Epivir 300 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten
Iedere filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine.
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten
Iedere filmomhulde tablet bevat 300 mg lamivudine
Hulpstoffen met bekend effect
Elke 150 mg tablet bevat 0,378 mg natrium
Elke 300 mg tablet bevat 0,756 mg natrium
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten
Filmomhulde tablet.
Witte, diamantvormige tabletten met een breukgleuf en op beide zijden gegraveerd met “GX CJ7”.
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten
Filmomhulde tablet.
Grijs, diamantvormig en aan één kant gegraveerd met “GX EJ7”.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Epivir is geïndiceerd bij een antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van humaan
immunodeficiëntie virus (hiv)-geïnfecteerde volwassenen en kinderen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een hiv-
infectie.
Epivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Om ervoor te zorgen dat de gehele dosis wordt ingenomen, wordt geadviseerd om de tablet(ten) heel
door te slikken zonder ze fijn te maken.
2
Epivir is ook beschikbaar als drank voor kinderen ouder dan 3 maanden met een lichaamsgewicht van
minder dan 14 kg en voor patiënten die geen tabletten kunnen doorslikken (zie rubriek 4.4).
Patiënten die wisselen tussen lamivudine drank en lamivudine tabletten moeten de
doseringsaanbevelingen opvolgen die specifiek bij de formulering horen (zie rubriek 5.2).
Voor patiënten die de tabletten niet kunnen doorslikken, kunnen de tabletten ook worden fijngemaakt
en met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of vloeistof worden vermengd. Daarna moet het gehele
mengsel onmiddellijk ingenomen worden (zie rubriek 5.2).
Volwassenen, adolescenten en kinderen (met een lichaamsgewicht van ten minste 25 kg):
De aanbevolen dosering voor Epivir is 300 mg per dag. Dit kan toegediend worden als 150 mg
tweemaal daags of 300 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.4).
De tablet van 300 mg is enkel geschikt voor het eenmaal daagse regime.
Kinderen (met een lichaamsgewicht van minder dan 25 kg):
Het wordt aanbevolen om Epivir tabletten te doseren volgens een indeling op lichaamsgewicht.
Kinderen met een lichaamsgewicht ≥ 20 kg tot < 25 kg:
de aanbevolen dosering is 225 mg per dag. Dit
kan worden toegediend als 75 mg (een halve 150 mg tablet) in de ochtend en 150 mg (een hele 150 mg
tablet) in de avond of als 225 mg (anderhalve 150 mg tablet) eenmaal per dag.
Kinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot < 20 kg:
de aanbevolen dosering is 150 mg per dag. Dit
kan worden toegediend als 75 mg (een halve 150 mg tablet) tweemaal daags of als 150 mg (een hele
150 mg tablet) eenmaal daags.
Kinderen vanaf 3 maanden oud:
omdat een nauwkeurige dosering bij deze patiëntengroep niet kan
worden bereikt met de 300 mg tabletformulering zonder breukstreep, wordt het aanbevolen om de
Epivir 150 mg tablet met breukstreep te gebruiken en de overeenkomstige aanbevolen aanwijzingen
voor de dosering op te volgen.
Kinderen jonger dan 3 maanden:
de beperkte beschikbare gegevens zijn onvoldoende om specifieke
voorstellen voor een aanbevolen dosering te kunnen doen (zie rubriek 5.2).
Patiënten die overgaan van het tweemaal daagse doseringsregime naar het eenmaal daagse
doseringsregime moeten de aanbevolen eenmaal daagse dosis (zoals hierboven beschreven) ongeveer
12 uur na de laatste tweemaal daagse dosis innemen en vervolgens ongeveer elke 24 uur doorgaan met
het innemen van de aanbevolen eenmaal daagse dosis (zoals hierboven beschreven). Wanneer wordt
teruggeschakeld naar een tweemaal daags regime moeten patiënten de aanbevolen tweemaal daagse
dosis ongeveer 24 uur na de laatste eenmaal daagse dosis innemen.
Speciale patiëntengroepen:
Ouderen:
er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar. Bijzondere zorg wordt bij deze leeftijdsgroep
echter geadviseerd vanwege veranderingen die met de leeftijd samenhangen, zoals de afname in de
nierfunctie en veranderingen in hematologische parameters.
Verminderde nierfunctie:
lamivudinespiegels zijn verhoogd bij patiënten met een matig tot ernstig
verminderde nierfunctie door een afgenomen klaring. Bij patiënten van wie de creatinineklaring
kleiner is dan 30 ml/min moet de dosis worden aangepast (zie tabel). Hierbij moet gebruik worden
gemaakt van Epivir drank.
Doseringsaanbevelingen – volwassenen, adolescenten en kinderen (met een lichaamsgewicht van ten
minste 25 kg):
3
Creatinineklaring
(ml/min)
≥50
Startdosering
300 mg
Onderhoudsdosering
300 mg eenmaal daags
of
of
150 mg
150 mg tweemaal daags
30-<50
150 mg
150 mg eenmaal daags
<30 Omdat het nodig is om een dosis lager dan 150 mg te geven wordt het gebruik van de
drank aanbevolen
15-<30
150 mg
100 mg eenmaal daags
5-<15
150 mg
50 mg eenmaal daags
<5
50 mg
25 mg eenmaal daags
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van lamivudine bij kinderen met een verminderde
nierfunctie. Op grond van de veronderstelling dat de creatinineklaring en lamivudineklaring bij
kinderen en volwassenen op dezelfde manier correleren, wordt aanbevolen dat de dosering voor
kinderen met een verminderde nierfunctie in dezelfde verhouding wordt verlaagd als bij volwassenen.
De Epivir 10 mg/ml drank kan de meest geschikte formulering zijn om de aanbevolen dosering te
bereiken bij kinderen met een verminderde nierfunctie, die 3 maanden of ouder zijn en minder dan
25 kg wegen.
Doseringsaanbevelingen – kinderen in de leeftijd van drie maanden of ouder en met een
lichaamsgewicht van minder dan 25 kg:
Creatinineklaring
(ml/min)
≥
50
30-<50
15-<30
5-<15
<5
Startdosering
10 mg/kg
of
5 mg/kg
5 mg/kg
5 mg/kg
5 mg/kg
1,6 mg/kg
Onderhoudsdosering
10 mg/kg eenmaal daags
of
5 mg/kg tweemaal daags
5 mg/kg eenmaal daags
3,3 mg/kg eenmaal daags
1,6 mg/kg eenmaal daags
0,9 mg/kg eenmaal daags
Verminderde leverfunctie:
gegevens van patiënten met matige tot ernstige vormen van
leverfunctiestoornissen tonen aan dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt
beïnvloed door de leverfunctiestoornis. Op grond van deze gegevens is het niet noodzakelijk om de
dosering bij patiënten met matige tot ernstige vormen van leverfunctiestoornissen aan te passen tenzij
dit gepaard gaat met een nierfunctiestoornis.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Epivir wordt niet aanbevolen als monotherapie.
Verminderde nierfunctie:
bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie is de
terminale plasma-halfwaardetijd van lamivudine toegenomen door een afgenomen klaring. De
dosering moet daarom aangepast worden (zie rubriek 4.2).
Triple nucleoside-therapie:
er zijn meldingen gemaakt van een hoog percentage virologisch falen en
vroeg optreden van resistentie, zowel wanneer lamivudine gecombineerd werd met
tenofovirdisoproxilfumaraat en abacavir als wanneer lamivudine gecombineerd werd met
tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine als eenmaaldaagse dosering.
4
Opportunistische infecties:
patiënten die Epivir of een andere antiretrovirale therapie krijgen blijven
vatbaar voor opportunistische infecties en andere complicaties van een hiv-infectie. Zij moeten
daarom onder strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van
patiënten met hiv-geassocieerde ziekten.
Pancreatitis:
gevallen van pancreatitis zijn zelden waargenomen. Het is echter onduidelijk of dit te
wijten was aan de antiretrovirale behandeling of aan de onderliggende hiv-ziekte. De behandeling met
Epivir moet onmiddellijk worden stopgezet indien klinische tekenen/symptomen of abnormale
laboratoriumwaarden optreden, die aanleiding kunnen geven tot de diagnose pancreatitis.
Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero:
nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben
op de mitochondriale functie in variabele gradaties, hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine,
didanosine en zidovudine. Bij hiv-negatieve zuigelingen die
in utero
en/of postnataal werden
blootgesteld aan nucleoside-analogen zijn gevallen van mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze
betroffen voornamelijk behandeling met schema’s die zidovudine bevatten. De belangrijkste
gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen (anemie, neutropenie) en metabole
stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen waren vaak van voorbijgaande aard.
Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame gevallen gerapporteerd (hypertonie,
convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn,
is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet rekening worden gehouden bij kinderen die
in utero
werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen en die ernstige klinische bevindingen van
onbekende etiologie vertonen, met name neurologische bevindingen. Deze bevindingen hebben geen
invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale therapie bij
zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van hiv.
Gewicht en metabole parameters:
een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen
kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor
lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor
gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het
controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-
behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld zoals klinisch aangewezen is.
Immuunreactiveringssyndroom:
bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de
antiretrovirale combinatietherapie
(combination antiretroviral therapy – CART)
wordt gestart een
ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog
aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of
verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of
maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis,
gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en
Pneumocystis jirovecii
pneumonie (vaak
PCP genoemd). Alle symptomen van een ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een
behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-
immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden;
de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze voorvallen kunnen vele
maanden na het starten van de behandeling optreden.
Leverziekte:
indien lamivudine tegelijkertijd wordt gebruikt voor de behandeling van hiv en HBV, is
er bijkomende informatie beschikbaar omtrent het gebruik van lamivudine bij de behandeling van
hepatitis B in de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) van Zeffix.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale
combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische
bijwerkingen. In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen
naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.
Indien het gebruik van Epivir wordt gestaakt bij patiënten die een co-infectie hebben met hepatitis B,
wordt aanbevolen om periodiek zowel de leverfunctietesten als de markers voor HBV-replicatie te
5
controleren, daar het stopzetten van lamivudine kan resulteren in een acute exacerbatie van hepatitis
(zie Zeffix SmPC).
Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een
hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en
moeten gecontroleerd worden volgens de standaardpraktijk. Indien er bewijs is voor een verergering
van de leverziekte bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de behandeling
worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Pediatrische patiënten:
in een studie die is uitgevoerd bij pediatrische patiënten (zie rubriek 5.1
ARROW studie) zijn lagere percentages virologische suppressie en vaker voorkomende virale
resistentie gemeld bij kinderen die werden behandeld met de Epivir drank vergeleken met kinderen die
de tabletformulering kregen. Waar mogelijk moet bij voorkeur de tabletformulering bij kinderen
gebruikt worden.
Osteonecrose:
hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder
gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index),
zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of
langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden
aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer
zij moeilijk kunnen bewegen.
Geneesmiddeleninteracties:
Epivir dient niet tegelijkertijd gebruikt te worden met andere lamivudine-
bevattende geneesmiddelen en ook niet met emtricitabine-bevattende geneesmiddelen (zie rubriek
4.5).
De combinatie van lamivudine met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Hulpstoffen:
Natrium: Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat
het in wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
De waarschijnlijkheid van metabole interacties is klein door een beperkt metabolisme, beperkte
plasma-eiwitbinding en een bijna volledige renale klaring.
Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg, resulteert in een 40% toename van de
blootstelling aan lamivudine door de trimethoprim-component; de sulfamethoxazol-component
vertoont geen interactie. Een aanpassing van de dosering van lamivudine is echter niet nodig, tenzij de
patiënt een verminderde nierfunctie heeft (zie rubriek 4.2). Lamivudine heeft geen effect op de
farmacokinetiek van trimethoprim of sulfamethoxazol. Indien gelijktijdige toediening is
gerechtvaardigd moeten de patiënten klinisch worden gevolgd. Gelijktijdige toediening van
lamivudine met hoge doses co-trimoxazol voor de behandeling van
Pneumocystis jirovecii
pneumonia
(PCP) en toxoplasmose moet worden vermeden.
De mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend moet
in beschouwing worden genomen, in het bijzonder als de voornaamste eliminatieweg een actieve
renale secretie is via het organische kationentransportsysteem, zoals bijvoorbeeld bij trimethoprim.
Andere geneesmiddelen (bijv. ranitidine en cimetidine) worden slechts gedeeltelijk via dit
mechanisme geëlimineerd en vertonen geen interactie met lamivudine. De nucleoside-analogen (bijv.
didanosine) worden net zoals zidovudine niet via dit mechanisme geëlimineerd en vertonen
waarschijnlijk geen interactie met lamivudine.
6
Indien lamivudine gelijktijdig wordt toegediend met zidovudine wordt er een lichte toename in C
max
(28%) van zidovudine waargenomen, echter de totale blootstelling (AUC) wordt niet significant
beïnvloed. Zidovudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van lamivudine (zie rubriek 5.2).
Vanwege de gelijksoortigheid mag Epivir niet gelijktijdig worden toegediend met andere cytidine-
analogen, zoals emtricitabine. Bovendien mag Epivir niet gebruikt worden met andere
lamivudinebevattende geneesmiddelen (zie rubriek 4.4).
In vitro
remt lamivudine de intracellulaire fosforylering van cladribine; in een klinische setting kan
deze combinatie een mogelijk risico inhouden van verlies aan werkzaamheid van cladribine. Sommige
klinische bevindingen ondersteunen ook een mogelijke interactie tussen lamivudine en cladribine. Het
gelijktijdig gebruik van lamivudine en cladribine wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Aangezien CYP3A niet is betrokken bij het metabolisme van lamivudine is het onwaarschijnlijk dat
interacties plaatsvinden met geneesmiddelen die via dit systeem (zoals proteaseremmers) worden
gemetaboliseerd.
Gelijktijdige toediening van sorbitoloplossing (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) met een enkelvoudige dosis van
300 mg lamivudine drank resulteerde bij volwassenen in dosisafhankelijke afnames van de
blootstelling aan lamivudine (AUC
∞
) met respectievelijk 14%, 32% en 36% en van de C
max
van
lamivudine met respectievelijk 28%, 52% en 55%. Vermijd indien mogelijk het chronisch gelijktijdig
toedienen van Epivir met geneesmiddelen die sorbitol of andere osmotisch werkende polyalcoholen of
monosacharide alcoholen (bijv. xylitol, mannitol, lactitol, maltitol) bevatten. Overweeg een
frequentere controle van de hiv-1 viruslast wanneer chronische gelijktijdige toediening niet kan
worden vermeden (zie rubriek 4.4).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
In het algemeen geldt dat, wanneer wordt besloten antiretrovirale middelen te gebruiken voor de
behandeling van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen en daarmee het risico op verticale overdracht
van hiv op de pasgeborene te verkleinen, zowel met de gegevens uit dieronderzoek als met de
klinische ervaring bij zwangere vrouwen rekening moet worden gehouden.
Dieronderzoeken met lamivudine lieten een toename in vroege embryonale sterfte zien bij konijnen,
maar niet bij ratten (zie rubriek 5.3). Bij de mens is het optreden van overdracht van lamivudine via de
placenta aangetoond.
Meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens het eerste trimester van de zwangerschap en meer
dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens de tweede en derde trimesters lieten geen misvormend
en geen foetaal/neonataal effect zien. Epivir kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien dit
klinisch gezien noodzakelijk is. Op basis van deze gegevens is het risico op misvorming bij de mens
onwaarschijnlijk.
Bij patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met hepatitis en met lamivudine behandeld worden en die
vervolgens zwanger worden, dient overwogen te worden dat de hepatitis terug kan keren bij het staken
van de lamivudinebehandeling.
Mitochondriale disfunctie:
Van nucleoside- en nucleotide-analogen is
in vitro
en
in vivo
aangetoond dat ze in mindere of
meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn meldingen van mitochondriale
disfunctie bij baby’s die
in utero
en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen (zie
rubriek 4.4).
Borstvoeding
Na orale toediening wordt lamivudine in de moedermelk uitgescheiden in concentraties die gelijk zijn
aan de concentraties die in het serum worden aangetroffen. Gebaseerd op meer dan 200 voor hiv
7
behandelde moeder/kindparen zijn de serumconcentraties van lamivudine bij kinderen die
borstvoeding krijgen van moeders die voor hiv worden behandeld erg laag (< 4% van de
serumconcentraties van de moeder) en verminderen progressief tot ondetecteerbare spiegels wanneer
kinderen die borstvoeding krijgen de leeftijd van 24 weken bereiken. Er zijn geen gegevens over de
veiligheid van lamivudine beschikbaar wanneer dit wordt toegediend aan baby’s jonger dan 3
maanden. Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met hiv
hun baby’s geen borstvoeding geven om
overdracht van hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Onderzoek bij dieren toonde aan dat lamivudine geen effect had op de vruchtbaarheid (zie rubriek
5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn gerapporteerd tijdens de behandeling van de hiv-ziekte met Epivir.
Bijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd volgens
systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak
(≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000,
<1/1.000) en zeer zelden
(<1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms:
neutropenie en anemie (beiden soms ernstig), trombocytopenie
Zeer zelden:
zuivere rodebloedcelaplasie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer zelden:
lactaatacidose
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
hoofdpijn, slapeloosheid
Zeer zelden:
perifere neuropathie (of paresthesie)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
hoesten, neusklachten
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
misselijkheid, braken, pijn in de buik of krampen, diarree
Zelden:
pancreatitis, verhoging van serumamylasespiegels
Lever- en galaandoeningen
Soms:
tijdelijke verhoging van de leverenzymen (ASAT, ALAT)
Zelden:
hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
huiduitslag, alopecia
Zelden:
angio-oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
artralgie, spieraandoeningen
Zelden:
rabdomyolyse
8
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
vermoeidheid, malaise, koorts
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Van auto-immuunziekten
(zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van
immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze voorvallen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie
rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie
(CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
1.206 met hiv geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 17 jaar van wie er
669 eenmaal of tweemaal daags abacavir en lamivudine kregen werden toegelaten tot de ARROW
studie (COL105677) (zie rubriek 5.1). In vergelijking tot volwassenen werden er geen aanvullende
veiligheidsissues vastgesteld bij pediatrische personen die een een- of tweemaal daagse dosering
kregen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Toediening van lamivudine in zeer hoge doseringen in acute dierstudies resulteerde niet in enige
orgaantoxiciteit. Er zijn geen specifieke tekenen of symptomen geïdentificeerd na een acute overdosis
met lamivudine, afgezien van de tekenen die worden genoemd als bijwerkingen.
In geval van overdosering moet de patiënt worden gemonitord en de standaard ondersteunende
behandeling worden toegepast zoals vereist. Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden, kan,
ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van een
overdosis.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: nucleoside-analogen, ATC-code: J05AF05.
Werkingsmechanisme
Lamivudine is een nucleoside-analoog die actief is tegen het humaan immunodeficiëntie virus (hiv) en
het hepatitis-B-virus (HBV). Het wordt intracellulair gemetaboliseerd tot de actieve stof lamivudine
5’-trifosfaat. Het belangrijkste werkingsmechanisme berust op chain termination van de virale reverse
transcriptie. Het trifosfaat is een selectieve remmer van de hiv-1 en hiv-2 replicatie
in vitro;
het is ook
actief tegen zidovudine-resistente klinische isolaten van hiv. Er werden
in vitro
geen antagonistische
9
effecten gezien met lamivudine en andere antiretrovirale middelen (geteste stoffen: abacavir,
didanosine, nevirapine en zidovudine).
Resistentie
Lamivudineresistentie van hiv-1 omvat de ontwikkeling van een M184V-aminozuur-verandering
vlakbij de actieve plaats voor de virale reverse-transcriptase (RT). Deze variant komt voor zowel
in
vitro
als bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten die behandeld zijn met een lamivudine-bevattende
antiretrovirale therapie. M184V-mutanten vertonen een sterk verlaagde gevoeligheid voor lamivudine
en tonen
in vitro
een verlaagd viraal replicatievermogen.
In vitro
studies geven aan dat
zidovudine-resistente virusisolaten gevoelig kunnen worden voor zidovudine wanneer ze gelijktijdig
resistent worden voor lamivudine. De klinische relevantie van deze bevindingen blijft echter
onbepaald.
In vitro
gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie,
ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit
(mogelijk door verminderde virale geschiktheid). De klinische relevantie van deze bevindingen is niet
bewezen. De beschikbare klinische gegevens zijn in feite zeer beperkt en sluiten elke betrouwbare
conclusie op dit vlak uit. In ieder geval verdient het starten met gevoelige NRTI’s altijd de voorkeur
boven onderhoud met de lamivudinetherapie. Vandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie,
ondanks het optreden van M184V-mutatie, slechts in overweging genomen dient te worden wanneer
geen andere actieve NRTI's beschikbaar zijn.
Kruisresistentie door de M184V RT is beperkt binnen de klasse van nucleoside-remmers van
antiretrovirale middelen. Zidovudine en stavudine behouden hun antivirale activiteit tegen
lamivudineresistente hiv-1. Abacavir behoudt zijn antivirale activiteit tegen lamivudineresistente hiv-1
die enkel de M184V-mutatie vertoont. De M184V RT-mutant toont een minder dan viervoudige
vermindering in gevoeligheid voor didanosine; de klinische significantie van deze bevindingen is niet
bekend.
In vitro
gevoeligheidstesten zijn niet gestandaardiseerd en de resultaten kunnen volgens de
gebruikte methodologie variëren.
Lamivudine vertoont een lage cytotoxiciteit voor perifere bloedlymfocyten, voor de lymfocyt en
monocyt-macrofaag cellijnen en voor verschillende beenmerg stamcellen
in vitro.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
In klinische studies vertoont lamivudine in combinatie met zidovudine een afname van de hiv-1
viruslast en een toename van het aantal CD4-cellen. Gegevens van klinische eindpunten geven aan dat
de combinatie van lamivudine en zidovudine resulteert in een significante verlaging van het risico op
de verdere ontwikkeling van de ziekte en mortaliteit.
Gegevens uit klinische studies tonen aan dat lamivudine plus zidovudine het ontstaan van zidovudine-
resistente isolaten vertraagt bij individuen die niet eerder een antivirale therapie hebben ontvangen.
Lamivudine wordt wijd gebruikt als onderdeel van antiretrovirale combinatietherapie samen met
andere anti-retrovirale middelen van dezelfde klasse (nucleoside reverse-transcriptaseremmers) of van
andere klasses (proteaseremmers, niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmers).
Bewijsmateriaal verkregen uit klinische studies met pediatrische patiënten die lamivudine met andere
antiretrovirale geneesmiddelen kregen toegediend (abacavir, nevirapine/efavirenz of zidovudine) heeft
aangetoond dat het bij pediatrische patiënten waargenomen resistentieprofiel vergelijkbaar is met dat
bij volwassenen in termen van de gedetecteerde genotypische substituties en hun relatieve frequentie.
Kinderen die in klinische studies lamivudine drank gelijktijdig kregen met andere antiretrovirale
dranken ontwikkelden frequenter virale resistentie dan kinderen die tabletten kregen (zie de
beschrijving van de klinische ervaring in de pediatrische populatie (ARROW studie) en rubriek 5.2).
10
Antiretrovirale combinatietherapie die lamivudine bevat is zowel effectief bij niet eerder
antiretroviraal behandelde patiënten als bij patiënten met virussen die M184V-mutaties hebben.
De relatie tussen de
in vitro
gevoeligheid van het hiv voor lamivudine en de klinische respons voor
lamivudine-bevattende therapie wordt verder onderzocht.
Lamivudine is met een dosis van 100 mg eenmaal daags ook doeltreffend bij de behandeling van
volwassen patiënten met chronische HBV-infectie (voor details van de klinische studies, zie ook de
Samenvatting van de productkenmerken van Zeffix). Echter, bij de behandeling van een hiv-infectie is
enkel een dagelijkse dosis van 300 mg lamivudine (in combinatie met andere antiretrovirale middelen)
doeltreffend bevonden.
Lamivudine is niet specifiek onderzocht bij patiënten met hiv die ook geïnfecteerd waren met HBV.
Eenmaal daagse dosering (300
mg eenmaal daags):
een klinische studie heeft geen inferioriteit
aangetoond tussen Epivir eenmaaldaagse en Epivir tweemaaldaagse regimes. Deze resultaten zijn
verkregen in een antiretroviraal-naïeve populatie, die voornamelijk bestond uit asymptomatische
hiv-patiënten (CDC stadiumA).
Pediatrische patiënten:
binnen een gerandomiseerde, multicentre, gecontroleerde studie van met hiv
geïnfecteerde pediatrische patiënten werd een gerandomiseerde vergelijking gemaakt van een regime
met onder meer een eenmaal daagse vs een tweemaal daagse dosering van abacavir en lamivudine.
1.206 pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 17 jaar oud werden toegelaten tot de
ARROW studie (COL105677) en kregen een dosering volgens een indeling op lichaamsgewicht die is
gebaseerd op aanbevelingen uit behandelrichtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie
(Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Na 36 weken behandeling met
een regime dat onder meer uit een tweemaal daagse dosering van abacavir en lamivudine bestond,
werden 669 geschikte personen gerandomiseerd om óf door te gaan met tweemaal daags abacavir en
lamivudine óf over te gaan naar eenmaal daags abacavir en lamivudine gedurende ten minste 96
weken. Hierbij dient te worden opgemerkt dat van deze studie geen klinische gegevens beschikbaar
waren van kinderen jonger dan 1 jaar oud. De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel:
Virologische respons gebaseerd op een plasma hiv-1 RNA van minder dan 80 kopieën/ml op
week 48 en week 96 bij de eenmaal daagse versus tweemaal daagse abacavir + lamivudine
randomisering in ARROW (waargenomen analyse)
Tweemaal daags
Eenmaal daags
N (%)
N (%)
Week 0 (na ≥ 36 weken behandeling)
Plasma hiv-1 RNA
250/331 (76)
237/335 (71)
<80 kopieën/ml
Risicoverschil (eenmaal
-4,8% (95% BI -11,5% tot +1,9%), p=0,16
daags-tweemaal daags)
Week 48
Plasma hiv-1 RNA
242/331 (73)
236/330 (72)
<80 kopieën/ml
Risicoverschil (eenmaal
-1,6% (95% BI -8,4% tot +5,2%), p=0,65
daags-tweemaal daags)
Week 96
Plasma hiv-1 RNA
234/326 (72)
230/331 (69)
<80 kopieën/ml
Risicoverschil (eenmaal
-2,3% (95% BI -9,3% tot +4,7%), p=0,52
daags-tweemaal daags)
In een farmacokinetiekstudie (PENTA 15) gingen vier virologisch gecontroleerde personen jonger dan
12 maanden oud over van tweemaal daags abacavir plus lamivudine drank naar een eenmaal daags
11
regime. Drie personen hadden een ondetecteerbare viral load en één persoon had een plasma hiv-RNA
van 900 kopieën/ml op week 48. Bij deze personen werden geen veiligheidsrisico’s waargenomen.
Van de groep met eenmaal daags gedoseerd abacavir + lamivudine werd aangetoond dat deze niet-
inferieur is aan de tweemaal daags gedoseerde groep op basis van de vooraf gespecificeerde niet-
inferioriteits marge van -12%, voor zowel het primaire eindpunt van <80 kopieën/ml op week 48 als
op week 96 (secundaire eindpunt) en alle andere geteste drempels (<200 kopieën/ml, <400
kopieën/ml, <1.000 kopieën/ml), die allemaal ruim binnen deze niet-inferioriteitsmarge vielen.
Subgroep analyses waarbij getest werd op heterogeniteit van eenmaal vs tweemaal daags toonden geen
significant effect aan door geslacht, leeftijd of viral load bij de randomisatie. De conclusies
ondersteunen niet-inferioriteit ongeacht de analysemethode.
Ten tijde van de randomisatie voor eenmaaldaagse versus tweemaaldaagse dosering (week 0) hadden
die patiënten die tabletformuleringen hadden gekregen een hogere mate van suppressie van de viral
load dan diegenen die op enig moment een formulering van welke oplossing dan ook hadden
gekregen. Deze verschillen zijn waargenomen in elke verschillende bestudeerde leeftijdsgroep. Dit
verschil in de mate van suppressie tussen tabletten en oplossingen hield aan tot en met week 96 met
een eenmaaldaagse dosering.
Percentages personen in de eenmaaldaagse versus tweemaaldaagse abacavir+lamivudine
randomisatie in ARROW met plasma hiv-1 RNA <80 kopieën/ml: subgroepanalyse per
formulering
Tweemaal daags
Plasma hiv-1 RNA
<80 kopieën/ml:
n/N (%)
14/26 (54)
236/305 (77)
13/26 (50)
221/300 (74)
Eenmaal daags
Plasma hiv-1 RNA
<80 kopieën/ml:
n/N (%)
15/30 (50)
222/305 (73)
17/30 (57)
213/301 (71)
Week 0 (na 36 weken behandeling)
Elk op orale oplossing gebaseerd regime
op enig moment
Alle op tabletten gebaseerde regimes door
de gehele periode
Week 96
Elk op orale oplossing gebaseerd regime
op enig moment
Alle op tabletten gebaseerde regimes door
de gehele periode
Er werden genotypische resistentie-analyses uitgevoerd op monsters met een plasma hiv-1 RNA
>1000 kopieën/ml. Er werden meer gevallen van resistentie gedetecteerd bij patiënten die de
lamivudine oplossing hadden gekregen, in combinatie met andere antiretrovirale oplossingen,
vergeleken met patiënten die vergelijkbare doseringen in tabletformuleringen hadden gekregen. Dit is
consistent met de lagere mate van antivirale suppressie die bij deze patiënten is waargenomen.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Lamivudine wordt goed geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal en de biologische beschikbaarheid van
oraal lamivudine bij volwassenen is normaal tussen 80 en 85%. Na orale toediening is de gemiddelde
tijd (t
max
) die nodig is om de maximale serumconcentratie (C
max
) te bereiken ongeveer een uur.
Gebaseerd op gegevens uit een studie bij gezonde vrijwilligers en bij therapeutische doseringen van
150 mg tweemaal daags, bedroegen de gemiddelde (variabiliteitscoëfficiënt: CV) "steady state" C
max
en C
min
van lamivudine in het plasma respectievelijk 1,2 microgram/ml (24%) en 0,09 microgram/ml
(27%). De gemiddelde (CV) AUC voor lamivudine over een doseringsinterval van 12 uur is
4,7 microgram.u/ml (18%). Bij een therapeutische dosering van 300 mg eenmaal daags bedragen de
12
gemiddelde (CV) "steady state" C
max
en C
min
en 24 uurs AUC respectievelijk 2,0 microgram/ml (26%),
0,04 microgram/ml (34%) en 8,9 microgram.u/ml (21%).
De 150 mg tablet is bioequivalent en dosis-proportioneel met de 300 mg tablet wat betreft de AUC
∞
,
C
max
, en t
max
. Toediening van Epivir tabletten is bioequivalent aan Epivir drank wat betreft de AUC
∞
en de C
max
bij volwassenen.Verschillen in absorptie zijn waargenomen bij volwassen en pediatrische
patiënten (zie Speciale patiëntengroepen).
Gelijktijdige toediening van lamivudine met voedsel resulteert in een vertraging van de t
max
en een
verlaging van de C
max
(afname van 47%). De mate waarin lamivudine wordt geabsorbeerd (gebaseerd
op de AUC) wordt echter niet beïnvloed.
Het is niet te verwachten dat toediening van fijngemaakte tabletten met een kleine hoeveelheid
halfvast voedsel of vloeistof impact heeft op de farmaceutische kwaliteit, en daarom is niet te
verwachten dat dit het klinische effect verandert. Deze conclusie is gebaseerd op de fysisch-chemische
en farmacokinetische gegevens in de veronderstelling dat de patiënt de tablet volledig fijnmaakt, voor
100% overbrengt in het voedsel of de vloeistof, en dit onmiddellijk inneemt.
Tegelijkertijd toedienen van zidovudine resulteert in een 13% toename in de blootstelling aan
zidovudine en een 28% toename in piekplasmaconcentraties. Dit wordt niet van betekenis geacht voor
de veiligheid van patiënten en doseringsaanpassingen zijn derhalve niet nodig.
Distributie
Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume 1,3 l/kg te zijn. De gemiddelde
systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,32 l/uur/kg, die voornamelijk via de nieren
plaatsvindt (>70%) via organisch kationentransport.
Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en het
bindt beperkt aan het voornaamste plasma-eiwitalbumine (<16%-36% aan serumalbumine in
in vitro
studies).
Beperkte gegevens laten zien dat lamivudine in het centraal zenuwstelsel doordringt en de
cerebrospinale vloeistof (CSV) bereikt. De gemiddelde verhouding CSV/serum-lamivudine-
concentratie 2-4 uur na orale toediening was ongeveer 0,12. De werkelijke mate van doordringing of
de relatie met klinische werkzaamheid is onbekend.
Biotransformatie
De plasma-lamivudine-halfwaardetijd is na orale toediening 18 tot 19 uur en de actieve stof,
intracellulair lamivudine trifosfaat, heeft in cellen een verlengde terminale halfwaardetijd (16 tot 19
uur). Bij 60 gezonde volwassen vrijwilligers is aangetoond dat 300 mg Epivir eenmaal daags bij
steady-state farmacokinetisch equivalent is aan 150 mg Epivir tweemaal daags met betrekking tot de
AUC
24
en C
max
van het intracellulaire trifosfaat.
Lamivudine wordt voornamelijk onveranderd geklaard via renale excretie.
De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties van lamivudine met andere
geneesmiddelen is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5-10%) en de geringe plasma-
eiwitbinding.
Eliminatie
Studies bij patiënten met een verminderde nierfunctie tonen aan dat de eliminatie van lamivudine
wordt beïnvloed door een verminderde nierfunctie. Een aanbevolen doseringsregime voor patiënten
met een creatinineklaring onder de 50 ml/min is weergegeven in de doseringsrubriek (zie rubriek 4.2).
13
Een interactie met trimethoprim, een bestanddeel van co-trimoxazol, veroorzaakt bij therapeutische
doses een 40% toename in de blootstelling aan lamivudine.
Een doseringsaanpassing is niet noodzakelijk, tenzij de patiënt ook een verminderde nierfunctie heeft
(zie rubrieken 4.5 en 4.2). Toediening van co-trimoxazol met lamivudine aan patiënten met
verminderde nierfunctie moet zorgvuldig worden beoordeeld.
Speciale patiëntengroepen
Kinderen:
de absolute biologische beschikbaarheid van lamivudine (ongeveer 58-66%) was
verminderd bij kinderen jonger dan 12 jaar. Bij kinderen leverde het gelijktijdig toedienen van
tabletten met andere antiretrovirale tabletten een hogere plasma-lamivudine AUC
∞
en C
max
op dan het
gelijktijdig toedienen van drank met andere antiretrovirale dranken. Kinderen die lamivudine drank
krijgen volgens het aanbevolen doseringsregime bereiken een plasma-lamivudine blootstelling binnen
het waardenbereik dat bij volwassenen is waargenomen. Kinderen die lamivudine orale tabletten
krijgen volgens het aanbevolen doseringsregime bereiken een hogere plasma-lamivudine blootstelling
dan kinderen die de drank krijgen omdat hogere mg/kg doseringen met de tabletformulering worden
toegediend en de tabletformulering een hogere biologische beschikbaarheid heeft (zie rubriek 4.2).
Pediatrische farmacokinetiekstudies met zowel de drank als de tablet-formulering hebben aangetoond
dat eenmaal daagse dosering een AUC
0-24
geeft die equivalent is aan een tweemaal daagse dosering
van dezelfde totale dagelijkse dosis.
Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiënten jonger dan drie maanden. In
neonaten van 1 week oud is de klaring van oraal lamivudine minder dan bij pediatrische patiënten,
hetgeen waarschijnlijk het gevolg is van een onvolgroeide nierfunctie en een variabele absorptie.
Teneinde een vergelijkbare blootstelling te krijgen voor volwassenen en kinderen is een geschikte
dosering bij neonaten daarom 4 mg/kg/dag. Schattingen van de glomerulaire filtratie suggereren dat
om een overeenkomstige blootstelling bij volwassenen en kinderen te krijgen, een geschikte dosis voor
kinderen vanaf 6 weken 8 mg/kg/dag zou zijn.
Farmacokinetische gegevens werden ontleend aan 3 farmacokinetiekstudies (PENTA 13, PENTA 15
en ARROW PK substudie) waarin kinderen jonger dan 12 jaar oud waren toegelaten. De gegevens zijn
weergegeven in de onderstaande tabel:
Samenvatting van de steady-state plasma-lamivudine AUC (0-24) (microgram.uur/ml) en
statistische vergelijkingen van eenmaal daagse en tweemaal daagse orale toediening in de studies
Studie
Leeftijdsgroep
Lamivudine
8mg/kg
eenmaaldaagse
dosering
Geometrisch
gemiddelde
(95% Bl)
13,0
(11,4, 14,9)
9,80
(8,64, 11,1)
8,66
(7,46, 10,1)
Lamivudine
4 mg/kg
tweemaaldaagse
dosering
Geometrisch
gemiddelde
(95% Bl)
12,0
(10,7, 13,4)
8,88
(7,67, 10,3)
9,48
(7,89, 11,40)
Eenmaal versus
tweemaal daags
Vergelijking
GLS gemiddelde
ratio (90% Bl)
1,09
(0,979, 1,20)
1,12
(1,03, 1,21)
0,91
(0,79, 1,06)
ARROW PK
Substudie
Deel 1
PENTA 13
PENTA 15
3 tot 12 jaar
(N=35)
2 tot 12 jaar
(N=19)
3 tot 36 maanden
(N=17)
In de PENTA 15 studie zijn de geometrisch gemiddelde plasma-lamivudine AUCs (0-24) (95% BI)
van de vier personen jonger dan 12 maanden oud die overgaan van een tweemaal daags naar een
eenmaal daags regime (zie rubriek 5.1) 10,31 (6,26, 17,0) microgram.uur/ml bij de eenmaal daagse
dosering en 9,24 (4,66, 18,3) microgram.uur/ml bij de tweemaal daagse dosering.
14
Zwangerschap:
na orale toediening was de farmacokinetiek van lamivudine in de late zwangerschap
vergelijkbaar met die van niet-zwangere vrouwen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitstudies bij dieren gaf toediening van lamivudine in zeer hoge dosering geen belangrijke
orgaantoxiciteit. Bij de hoogste doseringen werden kleine effecten gezien op indicatoren voor
lever- en nierfuncties samen met zo nu en dan een afname in levergewicht. Klinisch relevante effecten
waren een reductie in het aantal rode bloedlichamen en neutropenie.
Lamivudine was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde, zoals vele nucleoside-
analogen, activiteit in een
in vitro
cytogenetische test en de muis-lymfoomtest. Lamivudine was
in
vivo
niet genotoxisch in doses die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer 40-50 maal hoger
dan de verwachte klinische plasmaconcentraties. Aangezien de
in vitro
mutagene activiteit van
lamivudine niet bevestigd kon worden met
in vivo
tests kan geconcludeerd worden dat lamivudine
geen genotoxisch risico betekent voor patiënten die behandeling ondergaan.
Een transplacentaire genotoxiciteitsstudie werd uitgevoerd bij apen waarbij zidovudine alleen werd
vergeleken met de combinatie van zidovudine en lamivudine bij blootstellingen equivalent aan die van
mensen. Deze studie toonde aan dat bij foetussen, die
in utero
werden blootgesteld aan doses van de
combinatie, er een hogere graad van inbouw van nucleoside-analogen was in het DNA van meerdere
foetale organen en toonde aan dat er bewijs is voor meer telomeerverkorting dan bij diegenen die
alleen aan zidovudine waren blootgesteld. De klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend.
De langetermijn resultaten van carcinogeniteitstudies bij ratten en muizen lieten geen enkele voor de
mens relevante carcinogene potentie zien.
In een vruchtbaarheidsstudie bij ratten is aangetoond dat lamivudine geen effect had op de mannelijke
of vrouwelijke vruchtbaarheid.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern:
Microkristallijne cellulose (E460)
Natriumzetmeelglycollaat
Magnesiumstearaat
Tabletomhulling:
Hypromellose (E464)
Titaniumdioxide (E171)
Macrogol
Polysorbaat 80
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern:
Microkristallijne cellulose (E460)
Natriumzetmeelglycollaat
Magnesiumstearaat
15
Tabletomhulling:
Hypromellose (E464)
Titaniumdioxide (E171)
Zwart ijzeroxide (E172)
Macrogol
Polysorbaat 80
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten
HDPE fles:
5 jaar
PVC/aluminium blister verpakking: 2 jaar
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten
HDPE fles:
3 jaar
PVC/aluminium blister verpakking: 2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30ºC.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten
HDPE flessen met een door kinderen moeilijk te openen sluiting of PVC/aluminium
blisterverpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten
HDPE flessen met een door kinderen moeilijk te openen sluiting of PVC/aluminium
blisterverpakkingen die elk 30 tabletten bevatten.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten
16
EU/1/96/015/001 (Fles)
EU/1/96/015/004 (Blisterverpakking)
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten
EU/1/96/015/003 (Fles)
EU/1/96/015/005 (Blisterverpakking)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten
Datum van eerste verlening van de vergunning: 08 augustus 1996
Datum van laatste verlenging: 28 juli 2006
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 november 2001
Datum van laatste verlenging: 28 juli 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
17
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 10 mg/ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml van de drank bevat 10 mg lamivudine.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke dosis van 15 ml bevat 3 g sacharose (20% g/v)
Methylparahydroxybenzoaat
Propylparahydroxybenzoaat
Elke dosis van 15 ml bevat 300 mg propyleenglycol
Elke dosis van 15 ml bevat 39 mg natrium
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank.
Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Epivir is geïndiceerd bij een antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van humaan
immunodeficiëntie virus (hiv)-geïnfecteerde volwassenen en kinderen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een hiv-
infectie.
Epivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Epivir is ook beschikbaar als tablet voor patiënten die ten minste 14 kg wegen (zie rubriek 4.4).
Patiënten die wisselen tussen lamivudine tabletten en lamivudine drank moeten de
doseringsaanbevelingen opvolgen die specifiek bij de formulering horen (zie rubriek 5.2).
Voor patiënten die geen tabletten kunnen doorslikken kan/kunnen de tablet/tabletten worden
fijngemaakt en worden toegevoegd aan een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of vloeistof, wat
vervolgens onmiddellijk moet worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Volwassenen, adolescenten en kinderen (met een lichaamsgewicht van ten minste 25 kg):
De aanbevolen dosering voor Epivir is 300 mg per dag. Dit kan toegediend worden als 150 mg (15 ml)
tweemaal daags of 300 mg (30 ml) eenmaal daags (zie rubriek 4.4).
Kinderen (met een lichaamsgewicht van minder dan 25 kg):
18
Kinderen vanaf 1 jaar oud:
de aanbevolen dosering is 0,5 ml/kg (5 mg/kg) tweemaal daags of 1 ml/kg
(10 mg/kg) eenmaal daags (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Kinderen vanaf drie maanden tot een jaar oud:
de aanbevolen dosering is 0,5 ml/kg (5 mg/kg)
tweemaal daags. Als een tweemaal daags regime niet haalbaar is, kan een eenmaal daags regime (10
mg/kg/dag) worden overwogen. Er moet rekening mee worden gehouden dat gegevens over het
eenmaal daags regime in deze patiëntengroep zeer beperkt zijn (zie rubrieken 4.4, 5.1 en 5.2).
Kinderen jonger dan 3 maanden:
de beperkte beschikbare gegevens zijn onvoldoende om specifieke
voorstellen voor een aanbevolen dosering te kunnen doen (zie rubriek 5.2).
Patiënten die overgaan van het tweemaal daagse doseringsregime naar het eenmaal daagse
doseringsregime moeten de aanbevolen eenmaal daagse dosis (zoals hierboven beschreven) ongeveer
12 uur na de laatste tweemaal daagse dosis innemen en vervolgens ongeveer elke 24 uur doorgaan met
het innemen van de aanbevolen eenmaal daagse dosis (zoals hierboven beschreven). Wanneer wordt
teruggeschakeld naar een tweemaal daags regime moeten patiënten de aanbevolen tweemaal daagse
dosis ongeveer 24 uur na de laatste eenmaal daagse dosis innemen.
Speciale patiëntengroepen:
Ouderen:
er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar. Bijzondere zorg wordt bij deze leeftijdsgroep
echter geadviseerd vanwege veranderingen die met de leeftijd samenhangen, zoals de afname in de
nierfunctie en veranderingen in hematologische parameters.
Verminderde nierfunctie:
lamivudinespiegels zijn verhoogd bij patiënten met een matig tot ernstig
verminderde nierfunctie door een afgenomen klaring. De dosis moet daarom worden aangepast (zie
tabellen).
Doseringsaanbevelingen – volwassenen, adolescenten en kinderen (met een lichaamsgewicht van ten
minste 25 kg):
Creatinineklaring
(ml/min)
≥50
30-<50
15-<30
5-<15
<5
Startdosering
300 mg (30 ml)
of
150 mg (15 ml)
150 mg (15 ml)
150 mg (15 ml)
150 mg (15 ml)
50 mg (5 ml)
Onderhoudsdosering
300 mg (30 ml) eenmaal daags
of
150 mg (15 ml) tweemaal daags
150 mg (15 ml) eenmaal daags
100 mg (10 ml) eenmaal daags
50 mg (5 ml) eenmaal daags
25 mg (2,5 ml) eenmaal daags
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van lamivudine bij kinderen met een verminderde
nierfunctie. Op grond van de veronderstelling dat de creatinineklaring en lamivudineklaring bij
kinderen en volwassenen op dezelfde manier correleren wordt aanbevolen dat de dosering voor
kinderen met een verminderde nierfunctie in dezelfde verhouding wordt verlaagd als bij volwassenen.
De Epivir 10 mg/ml drank kan de meest geschikte formulering zijn om de aanbevolen dosering te
bereiken bij kinderen met een verminderde nierfunctie, die 3 maanden of ouder zijn en minder dan 25
kg wegen.
Doseringsaanbevelingen – kinderen in de leeftijd van 3 maanden of ouder en met een lichaamsgewicht
van minder dan 25 kg:
Creatinineklaring
(ml/min)
Startdosering
Onderhoudsdosering
19
≥50
30-<50
15-<30
5-<15
<5
10 mg/kg
of
5 mg/kg
5 mg/kg
5 mg/kg
5 mg/kg
1,6 mg/kg
10 mg/kg eenmaal daags
of
5 mg/kg tweemaal daags
5 mg/kg eenmaal daags
3,3 mg/kg eenmaal daags
1,6 mg/kg eenmaal daags
0,9 mg/kg eenmaal daags
Verminderde leverfunctie:
gegevens van patiënten met matige tot ernstige vormen van
leverfunctiestoornissen tonen aan dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt
beïnvloed door de leverfunctiestoornis. Op grond van deze gegevens is het niet noodzakelijk om de
dosering bij patiënten met matige tot ernstige vormen van leverfunctiestoornissen aan te passen tenzij
dit gepaard gaat met een nierfunctiestoornis.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Epivir wordt niet aanbevolen als monotherapie.
Verminderde nierfunctie:
bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie is de
terminale plasma-halfwaardetijd van lamivudine toegenomen door een afgenomen klaring. De
dosering moet daarom aangepast worden (zie rubriek 4.2).
Triple nucleoside therapie:
er zijn meldingen gemaakt van een hoog percentage virologisch falen en
vroeg optreden van resistentie, zowel wanneer lamivudine gecombineerd werd met
tenofovirdisoproxilfumaraat en abacavir als wanneer lamivudine gecombineerd werd met
tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine als eenmaaldaagse dosering.
Opportunistische infecties:
patiënten die Epivir of een andere antiretrovirale therapie krijgen, blijven
vatbaar voor opportunistische infecties en andere complicaties van een hiv-infectie. Zij moeten
daarom onder strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van
patiënten met hiv-geassocieerde ziekten.
Pancreatitis:
gevallen van pancreatitis zijn zelden waargenomen. Het is echter onduidelijk of dit te
wijten was aan de antiretrovirale behandeling of aan de onderliggende hiv-ziekte. De behandeling met
Epivir moet onmiddellijk worden stopgezet indien klinische tekenen/symptomen of abnormale
laboratoriumwaarden optreden die aanleiding kunnen geven tot de diagnose pancreatitis.
Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero:
nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben
op de mitochondriale functie in variabele gradaties, hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine,
didanosine en zidovudine. Bij hiv-negatieve zuigelingen die
in utero
en/of postnataal werden
blootgesteld aan nucleoside-analogen, zijn gevallen van mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze
betroffen voornamelijk behandeling met schema’s die zidovudine bevatten. De belangrijkste
gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen (anemie, neutropenie) en metabole
stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen waren vaak van voorbijgaande aard.
Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame gevallen gerapporteerd (hypertonie,
convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn,
is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet rekening worden gehouden bij kinderen die
in utero
werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen en die ernstige klinische bevindingen van
onbekende etiologie vertonen, met name neurologische bevindingen. Deze bevindingen hebben geen
invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale therapie bij
zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van hiv.
20
Gewicht en metabole parameters:
een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen
kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor
lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor
gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het
controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-
behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld zoals klinisch aangewezen is.
Immuunreactiveringssyndroom:
bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de
antiretrovirale combinatietherapie
(combination antiretroviral therapy – CART)
wordt gestart een
ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog
aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of
verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of
maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis,
gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en
Pneumocystis jirovecii
pneumonie (vaak
PCP genoemd). Alle symptomen van een ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een
behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-
immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden;
de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze voorvallen kunnen vele
maanden na het starten van de behandeling optreden.
Leverziekte:
indien lamivudine tegelijkertijd wordt gebruikt voor de behandeling van hiv en HBV, is
er bijkomende informatie beschikbaar omtrent het gebruik van lamivudine bij de behandeling van
hepatitis B in de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) van Zeffix.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale
combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische
bijwerkingen. In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen
naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.
Indien het gebruik van Epivir wordt gestaakt bij patiënten die een co-infectie hebben met hepatitis B,
wordt aanbevolen om periodiek zowel de leverfunctietesten als de markers voor HBV-replicatie te
controleren, daar het stopzetten van lamivudine kan resulteren in een acute exacerbatie van hepatitis
(zie Zeffix SmPC).
Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een
hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en
moeten gecontroleerd worden volgens de standaardpraktijk. Indien er bewijs is voor een verergering
van de leverziekte bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de behandeling
worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Hulpstoffen:
Diabetische patiënten moeten erop worden gewezen dat elke dosis (150 mg = 15 ml) 3 g
sacharose bevat.
Patiënten met één van de zeldzame erfelijke aandoeningen fructose-intolerantie, glucose-galactose
malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet in te nemen.
Epivir drank bevat methylparahydroxybenzoaat en propylparahydroxybenzoaat. Deze kunnen
allergische reacties (mogelijk vertraagd) veroorzaken.
Dit geneesmiddel bevat 39 mg natrium per 15 ml, overeenkomend met 1,95% van de door WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Pediatrische patiënten:
in een studie die is uitgevoerd bij pediatrische patiënten (zie rubriek 5.1
ARROW studie), zijn lagere percentages virologische suppressie en vaker voorkomende virale
resistentie gemeld bij kinderen die werden behandeld met de Epivir drank vergeleken met kinderen die
de tabletformulering kregen.
21
Bij voorkeur moet – waar mogelijk – bij kinderen een regime met alleen tabletten worden gebruikt.
Epivir drank mag alleen gelijktijdig met sorbitolbevattende geneesmiddelen worden gebruikt als een
regime met alleen tabletten niet kan worden toegepast en de voordelen van de behandeling opwegen
tegen de mogelijke risico’s, zoals een verminderde virologische suppressie. Een frequentere controle
van de hiv-1 viruslast moet worden overwogen wanneer Epivir wordt gebruikt in combinatie met
chronisch toegediende sorbitolbevattende geneesmiddelen [bijv. Ziagen drank]. Hoewel het niet is
onderzocht, wordt een vergelijkbaar effect verwacht van andere osmotisch werkende polyalcoholen of
monosacharide alcoholen (bijv. xylitol, mannitol, lactitol, maltitol (zie rubriek 4.5)).
Osteonecrose:
hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder
gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index),
zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of
langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden
aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer
zij moeilijk kunnen bewegen.
Geneesmiddeleninteracties:
Epivir dient niet tegelijkertijd gebruikt te worden met andere lamivudine-
bevattende geneesmiddelen en ook niet met emtricitabine-bevattende geneesmiddelen (zie rubriek
4.5).
De combinatie van lamivudine met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
De waarschijnlijkheid van metabole interacties is klein door een beperkt metabolisme, beperkte
plasma-eiwitbinding en een bijna volledige renale klaring.
Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg, resulteert in een 40% toename van de
blootstelling aan lamivudine door de trimethoprim-component; de sulfamethoxazol-component
vertoont geen interactie. Een aanpassing van de dosering van lamivudine is echter niet nodig, tenzij de
patiënt een verminderde nierfunctie heeft (zie rubriek 4.2). Lamivudine heeft geen effect op de
farmacokinetiek van trimethoprim of sulfamethoxazol. Indien gelijktijdige toediening is
gerechtvaardigd moeten de patiënten klinisch worden gevolgd. Gelijktijdige toediening van
lamivudine met hoge doses co-trimoxazol voor de behandeling van
Pneumocystis jirovecii
pneumonia
(PCP) en toxoplasmose moet worden vermeden.
De mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend moet
in beschouwing worden genomen, in het bijzonder als de voornaamste eliminatieweg een actieve
renale secretie is via het organische kationen-transportsysteem, zoals bijvoorbeeld bij trimethoprim.
Andere geneesmiddelen (bijv. ranitidine en cimetidine) worden slechts gedeeltelijk via dit
mechanisme geëlimineerd en vertonen geen interactie met lamivudine. De nucleoside-analogen (bijv.
didanosine) worden net als zidovudine niet via dit mechanisme geëlimineerd en vertonen
waarschijnlijk geen interactie met lamivudine.
Indien lamivudine gelijktijdig wordt toegediend met zidovudine wordt er een lichte toename in C
max
(28%) van zidovudine waargenomen, echter de totale blootstelling (AUC) wordt niet significant
beïnvloed. Zidovudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van lamivudine (zie rubriek 5.2).
Vanwege de gelijksoortigheid mag Epivir niet gelijktijdig worden toegediend met andere cytidine
analogen, zoals emtricitabine. Bovendien mag Epivir niet gebruikt worden met andere
lamivudinebevattende geneesmiddelen (zie rubriek 4.4).
In vitro
remt lamivudine de intracellulaire fosforylering van cladribine; in een klinische setting kan
deze combinatie een mogelijk risico inhouden van verlies aan werkzaamheid van cladribine. Sommige
22
klinische bevindingen ondersteunen ook een mogelijke interactie tussen lamivudine en cladribine. Het
gelijktijdig gebruik van lamivudine en cladribine wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Aangezien CYP3A niet is betrokken bij het metabolisme van lamivudine is het onwaarschijnlijk dat
interacties plaatsvinden met geneesmiddelen die via dit systeem (zoals proteaseremmers) worden
gemetaboliseerd.
Gelijktijdige toediening van sorbitoloplossing (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) met een enkelvoudige dosis van
300 mg lamivudine drank resulteerde bij volwassenen in dosisafhankelijke afnames van de
blootstelling aan lamivudine (AUC
∞
) met respectievelijk 14%, 32% en 36% en van de C
max
van
lamivudine met respectievelijk 28%, 52% en 55%. Vermijd indien mogelijk het chronisch gelijktijdig
toedienen van Epivir met geneesmiddelen die sorbitol of andere osmotisch werkende polyalcoholen of
monosacharide alcoholen (bijv. xylitol, mannitol, lactitol, maltitol) bevatten. Overweeg een
frequentere controle van de hiv-1 viruslast wanneer chronische gelijktijdige toediening niet kan
worden vermeden (zie rubriek 4.4).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
In het algemeen geldt dat, wanneer wordt besloten antiretrovirale middelen te gebruiken voor de
behandeling van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen en daarmee het risico op verticale overdracht
van hiv op de pasgeborene te verkleinen, zowel met de gegevens uit dieronderzoek als met de
klinische ervaring bij zwangere vrouwen rekening moet worden gehouden.
Dieronderzoeken met lamivudine lieten een toename in vroege embryonale sterfte zien bij konijnen,
maar niet bij ratten (zie rubriek 5.3). Bij de mens is het optreden van overdracht van lamivudine via de
placenta aangetoond.
Meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens het eerste trimester van de zwangerschap en meer
dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens de tweede en derde trimesters lieten geen misvormend
en geen foetaal/neonataal effect zien. Epivir kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien dit
klinisch gezien noodzakelijk is. Op basis van deze gegevens is het risico op misvorming bij de mens
onwaarschijnlijk.
Bij patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met hepatitis en met lamivudine behandeld worden en die
vervolgens zwanger worden, dient overwogen te worden dat de hepatitis terug kan keren bij het staken
van de lamivudinebehandeling.
Mitochondriale disfunctie:
Van nucleoside- en nucleotide-analogen is
in vitro
en
in vivo
aangetoond dat ze in mindere of
meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn meldingen van mitochondriale
disfunctie bij baby’s die
in utero
en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen (zie
rubriek 4.4).
Borstvoeding
Na orale toediening wordt lamivudine in de moedermelk uitgescheiden in concentraties die gelijk zijn
aan de concentraties die in het serum worden aangetroffen. Gebaseerd op meer dan 200 voor hiv
behandelde moeder/kindparen zijn de serumconcentraties van lamivudine bij kinderen die
borstvoeding krijgen van moeders die voor hiv worden behandeld erg laag (< 4% van de
serumconcentraties van de moeder) en verminderen progressief tot ondetecteerbare spiegels wanneer
kinderen die borstvoeding krijgen de leeftijd van 24 weken bereiken. Er zijn geen gegevens over de
veiligheid van lamivudine beschikbaar wanneer dit wordt toegediend aan baby’s jonger dan 3
maanden. Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met hiv
hun baby’s geen borstvoeding geven om
overdracht van hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
23
Onderzoek bij dieren toonde aan dat lamivudine geen effect had op de vruchtbaarheid (zie rubriek
5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn gerapporteerd tijdens de behandeling van de hiv-ziekte met Epivir.
Bijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd volgens
systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak
(≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100), zelden (≥1/10.000,
<1/1.000) en zeer zelden
(<1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms:
neutropenie en anemie (beiden soms ernstig), trombocytopenie
Zeer zelden:
zuivere rodebloedcelaplasie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer zelden:
lactaatacidose
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
hoofdpijn, slapeloosheid
Zeer zelden:
perifere neuropathie (of paresthesie)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
hoesten, neusklachten
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
misselijkheid, braken, pijn in de buik of krampen, diarree
Zelden:
pancreatitis, verhoging van serumamylasespiegels
Lever- en galaandoeningen
Soms:
tijdelijke verhoging van de leverenzymen (ASAT, ALAT)
Zelden:
hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
huiduitslag, alopecia
Zelden:
angio-oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
artralgie, spieraandoeningen
Zelden:
rabdomyolyse
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
vermoeidheid, malaise, koorts
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Van auto-immuunziekten
(zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van
immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
24
variabeler en deze voorvallen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie
rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie
(CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
1.206 met hiv geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 17 jaar van wie er
669 eenmaal of tweemaal daags abacavir en lamivudine kregen werden toegelaten tot de ARROW
studie (COL105677) (zie rubriek 5.1). In vergelijking tot volwassenen werden er geen aanvullende
veiligheidsissues vastgesteld bij pediatrische personen die een een- of tweemaal daagse dosering
kregen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Toediening van lamivudine in zeer hoge doseringen in acute dierstudies resulteerde niet in enige
orgaantoxiciteit. Er zijn geen specifieke tekenen of symptomen geïdentificeerd na een acute overdosis
met lamivudine, afgezien van de tekenen die worden genoemd als bijwerkingen.
In geval van overdosering moet de patiënt worden gemonitord en de standaard ondersteunende
behandeling worden toegepast zoals vereist. Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden, kan,
ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van een
overdosis.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: nucleoside-analogen, ATC-code: J05AF05.
Werkingsmechanisme
Lamivudine is een nucleoside-analoog die actief is tegen het humaan immunodeficiëntie virus (hiv) en
het hepatitis-B-virus (HBV). Het wordt intracellulair gemetaboliseerd tot de actieve stof lamivudine
5’-trifosfaat. Het belangrijkste werkingsmechanisme berust op chain termination van de virale reverse-
transcriptie. Het trifosfaat is een selectieve remmer van de hiv-1 en hiv-2 replicatie
in vitro;
het is ook
actief tegen zidovudine-resistente klinische isolaten van hiv. Er werden
in vitro
geen antagonistische
effecten gezien met lamivudine en andere antiretrovirale middelen (geteste stoffen: abacavir,
didanosine, nevirapine en zidovudine).
Resistentie
Lamivudineresistentie van hiv-1 omvat de ontwikkeling van een M184V-aminozuur-verandering
vlakbij de actieve plaats voor de virale reverse-transcriptase (RT). Deze variant komt voor zowel
in
vitro
als bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten die behandeld zijn met een lamivudine-bevattende
antiretrovirale therapie. M184V-mutanten vertonen een sterk verlaagde gevoeligheid voor lamivudine
en tonen
in vitro
een verlaagd viraal replicatievermogen.
In vitro
studies geven aan dat
zidovudine-resistente virusisolaten gevoelig kunnen worden voor zidovudine wanneer ze gelijktijdig
25
resistent worden voor lamivudine. De klinische relevantie van deze bevindingen blijft echter
onbepaald.
In vitro
gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie,
ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit
(mogelijk door verminderde virale geschiktheid). De klinische relevantie van deze bevindingen is niet
bewezen. De beschikbare klinische gegevens zijn in feite zeer beperkt en sluiten elke betrouwbare
conclusie op dit vlak uit. In ieder geval verdient het starten met gevoelige NRTI’s altijd de voorkeur
boven onderhoud met de lamivudinetherapie. Vandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie,
ondanks het optreden van M184V-mutatie, slechts in overweging genomen dient te worden wanneer
geen andere actieve NRTI's beschikbaar zijn.
Kruisresistentie door de M184V RT is beperkt binnen de klasse van nucleoside-remmers van
antiretrovirale middelen. Zidovudine en stavudine behouden hun antivirale activiteit tegen
lamivudineresistente hiv-1. Abacavir behoudt zijn antivirale activiteit tegen lamivudineresistente hiv-1
die enkel de M184V-mutatie vertoont. De M184V RT-mutant toont een minder dan viervoudige
vermindering in gevoeligheid voor didanosine; de klinische significantie van deze bevindingen is niet
bekend.
In vitro
gevoeligheidstesten zijn niet gestandaardiseerd en de resultaten kunnen volgens de
gebruikte methodologie variëren.
Lamivudine vertoont een lage cytotoxiciteit voor perifere bloedlymfocyten, voor de lymfocyt en
monocyt-macrofaag cellijnen en voor verschillende beenmerg stamcellen
in vitro.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
In klinische studies vertoont lamivudine in combinatie met zidovudine een afname van de hiv-1
viruslast en een toename van het aantal CD4-cellen. Gegevens van klinische eindpunten geven aan dat
de combinatie van lamivudine en zidovudine resulteert in een significante verlaging van het risico op
de verdere ontwikkeling van de ziekte en mortaliteit.
Gegevens uit klinische studies tonen aan dat lamivudine plus zidovudine het ontstaan van zidovudine-
resistente isolaten vertraagt bij individuen die niet eerder een antivirale therapie hebben ontvangen.
Lamivudine wordt wijd gebruikt als onderdeel van antiretrovirale combinatietherapie samen met
andere anti-retrovirale middelen van dezelfde klasse (nucleoside reverse-transcriptaseremmers) of van
andere klasses (proteaseremmers, niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmers).
Bewijsmateriaal verkregen uit klinische studies met pediatrische patiënten die lamivudine met andere
antiretrovirale geneesmiddelen kregen toegediend (abacavir, nevirapine/efavirenz of zidovudine) heeft
aangetoond dat het bij pediatrische patiënten waargenomen resistentieprofiel vergelijkbaar is met dat
bij volwassenen in termen van de gedetecteerde genotypische substituties en hun relatieve frequentie.
Kinderen die in klinische studies lamivudine drank gelijktijdig kregen met andere antiretrovirale
dranken ontwikkelden frequenter virale resistentie dan kinderen die tabletten kregen (zie de
beschrijving van de klinische ervaring in de pediatrische populatie (ARROW studie) en rubriek 5.2).
Antiretrovirale combinatietherapie die lamivudine bevat is zowel effectief bij niet eerder
antiretroviraal behandelde patiënten als bij patiënten met virussen die M184V-mutaties hebben.
De relatie tussen de
in vitro
gevoeligheid van het hiv voor lamivudine en de klinische respons voor
lamivudine-bevattende therapie wordt verder onderzocht.
Lamivudine is met een dosis van 100 mg eenmaal daags ook doeltreffend bij de behandeling van
volwassen patiënten met chronische HBV-infectie (voor details van de klinische studies, zie ook de
Samenvatting van de productkenmerken van Zeffix). Echter, bij de behandeling van een hiv-infectie is
enkel een dagelijkse dosis van 300 mg lamivudine (in combinatie met andere antiretrovirale middelen)
doeltreffend bevonden.
26
Lamivudine is niet specifiek onderzocht bij patiënten met hiv die ook geïnfecteerd waren met HBV.
Eenmaal daagse dosering (300
mg eenmaal daags):
een klinische studie heeft geen inferioriteit
aangetoond tussen Epivir eenmaaldaagse en Epivir tweemaaldaagse regimes. Deze resultaten zijn
verkregen in een antiretroviraal-naïeve populatie, die voornamelijk bestond uit asymptomatische
hiv-patiënten (CDC stadiumA).
Pediatrische patiënten:
binnen een gerandomiseerde, multicentre, gecontroleerde studie van met hiv
geïnfecteerde pediatrische patiënten werd een gerandomiseerde vergelijking gemaakt van een regime
met onder meer een eenmaal daagse vs een tweemaal daagse dosering van abacavir en lamivudine.
1.206 pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 17 jaar oud werden toegelaten tot de
ARROW studie (COL105677) en kregen een dosering volgens een indeling op lichaamsgewicht die is
gebaseerd op aanbevelingen uit behandelrichtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie
(Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Na 36 weken behandeling met
een regime dat onder meer uit een tweemaal daagse dosering van abacavir en lamivudine bestond,
werden 669 geschikte personen gerandomiseerd om óf door te gaan met tweemaal daags abacavir en
lamivudine óf over te gaan naar eenmaal daags abacavir en lamivudine gedurende ten minste 96
weken. Hierbij dient te worden opgemerkt dat van deze studie geen klinische gegevens beschikbaar
waren van kinderen jonger dan 1 jaar oud. De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel:
Virologische respons gebaseerd op een plasma hiv-1 RNA van minder dan 80 kopieën/ml op
week 48 en week 96 bij de eenmaal daagse versus tweemaal daagse abacavir + lamivudine
randomisering in ARROW (waargenomen analyse)
Tweemaal daags
Eenmaal daags
N (%)
N (%)
Week 0 (na ≥ 36 weken behandeling)
Plasma hiv-1 RNA
250/331 (76)
237/335 (71)
<80 kopieën/ml
Risicoverschil (eenmaal
-4,8% (95% BI -11,5% tot +1,9%), p=0,16
daags-tweemaal daags)
Week 48
Plasma hiv-1 RNA
242/331 (73)
236/330 (72)
<80 kopieën/ml
Risicoverschil (eenmaal
-1,6% (95% BI -8,4% tot +5,2%), p=0,65
daags-tweemaal daags)
Week 96
Plasma hiv-1 RNA
234/326 (72)
230/331 (69)
<80 kopieën/ml
Risicoverschil (eenmaal
-2,3% (95% BI -9,3% tot +4,7%), p=0,52
daags-tweemaal daags)
In een farmacokinetiekstudie (PENTA 15) gingen vier virologisch gecontroleerde personen jonger dan
12 maanden oud over van tweemaal daags abacavir plus lamivudine drank naar een eenmaal daags
regime. Drie personen hadden een ondetecteerbare viral load en één persoon had een plasma hiv-RNA
van 900 kopieën/ml op week 48. Bij deze personen werden geen veiligheidsrisico’s waargenomen.
Van de groep met eenmaal daags gedoseerd abacavir + lamivudine werd aangetoond dat deze niet-
inferieur is aan de tweemaal daags gedoseerde groep op basis van de vooraf gespecificeerde niet-
inferioriteits marge van -12%, voor zowel het primaire eindpunt van <80 kopieën/ml op week 48 als
op week 96 (secundaire eindpunt) en alle andere geteste drempels (<200 kopieën/ml, <400
kopieën/ml, <1.000 kopieën/ml), die allemaal ruim binnen deze niet-inferioriteitsmarge vielen.
Subgroep analyses waarbij getest werd op heterogeniteit van eenmaal vs tweemaal daags toonden geen
significant effect aan door geslacht, leeftijd of viral load bij de randomisatie. De conclusies
ondersteunen niet-inferioriteit ongeacht de analysemethode.
27
Ten tijde van de randomisatie voor eenmaaldaagse versus tweemaaldaagse dosering (week 0) hadden
die patiënten die tabletformuleringen hadden gekregen een hogere mate van suppressie van de viral
load dan diegenen die op enig moment een formulering van welke oplossing dan ook hadden
gekregen. Deze verschillen zijn waargenomen in elke verschillende bestudeerde leeftijdsgroep. Dit
verschil in de mate van suppressie tussen tabletten en oplossingen hield aan tot en met week 96 met
een eenmaaldaagse dosering.
Percentages personen in de eenmaaldaagse versus tweemaaldaagse abacavir+lamivudine
randomisatie in ARROW met plasma hiv-1 RNA <80 kopieën/ml: subgroepanalyse per
formulering
Tweemaal daags
Plasma hiv-1 RNA
<80 kopieën/ml:
n/N (%)
14/26 (54)
236/305 (77)
13/26 (50)
221/300 (74)
Eenmaal daags
Plasma hiv-1 RNA
<80 kopieën/ml:
n/N (%)
15/30 (50)
222/305 (73)
17/30 (57)
213/301 (71)
Week 0 (na 36 weken behandeling)
Elk op orale oplossing gebaseerd regime
op enig moment
Alle op tabletten gebaseerde regimes door
de gehele periode
Week 96
Elk op orale oplossing gebaseerd regime
op enig moment
Alle op tabletten gebaseerde regimes door
de gehele periode
Er werden genotypische resistentie-analyses uitgevoerd op monsters met een plasma hiv-1 RNA
>1000 kopieën/ml. Er werden meer gevallen van resistentie gedetecteerd bij patiënten die de
lamivudine oplossing hadden gekregen, in combinatie met andere antiretrovirale oplossingen,
vergeleken met patiënten die vergelijkbare doseringen in tabletformuleringen hadden gekregen. Dit is
consistent met de lagere mate van antivirale suppressie die bij deze patiënten is waargenomen.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Lamivudine wordt goed geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal en de biologische beschikbaarheid van
oraal lamivudine bij volwassenen is normaal tussen 80 en 85%. Na orale toediening is de gemiddelde
tijd (t
max
) die nodig is om de maximale serumconcentratie (C
max
) te bereiken ongeveer een uur.
Gebaseerd op gegevens uit een studie bij gezonde vrijwilligers en bij therapeutische doseringen van
150 mg tweemaal daags, bedroegen de gemiddelde (variabiliteitscoëfficiënt: CV) "steady state" C
max
en C
min
van lamivudine in het plasma respectievelijk 1,2 microgram/ml (24%) en 0,09 microgram/ml
(27%). De gemiddelde (CV) AUC voor lamivudine over een doseringsinterval van 12 uur is
4,7 microgram.u/ml (18%). Bij een therapeutische dosering van 300 mg eenmaal daags bedragen de
gemiddelde (CV) "steady state" C
max
en C
min
en 24 uurs AUC respectievelijk 2,0 microgram/ml (26%),
0,04 microgram/ml (34%) en 8,9 microgram.u/ml (21%).
Gelijktijdige toediening van lamivudine met voedsel resulteert in een vertraging van de t
max
en een
verlaging van de C
max
(afname van 47%). De mate waarin lamivudine wordt geabsorbeerd (gebaseerd
op de AUC) wordt echter niet beïnvloed.
Het is niet te verwachten dat toediening van fijngemaakte tabletten met een kleine hoeveelheid
halfvast voedsel of vloeistof impact heeft op de farmaceutische kwaliteit, en daarom is niet te
verwachten dat dit het klinische effect verandert. Deze conclusie is gebaseerd op de fysisch-chemische
en farmacokinetische gegevens in de veronderstelling dat de patiënt de tablet volledig fijnmaakt, voor
100% overbrengt in het voedsel of de vloeistof, en dit onmiddellijk inneemt.
28
Tegelijkertijd toedienen van zidovudine resulteert in een 13% toename in de blootstelling aan
zidovudine en een 28% toename in piekplasmaconcentraties. Dit wordt niet van betekenis geacht voor
de veiligheid van patiënten en doseringsaanpassingen zijn derhalve niet nodig.
Distributie
Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume 1,3 l/kg te zijn. De gemiddelde
systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,32 l/uur/kg, die voornamelijk via de nieren
plaatsvindt (>70%) via organisch kationentransport.
Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en het
bindt beperkt aan het voornaamste plasma-eiwitalbumine (<16%-36% aan serumalbumine in
in vitro
studies).
Beperkte gegevens laten zien dat lamivudine in het centraal zenuwstelsel doordringt en de
cerebrospinale vloeistof (CSV) bereikt. De gemiddelde verhouding CSV/serum-lamivudine-
concentratie 2-4 uur na orale toediening was ongeveer 0,12. De werkelijke mate van doordringing of
de relatie met klinische werkzaamheid is onbekend.
Biotransformatie
De plasma-lamivudine-halfwaardetijd na orale toediening is 18 tot 19 uur en de actieve stof,
intracellulair lamivudine trifosfaat, heeft in cellen een verlengde terminale halfwaardetijd (16 tot 19
uur). Bij 60 gezonde volwassen vrijwilligers is aangetoond dat 300 mg Epivir eenmaal daags bij
steady-state farmacokinetisch equivalent is aan 150 mg Epivir tweemaal daags met betrekking tot de
AUC
24
en C
max
van het intracellulaire trifosfaat.
Lamivudine wordt voornamelijk onveranderd geklaard via renale excretie.
De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties van lamivudine met andere
geneesmiddelen is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5-10%) en de geringe plasma-
eiwitbinding.
Eliminatie
Studies bij patiënten met een verminderde nierfunctie tonen aan dat de eliminatie van lamivudine
wordt beïnvloed door een verminderde nierfunctie. Een aanbevolen doseringsregime voor patiënten
met een creatinineklaring onder de 50 ml/min is weergegeven in de doseringsrubriek (zie rubriek 4.2).
Een interactie met trimethoprim, een bestanddeel van co-trimoxazol, veroorzaakt bij therapeutische
doses een 40% toename in de blootstelling aan lamivudine.
Een doseringsaanpassing is niet noodzakelijk, tenzij de patiënt ook een verminderde nierfunctie heeft
(zie rubrieken 4.5 en 4.2). Toediening van co-trimoxazol met lamivudine aan patiënten met
verminderde nierfunctie moet zorgvuldig worden beoordeeld.
Speciale patiëntengroepen
Kinderen:
de absolute biologische beschikbaarheid van lamivudine (ongeveer 58-66%) was
verminderd bij kinderen jonger dan 12 jaar. Bij kinderen leverde het gelijktijdig toedienen van
tabletten met andere antiretrovirale tabletten een hogere plasma-lamivudine AUC
∞
en C
max
op dan het
gelijktijdig toedienen van drank met andere antiretrovirale dranken. Kinderen die lamivudine drank
krijgen volgens het aanbevolen doseringsregime bereiken een plasma-lamivudine blootstelling binnen
het waardenbereik dat bij volwassenen is waargenomen. Kinderen die lamivudine orale tabletten
krijgen volgens het aanbevolen doseringsregime bereiken een hogere plasma-lamivudine blootstelling
dan kinderen die de drank krijgen omdat hogere mg/kg doseringen met de tabletformulering worden
toegediend en de tabletformulering een hogere biologische beschikbaarheid heeft (zie rubriek 4.2).
Pediatrische farmacokinetiekstudies met zowel de drank als de tablet-formulering hebben aangetoond
29
dat eenmaal daagse dosering een AUC
0-24
geeft die equivalent is aan een tweemaal daagse dosering
van dezelfde totale dagelijkse dosis.
Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiënten jonger dan drie maanden. In
neonaten van 1 week oud is de klaring van oraal lamivudine minder dan bij pediatrische patiënten,
hetgeen waarschijnlijk het gevolg is van een onvolgroeide nierfunctie en een variabele absorptie.
Teneinde een vergelijkbare blootstelling te krijgen voor volwassenen en kinderen is een geschikte
dosering bij neonaten daarom 4 mg/kg/dag. Schattingen van de glomerulaire filtratie suggereren dat
om een overeenkomstige blootstelling bij volwassenen en kinderen te krijgen, een geschikte dosis voor
kinderen vanaf 6 weken 8 mg/kg/dag zou zijn.
Farmacokinetische gegevens werden ontleend aan 3 farmacokinetiekstudies (PENTA 13, PENTA 15
en ARROW PK substudie) waarin kinderen jonger dan 12 jaar oud waren toegelaten. De gegevens zijn
weergegeven in de onderstaande tabel:
Samenvatting van de steady-state plasma-lamivudine AUC (0-24) (microgram.uur/ml) en
statistische vergelijkingen van eenmaal daagse en tweemaal daagse orale toediening in de studies
Studie
Leeftijdsgroep
Lamivudine
8mg/kg
eenmaaldaagse
dosering
Geometrisch
gemiddelde
(95% Bl)
13,0
(11,4, 14,9)
9,80
(8,64, 11,1)
8,66
(7,46, 10,1)
Lamivudine
4 mg/kg
tweemaaldaagse
dosering
Geometrisch
gemiddelde
(95% Bl)
12,0
(10,7, 13,4)
8,88
(7,67, 10,3)
9,48
(7,89, 11,40)
Eenmaal versus
tweemaal daags
Vergelijking
GLS gemiddelde
ratio (90% Bl)
1,09
(0,979, 1,20)
1,12
(1,03, 1,21)
0,91
(0,79, 1,06)
ARROW PK
Substudie
Deel 1
PENTA 13
PENTA 15
3 tot 12 jaar
(N=35)
2 tot 12 jaar
(N=19)
3 tot 36 maanden
(N=17)
In de PENTA 15 studie zijn de geometrisch gemiddelde plasma-lamivudine AUCs (0-24) (95% BI)
van de vier personen jonger dan 12 maanden oud die overgaan van een tweemaal daags naar een
eenmaal daags regime (zie rubriek 5.1) 10,31 (6,26, 17,0) microgram.uur/ml bij de eenmaal daagse
dosering en 9,24 (4,66, 18,3) microgram.uur/ml bij de tweemaal daagse dosering.
Zwangerschap:
na orale toediening was de farmacokinetiek van lamivudine in de late zwangerschap
vergelijkbaar met die van niet-zwangere vrouwen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitstudies bij dieren gaf toediening van lamivudine in zeer hoge dosering geen belangrijke
orgaantoxiciteit. Bij de hoogste doseringen werden kleine effecten gezien op indicatoren voor
lever- en nierfuncties samen met zo nu en dan een afname in levergewicht. Klinisch relevante effecten
waren een reductie in het aantal rode bloedlichamen en neutropenie.
Lamivudine was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde, zoals vele nucleoside-
analogen, activiteit in een
in vitro
cytogenetische test en de muis-lymfoomtest. Lamivudine was
in
vivo
niet genotoxisch in doses die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer 40-50 maal hoger
dan de verwachte klinische plasmaconcentraties. Aangezien de
in vitro
mutagene activiteit van
lamivudine niet bevestigd kon worden met
in vivo
tests kan geconcludeerd worden dat lamivudine
geen genotoxisch risico betekent voor patiënten die behandeling ondergaan.
30
Een transplacentaire genotoxiciteitsstudie werd uitgevoerd bij apen waarbij zidovudine alleen werd
vergeleken met de combinatie van zidovudine en lamivudine bij blootstellingen equivalent aan die van
mensen. Deze studie toonde aan dat bij foetussen, die
in utero
werden blootgesteld aan doses van de
combinatie, er een hogere graad van inbouw van nucleoside-analogen was in het DNA van meerdere
foetale organen en toonde aan dat er bewijs is voor meer telomeerverkorting dan bij diegenen die
alleen aan zidovudine waren blootgesteld. De klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend.
De langetermijn resultaten van carcinogeniteitstudies bij ratten en muizen lieten geen enkele voor de
mens relevante carcinogene potentie zien.
In een vruchtbaarheidsstudie bij ratten is aangetoond dat lamivudine geen effect had op de mannelijke
of vrouwelijke vruchtbaarheid.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Sacharose 20% g/v (3 g/15 ml)
Methylparahydroxybenzoaat
Propylparahydroxybenzoaat
Citroenzuur (watervrij)
Propyleenglycol
Natriumcitraat
Kunstmatige aardbeien smaakstof
Kunstmatige bananen smaakstof
Gezuiverd water
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar.
De drank een maand na eerste opening weggooien.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren beneden 25°C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Doos bevat 240 ml drank in een witte fles van hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) met een door
kinderen moeilijk te openen sluiting. De verpakking bevat ook een polyethyleen verbindingsstuk voor
de doseerspuit en een 10 ml doseerspuit voor oraal gebruik, bestaande uit een polypropyleen cilinder
(met een maatverdeling in milliliters) en een polyethyleen zuiger.
De doseerspuit voor oraal gebruik is toegevoegd om nauwkeurig de hoeveelheid van de
voorgeschreven dosis van de drank te kunnen toedienen. De instructie voor gebruik is bijgesloten in de
verpakking.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
31
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 08 augustus 1996
Datum van laatste verlenging: 28 juli 2006
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
32
BIJLAGE II
A.
B.
C.
D.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN
DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
33
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Filmomhulde tabletten:
Delpharm Poznań Spółka Akcyjna
ul. Grunwaldzka 189
60-322 Poznan
Polen
Drank:
ViiV Healthcare Trading Services UK Limited
12 Riverwalk,
Citywest Business Campus
Dublin 24,
Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
34
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
35
A. ETIKETTERING
36
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS FLES X 60 FILMOMHULDE TABLETTEN (150 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten
lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten met breukgleuf
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren beneden 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
37
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/001
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
16
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
epivir 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
38
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
FLESETIKET X 60 FILMOMHULDE TABLETTEN (150 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten
lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten met breukgleuf
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren beneden 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
39
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/001
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
17.
18.
INFORMATIE IN BRAILLE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
40
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS BLISTERVERPAKKING X 60 FILMOMHULDE TABLETTEN (150 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten
lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten met breukgleuf
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren beneden 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
41
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/004
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
16
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
epivir 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
42
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 150 mg tabletten
lamivudine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
ViiV Healthcare BV
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
43
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VOOR DRANK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 10 mg/ml drank
lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere ml drank bevat 10 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat ook suiker, conserveermiddelen: methylparahydroxybenzoaat en
propylparahydroxybenzoaat, propyleenglycol en natrium.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Inhoud fles:
240 ml drank
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
44
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
De drank 1 maand na eerste opening van de fles niet meer gebruiken.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/002
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
16
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
epivir 10 mg/ml
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
45
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
FLESETIKET VOOR DRANK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 10 mg/ml drank
lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere ml drank bevat 10 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat ook suiker, conserveermiddelen: methylparahydroxybenzoaat en
propylparahydroxybenzoaat, propyleenglycol en natrium.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Inhoud fles:
240 ml drank
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
46
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
De drank 1 maand na eerste opening van de fles niet meer gebruiken.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/002
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
16
17.
18.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
47
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VOOR FLES X 30 FILMOMHULDE TABLETTEN (300 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten
lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg lamivudine
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren beneden 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
48
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/003
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
16
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
epivir 300 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
49
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
FLESETIKET X 30 FILMOMHULDE TABLETTEN (300 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten
lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg lamivudine
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren beneden 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
50
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/003
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
16
17.
18.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
51
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS BLISTERVERPAKKING X 30 FILMOMHULDE TABLETTEN (300 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten
lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg lamivudine
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren beneden 30°C.
52
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/005
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
16
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
epivir 300 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
53
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 300 mg tabletten
lamivudine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
ViiV Healthcare BV
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
54
B. BIJSLUITER
55
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten
lamivudine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Epivir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Epivir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Epivir wordt gebruikt om een hiv-infectie (infectie met het humane immunodeficiëntievirus) bij
volwassenen en bij kinderen te behandelen.
Het werkzame bestanddeel in Epivir is lamivudine. Epivir behoort tot een groep van antiretrovirale
geneesmiddelen die nucleoside analoge reverse-transcriptaseremmers (nucleoside
analogue reverse
transcriptase inhibitors - NRTI’s)
worden genoemd.
Epivir geneest de hiv-infectie niet volledig; het vermindert het aantal virusdeeltjes in uw lichaam en
zorgt ervoor dat dit aantal op een laag niveau blijft. Het verhoogt ook het aantal CD4-cellen in uw
bloed. CD4-cellen zijn een soort witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het bestrijden van
infecties.
De reactie op behandeling met Epivir varieert per patiënt. Uw arts zal de werkzaamheid van uw
behandeling controleren.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent
allergisch
voor lamivudine of een van de andere stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen
kunt u vinden in rubriek 6.
Overleg met uw arts
als u denkt dat dit voor u geldt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Sommige patiënten die Epivir of andere combinatiebehandelingen gebruiken voor de behandeling van
hiv lopen een groter risico op ernstige bijwerkingen. U moet zich bewust zijn van de extra risico’s als:
56
•
•
•
u ooit een
leveraandoening
heeft gehad, waaronder hepatitis B of C (als u een hepatitis B-
infectie heeft, stop dan niet met het gebruik van Epivir zonder dat uw arts dit adviseert, omdat uw
hepatitis terug kan komen)
u ernstig
overgewicht
heeft (vooral als u een vrouw bent)
u of uw kind een nierprobleem heeft;
uw dosis kan dan worden aangepast
Overleg met uw arts als een van de hierbovenstaande punten voor u geldt.
Het kan zijn dat u
extra onderzoek nodig heeft, waaronder bloedtesten, wanneer u uw geneesmiddel gebruikt.
Zie rubriek 4 voor meer informatie.
Let op belangrijke symptomen
Sommige patiënten die geneesmiddelen voor een hiv-infectie gebruiken, krijgen andere aandoeningen
die ernstig kunnen zijn. U moet weten op welke belangrijke klachten en symptomen u moet letten
wanneer u Epivir gebruikt.
Lees de informatie “Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv” in
rubriek 4 van deze bijsluiter.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Epivir nog andere geneesmiddelen,
of heeft u dat kort geleden gedaan?
Vertel
dat dan uw arts of apotheker.
Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen of voor andere
geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Denk eraan uw arts of apotheker ervan op de hoogte te brengen als u begint met het gebruiken van een
nieuw geneesmiddel terwijl u Epivir gebruikt.
De volgende geneesmiddelen mogen niet met Epivir worden gebruikt:
•
geneesmiddelen (meestal vloeistoffen), die sorbitol en andere suikeralcoholen (zoals xylitol,
mannitol, lactitol of maltitol) bevatten, indien regelmatig gebruikt
•
andere geneesmiddelen die lamivudine bevatten; worden gebruikt om een
hiv-infectie
of een
hepatitis B-infectie
te behandelen
•
emtricitabine; wordt gebruikt om een
hiv-infectie
te behandelen
•
hoge doseringen van
co-trimoxazol,
een antibioticum
•
cladribine; wordt gebruikt voor de behandeling van haarcelleukemie
Vertel het uw arts
als u met een van bovenstaande middelen behandeld wordt.
Zwangerschap
Bent u zwanger, wordt u zwanger of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts over
de risico’s en de voordelen van het gebruik van Epivir voor u en voor uw baby.
Epivir en soortgelijke geneesmiddelen kunnen bijwerkingen geven bij ongeboren baby’s.
Indien u tijdens uw zwangerschap Epivir heeft gebruikt, zal uw arts regelmatige bloedonderzoeken en
andere diagnostische onderzoeken willen doen om de ontwikkeling van uw kind te controleren. Bij
kinderen van wie de moeder NRTI’s heeft gebruikt tijdens de zwangerschap, woog het voordeel van
de bescherming tegen hiv op tegen het risico op bijwerkingen.
Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding.
Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Een kleine hoeveelheid van de stoffen in Epivir kan ook in de moedermelk terecht komen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk
aan uw arts
of dit
mag.
57
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet waarschijnlijk dat Epivir invloed zal hebben op uw rijvaardigheid of op uw vermogen om
machines te gebruiken.
Epivir bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld.
Twijfelt u
over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Slik de tabletten heel door met een beetje water. Epivir kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Als u de tabletten echt niet heel kunt doorslikken, dan kunt u de tabletten fijnmaken en mengen met
een kleine hoeveelheid voedsel of drank. Dit mengsel moet onmiddellijk in zijn geheel ingenomen
worden.
Blijf regelmatig contact houden met uw arts
Epivir helpt bij het onder controle houden van uw ziekte. U moet het iedere dag gebruiken om te
voorkomen dat uw ziekte erger wordt. Het blijft mogelijk dat u andere infecties krijgt en andere
ziektes die te maken hebben met de hiv-besmetting.
Houd contact met uw arts en stop niet met het gebruik van Epivir
zonder het advies van uw
arts.
Hoeveel Epivir moet worden ingenomen
Volwassenen, jongeren tot 18 jaar en kinderen die ten minste 25 kg wegen:
De gebruikelijke dosering Epivir is 300 mg per dag.
Dit kan worden ingenomen als een tablet van
150 mg tweemaal daags (met een tussentijd van ongeveer 12 uur na elke dosis), of twee tabletten van
150 mg eenmaal per dag, zoals door uw arts geadviseerd.
Kinderen met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg en minder dan 25 kg:
De gebruikelijke dosering Epivir is 225 mg per dag.
Dit kan worden toegediend als 75 mg (een
halve tablet van 150 mg) ’s ochtends en 150 mg (een hele tablet van 150 mg) ’s avonds, of 225 mg
(anderhalve tablet van 150 mg) eenmaal per dag, zoals door uw arts geadviseerd.
Kinderen met een lichaamsgewicht van ten minste 14 kg en minder dan 20 kg:
De gebruikelijke dosering Epivir is 150 mg per dag.
Dit kan worden toegediend als 75 mg (een
halve tablet van 150 mg) tweemaal daags (met een tussentijd van ongeveer 12 uur na elke dosis), of
150 mg (een hele tablet van 150 mg) eenmaal daags, zoals door uw arts geadviseerd.
Voor de behandeling van kinderen ouder dan drie maanden, patiënten die een lagere dosering dan
gebruikelijk nodig hebben en patiënten die problemen hebben met het innemen van tabletten, is ook
een drank beschikbaar.
Indien u of uw kind een nierprobleem heeft,
kan de dosering worden veranderd.
Neem contact op met uw arts
als dit bij u of uw kind het geval is.
58
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u te veel Epivir ingenomen heeft, moet u dat aan uw arts of uw apotheker vertellen of contact
opnemen met de dichtstbijzijnde eerstehulpafdeling van een ziekenhuis voor verder advies. Laat de
verpakking van Epivir zien als dat kan.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Wanneer u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u dit merkt. Ga dan op de gebruikelijke
manier door met de behandeling. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het soms
worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Wanneer u wordt behandeld voor hiv, kan het lastig zijn onderscheid te maken of een symptoom een
bijwerking van Epivir is (of van andere geneesmiddelen die u gebruikt), of een effect van de hiv-
infectie zelf.
Daarom is het erg belangrijk iedere verandering in uw gezondheidstoestand aan uw
arts te vertellen.
Zowel de bijwerkingen die hieronder zijn vermeld voor Epivir
als ook andere aandoeningen
kunnen tijdens de hiv-combinatietherapie optreden.
Het is belangrijk om verderop in deze rubriek de informatie onder de kop “Andere mogelijke
bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv” te lezen.
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 10
patiënten:
•
hoofdpijn
•
misselijkheid
•
braken
•
diarree
•
maagpijn
•
vermoeidheid, gebrek aan energie
•
koorts (hoge lichaamstemperatuur)
•
algeheel gevoel van zich onwel voelen
•
spierpijn en zich ongemakkelijk voelen
•
gewrichtspijn
•
moeite met slapen (insomnia)
•
hoesten
•
geïrriteerde neus of loopneus
•
huiduitslag
•
haarverlies (alopecia)
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 100
patiënten:
Soms voorkomende bijwerkingen die in bloedtesten kunnen worden aangetoond:
•
een afname van het aantal cellen dat betrokken is bij de bloedstolling (trombocytopenie)
•
een laag aantal rode bloedcellen (anemie) of een laag aantal witte bloedcellen (neutropenie)
•
een toename van het niveau van de leverenzymen
59
Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 1.000
patiënten:
•
ernstige allergische reactie, waardoor opzwellen van het gezicht, de tong of de keel optreedt.
Hierdoor kunnen slik- en ademhalingsproblemen veroorzaakt worden
•
ontsteking van de alvleesklier
(pancreatitis)
•
afbraak van spierweefsel
•
ontsteking (hepatitis)
Een zelden voorkomende bijwerking die in bloedtesten kan worden aangetoond:
•
toename van een enzym dat amylase genoemd wordt
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 10.000
patiënten:
•
lactaatacidose (een teveel aan melkzuur in het bloed)
•
tintelend of doof gevoel in de armen, de benen, de handen of de voeten
Een zeer zelden voorkomende bijwerking die in bloedtesten kan worden aangetoond:
•
onvermogen van het beenmerg om nieuwe rode bloedcellen te maken (zuivere
rodebloedcelaplasie)
Als u bijwerkingen krijgt
Neem contact op met uw arts of apotheker
wanneer een van de bijwerkingen ernstig of
onaangenaam wordt, of als u bijwerkingen opmerkt die niet in deze bijsluiter staan.
Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv
Combinatietherapie, bijvoorbeeld met Epivir, kan ertoe leiden dat andere aandoeningen optreden
tijdens de hiv-behandeling.
Oude infecties kunnen weer de kop opsteken
Patiënten met een vergevorderde hiv-infectie (AIDS) hebben een zwak immuunsysteem en hebben een
grotere kans op de ontwikkeling van ernstige infecties (opportunistische
infecties).
Wanneer deze
patiënten beginnen met de behandeling kan het zijn dat ze merken dat oude, verborgen infecties weer
de kop opsteken. Hierdoor worden klachten en symptomen van ontstekingen veroorzaakt. Deze
symptomen worden waarschijnlijk veroorzaakt doordat het immuunsysteem van het lichaam sterker
wordt, waardoor het lichaam begint met het bestrijden van deze infecties.
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (aandoeningen die ontstaan
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt dat u symptomen van een
infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en
60
zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of
hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
Als u tijdens het gebruik van Epivir symptomen krijgt die wijzen op een infectie:
Neem onmiddellijk contact op met uw arts.
Neem geen andere geneesmiddelen tegen de
infectie zonder uw arts te raadplegen.
U kunt problemen krijgen met uw botten
Sommige patiënten die een hiv-combinatietherapie gebruiken, ontwikkelen een aandoening die
osteonecrose
genoemd wordt. Bij deze aandoening sterven delen van het botweefsel af door een
verminderde bloedtoevoer naar het bot. Patiënten hebben een grotere kans op het krijgen van deze
aandoening als:
•
ze gedurende lange tijd combinatietherapie hebben gehad
•
ze ook corticosteroïden (geneesmiddelen tegen ontstekingen) nemen
•
ze alcohol drinken
•
ze een zeer zwak immuunsysteem hebben
•
ze overgewicht hebben
Symptomen van osteonecrose zijn onder meer:
•
stijfheid in de gewrichten
•
pijntjes en kwalen (vooral in de heup, knie of schouder)
•
moeite met bewegen
Als u een van deze symptomen opmerkt:
Neem contact op met uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos na
EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is lamivudine.
- De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern:
microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycolaat (glutenvrij), magnesiumstearaat.
Tabletomhulling:
hypromellose, titaandioxide, macrogol, polysorbaat 80.
Hoe ziet Epivir eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
61
De Epivir 150 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in witte polyethyleenflessen of in
blisterverpakkingen met 60 tabletten. Het zijn witte, diamantvormige, filmomhulde tabletten met een
breukgleuf en op beide zijden gemarkeerd met ”GXCJ7”.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Fabrikant
Delpharm Poznań Spółka Akcyjna
ul. Grunwaldzka 189
60-322 Poznan
Polen
Houder van de vergunning voor het in
de handel brengen
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
62
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
България
ViiV Healthcare BV
Teл.: + 359 80018205
Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
cz.info@gsk.com
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
dk-info@gsk.com
Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: + 372 8002640
Ελλάδα
GlaxoSmithKline
Μο½οπρόσωπη
A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: + 34 900 923 501
es-ci@viivhealthcare.com
France
ViiV Healthcare SAS
Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969
Infomed@viivhealthcare.com
Hrvatska
ViiV Healthcare BV
Tel: +385 800787089
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Lietuva
ViiV Healthcare BV
Tel: + 370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 36 80088309
Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: + 356 80065004
Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31 (0)33 2081199
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
Polska
GSK Services Sp z.o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
Portugal
VIIV HIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tel: + 351 21 094 08 01
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
România
ViiV Healthcare BV
Tel: + 40 800672524
Slovenija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 386 80688869
63
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
ViiV Healthcare S.r.l
Tel: + 39 (0)45 7741600
Κύπρος
ViiV Healthcare BV
Τηλ:
+ 357 80070017
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045
Slovenská republika
ViiV Healthcare BV
Tel: + 421 800500589
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
64
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Epivir 10 mg/ml drank
lamivudine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u of uw kind
voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Epivir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Epivir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Epivir wordt gebruikt om een hiv-infectie (infectie met het humane immunodeficiëntievirus) bij
volwassenen en bij kinderen te behandelen.
Het werkzame bestanddeel in Epivir is lamivudine. Epivir behoort tot een groep van antiretrovirale
geneesmiddelen die nucleoside analoge reverse-transcriptaseremmers (nucleoside
analogue reverse
transcriptase inhibitors - NRTI’s)
worden genoemd.
Epivir geneest de hiv-infectie niet volledig; het vermindert het aantal virusdeeltjes in uw lichaam en
zorgt ervoor dat dit aantal op een laag niveau blijft. Het verhoogt ook het aantal CD4-cellen in uw
bloed. CD4-cellen zijn een soort witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het bestrijden van
infecties.
Niet iedereen reageert op dezelfde manier op de behandeling met Epivir. Uw arts zal de werkzaamheid
van uw behandeling controleren.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent
allergisch
voor lamivudine of een van de andere stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen
kunt u vinden in rubriek 6.
Overleg met uw arts
als u denkt dat dit voor u geldt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Sommige patiënten die Epivir of andere combinatiebehandelingen gebruiken voor de behandeling van
hiv lopen een groter risico op ernstige bijwerkingen. U moet zich bewust zijn van de extra risico’s als:
65
•
•
•
u ooit een
leveraandoening
heeft gehad, waaronder hepatitis B of C (als u een hepatitis B-
infectie heeft, stop dan niet met het gebruik van Epivir zonder dat uw arts dit adviseert, omdat uw
hepatitis terug kan komen)
u ernstig
overgewicht
heeft (vooral als u een vrouw bent)
u of uw kind een nierprobleem heeft;
uw dosis kan dan worden aangepast
Overleg met uw arts als een van de hierbovenstaande punten voor u geldt.
Het kan zijn dat
u extra onderzoek nodig heeft, waaronder bloedtesten, wanneer u uw geneesmiddel gebruikt.
Zie rubriek 4 voor meer informatie.
Let op belangrijke symptomen
Sommige patiënten die geneesmiddelen voor een hiv-infectie gebruiken, krijgen andere aandoeningen
die ernstig kunnen zijn. U moet weten op welke belangrijke klachten en symptomen u moet letten
wanneer u Epivir gebruikt.
Lees de informatie “Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv” in
rubriek 4 van deze bijsluiter.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Epivir nog andere geneesmiddelen,
of heeft u dat kort geleden gedaan?
Vertel
dat dan uw arts of apotheker.
Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen of voor andere
geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Denk eraan uw arts of apotheker ervan op de hoogte te brengen als u begint met het gebruiken van een
nieuw geneesmiddel terwijl u Epivir gebruikt.
De volgende geneesmiddelen mogen niet met Epivir worden gebruikt:
•
geneesmiddelen (meestal vloeistoffen), die sorbitol en andere suikeralcoholen (zoals xylitol,
mannitol, lactitol of maltitol) bevatten, indien regelmatig gebruikt
•
andere geneesmiddelen die lamivudine bevatten; worden gebruikt om een
hiv-infectie
of een
hepatitis B-infectie
te behandelen
•
emtricitabine; wordt gebruikt om een
hiv-infectie
te behandelen
•
hoge doseringen van
co-trimoxazol,
een antibioticum
•
cladribine; wordt gebruikt voor de behandeling van haarcelleukemie
Vertel het uw arts
als u met een van bovenstaande middelen behandeld wordt.
Zwangerschap
Bent u zwanger, wordt u zwanger of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts over
de risico’s en de voordelen van het gebruik van Epivir voor u en voor uw baby.
Epivir en soortgelijke geneesmiddelen kunnen bijwerkingen geven bij ongeboren baby’s.
Indien u tijdens uw zwangerschap Epivir heeft gebruikt, zal uw arts regelmatige bloedonderzoeken en
andere diagnostische onderzoeken willen doen om de ontwikkeling van uw kind te controleren. Bij
kinderen van wie de moeder NRTI’s heeft gebruikt tijdens de zwangerschap, woog het voordeel van
de bescherming tegen hiv op tegen het risico op bijwerkingen.
Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding.
Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Een kleine hoeveelheid van de stoffen in Epivir kan ook in de moedermelk terecht komen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk
aan uw arts
of dit
mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet waarschijnlijk dat Epivir invloed zal hebben op uw rijvaardigheid of op uw vermogen om
machines te gebruiken.
66
Belangrijke informatie over sommige bestanddelen van Epivir
Als u diabetespatiënt bent, let er dan op dat iedere dosis (150 mg = 15 ml) 3 gram suiker bevat.
Epivir bevat sucrose. Als uw arts u verteld heeft dat u bepaalde suikers niet kunt verdragen, neem dan
contact op met uw arts voordat u Epivir gaat gebruiken. Sucrose kan schadelijk zijn voor de tanden.
Epivir bevat ook conserveermiddelen (parahydroxybenzoaten); deze middelen kunnen allergische
reacties veroorzaken. Deze reacties kunnen vertraagd optreden.
Epivir bevat natrium
Dit middel bevat 39 mg natrium per 15 ml. Dit komt overeen met 1,95% van de aanbevolen maximale
dagelijkse hoeveelheid natrium in de voeding voor een volwassene.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld.
Twijfelt u
over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Epivir kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Blijf regelmatig contact houden met uw arts
Epivir helpt bij het onder controle houden van uw ziekte. U moet het iedere dag gebruiken om te
voorkomen dat uw ziekte erger wordt. Het blijft mogelijk dat u andere infecties krijgt en andere
ziektes die te maken hebben met de hiv-besmetting.
Houd contact met uw arts en stop niet met het gebruik van Epivir
zonder het advies van uw
arts.
Hoeveel Epivir moet worden ingenomen
Volwassenen, jongeren tot 18 jaar en kinderen die ten minste 25 kg wegen
De gebruikelijke dosering Epivir is 30 ml (300 mg) per dag.
Dit kan worden ingenomen als 15 ml
(150 mg) tweemaal daags (met een tussentijd van ongeveer 12 uur na elke dosis) of als 30 ml (300
mg) eenmaal per dag.
Kinderen vanaf 3 maanden oud met een lichaamsgewicht van minder dan 25 kg
De dosering hangt af van het lichaamsgewicht van het kind.
De gebruikelijke dosering Epivir is
0,5 ml/kg (5 mg/kg) tweemaal daags (met een tussentijd van ongeveer 12 uur na elke dosis), of
1 ml/kg (10 mg/kg) eenmaal daags.
Gebruik de bijgeleverde doseerspuit om de dosis nauwkeurig te meten.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Verwijder de plastic folie van de spuit/verbindingsstuk.
Verwijder het verbindingsstuk van de spuit.
Verwijder de dop van de fles.
Bewaar de dop op een veilige plaats.
Houd de fles goed vast.
Druk het plastic verbindingsstuk in de hals van de fles.
Plaats de spuit
stevig in het verbindingsstuk.
Keer de fles om.
Trek de zuiger van de spuit naar buiten
totdat in de spuit het eerste gedeelte van uw volledige
dosis zit.
Keer de fles weer om en zet hem rechtop.
Verwijder de spuit
uit het verbindingsstuk.
Stop de spuit in uw mond,
plaats de punt van de spuit tegen de binnenkant van uw wang.
Duw
de zuiger langzaam in,
neem de tijd om het middel door te slikken.
Duw niet te hard
en spuit
de vloeistof niet te krachtig achter in de keel, want dit kan leiden tot verslikken.
Herhaal de stappen 5 tot en met 9
in dezelfde volgorde totdat u de volledige dosering heeft
ingenomen.
Als uw dosis bijvoorbeeld 15 ml is, moet u anderhalf maal een volle spuit innemen.
67
11.
12.
Haal de spuit uit de fles
en
was
de spuit grondig met schoon water. Laat de spuit volledig
drogen voordat u deze weer gebruikt.
Sluit de fles goed af
met de dop en laat het verbindingsstuk op zijn plek zitten.
Gooi de drank weg één maand na eerste opening.
Als u of uw kind een nierprobleem heeft,
dan kan de dosis veranderd worden.
Neem contact op met uw arts
als dit voor u of voor uw kind geldt.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u te veel Epivir ingenomen heeft, moet u dat aan uw arts of uw apotheker vertellen of contact
opnemen met de dichtstbijzijnde eerstehulpafdeling van een ziekenhuis voor verder advies. Laat de
verpakking van Epivir zien als dat kan.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Wanneer u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u dit merkt. Ga dan op de gebruikelijke
manier door met de behandeling. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het soms
worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Wanneer u wordt behandeld voor hiv, kan het lastig zijn onderscheid te maken of een symptoom een
bijwerking van Epivir is (of van andere geneesmiddelen die u gebruikt), of een effect van de hiv-
infectie zelf.
Daarom is het erg belangrijk iedere verandering in uw gezondheidstoestand aan uw
arts te vertellen.
Zowel de bijwerkingen die hieronder zijn vermeld voor Epivir
als ook andere aandoeningen
kunnen tijdens de hiv-combinatietherapie optreden.
Het is belangrijk om verderop in deze rubriek de informatie onder de kop “Andere mogelijke
bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv” te lezen.
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 10
patiënten:
•
hoofdpijn
•
misselijkheid
•
braken
•
diarree
•
maagpijn
•
vermoeidheid, gebrek aan energie
•
koorts (hoge lichaamstemperatuur)
•
algeheel gevoel van zich onwel voelen
•
spierpijn en zich ongemakkelijk voelen
•
gewrichtspijn
•
moeite met slapen (insomnia)
•
hoesten
•
geïrriteerde neus of loopneus
•
huiduitslag
68
•
haarverlies (alopecia)
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 100
patiënten:
Soms voorkomende bijwerkingen die in bloedtesten kunnen worden aangetoond:
•
een afname van het aantal cellen dat betrokken is bij de bloedstolling (trombocytopenie)
•
een laag aantal rode bloedcellen (anemie) of een laag aantal witte bloedcellen (neutropenie)
•
een toename van het niveau van de leverenzymen
Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 1.000
patiënten:
•
ernstige allergische reactie, waardoor opzwellen van het gezicht, de tong of de keel optreedt.
Hierdoor kunnen slik- en ademhalingsproblemen veroorzaakt worden
•
ontsteking van de alvleesklier
(pancreatitis)
•
afbraak van spierweefsel
•
ontsteking (hepatitis)
Een zelden voorkomende bijwerking die in bloedtesten kan worden aangetoond:
•
toename van een enzym dat amylase genoemd wordt
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 10.000
patiënten:
•
lactaatacidose (een teveel aan melkzuur in het bloed)
•
tintelend of doof gevoel in de armen, de benen, de handen of de voeten
Een zeer zelden voorkomende bijwerking die in bloedtesten kan worden aangetoond:
•
onvermogen van het beenmerg om nieuwe rode bloedcellen te maken (zuivere
rodebloedcelaplasie)
Als u bijwerkingen krijgt
Neem contact op met uw arts of apotheker
wanneer een van de bijwerkingen ernstig of
onaangenaam wordt, of als u bijwerkingen opmerkt die niet in deze bijsluiter staan.
Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv
Combinatietherapie, bijvoorbeeld met Epivir, kan ertoe leiden dat andere aandoeningen optreden
tijdens de hiv-behandeling.
Oude infecties kunnen weer de kop opsteken
Patiënten met een vergevorderde hiv-infectie (AIDS) hebben een zwak immuunsysteem en hebben een
grotere kans op de ontwikkeling van ernstige infecties (opportunistische
infecties).
Wanneer deze
patiënten beginnen met de behandeling kan het zijn dat ze merken dat oude, verborgen infecties weer
de kop opsteken. Hierdoor worden klachten en symptomen van ontstekingen veroorzaakt. Deze
symptomen worden waarschijnlijk veroorzaakt doordat het immuunsysteem van het lichaam sterker
wordt, waardoor het lichaam begint met het bestrijden van deze infecties.
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (aandoeningen die ontstaan
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt dat u symptomen van een
infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en
zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of
hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
Als u tijdens het gebruik van Epivir symptomen krijgt die wijzen op een infectie
Neem onmiddellijk contact op met uw arts.
Neem geen andere geneesmiddelen tegen de
69
infectie zonder uw arts te raadplegen.
U kunt problemen krijgen met uw botten
Sommige patiënten die een hiv-combinatietherapie gebruiken, ontwikkelen een aandoening die
osteonecrose
genoemd wordt. Bij deze aandoening sterven delen van het botweefsel af door een
verminderde bloedtoevoer naar het bot. Patiënten hebben een grotere kans op het krijgen van deze
aandoening als:
•
ze gedurende lange tijd combinatietherapie hebben gehad
•
ze ook corticosteroïden (geneesmiddelen tegen ontstekingen) nemen
•
ze alcohol drinken
•
ze een zeer zwak immuunsysteem hebben
•
ze overgewicht hebben
Symptomen van osteonecrose zijn onder meer:
•
stijfheid in de gewrichten
•
pijntjes en kwalen (vooral in de heup, knie of schouder)
•
moeite met bewegen
Als u een van deze symptomen opmerkt:
Neem contact op met uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos na
EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
De drank één maand na opening niet meer gebruiken.
Bewaren beneden 25°C.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Ze worden dan op
een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is lamivudine.
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
suiker (sucrose 3 g/15 ml), methylparahydroxybenzoaat, propylparahydroxybenzoaat, watervrij
citroenzuur, natriumcitraat, propyleenglycol, water, kunstmatige aardbeien- en
bananensmaakstoffen.
Dit middel bevat 300 mg propyleenglycol per 15 ml.
Hoe ziet Epivir eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Epivir drank wordt geleverd in een witte polyethyleen fles met 240 ml drank. Een doseerspuit en een
plastic verbindingsstuk voor op de fles worden in de verpakking bijgeleverd.
70
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Fabrikant
ViiV Healthcare Trading Services UK
Limited
12 Riverwalk,
Citywest Business Campus
Dublin 24,
Ierland
Houder van de vergunning voor
het in de handel brengen
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
71
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 (0)10 85 65 00
България
ViiV Healthcare BV
Teл.: + 359 80018205
Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
cz.info@gsk.com
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
dk-info@gsk.com
Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: + 372 8002640
Ελλάδα
GlaxoSmithKline
Μο½οπρόσωπη
A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: + 34 900 923 501
es-ci@viivhealthcare.com
France
ViiV Healthcare SAS
Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969
Infomed@viivhealthcare.com
Hrvatska
ViiV Healthcare BV
Tel: +385 800787089
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Ísland
72
Lietuva
ViiV Healthcare BV
Tel: + 370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0)10 85 65 00
Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 36 80088309
Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: + 356 80065004
Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31 (0)33 2081199
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
Portugal
VIIV HIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL,
LDA.
Tel: + 351 21 094 08 01
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
România
ViiV Healthcare BV
Tel: + 40 800672524
Slovenija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 386 80688869
Slovenská republika
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
ViiV Healthcare S.r.l.
Tel: + 39 (0)45 7741600
Κύπρος
ViiV Healthcare BV
Τηλ:
+ 357 80070017
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045
ViiV Healthcare BV
Tel: + 421 800500589
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
73
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten
lamivudine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Epivir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Epivir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Epivir wordt gebruikt om een hiv-infectie (infectie met het humane immunodeficiëntievirus) bij
volwassenen en bij kinderen te behandelen.
Het werkzame bestanddeel in Epivir is lamivudine. Epivir behoort tot een groep van antiretrovirale
geneesmiddelen die nucleoside analoge reverse-transcriptaseremmers (nucleoside
analogue reverse
transcriptase inhibitors - NRTI’s)
worden genoemd.
Epivir geneest de hiv-infectie niet volledig; het vermindert het aantal virusdeeltjes in uw lichaam en
zorgt ervoor dat dit aantal op een laag niveau blijft. Het verhoogt ook het aantal CD4-cellen in uw
bloed. CD4-cellen zijn een soort witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het bestrijden van
infecties.
De reactie op behandeling met Epivir varieert per patiënt. Uw arts zal de werkzaamheid van uw
behandeling controleren.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent
allergisch
voor lamivudine of een van de andere stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen
kunt u vinden in rubriek 6.
Overleg met uw arts
als u denkt dat dit voor u geldt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Sommige patiënten die Epivir of andere combinatiebehandelingen gebruiken voor de behandeling van
hiv lopen een groter risico op ernstige bijwerkingen. U moet zich bewust zijn van de extra risico’s als:
74
•
•
•
u ooit een
leveraandoening
heeft gehad, waaronder hepatitis B of C (als u een hepatitis B-
infectie heeft, stop dan niet met het gebruik van Epivir zonder dat uw arts dit adviseert, omdat uw
hepatitis terug kan komen)
u ernstig
overgewicht
heeft (vooral als u een vrouw bent)
u een nierprobleem heeft;
uw dosis kan dan worden aangepast
Overleg met uw arts als een van de hierbovenstaande punten voor u geldt.
Het kan zijn dat
u extra onderzoek nodig heeft, waaronder bloedtesten, wanneer u uw geneesmiddel gebruikt.
Zie rubriek 4 voor meer informatie.
Let op belangrijke symptomen
Sommige patiënten die geneesmiddelen voor een hiv-infectie gebruiken, krijgen andere aandoeningen
die ernstig kunnen zijn. U moet weten op welke belangrijke klachten en symptomen u moet letten
wanneer u Epivir gebruikt.
Lees de informatie “Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv” in
rubriek 4 van deze bijsluiter.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Epivir nog andere geneesmiddelen,
of heeft u dat kort geleden gedaan?
Vertel
dat dan uw arts of apotheker.
Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen of voor andere
geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Denk eraan uw arts of apotheker ervan op de hoogte te brengen als u begint met het gebruiken van een
nieuw geneesmiddel terwijl u Epivir gebruikt.
De volgende geneesmiddelen mogen niet met Epivir worden gebruikt:
•
geneesmiddelen (meestal vloeistoffen), die sorbitol en andere suikeralcoholen (zoals xylitol,
mannitol, lactitol of maltitol) bevatten, indien regelmatig gebruikt
•
andere geneesmiddelen die lamivudine bevatten; worden gebruikt om een
hiv-infectie
of een
hepatitis B-infectie
te behandelen
•
emtricitabine; wordt gebruikt om een
hiv-infectie
te behandelen
•
hoge doseringen van
co-trimoxazol,
een antibioticum
•
cladribine; een middel dat wordt gebruikt voor de behandeling van haarcelleukemie
Vertel het uw arts
als u met een van bovenstaande middelen behandeld wordt.
Zwangerschap
Bent u zwanger, wordt u zwanger of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts over
de risico’s en de voordelen van het gebruik van Epivir voor u en voor uw baby.
Epivir en soortgelijke geneesmiddelen kunnen bijwerkingen geven bij ongeboren baby’s.
Indien u tijdens uw zwangerschap Epivir heeft gebruikt, zal uw arts regelmatige bloedonderzoeken en
andere diagnostische onderzoeken willen doen om de ontwikkeling van uw kind te controleren. Bij
kinderen van wie de moeder NRTI’s heeft gebruikt tijdens de zwangerschap, woog het voordeel van
de bescherming tegen hiv op tegen het risico op bijwerkingen.
Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding.
Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Een kleine hoeveelheid van de stoffen in Epivir kan ook in de moedermelk terecht komen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk
aan uw arts
of dit
mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet waarschijnlijk dat Epivir invloed zal hebben op uw rijvaardigheid of op uw vermogen om
machines te gebruiken.
75
Epivir bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen ´natriumvrij´ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Slik de tabletten heel door met een beetje water. Epivir kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Als u de tablet echt niet heel kunt doorslikken, dan kunt u de tablet fijnmaken en mengen met een
kleine hoeveelheid voedsel of drank. Dit mengsel moet onmiddellijk in zijn geheel ingenomen
worden.
Blijf regelmatig contact houden met uw arts
Epivir helpt bij het onder controle houden van uw ziekte. U moet het iedere dag gebruiken om te
voorkomen dat uw ziekte erger wordt. Het blijft mogelijk dat u andere infecties krijgt en andere
ziektes die te maken hebben met de hiv-besmetting.
Houd contact met uw arts en stop niet met het gebruik van Epivir
zonder het advies van uw
arts.
Hoeveel Epivir moet worden ingenomen
Volwassenen, jongeren tot 18 jaar en kinderen die ten minste 25 kg wegen:
De gebruikelijke dosering is één tablet van 300 mg eenmaal per dag.
Voor de behandeling van kinderen vanaf 3 maanden oud die minder dan 25 kg wegen is van Epivir
ook een tablet met een sterkte van 150 mg beschikbaar:
Voor de behandeling van kinderen ouder dan drie maanden, patiënten die een lagere dosering dan
gebruikelijk nodig hebben en patiënten die problemen hebben met het innemen van tabletten is ook
een drank beschikbaar.
Indien u een nierprobleem heeft
kan de dosering worden veranderd.
Neem contact op met uw arts
als dit bij u het geval is.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u te veel Epivir ingenomen heeft moet u dat aan uw arts of uw apotheker vertellen of contact
opnemen met de dichtstbijzijnde eerstehulpafdeling van een ziekenhuis voor verder advies. Laat de
verpakking van Epivir zien als dat kan.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Wanneer u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u dit merkt. Ga dan op de gebruikelijke
manier door met de behandeling. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het soms
worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
76
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Wanneer u wordt behandeld voor hiv, kan het lastig zijn onderscheid te maken of een symptoom een
bijwerking van Epivir is (of van andere geneesmiddelen die u gebruikt), of een effect van de hiv-
infectie zelf.
Daarom is het erg belangrijk iedere verandering in uw gezondheidstoestand aan uw
arts te vertellen.
Zowel de bijwerkingen die hieronder zijn vermeld voor Epivir
als ook andere aandoeningen
kunnen tijdens de hiv-combinatietherapie optreden.
Het is belangrijk om verderop in deze rubriek de informatie onder de kop “Andere mogelijke
bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv” te lezen.
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 10 patiënten:
•
hoofdpijn
•
misselijkheid
•
braken
•
diarree
•
maagpijn
•
vermoeidheid, gebrek aan energie
•
koorts (hoge lichaamstemperatuur)
•
algeheel gevoel van zich onwel voelen
•
spierpijn en zich ongemakkelijk voelen
•
gewrichtspijn
•
moeite met slapen (insomnia)
•
hoesten
•
geïrriteerde neus of loopneus
•
huiduitslag
•
haarverlies (alopecia)
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 100 patiënten:
Soms voorkomende bijwerkingen die in bloedtesten kunnen worden aangetoond:
•
een afname van het aantal cellen dat betrokken is bij de bloedstolling (trombocytopenie)
•
een laag aantal rode bloedcellen (anemie) of een laag aantal witte bloedcellen (neutropenie)
•
een toename van het niveau van de leverenzymen
Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 1.000 patiënten:
•
ernstige allergische reactie, waardoor opzwellen van het gezicht, de tong of de keel optreedt.
Hierdoor kunnen slik- en ademhalingsproblemen veroorzaakt worden
•
ontsteking van de alvleesklier
(pancreatitis)
•
afbraak van spierweefsel
•
ontsteking (hepatitis)
Een zelden voorkomende bijwerking die in bloedtesten kan worden aangetoond:
•
toename van een enzym dat amylase genoemd wordt
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 10.000 patiënten:
•
lactaatacidose (een teveel aan melkzuur in het bloed)
•
tintelend of doof gevoel in de armen, de benen, de handen of de voeten
77
Een zeer zelden voorkomende bijwerking die in bloedtesten kan worden aangetoond:
•
onvermogen van het beenmerg om nieuwe rode bloedcellen te maken
(zuivere
rodebloedcelaplasie)
Als u bijwerkingen krijgt
Neem contact op met uw arts of apotheker
wanneer een van de bijwerkingen ernstig of
onaangenaam wordt, of als u bijwerkingen opmerkt die niet in deze bijsluiter staan.
Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv
Combinatietherapie, bijvoorbeeld met Epivir, kan ertoe leiden dat andere aandoeningen optreden
tijdens de hiv-behandeling.
Oude infecties kunnen weer de kop opsteken
Patiënten met een vergevorderde hiv-infectie (AIDS) hebben een zwak immuunsysteem en hebben een
grotere kans op de ontwikkeling van ernstige infecties (opportunistische
infecties).
Wanneer deze
patiënten beginnen met de behandeling kan het zijn dat ze merken dat oude, verborgen infecties weer
de kop opsteken. Hierdoor worden klachten en symptomen van ontstekingen veroorzaakt. Deze
symptomen worden waarschijnlijk veroorzaakt doordat het immuunsysteem van het lichaam sterker
wordt, waardoor het lichaam begint met het bestrijden van deze infecties.
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (aandoeningen die ontstaan
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt dat u symptomen van een
infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en
zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of
hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
Als u tijdens het gebruik van Epivir symptomen krijgt die wijzen op een infectie
Neem onmiddellijk contact op met uw arts.
Neem geen andere geneesmiddelen tegen de
infectie zonder uw arts te raadplegen.
U kunt problemen krijgen met uw botten
Sommige patiënten die een hiv-combinatietherapie gebruiken, ontwikkelen een aandoening die
osteonecrose
genoemd wordt. Bij deze aandoening sterven delen van het botweefsel af door een
verminderde bloedtoevoer naar het bot. Patiënten hebben een grotere kans op het krijgen van deze
aandoening als:
•
ze gedurende lange tijd combinatietherapie hebben gehad
•
ze ook corticosteroïden (geneesmiddelen tegen ontstekingen) nemen
•
ze alcohol drinken
•
ze een zeer zwak immuunsysteem hebben
•
ze overgewicht hebben
Symptomen van osteonecrose zijn onder meer:
•
stijfheid in de gewrichten
•
pijntjes en kwalen (vooral in de heup, knie of schouder)
•
moeite met bewegen
Als u een van deze symptomen opmerkt:
Neem contact op met uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
78
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos na
EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is lamivudine.
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern:
microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycolaat (glutenvrij),
magnesiumstearaat.
Tabletomhulling:
hypromellose, titaandioxide, zwart ijzeroxide (E172), macrogol, polysorbaat
80.
Hoe ziet Epivir eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De Epivir 300 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in witte polyethyleenflessen of in
blisterverpakkingen met 30 tabletten. Het zijn grijze, diamantvormige, filmomhulde tabletten, aan één
zijde gemarkeerd met “GXEJ7”.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Fabrikant
Delpharm Poznań Spółka Akcyjna
ul. Grunwaldzka 189
60-322 Poznan
Polen
Houder van de vergunning voor het in
de handel brengen
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
България
ViiV Healthcare BV
Teл.: + 359 80018205
Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
cz.info@gsk.com
79
Lietuva
ViiV Healthcare BV
Tel: + 370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 36 80088309
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
dk-info@gsk.com
Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: + 372 8002640
Ελλάδα
GlaxoSmithKline
Μο½οπρόσωπη
A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: + 34 900 923 501
es-ci@viivhealthcare.com
France
ViiV Healthcare SAS
Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969
Infomed@viivhealthcare.com
Hrvatska
ViiV Healthcare BV
Tel: +385 800787089
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
ViiV Healthcare S.r.l
Tel: + 39 (0)45 7741600
Κύπρος
ViiV Healthcare BV
Τηλ:
+ 357 80070017
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045
Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: + 356 80065004
Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31 (0)33 2081199
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
Polska
GSK Services Sp z.o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
Portugal
VIIV HIV HEALTHCARE UNIPESSOAL, LDA
Tel: + 351 21 094 08 01
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
România
ViiV Healthcare BV
Tel: + 40 800672524
Slovenija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 386 80688869
Slovenská republika
ViiV Healthcare BV
Tel: + 421 800500589
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
80
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
81
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten
Iedere filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine.
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten
Iedere filmomhulde tablet bevat 300 mg lamivudine
Hulpstoffen met bekend effect
Elke 150 mg tablet bevat 0,378 mg natrium
Elke 300 mg tablet bevat 0,756 mg natrium
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten
Filmomhulde tablet.
Witte, diamantvormige tabletten met een breukgleuf en op beide zijden gegraveerd met 'GX CJ7'.
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten
Filmomhulde tablet.
Grijs, diamantvormig en aan één kant gegraveerd met 'GX EJ7'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Epivir is geïndiceerd bij een antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van humaan
immunodeficiëntie virus (hiv)-geïnfecteerde volwassenen en kinderen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een hiv-
infectie.
Epivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Om ervoor te zorgen dat de gehele dosis wordt ingenomen, wordt geadviseerd om de tablet(ten) heel
door te slikken zonder ze fijn te maken.
2
minder dan 14 kg en voor patiënten die geen tabletten kunnen doorslikken (zie rubriek 4.4).
Patiënten die wisselen tussen lamivudine drank en lamivudine tabletten moeten de
doseringsaanbevelingen opvolgen die specifiek bij de formulering horen (zie rubriek 5.2).
Voor patiënten die de tabletten niet kunnen doorslikken, kunnen de tabletten ook worden fijngemaakt
en met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of vloeistof worden vermengd. Daarna moet het gehele
mengsel onmiddellijk ingenomen worden (zie rubriek 5.2).
Volwassenen, adolescenten en kinderen (met een lichaamsgewicht van ten minste 25 kg):
De aanbevolen dosering voor Epivir is 300 mg per dag. Dit kan toegediend worden als 150 mg
tweemaal daags of 300 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.4).
De tablet van 300 mg is enkel geschikt voor het eenmaal daagse regime.
Kinderen (met een lichaamsgewicht van minder dan 25 kg):
Het wordt aanbevolen om Epivir tabletten te doseren volgens een indeling op lichaamsgewicht.
Kinderen met een lichaamsgewicht 20 kg tot < 25 kg: de aanbevolen dosering is 225 mg per dag. Dit
kan worden toegediend als 75 mg (een halve 150 mg tablet) in de ochtend en 150 mg (een hele 150 mg
tablet) in de avond of als 225 mg (anderhalve 150 mg tablet) eenmaal per dag.
Kinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot < 20 kg: de aanbevolen dosering is 150 mg per dag. Dit
kan worden toegediend als 75 mg (een halve 150 mg tablet) tweemaal daags of als 150 mg (een hele
150 mg tablet) eenmaal daags.
Kinderen vanaf 3 maanden oud: omdat een nauwkeurige dosering bij deze patiëntengroep niet kan
worden bereikt met de 300 mg tabletformulering zonder breukstreep, wordt het aanbevolen om de
Epivir 150 mg tablet met breukstreep te gebruiken en de overeenkomstige aanbevolen aanwijzingen
voor de dosering op te volgen.
Kinderen jonger dan 3 maanden: de beperkte beschikbare gegevens zijn onvoldoende om specifieke
voorstellen voor een aanbevolen dosering te kunnen doen (zie rubriek 5.2).
Patiënten die overgaan van het tweemaal daagse doseringsregime naar het eenmaal daagse
doseringsregime moeten de aanbevolen eenmaal daagse dosis (zoals hierboven beschreven) ongeveer
12 uur na de laatste tweemaal daagse dosis innemen en vervolgens ongeveer elke 24 uur doorgaan met
het innemen van de aanbevolen eenmaal daagse dosis (zoals hierboven beschreven). Wanneer wordt
teruggeschakeld naar een tweemaal daags regime moeten patiënten de aanbevolen tweemaal daagse
dosis ongeveer 24 uur na de laatste eenmaal daagse dosis innemen.
Speciale patiëntengroepen:
Ouderen: er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar. Bijzondere zorg wordt bij deze leeftijdsgroep
echter geadviseerd vanwege veranderingen die met de leeftijd samenhangen, zoals de afname in de
nierfunctie en veranderingen in hematologische parameters.
Verminderde nierfunctie: lamivudinespiegels zijn verhoogd bij patiënten met een matig tot ernstig
verminderde nierfunctie door een afgenomen klaring. Bij patiënten van wie de creatinineklaring
kleiner is dan 30 ml/min moet de dosis worden aangepast (zie tabel). Hierbij moet gebruik worden
gemaakt van Epivir drank.
Doseringsaanbevelingen volwassenen, adolescenten en kinderen (met een lichaamsgewicht van ten
minste 25 kg):
3
Startdosering
Onderhoudsdosering
(ml/min)
50
300 mg
300 mg eenmaal daags
of
of
150 mg
150 mg tweemaal daags
30-<50
150 mg
150 mg eenmaal daags
<30 Omdat het nodig is om een dosis lager dan 150 mg te geven wordt het gebruik van de
drank aanbevolen
15-<30
150 mg
100 mg eenmaal daags
5-<15
150 mg
50 mg eenmaal daags
<5
50 mg
25 mg eenmaal daags
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van lamivudine bij kinderen met een verminderde
nierfunctie. Op grond van de veronderstelling dat de creatinineklaring en lamivudineklaring bij
kinderen en volwassenen op dezelfde manier correleren, wordt aanbevolen dat de dosering voor
kinderen met een verminderde nierfunctie in dezelfde verhouding wordt verlaagd als bij volwassenen.
De Epivir 10 mg/ml drank kan de meest geschikte formulering zijn om de aanbevolen dosering te
bereiken bij kinderen met een verminderde nierfunctie, die 3 maanden of ouder zijn en minder dan
25 kg wegen.
Doseringsaanbevelingen kinderen in de leeftijd van drie maanden of ouder en met een
lichaamsgewicht van minder dan 25 kg:
Creatinineklaring
Startdosering
Onderhoudsdosering
(ml/min)
50
10 mg/kg
10 mg/kg eenmaal daags
of
of
5 mg/kg
5 mg/kg tweemaal daags
30-<50
5 mg/kg
5 mg/kg eenmaal daags
15-<30
5 mg/kg
3,3 mg/kg eenmaal daags
5-<15
5 mg/kg
1,6 mg/kg eenmaal daags
< 5
1,6 mg/kg
0,9 mg/kg eenmaal daags
Verminderde leverfunctie: gegevens van patiënten met matige tot ernstige vormen van
leverfunctiestoornissen tonen aan dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt
beïnvloed door de leverfunctiestoornis. Op grond van deze gegevens is het niet noodzakelijk om de
dosering bij patiënten met matige tot ernstige vormen van leverfunctiestoornissen aan te passen tenzij
dit gepaard gaat met een nierfunctiestoornis.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Epivir wordt niet aanbevolen als monotherapie.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie is de
terminale plasma-halfwaardetijd van lamivudine toegenomen door een afgenomen klaring. De
dosering moet daarom aangepast worden (zie rubriek 4.2).
Triple nucleoside-therapie: er zijn meldingen gemaakt van een hoog percentage virologisch falen en
vroeg optreden van resistentie, zowel wanneer lamivudine gecombineerd werd met
tenofovirdisoproxilfumaraat en abacavir als wanneer lamivudine gecombineerd werd met
tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine als eenmaaldaagse dosering.
4
vatbaar voor opportunistische infecties en andere complicaties van een hiv-infectie. Zij moeten
daarom onder strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van
patiënten met hiv-geassocieerde ziekten.
Pancreatitis: gevallen van pancreatitis zijn zelden waargenomen. Het is echter onduidelijk of dit te
wijten was aan de antiretrovirale behandeling of aan de onderliggende hiv-ziekte. De behandeling met
Epivir moet onmiddellijk worden stopgezet indien klinische tekenen/symptomen of abnormale
laboratoriumwaarden optreden, die aanleiding kunnen geven tot de diagnose pancreatitis.
Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero: nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben
op de mitochondriale functie in variabele gradaties, hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine,
didanosine en zidovudine. Bij hiv-negatieve zuigelingen die in utero en/of postnataal werden
blootgesteld aan nucleoside-analogen zijn gevallen van mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze
betroffen voornamelijk behandeling met schema's die zidovudine bevatten. De belangrijkste
gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen (anemie, neutropenie) en metabole
stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen waren vaak van voorbijgaande aard.
Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame gevallen gerapporteerd (hypertonie,
convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn,
is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet rekening worden gehouden bij kinderen die
in utero werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen en die ernstige klinische bevindingen van
onbekende etiologie vertonen, met name neurologische bevindingen. Deze bevindingen hebben geen
invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale therapie bij
zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van hiv.
Gewicht en metabole parameters: een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen
kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor
lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor
gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het
controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-
behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld zoals klinisch aangewezen is.
Immuunreactiveringssyndroom: bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de
antiretrovirale combinatietherapie (combination antiretroviral therapy CART) wordt gestart een
ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog
aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of
verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of
maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis,
gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jirovecii pneumonie (vaak
PCP genoemd). Alle symptomen van een ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een
behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-
immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden;
de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze voorvallen kunnen vele
maanden na het starten van de behandeling optreden.
Leverziekte
: indien lamivudine tegelijkertijd wordt gebruikt voor de behandeling van hiv en HBV, is
er bijkomende informatie beschikbaar omtrent het gebruik van lamivudine bij de behandeling van
hepatitis B in de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) van Zeffix.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale
combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische
bijwerkingen. In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen
naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.
Indien het gebruik van Epivir wordt gestaakt bij patiënten die een co-infectie hebben met hepatitis B,
wordt aanbevolen om periodiek zowel de leverfunctietesten als de markers voor HBV-replicatie te
5
(zie Zeffix SmPC).
Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een
hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en
moeten gecontroleerd worden volgens de standaardpraktijk. Indien er bewijs is voor een verergering
van de leverziekte bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de behandeling
worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Pediatrische patiënten: in een studie die is uitgevoerd bij pediatrische patiënten (zie rubriek 5.1
ARROW studie) zijn lagere percentages virologische suppressie en vaker voorkomende virale
resistentie gemeld bij kinderen die werden behandeld met de Epivir drank vergeleken met kinderen die
de tabletformulering kregen. Waar mogelijk moet bij voorkeur de tabletformulering bij kinderen
gebruikt worden.
Osteonecrose: hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder
gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index),
zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of
langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden
aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer
zij moeilijk kunnen bewegen.
Geneesmiddeleninteracties: Epivir dient niet tegelijkertijd gebruikt te worden met andere lamivudine-
bevattende geneesmiddelen en ook niet met emtricitabine-bevattende geneesmiddelen (zie rubriek
4.5).
De combinatie van lamivudine met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Hulpstoffen:
Natrium: Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat
het in wezen `natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
De waarschijnlijkheid van metabole interacties is klein door een beperkt metabolisme, beperkte
plasma-eiwitbinding en een bijna volledige renale klaring.
Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg, resulteert in een 40% toename van de
blootstelling aan lamivudine door de trimethoprim-component; de sulfamethoxazol-component
vertoont geen interactie. Een aanpassing van de dosering van lamivudine is echter niet nodig, tenzij de
patiënt een verminderde nierfunctie heeft (zie rubriek 4.2). Lamivudine heeft geen effect op de
farmacokinetiek van trimethoprim of sulfamethoxazol. Indien gelijktijdige toediening is
gerechtvaardigd moeten de patiënten klinisch worden gevolgd. Gelijktijdige toediening van
lamivudine met hoge doses co-trimoxazol voor de behandeling van Pneumocystis jirovecii pneumonia
(PCP) en toxoplasmose moet worden vermeden.
De mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend moet
in beschouwing worden genomen, in het bijzonder als de voornaamste eliminatieweg een actieve
renale secretie is via het organische kationentransportsysteem, zoals bijvoorbeeld bij trimethoprim.
Andere geneesmiddelen (bijv. ranitidine en cimetidine) worden slechts gedeeltelijk via dit
mechanisme geëlimineerd en vertonen geen interactie met lamivudine. De nucleoside-analogen (bijv.
didanosine) worden net zoals zidovudine niet via dit mechanisme geëlimineerd en vertonen
waarschijnlijk geen interactie met lamivudine.
6
(28%) van zidovudine waargenomen, echter de totale blootstelling (AUC) wordt niet significant
beïnvloed. Zidovudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van lamivudine (zie rubriek 5.2).
Vanwege de gelijksoortigheid mag Epivir niet gelijktijdig worden toegediend met andere cytidine-
analogen, zoals emtricitabine. Bovendien mag Epivir niet gebruikt worden met andere
lamivudinebevattende geneesmiddelen (zie rubriek 4.4).
In vitro remt lamivudine de intracellulaire fosforylering van cladribine; in een klinische setting kan
deze combinatie een mogelijk risico inhouden van verlies aan werkzaamheid van cladribine. Sommige
klinische bevindingen ondersteunen ook een mogelijke interactie tussen lamivudine en cladribine. Het
gelijktijdig gebruik van lamivudine en cladribine wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Aangezien CYP3A niet is betrokken bij het metabolisme van lamivudine is het onwaarschijnlijk dat
interacties plaatsvinden met geneesmiddelen die via dit systeem (zoals proteaseremmers) worden
gemetaboliseerd.
Gelijktijdige toediening van sorbitoloplossing (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) met een enkelvoudige dosis van
300 mg lamivudine drank resulteerde bij volwassenen in dosisafhankelijke afnames van de
blootstelling aan lamivudine (AUC) met respectievelijk 14%, 32% en 36% en van de Cmax van
lamivudine met respectievelijk 28%, 52% en 55%. Vermijd indien mogelijk het chronisch gelijktijdig
toedienen van Epivir met geneesmiddelen die sorbitol of
andere osmotisch werkende polyalcoholen of
monosacharide alcoholen (bijv. xylitol, mannitol, lactitol, maltitol) bevatten. Overweeg een
frequentere controle van de hiv-1 viruslast wanneer chronische gelijktijdige toediening niet kan
worden vermeden (zie rubriek 4.4).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
In het algemeen geldt dat, wanneer wordt besloten antiretrovirale middelen te gebruiken voor de
behandeling van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen en daarmee het risico op verticale overdracht
van hiv op de pasgeborene te verkleinen, zowel met de gegevens uit dieronderzoek als met de
klinische ervaring bij zwangere vrouwen rekening moet worden gehouden.
Dieronderzoeken met lamivudine lieten een toename in vroege embryonale sterfte zien bij konijnen,
maar niet bij ratten (zie rubriek 5.3). Bij de mens is het optreden van overdracht van lamivudine via de
placenta aangetoond.
Meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens het eerste trimester van de zwangerschap en meer
dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens de tweede en derde trimesters lieten geen misvormend
en geen foetaal/neonataal effect zien. Epivir kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien dit
klinisch gezien noodzakelijk is. Op basis van deze gegevens is het risico op misvorming bij de mens
onwaarschijnlijk.
Bij patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met hepatitis en met lamivudine behandeld worden en die
vervolgens zwanger worden, dient overwogen te worden dat de hepatitis terug kan keren bij het staken
van de lamivudinebehandeling.
Mitochondriale disfunctie:
Van nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in mindere of
meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn meldingen van mitochondriale
disfunctie bij baby's die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen (zie
rubriek 4.4).
Borstvoeding
Na orale toediening wordt lamivudine in de moedermelk uitgescheiden in concentraties die gelijk zijn
aan de concentraties die in het serum worden aangetroffen. Gebaseerd op meer dan 200 voor hiv
7
borstvoeding krijgen van moeders die voor hiv worden behandeld erg laag (< 4% van de
serumconcentraties van de moeder) en verminderen progressief tot ondetecteerbare spiegels wanneer
kinderen die borstvoeding krijgen de leeftijd van 24 weken bereiken. Er zijn geen gegevens over de
veiligheid van lamivudine beschikbaar wanneer dit wordt toegediend aan baby's jonger dan 3
maanden. Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met hiv hun baby's geen borstvoeding geven om
overdracht van hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Onderzoek bij dieren toonde aan dat lamivudine geen effect had op de vruchtbaarheid (zie rubriek
5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn gerapporteerd tijdens de behandeling van de hiv-ziekte met Epivir.
Bijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd volgens
systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak
(1/10), vaak (1/100, <1/10), soms (1/1.000, <1/100), zelden (1/10.000, <1/1.000) en zeer zelden
(<1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms: neutropenie en anemie (beiden soms ernstig), trombocytopenie
Zeer zelden: zuivere rodebloedcelaplasie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer zelden: lactaatacidose
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: hoofdpijn, slapeloosheid
Zeer zelden: perifere neuropathie (of paresthesie)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak: hoesten, neusklachten
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: misselijkheid, braken, pijn in de buik of krampen, diarree
Zelden: pancreatitis, verhoging van serumamylasespiegels
Lever- en galaandoeningen
Soms: tijdelijke verhoging van de leverenzymen (ASAT, ALAT)
Zelden: hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: huiduitslag, alopecia
Zelden: angio-oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: artralgie, spieraandoeningen
Zelden: rabdomyolyse
8
Vaak: vermoeidheid, malaise, koorts
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Van auto-immuunziekten
(zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van
immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze voorvallen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie
rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie
(CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
1.206 met hiv geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 17 jaar van wie er
669 eenmaal of tweemaal daags abacavir en lamivudine kregen werden toegelaten tot de ARROW
studie (COL105677) (zie rubriek 5.1). In vergelijking tot volwassenen werden er geen aanvullende
veiligheidsissues vastgesteld bij pediatrische personen die een een- of tweemaal daagse dosering
kregen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Toediening van lamivudine in zeer hoge doseringen in acute dierstudies resulteerde niet in enige
orgaantoxiciteit. Er zijn geen specifieke tekenen of symptomen geïdentificeerd na een acute overdosis
met lamivudine, afgezien van de tekenen die worden genoemd als bijwerkingen.
In geval van overdosering moet de patiënt worden gemonitord en de standaard ondersteunende
behandeling worden toegepast zoals vereist. Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden, kan,
ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van een
overdosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: nucleoside-analogen, ATC-code: J05AF05.
Werkingsmechanisme
Lamivudine is een nucleoside-analoog die actief is tegen het humaan immunodeficiëntie virus (hiv) en
het hepatitis-B-virus (HBV). Het wordt intracellulair gemetaboliseerd tot de actieve stof lamivudine
5'-trifosfaat. Het belangrijkste werkingsmechanisme berust op chain termination van de virale reverse
transcriptie. Het trifosfaat is een selectieve remmer van de hiv-1 en hiv-2 replicatie in vitro; het is ook
actief tegen zidovudine-resistente klinische isolaten van hiv. Er werden in vitro geen antagonistische
9
didanosine, nevirapine en zidovudine).
Resistentie
Lamivudineresistentie van hiv-1 omvat de ontwikkeling van een M184V-aminozuur-verandering
vlakbij de actieve plaats voor de virale reverse-transcriptase (RT). Deze variant komt voor zowel in
vitro als bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten die behandeld zijn met een lamivudine-bevattende
antiretrovirale therapie. M184V-mutanten vertonen een sterk verlaagde gevoeligheid voor lamivudine
en tonen in vitro een verlaagd viraal replicatievermogen. In vitro studies geven aan dat
zidovudine-resistente virusisolaten gevoelig kunnen worden voor zidovudine wanneer ze gelijktijdig
resistent worden voor lamivudine. De klinische relevantie van deze bevindingen blijft echter
onbepaald.
In vitro gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie,
ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit
(mogelijk door verminderde virale geschiktheid). De klinische relevantie van deze bevindingen is niet
bewezen. De beschikbare klinische gegevens zijn in feite zeer beperkt en sluiten elke betrouwbare
conclusie op dit vlak uit. In ieder geval verdient het starten met gevoelige NRTI's altijd de voorkeur
boven onderhoud met de lamivudinetherapie. Vandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie,
ondanks het optreden van M184V-mutatie, slechts in overweging genomen dient te worden wanneer
geen andere actieve NRTI's beschikbaar zijn.
Kruisresistentie door de M184V RT is beperkt binnen de klasse van nucleoside-remmers van
antiretrovirale middelen. Zidovudine en stavudine behouden hun antivirale activiteit tegen
lamivudineresistente hiv-1. Abacavir behoudt zijn antivirale activiteit tegen lamivudineresistente hiv-1
die enkel de M184V-mutatie vertoont. De M184V RT-mutant toont een minder dan viervoudige
vermindering in gevoeligheid voor didanosine; de klinische significantie van deze bevindingen is niet
bekend. In vitro gevoeligheidstesten zijn niet gestandaardiseerd en de resultaten kunnen volgens de
gebruikte methodologie variëren.
Lamivudine vertoont een lage cytotoxiciteit voor perifere bloedlymfocyten, voor de lymfocyt en
monocyt-macrofaag cellijnen en voor verschillende beenmerg stamcellen in vitro.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
In klinische studies vertoont lamivudine in combinatie met zidovudine een afname van de hiv-1
viruslast en een toename van het aantal CD4-cellen. Gegevens van klinische eindpunten geven aan dat
de combinatie van lamivudine en zidovudine resulteert in een significante verlaging van het risico op
de verdere ontwikkeling van de ziekte en mortaliteit.
Gegevens uit klinische studies tonen aan dat lamivudine plus zidovudine het ontstaan van zidovudine-
resistente isolaten vertraagt bij individuen die niet eerder een antivirale therapie hebben ontvangen.
Lamivudine wordt wijd gebruikt als onderdeel van antiretrovirale combinatietherapie samen met
andere anti-retrovirale middelen van dezelfde klasse (nucleoside reverse-transcriptaseremmers) of van
andere klasses (proteaseremmers, niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmers).
Bewijsmateriaal verkregen uit klinische studies met pediatrische patiënten die lamivudine met andere
antiretrovirale geneesmiddelen kregen toegediend (abacavir, nevirapine/efavirenz of zidovudine) heeft
aangetoond dat het bij pediatrische patiënten waargenomen resistentieprofiel vergelijkbaar is met dat
bij volwassenen in termen van de gedetecteerde genotypische substituties en hun relatieve frequentie.
Kinderen die in klinische studies lamivudine drank gelijktijdig kregen met andere antiretrovirale
dranken ontwikkelden frequenter virale resistentie dan kinderen die tabletten kregen (zie de
beschrijving van de klinische ervaring in de pediatrische populatie (ARROW studie) en rubriek 5.2).
10
antiretroviraal behandelde patiënten als bij patiënten met virussen die M184V-mutaties hebben.
De relatie tussen de in vitro gevoeligheid van het hiv voor lamivudine en de klinische respons voor
lamivudine-bevattende therapie wordt verder onderzocht.
Lamivudine is met een dosis van 100 mg eenmaal daags ook doeltreffend bij de behandeling van
volwassen patiënten met chronische HBV-infectie (voor details van de klinische studies, zie ook de
Samenvatting van de productkenmerken van Zeffix). Echter, bij de behandeling van een hiv-infectie is
enkel een dagelijkse dosis van 300 mg lamivudine (in combinatie met andere antiretrovirale middelen)
doeltreffend bevonden.
Lamivudine is niet specifiek onderzocht bij patiënten met hiv die ook geïnfecteerd waren met HBV.
Eenmaal daagse dosering (300 mg eenmaal daags): een klinische studie heeft geen inferioriteit
aangetoond tussen Epivir eenmaaldaagse en Epivir tweemaaldaagse regimes. Deze resultaten zijn
verkregen in een antiretroviraal-naïeve populatie, die voornamelijk bestond uit asymptomatische
hiv-patiënten (CDC stadiumA).
Pediatrische patiënten: binnen een gerandomiseerde, multicentre, gecontroleerde studie van met hiv
geïnfecteerde pediatrische patiënten werd een gerandomiseerde vergelijking gemaakt van een regime
met onder meer een eenmaal daagse vs een tweemaal daagse dosering van abacavir en lamivudine.
1.206 pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 17 jaar oud werden toegelaten tot de
ARROW studie (COL105677) en kregen een dosering volgens een indeling op lichaamsgewicht die is
gebaseerd op aanbevelingen uit behandelrichtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie
(Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Na 36 weken behandeling met
een regime dat onder meer uit een tweemaal daagse dosering van abacavir en lamivudine bestond,
werden 669 geschikte personen gerandomiseerd om óf door te gaan met tweemaal daags abacavir en
lamivudine óf over te gaan naar eenmaal daags abacavir en lamivudine gedurende ten minste 96
weken. Hierbij dient te worden opgemerkt dat van deze studie geen klinische gegevens beschikbaar
waren van kinderen jonger dan 1 jaar oud. De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel:
Virologische respons gebaseerd op een plasma hiv-1 RNA van minder dan 80 kopieën/ml op
week 48 en week 96 bij de eenmaal daagse versus tweemaal daagse abacavir + lamivudine
randomisering in ARROW (waargenomen analyse)
Tweemaal daags
Eenmaal daags
N (%)
N (%)
Week 0 (na 36 weken behandeling)
Plasma hiv-1 RNA
250/331 (76)
237/335 (71)
<80 kopieën/ml
Risicoverschil (eenmaal
-4,8% (95% BI -11,5% tot +1,9%), p=0,16
daags-tweemaal daags)
Week 48
Plasma hiv-1 RNA
242/331 (73)
236/330 (72)
<80 kopieën/ml
Risicoverschil (eenmaal
-1,6% (95% BI -8,4% tot +5,2%), p=0,65
daags-tweemaal daags)
Week 96
Plasma hiv-1 RNA
234/326 (72)
230/331 (69)
<80 kopieën/ml
Risicoverschil (eenmaal
-2,3% (95% BI -9,3% tot +4,7%), p=0,52
daags-tweemaal daags)
In een farmacokinetiekstudie (PENTA 15) gingen vier virologisch gecontroleerde personen jonger dan
12 maanden oud over van tweemaal daags abacavir plus lamivudine drank naar een eenmaal daags
11
van 900 kopieën/ml op week 48. Bij deze personen werden geen veiligheidsrisico's waargenomen.
Van de groep met eenmaal daags gedoseerd abacavir + lamivudine werd aangetoond dat deze niet-
inferieur is aan de tweemaal daags gedoseerde groep op basis van de vooraf gespecificeerde niet-
inferioriteits marge van -12%, voor zowel het primaire eindpunt van <80 kopieën/ml op week 48 als
op week 96 (secundaire eindpunt) en alle andere geteste drempels (<200 kopieën/ml, <400
kopieën/ml, <1.000 kopieën/ml), die allemaal ruim binnen deze niet-inferioriteitsmarge vielen.
Subgroep analyses waarbij getest werd op heterogeniteit van eenmaal vs tweemaal daags toonden geen
significant effect aan door geslacht, leeftijd of viral load bij de randomisatie. De conclusies
ondersteunen niet-inferioriteit ongeacht de analysemethode.
Ten tijde van de randomisatie voor eenmaaldaagse versus tweemaaldaagse dosering (week 0) hadden
die patiënten die tabletformuleringen hadden gekregen een hogere mate van suppressie van de viral
load dan diegenen die op enig moment een formulering van welke oplossing dan ook hadden
gekregen. Deze verschillen zijn waargenomen in elke verschillende bestudeerde leeftijdsgroep. Dit
verschil in de mate van suppressie tussen tabletten en oplossingen hield aan tot en met week 96 met
een eenmaaldaagse dosering.
Percentages personen in de eenmaaldaagse versus tweemaaldaagse abacavir+lamivudine
randomisatie in ARROW met plasma hiv-1 RNA <80 kopieën/ml: subgroepanalyse per
formulering
Tweemaal daags
Eenmaal daags
Plasma hiv-1 RNA
Plasma hiv-1 RNA
<80 kopieën/ml:
<80 kopieën/ml:
n/N (%)
n/N (%)
Week 0 (na 36 weken behandeling)
Elk op orale oplossing gebaseerd regime
14/26 (54)
15/30 (50)
op enig moment
Alle op tabletten gebaseerde regimes door 236/305 (77)
222/305 (73)
de gehele periode
Week 96
Elk op orale oplossing gebaseerd regime
13/26 (50)
17/30 (57)
op enig moment
Alle op tabletten gebaseerde regimes door 221/300 (74)
213/301 (71)
de gehele periode
Er werden genotypische resistentie-analyses uitgevoerd op monsters met een plasma hiv-1 RNA
>1000 kopieën/ml. Er werden meer gevallen van resistentie gedetecteerd bij patiënten die de
lamivudine oplossing hadden gekregen, in combinatie met andere antiretrovirale oplossingen,
vergeleken met patiënten die vergelijkbare doseringen in tabletformuleringen hadden gekregen. Dit is
consistent met de lagere mate van antivirale suppressie die bij deze patiënten is waargenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Lamivudine wordt goed geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal en de biologische beschikbaarheid van
oraal lamivudine bij volwassenen is normaal tussen 80 en 85%. Na orale toediening is de gemiddelde
tijd (tmax) die nodig is om de maximale serumconcentratie (Cmax) te bereiken ongeveer een uur.
Gebaseerd op gegevens uit een studie bij gezonde vrijwilligers en bij therapeutische doseringen van
150 mg tweemaal daags, bedroegen de gemiddelde (variabiliteitscoëfficiënt: CV) "steady state" Cmax
en Cmin van lamivudine in het plasma respectievelijk 1,2 microgram/ml (24%) en 0,09 microgram/ml
(27%). De gemiddelde (CV) AUC voor lamivudine over een doseringsinterval van 12 uur is
4,7 microgram.u/ml (18%). Bij een therapeutische dosering van 300 mg eenmaal daags bedragen de
12
0,04 microgram/ml (34%) en 8,9 microgram.u/ml (21%).
De 150 mg tablet is bioequivalent en dosis-proportioneel met de 300 mg tablet wat betreft de AUC,
Cmax, en tmax. Toediening van Epivir tabletten is bioequivalent aan Epivir drank wat betreft de AUC
en de Cmax bij volwassenen.Verschillen in absorptie zijn waargenomen bij volwassen en pediatrische
patiënten (zie Speciale patiëntengroepen).
Gelijktijdige toediening van lamivudine met voedsel resulteert in een vertraging van de tmax en een
verlaging van de Cmax (afname van 47%). De mate waarin lamivudine wordt geabsorbeerd (gebaseerd
op de AUC) wordt echter niet beïnvloed.
Het is niet te verwachten dat toediening van fijngemaakte tabletten met een kleine hoeveelheid
halfvast voedsel of vloeistof impact heeft op de farmaceutische kwaliteit, en daarom is niet te
verwachten dat dit het klinische effect verandert. Deze conclusie is gebaseerd op de fysisch-chemische
en farmacokinetische gegevens in de veronderstelling dat de patiënt de tablet volledig fijnmaakt, voor
100% overbrengt in het voedsel of de vloeistof, en dit onmiddellijk inneemt.
Tegelijkertijd toedienen van zidovudine resulteert in een 13% toename in de blootstelling aan
zidovudine en een 28% toename in piekplasmaconcentraties. Dit wordt niet van betekenis geacht voor
de veiligheid van patiënten en doseringsaanpassingen zijn derhalve niet nodig.
Distributie
Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume 1,3 l/kg te zijn. De gemiddelde
systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,32 l/uur/kg, die voornamelijk via de nieren
plaatsvindt (>70%) via organisch kationentransport.
Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en het
bindt beperkt aan het voornaamste plasma-eiwitalbumine (<16%-36% aan serumalbumine in in vitro
studies).
Beperkte gegevens laten zien dat lamivudine in het centraal zenuwstelsel doordringt en de
cerebrospinale vloeistof (CSV) bereikt. De gemiddelde verhouding CSV/serum-lamivudine-
concentratie 2-4 uur na orale toediening was ongeveer 0,12. De werkelijke mate van doordringing of
de relatie met klinische werkzaamheid is onbekend.
Biotransformatie
De plasma-lamivudine-halfwaardetijd is na orale toediening 18 tot 19 uur en de actieve stof,
intracellulair lamivudine trifosfaat, heeft in cellen een verlengde terminale halfwaardetijd (16 tot 19
uur). Bij 60 gezonde volwassen vrijwilligers is aangetoond dat 300 mg Epivir eenmaal daags bij
steady-state farmacokinetisch equivalent is aan 150 mg Epivir tweemaal daags met betrekking tot de
AUC24 en Cmax van het intracellulaire trifosfaat.
Lamivudine wordt voornamelijk onveranderd geklaard via renale excretie.
De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties van lamivudine met andere
geneesmiddelen is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5-10%) en de geringe plasma-
eiwitbinding.
Eliminatie
Studies bij patiënten met een verminderde nierfunctie tonen aan dat de eliminatie van lamivudine
wordt beïnvloed door een verminderde nierfunctie. Een aanbevolen doseringsregime voor patiënten
met een creatinineklaring onder de 50 ml/min is weergegeven in de doseringsrubriek (zie rubriek 4.2).
13
doses een 40% toename in de blootstelling aan lamivudine.
Een doseringsaanpassing is niet noodzakelijk, tenzij de patiënt ook een verminderde nierfunctie heeft
(zie rubrieken 4.5 en 4.2). Toediening van co-trimoxazol met lamivudine aan patiënten met
verminderde nierfunctie moet zorgvuldig worden beoordeeld.
Speciale patiëntengroepen
Kinderen: de absolute biologische beschikbaarheid van lamivudine (ongeveer 58-66%) was
verminderd bij kinderen jonger dan 12 jaar. Bij kinderen leverde het gelijktijdig toedienen van
tabletten met andere antiretrovirale tabletten een hogere plasma-lamivudine AUC en Cmax op dan het
gelijktijdig toedienen van drank met andere antiretrovirale dranken. Kinderen die lamivudine drank
krijgen volgens het aanbevolen doseringsregime bereiken een plasma-lamivudine blootstelling binnen
het waardenbereik dat bij volwassenen is waargenomen. Kinderen die lamivudine orale tabletten
krijgen volgens het aanbevolen doseringsregime bereiken een hogere plasma-lamivudine blootstelling
dan kinderen die de drank krijgen omdat hogere mg/kg doseringen met de tabletformulering worden
toegediend en de tabletformulering een hogere biologische beschikbaarheid heeft (zie rubriek 4.2).
Pediatrische farmacokinetiekstudies met zowel de drank als de tablet-formulering hebben aangetoond
dat eenmaal daagse dosering een AUC0-24 geeft die equivalent is aan een tweemaal daagse dosering
van dezelfde totale dagelijkse dosis.
Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiënten jonger dan drie maanden. In
neonaten van 1 week oud is de klaring van oraal lamivudine minder dan bij pediatrische patiënten,
hetgeen waarschijnlijk het gevolg is van een onvolgroeide nierfunctie en een variabele absorptie.
Teneinde een vergelijkbare blootstelling te krijgen voor volwassenen en kinderen is een geschikte
dosering bij neonaten daarom 4 mg/kg/dag. Schattingen van de glomerulaire filtratie suggereren dat
om een overeenkomstige blootstelling bij volwassenen en kinderen te krijgen, een geschikte dosis voor
kinderen vanaf 6 weken 8 mg/kg/dag zou zijn.
Farmacokinetische gegevens werden ontleend aan 3 farmacokinetiekstudies (PENTA 13, PENTA 15
en ARROW PK substudie) waarin kinderen jonger dan 12 jaar oud waren toegelaten. De gegevens zijn
weergegeven in de onderstaande tabel:
Samenvatting van de steady-state plasma-lamivudine AUC (0-24) (microgram.uur/ml) en
statistische vergelijkingen van eenmaal daagse en tweemaal daagse orale toediening in de studies
Lamivudine
Lamivudine
Eenmaal versus
Studie
Leeftijdsgroep
8mg/kg
4 mg/kg
tweemaal daags
eenmaaldaagse
tweemaaldaagse
Vergelijking
dosering
dosering
GLS gemiddelde
Geometrisch
Geometrisch
ratio (90% Bl)
gemiddelde
gemiddelde
(95% Bl)
(95% Bl)
ARROW PK
3 tot 12 jaar
13,0
12,0
1,09
Substudie
(N=35)
(11,4, 14,9)
(10,7, 13,4)
(0,979, 1,20)
Deel 1
PENTA 13
2 tot 12 jaar
9,80
8,88
1,12
(N=19)
(8,64, 11,1)
(7,67, 10,3)
(1,03, 1,21)
PENTA 15
3 tot 36 maanden
8,66
9,48
0,91
(N=17)
(7,46, 10,1)
(7,89, 11,40)
(0,79, 1,06)
In de PENTA 15 studie zijn de geometrisch gemiddelde plasma-lamivudine AUCs (0-24) (95% BI)
van de vier personen jonger dan 12 maanden oud die overgaan van een tweemaal daags naar een
eenmaal daags regime (zie rubriek 5.1) 10,31 (6,26, 17,0) microgram.uur/ml bij de eenmaal daagse
dosering en 9,24 (4,66, 18,3) microgram.uur/ml bij de tweemaal daagse dosering.
14
vergelijkbaar met die van niet-zwangere vrouwen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitstudies bij dieren gaf toediening van lamivudine in zeer hoge dosering geen belangrijke
orgaantoxiciteit. Bij de hoogste doseringen werden kleine effecten gezien op indicatoren voor
lever- en nierfuncties samen met zo nu en dan een afname in levergewicht. Klinisch relevante effecten
waren een reductie in het aantal rode bloedlichamen en neutropenie.
Lamivudine was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde, zoals vele nucleoside-
analogen, activiteit in een in vitro cytogenetische test en de muis-lymfoomtest. Lamivudine was in
vivo niet genotoxisch in doses die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer 40-50 maal hoger
dan de verwachte klinische plasmaconcentraties. Aangezien de in vitro mutagene activiteit van
lamivudine niet bevestigd kon worden met in vivo tests kan geconcludeerd worden dat lamivudine
geen genotoxisch risico betekent voor patiënten die behandeling ondergaan.
Een transplacentaire genotoxiciteitsstudie werd uitgevoerd bij apen waarbij zidovudine alleen werd
vergeleken met de combinatie van zidovudine en lamivudine bij blootstellingen equivalent aan die van
mensen. Deze studie toonde aan dat bij foetussen, die in utero werden blootgesteld aan doses van de
combinatie, er een hogere graad van inbouw van nucleoside-analogen was in het DNA van meerdere
foetale organen en toonde aan dat er bewijs is voor meer telomeerverkorting dan bij diegenen die
alleen aan zidovudine waren blootgesteld. De klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend.
De langetermijn resultaten van carcinogeniteitstudies bij ratten en muizen lieten geen enkele voor de
mens relevante carcinogene potentie zien.
In een vruchtbaarheidsstudie bij ratten is aangetoond dat lamivudine geen effect had op de mannelijke
of vrouwelijke vruchtbaarheid.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern:
Microkristallijne cellulose (E460)
Natriumzetmeelglycollaat
Magnesiumstearaat
Tabletomhulling:
Hypromellose (E464)
Titaniumdioxide (E171)
Macrogol
Polysorbaat 80
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten
Tabletkern:
Microkristallijne cellulose (E460)
Natriumzetmeelglycollaat
Magnesiumstearaat
15
Hypromellose (E464)
Titaniumdioxide (E171)
Zwart ijzeroxide (E172)
Macrogol
Polysorbaat 80
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten
HDPE fles:
5 jaar
PVC/aluminium blister verpakking: 2 jaar
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten
HDPE fles:
3 jaar
PVC/aluminium blister verpakking: 2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30ºC.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten
HDPE flessen met een door kinderen moeilijk te openen sluiting of PVC/aluminium
blisterverpakkingen die elk 60 tabletten bevatten.
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten
HDPE flessen met een door kinderen moeilijk te openen sluiting of PVC/aluminium
blisterverpakkingen die elk 30 tabletten bevatten.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten
16
EU/1/96/015/004 (Blisterverpakking)
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten
EU/1/96/015/003 (Fles)
EU/1/96/015/005 (Blisterverpakking)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten
Datum van eerste verlening van de vergunning: 08 augustus 1996
Datum van laatste verlenging: 28 juli 2006
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 november 2001
Datum van laatste verlenging: 28 juli 2006
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
17
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 10 mg/ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere ml van de drank bevat 10 mg lamivudine.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke dosis van 15 ml bevat 3 g sacharose (20% g/v)
Methylparahydroxybenzoaat
Propylparahydroxybenzoaat
Elke dosis van 15 ml bevat 300 mg propyleenglycol
Elke dosis van 15 ml bevat 39 mg natrium
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank.
Heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Epivir is geïndiceerd bij een antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van humaan
immunodeficiëntie virus (hiv)-geïnfecteerde volwassenen en kinderen.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden gestart door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een hiv-
infectie.
Epivir kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen.
Epivir is ook beschikbaar als tablet voor patiënten die ten minste 14 kg wegen (zie rubriek 4.4).
Patiënten die wisselen tussen lamivudine tabletten en lamivudine drank moeten de
doseringsaanbevelingen opvolgen die specifiek bij de formulering horen (zie rubriek 5.2).
Voor patiënten die geen tabletten kunnen doorslikken kan/kunnen de tablet/tabletten worden
fijngemaakt en worden toegevoegd aan een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of vloeistof, wat
vervolgens onmiddellijk moet worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Volwassenen, adolescenten en kinderen (met een lichaamsgewicht van ten minste 25 kg):
De aanbevolen dosering voor Epivir is 300 mg per dag. Dit kan toegediend worden als 150 mg (15 ml)
tweemaal daags of 300 mg (30 ml) eenmaal daags (zie rubriek 4.4).
Kinderen (met een lichaamsgewicht van minder dan 25 kg):
18
(10 mg/kg) eenmaal daags (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Kinderen vanaf drie maanden tot een jaar oud: de aanbevolen dosering is 0,5 ml/kg (5 mg/kg)
tweemaal daags. Als een tweemaal daags regime niet haalbaar is, kan een eenmaal daags regime (10
mg/kg/dag) worden overwogen. Er moet rekening mee worden gehouden dat gegevens over het
eenmaal daags regime in deze patiëntengroep zeer beperkt zijn (zie rubrieken 4.4, 5.1 en 5.2).
Kinderen jonger dan 3 maanden:
de beperkte beschikbare gegevens zijn onvoldoende om specifieke
voorstellen voor een aanbevolen dosering te kunnen doen (zie rubriek 5.2).
Patiënten die overgaan van het tweemaal daagse doseringsregime naar het eenmaal daagse
doseringsregime moeten de aanbevolen eenmaal daagse dosis (zoals hierboven beschreven) ongeveer
12 uur na de laatste tweemaal daagse dosis innemen en vervolgens ongeveer elke 24 uur doorgaan met
het innemen van de aanbevolen eenmaal daagse dosis (zoals hierboven beschreven). Wanneer wordt
teruggeschakeld naar een tweemaal daags regime moeten patiënten de aanbevolen tweemaal daagse
dosis ongeveer 24 uur na de laatste eenmaal daagse dosis innemen.
Speciale patiëntengroepen:
Ouderen: er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar. Bijzondere zorg wordt bij deze leeftijdsgroep
echter geadviseerd vanwege veranderingen die met de leeftijd samenhangen, zoals de afname in de
nierfunctie en veranderingen in hematologische parameters.
Verminderde nierfunctie: lamivudinespiegels zijn verhoogd bij patiënten met een matig tot ernstig
verminderde nierfunctie door een afgenomen klaring. De dosis moet daarom worden aangepast (zie
tabellen).
Doseringsaanbevelingen volwassenen, adolescenten en kinderen (met een lichaamsgewicht van ten
minste 25 kg):
Creatinineklaring
Startdosering
Onderhoudsdosering
(ml/min)
50
300 mg (30 ml)
300 mg (30 ml) eenmaal daags
of
of
150 mg (15 ml)
150 mg (15 ml) tweemaal daags
30-<50
150 mg (15 ml)
150 mg (15 ml) eenmaal daags
15-<30
150 mg (15 ml)
100 mg (10 ml) eenmaal daags
5-<15
150 mg (15 ml)
50 mg (5 ml) eenmaal daags
<5
50 mg (5 ml)
25 mg (2,5 ml) eenmaal daags
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van lamivudine bij kinderen met een verminderde
nierfunctie. Op grond van de veronderstelling dat de creatinineklaring en lamivudineklaring bij
kinderen en volwassenen op dezelfde manier correleren wordt aanbevolen dat de dosering voor
kinderen met een verminderde nierfunctie in dezelfde verhouding wordt verlaagd als bij volwassenen.
De Epivir 10 mg/ml drank kan de meest geschikte formulering zijn om de aanbevolen dosering te
bereiken bij kinderen met een verminderde nierfunctie, die 3 maanden of ouder zijn en minder dan 25
kg wegen.
Doseringsaanbevelingen kinderen in de leeftijd van 3 maanden of ouder en met een lichaamsgewicht
van minder dan 25 kg:
Creatinineklaring
Startdosering
Onderhoudsdosering
(ml/min)
19
10 mg/kg
10 mg/kg eenmaal daags
of
of
5 mg/kg
5 mg/kg tweemaal daags
30-<50
5 mg/kg
5 mg/kg eenmaal daags
15-<30
5 mg/kg
3,3 mg/kg eenmaal daags
5-<15
5 mg/kg
1,6 mg/kg eenmaal daags
<5
1,6 mg/kg
0,9 mg/kg eenmaal daags
Verminderde leverfunctie: gegevens van patiënten met matige tot ernstige vormen van
leverfunctiestoornissen tonen aan dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt
beïnvloed door de leverfunctiestoornis. Op grond van deze gegevens is het niet noodzakelijk om de
dosering bij patiënten met matige tot ernstige vormen van leverfunctiestoornissen aan te passen tenzij
dit gepaard gaat met een nierfunctiestoornis.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Epivir wordt niet aanbevolen als monotherapie.
Verminderde nierfunctie: bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie is de
terminale plasma-halfwaardetijd van lamivudine toegenomen door een afgenomen klaring. De
dosering moet daarom aangepast worden (zie rubriek 4.2).
Triple nucleoside therapie: er zijn meldingen gemaakt van een hoog percentage virologisch falen en
vroeg optreden van resistentie, zowel wanneer lamivudine gecombineerd werd met
tenofovirdisoproxilfumaraat en abacavir als wanneer lamivudine gecombineerd werd met
tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine als eenmaaldaagse dosering.
Opportunistische infecties: patiënten die Epivir of een andere antiretrovirale therapie krijgen, blijven
vatbaar voor opportunistische infecties en andere complicaties van een hiv-infectie. Zij moeten
daarom onder strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van
patiënten met hiv-geassocieerde ziekten.
Pancreatitis: gevallen van pancreatitis zijn zelden waargenomen. Het is echter onduidelijk of dit te
wijten was aan de antiretrovirale behandeling of aan de onderliggende hiv-ziekte. De behandeling met
Epivir moet onmiddellijk worden stopgezet indien klinische tekenen/symptomen of abnormale
laboratoriumwaarden optreden die aanleiding kunnen geven tot de diagnose pancreatitis.
Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero: nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben
op de mitochondriale functie in variabele gradaties, hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine,
didanosine en zidovudine. Bij hiv-negatieve zuigelingen die in utero en/of postnataal werden
blootgesteld aan nucleoside-analogen, zijn gevallen van mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze
betroffen voornamelijk behandeling met schema's die zidovudine bevatten. De belangrijkste
gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen (anemie, neutropenie) en metabole
stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen waren vaak van voorbijgaande aard.
Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame gevallen gerapporteerd (hypertonie,
convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn,
is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet rekening worden gehouden bij kinderen die
in utero werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen en die ernstige klinische bevindingen van
onbekende etiologie vertonen, met name neurologische bevindingen. Deze bevindingen hebben geen
invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het gebruik van antiretrovirale therapie bij
zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van hiv.
20
bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen
kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor
lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor
gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het
controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-
behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld zoals klinisch aangewezen is.
Immuunreactiveringssyndroom: bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de
antiretrovirale combinatietherapie (combination antiretroviral therapy CART) wordt gestart een
ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog
aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of
verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of
maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis,
gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jirovecii pneumonie (vaak
PCP genoemd). Alle symptomen van een ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een
behandeling te worden ingesteld. Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-
immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden;
de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze voorvallen kunnen vele
maanden na het starten van de behandeling optreden.
Leverziekte: indien lamivudine tegelijkertijd wordt gebruikt voor de behandeling van hiv en HBV, is
er bijkomende informatie beschikbaar omtrent het gebruik van lamivudine bij de behandeling van
hepatitis B in de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) van Zeffix.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale
combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische
bijwerkingen. In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen
naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.
Indien het gebruik van Epivir wordt gestaakt bij patiënten die een co-infectie hebben met hepatitis B,
wordt aanbevolen om periodiek zowel de leverfunctietesten als de markers voor HBV-replicatie te
controleren, daar het stopzetten van lamivudine kan resulteren in een acute exacerbatie van hepatitis
(zie Zeffix SmPC).
Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een
hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en
moeten gecontroleerd worden volgens de standaardpraktijk. Indien er bewijs is voor een verergering
van de leverziekte bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de behandeling
worden overwogen (zie rubriek 4.8).
Hulpstoffen: Diabetische patiënten moeten erop worden gewezen dat elke dosis (150 mg = 15 ml) 3 g
sacharose bevat.
Patiënten met één van de zeldzame erfelijke aandoeningen fructose-intolerantie, glucose-galactose
malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet in te nemen.
Epivir drank bevat methylparahydroxybenzoaat en propylparahydroxybenzoaat. Deze kunnen
allergische reacties (mogelijk vertraagd) veroorzaken.
Dit geneesmiddel bevat 39 mg natrium per 15 ml, overeenkomend met 1,95% van de door WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene.
Pediatrische patiënten: in een studie die is uitgevoerd bij pediatrische patiënten (zie rubriek 5.1
ARROW studie), zijn lagere percentages virologische suppressie en vaker voorkomende virale
resistentie gemeld bij kinderen die werden behandeld met de Epivir drank vergeleken met kinderen die
de tabletformulering kregen.
21
Epivir drank mag alleen gelijktijdig met sorbitolbevattende geneesmiddelen worden gebruikt als een
regime met alleen tabletten niet kan worden toegepast en de voordelen van de behandeling opwegen
tegen de mogelijke risico's, zoals een verminderde virologische suppressie. Een frequentere controle
van de hiv-1 viruslast moet worden overwogen wanneer Epivir wordt gebruikt in combinatie met
chronisch toegediende sorbitolbevattende geneesmiddelen [bijv. Ziagen drank]. Hoewel het niet is
onderzocht, wordt een vergelijkbaar effect verwacht van andere osmotisch werkende polyalcoholen of
monosacharide alcoholen (bijv. xylitol, mannitol, lactitol, maltitol (zie rubriek 4.5)).
Osteonecrose: hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder
gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index),
zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of
langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden
aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer
zij moeilijk kunnen bewegen.
Geneesmiddeleninteracties: Epivir dient niet tegelijkertijd gebruikt te worden met andere lamivudine-
bevattende geneesmiddelen en ook niet met emtricitabine-bevattende geneesmiddelen (zie rubriek
4.5).
De combinatie van lamivudine met cladribine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
De waarschijnlijkheid van metabole interacties is klein door een beperkt metabolisme, beperkte
plasma-eiwitbinding en een bijna volledige renale klaring.
Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg, resulteert in een 40% toename van de
blootstelling aan lamivudine door de trimethoprim-component; de sulfamethoxazol-component
vertoont geen interactie. Een aanpassing van de dosering van lamivudine is echter niet nodig, tenzij de
patiënt een verminderde nierfunctie heeft (zie rubriek 4.2). Lamivudine heeft geen effect op de
farmacokinetiek van trimethoprim of sulfamethoxazol. Indien gelijktijdige toediening is
gerechtvaardigd moeten de patiënten klinisch worden gevolgd. Gelijktijdige toediening van
lamivudine met hoge doses co-trimoxazol voor de behandeling van Pneumocystis jirovecii pneumonia
(PCP) en toxoplasmose moet worden vermeden.
De mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend moet
in beschouwing worden genomen, in het bijzonder als de voornaamste eliminatieweg een actieve
renale secretie is via het organische kationen-transportsysteem, zoals bijvoorbeeld bij trimethoprim.
Andere geneesmiddelen (bijv. ranitidine en cimetidine) worden slechts gedeeltelijk via dit
mechanisme geëlimineerd en vertonen geen interactie met lamivudine. De nucleoside-analogen (bijv.
didanosine) worden net als zidovudine niet via dit mechanisme geëlimineerd en vertonen
waarschijnlijk geen interactie met lamivudine.
Indien lamivudine gelijktijdig wordt toegediend met zidovudine wordt er een lichte toename in Cmax
(28%) van zidovudine waargenomen, echter de totale blootstelling (AUC) wordt niet significant
beïnvloed. Zidovudine heeft geen effect op de farmacokinetiek van lamivudine (zie rubriek 5.2).
Vanwege de gelijksoortigheid mag Epivir niet gelijktijdig worden toegediend met andere cytidine
analogen, zoals emtricitabine. Bovendien mag Epivir niet gebruikt worden met andere
lamivudinebevattende geneesmiddelen (zie rubriek 4.4).
In vitro remt lamivudine de intracellulaire fosforylering van cladribine; in een klinische setting kan
deze combinatie een mogelijk risico inhouden van verlies aan werkzaamheid van cladribine. Sommige
22
gelijktijdig gebruik van lamivudine en cladribine wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Aangezien CYP3A niet is betrokken bij het metabolisme van lamivudine is het onwaarschijnlijk dat
interacties plaatsvinden met geneesmiddelen die via dit systeem (zoals proteaseremmers) worden
gemetaboliseerd.
Gelijktijdige toediening van sorbitoloplossing (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) met een enkelvoudige dosis van
300 mg lamivudine drank resulteerde bij volwassenen in dosisafhankelijke afnames van de
blootstelling aan lamivudine (AUC) met respectievelijk 14%, 32% en 36% en van de Cmax van
lamivudine met respectievelijk 28%, 52% en 55%. Vermijd indien mogelijk het chronisch gelijktijdig
toedienen van Epivir met geneesmiddelen die sorbitol of
andere osmotisch werkende polyalcoholen of
monosacharide alcoholen (bijv. xylitol, mannitol, lactitol, maltitol) bevatten. Overweeg een
frequentere controle van de hiv-1 viruslast wanneer chronische gelijktijdige toediening niet kan
worden vermeden (zie rubriek 4.4).
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
In het algemeen geldt dat, wanneer wordt besloten antiretrovirale middelen te gebruiken voor de
behandeling van een hiv-infectie bij zwangere vrouwen en daarmee het risico op verticale overdracht
van hiv op de pasgeborene te verkleinen, zowel met de gegevens uit dieronderzoek als met de
klinische ervaring bij zwangere vrouwen rekening moet worden gehouden.
Dieronderzoeken met lamivudine lieten een toename in vroege embryonale sterfte zien bij konijnen,
maar niet bij ratten (zie rubriek 5.3). Bij de mens is het optreden van overdracht van lamivudine via de
placenta aangetoond.
Meer dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens het eerste trimester van de zwangerschap en meer
dan 1.000 uitkomsten van blootstelling tijdens de tweede en derde trimesters lieten geen misvormend
en geen foetaal/neonataal effect zien. Epivir kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien dit
klinisch gezien noodzakelijk is. Op basis van deze gegevens is het risico op misvorming bij de mens
onwaarschijnlijk.
Bij patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met hepatitis en met lamivudine behandeld worden en die
vervolgens zwanger worden, dient overwogen te worden dat de hepatitis terug kan keren bij het staken
van de lamivudinebehandeling.
Mitochondriale disfunctie:
Van nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in mindere of
meerdere mate mitochondriale beschadiging veroorzaken. Er zijn meldingen van mitochondriale
disfunctie bij baby's die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analogen (zie
rubriek 4.4).
Borstvoeding
Na orale toediening wordt lamivudine in de moedermelk uitgescheiden in concentraties die gelijk zijn
aan de concentraties die in het serum worden aangetroffen. Gebaseerd op meer dan 200 voor hiv
behandelde moeder/kindparen zijn de serumconcentraties van lamivudine bij kinderen die
borstvoeding krijgen van moeders die voor hiv worden behandeld erg laag (< 4% van de
serumconcentraties van de moeder) en verminderen progressief tot ondetecteerbare spiegels wanneer
kinderen die borstvoeding krijgen de leeftijd van 24 weken bereiken. Er zijn geen gegevens over de
veiligheid van lamivudine beschikbaar wanneer dit wordt toegediend aan baby's jonger dan 3
maanden. Het wordt geadviseerd dat vrouwen
met hiv hun baby's geen borstvoeding geven om
overdracht van hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
23
5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen.
4.8 Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn gerapporteerd tijdens de behandeling van de hiv-ziekte met Epivir.
Bijwerkingen die waarschijnlijk verband houden met de behandeling zijn hieronder opgesomd volgens
systeemklasse, orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak
(1/10), vaak (1/100, <1/10), soms (1/1.000, <1/100), zelden (1/10.000, <1/1.000) en zeer zelden
(<1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms: neutropenie en anemie (beiden soms ernstig), trombocytopenie
Zeer zelden: zuivere rodebloedcelaplasie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer zelden: lactaatacidose
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: hoofdpijn, slapeloosheid
Zeer zelden: perifere neuropathie (of paresthesie)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak: hoesten, neusklachten
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: misselijkheid, braken, pijn in de buik of krampen, diarree
Zelden: pancreatitis, verhoging van serumamylasespiegels
Lever- en galaandoeningen
Soms: tijdelijke verhoging van de leverenzymen (ASAT, ALAT)
Zelden: hepatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: huiduitslag, alopecia
Zelden: angio-oedeem
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: artralgie, spieraandoeningen
Zelden: rabdomyolyse
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: vermoeidheid, malaise, koorts
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Van auto-immuunziekten
(zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd dat ze in een setting van
immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
24
rubriek 4.4).
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie
(CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
1.206 met hiv geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 17 jaar van wie er
669 eenmaal of tweemaal daags abacavir en lamivudine kregen werden toegelaten tot de ARROW
studie (COL105677) (zie rubriek 5.1). In vergelijking tot volwassenen werden er geen aanvullende
veiligheidsissues vastgesteld bij pediatrische personen die een een- of tweemaal daagse dosering
kregen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Toediening van lamivudine in zeer hoge doseringen in acute dierstudies resulteerde niet in enige
orgaantoxiciteit. Er zijn geen specifieke tekenen of symptomen geïdentificeerd na een acute overdosis
met lamivudine, afgezien van de tekenen die worden genoemd als bijwerkingen.
In geval van overdosering moet de patiënt worden gemonitord en de standaard ondersteunende
behandeling worden toegepast zoals vereist. Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden, kan,
ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van een
overdosis.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: nucleoside-analogen, ATC-code: J05AF05.
Werkingsmechanisme
Lamivudine is een nucleoside-analoog die actief is tegen het humaan immunodeficiëntie virus (hiv) en
het hepatitis-B-virus (HBV). Het wordt intracellulair gemetaboliseerd tot de actieve stof lamivudine
5'-trifosfaat. Het belangrijkste werkingsmechanisme berust op chain termination van de virale reverse-
transcriptie. Het trifosfaat is een selectieve remmer van de hiv-1 en hiv-2 replicatie in vitro; het is ook
actief tegen zidovudine-resistente klinische isolaten van hiv. Er werden in vitro geen antagonistische
effecten gezien met lamivudine en andere antiretrovirale middelen (geteste stoffen: abacavir,
didanosine, nevirapine en zidovudine).
Resistentie
Lamivudineresistentie van hiv-1 omvat de ontwikkeling van een M184V-aminozuur-verandering
vlakbij de actieve plaats voor de virale reverse-transcriptase (RT). Deze variant komt voor zowel in
vitro als bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten die behandeld zijn met een lamivudine-bevattende
antiretrovirale therapie. M184V-mutanten vertonen een sterk verlaagde gevoeligheid voor lamivudine
en tonen in vitro een verlaagd viraal replicatievermogen. In vitro studies geven aan dat
zidovudine-resistente virusisolaten gevoelig kunnen worden voor zidovudine wanneer ze gelijktijdig
25
onbepaald.
In vitro gegevens lijken erop te wijzen dat de voortzetting van lamivudine in antiretrovirale therapie,
ondanks de ontwikkeling van M184V, mogelijk zorgt voor resterende antiretrovirale activiteit
(mogelijk door verminderde virale geschiktheid). De klinische relevantie van deze bevindingen is niet
bewezen. De beschikbare klinische gegevens zijn in feite zeer beperkt en sluiten elke betrouwbare
conclusie op dit vlak uit. In ieder geval verdient het starten met gevoelige NRTI's altijd de voorkeur
boven onderhoud met de lamivudinetherapie. Vandaar dat het handhaven van de lamivudinetherapie,
ondanks het optreden van M184V-mutatie, slechts in overweging genomen dient te worden wanneer
geen andere actieve NRTI's beschikbaar zijn.
Kruisresistentie door de M184V RT is beperkt binnen de klasse van nucleoside-remmers van
antiretrovirale middelen. Zidovudine en stavudine behouden hun antivirale activiteit tegen
lamivudineresistente hiv-1. Abacavir behoudt zijn antivirale activiteit tegen lamivudineresistente hiv-1
die enkel de M184V-mutatie vertoont. De M184V RT-mutant toont een minder dan viervoudige
vermindering in gevoeligheid voor didanosine; de klinische significantie van deze bevindingen is niet
bekend. In vitro gevoeligheidstesten zijn niet gestandaardiseerd en de resultaten kunnen volgens de
gebruikte methodologie variëren.
Lamivudine vertoont een lage cytotoxiciteit voor perifere bloedlymfocyten, voor de lymfocyt en
monocyt-macrofaag cellijnen en voor verschillende beenmerg stamcellen in vitro.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
In klinische studies vertoont lamivudine in combinatie met zidovudine een afname van de hiv-1
viruslast en een toename van het aantal CD4-cellen. Gegevens van klinische eindpunten geven aan dat
de combinatie van lamivudine en zidovudine resulteert in een significante verlaging van het risico op
de verdere ontwikkeling van de ziekte en mortaliteit.
Gegevens uit klinische studies tonen aan dat lamivudine plus zidovudine het ontstaan van zidovudine-
resistente isolaten vertraagt bij individuen die niet eerder een antivirale therapie hebben ontvangen.
Lamivudine wordt wijd gebruikt als onderdeel van antiretrovirale combinatietherapie samen met
andere anti-retrovirale middelen van dezelfde klasse (nucleoside reverse-transcriptaseremmers) of van
andere klasses (proteaseremmers, niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmers).
Bewijsmateriaal verkregen uit klinische studies met pediatrische patiënten die lamivudine met andere
antiretrovirale geneesmiddelen kregen toegediend (abacavir, nevirapine/efavirenz of zidovudine) heeft
aangetoond dat het bij pediatrische patiënten waargenomen resistentieprofiel vergelijkbaar is met dat
bij volwassenen in termen van de gedetecteerde genotypische substituties en hun relatieve frequentie.
Kinderen die in klinische studies lamivudine drank gelijktijdig kregen met andere antiretrovirale
dranken ontwikkelden frequenter virale resistentie dan kinderen die tabletten kregen (zie de
beschrijving van de klinische ervaring in de pediatrische populatie (ARROW studie) en rubriek 5.2).
Antiretrovirale combinatietherapie die lamivudine bevat is zowel effectief bij niet eerder
antiretroviraal behandelde patiënten als bij patiënten met virussen die M184V-mutaties hebben.
De relatie tussen de in vitro gevoeligheid van het hiv voor lamivudine en de klinische respons voor
lamivudine-bevattende therapie wordt verder onderzocht.
Lamivudine is met een dosis van 100 mg eenmaal daags ook doeltreffend bij de behandeling van
volwassen patiënten met chronische HBV-infectie (voor details van de klinische studies, zie ook de
Samenvatting van de productkenmerken van Zeffix). Echter, bij de behandeling van een hiv-infectie is
enkel een dagelijkse dosis van 300 mg lamivudine (in combinatie met andere antiretrovirale middelen)
doeltreffend bevonden.
26
Eenmaal daagse dosering (300 mg eenmaal daags): een klinische studie heeft geen inferioriteit
aangetoond tussen Epivir eenmaaldaagse en Epivir tweemaaldaagse regimes. Deze resultaten zijn
verkregen in een antiretroviraal-naïeve populatie, die voornamelijk bestond uit asymptomatische
hiv-patiënten (CDC stadiumA).
Pediatrische patiënten: binnen een gerandomiseerde, multicentre, gecontroleerde studie van met hiv
geïnfecteerde pediatrische patiënten werd een gerandomiseerde vergelijking gemaakt van een regime
met onder meer een eenmaal daagse vs een tweemaal daagse dosering van abacavir en lamivudine.
1.206 pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 17 jaar oud werden toegelaten tot de
ARROW studie (COL105677) en kregen een dosering volgens een indeling op lichaamsgewicht die is
gebaseerd op aanbevelingen uit behandelrichtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie
(Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Na 36 weken behandeling met
een regime dat onder meer uit een tweemaal daagse dosering van abacavir en lamivudine bestond,
werden 669 geschikte personen gerandomiseerd om óf door te gaan met tweemaal daags abacavir en
lamivudine óf over te gaan naar eenmaal daags abacavir en lamivudine gedurende ten minste 96
weken. Hierbij dient te worden opgemerkt dat van deze studie geen klinische gegevens beschikbaar
waren van kinderen jonger dan 1 jaar oud. De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel:
Virologische respons gebaseerd op een plasma hiv-1 RNA van minder dan 80 kopieën/ml op
week 48 en week 96 bij de eenmaal daagse versus tweemaal daagse abacavir + lamivudine
randomisering in ARROW (waargenomen analyse)
Tweemaal daags
Eenmaal daags
N (%)
N (%)
Week 0 (na 36 weken behandeling)
Plasma hiv-1 RNA
250/331 (76)
237/335 (71)
<80 kopieën/ml
Risicoverschil (eenmaal
-4,8% (95% BI -11,5% tot +1,9%), p=0,16
daags-tweemaal daags)
Week 48
Plasma hiv-1 RNA
242/331 (73)
236/330 (72)
<80 kopieën/ml
Risicoverschil (eenmaal
-1,6% (95% BI -8,4% tot +5,2%), p=0,65
daags-tweemaal daags)
Week 96
Plasma hiv-1 RNA
234/326 (72)
230/331 (69)
<80 kopieën/ml
Risicoverschil (eenmaal
-2,3% (95% BI -9,3% tot +4,7%), p=0,52
daags-tweemaal daags)
In een farmacokinetiekstudie (PENTA 15) gingen vier virologisch gecontroleerde personen jonger dan
12 maanden oud over van tweemaal daags abacavir plus lamivudine drank naar een eenmaal daags
regime. Drie personen hadden een ondetecteerbare viral load en één persoon had een plasma hiv-RNA
van 900 kopieën/ml op week 48. Bij deze personen werden geen veiligheidsrisico's waargenomen.
Van de groep met eenmaal daags gedoseerd abacavir + lamivudine werd aangetoond dat deze niet-
inferieur is aan de tweemaal daags gedoseerde groep op basis van de vooraf gespecificeerde niet-
inferioriteits marge van -12%, voor zowel het primaire eindpunt van <80 kopieën/ml op week 48 als
op week 96 (secundaire eindpunt) en alle andere geteste drempels (<200 kopieën/ml, <400
kopieën/ml, <1.000 kopieën/ml), die allemaal ruim binnen deze niet-inferioriteitsmarge vielen.
Subgroep analyses waarbij getest werd op heterogeniteit van eenmaal vs tweemaal daags toonden geen
significant effect aan door geslacht, leeftijd of viral load bij de randomisatie. De conclusies
ondersteunen niet-inferioriteit ongeacht de analysemethode.
27
die patiënten die tabletformuleringen hadden gekregen een hogere mate van suppressie van de viral
load dan diegenen die op enig moment een formulering van welke oplossing dan ook hadden
gekregen. Deze verschillen zijn waargenomen in elke verschillende bestudeerde leeftijdsgroep. Dit
verschil in de mate van suppressie tussen tabletten en oplossingen hield aan tot en met week 96 met
een eenmaaldaagse dosering.
Percentages personen in de eenmaaldaagse versus tweemaaldaagse abacavir+lamivudine
randomisatie in ARROW met plasma hiv-1 RNA <80 kopieën/ml: subgroepanalyse per
formulering
Tweemaal daags
Eenmaal daags
Plasma hiv-1 RNA
Plasma hiv-1 RNA
<80 kopieën/ml:
<80 kopieën/ml:
n/N (%)
n/N (%)
Week 0 (na 36 weken behandeling)
Elk op orale oplossing gebaseerd regime
14/26 (54)
15/30 (50)
op enig moment
Alle op tabletten gebaseerde regimes door 236/305 (77)
222/305 (73)
de gehele periode
Week 96
Elk op orale oplossing gebaseerd regime
13/26 (50)
17/30 (57)
op enig moment
Alle op tabletten gebaseerde regimes door 221/300 (74)
213/301 (71)
de gehele periode
Er werden genotypische resistentie-analyses uitgevoerd op monsters met een plasma hiv-1 RNA
>1000 kopieën/ml. Er werden meer gevallen van resistentie gedetecteerd bij patiënten die de
lamivudine oplossing hadden gekregen, in combinatie met andere antiretrovirale oplossingen,
vergeleken met patiënten die vergelijkbare doseringen in tabletformuleringen hadden gekregen. Dit is
consistent met de lagere mate van antivirale suppressie die bij deze patiënten is waargenomen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Lamivudine wordt goed geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal en de biologische beschikbaarheid van
oraal lamivudine bij volwassenen is normaal tussen 80 en 85%. Na orale toediening is de gemiddelde
tijd (tmax) die nodig is om de maximale serumconcentratie (Cmax) te bereiken ongeveer een uur.
Gebaseerd op gegevens uit een studie bij gezonde vrijwilligers en bij therapeutische doseringen van
150 mg tweemaal daags, bedroegen de gemiddelde (variabiliteitscoëfficiënt: CV) "steady state" Cmax
en Cmin van lamivudine in het plasma respectievelijk 1,2 microgram/ml (24%) en 0,09 microgram/ml
(27%). De gemiddelde (CV) AUC voor lamivudine over een doseringsinterval van 12 uur is
4,7 microgram.u/ml (18%). Bij een therapeutische dosering van 300 mg eenmaal daags bedragen de
gemiddelde (CV) "steady state" Cmax en Cmin en 24 uurs AUC respectievelijk 2,0 microgram/ml (26%),
0,04 microgram/ml (34%) en 8,9 microgram.u/ml (21%).
Gelijktijdige toediening van lamivudine met voedsel resulteert in een vertraging van de tmax en een
verlaging van de Cmax (afname van 47%). De mate waarin lamivudine wordt geabsorbeerd (gebaseerd
op de AUC) wordt echter niet beïnvloed.
Het is niet te verwachten dat toediening van fijngemaakte tabletten met een kleine hoeveelheid
halfvast voedsel of vloeistof impact heeft op de farmaceutische kwaliteit, en daarom is niet te
verwachten dat dit het klinische effect verandert. Deze conclusie is gebaseerd op de fysisch-chemische
en farmacokinetische gegevens in de veronderstelling dat de patiënt de tablet volledig fijnmaakt, voor
100% overbrengt in het voedsel of de vloeistof, en dit onmiddellijk inneemt.
28
zidovudine en een 28% toename in piekplasmaconcentraties. Dit wordt niet van betekenis geacht voor
de veiligheid van patiënten en doseringsaanpassingen zijn derhalve niet nodig.
Distributie
Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume 1,3 l/kg te zijn. De gemiddelde
systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,32 l/uur/kg, die voornamelijk via de nieren
plaatsvindt (>70%) via organisch kationentransport.
Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en het
bindt beperkt aan het voornaamste plasma-eiwitalbumine (<16%-36% aan serumalbumine in in vitro
studies).
Beperkte gegevens laten zien dat lamivudine in het centraal zenuwstelsel doordringt en de
cerebrospinale vloeistof (CSV) bereikt. De gemiddelde verhouding CSV/serum-lamivudine-
concentratie 2-4 uur na orale toediening was ongeveer 0,12. De werkelijke mate van doordringing of
de relatie met klinische werkzaamheid is onbekend.
Biotransformatie
De plasma-lamivudine-halfwaardetijd na orale toediening is 18 tot 19 uur en de actieve stof,
intracellulair lamivudine trifosfaat, heeft in cellen een verlengde terminale halfwaardetijd (16 tot 19
uur). Bij 60 gezonde volwassen vrijwilligers is aangetoond dat 300 mg Epivir eenmaal daags bij
steady-state farmacokinetisch equivalent is aan 150 mg Epivir tweemaal daags met betrekking tot de
AUC24 en Cmax van het intracellulaire trifosfaat.
Lamivudine wordt voornamelijk onveranderd geklaard via renale excretie.
De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties van lamivudine met andere
geneesmiddelen is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5-10%) en de geringe plasma-
eiwitbinding.
Eliminatie
Studies bij patiënten met een verminderde nierfunctie tonen aan dat de eliminatie van lamivudine
wordt beïnvloed door een verminderde nierfunctie. Een aanbevolen doseringsregime voor patiënten
met een creatinineklaring onder de 50 ml/min is weergegeven in de doseringsrubriek (zie rubriek 4.2).
Een interactie met trimethoprim, een bestanddeel van co-trimoxazol, veroorzaakt bij therapeutische
doses een 40% toename in de blootstelling aan lamivudine.
Een doseringsaanpassing is niet noodzakelijk, tenzij de patiënt ook een verminderde nierfunctie heeft
(zie rubrieken 4.5 en 4.2). Toediening van co-trimoxazol met lamivudine aan patiënten met
verminderde nierfunctie moet zorgvuldig worden beoordeeld.
Speciale patiëntengroepen
Kinderen: de absolute biologische beschikbaarheid van lamivudine (ongeveer 58-66%) was
verminderd bij kinderen jonger dan 12 jaar. Bij kinderen leverde het gelijktijdig toedienen van
tabletten met andere antiretrovirale tabletten een hogere plasma-lamivudine AUC en Cmax op dan het
gelijktijdig toedienen van drank met andere antiretrovirale dranken. Kinderen die lamivudine drank
krijgen volgens het aanbevolen doseringsregime bereiken een plasma-lamivudine blootstelling binnen
het waardenbereik dat bij volwassenen is waargenomen. Kinderen die lamivudine orale tabletten
krijgen volgens het aanbevolen doseringsregime bereiken een hogere plasma-lamivudine blootstelling
dan kinderen die de drank krijgen omdat hogere mg/kg doseringen met de tabletformulering worden
toegediend en de tabletformulering een hogere biologische beschikbaarheid heeft (zie rubriek 4.2).
Pediatrische farmacokinetiekstudies met zowel de drank als de tablet-formulering hebben aangetoond
29
van dezelfde totale dagelijkse dosis.
Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens beschikbaar voor patiënten jonger dan drie maanden. In
neonaten van 1 week oud is de klaring van oraal lamivudine minder dan bij pediatrische patiënten,
hetgeen waarschijnlijk het gevolg is van een onvolgroeide nierfunctie en een variabele absorptie.
Teneinde een vergelijkbare blootstelling te krijgen voor volwassenen en kinderen is een geschikte
dosering bij neonaten daarom 4 mg/kg/dag. Schattingen van de glomerulaire filtratie suggereren dat
om een overeenkomstige blootstelling bij volwassenen en kinderen te krijgen, een geschikte dosis voor
kinderen vanaf 6 weken 8 mg/kg/dag zou zijn.
Farmacokinetische gegevens werden ontleend aan 3 farmacokinetiekstudies (PENTA 13, PENTA 15
en ARROW PK substudie) waarin kinderen jonger dan 12 jaar oud waren toegelaten. De gegevens zijn
weergegeven in de onderstaande tabel:
Samenvatting van de steady-state plasma-lamivudine AUC (0-24) (microgram.uur/ml) en
statistische vergelijkingen van eenmaal daagse en tweemaal daagse orale toediening in de studies
Lamivudine
Lamivudine
Eenmaal versus
Studie
Leeftijdsgroep
8mg/kg
4 mg/kg
tweemaal daags
eenmaaldaagse
tweemaaldaagse
Vergelijking
dosering
dosering
GLS gemiddelde
Geometrisch
Geometrisch
ratio (90% Bl)
gemiddelde
gemiddelde
(95% Bl)
(95% Bl)
ARROW PK
3 tot 12 jaar
13,0
12,0
1,09
Substudie
(N=35)
(11,4, 14,9)
(10,7, 13,4)
(0,979, 1,20)
Deel 1
PENTA 13
2 tot 12 jaar
9,80
8,88
1,12
(N=19)
(8,64, 11,1)
(7,67, 10,3)
(1,03, 1,21)
PENTA 15
3 tot 36 maanden
8,66
9,48
0,91
(N=17)
(7,46, 10,1)
(7,89, 11,40)
(0,79, 1,06)
In de PENTA 15 studie zijn de geometrisch gemiddelde plasma-lamivudine AUCs (0-24) (95% BI)
van de vier personen jonger dan 12 maanden oud die overgaan van een tweemaal daags naar een
eenmaal daags regime (zie rubriek 5.1) 10,31 (6,26, 17,0) microgram.uur/ml bij de eenmaal daagse
dosering en 9,24 (4,66, 18,3) microgram.uur/ml bij de tweemaal daagse dosering.
Zwangerschap: na orale toediening was de farmacokinetiek van lamivudine in de late zwangerschap
vergelijkbaar met die van niet-zwangere vrouwen.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In toxiciteitstudies bij dieren gaf toediening van lamivudine in zeer hoge dosering geen belangrijke
orgaantoxiciteit. Bij de hoogste doseringen werden kleine effecten gezien op indicatoren voor
lever- en nierfuncties samen met zo nu en dan een afname in levergewicht. Klinisch relevante effecten
waren een reductie in het aantal rode bloedlichamen en neutropenie.
Lamivudine was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde, zoals vele nucleoside-
analogen, activiteit in een in vitro cytogenetische test en de muis-lymfoomtest. Lamivudine was in
vivo niet genotoxisch in doses die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer 40-50 maal hoger
dan de verwachte klinische plasmaconcentraties. Aangezien de in vitro mutagene activiteit van
lamivudine niet bevestigd kon worden met in vivo tests kan geconcludeerd worden dat lamivudine
geen genotoxisch risico betekent voor patiënten die behandeling ondergaan.
30
vergeleken met de combinatie van zidovudine en lamivudine bij blootstellingen equivalent aan die van
mensen. Deze studie toonde aan dat bij foetussen, die in utero werden blootgesteld aan doses van de
combinatie, er een hogere graad van inbouw van nucleoside-analogen was in het DNA van meerdere
foetale organen en toonde aan dat er bewijs is voor meer telomeerverkorting dan bij diegenen die
alleen aan zidovudine waren blootgesteld. De klinische betekenis van deze bevindingen is onbekend.
De langetermijn resultaten van carcinogeniteitstudies bij ratten en muizen lieten geen enkele voor de
mens relevante carcinogene potentie zien.
In een vruchtbaarheidsstudie bij ratten is aangetoond dat lamivudine geen effect had op de mannelijke
of vrouwelijke vruchtbaarheid.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Sacharose 20% g/v (3 g/15 ml)
Methylparahydroxybenzoaat
Propylparahydroxybenzoaat
Citroenzuur (watervrij)
Propyleenglycol
Natriumcitraat
Kunstmatige aardbeien smaakstof
Kunstmatige bananen smaakstof
Gezuiverd water
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
De drank een maand na eerste opening weggooien.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Doos bevat 240 ml drank in een witte fles van hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) met een door
kinderen moeilijk te openen sluiting. De verpakking bevat ook een polyethyleen verbindingsstuk voor
de doseerspuit en een 10 ml doseerspuit voor oraal gebruik, bestaande uit een polypropyleen cilinder
(met een maatverdeling in milliliters) en een polyethyleen zuiger.
De doseerspuit voor oraal gebruik is toegevoegd om nauwkeurig de hoeveelheid van de
voorgeschreven dosis van de drank te kunnen toedienen. De instructie voor gebruik is bijgesloten in de
verpakking.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
31
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 08 augustus 1996
Datum van laatste verlenging: 28 juli 2006
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
32
BIJLAGE II
A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN
DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
33
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Filmomhulde tabletten:
Delpharm Pozna Spólka Akcyjna
ul. Grunwaldzka 189
60-322 Poznan
Polen
Drank:
ViiV Healthcare Trading Services UK Limited
12 Riverwalk,
Citywest Business Campus
Dublin 24,
Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
34
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
35
A. ETIKETTERING
36
MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS FLES X 60 FILMOMHULDE TABLETTEN (150 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten
lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten met breukgleuf
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
37
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
epivir 150 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
38
MOETEN WORDEN VERMELD
FLESETIKET X 60 FILMOMHULDE TABLETTEN (150 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten
lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten met breukgleuf
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
39
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
40
OMDOOS BLISTERVERPAKKING X 60 FILMOMHULDE TABLETTEN (150 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten
lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten met breukgleuf
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
41
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/004
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
epivir 150 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
42
WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 150 mg tabletten
lamivudine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
ViiV Healthcare BV
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
43
MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VOOR DRANK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 10 mg/ml drank
lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere ml drank bevat 10 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat ook suiker, conserveermiddelen: methylparahydroxybenzoaat en
propylparahydroxybenzoaat, propyleenglycol en natrium.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Inhoud fles:
240 ml drank
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
44
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
De drank 1 maand na eerste opening van de fles niet meer gebruiken.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
epivir 10 mg/ml
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
45
MOETEN WORDEN VERMELD
FLESETIKET VOOR DRANK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 10 mg/ml drank
lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere ml drank bevat 10 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Dit product bevat ook suiker, conserveermiddelen: methylparahydroxybenzoaat en
propylparahydroxybenzoaat, propyleenglycol en natrium.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Inhoud fles:
240 ml drank
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
46
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C
De drank 1 maand na eerste opening van de fles niet meer gebruiken.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
47
MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VOOR FLES X 30 FILMOMHULDE TABLETTEN (300 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten
lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
48
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/003
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
epivir 300 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
49
MOETEN WORDEN VERMELD
FLESETIKET X 30 FILMOMHULDE TABLETTEN (300 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten
lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
50
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/003
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
51
OMDOOS BLISTERVERPAKKING X 30 FILMOMHULDE TABLETTEN (300 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten
lamivudine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg lamivudine
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
52
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/96/015/005
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16 INFORMATIE IN BRAILLE
epivir 300 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
53
WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Epivir 300 mg tabletten
lamivudine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
ViiV Healthcare BV
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
54
B. BIJSLUITER
55
Epivir 150 mg filmomhulde tabletten
lamivudine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Epivir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Epivir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Epivir wordt gebruikt om een hiv-infectie (infectie met het humane immunodeficiëntievirus) bij
volwassenen en bij kinderen te behandelen.
Het werkzame bestanddeel in Epivir is lamivudine. Epivir behoort tot een groep van antiretrovirale
geneesmiddelen die nucleoside analoge reverse-transcriptaseremmers (nucleoside analogue reverse
transcriptase inhibitors - NRTI's) worden genoemd.
Epivir geneest de hiv-infectie niet volledig; het vermindert het aantal virusdeeltjes in uw lichaam en
zorgt ervoor dat dit aantal op een laag niveau blijft. Het verhoogt ook het aantal CD4-cellen in uw
bloed. CD4-cellen zijn een soort witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het bestrijden van
infecties.
De reactie op behandeling met Epivir varieert per patiënt. Uw arts zal de werkzaamheid van uw
behandeling controleren.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent
allergisch voor lamivudine of een van de andere stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen
kunt u vinden in rubriek 6.
Overleg met uw arts als u denkt dat dit voor u geldt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Sommige patiënten die Epivir of andere combinatiebehandelingen gebruiken voor de behandeling van
hiv lopen een groter risico op ernstige bijwerkingen. U moet zich bewust zijn van de extra risico's als:
56
infectie heeft, stop dan niet met het gebruik van Epivir zonder dat uw arts dit adviseert, omdat uw
hepatitis terug kan komen)
· u ernstig
overgewicht heeft (vooral als u een vrouw bent)
·
u of uw kind een nierprobleem heeft; uw dosis kan dan worden aangepast
Overleg met uw arts als een van de hierbovenstaande punten voor u geldt. Het kan zijn dat u
extra onderzoek nodig heeft, waaronder bloedtesten, wanneer u uw geneesmiddel gebruikt.
Zie rubriek 4 voor meer informatie.
Let op belangrijke symptomen
Sommige patiënten die geneesmiddelen voor een hiv-infectie gebruiken, krijgen andere aandoeningen
die ernstig kunnen zijn. U moet weten op welke belangrijke klachten en symptomen u moet letten
wanneer u Epivir gebruikt.
Lees de informatie 'Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv' in
rubriek 4 van deze bijsluiter.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Epivir nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan
? Vertel
dat dan uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen of voor andere
geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Denk eraan uw arts of apotheker ervan op de hoogte te brengen als u begint met het gebruiken van een
nieuw geneesmiddel terwijl u Epivir gebruikt.
De volgende geneesmiddelen mogen niet met Epivir worden gebruikt:
· geneesmiddelen
(meestal vloeistoffen), die sorbitol en andere suikeralcoholen (zoals xylitol,
mannitol, lactitol of maltitol) bevatten, indien regelmatig gebruikt
· andere geneesmiddelen die lamivudine bevatten; worden gebruikt om een
hiv-infectie of een
hepatitis B-infectie te behandelen
· emtricitabine; wordt gebruikt om een
hiv-infectie te behandelen
· hoge doseringen van
co-trimoxazol, een antibioticum
· cladribine; wordt gebruikt voor de behandeling van haarcelleukemie
Vertel het uw arts als u met een van bovenstaande middelen behandeld wordt.
Zwangerschap
Bent u zwanger, wordt u zwanger of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts over
de risico's en de voordelen van het gebruik van Epivir voor u en voor uw baby.
Epivir en soortgelijke geneesmiddelen kunnen bijwerkingen geven bij ongeboren baby's.
Indien u tijdens uw zwangerschap Epivir heeft gebruikt, zal uw arts regelmatige bloedonderzoeken en
andere diagnostische onderzoeken willen doen om de ontwikkeling van uw kind te controleren. Bij
kinderen van wie de moeder NRTI's heeft gebruikt tijdens de zwangerschap, woog het voordeel van
de bescherming tegen hiv op tegen het risico op bijwerkingen.
Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding. Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Een kleine hoeveelheid van de stoffen in Epivir kan ook in de moedermelk terecht komen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk aan uw arts
of dit
mag.
57
Het is niet waarschijnlijk dat Epivir invloed zal hebben op uw rijvaardigheid of op uw vermogen om
machines te gebruiken.
Epivir bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u
over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Slik de tabletten heel door met een beetje water. Epivir kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Als u de tabletten echt niet heel kunt doorslikken, dan kunt u de tabletten fijnmaken en mengen met
een kleine hoeveelheid voedsel of drank. Dit mengsel moet onmiddellijk in zijn geheel ingenomen
worden.
Blijf regelmatig contact houden met uw arts
Epivir helpt bij het onder controle houden van uw ziekte. U moet het iedere dag gebruiken om te
voorkomen dat uw ziekte erger wordt. Het blijft mogelijk dat u andere infecties krijgt en andere
ziektes die te maken hebben met de hiv-besmetting.
Houd contact met uw arts en stop niet met het gebruik van Epivir zonder het advies van uw
arts.
Hoeveel Epivir moet worden ingenomen
Volwassenen, jongeren tot 18 jaar en kinderen die ten minste 25 kg wegen:
De gebruikelijke dosering Epivir is 300 mg per dag. Dit kan worden ingenomen als een tablet van
150 mg tweemaal daags (met een tussentijd van ongeveer 12 uur na elke dosis), of twee tabletten van
150 mg eenmaal per dag, zoals door uw arts geadviseerd.
Kinderen met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg en minder dan 25 kg:
De gebruikelijke dosering Epivir is 225 mg per dag. Dit kan worden toegediend als 75 mg (een
halve tablet van 150 mg) 's ochtends en 150 mg (een hele tablet van 150 mg) 's avonds, of 225 mg
(anderhalve tablet van 150 mg) eenmaal per dag, zoals door uw arts geadviseerd.
Kinderen met een lichaamsgewicht van ten minste 14 kg en minder dan 20 kg:
De gebruikelijke dosering Epivir is 150 mg per dag. Dit kan worden toegediend als 75 mg (een
halve tablet van 150 mg) tweemaal daags (met een tussentijd van ongeveer 12 uur na elke dosis), of
150 mg (een hele tablet van 150 mg) eenmaal daags, zoals door uw arts geadviseerd.
Voor de behandeling van kinderen ouder dan drie maanden, patiënten die een lagere dosering dan
gebruikelijk nodig hebben en patiënten die problemen hebben met het innemen van tabletten, is ook
een drank beschikbaar.
Indien u of uw kind een nierprobleem heeft,
kan de dosering worden veranderd.
Neem contact op met uw arts als dit bij u of uw kind het geval is.
58
Als u te veel Epivir ingenomen heeft, moet u dat aan uw arts of uw apotheker vertellen of contact
opnemen met de dichtstbijzijnde eerstehulpafdeling van een ziekenhuis voor verder advies. Laat de
verpakking van Epivir zien als dat kan.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Wanneer u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u dit merkt. Ga dan op de gebruikelijke
manier door met de behandeling. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het soms
worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Wanneer u wordt behandeld voor hiv, kan het lastig zijn onderscheid te maken of een symptoom een
bijwerking van Epivir is (of van andere geneesmiddelen die u gebruikt), of een effect van de hiv-
infectie zelf.
Daarom is het erg belangrijk iedere verandering in uw gezondheidstoestand aan uw
arts te vertellen.
Zowel de bijwerkingen die hieronder zijn vermeld voor Epivir als
ook andere aandoeningen
kunnen tijdens de hiv-combinatietherapie optreden.
Het is belangrijk om verderop in deze rubriek de informatie onder de kop 'Andere mogelijke
bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv' te lezen.
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 10 patiënten:
· hoofdpijn
· misselijkheid
· braken
· diarree
· maagpijn
· vermoeidheid, gebrek aan energie
· koorts (hoge lichaamstemperatuur)
· algeheel gevoel van zich onwel voelen
· spierpijn en zich ongemakkelijk voelen
· gewrichtspijn
· moeite met slapen (insomnia)
· hoesten
· geïrriteerde neus of loopneus
· huiduitslag
· haarverlies (alopecia)
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 100 patiënten:
Soms voorkomende bijwerkingen die in bloedtesten kunnen worden aangetoond:
· een afname van het aantal cellen dat betrokken is bij de bloedstolling (trombocytopenie)
· een laag aantal rode bloedcellen (anemie) of een laag aantal witte bloedcellen (neutropenie)
· een toename van het niveau van de leverenzymen
59
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 1.000 patiënten:
· ernstige allergische reactie, waardoor opzwellen van het gezicht, de tong of de keel optreedt.
Hierdoor kunnen slik- en ademhalingsproblemen veroorzaakt worden
· ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis)
· afbraak van spierweefsel
· ontsteking (hepatitis)
Een zelden voorkomende bijwerking die in bloedtesten kan worden aangetoond:
· toename van een enzym dat amylase genoemd wordt
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 10.000 patiënten:
· lactaatacidose (een teveel aan melkzuur in het bloed)
· tintelend of doof gevoel in de armen, de benen, de handen of de voeten
Een zeer zelden voorkomende bijwerking die in bloedtesten kan worden aangetoond:
· onvermogen van het beenmerg om nieuwe rode bloedcellen te maken (zuivere
rodebloedcelaplasie)
Als u bijwerkingen krijgt
Neem contact op met uw arts of apotheker wanneer een van de bijwerkingen ernstig of
onaangenaam wordt, of als u bijwerkingen opmerkt die niet in deze bijsluiter staan.
Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv
Combinatietherapie, bijvoorbeeld met Epivir, kan ertoe leiden dat andere aandoeningen optreden
tijdens de hiv-behandeling.
Oude infecties kunnen weer de kop opsteken
Patiënten met een vergevorderde hiv-infectie (AIDS) hebben een zwak immuunsysteem en hebben een
grotere kans op de ontwikkeling van ernstige infecties (opportunistische infecties). Wanneer deze
patiënten beginnen met de behandeling kan het zijn dat ze merken dat oude, verborgen infecties weer
de kop opsteken. Hierdoor worden klachten en symptomen van ontstekingen veroorzaakt. Deze
symptomen worden waarschijnlijk veroorzaakt doordat het immuunsysteem van het lichaam sterker
wordt, waardoor het lichaam begint met het bestrijden van deze infecties.
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (aandoeningen die ontstaan
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt dat u symptomen van een
infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en
60
hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
Als u tijdens het gebruik van Epivir symptomen krijgt die wijzen op een infectie:
Neem onmiddellijk contact op met uw arts. Neem geen andere geneesmiddelen tegen de
infectie zonder uw arts te raadplegen.
U kunt problemen krijgen met uw botten
Sommige patiënten die een hiv-combinatietherapie gebruiken, ontwikkelen een aandoening die
osteonecrose genoemd wordt. Bij deze aandoening sterven delen van het botweefsel af door een
verminderde bloedtoevoer naar het bot. Patiënten hebben een grotere kans op het krijgen van deze
aandoening als:
·
ze gedurende lange tijd combinatietherapie hebben gehad
·
ze ook corticosteroïden (geneesmiddelen tegen ontstekingen) nemen
·
ze alcohol drinken
·
ze een zeer zwak immuunsysteem hebben
·
ze overgewicht hebben
Symptomen van osteonecrose zijn onder meer:
·
stijfheid in de gewrichten
·
pijntjes en kwalen (vooral in de heup, knie of schouder)
·
moeite met bewegen
Als u een van deze symptomen opmerkt:
Neem contact op met uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos na
EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is lamivudine.
- De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycolaat (glutenvrij), magnesiumstearaat.
Tabletomhulling: hypromellose, titaandioxide, macrogol, polysorbaat 80.
Hoe ziet Epivir eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
61
blisterverpakkingen met 60 tabletten. Het zijn witte, diamantvormige, filmomhulde tabletten met een
breukgleuf en op beide zijden gemarkeerd met 'GXCJ7'.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Fabrikant
Houder van de vergunning
voor het in
de handel brengen
Delpharm Pozna Spólka Akcyjna
ViiV Healthcare BV
ul. Grunwaldzka 189
Van Asch van Wijckstraat 55H
60-322 Poznan
3811 LP Amersfoort
Polen
Nederland
62
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
ViiV Healthcare srl/bv
ViiV Healthcare BV
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Tel: + 370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare srl/bv
Te.: + 359 80018205
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Ceská republika
Magyarország
GlaxoSmithKline s.r.o.
ViiV Healthcare BV
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: + 36 80088309
cz.info@gsk.com
Danmark
Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
ViiV Healthcare BV
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: + 356 80065004
dk-info@gsk.com
Deutschland
Nederland
ViiV Healthcare GmbH
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
Tel: + 31 (0)33 2081199
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
Norge
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AS
Tel: + 372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
España
Polska
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
GSK Services Sp z.o.o.
Tel: + 34 900 923 501
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@viivhealthcare.com
France
Portugal
ViiV Healthcare SAS
VIIV HIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969
Tel: + 351 21 094 08 01
Infomed@viivhealthcare.com
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska
România
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: +385 800787089
Tel: + 40 800672524
Ireland
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
ViiV Healthcare BV
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: + 386 80688869
63
Slovenská republika
Vistor hf.
ViiV Healthcare BV
Sími: +354 535 7000
Tel: + 421 800500589
Italia
Suomi/Finland
ViiV Healthcare S.r.l
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741600
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Sverige
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AB
: + 357 80070017
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
64
Epivir 10 mg/ml drank
lamivudine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u of uw kind
voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Epivir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Epivir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Epivir wordt gebruikt om een hiv-infectie (infectie met het humane immunodeficiëntievirus) bij
volwassenen en bij kinderen te behandelen.
Het werkzame bestanddeel in Epivir is lamivudine. Epivir behoort tot een groep van antiretrovirale
geneesmiddelen die nucleoside analoge reverse-transcriptaseremmers (nucleoside analogue reverse
transcriptase inhibitors - NRTI's) worden genoemd.
Epivir geneest de hiv-infectie niet volledig; het vermindert het aantal virusdeeltjes in uw lichaam en
zorgt ervoor dat dit aantal op een laag niveau blijft. Het verhoogt ook het aantal CD4-cellen in uw
bloed. CD4-cellen zijn een soort witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het bestrijden van
infecties.
Niet iedereen reageert op dezelfde manier op de behandeling met Epivir. Uw arts zal de werkzaamheid
van uw behandeling controleren.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent
allergisch voor lamivudine of een van de andere stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen
kunt u vinden in rubriek 6.
Overleg met uw arts als u denkt dat dit voor u geldt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Sommige patiënten die Epivir of andere combinatiebehandelingen gebruiken voor de behandeling van
hiv lopen een groter risico op ernstige bijwerkingen. U moet zich bewust zijn van de extra risico's als:
65
infectie heeft, stop dan niet met het gebruik van Epivir zonder dat uw arts dit adviseert, omdat uw
hepatitis terug kan komen)
· u ernstig
overgewicht heeft (vooral als u een vrouw bent)
·
u of uw kind een nierprobleem heeft; uw dosis kan dan worden aangepast
Overleg met uw arts als een van de hierbovenstaande punten voor u geldt. Het kan zijn dat
u extra onderzoek nodig heeft, waaronder bloedtesten, wanneer u uw geneesmiddel gebruikt.
Zie rubriek 4 voor meer informatie.
Let op belangrijke symptomen
Sommige patiënten die geneesmiddelen voor een hiv-infectie gebruiken, krijgen andere aandoeningen
die ernstig kunnen zijn. U moet weten op welke belangrijke klachten en symptomen u moet letten
wanneer u Epivir gebruikt.
Lees de informatie 'Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv' in
rubriek 4 van deze bijsluiter.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Epivir nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan?
Vertel
dat dan uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen of voor andere
geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Denk eraan uw arts of apotheker ervan op de hoogte te brengen als u begint met het gebruiken van een
nieuw geneesmiddel terwijl u Epivir gebruikt.
De volgende geneesmiddelen mogen niet met Epivir worden gebruikt:
· geneesmiddelen
(meestal vloeistoffen), die sorbitol en andere suikeralcoholen (zoals xylitol,
mannitol, lactitol of maltitol) bevatten, indien regelmatig gebruikt
· andere geneesmiddelen die lamivudine bevatten; worden gebruikt om een
hiv-infectie of een
hepatitis B-infectie te behandelen
· emtricitabine; wordt gebruikt om een
hiv-infectie te behandelen
· hoge doseringen van
co-trimoxazol, een antibioticum
· cladribine; wordt gebruikt voor de behandeling van haarcelleukemie
Vertel het uw arts als u met een van bovenstaande middelen behandeld wordt.
Zwangerschap
Bent u zwanger, wordt u zwanger of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts over
de risico's en de voordelen van het gebruik van Epivir voor u en voor uw baby.
Epivir en soortgelijke geneesmiddelen kunnen bijwerkingen geven bij ongeboren baby's.
Indien u tijdens uw zwangerschap Epivir heeft gebruikt, zal uw arts regelmatige bloedonderzoeken en
andere diagnostische onderzoeken willen doen om de ontwikkeling van uw kind te controleren. Bij
kinderen van wie de moeder NRTI's heeft gebruikt tijdens de zwangerschap, woog het voordeel van
de bescherming tegen hiv op tegen het risico op bijwerkingen.
Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding. Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Een kleine hoeveelheid van de stoffen in Epivir kan ook in de moedermelk terecht komen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk aan uw arts
of dit
mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet waarschijnlijk dat Epivir invloed zal hebben op uw rijvaardigheid of op uw vermogen om
machines te gebruiken.
66
Als u diabetespatiënt bent, let er dan op dat iedere dosis (150 mg = 15 ml) 3 gram suiker bevat.
Epivir bevat sucrose. Als uw arts u verteld heeft dat u bepaalde suikers niet kunt verdragen, neem dan
contact op met uw arts voordat u Epivir gaat gebruiken. Sucrose kan schadelijk zijn voor de tanden.
Epivir bevat ook conserveermiddelen (parahydroxybenzoaten); deze middelen kunnen allergische
reacties veroorzaken. Deze reacties kunnen vertraagd optreden.
Epivir bevat natrium
Dit middel bevat 39 mg natrium per 15 ml. Dit komt overeen met 1,95% van de aanbevolen maximale
dagelijkse hoeveelheid natrium in de voeding voor een volwassene.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u
over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Epivir kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Blijf regelmatig contact houden met uw arts
Epivir helpt bij het onder controle houden van uw ziekte. U moet het iedere dag gebruiken om te
voorkomen dat uw ziekte erger wordt. Het blijft mogelijk dat u andere infecties krijgt en andere
ziektes die te maken hebben met de hiv-besmetting.
Houd contact met uw arts en stop niet met het gebruik van Epivir zonder het advies van uw
arts.
Hoeveel Epivir moet worden ingenomen
Volwassenen, jongeren tot 18 jaar en kinderen die ten minste 25 kg wegen
De gebruikelijke dosering Epivir is 30 ml (300 mg) per dag. Dit kan worden ingenomen als 15 ml
(150 mg) tweemaal daags (met een tussentijd van ongeveer 12 uur na elke dosis) of als 30 ml (300
mg) eenmaal per dag.
Kinderen vanaf 3 maanden oud met een lichaamsgewicht van minder dan 25 kg
De dosering hangt af van het lichaamsgewicht van het kind. De gebruikelijke dosering Epivir is
0,5 ml/kg (5 mg/kg) tweemaal daags (met een tussentijd van ongeveer 12 uur na elke dosis), of
1 ml/kg (10 mg/kg) eenmaal daags.
Gebruik de bijgeleverde doseerspuit om de dosis nauwkeurig te meten.
1.
Verwijder de plastic folie van de spuit/verbindingsstuk.
2. Verwijder het verbindingsstuk van de spuit.
3.
Verwijder de dop van de fles. Bewaar de dop op een veilige plaats.
4.
Houd de fles goed vast.
Druk het plastic verbindingsstuk in de hals van de fles.
5.
Plaats de spuit stevig in het verbindingsstuk.
6.
Keer de fles om.
7.
Trek de zuiger van de spuit naar buiten totdat in de spuit het eerste gedeelte van uw volledige
dosis zit.
8.
Keer de fles weer om en zet hem rechtop.
Verwijder de spuit uit het verbindingsstuk.
9.
Stop de spuit in uw mond, plaats de punt van de spuit tegen de binnenkant van uw wang.
Duw
de zuiger langzaam in, neem de tijd om het middel door te slikken.
Duw niet te hard en spuit
de vloeistof niet te krachtig achter in de keel, want dit kan leiden tot verslikken.
10.
Herhaal de stappen 5 tot en met 9 in dezelfde volgorde totdat u de volledige dosering heeft
ingenomen. Als uw dosis bijvoorbeeld 15 ml is, moet u anderhalf maal een volle spuit innemen.
67
drogen voordat u deze weer gebruikt.
12.
Sluit de fles goed af met de dop en laat het verbindingsstuk op zijn plek zitten.
Gooi de drank weg één maand na eerste opening.
Als u of uw kind een nierprobleem heeft, dan kan de dosis veranderd worden.
Neem contact op met uw arts als dit voor u of voor uw kind geldt.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u te veel Epivir ingenomen heeft, moet u dat aan uw arts of uw apotheker vertellen of contact
opnemen met de dichtstbijzijnde eerstehulpafdeling van een ziekenhuis voor verder advies. Laat de
verpakking van Epivir zien als dat kan.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Wanneer u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u dit merkt. Ga dan op de gebruikelijke
manier door met de behandeling. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het soms
worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Wanneer u wordt behandeld voor hiv, kan het lastig zijn onderscheid te maken of een symptoom een
bijwerking van Epivir is (of van andere geneesmiddelen die u gebruikt), of een effect van de hiv-
infectie zelf.
Daarom is het erg belangrijk iedere verandering in uw gezondheidstoestand aan uw
arts te vertellen.
Zowel de bijwerkingen die hieronder zijn vermeld voor Epivir als
ook andere aandoeningen
kunnen tijdens de hiv-combinatietherapie optreden.
Het is belangrijk om verderop in deze rubriek de informatie onder de kop 'Andere mogelijke
bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv' te lezen.
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 10 patiënten:
· hoofdpijn
· misselijkheid
· braken
· diarree
· maagpijn
· vermoeidheid, gebrek aan energie
· koorts (hoge lichaamstemperatuur)
· algeheel gevoel van zich onwel voelen
· spierpijn en zich ongemakkelijk voelen
· gewrichtspijn
· moeite met slapen (insomnia)
· hoesten
· geïrriteerde neus of loopneus
· huiduitslag
68
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 100 patiënten:
Soms voorkomende bijwerkingen die in bloedtesten kunnen worden aangetoond:
· een afname van het aantal cellen dat betrokken is bij de bloedstolling (trombocytopenie)
· een laag aantal rode bloedcellen (anemie) of een laag aantal witte bloedcellen (neutropenie)
· een toename van het niveau van de leverenzymen
Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 1.000 patiënten:
· ernstige allergische reactie, waardoor opzwellen van het gezicht, de tong of de keel optreedt.
Hierdoor kunnen slik- en ademhalingsproblemen veroorzaakt worden
· ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis)
· afbraak van spierweefsel
· ontsteking (hepatitis)
Een zelden voorkomende bijwerking die in bloedtesten kan worden aangetoond:
· toename van een enzym dat amylase genoemd wordt
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 10.000 patiënten:
· lactaatacidose (een teveel aan melkzuur in het bloed)
· tintelend of doof gevoel in de armen, de benen, de handen of de voeten
Een zeer zelden voorkomende bijwerking die in bloedtesten kan worden aangetoond:
· onvermogen van het beenmerg om nieuwe rode bloedcellen te maken (zuivere
rodebloedcelaplasie)
Als u bijwerkingen krijgt
Neem contact op met uw arts of apotheker wanneer een van de bijwerkingen ernstig of
onaangenaam wordt, of als u bijwerkingen opmerkt die niet in deze bijsluiter staan.
Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv
Combinatietherapie, bijvoorbeeld met Epivir, kan ertoe leiden dat andere aandoeningen optreden
tijdens de hiv-behandeling.
Oude infecties kunnen weer de kop opsteken
Patiënten met een vergevorderde hiv-infectie (AIDS) hebben een zwak immuunsysteem en hebben een
grotere kans op de ontwikkeling van ernstige infecties (opportunistische infecties). Wanneer deze
patiënten beginnen met de behandeling kan het zijn dat ze merken dat oude, verborgen infecties weer
de kop opsteken. Hierdoor worden klachten en symptomen van ontstekingen veroorzaakt. Deze
symptomen worden waarschijnlijk veroorzaakt doordat het immuunsysteem van het lichaam sterker
wordt, waardoor het lichaam begint met het bestrijden van deze infecties.
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (aandoeningen die ontstaan
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt dat u symptomen van een
infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en
zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of
hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
Als u tijdens het gebruik van Epivir symptomen krijgt die wijzen op een infectie
Neem onmiddellijk contact op met uw arts. Neem geen andere geneesmiddelen tegen de
69
U kunt problemen krijgen met uw botten
Sommige patiënten die een hiv-combinatietherapie gebruiken, ontwikkelen een aandoening die
osteonecrose genoemd wordt. Bij deze aandoening sterven delen van het botweefsel af door een
verminderde bloedtoevoer naar het bot. Patiënten hebben een grotere kans op het krijgen van deze
aandoening als:
·
ze gedurende lange tijd combinatietherapie hebben gehad
·
ze ook corticosteroïden (geneesmiddelen tegen ontstekingen) nemen
·
ze alcohol drinken
·
ze een zeer zwak immuunsysteem hebben
·
ze overgewicht hebben
Symptomen van osteonecrose zijn onder meer:
·
stijfheid in de gewrichten
·
pijntjes en kwalen (vooral in de heup, knie of schouder)
·
moeite met bewegen
Als u een van deze symptomen opmerkt:
Neem contact op met uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos na
EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
De drank één maand na opening niet meer gebruiken.
Bewaren beneden 25°C.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen wanneer ze niet meer nodig zijn. Ze worden dan op
een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is lamivudine.
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
suiker (sucrose 3 g/15 ml), methylparahydroxybenzoaat, propylparahydroxybenzoaat, watervrij
citroenzuur, natriumcitraat, propyleenglycol, water, kunstmatige aardbeien- en
bananensmaakstoffen.
Dit middel bevat 300 mg propyleenglycol per 15 ml.
Hoe ziet Epivir eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Epivir drank wordt geleverd in een witte polyethyleen fles met 240 ml drank. Een doseerspuit en een
plastic verbindingsstuk voor op de fles worden in de verpakking bijgeleverd.
70
Fabrikant
Houder van de vergunning voor
het in de handel brengen
ViiV Healthcare Trading Services UK
ViiV Healthcare BV
Limited
Van Asch van Wijckstraat 55H
12 Riverwalk,
3811 LP Amersfoort
Citywest Business Campus
Nederland
Dublin 24,
Ierland
71
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
ViiV Healthcare srl/bv
ViiV Healthcare BV
Tél/Tel: + 32 (0)10 85 65 00
Tel: + 370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare srl/bv
Te.: + 359 80018205
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0)10 85 65 00
Ceská republika
Magyarország
GlaxoSmithKline s.r.o.
ViiV Healthcare BV
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: + 36 80088309
cz.info@gsk.com
Danmark
Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
ViiV Healthcare BV
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: + 356 80065004
dk-info@gsk.com
Deutschland
Nederland
ViiV Healthcare GmbH
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
Tel: + 31 (0)33 2081199
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
Norge
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AS
Tel: + 372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
España
Polska
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
GSK Services Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 923 501
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@viivhealthcare.com
France
Portugal
ViiV Healthcare SAS
VIIV HIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL,
Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969
LDA.
Infomed@viivhealthcare.com
Tel: + 351 21 094 08 01
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska
România
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: +385 800787089
Tel: + 40 800672524
Ireland
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
ViiV Healthcare BV
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: + 386 80688869
Ísland
Slovenská republika
72
ViiV Healthcare BV
Sími: +354 535 7000
Tel: + 421 800500589
Italia
Suomi/Finland
ViiV Healthcare S.r.l.
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741600
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Sverige
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AB
: + 357 80070017
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
73
Epivir 300 mg filmomhulde tabletten
lamivudine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Epivir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Epivir en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Epivir wordt gebruikt om een hiv-infectie (infectie met het humane immunodeficiëntievirus) bij
volwassenen en bij kinderen te behandelen.
Het werkzame bestanddeel in Epivir is lamivudine. Epivir behoort tot een groep van antiretrovirale
geneesmiddelen die nucleoside analoge reverse-transcriptaseremmers (nucleoside analogue reverse
transcriptase inhibitors - NRTI's) worden genoemd.
Epivir geneest de hiv-infectie niet volledig; het vermindert het aantal virusdeeltjes in uw lichaam en
zorgt ervoor dat dit aantal op een laag niveau blijft. Het verhoogt ook het aantal CD4-cellen in uw
bloed. CD4-cellen zijn een soort witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het bestrijden van
infecties.
De reactie op behandeling met Epivir varieert per patiënt. Uw arts zal de werkzaamheid van uw
behandeling controleren.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent
allergisch voor lamivudine of een van de andere stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen
kunt u vinden in rubriek 6.
Overleg met uw arts als u denkt dat dit voor u geldt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Sommige patiënten die Epivir of andere combinatiebehandelingen gebruiken voor de behandeling van
hiv lopen een groter risico op ernstige bijwerkingen. U moet zich bewust zijn van de extra risico's als:
74
infectie heeft, stop dan niet met het gebruik van Epivir zonder dat uw arts dit adviseert, omdat uw
hepatitis terug kan komen)
· u ernstig
overgewicht heeft (vooral als u een vrouw bent)
·
u een nierprobleem heeft; uw dosis kan dan worden aangepast
Overleg met uw arts als een van de hierbovenstaande punten voor u geldt. Het kan zijn dat
u extra onderzoek nodig heeft, waaronder bloedtesten, wanneer u uw geneesmiddel gebruikt.
Zie rubriek 4 voor meer informatie.
Let op belangrijke symptomen
Sommige patiënten die geneesmiddelen voor een hiv-infectie gebruiken, krijgen andere aandoeningen
die ernstig kunnen zijn. U moet weten op welke belangrijke klachten en symptomen u moet letten
wanneer u Epivir gebruikt.
Lees de informatie 'Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv' in
rubriek 4 van deze bijsluiter.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Epivir nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan?
Vertel
dat dan uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen of voor andere
geneesmiddelen die u zonder recept kunt krijgen.
Denk eraan uw arts of apotheker ervan op de hoogte te brengen als u begint met het gebruiken van een
nieuw geneesmiddel terwijl u Epivir gebruikt.
De volgende geneesmiddelen mogen niet met Epivir worden gebruikt:
· geneesmiddelen
(meestal vloeistoffen), die sorbitol en andere suikeralcoholen (zoals xylitol,
mannitol, lactitol of maltitol) bevatten, indien regelmatig gebruikt
· andere geneesmiddelen die lamivudine bevatten; worden gebruikt om een
hiv-infectie of een
hepatitis B-infectie te behandelen
· emtricitabine; wordt gebruikt om een
hiv-infectie te behandelen
· hoge doseringen van
co-trimoxazol, een antibioticum
· cladribine; een middel dat wordt gebruikt voor de behandeling van haarcelleukemie
Vertel het uw arts als u met een van bovenstaande middelen behandeld wordt.
Zwangerschap
Bent u zwanger, wordt u zwanger of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts over
de risico's en de voordelen van het gebruik van Epivir voor u en voor uw baby.
Epivir en soortgelijke geneesmiddelen kunnen bijwerkingen geven bij ongeboren baby's.
Indien u tijdens uw zwangerschap Epivir heeft gebruikt, zal uw arts regelmatige bloedonderzoeken en
andere diagnostische onderzoeken willen doen om de ontwikkeling van uw kind te controleren. Bij
kinderen van wie de moeder NRTI's heeft gebruikt tijdens de zwangerschap, woog het voordeel van
de bescherming tegen hiv op tegen het risico op bijwerkingen.
Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding. Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Een kleine hoeveelheid van de stoffen in Epivir kan ook in de moedermelk terecht komen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk aan uw arts
of dit
mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet waarschijnlijk dat Epivir invloed zal hebben op uw rijvaardigheid of op uw vermogen om
machines te gebruiken.
75
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen ´natriumvrij´ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Slik de tabletten heel door met een beetje water. Epivir kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Als u de tablet echt niet heel kunt doorslikken, dan kunt u de tablet fijnmaken en mengen met een
kleine hoeveelheid voedsel of drank. Dit mengsel moet onmiddellijk in zijn geheel ingenomen
worden.
Blijf regelmatig contact houden met uw arts
Epivir helpt bij het onder controle houden van uw ziekte. U moet het iedere dag gebruiken om te
voorkomen dat uw ziekte erger wordt. Het blijft mogelijk dat u andere infecties krijgt en andere
ziektes die te maken hebben met de hiv-besmetting.
Houd contact met uw arts en stop niet met het gebruik van Epivir zonder het advies van uw
arts.
Hoeveel Epivir moet worden ingenomen
Volwassenen, jongeren tot 18 jaar en kinderen die ten minste 25 kg wegen:
De gebruikelijke dosering is één tablet van 300 mg eenmaal per dag.
Voor de behandeling van kinderen vanaf 3 maanden oud die minder dan 25 kg wegen is van Epivir
ook een tablet met een sterkte van 150 mg beschikbaar:
Voor de behandeling van kinderen ouder dan drie maanden, patiënten die een lagere dosering dan
gebruikelijk nodig hebben en patiënten die problemen hebben met het innemen van tabletten is ook
een drank beschikbaar.
Indien u een nierprobleem heeft kan de dosering worden veranderd.
Neem contact op met uw arts als dit bij u het geval is.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u te veel Epivir ingenomen heeft moet u dat aan uw arts of uw apotheker vertellen of contact
opnemen met de dichtstbijzijnde eerstehulpafdeling van een ziekenhuis voor verder advies. Laat de
verpakking van Epivir zien als dat kan.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Wanneer u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u dit merkt. Ga dan op de gebruikelijke
manier door met de behandeling. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het soms
worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
76
daarmee te maken.
Wanneer u wordt behandeld voor hiv, kan het lastig zijn onderscheid te maken of een symptoom een
bijwerking van Epivir is (of van andere geneesmiddelen die u gebruikt), of een effect van de hiv-
infectie zelf.
Daarom is het erg belangrijk iedere verandering in uw gezondheidstoestand aan uw
arts te vertellen.
Zowel de bijwerkingen die hieronder zijn vermeld voor Epivir als
ook andere aandoeningen
kunnen tijdens de hiv-combinatietherapie optreden.
Het is belangrijk om verderop in deze rubriek de informatie onder de kop 'Andere mogelijke
bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv' te lezen.
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 10
patiënten:
· hoofdpijn
· misselijkheid
· braken
· diarree
· maagpijn
· vermoeidheid, gebrek aan energie
· koorts (hoge lichaamstemperatuur)
· algeheel gevoel van zich onwel voelen
· spierpijn en zich ongemakkelijk voelen
· gewrichtspijn
· moeite met slapen (insomnia)
· hoesten
· geïrriteerde neus of loopneus
· huiduitslag
· haarverlies (alopecia)
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 100 patiënten:
Soms voorkomende bijwerkingen die in bloedtesten kunnen worden aangetoond:
· een afname van het aantal cellen dat betrokken is bij de bloedstolling (trombocytopenie)
· een laag aantal rode bloedcellen (anemie) of een laag aantal witte bloedcellen (neutropenie)
· een toename van het niveau van de leverenzymen
Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 1.000 patiënten:
· ernstige allergische reactie, waardoor opzwellen van het gezicht, de tong of de keel optreedt.
Hierdoor kunnen slik- en ademhalingsproblemen veroorzaakt worden
· ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis)
· afbraak van spierweefsel
· ontsteking (hepatitis)
Een zelden voorkomende bijwerking die in bloedtesten kan worden aangetoond:
· toename van een enzym dat amylase genoemd wordt
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
1 op de 10.000
patiënten:
· lactaatacidose (een teveel aan melkzuur in het bloed)
· tintelend of doof gevoel in de armen, de benen, de handen of de voeten
77
· onvermogen van het beenmerg om nieuwe rode bloedcellen te maken
(zuivere rodebloedcelaplasie)
Als u bijwerkingen krijgt
Neem contact op met uw arts of apotheker wanneer een van de bijwerkingen ernstig of
onaangenaam wordt, of als u bijwerkingen opmerkt die niet in deze bijsluiter staan.
Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv
Combinatietherapie, bijvoorbeeld met Epivir, kan ertoe leiden dat andere aandoeningen optreden
tijdens de hiv-behandeling.
Oude infecties kunnen weer de kop opsteken
Patiënten met een vergevorderde hiv-infectie (AIDS) hebben een zwak immuunsysteem en hebben een
grotere kans op de ontwikkeling van ernstige infecties (opportunistische infecties). Wanneer deze
patiënten beginnen met de behandeling kan het zijn dat ze merken dat oude, verborgen infecties weer
de kop opsteken. Hierdoor worden klachten en symptomen van ontstekingen veroorzaakt. Deze
symptomen worden waarschijnlijk veroorzaakt doordat het immuunsysteem van het lichaam sterker
wordt, waardoor het lichaam begint met het bestrijden van deze infecties.
Naast opportunistische infecties, kunnen ook auto-immuunziekten (aandoeningen die ontstaan
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt dat u symptomen van een
infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en
zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of
hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
Als u tijdens het gebruik van Epivir symptomen krijgt die wijzen op een infectie
Neem onmiddellijk contact op met uw arts. Neem geen andere geneesmiddelen tegen de
infectie zonder uw arts te raadplegen.
U kunt problemen krijgen met uw botten
Sommige patiënten die een hiv-combinatietherapie gebruiken, ontwikkelen een aandoening die
osteonecrose genoemd wordt. Bij deze aandoening sterven delen van het botweefsel af door een
verminderde bloedtoevoer naar het bot. Patiënten hebben een grotere kans op het krijgen van deze
aandoening als:
·
ze gedurende lange tijd combinatietherapie hebben gehad
·
ze ook corticosteroïden (geneesmiddelen tegen ontstekingen) nemen
·
ze alcohol drinken
·
ze een zeer zwak immuunsysteem hebben
·
ze overgewicht hebben
Symptomen van osteonecrose zijn onder meer:
·
stijfheid in de gewrichten
·
pijntjes en kwalen (vooral in de heup, knie of schouder)
·
moeite met bewegen
Als u een van deze symptomen opmerkt:
Neem contact op met uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
78
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos na
EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is lamivudine.
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycolaat (glutenvrij),
magnesiumstearaat.
Tabletomhulling: hypromellose, titaandioxide, zwart ijzeroxide (E172), macrogol, polysorbaat
80.
Hoe ziet Epivir eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De Epivir 300 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in witte polyethyleenflessen of in
blisterverpakkingen met 30 tabletten. Het zijn grijze, diamantvormige, filmomhulde tabletten, aan één
zijde gemarkeerd met 'GXEJ7'.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Fabrikant
Houder van de vergunning voor het in
de handel brengen
Delpharm Pozna Spólka Akcyjna
ViiV Healthcare BV
ul. Grunwaldzka 189
Van Asch van Wijckstraat 55H
60-322 Poznan
3811 LP Amersfoort
Polen
Nederland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
ViiV Healthcare srl/bv
ViiV Healthcare BV
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Tel: + 370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare srl/bv
Te.: + 359 80018205
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Ceská republika
Magyarország
GlaxoSmithKline s.r.o.
ViiV Healthcare BV
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: + 36 80088309
cz.info@gsk.com
79
Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
ViiV Healthcare BV
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: + 356 80065004
dk-info@gsk.com
Deutschland
Nederland
ViiV Healthcare GmbH
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
Tel: + 31 (0)33 2081199
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
Norge
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AS
Tel: + 372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
España
Polska
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
GSK Services Sp z.o.o.
Tel: + 34 900 923 501
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@viivhealthcare.com
France
Portugal
ViiV Healthcare SAS
VIIV HIV HEALTHCARE UNIPESSOAL, LDA
Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969
Tel: + 351 21 094 08 01
Infomed@viivhealthcare.com
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com
Hrvatska
România
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: +385 800787089
Tel: + 40 800672524
Ireland
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
ViiV Healthcare BV
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: + 386 80688869
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
ViiV Healthcare BV
Sími: +354 535 7000
Tel: + 421 800500589
Italia
Suomi/Finland
ViiV Healthcare S.r.l
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741600
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Sverige
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AB
: + 357 80070017
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
80
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
81
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
