Enhertu 100 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enhertu 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie bevat 100 mg
trastuzumab-deruxtecan. Na reconstitutie bevat één injectieflacon van 5 ml oplossing 20 mg/ml
trastuzumab-deruxtecan (zie rubriek 6.6).
Trastuzumab-deruxtecan is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat (antibody-drug conjugate, ADC)
dat een gehumaniseerd monoklonaal anti-HER2-IgG1-antilichaam (mAb) bevat met dezelfde
aminozuursequentie als trastuzumab, geproduceerd uit zoogdiercellen (ovariumcellen van Chinese
hamsters), covalent gebonden aan DXd, een exatecanderivaat en een topo-isomerase I-remmer, via een
op tetrapeptide gebaseerde splitsbare linker. Op elk molecuul van het antilichaam zijn ongeveer
8 moleculen deruxtecan vastgehecht.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie.
Wit tot gelig-wit gelyofiliseerd poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Enhertu als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met
niet-reseceerbare of gemetastaseerde HER2-positieve borstkanker die voorafgaand één of meer
behandelschema's op basis van anti-HER2-therapieën hebben gekregen.

4.2 Dosering en wijze van toediening
Enhertu moet worden voorgeschreven door een arts en toegediend onder het toezicht van een
beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in het gebruik van antikankergeneesmiddelen.
Om medicatiefouten te voorkomen, is het belangrijk dat de etiketten van de injectieflacons worden
gecontroleerd om zeker te zijn dat het geneesmiddel dat wordt bereid en toegediend Enhertu
(trastuzumab-deruxtecan) is en niet trastuzumab of trastuzumab-emtansine.
Enhertu mag niet worden vervangen door trastuzumab of trastuzumab-emtansine.
Patiënten die behandeld worden met trastuzumab-deruxtecan moeten een gedocumenteerde
HER2-positieve tumorstatus hebben, gedefinieerd als een score van 3+ bij immunohistochemie (IHC)
of een ratio 2,0 bij in situ hybridisatie (ISH) of fluorescentie in situ hybridisatie (FISH), beoordeeld
met behulp van een medisch hulpmiddel voor in-vitrodiagnostiek (IVD) met CE-keurmerk. Indien
geen medisch hulpmiddel voor IVD met CE-keurmerk beschikbaar is, moet de HER2-status worden
beoordeeld met behulp van een andere, gevalideerde test.
De aanbevolen dosis Enhertu is 5,4 mg/kg, eenmaal om de 3 weken (cyclus van 21 dagen) toegediend
als een intraveneuze infusie tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
De initiële dosis moet worden toegediend als een intraveneuze infusie over een periode van
90 minuten. Als de vorige infusie goed werd verdragen, mogen daaropvolgende doses Enhertu worden
toegediend als een infusie over een periode van 30 minuten. Anti-emetica kunnen als profylaxe of
behandeling worden toegediend in overeenstemming met de lokale medische praktijk, naargelang de
patiënt die verdraagt.
De infusiesnelheid van Enhertu moet worden verlaagd of de infusie moet worden onderbroken als de
patiënt infusiegerelateerde symptomen ontwikkelt. Enhertu moet definitief worden gestaakt in geval
van ernstige reacties op de infusie.
Dosisaanpassingen
De behandeling van bijwerkingen kan een dosisverlaging of een tijdelijke onderbreking of stopzetting
van de behandeling met Enhertu vereisen volgens de richtlijnen die in tabel 1 en 2 zijn gegeven.

Na een dosisverlaging mag de dosis Enhertu niet opnieuw worden verhoogd.

Tabel 1: Schema voor dosisverlaging
Schema voor dosisverlaging
Toe te dienen dosis
(de startdosis is 5,4 mg/kg)
Eerste dosisverlaging
4,4 mg/kg
Tweede dosisverlaging
3,2 mg/kg
Verdere dosisverlaging vereist
Behandeling stopzetten

Tabel 2: Dosisaanpassingen bij bijwerkingen
Bijwerking
Ernst
Aanpassing van de behandeling
Interstitiële longziekte
Asymptomatische
Behandeling met Enhertu
(ILD)/pneumonitis
ILD/pneumonitis (graad 1)
onderbreken tot vermindering tot
graad 0, daarna:
·
indien verdwenen binnen
28 dagen of minder vanaf de
datum van optreden, de dosis
handhaven.
·
indien verdwenen binnen meer
dan 28 dagen vanaf de datum
van optreden, de dosis met één
niveau verlagen (zie tabel 1).
· behandeling met
corticosteroïden overwegen
zodra ILD/pneumonitis wordt
vermoed (zie rubriek 4.4).
Symptomatische
·
Behandeling met Enhertu
ILD/pneumonitis (graad 2 of
definitief stopzetten.
hoger)
·
Onmiddellijk een behandeling
met corticosteroïden instellen
zodra ILD/pneumonitis wordt
vermoed (zie rubriek 4.4).
Ernst
Aanpassing van de behandeling
Neutropenie
Graad 3 (minder dan
·
Behandeling met Enhertu
1,0-0,5 × 109/l)
onderbreken tot vermindering
tot graad 2 of lager, daarna de
dosis handhaven.
Graad 4 (minder dan
·
Behandeling met Enhertu
0,5 × 109/l)
onderbreken tot vermindering
tot graad 2 of lager.
·
Dosis verlagen met één niveau
(zie tabel 1).
Febriele neutropenie
Absolute neutrofielentelling
·
Behandeling met Enhertu
lager dan 1,0 × 109/l en
onderbreken tot deze
temperatuur hoger dan 38,3 °C
bijwerkingen zijn verdwenen.
of een aanhoudende
·
Dosis verlagen met één niveau
temperatuur van 38 °C of
(zie tabel 1).
hoger gedurende meer dan één
uur.
Linkerventrikelejectiefractie LVEF hoger dan 45% en
· Behandeling met Enhertu
(LVEF) verlaagd
absolute verlaging t.o.v. de
voortzetten.
uitgangswaarde is
10% tot 20%
LVEF
En absolute
· Behandeling met Enhertu
40% tot 45% verlaging t.o.v.
voortzetten.
de
· Beoordeling van LVEF binnen
uitgangswaarde
3 weken herhalen.
is minder dan
10%
En absolute
· Behandeling met Enhertu
verlaging t.o.v.
onderbreken.
de
· Beoordeling van LVEF binnen
uitgangswaarde
3 weken herhalen.
is 10% tot 20% · Als LVEF niet is hersteld tot
binnen 10% van de
uitgangswaarde, dan de
behandeling met Enhertu
definitief stopzetten.
· Als LVEF herstelt tot binnen
10% van de uitgangswaarde,
dan de behandeling met Enhertu
hervatten met dezelfde dosis.
LVEF lager dan 40% of
· Behandeling met Enhertu
absolute verlaging t.o.v. de
onderbreken.
uitgangswaarde is meer dan
· Beoordeling van LVEF binnen
20%
3 weken herhalen.
· Als een LVEF lager dan 40% of
een absolute verlaging van meer
dan 20% t.o.v. de
uitgangswaarde wordt
bevestigd, dan de behandeling
met Enhertu definitief
stopzetten.
Symptomatisch congestief
· Behandeling met Enhertu
hartfalen (CHF)
definitief stopzetten.
De graden van toxiciteit zijn in overeenstemming met de National Cancer Institute Common
Terminology Criteria for Adverse Events versie 5.0 (NCI-CTCAE v.5.0).
Als een geplande dosis is uitgesteld of overgeslagen, moet die zo snel mogelijk worden toegediend
zonder te wachten tot de volgende geplande cyclus. Het toedieningsschema moet worden aangepast
om een tussenperiode van 3 weken tussen de doses te handhaven. De infusie moet worden toegediend
met de dosis en de infusiesnelheid die de patiënt bij de meest recente infusie goed heeft verdragen.
Speciale populaties
Ouderen
Een dosisaanpassing van Enhertu is niet noodzakelijk bij patiënten van 65 jaar of ouder. Er zijn
beperkte gegevens beschikbaar over patiënten van 75 jaar.
Nierfunctiestoornis
Een dosisaanpassing is niet noodzakelijk bij patiënten met een lichte (creatinineklaring
[CLcr] 60 ml/min en < 90 ml/min) of matige (CLcr 30 ml/min en < 60 ml/min) nierfunctiestoornis
(zie rubriek 5.2). Bij gebrek aan voldoende gegevens kan de potentiële noodzaak van dosisaanpassing
bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis niet worden bepaald. Een hogere incidentie van
ILD/pneumonitis graad 1 en 2 die leidde tot meer stopzettingen van de therapie, is waargenomen bij
patiënten met een matige nierfunctiestoornis. Patiënten met een matige of ernstige nierfunctiestoornis
moeten zorgvuldig worden gemonitord op bijwerkingen, waaronder ILD/pneumonitis (zie
rubriek 4.4).
Leverfunctiestoornis
Een dosisaanpassing is niet noodzakelijk bij patiënten met een totaalbilirubine 1,5 maal de
bovengrens van normaal (ULN), ongeacht de waarde voor aspartaataminotransferase (ASAT). Bij
gebrek aan voldoende gegevens kan de potentiële noodzaak van dosisaanpassing niet worden bepaald
bij patiënten met een totaalbilirubine > 1,5 maal ULN, ongeacht de ASAT-waarde. Daarom moeten
die patiënten zorgvuldig worden gemonitord (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Enhertu bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Enhertu is bestemd voor intraveneus gebruik. Het moet worden gereconstitueerd en verdund door een
beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en toegediend als een intraveneuze infusie. Enhertu mag
niet worden toegediend als een intraveneuze push- of bolusinfusie.
Voor instructies over reconstitutie en verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening,
zie rubriek 6.6.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Om medicatiefouten te voorkomen, is het belangrijk dat de etiketten van de injectieflacons worden
gecontroleerd om zeker te zijn dat het geneesmiddel dat wordt bereid en toegediend Enhertu
(trastuzumab-deruxtecan) is en niet trastuzumab of trastuzumab-emtansine.

Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren, moeten de naam en het
batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Interstitiële longziekte/pneumonitis

Gevallen van interstitiële longziekte (ILD), en/of pneumonitis, zijn gemeld met Enhertu (zie
rubriek 4.8). Gevallen met fatale afloop zijn waargenomen. Patiënten moeten worden geadviseerd
dat ze onmiddellijk melding moeten maken van hoesten, dyspneu, koorts en/of nieuwe of ergere
ademhalingssymptomen. Patiënten moeten worden gemonitord op tekenen en symptomen van
ILD/pneumonitis. Aanwijzingen voor ILD/pneumonitis moeten onmiddellijk worden onderzocht.
Patiënten bij wie ILD/pneumonitis wordt vermoed, moeten worden geëvalueerd met behulp van
radiografische beeldvorming, bij voorkeur een CT-scan (computertomografie). Raadpleging van een
longarts moet worden overwogen. Voor asymptomatische (graad 1) ILD/pneumonitis moet een
behandeling met corticosteroïden (bijv. 0,5 mg/kg prednisolon of equivalent per dag) worden
overwogen. De behandeling met Enhertu moet worden onderbroken tot herstel tot graad 0 en kan
worden hervat volgens de instructies in tabel 2 (zie rubriek 4.2). Voor symptomatische
ILD/pneumonitis (graad 2 of hoger) moet onmiddellijk een behandeling met corticosteroïden worden
ingesteld (bijv. 1 mg/kg prednisolon of equivalent per dag) en voortgezet gedurende ten minste
14 dagen, waarna de behandeling over ten minste 4 weken geleidelijk moet worden afgebouwd. De
behandeling met Enhertu moet definitief worden stopgezet bij patiënten met een diagnose van
symptomatische (graad 2 of hoger) ILD/pneumonitis (zie rubriek 4.2). Patiënten met een
voorgeschiedenis van ILD/pneumonitis of patiënten met een matige of ernstige nierfunctiestoornis
hebben mogelijk een verhoogd risico op het ontwikkelen van ILD/pneumonitis en moeten zorgvuldig
worden gemonitord (zie rubriek 4.2).
Neutropenie
In klinisch onderzoek met Enhertu zijn gevallen van neutropenie, waaronder febriele neutropenie,
gemeld. Vóór het instellen van een behandeling met Enhertu en vóór elke toediening, en wanneer dit
klinisch is aangewezen, moet er een volledige bloedbeeld worden bepaald. Afhankelijk van de ernst
van de neutropenie kan het nodig zijn de toediening van Enhertu te onderbreken of de dosis ervan te
verlagen (zie rubriek 4.2).
Verlaging van de linkerventrikelejectiefractie
Een verlaging van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) is waargenomen met anti-HER2-therapieën.
Standaardhartfunctietests (echocardiogram of MUGA-scan) moeten plaatsvinden voor de beoordeling
van de LVEF voordat een behandeling met Enhertu wordt ingesteld en met regelmatige tussenpozen
tijdens de behandeling, zoals klinisch geïndiceerd. Een verlaging van de LVEF moet worden
aangepakt door onderbreking van de behandeling. De behandeling met Enhertu moet definitief worden
stopgezet als een LVEF lager dan 40% of een absolute verlaging van meer dan 20% t.o.v. de
uitgangswaarde wordt bevestigd. De behandeling met Enhertu moet definitief worden stopgezet bij
patiënten met symptomatisch congestief hartfalen (CHF) (zie rubriek 4.2).
Embryofoetale toxiciteit

Enhertu kan schadelijke effecten hebben op een foetus wanneer het wordt toegediend aan een
zwangere vrouw. In postmarketingmeldingen leidde het gebruik van trastuzumab, een
HER2-receptorantagonist, tijdens de zwangerschap tot gevallen van oligohydramnie, wat zich
manifesteerde als fatale pulmonale hypoplasie, skeletafwijkingen en neonataal overlijden. Op basis
van bevindingen bij dieren en het werkingsmechanisme van de topo-isomerase I-remmer in Enhertu,
DXd, kan deze component ook schadelijke effecten hebben op het embryo/de foetus bij toediening aan
een zwangere vrouw (zie rubriek 4.6).
alvorens een behandeling met Enhertu in te stellen. De patiënt moet worden geïnformeerd over de
potentiële risico's voor de foetus. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten worden geadviseerd
dat zij effectieve anticonceptie moeten gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste
7 maanden na de laatste dosis Enhertu. Mannelijke patiënten met een vrouwelijke partner die zwanger
kan worden, moeten worden geadviseerd dat zij effectieve anticonceptie moeten gebruiken tijdens de
behandeling met Enhertu en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis Enhertu (zie
rubriek 4.6).
Patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis
Er zijn beperkte gegevens over patiënten met een matige leverfunctiestoornis en er zijn geen gegevens
over patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. Omdat het metabolisme en de uitscheiding via de
gal de belangrijkste routes zijn voor uitscheiding van de topo-isomerase I-remmer, DXd, moet Enhertu
met voorzichtigheid worden toegediend bij patiënten met een matige en ernstige leverfunctiestoornis
(zie rubriek 4.2 en 5.2).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige toediening met ritonavir, een remmer van OATP1B, CYP3A en P-gp, of met itraconazol,
een sterke remmer van CYP3A en P-gp, leidde niet tot een klinisch betekenisvolle stijging (ongeveer
10-20%) van de blootstelling aan trastuzumab-deruxtecan of de afgegeven topo-isomerase I-remmer,
DXd. Een dosisaanpassing is niet noodzakelijk bij gelijktijdige toediening van trastuzumab-deruxtecan
met geneesmiddelen die remmers zijn van de transporteiwitten CYP3A, OATP1B of P-gp (zie
rubriek 5.2).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
De zwangerschapsstatus van vrouwen die zwanger kunnen worden, moet worden gecontroleerd
alvorens een behandeling met Enhertu in te stellen.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling met Enhertu en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis.
Mannen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten effectieve anticonceptie
gebruiken tijdens de behandeling met Enhertu en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Enhertu bij zwangere vrouwen. Trastuzumab,
een HER2-receptorantagonist, kan echter schadelijke effecten hebben op een foetus wanneer het wordt
toegediend aan een zwangere vrouw. In postmarketingmeldingen leidde het gebruik van trastuzumab
tijdens de zwangerschap tot gevallen van oligohydramnie, wat zich bij enkele gevallen manifesteerde
als fatale pulmonale hypoplasie, skeletafwijkingen en neonataal overlijden. Op basis van bevindingen
bij dieren en het werkingsmechanisme van de topo-isomerase I-remmer in Enhertu, DXd, kan worden
verwacht dat deze component schadelijke effecten heeft op het embryo/de foetus bij toediening aan
een zwangere vrouw (zie rubriek 5.3).
Toediening van Enhertu aan zwangere vrouwen wordt niet aanbevolen en patiënten moeten worden
geïnformeerd over de potentiële risico's voor de foetus voordat ze zwanger worden. Vrouwen die
zwanger worden, moeten onmiddellijk contact opnemen met hun arts. Als een vrouw zwanger wordt
tijdens de behandeling met Enhertu of binnen 7 maanden na de laatste dosis Enhertu, is nauwlettende
monitoring aanbevolen.

Het is niet bekend of trastuzumab-deruxtecan in de moedermelk wordt uitgescheiden. Humaan IgG
wordt uitgescheiden in de moedermelk; de kans op absorptie en ernstige bijwerkingen voor de
zuigeling is niet bekend. Daarom mogen vrouwen geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met
Enhertu of gedurende 7 maanden na de laatste dosis. Er moet worden besloten of borstvoeding moet
worden gestaakt of dat behandeling moet worden gestaakt, waarbij het voordeel van borstvoeding voor
het kind en/of het voordeel van behandeling met Enhertu voor de moeder in overweging moeten
worden genomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn met trastuzumab-deruxtecan geen specifieke onderzoeken naar de vruchtbaarheid uitgevoerd.
Op basis van resultaten van dieronderzoek naar de toxiciteit kan Enhertu een negatieve invloed hebben
op de mannelijke voortplantingsfunctie en vruchtbaarheid. Het is niet bekend of
trastuzumab-deruxtecan of de metabolieten ervan in sperma worden teruggevonden. Alvorens met een
behandeling te starten, moeten mannelijke patiënten worden geadviseerd om advies in te winnen over
de bewaring van sperma. Mannelijke patiënten mogen geen sperma invriezen of doneren gedurende de
gehele behandelingsperiode en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis Enhertu.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Enhertu heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten moeten worden geadviseerd dat ze voorzichtig moeten zijn bij het besturen van een voertuig
of het bedienen van machines als ze tijdens de behandeling met Enhertu last hebben van
vermoeidheid, hoofdpijn of duizeligheid (zie rubriek 4.8).

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De gepoolde veiligheidspopulatie is geëvalueerd voor patiënten die in klinische onderzoeken ten
minste één dosis van 5,4 mg/kg Enhertu (n = 573) hadden gekregen voor meerdere tumortypes. De
mediane duur van behandeling in deze pool was 11,3 maanden (bereik: 0,7 tot 37,9 maanden).
De meest voorkomende bijwerkingen waren nausea (77,0%), vermoeidheid (57,2%), braken (46,8%),
alopecia (38,0%), neutropenie (34,6%), constipatie (33,9%), verminderde eetlust (33,7%), anemie
(32,3%), diarree (30,7%), skeletspierstelselpijn (27,4%), transaminasen verhoogd (24,4%), leukopenie
(24,1%), trombocytopenie (23,0%) en bovenste-luchtweginfectie (22,7%).
De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of 4 conform de National Cancer Institute ­
Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v.5.0) waren neutropenie (17,5%),
anemie (8,4%), vermoeidheid (6,3%), nausea (6,3%), leukopenie (5,9%), trombocytopenie (5,8%),
lymfopenie (4,4%), hypokaliëmie (4,0%), transaminasen verhoogd (2,8%), braken (2,6%), diarree
(2,1%), pneumonie (1,4%), febriele neutropenie (1,4%) en verminderde eetlust (1,2%). Bijwerkingen
van graad 5 kwamen voor bij 1,6% van de patiënten, waaronder ILD (1,4%).
De behandeling werd als gevolg van bijwerkingen onderbroken bij 33,9% van de patiënten die met
Enhertu werden behandeld. De vaakst voorkomende bijwerkingen die gepaard gingen met een
onderbreking van de behandeling waren neutropenie (14,0%), vermoeidheid (3,8%), leukopenie
(3,7%), trombocytopenie (3,3%), anemie (3,3%), bovenste-luchtweginfectie (3,0%), nausea (2,6%),
ILD (2,4%) en pneumonie (2,3%). Dosisverlagingen kwamen voor bij 18,8% van de patiënten die met
Enhertu werden behandeld. De vaakst voorkomende bijwerkingen die gepaard gingen met een
dosisverlaging, waren nausea (4,9%), vermoeidheid (3,7%) en neutropenie (3,0%). Stopzetting van de
behandeling als gevolg van een bijwerking kwam voor bij 11,9% van de patiënten die met Enhertu
werden behandeld. De vaakst voorkomende bijwerking die gepaard ging met definitieve stopzetting
van de behandeling, was ILD (8,6%).
De bijwerkingen bij patiënten die in klinische onderzoeken ten minste één dosis Enhertu kregen, zijn
weergegeven in tabel 3. De bijwerkingen zijn vermeld volgens systeem/orgaanklasse (SOC) van
MedDRA en volgens categorieën van frequentie. De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd:
zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000),
zeer zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven volgens afnemende ernst.

Tabel 3: Bijwerkingen bij patiënten behandeld met 5,4 mg/kg trastuzumab-deruxtecan bij
meerdere tumortypes
Systeem/orgaanklasse volgens voorkeursterm of
gegroepeerde term
Frequentie
Infecties en parasitaire aandoeningen
Bovenste-luchtweginfectiea
Zeer vaak
Pneumonie
Vaak
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Neutropenieb
Zeer vaak
Anemiec
Zeer vaak
Leukopenied
Zeer vaak
Trombocytopeniee
Zeer vaak
Lymfopenief
Zeer vaak
Febriele neutropenie
Vaak
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hypokaliëmieg
Zeer vaak
Verminderde eetlust
Zeer vaak
Dehydratie
Vaak
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijnh
Zeer vaak
Duizeligheid
Zeer vaak
Dysgeusie
Vaak
Oogaandoeningen
Gezichtsvermogen wazig
Vaak
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Interstitiële longziektei
Zeer vaak
Dyspneu
Zeer vaak
Hoesten
Zeer vaak
Bloedneus
Zeer vaak
Maagdarmstelselaandoeningen
Nausea
Zeer vaak
gegroepeerde term
Frequentie
Braken
Zeer vaak
Diarree
Zeer vaak
Abdominale pijnj
Zeer vaak
Constipatie
Zeer vaak
Stomatitisk
Zeer vaak
Dyspepsie
Zeer vaak
Lever- en galaandoeningen
Transaminasen verhoogdl
Zeer vaak
Huid- en onderhuidaandoeningen
Alopecia
Zeer vaak
Rashm
Vaak
Huidhyperpigmentatien
Vaak
Pruritus
Vaak
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Skeletspierstelselpijno
Zeer vaak
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheidp
Zeer vaak
Pyrexie
Zeer vaak
Oedeem perifeer
Vaak
Onderzoeken
Ejectiefractie verlaagdq
Zeer vaak
Gewicht verlaagd
Zeer vaak
Bloed alkalische fosfatase verhoogd
Vaak
Bloed bilirubine verhoogdr
Vaak
Bloed creatinine verhoogd
Vaak
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Infusiegerelateerde bijwerkingens
Vaak
a Omvat griep, influenza-achtige ziekte, nasofaryngitis, faryngitis, sinusitis, rinitis en bovenste-luchtweginfectie.
b Omvat neutropenie en neutrofielentelling verlaagd.
c Omvat anemie, hemoglobine verlaagd, rodebloedceltelling verlaagd en hematocriet verlaagd.
d Omvat leukopenie en wittebloedceltelling verlaagd.
e Omvat trombocytopenie en plaatjestelling verlaagd.
f Omvat lymfopenie en lymfocytentelling verlaagd.
g Omvat hypokaliëmie en bloed kalium verlaagd.
h Omvat hoofdpijn, sinus hoofdpijn en migraine.
i Interstitiële longziekte omvat voorvallen die beoordeeld werden als ILD: pneumonitis (n = 34), interstitiële
longziekte (n = 24), organiserende pneumonie (n = 4), pneumonie (n = 1), pulmonaal gezwel (n = 1), acute
ademstilstand (n = 1), longinfiltraat (n = 1), lymfangitis (n = 1), longfibrose (n = 1), respiratoir falen (n = 4) en
longblaasjesontsteking (n = 2).
j Omvat abdominaal ongemak, gastro-intestinale pijn, abdominale pijn, pijn laag in de onderbuik en
bovenbuikpijn.
eruptie.
l Omvat transaminasen verhoogd, aspartaataminotransferase verhoogd, alanineaminotransferase verhoogd,
gammaglutamyltransferase verhoogd, leverfunctietests abnormaal en leverfunctie afwijkend.
m Omvat rash, pustuleuze rash en maculo-papulaire rash.
n Omvat huidhyperpigmentatie, huidverkleuring en pigmentatieaandoening.
o Omvat rugpijn, myalgie, pijn in extremiteit, skeletspierstelselpijn, spierspasmen, botpijn, nekpijn,
skeletspierstelsel borstpijn en ledematenongemak.
p Omvat asthenie, vermoeidheid, malaise en lethargie.
q Omvat laboratoriumparameters van LVEF-verlaging (n = 86) en/of de voorkeurstermen ejectiefractie verlaagd
(n = 12), hartfalen (n = 1), hartfalen congestief (n = 1) en linkerventrikeldisfunctie (n = 1).
r Omvat bilirubine in het bloed verhoogd, hyperbilirubinemie, bilirubine geconjugeerd verhoogd en bloed
bilirubine niet-geconjugeerd verhoogd.
s Gevallen van infusiegerelateerde bijwerkingen omvatten infusiegerelateerde bijwerking (n = 11),
overgevoeligheid (n = 2) en overmatig blozen (n = 1).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Interstitiële longziekte/pneumonitis
Bij patiënten die in klinische onderzoeken met 5,4 mg/kg Enhertu werden behandeld voor meerdere
tumortypes (n = 573) kwam ILD voor bij 12,0% van de patiënten. De meeste gevallen van ILD waren
graad 1 (2,6%) en graad 2 (7,3%). Gevallen van graad 3 kwamen voor bij 0,7% en er kwamen geen
gevallen van graad 4 voor. Graad 5 ILD kwam voor bij 1,4% van de patiënten. De mediane tijd tot het
eerste optreden bedroeg 5,5 maanden (bereik: 1,1 tot 20,8) (zie rubriek 4.2 en 4.4).

Neutropenie
Bij patiënten die in klinische onderzoeken met 5,4 mg/kg Enhertu werden behandeld voor meerdere
tumortypes (n = 573) werd neutropenie gemeld bij 34,6% van de patiënten en 17,5% had een voorval
van graad 3 of 4. De mediane tijd tot het eerste optreden bedroeg 54 dagen (bereik: 1 dag tot
18,0 maanden) en de mediane duur van het eerste voorval bedroeg 22 dagen (bereik: 2 dagen tot
9,0 maanden). Febriele neutropenie werd gemeld bij 1,4% van de patiënten (zie rubriek 4.2).
Verlaging van de linkerventrikelejectiefractie
Bij patiënten die in klinische onderzoeken met 5,4 mg/kg Enhertu werden behandeld voor meerdere
tumortypes (n = 573) werd een verlaging van de LVEF gemeld bij 15 patiënten (2,6%), waarvan er
2 (0,3%) graad 1 waren, 11 (1,9%) graad 2 en 2 (0,3%) graad 3. De waargenomen frequentie van
LVEF-verlaging op basis van laboratoriumparameters (echocardiogram of MUGA-scan) bedroeg
85/539 (15,8%) voor graad 2 en 1 (0,2%) voor graad 3. De behandeling met Enhertu is niet onderzocht
bij patiënten met een LVEF lager dan 50% voorafgaand aan het instellen van de behandeling (zie
rubriek 4.2).
Immunogeniciteit
Zoals bij alle therapeutische eiwitten bestaat er een kans op immunogeniciteit. Voor alle doses die in
klinische onderzoeken zijn geëvalueerd, ontwikkelde 2,1% (27/1.311) van de evalueerbare patiënten
na behandeling met Enhertu antilichamen tegen trastuzumab-deruxtecan. De incidentie van
neutraliserende antilichamen tegen trastuzumab-deruxtecan bedroeg 0,1% (1/1.311). Er was geen
verband tussen de ontwikkeling van antilichamen en allergie-achtige bijwerkingen.
Pediatrische patiënten
Bij deze patiënten is de veiligheid niet vastgesteld.

Ouderen
Bij patiënten die in klinische onderzoeken met 5,4 mg/kg Enhertu werden behandeld voor meerdere
tumortypes (n = 573), was 25,0% 65 jaar of ouder en was 4,2% 75 jaar of ouder. Er werd een hogere
incidentie van graad 3-4 bijwerkingen waargenomen bij patiënten van 65 jaar of ouder (51,7%) in
als gevolg van bijwerkingen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
De maximaal getolereerde dosis trastuzumab-deruxtecan is niet bepaald. In klinische onderzoeken zijn
enkelvoudige doses hoger dan 8,0 mg/kg niet getest. In geval van overdosering moeten patiënten
nauwlettend worden gemonitord op tekenen of symptomen van bijwerkingen en moet een passende
symptomatische behandeling worden ingesteld.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, remmers van humane epidermale
groeifactorreceptor 2 (HER2-remmers), ATC-code: L01FD04

Werkingsmechanisme
Enhertu, trastuzumab-deruxtecan, is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat gericht tegen HER2. Het
antilichaam is een gehumaniseerd anti-HER2-IgG1 dat is vastgehecht op deruxtecan, een
topo-isomerase I-remmer (DXd) gebonden door een splitsbare linker op basis van een tetrapeptide.
Het antilichaam-geneesmiddelconjugaat is stabiel in het plasma. Het antilichaamdeel werkt door
binding aan HER2, dat tot expressie komt op het oppervlak van bepaalde tumorcellen. Na binding
ondergaat het trastuzumab-deruxtecan-complex internalisatie en intracellulaire splitsing van de linker
door lysosomale enzymen die opgereguleerd zijn in kankercellen. Bij afgifte veroorzaakt het
membraandoorlaatbare DXd DNA-schade en apoptotische celdood. DXd, een exatecanderivaat, is
ongeveer 10 maal krachtiger dan SN-38, de actieve metaboliet van irinotecan.
In-vitro-onderzoek toont aan dat het antilichaamdeel van trastuzumab-deruxtecan, dat dezelfde
aminozuursequentie heeft als trastuzumab, ook een binding aangaat met FcRIIIa en complement C1q.
Het antilichaam medieert de antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (antibody-dependent
cellular cytotoxicity, ADCC) in humane borstkankercellen die HER2 tot overexpressie brengen.
Daarnaast remt het antilichaam de signalisering via fosfatidylinositol-3-kinase (PI3-K) in humane
borstkankercellen die HER2 tot overexpressie brengen.
Klinische werkzaamheid
DESTINY-Breast03
De werkzaamheid en veiligheid van Enhertu zijn onderzocht in DESTINY-Breast03, een multicenter,
open-label, gerandomiseerd fase 3-onderzoek met werkzame controle en twee groepen, waarin
patiënten met HER2-positieve, niet-reseceerbare of gemetastaseerde borstkanker werden opgenomen
die voorafgaand een behandeling met trastuzumab en taxanen hadden gekregen voor gemetastaseerde
ziekte of die recidief van de ziekte ontwikkelden tijdens of binnen 6 maanden na voltooiing van een
adjuvante therapie.
Gearchiveerde borsttumorbiopten moesten HER2-positiviteit vertonen, gedefinieerd als HER2-IHC 3+
of ISH-positief. Deelname aan het onderzoek was uitgesloten voor patiënten die een voorgeschiedenis
hadden van ILD/pneumonitis die behandeld moest worden met steroïden of ILD/pneumonitis bij de
voorgeschiedenis van een klinisch significante hartaandoening en patiënten met metastasen die eerder
waren behandeld met een antilichaam-geneesmiddelconjugaat gericht tegen HER2. Patiënten werden
1:1 gerandomiseerd naar behandeling met ofwel 5,4 mg/kg Enhertu (N = 261) ofwel 3,6 mg/kg
trastuzumab-emtansine (N = 263), eenmaal om de drie weken toegediend met een intraveneuze
infusie. De randomisatie was gestratificeerd volgens hormoonreceptorstatus, eerdere behandeling met
pertuzumab en voorgeschiedenis van viscerale ziekte. De behandeling werd toegediend tot
ziekteprogressie, overlijden, intrekking van de toestemming of onaanvaardbare toxiciteit.
De primaire uitkomstmaat voor de werkzaamheid was progressievrije overleving (progression-free
survival, PFS), zoals geëvalueerd met een geblindeerde, onafhankelijke, centrale beoordeling (blinded
independent central review, BICR) volgens RECIST v1.1. Algehele overleving (overall survival, OS)
was een belangrijke secundaire uitkomstmaat voor de werkzaamheid. PFS op basis van de beoordeling
door de onderzoeker, bevestigd objectief-responspercentage (objective response rate, ORR) en duur
van respons (duration of response, DOR) waren secundaire eindpunten.
De demografische gegevens en ziektekenmerken bij aanvang van het onderzoek waren evenwichtig
verdeeld tussen beide groepen. Van de 524 patiënten die werden gerandomiseerd, waren de
demografische gegevens en ziektekenmerken bij aanvang van het onderzoek als volgt: mediane
leeftijd 54 jaar (bereik: 20 tot 83 jaar); 65 jaar of ouder (20,2%); vrouw (99,6%); Aziatisch (59,9%),
wit (27,3%), zwart of Afro-Amerikaans (3,6%); Eastern Cooperative Oncology Group-prestatiestatus
(ECOG-prestatiestatus) 0 (62,8%) of 1 (36,8%); hormoonreceptorstatus (positief: 51,9%);
aanwezigheid van viscerale ziekte (73,3%); eerder behandelde en stabiele hersenmetastasen (21,8%)
en 48,3% van de patiënten met metastasen had één eerdere systemische behandeling gekregen. Het
percentage patiënten die geen eerdere behandeling hadden gekregen voor gemetastaseerde ziekte was
9,5%. Het percentage patiënten die eerder waren behandeld met pertuzumab was 61,1%.
Bij de vooraf gespecificeerde tussentijdse analyse voor PFS op basis van 245 voorvallen (73% van het
totale aantal voorvallen, gepland voor de eindanalyse) werd in het onderzoek, in vergelijking met
trastuzumab-emtansine, een statistisch significante verbetering gezien voor PFS volgens BICR bij
patiënten die waren gerandomiseerd naar Enhertu. Gegevens over algehele overleving (OS) waren
ontoereikend op het moment van de analyse.
Tabel 4: Werkzaamheidsresultaten in DESTINY-
Breast03 (intent-
to-
treat-analyseset)
Werkzaamheidsparameter
Enhertu
trastuzumab-emtansine
N = 261
N = 263
Progressievrije overleving (PFS) volgens BICR
Aantal voorvallen (%)
87 (33,3)
158 (60,1)
Mediaan, maanden (95%-BI)
NB (18,5; NS)
6,8 (5,6; 8,2)
Hazardratio (95%-BI)
0,28 (0,22; 0,37)
p-waarde
p < 0,000001
Algehele overleving (OS)

Aantal voorvallen (%)
33 (12,6)
53 (20,2)
Mediaan, maanden (95%-BI)
NB (NS; NS)
NB (NS; NS)
Overleving na 9 maanden (95%-BI)
96,1% (92,8; 97,9)
91,3% (87,1; 94,2)
Hazardratio (95%-BI)
0,55 (0,36; 0,86)
Bevestigd objectief-responspercentage (ORR) volgens BICR
n (%)
208 (79,7)
90 (34,2)
95%-BI
(74,3; 84,4)
(28,5; 40,3)
Complete respons n (%)
42 (16,1)
23 (8,7)
Partiële respons n (%)
166 (63,6)
67 (25,5)
Duur van respons volgens BICR
Mediaan, maanden (95%-BI)
NB (20,3; NS)
NB (12,6; NS)
BI = betrouwbaarheidsinterval; NS = niet schatbaar; NB = niet bereikt
weergegeven als 6 decimalen

Figuur 1: Grafiek volgens Kaplan-Meier voor progressievrije overleving volgens BICR
(intent-to-treat-analyseset)

Figuur 2: Grafiek volgens Kaplan-Meier voor algehele overleving (intent-to-treat-analyseset)

Vergelijkbare resultaten voor PFS zijn waargenomen voor vooraf gespecificeerde subgroepen,
waaronder eerdere behandeling met pertuzumab, hormoonreceptorstatus en aanwezigheid van
viscerale ziekte.
DESTINY-Breast01
De werkzaamheid en veiligheid van Enhertu zijn onderzocht in DESTINY-Breast01, een multicenter,
open-label fase 2-onderzoek zonder controlegroep waarin patiënten met HER2-positieve,
niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde borstkanker werden opgenomen die voorafgaand twee of meer
op anti-HER2 gebaseerde behandelschema's hadden gekregen, waaronder trastuzumab-emtansine
(100%), trastuzumab (100%) en pertuzumab (65,8%). Gearchiveerde borsttumorbiopten moesten
HER2-positiviteit vertonen, gedefinieerd als HER2-IHC 3+ of ISH-positief. Deelname aan het
onderzoek was uitgesloten voor patiënten die een voorgeschiedenis hadden van behandelde ILD of
ILD bij de screening, patiënten met niet-behandelde of symptomatische hersenmetastasen en patiënten
met een voorgeschiedenis van een klinisch significante hartaandoening. Patiënten die in het onderzoek
werden opgenomen, hadden ten minste 1 meetbare laesie volgens Response Evaluation Criteria in
Solid Tumors (RECIST v1.1). Enhertu werd toegediend met een intraveneuze infusie van 5,4 mg/kg,
eenmaal om de drie weken, tot ziekteprogressie, overlijden, intrekking van de toestemming of
onaanvaardbare toxiciteit. De primaire uitkomstmaat voor de werkzaamheid was het bevestigde
objectieve-responspercentage (objective response rate, ORR) volgens RECIST v1.1 in de
intent-to-treat-populatie (ITT-populatie), zoals geëvalueerd met een onafhankelijke centrale
beoordeling. De secundaire uitkomstmaat voor de werkzaamheid was de duur van respons (duration of
response, DOR).
gegevens en ziektekenmerken bij aanvang van het onderzoek als volgt: mediane leeftijd 55 jaar
(bereik: 28 tot 96 jaar); 65 jaar of ouder (23,9%); vrouw (100%); wit (54,9%), Aziatisch (38,0%),
zwart of Afro-Amerikaans (2,2%); Eastern Cooperative Oncology Group-prestatiestatus
(ECOG-prestatiestatus) 0 (55,4%) of 1 (44,0%); hormoonreceptorstatus (positief: 52,7%);
aanwezigheid van viscerale ziekte (91,8%); eerder behandelde en stabiele hersenmetastasen (13,0%);
mediane aantal voorafgaande behandelingen van metastasen: 5 (bereik: 2 tot 17); som van de
diameters van doellaesies (< 5 cm: 42,4%, 5 cm: 50,0%).
Uit een eerdere analyse (mediane duur van follow-up 11,1 maanden [bereik: 0,7 tot 19,9 maanden])
bleek een bevestigd objectief-responspercentage van 60,9% (95%-BI: 53,4; 68,0) waarvan 6,0%
complete responders en 54,9% partiële responders; 36,4% had stabiele ziekte, 1,6% had progressieve
ziekte en 1,1% was niet evalueerbaar. De mediane duur van de respons was op dat moment
14,8 maanden (95%-BI: 13,8; 16,9) en 81,3% van de responders had een respons die 6 maanden
duurde (95%-BI: 71,9; 87,8). De werkzaamheidsresultaten op basis van een nieuwe einddatum van de
gegevensverzameling met een mediane duur van follow-up van 20,5 maanden (bereik:
0,7 tot 31,4 maanden) zijn weergegeven in tabel 5.
Tabel 5: Werkzaamheidsresultaten in DESTINY-
Breast01 (intent-
to-
treat-analyseset)

DESTINY-
Breast01
N = 184
Bevestigd objectief-responspercentage
(95%-BI)*
61,4% (54,0; 68,5)
Complete respons (CR)
6,5%
Partiële respons (PR)
54,9%
Duur van respons

Mediaan, maanden (95%-BI)
20,8 (15,0; NB)
% met duur van respons 6 maanden
(95%-BI)§
81,5% (72,2; 88,0)
ORR 95%-BI berekend met behulp van de Clopper-Pearson-methode
BI = betrouwbaarheidsinterval
95%-BI's berekend met behulp van de Brookmeyer-Crowley-methode
* Bevestigde responsen (met behulp van een geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling) werden
gedefinieerd als een geregistreerde respons van CR of PR, bevestigd met behulp van herhaald beeldvormend
onderzoek uiterlijk 4 weken na het bezoek waarbij de respons voor het eerst werd waargenomen.
Van de 184 patiënten had 35,9% stabiele ziekte, had 1,6% progressieve ziekte en was 1,1% niet evalueerbaar.
Omvat 73 patiënten met gecensureerde gegevens
§ Gebaseerd op de Kaplan-Meier-schatting
NB = niet bereikt
Een consistente antitumorwerking is waargenomen voor alle vooraf gespecificeerde subgroepen,
waaronder voorafgaande behandeling met pertuzumab en hormoonreceptorstatus.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek in alle subgroepen van pediatrische patiënten met
borstkanker (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Dit geneesmiddel is geregistreerd in het kader van een zogeheten 'voorwaardelijke toelating'. Dit
betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.
Het Europees Geneesmiddelenbureau zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel op zijn minst
eenmaal per jaar beoordelen en zo nodig deze SPC aanpassen.


Absorptie
Trastuzumab-deruxtecan wordt intraveneus toegediend. Er is geen onderzoek uitgevoerd met andere
toedieningswegen.
Distributie
Op basis van een farmacokinetische populatieanalyse is het distributievolume van het centrale
compartiment (Vc) van trastuzumab-deruxtecan en de topo-isomerase I-remmer, DXd, geschat op
respectievelijk 2,71 l en 27,0 l.
In vitro bedroeg de gemiddelde binding van DXd aan humaan plasma-eiwit ongeveer 97%.

In vitro bedroeg de verhouding van de concentratie bloed-tot-plasma van DXd ongeveer 0,6.
Biotransformatie
Trastuzumab-deruxtecan ondergaat intracellulaire splitsing door lysosomale enzymen waardoor DXd
wordt afgegeven.
Het gehumaniseerde, monoklonale anti-HER2-IgG1-antilichaam wordt naar verwachting via katabole
routes afgebroken tot kleine peptiden en aminozuren, op dezelfde manier als endogeen IgG.
In-vitro-onderzoeken naar het metabolisme in humane levermicrosomen duiden erop dat DXd
voornamelijk wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 via oxidatieve routes.
Eliminatie
Op basis van een farmacokinetische populatieanalyse werd na intraveneuze toediening van
trastuzumab-deruxtecan bij patiënten met gemetastaseerde HER2-positieve borstkanker de klaring van
trastuzumab-deruxtecan geschat op 0,42 l/dag en de klaring van DXd was 19,4 l/uur. In cyclus 3
bedroeg de schijnbare eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) van trastuzumab-deruxtecan en afgegeven DXd
ongeveer 7 dagen. Er is een matige accumulatie (ongeveer 35% in cyclus 3 in vergelijking met
cyclus 1) van trastuzumab-deruxtecan waargenomen.
Na intraveneuze toediening van DXd bij ratten was de belangrijkste uitscheidingsroute in feces via de
gal. DXd was de component die het veelvuldigst aanwezig was in urine, feces en gal. Na een
enkelvoudige intraveneuze toediening van trastuzumab-deruxtecan (6,4 mg/kg) bij apen was
ongewijzigd afgegeven DXd de component die het veelvuldigst voorkwam in urine en feces. De
uitscheiding van DXd bij de mens is niet onderzocht.
In-vitro-interacties
Effecten van Enhertu op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
In-vitro-onderzoek toont aan dat DXd geen remmend effect heeft op de belangrijkste
CYP450-enzymen, waaronder CYP1A2, -2B6, -2C8, -2C9, -2C19, -2D6 en -3A. Uit
in-vitro-onderzoek blijkt dat DXd geen remmend effect heeft op de transporteiwitten OAT1, OAT3,
OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP of BSEP.
Effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van Enhertu
In vitro was DXd een substraat van P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 en BCRP.
Er wordt geen klinisch betekenisvolle interactie verwacht met geneesmiddelen die remmers zijn van
de transporteiwitten MATE2-K, MRP1, P-gp, OATP1B1 of BCRP (zie rubriek 4.5).

De blootstelling aan trastuzumab-deruxtecan en afgegeven DXd steeg dosisproportioneel na
intraveneuze toediening in het dosisbereik van 3,2 mg/kg tot 8,0 mg/kg (ongeveer 0,6 tot 1,5 maal de
aanbevolen dosis), waarbij de variabiliteit tussen proefpersonen gering tot matig was. Op basis van een
farmacokinetische populatieanalyse bedroeg de variabiliteit tussen proefpersonen voor de
eliminatieklaring van trastuzumab-deruxtecan en DXd ongeveer 25% en voor het centrale
distributievolume respectievelijk ongeveer 16% en 42%. De variabiliteit tussen proefpersonen voor de
AUC-waarde (gebied onder de serumconcentratie-tijdcurve) van trastuzumab-deruxtecan en DXd
bedroeg respectievelijk ongeveer 8% en 14%.
Speciale populaties
Op basis van een farmacokinetische populatieanalyse hadden leeftijd (20-96 jaar), ras, etnische
afkomst, geslacht en lichaamsgewicht geen klinisch betekenisvol effect op de blootstelling aan
trastuzumab-deruxtecan of afgegeven DXd.
Ouderen
Uit de farmacokinetische populatieanalyse bleek dat leeftijd (bereik: 20-96 jaar) geen nadelig effect
had op de farmacokinetiek van trastuzumab-deruxtecan.
Nierfunctiestoornis
Er is geen specifiek onderzoek voor nierfunctiestoornis uitgevoerd. Op basis van een
farmacokinetische populatieanalyse met patiënten met een lichte (creatinineklaring [CLcr]
60 ml/min en < 90 ml/min) of matige (CLcr 30 ml/min en < 60 ml/min) nierfunctiestoornis
(geschat met behulp van Cockcroft-Gault) werd de farmacokinetiek van het afgegeven DXd niet
nadelig beïnvloed door een lichte of matige nierfunctiestoornis in vergelijking met een normale
nierfunctie (CLcr 90 ml/min).
Leverfunctiestoornis
Er is geen specifiek onderzoek voor leverfunctiestoornis uitgevoerd. Op basis van een
farmacokinetische populatieanalyse is de invloed van wijzigingen op de farmacokinetiek van
trastuzumab-deruxtecan bij patiënten met een totaalbilirubine 1,5 maal ULN, ongeacht de
ASAT-waarde, klinisch niet betekenisvol. Er zijn onvoldoende gegevens over patiënten met een
totaalbilirubine > 1,5 tot 3 maal ULN, ongeacht de ASAT-waarde, om conclusies te kunnen trekken,
en er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten met een totaalbilirubine > 3 maal ULN, ongeacht
de ASAT-waarde (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Pediatrische patiënten
Er is geen onderzoek uitgevoerd naar de farmacokinetiek van trastuzumab-deruxtecan bij kinderen of
adolescenten.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bij dieren zijn toxiciteiten waargenomen in lymfatische en hematopoëtische organen, darmen, nieren,
longen, testes en huid na toediening van trastuzumab-deruxtecan bij blootstellingsniveaus aan de
topo-isomerase I-remmer (DXd) die lager waren dan de klinische plasmablootstelling. Bij deze dieren
waren de blootstellingsniveaus aan het antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) vergelijkbaar met
of hoger dan de klinische plasmablootstelling.
DXd was clastogeen in zowel een in-vivo-micronucleustest van beenmerg van ratten als een
in-vitrochromosoomaberratietest van de longen van Chinese hamsters en was niet mutageen in een
bacteriële reverse-mutatietest in vitro.
Er is met trastuzumab-deruxtecan geen onderzoek naar carcinogeniciteit uitgevoerd.
basis van resultaten van dieronderzoek naar de algemene toxiciteit kan trastuzumab-deruxtecan een
negatieve invloed hebben op de mannelijke voortplantingsfunctie en vruchtbaarheid.
Er is met trastuzumab-deruxtecan geen dieronderzoek naar reproductie- of ontwikkelingstoxiciteit
uitgevoerd. Op basis van resultaten van dieronderzoek naar de algemene toxiciteit waren
trastuzumab-deruxtecan en DXd toxisch voor snel delende cellen (lymfatische/hematopoëtische
organen, darmen of testes) en was DXd genotoxisch, wat duidt op mogelijke embryotoxiciteit en
teratogeniciteit.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

L-histidine
L-histidinehydrochloridemonohydraat
Sucrose
Polysorbaat 80

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden dan die vermeld zijn in rubriek 6.6.
Natriumchlorideoplossing voor infusie mag niet gebruikt worden voor reconstitutie of verdunning,
omdat dit kan leiden tot vorming van vreemde deeltjes.

6.3 Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
4 jaar.
Gereconstitueerde oplossing
De chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond tot maximaal 24 uur bij 2 °C tot
8 °C.
Vanuit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Als het niet
onmiddellijk wordt gebruikt, zijn bij gebruik de bewaartijden en -omstandigheden voorafgaand aan het
gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mogen deze normaliter niet langer zijn dan
24 uur bij 2 °C tot 8 °C, tenzij de reconstitutie heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en
gevalideerde aseptische omstandigheden.
Verdunde oplossing
Het wordt aanbevolen dat de verdunde oplossing onmiddellijk wordt gebruikt. Als deze niet
onmiddellijk wordt gebruikt, kan de gereconstitueerde oplossing die in infuuszakken is verdund met
5% glucoseoplossing, worden bewaard bij kamertemperatuur ( 30 °C) gedurende maximaal 4 uur of
in de koelkast bij 2 °C tot 8 °C gedurende maximaal 24 uur, beschermd tegen licht. Deze bewaartijden
gaan in vanaf het tijdstip van reconstitutie.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C ­ 8 °C).

Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie en verdunning, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Enhertu wordt geleverd in een amberkleurige injectieflacon van 10 ml van borosilicaatglas type 1,
verzegeld met een stop van met fluorhars gelamineerd butylrubber, en een gele flip-off krimpdop van
polypropyleen/aluminium.
Elke doos bevat 1 injectieflacon.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Om medicatiefouten te voorkomen, is het belangrijk dat de etiketten van de injectieflacons worden
gecontroleerd om zeker te zijn dat het geneesmiddel dat wordt bereid en toegediend Enhertu
(trastuzumab-deruxtecan) is en niet trastuzumab of trastuzumab-emtansine.
Er moeten gepaste procedures worden toegepast voor de bereiding van chemotherapeutische
geneesmiddelen. Een gepaste aseptische techniek moet worden gehanteerd voor de volgende
reconstitutie- en verdunningsprocedures.
Reconstitutie
·
Reconstitutie moet onmiddellijk vóór verdunning plaatsvinden.
·
Mogelijk is meer dan één injectieflacon nodig voor een volledige dosis. Bereken de dosis (mg),
het totale volume van de benodigde gereconstitueerde Enhertu-oplossing en het benodigde
aantal injectieflacons van Enhertu (zie rubriek 4.2).
·
Reconstitueer elke injectieflacon van 100 mg met behulp van een steriele spuit en injecteer
langzaam 5 ml water voor injectie in elke injectieflacon om een eindconcentratie van 20 mg/ml
te verkrijgen.
·
Draai voorzichtig met de injectieflacon tot alles is opgelost. Niet schudden.
·
Inspecteer de gereconstitueerde oplossing op vreemde deeltjes en verkleuring. De oplossing
moet helder en kleurloos tot lichtgeel zijn. Niet gebruiken als deeltjes zichtbaar zijn of als de
oplossing troebel of verkleurd is.
·
Als de gereconstitueerde Enhertu-injectieflacons niet onmiddellijk worden gebruikt, bewaar ze
dan in de koelkast bij 2 °C tot 8 °C gedurende maximaal 24 uur vanaf het tijdstip van
reconstitutie, beschermd tegen licht. Niet in de vriezer bewaren.
·
Het gereconstitueerde product bevat geen conserveermiddel en is uitsluitend bestemd voor
eenmalig gebruik.
Verdunning
·
Verdun het berekende volume gereconstitueerd Enhertu in een infuuszak die 100 ml
5% glucoseoplossing bevat. Gebruik geen natriumchlorideoplossing (zie rubriek 6.2). Een
infuuszak vervaardigd van polyvinylchloride of polyolefine (copolymeer van ethyleen en
polypropyleen) wordt aanbevolen.
·
Keer de infuuszak voorzichtig om om de oplossing goed te mengen. Niet schudden.
·
Dek de infuuszak af ter bescherming tegen licht.
·
Als de bereide infuusoplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, bewaar deze dan bij
kamertemperatuur gedurende maximaal 4 uur, met inbegrip van bereiding en infusie, of in de
koelkast bij 2 °C tot 8 °C gedurende maximaal 24 uur, beschermd tegen licht. Niet in de vriezer
bewaren.
·
Het ongebruikte deel dat in de injectieflacon overblijft, moet worden weggegooid.

·
Als de bereide infuusoplossing in de koelkast (2 °C tot 8 °C) is bewaard, wordt aanbevolen de
oplossing vóór toediening op kamertemperatuur te laten komen, beschermd tegen licht.
·
Enhertu mag uitsluitend als een intraveneuze infusie worden toegediend met een in-line filter
van 0,20 of 0,22 micron van polyethersulfon (PES) of polysulfon (PS).
·
De initiële dosis moet worden toegediend als een intraveneuze infusie over een periode van
90 minuten. Als de vorige infusie goed werd verdragen, mogen daaropvolgende doses Enhertu
worden toegediend als een infusie over een periode van 30 minuten. Niet toedienen als een
intraveneuze push- of bolusinfusie (zie rubriek 4.2).
·
De infuuszak moet worden afgedekt ter bescherming tegen licht.
·
Enhertu mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen of via dezelfde intraveneuze lijn
als andere geneesmiddelen worden toegediend.
Verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Zielstattstrasse 48
81379 München
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1508/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 januari 2021
Datum van laatste verlenging: 12 november 2021

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{DD maand JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A.
FABRIKANTEN VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME
STOF EN FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

E.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA
TOEKENNING VAN EEN VOORWAARDELIJKE
VERGUNNING MOET WORDEN VOLDAAN
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten van de biologisch werkzame stof
Daiichi Sankyo Chemical Pharma Co., Ltd.
Onahama Plant
389-4, Izumimachi Shimokawa Aza Otsurugi, Iwaki,
Fukushima 971-8183
Japan
Lonza AG
Lonzastrasse
3930 Visp
Zwitserland
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Luitpoldstrasse 1
85276 Pfaffenhofen
Duitsland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Voor een veilig en doeltreffend gebruik van het product zijn extra risicobeperkende maatregelen
nodig.
Voordat het geneesmiddel in elke lidstaat op de markt wordt gebracht, moet de
vergunninghouder in samenspraak met de nationale bevoegde autoriteit beslissen over de
inhoud en de vormgeving van het educatieve materiaal, met inbegrip van de
communicatiemedia, distributiemodaliteiten en alle andere aspecten van het programma. De
vergunninghouder moet ervoor zorgen dat, in elke lidstaat waar ENHERTU
(trastuzumab-deruxtecan) op de markt wordt gebracht, alle beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg en patiënten/verzorgers waarvan verwacht wordt dat zij ENHERTU
(trastuzumab-deruxtecan) zullen voorschrijven, verstrekken of ontvangen toegang krijgen
tot/voorzien worden van de volgende educatieve materialen. Deze moeten via professionele
organen worden verspreid en bestaan uit de volgende zaken:
I)
Leidraad voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg in verband met ILD/pneumonitis
De Leidraad voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg zal de volgende kernelementen
bevatten:
· een samenvatting van belangrijke bevindingen die in klinisch onderzoek zijn
waargenomen met betrekking tot door trastuzumab-deruxtecan geïnduceerde
ILD/pneumonitis (bijv. frequentie, graad, tijd tot het ontstaan ervan);
· een beschrijving van de aangewezen controle en beoordeling van ILD/pneumonitis bij
patiënten die met trastuzumab-deruxtecan worden behandeld;
· een gedetailleerde beschrijving van de behandeling van ILD/pneumonitis bij patiënten
die met trastuzumab-deruxtecan worden behandeld, waaronder richtlijnen voor
onderbreking van de behandeling, verlaging van de dosis en stopzetting van de
behandeling in geval van ILD/pneumonitis;
· een herinnering voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg dat zij de informatie
over de tekenen en symptomen van ILD/pneumonitis bij elk patiëntenbezoek moeten
herhalen, inclusief wanneer de patiënt een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg
moet raadplegen (bijv. de symptomen waar men op moet letten, het belang van zich te
houden aan geplande afspraken);
· een herinnering voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg dat zij de
patiëntenkaart (PK) aan de patiënt moeten geven, samen met het advies dat de patiënt
deze kaart te allen tijde bij zich moet dragen.

Patiëntenkaart
Op de patiëntenkaart zullen de volgende kernelementen vermeld staan:
· een beschrijving van de belangrijke risico's van ILD/pneumonitis als gevolg van het
gebruik van trastuzumab-deruxtecan;
· een beschrijving van de belangrijkste tekenen en symptomen van ILD/pneumonitis en
richtlijnen over wanneer men een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg moet
raadplegen;
· de contactgegevens van de arts die trastuzumab-deruxtecan heeft voorgeschreven;
· een kruisverwijzing naar de bijsluiter.

medicatiefouten
De leidraad voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg zal de volgende kernelementen
bevatten:
· een waarschuwing voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg over een mogelijk
risico op verwarring tussen Enhertu (trastuzumab-deruxtecan) en andere producten die
trastuzumab bevatten en het antilichaam-geneesmiddelconjugaat dat gericht is tegen
HER2, Kadcyla® (trastuzumab-emtansine);
· maatregelen om voorschrijffouten als gevolg van gelijkenissen in de namen van de
werkzame stoffen te verhelpen en maatregelen ter voorkoming van fouten in de fase van
het voorschrijven door de arts;
· een vergelijking van het commerciële uiterlijk van Enhertu (trastuzumab-deruxtecan)
met andere producten die trastuzumab bevatten en het
antilichaam-geneesmiddelconjugaat dat gericht is tegen HER2, Kadcyla®
(trastuzumab-emtansine);
· mogelijke strategieën ter voorkoming van fouten in de fase van de bereiding door de
apotheker;
· gedetailleerde informatie over de dosering, toedieningswijze en bereiding alsook
instructies ter voorkoming van medicatiefouten in de fase van het toedienen door de
verpleegkundige.
E.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA TOEKENNING VAN EEN
VOORWAARDELIJKE VERGUNNING MOET WORDEN VOLDAAN
Dit is een voorwaardelijke vergunning en overeenkomstig artikel 14-a van Verordening (EG)
nr. 726/2004 moet de vergunninghouder binnen het vastgestelde tijdschema de volgende
verplichtingen nakomen:

Beschrijving
Uiterste datum
Ter bevestiging van de werkzaamheid en veiligheid van Enhertu voor de
4e kwartaal
behandeling van volwassen patiënten met niet-receseerbare of gemetastaseerde
2022
HER2-positieve borstkanker die voorafgaand twee of meer behandelschema's op
basis van anti-HER2-therapieën hebben gekregen, moet de vergunninghouder de
tussentijdse resultaten indienen van onderzoek DS-8201-A-U301, een
multicenter, gerandomiseerd, open-label fase 3-onderzoek met een actieve
controlegroep naar Enhertu versus een door de onderzoeker gekozen
behandeling voor proefpersonen met HER2-positieve, niet-reseceerbare en/of
gemetastaseerde borstkanker die eerder behandeld zijn met HER2-therapieën die
deel uitmaken van de standaardzorg, waaronder T-DM1.


BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER


A. ETIKETTERING


OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Enhertu 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
trastuzumab-deruxtecan

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie bevat: 100 mg
trastuzumab-deruxtecan.
Na reconstitutie bevat één injectieflacon van 5 ml oplossing 20 mg/ml trastuzumab-deruxtecan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: L-histidine, L-histidinehydrochloridemonohydraat, sucrose, polysorbaat 80.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie en verdunning.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch
Enhertu mag niet worden vervangen door trastuzumab of trastuzumab-emtansine.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast (2 °C tot 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Zielstattstrasse 48
81379 München
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1508/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
WORDEN VERMELD

ETIKET VAN INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Enhertu 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
trastuzumab-deruxtecan
Voor i.v. gebruik na reconstitutie en verdunning
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
100 mg
6.
OVERIGE
Cytotoxisch



B. BIJSLUITER


Bijsluiter: informatie voor de patiënt

Enhertu 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie
trastuzumab-deruxtecan
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel toegediend krijgt want er staat
belangrijke informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.
·
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Enhertu en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe krijgt u dit middel toegediend?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe wordt dit middel bewaard?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Enhertu en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Wat is Enhertu?
Enhertu is een geneesmiddel tegen kanker dat de werkzame stof trastuzumab-deruxtecan bevat. Eén
deel van het geneesmiddel is een monoklonaal antilichaam dat zich vasthecht aan bepaalde cellen die
het eiwit HER2 op hun oppervlak hebben (HER2-positief), zoals het geval is bij bepaalde
borstkankercellen. Het andere deel van Enhertu is DXd, een stof die kankercellen kan doden. Wanneer
het geneesmiddel zich heeft vastgehecht aan de HER2-positieve kankercellen, dringt DXd de cellen
binnen en doodt ze.

Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Enhertu wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen die:
·
HER2-positieve borstkanker hebben die is uitgezaaid naar andere delen van het lichaam of die
niet met een operatie kan worden verwijderd, en
·
één of meer andere behandelingen hebben geprobeerd die specifiek bedoeld zijn tegen
HER2-positieve borstkanker.
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?

Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen?
·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Als u twijfelt u of u allergisch bent, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige voordat u
Enhertu toegediend krijgt.

Neem contact op met uw arts of verpleegkundige voordat u dit middel toegediend krijgt, of tijdens de
behandeling, als u last heeft van:
·
hoesten, kortademigheid, koorts, of andere nieuwe of ergere ademhalingsproblemen. Dit kunnen
verschijnselen zijn van een ernstige longziekte die tot de dood kan leiden, interstitiële longziekte
genaamd. Als u eerder een longziekte of problemen met de nieren heeft gehad, kan dit een
groter risico inhouden voor het krijgen van interstitiële longziekte. Het kan zijn dat uw arts uw
longen moet controleren terwijl u dit middel gebruikt.
·
koude rillingen, koorts, zweertjes in uw mond, buikpijn of pijn tijdens het plassen. Dit kunnen
verschijnselen zijn van een infectie als gevolg van een verminderd aantal witte bloedcellen,
neutrofielen genaamd.
·
nieuwe of verergerende kortademigheid, hoesten, moeheid, zwelling van enkels of benen,
onregelmatige hartslag, plotselinge gewichtstoename, duizeligheid of verlies van bewustzijn.
Dit kunnen verschijnselen zijn van een aandoening waarbij uw hart het bloed niet goed genoeg
kan rondpompen (verlaagde linkerventrikelejectiefractie).
·
leverproblemen. Het is mogelijk dat uw arts uw lever moet controleren tijdens uw behandeling
met dit geneesmiddel.
Uw arts voert tests uit vóór en tijdens de behandeling met dit middel.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar

Enhertu wordt niet aanbevolen voor gebruik bij personen jonger dan 18 jaar. De reden daarvoor is dat
er geen informatie is over hoe goed het werkt bij deze leeftijdsgroep.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Enhertu nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
verpleegkundige.

Zwangerschap, borstvoeding, anticonceptie en vruchtbaarheid
·
Zwangerschap
Enhertu wordt
niet aanbevolen tijdens de zwangerschap, omdat dit geneesmiddel schadelijk
kan zijn voor een ongeboren baby.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u zwanger bent, denkt dat u zwanger bent of
zwanger wilt worden vóór of tijdens de behandeling.
·
Borstvoeding
U mag geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met dit middel en tot ten minste
7 maanden na uw laatste dosis. De reden daarvoor is dat niet bekend is of dit middel in de
moedermelk terechtkomt. Bespreek dit met uw arts.
·
Anticonceptie
U moet effectieve anticonceptie (voorbehoedsmiddelen) gebruiken om te voorkomen dat u
zwanger wordt tijdens uw behandeling met dit middel.

Vrouwen die Enhertu gebruiken, moeten anticonceptie blijven gebruiken tot ten minste
7 maanden na de laatste dosis van dit middel.

Mannen die Enhertu gebruiken van wie de partner zwanger kan worden, moeten effectieve
anticonceptie gebruiken:
-
tijdens de behandeling, en
-
tot ten minste 4 maanden na de laatste dosis van dit middel.
Bespreek met uw arts welke anticonceptie voor u het beste is. Neem ook contact op met uw arts
voordat u met uw anticonceptie stopt.
·
Vruchtbaarheid
Als u een man bent die wordt behandeld met dit middel, mag u geen kind verwekken tot
4 maanden na de behandeling en moet u advies inwinnen over het bewaren van sperma vóór de
behandeling, omdat het geneesmiddel uw vruchtbaarheid kan verminderen. Daarom moet u dit
met uw arts bespreken voordat u met de behandeling start.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines

Dit middel zal uw rijvaardigheid of vermogen om machines te gebruiken waarschijnlijk niet
verminderen. U moet voorzichtig zijn als u zich moe of duizelig voelt of als u hoofdpijn heeft.
3.
Hoe krijgt u dit middel toegediend?
U krijgt dit middel in een ziekenhuis of kliniek toegediend.
·
De aanbevolen dosering van Enhertu is 5,4 mg per kilogram van uw gewicht, om de 3 weken.
·
Uw arts of verpleegkundige geeft u dit middel door middel van een infusie (druppelinfuus) in
uw ader.
·
Uw eerste infusie wordt toegediend over een periode van 90 minuten. Als dit goed verloopt, kan
de infusie tijdens uw volgende bezoeken over een periode van 30 minuten worden toegediend.
·
Uw arts bepaalt hoeveel behandelingen u nodig heeft.
·
Als u klachten krijgt die verband houden met de infusie, kan uw arts of verpleegkundige uw
infusie langzamer toedienen of de behandeling onderbreken of stopzetten.
·
Vóór en tijdens de behandeling met dit middel zal uw arts tests uitvoeren, zoals:
bloedonderzoeken om uw bloedcellen, lever en nieren te controleren
tests om uw hart en longen te controleren.
·
Afhankelijk van uw bijwerkingen kan uw arts uw dosis verlagen, of uw behandeling tijdelijk of
definitief stop te zetten.

Bent u een afspraak voor toediening van dit middel vergeten?

Neem onmiddellijk contact op met uw arts om een nieuwe afspraak te plannen.
Het is erg belangrijk dat u geen enkele dosis van dit geneesmiddel overslaat.

Als u stopt met het gebruik van dit middel

U mag de behandeling met dit middel niet stopzetten zonder dit eerst met uw arts te bespreken.

Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken. Vertel uw arts als u last heeft van bijwerkingen, met inbegrip van bijwerkingen die niet in
deze bijsluiter staan.

Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een van de volgende klachten opmerkt. Ze kunnen
duiden op een ernstige, mogelijk dodelijke, aandoening. Als u onmiddellijk wordt behandeld, kan dit
voorkomen dat deze klachten ernstiger worden.
·
Een longziekte die interstitiële longziekte wordt genoemd en die gepaard kan gaan met klachten
zoals hoesten, kortademigheid, koorts, of andere nieuwe of verergerende ademhalingsproblemen
·
Een infectie als gevolg van een verminderd aantal neutrofielen (een soort witte bloedcellen) met
klachten zoals koude rillingen, koorts, zweertjes in uw mond, buikpijn of pijn tijdens het plassen
·
Een hartprobleem dat `verlaagde linkerventrikelejectiefractie' wordt genoemd en dat gepaard
kan gaan met klachten zoals nieuwe of verergerende kortademigheid, hoesten, moeheid,
zwelling van enkels of benen, onregelmatige hartslag, plotselinge gewichtstoename,
duizeligheid of bewusteloosheid

Andere bijwerkingen
Neem contact op met uw arts of verpleegkundige als u een van de volgende bijwerkingen opmerkt:

Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
·
misselijkheid, braken
·
moeheid
·
haaruitval
·
bloedonderzoeken die wijzen op een lager aantal rode of witte bloedcellen, of bloedplaatjes
·
verstopping (constipatie)
·
verminderde eetlust
·
diarree
·
pijn in spieren en botten
·
bloedonderzoeken die wijzen op hogere waarden voor de leverenzymen zoals transaminasen
·
infecties van de neus en keel, met inbegrip van klachten die op griep gelijken
·
hoofdpijn
·
buikpijn, problemen met de spijsvertering
·
blaren in of rondom uw mond
·
hoesten
·
bloedonderzoeken die wijzen op een lage kaliumwaarde in het bloed
·
gewichtsverlies
·
ademhalingsproblemen
·
bloedneus
·
duizeligheid
·
koorts

Vaak (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)
·
zwelling van enkels en voeten
·
huiduitslag
·
bloedonderzoeken die wijzen op hogere waarden voor een afvalstof die in uw bloed komt als
rode bloedcellen kapot gaan (bilirubine), een leverenzym (alkalische fosfatase) of een afvalstof
die in uw urine terechtkomt (creatinine)
·
infectie van de longen
·
gewijzigde/slechte smaak in de mond
·
verkleuring van de huid
·
jeuk
·
dorstig gevoel, droge mond
·
wazig zien
·
bijwerkingen die verband houden met de infusie van het geneesmiddel, zoals koorts, koude
rillingen, overmatig blozen, jeuk of huiduitslag
·
koorts in combinatie met een lager aantal witte bloedcellen, neutrofielen genoemd

Het melden van bijwerkingen

Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of verpleegkundige. Dit geldt ook
voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden,
kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Hoe wordt dit middel bewaard?
Enhertu wordt bewaard door beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg in het ziekenhuis of de
kliniek waar u de behandeling krijgt. De gegevens over bewaring zijn de volgende:
·
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
·
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
omdoos en de injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
·
Bewaren in de koelkast (2 °C ­ 8 °C). Niet in de vriezer bewaren.
·
De bereide oplossing voor infusie is stabiel gedurende maximaal 24 uur bij 2 °C ­ 8 °C,
beschermd tegen licht, en moet daarna worden weggegooid.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

·
De werkzame stof in dit middel is trastuzumab-deruxtecan.
Eén injectieflacon met poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie bevat 100 mg
trastuzumab-deruxtecan. Na reconstitutie bevat één injectieflacon van 5 ml oplossing 20 mg/ml
trastuzumab-deruxtecan.
·
De andere stoffen in dit middel zijn L-histidine, L-histidinehydrochloridemonohydraat, sucrose,
polysorbaat 80.

Hoe ziet Enhertu eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Enhertu is een wit tot gelig-wit gevriesdroogd poeder. Het wordt geleverd in een transparante
amberkleurige injectieflacon met een rubber stop, aluminium afsluiting en plastic flip-off dop.
Elke doos bevat 1 injectieflacon.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Zielstattstrasse 48
81379 München
Duitsland

Fabrikant
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Luitpoldstrasse 1
85276 Pfaffenhofen
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A
UAB AstraZeneca Lietuva
Tél/Tel: +32-(0) 2 227 18 80
Tel: +370 5 2660550


Luxembourg/Luxemburg
Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A
.: +359 24455000
Tél/Tel: +32-(0) 2 227 18 80

Ceská republika
Magyarország
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
AstraZeneca Kft.
Tel: +420 222 807 111
Tel.: +36 1 883 6500

Danmark
Malta
Daiichi Sankyo Nordics ApS
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tlf: +45 (0) 33 68 19 99
Tel: +49-(0) 89 7808 0

Deutschland
Nederland
Daiichi Sankyo Deutschland GmbH
Daiichi Sankyo Nederland B.V.
Tel: +49-(0) 89 7808 0
Tel: +31-(0) 20 4 07 20 72

Eesti
Norge
AstraZeneca
Daiichi Sankyo Nordics ApS
Tel: +372 6549 600
Tlf: +47 (0) 21 09 38 29


Österreich
AstraZeneca A.E.
Daiichi Sankyo Austria GmbH
: +30 210 6871500
Tel: +43 (0) 1 485 86 42 0

España
Polska
Daiichi Sankyo España, S.A.
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 91 539 99 11
Tel: +48 22 245 73 00

France
Portugal
Daiichi Sankyo France S.A.S.
Daiichi Sankyo Portugal, Unip. LDA
Tél: +33 (0) 1 55 62 14 60
Tel: +351 21 4232010

Hrvatska
România
AstraZeneca d.o.o.
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +385 1 4628 000
Tel: +40 21 317 60 41


Ireland
Slovenija
Daiichi Sankyo Ireland Ltd
AstraZeneca UK Limited
Tel: +353-(0) 1 489 3000
Tel: +386 1 51 35 600


Ísland
Slovenská republika
Daiichi Sankyo Nordics ApS
AstraZeneca AB, o.z.
Sími: +354 5357000
Tel: +421 2 5737 7777


Italia
Suomi/Finland
Daiichi Sankyo Italia S.p.A.
Daiichi Sankyo Nordics ApS
Tel: +39-06 85 2551
Puh/Tel: +358 (0) 9 3540 7081



Sverige
µ
Daiichi Sankyo Nordics ApS
: +357 22490305
Tel: +46 (0) 40 699 2524


Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA AstraZeneca Latvija
Daiichi Sankyo Europe GmbH
Tel: +371 67377100
Tel: +49 (0) 89 7808 0

Dit geneesmiddel is voorwaardelijk toegelaten. Dit betekent dat er in de toekomst meer definitieve
gegevens worden verwacht over dit geneesmiddel. Het Europees Geneesmiddelenbureau zal op zijn
minst ieder jaar nieuwe informatie over het geneesmiddel beoordelen. Als dat nodig is, zal deze
bijsluiter worden aangepast.

Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Om medicatiefouten te voorkomen, moeten de etiketten van de injectieflacons worden gecontroleerd
om zeker te zijn dat het geneesmiddel dat wordt bereid en toegediend Enhertu
(trastuzumab-deruxtecan) is en niet trastuzumab of trastuzumab-emtansine.
Er moeten gepaste procedures worden toegepast voor de bereiding van chemotherapeutische
geneesmiddelen. Een gepaste aseptische techniek moet worden gehanteerd voor de volgende
reconstitutie- en verdunningsprocedures.

Reconstitutie
·
Reconstitutie moet onmiddellijk vóór verdunning plaatsvinden.
·
Mogelijk is meer dan één injectieflacon nodig voor een volledige dosis. Bereken de dosis (mg),
het totale volume van de benodigde gereconstitueerde Enhertu-oplossing en het benodigde
aantal injectieflacons van Enhertu.
·
Reconstitueer elke injectieflacon van 100 mg met behulp van een steriele spuit en injecteer 5 ml
water voor injectie langzaam in elke injectieflacon om een eindconcentratie van 20 mg/ml te
verkrijgen.
·
Draai voorzichtig met de injectieflacon tot alles is opgelost. Niet schudden.
·
Inspecteer de gereconstitueerde oplossing op vreemde deeltjes en verkleuring. De oplossing
moet helder en kleurloos tot lichtgeel zijn. Niet gebruiken als deeltjes zichtbaar zijn of als de
oplossing troebel of verkleurd is.
·
Als de gereconstitueerde Enhertu-injectieflacons niet onmiddellijk worden gebruikt, bewaar ze
dan in de koelkast bij 2 °C tot 8 °C gedurende maximaal 24 uur vanaf het tijdstip van
reconstitutie, beschermd tegen licht. Niet in de vriezer bewaren.
·
Het gereconstitueerde product bevat geen conserveermiddel en is uitsluitend bestemd voor
eenmalig gebruik.

Verdunning
·
Verdun het berekende volume gereconstitueerd Enhertu in een infuuszak die 100 ml
5% glucoseoplossing bevat. Gebruik geen natriumchlorideoplossing. Een infuuszak vervaardigd
van polyvinylchloride of polyolefine (copolymeer van ethyleen en polypropyleen) wordt
aanbevolen.
·
Keer de infuuszak voorzichtig om de oplossing goed te mengen. Niet schudden.
·
Dek de infuuszak af ter bescherming tegen licht.
·
Als de bereide infuusoplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, bewaar deze dan bij
kamertemperatuur gedurende maximaal 4 uur, met inbegrip van bereiding en infusie, of in de
koelkast bij 2 °C tot 8 °C gedurende maximaal 24 uur, beschermd tegen licht. Niet in de vriezer
bewaren.
·
Het ongebruikte deel dat in de injectieflacon overblijft, moet worden weggegooid.
·
Als de bereide infuusoplossing in de koelkast (2 °C tot 8 °C) is bewaard, wordt aanbevolen de
oplossing vóór toediening op kamertemperatuur te laten komen, beschermd tegen licht.
·
Enhertu mag uitsluitend als een intraveneuze infusie worden toegediend met een in-line filter
van 0,20 of 0,22 micron van polyethersulfon (PES) of polysulfon (PS).
·
De initiële dosis moet worden toegediend als een intraveneuze infusie over een periode van
90 minuten. Als de vorige infusie goed werd verdragen, mogen daaropvolgende doses Enhertu
worden toegediend als een infusie over een periode van 30 minuten. Niet toedienen als een
intraveneuze push- of bolusinfusie.
·
De infuuszak moet worden afgedekt ter bescherming tegen licht.
·
Enhertu mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen of via dezelfde intraveneuze lijn
als andere geneesmiddelen worden toegediend.

Verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.

BIJLAGE IV
CONCLUSIES VAN HET EUROPEES GENEESMIDDELENBUREAU MET BETREKKING
TOT HET VERZOEK OM EEN BESCHERMINGSTERMIJN VAN ÉÉN JAAR VOOR HET
IN DE HANDEL BRENGEN


·
Beschermingstermijn van één jaar voor het in de handel brengen
Het CHMP heeft de door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen ingediende
gegevens beoordeeld, rekening houdend met de bepalingen van artikel 14, lid 11, van Verordening
(EG) nr. 726/2004, en is van mening dat de nieuwe therapeutische indicatie een significant klinisch
voordeel biedt in vergelijking tot bestaande therapieën, zoals toegelicht in het Europees openbaar
beoordelingsrapport.