Enbrel 50 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg poeder voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 25 mg etanercept.
Etanercept is een humaan tumornecrosefactorreceptor-p75 Fc-fusie-eiwit geproduceerd met
recombinant-DNA-techniek in een zoogdierexpressiesysteem van het Chinese hamsterovarium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor injectie (poeder voor injectie).
Het poeder is wit.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Enbrel in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met
matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, waarbij de respons op ‘disease-modifying antirheumatic
drugs’, waaronder methotrexaat (tenzij gecontra-indiceerd), ontoereikend is gebleken.
Enbrel kan als monotherapie verstrekt worden wanneer er sprake is van een intolerantie ten opzichte
van methotrexaat of wanneer verdere behandeling met methotrexaat als ongepast wordt ervaren.
Enbrel is tevens geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde
artritis bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Het is gebleken dat Enbrel, zowel op zichzelf gebruikt als in combinatie met methotrexaat, de
progressiesnelheid van gewrichtsschade, zoals deze door middel van röntgenonderzoek gemeten
wordt, reduceert en het lichamelijk functioneren verbetert.
Juveniele idiopathische artritis
Behandeling van polyartritis (reumafactor positief of negatief) en uitgebreide oligoartritis bij kinderen
en adolescenten vanaf 2 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op methotrexaat of
methotrexaat niet verdroegen.
Behandeling van arthritis psoriatica bij adolescenten vanaf 12 jaar die een ontoereikende respons
hebben gehad op methotrexaat of die methotrexaat niet verdroegen.
Behandeling van enthesitis-gerelateerde artritis bij adolescenten vanaf 12 jaar die een ontoereikende
respons hebben gehad op conventionele therapie of die conventionele therapie niet verdroegen.
2
Arthritis psoriatica
Behandeling van actieve en progressieve arthritis psoriatica bij volwassenen bij wie de respons op
eerdere ‘disease-modifying antirheumatic drug’-therapie onvoldoende is gebleken. Enbrel heeft laten
zien dat het het lichamelijk functioneren van patiënten met arthritis psoriatica verbetert en de snelheid
van progressie van perifere gewrichtsschade, gemeten door middel van röntgenonderzoek, vermindert
bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de aandoening.
Axiale spondyloartritis
Spondylitis ankylopoetica (SA)
Behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen bij wie de respons op
conventionele therapie ontoereikend was.
Niet-radiografische axiale spondyloartritis
Behandeling van volwassenen met ernstige niet-radiografische axiale spondyloartritis met objectieve
verschijnselen van ontsteking zoals aangegeven door een verhoogd C-reactief proteïne (CRP) en/of
met magnetische kernspinresonantie (MRI), die een ontoereikende respons hebben gehad op niet-
steroïdale ontstekingsremmers (non-steroidal
anti-inflammatory drugs
- NSAID’s).
Plaque psoriasis
Behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons op, of
een intolerantie of een contra-indicatie voor, andere systemische therapie waaronder ciclosporine,
methotrexaat of psoralenen en ultraviolet A-licht (PUVA) (zie rubriek 5.1).
Plaque psoriasis bij kinderen
Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 6 jaar met
onvoldoende controle door, of intolerantie voor, andere systemische therapieën of fototherapieën.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Enbrel dient te worden begonnen door en onder de begeleiding te blijven van artsen,
gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis,
arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, niet-radiografische axiale spondyloartritis, plaque
psoriasis of plaque psoriasis bij kinderen. Aan met Enbrel behandelde patiënten dient een
‘Patiëntenkaart’ te worden gegeven.
Enbrel is beschikbaar in sterktes van 10, 25 en 50 mg.
Dosering
Reumatoïde artritis
De aanbevolen dosering is 25 mg Enbrel, tweemaal per week toegediend. Ook 50 mg Enbrel, eenmaal
per week toegediend, is veilig en effectief gebleken (zie rubriek 5.1).
Arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en niet-radiografische axiale spondyloartritis
De aanbevolen dosering is 25 mg Enbrel, tweemaal per week toegediend, of 50 mg Enbrel eenmaal
per week toegediend.
Beschikbare gegevens suggereren dat voor alle bovengenoemde indicaties een klinische respons
gewoonlijk binnen 12 behandelweken wordt bereikt. Indien een patiënt niet reageert binnen dit
tijdsbestek dient een vervolgbehandeling zorgvuldig te worden overwogen.
3
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosering is 25 mg Enbrel, tweemaal per week toegediend, of 50 mg, eenmaal per week
toegediend. Als alternatief kan voor maximaal 12 weken tweemaal per week 50 mg gebruikt worden,
indien nodig gevolgd door een dosering van 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
De behandeling met Enbrel dient te worden voortgezet tot remissie wordt bereikt, tot maximaal 24
weken. Voortdurende behandeling na 24 weken kan geschikt zijn voor sommige volwassen patiënten
(zie rubriek 5.1). De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons
vertonen. Als herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd is, dient bovenstaande richtlijn over de
behandelduur gevolgd te worden. De dosis dient 25 mg, tweemaal per week of 50 mg eenmaal per
week te zijn.
Bijzondere patiëntgroepen
Nier- en leverfunctiestoornissen
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Ouderen
Aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk. Dosering en wijze van toediening zijn hetzelfde als
voor volwassenen in de leeftijd van 18 – 64 jaar.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Juveniele idiopathische artritis (JIA)
De aanbevolen dosering is 0,4 mg/kg (tot een maximum van 25 mg per dosis), tweemaal per week
gegeven als subcutane injectie met een interval van 3-4 dagen tussen twee doses, of 0,8 mg/kg (tot een
maximum van 50 mg per dosis) eenmaal per week gegeven. Het stoppen van de behandeling dient
overwogen te worden bij patiënten die geen respons laten zien na 4 maanden.
De injectieflacon met 10 mg kan geschikter zijn voor toediening aan kinderen met JIA die een
lichaamsgewicht van minder dan 25 kg hebben.
Er zijn geen formele klinische onderzoeken uitgevoerd bij kinderen van 2 en 3 jaar oud. Beperkte
veiligheidsdata uit een patiëntenregister suggereren echter dat het veiligheidsprofiel bij kinderen van 2
en 3 jaar oud, die eenmaal per week 0,8 mg/kg subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met dat
bij volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder (zie rubriek 5.1).
Er is in het algemeen geen geëigend gebruik van Enbrel bij kinderen jonger dan 2 jaar voor de
indicatie juveniele idiopathische artritis.
Plaque psoriasis bij kinderen (leeftijd 6 jaar en ouder)
De aanbevolen dosering is 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) eenmaal per week
gedurende maximaal 24 weken. De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12
weken geen respons vertonen.
Wanneer een herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd wordt, dient bovenstaande richtlijn voor
de duur van de behandeling opgevolgd te worden. De dosering dient 0,8 mg/kg (tot een maximum van
50 mg per dosis) eenmaal per week te zijn.
Er is in het algemeen geen geëigend gebruik van Enbrel bij kinderen jonger dan 6 jaar voor de
indicatie plaque psoriasis.
Wijze van toediening
Enbrel wordt toegediend door middel van een subcutane injectie. Enbrel poeder voor oplossing dient
vóór gebruik gereconstitueerd te worden in 1 ml oplosmiddel (zie rubriek 6.6).
4
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde Enbrel-injectieflacon
worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, ‘Instructies voor het klaarmaken en het toedienen van een
Enbrel-injectie’. Gedetailleerde instructies over onbedoelde afwijkingen van het doseringsschema,
inclusief gemiste doses, zijn vermeld in rubriek 3 van de bijsluiter.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Sepsis of een risico op sepsis.
Behandeling met Enbrel mag niet worden begonnen bij patiënten met actieve infecties, waaronder
chronische of gelokaliseerde infecties.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de merknaam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Infecties
Patiënten dienen voor, tijdens en na de behandeling met Enbrel op infecties te worden gecontroleerd,
met inachtneming van de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van etanercept die ongeveer 70 uur is
(bereik: 7 tot 300 uur).
Ernstige infecties, sepsis, tuberculose en opportunistische infecties, inclusief invasieve
schimmelinfecties, listeriosis en legionellose, zijn bij gebruik van Enbrel gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze infecties werden veroorzaakt door bacteriën, mycobacteriën, schimmels, virussen en parasieten
(inclusief
Protozoa).
In sommige gevallen werden specifieke schimmel- en andere opportunistische
infecties niet herkend, resulterend in vertraging van passende behandeling en overlijden. Bij het
evalueren van patiënten voor infecties dient rekening te worden gehouden met het risico van de patiënt
voor relevante opportunistische infecties (bijv. blootstelling aan endemische mycose).
Patiënten bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling ondergaan met Enbrel
dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden. De toediening van Enbrel dient gestaakt te worden indien
zich bij een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt. De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij
patiënten met chronische infecties zijn niet geëvalueerd. Artsen dienen voorzichtigheid in acht te
nemen als zij het gebruik van Enbrel overwegen bij patiënten met een voorgeschiedenis van
recidiverende of chronische infecties of met onderliggende ziektes die een predispositie kunnen
vormen voor infecties zoals gevorderde of slecht gecontroleerde diabetes.
Tuberculose
Er zijn gevallen van actieve tuberculose inclusief miliaire tuberculose en extrapulmonaire tuberculose
gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld.
Voor aanvang van de behandeling met Enbrel dienen alle patiënten gecontroleerd te worden op zowel
actieve als inactieve (‘latente’) tuberculose. Deze controle dient een gedetailleerde anamnese met een
persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk eerder contact met tuberculose en eerdere
en/of huidige immunosuppressieve therapie te omvatten. Bij alle patiënten dienen de geëigende
onderzoeken te worden uitgevoerd, zoals de tuberculinehuidtest en een borstkasröntgenfoto (lokale
aanbevelingen kunnen van toepassing zijn). Het wordt aanbevolen de uitslag van deze onderzoeken op
de ‘Patiëntenkaart’ te noteren. Voorschrijvers worden herinnerd aan de kans op valsnegatieve uitslag
van de tuberculinehuidtest, met name bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten.
5
Als actieve tuberculose wordt aangetoond, mag een therapie met Enbrel niet begonnen worden. Als
inactieve (‘latente’) tuberculose wordt aangetoond, dient, in overeenstemming met lokale
aanbevelingen, een anti-tuberculosebehandeling voor latente tuberculose te worden ingesteld alvorens
therapie met Enbrel te beginnen. In deze situatie dient de voordeel/risicobalans van Enbrel-therapie
zeer zorgvuldig in beschouwing te worden genomen.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden medisch advies in te winnen als
verschijnselen/symptomen duidend op tuberculose (bijv. aanhoudende hoest, uitteren/gewichtsverlies,
lage koorts) optreden tijdens of na Enbrel-behandeling.
Hepatitis B-reactivering
Bij patiënten die eerder met het hepatitis B-virus (HBV) geïnfecteerd zijn en gelijktijdig TNF-
antagonisten hadden gekregen, inclusief Enbrel, is reactivering van hepatitis B gemeld. Hieronder
vallen meldingen van reactivering van hepatitis B bij patiënten die anti-HBc-positief waren maar
HBsAg-negatief. Patiënten moeten worden getest op een HBV-infectie voordat de therapie met Enbrel
wordt gestart. Bij patiënten die positief getest zijn voor een HBV-infectie, wordt aanbevolen om een
arts met ervaring in de behandeling van hepatitis B te raadplegen. Voorzichtigheid dient te worden
betracht bij het toedienen van Enbrel bij patiënten die eerder zijn geïnfecteerd met HBV. Deze
patiënten moeten gecontroleerd worden op verschijnselen en symptomen van actieve HBV-infectie,
gedurende de gehele therapie en gedurende een aantal weken na beëindiging van de therapie.
Adequate gegevens van de behandeling van patiënten met HBV met antivirale therapie in combinatie
met therapie met TNF-antagonisten zijn niet beschikbaar. Bij patiënten die een HBV-infectie
ontwikkelen, moet Enbrel worden gestopt en effectieve antivirale therapie met geschikte
ondersteunende behandeling worden gestart.
Verergering van hepatitis C
Er zijn meldingen van verergering van hepatitis C bij patiënten die Enbrel kregen. Enbrel dient met
voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C
Gelijktijdige behandeling met anakinra
Gelijktijdige toediening van Enbrel en anakinra is in verband gebracht met een groter risico op
ernstige infecties en neutropenie vergeleken met toediening van alleen Enbrel. Er is geen klinisch
voordeel aangetoond van deze combinatie. Daarom wordt gecombineerd gebruik van Enbrel en
anakinra afgeraden (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige behandeling met abatacept
In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de
incidentie van ernstige bijwerkingen. Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond;
dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Allergische reacties
Allergische reacties die geassocieerd waren met toediening van Enbrel zijn vaak gemeld. De
allergische reacties bestonden uit angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige reacties opgetreden. Als
een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient de behandeling met Enbrel
onmiddellijk te worden gestopt en een passende behandeling te worden gestart.
Immunosuppressie
Bij TNF-antagonisten, waaronder Enbrel, bestaat de mogelijkheid dat de afweer van de gastheer tegen
infecties en maligniteiten wordt aangetast, aangezien TNF ontstekingen medieert en de cellulaire
immuunrespons moduleert. In een onderzoek van 49 volwassen patiënten met reumatoïde artritis die
6
behandeld werden met Enbrel was er geen bewijs van verlaging van vertraagd-type overgevoeligheid,
verlaging van immunoglobulineniveaus of een verandering in de grootte van effectorcelpopulaties.
Twee patiënten met juveniele idiopathische artritis ontwikkelden varicella en verschijnselen en
symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen. Patiënten met een significante
blootstelling aan varicellavirus dienen tijdelijk te stoppen met het gebruik van Enbrel en profylactische
behandeling met varicellazoster-immunoglobuline dient voor hen te worden overwogen.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met immunosuppressie zijn niet geëvalueerd.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Vaste en hematopoëtische maligniteiten (huidkankers uitgezonderd)
Tijdens de postmarketingperiode waren er meldingen van verscheidene maligniteiten (waaronder
borst- en longcarcinomen en lymfomen) (zie rubriek 4.8).
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen
van lymfomen waargenomen bij de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met
de controlepatiënten. Het voorkomen hiervan was echter zeldzaam en de follow-upperiode van de
placebopatiënten was korter dan die van patiënten die behandeld werden met een TNF-antagonist. Er
zijn postmarketinggevallen gemeld van leukemie bij patiënten die werden behandeld met TNF-
antagonisten. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen en leukemie bij patiënten met
reumatoïde artritis met langdurende, zeer actieve ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico
compliceert.
Gebaseerd op de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen, leukemie
of andere hematopoëtische of vaste maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met een TNF-
antagonist niet worden uitgesloten. Voorzichtigheid dient in acht genomen te worden wanneer een
behandeling met TNF-antagonisten wordt overwogen voor patiënten met een voorgeschiedenis van
maligniteiten of wanneer voortzetting van de behandeling wordt overwogen bij patiënten die een
maligniteit ontwikkelen.
Postmarketing zijn er maligniteiten gemeld bij kinderen, adolescenten en jonge volwassenen (tot een
leeftijd van 22 jaar), waarvan enkele fataal, die zijn behandeld met TNF-antagonisten (bij de start van
de behandeling ≤ 18 jaar oud), waaronder Enbrel. Ongeveer de helft van de gevallen betrof lymfomen.
De andere gevallen representeerden een variëteit van verschillende maligniteiten waaronder zeldzame
maligniteiten die vooral geassocieerd worden met immunosuppressie. Een risico van de ontwikkeling
van maligniteiten bij kinderen en adolescenten die zijn behandeld met TNF-antagonisten kan niet
worden uitgesloten.
Huidkankers
Melanoom en niet-melanome huidkanker (NMHK) zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld
met TNF-antagonisten, waaronder Enbrel. Postmarketinggevallen van Merkelcelcarcinoom zijn zeer
zelden gemeld bij patiënten die behandeld worden met Enbrel. Het wordt aanbevolen om periodiek
huidonderzoek te verrichten bij alle patiënten, in het bijzonder bij hen die een verhoogd risico hebben
op huidkanker
Bij de gecombineerde resultaten van gecontroleerde klinische onderzoeken, werden er meer gevallen
van NMHK waargenomen bij patiënten die Enbrel kregen vergeleken met de controlepatiënten, vooral
bij patiënten met psoriasis.
Vaccinaties
Levende vaccins dienen niet samen met Enbrel te worden gegeven. Er zijn geen gegevens beschikbaar
over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins bij patiënten die Enbrel krijgen. In
een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd klinisch onderzoek bij volwassen patiënten
met arthritis psoriatica kregen 184 patiënten ook een multivalent pneumokokken polysacharidevaccin
7
in week 4. In dit onderzoek waren de meeste patiënten met arthritis psoriatica die Enbrel kregen in
staat om een effectieve B-celimmuunrespons tegen pneumokokkenpolysacharidevaccin te genereren,
maar titers in aggregaat waren gematigd lager en enkele patiënten hadden een tweevoudige verhoging
van titers in vergelijking met patiënten die geen Enbrel kregen. De klinische significantie hiervan is
onbekend.
Vorming van auto-antilichamen
Behandeling met Enbrel zou kunnen resulteren in de vorming van auto-immuunantilichamen (zie
rubriek 4.8).
Hematologische reacties
Zeldzame gevallen van pancytopenie en zeer zeldzame gevallen van aplastische anemie, sommige met
een fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Enbrel. Voorzichtigheid dient te
worden betracht bij patiënten die worden behandeld met Enbrel die een voorgeschiedenis hebben van
bloedbeeldafwijkingen. Alle patiënten en ouders/verzorgers dient geadviseerd te worden dat zij
onmiddellijk medisch advies dienen in te winnen als de patiënt verschijnselen en symptomen
ontwikkelt die wijzen op bloedbeeldafwijkingen of infecties (bijv. aanhoudende koorts, keelpijn,
blauwe plekken, bloedingen, bleekheid) terwijl zij Enbrel gebruiken. Deze patiënten dienen dringend
onderzocht te worden, inclusief een volledig bloedbeeld; als bloedbeeldafwijkingen worden bevestigd,
dient het gebruik van Enbrel te worden beëindigd.
Neurologische aandoeningen
Er zijn zelden meldingen geweest over demyeliniserende aandoeningen van het CZS bij patiënten die
behandeld zijn met Enbrel (zie rubriek 4.8). Daarnaast zijn er zeldzame meldingen geweest van
perifere demyeliniserende polyneuropathieën (inclusief Guillain-Barré-syndroom, chronische
inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie, demyeliniserende polyneuropathie en multifocale
motorische neuropathie). Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn gedaan naar het effect van
Enbrel-therapie bij patiënten met multipele sclerose, hebben klinische onderzoeken met andere TNF-
antagonisten bij patiënten met multipele sclerose een verhoogde activiteit van de ziekte laten zien. Een
zorgvuldige afweging, inclusief een neurologische beoordeling, van de voordelen van behandeling
tegen de risico’s wordt aanbevolen indien Enbrel wordt voorgeschreven aan patiënten met een
bestaande of net ontstane demyeliniserende ziekte, of aan patiënten waarvan wordt gedacht dat ze een
verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van een demyeliniserende aandoening.
Combinatietherapie
In een twee jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met reumatoïde artritis,
resulteerde de combinatie van Enbrel met methotrexaat niet in onverwachte veiligheidsbevindingen en
het veiligheidsprofiel van Enbrel in combinatie met methotrexaat was gelijk aan profielen die
gerapporteerd zijn in onderzoeken met alleen Enbrel of alleen methotrexaat. Langetermijnonderzoeken
om de veiligheid van de combinatie te bepalen zijn aan de gang. De veiligheid van Enbrel op de lange
termijn in combinatie met andere ‘disease-modifying antirheumatic drugs’ (DMARD’s) is niet
vastgesteld.
Het gebruik van Enbrel in combinatie met andere systemische therapieën of fototherapie voor de
behandeling van psoriasis is niet bestudeerd.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2) is aanpassing van de dosis bij patiënten met
nier- of leverfunctiestoornissen niet noodzakelijk. De klinische ervaring bij zulke patiënten is beperkt.
8
Congestief hartfalen
Artsen dienen voorzichtig te zijn wanneer Enbrel wordt gebruikt bij patiënten die aan congestief
hartfalen (CHF) lijden. Er zijn postmarketingmeldingen geweest van verergering van CHF, met en
zonder aanwijsbare precipiterende factoren, bij patiënten die Enbrel gebruikten. Er zijn ook zeldzame
(< 0,1%) meldingen geweest van nieuw optreden van CHF, waaronder CHF bij patiënten zonder reeds
bestaande cardiovasculaire aandoeningen. Sommige van deze patiënten waren onder de 50 jaar. Twee
grote klinische trials waarin het gebruik van Enbrel bij de behandeling van CHF werd geëvalueerd,
werden vervroegd afgebroken vanwege een gebrek aan werkzaamheid. Hoewel er geen conclusies uit
kunnen worden getrokken, suggereren de gegevens van één van de trials een mogelijke tendens tot
verergering van CHF bij die patiënten die behandeling met Enbrel was toegewezen.
Alcoholische hepatitis
In een gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase II-onderzoek met 48 gehospitaliseerde patiënten die
werden behandeld met Enbrel of placebo voor matige tot ernstige alcoholische hepatitis, was Enbrel
niet effectief en de mortaliteit bij patiënten die werden behandeld met Enbrel was significant hoger na
6 maanden. Dientengevolge dient Enbrel niet gebruikt te worden bij patiënten voor de behandeling van
alcoholische hepatitis. Artsen dienen zorgvuldigheid te betrachten wanneer zij Enbrel gebruiken bij
patiënten die ook matige tot ernstige alcoholische hepatitis hebben.
Wegener-granulomatose
Een placebogecontroleerd onderzoek, waarin 89 volwassen patiënten met Enbrel werden behandeld
naast de standaardtherapie (waaronder cyclofosfamide of methotrexaat en glucocorticoïden) voor een
mediane duur van 25 maanden, heeft niet aangetoond dat Enbrel een effectieve behandeling is voor
Wegener-granulomatose. De incidentie van verscheidene typen van non-cutane maligniteiten was
significant hoger bij patiënten die met Enbrel behandeld werden dan in de controlegroep. Enbrel wordt
niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-granulomatose.
Hypoglykemie bij patiënten die worden behandeld voor diabetes
Er zijn meldingen geweest van hypoglykemie na initiatie van Enbrel bij patiënten die medicatie voor
diabetes krijgen met als gevolg daarvan een noodzakelijke vermindering van anti-diabetische
medicatie bij enkele van deze patiënten.
Bijzondere patiëntgroepen
Ouderen
In de fase III-onderzoeken met reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
werden er geen verschillen waargenomen met betrekking tot bijwerkingen, ernstige bijwerkingen en
ernstige infecties tussen patiënten van 65 jaar of ouder die Enbrel kregen en jongere patiënten.
Voorzichtigheid dient echter in acht genomen te worden bij het behandelen van ouderen en er dient in
het bijzonder gelet te worden op het optreden van infecties.
Pediatrische patiënten
Vaccinaties
Het wordt aanbevolen om, indien mogelijk, pediatrische patiënten alle immunisaties zoals die
overeenkomen met de geldende immunisatierichtlijnen toe te dienen voordat zij beginnen met Enbrel-
therapie (zie ‘Vaccinaties’ hierboven).
9
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige behandeling met anakinra
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig werden behandeld met Enbrel en anakinra werd een hoger
percentage ernstige infecties vastgesteld vergeleken met patiënten die of alleen met Enbrel, of alleen
met anakinra behandeld werden (historische data).
Bovendien werd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij volwassen patiënten die al
methotrexaat kregen en tevens werden behandeld met Enbrel en anakinra, een hoger aantal ernstige
infecties (7%) en neutropenie vastgesteld dan bij patiënten die naast methotrexaat alleen behandeld
werden met Enbrel (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Er is geen klinisch voordeel aangetoond van de
combinatie Enbrel en anakinra en deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen.
Gelijktijdige behandeling met abatacept
In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de
incidentie van ernstige bijwerkingen. Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond;
dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met sulfasalazine
In een klinisch onderzoek van volwassen patiënten die vastgestelde doses sulfasalazine kregen,
waaraan Enbrel was toegevoegd, ervoeren patiënten in de combinatiegroep een statistisch significante
daling in het gemiddeld aantal witte bloedcellen in vergelijking tot groepen die behandeld werden met
alleen Enbrel of sulfasalazine. De klinische significantie van deze interactie in onbekend. Artsen
dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij een combinatietherapie met sulfasalazine
overwegen.
Non-interacties
Bij klinisch onderzoek werden geen interacties waargenomen bij toediening van Enbrel samen met
glucocorticoïden, salicylaten (behalve sulfasalazine), niet-steroïdale ontstekingsremmers (non-
steroidal anti-inflammatory drugs
- NSAID’s), analgetica of methotrexaat. Zie rubriek 4.4 voor
vaccinatieadvies.
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddelinteracties
waargenomen in onderzoek met methotrexaat, digoxine of warfarine.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen het gebruik van geschikte anticonceptie te overwegen om
zwangerschap te voorkomen tijdens behandeling met Enbrel en gedurende drie weken na het stoppen
van de behandeling.
Zwangerschap
Ontwikkelingstoxiciteitonderzoeken die zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen tekenen
van schade, aangebracht aan de foetus of aan de neonatale rat, als gevolg van etanercept. De effecten
van etanercept op de zwangerschapsuitkomsten zijn onderzocht in twee observationele
cohortonderzoeken. Een hoger percentage ernstige geboorteafwijkingen werd waargenomen in één
observationeel onderzoek dat zwangerschappen vergeleek waarin de vrouw in het eerste trimester was
blootgesteld aan etanercept (n=370), met zwangerschappen waarin de vrouw niet was blootgesteld aan
etanercept of andere TNF-antagonisten (n=164) (aangepaste oddsratio 2,4, 95%-BI: 1,0-5,5). De typen
ernstige geboorteafwijkingen kwamen overeen met de meest gemelde in de algemene populatie en er
10
is geen specifiek patroon van afwijkingen geconstateerd. Er werd geen verandering waargenomen in
de mate van voorkomen van miskramen, doodgeboorten of kleine misvormingen. In een
observationeel registeronderzoek dat werd uitgevoerd in meerdere landen, werd het risico van nadelige
zwangerschapsuitkomsten bij vrouwen die in de eerste 90 dagen van hun zwangerschap waren
blootgesteld aan etanercept (n=425) vergeleken met vrouwen die waren blootgesteld aan
niet-biologische geneesmiddelen (n=3497). In dit onderzoek werd geen verhoogd risico op ernstige
geboorteafwijkingen waargenomen (ongecorrigeerde oddsratio [OR] = 1,22, 95%-BI: 0,79-1,90;
gecorrigeerde OR = 0,96, 95%-BI: 0,58-1,60 na correctie voor land, aandoening van de moeder,
vergeleken met vergelijkbare controlepopulatie, leeftijd van de moeder en roken tijdens de vroege
zwangerschap). Dit onderzoek toonde ook geen verhoogde risico’s op kleine geboorteafwijkingen,
vroeggeboorten, doodgeboorten of infecties in het eerste levensjaar bij zuigelingen van vrouwen die
waren blootgesteld aan etanercept tijdens de zwangerschap. Enbrel dient alleen te worden gebruikt
tijdens de zwangerschap als dit echt noodzakelijk is.
Etanercept passeert de placenta en is gedetecteerd in het serum van zuigelingen van vrouwelijke
patiënten behandeld met Enbrel tijdens de zwangerschap. De klinische impact hiervan is onbekend. Bij
zuigelingen kan het risico op infectie echter verhoogd zijn. Toediening van levende vaccins aan
zuigelingen gedurende 16 weken nadat de moeder de laatste dosis Enbrel toegediend heeft gekregen,
wordt over het algemeen niet aanbevolen.
Borstvoeding
Het is gerapporteerd dat etanercept wordt uitgescheiden in de moedermelk na subcutane toediening. In
zogende ratten, na subcutane toediening, werd etanercept uitgescheiden in de melk en ontdekt in het
serum van de rattenjongen. Omdat immunoglobulinen, evenals vele andere geneesmiddelen in de
moedermelk kunnen worden uitgescheiden, moet worden besloten om óf de borstvoeding te staken óf
de behandeling met Enbrel te staken, rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het
kind en het voordeel van de behandeling voor de vrouw.
Vruchtbaarheid
Preklinische gegevens over peri- en postnatale toxiciteit van etanercept en effecten van etanercept op
vruchtbaarheid en algemene voortplantingsprestatie zijn niet beschikbaar.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Enbrel heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest gerapporteerde bijwerkingen zijn reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling,
jeuk, rood worden en bloeding op de punctieplaats), infecties (waaronder bovensteluchtweginfecties,
bronchitis, blaasontsteking en huidinfecties), hoofdpijn, allergische reacties, vorming van auto-
antilichamen, jeuk en koorts.
Ernstige bijwerkingen zijn ook gerapporteerd voor Enbrel. TNF-antagonisten, zoals Enbrel, hebben
effect op het immuunsysteem en hun gebruik kan de afweer van het lichaam tegen infecties en kanker
beïnvloeden. Ernstige infecties komen voor bij minder dan 1 op 100 patiënten behandeld met Enbrel.
Meldingen betroffen ook fatale en levensbedreigende infecties en sepsis. Verschillende maligniteiten
zijn ook gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel, waaronder borstkanker, longkanker, huidkanker
en lymfeklierkanker (lymfoom).
Ernstige hematologische, neurologische en auto-immuunreacties zijn ook gerapporteerd. Deze
omvatten zeldzame meldingen van pancytopenie en zeer zeldzame meldingen van aplastische anemie.
11
Centrale en perifere demyeliniserende aandoeningen zijn zelden, respectievelijk zeer zelden
waargenomen tijdens het gebruik van Enbrel. Er zijn zeldzame meldingen geweest van lupus, lupus-
gerelateerde aandoeningen en vasculitis.
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
De lijst met bijwerkingen die hieronder is weergegeven is gebaseerd op ervaring uit klinische
onderzoeken en op post-marketingervaring.
Binnen de systeem/orgaanklassen zijn bijwerkingen gerangschikt naar frequentie (aantal patiënten dat
wordt verwacht de bijwerking te ervaren), waarbij gebruik is gemaakt van de volgende categorieën:
zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer
zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Systeem/orgaa
nklasse
Zeer vaak
≥1/10
Vaak
≥1/100,
<1/10
Soms
≥1/1.000, <1/100
Zelden
≥1/10.000,
<1/1.000
Zeer
zelden
<1/10.000
Niet bekend
(kan met de
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
Hepatitis B-
reactivering,
listeria
Infecties en
parasitaire
aandoeningen
Infectie
(waaronde
r
bovenstelu
chtweginfe
ctie,
bronchitis,
cystitis,
huidinfecti
e)*
Ernstige infecties
(waaronder
pneumonie,
cellulitis, artritis
bacterieel, sepsis en
parasitaire
infectie)*
Tuberculose,
opportunistische
infectie (waaronder
invasieve schimmel-,
Protozoa-,
bacteriële, atypische
mycobacteriële,
virale infecties en
Legionella)*
Maligne melanoom
(zie rubriek 4.4),
lymfoom, leukemie
Neoplasmata,
benigne,
maligne en niet-
gespecificeerd
(inclusief cysten
en poliepen)
Bloed- en
lymfestelselaan
doeningen
Immuunsysteem
aandoeningen
Allergische
reacties (zie
Huid- en
onderhuidaan
doeningen),
auto-
antilichaamv
orming*
Hoofdpijn
Niet-melanome
huidkankers* (zie
rubriek 4.4)
Merkelcelcarci
noom (zie
rubriek 4.4),
Kaposi-
sarcoom
Aplastisch
e anemie*
Histiocytose
hematofaag
(macrofaagacti
vatiesyndroom)
*
Verergering
van symptomen
van
dermatomyositi
s
Trombocytopenie,
anemie, leukopenie,
neutropenie
Vasculitis
(waaronder
antineutrofielen-
cytoplasma-
antilichaamgeassoci
eerdevasculitis)
Pancytopenie*
Ernstige
allergische/anafylacti
sche reacties
(waaronder angio-
oedeem,
bronchospasme),
sarcoïdose
Demyelinisatie van
het CZS wijzend op
multipele sclerose of
gelokaliseerde
demyeliniserende
aandoeningen, zoals
neuritis optica en
myelitis transversa
(zie rubriek 4.4),
perifere
demyelinisatie,
waaronder Guillain-
Barré-syndroom,
chronische
inflammatoire
demyeliniserende
polyneuropathie,
Zenuwstelselaa
ndoeningen
12
Systeem/orgaa
nklasse
Zeer vaak
≥1/10
Vaak
≥1/100,
<1/10
Soms
≥1/1.000, <1/100
Zelden
≥1/10.000,
<1/1.000
Zeer
zelden
<1/10.000
Niet bekend
(kan met de
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
demyeliniserende
polyneuropathie en
multifocale
motorische
neuropathie (zie
rubriek 4.4),
epileptische aanval
Oogaandoening
en
Hartaandoening
en
Ademhalingsste
lsel-, borstkas-
en
mediastinumaan
doeningen
Maagdarmstelse
laandoeningen
Lever- en
galaandoeninge
n
Huid- en
onderhuidaando
eningen
Uveïtis, scleritis
Verergering van
congestief hartfalen
(zie rubriek 4.4)
Nieuw ontstaan van
congestief hartfalen
(zie rubriek 4.4)
Interstitiële
longaandoening
(waaronder
pneumonitis en
longfibrose)*
Auto-
immuunhepatitis*
Stevens-Johnson-
syndroom, cutane
vasculitis
(waaronder
overgevoeligheidsva
sculitis), erythema
multiforme,
lichenoïde reacties
Toxische
epidermale
necrolyse
Inflammatoire
darmziekte
Verhoogde
leverenzymen*
Pruritus,uitsla
g
Angio-oedeem,
psoriasis
(waaronder nieuwe
of erger wordende
pustuleuze,
voornamelijk op de
handpalmen en de
voetzolen),
urticaria,
psoriasiforme
huiduitslag
Skeletspierstels
el- en
bindweefselaan
doeningen
Reacties
Pyrexie
op de
injectiepla
ats
(waaronde
r bloeding,
blauwe
plekken,
erytheem,
jeuk, pijn,
zwelling)*
*Zie Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen hieronder.
Algemene
aandoeningen
en
toedieningsplaat
sstoornissen
Cutane lupus
erythematosus,
subacute cutane
lupus erythematosus,
lupusachtig
syndroom
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Honderdnegenentwintig (129) nieuwe maligniteiten van verschillende types werden geobserveerd bij
4114 patiënten met reumatoïde artritis die in klinisch onderzoek behandeld werden met Enbrel
gedurende maximaal ongeveer 6 jaar, waaronder 231 patiënten die behandeld werden met Enbrel in
combinatie met methotrexaat tijdens het 2 jaar durend actief-gecontroleerd onderzoek. De
waargenomen frequentie en incidenties in deze klinische trials waren overeenkomstig de verwachting
voor de bestudeerde populatie. Een totaal aantal van 2 maligniteiten werd gemeld in klinische
13
onderzoeken die ongeveer 2 jaar duurden en die 240 met Enbrel behandelde patiënten met arthritis
psoriatica omvatten. In klinische onderzoeken die gedurende meer dan 2 jaar werden uitgevoerd met
351 patiënten met spondylitis ankylopoetica, werden 6 maligniteiten gemeld onder de met Enbrel
behandelde patiënten. In een groep van 2711 patiënten met plaque psoriasis die met Enbrel behandeld
werden in dubbelblinde en open-labelonderzoeken van maximaal 2,5 jaar werden 30 maligniteiten en
43 niet-melanome huidkankers gemeld.
In een groep van 7416 met Enbrel behandelde patiënten in klinische trials voor reumatoïde artritis,
arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en psoriasis werden 18 lymfomen gemeld.
Tijdens de postmarketingperiode werden ook meldingen ontvangen van verscheidene maligniteiten
(waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoom) (zie rubriek 4.4).
Reacties op de plaats van injectie
Vergeleken met placebo hadden patiënten met reumatische aandoeningen die met Enbrel werden
behandeld een significant hogere incidentie van reacties op de plaats van injectie (36% vs. 9%).
Reacties op de plaats van injectie vonden gewoonlijk plaats in de eerste maand. De gemiddelde duur
was ongeveer 3 tot 5 dagen. Voor de meerderheid van de reacties op de plaats van injectie in de met
Enbrel behandelde groep werd geen behandeling gegeven en de meerderheid van de patiënten die wel
behandeld werden, kregen lokale preparaten zoals corticosteroïden of orale antihistaminica. Daarnaast
ontwikkelden zich bij sommige patiënten geheugenreacties op de plaats van injectie, die werden
gekarakteriseerd door een huidreactie op de meest recente plaats van injectie, tezamen met een
simultane verschijning van reacties op de plaats van de vorige injecties. Deze reacties waren in het
algemeen van voorbijgaande aard en keerden niet terug in de loop van de behandeling.
In gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met plaque psoriasis ontwikkelde ongeveer 13,6% van de
met Enbrel behandelde patiënten reacties op de plaats van injectie vergeleken met 3,4% van de met
placebo behandelde patiënten gedurende de eerste 12 weken van behandeling.
Ernstige infecties
In placebogecontroleerd onderzoek werd geen verhoging van de incidentie van ernstige infecties
(fataal, levensbedreigend, of met de noodzaak tot ziekenhuisopnames of intraveneuze antibiotica)
waargenomen. Ernstige infecties traden op in 6,3% van de patiënten met reumatoïde artritis die met
Enbrel behandeld werden gedurende maximaal 48 maanden. Deze bestonden uit abces (op
verschillende plaatsen), bacteriëmie, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarree, diverticulitis,
endocarditis (verdenking), gastro-enteritis, hepatitis B, herpes zoster, beenzweer, mondinfectie,
osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonie, pyelonefritis, sepsis, septische artritis, sinusitis,
huidinfectie, huidulcus, urineweginfectie, vasculitis en wondinfectie. In het twee jaar durend actief
gecontroleerd onderzoek waarin patiënten werden behandeld met alleen Enbrel, of alleen methotrexaat
of met Enbrel in combinatie met methotrexaat, waren de aantallen ernstige infecties gelijk in de
verschillende behandelingsgroepen. Het kan echter niet worden uitgesloten dat de combinatie van
Enbrel en methotrexaat verband zou kunnen houden met een verhoogd percentage infecties.
Er waren geen verschillen in de infectiepercentages tussen patiënten die behandeld werden met Enbrel
en die behandeld werden met placebo voor plaque psoriasis in placebogecontroleerde onderzoeken die
tot 24 weken duurden. Ernstige infecties die de met Enbrel behandelde patiënten ondervonden waren,
cellulitis, gastro-enteritis, pneumonie, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis,
streptokokkenfasciitis, myositis, septische shock, diverticulitis en abces. In de dubbelblinde en open-
label arthritis psoriatica-onderzoeken meldde 1 patiënt een ernstige infectie (pneumonie).
Ernstige en fatale infecties zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel; gemelde pathogenen
waren onder andere bacteriën, mycobacteriën (waaronder
M. tuberculosis),
virussen en schimmels.
Sommige hebben plaatsgevonden binnen enkele weken na het starten van de behandeling met Enbrel
bij patiënten met onderliggende ziektes (bijv. diabetes, congestief hartfalen, een voorgeschiedenis van
actieve of chronische infectie) in aanvulling op hun reumatoïde artritis. (zie rubriek 4.4). Behandeling
met Enbrel zou de mortaliteit kunnen verhogen bij patiënten met vastgestelde sepsis.
14
Opportunistische infecties zijn gemeld in associatie met Enbrel, inclusief invasieve schimmel-,
parasitaire (inclusief protozoale), virale (waaronder herpes zoster), bacteriële (inclusief
Listeria
en
Legionella)
en atypische mycobacteriële infecties. In een gepoolde dataset van klinische onderzoeken
was de totale incidentie van opportunistische infecties 0,09% voor de 15.402 patiënten die Enbrel
kregen. De incidentie aangepast aan de duur van blootstelling was 0,06 gebeurtenissen per 100
patiëntjaren. In postmarketingervaring bestond ongeveer de helft van alle wereldwijde case reports van
opportunistische infecties uit invasieve schimmelinfecties. De meest voorkomende gerapporteerde
invasieve schimmelinfecties omvatten
Candida, Pneumocystis, Aspergillus
en
Histoplasma.
Invasieve
schimmelinfecties veroorzaakten meer dan de helft van de overlijdensgevallen onder patiënten die
opportunistische infecties ontwikkelden. De meerderheid van de meldingen met een fatale uitkomst
was bij patiënten met
Pneumocystis
pneumonie, ongespecificeerde systemische schimmelinfecties en
aspergillose (zie rubriek 4.4).
Auto-antilichamen
Van volwassen patiënten werd op meerdere tijdstippen serum getest op auto-antilichamen. Van de
patiënten met reumatoïde artritis die geëvalueerd werden op antinucleaire antilichamen (ANA) was het
percentage patiënten dat nieuwe positieve ANA ontwikkelde (1:40) hoger bij de met Enbrel
behandelde patiënten (11%) dan bij de met placebo behandelde patiënten (5%). Het percentage
patiënten dat nieuwe positieve anti-ds-DNA-antilichamen ontwikkelde was ook groter met radio-
immuunbepaling (15% van de patiënten die behandeld werden met Enbrel vergeleken met 4% van de
met placebo behandelde patiënten) en met de
Crithidia lucida-test
(3% van de met Enbrel behandelde
patiënten vergeleken met geen van de met placebo behandelde patiënten). Van de patiënten die
behandeld werden met Enbrel was de proportie die anti-cardiolipineantilichamen ontwikkelde
vergelijkbaar verhoogd vergeleken met de met placebo behandelde patiënten. De invloed van
langdurige behandeling met Enbrel op de ontwikkeling van auto-immuunziekten is onbekend.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van patiënten, inclusief reumafactorpositieve patiënten, die
andere auto-antilichamen hebben ontwikkeld in samenhang met een lupusachtig syndroom of uitslag
welke qua klinische presentatie en biopsie vergelijkbaar is met subactieve huidlupus of discoïde lupus.
Pancytopenie en aplastische anemie
Er waren postmarketingmeldingen van pancytopenie en aplastische anemie waarvan sommige een
fatale afloop hadden (zie rubriek 4.4).
Interstitiële longaandoening
In gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle indicaties bedroeg de frequentie
(incidentie als proportie) van interstitiële longaandoening bij patiënten die etanercept kregen, zonder
dat ze gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,06% (frequentie zelden). In de gecontroleerde klinische
onderzoeken die gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de
frequentie (incidentie als proportie) van interstitiële longaandoening 0,47% (frequentie soms). Er
waren postmarketingmeldingen van interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en
longfibrose) waarvan sommige een fatale afloop hadden.
Gelijktijdige behandeling met anakinra
In onderzoeken waarin volwassen patiënten gelijktijdig behandeld werden met Enbrel en anakinra,
werd een hoger percentage ernstige infecties gevonden dan bij patiënten die alleen met Enbrel
behandeld werden en bij 2% van de patiënten (3/139) ontwikkelde zich neutropenie (absoluut aantal
neutrofielen < 1.000/mm³). Eén neutropenische patiënt ontwikkelde cellulitis die na ziekenhuisopname
vanzelf verdween (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Verhoogde leverenzymen
In de dubbelblinde periodes van gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle
indicaties, bedroeg de frequentie (incidentie als proportie) van de bijwerking verhoogde leverenzymen
bij patiënten die etanercept kregen, zonder dat ze gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,54%
(frequentie soms). In de dubbelblinde periodes van gecontroleerde klinische onderzoeken die
gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de frequentie (incidentie
als proportie) van de bijwerking verhoogde leverenzymen 4,18% (frequentie vaak).
15
Auto-immuunhepatitis
In gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle indicaties bedroeg de frequentie
(incidentie als proportie) van auto-immuunhepatitis bij patiënten die etanercept kregen, zonder dat ze
gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,02% (frequentie zelden). In de gecontroleerde klinische
onderzoeken die gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de
frequentie (incidentie als proportie) van auto-immuunhepatitis 0,24% (frequentie soms).
Pediatrische patiënten
Bijwerkingen bij pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen met juveniele idiopathische artritis
overeenkomstig in frequentie en type met de bijwerkingen die gezien werden bij volwassenen.
Verschillen met volwassenen en andere speciale overwegingen staan beschreven in de volgende
paragrafen.
De typen infecties die werden gezien in klinisch onderzoek met patiënten van 2 tot 18 jaar met
juveniele idiopathische artritis waren meestal licht tot matig en kwamen overeen met de typen
infecties die vaak gezien worden bij poliklinische pediatrische patiënten. Ernstige bijwerkingen die
werden gerapporteerd, omvatten varicella met verschijnselen en symptomen van aseptische meningitis
die zonder sequela verdwenen (zie ook rubriek 4.4), appendicitis, gastro-enteritis,
depressie/persoonlijkheidsstoornis, huidulcus, oesofagitis/gastritis, septische shock door groep A-
streptokokken, diabetes mellitus type I en infectie van weke delen en postoperatieve wonden.
In één onderzoek met kinderen van 4 tot 17 jaar met juveniele idiopathische artritis liepen 43 van de
69 (62%) kinderen een infectie op terwijl ze Enbrel kregen gedurende 3 maanden van het onderzoek
(deel 1, open-label). De frequentie en ernst van de infecties was vergelijkbaar bij 58 patiënten die de
12 maanden durende open-label extensietherapie afgerond hadden. De typen en proportie van
bijwerkingen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis waren gelijk aan die gezien werden in
onderzoeken met Enbrel bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis en waren merendeels licht.
Verschillende bijwerkingen werden meer gerapporteerd bij 69 patiënten met juveniele idiopathische
artritis die gedurende 3 maanden Enbrel kregen dan bij de 349 volwassen patiënten met reumatoïde
artritis. Deze omvatten hoofdpijn (19% van de patiënten, 1,7 gebeurtenissen per patiëntjaar),
misselijkheid (9%, 1,0 gebeurtenis per patiëntjaar), buikpijn (19%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntjaar)
en braken (13%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntjaar).
In klinisch onderzoek naar juveniele idiopathische artritis werden 4 gevallen van
macrofaagactivatiesyndroom gemeld.
Bijwerkingen bij kinderen met plaque psoriasis
In een 48 weken durend onderzoek met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met plaque
psoriasis waren de gemelde bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in eerdere
onderzoeken met volwassenen met plaque psoriasis werden gezien.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen gedurende klinisch onderzoek van patiënten
met reumatoïde artritis. De hoogst geëvalueerde dosering was een intraveneuze oplaaddosis van 32
mg/m
2
, gevolgd door subcutane doses van 16 mg/m
2
, tweemaal per week toegediend. Een patiënt met
16
reumatoïde artritis diende zichzelf per ongeluk gedurende 3 weken tweemaal per week 62 mg Enbrel
subcutaan toe zonder bijwerkingen te ervaren.
Er is geen antidotum bekend voor Enbrel.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressieve middelen, Tumornecrosefactor-alfa-(TNF-α-)
remmers, ATC-code: L04AB01
Tumornecrosefactor (TNF) is een dominant cytokine in het ontstekingsproces van reumatoïde artritis.
Verhoogde spiegels van TNF zijn ook gevonden in het synovium en psoriatische plaques van patiënten
met arthritis psoriatica en in het serum en synoviale weefsel van patiënten met spondylitis
ankylopoetica. Bij plaque psoriasis leidt infiltratie door ontstekingscellen waaronder T-cellen tot
verhoogde TNF-spiegels in psoriatische laesies vergeleken met spiegels in onaangetaste huid.
Etanercept is een competitieve remmer van de TNF-binding aan de receptoren op het celoppervlak en
remt daarmee de biologische activiteit van TNF. TNF en lymfotoxine zijn pro-inflammatoire
cytokinen die met twee verschillende receptoren van het celoppervlak binden: de 55-kilodalton (p55)
en 75-kilodalton (p75) tumornecrosefactorreceptoren (TNFR’s). Beide TNFR’s bestaan van nature in
membraangebonden en oplosbare vormen. Van oplosbare TNFR’s wordt verondersteld dat zij de
biologische activiteit van TNF reguleren.
TNF en lymfotoxine bestaan voornamelijk als homotrimeren, waarbij hun biologische activiteit
afhankelijk is van cross-linking aan celoppervlakgebonden TNFR’s. Dimere oplosbare receptoren
zoals etanercept bezitten een grotere affiniteit voor TNF dan monomere receptoren en zijn aanzienlijk
sterkere competitieve remmers van de binding van TNF aan zijn cellulaire receptor. Daarenboven
zorgt het gebruik van een immunoglobuline-Fc-regio als fusie-element in de constructie van een
dimere receptor voor een langere serumhalfwaardetijd.
Werkingsmechanisme
Veel aspecten van de gewrichtspathologie in reumatoïde artritis en spondylitis ankylopoetica en de
huidpathologie van plaque psoriasis worden gemedieerd door pro-inflammatoire moleculen die met
elkaar verbonden worden in een netwerk dat onder controle staat van TNF. Het werkingsmechanisme
van etanercept berust vermoedelijk op een competitieve remming van TNF-binding aan de
celoppervlakgebonden TNFR; hierdoor wordt een door TNF-gemedieerde cellulaire respons
voorkomen door TNF biologisch inactief te maken. Mogelijk kan etanercept ook biologische
responsen moduleren die worden gecontroleerd door additionele, later in het ontstekingsproces
werkende moleculen (bijvoorbeeld cytokines, adhesiemoleculen of proteïnasen) die door TNF worden
geïnduceerd of gereguleerd.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Deze paragraaf geeft gegevens weer van vier gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met
volwassenen met reumatoïde artritis, één onderzoek met volwassenen met arthritis psoriatica, één
onderzoek met volwassenen met spondylitis ankylopoetica, twee onderzoeken met volwassenen met
niet-radiografische axiale spondyloartritis, 4 onderzoeken met volwassenen met plaque psoriasis, drie
onderzoeken met juveniele idiopathische artritis en één onderzoek met kinderen met plaque psoriasis.
Volwassen patiënten met reumatoïde artritis
De werkzaamheid van Enbrel werd vastgesteld in een gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek. Het onderzoek evalueerde 234 volwassen patiënten met actieve
reumatoïde artritis (RA) die niet gereageerd hadden op therapie met ten minste één maar niet meer dan
vier ‘disease-modifying antirheumatic drugs’ (DMARD’s). Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel of
17
placebo werden tweemaal per week subcutaan toegediend gedurende 6 opeenvolgende maanden. De
resultaten van dit gecontroleerde onderzoek werden uitgedrukt in een percentage verbetering in
reumatoïde artritis volgens responscriteria van het
American College of Rheumatology
(ACR).
ACR 20- en 50-responsen kwamen meer voor bij patiënten die behandeld werden met Enbrel na 3 en 6
maanden dan bij patiënten die behandeld werden met placebo (ACR 20: Enbrel 62% en 59%, placebo
23% en 11% na respectievelijk 3 en 6 maanden; ACR 50: Enbrel 41% en 40%, placebo 8% en 5% na
respectievelijk 3 en 6 maanden; p≤0,01 Enbrel versus placebo op alle tijdstippen voor zowel ACR 20-
als ACR 50-responsen).
Ongeveer 15% van de patiënten die Enbrel kregen, bereikte een ACR 70-respons in maand 3 en maand
6, vergeleken met minder dan 5% in de placeboarm. Onder patiënten die Enbrel kregen, verscheen de
klinische respons meestal binnen 1 tot 2 weken na het begin van de therapie en bijna altijd binnen 3
maanden. Een dosisrespons werd gezien: resultaten met 10 mg lagen tussen placebo en 25 mg in.
Enbrel was significant beter dan placebo in zowel alle componenten van de ACR-criteria als andere
maten voor RA-ziekteactiviteit die niet zijn geïncludeerd in de ACR-responscriteria, zoals
ochtendstijfheid. Een
Health Assessment Questionnaire
(HAQ), inclusief invaliditeit, vitaliteit,
mentale gezondheid, algemene gezondheidstoestand en subdomeinen van artritisgerelateerde
gezondheidstoestand werd elke 3 maanden afgenomen gedurende het onderzoek. Alle subdomeinen
van de HAQ waren verbeterd bij patiënten die werden behandeld met Enbrel vergeleken met
controlepatiënten na 3 en 6 maanden.
Na het beëindigen van de behandeling met Enbrel kwamen de symptomen van artritis over het
algemeen binnen een maand terug. Uit resultaten van open-labelonderzoeken bleek dat het opnieuw
starten van de behandeling met Enbrel na een onderbreking van maximaal 24 maanden resulteerde in
gelijke omvang van de respons als bij patiënten die Enbrel kregen zonder onderbreking van de
therapie. In open-label verlengde behandelingsonderzoeken waarin patiënten Enbrel kregen
toegediend zonder onderbreking, werden aanhoudende duurzame responsen waargenomen tot 10 jaar.
De werkzaamheid van Enbrel werd vergeleken met methotrexaat in een derde gerandomiseerd actief-
gecontroleerd onderzoek met geblindeerde radiografische evaluaties als primair eindpunt bij 632
volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis (minder dan 3 jaar ziekteduur), die nooit met
methotrexaat behandeld waren. Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel werden tweemaal per week
gedurende maximaal 24 maanden subcutaan toegediend. De doses methotrexaat werden verhoogd van
7,5 mg per week tot een maximum van 20 mg per week gedurende de eerste 8 weken van de trial en
voortgezet tot maximaal 24 maanden. De klinische verbetering, waaronder intrede van werking binnen
2 weken, die gezien werd met 25 mg Enbrel was vergelijkbaar met de vorige twee onderzoeken en
bleef in stand tot 24 maanden. Bij aanvang hadden patiënten een matige graad van invaliditeit, met
gemiddelde HAQ-scores van 1,4 tot 1,5. Behandeling met 25 mg Enbrel resulteerde in een substantiële
verbetering na 12 maanden, waarbij ongeveer 44% van de patiënten een normale HAQ- score (lager
dan 0,5) bereikte. Dit voordeel werd behouden in het tweede jaar van dit onderzoek.
In dit onderzoek werd structurele schade van de gewrichten radiografisch bepaald en weergegeven als
verandering in de
Total Sharp Score
(TSS) en zijn componenten de
Erosion Score
en de
Joint Space
Narrowing Score
(JSN). Radiografieën van handen/polsen en voeten werden gelezen bij aanvang en
na 6, 12 en 24 maanden. De dosis van 10 mg Enbrel had consequent minder effect op structurele
schade dan 25 mg. Enbrel 25 mg was significant beter dan methotrexaat met betrekking tot
Erosion
Scores
zowel na 12 maanden als na 24 maanden. De verschillen tussen methotrexaat en Enbrel in TSS
en JSN waren niet statistisch significant. De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande
afbeelding.
18
Radiografische progressie: vergelijking van Enbrel vs. methotrexaat bij patiënten met RA die
<3 jaar voortduurt
Verandering van Baseline
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
12 Maanden
2.5
2.0
2.2
24 Maanden
1.3
0.8
0.9
0.4*
0.4 0.4
1.5
1.0
1.2*
1.3
0.9
0.6*
0.6
0.5
0.0
TSS
Erosies
JSN
MTX
Enbrel 25 mg
*p < 0.05
TSS
Erosies
JSN
In een ander actief-gecontroleerd, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek werden klinische
werkzaamheid, veiligheid en radiografische progressie bij RA-patiënten die behandeld werden met
Enbrel alleen (tweemaal per week 25 mg), methotrexaat alleen (7,5 tot 20 mg per week, mediane dosis
20 mg) en de combinatie van Enbrel en methotrexaat gelijktijdig gestart, vergeleken bij 682 volwassen
patiënten met actieve reumatoïde artritis die 6 maanden tot 20 jaar voortduurde (mediaan 5 jaar) en die
een minder dan bevredigende respons hadden op ten minste 1 ‘disease-modifying antirheumatic drug’
(DMARD) anders dan methotrexaat.
Patiënten in de therapiegroep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg hadden significant
hogere ACR 20-, ACR 50- en ACR 70-responsen en verbetering van DAS- en HAQ-scores na zowel
24 en 52 weken dan patiënten in elk van beide monotherapiegroepen (resultaten zijn weergegeven in
de onderstaande tabel). Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in
vergelijking met monotherapie van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden
waargenomen.
Klinische werkzaamheidsresultaten bij 12 maanden: vergelijking van Enbrel
vs. methotrexaat vs. Enbrel in combinatie met methotrexaat bij patiënten met
RA die 6 maanden tot 20 jaar voortduurt
Enbrel +
Eindpunt
Methotrexaat
Enbrel
methotrexaat
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
a
ACR-responsen
ACR 20
58,8%
65,5%
74,5%
†,
ACR 50
36,4%
43,0%
63,2%
†,
ACR 70
16,7%
22,0%
39,8%
†,
DAS
Aanvangsscore
b
Week 52-score
b
Remissie
c
HAQ
Uitgangswaarde
Week 52
5,5
3,0
14%
1,7
1,1
5,7
3,0
18%
1,7
1,0
5,5
2,3
†,
37%
†,
1,8
0,8
†,
19
Klinische werkzaamheidsresultaten bij 12 maanden: vergelijking van Enbrel
vs. methotrexaat vs. Enbrel in combinatie met methotrexaat bij patiënten met
RA die 6 maanden tot 20 jaar voortduurt
Enbrel +
Eindpunt
Methotrexaat
Enbrel
methotrexaat
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
a: Patiënten die het onderzoek van 12 maanden niet voltooiden zijn als non-responders
beschouwd.
b: Waarden voor
Disease Activity Score
(DAS) zijn gemiddelden.
c: Remissie is gedefinieerd als DAS < 1,6
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: † = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel +
methotrexaat vs. methotrexaat en
= p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel +
methotrexaat vs. Enbrel
Na 12 maanden was de radiografische progressie significant minder in de Enbrel-groep dan in de
methotrexaatgroep, terwijl de combinatie significant beter was dan beide monotherapieën wat betreft
vertraging van radiografische progressie (zie onderstaande afbeelding).
Radiografische progressie: vergelijking van Enbrel vs. methotrexaat vs. Enbrel in combinatie
met methotrexaat bij patiënten met RA die 6 maanden tot 20 jaar voortduurt (resultaten na 12
maanden)
3.0
2.5
2.80
Verandering van Baseline
Methotrexaat
Enbrel
Enbrel + Methotrexaat
2.0
1.5
1.68
1.12
1.0
0.52*
0.5
0.0
-0.5
-1.0
-0.30
†
-0.23
†,
0.21*
0.32
-0.54
†,
TSS
Erosies
JSN
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: * = p<0,05 voor vergelijkingen van Enbrel
vs. methotrexaat, † = p<0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs.
methotrexaat en
= p<0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs.
Enbrel
Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in vergelijking met monotherapie
van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden waargenomen. Hiermee vergelijkbaar zijn
significante voordelen van Enbrel-monotherapie in vergelijking met methotrexaatmonotherapie ook na
24 maanden geobserveerd.
20
In een analyse waarin alle patiënten als progressief werden beschouwd die om welke reden dan ook
met het onderzoek waren gestopt, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering ≤
0,5) na 24 maanden hoger in de groep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg dan in de
groepen die alleen Enbrel of alleen methotrexaat kregen (respectievelijk 62%, 50% en 36%; p<0,05).
Het verschil tussen alleen Enbrel en alleen methotrexaat was ook significant (p<0,05). Onder de
patiënten die de volledige 24 maanden van de therapie in het onderzoek hadden afgemaakt, waren de
percentages van patiënten zonder progressie respectievelijk 78%, 70% en 61%.
De veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee subcutane injecties van 25 mg), eenmaal per
week toegediend, werden geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 420
patiënten met actieve RA. In dit onderzoek kregen 53 patiënten placebo, 214 patiënten kregen eenmaal
per week 50 mg Enbrel en 153 patiënten kregen tweemaal per week 25 mg Enbrel. De veiligheids- en
werkzaamheidsprofielen van de twee Enbrel-behandelingsregimes waren na 8 weken vergelijkbaar in
hun effect op verschijnselen en symptomen van RA; data na 16 weken vertoonden geen
vergelijkbaarheid (non-inferioriteit) tussen de twee therapieën.
Volwassen patiënten met arthritis psoriatica
De werkzaamheid van Enbrel was vastgesteld in een gerandomiseerd dubbelblind
placebogecontroleerd onderzoek bij 205 patiënten met arthritis psoriatica. Patiënten hadden een
leeftijd tussen 18 en 70 jaar en hadden actieve arthritis psoriatica ( 3 gezwollen gewrichten en
3
gevoelige gewrichten) in ten minste één van de volgende vormen: (1) distale interfalangeale (DIP)
betrokkenheid; (2) polyarticulaire artritis (afwezigheid van reumatoïde nodules en aanwezigheid van
psoriasis); (3) arthritis mutilans; (4) asymmetrische arthritis psoriatica; of (5) spondylitisachtige
ankylose. De patiënten hadden ook plaque psoriasis met een kwalificerende doellaesie
2 cm in
diameter. De patiënten werden eerder behandeld met NSAID’s (86%), DMARD’s (80%) en
corticosteroïden (24%). Patiënten die op dat moment behandeld werden met methotrexaat (stabiel
gedurende
2 maanden) konden een stabiele dosis methotrexaat
25 mg/week blijven gebruiken.
Gedurende 6 maanden werden tweemaal per week subcutaan doses toegediend van 25 mg Enbrel
(gebaseerd op dosisbepalingsonderzoeken bij patiënten met reumatoïde artritis). Aan het eind van het
dubbelblinde onderzoek konden de patiënten deelnemen aan een langetermijn open-label
verlengingsonderzoek voor een totale duur van maximaal 2 jaar.
Klinische responsen werden uitgedrukt in percentages van patiënten die de ACR 20-, 50- en 70-
respons bereikten en percentages met verbetering van
Psoriatic Artritis Respons Criteria
(PsARC). De
resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel.
Responsen van patiënten met arthritis psoriatica in
een placebogecontroleerde trial
Percentage van patiënten
Placebo
Enbrel
a
n = 104
n = 101
Arthritis
psoriatica-
respons
ACR 20
Maand 3
Maand 6
ACR 50
Maand 3
Maand 6
ACR 70
Maand 3
Maand 6
15
13
4
4
0
1
21
59
b
50
b
38
b
37
b
11
b
9
c
Responsen van patiënten met arthritis psoriatica in
een placebogecontroleerde trial
Percentage van patiënten
Placebo
Enbrel
a
n = 104
n = 101
Arthritis
psoriatica-
respons
PsARC
Maand 3
Maand 6
31
23
72
b
70
b
a: 25 mg Enbrel subcutaan tweemaal per week
b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo
c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo
Bij de patiënten met arthritis psoriatica die Enbrel kregen waren de klinische responsen duidelijk bij de
eerste controle (na 4 weken) en bleven gehandhaafd gedurende 6 maanden van behandeling. Enbrel
was significant beter dan placebo in alle maten van ziekteactiviteit (p<0,001) en de responsen waren
vergelijkbaar met en zonder gelijktijdige methotrexaattherapie. De kwaliteit van leven bij patiënten
met arthritis psoriatica werd op ieder tijdspunt bepaald met behulp van de invaliditeitsindex van de
HAQ. De invaliditeitsindexscore was significant verbeterd op alle tijdspunten bij patiënten met
arthritis psoriatica die behandeld werden met Enbrel, in vergelijking met placebo (p<0,001).
Radiografische veranderingen werden in het arthritis psoriatica-onderzoek geëvalueerd.
Radiografische beelden van handen en polsen werden verkregen bij aanvang en na 6, 12 en 24
maanden. De gemodificeerde TSS na 12 maanden is weergegeven in onderstaande tabel. In een
analyse, waarin van alle patiënten uit het onderzoek die om welke reden dan ook uitvielen werd
aangenomen dat er progressie was, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS-verandering
0,5) na 12 maanden groter in de Enbrel-groep vergeleken met de placebogroep (73% vs. 47%
respectievelijk, p
0,001). Het effect van Enbrel op radiografische progressie werd gehandhaafd bij
patiënten waarbij de behandeling werd voortgezet gedurende het tweede jaar. De vertraging van
perifere gewrichtsschade werd waargenomen bij patiënten met polyarticulaire symmetrische
gewrichtsaandoeningen.
Gemiddelde (SF) verandering in totale
Sharp-Score
op jaarbasis ten opzichte van de
uitgangswaarde
Placebo
Etanercept
Tijd
(n = 104)
(n = 101)
Maand 12
1,00 (0,29)
-0,03 (0,09)
a
SF = standaardfout.
a. p = 0,0001.
Behandeling met Enbrel resulteerde in verbetering van lichamelijk functioneren gedurende de
dubbelblinde periode en dit voordeel werd gehandhaafd gedurende de blootstelling op langere termijn
van maximaal 2 jaar.
Er is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met spondylitis
ankylopoetica-achtige en arthritis mutilans psoriatische artropathieën vanwege het kleine aantal
patiënten dat werd bestudeerd.
Er is geen onderzoek uitgevoerd onder patiënten met arthritis psoriatica waarbij gebruik werd gemaakt
van het doseringsregime van 50 mg eenmaal per week. Bewijs van werkzaamheid van het
doseringsregime van eenmaal per week bij deze patiëntenpopulatie is gebaseerd op data uit het
onderzoek bij patiënten met spondylitis ankylopoetica.
22
Volwassen patiënten met spondylitis ankylopoetica
De werkzaamheid van Enbrel bij spondylitis ankylopoetica werd onderzocht in 3 gerandomiseerde,
dubbelblinde onderzoeken die de toediening van tweemaal per week 25 mg Enbrel vergeleken met
placebo. In totaal werden er 401 patiënten geïncludeerd waarvan er 203 werden behandeld met Enbrel.
In de grootste van deze onderzoeken (n=277) werden patiënten geïncludeerd in de leeftijd van 18 tot
70 jaar met actieve spondylitis ankylopoetica gedefinieerd als scores op een visuele analoge schaal
(VAS)
30 voor de gemiddelde duur en intensiteit van ochtendstijfheid plus VAS-scores van
30
voor ten minste 2 van de volgende 3 parameters: algemene beoordeling van de patiënt; gemiddelde
van VAS-waarden voor nachtelijke pijn in de rug en totale pijn in de rug; gemiddelde van 10 vragen
over de
Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index
(BASFI). Patiënten die DMARD’s, NSAID’s of
corticosteroïden toegediend kregen konden hiermee doorgaan met stabiele doses. Patiënten met
algehele ankylopoetica van de wervelkolom werden niet geïncludeerd in het onderzoek. Doses van 25
mg Enbrel (gebaseerd op dosisbepalingsonderzoeken bij patiënten met reumatoïde artritis) of placebo
werden gedurende 6 maanden tweemaal per week subcutaan toegediend bij 138 patiënten.
De primaire maat voor werkzaamheid (ASAS 20) was een
20%
verbetering op ten minste 3 van de 4
Assessment in Ankylosing Spondylitis-(ASAS-)gebieden
(algemene beoordeling van de patiënt, pijn in
de rug, BASFI en ontsteking) en afwezigheid van verslechtering op het overige gebied. ASAS 50- en
ASAS-70 responsen gebruikten dezelfde criteria met respectievelijk een verbetering van 50% en een
verbetering van 70%. Vergeleken met placebo resulteerde de behandeling met Enbrel al vanaf 2 weken
na de start van de therapie in een significante verbetering van de ASAS 20, ASAS 50 en ASAS 70.
Responsen van patiënten met spondylitis ankylopoetica in
een placebogecontroleerd onderzoek
Percentage van patiënten
Placebo
Enbrel
Spondylitis ankylopoetica-
n = 139
n = 138
respons
ASAS 20
2 weken
22
46ª
3 maanden
27
60ª
6 maanden
23
58ª
ASAS 50
2 weken
7
24ª
3 maanden
13
45ª
6 maanden
10
42ª
ASAS 70
2 weken
2
12
b
3 maanden
7
29
b
6 maanden
5
28
b
a: p < 0,001, Enbrel vs. placebo
b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo
Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica die Enbrel toegediend kregen waren de klinische
responsen aanwezig bij de eerste controle (na 2 weken) en bleven gedurende 6 maanden therapie
gehandhaafd. Responsen waren vergelijkbaar bij patiënten die wel of geen gelijktijdige therapie
kregen bij aanvang.
Vergelijkbare resultaten werden verkregen in 2 kleinere onderzoeken van spondylitis ankylopoetica.
In een vierde onderzoek werden de veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee 25 mg SC
injecties) eenmaal per week toegediend versus 25 mg Enbrel tweemaal per week toegediend
geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek onder 356 patiënten met actieve
spondylitis ankylopoetica. De veiligheids- en werkzaamheidsprofielen van het eenmaal per week 50
mg doseringsregime en het tweemaal per week 25 mg doseringsregime waren vergelijkbaar.
23
Volwassen patiënten met niet-radiografische axiale spondyloartritis
Onderzoek 1
De werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met niet-radiografische axiale spondyloartritis (nr-AxSpa)
werd onderzocht in een gerandomiseerd, 12 weken durend, dubbelblind, placebogecontroleerd
onderzoek. In het onderzoek werden 215 volwassen patiënten geëvalueerd (aangepaste
intent-to-treat-
populatie) met actieve nr-AxSpa (18 tot 49 jaar oud), gedefinieerd als die patiënten die voldeden aan
de ASAS-classificatiecriteria voor axiale spondyloartritis, maar die niet voldeden aan de gewijzigde
New York criteria voor AS. Patiënten dienden ook een ontoereikende respons op of intolerantie voor
twee of meer NSAID’s te hebben. In de dubbelblinde periode kregen patiënten gedurende 12 weken
wekelijks 50 mg Enbrel of placebo. De primaire maat voor werkzaamheid (ASAS 40) was een
verbetering van 40% op minstens drie van de vier ASAS-gebieden en afwezigheid van verslechtering
op het overige gebied. De dubbelblinde periode werd gevolgd door een open-label periode waarin alle
patiënten gedurende nog eens 92 weken wekelijks 50 mg Enbrel kregen. De ontsteking werd bij
aanvang van het onderzoek (uitgangswaarde) en in week 12 en in week 104 beoordeeld aan de hand
van MRI’s van het sacro-iliacaal gewricht en de wervelkolom.
Vergeleken met placebo resulteerde de behandeling met Enbrel in een statistisch significante
verbetering van de ASAS 40, ASAS 20 en ASAS 5/6. Er werd ook een significante verbetering
waargenomen voor de ASAS gedeeltelijke remissie en voor BASDAI 50. Onderstaande tabel geeft de
resultaten van week 12 weer.
Werkzaamheidsrespons in placebogecontroleerd onderzoek naar nr-AxSpa: percentage
patiënten dat de eindpunten bereikte
Dubbelblinde klinische responsen in
Placebo
Enbrel
week 12
n = 106 tot 109*
n = 103 tot 105*
ASAS** 40
15,7
32,4
b
ASAS 20
36,1
52,4
c
ASAS 5/6
10,4
33,0
a
ASAS gedeeltelijke remissie
11,9
24,8
c
BASDAI***50
23,9
43,8
b
*Van sommige patiënten werden de volledige gegevens voor elk eindpunt niet ontvangen
**ASAS =
Assessments in Spondyloarthritis International Society
***Bath
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a: p <0,001; b:<0,01 en c:<0,05; respectievelijk tussen Enbrel en placebo
In week 12 werd er een statistisch significante verbetering waargenomen in de SPARCC
(Spondyloarthritis
Research Consortium of Canada)-score
voor het sacro-iliacaal (SI-) gewricht zoals
gemeten aan de hand van MRI bij patiënten die Enbrel kregen. De gecorrigeerde gemiddelde
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was 3,8 voor patiënten behandeld met Enbrel (n=95)
versus 0,8 voor patiënten behandeld met placebo (n=105) (p<0,001). In week 104 was de gemiddelde
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de SPARCC-score, zoals gemeten aan de hand van
MRI bij alle met Enbrel behandelde patiënten, 4,64 voor het SI-gewricht (n=153) en 1,40 voor de
wervelkolom (n=154).
Enbrel vertoonde een statistisch significante grotere verbetering in week 12 ten opzichte van de
uitgangswaarde in vergelijking met placebo bij de meeste vragenlijsten over gezondheidsgerelateerde
levenskwaliteit en fysieke functie, waaronder BASFI (Bath
Ankylosing Spondylitis Functional Index),
score voor EuroQol 5D algemene gezondheidstoestand en score voor SF-36 fysieke component.
Patiënten met nr-AxSpa die Enbrel kregen, hadden een duidelijke klinische respons bij het eerste
bezoek (2 weken). Deze bleef gehandhaafd tijdens de 2 jaar durende therapie. De verbeteringen in
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en fysieke functie bleven ook gehandhaafd tijdens de 2
jaar durende therapie. De gegevens van deze 2-jarige periode lieten geen nieuwe
veiligheidsbevindingen zien. In week 104 waren 8 patiënten gevorderd tot een bilaterale graad 2-score.
Deze score is vastgesteld met behulp van spinale radiografie volgens de gewijzigde New York
radiologische criteria, wat een indicatie is voor axiale spondylartropathie.
24
Onderzoek 2
In dit multicenter, open-label fase 4-onderzoek met 3 perioden zijn de stopzetting en
herhalingsbehandeling van Enbrel geëvalueerd bij patiënten met actieve nr-AxSpa die een toereikende
respons (inactieve ziekte gedefinieerd als
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
(ASDAS) C-
reactief proteïne (CRP) van minder dan 1,3) bereikten na 24 weken behandeling.
209 volwassen patiënten met actieve nr-AxSpa (18 tot 49 jaar oud) ontvingen wekelijks open-label
Enbrel 50 mg plus een stabiele achtergrond-NSAID in de optimale getolereerde anti-inflammatoire
dosering gedurende 24 weken in periode 1. Actieve nr-AxSpa werd gedefinieerd als die patiënten die
voldeden aan de
Assessment of SpondyloArthritis International Society
(ASAS)-classificatiecriteria
voor axiale spondyloartritis (maar niet voldeden aan de gewijzigde New York criteria voor AS), met
positieve MRI-bevindingen (actieve ontsteking op MRI die sterk wijst op sacro-iliïtis geassocieerd met
SpA) en/of positieve hsCRP (gedefinieerd als high-sensitivity C-reactief proteïne [hsCRP] >3 mg/l),
en actieve symptomen gedefinieerd door een ASDAS CRP groter dan of gelijk aan 2,1 bij het
screeningbezoek. Patiënten dienden ook een ontoereikende respons op of intolerantie voor twee of
meer NSAID’s te hebben. In week 24 bereikten 119 (57%) patiënten inactieve ziekte. Deze patiënten
werden opgenomen in periode 2, een 40 weken durende stopfase waarin patiënten stopten met
etanercept, maar wel doorgingen met de achtergrond-NSAID. De primaire maat voor werkzaamheid
was het optreden van opvlamming (gedefinieerd als een ASDAS erytrocytenbezinkingssnelheid (BSE)
groter dan of gelijk aan 2,1) binnen 40 weken na de stopzetting van Enbrel. Patiënten bij wie een
opvlamming optrad kregen gedurende 12 weken een wekelijkse herhalingsbehandeling met Enbrel
50 mg (periode 3).
In periode 2 steeg de proportie van de patiënten met ≥1 opvlamming van 22% (25/112) in week 4 naar
67% (77/115) in week 40. In het algemeen ervoer 75% (86/115) van de patiënten een opvlamming op
enig moment binnen de 40 weken na stopzetting van Enbrel.
Het belangrijkste secundaire doel van onderzoek 2 was het inschatten van de tijd tot opvlamming van
de ziekte na stopzetting van Enbrel en daarnaast de tijd tot opvlamming van de ziekte te vergelijken
met patiënten uit onderzoek 1 die voldeden aan de toelatingsvereisten voor de stopfase van
onderzoek 2 en die behandeling met Enbrel voortzetten.
De mediane tijd tot opvlamming van de ziekte na stopzetting van Enbrel was 16 weken (95%-BI:
13-24 weken). Minder dan 25% van de patiënten in onderzoek 1 bij wie de behandeling niet werd
stopgezet, ervoer een opvlamming gedurende dezelfde 40 weken als die in periode 2 van onderzoek 2.
De tijd tot opvlamming van de ziekte was statistisch significant korter bij patiënten die de behandeling
met Enbrel stopzetten (onderzoek 2), vergeleken met patiënten waarbij de behandeling met etanercept
door bleef gaan (onderzoek 1), p<0,0001.
Van de 87 patiënten die in periode 3 werden opgenomen en gedurende 12 weken een wekelijkse
herhalingsbehandeling met Enbrel 50 mg kregen, bereikte 62% (54/87) opnieuw een inactieve ziekte,
waarbij 50% van hen dit binnen 5 weken bereikte (95%-BI: 4-8 weken).
Volwassen patiënten met plaque psoriasis
Enbrel wordt aanbevolen voor gebruik bij patiënten zoals gedefinieerd in rubriek 4.1. Patiënten met
“onvoldoende respons” in de doelpopulatie worden gedefinieerd als onvoldoende respons (PASI <50
of PGA minder dan goed) of verergering van de ziekte tijdens de behandeling, en die adequaat
gedoseerd werden gedurende een voldoende lange periode om respons te beoordelen met ten minste
elk van de drie voornaamste beschikbare systemische therapieën.
De werkzaamheid van Enbrel versus andere systemische therapieën bij patiënten met matige tot
ernstige psoriasis (responsief op andere systemische therapieën) is niet geëvalueerd in onderzoeken
met een directe vergelijking tussen Enbrel met andere systemische therapieën. In plaats daarvan zijn
de veiligheid en werkzaamheid van Enbrel onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde onderzoeken. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid in alle vier de
25
onderzoeken was de proportie van de patiënten per behandelgroep die PASI 75 bereikt had (ten minste
een verbetering van 75% in de
Psoriasis Area and Severity Index-score
vanaf aanvang) na 12 weken.
Onderzoek 1 was een fase II-onderzoek bij patiënten ≥18 jaar met actieve maar klinisch stabiele
plaque psoriasis waar ≥10% van het lichaamsoppervlak bij betrokken was. Honderdtwaalf (112)
patiënten werden gerandomiseerd en kregen tweemaal per week een dosis van 25 mg Enbrel (n=57) of
placebo (n=55) gedurende 24 weken.
Onderzoek 2 evalueerde 652 patiënten met chronische plaque psoriasis met gebruik van dezelfde
inclusiecriteria als in onderzoek 1 met de toevoeging van een minimale
Psoriasis Area and Severity
Index
(PASI) van 10 bij de screening. Enbrel werd toegediend in doseringen van eenmaal per week 25
mg, tweemaal per week 25 mg of tweemaal per week 50 mg gedurende 6 opeenvolgende maanden.
Gedurende de eerste 12 weken van de dubbelblinde behandelingsperiode kregen de patiënten placebo
of één van de drie bovengenoemde Enbrel-doseringen. Na 12 weken van behandeling begonnen de
patiënten in de placebogroep een geblindeerde behandeling met Enbrel (25 mg tweemaal per week);
patiënten in de actieve behandelingsgroepen continueerden tot week 24 de dosis waarvoor zij
oorspronkelijk gerandomiseerd waren.
Onderzoek 3 evalueerde 583 patiënten en had dezelfde inclusiecriteria als onderzoek 2. Patiënten in dit
onderzoek kregen een dosis van 25 mg of 50 mg Enbrel of placebo tweemaal per week gedurende 12
weken en daarna kregen alle patiënten open-label tweemaal per week 25 mg Enbrel voor nog eens 24
weken.
Onderzoek 4 evalueerde 142 patiënten en had vergelijkbare inclusiecriteria als onderzoeken 2 en 3.
Patiënten in dit onderzoek kregen een dosis van 50 mg Enbrel of placebo eenmaal per week gedurende
12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label 50 mg Enbrel eenmaal per week gedurende 12
additionele weken.
In onderzoek 1 bereikte van de met Enbrel behandelde groep patiënten een significant grotere
proportie patiënten een PASI 75-respons na 12 weken (30%) vergeleken met de placebogroep (2%)
(p< 0,0001). Na 24 weken, had 56% van de patiënten in de met Enbrel behandelde groep de PASI 75
bereikt vergeleken met 5% van de met placebo behandelde patiënten. De belangrijkste resultaten uit
onderzoek 2, 3 en 4 staan hieronder vermeld.
26
Respons
(%)
PASI 50
PASI 75
Responsen van patiënten met psoriasis in onderzoeken 2, 3 en 4
------------------Onderzoek 2-------- ---------------Onderzoek 3------- ---------------Onderzoek 4------
-------
------
-------
----------Enbrel---------
--------Enbrel-------
-------Enbrel------
25 mg
50 mg
25 mg
50 mg Placeb
50 mg
50 mg
Placebo 2x/week
2x/week Placebo 2x/week 2x/week
o
1x/week 1x/week
n = 166 n = n = n = n = n = 193 n = 196 n = 196 n = 46
n = 96
n = 90
wk 12 162 162 164 164 wk 12
wk 12
wk 12
wk 12
wk 12
wk 24
a
wk wk wk wk
12 24
a
12 24
a
14
58* 70 74* 77
9
64*
77*
9
69*
83
4
34* 44 49* 59
3
34*
49*
2
38*
71
DSGA
b
,
schoon
of bijna
schoon
5
34* 39 49* 55
4
39*
57*
4
39*
64
*p
0,0001 vergeleken met placebo
a.
Er zijn in onderzoeken 2 en 4 geen statistische vergelijkingen met placebo gemaakt in week 24 omdat
de oorspronkelijke placebogroep vanaf week 13 tot week 24 25 mg Enbrel 2x/week of 50 mg eenmaal
per week kreeg.
b.
Dermatologist Static Global Assessment.
Schoon of bijna schoon gedefinieerd als 0 of 1 op een schaal
van 0 tot 5.
Onder de patiënten met plaque psoriasis die Enbrel kregen, waren tijdens het eerste bezoek (2 weken)
significante responsen zichtbaar ten opzichte van placebo, die gehandhaafd bleven gedurende 24
weken van therapie.
Onderzoek 2 had ook een geneesmiddelvrije periode gedurende welke bij patiënten die na 24 weken
een PASI-verbetering van ten minste 50% bereikten de behandeling werd gestopt. Patiënten werden
geobserveerd zonder behandeling voor het voorkomen van rebound (PASI
150% van de basis) en
voor de tijd tot relapse (gedefinieerd als verlies van ten minste de helft van de verbetering bereikt
tussen het begin en week 24). Gedurende de geneesmiddelvrije periode keerden de symptomen van
psoriasis geleidelijk terug met een mediane tijd tot terugkeer van de ziekte van 3 maanden.
Er werden geen opvlamming als reboundeffect en geen aan psoriasis gerelateerde ernstige
bijwerkingen waargenomen. Er was enig bewijs om een goed effect van Enbrel te ondersteunen van
herhalingsbehandeling met Enbrel van patiënten met initiële respons op de behandeling.
Bij onderzoek 3 behield de meerderheid van de patiënten (77%) die initieel gerandomiseerd waren op
50 mg tweemaal per week en waarvan de dosis in week 12 tot 25 mg tweemaal per week verlaagd
werd hun PASI 75-respons tot week 36. Voor patiënten die 25 mg tweemaal per week kregen
gedurende het hele onderzoek zette de verbetering in PASI 75-respons zich door tussen week 12 en 36.
In onderzoek 4 bereikte in de met Enbrel behandelde groep een grotere proportie patiënten PASI 75 na
12 weken (38%) vergeleken met de placebogroep (2%) (p<0,0001). Voor patiënten die gedurende het
hele onderzoek 50 mg eenmaal per week kregen, bleven de werkzaamheidsresponsen verbeteren: 71%
van de patiënten bereikte PASI 75 na 24 weken.
In open-label langetermijnonderzoeken (tot 34 maanden) waarin Enbrel werd gegeven zonder
onderbreking hielden de klinische responsen aan en de veiligheid was vergelijkbaar met die gevonden
in kortetermijnonderzoeken.
Uit een analyse van klinische studiegegevens bleek dat er geen ‘baseline’ ziektekarakteristieken zijn
die artsen zouden kunnen helpen bij het kiezen van de meest geschikte doseringmogelijkheid
(onderbroken of continue). Dientengevolge dient de keuze voor onderbroken of continue behandeling
te zijn gebaseerd op het oordeel van de arts en de individuele behoeften van de patiënt.
27
Antilichamen tegen Enbrel
In het serum van een aantal met etanercept behandelde personen zijn antilichamen tegen etanercept
aangetoond. Deze antilichamen zijn allemaal niet-neutraliserend en zijn in het algemeen van
voorbijgaande aard. Er lijkt geen correlatie te bestaan tussen antilichaamvorming en klinisch effect of
bijwerkingen.
In klinisch onderzoek tot 12 maanden bij personen die met toegelaten doses etanercept werden
behandeld, waren de cumulatieve percentages van anti-etanercept-antilichamen ongeveer 6% van de
personen met reumatoïde artritis, 7,5% van de personen met arthritis psoriatica, 2% van de personen
met spondylitis ankylopoetica, 7% van de personen met psoriasis, 9,7% van de kinderen met psoriasis
en 4,8% van de personen met juveniele idiopathische artritis.
Zoals verwacht neemt in langetermijnonderzoeken (tot 3,5 jaar) het aandeel van personen die
antilichamen tegen etanercept ontwikkelden met de tijd toe. Vanwege hun voorbijgaande aard was de
incidentie van antilichamen die bij elke meting werd bepaald echter gewoonlijk minder dan 7% bij
personen met reumatoïde artritis en bij personen met psoriasis.
In een langetermijnonderzoek naar psoriasis waarbij patiënten tweemaal per week 50 mg gedurende 96
weken kregen, was de incidentie van antilichamen die werden waargenomen bij elke meting tot
ongeveer 9%.
Pediatrische patiënten
Pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel zijn vastgesteld in een tweedelig onderzoek met 69
kinderen met polyarticulair-verlopende juveniele idiopathische artritis waarbij de juveniele
idiopathische artritis op verschillende wijzen was begonnen (polyartritis, pauciartritis, systemisch
begin). Patiënten van 4 tot 17 jaar met matig tot ernstig actieve polyarticulair-verlopende juveniele
idiopathische artritis die niet reageerden op methotrexaat of methotrexaat niet verdroegen, werden
geïncludeerd; patiënten bleven op een stabiele dosis van één niet-steroïdaal, ontstekingsremmend
geneesmiddel en/of prednison (<0,2 mg/kg/dag of 10 mg maximaal). In deel 1 kregen alle patiënten
0,4 mg/kg (maximaal 25 mg per dosis) Enbrel subcutaan tweemaal per week. In deel 2 werden de
patiënten met een klinische respons op dag 90 gerandomiseerd naar continuering van Enbrel of
placebo gedurende 4 maanden en beoordeeld op opvlamming van de ziekte. De respons werd gemeten
met behulp van de ACR Pedi 30, gedefinieerd als
30%
verbetering in ten minste drie uit zes en
30%
verslechtering in niet meer dan één uit zes JCA-kerncriteria, waaronder het aantal actieve gewrichten,
bewegingsbeperking, globale beoordeling door arts en patiënt/ouders, functionele beoordeling en
erytrocytenbezinkingssnelheid (BSE). Opvlamming van de ziekte werd gedefinieerd als
30%
verslechtering in drie uit zes JCA- kerncriteria en
30%
verbetering in niet meer dan één uit zes JCA
kerncriteria en een minimum van twee actieve gewrichten.
In deel 1 van het onderzoek lieten 51 van de 69 patiënten (74%) een klinische respons zien en werden
ingesloten in deel 2. In deel 2 ervoeren 6 uit 25 (24%) patiënten die op Enbrel bleven opvlamming van
de ziekte, vergeleken met 20 uit 26 patiënten (77%) die placebo kregen (p=0,007). Vanaf de start van
deel 2 was de mediane tijd tot het plotseling opkomen van de ziekte
116
dagen voor patiënten die
Enbrel kregen en 28 dagen voor patiënten die placebo kregen. Van de patiënten die een klinische
respons na 90 dagen lieten zien en in deel 2 van het onderzoek werden opgenomen, verbeterden enkele
patiënten die op Enbrel bleven verder van maand 3 tot maand 7, terwijl degenen die placebo kregen
niet verbeterden.
In een open-label veiligheidsextensieonderzoek hebben 58 pediatrische patiënten uit het
bovengenoemd onderzoek (vanaf de leeftijd van 4 jaar bij start van inclusie) de toediening van Enbrel
gecontinueerd voor een periode tot 10 jaar. Het percentage ernstige bijwerkingen en ernstige infecties
nam niet toe tijdens langdurige blootstelling.
28
Langetermijnveiligheid van Enbrel-monotherapie (n=103), Enbrel plus methotrexaat (n=294), of
methotrexaatmonotherapie (n=197) is beoordeeld tot 3 jaar in een register van 594 kinderen van 2 tot
18 jaar oud met juveniele idiopathische artritis, van wie 39 kinderen 2 tot 3 jaar oud waren. Alles
beschouwd werden infecties vaker gerapporteerd bij patiënten die behandeld zijn met etanercept in
vergelijking met methotrexaat alleen (3,8% versus 2%), en de met etanercept geassocieerde infecties
waren ernstiger van aard.
In een ander open-label, eenarmig onderzoek (n=127) zijn 60 patiënten met uitgebreide oligoartritis
(EO,
Extended Oligoarthritis)
(15 patiënten van 2 tot 4 jaar, 23 patiënten van 5 tot 11 jaar en 22
patiënten van 12 tot 17 jaar), 38 patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis (12 tot 17 jaar) en 29
patiënten met arthritis psoriatica (12 tot 17 jaar) behandeld met Enbrel in een wekelijkse dosering van
0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) gedurende 12 weken. Bij ieder van de JIA-subtypes
bereikte het merendeel van de patiënten de ACR Pedi 30-criteria en liet klinische verbetering zien op
de secundaire eindpunten zoals aantal gevoelige gewrichten en globale beoordeling door de arts. Het
veiligheidsprofiel was consistent met hetgeen in andere JIA-onderzoeken was waargenomen.
Van de 127 patiënten in het hoofdonderzoek namen er 109 deel aan het open-label extensieonderzoek
die gedurende 8 jaar werden gevolgd. Aan het einde van het extensieonderzoek hadden
84/109 (77%) patiënten het onderzoek voltooid; 27 (25%) patiënten gebruikten Enbrel;
7 (6%) patiënten waren gestopt met de behandeling vanwege een weinig actieve/inactieve ziekte;
5 (5%) patiënten waren, na een eerdere stopzetting van de behandeling, opnieuw gestart met Enbrel;
en 45 (41%) patiënten waren gestopt met Enbrel, maar bleven onder observatie.
25/109 (23%) patiënten stopten permanent met het onderzoek. Verbeteringen in de klinische status die
in het hoofdonderzoek werden bereikt, bleven over het algemeen voor alle werkzaamheidseindpunten
behouden gedurende de gehele follow-upperiode. Patiënten die actief Enbrel gebruikten, konden
tijdens het extensieonderzoek één keer deelnemen aan een optionele geneesmiddelvrije periode,
gevolgd door herbehandeling. De keuze voor deze optie werd gebaseerd op het oordeel van de
onderzoeker over de klinische respons van de patiënt. Dertig patiënten namen deel aan de
geneesmiddelvrije periode. Bij 17 patiënten werd een opvlamming gemeld (gedefinieerd als ≥ 30%
verslechtering op ten minste drie van de zes ACR Pedi-componenten en ≥ 30% verbetering op niet
meer dan één van de zes resterende componenten en minimaal twee actieve gewrichten). De mediane
tijd van stopzetting van Enbrel tot opvlamming was 190 dagen. Dertien patiënten werden opnieuw
behandeld en de mediane tijd van stopzetting tot herbehandeling werd geschat op 274 dagen. Vanwege
de kleine hoeveelheid gegevens is voorzichtigheid geboden bij het interpreteren van de resultaten.
Het veiligheidsprofiel kwam overeen met het profiel dat voor het hoofdonderzoek was waargenomen.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met juveniele idiopathische artritis om de effecten
van voortgezette therapie met Enbrel vast te stellen bij patiënten die niet binnen drie maanden na het
starten van de therapie met Enbrel een respons laten zien. Bovendien zijn er geen onderzoeken
uitgevoerd om verlaging van de aanbevolen dosering van Enbrel te bestuderen na langdurig gebruik
bij patiënten met JIA.
Pediatrische patiënten met plaque psoriasis
De werkzaamheid van Enbrel werd onderzocht in een gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matige tot
ernstige plaque psoriasis (gedefinieerd als een sPGA score ≥ 3, betrekking hebbend op ≥ 10% van het
BSA, en PASI ≥ 12). Patiënten die in aanmerking kwamen hadden een voorgeschiedenis van
behandeling met fototherapie of systemische therapie of er werd bij hen onvoldoende controle bereikt
met lokale therapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) of placebo eenmaal per week gedurende 12
weken. In week 12 hadden meer patiënten die gerandomiseerd waren naar Enbrel een positieve
werkzaamheidsrespons (d.w.z. PASI 75) dan degenen die gerandomiseerd waren naar placebo.
29
Plaque psoriasis bij pediatrische patiënten, uitkomsten na 12 weken
Enbrel
0,8 mg/kg eenmaal
per week
Placebo
(n = 106)
(n = 105)
PASI 75, n (%)
60 (57%)
a
12 (11%)
a
PASI 50, n (%)
79 (75%)
24 (23%)
sPGA “schoon” of “minimaal”, n (%)
56 (53%)
a
Afkorting: sPGA -
static Physician Global Assessment.
a. p < 0,0001 vergeleken met placebo.
14 (13%)
Na de 12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode kregen alle patiënten eenmaal per week
0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) voor nog eens 24 weken. Responsen die werden waargenomen
gedurende de open-labelperiode waren vergelijkbaar met de waargenomen responsen in de
dubbelblinde periode.
Gedurende een gerandomiseerde geneesmiddelvrije periode hadden significant meer patiënten die
opnieuw waren gerandomiseerd naar placebo een terugval (verlies van PASI 75-respons) vergeleken
met patiënten die opnieuw waren gerandomiseerd naar Enbrel. Bij voortgezette behandeling werden
responsen gehandhaafd gedurende 48 weken.
Langetermijnveiligheid en -effectiviteit van Enbrel 0,8 mg/kg (tot maximaal 50 mg) eenmaal per week
zijn bepaald in een open-label extensieonderzoek met 181 pediatrische patiënten met plaque psoriasis
tot maximaal 2 jaar bovenop het 48 weken durend onderzoek hierboven besproken.
Langetermijnervaring met Enbrel was in het algemeen vergelijkbaar met het oorspronkelijke 48 weken
durende onderzoek en liet geen nieuwe veiligheidsbevindingen zien.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Etanercept-serumwaarden werden bepaald door een “Enzyme-Linked Immunosorbent Assay”
(ELISA)-methode, die zowel ELISA-reactieve degraderingsproducten als de originele verbinding kan
detecteren.
Absorptie
Etanercept wordt langzaam vanuit de subcutane injectieplaats geabsorbeerd. Circa 48 uur na een
enkelvoudige dosis wordt de maximale concentratie bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid
is 76%. Bij twee doses per week zijn de concentraties bij een
steady state
naar verwachting ongeveer
twee keer zo hoog als concentraties gemeten na enkelvoudige doses. Na een enkelvoudige subcutane
dosis van 25 mg Enbrel was de gemiddelde gemeten maximale serumconcentratie bij gezonde
vrijwilligers 1,65
0,66
g/ml
en was de oppervlakte onder de curve 235
96,6
gu/ml.
Gemiddelde serumconcentratieprofielen bij een
steady state
bij RA-patiënten, die behandeld waren
met eenmaal per week 50 mg Enbrel (n=21) vs. tweemaal per week 25 mg Enbrel (n=16), waren
respectievelijk C
max
van 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, C
min
van 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l en gedeeltelijke AUC van
297 mgu/l vs. 316 mgu/l). In een open-label
cross-over-onderzoek
met een enkelvoudige dosis en
tweevoudige behandeling bij gezonde vrijwilligers bleek dat etanercept, toegediend als enkelvoudige
injectie van 50 mg/ml, bio-equivalent is aan twee gelijktijdige injecties van 25 mg/ml.
In een farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met spondylitis ankylopoetica waren de
AUC’s van etanercept bij een
steady state
466 μgu/ml en 474 μgu/ml voor respectievelijk 50 mg
Enbrel eenmaal per week (N= 154) en 25 mg tweemaal per week (N = 148).
30
Distributie
Er is een bi-exponentiële curve nodig om de concentratie-tijdscurve van etanercept te beschrijven. Het
centrale distributievolume van etanercept is 7,6 l; het distributievolume bij een
steady state
is 10,4 l.
Eliminatie
Etanercept wordt langzaam uit het lichaam geklaard. De halfwaardetijd is lang, circa 70 uur. De
klaring is ongeveer 0,066 l/u bij patiënten met RA, enigszins lager dan de waarde van 0,11 l/u gemeten
bij gezonde vrijwilligers. Verder is de farmacokinetiek van Enbrel vergelijkbaar bij patiënten met
reumatoïde artritis, patiënten met spondylitis ankylopoetica en patiënten met plaque psoriasis.
Er is geen duidelijk farmacokinetisch verschil tussen mannen en vrouwen.
Lineariteit
Dosisproportionaliteit is niet formeel geëvalueerd, maar er is geen duidelijke verzadiging van de
klaring over het dosisbereik.
Bijzondere patiëntgroepen
Nierinsufficiëntie
Ofschoon er na toediening van radioactief gelabeld etanercept bij zowel patiënten als vrijwilligers
radioactiviteit in de urine wordt uitgescheiden, werden er geen verhoogde etanerceptconcentraties
gemeten bij patiënten met acuut nierfalen. Bij nierinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden
gewijzigd.
Leverinsufficiëntie
Er werden geen verhoogde etanerceptconcentraties gemeten bij patiënten met acuut leverfalen. Bij
leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden gewijzigd.
Ouderen
Het effect van gevorderde leeftijd is bestudeerd middels farmacokinetische populatieanalyse van
serumconcentraties van etanercept. Er werden geen verschillen gevonden in berekeningen van klaring
en verdelingsvolume in de patiëntengroep van 65 tot 87 jaar vergeleken met de groep van jonger dan
65 jaar.
Pediatrische patiënten
Pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
In een onderzoek naar polyarticulair-verlopende juveniele idiopathische artritis met Enbrel kregen 69
patiënten (leeftijd van 4 tot 17 jaar) twee keer per week 0,4 mg Enbrel/kg toegediend gedurende drie
maanden. De serumconcentraties waren gelijk aan die waargenomen bij volwassen patiënten met
reumatoïde artritis. De jongste kinderen (van 4 jaar oud) hadden een verminderde klaring (verhoogde
klaring wanneer genormaliseerd voor gewicht) in vergelijking met oudere kinderen (van 12 jaar oud)
en volwassenen. Simulatie van de dosering suggereert dat terwijl oudere kinderen (van 10-17 jaar oud)
serumspiegels zullen hebben die dicht bij die van volwassenen liggen, jongere kinderen duidelijk
lagere spiegels zullen hebben.
Pediatrische patiënten met plaque psoriasis
Kinderen met plaque psoriasis (leeftijd 4 tot 17 jaar) kregen 0,8 mg/kg (tot een maximale dosis van 50
mg per week) etanercept eenmaal per week gedurende maximaal 48 weken. De gemiddelde
dalconcentraties in serum bij een
steady state
varieerden van 1,6 tot 2,1 mcg/ml na 12, 24 en 48
weken. Deze gemiddelde concentraties bij kinderen met plaque psoriasis waren vergelijkbaar met de
concentraties die werden waargenomen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis (behandeld
met 0,4 mg/kg etanercept tweemaal per week, tot een maximum dosis van 50 mg per week). Deze
31
gemiddelde concentraties waren vergelijkbaar met de concentraties die werden gezien bij volwassen
patiënten met plaque psoriasis die werden behandeld met 25 mg etanercept tweemaal per week.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In de toxicologische onderzoeken met Enbrel was er geen duidelijke dosislimiterende of
doelorgaantoxiciteit. Enbrel wordt beschouwd als niet-genotoxisch op basis van een batterij
in-vitro-
en
in-vivo-onderzoeken.
Carcinogeniciteitsonderzoeken en standaardbeoordelingen van fertiliteit en
postnatale toxiciteit zijn niet uitgevoerd met Enbrel vanwege de vorming van neutraliserende
antilichamen in knaagdieren.
Enbrel induceerde geen letaliteit of zichtbare tekenen van toxiciteit bij muizen of ratten na een
enkelvoudige subcutane dosis van 2000 mg/kg of een enkelvoudige intraveneuze dosis van 1.000
mg/kg. Enbrel lokte geen dosisbeperkende of doelorgaantoxiciteit uit in cynomolgusapen na subcutane
toediening, tweemaal per week, gedurende 4 of 26 opeenvolgende weken in een dosering (15 mg/kg)
die resulteerde in AUC-gebaseerde geneesmiddelconcentraties in serum die meer dan 27 keer hoger
waren dan deze verkregen bij patiënten bij de aanbevolen dosering van 25 mg.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Poeder
Mannitol (E421)
Sucrose
Trometamol
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
4 jaar
Chemische en fysische stabiliteit bij gebruik zijn aangetoond voor 6 uur bij temperaturen tot maximaal
25
o
C na reconstitutie. Uit microbiologisch oogpunt moet het gereconstitueerde geneesmiddel
onmiddellijk worden gebruikt. Indien niet direct gebruikt, zijn de bewaartijden en de bewaarcondities
vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen deze normaal niet langer zijn dan 6
uur bij temperaturen tot maximaal 25
o
C, tenzij reconstitutie heeft plaatsgevonden onder
gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren in de koelkast (2C - 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
Enbrel kan opgeslagen worden bij temperaturen tot maximaal 25
o
C gedurende één periode van
maximaal vier weken; daarna dient het niet meer gekoeld te worden. Enbrel dient afgevoerd te worden
indien het niet binnen vier weken na verwijdering uit de koelkast gebruikt wordt.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
32
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Injectieflacon van kleurloos glas (4 ml, type-I-glas) met rubberen stoppen, aluminium afdichtingen en
plastic flip-off-dopjes.
Dozen bevatten 4 injectieflacons Enbrel met 8 alcoholdoekjes.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Instructies voor gebruik en verwerking
Enbrel wordt voor gebruik gereconstitueerd met 1 ml water voor injecties en wordt toegediend door
middel van een subcutane injectie. Enbrel bevat geen antibacterieel bewaarmiddel. Een met water voor
injecties aangemaakte oplossing moet daarom zo snel mogelijk en binnen zes uur na reconstitutie
worden toegediend. De oplossing dient helder en kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin te zijn, zonder
klontertjes, vlokken of deeltjes. Wat wit schuim kan in de injectieflacon achterblijven – dit is normaal.
Enbrel dient niet te worden gebruikt als al het poeder in de injectieflacon niet binnen 10 minuten is
opgelost. Als dit het geval is, begin dan opnieuw met een andere injectieflacon.
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde Enbrel-injectieflacon
worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, ‘Instructies voor het klaarmaken en het toedienen van een
Enbrel-injectie’.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 03 februari 2000
Datum van laatste verlenging: 03 februari 2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
33
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 25 mg etanercept.
Etanercept is een humaan tumornecrosefactorreceptor-p75 Fc-fusie-eiwit geproduceerd met
recombinant-DNA-techniek in een zoogdierexpressiesysteem van het Chinese hamsterovarium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (poeder voor injectie).
Het poeder is wit. Het oplosmiddel is een heldere, kleurloze vloeistof.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Enbrel in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met
matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, waarbij de respons op ‘disease-modifying antirheumatic
drugs’, waaronder methotrexaat (tenzij gecontra-indiceerd), ontoereikend is gebleken.
Enbrel kan als monotherapie verstrekt worden wanneer er sprake is van een intolerantie ten opzichte
van methotrexaat of wanneer verdere behandeling met methotrexaat als ongepast wordt ervaren.
Enbrel is tevens geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde
artritis bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Het is gebleken dat Enbrel, zowel op zichzelf gebruikt als in combinatie met methotrexaat, de
progressiesnelheid van gewrichtsschade, zoals deze door middel van röntgenonderzoek gemeten
wordt, reduceert en het lichamelijk functioneren verbetert.
Juveniele idiopathische artritis
Behandeling van polyartritis (reumafactor positief of negatief) en uitgebreide oligoartritis bij kinderen
en adolescenten vanaf 2 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op methotrexaat of
methotrexaat niet verdroegen.
Behandeling van arthritis psoriatica bij adolescenten vanaf 12 jaar die een ontoereikende respons
hebben gehad op methotrexaat of die methotrexaat niet verdroegen.
Behandeling van enthesitis-gerelateerde artritis bij adolescenten vanaf 12 jaar die een ontoereikende
respons hebben gehad op conventionele therapie of die conventionele therapie niet verdroegen.
34
Arthritis psoriatica
Behandeling van actieve en progressieve arthritis psoriatica bij volwassenen bij wie de respons op
eerdere ‘disease-modifying antirheumatic drug’-therapie onvoldoende is gebleken. Enbrel heeft laten
zien dat het het lichamelijk functioneren van patiënten met arthritis psoriatica verbetert en de snelheid
van progressie van perifere gewrichtsschade, gemeten door middel van röntgenonderzoek, vermindert
bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de aandoening.
Axiale spondyloartritis
Spondylitis ankylopoetica (SA)
Behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen bij wie de respons op
conventionele therapie ontoereikend was.
Niet-radiografische axiale spondyloartritis
Behandeling van volwassenen met ernstige niet-radiografische axiale spondyloartritis met objectieve
verschijnselen van ontsteking zoals aangegeven door een verhoogd C-reactief proteïne (CRP) en/of
met magnetische kernspinresonantie (MRI), die een ontoereikende respons hebben gehad op niet-
steroïdale ontstekingsremmers (non-steroidal
anti-inflammatory drugs
- NSAID’s).
Plaque psoriasis
Behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons op, of
een intolerantie of een contra-indicatie voor, andere systemische therapie waaronder ciclosporine,
methotrexaat of psoralenen en ultraviolet A-licht (PUVA) (zie rubriek 5.1).
Plaque psoriasis bij kinderen
Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 6 jaar met
onvoldoende controle door, of intolerantie voor, andere systemische therapieën of fototherapieën.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Enbrel dient te worden begonnen door en onder de begeleiding te blijven van artsen,
gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis,
arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, niet-radiografische axiale spondyloartritis, plaque
psoriasis of plaque psoriasis bij kinderen. Aan met Enbrel behandelde patiënten dient een
‘Patiëntenkaart’ te worden gegeven.
Enbrel is beschikbaar in sterktes van 10, 25 en 50 mg.
Dosering
Reumatoïde artritis
De aanbevolen dosering is 25 mg Enbrel, tweemaal per week toegediend. Ook 50 mg Enbrel, eenmaal
per week toegediend, is veilig en effectief gebleken (zie rubriek 5.1).
Arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en niet-radiografische axiale spondyloartritis
De aanbevolen dosering is 25 mg Enbrel, tweemaal per week toegediend, of 50 mg Enbrel eenmaal
per week toegediend.
Beschikbare gegevens suggereren dat voor alle bovengenoemde indicaties een klinische respons
gewoonlijk binnen 12 behandelweken wordt bereikt. Indien een patiënt niet reageert binnen dit
tijdsbestek dient een vervolgbehandeling zorgvuldig te worden overwogen.
35
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosering is 25 mg Enbrel, tweemaal per week toegediend, of 50 mg, eenmaal per week
toegediend. Als alternatief kan voor maximaal 12 weken tweemaal per week 50 mg gebruikt worden,
indien nodig gevolgd door een dosering van 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
De behandeling met Enbrel dient te worden voortgezet tot remissie wordt bereikt, tot maximaal 24
weken. Voortdurende behandeling na 24 weken kan geschikt zijn voor sommige volwassen patiënten
(zie rubriek 5.1). De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons
vertonen. Als herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd is, dient bovenstaande richtlijn over de
behandelduur gevolgd te worden. De dosis dient 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per
week te zijn.
Bijzondere patiëntgroepen
Nier- en leverfunctiestoornissen
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Ouderen
Aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk. Dosering en wijze van toediening zijn hetzelfde als
voor volwassenen in de leeftijd van 18 – 64 jaar.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Juveniele idiopathische artritis (JIA)
De aanbevolen dosering is 0,4 mg/kg (tot een maximum van 25 mg per dosis), tweemaal per week
gegeven als subcutane injectie met een interval van 3-4 dagen tussen twee doses, of 0,8 mg/kg (tot een
maximum van 50 mg per dosis) eenmaal per week gegeven.
Het stoppen van de behandeling dient overwogen te worden bij patiënten die geen respons laten zien
na 4 maanden.
De injectieflacon met 10 mg kan geschikter zijn voor toediening aan kinderen met JIA die een
lichaamsgewicht van minder dan 25 kg hebben.
Er zijn geen formele klinische onderzoeken uitgevoerd bij kinderen van 2 en 3 jaar oud. Beperkte
veiligheidsdata uit een patiëntenregister suggereren echter dat het veiligheidsprofiel bij kinderen van 2
en 3 jaar oud, die eenmaal per week 0,8 mg/kg subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met dat
bij volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder (zie rubriek 5.1).
Er is in het algemeen geen geëigend gebruik van Enbrel bij kinderen jonger dan 2 jaar voor de
indicatie juveniele idiopathische artritis.
Plaque psoriasis bij kinderen (leeftijd 6 jaar en ouder)
De aanbevolen dosering is 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) eenmaal per week
gedurende maximaal 24 weken. De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na
12 weken geen respons vertonen.
Wanneer een herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd wordt, dient bovenstaande richtlijn voor
de duur van de behandeling opgevolgd te worden. De dosering dient 0,8 mg/kg (tot een maximum van
50 mg per dosis) eenmaal per week te zijn.
Er is in het algemeen geen geëigend gebruik van Enbrel bij kinderen jonger dan 6 jaar voor de
indicatie plaque psoriasis.
36
Wijze van toediening
Enbrel wordt toegediend door middel van een subcutane injectie. Enbrel poeder voor oplossing dient
vóór gebruik gereconstitueerd te worden in 1 ml oplosmiddel (zie rubriek 6.6).
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde Enbrel-injectieflacon
worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, ‘Instructies voor het klaarmaken en het toedienen van een
Enbrel-injectie’. Gedetailleerde instructies over onbedoelde afwijkingen van het doseringsschema,
inclusief gemiste doses, zijn vermeld in rubriek 3 van de bijsluiter.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Sepsis of een risico op sepsis.
Behandeling met Enbrel mag niet worden begonnen bij patiënten met actieve infecties, waaronder
chronische of gelokaliseerde infecties.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de merknaam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Infecties
Patiënten dienen voor, tijdens en na de behandeling met Enbrel op infecties te worden gecontroleerd,
met inachtneming van de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van etanercept die ongeveer 70 uur is
(bereik: 7 tot 300 uur).
Ernstige infecties, sepsis, tuberculose en opportunistische infecties, inclusief invasieve
schimmelinfecties, listeriosis en legionellose, zijn bij gebruik van Enbrel gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze infecties werden veroorzaakt door bacteriën, mycobacteriën, schimmels, virussen en parasieten
(inclusief
Protozoa).
In sommige gevallen werden specifieke schimmel- en andere opportunistische
infecties niet herkend, resulterend in vertraging van passende behandeling en overlijden. Bij het
evalueren van patiënten voor infecties dient rekening te worden gehouden met het risico van de patiënt
voor relevante opportunistische infecties (bijv. blootstelling aan endemische mycose).
Patiënten bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling ondergaan met Enbrel
dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden. De toediening van Enbrel dient gestaakt te worden indien
zich bij een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt. De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij
patiënten met chronische infecties zijn niet geëvalueerd. Artsen dienen voorzichtigheid in acht te
nemen als zij het gebruik van Enbrel overwegen bij patiënten met een voorgeschiedenis van
recidiverende of chronische infecties of met onderliggende ziektes die een predispositie kunnen
vormen voor infecties, zoals gevorderde of slecht gecontroleerde diabetes.
Tuberculose
Er zijn gevallen van actieve tuberculose inclusief miliaire tuberculose en extrapulmonaire tuberculose
gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld.
Voor aanvang van de behandeling met Enbrel dienen alle patiënten gecontroleerd te worden op zowel
actieve als inactieve (‘latente’) tuberculose. Deze controle dient een gedetailleerde anamnese met een
persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk eerder contact met tuberculose en eerdere
en/of huidige immunosuppressieve therapie te omvatten. Bij alle patiënten dienen de geëigende
onderzoeken te worden uitgevoerd, zoals de tuberculinehuidtest en een borstkasröntgenfoto (lokale
aanbevelingen kunnen van toepassing zijn). Het wordt aanbevolen de uitslag van deze onderzoeken op
37
de ‘Patiëntenkaart’ te noteren. Voorschrijvers worden herinnerd aan de kans op valsnegatieve uitslag
van de tuberculinehuidtest, met name bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten.
Als actieve tuberculose wordt aangetoond, mag een therapie met Enbrel niet begonnen worden. Als
inactieve (‘latente’) tuberculose wordt aangetoond, dient, in overeenstemming met lokale
aanbevelingen, een anti-tuberculosebehandeling voor latente tuberculose te worden ingesteld alvorens
therapie met Enbrel te beginnen. In deze situatie dient de voordeel/risicobalans van Enbrel-therapie
zeer zorgvuldig in beschouwing te worden genomen.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden medisch advies in te winnen als
verschijnselen/symptomen duidend op tuberculose (bijv. aanhoudende hoest, uitteren/gewichtsverlies,
lage koorts) optreden tijdens of na Enbrel-behandeling.
Hepatitis B-reactivering
Bij patiënten die eerder met het hepatitis B-virus (HBV) geïnfecteerd zijn en gelijktijdig TNF-
antagonisten hadden gekregen, inclusief Enbrel, is reactivering van hepatitis B gemeld. Hieronder
vallen meldingen van reactivering van hepatitis B bij patiënten die anti-HBc-positief waren maar
HBsAg-negatief. Patiënten moeten worden getest op een HBV-infectie voordat de therapie met
Enbrelwordt gestart. Bij patiënten die positief getest zijn voor een HBV-infectie, wordt aanbevolen om
een arts met ervaring in de behandeling van hepatitis B te raadplegen. Voorzichtigheid dient te worden
betracht bij het toedienen van Enbrel bij patiënten die eerder zijn geïnfecteerd met HBV. Deze
patiënten moeten gecontroleerd worden op verschijnselen en symptomen van actieve HBV-infectie,
gedurende de gehele therapie en gedurende een aantal weken na beëindiging van de therapie.
Adequate gegevens van de behandeling van patiënten met HBV met antivirale therapie in combinatie
met therapie met TNF-antagonisten zijn niet beschikbaar. Bij patiënten die een HBV-infectie
ontwikkelen, moet Enbrel worden gestopt en effectieve antivirale therapie met geschikte
ondersteunende behandeling worden gestart.
Verergering van hepatitis C
Er zijn meldingen van verergering van hepatitis C bij patiënten die Enbrel kregen. Enbrel dient met
voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C.
Gelijktijdige behandeling met anakinra
Gelijktijdige toediening van Enbrel en anakinra is in verband gebracht met een groter risico op
ernstige infecties en neutropenie vergeleken met toediening van alleen Enbrel. Er is geen klinisch
voordeel aangetoond van deze combinatie. Daarom wordt gecombineerd gebruik van Enbrel en
anakinra afgeraden (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige behandeling met abatacept
In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de
incidentie van ernstige bijwerkingen. Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond;
dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Allergische reacties
Allergische reacties die geassocieerd waren met toediening van Enbrel zijn vaak gemeld. De
allergische reacties bestonden uit angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige reacties opgetreden. Als
een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient de behandeling met Enbrel
onmiddellijk te worden gestopt en een passende behandeling te worden gestart.
38
Immunosuppressie
Bij TNF-antagonisten, waaronder Enbrel, bestaat de mogelijkheid dat de afweer van de gastheer tegen
infecties en maligniteiten wordt aangetast, aangezien TNF ontstekingen medieert en de cellulaire
immuunrespons moduleert. In een onderzoek van 49 volwassen patiënten met reumatoïde artritis die
behandeld werden met Enbrel was er geen bewijs van verlaging van vertraagd-type overgevoeligheid,
verlaging van immunoglobulineniveaus of een verandering in de grootte van effectorcelpopulaties.
Twee patiënten met juveniele idiopathische artritis ontwikkelden varicella en verschijnselen en
symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen. Patiënten met een significante
blootstelling aan varicellavirus dienen tijdelijk te stoppen met het gebruik van Enbrel en profylactische
behandeling met varicellazoster-immunoglobuline dient voor hen te worden overwogen.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met immunosuppressie zijn niet geëvalueerd.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Vaste en hematopoëtische maligniteiten (huidkankers uitgezonderd)
Tijdens de postmarketingperiode waren er meldingen van verscheidene maligniteiten (waaronder
borst- en longcarcinomen en lymfomen) (zie rubriek 4.8).
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen
van lymfomen waargenomen bij de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met
de controlepatiënten. Het voorkomen hiervan was echter zeldzaam en de follow-upperiode van de
placebopatiënten was korter dan die van patiënten die behandeld werden met een TNF-antagonist. Er
zijn postmarketinggevallen gemeld van leukemie bij patiënten die werden behandeld met TNF-
antagonisten. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen en leukemie bij patiënten met
reumatoïde artritis met langdurende, zeer actieve ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico
compliceert.
Gebaseerd op de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen, leukemie
of andere hematopoëtische of vaste maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met een TNF-
antagonist niet worden uitgesloten. Voorzichtigheid dient in acht genomen te worden wanneer een
behandeling met TNF-antagonisten wordt overwogen voor patiënten met een voorgeschiedenis van
maligniteiten of wanneer voortzetting van de behandeling wordt overwogen bij patiënten die een
maligniteit ontwikkelen.
Postmarketing zijn er maligniteiten gemeld bij kinderen, adolescenten en jonge volwassenen (tot een
leeftijd van 22 jaar), waarvan enkele fataal, die zijn behandeld met TNF-antagonisten (bij de start van
de behandeling ≤18 jaar oud), waaronder Enbrel. Ongeveer de helft van de gevallen betrof lymfomen.
De andere gevallen representeerden een variëteit van verschillende maligniteiten waaronder zeldzame
maligniteiten die vooral geassocieerd worden met immunosuppressie. Een risico van de ontwikkeling
van maligniteiten bij kinderen en adolescenten die zijn behandeld met TNF-antagonisten kan niet
worden uitgesloten.
Huidkankers
Melanoom en niet-melanome huidkanker (NMHK) zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld
met TNF-antagonisten, waaronder Enbrel. Postmarketinggevallen van Merkelcelcarcinoom zijn zeer
zelden gemeld bij patiënten die behandeld worden met Enbrel. Het wordt aanbevolen om periodiek
huidonderzoek te verrichten bij alle patiënten, in het bijzonder bij hen die een verhoogd risico hebben
op huidkanker.
Bij de gecombineerde resultaten van gecontroleerde klinische onderzoeken, werden meer gevallen van
NMHK waargenomen bij patiënten die Enbrel kregen vergeleken met de controlepatiënten, vooral bij
patiënten met psoriasis.
39
Vaccinaties
Levende vaccins dienen niet samen met Enbrel te worden gegeven. Er zijn geen gegevens beschikbaar
over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins bij patiënten die Enbrel krijgen. In
een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd klinisch onderzoek bij volwassen patiënten
met arthritis psoriatica kregen 184 patiënten ook een multivalent pneumokokken polysacharidevaccin
in week 4. In dit onderzoek waren de meeste patiënten met arthritis psoriatica die Enbrel kregen in
staat om een effectieve B-celimmuunrespons tegen pneumokokkenpolysacharidevaccin te genereren,
maar titers in aggregaat waren gematigd lager en enkele patiënten hadden een tweevoudige verhoging
van titers in vergelijking met patiënten die geen Enbrel kregen. De klinische significantie hiervan is
onbekend.
Vorming van auto-antilichamen
Behandeling met Enbrel zou kunnen resulteren in de vorming van auto-immuunantilichamen (zie
rubriek 4.8).
Hematologische reacties
Zeldzame gevallen van pancytopenie en zeer zeldzame gevallen van aplastische anemie, sommige met
een fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Enbrel. Voorzichtigheid dient te
worden betracht bij patiënten die worden behandeld met Enbrel die een voorgeschiedenis hebben van
bloedbeeldafwijkingen. Alle patiënten en ouders/verzorgers dient geadviseerd te worden dat zij
onmiddellijk medisch advies dienen in te winnen als de patiënt verschijnselen en symptomen
ontwikkelt die wijzen op bloedbeeldafwijkingen of infecties (bijv. aanhoudende koorts, keelpijn,
blauwe plekken, bloedingen, bleekheid) terwijl zij Enbrel gebruiken. Deze patiënten dienen dringend
onderzocht te worden, inclusief een volledig bloedbeeld; als bloedbeeldafwijkingen worden bevestigd,
dient het gebruik van Enbrel te worden beëindigd.
Neurologische aandoeningen
Er zijn zelden meldingen geweest over demyeliniserende aandoeningen van het CZS bij patiënten die
behandeld zijn met Enbrel (zie rubriek 4.8). Daarnaast zijn er zeldzame meldingen geweest van
perifere demyeliniserende polyneuropathieën (inclusief Guillain-Barré-syndroom, chronische
inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie, demyeliniserende polyneuropathie en multifocale
motorische neuropathie). Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn gedaan naar het effect van
Enbrel-therapie bij patiënten met multipele sclerose, hebben klinische onderzoeken met andere TNF-
antagonisten bij patiënten met multipele sclerose een verhoogde activiteit van de ziekte laten zien. Een
zorgvuldige afweging, inclusief een neurologische beoordeling, van de voordelen van behandeling
tegen de risico’s wordt aanbevolen indien Enbrel wordt voorgeschreven aan patiënten met een
bestaande of net ontstane demyeliniserende ziekte, of aan patiënten waarvan wordt gedacht dat ze een
verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van een demyeliniserende aandoening.
Combinatietherapie
In een twee jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met reumatoïde artritis,
resulteerde de combinatie van Enbrel met methotrexaat niet in onverwachte veiligheidsbevindingen en
het veiligheidsprofiel van Enbrel in combinatie met methotrexaat was gelijk aan profielen die
gerapporteerd zijn in onderzoeken met alleen Enbrel of alleen methotrexaat. Langetermijnonderzoeken
om de veiligheid van de combinatie te bepalen zijn aan de gang. De veiligheid van Enbrel op de lange
termijn in combinatie met andere ‘disease-modifying antirheumatic drugs’ (DMARD’s) is niet
vastgesteld.
Het gebruik van Enbrel in combinatie met andere systemische therapieën of fototherapie voor de
behandeling van psoriasis is niet bestudeerd.
40
Nier- en leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2) is aanpassing van de dosis bij patiënten met
nier- of leverfunctiestoornissen niet noodzakelijk. De klinische ervaring bij zulke patiënten is beperkt.
Congestief hartfalen
Artsen dienen voorzichtig te zijn wanneer Enbrel wordt gebruikt bij patiënten die aan congestief
hartfalen (CHF) lijden. Er zijn postmarketingmeldingen geweest van verergering van CHF, met en
zonder aanwijsbare precipiterende factoren, bij patiënten die Enbrel gebruikten. Er zijn ook zeldzame
(< 0,1%) meldingen geweest van nieuw optreden van CHF, waaronder CHF bij patiënten zonder reeds
bestaande cardiovasculaire aandoeningen. Sommige van deze patiënten waren onder de 50 jaar. Twee
grote klinische trials waarin het gebruik van Enbrel bij de behandeling van CHF werd geëvalueerd,
werden vervroegd afgebroken vanwege een gebrek aan werkzaamheid. Hoewel er geen conclusies uit
kunnen worden getrokken, suggereren de gegevens van één van de trials een mogelijke tendens tot
verergering van CHF bij die patiënten die behandeling met Enbrel was toegewezen.
Alcoholische hepatitis
In een gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase II-onderzoek met 48 gehospitaliseerde patiënten die
werden behandeld met Enbrel of placebo voor matige tot ernstige alcoholische hepatitis, was Enbrel
niet effectief en de mortaliteit bij patiënten die werden behandeld met Enbrel was significant hoger na
6 maanden. Dientengevolge dient Enbrel niet gebruikt te worden bij patiënten voor de behandeling van
alcoholische hepatitis. Artsen dienen zorgvuldigheid te betrachten wanneer zij Enbrel gebruiken bij
patiënten die ook matige tot ernstige alcoholische hepatitis hebben.
Wegener-granulomatose
Een placebogecontroleerd onderzoek, waarin 89 volwassen patiënten met Enbrel werden behandeld
naast de standaardtherapie (waaronder cyclofosfamide of methotrexaat en glucocorticoïden) voor een
mediane duur van 25 maanden, heeft niet aangetoond dat Enbrel een effectieve behandeling is voor
Wegener-granulomatose. De incidentie van verscheidene typen van non-cutane maligniteiten was
significant hoger bij patiënten die met Enbrel behandeld werden dan in de controlegroep. Enbrel wordt
niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-granulomatose.
Hypoglykemie bij patiënten die worden behandeld voor diabetes
Er zijn meldingen geweest van hypoglykemie na initiatie van Enbrel bij patiënten die medicatie voor
diabetes krijgen met als gevolg daarvan een noodzakelijke vermindering van anti-diabetische
medicatie bij enkele van deze patiënten.
Bijzondere patiëntgroepen
Ouderen
In de fase III-onderzoeken met reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
werden er geen verschillen waargenomen met betrekking tot bijwerkingen, ernstige bijwerkingen en
ernstige infecties tussen patiënten van 65 jaar of ouder die Enbrel kregen en jongere patiënten.
Voorzichtigheid dient echter in acht genomen te worden bij het behandelen van ouderen en er dient in
het bijzonder gelet te worden op het optreden van infecties.
Pediatrische patiënten
Vaccinaties
Het wordt aanbevolen om, indien mogelijk, pediatrische patiënten alle immunisaties zoals die
overeenkomen met de geldende immunisatierichtlijnen toe te dienen voordat zij beginnen met Enbrel-
therapie (zie ‘Vaccinaties’ hierboven).
41
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige behandeling met anakinra
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig werden behandeld met Enbrel en anakinra werd een hoger
percentage ernstige infecties vastgesteld vergeleken met patiënten die of alleen met Enbrel, of alleen
met anakinra behandeld werden (historische data).
Bovendien werd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij volwassen patiënten die al
methotrexaat kregen en tevens werden behandeld met Enbrel en anakinra, een hoger aantal ernstige
infecties (7%) en neutropenie vastgesteld dan bij patiënten die naast methotrexaat alleen behandeld
werden met Enbrel (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Er is geen klinisch voordeel aangetoond van de
combinatie Enbrel en anakinra en deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen.
Gelijktijdige behandeling met abatacept
In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de
incidentie van ernstige bijwerkingen. Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond;
dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met sulfasalazine
In een klinisch onderzoek van volwassen patiënten die vastgestelde doses sulfasalazine kregen,
waaraan Enbrel was toegevoegd, ervoeren patiënten in de combinatiegroep een statistisch significante
daling in het gemiddeld aantal witte bloedcellen in vergelijking tot groepen die behandeld werden met
alleen Enbrel of sulfasalazine. De klinische significantie van deze interactie in onbekend. Artsen
dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij een combinatietherapie met sulfasalazine
overwegen.
Non-interacties
Bij klinisch onderzoek werden geen interacties waargenomen bij toediening van Enbrel samen met
glucocorticoïden, salicylaten (behalve sulfasalazine), niet-steroïdale ontstekingsremmers (non-
steroidal anti-inflammatory drugs
- NSAID’s), analgetica of methotrexaat. Zie rubriek 4.4 voor
vaccinatieadvies.
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddelinteracties
waargenomen in onderzoek met methotrexaat, digoxine of warfarine.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen het gebruik van geschikte anticonceptie te overwegen om
zwangerschap te voorkomen tijdens behandeling met Enbrel en gedurende drie weken na het stoppen
van de behandeling.
Zwangerschap
Ontwikkelingstoxiciteitonderzoeken die zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen tekenen
van schade, aangebracht aan de foetus of aan de neonatale rat, als gevolg van etanercept. De effecten
van etanercept op de zwangerschapsuitkomsten zijn onderzocht in twee observationele
cohortonderzoeken. Een hoger percentage ernstige geboorteafwijkingen werd waargenomen in één
observationeel onderzoek dat zwangerschappen vergeleek waarin de vrouw in het eerste trimester was
blootgesteld aan etanercept (n=370), met zwangerschappen waarin de vrouw niet was blootgesteld aan
etanercept of andere TNF-antagonisten (n=164) (aangepaste oddsratio 2,4, 95%-BI: 1,0-5,5). De typen
ernstige geboorteafwijkingen kwamen overeen met de meest gemelde in de algemene populatie en er
42
is geen specifiek patroon van afwijkingen geconstateerd. Er werd geen verandering waargenomen in
de mate van voorkomen van miskramen, doodgeboorten of kleine misvormingen. In een
observationeel registeronderzoek dat uitgevoerd werd in meerdere landen, werd het risico van nadelige
zwangerschapsuitkomsten bij vrouwen die in de eerste 90 dagen van hun zwangerschap waren
blootgesteld aan etanercept (n=425) vergeleken met vrouwen die waren blootgesteld aan
niet-biologische geneesmiddelen (n=3497). In dit onderzoek werd geen verhoogd risico op ernstige
geboorteafwijkingen waargenomen (ongecorrigeerde oddsratio [OR] = 1,22, 95%-BI: 0,79-1,90;
gecorrigeerde OR = 0,96, 95%-BI: 0,58-1,60 na correctie voor land, aandoening van de moeder,
vergeleken met vergelijkbare controlepopulatie, leeftijd van de moeder en roken tijdens de vroege
zwangerschap). Dit onderzoek toonde ook geen verhoogde risico’s op kleine geboorteafwijkingen,
vroeggeboorten, doodgeboorten of infecties in het eerste levensjaar bij zuigelingen van vrouwen die
waren blootgesteld aan etanercept tijdens de zwangerschap. Enbrel dient alleen te worden gebruikt
tijdens de zwangerschap als dit echt noodzakelijk is.
Etanercept passeert de placenta en is gedetecteerd in het serum van zuigelingen van vrouwelijke
patiënten behandeld met Enbrel tijdens de zwangerschap. De klinische impact hiervan is onbekend. Bij
zuigelingen kan het risico op infectie echter verhoogd zijn. Toediening van levende vaccins aan
zuigelingen gedurende 16 weken nadat de moeder de laatste dosis Enbrel toegediend heeft gekregen,
wordt over het algemeen niet aanbevolen.
Borstvoeding
Het is gerapporteerd dat etanercept wordt uitgescheiden in de moedermelk na subcutane toediening. In
zogende ratten, na subcutane toediening, werd etanercept uitgescheiden in de melk en ontdekt in het
serum van de rattenjongen. Omdat immunoglobulinen, evenals vele andere geneesmiddelen, in de
moedermelk kunnen worden uitgescheiden, moet worden besloten om óf de borstvoeding te staken óf
de behandeling met Enbrel te staken, rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het
kind en het voordeel van de behandeling voor de vrouw.
Vruchtbaarheid
Preklinische gegevens over peri- en postnatale toxiciteit van etanercept en effecten van etanercept op
vruchtbaarheid en algemene voortplantingsprestatie zijn niet beschikbaar.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Enbrel heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest gerapporteerde bijwerkingen zijn reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling,
jeuk, rood worden en bloeding op de punctieplaats), infecties (waaronder bovensteluchtweginfecties,
bronchitis, blaasontsteking en huidinfecties), hoofdpijn, allergische reacties, vorming van auto-
antilichamen, jeuk en koorts.
Ernstige bijwerkingen zijn ook gerapporteerd voor Enbrel. TNF-antagonisten, zoals Enbrel, hebben
effect op het immuunsysteem en hun gebruik kan de afweer van het lichaam tegen infecties en kanker
beïnvloeden. Ernstige infecties komen voor bij minder dan 1 op 100 patiënten behandeld met Enbrel.
Meldingen betroffen ook fatale en levensbedreigende infecties en sepsis. Verschillende maligniteiten
zijn ook gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel, waaronder borstkanker, longkanker, huidkanker
en lymfeklierkanker (lymfoom).
Ernstige hematologische, neurologische en auto-immuunreacties zijn ook gerapporteerd. Deze
omvatten zeldzame meldingen van pancytopenie en zeer zeldzame meldingen van aplastische anemie.
43
Centrale en perifere demyeliniserende aandoeningen zijn zelden, respectievelijk zeer zelden
waargenomen tijdens het gebruik van Enbrel. Er zijn zeldzame meldingen geweest van lupus, lupus-
gerelateerde aandoeningen en vasculitis.
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
De lijst met bijwerkingen die hieronder is weergegeven is gebaseerd op ervaring uit klinische
onderzoeken en op post-marketingervaring.
Binnen de systeem/orgaanklassen zijn bijwerkingen gerangschikt naar frequentie (aantal patiënten dat
wordt verwacht de bijwerking te ervaren), waarbij gebruik is gemaakt van de volgende categorieën:
zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer
zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Systeem/orgaa
nklasse
Zeer vaak
≥1/10
Vaak
≥1/100,
<1/10
Soms
≥1/1.000, <1/100
Zelden
≥1/10.000,
<1/1.000
Zeer
zelden
<1/10.000
Niet bekend
(kan met de
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
Hepatitis B-
reactivering,
listeria
Infecties en
parasitaire
aandoeningen
Infectie
(waaronde
r
bovenstelu
chtweginfe
ctie,
bronchitis,
cystitis,
huidinfecti
e)*
Ernstige infecties
(waaronder
pneumonie,
cellulitis, artritis
bacterieel, sepsis en
parasitaire
infectie)*
Tuberculose,
opportunistische
infectie (waaronder
invasieve schimmel-,
Protozoa-,
bacteriële, atypische
mycobacteriële,
virale infecties en
Legionella)*
Maligne melanoom
(zie rubriek 4.4),
lymfoom, leukemie
Neoplasmata,
benigne,
maligne en niet-
gespecificeerd
(inclusief cysten
en poliepen)
Bloed- en
lymfestelselaan
doeningen
Immuunsysteem
aandoeningen
Allergische
reacties (zie
Huid- en
onderhuidaan
doeningen),
auto-
antilichaamv
orming*
Hoofdpijn
Niet-melanome
huidkankers* (zie
rubriek 4.4)
Merkelcelcarci
noom (zie
rubriek 4.4),
Kaposi-
sarcoom
Aplastisch
e anemie*
Histiocytose
hematofaag
(macrofaagacti
vatiesyndroom)
*
Verergering
van symptomen
van
dermatomyositi
s
Trombocytopenie,
anemie, leukopenie,
neutropenie
Vasculitis
(waaronder
antineutrofielen-
cytoplasma-
antilichaamgeassoci
eerde vasculitis)
Pancytopenie*
Ernstige
allergische/anafylacti
sche reacties
(waaronder angio-
oedeem,
bronchospasme),
sarcoïdose
Demyelinisatie van
het CZS wijzend op
multipele sclerose of
gelokaliseerde
demyeliniserende
aandoeningen, zoals
neuritis optica en
myelitis transversa
(zie rubriek 4.4),
perifere
demyelinisatie,
waaronder Guillain-
Barré-syndroom,
chronische
inflammatoire
demyeliniserende
polyneuropathie,
Zenuwstelselaa
ndoeningen
44
Systeem/orgaa
nklasse
Zeer vaak
≥1/10
Vaak
≥1/100,
<1/10
Soms
≥1/1.000, <1/100
Zelden
≥1/10.000,
<1/1.000
Zeer
zelden
<1/10.000
Niet bekend
(kan met de
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
demyeliniserende
polyneuropathie en
multifocale
motorische
neuropathie (zie
rubriek 4.4),
epileptische aanval
Oogaandoening
en
Hartaandoening
en
Ademhalingsste
lsel-, borstkas-
en
mediastinumaan
doeningen
Maagdarmstelse
laandoeningen
Lever- en
galaandoeninge
n
Huid- en
onderhuidaando
eningen
Uveïtis, scleritis
Verergering van
congestief hartfalen
(zie rubriek 4.4)
Nieuw ontstaan van
congestief hartfalen
(zie rubriek 4.4)
Interstitiële
longaandoening
(waaronder
pneumonitis en
longfibrose)*
Auto-
immuunhepatitis*
Stevens-Johnson-
syndroom, cutane
vasculitis
(waaronder
overgevoeligheidsva
sculitis), erythema
multiforme,
lichenoïde reacties
Toxische
epidermale
necrolyse
Inflammatoire
darmziekte
Verhoogde
leverenzymen*
Pruritus,uitsla
g
Angio-oedeem,
psoriasis
(waaronder nieuwe
of erger wordende
pustuleuze,
voornamelijk op de
handpalmen en de
voetzolen),
urticaria,
psoriasiforme
huiduitslag
Skeletspierstels
el- en
bindweefselaan
doeningen
Reacties
Pyrexie
op de
injectiepla
ats
(waaronde
r bloeding,
blauwe
plekken,
erytheem,
jeuk, pijn,
zwelling)*
*Zie Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen hieronder.
Algemene
aandoeningen
en
toedieningsplaat
sstoornissen
Cutane lupus
erythematosus,
subacute cutane
lupus erythematosus,
lupusachtig
syndroom
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Honderdnegenentwintig (129) nieuwe maligniteiten van verschillende types werden geobserveerd bij
4114 patiënten met reumatoïde artritis die in klinisch onderzoek behandeld werden met Enbrel
gedurende maximaal ongeveer 6 jaar, waaronder 231 patiënten die behandeld werden met Enbrel in
combinatie met methotrexaat tijdens het 2 jaar durend actief-gecontroleerd onderzoek. De
waargenomen frequentie en incidenties in deze klinische trials waren overeenkomstig de verwachting
voor de bestudeerde populatie. Een totaal aantal van 2 maligniteiten werd gemeld in klinische
45
onderzoeken die ongeveer 2 jaar duurden en die 240 met Enbrel behandelde patiënten met arthritis
psoriatica omvatten. In klinische onderzoeken die gedurende meer dan 2 jaar werden uitgevoerd met
351 patiënten met spondylitis ankylopoetica werden 6 maligniteiten gemeld onder de met Enbrel
behandelde patiënten. In een groep van 2711 patiënten met plaque psoriasis die met Enbrel behandeld
werden in dubbelblinde en open-labelonderzoeken van maximaal 2,5 jaar werden 30 maligniteiten en
43 niet-melanome huidkankers gemeld.
In een groep van 7416 met Enbrel behandelde patiënten in klinische trials voor reumatoïde artritis,
arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en psoriasis werden 18 lymfomen gemeld.
Tijdens de postmarketingperiode werden ook meldingen ontvangen van verscheidene maligniteiten
(waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoom) (zie rubriek 4.4).
Reacties op de plaats van injectie
Vergeleken met placebo hadden patiënten met reumatische aandoeningen die met Enbrel werden
behandeld een significant hogere incidentie van reacties op de plaats van injectie (36% vs. 9%).
Reacties op de plaats van injectie vonden gewoonlijk plaats in de eerste maand. De gemiddelde duur
was ongeveer 3 tot 5 dagen. Voor de meerderheid van de reacties op de plaats van injectie in de met
Enbrel behandelde groep werd geen behandeling gegeven en de meerderheid van de patiënten die wel
behandeld werden, kregen lokale preparaten zoals corticosteroïden of orale antihistaminica. Daarnaast
ontwikkelden zich bij sommige patiënten geheugenreacties op de plaats van injectie, die werden
gekarakteriseerd door een huidreactie op de meest recente plaats van injectie, tezamen met een
simultane verschijning van reacties op de plaats van de vorige injecties. Deze reacties waren in het
algemeen van voorbijgaande aard en keerden niet terug in de loop van de behandeling.
In gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met plaque psoriasis ontwikkelde ongeveer 13,6% van de
met Enbrel behandelde patiënten reacties op de plaats van injectie vergeleken met 3,4% van de met
placebo behandelde patiënten gedurende de eerste 12 weken van behandeling.
Ernstige infecties
In placebogecontroleerd onderzoek werd geen verhoging van de incidentie van ernstige infecties
(fataal, levensbedreigend, of met de noodzaak tot ziekenhuisopnames of intraveneuze antibiotica)
waargenomen. Ernstige infecties traden op in 6,3% van de patiënten met reumatoïde artritis die met
Enbrel behandeld werden gedurende maximaal 48 maanden. Deze bestonden uit abces (op
verschillende plaatsen), bacteriëmie, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarree, diverticulitis,
endocarditis (verdenking), gastro-enteritis, hepatitis B, herpes zoster, beenzweer, mondinfectie,
osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonie, pyelonefritis, sepsis, septische artritis, sinusitis,
huidinfectie, huidulcus, urineweginfectie, vasculitis en wondinfectie. In het twee jaar durend actief
gecontroleerd onderzoek waarin patiënten werden behandeld met alleen Enbrel, of alleen methotrexaat
of met Enbrel in combinatie met methotrexaat, waren de aantallen ernstige infecties gelijk in de
verschillende behandelingsgroepen. Het kan echter niet worden uitgesloten dat de combinatie van
Enbrel en methotrexaat verband zou kunnen houden met een verhoogd percentage infecties.
Er waren geen verschillen in infectiepercentages tussen patiënten die behandeld werden met Enbrel en
die behandeld werden met placebo voor plaque psoriasis in placebogecontroleerde onderzoeken die tot
24 weken duurden. Ernstige infecties die de met Enbrel behandelde patiënten ondervonden waren,
cellulitis, gastro-enteritis, pneumonie, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis,
streptokokkenfasciitis, myositis, septische shock, diverticulitis en abces. In de dubbelblinde en open-
label arthritis psoriatica-onderzoeken meldde 1 patiënt een ernstige infectie (pneumonie).
Ernstige en fatale infecties zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel; gemelde pathogenen
waren onder andere bacteriën, mycobacteriën (waaronder
M. tuberculosis),
virussen en schimmels.
Sommige hebben plaatsgevonden binnen enkele weken na het starten van de behandeling met Enbrel
bij patiënten met onderliggende ziektes (bijv. diabetes, congestief hartfalen, een voorgeschiedenis van
actieve of chronische infectie) in aanvulling op hun reumatoïde artritis (zie rubriek 4.4). Behandeling
met Enbrel zou de mortaliteit kunnen verhogen bij patiënten met vastgestelde sepsis.
46
Opportunistische infecties zijn gemeld in associatie met Enbrel, inclusief invasieve schimmel-,
parasitaire (inclusief protozoale), virale (waaronder herpes zoster), bacteriële (inclusief
Listeria
en
Legionella)
en atypische mycobacteriële infecties. In een gepoolde dataset van klinische onderzoeken
was de totale incidentie van opportunistische infecties 0,09% voor de 15.402 patiënten die Enbrel
kregen. De incidentie aangepast aan de duur van blootstelling was 0,06 gebeurtenissen per 100
patiëntjaren. In postmarketingervaring bestond ongeveer de helft van alle wereldwijde case reports van
opportunistische infecties uit invasieve schimmelinfecties. De meest voorkomende gerapporteerde
invasieve schimmelinfecties omvatten
Candida, Pneumocystis, Aspergillus
en
Histoplasma.
Invasieve
schimmelinfecties veroorzaakten meer dan de helft van de overlijdensgevallen onder patiënten die
opportunistische infecties ontwikkelden. De meerderheid van de meldingen met een fatale uitkomst
was bij patiënten met
Pneumocystis
pneumonie, ongespecificeerde systemische schimmelinfecties en
aspergillose (zie rubriek 4.4).
Auto-antilichamen
Van volwassen patiënten werd op meerdere tijdstippen serum getest op auto-antilichamen. Van de
patiënten met reumatoïde artritis die geëvalueerd werden op antinucleaire antilichamen (ANA) was het
percentage patiënten dat nieuwe positieve ANA ontwikkelde (1:40) hoger bij de met Enbrel
behandelde patiënten (11%) dan bij de met placebo behandelde patiënten (5%). Het percentage
patiënten dat nieuwe positieve anti-ds-DNA-antilichamen ontwikkelde was ook groter met radio-
immuunbepaling (15% van de patiënten die behandeld werden met Enbrel vergeleken met 4% van de
met placebo behandelde patiënten) en met de
Crithidia lucida-test
(3% van de met Enbrel behandelde
patiënten vergeleken met geen van de met placebo behandelde patiënten). Van de patiënten die
behandeld werden met Enbrel was de proportie die anti-cardiolipineantilichamen ontwikkelde
vergelijkbaar verhoogd vergeleken met de met placebo behandelde patiënten. De invloed van
langdurige behandeling met Enbrel op de ontwikkeling van auto-immuunziekten is onbekend.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van patiënten, inclusief reumafactorpositieve patiënten, die
andere auto-antilichamen hebben ontwikkeld in samenhang met een lupusachtig syndroom of uitslag
welke qua klinische presentatie en biopsie vergelijkbaar is met subactieve huidlupus of discoïde lupus.
Pancytopenie en aplastische anemie
Er waren postmarketingmeldingen van pancytopenie en aplastische anemie waarvan sommige een
fatale afloop hadden (zie rubriek 4.4).
Interstitiële longaandoening
In gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle indicaties bedroeg de frequentie
(incidentie als proportie) van interstitiële longaandoening bij patiënten die etanercept kregen, zonder
dat ze gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,06% (frequentie zelden). In de gecontroleerde klinische
onderzoeken die gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de
frequentie (incidentie als proportie) van interstitiële longaandoening 0,47% (frequentie soms). Er
waren postmarketingmeldingen van interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en
longfibrose) waarvan sommige een fatale afloop hadden.
Gelijktijdige behandeling met anakinra
In onderzoeken waarin volwassen patiënten gelijktijdig behandeld werden met Enbrel en anakinra,
werd een hoger percentage ernstige infecties gevonden dan bij patiënten die alleen met Enbrel
behandeld werden en bij 2% van de patiënten (3/139) ontwikkelde zich neutropenie (absoluut aantal
neutrofielen < 1.000 / mm³). Eén neutropenische patiënt ontwikkelde cellulitis die na
ziekenhuisopname vanzelf verdween (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Verhoogde leverenzymen
In de dubbelblinde periodes van gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle
indicaties, bedroeg de frequentie (incidentie als proportie) van de bijwerking verhoogde leverenzymen
bij patiënten die etanercept kregen, zonder dat ze gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,54%
(frequentie soms). In de dubbelblinde periodes van gecontroleerde klinische onderzoeken die
gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de frequentie (incidentie
als proportie) van de bijwerking verhoogde leverenzymen 4,18% (frequentie vaak).
47
Auto-immuunhepatitis
In gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle indicaties bedroeg de frequentie
(incidentie als proportie) van auto-immuunhepatitis bij patiënten die etanercept kregen, zonder dat ze
gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,02% (frequentie zelden). In de gecontroleerde klinische
onderzoeken die gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de
frequentie (incidentie als proportie) van auto-immuunhepatitis 0,24% (frequentie soms).
Pediatrische patiënten
Bijwerkingen bij pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen met juveniele idiopathische artritis
overeenkomstig in frequentie en type met de bijwerkingen die gezien werden bij volwassenen.
Verschillen met volwassenen en andere speciale overwegingen staan beschreven in de volgende
paragrafen.
De typen infecties die werden gezien in klinisch onderzoek met patiënten van 2 tot 18 jaar met
juveniele idiopathische artritis waren meestal licht tot matig en kwamen overeen met de typen
infecties die vaak gezien worden bij poliklinische pediatrische patiënten. Ernstige bijwerkingen die
werden gerapporteerd, omvatten varicella met verschijnselen en symptomen van aseptische meningitis
die zonder sequela verdwenen (zie ook rubriek 4.4), appendicitis, gastro-enteritis,
depressie/persoonlijkheidsstoornis, huidulcus, oesofagitis/gastritis, septische shock door groep A-
streptokokken, diabetes mellitus type I en infectie van weke delen en postoperatieve wonden.
In één onderzoek met kinderen van 4 tot 17 jaar met juveniele idiopathische artritis liepen 43 van de
69 (62%) kinderen een infectie op terwijl ze Enbrel kregen gedurende 3 maanden van het onderzoek
(deel 1, open-label). De frequentie en ernst van de infecties was vergelijkbaar bij 58 patiënten die de
12 maanden durende open-label extensietherapie afgerond hadden. De typen en proportie van
bijwerkingen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis waren gelijk aan die gezien werden in
onderzoeken met Enbrel bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis en waren merendeels licht.
Verschillende bijwerkingen werden meer gerapporteerd bij 69 patiënten met juveniele idiopathische
artritis die gedurende 3 maanden Enbrel kregen dan bij de 349 volwassen patiënten met reumatoïde
artritis. Deze omvatten hoofdpijn (19% van de patiënten, 1,7 gebeurtenissen per patiëntjaar),
misselijkheid (9%, 1,0 gebeurtenis per patiëntjaar), buikpijn (19%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntjaar)
en braken (13%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntjaar).
In klinisch onderzoek naar juveniele idiopathische artritis werden 4 gevallen van
macrofaagactivatiesyndroom gemeld.
Bijwerkingen bij kinderen met plaque psoriasis
In een 48 weken durend onderzoek met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met plaque
psoriasis waren de gemelde bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in eerdere
onderzoeken met volwassenen met plaque psoriasis werden gezien.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen gedurende klinisch onderzoek van patiënten
met reumatoïde artritis. De hoogst geëvalueerde dosering was een intraveneuze oplaaddosis van 32
mg/m
2
, gevolgd door subcutane doses van 16 mg/m
2
, tweemaal per week toegediend. Een patiënt met
48
reumatoïde artritis diende zichzelf per ongeluk gedurende 3 weken tweemaal per week 62 mg Enbrel
subcutaan toe zonder bijwerkingen te ervaren.
Er is geen antidotum bekend voor Enbrel.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressieve middelen, Tumornecrosefactor-alfa-(TNF-α-)
remmers, ATC-code: L04AB01
Tumornecrosefactor (TNF) is een dominant cytokine in het ontstekingsproces van reumatoïde artritis.
Verhoogde spiegels van TNF zijn ook gevonden in het synovium en psoriatische plaques van patiënten
met arthritis psoriatica en in het serum en synoviale weefsel van patiënten met spondylitis
ankylopoetica. Bij plaque psoriasis leidt infiltratie door ontstekingscellen waaronder T-cellen tot
verhoogde TNF-spiegels in psoriatische laesies vergeleken met spiegels in onaangetaste huid.
Etanercept is een competitieve remmer van de TNF-binding aan de receptoren op het celoppervlak en
remt daarmee de biologische activiteit van TNF. TNF en lymfotoxine zijn pro-inflammatoire
cytokinen die met twee verschillende receptoren van het celoppervlak binden: de 55-kilodalton (p55)
en 75-kilodalton (p75) tumornecrosefactorreceptoren (TNFR’s). Beide TNFR’s bestaan van nature in
membraangebonden en oplosbare vormen. Van oplosbare TNFR’s wordt verondersteld dat zij de
biologische activiteit van TNF reguleren.
TNF en lymfotoxine bestaan voornamelijk als homotrimeren, waarbij hun biologische activiteit
afhankelijk is van cross-linking aan celoppervlakgebonden TNFR’s. Dimere oplosbare receptoren
zoals etanercept bezitten een grotere affiniteit voor TNF dan monomere receptoren en zijn aanzienlijk
sterkere competitieve remmers van de binding van TNF aan zijn cellulaire receptor. Daarenboven
zorgt het gebruik van een immunoglobuline-Fc-regio als fusie-element in de constructie van een
dimere receptor voor een langere serumhalfwaardetijd.
Werkingsmechanisme
Veel aspecten van de gewrichtspathologie in reumatoïde artritis en spondylitis ankylopoetica en de
huidpathologie van plaque psoriasis worden gemedieerd door pro-inflammatoire moleculen die met
elkaar verbonden worden in een netwerk dat onder controle staat van TNF. Het werkingsmechanisme
van etanercept berust vermoedelijk op een competitieve remming van TNF-binding aan de
celoppervlakgebonden TNFR; hierdoor wordt een door TNF-gemedieerde cellulaire respons
voorkomen door TNF biologisch inactief te maken. Mogelijk kan etanercept ook biologische
responsen moduleren die worden gecontroleerd door additionele, later in het ontstekingsproces
werkende moleculen (bijvoorbeeld cytokines, adhesiemoleculen of proteïnasen) die door TNF worden
geïnduceerd of gereguleerd.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Deze paragraaf geeft gegevens weer van vier gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met
volwassenen met reumatoïde artritis, één onderzoek met volwassenen met arthritis psoriatica, één
onderzoek met volwassenen met spondylitis ankylopoetica, twee onderzoeken met volwassenen met
niet-radiografische axiale spondyloartritis, 4 onderzoeken met volwassenen met plaque psoriasis, drie
onderzoeken met juveniele idiopathische artritis en één onderzoek met kinderen met plaque psoriasis.
Volwassen patiënten met reumatoïde artritis
De werkzaamheid van Enbrel werd vastgesteld in een gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek. Het onderzoek evalueerde 234 volwassen patiënten met actieve
reumatoïde artritis (RA) die niet gereageerd hadden op therapie met ten minste één maar niet meer dan
vier ‘disease-modifying antirheumatic drugs’ (DMARD’s). Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel of
49
placebo werden tweemaal per week subcutaan toegediend gedurende 6 opeenvolgende maanden. De
resultaten van dit gecontroleerde onderzoek werden uitgedrukt in een percentage verbetering in
reumatoïde artritis volgens responscriteria van het
American College of Rheumatology
(ACR).
ACR 20- en 50-responsen kwamen meer voor bij patiënten die behandeld werden met Enbrel na 3 en 6
maanden dan bij patiënten die behandeld werden met placebo (ACR 20: Enbrel 62% en 59%, placebo
23% en 11% na respectievelijk 3 en 6 maanden; ACR 50: Enbrel 41% en 40%, placebo 8% en 5% na
respectievelijk 3 en 6 maanden; p≤0,01 Enbrel versus placebo op alle tijdstippen voor zowel ACR 20-
als ACR 50-responsen).
Ongeveer 15% van de patiënten die Enbrel kregen, bereikte een ACR 70-respons in maand 3 en maand
6, vergeleken met minder dan 5% in de placeboarm. Onder patiënten die Enbrel kregen, verscheen de
klinische respons meestal binnen 1 tot 2 weken na het begin van de therapie en bijna altijd binnen 3
maanden. Een dosisrespons werd gezien: resultaten met 10 mg lagen tussen placebo en 25 mg in.
Enbrel was significant beter dan placebo in zowel alle componenten van de ACR-criteria als andere
maten voor RA-ziekteactiviteit die niet zijn geïncludeerd in de ACR-responscriteria, zoals
ochtendstijfheid. Een
Health Assessment Questionnaire
(HAQ), inclusief invaliditeit, vitaliteit,
mentale gezondheid, algemene gezondheidstoestand en subdomeinen van artritisgerelateerde
gezondheidstoestand werd elke 3 maanden afgenomen gedurende het onderzoek. Alle subdomeinen
van de HAQ waren verbeterd bij patiënten die werden behandeld met Enbrel vergeleken met
controlepatiënten na 3 en 6 maanden.
Na het beëindigen van de behandeling met Enbrel kwamen de symptomen van artritis over het
algemeen binnen een maand terug. Uit resultaten van open-labelonderzoeken bleek dat het opnieuw
starten van de behandeling met Enbrel na een onderbreking van maximaal 24 maanden resulteerde in
gelijke omvang van de respons als bij patiënten die Enbrel kregen zonder onderbreking van de
therapie. In open-label verlengde behandelingsonderzoeken waarin patiënten Enbrel kregen
toegediend zonder onderbreking, werden aanhoudende duurzame responsen waargenomen tot 10 jaar.
De werkzaamheid van Enbrel werd vergeleken met methotrexaat in een derde gerandomiseerd actief-
gecontroleerd onderzoek met geblindeerde radiografische evaluaties als primair eindpunt bij 632
volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis (minder dan 3 jaar ziekteduur), die nooit met
methotrexaat behandeld waren. Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel werden tweemaal per week
gedurende maximaal 24 maanden subcutaan toegediend. De doses methotrexaat werden verhoogd van
7,5 mg per week tot een maximum van 20 mg per week gedurende de eerste 8 weken van de trial en
voortgezet tot maximaal 24 maanden. De klinische verbetering, waaronder intrede van werking binnen
2 weken, die gezien werd met 25 mg Enbrel was vergelijkbaar met de vorige twee onderzoeken en
bleef in stand tot 24 maanden. Bij aanvang hadden patiënten een matige graad van invaliditeit, met
gemiddelde HAQ-scores van 1,4 tot 1,5. Behandeling met 25 mg Enbrel resulteerde in een substantiële
verbetering na 12 maanden, waarbij ongeveer 44% van de patiënten een normale HAQ- score (lager
dan 0,5) bereikte. Dit voordeel werd behouden in het tweede jaar van dit onderzoek.
In dit onderzoek werd structurele schade van de gewrichten radiografisch bepaald en weergegeven als
verandering in de
Total Sharp Score
(TSS) en zijn componenten de
Erosion Score
en de
Joint Space
Narrowing Score
(JSN). Radiografieën van handen/polsen en voeten werden gelezen bij aanvang en
na 6, 12 en 24 maanden. De dosis van 10 mg Enbrel had consequent minder effect op structurele
schade dan 25 mg. Enbrel 25 mg was significant beter dan methotrexaat met betrekking tot
Erosion
Scores
zowel na 12 maanden als na 24 maanden. De verschillen tussen methotrexaat en Enbrel in TSS
en JSN waren niet statistisch significant. De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande
afbeelding.
50
Radiografische progressie: vergelijking van Enbrel vs. methotrexaat bij patiënten met RA die
<3 jaar voortduurt
Verandering van Baseline
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
12 Maanden
2.5
2.0
2.2
24 Maanden
1.3
0.8
0.9
0.4*
0.4 0.4
1.5
1.0
1.2*
1.3
0.9
0.6*
0.6
0.5
0.0
TSS
Erosies
JSN
MTX
Enbrel 25 mg
*p < 0.05
TSS
Erosies
JSN
In een ander actief-gecontroleerd, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek werden klinische
werkzaamheid, veiligheid en radiografische progressie bij RA-patiënten die behandeld werden met
Enbrel alleen (tweemaal per week 25 mg), methotrexaat alleen (7,5 tot 20 mg per week, mediane dosis
20 mg) en de combinatie van Enbrel en methotrexaat gelijktijdig gestart, vergeleken bij 682 volwassen
patiënten met actieve reumatoïde artritis die 6 maanden tot 20 jaar voortduurde (mediaan 5 jaar) en die
een minder dan bevredigende respons hadden op ten minste 1 ‘disease-modifying antirheumatic drug’
(DMARD) anders dan methotrexaat.
Patiënten in de therapiegroep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg hadden significant
hogere ACR 20-, ACR 50- en ACR 70-responsen en verbetering van DAS- en HAQ-scores na zowel
24 en 52 weken dan patiënten in elk van beide monotherapiegroepen (resultaten zijn weergegeven in
de onderstaande tabel). Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in
vergelijking met monotherapie van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden
waargenomen.
51
Klinische werkzaamheidsresultaten bij 12 maanden: vergelijking van Enbrel
vs. methotrexaat vs. Enbrel in combinatie met methotrexaat bij patiënten met
RA die 6 maanden tot 20 jaar voortduurt
Enbrel +
Eindpunt
Methotrexaat
Enbrel
methotrexaat
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
ACR-
response
n
a
ACR 20
58,8%
65,5%
74,5%
†,
ACR 50
36,4%
43,0%
63,2%
†,
ACR 70
16,7%
22,0%
39,8%
†,
DAS
Aanvangsscore
b
Week 52-score
b
Remissie
c
HAQ
Uitgangswaarde
Week 52
5,5
3,0
14%
1,7
1,1
5,7
3,0
18%
1,7
1,0
5,5
2,3
†,
37%
†,
1,8
0,8
†,
a: Patiënten die het onderzoek van 12 maanden niet voltooiden zijn als non-responders
beschouwd.
b: Waarden voor
Disease Activity Score
(DAS) zijn gemiddelden.
c: Remissie is gedefinieerd als DAS < 1,6
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: † = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel +
methotrexaat vs. methotrexaat en
= p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat
vs. Enbrel
Na 12 maanden was de radiografische progressie significant minder in de Enbrel-groep dan in de
methotrexaatgroep, terwijl de combinatie significant beter was dan beide monotherapieën wat betreft
vertraging van radiografische progressie (zie onderstaande afbeelding).
52
Radiografische progressie: vergelijking van Enbrel vs. methotrexaat vs. Enbrel in combinatie
met methotrexaat bij patiënten met RA die 6 maanden tot 20 jaar voortduurt (resultaten na 12
maanden)
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: * = p<0,05 voor vergelijkingen van Enbrel
3.0
2.5
2.80
Verandering van Baseline
Methotrexaat
Enbrel
Enbrel + Methotrexaat
2.0
1.5
1.68
1.12
1.0
0.52*
0.5
0.0
-0.5
-1.0
-0.30
†
-0.23
†,
0.21*
0.32
-0.54
†,
TSS
Erosies
JSN
vs. methotrexaat, † = p<0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs.
methotrexaat en
= p<0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs.
Enbrel.
Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in vergelijking met monotherapie
van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden waargenomen. Hiermee vergelijkbaar zijn
significante voordelen van Enbrel-monotherapie in vergelijking met methotrexaatmonotherapie ook na
24 maanden geobserveerd.
In een analyse waarin alle patiënten als progressief werden beschouwd die om welke reden dan ook
met het onderzoek waren gestopt, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS-verandering
≤0,5) na 24 maanden hoger in de groep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg dan in de
groepen die alleen Enbrel of alleen methotrexaat kregen (respectievelijk 62%, 50% en 36%; p<0,05).
Het verschil tussen alleen Enbrel en alleen methotrexaat was ook significant (p<0,05). Onder de
patiënten die de volledige 24 maanden van de therapie in het onderzoek hadden afgemaakt, waren de
percentages van patiënten zonder progressie respectievelijk 78%, 70% en 61%.
De veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee subcutane injecties van 25 mg), eenmaal per
week toegediend, werden geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 420
patiënten met actieve RA. In dit onderzoek kregen 53 patiënten placebo, 214 patiënten kregen eenmaal
per week 50 mg Enbrel en 153 patiënten kregen tweemaal per week 25 mg Enbrel. De veiligheids- en
werkzaamheidsprofielen van de twee Enbrel-behandelingsregimes waren na 8 weken vergelijkbaar in
hun effect op verschijnselen en symptomen van RA; data na 16 weken vertoonden geen
vergelijkbaarheid (non-inferioriteit) tussen de twee therapieën.
53
Volwassen patiënten met arthritis psoriatica
De werkzaamheid van Enbrel was vastgesteld in een gerandomiseerd dubbelblind
placebogecontroleerd onderzoek bij 205 patiënten met arthritis psoriatica. Patiënten hadden een
leeftijd tussen 18 en 70 jaar en hadden actieve arthritis psoriatica ( 3 gezwollen gewrichten en
3
gevoelige gewrichten) in ten minste één van de volgende vormen: (1) distale interfalangeale (DIP)
betrokkenheid; (2) polyarticulaire artritis (afwezigheid van reumatoïde nodules en aanwezigheid van
psoriasis); (3) arthritis mutilans; (4) asymmetrische arthritis psoriatica; of (5) spondylitisachtige
ankylose. De patiënten hadden ook plaque psoriasis met een kwalificerende doellaesie
2 cm in
diameter. De patiënten werden eerder behandeld met NSAID’s (86%), DMARD’s (80%) en
corticosteroïden (24%). Patiënten die op dat moment behandeld werden met methotrexaat (stabiel
gedurende
2 maanden) konden een stabiele dosis methotrexaat
25 mg/week blijven gebruiken.
Gedurende 6 maanden werden tweemaal per week subcutaan doses toegediend van 25 mg Enbrel
(gebaseerd op dosisbepalingsonderzoeken bij patiënten met reumatoïde artritis). Aan het eind van het
dubbelblinde onderzoek konden de patiënten deelnemen aan een langetermijn open-label
verlengingsonderzoek voor een totale duur van maximaal 2 jaar.
Klinische responsen werden uitgedrukt in percentages van patiënten die de ACR 20-, 50- en 70-
respons bereikten en percentages met verbetering van
Psoriatic Artritis Respons Criteria
(PsARC). De
resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel.
Responsen van patiënten met arthritis psoriatica in een
placebogecontroleerde trial
Percentage van patiënten
Placebo
Enbrel
a
n = 104
n = 101
15
13
4
4
0
1
31
23
59
b
50
b
38
b
37
b
11
b
9
c
72
b
70
b
Arthritis psoriatica-respons
ACR 20
Maand 3
Maand 6
ACR 50
Maand 3
Maand 6
ACR 70
Maand 3
Maand 6
PsARC
Maand 3
Maand 6
a: 25 mg Enbrel subcutaan tweemaal per week
b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo
c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo
Bij de patiënten met arthritis psoriatica die Enbrel kregen waren de klinische responsen duidelijk bij de
eerste controle (na 4 weken) en bleven gehandhaafd gedurende 6 maanden van behandeling. Enbrel
was significant beter dan placebo in alle maten van ziekteactiviteit (p<0,001) en de responsen waren
vergelijkbaar met en zonder gelijktijdige methotrexaattherapie. De kwaliteit van leven bij patiënten
met arthritis psoriatica werd op ieder tijdspunt bepaald met behulp van de invaliditeitsindex van de
HAQ. De invaliditeitsindexscore was significant verbeterd op alle tijdspunten bij patiënten met
arthritis psoriatica die behandeld werden met Enbrel, in vergelijking met placebo (p<0,001).
Radiografische veranderingen werden in het arthritis psoriatica onderzoek geëvalueerd.
Radiografische beelden van handen en polsen werden verkregen bij aanvang en na 6, 12 en 24
54
maanden. De gemodificeerde TSS na 12 maanden is weergegeven in onderstaande tabel. In een
analyse, waarin van alle patiënten uit het onderzoek die om welke reden dan ook uitvielen werd
aangenomen dat er progressie was, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS
verandering
0,5)
na 12 maanden groter in de Enbrel-groep vergeleken met de placebogroep (73% vs.
47% respectievelijk, p
0,001). Het effect van Enbrel op radiografische progressie werd gehandhaafd
bij patiënten waarbij de behandeling werd voortgezet gedurende het tweede jaar. De vertraging van
perifere gewrichtsschade werd waargenomen bij patiënten met polyarticulaire symmetrische
gewrichtsaandoeningen.
Gemiddelde (SF) verandering in totale
Sharp-Score
op jaarbasis ten opzichte van de
uitgangswaarde
Placebo
Etanercept
Tijd
(n = 104)
(n = 101)
Maand 12
1,00 (0,29)
-0,03 (0,09)
a
SF = standaardfout.
a. p = 0,0001.
Behandeling met Enbrel resulteerde in verbetering van lichamelijk functioneren gedurende de
dubbelblinde periode en dit voordeel werd gehandhaafd gedurende de blootstelling op langere termijn
van maximaal 2 jaar.
Er is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met spondylitis
ankylopoetica-achtige en arthritis mutilans psoriatische artropathieën vanwege het kleine aantal
patiënten dat werd bestudeerd.
Er is geen onderzoek uitgevoerd onder patiënten met arthritis psoriatica waarbij gebruik werd gemaakt
van het doseringsregime van 50 mg eenmaal per week. Bewijs van werkzaamheid van het
doseringsregime van eenmaal per week bij deze patiëntenpopulatie is gebaseerd op data uit het
onderzoek bij patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Volwassen patiënten met spondylitis ankylopoetica
De werkzaamheid van Enbrel bij spondylitis ankylopoetica werd onderzocht in 3 gerandomiseerde,
dubbelblinde onderzoeken die de toediening van tweemaal per week 25 mg Enbrel vergeleken met
placebo. In totaal werden er 401 patiënten geïncludeerd waarvan er 203 werden behandeld met Enbrel.
In de grootste van deze onderzoeken (n=277) werden patiënten geïncludeerd in de leeftijd van 18 tot
70 jaar met actieve spondylitis ankylopoetica gedefinieerd als scores op een visuele analoge schaal
(VAS) van
30 voor de gemiddelde duur en intensiteit van ochtendstijfheid plus VAS-scores van
30
voor ten minste 2 van de volgende 3 parameters: algemene beoordeling van de patiënt; gemiddelde
van VAS-waarden voor nachtelijke pijn in de rug en totale pijn in de rug; gemiddelde van 10 vragen
over de
Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index
(BASFI). Patiënten die DMARD’s, NSAID’s of
corticosteroïden toegediend kregen konden hiermee doorgaan met stabiele doses. Patiënten met
algehele ankylopoetica van de wervelkolom werden niet geïncludeerd in het onderzoek. Doses van 25
mg Enbrel (gebaseerd op dosisbepalingsonderzoeken bij patiënten met reumatoïde artritis) of placebo
werden gedurende 6 maanden tweemaal per week subcutaan toegediend bij 138 patiënten.
De primaire maat voor werkzaamheid (ASAS 20) was een
20%
verbetering op ten minste 3 van de 4
Assessment in Ankylosing Spondylitis-(ASAS-)gebieden
(algemene beoordeling van de patiënt, pijn in
de rug, BASFI en ontsteking) en afwezigheid van verslechtering op het overige gebied. ASAS 50- en
ASAS 70-responsen gebruikten dezelfde criteria met respectievelijk een verbetering van 50% en een
verbetering van 70%.
Vergeleken met placebo resulteerde de behandeling met Enbrel al vanaf 2 weken na de start van de
therapie in een significante verbetering van de ASAS 20, ASAS 50 en ASAS 70.
55
Responsen van patiënten met spondylitis ankylopoetica in
een placebogecontroleerd onderzoek
Percentage van patiënten
Placebo
Enbrel
n = 139
n = 138
22
27
23
7
13
10
2
7
5
46ª
60ª
58ª
24ª
45ª
42ª
12
b
29
b
28
b
Spondylitis ankylopoetica-
respons
ASAS 20
2 weken
3 maanden
6 maanden
ASAS 50
2 weken
3 maanden
6 maanden
ASAS 70
2 weken
3 maanden
6 maanden
a: p < 0,001, Enbrel vs. placebo
b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo
Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica die Enbrel toegediend kregen waren de klinische
responsen aanwezig bij de eerste controle (na 2 weken) en bleven gedurende 6 maanden therapie
gehandhaafd. Responsen waren vergelijkbaar bij patiënten die wel of geen gelijktijdige therapie
kregen bij aanvang.
Vergelijkbare resultaten werden verkregen in 2 kleinere onderzoeken van spondylitis ankylopoetica.
In een vierde onderzoek werden de veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee 25 mg SC
injecties) eenmaal per week toegediend versus 25 mg Enbrel tweemaal per week toegediend
geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek onder 356 patiënten met actieve
spondylitis ankylopoetica. De veiligheids- en werkzaamheidsprofielen van het eenmaal per week 50
mg doseringsregime en het tweemaal per week 25 mg doseringsregime waren vergelijkbaar.
Volwassen patiënten met niet-radiografische axiale spondyloartritis
Onderzoek 1
De werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met niet-radiografische axiale spondyloartritis (nr-AxSpa)
werd onderzocht in een gerandomiseerd, 12 weken durend, dubbelblind, placebogecontroleerd
onderzoek. In het onderzoek werden 215 volwassen patiënten geëvalueerd (aangepaste
intent-to-treat-
populatie) met actieve nr-AxSpa (18 tot 49 jaar oud), gedefinieerd als die patiënten die voldeden aan
de ASAS-classificatiecriteria voor axiale spondyloartritis, maar die niet voldeden aan de gewijzigde
New York criteria voor AS. Patiënten dienden ook een ontoereikende respons op of intolerantie voor
twee of meer NSAID’s te hebben. In de dubbelblinde periode kregen patiënten gedurende 12 weken
wekelijks 50 mg Enbrel of placebo. De primaire maat voor werkzaamheid (ASAS 40) was een
verbetering van 40% op minstens drie van de vier ASAS-gebieden en afwezigheid van verslechtering
op het overige gebied. De dubbelblinde periode werd gevolgd door een open-label periode waarin alle
patiënten gedurende nog eens 92 weken wekelijks 50 mg Enbrel kregen. De ontsteking werd bij
aanvang van het onderzoek (uitgangswaarde) en in week 12 en in week 104 beoordeeld aan de hand
van MRI’s van het sacro-iliacaal gewricht en de wervelkolom.
Vergeleken met placebo resulteerde de behandeling met Enbrel in een statistisch significante
verbetering van de ASAS 40, ASAS 20 en ASAS 5/6. Er werd ook een significante verbetering
waargenomen voor de ASAS gedeeltelijke remissie en voor BASDAI 50. Onderstaande tabel geeft de
resultaten van week 12 weer.
56
Werkzaamheidsrespons in placebogecontroleerd onderzoek naar nr-AxSpa: percentage
patiënten dat de eindpunten bereikte
Dubbelblinde klinische responsen in
Placebo
Enbrel
week 12
n = 106 tot 109*
n = 103 tot 105*
ASAS** 40
15,7
32,4
b
ASAS 20
36,1
52,4
c
ASAS 5/6
10,4
33,0
a
ASAS gedeeltelijke remissie
11,9
24,8
c
BASDAI***50
23,9
43,8
b
*Van sommige patiënten werden de volledige gegevens voor elk eindpunt niet ontvangen
**ASAS =
Assessments in Spondyloarthritis International Society
***Bath
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a: p <0,001; b:<0,01 en c:<0,05; respectievelijk tussen Enbrel en placebo
In week 12 werd er een statistisch significante verbetering waargenomen in de SPARCC
(Spondyloarthritis
Research Consortium of Canada)-score
voor het sacro-iliacaal (SI-) gewricht zoals
gemeten aan de hand van MRI bij patiënten die Enbrel kregen. De gecorrigeerde gemiddelde
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was 3,8 voor patiënten behandeld met Enbrel (n=95)
versus 0,8 voor patiënten behandeld met placebo (n=105) (p<0,001). In week 104 was de gemiddelde
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de SPARCC-score, zoals gemeten aan de hand van
MRI bij alle met Enbrel behandelde patiënten, 4,64 voor het SI-gewricht (n=153) en 1,40 voor de
wervelkolom (n=154).
Enbrel vertoonde een statistisch significante grotere verbetering in week 12 ten opzichte van de
uitgangswaarde in vergelijking met placebo bij de meeste vragenlijsten over gezondheidsgerelateerde
levenskwaliteit en fysieke functie, waaronder BASFI (Bath
Ankylosing Spondylitis Functional Index),
score voor EuroQol 5D algemene gezondheidstoestand en score voor SF-36 fysieke component.
Patiënten met nr-AxSpa die Enbrel kregen, hadden een duidelijke klinische respons bij het eerste
bezoek (2 weken). Deze bleef gehandhaafd tijdens de 2 jaar durende therapie. De verbeteringen in
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en fysieke functie bleven ook gehandhaafd tijdens de 2
jaar durende therapie. De gegevens van deze 2-jarige periode lieten geen nieuwe
veiligheidsbevindingen zien. In week 104 waren 8 patiënten gevorderd tot een bilaterale graad 2-
score. Deze score is vastgesteld met behulp van spinale radiografie volgens de gewijzigde New York
radiologische criteria, wat een indicatie is voor axiale spondylartropathie.
Onderzoek 2
In dit multicenter, open-label fase 4-onderzoek met 3 perioden zijn de stopzetting en
herhalingsbehandeling van Enbrel geëvalueerd bij patiënten met actieve nr-AxSpa die een toereikende
respons (inactieve ziekte gedefinieerd als
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
(ASDAS) C-
reactief proteïne (CRP) van minder dan 1,3) bereikten na 24 weken behandeling.
209 volwassen patiënten met actieve nr-AxSpa (18 tot 49 jaar oud) ontvingen wekelijks open-label
Enbrel 50 mg plus een stabiele achtergrond-NSAID in de optimale getolereerde anti-inflammatoire
dosering gedurende 24 weken in periode 1. Actieve nr-AxSpa werd gedefinieerd als die patiënten die
voldeden aan de
Assessment of SpondyloArthritis International Society
(ASAS)-classificatiecriteria
voor axiale spondyloartritis (maar niet voldeden aan de gewijzigde New York criteria voor AS), met
positieve MRI-bevindingen (actieve ontsteking op MRI die sterk wijst op sacro-iliïtis geassocieerd met
SpA) en/of positieve hsCRP (gedefinieerd als high-sensitivity C-reactief proteïne [hsCRP] >3 mg/l),
en actieve symptomen gedefinieerd door een ASDAS CRP groter dan of gelijk aan 2,1 bij het
screeningbezoek. Patiënten dienden ook een ontoereikende respons op of intolerantie voor twee of
meer NSAID’s te hebben. In week 24 bereikten 119 (57%) patiënten inactieve ziekte. Deze patiënten
werden opgenomen in periode 2, een 40 weken durende stopfase waarin patiënten stopten met
etanercept, maar wel doorgingen met de achtergrond-NSAID. De primaire maat voor werkzaamheid
was het optreden van opvlamming (gedefinieerd als een ASDAS erytrocytenbezinkingssnelheid (BSE)
groter dan of gelijk aan 2,1) binnen 40 weken na de stopzetting van Enbrel. Patiënten bij wie een
57
opvlamming optrad kregen gedurende 12 weken een wekelijkse herhalingsbehandeling met Enbrel
50 mg (periode 3).
In periode 2 steeg de proportie van de patiënten met ≥1 opvlamming van 22% (25/112) in week 4 naar
67% (77/115) in week 40. In het algemeen ervoer 75% (86/115) van de patiënten een opvlamming op
enig moment binnen de 40 weken na stopzetting van Enbrel.
Het belangrijkste secundaire doel van onderzoek 2 was het inschatten van de tijd tot opvlamming van
de ziekte na stopzetting van Enbrel en daarnaast de tijd tot opvlamming van de ziekte te vergelijken
met patiënten uit onderzoek 1 die voldeden aan de toelatingsvereisten voor de stopfase van
onderzoek 2 en die behandeling met Enbrel voortzetten.
De mediane tijd tot opvlamming van de ziekte na stopzetting van Enbrel was 16 weken (95%-BI:
13-24 weken). Minder dan 25% van de patiënten in onderzoek 1 bij wie de behandeling niet werd
stopgezet, ervoer een opvlamming gedurende dezelfde 40 weken als die in periode 2 van onderzoek 2.
De tijd tot opvlamming van de ziekte was statistisch significant korter bij patiënten die de behandeling
met Enbrel stopzetten (onderzoek 2), vergeleken met patiënten waarbij de behandeling met etanercept
door bleef gaan (onderzoek 1), p<0,0001.
Van de 87 patiënten die in periode 3 werden opgenomen en gedurende 12 weken een wekelijkse
herhalingsbehandeling met Enbrel 50 mg kregen, bereikte 62% (54/87) opnieuw een inactieve ziekte,
waarbij 50% van hen dit binnen 5 weken bereikte (95%-BI: 4-8 weken).
Volwassen patiënten met plaque psoriasis
Enbrel wordt aanbevolen voor gebruik bij patiënten zoals gedefinieerd in rubriek 4.1. Patiënten met
“onvoldoende respons” in de doelpopulatie worden gedefinieerd als onvoldoende respons (PASI <50
of PGA minder dan goed) of verergering van de ziekte tijdens de behandeling, en die adequaat
gedoseerd werden gedurende een voldoende lange periode om respons te beoordelen met ten minste
elk van de drie voornaamste beschikbare systemische therapieën.
De werkzaamheid van Enbrel versus andere systemische therapieën bij patiënten met matige tot
ernstige psoriasis (responsief op andere systemische therapieën) is niet geëvalueerd in onderzoeken
met een directe vergelijking tussen Enbrel met andere systemische therapieën. In plaats daarvan zijn
de veiligheid en werkzaamheid van Enbrel onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde onderzoeken. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid in alle vier de
onderzoeken was de proportie van de patiënten per behandelgroep die PASI 75 bereikt had (ten minste
een verbetering van 75% in de
Psoriasis Area and Severity Index-score
vanaf aanvang) na 12 weken.
Onderzoek 1 was een fase II-onderzoek bij patiënten ≥ 18 jaar met actieve maar klinisch stabiele
plaque psoriasis waar ≥10% van het lichaamsoppervlak bij betrokken was. Honderdtwaalf (112)
patiënten werden gerandomiseerd en kregen tweemaal per week een dosis van 25 mg Enbrel (n=57) of
placebo (n=55) gedurende 24 weken.
Onderzoek 2 evalueerde 652 patiënten met chronische plaque psoriasis met gebruik van dezelfde
inclusiecriteria als in onderzoek 1 met de toevoeging van een minimale
Psoriasis Area and Severity
Index
(PASI) van 10 bij de screening. Enbrel werd toegediend in doseringen van eenmaal per week 25
mg, tweemaal per week 25 mg of tweemaal per week 50 mg gedurende 6 opeenvolgende maanden.
Gedurende de eerste 12 weken van de dubbelblinde behandelingsperiode kregen de patiënten placebo
of één van de drie bovengenoemde Enbrel-doseringen. Na 12 weken van behandeling begonnen de
patiënten in de placebogroep een geblindeerde behandeling met Enbrel (25 mg tweemaal per week);
patiënten in de actieve behandelingsgroepen continueerden tot week 24 de dosis waarvoor zij
oorspronkelijk gerandomiseerd waren.
Onderzoek 3 evalueerde 583 patiënten en had dezelfde inclusiecriteria als onderzoek 2. Patiënten in dit
onderzoek kregen een dosis van 25 mg of 50 mg Enbrel of placebo tweemaal per week gedurende 12
weken en daarna kregen alle patiënten open-label tweemaal per week 25 mg Enbrel voor nog eens 24
weken.
58
Onderzoek 4 evalueerde 142 patiënten en had vergelijkbare inclusiecriteria als onderzoeken 2 en 3.
Patiënten in dit onderzoek kregen een dosis van 50 mg Enbrel of placebo eenmaal per week gedurende
12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label 50 mg Enbrel eenmaal per week gedurende 12
additionele weken.
In onderzoek 1 bereikte van de met Enbrel behandelde groep patiënten een significant grotere
proportie patiënten een PASI 75-respons na 12 weken (30%) vergeleken met de placebogroep (2%)
(p< 0,0001). Na 24 weken, had 56% van de patiënten in de met Enbrel behandelde groep de PASI 75
bereikt vergeleken met 5% van de met placebo behandelde patiënten. De belangrijkste resultaten uit
onderzoek 2, 3 en 4 staan hieronder vermeld.
Responsen van patiënten met psoriasis in onderzoeken 2, 3 en 4
------------------Onderzoek 2-------- ---------------Onderzoek 3------- ---------------Onderzoek 4----
-------
------
---------
----------Enbrel---------
--------Enbrel-------
-------Enbrel------
50
25 mg
50 mg
25 mg
50 mg Placeb
50 mg
mg1x/
Placebo 2x/week
2x/week Placebo 2x/week 2x/week
o
1x/week week
n = 166 n = n = n = n = n = 193 n = 196 n = 196 n = 46
n = 96
n = 90
wk 12 162 162 164 164 wk 12
wk 12
wk 12
wk 12
wk 12
wk
wk wk wk wk
24
a
12 24
a
12 24
a
14
58* 70 74* 77
9
64*
77*
9
69*
83
4
34* 44 49* 59
3
34*
49*
2
38*
71
Respons
(%)
PASI 50
PASI 75
DSGA
b
,
schoon
of bijna
schoon
5
34* 39 49* 55
4
39*
57*
4
39*
64
*p
0,0001 vergeleken met placebo
a.
Er zijn in onderzoeken 2 en 4 geen statistische vergelijkingen met placebo gemaakt in week 24 omdat
de oorspronkelijke placebogroep vanaf week 13 tot week 24 25 mg Enbrel 2x/week of 50 mg eenmaal
per week kreeg.
b.
Dermatologist Static Global Assessment.
Schoon of bijna schoon gedefinieerd als 0 of 1 op een
schaal van 0 tot 5.
Onder de patiënten met plaque psoriasis die Enbrel kregen, waren tijdens het eerste bezoek (2 weken)
significante responsen zichtbaar ten opzichte van placebo, die gehandhaafd bleven gedurende 24
weken van therapie.
Onderzoek 2 had ook een geneesmiddelvrije periode gedurende welke bij patiënten die na 24 weken
een PASI-verbetering van ten minste 50% bereikten de behandeling werd gestopt. Patiënten werden
geobserveerd zonder behandeling voor het voorkomen van rebound (PASI
150% van de basis) en
voor de tijd tot relapse (gedefinieerd als verlies van ten minste de helft van de verbetering bereikt
tussen het begin en week 24). Gedurende de geneesmiddelvrije periode keerden de symptomen van
psoriasis geleidelijk terug met een mediane tijd tot terugkeer van de ziekte van 3 maanden.
Er werden geen opvlamming als reboundeffect en geen aan psoriasis gerelateerde ernstige
bijwerkingen waargenomen. Er was enig bewijs om een goed effect van Enbrel te ondersteunen van
herhalingsbehandeling met Enbrel van patiënten met initiële respons op de behandeling.
Bij onderzoek 3 behield de meerderheid van de patiënten (77%) die initieel gerandomiseerd waren op
50 mg tweemaal per week en waarvan de dosis in week 12 tot 25 mg tweemaal per week verlaagd
werd hun PASI 75-respons tot week 36. Voor patiënten die 25 mg tweemaal per week kregen
gedurende het hele onderzoek zette de verbetering in PASI 75-respons zich door tussen week 12 en 36.
59
In onderzoek 4 bereikte in de met Enbrel behandelde groep een grotere proportie patiënten PASI 75 na
12 weken (38%) vergeleken met de placebogroep (2%) (p<0,0001). Voor patiënten die gedurende het
hele onderzoek 50 mg eenmaal per week kregen, bleven de werkzaamheidsresponsen verbeteren: 71%
van de patiënten bereikte PASI 75 na 24 weken.
In open-label langetermijnonderzoeken (tot 34 maanden) waarin Enbrel werd gegeven zonder
onderbreking hielden de klinische responsen aan en de veiligheid was vergelijkbaar met die gevonden
in kortetermijnonderzoeken.
Uit een analyse van klinische studiegegevens bleek dat er geen ‘baseline’ ziektekarakteristieken zijn
die artsen zouden kunnen helpen bij het kiezen van de meest geschikte doseringmogelijkheid
(onderbroken of continue). Dientengevolge dient de keuze voor onderbroken of continue behandeling
te zijn gebaseerd op het oordeel van de arts en de individuele behoeften van de patiënt.
Antilichamen tegen Enbrel
In het serum van een aantal met etanercept behandelde personen zijn antilichamen tegen etanercept
aangetoond. Deze antilichamen zijn allemaal niet-neutraliserend en zijn in het algemeen van
voorbijgaande aard. Er lijkt geen correlatie te bestaan tussen antilichaamvorming en klinisch effect of
bijwerkingen.
In klinisch onderzoek tot 12 maanden bij personen die met toegelaten doses etanercept werden
behandeld, waren de cumulatieve percentages van anti-etanercept-antilichamen ongeveer 6% van de
personen met reumatoïde artritis, 7,5% van de personen met arthritis psoriatica, 2% van de personen
met spondylitis ankylopoetica, 7% van de personen met psoriasis, 9,7% van de kinderen met psoriasis
en 4,8% van de personen met juveniele idiopathische artritis.
Zoals verwacht neemt in langetermijnonderzoeken (tot 3,5 jaar) het aandeel van personen die
antilichamen tegen etanercept ontwikkelden met de tijd toe. Vanwege hun voorbijgaande aard was de
incidentie van antilichamen die bij elke meting werd bepaald echter gewoonlijk minder dan 7% bij
personen met reumatoïde artritis en bij personen met psoriasis.
In een langetermijnonderzoek naar psoriasis waarbij patiënten tweemaal per week 50 mg gedurende 96
weken kregen, was de incidentie van antilichamen, die werden waargenomen bij elke meting, tot
ongeveer 9%.
Pediatrische patiënten
Pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel zijn vastgesteld in een tweedelig onderzoek met 69
kinderen met polyarticulair-verlopende juveniele idiopathische artritis waarbij de juveniele
idiopathische artritis op verschillende wijzen was begonnen (polyartritis, pauciartritis, systemisch
begin). Patiënten van 4 tot 17 jaar met matig tot ernstig actieve polyarticulair-verlopende juveniele
idiopathische artritis die niet reageerden op methotrexaat of methotrexaat niet verdroegen, werden
geïncludeerd; patiënten bleven op een stabiele dosis van één niet-steroïdaal, ontstekingsremmend
geneesmiddel en/of prednison (<0,2 mg/kg/dag of 10 mg maximaal). In deel 1 kregen alle patiënten
0,4 mg/kg (maximaal 25 mg per dosis) Enbrel subcutaan tweemaal per week. In deel 2 werden de
patiënten met een klinische respons op dag 90 gerandomiseerd naar continuering van Enbrel of
placebo gedurende 4 maanden en beoordeeld op opvlamming van de ziekte. De respons werd gemeten
met behulp van de ACR Pedi 30, gedefinieerd als
30% verbetering in ten minste drie uit zes en
30% verslechtering in niet meer dan één uit zes JCA-kerncriteria, waaronder het aantal actieve
gewrichten, bewegingsbeperking, globale beoordeling door arts en patiënt/ouders, functionele
beoordeling en erytrocytenbezinkingssnelheid (BSE). Opvlamming van de ziekte werd gedefinieerd
als
30% verslechtering in drie uit zes JCA- kerncriteria en
30% verbetering in niet meer dan één
uit zes JCA-kerncriteria en een minimum van twee actieve gewrichten.
In deel 1 van het onderzoek lieten 51 van de 69 patiënten (74%) een klinische respons zien en werden
ingesloten in deel 2. In deel 2 ervoeren 6 uit 25 (24%) patiënten die op Enbrel bleven opvlamming van
60
de ziekte, vergeleken met 20 uit 26 patiënten (77%) die placebo kregen (p=0,007). Vanaf de start van
deel 2 was de mediane tijd tot het plotseling opkomen van de ziekte
116
dagen voor patiënten die
Enbrel kregen en 28 dagen voor patiënten die placebo kregen. Van de patiënten die een klinische
respons na 90 dagen lieten zien en in deel 2 van het onderzoek werden opgenomen, verbeterden enkele
patiënten die op Enbrel bleven verder van maand 3 tot maand 7, terwijl degenen die placebo kregen
niet verbeterden.
In een open-label veiligheidsextensieonderzoek hebben 58 pediatrische patiënten uit het
bovengenoemd onderzoek (vanaf de leeftijd van 4 jaar bij start van inclusie) de toediening van Enbrel
gecontinueerd voor een periode tot 10 jaar. Het percentage ernstige bijwerkingen en ernstige infecties
nam niet toe tijdens langdurige blootstelling.
Langetermijnveiligheid van Enbrel-monotherapie (n=103), Enbrel plus methotrexaat (n=294), of
methotrexaatmonotherapie (n=197) is beoordeeld tot 3 jaar in een register van 594 kinderen van 2 tot
18 jaar oud met juveniele idiopathische artritis, van wie 39 kinderen 2 tot 3 jaar oud waren. Alles
beschouwd werden infecties vaker gerapporteerd bij patiënten die behandeld zijn met etanercept in
vergelijking met methotrexaat alleen (3,8% versus 2%), en de met etanercept geassocieerde infecties
waren ernstiger van aard.
In een ander open-label, eenarmig onderzoek (n=127) zijn 60 patiënten met uitgebreide oligoartritis
(EO,
Extended Oligoarthritis)
(15 patiënten van 2 tot 4 jaar, 23 patiënten van 5 tot 11 jaar en 22
patiënten van 12 tot 17 jaar), 38 patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis (12 tot 17 jaar) en 29
patiënten met arthritis psoriatica (12 tot 17 jaar) behandeld met Enbrel in een wekelijkse dosering van
0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) gedurende 12 weken. Bij ieder van de JIA-subtypes
bereikte het merendeel van de patiënten de ACR Pedi 30-criteria en liet klinische verbetering zien op
de secundaire eindpunten zoals aantal gevoelige gewrichten en globale beoordeling door de arts. Het
veiligheidsprofiel was consistent met hetgeen in andere JIA-onderzoeken was waargenomen.
Van de 127 patiënten in het hoofdonderzoek namen er 109 deel aan het open-label extensieonderzoek
die gedurende 8 jaar werden gevolgd. Aan het einde van het extensieonderzoek hadden
84/109 (77%) patiënten het onderzoek voltooid; 27 (25%) patiënten gebruikten Enbrel;
7 (6%) patiënten waren gestopt de behandeling vanwege een weinig actieve/inactieve ziekte;
5 (5%) patiënten waren, na een eerdere stopzetting van de behandeling, opnieuw gestart met Enbrel;
en 45 (41%) patiënten waren gestopt met Enbrel, maar bleven onder observatie.
25/109 (23%) patiënten stopten permanent met het onderzoek. Verbeteringen in de klinische status die
in het hoofdonderzoek werden bereikt, bleven over het algemeen voor alle werkzaamheidseindpunten
behouden gedurende de gehele follow-upperiode. Patiënten die actief Enbrel gebruikten, konden
tijdens het extensieonderzoek één keer deelnemen aan een optionele geneesmiddelvrije periode,
gevolgd door herbehandeling. De keuze voor deze optie werd gebaseerd op het oordeel van de
onderzoeker over de klinische respons van de patiënt. Dertig patiënten namen deel aan de
geneesmiddelvrije periode. Bij 17 patiënten werd een opvlamming gemeld (gedefinieerd als ≥ 30%
verslechtering op ten minste drie van de zes ACR Pedi-componenten en ≥ 30% verbetering op niet
meer dan één van de zes resterende componenten en minimaal twee actieve gewrichten). De mediane
tijd van stopzetting van Enbrel tot opvlamming was 190 dagen. Dertien patiënten werden opnieuw
behandeld en de mediane tijd van stopzetting tot herbehandeling werd geschat op 274 dagen. Vanwege
de kleine hoeveelheid gegevens is voorzichtigheid geboden bij het interpreteren van de resultaten.
Het veiligheidsprofiel kwam overeen met het profiel dat voor het hoofdonderzoek was waargenomen.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met juveniele idiopathische artritis om de effecten
van voortgezette therapie met Enbrel vast te stellen bij patiënten die niet binnen drie maanden na het
starten van de therapie met Enbrel een respons laten zien. Bovendien zijn er geen onderzoeken
uitgevoerd om verlaging van de aanbevolen dosering van Enbrel te bestuderen na langdurig gebruik
bij patiënten met JIA.
61
Pediatrische patiënten met plaque psoriasis
De werkzaamheid van Enbrel werd onderzocht in een gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matige tot
ernstige plaque psoriasis (gedefinieerd als een sPGA score ≥ 3, betrekking hebbend op ≥ 10% van het
BSA, en PASI ≥ 12). Patiënten die in aanmerking kwamen hadden een voorgeschiedenis van
behandeling met fototherapie of systemische therapie of er werd bij hen onvoldoende controle bereikt
met lokale therapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) of placebo eenmaal per week gedurende 12
weken. In week 12 hadden meer patiënten die gerandomiseerd waren naar Enbrel een positieve
werkzaamheidsrespons (d.w.z. PASI 75) dan degenen die gerandomiseerd waren naar placebo.
Plaque psoriasis bij pediatrische patiënten, uitkomsten na 12 weken
Enbrel
0,8 mg/kg eenmaal
per week
Placebo
(n = 106)
(n = 105)
a
PASI 75, n (%)
60 (57%)
12 (11%)
a
PASI 50, n (%)
79 (75%)
24 (23%)
sPGA “schoon” of “minimaal”, n (%)
56 (53%)
a
Afkorting: sPGA -
static Physician Global Assessment.
a. p < 0,0001 vergeleken met placebo.
14 (13%)
Na de 12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode kregen alle patiënten eenmaal per week
0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) voor nog eens 24 weken. Responsen die werden waargenomen
gedurende de open-labelperiode waren vergelijkbaar met de waargenomen responsen in de
dubbelblinde periode.
Gedurende een gerandomiseerde geneesmiddelvrije periode hadden significant meer patiënten die
opnieuw waren gerandomiseerd naar placebo een terugval (verlies van PASI 75-respons) vergeleken
met patiënten die opnieuw waren gerandomiseerd naar Enbrel. Bij voortgezette behandeling werden
responsen gehandhaafd gedurende 48 weken.
Langetermijnveiligheid en -effectiviteit van Enbrel 0,8 mg/kg (tot maximaal 50 mg) eenmaal per week
zijn bepaald in een open-label extensieonderzoek met 181 pediatrische patiënten met plaque psoriasis
tot maximaal 2 jaar bovenop het 48 weken durend onderzoek hierboven besproken.
Langetermijnervaring met Enbrel was in het algemeen vergelijkbaar met het oorspronkelijke 48 weken
durende onderzoek en liet geen nieuwe veiligheidsbevindingen zien.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Etanercept-serumwaarden werden bepaald door een “Enzyme-Linked Immunosorbent Assay”
(ELISA)-methode, die zowel ELISA-reactieve degraderingsproducten als de originele verbinding kan
detecteren.
Absorptie
Etanercept wordt langzaam vanuit de subcutane injectieplaats geabsorbeerd. Circa 48 uur na een
enkelvoudige dosis wordt de maximale concentratie bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid
is 76%. Bij twee doses per week zijn de concentraties bij een
steady state
naar verwachting ongeveer
twee keer zo hoog als concentraties gemeten na enkelvoudige doses. Na een enkelvoudige subcutane
dosis van 25 mg Enbrel was de gemiddelde gemeten maximale serumconcentratie bij gezonde
vrijwilligers 1,65
0,66
g/ml
en was de oppervlakte onder de curve 235
96,6
gu/ml.
Gemiddelde serumconcentratieprofielen bij een
steady state
bij RA-patiënten, die behandeld waren
met eenmaal per week 50 mg Enbrel (n=21) vs. tweemaal per week 25 mg Enbrel (n=16), waren
62
respectievelijk C
max
van 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, C
min
van 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l en gedeeltelijke AUC van
297 mgu/l vs. 316 mgu/l). In een open-label
cross-over-onderzoek
met een enkelvoudige dosis en
tweevoudige behandeling bij gezonde vrijwilligers bleek dat etanercept, toegediend als enkelvoudige
injectie van 50 mg/ml, bio-equivalent is aan twee gelijktijdige injecties van 25 mg/ml.
In een farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met spondylitis ankylopoetica waren de
AUC’s van etanercept bij een
steady state
466 μgu/ml en 474 μgu/ml voor respectievelijk 50 mg
Enbrel eenmaal per week (N= 154) en 25 mg tweemaal per week (N = 148).
Distributie
Er is een bi-exponentiële curve nodig om de concentratie-tijdscurve van etanercept te beschrijven. Het
centrale distributievolume van etanercept is 7,6 l; het distributievolume bij een steady state is 10,4 l.
Eliminatie
Etanercept wordt langzaam uit het lichaam geklaard. De halfwaardetijd is lang, circa 70 uur. De
klaring is ongeveer 0,066 l/u bij patiënten met RA, enigszins lager dan de waarde van 0,11 l/u gemeten
bij gezonde vrijwilligers. Verder is de farmacokinetiek van Enbrel vergelijkbaar bij patiënten met
reumatoïde artritis, patiënten met spondylitis ankylopoetica en patiënten met plaque psoriasis.
Er is geen duidelijk farmacokinetisch verschil tussen mannen en vrouwen.
Lineariteit
Dosisproportionaliteit is niet formeel geëvalueerd, maar er is geen duidelijke verzadiging van de
klaring over het dosisbereik.
Bijzondere patiëntgroepen
Nierinsufficiëntie
Ofschoon er na toediening van radioactief gelabeld etanercept bij zowel patiënten als vrijwilligers
radioactiviteit in de urine wordt uitgescheiden, werden er geen verhoogde etanerceptconcentraties
gemeten bij patiënten met acuut nierfalen. Bij nierinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden
gewijzigd.
Leverinsufficiëntie
Er werden geen verhoogde etanerceptconcentraties gemeten bij patiënten met acuut leverfalen. Bij
leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden gewijzigd.
Ouderen
Het effect van gevorderde leeftijd is bestudeerd middels farmacokinetische populatieanalyse van
serumconcentraties van etanercept. Er werden geen verschillen gevonden in berekeningen van klaring
en verdelingsvolume in de patiëntengroep van 65 tot 87 jaar vergeleken met de groep van jonger dan
65 jaar.
Pediatrische patiënten
Pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
In een onderzoek naar polyarticulair-verlopende juveniele idiopathische artritis met Enbrel kregen 69
patiënten (leeftijd van 4 tot 17 jaar) twee keer per week 0,4 mg Enbrel/kg toegediend gedurende drie
maanden. De serumconcentraties waren gelijk aan die waargenomen bij volwassen patiënten met
reumatoïde artritis. De jongste kinderen (van 4 jaar oud) hadden een verminderde klaring (verhoogde
klaring wanneer genormaliseerd voor gewicht) in vergelijking met oudere kinderen (van 12 jaar oud)
en volwassenen. Simulatie van de dosering suggereert dat terwijl oudere kinderen (van 10-17 jaar oud)
serumspiegels zullen hebben die dicht bij die van volwassenen liggen, jongere kinderen duidelijk
lagere spiegels zullen hebben.
63
Pediatrische patiënten met plaque psoriasis
Kinderen met plaque psoriasis (leeftijd 4 tot 17 jaar) kregen 0,8 mg/kg (tot een maximale dosis van 50
mg per week) etanercept eenmaal per week gedurende maximaal 48 weken. De gemiddelde
dalconcentraties in serum bij een
steady state
varieerden van 1,6 tot 2,1 mcg/ml na 12, 24 en 48
weken. Deze gemiddelde concentraties bij kinderen met plaque psoriasis waren vergelijkbaar met de
concentraties die werden waargenomen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis (behandeld
met 0,4 mg/kg etanercept tweemaal per week, tot een maximum dosis van 50 mg per week). Deze
gemiddelde concentraties waren vergelijkbaar met de concentraties die werden gezien bij volwassen
patiënten met plaque psoriasis die werden behandeld met 25 mg etanercept tweemaal per week.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In de toxicologische onderzoeken met Enbrel was er geen duidelijke dosislimiterende of
doelorgaantoxiciteit. Enbrel wordt beschouwd als niet-genotoxisch op basis van een batterij
in-vitro-
en
in-vivo-onderzoeken.
Carcinogeniciteitsonderzoeken en standaardbeoordelingen van fertiliteit en
postnatale toxiciteit zijn niet uitgevoerd met Enbrel vanwege de vorming van neutraliserende
antilichamen in knaagdieren.
Enbrel induceerde geen letaliteit of zichtbare tekenen van toxiciteit bij muizen of ratten na een
enkelvoudige subcutane dosis van 2000 mg/kg of een enkelvoudige intraveneuze dosis van 1.000
mg/kg. Enbrel lokte geen dosisbeperkende of doelorgaantoxiciteit uit in cynomolgusapen na subcutane
toediening, tweemaal per week, gedurende 4 of 26 opeenvolgende weken in een dosering (15 mg/kg)
die resulteerde in AUC-gebaseerde geneesmiddelconcentraties in serum die meer dan 27 keer hoger
waren dan deze verkregen bij patiënten bij de aanbevolen dosering van 25 mg.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Poeder
Mannitol (E421)
Sucrose
Trometamol
Oplosmiddel
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
4 jaar
Chemische en fysische stabiliteit bij gebruik zijn aangetoond voor 6 uur bij temperaturen tot maximaal
25
o
C na reconstitutie. Uit microbiologisch oogpunt moet het gereconstitueerde geneesmiddel
onmiddellijk worden gebruikt. Indien niet direct gebruikt, zijn de bewaartijden en de bewaarcondities
vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen deze normaal niet langer zijn dan 6
uur bij temperaturen tot maximaal 25
o
C, tenzij reconstitutie heeft plaatsgevonden onder
gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.
64
Houdbaarheid
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
Enbrel kan opgeslagen worden bij temperaturen tot maximaal 25
o
C gedurende één periode van
maximaal vier weken; daarna dient het niet meer gekoeld te worden. Enbrel dient afgevoerd te worden
indien het niet binnen vier weken na verwijdering uit de koelkast gebruikt wordt.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Injectieflacon van kleurloos glas (4 ml, type-I-glas) met rubberen stoppen, aluminium afdichtingen en
plastic flip-off-dopjes. Enbrel wordt geleverd met voorgevulde spuiten die water voor injecties
bevatten. De spuiten zijn van type-I-glas.
Dozen bevatten 4, 8 of 24 injectieflacons Enbrel met 4, 8 of 24 voorgevulde spuiten, 4, 8 of 24
naalden, 4, 8 of 24 hulpstukken voor op de injectieflacon en 8, 16 of 48 alcoholdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Instructies voor gebruik en verwerking
Enbrel wordt voor gebruik gereconstitueerd met 1 ml water voor injecties en wordt toegediend door
middel van een subcutane injectie. Enbrel bevat geen antibacterieel bewaarmiddel. Een met water voor
injecties aangemaakte oplossing moet daarom zo snel mogelijk en binnen zes uur na reconstitutie
worden toegediend. De oplossing dient helder en kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin te zijn, zonder
klontertjes, vlokken of deeltjes. Wat wit schuim kan in de injectieflacon achterblijven – dit is normaal.
Enbrel dient niet te worden gebruikt als al het poeder in de injectieflacon niet binnen 10 minuten is
opgelost. Als dit het geval is, begin dan opnieuw met een andere injectieflacon.
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde Enbrel-injectieflacon
worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7,‘Instructies voor het klaarmaken en het toedienen van een
Enbrel-injectie’.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/003
EU/1/99/126/004
EU/1/99/126/005
65
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 03 februari 2000
Datum van laatste verlenging: 03 februari 2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
66
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Elke voorgevulde spuit bevat 25 mg etanercept.
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Elke voorgevulde spuit bevat 50 mg etanercept.
Etanercept is een humaan tumornecrosefactorreceptor-p75 Fc-fusie-eiwit geproduceerd met
recombinant-DNA-techniek in een zoogdierexpressiesysteem van het Chinese hamsterovarium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder, en kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Enbrel in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met
matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, waarbij de respons op ‘disease-modifying antirheumatic
drugs’, waaronder methotrexaat (tenzij gecontra-indiceerd), ontoereikend is gebleken.
Enbrel kan als monotherapie verstrekt worden wanneer er sprake is van een intolerantie ten opzichte
van methotrexaat of wanneer verdere behandeling met methotrexaat als ongepast wordt ervaren.
Enbrel is tevens geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde
artritis bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Het is gebleken dat Enbrel, zowel op zichzelf gebruikt als in combinatie met methotrexaat, de
progressiesnelheid van gewrichtsschade, zoals deze door middel van röntgenonderzoek gemeten
wordt, reduceert en het lichamelijk functioneren verbetert.
Juveniele idiopathische artritis
Behandeling van polyartritis (reumafactor positief of negatief) en uitgebreide oligoartritis bij kinderen
en adolescenten vanaf 2 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op methotrexaat of
methotrexaat niet verdroegen.
Behandeling van arthritis psoriatica bij adolescenten vanaf 12 jaar die een ontoereikende respons
hebben gehad op methotrexaat of die methotrexaat niet verdroegen.
67
Behandeling van enthesitis-gerelateerde artritis bij adolescenten vanaf 12 jaar die een ontoereikende
respons hebben gehad op conventionele therapie of die conventionele therapie niet verdroegen.
Arthritis psoriatica
Behandeling van actieve en progressieve arthritis psoriatica bij volwassenen bij wie de respons op
eerdere ‘disease-modifying antirheumatic drug’-therapie onvoldoende is gebleken. Enbrel heeft laten
zien dat het het lichamelijk functioneren van patiënten met arthritis psoriatica verbetert en de snelheid
van progressie van perifere gewrichtsschade, gemeten door middel van röntgenonderzoek, vermindert
bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de aandoening.
Axiale spondyloartritis
Spondylitis ankylopoetica (SA)
Behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen bij wie de respons op
conventionele therapie ontoereikend was.
Niet-radiografische axiale spondyloartritis
Behandeling van volwassenen met ernstige niet-radiografische axiale spondyloartritis met objectieve
verschijnselen van ontsteking zoals aangegeven door een verhoogd C-reactief proteïne (CRP) en/of
met magnetische kernspinresonantie (MRI), die een ontoereikende respons hebben gehad op niet-
steroïdale ontstekingsremmers (non-steroidal
anti-inflammatory drugs
- NSAID’s).
Plaque psoriasis
Behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons op, of
een intolerantie of een contra-indicatie voor, andere systemische therapie waaronder ciclosporine,
methotrexaat of psoralenen en ultraviolet A-licht (PUVA) (zie rubriek 5.1).
Plaque psoriasis bij kinderen
Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 6 jaar met
onvoldoende controle door, of intolerantie voor, andere systemische therapieën of fototherapieën.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Enbrel dient te worden begonnen door en onder de begeleiding te blijven van artsen,
gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis,
arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica of psoriasis, niet-radiografische axiale spondyloartritis,
plaque psoriasis of plaque psoriasis bij kinderen. Aan met Enbrel behandelde patiënten dient een
‘Patiëntenkaart’ te worden gegeven.
Enbrel is beschikbaar in sterktes van 10, 25 en 50 mg.
Dosering
Reumatoïde artritis
De aanbevolen dosering is 25 mg Enbrel, tweemaal per week toegediend. Ook 50 mg Enbrel, eenmaal
per week toegediend, is veilig en effectief gebleken (zie rubriek 5.1).
Arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en niet-radiografische axiale spondyloartritis
De aanbevolen dosering is 25 mg Enbrel, tweemaal per week toegediend, of 50 mg Enbrel eenmaal
per week toegediend.
68
Beschikbare gegevens suggereren dat voor alle bovengenoemde indicaties een klinische respons
gewoonlijk binnen 12 behandelweken wordt bereikt. Indien een patiënt niet reageert binnen dit
tijdsbestek dient een vervolgbehandeling zorgvuldig te worden overwogen.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosering is 25 mg Enbrel, tweemaal per week toegediend, of 50 mg, eenmaal per week
toegediend. Als alternatief kan voor maximaal 12 weken tweemaal per week 50 mg gebruikt worden,
indien nodig gevolgd door een dosering van 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
De behandeling met Enbrel dient te worden voortgezet tot remissie wordt bereikt, tot maximaal 24
weken. Voortdurende behandeling na 24 weken kan geschikt zijn voor sommige volwassen patiënten
(zie rubriek 5.1). De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons
vertonen. Als herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd is, dient bovenstaande richtlijn over de
behandelduur gevolgd te worden. De dosis dient 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per
week te zijn.
Bijzondere patiëntgroepen
Nier- en leverfunctiestoornissen
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Ouderen
Aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk. Dosering en wijze van toediening zijn hetzelfde als
voor volwassenen in de leeftijd van 18 – 64 jaar.
Pediatrische patiënten
De dosering van Enbrel voor kinderen is gebaseerd op het lichaamsgewicht. Patiënten die minder dan
62,5 kg wegen, moeten nauwkeurig gedoseerd worden op basis van mg/kg gebruikmakend van het
poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of het poeder voor oplossing voor injectie (zie
hieronder de dosering voor specifieke indicaties). Patiënten die 62,5 kg of meer wegen kunnen
gedoseerd worden met een vaste dosis met een voorgevulde spuit of voorgevulde pen.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Juveniele idiopathische artritis (JIA)
De aanbevolen dosering is 0,4 mg/kg (tot een maximum van 25 mg per dosis) tweemaal per week
gegeven als subcutane injectie met een interval van 3-4 dagen tussen twee doses, of 0,8 mg/kg (tot een
maximum van 50 mg per dosis) eenmaal per week gegeven.
Het stoppen van de behandeling dient overwogen te worden bij patiënten die geen respons laten zien
na 4 maanden.
De injectieflacon met 10 mg kan geschikter zijn voor toediening aan kinderen met JIA die een
lichaamsgewicht van minder dan 25 kg hebben.
Er zijn geen formele klinische onderzoeken uitgevoerd bij kinderen van 2 en 3 jaar oud. Beperkte
veiligheidsdata uit een patiëntenregister suggereren echter dat het veiligheidsprofiel bij kinderen van 2
en 3 jaar oud, die eenmaal per week 0,8 mg/kg subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met dat
bij volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder (zie rubriek 5.1).
Er is in het algemeen geen geëigend gebruik van Enbrel bij kinderen jonger dan 2 jaar voor de
indicatie juveniele idiopathische artritis.
Plaque psoriasis bij kinderen (leeftijd 6 jaar en ouder)
De aanbevolen dosering is 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) eenmaal per week
gedurende maximaal 24 weken. De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12
weken geen respons vertonen.
69
Wanneer een herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd wordt, dient bovenstaande richtlijn voor
de duur van de behandeling opgevolgd te worden. De dosering dient 0,8 mg/kg (tot een maximum van
50 mg per dosis) eenmaal per week te zijn.
Er is in het algemeen geen geëigend gebruik van Enbrel bij kinderen jonger dan 6 jaar voor de
indicatie plaque psoriasis.
Wijze van toediening
Enbrel wordt toegediend door middel van een subcutane injectie (zie rubriek 6.6).
Uitgebreide instructies voor de toediening worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, ‘Instructies voor
het klaarmaken en het toedienen van een Enbrel-injectie’. Gedetailleerde instructies over onbedoelde
afwijkingen van het doseringsschema, inclusief gemiste doses, zijn vermeld in rubriek 3 van de
bijsluiter.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Sepsis of een risico op sepsis.
Behandeling met Enbrel mag niet worden begonnen bij patiënten met actieve infecties, waaronder
chronische of gelokaliseerde infecties.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de merknaam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Infecties
Patiënten dienen voor, tijdens en na de behandeling met Enbrel op infecties te worden gecontroleerd,
met inachtneming van de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van etanercept die ongeveer 70 uur is
(bereik: 7 tot 300 uur).
Ernstige infecties, sepsis, tuberculose en opportunistische infecties, inclusief invasieve
schimmelinfecties, listeriosis en legionellose, zijn bij gebruik van Enbrel gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze infecties werden veroorzaakt door bacteriën, mycobacteriën, schimmels, virussen en parasieten
(inclusief
Protozoa).
In sommige gevallen werden specifieke schimmel- en andere opportunistische
infecties niet herkend, resulterend in vertraging van passende behandeling en overlijden. Bij het
evalueren van patiënten voor infecties dient rekening te worden gehouden met het risico van de patiënt
voor relevante opportunistische infecties (bijv. blootstelling aan endemische mycose).
Patiënten bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling ondergaan met Enbrel
dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden. De toediening van Enbrel dient gestaakt te worden indien
zich bij een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt. De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij
patiënten met chronische infecties zijn niet geëvalueerd. Artsen dienen voorzichtigheid in acht te
nemen als zij het gebruik van Enbrel overwegen bij patiënten met een voorgeschiedenis van
recidiverende of chronische infecties of met onderliggende ziektes die een predispositie kunnen
vormen voor infecties zoals gevorderde of slecht gecontroleerde diabetes.
Tuberculose
Er zijn gevallen van actieve tuberculose inclusief miliaire tuberculose en extrapulmonaire tuberculose
gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld.
70
Voor aanvang van de behandeling met Enbrel dienen alle patiënten gecontroleerd te worden op zowel
actieve als inactieve (‘latente’) tuberculose. Deze controle dient een gedetailleerde anamnese met een
persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk eerder contact met tuberculose en eerdere
en/of huidige immunosuppressieve therapie te omvatten. Bij alle patiënten dienen de geëigende
onderzoeken te worden uitgevoerd, zoals de tuberculinehuidtest en een borstkasröntgenfoto (lokale
aanbevelingen kunnen van toepassing zijn). Het wordt aanbevolen de uitslag van deze onderzoeken op
de ‘Patiëntenkaart’ te noteren. Voorschrijvers worden herinnerd aan de kans op valsnegatieve uitslag
van de tuberculinehuidtest, met name bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten.
Als actieve tuberculose wordt aangetoond, mag een therapie met Enbrel niet begonnen worden. Als
inactieve (‘latente’) tuberculose wordt aangetoond, dient, in overeenstemming met lokale
aanbevelingen, een anti-tuberculosebehandeling voor latente tuberculose te worden ingesteld alvorens
therapie met Enbrel te beginnen. In deze situatie dient de voordeel/risicobalans van Enbrel-therapie
zeer zorgvuldig in beschouwing te worden genomen.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden medisch advies in te winnen als
verschijnselen/symptomen duidend op tuberculose (bijv. aanhoudende hoest, uitteren/gewichtsverlies,
lage koorts) optreden tijdens of na Enbrel-behandeling.
Hepatitis B-reactivering
Bij patiënten die eerder met het hepatitis B-virus (HBV) geïnfecteerd zijn en gelijktijdig TNF-
antagonisten hadden gekregen inclusief Enbrel, is reactivering van hepatitis B gemeld. Hieronder
vallen meldingen van reactivering van hepatitis B bij patiënten die anti-HBc-positief waren maar
HBsAg-negatief. Patiënten moeten worden getest op een HBV-infectie voordat de therapie met Enbrel
wordt gestart. Bij patiënten die positief getest zijn voor een HBV-infectie, wordt aanbevolen om een
arts met ervaring in de behandeling van hepatitis B te raadplegen. Voorzichtigheid dient te worden
betracht bij het toedienen van Enbrel bij patiënten die eerder zijn geïnfecteerd met HBV. Deze
patiënten moeten gecontroleerd worden op verschijnselen en symptomen van actieve HBV-infectie,
gedurende de gehele therapie en gedurende een aantal weken na beëindiging van de therapie.
Adequate gegevens van de behandeling van patiënten met HBV met antivirale therapie in combinatie
met therapie met TNF-antagonisten zijn niet beschikbaar. Bij patiënten die HBV-infectie ontwikkelen,
moet Enbrel worden gestopt en effectieve antivirale therapie met geschikte ondersteunende
behandeling worden gestart.
Verergering van hepatitis C
Er zijn meldingen van verergering van hepatitis C bij patiënten die Enbrel kregen. Enbrel dient met
voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C.
Gelijktijdige behandeling met anakinra
Gelijktijdige toediening van Enbrel en anakinra is in verband gebracht met een groter risico op
ernstige infecties en neutropenie vergeleken met toediening van alleen Enbrel. Er is geen klinisch
voordeel aangetoond van deze combinatie. Daarom wordt gecombineerd gebruik van Enbrel en
anakinra afgeraden (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige behandeling met abatacept
In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de
incidentie van ernstige bijwerkingen. Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond;
dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
71
Allergische reacties
Het naalddopje van de voorgevulde spuit bevat latex (droog natuurlijk rubber) dat
overgevoeligheidsreacties kan veroorzaken bij aanraking of wanneer Enbrel wordt toegediend aan
personen met een bekende of mogelijke overgevoeligheid voor latex.
Allergische reacties die geassocieerd waren met toediening van Enbrel zijn vaak gemeld. De
allergische reacties bestonden uit angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige reacties opgetreden. Als
een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient de behandeling met Enbrel
onmiddellijk te worden gestopt en een passende behandeling te worden gestart.
Immunosuppressie
Bij TNF-antagonisten, waaronder Enbrel, bestaat de mogelijkheid dat de afweer van de gastheer tegen
infecties en maligniteiten wordt aangetast, aangezien TNF ontstekingen medieert en de cellulaire
immuunrespons moduleert. In een onderzoek van 49 volwassen patiënten met reumatoïde artritis die
behandeld werden met Enbrel was er geen bewijs van verlaging van vertraagd-type overgevoeligheid,
verlaging van immunoglobulineniveaus of een verandering in de grootte van effectorcelpopulaties.
Twee patiënten met juveniele idiopathische artritis ontwikkelden varicella en verschijnselen en
symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen. Patiënten met een significante
blootstelling aan varicellavirus dienen tijdelijk te stoppen met het gebruik van Enbrel en profylactische
behandeling met varicellazoster-immunoglobuline dient voor hen te worden overwogen.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met immunosuppressie zijn niet geëvalueerd.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Vaste en hematopoëtische maligniteiten (huidkankers uitgezonderd)
Tijdens de postmarketingperiode waren er meldingen van verscheidene maligniteiten (waaronder
borst- en longcarcinomen en lymfomen) (zie rubriek 4.8).
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen
van lymfomen waargenomen bij de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met
de controlepatiënten. Het voorkomen hiervan was echter zeldzaam en de follow-upperiode van de
placebopatiënten was korter dan die van patiënten die behandeld werden met een TNF-antagonist. Er
zijn postmarketinggevallen gemeld van leukemie bij patiënten die werden behandeld met TNF-
antagonisten. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen en leukemie bij patiënten met
reumatoïde artritis met langdurende, zeer actieve ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico
compliceert.
Gebaseerd op de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen, leukemie
of andere hematopoëtische of vaste maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met een TNF-
antagonist niet worden uitgesloten. Voorzichtigheid dient in acht genomen te worden wanneer een
behandeling met TNF-antagonisten wordt overwogen voor patiënten met een voorgeschiedenis van
maligniteiten of wanneer voortzetting van de behandeling wordt overwogen bij patiënten die een
maligniteit ontwikkelen.
Postmarketing zijn er maligniteiten gemeld bij kinderen, adolescenten en jonge volwassenen (tot een
leeftijd van 22 jaar), waarvan enkele fataal, die zijn behandeld met TNF-antagonisten (bij de start van
de behandeling ≤18 jaar oud), waaronder Enbrel. Ongeveer de helft van de gevallen betrof lymfomen.
De andere gevallen representeerden een variëteit van verschillende maligniteiten waaronder zeldzame
maligniteiten die vooral geassocieerd worden met immunosuppressie. Een risico van de ontwikkeling
van maligniteiten bij kinderen en adolescenten die zijn behandeld met TNF-antagonisten kan niet
worden uitgesloten.
72
Huidkankers
Melanoom en niet-melanome huidkanker (NMHK) zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld
met TNF-antagonisten, waaronder Enbrel. Postmarketinggevallen van Merkelcelcarcinoom zijn zeer
zelden gemeld bij patiënten die behandeld worden met Enbrel. Het wordt aanbevolen om periodiek
huidonderzoek te verrichten bij alle patiënten, in het bijzonder bij hen die een verhoogd risico hebben
op huidkanker.
Bij de gecombineerde resultaten van gecontroleerde klinische onderzoeken, werden meer gevallen van
NMHK waargenomen bij patiënten die Enbrel kregen vergeleken met de controlepatiënten, vooral bij
patiënten met psoriasis.
Vaccinaties
Levende vaccins dienen niet samen met Enbrel te worden gegeven. Er zijn geen gegevens beschikbaar
over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins bij patiënten die Enbrel krijgen. In
een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd klinisch onderzoek bij volwassen patiënten
met arthritis psoriatica kregen 184 patiënten ook een multivalent pneumokokken polysacharidevaccin
in week 4. In dit onderzoek waren de meeste patiënten met arthritis psoriatica die Enbrel kregen in
staat om een effectieve B-celimmuunrespons tegen pneumokokkenpolysacharidevaccin te genereren,
maar titers in aggregaat waren gematigd lager en enkele patiënten hadden een tweevoudige verhoging
van titers in vergelijking met patiënten die geen Enbrel kregen. De klinische significantie hiervan is
onbekend.
Vorming van auto-antilichamen
Behandeling met Enbrel zou kunnen resulteren in de vorming van auto-immuunantilichamen (zie
rubriek 4.8).
Hematologische reacties
Zeldzame gevallen van pancytopenie en zeer zeldzame gevallen van aplastische anemie, sommige met
een fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Enbrel. Voorzichtigheid dient te
worden betracht bij patiënten die worden behandeld met Enbrel die een voorgeschiedenis hebben van
bloedbeeldafwijkingen. Alle patiënten en ouders/verzorgers dient geadviseerd te worden dat zij
onmiddellijk medisch advies dienen in te winnen als de patiënt verschijnselen en symptomen
ontwikkelt die wijzen op bloedbeeldafwijkingen of infecties (bijv. aanhoudende koorts, keelpijn,
blauwe plekken, bloedingen, bleekheid) terwijl zij Enbrel gebruiken. Deze patiënten dienen dringend
onderzocht te worden, inclusief een volledig bloedbeeld; als bloedbeeldafwijkingen worden bevestigd,
dient het gebruik van Enbrel te worden beëindigd.
Neurologische aandoeningen
Er zijn zelden meldingen geweest over demyeliniserende aandoeningen van het CZS bij patiënten die
behandeld zijn met Enbrel (zie rubriek 4.8). Daarnaast zijn er zeldzame meldingen geweest van
perifere demyeliniserende polyneuropathieën (inclusief Guillain-Barré-syndroom, chronische
inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie, demyeliniserende polyneuropathie, en multifocale
motorische neuropathie). Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn gedaan naar het effect van
Enbrel-therapie bij patiënten met multipele sclerose, hebben klinische onderzoeken met andere TNF-
antagonisten bij patiënten met multipele sclerose een verhoogde activiteit van de ziekte laten zien. Een
zorgvuldige afweging, inclusief een neurologische beoordeling, van de voordelen van behandeling
tegen de risico’s wordt aanbevolen indien Enbrel wordt voorgeschreven aan patiënten met een
bestaande of net ontstane demyeliniserende ziekte, of aan patiënten waarvan wordt gedacht dat ze een
verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van een demyeliniserende aandoening.
73
Combinatietherapie
In een twee jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met reumatoïde artritis,
resulteerde de combinatie van Enbrel met methotrexaat niet in onverwachte veiligheidsbevindingen en
het veiligheidsprofiel van Enbrel in combinatie met methotrexaat was gelijk aan profielen die
gerapporteerd zijn in onderzoeken met alleen Enbrel of alleen methotrexaat. Langetermijnonderzoeken
om de veiligheid van de combinatie te bepalen zijn aan de gang. De veiligheid van Enbrel op de lange
termijn in combinatie met andere ‘disease-modifying antirheumatic drugs’ (DMARD’s) is niet
vastgesteld.
Het gebruik van Enbrel in combinatie met andere systemische therapieën of fototherapie voor de
behandeling van psoriasis is niet bestudeerd.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2) is aanpassing van de dosis bij patiënten met
nier- of leverfunctiestoornissen niet noodzakelijk. De klinische ervaring bij zulke patiënten is beperkt.
Congestief hartfalen
Artsen dienen voorzichtig te zijn wanneer Enbrel wordt gebruikt bij patiënten die aan congestief
hartfalen (CHF) lijden. Er zijn postmarketingmeldingen geweest van verergering van CHF, met en
zonder aanwijsbare precipiterende factoren, bij patiënten die Enbrel gebruikten. Er zijn ook zeldzame
(< 0,1%) meldingen geweest van nieuw optreden van CHF, waaronder CHF bij patiënten zonder reeds
bestaande cardiovasculaire aandoeningen. Sommige van deze patiënten waren onder de 50 jaar. Twee
grote klinische trials waarin het gebruik van Enbrel bij de behandeling van CHF werd geëvalueerd,
werden vervroegd afgebroken vanwege een gebrek aan werkzaamheid. Hoewel er geen conclusies uit
kunnen worden getrokken, suggereren de gegevens van één van de trials een mogelijke tendens tot
verergering van CHF bij die patiënten die behandeling met Enbrel was toegewezen.
Alcoholische hepatitis
In een gerandomiseerd placebogecontroleerd fase II-onderzoek met 48 gehospitaliseerde patiënten die
werden behandeld met Enbrel of placebo voor matige tot ernstige alcoholische hepatitis, was Enbrel
niet effectief en de mortaliteit bij patiënten die werden behandeld met Enbrel was significant hoger na
6 maanden. Dientengevolge dient Enbrel niet gebruikt te worden bij patiënten voor de behandeling van
alcoholische hepatitis. Artsen dienen zorgvuldigheid te betrachten wanneer zij Enbrel gebruiken bij
patiënten die ook matige tot ernstige alcoholische hepatitis hebben.
Wegener-granulomatose
Een placebogecontroleerd onderzoek, waarin 89 volwassen patiënten met Enbrel werden behandeld
naast de standaardtherapie (waaronder cyclofosfamide of methotrexaat en glucocorticoïden) voor een
mediane duur van 25 maanden, heeft niet aangetoond dat Enbrel een effectieve behandeling is voor
Wegener-granulomatose. De incidentie van verscheidene typen van non-cutane maligniteiten was
significant hoger bij patiënten die met Enbrel behandeld werden dan in de controlegroep. Enbrel wordt
niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-granulomatose.
Hypoglykemie bij patiënten die worden behandeld voor diabetes
Er zijn meldingen geweest van hypoglykemie na initiatie van Enbrel bij patiënten die medicatie voor
diabetes krijgen met als gevolg daarvan een noodzakelijke vermindering van anti-diabetische
medicatie bij enkele van deze patiënten.
74
Bijzondere patiëntgroepen
Ouderen
In de fase III-onderzoeken met reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
werden er geen verschillen waargenomen met betrekking tot bijwerkingen, ernstige bijwerkingen en
ernstige infecties tussen patiënten van 65 jaar of ouder die Enbrel kregen en jongere patiënten.
Voorzichtigheid dient echter in acht genomen te worden bij het behandelen van ouderen en er dient in
het bijzonder gelet te worden op het optreden van infecties.
Pediatrische patiënten
Vaccinaties
Het wordt aanbevolen om, indien mogelijk, pediatrische patiënten alle immunisaties zoals die
overeenkomen met de geldende immunisatierichtlijnen toe te dienen voordat zij beginnen met Enbrel-
therapie (zie ‘Vaccinaties’ hierboven).
Natriumgehalte
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid. Patiënten die een natriumarm
dieet volgen, kunnen worden geïnformeerd dat dit geneesmiddel in wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige behandeling met anakinra
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig werden behandeld met Enbrel en anakinra werd een hoger
percentage ernstige infecties vastgesteld vergeleken met patiënten die of alleen met Enbrel, of alleen
met anakinra behandeld werden (historische data).
Bovendien werd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij volwassen patiënten die al
methotrexaat kregen en tevens werden behandeld met Enbrel en anakinra, een hoger aantal ernstige
infecties (7%) en neutropenie vastgesteld dan bij patiënten die naast methotrexaat alleen behandeld
werden met Enbrel (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Er is geen klinisch voordeel aangetoond van de
combinatie Enbrel en anakinra en deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen.
Gelijktijdige behandeling met abatacept
In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de
incidentie van ernstige bijwerkingen. Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond;
dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met sulfasalazine
In een klinisch onderzoek van volwassen patiënten die vastgestelde doses sulfasalazine kregen,
waaraan Enbrel was toegevoegd, ervoeren patiënten in de combinatiegroep een statistisch significante
daling in het gemiddeld aantal witte bloedcellen in vergelijking tot groepen die behandeld werden met
alleen Enbrel of sulfasalazine. De klinische significantie van deze interactie in onbekend. Artsen
dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij een combinatietherapie met sulfasalazine
overwegen.
Non-interacties
Bij klinisch onderzoek werden geen interacties waargenomen bij toediening van Enbrel samen met
glucocorticoïden, salicylaten (behalve sulfasalazine), niet-steroïdale ontstekingsremmers (non-
75
steroidal anti-inflammatory drugs
- NSAID’s), analgetica of methotrexaat. Zie rubriek 4.4 voor
vaccinatieadvies.
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddelinteracties
waargenomen in onderzoek met methotrexaat, digoxine of warfarine.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen het gebruik van geschikte anticonceptie te overwegen om
zwangerschap te voorkomen tijdens behandeling met Enbrel en gedurende drie weken na het stoppen
van de behandeling
Zwangerschap
Ontwikkelingstoxiciteitonderzoeken die zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen tekenen
van schade, aangebracht aan de foetus of aan de neonatale rat, als gevolg van etanercept. De effecten
van etanercept op de zwangerschapsuitkomsten zijn onderzocht in twee observationele
cohortonderzoeken. Een hoger percentage ernstige geboorteafwijkingen werd waargenomen in één
observationeel onderzoek dat zwangerschappen vergeleek waarin de vrouw in het eerste trimester was
blootgesteld aan etanercept (n=370), met zwangerschappen waarin de vrouw niet was blootgesteld aan
etanercept of andere TNF-antagonisten (n=164) (aangepaste oddsratio 2,4, 95%-BI: 1,0-5,5). De typen
ernstige geboorteafwijkingen kwamen overeen met de meest gemelde in de algemene populatie en er
is geen specifiek patroon van afwijkingen geconstateerd. Er werd geen verandering waargenomen in
de mate van voorkomen van miskramen, doodgeboorten of kleine misvormingen. In een
observationeel registeronderzoek dat uitgevoerd werd in meerdere landen, werd het risico van nadelige
zwangerschapsuitkomsten bij vrouwen die in de eerste 90 dagen van hun zwangerschap waren
blootgesteld aan etanercept (n=425) vergeleken met vrouwen die waren blootgesteld aan
niet-biologische geneesmiddelen (n=3497). In dit onderzoek werd geen verhoogd risico op ernstige
geboorteafwijkingen waargenomen (ongecorrigeerde oddsratio [OR] = 1,22, 95%-BI: 0,79-1,90;
gecorrigeerde OR = 0,96, 95%-BI: 0,58-1,60 na correctie voor land, aandoening van de moeder,
vergeleken met vergelijkbare controlepopulatie, leeftijd van de moeder en roken tijdens de vroege
zwangerschap). Dit onderzoek toonde ook geen verhoogde risico’s op kleine geboorteafwijkingen,
vroeggeboorten, doodgeboorten of infecties in het eerste levensjaar bij zuigelingen van vrouwen die
waren blootgesteld aan etanercept tijdens de zwangerschap. Enbrel dient alleen te worden gebruikt
tijdens de zwangerschap als dit echt noodzakelijk is.
Etanercept passeert de placenta en is gedetecteerd in het serum van zuigelingen van vrouwelijke
patiënten behandeld met Enbrel tijdens de zwangerschap. De klinische impact hiervan is onbekend. Bij
zuigelingen kan het risico op infectie echter verhoogd zijn. Toediening van levende vaccins aan
zuigelingen gedurende 16 weken nadat de moeder de laatste dosis Enbrel toegediend heeft gekregen,
wordt over het algemeen niet aanbevolen.
Borstvoeding
Het is gerapporteerd dat etanercept wordt uitgescheiden in de moedermelk na subcutane toediening. In
zogende ratten, na subcutane toediening, werd etanercept uitgescheiden in de melk en ontdekt in het
serum van de rattenjongen. Omdat immunoglobulinen, evenals vele andere geneesmiddelen, in de
moedermelk kunnen worden uitgescheiden, moet worden besloten om óf de borstvoeding te staken óf
de behandeling met gebruik van Enbrel te staken, rekening houdend met voordeel van borstvoeding
voor het kind en het voordeel van de behandeling voor de vrouw.
Vruchtbaarheid
Preklinische gegevens over peri- en postnatale toxiciteit van etanercept en effecten van etanercept op
vruchtbaarheid en algemene voortplantingsprestatie zijn niet beschikbaar.
76
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Enbrel heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest gerapporteerde bijwerkingen zijn reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling,
jeuk, rood worden en bloeding op de punctieplaats), infecties (waaronder bovensteluchtweginfecties,
bronchitis, blaasontsteking en huidinfecties), hoofdpijn, allergische reacties, vorming van auto-
antilichamen, jeuk en koorts.
Ernstige bijwerkingen zijn ook gerapporteerd voor Enbrel. TNF-antagonisten, zoals Enbrel, hebben
effect op het immuunsysteem en hun gebruik kan de afweer van het lichaam tegen infecties en kanker
beïnvloeden. Ernstige infecties komen voor bij minder dan 1 op 100 patiënten behandeld met Enbrel.
Meldingen betroffen ook fatale en levensbedreigende infecties en sepsis. Verschillende maligniteiten
zijn ook gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel, waaronder borstkanker, longkanker, huidkanker
en lymfeklierkanker (lymfoom).
Ernstige hematologische, neurologische en auto-immuunreacties zijn ook gerapporteerd. Deze
omvatten zeldzame meldingen van pancytopenie en zeer zeldzame meldingen van aplastische anemie.
Centrale en perifere demyeliniserende aandoeningen zijn zelden, respectievelijk zeer zelden
waargenomen tijdens het gebruik van Enbrel. Er zijn zeldzame meldingen geweest van lupus, lupus-
gerelateerde aandoeningen en vasculitis.
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
De lijst met bijwerkingen die hieronder is weergegeven is gebaseerd op ervaring uit klinische
onderzoeken en op post-marketingervaring.
Binnen de systeem/orgaanklassen zijn bijwerkingen gerangschikt naar frequentie (aantal patiënten dat
wordt verwacht de bijwerking te ervaren), waarbij gebruik is gemaakt van de volgende categorieën:
zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer
zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
77
Systeem/orgaa
nklasse
Zeer vaak
≥1/10
Vaak
≥1/100,
<1/10
Soms
≥1/1.000, <1/100
Zelden
≥1/10.000,
<1/1.000
Zeer
zelden
<1/10.000
Infecties en
parasitaire
aandoeningen
Infectie
(waaronde
r
bovenstelu
chtweginfe
ctie,
bronchitis,
cystitis,
huidinfecti
e)*
Ernstige infecties
(waaronder
pneumonie,
cellulitis, artritis
bacterieel, sepsis en
parasitaire
infectie)*
Tuberculose,
opportunistische
infectie (waaronder
invasieve schimmel-,
Protozoa-,
bacteriële, atypische
mycobacteriële,
virale infecties en
Legionella)*
Maligne melanoom
(zie rubriek 4.4),
lymfoom, leukemie
Niet bekend
(kan met de
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
Hepatitis B-
reactivering,
listeria
Neoplasmata,
benigne,
maligne en niet-
gespecificeerd
(inclusief cysten
en poliepen)
Bloed- en
lymfestelselaan
doeningen
Immuunsysteem
aandoeningen
Allergische
reacties (zie
Huid- en
onderhuidaan
doeningen),
auto-
antilichaamv
orming*
Hoofdpijn
Niet-melanome
huidkankers* (zie
rubriek 4.4)
Merkelcelcarci
noom (zie
rubriek 4.4),
Kaposi-
sarcoom
Aplastisch
e anemie*
Histiocytose
hematofaag
(macrofaagacti
vatiesyndroom)
*
Verergering
van symptomen
van
dermatomyositi
s
Trombocytopenie,
anemie, leukopenie,
neutropenie
Vasculitis
(waaronder
antineutrofielen-
cytoplasma-
antilichaamgeassoci
eerde vasculitis)
Pancytopenie*
Ernstige
allergische/anafylacti
sche reacties
(waaronder angio-
oedeem,
bronchospasme),
sarcoïdose
Demyelinisatie van
het CZS wijzend op
multipele sclerose of
gelokaliseerde
demyeliniserende
aandoeningen, zoals
neuritis optica en
myelitis transversa
(zie rubriek 4.4),
perifere
demyelinisatie,
waaronder Guillain-
Barré-syndroom,
chronische
inflammatoire
demyeliniserende
polyneuropathie,
demyeliniserende
polyneuropathie en
multifocale
motorische
neuropathie (zie
rubriek 4.4),
epileptische aanval
Zenuwstelselaa
ndoeningen
Oogaandoening
en
Hartaandoening
en
Ademhalingsste
lsel-, borstkas-
en
mediastinumaan
doeningen
Uveïtis, scleritis
Verergering van
congestief hartfalen
(zie rubriek 4.4)
Nieuw ontstaan van
congestief hartfalen
(zie rubriek 4.4)
Interstitiële
longaandoening
(waaronder
pneumonitis en
longfibrose)*
78
Systeem/orgaa
nklasse
Zeer vaak
≥1/10
Vaak
≥1/100,
<1/10
Soms
≥1/1.000, <1/100
Zelden
≥1/10.000,
<1/1.000
Zeer
zelden
<1/10.000
Niet bekend
(kan met de
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
Maagdarmstelse
laandoeningen
Lever- en
galaandoeninge
n
Huid- en
onderhuidaando
eningen
Inflammatoire
darmziekte
Verhoogde
leverenzymen*
Pruritus,
uitslag
Angio-oedeem,
psoriasis
(waaronder nieuwe
of erger wordende
pustuleuze,
voornamelijk op de
handpalmen en de
voetzolen),
urticaria,
psoriasiforme
huiduitslag
Auto-
immuunhepatitis*
Stevens-Johnson-
syndroom, cutane
vasculitis
(waaronder
overgevoeligheidsva
sculitis), erythema
multiforme,
lichenoïde reacties
Toxische
epidermale
necrolyse
Skeletspierstels
el- en
bindweefselaan
doeningen
Cutane lupus
erythematosus,
subacute cutane
lupus erythematosus,
lupusachtig
syndroom
Algemene
aandoeningen
en
toedieningsplaat
sstoornissen
Reacties
Pyrexie
op de
injectiepla
ats
(waaronde
r bloeding,
blauwe
plekken,
erytheem,
jeuk, pijn,
zwelling)*
*Zie Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen hieronder.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Honderdnegenentwintig (129) nieuwe maligniteiten van verschillende types werden geobserveerd bij
4114 patiënten met reumatoïde artritis die in klinisch onderzoek behandeld werden met Enbrel
gedurende maximaal ongeveer 6 jaar, waaronder 231 patiënten die behandeld werden met Enbrel in
combinatie met methotrexaat tijdens het 2 jaar durend actief-gecontroleerd onderzoek. De
waargenomen frequentie en incidenties in deze klinische trials waren overeenkomstig de verwachting
voor de bestudeerde populatie. Een totaal aantal van 2 maligniteiten werd gemeld in klinische
onderzoeken die ongeveer 2 jaar duurden en die 240 met Enbrel-behandelde patiënten met arthritis
psoriatica omvatten. In klinische onderzoeken die gedurende meer dan 2 jaar werden uitgevoerd met
351 patiënten met spondylitis ankylopoetica, werden 6 maligniteiten gemeld onder de met Enbrel
behandelde patiënten. In een groep van 2711 patiënten met plaque psoriasis die met Enbrel behandeld
werden in dubbelblinde en open-labelonderzoeken van maximaal 2,5 jaar werden 30 maligniteiten en
43 niet-melanome huidkankers gemeld.
In een groep van 7416 met Enbrel behandelde patiënten in klinische trials voor reumatoïde artritis,
arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en psoriasis werden 18 lymfomen gemeld.
Tijdens de postmarketingperiode werden ook meldingen ontvangen van verscheidene maligniteiten
(waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoom) (zie rubriek 4.4).
79
Reacties op de plaats van injectie
Vergeleken met placebo hadden patiënten met reumatische aandoeningen die met Enbrel werden
behandeld een significant hogere incidentie van reacties op de plaats van injectie (36% vs. 9%).
Reacties op de plaats van injectie vonden gewoonlijk plaats in de eerste maand. De gemiddelde duur
was ongeveer 3 tot 5 dagen. Voor de meerderheid van de reacties op de plaats van injectie in de met
Enbrel behandelde groep werd geen behandeling gegeven en de meerderheid van de patiënten die wel
behandeld werden, kregen lokale preparaten zoals corticosteroïden of orale antihistaminica. Daarnaast
ontwikkelden zich bij sommige patiënten geheugenreacties op de plaats van injectie, die werden
gekarakteriseerd door een huidreactie op de meest recente plaats van injectie, tezamen met een
simultane verschijning van reacties op de plaats van de vorige injecties. Deze reacties waren in het
algemeen van voorbijgaande aard en keerden niet terug in de loop van de behandeling.
In gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met plaque psoriasis ontwikkelde ongeveer 13,6% van de
met Enbrel behandelde patiënten reacties op de plaats van injectie vergeleken met 3,4% van de met
placebo behandelde patiënten gedurende de eerste 12 weken van behandeling.
Ernstige infecties
In placebogecontroleerd onderzoek werd geen verhoging van de incidentie van ernstige infecties
(fataal, levensbedreigend, of met de noodzaak tot ziekenhuisopnames of intraveneuze antibiotica)
waargenomen. Ernstige infecties traden op in 6,3% van de patiënten met reumatoïde artritis die met
Enbrel behandeld werden gedurende maximaal 48 maanden. Deze bestonden uit abces (op
verschillende plaatsen), bacteriëmie, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarree, diverticulitis,
endocarditis (verdenking), gastro-enteritis, hepatitis B, herpes zoster, beenzweer, mondinfectie,
osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonie, pyelonefritis, sepsis, septische artritis, sinusitis,
huidinfectie, huidulcus, urineweginfectie, vasculitis en wondinfectie. In het twee jaar durend actief-
gecontroleerd onderzoek waarin patiënten werden behandeld met alleen Enbrel, of alleen methotrexaat
of met Enbrel in combinatie met methotrexaat, waren de aantallen ernstige infecties gelijk in de
verschillende behandelingsgroepen. Het kan echter niet worden uitgesloten dat de combinatie van
Enbrel en methotrexaat verband zou kunnen houden met een verhoogd percentage infecties.
Er waren geen verschillen in de infectiepercentages tussen patiënten die behandeld werden met Enbrel
en die behandeld werden met placebo voor plaque psoriasis in placebogecontroleerde onderzoeken die
tot 24 weken duurden. Ernstige infecties die de met Enbrel behandelde patiënten ondervonden waren,
cellulitis, gastro-enteritis, pneumonie, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis,
streptokokkenfasciitis, myositis, septische shock, diverticulitis en abces. In de dubbelblinde en open-
label arthritis psoriatica-onderzoeken meldde 1 patiënt een ernstige infectie (pneumonie).
Ernstige en fatale infecties zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel; gemelde pathogenen
waren onder andere bacteriën, mycobacteriën (waaronder
M. tuberculosis),
virussen en schimmels.
Sommige hebben plaatsgevonden binnen enkele weken na het starten van de behandeling met Enbrel
bij patiënten met onderliggende ziektes (bijv. diabetes, congestief hartfalen, een voorgeschiedenis van
actieve of chronische infectie) in aanvulling op hun reumatoïde artritis (zie rubriek 4.4). Behandeling
met Enbrel zou de mortaliteit kunnen verhogen bij patiënten met vastgestelde sepsis.
Opportunistische infecties zijn gemeld in associatie met Enbrel, inclusief invasieve schimmel-,
parasitaire (inclusief protozoale), virale (waaronder herpes zoster), bacteriële (inclusief
Listeria
en
Legionella)
en atypische mycobacteriële infecties. In een gepoolde dataset van klinische onderzoeken
was de totale incidentie van opportunistische infecties 0,09% voor de 15.402 patiënten die Enbrel
kregen. De incidentie aangepast aan de duur van blootstelling was 0,06 gebeurtenissen per 100
patiëntjaren. In postmarketingervaring bestond ongeveer de helft van alle wereldwijde case reports van
opportunistische infecties uit invasieve schimmelinfecties. De meest voorkomende gerapporteerde
invasieve schimmelinfecties omvatten
Candida, Pneumocystis, Aspergillus
en
Histoplasma.
Invasieve
schimmelinfecties veroorzaakten meer dan de helft van de overlijdensgevallen onder patiënten die
opportunistische infecties ontwikkelden. De meerderheid van de meldingen met een fatale uitkomst
was bij patiënten met
Pneumocystis
pneumonie, ongespecificeerde systemische schimmelinfecties en
aspergillose (zie rubriek 4.4).
80
Auto-antilichamen
Van volwassen patiënten werd op meerdere tijdstippen serum getest op auto-antilichamen. Van de
patiënten met reumatoïde artritis die geëvalueerd werden op antinucleaire antilichamen (ANA) was het
percentage patiënten dat nieuwe positieve ANA ontwikkelde (1:40) hoger bij de met Enbrel
behandelde patiënten (11%) dan bij de met placebo behandelde patiënten (5%). Het percentage
patiënten dat nieuwe positieve anti-ds-DNA-antilichamen ontwikkelde was ook groter met radio-
immuunbepaling (15% van de patiënten die behandeld werden met Enbrel vergeleken met 4% van de
met placebo behandelde patiënten) en met de
Crithidia lucida-test
(3% van de met Enbrel behandelde
patiënten vergeleken met geen van de met placebo behandelde patiënten). Van de patiënten die
behandeld werden met Enbrel was de proportie die anti-cardiolipineantilichamen ontwikkelde,
vergelijkbaar verhoogd vergeleken met de met placebo behandelde patiënten. De invloed van
langdurige behandeling met Enbrel op de ontwikkeling van auto-immuunziekten is onbekend.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van patiënten, inclusief reumafactorpositieve patiënten, die
andere auto-antilichamen hebben ontwikkeld in samenhang met een lupusachtig syndroom of uitslag
welke qua klinische presentatie en biopsie vergelijkbaar is met subactieve huidlupus of discoïde lupus.
Pancytopenie en aplastische anemie
Er waren postmarketingmeldingen van pancytopenie en aplastische anemie waarvan sommige een
fatale afloop hadden (zie rubriek 4.4).
Interstitiële longaandoening
In gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle indicaties bedroeg de frequentie
(incidentie als proportie) van interstitiële longaandoening bij patiënten die etanercept kregen, zonder
dat ze gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,06% (frequentie zelden). In de gecontroleerde klinische
onderzoeken die gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de
frequentie (incidentie als proportie) van interstitiële longaandoening 0,47% (frequentie soms). Er
waren postmarketingmeldingen van interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en
longfibrose) waarvan sommige een fatale afloop hadden.
Gelijktijdige behandeling met anakinra
In onderzoeken waarin volwassen patiënten gelijktijdig behandeld werden met Enbrel en anakinra,
werd een hoger percentage ernstige infecties gevonden dan bij patiënten die alleen met Enbrel
behandeld werden en bij 2% van de patiënten (3/139) ontwikkelde zich neutropenie (absoluut aantal
neutrofielen < 1.000 / mm³). Eén neutropenische patiënt ontwikkelde cellulitis die na
ziekenhuisopname vanzelf verdween (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Verhoogde leverenzymen
In de dubbelblinde periodes van gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle
indicaties, bedroeg de frequentie (incidentie als proportie) van de bijwerking verhoogde leverenzymen
bij patiënten die etanercept kregen, zonder dat ze gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,54%
(frequentie soms). In de dubbelblinde periodes van gecontroleerde klinische onderzoeken die
gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de frequentie (incidentie
als proportie) van de bijwerking verhoogde leverenzymen 4,18% (frequentie vaak).
Auto-immuunhepatitis
In gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle indicaties bedroeg de frequentie
(incidentie als proportie) van auto-immuunhepatitis bij patiënten die etanercept kregen, zonder dat ze
gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,02% (frequentie zelden). In de gecontroleerde klinische
onderzoeken die gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de
frequentie (incidentie als proportie) van auto-immuunhepatitis 0,24% (frequentie soms).
81
Pediatrische patiënten
Bijwerkingen bij pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen met juveniele idiopathische artritis
overeenkomstig in frequentie en type met de bijwerkingen die gezien werden bij volwassenen.
Verschillen met volwassenen en andere speciale overwegingen staan beschreven in de volgende
paragrafen.
De typen infecties die werden gezien in klinisch onderzoek met patiënten van 2 tot 18 jaar met
juveniele idiopathische artritis waren meestal licht tot matig en kwamen overeen met de typen
infecties die vaak gezien worden bij poliklinische pediatrische patiënten. Ernstige bijwerkingen die
werden gerapporteerd, omvatten varicella met verschijnselen en symptomen van aseptische meningitis
die zonder sequela verdwenen (zie ook rubriek 4.4), appendicitis, gastro-enteritis,
depressie/persoonlijkheidsstoornis, huidulcus, oesofagitis/gastritis, septische shock door groep A-
streptokokken, diabetes mellitus type I en infectie van weke delen en postoperatieve wonden.
In één onderzoek met kinderen van 4 tot 17 jaar met juveniele idiopathische artritis liepen 43 van de
69 (62%) kinderen een infectie op terwijl ze Enbrel kregen gedurende 3 maanden van het onderzoek
(deel 1, open-label). De frequentie en ernst van de infecties was vergelijkbaar bij 58 patiënten die de
12 maanden durende open-label extensietherapie afgerond hadden. De typen en proportie van
bijwerkingen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis waren gelijk aan die gezien werden in
onderzoeken met Enbrel bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis en waren merendeels licht.
Verschillende bijwerkingen werden meer gerapporteerd bij 69 patiënten met juveniele idiopathische
artritis die gedurende 3 maanden Enbrel kregen dan bij de 349 volwassen patiënten met reumatoïde
artritis. Deze omvatten hoofdpijn (19% van de patiënten, 1,7 gebeurtenissen per patiëntjaar),
misselijkheid (9%, 1,0 gebeurtenis per patiëntjaar), buikpijn (19%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntjaar)
en braken (13%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntjaar).
In klinisch onderzoek naar juveniele idiopathische artritis werden 4 gevallen van
macrofaagactivatiesyndroom gemeld.
Bijwerkingen bij kinderen met plaque psoriasis
In een 48 weken durend onderzoek met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met plaque
psoriasis waren de gemelde bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in eerdere
onderzoeken met volwassenen met plaque psoriasis werden gezien.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen gedurende klinisch onderzoek van patiënten
met reumatoïde artritis. De hoogst geëvalueerde dosering was een intraveneuze oplaaddosis van 32
mg/m
2
, gevolgd door subcutane doses van 16 mg/m
2
, tweemaal per week toegediend. Een patiënt met
reumatoïde artritis diende zichzelf per ongeluk gedurende 3 weken tweemaal per week 62 mg Enbrel
subcutaan toe zonder bijwerkingen te ervaren.
Er is geen antidotum bekend voor Enbrel.
82
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressieve middelen, Tumornecrosefactor-alfa-(TNF-α-)
remmers, ATC-code: L04AB01
Tumornecrosefactor (TNF) is een dominant cytokine in het ontstekingsproces van reumatoïde artritis.
Verhoogde spiegels van TNF zijn ook gevonden in het synovium en psoriatische plaques van patiënten
met arthritis psoriatica en in het serum en synoviale weefsel van patiënten met spondylitis
ankylopoetica. Bij plaque psoriasis leidt infiltratie door ontstekingscellen waaronder T-cellen tot
verhoogde TNF-spiegels in psoriatische laesies vergeleken met spiegels in onaangetaste huid.
Etanercept is een competitieve remmer van de TNF-binding aan de receptoren op het celoppervlak en
remt daarmee de biologische activiteit van TNF.
TNF en lymfotoxine zijn pro-inflammatoire cytokinen die met twee verschillende receptoren van het
celoppervlak binden: de 55-kilodalton (p55) en 75-kilodalton (p75) tumornecrosefactorreceptoren
(TNFR’s). Beide TNFR’s bestaan van nature in membraangebonden en oplosbare vormen. Van
oplosbare TNFR’s wordt verondersteld dat zij de biologische activiteit van TNF reguleren.
TNF en lymfotoxine bestaan voornamelijk als homotrimeren, waarbij hun biologische activiteit
afhankelijk is van cross-linking aan celoppervlakgebonden TNFR’s. Dimere oplosbare receptoren
zoals etanercept bezitten een grotere affiniteit voor TNF dan monomere receptoren en zijn aanzienlijk
sterkere competitieve remmers van de binding van TNF aan zijn cellulaire receptor. Daarenboven
zorgt het gebruik van een immunoglobuline-Fc-regio als fusie-element in de constructie van een
dimere receptor voor een langere serumhalfwaardetijd.
Werkingsmechanisme
Veel aspecten van de gewrichtspathologie in reumatoïde artritis en spondylitis ankylopoetica en de
huidpathologie van plaque psoriasis worden gemedieerd door pro-inflammatoire moleculen die met
elkaar verbonden worden in een netwerk dat onder controle staat van TNF. Het werkingsmechanisme
van etanercept berust vermoedelijk op een competitieve remming van TNF-binding aan de
celoppervlakgebonden TNFR; hierdoor wordt een door TNF-gemedieerde cellulaire respons
voorkomen door TNF biologisch inactief te maken. Mogelijk kan etanercept ook biologische
responsen moduleren die worden gecontroleerd door additionele, later in het ontstekingsproces
werkende moleculen (bijvoorbeeld cytokines, adhesiemoleculen of proteïnasen) die door TNF worden
geïnduceerd of gereguleerd.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Deze paragraaf geeft gegevens weer van vier gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met
volwassenen met reumatoïde artritis, één onderzoek met volwassenen met arthritis psoriatica, één
onderzoek met volwassenen met spondylitis ankylopoetica, twee onderzoeken met volwassenen met
niet-radiografische axiale spondyloartritis, 4 onderzoeken met volwassenen met plaque psoriasis, drie
onderzoeken met juveniele idiopathische artritis en één onderzoek met kinderen met plaque psoriasis.
Volwassen patiënten met reumatoïde artritis
De werkzaamheid van Enbrel werd vastgesteld in een gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek. Het onderzoek evalueerde 234 volwassen patiënten met actieve
reumatoïde artritis (RA) die niet gereageerd hadden op therapie met ten minste één maar niet meer dan
vier ‘disease-modifying antirheumatic drugs’ (DMARD’s). Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel of
placebo werden tweemaal per week subcutaan toegediend gedurende 6 opeenvolgende maanden. De
resultaten van dit gecontroleerde onderzoek werden uitgedrukt in een percentage verbetering in
reumatoïde artritis volgens responscriteria van het
American College of Rheumatology
(ACR).
83
ACR 20- en 50-responsen kwamen meer voor bij patiënten die behandeld werden met Enbrel na 3 en 6
maanden dan bij patiënten die behandeld werden met placebo (ACR 20: Enbrel 62% en 59%, placebo
23% en 11% na respectievelijk 3 en 6 maanden; ACR 50: Enbrel 41% en 40%, placebo 8% en 5% na
respectievelijk 3 en 6 maanden; p≤0,01 Enbrel versus placebo op alle tijdstippen voor zowel ACR 20-
als ACR 50-responsen).
Ongeveer 15% van de patiënten die Enbrel kregen, bereikte een ACR 70-respons in maand 3 en maand
6, vergeleken met minder dan 5% in de placeboarm. Onder patiënten die Enbrel kregen, verscheen de
klinische respons meestal binnen 1 tot 2 weken na het begin van de therapie en bijna altijd binnen 3
maanden. Een dosisrespons werd gezien: resultaten met 10 mg lagen tussen placebo en 25 mg in.
Enbrel was significant beter dan placebo in zowel alle componenten van de ACR-criteria als andere
maten voor RA-ziekteactiviteit die niet zijn geïncludeerd in de ACR-responscriteria, zoals
ochtendstijfheid. Een
Health Assessment Questionnaire
(HAQ), inclusief invaliditeit, vitaliteit,
mentale gezondheid, algemene gezondheidstoestand en subdomeinen van artritisgerelateerde
gezondheidstoestand werd elke 3 maanden afgenomen gedurende het onderzoek. Alle subdomeinen
van de HAQ waren verbeterd bij patiënten die werden behandeld met Enbrel vergeleken met
controlepatiënten na 3 en 6 maanden.
Na het beëindigen van de behandeling met Enbrel kwamen de symptomen van artritis over het
algemeen binnen een maand terug. Uit resultaten van open-labelonderzoeken bleek dat het opnieuw
starten van de behandeling met Enbrel na een onderbreking van maximaal 24 maanden resulteerde in
gelijke omvang van de respons als bij patiënten die Enbrel kregen zonder onderbreking van de
therapie. In open-label verlengde behandelingsonderzoeken waarin patiënten Enbrel kregen
toegediend zonder onderbreking, werden aanhoudende duurzame responsen waargenomen tot 10 jaar.
De werkzaamheid van Enbrel werd vergeleken met methotrexaat in een derde gerandomiseerd actief-
gecontroleerd onderzoek met geblindeerde radiografische evaluaties als primair eindpunt bij 632
volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis (minder dan 3 jaar ziekteduur), die nooit met
methotrexaat behandeld waren. Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel werden tweemaal per week
gedurende maximaal 24 maanden subcutaan toegediend. De doses methotrexaat werden verhoogd van
7,5 mg per week tot een maximum van 20 mg per week gedurende de eerste 8 weken van de trial en
voortgezet tot maximaal 24 maanden. De klinische verbetering, waaronder intrede van werking binnen
2 weken, die gezien werd met 25 mg Enbrel was vergelijkbaar met de vorige twee onderzoeken en
bleef in stand tot 24 maanden. Bij aanvang hadden patiënten een matige graad van invaliditeit, met
gemiddelde HAQ-scores van 1,4 tot 1,5. Behandeling met 25 mg Enbrel resulteerde in een substantiële
verbetering na 12 maanden, waarbij ongeveer 44% van de patiënten een normale HAQ-score (lager
dan 0,5) bereikte. Dit voordeel werd behouden in het tweede jaar van dit onderzoek.
In dit onderzoek werd structurele schade van de gewrichten radiografisch bepaald en weergegeven als
verandering in de
Total Sharp Score
(TSS) en zijn componenten de
Erosion Score
en de
Joint Space
Narrowing Score
(JSN). Radiografieën van handen/polsen en voeten werden gelezen bij aanvang en
na 6, 12 en 24 maanden. De dosis van 10 mg Enbrel had consequent minder effect op structurele
schade dan 25 mg. Enbrel 25 mg was significant beter dan methotrexaat met betrekking tot
Erosion
Scores
zowel na 12 maanden als na 24 maanden. De verschillen tussen methotrexaat en Enbrel in TSS
en JSN waren niet statistisch significant. De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande
afbeelding.
84
Radiografische progressie: vergelijking van Enbrel vs. methotrexaat bij patiënten met RA die
<3 jaar voortduurt
Verandering van Baseline
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
12 Maanden
2.5
2.0
2.2
24 Maanden
1.3
0.8
0.9
0.4*
0.4 0.4
1.5
1.0
1.2*
1.3
0.9
0.6*
0.6
0.5
0.0
TSS
Erosies
JSN
MTX
Enbrel 25 mg
*p < 0.05
TSS
Erosies
JSN
In een ander actief-gecontroleerd, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek werden klinische
werkzaamheid, veiligheid en radiografische progressie bij RA-patiënten die behandeld werden met
Enbrel alleen (tweemaal per week 25 mg), methotrexaat alleen (7,5 tot 20 mg per week, mediane dosis
20 mg) en de combinatie van Enbrel en methotrexaat gelijktijdig gestart, vergeleken bij 682 volwassen
patiënten met actieve reumatoïde artritis die 6 maanden tot 20 jaar voortduurde (mediaan 5 jaar) en die
een minder dan bevredigende respons hadden op ten minste 1 ‘disease-modifying antirheumatic drug’
(DMARD) anders dan methotrexaat.
Patiënten in de therapiegroep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg hadden significant
hogere ACR 20-, ACR 50- en ACR 70-responsen en verbetering van DAS- en HAQ-scores na zowel
24 en 52 weken dan patiënten in elk van beide monotherapiegroepen (resultaten zijn weergegeven in
de onderstaande tabel). Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in
vergelijking met monotherapie van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden
waargenomen.
Klinische werkzaamheidsresultaten bij 12 maanden: vergelijking van Enbrel
vs. methotrexaat vs. Enbrel in combinatie met methotrexaat bij patiënten met
RA die 6 maanden tot 20 jaar voortduurt
Enbrel +
Eindpunt
Methotrexaat
Enbrel
methotrexaat
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
ACR-
response
n
a
ACR 20
58,8%
65,5%
74,5%
†,
ACR 50
36,4%
43,0%
63,2%
†,
ACR 70
16,7%
22,0%
39,8%
†,
DAS
Aanvangsscore
b
Week 52-score
b
Remissie
c
HAQ
Uitgangswaarde
5,5
3,0
14%
1,7
5,7
3,0
18%
1,7
85
5,5
2,3
†,
37%
†,
1,8
Klinische werkzaamheidsresultaten bij 12 maanden: vergelijking van Enbrel
vs. methotrexaat vs. Enbrel in combinatie met methotrexaat bij patiënten met
RA die 6 maanden tot 20 jaar voortduurt
Week 52
1,1
1,0
0,8
†,
a: Patiënten die het onderzoek van 12 maanden niet voltooiden zijn als non-responders
beschouwd.
b: Waarden voor
Disease Activity Score
(DAS) zijn gemiddelden.
c: Remissie is gedefinieerd als DAS < 1,6
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: † = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel +
methotrexaat vs. methotrexaat en
= p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat
vs. Enbrel
Na 12 maanden was de radiografische progressie significant minder in de Enbrel-groep dan in de
methotrexaatgroep, terwijl de combinatie significant beter was dan beide monotherapieën wat betreft
vertraging van radiografische progressie (zie onderstaande afbeelding).
Radiografische progressie: vergelijking van Enbrel vs. methotrexaat vs. Enbrel in combinatie
met methotrexaat bij patiënten met RA die 6 maanden tot 20 jaar voortduurt (resultaten na 12
maanden)
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: * = p<0,05 voor vergelijkingen van Enbrel vs. methotrexaat, † =
p<0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs. methotrexaat en
= p<0,05 voor
3.0
2.5
2.80
Verandering van Baseline
Methotrexaat
Enbrel
Enbrel + Methotrexaat
2.0
1.5
1.68
1.12
1.0
0.52*
0.5
0.0
-0.5
-1.0
-0.30
†
-0.23
†,
0.21*
0.32
-0.54
†,
TSS
Erosies
JSN
vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs. Enbrel
Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in vergelijking met monotherapie
van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden waargenomen. Hiermee vergelijkbaar zijn
86
significante voordelen van Enbrel-monotherapie in vergelijking met methotrexaatmonotherapie ook na
24 maanden waargenomen.
In een analyse waarin alle patiënten als progressief werden beschouwd die om welke reden dan ook
met het onderzoek waren gestopt, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS-verandering
≤0,5) na 24 maanden hoger in de groep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg dan in de
groepen die alleen Enbrel of alleen methotrexaat kregen (respectievelijk 62%, 50% en 36%; p<0,05).
Het verschil tussen alleen Enbrel en alleen methotrexaat was ook significant (p<0,05). Onder de
patiënten die de volledige 24 maanden van de therapie in het onderzoek hadden afgemaakt, waren de
percentages van patiënten zonder progressie respectievelijk 78%, 70% en 61%.
De veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee subcutane injecties van 25 mg), eenmaal per
week toegediend, werden geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 420
patiënten met actieve RA. In dit onderzoek kregen 53 patiënten placebo, 214 patiënten kregen eenmaal
per week 50 mg Enbrel en 153 patiënten kregen tweemaal per week 25 mg Enbrel. De veiligheids- en
werkzaamheidsprofielen van de twee Enbrel-behandelingsregimes waren na 8 weken vergelijkbaar in
hun effect op verschijnselen en symptomen van RA; data na 16 weken vertoonden geen
vergelijkbaarheid (non-inferioriteit) tussen de twee therapieën.
Volwassen patiënten met arthritis psoriatica
De werkzaamheid van Enbrel was vastgesteld in een gerandomiseerd dubbelblind
placebogecontroleerd onderzoek bij 205 patiënten met arthritis psoriatica. Patiënten hadden een
leeftijd tussen 18 en 70 jaar en hadden actieve arthritis psoriatica ( 3 gezwollen gewrichten en
3
gevoelige gewrichten) in ten minste één van de volgende vormen: (1) distale interfalangeale (DIP)
betrokkenheid; (2) polyarticulaire artritis (afwezigheid van reumatoïde nodules en aanwezigheid van
psoriasis); (3) arthritis mutilans; (4) asymmetrische arthritis psoriatica; of (5) spondylitisachtige
ankylose. De patiënten hadden ook plaque psoriasis met een kwalificerende doellaesie
2 cm in
diameter. De patiënten werden eerder behandeld met NSAID’s (86%), DMARD’s (80%) en
corticosteroïden (24%). Patiënten die op dat moment behandeld werden met methotrexaat (stabiel
gedurende
2 maanden) konden een stabiele dosis methotrexaat
25 mg/week blijven gebruiken.
Gedurende 6 maanden werden tweemaal per week subcutaan doses toegediend van 25 mg Enbrel
(gebaseerd op dosisbepalingsonderzoeken bij patiënten met reumatoïde artritis). Aan het eind van het
dubbelblinde onderzoek konden de patiënten deelnemen aan een langetermijn open-label
verlengingsonderzoek voor een totale duur van maximaal 2 jaar.
Klinische responsen werden uitgedrukt in percentages van patiënten die de ACR 20-, 50- en 70-
respons bereikten en percentages met verbetering van
Psoriatic Artritis Respons Criteria
(PsARC). De
resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel.
87
Responsen van patiënten met arthritis psoriatica in een
placebogecontroleerde trial
Percentage van patiënten
Placebo
Enbrel
a
Arthritis psoriatica-respons
ACR 20
Maand 3
Maand 6
ACR 50
Maand 3
Maand 6
ACR 70
Maand 3
Maand 6
PsARC
Maand 3
Maand 6
n = 104
15
13
4
4
0
1
31
23
n = 101
59
b
50
b
38
b
37
b
11
b
9
c
72
b
70
b
a: 25 mg Enbrel subcutaan tweemaal per week
b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo
c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo
Bij de patiënten met arthritis psoriatica die Enbrel kregen waren de klinische responsen duidelijk bij de
eerste controle (na 4 weken) en bleven gehandhaafd gedurende 6 maanden van behandeling. Enbrel
was significant beter dan placebo in alle maten van ziekteactiviteit (p<0,001) en de responsen waren
vergelijkbaar met en zonder gelijktijdige methotrexaattherapie. De kwaliteit van leven bij patiënten
met arthritis psoriatica werd op ieder tijdspunt bepaald met behulp van de invaliditeitsindex van de
HAQ. De invaliditeitsindexscore was significant verbeterd op alle tijdspunten bij patiënten met
arthritis psoriatica die behandeld werden met Enbrel, in vergelijking met placebo (p<0,001).
Radiografische veranderingen werden in het arthritis psoriatica-onderzoek geëvalueerd.
Radiografische beelden van handen en polsen werden verkregen bij aanvang en na 6, 12 en 24
maanden. De gemodificeerde TSS na 12 maanden is weergegeven in onderstaande tabel. In een
analyse, waarin van alle patiënten uit het onderzoek die om welke reden dan ook uitvielen werd
aangenomen dat er progressie was, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering
0,5)
na 12 maanden groter in de Enbrel-groep vergeleken met de placebogroep (73% vs. 47%
respectievelijk, p
0,001). Het effect van Enbrel op radiografische progressie werd gehandhaafd bij
patiënten waarbij de behandeling werd voortgezet gedurende het tweede jaar. De vertraging van
perifere gewrichtsschade werd waargenomen bij patiënten met polyarticulaire symmetrische
gewrichtsaandoeningen.
Gemiddelde (SF) verandering in totale
Sharp-Score
op jaarbasis ten opzichte van de
uitgangswaarde
Placebo
Etanercept
Tijd
(n = 104)
(n = 101)
Maand 12
1,00 (0,29)
-0,03 (0,09)
a
SF = standaardfout.
a. p = 0,0001.
Behandeling met Enbrel resulteerde in verbetering van lichamelijk functioneren gedurende de
dubbelblinde periode en dit voordeel werd gehandhaafd gedurende de blootstelling op langere termijn
van maximaal 2 jaar.
88
Er is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met spondylitis
ankylopoetica-achtige en arthritis mutilans psoriatische artropathieën vanwege het kleine aantal
patiënten dat werd bestudeerd.
Er is geen onderzoek uitgevoerd onder patiënten met arthritis psoriatica waarbij gebruik werd gemaakt
van het doseringsregime van 50 mg eenmaal per week. Bewijs van werkzaamheid van het
doseringsregime van eenmaal per week bij deze patiëntenpopulatie is gebaseerd op data uit het
onderzoek bij patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Volwassen patiënten met spondylitis ankylopoetica
De werkzaamheid van Enbrel bij spondylitis ankylopoetica werd onderzocht in 3 gerandomiseerde,
dubbelblinde onderzoeken die de toediening van tweemaal per week 25 mg Enbrel vergeleken met
placebo. In totaal werden er 401 patiënten geïncludeerd waarvan er 203 werden behandeld met Enbrel.
In de grootste van deze onderzoeken (n=277) werden patiënten geïncludeerd in de leeftijd van 18 tot
70 jaar met actieve spondylitis ankylopoetica gedefinieerd als scores op een visuele analoge schaal
(VAS) van
30 voor de gemiddelde duur en intensiteit van ochtendstijfheid plus VAS-scores van
30
voor ten minste 2 van de volgende 3 parameters: algemene beoordeling van de patiënt; gemiddelde
van VAS-waarden voor nachtelijke pijn in de rug en totale pijn in de rug; gemiddelde van 10 vragen
over de
Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index
(BASFI). Patiënten die DMARD’s, NSAID’s of
corticosteroïden toegediend kregen konden hiermee doorgaan met stabiele doses. Patiënten met
algehele ankylopoetica van de wervelkolom werden niet geïncludeerd in het onderzoek. Doses van 25
mg Enbrel (gebaseerd op dosisbepalingsonderzoeken bij patiënten met reumatoïde artritis) of placebo
werden gedurende 6 maanden tweemaal per week subcutaan toegediend bij 138 patiënten.
De primaire maat voor werkzaamheid (ASAS 20) was een
20%
verbetering op ten minste 3 van de 4
Assessment in Ankylosing Spondylitis-(ASAS-)gebieden
(algemene beoordeling van de patiënt, pijn in
de rug, BASFI en ontsteking) en afwezigheid van verslechtering op het overige gebied. ASAS 50- en
ASAS 70-responsen gebruikten dezelfde criteria met respectievelijk een verbetering van 50% en een
verbetering van 70%. Vergeleken met placebo resulteerde de behandeling met Enbrel al vanaf 2 weken
na de start van de therapie in een significante verbetering van de ASAS 20, ASAS 50 en ASAS 70.
Responsen van patiënten met spondylitis ankylopoetica in
een placebogecontroleerd onderzoek
Percentage van patiënten
Placebo
Enbrel
Spondylitis ankylopoetica-
n = 139
n = 138
respons
ASAS 20
2 weken
22
46ª
3 maanden
27
60ª
6 maanden
23
58ª
ASAS 50
2 weken
7
24ª
3 maanden
13
45ª
6 maanden
10
42ª
ASAS 70
2 weken
2
12
b
3 maanden
7
29
b
6 maanden
5
28
b
a: p < 0,001, Enbrel vs. placebo
b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo
Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica die Enbrel toegediend kregen waren de klinische
responsen aanwezig bij de eerste controle (na 2 weken) en bleven gedurende 6 maanden therapie
89
gehandhaafd. Responsen waren vergelijkbaar bij patiënten die wel of geen gelijktijdige therapie
kregen bij aanvang.
Vergelijkbare resultaten werden verkregen in 2 kleinere onderzoeken van spondylitis ankylopoetica.
In een vierde onderzoek werden de veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee 25 mg SC
injecties) eenmaal per week toegediend versus 25 mg Enbrel tweemaal per week toegediend
geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek onder 356 patiënten met actieve
spondylitis ankylopoetica. De veiligheids- en werkzaamheidsprofielen van het eenmaal per week 50
mg doseringsregime en het tweemaal per week 25 mg doseringsregime waren vergelijkbaar.
Volwassen patiënten met niet-radiografische axiale spondyloartritis
Onderzoek 1
De werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met niet-radiografische axiale spondyloartritis (nr-AxSpa)
werd onderzocht in een gerandomiseerd, 12 weken durend, dubbelblind, placebogecontroleerd
onderzoek. In het onderzoek werden 215 volwassen patiënten geëvalueerd (aangepaste
intent-to-treat-
populatie) met actieve nr-AxSpa (18 tot 49 jaar oud), gedefinieerd als die patiënten die voldeden aan
de ASAS-classificatiecriteria voor axiale spondyloartritis, maar die niet voldeden aan de gewijzigde
New York criteria voor AS. Patiënten dienden ook een ontoereikende respons op of intolerantie voor
twee of meer NSAID’s te hebben. In de dubbelblinde periode kregen patiënten gedurende 12 weken
wekelijks 50 mg Enbrel of placebo. De primaire maat voor werkzaamheid (ASAS 40) was een
verbetering van 40% op minstens drie van de vier ASAS-gebieden en afwezigheid van verslechtering
op het overige gebied. De dubbelblinde periode werd gevolgd door een open-label periode waarin alle
patiënten gedurende nog eens 92 weken wekelijks 50 mg Enbrel kregen. De ontsteking werd bij
aanvang van het onderzoek (uitgangswaarde) en in week 12 en in week 104 beoordeeld aan de hand
van MRI’s van het sacro-iliacaal gewricht en de wervelkolom.
Vergeleken met placebo resulteerde de behandeling met Enbrel in een statistisch significante
verbetering van de ASAS 40, ASAS 20 en ASAS 5/6. Er werd ook een significante verbetering
waargenomen voor de ASAS gedeeltelijke remissie en voor BASDAI 50. Onderstaande tabel geeft de
resultaten van week 12 weer.
Werkzaamheidsrespons in placebogecontroleerd onderzoek naar nr-AxSpa: percentage
patiënten dat de eindpunten bereikte
Dubbelblinde klinische responsen in
Placebo
Enbrel
week 12
n = 106 tot 109*
n = 103 tot 105*
ASAS** 40
15,7
32,4
b
ASAS 20
36,1
52,4
c
ASAS 5/6
10,4
33,0
a
ASAS gedeeltelijke remissie
11,9
24,8
c
BASDAI***50
23,9
43,8
b
*Van sommige patiënten werden de volledige gegevens voor elk eindpunt niet ontvangen
**ASAS =
Assessments in Spondyloarthritis International Society
***Bath
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a: p <0,001; b:<0,01 en c:<0,05; respectievelijk tussen Enbrel en placebo
In week 12 werd er een statistisch significante verbetering waargenomen in de SPARCC
(Spondyloarthritis
Research Consortium of Canada)-score
voor het sacro-iliacaal (SI-) gewricht zoals
gemeten aan de hand van MRI bij patiënten die Enbrel kregen. De gecorrigeerde gemiddelde
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was 3,8 voor patiënten behandeld met Enbrel (n=95)
versus 0,8 voor patiënten behandeld met placebo (n=105) (p<0,001). In week 104 was de gemiddelde
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de SPARCC-score, zoals gemeten aan de hand van
MRI bij alle met Enbrel behandelde patiënten, 4,64 voor het SI-gewricht (n=153) en 1,40 voor de
wervelkolom (n=154).
90
Enbrel vertoonde een statistisch significante grotere verbetering in week 12 ten opzichte van de
uitgangswaarde in vergelijking met placebo bij de meeste vragenlijsten over gezondheidsgerelateerde
levenskwaliteit en fysieke functie, waaronder BASFI (Bath
Ankylosing Spondylitis Functional Index),
score voor EuroQol 5D algemene gezondheidstoestand en score voor SF-36 fysieke component.
Patiënten met nr-AxSpa die Enbrel kregen, hadden een duidelijke klinische respons bij het eerste
bezoek (2 weken). Deze bleef gehandhaafd tijdens de 2 jaar durende therapie. De verbeteringen in
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en fysieke functie bleven ook gehandhaafd tijdens de 2
jaar durende therapie. De gegevens van deze 2-jarige periode lieten geen nieuwe
veiligheidsbevindingen zien. In week 104 waren 8 patiënten gevorderd tot een bilaterale graad 2-score.
Deze score is vastgesteld met behulp van spinale radiografie volgens de gewijzigde New York
radiologische criteria, wat een indicatie is voor axiale spondylartropathie.
Onderzoek 2
In dit multicenter, open-label fase 4-onderzoek met 3 perioden zijn de stopzetting en
herhalingsbehandeling van Enbrel geëvalueerd bij patiënten met actieve nr-AxSpa die een toereikende
respons (inactieve ziekte gedefinieerd als
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
(ASDAS) C-
reactief proteïne (CRP) van minder dan 1,3) bereikten na 24 weken behandeling.
209 volwassen patiënten met actieve nr-AxSpa (18 tot 49 jaar oud) ontvingen wekelijks open-label
Enbrel 50 mg plus een stabiele achtergrond-NSAID in de optimale getolereerde anti-inflammatoire
dosering gedurende 24 weken in periode 1. Actieve nr-AxSpa werd gedefinieerd als die patiënten die
voldeden aan de
Assessment of SpondyloArthritis International Society
(ASAS)-classificatiecriteria
voor axiale spondyloartritis (maar niet voldeden aan de gewijzigde New York criteria voor AS), met
positieve MRI-bevindingen (actieve ontsteking op MRI die sterk wijst op sacro-iliïtis geassocieerd met
SpA) en/of positieve hsCRP (gedefinieerd als high-sensitivity C-reactief proteïne [hsCRP] >3 mg/l),
en actieve symptomen gedefinieerd door een ASDAS CRP groter dan of gelijk aan 2,1 bij het
screeningbezoek. Patiënten dienden ook een ontoereikende respons op of intolerantie voor twee of
meer NSAID’s te hebben. In week 24 bereikten 119 (57%) patiënten inactieve ziekte. Deze patiënten
werden opgenomen in periode 2, een 40 weken durende stopfase waarin patiënten stopten met
etanercept, maar wel doorgingen met de achtergrond-NSAID. De primaire maat voor werkzaamheid
was het optreden van opvlamming (gedefinieerd als een ASDAS erytrocytenbezinkingssnelheid (BSE)
groter dan of gelijk aan 2,1) binnen 40 weken na de stopzetting van Enbrel. Patiënten bij wie een
opvlamming optrad kregen gedurende 12 weken een wekelijkse herhalingsbehandeling met Enbrel
50 mg (periode 3).
In periode 2 steeg de proportie van de patiënten met ≥1 opvlamming van 22% (25/112) in week 4 naar
67% (77/115) in week 40. In het algemeen ervoer 75% (86/115) van de patiënten een opvlamming op
enig moment binnen de 40 weken na stopzetting van Enbrel.
Het belangrijkste secundaire doel van onderzoek 2 was het inschatten van de tijd tot opvlamming van
de ziekte na stopzetting van Enbrel en daarnaast de tijd tot opvlamming van de ziekte te vergelijken
met patiënten uit onderzoek 1 die voldeden aan de toelatingsvereisten voor de stopfase van
onderzoek 2 en die behandeling met Enbrel voortzetten.
De mediane tijd tot opvlamming van de ziekte na stopzetting van Enbrel was 16 weken (95%-BI:
13-24 weken). Minder dan 25% van de patiënten in onderzoek 1 bij wie de behandeling niet werd
stopgezet, ervoer een opvlamming gedurende dezelfde 40 weken als die in periode 2 van onderzoek 2.
De tijd tot opvlamming van de ziekte was statistisch significant korter bij patiënten die de behandeling
met Enbrel stopzetten (onderzoek 2), vergeleken met patiënten waarbij de behandeling met etanercept
door bleef gaan (onderzoek 1), p<0,0001.
Van de 87 patiënten die in periode 3 werden opgenomen en gedurende 12 weken een wekelijkse
herhalingsbehandeling met Enbrel 50 mg kregen, bereikte 62% (54/87) opnieuw een inactieve ziekte,
waarbij 50% van hen dit binnen 5 weken bereikte (95%-BI: 4-8 weken).
91
Volwassen patiënten met plaque psoriasis
Enbrel wordt aanbevolen voor gebruik bij patiënten zoals gedefinieerd in rubriek 4.1. Patiënten met
“onvoldoende respons” in de doelpopulatie worden gedefinieerd als onvoldoende respons (PASI <50
of PGA minder dan goed) of verergering van de ziekte tijdens de behandeling, en die adequaat
gedoseerd werden gedurende een voldoende lange periode om respons te beoordelen met ten minste
elk van de drie voornaamste beschikbare systemische therapieën.
De werkzaamheid van Enbrel versus andere systemische therapieën bij patiënten met matige tot
ernstige psoriasis (responsief op andere systemische therapieën) is niet geëvalueerd in onderzoeken
met een directe vergelijking tussen Enbrel met andere systemische therapieën. In plaats daarvan zijn
de veiligheid en werkzaamheid van Enbrel onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde onderzoeken. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid in alle vier de
onderzoeken was de proportie van de patiënten per behandelgroep die PASI 75 bereikt had (ten minste
een verbetering van 75% in de
Psoriasis Area and Severity Index-score
vanaf aanvang) na 12 weken.
Onderzoek 1 was een fase II-onderzoek bij patiënten ≥ 18 jaar met actieve maar klinisch stabiele
plaque psoriasis waar ≥10% van het lichaamsoppervlak bij betrokken was. Honderdtwaalf (112)
patiënten werden gerandomiseerd en kregen tweemaal per week een dosis van 25 mg Enbrel (n=57) of
placebo (n=55) gedurende 24 weken.
Onderzoek 2 evalueerde 652 patiënten met chronische plaque psoriasis met gebruik van dezelfde
inclusiecriteria als in onderzoek 1 met de toevoeging van een minimale
Psoriasis Area and Severity
Index
(PASI) van 10 bij de screening. Enbrel werd toegediend in doseringen van eenmaal per week 25
mg, tweemaal per week 25 mg of tweemaal per week 50 mg gedurende 6 opeenvolgende maanden.
Gedurende de eerste 12 weken van de dubbelblinde behandelingsperiode kregen de patiënten placebo
of één van de drie bovengenoemde Enbrel-doseringen. Na 12 weken van behandeling begonnen de
patiënten in de placebogroep een geblindeerde behandeling met Enbrel (25 mg tweemaal per week);
patiënten in de actieve behandelingsgroepen continueerden tot week 24 de dosis waarvoor zij
oorspronkelijk gerandomiseerd waren.
Onderzoek 3 evalueerde 583 patiënten en had dezelfde inclusiecriteria als onderzoek 2. Patiënten in dit
onderzoek kregen een dosis van 25 mg of 50 mg Enbrel of placebo tweemaal per week gedurende 12
weken en daarna kregen alle patiënten open-label tweemaal per week 25 mg Enbrel voor nog eens 24
weken.
Onderzoek 4 evalueerde 142 patiënten en had vergelijkbare inclusiecriteria als onderzoeken 2 en 3.
Patiënten in dit onderzoek kregen een dosis van 50 mg Enbrel of placebo eenmaal per week gedurende
12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label 50 mg Enbrel eenmaal per week gedurende 12
additionele weken.
In onderzoek 1 bereikte van de met Enbrel behandelde groep patiënten een significant grotere
proportie patiënten een PASI 75-respons na 12 weken (30%) vergeleken met de placebogroep (2%)
(p<0,0001). Na 24 weken, had 56% van de patiënten in de met Enbrel behandelde groep de PASI 75
bereikt vergeleken met 5% van de met placebo behandelde patiënten. De belangrijkste resultaten uit
onderzoek 2, 3 en 4 staan hieronder vermeld.
Responsen van patiënten met psoriasis in onderzoeken 2, 3 en 4
------------------Onderzoek 2-------- ---------------Onderzoek 3------- ---------------Onderzoek 4----
-------
------
---------
----------Enbrel---------
--------Enbrel-------
-------Enbrel------
50 mg
25 mg
50 mg
25 mg
50 mg Placeb 50 mg
1x/wee
Placebo 2x/week
2x/week Placebo 2x/week 2x/week
o
1x/week
k
n = 166 n = n = n = n = n = 193 n = 196 n = 196 n = 46 n = 96
n = 90
wk 12 162 162 164 164 wk 12
wk 12
wk 12
wk 12
wk 12
wk 24
a
wk wk wk wk
12 24
a
12 24
a
92
Respons
(%)
PASI 50
14
58* 70 74* 77
9
64*
77*
9
69*
83
PASI 75
4
34* 44 49* 59
3
34*
49*
2
38*
71
DSGA
b
,
schoon
of bijna
schoon
5
34* 39 49* 55
4
39*
57*
4
39*
64
*p0,0001 vergeleken met placebo
a. Er zijn in onderzoeken 2 en 4 geen statistische vergelijkingen met placebo gemaakt in week 24 omdat
de oorspronkelijke placebogroep vanaf week 13 tot week 24 25 mg Enbrel 2x/week of 50 mg eenmaal
per week kreeg.
b.
Dermatologist Static Global Assessment.
Schoon of bijna schoon gedefinieerd als 0 of 1 op een
schaal van 0 tot 5.
Onder de patiënten met plaque psoriasis die Enbrel kregen, waren tijdens het eerste bezoek (2 weken)
significante responsen zichtbaar ten opzichte van placebo, die gehandhaafd bleven gedurende 24
weken van therapie.
Onderzoek 2 had ook een geneesmiddelvrije periode gedurende welke bij patiënten die na 24 weken
een PASI-verbetering van ten minste 50% bereikten de behandeling werd gestopt. Patiënten werden
geobserveerd zonder behandeling voor het voorkomen van rebound (PASI
150%
van de basis) en
voor de tijd tot relapse (gedefinieerd als verlies van ten minste de helft van de verbetering bereikt
tussen het begin en week 24). Gedurende de geneesmiddelvrije periode keerden de symptomen van
psoriasis geleidelijk terug met een mediane tijd tot terugkeer van de ziekte van 3 maanden.
Er werden geen opvlamming als reboundeffect en geen aan psoriasis gerelateerde ernstige
bijwerkingen waargenomen. Er was enig bewijs om een goed effect van Enbrel te ondersteunen van
herhalingsbehandeling met Enbrel van patiënten met initiële respons op de behandeling.
Bij onderzoek 3 behield de meerderheid van de patiënten (77%) die initieel gerandomiseerd waren op
50 mg tweemaal per week en waarvan de dosis in week 12 tot 25 mg tweemaal per week verlaagd
werd hun PASI 75-respons tot week 36. Voor patiënten die 25 mg tweemaal per week kregen
gedurende het hele onderzoek zette de verbetering in PASI 75-respons zich door tussen week 12 en 36.
In onderzoek 4 bereikte in de met Enbrel behandelde groep een grotere proportie patiënten PASI 75 na
12 weken (38%) vergeleken met de placebogroep (2%) (p<0,0001). Voor patiënten die gedurende het
hele onderzoek 50 mg eenmaal per week kregen, bleven de werkzaamheidsresponsen verbeteren: 71%
van de patiënten bereikte PASI 75 na 24 weken.
In open-label langetermijnonderzoeken (tot 34 maanden) waarin Enbrel werd gegeven zonder
onderbreking hielden de klinische responsen aan en de veiligheid was vergelijkbaar met die gevonden
in kortetermijnonderzoeken.
Uit een analyse van klinische studiegegevens bleek dat er geen ‘baseline’ ziektekarakteristieken zijn
die artsen zouden kunnen helpen bij het kiezen van de meest geschikte doseringmogelijkheid
(onderbroken of continue). Dientengevolge dient de keuze voor onderbroken of continue behandeling
te zijn gebaseerd op het oordeel van de arts en de individuele behoeften van de patiënt.
Antilichamen tegen Enbrel
In het serum van een aantal met etanercept behandelde personen zijn antilichamen tegen etanercept
aangetoond. Deze antilichamen zijn allemaal niet-neutraliserend en zijn in het algemeen van
voorbijgaande aard. Er lijkt geen correlatie te bestaan tussen antilichaamvorming en klinisch effect of
bijwerkingen.
In klinisch onderzoek tot 12 maanden bij personen die met toegelaten doses etanercept werden
behandeld, waren de cumulatieve percentages van anti-etanercept-antilichamen ongeveer 6% van de
personen met reumatoïde artritis, 7,5% van de personen met arthritis psoriatica, 2% van de personen
93
met spondylitis ankylopoetica, 7% van de personen met psoriasis, 9,7% van de kinderen met psoriasis
en 4,8% van de personen met juveniele idiopathische artritis.
Zoals verwacht neemt in langetermijnonderzoeken (tot 3,5 jaar) het aandeel van personen die
antilichamen tegen etanercept ontwikkelden met de tijd toe. Vanwege hun voorbijgaande aard was de
incidentie van antilichamen die bij elke meting werd bepaald echter gewoonlijk minder dan 7% bij
personen met reumatoïde artritis en bij personen met psoriasis.
In een langetermijnonderzoek naar psoriasis waarbij patiënten tweemaal per week 50 mg gedurende 96
weken kregen, was de incidentie van antilichamen, die werden waargenomen bij elke meting, tot
ongeveer 9%.
Pediatrische patiënten
Pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel zijn vastgesteld in een tweedelig onderzoek met 69
kinderen met polyarticulair-verlopende juveniele idiopathische artritis waarbij de juveniele
idiopathische artritis op verschillende wijzen was begonnen (polyartritis, pauciartritis, systemisch
begin). Patiënten van 4 tot 17 jaar met matig tot ernstig actieve polyarticulair-verlopende juveniele
idiopathische artritis die niet reageerden op methotrexaat of methotrexaat niet verdroegen, werden
geïncludeerd; patiënten bleven op een stabiele dosis van één niet-steroïdaal, ontstekingsremmend
geneesmiddel en/of prednison (<0,2 mg/kg/dag of 10 mg maximaal). In deel 1 kregen alle patiënten
0,4 mg/kg (maximaal 25 mg per dosis) Enbrel subcutaan tweemaal per week. In deel 2 werden de
patiënten met een klinische respons op dag 90 gerandomiseerd naar continuering van Enbrel of
placebo gedurende 4 maanden en beoordeeld op opvlamming van de ziekte. De respons werd gemeten
met behulp van de ACR Pedi 30, gedefinieerd als
30%
verbetering in ten minste drie uit zes en
30%
verslechtering in niet meer dan één uit zes JCA-kerncriteria, waaronder het aantal actieve gewrichten,
bewegingsbeperking, globale beoordeling door arts en patiënt/ouders, functionele beoordeling en
erytrocytenbezinkingssnelheid (BSE). Opvlamming van de ziekte werd gedefinieerd als
30%
verslechtering in drie uit zes JCA-kerncriteria en
30%
verbetering in niet meer dan één uit zes JCA-
kerncriteria en een minimum van twee actieve gewrichten.
In deel 1 van het onderzoek lieten 51 van de 69 patiënten (74%) een klinische respons zien en werden
ingesloten in deel 2. In deel 2 ervoeren 6 uit 25 (24%) patiënten die op Enbrel bleven opvlamming van
de ziekte, vergeleken met 20 uit 26 patiënten (77%) die placebo kregen (p=0,007). Vanaf de start van
deel 2 was de mediane tijd tot het plotseling opkomen van de ziekte
116
dagen voor patiënten die
Enbrel kregen en 28 dagen voor patiënten die placebo kregen. Van de patiënten die een klinische
respons na 90 dagen lieten zien en in deel 2 van het onderzoek werden opgenomen, verbeterden enkele
patiënten die op Enbrel bleven verder van maand 3 tot maand 7, terwijl degenen die placebo kregen
niet verbeterden.
In een open-label veiligheidsextensieonderzoek hebben 58 pediatrische patiënten uit het
bovengenoemd onderzoek (vanaf de leeftijd van 4 jaar bij start van inclusie) de toediening van Enbrel
gecontinueerd voor een periode tot 10 jaar. Het percentage ernstige bijwerkingen en ernstige infecties
nam niet toe tijdens langdurige blootstelling.
Langetermijnveiligheid van Enbrel-monotherapie (n=103), Enbrel plus methotrexaat (n=294), of
methotrexaatmonotherapie (n=197) is beoordeeld tot 3 jaar in een register van 594 kinderen van 2 tot
18 jaar oud met juveniele idiopathische artritis, van wie 39 kinderen 2 tot 3 jaar oud waren. Alles
beschouwd werden infecties vaker gerapporteerd bij patiënten die behandeld zijn met etanercept in
vergelijking met methotrexaat alleen (3,8% versus 2%), en de met etanercept geassocieerde infecties
waren ernstiger van aard.
In een ander open-label, eenarmig onderzoek (n=127) zijn 60 patiënten met uitgebreide oligoartritis
(EO,
Extended Oligoarthritis)
(15 patiënten van 2 tot 4 jaar, 23 patiënten van 5 tot 11 jaar en 22
patiënten van 12 tot 17 jaar), 38 patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis (12 tot 17 jaar) en 29
patiënten met arthritis psoriatica (12 tot 17 jaar) behandeld met Enbrel in een wekelijkse dosering van
94
0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) gedurende 12 weken. Bij ieder van de JIA-subtypes
bereikte het merendeel van de patiënten de ACR Pedi 30-criteria en liet klinische verbetering zien op
de secundaire eindpunten zoals aantal gevoelige gewrichten en globale beoordeling door de arts. Het
veiligheidsprofiel was consistent met hetgeen in andere JIA-onderzoeken was waargenomen.
Van de 127 patiënten in het hoofdonderzoek namen er 109 deel aan het open-label extensieonderzoek
die gedurende 8 jaar werden gevolgd. Aan het einde van het extensieonderzoek hadden
84/109 (77%) patiënten het onderzoek voltooid; 27 (25%) patiënten gebruikten Enbrel;
7 (6%) patiënten waren gestopt met de behandeling vanwege een weinig actieve/inactieve ziekte;
5 (5%) patiënten waren, na een eerdere stopzetting van de behandeling, opnieuw gestart met Enbrel;
en 45 (41%) patiënten waren gestopt met Enbrel, maar bleven onder observatie.
25/109 (23%) patiënten stopten permanent met het onderzoek. Verbeteringen in de klinische status die
in het hoofdonderzoek werden bereikt, bleven over het algemeen voor alle werkzaamheidseindpunten
behouden gedurende de gehele follow-upperiode. Patiënten die actief Enbrel gebruikten, konden
tijdens het extensieonderzoek één keer deelnemen aan een optionele geneesmiddelvrije periode,
gevolgd door herbehandeling. De keuze voor deze optie werd gebaseerd op het oordeel van de
onderzoeker over de klinische respons van de patiënt. Dertig patiënten namen deel aan de
geneesmiddelvrije periode. Bij 17 patiënten werd een opvlamming gemeld (gedefinieerd als ≥ 30%
verslechtering op ten minste drie van de zes ACR Pedi-componenten en ≥ 30% verbetering op niet
meer dan één van de zes resterende componenten en minimaal twee actieve gewrichten). De mediane
tijd van stopzetting van Enbrel tot opvlamming was 190 dagen. Dertien patiënten werden opnieuw
behandeld en de mediane tijd van stopzetting tot herbehandeling werd geschat op 274 dagen. Vanwege
de kleine hoeveelheid gegevens is voorzichtigheid geboden bij het interpreteren van de resultaten.
Het veiligheidsprofiel kwam overeen met het profiel dat voor het hoofdonderzoek was waargenomen.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met juveniele idiopathische artritis om de effecten
van voortgezette therapie met Enbrel vast te stellen bij patiënten die niet binnen drie maanden na het
starten van de therapie met Enbrel een respons laten zien. Bovendien zijn er geen onderzoeken
uitgevoerd om verlaging van de aanbevolen dosering van Enbrel te bestuderen na langdurig gebruik
bij patiënten met JIA.
Pediatrische patiënten met plaque psoriasis
De werkzaamheid van Enbrel werd onderzocht in een gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matige tot
ernstige plaque psoriasis (gedefinieerd als een sPGA score ≥3, betrekking hebbend op ≥10% van het
BSA, en PASI ≥12). Patiënten die in aanmerking kwamen hadden een voorgeschiedenis van
behandeling met fototherapie of systemische therapie of er werd bij hen onvoldoende controle bereikt
met lokale therapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) of placebo eenmaal per week gedurende 12
weken. In week 12 hadden meer patiënten die gerandomiseerd waren naar Enbrel een positieve
werkzaamheidsrespons (d.w.z. PASI 75) dan degenen die gerandomiseerd waren naar placebo.
95
Plaque psoriasis bij pediatrische patiënten, uitkomsten na 12 weken
Enbrel
0,8 mg/kg eenmaal
per week
Placebo
(n = 106)
(n = 105)
PASI 75, n (%)
60 (57%)
a
12 (11%)
a
PASI 50, n (%)
79 (75%)
24 (23%)
sPGA “schoon” of “minimaal”, n (%)
56 (53%)
a
Afkorting: sPGA -
static Physician Global Assessment.
a. p < 0,0001 vergeleken met placebo.
14 (13%)
Na de 12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode kregen alle patiënten eenmaal per week
0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) voor nog eens 24 weken. Responsen die werden waargenomen
gedurende de open-labelperiode waren vergelijkbaar met de waargenomen responsen in de
dubbelblinde periode.
Gedurende een gerandomiseerde geneesmiddelvrije periode hadden significant meer patiënten die
opnieuw waren gerandomiseerd naar placebo een terugval (verlies van PASI 75-respons) vergeleken
met patiënten die opnieuw waren gerandomiseerd naar Enbrel. Bij voortgezette behandeling werden
responsen gehandhaafd gedurende 48 weken.
Langetermijnveiligheid en -effectiviteit van Enbrel 0,8 mg/kg (tot maximaal 50 mg) eenmaal per week
zijn bepaald in een open-label extensieonderzoek met 181 pediatrische patiënten met plaque psoriasis
tot maximaal 2 jaar bovenop het 48 weken durend onderzoek hierboven besproken.
Langetermijnervaring met Enbrel was in het algemeen vergelijkbaar met het oorspronkelijke 48 weken
durende onderzoek en liet geen nieuwe veiligheidsbevindingen zien.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Etanercept-serumwaarden werden bepaald door een “Enzyme-Linked Immunosorbent Assay”
(ELISA)-methode, die zowel ELISA-reactieve degraderingsproducten als de originele verbinding kan
detecteren.
Absorptie
Etanercept wordt langzaam vanuit de subcutane injectieplaats geabsorbeerd. Circa 48 uur na een
enkelvoudige dosis wordt de maximale concentratie bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid
is 76%. Bij twee doses per week zijn de concentraties bij een
steady state
naar verwachting ongeveer
twee keer zo hoog als concentraties gemeten na enkelvoudige doses. Na een enkelvoudige subcutane
dosis van 25 mg Enbrel was de gemiddelde gemeten maximale serumconcentratie bij gezonde
vrijwilligers 1,65
0,66
g/ml
en was de oppervlakte onder de curve 235
96,6
gu/ml.
Gemiddelde serumconcentratieprofielen bij een
steady state
bij RA-patiënten, die behandeld waren
met eenmaal per week 50 mg Enbrel (n=21) vs. tweemaal per week 25 mg Enbrel (n=16), waren
respectievelijk C
max
van 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, C
min
van 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l en gedeeltelijke AUC van
297 mgu/l vs. 316 mgu/l). In een open-label
cross-over-onderzoek
met een enkelvoudige dosis en
tweevoudige behandeling bij gezonde vrijwilligers bleek dat etanercept, toegediend als enkelvoudige
injectie van 50 mg/ml, bio-equivalent is aan twee gelijktijdige injecties van 25 mg/ml.
In een farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met spondylitis ankylopoetica waren de
AUC’s van etanercept bij een
steady state
466 μgu/ml en 474 μgu/ml voor respectievelijk 50 mg
Enbrel eenmaal per week (N = 154) en 25 mg tweemaal per week (N = 148).
96
Distributie
Er is een bi-exponentiële curve nodig om de concentratie-tijdscurve van etanercept te beschrijven. Het
centrale distributievolume van etanercept is 7,6 l; het distributievolume bij een steady state is 10,4 l.
Eliminatie
Etanercept wordt langzaam uit het lichaam geklaard. De halfwaardetijd is lang, circa 70 uur. De
klaring is ongeveer 0,066 l/u bij patiënten met RA, enigszins lager dan de waarde van 0,11 l/u gemeten
bij gezonde vrijwilligers. Verder is de farmacokinetiek van Enbrel vergelijkbaar bij patiënten met
reumatoïde artritis, patiënten met spondylitis ankylopoetica en patiënten met plaque psoriasis.
Er is geen duidelijk farmacokinetisch verschil tussen mannen en vrouwen.
Lineariteit
Dosisproportionaliteit is niet formeel geëvalueerd, maar er is geen duidelijke verzadiging van de
klaring over het dosisbereik.
Bijzondere patiëntgroepen
Nierinsufficiëntie
Ofschoon er na toediening van radioactief gelabeld etanercept bij zowel patiënten als vrijwilligers
radioactiviteit in de urine wordt uitgescheiden, werden er geen verhoogde etanerceptconcentraties
gemeten bij patiënten met acuut nierfalen. Bij nierinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden
gewijzigd.
Leverinsufficiëntie
Er werden geen verhoogde etanerceptconcentraties gemeten bij patiënten met acuut leverfalen. Bij
leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden gewijzigd.
Ouderen
Het effect van gevorderde leeftijd is bestudeerd middels farmacokinetische populatieanalyse van
serumconcentraties van etanercept. Er werden geen verschillen gevonden in berekeningen van klaring
en verdelingsvolume in de patiëntengroep van 65 tot 87 jaar vergeleken met de groep van jonger dan
65 jaar.
Pediatrische patiënten
Pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
In een onderzoek naar polyarticulair-verlopende juveniele idiopathische artritis met Enbrel kregen 69
patiënten (leeftijd van 4 tot 17 jaar) twee keer per week 0,4 mg Enbrel/kg toegediend gedurende drie
maanden. De serumconcentraties waren gelijk aan die waargenomen bij volwassen patiënten met
reumatoïde artritis. De jongste kinderen (van 4 jaar oud) hadden een verminderde klaring (verhoogde
klaring wanneer genormaliseerd voor gewicht) in vergelijking met oudere kinderen (van 12 jaar oud)
en volwassenen. Simulatie van de dosering suggereert dat terwijl oudere kinderen (van 10-17 jaar oud)
serumspiegels zullen hebben die dicht bij die van volwassenen liggen, jongere kinderen duidelijk
lagere spiegels zullen hebben.
Pediatrische patiënten met plaque psoriasis
Kinderen met plaque psoriasis (leeftijd 4 tot 17 jaar) kregen 0,8 mg/kg (tot een maximale dosis van 50
mg per week) etanercept eenmaal per week gedurende maximaal 48 weken. De gemiddelde
dalconcentraties in serum bij een
steady state
varieerden van 1,6 tot 2,1 mcg/ml na 12, 24 en 48
weken. Deze gemiddelde concentraties bij kinderen met plaque psoriasis waren vergelijkbaar met de
concentraties die werden waargenomen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis (behandeld
met 0,4 mg/kg etanercept tweemaal per week, tot een maximum dosis van 50 mg per week). Deze
97
gemiddelde concentraties waren vergelijkbaar met de concentraties die werden gezien bij volwassen
patiënten met plaque psoriasis die werden behandeld met 25 mg etanercept tweemaal per week.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In de toxicologische onderzoeken met Enbrel was er geen duidelijke dosislimiterende of
doelorgaantoxiciteit. Enbrel wordt beschouwd als niet-genotoxisch op basis van een batterij
in-vitro-
en
in-vivo-onderzoeken.
Carcinogeniciteitsonderzoeken en standaardbeoordelingen van fertiliteit en
postnatale toxiciteit zijn niet uitgevoerd met Enbrel vanwege de vorming van neutraliserende
antilichamen in knaagdieren.
Enbrel induceerde geen letaliteit of zichtbare tekenen van toxiciteit bij muizen of ratten na een
enkelvoudige subcutane dosis van 2000 mg/kg of een enkelvoudige intraveneuze dosis van 1.000
mg/kg. Enbrel lokte geen dosisbeperkende of doelorgaantoxiciteit uit in cynomolgusapen na subcutane
toediening, tweemaal per week, gedurende 4 of 26 opeenvolgende weken in een dosering (15 mg/kg)
die resulteerde in AUC-gebaseerde geneesmiddelconcentraties in serum die meer dan 27 keer hoger
waren dan deze verkregen bij patiënten bij de aanbevolen dosering van 25 mg.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Sucrose
Natriumchloride
L-argininehydrochloride
Monobasisch dihydraatnatriumfosfaat
Dibasisch dihydraatnatriumfosfaat
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
Houdbaarheid
30 maanden
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Enbrel kan opgeslagen worden bij temperaturen tot maximaal 25
o
C gedurende één periode van
maximaal vier weken; daarna dient het niet meer gekoeld te worden. Enbrel dient afgevoerd te worden
indien het niet binnen vier weken na verwijdering uit de koelkast gebruikt wordt.
De voorgevulde spuiten in de doos bewaren ter bescherming tegen licht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Spuit van kleurloos glas (type-I-glas) met roestvrijstalen naald, rubberen naalddopje en plastic zuiger.
Dozen bevatten 4, 8, 12 of 24 voorgevulde spuiten met Enbrel en 4, 8, 12 of 24 alcoholdoekjes. Het
naalddopje bevat droog natuurlijk rubber (latex) (zie rubriek 4.4).
98
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Spuit van kleurloos glas (type-I-glas) met roestvrijstalen naald, rubberen naalddopje en plastic zuiger.
Dozen bevatten 2, 4 of 12 voorgevulde spuiten met Enbrel en 2, 4 of 12 alcoholdoekjes. Het
naalddopje bevat droog natuurlijk rubber (latex) (zie rubriek 4.4).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voor injectie moet men de Enbrel voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik op kamertemperatuur
laten komen (ongeveer 15 tot 30 minuten). Het naalddopje mag niet verwijderd worden tijdens het op
kamertemperatuur laten komen van de voorgevulde spuit. De oplossing dient helder tot licht
opalescent, kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin te zijn, en kan kleine doorzichtige of witte eiwitdeeltjes
bevatten.
Uitgebreide instructies voor de toediening worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7,‘Instructies voor
het klaarmaken en het toedienen van een Enbrel-injectie’.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
EU/1/99/126/013
EU/1/99/126/014
EU/1/99/126/015
EU/1/99/126/026
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
EU/1/99/126/016
EU/1/99/126/017
EU/1/99/126/018
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 03 februari 2000
Datum van laatste verlenging: 03 februari 2010
99
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
100
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Elke voorgevulde pen bevat 25 mg etanercept.
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Elke voorgevulde pen bevat 50 mg etanercept.
Etanercept is een humaan tumornecrosefactorreceptor-p75 Fc-fusie-eiwit geproduceerd met
recombinant-DNA-techniek in een zoogdierexpressiesysteem van het Chinese hamsterovarium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder, en kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Enbrel in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met
matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, waarbij de respons op ‘disease-modifying antirheumatic
drugs’, waaronder methotrexaat (tenzij gecontra-indiceerd), ontoereikend is gebleken.
Enbrel kan als monotherapie verstrekt worden wanneer er sprake is van een intolerantie ten opzichte
van methotrexaat of wanneer verdere behandeling met methotrexaat als ongepast wordt ervaren.
Enbrel is tevens geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde
artritis bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Het is gebleken dat Enbrel, zowel op zichzelf gebruikt als in combinatie met methotrexaat, de
progressiesnelheid van gewrichtsschade, zoals deze door middel van röntgenonderzoek gemeten
wordt, reduceert en het lichamelijk functioneren verbetert.
Juveniele idiopathische artritis
Behandeling van polyartritis (reumafactor positief of negatief) en uitgebreide oligoartritis bij kinderen
en adolescenten vanaf 2 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op methotrexaat of
methotrexaat niet verdroegen.
Behandeling van arthritis psoriatica bij adolescenten vanaf 12 jaar die een ontoereikende respons
hebben gehad op methotrexaat of die methotrexaat niet verdroegen.
101
Behandeling van enthesitis-gerelateerde artritis bij adolescenten vanaf 12 jaar die een ontoereikende
respons hebben gehad op conventionele therapie of die conventionele therapie niet verdroegen.
Arthritis psoriatica
Behandeling van actieve en progressieve arthritis psoriatica bij volwassenen bij wie de respons op
eerdere ‘disease-modifying antirheumatic drug’-therapie onvoldoende is gebleken. Enbrel heeft laten
zien dat het het lichamelijk functioneren van patiënten met arthritis psoriatica verbetert en de snelheid
van progressie van perifere gewrichtsschade, gemeten door middel van röntgenonderzoek, vermindert
bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de aandoening.
Axiale spondyloartritis
Spondylitis ankylopoetica (SA)
Behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen bij wie de respons op
conventionele therapie ontoereikend was.
Niet-radiografische axiale spondyloartritis
Behandeling van volwassenen met ernstige niet-radiografische axiale spondyloartritis met objectieve
verschijnselen van ontsteking zoals aangegeven door een verhoogd C-reactief proteïne (CRP) en/of
met magnetische kernspinresonantie (MRI), die een ontoereikende respons hebben gehad op niet-
steroïdale ontstekingsremmers (non-steroidal
anti-inflammatory drugs
- NSAID’s).
Plaque psoriasis
Behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons op, of
een intolerantie of een contra-indicatie voor, andere systemische therapie waaronder ciclosporine,
methotrexaat of psoralenen en ultraviolet A-licht (PUVA) (zie rubriek 5.1).
Plaque psoriasis bij kinderen
Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 6 jaar met
onvoldoende controle door, of intolerantie voor, andere systemische therapieën of fototherapieën.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Enbrel dient te worden begonnen door en onder de begeleiding te blijven van artsen,
gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis,
arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, niet-radiografische axiale spondyloartritis, plaque
psoriasis of plaque psoriasis bij kinderen. Aan met Enbrel behandelde patiënten dient een
‘Patiëntenkaart’ te worden gegeven.
De Enbrel voorgevulde pen is beschikbaar in sterktes van 25 mg en 50 mg. Andere toedieningsvormen
van Enbrel zijn beschikbaar in sterktes van 10 mg, 25 mg en 50 mg.
Dosering
Reumatoïde artritis
De aanbevolen dosering is 25 mg Enbrel, tweemaal per week toegediend. Ook 50 mg Enbrel, eenmaal
per week toegediend, is veilig en effectief gebleken (zie rubriek 5.1).
Arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en niet-radiografische axiale spondyloartritis
De aanbevolen dosering is 25 mg Enbrel, tweemaal per week toegediend, of 50 mg Enbrel eenmaal
per week toegediend.
102
Beschikbare gegevens suggereren dat voor alle bovengenoemde indicaties een klinische respons
gewoonlijk binnen 12 behandelweken wordt bereikt. Indien een patiënt niet reageert binnen dit
tijdsbestek dient een vervolgbehandeling zorgvuldig te worden overwogen.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosering is 25 mg Enbrel, tweemaal per week toegediend, of 50 mg, eenmaal per week
toegediend. Als alternatief kan voor maximaal 12 weken tweemaal per week 50 mg gebruikt worden,
indien nodig gevolgd door een dosering van 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
De behandeling met Enbrel dient te worden voortgezet tot remissie wordt bereikt, tot maximaal 24
weken. Voortdurende behandeling na 24 weken kan geschikt zijn voor sommige volwassen patiënten
(zie rubriek 5.1). De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons
vertonen. Als herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd is, dient bovenstaande richtlijn over de
behandelduur gevolgd te worden. De dosis dient 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per
week te zijn.
Bijzondere patiëntgroepen
Nier- en leverfunctiestoornissen
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Ouderen
Aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk. Dosering en wijze van toediening zijn hetzelfde als
voor volwassenen in de leeftijd van 18 – 64 jaar.
Pediatrische patiënten
De dosering van Enbrel voor kinderen is gebaseerd op het lichaamsgewicht. Patiënten die minder dan
62,5 kg wegen, moeten nauwkeurig gedoseerd worden op basis van mg/kg gebruikmakend van het
poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of het poeder voor oplossing voor injectie (zie
hieronder de dosering voor specifieke indicaties). Patiënten die 62,5 kg of meer wegen kunnen
gedoseerd worden met een vaste dosis met een voorgevulde spuit of voorgevulde pen.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Juveniele idiopathische artritis (JIA)
De aanbevolen dosering is 0,4 mg/kg (tot een maximum van 25 mg per dosis) tweemaal per week
gegeven als subcutane injectie met een interval van 3-4 dagen tussen twee doses, of 0,8 mg/kg (tot een
maximum van 50 mg per dosis) eenmaal per week gegeven.
Het stoppen van de behandeling dient overwogen te worden bij patiënten die geen respons laten zien
na 4 maanden.
De injectieflacon met 10 mg kan geschikter zijn voor toediening aan kinderen met JIA die een
lichaamsgewicht van minder dan 25 kg hebben.
Er zijn geen formele klinische onderzoeken uitgevoerd bij kinderen van 2 en 3 jaar oud. Beperkte
veiligheidsdata uit een patiëntenregister suggereren echter dat het veiligheidsprofiel bij kinderen van 2
en 3 jaar oud, die eenmaal per week 0,8 mg/kg subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met dat
bij volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder (zie rubriek 5.1).
Er is in het algemeen geen geëigend gebruik van Enbrel bij kinderen jonger dan 2 jaar voor de
indicatie juveniele idiopathische artritis.
Plaque psoriasis bij kinderen (leeftijd 6 jaar en ouder)
De aanbevolen dosering is 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) eenmaal per week
gedurende maximaal 24 weken. De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12
weken geen respons vertonen.
103
Wanneer een herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd wordt, dient bovenstaande richtlijn voor
de duur van de behandeling opgevolgd te worden. De dosering dient 0,8 mg/kg (tot een maximum van
50 mg per dosis) eenmaal per week te zijn.
Er is in het algemeen geen geëigend gebruik van Enbrel bij kinderen jonger dan 6 jaar voor de
indicatie plaque psoriasis.
Wijze van toediening
Enbrel wordt toegediend door middel van een subcutane injectie (zie rubriek 6.6).
Uitgebreide instructies voor de toediening worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, ‘Gebruik van de
voorgevulde MYCLIC-pen voor het injecteren van Enbrel’. Gedetailleerde instructies over onbedoelde
afwijkingen van het doseringsschema, inclusief gemiste doses, zijn vermeld in rubriek 3 van de
bijsluiter.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Sepsis of een risico op sepsis.
Behandeling met Enbrel mag niet worden begonnen bij patiënten met actieve infecties, waaronder
chronische of gelokaliseerde infecties.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de merknaam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Infecties
Patiënten dienen voor, tijdens en na de behandeling met Enbrel op infecties te worden gecontroleerd,
met inachtneming van de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van etanercept die ongeveer 70 uur is
(bereik: 7 tot 300 uur).
Ernstige infecties, sepsis, tuberculose en opportunistische infecties, inclusief invasieve
schimmelinfecties, listeriosis en legionellose, zijn bij gebruik van Enbrel gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze infecties werden veroorzaakt door bacteriën, mycobacteriën, schimmels, virussen en parasieten
(inclusief
Protozoa).
In sommige gevallen werden specifieke schimmel- en andere opportunistische
infecties niet herkend, resulterend in vertraging van passende behandeling en overlijden. Bij het
evalueren van patiënten voor infecties dient rekening te worden gehouden met het risico van de patiënt
voor relevante opportunistische infecties (bijv. blootstelling aan endemische mycose).
Patiënten bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling ondergaan met Enbrel
dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden. De toediening van Enbrel dient gestaakt te worden indien
zich bij een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt. De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij
patiënten met chronische infecties zijn niet geëvalueerd. Artsen dienen voorzichtigheid in acht te
nemen als zij het gebruik van Enbrel overwegen bij patiënten met een voorgeschiedenis van
recidiverende of chronische infecties of met onderliggende ziektes die een predispositie kunnen
vormen voor infecties zoals gevorderde of slecht gecontroleerde diabetes.
104
Tuberculose
Er zijn gevallen van actieve tuberculose inclusief miliaire tuberculose en extrapulmonaire tuberculose
gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld.
Voor aanvang van de behandeling met Enbrel dienen alle patiënten gecontroleerd te worden op zowel
actieve als inactieve (‘latente’) tuberculose. Deze controle dient een gedetailleerde anamnese met een
persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk eerder contact met tuberculose en eerdere
en/of huidige immunosuppressieve therapie te omvatten. Bij alle patiënten dienen de geëigende
onderzoeken te worden uitgevoerd, zoals de tuberculinehuidtest en een borstkasröntgenfoto (lokale
aanbevelingen kunnen van toepassing zijn). Het wordt aanbevolen de uitslag van deze onderzoeken op
de ‘Patiëntenkaart’ te noteren. Voorschrijvers worden herinnerd aan de kans op valsnegatieve uitslag
van de tuberculinehuidtest, met name bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten.
Als actieve tuberculose wordt aangetoond, mag een therapie met Enbrel niet begonnen worden. Als
inactieve (‘latente’) tuberculose wordt aangetoond, dient, in overeenstemming met lokale
aanbevelingen, een anti-tuberculosebehandeling voor latente tuberculose te worden ingesteld alvorens
therapie met Enbrel te beginnen. In deze situatie dient de voordeel/risicobalans van Enbrel-therapie
zeer zorgvuldig in beschouwing te worden genomen.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden medisch advies in te winnen als
verschijnselen/symptomen duidend op tuberculose (bijv. aanhoudende hoest, uitteren/gewichtsverlies,
lage koorts) optreden tijdens of na Enbrel-behandeling.
Hepatitis B-reactivering
Bij patiënten die eerder met het hepatitis B-virus (HBV) geïnfecteerd zijn en gelijktijdig TNF-
antagonisten hadden gekregen, inclusief Enbrel, is reactivering van hepatitis B gemeld. Hieronder
vallen meldingen van reactivering van hepatitis B bij patiënten die anti-HBc-positief waren maar
HBsAg-negatief. Patiënten moeten worden getest op een HBV-infectie voordat de therapie met Enbrel
wordt gestart. Bij patiënten die positief getest zijn voor een HBV-infectie, wordt aanbevolen om een
arts met ervaring in de behandeling van hepatitis B te raadplegen. Voorzichtigheid dient te worden
betracht bij het toedienen van Enbrel bij patiënten die eerder zijn geïnfecteerd met HBV. Deze
patiënten moeten gecontroleerd worden op verschijnselen en symptomen van actieve HBV-infectie,
gedurende de gehele therapie en gedurende een aantal weken na beëindiging van de therapie.
Adequate gegevens van de behandeling van patiënten met HBV met antivirale therapie in combinatie
met therapie met TNF-antagonisten zijn niet beschikbaar. Bij patiënten die een HBV-infectie
ontwikkelen, moet Enbrel worden gestopt en effectieve antivirale therapie met geschikte
ondersteunende behandeling worden gestart.
Verergering van hepatitis C
Er zijn meldingen van verergering van hepatitis C bij patiënten die Enbrel kregen. Enbrel dient met
voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C.
Gelijktijdige behandeling met anakinra
Gelijktijdige toediening van Enbrel en anakinra is in verband gebracht met een groter risico op
ernstige infecties en neutropenie vergeleken met toediening van alleen Enbrel. Er is geen klinisch
voordeel aangetoond van deze combinatie. Daarom wordt gecombineerd gebruik van Enbrel en
anakinra afgeraden (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige behandeling met abatacept
In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de
incidentie van ernstige bijwerkingen. Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond;
dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
105
Allergische reacties
Het naalddopje van de voorgevulde pen bevat latex (droog natuurlijk rubber) dat
overgevoeligheidsreacties kan veroorzaken bij aanraking of wanneer Enbrel wordt toegediend aan
personen met een bekende of mogelijke overgevoeligheid voor latex.
Allergische reacties die geassocieerd waren met toediening van Enbrel zijn vaak gemeld. De
allergische reacties bestonden uit angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige reacties opgetreden. Als
een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient de behandeling met Enbrel
onmiddellijk te worden gestopt en een passende behandeling te worden gestart.
Immunosuppressie
Bij TNF-antagonisten, waaronder Enbrel, bestaat de mogelijkheid dat de afweer van de gastheer tegen
infecties en maligniteiten wordt aangetast, aangezien TNF ontstekingen medieert en de cellulaire
immuunrespons moduleert. In een onderzoek van 49 volwassen patiënten met reumatoïde artritis die
behandeld werden met Enbrel was er geen bewijs van verlaging van vertraagd-type overgevoeligheid,
verlaging van immunoglobulineniveaus of een verandering in de grootte van effectorcelpopulaties.
Twee patiënten met juveniele idiopathische artritis ontwikkelden varicella en verschijnselen en
symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen. Patiënten met een significante
blootstelling aan varicellavirus dienen tijdelijk te stoppen met het gebruik van Enbrel en profylactische
behandeling met varicellazoster-immunoglobuline dient voor hen te worden overwogen.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met immunosuppressie zijn niet geëvalueerd.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Vaste en hematopoëtische maligniteiten (huidkankers uitgezonderd)
Tijdens de postmarketingperiode waren er meldingen van verscheidene maligniteiten (waaronder
borst- en longcarcinomen en lymfomen) (zie rubriek 4.8).
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen
van lymfomen waargenomen bij de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met
de controlepatiënten. Het voorkomen hiervan was echter zeldzaam en de follow-upperiode van de
placebopatiënten was korter dan die van patiënten die behandeld werden met een TNF-antagonist. Er
zijn postmarketinggevallen gemeld van leukemie bij patiënten die werden behandeld met TNF-
antagonisten. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen en leukemie bij patiënten met
reumatoïde artritis met langdurende, zeer actieve ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico
compliceert.
Gebaseerd op de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen, leukemie
of andere hematopoëtische of vaste maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met een TNF-
antagonist niet worden uitgesloten. Voorzichtigheid dient in acht genomen te worden wanneer een
behandeling met TNF-antagonisten wordt overwogen voor patiënten met een voorgeschiedenis van
maligniteiten of wanneer voortzetting van de behandeling wordt overwogen bij patiënten die een
maligniteit ontwikkelen.
Postmarketing zijn er maligniteiten gemeld bij kinderen, adolescenten en jonge volwassenen (tot een
leeftijd van 22 jaar), waarvan enkele fataal, die zijn behandeld met TNF-antagonisten (bij de start van
de behandeling ≤ 18 jaar oud), waaronder Enbrel. Ongeveer de helft van de gevallen betrof lymfomen.
De andere gevallen representeerden een variëteit van verschillende maligniteiten waaronder zeldzame
maligniteiten die vooral geassocieerd worden met immunosuppressie. Een risico van de ontwikkeling
van maligniteiten bij kinderen en adolescenten die zijn behandeld met TNF-antagonisten kan niet
worden uitgesloten.
106
Huidkankers
Melanoom en niet-melanome huidkanker (NMHK) zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld
met TNF-antagonisten, waaronder Enbrel. Postmarketinggevallen van Merkelcelcarcinoom zijn zeer
zelden gemeld bij patiënten die behandeld worden met Enbrel. Het wordt aanbevolen om periodiek
huidonderzoek te verrichten bij alle patiënten, in het bijzonder bij hen die een verhoogd risico hebben
op huidkanker.
Bij de gecombineerde resultaten van gecontroleerde klinische onderzoeken, werden meer gevallen van
NMHK waargenomen bij patiënten die Enbrel kregen vergeleken met de controlepatiënten, vooral bij
patiënten met psoriasis.
Vaccinaties
Levende vaccins dienen niet samen met Enbrel te worden gegeven. Er zijn geen gegevens beschikbaar
over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins bij patiënten die Enbrel krijgen. In
een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd klinisch onderzoek bij volwassen patiënten
met arthritis psoriatica kregen 184 patiënten ook een multivalent pneumokokken polysacharidevaccin
in week 4. In dit onderzoek waren de meeste patiënten met arthritis psoriatica die Enbrel kregen in
staat om een effectieve B-celimmuunrespons tegen pneumokokkenpolysacharidevaccin te genereren,
maar titers in aggregaat waren gematigd lager en enkele patiënten hadden een tweevoudige verhoging
van titers in vergelijking met patiënten die geen Enbrel kregen. De klinische significantie hiervan is
onbekend.
Vorming van auto-antilichamen
Behandeling met Enbrel zou kunnen resulteren in de vorming van auto-immuunantilichamen (zie
rubriek 4.8).
Hematologische reacties
Zeldzame gevallen van pancytopenie en zeer zeldzame gevallen van aplastische anemie, sommige met
een fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Enbrel. Voorzichtigheid dient te
worden betracht bij patiënten die worden behandeld met Enbrel die een voorgeschiedenis hebben van
bloedbeeldafwijkingen. Alle patiënten en ouders/verzorgers dient geadviseerd te worden dat zij
onmiddellijk medisch advies dienen in te winnen als de patiënt verschijnselen en symptomen
ontwikkelt die wijzen op bloedbeeldafwijkingen of infecties (bijv. aanhoudende koorts, keelpijn,
blauwe plekken, bloedingen, bleekheid) terwijl zij Enbrel gebruiken. Deze patiënten dienen dringend
onderzocht te worden, inclusief een volledig bloedbeeld; als bloedbeeldafwijkingen worden bevestigd,
dient het gebruik van Enbrel te worden beëindigd.
Neurologische aandoeningen
Er zijn zelden meldingen geweest over demyeliniserende aandoeningen van het CZS bij patiënten die
behandeld zijn met Enbrel (zie rubriek 4.8). Daarnaast zijn er zeldzame meldingen geweest van
perifere demyeliniserende polyneuropathieën (inclusief Guillain-Barré-syndroom, chronische
inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie, demyeliniserende polyneuropathie en multifocale
motorische neuropathie). Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn gedaan naar het effect van
Enbrel-therapie bij patiënten met multipele sclerose, hebben klinische onderzoeken met andere TNF-
antagonisten bij patiënten met multipele sclerose een verhoogde activiteit van de ziekte laten zien. Een
zorgvuldige afweging, inclusief een neurologische beoordeling, van de voordelen van behandeling
tegen de risico’s wordt aanbevolen indien Enbrel wordt voorgeschreven aan patiënten met een
bestaande of net ontstane demyeliniserende ziekte, of aan patiënten waarvan wordt gedacht dat ze een
verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van een demyeliniserende aandoening.
107
Combinatietherapie
In een twee jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met reumatoïde artritis,
resulteerde de combinatie van Enbrel met methotrexaat niet in onverwachte veiligheidsbevindingen en
het veiligheidsprofiel van Enbrel in combinatie met methotrexaat was gelijk aan profielen die
gerapporteerd zijn in onderzoeken met alleen Enbrel of alleen methotrexaat. Langetermijnonderzoeken
om de veiligheid van de combinatie te bepalen zijn aan de gang. De veiligheid van Enbrel op de lange
termijn in combinatie met andere ‘disease-modifying antirheumatic drugs’ (DMARD’s) is niet
vastgesteld.
Het gebruik van Enbrel in combinatie met andere systemische therapieën of fototherapie voor de
behandeling van psoriasis is niet bestudeerd.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2) is aanpassing van de dosis bij patiënten met
nier- of leverfunctiestoornissen niet noodzakelijk. De klinische ervaring bij zulke patiënten is beperkt.
Congestief hartfalen
Artsen dienen voorzichtig te zijn wanneer Enbrel wordt gebruikt bij patiënten die aan congestief
hartfalen (CHF) lijden. Er zijn postmarketingmeldingen geweest van verergering van CHF, met en
zonder aanwijsbare precipiterende factoren, bij patiënten die Enbrel gebruikten. Er zijn ook zeldzame
(< 0,1%) meldingen geweest van nieuw optreden van CHF, waaronder CHF bij patiënten zonder reeds
bestaande cardiovasculaire aandoeningen. Sommige van deze patiënten waren onder de 50 jaar. Twee
grote klinische trials waarin het gebruik van Enbrel bij de behandeling van CHF werd geëvalueerd,
werden vervroegd afgebroken vanwege een gebrek aan werkzaamheid. Hoewel er geen conclusies uit
kunnen worden getrokken, suggereren de gegevens van één van de trials een mogelijke tendens tot
verergering van CHF bij die patiënten die behandeling met Enbrel was toegewezen.
Alcoholische hepatitis
In een gerandomiseerd placebogecontroleerd fase II-onderzoek met 48 gehospitaliseerde patiënten die
werden behandeld met Enbrel of placebo voor matige tot ernstige alcoholische hepatitis, was Enbrel
niet effectief en de mortaliteit bij patiënten die werden behandeld met Enbrel was significant hoger na
6 maanden. Dientengevolge dient Enbrel niet gebruikt te worden bij patiënten voor de behandeling van
alcoholische hepatitis. Artsen dienen zorgvuldigheid te betrachten wanneer zij Enbrel gebruiken bij
patiënten die ook matige tot ernstige alcoholische hepatitis hebben.
Wegener-granulomatose
Een placebogecontroleerd onderzoek, waarin 89 volwassen patiënten met Enbrel werden behandeld
naast de standaardtherapie (waaronder cyclofosfamide of methotrexaat en glucocorticoïden) voor een
mediane duur van 25 maanden, heeft niet aangetoond dat Enbrel een effectieve behandeling is voor
Wegener-granulomatose. De incidentie van verscheidene typen van non-cutane maligniteiten was
significant hoger bij patiënten die met Enbrel behandeld werden dan in de controlegroep. Enbrel wordt
niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-granulomatose.
Hypoglykemie bij patiënten die worden behandeld voor diabetes
Er zijn meldingen geweest van hypoglykemie na initiatie van Enbrel bij patiënten die medicatie voor
diabetes krijgen met als gevolg daarvan een noodzakelijke vermindering van anti-diabetische
medicatie bij enkele van deze patiënten.
108
Bijzondere patiëntgroepen
Ouderen
In de fase III-onderzoeken met reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
werden er geen verschillen waargenomen met betrekking tot bijwerkingen, ernstige bijwerkingen en
ernstige infecties tussen patiënten van 65 jaar of ouder die Enbrel kregen en jongere patiënten.
Voorzichtigheid dient echter in acht genomen te worden bij het behandelen van ouderen en er dient in
het bijzonder gelet te worden op het optreden van infecties.
Pediatrische patiënten
Vaccinaties
Het wordt aanbevolen om, indien mogelijk, pediatrische patiënten alle immunisaties zoals die
overeenkomen met de geldende immunisatierichtlijnen toe te dienen voordat zij beginnen met Enbrel-
therapie (zie ‘Vaccinaties’ hierboven).
Natriumgehalte
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid. Patiënten die een natriumarm
dieet volgen, kunnen worden geïnformeerd dat dit geneesmiddel in wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige behandeling met anakinra
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig werden behandeld met Enbrel en anakinra werd een hoger
percentage ernstige infecties vastgesteld vergeleken met patiënten die of alleen met Enbrel, of alleen
met anakinra behandeld werden (historische data).
Bovendien werd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij volwassen patiënten die al
methotrexaat kregen en tevens werden behandeld met Enbrel en anakinra, een hoger aantal ernstige
infecties (7%) en neutropenie vastgesteld dan bij patiënten die naast methotrexaat alleen behandeld
werden met Enbrel (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Er is geen klinisch voordeel aangetoond van de
combinatie Enbrel en anakinra en deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen.
Gelijktijdige behandeling met abatacept
In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de
incidentie van ernstige bijwerkingen. Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond;
dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met sulfasalazine
In een klinisch onderzoek van volwassen patiënten die vastgestelde doses sulfasalazine kregen,
waaraan Enbrel was toegevoegd, ervoeren patiënten in de combinatiegroep een statistisch significante
daling in het gemiddeld aantal witte bloedcellen in vergelijking tot groepen die behandeld werden met
alleen Enbrel of sulfasalazine. De klinische significantie van deze interactie in onbekend. Artsen
dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij een combinatietherapie met sulfasalazine
overwegen.
Non-interacties
Bij klinisch onderzoek werden geen interacties waargenomen bij toediening van Enbrel samen met
glucocorticoïden, salicylaten (behalve sulfasalazine), niet-steroïdale ontstekingsremmers (non-
steroidal anti-inflammatory drugs
- NSAID’s), analgetica of methotrexaat. Zie rubriek 4.4 voor
vaccinatieadvies.
109
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddelinteracties
waargenomen in onderzoek met methotrexaat, digoxine of warfarine.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen het gebruik van geschikte anticonceptie te overwegen om
zwangerschap te voorkomen tijdens behandeling met Enbrel en gedurende drie weken na het stoppen
van de behandeling.
Zwangerschap
Ontwikkelingstoxiciteitonderzoeken die zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen tekenen
van schade, aangebracht aan de foetus of aan de neonatale rat, als gevolg van etanercept. De effecten
van etanercept op de zwangerschapsuitkomsten zijn onderzocht in twee observationele
cohortonderzoeken. Een hoger percentage ernstige geboorteafwijkingen werd waargenomen in één
observationeel onderzoek dat zwangerschappen vergeleek waarin de vrouw in het eerste trimester was
blootgesteld aan etanercept (n=370), met zwangerschappen waarin de vrouw niet was blootgesteld aan
etanercept of andere TNF-antagonisten (n=164) (aangepaste oddsratio 2,4, 95%-BI: 1,0-5,5). De typen
ernstige geboorteafwijkingen kwamen overeen met de meest gemelde in de algemene populatie en er
is geen specifiek patroon van afwijkingen geconstateerd. Er werd geen verandering waargenomen in
de mate van voorkomen van miskramen, doodgeboorten of kleine misvormingen. In een
observationeel registeronderzoek dat uitgevoerd werd in meerdere landen, werd het risico van nadelige
zwangerschapsuitkomsten bij vrouwen die in de eerste 90 dagen van hun zwangerschap waren
blootgesteld aan etanercept (n=425) vergeleken met vrouwen die waren blootgesteld aan
niet-biologische geneesmiddelen (n=3497). In dit onderzoek werd geen verhoogd risico op ernstige
geboorteafwijkingen waargenomen (ongecorrigeerde oddsratio [OR] = 1,22, 95%-BI: 0,79-1,90;
gecorrigeerde OR = 0,96, 95%-BI: 0,58-1,60 na correctie voor land, aandoening van de moeder,
vergeleken met vergelijkbare controlepopulatie, leeftijd van de moeder en roken tijdens de vroege
zwangerschap). Dit onderzoek toonde ook geen verhoogde risico’s op kleine geboorteafwijkingen,
vroeggeboorten, doodgeboorten of infecties in het eerste levensjaar bij zuigelingen van vrouwen die
waren blootgesteld aan etanercept tijdens de zwangerschap. Enbrel dient alleen te worden gebruikt
tijdens de zwangerschap als dit echt noodzakelijk is.
Etanercept passeert de placenta en is gedetecteerd in het serum van zuigelingen van vrouwelijke
patiënten behandeld met Enbrel tijdens de zwangerschap. De klinische impact hiervan is onbekend. Bij
zuigelingen kan het risico op infectie echter verhoogd zijn. Toediening van levende vaccins aan
zuigelingen gedurende 16 weken nadat de moeder de laatste dosis Enbrel toegediend heeft gekregen,
wordt over het algemeen niet aanbevolen.
Borstvoeding
Het is gerapporteerd dat etanercept wordt uitgescheiden in de moedermelk na subcutane toediening. In
zogende ratten, na subcutane toediening, werd etanercept uitgescheiden in de melk en ontdekt in het
serum van de rattenjongen. Omdat immunoglobulinen, evenals vele andere geneesmiddelen, in de
moedermelk kunnen worden uitgescheiden, moet worden besloten om óf de borstvoeding te staken óf
de behandeling met Enbrel te staken, rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het
kind en het voordeel van de behandeling voor de vrouw.
Vruchtbaarheid
Preklinische gegevens over peri- en postnatale toxiciteit van etanercept en effecten van etanercept op
vruchtbaarheid en algemene voortplantingsprestatie zijn niet beschikbaar.
110
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Enbrel heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest gerapporteerde bijwerkingen zijn reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling,
jeuk, rood worden en bloeding op de punctieplaats), infecties (waaronder bovensteluchtweginfecties,
bronchitis, blaasontsteking en huidinfecties), hoofdpijn, allergische reacties, vorming van auto-
antilichamen, jeuk en koorts.
Ernstige bijwerkingen zijn ook gerapporteerd voor Enbrel. TNF-antagonisten, zoals Enbrel, hebben
effect op het immuunsysteem en hun gebruik kan de afweer van het lichaam tegen infecties en kanker
beïnvloeden. Ernstige infecties komen voor bij minder dan 1 op 100 patiënten behandeld met Enbrel.
Meldingen betroffen ook fatale en levensbedreigende infecties en sepsis. Verschillende maligniteiten
zijn ook gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel, waaronder borstkanker, longkanker, huidkanker
en lymfeklierkanker (lymfoom).
Ernstige hematologische, neurologische en auto-immuunreacties zijn ook gerapporteerd. Deze
omvatten zeldzame meldingen van pancytopenie en zeer zeldzame meldingen van aplastische anemie.
Centrale en perifere demyeliniserende aandoeningen zijn zelden, respectievelijk zeer zelden
waargenomen tijdens het gebruik van Enbrel. Er zijn zeldzame meldingen geweest van lupus, lupus-
gerelateerde aandoeningen en vasculitis.
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
De lijst met bijwerkingen die hieronder is weergegeven is gebaseerd op ervaring uit klinische
onderzoeken en op post-marketingervaring.
Binnen de systeem/orgaanklassen zijn bijwerkingen gerangschikt naar frequentie (aantal patiënten dat
wordt verwacht de bijwerking te ervaren), waarbij gebruik is gemaakt van de volgende categorieën:
zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer
zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Systeem/orgaa
nklasse
Zeer vaak
≥1/10
Vaak
≥1/100,
<1/10
Soms
≥1/1.000, <1/100
Zelden
≥1/10.000,
<1/1.000
Zeer
zelden
<1/10.000
Niet bekend
(kan met de
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
Hepatitis B-
reactivering,
listeria
Infecties en
parasitaire
aandoeningen
Infectie
(waaronde
r
bovenstelu
chtweginfe
ctie,
bronchitis,
cystitis,
huidinfecti
e)*
Ernstige infecties
(waaronder
pneumonie,
cellulitis, artritis
bacterieel, sepsis en
parasitaire
infectie)*
Tuberculose,
opportunistische
infectie (waaronder
invasieve schimmel-,
Protozoa-,
bacteriële, atypische
mycobacteriële,
virale infecties en
Legionella)*
Maligne melanoom
(zie rubriek 4.4),
lymfoom, leukemie
Neoplasmata,
benigne,
maligne en niet-
gespecificeerd
(inclusief cysten
en poliepen)
Niet-melanome
huidkankers* (zie
rubriek 4.4)
Merkelcelcarci
noom (zie
rubriek 4.4),
Kaposi-
sarcoom
111
Systeem/orgaa
nklasse
Zeer vaak
≥1/10
Vaak
≥1/100,
<1/10
Soms
≥1/1.000, <1/100
Zelden
≥1/10.000,
<1/1.000
Zeer
zelden
<1/10.000
Bloed- en
lymfestelselaan
doeningen
Immuunsysteem
aandoeningen
Allergische
reacties (zie
Huid- en
onderhuidaan
doeningen),
auto-
antilichaamv
orming*
Hoofdpijn
Trombocytopenie,
anemie, leukopenie,
neutropenie
Vasculitis
(waaronder
antineutrofielen-
cytoplasma-
antilichaamgeassoci
eerde vasculitis)
Pancytopenie*
Aplastisch
e anemie*
Ernstige
allergische/anafylacti
sche reacties
(waaronder angio-
oedeem,
bronchospasme),
sarcoïdose
Demyelinisatie van
het CZS wijzend op
multipele sclerose of
gelokaliseerde
demyeliniserende
aandoeningen, zoals
neuritis optica en
myelitis transversa
(zie rubriek 4.4),
perifere
demyelinisatie,
waaronder Guillain-
Barré-syndroom,
chronische
inflammatoire
demyeliniserende
polyneuropathie,
demyeliniserende
polyneuropathie en
multifocale
motorische
neuropathie (zie
rubriek 4.4),
epileptische aanval
Niet bekend
(kan met de
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
Histiocytose
hematofaag
(macrofaagacti
vatiesyndroom)
*
Verergering
van symptomen
van
dermatomyositi
s
Zenuwstelselaa
ndoeningen
Oogaandoening
en
Hartaandoening
en
Ademhalingsste
lsel-, borstkas-
en
mediastinumaan
doeningen
Maagdarmstelse
laandoeningen
Lever- en
galaandoeninge
n
Huid- en
onderhuidaando
eningen
Uveïtis, scleritis
Verergering van
congestief hartfalen
(zie rubriek 4.4)
Nieuw ontstaan van
congestief hartfalen
(zie rubriek 4.4)
Interstitiële
longaandoening
(waaronder
pneumonitis en
longfibrose)*
Auto-
immuunhepatitis*
Stevens-Johnson-
syndroom, cutane
vasculitis
(waaronder
overgevoeligheidsva
sculitis), erythema
multiforme,
lichenoïde reacties
Toxische
epidermale
necrolyse
Inflammatoire
darmziekte
Verhoogde
leverenzymen*
Pruritus,
uitslag
Angio-oedeem,
psoriasis
(waaronder nieuwe
of erger wordende
pustuleuze,
voornamelijk op de
handpalmen en de
voetzolen),
urticaria,
psoriasiforme
huiduitslag
112
Systeem/orgaa
nklasse
Zeer vaak
≥1/10
Vaak
≥1/100,
<1/10
Soms
≥1/1.000, <1/100
Zelden
≥1/10.000,
<1/1.000
Zeer
zelden
<1/10.000
Niet bekend
(kan met de
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
Skeletspierstels
el- en
bindweefselaan
doeningen
Cutane lupus
erythematosus,
subacute cutane
lupus erythematosus,
lupusachtig
syndroom
Algemene
aandoeningen
en
toedieningsplaat
sstoornissen
Reacties
Pyrexie
op de
injectiepla
ats
(waaronde
r bloeding,
blauwe
plekken,
erytheem,
jeuk, pijn,
zwelling)*
*Zie Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen hieronder.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Honderdnegenentwintig (129) nieuwe maligniteiten van verschillende types werden geobserveerd bij
4114 patiënten met reumatoïde artritis die in klinisch onderzoek behandeld werden met Enbrel
gedurende maximaal ongeveer 6 jaar, waaronder 231 patiënten die behandeld werden met Enbrel in
combinatie met methotrexaat tijdens het 2 jaar durend actief-gecontroleerd onderzoek. De
waargenomen frequentie en incidenties in deze klinische trials waren overeenkomstig de verwachting
voor de bestudeerde populatie. Een totaal aantal van 2 maligniteiten werd gemeld in klinische
onderzoeken die ongeveer 2 jaar duurden en die 240 met Enbrel-behandelde patiënten met arthritis
psoriatica omvatten. In klinische onderzoeken die gedurende meer dan 2 jaar werden uitgevoerd met
351 patiënten met spondylitis ankylopoetica, werden 6 maligniteiten gemeld onder de met Enbrel
behandelde patiënten. In een groep van 2711 patiënten met plaque psoriasis die met Enbrel behandeld
werden in dubbelblinde en open-labelonderzoeken van maximaal 2,5 jaar werden 30 maligniteiten en
43 niet-melanome huidkankers gemeld.
In een groep van 7416 met Enbrel behandelde patiënten in klinische trials voor reumatoïde artritis,
arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en psoriasis werden 18 lymfomen gemeld.
Tijdens de postmarketingperiode werden ook meldingen ontvangen van verscheidene maligniteiten
(waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoom) (zie rubriek 4.4).
Reacties op de plaats van injectie
Vergeleken met placebo hadden patiënten met reumatische aandoeningen die met Enbrel werden
behandeld een significant hogere incidentie van reacties op de plaats van injectie (36% vs. 9%).
Reacties op de plaats van injectie vonden gewoonlijk plaats in de eerste maand. De gemiddelde duur
was ongeveer 3 tot 5 dagen. Voor de meerderheid van de reacties op de plaats van injectie in de met
Enbrel behandelde groep werd geen behandeling gegeven en de meerderheid van de patiënten die wel
behandeld werden, kregen lokale preparaten zoals corticosteroïden of orale antihistaminica. Daarnaast
ontwikkelden zich bij sommige patiënten geheugenreacties op de plaats van injectie, die werden
gekarakteriseerd door een huidreactie op de meest recente plaats van injectie, tezamen met een
simultane verschijning van reacties op de plaats van de vorige injecties. Deze reacties waren in het
algemeen van voorbijgaande aard en keerden niet terug in de loop van de behandeling.
113
In gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met plaque psoriasis ontwikkelde ongeveer 13,6% van de
met Enbrel behandelde patiënten reacties op de plaats van injectie vergeleken met 3,4% van de met
placebo behandelde patiënten gedurende de eerste 12 weken van behandeling.
Ernstige infecties
In placebogecontroleerd onderzoek werd geen verhoging van de incidentie van ernstige infecties
(fataal, levensbedreigend, of met de noodzaak tot ziekenhuisopnames of intraveneuze antibiotica)
waargenomen. Ernstige infecties traden op in 6,3% van de patiënten met reumatoïde artritis die met
Enbrel behandeld werden gedurende maximaal 48 maanden. Deze bestonden uit abces (op
verschillende plaatsen), bacteriëmie, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarree, diverticulitis,
endocarditis (verdenking), gastro-enteritis, hepatitis B, herpes zoster, beenzweer, mondinfectie,
osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonie, pyelonefritis, sepsis, septische artritis, sinusitis,
huidinfectie, huidulcus, urineweginfectie, vasculitis en wondinfectie. In het twee jaar durend actief-
gecontroleerd onderzoek waarin patiënten werden behandeld met alleen Enbrel, of alleen methotrexaat
of met Enbrel in combinatie met methotrexaat, waren de aantallen ernstige infecties gelijk in de
verschillende behandelingsgroepen. Het kan echter niet worden uitgesloten dat de combinatie van
Enbrel en methotrexaat verband zou kunnen houden met een verhoogd percentage infecties.
Er waren geen verschillen in infectiepercentages tussen patiënten die behandeld werden met Enbrel en
die behandeld werden met placebo voor plaque psoriasis in placebogecontroleerde onderzoeken die tot
24 weken duurden. Ernstige infecties die de met Enbrel behandelde patiënten ondervonden waren,
cellulitis, gastro-enteritis, pneumonie, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis,
streptokokkenfasciitis, myositis, septische shock, diverticulitis en abces. In de dubbelblinde en open-
label arthritis psoriatica-onderzoeken meldde 1 patiënt een ernstige infectie (pneumonie).
Ernstige en fatale infecties zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel; gemelde pathogenen
waren onder andere bacteriën, mycobacteriën (waaronder
M. tuberculosis),
virussen en schimmels.
Sommige hebben plaatsgevonden binnen enkele weken na het starten van de behandeling met Enbrel
bij patiënten met onderliggende ziektes (bijv. diabetes, congestief hartfalen, een voorgeschiedenis van
actieve of chronische infectie) in aanvulling op hun reumatoïde artritis (zie rubriek 4.4). Behandeling
met Enbrel zou de mortaliteit kunnen verhogen bij patiënten met vastgestelde sepsis.
Opportunistische infecties zijn gemeld in associatie met Enbrel, inclusief invasieve schimmel-,
parasitaire (inclusief protozoale), virale (waaronder herpes zoster), bacteriële (inclusief
Listeria
en
Legionella)
en atypische mycobacteriële infecties. In een gepoolde dataset van klinische onderzoeken
was de totale incidentie van opportunistische infecties 0,09% voor de 15.402 patiënten die Enbrel
kregen. De incidentie aangepast aan de duur van blootstelling was 0,06 gebeurtenissen per 100
patiëntjaren. In postmarketingervaring bestond ongeveer de helft van alle wereldwijde case reports van
opportunistische infecties uit invasieve schimmelinfecties. De meest voorkomende gerapporteerde
invasieve schimmelinfecties omvatten
Candida, Pneumocystis, Aspergillus
en
Histoplasma.
Invasieve
schimmelinfecties veroorzaakten meer dan de helft van de overlijdensgevallen onder patiënten die
opportunistische infecties ontwikkelden. De meerderheid van de meldingen met een fatale uitkomst
was bij patiënten met
Pneumocystis
pneumonie, ongespecificeerde systemische schimmelinfecties en
aspergillose (zie rubriek 4.4).
Auto-antilichamen
Van volwassen patiënten werd op meerdere tijdstippen serum getest op auto-antilichamen. Van de
patiënten met reumatoïde artritis die geëvalueerd werden op antinucleaire antilichamen (ANA) was het
percentage patiënten dat nieuwe positieve ANA ontwikkelde (1:40) hoger bij de met Enbrel
behandelde patiënten (11%) dan bij de met placebo behandelde patiënten (5%). Het percentage
patiënten dat nieuwe positieve anti-ds-DNA-antilichamen ontwikkelde was ook groter met radio-
immuunbepaling (15% van de patiënten die behandeld werden met Enbrel vergeleken met 4% van de
met placebo behandelde patiënten) en met de
Crithidia lucida-test
(3% van de met Enbrel behandelde
patiënten vergeleken met geen van de met placebo behandelde patiënten). Van de patiënten die
behandeld werden met Enbrel was de proportie die anti-cardiolipineantilichamen ontwikkelde,
vergelijkbaar verhoogd vergeleken met de met placebo behandelde patiënten. De invloed van
langdurige behandeling met Enbrel op de ontwikkeling van auto-immuunziekten is onbekend.
114
Er zijn zeldzame meldingen geweest van patiënten, inclusief reumafactorpositieve patiënten, die
andere auto-antilichamen hebben ontwikkeld in samenhang met een lupusachtig syndroom of uitslag
welke qua klinische presentatie en biopsie vergelijkbaar is met subactieve huidlupus of discoïde lupus.
Pancytopenie en aplastische anemie
Er waren postmarketingmeldingen van pancytopenie en aplastische anemie waarvan sommige een
fatale afloop hadden (zie rubriek 4.4).
Interstitiële longaandoening
In gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle indicaties bedroeg de frequentie
(incidentie als proportie) van interstitiële longaandoening bij patiënten die etanercept kregen, zonder
dat ze gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,06% (frequentie zelden). In de gecontroleerde klinische
onderzoeken die gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de
frequentie (incidentie als proportie) van interstitiële longaandoening 0,47% (frequentie soms). Er
waren postmarketingmeldingen van interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en
longfibrose) waarvan sommige een fatale afloop hadden.
Gelijktijdige behandeling met anakinra
In onderzoeken waarin volwassen patiënten gelijktijdig behandeld werden met Enbrel en anakinra,
werd een hoger percentage ernstige infecties gevonden dan bij patiënten die alleen met Enbrel
behandeld werden en bij 2% van de patiënten (3/139) ontwikkelde zich neutropenie (absoluut aantal
neutrofielen <1.000 / mm³). Eén neutropenische patiënt ontwikkelde cellulitis die na
ziekenhuisopname vanzelf verdween (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Verhoogde leverenzymen
In de dubbelblinde periodes van gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle
indicaties, bedroeg de frequentie (incidentie als proportie) van de bijwerking verhoogde leverenzymen
bij patiënten die etanercept kregen, zonder dat ze gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,54%
(frequentie soms). In de dubbelblinde periodes van gecontroleerde klinische onderzoeken die
gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de frequentie (incidentie
als proportie) van de bijwerking verhoogde leverenzymen 4,18% (frequentie vaak).
Auto-immuunhepatitis
In gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle indicaties bedroeg de frequentie
(incidentie als proportie) van auto-immuunhepatitis bij patiënten die etanercept kregen, zonder dat ze
gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,02% (frequentie zelden). In de gecontroleerde klinische
onderzoeken die gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de
frequentie (incidentie als proportie) van auto-immuunhepatitis 0,24% (frequentie soms).
Pediatrische patiënten
Bijwerkingen bij pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen met juveniele idiopathische artritis
overeenkomstig in frequentie en type met de bijwerkingen die gezien werden bij volwassenen.
Verschillen met volwassenen en andere speciale overwegingen staan beschreven in de volgende
paragrafen.
De typen infecties die werden gezien in klinisch onderzoek met patiënten van 2 tot 18 jaar met
juveniele idiopathische artritis waren meestal licht tot matig en kwamen overeen met de typen
infecties die vaak gezien worden bij poliklinische pediatrische patiënten. Ernstige bijwerkingen die
werden gerapporteerd, omvatten varicella met verschijnselen en symptomen van aseptische meningitis
die zonder sequela verdwenen (zie ook rubriek 4.4), appendicitis, gastro-enteritis,
depressie/persoonlijkheidsstoornis, huidulcus, oesofagitis/gastritis, septische shock door groep A-
streptokokken, diabetes mellitus type I en infectie van weke delen en postoperatieve wonden.
115
In één onderzoek met kinderen van 4 tot 17 jaar met juveniele idiopathische artritis liepen 43 van de
69 (62%) kinderen een infectie op terwijl ze Enbrel kregen gedurende 3 maanden van het onderzoek
(deel 1, open-label). De frequentie en ernst van de infecties was vergelijkbaar bij 58 patiënten die de
12 maanden durende open-label extensietherapie afgerond hadden. De typen en proportie van
bijwerkingen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis waren gelijk aan die gezien werden in
onderzoeken met Enbrel bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis en waren merendeels licht.
Verschillende bijwerkingen werden meer gerapporteerd bij 69 patiënten met juveniele idiopathische
artritis die gedurende 3 maanden Enbrel kregen dan bij de 349 volwassen patiënten met reumatoïde
artritis. Deze omvatten hoofdpijn (19% van de patiënten, 1,7 gebeurtenissen per patiëntjaar),
misselijkheid (9%, 1,0 gebeurtenis per patiëntjaar), buikpijn (19%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntjaar)
en braken (13%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntjaar).
In klinisch onderzoek naar juveniele idiopathische artritis werden 4 gevallen van
macrofaagactivatiesyndroom gemeld.
Bijwerkingen bij kinderen met plaque psoriasis
In een 48 weken durend onderzoek met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met plaque
psoriasis waren de gemelde bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in eerdere
onderzoeken met volwassenen met plaque psoriasis werden gezien.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen gedurende klinisch onderzoek van patiënten
met reumatoïde artritis. De hoogst geëvalueerde dosering was een intraveneuze oplaaddosis van 32
mg/m
2
, gevolgd door subcutane doses van 16 mg/m
2
, tweemaal per week toegediend. Een patiënt met
reumatoïde artritis diende zichzelf per ongeluk gedurende 3 weken tweemaal per week 62 mg Enbrel
subcutaan toe zonder bijwerkingen te ervaren.
Er is geen antidotum bekend voor Enbrel.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressieve middelen, Tumornecrosefactor-alfa-(TNF-α-)
remmers, ATC-code: L04AB01
Tumornecrosefactor (TNF) is een dominant cytokine in het ontstekingsproces van reumatoïde artritis.
Verhoogde spiegels van TNF zijn ook gevonden in het synovium en psoriatische plaques van patiënten
met arthritis psoriatica en in het serum en synoviale weefsel van patiënten met spondylitis
ankylopoetica. Bij plaque psoriasis leidt infiltratie door ontstekingscellen waaronder T-cellen tot
verhoogde TNF-spiegels in psoriatische laesies vergeleken met spiegels in onaangetaste huid.
Etanercept is een competitieve remmer van de TNF-binding aan de receptoren op het celoppervlak en
remt daarmee de biologische activiteit van TNF. TNF en lymfotoxine zijn pro-inflammatoire
cytokinen die met twee verschillende receptoren van het celoppervlak binden: de 55-kilodalton (p55)
en 75-kilodalton (p75) tumornecrosefactorreceptoren (TNFR’s). Beide TNFR’s bestaan van nature in
membraangebonden en oplosbare vormen. Van oplosbare TNFR’s wordt verondersteld dat zij de
biologische activiteit van TNF reguleren.
116
TNF en lymfotoxine bestaan voornamelijk als homotrimeren, waarbij hun biologische activiteit
afhankelijk is van cross-linking aan celoppervlakgebonden TNFR’s. Dimere oplosbare receptoren
zoals etanercept bezitten een grotere affiniteit voor TNF dan monomere receptoren en zijn aanzienlijk
sterkere competitieve remmers van de binding van TNF aan zijn cellulaire receptor. Daarenboven
zorgt het gebruik van een immunoglobuline-Fc-regio als fusie-element in de constructie van een
dimere receptor voor een langere serumhalfwaardetijd.
Werkingsmechanisme
Veel aspecten van de gewrichtspathologie in reumatoïde artritis en spondylitis ankylopoetica en de
huidpathologie van plaque psoriasis worden gemedieerd door pro-inflammatoire moleculen die met
elkaar verbonden worden in een netwerk dat onder controle staat van TNF. Het werkingsmechanisme
van etanercept berust vermoedelijk op een competitieve remming van TNF-binding aan de
celoppervlakgebonden TNFR; hierdoor wordt een door TNF-gemedieerde cellulaire respons
voorkomen door TNF biologisch inactief te maken. Mogelijk kan etanercept ook biologische
responsen moduleren die worden gecontroleerd door additionele, later in het ontstekingsproces
werkende moleculen (bijvoorbeeld cytokines, adhesiemoleculen of proteïnasen) die door TNF worden
geïnduceerd of gereguleerd.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Deze paragraaf geeft gegevens weer van vier gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met
volwassenen met reumatoïde artritis, één onderzoek met volwassenen met arthritis psoriatica, één
onderzoek met volwassenen met spondylitis ankylopoetica, twee onderzoeken met volwassenen met
niet-radiografische axiale spondyloartritis, vier onderzoeken met volwassenen met plaque psoriasis,
drie onderzoeken met juveniele idiopathische artritis en één onderzoek met kinderen met plaque
psoriasis.
Volwassen patiënten met reumatoïde artritis
De werkzaamheid van Enbrel werd vastgesteld in een gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek. Het onderzoek evalueerde 234 volwassen patiënten met actieve
reumatoïde artritis (RA) die niet gereageerd hadden op therapie met ten minste één maar niet meer dan
vier ‘disease-modifying antirheumatic drugs’ (DMARD’s). Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel of
placebo werden tweemaal per week subcutaan toegediend gedurende 6 opeenvolgende maanden. De
resultaten van dit gecontroleerde onderzoek werden uitgedrukt in een percentage verbetering in
reumatoïde artritis volgens responscriteria van het
American College of Rheumatology
(ACR).
ACR 20- en 50-responsen kwamen meer voor bij patiënten die behandeld werden met Enbrel na 3 en 6
maanden dan bij patiënten die behandeld werden met placebo (ACR 20: Enbrel 62% en 59%, placebo
23% en 11% na respectievelijk 3 en 6 maanden; ACR 50: Enbrel 41% en 40%, placebo 8% en 5% na
respectievelijk 3 en 6 maanden; p≤0,01 Enbrel versus placebo op alle tijdstippen voor zowel ACR 20-
als ACR 50-responsen).
Ongeveer 15% van de patiënten die Enbrel kregen, bereikte een ACR 70-respons in maand 3 en maand
6, vergeleken met minder dan 5% in de placeboarm. Onder patiënten die Enbrel kregen, verscheen de
klinische respons meestal binnen 1 tot 2 weken na het begin van de therapie en bijna altijd binnen 3
maanden. Een dosisrespons werd gezien: resultaten met 10 mg lagen tussen placebo en 25 mg in.
Enbrel was significant beter dan placebo in zowel alle componenten van de ACR-criteria als andere
maten voor RA-ziekteactiviteit die niet zijn geïncludeerd in de ACR-responscriteria, zoals
ochtendstijfheid. Een
Health Assessment Questionnaire
(HAQ), inclusief invaliditeit, vitaliteit,
mentale gezondheid, algemene gezondheidstoestand en subdomeinen van artritisgerelateerde
gezondheidstoestand werd elke 3 maanden afgenomen gedurende het onderzoek. Alle subdomeinen
van de HAQ waren verbeterd bij patiënten die werden behandeld met Enbrel vergeleken met
controlepatiënten na 3 en 6 maanden.
Na het beëindigen van de behandeling met Enbrel kwamen de symptomen van artritis over het
algemeen binnen een maand terug. Uit resultaten van open-labelonderzoeken bleek dat het opnieuw
117
starten van de behandeling met Enbrel na een onderbreking van maximaal 24 maanden resulteerde in
gelijke omvang van de respons als bij patiënten die Enbrel kregen zonder onderbreking van de
therapie. In open-label verlengde behandelingsonderzoeken waarin patiënten Enbrel kregen
toegediend zonder onderbreking, werden aanhoudende duurzame responsen waargenomen tot 10 jaar.
De werkzaamheid van Enbrel werd vergeleken met methotrexaat in een derde gerandomiseerd actief-
gecontroleerd onderzoek met geblindeerde radiografische evaluaties als primair eindpunt bij 632
volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis (minder dan 3 jaar ziekteduur), die nooit met
methotrexaat behandeld waren. Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel werden tweemaal per week
gedurende maximaal 24 maanden subcutaan toegediend. De doses methotrexaat werden verhoogd van
7,5 mg per week tot een maximum van 20 mg per week gedurende de eerste 8 weken van de trial en
voortgezet tot maximaal 24 maanden. De klinische verbetering, waaronder intrede van werking binnen
2 weken, die gezien werd met 25 mg Enbrel was vergelijkbaar met de vorige twee onderzoeken en
bleef in stand tot 24 maanden. Bij aanvang hadden patiënten een matige graad van invaliditeit, met
gemiddelde HAQ-scores van 1,4 tot 1,5. Behandeling met 25 mg Enbrel resulteerde in een substantiële
verbetering na 12 maanden, waarbij ongeveer 44% van de patiënten een normale HAQ-score (lager
dan 0,5) bereikte. Dit voordeel werd behouden in het tweede jaar van dit onderzoek.
In dit onderzoek werd structurele schade van de gewrichten radiografisch bepaald en weergegeven als
verandering in de
Total Sharp Score
(TSS) en zijn componenten de
Erosion Score
en de
Joint Space
Narrowing Score
(JSN). Radiografieën van handen/polsen en voeten werden gelezen bij aanvang en
na 6, 12 en 24 maanden. De dosis van 10 mg Enbrel had consequent minder effect op structurele
schade dan 25 mg. Enbrel 25 mg was significant beter dan methotrexaat met betrekking tot
Erosion
Scores
zowel na 12 maanden als na 24 maanden. De verschillen tussen methotrexaat en Enbrel in TSS
en JSN waren niet statistisch significant. De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande
afbeelding.
Radiografische progressie: vergelijking van Enbrel vs. methotrexaat bij patiënten met RA die <3
jaar voortduurt
Verandering van Baseline
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
12 Maanden
2.5
2.0
2.2
24 Maanden
1.3
0.8
0.9
0.4*
0.4 0.4
1.5
1.0
1.2*
1.3
0.9
0.6*
0.6
0.5
0.0
TSS
Erosies
JSN
MTX
Enbrel 25 mg
*p < 0.05
TSS
Erosies
JSN
In een ander actief-gecontroleerd, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek werden klinische
werkzaamheid, veiligheid en radiografische progressie bij RA-patiënten die behandeld werden met
Enbrel alleen (tweemaal per week 25 mg), methotrexaat alleen (7,5 tot 20 mg per week, mediane dosis
20 mg) en de combinatie van Enbrel en methotrexaat gelijktijdig gestart, vergeleken bij 682 volwassen
patiënten met actieve reumatoïde artritis die 6 maanden tot 20 jaar voortduurde (mediaan 5 jaar) en die
een minder dan bevredigende respons hadden op ten minste 1 ‘disease-modifying antirheumatic drug’
(DMARD) anders dan methotrexaat.
118
Patiënten in de therapiegroep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg hadden significant
hogere ACR 20-, ACR 50- en ACR 70-responsen en verbetering van DAS- en HAQ-scores na zowel
24 en 52 weken dan patiënten in elk van beide monotherapiegroepen (resultaten zijn weergegeven in
de onderstaande tabel). Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in
vergelijking met monotherapie van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden
waargenomen.
Klinische werkzaamheidsresultaten bij 12 maanden: vergelijking van Enbrel vs.
methotrexaat vs. Enbrel in combinatie met methotrexaat bij patiënten met RA
die 6 maanden tot 20 jaar voortduurt
Enbrel +
Eindpunt
Methotrexaat
Enbrel
methotrexaat
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
a
ACR-responsen
ACR 20
58,8%
65,5%
74,5%
†,
ACR 50
36,4%
43,0%
63,2%
†,
ACR 70
16,7%
22,0%
39,8%
†,
DAS
Aanvangsscore
b
Week 52-score
b
Remissie
c
HAQ
Uitgangswaarde
Week 52
5,5
3,0
14%
1,7
1,1
5,7
3,0
18%
1,7
1,0
5,5
2,3
†,
37%
†,
1,8
0,8
†,
a: Patiënten die het onderzoek van 12 maanden niet voltooiden zijn als non-responders
beschouwd.
b: Waarden voor
Disease Activity Score
(DAS) zijn gemiddelden.
c: Remissie is gedefinieerd als DAS < 1,6
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: † = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel +
methotrexaat vs. methotrexaat en
= p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat
vs. Enbrel
Na 12 maanden was de radiografische progressie significant minder in de Enbrel-groep dan in de
methotrexaatgroep, terwijl de combinatie significant beter was dan beide monotherapieën wat betreft
vertraging van radiografische progressie (zie onderstaande afbeelding).
119
Radiografische progressie: vergelijking van Enbrel vs. methotrexaat vs. Enbrel in combinatie
met methotrexaat bij patiënten met RA die 6 maanden tot 20 jaar voortduurt (resultaten na 12
maanden)
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: * = p<0,05 voor vergelijkingen van Enbrel vs. methotrexaat, † =
3.0
2.5
2.80
Verandering van Baseline
Methotrexaat
Enbrel
Enbrel + Methotrexaat
2.0
1.5
1.68
1.12
1.0
0.52*
0.5
0.0
-0.5
-1.0
-0.30
†
-0.23
†,
0.21*
0.32
-0.54
†,
TSS
Erosies
JSN
p<0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs. methotrexaat en
= p<0,05 voor
vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs. Enbrel
Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in vergelijking met monotherapie
van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden waargenomen. Hiermee vergelijkbaar zijn
significante voordelen van Enbrel-monotherapie in vergelijking met methotrexaatmonotherapie ook na
24 maanden waargenomen.
In een analyse waarin alle patiënten als progressief werden beschouwd die om welke reden dan ook
met het onderzoek waren gestopt, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS-verandering
≤0,5) na 24 maanden hoger in de groep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg dan in de
groepen die alleen Enbrel of alleen methotrexaat kregen (respectievelijk 62%, 50% en 36%; p<0,05).
Het verschil tussen alleen Enbrel en alleen methotrexaat was ook significant (p<0,05). Onder de
patiënten die de volledige 24 maanden van de therapie in het onderzoek hadden afgemaakt, waren de
percentages van patiënten zonder progressie respectievelijk 78%, 70% en 61%.
De veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee subcutane injecties van 25 mg), eenmaal per
week toegediend, werden geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 420
patiënten met actieve RA. In dit onderzoek kregen 53 patiënten placebo, 214 patiënten kregen eenmaal
per week 50 mg Enbrel en 153 patiënten kregen tweemaal per week 25 mg Enbrel. De veiligheids- en
werkzaamheidsprofielen van de twee Enbrel-behandelingsregimes waren na 8 weken vergelijkbaar in
hun effect op verschijnselen en symptomen van RA; data na 16 weken vertoonden geen
vergelijkbaarheid (non-inferioriteit) tussen de twee therapieën. Een enkelvoudige injectie Enbrel 50
mg/ml bleek bio-equivalent aan twee gelijktijdige injecties van 25 mg/ml.
120
Volwassen patiënten met arthritis psoriatica
De werkzaamheid van Enbrel was vastgesteld in een gerandomiseerd dubbelblind
placebogecontroleerd onderzoek bij 205 patiënten met arthritis psoriatica. Patiënten hadden een
leeftijd tussen 18 en 70 jaar en hadden actieve arthritis psoriatica ( 3 gezwollen gewrichten en
3
gevoelige gewrichten) in ten minste één van de volgende vormen: (1) distale interfalangeale (DIP)
betrokkenheid; (2) polyarticulaire artritis (afwezigheid van reumatoïde nodules en aanwezigheid van
psoriasis); (3) arthritis mutilans; (4) asymmetrische arthritis psoriatica; of (5) spondylitisachtige
ankylose. De patiënten hadden ook plaque psoriasis met een kwalificerende doellaesie
2 cm in
diameter. De patiënten werden eerder behandeld met NSAID’s (86%), DMARD’s (80%) en
corticosteroïden (24%). Patiënten die op dat moment behandeld werden met methotrexaat (stabiel
gedurende
2 maanden) konden een stabiele dosis methotrexaat
25 mg/week blijven gebruiken.
Gedurende 6 maanden werden tweemaal per week subcutaan doses toegediend van 25 mg Enbrel
(gebaseerd op dosisbepalingsonderzoeken bij patiënten met reumatoïde artritis). Aan het eind van het
dubbelblinde onderzoek konden de patiënten deelnemen aan een langetermijn open-label
verlengingsonderzoek voor een totale duur van maximaal 2 jaar.
Klinische responsen werden uitgedrukt in percentages van patiënten die de ACR 20-, 50- en 70-
respons bereikten en percentages met verbetering van
Psoriatic Artritis Respons Criteria
(PsARC). De
resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel.
Responsen van patiënten met arthritis psoriatica in een
placebogecontroleerde trial
Percentage van patiënten
Placebo
Enbrel
a
Arthritis psoriatica-respons
ACR 20
Maand 3
Maand 6
ACR 50
Maand 3
Maand 6
ACR 70
Maand 3
Maand 6
PsARC
Maand 3
Maand 6
n = 104
15
13
4
4
0
1
31
23
n = 101
59
b
50
b
38
b
37
b
11
b
9
c
72
b
70
b
a: 25 mg Enbrel subcutaan tweemaal per week
b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo
c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo
Bij de patiënten met arthritis psoriatica die Enbrel kregen waren de klinische responsen duidelijk bij de
eerste controle (na 4 weken) en bleven gehandhaafd gedurende 6 maanden van behandeling. Enbrel
was significant beter dan placebo in alle maten van ziekteactiviteit (p<0,001) en de responsen waren
vergelijkbaar met en zonder gelijktijdige methotrexaattherapie. De kwaliteit van leven bij patiënten
met arthritis psoriatica werd op ieder tijdspunt bepaald met behulp van de invaliditeitsindex van de
HAQ. De invaliditeitsindexscore was significant verbeterd op alle tijdspunten bij patiënten met
arthritis psoriatica die behandeld werden met Enbrel, in vergelijking met placebo (p<0,001).
Radiografische veranderingen werden in het arthritis psoriatica-onderzoek geëvalueerd.
Radiografische beelden van handen en polsen werden verkregen bij aanvang en na 6, 12 en 24
121
maanden. De gemodificeerde TSS na 12 maanden is weergegeven in onderstaande tabel. In een
analyse, waarin van alle patiënten uit het onderzoek die om welke reden dan ook uitvielen werd
aangenomen dat er progressie was, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering
0,5) na 12 maanden groter in de Enbrel-groep vergeleken met de placebogroep (73% vs. 47%
respectievelijk, p
0,001). Het effect van Enbrel op radiografische progressie werd gehandhaafd bij
patiënten waarbij de behandeling werd voortgezet gedurende het tweede jaar. De vertraging van
perifere gewrichtsschade werd waargenomen bij patiënten met polyarticulaire symmetrische
gewrichtsaandoeningen.
Gemiddelde (SF) verandering in totale
Sharp-Score
op jaarbasis ten opzichte van de
uitgangswaarde
Placebo
Etanercept
Tijd
(n = 104)
(n = 101)
Maand 12
1,00 (0,29)
-0,03 (0,09)
a
SF = standaardfout.
a. p = 0,0001.
Behandeling met Enbrel resulteerde in verbetering van lichamelijk functioneren gedurende de
dubbelblinde periode en dit voordeel werd gehandhaafd gedurende de blootstelling op langere termijn
van maximaal 2 jaar.
Er is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met spondylitis
ankylopoetica-achtige en arthritis mutilans psoriatische artropathieën vanwege het kleine aantal
patiënten dat werd bestudeerd.
Er is geen onderzoek uitgevoerd onder patiënten met arthritis psoriatica waarbij gebruik werd gemaakt
van het doseringsregime van 50 mg eenmaal per week. Bewijs van werkzaamheid van het
doseringsregime van eenmaal per week bij deze patiëntenpopulatie is gebaseerd op data uit het
onderzoek bij patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Volwassen patiënten met spondylitis ankylopoetica
De werkzaamheid van Enbrel bij spondylitis ankylopoetica werd onderzocht in 3 gerandomiseerde,
dubbelblinde onderzoeken die de toediening van tweemaal per week 25 mg Enbrel vergeleken met
placebo. In totaal werden er 401 patiënten geïncludeerd waarvan er 203 werden behandeld met Enbrel.
In de grootste van deze onderzoeken (n=277) werden patiënten geïncludeerd in de leeftijd van 18 tot
70 jaar met actieve spondylitis ankylopoetica gedefinieerd als scores op een visuele analoge schaal
(VAS) van
30 voor de gemiddelde duur en intensiteit van ochtendstijfheid plus VAS-scores van
30
voor ten minste 2 van de volgende 3 parameters: algemene beoordeling van de patiënt; gemiddelde
van VAS-waarden voor nachtelijke pijn in de rug en totale pijn in de rug; gemiddelde van 10 vragen
over de
Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index
(BASFI). Patiënten die DMARD’s, NSAID’s of
corticosteroïden toegediend kregen konden hiermee doorgaan met stabiele doses. Patiënten met
algehele ankylopoetica van de wervelkolom werden niet geïncludeerd in het onderzoek. Doses van 25
mg Enbrel (gebaseerd op dosisbepalingsonderzoeken bij patiënten met reumatoïde artritis) of placebo
werden gedurende 6 maanden tweemaal per week subcutaan toegediend bij 138 patiënten.
De primaire maat voor werkzaamheid (ASAS 20) was een
20%
verbetering op ten minste 3 van de 4
Assessment in Ankylosing Spondylitis-(ASAS-)gebieden
(algemene beoordeling van de patiënt, pijn in
de rug, BASFI en ontsteking) en afwezigheid van verslechtering op het overige gebied. ASAS 50- en
ASAS 70-responsen gebruikten dezelfde criteria met respectievelijk een verbetering van 50% en een
verbetering van 70%. Vergeleken met placebo resulteerde de behandeling met Enbrel al vanaf 2 weken
na de start van de therapie in een significante verbetering van de ASAS 20, ASAS 50 en ASAS 70.
122
Responsen van patiënten met spondylitis ankylopoetica in
een placebogecontroleerd onderzoek
Percentage van patiënten
Placebo
Enbrel
Spondylitis ankylopoetica-
n = 139
n = 138
respons
ASAS 20
2 weken
22
46ª
3 maanden
27
60ª
6 maanden
23
58ª
ASAS 50
2 weken
7
24ª
3 maanden
13
45ª
6 maanden
10
42ª
ASAS 70
2 weken
2
12
b
3 maanden
7
29
b
6 maanden
5
28
b
a: p < 0,001, Enbrel vs. placebo
b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo
Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica die Enbrel toegediend kregen waren de klinische
responsen aanwezig bij de eerste controle (na 2 weken) en bleven gedurende 6 maanden therapie
gehandhaafd. Responsen waren vergelijkbaar bij patiënten die wel of geen gelijktijdige therapie
kregen bij aanvang.
Vergelijkbare resultaten werden verkregen in 2 kleinere onderzoeken van spondylitis ankylopoetica.
In een vierde onderzoek werden de veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee 25 mg SC
injecties) eenmaal per week toegediend versus 25 mg Enbrel tweemaal per week toegediend
geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek onder 356 patiënten met actieve
spondylitis ankylopoetica. De veiligheids- en werkzaamheidsprofielen van het eenmaal per week 50
mg doseringsregime en het tweemaal per week 25 mg doseringsregime waren vergelijkbaar.
Volwassen patiënten met niet-radiografische axiale spondyloartritis
Onderzoek 1
De werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met niet-radiografische axiale spondyloartritis (nr-AxSpa)
werd onderzocht in een gerandomiseerd, 12 weken durend, dubbelblind, placebogecontroleerd
onderzoek. In het onderzoek werden 215 volwassen patiënten geëvalueerd (aangepaste
intent-to-treat-
populatie) met actieve nr-AxSpa (18 tot 49 jaar oud), gedefinieerd als die patiënten die voldeden aan
de ASAS-classificatiecriteria voor axiale spondyloartritis, maar die niet voldeden aan de gewijzigde
New York criteria voor AS. Patiënten dienden ook een ontoereikende respons op of intolerantie voor
twee of meer NSAID’s te hebben. In de dubbelblinde periode kregen patiënten gedurende 12 weken
wekelijks 50 mg Enbrel of placebo. De primaire maat voor werkzaamheid (ASAS 40) was een
verbetering van 40% op minstens drie van de vier ASAS-gebieden en afwezigheid van verslechtering
op het overige gebied. De dubbelblinde periode werd gevolgd door een open-label periode waarin alle
patiënten gedurende nog eens 92 weken wekelijks 50 mg Enbrel kregen. De ontsteking werd bij
aanvang van het onderzoek (uitgangswaarde) en in week 12 en in week 104 beoordeeld aan de hand
van MRI’s van het sacro-iliacaal gewricht en de wervelkolom.
Vergeleken met placebo resulteerde de behandeling met Enbrel in een statistisch significante
verbetering van de ASAS 40, ASAS 20 en ASAS 5/6. Er werd ook een significante verbetering
waargenomen voor de ASAS gedeeltelijke remissie en voor BASDAI 50. Onderstaande tabel geeft de
resultaten van week 12 weer.
123
Werkzaamheidsrespons in placebogecontroleerd onderzoek naar nr-AxSpa: percentage
patiënten dat de eindpunten bereikte
Dubbelblinde klinische responsen in
Placebo
Enbrel
week 12
n = 106 tot 109*
n = 103 tot 105*
ASAS** 40
15,7
32,4
b
ASAS 20
36,1
52,4
c
ASAS 5/6
10,4
33,0
a
ASAS gedeeltelijke remissie
11,9
24,8
c
BASDAI***50
23,9
43,8
b
*Van sommige patiënten werden de volledige gegevens voor elk eindpunt niet ontvangen
**ASAS =
Assessments in Spondyloarthritis International Society
***Bath
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a: p <0,001; b:<0,01 en c:<0,05; respectievelijk tussen Enbrel en placebo
In week 12 werd er een statistisch significante verbetering waargenomen in de SPARCC
(Spondyloarthritis
Research Consortium of Canada)-score
voor het sacro-iliacaal (SI-) gewricht zoals
gemeten aan de hand van MRI bij patiënten die Enbrel kregen. De gecorrigeerde gemiddelde
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was 3,8 voor patiënten behandeld met Enbrel (n=95)
versus 0,8 voor patiënten behandeld met placebo (n=105) (p<0,001). In week 104 was de gemiddelde
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de SPARCC-score, zoals gemeten aan de hand van
MRI bij alle met Enbrel behandelde patiënten, 4,64 voor het SI-gewricht (n=153) en 1,40 voor de
wervelkolom (n=154).
Enbrel vertoonde een statistisch significante grotere verbetering in week 12 ten opzichte van de
uitgangswaarde in vergelijking met placebo bij de meeste vragenlijsten over gezondheidsgerelateerde
levenskwaliteit en fysieke functie, waaronder BASFI (Bath
Ankylosing Spondylitis Functional Index),
score voor EuroQol 5D algemene gezondheidstoestand en score voor SF-36 fysieke component.
Patiënten met nr-AxSpa die Enbrel kregen, hadden een duidelijke klinische respons bij het eerste
bezoek (2 weken). Deze bleef gehandhaafd tijdens de 2 jaar durende therapie. De verbeteringen in
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en fysieke functie bleven ook gehandhaafd tijdens de 2
jaar durende therapie. De gegevens van deze 2-jarige periode lieten geen nieuwe
veiligheidsbevindingen zien. In week 104 waren 8 patiënten gevorderd tot een bilaterale graad 2-score.
Deze score is vastgesteld met behulp van spinale radiografie volgens de gewijzigde New York
radiologische criteria, wat een indicatie is voor axiale spondylartropathie.
Onderzoek 2
In dit multicenter, open-label fase 4-onderzoek met 3 perioden zijn de stopzetting en
herhalingsbehandeling van Enbrel geëvalueerd bij patiënten met actieve nr-AxSpa die een toereikende
respons (inactieve ziekte gedefinieerd als
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
(ASDAS) C-
reactief proteïne (CRP) van minder dan 1,3) bereikten na 24 weken behandeling.
209 volwassen patiënten met actieve nr-AxSpa (18 tot 49 jaar oud) ontvingen wekelijks open-label
Enbrel 50 mg plus een stabiele achtergrond-NSAID in de optimale getolereerde anti-inflammatoire
dosering gedurende 24 weken in periode 1. Actieve nr-AxSpa werd gedefinieerd als die patiënten die
voldeden aan de
Assessment of SpondyloArthritis International Society
(ASAS)-classificatiecriteria
voor axiale spondyloartritis (maar niet voldeden aan de gewijzigde New York criteria voor AS), met
positieve MRI-bevindingen (actieve ontsteking op MRI die sterk wijst op sacro-iliïtis geassocieerd met
SpA) en/of positieve hsCRP (gedefinieerd als high-sensitivity C-reactief proteïne [hsCRP] >3 mg/l),
en actieve symptomen gedefinieerd door een ASDAS CRP groter dan of gelijk aan 2,1 bij het
screeningbezoek. Patiënten dienden ook een ontoereikende respons op of intolerantie voor twee of
meer NSAID’s te hebben. In week 24 bereikten 119 (57%) patiënten inactieve ziekte. Deze patiënten
werden opgenomen in periode 2, een 40 weken durende stopfase waarin patiënten stopten met
etanercept, maar wel doorgingen met de achtergrond-NSAID. De primaire maat voor werkzaamheid
was het optreden van opvlamming (gedefinieerd als een ASDAS erytrocytenbezinkingssnelheid (BSE)
groter dan of gelijk aan 2,1) binnen 40 weken na de stopzetting van Enbrel. Patiënten bij wie een
124
opvlamming optrad kregen gedurende 12 weken een wekelijkse herhalingsbehandeling met Enbrel
50 mg (periode 3).
In periode 2 steeg de proportie van de patiënten met ≥1 opvlamming van 22% (25/112) in week 4 naar
67% (77/115) in week 40. In het algemeen ervoer 75% (86/115) van de patiënten een opvlamming op
enig moment binnen de 40 weken na stopzetting van Enbrel.
Het belangrijkste secundaire doel van onderzoek 2 was het inschatten van de tijd tot opvlamming van
de ziekte na stopzetting van Enbrel en daarnaast de tijd tot opvlamming van de ziekte te vergelijken
met patiënten uit onderzoek 1 die voldeden aan de toelatingsvereisten voor de stopfase van
onderzoek 2 en die behandeling met Enbrel voortzetten.
De mediane tijd tot opvlamming van de ziekte na stopzetting van Enbrel was 16 weken (95%-BI:
13-24 weken). Minder dan 25% van de patiënten in onderzoek 1 bij wie de behandeling niet werd
stopgezet, ervoer een opvlamming gedurende dezelfde 40 weken als die in periode 2 van onderzoek 2.
De tijd tot opvlamming van de ziekte was statistisch significant korter bij patiënten die de behandeling
met Enbrel stopzetten (onderzoek 2), vergeleken met patiënten waarbij de behandeling met etanercept
door bleef gaan (onderzoek 1), p<0,0001.
Van de 87 patiënten die in periode 3 werden opgenomen en gedurende 12 weken een wekelijkse
herhalingsbehandeling met Enbrel 50 mg kregen, bereikte 62% (54/87) opnieuw een inactieve ziekte,
waarbij 50% van hen dit binnen 5 weken bereikte (95%-BI: 4-8 weken).
Volwassen patiënten met plaque psoriasis
Enbrel wordt aanbevolen voor gebruik bij patiënten zoals gedefinieerd in rubriek 4.1. Patiënten met
“onvoldoende respons” in de doelpopulatie worden gedefinieerd als onvoldoende respons (PASI <50
of PGA minder dan goed) of verergering van de ziekte tijdens de behandeling, en die adequaat
gedoseerd werden gedurende een voldoende lange periode om respons te beoordelen met ten minste
elk van de drie voornaamste beschikbare systemische therapieën.
De werkzaamheid van Enbrel versus andere systemische therapieën bij patiënten met matige tot
ernstige psoriasis (responsief op andere systemische therapieën) is niet geëvalueerd in onderzoeken
met een directe vergelijking tussen Enbrel met andere systemische therapieën. In plaats daarvan zijn
de veiligheid en werkzaamheid van Enbrel onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde onderzoeken. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid in alle vier de
onderzoeken was de proportie van de patiënten per behandelgroep die PASI 75 bereikt had (ten minste
een verbetering van 75% in de
Psoriasis Area and Severity Index-score
vanaf aanvang) na 12 weken.
Onderzoek 1 was een fase II-onderzoek bij patiënten ≥18 jaar met actieve maar klinisch stabiele
plaque psoriasis waar ≥10% van het lichaamsoppervlak bij betrokken was. Honderdtwaalf (112)
patiënten werden gerandomiseerd en kregen tweemaal per week een dosis van 25 mg Enbrel (n=57) of
placebo (n=55) gedurende 24 weken.
Onderzoek 2 evalueerde 652 patiënten met chronische plaque psoriasis met gebruik van dezelfde
inclusiecriteria als in onderzoek 1 met de toevoeging van een minimale
Psoriasis Area and Severity
Index
(PASI) van 10 bij de screening. Enbrel werd toegediend in doseringen van eenmaal per week 25
mg, tweemaal per week 25 mg of tweemaal per week 50 mg gedurende 6 opeenvolgende maanden.
Gedurende de eerste 12 weken van de dubbelblinde behandelingsperiode kregen de patiënten placebo
of één van de drie bovengenoemde Enbrel-doseringen. Na 12 weken van behandeling begonnen de
patiënten in de placebogroep een geblindeerde behandeling met Enbrel (25 mg tweemaal per week);
patiënten in de actieve behandelingsgroepen continueerden tot week 24 de dosis waarvoor zij
oorspronkelijk gerandomiseerd waren.
Onderzoek 3 evalueerde 583 patiënten en had dezelfde inclusiecriteria als onderzoek 2. Patiënten in dit
onderzoek kregen een dosis van 25 mg of 50 mg Enbrel of placebo tweemaal per week gedurende 12
weken en daarna kregen alle patiënten open-label tweemaal per week 25 mg Enbrel voor nog eens 24
weken.
125
Onderzoek 4 evalueerde 142 patiënten en had vergelijkbare inclusiecriteria als onderzoeken 2 en 3.
Patiënten in dit onderzoek kregen een dosis van 50 mg Enbrel of placebo eenmaal per week gedurende
12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label 50 mg Enbrel eenmaal per week gedurende 12
additionele weken.
In onderzoek 1 bereikte van de met Enbrel behandelde groep patiënten een significant grotere
proportie patiënten een PASI 75-respons na 12 weken (30%) vergeleken met de placebogroep (2%)
(p<0,0001). Na 24 weken, had 56% van de patiënten in de met Enbrel behandelde groep de PASI 75
bereikt vergeleken met 5% van de met placebo behandelde patiënten. De belangrijkste resultaten uit
onderzoek 2, 3 en 4 staan hieronder vermeld.
Responsen van patiënten met psoriasis in onderzoeken 2, 3 en 4
------------------Onderzoek 2-------- ---------------Onderzoek 3------- ---------------Onderzoek 4----
-------
------
---------
----------Enbrel---------
--------Enbrel-------
-------Enbrel------
50 mg
25 mg
50 mg
25 mg
50 mg Placeb 50 mg
1x/wee
Placebo 2x/week
2x/week Placebo 2x/week 2x/week
o
1x/week
k
n = 166 n = n = n = n = n = 193 n = 196 n = 196 n = 46 n = 96
n = 90
wk 12 162 162 164 164 wk 12
wk 12
wk 12
wk 12
wk 12
wk 24
a
wk wk wk wk
12 24
a
12 24
a
14
58* 70 74* 77
9
64*
77*
9
69*
83
4
34* 44 49* 59
3
34*
49*
2
38*
71
Respons
(%)
PASI 50
PASI 75
DSGA
b
,
schoon
of bijna
schoon
5
34* 39 49* 55
4
39*
57*
4
39*
64
*p
0,0001 vergeleken met placebo
a.
Er zijn in onderzoeken 2 en 4 geen statistische vergelijkingen met placebo gemaakt in week 24 omdat
de oorspronkelijke placebogroep vanaf week 13 tot week 24 25 mg Enbrel 2x/week of 50 mg eenmaal
per week kreeg.
b.
Dermatologist Static Global Assessment.
Schoon of bijna schoon gedefinieerd als 0 of 1 op een
schaal van 0 tot 5.
Onder de patiënten met plaque psoriasis die Enbrel kregen, waren tijdens het eerste bezoek (2 weken)
significante responsen zichtbaar ten opzichte van placebo, die gehandhaafd bleven gedurende 24
weken van therapie.
Onderzoek 2 had ook een geneesmiddelvrije periode gedurende welke bij patiënten die na 24 weken
een PASI-verbetering van ten minste 50% bereikten de behandeling werd gestopt. Patiënten werden
geobserveerd zonder behandeling voor het voorkomen van rebound (PASI
150%
van de basis) en
voor de tijd tot relapse (gedefinieerd als verlies van ten minste de helft van de verbetering bereikt
tussen het begin en week 24). Gedurende de geneesmiddelvrije periode keerden de symptomen van
psoriasis geleidelijk terug met een mediane tijd tot terugkeer van de ziekte van 3 maanden.
Er werden geen opvlamming als reboundeffect en geen aan psoriasis gerelateerde ernstige
bijwerkingen waargenomen. Er was enig bewijs om een goed effect van Enbrel te ondersteunen van
herhalingsbehandeling met Enbrel van patiënten met initiële respons op de behandeling.
Bij onderzoek 3 behield de meerderheid van de patiënten (77%) die initieel gerandomiseerd waren op
50 mg tweemaal per week en waarvan de dosis in week 12 tot 25 mg tweemaal per week verlaagd
werd hun PASI 75-respons tot week 36. Voor patiënten die 25 mg tweemaal per week kregen
gedurende het hele onderzoek zette de verbetering in PASI 75-respons zich door tussen week 12 en 36.
126
In onderzoek 4 bereikte in de met Enbrel behandelde groep een grotere proportie patiënten PASI 75 na
12 weken (38%) vergeleken met de placebogroep (2%) (p<0,0001). Voor patiënten die gedurende het
hele onderzoek 50 mg eenmaal per week kregen, bleven de werkzaamheidsresponsen verbeteren: 71%
van de patiënten bereikte PASI 75 na 24 weken.
In open-label langetermijnonderzoeken (tot 34 maanden) waarin Enbrel werd gegeven zonder
onderbreking hielden de klinische responsen aan en de veiligheid was vergelijkbaar met die gevonden
in kortetermijnonderzoeken.
Uit een analyse van klinische studiegegevens bleek dat er geen ‘baseline’ ziektekarakteristieken zijn
die artsen zouden kunnen helpen bij het kiezen van de meest geschikte doseringmogelijkheid
(onderbroken of continue). Dientengevolge dient de keuze voor onderbroken of continue behandeling
te zijn gebaseerd op het oordeel van de arts en de individuele behoeften van de patiënt.
Antilichamen tegen Enbrel
In het serum van een aantal met etanercept behandelde personen zijn antilichamen tegen etanercept
aangetoond. Deze antilichamen zijn allemaal niet-neutraliserend en zijn in het algemeen van
voorbijgaande aard. Er lijkt geen correlatie te bestaan tussen antilichaamvorming en klinisch effect of
bijwerkingen.
In klinisch onderzoek tot 12 maanden bij personen die met toegelaten doses etanercept werden
behandeld, waren de cumulatieve percentages van anti-etanercept-antilichamen ongeveer 6% van de
personen met reumatoïde artritis, 7,5% van de personen met arthritis psoriatica, 2% van de personen
met spondylitis ankylopoetica, 7% van de personen met psoriasis, 9,7% van de kinderen met psoriasis
en 4,8% van de personen met juveniele idiopathische artritis.
Zoals verwacht neemt in langetermijnonderzoeken (tot 3,5 jaar) het aandeel van personen die
antilichamen tegen etanercept ontwikkelden met de tijd toe. Vanwege hun voorbijgaande aard was de
incidentie van antilichamen die bij elke meting werd bepaald echter gewoonlijk minder dan 7% bij
personen met reumatoïde artritis en bij personen met psoriasis.
In een langetermijnonderzoek naar psoriasis waarbij patiënten tweemaal per week 50 mg gedurende 96
weken kregen, was de incidentie van antilichamen, die werden waargenomen bij elke meting, tot
ongeveer 9%.
Pediatrische patiënten
Pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel zijn vastgesteld in een tweedelig onderzoek met 69
kinderen met polyarticulair-verlopende juveniele idiopathische artritis waarbij de juveniele
idiopathische artritis op verschillende wijzen was begonnen (polyartritis, pauciartritis, systemisch
begin). Patiënten van 4 tot 17 jaar met matig tot ernstig actieve polyarticulair-verlopende juveniele
idiopathische artritis die niet reageerden op methotrexaat methotrexaat niet verdroegen, werden
geïncludeerd; patiënten bleven op een stabiele dosis van één niet-steroïdaal, ontstekingsremmend
geneesmiddel en/of prednison (<0,2 mg/kg/dag of 10 mg maximaal). In deel 1 kregen alle patiënten
0,4 mg/kg (maximaal 25 mg per dosis) Enbrel subcutaan tweemaal per week. In deel 2 werden de
patiënten met een klinische respons op dag 90 gerandomiseerd naar continuering van Enbrel of
placebo gedurende 4 maanden en beoordeeld op opvlamming van de ziekte. De respons werd gemeten
met behulp van de ACR Pedi 30, gedefinieerd als
30%
verbetering in ten minste drie uit zes en
30%
verslechtering in niet meer dan één uit zes JCA-kerncriteria, waaronder het aantal actieve gewrichten,
bewegingsbeperking, globale beoordeling door arts en patiënt/ouders, functionele beoordeling en
erytrocytenbezinkingssnelheid (BSE). Opvlamming van de ziekte werd gedefinieerd als
30%
verslechtering in drie uit zes JCA-kerncriteria en
30%
verbetering in niet meer dan één uit zes JCA-
kerncriteria en een minimum van twee actieve gewrichten.
In deel 1 van het onderzoek lieten 51 van de 69 patiënten (74%) een klinische respons zien en werden
ingesloten in deel 2. In deel 2 ervoeren 6 uit 25 (24%) patiënten die op Enbrel bleven opvlamming van
127
de ziekte, vergeleken met 20 uit 26 patiënten (77%) die placebo kregen (p=0,007). Vanaf de start van
deel 2 was de mediane tijd tot het plotseling opkomen van de ziekte
116
dagen voor patiënten die
Enbrel kregen en 28 dagen voor patiënten die placebo kregen. Van de patiënten die een klinische
respons na 90 dagen lieten zien en in deel 2 van het onderzoek werden opgenomen, verbeterden enkele
patiënten die op Enbrel bleven verder van maand 3 tot maand 7, terwijl degenen die placebo kregen
niet verbeterden.
In een open-label veiligheidsextensieonderzoek hebben 58 pediatrische patiënten uit het
bovengenoemd onderzoek (vanaf de leeftijd van 4 jaar bij start van inclusie) de toediening van Enbrel
gecontinueerd voor een periode tot 10 jaar. Het percentage ernstige bijwerkingen en ernstige infecties
nam niet toe tijdens langdurige blootstelling.
Langetermijnveiligheid van Enbrel-monotherapie (n=103), Enbrel plus methotrexaat (n=294), of
methotrexaatmonotherapie (n=197) is beoordeeld tot 3 jaar in een register van 594 kinderen van 2 tot
18 jaar oud met juveniele idiopathische artritis, van wie 39 kinderen 2 tot 3 jaar oud waren. Alles
beschouwd werden infecties vaker gerapporteerd bij patiënten die behandeld zijn met etanercept in
vergelijking met methotrexaat alleen (3,8% versus 2%), en de met etanercept geassocieerde infecties
waren ernstiger van aard.
In een ander open-label, eenarmig onderzoek (n=127) zijn 60 patiënten met uitgebreide oligoartritis
(EO,
Extended Oligoarthritis)
(15 patiënten van 2 tot 4 jaar, 23 patiënten van 5 tot 11 jaar en 22
patiënten van 12 tot 17 jaar), 38 patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis (12 tot 17 jaar) en 29
patiënten met arthritis psoriatica (12 tot 17 jaar) behandeld met Enbrel in een wekelijkse dosering van
0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) gedurende 12 weken. Bij ieder van de JIA-subtypes
bereikte het merendeel van de patiënten de ACR Pedi 30-criteria en liet klinische verbetering zien op
de secundaire eindpunten zoals aantal gevoelige gewrichten en globale beoordeling door de arts. Het
veiligheidsprofiel was consistent met hetgeen in andere JIA-onderzoeken was waargenomen.
Van de 127 patiënten in het hoofdonderzoek namen er 109 deel aan het open-label extensieonderzoek
die gedurende 8 jaar werden gevolgd. Aan het einde van het extensieonderzoek hadden
84/109 (77%) patiënten het onderzoek voltooid; 27 (25%) patiënten gebruikten Enbrel;
7 (6%) patiënten waren gestopt met de behandeling vanwege een weinig actieve/inactieve ziekte;
5 (5%) patiënten waren, na een eerdere stopzetting van de behandeling, opnieuw gestart met Enbrel;
en 45 (41%) patiënten waren gestopt met Enbrel, maar bleven onder observatie.
25/109 (23%) patiënten stopten permanent met het onderzoek. Verbeteringen in de klinische status die
in het hoofdonderzoek werden bereikt, bleven over het algemeen voor alle werkzaamheidseindpunten
behouden gedurende de gehele follow-upperiode. Patiënten die actief Enbrel gebruikten, konden
tijdens het extensieonderzoek één keer deelnemen aan een optionele geneesmiddelvrije periode,
gevolgd door herbehandeling. De keuze voor deze optie werd gebaseerd op het oordeel van de
onderzoeker over de klinische respons van de patiënt. Dertig patiënten namen deel aan de
geneesmiddelvrije periode. Bij 17 patiënten werd een opvlamming gemeld (gedefinieerd als ≥ 30%
verslechtering op ten minste drie van de zes ACR Pedi-componenten en ≥ 30% verbetering op niet
meer dan één van de zes resterende componenten en minimaal twee actieve gewrichten). De mediane
tijd van stopzetting van Enbrel tot opvlamming was 190 dagen. Dertien patiënten werden opnieuw
behandeld en de mediane tijd van stopzetting tot herbehandeling werd geschat op 274 dagen. Vanwege
de kleine hoeveelheid gegevens is voorzichtigheid geboden bij het interpreteren van de resultaten.
Het veiligheidsprofiel kwam overeen met het profiel dat voor het hoofdonderzoek was waargenomen.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met juveniele idiopathische artritis om de effecten
van voortgezette therapie met Enbrel vast te stellen bij patiënten die niet binnen drie maanden na het
starten van de therapie met Enbrel een respons laten zien. Bovendien zijn er geen onderzoeken
uitgevoerd om verlaging van de aanbevolen dosering van Enbrel te bestuderen na langdurig gebruik
bij patiënten met JIA.
128
Pediatrische patiënten met plaque psoriasis
De werkzaamheid van Enbrel werd onderzocht in een gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matige tot
ernstige plaque psoriasis (gedefinieerd als een sPGA score ≥3, betrekking hebbend op ≥10% van het
BSA, en PASI ≥12). Patiënten die in aanmerking kwamen hadden een voorgeschiedenis van
behandeling met fototherapie of systemische therapie of er werd bij hen onvoldoende controle bereikt
met lokale therapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) of placebo eenmaal per week gedurende 12
weken. In week 12 hadden meer patiënten die gerandomiseerd waren naar Enbrel een positieve
werkzaamheidsrespons (d.w.z. PASI 75) dan degenen die gerandomiseerd waren naar placebo.
Plaque psoriasis bij pediatrische patiënten, uitkomsten na 12 weken
Enbrel
0,8 mg/kg eenmaal
per week
Placebo
(n = 106)
(n = 105)
a
PASI 75, n (%)
60 (57%)
12 (11%)
a
PASI 50, n (%)
79 (75%)
24 (23%)
sPGA “schoon” of “minimaal”, n (%)
56 (53%)
a
Afkorting: sPGA -
static Physician Global Assessment.
a. p < 0,0001 vergeleken met placebo.
14 (13%)
Na de 12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode kregen alle patiënten eenmaal per week
0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) voor nog eens 24 weken. Responsen die werden waargenomen
gedurende de open-labelperiode waren vergelijkbaar met de waargenomen responsen in de
dubbelblinde periode.
Gedurende een gerandomiseerde geneesmiddelvrije periode hadden significant meer patiënten die
opnieuw waren gerandomiseerd naar placebo een terugval (verlies van PASI 75-respons) vergeleken
met patiënten die opnieuw waren gerandomiseerd naar Enbrel. Bij voortgezette behandeling werden
responsen gehandhaafd gedurende 48 weken.
Langetermijnveiligheid en -effectiviteit van Enbrel 0,8 mg/kg (tot maximaal 50 mg) eenmaal per week
zijn bepaald in een open-label extensieonderzoek met 181 pediatrische patiënten met plaque psoriasis
tot maximaal 2 jaar bovenop het 48 weken durend onderzoek hierboven besproken.
Langetermijnervaring met Enbrel was in het algemeen vergelijkbaar met het oorspronkelijke 48 weken
durende onderzoek en liet geen nieuwe veiligheidsbevindingen zien.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Etanercept-serumwaarden werden bepaald door een “Enzyme-Linked Immunosorbent Assay”
(ELISA)-methode, die zowel ELISA-reactieve degraderingsproducten als de originele verbinding kan
detecteren.
Absorptie
Etanercept wordt langzaam vanuit de subcutane injectieplaats geabsorbeerd. Circa 48 uur na een
enkelvoudige dosis wordt de maximale concentratie bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid
is 76%. Bij twee doses per week zijn de concentraties bij een
steady state
naar verwachting ongeveer
twee keer zo hoog als concentraties gemeten na enkelvoudige doses. Na een enkelvoudige subcutane
dosis van 25 mg Enbrel was de gemiddelde gemeten maximale serumconcentratie bij gezonde
vrijwilligers 1,65
0,66
g/ml
en was de oppervlakte onder de curve 235
96,6
gu/ml.
Gemiddelde serumconcentratieprofielen bij een
steady state
bij RA-patiënten, die behandeld waren
met eenmaal per week 50 mg Enbrel (n=21) vs. tweemaal per week 25 mg Enbrel (n=16), waren
129
respectievelijk C
max
van 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, C
min
van 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l en gedeeltelijke AUC van
297 mgu/l vs. 316 mgu/l). In een open-label
cross-over-onderzoek
met een enkelvoudige dosis en
tweevoudige behandeling bij gezonde vrijwilligers bleek dat etanercept, toegediend als enkelvoudige
injectie van 50 mg/ml, bio-equivalent is aan twee gelijktijdige injecties van 25 mg/ml.
In een farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met spondylitis ankylopoetica waren de
AUC’s van etanercept bij een
steady state
466 μgu/ml en 474 μgu/ml voor respectievelijk 50 mg
Enbrel eenmaal per week (N = 154) en 25 mg tweemaal per week (N = 148).
Distributie
Er is een bi-exponentiële curve nodig om de concentratie-tijdscurve van etanercept te beschrijven. Het
centrale distributievolume van etanercept is 7,6 l; het distributievolume bij een steady state is 10,4 l.
Eliminatie
Etanercept wordt langzaam uit het lichaam geklaard. De halfwaardetijd is lang, circa 70 uur. De
klaring is ongeveer 0,066 l/u bij patiënten met RA, enigszins lager dan de waarde van 0,11 l/u gemeten
bij gezonde vrijwilligers. Verder is de farmacokinetiek van Enbrel vergelijkbaar bij patiënten met
reumatoïde artritis, patiënten met spondylitis ankylopoetica en patiënten met plaque psoriasis.
Er is geen duidelijk farmacokinetisch verschil tussen mannen en vrouwen.
Lineariteit
Dosisproportionaliteit is niet formeel geëvalueerd, maar er is geen duidelijke verzadiging van de
klaring over het dosisbereik.
Bijzondere patiëntgroepen
Nierinsufficiëntie
Ofschoon er na toediening van radioactief gelabeld etanercept bij zowel patiënten als vrijwilligers
radioactiviteit in de urine wordt uitgescheiden, werden er geen verhoogde etanerceptconcentraties
gemeten bij patiënten met acuut nierfalen. Bij nierinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden
gewijzigd.
Leverinsufficiëntie
Er werden geen verhoogde etanerceptconcentraties gemeten bij patiënten met acuut leverfalen. Bij
leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden gewijzigd.
Ouderen
Het effect van gevorderde leeftijd is bestudeerd middels farmacokinetische populatieanalyse van
serumconcentraties van etanercept. Er werden geen verschillen gevonden in berekeningen van klaring
en verdelingsvolume in de patiëntengroep van 65 tot 87 jaar vergeleken met de groep van jonger dan
65 jaar.
Pediatrische patiënten
Pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
In een onderzoek naar polyarticulair-verlopende juveniele idiopathische artritis met Enbrel kregen 69
patiënten (leeftijd van 4 tot 17 jaar) twee keer per week 0,4 mg Enbrel/kg toegediend gedurende drie
maanden. De serumconcentraties waren gelijk aan die waargenomen bij volwassen patiënten met
reumatoïde artritis. De jongste kinderen (van 4 jaar oud) hadden een verminderde klaring (verhoogde
klaring wanneer genormaliseerd voor gewicht) in vergelijking met oudere kinderen (van 12 jaar oud)
en volwassenen. Simulatie van de dosering suggereert dat terwijl oudere kinderen (van 10-17 jaar oud)
serumspiegels zullen hebben die dicht bij die van volwassenen liggen, jongere kinderen duidelijk
lagere spiegels zullen hebben.
130
Pediatrische patiënten met plaque psoriasis
Kinderen met plaque psoriasis (leeftijd 4 tot 17 jaar) kregen 0,8 mg/kg (tot een maximale dosis van 50
mg per week) etanercept eenmaal per week gedurende maximaal 48 weken. De gemiddelde
dalconcentraties in serum bij een
steady state
varieerden van 1,6 tot 2,1 mcg/ml na 12, 24 en 48
weken. Deze gemiddelde concentraties bij kinderen met plaque psoriasis waren vergelijkbaar met de
concentraties die werden waargenomen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis (behandeld
met 0,4 mg/kg etanercept tweemaal per week, tot een maximum dosis van 50 mg per week). Deze
gemiddelde concentraties waren vergelijkbaar met de concentraties die werden gezien bij volwassen
patiënten met plaque psoriasis die werden behandeld met 25 mg etanercept tweemaal per week.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In de toxicologische onderzoeken met Enbrel was er geen duidelijke dosislimiterende of
doelorgaantoxiciteit. Enbrel wordt beschouwd als niet-genotoxisch op basis van een batterij
in-vitro-
en
in-vivo-onderzoeken.
Carcinogeniciteitsonderzoeken en standaardbeoordelingen van fertiliteit en
postnatale toxiciteit zijn niet uitgevoerd met Enbrel vanwege de vorming van neutraliserende
antilichamen in knaagdieren.
Enbrel induceerde geen letaliteit of zichtbare tekenen van toxiciteit bij muizen of ratten na een
enkelvoudige subcutane dosis van 2000 mg/kg of een enkelvoudige intraveneuze dosis van 1.000
mg/kg. Enbrel lokte geen dosisbeperkende of doelorgaantoxiciteit uit in cynomolgusapen na subcutane
toediening, tweemaal per week, gedurende 4 of 26 opeenvolgende weken in een dosering (15 mg/kg)
die resulteerde in AUC-gebaseerde geneesmiddelconcentraties in serum die meer dan 27 keer hoger
waren dan deze verkregen bij patiënten bij de aanbevolen dosering van 25 mg.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Sucrose
Natriumchloride
L-argininehydrochloride
Monobasisch dihydraatnatriumfosfaat
Dibasisch dihydraatnatriumfosfaat
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
Houdbaarheid
30 maanden
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Enbrel kan opgeslagen worden bij temperaturen tot maximaal 25
o
C gedurende één enkele periode van
maximaal vier weken; daarna dient het niet meer gekoeld te worden. Enbrel dient afgevoerd te worden
indien het niet binnen vier weken na verwijdering uit de koelkast gebruikt wordt.
De voorgevulde pennen in de doos bewaren ter bescherming tegen licht.
131
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Voorgevulde pen (MYCLIC) met een voorgevulde spuit met 25 mg Enbrel. De spuit in de pen is
gemaakt van helder glas (type I-glas) met een roestvrijstalen 27 gauge naald, rubber naalddopje en
plastic zuiger. Het naalddopje van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van
latex). Zie rubriek 4.4.
Dozen bevatten 4, 8 of 24 voorgevulde pennen met Enbrel met 4, 8 of 24 alcoholdoekjes. Niet alle
genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Voorgevulde pen (MYCLIC) met een voorgevulde spuit met 50 mg Enbrel. De spuit in de pen is
gemaakt van helder glas (type-I-glas) met roestvrijstalen 27 gauge naald, rubberen naalddopje en
plastic zuiger. Het naalddopje van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een afgeleide
van latex). Zie rubriek 4.4.
Dozen bevatten 2, 4 of 12 voorgevulde pennen met Enbrel met 2, 4 of 12 alcoholdoekjes. Niet alle
genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Instructies voor gebruik en verwerking
Voor injectie moet men de Enbrel voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik op kamertemperatuur
laten komen (ongeveer 15 tot 30 minuten). Het naalddopje mag niet verwijderd worden tijdens het op
kamertemperatuur laten komen van de voorgevulde pen. De oplossing dient, als u kijkt door het
controlevenster, helder tot licht opalescent, kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin te zijn, en kan kleine
doorzichtige of witte eiwitdeeltjes bevatten.
Uitgebreide instructies voor de toediening worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, ‘Gebruik van de
voorgevulde MYCLIC-pen voor het injecteren van Enbrel’.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
EU/1/99/126/023
EU/1/99/126/024
EU/1/99/126/025
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
EU/1/99/126/019
132
EU/1/99/126/020
EU/1/99/126/021
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 03 februari 2000
Datum van laatste verlenging: 03 februari 2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
133
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 10 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie voor gebruik bij kinderen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 10 mg etanercept. Na reconstitutie bevat de oplossing 10 mg/ml etanercept.
Etanercept is een humaan tumornecrosefactorreceptor-p75 Fc-fusie-eiwit geproduceerd met
recombinant-DNA-techniek in een zoogdierexpressiesysteem van het Chinese hamsterovarium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (poeder voor injectie).
Het poeder is wit. Het oplosmiddel is een heldere, kleurloze vloeistof.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Juveniele idiopathische artritis
Behandeling van polyartritis (reumafactor positief of negatief) en uitgebreide oligoartritis bij kinderen
en adolescenten vanaf 2 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op methotrexaat of
methotrexaat niet verdroegen.
Behandeling van arthritis psoriatica bij adolescenten vanaf 12 jaar die een ontoereikende respons
hebben gehad op methotrexaat of die methotrexaat niet verdroegen.
Behandeling van enthesitis-gerelateerde artritis bij adolescenten vanaf 12 jaar die een ontoereikende
respons hebben gehad op conventionele therapie of die conventionele therapie niet verdroegen.
Plaque psoriasis bij kinderen
Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 6 jaar met
onvoldoende controle door, of intolerantie voor andere systemische therapieën of fototherapieën.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Enbrel dient te worden begonnen door en onder de begeleiding te blijven van artsen,
gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van juveniele idiopathische artritis of plaque psoriasis
bij kinderen. Aan met Enbrel behandelde patiënten dient een ‘Patiëntenkaart’ te worden gegeven.
134
Dosering
Bijzondere patiëntgroepen
Nier- en leverfunctiestoornissen
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Pediatrische patiënten
De 10 mg presentatie is voor pediatrische patiënten aan wie een dosis van 10 mg of minder is
voorgeschreven. Elke injectieflacon Enbrel 10 mg mag maar één enkele keer gebruikt worden bij één
enkele patiënt. Wat er overblijft in de injectieflacon moet worden weggegooid.
Juveniele idiopathische artritis
De aanbevolen dosering is 0,4 mg/kg (tot een maximum van 25 mg per dosis), tweemaal per week
gegeven als subcutane injectie met een interval van 3-4 dagen tussen twee doses, of 0,8 mg/kg (tot een
maximum van 50 mg per dosis) eenmaal per week gegeven.
Het stoppen van de behandeling dient overwogen te worden bij patiënten die geen respons laten zien
na 4 maanden.
Er zijn geen formele klinische onderzoeken uitgevoerd bij kinderen van 2 en 3 jaar oud. Beperkte
veiligheidsdata uit een patiëntenregister suggereren echter dat het veiligheidsprofiel bij kinderen van 2
en 3 jaar oud, die eenmaal per week 0,8 mg/kg subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met dat
bij volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder (zie rubriek 5.1).
Er is in het algemeen geen geëigend gebruik van Enbrel bij kinderen jonger dan 2 jaar voor de
indicatie juveniele idiopathische artritis.
Plaque psoriasis bij kinderen (leeftijd 6 jaar en ouder)
De aanbevolen dosering is 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) eenmaal per week
gedurende maximaal 24 weken. De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12
weken geen respons vertonen.
Wanneer een herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd wordt, dient bovenstaande richtlijn voor
de duur van de behandeling opgevolgd te worden. De dosering dient 0,8 mg/kg (tot een maximum van
50 mg per dosis) eenmaal per week te zijn.
Er is in het algemeen geen geëigend gebruik van Enbrel bij kinderen jonger dan 6 jaar voor de
indicatie plaque psoriasis.
Wijze van toediening
Enbrel wordt toegediend door middel van een subcutane injectie. Enbrel poeder voor oplossing dient
vóór gebruik gereconstitueerd te worden in 1 ml oplosmiddel (zie rubriek 6.6).
Uitgebreide instructies voor de toediening worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, ‘Instructies voor
het klaarmaken en het toedienen van een Enbrel-injectie’. Gedetailleerde instructies over onbedoelde
afwijkingen van het doseringsschema, inclusief gemiste doses, zijn vermeld in rubriek 3 van de
bijsluiter.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Sepsis of een risico op sepsis.
135
Behandeling met Enbrel mag niet worden begonnen bij patiënten met actieve infecties, waaronder
chronische of gelokaliseerde infecties.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de merknaam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Infecties
Patiënten dienen voor, tijdens en na de behandeling met Enbrel op infecties te worden gecontroleerd,
met inachtneming van de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van etanercept die ongeveer 70 uur is
(bereik: 7 tot 300 uur).
Ernstige infecties, sepsis, tuberculose en opportunistische infecties, inclusief invasieve
schimmelinfecties, listeriosis en legionellose, zijn bij gebruik van Enbrel gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze infecties werden veroorzaakt door bacteriën, mycobacteriën, schimmels, virussen en parasieten
(inclusief
Protozoa).
In sommige gevallen werden specifieke schimmel- en andere opportunistische
infecties niet herkend, resulterend in vertraging van passende behandeling en overlijden. Bij het
evalueren van patiënten voor infecties dient rekening te worden gehouden met het risico van de patiënt
voor relevante opportunistische infecties (bijv. blootstelling aan endemische mycose).
Patiënten bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling ondergaan met Enbrel
dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden. De toediening van Enbrel dient gestaakt te worden indien
zich bij een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt. De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij
patiënten met chronische infecties zijn niet geëvalueerd. Artsen dienen voorzichtigheid in acht te
nemen als zij het gebruik van Enbrel overwegen bij patiënten met een voorgeschiedenis van
recidiverende of chronische infecties of met onderliggende ziektes die een predispositie kunnen
vormen voor infecties zoals gevorderde of slecht gecontroleerde diabetes.
Tuberculose
Er zijn gevallen van actieve tuberculose inclusief miliaire tuberculose en extrapulmonaire tuberculose
gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld.
Voor aanvang van de behandeling met Enbrel dienen alle patiënten gecontroleerd te worden op zowel
actieve als inactieve (‘latente’) tuberculose. Deze controle dient een gedetailleerde anamnese met een
persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk eerder contact met tuberculose en eerdere
en/of huidige immunosuppressieve therapie te omvatten. Bij alle patiënten dienen de geëigende
onderzoeken te worden uitgevoerd, zoals de tuberculinehuidtest en een borstkasröntgenfoto (lokale
aanbevelingen kunnen van toepassing zijn). Het wordt aanbevolen de uitslag van deze onderzoeken op
de ‘Patiëntenkaart’ te noteren. Voorschrijvers worden herinnerd aan de kans op valsnegatieve uitslag
van de tuberculinehuidtest, met name bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten.
Als actieve tuberculose wordt aangetoond, mag een therapie met Enbrel niet begonnen worden. Als
inactieve (‘latente’) tuberculose wordt aangetoond, dient, in overeenstemming met lokale
aanbevelingen, een anti-tuberculosebehandeling voor latente tuberculose te worden ingesteld alvorens
therapie met Enbrel te beginnen. In deze situatie dient de voordeel/risicobalans van Enbrel-therapie
zeer zorgvuldig in beschouwing te worden genomen.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden medisch advies in te winnen als
verschijnselen/symptomen duidend op tuberculose (bijv. aanhoudende hoest, uitteren/gewichtsverlies,
lage koorts) optreden tijdens of na Enbrel-behandeling.
136
Hepatitis B-reactivering
Bij patiënten die eerder met het hepatitis B-virus (HBV) geïnfecteerd zijn en gelijktijdig TNF-
antagonisten hadden gekregen, inclusief Enbrel, is reactivering van hepatitis B gemeld. Hieronder
vallen meldingen van reactivering van hepatitis B bij patiënten die anti-HBc-positief waren maar
HBsAg-negatief. Patiënten moeten worden getest op een HBV-infectie voordat de therapie met Enbrel
wordt gestart. Bij patiënten die positief getest zijn voor een HBV-infectie, wordt aanbevolen om een
arts met ervaring in de behandeling van hepatitis B te raadplegen. Voorzichtigheid dient te worden
betracht bij het toedienen van Enbrel bij patiënten die eerder zijn geïnfecteerd met HBV. Deze
patiënten moeten gecontroleerd worden op verschijnselen en symptomen van actieve HBV-infectie,
gedurende de gehele therapie en gedurende een aantal weken na beëindiging van de therapie.
Adequate gegevens van de behandeling van patiënten met HBV met antivirale therapie in combinatie
met therapie met TNF-antagonisten zijn niet beschikbaar. Bij patiënten die een HBV-infectie
ontwikkelen, moet Enbrel worden gestopt en effectieve antivirale therapie met geschikte
ondersteunende behandeling worden gestart.
Verergering van hepatitis C
Er zijn meldingen van verergering van hepatitis C bij patiënten die Enbrel kregen. Enbrel dient met
voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C.
Gelijktijdige behandeling met anakinra
Gelijktijdige toediening van Enbrel en anakinra is in verband gebracht met een groter risico op
ernstige infecties en neutropenie vergeleken met toediening van alleen Enbrel. Er is geen klinisch
voordeel aangetoond van deze combinatie. Daarom wordt gecombineerd gebruik van Enbrel en
anakinra afgeraden (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige behandeling met abatacept
In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de
incidentie van ernstige bijwerkingen. Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond;
dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Allergische reacties
Allergische reacties die geassocieerd waren met toediening van Enbrel zijn gemeld. De allergische
reacties bestonden uit angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige reacties opgetreden. Als een ernstige
allergische of anafylactische reactie optreedt, dient de behandeling met Enbrel onmiddellijk te worden
gestopt en een passende behandeling te worden gestart.
Immunosuppressie
Bij TNF-antagonisten, waaronder Enbrel, bestaat de mogelijkheid dat de afweer van de gastheer tegen
infecties en maligniteiten wordt aangetast, aangezien TNF ontstekingen medieert en de cellulaire
immuunrespons moduleert. In een onderzoek van 49 volwassen patiënten met reumatoïde artritis die
behandeld werden met Enbrel was er geen bewijs van verlaging van vertraagd-type overgevoeligheid,
verlaging van immunoglobulineniveaus of een verandering in de grootte van effectorcelpopulaties.
Twee patiënten met juveniele idiopathische artritis ontwikkelden varicella en verschijnselen en
symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen. Patiënten met een significante
blootstelling aan varicellavirus dienen tijdelijk te stoppen met het gebruik van Enbrel en profylactische
behandeling met varicellazoster-immunoglobuline dient voor hen te worden overwogen.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met immunosuppressie zijn niet geëvalueerd.
137
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Vaste en hematopoëtische maligniteiten (huidkankers uitgezonderd)
Tijdens de postmarketingperiode waren er meldingen van verscheidene maligniteiten (waaronder
borst- en longcarcinomen en lymfomen) (zie rubriek 4.8).
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen
van lymfomen waargenomen bij de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met
de controlepatiënten. Het voorkomen hiervan was echter zeldzaam en de follow-upperiode van de
placebopatiënten was korter dan die van patiënten die behandeld werden met een TNF-antagonist. Er
zijn postmarketinggevallen gemeld van leukemie bij patiënten die werden behandeld met TNF-
antagonisten. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen en leukemie bij patiënten met
reumatoïde artritis met langdurende, zeer actieve ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico
compliceert.
Gebaseerd op de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen, leukemie
of andere hematopoëtische of vaste maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met een TNF-
antagonist niet worden uitgesloten. Voorzichtigheid dient in acht genomen te worden wanneer een
behandeling met TNF-antagonisten wordt overwogen voor patiënten met een voorgeschiedenis van
maligniteiten of wanneer voortzetting van de behandeling wordt overwogen bij patiënten die een
maligniteit ontwikkelen.
Postmarketing zijn er maligniteiten gemeld bij kinderen, adolescenten en jonge volwassenen (tot een
leeftijd van 22 jaar), waarvan enkele fataal, die zijn behandeld met TNF-antagonisten (bij de start van
de behandeling ≤18 jaar oud), waaronder Enbrel. Ongeveer de helft van de gevallen betrof lymfomen.
De andere gevallen representeerden een variëteit van verschillende maligniteiten waaronder zeldzame
maligniteiten die vooral geassocieerd worden met immunosuppressie. Een risico van de ontwikkeling
van maligniteiten bij kinderen en adolescenten die zijn behandeld met TNF-antagonisten kan niet
worden uitgesloten.
Huidkankers
Melanoom en niet-melanome huidkanker (NMHK) zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld
met TNF-antagonisten, waaronder Enbrel. Postmarketinggevallen van Merkelcelcarcinoom zijn zeer
zelden gemeld bij patiënten die behandeld worden met Enbrel. Het wordt aanbevolen om periodiek
huidonderzoek te verrichten bij alle patiënten, in het bijzonder bij hen die een verhoogd risico hebben
op huidkanker.
Bij de gecombineerde resultaten van gecontroleerde klinische onderzoeken, werden meer gevallen van
NMHK waargenomen bij patiënten die Enbrel kregen vergeleken met de controlepatiënten, vooral bij
patiënten met psoriasis.
Vaccinaties
Levende vaccins dienen niet samen met Enbrel te worden gegeven. Er zijn geen gegevens beschikbaar
over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins bij patiënten die Enbrel krijgen. In
een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd klinisch onderzoek bij volwassen patiënten
met arthritis psoriatica kregen 184 patiënten ook een multivalent pneumokokken polysacharidevaccin
in week 4. In dit onderzoek waren de meeste patiënten met arthritis psoriatica die Enbrel kregen in
staat om een effectieve B-celimmuunrespons tegen pneumokokkenpolysacharidevaccin te genereren,
maar titers in aggregaat waren gematigd lager en enkele patiënten hadden een tweevoudige verhoging
van titers in vergelijking met patiënten die geen Enbrel kregen. De klinische significantie hiervan is
onbekend.
Vorming van auto-antilichamen
Behandeling met Enbrel zou kunnen resulteren in de vorming van auto-immuunantilichamen (zie
rubriek 4.8).
138
Hematologische reacties
Zeldzame gevallen van pancytopenie en zeer zeldzame gevallen van aplastische anemie, sommige met
een fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Enbrel. Voorzichtigheid dient te
worden betracht bij patiënten die worden behandeld met Enbrel die een voorgeschiedenis hebben van
bloedbeeldafwijkingen. Alle patiënten en ouders/verzorgers dient geadviseerd te worden dat zij
onmiddellijk medisch advies dienen in te winnen als de patiënt verschijnselen en symptomen
ontwikkelt die wijzen op bloedbeeldafwijkingen of infecties (bijv. aanhoudende koorts, keelpijn,
blauwe plekken, bloedingen, bleekheid) terwijl zij Enbrel gebruiken. Deze patiënten dienen dringend
onderzocht te worden, inclusief een volledig bloedbeeld; als bloedbeeldafwijkingen worden bevestigd,
dient het gebruik van Enbrel te worden beëindigd.
Neurologische aandoeningen
Er zijn zelden meldingen geweest over demyeliniserende aandoeningen van het CZS bij patiënten die
behandeld zijn met Enbrel (zie rubriek 4.8). Daarnaast zijn er zeldzame meldingen geweest van
perifere demyeliniserende polyneuropathieën (inclusief Guillain-Barré-syndroom, chronische
inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie, demyeliniserende polyneuropathie, en multifocale
motorische neuropathie). Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn gedaan naar het effect van
Enbrel-therapie bij patiënten met multipele sclerose, hebben klinische onderzoeken met andere TNF-
antagonisten bij patiënten met multipele sclerose een verhoogde activiteit van de ziekte laten zien. Een
zorgvuldige afweging, inclusief een neurologische beoordeling, van de voordelen van behandeling
tegen de risico’s wordt aanbevolen indien Enbrel wordt voorgeschreven aan patiënten met een
bestaande of net ontstane demyeliniserende ziekte, of aan patiënten waarvan wordt gedacht dat ze een
verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van een demyeliniserende aandoening.
Combinatietherapie
In een twee jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij volwassen patiënten met reumatoïde
artritis, resulteerde de combinatie van Enbrel met methotrexaat niet in onverwachte
veiligheidsbevindingen en het veiligheidsprofiel van Enbrel in combinatie met methotrexaat was gelijk
aan profielen die gerapporteerd zijn in onderzoeken met alleen Enbrel of alleen methotrexaat.
Langetermijnonderzoeken om de veiligheid van de combinatie te bepalen zijn aan de gang. De
veiligheid van Enbrel op de lange termijn in combinatie met andere ‘disease-modifying antirheumatic
drugs’ (DMARD’s) is niet vastgesteld.
Het gebruik van Enbrel in combinatie met andere systemische therapieën of fototherapie voor de
behandeling van psoriasis is niet bestudeerd.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2) is aanpassing van de dosis bij patiënten met
nier- of leverfunctiestoornissen niet noodzakelijk. De klinische ervaring bij zulke patiënten is beperkt.
Congestief hartfalen
Artsen dienen voorzichtig te zijn wanneer Enbrel wordt gebruikt bij patiënten die aan congestief
hartfalen (CHF) lijden. Er zijn postmarketingmeldingen geweest van verergering van CHF, met en
zonder aanwijsbare precipiterende factoren, bij patiënten die Enbrel gebruikten. Er zijn ook zeldzame
(< 0,1%) meldingen geweest van nieuw optreden van CHF, waaronder CHF bij patiënten zonder reeds
bestaande cardiovasculaire aandoeningen. Sommige van deze patiënten waren onder de 50 jaar. Twee
grote klinische trials waarin het gebruik van Enbrel bij de behandeling van CHF werd geëvalueerd,
werden vervroegd afgebroken vanwege een gebrek aan werkzaamheid. Hoewel er geen conclusies uit
kunnen worden getrokken, suggereren de gegevens van één van de trials een mogelijke tendens tot
verergering van CHF bij die patiënten die behandeling met Enbrel was toegewezen.
139
Alcoholische hepatitis
In een gerandomiseerd placebogecontroleerd fase II-onderzoek met 48 gehospitaliseerde patiënten die
werden behandeld met Enbrel of placebo voor matige tot ernstige alcoholische hepatitis, was Enbrel
niet effectief en de mortaliteit bij patiënten die werden behandeld met Enbrel was significant hoger na
6 maanden. Dientengevolge dient Enbrel niet gebruikt te worden bij patiënten voor de behandeling van
alcoholische hepatitis. Artsen dienen zorgvuldigheid te betrachten wanneer zij Enbrel gebruiken bij
patiënten die ook matige tot ernstige alcoholische hepatitis hebben.
Wegener-granulomatose
Een placebogecontroleerd onderzoek, waarin 89 volwassen patiënten met Enbrel werden behandeld
naast de standaardtherapie (waaronder cyclofosfamide of methotrexaat en glucocorticoïden) voor een
mediane duur van 25 maanden, heeft niet aangetoond dat Enbrel een effectieve behandeling is voor
Wegener-granulomatose. De incidentie van verscheidene typen van non-cutane maligniteiten was
significant hoger bij patiënten die met Enbrel behandeld werden dan in de controlegroep. Enbrel wordt
niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-granulomatose.
Hypoglykemie bij patiënten die worden behandeld voor diabetes
Er zijn meldingen geweest van hypoglykemie na initiatie van Enbrel bij patiënten die medicatie voor
diabetes krijgen met als gevolg daarvan een noodzakelijke vermindering van anti-diabetische
medicatie bij enkele van deze patiënten.
Bijzondere patiëntgroepen
Ouderen
In de fase III-onderzoeken met reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
werden er geen verschillen waargenomen met betrekking tot bijwerkingen, ernstige bijwerkingen en
ernstige infecties tussen patiënten van 65 jaar of ouder die Enbrel kregen en jongere patiënten.
Voorzichtigheid dient echter in acht genomen te worden bij het behandelen van ouderen en er dient in
het bijzonder gelet te worden op het optreden van infecties.
Pediatrische patiënten
Vaccinaties
Het wordt aanbevolen om, indien mogelijk, pediatrische patiënten alle immunisaties zoals die
overeenkomen met de geldende immunisatierichtlijnen toe te dienen voordat zij beginnen met Enbrel-
therapie (zie ‘Vaccinaties’ hierboven).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige behandeling met anakinra
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig werden behandeld met Enbrel en anakinra werd een hoger
percentage ernstige infecties vastgesteld vergeleken met patiënten die of alleen met Enbrel, of alleen
met anakinra behandeld werden (historische data).
Bovendien werd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij volwassen patiënten die al
methotrexaat kregen en tevens werden behandeld met Enbrel en anakinra, een hoger aantal ernstige
infecties (7%) en neutropenie vastgesteld dan bij patiënten die naast methotrexaat alleen behandeld
werden met Enbrel (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Er is geen klinisch voordeel aangetoond van de
combinatie Enbrel en anakinra en deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen.
140
Gelijktijdige behandeling met abatacept
In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de
incidentie van ernstige bijwerkingen. Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond;
dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met sulfasalazine
In een klinisch onderzoek van volwassen patiënten die vastgestelde doses sulfasalazine kregen,
waaraan Enbrel was toegevoegd, ervoeren patiënten in de combinatiegroep een statistisch significante
daling in het gemiddeld aantal witte bloedcellen in vergelijking tot groepen die behandeld werden met
alleen Enbrel of sulfasalazine. De klinische significantie van deze interactie in onbekend. Artsen
dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij een combinatietherapie met sulfasalazine
overwegen.
Non-interacties
Bij klinisch onderzoek werden geen interacties waargenomen bij toediening van Enbrel samen met
glucocorticoïden, salicylaten (behalve sulfasalazine), niet-steroïdale ontstekingsremmers (non-
steroidal anti-inflammatory drugs
- NSAID’s), analgetica of methotrexaat. Zie rubriek 4.4 voor
vaccinatieadvies.
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddelinteracties
waargenomen in onderzoek met methotrexaat, digoxine of warfarine.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen het gebruik van geschikte anticonceptie te overwegen om
zwangerschap te voorkomen tijdens behandeling met Enbrel en gedurende drie weken na het stoppen
van de behandeling.
Zwangerschap
Ontwikkelingstoxiciteitonderzoeken die zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen tekenen
van schade, aangebracht aan de foetus of aan de neonatale rat, als gevolg van etanercept. De effecten
van etanercept op de zwangerschapsuitkomsten zijn onderzocht in twee observationele
cohortonderzoeken. Een hoger percentage ernstige geboorteafwijkingen werd waargenomen in één
observationeel onderzoek dat zwangerschappen vergeleek waarin de vrouw in het eerste trimester was
blootgesteld aan etanercept (n=370), met zwangerschappen waarin de vrouw niet was blootgesteld aan
etanercept of andere TNF-antagonisten (n=164) (aangepaste oddsratio 2,4, 95%-BI: 1,0-5,5). De typen
ernstige geboorteafwijkingen kwamen overeen met de meest gemelde in de algemene populatie en er
is geen specifiek patroon van afwijkingen geconstateerd. Er werd geen verandering waargenomen in
de mate van voorkomen van miskramen, doodgeboorten of kleine misvormingen. In een
observationeel registeronderzoek dat uitgevoerd werd in meerdere landen, werd het risico van nadelige
zwangerschapsuitkomsten bij vrouwen die in de eerste 90 dagen van hun zwangerschap waren
blootgesteld aan etanercept (n=425) vergeleken met vrouwen die waren blootgesteld aan
niet-biologische geneesmiddelen (n=3497). In dit onderzoek werd geen verhoogd risico op ernstige
geboorteafwijkingen waargenomen (ongecorrigeerde oddsratio [OR] = 1,22, 95%-BI: 0,79-1,90;
gecorrigeerde OR = 0,96, 95%-BI: 0,58-1,60 na correctie voor land, aandoening van de moeder,
vergeleken met vergelijkbare controlepopulatie, leeftijd van de moeder en roken tijdens de vroege
zwangerschap). Dit onderzoek toonde ook geen verhoogde risico’s op kleine geboorteafwijkingen,
vroeggeboorten, doodgeboorten of infecties in het eerste levensjaar bij zuigelingen van vrouwen die
waren blootgesteld aan etanercept tijdens de zwangerschap. Enbrel dient alleen te worden gebruikt
tijdens de zwangerschap als dit echt noodzakelijk is.
141
Etanercept passeert de placenta en is gedetecteerd in het serum van zuigelingen van vrouwelijke
patiënten behandeld met Enbrel tijdens de zwangerschap. De klinische impact hiervan is onbekend. Bij
zuigelingen kan het risico op infectie echter verhoogd zijn. Toediening van levende vaccins aan
zuigelingen gedurende 16 weken nadat de moeder de laatste dosis Enbrel toegediend heeft gekregen,
wordt over het algemeen niet aanbevolen.
Borstvoeding
Het is gerapporteerd dat etanercept wordt uitgescheiden in de moedermelk na subcutane toediening. In
zogende ratten, na subcutane toediening, werd etanercept uitgescheiden in de melk en ontdekt in het
serum van de rattenjongen. Omdat immunoglobulinen, evenals vele andere geneesmiddelen, in de
moedermelk kunnen worden uitgescheiden, moet worden besloten om óf de borstvoeding te staken óf
de behandeling met Enbrel te staken, rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het
kind en het voordeel van de behandeling voor de vrouw.
Vruchtbaarheid
Preklinische gegevens over peri- en postnatale toxiciteit van etanercept en effecten van etanercept op
vruchtbaarheid en algemene voortplantingsprestatie zijn niet beschikbaar.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Enbrel heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Pediatrische patiënten
Bijwerkingen bij pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen met juveniele idiopathische artritis
overeenkomstig in frequentie en type met de bijwerkingen die gezien werden bij volwassen patiënten
(zie hieronder, ‘Bijwerkingen bij volwassenen’). Verschillen met volwassenen en andere speciale
overwegingen worden beschreven in de volgende paragrafen.
De typen infecties die werden gezien in klinisch onderzoek met patiënten van 2 tot 18 jaar met
juveniele idiopathische artritis waren meestal licht tot matig en kwamen overeen met de typen
infecties die vaak gezien worden bij poliklinische pediatrische patiënten. Ernstige bijwerkingen die
werden gerapporteerd, omvatten varicella met verschijnselen en symptomen van aseptische meningitis
die zonder sequela verdwenen (zie ook rubriek 4.4), appendicitis, gastro-enteritis,
depressie/persoonlijkheidsstoornis, huidulcus, oesofagitis/gastritis, septische shock door groep A-
streptokokken, diabetes mellitus type I en infectie van weke delen en post-operatieve wonden.
In één onderzoek met kinderen van 4 tot 17 jaar met juveniele idiopathische artritis liepen 43 van de
69 (62%) kinderen een infectie op terwijl ze Enbrel kregen gedurende de 3 maanden van het
onderzoek (deel 1, open-label). De frequentie en ernst van de infecties was vergelijkbaar met 58
patiënten die de 12 maanden durende open-label extensietherapie afgerond hadden. De typen en
proportie van bijwerkingen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis waren gelijk aan die
gezien werden in onderzoeken met Enbrel bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis, en waren
grotendeels licht. Verschillende bijwerkingen werden meer gerapporteerd bij 69 patiënten met
juveniele idiopathische artritis die gedurende 3 maanden Enbrel kregen dan bij de 349 volwassen
patiënten met reumatoïde artritis. Deze omvatten hoofdpijn (19% van de patiënten, 1,7 gebeurtenissen
per patiëntjaar), misselijkheid (9%, 1,0 gebeurtenis per patiëntjaar), buikpijn (19%, 0,74
gebeurtenissen per patiëntjaar) en braken (13%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntjaar).
142
In klinisch onderzoek naar juveniele idiopathische artritis werden 4 gevallen van
macrofaagactivatiesyndroom gemeld.
Bijwerkingen bij kinderen met plaque psoriasis
In een 48 weken durend onderzoek met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met plaque
psoriasis waren de gemelde bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in eerdere
onderzoeken met volwassenen met plaque psoriasis werden gezien.
Volwassen patiënten
Bijwerkingen bij volwassenen
De meest gerapporteerde bijwerkingen zijn reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling,
jeuk, rood worden en bloeding op de punctieplaats), infecties (waaronder bovensteluchtweginfecties,
bronchitis, blaasontsteking en huidinfecties), hoofdpijn, allergische reacties, vorming van auto-
antilichamen, jeuk en koorts.
Ernstige bijwerkingen zijn ook gerapporteerd voor Enbrel. TNF-antagonisten, zoals Enbrel, hebben
effect op het immuunsysteem en hun gebruik kan de afweer van het lichaam tegen infecties en kanker
beïnvloeden. Ernstige infecties komen voor bij minder dan 1 op 100 patiënten behandeld met Enbrel.
Meldingen betroffen ook fatale en levensbedreigende infecties en sepsis. Verschillende maligniteiten
zijn ook gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel, waaronder borstkanker, longkanker, huidkanker
en lymfeklierkanker (lymfoom).
Ernstige hematologische, neurologische en auto-immuunreacties zijn ook gerapporteerd. Deze
omvatten zeldzame meldingen van pancytopenie en zeer zeldzame meldingen van aplastische anemie.
Centrale en perifere demyeliniserende aandoeningen zijn zelden, respectievelijk zeer zelden
waargenomen tijdens het gebruik van Enbrel. Er zijn zeldzame meldingen geweest van lupus, lupus-
gerelateerde aandoeningen en vasculitis.
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
De lijst met bijwerkingen die hieronder is weergegeven is gebaseerd op ervaring uit klinische
onderzoeken en op post-marketingervaring.
Binnen de systeem/orgaanklassen zijn bijwerkingen gerangschikt naar frequentie (aantal patiënten dat
wordt verwacht de bijwerking te ervaren), waarbij gebruik is gemaakt van de volgende categorieën:
zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer
zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Systeem/org
aanklasse
Zeer vaak
≥1/10
Vaak
≥1/100,
<1/10
Soms
≥1/1.000, <1/100
Zelden
≥1/10.000,
<1/1.000
Zeer
zelden
<1/10.000
Niet bekend
(kan met de
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
Hepatitis B-
reactivering,
listeria
Infecties en
parasitaire
aandoeningen
Infectie
(waaronde
r
bovenstelu
chtweginfe
ctie,
bronchitis,
cystitis,
huidinfecti
e)*
Ernstige infecties
(waaronder
pneumonie,
cellulitis, artritis
bacterieel, sepsis en
parasitaire
infectie)*
Tuberculose,
opportunistische
infectie (waaronder
invasieve schimmel-,
Protozoa-,
bacteriële, atypische
mycobacteriële,
virale infecties en
Legionella)*
Maligne melanoom
(zie rubriek 4.4),
lymfoom, leukemie
Neoplasmata,
benigne,
maligne en
niet-
gespecificeer
d (inclusief
Niet-melanome
huidkankers* (zie
rubriek 4.4)
Merkelcelcarci
noom (zie
rubriek 4.4),
Kaposi-
sarcoom
143
Systeem/org
aanklasse
Zeer vaak
≥1/10
Vaak
≥1/100,
<1/10
Soms
≥1/1.000, <1/100
Zelden
≥1/10.000,
<1/1.000
Zeer
zelden
<1/10.000
Niet bekend
(kan met de
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
Histiocytose
hematofaag
(macrofaagacti
vatiesyndroom)
†
cysten en
poliepen)
Bloed- en
lymfestelsela
andoeningen
Immuunsyste
emaandoenin
gen
Allergische
reacties (zie
Huid- en
onderhuidaan
doeningen),
auto-
antilichaamv
orming*
Hoofdpijn
Trombocytopenie,
anemie, leukopenie,
neutropenie
Vasculitis
(waaronder
antineutrofielen-
cytoplasma-
antilichaamgeassoci
eerde vasculitis)
Pancytopenie*
Aplastisch
e anemie*
Ernstige
allergische/anafylacti
sche reacties
(waaronder angio-
oedeem,
bronchospasme),
sarcoïdose
Demyelinisatie van
het CZS wijzend op
multipele sclerose of
gelokaliseerde
demyeliniserende
aandoeningen, zoals
neuritis optica en
myelitis transversa
(zie rubriek 4.4),
perifere
demyelinisatie,
waaronder Guillain-
Barré-syndroom,
chronische
inflammatoire
demyeliniserende
polyneuropathie,
demyeliniserende
polyneuropathie en
multifocale
motorische
neuropathie (zie
rubriek 4.4),
epileptische aanval
Verergering
van symptomen
van
dermatomyositi
s
Zenuwstelsel
aandoeningen
Oogaandoeni
ngen
Hartaandoeni
ngen
Ademhalings
stelsel-,
borstkas- en
mediastinuma
andoeningen
Maagdarmste
lselaandoenin
gen
Lever- en
galaandoenin
gen
Uveïtis, scleritis
Verergering van
congestief hartfalen
(zie rubriek 4.4)
Nieuw ontstaan van
congestief hartfalen
(zie rubriek 4.4)
Interstitiële
longaandoening
(waaronder
pneumonitis en
longfibrose)*
Inflammatoire
darmziekte
Verhoogde
leverenzymen*
Auto-
immuunhepatitis*
144
Systeem/org
aanklasse
Zeer vaak
≥1/10
Vaak
≥1/100,
<1/10
Soms
≥1/1.000, <1/100
Zelden
≥1/10.000,
<1/1.000
Zeer
zelden
<1/10.000
Niet bekend
(kan met de
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
Huid- en
onderhuidaan
doeningen
Pruritus,
uitslag
Angio-oedeem,
psoriasis
(waaronder nieuwe
of erger wordende
pustuleuze,
voornamelijk op de
handpalmen en de
voetzolen),
urticaria,
psoriasiforme
huiduitslag
Stevens-Johnson-
syndroom, cutane
vasculitis
(waaronder
overgevoeligheidsva
sculitis), erythema
multiforme,
lichenoïde reacties
Toxische
epidermale
necrolyse
Skeletspierste
lsel- en
bindweefsela
andoeningen
Cutane lupus
erythematosus,
subacute cutane
lupus erythematosus,
lupusachtig
syndroom
Reacties
Pyrexie
op de
injectiepla
ats
(waaronde
r bloeding,
blauwe
plekken,
erytheem,
jeuk, pijn,
zwelling)*
*Zie Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen hieronder.
†
Zie bovenstaande sub-rubriek ‘Bijwerkingen bij kinderen met juveniele idiopathische artritis’.
Algemene
aandoeningen
en
toedieningspl
aatsstoornisse
n
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Honderdnegenentwintig (129) nieuwe maligniteiten van verschillende types werden geobserveerd bij
4114 patiënten met reumatoïde artritis die in klinisch onderzoek behandeld werden met Enbrel
gedurende maximaal ongeveer 6 jaar, waaronder 231 patiënten die behandeld werden met Enbrel in
combinatie met methotrexaat tijdens het 2 jaar durende actief-gecontroleerde onderzoek. De
waargenomen frequentie en incidenties in deze klinische trials waren overeenkomstig de verwachting
voor de bestudeerde populatie. Een totaal aantal van 2 maligniteiten werd gemeld in klinische
onderzoeken die ongeveer 2 jaar duurden en die 240 met Enbrel-behandelde patiënten met arthritis
psoriatica omvatten. In klinische onderzoeken die gedurende meer dan 2 jaar werden uitgevoerd met
351 patiënten met spondylitis ankylopoetica, werden 6 maligniteiten gemeld onder de met Enbrel
behandelde patiënten. In een groep van 2711 patiënten met plaque psoriasis die met Enbrel behandeld
werden in dubbelblinde en open-labelonderzoeken van maximaal 2,5 jaar werden 30 maligniteiten en
43 niet-melanome huidkankers gemeld.
In een groep van 7416 met Enbrel behandelde patiënten in klinische trials voor reumatoïde artritis,
arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en psoriasis werden 18 lymfomen gemeld.
Tijdens de postmarketingperiode werden ook meldingen ontvangen van verscheidene maligniteiten
(waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoom) (zie rubriek 4.4).
Reacties op de plaats van injectie
Vergeleken met placebo hadden patiënten met reumatische aandoeningen die met Enbrel werden
behandeld een significant hogere incidentie van reacties op de plaats van injectie (36% vs. 9%).
145
Reacties op de plaats van injectie vonden gewoonlijk plaats in de eerste maand. De gemiddelde duur
was ongeveer 3 tot 5 dagen. Voor de meerderheid van de reacties op de plaats van injectie in de met
Enbrel behandelde groep werd geen behandeling gegeven en de meerderheid van de patiënten die wel
behandeld werden, kregen lokale preparaten zoals corticosteroïden of orale antihistaminica. Daarnaast
ontwikkelden zich bij sommige patiënten geheugenreacties op de plaats van injectie, die werden
gekarakteriseerd door een huidreactie op de meest recente plaats van injectie, tezamen met een
simultane verschijning van reacties op de plaats van de vorige injecties. Deze reacties waren in het
algemeen van voorbijgaande aard en keerden niet terug in de loop van de behandeling.
In gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met plaque psoriasis ontwikkelde ongeveer 13,6% van de
met Enbrel behandelde patiënten reacties op de plaats van injectie vergeleken met 3,4% van de met
placebo behandelde patiënten gedurende de eerste 12 weken van behandeling.
Ernstige infecties
In placebogecontroleerd onderzoek werd geen verhoging van de incidentie van ernstige infecties
(fataal, levensbedreigend, of met de noodzaak tot ziekenhuisopnames of intraveneuze antibiotica)
waargenomen. Ernstige infecties traden op in 6,3% van de patiënten met reumatoïde artritis die met
Enbrel behandeld werden gedurende maximaal 48 maanden. Deze bestonden uit abces (op
verschillende plaatsen), bacteriëmie, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarree, diverticulitis,
endocarditis (verdenking), gastro-enteritis, hepatitis B, herpes zoster, beenzweer, mondinfectie,
osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonie, pyelonefritis, sepsis, septische artritis, sinusitis,
huidinfectie, huidulcus, urineweginfectie, vasculitis en wondinfectie. In het twee jaar durend actief-
gecontroleerd onderzoek waarin patiënten werden behandeld met alleen Enbrel, of alleen methotrexaat
of met Enbrel in combinatie met methotrexaat, waren de aantallen ernstige infecties gelijk in de
verschillende behandelingsgroepen. Het kan echter niet worden uitgesloten dat de combinatie van
Enbrel en methotrexaat verband zou kunnen houden met een verhoogd percentage infecties.
Er waren geen verschillen in infectiepercentages tussen patiënten die behandeld werden met Enbrel en
die behandeld werden met placebo voor plaque psoriasis in placebogecontroleerde onderzoeken die tot
24 weken duurden. Ernstige infecties die de met Enbrel behandelde patiënten ondervonden waren,
cellulitis, gastro-enteritis, pneumonie, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis,
streptokokkenfasciitis, myositis, septische shock, diverticulitis en abces. In de dubbelblinde en open-
label arthritis psoriatica-onderzoeken meldde 1 patiënt een ernstige infectie (pneumonie).
Ernstige en fatale infecties zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel; gemelde pathogenen
waren onder andere bacteriën, mycobacteriën (waaronder
M. tuberculosis),
virussen en schimmels.
Sommige hebben plaatsgevonden binnen enkele weken na het starten van de behandeling met Enbrel
bij patiënten met onderliggende ziektes (bijv. diabetes, congestief hartfalen, een voorgeschiedenis van
actieve of chronische infectie) in aanvulling op hun reumatoïde artritis (zie rubriek 4.4). Behandeling
met Enbrel zou de mortaliteit kunnen verhogen bij patiënten met vastgestelde sepsis.
Opportunistische infecties zijn gemeld in associatie met Enbrel, inclusief invasieve schimmel-,
parasitaire (inclusief protozoale), virale (waaronder herpes zoster), bacteriële (inclusief
Listeria
en
Legionella)
en atypische mycobacteriële infecties. In een gepoolde dataset van klinische onderzoeken
was de totale incidentie van opportunistische infecties 0,09% voor de 15.402 patiënten die Enbrel
kregen. De incidentie aangepast aan de duur van blootstelling was 0,06 gebeurtenissen per 100
patiëntjaren. In postmarketingervaring bestond ongeveer de helft van alle wereldwijde case reports van
opportunistische infecties uit invasieve schimmelinfecties. De meest voorkomende gerapporteerde
invasieve schimmelinfecties omvatten
Candida, Pneumocystis, Aspergillus
en
Histoplasma.
Invasieve
schimmelinfecties veroorzaakten meer dan de helft van de overlijdensgevallen onder patiënten die
opportunistische infecties ontwikkelden. De meerderheid van de meldingen met een fatale uitkomst
was bij patiënten met
Pneumocystis
pneumonie, ongespecificeerde systemische schimmelinfecties en
aspergillose (zie rubriek 4.4).
Auto-antilichamen
Van volwassen patiënten werd op meerdere tijdstippen serum getest op auto-antilichamen. Van de
patiënten met reumatoïde artritis die geëvalueerd werden op antinucleaire antilichamen (ANA) was het
146
percentage patiënten dat nieuwe positieve ANA ontwikkelde (1:40) hoger bij de met Enbrel
behandelde patiënten (11%) dan bij de met placebo behandelde patiënten (5%). Het percentage
patiënten dat nieuwe positieve anti-ds-DNA-antilichamen ontwikkelde was ook groter met radio-
immuunbepaling (15% van de patiënten die behandeld werden met Enbrel vergeleken met 4% van de
met placebo behandelde patiënten) en met de
Crithidia lucida-test
(3% van de met Enbrel behandelde
patiënten vergeleken met geen van de met placebo behandelde patiënten). Van de patiënten die
behandeld werden met Enbrel was de proportie die anti-cardiolipineantilichamen ontwikkelde,
vergelijkbaar verhoogd vergeleken met de met placebo behandelde patiënten. De invloed van
langdurige behandeling met Enbrel op de ontwikkeling van auto-immuunziekten is onbekend.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van patiënten, inclusief reumafactorpositieve patiënten, die
andere auto-antilichamen hebben ontwikkeld in samenhang met een lupusachtig syndroom of uitslag
welke qua klinische presentatie en biopsie vergelijkbaar is met subactieve huidlupus of discoïde lupus.
Pancytopenie en aplastische anemie
Er waren postmarketingmeldingen van pancytopenie en aplastische anemie waarvan sommige een
fatale afloop hadden (zie rubriek 4.4).
Interstitiële longaandoening
In gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle indicaties bedroeg de frequentie
(incidentie als proportie) van interstitiële longaandoening bij patiënten die etanercept kregen, zonder
dat ze gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,06% (frequentie zelden). In de gecontroleerde klinische
onderzoeken die gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de
frequentie (incidentie als proportie) van interstitiële longaandoening 0,47% (frequentie soms). Er
waren postmarketingmeldingen van interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en
longfibrose) waarvan sommige een fatale afloop hadden.
Gelijktijdige behandeling met anakinra
In onderzoeken waarin volwassen patiënten gelijktijdig behandeld werden met Enbrel en anakinra,
werd een hoger percentage ernstige infecties gevonden dan bij patiënten die alleen met Enbrel
behandeld werden en bij 2% van de patiënten (3/139) ontwikkelde zich neutropenie (absoluut aantal
neutrofielen <1.000 / mm³). Eén neutropenische patiënt ontwikkelde cellulitis die na
ziekenhuisopname vanzelf verdween (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Verhoogde leverenzymen
In de dubbelblinde periodes van gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle
indicaties, bedroeg de frequentie (incidentie als proportie) van de bijwerking verhoogde leverenzymen
bij patiënten die etanercept kregen, zonder dat ze gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,54%
(frequentie soms). In de dubbelblinde periodes van gecontroleerde klinische onderzoeken die
gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de frequentie (incidentie
als proportie) van de bijwerking verhoogde leverenzymen 4,18% (frequentie vaak).
Auto-immuunhepatitis
In gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle indicaties bedroeg de frequentie
(incidentie als proportie) van auto-immuunhepatitis bij patiënten die etanercept kregen, zonder dat ze
gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,02% (frequentie zelden). In de gecontroleerde klinische
onderzoeken die gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de
frequentie (incidentie als proportie) van auto-immuunhepatitis 0,24% (frequentie soms).
Pediatrische patiënten
Zie samenvatting van het veiligheidsprofiel hierboven.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
147
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen gedurende klinisch onderzoek van patiënten
met reumatoïde artritis. De hoogst geëvalueerde dosering was een intraveneuze oplaaddosis van 32
mg/m
2
, gevolgd door subcutane doses van 16 mg/m
2
, tweemaal per week toegediend. Een patiënt met
reumatoïde artritis diende zichzelf per ongeluk gedurende 3 weken tweemaal per week 62 mg Enbrel
subcutaan toe zonder bijwerkingen te ervaren.
Er is geen antidotum bekend voor Enbrel.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressieve middelen, Tumornecrosefactor-alfa-(TNF-α-)
remmers, ATC-code: L04AB01
Tumornecrosefactor (TNF) is een dominant cytokine in het ontstekingsproces van reumatoïde artritis.
Verhoogde spiegels van TNF zijn ook gevonden in het synovium en psoriatische plaques van patiënten
met arthritis psoriatica en in het serum en synoviale weefsel van patiënten met spondylitis
ankylopoetica. Bij plaque psoriasis leidt infiltratie door ontstekingscellen waaronder T-cellen tot
verhoogde TNF-spiegels in psoriatische laesies vergeleken met spiegels in onaangetaste huid.
Etanercept is een competitieve remmer van de TNF-binding aan de receptoren op het celoppervlak en
remt daarmee de biologische activiteit van TNF. TNF en lymfotoxine zijn pro-inflammatoire
cytokinen die met twee verschillende receptoren van het celoppervlak binden: de 55-kilodalton (p55)
en 75-kilodalton (p75) tumornecrosefactorreceptoren (TNFR’s). Beide TNFR’s bestaan van nature in
membraangebonden en oplosbare vormen. Van oplosbare TNFR’s wordt verondersteld dat zij de
biologische activiteit van TNF reguleren.
TNF en lymfotoxine bestaan voornamelijk als homotrimeren, waarbij hun biologische activiteit
afhankelijk is van cross-linking aan celoppervlakgebonden TNFR’s. Dimere oplosbare receptoren
zoals etanercept bezitten een grotere affiniteit voor TNF dan monomere receptoren en zijn aanzienlijk
sterkere competitieve remmers van de binding van TNF aan zijn cellulaire receptor. Daarenboven
zorgt het gebruik van een immunoglobuline-Fc-regio als fusie-element in de constructie van een
dimere receptor voor een langere serumhalfwaardetijd.
Werkingsmechanisme
Veel aspecten van de gewrichtspathologie in reumatoïde artritis en spondylitis ankylopoetica en de
huidpathologie van plaque psoriasis worden gemedieerd door pro-inflammatoire moleculen die met
elkaar verbonden worden in een netwerk dat onder controle staat van TNF. Het werkingsmechanisme
van etanercept berust vermoedelijk op een competitieve remming van TNF-binding aan de
celoppervlakgebonden TNFR; hierdoor wordt een door TNF-gemedieerde cellulaire respons
voorkomen door TNF biologisch inactief te maken. Mogelijk kan etanercept ook biologische
responsen moduleren die worden gecontroleerd door additionele, later in het ontstekingsproces
werkende moleculen (bijvoorbeeld cytokines, adhesiemoleculen of proteïnasen) die door TNF worden
geïnduceerd of gereguleerd.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Deze paragraaf geeft gegevens weer van drie onderzoeken met juveniele idiopathische artritis, één
onderzoek met kinderen met plaque psoriasis, vier onderzoeken met volwassenen met reumatoïde
artritis en vier onderzoeken met volwassenen met plaque psoriasis.
148
Pediatrische patiënten
Pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel zijn vastgesteld in een tweedelig onderzoek met 69
kinderen met polyarticulair-verlopende juveniele idiopathische artritis waarbij de juveniele
idiopathische artritis op verschillende wijzen was begonnen (polyartritis, pauciartritis, systemisch
begin). Patiënten in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matig tot ernstig actieve polyarticulair-verlopende
juveniele idiopathische artritis die niet reageerden op methotrexaat of methotrexaat niet verdroegen,
werden geïncludeerd; patiënten bleven op een stabiele dosis van één niet-steroïdaal,
ontstekingsremmend geneesmiddel en/of prednison (<0,2 mg/kg/dag of 10 mg maximaal). In deel 1
kregen alle patiënten 0,4 mg/kg (maximaal 25 mg per dosis) Enbrel subcutaan tweemaal per week. In
deel 2 werden de patiënten met een klinische respons op dag 90 gerandomiseerd naar continuering van
Enbrel of placebo gedurende 4 maanden en beoordeeld op opvlamming van de ziekte. De respons
werd gemeten met behulp van de ACR Pedi 30, gedefinieerd als
30%
verbetering in ten minste drie
uit zes en
30%
verslechtering in niet meer dan één uit zes JCA-kerncriteria, waaronder het aantal
actieve gewrichten, bewegingsbeperking, globale beoordeling door arts en patiënt/ouders, functionele
beoordeling en erytrocytenbezinkingssnelheid (BSE). Opvlamming van de ziekte werd gedefinieerd
als
30%
verslechtering in drie uit zes JCA-kerncriteria en
30%
verbetering in niet meer dan één uit
zes JCA-kerncriteria en een minimum van twee actieve gewrichten.
In deel 1 van het onderzoek lieten 51 van de 69 patiënten (74%) een klinische respons zien en werden
ingesloten in deel 2. In deel 2 ervoeren 6 uit 25 (24%) patiënten die op Enbrel bleven opvlamming van
de ziekte, vergeleken met 20 uit 26 patiënten (77%) die placebo kregen (p=0,007). Vanaf de start van
deel 2 was de mediane tijd tot het plotseling opkomen van de ziekte
116
dagen voor patiënten die
Enbrel kregen en 28 dagen voor patiënten die placebo kregen. Van de patiënten die een klinische
respons na 90 dagen lieten zien en in deel 2 van het onderzoek werden opgenomen, ging bij enkele
patiënten die op Enbrel bleven de verbetering door van maand 3 tot maand 7, terwijl bij degenen die
placebo kregen geen verdere verbetering was.
In een open-label veiligheidsextensieonderzoek hebben 58 pediatrische patiënten uit het
bovengenoemd onderzoek (vanaf de leeftijd van 4 jaar bij start van inclusie) de toediening van Enbrel
gecontinueerd voor een periode tot 10 jaar. Het percentage ernstige bijwerkingen en ernstige infecties
nam niet toe tijdens langdurige blootstelling.
Langetermijnveiligheid van Enbrel-monotherapie (n=103), Enbrel plus methotrexaat (n=294), of
methotrexaatmonotherapie (n=197) is beoordeeld tot 3 jaar in een register van 594 kinderen van 2 tot
18 jaar oud met juveniele idiopathische artritis, van wie 39 kinderen 2 tot 3 jaar oud waren. Alles
beschouwd werden infecties vaker gerapporteerd bij patiënten die behandeld zijn met etanercept in
vergelijking met methotrexaat alleen (3,8% versus 2%), en de met etanercept geassocieerde infecties
waren ernstiger van aard.
In een ander open-label, eenarmig onderzoek (n=127) zijn 60 patiënten met uitgebreide oligoartritis
(EO,
Extended Oligoarthritis)
(15 patiënten van 2 tot 4 jaar, 23 patiënten van 5 tot 11 jaar en 22
patiënten van 12 tot 17 jaar), 38 patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis (12 tot 17 jaar) en 29
patiënten met arthritis psoriatica (12 tot 17 jaar) behandeld met Enbrel in een wekelijkse dosering van
0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) gedurende 12 weken. Bij ieder van de JIA-subtypes
bereikte het merendeel van de patiënten de ACR Pedi 30-criteria en liet klinische verbetering zien op
de secundaire eindpunten zoals aantal gevoelige gewrichten en globale beoordeling door de arts. Het
veiligheidsprofiel was consistent met hetgeen in andere JIA-onderzoeken was waargenomen.
Van de 127 patiënten in het hoofdonderzoek namen er 109 deel aan het open-label extensieonderzoek
die gedurende 8 jaar werden gevolgd. Aan het einde van het extensieonderzoek hadden
84/109 (77%) patiënten het onderzoek voltooid; 27 (25%) patiënten gebruikten Enbrel;
7 (6%) patiënten waren gestopt met de behandeling vanwege een weinig actieve/inactieve ziekte;
5 (5%) patiënten waren, na een eerdere stopzetting van de behandeling, opnieuw gestart met Enbrel;
en 45 (41%) patiënten waren gestopt met Enbrel, maar bleven onder observatie.
149
25/109 (23%) patiënten stopten permanent met het onderzoek. Verbeteringen in de klinische status die
in het hoofdonderzoek werden bereikt, bleven over het algemeen voor alle werkzaamheidseindpunten
behouden gedurende de gehele follow-upperiode. Patiënten die actief Enbrel gebruikten, konden
tijdens het extensieonderzoek één keer deelnemen aan een optionele geneesmiddelvrije periode,
gevolgd door herbehandeling. De keuze voor deze optie werd gebaseerd op het oordeel van de
onderzoeker over de klinische respons van de patiënt. Dertig patiënten namen deel aan de
geneesmiddelvrije periode. Bij 17 patiënten werd een opvlamming gemeld (gedefinieerd als ≥ 30%
verslechtering op ten minste drie van de zes ACR Pedi-componenten en ≥ 30% verbetering op niet
meer dan één van de zes resterende componenten en minimaal twee actieve gewrichten). De mediane
tijd van stopzetting van Enbrel tot opvlamming was 190 dagen. Dertien patiënten werden opnieuw
behandeld en de mediane tijd van stopzetting tot herbehandeling werd geschat op 274 dagen. Vanwege
de kleine hoeveelheid gegevens is voorzichtigheid geboden bij het interpreteren van de resultaten.
Het veiligheidsprofiel kwam overeen met het profiel dat voor het hoofdonderzoek was waargenomen.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met juveniele idiopathische artritis om de effecten
van voortgezette therapie met Enbrel vast te stellen bij patiënten die niet binnen drie maanden na het
starten van de therapie met Enbrel een respons laten zien. Bovendien zijn er geen onderzoeken
uitgevoerd om verlaging van de aanbevolen dosering van Enbrel te bestuderen na langdurig gebruik
bij patiënten met JIA.
Pediatrische patiënten met plaque psoriasis
De werkzaamheid van Enbrel werd onderzocht in een gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matige tot
ernstige plaque psoriasis (gedefinieerd als een sPGA score ≥3, betrekking hebbend op ≥10% van het
BSA, en PASI ≥12). Patiënten die in aanmerking kwamen hadden een voorgeschiedenis van
behandeling met fototherapie of systemische therapie of er werd bij hen onvoldoende controle bereikt
met lokale therapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) of placebo eenmaal per week gedurende 12
weken. In week 12 hadden meer patiënten die waren gerandomiseerd naar Enbrel een positieve
werkzaamheidsrespons (d.w.z PASI 75) dan degenen die waren gerandomiseerd naar placebo.
Plaque psoriasis bij pediatrische patiënten, uitkomsten na 12 weken
Enbrel
0,8 mg/kg eenmaal
per week
Placebo
(n = 106)
(n = 105)
PASI 75, n (%)
60 (57%)
a
12 (11%)
a
PASI 50, n (%)
79 (75%)
24 (23%)
sPGA “schoon” of “minimaal”, n (%)
56 (53%)
a
Afkorting: sPGA -
static Physician Global Assessment.
a. p < 0,0001 vergeleken met placebo.
14 (13%)
Na de 12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode kregen alle patiënten eenmaal per week
0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) voor nog eens 24 weken. Responsen die werden waargenomen
gedurende de open-labelperiode waren vergelijkbaar met de waargenomen responsen in de
dubbelblinde periode.
Gedurende een gerandomiseerde geneesmiddelvrije periode hadden significant meer patiënten die
opnieuw waren gerandomiseerd naar placebo een terugval (verlies van PASI 75-respons) vergeleken
met patiënten die opnieuw waren gerandomiseerd naar Enbrel. Bij voortgezette behandeling werden
responsen gehandhaafd gedurende 48 weken.
Langetermijnveiligheid en -effectiviteit van Enbrel 0,8 mg/kg (tot maximaal 50 mg) eenmaal per week
zijn bepaald in een open-label extensieonderzoek met 181 pediatrische patiënten met plaque psoriasis
150
tot maximaal 2 jaar bovenop het 48 weken durend onderzoek hierboven besproken.
Langetermijnervaring met Enbrel was in het algemeen vergelijkbaar met het oorspronkelijke 48 weken
durende onderzoek en liet geen nieuwe veiligheidsbevindingen zien.
Volwassen patiënten met reumatoïde artritis
De werkzaamheid van Enbrel werd vastgesteld in een gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek. Het onderzoek evalueerde 234 volwassen patiënten met actieve
reumatoïde artritis (RA) die niet gereageerd hadden op therapie met ten minste één maar niet meer dan
vier ‘disease-modifying antirheumatic drugs’ (DMARD’s). Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel of
placebo werden tweemaal per week subcutaan toegediend gedurende 6 opeenvolgende maanden. De
resultaten van dit gecontroleerde onderzoek werden uitgedrukt in een percentage verbetering in
reumatoïde artritis volgens responscriteria van het
American College of Rheumatology
(ACR).
ACR 20- en 50-responsen kwamen meer voor bij patiënten die behandeld werden met Enbrel na 3 en 6
maanden dan bij patiënten die behandeld werden met placebo (ACR 20: Enbrel 62% en 59%, placebo
23% en 11% na respectievelijk 3 en 6 maanden; ACR 50: Enbrel 41% en 40%, placebo 8% en 5% na
respectievelijk 3 en 6 maanden; p≤0,01 Enbrel versus placebo op alle tijdstippen voor zowel ACR 20-
als ACR 50-responsen).
Ongeveer 15% van de patiënten die Enbrel kregen, bereikte een ACR 70-respons in maand 3 en maand
6, vergeleken met minder dan 5% in de placeboarm. Onder patiënten die Enbrel kregen, verscheen de
klinische respons meestal binnen 1 tot 2 weken na het begin van de therapie en bijna altijd binnen 3
maanden. Een dosisrespons werd gezien: resultaten met 10 mg lagen tussen placebo en 25 mg in.
Enbrel was significant beter dan placebo in zowel alle componenten van de ACR-criteria als andere
maten voor RA-ziekteactiviteit die niet zijn geïncludeerd in de ACR-responscriteria, zoals
ochtendstijfheid. Een
Health Assessment Questionnaire
(HAQ), inclusief invaliditeit, vitaliteit,
mentale gezondheid, algemene gezondheidstoestand en subdomeinen van artritisgerelateerde
gezondheidstoestand werd elke 3 maanden afgenomen gedurende het onderzoek. Alle subdomeinen
van de HAQ waren verbeterd bij patiënten die werden behandeld met Enbrel vergeleken met
controlepatiënten na 3 en 6 maanden.
Na het beëindigen van de behandeling met Enbrel, kwamen de symptomen van artritis over het
algemeen binnen een maand terug. Uit resultaten van open-labelonderzoeken bleek dat het opnieuw
starten van de behandeling met Enbrel na een onderbreking van maximaal 24 maanden resulteerde in
gelijke omvang van de respons als bij patiënten die Enbrel kregen zonder onderbreking van de
therapie. In open-label verlengde behandelingsonderzoeken waarin patiënten Enbrel kregen
toegediend zonder onderbreking, werden aanhoudende duurzame responsen waargenomen tot 10 jaar.
De werkzaamheid van Enbrel werd vergeleken met methotrexaat in een derde gerandomiseerd actief-
gecontroleerd onderzoek met geblindeerde radiografische evaluaties als primair eindpunt, bij 632
volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis (minder dan 3 jaar ziekteduur), die nooit met
methotrexaat behandeld waren. Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel werden tweemaal per week
gedurende maximaal 24 maanden subcutaan toegediend. De doses methotrexaat werden verhoogd van
7,5 mg per week tot een maximum van 20 mg per week gedurende de eerste 8 weken van de trial en
voortgezet tot maximaal 24 maanden. De klinische verbetering, waaronder intrede van werking binnen
2 weken, die gezien werd met 25 mg Enbrel was vergelijkbaar met de vorige twee onderzoeken en
bleef in stand tot 24 maanden. Bij aanvang hadden patiënten een matige graad van invaliditeit, met
gemiddelde HAQ-scores van 1,4 tot 1,5. Behandeling met 25 mg Enbrel resulteerde in een substantiële
verbetering na 12 maanden, waarbij ongeveer 44% van de patiënten een normale HAQ-score (lager
dan 0,5) bereikte. Dit voordeel werd behouden in het tweede jaar van dit onderzoek.
In dit onderzoek werd structurele schade van de gewrichten radiografisch bepaald en weergegeven als
verandering in de
Total Sharp Score
(TSS) en zijn componenten de
Erosion Score
en de
Joint Space
Narrowing Score
(JSN). Radiografieën van handen/polsen en voeten werden gelezen bij aanvang en
na 6, 12 en 24 maanden. De dosis van 10 mg Enbrel had consequent minder effect op structurele
schade dan 25 mg. Enbrel 25 mg was significant beter dan methotrexaat met betrekking tot
Erosion
Scores
zowel na 12 maanden als na 24 maanden. De verschillen tussen methotrexaat en Enbrel in TSS
151
en JSN waren niet statistisch significant. De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande
afbeelding.
Radiografische progressie: vergelijking van Enbrel vs. methotrexaat bij patiënten met RA die
<3 jaar voortduurt
Verandering van Baseline
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
12 Maanden
2.5
2.0
2.2
24 Maanden
1.3
0.8
0.9
0.4*
0.4 0.4
1.5
1.0
1.2*
1.3
0.9
0.6*
0.6
0.5
0.0
TSS
Erosies
JSN
MTX
Enbrel 25 mg
*p < 0.05
TSS
Erosies
JSN
In een ander actief-gecontroleerd, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek werden klinische
werkzaamheid, veiligheid en radiografische progressie bij RA-patiënten die behandeld werden met
Enbrel alleen (tweemaal per week 25 mg), methotrexaat alleen (7,5 tot 20 mg per week, mediane dosis
20 mg) en de combinatie van Enbrel en methotrexaat gelijktijdig gestart, vergeleken bij 682 volwassen
patiënten met actieve reumatoïde artritis die 6 maanden tot 20 jaar voortduurde (mediaan 5 jaar) en die
een minder dan bevredigende respons hadden op ten minste 1 ‘disease-modifying antirheumatic drug’
(DMARD) anders dan methotrexaat.
Patiënten in de therapiegroep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg hadden significant
hogere ACR 20-, ACR 50- en ACR 70-responsen en verbetering van DAS- en HAQ-scores na zowel
24 en 52 weken dan patiënten in elk van beide monotherapiegroepen (resultaten zijn weergegeven in
de onderstaande tabel). Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in
vergelijking met monotherapie van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden
waargenomen.
152
Klinische werkzaamheidsresultaten bij 12 maanden: vergelijking van Enbrel
vs. methotrexaat vs. Enbrel in combinatie met methotrexaat bij patiënten met
RA die 6 maanden tot 20 jaar voortduurt
Enbrel +
Eindpunt
Methotrexaat
Enbrel
methotrexaat
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
ACR-
response
n
a
ACR 20
58,8%
65,5%
74,5%
†,
ACR 50
36,4%
43,0%
63,2%
†,
ACR 70
16,7%
22,0%
39,8%
†,
DAS
Aanvangsscore
b
Week 52-score
b
Remissie
c
HAQ
Uitgangswaarde
Week 52
5,5
3,0
14%
1,7
1,1
5,7
3,0
18%
1,7
1,0
5,5
2,3
†,
37%
†,
1,8
0,8
†,
a: Patiënten die het onderzoek van 12 maanden niet voltooiden zijn als non-responders
beschouwd.
b: Waarden voor
Disease Activity Score
(DAS) zijn gemiddelden.
c: Remissie is gedefinieerd als DAS < 1,6
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: † = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel +
methotrexaat vs. methotrexaat en
= p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat
vs. Enbrel
Na 12 maanden was de radiografische progressie significant minder in de Enbrel-groep dan in de
methotrexaatgroep, terwijl de combinatie significant beter was dan beide monotherapieën wat betreft
vertraging van radiografische progressie (zie onderstaande afbeelding).
153
Radiografische progressie: vergelijking van Enbrel vs. methotrexaat vs. Enbrel in combinatie
met methotrexaat bij patiënten met RA die 6 maanden tot 20 jaar voortduurt (resultaten na 12
maanden)
3.0
2.5
2.80
Verandering van Baseline
Methotrexaat
Enbrel
Enbrel + Methotrexaat
2.0
1.5
1.68
1.12
1.0
0.52*
0.5
0.0
-0.5
-1.0
-0.30
†
-0.23
†,
0.21*
0.32
-0.54
†,
TSS
Erosies
JSN
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: * = p<0,05 voor vergelijkingen van Enbrel vs. methotrexaat, † =
p<0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs. methotrexaat en
= p<0,05 voor
vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs. Enbrel
Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in vergelijking met monotherapie
van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden waargenomen. Hiermee vergelijkbaar zijn
significante voordelen van Enbrel-monotherapie in vergelijking met methotrexaatmonotherapie ook na
24 maanden waargenomen.
In een analyse waarin alle patiënten als progressief werden beschouwd die om welke reden dan ook
met het onderzoek waren gestopt, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS-verandering ≤
0,5) na 24 maanden hoger in de groep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg dan in de
groepen die alleen Enbrel of alleen methotrexaat kregen (respectievelijk 62%, 50% en 36%; p<0,05).
Het verschil tussen alleen Enbrel en alleen methotrexaat was ook significant (p<0,05). Onder de
patiënten die de volledige 24 maanden van de therapie in het onderzoek hadden afgemaakt, waren de
percentages van patiënten zonder progressie respectievelijk 78%, 70% en 61%.
De veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee subcutane injecties van 25 mg), eenmaal per
week toegediend, werden geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 420
patiënten met actieve RA. In dit onderzoek kregen 53 patiënten placebo, 214 patiënten kregen eenmaal
per week 50 mg Enbrel en 153 patiënten kregen tweemaal per week 25 mg Enbrel. De veiligheids- en
werkzaamheidsprofielen van de twee Enbrel-behandelingsregimes waren na 8 weken vergelijkbaar in
hun effect op verschijnselen en symptomen van RA; data na 16 weken vertoonden geen
vergelijkbaarheid (non-inferioriteit) tussen de twee therapieën.
154
Volwassen patiënten met plaque psoriasis
Enbrel wordt aanbevolen voor gebruik bij patiënten zoals gedefinieerd in rubriek 4.1. Patiënten met
“onvoldoende respons” in de doelpopulatie worden gedefinieerd als onvoldoende respons (PASI <50
of PGA minder dan goed), of verergering van de ziekte tijdens de behandeling, en die adequaat
gedoseerd werden gedurende een voldoende lange periode om respons te beoordelen met ten minste
elk van de drie voornaamste beschikbare systemische therapieën.
De werkzaamheid van Enbrel versus andere systemische therapieën bij patiënten met matige tot
ernstige psoriasis (responsief op andere systemische therapieën) is niet geëvalueerd in onderzoeken
met een directe vergelijking tussen Enbrel met andere systemische therapieën. In plaats daarvan zijn
de veiligheid en werkzaamheid van Enbrel onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde onderzoeken. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid in alle vier de
onderzoeken was het deel van de patiënten dat PASI 75 bereikt had (ten minste een verbetering van
75% in de
Psoriasis Area and Severity Index-score
vanaf aanvang) na 12 weken.
Onderzoek 1 was een fase II-onderzoek bij patiënten ≥ 18 jaar met actieve maar klinisch stabiele
plaque psoriasis waar ≥10% van het lichaamsoppervlak bij betrokken was. Honderdtwaalf (112)
patiënten werden gerandomiseerd en kregen tweemaal per week een dosis van 25 mg Enbrel (n=57) of
placebo (n=55) gedurende 24 weken.
Onderzoek 2 evalueerde 652 patiënten met chronische plaque psoriasis met gebruik van dezelfde
inclusiecriteria als in onderzoek 1 met de toevoeging van een minimale
Psoriasis Area and Severity
Index
(PASI) van 10 bij de screening. Enbrel werd toegediend in doseringen van eenmaal per week 25
mg, tweemaal per week 25 mg of tweemaal per week 50 mg gedurende 6 opeenvolgende maanden.
Gedurende de eerste 12 weken van de dubbelblinde behandelingsperiode kregen de patiënten placebo
of één van de drie bovengenoemde Enbrel doseringen. Na 12 weken van behandeling begonnen de
patiënten in de placebogroep een geblindeerde behandeling met Enbrel (25 mg tweemaal per week);
patiënten in de actieve behandelingsgroepen continueerden tot week 24 de dosis waarvoor zij
oorspronkelijk gerandomiseerd waren.
Onderzoek 3 evalueerde 583 patiënten en had dezelfde inclusie criteria als onderzoek 2. Patiënten in
dit onderzoek kregen een dosis van 25 mg of 50 mg Enbrel of placebo tweemaal per week gedurende
12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label tweemaal per week 25 mg Enbrel voor nog eens
24 weken.
Onderzoek 4 evalueerde 142 patiënten en had vergelijkbare inclusie criteria als onderzoeken 2 en 3.
Patiënten in dit onderzoek kregen een dosis van 50 mg Enbrel of placebo eenmaal per week gedurende
12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label 50 mg Enbrel eenmaal per week gedurende 12
additionele weken.
In onderzoek 1 bereikte van de met Enbrel behandelde groep patiënten een significant grotere
proportie van de patiënten een PASI 75-respons op 12 weken (30%) vergeleken met de placebogroep
(2%) (p< 0,0001). Na 24 weken, had 56% van de patiënten in de met Enbrel behandelde groep de
PASI 75 bereikt vergeleken met 5% van de met placebo behandelde patiënten. De belangrijkste
resultaten uit onderzoek 2, 3 en 4 staan hieronder vermeld.
155
Respons
(%)
PASI 50
PASI 75
DSGA
b
,
schoon
of bijna
schoon
5
34* 39 49* 55
4
39*
57*
4
39*
64
*p
0,0001 vergeleken met placebo
a. Er zijn in onderzoeken 2 en 4 geen statistische vergelijkingen met placebo gemaakt in week 24 omdat
de oorspronkelijke placebogroep vanaf week 13 tot week 24 25 mg Enbrel BIW of 50 mg eenmaal
per week kreeg.
b.
Dermatologist Static Global Assessment.
Schoon of bijna schoon gedefinieerd als 0 of 1 op een
schaal van 0 tot 5.
Onder de patiënten met plaque psoriasis die Enbrel kregen, waren tijdens het eerste bezoek (2 weken)
significante responsen zichtbaar ten opzichte van placebo, die gehandhaafd bleven gedurende 24
weken van therapie.
Onderzoek 2 had ook een geneesmiddelvrije periode gedurende welke bij patiënten die na 24 weken
een PASI verbetering van ten minste 50% bereikten de behandeling werd gestopt. Patiënten werden
geobserveerd zonder behandeling voor het voorkomen van rebound (PASI
150% van de basis) en
voor de tijd tot relapse (gedefinieerd als verlies van ten minste de helft van de verbetering bereikt
tussen het begin en week 24). Gedurende de geneesmiddelvrije periode keerden de symptomen van
psoriasis geleidelijk terug met een mediane tijd tot terugkeer van de ziekte van 3 maanden.
Er werden geen opvlamming als reboundeffect en geen aan psoriasis gerelateerde ernstige
bijwerkingen waargenomen. Er was enig bewijs om een goed effect van Enbrel te ondersteunen van
herhalingsbehandeling met Enbrel van patiënten met initiële respons op de behandeling.
Bij onderzoek 3 behield de meerderheid van de patiënten (77%) die initieel gerandomiseerd waren op
50 mg tweemaal per week en waarvan de dosis in week 12 tot 25 mg tweemaal per week verlaagd
werd hun PASI 75-respons tot week 36. Voor patiënten die 25 mg tweemaal per week kregen
gedurende het hele onderzoek zette de verbetering in PASI 75-respons zich door tussen week 12 en 36.
In onderzoek 4 bereikte in de met Enbrel behandelde groep een grotere proportie patiënten PASI 75 na
12 weken (38%) vergeleken met de placebogroep (2%) (p<0,0001). Voor patiënten die gedurende het
hele onderzoek 50 mg eenmaal per week kregen, bleven de werkzaamheidsresponsen verbeteren: 71%
van de patiënten bereikte PASI 75 na 24 weken.
In open-label langetermijnonderzoeken (tot 34 maanden) waarin Enbrel werd gegeven zonder
onderbreking hielden de klinische responsen aan en de veiligheid was vergelijkbaar met die gevonden
in kortetermijnonderzoeken
Uit een analyse van klinische studiegegevens bleek dat er geen ‘baseline’ ziektekarakteristieken zijn
die artsen zouden kunnen helpen bij het kiezen van de meest geschikte doseringmogelijkheid
156
Responsen van patiënten met psoriasis in onderzoeken 2, 3 en 4
------------------Onderzoek 2-------- ---------------Onderzoek 3------ ---------------Onderzoek 4------
-------
-------
-------
----------Enbrel---------
--------Enbrel-------
-------Enbrel------
25 mg
50 mg
50 mg
50 mg
25 mg
50 mg
2x/wee 2x/wee
1x/wee 1x/wee
Placebo 2x/week
2x/week Placebo
k
k
Placebo
k
k
n = 166 n = n = n = n = n = 193 n = 196 n = 196 n = 46
n = 96
n = 90
wk 12 162 162 164 164 wk 12
wk 12
wk 12
wk 12
wk 12
wk 24
a
wk wk wk wk
12 24
a
12 24
a
14
58* 70 74* 77
9
64*
77*
9
69*
83
4
34* 44 49* 59
3
34*
49*
2
38*
71
(onderbroken of continue). Dientengevolge dient de keuze voor onderbroken of continue behandeling
te zijn gebaseerd op het oordeel van de arts en de individuele behoeften van de patiënt.
Antilichamen tegen Enbrel
In het serum van een aantal met etanercept behandelde personen zijn antilichamen tegen etanercept
aangetoond. Deze antilichamen zijn allemaal niet-neutraliserend en zijn in het algemeen van
voorbijgaande aard. Er lijkt geen correlatie te bestaan tussen antilichaamvorming en klinisch effect of
bijwerkingen.
In klinisch onderzoek tot 12 maanden bij personen die met toegelaten doses etanercept werden
behandeld, waren de cumulatieve percentages van anti-etanercept-antilichamen ongeveer 6% van de
personen met reumatoïde artritis, 7,5% van de personen met arthritis psoriatica, 2% van de personen
met spondylitis ankylopoetica, 7% van de personen met psoriasis, 9,7% van de kinderen met psoriasis
en 4,8% van de personen met juveniele idiopathische artritis.
Zoals verwacht neemt in langetermijnonderzoeken (tot 3,5 jaar) het aandeel van personen die
antilichamen tegen etanercept ontwikkelden met de tijd toe. Vanwege hun voorbijgaande aard was de
incidentie van antilichamen die bij elke meting werd bepaald echter gewoonlijk minder dan 7% bij
personen met reumatoïde artritis en bij personen met psoriasis.
In een langetermijnonderzoek naar psoriasis waarbij patiënten tweemaal per week 50 mg gedurende 96
weken kregen, was de incidentie van antilichamen, die werden waargenomen bij elke meting, tot
ongeveer 9%.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Etanercept-serumwaarden werden bepaald door een “Enzyme-Linked Immunosorbent Assay”
(ELISA)-methode, die zowel ELISA-reactieve degraderingsproducten als de originele verbinding kan
detecteren.
Bijzondere patiëntgroepen
Nierinsufficiëntie
Ofschoon er na toediening van radioactief gelabeld etanercept bij zowel patiënten als vrijwilligers
radioactiviteit in de urine wordt uitgescheiden, werden er geen verhoogde etanerceptconcentraties
gemeten bij patiënten met acuut nierfalen. Bij nierinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden
gewijzigd.
Leverinsufficiëntie
Er werden geen verhoogde etanerceptconcentraties gemeten bij patiënten met acuut leverfalen. Bij
leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden gewijzigd.
Pediatrische patiënten
Pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
In een onderzoek naar polyarticulair-verlopende juveniele idiopathische artritis met Enbrel kregen 69
patiënten (leeftijd van 4 tot 17 jaar) twee keer per week 0,4 mg Enbrel/kg toegediend gedurende drie
maanden. De serumconcentraties waren gelijk aan de serumconcentraties waargenomen bij volwassen
patiënten met reumatoïde artritis. De jongste kinderen (van 4 jaar oud) hadden een verminderde
klaring (verhoogde klaring wanneer genormaliseerd voor gewicht) in vergelijking met oudere kinderen
(van 12 jaar oud) en volwassenen. Simulatie van de dosering suggereert dat terwijl oudere kinderen
(van 10-17 jaar oud) serumspiegels zullen hebben die dicht bij die van volwassenen liggen, jongere
kinderen duidelijk lagere spiegels zullen hebben.
Pediatrische patiënten met plaque psoriasis
Kinderen met plaque psoriasis (leeftijd 4 tot 17 jaar) kregen 0,8 mg/kg (tot een maximale dosis van 50
mg per week) etanercept eenmaal per week gedurende maximaal 48 weken. De gemiddelde
157
dalconcentraties in serum bij een
steady state
varieerden van 1,6 tot 2,1 mcg/ml na 12, 24 en 48
weken. Deze gemiddelde concentraties bij kinderen met plaque psoriasis waren vergelijkbaar met de
concentraties die werden waargenomen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis (behandeld
met 0,4 mg/kg etanercept tweemaal per week, tot een maximum dosis van 50 mg per week). Deze
gemiddelde concentraties waren vergelijkbaar met de concentraties die werden gezien bij volwassen
patiënten met plaque psoriasis die werden behandeld met 25 mg etanercept tweemaal per week.
Volwassenen
Absorptie
Etanercept wordt langzaam vanuit de subcutane injectieplaats geabsorbeerd. Circa 48 uur na een
enkelvoudige dosis wordt de maximale concentratie bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid
is 76%. Bij twee doses per week zijn de concentraties bij een
steady state
naar verwachting ongeveer
twee keer zo hoog als concentraties gemeten na enkelvoudige doses. Na een enkelvoudige subcutane
dosis van 25 mg Enbrel was de gemiddelde gemeten maximale serumconcentratie bij gezonde
vrijwilligers 1,65
0,66
g/ml
en was de oppervlakte onder de curve 235
96,6
gu/ml.
Gemiddelde serumconcentratieprofielen bij een
steady state
bij RA-patiënten, die behandeld waren
met eenmaal per week 50 mg Enbrel (n=21) vs. tweemaal per week 25 mg Enbrel (n=16), waren
respectievelijk C
max
van 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, C
min
van 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l en gedeeltelijke AUC van
297 mgu/l vs. 316 mgu/l). In een open-label
cross-over-onderzoek
met een enkelvoudige dosis en
tweevoudige behandeling bij gezonde vrijwilligers bleek dat etanercept, toegediend als enkelvoudige
injectie van 50 mg/ml, bio-equivalent is aan twee gelijktijdige injecties van 25 mg/ml.
In een farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met spondylitis ankylopoetica waren de
AUC’s van etanercept bij een
steady state
466 μgu/ml en 474 μgu/ml voor respectievelijk 50 mg
Enbrel eenmaal per week (N= 154) en 25 mg tweemaal per week (N = 148).
Distributie
Er is een bi-exponentiële curve nodig om de concentratie-tijdscurve van etanercept te beschrijven. Het
centrale distributievolume van etanercept is 7,6 l; het distributievolume bij een steady state is 10,4 l.
Eliminatie
Etanercept wordt langzaam uit het lichaam geklaard. De halfwaardetijd is lang, circa 70 uur. De
klaring is ongeveer 0,066 l/u bij patiënten met RA, enigszins lager dan de waarde van 0,11 l/u gemeten
bij gezonde vrijwilligers. Verder is de farmacokinetiek van Enbrel vergelijkbaar bij patiënten met
reumatoïde artritis, patiënten met spondylitis ankylopoetica en patiënten met plaque psoriasis.
Er is geen duidelijk farmacokinetisch verschil tussen mannen en vrouwen.
Lineariteit
Dosisproportionaliteit is niet formeel geëvalueerd, maar er is geen duidelijke verzadiging van de
klaring over het dosisbereik.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In de toxicologische onderzoeken met Enbrel was er geen duidelijke dosislimiterende of
doelorgaantoxiciteit. Enbrel wordt beschouwd als niet-genotoxisch op basis van een batterij
in-vitro-
en
in-vivo-onderzoeken.
Carcinogeniciteitsonderzoeken en standaardbeoordelingen van fertiliteit en
postnatale toxiciteit zijn niet uitgevoerd met Enbrel vanwege de vorming van neutraliserende
antilichamen in knaagdieren.
Enbrel induceerde geen letaliteit of zichtbare tekenen van toxiciteit bij muizen of ratten na een
enkelvoudige subcutane dosis van 2000 mg/kg of een enkelvoudige intraveneuze dosis van 1.000
mg/kg. Enbrel lokte geen dosisbeperkende of doelorgaantoxiciteit uit in cynomolgusapen na subcutane
toediening, tweemaal per week, gedurende 4 of 26 opeenvolgende weken in een dosering (15 mg/kg)
158
die resulteerde in AUC-gebaseerde geneesmiddelconcentraties in serum die meer dan 27 keer hoger
waren dan deze verkregen bij patiënten bij de aanbevolen dosering van 25 mg.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Poeder
Mannitol (E421)
Sucrose
Trometamol
Oplosmiddel
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
3 jaar
Uit microbiologisch oogpunt moet het gereconstitueerde geneesmiddel onmiddellijk worden gebruikt.
Chemische en fysische stabiliteit bij gebruik zijn aangetoond voor 6 uur bij temperaturen tot maximaal
25°C na reconstitutie.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren in de koelkast (2C - 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
Enbrel kan opgeslagen worden bij temperaturen tot maximaal 25°C gedurende één periode van
maximaal vier weken; daarna dient het niet meer gekoeld te worden. Enbrel dient afgevoerd te worden
indien het niet binnen vier weken na verwijdering uit de koelkast gebruikt wordt.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Injectieflacon van kleurloos glas (4 ml, type-I-glas) met rubberen stoppen, aluminium afdichtingen en
plastic flip-off-dopjes. Enbrel wordt geleverd met voorgevulde spuiten die water voor injecties
bevatten. De spuiten zijn van type-I-glas met vaste naalden van roestvrij staal.
Dozen bevatten 4 injectieflacons Enbrel, 4 voorgevulde spuiten met water voor injecties, 4 naalden, 4
hulpstukken voor op de injectieflacon en 8 alcoholdoekjes.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Instructies voor gebruik en verwerking
Enbrel wordt voor gebruik gereconstitueerd met 1 ml water voor injecties en wordt toegediend door
middel van een subcutane injectie. De oplossing dient helder en kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin te
zijn, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes. Wat wit schuim kan in de injectieflacon achterblijven –
159
dit is normaal Enbrel dient niet te worden gebruikt als al het poeder in de injectieflacon niet binnen 10
minuten is opgelost. Als dit het geval is, begin dan opnieuw met een andere injectieflacon.
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde Enbrel-injectieflacon
worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7‘Instructies voor het klaarmaken en het toedienen van een
Enbrel-injectie’.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/022
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 03 februari 2000
Datum van laatste verlenging: 03 februari 2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
160
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
Elke patroon voor dosisdispenser bevat 25 mg etanercept.
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
Elke patroon voor dosisdispenser bevat 50 mg etanercept.
Etanercept is een humaan tumornecrosefactorreceptor-p75 Fc-fusie-eiwit geproduceerd met
recombinant-DNA-techniek in een zoogdierexpressiesysteem van het Chinese hamsterovarium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder, en kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Enbrel in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met
matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, waarbij de respons op ‘disease-modifying antirheumatic
drugs’, waaronder methotrexaat (tenzij gecontra-indiceerd), ontoereikend is gebleken.
Enbrel kan als monotherapie verstrekt worden wanneer er sprake is van een intolerantie ten opzichte
van methotrexaat of wanneer verdere behandeling met methotrexaat als ongepast wordt ervaren.
Enbrel is tevens geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde
artritis bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Het is gebleken dat Enbrel, zowel op zichzelf gebruikt als in combinatie met methotrexaat, de
progressiesnelheid van gewrichtsschade, zoals deze door middel van röntgenonderzoek gemeten
wordt, reduceert en het lichamelijk functioneren verbetert.
Juveniele idiopathische artritis
Behandeling van polyartritis (reumafactor positief of negatief) en uitgebreide oligoartritis bij kinderen
en adolescenten vanaf 2 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op methotrexaat of
methotrexaat niet verdroegen.
Behandeling van arthritis psoriatica bij adolescenten vanaf 12 jaar die een ontoereikende respons
hebben gehad op methotrexaat of die methotrexaat niet verdroegen.
161
Behandeling van enthesitis-gerelateerde artritis bij adolescenten vanaf 12 jaar die een ontoereikende
respons hebben gehad op conventionele therapie of die conventionele therapie niet verdroegen.
Arthritis psoriatica
Behandeling van actieve en progressieve arthritis psoriatica bij volwassenen bij wie de respons op
eerdere ‘disease-modifying antirheumatic drug’-therapie onvoldoende is gebleken. Enbrel heeft laten
zien dat het het lichamelijk functioneren van patiënten met arthritis psoriatica verbetert en de snelheid
van progressie van perifere gewrichtsschade, gemeten door middel van röntgenonderzoek, vermindert
bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de aandoening.
Axiale spondyloartritis
Spondylitis ankylopoetica (SA)
Behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen bij wie de respons op
conventionele therapie ontoereikend was.
Niet-radiografische axiale spondyloartritis
Behandeling van volwassenen met ernstige niet-radiografische axiale spondyloartritis met objectieve
verschijnselen van ontsteking zoals aangegeven door een verhoogd C-reactief proteïne (CRP) en/of
met magnetische kernspinresonantie (MRI), die een ontoereikende respons hebben gehad op niet-
steroïdale ontstekingsremmers (non-steroidal
anti-inflammatory drugs
- NSAID’s).
Plaque psoriasis
Behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons op, of
een intolerantie of een contra-indicatie voor, andere systemische therapie waaronder ciclosporine,
methotrexaat of psoralenen en ultraviolet A-licht (PUVA) (zie rubriek 5.1).
Plaque psoriasis bij kinderen
Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 6 jaar met
onvoldoende controle door, of intolerantie voor, andere systemische therapieën of fototherapieën.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Enbrel dient te worden begonnen door en onder de begeleiding te blijven van artsen,
gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis,
arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, niet-radiografische axiale spondyloartritis, plaque
psoriasis of plaque psoriasis bij kinderen. Aan met Enbrel behandelde patiënten dient een
‘Patiëntenkaart’ te worden gegeven.
De Enbrel-patroon voor dosisdispenser is beschikbaar in sterktes van 25 mg en 50 mg. Andere
toedieningsvormen van Enbrel zijn beschikbaar in sterktes van 10 mg, 25 mg en 50 mg.
Dosering
Reumatoïde artritis
De aanbevolen dosering is 25 mg Enbrel, tweemaal per week toegediend. Ook 50 mg Enbrel, eenmaal
per week toegediend, is veilig en effectief gebleken (zie rubriek 5.1).
Arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en niet-radiografische axiale spondyloartritis
De aanbevolen dosering is 25 mg Enbrel, tweemaal per week toegediend, of 50 mg Enbrel eenmaal
per week toegediend.
162
Beschikbare gegevens suggereren dat voor alle bovengenoemde indicaties een klinische respons
gewoonlijk binnen 12 behandelweken wordt bereikt. Indien een patiënt niet reageert binnen dit
tijdsbestek dient een vervolgbehandeling zorgvuldig te worden overwogen.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosering is 25 mg Enbrel, tweemaal per week toegediend, of 50 mg, eenmaal per week
toegediend. Als alternatief kan voor maximaal 12 weken tweemaal per week 50 mg gebruikt worden,
indien nodig gevolgd door een dosering van 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
De behandeling met Enbrel dient te worden voortgezet tot remissie wordt bereikt, tot maximaal
24 weken. Voortdurende behandeling na 24 weken kan geschikt zijn voor sommige volwassen
patiënten (zie rubriek 5.1). De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken
geen respons vertonen. Als herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd is, dient bovenstaande
richtlijn over de behandelduur gevolgd te worden. De dosis dient 25 mg tweemaal per week of 50 mg
eenmaal per week te zijn.
Bijzondere patiëntgroepen
Nier- en leverfunctiestoornissen
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Ouderen
Aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk. Dosering en wijze van toediening zijn hetzelfde als
voor volwassenen in de leeftijd van 18-64 jaar.
Pediatrische patiënten
De dosering van Enbrel voor kinderen is gebaseerd op het lichaamsgewicht. Patiënten die minder dan
62,5 kg wegen, moeten nauwkeurig gedoseerd worden op basis van mg/kg gebruikmakend van het
poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of het poeder voor oplossing voor injectie (zie
hieronder de dosering voor specifieke indicaties). Patiënten die 62,5 kg of meer wegen kunnen
gedoseerd worden met een vaste dosis in een voorgevulde spuit, een voorgevulde pen of een patroon
voor dosisdispenser.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Juveniele idiopathische artritis (JIA)
De aanbevolen dosering is 0,4 mg/kg (tot een maximum van 25 mg per dosis) tweemaal per week
gegeven als subcutane injectie met een interval van 3-4 dagen tussen twee doses, of 0,8 mg/kg (tot een
maximum van 50 mg per dosis) eenmaal per week gegeven. Het stoppen van de behandeling dient
overwogen te worden bij patiënten die geen respons laten zien na 4 maanden.
De injectieflacon met 10 mg kan geschikter zijn voor toediening aan kinderen met JIA die een
lichaamsgewicht van minder dan 25 kg hebben.
Er zijn geen formele klinische onderzoeken uitgevoerd bij kinderen van 2 en 3 jaar oud. Beperkte
veiligheidsdata uit een patiëntenregister suggereren echter dat het veiligheidsprofiel bij kinderen van
2 en 3 jaar oud, die eenmaal per week 0,8 mg/kg subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met
dat bij volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder (zie rubriek 5.1).
Er is in het algemeen geen geëigend gebruik van Enbrel bij kinderen jonger dan 2 jaar voor de
indicatie juveniele idiopathische artritis.
Plaque psoriasis bij kinderen (leeftijd 6 jaar en ouder)
De aanbevolen dosering is 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) eenmaal per week
gedurende maximaal 24 weken. De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na
12 weken geen respons vertonen.
163
Wanneer een herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd wordt, dient bovenstaande richtlijn voor
de duur van de behandeling opgevolgd te worden. De dosering dient 0,8 mg/kg (tot een maximum van
50 mg per dosis) eenmaal per week te zijn.
Er is in het algemeen geen geëigend gebruik van Enbrel bij kinderen jonger dan 6 jaar voor de
indicatie plaque psoriasis.
Wijze van toediening
Subcutaan gebruik
De totale inhoud (0,5 ml voor de 25 mg dosissterkte of 1 ml voor de 50 mg dosissterkte) van de
patroon voor dosisdispenser dient uitsluitend te worden toegediend met behulp van het SMARTCLIC-
injecteerapparaat voor een subcutane injectie. Geschikte plaatsen voor injectie zijn de buik, het
bovenste deel van de dijen, of wanneer toegediend door een zorgverlener, aan de buitenkant van de
bovenarmen.
Enbrel oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser is bedoeld voor eenmalig gebruik in
combinatie met het SMARTCLIC-apparaat. Na de juiste training van de injecteertechniek kunnen
patiënten zichzelf injecteren met behulp van het SMARTCLIC-apparaat met de patroon voor
dosisdispenser voor eenmalig gebruik, als hun arts bepaalt dat dit kan. De patiënten krijgen indien
nodig een medische opvolging. De arts dient met de patiënt te bespreken welke toedieningsvorm voor
injectie het meest geschikt is.
Bij de toediening dienen de instructies voor gebruik aan het eind van de bijsluiter en in de
gebruikershandleiding die bij het SMARTCLIC-apparaat wordt geleverd, te worden gevolgd (zie
rubriek 6.6). Gedetailleerde instructies over onbedoelde afwijkingen van het doseringsschema,
inclusief gemiste doses, zijn vermeld in rubriek 3 van de bijsluiter.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Sepsis of een risico op sepsis.
Behandeling met Enbrel mag niet worden begonnen bij patiënten met actieve infecties, waaronder
chronische of gelokaliseerde infecties.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de merknaam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Infecties
Patiënten dienen voor, tijdens en na de behandeling met Enbrel op infecties te worden gecontroleerd,
met inachtneming van de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van etanercept die ongeveer 70 uur is
(bereik: 7 tot 300 uur).
Ernstige infecties, sepsis, tuberculose en opportunistische infecties, inclusief invasieve
schimmelinfecties, listeriosis en legionellose, zijn bij gebruik van Enbrel gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze infecties werden veroorzaakt door bacteriën, mycobacteriën, schimmels, virussen en parasieten
(inclusief
Protozoa).
In sommige gevallen werden specifieke schimmel- en andere opportunistische
infecties niet herkend, resulterend in vertraging van passende behandeling en overlijden. Bij het
evalueren van patiënten voor infecties dient rekening te worden gehouden met het risico van de patiënt
voor relevante opportunistische infecties (bijv. blootstelling aan endemische mycose).
164
Patiënten bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling ondergaan met Enbrel
dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden. De toediening van Enbrel dient gestaakt te worden indien
zich bij een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt. De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij
patiënten met chronische infecties zijn niet geëvalueerd. Artsen dienen voorzichtigheid in acht te
nemen als zij het gebruik van Enbrel overwegen bij patiënten met een voorgeschiedenis van
recidiverende of chronische infecties of met onderliggende ziektes die een predispositie kunnen
vormen voor infecties zoals gevorderde of slecht gecontroleerde diabetes.
Tuberculose
Er zijn gevallen van actieve tuberculose inclusief miliaire tuberculose en extrapulmonaire tuberculose
gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld.
Voor aanvang van de behandeling met Enbrel dienen alle patiënten gecontroleerd te worden op zowel
actieve als inactieve (‘latente’) tuberculose. Deze controle dient een gedetailleerde anamnese met een
persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk eerder contact met tuberculose en eerdere
en/of huidige immunosuppressieve therapie te omvatten. Bij alle patiënten dienen de geëigende
onderzoeken te worden uitgevoerd, zoals de tuberculinehuidtest en een borstkasröntgenfoto (lokale
aanbevelingen kunnen van toepassing zijn). Het wordt aanbevolen de uitslag van deze onderzoeken op
de ‘Patiëntenkaart’ te noteren. Voorschrijvers worden herinnerd aan de kans op valsnegatieve uitslag
van de tuberculinehuidtest, met name bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten.
Als actieve tuberculose wordt aangetoond, mag een therapie met Enbrel niet begonnen worden. Als
inactieve (‘latente’) tuberculose wordt aangetoond, dient, in overeenstemming met lokale
aanbevelingen, een anti-tuberculosebehandeling voor latente tuberculose te worden ingesteld alvorens
therapie met Enbrel te beginnen. In deze situatie dient de voordeel/risicobalans van Enbrel-therapie
zeer zorgvuldig in beschouwing te worden genomen.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden medisch advies in te winnen als
verschijnselen/symptomen duidend op tuberculose (bijv. aanhoudende hoest, uitteren/gewichtsverlies,
lage koorts) optreden tijdens of na Enbrel-behandeling.
Hepatitis B-reactivering
Bij patiënten die eerder met het hepatitis B-virus (HBV) geïnfecteerd zijn en gelijktijdig
TNF-antagonisten hadden gekregen, inclusief Enbrel, is reactivering van hepatitis B gemeld.
Hieronder vallen meldingen van reactivering van hepatitis B bij patiënten die anti-HBc-positief waren
maar HBsAg-negatief. Patiënten moeten worden getest op een HBV-infectie voordat de therapie met
Enbrel wordt gestart. Bij patiënten die positief getest zijn voor een HBV-infectie, wordt aanbevolen
om een arts met ervaring in de behandeling van hepatitis B te raadplegen. Voorzichtigheid dient te
worden betracht bij het toedienen van Enbrel bij patiënten die eerder zijn geïnfecteerd met HBV. Deze
patiënten moeten gecontroleerd worden op verschijnselen en symptomen van actieve HBV-infectie,
gedurende de gehele therapie en gedurende een aantal weken na beëindiging van de therapie.
Adequate gegevens van de behandeling van patiënten met HBV met antivirale therapie in combinatie
met therapie met TNF-antagonisten zijn niet beschikbaar. Bij patiënten die een HBV-infectie
ontwikkelen, moet Enbrel worden gestopt en effectieve antivirale therapie met geschikte
ondersteunende behandeling worden gestart.
Verergering van hepatitis C
Er zijn meldingen van verergering van hepatitis C bij patiënten die Enbrel kregen. Enbrel dient met
voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C.
Gelijktijdige behandeling met anakinra
Gelijktijdige toediening van Enbrel en anakinra is in verband gebracht met een groter risico op
ernstige infecties en neutropenie vergeleken met toediening van alleen Enbrel. Er is geen klinisch
165
voordeel aangetoond van deze combinatie. Daarom wordt gecombineerd gebruik van Enbrel en
anakinra afgeraden (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige behandeling met abatacept
In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de
incidentie van ernstige bijwerkingen. Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond;
dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Allergische reacties
Allergische reacties die geassocieerd waren met toediening van Enbrel zijn vaak gemeld. De
allergische reacties bestonden uit angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige reacties opgetreden. Als
een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient de behandeling met Enbrel
onmiddellijk te worden gestopt en een passende behandeling te worden gestart.
Het naalddopje van de patroon voor dosisdispenser bevat latex (droog natuurlijk rubber) dat
overgevoeligheidsreacties kan veroorzaken bij aanraking of wanneer Enbrel wordt toegediend aan
personen met een bekende of mogelijke overgevoeligheid voor latex.
Het naalddopje van de voorgevulde spuit in de patroon voor dosisdispenser bevat latex (droog
natuurlijk rubber). Patiënten of zorgverleners dienen contact op te nemen met hun arts of
beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg voordat zij Enbrel gebruiken wanneer iemand met een
bekende of mogelijke overgevoeligheid (allergie) voor latex het naalddopje hanteert of Enbrel
toegediend krijgt.
Immunosuppressie
Bij TNF-antagonisten, waaronder Enbrel, bestaat de mogelijkheid dat de afweer van de gastheer tegen
infecties en maligniteiten wordt aangetast, aangezien TNF ontstekingen medieert en de cellulaire
immuunrespons moduleert. In een onderzoek van 49 volwassen patiënten met reumatoïde artritis die
behandeld werden met Enbrel was er geen bewijs van verlaging van vertraagd-type overgevoeligheid,
verlaging van immunoglobulineniveaus of een verandering in de grootte van effectorcelpopulaties.
Twee patiënten met juveniele idiopathische artritis ontwikkelden varicella en verschijnselen en
symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen. Patiënten met een significante
blootstelling aan varicellavirus dienen tijdelijk te stoppen met het gebruik van Enbrel en profylactische
behandeling met varicellazoster-immunoglobuline dient voor hen te worden overwogen.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met immunosuppressie zijn niet geëvalueerd.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Vaste en hematopoëtische maligniteiten (huidkankers uitgezonderd)
Tijdens de postmarketingperiode waren er meldingen van verscheidene maligniteiten (waaronder
borst- en longcarcinomen en lymfomen) (zie rubriek 4.8).
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen
van lymfomen waargenomen bij de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met
de controlepatiënten. Het voorkomen hiervan was echter zeldzaam en de follow-upperiode van de
placebopatiënten was korter dan die van patiënten die behandeld werden met een TNF-antagonist. Er
zijn postmarketinggevallen gemeld van leukemie bij patiënten die werden behandeld met
TNF-antagonisten. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen en leukemie bij patiënten met
reumatoïde artritis met langdurende, zeer actieve ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico
compliceert.
166
Gebaseerd op de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen, leukemie
of andere hematopoëtische of vaste maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met een
TNF-antagonist niet worden uitgesloten. Voorzichtigheid dient in acht genomen te worden wanneer
een behandeling met TNF-antagonisten wordt overwogen voor patiënten met een voorgeschiedenis
van maligniteiten of wanneer voortzetting van de behandeling wordt overwogen bij patiënten die een
maligniteit ontwikkelen.
Postmarketing zijn er maligniteiten gemeld bij kinderen, adolescenten en jonge volwassenen (tot een
leeftijd van 22 jaar), waarvan enkele fataal, die zijn behandeld met TNF-antagonisten (bij de start van
de behandeling ≤18 jaar oud), waaronder Enbrel. Ongeveer de helft van de gevallen betrof lymfomen.
De andere gevallen representeerden een variëteit van verschillende maligniteiten waaronder zeldzame
maligniteiten die vooral geassocieerd worden met immunosuppressie. Een risico van de ontwikkeling
van maligniteiten bij kinderen en adolescenten die zijn behandeld met TNF-antagonisten kan niet
worden uitgesloten.
Huidkankers
Melanoom en niet-melanome huidkanker (NMHK) zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld
met TNF-antagonisten, waaronder Enbrel. Postmarketinggevallen van Merkelcelcarcinoom zijn zeer
zelden gemeld bij patiënten die behandeld worden met Enbrel. Het wordt aanbevolen om periodiek
huidonderzoek te verrichten bij alle patiënten, in het bijzonder bij hen die een verhoogd risico hebben
op huidkanker.
Bij de gecombineerde resultaten van gecontroleerde klinische onderzoeken, werden meer gevallen van
NMHK waargenomen bij patiënten die Enbrel kregen vergeleken met de controlepatiënten, vooral bij
patiënten met psoriasis.
Vaccinaties
Levende vaccins dienen niet samen met Enbrel te worden gegeven. Er zijn geen gegevens beschikbaar
over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins bij patiënten die Enbrel krijgen. In
een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd klinisch onderzoek bij volwassen patiënten
met arthritis psoriatica kregen 184 patiënten ook een multivalent pneumokokken polysacharidevaccin
in week 4. In dit onderzoek waren de meeste patiënten met arthritis psoriatica die Enbrel kregen in
staat om een effectieve B-celimmuunrespons tegen pneumokokkenpolysacharidevaccin te genereren,
maar titers in aggregaat waren gematigd lager en enkele patiënten hadden een tweevoudige verhoging
van titers in vergelijking met patiënten die geen Enbrel kregen. De klinische significantie hiervan is
onbekend.
Vorming van auto-antilichamen
Behandeling met Enbrel zou kunnen resulteren in de vorming van auto-immuunantilichamen (zie
rubriek 4.8).
Hematologische reacties
Zeldzame gevallen van pancytopenie en zeer zeldzame gevallen van aplastische anemie, sommige met
een fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Enbrel. Voorzichtigheid dient te
worden betracht bij patiënten die worden behandeld met Enbrel die een voorgeschiedenis hebben van
bloedbeeldafwijkingen. Alle patiënten en ouders/verzorgers dient geadviseerd te worden dat zij
onmiddellijk medisch advies dienen in te winnen als de patiënt verschijnselen en symptomen
ontwikkelt die wijzen op bloedbeeldafwijkingen of infecties (bijv. aanhoudende koorts, keelpijn,
blauwe plekken, bloedingen, bleekheid) terwijl zij Enbrel gebruiken. Deze patiënten dienen dringend
onderzocht te worden, inclusief een volledig bloedbeeld; als bloedbeeldafwijkingen worden bevestigd,
dient het gebruik van Enbrel te worden beëindigd.
Neurologische aandoeningen
167
Er zijn zelden meldingen geweest over demyeliniserende aandoeningen van het CZS bij patiënten die
behandeld zijn met Enbrel (zie rubriek 4.8). Daarnaast zijn er zeldzame meldingen geweest van
perifere demyeliniserende polyneuropathieën (inclusief Guillain-Barré-syndroom, chronische
inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie, demyeliniserende polyneuropathie en multifocale
motorische neuropathie). Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn gedaan naar het effect van
Enbrel-therapie bij patiënten met multipele sclerose, hebben klinische onderzoeken met andere
TNF-antagonisten bij patiënten met multipele sclerose een verhoogde activiteit van de ziekte laten
zien. Een zorgvuldige afweging, inclusief een neurologische beoordeling, van de voordelen van
behandeling tegen de risico’s wordt aanbevolen indien Enbrel wordt voorgeschreven aan patiënten met
een bestaande of net ontstane demyeliniserende ziekte, of aan patiënten waarvan wordt gedacht dat ze
een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van een demyeliniserende aandoening.
Combinatietherapie
In een twee jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met reumatoïde artritis,
resulteerde de combinatie van Enbrel met methotrexaat niet in onverwachte veiligheidsbevindingen en
het veiligheidsprofiel van Enbrel in combinatie met methotrexaat was gelijk aan profielen die
gerapporteerd zijn in onderzoeken met alleen Enbrel of alleen methotrexaat. Langetermijnonderzoeken
om de veiligheid van de combinatie te bepalen zijn aan de gang. De veiligheid van Enbrel op de lange
termijn in combinatie met andere ‘disease-modifying antirheumatic drugs’ (DMARD’s) is niet
vastgesteld.
Het gebruik van Enbrel in combinatie met andere systemische therapieën of fototherapie voor de
behandeling van psoriasis is niet bestudeerd.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2) is aanpassing van de dosis bij patiënten met
nier- of leverfunctiestoornissen niet noodzakelijk. De klinische ervaring bij zulke patiënten is beperkt.
Congestief hartfalen
Artsen dienen voorzichtig te zijn wanneer Enbrel wordt gebruikt bij patiënten die aan congestief
hartfalen (CHF) lijden. Er zijn postmarketingmeldingen geweest van verergering van CHF, met en
zonder aanwijsbare precipiterende factoren, bij patiënten die Enbrel gebruikten. Er zijn ook zeldzame
(< 0,1%) meldingen geweest van nieuw optreden van CHF, waaronder CHF bij patiënten zonder reeds
bestaande cardiovasculaire aandoeningen. Sommige van deze patiënten waren onder de 50 jaar. Twee
grote klinische trials waarin het gebruik van Enbrel bij de behandeling van CHF werd geëvalueerd,
werden vervroegd afgebroken vanwege een gebrek aan werkzaamheid. Hoewel er geen conclusies uit
kunnen worden getrokken, suggereren de gegevens van één van de trials een mogelijke tendens tot
verergering van CHF bij die patiënten die behandeling met Enbrel was toegewezen.
Alcoholische hepatitis
In een gerandomiseerd placebogecontroleerd fase II-onderzoek met 48 gehospitaliseerde patiënten die
werden behandeld met Enbrel of placebo voor matige tot ernstige alcoholische hepatitis, was Enbrel
niet effectief en de mortaliteit bij patiënten die werden behandeld met Enbrel was significant hoger na
6 maanden. Dientengevolge dient Enbrel niet gebruikt te worden bij patiënten voor de behandeling van
alcoholische hepatitis. Artsen dienen zorgvuldigheid te betrachten wanneer zij Enbrel gebruiken bij
patiënten die ook matige tot ernstige alcoholische hepatitis hebben.
Wegener-granulomatose
Een placebogecontroleerd onderzoek, waarin 89 volwassen patiënten met Enbrel werden behandeld
naast de standaardtherapie (waaronder cyclofosfamide of methotrexaat en glucocorticoïden) voor een
mediane duur van 25 maanden, heeft niet aangetoond dat Enbrel een effectieve behandeling is voor
Wegener-granulomatose. De incidentie van verscheidene typen van non-cutane maligniteiten was
168
significant hoger bij patiënten die met Enbrel behandeld werden dan in de controlegroep. Enbrel wordt
niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-granulomatose.
Hypoglykemie bij patiënten die worden behandeld voor diabetes
Er zijn meldingen geweest van hypoglykemie na initiatie van Enbrel bij patiënten die medicatie voor
diabetes krijgen met als gevolg daarvan een noodzakelijke vermindering van anti-diabetische
medicatie bij enkele van deze patiënten.
Bijzondere patiëntgroepen
Ouderen
In de fase III-onderzoeken met reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
werden er geen verschillen waargenomen met betrekking tot bijwerkingen, ernstige bijwerkingen en
ernstige infecties tussen patiënten van 65 jaar of ouder die Enbrel kregen en jongere patiënten.
Voorzichtigheid dient echter in acht genomen te worden bij het behandelen van ouderen en er dient in
het bijzonder gelet te worden op het optreden van infecties.
Pediatrische patiënten
Vaccinaties
Het wordt aanbevolen om, indien mogelijk, pediatrische patiënten alle immunisaties zoals die
overeenkomen met de geldende immunisatierichtlijnen toe te dienen voordat zij beginnen met Enbrel-
therapie (zie ‘Vaccinaties’ hierboven).
Natriumgehalte
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid. Patiënten die een natriumarm
dieet volgen, kunnen worden geïnformeerd dat dit geneesmiddel in wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige behandeling met anakinra
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig werden behandeld met Enbrel en anakinra werd een hoger
percentage ernstige infecties vastgesteld vergeleken met patiënten die of alleen met Enbrel, of alleen
met anakinra behandeld werden (historische data).
Bovendien werd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij volwassen patiënten die al
methotrexaat kregen en tevens werden behandeld met Enbrel en anakinra, een hoger aantal ernstige
infecties (7%) en neutropenie vastgesteld dan bij patiënten die naast methotrexaat alleen behandeld
werden met Enbrel (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Er is geen klinisch voordeel aangetoond van de
combinatie Enbrel en anakinra en deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen.
Gelijktijdige behandeling met abatacept
In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de
incidentie van ernstige bijwerkingen. Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond;
dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met sulfasalazine
In een klinisch onderzoek van volwassen patiënten die vastgestelde doses sulfasalazine kregen,
waaraan Enbrel was toegevoegd, ervoeren patiënten in de combinatiegroep een statistisch significante
daling in het gemiddeld aantal witte bloedcellen in vergelijking tot groepen die behandeld werden met
alleen Enbrel of sulfasalazine. De klinische significantie van deze interactie in onbekend. Artsen
169
dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij een combinatietherapie met sulfasalazine
overwegen.
Non-interacties
Bij klinisch onderzoek werden geen interacties waargenomen bij toediening van Enbrel samen met
glucocorticoïden, salicylaten (behalve sulfasalazine), niet-steroïdale ontstekingsremmers (non-
steroidal anti-inflammatory drugs
- NSAID’s), analgetica of methotrexaat. Zie rubriek 4.4 voor
vaccinatieadvies.
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddelinteracties
waargenomen in onderzoek met methotrexaat, digoxine of warfarine.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen het gebruik van geschikte anticonceptie te overwegen om
zwangerschap te voorkomen tijdens behandeling met Enbrel en gedurende drie weken na het stoppen
van de behandeling.
Zwangerschap
Ontwikkelingstoxiciteitonderzoeken die zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen tekenen
van schade, aangebracht aan de foetus of aan de neonatale rat, als gevolg van etanercept. De effecten
van etanercept op de zwangerschapsuitkomsten zijn onderzocht in twee observationele
cohortonderzoeken. Een hoger percentage ernstige geboorteafwijkingen werd waargenomen in één
observationeel onderzoek dat zwangerschappen vergeleek waarin de vrouw in het eerste trimester was
blootgesteld aan etanercept (n=370), met zwangerschappen waarin de vrouw niet was blootgesteld aan
etanercept of andere TNF-antagonisten (n=164) (aangepaste oddsratio 2,4, 95%-BI: 1,0-5,5). De typen
ernstige geboorteafwijkingen kwamen overeen met de meest gemelde in de algemene populatie en er
is geen specifiek patroon van afwijkingen geconstateerd. Er werd geen verandering waargenomen in
de mate van voorkomen van miskramen, doodgeboorten of kleine misvormingen. In een
observationeel registeronderzoek dat uitgevoerd werd in meerdere landen, werd het risico van nadelige
zwangerschapsuitkomsten bij vrouwen die in de eerste 90 dagen van hun zwangerschap waren
blootgesteld aan etanercept (n=425) vergeleken met vrouwen die waren blootgesteld aan
niet-biologische geneesmiddelen (n=3497). In dit onderzoek werd geen verhoogd risico op ernstige
geboorteafwijkingen waargenomen (ongecorrigeerde oddsratio [OR] = 1,22, 95%-BI: 0,79-1,90;
gecorrigeerde OR = 0,96, 95%-BI: 0,58-1,60 na correctie voor land, aandoening van de moeder,
vergeleken met vergelijkbare controlepopulatie, leeftijd van de moeder en roken tijdens de vroege
zwangerschap). Dit onderzoek toonde ook geen verhoogde risico’s op kleine geboorteafwijkingen,
vroeggeboorten, doodgeboorten of infecties in het eerste levensjaar bij zuigelingen van vrouwen die
waren blootgesteld aan etanercept tijdens de zwangerschap. Enbrel dient alleen te worden gebruikt
tijdens de zwangerschap als dit echt noodzakelijk is.
Etanercept passeert de placenta en is gedetecteerd in het serum van zuigelingen van vrouwelijke
patiënten behandeld met Enbrel tijdens de zwangerschap. De klinische impact hiervan is onbekend. Bij
zuigelingen kan het risico op infectie echter verhoogd zijn. Toediening van levende vaccins aan
zuigelingen gedurende 16 weken nadat de moeder de laatste dosis Enbrel toegediend heeft gekregen,
wordt over het algemeen niet aanbevolen.
Borstvoeding
Het is gerapporteerd dat etanercept wordt uitgescheiden in de moedermelk na subcutane toediening. In
zogende ratten, na subcutane toediening, werd etanercept uitgescheiden in de melk en ontdekt in het
serum van de rattenjongen. Omdat immunoglobulinen, evenals vele andere geneesmiddelen, in de
moedermelk kunnen worden uitgescheiden, moet worden besloten om óf de borstvoeding te staken óf
170
de behandeling met Enbrel te staken, rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het
kind en het voordeel van de behandeling voor de vrouw.
Vruchtbaarheid
Preklinische gegevens over peri- en postnatale toxiciteit van etanercept en effecten van etanercept op
vruchtbaarheid en algemene voortplantingsprestatie zijn niet beschikbaar.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Enbrel heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest gerapporteerde bijwerkingen zijn reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling,
jeuk, rood worden en bloeding op de punctieplaats), infecties (waaronder bovensteluchtweginfecties,
bronchitis, blaasontsteking en huidinfecties), hoofdpijn, allergische reacties, vorming van auto-
antilichamen, jeuk en koorts.
Ernstige bijwerkingen zijn ook gerapporteerd voor Enbrel. TNF-antagonisten, zoals Enbrel, hebben
effect op het immuunsysteem en hun gebruik kan de afweer van het lichaam tegen infecties en kanker
beïnvloeden. Ernstige infecties komen voor bij minder dan 1 op 100 patiënten behandeld met Enbrel.
Meldingen betroffen ook fatale en levensbedreigende infecties en sepsis. Verschillende maligniteiten
zijn ook gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel, waaronder borstkanker, longkanker, huidkanker
en lymfeklierkanker (lymfoom).
Ernstige hematologische, neurologische en auto-immuunreacties zijn ook gerapporteerd. Deze
omvatten zeldzame meldingen van pancytopenie en zeer zeldzame meldingen van aplastische anemie.
Centrale en perifere demyeliniserende aandoeningen zijn zelden, respectievelijk zeer zelden
waargenomen tijdens het gebruik van Enbrel. Er zijn zeldzame meldingen geweest van lupus, lupus-
gerelateerde aandoeningen en vasculitis.
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
De lijst met bijwerkingen die hieronder is weergegeven is gebaseerd op ervaring uit klinische
onderzoeken en op post-marketingervaring.
Binnen de systeem/orgaanklassen zijn bijwerkingen gerangschikt naar frequentie (aantal patiënten dat
wordt verwacht de bijwerking te ervaren), waarbij gebruik is gemaakt van de volgende categorieën:
zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer
zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Systeem/orgaa
nklasse
Zeer
vaak
≥1/10
Vaak
≥1/100,
<1/10
Soms
≥1/1.000, <1/100
Zelden
≥1/10.000, <1/1.000
Zeer
zelden
<1/10.000
Niet bekend
(kan met de
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
Hepatitis B-
reactivering,
listeria
Infecties en
parasitaire
aandoeningen
Infectie
(waaronde
r
bovenstel
uchtwegin
fectie,
bronchitis,
cystitis,
huidinfect
Ernstige infecties
(waaronder pneumonie,
cellulitis, artritis
bacterieel, sepsis en
parasitaire infectie)*
Tuberculose,
opportunistische
infectie (waaronder
invasieve schimmel-,
Protozoa-,
bacteriële,
atypische
mycobacteriële,
virale infecties en
Legionella)*
171
Systeem/orgaa
nklasse
Zeer
vaak
≥1/10
Vaak
≥1/100,
<1/10
Soms
≥1/1.000, <1/100
Zelden
≥1/10.000, <1/1.000
Zeer
zelden
<1/10.000
Niet bekend
(kan met de
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
Merkelcelcarci
noom (zie
rubriek 4.4),
Kaposi-
sarcoom
ie)*
Neoplasmata,
benigne,
maligne en
niet-
gespecificeerd
(inclusief
cysten en
poliepen)
Bloed- en
lymfestelselaan
doeningen
Immuunsystee
maandoeningen
Allergische
reacties (zie
Huid- en
onderhuidaa
ndoeningen)
, auto-
antilichaamv
orming*
Hoofdpijn
Niet-melanome
huidkankers* (zie
rubriek 4.4)
Maligne melanoom
(zie rubriek 4.4),
lymfoom, leukemie
Trombocytopenie,
anemie, leukopenie,
neutropenie
Vasculitis (waaronder
antineutrofielen-
cytoplasma-
antilichaamgeassocieerd
e vasculitis)
Pancytopenie*
Aplastische
anemie*
Ernstige
allergische/anafylacti
sche reacties
(waaronder angio-
oedeem,
bronchospasme),
sarcoïdose
Demyelinisatie van
het CZS wijzend op
multipele sclerose of
gelokaliseerde
demyeliniserende
aandoeningen, zoals
neuritis optica en
myelitis transversa
(zie rubriek 4.4),
perifere
demyelinisatie,
waaronder Guillain-
Barré-syndroom,
chronische
inflammatoire
demyeliniserende
polyneuropathie,
demyeliniserende
polyneuropathie en
multifocale
motorische
neuropathie (zie
rubriek 4.4),
epileptische aanval
Histiocytose
hematofaag
(macrofaagacti
vatiesyndroom
)*
Verergering
van
symptomen
van
dermatomyosit
is
Zenuwstelselaa
ndoeningen
Oogaandoening
en
Hartaandoenin
gen
Ademhalingsst
elsel-, borstkas-
en
mediastinumaa
ndoeningen
Maagdarmstels
elaandoeningen
Lever- en
galaandoeninge
n
Uveïtis, scleritis
Verergering van
congestief hartfalen (zie
rubriek 4.4)
Nieuw ontstaan van
congestief hartfalen
(zie rubriek 4.4)
Interstitiële
longaandoening
(waaronder
pneumonitis en
longfibrose)*
Auto-
immuunhepatitis*
Inflammatoire
darmziekte
Verhoogde
leverenzymen*
172
Systeem/orgaa
nklasse
Zeer
vaak
≥1/10
Vaak
≥1/100,
<1/10
Soms
≥1/1.000, <1/100
Zelden
≥1/10.000, <1/1.000
Zeer
zelden
<1/10.000
Niet bekend
(kan met de
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
Huid- en
onderhuidaand
oeningen
Pruritus,
uitslag
Angio-oedeem,
psoriasis (waaronder
nieuwe of erger
wordende pustuleuze,
voornamelijk op de
handpalmen en de
voetzolen), urticaria,
psoriasiforme
huiduitslag
Stevens-Johnson-
syndroom, cutane
vasculitis (waaronder
overgevoeligheidsva
sculitis), erythema
multiforme,
lichenoïde reacties
Cutane lupus
erythematosus,
subacute cutane
lupus erythematosus,
lupusachtig
syndroom
Toxische
epidermale
necrolyse
Skeletspierstels
el- en
bindweefselaan
doeningen
Algemene
aandoeningen
en
toedieningsplaa
tsstoornissen
Reacties
Pyrexie
op de
injectiepla
ats
(waaronde
r
bloeding,
blauwe
plekken,
erytheem,
jeuk, pijn,
zwelling)
*
*Zie Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen hieronder.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Honderdnegenentwintig (129) nieuwe maligniteiten van verschillende types werden geobserveerd bij
4.114 patiënten met reumatoïde artritis die in klinisch onderzoek behandeld werden met Enbrel
gedurende maximaal ongeveer 6 jaar, waaronder 231 patiënten die behandeld werden met Enbrel in
combinatie met methotrexaat tijdens het 2 jaar durend actief-gecontroleerd onderzoek. De
waargenomen frequentie en incidenties in deze klinische trials waren overeenkomstig de verwachting
voor de bestudeerde populatie. Een totaal aantal van 2 maligniteiten werd gemeld in klinische
onderzoeken die ongeveer 2 jaar duurden en die 240 met Enbrel-behandelde patiënten met arthritis
psoriatica omvatten. In klinische onderzoeken die gedurende meer dan 2 jaar werden uitgevoerd met
351 patiënten met spondylitis ankylopoetica, werden 6 maligniteiten gemeld onder de met Enbrel
behandelde patiënten. In een groep van 2.711 patiënten met plaque psoriasis die met Enbrel behandeld
werden in dubbelblinde en open-labelonderzoeken van maximaal 2,5 jaar werden 30 maligniteiten en
43 niet-melanome huidkankers gemeld.
In een groep van 7.416 met Enbrel behandelde patiënten in klinische trials voor reumatoïde artritis,
arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en psoriasis werden 18 lymfomen gemeld.
Tijdens de postmarketingperiode werden ook meldingen ontvangen van verscheidene maligniteiten
(waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoom) (zie rubriek 4.4).
Reacties op de plaats van injectie
Vergeleken met placebo hadden patiënten met reumatische aandoeningen die met Enbrel werden
behandeld een significant hogere incidentie van reacties op de plaats van injectie (36% vs. 9%).
Reacties op de plaats van injectie vonden gewoonlijk plaats in de eerste maand. De gemiddelde duur
was ongeveer 3 tot 5 dagen. Voor de meerderheid van de reacties op de plaats van injectie in de met
173
Enbrel behandelde groep werd geen behandeling gegeven en de meerderheid van de patiënten die wel
behandeld werden, kregen lokale preparaten zoals corticosteroïden of orale antihistaminica. Daarnaast
ontwikkelden zich bij sommige patiënten geheugenreacties op de plaats van injectie, die werden
gekarakteriseerd door een huidreactie op de meest recente plaats van injectie, tezamen met een
simultane verschijning van reacties op de plaats van de vorige injecties. Deze reacties waren in het
algemeen van voorbijgaande aard en keerden niet terug in de loop van de behandeling.
In gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met plaque psoriasis ontwikkelde ongeveer 13,6% van de
met Enbrel behandelde patiënten reacties op de plaats van injectie vergeleken met 3,4% van de met
placebo behandelde patiënten gedurende de eerste 12 weken van behandeling.
Ernstige infecties
In placebogecontroleerd onderzoek werd geen verhoging van de incidentie van ernstige infecties
(fataal, levensbedreigend, of met de noodzaak tot ziekenhuisopnames of intraveneuze antibiotica)
waargenomen. Ernstige infecties traden op in 6,3% van de patiënten met reumatoïde artritis die met
Enbrel behandeld werden gedurende maximaal 48 maanden. Deze bestonden uit abces (op
verschillende plaatsen), bacteriëmie, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarree, diverticulitis,
endocarditis (verdenking), gastro-enteritis, hepatitis B, herpes zoster, beenzweer, mondinfectie,
osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonie, pyelonefritis, sepsis, septische artritis, sinusitis,
huidinfectie, huidulcus, urineweginfectie, vasculitis en wondinfectie. In het twee jaar durend actief-
gecontroleerd onderzoek waarin patiënten werden behandeld met alleen Enbrel, of alleen methotrexaat
of met Enbrel in combinatie met methotrexaat, waren de aantallen ernstige infecties gelijk in de
verschillende behandelingsgroepen. Het kan echter niet worden uitgesloten dat de combinatie van
Enbrel en methotrexaat verband zou kunnen houden met een verhoogd percentage infecties.
Er waren geen verschillen in de infectiepercentages tussen patiënten die behandeld werden met Enbrel
en die behandeld werden met placebo voor plaque psoriasis in placebogecontroleerde onderzoeken die
tot 24 weken duurden. Ernstige infecties die de met Enbrel behandelde patiënten ondervonden waren,
cellulitis, gastro-enteritis, pneumonie, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis,
streptokokkenfasciitis, myositis, septische shock, diverticulitis en abces. In de dubbelblinde en open-
label arthritis psoriatica-onderzoeken meldde 1 patiënt een ernstige infectie (pneumonie).
Ernstige en fatale infecties zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel; gemelde pathogenen
waren onder andere bacteriën, mycobacteriën (waaronder
M. tuberculosis),
virussen en schimmels.
Sommige hebben plaatsgevonden binnen enkele weken na het starten van de behandeling met Enbrel
bij patiënten met onderliggende ziektes (bijv. diabetes, congestief hartfalen, een voorgeschiedenis van
actieve of chronische infectie) in aanvulling op hun reumatoïde artritis (zie rubriek 4.4). Behandeling
met Enbrel zou de mortaliteit kunnen verhogen bij patiënten met vastgestelde sepsis.
Opportunistische infecties zijn gemeld in associatie met Enbrel, inclusief invasieve schimmel-,
parasitaire (inclusief protozoale), virale (waaronder herpes zoster), bacteriële (inclusief
Listeria
en
Legionella)
en atypische mycobacteriële infecties. In een gepoolde dataset van klinische onderzoeken
was de totale incidentie van opportunistische infecties 0,09% voor de 15.402 patiënten die Enbrel
kregen. De incidentie aangepast aan de duur van blootstelling was 0,06 gebeurtenissen per
100 patiëntjaren. In postmarketingervaring bestond ongeveer de helft van alle wereldwijde case reports
van opportunistische infecties uit invasieve schimmelinfecties. De meest voorkomende gerapporteerde
invasieve schimmelinfecties omvatten
Candida, Pneumocystis, Aspergillus
en
Histoplasma.
Invasieve
schimmelinfecties veroorzaakten meer dan de helft van de overlijdensgevallen onder patiënten die
opportunistische infecties ontwikkelden. De meerderheid van de meldingen met een fatale uitkomst
was bij patiënten met
Pneumocystis
pneumonie, ongespecificeerde systemische schimmelinfecties en
aspergillose (zie rubriek 4.4).
Auto-antilichamen
Van volwassen patiënten werd op meerdere tijdstippen serum getest op auto-antilichamen. Van de
patiënten met reumatoïde artritis die geëvalueerd werden op antinucleaire antilichamen (ANA) was het
percentage patiënten dat nieuwe positieve ANA ontwikkelde (1:40) hoger bij de met Enbrel
behandelde patiënten (11%) dan bij de met placebo behandelde patiënten (5%). Het percentage
174
patiënten dat nieuwe positieve anti-ds-DNA-antilichamen ontwikkelde was ook groter met radio-
immuunbepaling (15% van de patiënten die behandeld werden met Enbrel vergeleken met 4% van de
met placebo behandelde patiënten) en met de
Crithidia lucida-test
(3% van de met Enbrel behandelde
patiënten vergeleken met geen van de met placebo behandelde patiënten). Van de patiënten die
behandeld werden met Enbrel was de proportie die anti-cardiolipineantilichamen ontwikkelde,
vergelijkbaar verhoogd vergeleken met de met placebo behandelde patiënten. De invloed van
langdurige behandeling met Enbrel op de ontwikkeling van auto-immuunziekten is onbekend.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van patiënten, inclusief reumafactorpositieve patiënten, die
andere auto-antilichamen hebben ontwikkeld in samenhang met een lupusachtig syndroom of uitslag
welke qua klinische presentatie en biopsie vergelijkbaar is met subactieve huidlupus of discoïde lupus.
Pancytopenie en aplastische anemie
Er waren postmarketingmeldingen van pancytopenie en aplastische anemie waarvan sommige een
fatale afloop hadden (zie rubriek 4.4).
Interstitiële longaandoening
In gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle indicaties bedroeg de frequentie
(incidentie als proportie) van interstitiële longaandoening bij patiënten die etanercept kregen, zonder
dat ze gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,06% (frequentie zelden). In de gecontroleerde klinische
onderzoeken die gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de
frequentie (incidentie als proportie) van interstitiële longaandoening 0,47% (frequentie soms). Er
waren postmarketingmeldingen van interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en
longfibrose) waarvan sommige een fatale afloop hadden.
Gelijktijdige behandeling met anakinra
In onderzoeken waarin volwassen patiënten gelijktijdig behandeld werden met Enbrel en anakinra,
werd een hoger percentage ernstige infecties gevonden dan bij patiënten die alleen met Enbrel
behandeld werden en bij 2% van de patiënten (3/139) ontwikkelde zich neutropenie (absoluut aantal
neutrofielen
1.000/mm
3
). Eén neutropenische patiënt ontwikkelde cellulitis die na ziekenhuisopname
vanzelf verdween (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Verhoogde leverenzymen
In de dubbelblinde periodes van gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle
indicaties, bedroeg de frequentie (incidentie als proportie) van de bijwerking verhoogde leverenzymen
bij patiënten die etanercept kregen, zonder dat ze gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,54%
(frequentie soms). In de dubbelblinde periodes van gecontroleerde klinische onderzoeken die
gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de frequentie (incidentie
als proportie) van de bijwerking verhoogde leverenzymen 4,18% (frequentie vaak).
Auto-immuunhepatitis
In gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle indicaties bedroeg de frequentie
(incidentie als proportie) van auto-immuunhepatitis bij patiënten die etanercept kregen, zonder dat ze
gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,02% (frequentie zelden). In de gecontroleerde klinische
onderzoeken die gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de
frequentie (incidentie als proportie) van auto-immuunhepatitis 0,24% (frequentie soms).
Pediatrische patiënten
Bijwerkingen bij pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen met juveniele idiopathische artritis
overeenkomstig in frequentie en type met de bijwerkingen die gezien werden bij volwassenen.
Verschillen met volwassenen en andere speciale overwegingen staan beschreven in de volgende
paragrafen.
De typen infecties die werden gezien in klinisch onderzoek met patiënten van 2 tot 18 jaar met
juveniele idiopathische artritis waren meestal licht tot matig en kwamen overeen met de typen
175
infecties die vaak gezien worden bij poliklinische pediatrische patiënten. Ernstige bijwerkingen die
werden gerapporteerd, omvatten varicella met verschijnselen en symptomen van aseptische meningitis
die zonder sequela verdwenen (zie ook rubriek 4.4), appendicitis, gastro-enteritis,
depressie/persoonlijkheidsstoornis, huidulcus, oesofagitis/gastritis, septische shock door
groep A-streptokokken, diabetes mellitus type I en infectie van weke delen en postoperatieve wonden.
In één onderzoek met kinderen van 4 tot 17 jaar met juveniele idiopathische artritis liepen 43 van de
69 (62%) kinderen een infectie op terwijl ze Enbrel kregen gedurende 3 maanden van het onderzoek
(deel 1, open-label). De frequentie en ernst van de infecties was vergelijkbaar bij 58 patiënten die de
12 maanden durende open-label extensietherapie afgerond hadden. De typen en proportie van
bijwerkingen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis waren gelijk aan die gezien werden in
onderzoeken met Enbrel bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis en waren merendeels licht.
Verschillende bijwerkingen werden meer gerapporteerd bij 69 patiënten met juveniele idiopathische
artritis die gedurende 3 maanden Enbrel kregen dan bij de 349 volwassen patiënten met reumatoïde
artritis. Deze omvatten hoofdpijn (19% van de patiënten, 1,7 gebeurtenissen per patiëntjaar),
misselijkheid (9%, 1,0 gebeurtenis per patiëntjaar), buikpijn (19%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntjaar)
en braken (13%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntjaar).
In klinisch onderzoek naar juveniele idiopathische artritis werden 4 gevallen van
macrofaagactivatiesyndroom gemeld.
Bijwerkingen bij kinderen met plaque psoriasis
In een 48 weken durend onderzoek met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met plaque
psoriasis waren de gemelde bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in eerdere
onderzoeken met volwassenen met plaque psoriasis werden gezien.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen gedurende klinisch onderzoek van patiënten
met reumatoïde artritis. De hoogst geëvalueerde dosering was een intraveneuze oplaaddosis van
32 mg/m
2
, gevolgd door subcutane doses van 16 mg/m
2
, tweemaal per week toegediend. Een patiënt
met reumatoïde artritis diende zichzelf per ongeluk gedurende 3 weken tweemaal per week 62 mg
Enbrel subcutaan toe zonder bijwerkingen te ervaren. Er is geen antidotum bekend voor Enbrel.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressieve middelen, Tumornecrosefactor-alfa-(TNF-α-)
remmers, ATC-code: L04AB01
Tumornecrosefactor (TNF) is een dominant cytokine in het ontstekingsproces van reumatoïde artritis.
Verhoogde spiegels van TNF zijn ook gevonden in het synovium en psoriatische plaques van patiënten
met arthritis psoriatica en in het serum en synoviale weefsel van patiënten met spondylitis
ankylopoetica. Bij plaque psoriasis leidt infiltratie door ontstekingscellen waaronder T-cellen tot
verhoogde TNF-spiegels in psoriatische laesies vergeleken met spiegels in onaangetaste huid.
Etanercept is een competitieve remmer van de TNF-binding aan de receptoren op het celoppervlak en
remt daarmee de biologische activiteit van TNF. TNF en lymfotoxine zijn pro-inflammatoire
cytokinen die met twee verschillende receptoren van het celoppervlak binden: de 55-kilodalton (p55)
176
en 75-kilodalton (p75) tumornecrosefactorreceptoren (TNFR’s). Beide TNFR’s bestaan van nature in
membraangebonden en oplosbare vormen. Van oplosbare TNFR’s wordt verondersteld dat zij de
biologische activiteit van TNF reguleren.
TNF en lymfotoxine bestaan voornamelijk als homotrimeren, waarbij hun biologische activiteit
afhankelijk is van cross-linking aan celoppervlakgebonden TNFR’s. Dimere oplosbare receptoren
zoals etanercept bezitten een grotere affiniteit voor TNF dan monomere receptoren en zijn aanzienlijk
sterkere competitieve remmers van de binding van TNF aan zijn cellulaire receptor. Daarenboven
zorgt het gebruik van een immunoglobuline-Fc-regio als fusie-element in de constructie van een
dimere receptor voor een langere serumhalfwaardetijd.
Werkingsmechanisme
Veel aspecten van de gewrichtspathologie in reumatoïde artritis en spondylitis ankylopoetica en de
huidpathologie van plaque psoriasis worden gemedieerd door pro-inflammatoire moleculen die met
elkaar verbonden worden in een netwerk dat onder controle staat van TNF. Het werkingsmechanisme
van etanercept berust vermoedelijk op een competitieve remming van TNF-binding aan de
celoppervlakgebonden TNFR; hierdoor wordt een door TNF-gemedieerde cellulaire respons
voorkomen door TNF biologisch inactief te maken. Mogelijk kan etanercept ook biologische
responsen moduleren die worden gecontroleerd door additionele, later in het ontstekingsproces
werkende moleculen (bijvoorbeeld cytokines, adhesiemoleculen of proteïnasen) die door TNF worden
geïnduceerd of gereguleerd.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Deze paragraaf geeft gegevens weer van vier gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met
volwassenen met reumatoïde artritis, één onderzoek met volwassenen met arthritis psoriatica, één
onderzoek met volwassenen met spondylitis ankylopoetica, twee onderzoeken met volwassenen met
niet-radiografische axiale spondyloartritis, vier onderzoeken met volwassenen met plaque psoriasis,
drie onderzoeken met juveniele idiopathische artritis en één onderzoek met kinderen met plaque
psoriasis.
Volwassen patiënten met reumatoïde artritis
De werkzaamheid van Enbrel werd vastgesteld in een gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek. Het onderzoek evalueerde 234 volwassen patiënten met actieve
reumatoïde artritis (RA) die niet gereageerd hadden op therapie met ten minste één maar niet meer dan
vier ‘disease-modifying antirheumatic drugs’ (DMARD’s). Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel of
placebo werden tweemaal per week subcutaan toegediend gedurende 6 opeenvolgende maanden. De
resultaten van dit gecontroleerde onderzoek werden uitgedrukt in een percentage verbetering in
reumatoïde artritis volgens responscriteria van het
American College of Rheumatology
(ACR).
ACR 20- en 50-responsen kwamen meer voor bij patiënten die behandeld werden met Enbrel na 3 en
6 maanden dan bij patiënten die behandeld werden met placebo (ACR 20: Enbrel 62% en 59%,
placebo 23% en 11% na respectievelijk 3 en 6 maanden; ACR 50: Enbrel 41% en 40%, placebo 8% en
5% na respectievelijk 3 en 6 maanden; p≤0,01 Enbrel versus placebo op alle tijdstippen voor zowel
ACR 20- als ACR 50-responsen).
Ongeveer 15% van de patiënten die Enbrel kregen, bereikte een ACR 70-respons in maand 3 en
maand 6, vergeleken met minder dan 5% in de placeboarm. Onder patiënten die Enbrel kregen,
verscheen de klinische respons meestal binnen 1 tot 2 weken na het begin van de therapie en bijna
altijd binnen 3 maanden. Een dosisrespons werd gezien: resultaten met 10 mg lagen tussen placebo en
25 mg in. Enbrel was significant beter dan placebo in zowel alle componenten van de ACR-criteria als
andere maten voor RA-ziekteactiviteit die niet zijn geïncludeerd in de ACR-responscriteria, zoals
ochtendstijfheid. Een
Health Assessment Questionnaire
(HAQ), inclusief invaliditeit, vitaliteit,
mentale gezondheid, algemene gezondheidstoestand en subdomeinen van artritisgerelateerde
gezondheidstoestand werd elke 3 maanden afgenomen gedurende het onderzoek. Alle subdomeinen
177
van de HAQ waren verbeterd bij patiënten die werden behandeld met Enbrel vergeleken met
controlepatiënten na 3 en 6 maanden.
Na het beëindigen van de behandeling met Enbrel kwamen de symptomen van artritis over het
algemeen binnen een maand terug. Uit resultaten van open-labelonderzoeken bleek dat het opnieuw
starten van de behandeling met Enbrel na een onderbreking van maximaal 24 maanden resulteerde in
gelijke omvang van de respons als bij patiënten die Enbrel kregen zonder onderbreking van de
therapie. In open-label verlengde behandelingsonderzoeken waarin patiënten Enbrel kregen
toegediend zonder onderbreking, werden aanhoudende duurzame responsen waargenomen tot 10 jaar.
De werkzaamheid van Enbrel werd vergeleken met methotrexaat in een derde gerandomiseerd actief-
gecontroleerd onderzoek met geblindeerde radiografische evaluaties als primair eindpunt bij
632 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis (minder dan 3 jaar ziekteduur), die nooit met
methotrexaat behandeld waren. Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel werden tweemaal per week
gedurende maximaal 24 maanden subcutaan toegediend. De doses methotrexaat werden verhoogd van
7,5 mg per week tot een maximum van 20 mg per week gedurende de eerste 8 weken van de trial en
voortgezet tot maximaal 24 maanden. De klinische verbetering, waaronder intrede van werking binnen
2 weken, die gezien werd met 25 mg Enbrel was vergelijkbaar met de vorige twee onderzoeken en
bleef in stand tot 24 maanden. Bij aanvang hadden patiënten een matige graad van invaliditeit, met
gemiddelde HAQ-scores van 1,4 tot 1,5. Behandeling met 25 mg Enbrel resulteerde in een substantiële
verbetering na 12 maanden, waarbij ongeveer 44% van de patiënten een normale HAQ-score (lager
dan 0,5) bereikte. Dit voordeel werd behouden in het tweede jaar van dit onderzoek.
In dit onderzoek werd structurele schade van de gewrichten radiografisch bepaald en weergegeven als
verandering in de
Total Sharp Score
(TSS) en zijn componenten de
Erosion Score
en de
Joint Space
Narrowing Score
(JSN). Radiografieën van handen/polsen en voeten werden gelezen bij aanvang en
na 6, 12 en 24 maanden. De dosis van 10 mg Enbrel had consequent minder effect op structurele
schade dan 25 mg. Enbrel 25 mg was significant beter dan methotrexaat met betrekking tot
Erosion
Scores
zowel na 12 maanden als na 24 maanden. De verschillen tussen methotrexaat en Enbrel 25 mg
in TSS en JSN waren niet statistisch significant. De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande
afbeelding.
Radiografische progressie: vergelijking van Enbrel vs. methotrexaat bij patiënten met RA die
<3 jaar voortduurt
In een ander actief-gecontroleerd, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek werden klinische
werkzaamheid, veiligheid en radiografische progressie bij RA-patiënten die behandeld werden met
Enbrel alleen (tweemaal per week 25 mg), methotrexaat alleen (7,5 tot 20 mg per week, mediane dosis
20 mg) en de combinatie van Enbrel en methotrexaat gelijktijdig gestart, vergeleken bij 682 volwassen
patiënten met actieve reumatoïde artritis die 6 maanden tot 20 jaar voortduurde (mediaan 5 jaar) en die
een minder dan bevredigende respons hadden op ten minste 1 ‘disease-modifying antirheumatic drug’
(DMARD) anders dan methotrexaat.
178
Patiënten in de therapiegroep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg hadden significant
hogere ACR 20-, ACR 50- en ACR 70-responsen en verbetering van DAS- en HAQ-scores na zowel
24 en 52 weken dan patiënten in elk van beide monotherapiegroepen (resultaten zijn weergegeven in
de onderstaande tabel). Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in
vergelijking met monotherapie van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden
waargenomen.
Klinische werkzaamheidsresultaten bij 12 maanden: vergelijking van Enbrel vs. methotrexaat
vs. Enbrel in combinatie met methotrexaat bij patiënten met RA die 6 maanden tot 20 jaar
voortduurt
Enbrel +
Eindpunt
Methotrexaat
Enbrel
methotrexaat
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
ACR-responsen
a
ACR 20
ACR 50
ACR 70
DAS
Aanvangsscore
b
Week 52-score
b
Remissie
c
58,8%
36,4%
16,7%
5,5
3,0
14%
65,5%
43,0%
22,0%
5,7
3,0
18%
74,5%
†,
63,2%
†,
39,8%
†,
5,5
2,3
†,
37%
†,
HAQ
Uitgangswaarde
1,7
1,7
1,8
Week 52
1,1
1,0
0,8
†,
a: Patiënten die het onderzoek van 12 maanden niet voltooiden zijn als non-responders beschouwd.
b: Waarden voor
Disease Activity Score
(DAS) zijn gemiddelden.
c: Remissie is gedefinieerd als DAS <1,6
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: † = p <0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs.
methotrexaat en
= p <0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs. Enbrel
Na 12 maanden was de radiografische progressie significant minder in de Enbrel-groep dan in de
methotrexaatgroep, terwijl de combinatie significant beter was dan beide monotherapieën wat betreft
vertraging van radiografische progressie (zie onderstaande afbeelding).
179
Radiografische progressie: vergelijking van Enbrel vs. methotrexaat vs. Enbrel in combinatie
met methotrexaat bij patiënten met RA die 6 maanden tot 20 jaar voortduurt (resultaten na
12 maanden)
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: * = p<0,05 voor vergelijkingen van Enbrel vs. methotrexaat, † =
p<0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs. methotrexaat en
= p<0,05 voor
vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs. Enbrel
Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in vergelijking met monotherapie
van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden waargenomen. Hiermee vergelijkbaar zijn
significante voordelen van Enbrel-monotherapie in vergelijking met methotrexaatmonotherapie ook na
24 maanden waargenomen.
In een analyse waarin alle patiënten als progressief werden beschouwd die om welke reden dan ook
met het onderzoek waren gestopt, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS-verandering
≤0,5) na 24 maanden hoger in de groep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg dan in de
groepen die alleen Enbrel of alleen methotrexaat kregen (respectievelijk 62%, 50% en 36%; p<0,05).
Het verschil tussen alleen Enbrel en alleen methotrexaat was ook significant (p<0,05). Onder de
patiënten die de volledige 24 maanden van de therapie in het onderzoek hadden afgemaakt, waren de
percentages van patiënten zonder progressie respectievelijk 78%, 70% en 61%.
De veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee subcutane injecties van 25 mg), eenmaal per
week toegediend, werden geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met
420 patiënten met actieve RA. In dit onderzoek kregen 53 patiënten placebo, 214 patiënten kregen
eenmaal per week 50 mg Enbrel en 153 patiënten kregen tweemaal per week 25 mg Enbrel. De
veiligheids- en werkzaamheidsprofielen van de twee Enbrel-behandelingsregimes waren na 8 weken
vergelijkbaar in hun effect op verschijnselen en symptomen van RA; data na 16 weken vertoonden
geen vergelijkbaarheid (non-inferioriteit) tussen de twee therapieën. Een enkelvoudige injectie Enbrel
50 mg/ml bleek bio-equivalent aan twee gelijktijdige injecties van 25 mg/ml.
Volwassen patiënten met arthritis psoriatica
De werkzaamheid van Enbrel was vastgesteld in een gerandomiseerd dubbelblind
placebogecontroleerd onderzoek bij 205 patiënten met arthritis psoriatica. Patiënten hadden een
leeftijd tussen 18 en 70 jaar en hadden actieve arthritis psoriatica ( 3 gezwollen gewrichten en
3 gevoelige gewrichten) in ten minste één van de volgende vormen: (1) distale interfalangeale (DIP)
betrokkenheid; (2) polyarticulaire artritis (afwezigheid van reumatoïde nodules en aanwezigheid van
psoriasis); (3) arthritis mutilans; (4) asymmetrische arthritis psoriatica; of (5) spondylitisachtige
ankylose. De patiënten hadden ook plaque psoriasis met een kwalificerende doellaesie
2 cm in
diameter. De patiënten werden eerder behandeld met NSAID’s (86%), DMARD’s (80%) en
180
corticosteroïden (24%). Patiënten die op dat moment behandeld werden met methotrexaat (stabiel
gedurende
2 maanden) konden een stabiele dosis methotrexaat
25 mg/week blijven gebruiken.
Gedurende 6 maanden werden tweemaal per week subcutaan doses toegediend van 25 mg Enbrel
(gebaseerd op dosisbepalingsonderzoeken bij patiënten met reumatoïde artritis). Aan het eind van het
dubbelblinde onderzoek konden de patiënten deelnemen aan een langetermijn open-label
verlengingsonderzoek voor een totale duur van maximaal 2 jaar.
Klinische responsen werden uitgedrukt in percentages van patiënten die de ACR 20-, 50- en
70-respons bereikten en percentages met verbetering van
Psoriatic Artritis Respons Criteria
(PsARC).
De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel.
Responsen van patiënten met arthritis psoriatica in een
placebogecontroleerde trial
Percentage van patiënten
Placebo
Enbrel
a
Arthritis psoriatica-respons
n = 104
n = 101
ACR 20
Maand 3
Maand 6
ACR 50
Maand 3
Maand 6
ACR 70
Maand 3
Maand 6
15
13
4
4
0
1
59
b
50
b
38
b
37
b
11
b
9
c
72
b
70
b
PsARC
Maand 3
31
Maand 6
23
a: 25 mg Enbrel subcutaan tweemaal per week
b: p <0,001, Enbrel vs. placebo
c: p <0,01, Enbrel vs. placebo
Bij de patiënten met arthritis psoriatica die Enbrel kregen waren de klinische responsen duidelijk bij de
eerste controle (na 4 weken) en bleven gehandhaafd gedurende 6 maanden van behandeling. Enbrel
was significant beter dan placebo in alle maten van ziekteactiviteit (p<0,001) en de responsen waren
vergelijkbaar met en zonder gelijktijdige methotrexaattherapie. De kwaliteit van leven bij patiënten
met arthritis psoriatica werd op ieder tijdspunt bepaald met behulp van de invaliditeitsindex van de
HAQ. De invaliditeitsindexscore was significant verbeterd op alle tijdspunten bij patiënten met
arthritis psoriatica die behandeld werden met Enbrel, in vergelijking met placebo (p<0,001).
Radiografische veranderingen werden in het arthritis psoriatica-onderzoek geëvalueerd.
Radiografische beelden van handen en polsen werden verkregen bij aanvang en na 6, 12
en 24 maanden. De gemodificeerde TSS na 12 maanden is weergegeven in onderstaande tabel. In een
analyse, waarin van alle patiënten uit het onderzoek die om welke reden dan ook uitvielen werd
aangenomen dat er progressie was, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS-verandering
≤0,5) na 12 maanden groter in de Enbrel-groep vergeleken met de placebogroep (73% vs. 47%
respectievelijk, p ≤0,001). Het effect van Enbrel op radiografische progressie werd gehandhaafd bij
patiënten waarbij de behandeling werd voortgezet gedurende het tweede jaar. De vertraging van
perifere gewrichtsschade werd waargenomen bij patiënten met polyarticulaire symmetrische
gewrichtsaandoeningen.
181
Gemiddelde (SF) verandering in totale
Sharp-Score
op jaarbasis ten opzichte van de
uitgangswaarde
Placebo
Tijd
Maand 12
SF = standaardfout.
a. p = 0,0001.
(n = 104)
1,00 (0,29)
Etanercept
(n = 101)
-0,03 (0,09)
a
Behandeling met Enbrel resulteerde in verbetering van lichamelijk functioneren gedurende de
dubbelblinde periode en dit voordeel werd gehandhaafd gedurende de blootstelling op langere termijn
van maximaal 2 jaar.
Er is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met spondylitis
ankylopoetica-achtige en arthritis mutilans psoriatische artropathieën vanwege het kleine aantal
patiënten dat werd bestudeerd.
Er is geen onderzoek uitgevoerd onder patiënten met arthritis psoriatica waarbij gebruik werd gemaakt
van het doseringsregime van 50 mg eenmaal per week. Bewijs van werkzaamheid van het
doseringsregime van eenmaal per week bij deze patiëntenpopulatie is gebaseerd op data uit het
onderzoek bij patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Volwassen patiënten met spondylitis ankylopoetica
De werkzaamheid van Enbrel bij spondylitis ankylopoetica werd onderzocht in 3 gerandomiseerde,
dubbelblinde onderzoeken die de toediening van tweemaal per week 25 mg Enbrel vergeleken met
placebo. In totaal werden er 401 patiënten geïncludeerd waarvan er 203 werden behandeld met Enbrel.
In de grootste van deze onderzoeken (n=277) werden patiënten geïncludeerd in de leeftijd van
18 tot 70 jaar met actieve spondylitis ankylopoetica gedefinieerd als scores op een visuele analoge
schaal (VAS) van
30
voor de gemiddelde duur en intensiteit van ochtendstijfheid plus VAS-scores
van
30
voor ten minste 2 van de volgende 3 parameters: algemene beoordeling van de patiënt;
gemiddelde van VAS-waarden voor nachtelijke pijn in de rug en totale pijn in de rug; gemiddelde van
10 vragen over de
Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index
(BASFI). Patiënten die DMARD’s,
NSAID’s of corticosteroïden toegediend kregen konden hiermee doorgaan met stabiele doses.
Patiënten met algehele ankylopoetica van de wervelkolom werden niet geïncludeerd in het onderzoek.
Doses van 25 mg Enbrel (gebaseerd op dosisbepalingsonderzoeken bij patiënten met reumatoïde
artritis) of placebo werden gedurende 6 maanden tweemaal per week subcutaan toegediend bij
138 patiënten.
De primaire maat voor werkzaamheid (ASAS 20) was een
20%
verbetering op ten minste 3 van
de 4
Assessment in Ankylosing Spondylitis-(ASAS-)gebieden
(algemene beoordeling van de patiënt,
pijn in de rug, BASFI en ontsteking) en afwezigheid van verslechtering op het overige gebied.
ASAS 50- en ASAS 70-responsen gebruikten dezelfde criteria met respectievelijk een verbetering van
50% en een verbetering van 70%.
Vergeleken met placebo resulteerde de behandeling met Enbrel al vanaf 2 weken na de start van de
therapie in een significante verbetering van de ASAS 20, ASAS 50 en ASAS 70.
Responsen van patiënten met spondylitis ankylopoetica in
een placebogecontroleerd onderzoek
Percentage van patiënten
Placebo
Enbrel
Spondylitis ankylopoetica-
n = 139
n = 138
respons
ASAS 20
2 weken
22
46
a
3 maanden
27
60
a
182
6 maanden
ASAS 50
2 weken
3 maanden
6 maanden
ASAS 70
2 weken
3 maanden
6 maanden
a: p <0,001, Enbrel vs. placebo
b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo
23
7
13
10
2
7
5
58
a
24
a
45
a
42
a
12
b
29
b
28
b
Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica die Enbrel toegediend kregen waren de klinische
responsen aanwezig bij de eerste controle (na 2 weken) en bleven gedurende 6 maanden therapie
gehandhaafd. Responsen waren vergelijkbaar bij patiënten die wel of geen gelijktijdige therapie
kregen bij aanvang.
Vergelijkbare resultaten werden verkregen in 2 kleinere onderzoeken van spondylitis ankylopoetica.
In een vierde onderzoek werden de veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee 25 mg SC
injecties) eenmaal per week toegediend versus 25 mg Enbrel tweemaal per week toegediend
geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek onder 356 patiënten met actieve
spondylitis ankylopoetica. De veiligheids- en werkzaamheidsprofielen van het eenmaal per week
50 mg doseringsregime en het tweemaal per week 25 mg doseringsregime waren vergelijkbaar.
Volwassen patiënten met niet-radiografische axiale spondyloartritis
Onderzoek 1
De werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met niet-radiografische axiale spondyloartritis (nr-AxSpa)
werd onderzocht in een gerandomiseerd, 12 weken durend, dubbelblind, placebogecontroleerd
onderzoek. In het onderzoek werden 215 volwassen patiënten geëvalueerd (aangepaste
intent-to-treat-
populatie) met actieve nr-AxSpa (18 tot 49 jaar oud), gedefinieerd als die patiënten die voldeden aan
de ASAS-classificatiecriteria voor axiale spondyloartritis, maar die niet voldeden aan de gewijzigde
New York criteria voor AS. Patiënten dienden ook een ontoereikende respons op of intolerantie voor
twee of meer NSAID’s te hebben. In de dubbelblinde periode kregen patiënten gedurende 12 weken
wekelijks 50 mg Enbrel of placebo. De primaire maat voor werkzaamheid (ASAS 40) was een
verbetering van 40% op minstens drie van de vier ASAS-gebieden en afwezigheid van verslechtering
op het overige gebied. De dubbelblinde periode werd gevolgd door een open-label periode waarin alle
patiënten gedurende nog eens 92 weken wekelijks 50 mg Enbrel kregen. De ontsteking werd bij
aanvang van het onderzoek (uitgangswaarde) en in week 12 en in week 104 beoordeeld aan de hand
van MRI’s van het sacro-iliacaal gewricht en de wervelkolom.
Vergeleken met placebo resulteerde de behandeling met Enbrel in een statistisch significante
verbetering van de ASAS 40, ASAS 20 en ASAS 5/6. Er werd ook een significante verbetering
waargenomen voor de ASAS gedeeltelijke remissie en voor BASDAI 50. Onderstaande tabel geeft de
resultaten van week 12 weer.
Werkzaamheidsrespons in placebogecontroleerd onderzoek naar nr-AxSpa: percentage
patiënten dat de eindpunten bereikte
Dubbelblinde klinische
Placebo
Enbrel
responsen in week 12
n = 106 tot 109*
n = 103 tot 105*
ASAS** 40
15,7
32,4
b
ASAS 20
36,1
52,4
c
ASAS 5/6
10,4
33,0
a
183
Dubbelblinde klinische
Placebo
Enbrel
responsen in week 12
n = 106 tot 109*
n = 103 tot 105*
ASAS gedeeltelijke remissie
11,9
24,8
c
BASDAI***50
23,9
43,8
b
*Van sommige patiënten werden de volledige gegevens voor elk eindpunt niet ontvangen
**ASAS =
Assessments in Spondyloarthritis International Society
***Bath
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a: p <0,001; b: <0,01 en c: <0,05; respectievelijk tussen Enbrel en placebo
In week 12 werd er een statistisch significante verbetering waargenomen in de SPARCC
(Spondyloarthritis
Research Consortium of Canada)-score
voor het sacro-iliacaal (SI-) gewricht zoals
gemeten aan de hand van MRI bij patiënten die Enbrel kregen. De gecorrigeerde gemiddelde
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was 3,8 voor patiënten behandeld met Enbrel (n=95)
versus 0,8 voor patiënten behandeld met placebo (n=105) (p<0,001). In week 104 was de gemiddelde
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de SPARCC-score, zoals gemeten aan de hand van
MRI bij alle met Enbrel behandelde patiënten, 4,64 voor het SI-gewricht (n=153) en 1,40 voor de
wervelkolom (n=154).
Enbrel vertoonde een statistisch significante grotere verbetering in week 12 ten opzichte van de
uitgangswaarde in vergelijking met placebo bij de meeste vragenlijsten over gezondheidsgerelateerde
levenskwaliteit en fysieke functie, waaronder BASFI (Bath
Ankylosing Spondylitis Functional Index),
score voor EuroQol 5D algemene gezondheidstoestand en score voor SF-36 fysieke component.
Patiënten met nr-AxSpa die Enbrel kregen, hadden een duidelijke klinische respons bij het eerste
bezoek (2 weken). Deze bleef gehandhaafd tijdens de 2 jaar durende therapie. De verbeteringen in
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en fysieke functie bleven ook gehandhaafd tijdens de
2 jaar durende therapie. De gegevens van deze 2-jarige periode lieten geen nieuwe
veiligheidsbevindingen zien. In week 104 waren 8 patiënten gevorderd tot een bilaterale graad 2-score.
Deze score is vastgesteld met behulp van spinale radiografie volgens de gewijzigde New York
radiologische criteria, wat een indicatie is voor axiale spondylartropathie.
Onderzoek 2
In dit multicenter, open-label fase 4-onderzoek met 3 perioden zijn de stopzetting en
herhalingsbehandeling van Enbrel geëvalueerd bij patiënten met actieve nr-AxSpa die een toereikende
respons (inactieve ziekte gedefinieerd als
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
(ASDAS)
C-reactief proteïne (CRP) van minder dan 1,3) bereikten na 24 weken behandeling.
209 volwassen patiënten met actieve nr-AxSpa (18 tot 49 jaar oud) ontvingen wekelijks open-label
Enbrel 50 mg plus een stabiele achtergrond-NSAID in de optimale getolereerde anti-inflammatoire
dosering gedurende 24 weken in periode 1. Actieve nr-AxSpa werd gedefinieerd als die patiënten die
voldeden aan de
Assessment of SpondyloArthritis International Society
(ASAS)-classificatiecriteria
voor axiale spondyloartritis (maar niet voldeden aan de gewijzigde New York criteria voor AS), met
positieve MRI-bevindingen (actieve ontsteking op MRI die sterk wijst op sacro-iliïtis geassocieerd met
SpA) en/of positieve hsCRP (gedefinieerd als high-sensitivity C-reactief proteïne [hsCRP] >3 mg/l),
en actieve symptomen gedefinieerd door een ASDAS CRP groter dan of gelijk aan 2,1 bij het
screeningbezoek. Patiënten dienden ook een ontoereikende respons op of intolerantie voor twee of
meer NSAID’s te hebben. In week 24 bereikten 119 (57%) patiënten inactieve ziekte. Deze patiënten
werden opgenomen in periode 2, een 40 weken durende stopfase waarin patiënten stopten met
etanercept, maar wel doorgingen met de achtergrond-NSAID. De primaire maat voor werkzaamheid
was het optreden van opvlamming (gedefinieerd als een ASDAS erytrocytenbezinkingssnelheid (BSE)
groter dan of gelijk aan 2,1) binnen 40 weken na de stopzetting van Enbrel. Patiënten bij wie een
opvlamming optrad kregen gedurende 12 weken een wekelijkse herhalingsbehandeling met Enbrel
50 mg (periode 3).
In periode 2 steeg de proportie van de patiënten met ≥1 opvlamming van 22% (25/112) in week 4 naar
67% (77/115) in week 40. In het algemeen ervoer 75% (86/115) van de patiënten een opvlamming op
enig moment binnen de 40 weken na stopzetting van Enbrel.
184
Het belangrijkste secundaire doel van onderzoek 2 was het inschatten van de tijd tot opvlamming van
de ziekte na stopzetting van Enbrel en daarnaast de tijd tot opvlamming van de ziekte te vergelijken
met patiënten uit onderzoek 1 die voldeden aan de toelatingsvereisten voor de stopfase van
onderzoek 2 en die behandeling met Enbrel voortzetten.
De mediane tijd tot opvlamming van de ziekte na stopzetting van Enbrel was 16 weken (95%-BI:
13-24 weken). Minder dan 25% van de patiënten in onderzoek 1 bij wie de behandeling niet werd
stopgezet, ervoer een opvlamming gedurende dezelfde 40 weken als die in periode 2 van onderzoek 2.
De tijd tot opvlamming van de ziekte was statistisch significant korter bij patiënten die de behandeling
met Enbrel stopzetten (onderzoek 2), vergeleken met patiënten waarbij de behandeling met etanercept
door bleef gaan (onderzoek 1), p<0,0001.
Van de 87 patiënten die in periode 3 werden opgenomen en gedurende 12 weken een wekelijkse
herhalingsbehandeling met Enbrel 50 mg kregen, bereikte 62% (54/87) opnieuw een inactieve ziekte,
waarbij 50% van hen dit binnen 5 weken bereikte (95%-BI: 4-8 weken).
Volwassen patiënten met plaque psoriasis
Enbrel wordt aanbevolen voor gebruik bij patiënten zoals gedefinieerd in rubriek 4.1. Patiënten met
“onvoldoende respons” in de doelpopulatie worden gedefinieerd als onvoldoende respons (PASI <50
of PGA minder dan goed) of verergering van de ziekte tijdens de behandeling, en die adequaat
gedoseerd werden gedurende een voldoende lange periode om respons te beoordelen met ten minste
elk van de drie voornaamste beschikbare systemische therapieën.
De werkzaamheid van Enbrel versus andere systemische therapieën bij patiënten met matige tot
ernstige psoriasis (responsief op andere systemische therapieën) is niet geëvalueerd in onderzoeken
met een directe vergelijking tussen Enbrel met andere systemische therapieën. In plaats daarvan zijn
de veiligheid en werkzaamheid van Enbrel onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde onderzoeken. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid in alle vier de
onderzoeken was de proportie van de patiënten per behandelgroep die PASI 75 bereikt had (ten minste
een verbetering van 75% in de
Psoriasis Area and Severity Index-score
vanaf aanvang) na 12 weken.
Onderzoek 1 was een fase II-onderzoek bij patiënten ≥18 jaar met actieve maar klinisch stabiele
plaque psoriasis waar ≥10% van het lichaamsoppervlak bij betrokken was. Honderdtwaalf
(112) patiënten werden gerandomiseerd en kregen tweemaal per week een dosis van 25 mg Enbrel
(n=57) of placebo (n=55) gedurende 24 weken.
Onderzoek 2 evalueerde 652 patiënten met chronische plaque psoriasis met gebruik van dezelfde
inclusiecriteria als in onderzoek 1 met de toevoeging van een minimale
Psoriasis Area and Severity
Index
(PASI) van 10 bij de screening. Enbrel werd toegediend in doseringen van eenmaal per week
25 mg, tweemaal per week 25 mg of tweemaal per week 50 mg gedurende 6 opeenvolgende maanden.
Gedurende de eerste 12 weken van de dubbelblinde behandelingsperiode kregen de patiënten placebo
of één van de drie bovengenoemde Enbrel-doseringen. Na 12 weken van behandeling begonnen de
patiënten in de placebogroep een geblindeerde behandeling met Enbrel (25 mg tweemaal per week);
patiënten in de actieve behandelingsgroepen continueerden tot week 24 de dosis waarvoor zij
oorspronkelijk gerandomiseerd waren.
Onderzoek 3 evalueerde 583 patiënten en had dezelfde inclusiecriteria als onderzoek 2. Patiënten in dit
onderzoek kregen een dosis van 25 mg of 50 mg Enbrel of placebo tweemaal per week gedurende
12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label tweemaal per week 25 mg Enbrel voor nog eens
24 weken.
Onderzoek 4 evalueerde 142 patiënten en had vergelijkbare inclusiecriteria als onderzoeken 2 en 3.
Patiënten in dit onderzoek kregen een dosis van 50 mg Enbrel of placebo eenmaal per week gedurende
12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label 50 mg Enbrel eenmaal per week gedurende
12 additionele weken.
185
In onderzoek 1 bereikte van de met Enbrel behandelde groep een significant grotere proportie
patiënten een PASI 75-respons na 12 weken (30%) vergeleken met de placebogroep (2%) (p<0,0001).
Na 24 weken, had 56% van de patiënten in de met Enbrel behandelde groep de PASI 75 bereikt
vergeleken met 5% van de met placebo behandelde patiënten. De belangrijkste resultaten uit
onderzoek 2, 3 en 4 staan hieronder vermeld.
Responsen van patiënten met psoriasis in onderzoeken 2, 3 en 4
---------------Onderzoek 2-------- ---------------Onderzoek 3--- ---------------Onderzoek 4---
----
---------
---------
----------Enbrel--------
--------Enbrel-----
-------Enbrel------
-
--
25 mg
50 mg
50 mg
50 mg
Placeb
25 mg
50 mg
Placeb 2x/wee 2x/wee Placeb 1x/wee 1x/wee
o
2x/week
2x/week
o
k
k
o
k
k
n = 166 n = n = n = n = n = 193 n = 196 n = 196 n = 46
n = 96
n = 90
wk 12
16 16 16 16
wk 12
wk 12
wk 12
wk 12
wk 12 wk 24
a
2
2
4
4
wk wk wk wk
12 24
a
12 24
a
14
58 70 74 77
9
64*
77*
9
69*
83
*
*
4
34 44 49 59
3
34*
49*
2
38*
71
*
*
Respons
(%)
PASI 50
PASI 75
DSGA
b
,
schoon
of bijna
34
49
schoon
5
*
39
*
55
4
39*
57*
4
39*
64
*p
0,0001 vergeleken met placebo
a. Er zijn in onderzoeken 2 en 4 geen statistische vergelijkingen met placebo gemaakt in week 24 omdat
de oorspronkelijke placebogroep vanaf week 13 tot week 24 25 mg Enbrel 2x/week of 50 mg eenmaal
per week kreeg.
b.
Dermatologist Static Global Assessment.
Schoon of bijna schoon gedefinieerd als 0 of 1 op een schaal
van 0 tot 5.
Onder de patiënten met plaque psoriasis die Enbrel kregen, waren tijdens het eerste bezoek (2 weken)
significante responsen zichtbaar ten opzichte van placebo, die gehandhaafd bleven gedurende
24 weken van therapie.
Onderzoek 2 had ook een geneesmiddelvrije periode gedurende welke bij patiënten die na 24 weken
een PASI-verbetering van ten minste 50% bereikten de behandeling werd gestopt. Patiënten werden
geobserveerd zonder behandeling voor het voorkomen van rebound (PASI
150%
van de basis) en
voor de tijd tot relapse (gedefinieerd als verlies van ten minste de helft van de verbetering bereikt
tussen het begin en week 24). Gedurende de geneesmiddelvrije periode keerden de symptomen van
psoriasis geleidelijk terug met een mediane tijd tot terugkeer van de ziekte van 3 maanden. Er werden
geen opvlamming als reboundeffect en geen aan psoriasis gerelateerde ernstige bijwerkingen
waargenomen. Er was enig bewijs om een goed effect van Enbrel te ondersteunen van
herhalingsbehandeling met Enbrel van patiënten met initiële respons op de behandeling.
Bij onderzoek 3 behield de meerderheid van de patiënten (77%) die initieel gerandomiseerd waren op
50 mg tweemaal per week en waarvan de dosis in week 12 tot 25 mg tweemaal per week verlaagd
werd hun PASI 75-respons tot week 36. Voor patiënten die 25 mg tweemaal per week kregen
gedurende het hele onderzoek zette de verbetering in PASI 75-respons zich door tussen week 12 en 36.
In onderzoek 4 bereikte in de met Enbrel behandelde groep een grotere proportie patiënten PASI 75 na
12 weken (38%) vergeleken met de placebogroep (2%) (p<0,0001). Voor patiënten die gedurende het
186
hele onderzoek 50 mg eenmaal per week kregen, bleven de werkzaamheidsresponsen verbeteren: 71%
van de patiënten bereikte PASI 75 na 24 weken.
In open-label langetermijnonderzoeken (tot 34 maanden) waarin Enbrel werd gegeven zonder
onderbreking hielden de klinische responsen aan en de veiligheid was vergelijkbaar met die gevonden
in kortetermijnonderzoeken.
Uit een analyse van klinische studiegegevens bleek dat er geen ‘baseline’ ziektekarakteristieken zijn
die artsen zouden kunnen helpen bij het kiezen van de meest geschikte doseringmogelijkheid
(onderbroken of continue). Dientengevolge dient de keuze voor onderbroken of continue behandeling
te zijn gebaseerd op het oordeel van de arts en de individuele behoeften van de patiënt.
Antilichamen tegen Enbrel
In het serum van een aantal met etanercept behandelde personen zijn antilichamen tegen etanercept
aangetoond. Deze antilichamen zijn allemaal niet-neutraliserend en zijn in het algemeen van
voorbijgaande aard. Er lijkt geen correlatie te bestaan tussen antilichaamvorming en klinisch effect of
bijwerkingen.
In klinisch onderzoek tot 12 maanden bij personen die met toegelaten doses etanercept werden
behandeld, waren de cumulatieve percentages van anti-etanercept-antilichamen ongeveer 6% van de
personen met reumatoïde artritis, 7,5% van de personen met arthritis psoriatica, 2% van de personen
met spondylitis ankylopoetica, 7% van de personen met psoriasis, 9,7% van de kinderen met psoriasis
en 4,8% van de personen met juveniele idiopathische artritis.
Zoals verwacht neemt in langetermijnonderzoeken (tot 3,5 jaar) het aandeel van personen die
antilichamen tegen etanercept ontwikkelden met de tijd toe. Vanwege hun voorbijgaande aard was de
incidentie van antilichamen die bij elke meting werd bepaald echter gewoonlijk minder dan 7% bij
personen met reumatoïde artritis en bij personen met psoriasis.
In een langetermijnonderzoek naar psoriasis waarbij patiënten tweemaal per week 50 mg gedurende
96 weken kregen, was de incidentie van antilichamen, die werden waargenomen bij elke meting, tot
ongeveer 9%.
Pediatrische patiënten
Pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel zijn vastgesteld in een tweedelig onderzoek met
69 kinderen met polyarticulair-verlopende juveniele idiopathische artritis waarbij de juveniele
idiopathische artritis op verschillende wijzen was begonnen (polyartritis, pauciartritis, systemisch
begin). Patiënten van 4 tot 17 jaar met matig tot ernstig actieve polyarticulair-verlopende juveniele
idiopathische artritis die niet reageerden op methotrexaat of methotrexaat niet verdroegen, werden
geïncludeerd; patiënten bleven op een stabiele dosis van één niet-steroïdaal, ontstekingsremmend
geneesmiddel en/of prednison (<0,2 mg/kg/dag of 10 mg maximaal). In deel 1 kregen alle patiënten
0,4 mg/kg (maximaal 25 mg per dosis) Enbrel subcutaan tweemaal per week. In deel 2 werden de
patiënten met een klinische respons op dag 90 gerandomiseerd naar continuering van Enbrel of
placebo gedurende 4 maanden en beoordeeld op opvlamming van de ziekte. De respons werd gemeten
met behulp van de ACR Pedi 30, gedefinieerd als
30%
verbetering in ten minste drie uit zes en
30%
verslechtering in niet meer dan één uit zes JCA-kerncriteria, waaronder het aantal actieve gewrichten,
bewegingsbeperking, globale beoordeling door arts en patiënt/ouders, functionele beoordeling en
erytrocytenbezinkingssnelheid (BSE). Opvlamming van de ziekte werd gedefinieerd als
30%
verslechtering in drie uit zes JCA-kerncriteria en
30%
verbetering in niet meer dan één uit zes
JCA-kerncriteria en een minimum van twee actieve gewrichten.
In deel 1 van het onderzoek lieten 51 van de 69 patiënten (74%) een klinische respons zien en werden
ingesloten in deel 2. In deel 2 ervoeren 6 uit 25 (24%) patiënten die op Enbrel bleven opvlamming van
de ziekte, vergeleken met 20 uit 26 patiënten (77%) die placebo kregen (p=0,007). Vanaf de start van
deel 2 was de mediane tijd tot het plotseling opkomen van de ziekte
116
dagen voor patiënten die
187
Enbrel kregen en 28 dagen voor patiënten die placebo kregen. Van de patiënten die een klinische
respons na 90 dagen lieten zien en in deel 2 van het onderzoek werden opgenomen, verbeterden enkele
patiënten die op Enbrel bleven verder van maand 3 tot maand 7, terwijl degenen die placebo kregen
niet verbeterden.
In een open-label veiligheidsextensieonderzoek hebben 58 pediatrische patiënten uit het
bovengenoemd onderzoek (vanaf de leeftijd van 4 jaar bij start van inclusie) de toediening van Enbrel
gecontinueerd voor een periode tot 10 jaar. Het percentage ernstige bijwerkingen en ernstige infecties
nam niet toe tijdens langdurige blootstelling.
Langetermijnveiligheid van Enbrel-monotherapie (n=103), Enbrel plus methotrexaat (n=294), of
methotrexaatmonotherapie (n=197) is beoordeeld tot 3 jaar in een register van 594 kinderen van
2 tot 18 jaar oud met juveniele idiopathische artritis, van wie 39 kinderen 2 tot 3 jaar oud waren. Alles
beschouwd werden infecties vaker gerapporteerd bij patiënten die behandeld zijn met etanercept in
vergelijking met methotrexaat alleen (3,8% versus 2%), en de met etanercept geassocieerde infecties
waren ernstiger van aard.
In een ander open-label, eenarmig onderzoek (n=127) zijn 60 patiënten met uitgebreide oligoartritis
(EO,
Extended Oligoarthritis)
(15 patiënten van 2 tot 4 jaar, 23 patiënten van 5 tot 11 jaar en
22 patiënten van 12 tot 17 jaar), 38 patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis (12 tot 17 jaar) en
29 patiënten met arthritis psoriatica (12 tot 17 jaar) behandeld met Enbrel in een wekelijkse dosering
van 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) gedurende 12 weken. Bij ieder van de
JIA-subtypes bereikte het merendeel van de patiënten de ACR Pedi 30-criteria en liet klinische
verbetering zien op de secundaire eindpunten zoals aantal gevoelige gewrichten en globale
beoordeling door de arts. Het veiligheidsprofiel was consistent met hetgeen in andere JIA-onderzoeken
was waargenomen.
Van de 127 patiënten in het hoofdonderzoek namen er 109 deel aan het open-label extensieonderzoek
die gedurende 8 jaar werden gevolgd. Aan het einde van het extensieonderzoek hadden
84/109 (77%) patiënten het onderzoek voltooid; 27 (25%) patiënten gebruikten Enbrel;
7 (6%) patiënten waren gestopt met de behandeling vanwege een weinig actieve/inactieve ziekte;
5 (5%) patiënten waren, na een eerdere stopzetting van de behandeling, opnieuw gestart met Enbrel;
en 45 (41%) patiënten waren gestopt met Enbrel, maar bleven onder observatie.
25/109 (23%) patiënten stopten permanent met het onderzoek. Verbeteringen in de klinische status die
in het hoofdonderzoek werden bereikt, bleven over het algemeen voor alle werkzaamheidseindpunten
behouden gedurende de gehele follow-upperiode. Patiënten die actief Enbrel gebruikten, konden
tijdens het extensieonderzoek één keer deelnemen aan een optionele geneesmiddelvrije periode,
gevolgd door herbehandeling. De keuze voor deze optie werd gebaseerd op het oordeel van de
onderzoeker over de klinische respons van de patiënt. Dertig patiënten namen deel aan de
geneesmiddelvrije periode. Bij 17 patiënten werd een opvlamming gemeld (gedefinieerd als ≥ 30%
verslechtering op ten minste drie van de zes ACR Pedi-componenten en ≥ 30% verbetering op niet
meer dan één van de zes resterende componenten en minimaal twee actieve gewrichten). De mediane
tijd van stopzetting van Enbrel tot opvlamming was 190 dagen. Dertien patiënten werden opnieuw
behandeld en de mediane tijd van stopzetting tot herbehandeling werd geschat op 274 dagen. Vanwege
de kleine hoeveelheid gegevens is voorzichtigheid geboden bij het interpreteren van de resultaten.
Het veiligheidsprofiel kwam overeen met het profiel dat voor het hoofdonderzoek was waargenomen.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met juveniele idiopathische artritis om de effecten
van voortgezette therapie met Enbrel vast te stellen bij patiënten die niet binnen drie maanden na het
starten van de therapie met Enbrel een respons laten zien. Bovendien zijn er geen onderzoeken
uitgevoerd om verlaging van de aanbevolen dosering van Enbrel te bestuderen na langdurig gebruik
bij patiënten met JIA.
Pediatrische patiënten met plaque psoriasis
De werkzaamheid van Enbrel werd onderzocht in een gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matige tot
188
ernstige plaque psoriasis (gedefinieerd als een sPGA score ≥3, betrekking hebbend op ≥10% van het
BSA, en PASI ≥12). Patiënten die in aanmerking kwamen hadden een voorgeschiedenis van
behandeling met fototherapie of systemische therapie of er werd bij hen onvoldoende controle bereikt
met lokale therapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) of placebo eenmaal per week gedurende
12 weken. In week 12 hadden meer patiënten die gerandomiseerd waren naar Enbrel een positieve
werkzaamheidsrespons (d.w.z. PASI 75) dan degenen die gerandomiseerd waren naar placebo.
Plaque psoriasis bij pediatrische patiënten, uitkomsten na 12 weken
Enbrel
0,8 mg/kg eenmaal
per week
(n = 106)
60 (57%)
a
79 (75%)
a
PASI 75, n (%)
PASI 50, n (%)
Placebo
(n = 105)
12 (11%)
24 (23%)
14 (13 %)
sPGA “schoon” of “minimaal”, n (%)
56 (53%)
a
Afkorting: sPGA -
static Physician Global Assessment.
a. p <0,0001 vergeleken met placebo.
Na de 12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode kregen alle patiënten eenmaal per week
0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) voor nog eens 24 weken. Responsen die werden waargenomen
gedurende de open-labelperiode waren vergelijkbaar met de waargenomen responsen in de
dubbelblinde periode.
Gedurende een gerandomiseerde geneesmiddelvrije periode hadden significant meer patiënten die
opnieuw waren gerandomiseerd naar placebo een terugval (verlies van PASI 75-respons) vergeleken
met patiënten die opnieuw waren gerandomiseerd naar Enbrel. Bij voortgezette behandeling werden
responsen gehandhaafd gedurende 48 weken.
Langetermijnveiligheid en -effectiviteit van Enbrel 0,8 mg/kg (tot maximaal 50 mg) eenmaal per week
zijn bepaald in een open-label extensieonderzoek met 181 pediatrische patiënten met plaque psoriasis
tot maximaal 2 jaar bovenop het 48 weken durend onderzoek hierboven besproken.
Langetermijnervaring met Enbrel was in het algemeen vergelijkbaar met het oorspronkelijke 48 weken
durende onderzoek en liet geen nieuwe veiligheidsbevindingen zien.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Etanercept-serumwaarden werden bepaald door een “Enzyme-Linked Immunosorbent Assay”
(ELISA)-methode, die zowel ELISA-reactieve degraderingsproducten als de originele verbinding kan
detecteren.
Absorptie
Etanercept wordt langzaam vanuit de subcutane injectieplaats geabsorbeerd. Circa 48 uur na een
enkelvoudige dosis wordt de maximale concentratie bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid
is 76%. Bij twee doses per week zijn de concentraties bij een
steady state
naar verwachting ongeveer
twee keer zo hoog als concentraties gemeten na enkelvoudige doses. Na een enkelvoudige subcutane
dosis van 25 mg Enbrel was de gemiddelde gemeten maximale serumconcentratie bij gezonde
vrijwilligers 1,65
0,66
g/ml
en was de oppervlakte onder de curve 235
96,6
gu/ml.
Gemiddelde serumconcentratieprofielen bij een
steady state
bij RA-patiënten, die behandeld waren
met eenmaal per week 50 mg Enbrel (n=21) vs. tweemaal per week 25 mg Enbrel (n=16), waren
respectievelijk C
max
van 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, C
min
van 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l en gedeeltelijke AUC van
189
297 mgu/l vs. 316 mgu/l). In een open-label
cross-over-onderzoek
met een enkelvoudige dosis en
tweevoudige behandeling bij gezonde vrijwilligers bleek dat etanercept, toegediend als enkelvoudige
injectie van 50 mg/ml, bio-equivalent is aan twee gelijktijdige injecties van 25 mg/ml.
In een farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met spondylitis ankylopoetica waren de
AUC’s van etanercept bij een
steady state
466 μgu/ml en 474 μgu/ml voor respectievelijk 50 mg
Enbrel eenmaal per week (N = 154) en 25 mg tweemaal per week (N = 148).
Distributie
Er is een bi-exponentiële curve nodig om de concentratie-tijdscurve van etanercept te beschrijven. Het
centrale distributievolume van etanercept is 7,6 l; het distributievolume bij een
steady state
is 10,4 l.
Eliminatie
Etanercept wordt langzaam uit het lichaam geklaard. De halfwaardetijd is lang, circa 70 uur. De
klaring is ongeveer 0,066 l/u bij patiënten met RA, enigszins lager dan de waarde van 0,11 l/u gemeten
bij gezonde vrijwilligers. Verder is de farmacokinetiek van Enbrel vergelijkbaar bij patiënten met
reumatoïde artritis, patiënten met spondylitis ankylopoetica en patiënten met plaque psoriasis.
Er is geen duidelijk farmacokinetisch verschil tussen mannen en vrouwen.
Lineariteit
Dosisproportionaliteit is niet formeel geëvalueerd, maar er is geen duidelijke verzadiging van de
klaring over het dosisbereik.
Bijzondere patiëntgroepen
Nierinsufficiëntie
Ofschoon er na toediening van radioactief gelabeld etanercept bij zowel patiënten als vrijwilligers
radioactiviteit in de urine wordt uitgescheiden, werden er geen verhoogde etanerceptconcentraties
gemeten bij patiënten met acuut nierfalen. Bij nierinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden
gewijzigd.
Leverinsufficiëntie
Er werden geen verhoogde etanerceptconcentraties gemeten bij patiënten met acuut leverfalen. Bij
leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden gewijzigd.
Ouderen
Het effect van gevorderde leeftijd is bestudeerd middels farmacokinetische populatieanalyse van
serumconcentraties van etanercept. Er werden geen verschillen gevonden in berekeningen van klaring
en verdelingsvolume in de patiëntengroep van 65 tot 87 jaar vergeleken met de groep van jonger dan
65 jaar.
Pediatrische patiënten
Pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
In een onderzoek naar polyarticulair-verlopende juveniele idiopathische artritis met Enbrel kregen
69 patiënten (leeftijd van 4 tot 17 jaar) twee keer per week 0,4 mg Enbrel/kg toegediend gedurende
drie maanden. De serumconcentraties waren gelijk aan die waargenomen bij volwassen patiënten met
reumatoïde artritis. De jongste kinderen (van 4 jaar oud) hadden een verminderde klaring (verhoogde
klaring wanneer genormaliseerd voor gewicht) in vergelijking met oudere kinderen (van 12 jaar oud)
en volwassenen. Simulatie van de dosering suggereert dat terwijl oudere kinderen (van 10-17 jaar oud)
serumspiegels zullen hebben die dicht bij die van volwassenen liggen, jongere kinderen duidelijk
lagere spiegels zullen hebben.
190
Pediatrische patiënten met plaque psoriasis
Kinderen met plaque psoriasis (leeftijd 4 tot 17 jaar) kregen 0,8 mg/kg (tot een maximale dosis van
50 mg per week) etanercept eenmaal per week gedurende maximaal 48 weken. De gemiddelde
dalconcentraties in serum bij een
steady state
varieerden van 1,6 tot 2,1 mcg/ml na 12, 24
en 48 weken. Deze gemiddelde concentraties bij kinderen met plaque psoriasis waren vergelijkbaar
met de concentraties die werden waargenomen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis
(behandeld met 0,4 mg/kg etanercept tweemaal per week, tot een maximum dosis van 50 mg per
week). Deze gemiddelde concentraties waren vergelijkbaar met de concentraties die werden gezien bij
volwassen patiënten met plaque psoriasis die werden behandeld met 25 mg etanercept tweemaal per
week.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In de toxicologische onderzoeken met Enbrel was er geen duidelijke dosislimiterende of
doelorgaantoxiciteit. Enbrel wordt beschouwd als niet-genotoxisch op basis van een batterij
in-vitro-
en
in-vivo-onderzoeken.
Carcinogeniciteitsonderzoeken en standaardbeoordelingen van fertiliteit en
postnatale toxiciteit zijn niet uitgevoerd met Enbrel vanwege de vorming van neutraliserende
antilichamen in knaagdieren.
Enbrel induceerde geen letaliteit of zichtbare tekenen van toxiciteit bij muizen of ratten na een
enkelvoudige subcutane dosis van 2.000 mg/kg of een enkelvoudige intraveneuze dosis van
1.000 mg/kg. Enbrel lokte geen dosisbeperkende of doelorgaantoxiciteit uit in cynomolgusapen na
subcutane toediening, tweemaal per week, gedurende 4 of 26 opeenvolgende weken in een dosering
(15 mg/kg) die resulteerde in AUC-gebaseerde geneesmiddelconcentraties in serum die meer dan
27 keer hoger waren dan deze verkregen bij patiënten bij de aanbevolen dosering van 25 mg.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Sucrose
Natriumchloride
L-argininehydrochloride
Monobasisch natriumfosfaatdihydraat
Dibasisch natriumfosfaatdihydraat
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
Houdbaarheid
30 maanden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2C-8C). Niet in de vriezer bewaren.
Enbrel kan opgeslagen worden bij temperaturen tot maximaal 25°C gedurende één periode van
maximaal vier weken; daarna dient het niet meer gekoeld te worden. Enbrel dient afgevoerd te worden
indien het niet binnen vier weken na verwijdering uit de koelkast gebruikt wordt.
De patronen voor dosisdispenser in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
191
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
25 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
Patroon voor dosisdispenser met geïntegreerde voorgevulde spuit met 25 mg Enbrel. De voorgevulde
spuit in de patroon voor dosisdispenser is gemaakt van helder type I-glas met een roestvrijstalen
27 gauge naald, een niet-buigbaar naalddopje en een rubberen stop. Het niet-buigbare naalddopje van
de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (derivaat van latex). Zie rubriek 4.4.
Dozen bevatten 4, 8 of 24 patronen voor dosisdispenser met Enbrel met 8, 16 of 48 alcoholdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
50 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
Patroon voor dosisdispenser met geïntegreerde voorgevulde spuit met 50 mg Enbrel. De voorgevulde
spuit in de patroon voor dosisdispenser is gemaakt van helder type I-glas met een roestvrijstalen
27 gauge naald, een niet-buigbaar naalddopje en een rubberen stop. Het niet-buigbare naalddopje van
de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex). Zie rubriek 4.4.
Dozen bevatten 2, 4 of 12 patronen voor dosisdispenser met Enbrel met 4, 8 of 24 alcoholdoekjes. Niet
alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Instructies voor gebruik en verwerking
Voor injectie moet men de Enbrel-patronen voor dosisdispenser op kamertemperatuur laten komen
(ongeveer 15 tot 30 minuten). Het naalddopje mag niet verwijderd worden terwijl de patroon voor
dosisdispenser op kamertemperatuur komt. De oplossing dient, als u kijkt door het controlevenster,
helder tot licht opalescent, kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin te zijn, en kan kleine witte of bijna
doorzichtige eiwitdeeltjes bevatten.
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de Enbrel-patronen voor dosisdispenser
worden gegeven in de bijsluiter en in de gebruikershandleiding die bij het SMARTCLIC-apparaat
wordt geleverd.
Dit geneesmiddel (patroon voor dosisdispenser) is uitsluitend voor eenmalig gebruik in combinatie
met het SMARTCLIC-apparaat.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
EU/1/99/126/027
EU/1/99/126/028
EU/1/99/126/029
192
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
EU/1/99/126/030
EU/1/99/126/031
EU/1/99/126/032
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 03 februari 2000
Datum van laatste verlenging: 03 februari 2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
193
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
D.
194
A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Grange Castle Business Park
Clondalkin
Dublin 22
Ierland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12
2870 Puurs
België
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKNGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
Extra risicobeperkende maatregelen
Voorafgaand aan het gebruik van etanercept in iedere lidstaat dient de vergunninghouder de inhoud en
het format van het voorlichtingsprogramma, inclusief wijze van communicatie, manier van distributie
en andere aspecten van het programma, overeen te komen met de bevoegde nationale autoriteit.
195
Het voorlichtingsprogramma is erop gericht het risico van ernstige infecties en congestief hartfalen te
verminderen en het terugvinden van de herkomst van het etanercept-geneesmiddel te garanderen.
De vergunninghouder zal ervoor zorgen dat in iedere lidstaat waar etanercept op de markt wordt
gebracht, alle beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die naar verwachting etanercept gaan
voorschrijven en alle patiënten die naar verwachting etanercept gaan gebruiken, toegang hebben tot de
volgende voorlichtingsmaterialen of deze hebben ontvangen:
Patiëntenkaart
o
Patiëntenkaarten worden verstrekt aan artsen die etanercept voorschrijven om te
overhandigen aan patiënten die etanercept krijgen. Deze kaart bevat de volgende
belangrijke veiligheidsinformatie voor patiënten:
Behandeling met etanercept kan het risico op infectie en congestief hartfalen
bij volwassenen verhogen
Tekenen of symptomen van deze veiligheidsproblemen en wanneer er hulp
ingeroepen moet worden van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg
Instructies om de merknaam en het batchnummer van de medicatie vast te
leggen om het terugvinden van de herkomst te garanderen
Contactgegevens van de arts die etanercept voorschrijft
196
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
197
A. ETIKETTERING
198
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP DOOS – EU/1/99/126/002
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg poeder voor oplossing voor injectie
etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon met Enbrel bevat 25 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere stoffen in Enbrel zijn:
Poeder: Mannitol, sucrose en trometamol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor injectie
4 injectieflacons met poeder
8 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Lees de bijsluiter voor alternatieve bewaarinstructies.
199
Na bereiding van de Enbrel-oplossing wordt direct gebruik aangeraden (tot een maximum van 6 uur).
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/002
13.
Lot
14.
15.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
PARTIJNUMMER
U heeft tevens 1 ml water voor injecties en een spuit nodig om Enbrel toe te dienen
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Enbrel 25 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
200
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
TEKST VOOR ETIKET INJECTIEFLACON – EU/1/99/126/002
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Enbrel 25 mg poeder voor injectie
etanercept
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
4.
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
6.
OVERIGE
201
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
TEKST VOOR DE ACHTERKANT VAN HOUDER – EU/1/99/126/002
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg poeder voor oplossing voor injectie
etanercept
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
202
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP DOOS – EU/1/99/126/003-005
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon Enbrel bevat 25 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere stoffen in Enbrel zijn:
Poeder: Mannitol, sucrose en trometamol
Oplosmiddel: Water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
4 injectieflacons met poeder
4 voorgevulde spuiten met 1 ml oplosmiddel
4 roestvrijstalen naalden
4 hulpstukken voor op de injectieflacon
8 alcoholdoekjes
8 injectieflacons met poeder
8 voorgevulde spuiten met 1 ml oplosmiddel
8 roestvrijstalen naalden
8 hulpstukken voor op de injectieflacon
16 alcoholdoekjes
24 injectieflacons met poeder
24 voorgevulde spuiten met 1 ml oplosmiddel
24 roestvrijstalen naalden
24 hulpstukken voor op de injectieflacon
48 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
203
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Lees de bijsluiter voor alternatieve bewaarinstructies.
Na bereiding van de Enbrel-oplossing wordt direct gebruik aangeraden (tot een maximum van 6 uur).
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/003 4 injectieflacons
EU/1/99/126/004 8 injectieflacons
EU/1/99/126/005 24 injectieflacons
13.
Lot
14.
15.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
PARTIJNUMMER
204
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Enbrel 25 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
205
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
TEKST VOOR ETIKET INJECTIEFLACON – EU/1/99/126/003-005
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Enbrel 25 mg poeder voor injectie
etanercept
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
4.
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
6.
OVERIGE
206
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
TEKST VOOR ETIKET SPUIT – EU/1/99/126/003-005
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Oplosmiddel voor Enbrel
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
4.
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
1 ml water voor injecties
6.
OVERIGE
207
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
TEKST VOOR DE ACHTERKANT VAN HOUDER – EU/1/99/126/003-005
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
etanercept
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
208
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP DOOS – EU/1/99/126/013-015, EU/1/99/126/026 (voorgevulde spuit 25 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke voorgevulde spuit Enbrel bevat 25 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere stoffen in Enbrel zijn:
Sucrose, natriumchloride, L-argininehydrochloride, monobasisch natriumfosfaatdihydraat, dibasisch
natriumfosfaatdihydraat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
4 voorgevulde spuiten
4 alcoholdoekjes
8 voorgevulde spuiten
8 alcoholdoekjes
12 voorgevulde spuiten
12 alcoholdoekjes
24 voorgevulde spuiten
24 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
Advies voor injectie:
Injecteer de oplossing nadat deze op kamertemperatuur is gekomen (15 tot 30 minuten nadat het
product uit de koelkast is genomen).
Langzaam injecteren, in een hoek van 45º - 90º met de huid.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
209
7.
8.
EXP
9.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Lees de bijsluiter voor alternatieve bewaarinstructies.
De voorgevulde spuiten in de doos bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/013 4 voorgevulde spuiten
EU/1/99/126/014 8 voorgevulde spuiten
EU/1/99/126/015 24 voorgevulde spuiten
EU/1/99/126/026 12 voorgevulde spuiten
13.
Lot
14.
15.
16
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Enbrel 25 mg
210
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
211
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
TEKST ETIKET VOORGEVULDE SPUIT– EU/1/99/126/013-015, EU/1/99/126/026
(voorgevulde spuit 25 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Enbrel 25 mg injectie
etanercept
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
4.
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
25 mg/0,5 ml
6.
OVERIGE
212
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP DOOS (voorgevulde spuit 50 mg) – EU/1/99/126/016-018
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke voorgevulde spuit Enbrel bevat 50 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere stoffen in Enbrel zijn:
Sucrose, natriumchloride, L-argininehydrochloride, monobasisch natriumfosfaatdihydraat, dibasisch
natriumfosfaatdihydraat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
2 voorgevulde spuiten
2 alcoholdoekjes
4 voorgevulde spuiten
4 alcoholdoekjes
12 voorgevulde spuiten
12 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
Advies voor injectie:
Injecteer de oplossing nadat deze op kamertemperatuur is gekomen (15 tot 30 minuten nadat het
product uit de koelkast is genomen).
Langzaam injecteren, in een hoek van 45º - 90º met de huid.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
213
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Lees de bijsluiter voor alternatieve bewaarinstructies.
De voorgevulde spuiten in de doos bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/016 2 voorgevulde spuiten
EU/1/99/126/017 4 voorgevulde spuiten
EU/1/99/126/018 12 voorgevulde spuiten
13.
Lot
14.
15.
16
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Enbrel 50 mg
214
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
215
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
TEKST ETIKET VOORGEVULDE SPUIT (voorgevulde spuit 50 mg) – EU/1/99/126/016-018
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Enbrel 50 mg injectie
etanercept
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
4.
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
50 mg/1 ml
6.
OVERIGE
216
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP DOOS (voorgevulde pen 50 mg) – EU/1/99/126/019-021
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke voorgevulde pen met Enbrel bevat 50 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere stoffen in Enbrel zijn:
Sucrose, natriumchloride, L-argininehydrochloride, monobasisch natriumfosfaatdihydraat, dibasisch
natriumfosfaatdihydraat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (MYCLIC)
2 MYCLIC voorgevulde pennen
2 alcoholdoekjes
4 MYCLIC voorgevulde pennen
4 alcoholdoekjes
12 MYCLIC voorgevulde pennen
12 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
Advies voor injectie:
Injecteer de oplossing nadat deze op kamertemperatuur is gekomen (15 tot 30 minuten nadat het
product uit de koelkast is genomen).
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
217
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Lees de bijsluiter voor alternatieve bewaarinstructies.
De voorgevulde pennen in de doos bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/019 2 voorgevulde pennen
EU/1/99/126/020 4 voorgevulde pennen
EU/1/99/126/021 12 voorgevulde pennen
13.
Lot
14.
15.
16
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Enbrel 50 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
218
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
219
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
TEKST ETIKET VOORGEVULDE PEN (voorgevulde pen 50 mg) – EU/1/99/126/019-021
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen
etanercept
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
4.
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
50 mg/1 ml
6.
OVERIGE
MYCLIC Voorgevulde pen
220
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP DOOS (voor gebruik bij kinderen) – EU/1/99/126/022
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 10 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie voor gebruik bij kinderen
etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon Enbrel bevat 10 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere stoffen in Enbrel zijn:
Poeder: Mannitol, sucrose en trometamol
Oplosmiddel: Water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
4 injectieflacons met poeder
4 voorgevulde spuiten met 1 ml oplosmiddel
4 roestvrijstalen injectienaalden
4 hulpstukken voor op de injectieflacon
8 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
De injectieflacon met 10 mg is voor kinderen aan wie een dosis van 10 mg of minder is
voorgeschreven. Volg de instructies op die de arts heeft gegeven.
Elke injectieflacon mag maar voor één enkele dosis bij één enkele patiënt gebruikt worden. De
oplossing die overblijft, moet worden weggegooid.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
221
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Lees de bijsluiter voor alternatieve bewaarinstructies.
Na bereiding van de Enbrel-oplossing wordt direct gebruik aangeraden (tot een maximum van 6 uur).
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/022
13.
Lot
14.
15.
16
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Enbrel 10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
222
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
223
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
TEKST ETIKET INJECTIEFLACON (voor gebruik bij kinderen) – EU/1/99/126/022
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Enbrel 10 mg poeder voor injectie
etanercept
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
4.
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
6.
OVERIGE
224
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
TEKST ETIKET SPUIT (voor gebruik bij kinderen) – EU/1/99/126/022
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Oplosmiddel voor Enbrel
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
4.
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
1 ml water voor injecties
6.
OVERIGE
225
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
TEKST VOOR DE ACHTERKANT VAN HOUDER – EU/1/99/126/022 (voor gebruik bij
kinderen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 10 mg
etanercept
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
226
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP DOOS (voorgevulde pen 25 mg) – EU/1/99/126/023-025
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke voorgevulde pen met Enbrel bevat 25 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere stoffen in Enbrel zijn:
Sucrose, natriumchloride, L-argininehydrochloride, monobasisch natriumfosfaatdihydraat, dibasisch
natriumfosfaatdihydraat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (MYCLIC)
4 MYCLIC voorgevulde pennen
4 alcoholdoekjes
8 MYCLIC voorgevulde pennen
8 alcoholdoekjes
24 MYCLIC voorgevulde pennen
24 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
Advies voor injectie:
Injecteer de oplossing nadat deze op kamertemperatuur is gekomen (15 tot 30 minuten nadat het
product uit de koelkast is genomen).
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
227
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Lees de bijsluiter voor alternatieve bewaarinstructies.
De voorgevulde pennen in de doos bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/023 4 voorgevulde pennen
EU/1/99/126/024 8 voorgevulde pennen
EU/1/99/126/025 24 voorgevulde pennen
13.
Lot
14.
15.
16
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Enbrel 25 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
228
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
229
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
TEKST ETIKET VOORGEVULDE PEN (voorgevulde pen 25 mg) – EU/1/99/126/023-025
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen
etanercept
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
4.
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
25 mg/0,5 ml
6.
OVERIGE
MYCLIC Voorgevulde pen
230
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP DOOS – EU/1/99/126/027-029 (patroon voor dosisdispenser 25 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke patroon voor dosisdispenser met Enbrel bevat 25 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere stoffen in Enbrel zijn:
Sucrose, natriumchloride, L-argininehydrochloride, monobasisch natriumfosfaatdihydraat, dibasisch
natriumfosfaatdihydraat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
4 patronen voor dosisdispenser voor eenmalig gebruik, uitsluitend voor gebruik in een SMARTCLIC-
apparaat
8 alcoholdoekjes
8 patronen voor dosisdispenser voor eenmalig gebruik, uitsluitend voor gebruik in een SMARTCLIC-
apparaat
16 alcoholdoekjes
24 patronen voor dosisdispenser voor eenmalig gebruik, uitsluitend voor gebruik in een SMARTCLIC-
apparaat
48 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
Advies voor injectie:
Injecteer de oplossing nadat deze op kamertemperatuur is gekomen (15 tot 30 minuten nadat het
product uit de koelkast is genomen).
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
231
7.
8.
EXP
9.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Lees de bijsluiter voor alternatieve bewaarinstructies.
De patronen voor dosisdispenser in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/027 4 patronen voor dosisdispenser
EU/1/99/126/028 8 patronen voor dosisdispenser
EU/1/99/126/029 24 patronen voor dosisdispenser
13.
Lot
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Enbrel 25 mg
232
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
233
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST OP DOOS – EU/1/99/126/030-032 (patroon voor dosisdispenser 50 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke patroon voor dosisdispenser met Enbrel bevat 50 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere stoffen in Enbrel zijn:
Sucrose, natriumchloride, L-argininehydrochloride, monobasisch natriumfosfaatdihydraat, dibasisch
natriumfosfaatdihydraat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
2 patronen voor dosisdispenser voor eenmalig gebruik, uitsluitend voor gebruik in een SMARTCLIC-
apparaat
4 alcoholdoekjes
4 patronen voor dosisdispenser voor eenmalig gebruik, uitsluitend voor gebruik in een SMARTCLIC-
apparaat
8 alcoholdoekjes
12 patronen voor dosisdispenser voor eenmalig gebruik, uitsluitend voor gebruik in een SMARTCLIC-
apparaat
24 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
Advies voor injectie:
Injecteer de oplossing nadat deze op kamertemperatuur is gekomen (15 tot 30 minuten nadat het
product uit de koelkast is genomen).
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
234
7.
8.
EXP
9.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Lees de bijsluiter voor alternatieve bewaarinstructies.
De patronen voor dosisdispenser in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/030 2 patronen voor dosisdispenser
EU/1/99/126/031 4 patronen voor dosisdispenser
EU/1/99/126/032 12 patronen voor dosisdispenser
13.
Lot
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Enbrel 50 mg
235
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
236
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET PATROON VOOR DOSISDISPENSER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Enbrel 25 mg injectie
Enbrel 50 mg injectie
etanercept
SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
EXP
4.
Lot
5.
0,5 ml
1 ml
6.
OVERIGE
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
237
B. BIJSLUITER
238
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Enbrel 25 mg poeder voor oplossing voor injectie
etanercept
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Uw arts zal u ook een ‘Patiëntenkaart’ geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u
moet kennen voor en tijdens behandeling met Enbrel.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u, of aan een kind dat u
verzorgt voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten
als u of het kind dat u verzorgt.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 7 rubrieken:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Instructies voor het klaarmaken en het toedienen van een Enbrel-injectie (zie achterkant)
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Enbrel is een geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten. Het blokkeert de
activiteit van een ander eiwit in het lichaam dat ontsteking veroorzaakt. Enbrel werkt door de
ontsteking die door bepaalde ziekten veroorzaakt wordt, te verminderen.
Bij volwassenen (leeftijd vanaf 18 jaar), kan Enbrel gebruikt worden voor matige of ernstige
reumatoïde artritis, arthritis psoriatica,
ernstige
axiale spondyloartritis
waaronder
spondylitis
ankylopoetica
en matige tot ernstige
psoriasis
– in alle gevallen gewoonlijk als andere veel gebruikte
behandelingen niet goed genoeg gewerkt hebben of niet geschikt voor u zijn.
Voor reumatoïde artritis wordt Enbrel gewoonlijk in combinatie met methotrexaat gebruikt, hoewel
het ook alleen gebruikt kan worden als behandeling met methotrexaat ongeschikt voor u is. Alleen of
in combinatie met methotrexaat kan Enbrel de schade aan uw gewrichten die veroorzaakt wordt door
reumatoïde artritis vertragen en het vermogen dagelijkse activiteiten te volbrengen verbeteren.
Bij patiënten met arthritis psoriatica met aandoeningen aan meerdere gewrichten kan Enbrel uw
vermogen om de activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren verbeteren. Bij patiënten met
meerdere symmetrische pijnlijke of gezwollen gewrichten (bijv. handen, polsen en voeten) kan Enbrel
de structurele schade aan deze gewrichten, die door de aandoening wordt veroorzaakt, vertragen.
Enbrel wordt ook voorgeschreven voor de behandeling van de volgende aandoeningen bij kinderen en
adolescenten
Voor de volgende vormen van juveniele idiopathische artritis indien behandeling met
methotrexaat niet voldoende werkte of niet geschikt is:
239
Polyartritis (reumafactor positief of negatief) en uitgebreide oligoartritis bij patiënten
vanaf 2 jaar
Arthritis psoriatica bij patiënten vanaf 12 jaar
Voor enthesitis-gerelateerde artritis bij patiënten vanaf 12 jaar indien andere veel gebruikte
behandelingen niet voldoende werkten of niet geschikt zijn.
Ernstige psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën
en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U of het kind dat u verzorgt is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6. Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een
beklemmend gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag
u Enbrel niet meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
U of het kind heeft een ernstige bloedvergiftiging, sepsis genaamd, of loopt risico op een
ernstige bloedvergiftiging. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
U of het kind heeft enige vorm van infectie. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
Allergische reacties:
Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een beklemmend
gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet
meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Infecties/operatie:
Als zich bij u of het kind een nieuwe infectie ontwikkelt of als u of het kind
op het punt staat een grote operatie te ondergaan, wil uw arts de behandeling met Enbrel
misschien controleren.
Infecties/diabetes:
Vertel het uw arts als u of het kind een voorgeschiedenis heeft van
terugkerende infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen.
Infecties/controle:
Vertel het uw arts als u recent buiten de Europese regio heeft gereisd. Als u
of een kind dat u verzorgt symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts, rillingen of
hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts. Uw arts kan besluiten om de controle op
aanwezigheid van infecties bij u of het kind voort te zetten nadat u of het kind dat u verzorgt
bent/is gestopt met het gebruik van Enbrel.
Tuberculose:
Aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel
werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of verschijnselen en symptomen van
tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel. Dit kan inhouden een grondig onderzoek
naar de medische voorgeschiedenis, een röntgenfoto van de borst en een tuberculinetest. De
uitkomst van deze onderzoeken moet op de ‘Patiëntenkaart’ worden genoteerd. Als u of het kind
ooit tuberculose heeft gehad, of in contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft gehad,
is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt Als verschijnselen van tuberculose (zoals
aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts) of van enig andere infectie
optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Hepatitis B:
Vertel het uw arts als u of het kind hepatitis B heeft of ooit heeft gehad. Uw arts
moet de aanwezigheid van hepatitis B-infectie onderzoeken voordat u of het kind met de
behandeling met Enbrel begint. Behandeling met Enbrel kan leiden tot reactivering van hepatitis
B bij patiënten die eerder zijn geïnfecteerd met het hepatitis B-virus. Als dit gebeurt, moet u
stoppen met het gebruik van Enbrel.
Hepatitis C:
Informeer uw arts als u of het kind hepatitis C heeft. Uw arts wil misschien de
behandeling met Enbrel controleren als de infectie verergert.
240
Bloedaandoeningen:
Zoek onmiddellijk medisch advies als u of het kind verschijnselen of
symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke symptomen kunnen wijzen op de aanwezigheid van mogelijk levensbedreigende
bloedaandoeningen die vereisen dat u stopt met het gebruik van Enbrel.
Zenuwstelsel- en oogaandoeningen:
Vertel het uw arts als u of het kind multipele sclerose of
neuritis optica (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van
het ruggenmerg) heeft. Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling voor u of het
kind is.
Congestief hartfalen:
Vertel het uw arts als u of het kind een verleden van congestief hartfalen
heeft, omdat Enbrel voorzichtig moet worden toegepast onder deze omstandigheden.
Kanker:
Vertel het uw arts als u een lymfoom (een vorm van bloedkanker) of een andere vorm
van kanker heeft of ooit heeft gehad, voordat Enbrel aan u wordt gegeven.
Patiënten met ernstige reumatoïde artritis, die de ziekte al lange tijd hebben, kunnen een hoger
dan gemiddeld risico hebben op het ontwikkelen van lymfomen.
Kinderen en volwassenen die Enbrel gebruiken kunnen een verhoogd risico hebben op het
ontwikkelen van lymfomen of een andere vorm van kanker.
Bij enkele kinderen en tieners die Enbrel of andere geneesmiddelen met dezelfde werking
hebben gekregen, hebben zich vormen van kanker ontwikkeld, waaronder zeldzame vormen, die
enkele malen tot de dood hebben geleid.
Sommige patiënten die Enbrel kregen ontwikkelden vormen van huidkanker. Vertel het uw arts
als bij u of bij het kind dat u verzorgt uiterlijke verandering van de huid of gezwellen op de huid
ontstaan.
Waterpokken:
Vertel het uw arts als u bent, of het kind is, blootgesteld aan waterpokken
tijdens gebruik van Enbrel. Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken
nodig is.
Alcoholmisbruik:
Enbrel mag niet gebruikt worden voor de behandeling van hepatitis
gerelateerd aan alcoholmisbruik. Vertel het uw arts of u, of het kind dat u verzorgt, een
voorgeschiedenis van alcoholmisbruik heeft.
Wegener-granulomatose:
Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-
granulomatose, een zeldzame ontstekingsziekte. Neem contact op met uw arts als u, of het kind
dat u verzorgt, Wegener-granulomatose heeft.
Anti-diabetische geneesmiddelen:
Vertel het uw arts als u of het kind diabetes heeft of
geneesmiddelen gebruikt om diabetes te behandelen. Uw arts kan bepalen of u of het kind
minder anti-diabetische geneesmiddelen moet nemen tijdens het gebruik van Enbrel.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Vaccinaties:
Indien mogelijk moeten kinderen alle vaccinaties hebben gekregen voordat ze Enbrel
gebruiken. Sommige vaccins, zoals poliovaccin dat via de mond wordt ingenomen, mogen niet
gegeven worden als Enbrel wordt gebruikt. Overlegt u alstublieft met uw arts voordat u of het kind
vaccins ontvangt.
Enbrel zou normaal gesproken niet gebruikt moeten worden bij kinderen jonger dan 2 jaar met
polyartritis of uitgebreide oligoartritis, of bij kinderen jonger dan 12 jaar met enthesitis-gerelateerde
artritis of arthritis psoriatica, of bij kinderen jonger dan 6 jaar met psoriasis.
Gebruikt u of het kind dat u verzorgt nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u of het kind dat u verzorgt naast Enbrel nog andere geneesmiddelen, heeft u of het kind dat
u verzorgt dat kortgeleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen
(waaronder anakinra, abatacept, of sulfasalazine) gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
U of het kind mag Enbrel niet gebruiken met geneesmiddelen die de werkzame stoffen anakinra of
abatacept bevatten.
241
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Enbrel mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als dit echt noodzakelijk is. Raadpleeg uw
arts als u zwanger raakt, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden.
Als u tijdens de zwangerschap Enbrel heeft gebruikt, kan bij uw baby het risico op een infectie
verhoogd zijn. Daarnaast wees één onderzoek erop dat er meer geboorteafwijkingen waren wanneer de
moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen, vergeleken met moeders die geen Enbrel of
vergelijkbare geneesmiddelen (zogeheten TNF-antagonisten) hadden gekregen. Er werden geen
specifieke typen geboorteafwijkingen gemeld. Uit een ander onderzoek bleek dat er geen verhoogd
risico op geboorteafwijkingen was wanneer de moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen.
Uw arts zal u helpen beslissen of de voordelen van de behandeling opwegen tegen het mogelijke risico
voor uw baby. Het is belangrijk dat u de artsen van de baby en andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg vertelt over het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap voordat de baby een
vaccin toegediend krijgt (zie voor meer informatie rubriek 2, “Vaccinaties”).
Vrouwen die Enbrel gebruiken mogen geen borstvoeding geven omdat Enbrel overgaat in de
moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel de rijvaardigheid of het gebruik van machines
beïnvloedt.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, bespreek dit dan met uw arts of apotheker.
Dosering voor volwassen patiënten (18 jaar en ouder)
Reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en axiale spondyloartritis waaronder spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosering is 25 mg, tweemaal per week gegeven of 50 mg eenmaal per week als
onderhuidse injectie. Uw arts kan echter besluiten een andere frequentie voor het injecteren van Enbrel
in te stellen.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosering is 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week. Ook mag
gedurende maximaal 12 weken 50 mg tweemaal per week gegeven worden, gevolgd door 25 mg
tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
Uw arts zal beslissen hoe lang u Enbrel moet gebruiken en of herhalingsbehandeling noodzakelijk is
op basis van uw respons. Als Enbrel na 12 weken geen effect heeft op uw conditie kan uw arts u
adviseren te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel.
242
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De geschikte dosis en de frequentie van de dosering voor het kind of de adolescent zal variëren
afhankelijk van het lichaamsgewicht en de aandoening. De arts zal u gedetailleerde aanwijzingen
geven voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis.
Voor polyartritis of uitgebreide oligoartritis bij patiënten vanaf 2 jaar, of enthesitis-gerelateerde artritis
of arthritis psoriatica bij patiënten vanaf 12 jaar is de gebruikelijke dosis 0,4 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 25 mg) tweemaal per week gegeven, of 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) eenmaal per week gegeven.
Voor psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar is de gebruikelijke dosis 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) en moet eenmaal per week toegediend worden.
Wanneer Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind kan uw arts u vertellen dat
u moet stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel.
Toedieningsweg en manier van toedienen
Enbrel wordt toegediend door middel van een onderhuidse injectie (subcutane injectie).
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Het poeder moet voor gebruik opgelost worden.
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel
klaargemaakt en geïnjecteerd moet worden zijn te vinden in rubriek 7 ‘Instructies voor het
klaarmaken en het toedienen van een Enbrel-injectie’.
Meng de Enbrel-oplossing niet met andere
geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van
de week Enbrel gebruikt moet worden.
Heeft u of het kind dat u verzorgt te veel van dit middel gebruikt?
Als u meer Enbrel heeft gebruikt dan u zou mogen (door te veel in één keer te injecteren of door het te
vaak te gebruiken), moet u onmiddellijk een arts of apotheker raadplegen. Neem altijd de doos van het
geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u een dosis vergeten bent, moet u deze injecteren zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis
de volgende dag gegeven moet worden. In dit geval moet u de vergeten dosis overslaan. Daarna moet
u doorgaan met het geneesmiddel te injecteren op de gebruikelijke dag(en). Als u er niet aan denkt tot
de dag dat de volgende injectie toegediend moet worden, neem dan geen dubbele dosis (twee doses op
dezelfde dag) om zo een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Uw symptomen kunnen terugkeren na stopzetting.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
243
Allergische reacties
Als iets van het onderstaande zich voordoet, injecteer dan geen Enbrel meer. Waarschuw onmiddellijk
de arts of ga naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Moeilijkheden met slikken of ademhalen
Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten
Nerveus of angstig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of een
warm gevoel
Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verheven stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
Ernstige allergische reacties komen zelden voor. Echter, de bovenstaande symptomen kunnen op een
allergische reactie op Enbrel wijzen. U moet dan onmiddellijk medische hulp zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat u of het kind met spoed medische hulp nodig
heeft.
Verschijnselen van
ernstige infectie,
zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten,
ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of
gewrichten.
Verschijnselen van
bloedaandoeningen,
zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid.
Verschijnselen van
zenuwaandoeningen,
zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen in
het gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been.
Verschijnselen van
hartfalen
of het
verergeren van hartfalen,
zoals moeheid of
kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood
gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen.
Verschijnselen van
kanker:
Kanker kan elk deel van het lichaam aantasten, ook huid en bloed,
en mogelijke verschijnselen zullen afhangen van de vorm en de locatie van de kanker. Deze
verschijnselen kunnen gewichtsverlies, koorts, zwelling (met of zonder pijn), aanhoudende
hoest, aanwezigheid van bulten of vergroeiingen op de huid zijn.
Verschijnselen van
auto-immuunreacties
(vorming van antilichamen die tegen normaal
weefsel zijn gericht) zoals pijn, jeuk, gevoel van zwakte en abnormale ademhaling, gedachtes,
gevoel of gezichtsvermogen.
Verschijnselen van lupus of lupusachtig syndroom, zoals veranderingen in gewicht,
aanhoudende huiduitslag, koorts, gewrichts- of spierpijn of vermoeidheid.
Verschijnselen van
ontsteking van de bloedvaten
zoals pijn, koorts, roodheid of warmte van de
huid, jeuk.
Dit zijn bijwerkingen die zich soms of zelden voordoen, maar het zijn ernstige condities (waarvan
sommige zelden fataal kunnen zijn). Als deze verschijnselen zich voordoen, waarschuw dan
onmiddellijk uw arts of ga naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
De bekende bijwerkingen van Enbrel omvatten de volgende, gegroepeerd naar afnemende frequentie:
Zeer vaak
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
Infecties (ook verkoudheid, sinusitis, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties);
reacties op de plaats van injectie (ook bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en
zwelling) (deze komen niet zo vaak meer voor na de eerste maand van behandeling; sommige
patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die kort geleden was gebruikt); en hoofdpijn.
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
Allergische reacties, koorts, huiduitslag, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn
gericht (auto-antilichaamvorming).
244
Soms
(komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
Ernstige infecties (ook longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties, bloedvergiftiging
en infecties op verschillende plaatsen); verergering van congestief hartfalen; laag aantal rode
bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen);
laag aantal bloedplaatjes; huidkanker (behalve melanomen); plaatselijke zwelling van de huid
(angio-oedeem); netelroos (rode of bleke hoger gelegen stukjes huid die vaak jeuken);
oogontsteking; psoriasis (nieuw of erger wordend); ontsteking van de bloedvaten in
verschillende organen; verhoogde meetwaarden bij bloedonderzoek van de lever (bij patiënten
die ook een behandeling met methotrexaat krijgen, komen verhoogde meetwaarden bij
bloedonderzoek van de lever vaak voor); buikkrampen, buikpijn, diarree, gewichtsverlies of
bloed in de ontlasting (tekenen van darmproblemen).
Zelden
(komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers):
Ernstige allergische reacties (ook ernstige plaatselijke zwelling van de huid en piepende en
hijgende ademhaling); lymfomen (een vorm van bloedkanker); leukemie (kanker in het bloed en
beenmerg); melanomen (een vorm van huidkanker); een combinatie van een laag aantal
bloedplaatjes, rode bloedcellen en witte bloedcellen; aandoeningen van het zenuwstelsel (met
ernstige spierzwakte en verschijnselen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van
multipele sclerose of ontsteking van de oogzenuwen of van het ruggenmerg); tuberculose; nieuw
ontstaan van congestief hartfalen, stuipen; lupus of lupusachtig syndroom (symptomen zijn
onder andere aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid); huiduitslag die kan
leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid; lichenoïde reacties (jeukende
paarsrode huiduitslag en/of draadvormige grijswitte strepen op slijmvliezen); ontsteking van de
lever veroorzaakt door het afweersysteem van het lichaam zelf (auto-immuunhepatitis, bij
patiënten die ook worden behandeld met methotrexaat is de frequentie soms); ontstekingsziekte
die de longen, huid en lymfeklieren kan aantasten (sarcoïdose); ontsteking van of
littekenvorming in de longen (bij patiënten die ook worden behandeld met methotrexaat is de
frequentie van ontsteking van of littekenvorming in de longen soms).
Zeer zelden
(komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers): falen van het beenmerg
om cruciale bloedcellen te maken.
Niet bekend
(frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
Merkelcelcarcinoom (een vorm van huidkanker); Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van
kanker die verband houdt met infectie met humaan herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal
zichtbaar in de vorm van paarse huidschade; overmatige activatie van witte bloedcellen
geassocieerd met ontsteking (macrofaagactivatiesyndroom); opnieuw optreden van hepatitis B
(een leverinfectie); het erger worden van een aandoening die dermatomyositis wordt genoemd
(spierontsteking en zwakte die samengaat met een huiduitslag).
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
De bijwerkingen en hun frequenties die werden gezien bij kinderen en adolescenten zijn vergelijkbaar
met de bijwerkingen die hierboven beschreven staan.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
245
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en het
etiket na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voordat de Enbrel-oplossing wordt klaargemaakt kan Enbrel buiten de koelkast bewaard worden bij
temperaturen tot maximaal 25C gedurende één periode van maximaal vier weken; daarna mag het
niet meer gekoeld worden. Enbrel moet afgevoerd worden indien het niet binnen vier weken na
verwijdering uit de koelkast gebruikt wordt. Het wordt aanbevolen dat u de datum noteert waarop
Enbrel uit de koelkast gehaald wordt en de datum waarna Enbrel afgevoerd zou moeten worden (niet
meer dan vier weken na verwijdering uit de koelkast).
Nadat de Enbrel-oplossing is klaargemaakt, wordt aangeraden deze onmiddellijk te gebruiken. De
oplossing kan echter tot 6 uur worden gebruikt indien bewaard bij temperaturen tot 25C.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de oplossing niet helder is of deeltjes bevat. De
oplossing moet helder, kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes zijn.
Voer elke Enbrel-oplossing die niet binnen 6 uur na klaarmaken werd gebruikt, zorgvuldig af.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is etanercept. Elke injectieflacon met Enbrel 25 mg bevat 25 mg
etanercept.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Poeder: Mannitol (E421), sucrose en trometamol
Hoe ziet Enbrel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Enbrel 25 mg wordt geleverd als een wit poeder voor oplossing voor injectie (poeder voor injectie).
Elke verpakking bevat 4 injectieflacons met een enkele dosis en 8 alcoholdoekjes.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel
brengen:
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant:
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12
2870 Puurs
België
246
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Česká Republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420-283-004-111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
България
Пфайзер Люксембург САРЛ,
Кло½ България
Teл: +359 2 970 4333
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER EΛΛAΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 67 85 800
España
Pfizer, S.L.
Télf: +34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
Kύπρος
PFIZER EΛΛAΣ A.E. (CYPRUS BRANCH)
T: +357 22 817690
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: (+351) 21 423 55 00
România
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica
za svetovanje s področja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Slovenská Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421 2 3355 5500
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
247
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Icepharma hf.
Tel: +354 540 8000
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel. +371 67035775
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
7.
Instructies voor het klaarmaken en het toedienen van een Enbrel-injectie
Deze rubriek is verdeeld in de volgende subrubrieken:
a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
h.
a.
Inleiding
Een injectie voorbereiden
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken
Water voor injecties toevoegen
De Enbrel-oplossing uit de injectieflacon opzuigen
Een injectieplaats kiezen
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
Inleiding
In de onderstaande instructies wordt uitgelegd hoe Enbrel voor injectie moet worden klaargemaakt en
hoe Enbrel moet worden geïnjecteerd. U wordt vriendelijk verzocht de instructies zorgvuldig door te
lezen en ze stap voor stap te volgen. Uw arts of de assistente zullen de technieken van zelfinjectie of
het geven van een injectie aan uw kind met u doornemen. Begin pas met het toedienen van een injectie
als u er zeker van bent dat u weet hoe de injectie-oplossing moet worden klaargemaakt en hoe u de
injectie moet toedienen.
Deze injectie mag niet met een ander geneesmiddel worden gemengd.
b.
Een injectie voorbereiden
Was uw handen grondig.
Zoek een schoon, goed verlicht, vlak werkoppervlak.
Neem de Enbrel injectie-flacon uit de koelkast en plaats deze op een vlak oppervlak.
U zult ook het volgende nodig hebben:
Een steriele spuit en naald(en) van 25 gauge x 16 mm of daarmee vergelijkbaar
Een injectieflacon of ampul met water voor injecties
Twee alcoholdoekjes
Controleer de uiterste gebruiksdata op zowel het etiket van de Enbrel-injectieflacon als van het
water voor injecties. Ze mogen niet gebruikt worden na de maand en het jaar dat aangegeven is.
248
c.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken
Haal het kunststof dopje van de Enbrel-injectieflacon af. Het grijze stopje of de aluminium ring
aan de bovenzijde van de injectieflacon
NIET
verwijderen.
Gebruik een nieuw alcoholdoekje om het grijze stopje op de Enbrel-injectieflacon te reinigen.
Het stopje niet meer met de handen aanraken.
Controleer of er een naald op de spuit zit, als u niet zeker weet hoe u de naald moet bevestigen
vraag dan uw arts of verpleegkundige.
Verwijder de naalddop van de spuit door deze krachtig in de lengterichting van de naald af te
trekken. Raak de naald niet aan en zorg ervoor dat deze nergens mee in contact komt (zie
afbeelding 1). Vermijd, tijdens het verwijderen, buigen of draaien van de dop om beschadiging
aan de naald te voorkomen.
Afbeelding 1
Controleer of uw spuit 1 ml water voor injecties bevat.
Indien u niet zeker weet hoe u de spuit moet vullen, vraag dan uw arts of verpleegkundige.
Zorg ervoor dat de spuit geen luchtbelletjes bevat.
Plaats de Enbrel-injectieflacon rechtop op een vlak oppervlak, zoals een tafel, steek de naald
van de spuit recht naar beneden door de middelste ring van het grijze stopje van de
injectieflacon (zie afbeelding 2). Indien de naald op de goede plaats door het stopje gaat, moet u
een lichte weerstand voelen en vervolgens een “plop” als de naald door het midden van het
stopje gaat. Kijk door de opening in het grijze stopje of u de naald ziet (zie afbeelding 3). Indien
de naald niet op de goede plaats door het stopje gaat, zult u een constante weerstand voelen als
de naald door het rubber stopje gaat en geen “plop”. Steek de naald niet onder een hoek door het
rubber stopje, hierdoor kan de naald buigen en/of het oplosmiddel niet goed in de injectieflacon
worden gespoten (zie afbeelding 4).
Afbeelding 2
Afbeelding 3
Afbeelding 4
FOUT
249
d.
Water voor injecties toevoegen
Duw de zuiger ZEER LANGZAAM omlaag totdat de spuit leeg is en al het water voor injecties
in de injectieflacon zit. Dit zal helpen schuimvorming (veel belletjes) te verminderen (zie
afbeelding 5).
Afbeelding 5
Houd de spuit op zijn plaats. Draai de injectieflacon voorzichtig enkele keren rond om het
poeder op te lossen (zie afbeelding 6). De injectieflacon
NIET
schudden. Wacht tot alle poeder
is opgelost (dit duurt gewoonlijk minder dan 10 minuten). De oplossing moet helder en
kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin zijn en mag geen klontjes, vlokken of deeltjes bevatten. Er
kan wat wit schuim in de injectieflacon achterblijven—dit is normaal. ENBREL NIET
gebruiken als zich na 10 minuten nog onopgelost poeder in de injectieflacon bevindt. Herhaal de
procedure met een nieuwe Enbrel-injectieflacon, water voor injecties, spuit, naald en
alcoholdoekjes.
Afbeelding 6
e.
De Enbrel-oplossing uit de injectieflacon opzuigen
Houd de naald nog steeds in de injectieflacon. Draai de injectieflacon met naald om. Op
oogniveau houden. Trek de zuiger langzaam terug zodat de vloeistof in de spuit wordt gezogen
(zie afbeelding 7). Terwijl het vloeistofniveau in de injectieflacon daalt, moet de naald
misschien gedeeltelijk worden teruggetrokken zodat de punt van de naald in de vloeistof blijft.
Voor volwassenen moet u al de oplossing in de spuit zuigen. Voor kinderen moet u alleen dat
deel van de vloeistof gebruiken dat de arts van uw kind heeft aangegeven.
250
Afbeelding 7
Houd de naald in de injectieflacon. Controleer of zich luchtbelletjes in de spuit bevinden. Tik de
spuit voorzichtig aan zodat aanwezige luchtbelletjes naar boven ontsnappen bij de naald (zie
afbeelding 8). Duw de luchtbelletjes langzaam met de zuiger uit de spuit in de injectieflacon.
Als u hierbij per ongeluk vloeistof terug in de injectieflacon spuit, trek de zuiger dan langzaam
weer terug om de vloeistof vervolgens weer langzaam in de spuit op te zuigen.
Afbeelding 8
Trek de naald volledig uit de injectieflacon terug. Raak de naald niet aan en zorg weer dat deze
nergens mee in contact komt.
(Opmerking: Na het voltooien van deze stappen, kan een beetje vloeistof in de injectieflacon
achterblijven. Dit is normaal.)
f.
Een injectieplaats kiezen
De drie aanbevolen injectieplaatsen voor Enbrel zijn: (1) aan de voorzijde van het midden van
de dijen; (2) de buik, uitgezonderd het gebied binnen 5 cm rond de navel; en (3) de achterzijde
van de bovenarmen (zie Afbeelding 9). Als u uzelf injecteert, moet u dit niet in de achterzijde
van uw bovenarmen doen.
Afbeelding 9
251
g.
Gebruik voor elke nieuwe injectie een andere plaats. Elke injectie moet ten minste 3 cm
verwijderd zijn van de vorige injectieplaats. Niet injecteren in gebieden waar de huid gevoelig,
rood of hard is of waar deze blauwe plekken vertoont. Vermijd gebieden met littekens of striae.
(Het kan helpen om telkens de plaats van de vorige injecties te noteren.)
Als u of het kind psoriasis heeft, moet u proberen niet direct te injecteren in een verheven,
verdikte, rode, of schilferige huid (‘psoriatische huidlaesies’).
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren
Maak met het alcoholdoekje de injectieplaats met een ronddraaiende beweging schoon en laat
deze opdrogen. Raak deze plaats
NIET
meer aan voordat u gaat injecteren.
Als het schoongemaakte gebied van de huid is opgedroogd, knijp de huid dan met één hand
samen en houd de huid stevig vast. Houd de spuit met de andere hand als een potlood vast (zie
afbeelding10).
Duw de naald met een snelle, korte beweging in een hoek tussen 45º en 90º door de huid (zie
afbeelding 10). Met wat ervaring vindt u de hoek die voor u of het kind het meest comfortabel
is. Wees voorzichtig: duw de naald niet te langzaam of met te veel kracht in de huid.
Afbeelding 10
Als de naald volledig in de huid is gebracht, laat dan de huid los die u vasthoudt. Houd met uw
vrije hand de basis van de spuit vast ter ondersteuning. Duw vervolgens op de zuiger om alle
oplossing
langzaam
en met stabiele snelheid te injecteren (zie afbeelding 11).
Afbeelding 11
Als de spuit leeg is, kan de naald uit de huid worden teruggetrokken. Doe dit voorzichtig onder
dezelfde hoek als bij het aanprikken van de huid.
Er kan zich wat bloed vormen. Druk gedurende 10 seconden een wattenbolletje op de
injectieplaats. Wrijf
NIET
op de plaats van de injectie. Indien nodig kunt u de injectieplaats
met een pleister bedekken.
252
h.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
De spuit en de naald mogen
NOOIT
opnieuw worden gebruikt. De dop
nooit
op de naald
terugzetten. Voer de naald en de spuit af volgens instructies van de arts, verpleegkundige of
apotheker.
Als u nog vragen heeft raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker die met Enbrel bekend is.
253
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Enbrel 25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
etanercept
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Uw arts zal u ook een ‘Patiëntenkaart’ geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u
moet kennen voor en tijdens behandeling met Enbrel.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u, of aan een kind dat u
verzorgt, voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten
als u of het kind dat u verzorgt.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 7 rubrieken:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Instructies voor het klaarmaken en het toedienen van een Enbrel-injectie (zie achterkant)
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Enbrel is een geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten. Het blokkeert de
activiteit van een ander eiwit in het lichaam dat ontsteking veroorzaakt. Enbrel werkt door de
ontsteking die door bepaalde ziekten veroorzaakt wordt, te verminderen.
Bij volwassenen (leeftijd vanaf 18 jaar) kan Enbrel gebruikt worden voor matige of ernstige
reumatoïde artritis, arthritis psoriatica,
ernstige
axiale spondyloartritis
waaronder
spondylitis
ankylopoetica
en matige tot ernstige
psoriasis
– in elk van de gevallen gewoonlijk wanneer andere
veel gebruikte behandelingen niet goed genoeg gewerkt hebben of niet geschikt voor u zijn.
Voor reumatoïde artritis wordt Enbrel gewoonlijk in combinatie met methotrexaat gebruikt, hoewel
het ook alleen gebruikt kan worden als behandeling met methotrexaat ongeschikt voor u is. Alleen of
in combinatie met methotrexaat kan Enbrel de schade aan uw gewrichten die veroorzaakt wordt door
reumatoïde artritis vertragen en het vermogen om dagelijkse activiteiten te volbrengen verbeteren.
Bij patiënten met arthritis psoriatica met aandoeningen aan meerdere gewrichten kan Enbrel uw
vermogen om de activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren verbeteren. Bij patiënten met
meerdere symmetrische pijnlijke of gezwollen gewrichten (bijv. handen, polsen en voeten) kan Enbrel
de structurele schade aan deze gewrichten, die door de aandoening wordt veroorzaakt, vertragen.
Enbrel wordt ook voorgeschreven voor de behandeling van de volgende aandoeningen bij kinderen en
adolescenten
Voor de volgende vormen van juveniele idiopathische artritis indien behandeling met
methotrexaat niet voldoende werkte of niet geschikt is:
254
Polyartritis (reumafactor positief of negatief) en uitgebreide oligoartritis bij patiënten
vanaf 2 jaar
Arthritis psoriatica bij patiënten vanaf 12 jaar
Voor enthesitis-gerelateerde artritis bij patiënten vanaf 12 jaar indien andere veel gebruikte
behandelingen niet voldoende werkten of niet geschikt zijn.
Ernstige psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën
en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U of het kind dat u verzorgt is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6. Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een
beklemmend gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag
u Enbrel niet meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
U of het kind heeft een ernstige bloedvergiftiging, sepsis genaamd, of loopt risico op een
ernstige bloedvergiftiging. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
U of het kind heeft enige vorm van infectie. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
Allergische reacties:
Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een beklemmend
gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet
meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts
Infecties/operatie:
Als zich bij u of het kind een nieuwe infectie ontwikkelt of als u of het kind
op het punt staat een grote operatie te ondergaan, wil uw arts de behandeling met Enbrel
misschien controleren.
Infecties/diabetes:
Vertel het uw arts als u of het kind een voorgeschiedenis heeft van
terugkerende infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen.
Infecties/controle:
Vertel het uw arts als u recent buiten de Europese regio heeft gereisd. Als u
of een kind dat u verzorgt symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts, rillingen of
hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts. Uw arts kan besluiten om de controle op
aanwezigheid van infecties bij u of het kind voort te zetten nadat u of het kind dat u verzorgt
bent/is gestopt met het gebruik van Enbrel.
Tuberculose:
Aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel
werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of verschijnselen en symptomen van
tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel. Dit kan inhouden een grondig onderzoek
naar de medische voorgeschiedenis, een röntgenfoto van de borst en een tuberculinetest. De
uitkomst van deze onderzoeken moet op de ‘Patiëntenkaart’ worden genoteerd. Als u of het kind
ooit tuberculose heeft gehad, of in contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft gehad,
is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt. Als verschijnselen van tuberculose (zoals
aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts) of van enig andere infectie
optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Hepatitis B:
Vertel het uw arts als u of het kind hepatitis B heeft of ooit heeft gehad. Uw arts
moet de aanwezigheid van hepatitis B-infectie onderzoeken voordat u of het kind met de
behandeling met Enbrel begint. Behandeling met Enbrel kan leiden tot reactivering van hepatitis
B bij patiënten die eerder zijn geïnfecteerd met het hepatitis B-virus. Als dit gebeurt, moet u
stoppen met het gebruik van Enbrel.
255
Hepatitis C:
Informeer uw arts als u of het kind hepatitis C heeft. Uw arts wil misschien de
behandeling met Enbrel controleren als de infectie verergert.
Bloedaandoeningen:
Zoek onmiddellijk medisch advies als u of het kind verschijnselen of
symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke symptomen kunnen wijzen op de aanwezigheid van mogelijk levensbedreigende
bloedaandoeningen die vereisen dat u stopt met het gebruik van Enbrel.
Zenuwstelsel- en oogaandoeningen:
Vertel het uw arts als u of het kind multipele sclerose of
neuritis optica (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van
het ruggenmerg) heeft. Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling is.
Congestief hartfalen:
Vertel het uw arts als u of het kind een verleden van congestief hartfalen
heeft, omdat Enbrel voorzichtig moet worden toegepast onder deze omstandigheden.
Kanker:
Vertel het uw arts als u een lymfoom (een vorm van bloedkanker) of een andere vorm
van kanker heeft of ooit heeft gehad, voordat Enbrel aan u wordt gegeven.
Patiënten met ernstige reumatoïde artritis, die de ziekte al lange tijd hebben, kunnen een hoger
dan gemiddeld risico hebben op het ontwikkelen van lymfomen.
Kinderen en volwassenen die Enbrel gebruiken kunnen een verhoogd risico hebben op het
ontwikkelen van lymfomen of een andere vorm van kanker.
Bij enkele kinderen en tieners die Enbrel of andere geneesmiddelen met dezelfde werking
hebben gekregen, hebben zich vormen van kanker ontwikkeld, waaronder zeldzame vormen, die
enkele malen tot de dood hebben geleid.
Sommige patiënten die Enbrel kregen ontwikkelden vormen van huidkanker. Vertel het uw arts
als bij u of bij het kind dat u verzorgt uiterlijke verandering van de huid of gezwellen op de huid
ontstaan.
Waterpokken:
Vertel het uw arts als u bent, of het kind is, blootgesteld aan waterpokken
tijdens gebruik van Enbrel. Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken
nodig is.
Alcoholmisbruik:
Enbrel mag niet gebruikt worden voor de behandeling van hepatitis
gerelateerd aan alcoholmisbruik. Vertel het uw arts of u, of het kind dat u verzorgt, een
voorgeschiedenis van alcoholmisbruik heeft.
Wegener-granulomatose:
Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-
granulomatose, een zeldzame ontstekingsziekte. Neem contact op met uw arts als u, of het kind
dat u verzorgt, Wegener-granulomatose heeft.
Anti-diabetische geneesmiddelen:
Vertel het uw arts als u of het kind diabetes heeft of
geneesmiddelen gebruikt om diabetes te behandelen. Uw arts kan bepalen of u of het kind
minder anti-diabetische geneesmiddelen moet nemen tijdens het gebruik van Enbrel.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Vaccinaties:
Indien mogelijk moeten kinderen alle vaccinaties hebben gekregen voordat ze Enbrel
gebruiken. Sommige vaccins, zoals poliovaccin dat via de mond wordt ingenomen, mogen niet
gegeven worden als Enbrel wordt gebruikt. Overlegt u alstublieft met uw arts voordat u of het kind
vaccins ontvangt.
Enbrel zou normaal gesproken niet gebruikt moeten worden bij kinderen jonger dan 2 jaar met
polyartritis of uitgebreide oligoartritis, of bij kinderen jonger dan 12 jaar met enthesitis-gerelateerde
artritis of arthritis psoriatica, of bij kinderen jonger dan 6 jaar met psoriasis.
Gebruikt u of het kind dat u verzorgt nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u of het kind dat u verzorgt naast Enbrel nog andere geneesmiddelen, heeft u of het kind dat
u verzorgt dat kortgeleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen
(waaronder anakinra, abatacept, of sulfasalazine) gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
U of het kind mag Enbrel niet gebruiken met geneesmiddelen die de werkzame stoffen anakinra of
abatacept bevatten.
256
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Enbrel mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als dit echt noodzakelijk is. Raadpleeg uw
arts als u zwanger raakt, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden.
Als u tijdens de zwangerschap Enbrel heeft gebruikt, kan bij uw baby het risico op een infectie
verhoogd zijn. Daarnaast wees één onderzoek erop dat er meer geboorteafwijkingen waren wanneer de
moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen, vergeleken met moeders die geen Enbrel of
vergelijkbare geneesmiddelen (zogeheten TNF-antagonisten) hadden gekregen. Er werden geen
specifieke typen geboorteafwijkingen gemeld. Uit een ander onderzoek bleek dat er geen verhoogd
risico op geboorteafwijkingen was wanneer de moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen.
Uw arts zal u helpen beslissen of de voordelen van de behandeling opwegen tegen het mogelijke risico
voor uw baby. Het is belangrijk dat u de artsen van de baby en andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg vertelt over het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap voordat de baby een
vaccin toegediend krijgt (zie voor meer informatie rubriek 2, “Vaccinaties”).
Vrouwen die Enbrel gebruiken mogen geen borstvoeding geven omdat Enbrel overgaat in de
moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel de rijvaardigheid of het gebruik van machines
beïnvloedt.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, bespreek dit dan met uw arts of apotheker.
Dosering voor volwassen patiënten (18 jaar en ouder)
Reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en axiale spondyloartritis waaronder spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosering is 25 mg, tweemaal per week gegeven of 50 mg eenmaal per week als
onderhuidse injectie. Uw arts kan echter besluiten een andere frequentie voor het injecteren van Enbrel
in te stellen.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosering is 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week. Ook mag
gedurende maximaal 12 weken 50 mg tweemaal per week gegeven worden, gevolgd door 25 mg
tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
Uw arts zal beslissen hoe lang u Enbrel moet gebruiken en of herhalingsbehandeling noodzakelijk is
op basis van uw respons. Als Enbrel na 12 weken geen effect heeft op uw conditie kan uw arts u
adviseren te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel.
257
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De geschikte dosis en frequentie van de dosering voor het kind of de adolescent zal variëren
afhankelijk van het lichaamsgewicht en de aandoening. De arts zal u gedetailleerde aanwijzingen
geven voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis.
Voor polyartritis of uitgebreide oligoartritis bij patiënten vanaf 2 jaar, of enthesitis-gerelateerde artritis
of arthritis psoriatica bij kinderen vanaf 12 jaar is de gebruikelijke dosis 0,4 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 25 mg) tweemaal per week gegeven, of 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) eenmaal per week gegeven.
Voor psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar is de gebruikelijke dosis 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) en moet eenmaal per week toegediend worden.
Wanneer Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind kan uw arts u vertellen dat
u moet stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel.
Toedieningsweg en manier van toedienen
Enbrel wordt toegediend door middel van een onderhuidse injectie (subcutane injectie).
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Het poeder moet voor gebruik opgelost worden.
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel
klaargemaakt en geïnjecteerd moet worden zijn te vinden in rubriek 7 ‘Instructies voor het
klaarmaken en het toedienen van een Enbrel-injectie’.
Meng de Enbrel-oplossing niet met andere
geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van
de week Enbrel gebruikt moet worden.
Heeft u of het kind dat u verzorgt te veel van dit middel gebruikt?
Als u meer Enbrel heeft gebruikt dan u zou mogen (door te veel in één keer te injecteren of door het te
vaak te gebruiken), moet u onmiddellijk een arts of apotheker raadplegen. Neem altijd de doos van het
geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u een dosis vergeten bent, moet u deze injecteren zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis
de volgende dag gegeven moet worden. In dit geval moet u de vergeten dosis overslaan. Daarna moet
u doorgaan met het geneesmiddel te injecteren op de gebruikelijke dag(en). Als u er niet aan denkt tot
de dag dat de volgende injectie toegediend moet worden, neem dan geen dubbele dosis (twee doses op
dezelfde dag) om zo een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Uw symptomen kunnen terugkeren na stopzetting.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
258
Allergische reacties
Als iets van het onderstaande zich voordoet, injecteer dan geen Enbrel meer. Waarschuw onmiddellijk
de arts of ga naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Moeilijkheden met slikken of ademhalen
Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten
Nerveus of angstig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of een
warm gevoel
Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verheven stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
Ernstige allergische reacties komen zelden voor. Echter, de bovenstaande symptomen kunnen op een
allergische reactie op Enbrel wijzen. U moet dan onmiddellijk medische hulp zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat u of het kind met spoed medische hulp nodig
heeft.
Verschijnselen van
ernstige infectie,
zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten,
ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of
gewrichten.
Verschijnselen van
bloedaandoeningen,
zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid.
Verschijnselen van
zenuwaandoeningen,
zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen in
het gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been.
Verschijnselen van
hartfalen
of het
verergeren van hartfalen,
zoals moeheid of
kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood
gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen.
Verschijnselen van
kanker:
Kanker kan elk deel van het lichaam aantasten, ook huid en bloed,
en mogelijke verschijnselen zullen afhangen van de vorm en de locatie van de kanker. Deze
verschijnselen kunnen gewichtsverlies, koorts, zwelling (met of zonder pijn), aanhoudende
hoest, aanwezigheid van bulten of vergroeiingen op de huid zijn.
Verschijnselen van
auto-immuunreacties
(vorming van antilichamen die tegen normaal
weefsel zijn gericht) zoals pijn, jeuk, gevoel van zwakte en abnormale ademhaling, gedachtes,
gevoel of gezichtsvermogen.
Verschijnselen van lupus of lupusachtig syndroom, zoals veranderingen in gewicht,
aanhoudende huiduitslag, koorts, gewrichts- of spierpijn of vermoeidheid.
Verschijnselen van
ontsteking van de bloedvaten
zoals pijn, koorts, roodheid of warmte van de
huid, jeuk.
Dit zijn bijwerkingen die zich soms of zelden voordoen, maar het zijn ernstige condities (waarvan
sommige zelden fataal kunnen zijn). Als deze verschijnselen zich voordoen, waarschuw dan
onmiddellijk uw arts of ga naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
De bekende bijwerkingen van Enbrel omvatten de volgende, gegroepeerd naar afnemende frequentie:
Zeer vaak
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
Infecties (ook verkoudheid, sinusitis, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties);
reacties op de plaats van injectie (ook bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en
zwelling) (deze komen niet zo vaak meer voor na de eerste maand van behandeling; sommige
patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die kort geleden was gebruikt); en hoofdpijn.
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
Allergische reacties, koorts, huiduitslag, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn
gericht (auto-antilichaamvorming).
259
Soms
(komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
Ernstige infecties (ook longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties, bloedvergiftiging
en infecties op verschillende plaatsen); verergering van congestief hartfalen; laag aantal rode
bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen);
laag aantal bloedplaatjes; huidkanker (behalve melanomen); plaatselijke zwelling van de huid
(angio-oedeem); netelroos (rode of bleke hoger gelegen stukjes huid die vaak jeuken);
oogontsteking; psoriasis (nieuw of erger wordend); ontsteking van de bloedvaten in
verschillende organen; verhoogde meetwaarden bij bloedonderzoek van de lever (bij patiënten
die ook een behandeling met methotrexaat krijgen, komen verhoogde meetwaarden bij
bloedonderzoek van de lever vaak voor); buikkrampen, buikpijn, diarree, gewichtsverlies of
bloed in de ontlasting (tekenen van darmproblemen).
Zelden
(komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers):
Ernstige allergische reacties (ook ernstige plaatselijke zwelling van de huid en piepende en
hijgende ademhaling); lymfomen (een vorm van bloedkanker); leukemie (kanker in het bloed en
beenmerg); melanomen (een vorm van huidkanker); een combinatie van een laag aantal
bloedplaatjes, rode bloedcellen en witte bloedcellen; aandoeningen van het zenuwstelsel (met
ernstige spierzwakte en verschijnselen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van
multipele sclerose of ontsteking van de oogzenuwen of van het ruggenmerg); tuberculose; nieuw
ontstaan van congestief hartfalen, stuipen; lupus of lupusachtig syndroom (symptomen zijn
onder andere aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid); huiduitslag die kan
leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid; lichenoïde reacties (jeukende
paarsrode huiduitslag en/of draadvormige grijswitte strepen op slijmvliezen); ontsteking van de
lever veroorzaakt door het afweersysteem van het lichaam zelf (auto-immuunhepatitis, bij
patiënten die ook worden behandeld met methotrexaat is de frequentie soms); ontstekingsziekte
die de longen, huid en lymfeklieren kan aantasten (sarcoïdose); ontsteking van of
littekenvorming in de longen (bij patiënten die ook worden behandeld met methotrexaat is de
frequentie van ontsteking van of littekenvorming in de longen soms).
Zeer zelden
(komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers): falen van het beenmerg
om cruciale bloedcellen te maken.
Niet bekend
(frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
Merkelcelcarcinoom (een vorm van huidkanker); Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van
kanker die verband houdt met infectie met humaan herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal
zichtbaar in de vorm van paarse huidschade; overmatige activatie van witte bloedcellen
geassocieerd met ontsteking (macrofaagactivatiesyndroom); opnieuw optreden van hepatitis B
(een leverinfectie); het erger worden van een aandoening die dermatomyositis wordt genoemd
(spierontsteking en zwakte die samengaat met een huiduitslag).
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
De bijwerkingen en hun frequenties die werden gezien bij kinderen en adolescenten zijn vergelijkbaar
met de bijwerkingen die hierboven beschreven staan.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
260
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en het
etiket na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voordat de Enbrel-oplossing wordt klaargemaakt kan Enbrel buiten de koelkast bewaard worden bij
temperaturen tot maximaal 25C gedurende één periode van maximaal vier weken; daarna mag het
niet meer gekoeld worden. Enbrel moet afgevoerd worden indien het niet binnen vier weken na
verwijdering uit de koelkast gebruikt wordt. Het wordt aanbevolen dat u de datum noteert waarop
Enbrel uit de koelkast gehaald wordt en de datum waarna Enbrel afgevoerd zou moeten worden (niet
meer dan vier weken na verwijdering uit de koelkast).
Nadat de Enbrel-oplossing is klaargemaakt, wordt aangeraden deze onmiddellijk te gebruiken. De
oplossing kan echter tot 6 uur worden gebruikt indien bewaard bij temperaturen tot 25C.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de oplossing niet helder is of deeltjes bevat. De
oplossing moet helder, kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes zijn.
Voer elke Enbreloplossing die niet binnen 6 uur na klaarmaken werd gebruikt, zorgvuldig af.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is etanercept. Elke injectieflacon met Enbrel 25 mg bevat 25 mg
etanercept.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Poeder: Mannitol (E421), sucrose en trometamol.
Oplosmiddel: Water voor injecties.
Hoe ziet Enbrel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Enbrel 25 mg wordt geleverd als een wit poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (poeder
voor injectie). Elke verpakking bevat 4, 8 of 24 injectieflacons met een enkele dosis, 4, 8 of 24
voorgevulde spuiten met water voor injecties, 4, 8 of 24 naalden, 4, 8 of 24 hulpstukken voor op de
injectieflacon en 8, 16 of 48 alcoholdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel
brengen:
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
261
Fabrikant:
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12
2870 Puurs
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Česká Republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420-283-004-111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
България
Пфайзер Люксембург САРЛ,
Кло½ България
Teл: +359 2 970 4333
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER EΛΛAΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 67 85 800
España
Pfizer, S.L.
Télf: +34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
Kύπρος
PFIZER EΛΛAΣ A.E. (CYPRUS BRANCH)
T: +357 22 817690
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: (+351) 21 423 55 00
România
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica
za svetovanje s področja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Slovenská Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421 2 3355 5500
262
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Icepharma hf.
Tel: +354 540 8000
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel. +371 67035775
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
7.
Instructies voor het klaarmaken en het toedienen van een Enbrel-injectie
Deze rubriek is verdeeld in de volgende subrubrieken:
a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
h.
i.
a.
Inleiding
Een injectie voorbereiden
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken
Oplosmiddel toevoegen
De Enbrel-oplossing uit de injectieflacon opzuigen
Het plaatsen van de naald op de spuit
Een injectieplaats kiezen
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
Inleiding
In de onderstaande instructies wordt uitgelegd hoe Enbrel voor injectie moet worden klaargemaakt en
hoe Enbrel moet worden geïnjecteerd. U wordt vriendelijk verzocht de instructies zorgvuldig door te
lezen en ze stap voor stap te volgen. Uw arts of de assistent(e) zullen de technieken van zelfinjectie of
het geven van een injectie aan uw kind met u doornemen. Begin pas met het toedienen van een injectie
als u er zeker van bent dat u weet hoe de injectie-oplossing moet worden klaargemaakt en hoe u de
injectie moet toedienen.
Deze injectie mag niet met een ander geneesmiddel worden gemengd.
b.
Een injectie voorbereiden
Was uw handen grondig.
Gebruik een schoon, goed verlicht, vlak werkoppervlak.
De dosisverpakking moet de volgende benodigdheden bevatten (zo niet, gebruik de
dosisverpakking niet en raadpleeg uw apotheek). Gebruik alleen de genoemde benodigdheden.
263
c.
Gebruik
GEEN ENKELE
andere spuit.
1 Enbrel-injectieflacon
1 Voorgevulde spuit met helder, kleurloos oplosmiddel (water voor injecties)
1 Naald
1 Hulpstuk voor op de injectieflacon
2 Alcoholdoekjes
Controleer de uiterste gebruiksdata op zowel het injectieflaconetiket als het etiket van de spuit.
Ze mogen niet gebruikt worden na de maand en het jaar dat aangegeven staat.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken
Verwijder de inhoud uit de verpakking.
Haal het kunststof dopje van de Enbrel-injectieflacon af (zie afbeelding 1). Het grijze stopje of
de aluminium ring aan de bovenzijde van de injectieflacon
NIET
verwijderen.
Afbeelding 1
Gebruik een nieuw alcoholdoekje om het grijze stopje op de Enbrel-injectieflacon te reinigen.
Na het reinigen het stopje niet meer met de handen aanraken en geen ander oppervlak laten
raken.
Plaats de injectieflacon rechtop op een schoon, vlak oppervlak.
Verwijder de papieren achterkant van de verpakking van het hulpstuk voor de injectieflacon.
Plaats het hulpstuk, terwijl het nog in de verpakking zit, bovenop de Enbrel-injectieflacon zodat
de punt van het hulpstuk voor de injectieflacon midden in de cirkel bovenop het stopje op de
injectieflacon zit (zie afbeelding 2).
Houd de injectieflacon stevig op het vlakke oppervlak met één hand. Duw met uw andere hand
de verpakking van het hulpstuk
STEVIG RECHT NAAR BENEDEN
totdat u voelt dat de
punt van het hulpstuk door het stopje van de injectieflacon gaat en u het
RANDJE VAN HET
HULPSTUK
op z’n plaats
VOELT
en
HOORT
klikken (zie afbeelding 3). Duw het hulpstuk
niet onder een hoek naar beneden (zie afbeelding 4). Het is belangrijk dat de punt van het
hulpstuk voor de injectieflacon het injectieflaconstopje geheel doorboort.
Afbeelding 2
Afbeelding 3
Afbeelding 4
CORRECT
FOUT
Terwijl u de injectieflacon met één hand vasthoudt, verwijdert u de plastic verpakking van het
hulpstuk (zie afbeelding 5).
264
Afbeelding 5
Verwijder het beschermende dopje van de tip van de spuit door het dopje langs de perforatie te
breken. Dit doet u door de rand van het witte dopje vast te pakken en met de andere hand het
uiteinde van het witte dopje vast te pakken en het naar boven en beneden te buigen totdat het
afbreekt (zie afbeelding 6).
Verwijder de witte rand die op de spuit zit NIET.
Afbeelding 6
Gebruik de spuit niet als de perforatie tussen de tip en de rand al gebroken is. Begin dan
opnieuw met een andere dosisverpakking.
Houd de glazen cilinder van de spuit (niet de witte rand) vast in één hand, en het hulpstuk van
de injectieflacon (niet de injectieflacon) in de andere hand, en bevestig de spuit aan het hulpstuk
van de injectieflacon door de tip in de opening te steken en vervolgens met de klok mee te
draaien totdat hij volledig vastzit (zie afbeelding 7).
Afbeelding 7
d.
Oplosmiddel toevoegen
Terwijl u de injectieflacon rechtop op het vlakke oppervlak houdt, duwt u de zuiger ZEER
LANGZAAM omlaag totdat al het oplosmiddel in de injectieflacon zit. Dit zal helpen
schuimvorming (veel belletjes) te verminderen (zie afbeelding 8).
Als het oplosmiddel aan de Enbrel is toegevoegd kan het voorkomen dat de zuiger vanzelf naar
boven beweegt. Dit komt door de luchtdruk en u hoeft zich hierover geen zorgen te maken.
265
Afbeelding 8
Draai de injectieflacon, terwijl de spuit er nog steeds aan vast zit, voorzichtig enkele keren rond
om het poeder op te lossen (zie afbeelding 9). De injectieflacon
NIET
schudden. Wacht tot alle
poeder is opgelost (dit duurt gewoonlijk minder dan 10 minuten). De oplossing moet helder en
kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin zijn en mag geen klontjes, vlokken of deeltjes bevatten. Er
kan wat wit schuim in de injectieflacon achterblijven – dit is normaal.
ENBREL NIET
gebruiken als zich na 10 minuten nog onopgelost poeder in de injectieflacon bevindt. Herhaal de
procedure met een andere dosisverpakking.
Afbeelding 9
e.
De Enbrel-oplossing uit de injectieflacon opzuigen
Met de spuit nog steeds vast aan de injectieflacon en het hulpstuk, houdt u de injectieflacon
ondersteboven op oogniveau. Duw de zuiger helemaal in de spuit (zie afbeelding 10).
Afbeelding 10
Trek vervolgens de zuiger langzaam terug zodat de vloeistof in de spuit wordt opgezogen (zie
afbeelding 11). Voor volwassenen moet u de volledige inhoud in de spuit opzuigen. Voor
kinderen moet u alleen de hoeveelheid van de vloeistof gebruiken die de arts van uw kind heeft
aangegeven. Nadat u de Enbrel-oplossing uit de injectieflacon heeft opgezogen kunt u wat lucht
in de spuit hebben. Maakt u zich geen zorgen deze lucht verwijdert u in een later stadium.
266
Afbeelding 11
Draai, terwijl u de injectieflacon ondersteboven houdt, de spuit los van het hulpstuk door de
spuit tegen de klok in te draaien (zie afbeelding 12).
Afbeelding 12
Leg de gevulde spuit op een schoon vlak oppervlak. Zorg ervoor dat de naald niets raakt. Let
erop dat u de zuiger niet naar beneden duwt.
(Opmerking: Nadat u deze stappen heeft voltooid kan een kleine hoeveelheid vloeistof in de
injectieflacon achterblijven. Dit is normaal.)
f.
Het plaatsen van de naald op de spuit
De naald zit in een plastic houder om hem steriel te houden.
Om de plastic houder te openen moet u het korte, wijde gedeelte in één hand houden en in de
andere hand het langere deel van de houder.
Om de verzegeling te breken moet u het lange gedeelte op en neer bewegen tot het breekt (zie
afbeelding 13).
Afbeelding 13
Als de verzegeling is verbroken kunt u het korte, wijde deel van de plastic houder verwijderen.
De naald zal in het lange deel van de verpakking blijven.
Terwijl u de naald met de houder in één hand houdt, pakt u de spuit en drukt u de tip van de
spuit in de naaldopening.
Bevestig de spuit aan de naald door deze met de klok mee te draaien totdat hij helemaal vastzit
(zie afbeelding 14).
267
Afbeelding 14
Verwijder de naalddop van de naald door deze krachtig in de lengterichting van de naald af te
trekken. Raak de naald niet aan en zorg ervoor dat deze nergens mee in contact komt (zie
afbeelding 15).
Pas op dat de dop niet verbogen of verdraaid wordt tijdens het verwijderen
om beschadiging aan de naald te voorkomen
Afbeelding 15
Verwijder luchtbellen door de spuit rechtop te houden en langzaam op de zuiger te duwen,
totdat de lucht is verwijderd (zie afbeelding 16).
Afbeelding 16
g.
Een injectieplaats kiezen
De drie aanbevolen injectieplaatsen voor Enbrel zijn: (1) aan de voorzijde van het midden van
de dijen; (2) de buik, uitgezonderd het gebied binnen 5 cm rond de navel; en (3) de achterzijde
van de bovenarmen (zie afbeelding 17). Als u uzelf injecteert, moet u dit niet in de achterzijde
van uw bovenarmen doen.
268
Afbeelding 17
h.
Gebruik voor elke nieuwe injectie een andere plaats. Elke injectie moet ten minste 3 cm
verwijderd zijn van de vorige injectieplaats. Niet injecteren in gebieden waar de huid gevoelig,
rood of hard is of waar deze blauwe plekken vertoont. Vermijd gebieden met littekens of striae.
(Het kan helpen om telkens de plaats van de vorige injecties te noteren.)
Als u of het kind psoriasis heeft, moet u proberen niet direct te injecteren in een verheven,
verdikte, rode, of schilferige huid (‘psoriatische huidlaesies’).
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren
Maak met het alcoholdoekje de injectieplaats met een ronddraaiende beweging schoon en laat
deze opdrogen. Raak deze plaats
NIET
meer aan voordat u gaat injecteren.
Als het schoongemaakte gebied van de huid is opgedroogd, knijp de huid dan met één hand
samen en houd de huid stevig vast. Houd de spuit met de andere hand als een potlood vast.
Duw de naald met een snelle, korte beweging in een hoek tussen 45º en 90º door de huid (zie
afbeelding 18). Met wat ervaring vindt u de hoek die voor u of het kind het meest comfortabel
is. Wees voorzichtig: duw de naald niet te langzaam of met te veel kracht in de huid.
Afbeelding 18
Als de naald volledig in de huid is gebracht, laat dan de huid los die u vasthoudt. Houd met uw
vrije hand de basis van de spuit vast ter ondersteuning. Duw vervolgens op de zuiger om alle
oplossing
langzaam
en met stabiele snelheid te injecteren (zie afbeelding 19).
269
Afbeelding 19
Als de spuit leeg is, kan de naald uit de huid worden teruggetrokken. Doe dit voorzichtig onder
dezelfde hoek als bij het aanprikken van de huid.
Er kan zich wat bloed vormen. Druk gedurende 10 seconden een wattenbolletje op de
injectieplaats. Wrijf
NIET
op de plaats van de injectie. Indien nodig kunt u de injectieplaats met
een pleister bedekken.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
De spuit en de naald mogen
NOOIT
opnieuw worden gebruikt. Voer de naalden en de spuit af
volgens instructies van de arts, verpleegkundige of apotheker.
i.
Als u nog vragen heeft raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker die met Enbrel bekend is.
270
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
etanercept
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Uw arts zal u ook een ‘Patiëntenkaart’ geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u
moet kennen voor en tijdens behandeling met Enbrel.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u, of aan een kind dat u
verzorgt, voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten
als u of het kind dat u verzorgt.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 7 rubrieken:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Instructies voor het klaarmaken en het toedienen van een Enbrel-injectie (zie achterkant)
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Enbrel is een geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten. Het blokkeert de
activiteit van een ander eiwit in het lichaam dat ontsteking veroorzaakt. Enbrel werkt door de
ontsteking die door bepaalde ziekten veroorzaakt wordt, te verminderen.
Bij volwassenen (leeftijd vanaf 18 jaar), kan Enbrel gebruikt worden voor matige of ernstige
reumatoïde artritis, arthritis psoriatica,
ernstige
axiale spondyloartritis
waaronder
spondylitis
ankylopoetica
en matige tot ernstige
psoriasis
– in elk van de gevallen gewoonlijk wanneer andere,
veel gebruikte behandelingen niet goed genoeg gewerkt hebben of niet geschikt voor u zijn.
Voor reumatoïde artritis wordt Enbrel gewoonlijk in combinatie met methotrexaat gebruikt, hoewel
het ook alleen gebruikt kan worden wanneer behandeling met methotrexaat ongeschikt voor u is.
Alleen of in combinatie met methotrexaat kan Enbrel de schade aan uw gewrichten die veroorzaakt
wordt door reumatoïde artritis vertragen en het vermogen om dagelijkse activiteiten te volbrengen
verbeteren.
Bij patiënten met arthritis psoriatica met aandoeningen aan meerdere gewrichten kan Enbrel uw
vermogen om de activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren verbeteren. Bij patiënten met
meerdere symmetrische pijnlijke of gezwollen gewrichten (bijv. handen, polsen en voeten) kan Enbrel
de structurele schade aan deze gewrichten, die door de aandoening wordt veroorzaakt, vertragen.
271
Enbrel wordt ook voorgeschreven voor de behandeling van de volgende aandoeningen bij kinderen en
adolescenten
Voor de volgende vormen van juveniele idiopathische artritis indien behandeling met
methotrexaat niet voldoende werkte of niet geschikt is:
Polyartritis (reumafactor positief of negatief) en uitgebreide oligoartritis bij patiënten
vanaf 2 jaar
Arthritis psoriatica bij patiënten vanaf 12 jaar
Voor enthesitis-gerelateerde artritis bij patiënten vanaf 12 jaar indien andere veel gebruikte
behandelingen niet voldoende werkten of niet geschikt zijn.
Ernstige psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën
en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U of het kind dat u verzorgt is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6. Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een
beklemmend gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag
u Enbrel niet meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
U of het kind heeft een ernstige bloedvergiftiging, sepsis genaamd, of loopt risico op een
ernstige bloedvergiftiging. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
U of het kind heeft enige vorm van infectie. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
Allergische reacties:
Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een beklemmend
gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet
meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Infecties/operatie:
Als zich bij u of het kind een nieuwe infectie ontwikkelt of als u of het kind
op het punt staat een grote operatie te ondergaan, wil uw arts de behandeling met Enbrel
misschien controleren.
Infecties/diabetes:
Vertel het uw arts als u of het kind een voorgeschiedenis heeft van
terugkerende infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen.
Infecties/controle:
Vertel het uw arts als u recent buiten de Europese regio heeft gereisd. Als u
of een kind dat u verzorgt symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts, rillingen of
hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts. Uw arts kan besluiten om de controle op
aanwezigheid van infecties bij u of het kind voort te zetten nadat u of het kind dat u verzorgt
bent/is gestopt met het gebruik van Enbrel.
Tuberculose:
Aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel
werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of verschijnselen en symptomen van
tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel. Dit kan inhouden een grondig onderzoek
naar de medische voorgeschiedenis, een röntgenfoto van de borst en een tuberculinetest. De
uitkomst van deze onderzoeken moet op de ‘Patiëntenkaart’ worden genoteerd. Als u of het kind
ooit tuberculose heeft gehad, of in contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft gehad,
is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt. Als verschijnselen van tuberculose (zoals
aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts) of van enig andere infectie
optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts.
272
Hepatitis B:
Vertel het uw arts als u of het kind hepatitis B heeft of ooit heeft gehad. Uw arts
moet de aanwezigheid van hepatitis B-infectie onderzoeken voordat u of het kind met de
behandeling met Enbrel begint. Behandeling met Enbrel kan leiden tot reactivering van hepatitis
B bij patiënten die eerder zijn geïnfecteerd met het hepatitis B-virus. Als dit gebeurt, moet u
stoppen met het gebruik van Enbrel.
Hepatitis C:
Informeer uw arts als u of het kind hepatitis C heeft. Uw arts wil misschien de
behandeling met Enbrel controleren als de infectie verergert.
Bloedaandoeningen:
Zoek onmiddellijk medisch advies als u of het kind verschijnselen of
symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke symptomen kunnen wijzen op de aanwezigheid van mogelijk levensbedreigende
bloedaandoeningen die vereisen dat u stopt met het gebruik van Enbrel.
Zenuwstelsel- en oogaandoeningen:
Vertel het uw arts als u of het kind multipele sclerose of
neuritis optica (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van
het ruggenmerg) heeft. Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling is.
Congestief hartfalen:
Vertel het uw arts als u of het kind een verleden van congestief hartfalen
heeft, omdat Enbrel voorzichtig moet worden toegepast onder deze omstandigheden.
Kanker:
Vertel het uw arts als u een lymfoom (een vorm van bloedkanker) of een andere vorm
van kanker heeft of ooit heeft gehad, voordat Enbrel aan u wordt gegeven.
Patiënten met ernstige reumatoïde artritis, die de ziekte al lange tijd hebben, kunnen een hoger
dan gemiddeld risico hebben op het ontwikkelen van lymfomen.
Kinderen en volwassenen die Enbrel gebruiken kunnen een verhoogd risico hebben op het
ontwikkelen van lymfomen of een andere vorm van kanker.
Bij enkele kinderen en tieners die Enbrel of andere geneesmiddelen met dezelfde werking
hebben gekregen, hebben zich vormen van kanker ontwikkeld, waaronder zeldzame vormen, die
enkele malen tot de dood hebben geleid.
Sommige patiënten die Enbrel kregen ontwikkelden vormen van huidkanker. Vertel het uw arts
als bij u of bij het kind dat u verzorgt uiterlijke verandering van de huid of gezwellen op de huid
ontstaan.
Waterpokken:
Vertel het uw arts als u bent, of het kind is, blootgesteld aan waterpokken
tijdens gebruik van Enbrel. Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken
nodig is.
Latex:
Het naalddopje in de Enbrel-verpakking is van latex gemaakt. Neem voordat u Enbrel
gebruikt contact op met uw arts als het naalddopje wordt gehanteerd door of het middel wordt
toegediend aan iemand met een latexallergie.
Alcoholmisbruik:
Enbrel mag niet gebruikt worden voor de behandeling van hepatitis
gerelateerd aan alcoholmisbruik. Vertel het uw arts of u, of het kind dat u verzorgt, een
voorgeschiedenis van alcoholmisbruik heeft.
Wegener-granulomatose:
Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-
granulomatose, een zeldzame ontstekingsziekte. Neem contact op met uw arts als u, of het kind
dat u verzorgt, Wegener-granulomatose heeft.
Anti-diabetische geneesmiddelen:
Vertel het uw arts als u of het kind diabetes heeft of
geneesmiddelen gebruikt om diabetes te behandelen. Uw arts kan bepalen of u of het kind
minder anti-diabetische geneesmiddelen moet nemen tijdens het gebruik van Enbrel.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Vaccinaties:
Indien mogelijk moeten kinderen alle vaccinaties hebben gekregen voordat ze Enbrel
gebruiken. Sommige vaccins, zoals poliovaccin dat via de mond wordt ingenomen, mogen niet
gegeven worden als Enbrel wordt gebruikt. Overlegt u alstublieft met uw arts voordat u of het kind
vaccins ontvangt.
Enbrel zou normaal gesproken niet gebruikt moeten worden bij kinderen jonger dan 2 jaar met
polyartritis of uitgebreide oligoartritis, of bij kinderen jonger dan 12 jaar met enthesitis-gerelateerde
artritis of arthritis psoriatica, of bij kinderen jonger dan 6 jaar met psoriasis.
273
Gebruikt u of het kind dat u verzorgt nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u of het kind dat u verzorgt naast Enbrel nog andere geneesmiddelen, heeft u of het kind dat
u verzorgt dat kortgeleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen
(waaronder anakinra, abatacept, of sulfasalazine) gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
U of het kind mag Enbrel niet gebruiken met geneesmiddelen die de werkzame stoffen anakinra of
abatacept bevatten.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Enbrel mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als dit echt noodzakelijk is. Raadpleeg uw
arts als u zwanger raakt, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden.
Als u tijdens de zwangerschap Enbrel heeft gebruikt, kan bij uw baby het risico op een infectie
verhoogd zijn. Daarnaast wees één onderzoek erop dat er meer geboorteafwijkingen waren wanneer de
moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen, vergeleken met moeders die geen Enbrel of
vergelijkbare geneesmiddelen (zogeheten TNF-antagonisten) hadden gekregen. Er werden geen
specifieke typen geboorteafwijkingen gemeld. Uit een ander onderzoek bleek dat er geen verhoogd
risico op geboorteafwijkingen was wanneer de moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen.
Uw arts zal u helpen beslissen of de voordelen van de behandeling opwegen tegen het mogelijke risico
voor uw baby. Het is belangrijk dat u de artsen van de baby en andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg vertelt over het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap voordat de baby een
vaccin toegediend krijgt (zie voor meer informatie rubriek 2, “Vaccinaties”).
Vrouwen die Enbrel gebruiken mogen geen borstvoeding geven omdat Enbrel overgaat in de
moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel de rijvaardigheid of het gebruik van machines
beïnvloedt.
Enbrel bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, bespreek dit dan met uw arts of apotheker.
De voorgevulde spuit is verkrijgbaar in dosis van 25 mg en 50 mg.
Dosering voor volwassen patiënten (18 jaar en ouder)
Reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en axiale spondyloartritis waaronder spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosering is 25 mg, tweemaal per week gegeven of 50 mg eenmaal per week als
onderhuidse injectie. Uw arts kan echter besluiten een andere frequentie voor het injecteren van Enbrel
in te stellen.
274
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosering is 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
Ook mag gedurende maximaal 12 weken 50 mg tweemaal per week gegeven worden, gevolgd door 25
mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
Uw arts zal beslissen hoe lang u Enbrel moet gebruiken en of herhalingsbehandeling noodzakelijk is
op basis van uw respons. Als Enbrel na 12 weken geen effect heeft op uw conditie kan uw arts u
adviseren te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De geschikte dosis en frequentie van de dosering voor het kind of de adolescent zal variëren
afhankelijk van het lichaamsgewicht en de aandoening. Uw arts zal de juiste dosis voor het kind
bepalen en zal een geschikte sterkte van Enbrel (10 mg, 25 mg of 50 mg) voorschrijven.
Voor polyartritis of uitgebreide oligoartritis bij patiënten vanaf 2 jaar, of enthesitis-gerelateerde artritis
of arthritis psoriatica bij kinderen vanaf 12 jaar is de gebruikelijke dosis 0,4 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 25 mg) tweemaal per week gegeven, of 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) eenmaal per week gegeven.
Voor psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar is de gebruikelijke dosis 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) en moet eenmaal per week toegediend worden.
Wanneer Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind kan uw arts u vertellen dat
u moet stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel.
De arts zal u gedetailleerde aanwijzingen geven voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis.
Toedieningsweg en manier van toedienen
Enbrel wordt toegediend door middel van een onderhuidse injectie (subcutane injectie).
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel klaargemaakt en geïnjecteerd moet worden zijn te
vinden in rubriek 7 ‘Instructies voor het klaarmaken en het toedienen van een Enbrel-injectie’.
Meng de Enbrel-oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van
de week Enbrel gebruikt moet worden.
Heeft u of het kind dat u verzorgt te veel van dit middel gebruikt?
Als u meer Enbrel heeft gebruikt dan u zou mogen (door te veel in één keer te injecteren of door het te
vaak te gebruiken), moet u onmiddellijk een arts of apotheker raadplegen. Neem altijd de doos van het
geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u een dosis vergeten bent, moet u deze injecteren zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis
de volgende dag gegeven moet worden. In dit geval moet u de vergeten dosis overslaan. Daarna moet
u doorgaan met het geneesmiddel te injecteren op de gebruikelijke dagen. Als u er niet aan denkt tot de
dag dat de volgende injectie toegediend moet worden, neem dan geen dubbele dosis (twee doses op
dezelfde dag) om zo een vergeten dosis in te halen.
275
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Uw symptomen kunnen terugkeren na stopzetting.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Allergische reacties
Als iets van het onderstaande zich voordoet, injecteer dan geen Enbrel meer. Waarschuw onmiddellijk
de arts of ga naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Moeilijkheden met slikken of ademhalen
Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten
Nerveus of angstig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of een
warm gevoel
Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verheven stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
Ernstige allergische reacties komen zelden voor. Echter, de bovenstaande symptomen kunnen op een
allergische reactie op Enbrel wijzen. U moet dan onmiddellijk medische hulp zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat u of het kind met spoed medische hulp nodig
heeft.
Verschijnselen van
ernstige infectie,
zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten,
ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of
gewrichten.
Verschijnselen van
bloedaandoeningen,
zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid.
Verschijnselen van
zenuwaandoeningen,
zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen in
het gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been.
Verschijnselen van
hartfalen
of het
verergeren van hartfalen,
zoals moeheid of
kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood
gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen.
Verschijnselen van
kanker:
Kanker kan elk deel van het lichaam aantasten, ook huid en bloed,
en mogelijke verschijnselen zullen afhangen van de vorm en de locatie van de kanker. Deze
verschijnselen kunnen gewichtsverlies, koorts, zwelling (met of zonder pijn), aanhoudende
hoest, aanwezigheid van bulten of vergroeiingen op de huid zijn.
Verschijnselen van
auto-immuunreacties
(vorming van antilichamen die tegen normaal
weefsel zijn gericht) zoals pijn, jeuk, gevoel van zwakte en abnormale ademhaling, gedachtes,
gevoel of gezichtsvermogen.
Verschijnselen van lupus of lupusachtig syndroom, zoals veranderingen in gewicht,
aanhoudende huiduitslag, koorts, gewrichts- of spierpijn of vermoeidheid.
Verschijnselen van
ontsteking van de bloedvaten
zoals pijn, koorts, roodheid of warmte van de
huid, jeuk.
Dit zijn bijwerkingen die zich soms of zelden voordoen, maar het zijn ernstige condities (waarvan
sommige zelden fataal kunnen zijn). Als deze verschijnselen zich voordoen, waarschuw dan
onmiddellijk uw arts of ga naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
276
De bekende bijwerkingen van Enbrel omvatten de volgende, gegroepeerd naar afnemende frequentie:
Zeer vaak
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
Infecties (ook verkoudheid, sinusitis, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties);
reacties op de plaats van injectie (ook bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en
zwelling) (deze komen niet zo vaak meer voor na de eerste maand van behandeling; sommige
patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die kort geleden was gebruikt); en hoofdpijn.
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
Allergische reacties, koorts, huiduitslag, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn
gericht (auto-antilichaamvorming).
Soms
(komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
Ernstige infecties (ook longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties, bloedvergiftiging
en infecties op verschillende plaatsen); verergering van congestief hartfalen; laag aantal rode
bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen);
laag aantal bloedplaatjes; huidkanker (behalve melanomen); plaatselijke zwelling van de huid
(angio-oedeem); netelroos (rode of bleke hoger gelegen stukjes huid die vaak jeuken);
oogontsteking; psoriasis (nieuw of erger wordend); ontsteking van de bloedvaten in
verschillende organen; verhoogde meetwaarden bij bloedonderzoek van de lever (bij patiënten
die ook een behandeling met methotrexaat krijgen, komen verhoogde meetwaarden bij
bloedonderzoek van de lever vaak voor); buikkrampen, buikpijn, diarree, gewichtsverlies of
bloed in de ontlasting (tekenen van darmproblemen).
Zelden
(komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers):
Ernstige allergische reacties (ook ernstige plaatselijke zwelling van de huid en piepende en
hijgende ademhaling); lymfomen (een vorm van bloedkanker); leukemie (kanker in het bloed en
beenmerg); melanomen (een vorm van huidkanker); combinatie van een laag aantal
bloedplaatjes, rode bloedcellen en witte bloedcellen; aandoeningen van het zenuwstelsel (met
ernstige spierzwakte en verschijnselen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van
multipele sclerose of ontsteking van de oogzenuwen of van het ruggenmerg); tuberculose; nieuw
ontstaan van congestief hartfalen, stuipen; lupus of lupusachtig syndroom (symptomen zijn
onder andere aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid); huiduitslag die kan
leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid; lichenoïde reacties (jeukende
paarsrode huiduitslag en/of draadvormige grijswitte strepen op slijmvliezen); ontsteking van de
lever veroorzaakt door het afweersysteem van het lichaam zelf (auto-immuunhepatitis, bij
patiënten die ook worden behandeld met methotrexaat is de frequentie soms); ontstekingsziekte
die de longen, huid en lymfeklieren kan aantasten (sarcoïdose); ontsteking van of
littekenvorming in de longen (bij patiënten die ook worden behandeld met methotrexaat is de
frequentie van ontsteking van of littekenvorming in de longen soms).
Zeer zelden
(komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers): falen van het beenmerg
om cruciale bloedcellen te maken.
Niet bekend
(frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
Merkelcelcarcinoom (een vorm van huidkanker); Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van
kanker die verband houdt met infectie met humaan herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal
zichtbaar in de vorm van paarse huidschade; overmatige activatie van witte bloedcellen
geassocieerd met ontsteking (macrofaagactivatiesyndroom); opnieuw optreden van hepatitis B
(een leverinfectie); het erger worden van een aandoening die dermatomyositis wordt genoemd
(spierontsteking en zwakte die samengaat met een huiduitslag).
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
De bijwerkingen en hun frequenties die werden gezien bij kinderen en adolescenten zijn vergelijkbaar
met de bijwerkingen die hierboven beschreven staan.
277
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en het
etiket na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuiten in de doos bewaren ter bescherming tegen licht.
Nadat u de spuit uit de koelkast heeft gehaald, moet u
ongeveer 15-30 minuten wachten om de
Enbrel-oplossing in de spuit op kamertemperatuur te laten komen.
Niet op enige andere wijze
verwarmen. Daarna wordt onmiddellijk gebruik aangeraden.
Enbrel kan buiten de koelkast bewaard worden bij temperaturen tot maximaal 25C gedurende één
periode van maximaal vier weken; daarna dient het niet meer gekoeld te worden. Enbrel dient
afgevoerd te worden indien het niet binnen vier weken na verwijdering uit de koelkast gebruikt wordt.
Het wordt aanbevolen dat u de datum noteert waarop Enbrel uit de koelkast gehaald wordt en de
datum waarna Enbrel afgevoerd zou moeten worden (niet meer dan vier weken na verwijdering uit de
koelkast).
Inspecteer de oplossing in de spuit. De oplossing moet helder of licht melkachtig, kleurloos tot
lichtgeel of lichtbruin zijn, en kan kleine witte of bijna doorzichtige eiwitdeeltjes bevatten. Zo ziet
Enbrel er normaal uit. Gebruik de oplossing niet als deze verkleurd of troebel is, of als er andere
deeltjes aanwezig zijn dan hierboven wordt beschreven. Als u zich zorgen maakt over het uiterlijk van
de oplossing, neemt u dan contact op met uw apotheker voor assistentie.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
De werkzame stof in dit middel is etanercept. Elke voorgevulde spuit bevat 0,5 ml oplossing met 25
mg etanercept.
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
De werkzame stof in dit middel is etanercept. Elke voorgevulde spuit bevat 1,0 ml oplossing met
50 mg etanercept.
278
De andere stoffen in dit middel zijn sucrose, natriumchloride, L-argininehydrochloride, monobasisch
natriumfosfaatdihydraat en dibasisch natriumfosfaatdihydraat, en water voor injecties.
Hoe ziet Enbrel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Enbrel 25 mg wordt geleverd als een voorgevulde spuit met een heldere, kleurloze tot lichtgele of
lichtbruine oplossing voor injectie (oplossing voor injectie). Elke verpakking bevat 4, 8, 12 of 24
voorgevulde spuiten en 4, 8, 12 of 24 alcoholdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Enbrel 50 mg wordt geleverd als een voorgevulde spuit met een heldere, kleurloze tot lichtgele of
lichtbruine oplossing voor injectie (oplossing voor injectie). Elke verpakking bevat 2, 4 of
12 voorgevulde spuiten en 2, 4 of 12 alcoholdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel
brengen:
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant:
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12
2870 Puurs
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Česká Republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420-283-004-111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
България
Пфайзер Люксембург САРЛ,
Кло½ България
Teл: +359 2 970 4333
Kύπρος
PFIZER EΛΛAΣ A.E. (CYPRUS BRANCH)
T: +357 22 817690
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
279
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER EΛΛAΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 67 85 800
España
Pfizer, S.L.
Télf: +34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: (+351) 21 423 55 00
România
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica
za svetovanje s področja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Slovenská Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421 2 3355 5500
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Icepharma hf.
Tel: +354 540 8000
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel. +371 67035775
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
7.
Instructies voor het klaarmaken en het toedienen van een Enbrel-injectie
Deze rubriek is verdeeld in de volgende subrubrieken:
Inleiding
Stap 1: Voorbereiding voor een injectie
Stap 2: Een injectieplaats kiezen
280
Stap 3: Het injecteren van de Enbrel-oplossing
Stap 4: Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
Inleiding
In de onderstaande instructies wordt uitgelegd hoe Enbrel voor injectie moet worden klaargemaakt en
hoe Enbrel moet worden geïnjecteerd. U wordt vriendelijk verzocht de instructies zorgvuldig door te
lezen en ze stap voor stap te volgen. Uw arts of de assistent(e) zullen de technieken van zelfinjectie of
het geven van een injectie aan een kind met u doornemen. Begin pas met het toedienen van een
injectie als u er zeker van bent dat u weet hoe de injectie-oplossing moet worden klaargemaakt en hoe
u de injectie moet toedienen.
De Enbrel-oplossing mag niet voor gebruik met een ander geneesmiddel worden gemengd.
Stap 1: Voorbereiding voor een injectie
1.
2.
Gebruik een schoon, goed verlicht, vlak werkoppervlak.
Haal de Enbrel-doos met de voorgevulde spuiten uit de koelkast en zet deze op het vlakke
werkoppervlak. Trek de papieren bescherming van de bovenkant en van de zijkanten van het
plastic bakje; begin hiervoor bij één van de bovenste hoeken. Haal er één voorgevulde spuit en
één alcoholdoekje uit en plaats deze op het werkoppervlak. De voorgevulde spuit met Enbrel
niet schudden. Vouw de papieren bescherming terug over het plastic bakje en zet de doos met
overgebleven voorgevulde spuiten terug in de koelkast. Zie rubriek 5 voor instructies voor het
bewaren van Enbrel. Als u vragen heeft over het bewaren, neem dan contact op met uw arts,
verpleegkundige of apotheker voor verdere instructies.
De Enbrel-oplossing in de spuit heeft 15 tot 30 minuten nodig om op kamertemperatuur te
komen.
De naaldbescherming
NIET
verwijderen bij het op kamertemperatuur laten komen. Het
wachten totdat de oplossing op kamertemperatuur is kan de injectie comfortabeler voor u
maken. Verwarm Enbrel niet op enige andere wijze (verwarm het bijvoorbeeld niet in een
magnetron of in heet water).
Leg de overige benodigdheden die u nodig heeft voor uw injectie klaar. Dit zijn onder andere
het alcoholdoekje uit de Enbrel-verpakking en een wattenbolletje of een gaasje.
Was uw handen met zeep en warm water.
Inspecteer de oplossing in de spuit. De oplossing moet helder of licht melkachtig, kleurloos tot
lichtgeel of lichtbruin zijn, en kan kleine witte of bijna doorzichtige eiwitdeeltjes bevatten. Zo
ziet Enbrel er normaal uit. Gebruik de oplossing niet als deze verkleurd of troebel is, of als er
andere deeltjes aanwezig zijn dan hierboven wordt beschreven. Als u zich zorgen maakt over
het uiterlijk van de oplossing, neemt u dan contact op met uw apotheker voor assistentie.
3.
4.
5.
6.
Stap 2: Een injectieplaats kiezen
1.
De drie aanbevolen injectieplaatsen voor Enbrel bij gebruik van een voorgevulde spuit zijn: (1)
aan de voorzijde van het midden van de dijen; (2) de buik, uitgezonderd het gebied binnen 5
centimeter rond de navel; en (3) de achterzijde van de bovenarmen (zie afbeelding 1). Als u
uzelf injecteert, moet u dit niet in de achterzijde van uw bovenarmen doen.
281
Afbeelding 1
2.
3.
Gebruik voor elke nieuwe injectie een andere plaats. Iedere nieuwe injectie dient op een afstand
van ten minste 3 cm van een vorige injectieplaats te worden gegeven. Niet injecteren in
gebieden waar de huid teer, rood of hard is of waar deze blauwe plekken vertoont. Vermijd
gebieden met littekens of striae. (Het kan helpen om telkens de plaats van de vorige injecties te
noteren.)
Als u of het kind psoriasis heeft, moet u proberen niet direct te injecteren in een verheven,
verdikte, rode of schilferige huid (‘psoriatische huidlaesies’).
Stap 3: Het injecteren van de Enbrel-oplossing
1.
2.
Veeg in een ronddraaiende beweging de injectieplaats waar Enbrel wordt geïnjecteerd met het
alcoholdoekje schoon. Raak dit gebied
NIET
meer aan voor het geven van de injectie.
Pak de voorgevulde spuit van het vlakke werkoppervlak. Verwijder het naalddopje door het
stevig, in het verlengde van de spuit af te trekken (zie afbeelding 2).
Pas op dat de dop niet
verbogen of verdraaid wordt tijdens het verwijderen om beschadiging aan de naald te
voorkomen.
Als u het naalddopje eraf haalt, kan er een vloeistofdruppeltje aan het einde van de naald zitten;
dit is normaal. Raak de naald niet aan en houd de naald niet tegen enig oppervlak aan. Raak de
zuiger niet aan en stoot er niet tegen. Dit kan ervoor zorgen dat de vloeistof eruit lekt.
Afbeelding 2
3.
4.
Als het schoongemaakte gebied van de huid is opgedroogd, knijp de huid dan met één hand
samen en houd de huid stevig vast. Houd de spuit met de andere hand als een potlood vast.
Duw de naald met een snelle, korte beweging in een hoek tussen 45º en 90º door de huid (zie
afbeelding 3). Met wat ervaring vindt u de hoek die voor u of het kind het meest comfortabel is.
Wees voorzichtig: duw de naald niet te langzaam of met te veel kracht in de huid.
282
Afbeelding 3
5.
Als de naald volledig in de huid is gebracht, laat dan de huid los die u vasthoudt. Houd met uw
vrije hand de basis van de spuit vast ter ondersteuning. Duw vervolgens op de zuiger om alle
oplossing
langzaam
en met stabiele snelheid te injecteren (zie afbeelding 4).
Afbeelding 4
6.
Als de spuit leeg is, kan de naald uit de huid worden teruggetrokken. Doe dit voorzichtig onder
dezelfde hoek als bij het aanprikken van de huid. Er kan zich wat bloed vormen. Druk
gedurende 10 seconden een wattenbolletje op de injectieplaats. Wrijf niet op de plaats van de
injectie. Indien nodig kunt u de injectieplaats met een pleister bedekken.
Stap 4: Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
De voorgevulde spuit is alleen voor éénmalig gebruik. De spuit en naald mogen
NOOIT
opnieuw worden gebruikt. Doe
NOOIT
de dop weer op de naald. Voer de naalden en de spuit
af volgens instructies van de arts, verpleegkundige of apotheker.
Als u nog vragen heeft, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker die met Enbrel bekend is.
283
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
etanercept
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Uw arts zal u ook een ‘Patiëntenkaart’ geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u
moet kennen voor en tijdens behandeling met Enbrel.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u, of aan een kind dat u
verzorgt, voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten
als u of het kind dat u verzorgt.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 7 rubrieken:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Gebruik van de voorgevulde MYCLIC-pen voor het injecteren van Enbrel (zie achterkant)
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Enbrel is een geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten. Het blokkeert de
activiteit van een ander eiwit in het lichaam dat ontsteking veroorzaakt. Enbrel werkt door de
ontsteking die door bepaalde ziekten veroorzaakt wordt, te verminderen.
Bij volwassenen (leeftijd vanaf 18 jaar), kan Enbrel gebruikt worden voor matige of ernstige
reumatoïde artritis, arthritis psoriatica,
ernstige
axiale spondyloartritis
waaronder
spondylitis
ankylopoetica
en matige tot ernstige
psoriasis
– in elk van de gevallen gewoonlijk wanneer andere,
veel gebruikte behandelingen niet goed genoeg gewerkt hebben of niet geschikt voor u zijn.
Voor reumatoïde artritis wordt Enbrel gewoonlijk in combinatie met methotrexaat gebruikt, hoewel
het ook alleen gebruikt kan worden wanneer behandeling met methotrexaat ongeschikt voor u is.
Alleen of in combinatie met methotrexaat kan Enbrel de schade aan uw gewrichten die veroorzaakt
wordt door reumatoïde artritis vertragen en het vermogen om dagelijkse activiteiten te volbrengen
verbeteren.
Bij patiënten met arthritis psoriatica met aandoeningen aan meerdere gewrichten kan Enbrel uw
vermogen om de activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren verbeteren. Bij patiënten met
meerdere symmetrische pijnlijke of gezwollen gewrichten (bijv. handen, polsen en voeten) kan Enbrel
de structurele schade aan deze gewrichten, die door de aandoening wordt veroorzaakt, vertragen.
284
Enbrel wordt ook voorgeschreven voor de behandeling van de volgende aandoeningen bij kinderen en
adolescenten
Voor de volgende vormen van juveniele idiopathische artritis indien behandeling met
methotrexaat niet voldoende werkte of niet geschikt is:
Polyartritis (reumafactor positief of negatief) en uitgebreide oligoartritis bij patiënten
vanaf 2 jaar
Arthritis psoriatica bij patiënten vanaf 12 jaar
Voor enthesitis-gerelateerde artritis bij patiënten vanaf 12 jaar indien andere veel gebruikte
behandelingen niet voldoende werkten of niet geschikt zijn.
Ernstige psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën
en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U of het kind dat u verzorgt is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6. Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een
beklemmend gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag
u Enbrel niet meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
U of het kind heeft een ernstige bloedvergiftiging, sepsis genaamd, of loopt risico op een
ernstige bloedvergiftiging. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
U of het kind heeft enige vorm van infectie. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
Allergische reacties:
Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een beklemmend
gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet
meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Infecties/operatie:
Als zich bij u of het kind een nieuwe infectie ontwikkelt of als u of het kind
op het punt staat een grote operatie te ondergaan, wil uw arts de behandeling met Enbrel
misschien controleren.
Infecties/diabetes:
Vertel het uw arts als u of het kind een voorgeschiedenis heeft van
terugkerende infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen.
Infecties/controle:
Vertel het uw arts als u recent buiten de Europese regio heeft gereisd. Als u
of een kind dat u verzorgt symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts, rillingen of
hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts. Uw arts kan besluiten om de controle op
aanwezigheid van infecties bij u of het kind voort te zetten nadat u of het kind dat u verzorgt
bent/is gestopt met het gebruik van Enbrel.
Tuberculose:
Aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel
werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of verschijnselen en symptomen van
tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel. Dit kan inhouden een grondig onderzoek
naar de medische voorgeschiedenis, een röntgenfoto van de borst en een tuberculinetest. De
uitkomst van deze onderzoeken moet op de ‘Patiëntenkaart’ worden genoteerd. Als u of het kind
ooit tuberculose heeft gehad, of in contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft gehad,
is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt. Als verschijnselen van tuberculose (zoals
aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts) of van enig andere infectie
optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts.
285
Hepatitis B:
Vertel het uw arts als u of het kind hepatitis B heeft of ooit heeft gehad. Uw arts
moet de aanwezigheid van hepatitis B-infectie onderzoeken voordat u of het kind met de
behandeling met Enbrel begint. Behandeling met Enbrel kan leiden tot reactivering van hepatitis
B bij patiënten die eerder zijn geïnfecteerd met het hepatitis B-virus. Als dit gebeurt, moet u
stoppen met het gebruik van Enbrel.
Hepatitis C:
Informeer uw arts als u of het kind hepatitis C heeft. Uw arts wil misschien de
behandeling met Enbrel controleren als de infectie verergert.
Bloedaandoeningen:
Zoek onmiddellijk medisch advies als u of het kind verschijnselen of
symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke symptomen kunnen wijzen op de aanwezigheid van mogelijk levensbedreigende
bloedaandoeningen die vereisen dat u stopt met het gebruik van Enbrel.
Zenuwstelsel- en oogaandoeningen:
Vertel het uw arts als u of het kind multipele sclerose of
neuritis optica (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van
het ruggenmerg) heeft. Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling is.
Congestief hartfalen:
Vertel het uw arts als u of het kind een verleden van congestief hartfalen
heeft, omdat Enbrel voorzichtig moet worden toegepast onder deze omstandigheden.
Kanker:
Vertel het uw arts als u een lymfoom (een vorm van bloedkanker) of een andere vorm
van kanker heeft of ooit heeft gehad, voordat Enbrel aan u wordt gegeven.
Patiënten met ernstige reumatoïde artritis, die de ziekte al lange tijd hebben, kunnen een hoger
dan gemiddeld risico hebben op het ontwikkelen van lymfomen.
Kinderen en volwassenen die Enbrel gebruiken kunnen een verhoogd risico hebben op het
ontwikkelen van lymfomen of een andere vorm van kanker.
Bij enkele kinderen en tieners die Enbrel of andere geneesmiddelen met dezelfde werking
hebben gekregen, hebben zich vormen van kanker ontwikkeld, waaronder zeldzame vormen, die
enkele malen tot de dood hebben geleid.
Sommige patiënten die Enbrel kregen ontwikkelden vormen van huidkanker. Vertel uw het arts
als bij u of bij het kind dat u verzorgt uiterlijke verandering van de huid of gezwellen op de huid
ontstaan.
Waterpokken:
Vertel het uw arts als u bent, of het kind is, blootgesteld aan waterpokken
tijdens gebruik van Enbrel. Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken
nodig is.
Latex:
Het naalddopje in de MYCLIC-pen is van latex gemaakt. Neem voordat u Enbrel
gebruikt contact op met uw arts als het naalddopje wordt gehanteerd door of het middel wordt
toegediend aan iemand met een latexallergie.
Alcoholmisbruik:
Enbrel mag niet gebruikt worden voor de behandeling van hepatitis
gerelateerd aan alcoholmisbruik. Vertel het uw arts of u, of het kind dat u verzorgt, een
voorgeschiedenis van alcoholmisbruik heeft.
Wegener-granulomatose:
Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-
granulomatose, een zeldzame ontstekingsziekte. Neem contact op met uw arts als u, of het kind
dat u verzorgt, Wegener-granulomatose heeft.
Anti-diabetische geneesmiddelen:
Vertel het uw arts als u of het kind diabetes heeft of
geneesmiddelen gebruikt om diabetes te behandelen. Uw arts kan bepalen of u of het kind
minder anti-diabetische geneesmiddelen moet nemen tijdens het gebruik van Enbrel.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Vaccinaties:
Indien mogelijk moeten kinderen alle vaccinaties hebben gekregen voordat ze Enbrel
gebruiken. Sommige vaccins, zoals poliovaccin dat via de mond wordt ingenomen, mogen niet
gegeven worden als Enbrel wordt gebruikt. Overlegt u alstublieft met uw arts voordat u of het kind
vaccins ontvangt.
Enbrel zou normaal gesproken niet gebruikt moeten worden bij kinderen jonger dan 2 jaar met
polyartritis of uitgebreide oligoartritis, of bij kinderen jonger dan 12 jaar met enthesitis-gerelateerde
artritis of arthritis psoriatica, of bij kinderen jonger dan 6 jaar met psoriasis.
286
Gebruikt u of het kind dat u verzorgt nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u of het kind dat u verzorgt naast Enbrel nog andere geneesmiddelen, heeft u of het kind dat
u verzorgt dat kortgeleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen
(waaronder anakinra, abatacept, of sulfasalazine) gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
U of het kind mag Enbrel niet gebruiken met geneesmiddelen die de werkzame stoffen anakinra of
abatacept bevatten.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Enbrel mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als dit echt noodzakelijk is. Raadpleeg uw
arts als u zwanger raakt, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden.
Als u tijdens de zwangerschap Enbrel heeft gebruikt, kan bij uw baby het risico op een infectie
verhoogd zijn. Daarnaast wees één onderzoek erop dat er meer geboorteafwijkingen waren wanneer de
moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen, vergeleken met moeders die geen Enbrel of
vergelijkbare geneesmiddelen (zogeheten TNF-antagonisten) hadden gekregen. Er werden geen
specifieke typen geboorteafwijkingen gemeld. Uit een ander onderzoek bleek dat er geen verhoogd
risico op geboorteafwijkingen was wanneer de moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen.
Uw arts zal u helpen beslissen of de voordelen van de behandeling opwegen tegen het mogelijke risico
voor uw baby. Het is belangrijk dat u de artsen van de baby en andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg vertelt over het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap voordat de baby een
vaccin toegediend krijgt (zie voor meer informatie rubriek 2, “Vaccinaties”).
Vrouwen die Enbrel gebruiken mogen geen borstvoeding geven omdat Enbrel overgaat in de
moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel de rijvaardigheid of het gebruik van machines
beïnvloedt.
Enbrel bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, bespreek dit dan met uw arts of apotheker.
Er is Enbrel met een sterkte van 25 mg aan u voorgeschreven. Enbrel in een sterkte van 50 mg is
beschikbaar voor doses van 50 mg.
287
Dosering voor volwassen patiënten (18 jaar en ouder)
Reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en axiale spondyloartritis waaronder spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosering is 25 mg, tweemaal per week gegeven of 50 mg eenmaal per week als
onderhuidse injectie. Uw arts kan echter besluiten een andere frequentie voor het injecteren van Enbrel
in te stellen.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosering is 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
Ook mag gedurende maximaal 12 weken 50 mg tweemaal per week gegeven worden, gevolgd door 25
mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
Uw arts zal beslissen hoe lang u Enbrel moet gebruiken en of herhalingsbehandeling noodzakelijk is
op basis van uw respons. Als Enbrel na 12 weken geen effect heeft op uw conditie kan uw arts u
adviseren te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De geschikte dosis en frequentie van de dosering voor het kind of de adolescent zal variëren
afhankelijk van het lichaamsgewicht en de aandoening. Uw arts zal de juiste dosis voor het kind
bepalen en zal een geschikte sterkte van Enbrel (10 mg, 25 mg of 50 mg) voorschrijven.
Voor polyartritis of uitgebreide oligoartritis bij patiënten vanaf 2 jaar, of enthesitis-gerelateerde artritis
of arthritis psoriatica bij kinderen vanaf 12 jaar is de gebruikelijke dosis 0,4 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 25 mg) tweemaal per week gegeven, of 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) eenmaal per week gegeven.
Voor psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar is de gebruikelijke dosis 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) en moet eenmaal per week toegediend worden.
Wanneer Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind kan uw arts u vertellen dat
u moet stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel.
De arts zal u gedetailleerde aanwijzingen geven voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis.
Toedieningsweg en manier van toedienen
Enbrel wordt toegediend door middel van een onderhuidse injectie (subcutane injectie).
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel geïnjecteerd moet worden zijn te vinden in rubriek 7
‘Gebruik van de voorgevulde MYCLIC-pen voor het injecteren van Enbrel’.
Meng de Enbrel-
oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van
de week Enbrel gebruikt moet worden.
Heeft u of het kind dat u verzorgt te veel van dit middel gebruikt?
Als u meer Enbrel heeft gebruikt dan u zou mogen (door te veel in één keer te injecteren of door het te
vaak te gebruiken), moet u onmiddellijk een arts of apotheker raadplegen. Neem altijd de doos van het
geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
288
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u een dosis vergeten bent, moet u deze injecteren zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis
de volgende dag gegeven moet worden. In dit geval moet u de vergeten dosis overslaan. Daarna moet
u doorgaan met het geneesmiddel te injecteren op de gebruikelijke dag(en). Als u er niet aan denkt tot
de dag dat de volgende injectie toegediend moet worden, neem dan geen dubbele dosis (twee doses op
dezelfde dag) om zo een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Uw symptomen kunnen terugkeren na stopzetting.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Allergische reacties
Als iets van het onderstaande zich voordoet, injecteer dan geen Enbrel meer. Waarschuw onmiddellijk
de arts of ga naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Moeilijkheden met slikken of ademhalen
Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten
Nerveus of angstig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of een
warm gevoel
Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verheven stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
Ernstige allergische reacties komen zelden voor. Echter, de bovenstaande symptomen kunnen op een
allergische reactie op Enbrel wijzen. U moet dan onmiddellijk medische hulp zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat u of het kind met spoed medische hulp nodig
heeft.
Verschijnselen van
ernstige infectie,
zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten,
ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of
gewrichten.
Verschijnselen van
bloedaandoeningen,
zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid.
Verschijnselen van
zenuwaandoeningen,
zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen in
het gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been.
Verschijnselen van
hartfalen
of het
verergeren van hartfalen,
zoals moeheid of
kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood
gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen.
Verschijnselen van
kanker:
Kanker kan elk deel van het lichaam aantasten, ook huid en bloed,
en mogelijke verschijnselen zullen afhangen van de vorm en de locatie van de kanker. Deze
verschijnselen kunnen gewichtsverlies, koorts, zwelling (met of zonder pijn), aanhoudende
hoest, aanwezigheid van bulten of vergroeiingen op de huid zijn.
Verschijnselen van
auto-immuunreacties
(vorming van antilichamen die tegen normaal
weefsel zijn gericht) zoals pijn, jeuk, gevoel van zwakte en abnormale ademhaling, gedachtes,
gevoel of gezichtsvermogen.
289
Verschijnselen van lupus of lupusachtig syndroom, zoals veranderingen in gewicht,
aanhoudende huiduitslag, koorts, gewrichts- of spierpijn of vermoeidheid.
Verschijnselen van
ontsteking van de bloedvaten
zoals pijn, koorts, roodheid of warmte van de
huid, jeuk.
Dit zijn bijwerkingen die zich soms of zelden voordoen, maar het zijn ernstige condities (waarvan
sommige zelden fataal kunnen zijn). Als deze verschijnselen zich voordoen, waarschuw dan
onmiddellijk uw arts of ga naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
De bekende bijwerkingen van Enbrel omvatten de volgende, gegroepeerd naar afnemende frequentie:
Zeer vaak
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
Infecties (ook verkoudheid, sinusitis, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties);
reacties op de plaats van injectie (ook bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en
zwelling) (deze komen niet zo vaak meer voor na de eerste maand van behandeling; sommige
patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die kort geleden was gebruikt); en hoofdpijn.
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
Allergische reacties, koorts, huiduitslag, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn
gericht (auto-antilichaamvorming).
Soms
(komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
Ernstige infecties (ook longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties, bloedvergiftiging
en infecties op verschillende plaatsen); verergering van congestief hartfalen; laag aantal rode
bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen);
laag aantal bloedplaatjes; huidkanker (behalve melanomen); plaatselijke zwelling van de huid
(angio-oedeem); netelroos (rode of bleke hoger gelegen stukjes huid die vaak jeuken);
oogontsteking; psoriasis (nieuw of erger wordend); ontsteking van de bloedvaten in
verschillende organen; verhoogde meetwaarden bij bloedonderzoek van de lever (bij patiënten
die ook een behandeling met methotrexaat krijgen, komen verhoogde meetwaarden bij
bloedonderzoek van de lever vaak voor); buikkrampen, buikpijn, diarree, gewichtsverlies of
bloed in de ontlasting (tekenen van darmproblemen).
Zelden
(komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers):
Ernstige allergische reacties (ook ernstige plaatselijke zwelling van de huid en piepende en
hijgende ademhaling); lymfomen (een vorm van bloedkanker); leukemie (kanker in het bloed en
beenmerg); melanomen (een vorm van huidkanker); een combinatie van een laag aantal
bloedplaatjes, rode bloedcellen en witte bloedcellen; aandoeningen van het zenuwstelsel (met
ernstige spierzwakte en verschijnselen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van
multipele sclerose of ontsteking van de oogzenuwen of van het ruggenmerg); tuberculose; nieuw
ontstaan van congestief hartfalen, stuipen; lupus of lupusachtig syndroom (symptomen zijn
onder andere aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid); huiduitslag die kan
leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid; lichenoïde reacties (jeukende
paarsrode huiduitslag en/of draadvormige grijswitte strepen op slijmvliezen); ontsteking van de
lever veroorzaakt door het afweersysteem van het lichaam zelf (auto-immuunhepatitis, bij
patiënten die ook worden behandeld met methotrexaat is de frequentie soms); ontstekingsziekte
die de longen, huid en lymfeklieren kan aantasten (sarcoïdose); ontsteking van of
littekenvorming in de longen (bij patiënten die ook worden behandeld met methotrexaat is de
frequentie van ontsteking van of littekenvorming in de longen soms).
Zeer zelden
(komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers): falen van het beenmerg
om cruciale bloedcellen te maken.
Niet bekend
(frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
Merkelcelcarcinoom (een vorm van huidkanker); Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van
kanker die verband houdt met infectie met humaan herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal
290
zichtbaar in de vorm van paarse huidschade; overmatige activatie van witte bloedcellen
geassocieerd met ontsteking (macrofaagactivatiesyndroom); opnieuw optreden van hepatitis B
(een leverinfectie); het erger worden van een aandoening die dermatomyositis wordt genoemd
(spierontsteking en zwakte die samengaat met een huiduitslag).
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
De bijwerkingen en hun frequenties die werden gezien bij kinderen en adolescenten zijn vergelijkbaar
met de bijwerkingen die hierboven beschreven staan.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de voorgevulde MYCLIC-pen na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde pennen in de doos bewaren ter bescherming tegen licht.
Nadat u een voorgevulde pen uit de koelkast heeft gehaald,
moet u ongeveer 15-30 minuten wachten
om de Enbrel-oplossing in de pen op kamertemperatuur te laten komen.
Niet op enige andere
wijze verwarmen. Daarna wordt onmiddellijk gebruik aangeraden.
Enbrel kan buiten de koelkast bewaard worden bij temperaturen tot maximaal 25C gedurende één
periode van maximaal vier weken; daarna dient het niet meer gekoeld te worden. Enbrel dient
afgevoerd te worden indien het niet binnen vier weken na verwijdering uit de koelkast gebruikt wordt.
Het wordt aanbevolen dat u de datum noteert waarop Enbrel uit de koelkast gehaald wordt en de
datum waarna Enbrel afgevoerd zou moeten worden (niet meer dan vier weken na verwijdering uit de
koelkast).
Inspecteer de oplossing in de pen door door het heldere controlevenster te kijken. De oplossing moet
helder of licht melkachtig, kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin zijn, en kan kleine witte of bijna
doorzichtige eiwitdeeltjes bevatten. Zo ziet Enbrel er normaal uit. Gebruik de oplossing niet als deze
verkleurd of troebel is, of als er andere deeltjes aanwezig zijn dan hierboven wordt beschreven. Als u
zich zorgen maakt over het uiterlijk van de oplossing, neemt u dan contact op met uw apotheker voor
assistentie.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
291
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is etanercept. Elke voorgevulde MYCLIC-pen bevat 25 mg etanercept.
De andere stoffen in dit middel zijn sucrose, natriumchloride, L-argininehydrochloride, monobasisch
natriumfosfaatdihydraat en dibasisch natriumfosfaatdihydraat en water voor injecties.
Hoe ziet Enbrel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Enbrel wordt geleverd als een oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (MYCLIC) (oplossing
voor injectie). De MYCLIC-pen bevat een heldere, kleurloze tot lichtgele of lichtbruine oplossing voor
injectie. Elke verpakking bevat 4, 8 of 24 pennen en 4, 8 of 24 alcoholdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel
brengen:
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant:
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12
2870 Puurs
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Česká Republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420-283-004-111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
България
Пфайзер Люксембург САРЛ,
Кло½ България
Teл: +359 2 970 4333
Kύπρος
PFIZER EΛΛAΣ A.E. (CYPRUS BRANCH)
T: +357 22 817690
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
292
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER EΛΛAΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 67 85 800
España
Pfizer, S.L.
Télf: +34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: (+351) 21 423 55 00
România
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica
za svetovanje s področja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Slovenská Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421 2 3355 5500
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Icepharma hf.
Tel: +354 540 8000
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel. +371 67035775
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
7.
Gebruik van de voorgevulde MYCLIC-pen voor het injecteren van Enbrel
Deze rubriek is verdeeld in de volgende subrubrieken:
Inleiding
Stap 1: Voorbereiding voor een Enbrel-injectie
Stap 2: Een injectieplaats kiezen
Stap 3: Het injecteren van de Enbrel-oplossing
293
Stap 4: Het verwijderen van de gebruikte MYCLIC-pen
Inleiding
In de onderstaande instructies wordt uitgelegd hoe de MYCLIC-pen gebruikt moet worden om Enbrel
te injecteren. Lees de instructies alstublieft goed, en volg de instructies stap voor stap. Uw arts of
verpleegkundige zal u vertellen hoe u Enbrel moet injecteren. Begin pas met het toedienen van een
injectie als u er zeker van bent dat u weet hoe de MYCLIC-pen gebruikt moet worden. Als u vragen
heeft over het injecteren, vraag dan alstublieft uw arts of verpleegkundige om hulp.
Afbeelding 1
De voorgevulde MYCLIC-pen
Grijze activatieknop
Wit naalddopje
Uiterste
houdbaarheidsdatum
Stap 1: Voorbereiding voor een Enbrel-injectie
1.
2.
a.
b.
3.
4.
Kies een schoon, goed verlicht, glad werkoppervlak.
Doorzichtig controlevenster
Verzamel de onderdelen die u nodig heeft voor de injectie en plaats deze op de uitgekozen
plaats.
Eén voorgevulde MYCLIC-pen en één alcoholdoekje (neem deze uit de doos met pennen die u
in uw koelkast bewaart). Schud de pen niet.
Eén watje of gaasje
Controleer de uiterste houdbaarheidsdatum (maand/jaar) op de pen.
Gebruik de pen niet
als de datum is verstreken en neem in dat geval contact op met uw apotheker.
Inspecteer de oplossing in de pen door te kijken door het doorzichtige controlevenster. De
oplossing moet helder of licht melkachtig, kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin zijn, en kan kleine
witte of bijna doorzichtige eiwitdeeltjes bevatten. Zo ziet Enbrel er normaal uit. Gebruik de
oplossing niet als deze verkleurd of troebel is, of als er andere deeltjes aanwezig zijn dan
hierboven wordt beschreven. Als u zich zorgen maakt over het uiterlijk van de oplossing, neemt
u dan contact op met uw apotheker voor assistentie.
Laat het witte naalddopje op z’n plaats en wacht ongeveer 15-30 minuten
om de Enbrel-
oplossing in de pen op kamertemperatuur te laten komen. Het wachten totdat de oplossing op
kamertemperatuur is kan de injectie comfortabeler voor u maken. Verwarm niet op enige andere
manier.
Bewaar de pen altijd buiten het zicht en bereik van kinderen.
5.
Lees, terwijl u wacht totdat de oplossing in de pen op kamertemperatuur is gekomen, stap 2
(hieronder) en kies een injectieplaats.
294
Stap 2: Een injectieplaats kiezen (zie afbeelding 2)
1.
De aanbevolen plaats voor injectie is het midden van de voorkant van de dijen. Als u dat liever
wilt kunt u als alternatief de buik gebruiken, maar zorg ervoor dat u een plaats kiest die ten
minste 5 cm van de navel verwijderd is. Als iemand anders u de injectie toedient kan ook de
buitenkant van de bovenarmen gebruikt worden.
Afbeelding 2
2.
Elke injectie moet ten minste 3 cm verwijderd zijn van de vorige injectieplaats. Niet injecteren
in gevoelige huid, blauwe plekken of harde huid. Vermijd gebieden met littekens of striae. (Het
kan helpen om telkens de plaats van de vorige injecties te noteren.)
Als u psoriasis heeft, moet u proberen niet direct te injecteren in een verheven, verdikte, rode of
schilferige huid.
3.
Stap 3: Het injecteren van de Enbrel-oplossing
1.
2.
Was, na ongeveer 15-30 minuten wachten om de oplossing in de pen op kamertemperatuur te
laten komen, uw handen met zeep en water.
Maak met het alcoholdoekje de injectieplaats met een ronddraaiende beweging schoon en laat
deze opdrogen. Raak deze plaats niet meer aan voordat u gaat injecteren.
295
3.
Pak de pen en verwijder het witte naalddopje door het er recht af te trekken (zie afbeelding 3). Om
beschadiging van de naald in de pen te voorkomen, mag u het witte naalddopje niet buigen
wanneer u het verwijdert en mag u het er niet opnieuw opzetten als het er eenmaal af is. Na
verwijdering van het naalddopje zult u een paarse beschermhuls voor de naald iets zien uitsteken
aan het uiteinde van de pen. De naald zal beschermd blijven in de pen totdat de pen geactiveerd
wordt. Gebruik de pen niet als deze is gevallen terwijl het naalddopje er niet op zat.
Afbeelding 3
Wit naalddopje
Paarse beschermhuls voor de naald
4.
5.
Licht knijpen in de huid rondom de injectieplaats tussen de duim en wijsvinger van uw vrije hand,
kan het injecteren makkelijker en comfortabeler maken.
Houd de pen onder een rechte hoek (90º) op de injectieplaats.
Duw het open uiteinde van de pen
stevig tegen de huid
zodat de beschermhuls van de naald in zijn geheel in de pen wordt geduwd.
Een licht indrukken van de huid zal te zien zijn (zie afbeelding 4). De pen kan alleen worden
geactiveerd wanneer de beschermhuls van de naald volledig in de pen is geduwd.
Afbeelding 4
Beschermhuls van de naald
verdwijnt in de pen
6.
Terwijl u de pen
stevig
op z’n plaats drukt, tegen de huid om ervoor te zorgen dat de
beschermhuls van de naald volledig is ingedrukt in de pen,
drukt u met uw duim op het
midden van de grijze knop
aan de bovenkant van de pen om de injectie te starten (zie
afbeelding 5). Bij het indrukken van het midden van de knop zult u een klik horen.
Blijf de pen
stevig op uw huid drukken totdat u een tweede klik hoort
of tot 10 seconden na de eerste
klik (wat het eerst gebeurt).
296
Let op – Kunt u de injectie niet starten zoals beschreven, druk de pen dan steviger tegen uw
huid en druk opnieuw op de grijze knop.
Afbeelding 5
7.
Bij het horen van de tweede ‘klik’ (of, als u geen tweede klik hoort, nadat er tien seconden zijn
verstreken), is uw injectie klaar (zie afbeelding 6). U mag de pen nu van uw huid halen (zie
afbeelding 7). Als u de pen optilt zal de paarse beschermhuls voor de naald vanzelf uitschuiven
om de naald af te schermen.
Afbeelding 6
Afbeelding 7
Paarse beschermhuls
schuift om de naald om
deze af te schermen
8.
Controlevenster zal paars
geworden zijn
Het controlevenster van de pen moet nu helemaal paars zijn, ter bevestiging dat de dosis goed
geïnjecteerd is (zie afbeelding 8). Als het venster niet helemaal paars is, vraag dan uw
verpleegkundige of apotheker om hulp, aangezien het kan zijn dat niet alle Enbrel-oplossing uit
de pen geïnjecteerd is. Probeer de pen niet opnieuw te gebruiken en probeer niet een andere pen
te gebruiken zonder instemming van uw verpleegkundige of apotheker.
297
Afbeelding 8
Controlevenster zal paars
geworden zijn
9.
Als u wat bloed ziet op de injectieplaats, moet u het watje of gaasje voor 10 seconden op de
injectieplaats drukken. Wrijf niet over de injectieplaats.
Stap 4: Het verwijderen van de gebruikte MYCLIC-pen
De pen mag maar één keer gebruikt worden. Hij mag nooit opnieuw gebruikt worden.
Verwijder de gebruikte pen zoals uw arts, verpleegkundige of apotheker u heeft uitgelegd.
Probeer niet de dop weer terug op de pen te doen.
Als u nog vragen heeft, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker die met Enbrel bekend is.
298
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
etanercept
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Uw arts zal u ook een ‘Patiëntenkaart’ geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u
moet kennen voor en tijdens behandeling met Enbrel.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u, of aan een kind dat u
verzorgt, voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten
als u of het kind dat u verzorgt.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 7 rubrieken:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Gebruik van de voorgevulde MYCLIC-pen voor het injecteren van Enbrel (zie achterkant)
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Enbrel is een geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten. Het blokkeert de
activiteit van een ander eiwit in het lichaam dat ontsteking veroorzaakt. Enbrel werkt door de
ontsteking die door bepaalde ziekten veroorzaakt wordt, te verminderen.
Bij volwassenen (leeftijd vanaf 18 jaar), kan Enbrel gebruikt worden voor matige of ernstige
reumatoïde artritis, arthritis psoriatica,
ernstige
axiale spondyloartritis
waaronder
spondylitis
ankylopoetica
en matige tot ernstige
psoriasis
– in elk van de gevallen gewoonlijk wanneer andere,
veel gebruikte behandelingen niet goed genoeg gewerkt hebben of niet geschikt voor u zijn.
Voor reumatoïde artritis wordt Enbrel gewoonlijk in combinatie met methotrexaat gebruikt, hoewel
het ook alleen gebruikt kan worden wanneer behandeling met methotrexaat ongeschikt voor u is.
Alleen of in combinatie met methotrexaat kan Enbrel de schade aan uw gewrichten die veroorzaakt
wordt door reumatoïde artritis vertragen en het vermogen om dagelijkse activiteiten te volbrengen
verbeteren.
Bij patiënten met arthritis psoriatica met aandoeningen aan meerdere gewrichten kan Enbrel uw
vermogen om de activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren verbeteren. Bij patiënten met
meerdere symmetrische pijnlijke of gezwollen gewrichten (bijv. handen, polsen en voeten) kan Enbrel
de structurele schade aan deze gewrichten, die door de aandoening wordt veroorzaakt, vertragen.
299
Enbrel wordt ook voorgeschreven voor de behandeling van de volgende aandoeningen bij kinderen en
adolescenten
Voor de volgende vormen van juveniele idiopathische artritis indien behandeling met
methotrexaat niet voldoende werkte of niet geschikt is:
Polyartritis (reumafactor positief of negatief) en uitgebreide oligoartritis bij patiënten
vanaf 2 jaar
Arthritis psoriatica bij patiënten vanaf 12 jaar
Voor enthesitis-gerelateerde artritis bij patiënten vanaf 12 jaar indien andere veel gebruikte
behandelingen niet voldoende werkten of niet geschikt zijn.
Ernstige psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën
en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U of het kind dat u verzorgt is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6. Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een
beklemmend gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag
u Enbrel niet meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
U of het kind heeft een ernstige bloedvergiftiging, sepsis genaamd, of loopt risico op een
ernstige bloedvergiftiging. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
U of het kind heeft enige vorm van infectie. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
Allergische reacties:
Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een beklemmend
gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet
meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Infecties/operatie:
Als zich bij u of het kind een nieuwe infectie ontwikkelt of als u of het kind
op het punt staat een grote operatie te ondergaan, wil uw arts de behandeling met Enbrel
misschien controleren.
Infecties/diabetes:
Vertel het uw arts als u of het kind een voorgeschiedenis heeft van
terugkerende infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen.
Infecties/controle:
Vertel het uw arts als u recent buiten de Europese regio heeft gereisd. Als u
of een kind dat u verzorgt symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts, rillingen of
hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts. Uw arts kan besluiten om de controle op
aanwezigheid van infecties bij u of het kind voort te zetten nadat u of het kind dat u verzorgt
bent/is gestopt met het gebruik van Enbrel.
Tuberculose:
Aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel
werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of verschijnselen en symptomen van
tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel. Dit kan inhouden een grondig onderzoek
naar de medische voorgeschiedenis, een röntgenfoto van de borst en een tuberculinetest. De
uitkomst van deze onderzoeken moet op de ‘Patiëntenkaart’ worden genoteerd. Als u of het kind
ooit tuberculose heeft gehad, of in contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft gehad,
is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt. Als verschijnselen van tuberculose (zoals
aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts) of van enig andere infectie
optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts.
300
Hepatitis B:
Vertel het uw arts als u of het kind hepatitis B heeft of ooit heeft gehad. Uw arts
moet de aanwezigheid van hepatitis B-infectie onderzoeken voordat u of het kind met de
behandeling met Enbrel begint. Behandeling met Enbrel kan leiden tot reactivering van hepatitis
B bij patiënten die eerder zijn geïnfecteerd met het hepatitis B-virus. Als dit gebeurt, moet u
stoppen met het gebruik van Enbrel.
Hepatitis C:
Informeer uw arts als u of het kind hepatitis C heeft. Uw arts wil misschien de
behandeling met Enbrel controleren als de infectie verergert.
Bloedaandoeningen:
Zoek onmiddellijk medisch advies als u of het kind verschijnselen of
symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke symptomen kunnen wijzen op de aanwezigheid van mogelijk levensbedreigende
bloedaandoeningen die vereisen dat u stopt met het gebruik van Enbrel.
Zenuwstelsel- en oogaandoeningen:
Vertel het uw arts als u of het kind multipele sclerose of
neuritis optica (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van
het ruggenmerg) heeft. Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling is.
Congestief hartfalen:
Vertel het uw arts als u of het kind een verleden van congestief hartfalen
heeft, omdat Enbrel voorzichtig moet worden toegepast onder deze omstandigheden.
Kanker:
Vertel het uw arts als u een lymfoom (een vorm van bloedkanker) of een andere vorm
van kanker heeft of ooit heeft gehad, voordat Enbrel aan u wordt gegeven.
Patiënten met ernstige reumatoïde artritis, die de ziekte al lange tijd hebben, kunnen een hoger
dan gemiddeld risico hebben op het ontwikkelen van lymfomen.
Kinderen en volwassenen die Enbrel gebruiken kunnen een verhoogd risico hebben op het
ontwikkelen van lymfomen of een andere vorm van kanker.
Bij enkele kinderen en tieners die Enbrel of andere geneesmiddelen met dezelfde werking
hebben gekregen, hebben zich vormen van kanker ontwikkeld, waaronder zeldzame vormen, die
enkele malen tot de dood hebben geleid.
Sommige patiënten die Enbrel kregen ontwikkelden vormen van huidkanker. Vertel uw het arts
als bij u of bij het kind dat u verzorgt uiterlijke verandering van de huid of gezwellen op de huid
ontstaan.
Waterpokken:
Vertel het uw arts als u bent, of het kind is, blootgesteld aan waterpokken
tijdens gebruik van Enbrel. Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken
nodig is.
Latex:
Het naalddopje in de MYCLIC-pen is van latex gemaakt. Neem voordat u Enbrel
gebruikt contact op met uw arts als het naalddopje wordt gehanteerd door of het middel wordt
toegediend aan iemand met een latexallergie.
Alcoholmisbruik:
Enbrel mag niet gebruikt worden voor de behandeling van hepatitis
gerelateerd aan alcoholmisbruik. Vertel het uw arts of u, of het kind dat u verzorgt, een
voorgeschiedenis van alcoholmisbruik heeft.
Wegener-granulomatose:
Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-
granulomatose, een zeldzame ontstekingsziekte. Neem contact op met uw arts als u, of het kind
dat u verzorgt, Wegener-granulomatose heeft.
Anti-diabetische geneesmiddelen:
Vertel het uw arts als u of het kind diabetes heeft of
geneesmiddelen gebruikt om diabetes te behandelen. Uw arts kan bepalen of u of het kind
minder anti-diabetische geneesmiddelen moet nemen tijdens het gebruik van Enbrel.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Vaccinaties:
Indien mogelijk moeten kinderen alle vaccinaties hebben gekregen voordat ze Enbrel
gebruiken. Sommige vaccins, zoals poliovaccin dat via de mond wordt ingenomen, mogen niet
gegeven worden als Enbrel wordt gebruikt. Overlegt u alstublieft met uw arts voordat u of het kind
vaccins ontvangt.
Enbrel zou normaal gesproken niet gebruikt moeten worden bij kinderen jonger dan 2 jaar met
polyartritis of uitgebreide oligoartritis, of bij kinderen jonger dan 12 jaar met enthesitis-gerelateerde
artritis of arthritis psoriatica, of bij kinderen jonger dan 6 jaar met psoriasis.
301
Gebruikt u of het kind dat u verzorgt nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u of het kind dat u verzorgt naast Enbrel nog andere geneesmiddelen, heeft u of het kind dat
u verzorgt dat kortgeleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen
(waaronder anakinra, abatacept, of sulfasalazine) gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
U of het kind mag Enbrel niet gebruiken met geneesmiddelen die de werkzame stoffen anakinra of
abatacept bevatten.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Enbrel mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als dit echt noodzakelijk is. Raadpleeg uw
arts als u zwanger raakt, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden.
Als u tijdens de zwangerschap Enbrel heeft gebruikt, kan bij uw baby het risico op een infectie
verhoogd zijn. Daarnaast wees één onderzoek erop dat er meer geboorteafwijkingen waren wanneer de
moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen, vergeleken met moeders die geen Enbrel of
vergelijkbare geneesmiddelen (zogeheten TNF-antagonisten) hadden gekregen. Er werden geen
specifieke typen geboorteafwijkingen gemeld. Uit een ander onderzoek bleek dat er geen verhoogd
risico op geboorteafwijkingen was wanneer de moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen.
Uw arts zal u helpen beslissen of de voordelen van de behandeling opwegen tegen het mogelijke risico
voor uw baby. Het is belangrijk dat u de artsen van de baby en andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg vertelt over het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap voordat de baby een
vaccin toegediend krijgt (zie voor meer informatie rubriek 2, “Vaccinaties”).
Vrouwen die Enbrel gebruiken mogen geen borstvoeding geven omdat Enbrel overgaat in de
moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel de rijvaardigheid of het gebruik van machines
beïnvloedt.
Enbrel bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, bespreek dit dan met uw arts of apotheker.
Er is Enbrel met een sterkte van 50 mg aan u voorgeschreven. Enbrel in een sterkte van 25 mg is
beschikbaar voor doses van 25 mg.
302
Dosering voor volwassen patiënten (18 jaar en ouder)
Reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en axiale spondyloartritis waaronder spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosering is 25 mg, tweemaal per week gegeven of 50 mg eenmaal per week als
onderhuidse injectie. Uw arts kan echter besluiten een andere frequentie voor het injecteren van Enbrel
in te stellen.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosering is 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
Ook mag gedurende maximaal 12 weken 50 mg tweemaal per week gegeven worden, gevolgd door 25
mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
Uw arts zal beslissen hoe lang u Enbrel moet gebruiken en of herhalingsbehandeling noodzakelijk is
op basis van uw respons. Als Enbrel na 12 weken geen effect heeft op uw conditie kan uw arts u
adviseren te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De geschikte dosis en frequentie van de dosering voor het kind of de adolescent zal variëren
afhankelijk van het lichaamsgewicht en de aandoening. Uw arts zal de juiste dosis voor het kind
bepalen en zal een geschikte sterkte van Enbrel (10 mg, 25 mg of 50 mg) voorschrijven.
Voor polyartritis of uitgebreide oligoartritis bij patiënten vanaf 2 jaar, of enthesitis-gerelateerde artritis
of arthritis psoriatica bij kinderen vanaf 12 jaar is de gebruikelijke dosis 0,4 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 25 mg) tweemaal per week gegeven, of 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) eenmaal per week gegeven.
Voor psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar is de gebruikelijke dosis 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) en moet eenmaal per week toegediend worden.
Wanneer Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind kan uw arts u vertellen dat
u moet stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel.
De arts zal u gedetailleerde aanwijzingen geven voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis.
Toedieningsweg en manier van toedienen
Enbrel wordt toegediend door middel van een onderhuidse injectie (subcutane injectie).
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel geïnjecteerd moet worden zijn te vinden in rubriek 7
‘Gebruik van de voorgevulde MYCLIC-pen voor het injecteren van Enbrel’.
Meng de Enbrel-
oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van
de week Enbrel gebruikt moet worden.
Heeft u of het kind dat u verzorgt te veel van dit middel gebruikt?
Als u meer Enbrel heeft gebruikt dan u zou mogen (door te veel in één keer te injecteren of door het te
vaak te gebruiken), moet u onmiddellijk een arts of apotheker raadplegen. Neem altijd de doos van het
geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
303
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u een dosis vergeten bent, moet u deze injecteren zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis
de volgende dag gegeven moet worden. In dit geval moet u de vergeten dosis overslaan. Daarna moet
u doorgaan met het geneesmiddel te injecteren op de gebruikelijke dag(en). Als u er niet aan denkt tot
de dag dat de volgende injectie toegediend moet worden, neem dan geen dubbele dosis (twee doses op
dezelfde dag) om zo een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Uw symptomen kunnen terugkeren na stopzetting.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Allergische reacties
Als iets van het onderstaande zich voordoet, injecteer dan geen Enbrel meer. Waarschuw onmiddellijk
de arts of ga naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Moeilijkheden met slikken of ademhalen
Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten
Nerveus of angstig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of een
warm gevoel
Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verheven stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
Ernstige allergische reacties komen zelden voor. Echter, de bovenstaande symptomen kunnen op een
allergische reactie op Enbrel wijzen. U moet dan onmiddellijk medische hulp zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat u of het kind met spoed medische hulp nodig
heeft.
Verschijnselen van
ernstige infectie,
zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten,
ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of
gewrichten.
Verschijnselen van
bloedaandoeningen,
zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid.
Verschijnselen van
zenuwaandoeningen,
zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen in
het gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been.
Verschijnselen van
hartfalen
of het
verergeren van hartfalen,
zoals moeheid of
kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood
gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen.
Verschijnselen van
kanker:
Kanker kan elk deel van het lichaam aantasten, ook huid en bloed,
en mogelijke verschijnselen zullen afhangen van de vorm en de locatie van de kanker. Deze
verschijnselen kunnen gewichtsverlies, koorts, zwelling (met of zonder pijn), aanhoudende
hoest, aanwezigheid van bulten of vergroeiingen op de huid zijn.
Verschijnselen van
auto-immuunreacties
(vorming van antilichamen die tegen normaal
weefsel zijn gericht) zoals pijn, jeuk, gevoel van zwakte en abnormale ademhaling, gedachtes,
gevoel of gezichtsvermogen.
304
Verschijnselen van lupus of lupusachtig syndroom, zoals veranderingen in gewicht,
aanhoudende huiduitslag, koorts, gewrichts- of spierpijn of vermoeidheid.
Verschijnselen van
ontsteking van de bloedvaten
zoals pijn, koorts, roodheid of warmte van de
huid, jeuk.
Dit zijn bijwerkingen die zich soms of zelden voordoen, maar het zijn ernstige condities (waarvan
sommige zelden fataal kunnen zijn). Als deze verschijnselen zich voordoen, waarschuw dan
onmiddellijk uw arts of ga naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
De bekende bijwerkingen van Enbrel omvatten de volgende, gegroepeerd naar afnemende frequentie:
Zeer vaak
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
Infecties (ook verkoudheid, sinusitis, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties);
reacties op de plaats van injectie (ook bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en
zwelling) (deze komen niet zo vaak meer voor na de eerste maand van behandeling; sommige
patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die kort geleden was gebruikt); en hoofdpijn.
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
Allergische reacties, koorts, huiduitslag, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn
gericht (auto-antilichaamvorming).
Soms
(komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
Ernstige infecties (ook longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties, bloedvergiftiging
en infecties op verschillende plaatsen); verergering van congestief hartfalen; laag aantal rode
bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen);
laag aantal bloedplaatjes; huidkanker (behalve melanomen); plaatselijke zwelling van de huid
(angio-oedeem); netelroos (rode of bleke hoger gelegen stukjes huid die vaak jeuken);
oogontsteking; psoriasis (nieuw of erger wordend); ontsteking van de bloedvaten in
verschillende organen; verhoogde meetwaarden bij bloedonderzoek van de lever (bij patiënten
die ook een behandeling met methotrexaat krijgen, komen verhoogde meetwaarden bij
bloedonderzoek van de lever vaak voor); buikkrampen, buikpijn, diarree, gewichtsverlies of
bloed in de ontlasting (tekenen van darmproblemen).
Zelden
(komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers):
Ernstige allergische reacties (ook ernstige plaatselijke zwelling van de huid en piepende en
hijgende ademhaling); lymfomen (een vorm van bloedkanker); leukemie (kanker in het bloed en
beenmerg); melanomen (een vorm van huidkanker); een combinatie van een laag aantal
bloedplaatjes, rode bloedcellen en witte bloedcellen; aandoeningen van het zenuwstelsel (met
ernstige spierzwakte en verschijnselen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van
multipele sclerose of ontsteking van de oogzenuwen of van het ruggenmerg); tuberculose; nieuw
ontstaan van congestief hartfalen, stuipen; lupus of lupusachtig syndroom (symptomen zijn
onder andere aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid); huiduitslag die kan
leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid; lichenoïde reacties (jeukende
paarsrode huiduitslag en/of draadvormige grijswitte strepen op slijmvliezen); ontsteking van de
lever veroorzaakt door het afweersysteem van het lichaam zelf (auto-immuunhepatitis, bij
patiënten die ook worden behandeld met methotrexaat is de frequentie soms); ontstekingsziekte
die de longen, huid en lymfeklieren kan aantasten (sarcoïdose); ontsteking van of
littekenvorming in de longen (bij patiënten die ook worden behandeld met methotrexaat is de
frequentie van ontsteking van of littekenvorming in de longen soms).
Zeer zelden
(komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers): falen van het beenmerg
om cruciale bloedcellen te maken.
Niet bekend
(frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
Merkelcelcarcinoom (een vorm van huidkanker); Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van
kanker die verband houdt met infectie met humaan herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal
305
zichtbaar in de vorm van paarse huidschade; overmatige activatie van witte bloedcellen
geassocieerd met ontsteking (macrofaagactivatiesyndroom); opnieuw optreden van hepatitis B
(een leverinfectie); het erger worden van een aandoening die dermatomyositis wordt genoemd
(spierontsteking en zwakte die samengaat met een huiduitslag).
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
De bijwerkingen en hun frequenties die werden gezien bij kinderen en adolescenten zijn vergelijkbaar
met de bijwerkingen die hierboven beschreven staan.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de voorgevulde MYCLIC-pen na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde pennen in de doos bewaren ter bescherming tegen licht.
Nadat u een voorgevulde pen uit de koelkast heeft gehaald,
moet u ongeveer 15-30 minuten wachten
om de Enbrel-oplossing in de pen op kamertemperatuur te laten komen.
Niet op enige andere
wijze verwarmen. Daarna wordt onmiddellijk gebruik aangeraden.
Enbrel kan buiten de koelkast bewaard worden bij temperaturen tot maximaal 25C gedurende één
periode van maximaal vier weken; daarna dient het niet meer gekoeld te worden. Enbrel dient
afgevoerd te worden indien het niet binnen vier weken na verwijdering uit de koelkast gebruikt wordt.
Het wordt aanbevolen dat u de datum noteert waarop Enbrel uit de koelkast gehaald wordt en de
datum waarna Enbrel afgevoerd zou moeten worden (niet meer dan vier weken na verwijdering uit de
koelkast).
Inspecteer de oplossing in de pen door door het heldere controlevenster te kijken. De oplossing moet
helder of licht melkachtig, kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin zijn, en kan kleine witte of bijna
doorzichtige eiwitdeeltjes bevatten. Zo ziet Enbrel er normaal uit. Gebruik de oplossing niet als deze
verkleurd of troebel is, of als er andere deeltjes aanwezig zijn dan hierboven wordt beschreven. Als u
zich zorgen maakt over het uiterlijk van de oplossing, neemt u dan contact op met uw apotheker voor
assistentie.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
306
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is etanercept. Elke voorgevulde MYCLIC-pen bevat 50 mg etanercept.
De andere stoffen in dit middel zijn sucrose, natriumchloride, L-argininehydrochloride, monobasisch
natriumfosfaatdihydraat en dibasisch natriumfosfaatdihydraat en water voor injecties.
Hoe ziet Enbrel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Enbrel wordt geleverd als een oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (MYCLIC) (oplossing
voor injectie). De MYCLIC-pen bevat een heldere, kleurloze tot lichtgele of lichtbruine oplossing voor
injectie. Elke verpakking bevat 2, 4 of 12 pennen en 2, 4 of 12 alcoholdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel
brengen:
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant:
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12
2870 Puurs
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Česká Republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420-283-004-111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
България
Пфайзер Люксембург САРЛ,
Кло½ България
Teл: +359 2 970 4333
Kύπρος
PFIZER EΛΛAΣ A.E. (CYPRUS BRANCH)
T: +357 22 817690
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
307
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER EΛΛAΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 67 85 800
España
Pfizer, S.L.
Télf: +34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: (+351) 21 423 55 00
România
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica
za svetovanje s področja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Slovenská Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421 2 3355 5500
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Icepharma hf.
Tel: +354 540 8000
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel. +371 67035775
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
308
7.
Gebruik van de voorgevulde MYCLIC-pen voor het injecteren van Enbrel
Deze rubriek is verdeeld in de volgende subrubrieken:
Inleiding
Stap 1: Voorbereiding voor een Enbrel-injectie
Stap 2: Een injectieplaats kiezen
Stap 3: Het injecteren van de Enbrel-oplossing
Stap 4: Het verwijderen van de gebruikte MYCLIC-pen
Inleiding
In de onderstaande instructies wordt uitgelegd hoe de MYCLIC-pen gebruikt moet worden om Enbrel
te injecteren. Lees de instructies alstublieft goed, en volg de instructies stap voor stap. Uw arts of
verpleegkundige zal u vertellen hoe u Enbrel moet injecteren. Begin pas met het toedienen van een
injectie als u er zeker van bent dat u weet hoe de MYCLIC-pen gebruikt moet worden. Als u vragen
heeft over het injecteren, vraag dan alstublieft uw arts of verpleegkundige om hulp.
Afbeelding 1
De voorgevulde MYCLIC-pen
Groene activatieknop
Wit naalddopje
Uiterste
houdbaarheidsdatum
Stap 1: Voorbereiding voor een Enbrel-injectie
1.
2.
a.
b.
3.
4.
Kies een schoon, goed verlicht, glad werkoppervlak.
Verzamel de onderdelen die u nodig heeft voor de injectie en plaats deze op de uitgekozen
plaats.
Eén voorgevulde MYCLIC-pen en één alcoholdoekje (neem deze uit de doos met pennen die u
in uw koelkast bewaart). Schud de pen niet.
Eén watje of gaasje
Controleer de uiterste houdbaarheidsdatum (maand/jaar) op de pen.
Gebruik de pen niet
als de datum is verstreken en neem in dat geval contact op met uw apotheker.
Inspecteer de oplossing in de pen door te kijken door het doorzichtige controlevenster. De
oplossing moet helder of licht melkachtig, kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin zijn, en kan kleine
witte of bijna doorzichtige eiwitdeeltjes bevatten. Zo ziet Enbrel er normaal uit. Gebruik de
oplossing niet als deze verkleurd of troebel is, of als er andere deeltjes aanwezig zijn dan
hierboven wordt beschreven. Als u zich zorgen maakt over het uiterlijk van de oplossing, neemt
u dan contact op met uw apotheker voor assistentie.
Laat het witte naalddopje op z’n plaats en wacht ongeveer 15-30 minuten
om de Enbrel-
oplossing in de pen op kamertemperatuur te laten komen. Het wachten totdat de oplossing op
kamertemperatuur is kan de injectie comfortabeler voor u maken. Verwarm niet op enige andere
manier.
Bewaar de pen altijd buiten het zicht en bereik van kinderen.
309
Doorzichtig controlevenster
5.
Lees, terwijl u wacht totdat de oplossing in de pen op kamertemperatuur is gekomen, stap 2
(hieronder) en kies een injectieplaats.
Stap 2: Een injectieplaats kiezen (zie afbeelding 2)
1.
De aanbevolen plaats voor injectie is het midden van de voorkant van de dijen. Als u dat liever
wilt kunt u als alternatief de buik gebruiken, maar zorg ervoor dat u een plaats kiest die ten
minste 5 cm van de navel verwijderd is. Als iemand anders u de injectie toedient kan ook de
buitenkant van de bovenarmen gebruikt worden.
Afbeelding 2
2.
Elke injectie moet ten minste 3 cm verwijderd zijn van de vorige injectieplaats. Niet injecteren
in gevoelige huid, blauwe plekken of harde huid. Vermijd gebieden met littekens of striae. (Het
kan helpen om telkens de plaats van de vorige injecties te noteren.)
Als u psoriasis heeft, moet u proberen niet direct te injecteren in een verheven, verdikte, rode of
schilferige huid.
3.
Stap 3: Het injecteren van de Enbrel-oplossing
1.
2.
Was, na ongeveer 15-30 minuten wachten om de oplossing in de pen op kamertemperatuur te
laten komen, uw handen met zeep en water.
Maak met het alcoholdoekje de injectieplaats met een ronddraaiende beweging schoon en laat
deze opdrogen. Raak deze plaats niet meer aan voordat u gaat injecteren.
310
3.
Pak de pen en verwijder het witte naalddopje door het er recht af te trekken (zie afbeelding 3). Om
beschadiging van de naald in de pen te voorkomen, mag u het witte naalddopje niet buigen
wanneer u het verwijdert en mag u het er niet opnieuw opzetten als het er eenmaal af is. Na
verwijdering van het naalddopje zult u een paarse beschermhuls voor de naald iets zien uitsteken
aan het uiteinde van de pen. De naald zal beschermd blijven in de pen totdat de pen geactiveerd
wordt. Gebruik de pen niet als deze is gevallen terwijl het naalddopje er niet op zat.
Afbeelding 3
Wit naalddopje
Paarse beschermhuls voor de naald
4.
5.
Licht knijpen in de huid rondom de injectieplaats tussen de duim en wijsvinger van uw vrije hand,
kan het injecteren makkelijker en comfortabeler maken.
Houd de pen onder een rechte hoek (90º) op de injectieplaats.
Duw het open uiteinde van de pen
stevig tegen de huid
zodat de beschermhuls van de naald in zijn geheel in de pen wordt geduwd.
Een licht indrukken van de huid zal te zien zijn (zie afbeelding 4). De pen kan alleen worden
geactiveerd wanneer de beschermhuls van de naald volledig in de pen is geduwd.
Afbeelding 4
Beschermhuls van de naald
verdwijnt in de pen
6.
Terwijl u de pen
stevig
op z’n plaats drukt, tegen de huid om ervoor te zorgen dat de
beschermhuls van de naald volledig is ingedrukt in de pen,
drukt u met uw duim op het
midden van de groene knop
aan de bovenkant van de pen om de injectie te starten (zie
afbeelding 5). Bij het indrukken van het midden van de knop zult u een klik horen.
Blijf de pen
stevig op uw huid drukken totdat u een tweede klik hoort
of tot 10 seconden na de eerste
klik (wat het eerst gebeurt).
Let op – Kunt u de injectie niet starten zoals beschreven, druk de pen dan steviger tegen uw
huid en druk opnieuw op de groene knop.
311
Afbeelding 5
7.
Bij het horen van de tweede ‘klik’ (of, als u geen tweede klik hoort, nadat er tien seconden zijn
verstreken), is uw injectie klaar (zie afbeelding 6). U mag de pen nu van uw huid halen (zie
afbeelding 7). Als u de pen optilt zal de paarse beschermhuls voor de naald vanzelf uitschuiven
om de naald af te schermen.
Afbeelding 6
Afbeelding 7
Paarse beschermhuls
schuift om de naald om
deze af te schermen
8.
Controlevenster zal paars
geworden zijn
Het controlevenster van de pen moet nu helemaal paars zijn, ter bevestiging dat de dosis goed
geïnjecteerd is (zie afbeelding 8). Als het venster niet helemaal paars is, vraag dan uw
verpleegkundige of apotheker om hulp, aangezien het kan zijn dat niet alle Enbrel-oplossing uit
de pen geïnjecteerd is. Probeer de pen niet opnieuw te gebruiken en probeer niet een andere pen
te gebruiken zonder instemming van uw verpleegkundige of apotheker.
312
Afbeelding 8
Controlevenster zal paars
geworden zijn
9.
Als u wat bloed ziet op de injectieplaats, moet u het watje of gaasje voor 10 seconden op de
injectieplaats drukken. Wrijf niet over de injectieplaats.
Stap 4: Het verwijderen van de gebruikte MYCLIC-pen
De pen mag maar één keer gebruikt worden. Hij mag nooit opnieuw gebruikt worden.
Verwijder de gebruikte pen zoals uw arts, verpleegkundige of apotheker u heeft uitgelegd.
Probeer niet de dop weer terug op de pen te doen.
Als u nog vragen heeft, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker die met Enbrel bekend is.
313
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Enbrel 10 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie voor gebruik bij kinderen
etanercept
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Uw arts zal u ook een ‘Patiëntenkaart’ geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u
moet kennen voor en tijdens behandeling met Enbrel.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan een kind dat u verzorgt
voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als het
kind dat u verzorgt.
Krijgt het kind dat u verzorgt last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt het
kind dat u verzorgt een bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 7 rubrieken:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Instructies voor het klaarmaken en het toedienen van een Enbrel-injectie (zie achterkant)
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Enbrel is een geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten. Het blokkeert de
activiteit van een ander eiwit in het lichaam, dat ontsteking veroorzaakt. Enbrel werkt door de
ontsteking te verminderen, die wordt veroorzaakt door de ziekte waaraan het kind dat u verzorgt, lijdt.
Enbrel wordt voorgeschreven voor de behandeling van de volgende aandoeningen bij kinderen en
adolescenten
Voor de volgende vormen van juveniele idiopathische artritis indien behandeling met
methotrexaat niet voldoende werkte of niet geschikt is:
Polyartritis (reumafactor positief of negatief) en uitgebreide oligoartritis bij patiënten
vanaf 2 jaar
Arthritis psoriatica bij patiënten vanaf 12 jaar
Voor enthesitis-gerelateerde artritis bij patiënten vanaf 12 jaar indien andere veel gebruikte
behandelingen niet voldoende werkten of niet geschikt zijn.
Ernstige psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën
en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
314
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
Het kind dat u verzorgt is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen
kunt u vinden in rubriek 6. Als het kind allergische reacties ervaart zoals een beklemmend
gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet
meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Het kind heeft een ernstige bloedvergiftiging, sepsis genaamd, of loopt risico op een ernstige
bloedvergiftiging. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
Het kind heeft een infectie. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
Allergische reacties:
Als het kind allergische reacties ervaart zoals een beklemmend gevoel op
de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet meer
injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Infecties/operatie:
Als zich bij het kind een nieuwe infectie ontwikkelt of als het kind op het
punt staat een grote operatie te ondergaan, wil de arts misschien de behandeling met Enbrel van
het kind controleren.
Infecties/diabetes:
Vertel het uw arts als het kind een voorgeschiedenis heeft van terugkerende
infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen.
Infecties/controle:
Vertel het uw arts als u of het kind recent buiten de Europese regio heeft
gereisd. Als het kind dat u verzorgt symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts,
rillingen of hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts. Uw arts kan besluiten om de controle op
aanwezigheid van infecties bij het kind voort te zetten nadat er gestopt is met het gebruik van
Enbrel.
Tuberculose:
Aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel
werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of verschijnselen en symptomen van
tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel. Dit kan inhouden een grondig onderzoek
naar de medische voorgeschiedenis, een röntgenfoto van de borst en een tuberculinetest. De
uitkomst van deze onderzoeken moet op de ‘Patiëntenkaart’ worden genoteerd. Als het kind ooit
tuberculose heeft gehad, of als het in contact is geweest met iemand die tuberculose heeft gehad,
is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt. Als verschijnselen van tuberculose (zoals
aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts) of van enig andere infectie
optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Hepatitis B:
Vertel het uw arts als het kind hepatitis B heeft of ooit heeft gehad. Uw arts moet
de aanwezigheid van hepatitis B-infectie onderzoeken voordat het kind met de behandeling met
Enbrel begint. Behandeling met Enbrel kan leiden tot reactivering van hepatitis B bij patiënten
die eerder zijn geïnfecteerd met het hepatitis B-virus. Als dit gebeurt, moet u stoppen met het
gebruik van Enbrel.
Hepatitis C:
Informeer uw arts als het kind hepatitis C heeft. Uw arts wil misschien de
behandeling met Enbrel controleren als de infectie verergert.
Bloedaandoeningen:
Zoek onmiddellijk medisch advies als het kind verschijnselen of
symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke symptomen kunnen wijzen op de aanwezigheid van mogelijk levensbedreigende
bloedaandoeningen die vereisen dat u stopt met het gebruik van Enbrel.
Zenuwstelsel- en oogaandoeningen:
Vertel het uw arts als het kind multipele sclerose, neuritis
optica (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van het
ruggenmerg) heeft. Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling is.
Congestief hartfalen:
Vertel het uw arts als het kind een verleden van congestief hartfalen
heeft, omdat Enbrel voorzichtig moet worden toegepast onder deze omstandigheden.
Kanker:
Vertel het uw arts als het kind een lymfoom (een vorm van bloedkanker) of een andere
vorm van kanker heeft of ooit heeft gehad, voordat Enbrel aan het kind wordt gegeven.
315
Patiënten met ernstige reumatoïde artritis, die de ziekte al lange tijd hebben, kunnen een hoger
dan gemiddeld risico hebben op het ontwikkelen van lymfomen.
Kinderen en volwassenen die Enbrel gebruiken kunnen een verhoogd risico hebben op het
ontwikkelen van lymfomen of een andere vorm van kanker.
Bij enkele kinderen en tieners die Enbrel of andere geneesmiddelen met dezelfde werking
hebben gekregen, hebben zich vormen van kanker ontwikkeld, waaronder zeldzame vormen, die
enkele malen tot de dood hebben geleid.
Sommige patiënten die Enbrel kregen ontwikkelden vormen van huidkanker. Vertel het uw arts
als zich bij het kind dat u verzorgt enige uiterlijke verandering van de huid of gezwellen op de
huid ontwikkelen.
Waterpokken:
Vertel het uw arts als het kind is blootgesteld aan waterpokken tijdens gebruik
van Enbrel. Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken nodig is.
Alcoholmisbruik:
Enbrel mag niet gebruikt worden voor de behandeling van hepatitis
gerelateerd aan alcoholmisbruik. Vertel het uw arts of het kind dat u verzorgt, een
voorgeschiedenis van alcoholmisbruik heeft.
Wegener-granulomatose:
Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-
granulomatose, een zeldzame ontstekingsziekte. Neem contact op met uw arts als het kind dat u
verzorgt, Wegener-granulomatose heeft.
Anti-diabetische geneesmiddelen:
Vertel het uw arts als het kind diabetes heeft of
geneesmiddelen gebruikt om diabetes te behandelen. Uw arts kan bepalen of het kind minder
anti-diabetische geneesmiddelen moet nemen tijdens het gebruik van Enbrel.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Vaccinaties:
Indien mogelijk moeten kinderen alle vaccinaties hebben gekregen voordat ze Enbrel
gebruiken. Sommige vaccins, zoals poliovaccin dat via de mond wordt ingenomen, mogen niet
gegeven worden als Enbrel wordt gebruikt. Overlegt u alstublieft met de arts van het kind voordat het
kind vaccins ontvangt.
Enbrel zou normaal gesproken niet gebruikt moeten worden bij kinderen jonger dan 2 jaar met
polyartritis of uitgebreide oligoartritis, of bij kinderen jonger dan 12 jaar met enthesitis-gerelateerde
artritis of arthritis psoriatica, of bij kinderen jonger dan 6 jaar met psoriasis.
Gebruikt het kind nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt het kind dat u verzorgt naast Enbrel nog andere geneesmiddelen, heeft het kind dat u verzorgt
dat kortgeleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat hij/zij binnenkort andere geneesmiddelen
(waaronder anakinra, abatacept, of sulfasalazine) gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Het kind mag Enbrel niet gebruiken met geneesmiddelen die de werkzame stoffen anakinra of
abatacept bevatten.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Enbrel mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als dit echt noodzakelijk is. Raadpleeg uw
arts als u zwanger raakt, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden.
Als u tijdens de zwangerschap Enbrel heeft gebruikt, kan bij uw baby het risico op een infectie
verhoogd zijn. Daarnaast wees één onderzoek erop dat er meer geboorteafwijkingen waren wanneer de
moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen, vergeleken met moeders die geen Enbrel of
vergelijkbare geneesmiddelen (zogeheten TNF-antagonisten) hadden gekregen. Er werden geen
specifieke typen geboorteafwijkingen gemeld. Uit een ander onderzoek bleek dat er geen verhoogd
risico op geboorteafwijkingen was wanneer de moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen.
Uw arts zal u helpen beslissen of de voordelen van de behandeling opwegen tegen het mogelijke risico
voor uw baby. Het is belangrijk dat u de artsen van de baby en andere beroepsbeoefenaren in de
316
gezondheidszorg vertelt over het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap voordat de baby een
vaccin toegediend krijgt (zie voor meer informatie rubriek 2, “Vaccinaties”).
Vrouwen die Enbrel gebruiken mogen geen borstvoeding geven omdat Enbrel overgaat in de
moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel de rijvaardigheid of het gebruik van machines
beïnvloedt.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, bespreek dit dan met uw arts of apotheker.
De geschikte dosis en frequentie van de dosering voor het kind of de adolescent zal variëren
afhankelijk van het lichaamsgewicht en de aandoening. De arts zal gedetailleerde aanwijzingen geven
voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis voor het kind.
De 10 mg injectieflacon is voor kinderen aan wie een dosis van 10 mg of minder is voorgeschreven.
Elke injectieflacon mag maar voor één enkele dosis bij één enkele patiënt gebruikt worden. De
oplossing die overblijft, moet worden afgevoerd.
Voor polyartritis of uitgebreide oligoartritis bij patiënten vanaf 2 jaar, of enthesitis-gerelateerde artritis
of arthritis psoriatica bij kinderen vanaf 12 jaar is de gebruikelijke dosis 0,4 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 25 mg) tweemaal per week gegeven, of 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) eenmaal per week gegeven.
Voor psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar is de gebruikelijke dosis 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) en moet eenmaal per week toegediend worden.
Wanneer Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind kan uw arts u vertellen dat
u moet stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel.
Toedieningsweg en manier van toedienen
Enbrel wordt toegediend door middel van een onderhuidse injectie (subcutane injectie).
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Het poeder moet voor gebruik opgelost worden.
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel
klaargemaakt en geïnjecteerd moet worden zijn te vinden in rubriek 7 ‘Instructies voor het
klaarmaken en het toedienen van een Enbrel-injectie’.
Meng de Enbrel-oplossing niet met andere
geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van
de week Enbrel gebruikt moet worden.
317
Heeft het kind te veel van dit middel gebruikt?
Als u meer Enbrel heeft gebruikt dan u zou mogen (door te veel in één keer te injecteren of door het te
vaak te gebruiken), moet u onmiddellijk een arts of apotheker waarschuwen. Neem altijd de doos van
het geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u een dosis vergeten bent, moet u deze geven zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis de
volgende dag gegeven moet worden. In dit geval moet u de vergeten dosis overslaan. Daarna moet u
doorgaan met injecteren zoals op de normale dagen. Als u er niet aan denkt tot aan de dag dat de
volgende injectie gegeven moet worden, moet u het kind geen dubbele dosis geven (2 doses op
dezelfde dag) om de vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Uw symptomen kunnen terugkeren na stopzetting.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Allergische reacties
Als iets van het onderstaande zich voordoet bij het kind, geef het kind dan geen Enbrel meer.
Waarschuw onmiddellijk de arts of ga naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde
ziekenhuis.
Moeilijkheden met slikken of ademhalen
Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten
Nerveus of angstig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of een
warm gevoel
Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verheven stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
Ernstige allergische reacties komen zelden voor. Als het kind enig(e) van de bovenstaande symptomen
heeft kan hij/zij een allergische reactie op Enbrel hebben en moet u onmiddellijk medische hulp
zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat het kind met spoed medische hulp nodig
heeft.
Verschijnselen van
ernstige infectie,
zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten,
ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of
gewrichten.
Verschijnselen van
bloedaandoeningen,
zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid.
Tekenen van
zenuwaandoeningen,
zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen in het
gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been.
318
Verschijnselen van
hartfalen
of het
verergeren van hartfalen,
zoals moeheid of
kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood
gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen van het kind.
Verschijnselen van
kanker:
Kanker kan elk deel van het lichaam aantasten, ook huid en bloed,
en mogelijke verschijnselen zullen afhangen van de vorm en de locatie van de kanker. Deze
verschijnselen kunnen gewichtsverlies, koorts, zwelling (met of zonder pijn), aanhoudende
hoest, aanwezigheid van bulten of vergroeiingen op de huid zijn.
Verschijnselen van
auto-immuunreacties
(vorming van antilichamen die tegen normaal
weefsel zijn gericht) zoals pijn, jeuk, gevoel van zwakte en abnormale ademhaling, gedachtes,
gevoel of gezichtsvermogen.
Verschijnselen van lupus of lupusachtig syndroom, zoals veranderingen in gewicht,
aanhoudende huiduitslag, koorts, gewrichts- of spierpijn of vermoeidheid.
Verschijnselen van
ontsteking van de bloedvaten
zoals pijn, koorts, roodheid of warmte van de
huid, jeuk.
Dit zijn bijwerkingen die zich soms of zelden voordoen, maar het zijn ernstige condities (waarvan
sommige zelden fataal kunnen zijn). Als deze verschijnselen zich voordoen, waarschuw dan
onmiddellijk uw arts of breng het kind naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde
ziekenhuis.
De bekende bijwerkingen van Enbrel omvatten de volgende, gegroepeerd naar afnemende frequentie:
Zeer vaak
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
Infecties (ook verkoudheid, sinusitis, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties);
reacties op de plaats van injectie (ook bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en
zwelling) (deze komen niet zo vaak meer voor na de eerste maand van behandeling; sommige
patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die kort geleden was gebruikt); en hoofdpijn.
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
Allergische reacties, koorts, huiduitslag, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn
gericht (auto-antilichaamvorming).
Soms
(komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
Ernstige infecties (ook longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties, bloedvergiftiging
en infecties op verschillende plaatsen); verergering van congestief hartfalen; laag aantal rode
bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen);
laag aantal bloedplaatjes; huidkanker (behalve melanomen) ; plaatselijke zwelling van de huid
(angio-oedeem); netelroos (rode of bleke hoger gelegen stukjes huid die vaak jeuken);
oogontsteking; psoriasis (nieuw of erger wordend); ontsteking van de bloedvaten in
verschillende organen; verhoogde meetwaarden bij bloedonderzoek van de lever (bij patiënten
die ook een behandeling met methotrexaat krijgen, komen verhoogde meetwaarden bij
bloedonderzoek van de lever vaak voor); buikkrampen, buikpijn, diarree, gewichtsverlies of
bloed in de ontlasting (tekenen van darmproblemen).
Zelden
(komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers):
Ernstige allergische reacties (ook ernstige plaatselijke zwelling van de huid en piepende en
hijgende ademhaling); lymfomen (een vorm van bloedkanker); leukemie (kanker in het bloed en
beenmerg); melanomen (een vorm van huidkanker); een combinatie van een laag aantal
bloedplaatjes, rode bloedcellen en witte bloedcellen; aandoeningen van het zenuwstelsel (met
ernstige spierzwakte en verschijnselen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van
multipele sclerose of ontsteking van de oogzenuwen of van het ruggenmerg); tuberculose; nieuw
ontstaan van congestief hartfalen, stuipen; lupus of lupusachtig syndroom (symptomen zijn
onder andere aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid); huiduitslag die kan
leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid; lichenoïde reacties (jeukende
paarsrode huiduitslag en/of draadvormige grijswitte strepen op slijmvliezen); ontsteking van de
lever veroorzaakt door het afweersysteem van het lichaam zelf (auto-immuunhepatitis, bij
319
patiënten die ook worden behandeld met methotrexaat is de frequentie soms); ontstekingsziekte
die de longen, huid en lymfeklieren kan aantasten (sarcoïdose); ontsteking van of
littekenvorming in de longen (bij patiënten die ook worden behandeld met methotrexaat is de
frequentie van ontsteking van of littekenvorming in de longen soms).
Zeer zelden
(komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers): falen van het beenmerg
om cruciale bloedcellen te maken.
Niet bekend
(frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
Merkelcelcarcinoom (een vorm van huidkanker); Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van
kanker die verband houdt met infectie met humaan herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal
zichtbaar in de vorm van paarse huidschade; overmatige activatie van witte bloedcellen
geassocieerd met ontsteking (macrofaagactivatiesyndroom); opnieuw optreden van hepatitis B
(een leverinfectie); het erger worden van een aandoening die dermatomyositis wordt genoemd
(spierontsteking en zwakte die samengaat met een huiduitslag).
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
De bijwerkingen en hun frequenties die werden gezien bij kinderen en adolescenten zijn vergelijkbaar
met de bijwerkingen die hierboven beschreven staan.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en het
etiket na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voordat de Enbrel-oplossing wordt klaargemaakt kan Enbrel buiten de koelkast bewaard worden bij
temperaturen tot maximaal 25C gedurende één periode van maximaal vier weken; daarna mag het
niet meer gekoeld worden. Enbrel moet afgevoerd worden indien het niet binnen vier weken na
verwijdering uit de koelkast gebruikt wordt. Het wordt aanbevolen dat u de datum noteert waarop
Enbrel uit de koelkast gehaald wordt en de datum waarna Enbrel afgevoerd zou moeten worden (niet
meer dan vier weken na verwijdering uit de koelkast). Deze nieuwe uiterste houdbaarheidsdatum mag
de uiterste houdbaarheidsdatum op de doos niet overschrijden.
Nadat de Enbrel-oplossing is klaargemaakt, wordt het aangeraden om deze onmiddellijk te gebruiken.
De oplossing kan echter tot 6 uur worden gebruikt indien bewaard bij temperaturen tot 25C.
Gebruik de oplossing niet als u merkt dat de oplossing niet helder is of deeltjes bevat. De oplossing
moet helder, kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes zijn.
Voer elke Enbrel-oplossing die niet binnen 6 uur na klaarmaken werd gebruikt, zorgvuldig af.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
320
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is etanercept. Elke injectieflacon met Enbrel 10 mg poeder en
oplosmiddel voor oplossing voor injectie voor gebruik bij kinderen bevat 10 mg etanercept. Nadat het
is klaargemaakt bevat de oplossing 10 mg/ml etanercept.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Poeder: Mannitol (E421), sucrose en trometamol.
Oplosmiddel: Water voor injectie.
Hoe ziet Enbrel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Enbrel 10 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie voor gebruik bij kinderen wordt
geleverd als een wit poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (poeder voor injectie). Elke
verpakking bevat 4 injectieflacons, 4 voorgevulde spuiten met water voor injecties, 4 naalden, 4
hulpstukken voor op de injectieflacon en 8 alcoholdoekjes.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de
handel brengen:
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant:
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12
2870 Puurs
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Česká Republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420-283-004-111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100
Kύπρος
PFIZER EΛΛAΣ A.E. (CYPRUS BRANCH)
T: +357 22 817690
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
321
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
България
Пфайзер Люксембург САРЛ,
Кло½ България
Teл: +359 2 970 4333
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER EΛΛAΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 67 85 800
España
Pfizer, S.L.
Télf: +34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: (+351) 21 423 55 00
România
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica
za svetovanje s področja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Slovenská Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421 2 3355 5500
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Icepharma hf.
Tel: +354 540 8000
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel. +371 67035775
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
322
7.
Instructies voor het klaarmaken en het toedienen van een Enbrel-injectie
Deze rubriek is verdeeld in de volgende subrubrieken:
a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
h.
i.
a.
Inleiding
Een injectie voorbereiden
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken
Oplosmiddel toevoegen
De Enbrel-oplossing uit de injectieflacon opzuigen
Het plaatsen van de naald op de spuit
Een injectieplaats kiezen
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
Inleiding
In de onderstaande instructies wordt uitgelegd hoe Enbrel voor injectie moet worden klaargemaakt en
hoe Enbrel moet worden geïnjecteerd. U wordt vriendelijk verzocht de instructies zorgvuldig door te
lezen en ze stap voor stap te volgen. De arts van uw kind of zijn/haar assistent(e) zullen de technieken
van het geven van een injectie aan uw kind plus de juiste dosering met u doornemen. Begin pas met
het toedienen van een injectie als u er zeker van bent dat u weet hoe de injectie-oplossing moet worden
klaargemaakt en hoe u de injectie moet toedienen.
Deze injectie mag niet in dezelfde spuit of flacon met een ander geneesmiddel worden gemengd. Zie
rubriek 5 voor instructies over hoe Enbrel bewaard moet worden.
b.
Een injectie voorbereiden
Was uw handen grondig.
Gebruik een schoon, goed verlicht, vlak werkoppervlak.
De dosisverpakking moet de volgende benodigdheden bevatten (zo niet, gebruik de
dosisverpakking niet en raadpleeg uw apotheek). Gebruik alleen de genoemde benodigdheden.
Gebruik
GEEN ENKELE
andere spuit.
1 Enbrel-injectieflacon
1 Voorgevulde spuit met helder, kleurloos oplosmiddel (water voor injecties)
1 Naald
1 Hulpstuk voor op de injectieflacon
2 Alcoholdoekjes
Controleer de uiterste gebruiksdata op zowel het injectieflaconetiket als het etiket van de spuit.
Ze mogen niet gebruikt worden na de maand en het jaar dat aangegeven staat.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken
Verwijder de inhoud uit de verpakking.
Haal het kunststof dopje van de Enbrel-injectieflacon af (zie afbeelding 1). Het grijze stopje of
de aluminium ring aan de bovenzijde van de injectieflacon
NIET
verwijderen.
Afbeelding 1
c.
323
Gebruik een nieuw alcoholdoekje om het grijze stopje op de Enbrel-injectieflacon te reinigen.
Na het reinigen het stopje niet meer met de handen aanraken en geen ander oppervlak laten
raken.
Plaats de injectieflacon rechtop op een schoon, vlak oppervlak.
Verwijder de papieren achterkant van de verpakking van het hulpstuk voor de injectieflacon.
Plaats het hulpstuk, terwijl het nog in de verpakking zit, bovenop de Enbrel-injectieflacon zodat
de punt van het hulpstuk voor de injectieflacon midden in de cirkel bovenop het stopje op de
injectieflacon zit (zie afbeelding 2).
Houd de injectieflacon stevig op het vlakke oppervlak met één hand. Duw met uw andere hand
de verpakking van het hulpstuk
STEVIG RECHT NAAR BENEDEN
totdat u voelt dat de
punt van het hulpstuk door het stopje van de injectieflacon gaat en u het
RANDJE VAN HET
HULPSTUK
op z’n plaats
VOELT
en
HOORT
klikken (zie afbeelding 3). Duw het hulpstuk
niet onder een hoek naar beneden (zie afbeelding 4). Het is belangrijk dat de punt van het
hulpstuk voor de injectieflacon het injectieflaconstopje geheel doorboort.
Afbeelding 2
Afbeelding 3
Afbeelding 4
CORRECT
FOUT
Terwijl u de injectieflacon met één hand vasthoudt, verwijdert u de plastic verpakking van het
hulpstuk (zie afbeelding 5).
Afbeelding 5
Verwijder het beschermende dopje van de tip van de spuit door het dopje langs de perforatie te
breken. Dit doet u door de rand van het witte dopje vast te pakken en met de andere hand het
uiteinde van het witte dopje vast te pakken en het naar boven en beneden te buigen totdat het
afbreekt (zie afbeelding 6).
Verwijder de witte rand die op de spuit zit NIET.
Afbeelding 6
324
Gebruik de spuit niet als de perforatie tussen de tip en de rand al gebroken is. Begin dan
opnieuw met een andere dosisverpakking.
Houd de glazen cilinder van de spuit (niet de witte rand) vast in één hand, en het hulpstuk van
de injectieflacon (niet de injectieflacon) in de andere hand, en bevestig de spuit aan het hulpstuk
van de injectieflacon door de tip in de opening te steken en vervolgens met de klok mee te
draaien totdat hij volledig vast zit (zie afbeelding 7).
Afbeelding 7
d.
Oplosmiddel toevoegen
Terwijl u de injectieflacon rechtop op het vlakke oppervlak houdt, duwt u de zuiger ZEER
LANGZAAM omlaag totdat al het oplosmiddel in de injectieflacon zit. Dit zal helpen
schuimvorming (veel belletjes) te verminderen (zie afbeelding 8).
Als het oplosmiddel aan de Enbrel is toegevoegd kan het voorkomen dat de zuiger vanzelf naar
boven beweegt. Dit komt door de luchtdruk en u hoeft zich hierover geen zorgen te maken.
Afbeelding 8
Draai de injectieflacon, terwijl de spuit er nog steeds aan vast zit, voorzichtig enkele keren rond
om het poeder op te lossen (zie afbeelding 9). De injectieflacon
NIET
schudden. Wacht tot alle
poeder is opgelost (dit duurt gewoonlijk minder dan 10 minuten). De oplossing moet helder en
kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin zijn en mag geen klontjes, vlokken of deeltjes bevatten. Er
kan wat wit schuim in de injectieflacon achterblijven – dit is normaal.
ENBREL NIET
gebruiken als zich na 10 minuten nog onopgelost poeder in de injectieflacon bevindt. Herhaal de
procedure met een andere dosisverpakking.
Afbeelding 9
325
e.
De Enbrel-oplossing uit de injectieflacon opzuigen
De arts of zijn/haar assistent moet u instructies hebben geven over welke hoeveelheid oplossing
uit de flacon moet worden opgezogen. Als de arts deze instructies niet gegeven heeft moet u met
hem/haar contact opnemen.
Met de spuit nog steeds vast aan de injectieflacon en het hulpstuk, houdt u de injectieflacon
ondersteboven op oogniveau. Duw de zuiger helemaal in de spuit (zie afbeelding 10).
Afbeelding 10
Trek vervolgens de zuiger langzaam terug zodat de vloeistof in de spuit wordt opgezogen (zie
afbeelding 11). Gebruik alleen de hoeveelheid van de vloeistof die de arts van uw kind heeft
aangegeven. Nadat u de Enbrel-oplossing uit de injectieflacon heeft gezogen kunt u wat lucht in
de spuit hebben. Maakt u zich geen zorgen, deze lucht verwijdert u in een later stadium.
Afbeelding 11
Draai, terwijl u de injectieflacon ondersteboven houdt, de spuit los van het hulpstuk door de
spuit tegen de klok in te draaien (zie afbeelding 12).
Afbeelding 12
Leg de gevulde spuit op een schoon vlak oppervlak. Zorg ervoor dat de naald niets raakt. Let
erop dat u de zuiger niet naar beneden duwt.
326
(Opmerking: Nadat u deze stappen heeft voltooid kan een kleine hoeveelheid vloeistof in de
injectieflacon achterblijven. Dit is normaal.)
f.
Het plaatsen van de naald op de spuit
De naald zit in een plastic houder om hem steriel te houden.
Om de plastic houder te openen moet u het korte, wijde gedeelte in één hand houden en in de
andere hand het langere deel van de houder.
Om de verzegeling te breken moet u het lange gedeelte op en neer bewegen tot het breekt (zie
afbeelding 13).
Afbeelding 13
Als de verzegeling is verbroken kunt u het korte, wijde deel van de plastic houder verwijderen.
De naald zal in het lange deel van de verpakking blijven.
Terwijl u de naald met de houder in één hand houdt, pakt u de spuit en drukt u de tip van de
spuit in de naaldopening.
Bevestig de spuit aan de naald door deze met de klok mee te draaien totdat hij helemaal vast zit
(zie afbeelding 14).
Afbeelding 14
Verwijder de naalddop van de naald door deze krachtig in de lengterichting van de naald af te
trekken. Raak de naald niet aan en zorg ervoor dat deze nergens mee in contact komt (zie
afbeelding 15).
Pas op dat de dop niet verbogen of verdraaid wordt tijdens het verwijderen
om beschadiging aan de naald te voorkomen.
Afbeelding 15
327
Verwijder luchtbellen door de spuit rechtop te houden en langzaam op de zuiger te duwen,
totdat de lucht is verwijderd (zie afbeelding 16).
Afbeelding 16
g.
Een injectieplaats kiezen
De drie aanbevolen injectieplaatsen voor Enbrel zijn: (1) aan de voorzijde van het midden van
de dijen; (2) de buik, uitgezonderd het gebied binnen 5 cm rond de navel; en (3) de achterzijde
van de bovenarmen (zie afbeelding 17). Als u uzelf injecteert, moet u dit niet in de achterzijde
van uw bovenarmen doen.
Afbeelding 17
h.
Gebruik voor elke nieuwe injectie een andere plaats. Elke injectie moet ten minste 3 cm
verwijderd zijn van de vorige injectieplaats. Niet injecteren in gebieden waar de huid teer, rood
of hard is of waar deze blauwe plekken vertoont. Vermijd gebieden met littekens of striae. (Het
kan helpen om telkens de plaats van de vorige injecties te noteren.)
Als het kind psoriasis heeft, moet u proberen niet direct te injecteren in een verheven, verdikte,
rode, of schilferige huid (‘psoriatische huidlaesies’).
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren
Maak met het alcoholdoekje de injectieplaats met een ronddraaiende beweging schoon en laat
deze opdrogen. Raak deze plaats
NIET
meer aan voordat u gaat injecteren.
Als het schoongemaakte gebied van de huid is opgedroogd, knijp de huid dan met één hand
samen en houd de huid stevig vast. Houd de spuit met de andere hand als een potlood vast.
Duw de naald met een snelle, korte beweging in een hoek tussen 45º en 90º door de huid (zie
afbeelding 18). Met wat ervaring vindt u de hoek die voor u of het kind het meest comfortabel
is. Wees voorzichtig: duw de naald niet te langzaam of met te veel kracht in de huid.
328
Afbeelding 18
Als de naald volledig in de huid is gebracht, laat dan de huid los die u vasthoudt. Houd met uw
vrije hand de basis van de spuit vast ter ondersteuning. Duw vervolgens op de zuiger om alle
oplossing
langzaam
en met stabiele snelheid te injecteren (zie afbeelding 19).
Afbeelding 19
Als de spuit leeg is, kan de naald uit de huid worden teruggetrokken. Doe dit voorzichtig onder
dezelfde hoek als bij het aanprikken van de huid.
Er kan zich wat bloed vormen. Druk gedurende 10 seconden een wattenbolletje op de
injectieplaats. Wrijf
NIET
op de plaats van de injectie. Indien nodig kunt u de injectieplaats met
een pleister bedekken.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
De spuit en de naald mogen
NOOIT
opnieuw worden gebruikt. Voer de naalden en de spuit af
volgens instructies van de arts, verpleegkundige of apotheker.
i.
Als u nog vragen heeft, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker die met Enbrel bekend is.
329
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
etanercept
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Uw arts zal u ook een ‘Patiëntenkaart’ geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u
moet kennen voor en tijdens behandeling met Enbrel.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u, of aan een kind dat u
verzorgt, voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde
klachten als u of het kind dat u verzorgt.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 6 rubrieken:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie (zie Instructies voor gebruik)
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Enbrel is een geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten. Het blokkeert de
activiteit van een ander eiwit in het lichaam dat ontsteking veroorzaakt. Enbrel werkt door de
ontsteking die door bepaalde ziekten veroorzaakt wordt, te verminderen.
Bij volwassenen (leeftijd vanaf 18 jaar), kan Enbrel gebruikt worden voor matige of ernstige
reumatoïde artritis, arthritis psoriatica,
ernstige
axiale spondyloartritis
waaronder
spondylitis
ankylopoetica
en matige tot ernstige
psoriasis
– in elk van de gevallen gewoonlijk wanneer andere,
veel gebruikte behandelingen niet goed genoeg gewerkt hebben of niet geschikt voor u zijn.
Voor reumatoïde artritis wordt Enbrel gewoonlijk in combinatie met methotrexaat gebruikt, hoewel
het ook alleen gebruikt kan worden wanneer behandeling met methotrexaat ongeschikt voor u is.
Alleen of in combinatie met methotrexaat kan Enbrel de schade aan uw gewrichten die veroorzaakt
wordt door reumatoïde artritis vertragen en het vermogen dagelijkse activiteiten te volbrengen
verbeteren.
Bij patiënten met arthritis psoriatica met aandoeningen aan meerdere gewrichten kan Enbrel uw
vermogen om de activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren verbeteren. Bij patiënten met
meerdere symmetrische pijnlijke of gezwollen gewrichten (bijv. handen, polsen en voeten) kan Enbrel
de structurele schade aan deze gewrichten, die door de aandoening wordt veroorzaakt, vertragen.
Enbrel wordt ook voorgeschreven voor de behandeling van de volgende aandoeningen bij kinderen en
adolescenten
Voor de volgende vormen van juveniele idiopathische artritis indien behandeling met
methotrexaat niet voldoende werkte of niet geschikt is:
330
Polyartritis (reumafactor positief of negatief) en uitgebreide oligoartritis bij patiënten
vanaf 2 jaar
Arthritis psoriatica bij patiënten vanaf 12 jaar
Voor enthesitis-gerelateerde artritis bij patiënten vanaf 12 jaar indien andere veel gebruikte
behandelingen niet voldoende werkten of niet geschikt zijn.
Ernstige psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën
en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U of het kind dat u verzorgt is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6. Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een
beklemmend gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag
u Enbrel niet meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
U of het kind heeft een ernstige bloedvergiftiging, sepsis genaamd, of loopt risico op een
ernstige bloedvergiftiging. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
U of het kind heeft enige vorm van infectie. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
Allergische reacties:
Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een beklemmend
gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet
meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Infecties/operatie:
Als zich bij u of het kind een nieuwe infectie ontwikkelt of als u of het kind
op het punt staat een grote operatie te ondergaan, wil uw arts de behandeling met Enbrel
misschien controleren.
Infecties/diabetes:
Vertel het uw arts als u of het kind een voorgeschiedenis heeft van
terugkerende infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen.
Infecties/controle:
Vertel het uw arts als u recent buiten de Europese regio heeft gereisd. Als u
of een kind dat u verzorgt symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts, rillingen of
hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts. Uw arts kan besluiten om de controle op
aanwezigheid van infecties bij u of het kind voort te zetten nadat u of het kind dat u verzorgt
bent/is gestopt met het gebruik van Enbrel.
Tuberculose:
Aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel
werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of verschijnselen en symptomen van
tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel. Dit kan inhouden een grondig onderzoek
naar de medische voorgeschiedenis, een röntgenfoto van de borst en een tuberculinetest. De
uitkomst van deze onderzoeken moet op de ‘Patiëntenkaart’ worden genoteerd. Als u of het kind
ooit tuberculose heeft gehad, of als u of het kind in contact is geweest met iemand die
tuberculose heeft gehad, is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt. Als verschijnselen van
tuberculose (zoals aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts) of van enig
andere infectie optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Hepatitis B:
Vertel het uw arts als u of het kind hepatitis B heeft of ooit heeft gehad. Uw arts
moet de aanwezigheid van hepatitis B-infectie onderzoeken voordat u of het kind met de
behandeling met Enbrel begint. Behandeling met Enbrel kan leiden tot reactivering van
331
hepatitis B bij patiënten die eerder zijn geïnfecteerd met het hepatitis B-virus. Als dit gebeurt,
moet u stoppen met het gebruik van Enbrel.
Hepatitis C:
Informeer uw arts als u of het kind hepatitis C heeft. Uw arts wil misschien de
behandeling met Enbrel controleren als de infectie verergert.
Bloedaandoeningen:
Zoek onmiddellijk medisch advies als u of het kind verschijnselen of
symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke symptomen kunnen wijzen op de aanwezigheid van mogelijk levensbedreigende
bloedaandoeningen die vereisen dat u stopt met het gebruik van Enbrel.
Zenuwstelsel- en oogaandoeningen:
Vertel het uw arts als u of het kind multipele sclerose of
neuritis optica (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van
het ruggenmerg) heeft. Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling kind is.
Congestief hartfalen:
Vertel het uw arts als u of het kind een verleden van congestief hartfalen
heeft, omdat Enbrel voorzichtig moet worden toegepast onder deze omstandigheden.
Kanker:
Vertel het uw arts als u een lymfoom (een vorm van bloedkanker) of een andere vorm
van kanker heeft of ooit heeft gehad, voordat Enbrel aan u wordt gegeven.
Patiënten met ernstige reumatoïde artritis, die de ziekte al lange tijd hebben, kunnen een hoger
dan gemiddeld risico hebben op het ontwikkelen van lymfomen.
Kinderen en volwassenen die Enbrel gebruiken kunnen een verhoogd risico hebben op het
ontwikkelen van lymfomen of een andere vorm van kanker.
Bij enkele kinderen en tieners die Enbrel of andere geneesmiddelen met dezelfde werking
hebben gekregen, hebben zich vormen van kanker ontwikkeld, waaronder zeldzame vormen, die
enkele malen tot de dood hebben geleid.
Sommige patiënten die Enbrel kregen ontwikkelden vormen van huidkanker. Vertel het uw arts
als bij u of bij het kind dat u verzorgt uiterlijke verandering van de huid of gezwellen op de huid
ontstaan.
Waterpokken:
Vertel het uw arts als u bent, of het kind is, blootgesteld aan waterpokken
tijdens gebruik van Enbrel. Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken
nodig is.
Latex:
Het naalddopje is gemaakt van latex (droog natuurlijk rubber). Neem contact op met uw
arts voordat u Enbrel gebruikt wanneer iemand met een bekende of mogelijke overgevoeligheid
(allergie) voor latex het naalddopje hanteert of Enbrel toegediend krijgt.
Alcoholmisbruik:
Enbrel mag niet gebruikt worden voor de behandeling van hepatitis
gerelateerd aan alcoholmisbruik. Vertel het uw arts of u, of het kind dat u verzorgt, een
voorgeschiedenis van alcoholmisbruik heeft.
Wegener-granulomatose:
Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-
granulomatose, een zeldzame ontstekingsziekte. Neem contact op met uw arts als u, of het kind
dat u verzorgt, Wegener-granulomatose heeft.
Anti-diabetische geneesmiddelen:
Vertel het uw arts als u of het kind diabetes heeft of
geneesmiddelen gebruikt om diabetes te behandelen. Uw arts kan bepalen of u of het kind
minder anti-diabetische geneesmiddelen moet nemen tijdens het gebruik van Enbrel.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Vaccinaties: Indien mogelijk moeten kinderen alle vaccinaties hebben gekregen voordat ze Enbrel
gebruiken. Sommige vaccins, zoals poliovaccin dat via de mond wordt ingenomen, mogen niet
gegeven worden als Enbrel wordt gebruikt. Overlegt u alstublieft met de arts van uw kind voordat het
kind vaccins ontvangt.
Enbrel zou normaal gesproken niet gebruikt moeten worden bij kinderen jonger dan 2 jaar met
polyartritis of uitgebreide oligoartritis, of bij kinderen jonger dan 12 jaar met enthesitis-gerelateerde
artritis of arthritis psoriatica, of bij kinderen jonger dan 6 jaar met psoriasis.
Gebruikt u of het kind dat u verzorgt nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u of het kind dat u verzorgt naast Enbrel nog andere geneesmiddelen, heeft u of het kind dat
u verzorgt dat kortgeleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen
332
(waaronder anakinra, abatacept, of sulfasalazine) gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
U of het kind mag Enbrel niet gebruiken met geneesmiddelen die de werkzame stoffen anakinra of
abatacept bevatten.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Enbrel mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als dit echt noodzakelijk is. Raadpleeg uw
arts als u zwanger raakt, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden.
Als u tijdens de zwangerschap Enbrel heeft gebruikt, kan bij uw baby het risico op een infectie
verhoogd zijn. Daarnaast wees één onderzoek erop dat er meer geboorteafwijkingen waren wanneer de
moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen, vergeleken met moeders die geen Enbrel of
vergelijkbare geneesmiddelen (zogeheten TNF-antagonisten) hadden gekregen. Er werden geen
specifieke typen geboorteafwijkingen gemeld. Uit een ander onderzoek bleek dat er geen verhoogd
risico op geboorteafwijkingen was wanneer de moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen.
Uw arts zal u helpen beslissen of de voordelen van de behandeling opwegen tegen het mogelijke risico
voor uw baby. Het is belangrijk dat u de artsen van de baby en andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg vertelt over het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap voordat de baby een
vaccin toegediend krijgt (zie voor meer informatie rubriek 2, “Vaccinaties”).
Vrouwen die Enbrel gebruiken mogen geen borstvoeding geven omdat Enbrel overgaat in de
moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel de rijvaardigheid of het gebruik van machines
beïnvloedt.
Enbrel bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, bespreek dit dan met uw arts of apotheker.
De patroon voor dosisdispenser is verkrijgbaar in sterktes van 25 mg en 50 mg.
Dosering voor volwassen patiënten (18 jaar en ouder)
Reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en axiale spondyloartritis waaronder spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosering is 25 mg, tweemaal per week gegeven of 50 mg eenmaal per week als
onderhuidse injectie. Uw arts kan echter besluiten een andere frequentie voor het injecteren van Enbrel
in te stellen.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosering is 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
333
Ook mag gedurende maximaal 12 weken 50 mg tweemaal per week gegeven worden, gevolgd door
25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
Uw arts zal beslissen hoe lang u Enbrel moet gebruiken en of herhalingsbehandeling noodzakelijk is
op basis van uw respons. Als Enbrel na 12 weken geen effect heeft op uw conditie kan uw arts u
adviseren te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De geschikte dosis en frequentie van de dosering voor kinderen en jongeren is afhankelijk van het
lichaamsgewicht en de aandoening. Uw arts zal de juiste dosis voor het kind bepalen en zal een
geschikte sterkte van Enbrel (10 mg, 25 mg of 50 mg) voorschrijven.
Voor polyartritis of uitgebreide oligoartritis bij patiënten vanaf 2 jaar, of enthesitis-gerelateerde artritis
of arthritis psoriatica bij kinderen vanaf 12 jaar is de gebruikelijke dosis 0,4 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 25 mg) tweemaal per week gegeven, of 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) eenmaal per week gegeven.
Voor psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar is de gebruikelijke dosis 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) en moet eenmaal per week toegediend worden. Heeft
Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind? Dan kan uw arts u vertellen dat uw
kind moet stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel.
De arts zal u gedetailleerde aanwijzingen geven voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis.
Toedieningsweg en manier van toedienen
Enbrel wordt toegediend door middel van een onderhuidse injectie (subcutane injectie).
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel klaargemaakt en geïnjecteerd moet worden zijn te
vinden in ‘Instructies voor gebruik’.
Meng de Enbrel-oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van
de week Enbrel gebruikt moet worden.
Heeft u of het kind dat u verzorgt te veel van dit middel gebruikt?
Als u meer Enbrel heeft gebruikt dan u zou mogen (door te veel in één keer te injecteren of door het te
vaak te gebruiken), moet u onmiddellijk een arts of apotheker raadplegen. Neem altijd de doos van het
geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u een dosis vergeten bent, moet u deze injecteren zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis
de volgende dag gegeven moet worden. In dit geval moet u de vergeten dosis overslaan. Daarna moet
u doorgaan met het geneesmiddel te injecteren op de gebruikelijke dag(en). Als u er niet aan denkt tot
de dag dat de volgende injectie toegediend moet worden, neem dan geen dubbele dosis (twee doses op
dezelfde dag) om zo een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Uw symptomen kunnen terugkeren na stopzetting.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
334
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Allergische reacties
Als iets van het onderstaande zich voordoet, injecteer dan geen Enbrel meer. Waarschuw onmiddellijk
uw arts of ga naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Moeilijkheden met slikken of ademhalen
Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten
Nerveus of angstig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of
een warm gevoel
Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verheven stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
Ernstige allergische reacties komen zelden voor. Echter, de bovenstaande symptomen kunnen op een
allergische reactie op Enbrel wijzen. U moet dan onmiddellijk medische hulp zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat u of het kind met spoed medische hulp nodig
heeft.
Verschijnselen van
ernstige infectie,
zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten,
ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of
gewrichten.
Verschijnselen van
bloedaandoeningen,
zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid.
Verschijnselen van
zenuwaandoeningen,
zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen
in het gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been.
Verschijnselen van
hartfalen
of het
verergeren van hartfalen,
zoals moeheid of
kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood
gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen.
Verschijnselen van kanker:
Kanker kan elk deel van het lichaam aantasten, ook huid en bloed,
en mogelijke verschijnselen zullen afhangen van de vorm en de locatie van de kanker. Deze
verschijnselen kunnen gewichtsverlies, koorts, zwelling (met of zonder pijn), aanhoudende
hoest, aanwezigheid van bulten of vergroeiingen op de huid zijn.
Verschijnselen van
auto-immuunreacties
(vorming van antilichamen die tegen normaal
weefsel zijn gericht) zoals pijn, jeuk, gevoel van zwakte en abnormale ademhaling, gedachtes,
gevoel of gezichtsvermogen.
Verschijnselen van lupus of lupusachtig syndroom, zoals veranderingen in gewicht,
aanhoudende huiduitslag, koorts, gewrichts- of spierpijn of vermoeidheid.
Verschijnselen van
ontsteking van de bloedvaten
zoals pijn, koorts, roodheid of warmte van
de huid, jeuk.
Dit zijn bijwerkingen die zich soms of zelden voordoen, maar het zijn ernstige condities (waarvan
sommige zelden fataal kunnen zijn). Als deze verschijnselen zich voordoen, waarschuw dan
onmiddellijk uw arts of ga naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
De bekende bijwerkingen van Enbrel omvatten de volgende, gegroepeerd naar afnemende frequentie:
Zeer vaak
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
Infecties (ook verkoudheid, sinusitis, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties);
reacties op de plaats van injectie (ook bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en
335
zwelling) (deze komen niet zo vaak meer voor na de eerste maand van behandeling; sommige
patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die kort geleden was gebruikt); en hoofdpijn.
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
Allergische reacties, koorts, huiduitslag, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn
gericht (auto-antilichaamvorming).
Soms
(komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
Ernstige infecties (ook longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties, bloedvergiftiging
en infecties op verschillende plaatsen); verergering van congestief hartfalen; laag aantal rode
bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen);
laag aantal bloedplaatjes; huidkanker (behalve melanomen); plaatselijke zwelling van de huid
(angio-oedeem); netelroos (rode of bleke hoger gelegen stukjes huid die vaak jeuken);
oogontsteking; psoriasis (nieuw of erger wordend); ontsteking van de bloedvaten in
verschillende organen; verhoogde meetwaarden bij bloedonderzoek van de lever (bij patiënten
die ook een behandeling met methotrexaat krijgen, komen verhoogde meetwaarden bij
bloedonderzoek van de lever vaak voor); buikkrampen, buikpijn, diarree, gewichtsverlies of
bloed in de ontlasting (tekenen van darmproblemen).
Zelden
(komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers):
Ernstige allergische reacties (ook ernstige plaatselijke zwelling van de huid en piepende en
hijgende ademhaling); lymfomen (een vorm van bloedkanker); leukemie (kanker in het bloed
en beenmerg); melanomen (een vorm van huidkanker); een combinatie van een laag aantal
bloedplaatjes, rode bloedcellen en witte bloedcellen; aandoeningen van het zenuwstelsel (met
ernstige spierzwakte en verschijnselen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van
multipele sclerose of ontsteking van de oogzenuwen of van het ruggenmerg); tuberculose;
nieuw ontstaan van congestief hartfalen, stuipen; lupus of lupusachtig syndroom (symptomen
zijn onder andere aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid); huiduitslag die kan
leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid; lichenoïde reacties (jeukende
paarsrode huiduitslag en/of draadvormige grijswitte strepen op slijmvliezen); ontsteking van de
lever veroorzaakt door het afweersysteem van het lichaam zelf (auto-immuunhepatitis, bij
patiënten die ook worden behandeld met methotrexaat is de frequentie soms); ontstekingsziekte
die de longen, huid en lymfeklieren kan aantasten (sarcoïdose); ontsteking van of
littekenvorming in de longen (bij patiënten die ook worden behandeld met methotrexaat is de
frequentie van ontsteking van of littekenvorming in de longen soms).
Zeer zelden
(komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers): falen van het beenmerg
om cruciale bloedcellen te maken.
Niet bekend
(frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
Merkelcelcarcinoom (een vorm van huidkanker); Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van
kanker die verband houdt met infectie met humaan herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal
zichtbaar in de vorm van paarse huidschade; overmatige activatie van witte bloedcellen
geassocieerd met ontsteking (macrofaagactivatiesyndroom); opnieuw optreden van hepatitis B
(een leverinfectie); het erger worden van een aandoening die dermatomyositis wordt genoemd
(spierontsteking en zwakte die samengaat met een huiduitslag).
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
De bijwerkingen en hun frequenties die werden gezien bij kinderen en adolescenten zijn vergelijkbaar
met de bijwerkingen die hierboven beschreven staan.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
336
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
op het etiket na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2C-8C). Niet in de vriezer bewaren.
De patroon voor dosisdispenser in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Nadat u een patroon voor dosisdispenser uit de koelkast heeft gehaald, moet u ongeveer 15-30 minuten
wachten om de Enbrel-oplossing in de patroon op kamertemperatuur te laten komen. U mag de
patroon niet op een andere manier verwarmen. Daarna wordt direct gebruik aangeraden.
De patronen kunnen bij kamertemperatuur (tot maximaal 25°C), met bescherming tegen licht, bewaard
worden gedurende één periode van maximaal 4 weken; daarna moeten ze niet meer gekoeld worden.
Enbrel moet worden weggegooid als het niet binnen vier weken na verwijdering uit de koelkast wordt
gebruikt. Het wordt aanbevolen dat u de datum noteert waarop de Enbrel-patroon uit de koelkast
gehaald wordt en de datum waarna Enbrel weggegooid moeten worden (niet meer dan vier weken na
verwijdering uit de koelkast).
Kijk door het controlevenster om de oplossing in de patroon te controleren. De oplossing moet helder
of licht melkachtig, kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin zijn, en kan kleine witte of bijna doorzichtige
eiwitdeeltjes bevatten. Zo ziet Enbrel er normaal uit. Gebruik de oplossing niet als deze verkleurd of
troebel is, of als er andere deeltjes aanwezig zijn dan hierboven wordt beschreven. Als u zich zorgen
maakt over het uiterlijk van de oplossing, neem dan contact op met uw apotheker voor assistentie.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
De werkzame stof in dit middel is etanercept. Elke patroon voor dosisdispenser bevat 0,5 ml
oplossing, die 25 mg etanercept bevat.
De andere stoffen in dit middel zijn sucrose, natriumchloride, L-argininehydrochloride, monobasisch
natriumfosfaatdihydraat en dibasisch natriumfosfaatdihydraat en water voor injecties.
Hoe ziet Enbrel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Enbrel wordt geleverd als een oplossing voor injectie in een gebruiksklare patroon voor
dosisdispenser. De patroon voor dosisdispenser moet worden gebruikt met een SMARTCLIC-
apparaat. Het apparaat wordt apart geleverd. De oplossing is helder tot melkachtig, en kleurloos tot
lichtgeel of lichtbruin.
337
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
Dozen bevatten 4, 8 of 24 patronen voor dosisdispenser met 8, 16 of 48 alcoholdoekjes. Niet alle
genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel
brengen:
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant:
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12
2870 Puurs
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Česká Republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420-283-004-111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
България
Пфайзер Люксембург САРЛ,
Кло½ България
Teл: +359 2 970 4333
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER EΛΛAΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 67 85 800
España
Pfizer, S.L.
Télf: +34 91 490 99 00
Kύπρος
PFIZER EΛΛAΣ A.E. (CYPRUS BRANCH)
T: +357 22 817690
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: (+351) 21 423 55 00
338
France
Pfizer
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
România
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL,
Pfizer, podružnica
za
svetovanje s področja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Slovenská Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421 2 3355 5500
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Icepharma hf.
Tel: +354 540 8000
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel. +371 67035775
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
339
Instructies voor gebruik
Enbrel
(etanercept)
25 mg/0,5 ml
Alleen voor subcutane injectie
Belangrijke informatie
Bewaar deze Instructies voor gebruik, er staat stap voor stap in beschreven hoe u een injectie
moet klaarmaken en toedienen.
Gebruik Enbrel alleen als u deze Instructies voor gebruik heeft gelezen en begrepen.
Gebruik Enbrel alleen als u hiervoor een training heeft gehad van uw medische zorgverlener.
In uw patroon voor dosisdispenser zit één dosis Enbrel. De patroon mag alleen samen met uw
SMARTCLIC-apparaat worden gebruikt.
De patroon voor dosisdispenser en het SMARTCLIC-apparaat worden in deze Instructies voor
gebruik “patroon” en “apparaat” genoemd.
Als u uw apparaat voor de eerste keer gebruikt, zorg er dan voor dat u de instructies voor het
instellen (set-up) in de aparte Gebruikershandleiding volgt. U kunt uw apparaat pas gebruiken
als u de set-up helemaal heeft gevolgd.
Probeer niet
om uw patronen met een ander apparaat te gebruiken.
Laat niet
iemand anders uw patronen of uw apparaat gebruiken.
Schud niet
met uw patronen of met uw apparaat waar een patroon in zit.
Gebruik uw patroon niet
nog een keer als het naalddopje verwijderd is geweest.
Zorg dat u geen vloeistof op uw patronen of op uw apparaat morst. Spoel uw patronen of uw
apparaat nooit af en dompel ze nooit onder water.
Lees de aanvullende Gebruikershandleiding van het apparaat als u toegang wilt krijgen tot
menu’s, een oefenpatroon wilt gebruiken, informatie zoekt over geavanceerd gebruik of
problemen wilt oplossen bij foutmeldingen.
Bewaren
Bewaar de patronen in de koelkast bij een temperatuur van 2ºC tot 8ºC. Patronen mogen
niet
in de vriezer worden bewaard. Patronen mogen
niet
in het apparaat worden bewaard.
Bewaar de patronen tot gebruik in hun oorspronkelijke doos ter bescherming tegen direct
zonlicht.
U kunt uw patronen maximaal 4 weken bij kamertemperatuur, tot maximaal 25ºC, bewaren.
Als de patronen op kamertemperatuur zijn geweest, mag u ze
niet
terugleggen in de koelkast.
Bewaar de patronen en het apparaat buiten het zicht en bereik van kinderen en jongeren.
In de Gebruikershandleiding van uw apparaat staat beschreven hoe u uw apparaat moet
bewaren en reinigen.
Wat heeft u nodig?
Leg
de volgende spullen
klaar
op een schoon, vlak oppervlak:
o doos patronen met Enbrel
o uw SMARTCLIC-apparaat
o alcoholdoekjes
o schone wattenbolletjes of gaasjes (niet meegeleverd)
o een geschikt afvalbakje voor scherpe voorwerpen (niet meegeleverd).
Als de doos gevallen of beschadigd is, mag u hem
niet
gebruiken.
Let op:
Neem contact op met uw medische zorgverlener als u niet alles heeft wat u nodig
heeft.
340
Het apparaat:
Lees voor meer informatie de Gebruikershandleiding.
De patroon:
Vóór gebruik:
Bovenkant
patroon
Na gebruik:
Controle-
venster
Naalddopje
(naald onder
het
naalddopje)
Grijze balk
Naald
Naaldbe-
schermer
341
Stappen bij voorbereiding
Haal
1 patroon uit het bakje in de doos.
Zet
de doos met ongebruikte patronen weer terug in de koelkast.
Was
uw handen en maak ze droog.
Het injecteren verloopt prettiger als u de patroon vóór de injectie ongeveer
15 tot 30 minuten
bij kamertemperatuur laat liggen, afgeschermd van direct zonlicht.
Gebruik
geen
andere manier om de patroon op te warmen.
Controleer
de uiterste houdbaarheidsdatum en de dosis die op het etiket staan vermeld.
Gebruik de patroon niet
als de uiterste houdbaarheidsdatum is verstreken of als de dosis
anders is dan de dosis die aan u is voorgeschreven.
Controleer
de patroon. Gebruik hem
niet
als:
o hij gevallen is, zelfs als er geen beschadiging te zien is
o hij beschadigd is
o het naalddopje los zit
o hij bevroren is of is geweest, of als hij aan hitte is blootgesteld
o hij langer dan vier weken bij kamertemperatuur is bewaard
o hij nadat hij op kamertemperatuur is geweest, is teruggezet in de koelkast.
Neem het naalddopje nog
niet
van de patroon. Wacht hiermee tot u de instructie krijgt om dat
te doen.
342
Kijk door het controlevenster om uw medicijn te
controleren.
Het moet helder tot licht
melkachtig, kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin zijn. Het kan kleine witte of bijna doorzichtige
eiwitdeeltjes bevatten, dit is normaal.
Gebruik het medicijn
niet
als het verkleurd of troebel is, of als er andere deeltjes aanwezig
zijn dan hierboven wordt beschreven.
Schud
niet
met de patroon.
Let op:
Heeft u nog vragen over dit middel? Neem dan contact op met uw medische
zorgverlener.
Stap
Injectieplaats kiezen en reinigen
Buik:
blijf ten minste
5 cm van uw
navel
vandaan.
Voorkant
van de
dijen
Buitenkant van de bovenarmen
Alleen zorgverleners
Kies altijd
een gebied op uw buik of de voorkant van uw dijen. Als een zorgverlener de
injectie geeft, kan de buitenkant van uw bovenarmen worden gebruikt, anders niet.
Kies
een injectieplaats minimaal 3 cm van de plaats waar u de vorige injectie heeft gegeven,
en minimaal 5 cm van uw navel vandaan.
Injecteer
niet
in benige gebieden of in gebieden waar uw huid open is, blauwe plekken bevat,
rood, pijnlijk (gevoelig) of hard is. Vermijd injecties in gebieden met littekens of striemen.
Injecteer
niet
door kleding heen.
Let op:
Als u psoriasis heeft, injecteer dan
niet
rechtstreeks in verheven, dikke, rode of
schilferige huidplaques of laesies op uw huid.
Reinig
uw injectieplaats met het meegeleverde alcoholdoekje en
laat uw huid drogen.
343
Reinig
de onderkant van het apparaat met het tweede meegeleverde alcoholdoekje.
Laat
de onderkant drogen voordat u de injectie toedient.
Injectie-stappen
Duw
een patroon krachtig
recht
door het klepje van het apparaat zonder hem te draaien, totdat
u hem niet meer verder kunt duwen. Het apparaat gaat aan wanneer de patroon er op de juiste
manier in zit.
Controleer
of u ‘25 mg’ op de display ziet staan en of de uiterste houdbaarheidsdatum niet is
verstreken.
Let op:
Het apparaat schakelt uit wanneer u het 90 seconden niet gebruikt. Druk de
injectieknop in en houd hem ingedrukt om het apparaat weer aan te zetten.
344
Neem
het naalddopje van de patroon door het krachtig omlaag te trekken.
Gooi
het naalddopje
weg
in een afvalbakje geschikt voor scherpe voorwerpen.
Injecteer
zo snel mogelijk na het wegnemen van het naalddopje.
Plaats het naalddopje
niet
terug.
Pas op:
Steek uw vingers
niet
in het apparaat nadat u het naalddopje heeft weggenomen. Zo
voorkomt u dat u zich prikt met de naald en zo letsel oploopt.
Let op:
Om de injectie te annuleren en de patroon uit te werpen, houdt u de knop
Annuleren/uitwerpen
1 seconde ingedrukt.
Plaats
het apparaat zo, dat de
blauwe pijl
in een hoek van 90 graden (rechte hoek) naar de
injectieplaats wijst.
Zorg
dat u de display op het apparaat kunt zien.
Knijp de huid rond de injectieplaats
niet
samen.
Pas op:
Als u het apparaat laat vallen terwijl er een patroon in zit, werp de patroon dan uit en
gooi hem weg.
Lees de pagina over Problemen oplossen in de Gebruikershandleiding van het apparaat.
345
Druk
de injectieknop in en
houd
hem ingedrukt om de injectie te starten als op het display
staat aangegeven dat u dit moet doen.
Let op:
Als de injectie is gestart, kunt u de injectieknop loslaten.
Houd
het apparaat tegen uw huid en wacht terwijl het medicijn wordt geïnjecteerd.
Kijk
naar het display op het apparaat.
Beweeg het apparaat
niet
over uw huid, blijf het recht houden en haal het niet van uw huid af.
Wacht hiermee totdat op het display wordt aangegeven dat u dit moet doen.
Let op:
Als u het apparaat van uw huid afhaalt voordat het display aangeeft dat u dat moet
doen, plaats het dan
niet
terug op de injectieplaats en injecteer
geen
nieuwe dosis. Neem
contact op met uw medische zorgverlener voor advies.
346
Haal
het apparaat van uw huid
af.
Het display van het apparaat geeft aan dat de injectie is
voltooid.
Wacht.
De patroon wordt voor een gedeelte uit de onderkant van uw apparaat geworpen. Dat
kan 10 seconden duren.
Zorg dat u de onderkant van het apparaat
niet
afdekt in deze tijd.
Steek uw vingers
niet
in het apparaat, want de naald is nu niet afgedekt.
Als u een beetje bloed ziet, druk dan een wattenbolletje of gaasje op de injectieplaats totdat de
bloeding is gestopt. Wrijf
niet
over de injectieplaats.
Trek
de patroon recht uit het apparaat nadat hij al voor een gedeelte is uitgeworpen.
Controleer
of er geen medicijn in de patroon is achtergebleven. Er moet een grijze balk te
zien zijn in het controlevenster. Als u de grijze balk niet ziet, heeft u misschien niet de
volledige dosis toegediend gekregen. Neem contact op met uw medische zorgverlener voor
advies.
Gebruik de patroon
niet
opnieuw en plaats hem
niet
terug in het apparaat.
Gooi
de gebruikte patroon direct weg in een afvalbakje geschikt voor scherpe voorwerpen,
zoals aangegeven door uw medische zorgverlener of apotheker en in volgens lokale
regelgeving op het gebied van gezondheid en veiligheid.
--Einde Instructies voor gebruik--—
347
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
etanercept
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Uw arts zal u ook een ‘Patiëntenkaart’ geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u
moet kennen voor en tijdens behandeling met Enbrel.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u, of aan een kind dat u
verzorgt, voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde
klachten als u of het kind dat u verzorgt.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 6 rubrieken:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie (zie Instructies voor gebruik)
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Enbrel is een geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten. Het blokkeert de
activiteit van een ander eiwit in het lichaam dat ontsteking veroorzaakt. Enbrel werkt door de
ontsteking die door bepaalde ziekten veroorzaakt wordt, te verminderen.
Bij volwassenen (leeftijd vanaf 18 jaar), kan Enbrel gebruikt worden voor matige of ernstige
reumatoïde artritis, arthritis psoriatica,
ernstige
axiale spondyloartritis
waaronder
spondylitis
ankylopoetica
en matige tot ernstige
psoriasis
– in elk van de gevallen gewoonlijk wanneer andere,
veel gebruikte behandelingen niet goed genoeg gewerkt hebben of niet geschikt voor u zijn.
Voor reumatoïde artritis wordt Enbrel gewoonlijk in combinatie met methotrexaat gebruikt, hoewel
het ook alleen gebruikt kan worden wanneer behandeling met methotrexaat ongeschikt voor u is.
Alleen of in combinatie met methotrexaat kan Enbrel de schade aan uw gewrichten die veroorzaakt
wordt door reumatoïde artritis vertragen en het vermogen dagelijkse activiteiten te volbrengen
verbeteren.
Bij patiënten met arthritis psoriatica met aandoeningen aan meerdere gewrichten kan Enbrel uw
vermogen om de activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren verbeteren. Bij patiënten met
meerdere symmetrische pijnlijke of gezwollen gewrichten (bijv. handen, polsen en voeten) kan Enbrel
de structurele schade aan deze gewrichten, die door de aandoening wordt veroorzaakt, vertragen.
Enbrel wordt ook voorgeschreven voor de behandeling van de volgende aandoeningen bij kinderen en
adolescenten
Voor de volgende vormen van juveniele idiopathische artritis indien behandeling met
methotrexaat niet voldoende werkte of niet geschikt is:
348
Polyartritis (reumafactor positief of negatief) en uitgebreide oligoartritis bij patiënten
vanaf 2 jaar
Arthritis psoriatica bij patiënten vanaf 12 jaar
Voor enthesitis-gerelateerde artritis bij patiënten vanaf 12 jaar indien andere veel gebruikte
behandelingen niet voldoende werkten of niet geschikt zijn.
Ernstige psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën
en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U of het kind dat u verzorgt is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6. Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een
beklemmend gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag
u Enbrel niet meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
U of het kind heeft een ernstige bloedvergiftiging, sepsis genaamd, of loopt risico op een
ernstige bloedvergiftiging. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
U of het kind heeft enige vorm van infectie. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
Allergische reacties:
als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een beklemmend gevoel
op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet meer
injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Infecties/operatie:
als zich bij u of het kind een nieuwe infectie ontwikkelt of als u of het kind
op het punt staat een grote operatie te ondergaan, wil uw arts de behandeling met Enbrel
misschien controleren.
Infecties/diabetes:
vertel het uw arts als u of het kind een voorgeschiedenis heeft van
terugkerende infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen.
Infecties/controle:
vertel het uw arts als u recent buiten de Europese regio heeft gereisd. Als u
of een kind dat u verzorgt symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts, rillingen of
hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts. Uw arts kan besluiten om de controle op
aanwezigheid van infecties bij u of het kind voort te zetten nadat u of het kind dat u verzorgt
bent/is gestopt met het gebruik van Enbrel.
Tuberculose:
aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel
werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of verschijnselen en symptomen van
tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel. Dit kan inhouden een grondig onderzoek
naar de medische voorgeschiedenis, een röntgenfoto van de borst en een tuberculinetest. De
uitkomst van deze onderzoeken moet op de ‘Patiëntenkaart’ worden genoteerd. Als u of het kind
ooit tuberculose heeft gehad, of als u of het kind in contact is geweest met iemand die
tuberculose heeft gehad, is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt. Als verschijnselen van
tuberculose (zoals aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts) of van enig
andere infectie optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Hepatitis B:
vertel het uw arts als u of het kind hepatitis B heeft of ooit heeft gehad. Uw arts
moet de aanwezigheid van hepatitis B-infectie onderzoeken voordat u of het kind met de
behandeling met Enbrel begint. Behandeling met Enbrel kan leiden tot reactivering van
hepatitis B bij patiënten die eerder zijn geïnfecteerd met het hepatitis B-virus. Als dit gebeurt,
moet u stoppen met het gebruik van Enbrel.
349
Hepatitis C:
informeer uw arts als u of het kind hepatitis C heeft. Uw arts wil misschien de
behandeling met Enbrel controleren als de infectie verergert.
Bloedaandoeningen:
zoek onmiddellijk medisch advies als u of het kind verschijnselen of
symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke symptomen kunnen wijzen op de aanwezigheid van mogelijk levensbedreigende
bloedaandoeningen die vereisen dat u stopt met het gebruik van Enbrel.
Zenuwstelsel- en oogaandoeningen:
vertel het uw arts als u of het kind multipele sclerose of
neuritis optica (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van
het ruggenmerg) heeft. Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling is.
Congestief hartfalen:
vertel het uw arts als u of het kind een verleden van congestief hartfalen
heeft, omdat Enbrel voorzichtig moet worden toegepast onder deze omstandigheden.
Kanker:
vertel het uw arts als u een lymfoom (een vorm van bloedkanker) of een andere vorm
van kanker heeft of ooit heeft gehad, voordat Enbrel aan u wordt gegeven.
Patiënten met ernstige reumatoïde artritis, die de ziekte al lange tijd hebben, kunnen een hoger
dan gemiddeld risico hebben op het ontwikkelen van lymfomen.
Kinderen en volwassenen die Enbrel gebruiken kunnen een verhoogd risico hebben op het
ontwikkelen van lymfomen of een andere vorm van kanker.
Bij enkele kinderen en tieners die Enbrel of andere geneesmiddelen met dezelfde werking
hebben gekregen, hebben zich vormen van kanker ontwikkeld, waaronder zeldzame vormen, die
enkele malen tot de dood hebben geleid.
Sommige patiënten die Enbrel kregen ontwikkelden vormen van huidkanker. Vertel het uw arts
als bij u of bij het kind dat u verzorgt uiterlijke verandering van de huid of gezwellen op de huid
ontstaan.
Waterpokken:
vertel het uw arts als u bent, of het kind is, blootgesteld aan waterpokken tijdens
gebruik van Enbrel. Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken nodig is.
Latex:
Het naalddopje is gemaakt van latex (droog natuurlijk rubber). Neem contact op met uw
arts voordat u Enbrel gebruikt wanneer iemand met een bekende of mogelijke overgevoeligheid
(allergie) voor latex het naalddopje hanteert of Enbrel toegediend krijgt.
Alcoholmisbruik:
Enbrel mag niet gebruikt worden voor de behandeling van hepatitis
gerelateerd aan alcoholmisbruik. Vertel het uw arts of u, of het kind dat u verzorgt, een
voorgeschiedenis van alcoholmisbruik heeft.
Wegener-granulomatose:
Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-
granulomatose, een zeldzame ontstekingsziekte. Neem contact op met uw arts als u, of het kind
dat u verzorgt, Wegener-granulomatose heeft.
Anti-diabetische geneesmiddelen:
vertel het uw arts als u of het kind diabetes heeft of
geneesmiddelen gebruikt om diabetes te behandelen. Uw arts kan bepalen of u of het kind
minder anti-diabetische geneesmiddelen moet nemen tijdens het gebruik van Enbrel.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Vaccinaties: indien mogelijk moeten kinderen alle vaccinaties hebben gekregen voordat ze Enbrel
gebruiken. Sommige vaccins, zoals poliovaccin dat via de mond wordt ingenomen, mogen niet
gegeven worden als Enbrel wordt gebruikt. Overlegt u alstublieft met de arts van uw kind voordat het
kind vaccins ontvangt.
Enbrel zou normaal gesproken niet gebruikt moeten worden bij kinderen jonger dan 2 jaar met
polyartritis of uitgebreide oligoartritis, of bij kinderen jonger dan 12 jaar met enthesitis-gerelateerde
artritis of arthritis psoriatica, of bij kinderen jonger dan 6 jaar met psoriasis.
Gebruikt u of het kind dat u verzorgt nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u of het kind dat u verzorgt naast Enbrel nog andere geneesmiddelen, heeft u of het kind dat
u verzorgt dat kortgeleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen
(waaronder anakinra, abatacept, of sulfasalazine) gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
U of het kind mag Enbrel niet gebruiken met geneesmiddelen die de werkzame stoffen anakinra of
abatacept bevatten.
350
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Enbrel mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als dit echt noodzakelijk is. Raadpleeg uw
arts als u zwanger raakt, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden.
Als u tijdens de zwangerschap Enbrel heeft gebruikt, kan bij uw baby het risico op een infectie
verhoogd zijn. Daarnaast wees één onderzoek erop dat er meer geboorteafwijkingen waren wanneer de
moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen, vergeleken met moeders die geen Enbrel of
vergelijkbare geneesmiddelen (zogeheten TNF-antagonisten) hadden gekregen. Er werden geen
specifieke typen geboorteafwijkingen gemeld. Uit een ander onderzoek bleek dat er geen verhoogd
risico op geboorteafwijkingen was wanneer de moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen.
Uw arts zal u helpen beslissen of de voordelen van de behandeling opwegen tegen het mogelijke risico
voor uw baby. Het is belangrijk dat u de artsen van de baby en andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg vertelt over het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap voordat de baby een
vaccin toegediend krijgt (zie voor meer informatie rubriek 2, “Vaccinaties”).
Vrouwen die Enbrel gebruiken mogen geen borstvoeding geven omdat Enbrel overgaat in de
moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel de rijvaardigheid of het gebruik van machines
beïnvloedt.
Enbrel bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, bespreek dit dan met uw arts of apotheker.
De patroon voor dosisdispenser is verkrijgbaar in dosissterktes van 25 mg en 50 mg.
Dosering voor volwassen patiënten (18 jaar en ouder)
Reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en axiale spondyloartritis waaronder spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosering is 25 mg, tweemaal per week gegeven of 50 mg eenmaal per week als
onderhuidse injectie. Uw arts kan echter besluiten een andere frequentie voor het injecteren van Enbrel
in te stellen.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosering is 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
Ook mag gedurende maximaal 12 weken 50 mg tweemaal per week gegeven worden, gevolgd door
25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
351
Uw arts zal beslissen hoe lang u Enbrel moet gebruiken en of herhalingsbehandeling noodzakelijk is
op basis van uw respons. Als Enbrel na 12 weken geen effect heeft op uw conditie kan uw arts u
adviseren te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De geschikte dosis en frequentie van de dosering voor kinderen en jongeren is afhankelijk van het
lichaamsgewicht en de aandoening. Uw arts zal de juiste dosis voor het kind bepalen en zal een
geschikte sterkte van Enbrel (10 mg, 25 mg of 50 mg) voorschrijven.
Voor polyartritis of uitgebreide oligoartritis bij patiënten vanaf 2 jaar, of enthesitis-gerelateerde artritis
of arthritis psoriatica bij kinderen vanaf 12 jaar is de gebruikelijke dosis 0,4 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 25 mg) tweemaal per week gegeven, of 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) eenmaal per week gegeven.
Voor psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar is de gebruikelijke dosis 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) en moet eenmaal per week toegediend worden. Heeft
Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind? Dan kan uw arts u vertellen dat uw
kind moet stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel.
De arts zal u gedetailleerde aanwijzingen geven voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis.
Toedieningsweg en manier van toedienen
Enbrel wordt toegediend door middel van een onderhuidse injectie (subcutane injectie).
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel klaargemaakt en geïnjecteerd moet worden zijn te
vinden in ‘Instructies voor gebruik’.
Meng de Enbrel-oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van
de week Enbrel gebruikt moet worden.
Heeft u of het kind dat u verzorgt te veel van dit middel gebruikt?
Als u meer Enbrel heeft gebruikt dan u zou mogen (door te veel in één keer te injecteren of door het te
vaak te gebruiken), moet u onmiddellijk een arts of apotheker raadplegen. Neem altijd de doos van het
geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u een dosis vergeten bent, moet u deze injecteren zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis
de volgende dag gegeven moet worden. In dit geval moet u de vergeten dosis overslaan. Daarna moet
u doorgaan met het geneesmiddel te injecteren op de gebruikelijke dag(en). Als u er niet aan denkt tot
de dag dat de volgende injectie toegediend moet worden, neem dan geen dubbele dosis (twee doses op
dezelfde dag) om zo een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Uw symptomen kunnen terugkeren na stopzetting.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
352
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Allergische reacties
Als iets van het onderstaande zich voordoet, injecteer dan geen Enbrel meer. Waarschuw onmiddellijk
uw arts of ga naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Moeilijkheden met slikken of ademhalen
Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten
Nerveus of angstig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of
een warm gevoel
Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verheven stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
Ernstige allergische reacties komen zelden voor. Echter, de bovenstaande symptomen kunnen op een
allergische reactie op Enbrel wijzen. U moet dan onmiddellijk medische hulp zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat u of het kind met spoed medische hulp nodig
heeft.
Verschijnselen van
ernstige infectie,
zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten,
ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of
gewrichten.
Verschijnselen van
bloedaandoeningen,
zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid.
Verschijnselen van
zenuwaandoeningen,
zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen
in het gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been.
Verschijnselen van
hartfalen
of het
verergeren van hartfalen,
zoals moeheid of
kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood
gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen.
Verschijnselen van kanker:
kanker kan elk deel van het lichaam aantasten, ook huid en bloed,
en mogelijke verschijnselen zullen afhangen van de vorm en de locatie van de kanker. Deze
verschijnselen kunnen gewichtsverlies, koorts, zwelling (met of zonder pijn), aanhoudende
hoest, aanwezigheid van bulten of vergroeiingen op de huid zijn.
Verschijnselen van
auto-immuunreacties
(vorming van antilichamen die tegen normaal
weefsel zijn gericht) zoals pijn, jeuk, gevoel van zwakte en abnormale ademhaling, gedachtes,
gevoel of gezichtsvermogen.
Verschijnselen van lupus of lupusachtig syndroom, zoals veranderingen in gewicht,
aanhoudende huiduitslag, koorts, gewrichts- of spierpijn of vermoeidheid.
Verschijnselen van
ontsteking van de bloedvaten
zoals pijn, koorts, roodheid of warmte van
de huid, jeuk.
Dit zijn bijwerkingen die zich soms of zelden voordoen, maar het zijn ernstige condities (waarvan
sommige zelden fataal kunnen zijn). Als deze verschijnselen zich voordoen, waarschuw dan
onmiddellijk uw arts of ga naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
De bekende bijwerkingen van Enbrel omvatten de volgende, gegroepeerd naar afnemende frequentie:
Zeer vaak
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
Infecties (ook verkoudheid, sinusitis, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties);
reacties op de plaats van injectie (ook bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en
zwelling) (deze komen niet zo vaak meer voor na de eerste maand van behandeling; sommige
patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die kort geleden was gebruikt); en hoofdpijn.
353
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
Allergische reacties, koorts, huiduitslag, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn
gericht (auto-antilichaamvorming).
Soms
(komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
Ernstige infecties (ook longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties, bloedvergiftiging
en infecties op verschillende plaatsen); verergering van congestief hartfalen; laag aantal rode
bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen);
laag aantal bloedplaatjes; huidkanker (behalve melanomen); plaatselijke zwelling van de huid
(angio-oedeem); netelroos (rode of bleke hoger gelegen stukjes huid die vaak jeuken);
oogontsteking; psoriasis (nieuw of erger wordend); ontsteking van de bloedvaten in
verschillende organen; verhoogde meetwaarden bij bloedonderzoek van de lever (bij patiënten
die ook een behandeling met methotrexaat krijgen, komen verhoogde meetwaarden bij
bloedonderzoek van de lever vaak voor); buikkrampen, buikpijn, diarree, gewichtsverlies of
bloed in de ontlasting (tekenen van darmproblemen).
Zelden
(komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers):
Ernstige allergische reacties (ook ernstige plaatselijke zwelling van de huid en piepende en
hijgende ademhaling); lymfomen (een vorm van bloedkanker); leukemie (kanker in het bloed
en beenmerg); melanomen (een vorm van huidkanker); een combinatie van een laag aantal
bloedplaatjes, rode bloedcellen en witte bloedcellen; aandoeningen van het zenuwstelsel (met
ernstige spierzwakte en verschijnselen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van
multipele sclerose of ontsteking van de oogzenuwen of van het ruggenmerg); tuberculose;
nieuw ontstaan van congestief hartfalen, stuipen; lupus of lupusachtig syndroom (symptomen
zijn onder andere aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid); huiduitslag die kan
leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid; lichenoïde reacties (jeukende
paarsrode huiduitslag en/of draadvormige grijswitte strepen op slijmvliezen); ontsteking van de
lever veroorzaakt door het afweersysteem van het lichaam zelf (auto-immuunhepatitis, bij
patiënten die ook worden behandeld met methotrexaat is de frequentie soms); ontstekingsziekte
die de longen, huid en lymfeklieren kan aantasten (sarcoïdose); ontsteking van of
littekenvorming in de longen (bij patiënten die ook worden behandeld met methotrexaat is de
frequentie van ontsteking van of littekenvorming in de longen soms).
Zeer zelden
(komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers): falen van het beenmerg
om cruciale bloedcellen te maken.
Niet bekend
(frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
Merkelcelcarcinoom (een vorm van huidkanker); Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van
kanker die verband houdt met infectie met humaan herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal
zichtbaar in de vorm van paarse huidschade; overmatige activatie van witte bloedcellen
geassocieerd met ontsteking (macrofaagactivatiesyndroom); opnieuw optreden van hepatitis B
(een leverinfectie); het erger worden van een aandoening die dermatomyositis wordt genoemd
(spierontsteking en zwakte die samengaat met een huiduitslag).
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
De bijwerkingen en hun frequenties die werden gezien bij kinderen en adolescenten zijn vergelijkbaar
met de bijwerkingen die hierboven beschreven staan.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
354
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
op het etiket na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2C-8C). Niet in de vriezer bewaren.
De patroon voor dosisdispenser in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Nadat u een patroon voor dosisdispenser uit de koelkast heeft gehaald, moet u ongeveer 15-30 minuten
wachten om de Enbrel-oplossing in de patroon op kamertemperatuur te laten komen. U mag de
patroon niet op een andere manier verwarmen. Daarna wordt direct gebruik aangeraden.
De patronen kunnen bij kamertemperatuur (tot maximaal 25°C), met bescherming tegen licht, bewaard
worden gedurende één periode van maximaal 4 weken; daarna moeten ze niet meer gekoeld worden.
Enbrel moet worden weggegooid als het niet binnen vier weken na verwijdering uit de koelkast wordt
gebruikt. Het wordt aanbevolen dat u de datum noteert waarop de Enbrel-patroon uit de koelkast
gehaald wordt en de datum waarna Enbrel weggegooid moeten worden (niet meer dan vier weken na
verwijdering uit de koelkast).
Kijk door het controlevenster om de oplossing in de patroon te controleren. De oplossing moet helder
of licht melkachtig, kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin zijn, en kan kleine witte of bijna doorzichtige
eiwitdeeltjes bevatten. Zo ziet Enbrel er normaal uit. Gebruik de oplossing niet als deze verkleurd of
troebel is, of als er andere deeltjes aanwezig zijn dan hierboven wordt beschreven. Als u zich zorgen
maakt over het uiterlijk van de oplossing, neem dan contact op met uw apotheker voor assistentie.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
De werkzame stof in dit middel is etanercept. Elke patroon voor dosisdispenser bevat 1,0 ml
oplossing, die 50 mg etanercept bevat.
De andere stoffen in dit middel zijn sucrose, natriumchloride, L-argininehydrochloride, monobasisch
natriumfosfaatdihydraat en dibasisch natriumfosfaatdihydraat en water voor injecties.
Hoe ziet Enbrel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Enbrel wordt geleverd als een oplossing voor injectie in een gebruiksklare patroon voor
dosisdispenser. De patroon voor dosisdispenser moet worden gebruikt met een SMARTCLIC-
apparaat. Het apparaat wordt apart geleverd. De oplossing is helder tot melkachtig, en kleurloos tot
lichtgeel of lichtbruin.
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
Dozen bevatten 2, 4 of 12 patronen voor dosisdispenser met 4, 8 of 24 alcoholdoekjes. Niet alle
genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
355
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel
brengen:
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant:
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12
2870 Puurs
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Česká Republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420-283-004-111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
България
Пфайзер Люксембург САРЛ,
Кло½ България
Teл: +359 2 970 4333
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER EΛΛAΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 67 85 800
España
Pfizer, S.L.
Télf: +34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Kύπρος
PFIZER EΛΛAΣ A.E. (CYPRUS BRANCH)
T: +357 22 817690
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: (+351) 21 423 55 00
România
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
356
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 3908 777
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL,
Pfizer, podružnica
za
svetovanje s področja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Slovenská Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: +421 2 3355 5500
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Icepharma hf.
Tel: +354 540 8000
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel. +371 67035775
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
357
Instructies voor gebruik
Enbrel
(etanercept)
50 mg/1 ml
Alleen voor subcutane injectie
Belangrijke informatie
Bewaar deze Instructies voor gebruik, er staat stap voor stap in beschreven hoe u een injectie
moet klaarmaken en toedienen.
Gebruik Enbrel alleen als u deze Instructies voor gebruik heeft gelezen en begrepen.
Gebruik Enbrel alleen als u hiervoor een training heeft gehad van uw medische zorgverlener.
In uw patroon voor dosisdispenser zit één dosis Enbrel. De patroon mag alleen samen met uw
SMARTCLIC-apparaat worden gebruikt.
De patroon voor dosisdispenser en het SMARTCLIC-apparaat worden in deze Instructies voor
gebruik “patroon” en “apparaat” genoemd.
Als u uw apparaat voor de eerste keer gebruikt, zorg er dan voor dat u de instructies voor het
instellen (set-up) in de aparte Gebruikershandleiding volgt. U kunt uw apparaat pas gebruiken
als u de set-up helemaal heeft gevolgd.
Probeer niet
om uw patronen met een ander apparaat te gebruiken.
Laat niet
iemand anders uw patronen of uw apparaat gebruiken.
Schud niet
met uw patronen of met uw apparaat waar een patroon in zit.
Gebruik uw patroon niet
nog een keer als het naalddopje verwijderd is geweest.
Zorg dat u geen vloeistof op uw patronen of op uw apparaat morst. Spoel uw patronen of uw
apparaat nooit af en dompel ze nooit onder water.
Raadpleeg de aanvullende Gebruikershandleiding van het apparaat als u toegang wilt krijgen
tot menu’s, een oefenpatroon wilt gebruiken, informatie zoekt over geavanceerd gebruik of
problemen wilt oplossen bij foutmeldingen.
Bewaren
Bewaar de patronen in de koelkast bij een temperatuur van 2ºC tot 8ºC. Patronen mogen
niet
in de vriezer worden bewaard. Patronen mogen
niet
in het apparaat worden bewaard.
Bewaar de patronen tot gebruik in hun oorspronkelijke doos ter bescherming tegen direct
zonlicht.
U kunt uw patronen maximaal 4 weken bij kamertemperatuur, tot maximaal 25ºC, bewaren.
Als de patronen op kamertemperatuur zijn geweest, mag u ze
niet
terugleggen in de koelkast.
Bewaar de patronen en het apparaat buiten het zicht en bereik van kinderen en jongeren.
In de Gebruikershandleiding van uw apparaat staat beschreven hoe u uw apparaat moet
bewaren en reinigen.
Wat heeft u nodig?
Leg
de volgende spullen
klaar
op een schoon, vlak oppervlak:
o doos patronen met Enbrel
o uw SMARTCLIC-apparaat
o alcoholdoekjes
o schone wattenbolletjes of gaasjes (niet meegeleverd)
o een geschikt afvalbakje voor scherpe voorwerpen (niet meegeleverd).
Als de doos gevallen of beschadigd is, mag u hem
niet
gebruiken.
Let op:
Neem contact op met uw medische zorgverlener als u niet alles heeft wat u nodig
heeft.
358
Het apparaat:
Lees voor meer informatie de Gebruikershandleiding.
De patroon:
Vóór gebruik:
Bovenkant
patroon
Na gebruik:
Grijze balk
Controle-
venster
Naalddopje
(naald onder
het
naalddopje)
Naald
Naaldbe-
schermer
Stappen bij voorbereiding
359
Haal
1 patroon uit het bakje in de doos.
Zet
de doos met eventuele ongebruikte patronen weer terug in de koelkast.
Was
uw handen en maak ze droog.
Het injecteren verloopt prettiger als u de patroon vóór de injectie ongeveer
15 tot 30 minuten
bij kamertemperatuur laat liggen, afgeschermd van direct zonlicht.
Gebruik
geen
andere manier om de patroon op te warmen.
Controleer
de uiterste houdbaarheidsdatum en de dosis die op het etiket staan vermeld.
Gebruik de patroon niet
als de uiterste houdbaarheidsdatum is verstreken of als de dosis
anders is dan de dosis die aan u is voorgeschreven.
Controleer
de patroon. Gebruik hem
niet
als:
o hij gevallen is, zelfs als er geen beschadiging te zien is
o hij beschadigd is
o het naalddopje los zit
o hij bevroren is of is geweest, of als hij aan hitte is blootgesteld
o hij langer dan vier weken bij kamertemperatuur is bewaard
o hij nadat hij op kamertemperatuur is geweest, is teruggezet in de koelkast.
Neem het naalddopje nog
niet
van de patroon. Wacht hiermee tot u de instructie krijgt om dat
te doen.
360
Kijk door het controlevenster om uw medicijn te
controleren.
Het moet helder tot licht
melkachtig, kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin zijn. Het kan kleine witte of bijna doorzichtige
eiwitdeeltjes bevatten, dit is normaal.
Gebruik het medicijn
niet
als het verkleurd of troebel is, of als er andere deeltjes aanwezig
zijn dan hierboven wordt beschreven.
Schud
niet
met de patroon.
Let op:
Heeft u nog vragen over dit middel? Neem dan contact op met uw medische
zorgverlener.
Kies altijd
een gebied op uw buik of de voorkant van uw dijen. Als een zorgverlener de
injectie geeft, kan de buitenkant van uw bovenarmen worden gebruikt.
Kies
een injectieplaats minimaal 3 cm van de plaats waar u de vorige injectie heeft gegeven,
en minimaal 5 cm van uw navel vandaan.
Injecteer
niet
in benige gebieden of in gebieden waar uw huid open is, blauwe plekken bevat,
rood, pijnlijk (gevoelig) of hard is. Vermijd injecties in gebieden met littekens of striemen.
Injecteer
niet
door kleding heen.
Let op:
Als u psoriasis heeft, injecteer dan
niet
rechtstreeks in verheven, dikke, rode of
schilferige huidplaques of laesies op uw huid.
Reinig
uw injectieplaats met het meegeleverde alcoholdoekje en
laat uw huid drogen.
361
Reinig
de onderkant van het apparaat met het tweede meegeleverde alcoholdoekje.
Laat
de onderkant drogen voordat u de injectie toedient.
Injectie-stappen
Duw
een patroon krachtig
recht
door het klepje van het apparaat zonder hem te draaien, totdat
u hem niet meer verder kunt duwen. Het apparaat gaat aan wanneer de patroon er op de juiste
manier in zit.
Controleer
of u ‘50 mg’ op de display ziet staan en of de uiterste houdbaarheidsdatum niet is
verstreken.
Let op:
Het apparaat schakelt uit wanneer u het 90 seconden niet gebruikt. Druk de
injectieknop in en houd hem ingedrukt om het apparaat weer aan te zetten.
362
Neem
het naalddopje van de patroon door het krachtig omlaag te trekken.
Gooi
het naalddopje
weg
in een afvalbakje geschikt voor scherpe voorwerpen.
Injecteer
zo snel mogelijk na het wegnemen van het naalddopje.
Plaats het naalddopje
niet
terug.
Pas op:
Steek uw vingers
niet
in het apparaat nadat u het naalddopje heeft weggenomen. Zo
voorkomt u dat u zich prikt met de naald en zo letsel oploopt.
Let op:
Om de injectie te annuleren en de patroon uit te werpen, houdt u de knop
Annuleren/uitwerpen
1 seconde ingedrukt.
Plaats
het apparaat zo, dat de
blauwe pijl
in een hoek van 90 graden (rechte hoek) naar de
injectieplaats wijst.
Zorg
dat u de display op het apparaat kunt zien.
Knijp de huid rond de injectieplaats
niet
samen.
Pas op:
Als u het apparaat laat vallen terwijl er een patroon in zit, werp de patroon dan uit en
gooi hem weg.
Lees de pagina over Problemen oplossen in de Gebruikershandleiding van het apparaat.
363
Druk
de injectieknop in en
houd
hem ingedrukt om de injectie te starten als op het display
staat aangegeven dat u dit moet doen.
Let op:
Als de injectie is gestart, kunt u de injectieknop loslaten.
Houd
het apparaat tegen uw huid en wacht terwijl het medicijn wordt geïnjecteerd.
Kijk
naar het display op het apparaat.
Beweeg het apparaat
niet
over uw huid, blijf het recht houden en haal het niet van uw huid af.
Wacht hiermee totdat op het display wordt aangegeven dat u dit moet doen.
Let op:
Als u het apparaat van uw huid afhaalt voordat het display aangeeft dat u dat moet
doen, plaats het dan
niet
terug op de injectieplaats en injecteer
geen
nieuwe dosis. Neem
contact op met uw medische zorgverlener voor advies.
364
Haal
het apparaat van uw huid
af.
Het display van het apparaat geeft aan dat de injectie is
voltooid.
Wacht.
De patroon wordt voor een gedeelte uit de onderkant van het apparaat geworpen. Dat
kan 10 seconden duren.
Zorg dat u de onderkant van het apparaat
niet
afdekt in deze tijd.
Steek uw vingers
niet
in het apparaat, want de naald is nu niet afgedekt.
Als u een beetje bloed ziet, druk dan een wattenbolletje of gaasje op de injectieplaats totdat de
bloeding is gestopt. Wrijf
niet
over de injectieplaats.
Trek
de patroon recht uit het apparaat nadat hij al voor een gedeelte is uitgeworpen.
Controleer
of er geen medicijn in de patroon is achtergebleven. Er moet een grijze balk te
zien zijn in het controlevenster. Als u de grijze balk niet ziet, heeft u misschien niet de
volledige dosis toegediend gekregen. Neem contact op met uw medische zorgverlener voor
advies.
Gebruik de patroon
niet
opnieuw en plaats hem
niet
terug in het apparaat.
Gooi
de gebruikte patroon direct weg in een afvalbakje geschikt voor scherpe voorwerpen,
zoals aangegeven door uw medische zorgverlener of apotheker en volgens lokale regelgeving
op het gebied van gezondheid en veiligheid.
--Einde Instructies voor gebruik--
365
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg poeder voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 25 mg etanercept.
Etanercept is een humaan tumornecrosefactorreceptor-p75 Fc-fusie-eiwit geproduceerd met
recombinant-DNA-techniek in een zoogdierexpressiesysteem van het Chinese hamsterovarium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor injectie (poeder voor injectie).
Het poeder is wit.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Enbrel in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met
matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, waarbij de respons op `disease-modifying antirheumatic
drugs', waaronder methotrexaat (tenzij gecontra-indiceerd), ontoereikend is gebleken.
Enbrel kan als monotherapie verstrekt worden wanneer er sprake is van een intolerantie ten opzichte
van methotrexaat of wanneer verdere behandeling met methotrexaat als ongepast wordt ervaren.
Enbrel is tevens geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde
artritis bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Het is gebleken dat Enbrel, zowel op zichzelf gebruikt als in combinatie met methotrexaat, de
progressiesnelheid van gewrichtsschade, zoals deze door middel van röntgenonderzoek gemeten
wordt, reduceert en het lichamelijk functioneren verbetert.
Juveniele idiopathische artritis
Behandeling van polyartritis (reumafactor positief of negatief) en uitgebreide oligoartritis bij kinderen
en adolescenten vanaf 2 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op methotrexaat of
methotrexaat niet verdroegen.
Behandeling van arthritis psoriatica bij adolescenten vanaf 12 jaar die een ontoereikende respons
hebben gehad op methotrexaat of die methotrexaat niet verdroegen.
Behandeling van enthesitis-gerelateerde artritis bij adolescenten vanaf 12 jaar die een ontoereikende
respons hebben gehad op conventionele therapie of die conventionele therapie niet verdroegen.
Behandeling van actieve en progressieve arthritis psoriatica bij volwassenen bij wie de respons op
eerdere `disease-modifying antirheumatic drug'-therapie onvoldoende is gebleken. Enbrel heeft laten
zien dat het het lichamelijk functioneren van patiënten met arthritis psoriatica verbetert en de snelheid
van progressie van perifere gewrichtsschade, gemeten door middel van röntgenonderzoek, vermindert
bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de aandoening.
Axiale spondyloartritis
Spondylitis ankylopoetica (SA)
Behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen bij wie de respons op
conventionele therapie ontoereikend was.
Niet-radiografische axiale spondyloartritis
Behandeling van volwassenen met ernstige niet-radiografische axiale spondyloartritis met objectieve
verschijnselen van ontsteking zoals aangegeven door een verhoogd C-reactief proteïne (CRP) en/of
met magnetische kernspinresonantie (MRI), die een ontoereikende respons hebben gehad op niet-
steroïdale ontstekingsremmers (non-steroidal anti-inflammatory drugs - NSAID's).
Plaque psoriasis
Behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons op, of
een intolerantie of een contra-indicatie voor, andere systemische therapie waaronder ciclosporine,
methotrexaat of psoralenen en ultraviolet A-licht (PUVA) (zie rubriek 5.1).
Plaque psoriasis bij kinderen
Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 6 jaar met
onvoldoende controle door, of intolerantie voor, andere systemische therapieën of fototherapieën.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Enbrel dient te worden begonnen door en onder de begeleiding te blijven van artsen,
gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis,
arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, niet-radiografische axiale spondyloartritis, plaque
psoriasis of plaque psoriasis bij kinderen. Aan met Enbrel behandelde patiënten dient een
`Patiëntenkaart' te worden gegeven.
Enbrel is beschikbaar in sterktes van 10, 25 en 50 mg.
Dosering
Reumatoïde artritis
De aanbevolen dosering is 25 mg Enbrel, tweemaal per week toegediend. Ook 50 mg Enbrel, eenmaal
per week toegediend, is veilig en effectief gebleken (zie rubriek 5.1).
Arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en niet-radiografische axiale spondyloartritis
De aanbevolen dosering is 25 mg Enbrel, tweemaal per week toegediend, of 50 mg Enbrel eenmaal
per week toegediend.
Beschikbare gegevens suggereren dat voor alle bovengenoemde indicaties een klinische respons
gewoonlijk binnen 12 behandelweken wordt bereikt. Indien een patiënt niet reageert binnen dit
tijdsbestek dient een vervolgbehandeling zorgvuldig te worden overwogen.
Bijzondere patiëntgroepen
Nier- en leverfunctiestoornissen
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Ouderen
Aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk. Dosering en wijze van toediening zijn hetzelfde als
voor volwassenen in de leeftijd van 18 64 jaar.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Juveniele idiopathische artritis (JIA)
De aanbevolen dosering is 0,4 mg/kg (tot een maximum van 25 mg per dosis), tweemaal per week
gegeven als subcutane injectie met een interval van 3-4 dagen tussen twee doses, of 0,8 mg/kg (tot een
maximum van 50 mg per dosis) eenmaal per week gegeven. Het stoppen van de behandeling dient
overwogen te worden bij patiënten die geen respons laten zien na 4 maanden.
De injectieflacon met 10 mg kan geschikter zijn voor toediening aan kinderen met JIA die een
lichaamsgewicht van minder dan 25 kg hebben.
Er zijn geen formele klinische onderzoeken uitgevoerd bij kinderen van 2 en 3 jaar oud. Beperkte
veiligheidsdata uit een patiëntenregister suggereren echter dat het veiligheidsprofiel bij kinderen van 2
en 3 jaar oud, die eenmaal per week 0,8 mg/kg subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met dat
bij volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder (zie rubriek 5.1).
Er is in het algemeen geen geëigend gebruik van Enbrel bij kinderen jonger dan 2 jaar voor de
indicatie juveniele idiopathische artritis.
Plaque psoriasis bij kinderen (leeftijd 6 jaar en ouder)
De aanbevolen dosering is 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) eenmaal per week
gedurende maximaal 24 weken. De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12
weken geen respons vertonen.
Wanneer een herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd wordt, dient bovenstaande richtlijn voor
de duur van de behandeling opgevolgd te worden. De dosering dient 0,8 mg/kg (tot een maximum van
50 mg per dosis) eenmaal per week te zijn.
Er is in het algemeen geen geëigend gebruik van Enbrel bij kinderen jonger dan 6 jaar voor de
indicatie plaque psoriasis.
Wijze van toediening
Enbrel wordt toegediend door middel van een subcutane injectie. Enbrel poeder voor oplossing dient
vóór gebruik gereconstitueerd te worden in 1 ml oplosmiddel (zie rubriek 6.6).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Sepsis of een risico op sepsis.
Behandeling met Enbrel mag niet worden begonnen bij patiënten met actieve infecties, waaronder
chronische of gelokaliseerde infecties.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de merknaam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Infecties
Patiënten dienen voor, tijdens en na de behandeling met Enbrel op infecties te worden gecontroleerd,
met inachtneming van de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van etanercept die ongeveer 70 uur is
(bereik: 7 tot 300 uur).
Ernstige infecties, sepsis, tuberculose en opportunistische infecties, inclusief invasieve
schimmelinfecties, listeriosis en legionellose, zijn bij gebruik van Enbrel gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze infecties werden veroorzaakt door bacteriën, mycobacteriën, schimmels, virussen en parasieten
(inclusief Protozoa). In sommige gevallen werden specifieke schimmel- en andere opportunistische
infecties niet herkend, resulterend in vertraging van passende behandeling en overlijden. Bij het
evalueren van patiënten voor infecties dient rekening te worden gehouden met het risico van de patiënt
voor relevante opportunistische infecties (bijv. blootstelling aan endemische mycose).
Patiënten bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling ondergaan met Enbrel
dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden. De toediening van Enbrel dient gestaakt te worden indien
zich bij een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt. De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij
patiënten met chronische infecties zijn niet geëvalueerd. Artsen dienen voorzichtigheid in acht te
nemen als zij het gebruik van Enbrel overwegen bij patiënten met een voorgeschiedenis van
recidiverende of chronische infecties of met onderliggende ziektes die een predispositie kunnen
vormen voor infecties zoals gevorderde of slecht gecontroleerde diabetes.
Tuberculose
Er zijn gevallen van actieve tuberculose inclusief miliaire tuberculose en extrapulmonaire tuberculose
gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld.
Voor aanvang van de behandeling met Enbrel dienen alle patiënten gecontroleerd te worden op zowel
actieve als inactieve (`latente') tuberculose. Deze controle dient een gedetailleerde anamnese met een
persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk eerder contact met tuberculose en eerdere
en/of huidige immunosuppressieve therapie te omvatten. Bij alle patiënten dienen de geëigende
onderzoeken te worden uitgevoerd, zoals de tuberculinehuidtest en een borstkasröntgenfoto (lokale
aanbevelingen kunnen van toepassing zijn). Het wordt aanbevolen de uitslag van deze onderzoeken op
de `Patiëntenkaart' te noteren. Voorschrijvers worden herinnerd aan de kans op valsnegatieve uitslag
van de tuberculinehuidtest, met name bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden medisch advies in te winnen als
verschijnselen/symptomen duidend op tuberculose (bijv. aanhoudende hoest, uitteren/gewichtsverlies,
lage koorts) optreden tijdens of na Enbrel-behandeling.
Hepatitis B-reactivering
Bij patiënten die eerder met het hepatitis B-virus (HBV) geïnfecteerd zijn en gelijktijdig TNF-
antagonisten hadden gekregen, inclusief Enbrel, is reactivering van hepatitis B gemeld. Hieronder
vallen meldingen van reactivering van hepatitis B bij patiënten die anti-HBc-positief waren maar
HBsAg-negatief. Patiënten moeten worden getest op een HBV-infectie voordat de therapie met Enbrel
wordt gestart. Bij patiënten die positief getest zijn voor een HBV-infectie, wordt aanbevolen om een
arts met ervaring in de behandeling van hepatitis B te raadplegen. Voorzichtigheid dient te worden
betracht bij het toedienen van Enbrel bij patiënten die eerder zijn geïnfecteerd met HBV. Deze
patiënten moeten gecontroleerd worden op verschijnselen en symptomen van actieve HBV-infectie,
gedurende de gehele therapie en gedurende een aantal weken na beëindiging van de therapie.
Adequate gegevens van de behandeling van patiënten met HBV met antivirale therapie in combinatie
met therapie met TNF-antagonisten zijn niet beschikbaar. Bij patiënten die een HBV-infectie
ontwikkelen, moet Enbrel worden gestopt en effectieve antivirale therapie met geschikte
ondersteunende behandeling worden gestart.
Verergering van hepatitis C
Er zijn meldingen van verergering van hepatitis C bij patiënten die Enbrel kregen. Enbrel dient met
voorzichtigheid gebruikt te worden bij patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C
Gelijktijdige behandeling met anakinra
Gelijktijdige toediening van Enbrel en anakinra is in verband gebracht met een groter risico op
ernstige infecties en neutropenie vergeleken met toediening van alleen Enbrel. Er is geen klinisch
voordeel aangetoond van deze combinatie. Daarom wordt gecombineerd gebruik van Enbrel en
anakinra afgeraden (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige behandeling met abatacept
In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de
incidentie van ernstige bijwerkingen. Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond;
dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Allergische reacties
Allergische reacties die geassocieerd waren met toediening van Enbrel zijn vaak gemeld. De
allergische reacties bestonden uit angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige reacties opgetreden. Als
een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient de behandeling met Enbrel
onmiddellijk te worden gestopt en een passende behandeling te worden gestart.
Immunosuppressie
Bij TNF-antagonisten, waaronder Enbrel, bestaat de mogelijkheid dat de afweer van de gastheer tegen
infecties en maligniteiten wordt aangetast, aangezien TNF ontstekingen medieert en de cellulaire
immuunrespons moduleert. In een onderzoek van 49 volwassen patiënten met reumatoïde artritis die
Twee patiënten met juveniele idiopathische artritis ontwikkelden varicella en verschijnselen en
symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen. Patiënten met een significante
blootstelling aan varicellavirus dienen tijdelijk te stoppen met het gebruik van Enbrel en profylactische
behandeling met varicellazoster-immunoglobuline dient voor hen te worden overwogen.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met immunosuppressie zijn niet geëvalueerd.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Vaste en hematopoëtische maligniteiten (huidkankers uitgezonderd)
Tijdens de postmarketingperiode waren er meldingen van verscheidene maligniteiten (waaronder
borst- en longcarcinomen en lymfomen) (zie rubriek 4.8).
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen
van lymfomen waargenomen bij de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met
de controlepatiënten. Het voorkomen hiervan was echter zeldzaam en de follow-upperiode van de
placebopatiënten was korter dan die van patiënten die behandeld werden met een TNF-antagonist. Er
zijn postmarketinggevallen gemeld van leukemie bij patiënten die werden behandeld met TNF-
antagonisten. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen en leukemie bij patiënten met
reumatoïde artritis met langdurende, zeer actieve ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico
compliceert.
Gebaseerd op de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen, leukemie
of andere hematopoëtische of vaste maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met een TNF-
antagonist niet worden uitgesloten. Voorzichtigheid dient in acht genomen te worden wanneer een
behandeling met TNF-antagonisten wordt overwogen voor patiënten met een voorgeschiedenis van
maligniteiten of wanneer voortzetting van de behandeling wordt overwogen bij patiënten die een
maligniteit ontwikkelen.
Postmarketing zijn er maligniteiten gemeld bij kinderen, adolescenten en jonge volwassenen (tot een
leeftijd van 22 jaar), waarvan enkele fataal, die zijn behandeld met TNF-antagonisten (bij de start van
de behandeling 18 jaar oud), waaronder Enbrel. Ongeveer de helft van de gevallen betrof lymfomen.
De andere gevallen representeerden een variëteit van verschillende maligniteiten waaronder zeldzame
maligniteiten die vooral geassocieerd worden met immunosuppressie. Een risico van de ontwikkeling
van maligniteiten bij kinderen en adolescenten die zijn behandeld met TNF-antagonisten kan niet
worden uitgesloten.
Huidkankers
Melanoom en niet-melanome huidkanker (NMHK) zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld
met TNF-antagonisten, waaronder Enbrel. Postmarketinggevallen van Merkelcelcarcinoom zijn zeer
zelden gemeld bij patiënten die behandeld worden met Enbrel. Het wordt aanbevolen om periodiek
huidonderzoek te verrichten bij alle patiënten, in het bijzonder bij hen die een verhoogd risico hebben
op huidkanker
Bij de gecombineerde resultaten van gecontroleerde klinische onderzoeken, werden er meer gevallen
van NMHK waargenomen bij patiënten die Enbrel kregen vergeleken met de controlepatiënten, vooral
bij patiënten met psoriasis.
Vaccinaties
Levende vaccins dienen niet samen met Enbrel te worden gegeven. Er zijn geen gegevens beschikbaar
over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins bij patiënten die Enbrel krijgen. In
een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd klinisch onderzoek bij volwassen patiënten
met arthritis psoriatica kregen 184 patiënten ook een multivalent pneumokokken polysacharidevaccin
Vorming van auto-antilichamen
Behandeling met Enbrel zou kunnen resulteren in de vorming van auto-immuunantilichamen (zie
rubriek 4.8).
Hematologische reacties
Zeldzame gevallen van pancytopenie en zeer zeldzame gevallen van aplastische anemie, sommige met
een fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Enbrel. Voorzichtigheid dient te
worden betracht bij patiënten die worden behandeld met Enbrel die een voorgeschiedenis hebben van
bloedbeeldafwijkingen. Alle patiënten en ouders/verzorgers dient geadviseerd te worden dat zij
onmiddellijk medisch advies dienen in te winnen als de patiënt verschijnselen en symptomen
ontwikkelt die wijzen op bloedbeeldafwijkingen of infecties (bijv. aanhoudende koorts, keelpijn,
blauwe plekken, bloedingen, bleekheid) terwijl zij Enbrel gebruiken. Deze patiënten dienen dringend
onderzocht te worden, inclusief een volledig bloedbeeld; als bloedbeeldafwijkingen worden bevestigd,
dient het gebruik van Enbrel te worden beëindigd.
Neurologische aandoeningen
Er zijn zelden meldingen geweest over demyeliniserende aandoeningen van het CZS bij patiënten die
behandeld zijn met Enbrel (zie rubriek 4.8). Daarnaast zijn er zeldzame meldingen geweest van
perifere demyeliniserende polyneuropathieën (inclusief Guillain-Barré-syndroom, chronische
inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie, demyeliniserende polyneuropathie en multifocale
motorische neuropathie). Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn gedaan naar het effect van
Enbrel-therapie bij patiënten met multipele sclerose, hebben klinische onderzoeken met andere TNF-
antagonisten bij patiënten met multipele sclerose een verhoogde activiteit van de ziekte laten zien. Een
zorgvuldige afweging, inclusief een neurologische beoordeling, van de voordelen van behandeling
tegen de risico's wordt aanbevolen indien Enbrel wordt voorgeschreven aan patiënten met een
bestaande of net ontstane demyeliniserende ziekte, of aan patiënten waarvan wordt gedacht dat ze een
verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van een demyeliniserende aandoening.
Combinatietherapie
In een twee jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met reumatoïde artritis,
resulteerde de combinatie van Enbrel met methotrexaat niet in onverwachte veiligheidsbevindingen en
het veiligheidsprofiel van Enbrel in combinatie met methotrexaat was gelijk aan profielen die
gerapporteerd zijn in onderzoeken met alleen Enbrel of alleen methotrexaat. Langetermijnonderzoeken
om de veiligheid van de combinatie te bepalen zijn aan de gang. De veiligheid van Enbrel op de lange
termijn in combinatie met andere `disease-modifying antirheumatic drugs' (DMARD's) is niet
vastgesteld.
Het gebruik van Enbrel in combinatie met andere systemische therapieën of fototherapie voor de
behandeling van psoriasis is niet bestudeerd.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2) is aanpassing van de dosis bij patiënten met
nier- of leverfunctiestoornissen niet noodzakelijk. De klinische ervaring bij zulke patiënten is beperkt.
Artsen dienen voorzichtig te zijn wanneer Enbrel wordt gebruikt bij patiënten die aan congestief
hartfalen (CHF) lijden. Er zijn postmarketingmeldingen geweest van verergering van CHF, met en
zonder aanwijsbare precipiterende factoren, bij patiënten die Enbrel gebruikten. Er zijn ook zeldzame
(< 0,1%) meldingen geweest van nieuw optreden van CHF, waaronder CHF bij patiënten zonder reeds
bestaande cardiovasculaire aandoeningen. Sommige van deze patiënten waren onder de 50 jaar. Twee
grote klinische trials waarin het gebruik van Enbrel bij de behandeling van CHF werd geëvalueerd,
werden vervroegd afgebroken vanwege een gebrek aan werkzaamheid. Hoewel er geen conclusies uit
kunnen worden getrokken, suggereren de gegevens van één van de trials een mogelijke tendens tot
verergering van CHF bij die patiënten die behandeling met Enbrel was toegewezen.
Alcoholische hepatitis
In een gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase II-onderzoek met 48 gehospitaliseerde patiënten die
werden behandeld met Enbrel of placebo voor matige tot ernstige alcoholische hepatitis, was Enbrel
niet effectief en de mortaliteit bij patiënten die werden behandeld met Enbrel was significant hoger na
6 maanden. Dientengevolge dient Enbrel niet gebruikt te worden bij patiënten voor de behandeling van
alcoholische hepatitis. Artsen dienen zorgvuldigheid te betrachten wanneer zij Enbrel gebruiken bij
patiënten die ook matige tot ernstige alcoholische hepatitis hebben.
Wegener-granulomatose
Een placebogecontroleerd onderzoek, waarin 89 volwassen patiënten met Enbrel werden behandeld
naast de standaardtherapie (waaronder cyclofosfamide of methotrexaat en glucocorticoïden) voor een
mediane duur van 25 maanden, heeft niet aangetoond dat Enbrel een effectieve behandeling is voor
Wegener-granulomatose. De incidentie van verscheidene typen van non-cutane maligniteiten was
significant hoger bij patiënten die met Enbrel behandeld werden dan in de controlegroep. Enbrel wordt
niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-granulomatose.
Hypoglykemie bij patiënten die worden behandeld voor diabetes
Er zijn meldingen geweest van hypoglykemie na initiatie van Enbrel bij patiënten die medicatie voor
diabetes krijgen met als gevolg daarvan een noodzakelijke vermindering van anti-diabetische
medicatie bij enkele van deze patiënten.
Bijzondere patiëntgroepen
Ouderen
In de fase III-onderzoeken met reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
werden er geen verschillen waargenomen met betrekking tot bijwerkingen, ernstige bijwerkingen en
ernstige infecties tussen patiënten van 65 jaar of ouder die Enbrel kregen en jongere patiënten.
Voorzichtigheid dient echter in acht genomen te worden bij het behandelen van ouderen en er dient in
het bijzonder gelet te worden op het optreden van infecties.
Pediatrische patiënten
Vaccinaties
Het wordt aanbevolen om, indien mogelijk, pediatrische patiënten alle immunisaties zoals die
overeenkomen met de geldende immunisatierichtlijnen toe te dienen voordat zij beginnen met Enbrel-
therapie (zie `Vaccinaties' hierboven).
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige behandeling met anakinra
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig werden behandeld met Enbrel en anakinra werd een hoger
percentage ernstige infecties vastgesteld vergeleken met patiënten die of alleen met Enbrel, of alleen
met anakinra behandeld werden (historische data).
Bovendien werd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij volwassen patiënten die al
methotrexaat kregen en tevens werden behandeld met Enbrel en anakinra, een hoger aantal ernstige
infecties (7%) en neutropenie vastgesteld dan bij patiënten die naast methotrexaat alleen behandeld
werden met Enbrel (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Er is geen klinisch voordeel aangetoond van de
combinatie Enbrel en anakinra en deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen.
Gelijktijdige behandeling met abatacept
In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de
incidentie van ernstige bijwerkingen. Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond;
dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met sulfasalazine
In een klinisch onderzoek van volwassen patiënten die vastgestelde doses sulfasalazine kregen,
waaraan Enbrel was toegevoegd, ervoeren patiënten in de combinatiegroep een statistisch significante
daling in het gemiddeld aantal witte bloedcellen in vergelijking tot groepen die behandeld werden met
alleen Enbrel of sulfasalazine. De klinische significantie van deze interactie in onbekend. Artsen
dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij een combinatietherapie met sulfasalazine
overwegen.
Non-interacties
Bij klinisch onderzoek werden geen interacties waargenomen bij toediening van Enbrel samen met
glucocorticoïden, salicylaten (behalve sulfasalazine), niet-steroïdale ontstekingsremmers (non-
steroidal anti-inflammatory drugs - NSAID's), analgetica of methotrexaat. Zie rubriek 4.4 voor
vaccinatieadvies.
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddelinteracties
waargenomen in onderzoek met methotrexaat, digoxine of warfarine.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen het gebruik van geschikte anticonceptie te overwegen om
zwangerschap te voorkomen tijdens behandeling met Enbrel en gedurende drie weken na het stoppen
van de behandeling.
Zwangerschap
Ontwikkelingstoxiciteitonderzoeken die zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen tekenen
van schade, aangebracht aan de foetus of aan de neonatale rat, als gevolg van etanercept. De effecten
van etanercept op de zwangerschapsuitkomsten zijn onderzocht in twee observationele
cohortonderzoeken. Een hoger percentage ernstige geboorteafwijkingen werd waargenomen in één
observationeel onderzoek dat zwangerschappen vergeleek waarin de vrouw in het eerste trimester was
blootgesteld aan etanercept (n=370), met zwangerschappen waarin de vrouw niet was blootgesteld aan
etanercept of andere TNF-antagonisten (n=164) (aangepaste oddsratio 2,4, 95%-BI: 1,0-5,5). De typen
ernstige geboorteafwijkingen kwamen overeen met de meest gemelde in de algemene populatie en er
Etanercept passeert de placenta en is gedetecteerd in het serum van zuigelingen van vrouwelijke
patiënten behandeld met Enbrel tijdens de zwangerschap. De klinische impact hiervan is onbekend. Bij
zuigelingen kan het risico op infectie echter verhoogd zijn. Toediening van levende vaccins aan
zuigelingen gedurende 16 weken nadat de moeder de laatste dosis Enbrel toegediend heeft gekregen,
wordt over het algemeen niet aanbevolen.
Borstvoeding
Het is gerapporteerd dat etanercept wordt uitgescheiden in de moedermelk na subcutane toediening. In
zogende ratten, na subcutane toediening, werd etanercept uitgescheiden in de melk en ontdekt in het
serum van de rattenjongen. Omdat immunoglobulinen, evenals vele andere geneesmiddelen in de
moedermelk kunnen worden uitgescheiden, moet worden besloten om óf de borstvoeding te staken óf
de behandeling met Enbrel te staken, rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het
kind en het voordeel van de behandeling voor de vrouw.
Vruchtbaarheid
Preklinische gegevens over peri- en postnatale toxiciteit van etanercept en effecten van etanercept op
vruchtbaarheid en algemene voortplantingsprestatie zijn niet beschikbaar.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Enbrel heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest gerapporteerde bijwerkingen zijn reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling,
jeuk, rood worden en bloeding op de punctieplaats), infecties (waaronder bovensteluchtweginfecties,
bronchitis, blaasontsteking en huidinfecties), hoofdpijn, allergische reacties, vorming van auto-
antilichamen, jeuk en koorts.
Ernstige bijwerkingen zijn ook gerapporteerd voor Enbrel. TNF-antagonisten, zoals Enbrel, hebben
effect op het immuunsysteem en hun gebruik kan de afweer van het lichaam tegen infecties en kanker
beïnvloeden. Ernstige infecties komen voor bij minder dan 1 op 100 patiënten behandeld met Enbrel.
Meldingen betroffen ook fatale en levensbedreigende infecties en sepsis. Verschillende maligniteiten
zijn ook gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel, waaronder borstkanker, longkanker, huidkanker
en lymfeklierkanker (lymfoom).
Ernstige hematologische, neurologische en auto-immuunreacties zijn ook gerapporteerd. Deze
omvatten zeldzame meldingen van pancytopenie en zeer zeldzame meldingen van aplastische anemie.
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
De lijst met bijwerkingen die hieronder is weergegeven is gebaseerd op ervaring uit klinische
onderzoeken en op post-marketingervaring.
Binnen de systeem/orgaanklassen zijn bijwerkingen gerangschikt naar frequentie (aantal patiënten dat
wordt verwacht de bijwerking te ervaren), waarbij gebruik is gemaakt van de volgende categorieën:
zeer vaak (1/10); vaak (1/100, <1/10); soms (1/1.000, <1/100); zelden (1/10.000, <1/1.000); zeer
zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Systeem/orgaa
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer
Niet bekend
nklasse
1/10
1/100,
1/1.000, <1/100
1/10.000,
zelden
(kan met de
<1/10
<1/1.000
<1/10.000
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
Infecties en
Infectie
Ernstige infecties
Tuberculose,
Hepatitis B-
parasitaire
(waaronde
(waaronder
opportunistische
reactivering,
aandoeningen
r
pneumonie,
infectie (waaronder
listeria
bovenstelu
cellulitis, artritis
invasieve schimmel-,
chtweginfe
bacterieel, sepsis en Protozoa-,
ctie,
parasitaire
bacteriële, atypische
bronchitis,
infectie)*
mycobacteriële,
cystitis,
virale infecties en
huidinfecti
Legionella)*
e)*
Neoplasmata,
Niet-melanome
Maligne melanoom
Merkelcelcarci
benigne,
huidkankers* (zie
(zie rubriek 4.4),
noom (zie
maligne en niet-
rubriek 4.4)
lymfoom, leukemie
rubriek 4.4),
gespecificeerd
Kaposi-
(inclusief cysten
sarcoom
en poliepen)
Bloed- en
Trombocytopenie,
Pancytopenie*
Aplastisch
Histiocytose
lymfestelselaan
anemie, leukopenie,
e anemie*
hematofaag
doeningen
neutropenie
(macrofaagacti
vatiesyndroom)
*
Immuunsysteem
Allergische
Vasculitis
Ernstige
Verergering
aandoeningen
reacties (zie
(waaronder
allergische/anafylacti
van symptomen
Huid- en
antineutrofielen-
sche reacties
van
onderhuidaan
cytoplasma-
(waaronder angio-
dermatomyositi
doeningen),
antilichaamgeassoci
oedeem,
s
auto-
eerdevasculitis)
bronchospasme),
antilichaamv
sarcoïdose
orming*
Zenuwstelselaa
Hoofdpijn
Demyelinisatie van
ndoeningen
het CZS wijzend op
multipele sclerose of
gelokaliseerde
demyeliniserende
aandoeningen, zoals
neuritis optica en
myelitis transversa
(zie rubriek 4.4),
perifere
demyelinisatie,
waaronder Guillain-
Barré-syndroom,
chronische
inflammatoire
demyeliniserende
polyneuropathie,
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer
Niet bekend
nklasse
1/10
1/100,
1/1.000, <1/100
1/10.000,
zelden
(kan met de
<1/10
<1/1.000
<1/10.000
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
demyeliniserende
polyneuropathie en
multifocale
motorische
neuropathie (zie
rubriek 4.4),
epileptische aanval
Oogaandoening
Uveïtis, scleritis
en
Hartaandoening
Verergering van
Nieuw ontstaan van
en
congestief hartfalen
congestief hartfalen
(zie rubriek 4.4)
(zie rubriek 4.4)
Ademhalingsste
Interstitiële
lsel-, borstkas-
longaandoening
en
(waaronder
mediastinumaan
pneumonitis en
doeningen
longfibrose)*
Maagdarmstelse
Inflammatoire
laandoeningen
darmziekte
Lever- en
Verhoogde
Auto-
galaandoeninge
leverenzymen*
immuunhepatitis*
n
Huid- en
Pruritus,uitsla
Angio-oedeem,
Stevens-Johnson-
Toxische
onderhuidaando
g
psoriasis
syndroom, cutane
epidermale
eningen
(waaronder nieuwe
vasculitis
necrolyse
of erger wordende
(waaronder
pustuleuze,
overgevoeligheidsva
voornamelijk op de
sculitis), erythema
handpalmen en de
multiforme,
voetzolen),
lichenoïde reacties
urticaria,
psoriasiforme
huiduitslag
Skeletspierstels
Cutane lupus
el- en
erythematosus,
bindweefselaan
subacute cutane
doeningen
lupus erythematosus,
lupusachtig
syndroom
Algemene
Reacties
Pyrexie
aandoeningen
op de
en
injectiepla
toedieningsplaat
ats
sstoornissen
(waaronde
r bloeding,
blauwe
plekken,
erytheem,
jeuk, pijn,
zwelling)*
*Zie Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen hieronder.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Honderdnegenentwintig (129) nieuwe maligniteiten van verschillende types werden geobserveerd bij
4114 patiënten met reumatoïde artritis die in klinisch onderzoek behandeld werden met Enbrel
gedurende maximaal ongeveer 6 jaar, waaronder 231 patiënten die behandeld werden met Enbrel in
combinatie met methotrexaat tijdens het 2 jaar durend actief-gecontroleerd onderzoek. De
waargenomen frequentie en incidenties in deze klinische trials waren overeenkomstig de verwachting
voor de bestudeerde populatie. Een totaal aantal van 2 maligniteiten werd gemeld in klinische
In een groep van 7416 met Enbrel behandelde patiënten in klinische trials voor reumatoïde artritis,
arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en psoriasis werden 18 lymfomen gemeld.
Tijdens de postmarketingperiode werden ook meldingen ontvangen van verscheidene maligniteiten
(waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoom) (zie rubriek 4.4).
Reacties op de plaats van injectie
Vergeleken met placebo hadden patiënten met reumatische aandoeningen die met Enbrel werden
behandeld een significant hogere incidentie van reacties op de plaats van injectie (36% vs. 9%).
Reacties op de plaats van injectie vonden gewoonlijk plaats in de eerste maand. De gemiddelde duur
was ongeveer 3 tot 5 dagen. Voor de meerderheid van de reacties op de plaats van injectie in de met
Enbrel behandelde groep werd geen behandeling gegeven en de meerderheid van de patiënten die wel
behandeld werden, kregen lokale preparaten zoals corticosteroïden of orale antihistaminica. Daarnaast
ontwikkelden zich bij sommige patiënten geheugenreacties op de plaats van injectie, die werden
gekarakteriseerd door een huidreactie op de meest recente plaats van injectie, tezamen met een
simultane verschijning van reacties op de plaats van de vorige injecties. Deze reacties waren in het
algemeen van voorbijgaande aard en keerden niet terug in de loop van de behandeling.
In gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met plaque psoriasis ontwikkelde ongeveer 13,6% van de
met Enbrel behandelde patiënten reacties op de plaats van injectie vergeleken met 3,4% van de met
placebo behandelde patiënten gedurende de eerste 12 weken van behandeling.
Ernstige infecties
In placebogecontroleerd onderzoek werd geen verhoging van de incidentie van ernstige infecties
(fataal, levensbedreigend, of met de noodzaak tot ziekenhuisopnames of intraveneuze antibiotica)
waargenomen. Ernstige infecties traden op in 6,3% van de patiënten met reumatoïde artritis die met
Enbrel behandeld werden gedurende maximaal 48 maanden. Deze bestonden uit abces (op
verschillende plaatsen), bacteriëmie, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarree, diverticulitis,
endocarditis (verdenking), gastro-enteritis, hepatitis B, herpes zoster, beenzweer, mondinfectie,
osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonie, pyelonefritis, sepsis, septische artritis, sinusitis,
huidinfectie, huidulcus, urineweginfectie, vasculitis en wondinfectie. In het twee jaar durend actief
gecontroleerd onderzoek waarin patiënten werden behandeld met alleen Enbrel, of alleen methotrexaat
of met Enbrel in combinatie met methotrexaat, waren de aantallen ernstige infecties gelijk in de
verschillende behandelingsgroepen. Het kan echter niet worden uitgesloten dat de combinatie van
Enbrel en methotrexaat verband zou kunnen houden met een verhoogd percentage infecties.
Er waren geen verschillen in de infectiepercentages tussen patiënten die behandeld werden met Enbrel
en die behandeld werden met placebo voor plaque psoriasis in placebogecontroleerde onderzoeken die
tot 24 weken duurden. Ernstige infecties die de met Enbrel behandelde patiënten ondervonden waren,
cellulitis, gastro-enteritis, pneumonie, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis,
streptokokkenfasciitis, myositis, septische shock, diverticulitis en abces. In de dubbelblinde en open-
label arthritis psoriatica-onderzoeken meldde 1 patiënt een ernstige infectie (pneumonie).
Ernstige en fatale infecties zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel; gemelde pathogenen
waren onder andere bacteriën, mycobacteriën (waaronder M. tuberculosis), virussen en schimmels.
Sommige hebben plaatsgevonden binnen enkele weken na het starten van de behandeling met Enbrel
bij patiënten met onderliggende ziektes (bijv. diabetes, congestief hartfalen, een voorgeschiedenis van
actieve of chronische infectie) in aanvulling op hun reumatoïde artritis. (zie rubriek 4.4). Behandeling
met Enbrel zou de mortaliteit kunnen verhogen bij patiënten met vastgestelde sepsis.
Auto-antilichamen
Van volwassen patiënten werd op meerdere tijdstippen serum getest op auto-antilichamen. Van de
patiënten met reumatoïde artritis die geëvalueerd werden op antinucleaire antilichamen (ANA) was het
percentage patiënten dat nieuwe positieve ANA ontwikkelde (1:40) hoger bij de met Enbrel
behandelde patiënten (11%) dan bij de met placebo behandelde patiënten (5%). Het percentage
patiënten dat nieuwe positieve anti-ds-DNA-antilichamen ontwikkelde was ook groter met radio-
immuunbepaling (15% van de patiënten die behandeld werden met Enbrel vergeleken met 4% van de
met placebo behandelde patiënten) en met de Crithidia lucida-test (3% van de met Enbrel behandelde
patiënten vergeleken met geen van de met placebo behandelde patiënten). Van de patiënten die
behandeld werden met Enbrel was de proportie die anti-cardiolipineantilichamen ontwikkelde
vergelijkbaar verhoogd vergeleken met de met placebo behandelde patiënten. De invloed van
langdurige behandeling met Enbrel op de ontwikkeling van auto-immuunziekten is onbekend.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van patiënten, inclusief reumafactorpositieve patiënten, die
andere auto-antilichamen hebben ontwikkeld in samenhang met een lupusachtig syndroom of uitslag
welke qua klinische presentatie en biopsie vergelijkbaar is met subactieve huidlupus of discoïde lupus.
Pancytopenie en aplastische anemie
Er waren postmarketingmeldingen van pancytopenie en aplastische anemie waarvan sommige een
fatale afloop hadden (zie rubriek 4.4).
Interstitiële longaandoening
In gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle indicaties bedroeg de frequentie
(incidentie als proportie) van interstitiële longaandoening bij patiënten die etanercept kregen, zonder
dat ze gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,06% (frequentie zelden). In de gecontroleerde klinische
onderzoeken die gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de
frequentie (incidentie als proportie) van interstitiële longaandoening 0,47% (frequentie soms). Er
waren postmarketingmeldingen van interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en
longfibrose) waarvan sommige een fatale afloop hadden.
Gelijktijdige behandeling met anakinra
In onderzoeken waarin volwassen patiënten gelijktijdig behandeld werden met Enbrel en anakinra,
werd een hoger percentage ernstige infecties gevonden dan bij patiënten die alleen met Enbrel
behandeld werden en bij 2% van de patiënten (3/139) ontwikkelde zich neutropenie (absoluut aantal
neutrofielen < 1.000/mm³). Eén neutropenische patiënt ontwikkelde cellulitis die na ziekenhuisopname
vanzelf verdween (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Verhoogde leverenzymen
In de dubbelblinde periodes van gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle
indicaties, bedroeg de frequentie (incidentie als proportie) van de bijwerking verhoogde leverenzymen
bij patiënten die etanercept kregen, zonder dat ze gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,54%
(frequentie soms). In de dubbelblinde periodes van gecontroleerde klinische onderzoeken die
gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de frequentie (incidentie
als proportie) van de bijwerking verhoogde leverenzymen 4,18% (frequentie vaak).
Pediatrische patiënten
Bijwerkingen bij pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen met juveniele idiopathische artritis
overeenkomstig in frequentie en type met de bijwerkingen die gezien werden bij volwassenen.
Verschillen met volwassenen en andere speciale overwegingen staan beschreven in de volgende
paragrafen.
De typen infecties die werden gezien in klinisch onderzoek met patiënten van 2 tot 18 jaar met
juveniele idiopathische artritis waren meestal licht tot matig en kwamen overeen met de typen
infecties die vaak gezien worden bij poliklinische pediatrische patiënten. Ernstige bijwerkingen die
werden gerapporteerd, omvatten varicella met verschijnselen en symptomen van aseptische meningitis
die zonder sequela verdwenen (zie ook rubriek 4.4), appendicitis, gastro-enteritis,
depressie/persoonlijkheidsstoornis, huidulcus, oesofagitis/gastritis, septische shock door groep A-
streptokokken, diabetes mellitus type I en infectie van weke delen en postoperatieve wonden.
In één onderzoek met kinderen van 4 tot 17 jaar met juveniele idiopathische artritis liepen 43 van de
69 (62%) kinderen een infectie op terwijl ze Enbrel kregen gedurende 3 maanden van het onderzoek
(deel 1, open-label). De frequentie en ernst van de infecties was vergelijkbaar bij 58 patiënten die de
12 maanden durende open-label extensietherapie afgerond hadden. De typen en proportie van
bijwerkingen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis waren gelijk aan die gezien werden in
onderzoeken met Enbrel bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis en waren merendeels licht.
Verschillende bijwerkingen werden meer gerapporteerd bij 69 patiënten met juveniele idiopathische
artritis die gedurende 3 maanden Enbrel kregen dan bij de 349 volwassen patiënten met reumatoïde
artritis. Deze omvatten hoofdpijn (19% van de patiënten, 1,7 gebeurtenissen per patiëntjaar),
misselijkheid (9%, 1,0 gebeurtenis per patiëntjaar), buikpijn (19%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntjaar)
en braken (13%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntjaar).
In klinisch onderzoek naar juveniele idiopathische artritis werden 4 gevallen van
macrofaagactivatiesyndroom gemeld.
Bijwerkingen bij kinderen met plaque psoriasis
In een 48 weken durend onderzoek met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met plaque
psoriasis waren de gemelde bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in eerdere
onderzoeken met volwassenen met plaque psoriasis werden gezien.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen gedurende klinisch onderzoek van patiënten
met reumatoïde artritis. De hoogst geëvalueerde dosering was een intraveneuze oplaaddosis van 32
mg/m2, gevolgd door subcutane doses van 16 mg/m2, tweemaal per week toegediend. Een patiënt met
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressieve middelen, Tumornecrosefactor-alfa-(TNF--)
remmers, ATC-code: L04AB01
Tumornecrosefactor (TNF) is een dominant cytokine in het ontstekingsproces van reumatoïde artritis.
Verhoogde spiegels van TNF zijn ook gevonden in het synovium en psoriatische plaques van patiënten
met arthritis psoriatica en in het serum en synoviale weefsel van patiënten met spondylitis
ankylopoetica. Bij plaque psoriasis leidt infiltratie door ontstekingscellen waaronder T-cellen tot
verhoogde TNF-spiegels in psoriatische laesies vergeleken met spiegels in onaangetaste huid.
Etanercept is een competitieve remmer van de TNF-binding aan de receptoren op het celoppervlak en
remt daarmee de biologische activiteit van TNF. TNF en lymfotoxine zijn pro-inflammatoire
cytokinen die met twee verschillende receptoren van het celoppervlak binden: de 55-kilodalton (p55)
en 75-kilodalton (p75) tumornecrosefactorreceptoren (TNFR's). Beide TNFR's bestaan van nature in
membraangebonden en oplosbare vormen. Van oplosbare TNFR's wordt verondersteld dat zij de
biologische activiteit van TNF reguleren.
TNF en lymfotoxine bestaan voornamelijk als homotrimeren, waarbij hun biologische activiteit
afhankelijk is van cross-linking aan celoppervlakgebonden TNFR's. Dimere oplosbare receptoren
zoals etanercept bezitten een grotere affiniteit voor TNF dan monomere receptoren en zijn aanzienlijk
sterkere competitieve remmers van de binding van TNF aan zijn cellulaire receptor. Daarenboven
zorgt het gebruik van een immunoglobuline-Fc-regio als fusie-element in de constructie van een
dimere receptor voor een langere serumhalfwaardetijd.
Werkingsmechanisme
Veel aspecten van de gewrichtspathologie in reumatoïde artritis en spondylitis ankylopoetica en de
huidpathologie van plaque psoriasis worden gemedieerd door pro-inflammatoire moleculen die met
elkaar verbonden worden in een netwerk dat onder controle staat van TNF. Het werkingsmechanisme
van etanercept berust vermoedelijk op een competitieve remming van TNF-binding aan de
celoppervlakgebonden TNFR; hierdoor wordt een door TNF-gemedieerde cellulaire respons
voorkomen door TNF biologisch inactief te maken. Mogelijk kan etanercept ook biologische
responsen moduleren die worden gecontroleerd door additionele, later in het ontstekingsproces
werkende moleculen (bijvoorbeeld cytokines, adhesiemoleculen of proteïnasen) die door TNF worden
geïnduceerd of gereguleerd.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Deze paragraaf geeft gegevens weer van vier gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met
volwassenen met reumatoïde artritis, één onderzoek met volwassenen met arthritis psoriatica, één
onderzoek met volwassenen met spondylitis ankylopoetica, twee onderzoeken met volwassenen met
niet-radiografische axiale spondyloartritis, 4 onderzoeken met volwassenen met plaque psoriasis, drie
onderzoeken met juveniele idiopathische artritis en één onderzoek met kinderen met plaque psoriasis.
Volwassen patiënten met reumatoïde artritis
De werkzaamheid van Enbrel werd vastgesteld in een gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek. Het onderzoek evalueerde 234 volwassen patiënten met actieve
reumatoïde artritis (RA) die niet gereageerd hadden op therapie met ten minste één maar niet meer dan
vier `disease-modifying antirheumatic drugs' (DMARD's). Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel of
ACR 20- en 50-responsen kwamen meer voor bij patiënten die behandeld werden met Enbrel na 3 en 6
maanden dan bij patiënten die behandeld werden met placebo (ACR 20: Enbrel 62% en 59%, placebo
23% en 11% na respectievelijk 3 en 6 maanden; ACR 50: Enbrel 41% en 40%, placebo 8% en 5% na
respectievelijk 3 en 6 maanden; p0,01 Enbrel versus placebo op alle tijdstippen voor zowel ACR 20-
als ACR 50-responsen).
Ongeveer 15% van de patiënten die Enbrel kregen, bereikte een ACR 70-respons in maand 3 en maand
6, vergeleken met minder dan 5% in de placeboarm. Onder patiënten die Enbrel kregen, verscheen de
klinische respons meestal binnen 1 tot 2 weken na het begin van de therapie en bijna altijd binnen 3
maanden. Een dosisrespons werd gezien: resultaten met 10 mg lagen tussen placebo en 25 mg in.
Enbrel was significant beter dan placebo in zowel alle componenten van de ACR-criteria als andere
maten voor RA-ziekteactiviteit die niet zijn geïncludeerd in de ACR-responscriteria, zoals
ochtendstijfheid. Een Health Assessment Questionnaire (HAQ), inclusief invaliditeit, vitaliteit,
mentale gezondheid, algemene gezondheidstoestand en subdomeinen van artritisgerelateerde
gezondheidstoestand werd elke 3 maanden afgenomen gedurende het onderzoek. Alle subdomeinen
van de HAQ waren verbeterd bij patiënten die werden behandeld met Enbrel vergeleken met
controlepatiënten na 3 en 6 maanden.
Na het beëindigen van de behandeling met Enbrel kwamen de symptomen van artritis over het
algemeen binnen een maand terug. Uit resultaten van open-labelonderzoeken bleek dat het opnieuw
starten van de behandeling met Enbrel na een onderbreking van maximaal 24 maanden resulteerde in
gelijke omvang van de respons als bij patiënten die Enbrel kregen zonder onderbreking van de
therapie. In open-label verlengde behandelingsonderzoeken waarin patiënten Enbrel kregen
toegediend zonder onderbreking, werden aanhoudende duurzame responsen waargenomen tot 10 jaar.
De werkzaamheid van Enbrel werd vergeleken met methotrexaat in een derde gerandomiseerd actief-
gecontroleerd onderzoek met geblindeerde radiografische evaluaties als primair eindpunt bij 632
volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis (minder dan 3 jaar ziekteduur), die nooit met
methotrexaat behandeld waren. Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel werden tweemaal per week
gedurende maximaal 24 maanden subcutaan toegediend. De doses methotrexaat werden verhoogd van
7,5 mg per week tot een maximum van 20 mg per week gedurende de eerste 8 weken van de trial en
voortgezet tot maximaal 24 maanden. De klinische verbetering, waaronder intrede van werking binnen
2 weken, die gezien werd met 25 mg Enbrel was vergelijkbaar met de vorige twee onderzoeken en
bleef in stand tot 24 maanden. Bij aanvang hadden patiënten een matige graad van invaliditeit, met
gemiddelde HAQ-scores van 1,4 tot 1,5. Behandeling met 25 mg Enbrel resulteerde in een substantiële
verbetering na 12 maanden, waarbij ongeveer 44% van de patiënten een normale HAQ- score (lager
dan 0,5) bereikte. Dit voordeel werd behouden in het tweede jaar van dit onderzoek.
In dit onderzoek werd structurele schade van de gewrichten radiografisch bepaald en weergegeven als
verandering in de Total Sharp Score (TSS) en zijn componenten de Erosion Score en de Joint Space
Narrowing Score (JSN). Radiografieën van handen/polsen en voeten werden gelezen bij aanvang en
na 6, 12 en 24 maanden. De dosis van 10 mg Enbrel had consequent minder effect op structurele
schade dan 25 mg. Enbrel 25 mg was significant beter dan methotrexaat met betrekking tot Erosion
Scores zowel na 12 maanden als na 24 maanden. De verschillen tussen methotrexaat en Enbrel in TSS
en JSN waren niet statistisch significant. De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande
afbeelding.
e
2.5
12 Maanden
12
2.5
24 Maanden
2.5
2.2
s
e
l
i
n
a
B
2.0
2.0
B
v
a
n
1.5
1.3
1.5
1.3
1.2*
r
i
n
g
1.0
0.9
0.9
1.0
1.0
0.8
0.6*
0.6
e
r
a
n
d
e
V
0.5
0.4*
0.4 0.4
0.5
0.5
V
0.0
0.0
TSS
Erosies
JSN
TSS
Erosies
JSN
MTX
Enbrel 25 mg
*p < 0.05
In een ander actief-gecontroleerd, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek werden klinische
werkzaamheid, veiligheid en radiografische progressie bij RA-patiënten die behandeld werden met
Enbrel alleen (tweemaal per week 25 mg), methotrexaat alleen (7,5 tot 20 mg per week, mediane dosis
20 mg) en de combinatie van Enbrel en methotrexaat gelijktijdig gestart, vergeleken bij 682 volwassen
patiënten met actieve reumatoïde artritis die 6 maanden tot 20 jaar voortduurde (mediaan 5 jaar) en die
een minder dan bevredigende respons hadden op ten minste 1 `disease-modifying antirheumatic drug'
(DMARD) anders dan methotrexaat.
Patiënten in de therapiegroep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg hadden significant
hogere ACR 20-, ACR 50- en ACR 70-responsen en verbetering van DAS- en HAQ-scores na zowel
24 en 52 weken dan patiënten in elk van beide monotherapiegroepen (resultaten zijn weergegeven in
de onderstaande tabel). Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in
vergelijking met monotherapie van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden
waargenomen.
Klinische werkzaamheidsresultaten bij 12 maanden: vergelijking van Enbrel
vs. methotrexaat vs. Enbrel in combinatie met methotrexaat bij patiënten met
RA die 6 maanden tot 20 jaar voortduurt
Enbrel +
Eindpunt
Methotrexaat
Enbrel
methotrexaat
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
ACR-responsena
ACR 20
58,8%
65,5%
74,5%
,
ACR 50
36,4%
43,0%
63,2%
,
ACR 70
16,7%
22,0%
39,8%
,
DAS
Aanvangsscoreb
5,5
5,7
5,5
Week 52-scoreb
3,0
3,0
2,3,
Remissiec
14%
18%
37%
,
HAQ
Uitgangswaarde
1,7
1,7
1,8
Week 52
1,1
1,0
0,8
,
Enbrel +
Eindpunt
Methotrexaat
Enbrel
methotrexaat
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
a: Patiënten die het onderzoek van 12 maanden niet voltooiden zijn als non-responders
beschouwd.
b: Waarden voor Disease Activity Score (DAS) zijn gemiddelden.
c: Remissie is gedefinieerd als DAS < 1,6
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel +
methotrexaat vs. methotrexaat en = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel +
methotrexaat vs. Enbrel
Na 12 maanden was de radiografische progressie significant minder in de Enbrel-groep dan in de
methotrexaatgroep, terwijl de combinatie significant beter was dan beide monotherapieën wat betreft
vertraging van radiografische progressie (zie onderstaande afbeelding).
Radiografische progressie: vergelijking van Enbrel vs. methotrexaat vs. Enbrel in combinatie
met methotrexaat bij patiënten met RA die 6 maanden tot 20 jaar voortduurt (resultaten na 12
maanden)
3.0
2.80
Methotrexaat
Enbrel
2.5
Enbrel + Methotrexaat
2.0
a
s
e
l
i
n
e
1.68
a
s
e
l
i
n
e
1.5
1.12
1.0
0.52*
0.5
0.32
e
r
a
n
d
e
r
i
n
g
v
a
n
B
0.21*
e
r
a
n
d
e
r
i
n
g
v
a
n
B
V
0.0
-0.23,
0.23,
0.23
-0.5
-0.30
0.5
-0.30
0.5
-
-0.54,
0.54,
0.54
-1.0
TSS
Erosies
JSN
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: * = p<0,05 voor vergelijkingen van Enbrel
vs. methotrexaat, = p<0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs.
methotrexaat en = p<0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs.
Enbrel
Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in vergelijking met monotherapie
van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden waargenomen. Hiermee vergelijkbaar zijn
significante voordelen van Enbrel-monotherapie in vergelijking met methotrexaatmonotherapie ook na
24 maanden geobserveerd.
De veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee subcutane injecties van 25 mg), eenmaal per
week toegediend, werden geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 420
patiënten met actieve RA. In dit onderzoek kregen 53 patiënten placebo, 214 patiënten kregen eenmaal
per week 50 mg Enbrel en 153 patiënten kregen tweemaal per week 25 mg Enbrel. De veiligheids- en
werkzaamheidsprofielen van de twee Enbrel-behandelingsregimes waren na 8 weken vergelijkbaar in
hun effect op verschijnselen en symptomen van RA; data na 16 weken vertoonden geen
vergelijkbaarheid (non-inferioriteit) tussen de twee therapieën.
Volwassen patiënten met arthritis psoriatica
De werkzaamheid van Enbrel was vastgesteld in een gerandomiseerd dubbelblind
placebogecontroleerd onderzoek bij 205 patiënten met arthritis psoriatica. Patiënten hadden een
leeftijd tussen 18 en 70 jaar en hadden actieve arthritis psoriatica ( 3 gezwollen gewrichten en 3
gevoelige gewrichten) in ten minste één van de volgende vormen: (1) distale interfalangeale (DIP)
betrokkenheid; (2) polyarticulaire artritis (afwezigheid van reumatoïde nodules en aanwezigheid van
psoriasis); (3) arthritis mutilans; (4) asymmetrische arthritis psoriatica; of (5) spondylitisachtige
ankylose. De patiënten hadden ook plaque psoriasis met een kwalificerende doellaesie 2 cm in
diameter. De patiënten werden eerder behandeld met NSAID's (86%), DMARD's (80%) en
corticosteroïden (24%). Patiënten die op dat moment behandeld werden met methotrexaat (stabiel
gedurende 2 maanden) konden een stabiele dosis methotrexaat 25 mg/week blijven gebruiken.
Gedurende 6 maanden werden tweemaal per week subcutaan doses toegediend van 25 mg Enbrel
(gebaseerd op dosisbepalingsonderzoeken bij patiënten met reumatoïde artritis). Aan het eind van het
dubbelblinde onderzoek konden de patiënten deelnemen aan een langetermijn open-label
verlengingsonderzoek voor een totale duur van maximaal 2 jaar.
Klinische responsen werden uitgedrukt in percentages van patiënten die de ACR 20-, 50- en 70-
respons bereikten en percentages met verbetering van Psoriatic Artritis Respons Criteria (PsARC). De
resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel.
Responsen van patiënten met arthritis psoriatica in
een placebogecontroleerde trial
Percentage van patiënten
Placebo
Enbrela
Arthritis
n = 104
n = 101
psoriatica-
respons
ACR 20
Maand 3
15
59b
Maand 6
13
50b
ACR 50
Maand 3
4
38b
Maand 6
4
37b
ACR 70
Maand 3
0
11b
Maand 6
1
9c
Percentage van patiënten
Placebo
Enbrela
Arthritis
n = 104
n = 101
psoriatica-
respons
PsARC
Maand 3
31
72b
Maand 6
23
70b
a: 25 mg Enbrel subcutaan tweemaal per week
b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo
c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo
Bij de patiënten met arthritis psoriatica die Enbrel kregen waren de klinische responsen duidelijk bij de
eerste controle (na 4 weken) en bleven gehandhaafd gedurende 6 maanden van behandeling. Enbrel
was significant beter dan placebo in alle maten van ziekteactiviteit (p<0,001) en de responsen waren
vergelijkbaar met en zonder gelijktijdige methotrexaattherapie. De kwaliteit van leven bij patiënten
met arthritis psoriatica werd op ieder tijdspunt bepaald met behulp van de invaliditeitsindex van de
HAQ. De invaliditeitsindexscore was significant verbeterd op alle tijdspunten bij patiënten met
arthritis psoriatica die behandeld werden met Enbrel, in vergelijking met placebo (p<0,001).
Radiografische veranderingen werden in het arthritis psoriatica-onderzoek geëvalueerd.
Radiografische beelden van handen en polsen werden verkregen bij aanvang en na 6, 12 en 24
maanden. De gemodificeerde TSS na 12 maanden is weergegeven in onderstaande tabel. In een
analyse, waarin van alle patiënten uit het onderzoek die om welke reden dan ook uitvielen werd
aangenomen dat er progressie was, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS-verandering
0,5) na 12 maanden groter in de Enbrel-groep vergeleken met de placebogroep (73% vs. 47%
respectievelijk, p 0,001). Het effect van Enbrel op radiografische progressie werd gehandhaafd bij
patiënten waarbij de behandeling werd voortgezet gedurende het tweede jaar. De vertraging van
perifere gewrichtsschade werd waargenomen bij patiënten met polyarticulaire symmetrische
gewrichtsaandoeningen.
Gemiddelde (SF) verandering in totale Sharp-Score op jaarbasis ten opzichte van de
uitgangswaarde
Placebo
Etanercept
Tijd
(n = 104)
(n = 101)
Maand 12
1,00 (0,29)
-0,03 (0,09)a
SF = standaardfout.
a. p = 0,0001.
Behandeling met Enbrel resulteerde in verbetering van lichamelijk functioneren gedurende de
dubbelblinde periode en dit voordeel werd gehandhaafd gedurende de blootstelling op langere termijn
van maximaal 2 jaar.
Er is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met spondylitis
ankylopoetica-achtige en arthritis mutilans psoriatische artropathieën vanwege het kleine aantal
patiënten dat werd bestudeerd.
Er is geen onderzoek uitgevoerd onder patiënten met arthritis psoriatica waarbij gebruik werd gemaakt
van het doseringsregime van 50 mg eenmaal per week. Bewijs van werkzaamheid van het
doseringsregime van eenmaal per week bij deze patiëntenpopulatie is gebaseerd op data uit het
onderzoek bij patiënten met spondylitis ankylopoetica.
De primaire maat voor werkzaamheid (ASAS 20) was een 20% verbetering op ten minste 3 van de 4
Assessment in Ankylosing Spondylitis-(ASAS-)gebieden (algemene beoordeling van de patiënt, pijn in
de rug, BASFI en ontsteking) en afwezigheid van verslechtering op het overige gebied. ASAS 50- en
ASAS-70 responsen gebruikten dezelfde criteria met respectievelijk een verbetering van 50% en een
verbetering van 70%. Vergeleken met placebo resulteerde de behandeling met Enbrel al vanaf 2 weken
na de start van de therapie in een significante verbetering van de ASAS 20, ASAS 50 en ASAS 70.
Responsen van patiënten met spondylitis ankylopoetica in
een placebogecontroleerd onderzoek
Percentage van patiënten
Placebo
Enbrel
Spondylitis ankylopoetica-
n = 139
n = 138
respons
ASAS 20
2 weken
22
46ª
3 maanden
27
60ª
6 maanden
23
58ª
ASAS 50
2 weken
7
24ª
3 maanden
13
45ª
6 maanden
10
42ª
ASAS 70
2 weken
2
12b
3 maanden
7
29b
6 maanden
5
28b
a: p < 0,001, Enbrel vs. placebo
b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo
Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica die Enbrel toegediend kregen waren de klinische
responsen aanwezig bij de eerste controle (na 2 weken) en bleven gedurende 6 maanden therapie
gehandhaafd. Responsen waren vergelijkbaar bij patiënten die wel of geen gelijktijdige therapie
kregen bij aanvang.
Vergelijkbare resultaten werden verkregen in 2 kleinere onderzoeken van spondylitis ankylopoetica.
In een vierde onderzoek werden de veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee 25 mg SC
injecties) eenmaal per week toegediend versus 25 mg Enbrel tweemaal per week toegediend
geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek onder 356 patiënten met actieve
spondylitis ankylopoetica. De veiligheids- en werkzaamheidsprofielen van het eenmaal per week 50
mg doseringsregime en het tweemaal per week 25 mg doseringsregime waren vergelijkbaar.
Onderzoek 1
De werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met niet-radiografische axiale spondyloartritis (nr-AxSpa)
werd onderzocht in een gerandomiseerd, 12 weken durend, dubbelblind, placebogecontroleerd
onderzoek. In het onderzoek werden 215 volwassen patiënten geëvalueerd (aangepaste intent-to-treat-
populatie) met actieve nr-AxSpa (18 tot 49 jaar oud), gedefinieerd als die patiënten die voldeden aan
de ASAS-classificatiecriteria voor axiale spondyloartritis, maar die niet voldeden aan de gewijzigde
New York criteria voor AS. Patiënten dienden ook een ontoereikende respons op of intolerantie voor
twee of meer NSAID's te hebben. In de dubbelblinde periode kregen patiënten gedurende 12 weken
wekelijks 50 mg Enbrel of placebo. De primaire maat voor werkzaamheid (ASAS 40) was een
verbetering van 40% op minstens drie van de vier ASAS-gebieden en afwezigheid van verslechtering
op het overige gebied. De dubbelblinde periode werd gevolgd door een open-label periode waarin alle
patiënten gedurende nog eens 92 weken wekelijks 50 mg Enbrel kregen. De ontsteking werd bij
aanvang van het onderzoek (uitgangswaarde) en in week 12 en in week 104 beoordeeld aan de hand
van MRI's van het sacro-iliacaal gewricht en de wervelkolom.
Vergeleken met placebo resulteerde de behandeling met Enbrel in een statistisch significante
verbetering van de ASAS 40, ASAS 20 en ASAS 5/6. Er werd ook een significante verbetering
waargenomen voor de ASAS gedeeltelijke remissie en voor BASDAI 50. Onderstaande tabel geeft de
resultaten van week 12 weer.
Werkzaamheidsrespons in placebogecontroleerd onderzoek naar nr-AxSpa: percentage
patiënten dat de eindpunten bereikte
Dubbelblinde klinische responsen in
Placebo
Enbrel
week 12
n = 106 tot 109*
n = 103 tot 105*
ASAS** 40
15,7
32,4b
ASAS 20
36,1
52,4c
ASAS 5/6
10,4
33,0a
ASAS gedeeltelijke remissie
11,9
24,8c
BASDAI***50
23,9
43,8b
*Van sommige patiënten werden de volledige gegevens voor elk eindpunt niet ontvangen
**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society
***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a: p <0,001; b:<0,01 en c:<0,05; respectievelijk tussen Enbrel en placebo
In week 12 werd er een statistisch significante verbetering waargenomen in de SPARCC
(Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)-score voor het sacro-iliacaal (SI-) gewricht zoals
gemeten aan de hand van MRI bij patiënten die Enbrel kregen. De gecorrigeerde gemiddelde
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was 3,8 voor patiënten behandeld met Enbrel (n=95)
versus 0,8 voor patiënten behandeld met placebo (n=105) (p<0,001). In week 104 was de gemiddelde
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de SPARCC-score, zoals gemeten aan de hand van
MRI bij alle met Enbrel behandelde patiënten, 4,64 voor het SI-gewricht (n=153) en 1,40 voor de
wervelkolom (n=154).
Enbrel vertoonde een statistisch significante grotere verbetering in week 12 ten opzichte van de
uitgangswaarde in vergelijking met placebo bij de meeste vragenlijsten over gezondheidsgerelateerde
levenskwaliteit en fysieke functie, waaronder BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index),
score voor EuroQol 5D algemene gezondheidstoestand en score voor SF-36 fysieke component.
Patiënten met nr-AxSpa die Enbrel kregen, hadden een duidelijke klinische respons bij het eerste
bezoek (2 weken). Deze bleef gehandhaafd tijdens de 2 jaar durende therapie. De verbeteringen in
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en fysieke functie bleven ook gehandhaafd tijdens de 2
jaar durende therapie. De gegevens van deze 2-jarige periode lieten geen nieuwe
veiligheidsbevindingen zien. In week 104 waren 8 patiënten gevorderd tot een bilaterale graad 2-score.
Deze score is vastgesteld met behulp van spinale radiografie volgens de gewijzigde New York
radiologische criteria, wat een indicatie is voor axiale spondylartropathie.
209 volwassen patiënten met actieve nr-AxSpa (18 tot 49 jaar oud) ontvingen wekelijks open-label
Enbrel 50 mg plus een stabiele achtergrond-NSAID in de optimale getolereerde anti-inflammatoire
dosering gedurende 24 weken in periode 1. Actieve nr-AxSpa werd gedefinieerd als die patiënten die
voldeden aan de Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS)-classificatiecriteria
voor axiale spondyloartritis (maar niet voldeden aan de gewijzigde New York criteria voor AS), met
positieve MRI-bevindingen (actieve ontsteking op MRI die sterk wijst op sacro-iliïtis geassocieerd met
SpA) en/of positieve hsCRP (gedefinieerd als high-sensitivity C-reactief proteïne [hsCRP] >3 mg/l),
en actieve symptomen gedefinieerd door een ASDAS CRP groter dan of gelijk aan 2,1 bij het
screeningbezoek. Patiënten dienden ook een ontoereikende respons op of intolerantie voor twee of
meer NSAID's te hebben. In week 24 bereikten 119 (57%) patiënten inactieve ziekte. Deze patiënten
werden opgenomen in periode 2, een 40 weken durende stopfase waarin patiënten stopten met
etanercept, maar wel doorgingen met de achtergrond-NSAID. De primaire maat voor werkzaamheid
was het optreden van opvlamming (gedefinieerd als een ASDAS erytrocytenbezinkingssnelheid (BSE)
groter dan of gelijk aan 2,1) binnen 40 weken na de stopzetting van Enbrel. Patiënten bij wie een
opvlamming optrad kregen gedurende 12 weken een wekelijkse herhalingsbehandeling met Enbrel
50 mg (periode 3).
In periode 2 steeg de proportie van de patiënten met 1 opvlamming van 22% (25/112) in week 4 naar
67% (77/115) in week 40. In het algemeen ervoer 75% (86/115) van de patiënten een opvlamming op
enig moment binnen de 40 weken na stopzetting van Enbrel.
Het belangrijkste secundaire doel van onderzoek 2 was het inschatten van de tijd tot opvlamming van
de ziekte na stopzetting van Enbrel en daarnaast de tijd tot opvlamming van de ziekte te vergelijken
met patiënten uit onderzoek 1 die voldeden aan de toelatingsvereisten voor de stopfase van
onderzoek 2 en die behandeling met Enbrel voortzetten.
De mediane tijd tot opvlamming van de ziekte na stopzetting van Enbrel was 16 weken (95%-BI:
13-24 weken). Minder dan 25% van de patiënten in onderzoek 1 bij wie de behandeling niet werd
stopgezet, ervoer een opvlamming gedurende dezelfde 40 weken als die in periode 2 van onderzoek 2.
De tijd tot opvlamming van de ziekte was statistisch significant korter bij patiënten die de behandeling
met Enbrel stopzetten (onderzoek 2), vergeleken met patiënten waarbij de behandeling met etanercept
door bleef gaan (onderzoek 1), p<0,0001.
Van de 87 patiënten die in periode 3 werden opgenomen en gedurende 12 weken een wekelijkse
herhalingsbehandeling met Enbrel 50 mg kregen, bereikte 62% (54/87) opnieuw een inactieve ziekte,
waarbij 50% van hen dit binnen 5 weken bereikte (95%-BI: 4-8 weken).
Volwassen patiënten met plaque psoriasis
Enbrel wordt aanbevolen voor gebruik bij patiënten zoals gedefinieerd in rubriek 4.1. Patiënten met
'onvoldoende respons' in de doelpopulatie worden gedefinieerd als onvoldoende respons (PASI <50
of PGA minder dan goed) of verergering van de ziekte tijdens de behandeling, en die adequaat
gedoseerd werden gedurende een voldoende lange periode om respons te beoordelen met ten minste
elk van de drie voornaamste beschikbare systemische therapieën.
De werkzaamheid van Enbrel versus andere systemische therapieën bij patiënten met matige tot
ernstige psoriasis (responsief op andere systemische therapieën) is niet geëvalueerd in onderzoeken
met een directe vergelijking tussen Enbrel met andere systemische therapieën. In plaats daarvan zijn
de veiligheid en werkzaamheid van Enbrel onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde onderzoeken. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid in alle vier de
Onderzoek 1 was een fase II-onderzoek bij patiënten 18 jaar met actieve maar klinisch stabiele
plaque psoriasis waar 10% van het lichaamsoppervlak bij betrokken was. Honderdtwaalf (112)
patiënten werden gerandomiseerd en kregen tweemaal per week een dosis van 25 mg Enbrel (n=57) of
placebo (n=55) gedurende 24 weken.
Onderzoek 2 evalueerde 652 patiënten met chronische plaque psoriasis met gebruik van dezelfde
inclusiecriteria als in onderzoek 1 met de toevoeging van een minimale Psoriasis Area and Severity
Index (PASI) van 10 bij de screening. Enbrel werd toegediend in doseringen van eenmaal per week 25
mg, tweemaal per week 25 mg of tweemaal per week 50 mg gedurende 6 opeenvolgende maanden.
Gedurende de eerste 12 weken van de dubbelblinde behandelingsperiode kregen de patiënten placebo
of één van de drie bovengenoemde Enbrel-doseringen. Na 12 weken van behandeling begonnen de
patiënten in de placebogroep een geblindeerde behandeling met Enbrel (25 mg tweemaal per week);
patiënten in de actieve behandelingsgroepen continueerden tot week 24 de dosis waarvoor zij
oorspronkelijk gerandomiseerd waren.
Onderzoek 3 evalueerde 583 patiënten en had dezelfde inclusiecriteria als onderzoek 2. Patiënten in dit
onderzoek kregen een dosis van 25 mg of 50 mg Enbrel of placebo tweemaal per week gedurende 12
weken en daarna kregen alle patiënten open-label tweemaal per week 25 mg Enbrel voor nog eens 24
weken.
Onderzoek 4 evalueerde 142 patiënten en had vergelijkbare inclusiecriteria als onderzoeken 2 en 3.
Patiënten in dit onderzoek kregen een dosis van 50 mg Enbrel of placebo eenmaal per week gedurende
12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label 50 mg Enbrel eenmaal per week gedurende 12
additionele weken.
In onderzoek 1 bereikte van de met Enbrel behandelde groep patiënten een significant grotere
proportie patiënten een PASI 75-respons na 12 weken (30%) vergeleken met de placebogroep (2%)
(p< 0,0001). Na 24 weken, had 56% van de patiënten in de met Enbrel behandelde groep de PASI 75
bereikt vergeleken met 5% van de met placebo behandelde patiënten. De belangrijkste resultaten uit
onderzoek 2, 3 en 4 staan hieronder vermeld.
------------------Onderzoek 2--------
---------------Onderzoek 3-------
---------------Onderzoek 4------
-------
------
-------
----------Enbrel---------
--------Enbrel-------
-------Enbrel------
25 mg
50 mg
25 mg
50 mg
Placeb
50 mg
50 mg
Placebo
2x/week
2x/week
Placebo
2x/week
2x/week
o
1x/week
1x/week
n = 166
n = n = n = n = n = 193
n = 196
n = 196
n = 46
n = 96
n = 90
wk 12
162 162 164 164
wk 12
wk 12
wk 12
wk 12
wk 12
wk 24a
Respons
wk wk wk wk
(%)
12
24a
12
24a
PASI 50
14
58*
70
74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
PASI 75
4
34*
44
49*
59
3
34*
49*
2
38*
71
DSGAb,
schoon
of bijna
schoon
5
34*
39
49*
55
4
39*
57*
4
39*
64
*p 0,0001 vergeleken met placebo
a. Er zijn in onderzoeken 2 en 4 geen statistische vergelijkingen met placebo gemaakt in week 24 omdat
de oorspronkelijke placebogroep vanaf week 13 tot week 24 25 mg Enbrel 2x/week of 50 mg eenmaal
per week kreeg.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Schoon of bijna schoon gedefinieerd als 0 of 1 op een schaal
van 0 tot 5.
Onder de patiënten met plaque psoriasis die Enbrel kregen, waren tijdens het eerste bezoek (2 weken)
significante responsen zichtbaar ten opzichte van placebo, die gehandhaafd bleven gedurende 24
weken van therapie.
Onderzoek 2 had ook een geneesmiddelvrije periode gedurende welke bij patiënten die na 24 weken
een PASI-verbetering van ten minste 50% bereikten de behandeling werd gestopt. Patiënten werden
geobserveerd zonder behandeling voor het voorkomen van rebound (PASI 150% van de basis) en
voor de tijd tot relapse (gedefinieerd als verlies van ten minste de helft van de verbetering bereikt
tussen het begin en week 24). Gedurende de geneesmiddelvrije periode keerden de symptomen van
psoriasis geleidelijk terug met een mediane tijd tot terugkeer van de ziekte van 3 maanden.
Er werden geen opvlamming als reboundeffect en geen aan psoriasis gerelateerde ernstige
bijwerkingen waargenomen. Er was enig bewijs om een goed effect van Enbrel te ondersteunen van
herhalingsbehandeling met Enbrel van patiënten met initiële respons op de behandeling.
Bij onderzoek 3 behield de meerderheid van de patiënten (77%) die initieel gerandomiseerd waren op
50 mg tweemaal per week en waarvan de dosis in week 12 tot 25 mg tweemaal per week verlaagd
werd hun PASI 75-respons tot week 36. Voor patiënten die 25 mg tweemaal per week kregen
gedurende het hele onderzoek zette de verbetering in PASI 75-respons zich door tussen week 12 en 36.
In onderzoek 4 bereikte in de met Enbrel behandelde groep een grotere proportie patiënten PASI 75 na
12 weken (38%) vergeleken met de placebogroep (2%) (p<0,0001). Voor patiënten die gedurende het
hele onderzoek 50 mg eenmaal per week kregen, bleven de werkzaamheidsresponsen verbeteren: 71%
van de patiënten bereikte PASI 75 na 24 weken.
In open-label langetermijnonderzoeken (tot 34 maanden) waarin Enbrel werd gegeven zonder
onderbreking hielden de klinische responsen aan en de veiligheid was vergelijkbaar met die gevonden
in kortetermijnonderzoeken.
Uit een analyse van klinische studiegegevens bleek dat er geen `baseline' ziektekarakteristieken zijn
die artsen zouden kunnen helpen bij het kiezen van de meest geschikte doseringmogelijkheid
(onderbroken of continue). Dientengevolge dient de keuze voor onderbroken of continue behandeling
te zijn gebaseerd op het oordeel van de arts en de individuele behoeften van de patiënt.
In klinisch onderzoek tot 12 maanden bij personen die met toegelaten doses etanercept werden
behandeld, waren de cumulatieve percentages van anti-etanercept-antilichamen ongeveer 6% van de
personen met reumatoïde artritis, 7,5% van de personen met arthritis psoriatica, 2% van de personen
met spondylitis ankylopoetica, 7% van de personen met psoriasis, 9,7% van de kinderen met psoriasis
en 4,8% van de personen met juveniele idiopathische artritis.
Zoals verwacht neemt in langetermijnonderzoeken (tot 3,5 jaar) het aandeel van personen die
antilichamen tegen etanercept ontwikkelden met de tijd toe. Vanwege hun voorbijgaande aard was de
incidentie van antilichamen die bij elke meting werd bepaald echter gewoonlijk minder dan 7% bij
personen met reumatoïde artritis en bij personen met psoriasis.
In een langetermijnonderzoek naar psoriasis waarbij patiënten tweemaal per week 50 mg gedurende 96
weken kregen, was de incidentie van antilichamen die werden waargenomen bij elke meting tot
ongeveer 9%.
Pediatrische patiënten
Pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel zijn vastgesteld in een tweedelig onderzoek met 69
kinderen met polyarticulair-verlopende juveniele idiopathische artritis waarbij de juveniele
idiopathische artritis op verschillende wijzen was begonnen (polyartritis, pauciartritis, systemisch
begin). Patiënten van 4 tot 17 jaar met matig tot ernstig actieve polyarticulair-verlopende juveniele
idiopathische artritis die niet reageerden op methotrexaat of methotrexaat niet verdroegen, werden
geïncludeerd; patiënten bleven op een stabiele dosis van één niet-steroïdaal, ontstekingsremmend
geneesmiddel en/of prednison (<0,2 mg/kg/dag of 10 mg maximaal). In deel 1 kregen alle patiënten
0,4 mg/kg (maximaal 25 mg per dosis) Enbrel subcutaan tweemaal per week. In deel 2 werden de
patiënten met een klinische respons op dag 90 gerandomiseerd naar continuering van Enbrel of
placebo gedurende 4 maanden en beoordeeld op opvlamming van de ziekte. De respons werd gemeten
met behulp van de ACR Pedi 30, gedefinieerd als 30% verbetering in ten minste drie uit zes en 30%
verslechtering in niet meer dan één uit zes JCA-kerncriteria, waaronder het aantal actieve gewrichten,
bewegingsbeperking, globale beoordeling door arts en patiënt/ouders, functionele beoordeling en
erytrocytenbezinkingssnelheid (BSE). Opvlamming van de ziekte werd gedefinieerd als 30%
verslechtering in drie uit zes JCA- kerncriteria en 30% verbetering in niet meer dan één uit zes JCA
kerncriteria en een minimum van twee actieve gewrichten.
In deel 1 van het onderzoek lieten 51 van de 69 patiënten (74%) een klinische respons zien en werden
ingesloten in deel 2. In deel 2 ervoeren 6 uit 25 (24%) patiënten die op Enbrel bleven opvlamming van
de ziekte, vergeleken met 20 uit 26 patiënten (77%) die placebo kregen (p=0,007). Vanaf de start van
deel 2 was de mediane tijd tot het plotseling opkomen van de ziekte 116 dagen voor patiënten die
Enbrel kregen en 28 dagen voor patiënten die placebo kregen. Van de patiënten die een klinische
respons na 90 dagen lieten zien en in deel 2 van het onderzoek werden opgenomen, verbeterden enkele
patiënten die op Enbrel bleven verder van maand 3 tot maand 7, terwijl degenen die placebo kregen
niet verbeterden.
In een open-label veiligheidsextensieonderzoek hebben 58 pediatrische patiënten uit het
bovengenoemd onderzoek (vanaf de leeftijd van 4 jaar bij start van inclusie) de toediening van Enbrel
gecontinueerd voor een periode tot 10 jaar. Het percentage ernstige bijwerkingen en ernstige infecties
nam niet toe tijdens langdurige blootstelling.
In een ander open-label, eenarmig onderzoek (n=127) zijn 60 patiënten met uitgebreide oligoartritis
(EO, Extended Oligoarthritis) (15 patiënten van 2 tot 4 jaar, 23 patiënten van 5 tot 11 jaar en 22
patiënten van 12 tot 17 jaar), 38 patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis (12 tot 17 jaar) en 29
patiënten met arthritis psoriatica (12 tot 17 jaar) behandeld met Enbrel in een wekelijkse dosering van
0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) gedurende 12 weken. Bij ieder van de JIA-subtypes
bereikte het merendeel van de patiënten de ACR Pedi 30-criteria en liet klinische verbetering zien op
de secundaire eindpunten zoals aantal gevoelige gewrichten en globale beoordeling door de arts. Het
veiligheidsprofiel was consistent met hetgeen in andere JIA-onderzoeken was waargenomen.
Van de 127 patiënten in het hoofdonderzoek namen er 109 deel aan het open-label extensieonderzoek
die gedurende 8 jaar werden gevolgd. Aan het einde van het extensieonderzoek hadden
84/109 (77%) patiënten het onderzoek voltooid; 27 (25%) patiënten gebruikten Enbrel;
7 (6%) patiënten waren gestopt met de behandeling vanwege een weinig actieve/inactieve ziekte;
5 (5%) patiënten waren, na een eerdere stopzetting van de behandeling, opnieuw gestart met Enbrel;
en 45 (41%) patiënten waren gestopt met Enbrel, maar bleven onder observatie.
25/109 (23%) patiënten stopten permanent met het onderzoek. Verbeteringen in de klinische status die
in het hoofdonderzoek werden bereikt, bleven over het algemeen voor alle werkzaamheidseindpunten
behouden gedurende de gehele follow-upperiode. Patiënten die actief Enbrel gebruikten, konden
tijdens het extensieonderzoek één keer deelnemen aan een optionele geneesmiddelvrije periode,
gevolgd door herbehandeling. De keuze voor deze optie werd gebaseerd op het oordeel van de
onderzoeker over de klinische respons van de patiënt. Dertig patiënten namen deel aan de
geneesmiddelvrije periode. Bij 17 patiënten werd een opvlamming gemeld (gedefinieerd als 30%
verslechtering op ten minste drie van de zes ACR Pedi-componenten en 30% verbetering op niet
meer dan één van de zes resterende componenten en minimaal twee actieve gewrichten). De mediane
tijd van stopzetting van Enbrel tot opvlamming was 190 dagen. Dertien patiënten werden opnieuw
behandeld en de mediane tijd van stopzetting tot herbehandeling werd geschat op 274 dagen. Vanwege
de kleine hoeveelheid gegevens is voorzichtigheid geboden bij het interpreteren van de resultaten.
Het veiligheidsprofiel kwam overeen met het profiel dat voor het hoofdonderzoek was waargenomen.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met juveniele idiopathische artritis om de effecten
van voortgezette therapie met Enbrel vast te stellen bij patiënten die niet binnen drie maanden na het
starten van de therapie met Enbrel een respons laten zien. Bovendien zijn er geen onderzoeken
uitgevoerd om verlaging van de aanbevolen dosering van Enbrel te bestuderen na langdurig gebruik
bij patiënten met JIA.
Pediatrische patiënten met plaque psoriasis
De werkzaamheid van Enbrel werd onderzocht in een gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matige tot
ernstige plaque psoriasis (gedefinieerd als een sPGA score 3, betrekking hebbend op 10% van het
BSA, en PASI 12). Patiënten die in aanmerking kwamen hadden een voorgeschiedenis van
behandeling met fototherapie of systemische therapie of er werd bij hen onvoldoende controle bereikt
met lokale therapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) of placebo eenmaal per week gedurende 12
weken. In week 12 hadden meer patiënten die gerandomiseerd waren naar Enbrel een positieve
werkzaamheidsrespons (d.w.z. PASI 75) dan degenen die gerandomiseerd waren naar placebo.
Enbrel
0,8 mg/kg eenmaal
per week
Placebo
(n = 106)
(n = 105)
PASI 75, n (%)
60 (57%)a
12 (11%)
PASI 50, n (%)
79 (75%)a
24 (23%)
sPGA 'schoon' of 'minimaal', n (%)
56 (53%)a
14 (13%)
Afkorting: sPGA - static Physician Global Assessment.
a. p < 0,0001 vergeleken met placebo.
Na de 12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode kregen alle patiënten eenmaal per week
0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) voor nog eens 24 weken. Responsen die werden waargenomen
gedurende de open-labelperiode waren vergelijkbaar met de waargenomen responsen in de
dubbelblinde periode.
Gedurende een gerandomiseerde geneesmiddelvrije periode hadden significant meer patiënten die
opnieuw waren gerandomiseerd naar placebo een terugval (verlies van PASI 75-respons) vergeleken
met patiënten die opnieuw waren gerandomiseerd naar Enbrel. Bij voortgezette behandeling werden
responsen gehandhaafd gedurende 48 weken.
Langetermijnveiligheid en -effectiviteit van Enbrel 0,8 mg/kg (tot maximaal 50 mg) eenmaal per week
zijn bepaald in een open-label extensieonderzoek met 181 pediatrische patiënten met plaque psoriasis
tot maximaal 2 jaar bovenop het 48 weken durend onderzoek hierboven besproken.
Langetermijnervaring met Enbrel was in het algemeen vergelijkbaar met het oorspronkelijke 48 weken
durende onderzoek en liet geen nieuwe veiligheidsbevindingen zien.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Etanercept-serumwaarden werden bepaald door een 'Enzyme-Linked Immunosorbent Assay'
(ELISA)-methode, die zowel ELISA-reactieve degraderingsproducten als de originele verbinding kan
detecteren.
Absorptie
Etanercept wordt langzaam vanuit de subcutane injectieplaats geabsorbeerd. Circa 48 uur na een
enkelvoudige dosis wordt de maximale concentratie bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid
is 76%. Bij twee doses per week zijn de concentraties bij een steady state naar verwachting ongeveer
twee keer zo hoog als concentraties gemeten na enkelvoudige doses. Na een enkelvoudige subcutane
dosis van 25 mg Enbrel was de gemiddelde gemeten maximale serumconcentratie bij gezonde
vrijwilligers 1,65 0,66 g/ml en was de oppervlakte onder de curve 235 96,6 gu/ml.
Gemiddelde serumconcentratieprofielen bij een steady state bij RA-patiënten, die behandeld waren
met eenmaal per week 50 mg Enbrel (n=21) vs. tweemaal per week 25 mg Enbrel (n=16), waren
respectievelijk Cmax van 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin van 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l en gedeeltelijke AUC van
297 mgu/l vs. 316 mgu/l). In een open-label cross-over-onderzoek met een enkelvoudige dosis en
tweevoudige behandeling bij gezonde vrijwilligers bleek dat etanercept, toegediend als enkelvoudige
injectie van 50 mg/ml, bio-equivalent is aan twee gelijktijdige injecties van 25 mg/ml.
In een farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met spondylitis ankylopoetica waren de
AUC's van etanercept bij een steady state 466 gu/ml en 474 gu/ml voor respectievelijk 50 mg
Enbrel eenmaal per week (N= 154) en 25 mg tweemaal per week (N = 148).
Er is een bi-exponentiële curve nodig om de concentratie-tijdscurve van etanercept te beschrijven. Het
centrale distributievolume van etanercept is 7,6 l; het distributievolume bij een steady state is 10,4 l.
Eliminatie
Etanercept wordt langzaam uit het lichaam geklaard. De halfwaardetijd is lang, circa 70 uur. De
klaring is ongeveer 0,066 l/u bij patiënten met RA, enigszins lager dan de waarde van 0,11 l/u gemeten
bij gezonde vrijwilligers. Verder is de farmacokinetiek van Enbrel vergelijkbaar bij patiënten met
reumatoïde artritis, patiënten met spondylitis ankylopoetica en patiënten met plaque psoriasis.
Er is geen duidelijk farmacokinetisch verschil tussen mannen en vrouwen.
Lineariteit
Dosisproportionaliteit is niet formeel geëvalueerd, maar er is geen duidelijke verzadiging van de
klaring over het dosisbereik.
Bijzondere patiëntgroepen
Nierinsufficiëntie
Ofschoon er na toediening van radioactief gelabeld etanercept bij zowel patiënten als vrijwilligers
radioactiviteit in de urine wordt uitgescheiden, werden er geen verhoogde etanerceptconcentraties
gemeten bij patiënten met acuut nierfalen. Bij nierinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden
gewijzigd.
Leverinsufficiëntie
Er werden geen verhoogde etanerceptconcentraties gemeten bij patiënten met acuut leverfalen. Bij
leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden gewijzigd.
Ouderen
Het effect van gevorderde leeftijd is bestudeerd middels farmacokinetische populatieanalyse van
serumconcentraties van etanercept. Er werden geen verschillen gevonden in berekeningen van klaring
en verdelingsvolume in de patiëntengroep van 65 tot 87 jaar vergeleken met de groep van jonger dan
65 jaar.
Pediatrische patiënten
Pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
In een onderzoek naar polyarticulair-verlopende juveniele idiopathische artritis met Enbrel kregen 69
patiënten (leeftijd van 4 tot 17 jaar) twee keer per week 0,4 mg Enbrel/kg toegediend gedurende drie
maanden. De serumconcentraties waren gelijk aan die waargenomen bij volwassen patiënten met
reumatoïde artritis. De jongste kinderen (van 4 jaar oud) hadden een verminderde klaring (verhoogde
klaring wanneer genormaliseerd voor gewicht) in vergelijking met oudere kinderen (van 12 jaar oud)
en volwassenen. Simulatie van de dosering suggereert dat terwijl oudere kinderen (van 10-17 jaar oud)
serumspiegels zullen hebben die dicht bij die van volwassenen liggen, jongere kinderen duidelijk
lagere spiegels zullen hebben.
Pediatrische patiënten met plaque psoriasis
Kinderen met plaque psoriasis (leeftijd 4 tot 17 jaar) kregen 0,8 mg/kg (tot een maximale dosis van 50
mg per week) etanercept eenmaal per week gedurende maximaal 48 weken. De gemiddelde
dalconcentraties in serum bij een steady state varieerden van 1,6 tot 2,1 mcg/ml na 12, 24 en 48
weken. Deze gemiddelde concentraties bij kinderen met plaque psoriasis waren vergelijkbaar met de
concentraties die werden waargenomen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis (behandeld
met 0,4 mg/kg etanercept tweemaal per week, tot een maximum dosis van 50 mg per week). Deze
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In de toxicologische onderzoeken met Enbrel was er geen duidelijke dosislimiterende of
doelorgaantoxiciteit. Enbrel wordt beschouwd als niet-genotoxisch op basis van een batterij in-vitro-
en in-vivo-onderzoeken. Carcinogeniciteitsonderzoeken en standaardbeoordelingen van fertiliteit en
postnatale toxiciteit zijn niet uitgevoerd met Enbrel vanwege de vorming van neutraliserende
antilichamen in knaagdieren.
Enbrel induceerde geen letaliteit of zichtbare tekenen van toxiciteit bij muizen of ratten na een
enkelvoudige subcutane dosis van 2000 mg/kg of een enkelvoudige intraveneuze dosis van 1.000
mg/kg. Enbrel lokte geen dosisbeperkende of doelorgaantoxiciteit uit in cynomolgusapen na subcutane
toediening, tweemaal per week, gedurende 4 of 26 opeenvolgende weken in een dosering (15 mg/kg)
die resulteerde in AUC-gebaseerde geneesmiddelconcentraties in serum die meer dan 27 keer hoger
waren dan deze verkregen bij patiënten bij de aanbevolen dosering van 25 mg.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Poeder
Mannitol (E421)
Sucrose
Trometamol
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
Houdbaarheid
4 jaar
Chemische en fysische stabiliteit bij gebruik zijn aangetoond voor 6 uur bij temperaturen tot maximaal
25oC na reconstitutie. Uit microbiologisch oogpunt moet het gereconstitueerde geneesmiddel
onmiddellijk worden gebruikt. Indien niet direct gebruikt, zijn de bewaartijden en de bewaarcondities
vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen deze normaal niet langer zijn dan 6
uur bij temperaturen tot maximaal 25oC, tenzij reconstitutie heeft plaatsgevonden onder
gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2C - 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
Enbrel kan opgeslagen worden bij temperaturen tot maximaal 25oC gedurende één periode van
maximaal vier weken; daarna dient het niet meer gekoeld te worden. Enbrel dient afgevoerd te worden
indien het niet binnen vier weken na verwijdering uit de koelkast gebruikt wordt.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
Aard en inhoud van de verpakking
Injectieflacon van kleurloos glas (4 ml, type-I-glas) met rubberen stoppen, aluminium afdichtingen en
plastic flip-off-dopjes.
Dozen bevatten 4 injectieflacons Enbrel met 8 alcoholdoekjes.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Instructies voor gebruik en verwerking
Enbrel wordt voor gebruik gereconstitueerd met 1 ml water voor injecties en wordt toegediend door
middel van een subcutane injectie. Enbrel bevat geen antibacterieel bewaarmiddel. Een met water voor
injecties aangemaakte oplossing moet daarom zo snel mogelijk en binnen zes uur na reconstitutie
worden toegediend. De oplossing dient helder en kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin te zijn, zonder
klontertjes, vlokken of deeltjes. Wat wit schuim kan in de injectieflacon achterblijven dit is normaal.
Enbrel dient niet te worden gebruikt als al het poeder in de injectieflacon niet binnen 10 minuten is
opgelost. Als dit het geval is, begin dan opnieuw met een andere injectieflacon.
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde Enbrel-injectieflacon
worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, `Instructies voor het klaarmaken en het toedienen van een
Enbrel-injectie'.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 03 februari 2000
Datum van laatste verlenging: 03 februari 2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 25 mg etanercept.
Etanercept is een humaan tumornecrosefactorreceptor-p75 Fc-fusie-eiwit geproduceerd met
recombinant-DNA-techniek in een zoogdierexpressiesysteem van het Chinese hamsterovarium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (poeder voor injectie).
Het poeder is wit. Het oplosmiddel is een heldere, kleurloze vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Enbrel in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met
matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, waarbij de respons op `disease-modifying antirheumatic
drugs', waaronder methotrexaat (tenzij gecontra-indiceerd), ontoereikend is gebleken.
Enbrel kan als monotherapie verstrekt worden wanneer er sprake is van een intolerantie ten opzichte
van methotrexaat of wanneer verdere behandeling met methotrexaat als ongepast wordt ervaren.
Enbrel is tevens geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde
artritis bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Het is gebleken dat Enbrel, zowel op zichzelf gebruikt als in combinatie met methotrexaat, de
progressiesnelheid van gewrichtsschade, zoals deze door middel van röntgenonderzoek gemeten
wordt, reduceert en het lichamelijk functioneren verbetert.
Juveniele idiopathische artritis
Behandeling van polyartritis (reumafactor positief of negatief) en uitgebreide oligoartritis bij kinderen
en adolescenten vanaf 2 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op methotrexaat of
methotrexaat niet verdroegen.
Behandeling van arthritis psoriatica bij adolescenten vanaf 12 jaar die een ontoereikende respons
hebben gehad op methotrexaat of die methotrexaat niet verdroegen.
Behandeling van enthesitis-gerelateerde artritis bij adolescenten vanaf 12 jaar die een ontoereikende
respons hebben gehad op conventionele therapie of die conventionele therapie niet verdroegen.
Behandeling van actieve en progressieve arthritis psoriatica bij volwassenen bij wie de respons op
eerdere `disease-modifying antirheumatic drug'-therapie onvoldoende is gebleken. Enbrel heeft laten
zien dat het het lichamelijk functioneren van patiënten met arthritis psoriatica verbetert en de snelheid
van progressie van perifere gewrichtsschade, gemeten door middel van röntgenonderzoek, vermindert
bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de aandoening.
Axiale spondyloartritis
Spondylitis ankylopoetica (SA)
Behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen bij wie de respons op
conventionele therapie ontoereikend was.
Niet-radiografische axiale spondyloartritis
Behandeling van volwassenen met ernstige niet-radiografische axiale spondyloartritis met objectieve
verschijnselen van ontsteking zoals aangegeven door een verhoogd C-reactief proteïne (CRP) en/of
met magnetische kernspinresonantie (MRI), die een ontoereikende respons hebben gehad op niet-
steroïdale ontstekingsremmers (non-steroidal anti-inflammatory drugs - NSAID's).
Plaque psoriasis
Behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons op, of
een intolerantie of een contra-indicatie voor, andere systemische therapie waaronder ciclosporine,
methotrexaat of psoralenen en ultraviolet A-licht (PUVA) (zie rubriek 5.1).
Plaque psoriasis bij kinderen
Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 6 jaar met
onvoldoende controle door, of intolerantie voor, andere systemische therapieën of fototherapieën.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Enbrel dient te worden begonnen door en onder de begeleiding te blijven van artsen,
gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis,
arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, niet-radiografische axiale spondyloartritis, plaque
psoriasis of plaque psoriasis bij kinderen. Aan met Enbrel behandelde patiënten dient een
`Patiëntenkaart' te worden gegeven.
Enbrel is beschikbaar in sterktes van 10, 25 en 50 mg.
Dosering
Reumatoïde artritis
De aanbevolen dosering is 25 mg Enbrel, tweemaal per week toegediend. Ook 50 mg Enbrel, eenmaal
per week toegediend, is veilig en effectief gebleken (zie rubriek 5.1).
Arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en niet-radiografische axiale spondyloartritis
De aanbevolen dosering is 25 mg Enbrel, tweemaal per week toegediend, of 50 mg Enbrel eenmaal
per week toegediend.
Beschikbare gegevens suggereren dat voor alle bovengenoemde indicaties een klinische respons
gewoonlijk binnen 12 behandelweken wordt bereikt. Indien een patiënt niet reageert binnen dit
tijdsbestek dient een vervolgbehandeling zorgvuldig te worden overwogen.
Bijzondere patiëntgroepen
Nier- en leverfunctiestoornissen
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Ouderen
Aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk. Dosering en wijze van toediening zijn hetzelfde als
voor volwassenen in de leeftijd van 18 64 jaar.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Juveniele idiopathische artritis (JIA)
De aanbevolen dosering is 0,4 mg/kg (tot een maximum van 25 mg per dosis), tweemaal per week
gegeven als subcutane injectie met een interval van 3-4 dagen tussen twee doses, of 0,8 mg/kg (tot een
maximum van 50 mg per dosis) eenmaal per week gegeven.
Het stoppen van de behandeling dient overwogen te worden bij patiënten die geen respons laten zien
na 4 maanden.
De injectieflacon met 10 mg kan geschikter zijn voor toediening aan kinderen met JIA die een
lichaamsgewicht van minder dan 25 kg hebben.
Er zijn geen formele klinische onderzoeken uitgevoerd bij kinderen van 2 en 3 jaar oud. Beperkte
veiligheidsdata uit een patiëntenregister suggereren echter dat het veiligheidsprofiel bij kinderen van 2
en 3 jaar oud, die eenmaal per week 0,8 mg/kg subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met dat
bij volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder (zie rubriek 5.1).
Er is in het algemeen geen geëigend gebruik van Enbrel bij kinderen jonger dan 2 jaar voor de
indicatie juveniele idiopathische artritis.
Plaque psoriasis bij kinderen (leeftijd 6 jaar en ouder)
De aanbevolen dosering is 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) eenmaal per week
gedurende maximaal 24 weken. De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na
12 weken geen respons vertonen.
Wanneer een herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd wordt, dient bovenstaande richtlijn voor
de duur van de behandeling opgevolgd te worden. De dosering dient 0,8 mg/kg (tot een maximum van
50 mg per dosis) eenmaal per week te zijn.
Er is in het algemeen geen geëigend gebruik van Enbrel bij kinderen jonger dan 6 jaar voor de
indicatie plaque psoriasis.
Enbrel wordt toegediend door middel van een subcutane injectie. Enbrel poeder voor oplossing dient
vóór gebruik gereconstitueerd te worden in 1 ml oplosmiddel (zie rubriek 6.6).
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde Enbrel-injectieflacon
worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, `Instructies voor het klaarmaken en het toedienen van een
Enbrel-injectie'. Gedetailleerde instructies over onbedoelde afwijkingen van het doseringsschema,
inclusief gemiste doses, zijn vermeld in rubriek 3 van de bijsluiter.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Sepsis of een risico op sepsis.
Behandeling met Enbrel mag niet worden begonnen bij patiënten met actieve infecties, waaronder
chronische of gelokaliseerde infecties.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de merknaam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Infecties
Patiënten dienen voor, tijdens en na de behandeling met Enbrel op infecties te worden gecontroleerd,
met inachtneming van de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van etanercept die ongeveer 70 uur is
(bereik: 7 tot 300 uur).
Ernstige infecties, sepsis, tuberculose en opportunistische infecties, inclusief invasieve
schimmelinfecties, listeriosis en legionellose, zijn bij gebruik van Enbrel gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze infecties werden veroorzaakt door bacteriën, mycobacteriën, schimmels, virussen en parasieten
(inclusief Protozoa). In sommige gevallen werden specifieke schimmel- en andere opportunistische
infecties niet herkend, resulterend in vertraging van passende behandeling en overlijden. Bij het
evalueren van patiënten voor infecties dient rekening te worden gehouden met het risico van de patiënt
voor relevante opportunistische infecties (bijv. blootstelling aan endemische mycose).
Patiënten bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling ondergaan met Enbrel
dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden. De toediening van Enbrel dient gestaakt te worden indien
zich bij een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt. De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij
patiënten met chronische infecties zijn niet geëvalueerd. Artsen dienen voorzichtigheid in acht te
nemen als zij het gebruik van Enbrel overwegen bij patiënten met een voorgeschiedenis van
recidiverende of chronische infecties of met onderliggende ziektes die een predispositie kunnen
vormen voor infecties, zoals gevorderde of slecht gecontroleerde diabetes.
Tuberculose
Er zijn gevallen van actieve tuberculose inclusief miliaire tuberculose en extrapulmonaire tuberculose
gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld.
Voor aanvang van de behandeling met Enbrel dienen alle patiënten gecontroleerd te worden op zowel
actieve als inactieve (`latente') tuberculose. Deze controle dient een gedetailleerde anamnese met een
persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk eerder contact met tuberculose en eerdere
en/of huidige immunosuppressieve therapie te omvatten. Bij alle patiënten dienen de geëigende
onderzoeken te worden uitgevoerd, zoals de tuberculinehuidtest en een borstkasröntgenfoto (lokale
aanbevelingen kunnen van toepassing zijn). Het wordt aanbevolen de uitslag van deze onderzoeken op
Als actieve tuberculose wordt aangetoond, mag een therapie met Enbrel niet begonnen worden. Als
inactieve (`latente') tuberculose wordt aangetoond, dient, in overeenstemming met lokale
aanbevelingen, een anti-tuberculosebehandeling voor latente tuberculose te worden ingesteld alvorens
therapie met Enbrel te beginnen. In deze situatie dient de voordeel/risicobalans van Enbrel-therapie
zeer zorgvuldig in beschouwing te worden genomen.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden medisch advies in te winnen als
verschijnselen/symptomen duidend op tuberculose (bijv. aanhoudende hoest, uitteren/gewichtsverlies,
lage koorts) optreden tijdens of na Enbrel-behandeling.
Hepatitis B-reactivering
Bij patiënten die eerder met het hepatitis B-virus (HBV) geïnfecteerd zijn en gelijktijdig TNF-
antagonisten hadden gekregen, inclusief Enbrel, is reactivering van hepatitis B gemeld. Hieronder
vallen meldingen van reactivering van hepatitis B bij patiënten die anti-HBc-positief waren maar
HBsAg-negatief. Patiënten moeten worden getest op een HBV-infectie voordat de therapie met
Enbrelwordt gestart. Bij patiënten die positief getest zijn voor een HBV-infectie, wordt aanbevolen om
een arts met ervaring in de behandeling van hepatitis B te raadplegen. Voorzichtigheid dient te worden
betracht bij het toedienen van Enbrel bij patiënten die eerder zijn geïnfecteerd met HBV. Deze
patiënten moeten gecontroleerd worden op verschijnselen en symptomen van actieve HBV-infectie,
gedurende de gehele therapie en gedurende een aantal weken na beëindiging van de therapie.
Adequate gegevens van de behandeling van patiënten met HBV met antivirale therapie in combinatie
met therapie met TNF-antagonisten zijn niet beschikbaar. Bij patiënten die een HBV-infectie
ontwikkelen, moet Enbrel worden gestopt en effectieve antivirale therapie met geschikte
ondersteunende behandeling worden gestart.
Verergering van hepatitis C
Er zijn meldingen van verergering van hepatitis C bij patiënten die Enbrel kregen. Enbrel dient met
voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C.
Gelijktijdige behandeling met anakinra
Gelijktijdige toediening van Enbrel en anakinra is in verband gebracht met een groter risico op
ernstige infecties en neutropenie vergeleken met toediening van alleen Enbrel. Er is geen klinisch
voordeel aangetoond van deze combinatie. Daarom wordt gecombineerd gebruik van Enbrel en
anakinra afgeraden (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige behandeling met abatacept
In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de
incidentie van ernstige bijwerkingen. Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond;
dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Allergische reacties
Allergische reacties die geassocieerd waren met toediening van Enbrel zijn vaak gemeld. De
allergische reacties bestonden uit angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige reacties opgetreden. Als
een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient de behandeling met Enbrel
onmiddellijk te worden gestopt en een passende behandeling te worden gestart.
Bij TNF-antagonisten, waaronder Enbrel, bestaat de mogelijkheid dat de afweer van de gastheer tegen
infecties en maligniteiten wordt aangetast, aangezien TNF ontstekingen medieert en de cellulaire
immuunrespons moduleert. In een onderzoek van 49 volwassen patiënten met reumatoïde artritis die
behandeld werden met Enbrel was er geen bewijs van verlaging van vertraagd-type overgevoeligheid,
verlaging van immunoglobulineniveaus of een verandering in de grootte van effectorcelpopulaties.
Twee patiënten met juveniele idiopathische artritis ontwikkelden varicella en verschijnselen en
symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen. Patiënten met een significante
blootstelling aan varicellavirus dienen tijdelijk te stoppen met het gebruik van Enbrel en profylactische
behandeling met varicellazoster-immunoglobuline dient voor hen te worden overwogen.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met immunosuppressie zijn niet geëvalueerd.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Vaste en hematopoëtische maligniteiten (huidkankers uitgezonderd)
Tijdens de postmarketingperiode waren er meldingen van verscheidene maligniteiten (waaronder
borst- en longcarcinomen en lymfomen) (zie rubriek 4.8).
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen
van lymfomen waargenomen bij de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met
de controlepatiënten. Het voorkomen hiervan was echter zeldzaam en de follow-upperiode van de
placebopatiënten was korter dan die van patiënten die behandeld werden met een TNF-antagonist. Er
zijn postmarketinggevallen gemeld van leukemie bij patiënten die werden behandeld met TNF-
antagonisten. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen en leukemie bij patiënten met
reumatoïde artritis met langdurende, zeer actieve ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico
compliceert.
Gebaseerd op de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen, leukemie
of andere hematopoëtische of vaste maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met een TNF-
antagonist niet worden uitgesloten. Voorzichtigheid dient in acht genomen te worden wanneer een
behandeling met TNF-antagonisten wordt overwogen voor patiënten met een voorgeschiedenis van
maligniteiten of wanneer voortzetting van de behandeling wordt overwogen bij patiënten die een
maligniteit ontwikkelen.
Postmarketing zijn er maligniteiten gemeld bij kinderen, adolescenten en jonge volwassenen (tot een
leeftijd van 22 jaar), waarvan enkele fataal, die zijn behandeld met TNF-antagonisten (bij de start van
de behandeling 18 jaar oud), waaronder Enbrel. Ongeveer de helft van de gevallen betrof lymfomen.
De andere gevallen representeerden een variëteit van verschillende maligniteiten waaronder zeldzame
maligniteiten die vooral geassocieerd worden met immunosuppressie. Een risico van de ontwikkeling
van maligniteiten bij kinderen en adolescenten die zijn behandeld met TNF-antagonisten kan niet
worden uitgesloten.
Huidkankers
Melanoom en niet-melanome huidkanker (NMHK) zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld
met TNF-antagonisten, waaronder Enbrel. Postmarketinggevallen van Merkelcelcarcinoom zijn zeer
zelden gemeld bij patiënten die behandeld worden met Enbrel. Het wordt aanbevolen om periodiek
huidonderzoek te verrichten bij alle patiënten, in het bijzonder bij hen die een verhoogd risico hebben
op huidkanker.
Bij de gecombineerde resultaten van gecontroleerde klinische onderzoeken, werden meer gevallen van
NMHK waargenomen bij patiënten die Enbrel kregen vergeleken met de controlepatiënten, vooral bij
patiënten met psoriasis.
Levende vaccins dienen niet samen met Enbrel te worden gegeven. Er zijn geen gegevens beschikbaar
over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins bij patiënten die Enbrel krijgen. In
een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd klinisch onderzoek bij volwassen patiënten
met arthritis psoriatica kregen 184 patiënten ook een multivalent pneumokokken polysacharidevaccin
in week 4. In dit onderzoek waren de meeste patiënten met arthritis psoriatica die Enbrel kregen in
staat om een effectieve B-celimmuunrespons tegen pneumokokkenpolysacharidevaccin te genereren,
maar titers in aggregaat waren gematigd lager en enkele patiënten hadden een tweevoudige verhoging
van titers in vergelijking met patiënten die geen Enbrel kregen. De klinische significantie hiervan is
onbekend.
Vorming van auto-antilichamen
Behandeling met Enbrel zou kunnen resulteren in de vorming van auto-immuunantilichamen (zie
rubriek 4.8).
Hematologische reacties
Zeldzame gevallen van pancytopenie en zeer zeldzame gevallen van aplastische anemie, sommige met
een fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Enbrel. Voorzichtigheid dient te
worden betracht bij patiënten die worden behandeld met Enbrel die een voorgeschiedenis hebben van
bloedbeeldafwijkingen. Alle patiënten en ouders/verzorgers dient geadviseerd te worden dat zij
onmiddellijk medisch advies dienen in te winnen als de patiënt verschijnselen en symptomen
ontwikkelt die wijzen op bloedbeeldafwijkingen of infecties (bijv. aanhoudende koorts, keelpijn,
blauwe plekken, bloedingen, bleekheid) terwijl zij Enbrel gebruiken. Deze patiënten dienen dringend
onderzocht te worden, inclusief een volledig bloedbeeld; als bloedbeeldafwijkingen worden bevestigd,
dient het gebruik van Enbrel te worden beëindigd.
Neurologische aandoeningen
Er zijn zelden meldingen geweest over demyeliniserende aandoeningen van het CZS bij patiënten die
behandeld zijn met Enbrel (zie rubriek 4.8). Daarnaast zijn er zeldzame meldingen geweest van
perifere demyeliniserende polyneuropathieën (inclusief Guillain-Barré-syndroom, chronische
inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie, demyeliniserende polyneuropathie en multifocale
motorische neuropathie). Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn gedaan naar het effect van
Enbrel-therapie bij patiënten met multipele sclerose, hebben klinische onderzoeken met andere TNF-
antagonisten bij patiënten met multipele sclerose een verhoogde activiteit van de ziekte laten zien. Een
zorgvuldige afweging, inclusief een neurologische beoordeling, van de voordelen van behandeling
tegen de risico's wordt aanbevolen indien Enbrel wordt voorgeschreven aan patiënten met een
bestaande of net ontstane demyeliniserende ziekte, of aan patiënten waarvan wordt gedacht dat ze een
verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van een demyeliniserende aandoening.
Combinatietherapie
In een twee jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met reumatoïde artritis,
resulteerde de combinatie van Enbrel met methotrexaat niet in onverwachte veiligheidsbevindingen en
het veiligheidsprofiel van Enbrel in combinatie met methotrexaat was gelijk aan profielen die
gerapporteerd zijn in onderzoeken met alleen Enbrel of alleen methotrexaat. Langetermijnonderzoeken
om de veiligheid van de combinatie te bepalen zijn aan de gang. De veiligheid van Enbrel op de lange
termijn in combinatie met andere `disease-modifying antirheumatic drugs' (DMARD's) is niet
vastgesteld.
Het gebruik van Enbrel in combinatie met andere systemische therapieën of fototherapie voor de
behandeling van psoriasis is niet bestudeerd.
Op basis van farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2) is aanpassing van de dosis bij patiënten met
nier- of leverfunctiestoornissen niet noodzakelijk. De klinische ervaring bij zulke patiënten is beperkt.
Congestief hartfalen
Artsen dienen voorzichtig te zijn wanneer Enbrel wordt gebruikt bij patiënten die aan congestief
hartfalen (CHF) lijden. Er zijn postmarketingmeldingen geweest van verergering van CHF, met en
zonder aanwijsbare precipiterende factoren, bij patiënten die Enbrel gebruikten. Er zijn ook zeldzame
(< 0,1%) meldingen geweest van nieuw optreden van CHF, waaronder CHF bij patiënten zonder reeds
bestaande cardiovasculaire aandoeningen. Sommige van deze patiënten waren onder de 50 jaar. Twee
grote klinische trials waarin het gebruik van Enbrel bij de behandeling van CHF werd geëvalueerd,
werden vervroegd afgebroken vanwege een gebrek aan werkzaamheid. Hoewel er geen conclusies uit
kunnen worden getrokken, suggereren de gegevens van één van de trials een mogelijke tendens tot
verergering van CHF bij die patiënten die behandeling met Enbrel was toegewezen.
Alcoholische hepatitis
In een gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase II-onderzoek met 48 gehospitaliseerde patiënten die
werden behandeld met Enbrel of placebo voor matige tot ernstige alcoholische hepatitis, was Enbrel
niet effectief en de mortaliteit bij patiënten die werden behandeld met Enbrel was significant hoger na
6 maanden. Dientengevolge dient Enbrel niet gebruikt te worden bij patiënten voor de behandeling van
alcoholische hepatitis. Artsen dienen zorgvuldigheid te betrachten wanneer zij Enbrel gebruiken bij
patiënten die ook matige tot ernstige alcoholische hepatitis hebben.
Wegener-granulomatose
Een placebogecontroleerd onderzoek, waarin 89 volwassen patiënten met Enbrel werden behandeld
naast de standaardtherapie (waaronder cyclofosfamide of methotrexaat en glucocorticoïden) voor een
mediane duur van 25 maanden, heeft niet aangetoond dat Enbrel een effectieve behandeling is voor
Wegener-granulomatose. De incidentie van verscheidene typen van non-cutane maligniteiten was
significant hoger bij patiënten die met Enbrel behandeld werden dan in de controlegroep. Enbrel wordt
niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-granulomatose.
Hypoglykemie bij patiënten die worden behandeld voor diabetes
Er zijn meldingen geweest van hypoglykemie na initiatie van Enbrel bij patiënten die medicatie voor
diabetes krijgen met als gevolg daarvan een noodzakelijke vermindering van anti-diabetische
medicatie bij enkele van deze patiënten.
Bijzondere patiëntgroepen
Ouderen
In de fase III-onderzoeken met reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
werden er geen verschillen waargenomen met betrekking tot bijwerkingen, ernstige bijwerkingen en
ernstige infecties tussen patiënten van 65 jaar of ouder die Enbrel kregen en jongere patiënten.
Voorzichtigheid dient echter in acht genomen te worden bij het behandelen van ouderen en er dient in
het bijzonder gelet te worden op het optreden van infecties.
Pediatrische patiënten
Vaccinaties
Het wordt aanbevolen om, indien mogelijk, pediatrische patiënten alle immunisaties zoals die
overeenkomen met de geldende immunisatierichtlijnen toe te dienen voordat zij beginnen met Enbrel-
therapie (zie `Vaccinaties' hierboven).
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige behandeling met anakinra
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig werden behandeld met Enbrel en anakinra werd een hoger
percentage ernstige infecties vastgesteld vergeleken met patiënten die of alleen met Enbrel, of alleen
met anakinra behandeld werden (historische data).
Bovendien werd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij volwassen patiënten die al
methotrexaat kregen en tevens werden behandeld met Enbrel en anakinra, een hoger aantal ernstige
infecties (7%) en neutropenie vastgesteld dan bij patiënten die naast methotrexaat alleen behandeld
werden met Enbrel (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Er is geen klinisch voordeel aangetoond van de
combinatie Enbrel en anakinra en deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen.
Gelijktijdige behandeling met abatacept
In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de
incidentie van ernstige bijwerkingen. Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond;
dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met sulfasalazine
In een klinisch onderzoek van volwassen patiënten die vastgestelde doses sulfasalazine kregen,
waaraan Enbrel was toegevoegd, ervoeren patiënten in de combinatiegroep een statistisch significante
daling in het gemiddeld aantal witte bloedcellen in vergelijking tot groepen die behandeld werden met
alleen Enbrel of sulfasalazine. De klinische significantie van deze interactie in onbekend. Artsen
dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij een combinatietherapie met sulfasalazine
overwegen.
Non-interacties
Bij klinisch onderzoek werden geen interacties waargenomen bij toediening van Enbrel samen met
glucocorticoïden, salicylaten (behalve sulfasalazine), niet-steroïdale ontstekingsremmers (non-
steroidal anti-inflammatory drugs - NSAID's), analgetica of methotrexaat. Zie rubriek 4.4 voor
vaccinatieadvies.
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddelinteracties
waargenomen in onderzoek met methotrexaat, digoxine of warfarine.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen het gebruik van geschikte anticonceptie te overwegen om
zwangerschap te voorkomen tijdens behandeling met Enbrel en gedurende drie weken na het stoppen
van de behandeling.
Zwangerschap
Ontwikkelingstoxiciteitonderzoeken die zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen tekenen
van schade, aangebracht aan de foetus of aan de neonatale rat, als gevolg van etanercept. De effecten
van etanercept op de zwangerschapsuitkomsten zijn onderzocht in twee observationele
cohortonderzoeken. Een hoger percentage ernstige geboorteafwijkingen werd waargenomen in één
observationeel onderzoek dat zwangerschappen vergeleek waarin de vrouw in het eerste trimester was
blootgesteld aan etanercept (n=370), met zwangerschappen waarin de vrouw niet was blootgesteld aan
etanercept of andere TNF-antagonisten (n=164) (aangepaste oddsratio 2,4, 95%-BI: 1,0-5,5). De typen
ernstige geboorteafwijkingen kwamen overeen met de meest gemelde in de algemene populatie en er
Etanercept passeert de placenta en is gedetecteerd in het serum van zuigelingen van vrouwelijke
patiënten behandeld met Enbrel tijdens de zwangerschap. De klinische impact hiervan is onbekend. Bij
zuigelingen kan het risico op infectie echter verhoogd zijn. Toediening van levende vaccins aan
zuigelingen gedurende 16 weken nadat de moeder de laatste dosis Enbrel toegediend heeft gekregen,
wordt over het algemeen niet aanbevolen.
Borstvoeding
Het is gerapporteerd dat etanercept wordt uitgescheiden in de moedermelk na subcutane toediening. In
zogende ratten, na subcutane toediening, werd etanercept uitgescheiden in de melk en ontdekt in het
serum van de rattenjongen. Omdat immunoglobulinen, evenals vele andere geneesmiddelen, in de
moedermelk kunnen worden uitgescheiden, moet worden besloten om óf de borstvoeding te staken óf
de behandeling met Enbrel te staken, rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het
kind en het voordeel van de behandeling voor de vrouw.
Vruchtbaarheid
Preklinische gegevens over peri- en postnatale toxiciteit van etanercept en effecten van etanercept op
vruchtbaarheid en algemene voortplantingsprestatie zijn niet beschikbaar.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Enbrel heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest gerapporteerde bijwerkingen zijn reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling,
jeuk, rood worden en bloeding op de punctieplaats), infecties (waaronder bovensteluchtweginfecties,
bronchitis, blaasontsteking en huidinfecties), hoofdpijn, allergische reacties, vorming van auto-
antilichamen, jeuk en koorts.
Ernstige bijwerkingen zijn ook gerapporteerd voor Enbrel. TNF-antagonisten, zoals Enbrel, hebben
effect op het immuunsysteem en hun gebruik kan de afweer van het lichaam tegen infecties en kanker
beïnvloeden. Ernstige infecties komen voor bij minder dan 1 op 100 patiënten behandeld met Enbrel.
Meldingen betroffen ook fatale en levensbedreigende infecties en sepsis. Verschillende maligniteiten
zijn ook gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel, waaronder borstkanker, longkanker, huidkanker
en lymfeklierkanker (lymfoom).
Ernstige hematologische, neurologische en auto-immuunreacties zijn ook gerapporteerd. Deze
omvatten zeldzame meldingen van pancytopenie en zeer zeldzame meldingen van aplastische anemie.
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
De lijst met bijwerkingen die hieronder is weergegeven is gebaseerd op ervaring uit klinische
onderzoeken en op post-marketingervaring.
Binnen de systeem/orgaanklassen zijn bijwerkingen gerangschikt naar frequentie (aantal patiënten dat
wordt verwacht de bijwerking te ervaren), waarbij gebruik is gemaakt van de volgende categorieën:
zeer vaak (1/10); vaak (1/100, <1/10); soms (1/1.000, <1/100); zelden (1/10.000, <1/1.000); zeer
zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Systeem/orgaa
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer
Niet bekend
nklasse
1/10
1/100,
1/1.000, <1/100
1/10.000,
zelden
(kan met de
<1/10
<1/1.000
<1/10.000
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
Infecties en
Infectie
Ernstige infecties
Tuberculose,
Hepatitis B-
parasitaire
(waaronde
(waaronder
opportunistische
reactivering,
aandoeningen
r
pneumonie,
infectie (waaronder
listeria
bovenstelu
cellulitis, artritis
invasieve schimmel-,
chtweginfe
bacterieel, sepsis en Protozoa-,
ctie,
parasitaire
bacteriële, atypische
bronchitis,
infectie)*
mycobacteriële,
cystitis,
virale infecties en
huidinfecti
Legionella)*
e)*
Neoplasmata,
Niet-melanome
Maligne melanoom
Merkelcelcarci
benigne,
huidkankers* (zie
(zie rubriek 4.4),
noom (zie
maligne en niet-
rubriek 4.4)
lymfoom, leukemie
rubriek 4.4),
gespecificeerd
Kaposi-
(inclusief cysten
sarcoom
en poliepen)
Bloed- en
Trombocytopenie,
Pancytopenie*
Aplastisch
Histiocytose
lymfestelselaan
anemie, leukopenie,
e anemie*
hematofaag
doeningen
neutropenie
(macrofaagacti
vatiesyndroom)
*
Immuunsysteem
Allergische
Vasculitis
Ernstige
Verergering
aandoeningen
reacties (zie
(waaronder
allergische/anafylacti
van symptomen
Huid- en
antineutrofielen-
sche reacties
van
onderhuidaan
cytoplasma-
(waaronder angio-
dermatomyositi
doeningen),
antilichaamgeassoci
oedeem,
s
auto-
eerde vasculitis)
bronchospasme),
antilichaamv
sarcoïdose
orming*
Zenuwstelselaa
Hoofdpijn
Demyelinisatie van
ndoeningen
het CZS wijzend op
multipele sclerose of
gelokaliseerde
demyeliniserende
aandoeningen, zoals
neuritis optica en
myelitis transversa
(zie rubriek 4.4),
perifere
demyelinisatie,
waaronder Guillain-
Barré-syndroom,
chronische
inflammatoire
demyeliniserende
polyneuropathie,
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer
Niet bekend
nklasse
1/10
1/100,
1/1.000, <1/100
1/10.000,
zelden
(kan met de
<1/10
<1/1.000
<1/10.000
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
demyeliniserende
polyneuropathie en
multifocale
motorische
neuropathie (zie
rubriek 4.4),
epileptische aanval
Oogaandoening
Uveïtis, scleritis
en
Hartaandoening
Verergering van
Nieuw ontstaan van
en
congestief hartfalen
congestief hartfalen
(zie rubriek 4.4)
(zie rubriek 4.4)
Ademhalingsste
Interstitiële
lsel-, borstkas-
longaandoening
en
(waaronder
mediastinumaan
pneumonitis en
doeningen
longfibrose)*
Maagdarmstelse
Inflammatoire
laandoeningen
darmziekte
Lever- en
Verhoogde
Auto-
galaandoeninge
leverenzymen*
immuunhepatitis*
n
Huid- en
Pruritus,uitsla
Angio-oedeem,
Stevens-Johnson-
Toxische
onderhuidaando
g
psoriasis
syndroom, cutane
epidermale
eningen
(waaronder nieuwe
vasculitis
necrolyse
of erger wordende
(waaronder
pustuleuze,
overgevoeligheidsva
voornamelijk op de
sculitis), erythema
handpalmen en de
multiforme,
voetzolen),
lichenoïde reacties
urticaria,
psoriasiforme
huiduitslag
Skeletspierstels
Cutane lupus
el- en
erythematosus,
bindweefselaan
subacute cutane
doeningen
lupus erythematosus,
lupusachtig
syndroom
Algemene
Reacties
Pyrexie
aandoeningen
op de
en
injectiepla
toedieningsplaat
ats
sstoornissen
(waaronde
r bloeding,
blauwe
plekken,
erytheem,
jeuk, pijn,
zwelling)*
*Zie Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen hieronder.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Honderdnegenentwintig (129) nieuwe maligniteiten van verschillende types werden geobserveerd bij
4114 patiënten met reumatoïde artritis die in klinisch onderzoek behandeld werden met Enbrel
gedurende maximaal ongeveer 6 jaar, waaronder 231 patiënten die behandeld werden met Enbrel in
combinatie met methotrexaat tijdens het 2 jaar durend actief-gecontroleerd onderzoek. De
waargenomen frequentie en incidenties in deze klinische trials waren overeenkomstig de verwachting
voor de bestudeerde populatie. Een totaal aantal van 2 maligniteiten werd gemeld in klinische
In een groep van 7416 met Enbrel behandelde patiënten in klinische trials voor reumatoïde artritis,
arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en psoriasis werden 18 lymfomen gemeld.
Tijdens de postmarketingperiode werden ook meldingen ontvangen van verscheidene maligniteiten
(waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoom) (zie rubriek 4.4).
Reacties op de plaats van injectie
Vergeleken met placebo hadden patiënten met reumatische aandoeningen die met Enbrel werden
behandeld een significant hogere incidentie van reacties op de plaats van injectie (36% vs. 9%).
Reacties op de plaats van injectie vonden gewoonlijk plaats in de eerste maand. De gemiddelde duur
was ongeveer 3 tot 5 dagen. Voor de meerderheid van de reacties op de plaats van injectie in de met
Enbrel behandelde groep werd geen behandeling gegeven en de meerderheid van de patiënten die wel
behandeld werden, kregen lokale preparaten zoals corticosteroïden of orale antihistaminica. Daarnaast
ontwikkelden zich bij sommige patiënten geheugenreacties op de plaats van injectie, die werden
gekarakteriseerd door een huidreactie op de meest recente plaats van injectie, tezamen met een
simultane verschijning van reacties op de plaats van de vorige injecties. Deze reacties waren in het
algemeen van voorbijgaande aard en keerden niet terug in de loop van de behandeling.
In gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met plaque psoriasis ontwikkelde ongeveer 13,6% van de
met Enbrel behandelde patiënten reacties op de plaats van injectie vergeleken met 3,4% van de met
placebo behandelde patiënten gedurende de eerste 12 weken van behandeling.
Ernstige infecties
In placebogecontroleerd onderzoek werd geen verhoging van de incidentie van ernstige infecties
(fataal, levensbedreigend, of met de noodzaak tot ziekenhuisopnames of intraveneuze antibiotica)
waargenomen. Ernstige infecties traden op in 6,3% van de patiënten met reumatoïde artritis die met
Enbrel behandeld werden gedurende maximaal 48 maanden. Deze bestonden uit abces (op
verschillende plaatsen), bacteriëmie, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarree, diverticulitis,
endocarditis (verdenking), gastro-enteritis, hepatitis B, herpes zoster, beenzweer, mondinfectie,
osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonie, pyelonefritis, sepsis, septische artritis, sinusitis,
huidinfectie, huidulcus, urineweginfectie, vasculitis en wondinfectie. In het twee jaar durend actief
gecontroleerd onderzoek waarin patiënten werden behandeld met alleen Enbrel, of alleen methotrexaat
of met Enbrel in combinatie met methotrexaat, waren de aantallen ernstige infecties gelijk in de
verschillende behandelingsgroepen. Het kan echter niet worden uitgesloten dat de combinatie van
Enbrel en methotrexaat verband zou kunnen houden met een verhoogd percentage infecties.
Er waren geen verschillen in infectiepercentages tussen patiënten die behandeld werden met Enbrel en
die behandeld werden met placebo voor plaque psoriasis in placebogecontroleerde onderzoeken die tot
24 weken duurden. Ernstige infecties die de met Enbrel behandelde patiënten ondervonden waren,
cellulitis, gastro-enteritis, pneumonie, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis,
streptokokkenfasciitis, myositis, septische shock, diverticulitis en abces. In de dubbelblinde en open-
label arthritis psoriatica-onderzoeken meldde 1 patiënt een ernstige infectie (pneumonie).
Ernstige en fatale infecties zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel; gemelde pathogenen
waren onder andere bacteriën, mycobacteriën (waaronder M. tuberculosis), virussen en schimmels.
Sommige hebben plaatsgevonden binnen enkele weken na het starten van de behandeling met Enbrel
bij patiënten met onderliggende ziektes (bijv. diabetes, congestief hartfalen, een voorgeschiedenis van
actieve of chronische infectie) in aanvulling op hun reumatoïde artritis (zie rubriek 4.4). Behandeling
met Enbrel zou de mortaliteit kunnen verhogen bij patiënten met vastgestelde sepsis.
Auto-antilichamen
Van volwassen patiënten werd op meerdere tijdstippen serum getest op auto-antilichamen. Van de
patiënten met reumatoïde artritis die geëvalueerd werden op antinucleaire antilichamen (ANA) was het
percentage patiënten dat nieuwe positieve ANA ontwikkelde (1:40) hoger bij de met Enbrel
behandelde patiënten (11%) dan bij de met placebo behandelde patiënten (5%). Het percentage
patiënten dat nieuwe positieve anti-ds-DNA-antilichamen ontwikkelde was ook groter met radio-
immuunbepaling (15% van de patiënten die behandeld werden met Enbrel vergeleken met 4% van de
met placebo behandelde patiënten) en met de Crithidia lucida-test (3% van de met Enbrel behandelde
patiënten vergeleken met geen van de met placebo behandelde patiënten). Van de patiënten die
behandeld werden met Enbrel was de proportie die anti-cardiolipineantilichamen ontwikkelde
vergelijkbaar verhoogd vergeleken met de met placebo behandelde patiënten. De invloed van
langdurige behandeling met Enbrel op de ontwikkeling van auto-immuunziekten is onbekend.
Er zijn zeldzame meldingen geweest van patiënten, inclusief reumafactorpositieve patiënten, die
andere auto-antilichamen hebben ontwikkeld in samenhang met een lupusachtig syndroom of uitslag
welke qua klinische presentatie en biopsie vergelijkbaar is met subactieve huidlupus of discoïde lupus.
Pancytopenie en aplastische anemie
Er waren postmarketingmeldingen van pancytopenie en aplastische anemie waarvan sommige een
fatale afloop hadden (zie rubriek 4.4).
Interstitiële longaandoening
In gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle indicaties bedroeg de frequentie
(incidentie als proportie) van interstitiële longaandoening bij patiënten die etanercept kregen, zonder
dat ze gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,06% (frequentie zelden). In de gecontroleerde klinische
onderzoeken die gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de
frequentie (incidentie als proportie) van interstitiële longaandoening 0,47% (frequentie soms). Er
waren postmarketingmeldingen van interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en
longfibrose) waarvan sommige een fatale afloop hadden.
Gelijktijdige behandeling met anakinra
In onderzoeken waarin volwassen patiënten gelijktijdig behandeld werden met Enbrel en anakinra,
werd een hoger percentage ernstige infecties gevonden dan bij patiënten die alleen met Enbrel
behandeld werden en bij 2% van de patiënten (3/139) ontwikkelde zich neutropenie (absoluut aantal
neutrofielen < 1.000 / mm³). Eén neutropenische patiënt ontwikkelde cellulitis die na
ziekenhuisopname vanzelf verdween (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Verhoogde leverenzymen
In de dubbelblinde periodes van gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle
indicaties, bedroeg de frequentie (incidentie als proportie) van de bijwerking verhoogde leverenzymen
bij patiënten die etanercept kregen, zonder dat ze gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,54%
(frequentie soms). In de dubbelblinde periodes van gecontroleerde klinische onderzoeken die
gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de frequentie (incidentie
als proportie) van de bijwerking verhoogde leverenzymen 4,18% (frequentie vaak).
Pediatrische patiënten
Bijwerkingen bij pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen met juveniele idiopathische artritis
overeenkomstig in frequentie en type met de bijwerkingen die gezien werden bij volwassenen.
Verschillen met volwassenen en andere speciale overwegingen staan beschreven in de volgende
paragrafen.
De typen infecties die werden gezien in klinisch onderzoek met patiënten van 2 tot 18 jaar met
juveniele idiopathische artritis waren meestal licht tot matig en kwamen overeen met de typen
infecties die vaak gezien worden bij poliklinische pediatrische patiënten. Ernstige bijwerkingen die
werden gerapporteerd, omvatten varicella met verschijnselen en symptomen van aseptische meningitis
die zonder sequela verdwenen (zie ook rubriek 4.4), appendicitis, gastro-enteritis,
depressie/persoonlijkheidsstoornis, huidulcus, oesofagitis/gastritis, septische shock door groep A-
streptokokken, diabetes mellitus type I en infectie van weke delen en postoperatieve wonden.
In één onderzoek met kinderen van 4 tot 17 jaar met juveniele idiopathische artritis liepen 43 van de
69 (62%) kinderen een infectie op terwijl ze Enbrel kregen gedurende 3 maanden van het onderzoek
(deel 1, open-label). De frequentie en ernst van de infecties was vergelijkbaar bij 58 patiënten die de
12 maanden durende open-label extensietherapie afgerond hadden. De typen en proportie van
bijwerkingen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis waren gelijk aan die gezien werden in
onderzoeken met Enbrel bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis en waren merendeels licht.
Verschillende bijwerkingen werden meer gerapporteerd bij 69 patiënten met juveniele idiopathische
artritis die gedurende 3 maanden Enbrel kregen dan bij de 349 volwassen patiënten met reumatoïde
artritis. Deze omvatten hoofdpijn (19% van de patiënten, 1,7 gebeurtenissen per patiëntjaar),
misselijkheid (9%, 1,0 gebeurtenis per patiëntjaar), buikpijn (19%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntjaar)
en braken (13%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntjaar).
In klinisch onderzoek naar juveniele idiopathische artritis werden 4 gevallen van
macrofaagactivatiesyndroom gemeld.
Bijwerkingen bij kinderen met plaque psoriasis
In een 48 weken durend onderzoek met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met plaque
psoriasis waren de gemelde bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in eerdere
onderzoeken met volwassenen met plaque psoriasis werden gezien.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen gedurende klinisch onderzoek van patiënten
met reumatoïde artritis. De hoogst geëvalueerde dosering was een intraveneuze oplaaddosis van 32
mg/m2, gevolgd door subcutane doses van 16 mg/m2, tweemaal per week toegediend. Een patiënt met
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressieve middelen, Tumornecrosefactor-alfa-(TNF--)
remmers, ATC-code: L04AB01
Tumornecrosefactor (TNF) is een dominant cytokine in het ontstekingsproces van reumatoïde artritis.
Verhoogde spiegels van TNF zijn ook gevonden in het synovium en psoriatische plaques van patiënten
met arthritis psoriatica en in het serum en synoviale weefsel van patiënten met spondylitis
ankylopoetica. Bij plaque psoriasis leidt infiltratie door ontstekingscellen waaronder T-cellen tot
verhoogde TNF-spiegels in psoriatische laesies vergeleken met spiegels in onaangetaste huid.
Etanercept is een competitieve remmer van de TNF-binding aan de receptoren op het celoppervlak en
remt daarmee de biologische activiteit van TNF. TNF en lymfotoxine zijn pro-inflammatoire
cytokinen die met twee verschillende receptoren van het celoppervlak binden: de 55-kilodalton (p55)
en 75-kilodalton (p75) tumornecrosefactorreceptoren (TNFR's). Beide TNFR's bestaan van nature in
membraangebonden en oplosbare vormen. Van oplosbare TNFR's wordt verondersteld dat zij de
biologische activiteit van TNF reguleren.
TNF en lymfotoxine bestaan voornamelijk als homotrimeren, waarbij hun biologische activiteit
afhankelijk is van cross-linking aan celoppervlakgebonden TNFR's. Dimere oplosbare receptoren
zoals etanercept bezitten een grotere affiniteit voor TNF dan monomere receptoren en zijn aanzienlijk
sterkere competitieve remmers van de binding van TNF aan zijn cellulaire receptor. Daarenboven
zorgt het gebruik van een immunoglobuline-Fc-regio als fusie-element in de constructie van een
dimere receptor voor een langere serumhalfwaardetijd.
Werkingsmechanisme
Veel aspecten van de gewrichtspathologie in reumatoïde artritis en spondylitis ankylopoetica en de
huidpathologie van plaque psoriasis worden gemedieerd door pro-inflammatoire moleculen die met
elkaar verbonden worden in een netwerk dat onder controle staat van TNF. Het werkingsmechanisme
van etanercept berust vermoedelijk op een competitieve remming van TNF-binding aan de
celoppervlakgebonden TNFR; hierdoor wordt een door TNF-gemedieerde cellulaire respons
voorkomen door TNF biologisch inactief te maken. Mogelijk kan etanercept ook biologische
responsen moduleren die worden gecontroleerd door additionele, later in het ontstekingsproces
werkende moleculen (bijvoorbeeld cytokines, adhesiemoleculen of proteïnasen) die door TNF worden
geïnduceerd of gereguleerd.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Deze paragraaf geeft gegevens weer van vier gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met
volwassenen met reumatoïde artritis, één onderzoek met volwassenen met arthritis psoriatica, één
onderzoek met volwassenen met spondylitis ankylopoetica, twee onderzoeken met volwassenen met
niet-radiografische axiale spondyloartritis, 4 onderzoeken met volwassenen met plaque psoriasis, drie
onderzoeken met juveniele idiopathische artritis en één onderzoek met kinderen met plaque psoriasis.
Volwassen patiënten met reumatoïde artritis
De werkzaamheid van Enbrel werd vastgesteld in een gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek. Het onderzoek evalueerde 234 volwassen patiënten met actieve
reumatoïde artritis (RA) die niet gereageerd hadden op therapie met ten minste één maar niet meer dan
vier `disease-modifying antirheumatic drugs' (DMARD's). Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel of
ACR 20- en 50-responsen kwamen meer voor bij patiënten die behandeld werden met Enbrel na 3 en 6
maanden dan bij patiënten die behandeld werden met placebo (ACR 20: Enbrel 62% en 59%, placebo
23% en 11% na respectievelijk 3 en 6 maanden; ACR 50: Enbrel 41% en 40%, placebo 8% en 5% na
respectievelijk 3 en 6 maanden; p0,01 Enbrel versus placebo op alle tijdstippen voor zowel ACR 20-
als ACR 50-responsen).
Ongeveer 15% van de patiënten die Enbrel kregen, bereikte een ACR 70-respons in maand 3 en maand
6, vergeleken met minder dan 5% in de placeboarm. Onder patiënten die Enbrel kregen, verscheen de
klinische respons meestal binnen 1 tot 2 weken na het begin van de therapie en bijna altijd binnen 3
maanden. Een dosisrespons werd gezien: resultaten met 10 mg lagen tussen placebo en 25 mg in.
Enbrel was significant beter dan placebo in zowel alle componenten van de ACR-criteria als andere
maten voor RA-ziekteactiviteit die niet zijn geïncludeerd in de ACR-responscriteria, zoals
ochtendstijfheid. Een Health Assessment Questionnaire (HAQ), inclusief invaliditeit, vitaliteit,
mentale gezondheid, algemene gezondheidstoestand en subdomeinen van artritisgerelateerde
gezondheidstoestand werd elke 3 maanden afgenomen gedurende het onderzoek. Alle subdomeinen
van de HAQ waren verbeterd bij patiënten die werden behandeld met Enbrel vergeleken met
controlepatiënten na 3 en 6 maanden.
Na het beëindigen van de behandeling met Enbrel kwamen de symptomen van artritis over het
algemeen binnen een maand terug. Uit resultaten van open-labelonderzoeken bleek dat het opnieuw
starten van de behandeling met Enbrel na een onderbreking van maximaal 24 maanden resulteerde in
gelijke omvang van de respons als bij patiënten die Enbrel kregen zonder onderbreking van de
therapie. In open-label verlengde behandelingsonderzoeken waarin patiënten Enbrel kregen
toegediend zonder onderbreking, werden aanhoudende duurzame responsen waargenomen tot 10 jaar.
De werkzaamheid van Enbrel werd vergeleken met methotrexaat in een derde gerandomiseerd actief-
gecontroleerd onderzoek met geblindeerde radiografische evaluaties als primair eindpunt bij 632
volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis (minder dan 3 jaar ziekteduur), die nooit met
methotrexaat behandeld waren. Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel werden tweemaal per week
gedurende maximaal 24 maanden subcutaan toegediend. De doses methotrexaat werden verhoogd van
7,5 mg per week tot een maximum van 20 mg per week gedurende de eerste 8 weken van de trial en
voortgezet tot maximaal 24 maanden. De klinische verbetering, waaronder intrede van werking binnen
2 weken, die gezien werd met 25 mg Enbrel was vergelijkbaar met de vorige twee onderzoeken en
bleef in stand tot 24 maanden. Bij aanvang hadden patiënten een matige graad van invaliditeit, met
gemiddelde HAQ-scores van 1,4 tot 1,5. Behandeling met 25 mg Enbrel resulteerde in een substantiële
verbetering na 12 maanden, waarbij ongeveer 44% van de patiënten een normale HAQ- score (lager
dan 0,5) bereikte. Dit voordeel werd behouden in het tweede jaar van dit onderzoek.
In dit onderzoek werd structurele schade van de gewrichten radiografisch bepaald en weergegeven als
verandering in de Total Sharp Score (TSS) en zijn componenten de Erosion Score en de Joint Space
Narrowing Score (JSN). Radiografieën van handen/polsen en voeten werden gelezen bij aanvang en
na 6, 12 en 24 maanden. De dosis van 10 mg Enbrel had consequent minder effect op structurele
schade dan 25 mg. Enbrel 25 mg was significant beter dan methotrexaat met betrekking tot Erosion
Scores zowel na 12 maanden als na 24 maanden. De verschillen tussen methotrexaat en Enbrel in TSS
en JSN waren niet statistisch significant. De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande
afbeelding.
e
2.5
12 Maanden
12
2.5
24 Maanden
2.5
2.2
s
e
l
i
n
a
2.0
2.0
n
B
g
v
a
1.5
1.3
1.5
1.3
g
v
a
1.2*
d
e
r
i
n
1.0
0.9
0.9
d
e
r
i
n
1.0
1.0
0.8
0.6*
0.6
e
r
a
n
V
0.5
0.4*
0.4 0.4
0.5
0.5
V
0.0
0.0
TSS
Erosies
JSN
TSS
Erosies
JSN
MTX
Enbrel 25 mg
*p < 0.05
In een ander actief-gecontroleerd, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek werden klinische
werkzaamheid, veiligheid en radiografische progressie bij RA-patiënten die behandeld werden met
Enbrel alleen (tweemaal per week 25 mg), methotrexaat alleen (7,5 tot 20 mg per week, mediane dosis
20 mg) en de combinatie van Enbrel en methotrexaat gelijktijdig gestart, vergeleken bij 682 volwassen
patiënten met actieve reumatoïde artritis die 6 maanden tot 20 jaar voortduurde (mediaan 5 jaar) en die
een minder dan bevredigende respons hadden op ten minste 1 `disease-modifying antirheumatic drug'
(DMARD) anders dan methotrexaat.
Patiënten in de therapiegroep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg hadden significant
hogere ACR 20-, ACR 50- en ACR 70-responsen en verbetering van DAS- en HAQ-scores na zowel
24 en 52 weken dan patiënten in elk van beide monotherapiegroepen (resultaten zijn weergegeven in
de onderstaande tabel). Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in
vergelijking met monotherapie van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden
waargenomen.
vs. methotrexaat vs. Enbrel in combinatie met methotrexaat bij patiënten met
RA die 6 maanden tot 20 jaar voortduurt
Enbrel +
Eindpunt
Methotrexaat
Enbrel
methotrexaat
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
ACR-
response
na
ACR 20
58,8%
65,5%
74,5%
,
ACR 50
36,4%
43,0%
63,2%
,
ACR 70
16,7%
22,0%
39,8%
,
DAS
Aanvangsscoreb
5,5
5,7
5,5
Week 52-scoreb
3,0
3,0
2,3
,
Remissiec
14%
18%
37%
,
HAQ
Uitgangswaarde
1,7
1,7
1,8
Week 52
1,1
1,0
0,8
,
a: Patiënten die het onderzoek van 12 maanden niet voltooiden zijn als non-responders
beschouwd.
b: Waarden voor Disease Activity Score (DAS) zijn gemiddelden.
c: Remissie is gedefinieerd als DAS < 1,6
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel +
methotrexaat vs. methotrexaat en = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat
vs. Enbrel
Na 12 maanden was de radiografische progressie significant minder in de Enbrel-groep dan in de
methotrexaatgroep, terwijl de combinatie significant beter was dan beide monotherapieën wat betreft
vertraging van radiografische progressie (zie onderstaande afbeelding).
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: * = p<0,05 voor vergelijkingen van Enbrel
3.0
2.80
Methotrexaat
Enbrel
2.5
Enbrel + Methotrexaat
2.0
a
s
e
l
i
n
e
1.68
a
s
e
l
i
n
e
1.5
1.12
1.0
0.52*
0.5
0.32
e
r
a
n
d
e
r
i
n
g
v
a
n
B
0.21*
e
r
a
n
d
e
r
i
n
g
v
a
n
B
V
0.0
-0.23,
0.23,
0.23
-0.5
-0.30
0.5
-0.30
0.5
-
-0.54,
0.54,
0.54
-1.0
TSS
Erosies
JSN
vs. methotrexaat, = p<0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs.
methotrexaat en = p<0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs.
Enbrel.
Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in vergelijking met monotherapie
van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden waargenomen. Hiermee vergelijkbaar zijn
significante voordelen van Enbrel-monotherapie in vergelijking met methotrexaatmonotherapie ook na
24 maanden geobserveerd.
In een analyse waarin alle patiënten als progressief werden beschouwd die om welke reden dan ook
met het onderzoek waren gestopt, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS-verandering
0,5) na 24 maanden hoger in de groep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg dan in de
groepen die alleen Enbrel of alleen methotrexaat kregen (respectievelijk 62%, 50% en 36%; p<0,05).
Het verschil tussen alleen Enbrel en alleen methotrexaat was ook significant (p<0,05). Onder de
patiënten die de volledige 24 maanden van de therapie in het onderzoek hadden afgemaakt, waren de
percentages van patiënten zonder progressie respectievelijk 78%, 70% en 61%.
De veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee subcutane injecties van 25 mg), eenmaal per
week toegediend, werden geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 420
patiënten met actieve RA. In dit onderzoek kregen 53 patiënten placebo, 214 patiënten kregen eenmaal
per week 50 mg Enbrel en 153 patiënten kregen tweemaal per week 25 mg Enbrel. De veiligheids- en
werkzaamheidsprofielen van de twee Enbrel-behandelingsregimes waren na 8 weken vergelijkbaar in
hun effect op verschijnselen en symptomen van RA; data na 16 weken vertoonden geen
vergelijkbaarheid (non-inferioriteit) tussen de twee therapieën.
Klinische responsen werden uitgedrukt in percentages van patiënten die de ACR 20-, 50- en 70-
respons bereikten en percentages met verbetering van Psoriatic Artritis Respons Criteria (PsARC). De
resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel.
Responsen van patiënten met arthritis psoriatica in een
placebogecontroleerde trial
Percentage van patiënten
Placebo
Enbrela
Arthritis psoriatica-respons
n = 104
n = 101
ACR 20
Maand 3
15
59b
Maand 6
13
50b
ACR 50
Maand 3
4
38b
Maand 6
4
37b
ACR 70
Maand 3
0
11b
Maand 6
1
9c
PsARC
Maand 3
31
72b
Maand 6
23
70b
a: 25 mg Enbrel subcutaan tweemaal per week
b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo
c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo
Bij de patiënten met arthritis psoriatica die Enbrel kregen waren de klinische responsen duidelijk bij de
eerste controle (na 4 weken) en bleven gehandhaafd gedurende 6 maanden van behandeling. Enbrel
was significant beter dan placebo in alle maten van ziekteactiviteit (p<0,001) en de responsen waren
vergelijkbaar met en zonder gelijktijdige methotrexaattherapie. De kwaliteit van leven bij patiënten
met arthritis psoriatica werd op ieder tijdspunt bepaald met behulp van de invaliditeitsindex van de
HAQ. De invaliditeitsindexscore was significant verbeterd op alle tijdspunten bij patiënten met
arthritis psoriatica die behandeld werden met Enbrel, in vergelijking met placebo (p<0,001).
Radiografische veranderingen werden in het arthritis psoriatica onderzoek geëvalueerd.
Radiografische beelden van handen en polsen werden verkregen bij aanvang en na 6, 12 en 24
Gemiddelde (SF) verandering in totale Sharp-Score op jaarbasis ten opzichte van de
uitgangswaarde
Placebo
Etanercept
Tijd
(n = 104)
(n = 101)
Maand 12
1,00 (0,29)
-0,03 (0,09)a
SF = standaardfout.
a. p = 0,0001.
Behandeling met Enbrel resulteerde in verbetering van lichamelijk functioneren gedurende de
dubbelblinde periode en dit voordeel werd gehandhaafd gedurende de blootstelling op langere termijn
van maximaal 2 jaar.
Er is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met spondylitis
ankylopoetica-achtige en arthritis mutilans psoriatische artropathieën vanwege het kleine aantal
patiënten dat werd bestudeerd.
Er is geen onderzoek uitgevoerd onder patiënten met arthritis psoriatica waarbij gebruik werd gemaakt
van het doseringsregime van 50 mg eenmaal per week. Bewijs van werkzaamheid van het
doseringsregime van eenmaal per week bij deze patiëntenpopulatie is gebaseerd op data uit het
onderzoek bij patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Volwassen patiënten met spondylitis ankylopoetica
De werkzaamheid van Enbrel bij spondylitis ankylopoetica werd onderzocht in 3 gerandomiseerde,
dubbelblinde onderzoeken die de toediening van tweemaal per week 25 mg Enbrel vergeleken met
placebo. In totaal werden er 401 patiënten geïncludeerd waarvan er 203 werden behandeld met Enbrel.
In de grootste van deze onderzoeken (n=277) werden patiënten geïncludeerd in de leeftijd van 18 tot
70 jaar met actieve spondylitis ankylopoetica gedefinieerd als scores op een visuele analoge schaal
(VAS) van 30 voor de gemiddelde duur en intensiteit van ochtendstijfheid plus VAS-scores van 30
voor ten minste 2 van de volgende 3 parameters: algemene beoordeling van de patiënt; gemiddelde
van VAS-waarden voor nachtelijke pijn in de rug en totale pijn in de rug; gemiddelde van 10 vragen
over de Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Patiënten die DMARD's, NSAID's of
corticosteroïden toegediend kregen konden hiermee doorgaan met stabiele doses. Patiënten met
algehele ankylopoetica van de wervelkolom werden niet geïncludeerd in het onderzoek. Doses van 25
mg Enbrel (gebaseerd op dosisbepalingsonderzoeken bij patiënten met reumatoïde artritis) of placebo
werden gedurende 6 maanden tweemaal per week subcutaan toegediend bij 138 patiënten.
De primaire maat voor werkzaamheid (ASAS 20) was een 20% verbetering op ten minste 3 van de 4
Assessment in Ankylosing Spondylitis-(ASAS-)gebieden (algemene beoordeling van de patiënt, pijn in
de rug, BASFI en ontsteking) en afwezigheid van verslechtering op het overige gebied. ASAS 50- en
ASAS 70-responsen gebruikten dezelfde criteria met respectievelijk een verbetering van 50% en een
verbetering van 70%.
Vergeleken met placebo resulteerde de behandeling met Enbrel al vanaf 2 weken na de start van de
therapie in een significante verbetering van de ASAS 20, ASAS 50 en ASAS 70.
een placebogecontroleerd onderzoek
Percentage van patiënten
Placebo
Enbrel
Spondylitis ankylopoetica-
n = 139
n = 138
respons
ASAS 20
2 weken
22
46ª
3 maanden
27
60ª
6 maanden
23
58ª
ASAS 50
2 weken
7
24ª
3 maanden
13
45ª
6 maanden
10
42ª
ASAS 70
2 weken
2
12b
3 maanden
7
29b
6 maanden
5
28b
a: p < 0,001, Enbrel vs. placebo
b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo
Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica die Enbrel toegediend kregen waren de klinische
responsen aanwezig bij de eerste controle (na 2 weken) en bleven gedurende 6 maanden therapie
gehandhaafd. Responsen waren vergelijkbaar bij patiënten die wel of geen gelijktijdige therapie
kregen bij aanvang.
Vergelijkbare resultaten werden verkregen in 2 kleinere onderzoeken van spondylitis ankylopoetica.
In een vierde onderzoek werden de veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee 25 mg SC
injecties) eenmaal per week toegediend versus 25 mg Enbrel tweemaal per week toegediend
geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek onder 356 patiënten met actieve
spondylitis ankylopoetica. De veiligheids- en werkzaamheidsprofielen van het eenmaal per week 50
mg doseringsregime en het tweemaal per week 25 mg doseringsregime waren vergelijkbaar.
Volwassen patiënten met niet-radiografische axiale spondyloartritis
Onderzoek 1
De werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met niet-radiografische axiale spondyloartritis (nr-AxSpa)
werd onderzocht in een gerandomiseerd, 12 weken durend, dubbelblind, placebogecontroleerd
onderzoek. In het onderzoek werden 215 volwassen patiënten geëvalueerd (aangepaste intent-to-treat-
populatie) met actieve nr-AxSpa (18 tot 49 jaar oud), gedefinieerd als die patiënten die voldeden aan
de ASAS-classificatiecriteria voor axiale spondyloartritis, maar die niet voldeden aan de gewijzigde
New York criteria voor AS. Patiënten dienden ook een ontoereikende respons op of intolerantie voor
twee of meer NSAID's te hebben. In de dubbelblinde periode kregen patiënten gedurende 12 weken
wekelijks 50 mg Enbrel of placebo. De primaire maat voor werkzaamheid (ASAS 40) was een
verbetering van 40% op minstens drie van de vier ASAS-gebieden en afwezigheid van verslechtering
op het overige gebied. De dubbelblinde periode werd gevolgd door een open-label periode waarin alle
patiënten gedurende nog eens 92 weken wekelijks 50 mg Enbrel kregen. De ontsteking werd bij
aanvang van het onderzoek (uitgangswaarde) en in week 12 en in week 104 beoordeeld aan de hand
van MRI's van het sacro-iliacaal gewricht en de wervelkolom.
Vergeleken met placebo resulteerde de behandeling met Enbrel in een statistisch significante
verbetering van de ASAS 40, ASAS 20 en ASAS 5/6. Er werd ook een significante verbetering
waargenomen voor de ASAS gedeeltelijke remissie en voor BASDAI 50. Onderstaande tabel geeft de
resultaten van week 12 weer.
patiënten dat de eindpunten bereikte
Dubbelblinde klinische responsen in
Placebo
Enbrel
week 12
n = 106 tot 109*
n = 103 tot 105*
ASAS** 40
15,7
32,4b
ASAS 20
36,1
52,4c
ASAS 5/6
10,4
33,0a
ASAS gedeeltelijke remissie
11,9
24,8c
BASDAI***50
23,9
43,8b
*Van sommige patiënten werden de volledige gegevens voor elk eindpunt niet ontvangen
**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society
***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a: p <0,001; b:<0,01 en c:<0,05; respectievelijk tussen Enbrel en placebo
In week 12 werd er een statistisch significante verbetering waargenomen in de SPARCC
(Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)-score voor het sacro-iliacaal (SI-) gewricht zoals
gemeten aan de hand van MRI bij patiënten die Enbrel kregen. De gecorrigeerde gemiddelde
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was 3,8 voor patiënten behandeld met Enbrel (n=95)
versus 0,8 voor patiënten behandeld met placebo (n=105) (p<0,001). In week 104 was de gemiddelde
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de SPARCC-score, zoals gemeten aan de hand van
MRI bij alle met Enbrel behandelde patiënten, 4,64 voor het SI-gewricht (n=153) en 1,40 voor de
wervelkolom (n=154).
Enbrel vertoonde een statistisch significante grotere verbetering in week 12 ten opzichte van de
uitgangswaarde in vergelijking met placebo bij de meeste vragenlijsten over gezondheidsgerelateerde
levenskwaliteit en fysieke functie, waaronder BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index),
score voor EuroQol 5D algemene gezondheidstoestand en score voor SF-36 fysieke component.
Patiënten met nr-AxSpa die Enbrel kregen, hadden een duidelijke klinische respons bij het eerste
bezoek (2 weken). Deze bleef gehandhaafd tijdens de 2 jaar durende therapie. De verbeteringen in
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en fysieke functie bleven ook gehandhaafd tijdens de 2
jaar durende therapie. De gegevens van deze 2-jarige periode lieten geen nieuwe
veiligheidsbevindingen zien. In week 104 waren 8 patiënten gevorderd tot een bilaterale graad 2-
score. Deze score is vastgesteld met behulp van spinale radiografie volgens de gewijzigde New York
radiologische criteria, wat een indicatie is voor axiale spondylartropathie.
Onderzoek 2
In dit multicenter, open-label fase 4-onderzoek met 3 perioden zijn de stopzetting en
herhalingsbehandeling van Enbrel geëvalueerd bij patiënten met actieve nr-AxSpa die een toereikende
respons (inactieve ziekte gedefinieerd als Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS) C-
reactief proteïne (CRP) van minder dan 1,3) bereikten na 24 weken behandeling.
209 volwassen patiënten met actieve nr-AxSpa (18 tot 49 jaar oud) ontvingen wekelijks open-label
Enbrel 50 mg plus een stabiele achtergrond-NSAID in de optimale getolereerde anti-inflammatoire
dosering gedurende 24 weken in periode 1. Actieve nr-AxSpa werd gedefinieerd als die patiënten die
voldeden aan de Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS)-classificatiecriteria
voor axiale spondyloartritis (maar niet voldeden aan de gewijzigde New York criteria voor AS), met
positieve MRI-bevindingen (actieve ontsteking op MRI die sterk wijst op sacro-iliïtis geassocieerd met
SpA) en/of positieve hsCRP (gedefinieerd als high-sensitivity C-reactief proteïne [hsCRP] >3 mg/l),
en actieve symptomen gedefinieerd door een ASDAS CRP groter dan of gelijk aan 2,1 bij het
screeningbezoek. Patiënten dienden ook een ontoereikende respons op of intolerantie voor twee of
meer NSAID's te hebben. In week 24 bereikten 119 (57%) patiënten inactieve ziekte. Deze patiënten
werden opgenomen in periode 2, een 40 weken durende stopfase waarin patiënten stopten met
etanercept, maar wel doorgingen met de achtergrond-NSAID. De primaire maat voor werkzaamheid
was het optreden van opvlamming (gedefinieerd als een ASDAS erytrocytenbezinkingssnelheid (BSE)
groter dan of gelijk aan 2,1) binnen 40 weken na de stopzetting van Enbrel. Patiënten bij wie een
In periode 2 steeg de proportie van de patiënten met 1 opvlamming van 22% (25/112) in week 4 naar
67% (77/115) in week 40. In het algemeen ervoer 75% (86/115) van de patiënten een opvlamming op
enig moment binnen de 40 weken na stopzetting van Enbrel.
Het belangrijkste secundaire doel van onderzoek 2 was het inschatten van de tijd tot opvlamming van
de ziekte na stopzetting van Enbrel en daarnaast de tijd tot opvlamming van de ziekte te vergelijken
met patiënten uit onderzoek 1 die voldeden aan de toelatingsvereisten voor de stopfase van
onderzoek 2 en die behandeling met Enbrel voortzetten.
De mediane tijd tot opvlamming van de ziekte na stopzetting van Enbrel was 16 weken (95%-BI:
13-24 weken). Minder dan 25% van de patiënten in onderzoek 1 bij wie de behandeling niet werd
stopgezet, ervoer een opvlamming gedurende dezelfde 40 weken als die in periode 2 van onderzoek 2.
De tijd tot opvlamming van de ziekte was statistisch significant korter bij patiënten die de behandeling
met Enbrel stopzetten (onderzoek 2), vergeleken met patiënten waarbij de behandeling met etanercept
door bleef gaan (onderzoek 1), p<0,0001.
Van de 87 patiënten die in periode 3 werden opgenomen en gedurende 12 weken een wekelijkse
herhalingsbehandeling met Enbrel 50 mg kregen, bereikte 62% (54/87) opnieuw een inactieve ziekte,
waarbij 50% van hen dit binnen 5 weken bereikte (95%-BI: 4-8 weken).
Volwassen patiënten met plaque psoriasis
Enbrel wordt aanbevolen voor gebruik bij patiënten zoals gedefinieerd in rubriek 4.1. Patiënten met
'onvoldoende respons' in de doelpopulatie worden gedefinieerd als onvoldoende respons (PASI <50
of PGA minder dan goed) of verergering van de ziekte tijdens de behandeling, en die adequaat
gedoseerd werden gedurende een voldoende lange periode om respons te beoordelen met ten minste
elk van de drie voornaamste beschikbare systemische therapieën.
De werkzaamheid van Enbrel versus andere systemische therapieën bij patiënten met matige tot
ernstige psoriasis (responsief op andere systemische therapieën) is niet geëvalueerd in onderzoeken
met een directe vergelijking tussen Enbrel met andere systemische therapieën. In plaats daarvan zijn
de veiligheid en werkzaamheid van Enbrel onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde onderzoeken. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid in alle vier de
onderzoeken was de proportie van de patiënten per behandelgroep die PASI 75 bereikt had (ten minste
een verbetering van 75% in de Psoriasis Area and Severity Index-score vanaf aanvang) na 12 weken.
Onderzoek 1 was een fase II-onderzoek bij patiënten 18 jaar met actieve maar klinisch stabiele
plaque psoriasis waar 10% van het lichaamsoppervlak bij betrokken was. Honderdtwaalf (112)
patiënten werden gerandomiseerd en kregen tweemaal per week een dosis van 25 mg Enbrel (n=57) of
placebo (n=55) gedurende 24 weken.
Onderzoek 2 evalueerde 652 patiënten met chronische plaque psoriasis met gebruik van dezelfde
inclusiecriteria als in onderzoek 1 met de toevoeging van een minimale Psoriasis Area and Severity
Index (PASI) van 10 bij de screening. Enbrel werd toegediend in doseringen van eenmaal per week 25
mg, tweemaal per week 25 mg of tweemaal per week 50 mg gedurende 6 opeenvolgende maanden.
Gedurende de eerste 12 weken van de dubbelblinde behandelingsperiode kregen de patiënten placebo
of één van de drie bovengenoemde Enbrel-doseringen. Na 12 weken van behandeling begonnen de
patiënten in de placebogroep een geblindeerde behandeling met Enbrel (25 mg tweemaal per week);
patiënten in de actieve behandelingsgroepen continueerden tot week 24 de dosis waarvoor zij
oorspronkelijk gerandomiseerd waren.
Onderzoek 3 evalueerde 583 patiënten en had dezelfde inclusiecriteria als onderzoek 2. Patiënten in dit
onderzoek kregen een dosis van 25 mg of 50 mg Enbrel of placebo tweemaal per week gedurende 12
weken en daarna kregen alle patiënten open-label tweemaal per week 25 mg Enbrel voor nog eens 24
weken.
In onderzoek 1 bereikte van de met Enbrel behandelde groep patiënten een significant grotere
proportie patiënten een PASI 75-respons na 12 weken (30%) vergeleken met de placebogroep (2%)
(p< 0,0001). Na 24 weken, had 56% van de patiënten in de met Enbrel behandelde groep de PASI 75
bereikt vergeleken met 5% van de met placebo behandelde patiënten. De belangrijkste resultaten uit
onderzoek 2, 3 en 4 staan hieronder vermeld.
Responsen van patiënten met psoriasis in onderzoeken 2, 3 en 4
------------------Onderzoek 2--------
---------------Onderzoek 3-------
---------------Onderzoek 4----
-------
------
---------
----------Enbrel---------
--------Enbrel-------
-------Enbrel------
50
25 mg
50 mg
25 mg
50 mg
Placeb
50 mg
mg1x/
Placebo
2x/week
2x/week
Placebo
2x/week
2x/week
o
1x/week
week
n = 166
n = n = n = n = n = 193
n = 196
n = 196
n = 46
n = 96
n = 90
wk 12
162 162 164 164
wk 12
wk 12
wk 12
wk 12
wk 12
wk
Respons
wk wk wk wk
24a
(%)
12
24a
12
24a
PASI 50
14
58*
70
74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
PASI 75
4
34*
44
49*
59
3
34*
49*
2
38*
71
DSGAb,
schoon
of bijna
schoon
5
34*
39
49*
55
4
39*
57*
4
39*
64
*p 0,0001 vergeleken met placebo
a. Er zijn in onderzoeken 2 en 4 geen statistische vergelijkingen met placebo gemaakt in week 24 omdat
de oorspronkelijke placebogroep vanaf week 13 tot week 24 25 mg Enbrel 2x/week of 50 mg eenmaal
per week kreeg.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Schoon of bijna schoon gedefinieerd als 0 of 1 op een
schaal van 0 tot 5.
Onder de patiënten met plaque psoriasis die Enbrel kregen, waren tijdens het eerste bezoek (2 weken)
significante responsen zichtbaar ten opzichte van placebo, die gehandhaafd bleven gedurende 24
weken van therapie.
Onderzoek 2 had ook een geneesmiddelvrije periode gedurende welke bij patiënten die na 24 weken
een PASI-verbetering van ten minste 50% bereikten de behandeling werd gestopt. Patiënten werden
geobserveerd zonder behandeling voor het voorkomen van rebound (PASI 150% van de basis) en
voor de tijd tot relapse (gedefinieerd als verlies van ten minste de helft van de verbetering bereikt
tussen het begin en week 24). Gedurende de geneesmiddelvrije periode keerden de symptomen van
psoriasis geleidelijk terug met een mediane tijd tot terugkeer van de ziekte van 3 maanden.
Er werden geen opvlamming als reboundeffect en geen aan psoriasis gerelateerde ernstige
bijwerkingen waargenomen. Er was enig bewijs om een goed effect van Enbrel te ondersteunen van
herhalingsbehandeling met Enbrel van patiënten met initiële respons op de behandeling.
Bij onderzoek 3 behield de meerderheid van de patiënten (77%) die initieel gerandomiseerd waren op
50 mg tweemaal per week en waarvan de dosis in week 12 tot 25 mg tweemaal per week verlaagd
werd hun PASI 75-respons tot week 36. Voor patiënten die 25 mg tweemaal per week kregen
gedurende het hele onderzoek zette de verbetering in PASI 75-respons zich door tussen week 12 en 36.
In open-label langetermijnonderzoeken (tot 34 maanden) waarin Enbrel werd gegeven zonder
onderbreking hielden de klinische responsen aan en de veiligheid was vergelijkbaar met die gevonden
in kortetermijnonderzoeken.
Uit een analyse van klinische studiegegevens bleek dat er geen `baseline' ziektekarakteristieken zijn
die artsen zouden kunnen helpen bij het kiezen van de meest geschikte doseringmogelijkheid
(onderbroken of continue). Dientengevolge dient de keuze voor onderbroken of continue behandeling
te zijn gebaseerd op het oordeel van de arts en de individuele behoeften van de patiënt.
Antilichamen tegen Enbrel
In het serum van een aantal met etanercept behandelde personen zijn antilichamen tegen etanercept
aangetoond. Deze antilichamen zijn allemaal niet-neutraliserend en zijn in het algemeen van
voorbijgaande aard. Er lijkt geen correlatie te bestaan tussen antilichaamvorming en klinisch effect of
bijwerkingen.
In klinisch onderzoek tot 12 maanden bij personen die met toegelaten doses etanercept werden
behandeld, waren de cumulatieve percentages van anti-etanercept-antilichamen ongeveer 6% van de
personen met reumatoïde artritis, 7,5% van de personen met arthritis psoriatica, 2% van de personen
met spondylitis ankylopoetica, 7% van de personen met psoriasis, 9,7% van de kinderen met psoriasis
en 4,8% van de personen met juveniele idiopathische artritis.
Zoals verwacht neemt in langetermijnonderzoeken (tot 3,5 jaar) het aandeel van personen die
antilichamen tegen etanercept ontwikkelden met de tijd toe. Vanwege hun voorbijgaande aard was de
incidentie van antilichamen die bij elke meting werd bepaald echter gewoonlijk minder dan 7% bij
personen met reumatoïde artritis en bij personen met psoriasis.
In een langetermijnonderzoek naar psoriasis waarbij patiënten tweemaal per week 50 mg gedurende 96
weken kregen, was de incidentie van antilichamen, die werden waargenomen bij elke meting, tot
ongeveer 9%.
Pediatrische patiënten
Pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel zijn vastgesteld in een tweedelig onderzoek met 69
kinderen met polyarticulair-verlopende juveniele idiopathische artritis waarbij de juveniele
idiopathische artritis op verschillende wijzen was begonnen (polyartritis, pauciartritis, systemisch
begin). Patiënten van 4 tot 17 jaar met matig tot ernstig actieve polyarticulair-verlopende juveniele
idiopathische artritis die niet reageerden op methotrexaat of methotrexaat niet verdroegen, werden
geïncludeerd; patiënten bleven op een stabiele dosis van één niet-steroïdaal, ontstekingsremmend
geneesmiddel en/of prednison (<0,2 mg/kg/dag of 10 mg maximaal). In deel 1 kregen alle patiënten
0,4 mg/kg (maximaal 25 mg per dosis) Enbrel subcutaan tweemaal per week. In deel 2 werden de
patiënten met een klinische respons op dag 90 gerandomiseerd naar continuering van Enbrel of
placebo gedurende 4 maanden en beoordeeld op opvlamming van de ziekte. De respons werd gemeten
met behulp van de ACR Pedi 30, gedefinieerd als 30% verbetering in ten minste drie uit zes en
30% verslechtering in niet meer dan één uit zes JCA-kerncriteria, waaronder het aantal actieve
gewrichten, bewegingsbeperking, globale beoordeling door arts en patiënt/ouders, functionele
beoordeling en erytrocytenbezinkingssnelheid (BSE). Opvlamming van de ziekte werd gedefinieerd
als 30% verslechtering in drie uit zes JCA- kerncriteria en 30% verbetering in niet meer dan één
uit zes JCA-kerncriteria en een minimum van twee actieve gewrichten.
In deel 1 van het onderzoek lieten 51 van de 69 patiënten (74%) een klinische respons zien en werden
ingesloten in deel 2. In deel 2 ervoeren 6 uit 25 (24%) patiënten die op Enbrel bleven opvlamming van
In een open-label veiligheidsextensieonderzoek hebben 58 pediatrische patiënten uit het
bovengenoemd onderzoek (vanaf de leeftijd van 4 jaar bij start van inclusie) de toediening van Enbrel
gecontinueerd voor een periode tot 10 jaar. Het percentage ernstige bijwerkingen en ernstige infecties
nam niet toe tijdens langdurige blootstelling.
Langetermijnveiligheid van Enbrel-monotherapie (n=103), Enbrel plus methotrexaat (n=294), of
methotrexaatmonotherapie (n=197) is beoordeeld tot 3 jaar in een register van 594 kinderen van 2 tot
18 jaar oud met juveniele idiopathische artritis, van wie 39 kinderen 2 tot 3 jaar oud waren. Alles
beschouwd werden infecties vaker gerapporteerd bij patiënten die behandeld zijn met etanercept in
vergelijking met methotrexaat alleen (3,8% versus 2%), en de met etanercept geassocieerde infecties
waren ernstiger van aard.
In een ander open-label, eenarmig onderzoek (n=127) zijn 60 patiënten met uitgebreide oligoartritis
(EO, Extended Oligoarthritis) (15 patiënten van 2 tot 4 jaar, 23 patiënten van 5 tot 11 jaar en 22
patiënten van 12 tot 17 jaar), 38 patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis (12 tot 17 jaar) en 29
patiënten met arthritis psoriatica (12 tot 17 jaar) behandeld met Enbrel in een wekelijkse dosering van
0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) gedurende 12 weken. Bij ieder van de JIA-subtypes
bereikte het merendeel van de patiënten de ACR Pedi 30-criteria en liet klinische verbetering zien op
de secundaire eindpunten zoals aantal gevoelige gewrichten en globale beoordeling door de arts. Het
veiligheidsprofiel was consistent met hetgeen in andere JIA-onderzoeken was waargenomen.
Van de 127 patiënten in het hoofdonderzoek namen er 109 deel aan het open-label extensieonderzoek
die gedurende 8 jaar werden gevolgd. Aan het einde van het extensieonderzoek hadden
84/109 (77%) patiënten het onderzoek voltooid; 27 (25%) patiënten gebruikten Enbrel;
7 (6%) patiënten waren gestopt de behandeling vanwege een weinig actieve/inactieve ziekte;
5 (5%) patiënten waren, na een eerdere stopzetting van de behandeling, opnieuw gestart met Enbrel;
en 45 (41%) patiënten waren gestopt met Enbrel, maar bleven onder observatie.
25/109 (23%) patiënten stopten permanent met het onderzoek. Verbeteringen in de klinische status die
in het hoofdonderzoek werden bereikt, bleven over het algemeen voor alle werkzaamheidseindpunten
behouden gedurende de gehele follow-upperiode. Patiënten die actief Enbrel gebruikten, konden
tijdens het extensieonderzoek één keer deelnemen aan een optionele geneesmiddelvrije periode,
gevolgd door herbehandeling. De keuze voor deze optie werd gebaseerd op het oordeel van de
onderzoeker over de klinische respons van de patiënt. Dertig patiënten namen deel aan de
geneesmiddelvrije periode. Bij 17 patiënten werd een opvlamming gemeld (gedefinieerd als 30%
verslechtering op ten minste drie van de zes ACR Pedi-componenten en 30% verbetering op niet
meer dan één van de zes resterende componenten en minimaal twee actieve gewrichten). De mediane
tijd van stopzetting van Enbrel tot opvlamming was 190 dagen. Dertien patiënten werden opnieuw
behandeld en de mediane tijd van stopzetting tot herbehandeling werd geschat op 274 dagen. Vanwege
de kleine hoeveelheid gegevens is voorzichtigheid geboden bij het interpreteren van de resultaten.
Het veiligheidsprofiel kwam overeen met het profiel dat voor het hoofdonderzoek was waargenomen.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met juveniele idiopathische artritis om de effecten
van voortgezette therapie met Enbrel vast te stellen bij patiënten die niet binnen drie maanden na het
starten van de therapie met Enbrel een respons laten zien. Bovendien zijn er geen onderzoeken
uitgevoerd om verlaging van de aanbevolen dosering van Enbrel te bestuderen na langdurig gebruik
bij patiënten met JIA.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) of placebo eenmaal per week gedurende 12
weken. In week 12 hadden meer patiënten die gerandomiseerd waren naar Enbrel een positieve
werkzaamheidsrespons (d.w.z. PASI 75) dan degenen die gerandomiseerd waren naar placebo.
Plaque psoriasis bij pediatrische patiënten, uitkomsten na 12 weken
Enbrel
0,8 mg/kg eenmaal
per week
Placebo
(n = 106)
(n = 105)
PASI 75, n (%)
60 (57%)a
12 (11%)
PASI 50, n (%)
79 (75%)a
24 (23%)
sPGA 'schoon' of 'minimaal', n (%)
56 (53%)a
14 (13%)
Afkorting: sPGA - static Physician Global Assessment.
a. p < 0,0001 vergeleken met placebo.
Na de 12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode kregen alle patiënten eenmaal per week
0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) voor nog eens 24 weken. Responsen die werden waargenomen
gedurende de open-labelperiode waren vergelijkbaar met de waargenomen responsen in de
dubbelblinde periode.
Gedurende een gerandomiseerde geneesmiddelvrije periode hadden significant meer patiënten die
opnieuw waren gerandomiseerd naar placebo een terugval (verlies van PASI 75-respons) vergeleken
met patiënten die opnieuw waren gerandomiseerd naar Enbrel. Bij voortgezette behandeling werden
responsen gehandhaafd gedurende 48 weken.
Langetermijnveiligheid en -effectiviteit van Enbrel 0,8 mg/kg (tot maximaal 50 mg) eenmaal per week
zijn bepaald in een open-label extensieonderzoek met 181 pediatrische patiënten met plaque psoriasis
tot maximaal 2 jaar bovenop het 48 weken durend onderzoek hierboven besproken.
Langetermijnervaring met Enbrel was in het algemeen vergelijkbaar met het oorspronkelijke 48 weken
durende onderzoek en liet geen nieuwe veiligheidsbevindingen zien.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Etanercept-serumwaarden werden bepaald door een 'Enzyme-Linked Immunosorbent Assay'
(ELISA)-methode, die zowel ELISA-reactieve degraderingsproducten als de originele verbinding kan
detecteren.
Absorptie
Etanercept wordt langzaam vanuit de subcutane injectieplaats geabsorbeerd. Circa 48 uur na een
enkelvoudige dosis wordt de maximale concentratie bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid
is 76%. Bij twee doses per week zijn de concentraties bij een steady state naar verwachting ongeveer
twee keer zo hoog als concentraties gemeten na enkelvoudige doses. Na een enkelvoudige subcutane
dosis van 25 mg Enbrel was de gemiddelde gemeten maximale serumconcentratie bij gezonde
vrijwilligers 1,65 0,66 g/ml en was de oppervlakte onder de curve 235 96,6 gu/ml.
Gemiddelde serumconcentratieprofielen bij een steady state bij RA-patiënten, die behandeld waren
met eenmaal per week 50 mg Enbrel (n=21) vs. tweemaal per week 25 mg Enbrel (n=16), waren
In een farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met spondylitis ankylopoetica waren de
AUC's van etanercept bij een steady state 466 gu/ml en 474 gu/ml voor respectievelijk 50 mg
Enbrel eenmaal per week (N= 154) en 25 mg tweemaal per week (N = 148).
Distributie
Er is een bi-exponentiële curve nodig om de concentratie-tijdscurve van etanercept te beschrijven. Het
centrale distributievolume van etanercept is 7,6 l; het distributievolume bij een steady state is 10,4 l.
Eliminatie
Etanercept wordt langzaam uit het lichaam geklaard. De halfwaardetijd is lang, circa 70 uur. De
klaring is ongeveer 0,066 l/u bij patiënten met RA, enigszins lager dan de waarde van 0,11 l/u gemeten
bij gezonde vrijwilligers. Verder is de farmacokinetiek van Enbrel vergelijkbaar bij patiënten met
reumatoïde artritis, patiënten met spondylitis ankylopoetica en patiënten met plaque psoriasis.
Er is geen duidelijk farmacokinetisch verschil tussen mannen en vrouwen.
Lineariteit
Dosisproportionaliteit is niet formeel geëvalueerd, maar er is geen duidelijke verzadiging van de
klaring over het dosisbereik.
Bijzondere patiëntgroepen
Nierinsufficiëntie
Ofschoon er na toediening van radioactief gelabeld etanercept bij zowel patiënten als vrijwilligers
radioactiviteit in de urine wordt uitgescheiden, werden er geen verhoogde etanerceptconcentraties
gemeten bij patiënten met acuut nierfalen. Bij nierinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden
gewijzigd.
Leverinsufficiëntie
Er werden geen verhoogde etanerceptconcentraties gemeten bij patiënten met acuut leverfalen. Bij
leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden gewijzigd.
Ouderen
Het effect van gevorderde leeftijd is bestudeerd middels farmacokinetische populatieanalyse van
serumconcentraties van etanercept. Er werden geen verschillen gevonden in berekeningen van klaring
en verdelingsvolume in de patiëntengroep van 65 tot 87 jaar vergeleken met de groep van jonger dan
65 jaar.
Pediatrische patiënten
Pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
In een onderzoek naar polyarticulair-verlopende juveniele idiopathische artritis met Enbrel kregen 69
patiënten (leeftijd van 4 tot 17 jaar) twee keer per week 0,4 mg Enbrel/kg toegediend gedurende drie
maanden. De serumconcentraties waren gelijk aan die waargenomen bij volwassen patiënten met
reumatoïde artritis. De jongste kinderen (van 4 jaar oud) hadden een verminderde klaring (verhoogde
klaring wanneer genormaliseerd voor gewicht) in vergelijking met oudere kinderen (van 12 jaar oud)
en volwassenen. Simulatie van de dosering suggereert dat terwijl oudere kinderen (van 10-17 jaar oud)
serumspiegels zullen hebben die dicht bij die van volwassenen liggen, jongere kinderen duidelijk
lagere spiegels zullen hebben.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In de toxicologische onderzoeken met Enbrel was er geen duidelijke dosislimiterende of
doelorgaantoxiciteit. Enbrel wordt beschouwd als niet-genotoxisch op basis van een batterij in-vitro-
en in-vivo-onderzoeken. Carcinogeniciteitsonderzoeken en standaardbeoordelingen van fertiliteit en
postnatale toxiciteit zijn niet uitgevoerd met Enbrel vanwege de vorming van neutraliserende
antilichamen in knaagdieren.
Enbrel induceerde geen letaliteit of zichtbare tekenen van toxiciteit bij muizen of ratten na een
enkelvoudige subcutane dosis van 2000 mg/kg of een enkelvoudige intraveneuze dosis van 1.000
mg/kg. Enbrel lokte geen dosisbeperkende of doelorgaantoxiciteit uit in cynomolgusapen na subcutane
toediening, tweemaal per week, gedurende 4 of 26 opeenvolgende weken in een dosering (15 mg/kg)
die resulteerde in AUC-gebaseerde geneesmiddelconcentraties in serum die meer dan 27 keer hoger
waren dan deze verkregen bij patiënten bij de aanbevolen dosering van 25 mg.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Poeder
Mannitol (E421)
Sucrose
Trometamol
Oplosmiddel
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
Houdbaarheid
4 jaar
Chemische en fysische stabiliteit bij gebruik zijn aangetoond voor 6 uur bij temperaturen tot maximaal
25oC na reconstitutie. Uit microbiologisch oogpunt moet het gereconstitueerde geneesmiddel
onmiddellijk worden gebruikt. Indien niet direct gebruikt, zijn de bewaartijden en de bewaarcondities
vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen deze normaal niet langer zijn dan 6
uur bij temperaturen tot maximaal 25oC, tenzij reconstitutie heeft plaatsgevonden onder
gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
Enbrel kan opgeslagen worden bij temperaturen tot maximaal 25oC gedurende één periode van
maximaal vier weken; daarna dient het niet meer gekoeld te worden. Enbrel dient afgevoerd te worden
indien het niet binnen vier weken na verwijdering uit de koelkast gebruikt wordt.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Injectieflacon van kleurloos glas (4 ml, type-I-glas) met rubberen stoppen, aluminium afdichtingen en
plastic flip-off-dopjes. Enbrel wordt geleverd met voorgevulde spuiten die water voor injecties
bevatten. De spuiten zijn van type-I-glas.
Dozen bevatten 4, 8 of 24 injectieflacons Enbrel met 4, 8 of 24 voorgevulde spuiten, 4, 8 of 24
naalden, 4, 8 of 24 hulpstukken voor op de injectieflacon en 8, 16 of 48 alcoholdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Instructies voor gebruik en verwerking
Enbrel wordt voor gebruik gereconstitueerd met 1 ml water voor injecties en wordt toegediend door
middel van een subcutane injectie. Enbrel bevat geen antibacterieel bewaarmiddel. Een met water voor
injecties aangemaakte oplossing moet daarom zo snel mogelijk en binnen zes uur na reconstitutie
worden toegediend. De oplossing dient helder en kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin te zijn, zonder
klontertjes, vlokken of deeltjes. Wat wit schuim kan in de injectieflacon achterblijven dit is normaal.
Enbrel dient niet te worden gebruikt als al het poeder in de injectieflacon niet binnen 10 minuten is
opgelost. Als dit het geval is, begin dan opnieuw met een andere injectieflacon.
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde Enbrel-injectieflacon
worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7,`Instructies voor het klaarmaken en het toedienen van een
Enbrel-injectie'.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/003
EU/1/99/126/004
EU/1/99/126/005
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 03 februari 2000
Datum van laatste verlenging: 03 februari 2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Elke voorgevulde spuit bevat 25 mg etanercept.
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Elke voorgevulde spuit bevat 50 mg etanercept.
Etanercept is een humaan tumornecrosefactorreceptor-p75 Fc-fusie-eiwit geproduceerd met
recombinant-DNA-techniek in een zoogdierexpressiesysteem van het Chinese hamsterovarium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder, en kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Enbrel in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met
matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, waarbij de respons op `disease-modifying antirheumatic
drugs', waaronder methotrexaat (tenzij gecontra-indiceerd), ontoereikend is gebleken.
Enbrel kan als monotherapie verstrekt worden wanneer er sprake is van een intolerantie ten opzichte
van methotrexaat of wanneer verdere behandeling met methotrexaat als ongepast wordt ervaren.
Enbrel is tevens geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde
artritis bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Het is gebleken dat Enbrel, zowel op zichzelf gebruikt als in combinatie met methotrexaat, de
progressiesnelheid van gewrichtsschade, zoals deze door middel van röntgenonderzoek gemeten
wordt, reduceert en het lichamelijk functioneren verbetert.
Juveniele idiopathische artritis
Behandeling van polyartritis (reumafactor positief of negatief) en uitgebreide oligoartritis bij kinderen
en adolescenten vanaf 2 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op methotrexaat of
methotrexaat niet verdroegen.
Behandeling van arthritis psoriatica bij adolescenten vanaf 12 jaar die een ontoereikende respons
hebben gehad op methotrexaat of die methotrexaat niet verdroegen.
Arthritis psoriatica
Behandeling van actieve en progressieve arthritis psoriatica bij volwassenen bij wie de respons op
eerdere `disease-modifying antirheumatic drug'-therapie onvoldoende is gebleken. Enbrel heeft laten
zien dat het het lichamelijk functioneren van patiënten met arthritis psoriatica verbetert en de snelheid
van progressie van perifere gewrichtsschade, gemeten door middel van röntgenonderzoek, vermindert
bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de aandoening.
Axiale spondyloartritis
Spondylitis ankylopoetica (SA)
Behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen bij wie de respons op
conventionele therapie ontoereikend was.
Niet-radiografische axiale spondyloartritis
Behandeling van volwassenen met ernstige niet-radiografische axiale spondyloartritis met objectieve
verschijnselen van ontsteking zoals aangegeven door een verhoogd C-reactief proteïne (CRP) en/of
met magnetische kernspinresonantie (MRI), die een ontoereikende respons hebben gehad op niet-
steroïdale ontstekingsremmers (non-steroidal anti-inflammatory drugs - NSAID's).
Plaque psoriasis
Behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons op, of
een intolerantie of een contra-indicatie voor, andere systemische therapie waaronder ciclosporine,
methotrexaat of psoralenen en ultraviolet A-licht (PUVA) (zie rubriek 5.1).
Plaque psoriasis bij kinderen
Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 6 jaar met
onvoldoende controle door, of intolerantie voor, andere systemische therapieën of fototherapieën.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Enbrel dient te worden begonnen door en onder de begeleiding te blijven van artsen,
gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis,
arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica of psoriasis, niet-radiografische axiale spondyloartritis,
plaque psoriasis of plaque psoriasis bij kinderen. Aan met Enbrel behandelde patiënten dient een
`Patiëntenkaart' te worden gegeven.
Enbrel is beschikbaar in sterktes van 10, 25 en 50 mg.
Dosering
Reumatoïde artritis
De aanbevolen dosering is 25 mg Enbrel, tweemaal per week toegediend. Ook 50 mg Enbrel, eenmaal
per week toegediend, is veilig en effectief gebleken (zie rubriek 5.1).
Arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en niet-radiografische axiale spondyloartritis
De aanbevolen dosering is 25 mg Enbrel, tweemaal per week toegediend, of 50 mg Enbrel eenmaal
per week toegediend.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosering is 25 mg Enbrel, tweemaal per week toegediend, of 50 mg, eenmaal per week
toegediend. Als alternatief kan voor maximaal 12 weken tweemaal per week 50 mg gebruikt worden,
indien nodig gevolgd door een dosering van 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
De behandeling met Enbrel dient te worden voortgezet tot remissie wordt bereikt, tot maximaal 24
weken. Voortdurende behandeling na 24 weken kan geschikt zijn voor sommige volwassen patiënten
(zie rubriek 5.1). De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons
vertonen. Als herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd is, dient bovenstaande richtlijn over de
behandelduur gevolgd te worden. De dosis dient 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per
week te zijn.
Bijzondere patiëntgroepen
Nier- en leverfunctiestoornissen
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Ouderen
Aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk. Dosering en wijze van toediening zijn hetzelfde als
voor volwassenen in de leeftijd van 18 64 jaar.
Pediatrische patiënten
De dosering van Enbrel voor kinderen is gebaseerd op het lichaamsgewicht. Patiënten die minder dan
62,5 kg wegen, moeten nauwkeurig gedoseerd worden op basis van mg/kg gebruikmakend van het
poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of het poeder voor oplossing voor injectie (zie
hieronder de dosering voor specifieke indicaties). Patiënten die 62,5 kg of meer wegen kunnen
gedoseerd worden met een vaste dosis met een voorgevulde spuit of voorgevulde pen.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Juveniele idiopathische artritis (JIA)
De aanbevolen dosering is 0,4 mg/kg (tot een maximum van 25 mg per dosis) tweemaal per week
gegeven als subcutane injectie met een interval van 3-4 dagen tussen twee doses, of 0,8 mg/kg (tot een
maximum van 50 mg per dosis) eenmaal per week gegeven.
Het stoppen van de behandeling dient overwogen te worden bij patiënten die geen respons laten zien
na 4 maanden.
De injectieflacon met 10 mg kan geschikter zijn voor toediening aan kinderen met JIA die een
lichaamsgewicht van minder dan 25 kg hebben.
Er zijn geen formele klinische onderzoeken uitgevoerd bij kinderen van 2 en 3 jaar oud. Beperkte
veiligheidsdata uit een patiëntenregister suggereren echter dat het veiligheidsprofiel bij kinderen van 2
en 3 jaar oud, die eenmaal per week 0,8 mg/kg subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met dat
bij volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder (zie rubriek 5.1).
Er is in het algemeen geen geëigend gebruik van Enbrel bij kinderen jonger dan 2 jaar voor de
indicatie juveniele idiopathische artritis.
Plaque psoriasis bij kinderen (leeftijd 6 jaar en ouder)
De aanbevolen dosering is 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) eenmaal per week
gedurende maximaal 24 weken. De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12
weken geen respons vertonen.
Er is in het algemeen geen geëigend gebruik van Enbrel bij kinderen jonger dan 6 jaar voor de
indicatie plaque psoriasis.
Wijze van toediening
Enbrel wordt toegediend door middel van een subcutane injectie (zie rubriek 6.6).
Uitgebreide instructies voor de toediening worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, `Instructies voor
het klaarmaken en het toedienen van een Enbrel-injectie'. Gedetailleerde instructies over onbedoelde
afwijkingen van het doseringsschema, inclusief gemiste doses, zijn vermeld in rubriek 3 van de
bijsluiter.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Sepsis of een risico op sepsis.
Behandeling met Enbrel mag niet worden begonnen bij patiënten met actieve infecties, waaronder
chronische of gelokaliseerde infecties.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de merknaam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Infecties
Patiënten dienen voor, tijdens en na de behandeling met Enbrel op infecties te worden gecontroleerd,
met inachtneming van de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van etanercept die ongeveer 70 uur is
(bereik: 7 tot 300 uur).
Ernstige infecties, sepsis, tuberculose en opportunistische infecties, inclusief invasieve
schimmelinfecties, listeriosis en legionellose, zijn bij gebruik van Enbrel gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze infecties werden veroorzaakt door bacteriën, mycobacteriën, schimmels, virussen en parasieten
(inclusief Protozoa). In sommige gevallen werden specifieke schimmel- en andere opportunistische
infecties niet herkend, resulterend in vertraging van passende behandeling en overlijden. Bij het
evalueren van patiënten voor infecties dient rekening te worden gehouden met het risico van de patiënt
voor relevante opportunistische infecties (bijv. blootstelling aan endemische mycose).
Patiënten bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling ondergaan met Enbrel
dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden. De toediening van Enbrel dient gestaakt te worden indien
zich bij een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt. De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij
patiënten met chronische infecties zijn niet geëvalueerd. Artsen dienen voorzichtigheid in acht te
nemen als zij het gebruik van Enbrel overwegen bij patiënten met een voorgeschiedenis van
recidiverende of chronische infecties of met onderliggende ziektes die een predispositie kunnen
vormen voor infecties zoals gevorderde of slecht gecontroleerde diabetes.
Tuberculose
Er zijn gevallen van actieve tuberculose inclusief miliaire tuberculose en extrapulmonaire tuberculose
gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld.
Als actieve tuberculose wordt aangetoond, mag een therapie met Enbrel niet begonnen worden. Als
inactieve (`latente') tuberculose wordt aangetoond, dient, in overeenstemming met lokale
aanbevelingen, een anti-tuberculosebehandeling voor latente tuberculose te worden ingesteld alvorens
therapie met Enbrel te beginnen. In deze situatie dient de voordeel/risicobalans van Enbrel-therapie
zeer zorgvuldig in beschouwing te worden genomen.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden medisch advies in te winnen als
verschijnselen/symptomen duidend op tuberculose (bijv. aanhoudende hoest, uitteren/gewichtsverlies,
lage koorts) optreden tijdens of na Enbrel-behandeling.
Hepatitis B-reactivering
Bij patiënten die eerder met het hepatitis B-virus (HBV) geïnfecteerd zijn en gelijktijdig TNF-
antagonisten hadden gekregen inclusief Enbrel, is reactivering van hepatitis B gemeld. Hieronder
vallen meldingen van reactivering van hepatitis B bij patiënten die anti-HBc-positief waren maar
HBsAg-negatief. Patiënten moeten worden getest op een HBV-infectie voordat de therapie met Enbrel
wordt gestart. Bij patiënten die positief getest zijn voor een HBV-infectie, wordt aanbevolen om een
arts met ervaring in de behandeling van hepatitis B te raadplegen. Voorzichtigheid dient te worden
betracht bij het toedienen van Enbrel bij patiënten die eerder zijn geïnfecteerd met HBV. Deze
patiënten moeten gecontroleerd worden op verschijnselen en symptomen van actieve HBV-infectie,
gedurende de gehele therapie en gedurende een aantal weken na beëindiging van de therapie.
Adequate gegevens van de behandeling van patiënten met HBV met antivirale therapie in combinatie
met therapie met TNF-antagonisten zijn niet beschikbaar. Bij patiënten die HBV-infectie ontwikkelen,
moet Enbrel worden gestopt en effectieve antivirale therapie met geschikte ondersteunende
behandeling worden gestart.
Verergering van hepatitis C
Er zijn meldingen van verergering van hepatitis C bij patiënten die Enbrel kregen. Enbrel dient met
voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C.
Gelijktijdige behandeling met anakinra
Gelijktijdige toediening van Enbrel en anakinra is in verband gebracht met een groter risico op
ernstige infecties en neutropenie vergeleken met toediening van alleen Enbrel. Er is geen klinisch
voordeel aangetoond van deze combinatie. Daarom wordt gecombineerd gebruik van Enbrel en
anakinra afgeraden (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige behandeling met abatacept
In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de
incidentie van ernstige bijwerkingen. Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond;
dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Het naalddopje van de voorgevulde spuit bevat latex (droog natuurlijk rubber) dat
overgevoeligheidsreacties kan veroorzaken bij aanraking of wanneer Enbrel wordt toegediend aan
personen met een bekende of mogelijke overgevoeligheid voor latex.
Allergische reacties die geassocieerd waren met toediening van Enbrel zijn vaak gemeld. De
allergische reacties bestonden uit angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige reacties opgetreden. Als
een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient de behandeling met Enbrel
onmiddellijk te worden gestopt en een passende behandeling te worden gestart.
Immunosuppressie
Bij TNF-antagonisten, waaronder Enbrel, bestaat de mogelijkheid dat de afweer van de gastheer tegen
infecties en maligniteiten wordt aangetast, aangezien TNF ontstekingen medieert en de cellulaire
immuunrespons moduleert. In een onderzoek van 49 volwassen patiënten met reumatoïde artritis die
behandeld werden met Enbrel was er geen bewijs van verlaging van vertraagd-type overgevoeligheid,
verlaging van immunoglobulineniveaus of een verandering in de grootte van effectorcelpopulaties.
Twee patiënten met juveniele idiopathische artritis ontwikkelden varicella en verschijnselen en
symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen. Patiënten met een significante
blootstelling aan varicellavirus dienen tijdelijk te stoppen met het gebruik van Enbrel en profylactische
behandeling met varicellazoster-immunoglobuline dient voor hen te worden overwogen.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met immunosuppressie zijn niet geëvalueerd.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Vaste en hematopoëtische maligniteiten (huidkankers uitgezonderd)
Tijdens de postmarketingperiode waren er meldingen van verscheidene maligniteiten (waaronder
borst- en longcarcinomen en lymfomen) (zie rubriek 4.8).
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen
van lymfomen waargenomen bij de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met
de controlepatiënten. Het voorkomen hiervan was echter zeldzaam en de follow-upperiode van de
placebopatiënten was korter dan die van patiënten die behandeld werden met een TNF-antagonist. Er
zijn postmarketinggevallen gemeld van leukemie bij patiënten die werden behandeld met TNF-
antagonisten. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen en leukemie bij patiënten met
reumatoïde artritis met langdurende, zeer actieve ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico
compliceert.
Gebaseerd op de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen, leukemie
of andere hematopoëtische of vaste maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met een TNF-
antagonist niet worden uitgesloten. Voorzichtigheid dient in acht genomen te worden wanneer een
behandeling met TNF-antagonisten wordt overwogen voor patiënten met een voorgeschiedenis van
maligniteiten of wanneer voortzetting van de behandeling wordt overwogen bij patiënten die een
maligniteit ontwikkelen.
Postmarketing zijn er maligniteiten gemeld bij kinderen, adolescenten en jonge volwassenen (tot een
leeftijd van 22 jaar), waarvan enkele fataal, die zijn behandeld met TNF-antagonisten (bij de start van
de behandeling 18 jaar oud), waaronder Enbrel. Ongeveer de helft van de gevallen betrof lymfomen.
De andere gevallen representeerden een variëteit van verschillende maligniteiten waaronder zeldzame
maligniteiten die vooral geassocieerd worden met immunosuppressie. Een risico van de ontwikkeling
van maligniteiten bij kinderen en adolescenten die zijn behandeld met TNF-antagonisten kan niet
worden uitgesloten.
Bij de gecombineerde resultaten van gecontroleerde klinische onderzoeken, werden meer gevallen van
NMHK waargenomen bij patiënten die Enbrel kregen vergeleken met de controlepatiënten, vooral bij
patiënten met psoriasis.
Vaccinaties
Levende vaccins dienen niet samen met Enbrel te worden gegeven. Er zijn geen gegevens beschikbaar
over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins bij patiënten die Enbrel krijgen. In
een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd klinisch onderzoek bij volwassen patiënten
met arthritis psoriatica kregen 184 patiënten ook een multivalent pneumokokken polysacharidevaccin
in week 4. In dit onderzoek waren de meeste patiënten met arthritis psoriatica die Enbrel kregen in
staat om een effectieve B-celimmuunrespons tegen pneumokokkenpolysacharidevaccin te genereren,
maar titers in aggregaat waren gematigd lager en enkele patiënten hadden een tweevoudige verhoging
van titers in vergelijking met patiënten die geen Enbrel kregen. De klinische significantie hiervan is
onbekend.
Vorming van auto-antilichamen
Behandeling met Enbrel zou kunnen resulteren in de vorming van auto-immuunantilichamen (zie
rubriek 4.8).
Hematologische reacties
Zeldzame gevallen van pancytopenie en zeer zeldzame gevallen van aplastische anemie, sommige met
een fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Enbrel. Voorzichtigheid dient te
worden betracht bij patiënten die worden behandeld met Enbrel die een voorgeschiedenis hebben van
bloedbeeldafwijkingen. Alle patiënten en ouders/verzorgers dient geadviseerd te worden dat zij
onmiddellijk medisch advies dienen in te winnen als de patiënt verschijnselen en symptomen
ontwikkelt die wijzen op bloedbeeldafwijkingen of infecties (bijv. aanhoudende koorts, keelpijn,
blauwe plekken, bloedingen, bleekheid) terwijl zij Enbrel gebruiken. Deze patiënten dienen dringend
onderzocht te worden, inclusief een volledig bloedbeeld; als bloedbeeldafwijkingen worden bevestigd,
dient het gebruik van Enbrel te worden beëindigd.
Neurologische aandoeningen
Er zijn zelden meldingen geweest over demyeliniserende aandoeningen van het CZS bij patiënten die
behandeld zijn met Enbrel (zie rubriek 4.8). Daarnaast zijn er zeldzame meldingen geweest van
perifere demyeliniserende polyneuropathieën (inclusief Guillain-Barré-syndroom, chronische
inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie, demyeliniserende polyneuropathie, en multifocale
motorische neuropathie). Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn gedaan naar het effect van
Enbrel-therapie bij patiënten met multipele sclerose, hebben klinische onderzoeken met andere TNF-
antagonisten bij patiënten met multipele sclerose een verhoogde activiteit van de ziekte laten zien. Een
zorgvuldige afweging, inclusief een neurologische beoordeling, van de voordelen van behandeling
tegen de risico's wordt aanbevolen indien Enbrel wordt voorgeschreven aan patiënten met een
bestaande of net ontstane demyeliniserende ziekte, of aan patiënten waarvan wordt gedacht dat ze een
verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van een demyeliniserende aandoening.
In een twee jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met reumatoïde artritis,
resulteerde de combinatie van Enbrel met methotrexaat niet in onverwachte veiligheidsbevindingen en
het veiligheidsprofiel van Enbrel in combinatie met methotrexaat was gelijk aan profielen die
gerapporteerd zijn in onderzoeken met alleen Enbrel of alleen methotrexaat. Langetermijnonderzoeken
om de veiligheid van de combinatie te bepalen zijn aan de gang. De veiligheid van Enbrel op de lange
termijn in combinatie met andere `disease-modifying antirheumatic drugs' (DMARD's) is niet
vastgesteld.
Het gebruik van Enbrel in combinatie met andere systemische therapieën of fototherapie voor de
behandeling van psoriasis is niet bestudeerd.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2) is aanpassing van de dosis bij patiënten met
nier- of leverfunctiestoornissen niet noodzakelijk. De klinische ervaring bij zulke patiënten is beperkt.
Congestief hartfalen
Artsen dienen voorzichtig te zijn wanneer Enbrel wordt gebruikt bij patiënten die aan congestief
hartfalen (CHF) lijden. Er zijn postmarketingmeldingen geweest van verergering van CHF, met en
zonder aanwijsbare precipiterende factoren, bij patiënten die Enbrel gebruikten. Er zijn ook zeldzame
(< 0,1%) meldingen geweest van nieuw optreden van CHF, waaronder CHF bij patiënten zonder reeds
bestaande cardiovasculaire aandoeningen. Sommige van deze patiënten waren onder de 50 jaar. Twee
grote klinische trials waarin het gebruik van Enbrel bij de behandeling van CHF werd geëvalueerd,
werden vervroegd afgebroken vanwege een gebrek aan werkzaamheid. Hoewel er geen conclusies uit
kunnen worden getrokken, suggereren de gegevens van één van de trials een mogelijke tendens tot
verergering van CHF bij die patiënten die behandeling met Enbrel was toegewezen.
Alcoholische hepatitis
In een gerandomiseerd placebogecontroleerd fase II-onderzoek met 48 gehospitaliseerde patiënten die
werden behandeld met Enbrel of placebo voor matige tot ernstige alcoholische hepatitis, was Enbrel
niet effectief en de mortaliteit bij patiënten die werden behandeld met Enbrel was significant hoger na
6 maanden. Dientengevolge dient Enbrel niet gebruikt te worden bij patiënten voor de behandeling van
alcoholische hepatitis. Artsen dienen zorgvuldigheid te betrachten wanneer zij Enbrel gebruiken bij
patiënten die ook matige tot ernstige alcoholische hepatitis hebben.
Wegener-granulomatose
Een placebogecontroleerd onderzoek, waarin 89 volwassen patiënten met Enbrel werden behandeld
naast de standaardtherapie (waaronder cyclofosfamide of methotrexaat en glucocorticoïden) voor een
mediane duur van 25 maanden, heeft niet aangetoond dat Enbrel een effectieve behandeling is voor
Wegener-granulomatose. De incidentie van verscheidene typen van non-cutane maligniteiten was
significant hoger bij patiënten die met Enbrel behandeld werden dan in de controlegroep. Enbrel wordt
niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-granulomatose.
Hypoglykemie bij patiënten die worden behandeld voor diabetes
Er zijn meldingen geweest van hypoglykemie na initiatie van Enbrel bij patiënten die medicatie voor
diabetes krijgen met als gevolg daarvan een noodzakelijke vermindering van anti-diabetische
medicatie bij enkele van deze patiënten.
Ouderen
In de fase III-onderzoeken met reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
werden er geen verschillen waargenomen met betrekking tot bijwerkingen, ernstige bijwerkingen en
ernstige infecties tussen patiënten van 65 jaar of ouder die Enbrel kregen en jongere patiënten.
Voorzichtigheid dient echter in acht genomen te worden bij het behandelen van ouderen en er dient in
het bijzonder gelet te worden op het optreden van infecties.
Pediatrische patiënten
Vaccinaties
Het wordt aanbevolen om, indien mogelijk, pediatrische patiënten alle immunisaties zoals die
overeenkomen met de geldende immunisatierichtlijnen toe te dienen voordat zij beginnen met Enbrel-
therapie (zie `Vaccinaties' hierboven).
Natriumgehalte
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid. Patiënten die een natriumarm
dieet volgen, kunnen worden geïnformeerd dat dit geneesmiddel in wezen `natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige behandeling met anakinra
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig werden behandeld met Enbrel en anakinra werd een hoger
percentage ernstige infecties vastgesteld vergeleken met patiënten die of alleen met Enbrel, of alleen
met anakinra behandeld werden (historische data).
Bovendien werd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij volwassen patiënten die al
methotrexaat kregen en tevens werden behandeld met Enbrel en anakinra, een hoger aantal ernstige
infecties (7%) en neutropenie vastgesteld dan bij patiënten die naast methotrexaat alleen behandeld
werden met Enbrel (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Er is geen klinisch voordeel aangetoond van de
combinatie Enbrel en anakinra en deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen.
Gelijktijdige behandeling met abatacept
In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de
incidentie van ernstige bijwerkingen. Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond;
dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met sulfasalazine
In een klinisch onderzoek van volwassen patiënten die vastgestelde doses sulfasalazine kregen,
waaraan Enbrel was toegevoegd, ervoeren patiënten in de combinatiegroep een statistisch significante
daling in het gemiddeld aantal witte bloedcellen in vergelijking tot groepen die behandeld werden met
alleen Enbrel of sulfasalazine. De klinische significantie van deze interactie in onbekend. Artsen
dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij een combinatietherapie met sulfasalazine
overwegen.
Non-interacties
Bij klinisch onderzoek werden geen interacties waargenomen bij toediening van Enbrel samen met
glucocorticoïden, salicylaten (behalve sulfasalazine), niet-steroïdale ontstekingsremmers (non-
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddelinteracties
waargenomen in onderzoek met methotrexaat, digoxine of warfarine.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen het gebruik van geschikte anticonceptie te overwegen om
zwangerschap te voorkomen tijdens behandeling met Enbrel en gedurende drie weken na het stoppen
van de behandeling
Zwangerschap
Ontwikkelingstoxiciteitonderzoeken die zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen tekenen
van schade, aangebracht aan de foetus of aan de neonatale rat, als gevolg van etanercept. De effecten
van etanercept op de zwangerschapsuitkomsten zijn onderzocht in twee observationele
cohortonderzoeken. Een hoger percentage ernstige geboorteafwijkingen werd waargenomen in één
observationeel onderzoek dat zwangerschappen vergeleek waarin de vrouw in het eerste trimester was
blootgesteld aan etanercept (n=370), met zwangerschappen waarin de vrouw niet was blootgesteld aan
etanercept of andere TNF-antagonisten (n=164) (aangepaste oddsratio 2,4, 95%-BI: 1,0-5,5). De typen
ernstige geboorteafwijkingen kwamen overeen met de meest gemelde in de algemene populatie en er
is geen specifiek patroon van afwijkingen geconstateerd. Er werd geen verandering waargenomen in
de mate van voorkomen van miskramen, doodgeboorten of kleine misvormingen. In een
observationeel registeronderzoek dat uitgevoerd werd in meerdere landen, werd het risico van nadelige
zwangerschapsuitkomsten bij vrouwen die in de eerste 90 dagen van hun zwangerschap waren
blootgesteld aan etanercept (n=425) vergeleken met vrouwen die waren blootgesteld aan
niet-biologische geneesmiddelen (n=3497). In dit onderzoek werd geen verhoogd risico op ernstige
geboorteafwijkingen waargenomen (ongecorrigeerde oddsratio [OR] = 1,22, 95%-BI: 0,79-1,90;
gecorrigeerde OR = 0,96, 95%-BI: 0,58-1,60 na correctie voor land, aandoening van de moeder,
vergeleken met vergelijkbare controlepopulatie, leeftijd van de moeder en roken tijdens de vroege
zwangerschap). Dit onderzoek toonde ook geen verhoogde risico's op kleine geboorteafwijkingen,
vroeggeboorten, doodgeboorten of infecties in het eerste levensjaar bij zuigelingen van vrouwen die
waren blootgesteld aan etanercept tijdens de zwangerschap. Enbrel dient alleen te worden gebruikt
tijdens de zwangerschap als dit echt noodzakelijk is.
Etanercept passeert de placenta en is gedetecteerd in het serum van zuigelingen van vrouwelijke
patiënten behandeld met Enbrel tijdens de zwangerschap. De klinische impact hiervan is onbekend. Bij
zuigelingen kan het risico op infectie echter verhoogd zijn. Toediening van levende vaccins aan
zuigelingen gedurende 16 weken nadat de moeder de laatste dosis Enbrel toegediend heeft gekregen,
wordt over het algemeen niet aanbevolen.
Borstvoeding
Het is gerapporteerd dat etanercept wordt uitgescheiden in de moedermelk na subcutane toediening. In
zogende ratten, na subcutane toediening, werd etanercept uitgescheiden in de melk en ontdekt in het
serum van de rattenjongen. Omdat immunoglobulinen, evenals vele andere geneesmiddelen, in de
moedermelk kunnen worden uitgescheiden, moet worden besloten om óf de borstvoeding te staken óf
de behandeling met gebruik van Enbrel te staken, rekening houdend met voordeel van borstvoeding
voor het kind en het voordeel van de behandeling voor de vrouw.
Vruchtbaarheid
Preklinische gegevens over peri- en postnatale toxiciteit van etanercept en effecten van etanercept op
vruchtbaarheid en algemene voortplantingsprestatie zijn niet beschikbaar.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Enbrel heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest gerapporteerde bijwerkingen zijn reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling,
jeuk, rood worden en bloeding op de punctieplaats), infecties (waaronder bovensteluchtweginfecties,
bronchitis, blaasontsteking en huidinfecties), hoofdpijn, allergische reacties, vorming van auto-
antilichamen, jeuk en koorts.
Ernstige bijwerkingen zijn ook gerapporteerd voor Enbrel. TNF-antagonisten, zoals Enbrel, hebben
effect op het immuunsysteem en hun gebruik kan de afweer van het lichaam tegen infecties en kanker
beïnvloeden. Ernstige infecties komen voor bij minder dan 1 op 100 patiënten behandeld met Enbrel.
Meldingen betroffen ook fatale en levensbedreigende infecties en sepsis. Verschillende maligniteiten
zijn ook gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel, waaronder borstkanker, longkanker, huidkanker
en lymfeklierkanker (lymfoom).
Ernstige hematologische, neurologische en auto-immuunreacties zijn ook gerapporteerd. Deze
omvatten zeldzame meldingen van pancytopenie en zeer zeldzame meldingen van aplastische anemie.
Centrale en perifere demyeliniserende aandoeningen zijn zelden, respectievelijk zeer zelden
waargenomen tijdens het gebruik van Enbrel. Er zijn zeldzame meldingen geweest van lupus, lupus-
gerelateerde aandoeningen en vasculitis.
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
De lijst met bijwerkingen die hieronder is weergegeven is gebaseerd op ervaring uit klinische
onderzoeken en op post-marketingervaring.
Binnen de systeem/orgaanklassen zijn bijwerkingen gerangschikt naar frequentie (aantal patiënten dat
wordt verwacht de bijwerking te ervaren), waarbij gebruik is gemaakt van de volgende categorieën:
zeer vaak (1/10); vaak (1/100, <1/10); soms (1/1.000, <1/100); zelden (1/10.000, <1/1.000); zeer
zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer
Niet bekend
nklasse
1/10
1/100,
1/1.000, <1/100
1/10.000,
zelden
(kan met de
<1/10
<1/1.000
<1/10.000
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
Infecties en
Infectie
Ernstige infecties
Tuberculose,
Hepatitis B-
parasitaire
(waaronde
(waaronder
opportunistische
reactivering,
aandoeningen
r
pneumonie,
infectie (waaronder
listeria
bovenstelu
cellulitis, artritis
invasieve schimmel-,
chtweginfe
bacterieel, sepsis en Protozoa-,
ctie,
parasitaire
bacteriële, atypische
bronchitis,
infectie)*
mycobacteriële,
cystitis,
virale infecties en
huidinfecti
Legionella)*
e)*
Neoplasmata,
Niet-melanome
Maligne melanoom
Merkelcelcarci
benigne,
huidkankers* (zie
(zie rubriek 4.4),
noom (zie
maligne en niet-
rubriek 4.4)
lymfoom, leukemie
rubriek 4.4),
gespecificeerd
Kaposi-
(inclusief cysten
sarcoom
en poliepen)
Bloed- en
Trombocytopenie,
Pancytopenie*
Aplastisch
Histiocytose
lymfestelselaan
anemie, leukopenie,
e anemie*
hematofaag
doeningen
neutropenie
(macrofaagacti
vatiesyndroom)
*
Immuunsysteem
Allergische
Vasculitis
Ernstige
Verergering
aandoeningen
reacties (zie
(waaronder
allergische/anafylacti
van symptomen
Huid- en
antineutrofielen-
sche reacties
van
onderhuidaan
cytoplasma-
(waaronder angio-
dermatomyositi
doeningen),
antilichaamgeassoci
oedeem,
s
auto-
eerde vasculitis)
bronchospasme),
antilichaamv
sarcoïdose
orming*
Zenuwstelselaa
Hoofdpijn
Demyelinisatie van
ndoeningen
het CZS wijzend op
multipele sclerose of
gelokaliseerde
demyeliniserende
aandoeningen, zoals
neuritis optica en
myelitis transversa
(zie rubriek 4.4),
perifere
demyelinisatie,
waaronder Guillain-
Barré-syndroom,
chronische
inflammatoire
demyeliniserende
polyneuropathie,
demyeliniserende
polyneuropathie en
multifocale
motorische
neuropathie (zie
rubriek 4.4),
epileptische aanval
Oogaandoening
Uveïtis, scleritis
en
Hartaandoening
Verergering van
Nieuw ontstaan van
en
congestief hartfalen
congestief hartfalen
(zie rubriek 4.4)
(zie rubriek 4.4)
Ademhalingsste
Interstitiële
lsel-, borstkas-
longaandoening
en
(waaronder
mediastinumaan
pneumonitis en
doeningen
longfibrose)*
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer
Niet bekend
nklasse
1/10
1/100,
1/1.000, <1/100
1/10.000,
zelden
(kan met de
<1/10
<1/1.000
<1/10.000
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
Maagdarmstelse
Inflammatoire
laandoeningen
darmziekte
Lever- en
Verhoogde
Auto-
galaandoeninge
leverenzymen*
immuunhepatitis*
n
Huid- en
Pruritus,
Angio-oedeem,
Stevens-Johnson-
Toxische
onderhuidaando
uitslag
psoriasis
syndroom, cutane
epidermale
eningen
(waaronder nieuwe
vasculitis
necrolyse
of erger wordende
(waaronder
pustuleuze,
overgevoeligheidsva
voornamelijk op de
sculitis), erythema
handpalmen en de
multiforme,
voetzolen),
lichenoïde reacties
urticaria,
psoriasiforme
huiduitslag
Skeletspierstels
Cutane lupus
el- en
erythematosus,
bindweefselaan
subacute cutane
doeningen
lupus erythematosus,
lupusachtig
syndroom
Algemene
Reacties
Pyrexie
aandoeningen
op de
en
injectiepla
toedieningsplaat
ats
sstoornissen
(waaronde
r bloeding,
blauwe
plekken,
erytheem,
jeuk, pijn,
zwelling)*
*Zie Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen hieronder.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Honderdnegenentwintig (129) nieuwe maligniteiten van verschillende types werden geobserveerd bij
4114 patiënten met reumatoïde artritis die in klinisch onderzoek behandeld werden met Enbrel
gedurende maximaal ongeveer 6 jaar, waaronder 231 patiënten die behandeld werden met Enbrel in
combinatie met methotrexaat tijdens het 2 jaar durend actief-gecontroleerd onderzoek. De
waargenomen frequentie en incidenties in deze klinische trials waren overeenkomstig de verwachting
voor de bestudeerde populatie. Een totaal aantal van 2 maligniteiten werd gemeld in klinische
onderzoeken die ongeveer 2 jaar duurden en die 240 met Enbrel-behandelde patiënten met arthritis
psoriatica omvatten. In klinische onderzoeken die gedurende meer dan 2 jaar werden uitgevoerd met
351 patiënten met spondylitis ankylopoetica, werden 6 maligniteiten gemeld onder de met Enbrel
behandelde patiënten. In een groep van 2711 patiënten met plaque psoriasis die met Enbrel behandeld
werden in dubbelblinde en open-labelonderzoeken van maximaal 2,5 jaar werden 30 maligniteiten en
43 niet-melanome huidkankers gemeld.
In een groep van 7416 met Enbrel behandelde patiënten in klinische trials voor reumatoïde artritis,
arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en psoriasis werden 18 lymfomen gemeld.
Tijdens de postmarketingperiode werden ook meldingen ontvangen van verscheidene maligniteiten
(waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoom) (zie rubriek 4.4).
In gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met plaque psoriasis ontwikkelde ongeveer 13,6% van de
met Enbrel behandelde patiënten reacties op de plaats van injectie vergeleken met 3,4% van de met
placebo behandelde patiënten gedurende de eerste 12 weken van behandeling.
Ernstige infecties
In placebogecontroleerd onderzoek werd geen verhoging van de incidentie van ernstige infecties
(fataal, levensbedreigend, of met de noodzaak tot ziekenhuisopnames of intraveneuze antibiotica)
waargenomen. Ernstige infecties traden op in 6,3% van de patiënten met reumatoïde artritis die met
Enbrel behandeld werden gedurende maximaal 48 maanden. Deze bestonden uit abces (op
verschillende plaatsen), bacteriëmie, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarree, diverticulitis,
endocarditis (verdenking), gastro-enteritis, hepatitis B, herpes zoster, beenzweer, mondinfectie,
osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonie, pyelonefritis, sepsis, septische artritis, sinusitis,
huidinfectie, huidulcus, urineweginfectie, vasculitis en wondinfectie. In het twee jaar durend actief-
gecontroleerd onderzoek waarin patiënten werden behandeld met alleen Enbrel, of alleen methotrexaat
of met Enbrel in combinatie met methotrexaat, waren de aantallen ernstige infecties gelijk in de
verschillende behandelingsgroepen. Het kan echter niet worden uitgesloten dat de combinatie van
Enbrel en methotrexaat verband zou kunnen houden met een verhoogd percentage infecties.
Er waren geen verschillen in de infectiepercentages tussen patiënten die behandeld werden met Enbrel
en die behandeld werden met placebo voor plaque psoriasis in placebogecontroleerde onderzoeken die
tot 24 weken duurden. Ernstige infecties die de met Enbrel behandelde patiënten ondervonden waren,
cellulitis, gastro-enteritis, pneumonie, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis,
streptokokkenfasciitis, myositis, septische shock, diverticulitis en abces. In de dubbelblinde en open-
label arthritis psoriatica-onderzoeken meldde 1 patiënt een ernstige infectie (pneumonie).
Ernstige en fatale infecties zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel; gemelde pathogenen
waren onder andere bacteriën, mycobacteriën (waaronder M. tuberculosis), virussen en schimmels.
Sommige hebben plaatsgevonden binnen enkele weken na het starten van de behandeling met Enbrel
bij patiënten met onderliggende ziektes (bijv. diabetes, congestief hartfalen, een voorgeschiedenis van
actieve of chronische infectie) in aanvulling op hun reumatoïde artritis (zie rubriek 4.4). Behandeling
met Enbrel zou de mortaliteit kunnen verhogen bij patiënten met vastgestelde sepsis.
Opportunistische infecties zijn gemeld in associatie met Enbrel, inclusief invasieve schimmel-,
parasitaire (inclusief protozoale), virale (waaronder herpes zoster), bacteriële (inclusief Listeria en
Legionella) en atypische mycobacteriële infecties. In een gepoolde dataset van klinische onderzoeken
was de totale incidentie van opportunistische infecties 0,09% voor de 15.402 patiënten die Enbrel
kregen. De incidentie aangepast aan de duur van blootstelling was 0,06 gebeurtenissen per 100
patiëntjaren. In postmarketingervaring bestond ongeveer de helft van alle wereldwijde case reports van
opportunistische infecties uit invasieve schimmelinfecties. De meest voorkomende gerapporteerde
invasieve schimmelinfecties omvatten Candida, Pneumocystis, Aspergillus en Histoplasma. Invasieve
schimmelinfecties veroorzaakten meer dan de helft van de overlijdensgevallen onder patiënten die
opportunistische infecties ontwikkelden. De meerderheid van de meldingen met een fatale uitkomst
was bij patiënten met Pneumocystis pneumonie, ongespecificeerde systemische schimmelinfecties en
aspergillose (zie rubriek 4.4).
Er zijn zeldzame meldingen geweest van patiënten, inclusief reumafactorpositieve patiënten, die
andere auto-antilichamen hebben ontwikkeld in samenhang met een lupusachtig syndroom of uitslag
welke qua klinische presentatie en biopsie vergelijkbaar is met subactieve huidlupus of discoïde lupus.
Pancytopenie en aplastische anemie
Er waren postmarketingmeldingen van pancytopenie en aplastische anemie waarvan sommige een
fatale afloop hadden (zie rubriek 4.4).
Interstitiële longaandoening
In gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle indicaties bedroeg de frequentie
(incidentie als proportie) van interstitiële longaandoening bij patiënten die etanercept kregen, zonder
dat ze gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,06% (frequentie zelden). In de gecontroleerde klinische
onderzoeken die gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de
frequentie (incidentie als proportie) van interstitiële longaandoening 0,47% (frequentie soms). Er
waren postmarketingmeldingen van interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en
longfibrose) waarvan sommige een fatale afloop hadden.
Gelijktijdige behandeling met anakinra
In onderzoeken waarin volwassen patiënten gelijktijdig behandeld werden met Enbrel en anakinra,
werd een hoger percentage ernstige infecties gevonden dan bij patiënten die alleen met Enbrel
behandeld werden en bij 2% van de patiënten (3/139) ontwikkelde zich neutropenie (absoluut aantal
neutrofielen < 1.000 / mm³). Eén neutropenische patiënt ontwikkelde cellulitis die na
ziekenhuisopname vanzelf verdween (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Verhoogde leverenzymen
In de dubbelblinde periodes van gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle
indicaties, bedroeg de frequentie (incidentie als proportie) van de bijwerking verhoogde leverenzymen
bij patiënten die etanercept kregen, zonder dat ze gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,54%
(frequentie soms). In de dubbelblinde periodes van gecontroleerde klinische onderzoeken die
gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de frequentie (incidentie
als proportie) van de bijwerking verhoogde leverenzymen 4,18% (frequentie vaak).
Auto-immuunhepatitis
In gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle indicaties bedroeg de frequentie
(incidentie als proportie) van auto-immuunhepatitis bij patiënten die etanercept kregen, zonder dat ze
gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,02% (frequentie zelden). In de gecontroleerde klinische
onderzoeken die gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de
frequentie (incidentie als proportie) van auto-immuunhepatitis 0,24% (frequentie soms).
Bijwerkingen bij pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen met juveniele idiopathische artritis
overeenkomstig in frequentie en type met de bijwerkingen die gezien werden bij volwassenen.
Verschillen met volwassenen en andere speciale overwegingen staan beschreven in de volgende
paragrafen.
De typen infecties die werden gezien in klinisch onderzoek met patiënten van 2 tot 18 jaar met
juveniele idiopathische artritis waren meestal licht tot matig en kwamen overeen met de typen
infecties die vaak gezien worden bij poliklinische pediatrische patiënten. Ernstige bijwerkingen die
werden gerapporteerd, omvatten varicella met verschijnselen en symptomen van aseptische meningitis
die zonder sequela verdwenen (zie ook rubriek 4.4), appendicitis, gastro-enteritis,
depressie/persoonlijkheidsstoornis, huidulcus, oesofagitis/gastritis, septische shock door groep A-
streptokokken, diabetes mellitus type I en infectie van weke delen en postoperatieve wonden.
In één onderzoek met kinderen van 4 tot 17 jaar met juveniele idiopathische artritis liepen 43 van de
69 (62%) kinderen een infectie op terwijl ze Enbrel kregen gedurende 3 maanden van het onderzoek
(deel 1, open-label). De frequentie en ernst van de infecties was vergelijkbaar bij 58 patiënten die de
12 maanden durende open-label extensietherapie afgerond hadden. De typen en proportie van
bijwerkingen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis waren gelijk aan die gezien werden in
onderzoeken met Enbrel bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis en waren merendeels licht.
Verschillende bijwerkingen werden meer gerapporteerd bij 69 patiënten met juveniele idiopathische
artritis die gedurende 3 maanden Enbrel kregen dan bij de 349 volwassen patiënten met reumatoïde
artritis. Deze omvatten hoofdpijn (19% van de patiënten, 1,7 gebeurtenissen per patiëntjaar),
misselijkheid (9%, 1,0 gebeurtenis per patiëntjaar), buikpijn (19%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntjaar)
en braken (13%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntjaar).
In klinisch onderzoek naar juveniele idiopathische artritis werden 4 gevallen van
macrofaagactivatiesyndroom gemeld.
Bijwerkingen bij kinderen met plaque psoriasis
In een 48 weken durend onderzoek met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met plaque
psoriasis waren de gemelde bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in eerdere
onderzoeken met volwassenen met plaque psoriasis werden gezien.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen gedurende klinisch onderzoek van patiënten
met reumatoïde artritis. De hoogst geëvalueerde dosering was een intraveneuze oplaaddosis van 32
mg/m2, gevolgd door subcutane doses van 16 mg/m2, tweemaal per week toegediend. Een patiënt met
reumatoïde artritis diende zichzelf per ongeluk gedurende 3 weken tweemaal per week 62 mg Enbrel
subcutaan toe zonder bijwerkingen te ervaren.
Er is geen antidotum bekend voor Enbrel.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressieve middelen, Tumornecrosefactor-alfa-(TNF--)
remmers, ATC-code: L04AB01
Tumornecrosefactor (TNF) is een dominant cytokine in het ontstekingsproces van reumatoïde artritis.
Verhoogde spiegels van TNF zijn ook gevonden in het synovium en psoriatische plaques van patiënten
met arthritis psoriatica en in het serum en synoviale weefsel van patiënten met spondylitis
ankylopoetica. Bij plaque psoriasis leidt infiltratie door ontstekingscellen waaronder T-cellen tot
verhoogde TNF-spiegels in psoriatische laesies vergeleken met spiegels in onaangetaste huid.
Etanercept is een competitieve remmer van de TNF-binding aan de receptoren op het celoppervlak en
remt daarmee de biologische activiteit van TNF.
TNF en lymfotoxine zijn pro-inflammatoire cytokinen die met twee verschillende receptoren van het
celoppervlak binden: de 55-kilodalton (p55) en 75-kilodalton (p75) tumornecrosefactorreceptoren
(TNFR's). Beide TNFR's bestaan van nature in membraangebonden en oplosbare vormen. Van
oplosbare TNFR's wordt verondersteld dat zij de biologische activiteit van TNF reguleren.
TNF en lymfotoxine bestaan voornamelijk als homotrimeren, waarbij hun biologische activiteit
afhankelijk is van cross-linking aan celoppervlakgebonden TNFR's. Dimere oplosbare receptoren
zoals etanercept bezitten een grotere affiniteit voor TNF dan monomere receptoren en zijn aanzienlijk
sterkere competitieve remmers van de binding van TNF aan zijn cellulaire receptor. Daarenboven
zorgt het gebruik van een immunoglobuline-Fc-regio als fusie-element in de constructie van een
dimere receptor voor een langere serumhalfwaardetijd.
Werkingsmechanisme
Veel aspecten van de gewrichtspathologie in reumatoïde artritis en spondylitis ankylopoetica en de
huidpathologie van plaque psoriasis worden gemedieerd door pro-inflammatoire moleculen die met
elkaar verbonden worden in een netwerk dat onder controle staat van TNF. Het werkingsmechanisme
van etanercept berust vermoedelijk op een competitieve remming van TNF-binding aan de
celoppervlakgebonden TNFR; hierdoor wordt een door TNF-gemedieerde cellulaire respons
voorkomen door TNF biologisch inactief te maken. Mogelijk kan etanercept ook biologische
responsen moduleren die worden gecontroleerd door additionele, later in het ontstekingsproces
werkende moleculen (bijvoorbeeld cytokines, adhesiemoleculen of proteïnasen) die door TNF worden
geïnduceerd of gereguleerd.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Deze paragraaf geeft gegevens weer van vier gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met
volwassenen met reumatoïde artritis, één onderzoek met volwassenen met arthritis psoriatica, één
onderzoek met volwassenen met spondylitis ankylopoetica, twee onderzoeken met volwassenen met
niet-radiografische axiale spondyloartritis, 4 onderzoeken met volwassenen met plaque psoriasis, drie
onderzoeken met juveniele idiopathische artritis en één onderzoek met kinderen met plaque psoriasis.
Volwassen patiënten met reumatoïde artritis
De werkzaamheid van Enbrel werd vastgesteld in een gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek. Het onderzoek evalueerde 234 volwassen patiënten met actieve
reumatoïde artritis (RA) die niet gereageerd hadden op therapie met ten minste één maar niet meer dan
vier `disease-modifying antirheumatic drugs' (DMARD's). Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel of
placebo werden tweemaal per week subcutaan toegediend gedurende 6 opeenvolgende maanden. De
resultaten van dit gecontroleerde onderzoek werden uitgedrukt in een percentage verbetering in
reumatoïde artritis volgens responscriteria van het American College of Rheumatology (ACR).
Ongeveer 15% van de patiënten die Enbrel kregen, bereikte een ACR 70-respons in maand 3 en maand
6, vergeleken met minder dan 5% in de placeboarm. Onder patiënten die Enbrel kregen, verscheen de
klinische respons meestal binnen 1 tot 2 weken na het begin van de therapie en bijna altijd binnen 3
maanden. Een dosisrespons werd gezien: resultaten met 10 mg lagen tussen placebo en 25 mg in.
Enbrel was significant beter dan placebo in zowel alle componenten van de ACR-criteria als andere
maten voor RA-ziekteactiviteit die niet zijn geïncludeerd in de ACR-responscriteria, zoals
ochtendstijfheid. Een Health Assessment Questionnaire (HAQ), inclusief invaliditeit, vitaliteit,
mentale gezondheid, algemene gezondheidstoestand en subdomeinen van artritisgerelateerde
gezondheidstoestand werd elke 3 maanden afgenomen gedurende het onderzoek. Alle subdomeinen
van de HAQ waren verbeterd bij patiënten die werden behandeld met Enbrel vergeleken met
controlepatiënten na 3 en 6 maanden.
Na het beëindigen van de behandeling met Enbrel kwamen de symptomen van artritis over het
algemeen binnen een maand terug. Uit resultaten van open-labelonderzoeken bleek dat het opnieuw
starten van de behandeling met Enbrel na een onderbreking van maximaal 24 maanden resulteerde in
gelijke omvang van de respons als bij patiënten die Enbrel kregen zonder onderbreking van de
therapie. In open-label verlengde behandelingsonderzoeken waarin patiënten Enbrel kregen
toegediend zonder onderbreking, werden aanhoudende duurzame responsen waargenomen tot 10 jaar.
De werkzaamheid van Enbrel werd vergeleken met methotrexaat in een derde gerandomiseerd actief-
gecontroleerd onderzoek met geblindeerde radiografische evaluaties als primair eindpunt bij 632
volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis (minder dan 3 jaar ziekteduur), die nooit met
methotrexaat behandeld waren. Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel werden tweemaal per week
gedurende maximaal 24 maanden subcutaan toegediend. De doses methotrexaat werden verhoogd van
7,5 mg per week tot een maximum van 20 mg per week gedurende de eerste 8 weken van de trial en
voortgezet tot maximaal 24 maanden. De klinische verbetering, waaronder intrede van werking binnen
2 weken, die gezien werd met 25 mg Enbrel was vergelijkbaar met de vorige twee onderzoeken en
bleef in stand tot 24 maanden. Bij aanvang hadden patiënten een matige graad van invaliditeit, met
gemiddelde HAQ-scores van 1,4 tot 1,5. Behandeling met 25 mg Enbrel resulteerde in een substantiële
verbetering na 12 maanden, waarbij ongeveer 44% van de patiënten een normale HAQ-score (lager
dan 0,5) bereikte. Dit voordeel werd behouden in het tweede jaar van dit onderzoek.
In dit onderzoek werd structurele schade van de gewrichten radiografisch bepaald en weergegeven als
verandering in de Total Sharp Score (TSS) en zijn componenten de Erosion Score en de Joint Space
Narrowing Score (JSN). Radiografieën van handen/polsen en voeten werden gelezen bij aanvang en
na 6, 12 en 24 maanden. De dosis van 10 mg Enbrel had consequent minder effect op structurele
schade dan 25 mg. Enbrel 25 mg was significant beter dan methotrexaat met betrekking tot Erosion
Scores zowel na 12 maanden als na 24 maanden. De verschillen tussen methotrexaat en Enbrel in TSS
en JSN waren niet statistisch significant. De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande
afbeelding.
e
2.5
12 Maanden
12
2.5
24 Maanden
2.5
2.2
s
e
l
i
n
a
2.0
2.0
n
B
g
v
a
1.5
1.3
1.5
1.3
g
v
a
1.2*
d
e
r
i
n
1.0
0.9
0.9
d
e
r
i
n
1.0
1.0
0.8
0.6*
0.6
e
r
a
n
V
0.5
0.4*
0.4 0.4
0.5
0.5
V
0.0
0.0
TSS
Erosies
JSN
TSS
Erosies
JSN
MTX
Enbrel 25 mg
*p < 0.05
In een ander actief-gecontroleerd, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek werden klinische
werkzaamheid, veiligheid en radiografische progressie bij RA-patiënten die behandeld werden met
Enbrel alleen (tweemaal per week 25 mg), methotrexaat alleen (7,5 tot 20 mg per week, mediane dosis
20 mg) en de combinatie van Enbrel en methotrexaat gelijktijdig gestart, vergeleken bij 682 volwassen
patiënten met actieve reumatoïde artritis die 6 maanden tot 20 jaar voortduurde (mediaan 5 jaar) en die
een minder dan bevredigende respons hadden op ten minste 1 `disease-modifying antirheumatic drug'
(DMARD) anders dan methotrexaat.
Patiënten in de therapiegroep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg hadden significant
hogere ACR 20-, ACR 50- en ACR 70-responsen en verbetering van DAS- en HAQ-scores na zowel
24 en 52 weken dan patiënten in elk van beide monotherapiegroepen (resultaten zijn weergegeven in
de onderstaande tabel). Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in
vergelijking met monotherapie van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden
waargenomen.
Klinische werkzaamheidsresultaten bij 12 maanden: vergelijking van Enbrel
vs. methotrexaat vs. Enbrel in combinatie met methotrexaat bij patiënten met
RA die 6 maanden tot 20 jaar voortduurt
Enbrel +
Eindpunt
Methotrexaat
Enbrel
methotrexaat
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
ACR-
response
na
ACR 20
58,8%
65,5%
74,5%
,
ACR 50
36,4%
43,0%
63,2%
,
ACR 70
16,7%
22,0%
39,8%
,
DAS
Aanvangsscoreb
5,5
5,7
5,5
Week 52-scoreb
3,0
3,0
2,3
,
Remissiec
14%
18%
37%
,
HAQ
Uitgangswaarde
1,7
1,7
1,8
vs. methotrexaat vs. Enbrel in combinatie met methotrexaat bij patiënten met
RA die 6 maanden tot 20 jaar voortduurt
Week 52
1,1
1,0
0,8
,
a: Patiënten die het onderzoek van 12 maanden niet voltooiden zijn als non-responders
beschouwd.
b: Waarden voor Disease Activity Score (DAS) zijn gemiddelden.
c: Remissie is gedefinieerd als DAS < 1,6
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel +
methotrexaat vs. methotrexaat en = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat
vs. Enbrel
Na 12 maanden was de radiografische progressie significant minder in de Enbrel-groep dan in de
methotrexaatgroep, terwijl de combinatie significant beter was dan beide monotherapieën wat betreft
vertraging van radiografische progressie (zie onderstaande afbeelding).
Radiografische progressie: vergelijking van Enbrel vs. methotrexaat vs. Enbrel in combinatie
met methotrexaat bij patiënten met RA die 6 maanden tot 20 jaar voortduurt (resultaten na 12
maanden)
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: * = p<0,05 voor vergelijkingen van Enbrel vs. methotrexaat, =
p<0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs. methotrexaat en = p<0,05 voor
3.0
2.80
Methotrexaat
Enbrel
2.5
Enbrel + Methotrexaat
2.0
a
s
e
l
i
n
e
1.68
a
s
e
l
i
n
e
1.5
1.12
1.0
0.52*
0.5
0.32
e
r
a
n
d
e
r
i
n
g
v
a
n
B
0.21*
e
r
a
n
d
e
r
i
n
g
v
a
n
B
V
0.0
-0.23,
0.23,
0.23
-0.5
-0.30
0.5
-0.30
0.5
-
-0.54,
0.54,
0.54
-1.0
TSS
Erosies
JSN
vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs. Enbrel
Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in vergelijking met monotherapie
van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden waargenomen. Hiermee vergelijkbaar zijn
In een analyse waarin alle patiënten als progressief werden beschouwd die om welke reden dan ook
met het onderzoek waren gestopt, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS-verandering
0,5) na 24 maanden hoger in de groep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg dan in de
groepen die alleen Enbrel of alleen methotrexaat kregen (respectievelijk 62%, 50% en 36%; p<0,05).
Het verschil tussen alleen Enbrel en alleen methotrexaat was ook significant (p<0,05). Onder de
patiënten die de volledige 24 maanden van de therapie in het onderzoek hadden afgemaakt, waren de
percentages van patiënten zonder progressie respectievelijk 78%, 70% en 61%.
De veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee subcutane injecties van 25 mg), eenmaal per
week toegediend, werden geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 420
patiënten met actieve RA. In dit onderzoek kregen 53 patiënten placebo, 214 patiënten kregen eenmaal
per week 50 mg Enbrel en 153 patiënten kregen tweemaal per week 25 mg Enbrel. De veiligheids- en
werkzaamheidsprofielen van de twee Enbrel-behandelingsregimes waren na 8 weken vergelijkbaar in
hun effect op verschijnselen en symptomen van RA; data na 16 weken vertoonden geen
vergelijkbaarheid (non-inferioriteit) tussen de twee therapieën.
Volwassen patiënten met arthritis psoriatica
De werkzaamheid van Enbrel was vastgesteld in een gerandomiseerd dubbelblind
placebogecontroleerd onderzoek bij 205 patiënten met arthritis psoriatica. Patiënten hadden een
leeftijd tussen 18 en 70 jaar en hadden actieve arthritis psoriatica ( 3 gezwollen gewrichten en 3
gevoelige gewrichten) in ten minste één van de volgende vormen: (1) distale interfalangeale (DIP)
betrokkenheid; (2) polyarticulaire artritis (afwezigheid van reumatoïde nodules en aanwezigheid van
psoriasis); (3) arthritis mutilans; (4) asymmetrische arthritis psoriatica; of (5) spondylitisachtige
ankylose. De patiënten hadden ook plaque psoriasis met een kwalificerende doellaesie 2 cm in
diameter. De patiënten werden eerder behandeld met NSAID's (86%), DMARD's (80%) en
corticosteroïden (24%). Patiënten die op dat moment behandeld werden met methotrexaat (stabiel
gedurende 2 maanden) konden een stabiele dosis methotrexaat 25 mg/week blijven gebruiken.
Gedurende 6 maanden werden tweemaal per week subcutaan doses toegediend van 25 mg Enbrel
(gebaseerd op dosisbepalingsonderzoeken bij patiënten met reumatoïde artritis). Aan het eind van het
dubbelblinde onderzoek konden de patiënten deelnemen aan een langetermijn open-label
verlengingsonderzoek voor een totale duur van maximaal 2 jaar.
Klinische responsen werden uitgedrukt in percentages van patiënten die de ACR 20-, 50- en 70-
respons bereikten en percentages met verbetering van Psoriatic Artritis Respons Criteria (PsARC). De
resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel.
placebogecontroleerde trial
Percentage van patiënten
Placebo
Enbrela
Arthritis psoriatica-respons
n = 104
n = 101
ACR 20
Maand 3
15
59b
Maand 6
13
50b
ACR 50
Maand 3
4
38b
Maand 6
4
37b
ACR 70
Maand 3
0
11b
Maand 6
1
9c
PsARC
Maand 3
31
72b
Maand 6
23
70b
a: 25 mg Enbrel subcutaan tweemaal per week
b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo
c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo
Bij de patiënten met arthritis psoriatica die Enbrel kregen waren de klinische responsen duidelijk bij de
eerste controle (na 4 weken) en bleven gehandhaafd gedurende 6 maanden van behandeling. Enbrel
was significant beter dan placebo in alle maten van ziekteactiviteit (p<0,001) en de responsen waren
vergelijkbaar met en zonder gelijktijdige methotrexaattherapie. De kwaliteit van leven bij patiënten
met arthritis psoriatica werd op ieder tijdspunt bepaald met behulp van de invaliditeitsindex van de
HAQ. De invaliditeitsindexscore was significant verbeterd op alle tijdspunten bij patiënten met
arthritis psoriatica die behandeld werden met Enbrel, in vergelijking met placebo (p<0,001).
Radiografische veranderingen werden in het arthritis psoriatica-onderzoek geëvalueerd.
Radiografische beelden van handen en polsen werden verkregen bij aanvang en na 6, 12 en 24
maanden. De gemodificeerde TSS na 12 maanden is weergegeven in onderstaande tabel. In een
analyse, waarin van alle patiënten uit het onderzoek die om welke reden dan ook uitvielen werd
aangenomen dat er progressie was, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS verandering
0,5) na 12 maanden groter in de Enbrel-groep vergeleken met de placebogroep (73% vs. 47%
respectievelijk, p 0,001). Het effect van Enbrel op radiografische progressie werd gehandhaafd bij
patiënten waarbij de behandeling werd voortgezet gedurende het tweede jaar. De vertraging van
perifere gewrichtsschade werd waargenomen bij patiënten met polyarticulaire symmetrische
gewrichtsaandoeningen.
Gemiddelde (SF) verandering in totale Sharp-Score op jaarbasis ten opzichte van de
uitgangswaarde
Placebo
Etanercept
Tijd
(n = 104)
(n = 101)
Maand 12
1,00 (0,29)
-0,03 (0,09)a
SF = standaardfout.
a. p = 0,0001.
Behandeling met Enbrel resulteerde in verbetering van lichamelijk functioneren gedurende de
dubbelblinde periode en dit voordeel werd gehandhaafd gedurende de blootstelling op langere termijn
van maximaal 2 jaar.
Er is geen onderzoek uitgevoerd onder patiënten met arthritis psoriatica waarbij gebruik werd gemaakt
van het doseringsregime van 50 mg eenmaal per week. Bewijs van werkzaamheid van het
doseringsregime van eenmaal per week bij deze patiëntenpopulatie is gebaseerd op data uit het
onderzoek bij patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Volwassen patiënten met spondylitis ankylopoetica
De werkzaamheid van Enbrel bij spondylitis ankylopoetica werd onderzocht in 3 gerandomiseerde,
dubbelblinde onderzoeken die de toediening van tweemaal per week 25 mg Enbrel vergeleken met
placebo. In totaal werden er 401 patiënten geïncludeerd waarvan er 203 werden behandeld met Enbrel.
In de grootste van deze onderzoeken (n=277) werden patiënten geïncludeerd in de leeftijd van 18 tot
70 jaar met actieve spondylitis ankylopoetica gedefinieerd als scores op een visuele analoge schaal
(VAS) van 30 voor de gemiddelde duur en intensiteit van ochtendstijfheid plus VAS-scores van 30
voor ten minste 2 van de volgende 3 parameters: algemene beoordeling van de patiënt; gemiddelde
van VAS-waarden voor nachtelijke pijn in de rug en totale pijn in de rug; gemiddelde van 10 vragen
over de Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Patiënten die DMARD's, NSAID's of
corticosteroïden toegediend kregen konden hiermee doorgaan met stabiele doses. Patiënten met
algehele ankylopoetica van de wervelkolom werden niet geïncludeerd in het onderzoek. Doses van 25
mg Enbrel (gebaseerd op dosisbepalingsonderzoeken bij patiënten met reumatoïde artritis) of placebo
werden gedurende 6 maanden tweemaal per week subcutaan toegediend bij 138 patiënten.
De primaire maat voor werkzaamheid (ASAS 20) was een 20% verbetering op ten minste 3 van de 4
Assessment in Ankylosing Spondylitis-(ASAS-)gebieden (algemene beoordeling van de patiënt, pijn in
de rug, BASFI en ontsteking) en afwezigheid van verslechtering op het overige gebied. ASAS 50- en
ASAS 70-responsen gebruikten dezelfde criteria met respectievelijk een verbetering van 50% en een
verbetering van 70%. Vergeleken met placebo resulteerde de behandeling met Enbrel al vanaf 2 weken
na de start van de therapie in een significante verbetering van de ASAS 20, ASAS 50 en ASAS 70.
Responsen van patiënten met spondylitis ankylopoetica in
een placebogecontroleerd onderzoek
Percentage van patiënten
Placebo
Enbrel
Spondylitis ankylopoetica-
n = 139
n = 138
respons
ASAS 20
2 weken
22
46ª
3 maanden
27
60ª
6 maanden
23
58ª
ASAS 50
2 weken
7
24ª
3 maanden
13
45ª
6 maanden
10
42ª
ASAS 70
2 weken
2
12b
3 maanden
7
29b
6 maanden
5
28b
a: p < 0,001, Enbrel vs. placebo
b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo
Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica die Enbrel toegediend kregen waren de klinische
responsen aanwezig bij de eerste controle (na 2 weken) en bleven gedurende 6 maanden therapie
Vergelijkbare resultaten werden verkregen in 2 kleinere onderzoeken van spondylitis ankylopoetica.
In een vierde onderzoek werden de veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee 25 mg SC
injecties) eenmaal per week toegediend versus 25 mg Enbrel tweemaal per week toegediend
geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek onder 356 patiënten met actieve
spondylitis ankylopoetica. De veiligheids- en werkzaamheidsprofielen van het eenmaal per week 50
mg doseringsregime en het tweemaal per week 25 mg doseringsregime waren vergelijkbaar.
Volwassen patiënten met niet-radiografische axiale spondyloartritis
Onderzoek 1
De werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met niet-radiografische axiale spondyloartritis (nr-AxSpa)
werd onderzocht in een gerandomiseerd, 12 weken durend, dubbelblind, placebogecontroleerd
onderzoek. In het onderzoek werden 215 volwassen patiënten geëvalueerd (aangepaste intent-to-treat-
populatie) met actieve nr-AxSpa (18 tot 49 jaar oud), gedefinieerd als die patiënten die voldeden aan
de ASAS-classificatiecriteria voor axiale spondyloartritis, maar die niet voldeden aan de gewijzigde
New York criteria voor AS. Patiënten dienden ook een ontoereikende respons op of intolerantie voor
twee of meer NSAID's te hebben. In de dubbelblinde periode kregen patiënten gedurende 12 weken
wekelijks 50 mg Enbrel of placebo. De primaire maat voor werkzaamheid (ASAS 40) was een
verbetering van 40% op minstens drie van de vier ASAS-gebieden en afwezigheid van verslechtering
op het overige gebied. De dubbelblinde periode werd gevolgd door een open-label periode waarin alle
patiënten gedurende nog eens 92 weken wekelijks 50 mg Enbrel kregen. De ontsteking werd bij
aanvang van het onderzoek (uitgangswaarde) en in week 12 en in week 104 beoordeeld aan de hand
van MRI's van het sacro-iliacaal gewricht en de wervelkolom.
Vergeleken met placebo resulteerde de behandeling met Enbrel in een statistisch significante
verbetering van de ASAS 40, ASAS 20 en ASAS 5/6. Er werd ook een significante verbetering
waargenomen voor de ASAS gedeeltelijke remissie en voor BASDAI 50. Onderstaande tabel geeft de
resultaten van week 12 weer.
Werkzaamheidsrespons in placebogecontroleerd onderzoek naar nr-AxSpa: percentage
patiënten dat de eindpunten bereikte
Dubbelblinde klinische responsen in
Placebo
Enbrel
week 12
n = 106 tot 109*
n = 103 tot 105*
ASAS** 40
15,7
32,4b
ASAS 20
36,1
52,4c
ASAS 5/6
10,4
33,0a
ASAS gedeeltelijke remissie
11,9
24,8c
BASDAI***50
23,9
43,8b
*Van sommige patiënten werden de volledige gegevens voor elk eindpunt niet ontvangen
**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society
***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a: p <0,001; b:<0,01 en c:<0,05; respectievelijk tussen Enbrel en placebo
In week 12 werd er een statistisch significante verbetering waargenomen in de SPARCC
(Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)-score voor het sacro-iliacaal (SI-) gewricht zoals
gemeten aan de hand van MRI bij patiënten die Enbrel kregen. De gecorrigeerde gemiddelde
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was 3,8 voor patiënten behandeld met Enbrel (n=95)
versus 0,8 voor patiënten behandeld met placebo (n=105) (p<0,001). In week 104 was de gemiddelde
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de SPARCC-score, zoals gemeten aan de hand van
MRI bij alle met Enbrel behandelde patiënten, 4,64 voor het SI-gewricht (n=153) en 1,40 voor de
wervelkolom (n=154).
Patiënten met nr-AxSpa die Enbrel kregen, hadden een duidelijke klinische respons bij het eerste
bezoek (2 weken). Deze bleef gehandhaafd tijdens de 2 jaar durende therapie. De verbeteringen in
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en fysieke functie bleven ook gehandhaafd tijdens de 2
jaar durende therapie. De gegevens van deze 2-jarige periode lieten geen nieuwe
veiligheidsbevindingen zien. In week 104 waren 8 patiënten gevorderd tot een bilaterale graad 2-score.
Deze score is vastgesteld met behulp van spinale radiografie volgens de gewijzigde New York
radiologische criteria, wat een indicatie is voor axiale spondylartropathie.
Onderzoek 2
In dit multicenter, open-label fase 4-onderzoek met 3 perioden zijn de stopzetting en
herhalingsbehandeling van Enbrel geëvalueerd bij patiënten met actieve nr-AxSpa die een toereikende
respons (inactieve ziekte gedefinieerd als Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS) C-
reactief proteïne (CRP) van minder dan 1,3) bereikten na 24 weken behandeling.
209 volwassen patiënten met actieve nr-AxSpa (18 tot 49 jaar oud) ontvingen wekelijks open-label
Enbrel 50 mg plus een stabiele achtergrond-NSAID in de optimale getolereerde anti-inflammatoire
dosering gedurende 24 weken in periode 1. Actieve nr-AxSpa werd gedefinieerd als die patiënten die
voldeden aan de Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS)-classificatiecriteria
voor axiale spondyloartritis (maar niet voldeden aan de gewijzigde New York criteria voor AS), met
positieve MRI-bevindingen (actieve ontsteking op MRI die sterk wijst op sacro-iliïtis geassocieerd met
SpA) en/of positieve hsCRP (gedefinieerd als high-sensitivity C-reactief proteïne [hsCRP] >3 mg/l),
en actieve symptomen gedefinieerd door een ASDAS CRP groter dan of gelijk aan 2,1 bij het
screeningbezoek. Patiënten dienden ook een ontoereikende respons op of intolerantie voor twee of
meer NSAID's te hebben. In week 24 bereikten 119 (57%) patiënten inactieve ziekte. Deze patiënten
werden opgenomen in periode 2, een 40 weken durende stopfase waarin patiënten stopten met
etanercept, maar wel doorgingen met de achtergrond-NSAID. De primaire maat voor werkzaamheid
was het optreden van opvlamming (gedefinieerd als een ASDAS erytrocytenbezinkingssnelheid (BSE)
groter dan of gelijk aan 2,1) binnen 40 weken na de stopzetting van Enbrel. Patiënten bij wie een
opvlamming optrad kregen gedurende 12 weken een wekelijkse herhalingsbehandeling met Enbrel
50 mg (periode 3).
In periode 2 steeg de proportie van de patiënten met 1 opvlamming van 22% (25/112) in week 4 naar
67% (77/115) in week 40. In het algemeen ervoer 75% (86/115) van de patiënten een opvlamming op
enig moment binnen de 40 weken na stopzetting van Enbrel.
Het belangrijkste secundaire doel van onderzoek 2 was het inschatten van de tijd tot opvlamming van
de ziekte na stopzetting van Enbrel en daarnaast de tijd tot opvlamming van de ziekte te vergelijken
met patiënten uit onderzoek 1 die voldeden aan de toelatingsvereisten voor de stopfase van
onderzoek 2 en die behandeling met Enbrel voortzetten.
De mediane tijd tot opvlamming van de ziekte na stopzetting van Enbrel was 16 weken (95%-BI:
13-24 weken). Minder dan 25% van de patiënten in onderzoek 1 bij wie de behandeling niet werd
stopgezet, ervoer een opvlamming gedurende dezelfde 40 weken als die in periode 2 van onderzoek 2.
De tijd tot opvlamming van de ziekte was statistisch significant korter bij patiënten die de behandeling
met Enbrel stopzetten (onderzoek 2), vergeleken met patiënten waarbij de behandeling met etanercept
door bleef gaan (onderzoek 1), p<0,0001.
Van de 87 patiënten die in periode 3 werden opgenomen en gedurende 12 weken een wekelijkse
herhalingsbehandeling met Enbrel 50 mg kregen, bereikte 62% (54/87) opnieuw een inactieve ziekte,
waarbij 50% van hen dit binnen 5 weken bereikte (95%-BI: 4-8 weken).
De werkzaamheid van Enbrel versus andere systemische therapieën bij patiënten met matige tot
ernstige psoriasis (responsief op andere systemische therapieën) is niet geëvalueerd in onderzoeken
met een directe vergelijking tussen Enbrel met andere systemische therapieën. In plaats daarvan zijn
de veiligheid en werkzaamheid van Enbrel onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde onderzoeken. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid in alle vier de
onderzoeken was de proportie van de patiënten per behandelgroep die PASI 75 bereikt had (ten minste
een verbetering van 75% in de Psoriasis Area and Severity Index-score vanaf aanvang) na 12 weken.
Onderzoek 1 was een fase II-onderzoek bij patiënten 18 jaar met actieve maar klinisch stabiele
plaque psoriasis waar 10% van het lichaamsoppervlak bij betrokken was. Honderdtwaalf (112)
patiënten werden gerandomiseerd en kregen tweemaal per week een dosis van 25 mg Enbrel (n=57) of
placebo (n=55) gedurende 24 weken.
Onderzoek 2 evalueerde 652 patiënten met chronische plaque psoriasis met gebruik van dezelfde
inclusiecriteria als in onderzoek 1 met de toevoeging van een minimale Psoriasis Area and Severity
Index (PASI) van 10 bij de screening. Enbrel werd toegediend in doseringen van eenmaal per week 25
mg, tweemaal per week 25 mg of tweemaal per week 50 mg gedurende 6 opeenvolgende maanden.
Gedurende de eerste 12 weken van de dubbelblinde behandelingsperiode kregen de patiënten placebo
of één van de drie bovengenoemde Enbrel-doseringen. Na 12 weken van behandeling begonnen de
patiënten in de placebogroep een geblindeerde behandeling met Enbrel (25 mg tweemaal per week);
patiënten in de actieve behandelingsgroepen continueerden tot week 24 de dosis waarvoor zij
oorspronkelijk gerandomiseerd waren.
Onderzoek 3 evalueerde 583 patiënten en had dezelfde inclusiecriteria als onderzoek 2. Patiënten in dit
onderzoek kregen een dosis van 25 mg of 50 mg Enbrel of placebo tweemaal per week gedurende 12
weken en daarna kregen alle patiënten open-label tweemaal per week 25 mg Enbrel voor nog eens 24
weken.
Onderzoek 4 evalueerde 142 patiënten en had vergelijkbare inclusiecriteria als onderzoeken 2 en 3.
Patiënten in dit onderzoek kregen een dosis van 50 mg Enbrel of placebo eenmaal per week gedurende
12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label 50 mg Enbrel eenmaal per week gedurende 12
additionele weken.
In onderzoek 1 bereikte van de met Enbrel behandelde groep patiënten een significant grotere
proportie patiënten een PASI 75-respons na 12 weken (30%) vergeleken met de placebogroep (2%)
(p<0,0001). Na 24 weken, had 56% van de patiënten in de met Enbrel behandelde groep de PASI 75
bereikt vergeleken met 5% van de met placebo behandelde patiënten. De belangrijkste resultaten uit
onderzoek 2, 3 en 4 staan hieronder vermeld.
Responsen van patiënten met psoriasis in onderzoeken 2, 3 en 4
------------------Onderzoek 2--------
---------------Onderzoek 3-------
---------------Onderzoek 4----
-------
------
---------
----------Enbrel---------
--------Enbrel-------
-------Enbrel------
50 mg
25 mg
50 mg
25 mg
50 mg
Placeb
50 mg
1x/wee
Placebo
2x/week
2x/week
Placebo
2x/week
2x/week
o
1x/week
k
n = 166
n = n = n = n = n = 193
n = 196
n = 196
n = 46
n = 96
n = 90
wk 12
162 162 164 164
wk 12
wk 12
wk 12
wk 12
wk 12
wk 24a
Respons
wk wk wk wk
(%)
12
24a
12
24a
14
58*
70
74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
PASI 75
4
34*
44
49*
59
3
34*
49*
2
38*
71
DSGAb,
schoon
of bijna
schoon
5
34*
39
49*
55
4
39*
57*
4
39*
64
*p0,0001 vergeleken met placebo
a. Er zijn in onderzoeken 2 en 4 geen statistische vergelijkingen met placebo gemaakt in week 24 omdat
de oorspronkelijke placebogroep vanaf week 13 tot week 24 25 mg Enbrel 2x/week of 50 mg eenmaal
per week kreeg.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Schoon of bijna schoon gedefinieerd als 0 of 1 op een
schaal van 0 tot 5.
Onder de patiënten met plaque psoriasis die Enbrel kregen, waren tijdens het eerste bezoek (2 weken)
significante responsen zichtbaar ten opzichte van placebo, die gehandhaafd bleven gedurende 24
weken van therapie.
Onderzoek 2 had ook een geneesmiddelvrije periode gedurende welke bij patiënten die na 24 weken
een PASI-verbetering van ten minste 50% bereikten de behandeling werd gestopt. Patiënten werden
geobserveerd zonder behandeling voor het voorkomen van rebound (PASI 150% van de basis) en
voor de tijd tot relapse (gedefinieerd als verlies van ten minste de helft van de verbetering bereikt
tussen het begin en week 24). Gedurende de geneesmiddelvrije periode keerden de symptomen van
psoriasis geleidelijk terug met een mediane tijd tot terugkeer van de ziekte van 3 maanden.
Er werden geen opvlamming als reboundeffect en geen aan psoriasis gerelateerde ernstige
bijwerkingen waargenomen. Er was enig bewijs om een goed effect van Enbrel te ondersteunen van
herhalingsbehandeling met Enbrel van patiënten met initiële respons op de behandeling.
Bij onderzoek 3 behield de meerderheid van de patiënten (77%) die initieel gerandomiseerd waren op
50 mg tweemaal per week en waarvan de dosis in week 12 tot 25 mg tweemaal per week verlaagd
werd hun PASI 75-respons tot week 36. Voor patiënten die 25 mg tweemaal per week kregen
gedurende het hele onderzoek zette de verbetering in PASI 75-respons zich door tussen week 12 en 36.
In onderzoek 4 bereikte in de met Enbrel behandelde groep een grotere proportie patiënten PASI 75 na
12 weken (38%) vergeleken met de placebogroep (2%) (p<0,0001). Voor patiënten die gedurende het
hele onderzoek 50 mg eenmaal per week kregen, bleven de werkzaamheidsresponsen verbeteren: 71%
van de patiënten bereikte PASI 75 na 24 weken.
In open-label langetermijnonderzoeken (tot 34 maanden) waarin Enbrel werd gegeven zonder
onderbreking hielden de klinische responsen aan en de veiligheid was vergelijkbaar met die gevonden
in kortetermijnonderzoeken.
Uit een analyse van klinische studiegegevens bleek dat er geen `baseline' ziektekarakteristieken zijn
die artsen zouden kunnen helpen bij het kiezen van de meest geschikte doseringmogelijkheid
(onderbroken of continue). Dientengevolge dient de keuze voor onderbroken of continue behandeling
te zijn gebaseerd op het oordeel van de arts en de individuele behoeften van de patiënt.
Antilichamen tegen Enbrel
In het serum van een aantal met etanercept behandelde personen zijn antilichamen tegen etanercept
aangetoond. Deze antilichamen zijn allemaal niet-neutraliserend en zijn in het algemeen van
voorbijgaande aard. Er lijkt geen correlatie te bestaan tussen antilichaamvorming en klinisch effect of
bijwerkingen.
In klinisch onderzoek tot 12 maanden bij personen die met toegelaten doses etanercept werden
behandeld, waren de cumulatieve percentages van anti-etanercept-antilichamen ongeveer 6% van de
personen met reumatoïde artritis, 7,5% van de personen met arthritis psoriatica, 2% van de personen
Zoals verwacht neemt in langetermijnonderzoeken (tot 3,5 jaar) het aandeel van personen die
antilichamen tegen etanercept ontwikkelden met de tijd toe. Vanwege hun voorbijgaande aard was de
incidentie van antilichamen die bij elke meting werd bepaald echter gewoonlijk minder dan 7% bij
personen met reumatoïde artritis en bij personen met psoriasis.
In een langetermijnonderzoek naar psoriasis waarbij patiënten tweemaal per week 50 mg gedurende 96
weken kregen, was de incidentie van antilichamen, die werden waargenomen bij elke meting, tot
ongeveer 9%.
Pediatrische patiënten
Pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel zijn vastgesteld in een tweedelig onderzoek met 69
kinderen met polyarticulair-verlopende juveniele idiopathische artritis waarbij de juveniele
idiopathische artritis op verschillende wijzen was begonnen (polyartritis, pauciartritis, systemisch
begin). Patiënten van 4 tot 17 jaar met matig tot ernstig actieve polyarticulair-verlopende juveniele
idiopathische artritis die niet reageerden op methotrexaat of methotrexaat niet verdroegen, werden
geïncludeerd; patiënten bleven op een stabiele dosis van één niet-steroïdaal, ontstekingsremmend
geneesmiddel en/of prednison (<0,2 mg/kg/dag of 10 mg maximaal). In deel 1 kregen alle patiënten
0,4 mg/kg (maximaal 25 mg per dosis) Enbrel subcutaan tweemaal per week. In deel 2 werden de
patiënten met een klinische respons op dag 90 gerandomiseerd naar continuering van Enbrel of
placebo gedurende 4 maanden en beoordeeld op opvlamming van de ziekte. De respons werd gemeten
met behulp van de ACR Pedi 30, gedefinieerd als 30% verbetering in ten minste drie uit zes en 30%
verslechtering in niet meer dan één uit zes JCA-kerncriteria, waaronder het aantal actieve gewrichten,
bewegingsbeperking, globale beoordeling door arts en patiënt/ouders, functionele beoordeling en
erytrocytenbezinkingssnelheid (BSE). Opvlamming van de ziekte werd gedefinieerd als 30%
verslechtering in drie uit zes JCA-kerncriteria en 30% verbetering in niet meer dan één uit zes JCA-
kerncriteria en een minimum van twee actieve gewrichten.
In deel 1 van het onderzoek lieten 51 van de 69 patiënten (74%) een klinische respons zien en werden
ingesloten in deel 2. In deel 2 ervoeren 6 uit 25 (24%) patiënten die op Enbrel bleven opvlamming van
de ziekte, vergeleken met 20 uit 26 patiënten (77%) die placebo kregen (p=0,007). Vanaf de start van
deel 2 was de mediane tijd tot het plotseling opkomen van de ziekte 116 dagen voor patiënten die
Enbrel kregen en 28 dagen voor patiënten die placebo kregen. Van de patiënten die een klinische
respons na 90 dagen lieten zien en in deel 2 van het onderzoek werden opgenomen, verbeterden enkele
patiënten die op Enbrel bleven verder van maand 3 tot maand 7, terwijl degenen die placebo kregen
niet verbeterden.
In een open-label veiligheidsextensieonderzoek hebben 58 pediatrische patiënten uit het
bovengenoemd onderzoek (vanaf de leeftijd van 4 jaar bij start van inclusie) de toediening van Enbrel
gecontinueerd voor een periode tot 10 jaar. Het percentage ernstige bijwerkingen en ernstige infecties
nam niet toe tijdens langdurige blootstelling.
Langetermijnveiligheid van Enbrel-monotherapie (n=103), Enbrel plus methotrexaat (n=294), of
methotrexaatmonotherapie (n=197) is beoordeeld tot 3 jaar in een register van 594 kinderen van 2 tot
18 jaar oud met juveniele idiopathische artritis, van wie 39 kinderen 2 tot 3 jaar oud waren. Alles
beschouwd werden infecties vaker gerapporteerd bij patiënten die behandeld zijn met etanercept in
vergelijking met methotrexaat alleen (3,8% versus 2%), en de met etanercept geassocieerde infecties
waren ernstiger van aard.
In een ander open-label, eenarmig onderzoek (n=127) zijn 60 patiënten met uitgebreide oligoartritis
(EO, Extended Oligoarthritis) (15 patiënten van 2 tot 4 jaar, 23 patiënten van 5 tot 11 jaar en 22
patiënten van 12 tot 17 jaar), 38 patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis (12 tot 17 jaar) en 29
patiënten met arthritis psoriatica (12 tot 17 jaar) behandeld met Enbrel in een wekelijkse dosering van
Van de 127 patiënten in het hoofdonderzoek namen er 109 deel aan het open-label extensieonderzoek
die gedurende 8 jaar werden gevolgd. Aan het einde van het extensieonderzoek hadden
84/109 (77%) patiënten het onderzoek voltooid; 27 (25%) patiënten gebruikten Enbrel;
7 (6%) patiënten waren gestopt met de behandeling vanwege een weinig actieve/inactieve ziekte;
5 (5%) patiënten waren, na een eerdere stopzetting van de behandeling, opnieuw gestart met Enbrel;
en 45 (41%) patiënten waren gestopt met Enbrel, maar bleven onder observatie.
25/109 (23%) patiënten stopten permanent met het onderzoek. Verbeteringen in de klinische status die
in het hoofdonderzoek werden bereikt, bleven over het algemeen voor alle werkzaamheidseindpunten
behouden gedurende de gehele follow-upperiode. Patiënten die actief Enbrel gebruikten, konden
tijdens het extensieonderzoek één keer deelnemen aan een optionele geneesmiddelvrije periode,
gevolgd door herbehandeling. De keuze voor deze optie werd gebaseerd op het oordeel van de
onderzoeker over de klinische respons van de patiënt. Dertig patiënten namen deel aan de
geneesmiddelvrije periode. Bij 17 patiënten werd een opvlamming gemeld (gedefinieerd als 30%
verslechtering op ten minste drie van de zes ACR Pedi-componenten en 30% verbetering op niet
meer dan één van de zes resterende componenten en minimaal twee actieve gewrichten). De mediane
tijd van stopzetting van Enbrel tot opvlamming was 190 dagen. Dertien patiënten werden opnieuw
behandeld en de mediane tijd van stopzetting tot herbehandeling werd geschat op 274 dagen. Vanwege
de kleine hoeveelheid gegevens is voorzichtigheid geboden bij het interpreteren van de resultaten.
Het veiligheidsprofiel kwam overeen met het profiel dat voor het hoofdonderzoek was waargenomen.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met juveniele idiopathische artritis om de effecten
van voortgezette therapie met Enbrel vast te stellen bij patiënten die niet binnen drie maanden na het
starten van de therapie met Enbrel een respons laten zien. Bovendien zijn er geen onderzoeken
uitgevoerd om verlaging van de aanbevolen dosering van Enbrel te bestuderen na langdurig gebruik
bij patiënten met JIA.
Pediatrische patiënten met plaque psoriasis
De werkzaamheid van Enbrel werd onderzocht in een gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matige tot
ernstige plaque psoriasis (gedefinieerd als een sPGA score 3, betrekking hebbend op 10% van het
BSA, en PASI 12). Patiënten die in aanmerking kwamen hadden een voorgeschiedenis van
behandeling met fototherapie of systemische therapie of er werd bij hen onvoldoende controle bereikt
met lokale therapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) of placebo eenmaal per week gedurende 12
weken. In week 12 hadden meer patiënten die gerandomiseerd waren naar Enbrel een positieve
werkzaamheidsrespons (d.w.z. PASI 75) dan degenen die gerandomiseerd waren naar placebo.
Enbrel
0,8 mg/kg eenmaal
per week
Placebo
(n = 106)
(n = 105)
PASI 75, n (%)
60 (57%)a
12 (11%)
PASI 50, n (%)
79 (75%)a
24 (23%)
sPGA 'schoon' of 'minimaal', n (%)
56 (53%)a
14 (13%)
Afkorting: sPGA - static Physician Global Assessment.
a. p < 0,0001 vergeleken met placebo.
Na de 12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode kregen alle patiënten eenmaal per week
0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) voor nog eens 24 weken. Responsen die werden waargenomen
gedurende de open-labelperiode waren vergelijkbaar met de waargenomen responsen in de
dubbelblinde periode.
Gedurende een gerandomiseerde geneesmiddelvrije periode hadden significant meer patiënten die
opnieuw waren gerandomiseerd naar placebo een terugval (verlies van PASI 75-respons) vergeleken
met patiënten die opnieuw waren gerandomiseerd naar Enbrel. Bij voortgezette behandeling werden
responsen gehandhaafd gedurende 48 weken.
Langetermijnveiligheid en -effectiviteit van Enbrel 0,8 mg/kg (tot maximaal 50 mg) eenmaal per week
zijn bepaald in een open-label extensieonderzoek met 181 pediatrische patiënten met plaque psoriasis
tot maximaal 2 jaar bovenop het 48 weken durend onderzoek hierboven besproken.
Langetermijnervaring met Enbrel was in het algemeen vergelijkbaar met het oorspronkelijke 48 weken
durende onderzoek en liet geen nieuwe veiligheidsbevindingen zien.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Etanercept-serumwaarden werden bepaald door een 'Enzyme-Linked Immunosorbent Assay'
(ELISA)-methode, die zowel ELISA-reactieve degraderingsproducten als de originele verbinding kan
detecteren.
Absorptie
Etanercept wordt langzaam vanuit de subcutane injectieplaats geabsorbeerd. Circa 48 uur na een
enkelvoudige dosis wordt de maximale concentratie bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid
is 76%. Bij twee doses per week zijn de concentraties bij een steady state naar verwachting ongeveer
twee keer zo hoog als concentraties gemeten na enkelvoudige doses. Na een enkelvoudige subcutane
dosis van 25 mg Enbrel was de gemiddelde gemeten maximale serumconcentratie bij gezonde
vrijwilligers 1,65 0,66 g/ml en was de oppervlakte onder de curve 235 96,6 gu/ml.
Gemiddelde serumconcentratieprofielen bij een steady state bij RA-patiënten, die behandeld waren
met eenmaal per week 50 mg Enbrel (n=21) vs. tweemaal per week 25 mg Enbrel (n=16), waren
respectievelijk Cmax van 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin van 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l en gedeeltelijke AUC van
297 mgu/l vs. 316 mgu/l). In een open-label cross-over-onderzoek met een enkelvoudige dosis en
tweevoudige behandeling bij gezonde vrijwilligers bleek dat etanercept, toegediend als enkelvoudige
injectie van 50 mg/ml, bio-equivalent is aan twee gelijktijdige injecties van 25 mg/ml.
In een farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met spondylitis ankylopoetica waren de
AUC's van etanercept bij een steady state 466 gu/ml en 474 gu/ml voor respectievelijk 50 mg
Enbrel eenmaal per week (N = 154) en 25 mg tweemaal per week (N = 148).
Er is een bi-exponentiële curve nodig om de concentratie-tijdscurve van etanercept te beschrijven. Het
centrale distributievolume van etanercept is 7,6 l; het distributievolume bij een steady state is 10,4 l.
Eliminatie
Etanercept wordt langzaam uit het lichaam geklaard. De halfwaardetijd is lang, circa 70 uur. De
klaring is ongeveer 0,066 l/u bij patiënten met RA, enigszins lager dan de waarde van 0,11 l/u gemeten
bij gezonde vrijwilligers. Verder is de farmacokinetiek van Enbrel vergelijkbaar bij patiënten met
reumatoïde artritis, patiënten met spondylitis ankylopoetica en patiënten met plaque psoriasis.
Er is geen duidelijk farmacokinetisch verschil tussen mannen en vrouwen.
Lineariteit
Dosisproportionaliteit is niet formeel geëvalueerd, maar er is geen duidelijke verzadiging van de
klaring over het dosisbereik.
Bijzondere patiëntgroepen
Nierinsufficiëntie
Ofschoon er na toediening van radioactief gelabeld etanercept bij zowel patiënten als vrijwilligers
radioactiviteit in de urine wordt uitgescheiden, werden er geen verhoogde etanerceptconcentraties
gemeten bij patiënten met acuut nierfalen. Bij nierinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden
gewijzigd.
Leverinsufficiëntie
Er werden geen verhoogde etanerceptconcentraties gemeten bij patiënten met acuut leverfalen. Bij
leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden gewijzigd.
Ouderen
Het effect van gevorderde leeftijd is bestudeerd middels farmacokinetische populatieanalyse van
serumconcentraties van etanercept. Er werden geen verschillen gevonden in berekeningen van klaring
en verdelingsvolume in de patiëntengroep van 65 tot 87 jaar vergeleken met de groep van jonger dan
65 jaar.
Pediatrische patiënten
Pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
In een onderzoek naar polyarticulair-verlopende juveniele idiopathische artritis met Enbrel kregen 69
patiënten (leeftijd van 4 tot 17 jaar) twee keer per week 0,4 mg Enbrel/kg toegediend gedurende drie
maanden. De serumconcentraties waren gelijk aan die waargenomen bij volwassen patiënten met
reumatoïde artritis. De jongste kinderen (van 4 jaar oud) hadden een verminderde klaring (verhoogde
klaring wanneer genormaliseerd voor gewicht) in vergelijking met oudere kinderen (van 12 jaar oud)
en volwassenen. Simulatie van de dosering suggereert dat terwijl oudere kinderen (van 10-17 jaar oud)
serumspiegels zullen hebben die dicht bij die van volwassenen liggen, jongere kinderen duidelijk
lagere spiegels zullen hebben.
Pediatrische patiënten met plaque psoriasis
Kinderen met plaque psoriasis (leeftijd 4 tot 17 jaar) kregen 0,8 mg/kg (tot een maximale dosis van 50
mg per week) etanercept eenmaal per week gedurende maximaal 48 weken. De gemiddelde
dalconcentraties in serum bij een steady state varieerden van 1,6 tot 2,1 mcg/ml na 12, 24 en 48
weken. Deze gemiddelde concentraties bij kinderen met plaque psoriasis waren vergelijkbaar met de
concentraties die werden waargenomen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis (behandeld
met 0,4 mg/kg etanercept tweemaal per week, tot een maximum dosis van 50 mg per week). Deze
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In de toxicologische onderzoeken met Enbrel was er geen duidelijke dosislimiterende of
doelorgaantoxiciteit. Enbrel wordt beschouwd als niet-genotoxisch op basis van een batterij in-vitro-
en in-vivo-onderzoeken. Carcinogeniciteitsonderzoeken en standaardbeoordelingen van fertiliteit en
postnatale toxiciteit zijn niet uitgevoerd met Enbrel vanwege de vorming van neutraliserende
antilichamen in knaagdieren.
Enbrel induceerde geen letaliteit of zichtbare tekenen van toxiciteit bij muizen of ratten na een
enkelvoudige subcutane dosis van 2000 mg/kg of een enkelvoudige intraveneuze dosis van 1.000
mg/kg. Enbrel lokte geen dosisbeperkende of doelorgaantoxiciteit uit in cynomolgusapen na subcutane
toediening, tweemaal per week, gedurende 4 of 26 opeenvolgende weken in een dosering (15 mg/kg)
die resulteerde in AUC-gebaseerde geneesmiddelconcentraties in serum die meer dan 27 keer hoger
waren dan deze verkregen bij patiënten bij de aanbevolen dosering van 25 mg.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Sucrose
Natriumchloride
L-argininehydrochloride
Monobasisch dihydraatnatriumfosfaat
Dibasisch dihydraatnatriumfosfaat
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
Houdbaarheid
30 maanden
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Enbrel kan opgeslagen worden bij temperaturen tot maximaal 25oC gedurende één periode van
maximaal vier weken; daarna dient het niet meer gekoeld te worden. Enbrel dient afgevoerd te worden
indien het niet binnen vier weken na verwijdering uit de koelkast gebruikt wordt.
De voorgevulde spuiten in de doos bewaren ter bescherming tegen licht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Spuit van kleurloos glas (type-I-glas) met roestvrijstalen naald, rubberen naalddopje en plastic zuiger.
Dozen bevatten 4, 8, 12 of 24 voorgevulde spuiten met Enbrel en 4, 8, 12 of 24 alcoholdoekjes. Het
naalddopje bevat droog natuurlijk rubber (latex) (zie rubriek 4.4).
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Spuit van kleurloos glas (type-I-glas) met roestvrijstalen naald, rubberen naalddopje en plastic zuiger.
Dozen bevatten 2, 4 of 12 voorgevulde spuiten met Enbrel en 2, 4 of 12 alcoholdoekjes. Het
naalddopje bevat droog natuurlijk rubber (latex) (zie rubriek 4.4).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Voor injectie moet men de Enbrel voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik op kamertemperatuur
laten komen (ongeveer 15 tot 30 minuten). Het naalddopje mag niet verwijderd worden tijdens het op
kamertemperatuur laten komen van de voorgevulde spuit. De oplossing dient helder tot licht
opalescent, kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin te zijn, en kan kleine doorzichtige of witte eiwitdeeltjes
bevatten.
Uitgebreide instructies voor de toediening worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7,`Instructies voor
het klaarmaken en het toedienen van een Enbrel-injectie'.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
EU/1/99/126/013
EU/1/99/126/014
EU/1/99/126/015
EU/1/99/126/026
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
EU/1/99/126/016
EU/1/99/126/017
EU/1/99/126/018
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 03 februari 2000
Datum van laatste verlenging: 03 februari 2010
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Elke voorgevulde pen bevat 25 mg etanercept.
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Elke voorgevulde pen bevat 50 mg etanercept.
Etanercept is een humaan tumornecrosefactorreceptor-p75 Fc-fusie-eiwit geproduceerd met
recombinant-DNA-techniek in een zoogdierexpressiesysteem van het Chinese hamsterovarium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder, en kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Enbrel in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met
matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, waarbij de respons op `disease-modifying antirheumatic
drugs', waaronder methotrexaat (tenzij gecontra-indiceerd), ontoereikend is gebleken.
Enbrel kan als monotherapie verstrekt worden wanneer er sprake is van een intolerantie ten opzichte
van methotrexaat of wanneer verdere behandeling met methotrexaat als ongepast wordt ervaren.
Enbrel is tevens geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde
artritis bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Het is gebleken dat Enbrel, zowel op zichzelf gebruikt als in combinatie met methotrexaat, de
progressiesnelheid van gewrichtsschade, zoals deze door middel van röntgenonderzoek gemeten
wordt, reduceert en het lichamelijk functioneren verbetert.
Juveniele idiopathische artritis
Behandeling van polyartritis (reumafactor positief of negatief) en uitgebreide oligoartritis bij kinderen
en adolescenten vanaf 2 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op methotrexaat of
methotrexaat niet verdroegen.
Behandeling van arthritis psoriatica bij adolescenten vanaf 12 jaar die een ontoereikende respons
hebben gehad op methotrexaat of die methotrexaat niet verdroegen.
Arthritis psoriatica
Behandeling van actieve en progressieve arthritis psoriatica bij volwassenen bij wie de respons op
eerdere `disease-modifying antirheumatic drug'-therapie onvoldoende is gebleken. Enbrel heeft laten
zien dat het het lichamelijk functioneren van patiënten met arthritis psoriatica verbetert en de snelheid
van progressie van perifere gewrichtsschade, gemeten door middel van röntgenonderzoek, vermindert
bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de aandoening.
Axiale spondyloartritis
Spondylitis ankylopoetica (SA)
Behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen bij wie de respons op
conventionele therapie ontoereikend was.
Niet-radiografische axiale spondyloartritis
Behandeling van volwassenen met ernstige niet-radiografische axiale spondyloartritis met objectieve
verschijnselen van ontsteking zoals aangegeven door een verhoogd C-reactief proteïne (CRP) en/of
met magnetische kernspinresonantie (MRI), die een ontoereikende respons hebben gehad op niet-
steroïdale ontstekingsremmers (non-steroidal anti-inflammatory drugs - NSAID's).
Plaque psoriasis
Behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons op, of
een intolerantie of een contra-indicatie voor, andere systemische therapie waaronder ciclosporine,
methotrexaat of psoralenen en ultraviolet A-licht (PUVA) (zie rubriek 5.1).
Plaque psoriasis bij kinderen
Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 6 jaar met
onvoldoende controle door, of intolerantie voor, andere systemische therapieën of fototherapieën.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Enbrel dient te worden begonnen door en onder de begeleiding te blijven van artsen,
gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis,
arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, niet-radiografische axiale spondyloartritis, plaque
psoriasis of plaque psoriasis bij kinderen. Aan met Enbrel behandelde patiënten dient een
`Patiëntenkaart' te worden gegeven.
De Enbrel voorgevulde pen is beschikbaar in sterktes van 25 mg en 50 mg. Andere toedieningsvormen
van Enbrel zijn beschikbaar in sterktes van 10 mg, 25 mg en 50 mg.
Dosering
Reumatoïde artritis
De aanbevolen dosering is 25 mg Enbrel, tweemaal per week toegediend. Ook 50 mg Enbrel, eenmaal
per week toegediend, is veilig en effectief gebleken (zie rubriek 5.1).
Arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en niet-radiografische axiale spondyloartritis
De aanbevolen dosering is 25 mg Enbrel, tweemaal per week toegediend, of 50 mg Enbrel eenmaal
per week toegediend.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosering is 25 mg Enbrel, tweemaal per week toegediend, of 50 mg, eenmaal per week
toegediend. Als alternatief kan voor maximaal 12 weken tweemaal per week 50 mg gebruikt worden,
indien nodig gevolgd door een dosering van 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
De behandeling met Enbrel dient te worden voortgezet tot remissie wordt bereikt, tot maximaal 24
weken. Voortdurende behandeling na 24 weken kan geschikt zijn voor sommige volwassen patiënten
(zie rubriek 5.1). De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken geen respons
vertonen. Als herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd is, dient bovenstaande richtlijn over de
behandelduur gevolgd te worden. De dosis dient 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per
week te zijn.
Bijzondere patiëntgroepen
Nier- en leverfunctiestoornissen
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Ouderen
Aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk. Dosering en wijze van toediening zijn hetzelfde als
voor volwassenen in de leeftijd van 18 64 jaar.
Pediatrische patiënten
De dosering van Enbrel voor kinderen is gebaseerd op het lichaamsgewicht. Patiënten die minder dan
62,5 kg wegen, moeten nauwkeurig gedoseerd worden op basis van mg/kg gebruikmakend van het
poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of het poeder voor oplossing voor injectie (zie
hieronder de dosering voor specifieke indicaties). Patiënten die 62,5 kg of meer wegen kunnen
gedoseerd worden met een vaste dosis met een voorgevulde spuit of voorgevulde pen.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Juveniele idiopathische artritis (JIA)
De aanbevolen dosering is 0,4 mg/kg (tot een maximum van 25 mg per dosis) tweemaal per week
gegeven als subcutane injectie met een interval van 3-4 dagen tussen twee doses, of 0,8 mg/kg (tot een
maximum van 50 mg per dosis) eenmaal per week gegeven.
Het stoppen van de behandeling dient overwogen te worden bij patiënten die geen respons laten zien
na 4 maanden.
De injectieflacon met 10 mg kan geschikter zijn voor toediening aan kinderen met JIA die een
lichaamsgewicht van minder dan 25 kg hebben.
Er zijn geen formele klinische onderzoeken uitgevoerd bij kinderen van 2 en 3 jaar oud. Beperkte
veiligheidsdata uit een patiëntenregister suggereren echter dat het veiligheidsprofiel bij kinderen van 2
en 3 jaar oud, die eenmaal per week 0,8 mg/kg subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met dat
bij volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder (zie rubriek 5.1).
Er is in het algemeen geen geëigend gebruik van Enbrel bij kinderen jonger dan 2 jaar voor de
indicatie juveniele idiopathische artritis.
Plaque psoriasis bij kinderen (leeftijd 6 jaar en ouder)
De aanbevolen dosering is 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) eenmaal per week
gedurende maximaal 24 weken. De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12
weken geen respons vertonen.
Er is in het algemeen geen geëigend gebruik van Enbrel bij kinderen jonger dan 6 jaar voor de
indicatie plaque psoriasis.
Wijze van toediening
Enbrel wordt toegediend door middel van een subcutane injectie (zie rubriek 6.6).
Uitgebreide instructies voor de toediening worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, `Gebruik van de
voorgevulde MYCLIC-pen voor het injecteren van Enbrel'. Gedetailleerde instructies over onbedoelde
afwijkingen van het doseringsschema, inclusief gemiste doses, zijn vermeld in rubriek 3 van de
bijsluiter.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Sepsis of een risico op sepsis.
Behandeling met Enbrel mag niet worden begonnen bij patiënten met actieve infecties, waaronder
chronische of gelokaliseerde infecties.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de merknaam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Infecties
Patiënten dienen voor, tijdens en na de behandeling met Enbrel op infecties te worden gecontroleerd,
met inachtneming van de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van etanercept die ongeveer 70 uur is
(bereik: 7 tot 300 uur).
Ernstige infecties, sepsis, tuberculose en opportunistische infecties, inclusief invasieve
schimmelinfecties, listeriosis en legionellose, zijn bij gebruik van Enbrel gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze infecties werden veroorzaakt door bacteriën, mycobacteriën, schimmels, virussen en parasieten
(inclusief Protozoa). In sommige gevallen werden specifieke schimmel- en andere opportunistische
infecties niet herkend, resulterend in vertraging van passende behandeling en overlijden. Bij het
evalueren van patiënten voor infecties dient rekening te worden gehouden met het risico van de patiënt
voor relevante opportunistische infecties (bijv. blootstelling aan endemische mycose).
Patiënten bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling ondergaan met Enbrel
dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden. De toediening van Enbrel dient gestaakt te worden indien
zich bij een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt. De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij
patiënten met chronische infecties zijn niet geëvalueerd. Artsen dienen voorzichtigheid in acht te
nemen als zij het gebruik van Enbrel overwegen bij patiënten met een voorgeschiedenis van
recidiverende of chronische infecties of met onderliggende ziektes die een predispositie kunnen
vormen voor infecties zoals gevorderde of slecht gecontroleerde diabetes.
Er zijn gevallen van actieve tuberculose inclusief miliaire tuberculose en extrapulmonaire tuberculose
gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld.
Voor aanvang van de behandeling met Enbrel dienen alle patiënten gecontroleerd te worden op zowel
actieve als inactieve (`latente') tuberculose. Deze controle dient een gedetailleerde anamnese met een
persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk eerder contact met tuberculose en eerdere
en/of huidige immunosuppressieve therapie te omvatten. Bij alle patiënten dienen de geëigende
onderzoeken te worden uitgevoerd, zoals de tuberculinehuidtest en een borstkasröntgenfoto (lokale
aanbevelingen kunnen van toepassing zijn). Het wordt aanbevolen de uitslag van deze onderzoeken op
de `Patiëntenkaart' te noteren. Voorschrijvers worden herinnerd aan de kans op valsnegatieve uitslag
van de tuberculinehuidtest, met name bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten.
Als actieve tuberculose wordt aangetoond, mag een therapie met Enbrel niet begonnen worden. Als
inactieve (`latente') tuberculose wordt aangetoond, dient, in overeenstemming met lokale
aanbevelingen, een anti-tuberculosebehandeling voor latente tuberculose te worden ingesteld alvorens
therapie met Enbrel te beginnen. In deze situatie dient de voordeel/risicobalans van Enbrel-therapie
zeer zorgvuldig in beschouwing te worden genomen.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden medisch advies in te winnen als
verschijnselen/symptomen duidend op tuberculose (bijv. aanhoudende hoest, uitteren/gewichtsverlies,
lage koorts) optreden tijdens of na Enbrel-behandeling.
Hepatitis B-reactivering
Bij patiënten die eerder met het hepatitis B-virus (HBV) geïnfecteerd zijn en gelijktijdig TNF-
antagonisten hadden gekregen, inclusief Enbrel, is reactivering van hepatitis B gemeld. Hieronder
vallen meldingen van reactivering van hepatitis B bij patiënten die anti-HBc-positief waren maar
HBsAg-negatief. Patiënten moeten worden getest op een HBV-infectie voordat de therapie met Enbrel
wordt gestart. Bij patiënten die positief getest zijn voor een HBV-infectie, wordt aanbevolen om een
arts met ervaring in de behandeling van hepatitis B te raadplegen. Voorzichtigheid dient te worden
betracht bij het toedienen van Enbrel bij patiënten die eerder zijn geïnfecteerd met HBV. Deze
patiënten moeten gecontroleerd worden op verschijnselen en symptomen van actieve HBV-infectie,
gedurende de gehele therapie en gedurende een aantal weken na beëindiging van de therapie.
Adequate gegevens van de behandeling van patiënten met HBV met antivirale therapie in combinatie
met therapie met TNF-antagonisten zijn niet beschikbaar. Bij patiënten die een HBV-infectie
ontwikkelen, moet Enbrel worden gestopt en effectieve antivirale therapie met geschikte
ondersteunende behandeling worden gestart.
Verergering van hepatitis C
Er zijn meldingen van verergering van hepatitis C bij patiënten die Enbrel kregen. Enbrel dient met
voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C.
Gelijktijdige behandeling met anakinra
Gelijktijdige toediening van Enbrel en anakinra is in verband gebracht met een groter risico op
ernstige infecties en neutropenie vergeleken met toediening van alleen Enbrel. Er is geen klinisch
voordeel aangetoond van deze combinatie. Daarom wordt gecombineerd gebruik van Enbrel en
anakinra afgeraden (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige behandeling met abatacept
In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de
incidentie van ernstige bijwerkingen. Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond;
dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Het naalddopje van de voorgevulde pen bevat latex (droog natuurlijk rubber) dat
overgevoeligheidsreacties kan veroorzaken bij aanraking of wanneer Enbrel wordt toegediend aan
personen met een bekende of mogelijke overgevoeligheid voor latex.
Allergische reacties die geassocieerd waren met toediening van Enbrel zijn vaak gemeld. De
allergische reacties bestonden uit angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige reacties opgetreden. Als
een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient de behandeling met Enbrel
onmiddellijk te worden gestopt en een passende behandeling te worden gestart.
Immunosuppressie
Bij TNF-antagonisten, waaronder Enbrel, bestaat de mogelijkheid dat de afweer van de gastheer tegen
infecties en maligniteiten wordt aangetast, aangezien TNF ontstekingen medieert en de cellulaire
immuunrespons moduleert. In een onderzoek van 49 volwassen patiënten met reumatoïde artritis die
behandeld werden met Enbrel was er geen bewijs van verlaging van vertraagd-type overgevoeligheid,
verlaging van immunoglobulineniveaus of een verandering in de grootte van effectorcelpopulaties.
Twee patiënten met juveniele idiopathische artritis ontwikkelden varicella en verschijnselen en
symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen. Patiënten met een significante
blootstelling aan varicellavirus dienen tijdelijk te stoppen met het gebruik van Enbrel en profylactische
behandeling met varicellazoster-immunoglobuline dient voor hen te worden overwogen.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met immunosuppressie zijn niet geëvalueerd.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Vaste en hematopoëtische maligniteiten (huidkankers uitgezonderd)
Tijdens de postmarketingperiode waren er meldingen van verscheidene maligniteiten (waaronder
borst- en longcarcinomen en lymfomen) (zie rubriek 4.8).
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen
van lymfomen waargenomen bij de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met
de controlepatiënten. Het voorkomen hiervan was echter zeldzaam en de follow-upperiode van de
placebopatiënten was korter dan die van patiënten die behandeld werden met een TNF-antagonist. Er
zijn postmarketinggevallen gemeld van leukemie bij patiënten die werden behandeld met TNF-
antagonisten. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen en leukemie bij patiënten met
reumatoïde artritis met langdurende, zeer actieve ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico
compliceert.
Gebaseerd op de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen, leukemie
of andere hematopoëtische of vaste maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met een TNF-
antagonist niet worden uitgesloten. Voorzichtigheid dient in acht genomen te worden wanneer een
behandeling met TNF-antagonisten wordt overwogen voor patiënten met een voorgeschiedenis van
maligniteiten of wanneer voortzetting van de behandeling wordt overwogen bij patiënten die een
maligniteit ontwikkelen.
Postmarketing zijn er maligniteiten gemeld bij kinderen, adolescenten en jonge volwassenen (tot een
leeftijd van 22 jaar), waarvan enkele fataal, die zijn behandeld met TNF-antagonisten (bij de start van
de behandeling 18 jaar oud), waaronder Enbrel. Ongeveer de helft van de gevallen betrof lymfomen.
De andere gevallen representeerden een variëteit van verschillende maligniteiten waaronder zeldzame
maligniteiten die vooral geassocieerd worden met immunosuppressie. Een risico van de ontwikkeling
van maligniteiten bij kinderen en adolescenten die zijn behandeld met TNF-antagonisten kan niet
worden uitgesloten.
Bij de gecombineerde resultaten van gecontroleerde klinische onderzoeken, werden meer gevallen van
NMHK waargenomen bij patiënten die Enbrel kregen vergeleken met de controlepatiënten, vooral bij
patiënten met psoriasis.
Vaccinaties
Levende vaccins dienen niet samen met Enbrel te worden gegeven. Er zijn geen gegevens beschikbaar
over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins bij patiënten die Enbrel krijgen. In
een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd klinisch onderzoek bij volwassen patiënten
met arthritis psoriatica kregen 184 patiënten ook een multivalent pneumokokken polysacharidevaccin
in week 4. In dit onderzoek waren de meeste patiënten met arthritis psoriatica die Enbrel kregen in
staat om een effectieve B-celimmuunrespons tegen pneumokokkenpolysacharidevaccin te genereren,
maar titers in aggregaat waren gematigd lager en enkele patiënten hadden een tweevoudige verhoging
van titers in vergelijking met patiënten die geen Enbrel kregen. De klinische significantie hiervan is
onbekend.
Vorming van auto-antilichamen
Behandeling met Enbrel zou kunnen resulteren in de vorming van auto-immuunantilichamen (zie
rubriek 4.8).
Hematologische reacties
Zeldzame gevallen van pancytopenie en zeer zeldzame gevallen van aplastische anemie, sommige met
een fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Enbrel. Voorzichtigheid dient te
worden betracht bij patiënten die worden behandeld met Enbrel die een voorgeschiedenis hebben van
bloedbeeldafwijkingen. Alle patiënten en ouders/verzorgers dient geadviseerd te worden dat zij
onmiddellijk medisch advies dienen in te winnen als de patiënt verschijnselen en symptomen
ontwikkelt die wijzen op bloedbeeldafwijkingen of infecties (bijv. aanhoudende koorts, keelpijn,
blauwe plekken, bloedingen, bleekheid) terwijl zij Enbrel gebruiken. Deze patiënten dienen dringend
onderzocht te worden, inclusief een volledig bloedbeeld; als bloedbeeldafwijkingen worden bevestigd,
dient het gebruik van Enbrel te worden beëindigd.
Neurologische aandoeningen
Er zijn zelden meldingen geweest over demyeliniserende aandoeningen van het CZS bij patiënten die
behandeld zijn met Enbrel (zie rubriek 4.8). Daarnaast zijn er zeldzame meldingen geweest van
perifere demyeliniserende polyneuropathieën (inclusief Guillain-Barré-syndroom, chronische
inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie, demyeliniserende polyneuropathie en multifocale
motorische neuropathie). Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn gedaan naar het effect van
Enbrel-therapie bij patiënten met multipele sclerose, hebben klinische onderzoeken met andere TNF-
antagonisten bij patiënten met multipele sclerose een verhoogde activiteit van de ziekte laten zien. Een
zorgvuldige afweging, inclusief een neurologische beoordeling, van de voordelen van behandeling
tegen de risico's wordt aanbevolen indien Enbrel wordt voorgeschreven aan patiënten met een
bestaande of net ontstane demyeliniserende ziekte, of aan patiënten waarvan wordt gedacht dat ze een
verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van een demyeliniserende aandoening.
In een twee jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met reumatoïde artritis,
resulteerde de combinatie van Enbrel met methotrexaat niet in onverwachte veiligheidsbevindingen en
het veiligheidsprofiel van Enbrel in combinatie met methotrexaat was gelijk aan profielen die
gerapporteerd zijn in onderzoeken met alleen Enbrel of alleen methotrexaat. Langetermijnonderzoeken
om de veiligheid van de combinatie te bepalen zijn aan de gang. De veiligheid van Enbrel op de lange
termijn in combinatie met andere `disease-modifying antirheumatic drugs' (DMARD's) is niet
vastgesteld.
Het gebruik van Enbrel in combinatie met andere systemische therapieën of fototherapie voor de
behandeling van psoriasis is niet bestudeerd.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2) is aanpassing van de dosis bij patiënten met
nier- of leverfunctiestoornissen niet noodzakelijk. De klinische ervaring bij zulke patiënten is beperkt.
Congestief hartfalen
Artsen dienen voorzichtig te zijn wanneer Enbrel wordt gebruikt bij patiënten die aan congestief
hartfalen (CHF) lijden. Er zijn postmarketingmeldingen geweest van verergering van CHF, met en
zonder aanwijsbare precipiterende factoren, bij patiënten die Enbrel gebruikten. Er zijn ook zeldzame
(< 0,1%) meldingen geweest van nieuw optreden van CHF, waaronder CHF bij patiënten zonder reeds
bestaande cardiovasculaire aandoeningen. Sommige van deze patiënten waren onder de 50 jaar. Twee
grote klinische trials waarin het gebruik van Enbrel bij de behandeling van CHF werd geëvalueerd,
werden vervroegd afgebroken vanwege een gebrek aan werkzaamheid. Hoewel er geen conclusies uit
kunnen worden getrokken, suggereren de gegevens van één van de trials een mogelijke tendens tot
verergering van CHF bij die patiënten die behandeling met Enbrel was toegewezen.
Alcoholische hepatitis
In een gerandomiseerd placebogecontroleerd fase II-onderzoek met 48 gehospitaliseerde patiënten die
werden behandeld met Enbrel of placebo voor matige tot ernstige alcoholische hepatitis, was Enbrel
niet effectief en de mortaliteit bij patiënten die werden behandeld met Enbrel was significant hoger na
6 maanden. Dientengevolge dient Enbrel niet gebruikt te worden bij patiënten voor de behandeling van
alcoholische hepatitis. Artsen dienen zorgvuldigheid te betrachten wanneer zij Enbrel gebruiken bij
patiënten die ook matige tot ernstige alcoholische hepatitis hebben.
Wegener-granulomatose
Een placebogecontroleerd onderzoek, waarin 89 volwassen patiënten met Enbrel werden behandeld
naast de standaardtherapie (waaronder cyclofosfamide of methotrexaat en glucocorticoïden) voor een
mediane duur van 25 maanden, heeft niet aangetoond dat Enbrel een effectieve behandeling is voor
Wegener-granulomatose. De incidentie van verscheidene typen van non-cutane maligniteiten was
significant hoger bij patiënten die met Enbrel behandeld werden dan in de controlegroep. Enbrel wordt
niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-granulomatose.
Hypoglykemie bij patiënten die worden behandeld voor diabetes
Er zijn meldingen geweest van hypoglykemie na initiatie van Enbrel bij patiënten die medicatie voor
diabetes krijgen met als gevolg daarvan een noodzakelijke vermindering van anti-diabetische
medicatie bij enkele van deze patiënten.
Ouderen
In de fase III-onderzoeken met reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
werden er geen verschillen waargenomen met betrekking tot bijwerkingen, ernstige bijwerkingen en
ernstige infecties tussen patiënten van 65 jaar of ouder die Enbrel kregen en jongere patiënten.
Voorzichtigheid dient echter in acht genomen te worden bij het behandelen van ouderen en er dient in
het bijzonder gelet te worden op het optreden van infecties.
Pediatrische patiënten
Vaccinaties
Het wordt aanbevolen om, indien mogelijk, pediatrische patiënten alle immunisaties zoals die
overeenkomen met de geldende immunisatierichtlijnen toe te dienen voordat zij beginnen met Enbrel-
therapie (zie `Vaccinaties' hierboven).
Natriumgehalte
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid. Patiënten die een natriumarm
dieet volgen, kunnen worden geïnformeerd dat dit geneesmiddel in wezen `natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige behandeling met anakinra
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig werden behandeld met Enbrel en anakinra werd een hoger
percentage ernstige infecties vastgesteld vergeleken met patiënten die of alleen met Enbrel, of alleen
met anakinra behandeld werden (historische data).
Bovendien werd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij volwassen patiënten die al
methotrexaat kregen en tevens werden behandeld met Enbrel en anakinra, een hoger aantal ernstige
infecties (7%) en neutropenie vastgesteld dan bij patiënten die naast methotrexaat alleen behandeld
werden met Enbrel (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Er is geen klinisch voordeel aangetoond van de
combinatie Enbrel en anakinra en deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen.
Gelijktijdige behandeling met abatacept
In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de
incidentie van ernstige bijwerkingen. Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond;
dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met sulfasalazine
In een klinisch onderzoek van volwassen patiënten die vastgestelde doses sulfasalazine kregen,
waaraan Enbrel was toegevoegd, ervoeren patiënten in de combinatiegroep een statistisch significante
daling in het gemiddeld aantal witte bloedcellen in vergelijking tot groepen die behandeld werden met
alleen Enbrel of sulfasalazine. De klinische significantie van deze interactie in onbekend. Artsen
dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij een combinatietherapie met sulfasalazine
overwegen.
Non-interacties
Bij klinisch onderzoek werden geen interacties waargenomen bij toediening van Enbrel samen met
glucocorticoïden, salicylaten (behalve sulfasalazine), niet-steroïdale ontstekingsremmers (non-
steroidal anti-inflammatory drugs - NSAID's), analgetica of methotrexaat. Zie rubriek 4.4 voor
vaccinatieadvies.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen het gebruik van geschikte anticonceptie te overwegen om
zwangerschap te voorkomen tijdens behandeling met Enbrel en gedurende drie weken na het stoppen
van de behandeling.
Zwangerschap
Ontwikkelingstoxiciteitonderzoeken die zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen tekenen
van schade, aangebracht aan de foetus of aan de neonatale rat, als gevolg van etanercept. De effecten
van etanercept op de zwangerschapsuitkomsten zijn onderzocht in twee observationele
cohortonderzoeken. Een hoger percentage ernstige geboorteafwijkingen werd waargenomen in één
observationeel onderzoek dat zwangerschappen vergeleek waarin de vrouw in het eerste trimester was
blootgesteld aan etanercept (n=370), met zwangerschappen waarin de vrouw niet was blootgesteld aan
etanercept of andere TNF-antagonisten (n=164) (aangepaste oddsratio 2,4, 95%-BI: 1,0-5,5). De typen
ernstige geboorteafwijkingen kwamen overeen met de meest gemelde in de algemene populatie en er
is geen specifiek patroon van afwijkingen geconstateerd. Er werd geen verandering waargenomen in
de mate van voorkomen van miskramen, doodgeboorten of kleine misvormingen. In een
observationeel registeronderzoek dat uitgevoerd werd in meerdere landen, werd het risico van nadelige
zwangerschapsuitkomsten bij vrouwen die in de eerste 90 dagen van hun zwangerschap waren
blootgesteld aan etanercept (n=425) vergeleken met vrouwen die waren blootgesteld aan
niet-biologische geneesmiddelen (n=3497). In dit onderzoek werd geen verhoogd risico op ernstige
geboorteafwijkingen waargenomen (ongecorrigeerde oddsratio [OR] = 1,22, 95%-BI: 0,79-1,90;
gecorrigeerde OR = 0,96, 95%-BI: 0,58-1,60 na correctie voor land, aandoening van de moeder,
vergeleken met vergelijkbare controlepopulatie, leeftijd van de moeder en roken tijdens de vroege
zwangerschap). Dit onderzoek toonde ook geen verhoogde risico's op kleine geboorteafwijkingen,
vroeggeboorten, doodgeboorten of infecties in het eerste levensjaar bij zuigelingen van vrouwen die
waren blootgesteld aan etanercept tijdens de zwangerschap. Enbrel dient alleen te worden gebruikt
tijdens de zwangerschap als dit echt noodzakelijk is.
Etanercept passeert de placenta en is gedetecteerd in het serum van zuigelingen van vrouwelijke
patiënten behandeld met Enbrel tijdens de zwangerschap. De klinische impact hiervan is onbekend. Bij
zuigelingen kan het risico op infectie echter verhoogd zijn. Toediening van levende vaccins aan
zuigelingen gedurende 16 weken nadat de moeder de laatste dosis Enbrel toegediend heeft gekregen,
wordt over het algemeen niet aanbevolen.
Borstvoeding
Het is gerapporteerd dat etanercept wordt uitgescheiden in de moedermelk na subcutane toediening. In
zogende ratten, na subcutane toediening, werd etanercept uitgescheiden in de melk en ontdekt in het
serum van de rattenjongen. Omdat immunoglobulinen, evenals vele andere geneesmiddelen, in de
moedermelk kunnen worden uitgescheiden, moet worden besloten om óf de borstvoeding te staken óf
de behandeling met Enbrel te staken, rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het
kind en het voordeel van de behandeling voor de vrouw.
Vruchtbaarheid
Preklinische gegevens over peri- en postnatale toxiciteit van etanercept en effecten van etanercept op
vruchtbaarheid en algemene voortplantingsprestatie zijn niet beschikbaar.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Enbrel heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest gerapporteerde bijwerkingen zijn reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling,
jeuk, rood worden en bloeding op de punctieplaats), infecties (waaronder bovensteluchtweginfecties,
bronchitis, blaasontsteking en huidinfecties), hoofdpijn, allergische reacties, vorming van auto-
antilichamen, jeuk en koorts.
Ernstige bijwerkingen zijn ook gerapporteerd voor Enbrel. TNF-antagonisten, zoals Enbrel, hebben
effect op het immuunsysteem en hun gebruik kan de afweer van het lichaam tegen infecties en kanker
beïnvloeden. Ernstige infecties komen voor bij minder dan 1 op 100 patiënten behandeld met Enbrel.
Meldingen betroffen ook fatale en levensbedreigende infecties en sepsis. Verschillende maligniteiten
zijn ook gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel, waaronder borstkanker, longkanker, huidkanker
en lymfeklierkanker (lymfoom).
Ernstige hematologische, neurologische en auto-immuunreacties zijn ook gerapporteerd. Deze
omvatten zeldzame meldingen van pancytopenie en zeer zeldzame meldingen van aplastische anemie.
Centrale en perifere demyeliniserende aandoeningen zijn zelden, respectievelijk zeer zelden
waargenomen tijdens het gebruik van Enbrel. Er zijn zeldzame meldingen geweest van lupus, lupus-
gerelateerde aandoeningen en vasculitis.
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
De lijst met bijwerkingen die hieronder is weergegeven is gebaseerd op ervaring uit klinische
onderzoeken en op post-marketingervaring.
Binnen de systeem/orgaanklassen zijn bijwerkingen gerangschikt naar frequentie (aantal patiënten dat
wordt verwacht de bijwerking te ervaren), waarbij gebruik is gemaakt van de volgende categorieën:
zeer vaak (1/10); vaak (1/100, <1/10); soms (1/1.000, <1/100); zelden (1/10.000, <1/1.000); zeer
zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Systeem/orgaa
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer
Niet bekend
nklasse
1/10
1/100,
1/1.000, <1/100
1/10.000,
zelden
(kan met de
<1/10
<1/1.000
<1/10.000
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
Infecties en
Infectie
Ernstige infecties
Tuberculose,
Hepatitis B-
parasitaire
(waaronde
(waaronder
opportunistische
reactivering,
aandoeningen
r
pneumonie,
infectie (waaronder
listeria
bovenstelu
cellulitis, artritis
invasieve schimmel-,
chtweginfe
bacterieel, sepsis en Protozoa-,
ctie,
parasitaire
bacteriële, atypische
bronchitis,
infectie)*
mycobacteriële,
cystitis,
virale infecties en
huidinfecti
Legionella)*
e)*
Neoplasmata,
Niet-melanome
Maligne melanoom
Merkelcelcarci
benigne,
huidkankers* (zie
(zie rubriek 4.4),
noom (zie
maligne en niet-
rubriek 4.4)
lymfoom, leukemie
rubriek 4.4),
gespecificeerd
Kaposi-
(inclusief cysten
sarcoom
en poliepen)
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer
Niet bekend
nklasse
1/10
1/100,
1/1.000, <1/100
1/10.000,
zelden
(kan met de
<1/10
<1/1.000
<1/10.000
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
Bloed- en
Trombocytopenie,
Pancytopenie*
Aplastisch
Histiocytose
lymfestelselaan
anemie, leukopenie,
e anemie*
hematofaag
doeningen
neutropenie
(macrofaagacti
vatiesyndroom)
*
Immuunsysteem
Allergische
Vasculitis
Ernstige
Verergering
aandoeningen
reacties (zie
(waaronder
allergische/anafylacti
van symptomen
Huid- en
antineutrofielen-
sche reacties
van
onderhuidaan
cytoplasma-
(waaronder angio-
dermatomyositi
doeningen),
antilichaamgeassoci
oedeem,
s
auto-
eerde vasculitis)
bronchospasme),
antilichaamv
sarcoïdose
orming*
Zenuwstelselaa
Hoofdpijn
Demyelinisatie van
ndoeningen
het CZS wijzend op
multipele sclerose of
gelokaliseerde
demyeliniserende
aandoeningen, zoals
neuritis optica en
myelitis transversa
(zie rubriek 4.4),
perifere
demyelinisatie,
waaronder Guillain-
Barré-syndroom,
chronische
inflammatoire
demyeliniserende
polyneuropathie,
demyeliniserende
polyneuropathie en
multifocale
motorische
neuropathie (zie
rubriek 4.4),
epileptische aanval
Oogaandoening
Uveïtis, scleritis
en
Hartaandoening
Verergering van
Nieuw ontstaan van
en
congestief hartfalen
congestief hartfalen
(zie rubriek 4.4)
(zie rubriek 4.4)
Ademhalingsste
Interstitiële
lsel-, borstkas-
longaandoening
en
(waaronder
mediastinumaan
pneumonitis en
doeningen
longfibrose)*
Maagdarmstelse
Inflammatoire
laandoeningen
darmziekte
Lever- en
Verhoogde
Auto-
galaandoeninge
leverenzymen*
immuunhepatitis*
n
Huid- en
Pruritus,
Angio-oedeem,
Stevens-Johnson-
Toxische
onderhuidaando
uitslag
psoriasis
syndroom, cutane
epidermale
eningen
(waaronder nieuwe
vasculitis
necrolyse
of erger wordende
(waaronder
pustuleuze,
overgevoeligheidsva
voornamelijk op de
sculitis), erythema
handpalmen en de
multiforme,
voetzolen),
lichenoïde reacties
urticaria,
psoriasiforme
huiduitslag
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer
Niet bekend
nklasse
1/10
1/100,
1/1.000, <1/100
1/10.000,
zelden
(kan met de
<1/10
<1/1.000
<1/10.000
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
Skeletspierstels
Cutane lupus
el- en
erythematosus,
bindweefselaan
subacute cutane
doeningen
lupus erythematosus,
lupusachtig
syndroom
Algemene
Reacties
Pyrexie
aandoeningen
op de
en
injectiepla
toedieningsplaat
ats
sstoornissen
(waaronde
r bloeding,
blauwe
plekken,
erytheem,
jeuk, pijn,
zwelling)*
*Zie Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen hieronder.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Honderdnegenentwintig (129) nieuwe maligniteiten van verschillende types werden geobserveerd bij
4114 patiënten met reumatoïde artritis die in klinisch onderzoek behandeld werden met Enbrel
gedurende maximaal ongeveer 6 jaar, waaronder 231 patiënten die behandeld werden met Enbrel in
combinatie met methotrexaat tijdens het 2 jaar durend actief-gecontroleerd onderzoek. De
waargenomen frequentie en incidenties in deze klinische trials waren overeenkomstig de verwachting
voor de bestudeerde populatie. Een totaal aantal van 2 maligniteiten werd gemeld in klinische
onderzoeken die ongeveer 2 jaar duurden en die 240 met Enbrel-behandelde patiënten met arthritis
psoriatica omvatten. In klinische onderzoeken die gedurende meer dan 2 jaar werden uitgevoerd met
351 patiënten met spondylitis ankylopoetica, werden 6 maligniteiten gemeld onder de met Enbrel
behandelde patiënten. In een groep van 2711 patiënten met plaque psoriasis die met Enbrel behandeld
werden in dubbelblinde en open-labelonderzoeken van maximaal 2,5 jaar werden 30 maligniteiten en
43 niet-melanome huidkankers gemeld.
In een groep van 7416 met Enbrel behandelde patiënten in klinische trials voor reumatoïde artritis,
arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en psoriasis werden 18 lymfomen gemeld.
Tijdens de postmarketingperiode werden ook meldingen ontvangen van verscheidene maligniteiten
(waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoom) (zie rubriek 4.4).
Reacties op de plaats van injectie
Vergeleken met placebo hadden patiënten met reumatische aandoeningen die met Enbrel werden
behandeld een significant hogere incidentie van reacties op de plaats van injectie (36% vs. 9%).
Reacties op de plaats van injectie vonden gewoonlijk plaats in de eerste maand. De gemiddelde duur
was ongeveer 3 tot 5 dagen. Voor de meerderheid van de reacties op de plaats van injectie in de met
Enbrel behandelde groep werd geen behandeling gegeven en de meerderheid van de patiënten die wel
behandeld werden, kregen lokale preparaten zoals corticosteroïden of orale antihistaminica. Daarnaast
ontwikkelden zich bij sommige patiënten geheugenreacties op de plaats van injectie, die werden
gekarakteriseerd door een huidreactie op de meest recente plaats van injectie, tezamen met een
simultane verschijning van reacties op de plaats van de vorige injecties. Deze reacties waren in het
algemeen van voorbijgaande aard en keerden niet terug in de loop van de behandeling.
Ernstige infecties
In placebogecontroleerd onderzoek werd geen verhoging van de incidentie van ernstige infecties
(fataal, levensbedreigend, of met de noodzaak tot ziekenhuisopnames of intraveneuze antibiotica)
waargenomen. Ernstige infecties traden op in 6,3% van de patiënten met reumatoïde artritis die met
Enbrel behandeld werden gedurende maximaal 48 maanden. Deze bestonden uit abces (op
verschillende plaatsen), bacteriëmie, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarree, diverticulitis,
endocarditis (verdenking), gastro-enteritis, hepatitis B, herpes zoster, beenzweer, mondinfectie,
osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonie, pyelonefritis, sepsis, septische artritis, sinusitis,
huidinfectie, huidulcus, urineweginfectie, vasculitis en wondinfectie. In het twee jaar durend actief-
gecontroleerd onderzoek waarin patiënten werden behandeld met alleen Enbrel, of alleen methotrexaat
of met Enbrel in combinatie met methotrexaat, waren de aantallen ernstige infecties gelijk in de
verschillende behandelingsgroepen. Het kan echter niet worden uitgesloten dat de combinatie van
Enbrel en methotrexaat verband zou kunnen houden met een verhoogd percentage infecties.
Er waren geen verschillen in infectiepercentages tussen patiënten die behandeld werden met Enbrel en
die behandeld werden met placebo voor plaque psoriasis in placebogecontroleerde onderzoeken die tot
24 weken duurden. Ernstige infecties die de met Enbrel behandelde patiënten ondervonden waren,
cellulitis, gastro-enteritis, pneumonie, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis,
streptokokkenfasciitis, myositis, septische shock, diverticulitis en abces. In de dubbelblinde en open-
label arthritis psoriatica-onderzoeken meldde 1 patiënt een ernstige infectie (pneumonie).
Ernstige en fatale infecties zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel; gemelde pathogenen
waren onder andere bacteriën, mycobacteriën (waaronder M. tuberculosis), virussen en schimmels.
Sommige hebben plaatsgevonden binnen enkele weken na het starten van de behandeling met Enbrel
bij patiënten met onderliggende ziektes (bijv. diabetes, congestief hartfalen, een voorgeschiedenis van
actieve of chronische infectie) in aanvulling op hun reumatoïde artritis (zie rubriek 4.4). Behandeling
met Enbrel zou de mortaliteit kunnen verhogen bij patiënten met vastgestelde sepsis.
Opportunistische infecties zijn gemeld in associatie met Enbrel, inclusief invasieve schimmel-,
parasitaire (inclusief protozoale), virale (waaronder herpes zoster), bacteriële (inclusief Listeria en
Legionella) en atypische mycobacteriële infecties. In een gepoolde dataset van klinische onderzoeken
was de totale incidentie van opportunistische infecties 0,09% voor de 15.402 patiënten die Enbrel
kregen. De incidentie aangepast aan de duur van blootstelling was 0,06 gebeurtenissen per 100
patiëntjaren. In postmarketingervaring bestond ongeveer de helft van alle wereldwijde case reports van
opportunistische infecties uit invasieve schimmelinfecties. De meest voorkomende gerapporteerde
invasieve schimmelinfecties omvatten Candida, Pneumocystis, Aspergillus en Histoplasma. Invasieve
schimmelinfecties veroorzaakten meer dan de helft van de overlijdensgevallen onder patiënten die
opportunistische infecties ontwikkelden. De meerderheid van de meldingen met een fatale uitkomst
was bij patiënten met Pneumocystis pneumonie, ongespecificeerde systemische schimmelinfecties en
aspergillose (zie rubriek 4.4).
Auto-antilichamen
Van volwassen patiënten werd op meerdere tijdstippen serum getest op auto-antilichamen. Van de
patiënten met reumatoïde artritis die geëvalueerd werden op antinucleaire antilichamen (ANA) was het
percentage patiënten dat nieuwe positieve ANA ontwikkelde (1:40) hoger bij de met Enbrel
behandelde patiënten (11%) dan bij de met placebo behandelde patiënten (5%). Het percentage
patiënten dat nieuwe positieve anti-ds-DNA-antilichamen ontwikkelde was ook groter met radio-
immuunbepaling (15% van de patiënten die behandeld werden met Enbrel vergeleken met 4% van de
met placebo behandelde patiënten) en met de Crithidia lucida-test (3% van de met Enbrel behandelde
patiënten vergeleken met geen van de met placebo behandelde patiënten). Van de patiënten die
behandeld werden met Enbrel was de proportie die anti-cardiolipineantilichamen ontwikkelde,
vergelijkbaar verhoogd vergeleken met de met placebo behandelde patiënten. De invloed van
langdurige behandeling met Enbrel op de ontwikkeling van auto-immuunziekten is onbekend.
Pancytopenie en aplastische anemie
Er waren postmarketingmeldingen van pancytopenie en aplastische anemie waarvan sommige een
fatale afloop hadden (zie rubriek 4.4).
Interstitiële longaandoening
In gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle indicaties bedroeg de frequentie
(incidentie als proportie) van interstitiële longaandoening bij patiënten die etanercept kregen, zonder
dat ze gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,06% (frequentie zelden). In de gecontroleerde klinische
onderzoeken die gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de
frequentie (incidentie als proportie) van interstitiële longaandoening 0,47% (frequentie soms). Er
waren postmarketingmeldingen van interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en
longfibrose) waarvan sommige een fatale afloop hadden.
Gelijktijdige behandeling met anakinra
In onderzoeken waarin volwassen patiënten gelijktijdig behandeld werden met Enbrel en anakinra,
werd een hoger percentage ernstige infecties gevonden dan bij patiënten die alleen met Enbrel
behandeld werden en bij 2% van de patiënten (3/139) ontwikkelde zich neutropenie (absoluut aantal
neutrofielen <1.000 / mm³). Eén neutropenische patiënt ontwikkelde cellulitis die na
ziekenhuisopname vanzelf verdween (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Verhoogde leverenzymen
In de dubbelblinde periodes van gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle
indicaties, bedroeg de frequentie (incidentie als proportie) van de bijwerking verhoogde leverenzymen
bij patiënten die etanercept kregen, zonder dat ze gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,54%
(frequentie soms). In de dubbelblinde periodes van gecontroleerde klinische onderzoeken die
gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de frequentie (incidentie
als proportie) van de bijwerking verhoogde leverenzymen 4,18% (frequentie vaak).
Auto-immuunhepatitis
In gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle indicaties bedroeg de frequentie
(incidentie als proportie) van auto-immuunhepatitis bij patiënten die etanercept kregen, zonder dat ze
gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,02% (frequentie zelden). In de gecontroleerde klinische
onderzoeken die gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de
frequentie (incidentie als proportie) van auto-immuunhepatitis 0,24% (frequentie soms).
Pediatrische patiënten
Bijwerkingen bij pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen met juveniele idiopathische artritis
overeenkomstig in frequentie en type met de bijwerkingen die gezien werden bij volwassenen.
Verschillen met volwassenen en andere speciale overwegingen staan beschreven in de volgende
paragrafen.
De typen infecties die werden gezien in klinisch onderzoek met patiënten van 2 tot 18 jaar met
juveniele idiopathische artritis waren meestal licht tot matig en kwamen overeen met de typen
infecties die vaak gezien worden bij poliklinische pediatrische patiënten. Ernstige bijwerkingen die
werden gerapporteerd, omvatten varicella met verschijnselen en symptomen van aseptische meningitis
die zonder sequela verdwenen (zie ook rubriek 4.4), appendicitis, gastro-enteritis,
depressie/persoonlijkheidsstoornis, huidulcus, oesofagitis/gastritis, septische shock door groep A-
streptokokken, diabetes mellitus type I en infectie van weke delen en postoperatieve wonden.
In klinisch onderzoek naar juveniele idiopathische artritis werden 4 gevallen van
macrofaagactivatiesyndroom gemeld.
Bijwerkingen bij kinderen met plaque psoriasis
In een 48 weken durend onderzoek met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met plaque
psoriasis waren de gemelde bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in eerdere
onderzoeken met volwassenen met plaque psoriasis werden gezien.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen gedurende klinisch onderzoek van patiënten
met reumatoïde artritis. De hoogst geëvalueerde dosering was een intraveneuze oplaaddosis van 32
mg/m2, gevolgd door subcutane doses van 16 mg/m2, tweemaal per week toegediend. Een patiënt met
reumatoïde artritis diende zichzelf per ongeluk gedurende 3 weken tweemaal per week 62 mg Enbrel
subcutaan toe zonder bijwerkingen te ervaren.
Er is geen antidotum bekend voor Enbrel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressieve middelen, Tumornecrosefactor-alfa-(TNF--)
remmers, ATC-code: L04AB01
Tumornecrosefactor (TNF) is een dominant cytokine in het ontstekingsproces van reumatoïde artritis.
Verhoogde spiegels van TNF zijn ook gevonden in het synovium en psoriatische plaques van patiënten
met arthritis psoriatica en in het serum en synoviale weefsel van patiënten met spondylitis
ankylopoetica. Bij plaque psoriasis leidt infiltratie door ontstekingscellen waaronder T-cellen tot
verhoogde TNF-spiegels in psoriatische laesies vergeleken met spiegels in onaangetaste huid.
Etanercept is een competitieve remmer van de TNF-binding aan de receptoren op het celoppervlak en
remt daarmee de biologische activiteit van TNF. TNF en lymfotoxine zijn pro-inflammatoire
cytokinen die met twee verschillende receptoren van het celoppervlak binden: de 55-kilodalton (p55)
en 75-kilodalton (p75) tumornecrosefactorreceptoren (TNFR's). Beide TNFR's bestaan van nature in
membraangebonden en oplosbare vormen. Van oplosbare TNFR's wordt verondersteld dat zij de
biologische activiteit van TNF reguleren.
Werkingsmechanisme
Veel aspecten van de gewrichtspathologie in reumatoïde artritis en spondylitis ankylopoetica en de
huidpathologie van plaque psoriasis worden gemedieerd door pro-inflammatoire moleculen die met
elkaar verbonden worden in een netwerk dat onder controle staat van TNF. Het werkingsmechanisme
van etanercept berust vermoedelijk op een competitieve remming van TNF-binding aan de
celoppervlakgebonden TNFR; hierdoor wordt een door TNF-gemedieerde cellulaire respons
voorkomen door TNF biologisch inactief te maken. Mogelijk kan etanercept ook biologische
responsen moduleren die worden gecontroleerd door additionele, later in het ontstekingsproces
werkende moleculen (bijvoorbeeld cytokines, adhesiemoleculen of proteïnasen) die door TNF worden
geïnduceerd of gereguleerd.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Deze paragraaf geeft gegevens weer van vier gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met
volwassenen met reumatoïde artritis, één onderzoek met volwassenen met arthritis psoriatica, één
onderzoek met volwassenen met spondylitis ankylopoetica, twee onderzoeken met volwassenen met
niet-radiografische axiale spondyloartritis, vier onderzoeken met volwassenen met plaque psoriasis,
drie onderzoeken met juveniele idiopathische artritis en één onderzoek met kinderen met plaque
psoriasis.
Volwassen patiënten met reumatoïde artritis
De werkzaamheid van Enbrel werd vastgesteld in een gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek. Het onderzoek evalueerde 234 volwassen patiënten met actieve
reumatoïde artritis (RA) die niet gereageerd hadden op therapie met ten minste één maar niet meer dan
vier `disease-modifying antirheumatic drugs' (DMARD's). Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel of
placebo werden tweemaal per week subcutaan toegediend gedurende 6 opeenvolgende maanden. De
resultaten van dit gecontroleerde onderzoek werden uitgedrukt in een percentage verbetering in
reumatoïde artritis volgens responscriteria van het American College of Rheumatology (ACR).
ACR 20- en 50-responsen kwamen meer voor bij patiënten die behandeld werden met Enbrel na 3 en 6
maanden dan bij patiënten die behandeld werden met placebo (ACR 20: Enbrel 62% en 59%, placebo
23% en 11% na respectievelijk 3 en 6 maanden; ACR 50: Enbrel 41% en 40%, placebo 8% en 5% na
respectievelijk 3 en 6 maanden; p0,01 Enbrel versus placebo op alle tijdstippen voor zowel ACR 20-
als ACR 50-responsen).
Ongeveer 15% van de patiënten die Enbrel kregen, bereikte een ACR 70-respons in maand 3 en maand
6, vergeleken met minder dan 5% in de placeboarm. Onder patiënten die Enbrel kregen, verscheen de
klinische respons meestal binnen 1 tot 2 weken na het begin van de therapie en bijna altijd binnen 3
maanden. Een dosisrespons werd gezien: resultaten met 10 mg lagen tussen placebo en 25 mg in.
Enbrel was significant beter dan placebo in zowel alle componenten van de ACR-criteria als andere
maten voor RA-ziekteactiviteit die niet zijn geïncludeerd in de ACR-responscriteria, zoals
ochtendstijfheid. Een Health Assessment Questionnaire (HAQ), inclusief invaliditeit, vitaliteit,
mentale gezondheid, algemene gezondheidstoestand en subdomeinen van artritisgerelateerde
gezondheidstoestand werd elke 3 maanden afgenomen gedurende het onderzoek. Alle subdomeinen
van de HAQ waren verbeterd bij patiënten die werden behandeld met Enbrel vergeleken met
controlepatiënten na 3 en 6 maanden.
Na het beëindigen van de behandeling met Enbrel kwamen de symptomen van artritis over het
algemeen binnen een maand terug. Uit resultaten van open-labelonderzoeken bleek dat het opnieuw
De werkzaamheid van Enbrel werd vergeleken met methotrexaat in een derde gerandomiseerd actief-
gecontroleerd onderzoek met geblindeerde radiografische evaluaties als primair eindpunt bij 632
volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis (minder dan 3 jaar ziekteduur), die nooit met
methotrexaat behandeld waren. Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel werden tweemaal per week
gedurende maximaal 24 maanden subcutaan toegediend. De doses methotrexaat werden verhoogd van
7,5 mg per week tot een maximum van 20 mg per week gedurende de eerste 8 weken van de trial en
voortgezet tot maximaal 24 maanden. De klinische verbetering, waaronder intrede van werking binnen
2 weken, die gezien werd met 25 mg Enbrel was vergelijkbaar met de vorige twee onderzoeken en
bleef in stand tot 24 maanden. Bij aanvang hadden patiënten een matige graad van invaliditeit, met
gemiddelde HAQ-scores van 1,4 tot 1,5. Behandeling met 25 mg Enbrel resulteerde in een substantiële
verbetering na 12 maanden, waarbij ongeveer 44% van de patiënten een normale HAQ-score (lager
dan 0,5) bereikte. Dit voordeel werd behouden in het tweede jaar van dit onderzoek.
In dit onderzoek werd structurele schade van de gewrichten radiografisch bepaald en weergegeven als
verandering in de Total Sharp Score (TSS) en zijn componenten de Erosion Score en de Joint Space
Narrowing Score (JSN). Radiografieën van handen/polsen en voeten werden gelezen bij aanvang en
na 6, 12 en 24 maanden. De dosis van 10 mg Enbrel had consequent minder effect op structurele
schade dan 25 mg. Enbrel 25 mg was significant beter dan methotrexaat met betrekking tot Erosion
Scores zowel na 12 maanden als na 24 maanden. De verschillen tussen methotrexaat en Enbrel in TSS
en JSN waren niet statistisch significant. De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande
afbeelding.
Radiografische progressie: vergelijking van Enbrel vs. methotrexaat bij patiënten met RA die <3
jaar voortduurt
e
2.5
12 Maanden
12
2.5
24 Maanden
2.5
2.2
s
e
l
i
n
a
2.0
2.0
n
B
g
v
a
1.5
1.3
1.5
1.3
g
v
a
1.2*
d
e
r
i
n
1.0
0.9
0.9
d
e
r
i
n
1.0
1.0
0.8
0.6*
0.6
e
r
a
n
V
0.5
0.4*
0.4 0.4
0.5
0.5
V
0.0
0.0
TSS
Erosies
JSN
TSS
Erosies
JSN
MTX
Enbrel 25 mg
*p < 0.05
In een ander actief-gecontroleerd, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek werden klinische
werkzaamheid, veiligheid en radiografische progressie bij RA-patiënten die behandeld werden met
Enbrel alleen (tweemaal per week 25 mg), methotrexaat alleen (7,5 tot 20 mg per week, mediane dosis
20 mg) en de combinatie van Enbrel en methotrexaat gelijktijdig gestart, vergeleken bij 682 volwassen
patiënten met actieve reumatoïde artritis die 6 maanden tot 20 jaar voortduurde (mediaan 5 jaar) en die
een minder dan bevredigende respons hadden op ten minste 1 `disease-modifying antirheumatic drug'
(DMARD) anders dan methotrexaat.
Klinische werkzaamheidsresultaten bij 12 maanden: vergelijking van Enbrel vs.
methotrexaat vs. Enbrel in combinatie met methotrexaat bij patiënten met RA
die 6 maanden tot 20 jaar voortduurt
Enbrel +
Eindpunt
Methotrexaat
Enbrel
methotrexaat
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
ACR-responsena
ACR 20
58,8%
65,5%
74,5%
,
ACR 50
36,4%
43,0%
63,2%
,
ACR 70
16,7%
22,0%
39,8%
,
DAS
Aanvangsscoreb
5,5
5,7
5,5
Week 52-scoreb
3,0
3,0
2,3
,
Remissiec
14%
18%
37%
,
HAQ
Uitgangswaarde
1,7
1,7
1,8
Week 52
1,1
1,0
0,8
,
a: Patiënten die het onderzoek van 12 maanden niet voltooiden zijn als non-responders
beschouwd.
b: Waarden voor Disease Activity Score (DAS) zijn gemiddelden.
c: Remissie is gedefinieerd als DAS < 1,6
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel +
methotrexaat vs. methotrexaat en = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat
vs. Enbrel
Na 12 maanden was de radiografische progressie significant minder in de Enbrel-groep dan in de
methotrexaatgroep, terwijl de combinatie significant beter was dan beide monotherapieën wat betreft
vertraging van radiografische progressie (zie onderstaande afbeelding).
3.0
2.80
Methotrexaat
Enbrel
2.5
Enbrel + Methotrexaat
+
2.0
a
s
e
l
i
n
e
1.68
a
s
e
l
i
n
e
1.5
1.12
1.0
0.52*
0.5
0.32
e
r
a
n
d
e
r
i
n
g
v
a
n
B
0.21*
e
r
a
n
d
e
r
i
n
g
v
a
n
B
V
0.0
-0.23,
0.23,
0.23
-0.5
-0.30
0.5
-0.30
0.5
-
-0.54,
0.54,
0.54
-1.0
TSS
Erosies
JSN
p<0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs. methotrexaat en = p<0,05 voor
vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs. Enbrel
Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in vergelijking met monotherapie
van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden waargenomen. Hiermee vergelijkbaar zijn
significante voordelen van Enbrel-monotherapie in vergelijking met methotrexaatmonotherapie ook na
24 maanden waargenomen.
In een analyse waarin alle patiënten als progressief werden beschouwd die om welke reden dan ook
met het onderzoek waren gestopt, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS-verandering
0,5) na 24 maanden hoger in de groep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg dan in de
groepen die alleen Enbrel of alleen methotrexaat kregen (respectievelijk 62%, 50% en 36%; p<0,05).
Het verschil tussen alleen Enbrel en alleen methotrexaat was ook significant (p<0,05). Onder de
patiënten die de volledige 24 maanden van de therapie in het onderzoek hadden afgemaakt, waren de
percentages van patiënten zonder progressie respectievelijk 78%, 70% en 61%.
De veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee subcutane injecties van 25 mg), eenmaal per
week toegediend, werden geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 420
patiënten met actieve RA. In dit onderzoek kregen 53 patiënten placebo, 214 patiënten kregen eenmaal
per week 50 mg Enbrel en 153 patiënten kregen tweemaal per week 25 mg Enbrel. De veiligheids- en
werkzaamheidsprofielen van de twee Enbrel-behandelingsregimes waren na 8 weken vergelijkbaar in
hun effect op verschijnselen en symptomen van RA; data na 16 weken vertoonden geen
vergelijkbaarheid (non-inferioriteit) tussen de twee therapieën. Een enkelvoudige injectie Enbrel 50
mg/ml bleek bio-equivalent aan twee gelijktijdige injecties van 25 mg/ml.
Klinische responsen werden uitgedrukt in percentages van patiënten die de ACR 20-, 50- en 70-
respons bereikten en percentages met verbetering van Psoriatic Artritis Respons Criteria (PsARC). De
resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel.
Responsen van patiënten met arthritis psoriatica in een
placebogecontroleerde trial
Percentage van patiënten
Placebo
Enbrela
Arthritis psoriatica-respons
n = 104
n = 101
ACR 20
Maand 3
15
59b
Maand 6
13
50b
ACR 50
Maand 3
4
38b
Maand 6
4
37b
ACR 70
Maand 3
0
11b
Maand 6
1
9c
PsARC
Maand 3
31
72b
Maand 6
23
70b
a: 25 mg Enbrel subcutaan tweemaal per week
b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo
c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo
Bij de patiënten met arthritis psoriatica die Enbrel kregen waren de klinische responsen duidelijk bij de
eerste controle (na 4 weken) en bleven gehandhaafd gedurende 6 maanden van behandeling. Enbrel
was significant beter dan placebo in alle maten van ziekteactiviteit (p<0,001) en de responsen waren
vergelijkbaar met en zonder gelijktijdige methotrexaattherapie. De kwaliteit van leven bij patiënten
met arthritis psoriatica werd op ieder tijdspunt bepaald met behulp van de invaliditeitsindex van de
HAQ. De invaliditeitsindexscore was significant verbeterd op alle tijdspunten bij patiënten met
arthritis psoriatica die behandeld werden met Enbrel, in vergelijking met placebo (p<0,001).
Radiografische veranderingen werden in het arthritis psoriatica-onderzoek geëvalueerd.
Radiografische beelden van handen en polsen werden verkregen bij aanvang en na 6, 12 en 24
Gemiddelde (SF) verandering in totale Sharp-Score op jaarbasis ten opzichte van de
uitgangswaarde
Placebo
Etanercept
Tijd
(n = 104)
(n = 101)
Maand 12
1,00 (0,29)
-0,03 (0,09)a
SF = standaardfout.
a. p = 0,0001.
Behandeling met Enbrel resulteerde in verbetering van lichamelijk functioneren gedurende de
dubbelblinde periode en dit voordeel werd gehandhaafd gedurende de blootstelling op langere termijn
van maximaal 2 jaar.
Er is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met spondylitis
ankylopoetica-achtige en arthritis mutilans psoriatische artropathieën vanwege het kleine aantal
patiënten dat werd bestudeerd.
Er is geen onderzoek uitgevoerd onder patiënten met arthritis psoriatica waarbij gebruik werd gemaakt
van het doseringsregime van 50 mg eenmaal per week. Bewijs van werkzaamheid van het
doseringsregime van eenmaal per week bij deze patiëntenpopulatie is gebaseerd op data uit het
onderzoek bij patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Volwassen patiënten met spondylitis ankylopoetica
De werkzaamheid van Enbrel bij spondylitis ankylopoetica werd onderzocht in 3 gerandomiseerde,
dubbelblinde onderzoeken die de toediening van tweemaal per week 25 mg Enbrel vergeleken met
placebo. In totaal werden er 401 patiënten geïncludeerd waarvan er 203 werden behandeld met Enbrel.
In de grootste van deze onderzoeken (n=277) werden patiënten geïncludeerd in de leeftijd van 18 tot
70 jaar met actieve spondylitis ankylopoetica gedefinieerd als scores op een visuele analoge schaal
(VAS) van 30 voor de gemiddelde duur en intensiteit van ochtendstijfheid plus VAS-scores van 30
voor ten minste 2 van de volgende 3 parameters: algemene beoordeling van de patiënt; gemiddelde
van VAS-waarden voor nachtelijke pijn in de rug en totale pijn in de rug; gemiddelde van 10 vragen
over de Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Patiënten die DMARD's, NSAID's of
corticosteroïden toegediend kregen konden hiermee doorgaan met stabiele doses. Patiënten met
algehele ankylopoetica van de wervelkolom werden niet geïncludeerd in het onderzoek. Doses van 25
mg Enbrel (gebaseerd op dosisbepalingsonderzoeken bij patiënten met reumatoïde artritis) of placebo
werden gedurende 6 maanden tweemaal per week subcutaan toegediend bij 138 patiënten.
De primaire maat voor werkzaamheid (ASAS 20) was een 20% verbetering op ten minste 3 van de 4
Assessment in Ankylosing Spondylitis-(ASAS-)gebieden (algemene beoordeling van de patiënt, pijn in
de rug, BASFI en ontsteking) en afwezigheid van verslechtering op het overige gebied. ASAS 50- en
ASAS 70-responsen gebruikten dezelfde criteria met respectievelijk een verbetering van 50% en een
verbetering van 70%. Vergeleken met placebo resulteerde de behandeling met Enbrel al vanaf 2 weken
na de start van de therapie in een significante verbetering van de ASAS 20, ASAS 50 en ASAS 70.
een placebogecontroleerd onderzoek
Percentage van patiënten
Placebo
Enbrel
Spondylitis ankylopoetica-
n = 139
n = 138
respons
ASAS 20
2 weken
22
46ª
3 maanden
27
60ª
6 maanden
23
58ª
ASAS 50
2 weken
7
24ª
3 maanden
13
45ª
6 maanden
10
42ª
ASAS 70
2 weken
2
12b
3 maanden
7
29b
6 maanden
5
28b
a: p < 0,001, Enbrel vs. placebo
b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo
Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica die Enbrel toegediend kregen waren de klinische
responsen aanwezig bij de eerste controle (na 2 weken) en bleven gedurende 6 maanden therapie
gehandhaafd. Responsen waren vergelijkbaar bij patiënten die wel of geen gelijktijdige therapie
kregen bij aanvang.
Vergelijkbare resultaten werden verkregen in 2 kleinere onderzoeken van spondylitis ankylopoetica.
In een vierde onderzoek werden de veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee 25 mg SC
injecties) eenmaal per week toegediend versus 25 mg Enbrel tweemaal per week toegediend
geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek onder 356 patiënten met actieve
spondylitis ankylopoetica. De veiligheids- en werkzaamheidsprofielen van het eenmaal per week 50
mg doseringsregime en het tweemaal per week 25 mg doseringsregime waren vergelijkbaar.
Volwassen patiënten met niet-radiografische axiale spondyloartritis
Onderzoek 1
De werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met niet-radiografische axiale spondyloartritis (nr-AxSpa)
werd onderzocht in een gerandomiseerd, 12 weken durend, dubbelblind, placebogecontroleerd
onderzoek. In het onderzoek werden 215 volwassen patiënten geëvalueerd (aangepaste intent-to-treat-
populatie) met actieve nr-AxSpa (18 tot 49 jaar oud), gedefinieerd als die patiënten die voldeden aan
de ASAS-classificatiecriteria voor axiale spondyloartritis, maar die niet voldeden aan de gewijzigde
New York criteria voor AS. Patiënten dienden ook een ontoereikende respons op of intolerantie voor
twee of meer NSAID's te hebben. In de dubbelblinde periode kregen patiënten gedurende 12 weken
wekelijks 50 mg Enbrel of placebo. De primaire maat voor werkzaamheid (ASAS 40) was een
verbetering van 40% op minstens drie van de vier ASAS-gebieden en afwezigheid van verslechtering
op het overige gebied. De dubbelblinde periode werd gevolgd door een open-label periode waarin alle
patiënten gedurende nog eens 92 weken wekelijks 50 mg Enbrel kregen. De ontsteking werd bij
aanvang van het onderzoek (uitgangswaarde) en in week 12 en in week 104 beoordeeld aan de hand
van MRI's van het sacro-iliacaal gewricht en de wervelkolom.
Vergeleken met placebo resulteerde de behandeling met Enbrel in een statistisch significante
verbetering van de ASAS 40, ASAS 20 en ASAS 5/6. Er werd ook een significante verbetering
waargenomen voor de ASAS gedeeltelijke remissie en voor BASDAI 50. Onderstaande tabel geeft de
resultaten van week 12 weer.
patiënten dat de eindpunten bereikte
Dubbelblinde klinische responsen in
Placebo
Enbrel
week 12
n = 106 tot 109*
n = 103 tot 105*
ASAS** 40
15,7
32,4b
ASAS 20
36,1
52,4c
ASAS 5/6
10,4
33,0a
ASAS gedeeltelijke remissie
11,9
24,8c
BASDAI***50
23,9
43,8b
*Van sommige patiënten werden de volledige gegevens voor elk eindpunt niet ontvangen
**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society
***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a: p <0,001; b:<0,01 en c:<0,05; respectievelijk tussen Enbrel en placebo
In week 12 werd er een statistisch significante verbetering waargenomen in de SPARCC
(Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)-score voor het sacro-iliacaal (SI-) gewricht zoals
gemeten aan de hand van MRI bij patiënten die Enbrel kregen. De gecorrigeerde gemiddelde
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was 3,8 voor patiënten behandeld met Enbrel (n=95)
versus 0,8 voor patiënten behandeld met placebo (n=105) (p<0,001). In week 104 was de gemiddelde
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de SPARCC-score, zoals gemeten aan de hand van
MRI bij alle met Enbrel behandelde patiënten, 4,64 voor het SI-gewricht (n=153) en 1,40 voor de
wervelkolom (n=154).
Enbrel vertoonde een statistisch significante grotere verbetering in week 12 ten opzichte van de
uitgangswaarde in vergelijking met placebo bij de meeste vragenlijsten over gezondheidsgerelateerde
levenskwaliteit en fysieke functie, waaronder BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index),
score voor EuroQol 5D algemene gezondheidstoestand en score voor SF-36 fysieke component.
Patiënten met nr-AxSpa die Enbrel kregen, hadden een duidelijke klinische respons bij het eerste
bezoek (2 weken). Deze bleef gehandhaafd tijdens de 2 jaar durende therapie. De verbeteringen in
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en fysieke functie bleven ook gehandhaafd tijdens de 2
jaar durende therapie. De gegevens van deze 2-jarige periode lieten geen nieuwe
veiligheidsbevindingen zien. In week 104 waren 8 patiënten gevorderd tot een bilaterale graad 2-score.
Deze score is vastgesteld met behulp van spinale radiografie volgens de gewijzigde New York
radiologische criteria, wat een indicatie is voor axiale spondylartropathie.
Onderzoek 2
In dit multicenter, open-label fase 4-onderzoek met 3 perioden zijn de stopzetting en
herhalingsbehandeling van Enbrel geëvalueerd bij patiënten met actieve nr-AxSpa die een toereikende
respons (inactieve ziekte gedefinieerd als Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS) C-
reactief proteïne (CRP) van minder dan 1,3) bereikten na 24 weken behandeling.
209 volwassen patiënten met actieve nr-AxSpa (18 tot 49 jaar oud) ontvingen wekelijks open-label
Enbrel 50 mg plus een stabiele achtergrond-NSAID in de optimale getolereerde anti-inflammatoire
dosering gedurende 24 weken in periode 1. Actieve nr-AxSpa werd gedefinieerd als die patiënten die
voldeden aan de Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS)-classificatiecriteria
voor axiale spondyloartritis (maar niet voldeden aan de gewijzigde New York criteria voor AS), met
positieve MRI-bevindingen (actieve ontsteking op MRI die sterk wijst op sacro-iliïtis geassocieerd met
SpA) en/of positieve hsCRP (gedefinieerd als high-sensitivity C-reactief proteïne [hsCRP] >3 mg/l),
en actieve symptomen gedefinieerd door een ASDAS CRP groter dan of gelijk aan 2,1 bij het
screeningbezoek. Patiënten dienden ook een ontoereikende respons op of intolerantie voor twee of
meer NSAID's te hebben. In week 24 bereikten 119 (57%) patiënten inactieve ziekte. Deze patiënten
werden opgenomen in periode 2, een 40 weken durende stopfase waarin patiënten stopten met
etanercept, maar wel doorgingen met de achtergrond-NSAID. De primaire maat voor werkzaamheid
was het optreden van opvlamming (gedefinieerd als een ASDAS erytrocytenbezinkingssnelheid (BSE)
groter dan of gelijk aan 2,1) binnen 40 weken na de stopzetting van Enbrel. Patiënten bij wie een
In periode 2 steeg de proportie van de patiënten met 1 opvlamming van 22% (25/112) in week 4 naar
67% (77/115) in week 40. In het algemeen ervoer 75% (86/115) van de patiënten een opvlamming op
enig moment binnen de 40 weken na stopzetting van Enbrel.
Het belangrijkste secundaire doel van onderzoek 2 was het inschatten van de tijd tot opvlamming van
de ziekte na stopzetting van Enbrel en daarnaast de tijd tot opvlamming van de ziekte te vergelijken
met patiënten uit onderzoek 1 die voldeden aan de toelatingsvereisten voor de stopfase van
onderzoek 2 en die behandeling met Enbrel voortzetten.
De mediane tijd tot opvlamming van de ziekte na stopzetting van Enbrel was 16 weken (95%-BI:
13-24 weken). Minder dan 25% van de patiënten in onderzoek 1 bij wie de behandeling niet werd
stopgezet, ervoer een opvlamming gedurende dezelfde 40 weken als die in periode 2 van onderzoek 2.
De tijd tot opvlamming van de ziekte was statistisch significant korter bij patiënten die de behandeling
met Enbrel stopzetten (onderzoek 2), vergeleken met patiënten waarbij de behandeling met etanercept
door bleef gaan (onderzoek 1), p<0,0001.
Van de 87 patiënten die in periode 3 werden opgenomen en gedurende 12 weken een wekelijkse
herhalingsbehandeling met Enbrel 50 mg kregen, bereikte 62% (54/87) opnieuw een inactieve ziekte,
waarbij 50% van hen dit binnen 5 weken bereikte (95%-BI: 4-8 weken).
Volwassen patiënten met plaque psoriasis
Enbrel wordt aanbevolen voor gebruik bij patiënten zoals gedefinieerd in rubriek 4.1. Patiënten met
'onvoldoende respons' in de doelpopulatie worden gedefinieerd als onvoldoende respons (PASI <50
of PGA minder dan goed) of verergering van de ziekte tijdens de behandeling, en die adequaat
gedoseerd werden gedurende een voldoende lange periode om respons te beoordelen met ten minste
elk van de drie voornaamste beschikbare systemische therapieën.
De werkzaamheid van Enbrel versus andere systemische therapieën bij patiënten met matige tot
ernstige psoriasis (responsief op andere systemische therapieën) is niet geëvalueerd in onderzoeken
met een directe vergelijking tussen Enbrel met andere systemische therapieën. In plaats daarvan zijn
de veiligheid en werkzaamheid van Enbrel onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde onderzoeken. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid in alle vier de
onderzoeken was de proportie van de patiënten per behandelgroep die PASI 75 bereikt had (ten minste
een verbetering van 75% in de Psoriasis Area and Severity Index-score vanaf aanvang) na 12 weken.
Onderzoek 1 was een fase II-onderzoek bij patiënten 18 jaar met actieve maar klinisch stabiele
plaque psoriasis waar 10% van het lichaamsoppervlak bij betrokken was. Honderdtwaalf (112)
patiënten werden gerandomiseerd en kregen tweemaal per week een dosis van 25 mg Enbrel (n=57) of
placebo (n=55) gedurende 24 weken.
Onderzoek 2 evalueerde 652 patiënten met chronische plaque psoriasis met gebruik van dezelfde
inclusiecriteria als in onderzoek 1 met de toevoeging van een minimale Psoriasis Area and Severity
Index (PASI) van 10 bij de screening. Enbrel werd toegediend in doseringen van eenmaal per week 25
mg, tweemaal per week 25 mg of tweemaal per week 50 mg gedurende 6 opeenvolgende maanden.
Gedurende de eerste 12 weken van de dubbelblinde behandelingsperiode kregen de patiënten placebo
of één van de drie bovengenoemde Enbrel-doseringen. Na 12 weken van behandeling begonnen de
patiënten in de placebogroep een geblindeerde behandeling met Enbrel (25 mg tweemaal per week);
patiënten in de actieve behandelingsgroepen continueerden tot week 24 de dosis waarvoor zij
oorspronkelijk gerandomiseerd waren.
Onderzoek 3 evalueerde 583 patiënten en had dezelfde inclusiecriteria als onderzoek 2. Patiënten in dit
onderzoek kregen een dosis van 25 mg of 50 mg Enbrel of placebo tweemaal per week gedurende 12
weken en daarna kregen alle patiënten open-label tweemaal per week 25 mg Enbrel voor nog eens 24
weken.
In onderzoek 1 bereikte van de met Enbrel behandelde groep patiënten een significant grotere
proportie patiënten een PASI 75-respons na 12 weken (30%) vergeleken met de placebogroep (2%)
(p<0,0001). Na 24 weken, had 56% van de patiënten in de met Enbrel behandelde groep de PASI 75
bereikt vergeleken met 5% van de met placebo behandelde patiënten. De belangrijkste resultaten uit
onderzoek 2, 3 en 4 staan hieronder vermeld.
Responsen van patiënten met psoriasis in onderzoeken 2, 3 en 4
------------------Onderzoek 2--------
---------------Onderzoek 3-------
---------------Onderzoek 4----
-------
------
---------
----------Enbrel---------
--------Enbrel-------
-------Enbrel------
50 mg
25 mg
50 mg
25 mg
50 mg
Placeb
50 mg
1x/wee
Placebo
2x/week
2x/week
Placebo
2x/week
2x/week
o
1x/week
k
n = 166
n = n = n = n = n = 193
n = 196
n = 196
n = 46
n = 96
n = 90
wk 12
162 162 164 164
wk 12
wk 12
wk 12
wk 12
wk 12
wk 24a
Respons
wk wk wk wk
(%)
12
24a
12
24a
PASI 50
14
58*
70
74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
PASI 75
4
34*
44
49*
59
3
34*
49*
2
38*
71
DSGAb,
schoon
of bijna
schoon
5
34*
39
49*
55
4
39*
57*
4
39*
64
*p 0,0001 vergeleken met placebo
a. Er zijn in onderzoeken 2 en 4 geen statistische vergelijkingen met placebo gemaakt in week 24 omdat
de oorspronkelijke placebogroep vanaf week 13 tot week 24 25 mg Enbrel 2x/week of 50 mg eenmaal
per week kreeg.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Schoon of bijna schoon gedefinieerd als 0 of 1 op een
schaal van 0 tot 5.
Onder de patiënten met plaque psoriasis die Enbrel kregen, waren tijdens het eerste bezoek (2 weken)
significante responsen zichtbaar ten opzichte van placebo, die gehandhaafd bleven gedurende 24
weken van therapie.
Onderzoek 2 had ook een geneesmiddelvrije periode gedurende welke bij patiënten die na 24 weken
een PASI-verbetering van ten minste 50% bereikten de behandeling werd gestopt. Patiënten werden
geobserveerd zonder behandeling voor het voorkomen van rebound (PASI 150% van de basis) en
voor de tijd tot relapse (gedefinieerd als verlies van ten minste de helft van de verbetering bereikt
tussen het begin en week 24). Gedurende de geneesmiddelvrije periode keerden de symptomen van
psoriasis geleidelijk terug met een mediane tijd tot terugkeer van de ziekte van 3 maanden.
Er werden geen opvlamming als reboundeffect en geen aan psoriasis gerelateerde ernstige
bijwerkingen waargenomen. Er was enig bewijs om een goed effect van Enbrel te ondersteunen van
herhalingsbehandeling met Enbrel van patiënten met initiële respons op de behandeling.
Bij onderzoek 3 behield de meerderheid van de patiënten (77%) die initieel gerandomiseerd waren op
50 mg tweemaal per week en waarvan de dosis in week 12 tot 25 mg tweemaal per week verlaagd
werd hun PASI 75-respons tot week 36. Voor patiënten die 25 mg tweemaal per week kregen
gedurende het hele onderzoek zette de verbetering in PASI 75-respons zich door tussen week 12 en 36.
In open-label langetermijnonderzoeken (tot 34 maanden) waarin Enbrel werd gegeven zonder
onderbreking hielden de klinische responsen aan en de veiligheid was vergelijkbaar met die gevonden
in kortetermijnonderzoeken.
Uit een analyse van klinische studiegegevens bleek dat er geen `baseline' ziektekarakteristieken zijn
die artsen zouden kunnen helpen bij het kiezen van de meest geschikte doseringmogelijkheid
(onderbroken of continue). Dientengevolge dient de keuze voor onderbroken of continue behandeling
te zijn gebaseerd op het oordeel van de arts en de individuele behoeften van de patiënt.
Antilichamen tegen Enbrel
In het serum van een aantal met etanercept behandelde personen zijn antilichamen tegen etanercept
aangetoond. Deze antilichamen zijn allemaal niet-neutraliserend en zijn in het algemeen van
voorbijgaande aard. Er lijkt geen correlatie te bestaan tussen antilichaamvorming en klinisch effect of
bijwerkingen.
In klinisch onderzoek tot 12 maanden bij personen die met toegelaten doses etanercept werden
behandeld, waren de cumulatieve percentages van anti-etanercept-antilichamen ongeveer 6% van de
personen met reumatoïde artritis, 7,5% van de personen met arthritis psoriatica, 2% van de personen
met spondylitis ankylopoetica, 7% van de personen met psoriasis, 9,7% van de kinderen met psoriasis
en 4,8% van de personen met juveniele idiopathische artritis.
Zoals verwacht neemt in langetermijnonderzoeken (tot 3,5 jaar) het aandeel van personen die
antilichamen tegen etanercept ontwikkelden met de tijd toe. Vanwege hun voorbijgaande aard was de
incidentie van antilichamen die bij elke meting werd bepaald echter gewoonlijk minder dan 7% bij
personen met reumatoïde artritis en bij personen met psoriasis.
In een langetermijnonderzoek naar psoriasis waarbij patiënten tweemaal per week 50 mg gedurende 96
weken kregen, was de incidentie van antilichamen, die werden waargenomen bij elke meting, tot
ongeveer 9%.
Pediatrische patiënten
Pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel zijn vastgesteld in een tweedelig onderzoek met 69
kinderen met polyarticulair-verlopende juveniele idiopathische artritis waarbij de juveniele
idiopathische artritis op verschillende wijzen was begonnen (polyartritis, pauciartritis, systemisch
begin). Patiënten van 4 tot 17 jaar met matig tot ernstig actieve polyarticulair-verlopende juveniele
idiopathische artritis die niet reageerden op methotrexaat methotrexaat niet verdroegen, werden
geïncludeerd; patiënten bleven op een stabiele dosis van één niet-steroïdaal, ontstekingsremmend
geneesmiddel en/of prednison (<0,2 mg/kg/dag of 10 mg maximaal). In deel 1 kregen alle patiënten
0,4 mg/kg (maximaal 25 mg per dosis) Enbrel subcutaan tweemaal per week. In deel 2 werden de
patiënten met een klinische respons op dag 90 gerandomiseerd naar continuering van Enbrel of
placebo gedurende 4 maanden en beoordeeld op opvlamming van de ziekte. De respons werd gemeten
met behulp van de ACR Pedi 30, gedefinieerd als 30% verbetering in ten minste drie uit zes en 30%
verslechtering in niet meer dan één uit zes JCA-kerncriteria, waaronder het aantal actieve gewrichten,
bewegingsbeperking, globale beoordeling door arts en patiënt/ouders, functionele beoordeling en
erytrocytenbezinkingssnelheid (BSE). Opvlamming van de ziekte werd gedefinieerd als 30%
verslechtering in drie uit zes JCA-kerncriteria en 30% verbetering in niet meer dan één uit zes JCA-
kerncriteria en een minimum van twee actieve gewrichten.
In deel 1 van het onderzoek lieten 51 van de 69 patiënten (74%) een klinische respons zien en werden
ingesloten in deel 2. In deel 2 ervoeren 6 uit 25 (24%) patiënten die op Enbrel bleven opvlamming van
In een open-label veiligheidsextensieonderzoek hebben 58 pediatrische patiënten uit het
bovengenoemd onderzoek (vanaf de leeftijd van 4 jaar bij start van inclusie) de toediening van Enbrel
gecontinueerd voor een periode tot 10 jaar. Het percentage ernstige bijwerkingen en ernstige infecties
nam niet toe tijdens langdurige blootstelling.
Langetermijnveiligheid van Enbrel-monotherapie (n=103), Enbrel plus methotrexaat (n=294), of
methotrexaatmonotherapie (n=197) is beoordeeld tot 3 jaar in een register van 594 kinderen van 2 tot
18 jaar oud met juveniele idiopathische artritis, van wie 39 kinderen 2 tot 3 jaar oud waren. Alles
beschouwd werden infecties vaker gerapporteerd bij patiënten die behandeld zijn met etanercept in
vergelijking met methotrexaat alleen (3,8% versus 2%), en de met etanercept geassocieerde infecties
waren ernstiger van aard.
In een ander open-label, eenarmig onderzoek (n=127) zijn 60 patiënten met uitgebreide oligoartritis
(EO, Extended Oligoarthritis) (15 patiënten van 2 tot 4 jaar, 23 patiënten van 5 tot 11 jaar en 22
patiënten van 12 tot 17 jaar), 38 patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis (12 tot 17 jaar) en 29
patiënten met arthritis psoriatica (12 tot 17 jaar) behandeld met Enbrel in een wekelijkse dosering van
0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) gedurende 12 weken. Bij ieder van de JIA-subtypes
bereikte het merendeel van de patiënten de ACR Pedi 30-criteria en liet klinische verbetering zien op
de secundaire eindpunten zoals aantal gevoelige gewrichten en globale beoordeling door de arts. Het
veiligheidsprofiel was consistent met hetgeen in andere JIA-onderzoeken was waargenomen.
Van de 127 patiënten in het hoofdonderzoek namen er 109 deel aan het open-label extensieonderzoek
die gedurende 8 jaar werden gevolgd. Aan het einde van het extensieonderzoek hadden
84/109 (77%) patiënten het onderzoek voltooid; 27 (25%) patiënten gebruikten Enbrel;
7 (6%) patiënten waren gestopt met de behandeling vanwege een weinig actieve/inactieve ziekte;
5 (5%) patiënten waren, na een eerdere stopzetting van de behandeling, opnieuw gestart met Enbrel;
en 45 (41%) patiënten waren gestopt met Enbrel, maar bleven onder observatie.
25/109 (23%) patiënten stopten permanent met het onderzoek. Verbeteringen in de klinische status die
in het hoofdonderzoek werden bereikt, bleven over het algemeen voor alle werkzaamheidseindpunten
behouden gedurende de gehele follow-upperiode. Patiënten die actief Enbrel gebruikten, konden
tijdens het extensieonderzoek één keer deelnemen aan een optionele geneesmiddelvrije periode,
gevolgd door herbehandeling. De keuze voor deze optie werd gebaseerd op het oordeel van de
onderzoeker over de klinische respons van de patiënt. Dertig patiënten namen deel aan de
geneesmiddelvrije periode. Bij 17 patiënten werd een opvlamming gemeld (gedefinieerd als 30%
verslechtering op ten minste drie van de zes ACR Pedi-componenten en 30% verbetering op niet
meer dan één van de zes resterende componenten en minimaal twee actieve gewrichten). De mediane
tijd van stopzetting van Enbrel tot opvlamming was 190 dagen. Dertien patiënten werden opnieuw
behandeld en de mediane tijd van stopzetting tot herbehandeling werd geschat op 274 dagen. Vanwege
de kleine hoeveelheid gegevens is voorzichtigheid geboden bij het interpreteren van de resultaten.
Het veiligheidsprofiel kwam overeen met het profiel dat voor het hoofdonderzoek was waargenomen.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met juveniele idiopathische artritis om de effecten
van voortgezette therapie met Enbrel vast te stellen bij patiënten die niet binnen drie maanden na het
starten van de therapie met Enbrel een respons laten zien. Bovendien zijn er geen onderzoeken
uitgevoerd om verlaging van de aanbevolen dosering van Enbrel te bestuderen na langdurig gebruik
bij patiënten met JIA.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) of placebo eenmaal per week gedurende 12
weken. In week 12 hadden meer patiënten die gerandomiseerd waren naar Enbrel een positieve
werkzaamheidsrespons (d.w.z. PASI 75) dan degenen die gerandomiseerd waren naar placebo.
Plaque psoriasis bij pediatrische patiënten, uitkomsten na 12 weken
Enbrel
0,8 mg/kg eenmaal
per week
Placebo
(n = 106)
(n = 105)
PASI 75, n (%)
60 (57%)a
12 (11%)
PASI 50, n (%)
79 (75%)a
24 (23%)
sPGA 'schoon' of 'minimaal', n (%)
56 (53%)a
14 (13%)
Afkorting: sPGA - static Physician Global Assessment.
a. p < 0,0001 vergeleken met placebo.
Na de 12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode kregen alle patiënten eenmaal per week
0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) voor nog eens 24 weken. Responsen die werden waargenomen
gedurende de open-labelperiode waren vergelijkbaar met de waargenomen responsen in de
dubbelblinde periode.
Gedurende een gerandomiseerde geneesmiddelvrije periode hadden significant meer patiënten die
opnieuw waren gerandomiseerd naar placebo een terugval (verlies van PASI 75-respons) vergeleken
met patiënten die opnieuw waren gerandomiseerd naar Enbrel. Bij voortgezette behandeling werden
responsen gehandhaafd gedurende 48 weken.
Langetermijnveiligheid en -effectiviteit van Enbrel 0,8 mg/kg (tot maximaal 50 mg) eenmaal per week
zijn bepaald in een open-label extensieonderzoek met 181 pediatrische patiënten met plaque psoriasis
tot maximaal 2 jaar bovenop het 48 weken durend onderzoek hierboven besproken.
Langetermijnervaring met Enbrel was in het algemeen vergelijkbaar met het oorspronkelijke 48 weken
durende onderzoek en liet geen nieuwe veiligheidsbevindingen zien.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Etanercept-serumwaarden werden bepaald door een 'Enzyme-Linked Immunosorbent Assay'
(ELISA)-methode, die zowel ELISA-reactieve degraderingsproducten als de originele verbinding kan
detecteren.
Absorptie
Etanercept wordt langzaam vanuit de subcutane injectieplaats geabsorbeerd. Circa 48 uur na een
enkelvoudige dosis wordt de maximale concentratie bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid
is 76%. Bij twee doses per week zijn de concentraties bij een steady state naar verwachting ongeveer
twee keer zo hoog als concentraties gemeten na enkelvoudige doses. Na een enkelvoudige subcutane
dosis van 25 mg Enbrel was de gemiddelde gemeten maximale serumconcentratie bij gezonde
vrijwilligers 1,65 0,66 g/ml en was de oppervlakte onder de curve 235 96,6 gu/ml.
Gemiddelde serumconcentratieprofielen bij een steady state bij RA-patiënten, die behandeld waren
met eenmaal per week 50 mg Enbrel (n=21) vs. tweemaal per week 25 mg Enbrel (n=16), waren
In een farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met spondylitis ankylopoetica waren de
AUC's van etanercept bij een steady state 466 gu/ml en 474 gu/ml voor respectievelijk 50 mg
Enbrel eenmaal per week (N = 154) en 25 mg tweemaal per week (N = 148).
Distributie
Er is een bi-exponentiële curve nodig om de concentratie-tijdscurve van etanercept te beschrijven. Het
centrale distributievolume van etanercept is 7,6 l; het distributievolume bij een steady state is 10,4 l.
Eliminatie
Etanercept wordt langzaam uit het lichaam geklaard. De halfwaardetijd is lang, circa 70 uur. De
klaring is ongeveer 0,066 l/u bij patiënten met RA, enigszins lager dan de waarde van 0,11 l/u gemeten
bij gezonde vrijwilligers. Verder is de farmacokinetiek van Enbrel vergelijkbaar bij patiënten met
reumatoïde artritis, patiënten met spondylitis ankylopoetica en patiënten met plaque psoriasis.
Er is geen duidelijk farmacokinetisch verschil tussen mannen en vrouwen.
Lineariteit
Dosisproportionaliteit is niet formeel geëvalueerd, maar er is geen duidelijke verzadiging van de
klaring over het dosisbereik.
Bijzondere patiëntgroepen
Nierinsufficiëntie
Ofschoon er na toediening van radioactief gelabeld etanercept bij zowel patiënten als vrijwilligers
radioactiviteit in de urine wordt uitgescheiden, werden er geen verhoogde etanerceptconcentraties
gemeten bij patiënten met acuut nierfalen. Bij nierinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden
gewijzigd.
Leverinsufficiëntie
Er werden geen verhoogde etanerceptconcentraties gemeten bij patiënten met acuut leverfalen. Bij
leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden gewijzigd.
Ouderen
Het effect van gevorderde leeftijd is bestudeerd middels farmacokinetische populatieanalyse van
serumconcentraties van etanercept. Er werden geen verschillen gevonden in berekeningen van klaring
en verdelingsvolume in de patiëntengroep van 65 tot 87 jaar vergeleken met de groep van jonger dan
65 jaar.
Pediatrische patiënten
Pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
In een onderzoek naar polyarticulair-verlopende juveniele idiopathische artritis met Enbrel kregen 69
patiënten (leeftijd van 4 tot 17 jaar) twee keer per week 0,4 mg Enbrel/kg toegediend gedurende drie
maanden. De serumconcentraties waren gelijk aan die waargenomen bij volwassen patiënten met
reumatoïde artritis. De jongste kinderen (van 4 jaar oud) hadden een verminderde klaring (verhoogde
klaring wanneer genormaliseerd voor gewicht) in vergelijking met oudere kinderen (van 12 jaar oud)
en volwassenen. Simulatie van de dosering suggereert dat terwijl oudere kinderen (van 10-17 jaar oud)
serumspiegels zullen hebben die dicht bij die van volwassenen liggen, jongere kinderen duidelijk
lagere spiegels zullen hebben.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In de toxicologische onderzoeken met Enbrel was er geen duidelijke dosislimiterende of
doelorgaantoxiciteit. Enbrel wordt beschouwd als niet-genotoxisch op basis van een batterij in-vitro-
en in-vivo-onderzoeken. Carcinogeniciteitsonderzoeken en standaardbeoordelingen van fertiliteit en
postnatale toxiciteit zijn niet uitgevoerd met Enbrel vanwege de vorming van neutraliserende
antilichamen in knaagdieren.
Enbrel induceerde geen letaliteit of zichtbare tekenen van toxiciteit bij muizen of ratten na een
enkelvoudige subcutane dosis van 2000 mg/kg of een enkelvoudige intraveneuze dosis van 1.000
mg/kg. Enbrel lokte geen dosisbeperkende of doelorgaantoxiciteit uit in cynomolgusapen na subcutane
toediening, tweemaal per week, gedurende 4 of 26 opeenvolgende weken in een dosering (15 mg/kg)
die resulteerde in AUC-gebaseerde geneesmiddelconcentraties in serum die meer dan 27 keer hoger
waren dan deze verkregen bij patiënten bij de aanbevolen dosering van 25 mg.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Sucrose
Natriumchloride
L-argininehydrochloride
Monobasisch dihydraatnatriumfosfaat
Dibasisch dihydraatnatriumfosfaat
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
Houdbaarheid
30 maanden
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Enbrel kan opgeslagen worden bij temperaturen tot maximaal 25oC gedurende één enkele periode van
maximaal vier weken; daarna dient het niet meer gekoeld te worden. Enbrel dient afgevoerd te worden
indien het niet binnen vier weken na verwijdering uit de koelkast gebruikt wordt.
De voorgevulde pennen in de doos bewaren ter bescherming tegen licht.
Aard en inhoud van de verpakking
25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Voorgevulde pen (MYCLIC) met een voorgevulde spuit met 25 mg Enbrel. De spuit in de pen is
gemaakt van helder glas (type I-glas) met een roestvrijstalen 27 gauge naald, rubber naalddopje en
plastic zuiger. Het naalddopje van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van
latex). Zie rubriek 4.4.
Dozen bevatten 4, 8 of 24 voorgevulde pennen met Enbrel met 4, 8 of 24 alcoholdoekjes. Niet alle
genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
Voorgevulde pen (MYCLIC) met een voorgevulde spuit met 50 mg Enbrel. De spuit in de pen is
gemaakt van helder glas (type-I-glas) met roestvrijstalen 27 gauge naald, rubberen naalddopje en
plastic zuiger. Het naalddopje van de voorgevulde pen bevat droog natuurlijk rubber (een afgeleide
van latex). Zie rubriek 4.4.
Dozen bevatten 2, 4 of 12 voorgevulde pennen met Enbrel met 2, 4 of 12 alcoholdoekjes. Niet alle
genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Instructies voor gebruik en verwerking
Voor injectie moet men de Enbrel voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik op kamertemperatuur
laten komen (ongeveer 15 tot 30 minuten). Het naalddopje mag niet verwijderd worden tijdens het op
kamertemperatuur laten komen van de voorgevulde pen. De oplossing dient, als u kijkt door het
controlevenster, helder tot licht opalescent, kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin te zijn, en kan kleine
doorzichtige of witte eiwitdeeltjes bevatten.
Uitgebreide instructies voor de toediening worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, `Gebruik van de
voorgevulde MYCLIC-pen voor het injecteren van Enbrel'.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
EU/1/99/126/023
EU/1/99/126/024
EU/1/99/126/025
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
EU/1/99/126/019
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 03 februari 2000
Datum van laatste verlenging: 03 februari 2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 10 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie voor gebruik bij kinderen
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 10 mg etanercept. Na reconstitutie bevat de oplossing 10 mg/ml etanercept.
Etanercept is een humaan tumornecrosefactorreceptor-p75 Fc-fusie-eiwit geproduceerd met
recombinant-DNA-techniek in een zoogdierexpressiesysteem van het Chinese hamsterovarium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (poeder voor injectie).
Het poeder is wit. Het oplosmiddel is een heldere, kleurloze vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Juveniele idiopathische artritis
Behandeling van polyartritis (reumafactor positief of negatief) en uitgebreide oligoartritis bij kinderen
en adolescenten vanaf 2 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op methotrexaat of
methotrexaat niet verdroegen.
Behandeling van arthritis psoriatica bij adolescenten vanaf 12 jaar die een ontoereikende respons
hebben gehad op methotrexaat of die methotrexaat niet verdroegen.
Behandeling van enthesitis-gerelateerde artritis bij adolescenten vanaf 12 jaar die een ontoereikende
respons hebben gehad op conventionele therapie of die conventionele therapie niet verdroegen.
Plaque psoriasis bij kinderen
Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 6 jaar met
onvoldoende controle door, of intolerantie voor andere systemische therapieën of fototherapieën.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Enbrel dient te worden begonnen door en onder de begeleiding te blijven van artsen,
gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van juveniele idiopathische artritis of plaque psoriasis
bij kinderen. Aan met Enbrel behandelde patiënten dient een `Patiëntenkaart' te worden gegeven.
Bijzondere patiëntgroepen
Nier- en leverfunctiestoornissen
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Pediatrische patiënten
De 10 mg presentatie is voor pediatrische patiënten aan wie een dosis van 10 mg of minder is
voorgeschreven. Elke injectieflacon Enbrel 10 mg mag maar één enkele keer gebruikt worden bij één
enkele patiënt. Wat er overblijft in de injectieflacon moet worden weggegooid.
Juveniele idiopathische artritis
De aanbevolen dosering is 0,4 mg/kg (tot een maximum van 25 mg per dosis), tweemaal per week
gegeven als subcutane injectie met een interval van 3-4 dagen tussen twee doses, of 0,8 mg/kg (tot een
maximum van 50 mg per dosis) eenmaal per week gegeven.
Het stoppen van de behandeling dient overwogen te worden bij patiënten die geen respons laten zien
na 4 maanden.
Er zijn geen formele klinische onderzoeken uitgevoerd bij kinderen van 2 en 3 jaar oud. Beperkte
veiligheidsdata uit een patiëntenregister suggereren echter dat het veiligheidsprofiel bij kinderen van 2
en 3 jaar oud, die eenmaal per week 0,8 mg/kg subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met dat
bij volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder (zie rubriek 5.1).
Er is in het algemeen geen geëigend gebruik van Enbrel bij kinderen jonger dan 2 jaar voor de
indicatie juveniele idiopathische artritis.
Plaque psoriasis bij kinderen (leeftijd 6 jaar en ouder)
De aanbevolen dosering is 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) eenmaal per week
gedurende maximaal 24 weken. De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12
weken geen respons vertonen.
Wanneer een herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd wordt, dient bovenstaande richtlijn voor
de duur van de behandeling opgevolgd te worden. De dosering dient 0,8 mg/kg (tot een maximum van
50 mg per dosis) eenmaal per week te zijn.
Er is in het algemeen geen geëigend gebruik van Enbrel bij kinderen jonger dan 6 jaar voor de
indicatie plaque psoriasis.
Wijze van toediening
Enbrel wordt toegediend door middel van een subcutane injectie. Enbrel poeder voor oplossing dient
vóór gebruik gereconstitueerd te worden in 1 ml oplosmiddel (zie rubriek 6.6).
Uitgebreide instructies voor de toediening worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7, `Instructies voor
het klaarmaken en het toedienen van een Enbrel-injectie'. Gedetailleerde instructies over onbedoelde
afwijkingen van het doseringsschema, inclusief gemiste doses, zijn vermeld in rubriek 3 van de
bijsluiter.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Sepsis of een risico op sepsis.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de merknaam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Infecties
Patiënten dienen voor, tijdens en na de behandeling met Enbrel op infecties te worden gecontroleerd,
met inachtneming van de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van etanercept die ongeveer 70 uur is
(bereik: 7 tot 300 uur).
Ernstige infecties, sepsis, tuberculose en opportunistische infecties, inclusief invasieve
schimmelinfecties, listeriosis en legionellose, zijn bij gebruik van Enbrel gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze infecties werden veroorzaakt door bacteriën, mycobacteriën, schimmels, virussen en parasieten
(inclusief Protozoa). In sommige gevallen werden specifieke schimmel- en andere opportunistische
infecties niet herkend, resulterend in vertraging van passende behandeling en overlijden. Bij het
evalueren van patiënten voor infecties dient rekening te worden gehouden met het risico van de patiënt
voor relevante opportunistische infecties (bijv. blootstelling aan endemische mycose).
Patiënten bij wie zich een nieuwe infectie ontwikkelt terwijl zij een behandeling ondergaan met Enbrel
dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden. De toediening van Enbrel dient gestaakt te worden indien
zich bij een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt. De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij
patiënten met chronische infecties zijn niet geëvalueerd. Artsen dienen voorzichtigheid in acht te
nemen als zij het gebruik van Enbrel overwegen bij patiënten met een voorgeschiedenis van
recidiverende of chronische infecties of met onderliggende ziektes die een predispositie kunnen
vormen voor infecties zoals gevorderde of slecht gecontroleerde diabetes.
Tuberculose
Er zijn gevallen van actieve tuberculose inclusief miliaire tuberculose en extrapulmonaire tuberculose
gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld.
Voor aanvang van de behandeling met Enbrel dienen alle patiënten gecontroleerd te worden op zowel
actieve als inactieve (`latente') tuberculose. Deze controle dient een gedetailleerde anamnese met een
persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk eerder contact met tuberculose en eerdere
en/of huidige immunosuppressieve therapie te omvatten. Bij alle patiënten dienen de geëigende
onderzoeken te worden uitgevoerd, zoals de tuberculinehuidtest en een borstkasröntgenfoto (lokale
aanbevelingen kunnen van toepassing zijn). Het wordt aanbevolen de uitslag van deze onderzoeken op
de `Patiëntenkaart' te noteren. Voorschrijvers worden herinnerd aan de kans op valsnegatieve uitslag
van de tuberculinehuidtest, met name bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten.
Als actieve tuberculose wordt aangetoond, mag een therapie met Enbrel niet begonnen worden. Als
inactieve (`latente') tuberculose wordt aangetoond, dient, in overeenstemming met lokale
aanbevelingen, een anti-tuberculosebehandeling voor latente tuberculose te worden ingesteld alvorens
therapie met Enbrel te beginnen. In deze situatie dient de voordeel/risicobalans van Enbrel-therapie
zeer zorgvuldig in beschouwing te worden genomen.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden medisch advies in te winnen als
verschijnselen/symptomen duidend op tuberculose (bijv. aanhoudende hoest, uitteren/gewichtsverlies,
lage koorts) optreden tijdens of na Enbrel-behandeling.
Bij patiënten die eerder met het hepatitis B-virus (HBV) geïnfecteerd zijn en gelijktijdig TNF-
antagonisten hadden gekregen, inclusief Enbrel, is reactivering van hepatitis B gemeld. Hieronder
vallen meldingen van reactivering van hepatitis B bij patiënten die anti-HBc-positief waren maar
HBsAg-negatief. Patiënten moeten worden getest op een HBV-infectie voordat de therapie met Enbrel
wordt gestart. Bij patiënten die positief getest zijn voor een HBV-infectie, wordt aanbevolen om een
arts met ervaring in de behandeling van hepatitis B te raadplegen. Voorzichtigheid dient te worden
betracht bij het toedienen van Enbrel bij patiënten die eerder zijn geïnfecteerd met HBV. Deze
patiënten moeten gecontroleerd worden op verschijnselen en symptomen van actieve HBV-infectie,
gedurende de gehele therapie en gedurende een aantal weken na beëindiging van de therapie.
Adequate gegevens van de behandeling van patiënten met HBV met antivirale therapie in combinatie
met therapie met TNF-antagonisten zijn niet beschikbaar. Bij patiënten die een HBV-infectie
ontwikkelen, moet Enbrel worden gestopt en effectieve antivirale therapie met geschikte
ondersteunende behandeling worden gestart.
Verergering van hepatitis C
Er zijn meldingen van verergering van hepatitis C bij patiënten die Enbrel kregen. Enbrel dient met
voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C.
Gelijktijdige behandeling met anakinra
Gelijktijdige toediening van Enbrel en anakinra is in verband gebracht met een groter risico op
ernstige infecties en neutropenie vergeleken met toediening van alleen Enbrel. Er is geen klinisch
voordeel aangetoond van deze combinatie. Daarom wordt gecombineerd gebruik van Enbrel en
anakinra afgeraden (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Gelijktijdige behandeling met abatacept
In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de
incidentie van ernstige bijwerkingen. Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond;
dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Allergische reacties
Allergische reacties die geassocieerd waren met toediening van Enbrel zijn gemeld. De allergische
reacties bestonden uit angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige reacties opgetreden. Als een ernstige
allergische of anafylactische reactie optreedt, dient de behandeling met Enbrel onmiddellijk te worden
gestopt en een passende behandeling te worden gestart.
Immunosuppressie
Bij TNF-antagonisten, waaronder Enbrel, bestaat de mogelijkheid dat de afweer van de gastheer tegen
infecties en maligniteiten wordt aangetast, aangezien TNF ontstekingen medieert en de cellulaire
immuunrespons moduleert. In een onderzoek van 49 volwassen patiënten met reumatoïde artritis die
behandeld werden met Enbrel was er geen bewijs van verlaging van vertraagd-type overgevoeligheid,
verlaging van immunoglobulineniveaus of een verandering in de grootte van effectorcelpopulaties.
Twee patiënten met juveniele idiopathische artritis ontwikkelden varicella en verschijnselen en
symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen. Patiënten met een significante
blootstelling aan varicellavirus dienen tijdelijk te stoppen met het gebruik van Enbrel en profylactische
behandeling met varicellazoster-immunoglobuline dient voor hen te worden overwogen.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met immunosuppressie zijn niet geëvalueerd.
Vaste en hematopoëtische maligniteiten (huidkankers uitgezonderd)
Tijdens de postmarketingperiode waren er meldingen van verscheidene maligniteiten (waaronder
borst- en longcarcinomen en lymfomen) (zie rubriek 4.8).
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen
van lymfomen waargenomen bij de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met
de controlepatiënten. Het voorkomen hiervan was echter zeldzaam en de follow-upperiode van de
placebopatiënten was korter dan die van patiënten die behandeld werden met een TNF-antagonist. Er
zijn postmarketinggevallen gemeld van leukemie bij patiënten die werden behandeld met TNF-
antagonisten. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen en leukemie bij patiënten met
reumatoïde artritis met langdurende, zeer actieve ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico
compliceert.
Gebaseerd op de huidige kennis kan een mogelijk risico op de ontwikkeling van lymfomen, leukemie
of andere hematopoëtische of vaste maligniteiten bij patiënten die behandeld worden met een TNF-
antagonist niet worden uitgesloten. Voorzichtigheid dient in acht genomen te worden wanneer een
behandeling met TNF-antagonisten wordt overwogen voor patiënten met een voorgeschiedenis van
maligniteiten of wanneer voortzetting van de behandeling wordt overwogen bij patiënten die een
maligniteit ontwikkelen.
Postmarketing zijn er maligniteiten gemeld bij kinderen, adolescenten en jonge volwassenen (tot een
leeftijd van 22 jaar), waarvan enkele fataal, die zijn behandeld met TNF-antagonisten (bij de start van
de behandeling 18 jaar oud), waaronder Enbrel. Ongeveer de helft van de gevallen betrof lymfomen.
De andere gevallen representeerden een variëteit van verschillende maligniteiten waaronder zeldzame
maligniteiten die vooral geassocieerd worden met immunosuppressie. Een risico van de ontwikkeling
van maligniteiten bij kinderen en adolescenten die zijn behandeld met TNF-antagonisten kan niet
worden uitgesloten.
Huidkankers
Melanoom en niet-melanome huidkanker (NMHK) zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld
met TNF-antagonisten, waaronder Enbrel. Postmarketinggevallen van Merkelcelcarcinoom zijn zeer
zelden gemeld bij patiënten die behandeld worden met Enbrel. Het wordt aanbevolen om periodiek
huidonderzoek te verrichten bij alle patiënten, in het bijzonder bij hen die een verhoogd risico hebben
op huidkanker.
Bij de gecombineerde resultaten van gecontroleerde klinische onderzoeken, werden meer gevallen van
NMHK waargenomen bij patiënten die Enbrel kregen vergeleken met de controlepatiënten, vooral bij
patiënten met psoriasis.
Vaccinaties
Levende vaccins dienen niet samen met Enbrel te worden gegeven. Er zijn geen gegevens beschikbaar
over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins bij patiënten die Enbrel krijgen. In
een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd klinisch onderzoek bij volwassen patiënten
met arthritis psoriatica kregen 184 patiënten ook een multivalent pneumokokken polysacharidevaccin
in week 4. In dit onderzoek waren de meeste patiënten met arthritis psoriatica die Enbrel kregen in
staat om een effectieve B-celimmuunrespons tegen pneumokokkenpolysacharidevaccin te genereren,
maar titers in aggregaat waren gematigd lager en enkele patiënten hadden een tweevoudige verhoging
van titers in vergelijking met patiënten die geen Enbrel kregen. De klinische significantie hiervan is
onbekend.
Vorming van auto-antilichamen
Behandeling met Enbrel zou kunnen resulteren in de vorming van auto-immuunantilichamen (zie
rubriek 4.8).
Zeldzame gevallen van pancytopenie en zeer zeldzame gevallen van aplastische anemie, sommige met
een fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Enbrel. Voorzichtigheid dient te
worden betracht bij patiënten die worden behandeld met Enbrel die een voorgeschiedenis hebben van
bloedbeeldafwijkingen. Alle patiënten en ouders/verzorgers dient geadviseerd te worden dat zij
onmiddellijk medisch advies dienen in te winnen als de patiënt verschijnselen en symptomen
ontwikkelt die wijzen op bloedbeeldafwijkingen of infecties (bijv. aanhoudende koorts, keelpijn,
blauwe plekken, bloedingen, bleekheid) terwijl zij Enbrel gebruiken. Deze patiënten dienen dringend
onderzocht te worden, inclusief een volledig bloedbeeld; als bloedbeeldafwijkingen worden bevestigd,
dient het gebruik van Enbrel te worden beëindigd.
Neurologische aandoeningen
Er zijn zelden meldingen geweest over demyeliniserende aandoeningen van het CZS bij patiënten die
behandeld zijn met Enbrel (zie rubriek 4.8). Daarnaast zijn er zeldzame meldingen geweest van
perifere demyeliniserende polyneuropathieën (inclusief Guillain-Barré-syndroom, chronische
inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie, demyeliniserende polyneuropathie, en multifocale
motorische neuropathie). Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn gedaan naar het effect van
Enbrel-therapie bij patiënten met multipele sclerose, hebben klinische onderzoeken met andere TNF-
antagonisten bij patiënten met multipele sclerose een verhoogde activiteit van de ziekte laten zien. Een
zorgvuldige afweging, inclusief een neurologische beoordeling, van de voordelen van behandeling
tegen de risico's wordt aanbevolen indien Enbrel wordt voorgeschreven aan patiënten met een
bestaande of net ontstane demyeliniserende ziekte, of aan patiënten waarvan wordt gedacht dat ze een
verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van een demyeliniserende aandoening.
Combinatietherapie
In een twee jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij volwassen patiënten met reumatoïde
artritis, resulteerde de combinatie van Enbrel met methotrexaat niet in onverwachte
veiligheidsbevindingen en het veiligheidsprofiel van Enbrel in combinatie met methotrexaat was gelijk
aan profielen die gerapporteerd zijn in onderzoeken met alleen Enbrel of alleen methotrexaat.
Langetermijnonderzoeken om de veiligheid van de combinatie te bepalen zijn aan de gang. De
veiligheid van Enbrel op de lange termijn in combinatie met andere `disease-modifying antirheumatic
drugs' (DMARD's) is niet vastgesteld.
Het gebruik van Enbrel in combinatie met andere systemische therapieën of fototherapie voor de
behandeling van psoriasis is niet bestudeerd.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2) is aanpassing van de dosis bij patiënten met
nier- of leverfunctiestoornissen niet noodzakelijk. De klinische ervaring bij zulke patiënten is beperkt.
Congestief hartfalen
Artsen dienen voorzichtig te zijn wanneer Enbrel wordt gebruikt bij patiënten die aan congestief
hartfalen (CHF) lijden. Er zijn postmarketingmeldingen geweest van verergering van CHF, met en
zonder aanwijsbare precipiterende factoren, bij patiënten die Enbrel gebruikten. Er zijn ook zeldzame
(< 0,1%) meldingen geweest van nieuw optreden van CHF, waaronder CHF bij patiënten zonder reeds
bestaande cardiovasculaire aandoeningen. Sommige van deze patiënten waren onder de 50 jaar. Twee
grote klinische trials waarin het gebruik van Enbrel bij de behandeling van CHF werd geëvalueerd,
werden vervroegd afgebroken vanwege een gebrek aan werkzaamheid. Hoewel er geen conclusies uit
kunnen worden getrokken, suggereren de gegevens van één van de trials een mogelijke tendens tot
verergering van CHF bij die patiënten die behandeling met Enbrel was toegewezen.
In een gerandomiseerd placebogecontroleerd fase II-onderzoek met 48 gehospitaliseerde patiënten die
werden behandeld met Enbrel of placebo voor matige tot ernstige alcoholische hepatitis, was Enbrel
niet effectief en de mortaliteit bij patiënten die werden behandeld met Enbrel was significant hoger na
6 maanden. Dientengevolge dient Enbrel niet gebruikt te worden bij patiënten voor de behandeling van
alcoholische hepatitis. Artsen dienen zorgvuldigheid te betrachten wanneer zij Enbrel gebruiken bij
patiënten die ook matige tot ernstige alcoholische hepatitis hebben.
Wegener-granulomatose
Een placebogecontroleerd onderzoek, waarin 89 volwassen patiënten met Enbrel werden behandeld
naast de standaardtherapie (waaronder cyclofosfamide of methotrexaat en glucocorticoïden) voor een
mediane duur van 25 maanden, heeft niet aangetoond dat Enbrel een effectieve behandeling is voor
Wegener-granulomatose. De incidentie van verscheidene typen van non-cutane maligniteiten was
significant hoger bij patiënten die met Enbrel behandeld werden dan in de controlegroep. Enbrel wordt
niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-granulomatose.
Hypoglykemie bij patiënten die worden behandeld voor diabetes
Er zijn meldingen geweest van hypoglykemie na initiatie van Enbrel bij patiënten die medicatie voor
diabetes krijgen met als gevolg daarvan een noodzakelijke vermindering van anti-diabetische
medicatie bij enkele van deze patiënten.
Bijzondere patiëntgroepen
Ouderen
In de fase III-onderzoeken met reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
werden er geen verschillen waargenomen met betrekking tot bijwerkingen, ernstige bijwerkingen en
ernstige infecties tussen patiënten van 65 jaar of ouder die Enbrel kregen en jongere patiënten.
Voorzichtigheid dient echter in acht genomen te worden bij het behandelen van ouderen en er dient in
het bijzonder gelet te worden op het optreden van infecties.
Pediatrische patiënten
Vaccinaties
Het wordt aanbevolen om, indien mogelijk, pediatrische patiënten alle immunisaties zoals die
overeenkomen met de geldende immunisatierichtlijnen toe te dienen voordat zij beginnen met Enbrel-
therapie (zie `Vaccinaties' hierboven).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige behandeling met anakinra
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig werden behandeld met Enbrel en anakinra werd een hoger
percentage ernstige infecties vastgesteld vergeleken met patiënten die of alleen met Enbrel, of alleen
met anakinra behandeld werden (historische data).
Bovendien werd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij volwassen patiënten die al
methotrexaat kregen en tevens werden behandeld met Enbrel en anakinra, een hoger aantal ernstige
infecties (7%) en neutropenie vastgesteld dan bij patiënten die naast methotrexaat alleen behandeld
werden met Enbrel (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Er is geen klinisch voordeel aangetoond van de
combinatie Enbrel en anakinra en deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen.
In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de
incidentie van ernstige bijwerkingen. Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond;
dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met sulfasalazine
In een klinisch onderzoek van volwassen patiënten die vastgestelde doses sulfasalazine kregen,
waaraan Enbrel was toegevoegd, ervoeren patiënten in de combinatiegroep een statistisch significante
daling in het gemiddeld aantal witte bloedcellen in vergelijking tot groepen die behandeld werden met
alleen Enbrel of sulfasalazine. De klinische significantie van deze interactie in onbekend. Artsen
dienen voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij een combinatietherapie met sulfasalazine
overwegen.
Non-interacties
Bij klinisch onderzoek werden geen interacties waargenomen bij toediening van Enbrel samen met
glucocorticoïden, salicylaten (behalve sulfasalazine), niet-steroïdale ontstekingsremmers (non-
steroidal anti-inflammatory drugs - NSAID's), analgetica of methotrexaat. Zie rubriek 4.4 voor
vaccinatieadvies.
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddelinteracties
waargenomen in onderzoek met methotrexaat, digoxine of warfarine.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen het gebruik van geschikte anticonceptie te overwegen om
zwangerschap te voorkomen tijdens behandeling met Enbrel en gedurende drie weken na het stoppen
van de behandeling.
Zwangerschap
Ontwikkelingstoxiciteitonderzoeken die zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen tekenen
van schade, aangebracht aan de foetus of aan de neonatale rat, als gevolg van etanercept. De effecten
van etanercept op de zwangerschapsuitkomsten zijn onderzocht in twee observationele
cohortonderzoeken. Een hoger percentage ernstige geboorteafwijkingen werd waargenomen in één
observationeel onderzoek dat zwangerschappen vergeleek waarin de vrouw in het eerste trimester was
blootgesteld aan etanercept (n=370), met zwangerschappen waarin de vrouw niet was blootgesteld aan
etanercept of andere TNF-antagonisten (n=164) (aangepaste oddsratio 2,4, 95%-BI: 1,0-5,5). De typen
ernstige geboorteafwijkingen kwamen overeen met de meest gemelde in de algemene populatie en er
is geen specifiek patroon van afwijkingen geconstateerd. Er werd geen verandering waargenomen in
de mate van voorkomen van miskramen, doodgeboorten of kleine misvormingen. In een
observationeel registeronderzoek dat uitgevoerd werd in meerdere landen, werd het risico van nadelige
zwangerschapsuitkomsten bij vrouwen die in de eerste 90 dagen van hun zwangerschap waren
blootgesteld aan etanercept (n=425) vergeleken met vrouwen die waren blootgesteld aan
niet-biologische geneesmiddelen (n=3497). In dit onderzoek werd geen verhoogd risico op ernstige
geboorteafwijkingen waargenomen (ongecorrigeerde oddsratio [OR] = 1,22, 95%-BI: 0,79-1,90;
gecorrigeerde OR = 0,96, 95%-BI: 0,58-1,60 na correctie voor land, aandoening van de moeder,
vergeleken met vergelijkbare controlepopulatie, leeftijd van de moeder en roken tijdens de vroege
zwangerschap). Dit onderzoek toonde ook geen verhoogde risico's op kleine geboorteafwijkingen,
vroeggeboorten, doodgeboorten of infecties in het eerste levensjaar bij zuigelingen van vrouwen die
waren blootgesteld aan etanercept tijdens de zwangerschap. Enbrel dient alleen te worden gebruikt
tijdens de zwangerschap als dit echt noodzakelijk is.
Borstvoeding
Het is gerapporteerd dat etanercept wordt uitgescheiden in de moedermelk na subcutane toediening. In
zogende ratten, na subcutane toediening, werd etanercept uitgescheiden in de melk en ontdekt in het
serum van de rattenjongen. Omdat immunoglobulinen, evenals vele andere geneesmiddelen, in de
moedermelk kunnen worden uitgescheiden, moet worden besloten om óf de borstvoeding te staken óf
de behandeling met Enbrel te staken, rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het
kind en het voordeel van de behandeling voor de vrouw.
Vruchtbaarheid
Preklinische gegevens over peri- en postnatale toxiciteit van etanercept en effecten van etanercept op
vruchtbaarheid en algemene voortplantingsprestatie zijn niet beschikbaar.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Enbrel heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Pediatrische patiënten
Bijwerkingen bij pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen met juveniele idiopathische artritis
overeenkomstig in frequentie en type met de bijwerkingen die gezien werden bij volwassen patiënten
(zie hieronder, `Bijwerkingen bij volwassenen'). Verschillen met volwassenen en andere speciale
overwegingen worden beschreven in de volgende paragrafen.
De typen infecties die werden gezien in klinisch onderzoek met patiënten van 2 tot 18 jaar met
juveniele idiopathische artritis waren meestal licht tot matig en kwamen overeen met de typen
infecties die vaak gezien worden bij poliklinische pediatrische patiënten. Ernstige bijwerkingen die
werden gerapporteerd, omvatten varicella met verschijnselen en symptomen van aseptische meningitis
die zonder sequela verdwenen (zie ook rubriek 4.4), appendicitis, gastro-enteritis,
depressie/persoonlijkheidsstoornis, huidulcus, oesofagitis/gastritis, septische shock door groep A-
streptokokken, diabetes mellitus type I en infectie van weke delen en post-operatieve wonden.
In één onderzoek met kinderen van 4 tot 17 jaar met juveniele idiopathische artritis liepen 43 van de
69 (62%) kinderen een infectie op terwijl ze Enbrel kregen gedurende de 3 maanden van het
onderzoek (deel 1, open-label). De frequentie en ernst van de infecties was vergelijkbaar met 58
patiënten die de 12 maanden durende open-label extensietherapie afgerond hadden. De typen en
proportie van bijwerkingen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis waren gelijk aan die
gezien werden in onderzoeken met Enbrel bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis, en waren
grotendeels licht. Verschillende bijwerkingen werden meer gerapporteerd bij 69 patiënten met
juveniele idiopathische artritis die gedurende 3 maanden Enbrel kregen dan bij de 349 volwassen
patiënten met reumatoïde artritis. Deze omvatten hoofdpijn (19% van de patiënten, 1,7 gebeurtenissen
per patiëntjaar), misselijkheid (9%, 1,0 gebeurtenis per patiëntjaar), buikpijn (19%, 0,74
gebeurtenissen per patiëntjaar) en braken (13%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntjaar).
Bijwerkingen bij kinderen met plaque psoriasis
In een 48 weken durend onderzoek met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met plaque
psoriasis waren de gemelde bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in eerdere
onderzoeken met volwassenen met plaque psoriasis werden gezien.
Volwassen patiënten
Bijwerkingen bij volwassenen
De meest gerapporteerde bijwerkingen zijn reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling,
jeuk, rood worden en bloeding op de punctieplaats), infecties (waaronder bovensteluchtweginfecties,
bronchitis, blaasontsteking en huidinfecties), hoofdpijn, allergische reacties, vorming van auto-
antilichamen, jeuk en koorts.
Ernstige bijwerkingen zijn ook gerapporteerd voor Enbrel. TNF-antagonisten, zoals Enbrel, hebben
effect op het immuunsysteem en hun gebruik kan de afweer van het lichaam tegen infecties en kanker
beïnvloeden. Ernstige infecties komen voor bij minder dan 1 op 100 patiënten behandeld met Enbrel.
Meldingen betroffen ook fatale en levensbedreigende infecties en sepsis. Verschillende maligniteiten
zijn ook gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel, waaronder borstkanker, longkanker, huidkanker
en lymfeklierkanker (lymfoom).
Ernstige hematologische, neurologische en auto-immuunreacties zijn ook gerapporteerd. Deze
omvatten zeldzame meldingen van pancytopenie en zeer zeldzame meldingen van aplastische anemie.
Centrale en perifere demyeliniserende aandoeningen zijn zelden, respectievelijk zeer zelden
waargenomen tijdens het gebruik van Enbrel. Er zijn zeldzame meldingen geweest van lupus, lupus-
gerelateerde aandoeningen en vasculitis.
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
De lijst met bijwerkingen die hieronder is weergegeven is gebaseerd op ervaring uit klinische
onderzoeken en op post-marketingervaring.
Binnen de systeem/orgaanklassen zijn bijwerkingen gerangschikt naar frequentie (aantal patiënten dat
wordt verwacht de bijwerking te ervaren), waarbij gebruik is gemaakt van de volgende categorieën:
zeer vaak (1/10); vaak (1/100, <1/10); soms (1/1.000, <1/100); zelden (1/10.000, <1/1.000); zeer
zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Systeem/org
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer
Niet bekend
aanklasse
1/10
1/100,
1/1.000, <1/100
1/10.000,
zelden
(kan met de
<1/10
<1/1.000
<1/10.000
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
Infecties en
Infectie
Ernstige infecties
Tuberculose,
Hepatitis B-
parasitaire
(waaronde
(waaronder
opportunistische
reactivering,
aandoeningen
r
pneumonie,
infectie (waaronder
listeria
bovenstelu
cellulitis, artritis
invasieve schimmel-,
chtweginfe
bacterieel, sepsis en Protozoa-,
ctie,
parasitaire
bacteriële, atypische
bronchitis,
infectie)*
mycobacteriële,
cystitis,
virale infecties en
huidinfecti
Legionella)*
e)*
Neoplasmata,
Niet-melanome
Maligne melanoom
Merkelcelcarci
benigne,
huidkankers* (zie
(zie rubriek 4.4),
noom (zie
maligne en
rubriek 4.4)
lymfoom, leukemie
rubriek 4.4),
niet-
Kaposi-
gespecificeer
sarcoom
d (inclusief
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer
Niet bekend
aanklasse
1/10
1/100,
1/1.000, <1/100
1/10.000,
zelden
(kan met de
<1/10
<1/1.000
<1/10.000
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
cysten en
poliepen)
Bloed- en
Trombocytopenie,
Pancytopenie*
Aplastisch
Histiocytose
lymfestelsela
anemie, leukopenie,
e anemie*
hematofaag
andoeningen
neutropenie
(macrofaagacti
vatiesyndroom)
Immuunsyste
Allergische
Vasculitis
Ernstige
Verergering
emaandoenin
reacties (zie
(waaronder
allergische/anafylacti
van symptomen
gen
Huid- en
antineutrofielen-
sche reacties
van
onderhuidaan
cytoplasma-
(waaronder angio-
dermatomyositi
doeningen),
antilichaamgeassoci
oedeem,
s
auto-
eerde vasculitis)
bronchospasme),
antilichaamv
sarcoïdose
orming*
Zenuwstelsel
Hoofdpijn
Demyelinisatie van
aandoeningen
het CZS wijzend op
multipele sclerose of
gelokaliseerde
demyeliniserende
aandoeningen, zoals
neuritis optica en
myelitis transversa
(zie rubriek 4.4),
perifere
demyelinisatie,
waaronder Guillain-
Barré-syndroom,
chronische
inflammatoire
demyeliniserende
polyneuropathie,
demyeliniserende
polyneuropathie en
multifocale
motorische
neuropathie (zie
rubriek 4.4),
epileptische aanval
Oogaandoeni
Uveïtis, scleritis
ngen
Hartaandoeni
Verergering van
Nieuw ontstaan van
ngen
congestief hartfalen congestief hartfalen
(zie rubriek 4.4)
(zie rubriek 4.4)
Ademhalings
Interstitiële
stelsel-,
longaandoening
borstkas- en
(waaronder
mediastinuma
pneumonitis en
andoeningen
longfibrose)*
Maagdarmste
Inflammatoire
lselaandoenin
darmziekte
gen
Lever- en
Verhoogde
Auto-
galaandoenin
leverenzymen*
immuunhepatitis*
gen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer
Niet bekend
aanklasse
1/10
1/100,
1/1.000, <1/100
1/10.000,
zelden
(kan met de
<1/10
<1/1.000
<1/10.000
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
Huid- en
Pruritus,
Angio-oedeem,
Stevens-Johnson-
Toxische
onderhuidaan
uitslag
psoriasis
syndroom, cutane
epidermale
doeningen
(waaronder nieuwe
vasculitis
necrolyse
of erger wordende
(waaronder
pustuleuze,
overgevoeligheidsva
voornamelijk op de
sculitis), erythema
handpalmen en de
multiforme,
voetzolen),
lichenoïde reacties
urticaria,
psoriasiforme
huiduitslag
Skeletspierste
Cutane lupus
lsel- en
erythematosus,
bindweefsela
subacute cutane
andoeningen
lupus erythematosus,
lupusachtig
syndroom
Algemene
Reacties
Pyrexie
aandoeningen op de
en
injectiepla
toedieningspl
ats
aatsstoornisse
(waaronde
n
r bloeding,
blauwe
plekken,
erytheem,
jeuk, pijn,
zwelling)*
*Zie Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen hieronder.
Zie bovenstaande sub-rubriek `Bijwerkingen bij kinderen met juveniele idiopathische artritis'.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Honderdnegenentwintig (129) nieuwe maligniteiten van verschillende types werden geobserveerd bij
4114 patiënten met reumatoïde artritis die in klinisch onderzoek behandeld werden met Enbrel
gedurende maximaal ongeveer 6 jaar, waaronder 231 patiënten die behandeld werden met Enbrel in
combinatie met methotrexaat tijdens het 2 jaar durende actief-gecontroleerde onderzoek. De
waargenomen frequentie en incidenties in deze klinische trials waren overeenkomstig de verwachting
voor de bestudeerde populatie. Een totaal aantal van 2 maligniteiten werd gemeld in klinische
onderzoeken die ongeveer 2 jaar duurden en die 240 met Enbrel-behandelde patiënten met arthritis
psoriatica omvatten. In klinische onderzoeken die gedurende meer dan 2 jaar werden uitgevoerd met
351 patiënten met spondylitis ankylopoetica, werden 6 maligniteiten gemeld onder de met Enbrel
behandelde patiënten. In een groep van 2711 patiënten met plaque psoriasis die met Enbrel behandeld
werden in dubbelblinde en open-labelonderzoeken van maximaal 2,5 jaar werden 30 maligniteiten en
43 niet-melanome huidkankers gemeld.
In een groep van 7416 met Enbrel behandelde patiënten in klinische trials voor reumatoïde artritis,
arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en psoriasis werden 18 lymfomen gemeld.
Tijdens de postmarketingperiode werden ook meldingen ontvangen van verscheidene maligniteiten
(waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoom) (zie rubriek 4.4).
Reacties op de plaats van injectie
Vergeleken met placebo hadden patiënten met reumatische aandoeningen die met Enbrel werden
behandeld een significant hogere incidentie van reacties op de plaats van injectie (36% vs. 9%).
In gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met plaque psoriasis ontwikkelde ongeveer 13,6% van de
met Enbrel behandelde patiënten reacties op de plaats van injectie vergeleken met 3,4% van de met
placebo behandelde patiënten gedurende de eerste 12 weken van behandeling.
Ernstige infecties
In placebogecontroleerd onderzoek werd geen verhoging van de incidentie van ernstige infecties
(fataal, levensbedreigend, of met de noodzaak tot ziekenhuisopnames of intraveneuze antibiotica)
waargenomen. Ernstige infecties traden op in 6,3% van de patiënten met reumatoïde artritis die met
Enbrel behandeld werden gedurende maximaal 48 maanden. Deze bestonden uit abces (op
verschillende plaatsen), bacteriëmie, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarree, diverticulitis,
endocarditis (verdenking), gastro-enteritis, hepatitis B, herpes zoster, beenzweer, mondinfectie,
osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonie, pyelonefritis, sepsis, septische artritis, sinusitis,
huidinfectie, huidulcus, urineweginfectie, vasculitis en wondinfectie. In het twee jaar durend actief-
gecontroleerd onderzoek waarin patiënten werden behandeld met alleen Enbrel, of alleen methotrexaat
of met Enbrel in combinatie met methotrexaat, waren de aantallen ernstige infecties gelijk in de
verschillende behandelingsgroepen. Het kan echter niet worden uitgesloten dat de combinatie van
Enbrel en methotrexaat verband zou kunnen houden met een verhoogd percentage infecties.
Er waren geen verschillen in infectiepercentages tussen patiënten die behandeld werden met Enbrel en
die behandeld werden met placebo voor plaque psoriasis in placebogecontroleerde onderzoeken die tot
24 weken duurden. Ernstige infecties die de met Enbrel behandelde patiënten ondervonden waren,
cellulitis, gastro-enteritis, pneumonie, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis,
streptokokkenfasciitis, myositis, septische shock, diverticulitis en abces. In de dubbelblinde en open-
label arthritis psoriatica-onderzoeken meldde 1 patiënt een ernstige infectie (pneumonie).
Ernstige en fatale infecties zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel; gemelde pathogenen
waren onder andere bacteriën, mycobacteriën (waaronder M. tuberculosis), virussen en schimmels.
Sommige hebben plaatsgevonden binnen enkele weken na het starten van de behandeling met Enbrel
bij patiënten met onderliggende ziektes (bijv. diabetes, congestief hartfalen, een voorgeschiedenis van
actieve of chronische infectie) in aanvulling op hun reumatoïde artritis (zie rubriek 4.4). Behandeling
met Enbrel zou de mortaliteit kunnen verhogen bij patiënten met vastgestelde sepsis.
Opportunistische infecties zijn gemeld in associatie met Enbrel, inclusief invasieve schimmel-,
parasitaire (inclusief protozoale), virale (waaronder herpes zoster), bacteriële (inclusief Listeria en
Legionella) en atypische mycobacteriële infecties. In een gepoolde dataset van klinische onderzoeken
was de totale incidentie van opportunistische infecties 0,09% voor de 15.402 patiënten die Enbrel
kregen. De incidentie aangepast aan de duur van blootstelling was 0,06 gebeurtenissen per 100
patiëntjaren. In postmarketingervaring bestond ongeveer de helft van alle wereldwijde case reports van
opportunistische infecties uit invasieve schimmelinfecties. De meest voorkomende gerapporteerde
invasieve schimmelinfecties omvatten Candida, Pneumocystis, Aspergillus en Histoplasma. Invasieve
schimmelinfecties veroorzaakten meer dan de helft van de overlijdensgevallen onder patiënten die
opportunistische infecties ontwikkelden. De meerderheid van de meldingen met een fatale uitkomst
was bij patiënten met Pneumocystis pneumonie, ongespecificeerde systemische schimmelinfecties en
aspergillose (zie rubriek 4.4).
Auto-antilichamen
Van volwassen patiënten werd op meerdere tijdstippen serum getest op auto-antilichamen. Van de
patiënten met reumatoïde artritis die geëvalueerd werden op antinucleaire antilichamen (ANA) was het
Er zijn zeldzame meldingen geweest van patiënten, inclusief reumafactorpositieve patiënten, die
andere auto-antilichamen hebben ontwikkeld in samenhang met een lupusachtig syndroom of uitslag
welke qua klinische presentatie en biopsie vergelijkbaar is met subactieve huidlupus of discoïde lupus.
Pancytopenie en aplastische anemie
Er waren postmarketingmeldingen van pancytopenie en aplastische anemie waarvan sommige een
fatale afloop hadden (zie rubriek 4.4).
Interstitiële longaandoening
In gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle indicaties bedroeg de frequentie
(incidentie als proportie) van interstitiële longaandoening bij patiënten die etanercept kregen, zonder
dat ze gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,06% (frequentie zelden). In de gecontroleerde klinische
onderzoeken die gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de
frequentie (incidentie als proportie) van interstitiële longaandoening 0,47% (frequentie soms). Er
waren postmarketingmeldingen van interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en
longfibrose) waarvan sommige een fatale afloop hadden.
Gelijktijdige behandeling met anakinra
In onderzoeken waarin volwassen patiënten gelijktijdig behandeld werden met Enbrel en anakinra,
werd een hoger percentage ernstige infecties gevonden dan bij patiënten die alleen met Enbrel
behandeld werden en bij 2% van de patiënten (3/139) ontwikkelde zich neutropenie (absoluut aantal
neutrofielen <1.000 / mm³). Eén neutropenische patiënt ontwikkelde cellulitis die na
ziekenhuisopname vanzelf verdween (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Verhoogde leverenzymen
In de dubbelblinde periodes van gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle
indicaties, bedroeg de frequentie (incidentie als proportie) van de bijwerking verhoogde leverenzymen
bij patiënten die etanercept kregen, zonder dat ze gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,54%
(frequentie soms). In de dubbelblinde periodes van gecontroleerde klinische onderzoeken die
gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de frequentie (incidentie
als proportie) van de bijwerking verhoogde leverenzymen 4,18% (frequentie vaak).
Auto-immuunhepatitis
In gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle indicaties bedroeg de frequentie
(incidentie als proportie) van auto-immuunhepatitis bij patiënten die etanercept kregen, zonder dat ze
gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,02% (frequentie zelden). In de gecontroleerde klinische
onderzoeken die gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de
frequentie (incidentie als proportie) van auto-immuunhepatitis 0,24% (frequentie soms).
Pediatrische patiënten
Zie samenvatting van het veiligheidsprofiel hierboven.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
4.9
Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen gedurende klinisch onderzoek van patiënten
met reumatoïde artritis. De hoogst geëvalueerde dosering was een intraveneuze oplaaddosis van 32
mg/m2, gevolgd door subcutane doses van 16 mg/m2, tweemaal per week toegediend. Een patiënt met
reumatoïde artritis diende zichzelf per ongeluk gedurende 3 weken tweemaal per week 62 mg Enbrel
subcutaan toe zonder bijwerkingen te ervaren.
Er is geen antidotum bekend voor Enbrel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressieve middelen, Tumornecrosefactor-alfa-(TNF--)
remmers, ATC-code: L04AB01
Tumornecrosefactor (TNF) is een dominant cytokine in het ontstekingsproces van reumatoïde artritis.
Verhoogde spiegels van TNF zijn ook gevonden in het synovium en psoriatische plaques van patiënten
met arthritis psoriatica en in het serum en synoviale weefsel van patiënten met spondylitis
ankylopoetica. Bij plaque psoriasis leidt infiltratie door ontstekingscellen waaronder T-cellen tot
verhoogde TNF-spiegels in psoriatische laesies vergeleken met spiegels in onaangetaste huid.
Etanercept is een competitieve remmer van de TNF-binding aan de receptoren op het celoppervlak en
remt daarmee de biologische activiteit van TNF. TNF en lymfotoxine zijn pro-inflammatoire
cytokinen die met twee verschillende receptoren van het celoppervlak binden: de 55-kilodalton (p55)
en 75-kilodalton (p75) tumornecrosefactorreceptoren (TNFR's). Beide TNFR's bestaan van nature in
membraangebonden en oplosbare vormen. Van oplosbare TNFR's wordt verondersteld dat zij de
biologische activiteit van TNF reguleren.
TNF en lymfotoxine bestaan voornamelijk als homotrimeren, waarbij hun biologische activiteit
afhankelijk is van cross-linking aan celoppervlakgebonden TNFR's. Dimere oplosbare receptoren
zoals etanercept bezitten een grotere affiniteit voor TNF dan monomere receptoren en zijn aanzienlijk
sterkere competitieve remmers van de binding van TNF aan zijn cellulaire receptor. Daarenboven
zorgt het gebruik van een immunoglobuline-Fc-regio als fusie-element in de constructie van een
dimere receptor voor een langere serumhalfwaardetijd.
Werkingsmechanisme
Veel aspecten van de gewrichtspathologie in reumatoïde artritis en spondylitis ankylopoetica en de
huidpathologie van plaque psoriasis worden gemedieerd door pro-inflammatoire moleculen die met
elkaar verbonden worden in een netwerk dat onder controle staat van TNF. Het werkingsmechanisme
van etanercept berust vermoedelijk op een competitieve remming van TNF-binding aan de
celoppervlakgebonden TNFR; hierdoor wordt een door TNF-gemedieerde cellulaire respons
voorkomen door TNF biologisch inactief te maken. Mogelijk kan etanercept ook biologische
responsen moduleren die worden gecontroleerd door additionele, later in het ontstekingsproces
werkende moleculen (bijvoorbeeld cytokines, adhesiemoleculen of proteïnasen) die door TNF worden
geïnduceerd of gereguleerd.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Deze paragraaf geeft gegevens weer van drie onderzoeken met juveniele idiopathische artritis, één
onderzoek met kinderen met plaque psoriasis, vier onderzoeken met volwassenen met reumatoïde
artritis en vier onderzoeken met volwassenen met plaque psoriasis.
Pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel zijn vastgesteld in een tweedelig onderzoek met 69
kinderen met polyarticulair-verlopende juveniele idiopathische artritis waarbij de juveniele
idiopathische artritis op verschillende wijzen was begonnen (polyartritis, pauciartritis, systemisch
begin). Patiënten in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matig tot ernstig actieve polyarticulair-verlopende
juveniele idiopathische artritis die niet reageerden op methotrexaat of methotrexaat niet verdroegen,
werden geïncludeerd; patiënten bleven op een stabiele dosis van één niet-steroïdaal,
ontstekingsremmend geneesmiddel en/of prednison (<0,2 mg/kg/dag of 10 mg maximaal). In deel 1
kregen alle patiënten 0,4 mg/kg (maximaal 25 mg per dosis) Enbrel subcutaan tweemaal per week. In
deel 2 werden de patiënten met een klinische respons op dag 90 gerandomiseerd naar continuering van
Enbrel of placebo gedurende 4 maanden en beoordeeld op opvlamming van de ziekte. De respons
werd gemeten met behulp van de ACR Pedi 30, gedefinieerd als 30% verbetering in ten minste drie
uit zes en 30% verslechtering in niet meer dan één uit zes JCA-kerncriteria, waaronder het aantal
actieve gewrichten, bewegingsbeperking, globale beoordeling door arts en patiënt/ouders, functionele
beoordeling en erytrocytenbezinkingssnelheid (BSE). Opvlamming van de ziekte werd gedefinieerd
als 30% verslechtering in drie uit zes JCA-kerncriteria en 30% verbetering in niet meer dan één uit
zes JCA-kerncriteria en een minimum van twee actieve gewrichten.
In deel 1 van het onderzoek lieten 51 van de 69 patiënten (74%) een klinische respons zien en werden
ingesloten in deel 2. In deel 2 ervoeren 6 uit 25 (24%) patiënten die op Enbrel bleven opvlamming van
de ziekte, vergeleken met 20 uit 26 patiënten (77%) die placebo kregen (p=0,007). Vanaf de start van
deel 2 was de mediane tijd tot het plotseling opkomen van de ziekte 116 dagen voor patiënten die
Enbrel kregen en 28 dagen voor patiënten die placebo kregen. Van de patiënten die een klinische
respons na 90 dagen lieten zien en in deel 2 van het onderzoek werden opgenomen, ging bij enkele
patiënten die op Enbrel bleven de verbetering door van maand 3 tot maand 7, terwijl bij degenen die
placebo kregen geen verdere verbetering was.
In een open-label veiligheidsextensieonderzoek hebben 58 pediatrische patiënten uit het
bovengenoemd onderzoek (vanaf de leeftijd van 4 jaar bij start van inclusie) de toediening van Enbrel
gecontinueerd voor een periode tot 10 jaar. Het percentage ernstige bijwerkingen en ernstige infecties
nam niet toe tijdens langdurige blootstelling.
Langetermijnveiligheid van Enbrel-monotherapie (n=103), Enbrel plus methotrexaat (n=294), of
methotrexaatmonotherapie (n=197) is beoordeeld tot 3 jaar in een register van 594 kinderen van 2 tot
18 jaar oud met juveniele idiopathische artritis, van wie 39 kinderen 2 tot 3 jaar oud waren. Alles
beschouwd werden infecties vaker gerapporteerd bij patiënten die behandeld zijn met etanercept in
vergelijking met methotrexaat alleen (3,8% versus 2%), en de met etanercept geassocieerde infecties
waren ernstiger van aard.
In een ander open-label, eenarmig onderzoek (n=127) zijn 60 patiënten met uitgebreide oligoartritis
(EO, Extended Oligoarthritis) (15 patiënten van 2 tot 4 jaar, 23 patiënten van 5 tot 11 jaar en 22
patiënten van 12 tot 17 jaar), 38 patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis (12 tot 17 jaar) en 29
patiënten met arthritis psoriatica (12 tot 17 jaar) behandeld met Enbrel in een wekelijkse dosering van
0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) gedurende 12 weken. Bij ieder van de JIA-subtypes
bereikte het merendeel van de patiënten de ACR Pedi 30-criteria en liet klinische verbetering zien op
de secundaire eindpunten zoals aantal gevoelige gewrichten en globale beoordeling door de arts. Het
veiligheidsprofiel was consistent met hetgeen in andere JIA-onderzoeken was waargenomen.
Van de 127 patiënten in het hoofdonderzoek namen er 109 deel aan het open-label extensieonderzoek
die gedurende 8 jaar werden gevolgd. Aan het einde van het extensieonderzoek hadden
84/109 (77%) patiënten het onderzoek voltooid; 27 (25%) patiënten gebruikten Enbrel;
7 (6%) patiënten waren gestopt met de behandeling vanwege een weinig actieve/inactieve ziekte;
5 (5%) patiënten waren, na een eerdere stopzetting van de behandeling, opnieuw gestart met Enbrel;
en 45 (41%) patiënten waren gestopt met Enbrel, maar bleven onder observatie.
Het veiligheidsprofiel kwam overeen met het profiel dat voor het hoofdonderzoek was waargenomen.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met juveniele idiopathische artritis om de effecten
van voortgezette therapie met Enbrel vast te stellen bij patiënten die niet binnen drie maanden na het
starten van de therapie met Enbrel een respons laten zien. Bovendien zijn er geen onderzoeken
uitgevoerd om verlaging van de aanbevolen dosering van Enbrel te bestuderen na langdurig gebruik
bij patiënten met JIA.
Pediatrische patiënten met plaque psoriasis
De werkzaamheid van Enbrel werd onderzocht in een gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matige tot
ernstige plaque psoriasis (gedefinieerd als een sPGA score 3, betrekking hebbend op 10% van het
BSA, en PASI 12). Patiënten die in aanmerking kwamen hadden een voorgeschiedenis van
behandeling met fototherapie of systemische therapie of er werd bij hen onvoldoende controle bereikt
met lokale therapie.
Patiënten kregen 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) of placebo eenmaal per week gedurende 12
weken. In week 12 hadden meer patiënten die waren gerandomiseerd naar Enbrel een positieve
werkzaamheidsrespons (d.w.z PASI 75) dan degenen die waren gerandomiseerd naar placebo.
Plaque psoriasis bij pediatrische patiënten, uitkomsten na 12 weken
Enbrel
0,8 mg/kg eenmaal
per week
Placebo
(n = 106)
(n = 105)
PASI 75, n (%)
60 (57%)a
12 (11%)
PASI 50, n (%)
79 (75%)a
24 (23%)
sPGA 'schoon' of 'minimaal', n (%)
56 (53%)a
14 (13%)
Afkorting: sPGA - static Physician Global Assessment.
a. p < 0,0001 vergeleken met placebo.
Na de 12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode kregen alle patiënten eenmaal per week
0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) voor nog eens 24 weken. Responsen die werden waargenomen
gedurende de open-labelperiode waren vergelijkbaar met de waargenomen responsen in de
dubbelblinde periode.
Gedurende een gerandomiseerde geneesmiddelvrije periode hadden significant meer patiënten die
opnieuw waren gerandomiseerd naar placebo een terugval (verlies van PASI 75-respons) vergeleken
met patiënten die opnieuw waren gerandomiseerd naar Enbrel. Bij voortgezette behandeling werden
responsen gehandhaafd gedurende 48 weken.
Langetermijnveiligheid en -effectiviteit van Enbrel 0,8 mg/kg (tot maximaal 50 mg) eenmaal per week
zijn bepaald in een open-label extensieonderzoek met 181 pediatrische patiënten met plaque psoriasis
Volwassen patiënten met reumatoïde artritis
De werkzaamheid van Enbrel werd vastgesteld in een gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek. Het onderzoek evalueerde 234 volwassen patiënten met actieve
reumatoïde artritis (RA) die niet gereageerd hadden op therapie met ten minste één maar niet meer dan
vier `disease-modifying antirheumatic drugs' (DMARD's). Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel of
placebo werden tweemaal per week subcutaan toegediend gedurende 6 opeenvolgende maanden. De
resultaten van dit gecontroleerde onderzoek werden uitgedrukt in een percentage verbetering in
reumatoïde artritis volgens responscriteria van het American College of Rheumatology (ACR).
ACR 20- en 50-responsen kwamen meer voor bij patiënten die behandeld werden met Enbrel na 3 en 6
maanden dan bij patiënten die behandeld werden met placebo (ACR 20: Enbrel 62% en 59%, placebo
23% en 11% na respectievelijk 3 en 6 maanden; ACR 50: Enbrel 41% en 40%, placebo 8% en 5% na
respectievelijk 3 en 6 maanden; p0,01 Enbrel versus placebo op alle tijdstippen voor zowel ACR 20-
als ACR 50-responsen).
Ongeveer 15% van de patiënten die Enbrel kregen, bereikte een ACR 70-respons in maand 3 en maand
6, vergeleken met minder dan 5% in de placeboarm. Onder patiënten die Enbrel kregen, verscheen de
klinische respons meestal binnen 1 tot 2 weken na het begin van de therapie en bijna altijd binnen 3
maanden. Een dosisrespons werd gezien: resultaten met 10 mg lagen tussen placebo en 25 mg in.
Enbrel was significant beter dan placebo in zowel alle componenten van de ACR-criteria als andere
maten voor RA-ziekteactiviteit die niet zijn geïncludeerd in de ACR-responscriteria, zoals
ochtendstijfheid. Een Health Assessment Questionnaire (HAQ), inclusief invaliditeit, vitaliteit,
mentale gezondheid, algemene gezondheidstoestand en subdomeinen van artritisgerelateerde
gezondheidstoestand werd elke 3 maanden afgenomen gedurende het onderzoek. Alle subdomeinen
van de HAQ waren verbeterd bij patiënten die werden behandeld met Enbrel vergeleken met
controlepatiënten na 3 en 6 maanden.
Na het beëindigen van de behandeling met Enbrel, kwamen de symptomen van artritis over het
algemeen binnen een maand terug. Uit resultaten van open-labelonderzoeken bleek dat het opnieuw
starten van de behandeling met Enbrel na een onderbreking van maximaal 24 maanden resulteerde in
gelijke omvang van de respons als bij patiënten die Enbrel kregen zonder onderbreking van de
therapie. In open-label verlengde behandelingsonderzoeken waarin patiënten Enbrel kregen
toegediend zonder onderbreking, werden aanhoudende duurzame responsen waargenomen tot 10 jaar.
De werkzaamheid van Enbrel werd vergeleken met methotrexaat in een derde gerandomiseerd actief-
gecontroleerd onderzoek met geblindeerde radiografische evaluaties als primair eindpunt, bij 632
volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis (minder dan 3 jaar ziekteduur), die nooit met
methotrexaat behandeld waren. Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel werden tweemaal per week
gedurende maximaal 24 maanden subcutaan toegediend. De doses methotrexaat werden verhoogd van
7,5 mg per week tot een maximum van 20 mg per week gedurende de eerste 8 weken van de trial en
voortgezet tot maximaal 24 maanden. De klinische verbetering, waaronder intrede van werking binnen
2 weken, die gezien werd met 25 mg Enbrel was vergelijkbaar met de vorige twee onderzoeken en
bleef in stand tot 24 maanden. Bij aanvang hadden patiënten een matige graad van invaliditeit, met
gemiddelde HAQ-scores van 1,4 tot 1,5. Behandeling met 25 mg Enbrel resulteerde in een substantiële
verbetering na 12 maanden, waarbij ongeveer 44% van de patiënten een normale HAQ-score (lager
dan 0,5) bereikte. Dit voordeel werd behouden in het tweede jaar van dit onderzoek.
In dit onderzoek werd structurele schade van de gewrichten radiografisch bepaald en weergegeven als
verandering in de Total Sharp Score (TSS) en zijn componenten de Erosion Score en de Joint Space
Narrowing Score (JSN). Radiografieën van handen/polsen en voeten werden gelezen bij aanvang en
na 6, 12 en 24 maanden. De dosis van 10 mg Enbrel had consequent minder effect op structurele
schade dan 25 mg. Enbrel 25 mg was significant beter dan methotrexaat met betrekking tot Erosion
Scores zowel na 12 maanden als na 24 maanden. De verschillen tussen methotrexaat en Enbrel in TSS
Radiografische progressie: vergelijking van Enbrel vs. methotrexaat bij patiënten met RA die
<3 jaar voortduurt
e
2.5
12 Maanden
12
2.5
24 Maanden
2.5
2.2
s
e
l
i
n
a
2.0
2.0
n
B
g
v
a
1.5
1.3
1.5
1.3
g
v
a
1.2*
d
e
r
i
n
1.0
0.9
0.9
d
e
r
i
n
1.0
1.0
0.8
0.6*
0.6
e
r
a
n
V
0.5
0.4*
0.4 0.4
0.5
0.5
V
0.0
0.0
TSS
Erosies
JSN
TSS
Erosies
JSN
MTX
Enbrel 25 mg
*p < 0.05
In een ander actief-gecontroleerd, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek werden klinische
werkzaamheid, veiligheid en radiografische progressie bij RA-patiënten die behandeld werden met
Enbrel alleen (tweemaal per week 25 mg), methotrexaat alleen (7,5 tot 20 mg per week, mediane dosis
20 mg) en de combinatie van Enbrel en methotrexaat gelijktijdig gestart, vergeleken bij 682 volwassen
patiënten met actieve reumatoïde artritis die 6 maanden tot 20 jaar voortduurde (mediaan 5 jaar) en die
een minder dan bevredigende respons hadden op ten minste 1 `disease-modifying antirheumatic drug'
(DMARD) anders dan methotrexaat.
Patiënten in de therapiegroep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg hadden significant
hogere ACR 20-, ACR 50- en ACR 70-responsen en verbetering van DAS- en HAQ-scores na zowel
24 en 52 weken dan patiënten in elk van beide monotherapiegroepen (resultaten zijn weergegeven in
de onderstaande tabel). Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in
vergelijking met monotherapie van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden
waargenomen.
vs. methotrexaat vs. Enbrel in combinatie met methotrexaat bij patiënten met
RA die 6 maanden tot 20 jaar voortduurt
Enbrel +
Eindpunt
Methotrexaat
Enbrel
methotrexaat
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
ACR-
response
na
ACR 20
58,8%
65,5%
74,5%
,
ACR 50
36,4%
43,0%
63,2%
,
ACR 70
16,7%
22,0%
39,8%
,
DAS
Aanvangsscoreb
5,5
5,7
5,5
Week 52-scoreb
3,0
3,0
2,3
,
Remissiec
14%
18%
37%
,
HAQ
Uitgangswaarde
1,7
1,7
1,8
Week 52
1,1
1,0
0,8
,
a: Patiënten die het onderzoek van 12 maanden niet voltooiden zijn als non-responders
beschouwd.
b: Waarden voor Disease Activity Score (DAS) zijn gemiddelden.
c: Remissie is gedefinieerd als DAS < 1,6
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel +
methotrexaat vs. methotrexaat en = p < 0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat
vs. Enbrel
Na 12 maanden was de radiografische progressie significant minder in de Enbrel-groep dan in de
methotrexaatgroep, terwijl de combinatie significant beter was dan beide monotherapieën wat betreft
vertraging van radiografische progressie (zie onderstaande afbeelding).
3.0
2.80
Methotrexaat
Enbrel
2.5
Enbrel + Methotrexaat
2.0
a
s
e
l
i
n
e
1.68
a
s
e
l
i
n
e
1.5
1.12
1.0
0.52*
0.5
0.32
e
r
a
n
d
e
r
i
n
g
v
a
n
B
0.21*
e
r
a
n
d
e
r
i
n
g
v
a
n
B
V
0.0
-0.23,
0.23,
0.23
-0.5
-0.30
0.5
-0.30
0.5
-
-0.54,
0.54,
0.54
-1.0
TSS
Erosies
JSN
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: * = p<0,05 voor vergelijkingen van Enbrel vs. methotrexaat, =
p<0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs. methotrexaat en = p<0,05 voor
vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs. Enbrel
Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in vergelijking met monotherapie
van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden waargenomen. Hiermee vergelijkbaar zijn
significante voordelen van Enbrel-monotherapie in vergelijking met methotrexaatmonotherapie ook na
24 maanden waargenomen.
In een analyse waarin alle patiënten als progressief werden beschouwd die om welke reden dan ook
met het onderzoek waren gestopt, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS-verandering
0,5) na 24 maanden hoger in de groep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg dan in de
groepen die alleen Enbrel of alleen methotrexaat kregen (respectievelijk 62%, 50% en 36%; p<0,05).
Het verschil tussen alleen Enbrel en alleen methotrexaat was ook significant (p<0,05). Onder de
patiënten die de volledige 24 maanden van de therapie in het onderzoek hadden afgemaakt, waren de
percentages van patiënten zonder progressie respectievelijk 78%, 70% en 61%.
De veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee subcutane injecties van 25 mg), eenmaal per
week toegediend, werden geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 420
patiënten met actieve RA. In dit onderzoek kregen 53 patiënten placebo, 214 patiënten kregen eenmaal
per week 50 mg Enbrel en 153 patiënten kregen tweemaal per week 25 mg Enbrel. De veiligheids- en
werkzaamheidsprofielen van de twee Enbrel-behandelingsregimes waren na 8 weken vergelijkbaar in
hun effect op verschijnselen en symptomen van RA; data na 16 weken vertoonden geen
vergelijkbaarheid (non-inferioriteit) tussen de twee therapieën.
De werkzaamheid van Enbrel versus andere systemische therapieën bij patiënten met matige tot
ernstige psoriasis (responsief op andere systemische therapieën) is niet geëvalueerd in onderzoeken
met een directe vergelijking tussen Enbrel met andere systemische therapieën. In plaats daarvan zijn
de veiligheid en werkzaamheid van Enbrel onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde onderzoeken. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid in alle vier de
onderzoeken was het deel van de patiënten dat PASI 75 bereikt had (ten minste een verbetering van
75% in de Psoriasis Area and Severity Index-score vanaf aanvang) na 12 weken.
Onderzoek 1 was een fase II-onderzoek bij patiënten 18 jaar met actieve maar klinisch stabiele
plaque psoriasis waar 10% van het lichaamsoppervlak bij betrokken was. Honderdtwaalf (112)
patiënten werden gerandomiseerd en kregen tweemaal per week een dosis van 25 mg Enbrel (n=57) of
placebo (n=55) gedurende 24 weken.
Onderzoek 2 evalueerde 652 patiënten met chronische plaque psoriasis met gebruik van dezelfde
inclusiecriteria als in onderzoek 1 met de toevoeging van een minimale Psoriasis Area and Severity
Index (PASI) van 10 bij de screening. Enbrel werd toegediend in doseringen van eenmaal per week 25
mg, tweemaal per week 25 mg of tweemaal per week 50 mg gedurende 6 opeenvolgende maanden.
Gedurende de eerste 12 weken van de dubbelblinde behandelingsperiode kregen de patiënten placebo
of één van de drie bovengenoemde Enbrel doseringen. Na 12 weken van behandeling begonnen de
patiënten in de placebogroep een geblindeerde behandeling met Enbrel (25 mg tweemaal per week);
patiënten in de actieve behandelingsgroepen continueerden tot week 24 de dosis waarvoor zij
oorspronkelijk gerandomiseerd waren.
Onderzoek 3 evalueerde 583 patiënten en had dezelfde inclusie criteria als onderzoek 2. Patiënten in
dit onderzoek kregen een dosis van 25 mg of 50 mg Enbrel of placebo tweemaal per week gedurende
12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label tweemaal per week 25 mg Enbrel voor nog eens
24 weken.
Onderzoek 4 evalueerde 142 patiënten en had vergelijkbare inclusie criteria als onderzoeken 2 en 3.
Patiënten in dit onderzoek kregen een dosis van 50 mg Enbrel of placebo eenmaal per week gedurende
12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label 50 mg Enbrel eenmaal per week gedurende 12
additionele weken.
In onderzoek 1 bereikte van de met Enbrel behandelde groep patiënten een significant grotere
proportie van de patiënten een PASI 75-respons op 12 weken (30%) vergeleken met de placebogroep
(2%) (p< 0,0001). Na 24 weken, had 56% van de patiënten in de met Enbrel behandelde groep de
PASI 75 bereikt vergeleken met 5% van de met placebo behandelde patiënten. De belangrijkste
resultaten uit onderzoek 2, 3 en 4 staan hieronder vermeld.
------------------Onderzoek 2-------- ---------------Onderzoek 3------ ---------------Onderzoek 4------
-------
-------
-------
----------Enbrel---------
--------Enbrel-------
-------Enbrel------
25 mg
50 mg
50 mg
50 mg
25 mg
50 mg
2x/wee
2x/wee
1x/wee
1x/wee
Placebo
2x/week
2x/week
Placebo
k
k
Placebo
k
k
n = 166
n = n = n = n = n = 193
n = 196
n = 196
n = 46
n = 96
n = 90
wk 12
162 162 164 164
wk 12
wk 12
wk 12
wk 12
wk 12
wk 24a
Respons
wk wk wk wk
(%)
12
24a
12
24a
PASI 50
14
58*
70
74*
77
9
64*
77*
9
69*
83
PASI 75
4
34*
44
49*
59
3
34*
49*
2
38*
71
DSGAb,
schoon
of bijna
schoon
5
34*
39
49*
55
4
39*
57*
4
39*
64
*p 0,0001 vergeleken met placebo
a. Er zijn in onderzoeken 2 en 4 geen statistische vergelijkingen met placebo gemaakt in week 24 omdat
de oorspronkelijke placebogroep vanaf week 13 tot week 24 25 mg Enbrel BIW of 50 mg eenmaal
per week kreeg.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Schoon of bijna schoon gedefinieerd als 0 of 1 op een
schaal van 0 tot 5.
Onder de patiënten met plaque psoriasis die Enbrel kregen, waren tijdens het eerste bezoek (2 weken)
significante responsen zichtbaar ten opzichte van placebo, die gehandhaafd bleven gedurende 24
weken van therapie.
Onderzoek 2 had ook een geneesmiddelvrije periode gedurende welke bij patiënten die na 24 weken
een PASI verbetering van ten minste 50% bereikten de behandeling werd gestopt. Patiënten werden
geobserveerd zonder behandeling voor het voorkomen van rebound (PASI 150% van de basis) en
voor de tijd tot relapse (gedefinieerd als verlies van ten minste de helft van de verbetering bereikt
tussen het begin en week 24). Gedurende de geneesmiddelvrije periode keerden de symptomen van
psoriasis geleidelijk terug met een mediane tijd tot terugkeer van de ziekte van 3 maanden.
Er werden geen opvlamming als reboundeffect en geen aan psoriasis gerelateerde ernstige
bijwerkingen waargenomen. Er was enig bewijs om een goed effect van Enbrel te ondersteunen van
herhalingsbehandeling met Enbrel van patiënten met initiële respons op de behandeling.
Bij onderzoek 3 behield de meerderheid van de patiënten (77%) die initieel gerandomiseerd waren op
50 mg tweemaal per week en waarvan de dosis in week 12 tot 25 mg tweemaal per week verlaagd
werd hun PASI 75-respons tot week 36. Voor patiënten die 25 mg tweemaal per week kregen
gedurende het hele onderzoek zette de verbetering in PASI 75-respons zich door tussen week 12 en 36.
In onderzoek 4 bereikte in de met Enbrel behandelde groep een grotere proportie patiënten PASI 75 na
12 weken (38%) vergeleken met de placebogroep (2%) (p<0,0001). Voor patiënten die gedurende het
hele onderzoek 50 mg eenmaal per week kregen, bleven de werkzaamheidsresponsen verbeteren: 71%
van de patiënten bereikte PASI 75 na 24 weken.
In open-label langetermijnonderzoeken (tot 34 maanden) waarin Enbrel werd gegeven zonder
onderbreking hielden de klinische responsen aan en de veiligheid was vergelijkbaar met die gevonden
in kortetermijnonderzoeken
Uit een analyse van klinische studiegegevens bleek dat er geen `baseline' ziektekarakteristieken zijn
die artsen zouden kunnen helpen bij het kiezen van de meest geschikte doseringmogelijkheid
Antilichamen tegen Enbrel
In het serum van een aantal met etanercept behandelde personen zijn antilichamen tegen etanercept
aangetoond. Deze antilichamen zijn allemaal niet-neutraliserend en zijn in het algemeen van
voorbijgaande aard. Er lijkt geen correlatie te bestaan tussen antilichaamvorming en klinisch effect of
bijwerkingen.
In klinisch onderzoek tot 12 maanden bij personen die met toegelaten doses etanercept werden
behandeld, waren de cumulatieve percentages van anti-etanercept-antilichamen ongeveer 6% van de
personen met reumatoïde artritis, 7,5% van de personen met arthritis psoriatica, 2% van de personen
met spondylitis ankylopoetica, 7% van de personen met psoriasis, 9,7% van de kinderen met psoriasis
en 4,8% van de personen met juveniele idiopathische artritis.
Zoals verwacht neemt in langetermijnonderzoeken (tot 3,5 jaar) het aandeel van personen die
antilichamen tegen etanercept ontwikkelden met de tijd toe. Vanwege hun voorbijgaande aard was de
incidentie van antilichamen die bij elke meting werd bepaald echter gewoonlijk minder dan 7% bij
personen met reumatoïde artritis en bij personen met psoriasis.
In een langetermijnonderzoek naar psoriasis waarbij patiënten tweemaal per week 50 mg gedurende 96
weken kregen, was de incidentie van antilichamen, die werden waargenomen bij elke meting, tot
ongeveer 9%.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Etanercept-serumwaarden werden bepaald door een 'Enzyme-Linked Immunosorbent Assay'
(ELISA)-methode, die zowel ELISA-reactieve degraderingsproducten als de originele verbinding kan
detecteren.
Bijzondere patiëntgroepen
Nierinsufficiëntie
Ofschoon er na toediening van radioactief gelabeld etanercept bij zowel patiënten als vrijwilligers
radioactiviteit in de urine wordt uitgescheiden, werden er geen verhoogde etanerceptconcentraties
gemeten bij patiënten met acuut nierfalen. Bij nierinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden
gewijzigd.
Leverinsufficiëntie
Er werden geen verhoogde etanerceptconcentraties gemeten bij patiënten met acuut leverfalen. Bij
leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden gewijzigd.
Pediatrische patiënten
Pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
In een onderzoek naar polyarticulair-verlopende juveniele idiopathische artritis met Enbrel kregen 69
patiënten (leeftijd van 4 tot 17 jaar) twee keer per week 0,4 mg Enbrel/kg toegediend gedurende drie
maanden. De serumconcentraties waren gelijk aan de serumconcentraties waargenomen bij volwassen
patiënten met reumatoïde artritis. De jongste kinderen (van 4 jaar oud) hadden een verminderde
klaring (verhoogde klaring wanneer genormaliseerd voor gewicht) in vergelijking met oudere kinderen
(van 12 jaar oud) en volwassenen. Simulatie van de dosering suggereert dat terwijl oudere kinderen
(van 10-17 jaar oud) serumspiegels zullen hebben die dicht bij die van volwassenen liggen, jongere
kinderen duidelijk lagere spiegels zullen hebben.
Pediatrische patiënten met plaque psoriasis
Kinderen met plaque psoriasis (leeftijd 4 tot 17 jaar) kregen 0,8 mg/kg (tot een maximale dosis van 50
mg per week) etanercept eenmaal per week gedurende maximaal 48 weken. De gemiddelde
Volwassenen
Absorptie
Etanercept wordt langzaam vanuit de subcutane injectieplaats geabsorbeerd. Circa 48 uur na een
enkelvoudige dosis wordt de maximale concentratie bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid
is 76%. Bij twee doses per week zijn de concentraties bij een steady state naar verwachting ongeveer
twee keer zo hoog als concentraties gemeten na enkelvoudige doses. Na een enkelvoudige subcutane
dosis van 25 mg Enbrel was de gemiddelde gemeten maximale serumconcentratie bij gezonde
vrijwilligers 1,65 0,66 g/ml en was de oppervlakte onder de curve 235 96,6 gu/ml.
Gemiddelde serumconcentratieprofielen bij een steady state bij RA-patiënten, die behandeld waren
met eenmaal per week 50 mg Enbrel (n=21) vs. tweemaal per week 25 mg Enbrel (n=16), waren
respectievelijk Cmax van 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin van 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l en gedeeltelijke AUC van
297 mgu/l vs. 316 mgu/l). In een open-label cross-over-onderzoek met een enkelvoudige dosis en
tweevoudige behandeling bij gezonde vrijwilligers bleek dat etanercept, toegediend als enkelvoudige
injectie van 50 mg/ml, bio-equivalent is aan twee gelijktijdige injecties van 25 mg/ml.
In een farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met spondylitis ankylopoetica waren de
AUC's van etanercept bij een steady state 466 gu/ml en 474 gu/ml voor respectievelijk 50 mg
Enbrel eenmaal per week (N= 154) en 25 mg tweemaal per week (N = 148).
Distributie
Er is een bi-exponentiële curve nodig om de concentratie-tijdscurve van etanercept te beschrijven. Het
centrale distributievolume van etanercept is 7,6 l; het distributievolume bij een steady state is 10,4 l.
Eliminatie
Etanercept wordt langzaam uit het lichaam geklaard. De halfwaardetijd is lang, circa 70 uur. De
klaring is ongeveer 0,066 l/u bij patiënten met RA, enigszins lager dan de waarde van 0,11 l/u gemeten
bij gezonde vrijwilligers. Verder is de farmacokinetiek van Enbrel vergelijkbaar bij patiënten met
reumatoïde artritis, patiënten met spondylitis ankylopoetica en patiënten met plaque psoriasis.
Er is geen duidelijk farmacokinetisch verschil tussen mannen en vrouwen.
Lineariteit
Dosisproportionaliteit is niet formeel geëvalueerd, maar er is geen duidelijke verzadiging van de
klaring over het dosisbereik.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In de toxicologische onderzoeken met Enbrel was er geen duidelijke dosislimiterende of
doelorgaantoxiciteit. Enbrel wordt beschouwd als niet-genotoxisch op basis van een batterij in-vitro-
en in-vivo-onderzoeken. Carcinogeniciteitsonderzoeken en standaardbeoordelingen van fertiliteit en
postnatale toxiciteit zijn niet uitgevoerd met Enbrel vanwege de vorming van neutraliserende
antilichamen in knaagdieren.
Enbrel induceerde geen letaliteit of zichtbare tekenen van toxiciteit bij muizen of ratten na een
enkelvoudige subcutane dosis van 2000 mg/kg of een enkelvoudige intraveneuze dosis van 1.000
mg/kg. Enbrel lokte geen dosisbeperkende of doelorgaantoxiciteit uit in cynomolgusapen na subcutane
toediening, tweemaal per week, gedurende 4 of 26 opeenvolgende weken in een dosering (15 mg/kg)
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Poeder
Mannitol (E421)
Sucrose
Trometamol
Oplosmiddel
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
Uit microbiologisch oogpunt moet het gereconstitueerde geneesmiddel onmiddellijk worden gebruikt.
Chemische en fysische stabiliteit bij gebruik zijn aangetoond voor 6 uur bij temperaturen tot maximaal
25°C na reconstitutie.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2C - 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
Enbrel kan opgeslagen worden bij temperaturen tot maximaal 25°C gedurende één periode van
maximaal vier weken; daarna dient het niet meer gekoeld te worden. Enbrel dient afgevoerd te worden
indien het niet binnen vier weken na verwijdering uit de koelkast gebruikt wordt.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Injectieflacon van kleurloos glas (4 ml, type-I-glas) met rubberen stoppen, aluminium afdichtingen en
plastic flip-off-dopjes. Enbrel wordt geleverd met voorgevulde spuiten die water voor injecties
bevatten. De spuiten zijn van type-I-glas met vaste naalden van roestvrij staal.
Dozen bevatten 4 injectieflacons Enbrel, 4 voorgevulde spuiten met water voor injecties, 4 naalden, 4
hulpstukken voor op de injectieflacon en 8 alcoholdoekjes.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Instructies voor gebruik en verwerking
Enbrel wordt voor gebruik gereconstitueerd met 1 ml water voor injecties en wordt toegediend door
middel van een subcutane injectie. De oplossing dient helder en kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin te
zijn, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes. Wat wit schuim kan in de injectieflacon achterblijven
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de gereconstitueerde Enbrel-injectieflacon
worden gegeven in de bijsluiter, rubriek 7`Instructies voor het klaarmaken en het toedienen van een
Enbrel-injectie'.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/022
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 03 februari 2000
Datum van laatste verlenging: 03 februari 2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
Elke patroon voor dosisdispenser bevat 25 mg etanercept.
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
Elke patroon voor dosisdispenser bevat 50 mg etanercept.
Etanercept is een humaan tumornecrosefactorreceptor-p75 Fc-fusie-eiwit geproduceerd met
recombinant-DNA-techniek in een zoogdierexpressiesysteem van het Chinese hamsterovarium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
De oplossing is helder, en kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Reumatoïde artritis
Enbrel in combinatie met methotrexaat is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met
matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis, waarbij de respons op `disease-modifying antirheumatic
drugs', waaronder methotrexaat (tenzij gecontra-indiceerd), ontoereikend is gebleken.
Enbrel kan als monotherapie verstrekt worden wanneer er sprake is van een intolerantie ten opzichte
van methotrexaat of wanneer verdere behandeling met methotrexaat als ongepast wordt ervaren.
Enbrel is tevens geïndiceerd voor de behandeling van ernstige, actieve en progressieve reumatoïde
artritis bij volwassenen die niet eerder behandeld zijn met methotrexaat.
Het is gebleken dat Enbrel, zowel op zichzelf gebruikt als in combinatie met methotrexaat, de
progressiesnelheid van gewrichtsschade, zoals deze door middel van röntgenonderzoek gemeten
wordt, reduceert en het lichamelijk functioneren verbetert.
Juveniele idiopathische artritis
Behandeling van polyartritis (reumafactor positief of negatief) en uitgebreide oligoartritis bij kinderen
en adolescenten vanaf 2 jaar die een ontoereikende respons hebben gehad op methotrexaat of
methotrexaat niet verdroegen.
Behandeling van arthritis psoriatica bij adolescenten vanaf 12 jaar die een ontoereikende respons
hebben gehad op methotrexaat of die methotrexaat niet verdroegen.
Arthritis psoriatica
Behandeling van actieve en progressieve arthritis psoriatica bij volwassenen bij wie de respons op
eerdere `disease-modifying antirheumatic drug'-therapie onvoldoende is gebleken. Enbrel heeft laten
zien dat het het lichamelijk functioneren van patiënten met arthritis psoriatica verbetert en de snelheid
van progressie van perifere gewrichtsschade, gemeten door middel van röntgenonderzoek, vermindert
bij patiënten met polyarticulaire symmetrische subtypen van de aandoening.
Axiale spondyloartritis
Spondylitis ankylopoetica (SA)
Behandeling van ernstige actieve spondylitis ankylopoetica bij volwassenen bij wie de respons op
conventionele therapie ontoereikend was.
Niet-radiografische axiale spondyloartritis
Behandeling van volwassenen met ernstige niet-radiografische axiale spondyloartritis met objectieve
verschijnselen van ontsteking zoals aangegeven door een verhoogd C-reactief proteïne (CRP) en/of
met magnetische kernspinresonantie (MRI), die een ontoereikende respons hebben gehad op niet-
steroïdale ontstekingsremmers (non-steroidal anti-inflammatory drugs - NSAID's).
Plaque psoriasis
Behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons op, of
een intolerantie of een contra-indicatie voor, andere systemische therapie waaronder ciclosporine,
methotrexaat of psoralenen en ultraviolet A-licht (PUVA) (zie rubriek 5.1).
Plaque psoriasis bij kinderen
Behandeling van chronische ernstige plaque psoriasis bij kinderen en adolescenten vanaf 6 jaar met
onvoldoende controle door, of intolerantie voor, andere systemische therapieën of fototherapieën.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Enbrel dient te worden begonnen door en onder de begeleiding te blijven van artsen,
gespecialiseerd in de diagnose en behandeling van reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis,
arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, niet-radiografische axiale spondyloartritis, plaque
psoriasis of plaque psoriasis bij kinderen. Aan met Enbrel behandelde patiënten dient een
`Patiëntenkaart' te worden gegeven.
De Enbrel-patroon voor dosisdispenser is beschikbaar in sterktes van 25 mg en 50 mg. Andere
toedieningsvormen van Enbrel zijn beschikbaar in sterktes van 10 mg, 25 mg en 50 mg.
Dosering
Reumatoïde artritis
De aanbevolen dosering is 25 mg Enbrel, tweemaal per week toegediend. Ook 50 mg Enbrel, eenmaal
per week toegediend, is veilig en effectief gebleken (zie rubriek 5.1).
Arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en niet-radiografische axiale spondyloartritis
De aanbevolen dosering is 25 mg Enbrel, tweemaal per week toegediend, of 50 mg Enbrel eenmaal
per week toegediend.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosering is 25 mg Enbrel, tweemaal per week toegediend, of 50 mg, eenmaal per week
toegediend. Als alternatief kan voor maximaal 12 weken tweemaal per week 50 mg gebruikt worden,
indien nodig gevolgd door een dosering van 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
De behandeling met Enbrel dient te worden voortgezet tot remissie wordt bereikt, tot maximaal
24 weken. Voortdurende behandeling na 24 weken kan geschikt zijn voor sommige volwassen
patiënten (zie rubriek 5.1). De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na 12 weken
geen respons vertonen. Als herhalingsbehandeling met Enbrel geïndiceerd is, dient bovenstaande
richtlijn over de behandelduur gevolgd te worden. De dosis dient 25 mg tweemaal per week of 50 mg
eenmaal per week te zijn.
Bijzondere patiëntgroepen
Nier- en leverfunctiestoornissen
Aanpassing van de dosis is niet noodzakelijk.
Ouderen
Aanpassing van de dosering is niet noodzakelijk. Dosering en wijze van toediening zijn hetzelfde als
voor volwassenen in de leeftijd van 18-64 jaar.
Pediatrische patiënten
De dosering van Enbrel voor kinderen is gebaseerd op het lichaamsgewicht. Patiënten die minder dan
62,5 kg wegen, moeten nauwkeurig gedoseerd worden op basis van mg/kg gebruikmakend van het
poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie of het poeder voor oplossing voor injectie (zie
hieronder de dosering voor specifieke indicaties). Patiënten die 62,5 kg of meer wegen kunnen
gedoseerd worden met een vaste dosis in een voorgevulde spuit, een voorgevulde pen of een patroon
voor dosisdispenser.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Juveniele idiopathische artritis (JIA)
De aanbevolen dosering is 0,4 mg/kg (tot een maximum van 25 mg per dosis) tweemaal per week
gegeven als subcutane injectie met een interval van 3-4 dagen tussen twee doses, of 0,8 mg/kg (tot een
maximum van 50 mg per dosis) eenmaal per week gegeven. Het stoppen van de behandeling dient
overwogen te worden bij patiënten die geen respons laten zien na 4 maanden.
De injectieflacon met 10 mg kan geschikter zijn voor toediening aan kinderen met JIA die een
lichaamsgewicht van minder dan 25 kg hebben.
Er zijn geen formele klinische onderzoeken uitgevoerd bij kinderen van 2 en 3 jaar oud. Beperkte
veiligheidsdata uit een patiëntenregister suggereren echter dat het veiligheidsprofiel bij kinderen van
2 en 3 jaar oud, die eenmaal per week 0,8 mg/kg subcutaan toegediend krijgen, vergelijkbaar is met
dat bij volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder (zie rubriek 5.1).
Er is in het algemeen geen geëigend gebruik van Enbrel bij kinderen jonger dan 2 jaar voor de
indicatie juveniele idiopathische artritis.
Plaque psoriasis bij kinderen (leeftijd 6 jaar en ouder)
De aanbevolen dosering is 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) eenmaal per week
gedurende maximaal 24 weken. De behandeling dient gestaakt te worden bij patiënten die na
12 weken geen respons vertonen.
Er is in het algemeen geen geëigend gebruik van Enbrel bij kinderen jonger dan 6 jaar voor de
indicatie plaque psoriasis.
Wijze van toediening
Subcutaan gebruik
De totale inhoud (0,5 ml voor de 25 mg dosissterkte of 1 ml voor de 50 mg dosissterkte) van de
patroon voor dosisdispenser dient uitsluitend te worden toegediend met behulp van het SMARTCLIC-
injecteerapparaat voor een subcutane injectie. Geschikte plaatsen voor injectie zijn de buik, het
bovenste deel van de dijen, of wanneer toegediend door een zorgverlener, aan de buitenkant van de
bovenarmen.
Enbrel oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser is bedoeld voor eenmalig gebruik in
combinatie met het SMARTCLIC-apparaat. Na de juiste training van de injecteertechniek kunnen
patiënten zichzelf injecteren met behulp van het SMARTCLIC-apparaat met de patroon voor
dosisdispenser voor eenmalig gebruik, als hun arts bepaalt dat dit kan. De patiënten krijgen indien
nodig een medische opvolging. De arts dient met de patiënt te bespreken welke toedieningsvorm voor
injectie het meest geschikt is.
Bij de toediening dienen de instructies voor gebruik aan het eind van de bijsluiter en in de
gebruikershandleiding die bij het SMARTCLIC-apparaat wordt geleverd, te worden gevolgd (zie
rubriek 6.6). Gedetailleerde instructies over onbedoelde afwijkingen van het doseringsschema,
inclusief gemiste doses, zijn vermeld in rubriek 3 van de bijsluiter.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Sepsis of een risico op sepsis.
Behandeling met Enbrel mag niet worden begonnen bij patiënten met actieve infecties, waaronder
chronische of gelokaliseerde infecties.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de merknaam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Infecties
Patiënten dienen voor, tijdens en na de behandeling met Enbrel op infecties te worden gecontroleerd,
met inachtneming van de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van etanercept die ongeveer 70 uur is
(bereik: 7 tot 300 uur).
Ernstige infecties, sepsis, tuberculose en opportunistische infecties, inclusief invasieve
schimmelinfecties, listeriosis en legionellose, zijn bij gebruik van Enbrel gemeld (zie rubriek 4.8).
Deze infecties werden veroorzaakt door bacteriën, mycobacteriën, schimmels, virussen en parasieten
(inclusief Protozoa). In sommige gevallen werden specifieke schimmel- en andere opportunistische
infecties niet herkend, resulterend in vertraging van passende behandeling en overlijden. Bij het
evalueren van patiënten voor infecties dient rekening te worden gehouden met het risico van de patiënt
voor relevante opportunistische infecties (bijv. blootstelling aan endemische mycose).
Tuberculose
Er zijn gevallen van actieve tuberculose inclusief miliaire tuberculose en extrapulmonaire tuberculose
gemeld bij patiënten die met Enbrel werden behandeld.
Voor aanvang van de behandeling met Enbrel dienen alle patiënten gecontroleerd te worden op zowel
actieve als inactieve (`latente') tuberculose. Deze controle dient een gedetailleerde anamnese met een
persoonlijke voorgeschiedenis van tuberculose of mogelijk eerder contact met tuberculose en eerdere
en/of huidige immunosuppressieve therapie te omvatten. Bij alle patiënten dienen de geëigende
onderzoeken te worden uitgevoerd, zoals de tuberculinehuidtest en een borstkasröntgenfoto (lokale
aanbevelingen kunnen van toepassing zijn). Het wordt aanbevolen de uitslag van deze onderzoeken op
de `Patiëntenkaart' te noteren. Voorschrijvers worden herinnerd aan de kans op valsnegatieve uitslag
van de tuberculinehuidtest, met name bij ernstig zieke of immuungecompromitteerde patiënten.
Als actieve tuberculose wordt aangetoond, mag een therapie met Enbrel niet begonnen worden. Als
inactieve (`latente') tuberculose wordt aangetoond, dient, in overeenstemming met lokale
aanbevelingen, een anti-tuberculosebehandeling voor latente tuberculose te worden ingesteld alvorens
therapie met Enbrel te beginnen. In deze situatie dient de voordeel/risicobalans van Enbrel-therapie
zeer zorgvuldig in beschouwing te worden genomen.
Alle patiënten dienen geïnformeerd te worden medisch advies in te winnen als
verschijnselen/symptomen duidend op tuberculose (bijv. aanhoudende hoest, uitteren/gewichtsverlies,
lage koorts) optreden tijdens of na Enbrel-behandeling.
Hepatitis B-reactivering
Bij patiënten die eerder met het hepatitis B-virus (HBV) geïnfecteerd zijn en gelijktijdig
TNF-antagonisten hadden gekregen, inclusief Enbrel, is reactivering van hepatitis B gemeld.
Hieronder vallen meldingen van reactivering van hepatitis B bij patiënten die anti-HBc-positief waren
maar HBsAg-negatief. Patiënten moeten worden getest op een HBV-infectie voordat de therapie met
Enbrel wordt gestart. Bij patiënten die positief getest zijn voor een HBV-infectie, wordt aanbevolen
om een arts met ervaring in de behandeling van hepatitis B te raadplegen. Voorzichtigheid dient te
worden betracht bij het toedienen van Enbrel bij patiënten die eerder zijn geïnfecteerd met HBV. Deze
patiënten moeten gecontroleerd worden op verschijnselen en symptomen van actieve HBV-infectie,
gedurende de gehele therapie en gedurende een aantal weken na beëindiging van de therapie.
Adequate gegevens van de behandeling van patiënten met HBV met antivirale therapie in combinatie
met therapie met TNF-antagonisten zijn niet beschikbaar. Bij patiënten die een HBV-infectie
ontwikkelen, moet Enbrel worden gestopt en effectieve antivirale therapie met geschikte
ondersteunende behandeling worden gestart.
Verergering van hepatitis C
Er zijn meldingen van verergering van hepatitis C bij patiënten die Enbrel kregen. Enbrel dient met
voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C.
Gelijktijdige behandeling met anakinra
Gelijktijdige toediening van Enbrel en anakinra is in verband gebracht met een groter risico op
ernstige infecties en neutropenie vergeleken met toediening van alleen Enbrel. Er is geen klinisch
Gelijktijdige behandeling met abatacept
In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de
incidentie van ernstige bijwerkingen. Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond;
dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Allergische reacties
Allergische reacties die geassocieerd waren met toediening van Enbrel zijn vaak gemeld. De
allergische reacties bestonden uit angio-oedeem en urticaria; er zijn ernstige reacties opgetreden. Als
een ernstige allergische of anafylactische reactie optreedt, dient de behandeling met Enbrel
onmiddellijk te worden gestopt en een passende behandeling te worden gestart.
Het naalddopje van de patroon voor dosisdispenser bevat latex (droog natuurlijk rubber) dat
overgevoeligheidsreacties kan veroorzaken bij aanraking of wanneer Enbrel wordt toegediend aan
personen met een bekende of mogelijke overgevoeligheid voor latex.
Het naalddopje van de voorgevulde spuit in de patroon voor dosisdispenser bevat latex (droog
natuurlijk rubber). Patiënten of zorgverleners dienen contact op te nemen met hun arts of
beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg voordat zij Enbrel gebruiken wanneer iemand met een
bekende of mogelijke overgevoeligheid (allergie) voor latex het naalddopje hanteert of Enbrel
toegediend krijgt.
Immunosuppressie
Bij TNF-antagonisten, waaronder Enbrel, bestaat de mogelijkheid dat de afweer van de gastheer tegen
infecties en maligniteiten wordt aangetast, aangezien TNF ontstekingen medieert en de cellulaire
immuunrespons moduleert. In een onderzoek van 49 volwassen patiënten met reumatoïde artritis die
behandeld werden met Enbrel was er geen bewijs van verlaging van vertraagd-type overgevoeligheid,
verlaging van immunoglobulineniveaus of een verandering in de grootte van effectorcelpopulaties.
Twee patiënten met juveniele idiopathische artritis ontwikkelden varicella en verschijnselen en
symptomen van aseptische meningitis die zonder gevolgen verdwenen. Patiënten met een significante
blootstelling aan varicellavirus dienen tijdelijk te stoppen met het gebruik van Enbrel en profylactische
behandeling met varicellazoster-immunoglobuline dient voor hen te worden overwogen.
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met immunosuppressie zijn niet geëvalueerd.
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Vaste en hematopoëtische maligniteiten (huidkankers uitgezonderd)
Tijdens de postmarketingperiode waren er meldingen van verscheidene maligniteiten (waaronder
borst- en longcarcinomen en lymfomen) (zie rubriek 4.8).
In de gecontroleerde delen van de klinische onderzoeken met TNF-antagonisten zijn meer gevallen
van lymfomen waargenomen bij de patiënten die TNF-antagonisten hebben gekregen vergeleken met
de controlepatiënten. Het voorkomen hiervan was echter zeldzaam en de follow-upperiode van de
placebopatiënten was korter dan die van patiënten die behandeld werden met een TNF-antagonist. Er
zijn postmarketinggevallen gemeld van leukemie bij patiënten die werden behandeld met
TNF-antagonisten. Er is een verhoogd achtergrondrisico op lymfomen en leukemie bij patiënten met
reumatoïde artritis met langdurende, zeer actieve ontstekingsziekte, wat de inschatting van het risico
compliceert.
Postmarketing zijn er maligniteiten gemeld bij kinderen, adolescenten en jonge volwassenen (tot een
leeftijd van 22 jaar), waarvan enkele fataal, die zijn behandeld met TNF-antagonisten (bij de start van
de behandeling 18 jaar oud), waaronder Enbrel. Ongeveer de helft van de gevallen betrof lymfomen.
De andere gevallen representeerden een variëteit van verschillende maligniteiten waaronder zeldzame
maligniteiten die vooral geassocieerd worden met immunosuppressie. Een risico van de ontwikkeling
van maligniteiten bij kinderen en adolescenten die zijn behandeld met TNF-antagonisten kan niet
worden uitgesloten.
Huidkankers
Melanoom en niet-melanome huidkanker (NMHK) zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld
met TNF-antagonisten, waaronder Enbrel. Postmarketinggevallen van Merkelcelcarcinoom zijn zeer
zelden gemeld bij patiënten die behandeld worden met Enbrel. Het wordt aanbevolen om periodiek
huidonderzoek te verrichten bij alle patiënten, in het bijzonder bij hen die een verhoogd risico hebben
op huidkanker.
Bij de gecombineerde resultaten van gecontroleerde klinische onderzoeken, werden meer gevallen van
NMHK waargenomen bij patiënten die Enbrel kregen vergeleken met de controlepatiënten, vooral bij
patiënten met psoriasis.
Vaccinaties
Levende vaccins dienen niet samen met Enbrel te worden gegeven. Er zijn geen gegevens beschikbaar
over de secundaire transmissie van infecties door levende vaccins bij patiënten die Enbrel krijgen. In
een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd klinisch onderzoek bij volwassen patiënten
met arthritis psoriatica kregen 184 patiënten ook een multivalent pneumokokken polysacharidevaccin
in week 4. In dit onderzoek waren de meeste patiënten met arthritis psoriatica die Enbrel kregen in
staat om een effectieve B-celimmuunrespons tegen pneumokokkenpolysacharidevaccin te genereren,
maar titers in aggregaat waren gematigd lager en enkele patiënten hadden een tweevoudige verhoging
van titers in vergelijking met patiënten die geen Enbrel kregen. De klinische significantie hiervan is
onbekend.
Vorming van auto-antilichamen
Behandeling met Enbrel zou kunnen resulteren in de vorming van auto-immuunantilichamen (zie
rubriek 4.8).
Hematologische reacties
Zeldzame gevallen van pancytopenie en zeer zeldzame gevallen van aplastische anemie, sommige met
een fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met Enbrel. Voorzichtigheid dient te
worden betracht bij patiënten die worden behandeld met Enbrel die een voorgeschiedenis hebben van
bloedbeeldafwijkingen. Alle patiënten en ouders/verzorgers dient geadviseerd te worden dat zij
onmiddellijk medisch advies dienen in te winnen als de patiënt verschijnselen en symptomen
ontwikkelt die wijzen op bloedbeeldafwijkingen of infecties (bijv. aanhoudende koorts, keelpijn,
blauwe plekken, bloedingen, bleekheid) terwijl zij Enbrel gebruiken. Deze patiënten dienen dringend
onderzocht te worden, inclusief een volledig bloedbeeld; als bloedbeeldafwijkingen worden bevestigd,
dient het gebruik van Enbrel te worden beëindigd.
Neurologische aandoeningen
Combinatietherapie
In een twee jaar durend gecontroleerd klinisch onderzoek bij patiënten met reumatoïde artritis,
resulteerde de combinatie van Enbrel met methotrexaat niet in onverwachte veiligheidsbevindingen en
het veiligheidsprofiel van Enbrel in combinatie met methotrexaat was gelijk aan profielen die
gerapporteerd zijn in onderzoeken met alleen Enbrel of alleen methotrexaat. Langetermijnonderzoeken
om de veiligheid van de combinatie te bepalen zijn aan de gang. De veiligheid van Enbrel op de lange
termijn in combinatie met andere `disease-modifying antirheumatic drugs' (DMARD's) is niet
vastgesteld.
Het gebruik van Enbrel in combinatie met andere systemische therapieën of fototherapie voor de
behandeling van psoriasis is niet bestudeerd.
Nier- en leverfunctiestoornissen
Op basis van farmacokinetische gegevens (zie rubriek 5.2) is aanpassing van de dosis bij patiënten met
nier- of leverfunctiestoornissen niet noodzakelijk. De klinische ervaring bij zulke patiënten is beperkt.
Congestief hartfalen
Artsen dienen voorzichtig te zijn wanneer Enbrel wordt gebruikt bij patiënten die aan congestief
hartfalen (CHF) lijden. Er zijn postmarketingmeldingen geweest van verergering van CHF, met en
zonder aanwijsbare precipiterende factoren, bij patiënten die Enbrel gebruikten. Er zijn ook zeldzame
(< 0,1%) meldingen geweest van nieuw optreden van CHF, waaronder CHF bij patiënten zonder reeds
bestaande cardiovasculaire aandoeningen. Sommige van deze patiënten waren onder de 50 jaar. Twee
grote klinische trials waarin het gebruik van Enbrel bij de behandeling van CHF werd geëvalueerd,
werden vervroegd afgebroken vanwege een gebrek aan werkzaamheid. Hoewel er geen conclusies uit
kunnen worden getrokken, suggereren de gegevens van één van de trials een mogelijke tendens tot
verergering van CHF bij die patiënten die behandeling met Enbrel was toegewezen.
Alcoholische hepatitis
In een gerandomiseerd placebogecontroleerd fase II-onderzoek met 48 gehospitaliseerde patiënten die
werden behandeld met Enbrel of placebo voor matige tot ernstige alcoholische hepatitis, was Enbrel
niet effectief en de mortaliteit bij patiënten die werden behandeld met Enbrel was significant hoger na
6 maanden. Dientengevolge dient Enbrel niet gebruikt te worden bij patiënten voor de behandeling van
alcoholische hepatitis. Artsen dienen zorgvuldigheid te betrachten wanneer zij Enbrel gebruiken bij
patiënten die ook matige tot ernstige alcoholische hepatitis hebben.
Wegener-granulomatose
Een placebogecontroleerd onderzoek, waarin 89 volwassen patiënten met Enbrel werden behandeld
naast de standaardtherapie (waaronder cyclofosfamide of methotrexaat en glucocorticoïden) voor een
mediane duur van 25 maanden, heeft niet aangetoond dat Enbrel een effectieve behandeling is voor
Wegener-granulomatose. De incidentie van verscheidene typen van non-cutane maligniteiten was
Hypoglykemie bij patiënten die worden behandeld voor diabetes
Er zijn meldingen geweest van hypoglykemie na initiatie van Enbrel bij patiënten die medicatie voor
diabetes krijgen met als gevolg daarvan een noodzakelijke vermindering van anti-diabetische
medicatie bij enkele van deze patiënten.
Bijzondere patiëntgroepen
Ouderen
In de fase III-onderzoeken met reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en spondylitis ankylopoetica
werden er geen verschillen waargenomen met betrekking tot bijwerkingen, ernstige bijwerkingen en
ernstige infecties tussen patiënten van 65 jaar of ouder die Enbrel kregen en jongere patiënten.
Voorzichtigheid dient echter in acht genomen te worden bij het behandelen van ouderen en er dient in
het bijzonder gelet te worden op het optreden van infecties.
Pediatrische patiënten
Vaccinaties
Het wordt aanbevolen om, indien mogelijk, pediatrische patiënten alle immunisaties zoals die
overeenkomen met de geldende immunisatierichtlijnen toe te dienen voordat zij beginnen met Enbrel-
therapie (zie `Vaccinaties' hierboven).
Natriumgehalte
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid. Patiënten die een natriumarm
dieet volgen, kunnen worden geïnformeerd dat dit geneesmiddel in wezen `natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige behandeling met anakinra
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig werden behandeld met Enbrel en anakinra werd een hoger
percentage ernstige infecties vastgesteld vergeleken met patiënten die of alleen met Enbrel, of alleen
met anakinra behandeld werden (historische data).
Bovendien werd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij volwassen patiënten die al
methotrexaat kregen en tevens werden behandeld met Enbrel en anakinra, een hoger aantal ernstige
infecties (7%) en neutropenie vastgesteld dan bij patiënten die naast methotrexaat alleen behandeld
werden met Enbrel (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Er is geen klinisch voordeel aangetoond van de
combinatie Enbrel en anakinra en deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen.
Gelijktijdige behandeling met abatacept
In klinisch onderzoek leidde gelijktijdige toediening van abatacept en Enbrel tot een toename van de
incidentie van ernstige bijwerkingen. Deze combinatie heeft geen klinisch voordeel aangetoond;
dergelijk gebruik wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met sulfasalazine
In een klinisch onderzoek van volwassen patiënten die vastgestelde doses sulfasalazine kregen,
waaraan Enbrel was toegevoegd, ervoeren patiënten in de combinatiegroep een statistisch significante
daling in het gemiddeld aantal witte bloedcellen in vergelijking tot groepen die behandeld werden met
alleen Enbrel of sulfasalazine. De klinische significantie van deze interactie in onbekend. Artsen
Non-interacties
Bij klinisch onderzoek werden geen interacties waargenomen bij toediening van Enbrel samen met
glucocorticoïden, salicylaten (behalve sulfasalazine), niet-steroïdale ontstekingsremmers (non-
steroidal anti-inflammatory drugs - NSAID's), analgetica of methotrexaat. Zie rubriek 4.4 voor
vaccinatieadvies.
Er werden geen klinisch significante farmacokinetische geneesmiddel-geneesmiddelinteracties
waargenomen in onderzoek met methotrexaat, digoxine of warfarine.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen het gebruik van geschikte anticonceptie te overwegen om
zwangerschap te voorkomen tijdens behandeling met Enbrel en gedurende drie weken na het stoppen
van de behandeling.
Zwangerschap
Ontwikkelingstoxiciteitonderzoeken die zijn uitgevoerd bij ratten en konijnen toonden geen tekenen
van schade, aangebracht aan de foetus of aan de neonatale rat, als gevolg van etanercept. De effecten
van etanercept op de zwangerschapsuitkomsten zijn onderzocht in twee observationele
cohortonderzoeken. Een hoger percentage ernstige geboorteafwijkingen werd waargenomen in één
observationeel onderzoek dat zwangerschappen vergeleek waarin de vrouw in het eerste trimester was
blootgesteld aan etanercept (n=370), met zwangerschappen waarin de vrouw niet was blootgesteld aan
etanercept of andere TNF-antagonisten (n=164) (aangepaste oddsratio 2,4, 95%-BI: 1,0-5,5). De typen
ernstige geboorteafwijkingen kwamen overeen met de meest gemelde in de algemene populatie en er
is geen specifiek patroon van afwijkingen geconstateerd. Er werd geen verandering waargenomen in
de mate van voorkomen van miskramen, doodgeboorten of kleine misvormingen. In een
observationeel registeronderzoek dat uitgevoerd werd in meerdere landen, werd het risico van nadelige
zwangerschapsuitkomsten bij vrouwen die in de eerste 90 dagen van hun zwangerschap waren
blootgesteld aan etanercept (n=425) vergeleken met vrouwen die waren blootgesteld aan
niet-biologische geneesmiddelen (n=3497). In dit onderzoek werd geen verhoogd risico op ernstige
geboorteafwijkingen waargenomen (ongecorrigeerde oddsratio [OR] = 1,22, 95%-BI: 0,79-1,90;
gecorrigeerde OR = 0,96, 95%-BI: 0,58-1,60 na correctie voor land, aandoening van de moeder,
vergeleken met vergelijkbare controlepopulatie, leeftijd van de moeder en roken tijdens de vroege
zwangerschap). Dit onderzoek toonde ook geen verhoogde risico's op kleine geboorteafwijkingen,
vroeggeboorten, doodgeboorten of infecties in het eerste levensjaar bij zuigelingen van vrouwen die
waren blootgesteld aan etanercept tijdens de zwangerschap. Enbrel dient alleen te worden gebruikt
tijdens de zwangerschap als dit echt noodzakelijk is.
Etanercept passeert de placenta en is gedetecteerd in het serum van zuigelingen van vrouwelijke
patiënten behandeld met Enbrel tijdens de zwangerschap. De klinische impact hiervan is onbekend. Bij
zuigelingen kan het risico op infectie echter verhoogd zijn. Toediening van levende vaccins aan
zuigelingen gedurende 16 weken nadat de moeder de laatste dosis Enbrel toegediend heeft gekregen,
wordt over het algemeen niet aanbevolen.
Borstvoeding
Het is gerapporteerd dat etanercept wordt uitgescheiden in de moedermelk na subcutane toediening. In
zogende ratten, na subcutane toediening, werd etanercept uitgescheiden in de melk en ontdekt in het
serum van de rattenjongen. Omdat immunoglobulinen, evenals vele andere geneesmiddelen, in de
moedermelk kunnen worden uitgescheiden, moet worden besloten om óf de borstvoeding te staken óf
Vruchtbaarheid
Preklinische gegevens over peri- en postnatale toxiciteit van etanercept en effecten van etanercept op
vruchtbaarheid en algemene voortplantingsprestatie zijn niet beschikbaar.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Enbrel heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest gerapporteerde bijwerkingen zijn reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling,
jeuk, rood worden en bloeding op de punctieplaats), infecties (waaronder bovensteluchtweginfecties,
bronchitis, blaasontsteking en huidinfecties), hoofdpijn, allergische reacties, vorming van auto-
antilichamen, jeuk en koorts.
Ernstige bijwerkingen zijn ook gerapporteerd voor Enbrel. TNF-antagonisten, zoals Enbrel, hebben
effect op het immuunsysteem en hun gebruik kan de afweer van het lichaam tegen infecties en kanker
beïnvloeden. Ernstige infecties komen voor bij minder dan 1 op 100 patiënten behandeld met Enbrel.
Meldingen betroffen ook fatale en levensbedreigende infecties en sepsis. Verschillende maligniteiten
zijn ook gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel, waaronder borstkanker, longkanker, huidkanker
en lymfeklierkanker (lymfoom).
Ernstige hematologische, neurologische en auto-immuunreacties zijn ook gerapporteerd. Deze
omvatten zeldzame meldingen van pancytopenie en zeer zeldzame meldingen van aplastische anemie.
Centrale en perifere demyeliniserende aandoeningen zijn zelden, respectievelijk zeer zelden
waargenomen tijdens het gebruik van Enbrel. Er zijn zeldzame meldingen geweest van lupus, lupus-
gerelateerde aandoeningen en vasculitis.
Overzicht van bijwerkingen in tabelvorm
De lijst met bijwerkingen die hieronder is weergegeven is gebaseerd op ervaring uit klinische
onderzoeken en op post-marketingervaring.
Binnen de systeem/orgaanklassen zijn bijwerkingen gerangschikt naar frequentie (aantal patiënten dat
wordt verwacht de bijwerking te ervaren), waarbij gebruik is gemaakt van de volgende categorieën:
zeer vaak (1/10); vaak (1/100, <1/10); soms (1/1.000, <1/100); zelden (1/10.000, <1/1.000); zeer
zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Systeem/orgaa
Zeer
Vaak
Soms
Zelden
Zeer
Niet bekend
nklasse
vaak
1/100,
1/1.000, <1/100
1/10.000, <1/1.000
zelden
(kan met de
1/10
<1/10
<1/10.000
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
Infecties en
Infectie
Ernstige infecties
Tuberculose,
Hepatitis B-
parasitaire
(waaronde
(waaronder pneumonie,
opportunistische
reactivering,
aandoeningen
r
cellulitis, artritis
infectie (waaronder
listeria
bovenstel
bacterieel, sepsis en
invasieve schimmel-,
uchtwegin
parasitaire infectie)*
Protozoa-, bacteriële,
fectie,
atypische
bronchitis,
mycobacteriële,
cystitis,
virale infecties en
huidinfect
Legionella)*
Zeer
Vaak
Soms
Zelden
Zeer
Niet bekend
nklasse
vaak
1/100,
1/1.000, <1/100
1/10.000, <1/1.000
zelden
(kan met de
1/10
<1/10
<1/10.000
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
ie)*
Neoplasmata,
Niet-melanome
Maligne melanoom
Merkelcelcarci
benigne,
huidkankers* (zie
(zie rubriek 4.4),
noom (zie
maligne en
rubriek 4.4)
lymfoom, leukemie
rubriek 4.4),
niet-
Kaposi-
gespecificeerd
sarcoom
(inclusief
cysten en
poliepen)
Bloed- en
Trombocytopenie,
Pancytopenie*
Aplastische Histiocytose
lymfestelselaan
anemie, leukopenie,
anemie*
hematofaag
doeningen
neutropenie
(macrofaagacti
vatiesyndroom
)*
Immuunsystee
Allergische
Vasculitis (waaronder
Ernstige
Verergering
maandoeningen
reacties (zie
antineutrofielen-
allergische/anafylacti
van
Huid- en
cytoplasma-
sche reacties
symptomen
onderhuidaa
antilichaamgeassocieerd
(waaronder angio-
van
ndoeningen)
e vasculitis)
oedeem,
dermatomyosit
, auto-
bronchospasme),
is
antilichaamv
sarcoïdose
orming*
Zenuwstelselaa
Hoofdpijn
Demyelinisatie van
ndoeningen
het CZS wijzend op
multipele sclerose of
gelokaliseerde
demyeliniserende
aandoeningen, zoals
neuritis optica en
myelitis transversa
(zie rubriek 4.4),
perifere
demyelinisatie,
waaronder Guillain-
Barré-syndroom,
chronische
inflammatoire
demyeliniserende
polyneuropathie,
demyeliniserende
polyneuropathie en
multifocale
motorische
neuropathie (zie
rubriek 4.4),
epileptische aanval
Oogaandoening
Uveïtis, scleritis
en
Hartaandoenin
Verergering van
Nieuw ontstaan van
gen
congestief hartfalen (zie
congestief hartfalen
rubriek 4.4)
(zie rubriek 4.4)
Ademhalingsst
Interstitiële
elsel-, borstkas-
longaandoening
en
(waaronder
mediastinumaa
pneumonitis en
ndoeningen
longfibrose)*
Maagdarmstels
Inflammatoire
elaandoeningen
darmziekte
Lever- en
Verhoogde
Auto-
galaandoeninge
leverenzymen*
immuunhepatitis*
n
Zeer
Vaak
Soms
Zelden
Zeer
Niet bekend
nklasse
vaak
1/100,
1/1.000, <1/100
1/10.000, <1/1.000
zelden
(kan met de
1/10
<1/10
<1/10.000
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
Huid- en
Pruritus,
Angio-oedeem,
Stevens-Johnson-
Toxische
onderhuidaand
uitslag
psoriasis (waaronder
syndroom, cutane
epidermale
oeningen
nieuwe of erger
vasculitis (waaronder necrolyse
wordende pustuleuze,
overgevoeligheidsva
voornamelijk op de
sculitis), erythema
handpalmen en de
multiforme,
voetzolen), urticaria,
lichenoïde reacties
psoriasiforme
huiduitslag
Skeletspierstels
Cutane lupus
el- en
erythematosus,
bindweefselaan
subacute cutane
doeningen
lupus erythematosus,
lupusachtig
syndroom
Algemene
Reacties
Pyrexie
aandoeningen
op de
en
injectiepla
toedieningsplaa
ats
tsstoornissen
(waaronde
r
bloeding,
blauwe
plekken,
erytheem,
jeuk, pijn,
zwelling)
*
*Zie Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen hieronder.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Maligniteiten en lymfoproliferatieve aandoeningen
Honderdnegenentwintig (129) nieuwe maligniteiten van verschillende types werden geobserveerd bij
4.114 patiënten met reumatoïde artritis die in klinisch onderzoek behandeld werden met Enbrel
gedurende maximaal ongeveer 6 jaar, waaronder 231 patiënten die behandeld werden met Enbrel in
combinatie met methotrexaat tijdens het 2 jaar durend actief-gecontroleerd onderzoek. De
waargenomen frequentie en incidenties in deze klinische trials waren overeenkomstig de verwachting
voor de bestudeerde populatie. Een totaal aantal van 2 maligniteiten werd gemeld in klinische
onderzoeken die ongeveer 2 jaar duurden en die 240 met Enbrel-behandelde patiënten met arthritis
psoriatica omvatten. In klinische onderzoeken die gedurende meer dan 2 jaar werden uitgevoerd met
351 patiënten met spondylitis ankylopoetica, werden 6 maligniteiten gemeld onder de met Enbrel
behandelde patiënten. In een groep van 2.711 patiënten met plaque psoriasis die met Enbrel behandeld
werden in dubbelblinde en open-labelonderzoeken van maximaal 2,5 jaar werden 30 maligniteiten en
43 niet-melanome huidkankers gemeld.
In een groep van 7.416 met Enbrel behandelde patiënten in klinische trials voor reumatoïde artritis,
arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica en psoriasis werden 18 lymfomen gemeld.
Tijdens de postmarketingperiode werden ook meldingen ontvangen van verscheidene maligniteiten
(waaronder borst- en longcarcinoom en lymfoom) (zie rubriek 4.4).
Reacties op de plaats van injectie
Vergeleken met placebo hadden patiënten met reumatische aandoeningen die met Enbrel werden
behandeld een significant hogere incidentie van reacties op de plaats van injectie (36% vs. 9%).
Reacties op de plaats van injectie vonden gewoonlijk plaats in de eerste maand. De gemiddelde duur
was ongeveer 3 tot 5 dagen. Voor de meerderheid van de reacties op de plaats van injectie in de met
In gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met plaque psoriasis ontwikkelde ongeveer 13,6% van de
met Enbrel behandelde patiënten reacties op de plaats van injectie vergeleken met 3,4% van de met
placebo behandelde patiënten gedurende de eerste 12 weken van behandeling.
Ernstige infecties
In placebogecontroleerd onderzoek werd geen verhoging van de incidentie van ernstige infecties
(fataal, levensbedreigend, of met de noodzaak tot ziekenhuisopnames of intraveneuze antibiotica)
waargenomen. Ernstige infecties traden op in 6,3% van de patiënten met reumatoïde artritis die met
Enbrel behandeld werden gedurende maximaal 48 maanden. Deze bestonden uit abces (op
verschillende plaatsen), bacteriëmie, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarree, diverticulitis,
endocarditis (verdenking), gastro-enteritis, hepatitis B, herpes zoster, beenzweer, mondinfectie,
osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonie, pyelonefritis, sepsis, septische artritis, sinusitis,
huidinfectie, huidulcus, urineweginfectie, vasculitis en wondinfectie. In het twee jaar durend actief-
gecontroleerd onderzoek waarin patiënten werden behandeld met alleen Enbrel, of alleen methotrexaat
of met Enbrel in combinatie met methotrexaat, waren de aantallen ernstige infecties gelijk in de
verschillende behandelingsgroepen. Het kan echter niet worden uitgesloten dat de combinatie van
Enbrel en methotrexaat verband zou kunnen houden met een verhoogd percentage infecties.
Er waren geen verschillen in de infectiepercentages tussen patiënten die behandeld werden met Enbrel
en die behandeld werden met placebo voor plaque psoriasis in placebogecontroleerde onderzoeken die
tot 24 weken duurden. Ernstige infecties die de met Enbrel behandelde patiënten ondervonden waren,
cellulitis, gastro-enteritis, pneumonie, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis,
streptokokkenfasciitis, myositis, septische shock, diverticulitis en abces. In de dubbelblinde en open-
label arthritis psoriatica-onderzoeken meldde 1 patiënt een ernstige infectie (pneumonie).
Ernstige en fatale infecties zijn gerapporteerd tijdens het gebruik van Enbrel; gemelde pathogenen
waren onder andere bacteriën, mycobacteriën (waaronder M. tuberculosis), virussen en schimmels.
Sommige hebben plaatsgevonden binnen enkele weken na het starten van de behandeling met Enbrel
bij patiënten met onderliggende ziektes (bijv. diabetes, congestief hartfalen, een voorgeschiedenis van
actieve of chronische infectie) in aanvulling op hun reumatoïde artritis (zie rubriek 4.4). Behandeling
met Enbrel zou de mortaliteit kunnen verhogen bij patiënten met vastgestelde sepsis.
Opportunistische infecties zijn gemeld in associatie met Enbrel, inclusief invasieve schimmel-,
parasitaire (inclusief protozoale), virale (waaronder herpes zoster), bacteriële (inclusief Listeria en
Legionella) en atypische mycobacteriële infecties. In een gepoolde dataset van klinische onderzoeken
was de totale incidentie van opportunistische infecties 0,09% voor de 15.402 patiënten die Enbrel
kregen. De incidentie aangepast aan de duur van blootstelling was 0,06 gebeurtenissen per
100 patiëntjaren. In postmarketingervaring bestond ongeveer de helft van alle wereldwijde case reports
van opportunistische infecties uit invasieve schimmelinfecties. De meest voorkomende gerapporteerde
invasieve schimmelinfecties omvatten Candida, Pneumocystis, Aspergillus en Histoplasma. Invasieve
schimmelinfecties veroorzaakten meer dan de helft van de overlijdensgevallen onder patiënten die
opportunistische infecties ontwikkelden. De meerderheid van de meldingen met een fatale uitkomst
was bij patiënten met Pneumocystis pneumonie, ongespecificeerde systemische schimmelinfecties en
aspergillose (zie rubriek 4.4).
Auto-antilichamen
Van volwassen patiënten werd op meerdere tijdstippen serum getest op auto-antilichamen. Van de
patiënten met reumatoïde artritis die geëvalueerd werden op antinucleaire antilichamen (ANA) was het
percentage patiënten dat nieuwe positieve ANA ontwikkelde (1:40) hoger bij de met Enbrel
behandelde patiënten (11%) dan bij de met placebo behandelde patiënten (5%). Het percentage
Er zijn zeldzame meldingen geweest van patiënten, inclusief reumafactorpositieve patiënten, die
andere auto-antilichamen hebben ontwikkeld in samenhang met een lupusachtig syndroom of uitslag
welke qua klinische presentatie en biopsie vergelijkbaar is met subactieve huidlupus of discoïde lupus.
Pancytopenie en aplastische anemie
Er waren postmarketingmeldingen van pancytopenie en aplastische anemie waarvan sommige een
fatale afloop hadden (zie rubriek 4.4).
Interstitiële longaandoening
In gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle indicaties bedroeg de frequentie
(incidentie als proportie) van interstitiële longaandoening bij patiënten die etanercept kregen, zonder
dat ze gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,06% (frequentie zelden). In de gecontroleerde klinische
onderzoeken die gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de
frequentie (incidentie als proportie) van interstitiële longaandoening 0,47% (frequentie soms). Er
waren postmarketingmeldingen van interstitiële longaandoening (inclusief pneumonitis en
longfibrose) waarvan sommige een fatale afloop hadden.
Gelijktijdige behandeling met anakinra
In onderzoeken waarin volwassen patiënten gelijktijdig behandeld werden met Enbrel en anakinra,
werd een hoger percentage ernstige infecties gevonden dan bij patiënten die alleen met Enbrel
behandeld werden en bij 2% van de patiënten (3/139) ontwikkelde zich neutropenie (absoluut aantal
neutrofielen 1.000/mm3). Eén neutropenische patiënt ontwikkelde cellulitis die na ziekenhuisopname
vanzelf verdween (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Verhoogde leverenzymen
In de dubbelblinde periodes van gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle
indicaties, bedroeg de frequentie (incidentie als proportie) van de bijwerking verhoogde leverenzymen
bij patiënten die etanercept kregen, zonder dat ze gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,54%
(frequentie soms). In de dubbelblinde periodes van gecontroleerde klinische onderzoeken die
gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de frequentie (incidentie
als proportie) van de bijwerking verhoogde leverenzymen 4,18% (frequentie vaak).
Auto-immuunhepatitis
In gecontroleerde klinische onderzoeken met etanercept bij alle indicaties bedroeg de frequentie
(incidentie als proportie) van auto-immuunhepatitis bij patiënten die etanercept kregen, zonder dat ze
gelijktijdig ook methotrexaat kregen 0,02% (frequentie zelden). In de gecontroleerde klinische
onderzoeken die gelijktijdige behandeling met etanercept en methotrexaat toestonden, bedroeg de
frequentie (incidentie als proportie) van auto-immuunhepatitis 0,24% (frequentie soms).
Pediatrische patiënten
Bijwerkingen bij pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
In het algemeen waren de bijwerkingen bij kinderen met juveniele idiopathische artritis
overeenkomstig in frequentie en type met de bijwerkingen die gezien werden bij volwassenen.
Verschillen met volwassenen en andere speciale overwegingen staan beschreven in de volgende
paragrafen.
De typen infecties die werden gezien in klinisch onderzoek met patiënten van 2 tot 18 jaar met
juveniele idiopathische artritis waren meestal licht tot matig en kwamen overeen met de typen
In één onderzoek met kinderen van 4 tot 17 jaar met juveniele idiopathische artritis liepen 43 van de
69 (62%) kinderen een infectie op terwijl ze Enbrel kregen gedurende 3 maanden van het onderzoek
(deel 1, open-label). De frequentie en ernst van de infecties was vergelijkbaar bij 58 patiënten die de
12 maanden durende open-label extensietherapie afgerond hadden. De typen en proportie van
bijwerkingen bij patiënten met juveniele idiopathische artritis waren gelijk aan die gezien werden in
onderzoeken met Enbrel bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis en waren merendeels licht.
Verschillende bijwerkingen werden meer gerapporteerd bij 69 patiënten met juveniele idiopathische
artritis die gedurende 3 maanden Enbrel kregen dan bij de 349 volwassen patiënten met reumatoïde
artritis. Deze omvatten hoofdpijn (19% van de patiënten, 1,7 gebeurtenissen per patiëntjaar),
misselijkheid (9%, 1,0 gebeurtenis per patiëntjaar), buikpijn (19%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntjaar)
en braken (13%, 0,74 gebeurtenissen per patiëntjaar).
In klinisch onderzoek naar juveniele idiopathische artritis werden 4 gevallen van
macrofaagactivatiesyndroom gemeld.
Bijwerkingen bij kinderen met plaque psoriasis
In een 48 weken durend onderzoek met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met plaque
psoriasis waren de gemelde bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in eerdere
onderzoeken met volwassenen met plaque psoriasis werden gezien.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er werd geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen gedurende klinisch onderzoek van patiënten
met reumatoïde artritis. De hoogst geëvalueerde dosering was een intraveneuze oplaaddosis van
32 mg/m2, gevolgd door subcutane doses van 16 mg/m2, tweemaal per week toegediend. Een patiënt
met reumatoïde artritis diende zichzelf per ongeluk gedurende 3 weken tweemaal per week 62 mg
Enbrel subcutaan toe zonder bijwerkingen te ervaren. Er is geen antidotum bekend voor Enbrel.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressieve middelen, Tumornecrosefactor-alfa-(TNF--)
remmers, ATC-code: L04AB01
Tumornecrosefactor (TNF) is een dominant cytokine in het ontstekingsproces van reumatoïde artritis.
Verhoogde spiegels van TNF zijn ook gevonden in het synovium en psoriatische plaques van patiënten
met arthritis psoriatica en in het serum en synoviale weefsel van patiënten met spondylitis
ankylopoetica. Bij plaque psoriasis leidt infiltratie door ontstekingscellen waaronder T-cellen tot
verhoogde TNF-spiegels in psoriatische laesies vergeleken met spiegels in onaangetaste huid.
Etanercept is een competitieve remmer van de TNF-binding aan de receptoren op het celoppervlak en
remt daarmee de biologische activiteit van TNF. TNF en lymfotoxine zijn pro-inflammatoire
cytokinen die met twee verschillende receptoren van het celoppervlak binden: de 55-kilodalton (p55)
TNF en lymfotoxine bestaan voornamelijk als homotrimeren, waarbij hun biologische activiteit
afhankelijk is van cross-linking aan celoppervlakgebonden TNFR's. Dimere oplosbare receptoren
zoals etanercept bezitten een grotere affiniteit voor TNF dan monomere receptoren en zijn aanzienlijk
sterkere competitieve remmers van de binding van TNF aan zijn cellulaire receptor. Daarenboven
zorgt het gebruik van een immunoglobuline-Fc-regio als fusie-element in de constructie van een
dimere receptor voor een langere serumhalfwaardetijd.
Werkingsmechanisme
Veel aspecten van de gewrichtspathologie in reumatoïde artritis en spondylitis ankylopoetica en de
huidpathologie van plaque psoriasis worden gemedieerd door pro-inflammatoire moleculen die met
elkaar verbonden worden in een netwerk dat onder controle staat van TNF. Het werkingsmechanisme
van etanercept berust vermoedelijk op een competitieve remming van TNF-binding aan de
celoppervlakgebonden TNFR; hierdoor wordt een door TNF-gemedieerde cellulaire respons
voorkomen door TNF biologisch inactief te maken. Mogelijk kan etanercept ook biologische
responsen moduleren die worden gecontroleerd door additionele, later in het ontstekingsproces
werkende moleculen (bijvoorbeeld cytokines, adhesiemoleculen of proteïnasen) die door TNF worden
geïnduceerd of gereguleerd.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Deze paragraaf geeft gegevens weer van vier gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met
volwassenen met reumatoïde artritis, één onderzoek met volwassenen met arthritis psoriatica, één
onderzoek met volwassenen met spondylitis ankylopoetica, twee onderzoeken met volwassenen met
niet-radiografische axiale spondyloartritis, vier onderzoeken met volwassenen met plaque psoriasis,
drie onderzoeken met juveniele idiopathische artritis en één onderzoek met kinderen met plaque
psoriasis.
Volwassen patiënten met reumatoïde artritis
De werkzaamheid van Enbrel werd vastgesteld in een gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek. Het onderzoek evalueerde 234 volwassen patiënten met actieve
reumatoïde artritis (RA) die niet gereageerd hadden op therapie met ten minste één maar niet meer dan
vier `disease-modifying antirheumatic drugs' (DMARD's). Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel of
placebo werden tweemaal per week subcutaan toegediend gedurende 6 opeenvolgende maanden. De
resultaten van dit gecontroleerde onderzoek werden uitgedrukt in een percentage verbetering in
reumatoïde artritis volgens responscriteria van het American College of Rheumatology (ACR).
ACR 20- en 50-responsen kwamen meer voor bij patiënten die behandeld werden met Enbrel na 3 en
6 maanden dan bij patiënten die behandeld werden met placebo (ACR 20: Enbrel 62% en 59%,
placebo 23% en 11% na respectievelijk 3 en 6 maanden; ACR 50: Enbrel 41% en 40%, placebo 8% en
5% na respectievelijk 3 en 6 maanden; p0,01 Enbrel versus placebo op alle tijdstippen voor zowel
ACR 20- als ACR 50-responsen).
Ongeveer 15% van de patiënten die Enbrel kregen, bereikte een ACR 70-respons in maand 3 en
maand 6, vergeleken met minder dan 5% in de placeboarm. Onder patiënten die Enbrel kregen,
verscheen de klinische respons meestal binnen 1 tot 2 weken na het begin van de therapie en bijna
altijd binnen 3 maanden. Een dosisrespons werd gezien: resultaten met 10 mg lagen tussen placebo en
25 mg in. Enbrel was significant beter dan placebo in zowel alle componenten van de ACR-criteria als
andere maten voor RA-ziekteactiviteit die niet zijn geïncludeerd in de ACR-responscriteria, zoals
ochtendstijfheid. Een Health Assessment Questionnaire (HAQ), inclusief invaliditeit, vitaliteit,
mentale gezondheid, algemene gezondheidstoestand en subdomeinen van artritisgerelateerde
gezondheidstoestand werd elke 3 maanden afgenomen gedurende het onderzoek. Alle subdomeinen
Na het beëindigen van de behandeling met Enbrel kwamen de symptomen van artritis over het
algemeen binnen een maand terug. Uit resultaten van open-labelonderzoeken bleek dat het opnieuw
starten van de behandeling met Enbrel na een onderbreking van maximaal 24 maanden resulteerde in
gelijke omvang van de respons als bij patiënten die Enbrel kregen zonder onderbreking van de
therapie. In open-label verlengde behandelingsonderzoeken waarin patiënten Enbrel kregen
toegediend zonder onderbreking, werden aanhoudende duurzame responsen waargenomen tot 10 jaar.
De werkzaamheid van Enbrel werd vergeleken met methotrexaat in een derde gerandomiseerd actief-
gecontroleerd onderzoek met geblindeerde radiografische evaluaties als primair eindpunt bij
632 volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis (minder dan 3 jaar ziekteduur), die nooit met
methotrexaat behandeld waren. Doses van 10 mg of 25 mg Enbrel werden tweemaal per week
gedurende maximaal 24 maanden subcutaan toegediend. De doses methotrexaat werden verhoogd van
7,5 mg per week tot een maximum van 20 mg per week gedurende de eerste 8 weken van de trial en
voortgezet tot maximaal 24 maanden. De klinische verbetering, waaronder intrede van werking binnen
2 weken, die gezien werd met 25 mg Enbrel was vergelijkbaar met de vorige twee onderzoeken en
bleef in stand tot 24 maanden. Bij aanvang hadden patiënten een matige graad van invaliditeit, met
gemiddelde HAQ-scores van 1,4 tot 1,5. Behandeling met 25 mg Enbrel resulteerde in een substantiële
verbetering na 12 maanden, waarbij ongeveer 44% van de patiënten een normale HAQ-score (lager
dan 0,5) bereikte. Dit voordeel werd behouden in het tweede jaar van dit onderzoek.
In dit onderzoek werd structurele schade van de gewrichten radiografisch bepaald en weergegeven als
verandering in de Total Sharp Score (TSS) en zijn componenten de Erosion Score en de Joint Space
Narrowing Score (JSN). Radiografieën van handen/polsen en voeten werden gelezen bij aanvang en
na 6, 12 en 24 maanden. De dosis van 10 mg Enbrel had consequent minder effect op structurele
schade dan 25 mg. Enbrel 25 mg was significant beter dan methotrexaat met betrekking tot Erosion
Scores zowel na 12 maanden als na 24 maanden. De verschillen tussen methotrexaat en Enbrel 25 mg
in TSS en JSN waren niet statistisch significant. De resultaten zijn weergegeven in de onderstaande
afbeelding.
Radiografische progressie: vergelijking van Enbrel vs. methotrexaat bij patiënten met RA die
<3 jaar voortduurt
In een ander actief-gecontroleerd, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek werden klinische
werkzaamheid, veiligheid en radiografische progressie bij RA-patiënten die behandeld werden met
Enbrel alleen (tweemaal per week 25 mg), methotrexaat alleen (7,5 tot 20 mg per week, mediane dosis
20 mg) en de combinatie van Enbrel en methotrexaat gelijktijdig gestart, vergeleken bij 682 volwassen
patiënten met actieve reumatoïde artritis die 6 maanden tot 20 jaar voortduurde (mediaan 5 jaar) en die
een minder dan bevredigende respons hadden op ten minste 1 `disease-modifying antirheumatic drug'
(DMARD) anders dan methotrexaat.
Klinische werkzaamheidsresultaten bij 12 maanden: vergelijking van Enbrel vs. methotrexaat
vs. Enbrel in combinatie met methotrexaat bij patiënten met RA die 6 maanden tot 20 jaar
voortduurt
Enbrel +
Eindpunt
Methotrexaat
Enbrel
methotrexaat
(n = 228)
(n = 223)
(n = 231)
ACR-responsena
ACR 20
58,8%
65,5%
74,5%
,
ACR 50
36,4%
43,0%
63,2%
,
ACR 70
16,7%
22,0%
39,8%
,
DAS
Aanvangsscoreb
5,5
5,7
5,5
Week 52-scoreb
3,0
3,0
2,3
,
Remissiec
14%
18%
37%
,
HAQ
Uitgangswaarde
1,7
1,7
1,8
Week 52
1,1
1,0
0,8
,
a: Patiënten die het onderzoek van 12 maanden niet voltooiden zijn als non-responders beschouwd.
b: Waarden voor Disease Activity Score (DAS) zijn gemiddelden.
c: Remissie is gedefinieerd als DAS <1,6
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: = p <0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs.
methotrexaat en = p <0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs. Enbrel
Na 12 maanden was de radiografische progressie significant minder in de Enbrel-groep dan in de
methotrexaatgroep, terwijl de combinatie significant beter was dan beide monotherapieën wat betreft
vertraging van radiografische progressie (zie onderstaande afbeelding).
Paarsgewijze vergelijking p-waarden: * = p<0,05 voor vergelijkingen van Enbrel vs. methotrexaat, =
p<0,05 voor vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs. methotrexaat en = p<0,05 voor
vergelijkingen van Enbrel + methotrexaat vs. Enbrel
Significante voordelen van Enbrel in combinatie met methotrexaat in vergelijking met monotherapie
van Enbrel of van methotrexaat werden ook na 24 maanden waargenomen. Hiermee vergelijkbaar zijn
significante voordelen van Enbrel-monotherapie in vergelijking met methotrexaatmonotherapie ook na
24 maanden waargenomen.
In een analyse waarin alle patiënten als progressief werden beschouwd die om welke reden dan ook
met het onderzoek waren gestopt, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS-verandering
0,5) na 24 maanden hoger in de groep die Enbrel in combinatie met methotrexaat kreeg dan in de
groepen die alleen Enbrel of alleen methotrexaat kregen (respectievelijk 62%, 50% en 36%; p<0,05).
Het verschil tussen alleen Enbrel en alleen methotrexaat was ook significant (p<0,05). Onder de
patiënten die de volledige 24 maanden van de therapie in het onderzoek hadden afgemaakt, waren de
percentages van patiënten zonder progressie respectievelijk 78%, 70% en 61%.
De veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee subcutane injecties van 25 mg), eenmaal per
week toegediend, werden geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met
420 patiënten met actieve RA. In dit onderzoek kregen 53 patiënten placebo, 214 patiënten kregen
eenmaal per week 50 mg Enbrel en 153 patiënten kregen tweemaal per week 25 mg Enbrel. De
veiligheids- en werkzaamheidsprofielen van de twee Enbrel-behandelingsregimes waren na 8 weken
vergelijkbaar in hun effect op verschijnselen en symptomen van RA; data na 16 weken vertoonden
geen vergelijkbaarheid (non-inferioriteit) tussen de twee therapieën. Een enkelvoudige injectie Enbrel
50 mg/ml bleek bio-equivalent aan twee gelijktijdige injecties van 25 mg/ml.
Volwassen patiënten met arthritis psoriatica
De werkzaamheid van Enbrel was vastgesteld in een gerandomiseerd dubbelblind
placebogecontroleerd onderzoek bij 205 patiënten met arthritis psoriatica. Patiënten hadden een
leeftijd tussen 18 en 70 jaar en hadden actieve arthritis psoriatica ( 3 gezwollen gewrichten en
3 gevoelige gewrichten) in ten minste één van de volgende vormen: (1) distale interfalangeale (DIP)
betrokkenheid; (2) polyarticulaire artritis (afwezigheid van reumatoïde nodules en aanwezigheid van
psoriasis); (3) arthritis mutilans; (4) asymmetrische arthritis psoriatica; of (5) spondylitisachtige
ankylose. De patiënten hadden ook plaque psoriasis met een kwalificerende doellaesie 2 cm in
diameter. De patiënten werden eerder behandeld met NSAID's (86%), DMARD's (80%) en
Klinische responsen werden uitgedrukt in percentages van patiënten die de ACR 20-, 50- en
70-respons bereikten en percentages met verbetering van Psoriatic Artritis Respons Criteria (PsARC).
De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel.
Responsen van patiënten met arthritis psoriatica in een
placebogecontroleerde trial
Percentage van patiënten
Placebo
Enbrela
Arthritis psoriatica-respons
n = 104
n = 101
ACR 20
Maand 3
15
59b
Maand 6
13
50b
ACR 50
Maand 3
4
38b
Maand 6
4
37b
ACR 70
Maand 3
0
11b
Maand 6
1
9c
PsARC
Maand 3
31
72b
Maand 6
23
70b
a: 25 mg Enbrel subcutaan tweemaal per week
b: p <0,001, Enbrel vs. placebo
c: p <0,01, Enbrel vs. placebo
Bij de patiënten met arthritis psoriatica die Enbrel kregen waren de klinische responsen duidelijk bij de
eerste controle (na 4 weken) en bleven gehandhaafd gedurende 6 maanden van behandeling. Enbrel
was significant beter dan placebo in alle maten van ziekteactiviteit (p<0,001) en de responsen waren
vergelijkbaar met en zonder gelijktijdige methotrexaattherapie. De kwaliteit van leven bij patiënten
met arthritis psoriatica werd op ieder tijdspunt bepaald met behulp van de invaliditeitsindex van de
HAQ. De invaliditeitsindexscore was significant verbeterd op alle tijdspunten bij patiënten met
arthritis psoriatica die behandeld werden met Enbrel, in vergelijking met placebo (p<0,001).
Radiografische veranderingen werden in het arthritis psoriatica-onderzoek geëvalueerd.
Radiografische beelden van handen en polsen werden verkregen bij aanvang en na 6, 12
en 24 maanden. De gemodificeerde TSS na 12 maanden is weergegeven in onderstaande tabel. In een
analyse, waarin van alle patiënten uit het onderzoek die om welke reden dan ook uitvielen werd
aangenomen dat er progressie was, was het percentage patiënten zonder progressie (TSS-verandering
0,5) na 12 maanden groter in de Enbrel-groep vergeleken met de placebogroep (73% vs. 47%
respectievelijk, p 0,001). Het effect van Enbrel op radiografische progressie werd gehandhaafd bij
patiënten waarbij de behandeling werd voortgezet gedurende het tweede jaar. De vertraging van
perifere gewrichtsschade werd waargenomen bij patiënten met polyarticulaire symmetrische
gewrichtsaandoeningen.
uitgangswaarde
Placebo
Etanercept
Tijd
(n = 104)
(n = 101)
Maand 12
1,00 (0,29)
-0,03 (0,09)a
SF = standaardfout.
a. p = 0,0001.
Behandeling met Enbrel resulteerde in verbetering van lichamelijk functioneren gedurende de
dubbelblinde periode en dit voordeel werd gehandhaafd gedurende de blootstelling op langere termijn
van maximaal 2 jaar.
Er is onvoldoende bewijs voor de werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met spondylitis
ankylopoetica-achtige en arthritis mutilans psoriatische artropathieën vanwege het kleine aantal
patiënten dat werd bestudeerd.
Er is geen onderzoek uitgevoerd onder patiënten met arthritis psoriatica waarbij gebruik werd gemaakt
van het doseringsregime van 50 mg eenmaal per week. Bewijs van werkzaamheid van het
doseringsregime van eenmaal per week bij deze patiëntenpopulatie is gebaseerd op data uit het
onderzoek bij patiënten met spondylitis ankylopoetica.
Volwassen patiënten met spondylitis ankylopoetica
De werkzaamheid van Enbrel bij spondylitis ankylopoetica werd onderzocht in 3 gerandomiseerde,
dubbelblinde onderzoeken die de toediening van tweemaal per week 25 mg Enbrel vergeleken met
placebo. In totaal werden er 401 patiënten geïncludeerd waarvan er 203 werden behandeld met Enbrel.
In de grootste van deze onderzoeken (n=277) werden patiënten geïncludeerd in de leeftijd van
18 tot 70 jaar met actieve spondylitis ankylopoetica gedefinieerd als scores op een visuele analoge
schaal (VAS) van 30 voor de gemiddelde duur en intensiteit van ochtendstijfheid plus VAS-scores
van 30 voor ten minste 2 van de volgende 3 parameters: algemene beoordeling van de patiënt;
gemiddelde van VAS-waarden voor nachtelijke pijn in de rug en totale pijn in de rug; gemiddelde van
10 vragen over de Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Patiënten die DMARD's,
NSAID's of corticosteroïden toegediend kregen konden hiermee doorgaan met stabiele doses.
Patiënten met algehele ankylopoetica van de wervelkolom werden niet geïncludeerd in het onderzoek.
Doses van 25 mg Enbrel (gebaseerd op dosisbepalingsonderzoeken bij patiënten met reumatoïde
artritis) of placebo werden gedurende 6 maanden tweemaal per week subcutaan toegediend bij
138 patiënten.
De primaire maat voor werkzaamheid (ASAS 20) was een 20% verbetering op ten minste 3 van
de 4 Assessment in Ankylosing Spondylitis-(ASAS-)gebieden (algemene beoordeling van de patiënt,
pijn in de rug, BASFI en ontsteking) en afwezigheid van verslechtering op het overige gebied.
ASAS 50- en ASAS 70-responsen gebruikten dezelfde criteria met respectievelijk een verbetering van
50% en een verbetering van 70%.
Vergeleken met placebo resulteerde de behandeling met Enbrel al vanaf 2 weken na de start van de
therapie in een significante verbetering van de ASAS 20, ASAS 50 en ASAS 70.
Responsen van patiënten met spondylitis ankylopoetica in
een placebogecontroleerd onderzoek
Percentage van patiënten
Placebo
Enbrel
Spondylitis ankylopoetica-
n = 139
n = 138
respons
ASAS 20
2 weken
22
46a
3 maanden
27
60a
23
58a
ASAS 50
2 weken
7
24a
3 maanden
13
45a
6 maanden
10
42a
ASAS 70
2 weken
2
12b
3 maanden
7
29b
6 maanden
5
28b
a: p <0,001, Enbrel vs. placebo
b: p = 0,002, Enbrel vs. placebo
Bij patiënten met spondylitis ankylopoetica die Enbrel toegediend kregen waren de klinische
responsen aanwezig bij de eerste controle (na 2 weken) en bleven gedurende 6 maanden therapie
gehandhaafd. Responsen waren vergelijkbaar bij patiënten die wel of geen gelijktijdige therapie
kregen bij aanvang.
Vergelijkbare resultaten werden verkregen in 2 kleinere onderzoeken van spondylitis ankylopoetica.
In een vierde onderzoek werden de veiligheid en werkzaamheid van 50 mg Enbrel (twee 25 mg SC
injecties) eenmaal per week toegediend versus 25 mg Enbrel tweemaal per week toegediend
geëvalueerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek onder 356 patiënten met actieve
spondylitis ankylopoetica. De veiligheids- en werkzaamheidsprofielen van het eenmaal per week
50 mg doseringsregime en het tweemaal per week 25 mg doseringsregime waren vergelijkbaar.
Volwassen patiënten met niet-radiografische axiale spondyloartritis
Onderzoek 1
De werkzaamheid van Enbrel bij patiënten met niet-radiografische axiale spondyloartritis (nr-AxSpa)
werd onderzocht in een gerandomiseerd, 12 weken durend, dubbelblind, placebogecontroleerd
onderzoek. In het onderzoek werden 215 volwassen patiënten geëvalueerd (aangepaste intent-to-treat-
populatie) met actieve nr-AxSpa (18 tot 49 jaar oud), gedefinieerd als die patiënten die voldeden aan
de ASAS-classificatiecriteria voor axiale spondyloartritis, maar die niet voldeden aan de gewijzigde
New York criteria voor AS. Patiënten dienden ook een ontoereikende respons op of intolerantie voor
twee of meer NSAID's te hebben. In de dubbelblinde periode kregen patiënten gedurende 12 weken
wekelijks 50 mg Enbrel of placebo. De primaire maat voor werkzaamheid (ASAS 40) was een
verbetering van 40% op minstens drie van de vier ASAS-gebieden en afwezigheid van verslechtering
op het overige gebied. De dubbelblinde periode werd gevolgd door een open-label periode waarin alle
patiënten gedurende nog eens 92 weken wekelijks 50 mg Enbrel kregen. De ontsteking werd bij
aanvang van het onderzoek (uitgangswaarde) en in week 12 en in week 104 beoordeeld aan de hand
van MRI's van het sacro-iliacaal gewricht en de wervelkolom.
Vergeleken met placebo resulteerde de behandeling met Enbrel in een statistisch significante
verbetering van de ASAS 40, ASAS 20 en ASAS 5/6. Er werd ook een significante verbetering
waargenomen voor de ASAS gedeeltelijke remissie en voor BASDAI 50. Onderstaande tabel geeft de
resultaten van week 12 weer.
Werkzaamheidsrespons in placebogecontroleerd onderzoek naar nr-AxSpa: percentage
patiënten dat de eindpunten bereikte
Dubbelblinde klinische
Placebo
Enbrel
responsen in week 12
n = 106 tot 109*
n = 103 tot 105*
ASAS** 40
15,7
32,4b
ASAS 20
36,1
52,4c
ASAS 5/6
10,4
33,0a
Placebo
Enbrel
responsen in week 12
n = 106 tot 109*
n = 103 tot 105*
ASAS gedeeltelijke remissie
11,9
24,8c
BASDAI***50
23,9
43,8b
*Van sommige patiënten werden de volledige gegevens voor elk eindpunt niet ontvangen
**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society
***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
a: p <0,001; b: <0,01 en c: <0,05; respectievelijk tussen Enbrel en placebo
In week 12 werd er een statistisch significante verbetering waargenomen in de SPARCC
(Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)-score voor het sacro-iliacaal (SI-) gewricht zoals
gemeten aan de hand van MRI bij patiënten die Enbrel kregen. De gecorrigeerde gemiddelde
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was 3,8 voor patiënten behandeld met Enbrel (n=95)
versus 0,8 voor patiënten behandeld met placebo (n=105) (p<0,001). In week 104 was de gemiddelde
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de SPARCC-score, zoals gemeten aan de hand van
MRI bij alle met Enbrel behandelde patiënten, 4,64 voor het SI-gewricht (n=153) en 1,40 voor de
wervelkolom (n=154).
Enbrel vertoonde een statistisch significante grotere verbetering in week 12 ten opzichte van de
uitgangswaarde in vergelijking met placebo bij de meeste vragenlijsten over gezondheidsgerelateerde
levenskwaliteit en fysieke functie, waaronder BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index),
score voor EuroQol 5D algemene gezondheidstoestand en score voor SF-36 fysieke component.
Patiënten met nr-AxSpa die Enbrel kregen, hadden een duidelijke klinische respons bij het eerste
bezoek (2 weken). Deze bleef gehandhaafd tijdens de 2 jaar durende therapie. De verbeteringen in
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en fysieke functie bleven ook gehandhaafd tijdens de
2 jaar durende therapie. De gegevens van deze 2-jarige periode lieten geen nieuwe
veiligheidsbevindingen zien. In week 104 waren 8 patiënten gevorderd tot een bilaterale graad 2-score.
Deze score is vastgesteld met behulp van spinale radiografie volgens de gewijzigde New York
radiologische criteria, wat een indicatie is voor axiale spondylartropathie.
Onderzoek 2
In dit multicenter, open-label fase 4-onderzoek met 3 perioden zijn de stopzetting en
herhalingsbehandeling van Enbrel geëvalueerd bij patiënten met actieve nr-AxSpa die een toereikende
respons (inactieve ziekte gedefinieerd als Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS)
C-reactief proteïne (CRP) van minder dan 1,3) bereikten na 24 weken behandeling.
209 volwassen patiënten met actieve nr-AxSpa (18 tot 49 jaar oud) ontvingen wekelijks open-label
Enbrel 50 mg plus een stabiele achtergrond-NSAID in de optimale getolereerde anti-inflammatoire
dosering gedurende 24 weken in periode 1. Actieve nr-AxSpa werd gedefinieerd als die patiënten die
voldeden aan de Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS)-classificatiecriteria
voor axiale spondyloartritis (maar niet voldeden aan de gewijzigde New York criteria voor AS), met
positieve MRI-bevindingen (actieve ontsteking op MRI die sterk wijst op sacro-iliïtis geassocieerd met
SpA) en/of positieve hsCRP (gedefinieerd als high-sensitivity C-reactief proteïne [hsCRP] >3 mg/l),
en actieve symptomen gedefinieerd door een ASDAS CRP groter dan of gelijk aan 2,1 bij het
screeningbezoek. Patiënten dienden ook een ontoereikende respons op of intolerantie voor twee of
meer NSAID's te hebben. In week 24 bereikten 119 (57%) patiënten inactieve ziekte. Deze patiënten
werden opgenomen in periode 2, een 40 weken durende stopfase waarin patiënten stopten met
etanercept, maar wel doorgingen met de achtergrond-NSAID. De primaire maat voor werkzaamheid
was het optreden van opvlamming (gedefinieerd als een ASDAS erytrocytenbezinkingssnelheid (BSE)
groter dan of gelijk aan 2,1) binnen 40 weken na de stopzetting van Enbrel. Patiënten bij wie een
opvlamming optrad kregen gedurende 12 weken een wekelijkse herhalingsbehandeling met Enbrel
50 mg (periode 3).
In periode 2 steeg de proportie van de patiënten met 1 opvlamming van 22% (25/112) in week 4 naar
67% (77/115) in week 40. In het algemeen ervoer 75% (86/115) van de patiënten een opvlamming op
enig moment binnen de 40 weken na stopzetting van Enbrel.
De mediane tijd tot opvlamming van de ziekte na stopzetting van Enbrel was 16 weken (95%-BI:
13-24 weken). Minder dan 25% van de patiënten in onderzoek 1 bij wie de behandeling niet werd
stopgezet, ervoer een opvlamming gedurende dezelfde 40 weken als die in periode 2 van onderzoek 2.
De tijd tot opvlamming van de ziekte was statistisch significant korter bij patiënten die de behandeling
met Enbrel stopzetten (onderzoek 2), vergeleken met patiënten waarbij de behandeling met etanercept
door bleef gaan (onderzoek 1), p<0,0001.
Van de 87 patiënten die in periode 3 werden opgenomen en gedurende 12 weken een wekelijkse
herhalingsbehandeling met Enbrel 50 mg kregen, bereikte 62% (54/87) opnieuw een inactieve ziekte,
waarbij 50% van hen dit binnen 5 weken bereikte (95%-BI: 4-8 weken).
Volwassen patiënten met plaque psoriasis
Enbrel wordt aanbevolen voor gebruik bij patiënten zoals gedefinieerd in rubriek 4.1. Patiënten met
'onvoldoende respons' in de doelpopulatie worden gedefinieerd als onvoldoende respons (PASI <50
of PGA minder dan goed) of verergering van de ziekte tijdens de behandeling, en die adequaat
gedoseerd werden gedurende een voldoende lange periode om respons te beoordelen met ten minste
elk van de drie voornaamste beschikbare systemische therapieën.
De werkzaamheid van Enbrel versus andere systemische therapieën bij patiënten met matige tot
ernstige psoriasis (responsief op andere systemische therapieën) is niet geëvalueerd in onderzoeken
met een directe vergelijking tussen Enbrel met andere systemische therapieën. In plaats daarvan zijn
de veiligheid en werkzaamheid van Enbrel onderzocht in vier gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde onderzoeken. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid in alle vier de
onderzoeken was de proportie van de patiënten per behandelgroep die PASI 75 bereikt had (ten minste
een verbetering van 75% in de Psoriasis Area and Severity Index-score vanaf aanvang) na 12 weken.
Onderzoek 1 was een fase II-onderzoek bij patiënten 18 jaar met actieve maar klinisch stabiele
plaque psoriasis waar 10% van het lichaamsoppervlak bij betrokken was. Honderdtwaalf
(112) patiënten werden gerandomiseerd en kregen tweemaal per week een dosis van 25 mg Enbrel
(n=57) of placebo (n=55) gedurende 24 weken.
Onderzoek 2 evalueerde 652 patiënten met chronische plaque psoriasis met gebruik van dezelfde
inclusiecriteria als in onderzoek 1 met de toevoeging van een minimale Psoriasis Area and Severity
Index (PASI) van 10 bij de screening. Enbrel werd toegediend in doseringen van eenmaal per week
25 mg, tweemaal per week 25 mg of tweemaal per week 50 mg gedurende 6 opeenvolgende maanden.
Gedurende de eerste 12 weken van de dubbelblinde behandelingsperiode kregen de patiënten placebo
of één van de drie bovengenoemde Enbrel-doseringen. Na 12 weken van behandeling begonnen de
patiënten in de placebogroep een geblindeerde behandeling met Enbrel (25 mg tweemaal per week);
patiënten in de actieve behandelingsgroepen continueerden tot week 24 de dosis waarvoor zij
oorspronkelijk gerandomiseerd waren.
Onderzoek 3 evalueerde 583 patiënten en had dezelfde inclusiecriteria als onderzoek 2. Patiënten in dit
onderzoek kregen een dosis van 25 mg of 50 mg Enbrel of placebo tweemaal per week gedurende
12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label tweemaal per week 25 mg Enbrel voor nog eens
24 weken.
Onderzoek 4 evalueerde 142 patiënten en had vergelijkbare inclusiecriteria als onderzoeken 2 en 3.
Patiënten in dit onderzoek kregen een dosis van 50 mg Enbrel of placebo eenmaal per week gedurende
12 weken en daarna kregen alle patiënten open-label 50 mg Enbrel eenmaal per week gedurende
12 additionele weken.
Responsen van patiënten met psoriasis in onderzoeken 2, 3 en 4
---------------Onderzoek 2--------
---------------Onderzoek 3---
---------------Onderzoek 4---
----
---------
---------
----------Enbrel--------
--------Enbrel-----
-------Enbrel------
- --
25 mg
50 mg
50 mg
50 mg
Placeb
25 mg
50 mg
Placeb
2x/wee
2x/wee
Placeb
1x/wee
1x/wee
o
2x/week
2x/week
o
k
k
o
k
k
n = 166 n = n = n = n = n = 193 n = 196 n = 196
n = 46
n = 96
n = 90
wk 12
16
16
16
16
wk 12
wk 12
wk 12
wk 12
wk 12
wk 24a
2
2
4
4
Respons
wk
wk
wk
wk
(%)
12
24a
12
24a
PASI 50
14
58
70
74
77
9
64*
77*
9
69*
83
*
*
PASI 75
4
34
44
49
59
3
34*
49*
2
38*
71
*
*
DSGA b,
schoon
of bijna
34
49
schoon
5
*
39
*
55
4
39*
57*
4
39*
64
*p 0,0001 vergeleken met placebo
a. Er zijn in onderzoeken 2 en 4 geen statistische vergelijkingen met placebo gemaakt in week 24 omdat
de oorspronkelijke placebogroep vanaf week 13 tot week 24 25 mg Enbrel 2x/week of 50 mg eenmaal
per week kreeg.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Schoon of bijna schoon gedefinieerd als 0 of 1 op een schaal
van 0 tot 5.
Onder de patiënten met plaque psoriasis die Enbrel kregen, waren tijdens het eerste bezoek (2 weken)
significante responsen zichtbaar ten opzichte van placebo, die gehandhaafd bleven gedurende
24 weken van therapie.
Onderzoek 2 had ook een geneesmiddelvrije periode gedurende welke bij patiënten die na 24 weken
een PASI-verbetering van ten minste 50% bereikten de behandeling werd gestopt. Patiënten werden
geobserveerd zonder behandeling voor het voorkomen van rebound (PASI 150% van de basis) en
voor de tijd tot relapse (gedefinieerd als verlies van ten minste de helft van de verbetering bereikt
tussen het begin en week 24). Gedurende de geneesmiddelvrije periode keerden de symptomen van
psoriasis geleidelijk terug met een mediane tijd tot terugkeer van de ziekte van 3 maanden. Er werden
geen opvlamming als reboundeffect en geen aan psoriasis gerelateerde ernstige bijwerkingen
waargenomen. Er was enig bewijs om een goed effect van Enbrel te ondersteunen van
herhalingsbehandeling met Enbrel van patiënten met initiële respons op de behandeling.
Bij onderzoek 3 behield de meerderheid van de patiënten (77%) die initieel gerandomiseerd waren op
50 mg tweemaal per week en waarvan de dosis in week 12 tot 25 mg tweemaal per week verlaagd
werd hun PASI 75-respons tot week 36. Voor patiënten die 25 mg tweemaal per week kregen
gedurende het hele onderzoek zette de verbetering in PASI 75-respons zich door tussen week 12 en 36.
In onderzoek 4 bereikte in de met Enbrel behandelde groep een grotere proportie patiënten PASI 75 na
12 weken (38%) vergeleken met de placebogroep (2%) (p<0,0001). Voor patiënten die gedurende het
In open-label langetermijnonderzoeken (tot 34 maanden) waarin Enbrel werd gegeven zonder
onderbreking hielden de klinische responsen aan en de veiligheid was vergelijkbaar met die gevonden
in kortetermijnonderzoeken.
Uit een analyse van klinische studiegegevens bleek dat er geen `baseline' ziektekarakteristieken zijn
die artsen zouden kunnen helpen bij het kiezen van de meest geschikte doseringmogelijkheid
(onderbroken of continue). Dientengevolge dient de keuze voor onderbroken of continue behandeling
te zijn gebaseerd op het oordeel van de arts en de individuele behoeften van de patiënt.
Antilichamen tegen Enbrel
In het serum van een aantal met etanercept behandelde personen zijn antilichamen tegen etanercept
aangetoond. Deze antilichamen zijn allemaal niet-neutraliserend en zijn in het algemeen van
voorbijgaande aard. Er lijkt geen correlatie te bestaan tussen antilichaamvorming en klinisch effect of
bijwerkingen.
In klinisch onderzoek tot 12 maanden bij personen die met toegelaten doses etanercept werden
behandeld, waren de cumulatieve percentages van anti-etanercept-antilichamen ongeveer 6% van de
personen met reumatoïde artritis, 7,5% van de personen met arthritis psoriatica, 2% van de personen
met spondylitis ankylopoetica, 7% van de personen met psoriasis, 9,7% van de kinderen met psoriasis
en 4,8% van de personen met juveniele idiopathische artritis.
Zoals verwacht neemt in langetermijnonderzoeken (tot 3,5 jaar) het aandeel van personen die
antilichamen tegen etanercept ontwikkelden met de tijd toe. Vanwege hun voorbijgaande aard was de
incidentie van antilichamen die bij elke meting werd bepaald echter gewoonlijk minder dan 7% bij
personen met reumatoïde artritis en bij personen met psoriasis.
In een langetermijnonderzoek naar psoriasis waarbij patiënten tweemaal per week 50 mg gedurende
96 weken kregen, was de incidentie van antilichamen, die werden waargenomen bij elke meting, tot
ongeveer 9%.
Pediatrische patiënten
Pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
De veiligheid en werkzaamheid van Enbrel zijn vastgesteld in een tweedelig onderzoek met
69 kinderen met polyarticulair-verlopende juveniele idiopathische artritis waarbij de juveniele
idiopathische artritis op verschillende wijzen was begonnen (polyartritis, pauciartritis, systemisch
begin). Patiënten van 4 tot 17 jaar met matig tot ernstig actieve polyarticulair-verlopende juveniele
idiopathische artritis die niet reageerden op methotrexaat of methotrexaat niet verdroegen, werden
geïncludeerd; patiënten bleven op een stabiele dosis van één niet-steroïdaal, ontstekingsremmend
geneesmiddel en/of prednison (<0,2 mg/kg/dag of 10 mg maximaal). In deel 1 kregen alle patiënten
0,4 mg/kg (maximaal 25 mg per dosis) Enbrel subcutaan tweemaal per week. In deel 2 werden de
patiënten met een klinische respons op dag 90 gerandomiseerd naar continuering van Enbrel of
placebo gedurende 4 maanden en beoordeeld op opvlamming van de ziekte. De respons werd gemeten
met behulp van de ACR Pedi 30, gedefinieerd als 30% verbetering in ten minste drie uit zes en 30%
verslechtering in niet meer dan één uit zes JCA-kerncriteria, waaronder het aantal actieve gewrichten,
bewegingsbeperking, globale beoordeling door arts en patiënt/ouders, functionele beoordeling en
erytrocytenbezinkingssnelheid (BSE). Opvlamming van de ziekte werd gedefinieerd als 30%
verslechtering in drie uit zes JCA-kerncriteria en 30% verbetering in niet meer dan één uit zes
JCA-kerncriteria en een minimum van twee actieve gewrichten.
In deel 1 van het onderzoek lieten 51 van de 69 patiënten (74%) een klinische respons zien en werden
ingesloten in deel 2. In deel 2 ervoeren 6 uit 25 (24%) patiënten die op Enbrel bleven opvlamming van
de ziekte, vergeleken met 20 uit 26 patiënten (77%) die placebo kregen (p=0,007). Vanaf de start van
deel 2 was de mediane tijd tot het plotseling opkomen van de ziekte 116 dagen voor patiënten die
In een open-label veiligheidsextensieonderzoek hebben 58 pediatrische patiënten uit het
bovengenoemd onderzoek (vanaf de leeftijd van 4 jaar bij start van inclusie) de toediening van Enbrel
gecontinueerd voor een periode tot 10 jaar. Het percentage ernstige bijwerkingen en ernstige infecties
nam niet toe tijdens langdurige blootstelling.
Langetermijnveiligheid van Enbrel-monotherapie (n=103), Enbrel plus methotrexaat (n=294), of
methotrexaatmonotherapie (n=197) is beoordeeld tot 3 jaar in een register van 594 kinderen van
2 tot 18 jaar oud met juveniele idiopathische artritis, van wie 39 kinderen 2 tot 3 jaar oud waren. Alles
beschouwd werden infecties vaker gerapporteerd bij patiënten die behandeld zijn met etanercept in
vergelijking met methotrexaat alleen (3,8% versus 2%), en de met etanercept geassocieerde infecties
waren ernstiger van aard.
In een ander open-label, eenarmig onderzoek (n=127) zijn 60 patiënten met uitgebreide oligoartritis
(EO, Extended Oligoarthritis) (15 patiënten van 2 tot 4 jaar, 23 patiënten van 5 tot 11 jaar en
22 patiënten van 12 tot 17 jaar), 38 patiënten met enthesitis-gerelateerde artritis (12 tot 17 jaar) en
29 patiënten met arthritis psoriatica (12 tot 17 jaar) behandeld met Enbrel in een wekelijkse dosering
van 0,8 mg/kg (tot een maximum van 50 mg per dosis) gedurende 12 weken. Bij ieder van de
JIA-subtypes bereikte het merendeel van de patiënten de ACR Pedi 30-criteria en liet klinische
verbetering zien op de secundaire eindpunten zoals aantal gevoelige gewrichten en globale
beoordeling door de arts. Het veiligheidsprofiel was consistent met hetgeen in andere JIA-onderzoeken
was waargenomen.
Van de 127 patiënten in het hoofdonderzoek namen er 109 deel aan het open-label extensieonderzoek
die gedurende 8 jaar werden gevolgd. Aan het einde van het extensieonderzoek hadden
84/109 (77%) patiënten het onderzoek voltooid; 27 (25%) patiënten gebruikten Enbrel;
7 (6%) patiënten waren gestopt met de behandeling vanwege een weinig actieve/inactieve ziekte;
5 (5%) patiënten waren, na een eerdere stopzetting van de behandeling, opnieuw gestart met Enbrel;
en 45 (41%) patiënten waren gestopt met Enbrel, maar bleven onder observatie.
25/109 (23%) patiënten stopten permanent met het onderzoek. Verbeteringen in de klinische status die
in het hoofdonderzoek werden bereikt, bleven over het algemeen voor alle werkzaamheidseindpunten
behouden gedurende de gehele follow-upperiode. Patiënten die actief Enbrel gebruikten, konden
tijdens het extensieonderzoek één keer deelnemen aan een optionele geneesmiddelvrije periode,
gevolgd door herbehandeling. De keuze voor deze optie werd gebaseerd op het oordeel van de
onderzoeker over de klinische respons van de patiënt. Dertig patiënten namen deel aan de
geneesmiddelvrije periode. Bij 17 patiënten werd een opvlamming gemeld (gedefinieerd als 30%
verslechtering op ten minste drie van de zes ACR Pedi-componenten en 30% verbetering op niet
meer dan één van de zes resterende componenten en minimaal twee actieve gewrichten). De mediane
tijd van stopzetting van Enbrel tot opvlamming was 190 dagen. Dertien patiënten werden opnieuw
behandeld en de mediane tijd van stopzetting tot herbehandeling werd geschat op 274 dagen. Vanwege
de kleine hoeveelheid gegevens is voorzichtigheid geboden bij het interpreteren van de resultaten.
Het veiligheidsprofiel kwam overeen met het profiel dat voor het hoofdonderzoek was waargenomen.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met juveniele idiopathische artritis om de effecten
van voortgezette therapie met Enbrel vast te stellen bij patiënten die niet binnen drie maanden na het
starten van de therapie met Enbrel een respons laten zien. Bovendien zijn er geen onderzoeken
uitgevoerd om verlaging van de aanbevolen dosering van Enbrel te bestuderen na langdurig gebruik
bij patiënten met JIA.
Pediatrische patiënten met plaque psoriasis
De werkzaamheid van Enbrel werd onderzocht in een gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek met 211 kinderen in de leeftijd van 4 tot 17 jaar met matige tot
Patiënten kregen 0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) of placebo eenmaal per week gedurende
12 weken. In week 12 hadden meer patiënten die gerandomiseerd waren naar Enbrel een positieve
werkzaamheidsrespons (d.w.z. PASI 75) dan degenen die gerandomiseerd waren naar placebo.
Plaque psoriasis bij pediatrische patiënten, uitkomsten na 12 weken
Enbrel
0,8 mg/kg eenmaal
per week
Placebo
(n = 106)
(n = 105)
PASI 75, n (%)
60 (57%)a
12 (11%)
PASI 50, n (%)
79 (75%)a
24 (23%)
sPGA 'schoon' of 'minimaal', n (%)
56 (53%)a
14 (13 %)
Afkorting: sPGA - static Physician Global Assessment.
a. p <0,0001 vergeleken met placebo.
Na de 12 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode kregen alle patiënten eenmaal per week
0,8 mg/kg Enbrel (tot maximaal 50 mg) voor nog eens 24 weken. Responsen die werden waargenomen
gedurende de open-labelperiode waren vergelijkbaar met de waargenomen responsen in de
dubbelblinde periode.
Gedurende een gerandomiseerde geneesmiddelvrije periode hadden significant meer patiënten die
opnieuw waren gerandomiseerd naar placebo een terugval (verlies van PASI 75-respons) vergeleken
met patiënten die opnieuw waren gerandomiseerd naar Enbrel. Bij voortgezette behandeling werden
responsen gehandhaafd gedurende 48 weken.
Langetermijnveiligheid en -effectiviteit van Enbrel 0,8 mg/kg (tot maximaal 50 mg) eenmaal per week
zijn bepaald in een open-label extensieonderzoek met 181 pediatrische patiënten met plaque psoriasis
tot maximaal 2 jaar bovenop het 48 weken durend onderzoek hierboven besproken.
Langetermijnervaring met Enbrel was in het algemeen vergelijkbaar met het oorspronkelijke 48 weken
durende onderzoek en liet geen nieuwe veiligheidsbevindingen zien.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Etanercept-serumwaarden werden bepaald door een 'Enzyme-Linked Immunosorbent Assay'
(ELISA)-methode, die zowel ELISA-reactieve degraderingsproducten als de originele verbinding kan
detecteren.
Absorptie
Etanercept wordt langzaam vanuit de subcutane injectieplaats geabsorbeerd. Circa 48 uur na een
enkelvoudige dosis wordt de maximale concentratie bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid
is 76%. Bij twee doses per week zijn de concentraties bij een steady state naar verwachting ongeveer
twee keer zo hoog als concentraties gemeten na enkelvoudige doses. Na een enkelvoudige subcutane
dosis van 25 mg Enbrel was de gemiddelde gemeten maximale serumconcentratie bij gezonde
vrijwilligers 1,65 0,66 g/ml en was de oppervlakte onder de curve 235 96,6 gu/ml.
Gemiddelde serumconcentratieprofielen bij een steady state bij RA-patiënten, die behandeld waren
met eenmaal per week 50 mg Enbrel (n=21) vs. tweemaal per week 25 mg Enbrel (n=16), waren
respectievelijk Cmax van 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin van 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l en gedeeltelijke AUC van
In een farmacokinetische populatieanalyse bij patiënten met spondylitis ankylopoetica waren de
AUC's van etanercept bij een steady state 466 gu/ml en 474 gu/ml voor respectievelijk 50 mg
Enbrel eenmaal per week (N = 154) en 25 mg tweemaal per week (N = 148).
Distributie
Er is een bi-exponentiële curve nodig om de concentratie-tijdscurve van etanercept te beschrijven. Het
centrale distributievolume van etanercept is 7,6 l; het distributievolume bij een steady state is 10,4 l.
Eliminatie
Etanercept wordt langzaam uit het lichaam geklaard. De halfwaardetijd is lang, circa 70 uur. De
klaring is ongeveer 0,066 l/u bij patiënten met RA, enigszins lager dan de waarde van 0,11 l/u gemeten
bij gezonde vrijwilligers. Verder is de farmacokinetiek van Enbrel vergelijkbaar bij patiënten met
reumatoïde artritis, patiënten met spondylitis ankylopoetica en patiënten met plaque psoriasis.
Er is geen duidelijk farmacokinetisch verschil tussen mannen en vrouwen.
Lineariteit
Dosisproportionaliteit is niet formeel geëvalueerd, maar er is geen duidelijke verzadiging van de
klaring over het dosisbereik.
Bijzondere patiëntgroepen
Nierinsufficiëntie
Ofschoon er na toediening van radioactief gelabeld etanercept bij zowel patiënten als vrijwilligers
radioactiviteit in de urine wordt uitgescheiden, werden er geen verhoogde etanerceptconcentraties
gemeten bij patiënten met acuut nierfalen. Bij nierinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden
gewijzigd.
Leverinsufficiëntie
Er werden geen verhoogde etanerceptconcentraties gemeten bij patiënten met acuut leverfalen. Bij
leverinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden gewijzigd.
Ouderen
Het effect van gevorderde leeftijd is bestudeerd middels farmacokinetische populatieanalyse van
serumconcentraties van etanercept. Er werden geen verschillen gevonden in berekeningen van klaring
en verdelingsvolume in de patiëntengroep van 65 tot 87 jaar vergeleken met de groep van jonger dan
65 jaar.
Pediatrische patiënten
Pediatrische patiënten met juveniele idiopathische artritis
In een onderzoek naar polyarticulair-verlopende juveniele idiopathische artritis met Enbrel kregen
69 patiënten (leeftijd van 4 tot 17 jaar) twee keer per week 0,4 mg Enbrel/kg toegediend gedurende
drie maanden. De serumconcentraties waren gelijk aan die waargenomen bij volwassen patiënten met
reumatoïde artritis. De jongste kinderen (van 4 jaar oud) hadden een verminderde klaring (verhoogde
klaring wanneer genormaliseerd voor gewicht) in vergelijking met oudere kinderen (van 12 jaar oud)
en volwassenen. Simulatie van de dosering suggereert dat terwijl oudere kinderen (van 10-17 jaar oud)
serumspiegels zullen hebben die dicht bij die van volwassenen liggen, jongere kinderen duidelijk
lagere spiegels zullen hebben.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In de toxicologische onderzoeken met Enbrel was er geen duidelijke dosislimiterende of
doelorgaantoxiciteit. Enbrel wordt beschouwd als niet-genotoxisch op basis van een batterij in-vitro-
en in-vivo-onderzoeken. Carcinogeniciteitsonderzoeken en standaardbeoordelingen van fertiliteit en
postnatale toxiciteit zijn niet uitgevoerd met Enbrel vanwege de vorming van neutraliserende
antilichamen in knaagdieren.
Enbrel induceerde geen letaliteit of zichtbare tekenen van toxiciteit bij muizen of ratten na een
enkelvoudige subcutane dosis van 2.000 mg/kg of een enkelvoudige intraveneuze dosis van
1.000 mg/kg. Enbrel lokte geen dosisbeperkende of doelorgaantoxiciteit uit in cynomolgusapen na
subcutane toediening, tweemaal per week, gedurende 4 of 26 opeenvolgende weken in een dosering
(15 mg/kg) die resulteerde in AUC-gebaseerde geneesmiddelconcentraties in serum die meer dan
27 keer hoger waren dan deze verkregen bij patiënten bij de aanbevolen dosering van 25 mg.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Sucrose
Natriumchloride
L-argininehydrochloride
Monobasisch natriumfosfaatdihydraat
Dibasisch natriumfosfaatdihydraat
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
Houdbaarheid
30 maanden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2C-8C). Niet in de vriezer bewaren.
Enbrel kan opgeslagen worden bij temperaturen tot maximaal 25°C gedurende één periode van
maximaal vier weken; daarna dient het niet meer gekoeld te worden. Enbrel dient afgevoerd te worden
indien het niet binnen vier weken na verwijdering uit de koelkast gebruikt wordt.
De patronen voor dosisdispenser in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Aard en inhoud van de verpakking
25 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
Patroon voor dosisdispenser met geïntegreerde voorgevulde spuit met 25 mg Enbrel. De voorgevulde
spuit in de patroon voor dosisdispenser is gemaakt van helder type I-glas met een roestvrijstalen
27 gauge naald, een niet-buigbaar naalddopje en een rubberen stop. Het niet-buigbare naalddopje van
de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (derivaat van latex). Zie rubriek 4.4.
Dozen bevatten 4, 8 of 24 patronen voor dosisdispenser met Enbrel met 8, 16 of 48 alcoholdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
50 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
Patroon voor dosisdispenser met geïntegreerde voorgevulde spuit met 50 mg Enbrel. De voorgevulde
spuit in de patroon voor dosisdispenser is gemaakt van helder type I-glas met een roestvrijstalen
27 gauge naald, een niet-buigbaar naalddopje en een rubberen stop. Het niet-buigbare naalddopje van
de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber (een derivaat van latex). Zie rubriek 4.4.
Dozen bevatten 2, 4 of 12 patronen voor dosisdispenser met Enbrel met 4, 8 of 24 alcoholdoekjes. Niet
alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Instructies voor gebruik en verwerking
Voor injectie moet men de Enbrel-patronen voor dosisdispenser op kamertemperatuur laten komen
(ongeveer 15 tot 30 minuten). Het naalddopje mag niet verwijderd worden terwijl de patroon voor
dosisdispenser op kamertemperatuur komt. De oplossing dient, als u kijkt door het controlevenster,
helder tot licht opalescent, kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin te zijn, en kan kleine witte of bijna
doorzichtige eiwitdeeltjes bevatten.
Uitgebreide instructies voor de bereiding en toediening van de Enbrel-patronen voor dosisdispenser
worden gegeven in de bijsluiter en in de gebruikershandleiding die bij het SMARTCLIC-apparaat
wordt geleverd.
Dit geneesmiddel (patroon voor dosisdispenser) is uitsluitend voor eenmalig gebruik in combinatie
met het SMARTCLIC-apparaat.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
EU/1/99/126/027
EU/1/99/126/028
EU/1/99/126/029
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 03 februari 2000
Datum van laatste verlenging: 03 februari 2010
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANT
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Grange Castle Business Park
Clondalkin
Dublin 22
Ierland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12
2870 Puurs
België
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKNGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Extra risicobeperkende maatregelen
Voorafgaand aan het gebruik van etanercept in iedere lidstaat dient de vergunninghouder de inhoud en
het format van het voorlichtingsprogramma, inclusief wijze van communicatie, manier van distributie
en andere aspecten van het programma, overeen te komen met de bevoegde nationale autoriteit.
De vergunninghouder zal ervoor zorgen dat in iedere lidstaat waar etanercept op de markt wordt
gebracht, alle beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die naar verwachting etanercept gaan
voorschrijven en alle patiënten die naar verwachting etanercept gaan gebruiken, toegang hebben tot de
volgende voorlichtingsmaterialen of deze hebben ontvangen:
Patiëntenkaart
o Patiëntenkaarten worden verstrekt aan artsen die etanercept voorschrijven om te
overhandigen aan patiënten die etanercept krijgen. Deze kaart bevat de volgende
belangrijke veiligheidsinformatie voor patiënten:
Behandeling met etanercept kan het risico op infectie en congestief hartfalen
bij volwassenen verhogen
Tekenen of symptomen van deze veiligheidsproblemen en wanneer er hulp
ingeroepen moet worden van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg
Instructies om de merknaam en het batchnummer van de medicatie vast te
leggen om het terugvinden van de herkomst te garanderen
Contactgegevens van de arts die etanercept voorschrijft
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
TEKST OP DOOS EU/1/99/126/002
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg poeder voor oplossing voor injectie
etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon met Enbrel bevat 25 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere stoffen in Enbrel zijn:
Poeder: Mannitol, sucrose en trometamol.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor injectie
4 injectieflacons met poeder
8 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Lees de bijsluiter voor alternatieve bewaarinstructies.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
U heeft tevens 1 ml water voor injecties en een spuit nodig om Enbrel toe te dienen
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Enbrel 25 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
TEKST VOOR ETIKET INJECTIEFLACON EU/1/99/126/002
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Enbrel 25 mg poeder voor injectie
etanercept
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
TEKST VOOR DE ACHTERKANT VAN HOUDER EU/1/99/126/002
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg poeder voor oplossing voor injectie
etanercept
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
TEKST OP DOOS EU/1/99/126/003-005
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon Enbrel bevat 25 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere stoffen in Enbrel zijn:
Poeder: Mannitol, sucrose en trometamol
Oplosmiddel: Water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
4 injectieflacons met poeder
4 voorgevulde spuiten met 1 ml oplosmiddel
4 roestvrijstalen naalden
4 hulpstukken voor op de injectieflacon
8 alcoholdoekjes
8 injectieflacons met poeder
8 voorgevulde spuiten met 1 ml oplosmiddel
8 roestvrijstalen naalden
8 hulpstukken voor op de injectieflacon
16 alcoholdoekjes
24 injectieflacons met poeder
24 voorgevulde spuiten met 1 ml oplosmiddel
24 roestvrijstalen naalden
24 hulpstukken voor op de injectieflacon
48 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Lees de bijsluiter voor alternatieve bewaarinstructies.
Na bereiding van de Enbrel-oplossing wordt direct gebruik aangeraden (tot een maximum van 6 uur).
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/003 4 injectieflacons
EU/1/99/126/004 8 injectieflacons
EU/1/99/126/005 24 injectieflacons
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
Enbrel 25 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
TEKST VOOR ETIKET INJECTIEFLACON EU/1/99/126/003-005
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Enbrel 25 mg poeder voor injectie
etanercept
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
TEKST VOOR ETIKET SPUIT EU/1/99/126/003-005
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Oplosmiddel voor Enbrel
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml water voor injecties
6.
OVERIGE
TEKST VOOR DE ACHTERKANT VAN HOUDER EU/1/99/126/003-005
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
etanercept
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
TEKST OP DOOS EU/1/99/126/013-015, EU/1/99/126/026 (voorgevulde spuit 25 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke voorgevulde spuit Enbrel bevat 25 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere stoffen in Enbrel zijn:
Sucrose, natriumchloride, L-argininehydrochloride, monobasisch natriumfosfaatdihydraat, dibasisch
natriumfosfaatdihydraat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
4 voorgevulde spuiten
4 alcoholdoekjes
8 voorgevulde spuiten
8 alcoholdoekjes
12 voorgevulde spuiten
12 alcoholdoekjes
24 voorgevulde spuiten
24 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
Advies voor injectie:
Injecteer de oplossing nadat deze op kamertemperatuur is gekomen (15 tot 30 minuten nadat het
product uit de koelkast is genomen).
Langzaam injecteren, in een hoek van 45º - 90º met de huid.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Lees de bijsluiter voor alternatieve bewaarinstructies.
De voorgevulde spuiten in de doos bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/013 4 voorgevulde spuiten
EU/1/99/126/014 8 voorgevulde spuiten
EU/1/99/126/015 24 voorgevulde spuiten
EU/1/99/126/026 12 voorgevulde spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Enbrel 25 mg
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
TEKST ETIKET VOORGEVULDE SPUIT EU/1/99/126/013-015, EU/1/99/126/026
(voorgevulde spuit 25 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Enbrel 25 mg injectie
etanercept
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
25 mg/0,5 ml
6.
OVERIGE
TEKST OP DOOS (voorgevulde spuit 50 mg) EU/1/99/126/016-018
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke voorgevulde spuit Enbrel bevat 50 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere stoffen in Enbrel zijn:
Sucrose, natriumchloride, L-argininehydrochloride, monobasisch natriumfosfaatdihydraat, dibasisch
natriumfosfaatdihydraat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
oplossing voor injectie in voorgevulde spuit
2 voorgevulde spuiten
2 alcoholdoekjes
4 voorgevulde spuiten
4 alcoholdoekjes
12 voorgevulde spuiten
12 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
Advies voor injectie:
Injecteer de oplossing nadat deze op kamertemperatuur is gekomen (15 tot 30 minuten nadat het
product uit de koelkast is genomen).
Langzaam injecteren, in een hoek van 45º - 90º met de huid.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Lees de bijsluiter voor alternatieve bewaarinstructies.
De voorgevulde spuiten in de doos bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/016 2 voorgevulde spuiten
EU/1/99/126/017 4 voorgevulde spuiten
EU/1/99/126/018 12 voorgevulde spuiten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Enbrel 50 mg
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
TEKST ETIKET VOORGEVULDE SPUIT (voorgevulde spuit 50 mg) EU/1/99/126/016-018
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Enbrel 50 mg injectie
etanercept
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
50 mg/1 ml
6.
OVERIGE
TEKST OP DOOS (voorgevulde pen 50 mg) EU/1/99/126/019-021
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke voorgevulde pen met Enbrel bevat 50 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere stoffen in Enbrel zijn:
Sucrose, natriumchloride, L-argininehydrochloride, monobasisch natriumfosfaatdihydraat, dibasisch
natriumfosfaatdihydraat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (MYCLIC)
2 MYCLIC voorgevulde pennen
2 alcoholdoekjes
4 MYCLIC voorgevulde pennen
4 alcoholdoekjes
12 MYCLIC voorgevulde pennen
12 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
Advies voor injectie:
Injecteer de oplossing nadat deze op kamertemperatuur is gekomen (15 tot 30 minuten nadat het
product uit de koelkast is genomen).
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Lees de bijsluiter voor alternatieve bewaarinstructies.
De voorgevulde pennen in de doos bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/019 2 voorgevulde pennen
EU/1/99/126/020 4 voorgevulde pennen
EU/1/99/126/021 12 voorgevulde pennen
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Enbrel 50 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
TEKST ETIKET VOORGEVULDE PEN (voorgevulde pen 50 mg) EU/1/99/126/019-021
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen
etanercept
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
50 mg/1 ml
6.
OVERIGE
MYCLIC Voorgevulde pen
TEKST OP DOOS (voor gebruik bij kinderen) EU/1/99/126/022
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 10 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie voor gebruik bij kinderen
etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon Enbrel bevat 10 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere stoffen in Enbrel zijn:
Poeder: Mannitol, sucrose en trometamol
Oplosmiddel: Water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
4 injectieflacons met poeder
4 voorgevulde spuiten met 1 ml oplosmiddel
4 roestvrijstalen injectienaalden
4 hulpstukken voor op de injectieflacon
8 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
De injectieflacon met 10 mg is voor kinderen aan wie een dosis van 10 mg of minder is
voorgeschreven. Volg de instructies op die de arts heeft gegeven.
Elke injectieflacon mag maar voor één enkele dosis bij één enkele patiënt gebruikt worden. De
oplossing die overblijft, moet worden weggegooid.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Lees de bijsluiter voor alternatieve bewaarinstructies.
Na bereiding van de Enbrel-oplossing wordt direct gebruik aangeraden (tot een maximum van 6 uur).
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/022
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Enbrel 10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
TEKST ETIKET INJECTIEFLACON (voor gebruik bij kinderen) EU/1/99/126/022
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Enbrel 10 mg poeder voor injectie
etanercept
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
TEKST ETIKET SPUIT (voor gebruik bij kinderen) EU/1/99/126/022
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Oplosmiddel voor Enbrel
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 ml water voor injecties
6.
OVERIGE
TEKST VOOR DE ACHTERKANT VAN HOUDER EU/1/99/126/022 (voor gebruik bij
kinderen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 10 mg
etanercept
2. NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
TEKST OP DOOS (voorgevulde pen 25 mg) EU/1/99/126/023-025
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke voorgevulde pen met Enbrel bevat 25 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere stoffen in Enbrel zijn:
Sucrose, natriumchloride, L-argininehydrochloride, monobasisch natriumfosfaatdihydraat, dibasisch
natriumfosfaatdihydraat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (MYCLIC)
4 MYCLIC voorgevulde pennen
4 alcoholdoekjes
8 MYCLIC voorgevulde pennen
8 alcoholdoekjes
24 MYCLIC voorgevulde pennen
24 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
Advies voor injectie:
Injecteer de oplossing nadat deze op kamertemperatuur is gekomen (15 tot 30 minuten nadat het
product uit de koelkast is genomen).
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Lees de bijsluiter voor alternatieve bewaarinstructies.
De voorgevulde pennen in de doos bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/023 4 voorgevulde pennen
EU/1/99/126/024 8 voorgevulde pennen
EU/1/99/126/025 24 voorgevulde pennen
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Enbrel 25 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
TEKST ETIKET VOORGEVULDE PEN (voorgevulde pen 25 mg) EU/1/99/126/023-025
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in voorgevulde pen
etanercept
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
25 mg/0,5 ml
6.
OVERIGE
MYCLIC Voorgevulde pen
TEKST OP DOOS EU/1/99/126/027-029 (patroon voor dosisdispenser 25 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke patroon voor dosisdispenser met Enbrel bevat 25 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere stoffen in Enbrel zijn:
Sucrose, natriumchloride, L-argininehydrochloride, monobasisch natriumfosfaatdihydraat, dibasisch
natriumfosfaatdihydraat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
4 patronen voor dosisdispenser voor eenmalig gebruik, uitsluitend voor gebruik in een SMARTCLIC-
apparaat
8 alcoholdoekjes
8 patronen voor dosisdispenser voor eenmalig gebruik, uitsluitend voor gebruik in een SMARTCLIC-
apparaat
16 alcoholdoekjes
24 patronen voor dosisdispenser voor eenmalig gebruik, uitsluitend voor gebruik in een SMARTCLIC-
apparaat
48 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
Advies voor injectie:
Injecteer de oplossing nadat deze op kamertemperatuur is gekomen (15 tot 30 minuten nadat het
product uit de koelkast is genomen).
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Lees de bijsluiter voor alternatieve bewaarinstructies.
De patronen voor dosisdispenser in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/027 4 patronen voor dosisdispenser
EU/1/99/126/028 8 patronen voor dosisdispenser
EU/1/99/126/029 24 patronen voor dosisdispenser
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Enbrel 25 mg
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
TEKST OP DOOS EU/1/99/126/030-032 (patroon voor dosisdispenser 50 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
etanercept
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke patroon voor dosisdispenser met Enbrel bevat 50 mg etanercept.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
De andere stoffen in Enbrel zijn:
Sucrose, natriumchloride, L-argininehydrochloride, monobasisch natriumfosfaatdihydraat, dibasisch
natriumfosfaatdihydraat en water voor injecties.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
2 patronen voor dosisdispenser voor eenmalig gebruik, uitsluitend voor gebruik in een SMARTCLIC-
apparaat
4 alcoholdoekjes
4 patronen voor dosisdispenser voor eenmalig gebruik, uitsluitend voor gebruik in een SMARTCLIC-
apparaat
8 alcoholdoekjes
12 patronen voor dosisdispenser voor eenmalig gebruik, uitsluitend voor gebruik in een SMARTCLIC-
apparaat
24 alcoholdoekjes
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
Advies voor injectie:
Injecteer de oplossing nadat deze op kamertemperatuur is gekomen (15 tot 30 minuten nadat het
product uit de koelkast is genomen).
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
Lees de bijsluiter voor alternatieve bewaarinstructies.
De patronen voor dosisdispenser in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/126/030 2 patronen voor dosisdispenser
EU/1/99/126/031 4 patronen voor dosisdispenser
EU/1/99/126/032 12 patronen voor dosisdispenser
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Enbrel 50 mg
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET PATROON VOOR DOSISDISPENSER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Enbrel 25 mg injectie
Enbrel 50 mg injectie
etanercept
SC
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
1 ml
6.
OVERIGE
Enbrel 25 mg poeder voor oplossing voor injectie
etanercept
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Uw arts zal u ook een `Patiëntenkaart' geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u
moet kennen voor en tijdens behandeling met Enbrel.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u, of aan een kind dat u
verzorgt voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten
als u of het kind dat u verzorgt.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 7 rubrieken:
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
7.
Instructies voor het klaarmaken en het toedienen van een Enbrel-injectie (zie achterkant)
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Enbrel is een geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten. Het blokkeert de
activiteit van een ander eiwit in het lichaam dat ontsteking veroorzaakt. Enbrel werkt door de
ontsteking die door bepaalde ziekten veroorzaakt wordt, te verminderen.
Bij volwassenen (leeftijd vanaf 18 jaar), kan Enbrel gebruikt worden voor matige of ernstige
reumatoïde artritis,
arthritis psoriatica, ernstige
axiale spondyloartritis waaronder
spondylitis
ankylopoetica en matige tot ernstige
psoriasis in alle gevallen gewoonlijk als andere veel gebruikte
behandelingen niet goed genoeg gewerkt hebben of niet geschikt voor u zijn.
Voor reumatoïde artritis wordt Enbrel gewoonlijk in combinatie met methotrexaat gebruikt, hoewel
het ook alleen gebruikt kan worden als behandeling met methotrexaat ongeschikt voor u is. Alleen of
in combinatie met methotrexaat kan Enbrel de schade aan uw gewrichten die veroorzaakt wordt door
reumatoïde artritis vertragen en het vermogen dagelijkse activiteiten te volbrengen verbeteren.
Bij patiënten met arthritis psoriatica met aandoeningen aan meerdere gewrichten kan Enbrel uw
vermogen om de activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren verbeteren. Bij patiënten met
meerdere symmetrische pijnlijke of gezwollen gewrichten (bijv. handen, polsen en voeten) kan Enbrel
de structurele schade aan deze gewrichten, die door de aandoening wordt veroorzaakt, vertragen.
Enbrel wordt ook voorgeschreven voor de behandeling van de volgende aandoeningen bij kinderen en
adolescenten
Voor de volgende vormen van juveniele idiopathische artritis indien behandeling met
methotrexaat niet voldoende werkte of niet geschikt is:
Polyartritis (reumafactor positief of negatief) en uitgebreide oligoartritis bij patiënten
vanaf 2 jaar
Arthritis psoriatica bij patiënten vanaf 12 jaar
Voor enthesitis-gerelateerde artritis bij patiënten vanaf 12 jaar indien andere veel gebruikte
behandelingen niet voldoende werkten of niet geschikt zijn.
Ernstige psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën
en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U of het kind dat u verzorgt is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6. Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een
beklemmend gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag
u Enbrel niet meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
U of het kind heeft een ernstige bloedvergiftiging, sepsis genaamd, of loopt risico op een
ernstige bloedvergiftiging. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
U of het kind heeft enige vorm van infectie. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
Allergische reacties: Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een beklemmend
gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet
meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Infecties/operatie: Als zich bij u of het kind een nieuwe infectie ontwikkelt of als u of het kind
op het punt staat een grote operatie te ondergaan, wil uw arts de behandeling met Enbrel
misschien controleren.
Infecties/diabetes: Vertel het uw arts als u of het kind een voorgeschiedenis heeft van
terugkerende infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen.
Infecties/controle: Vertel het uw arts als u recent buiten de Europese regio heeft gereisd. Als u
of een kind dat u verzorgt symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts, rillingen of
hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts. Uw arts kan besluiten om de controle op
aanwezigheid van infecties bij u of het kind voort te zetten nadat u of het kind dat u verzorgt
bent/is gestopt met het gebruik van Enbrel.
Tuberculose: Aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel
werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of verschijnselen en symptomen van
tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel. Dit kan inhouden een grondig onderzoek
naar de medische voorgeschiedenis, een röntgenfoto van de borst en een tuberculinetest. De
uitkomst van deze onderzoeken moet op de `Patiëntenkaart' worden genoteerd. Als u of het kind
ooit tuberculose heeft gehad, of in contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft gehad,
is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt Als verschijnselen van tuberculose (zoals
aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts) of van enig andere infectie
optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Hepatitis B: Vertel het uw arts als u of het kind hepatitis B heeft of ooit heeft gehad. Uw arts
moet de aanwezigheid van hepatitis B-infectie onderzoeken voordat u of het kind met de
behandeling met Enbrel begint. Behandeling met Enbrel kan leiden tot reactivering van hepatitis
B bij patiënten die eerder zijn geïnfecteerd met het hepatitis B-virus. Als dit gebeurt, moet u
stoppen met het gebruik van Enbrel.
Hepatitis C: Informeer uw arts als u of het kind hepatitis C heeft. Uw arts wil misschien de
behandeling met Enbrel controleren als de infectie verergert.
Bloedaandoeningen: Zoek onmiddellijk medisch advies als u of het kind verschijnselen of
symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke symptomen kunnen wijzen op de aanwezigheid van mogelijk levensbedreigende
bloedaandoeningen die vereisen dat u stopt met het gebruik van Enbrel.
Zenuwstelsel- en oogaandoeningen: Vertel het uw arts als u of het kind multipele sclerose of
neuritis optica (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van
het ruggenmerg) heeft. Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling voor u of het
kind is.
Congestief hartfalen: Vertel het uw arts als u of het kind een verleden van congestief hartfalen
heeft, omdat Enbrel voorzichtig moet worden toegepast onder deze omstandigheden.
Kanker: Vertel het uw arts als u een lymfoom (een vorm van bloedkanker) of een andere vorm
van kanker heeft of ooit heeft gehad, voordat Enbrel aan u wordt gegeven.
Patiënten met ernstige reumatoïde artritis, die de ziekte al lange tijd hebben, kunnen een hoger
dan gemiddeld risico hebben op het ontwikkelen van lymfomen.
Kinderen en volwassenen die Enbrel gebruiken kunnen een verhoogd risico hebben op het
ontwikkelen van lymfomen of een andere vorm van kanker.
Bij enkele kinderen en tieners die Enbrel of andere geneesmiddelen met dezelfde werking
hebben gekregen, hebben zich vormen van kanker ontwikkeld, waaronder zeldzame vormen, die
enkele malen tot de dood hebben geleid.
Sommige patiënten die Enbrel kregen ontwikkelden vormen van huidkanker. Vertel het uw arts
als bij u of bij het kind dat u verzorgt uiterlijke verandering van de huid of gezwellen op de huid
ontstaan.
Waterpokken: Vertel het uw arts als u bent, of het kind is, blootgesteld aan waterpokken
tijdens gebruik van Enbrel. Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken
nodig is.
Alcoholmisbruik: Enbrel mag niet gebruikt worden voor de behandeling van hepatitis
gerelateerd aan alcoholmisbruik. Vertel het uw arts of u, of het kind dat u verzorgt, een
voorgeschiedenis van alcoholmisbruik heeft.
Wegener-granulomatose: Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-
granulomatose, een zeldzame ontstekingsziekte. Neem contact op met uw arts als u, of het kind
dat u verzorgt, Wegener-granulomatose heeft.
Anti-diabetische geneesmiddelen: Vertel het uw arts als u of het kind diabetes heeft of
geneesmiddelen gebruikt om diabetes te behandelen. Uw arts kan bepalen of u of het kind
minder anti-diabetische geneesmiddelen moet nemen tijdens het gebruik van Enbrel.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Vaccinaties: Indien mogelijk moeten kinderen alle vaccinaties hebben gekregen voordat ze Enbrel
gebruiken. Sommige vaccins, zoals poliovaccin dat via de mond wordt ingenomen, mogen niet
gegeven worden als Enbrel wordt gebruikt. Overlegt u alstublieft met uw arts voordat u of het kind
vaccins ontvangt.
Enbrel zou normaal gesproken niet gebruikt moeten worden bij kinderen jonger dan 2 jaar met
polyartritis of uitgebreide oligoartritis, of bij kinderen jonger dan 12 jaar met enthesitis-gerelateerde
artritis of arthritis psoriatica, of bij kinderen jonger dan 6 jaar met psoriasis.
Gebruikt u of het kind dat u verzorgt nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u of het kind dat u verzorgt naast Enbrel nog andere geneesmiddelen, heeft u of het kind dat
u verzorgt dat kortgeleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen
(waaronder anakinra, abatacept, of sulfasalazine) gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
U of het kind mag Enbrel niet gebruiken met geneesmiddelen die de werkzame stoffen anakinra of
abatacept bevatten.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Enbrel mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als dit echt noodzakelijk is. Raadpleeg uw
arts als u zwanger raakt, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden.
Als u tijdens de zwangerschap Enbrel heeft gebruikt, kan bij uw baby het risico op een infectie
verhoogd zijn. Daarnaast wees één onderzoek erop dat er meer geboorteafwijkingen waren wanneer de
moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen, vergeleken met moeders die geen Enbrel of
vergelijkbare geneesmiddelen (zogeheten TNF-antagonisten) hadden gekregen. Er werden geen
specifieke typen geboorteafwijkingen gemeld. Uit een ander onderzoek bleek dat er geen verhoogd
risico op geboorteafwijkingen was wanneer de moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen.
Uw arts zal u helpen beslissen of de voordelen van de behandeling opwegen tegen het mogelijke risico
voor uw baby. Het is belangrijk dat u de artsen van de baby en andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg vertelt over het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap voordat de baby een
vaccin toegediend krijgt (zie voor meer informatie rubriek 2, 'Vaccinaties').
Vrouwen die Enbrel gebruiken mogen geen borstvoeding geven omdat Enbrel overgaat in de
moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel de rijvaardigheid of het gebruik van machines
beïnvloedt.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, bespreek dit dan met uw arts of apotheker.
Dosering voor volwassen patiënten (18 jaar en ouder)
Reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en axiale spondyloartritis waaronder spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosering is 25 mg, tweemaal per week gegeven of 50 mg eenmaal per week als
onderhuidse injectie. Uw arts kan echter besluiten een andere frequentie voor het injecteren van Enbrel
in te stellen.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosering is 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week. Ook mag
gedurende maximaal 12 weken 50 mg tweemaal per week gegeven worden, gevolgd door 25 mg
tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
Uw arts zal beslissen hoe lang u Enbrel moet gebruiken en of herhalingsbehandeling noodzakelijk is
op basis van uw respons. Als Enbrel na 12 weken geen effect heeft op uw conditie kan uw arts u
adviseren te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel.
De geschikte dosis en de frequentie van de dosering voor het kind of de adolescent zal variëren
afhankelijk van het lichaamsgewicht en de aandoening. De arts zal u gedetailleerde aanwijzingen
geven voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis.
Voor polyartritis of uitgebreide oligoartritis bij patiënten vanaf 2 jaar, of enthesitis-gerelateerde artritis
of arthritis psoriatica bij patiënten vanaf 12 jaar is de gebruikelijke dosis 0,4 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 25 mg) tweemaal per week gegeven, of 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) eenmaal per week gegeven.
Voor psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar is de gebruikelijke dosis 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) en moet eenmaal per week toegediend worden.
Wanneer Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind kan uw arts u vertellen dat
u moet stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel.
Toedieningsweg en manier van toedienen
Enbrel wordt toegediend door middel van een onderhuidse injectie (subcutane injectie).
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Het poeder moet voor gebruik opgelost worden.
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel
klaargemaakt en geïnjecteerd moet worden zijn te vinden in rubriek 7 `Instructies voor het
klaarmaken en het toedienen van een Enbrel-injectie'. Meng de Enbrel-oplossing niet met andere
geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van
de week Enbrel gebruikt moet worden.
Heeft u of het kind dat u verzorgt te veel van dit middel gebruikt?
Als u meer Enbrel heeft gebruikt dan u zou mogen (door te veel in één keer te injecteren of door het te
vaak te gebruiken), moet u onmiddellijk een arts of apotheker raadplegen. Neem altijd de doos van het
geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u een dosis vergeten bent, moet u deze injecteren zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis
de volgende dag gegeven moet worden. In dit geval moet u de vergeten dosis overslaan. Daarna moet
u doorgaan met het geneesmiddel te injecteren op de gebruikelijke dag(en). Als u er niet aan denkt tot
de dag dat de volgende injectie toegediend moet worden, neem dan geen dubbele dosis (twee doses op
dezelfde dag) om zo een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Uw symptomen kunnen terugkeren na stopzetting.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Als iets van het onderstaande zich voordoet, injecteer dan geen Enbrel meer. Waarschuw onmiddellijk
de arts of ga naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Moeilijkheden met slikken of ademhalen
Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten
Nerveus of angstig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of een
warm gevoel
Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verheven stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
Ernstige allergische reacties komen zelden voor. Echter, de bovenstaande symptomen kunnen op een
allergische reactie op Enbrel wijzen. U moet dan onmiddellijk medische hulp zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat u of het kind met spoed medische hulp nodig
heeft.
Verschijnselen van
ernstige infectie, zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten,
ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of
gewrichten.
Verschijnselen van
bloedaandoeningen, zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid.
Verschijnselen van
zenuwaandoeningen, zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen in
het gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been.
Verschijnselen van
hartfalen of het
verergeren van hartfalen, zoals moeheid of
kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood
gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen.
Verschijnselen van
kanker: Kanker kan elk deel van het lichaam aantasten, ook huid en bloed,
en mogelijke verschijnselen zullen afhangen van de vorm en de locatie van de kanker. Deze
verschijnselen kunnen gewichtsverlies, koorts, zwelling (met of zonder pijn), aanhoudende
hoest, aanwezigheid van bulten of vergroeiingen op de huid zijn.
Verschijnselen van
auto-immuunreacties (vorming van antilichamen die tegen normaal
weefsel zijn gericht) zoals pijn, jeuk, gevoel van zwakte en abnormale ademhaling, gedachtes,
gevoel of gezichtsvermogen.
Verschijnselen van lupus of lupusachtig syndroom, zoals veranderingen in gewicht,
aanhoudende huiduitslag, koorts, gewrichts- of spierpijn of vermoeidheid.
Verschijnselen van
ontsteking van de bloedvaten zoals pijn, koorts, roodheid of warmte van de
huid, jeuk.
Dit zijn bijwerkingen die zich soms of zelden voordoen, maar het zijn ernstige condities (waarvan
sommige zelden fataal kunnen zijn). Als deze verschijnselen zich voordoen, waarschuw dan
onmiddellijk uw arts of ga naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
De bekende bijwerkingen van Enbrel omvatten de volgende, gegroepeerd naar afnemende frequentie:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
Infecties (ook verkoudheid, sinusitis, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties);
reacties op de plaats van injectie (ook bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en
zwelling) (deze komen niet zo vaak meer voor na de eerste maand van behandeling; sommige
patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die kort geleden was gebruikt); en hoofdpijn.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
Allergische reacties, koorts, huiduitslag, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn
gericht (auto-antilichaamvorming).
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
Ernstige infecties (ook longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties, bloedvergiftiging
en infecties op verschillende plaatsen); verergering van congestief hartfalen; laag aantal rode
bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen);
laag aantal bloedplaatjes; huidkanker (behalve melanomen); plaatselijke zwelling van de huid
(angio-oedeem); netelroos (rode of bleke hoger gelegen stukjes huid die vaak jeuken);
oogontsteking; psoriasis (nieuw of erger wordend); ontsteking van de bloedvaten in
verschillende organen; verhoogde meetwaarden bij bloedonderzoek van de lever (bij patiënten
die ook een behandeling met methotrexaat krijgen, komen verhoogde meetwaarden bij
bloedonderzoek van de lever vaak voor); buikkrampen, buikpijn, diarree, gewichtsverlies of
bloed in de ontlasting (tekenen van darmproblemen).
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers):
Ernstige allergische reacties (ook ernstige plaatselijke zwelling van de huid en piepende en
hijgende ademhaling); lymfomen (een vorm van bloedkanker); leukemie (kanker in het bloed en
beenmerg); melanomen (een vorm van huidkanker); een combinatie van een laag aantal
bloedplaatjes, rode bloedcellen en witte bloedcellen; aandoeningen van het zenuwstelsel (met
ernstige spierzwakte en verschijnselen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van
multipele sclerose of ontsteking van de oogzenuwen of van het ruggenmerg); tuberculose; nieuw
ontstaan van congestief hartfalen, stuipen; lupus of lupusachtig syndroom (symptomen zijn
onder andere aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid); huiduitslag die kan
leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid; lichenoïde reacties (jeukende
paarsrode huiduitslag en/of draadvormige grijswitte strepen op slijmvliezen); ontsteking van de
lever veroorzaakt door het afweersysteem van het lichaam zelf (auto-immuunhepatitis, bij
patiënten die ook worden behandeld met methotrexaat is de frequentie soms); ontstekingsziekte
die de longen, huid en lymfeklieren kan aantasten (sarcoïdose); ontsteking van of
littekenvorming in de longen (bij patiënten die ook worden behandeld met methotrexaat is de
frequentie van ontsteking van of littekenvorming in de longen soms).
Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers): falen van het beenmerg
om cruciale bloedcellen te maken.
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
Merkelcelcarcinoom (een vorm van huidkanker); Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van
kanker die verband houdt met infectie met humaan herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal
zichtbaar in de vorm van paarse huidschade; overmatige activatie van witte bloedcellen
geassocieerd met ontsteking (macrofaagactivatiesyndroom); opnieuw optreden van hepatitis B
(een leverinfectie); het erger worden van een aandoening die dermatomyositis wordt genoemd
(spierontsteking en zwakte die samengaat met een huiduitslag).
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
De bijwerkingen en hun frequenties die werden gezien bij kinderen en adolescenten zijn vergelijkbaar
met de bijwerkingen die hierboven beschreven staan.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voordat de Enbrel-oplossing wordt klaargemaakt kan Enbrel buiten de koelkast bewaard worden bij
temperaturen tot maximaal 25C gedurende één periode van maximaal vier weken; daarna mag het
niet meer gekoeld worden. Enbrel moet afgevoerd worden indien het niet binnen vier weken na
verwijdering uit de koelkast gebruikt wordt. Het wordt aanbevolen dat u de datum noteert waarop
Enbrel uit de koelkast gehaald wordt en de datum waarna Enbrel afgevoerd zou moeten worden (niet
meer dan vier weken na verwijdering uit de koelkast).
Nadat de Enbrel-oplossing is klaargemaakt, wordt aangeraden deze onmiddellijk te gebruiken. De
oplossing kan echter tot 6 uur worden gebruikt indien bewaard bij temperaturen tot 25C.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de oplossing niet helder is of deeltjes bevat. De
oplossing moet helder, kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes zijn.
Voer elke Enbrel-oplossing die niet binnen 6 uur na klaarmaken werd gebruikt, zorgvuldig af.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is etanercept. Elke injectieflacon met Enbrel 25 mg bevat 25 mg
etanercept.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Poeder: Mannitol (E421), sucrose en trometamol
Hoe ziet Enbrel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Enbrel 25 mg wordt geleverd als een wit poeder voor oplossing voor injectie (poeder voor injectie).
Elke verpakking bevat 4 injectieflacons met een enkele dosis en 8 alcoholdoekjes.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel
brengen:
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant:
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12
2870 Puurs
België
België/Belgique/Belgien
K
Luxembourg/Luxemburg
PFIZER EA A.E. (CYPRUS BRANCH)
Pfizer NV/SA
T: +357 22 817690
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Ceská Republika
Magyarország
Pfizer, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111
Tel: +36 1 488 3700
Danmark
Malta
Pfizer ApS
Vivian Corporation Ltd.
Tlf: +45 44 201 100
Tel: +35621 344610
Deutschland
Nederland
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
,
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Te: +359 2 970 4333
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
PFIZER EA A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
.: +30 210 67 85 800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Télf: +34 91 490 99 00
Tel: (+351) 21 423 55 00
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruznica
Tel: +385 1 3908 777
za svetovanje s podrocja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Ireland
Slovenská Republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +421 2 3355 5500
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Tel: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel. +371 67035775
Tel: +44 (0)1304 616161
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
7.
Instructies voor het klaarmaken en het toedienen van een Enbrel-injectie
Deze rubriek is verdeeld in de volgende subrubrieken:
a.
Inleiding
b.
Een injectie voorbereiden
c.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken
d.
Water voor injecties toevoegen
e.
De Enbrel-oplossing uit de injectieflacon opzuigen
f.
Een injectieplaats kiezen
g.
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren
h.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
a.
Inleiding
In de onderstaande instructies wordt uitgelegd hoe Enbrel voor injectie moet worden klaargemaakt en
hoe Enbrel moet worden geïnjecteerd. U wordt vriendelijk verzocht de instructies zorgvuldig door te
lezen en ze stap voor stap te volgen. Uw arts of de assistente zullen de technieken van zelfinjectie of
het geven van een injectie aan uw kind met u doornemen. Begin pas met het toedienen van een injectie
als u er zeker van bent dat u weet hoe de injectie-oplossing moet worden klaargemaakt en hoe u de
injectie moet toedienen.
Deze injectie mag niet met een ander geneesmiddel worden gemengd.
b.
Een injectie voorbereiden
Was uw handen grondig.
Zoek een schoon, goed verlicht, vlak werkoppervlak.
Neem de Enbrel injectie-flacon uit de koelkast en plaats deze op een vlak oppervlak.
U zult ook het volgende nodig hebben:
Een steriele spuit en naald(en) van 25 gauge x 16 mm of daarmee vergelijkbaar
Een injectieflacon of ampul met water voor injecties
Twee alcoholdoekjes
Controleer de uiterste gebruiksdata op zowel het etiket van de Enbrel-injectieflacon als van het
water voor injecties. Ze mogen niet gebruikt worden na de maand en het jaar dat aangegeven is.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken
Haal het kunststof dopje van de Enbrel-injectieflacon af. Het grijze stopje of de aluminium ring
aan de bovenzijde van de injectieflacon
NIET verwijderen.
Gebruik een nieuw alcoholdoekje om het grijze stopje op de Enbrel-injectieflacon te reinigen.
Het stopje niet meer met de handen aanraken.
Controleer of er een naald op de spuit zit, als u niet zeker weet hoe u de naald moet bevestigen
vraag dan uw arts of verpleegkundige.
Verwijder de naalddop van de spuit door deze krachtig in de lengterichting van de naald af te
trekken. Raak de naald niet aan en zorg ervoor dat deze nergens mee in contact komt (zie
afbeelding 1). Vermijd, tijdens het verwijderen, buigen of draaien van de dop om beschadiging
aan de naald te voorkomen.
Afbeelding 1
Controleer of uw spuit 1 ml water voor injecties bevat.
Indien u niet zeker weet hoe u de spuit moet vullen, vraag dan uw arts of verpleegkundige.
Zorg ervoor dat de spuit geen luchtbelletjes bevat.
Plaats de Enbrel-injectieflacon rechtop op een vlak oppervlak, zoals een tafel, steek de naald
van de spuit recht naar beneden door de middelste ring van het grijze stopje van de
injectieflacon (zie afbeelding 2). Indien de naald op de goede plaats door het stopje gaat, moet u
een lichte weerstand voelen en vervolgens een 'plop' als de naald door het midden van het
stopje gaat. Kijk door de opening in het grijze stopje of u de naald ziet (zie afbeelding 3). Indien
de naald niet op de goede plaats door het stopje gaat, zult u een constante weerstand voelen als
de naald door het rubber stopje gaat en geen 'plop'. Steek de naald niet onder een hoek door het
rubber stopje, hierdoor kan de naald buigen en/of het oplosmiddel niet goed in de injectieflacon
worden gespoten (zie afbeelding 4).
Afbeelding 2
Afbeelding 3
Afbeelding 4
FOUT
Water voor injecties toevoegen
Duw de zuiger ZEER LANGZAAM omlaag totdat de spuit leeg is en al het water voor injecties
in de injectieflacon zit. Dit zal helpen schuimvorming (veel belletjes) te verminderen (zie
afbeelding 5).
Afbeelding 5
Houd de spuit op zijn plaats. Draai de injectieflacon voorzichtig enkele keren rond om het
poeder op te lossen (zie afbeelding 6). De injectieflacon
NIET schudden. Wacht tot alle poeder
is opgelost (dit duurt gewoonlijk minder dan 10 minuten). De oplossing moet helder en
kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin zijn en mag geen klontjes, vlokken of deeltjes bevatten. Er
kan wat wit schuim in de injectieflacon achterblijven--dit is normaal. ENBREL NIET
gebruiken als zich na 10 minuten nog onopgelost poeder in de injectieflacon bevindt. Herhaal de
procedure met een nieuwe Enbrel-injectieflacon, water voor injecties, spuit, naald en
alcoholdoekjes.
Afbeelding 6
e.
De Enbrel-oplossing uit de injectieflacon opzuigen
Houd de naald nog steeds in de injectieflacon. Draai de injectieflacon met naald om. Op
oogniveau houden. Trek de zuiger langzaam terug zodat de vloeistof in de spuit wordt gezogen
(zie afbeelding 7). Terwijl het vloeistofniveau in de injectieflacon daalt, moet de naald
misschien gedeeltelijk worden teruggetrokken zodat de punt van de naald in de vloeistof blijft.
Voor volwassenen moet u al de oplossing in de spuit zuigen. Voor kinderen moet u alleen dat
deel van de vloeistof gebruiken dat de arts van uw kind heeft aangegeven.
Houd de naald in de injectieflacon. Controleer of zich luchtbelletjes in de spuit bevinden. Tik de
spuit voorzichtig aan zodat aanwezige luchtbelletjes naar boven ontsnappen bij de naald (zie
afbeelding 8). Duw de luchtbelletjes langzaam met de zuiger uit de spuit in de injectieflacon.
Als u hierbij per ongeluk vloeistof terug in de injectieflacon spuit, trek de zuiger dan langzaam
weer terug om de vloeistof vervolgens weer langzaam in de spuit op te zuigen.
Afbeelding 8
Trek de naald volledig uit de injectieflacon terug. Raak de naald niet aan en zorg weer dat deze
nergens mee in contact komt.
(Opmerking: Na het voltooien van deze stappen, kan een beetje vloeistof in de injectieflacon
achterblijven. Dit is normaal.)
f.
Een injectieplaats kiezen
De drie aanbevolen injectieplaatsen voor Enbrel zijn: (1) aan de voorzijde van het midden van
de dijen; (2) de buik, uitgezonderd het gebied binnen 5 cm rond de navel; en (3) de achterzijde
van de bovenarmen (zie Afbeelding 9). Als u uzelf injecteert, moet u dit niet in de achterzijde
van uw bovenarmen doen.
Afbeelding 9
Gebruik voor elke nieuwe injectie een andere plaats. Elke injectie moet ten minste 3 cm
verwijderd zijn van de vorige injectieplaats. Niet injecteren in gebieden waar de huid gevoelig,
rood of hard is of waar deze blauwe plekken vertoont. Vermijd gebieden met littekens of striae.
(Het kan helpen om telkens de plaats van de vorige injecties te noteren.)
Als u of het kind psoriasis heeft, moet u proberen niet direct te injecteren in een verheven,
verdikte, rode, of schilferige huid (`psoriatische huidlaesies').
g.
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren
Maak met het alcoholdoekje de injectieplaats met een ronddraaiende beweging schoon en laat
deze opdrogen. Raak deze plaats
NIET meer aan voordat u gaat injecteren.
Als het schoongemaakte gebied van de huid is opgedroogd, knijp de huid dan met één hand
samen en houd de huid stevig vast. Houd de spuit met de andere hand als een potlood vast (zie
afbeelding10).
Duw de naald met een snelle, korte beweging in een hoek tussen 45º en 90º door de huid (zie
afbeelding 10). Met wat ervaring vindt u de hoek die voor u of het kind het meest comfortabel
is. Wees voorzichtig: duw de naald niet te langzaam of met te veel kracht in de huid.
Afbeelding 10
Als de naald volledig in de huid is gebracht, laat dan de huid los die u vasthoudt. Houd met uw
vrije hand de basis van de spuit vast ter ondersteuning. Duw vervolgens op de zuiger om alle
oplossing
langzaam en met stabiele snelheid te injecteren (zie afbeelding 11).
Afbeelding 11
Als de spuit leeg is, kan de naald uit de huid worden teruggetrokken. Doe dit voorzichtig onder
dezelfde hoek als bij het aanprikken van de huid.
Er kan zich wat bloed vormen. Druk gedurende 10 seconden een wattenbolletje op de
injectieplaats. Wrijf
NIET op de plaats van de injectie. Indien nodig kunt u de injectieplaats
met een pleister bedekken.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
De spuit en de naald mogen
NOOIT opnieuw worden gebruikt. De dop
nooit op de naald
terugzetten. Voer de naald en de spuit af volgens instructies van de arts, verpleegkundige of
apotheker.
Als u nog vragen heeft raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker die met Enbrel bekend is.
Enbrel 25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
etanercept
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Uw arts zal u ook een `Patiëntenkaart' geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u
moet kennen voor en tijdens behandeling met Enbrel.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u, of aan een kind dat u
verzorgt, voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten
als u of het kind dat u verzorgt.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 7 rubrieken:
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
7.
Instructies voor het klaarmaken en het toedienen van een Enbrel-injectie (zie achterkant)
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Enbrel is een geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten. Het blokkeert de
activiteit van een ander eiwit in het lichaam dat ontsteking veroorzaakt. Enbrel werkt door de
ontsteking die door bepaalde ziekten veroorzaakt wordt, te verminderen.
Bij volwassenen (leeftijd vanaf 18 jaar) kan Enbrel gebruikt worden voor matige of ernstige
reumatoïde artritis,
arthritis psoriatica, ernstige
axiale spondyloartritis waaronder
spondylitis
ankylopoetica en matige tot ernstige
psoriasis in elk van de gevallen gewoonlijk wanneer andere
veel gebruikte behandelingen niet goed genoeg gewerkt hebben of niet geschikt voor u zijn.
Voor reumatoïde artritis wordt Enbrel gewoonlijk in combinatie met methotrexaat gebruikt, hoewel
het ook alleen gebruikt kan worden als behandeling met methotrexaat ongeschikt voor u is. Alleen of
in combinatie met methotrexaat kan Enbrel de schade aan uw gewrichten die veroorzaakt wordt door
reumatoïde artritis vertragen en het vermogen om dagelijkse activiteiten te volbrengen verbeteren.
Bij patiënten met arthritis psoriatica met aandoeningen aan meerdere gewrichten kan Enbrel uw
vermogen om de activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren verbeteren. Bij patiënten met
meerdere symmetrische pijnlijke of gezwollen gewrichten (bijv. handen, polsen en voeten) kan Enbrel
de structurele schade aan deze gewrichten, die door de aandoening wordt veroorzaakt, vertragen.
Enbrel wordt ook voorgeschreven voor de behandeling van de volgende aandoeningen bij kinderen en
adolescenten
Voor de volgende vormen van juveniele idiopathische artritis indien behandeling met
methotrexaat niet voldoende werkte of niet geschikt is:
Polyartritis (reumafactor positief of negatief) en uitgebreide oligoartritis bij patiënten
vanaf 2 jaar
Arthritis psoriatica bij patiënten vanaf 12 jaar
Voor enthesitis-gerelateerde artritis bij patiënten vanaf 12 jaar indien andere veel gebruikte
behandelingen niet voldoende werkten of niet geschikt zijn.
Ernstige psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën
en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U of het kind dat u verzorgt is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6. Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een
beklemmend gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag
u Enbrel niet meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
U of het kind heeft een ernstige bloedvergiftiging, sepsis genaamd, of loopt risico op een
ernstige bloedvergiftiging. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
U of het kind heeft enige vorm van infectie. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
Allergische reacties: Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een beklemmend
gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet
meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts
Infecties/operatie: Als zich bij u of het kind een nieuwe infectie ontwikkelt of als u of het kind
op het punt staat een grote operatie te ondergaan, wil uw arts de behandeling met Enbrel
misschien controleren.
Infecties/diabetes: Vertel het uw arts als u of het kind een voorgeschiedenis heeft van
terugkerende infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen.
Infecties/controle: Vertel het uw arts als u recent buiten de Europese regio heeft gereisd. Als u
of een kind dat u verzorgt symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts, rillingen of
hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts. Uw arts kan besluiten om de controle op
aanwezigheid van infecties bij u of het kind voort te zetten nadat u of het kind dat u verzorgt
bent/is gestopt met het gebruik van Enbrel.
Tuberculose: Aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel
werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of verschijnselen en symptomen van
tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel. Dit kan inhouden een grondig onderzoek
naar de medische voorgeschiedenis, een röntgenfoto van de borst en een tuberculinetest. De
uitkomst van deze onderzoeken moet op de `Patiëntenkaart' worden genoteerd. Als u of het kind
ooit tuberculose heeft gehad, of in contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft gehad,
is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt. Als verschijnselen van tuberculose (zoals
aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts) of van enig andere infectie
optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Hepatitis B: Vertel het uw arts als u of het kind hepatitis B heeft of ooit heeft gehad. Uw arts
moet de aanwezigheid van hepatitis B-infectie onderzoeken voordat u of het kind met de
behandeling met Enbrel begint. Behandeling met Enbrel kan leiden tot reactivering van hepatitis
B bij patiënten die eerder zijn geïnfecteerd met het hepatitis B-virus. Als dit gebeurt, moet u
stoppen met het gebruik van Enbrel.
Hepatitis C: Informeer uw arts als u of het kind hepatitis C heeft. Uw arts wil misschien de
behandeling met Enbrel controleren als de infectie verergert.
Bloedaandoeningen: Zoek onmiddellijk medisch advies als u of het kind verschijnselen of
symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke symptomen kunnen wijzen op de aanwezigheid van mogelijk levensbedreigende
bloedaandoeningen die vereisen dat u stopt met het gebruik van Enbrel.
Zenuwstelsel- en oogaandoeningen: Vertel het uw arts als u of het kind multipele sclerose of
neuritis optica (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van
het ruggenmerg) heeft. Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling is.
Congestief hartfalen: Vertel het uw arts als u of het kind een verleden van congestief hartfalen
heeft, omdat Enbrel voorzichtig moet worden toegepast onder deze omstandigheden.
Kanker: Vertel het uw arts als u een lymfoom (een vorm van bloedkanker) of een andere vorm
van kanker heeft of ooit heeft gehad, voordat Enbrel aan u wordt gegeven.
Patiënten met ernstige reumatoïde artritis, die de ziekte al lange tijd hebben, kunnen een hoger
dan gemiddeld risico hebben op het ontwikkelen van lymfomen.
Kinderen en volwassenen die Enbrel gebruiken kunnen een verhoogd risico hebben op het
ontwikkelen van lymfomen of een andere vorm van kanker.
Bij enkele kinderen en tieners die Enbrel of andere geneesmiddelen met dezelfde werking
hebben gekregen, hebben zich vormen van kanker ontwikkeld, waaronder zeldzame vormen, die
enkele malen tot de dood hebben geleid.
Sommige patiënten die Enbrel kregen ontwikkelden vormen van huidkanker. Vertel het uw arts
als bij u of bij het kind dat u verzorgt uiterlijke verandering van de huid of gezwellen op de huid
ontstaan.
Waterpokken: Vertel het uw arts als u bent, of het kind is, blootgesteld aan waterpokken
tijdens gebruik van Enbrel. Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken
nodig is.
Alcoholmisbruik: Enbrel mag niet gebruikt worden voor de behandeling van hepatitis
gerelateerd aan alcoholmisbruik. Vertel het uw arts of u, of het kind dat u verzorgt, een
voorgeschiedenis van alcoholmisbruik heeft.
Wegener-granulomatose: Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-
granulomatose, een zeldzame ontstekingsziekte. Neem contact op met uw arts als u, of het kind
dat u verzorgt, Wegener-granulomatose heeft.
Anti-diabetische geneesmiddelen: Vertel het uw arts als u of het kind diabetes heeft of
geneesmiddelen gebruikt om diabetes te behandelen. Uw arts kan bepalen of u of het kind
minder anti-diabetische geneesmiddelen moet nemen tijdens het gebruik van Enbrel.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Vaccinaties: Indien mogelijk moeten kinderen alle vaccinaties hebben gekregen voordat ze Enbrel
gebruiken. Sommige vaccins, zoals poliovaccin dat via de mond wordt ingenomen, mogen niet
gegeven worden als Enbrel wordt gebruikt. Overlegt u alstublieft met uw arts voordat u of het kind
vaccins ontvangt.
Enbrel zou normaal gesproken niet gebruikt moeten worden bij kinderen jonger dan 2 jaar met
polyartritis of uitgebreide oligoartritis, of bij kinderen jonger dan 12 jaar met enthesitis-gerelateerde
artritis of arthritis psoriatica, of bij kinderen jonger dan 6 jaar met psoriasis.
Gebruikt u of het kind dat u verzorgt nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u of het kind dat u verzorgt naast Enbrel nog andere geneesmiddelen, heeft u of het kind dat
u verzorgt dat kortgeleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen
(waaronder anakinra, abatacept, of sulfasalazine) gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
U of het kind mag Enbrel niet gebruiken met geneesmiddelen die de werkzame stoffen anakinra of
abatacept bevatten.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Enbrel mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als dit echt noodzakelijk is. Raadpleeg uw
arts als u zwanger raakt, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden.
Als u tijdens de zwangerschap Enbrel heeft gebruikt, kan bij uw baby het risico op een infectie
verhoogd zijn. Daarnaast wees één onderzoek erop dat er meer geboorteafwijkingen waren wanneer de
moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen, vergeleken met moeders die geen Enbrel of
vergelijkbare geneesmiddelen (zogeheten TNF-antagonisten) hadden gekregen. Er werden geen
specifieke typen geboorteafwijkingen gemeld. Uit een ander onderzoek bleek dat er geen verhoogd
risico op geboorteafwijkingen was wanneer de moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen.
Uw arts zal u helpen beslissen of de voordelen van de behandeling opwegen tegen het mogelijke risico
voor uw baby. Het is belangrijk dat u de artsen van de baby en andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg vertelt over het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap voordat de baby een
vaccin toegediend krijgt (zie voor meer informatie rubriek 2, 'Vaccinaties').
Vrouwen die Enbrel gebruiken mogen geen borstvoeding geven omdat Enbrel overgaat in de
moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel de rijvaardigheid of het gebruik van machines
beïnvloedt.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, bespreek dit dan met uw arts of apotheker.
Dosering voor volwassen patiënten (18 jaar en ouder)
Reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en axiale spondyloartritis waaronder spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosering is 25 mg, tweemaal per week gegeven of 50 mg eenmaal per week als
onderhuidse injectie. Uw arts kan echter besluiten een andere frequentie voor het injecteren van Enbrel
in te stellen.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosering is 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week. Ook mag
gedurende maximaal 12 weken 50 mg tweemaal per week gegeven worden, gevolgd door 25 mg
tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
Uw arts zal beslissen hoe lang u Enbrel moet gebruiken en of herhalingsbehandeling noodzakelijk is
op basis van uw respons. Als Enbrel na 12 weken geen effect heeft op uw conditie kan uw arts u
adviseren te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel.
De geschikte dosis en frequentie van de dosering voor het kind of de adolescent zal variëren
afhankelijk van het lichaamsgewicht en de aandoening. De arts zal u gedetailleerde aanwijzingen
geven voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis.
Voor polyartritis of uitgebreide oligoartritis bij patiënten vanaf 2 jaar, of enthesitis-gerelateerde artritis
of arthritis psoriatica bij kinderen vanaf 12 jaar is de gebruikelijke dosis 0,4 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 25 mg) tweemaal per week gegeven, of 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) eenmaal per week gegeven.
Voor psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar is de gebruikelijke dosis 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) en moet eenmaal per week toegediend worden.
Wanneer Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind kan uw arts u vertellen dat
u moet stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel.
Toedieningsweg en manier van toedienen
Enbrel wordt toegediend door middel van een onderhuidse injectie (subcutane injectie).
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Het poeder moet voor gebruik opgelost worden.
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel
klaargemaakt en geïnjecteerd moet worden zijn te vinden in rubriek 7 `Instructies voor het
klaarmaken en het toedienen van een Enbrel-injectie'. Meng de Enbrel-oplossing niet met andere
geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van
de week Enbrel gebruikt moet worden.
Heeft u of het kind dat u verzorgt te veel van dit middel gebruikt?
Als u meer Enbrel heeft gebruikt dan u zou mogen (door te veel in één keer te injecteren of door het te
vaak te gebruiken), moet u onmiddellijk een arts of apotheker raadplegen. Neem altijd de doos van het
geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u een dosis vergeten bent, moet u deze injecteren zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis
de volgende dag gegeven moet worden. In dit geval moet u de vergeten dosis overslaan. Daarna moet
u doorgaan met het geneesmiddel te injecteren op de gebruikelijke dag(en). Als u er niet aan denkt tot
de dag dat de volgende injectie toegediend moet worden, neem dan geen dubbele dosis (twee doses op
dezelfde dag) om zo een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Uw symptomen kunnen terugkeren na stopzetting.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Als iets van het onderstaande zich voordoet, injecteer dan geen Enbrel meer. Waarschuw onmiddellijk
de arts of ga naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Moeilijkheden met slikken of ademhalen
Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten
Nerveus of angstig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of een
warm gevoel
Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verheven stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
Ernstige allergische reacties komen zelden voor. Echter, de bovenstaande symptomen kunnen op een
allergische reactie op Enbrel wijzen. U moet dan onmiddellijk medische hulp zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat u of het kind met spoed medische hulp nodig
heeft.
Verschijnselen van
ernstige infectie, zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten,
ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of
gewrichten.
Verschijnselen van
bloedaandoeningen, zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid.
Verschijnselen van
zenuwaandoeningen, zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen in
het gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been.
Verschijnselen van
hartfalen of het
verergeren van hartfalen, zoals moeheid of
kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood
gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen.
Verschijnselen van
kanker: Kanker kan elk deel van het lichaam aantasten, ook huid en bloed,
en mogelijke verschijnselen zullen afhangen van de vorm en de locatie van de kanker. Deze
verschijnselen kunnen gewichtsverlies, koorts, zwelling (met of zonder pijn), aanhoudende
hoest, aanwezigheid van bulten of vergroeiingen op de huid zijn.
Verschijnselen van
auto-immuunreacties (vorming van antilichamen die tegen normaal
weefsel zijn gericht) zoals pijn, jeuk, gevoel van zwakte en abnormale ademhaling, gedachtes,
gevoel of gezichtsvermogen.
Verschijnselen van lupus of lupusachtig syndroom, zoals veranderingen in gewicht,
aanhoudende huiduitslag, koorts, gewrichts- of spierpijn of vermoeidheid.
Verschijnselen van
ontsteking van de bloedvaten zoals pijn, koorts, roodheid of warmte van de
huid, jeuk.
Dit zijn bijwerkingen die zich soms of zelden voordoen, maar het zijn ernstige condities (waarvan
sommige zelden fataal kunnen zijn). Als deze verschijnselen zich voordoen, waarschuw dan
onmiddellijk uw arts of ga naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
De bekende bijwerkingen van Enbrel omvatten de volgende, gegroepeerd naar afnemende frequentie:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
Infecties (ook verkoudheid, sinusitis, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties);
reacties op de plaats van injectie (ook bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en
zwelling) (deze komen niet zo vaak meer voor na de eerste maand van behandeling; sommige
patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die kort geleden was gebruikt); en hoofdpijn.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
Allergische reacties, koorts, huiduitslag, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn
gericht (auto-antilichaamvorming).
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
Ernstige infecties (ook longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties, bloedvergiftiging
en infecties op verschillende plaatsen); verergering van congestief hartfalen; laag aantal rode
bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen);
laag aantal bloedplaatjes; huidkanker (behalve melanomen); plaatselijke zwelling van de huid
(angio-oedeem); netelroos (rode of bleke hoger gelegen stukjes huid die vaak jeuken);
oogontsteking; psoriasis (nieuw of erger wordend); ontsteking van de bloedvaten in
verschillende organen; verhoogde meetwaarden bij bloedonderzoek van de lever (bij patiënten
die ook een behandeling met methotrexaat krijgen, komen verhoogde meetwaarden bij
bloedonderzoek van de lever vaak voor); buikkrampen, buikpijn, diarree, gewichtsverlies of
bloed in de ontlasting (tekenen van darmproblemen).
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers):
Ernstige allergische reacties (ook ernstige plaatselijke zwelling van de huid en piepende en
hijgende ademhaling); lymfomen (een vorm van bloedkanker); leukemie (kanker in het bloed en
beenmerg); melanomen (een vorm van huidkanker); een combinatie van een laag aantal
bloedplaatjes, rode bloedcellen en witte bloedcellen; aandoeningen van het zenuwstelsel (met
ernstige spierzwakte en verschijnselen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van
multipele sclerose of ontsteking van de oogzenuwen of van het ruggenmerg); tuberculose; nieuw
ontstaan van congestief hartfalen, stuipen; lupus of lupusachtig syndroom (symptomen zijn
onder andere aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid); huiduitslag die kan
leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid; lichenoïde reacties (jeukende
paarsrode huiduitslag en/of draadvormige grijswitte strepen op slijmvliezen); ontsteking van de
lever veroorzaakt door het afweersysteem van het lichaam zelf (auto-immuunhepatitis, bij
patiënten die ook worden behandeld met methotrexaat is de frequentie soms); ontstekingsziekte
die de longen, huid en lymfeklieren kan aantasten (sarcoïdose); ontsteking van of
littekenvorming in de longen (bij patiënten die ook worden behandeld met methotrexaat is de
frequentie van ontsteking van of littekenvorming in de longen soms).
Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers): falen van het beenmerg
om cruciale bloedcellen te maken.
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
Merkelcelcarcinoom (een vorm van huidkanker); Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van
kanker die verband houdt met infectie met humaan herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal
zichtbaar in de vorm van paarse huidschade; overmatige activatie van witte bloedcellen
geassocieerd met ontsteking (macrofaagactivatiesyndroom); opnieuw optreden van hepatitis B
(een leverinfectie); het erger worden van een aandoening die dermatomyositis wordt genoemd
(spierontsteking en zwakte die samengaat met een huiduitslag).
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
De bijwerkingen en hun frequenties die werden gezien bij kinderen en adolescenten zijn vergelijkbaar
met de bijwerkingen die hierboven beschreven staan.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Bewaren in de koelkast (2C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voordat de Enbrel-oplossing wordt klaargemaakt kan Enbrel buiten de koelkast bewaard worden bij
temperaturen tot maximaal 25C gedurende één periode van maximaal vier weken; daarna mag het
niet meer gekoeld worden. Enbrel moet afgevoerd worden indien het niet binnen vier weken na
verwijdering uit de koelkast gebruikt wordt. Het wordt aanbevolen dat u de datum noteert waarop
Enbrel uit de koelkast gehaald wordt en de datum waarna Enbrel afgevoerd zou moeten worden (niet
meer dan vier weken na verwijdering uit de koelkast).
Nadat de Enbrel-oplossing is klaargemaakt, wordt aangeraden deze onmiddellijk te gebruiken. De
oplossing kan echter tot 6 uur worden gebruikt indien bewaard bij temperaturen tot 25C.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de oplossing niet helder is of deeltjes bevat. De
oplossing moet helder, kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes zijn.
Voer elke Enbreloplossing die niet binnen 6 uur na klaarmaken werd gebruikt, zorgvuldig af.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is etanercept. Elke injectieflacon met Enbrel 25 mg bevat 25 mg
etanercept.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Poeder: Mannitol (E421), sucrose en trometamol.
Oplosmiddel: Water voor injecties.
Hoe ziet Enbrel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Enbrel 25 mg wordt geleverd als een wit poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (poeder
voor injectie). Elke verpakking bevat 4, 8 of 24 injectieflacons met een enkele dosis, 4, 8 of 24
voorgevulde spuiten met water voor injecties, 4, 8 of 24 naalden, 4, 8 of 24 hulpstukken voor op de
injectieflacon en 8, 16 of 48 alcoholdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel
brengen:
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
K
Luxembourg/Luxemburg
PFIZER EA A.E. (CYPRUS BRANCH)
Pfizer NV/SA
T: +357 22 817690
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Ceská Republika
Magyarország
Pfizer, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111
Tel: +36 1 488 3700
Danmark
Malta
Pfizer ApS
Vivian Corporation Ltd.
Tlf: +45 44 201 100
Tel: +35621 344610
Deutschland
Nederland
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
,
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Te: +359 2 970 4333
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
PFIZER EA A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
.: +30 210 67 85 800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Télf: +34 91 490 99 00
Tel: (+351) 21 423 55 00
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruznica
Tel: +385 1 3908 777
za svetovanje s podrocja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Ireland
Slovenská Republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +421 2 3355 5500
Tel: +44 (0)1304 616161
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Tel: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel. +371 67035775
Tel: +44 (0)1304 616161
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
7.
Instructies voor het klaarmaken en het toedienen van een Enbrel-injectie
Deze rubriek is verdeeld in de volgende subrubrieken:
a.
Inleiding
b.
Een injectie voorbereiden
c.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken
d.
Oplosmiddel toevoegen
e.
De Enbrel-oplossing uit de injectieflacon opzuigen
f.
Het plaatsen van de naald op de spuit
g.
Een injectieplaats kiezen
h.
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren
i.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
a.
Inleiding
In de onderstaande instructies wordt uitgelegd hoe Enbrel voor injectie moet worden klaargemaakt en
hoe Enbrel moet worden geïnjecteerd. U wordt vriendelijk verzocht de instructies zorgvuldig door te
lezen en ze stap voor stap te volgen. Uw arts of de assistent(e) zullen de technieken van zelfinjectie of
het geven van een injectie aan uw kind met u doornemen. Begin pas met het toedienen van een injectie
als u er zeker van bent dat u weet hoe de injectie-oplossing moet worden klaargemaakt en hoe u de
injectie moet toedienen.
Deze injectie mag niet met een ander geneesmiddel worden gemengd.
b.
Een injectie voorbereiden
Was uw handen grondig.
Gebruik een schoon, goed verlicht, vlak werkoppervlak.
De dosisverpakking moet de volgende benodigdheden bevatten (zo niet, gebruik de
dosisverpakking niet en raadpleeg uw apotheek). Gebruik alleen de genoemde benodigdheden.
1 Enbrel-injectieflacon
1 Voorgevulde spuit met helder, kleurloos oplosmiddel (water voor injecties)
1 Naald
1 Hulpstuk voor op de injectieflacon
2 Alcoholdoekjes
Controleer de uiterste gebruiksdata op zowel het injectieflaconetiket als het etiket van de spuit.
Ze mogen niet gebruikt worden na de maand en het jaar dat aangegeven staat.
c.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken
Verwijder de inhoud uit de verpakking.
Haal het kunststof dopje van de Enbrel-injectieflacon af (zie afbeelding 1). Het grijze stopje of
de aluminium ring aan de bovenzijde van de injectieflacon
NIET verwijderen.
Afbeelding 1
Gebruik een nieuw alcoholdoekje om het grijze stopje op de Enbrel-injectieflacon te reinigen.
Na het reinigen het stopje niet meer met de handen aanraken en geen ander oppervlak laten
raken.
Plaats de injectieflacon rechtop op een schoon, vlak oppervlak.
Verwijder de papieren achterkant van de verpakking van het hulpstuk voor de injectieflacon.
Plaats het hulpstuk, terwijl het nog in de verpakking zit, bovenop de Enbrel-injectieflacon zodat
de punt van het hulpstuk voor de injectieflacon midden in de cirkel bovenop het stopje op de
injectieflacon zit (zie afbeelding 2).
Houd de injectieflacon stevig op het vlakke oppervlak met één hand. Duw met uw andere hand
de verpakking van het hulpstuk
STEVIG RECHT NAAR BENEDEN totdat u voelt dat de
punt van het hulpstuk door het stopje van de injectieflacon gaat en u het
RANDJE VAN HET
HULPSTUK op z'n plaats
VOELT en
HOORT klikken (zie afbeelding 3). Duw het hulpstuk
niet onder een hoek naar beneden (zie afbeelding 4). Het is belangrijk dat de punt van het
hulpstuk voor de injectieflacon het injectieflaconstopje geheel doorboort.
Afbeelding 2
Afbeelding 3
Afbeelding 4
CORRECT
FOUT
Terwijl u de injectieflacon met één hand vasthoudt, verwijdert u de plastic verpakking van het
hulpstuk (zie afbeelding 5).
Verwijder het beschermende dopje van de tip van de spuit door het dopje langs de perforatie te
breken. Dit doet u door de rand van het witte dopje vast te pakken en met de andere hand het
uiteinde van het witte dopje vast te pakken en het naar boven en beneden te buigen totdat het
afbreekt (zie afbeelding 6).
Verwijder de witte rand die op de spuit zit NIET.
Afbeelding 6
Gebruik de spuit niet als de perforatie tussen de tip en de rand al gebroken is. Begin dan
opnieuw met een andere dosisverpakking.
Houd de glazen cilinder van de spuit (niet de witte rand) vast in één hand, en het hulpstuk van
de injectieflacon (niet de injectieflacon) in de andere hand, en bevestig de spuit aan het hulpstuk
van de injectieflacon door de tip in de opening te steken en vervolgens met de klok mee te
draaien totdat hij volledig vastzit (zie afbeelding 7).
Afbeelding 7
d.
Oplosmiddel toevoegen
Terwijl u de injectieflacon rechtop op het vlakke oppervlak houdt, duwt u de zuiger ZEER
LANGZAAM omlaag totdat al het oplosmiddel in de injectieflacon zit. Dit zal helpen
schuimvorming (veel belletjes) te verminderen (zie afbeelding 8).
Als het oplosmiddel aan de Enbrel is toegevoegd kan het voorkomen dat de zuiger vanzelf naar
boven beweegt. Dit komt door de luchtdruk en u hoeft zich hierover geen zorgen te maken.
Draai de injectieflacon, terwijl de spuit er nog steeds aan vast zit, voorzichtig enkele keren rond
om het poeder op te lossen (zie afbeelding 9). De injectieflacon
NIET schudden. Wacht tot alle
poeder is opgelost (dit duurt gewoonlijk minder dan 10 minuten). De oplossing moet helder en
kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin zijn en mag geen klontjes, vlokken of deeltjes bevatten. Er
kan wat wit schuim in de injectieflacon achterblijven dit is normaal.
ENBREL NIET
gebruiken als zich na 10 minuten nog onopgelost poeder in de injectieflacon bevindt. Herhaal de
procedure met een andere dosisverpakking.
Afbeelding 9
e.
De Enbrel-oplossing uit de injectieflacon opzuigen
Met de spuit nog steeds vast aan de injectieflacon en het hulpstuk, houdt u de injectieflacon
ondersteboven op oogniveau. Duw de zuiger helemaal in de spuit (zie afbeelding 10).
Afbeelding 10
Trek vervolgens de zuiger langzaam terug zodat de vloeistof in de spuit wordt opgezogen (zie
afbeelding 11). Voor volwassenen moet u de volledige inhoud in de spuit opzuigen. Voor
kinderen moet u alleen de hoeveelheid van de vloeistof gebruiken die de arts van uw kind heeft
aangegeven. Nadat u de Enbrel-oplossing uit de injectieflacon heeft opgezogen kunt u wat lucht
in de spuit hebben. Maakt u zich geen zorgen deze lucht verwijdert u in een later stadium.
Draai, terwijl u de injectieflacon ondersteboven houdt, de spuit los van het hulpstuk door de
spuit tegen de klok in te draaien (zie afbeelding 12).
Afbeelding 12
Leg de gevulde spuit op een schoon vlak oppervlak. Zorg ervoor dat de naald niets raakt. Let
erop dat u de zuiger niet naar beneden duwt.
(Opmerking: Nadat u deze stappen heeft voltooid kan een kleine hoeveelheid vloeistof in de
injectieflacon achterblijven. Dit is normaal.)
f.
Het plaatsen van de naald op de spuit
De naald zit in een plastic houder om hem steriel te houden.
Om de plastic houder te openen moet u het korte, wijde gedeelte in één hand houden en in de
andere hand het langere deel van de houder.
Om de verzegeling te breken moet u het lange gedeelte op en neer bewegen tot het breekt (zie
afbeelding 13).
Afbeelding 13
Als de verzegeling is verbroken kunt u het korte, wijde deel van de plastic houder verwijderen.
De naald zal in het lange deel van de verpakking blijven.
Terwijl u de naald met de houder in één hand houdt, pakt u de spuit en drukt u de tip van de
spuit in de naaldopening.
Bevestig de spuit aan de naald door deze met de klok mee te draaien totdat hij helemaal vastzit
(zie afbeelding 14).
Verwijder de naalddop van de naald door deze krachtig in de lengterichting van de naald af te
trekken. Raak de naald niet aan en zorg ervoor dat deze nergens mee in contact komt (zie
afbeelding 15).
Pas op dat de dop niet verbogen of verdraaid wordt tijdens het verwijderen
om beschadiging aan de naald te voorkomen
Afbeelding 15
Verwijder luchtbellen door de spuit rechtop te houden en langzaam op de zuiger te duwen,
totdat de lucht is verwijderd (zie afbeelding 16).
Afbeelding 16
g.
Een injectieplaats kiezen
De drie aanbevolen injectieplaatsen voor Enbrel zijn: (1) aan de voorzijde van het midden van
de dijen; (2) de buik, uitgezonderd het gebied binnen 5 cm rond de navel; en (3) de achterzijde
van de bovenarmen (zie afbeelding 17). Als u uzelf injecteert, moet u dit niet in de achterzijde
van uw bovenarmen doen.
Gebruik voor elke nieuwe injectie een andere plaats. Elke injectie moet ten minste 3 cm
verwijderd zijn van de vorige injectieplaats. Niet injecteren in gebieden waar de huid gevoelig,
rood of hard is of waar deze blauwe plekken vertoont. Vermijd gebieden met littekens of striae.
(Het kan helpen om telkens de plaats van de vorige injecties te noteren.)
Als u of het kind psoriasis heeft, moet u proberen niet direct te injecteren in een verheven,
verdikte, rode, of schilferige huid (`psoriatische huidlaesies').
h.
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren
Maak met het alcoholdoekje de injectieplaats met een ronddraaiende beweging schoon en laat
deze opdrogen. Raak deze plaats
NIET meer aan voordat u gaat injecteren.
Als het schoongemaakte gebied van de huid is opgedroogd, knijp de huid dan met één hand
samen en houd de huid stevig vast. Houd de spuit met de andere hand als een potlood vast.
Duw de naald met een snelle, korte beweging in een hoek tussen 45º en 90º door de huid (zie
afbeelding 18). Met wat ervaring vindt u de hoek die voor u of het kind het meest comfortabel
is. Wees voorzichtig: duw de naald niet te langzaam of met te veel kracht in de huid.
Afbeelding 18
Als de naald volledig in de huid is gebracht, laat dan de huid los die u vasthoudt. Houd met uw
vrije hand de basis van de spuit vast ter ondersteuning. Duw vervolgens op de zuiger om alle
oplossing
langzaam en met stabiele snelheid te injecteren (zie afbeelding 19).
Als de spuit leeg is, kan de naald uit de huid worden teruggetrokken. Doe dit voorzichtig onder
dezelfde hoek als bij het aanprikken van de huid.
Er kan zich wat bloed vormen. Druk gedurende 10 seconden een wattenbolletje op de
injectieplaats. Wrijf
NIET op de plaats van de injectie. Indien nodig kunt u de injectieplaats met
een pleister bedekken.
i.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
De spuit en de naald mogen
NOOIT opnieuw worden gebruikt. Voer de naalden en de spuit af
volgens instructies van de arts, verpleegkundige of apotheker.
Als u nog vragen heeft raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker die met Enbrel bekend is.
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
etanercept
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Uw arts zal u ook een `Patiëntenkaart' geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u
moet kennen voor en tijdens behandeling met Enbrel.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u, of aan een kind dat u
verzorgt, voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten
als u of het kind dat u verzorgt.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 7 rubrieken:
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
7.
Instructies voor het klaarmaken en het toedienen van een Enbrel-injectie (zie achterkant)
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Enbrel is een geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten. Het blokkeert de
activiteit van een ander eiwit in het lichaam dat ontsteking veroorzaakt. Enbrel werkt door de
ontsteking die door bepaalde ziekten veroorzaakt wordt, te verminderen.
Bij volwassenen (leeftijd vanaf 18 jaar), kan Enbrel gebruikt worden voor matige of ernstige
reumatoïde artritis,
arthritis psoriatica, ernstige
axiale spondyloartritis waaronder
spondylitis
ankylopoetica en matige tot ernstige
psoriasis in elk van de gevallen gewoonlijk wanneer andere,
veel gebruikte behandelingen niet goed genoeg gewerkt hebben of niet geschikt voor u zijn.
Voor reumatoïde artritis wordt Enbrel gewoonlijk in combinatie met methotrexaat gebruikt, hoewel
het ook alleen gebruikt kan worden wanneer behandeling met methotrexaat ongeschikt voor u is.
Alleen of in combinatie met methotrexaat kan Enbrel de schade aan uw gewrichten die veroorzaakt
wordt door reumatoïde artritis vertragen en het vermogen om dagelijkse activiteiten te volbrengen
verbeteren.
Bij patiënten met arthritis psoriatica met aandoeningen aan meerdere gewrichten kan Enbrel uw
vermogen om de activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren verbeteren. Bij patiënten met
meerdere symmetrische pijnlijke of gezwollen gewrichten (bijv. handen, polsen en voeten) kan Enbrel
de structurele schade aan deze gewrichten, die door de aandoening wordt veroorzaakt, vertragen.
Voor de volgende vormen van juveniele idiopathische artritis indien behandeling met
methotrexaat niet voldoende werkte of niet geschikt is:
Polyartritis (reumafactor positief of negatief) en uitgebreide oligoartritis bij patiënten
vanaf 2 jaar
Arthritis psoriatica bij patiënten vanaf 12 jaar
Voor enthesitis-gerelateerde artritis bij patiënten vanaf 12 jaar indien andere veel gebruikte
behandelingen niet voldoende werkten of niet geschikt zijn.
Ernstige psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën
en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U of het kind dat u verzorgt is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6. Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een
beklemmend gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag
u Enbrel niet meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
U of het kind heeft een ernstige bloedvergiftiging, sepsis genaamd, of loopt risico op een
ernstige bloedvergiftiging. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
U of het kind heeft enige vorm van infectie. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
Allergische reacties: Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een beklemmend
gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet
meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Infecties/operatie: Als zich bij u of het kind een nieuwe infectie ontwikkelt of als u of het kind
op het punt staat een grote operatie te ondergaan, wil uw arts de behandeling met Enbrel
misschien controleren.
Infecties/diabetes: Vertel het uw arts als u of het kind een voorgeschiedenis heeft van
terugkerende infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen.
Infecties/controle: Vertel het uw arts als u recent buiten de Europese regio heeft gereisd. Als u
of een kind dat u verzorgt symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts, rillingen of
hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts. Uw arts kan besluiten om de controle op
aanwezigheid van infecties bij u of het kind voort te zetten nadat u of het kind dat u verzorgt
bent/is gestopt met het gebruik van Enbrel.
Tuberculose: Aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel
werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of verschijnselen en symptomen van
tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel. Dit kan inhouden een grondig onderzoek
naar de medische voorgeschiedenis, een röntgenfoto van de borst en een tuberculinetest. De
uitkomst van deze onderzoeken moet op de `Patiëntenkaart' worden genoteerd. Als u of het kind
ooit tuberculose heeft gehad, of in contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft gehad,
is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt. Als verschijnselen van tuberculose (zoals
aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts) of van enig andere infectie
optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Hepatitis B: Vertel het uw arts als u of het kind hepatitis B heeft of ooit heeft gehad. Uw arts
moet de aanwezigheid van hepatitis B-infectie onderzoeken voordat u of het kind met de
behandeling met Enbrel begint. Behandeling met Enbrel kan leiden tot reactivering van hepatitis
B bij patiënten die eerder zijn geïnfecteerd met het hepatitis B-virus. Als dit gebeurt, moet u
stoppen met het gebruik van Enbrel.
Hepatitis C: Informeer uw arts als u of het kind hepatitis C heeft. Uw arts wil misschien de
behandeling met Enbrel controleren als de infectie verergert.
Bloedaandoeningen: Zoek onmiddellijk medisch advies als u of het kind verschijnselen of
symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke symptomen kunnen wijzen op de aanwezigheid van mogelijk levensbedreigende
bloedaandoeningen die vereisen dat u stopt met het gebruik van Enbrel.
Zenuwstelsel- en oogaandoeningen: Vertel het uw arts als u of het kind multipele sclerose of
neuritis optica (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van
het ruggenmerg) heeft. Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling is.
Congestief hartfalen: Vertel het uw arts als u of het kind een verleden van congestief hartfalen
heeft, omdat Enbrel voorzichtig moet worden toegepast onder deze omstandigheden.
Kanker: Vertel het uw arts als u een lymfoom (een vorm van bloedkanker) of een andere vorm
van kanker heeft of ooit heeft gehad, voordat Enbrel aan u wordt gegeven.
Patiënten met ernstige reumatoïde artritis, die de ziekte al lange tijd hebben, kunnen een hoger
dan gemiddeld risico hebben op het ontwikkelen van lymfomen.
Kinderen en volwassenen die Enbrel gebruiken kunnen een verhoogd risico hebben op het
ontwikkelen van lymfomen of een andere vorm van kanker.
Bij enkele kinderen en tieners die Enbrel of andere geneesmiddelen met dezelfde werking
hebben gekregen, hebben zich vormen van kanker ontwikkeld, waaronder zeldzame vormen, die
enkele malen tot de dood hebben geleid.
Sommige patiënten die Enbrel kregen ontwikkelden vormen van huidkanker. Vertel het uw arts
als bij u of bij het kind dat u verzorgt uiterlijke verandering van de huid of gezwellen op de huid
ontstaan.
Waterpokken: Vertel het uw arts als u bent, of het kind is, blootgesteld aan waterpokken
tijdens gebruik van Enbrel. Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken
nodig is.
Latex: Het naalddopje in de Enbrel-verpakking is van latex gemaakt. Neem voordat u Enbrel
gebruikt contact op met uw arts als het naalddopje wordt gehanteerd door of het middel wordt
toegediend aan iemand met een latexallergie.
Alcoholmisbruik: Enbrel mag niet gebruikt worden voor de behandeling van hepatitis
gerelateerd aan alcoholmisbruik. Vertel het uw arts of u, of het kind dat u verzorgt, een
voorgeschiedenis van alcoholmisbruik heeft.
Wegener-granulomatose: Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-
granulomatose, een zeldzame ontstekingsziekte. Neem contact op met uw arts als u, of het kind
dat u verzorgt, Wegener-granulomatose heeft.
Anti-diabetische geneesmiddelen: Vertel het uw arts als u of het kind diabetes heeft of
geneesmiddelen gebruikt om diabetes te behandelen. Uw arts kan bepalen of u of het kind
minder anti-diabetische geneesmiddelen moet nemen tijdens het gebruik van Enbrel.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Vaccinaties: Indien mogelijk moeten kinderen alle vaccinaties hebben gekregen voordat ze Enbrel
gebruiken. Sommige vaccins, zoals poliovaccin dat via de mond wordt ingenomen, mogen niet
gegeven worden als Enbrel wordt gebruikt. Overlegt u alstublieft met uw arts voordat u of het kind
vaccins ontvangt.
Enbrel zou normaal gesproken niet gebruikt moeten worden bij kinderen jonger dan 2 jaar met
polyartritis of uitgebreide oligoartritis, of bij kinderen jonger dan 12 jaar met enthesitis-gerelateerde
artritis of arthritis psoriatica, of bij kinderen jonger dan 6 jaar met psoriasis.
Gebruikt u of het kind dat u verzorgt naast Enbrel nog andere geneesmiddelen, heeft u of het kind dat
u verzorgt dat kortgeleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen
(waaronder anakinra, abatacept, of sulfasalazine) gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
U of het kind mag Enbrel niet gebruiken met geneesmiddelen die de werkzame stoffen anakinra of
abatacept bevatten.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Enbrel mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als dit echt noodzakelijk is. Raadpleeg uw
arts als u zwanger raakt, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden.
Als u tijdens de zwangerschap Enbrel heeft gebruikt, kan bij uw baby het risico op een infectie
verhoogd zijn. Daarnaast wees één onderzoek erop dat er meer geboorteafwijkingen waren wanneer de
moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen, vergeleken met moeders die geen Enbrel of
vergelijkbare geneesmiddelen (zogeheten TNF-antagonisten) hadden gekregen. Er werden geen
specifieke typen geboorteafwijkingen gemeld. Uit een ander onderzoek bleek dat er geen verhoogd
risico op geboorteafwijkingen was wanneer de moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen.
Uw arts zal u helpen beslissen of de voordelen van de behandeling opwegen tegen het mogelijke risico
voor uw baby. Het is belangrijk dat u de artsen van de baby en andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg vertelt over het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap voordat de baby een
vaccin toegediend krijgt (zie voor meer informatie rubriek 2, 'Vaccinaties').
Vrouwen die Enbrel gebruiken mogen geen borstvoeding geven omdat Enbrel overgaat in de
moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel de rijvaardigheid of het gebruik van machines
beïnvloedt.
Enbrel bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, bespreek dit dan met uw arts of apotheker.
De voorgevulde spuit is verkrijgbaar in dosis van 25 mg en 50 mg.
Dosering voor volwassen patiënten (18 jaar en ouder)
Reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en axiale spondyloartritis waaronder spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosering is 25 mg, tweemaal per week gegeven of 50 mg eenmaal per week als
onderhuidse injectie. Uw arts kan echter besluiten een andere frequentie voor het injecteren van Enbrel
in te stellen.
De aanbevolen dosering is 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
Ook mag gedurende maximaal 12 weken 50 mg tweemaal per week gegeven worden, gevolgd door 25
mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
Uw arts zal beslissen hoe lang u Enbrel moet gebruiken en of herhalingsbehandeling noodzakelijk is
op basis van uw respons. Als Enbrel na 12 weken geen effect heeft op uw conditie kan uw arts u
adviseren te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De geschikte dosis en frequentie van de dosering voor het kind of de adolescent zal variëren
afhankelijk van het lichaamsgewicht en de aandoening. Uw arts zal de juiste dosis voor het kind
bepalen en zal een geschikte sterkte van Enbrel (10 mg, 25 mg of 50 mg) voorschrijven.
Voor polyartritis of uitgebreide oligoartritis bij patiënten vanaf 2 jaar, of enthesitis-gerelateerde artritis
of arthritis psoriatica bij kinderen vanaf 12 jaar is de gebruikelijke dosis 0,4 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 25 mg) tweemaal per week gegeven, of 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) eenmaal per week gegeven.
Voor psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar is de gebruikelijke dosis 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) en moet eenmaal per week toegediend worden.
Wanneer Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind kan uw arts u vertellen dat
u moet stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel.
De arts zal u gedetailleerde aanwijzingen geven voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis.
Toedieningsweg en manier van toedienen
Enbrel wordt toegediend door middel van een onderhuidse injectie (subcutane injectie).
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel klaargemaakt en geïnjecteerd moet worden zijn te
vinden in rubriek 7 `Instructies voor het klaarmaken en het toedienen van een Enbrel-injectie'.
Meng de Enbrel-oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van
de week Enbrel gebruikt moet worden.
Heeft u of het kind dat u verzorgt te veel van dit middel gebruikt?
Als u meer Enbrel heeft gebruikt dan u zou mogen (door te veel in één keer te injecteren of door het te
vaak te gebruiken), moet u onmiddellijk een arts of apotheker raadplegen. Neem altijd de doos van het
geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u een dosis vergeten bent, moet u deze injecteren zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis
de volgende dag gegeven moet worden. In dit geval moet u de vergeten dosis overslaan. Daarna moet
u doorgaan met het geneesmiddel te injecteren op de gebruikelijke dagen. Als u er niet aan denkt tot de
dag dat de volgende injectie toegediend moet worden, neem dan geen dubbele dosis (twee doses op
dezelfde dag) om zo een vergeten dosis in te halen.
Uw symptomen kunnen terugkeren na stopzetting.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Allergische reacties
Als iets van het onderstaande zich voordoet, injecteer dan geen Enbrel meer. Waarschuw onmiddellijk
de arts of ga naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Moeilijkheden met slikken of ademhalen
Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten
Nerveus of angstig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of een
warm gevoel
Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verheven stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
Ernstige allergische reacties komen zelden voor. Echter, de bovenstaande symptomen kunnen op een
allergische reactie op Enbrel wijzen. U moet dan onmiddellijk medische hulp zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat u of het kind met spoed medische hulp nodig
heeft.
Verschijnselen van
ernstige infectie, zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten,
ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of
gewrichten.
Verschijnselen van
bloedaandoeningen, zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid.
Verschijnselen van
zenuwaandoeningen, zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen in
het gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been.
Verschijnselen van
hartfalen of het
verergeren van hartfalen, zoals moeheid of
kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood
gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen.
Verschijnselen van
kanker: Kanker kan elk deel van het lichaam aantasten, ook huid en bloed,
en mogelijke verschijnselen zullen afhangen van de vorm en de locatie van de kanker. Deze
verschijnselen kunnen gewichtsverlies, koorts, zwelling (met of zonder pijn), aanhoudende
hoest, aanwezigheid van bulten of vergroeiingen op de huid zijn.
Verschijnselen van
auto-immuunreacties (vorming van antilichamen die tegen normaal
weefsel zijn gericht) zoals pijn, jeuk, gevoel van zwakte en abnormale ademhaling, gedachtes,
gevoel of gezichtsvermogen.
Verschijnselen van lupus of lupusachtig syndroom, zoals veranderingen in gewicht,
aanhoudende huiduitslag, koorts, gewrichts- of spierpijn of vermoeidheid.
Verschijnselen van
ontsteking van de bloedvaten zoals pijn, koorts, roodheid of warmte van de
huid, jeuk.
Dit zijn bijwerkingen die zich soms of zelden voordoen, maar het zijn ernstige condities (waarvan
sommige zelden fataal kunnen zijn). Als deze verschijnselen zich voordoen, waarschuw dan
onmiddellijk uw arts of ga naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
Infecties (ook verkoudheid, sinusitis, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties);
reacties op de plaats van injectie (ook bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en
zwelling) (deze komen niet zo vaak meer voor na de eerste maand van behandeling; sommige
patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die kort geleden was gebruikt); en hoofdpijn.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
Allergische reacties, koorts, huiduitslag, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn
gericht (auto-antilichaamvorming).
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
Ernstige infecties (ook longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties, bloedvergiftiging
en infecties op verschillende plaatsen); verergering van congestief hartfalen; laag aantal rode
bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen);
laag aantal bloedplaatjes; huidkanker (behalve melanomen); plaatselijke zwelling van de huid
(angio-oedeem); netelroos (rode of bleke hoger gelegen stukjes huid die vaak jeuken);
oogontsteking; psoriasis (nieuw of erger wordend); ontsteking van de bloedvaten in
verschillende organen; verhoogde meetwaarden bij bloedonderzoek van de lever (bij patiënten
die ook een behandeling met methotrexaat krijgen, komen verhoogde meetwaarden bij
bloedonderzoek van de lever vaak voor); buikkrampen, buikpijn, diarree, gewichtsverlies of
bloed in de ontlasting (tekenen van darmproblemen).
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers):
Ernstige allergische reacties (ook ernstige plaatselijke zwelling van de huid en piepende en
hijgende ademhaling); lymfomen (een vorm van bloedkanker); leukemie (kanker in het bloed en
beenmerg); melanomen (een vorm van huidkanker); combinatie van een laag aantal
bloedplaatjes, rode bloedcellen en witte bloedcellen; aandoeningen van het zenuwstelsel (met
ernstige spierzwakte en verschijnselen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van
multipele sclerose of ontsteking van de oogzenuwen of van het ruggenmerg); tuberculose; nieuw
ontstaan van congestief hartfalen, stuipen; lupus of lupusachtig syndroom (symptomen zijn
onder andere aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid); huiduitslag die kan
leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid; lichenoïde reacties (jeukende
paarsrode huiduitslag en/of draadvormige grijswitte strepen op slijmvliezen); ontsteking van de
lever veroorzaakt door het afweersysteem van het lichaam zelf (auto-immuunhepatitis, bij
patiënten die ook worden behandeld met methotrexaat is de frequentie soms); ontstekingsziekte
die de longen, huid en lymfeklieren kan aantasten (sarcoïdose); ontsteking van of
littekenvorming in de longen (bij patiënten die ook worden behandeld met methotrexaat is de
frequentie van ontsteking van of littekenvorming in de longen soms).
Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers): falen van het beenmerg
om cruciale bloedcellen te maken.
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
Merkelcelcarcinoom (een vorm van huidkanker); Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van
kanker die verband houdt met infectie met humaan herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal
zichtbaar in de vorm van paarse huidschade; overmatige activatie van witte bloedcellen
geassocieerd met ontsteking (macrofaagactivatiesyndroom); opnieuw optreden van hepatitis B
(een leverinfectie); het erger worden van een aandoening die dermatomyositis wordt genoemd
(spierontsteking en zwakte die samengaat met een huiduitslag).
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
De bijwerkingen en hun frequenties die werden gezien bij kinderen en adolescenten zijn vergelijkbaar
met de bijwerkingen die hierboven beschreven staan.
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en het
etiket na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde spuiten in de doos bewaren ter bescherming tegen licht.
Nadat u de spuit uit de koelkast heeft gehaald, moet u
ongeveer 15-30 minuten wachten om de
Enbrel-oplossing in de spuit op kamertemperatuur te laten komen. Niet op enige andere wijze
verwarmen. Daarna wordt onmiddellijk gebruik aangeraden.
Enbrel kan buiten de koelkast bewaard worden bij temperaturen tot maximaal 25C gedurende één
periode van maximaal vier weken; daarna dient het niet meer gekoeld te worden. Enbrel dient
afgevoerd te worden indien het niet binnen vier weken na verwijdering uit de koelkast gebruikt wordt.
Het wordt aanbevolen dat u de datum noteert waarop Enbrel uit de koelkast gehaald wordt en de
datum waarna Enbrel afgevoerd zou moeten worden (niet meer dan vier weken na verwijdering uit de
koelkast).
Inspecteer de oplossing in de spuit. De oplossing moet helder of licht melkachtig, kleurloos tot
lichtgeel of lichtbruin zijn, en kan kleine witte of bijna doorzichtige eiwitdeeltjes bevatten. Zo ziet
Enbrel er normaal uit. Gebruik de oplossing niet als deze verkleurd of troebel is, of als er andere
deeltjes aanwezig zijn dan hierboven wordt beschreven. Als u zich zorgen maakt over het uiterlijk van
de oplossing, neemt u dan contact op met uw apotheker voor assistentie.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
De werkzame stof in dit middel is etanercept. Elke voorgevulde spuit bevat 0,5 ml oplossing met 25
mg etanercept.
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
De werkzame stof in dit middel is etanercept. Elke voorgevulde spuit bevat 1,0 ml oplossing met
50 mg etanercept.
Hoe ziet Enbrel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Enbrel 25 mg wordt geleverd als een voorgevulde spuit met een heldere, kleurloze tot lichtgele of
lichtbruine oplossing voor injectie (oplossing voor injectie). Elke verpakking bevat 4, 8, 12 of 24
voorgevulde spuiten en 4, 8, 12 of 24 alcoholdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit
Enbrel 50 mg wordt geleverd als een voorgevulde spuit met een heldere, kleurloze tot lichtgele of
lichtbruine oplossing voor injectie (oplossing voor injectie). Elke verpakking bevat 2, 4 of
12 voorgevulde spuiten en 2, 4 of 12 alcoholdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel
brengen:
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant:
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12
2870 Puurs
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
K
Luxembourg/Luxemburg
PFIZER EA A.E. (CYPRUS BRANCH)
Pfizer NV/SA
T: +357 22 817690
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Ceská Republika
Magyarország
Pfizer, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111
Tel: +36 1 488 3700
Danmark
Malta
Pfizer ApS
Vivian Corporation Ltd.
Tlf: +45 44 201 100
Tel: +35621 344610
Deutschland
Nederland
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
,
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Te: +359 2 970 4333
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
PFIZER EA A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
.: +30 210 67 85 800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Télf: +34 91 490 99 00
Tel: (+351) 21 423 55 00
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruznica
Tel: +385 1 3908 777
za svetovanje s podrocja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Ireland
Slovenská Republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +421 2 3355 5500
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Tel: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel. +371 67035775
Tel: +44 (0)1304 616161
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
7.
Instructies voor het klaarmaken en het toedienen van een Enbrel-injectie
Deze rubriek is verdeeld in de volgende subrubrieken:
Inleiding
Stap 1: Voorbereiding voor een injectie
Stap 2: Een injectieplaats kiezen
Inleiding
In de onderstaande instructies wordt uitgelegd hoe Enbrel voor injectie moet worden klaargemaakt en
hoe Enbrel moet worden geïnjecteerd. U wordt vriendelijk verzocht de instructies zorgvuldig door te
lezen en ze stap voor stap te volgen. Uw arts of de assistent(e) zullen de technieken van zelfinjectie of
het geven van een injectie aan een kind met u doornemen. Begin pas met het toedienen van een
injectie als u er zeker van bent dat u weet hoe de injectie-oplossing moet worden klaargemaakt en hoe
u de injectie moet toedienen.
De Enbrel-oplossing mag niet voor gebruik met een ander geneesmiddel worden gemengd.
Stap 1: Voorbereiding voor een injectie
1.
Gebruik een schoon, goed verlicht, vlak werkoppervlak.
2.
Haal de Enbrel-doos met de voorgevulde spuiten uit de koelkast en zet deze op het vlakke
werkoppervlak. Trek de papieren bescherming van de bovenkant en van de zijkanten van het
plastic bakje; begin hiervoor bij één van de bovenste hoeken. Haal er één voorgevulde spuit en
één alcoholdoekje uit en plaats deze op het werkoppervlak. De voorgevulde spuit met Enbrel
niet schudden. Vouw de papieren bescherming terug over het plastic bakje en zet de doos met
overgebleven voorgevulde spuiten terug in de koelkast. Zie rubriek 5 voor instructies voor het
bewaren van Enbrel. Als u vragen heeft over het bewaren, neem dan contact op met uw arts,
verpleegkundige of apotheker voor verdere instructies.
3.
De Enbrel-oplossing in de spuit heeft 15 tot 30 minuten nodig om op kamertemperatuur te
komen. De naaldbescherming
NIET verwijderen bij het op kamertemperatuur laten komen. Het
wachten totdat de oplossing op kamertemperatuur is kan de injectie comfortabeler voor u
maken. Verwarm Enbrel niet op enige andere wijze (verwarm het bijvoorbeeld niet in een
magnetron of in heet water).
4.
Leg de overige benodigdheden die u nodig heeft voor uw injectie klaar. Dit zijn onder andere
het alcoholdoekje uit de Enbrel-verpakking en een wattenbolletje of een gaasje.
5.
Was uw handen met zeep en warm water.
6.
Inspecteer de oplossing in de spuit. De oplossing moet helder of licht melkachtig, kleurloos tot
lichtgeel of lichtbruin zijn, en kan kleine witte of bijna doorzichtige eiwitdeeltjes bevatten. Zo
ziet Enbrel er normaal uit. Gebruik de oplossing niet als deze verkleurd of troebel is, of als er
andere deeltjes aanwezig zijn dan hierboven wordt beschreven. Als u zich zorgen maakt over
het uiterlijk van de oplossing, neemt u dan contact op met uw apotheker voor assistentie.
Stap 2: Een injectieplaats kiezen
1.
De drie aanbevolen injectieplaatsen voor Enbrel bij gebruik van een voorgevulde spuit zijn: (1)
aan de voorzijde van het midden van de dijen; (2) de buik, uitgezonderd het gebied binnen 5
centimeter rond de navel; en (3) de achterzijde van de bovenarmen (zie afbeelding 1). Als u
uzelf injecteert, moet u dit niet in de achterzijde van uw bovenarmen doen.
2.
Gebruik voor elke nieuwe injectie een andere plaats. Iedere nieuwe injectie dient op een afstand
van ten minste 3 cm van een vorige injectieplaats te worden gegeven. Niet injecteren in
gebieden waar de huid teer, rood of hard is of waar deze blauwe plekken vertoont. Vermijd
gebieden met littekens of striae. (Het kan helpen om telkens de plaats van de vorige injecties te
noteren.)
3.
Als u of het kind psoriasis heeft, moet u proberen niet direct te injecteren in een verheven,
verdikte, rode of schilferige huid (`psoriatische huidlaesies').
Stap 3: Het injecteren van de Enbrel-oplossing
1.
Veeg in een ronddraaiende beweging de injectieplaats waar Enbrel wordt geïnjecteerd met het
alcoholdoekje schoon. Raak dit gebied
NIET meer aan voor het geven van de injectie.
2.
Pak de voorgevulde spuit van het vlakke werkoppervlak. Verwijder het naalddopje door het
stevig, in het verlengde van de spuit af te trekken (zie afbeelding 2).
Pas op dat de dop niet
verbogen of verdraaid wordt tijdens het verwijderen om beschadiging aan de naald te
voorkomen.
Als u het naalddopje eraf haalt, kan er een vloeistofdruppeltje aan het einde van de naald zitten;
dit is normaal. Raak de naald niet aan en houd de naald niet tegen enig oppervlak aan. Raak de
zuiger niet aan en stoot er niet tegen. Dit kan ervoor zorgen dat de vloeistof eruit lekt.
Afbeelding 2
3.
Als het schoongemaakte gebied van de huid is opgedroogd, knijp de huid dan met één hand
samen en houd de huid stevig vast. Houd de spuit met de andere hand als een potlood vast.
4.
Duw de naald met een snelle, korte beweging in een hoek tussen 45º en 90º door de huid (zie
afbeelding 3). Met wat ervaring vindt u de hoek die voor u of het kind het meest comfortabel is.
Wees voorzichtig: duw de naald niet te langzaam of met te veel kracht in de huid.
5.
Als de naald volledig in de huid is gebracht, laat dan de huid los die u vasthoudt. Houd met uw
vrije hand de basis van de spuit vast ter ondersteuning. Duw vervolgens op de zuiger om alle
oplossing
langzaam en met stabiele snelheid te injecteren (zie afbeelding 4).
Afbeelding 4
6.
Als de spuit leeg is, kan de naald uit de huid worden teruggetrokken. Doe dit voorzichtig onder
dezelfde hoek als bij het aanprikken van de huid. Er kan zich wat bloed vormen. Druk
gedurende 10 seconden een wattenbolletje op de injectieplaats. Wrijf niet op de plaats van de
injectie. Indien nodig kunt u de injectieplaats met een pleister bedekken.
Stap 4: Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
De voorgevulde spuit is alleen voor éénmalig gebruik. De spuit en naald mogen
NOOIT
opnieuw worden gebruikt. Doe
NOOIT de dop weer op de naald. Voer de naalden en de spuit
af volgens instructies van de arts, verpleegkundige of apotheker.
Als u nog vragen heeft, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker die met Enbrel bekend is.
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
etanercept
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Uw arts zal u ook een `Patiëntenkaart' geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u
moet kennen voor en tijdens behandeling met Enbrel.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u, of aan een kind dat u
verzorgt, voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten
als u of het kind dat u verzorgt.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 7 rubrieken:
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
7.
Gebruik van de voorgevulde MYCLIC-pen voor het injecteren van Enbrel (zie achterkant)
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Enbrel is een geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten. Het blokkeert de
activiteit van een ander eiwit in het lichaam dat ontsteking veroorzaakt. Enbrel werkt door de
ontsteking die door bepaalde ziekten veroorzaakt wordt, te verminderen.
Bij volwassenen (leeftijd vanaf 18 jaar), kan Enbrel gebruikt worden voor matige of ernstige
reumatoïde artritis,
arthritis psoriatica, ernstige
axiale spondyloartritis waaronder
spondylitis
ankylopoetica en matige tot ernstige
psoriasis in elk van de gevallen gewoonlijk wanneer andere,
veel gebruikte behandelingen niet goed genoeg gewerkt hebben of niet geschikt voor u zijn.
Voor reumatoïde artritis wordt Enbrel gewoonlijk in combinatie met methotrexaat gebruikt, hoewel
het ook alleen gebruikt kan worden wanneer behandeling met methotrexaat ongeschikt voor u is.
Alleen of in combinatie met methotrexaat kan Enbrel de schade aan uw gewrichten die veroorzaakt
wordt door reumatoïde artritis vertragen en het vermogen om dagelijkse activiteiten te volbrengen
verbeteren.
Bij patiënten met arthritis psoriatica met aandoeningen aan meerdere gewrichten kan Enbrel uw
vermogen om de activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren verbeteren. Bij patiënten met
meerdere symmetrische pijnlijke of gezwollen gewrichten (bijv. handen, polsen en voeten) kan Enbrel
de structurele schade aan deze gewrichten, die door de aandoening wordt veroorzaakt, vertragen.
Voor de volgende vormen van juveniele idiopathische artritis indien behandeling met
methotrexaat niet voldoende werkte of niet geschikt is:
Polyartritis (reumafactor positief of negatief) en uitgebreide oligoartritis bij patiënten
vanaf 2 jaar
Arthritis psoriatica bij patiënten vanaf 12 jaar
Voor enthesitis-gerelateerde artritis bij patiënten vanaf 12 jaar indien andere veel gebruikte
behandelingen niet voldoende werkten of niet geschikt zijn.
Ernstige psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën
en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U of het kind dat u verzorgt is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6. Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een
beklemmend gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag
u Enbrel niet meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
U of het kind heeft een ernstige bloedvergiftiging, sepsis genaamd, of loopt risico op een
ernstige bloedvergiftiging. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
U of het kind heeft enige vorm van infectie. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
Allergische reacties: Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een beklemmend
gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet
meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Infecties/operatie: Als zich bij u of het kind een nieuwe infectie ontwikkelt of als u of het kind
op het punt staat een grote operatie te ondergaan, wil uw arts de behandeling met Enbrel
misschien controleren.
Infecties/diabetes: Vertel het uw arts als u of het kind een voorgeschiedenis heeft van
terugkerende infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen.
Infecties/controle: Vertel het uw arts als u recent buiten de Europese regio heeft gereisd. Als u
of een kind dat u verzorgt symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts, rillingen of
hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts. Uw arts kan besluiten om de controle op
aanwezigheid van infecties bij u of het kind voort te zetten nadat u of het kind dat u verzorgt
bent/is gestopt met het gebruik van Enbrel.
Tuberculose: Aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel
werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of verschijnselen en symptomen van
tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel. Dit kan inhouden een grondig onderzoek
naar de medische voorgeschiedenis, een röntgenfoto van de borst en een tuberculinetest. De
uitkomst van deze onderzoeken moet op de `Patiëntenkaart' worden genoteerd. Als u of het kind
ooit tuberculose heeft gehad, of in contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft gehad,
is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt. Als verschijnselen van tuberculose (zoals
aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts) of van enig andere infectie
optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Hepatitis B: Vertel het uw arts als u of het kind hepatitis B heeft of ooit heeft gehad. Uw arts
moet de aanwezigheid van hepatitis B-infectie onderzoeken voordat u of het kind met de
behandeling met Enbrel begint. Behandeling met Enbrel kan leiden tot reactivering van hepatitis
B bij patiënten die eerder zijn geïnfecteerd met het hepatitis B-virus. Als dit gebeurt, moet u
stoppen met het gebruik van Enbrel.
Hepatitis C: Informeer uw arts als u of het kind hepatitis C heeft. Uw arts wil misschien de
behandeling met Enbrel controleren als de infectie verergert.
Bloedaandoeningen: Zoek onmiddellijk medisch advies als u of het kind verschijnselen of
symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke symptomen kunnen wijzen op de aanwezigheid van mogelijk levensbedreigende
bloedaandoeningen die vereisen dat u stopt met het gebruik van Enbrel.
Zenuwstelsel- en oogaandoeningen: Vertel het uw arts als u of het kind multipele sclerose of
neuritis optica (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van
het ruggenmerg) heeft. Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling is.
Congestief hartfalen: Vertel het uw arts als u of het kind een verleden van congestief hartfalen
heeft, omdat Enbrel voorzichtig moet worden toegepast onder deze omstandigheden.
Kanker: Vertel het uw arts als u een lymfoom (een vorm van bloedkanker) of een andere vorm
van kanker heeft of ooit heeft gehad, voordat Enbrel aan u wordt gegeven.
Patiënten met ernstige reumatoïde artritis, die de ziekte al lange tijd hebben, kunnen een hoger
dan gemiddeld risico hebben op het ontwikkelen van lymfomen.
Kinderen en volwassenen die Enbrel gebruiken kunnen een verhoogd risico hebben op het
ontwikkelen van lymfomen of een andere vorm van kanker.
Bij enkele kinderen en tieners die Enbrel of andere geneesmiddelen met dezelfde werking
hebben gekregen, hebben zich vormen van kanker ontwikkeld, waaronder zeldzame vormen, die
enkele malen tot de dood hebben geleid.
Sommige patiënten die Enbrel kregen ontwikkelden vormen van huidkanker. Vertel uw het arts
als bij u of bij het kind dat u verzorgt uiterlijke verandering van de huid of gezwellen op de huid
ontstaan.
Waterpokken: Vertel het uw arts als u bent, of het kind is, blootgesteld aan waterpokken
tijdens gebruik van Enbrel. Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken
nodig is.
Latex: Het naalddopje in de MYCLIC-pen is van latex gemaakt. Neem voordat u Enbrel
gebruikt contact op met uw arts als het naalddopje wordt gehanteerd door of het middel wordt
toegediend aan iemand met een latexallergie.
Alcoholmisbruik: Enbrel mag niet gebruikt worden voor de behandeling van hepatitis
gerelateerd aan alcoholmisbruik. Vertel het uw arts of u, of het kind dat u verzorgt, een
voorgeschiedenis van alcoholmisbruik heeft.
Wegener-granulomatose: Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-
granulomatose, een zeldzame ontstekingsziekte. Neem contact op met uw arts als u, of het kind
dat u verzorgt, Wegener-granulomatose heeft.
Anti-diabetische geneesmiddelen: Vertel het uw arts als u of het kind diabetes heeft of
geneesmiddelen gebruikt om diabetes te behandelen. Uw arts kan bepalen of u of het kind
minder anti-diabetische geneesmiddelen moet nemen tijdens het gebruik van Enbrel.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Vaccinaties: Indien mogelijk moeten kinderen alle vaccinaties hebben gekregen voordat ze Enbrel
gebruiken. Sommige vaccins, zoals poliovaccin dat via de mond wordt ingenomen, mogen niet
gegeven worden als Enbrel wordt gebruikt. Overlegt u alstublieft met uw arts voordat u of het kind
vaccins ontvangt.
Enbrel zou normaal gesproken niet gebruikt moeten worden bij kinderen jonger dan 2 jaar met
polyartritis of uitgebreide oligoartritis, of bij kinderen jonger dan 12 jaar met enthesitis-gerelateerde
artritis of arthritis psoriatica, of bij kinderen jonger dan 6 jaar met psoriasis.
Gebruikt u of het kind dat u verzorgt naast Enbrel nog andere geneesmiddelen, heeft u of het kind dat
u verzorgt dat kortgeleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen
(waaronder anakinra, abatacept, of sulfasalazine) gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
U of het kind mag Enbrel niet gebruiken met geneesmiddelen die de werkzame stoffen anakinra of
abatacept bevatten.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Enbrel mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als dit echt noodzakelijk is. Raadpleeg uw
arts als u zwanger raakt, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden.
Als u tijdens de zwangerschap Enbrel heeft gebruikt, kan bij uw baby het risico op een infectie
verhoogd zijn. Daarnaast wees één onderzoek erop dat er meer geboorteafwijkingen waren wanneer de
moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen, vergeleken met moeders die geen Enbrel of
vergelijkbare geneesmiddelen (zogeheten TNF-antagonisten) hadden gekregen. Er werden geen
specifieke typen geboorteafwijkingen gemeld. Uit een ander onderzoek bleek dat er geen verhoogd
risico op geboorteafwijkingen was wanneer de moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen.
Uw arts zal u helpen beslissen of de voordelen van de behandeling opwegen tegen het mogelijke risico
voor uw baby. Het is belangrijk dat u de artsen van de baby en andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg vertelt over het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap voordat de baby een
vaccin toegediend krijgt (zie voor meer informatie rubriek 2, 'Vaccinaties').
Vrouwen die Enbrel gebruiken mogen geen borstvoeding geven omdat Enbrel overgaat in de
moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel de rijvaardigheid of het gebruik van machines
beïnvloedt.
Enbrel bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, bespreek dit dan met uw arts of apotheker.
Er is Enbrel met een sterkte van 25 mg aan u voorgeschreven. Enbrel in een sterkte van 50 mg is
beschikbaar voor doses van 50 mg.
Reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en axiale spondyloartritis waaronder spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosering is 25 mg, tweemaal per week gegeven of 50 mg eenmaal per week als
onderhuidse injectie. Uw arts kan echter besluiten een andere frequentie voor het injecteren van Enbrel
in te stellen.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosering is 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
Ook mag gedurende maximaal 12 weken 50 mg tweemaal per week gegeven worden, gevolgd door 25
mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
Uw arts zal beslissen hoe lang u Enbrel moet gebruiken en of herhalingsbehandeling noodzakelijk is
op basis van uw respons. Als Enbrel na 12 weken geen effect heeft op uw conditie kan uw arts u
adviseren te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De geschikte dosis en frequentie van de dosering voor het kind of de adolescent zal variëren
afhankelijk van het lichaamsgewicht en de aandoening. Uw arts zal de juiste dosis voor het kind
bepalen en zal een geschikte sterkte van Enbrel (10 mg, 25 mg of 50 mg) voorschrijven.
Voor polyartritis of uitgebreide oligoartritis bij patiënten vanaf 2 jaar, of enthesitis-gerelateerde artritis
of arthritis psoriatica bij kinderen vanaf 12 jaar is de gebruikelijke dosis 0,4 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 25 mg) tweemaal per week gegeven, of 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) eenmaal per week gegeven.
Voor psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar is de gebruikelijke dosis 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) en moet eenmaal per week toegediend worden.
Wanneer Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind kan uw arts u vertellen dat
u moet stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel.
De arts zal u gedetailleerde aanwijzingen geven voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis.
Toedieningsweg en manier van toedienen
Enbrel wordt toegediend door middel van een onderhuidse injectie (subcutane injectie).
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel geïnjecteerd moet worden zijn te vinden in rubriek 7
`Gebruik van de voorgevulde MYCLIC-pen voor het injecteren van Enbrel'. Meng de Enbrel-
oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van
de week Enbrel gebruikt moet worden.
Heeft u of het kind dat u verzorgt te veel van dit middel gebruikt?
Als u meer Enbrel heeft gebruikt dan u zou mogen (door te veel in één keer te injecteren of door het te
vaak te gebruiken), moet u onmiddellijk een arts of apotheker raadplegen. Neem altijd de doos van het
geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
Als u een dosis vergeten bent, moet u deze injecteren zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis
de volgende dag gegeven moet worden. In dit geval moet u de vergeten dosis overslaan. Daarna moet
u doorgaan met het geneesmiddel te injecteren op de gebruikelijke dag(en). Als u er niet aan denkt tot
de dag dat de volgende injectie toegediend moet worden, neem dan geen dubbele dosis (twee doses op
dezelfde dag) om zo een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Uw symptomen kunnen terugkeren na stopzetting.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Allergische reacties
Als iets van het onderstaande zich voordoet, injecteer dan geen Enbrel meer. Waarschuw onmiddellijk
de arts of ga naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Moeilijkheden met slikken of ademhalen
Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten
Nerveus of angstig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of een
warm gevoel
Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verheven stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
Ernstige allergische reacties komen zelden voor. Echter, de bovenstaande symptomen kunnen op een
allergische reactie op Enbrel wijzen. U moet dan onmiddellijk medische hulp zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat u of het kind met spoed medische hulp nodig
heeft.
Verschijnselen van
ernstige infectie, zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten,
ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of
gewrichten.
Verschijnselen van
bloedaandoeningen, zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid.
Verschijnselen van
zenuwaandoeningen, zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen in
het gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been.
Verschijnselen van
hartfalen of het
verergeren van hartfalen, zoals moeheid of
kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood
gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen.
Verschijnselen van
kanker: Kanker kan elk deel van het lichaam aantasten, ook huid en bloed,
en mogelijke verschijnselen zullen afhangen van de vorm en de locatie van de kanker. Deze
verschijnselen kunnen gewichtsverlies, koorts, zwelling (met of zonder pijn), aanhoudende
hoest, aanwezigheid van bulten of vergroeiingen op de huid zijn.
Verschijnselen van
auto-immuunreacties (vorming van antilichamen die tegen normaal
weefsel zijn gericht) zoals pijn, jeuk, gevoel van zwakte en abnormale ademhaling, gedachtes,
gevoel of gezichtsvermogen.
Verschijnselen van lupus of lupusachtig syndroom, zoals veranderingen in gewicht,
aanhoudende huiduitslag, koorts, gewrichts- of spierpijn of vermoeidheid.
Verschijnselen van
ontsteking van de bloedvaten zoals pijn, koorts, roodheid of warmte van de
huid, jeuk.
Dit zijn bijwerkingen die zich soms of zelden voordoen, maar het zijn ernstige condities (waarvan
sommige zelden fataal kunnen zijn). Als deze verschijnselen zich voordoen, waarschuw dan
onmiddellijk uw arts of ga naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
De bekende bijwerkingen van Enbrel omvatten de volgende, gegroepeerd naar afnemende frequentie:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
Infecties (ook verkoudheid, sinusitis, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties);
reacties op de plaats van injectie (ook bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en
zwelling) (deze komen niet zo vaak meer voor na de eerste maand van behandeling; sommige
patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die kort geleden was gebruikt); en hoofdpijn.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
Allergische reacties, koorts, huiduitslag, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn
gericht (auto-antilichaamvorming).
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
Ernstige infecties (ook longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties, bloedvergiftiging
en infecties op verschillende plaatsen); verergering van congestief hartfalen; laag aantal rode
bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen);
laag aantal bloedplaatjes; huidkanker (behalve melanomen); plaatselijke zwelling van de huid
(angio-oedeem); netelroos (rode of bleke hoger gelegen stukjes huid die vaak jeuken);
oogontsteking; psoriasis (nieuw of erger wordend); ontsteking van de bloedvaten in
verschillende organen; verhoogde meetwaarden bij bloedonderzoek van de lever (bij patiënten
die ook een behandeling met methotrexaat krijgen, komen verhoogde meetwaarden bij
bloedonderzoek van de lever vaak voor); buikkrampen, buikpijn, diarree, gewichtsverlies of
bloed in de ontlasting (tekenen van darmproblemen).
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers):
Ernstige allergische reacties (ook ernstige plaatselijke zwelling van de huid en piepende en
hijgende ademhaling); lymfomen (een vorm van bloedkanker); leukemie (kanker in het bloed en
beenmerg); melanomen (een vorm van huidkanker); een combinatie van een laag aantal
bloedplaatjes, rode bloedcellen en witte bloedcellen; aandoeningen van het zenuwstelsel (met
ernstige spierzwakte en verschijnselen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van
multipele sclerose of ontsteking van de oogzenuwen of van het ruggenmerg); tuberculose; nieuw
ontstaan van congestief hartfalen, stuipen; lupus of lupusachtig syndroom (symptomen zijn
onder andere aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid); huiduitslag die kan
leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid; lichenoïde reacties (jeukende
paarsrode huiduitslag en/of draadvormige grijswitte strepen op slijmvliezen); ontsteking van de
lever veroorzaakt door het afweersysteem van het lichaam zelf (auto-immuunhepatitis, bij
patiënten die ook worden behandeld met methotrexaat is de frequentie soms); ontstekingsziekte
die de longen, huid en lymfeklieren kan aantasten (sarcoïdose); ontsteking van of
littekenvorming in de longen (bij patiënten die ook worden behandeld met methotrexaat is de
frequentie van ontsteking van of littekenvorming in de longen soms).
Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers): falen van het beenmerg
om cruciale bloedcellen te maken.
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
Merkelcelcarcinoom (een vorm van huidkanker); Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van
kanker die verband houdt met infectie met humaan herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
De bijwerkingen en hun frequenties die werden gezien bij kinderen en adolescenten zijn vergelijkbaar
met de bijwerkingen die hierboven beschreven staan.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de voorgevulde MYCLIC-pen na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde pennen in de doos bewaren ter bescherming tegen licht.
Nadat u een voorgevulde pen uit de koelkast heeft gehaald,
moet u ongeveer 15-30 minuten wachten
om de Enbrel-oplossing in de pen op kamertemperatuur te laten komen. Niet op enige andere
wijze verwarmen. Daarna wordt onmiddellijk gebruik aangeraden.
Enbrel kan buiten de koelkast bewaard worden bij temperaturen tot maximaal 25C gedurende één
periode van maximaal vier weken; daarna dient het niet meer gekoeld te worden. Enbrel dient
afgevoerd te worden indien het niet binnen vier weken na verwijdering uit de koelkast gebruikt wordt.
Het wordt aanbevolen dat u de datum noteert waarop Enbrel uit de koelkast gehaald wordt en de
datum waarna Enbrel afgevoerd zou moeten worden (niet meer dan vier weken na verwijdering uit de
koelkast).
Inspecteer de oplossing in de pen door door het heldere controlevenster te kijken. De oplossing moet
helder of licht melkachtig, kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin zijn, en kan kleine witte of bijna
doorzichtige eiwitdeeltjes bevatten. Zo ziet Enbrel er normaal uit. Gebruik de oplossing niet als deze
verkleurd of troebel is, of als er andere deeltjes aanwezig zijn dan hierboven wordt beschreven. Als u
zich zorgen maakt over het uiterlijk van de oplossing, neemt u dan contact op met uw apotheker voor
assistentie.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is etanercept. Elke voorgevulde MYCLIC-pen bevat 25 mg etanercept.
De andere stoffen in dit middel zijn sucrose, natriumchloride, L-argininehydrochloride, monobasisch
natriumfosfaatdihydraat en dibasisch natriumfosfaatdihydraat en water voor injecties.
Hoe ziet Enbrel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Enbrel wordt geleverd als een oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (MYCLIC) (oplossing
voor injectie). De MYCLIC-pen bevat een heldere, kleurloze tot lichtgele of lichtbruine oplossing voor
injectie. Elke verpakking bevat 4, 8 of 24 pennen en 4, 8 of 24 alcoholdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel
brengen:
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant:
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12
2870 Puurs
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
K
Luxembourg/Luxemburg
PFIZER EA A.E. (CYPRUS BRANCH)
Pfizer NV/SA
T: +357 22 817690
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Ceská Republika
Magyarország
Pfizer, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111
Tel: +36 1 488 3700
Danmark
Malta
Pfizer ApS
Vivian Corporation Ltd.
Tlf: +45 44 201 100
Tel: +35621 344610
Deutschland
Nederland
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
,
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Te: +359 2 970 4333
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
PFIZER EA A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
.: +30 210 67 85 800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Télf: +34 91 490 99 00
Tel: (+351) 21 423 55 00
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruznica
Tel: +385 1 3908 777
za svetovanje s podrocja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Ireland
Slovenská Republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +421 2 3355 5500
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Tel: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel. +371 67035775
Tel: +44 (0)1304 616161
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
7.
Gebruik van de voorgevulde MYCLIC-pen voor het injecteren van Enbrel
Deze rubriek is verdeeld in de volgende subrubrieken:
Inleiding
Stap 1: Voorbereiding voor een Enbrel-injectie
Stap 2: Een injectieplaats kiezen
Stap 3: Het injecteren van de Enbrel-oplossing
Inleiding
In de onderstaande instructies wordt uitgelegd hoe de MYCLIC-pen gebruikt moet worden om Enbrel
te injecteren. Lees de instructies alstublieft goed, en volg de instructies stap voor stap. Uw arts of
verpleegkundige zal u vertellen hoe u Enbrel moet injecteren. Begin pas met het toedienen van een
injectie als u er zeker van bent dat u weet hoe de MYCLIC-pen gebruikt moet worden. Als u vragen
heeft over het injecteren, vraag dan alstublieft uw arts of verpleegkundige om hulp.
Afbeelding 1
De voorgevulde MYCLIC-pen
Grijze activatieknop
Wit naalddopje
Uiterste
Doorzichtig controlevenster
houdbaarheidsdatum
Stap 1: Voorbereiding voor een Enbrel-injectie
1.
Kies een schoon, goed verlicht, glad werkoppervlak.
2.
Verzamel de onderdelen die u nodig heeft voor de injectie en plaats deze op de uitgekozen
plaats.
a.
Eén voorgevulde MYCLIC-pen en één alcoholdoekje (neem deze uit de doos met pennen die u
in uw koelkast bewaart). Schud de pen niet.
b.
Eén watje of gaasje
3.
Controleer de uiterste houdbaarheidsdatum (maand/jaar) op de pen. Gebruik de pen niet
als de datum is verstreken en neem in dat geval contact op met uw apotheker.
4.
Inspecteer de oplossing in de pen door te kijken door het doorzichtige controlevenster. De
oplossing moet helder of licht melkachtig, kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin zijn, en kan kleine
witte of bijna doorzichtige eiwitdeeltjes bevatten. Zo ziet Enbrel er normaal uit. Gebruik de
oplossing niet als deze verkleurd of troebel is, of als er andere deeltjes aanwezig zijn dan
hierboven wordt beschreven. Als u zich zorgen maakt over het uiterlijk van de oplossing, neemt
u dan contact op met uw apotheker voor assistentie.
5.
Laat het witte naalddopje op z'n plaats en wacht ongeveer 15-30 minuten om de Enbrel-
oplossing in de pen op kamertemperatuur te laten komen. Het wachten totdat de oplossing op
kamertemperatuur is kan de injectie comfortabeler voor u maken. Verwarm niet op enige andere
manier.
Bewaar de pen altijd buiten het zicht en bereik van kinderen.
Lees, terwijl u wacht totdat de oplossing in de pen op kamertemperatuur is gekomen, stap 2
(hieronder) en kies een injectieplaats.
1.
De aanbevolen plaats voor injectie is het midden van de voorkant van de dijen. Als u dat liever
wilt kunt u als alternatief de buik gebruiken, maar zorg ervoor dat u een plaats kiest die ten
minste 5 cm van de navel verwijderd is. Als iemand anders u de injectie toedient kan ook de
buitenkant van de bovenarmen gebruikt worden.
Afbeelding 2
2.
Elke injectie moet ten minste 3 cm verwijderd zijn van de vorige injectieplaats. Niet injecteren
in gevoelige huid, blauwe plekken of harde huid. Vermijd gebieden met littekens of striae. (Het
kan helpen om telkens de plaats van de vorige injecties te noteren.)
3.
Als u psoriasis heeft, moet u proberen niet direct te injecteren in een verheven, verdikte, rode of
schilferige huid.
Stap 3: Het injecteren van de Enbrel-oplossing
1.
Was, na ongeveer 15-30 minuten wachten om de oplossing in de pen op kamertemperatuur te
laten komen, uw handen met zeep en water.
2.
Maak met het alcoholdoekje de injectieplaats met een ronddraaiende beweging schoon en laat
deze opdrogen. Raak deze plaats niet meer aan voordat u gaat injecteren.
Pak de pen en verwijder het witte naalddopje door het er recht af te trekken (zie afbeelding 3). Om
beschadiging van de naald in de pen te voorkomen, mag u het witte naalddopje niet buigen
wanneer u het verwijdert en mag u het er niet opnieuw opzetten als het er eenmaal af is. Na
verwijdering van het naalddopje zult u een paarse beschermhuls voor de naald iets zien uitsteken
aan het uiteinde van de pen. De naald zal beschermd blijven in de pen totdat de pen geactiveerd
wordt. Gebruik de pen niet als deze is gevallen terwijl het naalddopje er niet op zat.
Afbeelding 3
Wit naalddopje
Paarse beschermhuls voor de naald
4.
Licht knijpen in de huid rondom de injectieplaats tussen de duim en wijsvinger van uw vrije hand,
kan het injecteren makkelijker en comfortabeler maken.
5.
Houd de pen onder een rechte hoek (90º) op de injectieplaats.
Duw het open uiteinde van de pen
stevig tegen de huid zodat de beschermhuls van de naald in zijn geheel in de pen wordt geduwd.
Een licht indrukken van de huid zal te zien zijn (zie afbeelding 4). De pen kan alleen worden
geactiveerd wanneer de beschermhuls van de naald volledig in de pen is geduwd.
Afbeelding 4
Beschermhuls van de naald
verdwijnt in de pen
6.
Terwijl u de pen
stevig op z'n plaats drukt, tegen de huid om ervoor te zorgen dat de
beschermhuls van de naald volledig is ingedrukt in de pen,
drukt u met uw duim op het
midden van de grijze knop aan de bovenkant van de pen om de injectie te starten (zie
afbeelding 5). Bij het indrukken van het midden van de knop zult u een klik horen.
Blijf de pen
stevig op uw huid drukken totdat u een tweede klik hoort of tot 10 seconden na de eerste
klik (wat het eerst gebeurt).
Afbeelding 5
7.
Bij het horen van de tweede `klik' (of, als u geen tweede klik hoort, nadat er tien seconden zijn
verstreken), is uw injectie klaar (zie afbeelding 6). U mag de pen nu van uw huid halen (zie
afbeelding 7). Als u de pen optilt zal de paarse beschermhuls voor de naald vanzelf uitschuiven
om de naald af te schermen.
Afbeelding 6
Afbeelding 7
Paarse beschermhuls
Controlevenster zal paars
schuift om de naald om
geworden zijn
deze af te schermen
8.
Het controlevenster van de pen moet nu helemaal paars zijn, ter bevestiging dat de dosis goed
geïnjecteerd is (zie afbeelding 8). Als het venster niet helemaal paars is, vraag dan uw
verpleegkundige of apotheker om hulp, aangezien het kan zijn dat niet alle Enbrel-oplossing uit
de pen geïnjecteerd is. Probeer de pen niet opnieuw te gebruiken en probeer niet een andere pen
te gebruiken zonder instemming van uw verpleegkundige of apotheker.
Controlevenster zal paars
geworden zijn
9.
Als u wat bloed ziet op de injectieplaats, moet u het watje of gaasje voor 10 seconden op de
injectieplaats drukken. Wrijf niet over de injectieplaats.
Stap 4: Het verwijderen van de gebruikte MYCLIC-pen
De pen mag maar één keer gebruikt worden. Hij mag nooit opnieuw gebruikt worden.
Verwijder de gebruikte pen zoals uw arts, verpleegkundige of apotheker u heeft uitgelegd.
Probeer niet de dop weer terug op de pen te doen.
Als u nog vragen heeft, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker die met Enbrel bekend is.
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een voorgevulde pen
etanercept
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Uw arts zal u ook een `Patiëntenkaart' geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u
moet kennen voor en tijdens behandeling met Enbrel.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u, of aan een kind dat u
verzorgt, voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten
als u of het kind dat u verzorgt.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 7 rubrieken:
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
7.
Gebruik van de voorgevulde MYCLIC-pen voor het injecteren van Enbrel (zie achterkant)
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Enbrel is een geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten. Het blokkeert de
activiteit van een ander eiwit in het lichaam dat ontsteking veroorzaakt. Enbrel werkt door de
ontsteking die door bepaalde ziekten veroorzaakt wordt, te verminderen.
Bij volwassenen (leeftijd vanaf 18 jaar), kan Enbrel gebruikt worden voor matige of ernstige
reumatoïde artritis,
arthritis psoriatica, ernstige
axiale spondyloartritis waaronder
spondylitis
ankylopoetica en matige tot ernstige
psoriasis in elk van de gevallen gewoonlijk wanneer andere,
veel gebruikte behandelingen niet goed genoeg gewerkt hebben of niet geschikt voor u zijn.
Voor reumatoïde artritis wordt Enbrel gewoonlijk in combinatie met methotrexaat gebruikt, hoewel
het ook alleen gebruikt kan worden wanneer behandeling met methotrexaat ongeschikt voor u is.
Alleen of in combinatie met methotrexaat kan Enbrel de schade aan uw gewrichten die veroorzaakt
wordt door reumatoïde artritis vertragen en het vermogen om dagelijkse activiteiten te volbrengen
verbeteren.
Bij patiënten met arthritis psoriatica met aandoeningen aan meerdere gewrichten kan Enbrel uw
vermogen om de activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren verbeteren. Bij patiënten met
meerdere symmetrische pijnlijke of gezwollen gewrichten (bijv. handen, polsen en voeten) kan Enbrel
de structurele schade aan deze gewrichten, die door de aandoening wordt veroorzaakt, vertragen.
Voor de volgende vormen van juveniele idiopathische artritis indien behandeling met
methotrexaat niet voldoende werkte of niet geschikt is:
Polyartritis (reumafactor positief of negatief) en uitgebreide oligoartritis bij patiënten
vanaf 2 jaar
Arthritis psoriatica bij patiënten vanaf 12 jaar
Voor enthesitis-gerelateerde artritis bij patiënten vanaf 12 jaar indien andere veel gebruikte
behandelingen niet voldoende werkten of niet geschikt zijn.
Ernstige psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën
en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U of het kind dat u verzorgt is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6. Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een
beklemmend gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag
u Enbrel niet meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
U of het kind heeft een ernstige bloedvergiftiging, sepsis genaamd, of loopt risico op een
ernstige bloedvergiftiging. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
U of het kind heeft enige vorm van infectie. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
Allergische reacties: Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een beklemmend
gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet
meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Infecties/operatie: Als zich bij u of het kind een nieuwe infectie ontwikkelt of als u of het kind
op het punt staat een grote operatie te ondergaan, wil uw arts de behandeling met Enbrel
misschien controleren.
Infecties/diabetes: Vertel het uw arts als u of het kind een voorgeschiedenis heeft van
terugkerende infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen.
Infecties/controle: Vertel het uw arts als u recent buiten de Europese regio heeft gereisd. Als u
of een kind dat u verzorgt symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts, rillingen of
hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts. Uw arts kan besluiten om de controle op
aanwezigheid van infecties bij u of het kind voort te zetten nadat u of het kind dat u verzorgt
bent/is gestopt met het gebruik van Enbrel.
Tuberculose: Aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel
werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of verschijnselen en symptomen van
tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel. Dit kan inhouden een grondig onderzoek
naar de medische voorgeschiedenis, een röntgenfoto van de borst en een tuberculinetest. De
uitkomst van deze onderzoeken moet op de `Patiëntenkaart' worden genoteerd. Als u of het kind
ooit tuberculose heeft gehad, of in contact bent geweest met iemand die tuberculose heeft gehad,
is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt. Als verschijnselen van tuberculose (zoals
aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts) of van enig andere infectie
optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Hepatitis B: Vertel het uw arts als u of het kind hepatitis B heeft of ooit heeft gehad. Uw arts
moet de aanwezigheid van hepatitis B-infectie onderzoeken voordat u of het kind met de
behandeling met Enbrel begint. Behandeling met Enbrel kan leiden tot reactivering van hepatitis
B bij patiënten die eerder zijn geïnfecteerd met het hepatitis B-virus. Als dit gebeurt, moet u
stoppen met het gebruik van Enbrel.
Hepatitis C: Informeer uw arts als u of het kind hepatitis C heeft. Uw arts wil misschien de
behandeling met Enbrel controleren als de infectie verergert.
Bloedaandoeningen: Zoek onmiddellijk medisch advies als u of het kind verschijnselen of
symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke symptomen kunnen wijzen op de aanwezigheid van mogelijk levensbedreigende
bloedaandoeningen die vereisen dat u stopt met het gebruik van Enbrel.
Zenuwstelsel- en oogaandoeningen: Vertel het uw arts als u of het kind multipele sclerose of
neuritis optica (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van
het ruggenmerg) heeft. Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling is.
Congestief hartfalen: Vertel het uw arts als u of het kind een verleden van congestief hartfalen
heeft, omdat Enbrel voorzichtig moet worden toegepast onder deze omstandigheden.
Kanker: Vertel het uw arts als u een lymfoom (een vorm van bloedkanker) of een andere vorm
van kanker heeft of ooit heeft gehad, voordat Enbrel aan u wordt gegeven.
Patiënten met ernstige reumatoïde artritis, die de ziekte al lange tijd hebben, kunnen een hoger
dan gemiddeld risico hebben op het ontwikkelen van lymfomen.
Kinderen en volwassenen die Enbrel gebruiken kunnen een verhoogd risico hebben op het
ontwikkelen van lymfomen of een andere vorm van kanker.
Bij enkele kinderen en tieners die Enbrel of andere geneesmiddelen met dezelfde werking
hebben gekregen, hebben zich vormen van kanker ontwikkeld, waaronder zeldzame vormen, die
enkele malen tot de dood hebben geleid.
Sommige patiënten die Enbrel kregen ontwikkelden vormen van huidkanker. Vertel uw het arts
als bij u of bij het kind dat u verzorgt uiterlijke verandering van de huid of gezwellen op de huid
ontstaan.
Waterpokken: Vertel het uw arts als u bent, of het kind is, blootgesteld aan waterpokken
tijdens gebruik van Enbrel. Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken
nodig is.
Latex: Het naalddopje in de MYCLIC-pen is van latex gemaakt. Neem voordat u Enbrel
gebruikt contact op met uw arts als het naalddopje wordt gehanteerd door of het middel wordt
toegediend aan iemand met een latexallergie.
Alcoholmisbruik: Enbrel mag niet gebruikt worden voor de behandeling van hepatitis
gerelateerd aan alcoholmisbruik. Vertel het uw arts of u, of het kind dat u verzorgt, een
voorgeschiedenis van alcoholmisbruik heeft.
Wegener-granulomatose: Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-
granulomatose, een zeldzame ontstekingsziekte. Neem contact op met uw arts als u, of het kind
dat u verzorgt, Wegener-granulomatose heeft.
Anti-diabetische geneesmiddelen: Vertel het uw arts als u of het kind diabetes heeft of
geneesmiddelen gebruikt om diabetes te behandelen. Uw arts kan bepalen of u of het kind
minder anti-diabetische geneesmiddelen moet nemen tijdens het gebruik van Enbrel.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Vaccinaties: Indien mogelijk moeten kinderen alle vaccinaties hebben gekregen voordat ze Enbrel
gebruiken. Sommige vaccins, zoals poliovaccin dat via de mond wordt ingenomen, mogen niet
gegeven worden als Enbrel wordt gebruikt. Overlegt u alstublieft met uw arts voordat u of het kind
vaccins ontvangt.
Enbrel zou normaal gesproken niet gebruikt moeten worden bij kinderen jonger dan 2 jaar met
polyartritis of uitgebreide oligoartritis, of bij kinderen jonger dan 12 jaar met enthesitis-gerelateerde
artritis of arthritis psoriatica, of bij kinderen jonger dan 6 jaar met psoriasis.
Gebruikt u of het kind dat u verzorgt naast Enbrel nog andere geneesmiddelen, heeft u of het kind dat
u verzorgt dat kortgeleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen
(waaronder anakinra, abatacept, of sulfasalazine) gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
U of het kind mag Enbrel niet gebruiken met geneesmiddelen die de werkzame stoffen anakinra of
abatacept bevatten.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Enbrel mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als dit echt noodzakelijk is. Raadpleeg uw
arts als u zwanger raakt, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden.
Als u tijdens de zwangerschap Enbrel heeft gebruikt, kan bij uw baby het risico op een infectie
verhoogd zijn. Daarnaast wees één onderzoek erop dat er meer geboorteafwijkingen waren wanneer de
moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen, vergeleken met moeders die geen Enbrel of
vergelijkbare geneesmiddelen (zogeheten TNF-antagonisten) hadden gekregen. Er werden geen
specifieke typen geboorteafwijkingen gemeld. Uit een ander onderzoek bleek dat er geen verhoogd
risico op geboorteafwijkingen was wanneer de moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen.
Uw arts zal u helpen beslissen of de voordelen van de behandeling opwegen tegen het mogelijke risico
voor uw baby. Het is belangrijk dat u de artsen van de baby en andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg vertelt over het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap voordat de baby een
vaccin toegediend krijgt (zie voor meer informatie rubriek 2, 'Vaccinaties').
Vrouwen die Enbrel gebruiken mogen geen borstvoeding geven omdat Enbrel overgaat in de
moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel de rijvaardigheid of het gebruik van machines
beïnvloedt.
Enbrel bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, bespreek dit dan met uw arts of apotheker.
Er is Enbrel met een sterkte van 50 mg aan u voorgeschreven. Enbrel in een sterkte van 25 mg is
beschikbaar voor doses van 25 mg.
Reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en axiale spondyloartritis waaronder spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosering is 25 mg, tweemaal per week gegeven of 50 mg eenmaal per week als
onderhuidse injectie. Uw arts kan echter besluiten een andere frequentie voor het injecteren van Enbrel
in te stellen.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosering is 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
Ook mag gedurende maximaal 12 weken 50 mg tweemaal per week gegeven worden, gevolgd door 25
mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
Uw arts zal beslissen hoe lang u Enbrel moet gebruiken en of herhalingsbehandeling noodzakelijk is
op basis van uw respons. Als Enbrel na 12 weken geen effect heeft op uw conditie kan uw arts u
adviseren te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De geschikte dosis en frequentie van de dosering voor het kind of de adolescent zal variëren
afhankelijk van het lichaamsgewicht en de aandoening. Uw arts zal de juiste dosis voor het kind
bepalen en zal een geschikte sterkte van Enbrel (10 mg, 25 mg of 50 mg) voorschrijven.
Voor polyartritis of uitgebreide oligoartritis bij patiënten vanaf 2 jaar, of enthesitis-gerelateerde artritis
of arthritis psoriatica bij kinderen vanaf 12 jaar is de gebruikelijke dosis 0,4 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 25 mg) tweemaal per week gegeven, of 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) eenmaal per week gegeven.
Voor psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar is de gebruikelijke dosis 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) en moet eenmaal per week toegediend worden.
Wanneer Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind kan uw arts u vertellen dat
u moet stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel.
De arts zal u gedetailleerde aanwijzingen geven voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis.
Toedieningsweg en manier van toedienen
Enbrel wordt toegediend door middel van een onderhuidse injectie (subcutane injectie).
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel geïnjecteerd moet worden zijn te vinden in rubriek 7
`Gebruik van de voorgevulde MYCLIC-pen voor het injecteren van Enbrel'. Meng de Enbrel-
oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van
de week Enbrel gebruikt moet worden.
Heeft u of het kind dat u verzorgt te veel van dit middel gebruikt?
Als u meer Enbrel heeft gebruikt dan u zou mogen (door te veel in één keer te injecteren of door het te
vaak te gebruiken), moet u onmiddellijk een arts of apotheker raadplegen. Neem altijd de doos van het
geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
Als u een dosis vergeten bent, moet u deze injecteren zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis
de volgende dag gegeven moet worden. In dit geval moet u de vergeten dosis overslaan. Daarna moet
u doorgaan met het geneesmiddel te injecteren op de gebruikelijke dag(en). Als u er niet aan denkt tot
de dag dat de volgende injectie toegediend moet worden, neem dan geen dubbele dosis (twee doses op
dezelfde dag) om zo een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Uw symptomen kunnen terugkeren na stopzetting.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Allergische reacties
Als iets van het onderstaande zich voordoet, injecteer dan geen Enbrel meer. Waarschuw onmiddellijk
de arts of ga naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Moeilijkheden met slikken of ademhalen
Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten
Nerveus of angstig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of een
warm gevoel
Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verheven stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
Ernstige allergische reacties komen zelden voor. Echter, de bovenstaande symptomen kunnen op een
allergische reactie op Enbrel wijzen. U moet dan onmiddellijk medische hulp zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat u of het kind met spoed medische hulp nodig
heeft.
Verschijnselen van
ernstige infectie, zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten,
ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of
gewrichten.
Verschijnselen van
bloedaandoeningen, zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid.
Verschijnselen van
zenuwaandoeningen, zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen in
het gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been.
Verschijnselen van
hartfalen of het
verergeren van hartfalen, zoals moeheid of
kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood
gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen.
Verschijnselen van
kanker: Kanker kan elk deel van het lichaam aantasten, ook huid en bloed,
en mogelijke verschijnselen zullen afhangen van de vorm en de locatie van de kanker. Deze
verschijnselen kunnen gewichtsverlies, koorts, zwelling (met of zonder pijn), aanhoudende
hoest, aanwezigheid van bulten of vergroeiingen op de huid zijn.
Verschijnselen van
auto-immuunreacties (vorming van antilichamen die tegen normaal
weefsel zijn gericht) zoals pijn, jeuk, gevoel van zwakte en abnormale ademhaling, gedachtes,
gevoel of gezichtsvermogen.
Verschijnselen van lupus of lupusachtig syndroom, zoals veranderingen in gewicht,
aanhoudende huiduitslag, koorts, gewrichts- of spierpijn of vermoeidheid.
Verschijnselen van
ontsteking van de bloedvaten zoals pijn, koorts, roodheid of warmte van de
huid, jeuk.
Dit zijn bijwerkingen die zich soms of zelden voordoen, maar het zijn ernstige condities (waarvan
sommige zelden fataal kunnen zijn). Als deze verschijnselen zich voordoen, waarschuw dan
onmiddellijk uw arts of ga naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
De bekende bijwerkingen van Enbrel omvatten de volgende, gegroepeerd naar afnemende frequentie:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
Infecties (ook verkoudheid, sinusitis, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties);
reacties op de plaats van injectie (ook bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en
zwelling) (deze komen niet zo vaak meer voor na de eerste maand van behandeling; sommige
patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die kort geleden was gebruikt); en hoofdpijn.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
Allergische reacties, koorts, huiduitslag, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn
gericht (auto-antilichaamvorming).
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
Ernstige infecties (ook longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties, bloedvergiftiging
en infecties op verschillende plaatsen); verergering van congestief hartfalen; laag aantal rode
bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen);
laag aantal bloedplaatjes; huidkanker (behalve melanomen); plaatselijke zwelling van de huid
(angio-oedeem); netelroos (rode of bleke hoger gelegen stukjes huid die vaak jeuken);
oogontsteking; psoriasis (nieuw of erger wordend); ontsteking van de bloedvaten in
verschillende organen; verhoogde meetwaarden bij bloedonderzoek van de lever (bij patiënten
die ook een behandeling met methotrexaat krijgen, komen verhoogde meetwaarden bij
bloedonderzoek van de lever vaak voor); buikkrampen, buikpijn, diarree, gewichtsverlies of
bloed in de ontlasting (tekenen van darmproblemen).
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers):
Ernstige allergische reacties (ook ernstige plaatselijke zwelling van de huid en piepende en
hijgende ademhaling); lymfomen (een vorm van bloedkanker); leukemie (kanker in het bloed en
beenmerg); melanomen (een vorm van huidkanker); een combinatie van een laag aantal
bloedplaatjes, rode bloedcellen en witte bloedcellen; aandoeningen van het zenuwstelsel (met
ernstige spierzwakte en verschijnselen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van
multipele sclerose of ontsteking van de oogzenuwen of van het ruggenmerg); tuberculose; nieuw
ontstaan van congestief hartfalen, stuipen; lupus of lupusachtig syndroom (symptomen zijn
onder andere aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid); huiduitslag die kan
leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid; lichenoïde reacties (jeukende
paarsrode huiduitslag en/of draadvormige grijswitte strepen op slijmvliezen); ontsteking van de
lever veroorzaakt door het afweersysteem van het lichaam zelf (auto-immuunhepatitis, bij
patiënten die ook worden behandeld met methotrexaat is de frequentie soms); ontstekingsziekte
die de longen, huid en lymfeklieren kan aantasten (sarcoïdose); ontsteking van of
littekenvorming in de longen (bij patiënten die ook worden behandeld met methotrexaat is de
frequentie van ontsteking van of littekenvorming in de longen soms).
Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers): falen van het beenmerg
om cruciale bloedcellen te maken.
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
Merkelcelcarcinoom (een vorm van huidkanker); Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van
kanker die verband houdt met infectie met humaan herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
De bijwerkingen en hun frequenties die werden gezien bij kinderen en adolescenten zijn vergelijkbaar
met de bijwerkingen die hierboven beschreven staan.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de voorgevulde MYCLIC-pen na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
De voorgevulde pennen in de doos bewaren ter bescherming tegen licht.
Nadat u een voorgevulde pen uit de koelkast heeft gehaald,
moet u ongeveer 15-30 minuten wachten
om de Enbrel-oplossing in de pen op kamertemperatuur te laten komen. Niet op enige andere
wijze verwarmen. Daarna wordt onmiddellijk gebruik aangeraden.
Enbrel kan buiten de koelkast bewaard worden bij temperaturen tot maximaal 25C gedurende één
periode van maximaal vier weken; daarna dient het niet meer gekoeld te worden. Enbrel dient
afgevoerd te worden indien het niet binnen vier weken na verwijdering uit de koelkast gebruikt wordt.
Het wordt aanbevolen dat u de datum noteert waarop Enbrel uit de koelkast gehaald wordt en de
datum waarna Enbrel afgevoerd zou moeten worden (niet meer dan vier weken na verwijdering uit de
koelkast).
Inspecteer de oplossing in de pen door door het heldere controlevenster te kijken. De oplossing moet
helder of licht melkachtig, kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin zijn, en kan kleine witte of bijna
doorzichtige eiwitdeeltjes bevatten. Zo ziet Enbrel er normaal uit. Gebruik de oplossing niet als deze
verkleurd of troebel is, of als er andere deeltjes aanwezig zijn dan hierboven wordt beschreven. Als u
zich zorgen maakt over het uiterlijk van de oplossing, neemt u dan contact op met uw apotheker voor
assistentie.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is etanercept. Elke voorgevulde MYCLIC-pen bevat 50 mg etanercept.
De andere stoffen in dit middel zijn sucrose, natriumchloride, L-argininehydrochloride, monobasisch
natriumfosfaatdihydraat en dibasisch natriumfosfaatdihydraat en water voor injecties.
Hoe ziet Enbrel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Enbrel wordt geleverd als een oplossing voor injectie in een voorgevulde pen (MYCLIC) (oplossing
voor injectie). De MYCLIC-pen bevat een heldere, kleurloze tot lichtgele of lichtbruine oplossing voor
injectie. Elke verpakking bevat 2, 4 of 12 pennen en 2, 4 of 12 alcoholdoekjes.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel
brengen:
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant:
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12
2870 Puurs
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
K
Luxembourg/Luxemburg
PFIZER EA A.E. (CYPRUS BRANCH)
Pfizer NV/SA
T: +357 22 817690
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Ceská Republika
Magyarország
Pfizer, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111
Tel: +36 1 488 3700
Danmark
Malta
Pfizer ApS
Vivian Corporation Ltd.
Tlf: +45 44 201 100
Tel: +35621 344610
Deutschland
Nederland
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
,
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Te: +359 2 970 4333
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
PFIZER EA A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
.: +30 210 67 85 800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Télf: +34 91 490 99 00
Tel: (+351) 21 423 55 00
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruznica
Tel: +385 1 3908 777
za svetovanje s podrocja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Ireland
Slovenská Republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +421 2 3355 5500
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Tel: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel. +371 67035775
Tel: +44 (0)1304 616161
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Gebruik van de voorgevulde MYCLIC-pen voor het injecteren van Enbrel
Deze rubriek is verdeeld in de volgende subrubrieken:
Inleiding
Stap 1: Voorbereiding voor een Enbrel-injectie
Stap 2: Een injectieplaats kiezen
Stap 3: Het injecteren van de Enbrel-oplossing
Stap 4: Het verwijderen van de gebruikte MYCLIC-pen
Inleiding
In de onderstaande instructies wordt uitgelegd hoe de MYCLIC-pen gebruikt moet worden om Enbrel
te injecteren. Lees de instructies alstublieft goed, en volg de instructies stap voor stap. Uw arts of
verpleegkundige zal u vertellen hoe u Enbrel moet injecteren. Begin pas met het toedienen van een
injectie als u er zeker van bent dat u weet hoe de MYCLIC-pen gebruikt moet worden. Als u vragen
heeft over het injecteren, vraag dan alstublieft uw arts of verpleegkundige om hulp.
Afbeelding 1
De voorgevulde MYCLIC-pen
Groene activatieknop
Wit naalddopje
Uiterste
houdbaarheidsdatum
Doorzichtig controlevenster
Stap 1: Voorbereiding voor een Enbrel-injectie
1.
Kies een schoon, goed verlicht, glad werkoppervlak.
2.
Verzamel de onderdelen die u nodig heeft voor de injectie en plaats deze op de uitgekozen
plaats.
a.
Eén voorgevulde MYCLIC-pen en één alcoholdoekje (neem deze uit de doos met pennen die u
in uw koelkast bewaart). Schud de pen niet.
b.
Eén watje of gaasje
3.
Controleer de uiterste houdbaarheidsdatum (maand/jaar) op de pen. Gebruik de pen niet
als de datum is verstreken en neem in dat geval contact op met uw apotheker.
4.
Inspecteer de oplossing in de pen door te kijken door het doorzichtige controlevenster. De
oplossing moet helder of licht melkachtig, kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin zijn, en kan kleine
witte of bijna doorzichtige eiwitdeeltjes bevatten. Zo ziet Enbrel er normaal uit. Gebruik de
oplossing niet als deze verkleurd of troebel is, of als er andere deeltjes aanwezig zijn dan
hierboven wordt beschreven. Als u zich zorgen maakt over het uiterlijk van de oplossing, neemt
u dan contact op met uw apotheker voor assistentie.
5.
Laat het witte naalddopje op z'n plaats en wacht ongeveer 15-30 minuten om de Enbrel-
oplossing in de pen op kamertemperatuur te laten komen. Het wachten totdat de oplossing op
kamertemperatuur is kan de injectie comfortabeler voor u maken. Verwarm niet op enige andere
manier.
Bewaar de pen altijd buiten het zicht en bereik van kinderen.
Stap 2: Een injectieplaats kiezen (zie afbeelding 2)
1.
De aanbevolen plaats voor injectie is het midden van de voorkant van de dijen. Als u dat liever
wilt kunt u als alternatief de buik gebruiken, maar zorg ervoor dat u een plaats kiest die ten
minste 5 cm van de navel verwijderd is. Als iemand anders u de injectie toedient kan ook de
buitenkant van de bovenarmen gebruikt worden.
Afbeelding 2
2.
Elke injectie moet ten minste 3 cm verwijderd zijn van de vorige injectieplaats. Niet injecteren
in gevoelige huid, blauwe plekken of harde huid. Vermijd gebieden met littekens of striae. (Het
kan helpen om telkens de plaats van de vorige injecties te noteren.)
3.
Als u psoriasis heeft, moet u proberen niet direct te injecteren in een verheven, verdikte, rode of
schilferige huid.
Stap 3: Het injecteren van de Enbrel-oplossing
1.
Was, na ongeveer 15-30 minuten wachten om de oplossing in de pen op kamertemperatuur te
laten komen, uw handen met zeep en water.
2.
Maak met het alcoholdoekje de injectieplaats met een ronddraaiende beweging schoon en laat
deze opdrogen. Raak deze plaats niet meer aan voordat u gaat injecteren.
Pak de pen en verwijder het witte naalddopje door het er recht af te trekken (zie afbeelding 3). Om
beschadiging van de naald in de pen te voorkomen, mag u het witte naalddopje niet buigen
wanneer u het verwijdert en mag u het er niet opnieuw opzetten als het er eenmaal af is. Na
verwijdering van het naalddopje zult u een paarse beschermhuls voor de naald iets zien uitsteken
aan het uiteinde van de pen. De naald zal beschermd blijven in de pen totdat de pen geactiveerd
wordt. Gebruik de pen niet als deze is gevallen terwijl het naalddopje er niet op zat.
Afbeelding 3
Wit naalddopje
Paarse beschermhuls voor de naald
4.
Licht knijpen in de huid rondom de injectieplaats tussen de duim en wijsvinger van uw vrije hand,
kan het injecteren makkelijker en comfortabeler maken.
5.
Houd de pen onder een rechte hoek (90º) op de injectieplaats.
Duw het open uiteinde van de pen
stevig tegen de huid zodat de beschermhuls van de naald in zijn geheel in de pen wordt geduwd.
Een licht indrukken van de huid zal te zien zijn (zie afbeelding 4). De pen kan alleen worden
geactiveerd wanneer de beschermhuls van de naald volledig in de pen is geduwd.
Afbeelding 4
Beschermhuls van de naald
verdwijnt in de pen
6.
Terwijl u de pen
stevig op z'n plaats drukt, tegen de huid om ervoor te zorgen dat de
beschermhuls van de naald volledig is ingedrukt in de pen,
drukt u met uw duim op het
midden van de groene knop aan de bovenkant van de pen om de injectie te starten (zie
afbeelding 5). Bij het indrukken van het midden van de knop zult u een klik horen.
Blijf de pen
stevig op uw huid drukken totdat u een tweede klik hoort of tot 10 seconden na de eerste
klik (wat het eerst gebeurt).
Let op Kunt u de injectie niet starten zoals beschreven, druk de pen dan steviger tegen uw
huid en druk opnieuw op de groene knop.
7.
Bij het horen van de tweede `klik' (of, als u geen tweede klik hoort, nadat er tien seconden zijn
verstreken), is uw injectie klaar (zie afbeelding 6). U mag de pen nu van uw huid halen (zie
afbeelding 7). Als u de pen optilt zal de paarse beschermhuls voor de naald vanzelf uitschuiven
om de naald af te schermen.
Afbeelding 6
Afbeelding 7
Paarse beschermhuls
Controlevenster zal paars
schuift om de naald om
geworden zijn
deze af te schermen
8.
Het controlevenster van de pen moet nu helemaal paars zijn, ter bevestiging dat de dosis goed
geïnjecteerd is (zie afbeelding 8). Als het venster niet helemaal paars is, vraag dan uw
verpleegkundige of apotheker om hulp, aangezien het kan zijn dat niet alle Enbrel-oplossing uit
de pen geïnjecteerd is. Probeer de pen niet opnieuw te gebruiken en probeer niet een andere pen
te gebruiken zonder instemming van uw verpleegkundige of apotheker.
Controlevenster zal paars
geworden zijn
9.
Als u wat bloed ziet op de injectieplaats, moet u het watje of gaasje voor 10 seconden op de
injectieplaats drukken. Wrijf niet over de injectieplaats.
Stap 4: Het verwijderen van de gebruikte MYCLIC-pen
De pen mag maar één keer gebruikt worden. Hij mag nooit opnieuw gebruikt worden.
Verwijder de gebruikte pen zoals uw arts, verpleegkundige of apotheker u heeft uitgelegd.
Probeer niet de dop weer terug op de pen te doen.
Als u nog vragen heeft, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker die met Enbrel bekend is.
Enbrel 10 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie voor gebruik bij kinderen
etanercept
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Uw arts zal u ook een `Patiëntenkaart' geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u
moet kennen voor en tijdens behandeling met Enbrel.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan een kind dat u verzorgt
voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als het
kind dat u verzorgt.
Krijgt het kind dat u verzorgt last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt het
kind dat u verzorgt een bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 7 rubrieken:
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
7.
Instructies voor het klaarmaken en het toedienen van een Enbrel-injectie (zie achterkant)
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Enbrel is een geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten. Het blokkeert de
activiteit van een ander eiwit in het lichaam, dat ontsteking veroorzaakt. Enbrel werkt door de
ontsteking te verminderen, die wordt veroorzaakt door de ziekte waaraan het kind dat u verzorgt, lijdt.
Enbrel wordt voorgeschreven voor de behandeling van de volgende aandoeningen bij kinderen en
adolescenten
Voor de volgende vormen van juveniele idiopathische artritis indien behandeling met
methotrexaat niet voldoende werkte of niet geschikt is:
Polyartritis (reumafactor positief of negatief) en uitgebreide oligoartritis bij patiënten
vanaf 2 jaar
Arthritis psoriatica bij patiënten vanaf 12 jaar
Voor enthesitis-gerelateerde artritis bij patiënten vanaf 12 jaar indien andere veel gebruikte
behandelingen niet voldoende werkten of niet geschikt zijn.
Ernstige psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën
en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
Het kind dat u verzorgt is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen
kunt u vinden in rubriek 6. Als het kind allergische reacties ervaart zoals een beklemmend
gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet
meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Het kind heeft een ernstige bloedvergiftiging, sepsis genaamd, of loopt risico op een ernstige
bloedvergiftiging. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
Het kind heeft een infectie. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
Allergische reacties: Als het kind allergische reacties ervaart zoals een beklemmend gevoel op
de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet meer
injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Infecties/operatie: Als zich bij het kind een nieuwe infectie ontwikkelt of als het kind op het
punt staat een grote operatie te ondergaan, wil de arts misschien de behandeling met Enbrel van
het kind controleren.
Infecties/diabetes: Vertel het uw arts als het kind een voorgeschiedenis heeft van terugkerende
infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen.
Infecties/controle: Vertel het uw arts als u of het kind recent buiten de Europese regio heeft
gereisd. Als het kind dat u verzorgt symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts,
rillingen of hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts. Uw arts kan besluiten om de controle op
aanwezigheid van infecties bij het kind voort te zetten nadat er gestopt is met het gebruik van
Enbrel.
Tuberculose: Aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel
werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of verschijnselen en symptomen van
tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel. Dit kan inhouden een grondig onderzoek
naar de medische voorgeschiedenis, een röntgenfoto van de borst en een tuberculinetest. De
uitkomst van deze onderzoeken moet op de `Patiëntenkaart' worden genoteerd. Als het kind ooit
tuberculose heeft gehad, of als het in contact is geweest met iemand die tuberculose heeft gehad,
is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt. Als verschijnselen van tuberculose (zoals
aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts) of van enig andere infectie
optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Hepatitis B: Vertel het uw arts als het kind hepatitis B heeft of ooit heeft gehad. Uw arts moet
de aanwezigheid van hepatitis B-infectie onderzoeken voordat het kind met de behandeling met
Enbrel begint. Behandeling met Enbrel kan leiden tot reactivering van hepatitis B bij patiënten
die eerder zijn geïnfecteerd met het hepatitis B-virus. Als dit gebeurt, moet u stoppen met het
gebruik van Enbrel.
Hepatitis C: Informeer uw arts als het kind hepatitis C heeft. Uw arts wil misschien de
behandeling met Enbrel controleren als de infectie verergert.
Bloedaandoeningen: Zoek onmiddellijk medisch advies als het kind verschijnselen of
symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke symptomen kunnen wijzen op de aanwezigheid van mogelijk levensbedreigende
bloedaandoeningen die vereisen dat u stopt met het gebruik van Enbrel.
Zenuwstelsel- en oogaandoeningen: Vertel het uw arts als het kind multipele sclerose, neuritis
optica (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van het
ruggenmerg) heeft. Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling is.
Congestief hartfalen: Vertel het uw arts als het kind een verleden van congestief hartfalen
heeft, omdat Enbrel voorzichtig moet worden toegepast onder deze omstandigheden.
Kanker: Vertel het uw arts als het kind een lymfoom (een vorm van bloedkanker) of een andere
vorm van kanker heeft of ooit heeft gehad, voordat Enbrel aan het kind wordt gegeven.
Waterpokken: Vertel het uw arts als het kind is blootgesteld aan waterpokken tijdens gebruik
van Enbrel. Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken nodig is.
Alcoholmisbruik: Enbrel mag niet gebruikt worden voor de behandeling van hepatitis
gerelateerd aan alcoholmisbruik. Vertel het uw arts of het kind dat u verzorgt, een
voorgeschiedenis van alcoholmisbruik heeft.
Wegener-granulomatose: Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-
granulomatose, een zeldzame ontstekingsziekte. Neem contact op met uw arts als het kind dat u
verzorgt, Wegener-granulomatose heeft.
Anti-diabetische geneesmiddelen: Vertel het uw arts als het kind diabetes heeft of
geneesmiddelen gebruikt om diabetes te behandelen. Uw arts kan bepalen of het kind minder
anti-diabetische geneesmiddelen moet nemen tijdens het gebruik van Enbrel.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Vaccinaties: Indien mogelijk moeten kinderen alle vaccinaties hebben gekregen voordat ze Enbrel
gebruiken. Sommige vaccins, zoals poliovaccin dat via de mond wordt ingenomen, mogen niet
gegeven worden als Enbrel wordt gebruikt. Overlegt u alstublieft met de arts van het kind voordat het
kind vaccins ontvangt.
Enbrel zou normaal gesproken niet gebruikt moeten worden bij kinderen jonger dan 2 jaar met
polyartritis of uitgebreide oligoartritis, of bij kinderen jonger dan 12 jaar met enthesitis-gerelateerde
artritis of arthritis psoriatica, of bij kinderen jonger dan 6 jaar met psoriasis.
Gebruikt het kind nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt het kind dat u verzorgt naast Enbrel nog andere geneesmiddelen, heeft het kind dat u verzorgt
dat kortgeleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat hij/zij binnenkort andere geneesmiddelen
(waaronder anakinra, abatacept, of sulfasalazine) gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
Het kind mag Enbrel niet gebruiken met geneesmiddelen die de werkzame stoffen anakinra of
abatacept bevatten.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Enbrel mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als dit echt noodzakelijk is. Raadpleeg uw
arts als u zwanger raakt, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden.
Als u tijdens de zwangerschap Enbrel heeft gebruikt, kan bij uw baby het risico op een infectie
verhoogd zijn. Daarnaast wees één onderzoek erop dat er meer geboorteafwijkingen waren wanneer de
moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen, vergeleken met moeders die geen Enbrel of
vergelijkbare geneesmiddelen (zogeheten TNF-antagonisten) hadden gekregen. Er werden geen
specifieke typen geboorteafwijkingen gemeld. Uit een ander onderzoek bleek dat er geen verhoogd
risico op geboorteafwijkingen was wanneer de moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen.
Uw arts zal u helpen beslissen of de voordelen van de behandeling opwegen tegen het mogelijke risico
voor uw baby. Het is belangrijk dat u de artsen van de baby en andere beroepsbeoefenaren in de
Vrouwen die Enbrel gebruiken mogen geen borstvoeding geven omdat Enbrel overgaat in de
moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel de rijvaardigheid of het gebruik van machines
beïnvloedt.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, bespreek dit dan met uw arts of apotheker.
De geschikte dosis en frequentie van de dosering voor het kind of de adolescent zal variëren
afhankelijk van het lichaamsgewicht en de aandoening. De arts zal gedetailleerde aanwijzingen geven
voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis voor het kind.
De 10 mg injectieflacon is voor kinderen aan wie een dosis van 10 mg of minder is voorgeschreven.
Elke injectieflacon mag maar voor één enkele dosis bij één enkele patiënt gebruikt worden. De
oplossing die overblijft, moet worden afgevoerd.
Voor polyartritis of uitgebreide oligoartritis bij patiënten vanaf 2 jaar, of enthesitis-gerelateerde artritis
of arthritis psoriatica bij kinderen vanaf 12 jaar is de gebruikelijke dosis 0,4 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 25 mg) tweemaal per week gegeven, of 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) eenmaal per week gegeven.
Voor psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar is de gebruikelijke dosis 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) en moet eenmaal per week toegediend worden.
Wanneer Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind kan uw arts u vertellen dat
u moet stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel.
Toedieningsweg en manier van toedienen
Enbrel wordt toegediend door middel van een onderhuidse injectie (subcutane injectie).
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Het poeder moet voor gebruik opgelost worden.
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel
klaargemaakt en geïnjecteerd moet worden zijn te vinden in rubriek 7 `Instructies voor het
klaarmaken en het toedienen van een Enbrel-injectie'. Meng de Enbrel-oplossing niet met andere
geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van
de week Enbrel gebruikt moet worden.
Als u meer Enbrel heeft gebruikt dan u zou mogen (door te veel in één keer te injecteren of door het te
vaak te gebruiken), moet u onmiddellijk een arts of apotheker waarschuwen. Neem altijd de doos van
het geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u een dosis vergeten bent, moet u deze geven zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis de
volgende dag gegeven moet worden. In dit geval moet u de vergeten dosis overslaan. Daarna moet u
doorgaan met injecteren zoals op de normale dagen. Als u er niet aan denkt tot aan de dag dat de
volgende injectie gegeven moet worden, moet u het kind geen dubbele dosis geven (2 doses op
dezelfde dag) om de vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Uw symptomen kunnen terugkeren na stopzetting.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Allergische reacties
Als iets van het onderstaande zich voordoet bij het kind, geef het kind dan geen Enbrel meer.
Waarschuw onmiddellijk de arts of ga naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde
ziekenhuis.
Moeilijkheden met slikken of ademhalen
Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten
Nerveus of angstig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of een
warm gevoel
Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verheven stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
Ernstige allergische reacties komen zelden voor. Als het kind enig(e) van de bovenstaande symptomen
heeft kan hij/zij een allergische reactie op Enbrel hebben en moet u onmiddellijk medische hulp
zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat het kind met spoed medische hulp nodig
heeft.
Verschijnselen van
ernstige infectie, zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten,
ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of
gewrichten.
Verschijnselen van
bloedaandoeningen, zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid.
Tekenen van
zenuwaandoeningen, zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen in het
gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been.
Verschijnselen van
hartfalen of het
verergeren van hartfalen, zoals moeheid of
kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood
gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen van het kind.
Verschijnselen van
kanker: Kanker kan elk deel van het lichaam aantasten, ook huid en bloed,
en mogelijke verschijnselen zullen afhangen van de vorm en de locatie van de kanker. Deze
verschijnselen kunnen gewichtsverlies, koorts, zwelling (met of zonder pijn), aanhoudende
hoest, aanwezigheid van bulten of vergroeiingen op de huid zijn.
Verschijnselen van
auto-immuunreacties (vorming van antilichamen die tegen normaal
weefsel zijn gericht) zoals pijn, jeuk, gevoel van zwakte en abnormale ademhaling, gedachtes,
gevoel of gezichtsvermogen.
Verschijnselen van lupus of lupusachtig syndroom, zoals veranderingen in gewicht,
aanhoudende huiduitslag, koorts, gewrichts- of spierpijn of vermoeidheid.
Verschijnselen van
ontsteking van de bloedvaten zoals pijn, koorts, roodheid of warmte van de
huid, jeuk.
Dit zijn bijwerkingen die zich soms of zelden voordoen, maar het zijn ernstige condities (waarvan
sommige zelden fataal kunnen zijn). Als deze verschijnselen zich voordoen, waarschuw dan
onmiddellijk uw arts of breng het kind naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde
ziekenhuis.
De bekende bijwerkingen van Enbrel omvatten de volgende, gegroepeerd naar afnemende frequentie:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
Infecties (ook verkoudheid, sinusitis, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties);
reacties op de plaats van injectie (ook bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en
zwelling) (deze komen niet zo vaak meer voor na de eerste maand van behandeling; sommige
patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die kort geleden was gebruikt); en hoofdpijn.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
Allergische reacties, koorts, huiduitslag, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn
gericht (auto-antilichaamvorming).
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
Ernstige infecties (ook longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties, bloedvergiftiging
en infecties op verschillende plaatsen); verergering van congestief hartfalen; laag aantal rode
bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen);
laag aantal bloedplaatjes; huidkanker (behalve melanomen) ; plaatselijke zwelling van de huid
(angio-oedeem); netelroos (rode of bleke hoger gelegen stukjes huid die vaak jeuken);
oogontsteking; psoriasis (nieuw of erger wordend); ontsteking van de bloedvaten in
verschillende organen; verhoogde meetwaarden bij bloedonderzoek van de lever (bij patiënten
die ook een behandeling met methotrexaat krijgen, komen verhoogde meetwaarden bij
bloedonderzoek van de lever vaak voor); buikkrampen, buikpijn, diarree, gewichtsverlies of
bloed in de ontlasting (tekenen van darmproblemen).
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers):
Ernstige allergische reacties (ook ernstige plaatselijke zwelling van de huid en piepende en
hijgende ademhaling); lymfomen (een vorm van bloedkanker); leukemie (kanker in het bloed en
beenmerg); melanomen (een vorm van huidkanker); een combinatie van een laag aantal
bloedplaatjes, rode bloedcellen en witte bloedcellen; aandoeningen van het zenuwstelsel (met
ernstige spierzwakte en verschijnselen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van
multipele sclerose of ontsteking van de oogzenuwen of van het ruggenmerg); tuberculose; nieuw
ontstaan van congestief hartfalen, stuipen; lupus of lupusachtig syndroom (symptomen zijn
onder andere aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid); huiduitslag die kan
leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid; lichenoïde reacties (jeukende
paarsrode huiduitslag en/of draadvormige grijswitte strepen op slijmvliezen); ontsteking van de
lever veroorzaakt door het afweersysteem van het lichaam zelf (auto-immuunhepatitis, bij
Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers): falen van het beenmerg
om cruciale bloedcellen te maken.
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
Merkelcelcarcinoom (een vorm van huidkanker); Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van
kanker die verband houdt met infectie met humaan herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal
zichtbaar in de vorm van paarse huidschade; overmatige activatie van witte bloedcellen
geassocieerd met ontsteking (macrofaagactivatiesyndroom); opnieuw optreden van hepatitis B
(een leverinfectie); het erger worden van een aandoening die dermatomyositis wordt genoemd
(spierontsteking en zwakte die samengaat met een huiduitslag).
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
De bijwerkingen en hun frequenties die werden gezien bij kinderen en adolescenten zijn vergelijkbaar
met de bijwerkingen die hierboven beschreven staan.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en het
etiket na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voordat de Enbrel-oplossing wordt klaargemaakt kan Enbrel buiten de koelkast bewaard worden bij
temperaturen tot maximaal 25C gedurende één periode van maximaal vier weken; daarna mag het
niet meer gekoeld worden. Enbrel moet afgevoerd worden indien het niet binnen vier weken na
verwijdering uit de koelkast gebruikt wordt. Het wordt aanbevolen dat u de datum noteert waarop
Enbrel uit de koelkast gehaald wordt en de datum waarna Enbrel afgevoerd zou moeten worden (niet
meer dan vier weken na verwijdering uit de koelkast). Deze nieuwe uiterste houdbaarheidsdatum mag
de uiterste houdbaarheidsdatum op de doos niet overschrijden.
Nadat de Enbrel-oplossing is klaargemaakt, wordt het aangeraden om deze onmiddellijk te gebruiken.
De oplossing kan echter tot 6 uur worden gebruikt indien bewaard bij temperaturen tot 25C.
Gebruik de oplossing niet als u merkt dat de oplossing niet helder is of deeltjes bevat. De oplossing
moet helder, kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin, zonder klontertjes, vlokken of deeltjes zijn.
Voer elke Enbrel-oplossing die niet binnen 6 uur na klaarmaken werd gebruikt, zorgvuldig af.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is etanercept. Elke injectieflacon met Enbrel 10 mg poeder en
oplosmiddel voor oplossing voor injectie voor gebruik bij kinderen bevat 10 mg etanercept. Nadat het
is klaargemaakt bevat de oplossing 10 mg/ml etanercept.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Poeder: Mannitol (E421), sucrose en trometamol.
Oplosmiddel: Water voor injectie.
Hoe ziet Enbrel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Enbrel 10 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie voor gebruik bij kinderen wordt
geleverd als een wit poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (poeder voor injectie). Elke
verpakking bevat 4 injectieflacons, 4 voorgevulde spuiten met water voor injecties, 4 naalden, 4
hulpstukken voor op de injectieflacon en 8 alcoholdoekjes.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de
handel brengen:
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant:
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12
2870 Puurs
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
K
Luxembourg/Luxemburg
PFIZER EA A.E. (CYPRUS BRANCH)
Pfizer NV/SA
T: +357 22 817690
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Ceská Republika
Magyarország
Pfizer, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111
Tel: +36 1 488 3700
Danmark
Malta
Pfizer ApS
Vivian Corporation Ltd.
Tlf: +45 44 201 100
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
,
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Te: +359 2 970 4333
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
PFIZER EA A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
.: +30 210 67 85 800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Télf: +34 91 490 99 00
Tel: (+351) 21 423 55 00
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruznica
Tel: +385 1 3908 777
za svetovanje s podrocja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Ireland
Slovenská Republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +421 2 3355 5500
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Tel: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel. +371 67035775
Tel: +44 (0)1304 616161
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Instructies voor het klaarmaken en het toedienen van een Enbrel-injectie
Deze rubriek is verdeeld in de volgende subrubrieken:
a.
Inleiding
b.
Een injectie voorbereiden
c.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken
d.
Oplosmiddel toevoegen
e.
De Enbrel-oplossing uit de injectieflacon opzuigen
f.
Het plaatsen van de naald op de spuit
g.
Een injectieplaats kiezen
h.
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren
i.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
a.
Inleiding
In de onderstaande instructies wordt uitgelegd hoe Enbrel voor injectie moet worden klaargemaakt en
hoe Enbrel moet worden geïnjecteerd. U wordt vriendelijk verzocht de instructies zorgvuldig door te
lezen en ze stap voor stap te volgen. De arts van uw kind of zijn/haar assistent(e) zullen de technieken
van het geven van een injectie aan uw kind plus de juiste dosering met u doornemen. Begin pas met
het toedienen van een injectie als u er zeker van bent dat u weet hoe de injectie-oplossing moet worden
klaargemaakt en hoe u de injectie moet toedienen.
Deze injectie mag niet in dezelfde spuit of flacon met een ander geneesmiddel worden gemengd. Zie
rubriek 5 voor instructies over hoe Enbrel bewaard moet worden.
b.
Een injectie voorbereiden
Was uw handen grondig.
Gebruik een schoon, goed verlicht, vlak werkoppervlak.
De dosisverpakking moet de volgende benodigdheden bevatten (zo niet, gebruik de
dosisverpakking niet en raadpleeg uw apotheek). Gebruik alleen de genoemde benodigdheden.
Gebruik
GEEN ENKELE andere spuit.
1 Enbrel-injectieflacon
1 Voorgevulde spuit met helder, kleurloos oplosmiddel (water voor injecties)
1 Naald
1 Hulpstuk voor op de injectieflacon
2 Alcoholdoekjes
Controleer de uiterste gebruiksdata op zowel het injectieflaconetiket als het etiket van de spuit.
Ze mogen niet gebruikt worden na de maand en het jaar dat aangegeven staat.
c.
De Enbrel-dosis voor injectie klaarmaken
Verwijder de inhoud uit de verpakking.
Haal het kunststof dopje van de Enbrel-injectieflacon af (zie afbeelding 1). Het grijze stopje of
de aluminium ring aan de bovenzijde van de injectieflacon
NIET verwijderen.
Afbeelding 1
Gebruik een nieuw alcoholdoekje om het grijze stopje op de Enbrel-injectieflacon te reinigen.
Na het reinigen het stopje niet meer met de handen aanraken en geen ander oppervlak laten
raken.
Plaats de injectieflacon rechtop op een schoon, vlak oppervlak.
Verwijder de papieren achterkant van de verpakking van het hulpstuk voor de injectieflacon.
Plaats het hulpstuk, terwijl het nog in de verpakking zit, bovenop de Enbrel-injectieflacon zodat
de punt van het hulpstuk voor de injectieflacon midden in de cirkel bovenop het stopje op de
injectieflacon zit (zie afbeelding 2).
Houd de injectieflacon stevig op het vlakke oppervlak met één hand. Duw met uw andere hand
de verpakking van het hulpstuk
STEVIG RECHT NAAR BENEDEN totdat u voelt dat de
punt van het hulpstuk door het stopje van de injectieflacon gaat en u het
RANDJE VAN HET
HULPSTUK op z'n plaats
VOELT en
HOORT klikken (zie afbeelding 3). Duw het hulpstuk
niet onder een hoek naar beneden (zie afbeelding 4). Het is belangrijk dat de punt van het
hulpstuk voor de injectieflacon het injectieflaconstopje geheel doorboort.
Afbeelding 2
Afbeelding 3
Afbeelding 4
CORRECT
FOUT
Terwijl u de injectieflacon met één hand vasthoudt, verwijdert u de plastic verpakking van het
hulpstuk (zie afbeelding 5).
Afbeelding 5
Verwijder het beschermende dopje van de tip van de spuit door het dopje langs de perforatie te
breken. Dit doet u door de rand van het witte dopje vast te pakken en met de andere hand het
uiteinde van het witte dopje vast te pakken en het naar boven en beneden te buigen totdat het
afbreekt (zie afbeelding 6).
Verwijder de witte rand die op de spuit zit NIET.
Afbeelding 6
Gebruik de spuit niet als de perforatie tussen de tip en de rand al gebroken is. Begin dan
opnieuw met een andere dosisverpakking.
Houd de glazen cilinder van de spuit (niet de witte rand) vast in één hand, en het hulpstuk van
de injectieflacon (niet de injectieflacon) in de andere hand, en bevestig de spuit aan het hulpstuk
van de injectieflacon door de tip in de opening te steken en vervolgens met de klok mee te
draaien totdat hij volledig vast zit (zie afbeelding 7).
Afbeelding 7
d.
Oplosmiddel toevoegen
Terwijl u de injectieflacon rechtop op het vlakke oppervlak houdt, duwt u de zuiger ZEER
LANGZAAM omlaag totdat al het oplosmiddel in de injectieflacon zit. Dit zal helpen
schuimvorming (veel belletjes) te verminderen (zie afbeelding 8).
Als het oplosmiddel aan de Enbrel is toegevoegd kan het voorkomen dat de zuiger vanzelf naar
boven beweegt. Dit komt door de luchtdruk en u hoeft zich hierover geen zorgen te maken.
Afbeelding 8
Draai de injectieflacon, terwijl de spuit er nog steeds aan vast zit, voorzichtig enkele keren rond
om het poeder op te lossen (zie afbeelding 9). De injectieflacon
NIET schudden. Wacht tot alle
poeder is opgelost (dit duurt gewoonlijk minder dan 10 minuten). De oplossing moet helder en
kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin zijn en mag geen klontjes, vlokken of deeltjes bevatten. Er
kan wat wit schuim in de injectieflacon achterblijven dit is normaal.
ENBREL NIET
gebruiken als zich na 10 minuten nog onopgelost poeder in de injectieflacon bevindt. Herhaal de
procedure met een andere dosisverpakking.
Afbeelding 9
De Enbrel-oplossing uit de injectieflacon opzuigen
De arts of zijn/haar assistent moet u instructies hebben geven over welke hoeveelheid oplossing
uit de flacon moet worden opgezogen. Als de arts deze instructies niet gegeven heeft moet u met
hem/haar contact opnemen.
Met de spuit nog steeds vast aan de injectieflacon en het hulpstuk, houdt u de injectieflacon
ondersteboven op oogniveau. Duw de zuiger helemaal in de spuit (zie afbeelding 10).
Afbeelding 10
Trek vervolgens de zuiger langzaam terug zodat de vloeistof in de spuit wordt opgezogen (zie
afbeelding 11). Gebruik alleen de hoeveelheid van de vloeistof die de arts van uw kind heeft
aangegeven. Nadat u de Enbrel-oplossing uit de injectieflacon heeft gezogen kunt u wat lucht in
de spuit hebben. Maakt u zich geen zorgen, deze lucht verwijdert u in een later stadium.
Afbeelding 11
Draai, terwijl u de injectieflacon ondersteboven houdt, de spuit los van het hulpstuk door de
spuit tegen de klok in te draaien (zie afbeelding 12).
Afbeelding 12
Leg de gevulde spuit op een schoon vlak oppervlak. Zorg ervoor dat de naald niets raakt. Let
erop dat u de zuiger niet naar beneden duwt.
f.
Het plaatsen van de naald op de spuit
De naald zit in een plastic houder om hem steriel te houden.
Om de plastic houder te openen moet u het korte, wijde gedeelte in één hand houden en in de
andere hand het langere deel van de houder.
Om de verzegeling te breken moet u het lange gedeelte op en neer bewegen tot het breekt (zie
afbeelding 13).
Afbeelding 13
Als de verzegeling is verbroken kunt u het korte, wijde deel van de plastic houder verwijderen.
De naald zal in het lange deel van de verpakking blijven.
Terwijl u de naald met de houder in één hand houdt, pakt u de spuit en drukt u de tip van de
spuit in de naaldopening.
Bevestig de spuit aan de naald door deze met de klok mee te draaien totdat hij helemaal vast zit
(zie afbeelding 14).
Afbeelding 14
Verwijder de naalddop van de naald door deze krachtig in de lengterichting van de naald af te
trekken. Raak de naald niet aan en zorg ervoor dat deze nergens mee in contact komt (zie
afbeelding 15).
Pas op dat de dop niet verbogen of verdraaid wordt tijdens het verwijderen
om beschadiging aan de naald te voorkomen.
Afbeelding 15
Verwijder luchtbellen door de spuit rechtop te houden en langzaam op de zuiger te duwen,
totdat de lucht is verwijderd (zie afbeelding 16).
Afbeelding 16
g.
Een injectieplaats kiezen
De drie aanbevolen injectieplaatsen voor Enbrel zijn: (1) aan de voorzijde van het midden van
de dijen; (2) de buik, uitgezonderd het gebied binnen 5 cm rond de navel; en (3) de achterzijde
van de bovenarmen (zie afbeelding 17). Als u uzelf injecteert, moet u dit niet in de achterzijde
van uw bovenarmen doen.
Afbeelding 17
Gebruik voor elke nieuwe injectie een andere plaats. Elke injectie moet ten minste 3 cm
verwijderd zijn van de vorige injectieplaats. Niet injecteren in gebieden waar de huid teer, rood
of hard is of waar deze blauwe plekken vertoont. Vermijd gebieden met littekens of striae. (Het
kan helpen om telkens de plaats van de vorige injecties te noteren.)
Als het kind psoriasis heeft, moet u proberen niet direct te injecteren in een verheven, verdikte,
rode, of schilferige huid (`psoriatische huidlaesies').
h.
De injectieplaats gereedmaken en de Enbrel-oplossing injecteren
Maak met het alcoholdoekje de injectieplaats met een ronddraaiende beweging schoon en laat
deze opdrogen. Raak deze plaats
NIET meer aan voordat u gaat injecteren.
Als het schoongemaakte gebied van de huid is opgedroogd, knijp de huid dan met één hand
samen en houd de huid stevig vast. Houd de spuit met de andere hand als een potlood vast.
Duw de naald met een snelle, korte beweging in een hoek tussen 45º en 90º door de huid (zie
afbeelding 18). Met wat ervaring vindt u de hoek die voor u of het kind het meest comfortabel
is. Wees voorzichtig: duw de naald niet te langzaam of met te veel kracht in de huid.
Als de naald volledig in de huid is gebracht, laat dan de huid los die u vasthoudt. Houd met uw
vrije hand de basis van de spuit vast ter ondersteuning. Duw vervolgens op de zuiger om alle
oplossing
langzaam en met stabiele snelheid te injecteren (zie afbeelding 19).
Afbeelding 19
Als de spuit leeg is, kan de naald uit de huid worden teruggetrokken. Doe dit voorzichtig onder
dezelfde hoek als bij het aanprikken van de huid.
Er kan zich wat bloed vormen. Druk gedurende 10 seconden een wattenbolletje op de
injectieplaats. Wrijf
NIET op de plaats van de injectie. Indien nodig kunt u de injectieplaats met
een pleister bedekken.
i.
Afvalverwerkingsinstructies van de benodigdheden
De spuit en de naald mogen
NOOIT opnieuw worden gebruikt. Voer de naalden en de spuit af
volgens instructies van de arts, verpleegkundige of apotheker.
Als u nog vragen heeft, raadpleeg dan uw arts, verpleegkundige of apotheker die met Enbrel bekend is.
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
etanercept
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Uw arts zal u ook een `Patiëntenkaart' geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u
moet kennen voor en tijdens behandeling met Enbrel.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u, of aan een kind dat u
verzorgt, voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde
klachten als u of het kind dat u verzorgt.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 6 rubrieken:
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie (zie Instructies voor gebruik)
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Enbrel is een geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten. Het blokkeert de
activiteit van een ander eiwit in het lichaam dat ontsteking veroorzaakt. Enbrel werkt door de
ontsteking die door bepaalde ziekten veroorzaakt wordt, te verminderen.
Bij volwassenen (leeftijd vanaf 18 jaar), kan Enbrel gebruikt worden voor matige of ernstige
reumatoïde artritis,
arthritis psoriatica, ernstige
axiale spondyloartritis waaronder
spondylitis
ankylopoetica en matige tot ernstige
psoriasis in elk van de gevallen gewoonlijk wanneer andere,
veel gebruikte behandelingen niet goed genoeg gewerkt hebben of niet geschikt voor u zijn.
Voor reumatoïde artritis wordt Enbrel gewoonlijk in combinatie met methotrexaat gebruikt, hoewel
het ook alleen gebruikt kan worden wanneer behandeling met methotrexaat ongeschikt voor u is.
Alleen of in combinatie met methotrexaat kan Enbrel de schade aan uw gewrichten die veroorzaakt
wordt door reumatoïde artritis vertragen en het vermogen dagelijkse activiteiten te volbrengen
verbeteren.
Bij patiënten met arthritis psoriatica met aandoeningen aan meerdere gewrichten kan Enbrel uw
vermogen om de activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren verbeteren. Bij patiënten met
meerdere symmetrische pijnlijke of gezwollen gewrichten (bijv. handen, polsen en voeten) kan Enbrel
de structurele schade aan deze gewrichten, die door de aandoening wordt veroorzaakt, vertragen.
Enbrel wordt ook voorgeschreven voor de behandeling van de volgende aandoeningen bij kinderen en
adolescenten
Voor de volgende vormen van juveniele idiopathische artritis indien behandeling met
methotrexaat niet voldoende werkte of niet geschikt is:
Polyartritis (reumafactor positief of negatief) en uitgebreide oligoartritis bij patiënten
vanaf 2 jaar
Arthritis psoriatica bij patiënten vanaf 12 jaar
Voor enthesitis-gerelateerde artritis bij patiënten vanaf 12 jaar indien andere veel gebruikte
behandelingen niet voldoende werkten of niet geschikt zijn.
Ernstige psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën
en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U of het kind dat u verzorgt is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6. Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een
beklemmend gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag
u Enbrel niet meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
U of het kind heeft een ernstige bloedvergiftiging, sepsis genaamd, of loopt risico op een
ernstige bloedvergiftiging. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
U of het kind heeft enige vorm van infectie. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
Allergische reacties: Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een beklemmend
gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet
meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Infecties/operatie: Als zich bij u of het kind een nieuwe infectie ontwikkelt of als u of het kind
op het punt staat een grote operatie te ondergaan, wil uw arts de behandeling met Enbrel
misschien controleren.
Infecties/diabetes: Vertel het uw arts als u of het kind een voorgeschiedenis heeft van
terugkerende infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen.
Infecties/controle: Vertel het uw arts als u recent buiten de Europese regio heeft gereisd. Als u
of een kind dat u verzorgt symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts, rillingen of
hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts. Uw arts kan besluiten om de controle op
aanwezigheid van infecties bij u of het kind voort te zetten nadat u of het kind dat u verzorgt
bent/is gestopt met het gebruik van Enbrel.
Tuberculose: Aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel
werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of verschijnselen en symptomen van
tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel. Dit kan inhouden een grondig onderzoek
naar de medische voorgeschiedenis, een röntgenfoto van de borst en een tuberculinetest. De
uitkomst van deze onderzoeken moet op de `Patiëntenkaart' worden genoteerd. Als u of het kind
ooit tuberculose heeft gehad, of als u of het kind in contact is geweest met iemand die
tuberculose heeft gehad, is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt. Als verschijnselen van
tuberculose (zoals aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts) of van enig
andere infectie optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Hepatitis B: Vertel het uw arts als u of het kind hepatitis B heeft of ooit heeft gehad. Uw arts
moet de aanwezigheid van hepatitis B-infectie onderzoeken voordat u of het kind met de
behandeling met Enbrel begint. Behandeling met Enbrel kan leiden tot reactivering van
Hepatitis C: Informeer uw arts als u of het kind hepatitis C heeft. Uw arts wil misschien de
behandeling met Enbrel controleren als de infectie verergert.
Bloedaandoeningen: Zoek onmiddellijk medisch advies als u of het kind verschijnselen of
symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke symptomen kunnen wijzen op de aanwezigheid van mogelijk levensbedreigende
bloedaandoeningen die vereisen dat u stopt met het gebruik van Enbrel.
Zenuwstelsel- en oogaandoeningen: Vertel het uw arts als u of het kind multipele sclerose of
neuritis optica (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van
het ruggenmerg) heeft. Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling kind is.
Congestief hartfalen: Vertel het uw arts als u of het kind een verleden van congestief hartfalen
heeft, omdat Enbrel voorzichtig moet worden toegepast onder deze omstandigheden.
Kanker: Vertel het uw arts als u een lymfoom (een vorm van bloedkanker) of een andere vorm
van kanker heeft of ooit heeft gehad, voordat Enbrel aan u wordt gegeven.
Patiënten met ernstige reumatoïde artritis, die de ziekte al lange tijd hebben, kunnen een hoger
dan gemiddeld risico hebben op het ontwikkelen van lymfomen.
Kinderen en volwassenen die Enbrel gebruiken kunnen een verhoogd risico hebben op het
ontwikkelen van lymfomen of een andere vorm van kanker.
Bij enkele kinderen en tieners die Enbrel of andere geneesmiddelen met dezelfde werking
hebben gekregen, hebben zich vormen van kanker ontwikkeld, waaronder zeldzame vormen, die
enkele malen tot de dood hebben geleid.
Sommige patiënten die Enbrel kregen ontwikkelden vormen van huidkanker. Vertel het uw arts
als bij u of bij het kind dat u verzorgt uiterlijke verandering van de huid of gezwellen op de huid
ontstaan.
Waterpokken: Vertel het uw arts als u bent, of het kind is, blootgesteld aan waterpokken
tijdens gebruik van Enbrel. Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken
nodig is.
Latex: Het naalddopje is gemaakt van latex (droog natuurlijk rubber). Neem contact op met uw
arts voordat u Enbrel gebruikt wanneer iemand met een bekende of mogelijke overgevoeligheid
(allergie) voor latex het naalddopje hanteert of Enbrel toegediend krijgt.
Alcoholmisbruik: Enbrel mag niet gebruikt worden voor de behandeling van hepatitis
gerelateerd aan alcoholmisbruik. Vertel het uw arts of u, of het kind dat u verzorgt, een
voorgeschiedenis van alcoholmisbruik heeft.
Wegener-granulomatose: Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-
granulomatose, een zeldzame ontstekingsziekte. Neem contact op met uw arts als u, of het kind
dat u verzorgt, Wegener-granulomatose heeft.
Anti-diabetische geneesmiddelen: Vertel het uw arts als u of het kind diabetes heeft of
geneesmiddelen gebruikt om diabetes te behandelen. Uw arts kan bepalen of u of het kind
minder anti-diabetische geneesmiddelen moet nemen tijdens het gebruik van Enbrel.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Vaccinaties: Indien mogelijk moeten kinderen alle vaccinaties hebben gekregen voordat ze Enbrel
gebruiken. Sommige vaccins, zoals poliovaccin dat via de mond wordt ingenomen, mogen niet
gegeven worden als Enbrel wordt gebruikt. Overlegt u alstublieft met de arts van uw kind voordat het
kind vaccins ontvangt.
Enbrel zou normaal gesproken niet gebruikt moeten worden bij kinderen jonger dan 2 jaar met
polyartritis of uitgebreide oligoartritis, of bij kinderen jonger dan 12 jaar met enthesitis-gerelateerde
artritis of arthritis psoriatica, of bij kinderen jonger dan 6 jaar met psoriasis.
Gebruikt u of het kind dat u verzorgt nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u of het kind dat u verzorgt naast Enbrel nog andere geneesmiddelen, heeft u of het kind dat
u verzorgt dat kortgeleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Enbrel mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als dit echt noodzakelijk is. Raadpleeg uw
arts als u zwanger raakt, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden.
Als u tijdens de zwangerschap Enbrel heeft gebruikt, kan bij uw baby het risico op een infectie
verhoogd zijn. Daarnaast wees één onderzoek erop dat er meer geboorteafwijkingen waren wanneer de
moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen, vergeleken met moeders die geen Enbrel of
vergelijkbare geneesmiddelen (zogeheten TNF-antagonisten) hadden gekregen. Er werden geen
specifieke typen geboorteafwijkingen gemeld. Uit een ander onderzoek bleek dat er geen verhoogd
risico op geboorteafwijkingen was wanneer de moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen.
Uw arts zal u helpen beslissen of de voordelen van de behandeling opwegen tegen het mogelijke risico
voor uw baby. Het is belangrijk dat u de artsen van de baby en andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg vertelt over het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap voordat de baby een
vaccin toegediend krijgt (zie voor meer informatie rubriek 2, 'Vaccinaties').
Vrouwen die Enbrel gebruiken mogen geen borstvoeding geven omdat Enbrel overgaat in de
moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel de rijvaardigheid of het gebruik van machines
beïnvloedt.
Enbrel bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, bespreek dit dan met uw arts of apotheker.
De patroon voor dosisdispenser is verkrijgbaar in sterktes van 25 mg en 50 mg.
Dosering voor volwassen patiënten (18 jaar en ouder)
Reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en axiale spondyloartritis waaronder spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosering is 25 mg, tweemaal per week gegeven of 50 mg eenmaal per week als
onderhuidse injectie. Uw arts kan echter besluiten een andere frequentie voor het injecteren van Enbrel
in te stellen.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosering is 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
Uw arts zal beslissen hoe lang u Enbrel moet gebruiken en of herhalingsbehandeling noodzakelijk is
op basis van uw respons. Als Enbrel na 12 weken geen effect heeft op uw conditie kan uw arts u
adviseren te stoppen met het nemen van dit geneesmiddel.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De geschikte dosis en frequentie van de dosering voor kinderen en jongeren is afhankelijk van het
lichaamsgewicht en de aandoening. Uw arts zal de juiste dosis voor het kind bepalen en zal een
geschikte sterkte van Enbrel (10 mg, 25 mg of 50 mg) voorschrijven.
Voor polyartritis of uitgebreide oligoartritis bij patiënten vanaf 2 jaar, of enthesitis-gerelateerde artritis
of arthritis psoriatica bij kinderen vanaf 12 jaar is de gebruikelijke dosis 0,4 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 25 mg) tweemaal per week gegeven, of 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) eenmaal per week gegeven.
Voor psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar is de gebruikelijke dosis 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) en moet eenmaal per week toegediend worden. Heeft
Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind? Dan kan uw arts u vertellen dat uw
kind moet stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel.
De arts zal u gedetailleerde aanwijzingen geven voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis.
Toedieningsweg en manier van toedienen
Enbrel wordt toegediend door middel van een onderhuidse injectie (subcutane injectie).
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel klaargemaakt en geïnjecteerd moet worden zijn te
vinden in `Instructies voor gebruik'. Meng de Enbrel-oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van
de week Enbrel gebruikt moet worden.
Heeft u of het kind dat u verzorgt te veel van dit middel gebruikt?
Als u meer Enbrel heeft gebruikt dan u zou mogen (door te veel in één keer te injecteren of door het te
vaak te gebruiken), moet u onmiddellijk een arts of apotheker raadplegen. Neem altijd de doos van het
geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u een dosis vergeten bent, moet u deze injecteren zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis
de volgende dag gegeven moet worden. In dit geval moet u de vergeten dosis overslaan. Daarna moet
u doorgaan met het geneesmiddel te injecteren op de gebruikelijke dag(en). Als u er niet aan denkt tot
de dag dat de volgende injectie toegediend moet worden, neem dan geen dubbele dosis (twee doses op
dezelfde dag) om zo een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Uw symptomen kunnen terugkeren na stopzetting.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Allergische reacties
Als iets van het onderstaande zich voordoet, injecteer dan geen Enbrel meer. Waarschuw onmiddellijk
uw arts of ga naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Moeilijkheden met slikken of ademhalen
Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten
Nerveus of angstig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of
een warm gevoel
Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verheven stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
Ernstige allergische reacties komen zelden voor. Echter, de bovenstaande symptomen kunnen op een
allergische reactie op Enbrel wijzen. U moet dan onmiddellijk medische hulp zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat u of het kind met spoed medische hulp nodig
heeft.
Verschijnselen van
ernstige infectie, zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten,
ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of
gewrichten.
Verschijnselen van
bloedaandoeningen, zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid.
Verschijnselen van
zenuwaandoeningen, zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen
in het gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been.
Verschijnselen van
hartfalen of het
verergeren van hartfalen, zoals moeheid of
kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood
gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen.
Verschijnselen van kanker: Kanker kan elk deel van het lichaam aantasten, ook huid en bloed,
en mogelijke verschijnselen zullen afhangen van de vorm en de locatie van de kanker. Deze
verschijnselen kunnen gewichtsverlies, koorts, zwelling (met of zonder pijn), aanhoudende
hoest, aanwezigheid van bulten of vergroeiingen op de huid zijn.
Verschijnselen van
auto-immuunreacties (vorming van antilichamen die tegen normaal
weefsel zijn gericht) zoals pijn, jeuk, gevoel van zwakte en abnormale ademhaling, gedachtes,
gevoel of gezichtsvermogen.
Verschijnselen van lupus of lupusachtig syndroom, zoals veranderingen in gewicht,
aanhoudende huiduitslag, koorts, gewrichts- of spierpijn of vermoeidheid.
Verschijnselen van
ontsteking van de bloedvaten zoals pijn, koorts, roodheid of warmte van
de huid, jeuk.
Dit zijn bijwerkingen die zich soms of zelden voordoen, maar het zijn ernstige condities (waarvan
sommige zelden fataal kunnen zijn). Als deze verschijnselen zich voordoen, waarschuw dan
onmiddellijk uw arts of ga naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
De bekende bijwerkingen van Enbrel omvatten de volgende, gegroepeerd naar afnemende frequentie:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
Infecties (ook verkoudheid, sinusitis, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties);
reacties op de plaats van injectie (ook bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
Allergische reacties, koorts, huiduitslag, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn
gericht (auto-antilichaamvorming).
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
Ernstige infecties (ook longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties, bloedvergiftiging
en infecties op verschillende plaatsen); verergering van congestief hartfalen; laag aantal rode
bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen);
laag aantal bloedplaatjes; huidkanker (behalve melanomen); plaatselijke zwelling van de huid
(angio-oedeem); netelroos (rode of bleke hoger gelegen stukjes huid die vaak jeuken);
oogontsteking; psoriasis (nieuw of erger wordend); ontsteking van de bloedvaten in
verschillende organen; verhoogde meetwaarden bij bloedonderzoek van de lever (bij patiënten
die ook een behandeling met methotrexaat krijgen, komen verhoogde meetwaarden bij
bloedonderzoek van de lever vaak voor); buikkrampen, buikpijn, diarree, gewichtsverlies of
bloed in de ontlasting (tekenen van darmproblemen).
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers):
Ernstige allergische reacties (ook ernstige plaatselijke zwelling van de huid en piepende en
hijgende ademhaling); lymfomen (een vorm van bloedkanker); leukemie (kanker in het bloed
en beenmerg); melanomen (een vorm van huidkanker); een combinatie van een laag aantal
bloedplaatjes, rode bloedcellen en witte bloedcellen; aandoeningen van het zenuwstelsel (met
ernstige spierzwakte en verschijnselen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van
multipele sclerose of ontsteking van de oogzenuwen of van het ruggenmerg); tuberculose;
nieuw ontstaan van congestief hartfalen, stuipen; lupus of lupusachtig syndroom (symptomen
zijn onder andere aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid); huiduitslag die kan
leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid; lichenoïde reacties (jeukende
paarsrode huiduitslag en/of draadvormige grijswitte strepen op slijmvliezen); ontsteking van de
lever veroorzaakt door het afweersysteem van het lichaam zelf (auto-immuunhepatitis, bij
patiënten die ook worden behandeld met methotrexaat is de frequentie soms); ontstekingsziekte
die de longen, huid en lymfeklieren kan aantasten (sarcoïdose); ontsteking van of
littekenvorming in de longen (bij patiënten die ook worden behandeld met methotrexaat is de
frequentie van ontsteking van of littekenvorming in de longen soms).
Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers): falen van het beenmerg
om cruciale bloedcellen te maken.
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
Merkelcelcarcinoom (een vorm van huidkanker); Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van
kanker die verband houdt met infectie met humaan herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal
zichtbaar in de vorm van paarse huidschade; overmatige activatie van witte bloedcellen
geassocieerd met ontsteking (macrofaagactivatiesyndroom); opnieuw optreden van hepatitis B
(een leverinfectie); het erger worden van een aandoening die dermatomyositis wordt genoemd
(spierontsteking en zwakte die samengaat met een huiduitslag).
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
De bijwerkingen en hun frequenties die werden gezien bij kinderen en adolescenten zijn vergelijkbaar
met de bijwerkingen die hierboven beschreven staan.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
op het etiket na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2C-8C). Niet in de vriezer bewaren.
De patroon voor dosisdispenser in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Nadat u een patroon voor dosisdispenser uit de koelkast heeft gehaald, moet u ongeveer 15-30 minuten
wachten om de Enbrel-oplossing in de patroon op kamertemperatuur te laten komen. U mag de
patroon niet op een andere manier verwarmen. Daarna wordt direct gebruik aangeraden.
De patronen kunnen bij kamertemperatuur (tot maximaal 25°C), met bescherming tegen licht, bewaard
worden gedurende één periode van maximaal 4 weken; daarna moeten ze niet meer gekoeld worden.
Enbrel moet worden weggegooid als het niet binnen vier weken na verwijdering uit de koelkast wordt
gebruikt. Het wordt aanbevolen dat u de datum noteert waarop de Enbrel-patroon uit de koelkast
gehaald wordt en de datum waarna Enbrel weggegooid moeten worden (niet meer dan vier weken na
verwijdering uit de koelkast).
Kijk door het controlevenster om de oplossing in de patroon te controleren. De oplossing moet helder
of licht melkachtig, kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin zijn, en kan kleine witte of bijna doorzichtige
eiwitdeeltjes bevatten. Zo ziet Enbrel er normaal uit. Gebruik de oplossing niet als deze verkleurd of
troebel is, of als er andere deeltjes aanwezig zijn dan hierboven wordt beschreven. Als u zich zorgen
maakt over het uiterlijk van de oplossing, neem dan contact op met uw apotheker voor assistentie.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
Enbrel 25 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
De werkzame stof in dit middel is etanercept. Elke patroon voor dosisdispenser bevat 0,5 ml
oplossing, die 25 mg etanercept bevat.
De andere stoffen in dit middel zijn sucrose, natriumchloride, L-argininehydrochloride, monobasisch
natriumfosfaatdihydraat en dibasisch natriumfosfaatdihydraat en water voor injecties.
Hoe ziet Enbrel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Enbrel wordt geleverd als een oplossing voor injectie in een gebruiksklare patroon voor
dosisdispenser. De patroon voor dosisdispenser moet worden gebruikt met een SMARTCLIC-
apparaat. Het apparaat wordt apart geleverd. De oplossing is helder tot melkachtig, en kleurloos tot
lichtgeel of lichtbruin.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel
brengen:
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant:
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12
2870 Puurs
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
K
Luxembourg/Luxemburg
PFIZER EA A.E. (CYPRUS BRANCH)
Pfizer NV/SA
T: +357 22 817690
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Ceská Republika
Magyarország
Pfizer, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111
Tel: +36 1 488 3700
Danmark
Malta
Pfizer ApS
Vivian Corporation Ltd.
Tlf: +45 44 201 100
Tel: +35621 344610
Deutschland
Nederland
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
,
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Te: +359 2 970 4333
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
PFIZER EA A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
.: +30 210 67 85 800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Télf: +34 91 490 99 00
Tel: (+351) 21 423 55 00
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruznica
Tel: +385 1 3908 777
za svetovanje s podrocja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Ireland
Slovenská Republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +421 2 3355 5500
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Tel: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel. +371 67035775
Tel: +44 (0)1304 616161
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Enbrel
(etanercept)
25 mg/0,5 ml
Alleen voor subcutane injectie
Belangrijke informatie
Bewaar deze Instructies voor gebruik, er staat stap voor stap in beschreven hoe u een injectie
moet klaarmaken en toedienen.
Gebruik Enbrel alleen als u deze Instructies voor gebruik heeft gelezen en begrepen.
Gebruik Enbrel alleen als u hiervoor een training heeft gehad van uw medische zorgverlener.
In uw patroon voor dosisdispenser zit één dosis Enbrel. De patroon mag alleen samen met uw
SMARTCLIC-apparaat worden gebruikt.
De patroon voor dosisdispenser en het SMARTCLIC-apparaat worden in deze Instructies voor
gebruik 'patroon' en 'apparaat' genoemd.
Als u uw apparaat voor de eerste keer gebruikt, zorg er dan voor dat u de instructies voor het
instellen (set-up) in de aparte Gebruikershandleiding volgt. U kunt uw apparaat pas gebruiken
als u de set-up helemaal heeft gevolgd.
Probeer niet om uw patronen met een ander apparaat te gebruiken.
Laat niet iemand anders uw patronen of uw apparaat gebruiken.
Schud niet met uw patronen of met uw apparaat waar een patroon in zit.
Gebruik uw patroon niet nog een keer als het naalddopje verwijderd is geweest.
Zorg dat u geen vloeistof op uw patronen of op uw apparaat morst. Spoel uw patronen of uw
apparaat nooit af en dompel ze nooit onder water.
Lees de aanvullende Gebruikershandleiding van het apparaat als u toegang wilt krijgen tot
menu's, een oefenpatroon wilt gebruiken, informatie zoekt over geavanceerd gebruik of
problemen wilt oplossen bij foutmeldingen.
Bewaren
Bewaar de patronen in de koelkast bij een temperatuur van 2ºC tot 8ºC. Patronen mogen
niet
in de vriezer worden bewaard. Patronen mogen
niet in het apparaat worden bewaard.
Bewaar de patronen tot gebruik in hun oorspronkelijke doos ter bescherming tegen direct
zonlicht.
U kunt uw patronen maximaal 4 weken bij kamertemperatuur, tot maximaal 25ºC, bewaren.
Als de patronen op kamertemperatuur zijn geweest, mag u ze
niet terugleggen in de koelkast.
Bewaar de patronen en het apparaat buiten het zicht en bereik van kinderen en jongeren.
In de Gebruikershandleiding van uw apparaat staat beschreven hoe u uw apparaat moet
bewaren en reinigen.
Wat heeft u nodig?
Leg de volgende spullen
klaar op een schoon, vlak oppervlak:
o
doos patronen met Enbrel
o
uw SMARTCLIC-apparaat
o
alcoholdoekjes
o
schone wattenbolletjes of gaasjes (niet meegeleverd)
o
een geschikt afvalbakje voor scherpe voorwerpen (niet meegeleverd).
Als de doos gevallen of beschadigd is, mag u hem
niet gebruiken.
Let op: Neem contact op met uw medische zorgverlener als u niet alles heeft wat u nodig
heeft.
Lees voor meer informatie de Gebruikershandleiding.
De patroon:
Vóór gebruik:
Na gebruik:
Bovenkant
patroon
Grijze balk
Controle-
venster
Naalddopje
Naald
(naald onder
het
naalddopje)
Naaldbe-
schermer
Haal 1 patroon uit het bakje in de doos.
Zet de doos met ongebruikte patronen weer terug in de koelkast.
Was uw handen en maak ze droog.
Het injecteren verloopt prettiger als u de patroon vóór de injectie ongeveer
15 tot 30 minuten
bij kamertemperatuur laat liggen, afgeschermd van direct zonlicht.
Gebruik
geen andere manier om de patroon op te warmen.
Controleer de uiterste houdbaarheidsdatum en de dosis die op het etiket staan vermeld.
Gebruik de patroon niet als de uiterste houdbaarheidsdatum is verstreken of als de dosis
anders is dan de dosis die aan u is voorgeschreven.
Controleer de patroon. Gebruik hem
niet als:
o
hij gevallen is, zelfs als er geen beschadiging te zien is
o
hij beschadigd is
o
het naalddopje los zit
o
hij bevroren is of is geweest, of als hij aan hitte is blootgesteld
o
hij langer dan vier weken bij kamertemperatuur is bewaard
o
hij nadat hij op kamertemperatuur is geweest, is teruggezet in de koelkast.
Neem het naalddopje nog
niet van de patroon. Wacht hiermee tot u de instructie krijgt om dat
te doen.
melkachtig, kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin zijn. Het kan kleine witte of bijna doorzichtige
eiwitdeeltjes bevatten, dit is normaal.
Gebruik het medicijn
niet als het verkleurd of troebel is, of als er andere deeltjes aanwezig
zijn dan hierboven wordt beschreven.
Schud
niet met de patroon.
Let op: Heeft u nog vragen over dit middel? Neem dan contact op met uw medische
zorgverlener.
Stap
Injectieplaatskiezenenreinigen
Buik:
blijf ten minste
5 cm van uw
navel
vandaan.
Voorkant
van de
Buitenkant van de bovenarmen
dijen
Alleen zorgverleners
Kies altijd een gebied op uw buik of de voorkant van uw dijen. Als een zorgverlener de
injectie geeft, kan de buitenkant van uw bovenarmen worden gebruikt, anders niet.
Kies een injectieplaats minimaal 3 cm van de plaats waar u de vorige injectie heeft gegeven,
en minimaal 5 cm van uw navel vandaan.
Injecteer
niet in benige gebieden of in gebieden waar uw huid open is, blauwe plekken bevat,
rood, pijnlijk (gevoelig) of hard is. Vermijd injecties in gebieden met littekens of striemen.
Injecteer
niet door kleding heen.
Let op: Als u psoriasis heeft, injecteer dan
niet rechtstreeks in verheven, dikke, rode of
schilferige huidplaques of laesies op uw huid.
Reinig uw injectieplaats met het meegeleverde alcoholdoekje en
laat uw huid drogen.
Laat de onderkant drogen voordat u de injectie toedient.
Injectie-stappen
Duw een patroon krachtig
recht door het klepje van het apparaat zonder hem te draaien, totdat
u hem niet meer verder kunt duwen. Het apparaat gaat aan wanneer de patroon er op de juiste
manier in zit.
Controleer of u `25 mg' op de display ziet staan en of de uiterste houdbaarheidsdatum niet is
verstreken.
Let op: Het apparaat schakelt uit wanneer u het 90 seconden niet gebruikt. Druk de
injectieknop in en houd hem ingedrukt om het apparaat weer aan te zetten.
Gooi het naalddopje
weg in een afvalbakje geschikt voor scherpe voorwerpen.
Injecteer zo snel mogelijk na het wegnemen van het naalddopje.
Plaats het naalddopje
niet terug.
Pas op: Steek uw vingers
niet in het apparaat nadat u het naalddopje heeft weggenomen. Zo
voorkomt u dat u zich prikt met de naald en zo letsel oploopt.
Let op: Om de injectie te annuleren en de patroon uit te werpen, houdt u de knop
Annuleren/uitwerpen
1 seconde ingedrukt.
Plaats het apparaat zo, dat de
blauwe pijl in een hoek van 90 graden (rechte hoek) naar de
injectieplaats wijst.
Zorg dat u de display op het apparaat kunt zien.
Knijp de huid rond de injectieplaats
niet samen.
Pas op: Als u het apparaat laat vallen terwijl er een patroon in zit, werp de patroon dan uit en
gooi hem weg.
Lees de pagina over Problemen oplossen in de Gebruikershandleiding van het apparaat.
staat aangegeven dat u dit moet doen.
Let op: Als de injectie is gestart, kunt u de injectieknop loslaten.
Houd het apparaat tegen uw huid en wacht terwijl het medicijn wordt geïnjecteerd.
Kijk naar het display op het apparaat.
Beweeg het apparaat
niet over uw huid, blijf het recht houden en haal het niet van uw huid af.
Wacht hiermee totdat op het display wordt aangegeven dat u dit moet doen.
Let op: Als u het apparaat van uw huid afhaalt voordat het display aangeeft dat u dat moet
doen, plaats het dan
niet terug op de injectieplaats en injecteer
geen nieuwe dosis. Neem
contact op met uw medische zorgverlener voor advies.
voltooid.
Wacht. De patroon wordt voor een gedeelte uit de onderkant van uw apparaat geworpen. Dat
kan 10 seconden duren.
Zorg dat u de onderkant van het apparaat
niet afdekt in deze tijd.
Steek uw vingers
niet in het apparaat, want de naald is nu niet afgedekt.
Als u een beetje bloed ziet, druk dan een wattenbolletje of gaasje op de injectieplaats totdat de
bloeding is gestopt. Wrijf
niet over de injectieplaats.
Trek de patroon recht uit het apparaat nadat hij al voor een gedeelte is uitgeworpen.
Controleer of er geen medicijn in de patroon is achtergebleven. Er moet een grijze balk te
zien zijn in het controlevenster. Als u de grijze balk niet ziet, heeft u misschien niet de
volledige dosis toegediend gekregen. Neem contact op met uw medische zorgverlener voor
advies.
Gebruik de patroon
niet opnieuw en plaats hem
niet terug in het apparaat.
Gooi de gebruikte patroon direct weg in een afvalbakje geschikt voor scherpe voorwerpen,
zoals aangegeven door uw medische zorgverlener of apotheker en in volgens lokale
regelgeving op het gebied van gezondheid en veiligheid.
--Einde Instructies voor gebruik----
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
etanercept
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Uw arts zal u ook een `Patiëntenkaart' geven, die belangrijke veiligheidsinformatie bevat die u
moet kennen voor en tijdens behandeling met Enbrel.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u, of aan een kind dat u
verzorgt, voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde
klachten als u of het kind dat u verzorgt.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
Informatie in deze bijsluiter is ingedeeld in de volgende 6 rubrieken:
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie (zie Instructies voor gebruik)
1.
Wat is Enbrel en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Enbrel is een geneesmiddel dat wordt gemaakt van twee menselijke eiwitten. Het blokkeert de
activiteit van een ander eiwit in het lichaam dat ontsteking veroorzaakt. Enbrel werkt door de
ontsteking die door bepaalde ziekten veroorzaakt wordt, te verminderen.
Bij volwassenen (leeftijd vanaf 18 jaar), kan Enbrel gebruikt worden voor matige of ernstige
reumatoïde artritis,
arthritis psoriatica, ernstige
axiale spondyloartritis waaronder
spondylitis
ankylopoetica en matige tot ernstige
psoriasis in elk van de gevallen gewoonlijk wanneer andere,
veel gebruikte behandelingen niet goed genoeg gewerkt hebben of niet geschikt voor u zijn.
Voor reumatoïde artritis wordt Enbrel gewoonlijk in combinatie met methotrexaat gebruikt, hoewel
het ook alleen gebruikt kan worden wanneer behandeling met methotrexaat ongeschikt voor u is.
Alleen of in combinatie met methotrexaat kan Enbrel de schade aan uw gewrichten die veroorzaakt
wordt door reumatoïde artritis vertragen en het vermogen dagelijkse activiteiten te volbrengen
verbeteren.
Bij patiënten met arthritis psoriatica met aandoeningen aan meerdere gewrichten kan Enbrel uw
vermogen om de activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren verbeteren. Bij patiënten met
meerdere symmetrische pijnlijke of gezwollen gewrichten (bijv. handen, polsen en voeten) kan Enbrel
de structurele schade aan deze gewrichten, die door de aandoening wordt veroorzaakt, vertragen.
Enbrel wordt ook voorgeschreven voor de behandeling van de volgende aandoeningen bij kinderen en
adolescenten
Voor de volgende vormen van juveniele idiopathische artritis indien behandeling met
methotrexaat niet voldoende werkte of niet geschikt is:
vanaf 2 jaar
Arthritis psoriatica bij patiënten vanaf 12 jaar
Voor enthesitis-gerelateerde artritis bij patiënten vanaf 12 jaar indien andere veel gebruikte
behandelingen niet voldoende werkten of niet geschikt zijn.
Ernstige psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar die onvoldoende respons hadden op fototherapieën
en andere systemische therapieën (of deze niet kunnen gebruiken).
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U of het kind dat u verzorgt is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6. Als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een
beklemmend gevoel op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag
u Enbrel niet meer injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
U of het kind heeft een ernstige bloedvergiftiging, sepsis genaamd, of loopt risico op een
ernstige bloedvergiftiging. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
U of het kind heeft enige vorm van infectie. Als u twijfelt, raadpleeg dan uw arts.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt.
Allergische reacties: als u of het kind allergische reacties ervaart zoals een beklemmend gevoel
op de borst, piepende en hijgende ademhaling, duizeligheid of uitslag, mag u Enbrel niet meer
injecteren en moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Infecties/operatie: als zich bij u of het kind een nieuwe infectie ontwikkelt of als u of het kind
op het punt staat een grote operatie te ondergaan, wil uw arts de behandeling met Enbrel
misschien controleren.
Infecties/diabetes: vertel het uw arts als u of het kind een voorgeschiedenis heeft van
terugkerende infecties of lijdt aan diabetes of andere ziektes die het risico op infectie verhogen.
Infecties/controle: vertel het uw arts als u recent buiten de Europese regio heeft gereisd. Als u
of een kind dat u verzorgt symptomen ontwikkelt van een infectie, zoals koorts, rillingen of
hoest, informeer dan onmiddellijk uw arts. Uw arts kan besluiten om de controle op
aanwezigheid van infecties bij u of het kind voort te zetten nadat u of het kind dat u verzorgt
bent/is gestopt met het gebruik van Enbrel.
Tuberculose: aangezien gevallen van tuberculose zijn gemeld bij patiënten die met Enbrel
werden behandeld, zal uw arts willen onderzoeken of verschijnselen en symptomen van
tuberculose aanwezig zijn vóór het starten met Enbrel. Dit kan inhouden een grondig onderzoek
naar de medische voorgeschiedenis, een röntgenfoto van de borst en een tuberculinetest. De
uitkomst van deze onderzoeken moet op de `Patiëntenkaart' worden genoteerd. Als u of het kind
ooit tuberculose heeft gehad, of als u of het kind in contact is geweest met iemand die
tuberculose heeft gehad, is het erg belangrijk dat u dat uw arts vertelt. Als verschijnselen van
tuberculose (zoals aanhoudende hoest, gewichtsverlies, lusteloosheid, lichte koorts) of van enig
andere infectie optreden tijdens of na de therapie, informeer dan onmiddellijk uw arts.
Hepatitis B: vertel het uw arts als u of het kind hepatitis B heeft of ooit heeft gehad. Uw arts
moet de aanwezigheid van hepatitis B-infectie onderzoeken voordat u of het kind met de
behandeling met Enbrel begint. Behandeling met Enbrel kan leiden tot reactivering van
hepatitis B bij patiënten die eerder zijn geïnfecteerd met het hepatitis B-virus. Als dit gebeurt,
moet u stoppen met het gebruik van Enbrel.
Hepatitis C: informeer uw arts als u of het kind hepatitis C heeft. Uw arts wil misschien de
behandeling met Enbrel controleren als de infectie verergert.
Bloedaandoeningen: zoek onmiddellijk medisch advies als u of het kind verschijnselen of
symptomen heeft zoals aanhoudende koorts, keelpijn, blauwe plekken, bloedingen of bleekheid.
Zulke symptomen kunnen wijzen op de aanwezigheid van mogelijk levensbedreigende
bloedaandoeningen die vereisen dat u stopt met het gebruik van Enbrel.
Zenuwstelsel- en oogaandoeningen: vertel het uw arts als u of het kind multipele sclerose of
neuritis optica (ontsteking van de zenuwen van de ogen) of myelitis transversa (ontsteking van
het ruggenmerg) heeft. Uw arts zal bepalen of Enbrel een geschikte behandeling is.
Congestief hartfalen: vertel het uw arts als u of het kind een verleden van congestief hartfalen
heeft, omdat Enbrel voorzichtig moet worden toegepast onder deze omstandigheden.
Kanker: vertel het uw arts als u een lymfoom (een vorm van bloedkanker) of een andere vorm
van kanker heeft of ooit heeft gehad, voordat Enbrel aan u wordt gegeven.
Patiënten met ernstige reumatoïde artritis, die de ziekte al lange tijd hebben, kunnen een hoger
dan gemiddeld risico hebben op het ontwikkelen van lymfomen.
Kinderen en volwassenen die Enbrel gebruiken kunnen een verhoogd risico hebben op het
ontwikkelen van lymfomen of een andere vorm van kanker.
Bij enkele kinderen en tieners die Enbrel of andere geneesmiddelen met dezelfde werking
hebben gekregen, hebben zich vormen van kanker ontwikkeld, waaronder zeldzame vormen, die
enkele malen tot de dood hebben geleid.
Sommige patiënten die Enbrel kregen ontwikkelden vormen van huidkanker. Vertel het uw arts
als bij u of bij het kind dat u verzorgt uiterlijke verandering van de huid of gezwellen op de huid
ontstaan.
Waterpokken: vertel het uw arts als u bent, of het kind is, blootgesteld aan waterpokken tijdens
gebruik van Enbrel. Uw arts zal bepalen of preventieve behandeling tegen waterpokken nodig is.
Latex: Het naalddopje is gemaakt van latex (droog natuurlijk rubber). Neem contact op met uw
arts voordat u Enbrel gebruikt wanneer iemand met een bekende of mogelijke overgevoeligheid
(allergie) voor latex het naalddopje hanteert of Enbrel toegediend krijgt.
Alcoholmisbruik: Enbrel mag niet gebruikt worden voor de behandeling van hepatitis
gerelateerd aan alcoholmisbruik. Vertel het uw arts of u, of het kind dat u verzorgt, een
voorgeschiedenis van alcoholmisbruik heeft.
Wegener-granulomatose: Enbrel wordt niet aanbevolen voor de behandeling van Wegener-
granulomatose, een zeldzame ontstekingsziekte. Neem contact op met uw arts als u, of het kind
dat u verzorgt, Wegener-granulomatose heeft.
Anti-diabetische geneesmiddelen: vertel het uw arts als u of het kind diabetes heeft of
geneesmiddelen gebruikt om diabetes te behandelen. Uw arts kan bepalen of u of het kind
minder anti-diabetische geneesmiddelen moet nemen tijdens het gebruik van Enbrel.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Vaccinaties: indien mogelijk moeten kinderen alle vaccinaties hebben gekregen voordat ze Enbrel
gebruiken. Sommige vaccins, zoals poliovaccin dat via de mond wordt ingenomen, mogen niet
gegeven worden als Enbrel wordt gebruikt. Overlegt u alstublieft met de arts van uw kind voordat het
kind vaccins ontvangt.
Enbrel zou normaal gesproken niet gebruikt moeten worden bij kinderen jonger dan 2 jaar met
polyartritis of uitgebreide oligoartritis, of bij kinderen jonger dan 12 jaar met enthesitis-gerelateerde
artritis of arthritis psoriatica, of bij kinderen jonger dan 6 jaar met psoriasis.
Gebruikt u of het kind dat u verzorgt nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u of het kind dat u verzorgt naast Enbrel nog andere geneesmiddelen, heeft u of het kind dat
u verzorgt dat kortgeleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen
(waaronder anakinra, abatacept, of sulfasalazine) gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker.
U of het kind mag Enbrel niet gebruiken met geneesmiddelen die de werkzame stoffen anakinra of
abatacept bevatten.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Enbrel mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als dit echt noodzakelijk is. Raadpleeg uw
arts als u zwanger raakt, denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden.
Als u tijdens de zwangerschap Enbrel heeft gebruikt, kan bij uw baby het risico op een infectie
verhoogd zijn. Daarnaast wees één onderzoek erop dat er meer geboorteafwijkingen waren wanneer de
moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen, vergeleken met moeders die geen Enbrel of
vergelijkbare geneesmiddelen (zogeheten TNF-antagonisten) hadden gekregen. Er werden geen
specifieke typen geboorteafwijkingen gemeld. Uit een ander onderzoek bleek dat er geen verhoogd
risico op geboorteafwijkingen was wanneer de moeder tijdens de zwangerschap Enbrel had gekregen.
Uw arts zal u helpen beslissen of de voordelen van de behandeling opwegen tegen het mogelijke risico
voor uw baby. Het is belangrijk dat u de artsen van de baby en andere beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg vertelt over het gebruik van Enbrel tijdens de zwangerschap voordat de baby een
vaccin toegediend krijgt (zie voor meer informatie rubriek 2, 'Vaccinaties').
Vrouwen die Enbrel gebruiken mogen geen borstvoeding geven omdat Enbrel overgaat in de
moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet te verwachten dat het gebruik van Enbrel de rijvaardigheid of het gebruik van machines
beïnvloedt.
Enbrel bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als u denkt dat het effect van Enbrel te sterk of te zwak is, bespreek dit dan met uw arts of apotheker.
De patroon voor dosisdispenser is verkrijgbaar in dosissterktes van 25 mg en 50 mg.
Dosering voor volwassen patiënten (18 jaar en ouder)
Reumatoïde artritis, arthritis psoriatica en axiale spondyloartritis waaronder spondylitis ankylopoetica
De aanbevolen dosering is 25 mg, tweemaal per week gegeven of 50 mg eenmaal per week als
onderhuidse injectie. Uw arts kan echter besluiten een andere frequentie voor het injecteren van Enbrel
in te stellen.
Plaque psoriasis
De aanbevolen dosering is 25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
Ook mag gedurende maximaal 12 weken 50 mg tweemaal per week gegeven worden, gevolgd door
25 mg tweemaal per week of 50 mg eenmaal per week.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De geschikte dosis en frequentie van de dosering voor kinderen en jongeren is afhankelijk van het
lichaamsgewicht en de aandoening. Uw arts zal de juiste dosis voor het kind bepalen en zal een
geschikte sterkte van Enbrel (10 mg, 25 mg of 50 mg) voorschrijven.
Voor polyartritis of uitgebreide oligoartritis bij patiënten vanaf 2 jaar, of enthesitis-gerelateerde artritis
of arthritis psoriatica bij kinderen vanaf 12 jaar is de gebruikelijke dosis 0,4 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 25 mg) tweemaal per week gegeven, of 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) eenmaal per week gegeven.
Voor psoriasis bij patiënten vanaf 6 jaar is de gebruikelijke dosis 0,8 mg Enbrel per kg
lichaamsgewicht (tot een maximum van 50 mg) en moet eenmaal per week toegediend worden. Heeft
Enbrel na 12 weken geen effect heeft op de toestand van het kind? Dan kan uw arts u vertellen dat uw
kind moet stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel.
De arts zal u gedetailleerde aanwijzingen geven voor het klaarmaken en afmeten van de juiste dosis.
Toedieningsweg en manier van toedienen
Enbrel wordt toegediend door middel van een onderhuidse injectie (subcutane injectie).
Enbrel kan met of zonder voedsel of drank gebruikt worden.
Gedetailleerde instructies over hoe Enbrel klaargemaakt en geïnjecteerd moet worden zijn te
vinden in `Instructies voor gebruik'. Meng de Enbrel-oplossing niet met andere geneesmiddelen.
Om u eraan te helpen herinneren kan het handig zijn om in uw agenda te noteren op welke dagen van
de week Enbrel gebruikt moet worden.
Heeft u of het kind dat u verzorgt te veel van dit middel gebruikt?
Als u meer Enbrel heeft gebruikt dan u zou mogen (door te veel in één keer te injecteren of door het te
vaak te gebruiken), moet u onmiddellijk een arts of apotheker raadplegen. Neem altijd de doos van het
geneesmiddel mee, zelfs als deze leeg is.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u een dosis vergeten bent, moet u deze injecteren zodra u daaraan denkt, tenzij de volgende dosis
de volgende dag gegeven moet worden. In dit geval moet u de vergeten dosis overslaan. Daarna moet
u doorgaan met het geneesmiddel te injecteren op de gebruikelijke dag(en). Als u er niet aan denkt tot
de dag dat de volgende injectie toegediend moet worden, neem dan geen dubbele dosis (twee doses op
dezelfde dag) om zo een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Uw symptomen kunnen terugkeren na stopzetting.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Allergische reacties
Als iets van het onderstaande zich voordoet, injecteer dan geen Enbrel meer. Waarschuw onmiddellijk
uw arts of ga naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Moeilijkheden met slikken of ademhalen
Zwelling in het gezicht, de keel, de handen of de voeten
Nerveus of angstig voelen, een kloppend gevoel of plotseling rood worden van de huid en/of
een warm gevoel
Ernstige uitslag, jeuk of netelroos (verheven stukjes rode of bleke huid die vaak jeuken)
Ernstige allergische reacties komen zelden voor. Echter, de bovenstaande symptomen kunnen op een
allergische reactie op Enbrel wijzen. U moet dan onmiddellijk medische hulp zoeken.
Ernstige bijwerkingen
Als u iets van het onderstaande opmerkt, kan het zijn dat u of het kind met spoed medische hulp nodig
heeft.
Verschijnselen van
ernstige infectie, zoals hoge koorts die samen kan gaan met hoesten,
ademnood, rillingen, zwakheid, of een warme, rode, gevoelige, pijnlijke plaats op de huid of
gewrichten.
Verschijnselen van
bloedaandoeningen, zoals bloeden, blauwe plekken of bleekheid.
Verschijnselen van
zenuwaandoeningen, zoals verdoofd gevoel of tintelingen, veranderingen
in het gezichtsvermogen, pijn aan de ogen, of beginnende zwakheid in een arm of een been.
Verschijnselen van
hartfalen of het
verergeren van hartfalen, zoals moeheid of
kortademigheid bij activiteit, zwelling in de enkels, een vol gevoel in de nek of buik, ademnood
gedurende de nacht of hoesten, blauwige kleur van de nagels of rond de lippen.
Verschijnselen van kanker: kanker kan elk deel van het lichaam aantasten, ook huid en bloed,
en mogelijke verschijnselen zullen afhangen van de vorm en de locatie van de kanker. Deze
verschijnselen kunnen gewichtsverlies, koorts, zwelling (met of zonder pijn), aanhoudende
hoest, aanwezigheid van bulten of vergroeiingen op de huid zijn.
Verschijnselen van
auto-immuunreacties (vorming van antilichamen die tegen normaal
weefsel zijn gericht) zoals pijn, jeuk, gevoel van zwakte en abnormale ademhaling, gedachtes,
gevoel of gezichtsvermogen.
Verschijnselen van lupus of lupusachtig syndroom, zoals veranderingen in gewicht,
aanhoudende huiduitslag, koorts, gewrichts- of spierpijn of vermoeidheid.
Verschijnselen van
ontsteking van de bloedvaten zoals pijn, koorts, roodheid of warmte van
de huid, jeuk.
Dit zijn bijwerkingen die zich soms of zelden voordoen, maar het zijn ernstige condities (waarvan
sommige zelden fataal kunnen zijn). Als deze verschijnselen zich voordoen, waarschuw dan
onmiddellijk uw arts of ga naar de afdeling Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
De bekende bijwerkingen van Enbrel omvatten de volgende, gegroepeerd naar afnemende frequentie:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
Infecties (ook verkoudheid, sinusitis, bronchitis, infecties van de urinewegen en huidinfecties);
reacties op de plaats van injectie (ook bloeding, blauwe plekken, roodheid, jeuk, pijn en
zwelling) (deze komen niet zo vaak meer voor na de eerste maand van behandeling; sommige
patiënten kregen een reactie op een injectieplaats die kort geleden was gebruikt); en hoofdpijn.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
Allergische reacties, koorts, huiduitslag, jeuk, antilichamen die tegen normaal weefsel zijn
gericht (auto-antilichaamvorming).
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
Ernstige infecties (ook longontsteking, diepe huidinfecties, gewrichtsinfecties, bloedvergiftiging
en infecties op verschillende plaatsen); verergering van congestief hartfalen; laag aantal rode
bloedcellen, laag aantal witte bloedcellen, laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcellen);
laag aantal bloedplaatjes; huidkanker (behalve melanomen); plaatselijke zwelling van de huid
(angio-oedeem); netelroos (rode of bleke hoger gelegen stukjes huid die vaak jeuken);
oogontsteking; psoriasis (nieuw of erger wordend); ontsteking van de bloedvaten in
verschillende organen; verhoogde meetwaarden bij bloedonderzoek van de lever (bij patiënten
die ook een behandeling met methotrexaat krijgen, komen verhoogde meetwaarden bij
bloedonderzoek van de lever vaak voor); buikkrampen, buikpijn, diarree, gewichtsverlies of
bloed in de ontlasting (tekenen van darmproblemen).
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers):
Ernstige allergische reacties (ook ernstige plaatselijke zwelling van de huid en piepende en
hijgende ademhaling); lymfomen (een vorm van bloedkanker); leukemie (kanker in het bloed
en beenmerg); melanomen (een vorm van huidkanker); een combinatie van een laag aantal
bloedplaatjes, rode bloedcellen en witte bloedcellen; aandoeningen van het zenuwstelsel (met
ernstige spierzwakte en verschijnselen en symptomen die vergelijkbaar zijn met die van
multipele sclerose of ontsteking van de oogzenuwen of van het ruggenmerg); tuberculose;
nieuw ontstaan van congestief hartfalen, stuipen; lupus of lupusachtig syndroom (symptomen
zijn onder andere aanhoudende uitslag, koorts, gewrichtspijn, en moeheid); huiduitslag die kan
leiden tot ernstige blaasvorming en vervelling van de huid; lichenoïde reacties (jeukende
paarsrode huiduitslag en/of draadvormige grijswitte strepen op slijmvliezen); ontsteking van de
lever veroorzaakt door het afweersysteem van het lichaam zelf (auto-immuunhepatitis, bij
patiënten die ook worden behandeld met methotrexaat is de frequentie soms); ontstekingsziekte
die de longen, huid en lymfeklieren kan aantasten (sarcoïdose); ontsteking van of
littekenvorming in de longen (bij patiënten die ook worden behandeld met methotrexaat is de
frequentie van ontsteking van of littekenvorming in de longen soms).
Zeer zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers): falen van het beenmerg
om cruciale bloedcellen te maken.
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
Merkelcelcarcinoom (een vorm van huidkanker); Kaposi-sarcoom, een zeldzame vorm van
kanker die verband houdt met infectie met humaan herpesvirus 8. Kaposi-sarcoom is meestal
zichtbaar in de vorm van paarse huidschade; overmatige activatie van witte bloedcellen
geassocieerd met ontsteking (macrofaagactivatiesyndroom); opnieuw optreden van hepatitis B
(een leverinfectie); het erger worden van een aandoening die dermatomyositis wordt genoemd
(spierontsteking en zwakte die samengaat met een huiduitslag).
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
De bijwerkingen en hun frequenties die werden gezien bij kinderen en adolescenten zijn vergelijkbaar
met de bijwerkingen die hierboven beschreven staan.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
op het etiket na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2C-8C). Niet in de vriezer bewaren.
De patroon voor dosisdispenser in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Nadat u een patroon voor dosisdispenser uit de koelkast heeft gehaald, moet u ongeveer 15-30 minuten
wachten om de Enbrel-oplossing in de patroon op kamertemperatuur te laten komen. U mag de
patroon niet op een andere manier verwarmen. Daarna wordt direct gebruik aangeraden.
De patronen kunnen bij kamertemperatuur (tot maximaal 25°C), met bescherming tegen licht, bewaard
worden gedurende één periode van maximaal 4 weken; daarna moeten ze niet meer gekoeld worden.
Enbrel moet worden weggegooid als het niet binnen vier weken na verwijdering uit de koelkast wordt
gebruikt. Het wordt aanbevolen dat u de datum noteert waarop de Enbrel-patroon uit de koelkast
gehaald wordt en de datum waarna Enbrel weggegooid moeten worden (niet meer dan vier weken na
verwijdering uit de koelkast).
Kijk door het controlevenster om de oplossing in de patroon te controleren. De oplossing moet helder
of licht melkachtig, kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin zijn, en kan kleine witte of bijna doorzichtige
eiwitdeeltjes bevatten. Zo ziet Enbrel er normaal uit. Gebruik de oplossing niet als deze verkleurd of
troebel is, of als er andere deeltjes aanwezig zijn dan hierboven wordt beschreven. Als u zich zorgen
maakt over het uiterlijk van de oplossing, neem dan contact op met uw apotheker voor assistentie.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
De werkzame stof in dit middel is etanercept. Elke patroon voor dosisdispenser bevat 1,0 ml
oplossing, die 50 mg etanercept bevat.
De andere stoffen in dit middel zijn sucrose, natriumchloride, L-argininehydrochloride, monobasisch
natriumfosfaatdihydraat en dibasisch natriumfosfaatdihydraat en water voor injecties.
Hoe ziet Enbrel eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Enbrel wordt geleverd als een oplossing voor injectie in een gebruiksklare patroon voor
dosisdispenser. De patroon voor dosisdispenser moet worden gebruikt met een SMARTCLIC-
apparaat. Het apparaat wordt apart geleverd. De oplossing is helder tot melkachtig, en kleurloos tot
lichtgeel of lichtbruin.
Enbrel 50 mg oplossing voor injectie in een patroon voor dosisdispenser
Dozen bevatten 2, 4 of 12 patronen voor dosisdispenser met 4, 8 of 24 alcoholdoekjes. Niet alle
genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel
brengen:
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant:
Pfizer Manufacturing Belgium NV
Rijksweg 12
2870 Puurs
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
K
Luxembourg/Luxemburg
PFIZER EA A.E. (CYPRUS BRANCH)
Pfizer NV/SA
T: +357 22 817690
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Ceská Republika
Magyarország
Pfizer, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111
Tel: +36 1 488 3700
Danmark
Malta
Pfizer ApS
Vivian Corporation Ltd.
Tlf: +45 44 201 100
Tel: +35621 344610
Deutschland
Nederland
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
,
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Te: +359 2 970 4333
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
PFIZER EA A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
.: +30 210 67 85 800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Télf: +34 91 490 99 00
Tel: (+351) 21 423 55 00
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L
Tél +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruznica
Tel: +385 1 3908 777
za svetovanje s podrocja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Ireland
Slovenská Republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +421 2 3355 5500
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Tel: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel. +371 67035775
Tel: +44 (0)1304 616161
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Enbrel
(etanercept)
50 mg/1 ml
Alleen voor subcutane injectie
Belangrijke informatie
Bewaar deze Instructies voor gebruik, er staat stap voor stap in beschreven hoe u een injectie
moet klaarmaken en toedienen.
Gebruik Enbrel alleen als u deze Instructies voor gebruik heeft gelezen en begrepen.
Gebruik Enbrel alleen als u hiervoor een training heeft gehad van uw medische zorgverlener.
In uw patroon voor dosisdispenser zit één dosis Enbrel. De patroon mag alleen samen met uw
SMARTCLIC-apparaat worden gebruikt.
De patroon voor dosisdispenser en het SMARTCLIC-apparaat worden in deze Instructies voor
gebruik 'patroon' en 'apparaat' genoemd.
Als u uw apparaat voor de eerste keer gebruikt, zorg er dan voor dat u de instructies voor het
instellen (set-up) in de aparte Gebruikershandleiding volgt. U kunt uw apparaat pas gebruiken
als u de set-up helemaal heeft gevolgd.
Probeer niet om uw patronen met een ander apparaat te gebruiken.
Laat niet iemand anders uw patronen of uw apparaat gebruiken.
Schud niet met uw patronen of met uw apparaat waar een patroon in zit.
Gebruik uw patroon niet nog een keer als het naalddopje verwijderd is geweest.
Zorg dat u geen vloeistof op uw patronen of op uw apparaat morst. Spoel uw patronen of uw
apparaat nooit af en dompel ze nooit onder water.
Raadpleeg de aanvullende Gebruikershandleiding van het apparaat als u toegang wilt krijgen
tot menu's, een oefenpatroon wilt gebruiken, informatie zoekt over geavanceerd gebruik of
problemen wilt oplossen bij foutmeldingen.
Bewaren
Bewaar de patronen in de koelkast bij een temperatuur van 2ºC tot 8ºC. Patronen mogen
niet
in de vriezer worden bewaard. Patronen mogen
niet in het apparaat worden bewaard.
Bewaar de patronen tot gebruik in hun oorspronkelijke doos ter bescherming tegen direct
zonlicht.
U kunt uw patronen maximaal 4 weken bij kamertemperatuur, tot maximaal 25ºC, bewaren.
Als de patronen op kamertemperatuur zijn geweest, mag u ze
niet terugleggen in de koelkast.
Bewaar de patronen en het apparaat buiten het zicht en bereik van kinderen en jongeren.
In de Gebruikershandleiding van uw apparaat staat beschreven hoe u uw apparaat moet
bewaren en reinigen.
Wat heeft u nodig?
Leg de volgende spullen
klaar op een schoon, vlak oppervlak:
o
doos patronen met Enbrel
o
uw SMARTCLIC-apparaat
o
alcoholdoekjes
o
schone wattenbolletjes of gaasjes (niet meegeleverd)
o
een geschikt afvalbakje voor scherpe voorwerpen (niet meegeleverd).
Als de doos gevallen of beschadigd is, mag u hem
niet gebruiken.
Let op: Neem contact op met uw medische zorgverlener als u niet alles heeft wat u nodig
heeft.
Lees voor meer informatie de Gebruikershandleiding.
De patroon:
Vóór gebruik:
Na gebruik:
Bovenkant
patroon
Grijze balk
Controle-
venster
Naalddopje
Naald
(naald onder
het
naalddopje)
Naaldbe-
schermer
Stappen bij voorbereiding
Zet de doos met eventuele ongebruikte patronen weer terug in de koelkast.
Was uw handen en maak ze droog.
Het injecteren verloopt prettiger als u de patroon vóór de injectie ongeveer
15 tot 30 minuten
bij kamertemperatuur laat liggen, afgeschermd van direct zonlicht.
Gebruik
geen andere manier om de patroon op te warmen.
Controleer de uiterste houdbaarheidsdatum en de dosis die op het etiket staan vermeld.
Gebruik de patroon niet als de uiterste houdbaarheidsdatum is verstreken of als de dosis
anders is dan de dosis die aan u is voorgeschreven.
Controleer de patroon. Gebruik hem
niet als:
o
hij gevallen is, zelfs als er geen beschadiging te zien is
o
hij beschadigd is
o
het naalddopje los zit
o
hij bevroren is of is geweest, of als hij aan hitte is blootgesteld
o
hij langer dan vier weken bij kamertemperatuur is bewaard
o
hij nadat hij op kamertemperatuur is geweest, is teruggezet in de koelkast.
Neem het naalddopje nog
niet van de patroon. Wacht hiermee tot u de instructie krijgt om dat
te doen.
melkachtig, kleurloos tot lichtgeel of lichtbruin zijn. Het kan kleine witte of bijna doorzichtige
eiwitdeeltjes bevatten, dit is normaal.
Gebruik het medicijn
niet als het verkleurd of troebel is, of als er andere deeltjes aanwezig
zijn dan hierboven wordt beschreven.
Schud
niet met de patroon.
Let op: Heeft u nog vragen over dit middel? Neem dan contact op met uw medische
zorgverlener.
Kies altijd een gebied op uw buik of de voorkant van uw dijen. Als een zorgverlener de
injectie geeft, kan de buitenkant van uw bovenarmen worden gebruikt.
Kies een injectieplaats minimaal 3 cm van de plaats waar u de vorige injectie heeft gegeven,
en minimaal 5 cm van uw navel vandaan.
Injecteer
niet in benige gebieden of in gebieden waar uw huid open is, blauwe plekken bevat,
rood, pijnlijk (gevoelig) of hard is. Vermijd injecties in gebieden met littekens of striemen.
Injecteer
niet door kleding heen.
Let op: Als u psoriasis heeft, injecteer dan
niet rechtstreeks in verheven, dikke, rode of
schilferige huidplaques of laesies op uw huid.
Reinig uw injectieplaats met het meegeleverde alcoholdoekje en
laat uw huid drogen.
Laat de onderkant drogen voordat u de injectie toedient.
Injectie-stappen
Duw een patroon krachtig
recht door het klepje van het apparaat zonder hem te draaien, totdat
u hem niet meer verder kunt duwen. Het apparaat gaat aan wanneer de patroon er op de juiste
manier in zit.
Controleer of u `50 mg' op de display ziet staan en of de uiterste houdbaarheidsdatum niet is
verstreken.
Let op: Het apparaat schakelt uit wanneer u het 90 seconden niet gebruikt. Druk de
injectieknop in en houd hem ingedrukt om het apparaat weer aan te zetten.
Gooi het naalddopje
weg in een afvalbakje geschikt voor scherpe voorwerpen.
Injecteer zo snel mogelijk na het wegnemen van het naalddopje.
Plaats het naalddopje
niet terug.
Pas op: Steek uw vingers
niet in het apparaat nadat u het naalddopje heeft weggenomen. Zo
voorkomt u dat u zich prikt met de naald en zo letsel oploopt.
Let op: Om de injectie te annuleren en de patroon uit te werpen, houdt u de knop
Annuleren/uitwerpen
1 seconde ingedrukt.
Plaats het apparaat zo, dat de
blauwe pijl in een hoek van 90 graden (rechte hoek) naar de
injectieplaats wijst.
Zorg dat u de display op het apparaat kunt zien.
Knijp de huid rond de injectieplaats
niet samen.
Pas op: Als u het apparaat laat vallen terwijl er een patroon in zit, werp de patroon dan uit en
gooi hem weg.
Lees de pagina over Problemen oplossen in de Gebruikershandleiding van het apparaat.
staat aangegeven dat u dit moet doen.
Let op: Als de injectie is gestart, kunt u de injectieknop loslaten.
Houd het apparaat tegen uw huid en wacht terwijl het medicijn wordt geïnjecteerd.
Kijk naar het display op het apparaat.
Beweeg het apparaat
niet over uw huid, blijf het recht houden en haal het niet van uw huid af.
Wacht hiermee totdat op het display wordt aangegeven dat u dit moet doen.
Let op: Als u het apparaat van uw huid afhaalt voordat het display aangeeft dat u dat moet
doen, plaats het dan
niet terug op de injectieplaats en injecteer
geen nieuwe dosis. Neem
contact op met uw medische zorgverlener voor advies.
voltooid.
Wacht. De patroon wordt voor een gedeelte uit de onderkant van het apparaat geworpen. Dat
kan 10 seconden duren.
Zorg dat u de onderkant van het apparaat
niet afdekt in deze tijd.
Steek uw vingers
niet in het apparaat, want de naald is nu niet afgedekt.
Als u een beetje bloed ziet, druk dan een wattenbolletje of gaasje op de injectieplaats totdat de
bloeding is gestopt. Wrijf
niet over de injectieplaats.
Trek de patroon recht uit het apparaat nadat hij al voor een gedeelte is uitgeworpen.
Controleer of er geen medicijn in de patroon is achtergebleven. Er moet een grijze balk te
zien zijn in het controlevenster. Als u de grijze balk niet ziet, heeft u misschien niet de
volledige dosis toegediend gekregen. Neem contact op met uw medische zorgverlener voor
advies.
Gebruik de patroon
niet opnieuw en plaats hem
niet terug in het apparaat.
Gooi de gebruikte patroon direct weg in een afvalbakje geschikt voor scherpe voorwerpen,
zoals aangegeven door uw medische zorgverlener of apotheker en volgens lokale regelgeving
op het gebied van gezondheid en veiligheid.
--Einde Instructies voor gebruik--
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
