Epidyolex 100 mg/ml

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epidyolex 100 mg/ml, drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml drank bevat 100 mg cannabidiol.
Hulpstoffen met bekend effect

Elke ml drank bevat:
79 mg watervrije ethanol
736 mg geraffineerde sesamolie
0,0003 mg benzylalcohol
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank
Heldere, kleurloze tot gele oplossing
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Epidyolex is geïndiceerd voor gebruik als adjuvante therapie bij aanvallen die geassocieerd worden
met het Lennox-Gastaut-syndroom (LGS) of het syndroom van Dravet (DS) in combinatie met
clobazam bij patiënten van 2 jaar en ouder.
Epidyolex is geïndiceerd voor gebruik als adjuvante therapie bij aanvallen die geassocieerd worden
met tubereuze sclerose complex (TSC) bij patiënten van 2 jaar en ouder.

4.2 Dosering en wijze van toediening
Epidyolex moet worden opgestart en opgevolgd door artsen die ervaring hebben met de behandeling
van epilepsie.
Dosering

Voor LGS en DS

De aanbevolen startdosis cannabidiol is 2,5 mg/kg tweemaal daags (5 mg/kg/dag) gedurende één
week. Na één week moet de dosis worden verhoogd tot een onderhoudsdosis van 5 mg/kg tweemaal
daags (10 mg/kg/dag). Op basis van de individuele klinische respons en verdraagbaarheid kan elke
dosis wekelijks met 2,5 mg/kg tweemaal daags (5 mg/kg/dag) worden verhoogd tot een maximaal
aanbevolen dosis van 10 mg/kg tweemaal daags (20 mg/kg/dag).
moet rekening worden gehouden met de individuele voordelen en risico's en moet het volledige
monitoringsschema gevolgd worden (zie rubriek 4.4).
Voor TSC
De aanbevolen startdosis cannabidiol is 2,5 mg/kg tweemaal daags (5 mg/kg/dag) gedurende één
week. Na één week moet de dosis worden verhoogd tot een dosis van 5 mg/kg tweemaal daags
(10 mg/kg/dag) en moeten de klinische respons en verdraagbaarheid worden beoordeeld. Op basis van
de individuele klinische respons en verdraagbaarheid kan elke dosis wekelijks met 2,5 mg/kg
tweemaal daags (5 mg/kg/dag) worden verhoogd tot een maximaal aanbevolen dosis van 12,5 mg/kg
tweemaal daags (25 mg/kg/dag).
Bij een hogere dosis dan 10 mg/kg/dag (tot aan de maximaal aanbevolen dosis van 25 mg/kg/dag)
moet rekening worden gehouden met de individuele voordelen en risico's en moet het volledige
monitoringsschema worden gevolgd (zie rubriek 4.4).
De aanbevolen doseringen voor LGS, DS en TSC zijn samengevat in de onderstaande tabel:
Tabel 1: Aanbevolen dosering

LGS en DS
TSC
Startdosis ­ eerste week
2,5 mg/kg tweemaal daags (5 mg/kg/dag)
Tweede week
Onderhoudsdosis
5 mg/kg tweemaal daags
5 mg/kg tweemaal daags
(10 mg/kg/dag)
(10 mg/kg/dag)
Verdere titratie indien nodig (in
Wekelijkse stappen van 2,5 mg/kg tweemaal daags
stappen)
toegediend (5 mg/kg/dag)
Maximale aanbevolen dosis
10 mg/kg tweemaal daags
12,5 mg/kg tweemaal daags
(20 mg/kg/dag)
(25 mg/kg/dag)

Elke doos Epidyolex bevat:
- twee doseerspuiten van 1 ml met schaalverdeling in stappen van 0,05 ml (elke stap van 0,05 ml
komt overeen met 5 mg cannabidiol)
- twee doseerspuiten van 5 ml met schaalverdeling in stappen van 0,1 ml (elke stap van 0,1 ml komt
overeen met 10 mg cannabidiol)
Als de berekende dosis 100 mg (1 ml) of minder bedraagt, moet de kleinste doseerspuit voor orale
toediening van 1 ml worden gebruikt.
Als de berekende dosis meer bedraagt dan 100 mg (1 ml), moet de grootste doseerspuit voor orale
toediening van 5 ml worden gebruikt.
De berekende dosis moet worden afgerond op de dichtstbij gelegen stap.
Stopzetting
Als cannabidiol moet worden gestaakt, moet de dosis geleidelijk worden verminderd. In klinische
onderzoeken werd cannabidiol gestaakt door de dosis gedurende 10 dagen met circa 10% per dag te
verminderen. Een snellere of tragere neerwaartse titratie kan vereist zijn, zoals klinisch geïndiceerd,
naar inzicht van de voorschrijver.

Vergeten doses
Indien een of meerdere doses zijn vergeten, moeten de vergeten doses niet worden ingehaald. De
dosering moet worden hervat volgens het bestaande behandelschema. Indien de doses van meer dan
7 dagen zijn vergeten, moet de titratie tot de therapeutische dosis opnieuw worden uitgevoerd.

Ouderen
Aan klinisch onderzoek naar cannabidiol bij de behandeling van LGS, DS en TSC namen
onvoldoende patiënten van 55 jaar en ouder deel om te kunnen bepalen of hun reactie op het
geneesmiddel verschilt van de reactie van jongere patiënten.
In het algemeen moet voorzichtigheid worden betracht bij de dosisselectie voor oudere patiënten.
Meestal wordt gestart aan de onderkant van het dosisbereik, gezien de hogere frequentie van een
verminderde lever-, nier- of hartfunctie, en een gelijktijdige aandoening of andere gelijktijdige
therapie (zie rubriek 4.4 onder hepatocellulair letsel en rubriek 5.2).

Nierfunctiestoornis
Cannabidiol kan zonder dosisaanpassing worden toegediend aan patiënten met een lichte, matige of
ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 5.2). Er is geen ervaring met patiënten met nierfalen. Het is
niet bekend of cannabidiol dialyseerbaar is.
Leverfunctiestoornis
Cannabidiol kan zonder dosisaanpassing worden toegediend aan patiënten met een lichte
leverfunctiestoornis (Child-Pugh A).
Betracht voorzichtigheid bij patiënten met een matige (Child-Pugh B) of ernstige (Child-Pugh C)
leverfunctiestoornis. Bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis wordt een lagere
startdosis aanbevolen. De dosistitratie moet volgens de onderstaande tabel worden uitgevoerd.

Tabel 2: Dosisaanpassingen bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis
Leverfunctiestoornis
Startdosis
Onder-
Tweede
Maximaal
Maximaal
Voor LGS, DS houdsdosis week
aanbevolen aanbevolen dosis
en TSC
Voor LGS Voor
dosis
Voor TSC
en DS
TSC
Voor LGS en
DS
Matig
1,25 mg/kg
2,5 mg/kg tweemaal
5 mg/kg
6,25 mg/kg
tweemaal daags
daags
tweemaal
tweemaal daags
(2,5 mg/kg/dag)
(5 mg/kg/dag)
daags
(12,5 mg/kg/dag)
(10 mg/kg/dag)
Ernstig
0,5 mg/kg
1 mg/kg tweemaal
2 mg/kg
2,5 mg/kg
tweemaal daags
daags
tweemaal
tweemaal daags
(1 mg/kg/dag)
(2 mg/kg/dag)
daags
(5 mg/kg/dag)*
(4 mg/kg/dag)*
*Hogere doses cannabidiol kunnen worden overwogen bij patiënten met ernstige
leverfunctiestoornissen wanneer de mogelijke voordelen groter zijn dan de risico's.

Pediatrische patiënten

Met LGS en DS
Er is geen relevante toepassing van cannabidiol bij kinderen in de leeftijd tot 6 maanden. De veiligheid
en werkzaamheid van cannabidiol bij kinderen in de leeftijd van 6 maanden tot 2 jaar zijn nog niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Met TSC
Er is geen relevante toepassing van cannabidiol bij kinderen in de leeftijd tot 1 maand. De veiligheid
en werkzaamheid van cannabidiol bij kinderen in de leeftijd van 1 maand tot 2 jaar zijn nog niet
vastgesteld. De huidige beschikbare gegevens bij patiënten van 1 tot 2 jaar zijn beschreven in
rubriek 5.1, maar er kan geen aanbeveling over de dosering worden gedaan.
Een arts die ervaring heeft met de behandeling van patiënten die gelijktijdig anti-epileptica
(AED's) nemen, moet evalueren of dosisaanpassingen van cannabidiol of van het (de) gelijktijdige
geneesmiddel(en) vereist zijn om in te spelen op mogelijke geneesmiddelinteracties (zie
rubriek 4.4 en 4.5).
Wijze van toediening
Oraal gebruik
Voedsel kan de cannabidiol-concentratie doen stijgen. Daarom moet het gebruik steeds op dezelfde
manier gebeuren: met of zonder voedsel, met inbegrip van het ketogene dieet. Indien ingenomen met
voedsel dient dat steeds voor zover mogelijk gelijksoortig voedsel te zijn (zie rubriek 5.2).
Orale toediening wordt aanbevolen. Indien nodig is enterale toediening via neus- en maagsondes
echter een acceptabele toedieningswijze.
Zie rubriek 6.6 voor meer informatie over het gebruik van voedingssondes.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de andere in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
Patiënten met een verhoging van de transaminasenwaarden van meer dan 3 keer de bovengrens van de
normaalwaarde (ULN) en een verhoging van het bilirubinegehalte van meer dan 2 keer de ULN (zie
rubriek 4.4).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hepatocellulair letsel
Cannabidiol kan leiden tot verhoging van de transaminasenwaarden in de lever
(alanineaminotransferase [ALAT] en/of aspartaataminotransferase [ASAT]) ten gevolge van de dosis
(zie rubriek 4.8). De verhoging treedt meestal op in de eerste twee maanden na aanvang van de
behandeling. Er zijn echter gevallen waargenomen waarbij de verhoging tot 18 maanden na aanvang
van de behandeling optrad, in het bijzonder bij patiënten die gelijktijdig valproaat gebruikten.
In klinische onderzoeken trad de meerderheid van de ALAT-verhogingen op bij patiënten die
gelijktijdig valproaat gebruikten. Gelijktijdig gebruik van clobazam leidde ook tot een hogere
incidentie van verhoogde transaminasenwaarden, maar in mindere mate dan valproaat. Indien
verhoging van de transaminasenwaarden optreedt, moet dosisaanpassing of stopzetting van valproaat
of dosisaanpassing van clobazam worden overwogen.
In circa twee derde van de gevallen werden de verhoogde transaminasenwaarden verlaagd door
cannabidiol stop te zetten of cannabidiol en/of gelijktijdig valproaat te verminderen. In circa een derde
van de gevallen werden de verhoogde transaminasenwaarden verlaagd tijdens de voortgezette
behandeling met cannabidiol, zonder dosisverlaging.
Bij patiënten die bij de baseline transaminasenwaarden hadden die boven de ULN lagen, trad tijdens
de inname van cannabidiol vaker een verhoging van de transaminasenwaarden op. Bij sommige
patiënten zorgde een synergistisch effect van gelijktijdige behandeling met valproaat op verhoogde
transaminasenwaarden bij de baseline voor een hoger risico van verhoging van de
transaminasenwaarden.
Bij een niet-gecontroleerde studie met patiënten met een andere, niet-epileptische indicatie, hadden
2 oudere patiënten te maken met een verhoging van het gehalte alkalische fosfatase van meer dan
2 keer de ULN in combinatie met verhoogde transaminasenwaarden. De verhogingen werden opgelost
na stopzetting van cannabidiol.
In het algemeen is een verhoging van de transaminasenwaarden van meer dan 3 keer de ULN in
aanwezigheid van een verhoging van bilirubine zonder alternatieve verklaring, een belangrijke
voorspeller van ernstig leverletsel. De vroege identificatie van verhoogde transaminasenwaarden kan
het risico van een ernstige uitkomst verminderen. Patiënten die bij baseline verhoogde
transaminasenwaarden hebben van meer dan 3 keer de ULN of een verhoging van bilirubine van meer
dan 2 keer de ULN, moeten voorafgaand aan de aanvang van de cannabidiol-behandeling worden
beoordeeld.
Voordat de cannabidiol-behandeling wordt gestart, moeten de gehaltes aan transaminasen (ALAT en
ASAT) en totaal bilirubine in serum worden gemeten.
Routinematige monitoring
1 maand, 3 maanden en 6 maanden na aanvang van de behandeling met cannabidiol en daarna
regelmatig of op klinische indicatie, moeten de gehaltes aan transaminasen en totaal bilirubine in
serum worden gemeten.
Bij veranderingen in de cannabidiol-dosis boven 10 mg/kg/dag of veranderingen in geneesmiddelen
(dosisaanpassingen of toevoegingen) waarvan bekend is dat ze van invloed zijn op de lever, moet dit
monitoringsschema opnieuw opgestart worden.
Intensievere monitoring
Bij patiënten bij wie ALAT- of ASAT-verhogingen werden geïdentificeerd bij de baseline en
patiënten die valproaat gebruiken, moeten 2 weken, 1 maand, 2 maanden, 3 maanden en 6 maanden na
aanvang van de behandeling met cannabidiol en daarna periodiek of op klinische indicatie de gehaltes
aan transaminasen en totaal bilirubine in serum worden gemeten. Bij veranderingen in de
cannabidiol-dosis boven 10 mg/kg/dag of veranderingen in geneesmiddelen (dosisaanpassingen of
toevoegingen) waarvan bekend is dat ze van invloed zijn op de lever, moet dit monitoringsschema
opnieuw opgestart worden.
Als een patiënt klinische verschijnselen of symptomen ontwikkelt die op een gestoorde leverfunctie
kunnen wijzen, moeten de transaminasenwaarden en het totaal bilirubine in serum onmiddellijk
worden gemeten en moet de behandeling met cannabidiol worden onderbroken of zo nodig gestaakt.
Cannabidiol moet worden gestaakt bij patiënten met een verhoging van de transaminasenwaarden van
meer dan 3 keer de ULN en een verhoging van het bilirubinegehalte van meer dan 2 keer de ULN.
Ook bij patiënten met aanhoudend verhoogde transaminasenwaarden van meer dan 5 keer de ULN
moet de behandeling worden gestaakt. Patiënten met een langdurige verhoging van de
transaminasenwaarden in serum moeten op andere mogelijke oorzaken worden beoordeeld. Overweeg
dosisaanpassing van eventueel gelijktijdig toegediende geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze
effect hebben op de lever (bijv. valproaat en clobazam) (zie rubriek 4.5).
Somnolentie en sedatie
Cannabidiol kan somnolentie en sedatie veroorzaken, wat vaker vroeg in de behandeling voorkomt en
bij een voortgezette behandeling kan afnemen. De incidentie was hoger bij patiënten die gelijktijdig
clobazam gebruikten (zie rubriek 4.5 en 4.8). Andere onderdrukkers van het CZS, waaronder alcohol,
kunnen het effect van somnolentie en sedatie versterken.
Toegenomen frequentie van aanvallen
Net als bij andere AED's kan er tijdens de behandeling met cannabidiol een klinisch relevante
toename in de frequentie van aanvallen optreden. Indien de voordelen niet opwegen tegen de risico's
is het mogelijk noodzakelijk de dosis van cannabidiol en/of gelijktijdige AED's aan te passen of
cannabidiol stop te zetten. In de klinische fase 3-studies naar LGS, DS en TSC werd status epilepticus
ongeveer even vaak waargenomen in de cannabidiol- als in de placebogroepen.

Bij patiënten die voor verschillende indicaties met AED's werden behandeld, zijn suïcidaal gedrag en
ideatie gemeld. Uit een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken met
AED's is een licht verhoogd risico van suïcidaal gedrag en ideatie gebleken. Het mechanisme van dit
risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de kans op een verhoogd risico voor
cannabidiol niet uit.
Patiënten moeten op verschijnselen van suïcidaal gedrag en ideatie worden gemonitord en een
passende behandeling moet worden overwogen. Patiënten en verzorgers van patiënten moet worden
geadviseerd medisch advies in te winnen indien verschijnselen van suïcidaal gedrag en ideatie zich
voordoen.
Gewichtsverlies
Cannabidiol kan gewichtsverlies of verminderde gewichtstoename veroorzaken (zie rubriek 4.8). Bij
patiënten met LGS, DS en TSC leek dat dosisgerelateerd te zijn. In sommige gevallen werd
gewichtsverlies gemeld als een bijwerking (zie tabel 3). Verminderde eetlust en gewichtsverlies
kunnen leiden tot een enigszins verminderde lengtegroei. Een constant gewichtsverlies/afwezigheid
van gewichtstoename moet regelmatig worden gecontroleerd om te beoordelen of de behandeling met
cannabidiol moet worden voortgezet.
Sesamolie in de formulering
Dit geneesmiddel bevat geraffineerde sesamolie, wat in zeldzame gevallen een ernstige allergische
reactie kan veroorzaken.
Benzylalcohol in de formulering
Dit geneesmiddel bevat 0,0003 mg/ml benzylalcohol, wat overeenkomt met 0,0026 mg per maximale
dosis Epidyolex (Epidyolex 12,5 mg/kg per dosis (TSC) voor een volwassene die 70 kg weegt).
Benzylalcohol kan een allergische reactie veroorzaken.
Niet-onderzochte populaties
Patiënten met klinisch significante hart- en vaatziekten waren niet opgenomen in het klinische
ontwikkelingsprogramma voor TSC.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
CYP3A4- of CYP2C19-inductoren
De krachtige CYP3A4/2C19-inductor rifampicine (600 mg eenmaal daags toegediend) verminderde de
plasmaconcentratie van cannabidiol en van 7-hydroxy-cannabidiol (7-OH-CBD; een actieve
metaboliet van cannabidiol) met ongeveer respectievelijk 30% en 60%. Andere krachtige inductoren
van CYP3A4 en/of CYP2C19, zoals carbamazepine, enzalutamide, mitotaan, sint-janskruid kunnen,
indien deze gelijktijdig met cannabidiol worden toegediend, ook een daling van de
plasmaconcentraties van cannabidiol en van 7-OH-CBD in vergelijkbare mate veroorzaken. Deze
veranderingen kunnen leiden tot een afname in de werkzaamheid van cannabidiol. Dosisaanpassing
kan nodig zijn.
UGT-remmers
Cannabidiol is een substraat voor UGT1A7, UGT1A9 en UGT2B7. Er zijn geen formele onderzoeken
naar geneesmiddeleninteracties uitgevoerd voor cannabidiol in combinatie met UGT-remmers.
Daarom moet voorzichtigheid worden betracht bij de gelijktijdige toediening van geneesmiddelen
remmer kan noodzakelijk zijn bij gecombineerd gebruik.
Gelijktijdige behandelingen met AED
De farmacokinetiek van cannabidiol is complex en kan interacties veroorzaken met de gelijktijdige
behandelingen met AED's die de patiënt krijgt. Cannabidiol en/of een gelijktijdige behandeling met
AED's moet daarom onder regelmatig medisch toezicht worden bijgestuurd en de patiënt moet
zorgvuldig worden gecontroleerd op bijwerkingen. Daarnaast moet overwogen worden de
plasmaconcentraties te monitoren.
Het potentieel voor geneesmiddelinteracties met andere gelijktijdige AED's is geëvalueerd voor
clobazam, valproaat, stiripentol en everolimus bij gezonde vrijwilligers en epilepsiepatiënten. Hoewel
er geen formele studies zijn uitgevoerd naar de geneesmiddelinteracties bij andere AED's, wordt het
potentieel van fenytoïne en lamotrigine ingeschat op basis van in-vitrogegevens.
Clobazam
Wanneer cannabidiol en clobazam gelijktijdig worden toegediend, treden er bidirectionele
farmacokinetische interacties op. Uit een studie met gezonde vrijwilligers bleek dat verhoogde niveaus
(3- tot 4-voudig) N-desmethylclobazam (een actieve metaboliet van clobazam) kunnen optreden bij
gebruik in combinatie met cannabidiol. Waarschijnlijk wordt dit gemedieerd door CYP2C19-inhibitie,
zonder effect op het niveau aan clobazam. Daarnaast was er een verhoogde blootstelling aan
7-OH-CBD, waarvoor de oppervlakte onder plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) met 47% toenam
(zie rubriek 5.2). Verhoogde systemische waarden van deze werkzame stoffen kunnen de
farmacologische effecten versterken en bijwerkingen doen toenemen. Door een gelijktijdig gebruik
van cannabidiol en clobazam stijgt de incidentie van somnolentie en sedatie in vergelijking met
placebo (zie rubriek 4.4 en 4.8). Overweeg de dosis clobazam te verlagen indien somnolentie of
sedatie optreedt bij een gelijktijdige toediening van clobazam en cannabidiol.
Valproaat
Door een gelijktijdig gebruik van cannabidiol en valproaat stijgt de incidentie van een verhoging van
de transaminase-enzymen (zie rubriek 4.4). Het mechanisme van deze interactie is nog onbekend.
Indien de transaminasenwaarden klinisch significant stijgen, moet cannabidiol en/of gelijktijdig
valproaat bij alle patiënten worden verminderd of stopgezet, totdat een herstel van de verhoogde
transaminasenwaarden wordt waargenomen (zie rubriek 4.4). Er zijn onvoldoende gegevens
beschikbaar om het risico van gelijktijdige toediening van andere hepatotoxische geneesmiddelen en
cannabidiol te beoordelen (zie rubriek 4.4).
Door een gelijktijdig gebruik van cannabidiol en valproaat stijgt de incidentie van diarree en een
verminderde eetlust. Het mechanisme van deze interactie is onbekend.
Stiripentol
Wanneer cannabidiol tijdens een onderzoek met gezonde vrijwilligers werd gecombineerd met
stiripentol was er een toename in de stiripentolconcentratie met 28% voor de maximaal gemeten
concentratie in plasma (Cmax) en een toename van 55% voor AUC. Bij patiënten was dit effect echter
geringer, met een toename in de stiripentolconcentratie met 17% voor Cmax en 30% voor AUC. Het
klinisch belang van deze resultaten is niet onderzocht. De patiënt moet nauwgezet gecontroleerd
worden op bijwerkingen.
Fenytoïne
De blootstelling aan fenytoïne kan worden verhoogd bij gelijktijdige toediening met cannabidiol,
omdat fenytoïne grotendeels gemetaboliseerd wordt via CYP2C9, wat in-vitro wordt geïnhibeerd door
cannabidiol. Er zijn geen klinische studies uitgevoerd waarin deze interactie formeel werd onderzocht.
Fenytoïne heeft een smalle therapeutische index en daarom moet de combinatie cannabidiol en
fenytoïne voorzichtig worden gestart. Indien intolerantie optreedt, moet dosisverlaging van fenytoïne
worden overwogen.
Lamotrigine is een substraat voor UGT-enzymen waaronder UGT2B7, die in-vitro wordt geïnhibeerd
door cannabidiol. Er zijn geen klinische studies uitgevoerd waarin deze interactie formeel werd
onderzocht. Bij gelijktijdige toediening met cannabidiol kunnen de lamotrigine-gehaltes verhoogd
zijn.
Everolimus
Gelijktijdige toediening van cannabidiol (tweemaal daags 12,5 mg/kg) en het P-gp- en
CYP3A4-substraat everolimus (5 mg) in een studie onder gezonde vrijwilligers leidde tot een
ongeveer 2,5-voudig hogere blootstelling aan everolimus voor zowel Cmax als AUC. Het mechanisme
achter deze wisselwerking lijkt te liggen in een inhibitie van intestinale P-gp-efflux, wat leidt tot een
verhoging van de biobeschikbaarheid van everolimus, aangezien cannabidiol de blootstelling aan
midazolam niet beïnvloedde in een ander interactieonderzoek. De halfwaardetijd van everolimus werd
niet beïnvloed, wat het gebrek aan een systemisch remmend effect van cannabidiol op P-gp- en
CYP3A4-activiteit bevestigt. Bij het starten met cannabidiol bij patiënten die everolimus krijgen
toegediend, moeten de geneesmiddelconcentraties van everolimus worden bewaakt en de dosering
indien nodig worden bijgesteld. Bij het starten met everolimus bij patiënten die een stabiele dosis
cannabidiol krijgen toegediend, wordt een lagere aanvangsdosis van everolimus aanbevolen, in
combinatie met geneesmiddelbewaking.
Mogelijk effect van cannabidiol op andere geneesmiddelen

CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, UGT1A9- en UGT2B7-substraten
In-vivogegevens van steady statedosering met cannabidiol (750 mg tweemaal daags) indien gelijktijdig
toegediend met een enkele dosis cafeïne (200 mg), een gevoelig CYP1A2-substraat, vertoonden
toegenomen blootstelling aan cafeïne met 15% voor Cmax en 95% voor AUC vergeleken met alleen
cafeïne. Deze gegevens duiden erop dat cannabidiol een zwakke CYP1A2-remmer is. Vergelijkbare
bescheiden toenames in blootstelling kunnen mogelijk worden waargenomen met andere gevoelige
CYP1A2-substraten (bijv. theofylline of tizanidine). Het klinisch belang van deze bevindingen is niet
onderzocht. De patiënt moet nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen.
In-vitrogegevens voorspellen geneesmiddeleninteracties met CYP2B6-substraten (bijv. bupropion,
efavirenz), uridine 5'-difosfaat-glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9) (bijv. diflunisal, propofol,
fenofibraat) en UGT2B7 (bijv. gemfibrozil, morfine, lorazepam) wanneer ze gelijktijdig worden
toegediend met cannabidiol. Daarnaast wordt verwacht dat de gelijktijdige toediening van cannabidiol
klinisch significante interacties met CYP2C8-substraten (repaglinide) en CYP2C9-substraten (bijv.
warfarine) veroorzaakt.
Uit in-vitrogegevens is gebleken dat cannabidiol CYP2C19 remt, wat kan leiden tot een verhoogde
plasmaconcentratie van geneesmiddelen die door dit iso-enzym worden gemetaboliseerd, zoals
clobazam en omeprazol. Overweeg een dosisverlaging voor gelijktijdig gebruik van gevoelige
CYP2C19-substraten of geneesmiddelen met een smalle therapeutische index.
Vanwege de mogelijke remming van enzymactiviteit moet een dosisverlaging van UGT1A9-,
UGT2B7-, CYP2C8- en CYP2C9-substraten worden overwogen, zoals klinisch van toepassing, als er
bij gelijktijdig gebruik met cannabidiol bijwerkingen optreden. Vanwege de mogelijkheid van zowel
inductie als inhibitie van enzymactiviteit moet dosisaanpassing van CYP1A2- en CYP2B6-substraten
worden overwogen, zoals klinisch van toepassing.
In-vitrobeoordeling van interactie met UGT-enzymen
Uit in-vitrogegevens blijkt dat cannabidiol bij klinisch relevante concentraties een omkeerbare remmer
is van UGT1A9- en UGT2B7-activiteit. De metaboliet 7-carboxy-cannabidiol (7-COOH-CBD) is
in-vitro ook een remmer van UGT1A1-, UGT1A4- en UGT1A6-gemedieerde activiteit.
Dosisverlaging van de substraten kan noodzakelijk zijn wanneer cannabidiol gelijktijdig wordt
toegediend met substraten van deze UGT's.
Gelijktijdig toedienen van cannabidiol met oraal toegediend everolimus, een P-gp- en
CYP3A4-substraat, heeft de biobeschikbaarheid van everolimus verhoogd. Dat is waarschijnlijk te
danken aan de inhibitie van intestinale P-gp-efflux van everolimus. Een verhoogde blootstelling aan
andere oraal toegediende gevoelige P-gp-substraten (bijv. sirolimus, tacrolimus en digoxine) kan
plaatsvinden bij gelijktijdig toedienen van cannabidiol. Het bewaken van geneesmiddelconcentraties
en dosisverlaging van andere P-gp-substraten moeten in overweging genomen worden bij oraal
toedienen, wanneer dat gelijktijdig met het toedienen van cannabidiol gebeurt.
Ethanol in de formulering
Elke ml Epidyolex bevat 79 mg ethanol, het equivalent van 10% v/v watervrije ethanol, d.w.z. tot
691,3 mg ethanol per maximale enkelvoudige dosis Epidyolex (12,5 mg/kg) voor een volwassene die
70 kg weegt (9,9 mg ethanol/kg). Voor een volwassene die 70 kg weegt, is dat het equivalent van
17 ml bier of 7 ml wijn per dosis.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van cannabidiol bij zwangere vrouwen.
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Uit voorzorg mag cannabidiol niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij het mogelijke
voordeel voor de moeder duidelijk groter is dan het mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding
Er zijn geen klinische gegevens over de aanwezigheid van cannabidiol of de metabolieten ervan in
moedermelk, de effecten op een baby die borstvoeding krijgt of de effecten op de melkproductie.
Uit dieronderzoek zijn toxicologische veranderingen aangetoond bij zogende dieren wanneer het
moederdier werd behandeld met cannabidiol (zie rubriek 5.3).
Er zijn bij mensen geen studies uitgevoerd naar de uitscheiding van cannabidiol in de moedermelk.
Aangezien cannabidiol zich in hoge mate aan eiwitten bindt en waarschijnlijk vrij overgaat vanuit
plasma naar de moedermelk, moet de borstvoeding als voorzorgsmaatregel worden gestaakt tijdens de
behandeling.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van cannabidiol op de vruchtbaarheid bij mensen.
Bij een orale dosis van maximaal 150 mg/kg/dag cannabidiol werden geen effecten op het
voortplantingsvermogen van mannetjes- of vrouwtjesratten waargenomen (zie rubriek 5.3).


4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Cannabidiol heeft grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen,
omdat het somnolentie en sedatie kan veroorzaken (zie rubriek 4.4). Patiënten moet worden
geadviseerd niet te rijden en geen machines te bedienen totdat ze voldoende ervaring hebben opgedaan
om te kunnen inschatten of het middel hun vermogens aantast (zie rubriek 4.8).

Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De bijwerkingen die gemeld werden voor cannabidiol in het aanbevolen dosisbereik van 10 tot
25 mg/kg/dag worden hieronder weergegeven.
De meest voorkomende bijwerkingen zijn somnolentie, verminderde eetlust, diarree, pyrexie,
vermoeidheid en braken.
De meest voorkomende oorzaak van stopzetting is een verhoging van de transaminasenwaarden.
Bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen die zijn gemeld in placebogecontroleerde klinische studies met cannabidiol, staan in
de onderstaande tabel vermeld op systeem/orgaanklasse en frequentie.
De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms
( 1/1.000, < 1/100). Binnen elke frequentiegroep worden de ongewenste voorvallen op volgorde van
afnemende ernst gerangschikt.

Tabel 3: Bijwerkingen in tabelvorm
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerkingen uit klinische onderzoeken
Infecties en parasitaire aandoeningen
Vaak
Pneumoniea, urineweginfectie
Voedings- en
Zeer vaak
Verminderde eetlust
stofwisselingsstoornissen

Psychische stoornissen
Vaak
Prikkelbaarheid, agressie
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Somnolentiea
Vaak
Lethargie, aanval
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
Vaak
Hoesten
mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Diarree, braken
Vaak
Misselijkheid
Lever- en galaandoeningen
Vaak
ASAT verhoogd, ALAT verhoogd, GGT
verhoogd
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Huiduitslag
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Pyrexie, vermoeidheid
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
Vaak
Gewichtsverlies
a Gegroepeerde termen:
Pneumonie: Pneumonie, RSV-pneumonie, mycoplasma-pneumonie,
adenoviruspneumonie, pneumonie viraal, aspiratiepneumonie;
Somnolentie: Somnolentie, sedatie.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hepatocellulair letsel
Cannabidiol kan leiden tot verhoging van ALAT en ASAT ten gevolge van de dosis (zie rubriek 4.4).
Bij gecontroleerde studies naar LGS, DS (met 10 of 20 mg/kg/dag) en TSC (met 25 mg/kg/dag) was
de incidentie van ALAT-verhogingen van meer dan 3 keer de ULN 12% bij patiënten die met
cannabidiol werden behandeld, in vergelijking met < 1% van de patiënten met placebo.
Bij minder dan 1% van de patiënten die met cannabidiol werden behandeld, waren de ALAT- of
ASAT-waarden meer dan 20 keer de ULN. Bij patiënten die cannabidiol innamen, zijn er gevallen van
verhoogde transaminasenwaarden geweest die gepaard gingen met een ziekenhuisopname.
Gelijktijdig gebruik van valproaat en clobazam, dosis cannabidiol en verhoogde
transaminasenwaarden bij baseline

Gelijktijdig gebruik van valproaat en clobazam
Bij patiënten die met cannabidiol in een dosis van 10, 20 of 25 mg/kg/dag werden behandeld, bedroeg
de incidentie van ALAT-verhogingen van meer dan 3 keer de ULN 23% bij patiënten die gelijktijdig
valproaat en clobazam gebruikten, 19% bij patiënten die gelijktijdig valproaat gebruikten (zonder
clobazam), 3% bij patiënten die gelijktijdig clobazam gebruikten (zonder valproaat) en 3% bij
patiënten die geen van beide middelen gebruikten.
Dosis
ALAT-verhogingen van meer dan 3 keer de ULN werden gemeld bij 15% van de patiënten die
cannabidiol 20 of 25 mg/kg/dag innamen, in vergelijking met 3% van de patiënten die cannabidiol
10 mg/kg/dag innamen.
Het risico op ALAT-verhogingen was groter bij doseringen hoger dan de 25 mg/kg/dag in het
gecontroleerde onderzoek bij TSC.
Verhoogde transaminasenwaarden bij baseline
Bij gecontroleerde onderzoeken (zie rubriek 5.1) met patiënten die cannabidiol 20 of 25 mg/kg/dag
innamen, was de frequentie van ALAT-verhogingen van meer dan 3 keer de ULN die zich tijdens de
behandeling manifesteerden, 29% (80% daarvan gebruikte valproaat) wanneer ALAT hoger was dan
de ULN bij de baseline, in vergelijking met 12% (89% daarvan gebruikte valproaat) wanneer ALAT
bij de baseline binnen het normale bereik lag. In totaal 5% van de patiënten (allen gebruikten
valproaat) die cannabidiol 10 mg/kg/dag innamen, ervoer ALAT-verhogingen van meer dan 3 keer de
ULN wanneer ALAT hoger was dan de ULN bij de baseline, in vergelijking met 3% van de patiënten
(allen gebruikten valproaat) bij wie ALAT bij de baseline binnen het normale bereik lag.
Somnolentie en sedatie
Bij gecontroleerde onderzoeken met cannabidiol voor LGS, DS en TSC zijn voorvallen van
somnolentie en sedatie (waaronder lethargie) gemeld (zie rubriek 4.4), onder wie 29% van de met
cannabidiol behandelde patiënten (30% van de patiënten die cannabidiol 20 of 25 mg/kg/dag innamen
en 27% van de patiënten die cannabidiol 10 mg/kg/dag innamen). Deze bijwerkingen werden
waargenomen met een hogere incidentie bij doseringen hoger dan 25 mg/kg/dag in het gecontroleerde
onderzoek naar TSC. De frequentie van somnolentie en sedatie (waaronder lethargie) was hoger bij
patiënten die gelijktijdig clobazam gebruikten (43% bij patiënten die cannabidiol innamen en
clobazam gebruikten, vergeleken met 14% bij patiënten die cannabidiol innamen en geen clobazam
gebruikten).
Aanvallen
In het gecontroleerde onderzoek met TSC-patiënten werd een toegenomen frequentie van
bijwerkingen in verband met verergering van aanvallen gemeld bij doses hoger dan 25 mg/kg/dag.
Hoewel er geen duidelijk patroon is vastgesteld, wezen de bijwerkingen op verhoogde frequenties of
intensiteit van aanvallen of nieuwe soorten aanvallen. De frequentie van bijwerkingen in verband met
verergering van aanvallen bedroeg 11% voor patiënten die cannabidiol 25 mg/kg/dag innamen en 18%
voor patiënten die cannabidiol in een hogere dosis dan 25 mg/kg/dag innamen, vergeleken met 9% van
de patiënten die placebo gebruikten.
Gewichtsverlies
Cannabidiol kan tot gewichtsverlies of verminderde gewichtstoename leiden (zie rubriek 4.4). Bij
patiënten met LGS, DS en TSC leek er een verband te bestaan tussen het gewichtsverlies en de dosis,
waarbij 21% van de patiënten op cannabidiol 20 of 25 mg/kg/dag een gewichtsverlies van 5%
ervoer, in vergelijking met 7% van de patiënten op cannabidiol 10 mg/kg/dag. In sommige gevallen
werd het gewichtsverlies als bijwerking gemeld (zie tabel 3 hierboven). Een verminderde eetlust en
gewichtsverlies kunnen leiden tot een enigszins verminderde lengtegroei.

Cannabidiol kan tot dosisgerelateerde diarree leiden. In gecontroleerde onderzoeken naar LGS en DS
bedroeg de frequentie van diarree 13% bij patiënten die cannabidiol 10 mg/kg/dag innamen en 21% bij
patiënten die cannabidiol 20 mg/kg/dag innamen, vergeleken met 10% bij patiënten met placebo. In
een gecontroleerd onderzoek naar TSC bedroeg de frequentie van diarree 31% bij patiënten die
cannabidiol 25 mg/kg/dag innamen en 56% bij patiënten die een dosis cannabidiol hoger dan
25 mg/kg/dag innamen, vergeleken met 25% bij patiënten met placebo.
In de klinische onderzoeken trad diarree gewoonlijk voor het eerst op in de eerste 6 weken van de
behandeling met cannabidiol. De mediane duur van diarree bedroeg 8 dagen. De diarree leidde tot een
verlaging van de cannabidioldosis bij 10% van de patiënten, tijdelijke dosisonderbreking bij 1% van
de patiënten en permanente stopzetting bij 2% van de patiënten.

Hematologische afwijkingen
Cannabidiol kan tot afname van hemoglobine en hematocriet leiden. Bij patiënten met LGS, DS of
TSC bedroeg de gemiddelde afname in hemoglobine vanaf de baseline tot aan het einde van de
behandeling -0,36 g/dl bij patiënten die met cannabidiol 10, 20 of 25 mg/kg/dag werden behandeld. Er
werd ook een overeenkomstige afname in hematocriet waargenomen, met een gemiddelde verandering
van -1,3% bij patiënten die met cannabidiol werden behandeld.
Tijdens de studie ontwikkelde zevenentwintig procent (27%) van de met cannabidiol behandelde
patiënten met LGS en DS en 38% van de met cannabidiol 25 mg/kg/dag behandelde patiënten met
TSC een nieuwe door het laboratorium gedefinieerde anemie (gedefinieerd als een normale
hemoglobineconcentratie bij de baseline, met een op een later tijdstip gemelde waarde die lager is dan
de ondergrens van de normaalwaarde).
Toename van creatinine
Cannabidiol kan tot een verhoogde serumcreatininewaarde leiden. Het mechanisme is nog niet
vastgesteld. Bij gecontroleerde studies met gezonde volwassenen en patiënten met LGS, DS en TSC
werd binnen 2 weken na aanvang van cannabidiol een toename van circa 10% in de
serumcreatininewaarde waargenomen. Bij gezonde volwassenen was de toename omkeerbaar. De
omkeerbaarheid is niet beoordeeld in studies met LGS, DS en TSC.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Symptomen
Er is beperkte ervaring met hogere doses dan de aanbevolen therapeutische dosis. Er is lichte diarree
en somnolentie gemeld bij gezonde volwassen proefpersonen die een enkele dosis van 6.000 mg
innamen. Dit staat gelijk aan een dosis van meer dan 85 mg/kg voor een volwassene van 70 kg. Deze
bijwerkingen verdwenen na afronding van de studie.
Behandeling van overdosering
In het geval van overdosering moet de patiënt geobserveerd worden en moet een passende
symptomatische behandeling worden toegepast, waaronder de monitoring van de vitale functies.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica, overige anti-epileptica; ATC-code: N03AX24
Werkingsmechanisme
De exacte mechanismen waarbij cannabidiol zijn anticonvulsieve effecten bij mensen uitoefent, zijn
onbekend. Cannabidiol oefent zijn anticonvulsieve effecten niet uit door interactie met
cannabinoïdereceptoren. Cannabidiol vermindert de neuronale hyperexcitabiliteit door de modulatie
van intracellulair calcium via G-proteïnegekoppelde receptor 55 (GPR55) en Transient Receptor
Potential Vanilloid 1 (TRPV1)-kanalen, evenals de modulatie van adenosine-gemedieerde signalering
door inhibitie van cellulaire opname van adenosine via de Equilibrative Nucleoside Transporter 1
(ENT1).
Farmacodynamische effecten
Bij patiënten heeft de bidirectionele farmacokinetische interactie tussen cannabidiol en clobazam een
potentieel additief anticonvulsief effect, wat leidt tot verhoogde circulerende waarden van hun
respectieve actieve metabolieten, 7-OH-CBD (circa 1,5-voudig) en N-CLB (circa 3-voudig) (zie
rubriek 4.5, 5.1 en 5.2).
Klinische werkzaamheid
Adjuvante therapie bij patiënten met het Lennox-Gastaut-syndroom (LGS)
De werkzaamheid van cannabidiol als adjuvante therapie bij aanvallen die geassocieerd worden met
het Lennox-Gastaut-syndroom (LGS), werd beoordeeld in twee gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde studies met parallelle groepen (GWPCARE3 en GWPCARE4). Elke studie
bestond uit een baselineperiode van 4 weken, een titratieperiode van 2 weken en een
onderhoudsperiode van 12 weken. De gemiddelde leeftijd van de studiepopulatie was 15 jaar en 94%
daarvan gebruikte tijdens het onderzoek gelijktijdig 2 of meer anti-epileptica. De meest gebruikte
gelijktijdige AED's (> 25% van de patiënten) in beide onderzoeken waren valproaat, clobazam,
lamotrigine, levetiracetam en rufinamide. Circa 50% van de patiënten gebruikte gelijktijdig clobazam.
Van de patiënten die geen clobazam gebruikten, had de meerderheid eerder clobazam gebruikt en die
behandeling vervolgens stopgezet.
Het primaire eindpunt was de procentuele verandering in valaanvallen ten opzichte van de baseline per
28 dagen in de behandelperiode voor de cannabidiol-groep vergeleken met placebo. Valaanvallen
werden gedefinieerd als atone aanvallen, tonische aanvallen of tonisch-klonische aanvallen die leidden
of hadden kunnen leiden tot een val of letsel. De secundaire kerneindpunten waren het aandeel
patiënten met een afname van ten minste 50% in de frequentie van valaanvallen, de procentuele
verandering in de frequentie van totale aanvallen ten opzichte van de baseline, en de globale impressie
van de verandering van de proefpersoon/verzorger (Subject/Caregiver Global Impression of Change)
bij het laatste bezoek.
Er werden subgroepanalyses uitgevoerd op meerdere factoren, waaronder gelijktijdige AED's. De
resultaten van de subgroepanalyse van patiënten behandeld met clobazam in vergelijking met
patiënten behandeld zonder clobazam wezen erop dat er nog steeds statistische onzekerheid bestaat
over het effect van een behandeling met cannabidiol bij patiënten die geen clobazam gebruiken. Voor
deze populatie is de werkzaamheid niet vastgesteld.
Tabel 4 vat het primaire eindpunt samen van de procentuele afname in valaanvallen ten opzichte van
de baseline, en de belangrijkste secundaire meting van het aandeel patiënten met een afname van ten
minste 50% in de frequentie van valaanvallen. Daarnaast zijn er resultaten van de subgroepanalyse
voor deze uitkomstmaten bij patiënten die gelijktijdig behandeld werden met clobazam.

subgroepanalyse in LGS-studies

Totaal
N
Subgroep
met clobazam
N
VALAANVALLEN PER 28 DAGEN
Procentuele afname ten opzichte van baselinea
GWPCARE3 Placebo
17,2%
76
22,7%
37
10 mg/kg/dag
37,2%
73
45,6%
37
20 mg/kg/dag
41,9%
76
64,3%
36
GWPCARE4 Placebo
21,8%
85
30,7%
42
20 mg/kg/dag
43,9%
86
62,4%
42
Verschil of procentuele afname in vergelijking met placebo (95% BI), p-waardeb
GWPCARE3 10 mg/kg/dag
19,2
29,6%

(7,7; 31,2)
(2,4%, 49,2%)

p = 0,0016
p = 0,0355c

20 mg/kg/dag
21,6
53,8%

(6,7; 34,8)
(35,7%, 66,8%)

p = 0,0047
p < 0,0001c
GWPCARE4 20 mg/kg/dag
17,2
45,7%

(4,1; 30,3)
(27,0%, 59,6%)

p = 0,0135
p < 0,0001c

AFNAME VAN 50% IN VALAANVALLEN (RESPONSANALYSE)
Percentage met 50% respons, p-waarded
GWPCARE3 Placebo
14,5%
76
21,6%
37
10 mg/kg/dag
35,6%
73
40,5%
37

p = 0,0030
p = 0,0584c

20 mg/kg/dag
39,5%
76
55,6%
36

p = 0,0006
p = 0,0021c
GWPCARE4 Placebo
23,5%
85
28,6%
42
20 mg/kg/dag
44,2%
86
54,8%
42

p = 0,0043
p = 0,0140c
BI = 95% betrouwbaarheidsinterval
a Gegevens voor de algehele populatie zijn weergegeven als mediane procentuele afname ten opzichte
van de baseline. Gegevens voor de subgroep met clobazam zijn weergegeven als procentuele afname
ten opzichte van de baseline geschat op basis van een negatieve binomiale regressie-analyse.
b Totale gegevens zijn weergegeven als geschat mediaan verschil en p-waarde op basis van een
Wilcoxon-rangtekentoets. Gegevens voor de subgroep met clobazam zijn geschat op basis van een
negatieve binomiale regressieanalyse.
c Nominale p-waarde.
d De totale p-waarde is gebaseerd op een Cochran-Mantel-Haenszel-toets. De nominale p-waarden
voor de subgroep met clobazam zijn gebaseerd op een logistische regressieanalyse.
Aanvullende secundaire uitkomstmaten in de subgroep met patiënten die gelijktijdig met clobazam
worden behandeld
Cannabidiol werd in elk onderzoek in verband gebracht met een toename in het percentage patiënten
dat een afname in de frequentie van valaanvallen ondervond van ten minste 75% tijdens de
behandelperiode (11% 10 mg/kg/dag cannabidiol, 31% tot 36% 20 mg/kg/dag cannabidiol, 3% tot 7%
placebo).
In elk onderzoek ondervonden patiënten die cannabidiol kregen, een grotere mediane procentuele
afname in het totale aantal aanvallen in vergelijking met placebo (53% 10 mg/kg/dag, 64% tot 66%
20 mg/kg/dag, 25% voor elke groep met placebo; p = 0,0025 voor 10 mg/kg/dag en p < 0,0001 voor
elke 20 mg/kg/dag-groep vs. placebo).
door de Global Impression of Change-scores (globale impressie van de verandering) bij het laatste
bezoek, bij beide doses cannabidiol (76% bij 10 mg/kg/dag, 80% bij elke groep met 20 mg/kg/dag,
31% tot 46% bij placebo; p = 0,0005 voor 10 mg/kg/dag en p < 0,0001 en 0,0003 voor 20 mg/kg/dag
vs. placebo).

In vergelijking met placebo werd cannabidiol in elk onderzoek geassocieerd met een toename in het
aantal valaanval-vrije dagen tijdens de behandelperiode. Dit was equivalent aan 3,3 dagen per
28 dagen (10 mg/kg/dag) en 5,5 tot 7,6 dagen per 28 dagen (20 mg/kg/dag).
Adjuvante therapie bij patiënten met syndroom van Dravet
De werkzaamheid van cannabidiol als adjuvante therapie voor aanvallen die geassocieerd worden met
het syndroom van Dravet (DS), werd beoordeeld in twee gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde studies met parallelle groepen (GWPCARE2 en GWPCARE1). Elke studie
bestond uit een baselineperiode van 4 weken, een titratieperiode van 2 weken en een
onderhoudsperiode van 12 weken. De gemiddelde leeftijd van de studiepopulatie was 9 jaar en 94%
daarvan gebruikte tijdens het onderzoek gelijktijdig 2 of meer anti-epileptica. De meest gebruikte
gelijktijdige AED's (> 25% van de patiënten) in beide onderzoeken waren valproaat, clobazam,
stiripentol en levetiracetam. Circa 65% van de patiënten gebruikte gelijktijdig clobazam. Van de
patiënten die geen clobazam gebruikten, had de meerderheid eerder clobazam gebruikt en die
behandeling vervolgens stopgezet.
Het primaire eindpunt was de verandering in de frequentie van convulsies tijdens de behandelperiode
(dag 1 tot aan het einde van de evalueerbare periode) ten opzichte van de baseline (GWPCARE2) en
de procentuele verandering ten opzichte van de baseline in het aantal convulsies per 28 dagen in de
behandelperiode (GWPCARE1) voor de cannabidiol-groepen vergeleken met placebo. Convulsies
werden gedefinieerd als atone, tonische, klonische en tonisch-klonische aanvallen. De secundaire
kerneindpunten voor GWPCARE2 waren het aandeel patiënten met een afname van ten minste 50% in
de frequentie van convulsies, de verandering in de totale frequentie van aanvallen, en de globale
impressie van de verandering van de verzorger (Caregiver Global Impression of Change) bij het laatste
bezoek. Het secundaire kerneindpunt voor GWPCARE1 was het aandeel patiënten met een afname
van ten minste 50% in de frequentie van convulsies.
Er werden subgroepanalyses uitgevoerd op meerdere factoren, waaronder gelijktijdige AED's. De
resultaten van de subgroepanalyse van patiënten behandeld met clobazam in vergelijking met
patiënten behandeld zonder clobazam wezen erop dat er nog steeds statistische onzekerheid bestaat
over het effect van een behandeling met cannabidiol bij patiënten die geen clobazam gebruiken. Voor
deze populatie is de werkzaamheid niet vastgesteld.
Tabel 5 vat het primaire eindpunt samen van de procentuele afname in convulsies ten opzichte van de
baseline, en de belangrijkste secundaire meting van het aandeel patiënten met een afname van ten
minste 50% in de frequentie van convulsies. Daarnaast zijn er resultaten van de subgroepanalyse voor
deze uitkomstmaten bij patiënten die gelijktijdig behandeld werden met clobazam.

subgroepanalyse in DS-studies
Subgroep

Totaal
N
met
N
clobazam
CONVULSIES PER 28 DAGEN
Procentuele afname ten opzichte van baselinea
GWPCARE2
Placebo
26,9%
65
37,6%
41
10 mg/kg/dag
48,7%
66
60,9%
45
20 mg/kg/dag
45,7%
67
56,8%
40
GWPCARE1
Placebo
13,3%
59
18,9%
38
20 mg/kg/dag
38,9%
61
53,6%
40
Verschil of procentuele afname in vergelijking met placebo (95% BI), p-waardeb
GWPCARE2
10 mg/kg/dag
29,8%
37,4%

(8,4%, 46,2%)
(13,9%, 54,5%)

p = 0,0095
p = 0,0042c

20 mg/kg/dag
25,7%
30,8%

(2,9%, 43,2%)
(3,6%, 50,4%)

p = 0,0299
p = 0,0297c
GWPCARE1
20 mg/kg/dag
22,8
42,8%

(5,4; 41,1)
(17,4%, 60,4%)

p = 0,0123
p = 0,0032c

AFNAME VAN 50% IN CONVULSIES (RESPONSANALYSE)
Percentage van 50% respons, p-waarded
GWPCARE2
Placebo
26,2%
65
36,6%
41
10 mg/kg/dag
43,9%
66
55,6%
45

p = 0,0332
p = 0,0623c

20 mg/kg/dag
49,3%
67
62,5%
40

p = 0,0069
p = 0,0130c
GWPCARE1
Placebo
27,1%
59
23,7%
38
20 mg/kg/dag
42,6%
61
47,5%
40

p = 0,0784
p = 0,0382c
BI = 95% betrouwbaarheidsinterval
a Voor de GWPCARE1-studie zijn de totale gegevens weergegeven als mediane procentuele afname
ten opzichte van de baseline. Gegevens voor de GWPCARE2-studie en de subgroep met clobazam
zijn weergegeven als procentuele afname ten opzichte van de baseline geschat op basis van een
negatieve binomiale regressieanalyse.
b Voor de GWPCARE1-studie zijn de totale gegevens weergegeven als geschat mediaan verschil en
p-waarde op basis van een Wilcoxon-rangtekentoets. Gegevens voor de GWPCARE2-studie en de
subgroep met clobazam zijn geschat op basis van een negatieve binomiale regressieanalyse.
c Nominale p-waarde.
d De totale p-waarde is gebaseerd op een Cochran-Mantel-Haenszel-toets. De nominale p-waarde voor
de subgroep met clobazam is gebaseerd op een logistische regressieanalyse.

Aanvullende secundaire uitkomstmaten in de subgroep met patiënten die gelijktijdig met clobazam
worden behandeld
Cannabidiol werd in elk onderzoek in verband gebracht met een toename in het percentage patiënten
dat een afname in de frequentie van convulsies ondervond van ten minste 75% tijdens de
behandelperiode (36% 10 mg/kg/dag cannabidiol, 25% voor elke groep met 20 mg/kg/dag
cannabidiol, 10% tot 13% placebo).
In elk onderzoek ondervonden patiënten die cannabidiol kregen, een grotere procentuele afname in het
totale aantal aanvallen in vergelijking met placebo (66% 10 mg/kg/dag, 54% tot 58% 20 mg/kg/dag,
27% tot 41% placebo; p = 0,0003 voor 10 mg/kg/dag en p = 0,0341 en 0,0211 voor 20 mg/kg/dag vs.
placebo).
door de Global Impression of Change-scores (globale impressie van de verandering) bij het laatste
bezoek, bij beide doses cannabidiol (73% bij 10 mg/kg/dag, 62% tot 77% bij 20 mg/kg/dag, 30% tot
41% bij placebo; p = 0,0009 voor 10 mg/kg/dag en p = 0,0018 en 0,0136 voor 20 mg/kg/dag vs.
placebo).

In vergelijking met placebo werd cannabidiol in elk onderzoek geassocieerd met een toename in het
aantal convulsie-vrije dagen tijdens de behandelperiode. Dit was equivalent aan 2,7 dagen per
28 dagen (10 mg/kg/dag) en 1,3 tot 2,2 dagen per 28 dagen (20 mg/kg/dag).

Volwassen patiënten
De DS-populatie in de GWPCARE2- en GWPCARE1-studies bestond hoofdzakelijk uit pediatrische
patiënten, met slechts 5 volwassen patiënten van 18 jaar oud (1,6%). Daarom werden in de volwassen
DS-populatie slechts beperkte gegevens over de werkzaamheid en veiligheid verkregen.
Dosisrespons
Omdat er in de LGS- en DS-onderzoeken geen consistente dosisrespons optrad tussen 10 mg/kg/dag
en 20 mg/kg/dag, moet cannabidiol initieel getitreerd worden tot de aanbevolen onderhoudsdosis van
10 mg/kg/dag (zie rubriek 4.2). Bij individuele patiënten kan een opwaartse titratie tot een maximale
dosis van 20 mg/kg/dag worden overwogen, op basis van de verhouding tussen voordelen en risico's
(zie rubriek 4.2).
Open-labelgegevens
Van alle patiënten in beide gerandomiseerde LGS-onderzoeken die de onderzoeken hadden voltooid,
nam 99,5% (N = 366) deel aan de langlopende open-label-verlengingsstudie (OLE) (GWPCARE5). In
de subgroep met LGS-patiënten die gedurende 37 tot 48 weken gelijktijdig met clobazam behandeld
werden (N = 168), bedroeg de mediane procentuele afname in de frequentie van valaanvallen ten
opzichte van de baseline 71% tijdens week 1-12 (N = 168), wat werd gehandhaafd tot en met week
37-48, met een mediane procentuele afname in de frequentie van valaanvallen ten opzichte van de
baseline van 62%.
Van alle patiënten in beide gerandomiseerde DS-onderzoeken die de onderzoeken hadden voltooid,
nam 97,7% (N = 315) deel aan GWPCARE5. In de subgroep met DS-patiënten die gedurende 37 tot
48 weken gelijktijdig met clobazam behandeld werden (N = 148), bedroeg de mediane procentuele
afname in de frequentie van convulsies ten opzichte van de baseline 64% tijdens week 1-12 (N = 148),
wat werd gehandhaafd tot en met week 37-48, met een mediane procentuele afname in de frequentie
van convulsies ten opzichte van de baseline van 58%.

Adjuvante therapie bij patiënten met tubereuze sclerose complex (TSC)
De werkzaamheid van cannabidiol (25 en 50 mg/kg/dag) als adjuvante therapie bij aanvallen die
geassocieerd worden met TSC werd beoordeeld in een gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde studie met parallelle groepen (GWPCARE6). De studie bestond uit een
baselineperiode van 4 weken, een titratieperiode van 4 weken en een onderhoudsperiode van 12 weken
(behandelperiode en primaire evaluatieperiode van 16 weken).
De gemiddelde leeftijd van de studiepopulatie was 14 jaar en op één patiënt na gebruikten alle
patiënten tijdens het onderzoek gelijktijdig een of meer anti-epileptica. De meest gebruikte
gelijktijdige AED's (> 25% van de patiënten) waren valproaat (45%), vigabatrine (33%),
levetiracetam (29%) en clobazam (27%).
Het primaire eindpunt was de verandering in het aantal met TSC geassocieerde aanvallen tijdens de
behandelperiode (onderhoud en titratie) vergeleken met baseline voor de cannabidiol-groep vergeleken
met placebo. Met TSC geassocieerde aanvallen werden gedefinieerd als focale motorische aanvallen
met intact(e) bewustzijn of gewaarwording; focale aanvallen met verminderd(e) bewustzijn of
gewaarwording; focale aanvallen die overgaan in bilaterale gegeneraliseerde convulsieve aanvallen en
gegeneraliseerde aanvallen (tonisch-klonische, tonische, klonische of atonische aanvallen). De
frequentie van met TSC geassocieerde aanvallen, de globale impressie van de verandering van de
proefpersoon/verzorger (Subject/Caregiver Global Impression of Change) bij het laatste bezoek en de
procentuele verandering in de frequentie van totale aanvallen ten opzichte van de baseline.
Er werd aangetoond dat er met cannabidiol 50 mg/kg/dag een vergelijkbaar niveau aan verminderde
aanvallen was als met 25 mg/kg/dag. Deze dosering werd echter in verband gebracht met een toename
in het aantal bijwerkingen vergeleken met de dosis van 25 mg/kg/dag, waardoor de maximaal
aanbevolen dosis 25 mg/kg/dag bedraagt.
Tabel 6 vat het primaire eindpunt samen van de procentuele afname in met TSC geassocieerde
aanvallen ten opzichte van de baseline, en de belangrijkste secundaire meting van het aandeel
patiënten met een afname van ten minste 50% in de frequentie van met TSC geassocieerde aanvallen
voor de maximaal aanbevolen dosis van 25 mg/kg/dag.

Tabel 6:
Primaire en belangrijkste secundaire uitkomstmaten ( 50% respons) in het
TSC-onderzoek (algehele patiëntpopulatie)

Onderzoek GWPCARE6



Cannabidiol 25 mg/kg/dag Placebo
(N = 75)
(N = 76)

Primair eindpunt ­
Procentuele afname in met TSC geassocieerde aanvalsfrequentiea

Met TSC geassocieerde aanvallen

% afname ten opzichte van
48,6%
26,5%
baseline


Procentuele afname vergeleken

met placebo

30,1%
95% BI
13,9%, 43,3%
P-waarde

0,0009

Belangrijkste secundaire eindpunt - 50% AFNAME IN met TSC geassocieerde aanvallen

(RESPONSANALYSE)
Percentage patiënten met een
36%
22,4%
afname van 50%



P-waarde
b
0,0692
BI = 95% betrouwbaarheidsinterval
a Gegevens voor onderzoek GWPCARE6 zijn weergegeven als procentuele afname ten opzichte van
de baseline geschat op basis van een negatieve binomiale regressie-analyse.
b De totale p-waarde is gebaseerd op een Cochran-Mantel-Haenszel-toets.

Subgroepanalyses met en zonder behandeling met clobazam

In onderzoek GWPCARE6 gebruikte 22,7% van de patiënten met TSC in de groep met 25 mg/kg/dag
en 32,9% in de placebogroep gelijktijdig clobazam. De resultaten uit de subgroepanalyse naar
clobazamgebruik toonden aanvullende anticonvulsieve effecten aan van cannabidiol in aanwezigheid
van clobazam.
In de subgroep met patiënten die gelijktijdig werden behandeld met clobazam, was bij patiënten die
cannabidiol 25 mg/kg/dag ontvingen sprake van een vermindering van 61,1% vanaf baseline in de
frequentie van met TSC geassocieerde aanvallen vergeleken met een vermindering van 27,1% in de
placebogroep, op basis van een negatieve binomiale regressie-analyse. Vergeleken met placebo werd
geassocieerde aanvallen (95% BI: 20,0%, 64,4%).
In de subgroep patiënten die behandeld werden zonder gelijktijdig gebruik van clobazam, was bij
patiënten die cannabidiol 25 mg/kg/dag ontvingen sprake van een vermindering van 44,4% vanaf
baseline in met TSC geassocieerde aanvallen vergeleken met een vermindering van 26,2% in de
placebogroep, op basis van een negatieve binomiale regressie-analyse. Vergeleken met placebo werd
cannabidiol geassocieerd met een vermindering van 24,7% (nominale p-waarde = 0,0242) in met TSC
geassocieerde aanvallen (95% BI: 3,7%, 41,1%).
Aanvullende secundaire uitkomstmaten voor cannabidiol 25 mg/kg/dag (algehele patiëntpopulatie)

Cannabidiol werd geassocieerd met een toename in het aantal proefpersonen (16,0%) die een
vermindering groter dan of gelijk aan 75% ervoeren in de frequentie van met TSC geassocieerde
aanvallen tijdens de behandelperiode, vergeleken met de placebogroep (0%).
Patiënten die cannabidiol innamen (48,1%), ervoeren een sterkere procentuele afname van het totale
aantal aanvallen vergeleken met placebo (26,9%).

Zorgverleners en patiënten meldden Global Impression of Change-scores (globale impressie van de
verandering) bij het laatste bezoek. Bij 68,6% van de patiënten in de cannabidiolgroep was sprake van
een verbetering vs. 39,5% in de placebogroep.
In vergelijking met placebo werd cannabidiol geassocieerd met een toename in het aantal met TSC
geassocieerde aanvalsvrije dagen tijdens de behandelperiode, equivalent aan 2,82 dagen per 28 dagen.
Het effect van cannabidiol op infantiele/epileptische spasmen geassocieerd met TSC is niet volledig
onderzocht.
Open-label-gegevens
Van de 201 patiënten die het GWPCARE6-onderzoek voltooiden, nam 99,0% (199 patiënten) deel aan
het OLE-onderzoek. In het OLE-onderzoek bedroeg de mediane procentuele afname in de frequentie
van met TSC geassocieerde aanvallen ten opzichte van de baseline 61% tijdens week 1-12 (N = 199),
wat werd gehandhaafd tot en met week 37-48, met een mediane procentuele afname in de frequentie
van met TSC geassocieerde aanvallen ten opzichte van de baseline van 68%.
Misbruik
Bij een studie naar het misbruikpotentieel door mensen leidde de acute toediening van cannabidiol aan
niet-afhankelijke, volwassen gebruikers van recreatieve drugs bij therapeutische en
supratherapeutische doses tot lichte reacties op positieve subjectieve metingen zoals `Voorkeur voor
het geneesmiddel' en `Geneesmiddel opnieuw gebruiken'. In vergelijking met dronabinol
(synthetische THC) en alprazolam heeft cannabidiol een laag misbruikpotentieel.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met cannabidiol in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten voor behandeling van aanvallen die geassocieerd worden met DS, LGS en TSC.
(Zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik.)
Het GWPCARE6-onderzoek, uitgevoerd bij patiënten met TSC, omvatte 8 kinderen tussen de 1 en
2 jaar oud in alle behandelgroepen. Hoewel de hoeveelheid gegevens beperkt is, waren het
waargenomen behandeleffect en de verdraagbaarheid vergelijkbaar met die bij patiënten van 2 jaar en
vastgesteld (zie rubriek 4.2).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Cannabidiol verschijnt snel in plasma met een tijd tot maximale plasmaconcentratie van 2,5-5 uur bij
steady state.
Steady-state-plasmaconcentraties worden bereikt binnen 2-4 dagen met tweemaal daagse dosering op
basis van pre-dosisconcentraties (Cdal). Het snel bereiken van steady state houdt verband met het
multifasische eliminatieprofiel van het geneesmiddel waarbij de terminale eliminatie slechts een klein
deel van de geneesmiddelklaring vertegenwoordigt.
Bij onderzoeken met gezonde vrijwilligers worden door gelijktijdige toediening van cannabidiol (750
of 1500 mg) met een vetrijke/calorierijke maaltijd de snelheid en mate van absorptie verhoogd
(5-voudige toename in Cmax en 4-voudige toename in AUC) en de totale variabiliteit van blootstelling
verlaagd in vergelijking met de nuchtere toestand bij gezonde vrijwilligers. Hoewel het effect iets
geringer is met een vetarme/caloriearme maaltijd, is de verhoging in blootstelling nog steeds
aangeduid (4-voudig in Cmax, 3-voudig in AUC). Verder vergrootte het innemen van cannabidiol met
koemelk de blootstelling ongeveer 3-voudig voor Cmax en 2,5-voudig voor AUC. Cannabidiol innemen
met alcohol veroorzaakte ook een verhoging in blootstelling aan cannabidiol, met een stijging in AUC
van 63%.
In de gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken was het tijdstip van de dosis cannabidiol met
betrekking tot etenstijden niet beperkt. Bij patiënten werd aangetoond dat een vetrijke maaltijd de
biobeschikbaarheid van cannabidiol (3-voudig) verhoogde. Deze toename was matig indien de
prandiale status niet volledig bekend was, d.w.z. 2,2-voudige toename van de relatieve
biobeschikbaarheid.
Om de variabiliteit in de biobeschikbaarheid van cannabidiol bij de individuele patiënt tot een
minimum te beperken, moet de toediening van cannabidiol worden gestandaardiseerd wat betreft de
inname van voedsel, met inbegrip van het ketogene dieet (vetrijke maaltijden). Epidyolex moet dus
steeds op dezelfde manier met voedsel of zonder voedsel worden ingenomen. Indien het wordt
ingenomen met voedsel, moet steeds indien mogelijk gelijkwaardig voedsel worden overwogen.
Distributie
In-vitro werd > 94% van de cannabidiol en de fase I-metabolieten ervan gebonden aan plasma-eiwitten
met voorkeursbinding aan humaan serumalbumine.
Het schijnbare distributievolume na orale dosering was hoog bij gezonde vrijwilligers met 20.963 l tot
42.849 l en was meer dan het totale lichaamswater, waaruit een brede distributie van cannabidiol
bleek.
Biotransformatie en eliminatie
De halfwaardetijd van cannabidiol in plasma lag bij gezonde vrijwilligers 56-61 uur na de tweemaal
daagse dosering gedurende 7 dagen.
Metabolisme
Cannabidiol wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever via CYP450-enzymen en de
UGT-enzymen. De belangrijkste CYP450-isovormen die verantwoordelijk zijn voor het
fase I-metabolisme van cannabidiol, zijn CYP2C19 en CYP3A4. De UGT-isovormen die
verantwoordelijk zijn voor de fase II-conjugatie van cannabidiol, zijn UGT1A7, UGT1A9 en
UGT2B7.
plasmablootstelling aan cannabidiol bij middelmatige en ultrasnelle CYP2C19-metaboliseerders
wanneer werd vergeleken met uitgebreide metaboliseerders.
De fase I-metabolieten die in standaard in-vitrotests werden geïdentificeerd, waren 7-COOH-CBD,
7-OH-CBD en 6-OH-CBD (een minder belangrijke circulerende metaboliet).
Na meerdere doses cannabidiol circuleert de 7-OH-CBD-metaboliet (actief in een preklinisch model
van aanvallen) in humaan plasma in een lagere concentratie dan het moedergeneesmiddel cannabidiol
(~ 40% van de CBD-blootstelling), gebaseerd op AUC.
Uitscheiding
De plasmaklaring van cannabidiol na een enkele dosis van 1.500 mg cannabidiol bedraagt circa
1.111 l/uur. Cannabidiol wordt hoofdzakelijk geklaard door het metabolisme in de lever en darm en
wordt uitgescheiden in de feces, met renale klaring van het moedergeneesmiddel als minder
belangrijke route.
Cannabidiol vertoont geen interactie met de belangrijke renale en hepatische transporters op een
manier die waarschijnlijk zou leiden tot relevante geneesmiddeleninteracties.
Lineariteit
De Cmax en AUC van cannabidiol zijn nagenoeg dosisproportioneel over het therapeutische dosisbereik
(10-25 mg/kg/dag). Na een enkele dosis neemt de blootstelling over het bereik 750-6.000 mg toe op
een minder dan dosisproportionele manier, wat aangeeft dat de absorptie van cannabidiol mogelijk
verzadigbaar is. Meervoudige doses bij TSC-patiënten wezen er eveneens op dat de absorptie
verzadigbaar is bij doses hoger dan 25 mg/kg/dag.
Farmacokinetiek in speciale patiëntengroepen

Effect van leeftijd, gewicht, geslacht, ras
Farmacokinetische populatie-analyses toonden aan dat leeftijd, lichaamsgewicht, geslacht of ras geen
klinisch relevante effecten hadden op de blootstelling aan cannabidiol.
Ouderen
De farmacokinetiek van cannabidiol is niet onderzocht bij proefpersonen in de leeftijd van > 74 jaar.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van cannabidiol is niet onderzocht bij pediatrische patiënten in de leeftijd
van < 2 jaar.
Een klein aantal patiënten in de leeftijd van < 2 jaar met behandeling-resistente epilepsie (waaronder
TSC, LGS en DS) is blootgesteld aan cannabidiol tijdens klinische onderzoeken en door voorlopige
toestemming voor toepassing (`expanded access programme').
Nierfunctiestoornis
Er werden geen effecten op de Cmax of AUC van cannabidiol waargenomen na de toediening van een
enkele dosis cannabidiol 200 mg bij proefpersonen met een lichte, matige of ernstige
nierfunctiestoornis wanneer werd vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie. Patiënten met
nierfalen werden niet bestudeerd.
Leverfunctiestoornis
Er werden geen effecten waargenomen op blootstellingen aan cannabidiol of metabolieten na de
toediening van een enkele dosis cannabidiol 200 mg bij proefpersonen met een lichte
leverfunctiestoornis.
Proefpersonen met een matige of ernstige leverfunctiestoornis vertoonden hogere plasmaconcentraties
van cannabidiol (circa 2,5-5,2-voudige toename van AUC in vergelijking met gezonde proefpersonen
met een normale leverfunctie). Bij patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis moet
wordt een lagere startdosis aanbevolen. De dosistitratie moet volgens rubriek 4.2 worden uitgevoerd.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)
Bij LGS
Bij patiënten met LGS wees farmacokinetische/farmacodynamische (PK/PD) modellering van de
populatie erop dat er over het gehele geteste cannabidiol-dosisbereik (0 [placebo], 10 en
20 mg/kg/dag) een relatie bestaat tussen blootstelling en werkzaamheid voor wat betreft de
waarschijnlijkheid van het bereiken van een vermindering van 50% in de frequentie van
valaanvallen. Er was een significante positieve correlatie tussen de afgeleide AUC van cannabidiol en
de kans op een respons van 50%. Uit de analyse van de responscijfers bleek ook een correlatie in de
relatie tussen blootstelling en respons voor de actieve metaboliet van cannabidiol (7-OH-CBD). De
PK/PD-analyse toonde ook aan dat systemische blootstellingen aan cannabidiol gecorreleerd waren
met enkele bijwerkingen, met name verhoogde ALAT, ASAT, diarree, vermoeidheid, GGT,
verminderde eetlust, huiduitslag en somnolentie (zie rubriek 4.8). Clobazam (afzonderlijke analyse)
bleek een significante covariaat die de kans op GGT vergrootte, het verlies van eetlust verminderde en
somnolentie deed toenemen.
Bij TSC
Bij patiënten met TSC is er geen relatie tussen blootstelling en respons op basis van de
werkzaamheidseindpunten, aangezien de beoordeelde doseringen zich aan het hoge uiteinde van de
dosis-responsverhouding bevinden. Er is echter een relatie tussen blootstelling en respons vastgesteld
voor de 7-OH-CBD-metaboliet in verhouding tot verhoogde ASAT. Er werden geen andere
PK/PD-relaties met veiligheidseindpunten geïdentificeerd voor CBD of de metabolieten ervan.
Onderzoeken naar geneesmiddeleninteracties
In-vitrobeoordeling van geneesmiddeleninteracties
Cannabidiol is een substraat voor CYP3A4, CYP2C19, UGT1A7, UGT1A9 en UGT2B7.
Uit in-vitrogegevens blijkt dat cannabidiol bij klinisch relevante concentraties een remmer is van
CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, UGT1A9- en UGT2B7-activiteit. De
metaboliet 7-carboxy-cannabidiol (7-COOH-CBD) is in-vitro bij klinisch relevante concentraties een
remmer van UGT1A1-, UGT1A4- en UGT1A6-gemedieerde activiteit (zie ook rubriek 4.5).
Cannabidiol induceert CYP1A2- en CYP2B6-mRNA-expressie in-vitro bij klinisch relevante
concentraties. Een in-vivo-onderzoek met cafeïne liet zien dat cannabidiol CYP1A2 in-vivo niet
induceerde.
Er is geen interactie van cannabidiol en de metaboliet 7-OH-CBD met de belangrijke renale of
hepatische opnametransporteiwitten en daarom is het onwaarschijnlijk dat er relevante
geneesmiddeleninteracties ontstaan met OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K,
OATP1B1 en OATP1B3. Cannabidiol is geen substraat voor of een remmer van de
opnametransporteiwitten van de hersenen OATP1A2 en OATP2B1. In-vitro zijn cannabidiol en
7-OH-CBD geen substraten voor of remmers van effluxtransporters P-gp/MDR1, BCRP en BSEP.
In-vivo-gegevens van everolimus tonen aan dat cannabidiol P-gp-gemedieerde efflux van een
P-gp-substraat in de darm zou kunnen beïnvloeden (zie rubriek 4.5). Volgens een in-vivo-onderzoek
met midazolam had cannabidiol geen remmend of inducerend effect op CYP3A4. De metaboliet
7-COOH-CBD is een P-gp/MDR1-substraat en heeft de potentie om BCRP, OATP1B3 en OAT3 te
inhiberen.

In-vivobeoordeling van geneesmiddeleninteracties
Onderzoeken naar geneesmiddeleninteracties met AED's
Potentiële interacties tussen cannabidiol (tweemaal daags 750 mg bij gezonde vrijwilligers en
20 mg/kg/dag bij patiënten) en andere AED's werden onderzocht in onderzoeken naar
populatie-analyse naar de concentratie van het geneesmiddel in plasma afkomstig van
placebogecontroleerde studies naar de behandeling van patiënten met LGS.
De combinatie van cannabidiol met clobazam leidde tot een toename in de blootstelling aan de actieve
metaboliet N-desmethylclobazam, zonder effect op de clobazamspiegels. Hoewel de blootstelling aan
cannabidiol niet merkbaar werd beïnvloed door het gebruik van clobazam, stegen de waarden van een
actieve metaboliet (7-OH-CBD) door deze combinatie. Daarom kunnen dosisaanpassingen van
cannabidiol of clobazam noodzakelijk zijn.
De gelijktijdige toediening van cannabidiol en everolimus kan leiden tot een hogere blootstelling aan
everolimus. Daarom kan het noodzakelijk zijn de dosisaanpassingen en de therapeutische
geneesmiddelconcentraties van everolimus te bewaken wanneer everolimus en cannabidiol gelijktijdig
worden toegediend.
De in-vivo-interacties tussen clobazam, everolimus en andere gelijktijdig toegediende AED's staan
vermeld in de onderstaande tabel.

Tabel 7: Geneesmiddeleninteracties tussen cannabidiol en gelijktijdige anti-epileptica
Gelijktijdige AED Invloed van AED op cannabidiol
Invloed van cannabidiol op AED
Clobazam
Geen effect op
Geen effect op
cannabidiol-concentraties.
clobazam-concentraties.
Interactie met als gevolg een toename Interactie met als gevolg een circa
in blootstelling aan de actieve
3-voudige toename in blootstelling
metaboliet 7-OH-CBD in studies bij
aan de metaboliet
gezonde vrijwilligers. a
N-desmethylclobazam. b
Valproaat
Geen effect op CBD of de
Geen effect op blootstelling aan
metabolieten ervan.
valproïnezuur of blootstelling aan de
verondersteld hepatotoxische
metaboliet 2-propyl-4-pentaanzuur
(4-ene-VPA)
Stiripentol
Geen effect op
Interactie met als gevolg een toename
cannabidiol-concentraties.
van circa 28% in Cmax en toename
Interactie met als gevolg een afname van 55% in AUC in een studie bij
(circa 30%) in Cmax en AUC van de
GV* en toename van 17% in Cmax en
actieve metaboliet 7-OH-CBD in
toename van 30% in AUC bij
studies bij gezonde vrijwilligers en
patiënten.
patiënten met epilepsie.
Everolimus
Het effect van everolimus op
Gelijktijdige toediening van
cannabidiol is niet beoordeeld.
cannabidiol (12,5 mg/kg tweemaal
daags) met everolimus (5 mg) met als
gevolg een circa 2,5-voudige
toename in blootstelling aan
everolimus voor zowel Cmax als AUC
bij een onderzoek met GV*.
a gemiddelde toenamen van 47% in AUC en 73% in Cmax
b op basis van Cmax en AUC
* GV = gezonde vrijwilligers

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Mutageniciteit en Carcinogeniciteit
In een carcinogeniciteitsonderzoek bij muizen, waarbij Epidyolex (0 [water], 0 [hulpstoffen], 30, 100
of 300 mg/kg/dag) 2 jaar lang oraal werd toegediend, werd een verhoogde incidentie van goedaardige
hepatocellulaire adenomen bij mannetjesmuizen waargenomen bij alle onderzochte doses en bij
vrouwtjesmuizen bij de hoogste onderzochte dosis. Bij de hoogste beoordeelde dosis was de
mensen bij een dosis van 25 mg/kg/dag.
Een onderzoek bij ratten van het carcinogene potentieel van cannabidiol is niet uitgevoerd.
Genotoxiciteitsonderzoeken hebben geen mutagene of clastogene activiteiten aangetoond.
Reproductietoxiciteit
Er werden geen bijwerkingen waargenomen die betrekking hadden op de vruchtbaarheid bij
mannetjes- of vrouwtjesratten of op de werking van de reproductie van ratten bij een maximale dosis
van 250 mg/kg/dag (circa 34 keer hoger dan de maximaal aanbevolen dosis voor mensen
(25 mg/kg/dag)).
In een onderzoek naar de embryo-foetale ontwikkeling bij konijnen werden doses van 50, 80 of
125 mg/kg/dag beoordeeld. Het dosisniveau van 125 mg/kg/dag leidde tot een lager foetaal
lichaamsgewicht en toegenomen afwijkingen in foetale structuur geassocieerd met maternale
toxiciteit. Maternale plasmablootstellingen aan cannabidiol op het geteste niveau zonder
waarneembaar schadelijk effect (NOAEL, no observed adverse effect level) voor embryofoetale
ontwikkelingstoxiciteit bij konijnen waren lager dan die bij mensen bij een dosering van
25 mg/kg/dag.
In een onderzoek naar de embryo-foetale ontwikkeling bij ratten werden doses van 75, 150 en
250 mg/kg/dag beoordeeld. Bij de hoogste dosis werd embryofoetale mortaliteit waargenomen, zonder
aan de behandeling gerelateerde effecten op implantatieverlies bij de lage of tussenliggende doses. De
NOAEL werd geassocieerd met maternale plasmablootstellingen (AUC) die circa 9 keer hoger waren
dan de verwachte blootstelling bij mensen bij een dosering van 25 mg/kg/dag.
Er werd een onderzoek uitgevoerd naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten met doses van 75,
150 en 250 mg/kg/dag. Een vertraagde groei, vertraagde seksuele rijping, gedragsveranderingen
(verminderde activiteit) en bijwerkingen op de ontwikkeling van het mannelijk voortplantingssysteem
(kleine testes bij volwassen nageslacht) en de vruchtbaarheid werden bij het nageslacht waargenomen
bij doses van 150 mg/kg/dag. De NOAEL werd geassocieerd met maternale plasmablootstellingen
van cannabidiol die circa 5 keer zo hoog waren als bij mensen bij een dosering van 25 mg/kg/dag.
Juveniele toxiciteit
De toediening van cannabidiol aan onvolwassen ratten gedurende een periode van 10 weken
(subcutane doses van 0 of 15 mg/kg op postnatale dagen 4-6 gevolgd door orale toediening van 0, 100,
150 of 250 mg/kg op postnatale dagen 7-77) leidde tot een verhoogd lichaamsgewicht, vertraagde
seksuele rijping bij mannetjes, gedragsneurologische effecten, toegenomen botmineraaldichtheid en
vacuolisatie van hepatocyten. Er werd geen dosis zonder effect vastgesteld. De laagste dosis die bij
onvolwassen ratten tot ontwikkelingstoxiciteit leidde (15 mg/kg subcutaan/100 mg/kg oraal), werd
geassocieerd met blootstellingen aan cannabidiol (AUC) die circa 8 keer zo hoog waren als die bij
mensen bij 25 mg/kg/dag. In een andere studie werd cannabidiol gedoseerd aan onvolwassen ratten
vanaf postnatale dag 4-21 (als subcutane injectie) en vanaf postnatale dag 22-50 (als intraveneuze
injectie). Er werd een NOAEL van 15 mg/kg/dag vastgesteld.
Misbruik
Uit dierproeven met betrekking tot misbruik blijkt dat cannabidiol niet tot cannabinoïdeachtig gedrag
leidt, waaronder generalisatie op delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) in een studie naar
geneesmiddeldiscriminatie. Cannabidiol leidt ook niet tot zelftoediening door dieren, waaruit blijkt dat
het geen beloningseffecten heeft.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Geraffineerde sesamolie
Watervrije ethanol
Sucralose (E955)
Aardbeiensmaak (bevat benzylalcohol)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
2 jaar.

Binnen 12 weken na eerste opening van de fles gebruiken.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Amberkleurige glazen fles (type III) met een kindveilige, verzegelde schroefdop (polypropyleen). De
fles is verpakt in een doos met twee geijkte doseerspuiten voor orale toediening van 5 ml en twee van
1 ml (zuiger van HDPE en cilinder van polypropyleen) en twee flesadapters (LDPE). De doseerspuiten
van 5 ml zijn voorzien van een schaalverdeling met stappen van 0,1 ml en de doseerspuiten van 1 ml
zijn voorzien van een schaalverdeling met stappen van 0,05 ml.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Neusmaagsondes gemaakt van siliconen met een lengte van meer dan 50 cm en maximaal 125 cm en
een diameter van meer dan 5 FR en maximaal 12 FR kunnen worden gebruikt. Neusmaagsondes
gemaakt van siliconen die korter zijn dan 50 cm of met een diameter van minder dan 5 FR moeten
worden vermeden. Maagsondes gemaakt van siliconen met een lengte van 0,8 tot 4 cm en een
diameter van 12 FR tot 24 FR kunnen worden gebruikt. Sondes gemaakt van polyvinylchloride en
polyurethaan mogen niet worden gebruikt.
Na toediening moet de enterale voedingssonde minimaal één keer worden gespoeld met water op
kamertemperatuur. Indien er meer dan één geneesmiddel wordt toegediend, moet de sonde na elk
geneesmiddel worden gespoeld. Een spoelvolume van ongeveer 5 maal het voorvulvolume van de
sonde (met een minimum van 3 ml voor de kortste/smalste sondes tot een maximum van 20 ml voor de
langste/breedste sondes) wordt aanbevolen. Het spoelvolume moet mogelijk worden aangepast bij
patiënten met een vloeistofbeperking.
Voor enterale sondes met een ENFit®-aansluiting moeten met ENFit compatibele spuiten en
flesadapters worden gebruikt. Voor een maximale dosisnauwkeurigheid moeten de spuiten van 1 ml
worden gebruikt voor doseringen 1 ml.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GW Pharma (International) B.V.
Databankweg 26
3821 AL Amersfoort
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1389/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 september 2019
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.


BIJLAGE II

A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL



Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
GW Pharma (International) B.V., Databankweg 26
3821 AL Amersfoort, Nederland
B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.



BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING


BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epidyolex 100 mg/ml, drank
cannabidiol

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml drank bevat 100 mg cannabidiol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat geraffineerde sesamolie, ethanol en componenten voor aardbeiensmaak (waaronder
benzylalcohol). Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Drank
Eén fles van 100 ml
Twee doseerspuiten voor orale toediening van 1 ml met flesadapter
Twee doseerspuiten voor orale toediening van 5 ml met flesadapter
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Ongebruikt restant 12 weken na eerste opening weggooien.
Datum van eerste opening:
____/_____/_____

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
GW Pharma (International) B.V., Databankweg 26
3821 AL Amersfoort, Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1389/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
epidyolex
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epidyolex 100 mg/ml, drank
cannabidiol

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml drank bevat 100 mg cannabidiol.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat geraffineerde sesamolie, ethanol en componenten voor aardbeiensmaak (waaronder
benzylalcohol).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Ongebruikt restant 12 weken na eerste opening weggooien.
Datum van eerste opening:
____/_____/_____
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
GW Pharma (International) B.V., Databankweg 26,
3821 AL Amersfoort, Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1389/001
13. PARTIJNUMMER, IDENTIFICATIE- EN PRODUCTCODES

Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS


B. BIJSLUITER

Epidyolex 100 mg/ml, drank
cannabidiol

Lees goed de hele bijsluiter voordat u of de patiënt dit geneesmiddel gaat innemen want er staat
belangrijke informatie in voor u of de patiënt.

-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Epidyolex en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u of de patiënt dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u of de patiënt dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Epidyolex en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Epidyolex bevat cannabidiol, een geneesmiddel dat kan worden gebruikt voor de behandeling van
epilepsie, een aandoening waarbij iemand aanvallen of toevallen heeft.
Epidyolex wordt gebruikt in combinatie met clobazam of met clobazam en andere anti-epileptica voor
de behandeling van aanvallen die optreden bij twee zeldzame aandoeningen: het syndroom van Dravet
en het Lennox-Gastaut-syndroom. Het middel kan worden gebruikt bij volwassenen, jongeren en
kinderen van minimaal 2 jaar.
Epidyolex wordt ook gebruikt in combinatie met andere anti-epileptica voor de behandeling van
aanvallen die optreden bij een genetische aandoening die tubereuze sclerose complex (TSC) heet. Het
middel kan worden gebruikt bij volwassenen, jongeren en kinderen van minimaal 2 jaar.
2.
Wanneer mag u of de patiënt dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
Uw arts stelt vast dat er bij u sprake is van bepaalde abnormale leverbloedtesten.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt of tijdens de behandeling in
de volgende gevallen:
-
U heeft leverproblemen (gehad). In dat geval moet de dosis Epidyolex mogelijk worden
aangepast of kan de arts besluiten dat Epidyolex niet geschikt is voor u.
Uw arts kan bloedonderzoek doen om uw lever te controleren voordat u dit middel inneemt en
tijdens de behandeling. Epidyolex kan namelijk leverproblemen veroorzaken. Als uw lever niet
goed werkt, moet de behandeling mogelijk worden gestopt.
U merkt ongebruikelijke veranderingen in uw humeur of gedrag of u denkt erover uzelf pijn te
doen of te doden.
Neem onmiddel ijk contact op met uw arts of ga meteen naar een
ziekenhuis (zie rubriek 4).
-
Epidyolex kan u slaperig maken. U mag niet autorijden, geen machines bedienen en niet
deelnemen aan activiteiten waarvoor u alert moet zijn en gecontroleerd moet kunnen bewegen,
zoals fietsen, totdat u weet welke invloed Epidyolex op u heeft.
-
U stopt plotseling met de inname van Epidyolex.
-
U krijgt vaker aanvallen of u krijgt een heftige aanval tijdens het gebruik van Epidyolex.
Neem
onmiddellijk contact op met uw arts of ga meteen naar een ziekenhuis.
-
U verliest gewicht of kunt niet aankomen. Uw arts houdt uw gewicht in de gaten en beoordeelt
of de behandeling met Epidyolex moet worden voortgezet.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Epidyolex wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen die jonger zijn dan 2 jaar.

Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Epidyolex nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. De inname van Epidyolex in combinatie met bepaalde andere geneesmiddelen kan
bijwerkingen veroorzaken en kan de werking van de andere geneesmiddelen of van Epidyolex
beïnvloeden. Begin of stop niet met het gebruik van andere geneesmiddelen zonder eerst met uw arts
of apotheker te overleggen.
Het is van belang dat u uw arts informeert als u een van de volgende geneesmiddelen inneemt, omdat
uw dosis mogelijk moet worden aangepast:
-
andere epilepsiemedicatie, zoals carbamazepine, clobazam, lamotrigine, lorazepam, fenytoïne,
stiripentol en valproaat, die gebruikt worden voor de behandeling van aanvallen
-
overige geneesmiddelen voor de behandeling van TSC, waaronder everolimus of tacrolimus
-
geneesmiddelen voor de behandeling van zuurbranden (maagzuur of zure reflux), zoals
omeprazol
-
mitotaan (een geneesmiddel voor de behandeling van bijniertumoren)
-
morfine of diflunisal (pijnmedicatie)
-
efavirenz (een geneesmiddel voor de behandeling van hiv/aids)
-
theofylline (een geneesmiddel voor de behandeling van astma)
-
cafeïne (een geneesmiddel voor baby's die hulp nodig hebben met ademen)
-
propofol (een verdovend middel dat wordt gebruikt als mensen een operatie ondergaan)
-
simvastatine, fenofibraat, gemfibrozil (geneesmiddelen voor de verlaging van
cholesterol/lipiden)
-
enzalutamide (een geneesmiddel voor de behandeling van prostaatkanker)
-
bupropion (een geneesmiddel dat helpt bij het stoppen met roken of voor de behandeling van
obesitas)
-
sint-janskruid (Hypericum perforatum) (een kruidengeneesmiddel voor de behandeling van
lichte angstgevoelens)
-
geneesmiddelen voor de behandeling van bacteriële infecties, zoals rifampicine, claritromycine
en erytromycine

Waarop moet u letten met eten?
Neem Epidyolex altijd in volgens de instructies van uw arts en gebruik het altijd op dezelfde manier:
met of zonder voedsel, met inbegrip van vetrijke maaltijden (bijvoorbeeld het ketogene dieet). Indien u
Epidyolex inneemt met voedsel, neem dan indien mogelijk een soortgelijke maaltijd (bijv. met een
vergelijkbare hoeveelheid vet). (Zie ook rubriek 3, Hoe neemt u dit middel in?)

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. U mag tijdens de zwangerschap geen Epidyolex
gebruiken, tenzij uw arts beslist dat de voordelen opwegen tegen de mogelijke risico's.
U mag tijdens het gebruik van Epidyolex geen borstvoeding geven, omdat Epidyolex waarschijnlijk in
de moedermelk terecht komt.
Bespreek autorijden, het gebruik van machines en activiteiten die kinderen ondernemen (zoals fietsen
of andere sporten) met uw arts, omdat u zich slaperig kunt voelen na de inname van dit geneesmiddel.
U mag niet autorijden, geen machines bedienen en niet deelnemen aan activiteiten waarvoor u alert
moet zijn en gecontroleerd moet kunnen bewegen, totdat u weet of u nog steeds in staat bent die
activiteiten uit te voeren.

Epidyolex bevat geraffineerde sesamolie, alcohol (ethanol), componenten voor aardbeiensmaak
(waaronder benzylalcohol).
Epidyolex bevat geraffineerde sesamolie, wat in zeldzame gevallen ernstige allergische reacties kan
veroorzaken.
Elke ml Epidyolex bevat 79 mg ethanol, gelijkwaardig aan 10% v/v watervrij ethanol, d.w.z. tot
691,3 mg ethanol per maximale enkelvoudige dosis Epidyolex (12,5 mg/kg) voor een volwassene die
70 kg weegt (9,9 mg ethanol/kg). Voor een volwassene die 70 kg weegt, is dat gelijkwaardig aan
17 milliliter (ml) bier of 7 ml wijn per dosis.
Dit geneesmiddel bevat 0,0003 mg/ml benzylalcohol, wat overeenkomt met 0,0026 mg per maximale
dosis Epidyolex (Epidyolex 12,5 mg/kg per dosis voor een volwassene die 70 kg weegt).
Benzylalcohol kan een allergische reactie veroorzaken.
3.
Hoe neemt u of de patiënt dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Epidyolex is een drank (een vloeistof die u moet inslikken). Uw arts en apotheker zullen u vertellen
hoeveel (aantal ml) Epidyolex u dagelijks moet innemen, hoeveel keer per dag u het middel moet
innemen en welke doseerspuit (1 ml of 5 ml) u moet gebruiken om uw dosis in te nemen.
Uw arts berekent de dosis op basis van uw lichaamsgewicht. U begint mogelijk met een lage dosis die
uw arts geleidelijk verhoogt. Neem contact op met uw arts als u twijfelt over uw dosis of als u denkt
dat uw dosis moet worden veranderd.
Wanneer u Epidyolex inneemt met voedsel, kan dit ertoe leiden dat uw lichaam meer van het
geneesmiddel opneemt. Voor zover mogelijk moet u proberen Epidyolex altijd op dezelfde manier in
te nemen (met of zonder voedsel) en passend in uw dagelijkse routine, zodat u altijd hetzelfde effect
behaalt. Indien u Epidyolex inneemt met voedsel, neem dan indien mogelijk een soortgelijke maaltijd
(bijv. met een vergelijkbare hoeveelheid vet).
Indien nodig kan Epidyolex worden ingenomen via een neus- of maagsonde. Uw arts geeft u
instructies over hoe dit moet. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
Informeer uw arts als u leverproblemen heeft, omdat de dosis dan mogelijk moet worden aangepast.
Verlaag de dosis niet en stop niet met de inname van dit geneesmiddel tenzij uw arts u zegt dat te
doen.
Instructies voor het orale gebruik van Epidyolex
De verpakking bevat de volgende items
·
fles met Epidyolex-drank
·
een plastic zak met twee doseerspuiten voor orale toediening van 1 ml en een flesadapter
·
een plastic zak met twee doseerspuiten voor orale toediening van 5 ml en een flesadapter
De verpakking bevat een reservespuit in elke maat voor het geval de eerste doseerspuit beschadigd of
kwijtgeraakt is.

1. Open de zak met de juiste doseerspuit om uw dosis af te meten.
· Als uw dosis
1 ml (100 mg) of minder is, gebruikt u de kleine doseerspuit van 1 ml.
· Als uw dosis
meer dan 1 ml (100 mg) is, gebruikt u de grote doseerspuit van 5 ml.
· Als uw dosis
meer dan 5 ml (500 mg) is, moet u de grote doseerspuit van 5 ml meerdere
keren gebruiken. In dit geval moet u zorgvuldig bijhouden hoe vaak u de doseerspuit gevuld
heeft (bijv. door elke dosis van 5 ml te noteren), zodat u de juiste dosis neemt.
Het is van belang dat u de juiste doseerspuit voor orale toediening gebruikt om uw dosis af te
meten. Uw arts of apotheker zal u op basis van de voorgeschreven dosis vertellen welke doseerspuit
u moet gebruiken.
Volg de instructies van de arts of apotheker op. De zak met de andere doseerspuiten en adapter
moet u weggooien, tenzij uw arts of apotheker u vertelt beide doseerspuiten te bewaren totdat u uw
laatste dosis heeft toegediend.





2. Duw de kindveilige dop omlaag en draai
hem tegelijkertijd naar links om de dop
van de fles te verwijderen.

3. Duw de flesadapter stevig in de hals van
de fles en controleer of de adapter
volledig is ingebracht. Als de adapter niet
volledig is ingebracht, kan hij loskomen
en tot verstikking leiden.


4. Steek de punt van de juiste doseerspuit
volledig in de flesadapter. Als de
doseerspuit op zijn plaats zit, draait u de
fles ondersteboven.





5. Trek de zuiger van de doseerspuit
langzaam terug, zodat het benodigde
volume (hoeveelheid in ml) van de drank
in de doseerspuit wordt opgetrokken.
Breng de onderkant van de zuiger op één
lijn met de betreffende volumemarkering,
zoals afgebeeld.
Als er een luchtbel in de doseerspuit zit,
duwt u de drank terug in de fles terwijl u
de fles nog ondersteboven houdt. Herhaal
daarna stap 5 tot de luchtbel verdwenen
is.

6. Keer de fles om zodat deze weer rechtop
is en haal de doseerspuit voor orale
toediening voorzichtig uit de adapter.

7. Plaats de punt van de doseerspuit in de
wang en duw de zuiger voorzichtig in om
het geneesmiddel toe te dienen. Duw niet
krachtig op de zuiger en richt het
geneesmiddel niet achter in de mond of
in de keel.
Als de dosis groter is dan 5 ml, herhaalt u
stap 4 tot en met 7 tot de resterende dosis
met de doseerspuit van 5 ml is
toegediend.

8. Schroef de kindveilige dop weer stevig
terug op de fles door de dop naar rechts
te draaien. U hoeft de flesadapter niet te
verwijderen, omdat de dop eroverheen
past.




9. Vul een beker met warm water en
afwasmiddel en reinig de doseerspuit
voor orale toediening door er met de
zuiger water in op te trekken en eruit te
duwen.

10. Verwijder de zuiger uit de cilinder van de
doseerspuit en spoel beide onderdelen af
onder de kraan. Plaats de doseerspuit
voor orale toediening niet in de
vaatwasser.
Schud het water van beide onderdelen af
en laat ze aan de lucht drogen tot aan het
volgende gebruik. Zorg ervoor dat de
doseerspuit vóór het volgende gebruik
volledig droog is. De drank kan troebel
worden als er water in de fles komt.
Als de drank in de fles troebel geworden
is, betekent het niet dat de werking
veranderd is. U kunt het geneesmiddel
zoals gebruikelijk blijven gebruiken.

Heeft u of de patiënt te veel van dit middel ingenomen?
Als u mogelijk te veel Epidyolex heeft ingenomen, moet u onmiddellijk uw arts of apotheker
informeren of naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis gaan en het geneesmiddel
met u meenemen.
Diarree en slaperigheid kunnen erop wijzen dat u te veel Epidyolex heeft ingenomen.
Bent u of is de patiënt vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis vergeet, neem dan geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Neem de
volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip. Als u vaak een dosis vergeet, praat dan met uw arts over
de juiste dosis die u moet innemen.
Als u of de patiënt stopt met het innemen van dit middel
Verlaag de dosis niet en stop niet met de inname van Epidyolex zonder dat eerst met uw arts te
bespreken. De arts zal u uitleggen hoe u de inname van Epidyolex geleidelijk moet stoppen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.

-
Hoge leverenzymwaarden (verhoogde transaminasenwaarden) gezien bij bloedonderzoeken, wat
kan duiden op leverletsel, zijn gemeld bij patiënten die Epidyolex gebruiken.
-
Mensen die dit geneesmiddel innemen, kunnen erover denken zichzelf pijn te doen of te doden.
Als u op zeker moment dergelijke gedachten heeft, neem dan contact op met uw arts.
Bij dit geneesmiddel kunnen de volgende bijwerkingen optreden. Informeer uw arts als u een van de
volgende bijwerkingen heeft:

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
-
suf of slaperig gevoel
-
diarree
-
verminderde eetlust
-
koorts
-
braken
-
vermoeid gevoel

Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
-
bloedonderzoeken waaruit verhoogde waarden van bepaalde leverenzymen blijken
-
aanvallen
-
slechtgehumeurd zijn (prikkelbaar, agressief)
-
huiduitslag
-
gebrek aan energie
-
hoesten
-
longontsteking
-
gewichtsverlies
-
misselijkheid
-
urineweginfectie

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de fles. Daar
staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Als de fles langer dan 12 weken na de eerste opening nog drank bevat, mag u die niet meer gebruiken.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is cannabidiol. Elke ml drank bevat 100 mg cannabidiol.
-
De andere stoffen in dit middel zijn geraffineerde sesamolie, watervrije ethanol, sucralose en
aardbeiensmaak (bevat benzylalcohol).

Hoe ziet Epidyolex eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Epidyolex is een heldere, kleurloze tot gele drank. Het middel wordt geleverd in een fles met een
kindveilige dop, samen met twee identieke doseerspuiten voor orale toediening van 5 ml of 1 ml en
twee flesadapters voor gebruik in combinatie met deze doseerspuiten. De doseerspuiten van 5 ml zijn
voorzien van een schaalverdeling met stappen van 0,1 ml en de doseerspuiten van 1 ml zijn voorzien
van een schaalverdeling met stappen van 0,05 ml.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
GW Pharma (International) B.V.,
Databankweg 26, 3821 AL Amersfoort, Nederland
E-mail: medicalinfo@gwpharm.com

Fabrikant
GW Pharma (International) B.V.,
Databankweg 26, 3821 AL Amersfoort, Nederland
E-mail: medicalinfo@gwpharm.com
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Tél/Tel: +31(0)337981015
Tel: +31(0)337981015


Luxembourg/Luxemburg
Te.: +31(0)337981015
Tél/Tel: +31(0)337981015

Ceská republika
Magyarország
Tel: +31(0)337981015
Tel.: +31(0)337981015

Danmark
Malta
Tlf: +45 69918419
Tel: +31(0)337981015

Deutschland
Nederland
Tel: +49(0)3022957821
Tel: +31(0)337981015

Eesti
Norge
Tel: +31(0)337981015
Tlf: +31(0)337981015


Österreich
: +31(0)337981015
Tel: +31(0)337981015

España
Polska
GW Pharma Spain, S.L.
Tel.: +31(0)337981015
Tel: +34-914197379

Portugal
Exploitant : Jazz Pharmaceuticals France SAS
Tel: +31(0)337981015
Tél: +33(0) 4 37 49 85 85


Hrvatska
România
Tel: +31(0)337981015
Tel: +31(0)337981015

Ireland
Slovenija
Tel: +31(0)337981015
Tel: +31(0)337981015


Ísland
Slovenská republika
Sími: +31(0)337981015
Tel: +31(0)337981015


Italia
Suomi/Finland
GW Pharma Italy S.R.L.
Puh/Tel: +31(0)337981015
Tel: +39(0)687501801



Sverige
: +31(0)337981015
Tel: +46 406688521

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Tel: +31(0)337981015
Tel: +44(0)1223 238170

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.

Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.