomeren (ca. 9% van de dosis) en conjugatie met
glucuronzuur tot het 2’-O-glucuronide (ca. 4% van de dosis).
In vitro
onderzoek heeft aangetoond dat
tenofovirdisoproxil noch tenofovir substraten zijn voor de CYP450-enzymen. Noch emtricitabine noch
tenofovir remde
in vitro
geneesmiddelmetabolisme dat werd gemedieerd door een van de belangrijkste
humane CYP450-isoformen die zijn betrokken bij geneesmiddelbiotransformatie. Emtricitabine had
ook geen remmende werking op uridine-5’-difosfoglucuronyltransferase, het enzym dat
verantwoordelijk is voor glucuronidatie.
Eliminatie
Emtricitabine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren, waarbij de dosis volledig wordt
teruggevonden in urine (ca. 86%) en faeces (ca. 14%). Dertien procent van de dosis emtricitabine werd
teruggevonden in de urine in de vorm van drie metabolieten. De systemische klaring van emtricitabine
bedroeg gemiddeld 307 ml/min. Na orale toediening is de eliminatiehalfwaardetijd van emtricitabine
40
ca. 10 uur.
Tenofovir wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren, zowel door filtratie als door actief tubulair
transport, waarbij ca. 70-80% van de dosis onveranderd uitgescheiden wordt in urine na intraveneuze
toediening. De schijnbare klaring van tenofovir bedroeg gemiddeld ca. 307 ml/min. De nierklaring is
geschat op ca. 210 ml/min; dit is boven de glomerulusfiltratiesnelheid. Dit wijst erop, dat actieve
tubulaire secretie een belangrijk deel vormt van de eliminatie van tenofovir. Na orale toediening is de
eliminatiehalfwaardetijd van tenofovir ca. 12 tot 18 uur.
Ouderen
Er is geen farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd met emtricitabine of tenofovir (toegediend als
tenofovirdisoproxil) bij ouderen (ouder dan 65 jaar).
Geslacht
De farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir is gelijk bij mannelijke en vrouwelijke patiënten.
Etniciteit
Er is voor emtricitabine geen klinisch belangrijk farmacokinetisch verschil met betrekking tot etniciteit
vastgesteld. De farmacokinetiek van tenofovir (toegediend als tenofovirdisoproxil) is niet specifiek
onderzocht bij verschillende etnische groepen.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken met emtricitabine/tenofovirdisoproxil uitgevoerd bij
kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar). De
steady-state
farmacokinetiek van tenofovir is
beoordeeld bij 8 met HIV-1 geïnfecteerde adolescente patiënten (leeftijd 12 tot < 18 jaar) met een
lichaamsgewicht van ≥ 35 kg en bij 23 met HIV-1 geïnfecteerde kinderen in de leeftijd van 2 tot < 12
jaar. De blootstelling aan tenofovir die werd bereikt bij deze pediatrische patiënten die een dagdosis
tenofovirdisoproxil 245 mg oraal of 6,5 mg/kg lichaamsgewicht tenofovirdisoproxil kregen tot een
maximale dosis van 245 mg was vergelijkbaar met de blootstelling die werd bereikt bij volwassenen
die tenofovirdisoproxil 245 mg eenmaal daags kregen. Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken
uitgevoerd met tenofovirdisoproxil bij kinderen jonger dan 2 jaar. Over het algemeen is de
farmacokinetiek van emtricitabine bij zuigelingen, kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 4
maanden tot 18 jaar) gelijk aan die waargenomen bij volwassenen.
De farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir (toegediend als tenofovirdisoproxil) is naar
verwachting gelijk bij met HIV-1 geïnfecteerde en niet-geïnfecteerde adolescenten op basis van de
vergelijkbare blootstellingen aan emtricitabine en tenofovir bij met HIV-1 geïnfecteerde adolescenten en
volwassenen, en de vergelijkbare blootstellingen aan emtricitabine en tenofovir bij met HIV-
1 geïnfecteerde en niet-geïnfecteerde volwassenen.
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met nierfunctiestoornis zijn slechts beperkte farmacokinetische gegevens beschikbaar
voor emtricitabine en tenofovir na gelijktijdige toediening van afzonderlijke preparaten of als
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva. Farmacokinetische parameters werden voornamelijk
vastgesteld na toediening van enkelvoudige doses emtricitabine 200 mg of tenofovirdisoproxil 245 mg
aan niet met HIV geïnfecteerde proefpersonen met nierfunctiestoornis in diverse gradaties. De mate
van nierfunctiestoornis werd gedefinieerd volgens de uitgangswaarde van de creatinineklaring (CrCl)
(normale nierfunctie indien CrCl > 80 ml/min; lichte nierfunctiestoornis met CrCl = 50-79 ml/min;
matig-ernstige nierfunctiestoornis met CrCl = 30-49 ml/min en ernstige nierfunctiestoornis met
CrCl = 10 – 29 ml/min).
De gemiddelde (%CV) emtricitabine-geneesmiddelblootstelling nam toe van 12 (25%) µg•h/ml bij
41
proefpersonen met normale nierfunctie tot respectievelijk 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml en
34 (6%) µg•h/ml bij proefpersonen met lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis.
De gemiddelde (%CV) tenofovir-geneesmiddelblootstelling nam toe van 2.185 (12%) ng•h/ml bij
proefpersonen met normale nierfunctie tot respectievelijk 3.064 (30%) ng•h/ml, 6.009 (42%) ng•h/ml
en 15.985 (45%) ng•h/ml bij proefpersonen met lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis.
Er wordt aangenomen, dat het verhoogde doseringsinterval voor Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met matig-ernstige nierfunctiestoornis resulteert in
hogere plasma-piekconcentraties en lagere C
min
-spiegels in vergelijking met patiënten met normale
nierfunctie.
Bij proefpersonen met terminale nieraandoening
(End Stage Renal Disease, ESRD)
die hemodialyse
nodig hebben, namen tussen twee dialyses de concentraties bij emtricitabine gedurende 72 uur
aanzienlijk toe tot 53 (19%) µg•h/ml, en bij tenofovir gedurende 48 uur tot 42.857 (29%) ng•h/ml.
In een klein klinisch onderzoek werd de veiligheid, de antivirale werking en de farmacokinetiek van
tenofovirdisoproxil in combinatie met emtricitabine beoordeeld bij met HIV geïnfecteerde patiënten
met nierfunctiestoornis. Bij een subgroep patiënten met een uitgangswaarde van de creatinineklaring
tussen 50 en 60 ml/min, die een eenmaal daagse dosering ontvingen, werd een 2-4 maal hogere
blootstelling aan tenofovir en een verslechtering van de nierfunctie waargenomen.
De farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir (toegediend als tenofovirdisoproxil) is niet
onderzocht bij pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar
om dosisaanbevelingen te doen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverfunctiestoornis
De farmacokinetiek van emtricitabine/tenofovirdisoproxil is niet onderzocht bij personen met
leverfunctiestoornis.
De farmacokinetische eigenschappen van emtricitabine zijn niet onderzocht bij niet met HBV
geïnfecteerde personen met leverinsufficiëntie in diverse gradaties. Over het algemeen was de
farmacokinetiek van emtricitabine bij met HBV geïnfecteerde patiënten gelijk aan die bij gezonde
proefpersonen en bij met HIV geïnfecteerde personen.
Aan niet met HIV geïnfecteerde personen met een verschillende mate van leverfunctiestoornis
gedefinieerd volgens de Child-Pugh-Turcotte (CPT)-classificatie werd één enkele dosis van 245 mg
tenofovirdisoproxil toegediend. De farmacokinetiek van tenofovir veranderde bij personen met een
leverfunctiestoornis niet substantieel, wat erop duidt dat er bij deze personen geen dosisaanpassing
noodzakelijk is. De gemiddelde (%CV) tenofovir C
max
- en AUC0-∞-waarden waren bij personen met
een normale leverfunctie respectievelijk 223 (34,8%) ng/ml en 2.050 (50,8%) ng•h/ml in vergelijking
met 289 (46,0%) ng/ml en 2.310 (43,5%) ng•h/ml bij personen met een matig-ernstige
leverfunctiestoornis en 305 (24,8%) ng/ml en 2.740 (44,0%) ng•h/ml bij personen met een ernstige
leverfunctiestoornis.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Emtricitabine
Niet-klinische gegevens over emtricitabine duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze
gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie,
toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductie- en
ontwikkelingstoxiciteit.
42
Tenofovirdisoproxil
Niet-klinisch onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie over tenofovirdisoproxil duidt niet
op een speciaal risico voor mensen. In onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering met ratten,
honden en apen, met blootstellingsniveaus die hoger dan of even hoog als klinische
blootstellingsniveaus waren, zijn onder meer nier- en bottoxiciteit en een afname van de
serumfosfaatconcentratie gevonden, hetgeen relevant zou kunnen zijn voor klinische doeleinden.
Bottoxiciteit werd gediagnosticeerd als osteomalacie (apen) en een verlaagde BMD (ratten en honden).
Bottoxiciteit bij jongvolwassen ratten en honden trad op bij blootstellingen ≥ 5 maal de blootstelling
bij pediatrische of volwassen patiënten; bottoxiciteit trad bij juveniele, geïnfecteerde apen op bij zeer
hoge blootstellingen na subcutane toediening (≥ 40 maal de blootstelling bij patiënten). De
bevindingen in onderzoeken bij ratten en apen gaven aan dat er een substantie-afhankelijke
vermindering van intestinale absorptie van fosfaat met mogelijk secundaire verlaging van de BMD
was.
Genotoxiciteitsonderzoek toonde positieve resultaten in de
in vitro
muislymfoomtest, twijfelachtige
resultaten bij een van de stammen die gebruikt werden in de Ames-test, en zwak positieve resultaten in
een UDS-test bij primaire hepatocyten van de rat. De resultaten waren echter negatief in een
in vivo
muisbeenmerg-micronucleus-test.
Onderzoek naar orale carcinogeniteit bij ratten en muizen duidde alleen op een lage incidentie van
duodenumtumoren bij een extreem hoge dosis bij muizen. Het is onwaarschijnlijk dat deze tumoren
relevant zijn voor mensen.
Reproductietoxiciteitsonderzoek met ratten en konijnen toonde geen effecten op parings-,
vruchtbaarheids-, zwangerschaps- of foetale parameters. Tenofovirdisoproxil verminderde echter de
viability index
en het gewicht van de jongen in een peri-/postnataal toxiciteitsonderzoek bij toxische
doses voor het moederdier.
Combinatie van emtricitabine en tenofovirdisoproxil
In onderzoek naar genotoxiciteit en toxiciteit bij herhaalde dosering gedurende één maand of korter
met de combinatie van deze twee componenten bleek er in vergelijking tot onderzoek met de
afzonderlijke componenten geen exacerbatie van toxicologische effecten op te treden.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Croscarmellose-natrium
Talk
Hydrofoob colloidaal siliciumdioxide
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Polyvinyl alcohol
Titaniumdioxide
Macrogol
Talk
Indigokarmijn-aluminium lak (E132)
43
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
2 jaar.
Bewaren beneden 30°C na eerste opening.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in
de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Voor de bewaarcondities na eerste opening van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Fles van hoge-dichtheid-polyethyleen (HDPE) met een sluiting van polypropyleen, verzegeld door
inductie met aluminiumfolie bevat 30 filmomhulde tabletten en silicagel droogmiddel (HDPE
container).
De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar:
dozen met 1 fles à 30 filmomhulde tabletten en dozen met 1 fles à 90 (3 flessen à 30) filmomhulde
tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Open de flessen door de schroefdop naar beneden te drukken en deze tegen de wijzers van de klok in te
draaien.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Praag 10
Tsjechië
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1148/001
EU/1/16/1148/002
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 9 november 2016
Datum van laatste verlenging:
44
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
45
BIJLAGE II
A.
B.
C.
D.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
46
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
S.C. Zentiva S.A.
50 Theodor Pallady Blvd.
Boekarest 032266
Roemenië
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
•
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder (MAH) dient ervoor te zorgen dat alle artsen die naar verwachting
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva zullen voorschrijven/gebruiken bij ofwel adolescente
patiënten voor de behandeling van HIV 1-infectie, ofwel volwassenen en adolescenten voor PrEP, worden
voorzien van een educatief pakket voor de arts met de Samenvatting van de productkenmerken en een
geschikte educatieve brochure zoals hieronder aangegeven:
•
•
•
Educatieve HIV-nierbrochure voor pediatrische patiënten
Educatieve PrEP-brochure voor voorschrijvers met de naam ‘Belangrijke veiligheidsinformatie
voor voorschrijvers over Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva bij een indicatie voor
profylaxe vóór blootstelling (PrEP)’
PrEP-controlelijst voor voorschrijvers
47
•
•
Educatieve PrEP-brochure voor risicopersonen met de naam ‘Belangrijke informatie over
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva om het risico op het oplopen van een infectie met
het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) te verkleinen’
PrEP-herinneringskaart
Educatieve HIV-nierbrochure voor pediatrische patiënten:
De educatieve HIV-nierbrochure voor pediatrische patiënten dient de volgende belangrijke
boodschappen te bevatten:
•
•
•
•
Er wordt een multidisciplinaire aanpak aanbevolen voor de behandeling van pediatrische
patiënten
Met HIV geïnfecteerde patiënten lopen bij gebruik van producten met tenofovirdisoproxil, zoals
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva, een hoger risico op een nieraandoening
Het gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt niet aanbevolen bij
pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis
Het gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva tegelijkertijd met of recent na
nefrotoxische geneesmiddelen dient te worden vermeden. Indien
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva met nefrotoxische geneesmiddelen wordt gebruikt,
dient de nierfunctie nauwkeurig volgens het aanbevolen schema te worden gecontroleerd
Voorafgaand aan de start van de behandeling met Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva
dient bij pediatrische patiënten de nierfunctie op baseline te worden onderzocht
Het belang om tijdens de behandeling met Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva de
nierfunctie regelmatig te controleren
Het aanbevolen schema voor controle van de nierfunctie in het licht van de aanwezigheid dan
wel afwezigheid van extra risicofactoren voor een nierfunctiestoornis
Indien bij pediatrische patiënten die tenofovirdisoproxil krijgen, het serumfosfaat wordt
vastgesteld op < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), dient de nierfunctie binnen één week opnieuw te
worden beoordeeld. Indien er nierafwijkingen worden gedetecteerd of vermoed, moet een
nefroloog worden geraadpleegd om onderbreking van de behandeling met
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva te overwegen
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva kan een afname in BMD veroorzaken en de effecten
van met Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva verbonden veranderingen in BMD op de
botgezondheid op de lange termijn en toekomstig fractuurrisico zijn onzeker bij pediatrische
patiënten
Indien er botafwijkingen worden gedetecteerd of vermoed, moet een endocrinoloog en/of
nefroloog worden geraadpleegd
•
•
•
•
•
•
Educatieve PrEP-brochure voor voorschrijvers:
•
•
•
•
Geheugensteun over belangrijke veiligheidsinformatie betreffende het gebruik van
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva voor PrEP bij volwassenen en adolescenten
Geheugensteun over factoren die van belang zijn bij het vaststellen welke personen een hoog
risico lopen op het krijgen van HIV-1
Geheugensteun over het risico op de ontwikkeling van resistentie voor geneesmiddelen voor
HIV-1 bij niet-gediagnosticeerde, met HIV-1 geïnfecteerde personen
Verschaft veiligheidsinformatie over therapietrouw, HIV-testen, status met betrekking tot de
nieren, botten en HBV-status.
PrEP-controlelijst voor voorschrijvers:
•
Geheugensteun over het onderzoek of de beoordelingen/advies of begeleiding bij het eerste
bezoek en de follow-up.
48
Educatieve PrEP-brochure voor risicopersonen (te verstrekken door de beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg):
•
•
•
•
•
Geheugensteun over wat iemand dient te weten voorafgaand aan en tijdens het gebruik van
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva om het risico te verlagen op het oplopen van een HIV-
infectie
Geheugensteun over het belang om zich strikt te houden aan het aanbevolen doseringsschema
Verschaft informatie over hoe Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva moet worden
ingenomen
Verschaft informatie over de mogelijke bijwerkingen
Verschaft informatie over hoe Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva moet worden bewaard.
PrEP-herinneringskaart voor risicopersonen (te verstrekken door de beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg):
•
•
Herinneringen betreffende het opvolgen van het doseringsschema
Herinnering betreffende het opvolgen van de geplande bezoeken aan de kliniek.
49
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
50
A. ETIKETTERING
51
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / ETIKET FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva 200 mg/245 mg filmomhulde tabletten
emtricitabine/tenofovirdisoproxil
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil (overeenkomend
met 291,5 mg tenofovirdisoproxil fosfaat of 136 mg tenofovir).
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
90 (3 flessen à 30) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Bewaren beneden 30 °C na eerste opening.
52
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Praag 10
Tsjechië
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1148/001 30 filmomhulde tabletten
EU/1/16/1148/002 90 (3x30) filmomhulde tabletten
13.
Lot
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
BATCHNUMMER
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva [alleen op de buitenverpakking]
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk. [alleen op de buitenverpakking]
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC [alleen op de buitenverpakking]
SN [alleen op de buitenverpakking]
NN [alleen op de buitenverpakking]
53
B. BIJSLUITER
54
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva 200 mg/245 mg filmomhulde tabletten
emtricitabine/tenofovirdisoproxil
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
•
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
•
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
•
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
•
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva bevat twee werkzame stoffen,
emtricitabine en
tenofovirdisoproxil. Beide werkzame stoffen zijn antiretrovirale geneesmiddelen die gebruikt worden
voor de behandeling van HIV-infectie. Emtricitabine is een nucleoside reverse-transcriptaseremmer en
tenofovir is een nucleotide reverse-transcriptaseremmer. Beiden zijn echter over het algemeen bekend
als NRTIs en zij werken door het belemmeren van de normale werking van een enzym (reverse
transcriptase) dat voor het virus noodzakelijk is om zich te vermenigvuldigen.
•
•
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt gebruikt voor de behandeling van een
infectie met het humaan immunodeficiëntievirus 1 (HIV-1) bij volwassenen.
Het wordt ook gebruikt voor de behandeling van HIV bij jongeren in de leeftijd van 12 tot
minder dan 18 jaar die minstens 35 kg wegen
en die eerder zijn behandeld met andere HIV-
geneesmiddelen die niet meer werkzaam zijn of bijwerkingen hebben veroorzaakt.
•
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva
moet altijd gebruikt worden in combinatie met
andere geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infectie.
•
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva kan toegediend worden in plaats van
emtricitabine en tenofovirdisoproxil die afzonderlijk worden gebruikt in dezelfde doses.
Mensen die HIV-positief zijn kunnen nog steeds HIV doorgeven
wanneer ze dit geneesmiddel
gebruiken, hoewel het risico wordt verminderd met effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw
arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Dit geneesmiddel biedt geen genezing van HIV-infectie.
Het is mogelijk dat u in de tijd dat u
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva gebruikt toch infecties of andere ziektes oploopt die
samenhangen met een HIV-infectie.
•
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt ook gebruikt om bij volwassenen en bij
jongeren vanaf 12 jaar tot 18 jaar die minstens 35 kg wegen, het risico op het oplopen van een
HIV-1-infectie te verlagen
wanneer het dagelijks wordt ingenomen in combinatie met maatregelen
voor veiligere seks.
Zie rubriek 2 voor een lijst van voorzorgsmaatregelen die tegen een HIV-infectie kunnen worden genomen.
55
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Als u allergisch bent
voor een van de stoffen in dit geneesmiddel mag u het
niet gebruiken voor de
behandeling van HIV of voor vermindering van het risico om HIV op te lopen.
Deze stoffen kunt
u vinden in rubriek 6.
Als dit voor u geldt, licht dan uw arts onmiddellijk in.
Voordat u Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva gebruikt om het risico op besmetting met
HIV te verlagen:
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva kan uw risico op een besmetting met HIV alleen helpen
verlagen
voordat
u geïnfecteerd bent.
•
U moet HIV-negatief zijn voordat u Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva gaat
gebruiken om het risico op het oplopen van HIV te verlagen.
U moet onderzoek ondergaan
om zeker te weten dat u nog geen HIV-infectie heeft. U mag Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva niet gebruiken om uw risico te verminderen tenzij is vastgesteld dat u HIV-negatief
bent. Mensen die HIV hebben, moeten Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva gebruiken in
combinatie met andere geneesmiddelen.
•
Veel HIV-onderzoeken kunnen een recente infectie over het hoofd zien.
Als u een
griepachtige ziekte krijgt, kan dat betekenen dat u onlangs met HIV geïnfecteerd bent.
Dit kunnen tekenen van een HIV-infectie zijn:
•
vermoeidheid
•
koorts
•
gewrichts- of spierpijn
•
hoofdpijn
•
braken of diarree
•
huiduitslag
•
zweetaanvallen in de nacht
•
gezwollen lymfeklieren in de hals of de liesstreek
Laat het aan uw arts weten als u een griepachtige ziekte heeft
– hetzij in de maand voordat u met
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva begint of op enig moment terwijl u
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva gebruikt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Wanneer u Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva gebruikt om het risico op een besmetting
met HIV te verlagen:
•
Neem Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dagelijks in
om uw risico te verminderen,
niet alleen als u denkt dat u risico op een HIV-infectie
heeft gelopen. Zorg dat u geen doses
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva overslaat en stop niet met het innemen ervan. Door
het overslaan van doses neemt uw risico op het oplopen van een HIV-infectie toe.
•
•
•
Laat u regelmatig op HIV onderzoeken.
Laat het meteen aan uw arts weten als u denkt dat u met HIV besmet bent. De arts zal misschien
meer onderzoek willen laten doen om zeker te weten dat u nog steeds HIV-negatief bent.
Gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva alleen zal niet noodzakelijkerwijs
voorkomen dat u HIV krijgt.
•
Zorg altijd voor veiligere seks. Gebruik condooms om het contact met sperma, vaginaal
vocht of bloed te beperken.
•
Deel geen persoonlijke artikelen waar bloed of lichaamsvloeistoffen op kunnen zitten,
zoals tandenborstels of scheermesjes.
•
Deel en hergebruik geen naalden of andere benodigdheden voor injecties of drugsgebruik.
56
•
Laat u onderzoeken op andere seksueel overdraagbare infecties zoals syfilis en gonorroe.
Deze infecties maken het voor HIV makkelijker om u te infecteren.
Praat met uw arts als u nog andere vragen heeft over hoe besmetting met HIV of het overdragen van
HIV op anderen kan worden voorkomen.
Als u Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva gebruikt voor de behandeling van HIV of voor
vermindering van het risico op een besmetting met HIV:
•
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva kan uw nieren aantasten.
Voor en tijdens de
behandeling kan uw arts bloedonderzoeken laten doen om de werking van uw nieren te
meten. Licht uw arts in als u een nierziekte heeft gehad of als onderzoeken nierproblemen aan
het licht hebben gebracht.
•
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva mag niet worden gegeven aan jongeren die al
nierproblemen hebben. Als u nierproblemen heeft, kan uw arts u adviseren om dit middel niet
meer in te nemen of, als u al HIV heeft, om de tabletten minder vaak te nemen. Het gebruik van
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt niet aanbevolen als u een ernstige nierziekte
heeft of als u dialyse ondergaat.
•
Botproblemen
(zoals aanhoudende of erger wordende botpijn, en die soms tot botbreuken
leiden) kunnen ook optreden als gevolg van beschadiging van de tubuluscellen van de nieren
(zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen). Vertel het uw arts als u botpijn of botbreuken heeft.
Tenofovirdisoproxil kan ook verlies van botmassa veroorzaken. Het grootste botverlies werd
waargenomen in klinische onderzoeken wanneer patiënten voor HIV werden behandeld met
tenofovirdisoproxil in combinatie met een versterkende proteaseremmer.
Over het algemeen is het onzeker wat het effect is van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid
op lange termijn en het toekomstige risico op breuken bij volwassenen en kinderen.
Vertel het uw arts als u weet dat u osteoporose heeft. Patiënten met osteoporose hebben een
hoger risico
op breuken.
•
Overleg met uw arts als u een leverziekte, waaronder hepatitis (leverontsteking), heeft of
vroeger gehad heeft.
Met HIV geïnfecteerde patiënten die ook een leverziekte hebben
(waaronder chronische hepatitis B of C) die behandeld worden met antiretrovirale middelen,
lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale levercomplicaties. Als u hepatitis B- of
C heeft, zal uw arts zorgvuldig overwegen wat de beste behandeling voor u is.
Zorg dat u weet of u al dan niet met het hepatitis B-virus (HBV) bent geïnfecteerd
voordat
u
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva
gaat gebruiken. Als u HBV heeft, is er een
ernstig risico op leverproblemen als u stopt met het gebruik van
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva, onafhankelijk van of u wel of geen HIV heeft. Het is
belangrijk om niet te stoppen met het gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva
zonder hierover contact op te nemen met uw arts: zie rubriek 3, Stop niet met het innemen van
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva.
Overleg met uw arts als u ouder bent dan 65 jaar.
De combinatie van emtricitabine en
tenofovirdisoproxil is niet onderzocht bij patiënten die ouder zijn dan 65 jaar.
•
•
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is niet bedoeld voor gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Neem geen Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva in
als u reeds andere geneesmiddelen
gebruikt die de werkzame stoffen van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva (emtricitabine en
tenofovirdisoproxil) bevatten of als u een ander antiviraal geneesmiddel gebruikt dat
tenofoviralafenamide, lamivudine of adefovirdipivoxil bevat.
57
Gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva met andere geneesmiddelen die uw
nieren kunnen beschadigen:
het is vooral belangrijk om uw arts in te lichten als u een van de
volgende geneesmiddelen gebruikt:
•
aminoglycosiden (voor bacteriële infecties)
•
amfotericine B (voor schimmelinfecties)
•
foscarnet (voor virusinfecties)
•
ganciclovir (voor virusinfecties)
•
pentamidine (voor infecties)
•
vancomycine (voor bacteriële infecties)
•
interleukine-2 (voor behandeling van kanker)
•
cidofovir (voor virusinfecties)
•
niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID’s, voor het verlichten van bot- of spierpijn)
Als u een ander antiviraal geneesmiddel dat een proteaseremmer wordt genoemd voor de behandeling
van HIV gebruikt, kan uw arts bloedtesten laten doen om uw nierfunctie zorgvuldig te controleren.
Het is ook belangrijk om uw arts in te lichten
als u ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir of
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir inneemt voor de behandeling van een hepatitis C-infectie.
Gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva met andere geneesmiddelen die
didanosine bevatten (voor de behandeling van een HIV-infectie):
Het gebruik van
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva met andere antivirale geneesmiddelen die didanosine
bevatten, kan de bloedspiegels van didanosine doen stijgen en het aantal CD4-cellen doen afnemen.
Zelden is melding gemaakt van ontsteking van de alvleesklier en van melkzuuracidose (te veel
melkzuur in het bloed), die soms overlijden veroorzaakt, wanneer geneesmiddelen met
tenofovirdisoproxil en didanosine samen werden ingenomen. Uw arts zal zorgvuldig overwegen of u
met combinaties van tenofovir en didanosine behandeld zult worden.
Gebruikt u een of meer van deze geneesmiddelen?
Vertel dat dan aan uw arts.
Gebruikt u naast
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden
gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat
dan uw arts of apotheker.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva moet indien mogelijk worden ingenomen met voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Indien u tijdens uw zwangerschap Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva heeft gebruikt, zal uw
arts regelmatige bloedonderzoeken en andere diagnostische onderzoeken willen doen om de
ontwikkeling van uw kind te controleren. Bij kinderen van wie de moeder NRTI’s heeft gebruikt
tijdens de zwangerschap, woog het voordeel van de bescherming tegen HIV op tegen het risico op
bijwerkingen.
•
•
Geef geen borstvoeding tijdens behandeling met Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva.
De reden hiervoor is dat de werkzame stoffen in dit geneesmiddel worden
uitgescheiden in de moedermelk.
Als u een vrouw met HIV bent, wordt aangeraden om geen borstvoeding te geven om te
voorkomen dat het virus via de moedermelk op de baby overgebracht wordt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva kan duizeligheid veroorzaken. Als u zich duizelig voelt
wanneer u Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva neemt,
bestuur geen auto of ander voertuig
en
gebruik geen machines of gereedschap.
58
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
▪
Hoe neemt u dit middel in?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva voor de behandeling
van HIV is:
•
Volwassenen:
één tablet per dag, waar mogelijk met voedsel ingenomen.
•
Jongeren in de leeftijd van 12 tot minder dan 18 jaar die minstens 35 kg wegen:
één tablet
per dag, waar mogelijk met voedsel ingenomen.
De aanbevolen dosering van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva voor vermindering van
het risico op een besmetting met HIV is:
•
Volwassenen:
één tablet per dag, waar mogelijk met voedsel ingenomen.
•
Jongeren vanaf 12 jaar tot 18 jaar die minstens 35 kg wegen:
één tablet per dag, waar
mogelijk met voedsel ingenomen.
Als u moeilijk kunt slikken, kunt u de tablet fijnmaken met behulp van de punt van een lepel.
Daarna mengt u het poeder met ongeveer 100 ml (een half glas) water, sinaasappelsap of druivensap,
en drinkt u dit onmiddellijk op.
•
Neem altijd de door uw arts aanbevolen dosis in.
Dit is om ervoor te zorgen dat uw
geneesmiddel volledig effectief is en om het risico op de ontwikkeling van resistentie tegen de
behandeling te verminderen. U mag de dosis alleen veranderen wanneer uw arts dat zegt.
Als u voor een HIV-infectie behandeld wordt, zal uw arts Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva voorschrijven met andere antiretrovirale geneesmiddelen. Raadpleeg de bijsluiters van
de andere antiretrovirale middelen voor aanwijzingen hoe deze geneesmiddelen moeten worden
ingenomen.
Als u Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva inneemt om het risico op besmetting met HIV
te verlagen, neem Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dan dagelijks in en niet alleen
wanneer u denkt dat u risico op het krijgen van HIV heeft gelopen
•
•
Praat met uw arts als u nog meer vragen heeft over hoe besmetting met HIV of overdragen van HIV op
anderen kan worden voorkomen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk meer dan de aanbevolen dosis Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva heeft
ingenomen, raadpleeg dan uw arts of de dichtstbijzijnde ziekenhuisafdeling Spoedeisende Hulp. Houd
de fles met de tabletten bij u, zodat u eenvoudig kunt beschrijven wat u heeft ingenomen.
Heeft u een dosis van dit middel overgeslagen?
Het is belangrijk dat u geen dosis van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva overslaat.
•
Als u dit opmerkt binnen 12 uur
na het tijdstip waarop u Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva gewoonlijk inneemt, neem de tablet dan zo snel mogelijk en bij voorkeur met voedsel
in. Neem de volgende dosis vervolgens op het gebruikelijke tijdstip.
•
Als u dit 12 uur of langer
na het gebruikelijke tijdstip voor het innemen van
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva opmerkt, sla de gemiste dosis dan gewoon over.
Wacht en neem de volgende dosis bij voorkeur met voedsel op het gebruikelijke tijdstip in.
Als u minder dan 1 uur na het innemen van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva
59
overgeeft,
neem dan een nieuwe tablet in. U hoeft geen nieuwe tablet in te nemen, als u meer dan 1 uur
na het innemen van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva heeft overgegeven.
Stop niet met het innemen van dit middel
•
•
Als u Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva inneemt voor de behandeling van een HIV-
infectie, kan stoppen met de tabletten de werkzaamheid verminderen van de anti-HIV-therapie
die de arts heeft aanbevolen.
Als u Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva inneemt om het risico op besmetting met HIV te
verlagen, stop dan niet met het innemen van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva en sla
geen doses over. Als u stopt met het gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva of
doses overslaat, kan dat uw kans op het oplopen van een HIV-infectie vergroten.
Stop niet met het gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva zonder contact op
te nemen met uw arts.
Als u hepatitis B heeft,
is het bijzonder belangrijk om niet te stoppen met uw behandeling met
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva zonder eerst uw arts geraadpleegd te hebben.
Eventueel moeten er gedurende een aantal maanden na het stoppen met de behandeling
bloedonderzoeken bij u uitgevoerd worden. Bij sommige patiënten met gevorderde leverziekte
of cirrose wordt stoppen van de behandeling afgeraden omdat dit tot een verslechtering van uw
hepatitis kan leiden, wat levensbedreigend kan zijn.
Licht uw arts onmiddellijk in over nieuwe of ongebruikelijke verschijnselen na het stoppen met
de behandeling, in het bijzonder verschijnselen die u met uw hepatitis-B-infectie in verband
brengt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
•
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Mogelijke ernstige bijwerkingen:
•
Melkzuuracidose (te
veel melkzuur in het bloed) is een zeldzame maar mogelijk
levensbedreigende bijwerking. Melkzuuracidose komt vaker voor bij vrouwen, met name bij
vrouwen met overgewicht, en bij personen met een leverziekte. De volgende verschijnselen
kunnen wijzen op melkzuuracidose:
•
diep, snel ademhalen
•
slaperigheid
•
misselijkheid, braken
•
buikpijn
Als u vermoedt dat u melkzuuracidose heeft, roep dan onmiddellijk medische hulp in.
•
Tekenen van een ontsteking of infectie.
Bij sommige patiënten met een gevorderde HIV-
infectie (AIDS) en een voorgeschiedenis van opportunistische infecties (infecties die optreden
bij mensen met een zwak afweersysteem) kunnen tekenen en symptomen van ontsteking van
vorige infecties al snel na het begin van de anti-HIV-behandeling optreden. Men denkt dat deze
symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de afweerreactie van het lichaam, waarmee
het lichaam infecties kan bestrijden die zonder duidelijke symptomen mogelijk al aanwezig
waren.
Auto-immuunziekten,
waarbij het afweersysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt, kunnen ook
optreden nadat u bent begonnen met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van
een HIV-infectie. Auto-immuunziekten kunnen vele maanden na het begin van de behandeling
•
60
optreden. Let op symptomen van infectie of andere symptomen zoals:
•
spierzwakte
•
zwakte die in de handen en voeten begint en zich in de richting van de romp uitbreidt
•
hartkloppingen, beven of hyperactiviteit
Roep onmiddellijk medische hulp in als u deze of andere symptomen van een ontsteking of infectie
opmerkt.
Mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
(kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen optreden)
•
diarree, braken, misselijkheid
•
duizeligheid, hoofdpijn
•
uitslag
•
zich zwak voelen
Onderzoeken kunnen ook aantonen:
•
daling van het fosfaatgehalte in het bloed
•
verhoogd creatinekinase
Vaak voorkomende bijwerkingen
(kunnen bij hoogstens 1 op de 10 mensen optreden)
•
pijn, buikpijn
•
slapeloosheid, abnormale dromen
•
problemen met spijsvertering die leiden tot klachten na maaltijden, opgeblazen gevoel,
winderigheid
•
uitslag (waaronder rode vlekken of plekken soms met blaarvorming en opzwelling van de huid),
die een allergische reactie kan zijn, jeuk, veranderingen van huidskleur waaronder vlekvormig
donker worden van de huid
•
andere allergische reacties zoals piepende ademhaling, opzwelling of een licht gevoel in het
hoofd
Onderzoeken kunnen ook aantonen:
•
laag aantal witte bloedlichaampjes (door een verlaagd aantal witte bloedlichaampjes kunt u
vatbaarder worden voor infecties)
•
verhoogd gehalte triglyceriden (vetzuren), verhoogde kleurstof van de gal in het bloed of
verhoogde bloedsuiker
•
problemen met lever en alvleesklier
Soms voorkomende bijwerkingen
(kunnen bij hoogstens 1 op de 100 mensen optreden)
•
pijn in de onderbuik (buik) veroorzaakt door een ontsteking van de alvleesklier
•
zwelling van het gezicht, de lippen, tong of keel
•
bloedarmoede (verlaagd aantal rode bloedlichaampjes)
•
afbraak van spierweefsel, spierpijn of -zwakte, die het gevolg kunnen zijn van beschadiging van
de tubuluscellen van de nieren
Onderzoeken kunnen ook aantonen:
•
daling van het kaliumgehalte in het bloed
•
verhoogd creatinine in uw bloed
•
veranderingen in uw urine
Zelden voorkomende bijwerkingen
(kunnen bij hoogstens 1 op de 1.000 mensen optreden)
•
melkzuuracidose (zie Mogelijke ernstige bijwerkingen)
•
vervetting van de lever
•
gele huid of ogen, jeuk of pijn in de onderbuik (buik) veroorzaakt door een ontsteking van de
lever
•
nierontsteking, veel moeten plassen en dorstgevoel, nierfalen, beschadiging van de tubuluscellen
van de nieren
61
•
•
zachter worden van de botten (met botpijn en soms resulterend in botbreuken)
rugpijn veroorzaakt door nierproblemen
Beschadiging van de tubuluscellen van de nieren kan de afbraak van spierweefsel, het zachter worden
van de botten (met botpijn en soms resulterend in botbreuken), spierpijn, spierzwakte en een daling van
het kalium- of fosfaatgehalte in het bloed tot gevolg hebben.
Als u een van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of als u veel last krijgt van een
bijwerking, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De frequentie van de volgende bijwerkingen is niet bekend
•
Botproblemen. Sommige patiënten die gecombineerde antiretrovirale geneesmiddelen innemen
zoals Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva kunnen een botaandoening ontwikkelen die
osteonecrose
wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde
bloedtoevoer naar het bot). Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze
aandoening vergroten, onder andere langdurig gebruik van dit type geneesmiddel, gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, een zeer zwak afweersysteem en overgewicht. Verschijnselen
van osteonecrose zijn:
•
stijfheid in de gewrichten
•
pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders)
•
moeilijk kunnen bewegen
Laat het uw arts weten als u een of meer van deze symptomen opmerkt.
Tijdens de HIV-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw gezondheid
en door uw levensstijl. Een stijging van de serumlipidenwaarden kan soms worden veroorzaakt door de
HIV-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Andere bijwerkingen bij kinderen
•
Kinderen die emtricitabine krijgen, ondervinden zeer vaak veranderingen in de huidskleur,
waaronder
•
donkere vlekken op de huid
•
Kinderen vertonen vaak een laag aantal rode bloedcellen (anemie of bloedarmoede).
•
hierdoor kan het kind moe of kortademig zijn.
Laat het uw arts weten als u een of meer van deze symptomen opmerkt.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de fles en
de doos na {EXP}. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Bewaren in de oorspronkelijke
verpakking ter bescherming tegen vocht.
Bewaren beneden 30°C na eerste opening.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
62
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
De werkzame stoffen in dit middel zijn
emtricitabine en tenofovirdisoproxil fosfaat. Elke
filmomhulde tablet Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva bevat 200 mg emtricitabine en
245 mg tenofovirdisoproxil (overeenkomend met 291.5 mg tenofovirdisoproxil fosfaat of
136 mg tenofovir).
•
De andere stoffen in dit middel zijn :
Tabletkern: microkristallijne cellulose, croscarmellose-natrium, talk, hydrofoob colloïdaal
siliciumdioxide, magnesiumstearaat
Filmomhulling: polyvinyl alcohol, titaniumdioxide, macrogol, talk, Indigokarmijn-
aluminiumlak (E 132).
Hoe ziet Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva filmomhulde tabletten zijn blauwe, langwerpige, aan twee
zijden bolle filmomhulde tabletten zonder breukstreep met afmetingen van ongeveer 19,35 x 9,75 mm.
Inhoud van de verpakking:
Buitenverpakking met 1 fles à 30 filmomhulde tabletten en een buitenverpakking met 3 flessen à 30
filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Open de flessen door de schroefdop naar beneden te drukken en deze tegen de wijzers van de klok in te
draaien.
Elke fles bevat een silicagel droogmiddel dat in de fles moet worden bewaard ter bescherming van uw
tabletten. Het silicagel droogmiddel bevindt zich in een afzonderlijke container en mag niet worden
doorgeslikt.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Praag 10
Tsjechië
Fabrikant
S.C. Zentiva S.A.
50 Theodor Pallady Blvd.
Boekarest 032266
Roemenië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +32 280 86 420
PV-Belgium@zentiva.com
България
Zentiva, k.s.
Тел: +35924417136
PV-Bulgaria@zentiva.com
Lietuva
Zentiva, k.s.
Tel: +370 52152025
PV-Lithuania@zentiva.com
Luxembourg/Luxemburg
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +352 208 82330
PV-Luxembourg@zentiva.com
63
Česká republika
Zentiva, k.s.
Tel: +420 267 241 111
PV-Czech-Republic@zentiva.com
Danmark
Zentiva, k.s.
Tlf: +45 787 68 400
PV-Denmark@zentiva.com
Deutschland
Zentiva Pharma GmbH
Tel: +49 (0) 800 53 53 010
PV-Germany@zentiva.com
Eesti
Zentiva, k.s.
Tel: +372 52 70308
PV-Estonia@zentiva.com
Ελλάδα
Zentiva, k.s.
Τηλ: +30 211 198 7510
PV-Greece@zentiva.com
España
Zentiva, k.s.
Tel: +34 931 815 250
PV-Spain@zentiva.com
France
Zentiva France
Tél: +33 (0) 800 089 219
PV-France@zentiva.com
Hrvatska
Zentiva d.o.o.
Tel: +385 1 6641 830
PV-Croatia@zentiva.com
Ireland
Zentiva, k.s.
Tel: +353 766 803 944
PV-Ireland@zentiva.com
Ísland
Zentiva, k.s.
Sími: +354 539 0650
PV-Iceland@zentiva.com
Italia
Zentiva Italia S.r.l.
Tel: +39-02-38598801
PV-Italy@zentiva.com
Κύπρος
Zentiva, k.s.
Τηλ: +357 240 30 144
PV-Cyprus@zentiva.com
Magyarország
Zentiva
Pharma Kft.
Tel.: +36 1 299 1058
PV-Hungary@zentiva.com
Malta
Zentiva, k.s.
Tel: +356 277 82 052
PV-Malta@zentiva.com
Nederland
Zentiva, k.s.
Tel: +31 202 253 638
PV-Netherlands@zentiva.com
Norge
Zentiva, k.s.
Tlf: +47 219 66 203
PV-Norway@zentiva.com
Österreich
Zentiva, k.s.
Tel: +43 720 778 877
PV-Austria@zentiva.com
Polska
Zentiva Polska Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 375 92 00
PV-Poland@zentiva.com
Portugal
Zentiva Portugal, Lda
Tel: +351210601360
PV-Portugal@zentiva.com
România
ZENTIVA S.A.
Tel: +4 021.304.7597
PV-Romania@zentiva.com
Slovenija
Zentiva, k.s.
Tel: +386 360 00 408
PV-Slovenia@zentiva.com
Slovenská republika
Zentiva, a.s.
Tel: +421 2 3918 3010
PV-Slovakia@zentiva.com
Suomi/Finland
Zentiva, k.s.
Puh/Tel: +358 942 598 648
PV-Finland@zentiva.com
Sverige
Zentiva, k.s.
Tel: +46 840 838 822
PV-Sweden@zentiva.com
64
Latvija
Zentiva, k.s.
Tel: +371 67893939
PV-Latvia@zentiva.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in .
United Kingdom (Northern Ireland)
Zentiva, k.s.
Tel: +44 (0) 800 090 2408
PV-United-Kingdom@zentiva.com
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
65
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva 200 mg/245 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil (overeenkomend
met 291,5 mg tenofovirdisoproxil fosfaat of 136 mg tenofovir).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Blauwe, langwerpige, biconvexe, filmomhulde tablet zonder breukstreep met een afmeting
van ongeveer 19,35 mm x 9,75 mm.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Behandeling van HIV-1-infectie
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is geïndiceerd voor gebruik in antiretrovirale
combinatietherapie voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen (zie rubriek 5.1).
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is ook geïndiceerd voor de behandeling van met HIV-
1 geïnfecteerde adolescenten, met NRTI- resistentie of toxiciteiten die het gebruik van
eerstelijnsmiddelen uitsluiten (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
Profylaxe vóór blootstelling (pre-exposure prophylaxis, PrEP)
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva is geïndiceerd in combinatie met maatregelen voor
veiligere seks als profylaxe vóór blootstelling om het risico op seksueel verworven HIV-1-infectie
bij volwassenen en adolescenten met een hoog risico te verminderen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva moet worden gestart door een arts met ervaring in de
behandeling van HIV-infecties.
Dosering
Behandeling van HIV bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder die minstens 35 kg wegen
Eén tablet, eenmaal daags.
Preventie van HIV bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder die minstens 35 kg wegen: Eén
tablet, eenmaal daags.
Er zijn afzonderlijke preparaten met emtricitabine en tenofovirdisoproxil verkrijgbaar voor de
behandeling van HIV-1-infectie als het gebruik van een van de componenten van
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva gestaakt moet worden of de dosis hiervan moet worden
Wanneer een dosis Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is overgeslagen en dit binnen 12 uur na
het gebruikelijke tijdstip van innemen is bemerkt, moet Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva zo
snel mogelijk worden ingenomen en moet het normale doseringsschema worden hervat. Als een dosis
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is overgeslagen en dit later dan 12 uur na het gebruikelijke
tijdstip van innemen is bemerkt en het bijna tijd is voor de volgende dosis, mag de overgeslagen dosis
niet meer worden ingenomen en moet het gebruikelijke doseringsschema worden hervat.
In geval van braken binnen 1 uur na het innemen van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva moet
een nieuwe tablet worden ingenomen. In geval van braken meer dan 1 uur na het innemen van
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva mag geen tweede dosis worden ingenomen.
Speciale patiëntgroepen
Ouderen
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis
Emtricitabine en tenofovir worden via de nieren uitgescheiden en de blootstelling aan emtricitabine en
tenofovir neemt toe bij personen met renale disfunctie (zie rubrieken 4.4. en 5.2).
Volwassenen met een nierfunctiestoornis
Emtricitabine Tenofovirdisoproxil dient bij personen met een creatinineklaring (CrCl) < 80 ml/min
al een te worden gebruikt als wordt geoordeeld dat de mogelijke voordelen opwegen tegen de
mogelijke risico's. Zie tabel 1.
Tabel 1: Doseringsaanbevelingen voor volwassenen met een nierfunctiestoornis
Behandeling van HIV-1-infectie
Profylaxe vóór blootstelling
Lichte nierfunctiestoornis
Beperkte gegevens uit klinische
Beperkte gegevens uit klinische
(CrCl 50-80 ml/min)
onderzoeken ondersteunen dosering
onderzoeken ondersteunen
eenmaal daags (zie rubriek 4.4).
dosering eenmaal daags bij niet
met HIV-1 geïnfecteerde
personen met CrCl 60-80 ml/min.
Gebruik wordt niet aanbevolen
bij niet met HIV-1 geïnfecteerde
personen met CrCl < 60 ml/min
omdat het niet in deze populatie
Matige nierfunctiestoornis
Toediening om de 48 uur wordt
is be
Niet st
u
aa dee
nb rd (
evol zie rub
en voo rrieke
ge n
br
u 4.4
ik bij
(CrCl
aanbevolen op basis van modellering en 5.2)
deze p .
opulatie.
30-49 ml/min)
van de farmacokinetische gegevens
van een enkele dosis voor
emtricitabine en tenofovirdisoproxil
bij niet met HIV geïnfecteerde
proefpersonen met uiteenlopende mate
van nierfunctiestoornis (zie rubriek
4.4).
Ernstige nierfunctiestoornis Niet aanbevolen omdat de
Niet aanbevolen voor gebruik bij
(CrCl < 30 ml/min) en
combinatietablet een passende
deze populatie.
patiënten met hemodialyse
dosisverlaging onmogelijk maakt.
Pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis:
Niet aanbevolen voor gebruik bij personen jonger dan 18 jaar met een nierfunctiestoornis (zie rubriek
4.4).
Leverfunctiestoornis
Dosisaanpassing is niet noodzakelijk voor patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.4 en
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva bij kinderen jonger
dan 12 jaar zijn niet vastgesteld (zie rubriek 5.2).
Wijze van toediening
Orale toediening. Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient bij voorkeur met voedsel te worden
ingenomen.
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva-tabletten met folielaag kunnen worden opgelost in
ongeveer 100 ml water, sinaasappelsap of druivensap en onmiddellijk worden ingenomen.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gebruik als profylaxe vóór blootstelling bij personen met onbekende of positieve HIV-1-status.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
HIV-overdracht
Hoewel is aangetoond dat effectieve virale onderdrukking met een antiretrovirale behandeling het
risico op seksuele overdracht aanzienlijk vermindert, kan een resterend risico niet worden uitgesloten.
Er dienen voorzorgsmaatregelen ter voorkoming van overdracht van HIV door geïnfecteerde
personen overeenkomstig de nationale richtlijnen te worden getroffen.
Patiënten met HIV-1 met mutaties
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient vermeden te worden bij reeds eerder met
antiretrovirale middelen behandelde patiënten met HIV-1 dat de K65R-mutatie bevat (zie rubriek 5.1).
Algemene strategie ter voorkoming van HIV-1-infectie
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is niet altijd effectief voor preventie van het oplopen van
HIV-1. Het is niet bekend hoeveel tijd er moet verstrijken voordat de door
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil geboden bescherming van kracht wordt.
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva mag alleen worden gebruikt als voor profylaxe vóór
blootstelling als onderdeel van een algemene strategie ter preventie van HIV-1-infectie, die tevens het
gebruik van andere maatregelen ter preventie van HIV-1 omvat (bijv. consistent en correct gebruik van
condooms, bekendheid met de HIV-1-status, regelmatig onderzoek op andere seksueel overdraagbare
infecties).
Risico op resistentie met niet-gedetecteerde HIV-1-infectie:
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva mag alleen worden gebruikt om het risico op het oplopen
van HIV-1 te verminderen bij personen waarvan is vastgesteld dat ze HIV-1-negatief zijn (zie
rubriek 4.3). Als Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva als onderdeel van proxylaxe vóór
blootstelling wordt gebruikt moet HIV-negativiteit regelmatig opnieuw worden bevestigd (bijv. ten
minste om de 3 maanden) met een gecombineerde antigeen/antilichaamtest.
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva op zich vormt geen compleet regime voor de behandeling
van HIV-1, en er zijn HIV-1-resistente mutaties ontstaan bij personen met een niet-gedetecteerde
HIV-1-infectie die alleen emtricitabine/tenofovirdisoproxil gebruikten.
recente (< 1 maand) blootstelling aan HIV-1 moet het gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva ten minste een maand lang worden opgeschort en moet de HIV-1-status nogmaals worden
bevestigd voordat opnieuw wordt begonnen met gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva als profylaxe vóór blootstelling.
Belang van therapietrouw:
De effectiviteit van emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij het verminderen van het risico op het oplopen
van HIV-1 houdt nauw verband met de therapietrouw, zoals aangetoond aan de hand van meetbare
geneesmiddelspiegels in het bloed (zie rubriek 5.1). Niet met HIV-1 geïnfecteerde personen moeten
met regelmatige tussenpozen worden gewezen op het belang van het zorgvuldig volgen van het
dagelijks doseringsschema voor Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva.
Patiënten met infectie met hepatitis B- of C-virus
Met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met chronische hepatitis B of C die een antiretrovirale behandeling
krijgen, lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale ongewenste hepatische reacties.
Artsen dienen de huidige richtlijnen voor HIV-behandeling te raadplegen voor behandeling van HIV-
infecties bij patiënten met gelijktijdige infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus
(HCV).
De veiligheid en werkzaamheid van emtricitabine/tenofovirdisoproxil voor pre-expositie profylaxe bij
patiënten met een HBV- of HCV-infectie zijn niet vastgesteld.
Raadpleeg in geval van gelijktijdige antivirale therapie voor hepatitis B of C tevens de relevante
samenvatting van de productkenmerken voor deze geneesmiddelen. Zie ook onder Gebruik met
ledipasvir en sofosbuvir of sofosbuvir en velpatasvir hieronder.
Tenofovirdisoproxil is geïndiceerd voor de behandeling van HBV en voor emtricitabine is activiteit
tegen HBV aangetoond in farmacodynamische onderzoeken, maar de veiligheid en werkzaamheid van
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva zijn niet specifiek vastgesteld voor patiënten met een
chronische HBV-infectie.
Stoppen van de behandeling met Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva bij patiënten
geïnfecteerd met HBV kan gepaard gaan met ernstige acute exacerbaties van hepatitis. Patiënten met
HBV-infectie die stoppen met de behandeling met Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dienen
gedurende ten minste enige maanden middels klinisch en laboratoriumvervolgonderzoek na het
stoppen van de behandeling nauwlettend gecontroleerd te worden. Indien passend kan hervatting van
de behandeling van hepatitis B gerechtvaardigd zijn. Bij patiënten met gevorderde leverziekte of
cirrose wordt stoppen van de behandeling afgeraden, omdat exacerbatie van hepatitis na stopzetting
van de behandeling kan leiden tot leverdecompensatie.
Leverziekte
De veiligheid en werkzaamheid van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva zijn niet vastgesteld bij
patiënten met een significante onderliggende leveraandoening. De farmacokinetiek van tenofovir is
onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis en dosisaanpassing is niet noodzakelijk. De
farmacokinetiek van emtricitabine is niet onderzocht bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Op
grond van de minimale metabolisering in de lever en de renale eliminatieroute voor emtricitabine is
het onwaarschijnlijk dat voor Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva een dosisaanpassing
noodzakelijk zou zijn bij patiënten met een leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2. en 5.2).
Met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met een reeds bestaande leverdisfunctie, waaronder chronische
actieve hepatitis, vertonen vaker leverfunctie-afwijkingen tijdens antiretrovirale combinatietherapie
(CART) en dienen conform de standaardprocedures gecontroleerd te worden. Als bij dergelijke
patiënten een verslechtering van de leverziekte duidelijk wordt, moet onderbreking of stopzetting van
de behandeling worden overwogen.
Gevolgen voor de nieren
Emtricitabine en tenofovir worden voornamelijk uitgescheiden door de nieren door een combinatie van
glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie. Nierfalen, nierfunctiestoornis, verhoogd creatinine,
hypofosfatemie en proximale tubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi) zijn gemeld bij gebruik
van tenofovirdisoproxil (zie rubriek 4.8).
Controle van de nieren
Voordat wordt begonnen met het gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva voor de
behandeling van HIV-1-infectie of voor gebruik als onderdeel van een profylaxe vóór blootstelling
wordt aangeraden om bij iedereen de creatinineklaring te berekenen.
Bij personen zonder risicofactoren voor een nierziekte wordt aanbevolen de nierfunctie
(creatinineklaring en serumfosfaat) te controleren na twee tot vier weken gebruik, na drie maanden
gebruik en daarna elke drie tot zes maanden.
Bij personen met risico op een nierziekte moet de nierfunctie vaker worden gecontroleerd.
Zie ook onder Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen hieronder.
Maatregelen betreffende de nierfunctie bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten
Indien het serumfosfaatgehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring tot < 50 ml/min
afgenomen is bij een patiënt die met Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt behandeld, moet
de nierfunctie binnen één week opnieuw worden beoordeeld, inclusief metingen van het glucose- en
kaliumgehalte in het bloed en van het glucosegehalte in de urine (zie rubriek 4.8, proximale
tubulopathie). Bij patiënten met een afname van de creatinineklaring naar < 50 ml/min of een afname
van het serumfosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) dient onderbreking van de behandeling
met Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva overwogen te worden. Onderbreking van de
behandeling met Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient ook overwogen te worden indien de
nierfunctie progressief afneemt, wanneer daarvoor geen andere oorzaak is vastgesteld.
De veiligheid voor de nieren met emtricitabine/tenofovirdisoproxil is alleen in zeer beperkte mate
onderzocht bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met een nierfunctiestoornis (creatinineklaring
< 80 ml/min). Aanbevolen wordt om bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met een creatinineklaring
van 30 49 ml/min het doseringsinterval aan te passen (zie rubriek 4.2). Beperkte gegevens, afkomstig
van klinisch onderzoek, wijzen erop dat het verlengde doseringsinterval niet optimaal is en kan leiden
tot verhoogde toxiciteit en mogelijk tot een ontoereikende respons. Bovendien werd in een klein
klinisch onderzoek bij een subgroep patiënten met een creatinineklaring tussen 50 en 60 ml/min die
elke 24 uur tenofovirdisoproxil in combinatie met emtricitabine ontvingen een 2 - 4 keer hogere
blootstelling aan tenofovir en een verslechtering van de nierfunctie waargenomen (zie rubriek 5.2).
Daarom is een zorgvuldige beoordeling van de voordelen en de risico's noodzakelijk wanneer
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring van
< 60 ml/min en dient de nierfunctie zorgvuldig te worden bewaakt. Daarnaast dient de klinische
respons op de behandeling nauwlettend geobserveerd te worden bij patiënten aan wie
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva met een verlengd doseringsinterval wordt gegeven. Het
gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt niet aanbevolen bij patiënten met een
ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) en bij patiënten die hemodialyse nodig
hebben, omdat geen passende verlagingen van de dosis bereikt kunnen worden met de combinatietablet
(zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Maatregelen betreffende de nierfunctie bij pre-expositie profylaxe
Emtricitabine/tenofovirdisoproxil is niet onderzocht bij niet met HIV-1 geïnfecteerde personen met
een creatinineklaring < 60 ml/min en wordt derhalve niet voor gebruik bij deze populatie aanbevolen.
Indien het serumfosfaatgehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring tot < 60 ml/min
afgenomen is bij een persoon die Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva krijgt als profylaxe vóór
blootstelling, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw worden beoordeeld, inclusief metingen
proximale tubulopathie). Bij personen met een afname van de creatinineklaring tot < 60 ml/min of een
afname van het serumfosfaatgehalte tot < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) dient onderbreking van het gebruik
van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva overwogen te worden. Onderbreking van de
behandeling met Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient ook overwogen te worden indien de
nierfunctie progressief afneemt, wanneer daarvoor geen andere oorzaak is vastgesteld.
Effecten op de botten
Botafwijkingen zoals osteomalacie dat zich kan manifesteren als aanhoudende of erger wordende
botpijn en die in zeldzame gevallen kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, kunnen worden
geassocieerd met door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale niertubulopathie (zie rubriek 4.8).
Tenofovirdisoproxil kan ook een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) veroorzaken.
Als botafwijkingen vermoed of vastgesteld worden, dient passend medisch advies ingewonnen te
worden.
Behandeling van HIV-1-infectie
Tijdens een 144 weken durend gecontroleerd klinisch onderzoek (GS-99-903) waarin
tenofovirdisoproxil vergeleken werd met stavudine in combinatie met lamivudine en efavirenz bij nog
niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten, werd een kleine afname in de BMD van
de heup en de wervelkolom waargenomen in beide behandelingsgroepen. Afname van de BMD van de
wervelkolom en veranderingen in biomarkers voor de botten vanaf de uitgangswaarde waren in week
144 significant groter in de groep die met tenofovirdisoproxil werd behandeld. Afname van de BMD
van de heup was tot week 96 significant groter in deze groep. Er was echter geen verhoogd risico op
fracturen of een aanwijzing voor klinisch relevante botafwijkingen gedurende 144 weken in dit
onderzoek.
In andere (prospectieve en cross-sectionele) onderzoeken werden de meest uitgesproken afnames in
de BMD waargenomen bij patiënten behandeld met tenofovirdisoproxil als onderdeel van een
behandelingsschema met een versterkte proteaseremmer. Met het oog op de botafwijkingen die in
verband worden gebracht met tenofovirdisoproxil en de beperktheid van langetermijngegevens van de
invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen, dienen in zijn
algemeenheid alternatieve behandelingsschema's overwogen te worden voor patiënten met osteoporose
die een groot risico lopen op fracturen.
Pre-expositie profylaxe
In klinische onderzoeken van niet met HIV-1 geïnfecteerde personen werd een kleine afname in de
BMD waargenomen. In een onderzoek van 498 mannen varieerden de gemiddelde veranderingen
tussen aanvang en week 24 voor de BMD van -0,4% tot -1,0% voor het geheel van heupen,
wervelkolom, femurhals en trochanter bij mannen die dagelijks emtricitabine/tenofovirdisoproxil als
profylaxe kregen (n = 247) vergeleken met placebo (n = 251).
Effecten op de nieren en botten bij pediatrische patiënten
Er zijn onzekerheden in verband met de langetermijneffecten van tenofovirdisoproxil op nieren en
botten tijdens de behandeling van HIV-1-infectie bij de pediatrische populatie en de
langetermijneffecten op nieren en botten voor emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij gebruik als pre-
expositie profylaxe bij niet-geïnfecteerde adolescenten (zie rubriek 5.1). Bovendien kan de
omkeerbaarheid van nefrotoxiciteit na het stoppen van de behandeling met tenofovirdisoproxil voor de
behandeling van HIV-1 of na stoppen met emtricitabine/tenofovirdisoproxil als pre-expositie
profylaxe niet volledig worden vastgesteld.
Een multidisciplinaire aanpak wordt aanbevolen om een afweging te maken van de voordelen en
risico's van het gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva voor de behandeling van
HIV-1-infectie of voor pre-expositie profylaxe, te beslissen omtrent de gepaste controle tijdens de
behandeling (met inbegrip van de beslissing om de behandeling te staken) en de noodzaak van
Bij gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva als pre-expositie profylaxe dienen personen
bij elk bezoek te worden onderzocht om te bepalen of ze nog steeds een hoog risico van HIV-1-infectie
lopen. Het risico van HIV-1-infectie moet worden afgewogen tegen de mogelijkheid van effecten op de
nieren en de botten bij langdurig gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva.
Effecten op de nieren
In het klinische onderzoek GS-US-104-0352 zijn bijwerkingen op de nieren overeenkomend met
proximale niertubulopathie gemeld bij met HIV-1 geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd
van 2 tot < 12 jaar (zie rubrieken 4.8 en 5.1).
Controle van de nieren
De nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) moet voorafgaand aan starten met
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva voor de behandeling van HIV-1 of voor pre-expositie
profylaxe worden beoordeeld en moet tijdens het gebruik worden gecontroleerd, net als bij
volwassenen (zie boven).
Maatregelen betreffende de nierfunctie
Bij alle pediatrische patiënten die Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva krijgen, moet de
nierfunctie bij een bevestigd serumfosfaatgehalte < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) binnen één week opnieuw
worden beoordeeld, met inbegrip van metingen van de bloedglucosespiegel, kaliumconcentratie in het
bloed en glucoseconcentratie in de urine (zie rubriek 4.8, proximale tubulopathie). Bij vermoedelijke
of gedetecteerde nierafwijkingen moet een nefroloog worden geraadpleegd om onderbreking van het
gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva te overwegen. Onderbreking van het gebruik
van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva moet ook worden overwogen in het geval van
progressieve afname van de nierfunctie wanneer geen andere oorzaak is vastgesteld.
Gelijktijdige toediening en risico van nefrotoxiciteit
Hier gelden dezelfde aanbevelingen als bij volwassenen (zie Gelijktijdige toediening van andere
geneesmiddelen hieronder).
Nierfunctiestoornis
Het gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt niet aanbevolen bij personen jonger
dan 18 jaar met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2). De behandeling met
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva mag niet worden gestart bij pediatrische patiënten met een
nierfunctiestoornis en moet worden stopgezet bij pediatrische patiënten die tijdens het gebruik van
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva een nierfunctiestoornis ontwikkelen.
Effecten op de botten
Gebruik van tenofovirdisoproxil kan een afname in BMD veroorzaken. De effecten van met
tenofovirdisoproxil verbonden veranderingen in BMD op de botgezondheid op de lange
termijn en het toekomstig fractuurrisico zijn onzeker (zie rubriek 5.1).
Indien er bij pediatrische patiënten botafwijkingen worden gedetecteerd of vermoed bij gebruik van
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva, moet een endocrinoloog en/of nefroloog worden
geraadpleegd.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde HIV-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld zoals klinisch aangewezen is.
Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties,
hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij HIV-negatieve
zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd
mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema's die
zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen
(anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen
waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame
gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische
afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet
rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen en
die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische
bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het
gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van
HIV.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART wordt gestart een ernstige
immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige
opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de
symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten
van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale
mycobacteriële infecties en Pneumocystis jirovecii pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking
moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden.
Opportunistische infecties
Met HIV-1 geïnfecteerde patiënten die Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva of een andere
antiretrovirale therapie krijgen, kunnen opportunistische infecties en andere complicaties van HIV-
infecties blijven ontwikkelen en moeten derhalve onder nauwlettende klinische observatie blijven van
artsen met ervaring in de behandeling van patiënten met HIV-geassocieerde aandoeningen.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden HIV-infectie en/of langdurige
blootstelling aan CART. Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun
gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen
Gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva moet vermeden worden bij gelijktijdig of
recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel (zie rubriek 4.5). Indien gelijktijdig gebruik met
nefrotoxische middelen onvermijdbaar is, dient de nierfunctie wekelijks gecontroleerd te worden.
Gevallen van acuut nierfalen zijn gemeld na het starten van hooggedoseerde of meerdere niet-
steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID's) bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten die werden
behandeld met tenofovirdisoproxil en die risicofactoren vertoonden voor renale disfunctie. Indien
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva gelijktijdig met een NSAID wordt toegediend, dient de
Een hoger risico op een nierfunctiestoornis is gemeld bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten die
tenofovirdisoproxil kregen in combinatie met een met ritonavir of cobicistat versterkte
proteaseremmer. Bij deze patiënten is zorgvuldige bewaking van de nierfunctie noodzakelijk (zie
rubriek 4.5). Bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met renale risicofactoren moet de gelijktijdige
toediening van tenofovirdisoproxil met een versterkte proteaseremmer zorgvuldig worden beoordeeld.
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient niet gelijktijdig toegediend te worden met andere
geneesmiddelen die emtricitabine, tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamide of andere cytidine-
analogen bevatten, zoals lamivudine (zie rubriek 4.5). Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient
niet gelijktijdig toegediend te worden met adefovirdipivoxil.
Gebruik met ledipasvir en sofosbuvir, sofosbuvir en velpatasvir of sofosbuvir, velpatasvir en
voxilaprevir
Er is aangetoond dat gelijktijdig gebruik van tenofovirdisoproxil met ledipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir de plasmaconcentraties van tenofovir
verhoogt, met name bij gelijktijdige HIV-behandeling met tenofovirdisoproxil en een
farmacokinetische `booster' (ritonavir of cobicistat).
De veiligheid van tenofovirdisoproxil bij gelijktijdige toediening met ledipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir en een farmacokinetische `booster' is
niet vastgesteld. Er moet rekening worden gehouden met de mogelijke risico's en voordelen van deze
gelijktijdige toediening, met name bij patiënten met een verhoogd risico op een nierfunctiestoornis.
Patiënten die ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
gelijktijdig met tenofovirdisoproxil en een gebooste HIV-proteaseremmer gebruiken, moeten worden
gecontroleerd op bijwerkingen gerelateerd aan tenofovirdisoproxil.
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil en didanosine
Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxil en didanosine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Tripel nucleosiden therapie
Er is melding gemaakt van een hoog percentage virologisch falen en de ontwikkeling van resistentie,
beide in een vroeg stadium bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten wanneer tenofovirdisoproxil
gecombineerd werd met lamivudine en abacavir of met lamivudine en didanosine bij eenmaaldaagse
toediening. Er bestaat qua structuur een nauwe overeenkomst tussen lamivudine en emtricitabine en er
zijn overeenkomsten in de farmacokinetiek en farmacodynamiek van deze twee middelen. Derhalve
kunnen dezelfde problemen worden waargenomen als Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva
wordt toegediend met een derde nucleoside-analoog.
Ouderen
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva is niet bestudeerd bij personen ouder dan 65 jaar. Bij
personen ouder dan 65 jaar is de kans op verminderde nierfunctie groter. Daarom is voorzichtigheid
geboden bij toediening van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva aan ouderen.
Hulpstoffen
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Omdat Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva emtricitabine en tenofovirdisoproxil bevat, kunnen
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva optreden. Onderzoek naar interacties is alleen bij
volwassenen uitgevoerd.
De steady-state farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir bleef onveranderd bij gelijktijdige
toediening van emtricitabine en tenofovirdisoproxil versus toepassing van elk geneesmiddel
afzonderlijk.
In vitro en klinische farmacokinetische interactie-onderzoeken hebben aangetoond dat het potentieel
voor CYP450-gemedieerde interacties van emtricitabine en tenofovirdisoproxil met andere
geneesmiddelen laag is.
Gelijktijdig gebruik wordt afgeraden
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient niet gelijktijdig toegediend te worden met andere
geneesmiddelen die emtricitabine, tenofovirdisoproxil, tenofoviralafenamide of andere cytidine-
analogen zoals lamivudine bevatten (zie rubriek 4.4).
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dient niet gelijktijdig toegediend te worden met
adefovirdipivoxil.
Didanosine
Gelijktijdige toediening van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva en didanosine wordt afgeraden
(zie rubriek 4.4 en tabel 2).
Via de nieren uitgescheiden geneesmiddelen
Aangezien emtricitabine en tenofovir voornamelijk via de nieren worden uitgescheiden, kan
gelijktijdige toediening van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva met geneesmiddelen die de
nierfunctie verminderen of concurreren voor actieve tubulaire secretie (bijv. cidofovir) leiden tot een
verhoging van de serumconcentraties van emtricitabine, tenofovir en/of van de gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen.
Gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva moet vermeden worden bij gelijktijdig of
recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel. Enkele voorbeelden zijn aminoglycosiden,
amfotericine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir of interleukine-2, maar dit
is geen volledige opsomming (zie rubriek 4.4).
Andere interacties
Interacties tussen Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva of zijn afzonderlijke component(en) en
andere geneesmiddelproducten worden hieronder weergegeven in tabel 2 (een stijging wordt
aangegeven als '', een daling als '', geen verandering als '', tweemaal daags als 'b.i.d.' en
eenmaal daags als 'q.d.'). Voor zover beschikbaar, zijn 90%-betrouwbaarheidsintervallen tussen
haakjes weergegeven.
Tabel 2: Interacties tussen Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva of zijn afzonderlijke
component(en) en andere geneesmiddelen
Effecten op concentraties
geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
Gemiddelde percentuele
gelijktijdige toediening met
Geneesmiddelen naar
verandering van AUC, Cmax,
Emtricitabine/
therapeutische gebieden
Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil Zentiva
betrouwbaarheidsintervallen,
(emtricitabine 200 mg,
indien beschikbaar
tenofovirdisoproxil 245 mg)
(mechanisme)
ANTI-INFECTIVA
Antiretrovirale middelen
Proteaseremmers
geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
Gemiddelde percentuele
gelijktijdige toediening met
Geneesmiddelen naar
verandering van AUC, Cmax,
Emtricitabine/
therapeutische gebieden
Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil Zentiva
betrouwbaarheidsintervallen,
(emtricitabine 200 mg,
indien beschikbaar
tenofovirdisoproxil 245 mg)
(mechanisme)
Atazanavir/Ritonavir/
Atazanavir:
Er wordt geen dosisaanpassing
Tenofovirdisoproxil
AUC: 25% ( 42 tot 3)
aanbevolen. De verhoogde
(300 mg q.d./100 mg
Cmax: 28% ( 50 tot 5)
blootstelling aan tenofovir kan
q.d./245 mg
C
eventueel tenofovirgerelateerde
q.d.)
min: 26% ( 46 tot 10)
bijwerkingen, waaronder
Tenofovir:
nieraandoeningen,doen
AUC: 37%
toenemen. De nierfunctie dient
C
nauwlettend gecontroleerd te
max: 34%
C
worden (zie rubriek 4.4).
min: 29%
Atazanavir/Ritonavir/Emtricitab Interactie niet onderzocht.
ine
Darunavir/Ritonavir/
Darunavir:
Er wordt geen dosisaanpassing
Tenofovirdisoproxil
AUC:
aanbevolen. De verhoogde
(300 mg q.d./100 mg
Cmin:
blootstelling aan tenofovir kan
q.d./245 mg q.d.)
eventueel tenofovirgerelateerde
Tenofovir:
bijwerkingen, waaronder
AUC: 22%
nieraandoeningen,doen
C
toenemen. De nierfunctie dient
min: 37%
nauwlettend gecontroleerd te
Darunavir/Ritonavir/Emtricitabi Interactie niet onderzocht.
worden (zie rubriek 4.4).
ne
Lopinavir/Ritonavir/
Lopinavir/Ritonavir:
Er wordt geen dosisaanpassing
Tenofovirdisoproxil
AUC:
aanbevolen. De verhoogde
(400 mg b.i.d./100 mg
Cmax:
blootstelling aan tenofovir kan
b.i.d./245 mg q.d.)
C
eventueel tenofovirgerelateerde
min:
bijwerkingen, waaronder
Tenofovir:
nieraandoeningen,doen
AUC: 32% ( 25 tot 38)
toenemen. De nierfunctie dient
C
nauwlettend gecontroleerd te
max:
C
worden (zie rubriek 4.4).
min: 51% ( 37 tot 66)
Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabi Interactie niet onderzocht.
ne
geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
Gemiddelde percentuele
gelijktijdige toediening met
Geneesmiddelen naar
verandering van AUC, Cmax,
Emtricitabine/
therapeutische gebieden
Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil Zentiva
betrouwbaarheidsintervallen,
(emtricitabine 200 mg,
indien beschikbaar
tenofovirdisoproxil 245 mg)
(mechanisme)
NRTI's
Didanosine/
Gelijktijdige toediening van
Gelijktijdige toediening van
Tenofovirdisoproxil
tenofovirdisoproxil en
Emtricitabine/tenofovirdisopro
didanosine resulteert in een
xil Zentiva en didanosine wordt
stijging van 40-60% van de
afgeraden (zie rubriek 4.4).
systemische blootstelling aan
didanosine.
Door stijging van de
systemische blootstelling aan
didanosine nemen
didanosinegerelateerde
bijwerkingen mogelijk toe.
Zelden zijn pancreatitis en
lactaatacidose, soms met fatale
gevolgen, gemeld. Gelijktijdige
toediening van
tenofovirdisoproxil en
didanosine in een dosis van
400 mg per dag is gepaard
gegaan met een significante
afname van het aantal CD4-
cellen, mogelijk veroorzaakt
door een intracellulaire
interactie die tot een stijging van
gefosforyleerd (d.w.z.
Didanosine/Emtricitabine
Interactie niet onderzocht
werkzaam) didanosine leidt. Een
lagere dosering van 250 mg
didanosine, gelijktijdig met
tenofovirdisoproxil toegediend,
is gepaard gegaan met
meldingen van een hoog
percentage virologisch falen
binnen verschillende geteste
combinaties voor de
behandeling van HIV-1-infectie.
Lamivudine/
Lamivudine:
Lamivudine en
Tenofovirdisoproxil
AUC: 3% ( 8% tot 15)
Emtricitabine/tenofovirdisopro
Cmax: 24% ( 44 tot 12)
xil Zentiva
C
mogen niet gelijktijdig worden
min: NB
toegediend (zie rubriek 4.4).
Tenofovir:
AUC: 4% ( 15 tot 8)
Cmax: 102% ( 96 tot 108)
Cmin: NB
geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
Gemiddelde percentuele
gelijktijdige toediening met
Geneesmiddelen naar
verandering van AUC, Cmax,
Emtricitabine/
therapeutische gebieden
Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil Zentiva
betrouwbaarheidsintervallen,
(emtricitabine 200 mg,
indien beschikbaar
tenofovirdisoproxil 245 mg)
(mechanisme)
Efavirenz/
Efavirenz:
Dosisaanpassing van efavirenz is
Tenofovirdisoproxil
AUC: 4% ( 7 tot 1)
niet nodig.
Cmax: 4% ( 9 tot 2)
Cmin: NB
Tenofovir:
AUC: 1% ( 8 tot 6)
Cmax: 7% ( 6 tot 22)
Cmin: NB
ANTI-INFECTIVA
Antivirale middelen tegen hepatitis B-virus (HBV)
Adefovirdipivoxil/
Adefovirdipivoxil:
Adefovirdipivoxil en
Tenofovirdisoproxil
AUC: 11% ( 14 tot 7)
Emtricitabine/tenofovirdisopro
Cmax: 7% ( 13 tot 0)
xil Zentiva mogen niet
C
gelijktijdig worden toegediend
min: NB
Tenofovir:
(zie rubriek 4.4).
AUC: 2% ( 5 tot 0)
Cmax: 1% ( 7 tot 6)
Cmin: NB
geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
Gemiddelde percentuele
gelijktijdige toediening met
Geneesmiddelen naar
verandering van AUC, Cmax,
Emtricitabine/
therapeutische gebieden
Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil Zentiva
betrouwbaarheidsintervallen,
(emtricitabine 200 mg,
indien beschikbaar
tenofovirdisoproxil 245 mg)
(mechanisme)
Antivirale middelen tegen hepatitis C-virus (HCV)
Ledipasvir/Sofosbuvir
Ledipasvir:
Verhoogde
(90 mg/400 mg q.d.) +
AUC: 96% ( 74 tot 121)
plasmaconcentraties van
Atazanavir/Ritonavir
Cmax: 68% ( 54 tot 84)
tenofovir door gelijktijdige
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
C
toediening van
Emtricitabine/
min: 118% ( 91 tot 150)
tenofovirdisoproxil,
Tenofovirdisoproxil (200 mg/24 Sofosbuvir:
ledipasvir/sofosbuvir en
5 mg q.d.)1
AUC:
atazanavir/ritonavir kunnen
C
bijwerkingen gerelateerd aan
max:
tenofovirdisoproxil, inclusief
nieraandoeningen, doen
GS-3310072:
toenemen. De veiligheid van
AUC:
tenofovirdisoproxil bij
Cmax:
gelijktijdig gebruik met
Cmin: 42% ( 34 tot 49)
ledipasvir/sofosbuvir en een
farmacokinetische `booster'
Atazanavir:
(bijv. ritonavir of cobicistat) is
AUC:
niet vastgesteld.
Cmax:
C
Bij gebruik van deze combinatie
min: 63% ( 45 tot 84)
is voorzichtigheid geboden en
Ritonavir:
dient regelmatig de nierfunctie te
AUC:
worden gecontroleerd, als er
C
geen andere alternatieven zijn
max:
C
(zie rubriek 4.4).
min: 45% ( 27 tot 64)
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC:
Cmax: 47% ( 37 tot 58)
Cmin: 47% ( 38 tot 57)
geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
Gemiddelde percentuele
gelijktijdige toediening met
Geneesmiddelen naar
verandering van AUC, Cmax,
Emtricitabine/
therapeutische gebieden
Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil Zentiva
betrouwbaarheidsintervallen,
(emtricitabine 200 mg,
indien beschikbaar
tenofovirdisoproxil 245 mg)
(mechanisme)
Ledipasvir/Sofosbuvir
Ledipasvir:
Verhoogde plasmaconcentraties
(90 mg/400 mg q.d.) +
AUC:
van tenofovir door gelijktijdige
Darunavir/Ritonavir
Cmax:
toediening van
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
C
tenofovirdisoproxil,
Emtricitabine/
min:
ledipasvir/sofosbuvir en
Tenofovirdisoproxil
Sofosbuvir:
darunavir/ritonavir kunnen de
(200 mg/245 mg q.d.)1
AUC: 27% ( 35 tot 18)
bijwerkingen gerelateerd aan
C
tenofovirdisoproxil, inclusief
max: 37% ( 48 tot 25)
nieraandoeningen,doen
toenemen. De veiligheid van
GS-3310072:
tenofovirdisoproxil bij
AUC:
gelijktijdig gebruik met
Cmax:
ledipasvir/sofosbuvir en een
Cmin:
farmacokinetische `booster'
(bijv. ritonavir of cobicistat) is
Darunavir:
niet vastgesteld.
AUC:
Cmax:
Bij gebruik van deze combinatie
C
voorzichtigheid geboden en
min:
dient regelmatig de nierfunctie te
Ritonavir:
worden gecontroleerd, als er
AUC:
geen andere alternatieven zijn
C
(zie rubriek 4.4).
max:
Cmin: 48% ( 34 tot 63)
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 50% ( 42 tot 59)
Cmax: 64% ( 54 tot 74)
Cmin: 59% ( 49 tot 70)
geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
Gemiddelde percentuele
gelijktijdige toediening met
Geneesmiddelen naar
verandering van AUC, Cmax,
Emtricitabine/
therapeutische gebieden
Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil Zentiva
betrouwbaarheidsintervallen,
(emtricitabine 200 mg,
indien beschikbaar
tenofovirdisoproxil 245 mg)
(mechanisme)
Ledipasvir/Sofosbuvir
Ledipasvir:
Er wordt geen dosisaanpassing
(90 mg/400 mg q.d.) +
AUC: 34% ( 41 tot 25)
aanbevolen. De verhoogde
Efavirenz/Emtricitabine/
Cmax: 34% ( 41 tot 25)
blootstelling aan tenofovir kan
Tenofovirdisoproxil
Cmin: 34% ( 43 tot 24)
bijwerkingen gerelateerd aan
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
tenofovir disoproxil, inclusief
Sofosbuvir:
nieraandoeningen, doen
AUC:
toenemen. De nierfunctie dient
Cmax:
zorgvuldig gecontroleerd te
worden (zie rubriek 4.4).
GS-3310072:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Efavirenz:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 98% ( 77 tot 123)
Cmax: 79% ( 56 tot 104)
Cmin: 163% ( 137 tot 197)
geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
Gemiddelde percentuele
gelijktijdige toediening met
Geneesmiddelen naar
verandering van AUC, Cmax,
Emtricitabine/
therapeutische gebieden
Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil Zentiva
betrouwbaarheidsintervallen,
(emtricitabine 200 mg,
indien beschikbaar
tenofovirdisoproxil 245 mg)
(mechanisme)
Ledipasvir/Sofosbuvir
Ledipasvir:
Er wordt geen dosisaanpassing
(90 mg/400 mg q.d.) +
AUC:
aanbevolen. De verhoogde
Emtricitabine/Rilpivirine/
Cmax:
blootstelling aan tenofovir kan
Tenofovirdisoproxil
Cmin:
bijwerkingen gerelateerd aan
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
tenofovir disoproxil, inclusief
Sofosbuvir:
nieraandoeningen, doen
AUC:
toenemen. De nierfunctie dient
Cmax:
zorgvuldig gecontroleerd te
worden (zie rubriek 4.4).
GS-3310072:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Rilpivirine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 40% ( 31 tot 50)
Cmax:
Cmin: 91% ( 74 tot 110)
geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
Gemiddelde percentuele
gelijktijdige toediening met
Geneesmiddelen naar
verandering van AUC, Cmax,
Emtricitabine/
therapeutische gebieden
Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil Zentiva
betrouwbaarheidsintervallen,
(emtricitabine 200 mg,
indien beschikbaar
tenofovirdisoproxil 245 mg)
(mechanisme)
Ledipasvir/Sofosbuvir
Sofosbuvir:
Er is geen dosisaanpassing nodig.
(90 mg/400 mg q.d.) +
AUC:
De verhoogde blootstelling aan
Dolutegravir (50 mg q.d.) +
Cmax:
tenofovir kan bijwerkingen
Emtricitabine/
gerelateerd aan
Tenofovirdisoproxil
GS-3310072
tenofovirdisoproxil, inclusief
(200 mg/245 mg q.d.)
AUC:
nieraandoeningen, doen
Cmax:
toenemen. De nierfunctie dient
Cmin:
zorgvuldig gecontroleerd te
worden (zie rubriek 4.4).
Ledipasvir:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Dolutegravir
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 65% ( 59 tot 71)
Cmax: 61% ( 51 tot 72)
Cmin: 115% ( 105 tot 126)
geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
Gemiddelde percentuele
gelijktijdige toediening met
Geneesmiddelen naar
verandering van AUC, Cmax,
Emtricitabine/
therapeutische gebieden
Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil Zentiva
betrouwbaarheidsintervallen,
(emtricitabine 200 mg,
indien beschikbaar
tenofovirdisoproxil 245 mg)
(mechanisme)
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir:
Verhoogde plasmaconcentraties
(400 mg/100 mg q.d.) +
AUC:
van tenofovir door gelijktijdige
Atazanavir/Ritonavir
Cmax:
toediening van tenofovir-
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir
Emtricitabine/
GS-3310072:
en atazanavir/ritonavir kunnen de
Tenofovirdisoproxil
AUC:
bijwerkingen gerelateerd aan
(200 mg/245 mg q.d.)
Cmax:
tenofovirdisoproxil, inclusief
Cmin: 42% ( 37 tot 49)
nieraandoeningen, doen
toenemen. De veiligheid van
Velpatasvir:
tenofovirdisoproxil bij
AUC: 142% ( 123 tot 164) gelijktijdig gebruik met
Cmax: 55% ( 41 tot 71)
sofosbuvir/velpatasvir en een
Cmin: 301% ( 257 tot 350)
farmacokinetische `booster'
(bijv. ritonavir of cobicistat) is
Atazanavir:
niet vastgesteld.
AUC:
Cmax:
Bij gebruik van deze combinatie
Cmin: 39% ( 20 tot 61)
is voorzichtigheid geboden en
dient regelmatig de nierfunctie te
Ritonavir:
worden gecontroleerd (zie
AUC:
rubriek 4.4).
Cmax:
Cmin: 29% ( 15 tot 44)
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC:
Cmax: 55% ( 43 tot 68)
Cmin: 39% ( 31 tot 48)
geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
Gemiddelde percentuele
gelijktijdige toediening met
Geneesmiddelen naar
verandering van AUC, Cmax,
Emtricitabine/
therapeutische gebieden
Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil Zentiva
betrouwbaarheidsintervallen,
(emtricitabine 200 mg,
indien beschikbaar
tenofovirdisoproxil 245 mg)
(mechanisme)
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir:
Verhoogde plasmaconcentraties
(400 mg/100 mg q.d.) +
AUC: 28% ( 34 tot 20)
van tenofovir door gelijktijdige
Darunavir/Ritonavir (800 mg
Cmax: 38% ( 46 tot 29)
toediening van tenofovir-
q.d./100 mg q.d.) +
disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir
Emtricitabine/
GS-3310072:
en darunavir/ritonavir kunnen de
Tenofovirdisoproxil
AUC:
bijwerkingen gerelateerd aan
(200 mg/245 mg q.d.)
Cmax:
tenofovirdisoproxil, inclusief
Cmin:
nieraandoeningen, doen
toenemen. De veiligheid van
Velpatasvir:
tenofovirdisoproxil bij
AUC:
gelijktijdig gebruik met
Cmax: 24% ( 35 tot 11)
sofosbuvir/velpatasvir en een
Cmin:
farmacokinetische `booster'
(bijv. ritonavir of cobicistat) is
Darunavir:
niet vastgesteld.
AUC:
Cmax:
Bij gebruik van deze combinatie
Cmin:
is voorzichtigheid geboden en
dient regelmatig de nierfunctie te
Ritonavir:
worden gecontroleerd (zie
AUC:
rubriek 4.4).
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 39% ( 33 tot 44)
Cmax: 55% ( 45 tot 66)
Cmin: 52% ( 45 tot 59)
geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
Gemiddelde percentuele
gelijktijdige toediening met
Geneesmiddelen naar
verandering van AUC, Cmax,
Emtricitabine/
therapeutische gebieden
Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil Zentiva
betrouwbaarheidsintervallen,
(emtricitabine 200 mg,
indien beschikbaar
tenofovirdisoproxil 245 mg)
(mechanisme)
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir:
Verhoogde
(400 mg/100 mg q.d.) +
AUC: 29% ( 36 tot 22)
plasmaconcentraties van
Lopinavir/Ritonavir
Cmax: 41% ( 51 tot 29)
tenofovir door gelijktijdige
(800 mg/200 mg q.d.) +
toediening van tenofovir-
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxi GS-3310072:
disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir
l (200 mg/245 mg q.d.)
AUC:
en lopinavir/ritonavir kunnen de
Cmax:
bijwerkingen gerelateerd aan
Cmin:
tenofovirdisoproxil, inclusief
nieraandoeningen, doen
Velpatasvir:
toenemen. De veiligheid van
AUC:
tenofovirdisoproxil bij
Cmax: 30% ( 41 tot 17)
gelijktijdig gebruik met
Cmin: 63% ( 43 tot 85)
sofosbuvir/velpatasvir en een
farmacokinetische `booster'
Lopinavir:
(bijv. ritonavir of cobicistat) is
AUC:
niet vastgesteld.
Cmax:
Cmin:
Bij gebruik van deze combinatie
is voorzichtigheid geboden en
Ritonavir:
dient regelmatig de nierfunctie te
AUC:
worden gecontroleerd (zie
Cmax:
rubriek 4.4).
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC:
Cmax: 42% ( 27 tot 57)
Cmin:
geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
Gemiddelde percentuele
gelijktijdige toediening met
Geneesmiddelen naar
verandering van AUC, Cmax,
Emtricitabine/
therapeutische gebieden
Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil Zentiva
betrouwbaarheidsintervallen,
(emtricitabine 200 mg,
indien beschikbaar
tenofovirdisoproxil 245 mg)
(mechanisme)
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir:
Er wordt geen dosisaanpassing
(400 mg/100 mg q.d.) +
AUC:
aanbevolen. De verhoogde
Raltegravir (400 mg b.i.d) +
Cmax:
blootstelling aan tenofovir kan
Emtricitabine/
bijwerkingen gerelateerd aan
Tenofovirdisoproxil
GS-3310072:
tenofovirdisoproxil, inclusief
(200 mg/245 mg q.d.)
AUC:
nieraandoeningen, doen
Cmax:
toenemen. De nierfunctie dient
Cmin:
zorgvuldig gecontroleerd te
worden (zie rubriek 4.4).
Velpatasvir:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Raltegravir:
AUC:
Cmax:
Cmin: 21% ( 58 tot 48)
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 40% ( 34 tot 45)
Cmax: 46% ( 39 tot 54)
Cmin: 70% ( 61 tot 79)
geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
Gemiddelde percentuele
gelijktijdige toediening met
Geneesmiddelen naar
verandering van AUC, Cmax,
Emtricitabine/
therapeutische gebieden
Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil Zentiva
betrouwbaarheidsintervallen,
(emtricitabine 200 mg,
indien beschikbaar
tenofovirdisoproxil 245 mg)
(mechanisme)
Sofosbuvir/Velpatasvir
Sofosbuvir:
Gelijktijdige toediening van
(400 mg/100 mg q.d.) +
AUC:
sofosbuvir/velpatasvir en
Efavirenz/Emtricitabine/
Cmax: 38% ( 14 tot 67)
efavirenz leidt naar verwachting
Tenofovirdisoproxil
tot daling van de
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
GS-3310072:
plasmaconcentraties van
AUC:
velpatasvir. Gelijktijdige
Cmax:
toediening van
Cmin:
sofosbuvir/velpatasvir met
efavirenz bevattende regimes
Velpatasvir:
wordt niet aanbevolen
AUC: 53% ( 61 tot 43)
Cmax: 47% ( 57 tot 36)
Cmin: 57% ( 64 tot 48)
Efavirenz:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 81% ( 68 tot 94)
Cmax: 77% ( 53 tot 104)
Cmin: 121% ( 100 tot 143)
geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
Gemiddelde percentuele
gelijktijdige toediening met
Geneesmiddelen naar
verandering van AUC, Cmax,
Emtricitabine/
therapeutische gebieden
Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil Zentiva
betrouwbaarheidsintervallen,
(emtricitabine 200 mg,
indien beschikbaar
tenofovirdisoproxil 245 mg)
(mechanisme)
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/ Sofosbuvir:
Er wordt geen dosisaanpassing
100 mg q.d.) +
AUC:
aanbevolen. De verhoogde
Emtricitabine/Rilpivirine/
Cmax:
blootstelling aan tenofovir kan
Tenofovirdisoproxil
bijwerkingen gerelateerd aan
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
GS-3310072:
tenofovirdisoproxil, inclusief
AUC:
nieraandoeningen, doen
Cmax:
toenemen. De nierfunctie dient
Cmin:
zorgvuldig gecontroleerd te
worden (zie rubriek 4.4).
Velpatasvir:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Rilpivirine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 40% ( 34 tot 46)
Cmax: 44% ( 33 tot 55)
Cmin: 84% ( 76 tot 92)
geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
Gemiddelde percentuele
gelijktijdige toediening met
Geneesmiddelen naar
verandering van AUC, Cmax,
Emtricitabine/
therapeutische gebieden
Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil Zentiva
betrouwbaarheidsintervallen,
(emtricitabine 200 mg,
indien beschikbaar
tenofovirdisoproxil 245 mg)
(mechanisme)
Sofosbuvir/Velpatasvir/
Sofosbuvir:
Toegenomen
Voxilaprevir
AUC:
plasmaconcentraties van
(400 mg/100 mg/100 mg+100 m
Cmax: 30%
tenofovir als gevolg van
g q.d.)3 + Darunavir (800 mg
Cmin: N/A
co-administratie van
q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) +
tenofovirdisoproxil,
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxi GS-3310072:
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprev
l (200 mg/300 mg q.d.)
AUC:
ir en darunavir/ritonavir kunnen
Cmax:
leiden tot toegenomen
Cmin: N/A
ongewenste voorval en
gerelateerd aan
Velpatasvir:
tenofovirdisoproxil, inclusief
AUC:
nieraandoeningen. De veiligheid
Cmax:
van tenofovirdisoproxil in
Cmin:
combinatie met
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprev
Voxilaprevir:
ir een farmacokinetische
AUC: 143%
versterker (bijv. ritonavir of
Cmax: 72%
cobicistat) is niet vastgesteld.
Cmin: 300%
De combinatie moet voorzichtig
Darunavir:
worden toegepast met
AUC:
regelmatige controles van de
Cmax:
nieren (zie rubriek 4.4).
Cmin: 34%
Ritonavir:
AUC: 45%
Cmax: 60%
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC: 39%
Cmax: 48%
Cmin: 47%
geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
Gemiddelde percentuele
gelijktijdige toediening met
Geneesmiddelen naar
verandering van AUC, Cmax,
Emtricitabine/
therapeutische gebieden
Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil Zentiva
betrouwbaarheidsintervallen,
(emtricitabine 200 mg,
indien beschikbaar
tenofovirdisoproxil 245 mg)
(mechanisme)
Sofosbuvir
Sofosbuvir:
Er is geen dosisaanpassing
(400 mg q.d.) +
AUC:
noodzakelijk.
Efavirenz/Emtricitabine/
Cmax: 19% ( 40 tot 10)
Tenofovirdisoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
GS-3310072:
AUC:
Cmax: 23% ( 30 tot 16)
Efavirenz:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Emtricitabine:
AUC:
Cmax:
Cmin:
Tenofovir:
AUC:
Cmax: 25% ( 8 tot 45)
Cmin:
Ribavirine/
Ribavirine:
Er is geen dosisaanpassing van
Tenofovirdisoproxil
AUC: 26% ( 20 tot 32)
ribavirine noodzakelijk.
Cmax: 5% ( 11 tot 1)
Cmin: NB
Antivirale middelen tegen herpesvirus
Famciclovir/Emtricitabine
Famciclovir:
Er is geen dosisaanpassing van
AUC: 9% ( 16 tot 1)
famciclovir noodzakelijk.
Cmax: 7% ( 22 tot 11)
Cmin: NB
Emtricitabine:
AUC: 7% ( 13 tot 1)
Cmax: 11% ( 20 tot 1)
Cmin: NB
Antimycobacteriële middelen
Rifampicine/
Tenofovir:
Er is geen dosisaanpassing
Tenofovirdisoproxil
AUC: 12% ( 16 tot 8)
noodzakelijk.
Cmax: 16% ( 22 tot 10)
Cmin: 15% ( 12 tot 9)
geneesmiddel
Aanbeveling m.b.t.
Gemiddelde percentuele
gelijktijdige toediening met
Geneesmiddelen naar
verandering van AUC, Cmax,
Emtricitabine/
therapeutische gebieden
Cmin, met 90%-
Tenofovirdisoproxil Zentiva
betrouwbaarheidsintervallen,
(emtricitabine 200 mg,
indien beschikbaar
tenofovirdisoproxil 245 mg)
(mechanisme)
ORALE ANTICONCEPTIVA
Norgestimaat/Ethinylestradiol/
Norgestimaat:
Er is geen dosisaanpassing van
Tenofovirdisoproxil
AUC: 4% ( 32 tot 34)
norgestimaat/ethinylestradiol
Cmax: 5% ( 27 tot 24)
noodzakelijk.
Cmin: NB
Ethinylestradiol:
AUC: 4% ( 9 tot 0)
Cmax: 6% ( 13 tot 0)
Cmin: 2% ( 9 tot 6)
IMMUNOSUPPRESSIVA
Tacrolimus/
Tacrolimus:
Er is geen dosisaanpassing van
Tenofovirdisoproxil/
AUC: 4% ( 3 tot 11)
tacrolimus noodzakelijk.
Emtricitabine
Cmax: 3% ( 3 tot 9)
Cmin: NB
Emtricitabine:
AUC: 5% ( 9 tot 1)
Cmax: 11% ( 17 tot 5)
Cmin: NB
Tenofovir:
AUC: 6% ( 1 tot 13)
Cmax: 13% ( 1 tot 27)
Cmin: NB
NARCOTISCHE ANALGETICA
Methadon/
Methadon:
Er is geen dosisaanpassing van
Tenofovirdisoproxil
AUC: 5% ( 2 tot 13)
methadon noodzakelijk.
Cmax: 5% ( 3 tot 14)
Cmin: NB
NB = niet berekend
N/A = niet van toepassing
1 Gegevens verkregen op basis van gelijktijdige toediening met ledipasvir/sofosbuvir. Toediening in
fasen (tussenperioden van 12 uur) leverde vergelijkbare uitkomsten op.
2 De meest voorkomende circulerende metaboliet van sofosbuvir.
3 Onderzoek uitgevoerd met extra voxilaprevir 100 mg om blootstellingen aan voxilaprevir te bereiken
die worden verwacht bij HCV-geïnfecteerde patiënten.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (meer dan 1.000 zwangerschapsuitkomsten)
duidt erop dat emtricitabine en tenofovirdisoproxil niet tot afwijkingen leidt of foetaal/neonataal
toxisch zijn. De resultaten van dieronderzoek met emtricitabine en tenofovirdisoproxil duiden niet op
reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Derhalve kan het gebruik van
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva tijdens de zwangerschap zo nodig worden overwogen.
Het is aangetoond dat emtricitabine en tenofovir in de moedermelk worden uitgescheiden. Er is
onvoldoende informatie over de effecten van emtricitabine en tenofovir op pasgeborenen/zuigelingen.
Derhalve mag Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva niet worden gebruikt in de periode dat
borstvoeding wordt gegeven.
Gewoonlijk is het raadzaam dat met HIV geïnfecteerde vrouwen hun baby in geen geval borstvoeding
geven, om het overdragen van HIV op de baby te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van emtricitabine/tenofovirdisoproxil bij mensen.
De resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten van emtricitabine of
tenofovirdisoproxil op de vruchtbaarheid.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Personen die het middel gebruiken, dienen echter ingelicht te worden over
het feit, dat er melding is gemaakt van duizeligheid tijdens behandeling met zowel emtricitabine als
tenofovirdisoproxil.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
HIV-1-infectie
In een open-label gerandomiseerd klinisch onderzoek bij volwassenen (GS-01-934, zie rubriek
5.1) waren de meest gemelde bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk verband hielden met
emtricitabine en/of tenofovirdisoproxil misselijkheid (12%) en diarree (7%). Het veiligheidsprofiel van
emtricitabine en tenofovirdisoproxil was in dit onderzoek consistent met voorgaande ervaringen
wanneer elk van deze middelen samen met andere antiretrovirale middelen werd toegediend.
Profylaxe vóór blootstelling
Er werden geen nieuwe bijwerkingen van emtricitabine/tenofovirdisoproxil gemeld in twee
gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken (iPrEx, Partners PrEP) waarin 2.830 niet met
HIV-1 geïnfecteerde volwassenen emtricitabine/tenofovirdisoproxil eenmaal daags ontvingen als
onderdeel van profylaxe vóór blootstelling. De patiënten werden voor een mediane periode van
respectievelijk 71 weken en 87 weken gevolgd. De meest frequent gemelde bijwerking die voor de
emtricitabine/tenofovirdisoproxil -groep in het iPrEx-onderzoek werd gemeld, was hoofdpijn (1%).
Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen uit klinisch onderzoek en postmarketingervaring voor met HIV-1 geïnfecteerde
patiënten die ten minste mogelijk verband houden met de behandeling met de componenten van
emtricitabine/tenofovirdisoproxil, worden hierna in tabel 3 genoemd, per lichaamssysteem,
orgaanklasse en frequentie. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar
afnemende ernst. De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms
( 1/1.000, < 1/100) of zelden ( 1/10.000, < 1/1.000).
Tabel 3: Samenvatting in tabelvorm van de bijwerkingen die in verband gebracht worden met de
individuele componenten van emtricitabine/tenofovirdisoproxil op basis van ervaring
uit klinisch onderzoek en tijdens postmarketinggebruik
Frequentie
Emtricitabine
Tenofovirdisoproxil
Bloed- en lymfestelselaandoeningen:
Emtricitabine
Tenofovirdisoproxil
Vaak
neutropenie
Soms
anemie2
Immuunsysteemaandoeningen:
Vaak
allergische reactie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Zeer vaak
hypofosfatemie1
Vaak
hyperglykemie, hypertriglyceridemie
Soms
hypokaliëmie1
Zelden
lactaatacidose
Psychische stoornissen:
Vaak
slapeloosheid,
abnormale dromen
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak
hoofdpijn
duizeligheid
Vaak
duizeligheid
hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen:
Zeer vaak
diarree,
diarree,
misselijkheid
braken,
misselijkheid
Vaak
verhoogde amylasespiegels
abdominale pijn,
waaronder verhoogde pancreas-
opgezette buik,
amylasespiegels, verhoogde
flatulentie
serumlipasespiegels,
braken,
abdominale pijn,
dyspepsie
Soms
pancreatitis
Lever- en galaandoeningen:
Vaak
verhoogd aspartaataminotransferase verhoogde transaminasen
(ASAT) in serum en/of verhoogd
alanineaminotransferase (ALAT) in
serum, hyperbilirubinemie
Zelden
hepatische steatose,
hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Zeer vaak
uitslag
Vaak
vesiculobulaire uitslag,
pustuleuze uitslag,
maculopapulaire uitslag,
uitslag,
jeuk,
urticaria,
huidverkleuring (toegenomen
pigmentatie)2
Soms
angio-oedeem3
Zelden
angio-oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Zeer vaak
verhoogd creatinekinase
Soms
rabdomyolyse1, spierzwakte1
Emtricitabine
Tenofovirdisoproxil
Zelden
osteomalacie (die zich
manifesteert als botpijn en zelden
bijdraagt aan het ontstaan van
fracturen)1,3,
myopathie1
Nier- en urinewegaandoeningen:
Soms
verhoogd creatinine,
proteïnurie,
proximale niertubulopathie
waaronder syndroom van
Fanconi
Zelden
nierfalen (acuut en chronisch),
acute tubulaire necrose,
nefritis (inclusief acute
interstitiële nefritis)3,
nefrogene diabetes insipidus
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak
asthenie
Vaak
pijn,
asthenie
1Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat
dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met
tenofovirdisoproxil.
2Bij toediening van emtricitabine aan pediatrische patiënten trad vaak anemie en zeer vaak
huidverkleuring (toegenomen pigmentatie) op.
3Deze bijwerking werd aan de hand van postmarketingbewaking geïdentificeerd, maar niet
waargenomen in gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek bij volwassenen of klinisch
onderzoek bij pediatrische HIV-patiënten naar emtricitabine of in gerandomiseerd gecontroleerd
klinisch onderzoek of het uitgebreide toegangsprogramma voor tenofovirdisoproxil. De
frequentiecategorie werd geschat aan de hand van een statistische berekening op basis van het totale
aantal patiënten dat werd blootgesteld aan emtricitabine in gerandomiseerd gecontroleerd klinisch
onderzoek (n = 1,563) of aan tenofovirdisoproxil in gerandomiseerd gecontroleerd klinisch
onderzoek en het uitgebreide toegangsprogramma (n = 7,319).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Nierfunctiestoornis
Aangezien emtricitabine/tenofovirdisoproxil nierschade kan veroorzaken, wordt controle van de
nierfunctie aanbevolen (zie rubriek 4.4). Over het algemeen verdween proximale niertubulopathie
vanzelf of verbeterde na stoppen van de behandeling met tenofovirdisoproxil. Bij sommige met HIV-
1 geïnfecteerde patiënten verdwenen de afnamen in creatinineklaring echter niet volledig, hoewel de
behandeling met tenofovirdisoproxil werd gestopt. Patiënten met risico op een nierfunctiestoornis
(zoals patiënten met renale risicofactoren in de uitgangssituatie, voortgeschreden HIV-infectie, of
patiënten die gelijktijdig nefrotoxische geneesmiddelen krijgen) lopen ondanks stoppen van de
behandeling met tenofovirdisoproxil een verhoogd risico op een onvolledig herstel van de nierfunctie
(zie rubriek 4.4).
Lactaatacidose
Er zijn gevallen van lactaatacidose gemeld met alleen tenofovirdisoproxil of in combinatie met andere
antiretrovirale middelen. Patiënten met predisponerende factoren, zoals patiënten met
gedecompenseerde leverziekte of patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is
dat ze lactaatacidose induceren, hebben een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose tijdens
behandeling met tenofovirdisoproxil, inclusief fatale gevolgen.
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat CART wordt gestart een ernstige
immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige
opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-
immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie
rubriek 4.4).
Osteonecrose
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is
onbekend (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De beoordeling van bijwerkingen van emtricitabine is gebaseerd op ervaringen in drie pediatrische
onderzoeken (n = 169) waarbij niet eerder behandelde (n = 123) en wél eerder behandelde (n = 46) met
HIV geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 4 maanden tot 18 jaar werden behandeld
met emtricitabine in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Naast de bij volwassenen
gemelde bijwerkingen kwamen anemie (9,5%) en huidverkleuring (31,8%) vaker voor in klinische
onderzoeken bij pediatrische patiënten dan bij volwassenen (zie rubriek 4.8, Samenvatting van de
bijwerkingen in tabelvorm).
De beoordeling van bijwerkingen van tenofovirdisoproxil is gebaseerd op twee gerandomiseerde
onderzoeken (GS-US-104-0321 en GS-US-104-0352) bij 184 met HIV-1 geïnfecteerde pediatrische
patiënten (in de leeftijd van 2 tot < 18 jaar) die gedurende 48 weken werden behandeld met
tenofovirdisoproxil (n = 93) of placebo/actief vergelijkingsmiddel (n = 91) in combinatie met andere
antiretrovirale middelen (zie rubriek 5.1). De bijwerkingen die werden waargenomen bij pediatrische
patiënten die met tenofovirdisoproxil werden behandeld, kwamen overeen met die welke in klinische
onderzoeken met tenofovirdisoproxil bij volwassenen werden gemeld (zie rubriek 4.8, Samenvatting
van de bijwerkingen in tabelvorm en 5.1).
Afnames in BMD zijn bij pediatrische patiënten gemeld. Bij met HIV-1 geïnfecteerde adolescenten (in
de leeftijd van 12 tot < 18 jaar) waren de BMD Z-scores bij proefpersonen die tenofovirdisoproxil
kregen lager dan bij proefpersonen die placebo kregen. Bij met HIV-1 geïnfecteerde kinderen (in de
leeftijd van 2 tot 15 jaar) waren BMD Z-scores bij proefpersonen die overschakelden op
tenofovirdisoproxil lager dan bij proefpersonen die hun schema met stavudine of zidovudine
aanhielden (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
In onderzoek GS-US-104-0352 werden 89 met HIV-1 geïnfecteerde pediatrische patiënten met een
mediane leeftijd van 7 jaar (bereik 2 tot 15 jaar) blootgesteld aan tenofovirdisoproxil gedurende een
mediaan van 331 weken. Bij acht van de 89 patiënten (9,0%) werd de behandeling met het
onderzoeksgeneesmiddel gestopt wegens bijwerkingen aan de nieren. Vijf proefpersonen (5,6%)
hadden laboratoriumuitslagen die klinisch overeenkwamen met proximale niertubulopathie, en bij 4
van deze proefpersonen werd gestopt met de behandeling met tenofovirdisoproxil. Zeven patiënten
hadden geschatte waarden van de glomerulusfiltratiesnelheid (GFR) tussen 70 en 90 ml/min/1,73 m2.
Van hen ondervonden 3 patiënten gedurende de therapie een klinisch betekenisvolle afname in
geschatte GFR die verbeterde na stopzetting van de behandeling met tenofovirdisoproxil.
Andere speciale patiëntgroepen
Personen met een nierfunctiestoornis
Aangezien tenofovirdisoproxil nefrotoxiciteit kan veroorzaken, wordt aanbevolen de nierfunctie
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva krijgen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2). Het gebruik van
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt niet aanbevolen bij personen jonger dan 18 jaar met
een nierfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
HIV-patiënten met gelijktijdige HBV- of HCV-infectie
In het onderzoek GS-01-934 was het bijwerkingenprofiel van emtricitabine en tenofovirdisoproxil bij
een beperkt aantal met HIV geïnfecteerde patiënten met gelijktijdige HBV-infectie (n=13) of HCV-
infectie (n=26) gelijk aan het profiel dat waargenomen wordt bij HIV-patiënten zonder gelijktijdige
HBV- of HCV-infectie. Zoals echter te verwachten was bij deze patiëntengroep, kwamen verhogingen
in ASAT- en ALAT-spiegels vaker voor dan bij de algemene met HIV geïnfecteerde groep.
Exacerbaties van hepatitis na stopzetting van de behandeling
Bij patiënten met HBV-infectie hebben klinisch onderzoek en laboratoriumonderzoek aanwijzingen
voor hepatitis opgeleverd na stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Bij een overdosis moet de persoon op tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.8) gecontroleerd worden, en
waar nodig ondersteunende standaardbehandeling toegepast worden.
Max. 30% van de dosis emtricitabine en ca. 10% van de dosis tenofovir kan verwijderd worden door
middel van hemodialyse. Het is niet bekend of emtricitabine of tenofovir verwijderd kan worden door
middel van peritoneale dialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik; antivirale
geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties, ATC-code: J05AR03
Werkingsmechanisme
Emtricitabine is een nucleoside-analoog van cytidine. Tenofovirdisoproxil wordt in vivo omgezet in
tenofovir, een nucleoside-monofosfaat (nucleotide) analoog van adenosine-monofosfaat. Zowel
emtricitabine als tenofovir werken specifiek tegen Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV-1 en HIV-
2) en hepatitis-B-virus.
Emtricitabine en tenofovir worden gefosforyleerd door cellulaire enzymen om zo respectievelijk
emtricitabinetrifosfaat en tenofovirdifosfaat te vormen. In vitro onderzoek heeft aangetoond dat zowel
emtricitabine als tenofovir volledig gefosforyleerd kunnen worden wanneer deze samen in cellen
gecombineerd worden. Emtricitabinetrifosfaat en tenofovirdifosfaat remmen de HIV-1 reverse
transcriptase competitief, wat DNA-keten-terminatie tot gevolg heeft.
Zowel emtricitabinetrifosfaat als tenofovirdifosfaat zijn zwakke remmers van DNA-polymerases bij
zoogdieren en noch in vitro noch in vivo was er bewijs van toxiciteit voor mitochondria.
In vitro werd synergistische antivirale werking waargenomen bij de combinatie van emtricitabine en
tenofovir. Er werden additieve tot synergistische effecten waargenomen in combinatieonderzoeken met
proteaseremmers en met nucleoside- en non-nucleoside- analoogremmers van HIV reverse
transcriptase.
Resistentie
In vitro
Resistentie werd in vitro en bij sommige met HIV-1 geïnfecteerde patiënten waargenomen door de
ontwikkeling van de M184V/I-mutatie bij emtricitabine of de K65R-mutatie bij tenofovir.
Emtricitabine-resistente virussen met de M184V/I-mutatie waren kruisresistent tegen lamivudine, maar
bleven hun gevoeligheid voor didanosine, stavudine, tenofovir en zidovudine behouden. De K65R-
mutatie kan ook worden geselecteerd door abacavir of didanosine en resulteert in verminderde
gevoeligheid voor deze middelen plus lamivudine, emtricitabine en tenofovir. Tenofovirdisoproxil
dient vermeden te worden bij patiënten met HIV-1 dat de K65R-mutatie bevat. Bovendien is een
K70E-substitutie in HIV-1 reverse transcriptase door tenofovir geselecteerd, die tot een licht
verminderde gevoeligheid voor abacavir, emtricitabine, lamivudine en tenofovir leidt.
HIV-1 waarbij drie of meer thymidine-analoog geassocieerde mutaties (Thymidine- analogue
Associated Mutations, TAMs) aanwezig zijn die ofwel de M41L- of de L210W-mutatie in het reverse
transcriptase omvatten, vertoonden verminderde gevoeligheid voor de behandeling met
tenofovirdisoproxil.
In vivo behandeling van HIV-1
Tijdens een open-label gerandomiseerd klinisch onderzoek (GS-01-934) onder nog niet eerder met
antiretrovirale middelen behandelde patiënten werd genotypering verricht op HIV-1-isolaten in plasma
bij alle patiënten met bevestigde HIV RNA > 400 kopieën/ml in week 48, 96 of 144 of op het moment
van vroegtijdige stopzetting van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel. In week 144:
·
De M184V/I-mutatie ontwikkelde zich bij 2/19 (10,5%) geanalyseerde isolaten van patiënten in
de groep met emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz en bij 10/29 (34,5%) geanalyseerde
isolaten van patiënten in de groep met lamivudine/zidovudine/efavirenz (p-waarde < 0,05,
Fisher's Exact test voor vergelijking van alle patiënten van de emtricitabine+tenofovirdisoproxil
groep met die van de lamivudine/zidovudine groep).
·
Geen van de geanalyseerde virussen bevatte de K65R- of K70E-mutatie.
·
Genotypische resistentie tegen efavirenz, voornamelijk de K103N-mutatie, ontwikkelde zich in
virus van 13/19 (68%) patiënten in de groep met emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz en
in virus van 21/29 (72%) patiënten in de vergelijkingsgroep.
In vivo profylaxe vóór blootstelling
Plasmamonsters uit 2 klinische onderzoeken van niet met HIV-1 geïnfecteerde proefpersonen (iPrEx
en Partners PrEP) werden geanalyseerd op 4 HIV-1 varianten met expressie van aminozuursubstituties
(te weten K65R, K70E, M184V en M184I) die in potentie tot resistentie tegen tenofovir of
emtricitabine leiden. In klinisch onderzoek iPrEx werden geen HIV-1-varianten met expressie van
K65R, K70E, M184V of M184I ten tijde van de seroconversie aangetroffen onder proefpersonen die
na inschrijving voor het onderzoek met HIV-1 geïnfecteerd raakten. Bij 3 van de 10 proefpersoenen
met acute HIV-infectie ten tijde van inschrijving werden M184I- en M184V-mutaties aangetroffen in
het HIV van 2 van de 2 proefpersonen in de emtricitabine/tenofovir disoproxil-groep en 1 van de
8 proefpersonen in de placebogroep.
In het klinisch onderzoek Partners PrEP werden geen HIV-1 varianten met expressie van K65R, K70E,
M184V of M184I ten tijde van de seroconversie aangetroffen onder de proefpersonen die tijdens het
onderzoek met HIV-1 geïnfecteerd raakten. Bij 2 van de 14 proefpersonen met acute HIV-infectie ten
tijde van inschrijving werd de mutatie K65R aangetroffen in het HIV van 1 van de 5 proefpersonen in
de groep met tenofovirdisoproxil 245 mg en werd de mutatie M184V (in verband gebracht met
resistentie tegen emtricitabine) aangetroffen in het HIV van 1 van de 3 proefpersonen in de
emtricitabine/tenofovir disoproxil-groep.
Behandeling van HIV-1-infectie
Tijdens een open-label gerandomiseerd klinisch onderzoek (GS-01-934) kregen nog niet eerder met
antiretrovirale middelen behandelde, met HIV-1 geïnfecteerde volwassen patiënten een eenmaal daags
regime met emtricitabine, tenofovirdisoproxil en efavirenz (n = 255) of tweemaal daags een vaste
combinatie van lamivudine en zidovudine en eenmaal daags efavirenz toegediend (n = 254). Patiënten
in de groep met emtricitabine en tenofovirdisoproxil kregen van week 96 tot week 144
emtricitabine/tenofovirdisoproxil en efavirenz. In de uitgangssituatie hadden de gerandomiseerde
groepen vergelijkbare mediane plasma-HIV-1 RNA-concentraties (5,02 en 5,00 log10 kopieën/ml) en
CD4-tellingen (233 en 241 cellen/mm3). Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid tijdens dit
onderzoek was het bereiken en handhaven van bevestigde HIV-1 RNA-concentraties < 400 kopieën/ml
gedurende 48 weken. Secundaire analyses met betrekking tot de werkzaamheid gedurende 144 weken
omvatten ook het percentage patiënten met HIV-1 RNA-concentraties < 400 of < 50 kopieën/ml en een
verandering in CD4-telling vanaf de uitgangswaarde.
De gegevens voor het primaire eindpunt in week 48 toonden aan dat de combinatie van emtricitabine,
tenofovirdisoproxil en efavirenz een superieure antivirale werking had in vergelijking met de vaste
combinatie van lamivudine en zidovudine met efavirenz, zoals in tabel 4 is weergegeven. De gegevens
voor het secundaire eindpunt in week 144 worden ook in tabel 4 vermeld.
Tabel 4: Gegevens over de werkzaamheid in week 48 en week 144 uit onderzoek GS-01-934,
waarbij emtricitabine, tenofovirdisoproxil en efavirenz werden toegediend aan nog niet eerder
met antiretrovirale middelen behandelde patiënten met een HIV-1-infectie
GS-01-934
GS-01-934
Behandeling gedurende 48 weken
Behandeling gedurende 144 weken
Emtricitabine/
Lamivudine/
Emtricitabine/
Lamivudine/
tenofovirdisoproxil/
zidovudine/
tenofovirdisoproxi
zidovudine/
efavirenz
efavirenz
l/efavirenz*
efavirenz
HIV-1 RNA
84% (206/244)
73% (177/243)
71% (161/227)
58% (133/229)
< 400 kopieën/ml
(TLOVR)
p-waarde
0,002**
0,004**
% verschil (95% BI)
11% (4% tot 19%)
13% (4% tot 22%)
HIV-1 RNA
80% (194/244)
70% (171/243)
64% (146/227)
56% (130/231)
< 50 kopieën/ml
(TLOVR)
p-waarde
0,021**
0,082**
% verschil (95% BI)
9% (2% tot 17%)
8% (-1% tot 17%)
Gemiddelde
+190
+158
+312
+271
verandering in
CD4-telling vanaf
uitgangswaarde
(cellen/mm3)
p-waarde
0,002a
0,089a
% verschil (95% BI)
32 (9% tot 55%)
41 (4% tot 79%)
* Patiënten die emtricitabine, tenofovirdisoproxil en efavirenz kregen, kregen van week 96 tot 144
emtricitabine/tenofovirdisoproxil plus efavirenz.
** De p-waarde op basis van de Cochran-Mantel-Haenszel Test gestratificeerd voor de uitgangswaarde
van het aantal CD4-cellen
TLOVR=Time to Loss of Virologic Response
a Van Elteren-test
Tijdens een gerandomiseerd klinisch onderzoek (M02-418) werden 190 nog niet eerder met
antiretrovirale middelen behandelde volwassenen behandeld met eenmaal daags toegediende
daags toegediend werden. In week 48 liet respectievelijk 70% en 64% van patiënten een HIV-1 RNA
< 50 kopieën/ml zien bij de eenmaal en tweemaal daagse regimes met lopinavir/ritonavir. De
gemiddelde veranderingen in CD4-telling vanaf de uitgangswaarde waren respectievelijk
+185 cellen/mm3 en +196 cellen/mm3.
Beperkte klinische ervaring bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV duidt erop dat
behandeling met emtricitabine of tenofovirdisoproxil in antiretrovirale combinatietherapie voor het
onder controle brengen van HIV-infectie resulteert in een reductie in HBV DNA (respectievelijk
3 log10 reductie of 4 tot 5 log10 reductie) (zie rubriek 4.4).
Profylaxe vóór blootstelling
In onderzoek iPrEx (CO-US-104-0288) werden emtricitabine/tenofovirdisoproxil of een placebo
beoordeeld bij 2.499 niet met HIV-geïnfecteerde mannen (of transgender vrouwen) die seksuele
omgang hadden met mannen en van wie werd aangenomen dat ze een hoog risico op HIV-infectie
hadden. De proefpersonen werden gedurende 4.237 persoonsjaren gevolgd. Van de kenmerken in de
uitgangssituatie wordt een overzicht gegeven in tabel 5.
Tabel 5: Onderzoekspopulatie van onderzoek CO-US-104-0288 (iPrEx)
Placebo
Emtricitabine/
(n = 1248) tenofovirdisoproxil
(n = 1251)
Leeftijd (jaar), gemiddeld (SA)
27 (8,5)
27 (8,6)
Ras, N (%)
Zwart/Afro-Amerikaans
97 (8)
117 (9)
Blank
208 (17)
223 (18)
Gemengd/anders
878 (70)
849 (68)
Aziatisch
65 (5)
62 (5)
Latijns-Amerikaans, N (%)
906 (73)
900 (72)
Seksuele risicofactoren ten tijde van screening
Aantal partners in voorgaande 12 weken, gemiddeld (SA)
18 (43)
18 (35)
URAI in voorgaande 12 weken, N (%)
753 (60)
732 (59)
URAI met HIV+ (of status onbekend) partner in
1009 (81)
992 (79)
voorgaande 6 maanden, N (%)
Betrokken bij transactionele seks in afgelopen 6
510 (41)
517 (41)
maanden, N (%)
Partner met bekende HIV+-status, in afgelopen 6
32 (3)
23 (2)
maanden, N (%)
Seroreactiviteit syfilis, N (%)
162/1239
164/1240 (13)
(13)
Serumtest herpessimplexvirus type 2 infectie, N (%)
430/1243
458/1241 (37)
(35)
Leukocytesterase in urine positief, N (%)
22 (2)
23 (2)
URAI = onbeschermde receptieve anale geslachtsgemeenschap (unprotected receptive anal
intercourse)
De incidentie van HIV-seroconversie in de totale groep en in de subgroep die melding maakte van
onbeschermde receptieve anale geslachtsgemeenschap staan vermeld in tabel 6. Er was een duidelijk
verband tussen de werkzaamheid en de therapietrouw, beoordeeld aan de hand van detectie van
geneesmiddelspiegels in plasma of intracellulair in een case-control onderzoek (tabel 7).
Emtricitabine/
P-waardea,
Placebo tenofovirdisoproxil
b
mITT-analyse
Seroconversies/N
83/1217
48/1224
0,002
Relatieve risicoreductie (95%-BI)b
42% (18%, 60%)
URAI binnen 12 weken voor screening, mITT-analyse
Seroconversies/N
72 / 753
34 / 732
0,0349
Relatieve risicoreductie (95%-BI)b
52% (28%, 68%)
a P-waarden volgens logrank toets. P-waarden voor URAI verwijzen naar de nulhypothese dat er een
verschil zou zijn in werkzaamheid tussen de subgroepen (strata) (URAI, geen URAI).
b Relatieve risicoreductie berekend voor mITT op basis van incident-seroconversie, d.w.z. optredend
in de periode na uitganssituatie tot eerste bezoek na behandeling (circa 1 maand na laatste verstrekking
onderzoeksgeneesmiddel).
Tabel 7: Werkzaamheid en therapietrouw in onderzoek CO-US-104-0288 (iPrEx, gematchte
case-control analyse)
Geneesmidd
Geen
geneesmiddel-
Relatieve risicoreductie
Cohort
el-detectie
detectie
(2-zijdig 95%-BI)a
HIV-positieve proefpersonen
4 (8%)
44 (92%)
94% (78%, 99%)
HIV-negatieve proefpersonen
63 (44%)
81 (56%)
--
gematchte controle
a Relatieve risicoreductie berekend voor incident (post-baseline) seroconversie van de dubbelblinde
behandelingsperiode en gedurende de follow-up-periode van 8 weken. Alleen monsters van
proefpersonen gerandomiseerd naar emtricitabine/tenofovirdisoproxil werden beoordeeld op
detecteerbare tenofovirdisoproxil-DP-spiegels in plasma of intracellulair.
In het klinische onderzoek Partners PrEP (CO-US-104-0380) werden
emtricitabine/tenofovirdisoproxil, tenofovirdisoproxil 245 mg of een placebo beoordeeld bij 4.758
niet met HIV geïnfecteerde proefpersonen uit Kenia of Oeganda in serodiscordante heteroseksuele
koppels. De proefpersonen werden gedurende 7.830 persoonsjaren gevolgd. Tabel 8 bevat een
overzicht van de kenmerken in de uitgangssituatie.
Tabel 8: Onderzoekspopulatie in onderzoek CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Tenofovir-
disoproxil
Emtricitabine/
Placebo
245 mg
tenofovirdisoproxil
(n = 1584)
(n = 1584)
(n = 1579)
Leeftijd (jaar), mediaan (Q1, Q3)
34 (28, 40)
33 (28, 39)
33 (28, 40)
Geslacht, N (%)
Man
963 (61)
986 (62)
1013 (64)
Vrouw
621 (39)
598 (38)
566 (36)
Belangrijkste kenmerken paren, N (%) of mediaan (Q1, Q3)
Getrouwd met onderzoekspartner
1552 (98)
1543 (97)
1540 (98)
Aantal jaren samenlevend met
7,1 (3,0, 14,0)
7,0 (3,0, 13,5)
7,1 (3,0, 14,0)
onderzoekspartner
Aantal jaren bewust van
0,4 (0,1, 2,0)
0,5 (0,1, 2,0)
0,4 (0,1, 2,0)
discordantie
De incidentie van HIV-seroconversie staat vermeld in tabel 9. Het aantal gevallen van HIV-1
emtricitabine/tenofovirdisoproxil en het aantal gevallen van HIV-1 seroconversie bij vrouwen was
0,95/100 persoonsjaren blootstelling aan emtricitabine/tenofovirdisoproxil. Er was voor de
werkzaamheid een duidelijk verband tussen de therapietrouw, beoordeeld aan de hand van de detectie
van de geneesmiddelspiegels in plasma of intracellulair, en deze was hoger voor deelnemers aan het
subonderzoek die actieve begeleiding voor therapietrouw kregen, en zoals weergegeven in tabel 10.
Tabel 9: Werkzaamheid in onderzoek CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Tenofovir-
Emtricitabine/
Placebo
disoproxil 245 mg tenofovirdisoproxil
Seroconversies/Na
52 / 1578
17 / 1579
13 / 1576
Incidentie per 100
1,99 (1,49,
0,65 (0,38, 1,05)
0,50 (0,27, 0,85)
persoonsjaren(95%-BI)
2,62)
Relatieve risicoreductie (95%-BI)
--
67% (44%, 81%)
75% (55%, 87%)
a Relatieve risicoreductie berekend voor mITT-cohort op basis van incident (post-baseline)
seroconversie. Vergelijking tussen de onderzoeksgroepen met het werkzame middel en placebo.
Tabel 10: Werkzaamheid en therapietrouw in onderzoek CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Geschat risico voor
Aantal met detectie van
HIV-1 bescherming:
tenofovir/totaal monsters (%) detectie of geen detectie
van tenofovir
Relatieve
risicoreductie
Kwantificeringonderzoeksgeneesmiddel
Case
Cohort
(95%-BI)
p-waarde
FTC/tenofovirdisoproxil-groepa
3/12
(25%)
375/465 (81%)
90% (56%,
98%)
0,002
Tenofovirdisoproxil-groepa
6/17
(35%)
363/437 (83%)
86% (67%,
95%)
< 0,001
Deelnemers subonderzoek
therapietrouwb
Tenofovirdisoproxil
245 mg +
Relatieve
emtricitabine/
risicoreductie
Subonderzoek therapietrouw
Placebo tenofovirdisoproxil
(95% BI)
p-waarde
Seroconversies/Nb
14/404
(3,5%)
0/745 (0%)
100% (87%,
100%)
< 0,001
a `Case' = HIV-seroconverter; `Cohort' = 100 willekeurig geselecteerde proefpersonen uit zowel de
groep met tenofovirdisoproxil 245 mg- als met emtricitabine/tenofovirdisoproxil. Alleen case- of
cohort-monsters van proefpersonen gerandomiseerd naar tenofovirdisoproxil 245 mg of
emtricitabine/tenofovirdisoproxil werden beoordeeld op detecteerbare tenovofirspiegels in plasma.
b Deelnemers aan het subonderzoek kregen actieve begeleiding voor therapietrouw, bijv.
onaangekondigde bezoeken thuis en telling van pillen, en advies om de therapietrouw voor het
geneesmiddel te verbeteren.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil bij kinderen jonger dan 12
jaar zijn niet vastgesteld.
Behandeling van HIV-1-infectie bij de pediatrische populatie
Er zijn geen klinische onderzoeken met Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva uitgevoerd bij
pediatrische patiënten met een HIV-1-infectie.
De klinische werkzaamheid en veiligheid van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva zijn
enkelvoudige middelen werden toegediend.
Onderzoeken met emtricitabine
Bij zuigelingen en kinderen ouder dan 4 maanden bereikten of handhaafden de meeste patiënten die
emtricitabine gebruikten, volledige onderdrukking van HIV-1-RNA in het plasma na 48 weken (89%
bereikte 400 kopieën/ml en 77% bereikte 50 kopieën/ml).
Onderzoeken met tenofovirdisoproxil
In onderzoek GS-US-104-0321 werden 87 met HIV-1 geïnfecteerde reeds eerder behandelde patiënten
in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar gedurende 48 weken behandeld met tenofovirdisoproxil (n = 45) of
placebo (n = 42) in combinatie met een geoptimaliseerd achtergrondschema (`optimised background
regimen', OBR). Vanwege beperkingen van het onderzoek werd een voordeel van tenofovirdisoproxil
boven placebo niet aangetoond op basis van HIV-1-RNA-niveaus in het plasma in week 24. Voor
adolescente patiënten wordt echter een voordeel verwacht op basis van extrapolatie van gegevens voor
volwassenen en vergelijkende farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2).
Bij patiënten die een behandeling met tenofovirdisoproxil of placebo kregen, was de gemiddelde BMD
Z-score voor de lendenwervelkolom respectievelijk -1,004 en -0,809, en was de gemiddelde BMD Z-
score voor het gehele lichaam respectievelijk -0,866 en -0,584 in de uitgangssituatie. Gemiddelde
veranderingen in week 48 (einde van de dubbelblinde fase) waren -0,215 en -0,165 in de BMD Z-score
voor de lendenwervelkolom en -0,254 en -0,179 in de BMD Z-score voor het gehele lichaam voor
respectievelijk de tenofovirdisoproxil- en de placebogroep. De gemiddelde percentuele BMD-toename
was kleiner in de tenofovirdisoproxilgroep dan in de placebogroep. In week 48 hadden zes
adolescenten in de tenofovirdisoproxilgroep en één adolescent in de placebogroep significant BMD-
verlies in de lendenwervelkolom (gedefinieerd als een verlies van > 4%). Van de 28 patiënten die
gedurende 96 weken een behandeling met tenofovirdisoproxil ondergingen, namen de BMD Z-scores
af met -0,341 voor de lendenwervelkolom en met -0,458 voor het gehele lichaam.
In onderzoek GS-US-104-0352 werden 97 reeds eerder behandelde patiënten in de leeftijd van 2 tot
< 12 jaar met stabiele virologische onderdrukking tijdens een stavudine- of zidovudine-bevattend
schema gerandomiseerd naar ofwel het vervangen van stavudine of zidovudine door
tenofovirdisoproxil (n = 48), dan wel het voortzetten van hun oorspronkelijke schema (n = 49)
gedurende 48 weken. In week 48 had 83% van de patiënten in de tenofovirdisoproxil-
behandelingsgroep en 92% van de patiënten in de stavudine- of zidovudine-behandelingsgroep een
HIV-1-RNA-concentratie < 400 kopieën/ml. Het verschil in het percentage patiënten dat
< 400 kopieën/ml in week 48 behield, werd hoofdzakelijk beïnvloed door het grotere aantal
stopzettingen in de tenofovirdisoproxil-behandelingsgroep. Wanneer ontbrekende gegevens werden
uitgesloten, had 91% van de patiënten in de tenofovirdisoproxil-behandelingsgroep en 94% van de
patiënten in de stavudine- of zidovudine-behandelingsgroep een HIV-1-RNA-concentratie
< 400 kopieën/ml in week 48.
Afnames in de BMD zijn gemeld bij pediatrische patiënten. Bij patiënten die behandeling met
tenofovirdisoproxil, of stavudine of zidovudine kregen, was de gemiddelde BMD Z-score voor de
lendenwervelkolom respectievelijk -1,034 en -0,498, en was de gemiddelde BMD Z-score voor het
gehele lichaam respectievelijk -0,471 en -0,386 in de uitgangssituatie. Gemiddelde veranderingen in
week 48 (einde van de gerandomiseerde fase) waren 0,032 en 0,087 in de BMD Z-score voor de
lendenwervelkolom, en -0,184 en -0,027 in de BMD Z-score voor het gehele lichaam voor
respectievelijk de tenofovirdisoproxil- en de stavudine- of zidovudinegroep. De gemiddelde
percentuele toename in lendenwervelkolombot in week 48 was vergelijkbaar in de tenofovirdisoproxil-
en de stavudine- of zidovudine-behandelingsgroep. De toename voor het gehele lichaam was kleiner in
de tenofovirdisoproxil-behandelingsgroep dan in de stavudine- of zidovudine-behandelingsgroep. Eén
met tenofovirdisoproxil behandelde proefpersoon en geen met stavudine of zidovudine behandelde
proefpersonen vertoonde significant (> 4%) BMD-verlies in de lendenwervelkolom in week 48. De
BMD Z-scores namen af met -0,012 voor de lendenwervelkolom en met -0,338 voor het gehele
lichaam bij de 64 proefpersonen die gedurende 96 weken met tenofovirdisoproxil werden behandeld.
De BMD Z-scores werden niet gecorrigeerd naar lengte en gewicht.
blootgesteld aan tenofovirdisoproxil met de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel vanwege
bijwerkingen aan de nieren. Vijf proefpersonen (5,6%) hadden laboratoriumuitslagen die klinisch
overeenkwamen met proximale niertubulopathie, en bij 4 van deze proefpersonen werd gestopt met de
behandeling met tenofovirdisoproxil (mediane blootstelling aan tenofovirdisoproxil 331 weken).
Pre-expositie profylaxe bij de pediatrische populatie
De werkzaamheid en veiligheid van emtricitabine/tenofovirdisoproxil voor pre-expositie profylaxe bij
adolescenten die zich houden aan de dagelijkse dosering, zijn naar verwachting vergelijkbaar met die bij
volwassenen met dezelfde mate van therapietrouw. De mogelijke effecten op de nieren en bot en bij
langdurig gebruik van emtricitabine/tenofovirdisoproxil voor pre-expositie profylaxe bij adolescenten zijn
onzeker (zie rubriek 4.4).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De bio-equivalentie van één Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva filmomhulde tablet met één
emtricitabine 200 mg harde capsule en één tenofovirdisoproxil 245 mg filmomhulde tablet werd
vastgesteld na toediening van één enkele dosis aan nuchtere gezonde proefpersonen. Na orale
toediening van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva aan gezonde proefpersonen worden
emtricitabine en tenofovirdisoproxil snel geabsorbeerd en tenofovirdisoproxil wordt omgezet in
tenofovir. Maximale emtricitabine- en tenofovirconcentraties in serum werden bij nuchtere patiënten
binnen 0,5 tot 3,0 uur bereikt. Toediening van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva met voedsel
resulteerde in een vertraging van ongeveer drie kwartier bij het bereiken van maximale
tenofovirconcentraties en toenamen in tenofovir AUC en Cmax van ca. 35% resp. 15%, wanneer
toegediend met een vetrijke of lichte maaltijd, in vergelijking met toediening in nuchtere toestand. Om
de absorptie van tenofovir te optimaliseren, wordt aangeraden om Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva bij voorkeur in te nemen met voedsel.
Distributie
Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van emtricitabine en tenofovir ongeveer
respectievelijk 1,4 l/kg en 800 ml/kg. Na orale toediening van emtricitabine of tenofovirdisoproxil
worden emtricitabine en tenofovir uitgebreid verdeeld over het gehele lichaam. In vitro binding van
emtricitabine aan humane plasmaproteïnen was < 4% en onafhankelijk van de concentratie tussen 0,02
en 200 µg/ml. De in vitro proteïnebinding van tenofovir aan plasma- of serumproteïne was minder dan
respectievelijk 0,7 en 7,2%, bij een tenofovirconcentratie van 0,01 tot 25 µg/ml.
Biotransformatie
Emtricitabine wordt in beperkte mate gemetaboliseerd. De biotransformatie van emtricitabine omvat
oxidatie van de thiolgroep tot de 3'-sulfoxide diastereomeren (ca. 9% van de dosis) en conjugatie met
glucuronzuur tot het 2'-O-glucuronide (ca. 4% van de dosis). In vitro onderzoek heeft aangetoond dat
tenofovirdisoproxil noch tenofovir substraten zijn voor de CYP450-enzymen. Noch emtricitabine noch
tenofovir remde in vitro geneesmiddelmetabolisme dat werd gemedieerd door een van de belangrijkste
humane CYP450-isoformen die zijn betrokken bij geneesmiddelbiotransformatie. Emtricitabine had
ook geen remmende werking op uridine-5'-difosfoglucuronyltransferase, het enzym dat
verantwoordelijk is voor glucuronidatie.
Eliminatie
Emtricitabine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren, waarbij de dosis volledig wordt
teruggevonden in urine (ca. 86%) en faeces (ca. 14%). Dertien procent van de dosis emtricitabine werd
teruggevonden in de urine in de vorm van drie metabolieten. De systemische klaring van emtricitabine
bedroeg gemiddeld 307 ml/min. Na orale toediening is de eliminatiehalfwaardetijd van emtricitabine
Tenofovir wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren, zowel door filtratie als door actief tubulair
transport, waarbij ca. 70-80% van de dosis onveranderd uitgescheiden wordt in urine na intraveneuze
toediening. De schijnbare klaring van tenofovir bedroeg gemiddeld ca. 307 ml/min. De nierklaring is
geschat op ca. 210 ml/min; dit is boven de glomerulusfiltratiesnelheid. Dit wijst erop, dat actieve
tubulaire secretie een belangrijk deel vormt van de eliminatie van tenofovir. Na orale toediening is de
eliminatiehalfwaardetijd van tenofovir ca. 12 tot 18 uur.
Ouderen
Er is geen farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd met emtricitabine of tenofovir (toegediend als
tenofovirdisoproxil) bij ouderen (ouder dan 65 jaar).
Geslacht
De farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir is gelijk bij mannelijke en vrouwelijke patiënten.
Etniciteit
Er is voor emtricitabine geen klinisch belangrijk farmacokinetisch verschil met betrekking tot etniciteit
vastgesteld. De farmacokinetiek van tenofovir (toegediend als tenofovirdisoproxil) is niet specifiek
onderzocht bij verschillende etnische groepen.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken met emtricitabine/tenofovirdisoproxil uitgevoerd bij
kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar). De steady-state farmacokinetiek van tenofovir is
beoordeeld bij 8 met HIV-1 geïnfecteerde adolescente patiënten (leeftijd 12 tot < 18 jaar) met een
lichaamsgewicht van 35 kg en bij 23 met HIV-1 geïnfecteerde kinderen in de leeftijd van 2 tot < 12
jaar. De blootstelling aan tenofovir die werd bereikt bij deze pediatrische patiënten die een dagdosis
tenofovirdisoproxil 245 mg oraal of 6,5 mg/kg lichaamsgewicht tenofovirdisoproxil kregen tot een
maximale dosis van 245 mg was vergelijkbaar met de blootstelling die werd bereikt bij volwassenen
die tenofovirdisoproxil 245 mg eenmaal daags kregen. Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken
uitgevoerd met tenofovirdisoproxil bij kinderen jonger dan 2 jaar. Over het algemeen is de
farmacokinetiek van emtricitabine bij zuigelingen, kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 4
maanden tot 18 jaar) gelijk aan die waargenomen bij volwassenen.
De farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir (toegediend als tenofovirdisoproxil) is naar
verwachting gelijk bij met HIV-1 geïnfecteerde en niet-geïnfecteerde adolescenten op basis van de
vergelijkbare blootstellingen aan emtricitabine en tenofovir bij met HIV-1 geïnfecteerde adolescenten en
volwassenen, en de vergelijkbare blootstel ingen aan emtricitabine en tenofovir bij met HIV-
1 geïnfecteerde en niet-geïnfecteerde volwassenen.
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met nierfunctiestoornis zijn slechts beperkte farmacokinetische gegevens beschikbaar
voor emtricitabine en tenofovir na gelijktijdige toediening van afzonderlijke preparaten of als
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva. Farmacokinetische parameters werden voornamelijk
vastgesteld na toediening van enkelvoudige doses emtricitabine 200 mg of tenofovirdisoproxil 245 mg
aan niet met HIV geïnfecteerde proefpersonen met nierfunctiestoornis in diverse gradaties. De mate
van nierfunctiestoornis werd gedefinieerd volgens de uitgangswaarde van de creatinineklaring (CrCl)
(normale nierfunctie indien CrCl > 80 ml/min; lichte nierfunctiestoornis met CrCl = 50-79 ml/min;
matig-ernstige nierfunctiestoornis met CrCl = 30-49 ml/min en ernstige nierfunctiestoornis met
CrCl = 10 29 ml/min).
De gemiddelde (%CV) emtricitabine-geneesmiddelblootstelling nam toe van 12 (25%) µg·h/ml bij
34 (6%) µg·h/ml bij proefpersonen met lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis.
De gemiddelde (%CV) tenofovir-geneesmiddelblootstelling nam toe van 2.185 (12%) ng·h/ml bij
proefpersonen met normale nierfunctie tot respectievelijk 3.064 (30%) ng·h/ml, 6.009 (42%) ng·h/ml
en 15.985 (45%) ng·h/ml bij proefpersonen met lichte, matig-ernstige en ernstige nierfunctiestoornis.
Er wordt aangenomen, dat het verhoogde doseringsinterval voor Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva bij met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met matig-ernstige nierfunctiestoornis resulteert in
hogere plasma-piekconcentraties en lagere Cmin-spiegels in vergelijking met patiënten met normale
nierfunctie.
Bij proefpersonen met terminale nieraandoening (End Stage Renal Disease, ESRD) die hemodialyse
nodig hebben, namen tussen twee dialyses de concentraties bij emtricitabine gedurende 72 uur
aanzienlijk toe tot 53 (19%) µg·h/ml, en bij tenofovir gedurende 48 uur tot 42.857 (29%) ng·h/ml.
In een klein klinisch onderzoek werd de veiligheid, de antivirale werking en de farmacokinetiek van
tenofovirdisoproxil in combinatie met emtricitabine beoordeeld bij met HIV geïnfecteerde patiënten
met nierfunctiestoornis. Bij een subgroep patiënten met een uitgangswaarde van de creatinineklaring
tussen 50 en 60 ml/min, die een eenmaal daagse dosering ontvingen, werd een 2-4 maal hogere
blootstelling aan tenofovir en een verslechtering van de nierfunctie waargenomen.
De farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir (toegediend als tenofovirdisoproxil) is niet
onderzocht bij pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar
om dosisaanbevelingen te doen (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverfunctiestoornis
De farmacokinetiek van emtricitabine/tenofovirdisoproxil is niet onderzocht bij personen met
leverfunctiestoornis.
De farmacokinetische eigenschappen van emtricitabine zijn niet onderzocht bij niet met HBV
geïnfecteerde personen met leverinsufficiëntie in diverse gradaties. Over het algemeen was de
farmacokinetiek van emtricitabine bij met HBV geïnfecteerde patiënten gelijk aan die bij gezonde
proefpersonen en bij met HIV geïnfecteerde personen.
Aan niet met HIV geïnfecteerde personen met een verschillende mate van leverfunctiestoornis
gedefinieerd volgens de Child-Pugh-Turcotte (CPT)-classificatie werd één enkele dosis van 245 mg
tenofovirdisoproxil toegediend. De farmacokinetiek van tenofovir veranderde bij personen met een
leverfunctiestoornis niet substantieel, wat erop duidt dat er bij deze personen geen dosisaanpassing
noodzakelijk is. De gemiddelde (%CV) tenofovir Cmax- en AUC0--waarden waren bij personen met
een normale leverfunctie respectievelijk 223 (34,8%) ng/ml en 2.050 (50,8%) ng·h/ml in vergelijking
met 289 (46,0%) ng/ml en 2.310 (43,5%) ng·h/ml bij personen met een matig-ernstige
leverfunctiestoornis en 305 (24,8%) ng/ml en 2.740 (44,0%) ng·h/ml bij personen met een ernstige
leverfunctiestoornis.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Emtricitabine
Niet-klinische gegevens over emtricitabine duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze
gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie,
toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel en reproductie- en
ontwikkelingstoxiciteit.
Niet-klinisch onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie over tenofovirdisoproxil duidt niet
op een speciaal risico voor mensen. In onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde dosering met ratten,
honden en apen, met blootstellingsniveaus die hoger dan of even hoog als klinische
blootstellingsniveaus waren, zijn onder meer nier- en bottoxiciteit en een afname van de
serumfosfaatconcentratie gevonden, hetgeen relevant zou kunnen zijn voor klinische doeleinden.
Bottoxiciteit werd gediagnosticeerd als osteomalacie (apen) en een verlaagde BMD (ratten en honden).
Bottoxiciteit bij jongvolwassen ratten en honden trad op bij blootstellingen 5 maal de blootstelling
bij pediatrische of volwassen patiënten; bottoxiciteit trad bij juveniele, geïnfecteerde apen op bij zeer
hoge blootstellingen na subcutane toediening ( 40 maal de blootstelling bij patiënten). De
bevindingen in onderzoeken bij ratten en apen gaven aan dat er een substantie-afhankelijke
vermindering van intestinale absorptie van fosfaat met mogelijk secundaire verlaging van de BMD
was.
Genotoxiciteitsonderzoek toonde positieve resultaten in de in vitro muislymfoomtest, twijfelachtige
resultaten bij een van de stammen die gebruikt werden in de Ames-test, en zwak positieve resultaten in
een UDS-test bij primaire hepatocyten van de rat. De resultaten waren echter negatief in een in vivo
muisbeenmerg-micronucleus-test.
Onderzoek naar orale carcinogeniteit bij ratten en muizen duidde alleen op een lage incidentie van
duodenumtumoren bij een extreem hoge dosis bij muizen. Het is onwaarschijnlijk dat deze tumoren
relevant zijn voor mensen.
Reproductietoxiciteitsonderzoek met ratten en konijnen toonde geen effecten op parings-,
vruchtbaarheids-, zwangerschaps- of foetale parameters. Tenofovirdisoproxil verminderde echter de
viability index en het gewicht van de jongen in een peri-/postnataal toxiciteitsonderzoek bij toxische
doses voor het moederdier.
Combinatie van emtricitabine en tenofovirdisoproxil
In onderzoek naar genotoxiciteit en toxiciteit bij herhaalde dosering gedurende één maand of korter
met de combinatie van deze twee componenten bleek er in vergelijking tot onderzoek met de
afzonderlijke componenten geen exacerbatie van toxicologische effecten op te treden.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Croscarmellose-natrium
Talk
Hydrofoob colloidaal siliciumdioxide
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Polyvinyl alcohol
Titaniumdioxide
Macrogol
Talk
Indigokarmijn-aluminium lak (E132)
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Bewaren beneden 30°C na eerste opening.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in
de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Voor de bewaarcondities na eerste opening van het geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Fles van hoge-dichtheid-polyethyleen (HDPE) met een sluiting van polypropyleen, verzegeld door
inductie met aluminiumfolie bevat 30 filmomhulde tabletten en silicagel droogmiddel (HDPE
container).
De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar:
dozen met 1 fles à 30 filmomhulde tabletten en dozen met 1 fles à 90 (3 flessen à 30) filmomhulde
tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Open de flessen door de schroefdop naar beneden te drukken en deze tegen de wijzers van de klok in te
draaien.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Praag 10
Tsjechië
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1148/001
EU/1/16/1148/002
9.
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 9 november 2016
Datum van laatste verlenging:
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
S.C. Zentiva S.A.
50 Theodor Pallady Blvd.
Boekarest 032266
Roemenië
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
·
Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder (MAH) dient ervoor te zorgen dat alle artsen die naar verwachting
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva zul en voorschrijven/gebruiken bij ofwel adolescente
patiënten voor de behandeling van HIV 1-infectie, ofwel volwassenen en adolescenten voor PrEP, worden
voorzien van een educatief pakket voor de arts met de Samenvatting van de productkenmerken en een
geschikte educatieve brochure zoals hieronder aangegeven:
·
Educatieve HIV-nierbrochure voor pediatrische patiënten
·
Educatieve PrEP-brochure voor voorschrijvers met de naam `Belangrijke veiligheidsinformatie
voor voorschrijvers over Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva bij een indicatie voor
profylaxe vóór blootstelling (PrEP)'
·
PrEP-controlelijst voor voorschrijvers
Educatieve PrEP-brochure voor risicopersonen met de naam `Belangrijke informatie over
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva om het risico op het oplopen van een infectie met
het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) te verkleinen'
·
PrEP-herinneringskaart
Educatieve HIV-nierbrochure voor pediatrische patiënten:
De educatieve HIV-nierbrochure voor pediatrische patiënten dient de volgende belangrijke
boodschappen te bevatten:
·
Er wordt een multidisciplinaire aanpak aanbevolen voor de behandeling van pediatrische
patiënten
·
Met HIV geïnfecteerde patiënten lopen bij gebruik van producten met tenofovirdisoproxil, zoals
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva, een hoger risico op een nieraandoening
·
Het gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt niet aanbevolen bij
pediatrische patiënten met een nierfunctiestoornis
·
Het gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva tegelijkertijd met of recent na
nefrotoxische geneesmiddelen dient te worden vermeden. Indien
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva met nefrotoxische geneesmiddelen wordt gebruikt,
dient de nierfunctie nauwkeurig volgens het aanbevolen schema te worden gecontroleerd
·
Voorafgaand aan de start van de behandeling met Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva
dient bij pediatrische patiënten de nierfunctie op baseline te worden onderzocht
·
Het belang om tijdens de behandeling met Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva de
nierfunctie regelmatig te controleren
·
Het aanbevolen schema voor controle van de nierfunctie in het licht van de aanwezigheid dan
wel afwezigheid van extra risicofactoren voor een nierfunctiestoornis
·
Indien bij pediatrische patiënten die tenofovirdisoproxil krijgen, het serumfosfaat wordt
vastgesteld op < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), dient de nierfunctie binnen één week opnieuw te
worden beoordeeld. Indien er nierafwijkingen worden gedetecteerd of vermoed, moet een
nefroloog worden geraadpleegd om onderbreking van de behandeling met
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva te overwegen
·
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva kan een afname in BMD veroorzaken en de effecten
van met Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva verbonden veranderingen in BMD op de
botgezondheid op de lange termijn en toekomstig fractuurrisico zijn onzeker bij pediatrische
patiënten
·
Indien er botafwijkingen worden gedetecteerd of vermoed, moet een endocrinoloog en/of
nefroloog worden geraadpleegd
Educatieve PrEP-brochure voor voorschrijvers:
·
Geheugensteun over belangrijke veiligheidsinformatie betreffende het gebruik van
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva voor PrEP bij volwassenen en adolescenten
·
Geheugensteun over factoren die van belang zijn bij het vaststellen welke personen een hoog
risico lopen op het krijgen van HIV-1
·
Geheugensteun over het risico op de ontwikkeling van resistentie voor geneesmiddelen voor
HIV-1 bij niet-gediagnosticeerde, met HIV-1 geïnfecteerde personen
·
Verschaft veiligheidsinformatie over therapietrouw, HIV-testen, status met betrekking tot de
nieren, bot en en HBV-status.
PrEP-controlelijst voor voorschrijvers:
·
Geheugensteun over het onderzoek of de beoordelingen/advies of begeleiding bij het eerste
bezoek en de follow-up.
gezondheidszorg):
·
Geheugensteun over wat iemand dient te weten voorafgaand aan en tijdens het gebruik van
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva om het risico te verlagen op het oplopen van een HIV-
infectie
·
Geheugensteun over het belang om zich strikt te houden aan het aanbevolen doseringsschema
·
Verschaft informatie over hoe Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva moet worden
ingenomen
·
Verschaft informatie over de mogelijke bijwerkingen
·
Verschaft informatie over hoe Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva moet worden bewaard.
PrEP-herinneringskaart voor risicopersonen (te verstrekken door de beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg):
·
Herinneringen betreffende het opvolgen van het doseringsschema
·
Herinnering betreffende het opvolgen van de geplande bezoeken aan de kliniek.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING / ETIKET FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva 200 mg/245 mg filmomhulde tabletten
emtricitabine/tenofovirdisoproxil
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil (overeenkomend
met 291,5 mg tenofovirdisoproxil fosfaat of 136 mg tenofovir).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
30 filmomhulde tabletten
90 (3 flessen à 30) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Bewaren beneden 30 °C na eerste opening.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Praag 10
Tsjechië
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1148/001 30 filmomhulde tabletten
EU/1/16/1148/002 90 (3x30) filmomhulde tabletten
13. BATCHNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva [alleen op de buitenverpakking]
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk. [alleen op de buitenverpakking]
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC [alleen op de buitenverpakking]
SN [alleen op de buitenverpakking]
NN [alleen op de buitenverpakking]
B. BIJSLUITER
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva 200 mg/245 mg filmomhulde tabletten
emtricitabine/tenofovirdisoproxil
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
·
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
·
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva bevat twee werkzame stoffen, emtricitabine en
tenofovirdisoproxil. Beide werkzame stoffen zijn antiretrovirale geneesmiddelen die gebruikt worden
voor de behandeling van HIV-infectie. Emtricitabine is een nucleoside reverse-transcriptaseremmer en
tenofovir is een nucleotide reverse-transcriptaseremmer. Beiden zijn echter over het algemeen bekend
als NRTIs en zij werken door het belemmeren van de normale werking van een enzym (reverse
transcriptase) dat voor het virus noodzakelijk is om zich te vermenigvuldigen.
·
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva
wordt gebruikt voor de behandeling van een
infectie met het humaan immunodeficiëntievirus 1 (HIV-1) bij volwassenen.
·
Het wordt ook gebruikt voor de behandeling van HIV bij jongeren in de leeftijd van 12 tot
minder dan 18 jaar die minstens 35 kg wegen en die eerder zijn behandeld met andere HIV-
geneesmiddelen die niet meer werkzaam zijn of bijwerkingen hebben veroorzaakt.
·
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva moet altijd gebruikt worden in combinatie met
andere geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infectie.
·
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva kan toegediend worden in plaats van
emtricitabine en tenofovirdisoproxil die afzonderlijk worden gebruikt in dezelfde doses.
Mensen die HIV-positief zijn kunnen nog steeds HIV doorgeven wanneer ze dit geneesmiddel
gebruiken, hoewel het risico wordt verminderd met effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw
arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Dit geneesmiddel biedt geen genezing van HIV-infectie. Het is mogelijk dat u in de tijd dat u
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva gebruikt toch infecties of andere ziektes oploopt die
samenhangen met een HIV-infectie.
·
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt ook gebruikt om bij volwassenen en bij
jongeren vanaf 12 jaar tot 18 jaar die minstens 35 kg wegen, het risico op het oplopen van een
HIV-1-infectie te verlagen wanneer het dagelijks wordt ingenomen in combinatie met maatregelen
voor veiligere seks.
Zie rubriek 2 voor een lijst van voorzorgsmaatregelen die tegen een HIV-infectie kunnen worden genomen.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Als u allergisch bent voor een van de stoffen in dit geneesmiddel mag u het
niet gebruiken voor de
behandeling van HIV of voor vermindering van het risico om HIV op te lopen. Deze stoffen kunt
u vinden in rubriek 6.
Als dit voor u geldt, licht dan uw arts onmiddel ijk in.
Voordat u Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva gebruikt om het risico op besmetting met
HIV te verlagen:
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva kan uw risico op een besmetting met HIV alleen helpen
verlagen
voordat u geïnfecteerd bent.
·
U moet HIV-negatief zijn voordat u Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva gaat
gebruiken om het risico op het oplopen van HIV te verlagen. U moet onderzoek ondergaan
om zeker te weten dat u nog geen HIV-infectie heeft. U mag Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva niet gebruiken om uw risico te verminderen tenzij is vastgesteld dat u HIV-negatief
bent. Mensen die HIV hebben, moeten Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva gebruiken in
combinatie met andere geneesmiddelen.
·
Veel HIV-onderzoeken kunnen een recente infectie over het hoofd zien. Als u een
griepachtige ziekte krijgt, kan dat betekenen dat u onlangs met HIV geïnfecteerd bent.
Dit kunnen tekenen van een HIV-infectie zijn:
·
vermoeidheid
·
koorts
·
gewrichts- of spierpijn
·
hoofdpijn
·
braken of diarree
·
huiduitslag
·
zweetaanvallen in de nacht
·
gezwollen lymfeklieren in de hals of de liesstreek
Laat het aan uw arts weten als u een griepachtige ziekte heeft hetzij in de maand voordat u met
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva begint of op enig moment terwijl u
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva gebruikt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Wanneer u Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva gebruikt om het risico op een besmetting
met HIV te verlagen:
·
Neem Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dagelijks in
om uw risico te verminderen,
niet alleen als u denkt dat u risico op een HIV-infectie heeft gelopen. Zorg dat u geen doses
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva overslaat en stop niet met het innemen ervan. Door
het overslaan van doses neemt uw risico op het oplopen van een HIV-infectie toe.
·
Laat u regelmatig op HIV onderzoeken.
·
Laat het meteen aan uw arts weten als u denkt dat u met HIV besmet bent. De arts zal misschien
meer onderzoek willen laten doen om zeker te weten dat u nog steeds HIV-negatief bent.
·
Gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva alleen zal niet noodzakelijkerwijs
voorkomen dat u HIV krijgt.
·
Zorg altijd voor veiligere seks. Gebruik condooms om het contact met sperma, vaginaal
vocht of bloed te beperken.
·
Deel geen persoonlijke artikelen waar bloed of lichaamsvloeistoffen op kunnen zitten,
zoals tandenborstels of scheermesjes.
·
Deel en hergebruik geen naalden of andere benodigdheden voor injecties of drugsgebruik.
Laat u onderzoeken op andere seksueel overdraagbare infecties zoals syfilis en gonorroe.
Deze infecties maken het voor HIV makkelijker om u te infecteren.
Praat met uw arts als u nog andere vragen heeft over hoe besmetting met HIV of het overdragen van
HIV op anderen kan worden voorkomen.
Als u Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva
gebruikt voor de behandeling van HIV of voor
vermindering van het risico op een besmetting met HIV:
·
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva
kan uw nieren aantasten. Voor en tijdens de
behandeling kan uw arts bloedonderzoeken laten doen om de werking van uw nieren te
meten. Licht uw arts in als u een nierziekte heeft gehad of als onderzoeken nierproblemen aan
het licht hebben gebracht
.
·
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva mag niet worden gegeven aan jongeren die al
nierproblemen hebben. Als u nierproblemen heeft, kan uw arts u adviseren om dit middel niet
meer in te nemen of, als u al HIV heeft, om de tabletten minder vaak te nemen. Het gebruik van
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva wordt niet aanbevolen als u een ernstige nierziekte
heeft of als u dialyse ondergaat.
·
Botproblemen (zoals aanhoudende of erger wordende botpijn, en die soms tot botbreuken
leiden) kunnen ook optreden als gevolg van beschadiging van de tubuluscel en van de nieren
(zie rubriek 4, Mogelijke bijwerkingen). Vertel het uw arts als u botpijn of botbreuken heeft.
Tenofovirdisoproxil kan ook verlies van botmassa veroorzaken. Het grootste botverlies werd
waargenomen in klinische onderzoeken wanneer patiënten voor HIV werden behandeld met
tenofovirdisoproxil in combinatie met een versterkende proteaseremmer.
Over het algemeen is het onzeker wat het effect is van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid
op lange termijn en het toekomstige risico op breuken bij volwassenen en kinderen.
Vertel het uw arts als u weet dat u osteoporose heeft. Patiënten met osteoporose hebben een
hoger risico op breuken.
·
Overleg met uw arts als u een leverziekte, waaronder hepatitis (leverontsteking), heeft of
vroeger gehad heeft. Met HIV geïnfecteerde patiënten die ook een leverziekte hebben
(waaronder chronische hepatitis B of C) die behandeld worden met antiretrovirale middelen,
lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale levercomplicaties. Als u hepatitis B- of
C heeft, zal uw arts zorgvuldig overwegen wat de beste behandeling voor u is.
·
Zorg dat u weet of u al dan niet met het hepatitis B-virus (HBV) bent geïnfecteerd voordat
u
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva gaat gebruiken. Als u HBV heeft, is er een
ernstig risico op leverproblemen als u stopt met het gebruik van
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva, onafhankelijk van of u wel of geen HIV heeft. Het is
belangrijk om niet te stoppen met het gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva
zonder hierover contact op te nemen met uw arts: zie rubriek 3, Stop niet met het innemen van
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva.
·
Overleg met uw arts als u ouder bent dan 65 jaar. De combinatie van emtricitabine en
tenofovirdisoproxil is niet onderzocht bij patiënten die ouder zijn dan 65 jaar.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva
is niet bedoeld voor gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Neem geen Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva in als u reeds andere geneesmiddelen
gebruikt die de werkzame stoffen van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva (emtricitabine en
tenofovirdisoproxil) bevatten of als u een ander antiviraal geneesmiddel gebruikt dat
tenofoviralafenamide, lamivudine of adefovirdipivoxil bevat.
nieren kunnen beschadigen: het is vooral belangrijk om uw arts in te lichten als u een van de
volgende geneesmiddelen gebruikt:
·
aminoglycosiden (voor bacteriële infecties)
·
amfotericine B (voor schimmelinfecties)
·
foscarnet (voor virusinfecties)
·
ganciclovir (voor virusinfecties)
·
pentamidine (voor infecties)
·
vancomycine (voor bacteriële infecties)
·
interleukine-2 (voor behandeling van kanker)
·
cidofovir (voor virusinfecties)
·
niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID's, voor het verlichten van bot- of spierpijn)
Als u een ander antiviraal geneesmiddel dat een proteaseremmer wordt genoemd voor de behandeling
van HIV gebruikt, kan uw arts bloedtesten laten doen om uw nierfunctie zorgvuldig te controleren.
Het is ook belangrijk om uw arts in te lichten als u ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir of
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir inneemt voor de behandeling van een hepatitis C-infectie.
Gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva met andere geneesmiddelen die
didanosine bevatten
(voor de behandeling van een HIV-infectie): Het gebruik van
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva
met andere antivirale geneesmiddelen die didanosine
bevatten, kan de bloedspiegels van didanosine doen stijgen en het aantal CD4-cellen doen afnemen.
Zelden is melding gemaakt van ontsteking van de alvleesklier en van melkzuuracidose (te veel
melkzuur in het bloed), die soms overlijden veroorzaakt, wanneer geneesmiddelen met
tenofovirdisoproxil en didanosine samen werden ingenomen. Uw arts zal zorgvuldig overwegen of u
met combinaties van tenofovir en didanosine behandeld zult worden.
Gebruikt u een of meer van deze geneesmiddelen?
Vertel dat dan aan uw arts. Gebruikt u naast
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden
gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat
dan uw arts of apotheker.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva moet indien mogelijk worden ingenomen met voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Indien u tijdens uw zwangerschap Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva heeft gebruikt, zal uw
arts regelmatige bloedonderzoeken en andere diagnostische onderzoeken willen doen om de
ontwikkeling van uw kind te controleren. Bij kinderen van wie de moeder NRTI's heeft gebruikt
tijdens de zwangerschap, woog het voordeel van de bescherming tegen HIV op tegen het risico op
bijwerkingen.
·
Geef geen borstvoeding tijdens behandeling met Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva. De reden hiervoor is dat de werkzame stoffen in dit geneesmiddel worden
uitgescheiden in de moedermelk.
·
Als u een vrouw met HIV bent, wordt aangeraden om geen borstvoeding te geven om te
voorkomen dat het virus via de moedermelk op de baby overgebracht wordt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva kan duizeligheid veroorzaken. Als u zich duizelig voelt
wanneer u Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva neemt,
bestuur geen auto of ander voertuig en
gebruik geen machines of gereedschap.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva voor de behandeling
van HIV is:
·
Volwassenen: één tablet per dag, waar mogelijk met voedsel ingenomen.
·
Jongeren in de leeftijd van 12 tot minder dan 18 jaar die minstens 35 kg wegen: één tablet
per dag, waar mogelijk met voedsel ingenomen.
De aanbevolen dosering van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva voor vermindering van
het risico op een besmetting met HIV is:
·
Volwassenen: één tablet per dag, waar mogelijk met voedsel ingenomen.
·
Jongeren vanaf 12 jaar tot 18 jaar die minstens 35 kg wegen: één tablet per dag, waar
mogelijk met voedsel ingenomen.
Als u moeilijk kunt slikken, kunt u de tablet fijnmaken met behulp van de punt van een lepel.
Daarna mengt u het poeder met ongeveer 100 ml (een half glas) water, sinaasappelsap of druivensap,
en drinkt u dit onmiddellijk op.
·
Neem altijd de door uw arts aanbevolen dosis in. Dit is om ervoor te zorgen dat uw
geneesmiddel volledig effectief is en om het risico op de ontwikkeling van resistentie tegen de
behandeling te verminderen. U mag de dosis alleen veranderen wanneer uw arts dat zegt.
·
Als u voor een HIV-infectie behandeld wordt, zal uw arts Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva voorschrijven met andere antiretrovirale geneesmiddelen
. Raadpleeg de bijsluiters van
de andere antiretrovirale middelen voor aanwijzingen hoe deze geneesmiddelen moeten worden
ingenomen.
·
Als u Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva inneemt om het risico op besmetting met HIV
te verlagen, neem Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva dan dagelijks in en niet alleen
wanneer u denkt dat u risico op het krijgen van HIV heeft gelopen
Praat met uw arts als u nog meer vragen heeft over hoe besmetting met HIV of overdragen van HIV op
anderen kan worden voorkomen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk meer dan de aanbevolen dosis Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva heeft
ingenomen, raadpleeg dan uw arts of de dichtstbijzijnde ziekenhuisafdeling Spoedeisende Hulp. Houd
de fles met de tabletten bij u, zodat u eenvoudig kunt beschrijven wat u heeft ingenomen.
Heeft u een dosis van dit middel overgeslagen?
Het is belangrijk dat u geen dosis van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva overslaat.
·
Als u dit opmerkt binnen 12 uur na het tijdstip waarop u Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil
Zentiva gewoonlijk inneemt, neem de tablet dan zo snel mogelijk en bij voorkeur met voedsel
in. Neem de volgende dosis vervolgens op het gebruikelijke tijdstip.
·
Als u dit 12 uur of langer na het gebruikelijke tijdstip voor het innemen van
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva opmerkt, sla de gemiste dosis dan gewoon over.
Wacht en neem de volgende dosis bij voorkeur met voedsel op het gebruikelijke tijdstip in.
Als u minder dan 1 uur na het innemen van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva
na het innemen van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva heeft overgegeven.
Stop niet met het innemen van dit middel
·
Als u Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva inneemt voor de behandeling van een HIV-
infectie, kan stoppen met de tabletten de werkzaamheid verminderen van de anti-HIV-therapie
die de arts heeft aanbevolen.
·
Als u Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva inneemt om het risico op besmetting met HIV te
verlagen, stop dan niet met het innemen van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva
en sla
geen doses over. Als u stopt met het gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva
of
doses overslaat, kan dat uw kans op het oplopen van een HIV-infectie vergroten.
Stop niet met het gebruik van Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva zonder contact op
te nemen met uw arts.
·
Als u hepatitis B heeft, is het bijzonder belangrijk om niet te stoppen met uw behandeling met
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva zonder eerst uw arts geraadpleegd te hebben.
Eventueel moeten er gedurende een aantal maanden na het stoppen met de behandeling
bloedonderzoeken bij u uitgevoerd worden. Bij sommige patiënten met gevorderde leverziekte
of cirrose wordt stoppen van de behandeling afgeraden omdat dit tot een verslechtering van uw
hepatitis kan leiden, wat levensbedreigend kan zijn.
Licht uw arts onmiddellijk in over nieuwe of ongebruikelijke verschijnselen na het stoppen met
de behandeling, in het bijzonder verschijnselen die u met uw hepatitis-B-infectie in verband
brengt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Mogelijke ernstige bijwerkingen:
·
Melkzuuracidose (te veel melkzuur in het bloed) is een zeldzame maar mogelijk
levensbedreigende bijwerking. Melkzuuracidose komt vaker voor bij vrouwen, met name bij
vrouwen met overgewicht, en bij personen met een leverziekte. De volgende verschijnselen
kunnen wijzen op melkzuuracidose:
·
diep, snel ademhalen
·
slaperigheid
·
misselijkheid, braken
·
buikpijn
Als u vermoedt dat u melkzuuracidose heeft, roep dan onmiddellijk medische hulp in.
·
Tekenen van een ontsteking of infectie. Bij sommige patiënten met een gevorderde HIV-
infectie (AIDS) en een voorgeschiedenis van opportunistische infecties (infecties die optreden
bij mensen met een zwak afweersysteem) kunnen tekenen en symptomen van ontsteking van
vorige infecties al snel na het begin van de anti-HIV-behandeling optreden. Men denkt dat deze
symptomen het gevolg zijn van een verbetering in de afweerreactie van het lichaam, waarmee
het lichaam infecties kan bestrijden die zonder duidelijke symptomen mogelijk al aanwezig
waren.
·
Auto-immuunziekten, waarbij het afweersysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt, kunnen ook
optreden nadat u bent begonnen met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van
een HIV-infectie. Auto-immuunziekten kunnen vele maanden na het begin van de behandeling
·
spierzwakte
·
zwakte die in de handen en voeten begint en zich in de richting van de romp uitbreidt
·
hartkloppingen, beven of hyperactiviteit
Roep onmiddel ijk medische hulp in als u deze of andere symptomen van een ontsteking of infectie
opmerkt.
Mogelijke bijwerkingen:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen bij meer dan 1 op de 10 mensen optreden)
·
diarree, braken, misselijkheid
·
duizeligheid, hoofdpijn
·
uitslag
·
zich zwak voelen
Onderzoeken kunnen ook aantonen:
·
daling van het fosfaatgehalte in het bloed
·
verhoogd creatinekinase
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen bij hoogstens 1 op de 10 mensen optreden)
·
pijn, buikpijn
·
slapeloosheid, abnormale dromen
·
problemen met spijsvertering die leiden tot klachten na maaltijden, opgeblazen gevoel,
winderigheid
·
uitslag (waaronder rode vlekken of plekken soms met blaarvorming en opzwelling van de huid),
die een al ergische reactie kan zijn, jeuk, veranderingen van huidskleur waaronder vlekvormig
donker worden van de huid
·
andere al ergische reacties zoals piepende ademhaling, opzwelling of een licht gevoel in het
hoofd
Onderzoeken kunnen ook aantonen:
·
laag aantal witte bloedlichaampjes (door een verlaagd aantal witte bloedlichaampjes kunt u
vatbaarder worden voor infecties)
·
verhoogd gehalte triglyceriden (vetzuren), verhoogde kleurstof van de gal in het bloed of
verhoogde bloedsuiker
·
problemen met lever en alvleesklier
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen bij hoogstens 1 op de 100 mensen optreden)
·
pijn in de onderbuik (buik) veroorzaakt door een ontsteking van de alvleesklier
·
zwelling van het gezicht, de lippen, tong of keel
·
bloedarmoede (verlaagd aantal rode bloedlichaampjes)
·
afbraak van spierweefsel, spierpijn of -zwakte, die het gevolg kunnen zijn van beschadiging van
de tubuluscellen van de nieren
Onderzoeken kunnen ook aantonen:
·
daling van het kaliumgehalte in het bloed
·
verhoogd creatinine in uw bloed
·
veranderingen in uw urine
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen bij hoogstens 1 op de 1.000 mensen optreden)
·
melkzuuracidose (zie Mogelijke ernstige bijwerkingen)
·
vervetting van de lever
·
gele huid of ogen, jeuk of pijn in de onderbuik (buik) veroorzaakt door een ontsteking van de
lever
·
nierontsteking, veel moeten plassen en dorstgevoel, nierfalen, beschadiging van de tubuluscel en
van de nieren
zachter worden van de botten (met botpijn en soms resulterend in botbreuken)
·
rugpijn veroorzaakt door nierproblemen
Beschadiging van de tubuluscel en van de nieren kan de afbraak van spierweefsel, het zachter worden
van de botten (met botpijn en soms resulterend in botbreuken), spierpijn, spierzwakte en een daling van
het kalium- of fosfaatgehalte in het bloed tot gevolg hebben.
Als u een van de hierboven vermelde bijwerkingen opmerkt of als u veel last krijgt van een
bijwerking, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De frequentie van de volgende bijwerkingen is niet bekend
·
Botproblemen.
Sommige patiënten die gecombineerde antiretrovirale geneesmiddelen innemen
zoals Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva kunnen een botaandoening ontwikkelen die
osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel veroorzaakt door verminderde
bloedtoevoer naar het bot). Er zijn vele risicofactoren die de kans op ontwikkeling van deze
aandoening vergroten, onder andere langdurig gebruik van dit type geneesmiddel, gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, een zeer zwak afweersysteem en overgewicht. Verschijnselen
van osteonecrose zijn:
·
stijfheid in de gewrichten
·
pijn in de gewrichten (in het bijzonder in de heupen, knieën en schouders)
·
moeilijk kunnen bewegen
Laat het uw arts weten als u een of meer van deze symptomen opmerkt.
Tijdens de HIV-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw gezondheid
en door uw levensstijl. Een stijging van de serumlipidenwaarden kan soms worden veroorzaakt door de
HIV-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Andere bijwerkingen bij kinderen
·
Kinderen die emtricitabine krijgen, ondervinden zeer vaak veranderingen in de huidskleur,
waaronder
·
donkere vlekken op de huid
·
Kinderen vertonen vaak een laag aantal rode bloedcellen (anemie of bloedarmoede).
·
hierdoor kan het kind moe of kortademig zijn.
Laat het uw arts weten als u een of meer van deze symptomen opmerkt.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de fles en
de doos na {EXP}. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Bewaren in de oorspronkelijke
verpakking ter bescherming tegen vocht.
Bewaren beneden 30°C na eerste opening.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stoffen in dit middel zijn emtricitabine en tenofovirdisoproxil fosfaat. Elke
filmomhulde tablet Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva bevat 200 mg emtricitabine en
245 mg tenofovirdisoproxil (overeenkomend met 291.5 mg tenofovirdisoproxil fosfaat of
136 mg tenofovir).
·
De andere stoffen in dit middel zijn :
Tabletkern:
microkristallijne cellulose, croscarmellose-natrium, talk, hydrofoob colloïdaal
siliciumdioxide, magnesiumstearaat
Filmomhulling: polyvinyl alcohol, titaniumdioxide, macrogol, talk, Indigokarmijn-
aluminiumlak (E 132).
Hoe ziet Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Zentiva filmomhulde tabletten zijn blauwe, langwerpige, aan twee
zijden bolle filmomhulde tabletten zonder breukstreep met afmetingen van ongeveer 19,35 x 9,75 mm.
Inhoud van de verpakking:
Buitenverpakking met 1 fles à 30 filmomhulde tabletten en een buitenverpakking met 3 flessen à 30
filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Open de flessen door de schroefdop naar beneden te drukken en deze tegen de wijzers van de klok in te
draaien.
Elke fles bevat een silicagel droogmiddel dat in de fles moet worden bewaard ter bescherming van uw
tabletten. Het silicagel droogmiddel bevindt zich in een afzonderlijke container en mag niet worden
doorgeslikt.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130
102 37 Praag 10
Tsjechië
Fabrikant
S.C. Zentiva S.A.
50 Theodor Pallady Blvd.
Boekarest 032266
Roemenië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
Tél/Tel: +32 280 86 420
Tel: +370 52152025
PV-Belgium@zentiva.com
PV-Lithuania@zentiva.com
Luxembourg/Luxemburg
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
: +35924417136
Tél/Tel: +352 208 82330
PV-Bulgaria@zentiva.com
PV-Luxembourg@zentiva.com
Magyarország
Zentiva, k.s.
Zentiva Pharma Kft.
Tel: +420 267 241 111
Tel.: +36 1 299 1058
PV-Czech-Republic@zentiva.com
PV-Hungary@zentiva.com
Danmark
Malta
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
Tlf: +45 787 68 400
Tel: +356 277 82 052
PV-Denmark@zentiva.com
PV-Malta@zentiva.com
Deutschland
Nederland
Zentiva Pharma GmbH
Zentiva, k.s.
Tel: +49 (0) 800 53 53 010
Tel: +31 202 253 638
PV-Germany@zentiva.com
PV-Netherlands@zentiva.com
Eesti
Norge
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
Tel: +372 52 70308
Tlf: +47 219 66 203
PV-Estonia@zentiva.com
PV-Norway@zentiva.com
Österreich
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
: +30 211 198 7510
Tel: +43 720 778 877
PV-Greece@zentiva.com
PV-Austria@zentiva.com
España
Polska
Zentiva, k.s.
Zentiva Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 931 815 250
Tel: + 48 22 375 92 00
PV-Spain@zentiva.com
PV-Poland@zentiva.com
France
Portugal
Zentiva France
Zentiva Portugal, Lda
Tél: +33 (0) 800 089 219
Tel: +351210601360
PV-France@zentiva.com
PV-Portugal@zentiva.com
Hrvatska
România
Zentiva d.o.o.
ZENTIVA S.A.
Tel: +385 1 6641 830
Tel: +4 021.304.7597
PV-Croatia@zentiva.com
PV-Romania@zentiva.com
Ireland
Slovenija
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
Tel: +353 766 803 944
Tel: +386 360 00 408
PV-Ireland@zentiva.com
PV-Slovenia@zentiva.com
Ísland
Slovenská republika
Zentiva, k.s.
Zentiva, a.s.
Sími: +354 539 0650
Tel: +421 2 3918 3010
PV-Iceland@zentiva.com
PV-Slovakia@zentiva.com
Italia
Suomi/Finland
Zentiva Italia S.r.l.
Zentiva, k.s.
Tel: +39-02-38598801
Puh/Tel: +358 942 598 648
PV-Italy@zentiva.com
PV-Finland@zentiva.com
Sverige
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
: +357 240 30 144
Tel: +46 840 838 822
PV-Cyprus@zentiva.com
PV-Sweden@zentiva.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Zentiva, k.s.
Zentiva, k.s.
Tel: +371 67893939
Tel: +44 (0) 800 090 2408
PV-Latvia@zentiva.com
PV-United-Kingdom@zentiva.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in .
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
