Erleada 60 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Erleada 60 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 60 mg apalutamide.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Enigszins gelig tot grijzig groene, langwerpige, filmomhulde tabletten (16,7 mm lang x 8,7 mm
breed), waarop aan één kant 'AR 60' is aangebracht.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Erleada is geïndiceerd voor gebruik:
bij volwassen mannen voor de behandeling van niet-gemetastaseerde castratieresistente
prostaatkanker (nmCRPC) met een hoog risico op het ontwikkelen van gemetastaseerde ziekte
(zie rubriek 5.1);
bij volwassen mannen voor de behandeling van gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker (mHSPC) in combinatie met androgeendeprivatietherapie (ADT) (zie
rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met apalutamide moet worden gestart en gemonitord door gespecialiseerde artsen die
ervaring hebben met de medische behandeling van prostaatkanker.
Dosering
De aanbevolen dosis is 240 mg (vier tabletten van 60 mg) als een eenmalige dagelijkse orale dosis.
Bij patiënten die niet chirurgisch zijn gecastreerd, moet chemische castratie met een gonadotropin-
releasing hormone-analoog (GnRHa) tijdens de behandeling worden voortgezet.
Indien een dosis werd vergeten, moet deze zo snel mogelijk op dezelfde dag worden ingenomen,
waarbij het normale schema de volgende dag wordt hervat. Er mogen geen extra tabletten worden
ingenomen om de vergeten dosis in te halen.
Als door de patiënt een toxiciteit van graad 3 of een onverdraagbaar ongewenst effect wordt ervaren,
dient de toediening te worden onderbroken - in plaats van de behandeling permanent te stoppen - tot
de symptomen verbeteren tot graad 1 of de oorspronkelijke graad. Vervolgens dient de behandeling
Speciale populaties
Ouderen
Er is geen dosisaanpassing nodig voor oudere patiënten (zie rubriek 5.1 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, omdat apalutamide niet bij
deze patiëntenpopulatie is onderzocht (zie rubriek 5.2). Als de behandeling wordt geïnitieerd, dienen
patiënten regelmatig te worden gecontroleerd op de bijwerkingen die vermeld staan in rubriek 4.8 en
dient de dosis te worden verlaagd conform rubriek 4.2 Dosering en wijze van toediening.
Leverinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie
(respectievelijk Child-Pugh-klasse A en B) op baseline.
Erleada wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, aangezien er geen
gegevens bij deze patiëntenpopulatie zijn en apalutamide voornamelijk via de lever wordt
geëlimineerd (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van apalutamide bij pediatrische patiënten.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
De tabletten dienen in hun geheel te worden doorgeslikt en kunnen met of zonder voedsel worden
ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
Vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen worden (zie rubriek 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Epileptisch insult
Erleada wordt niet aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van epileptische insulten of
andere predisponerende factoren waaronder - maar niet uitsluitend - onderliggende hersenschade,
recente beroerte (binnen één jaar), primaire hersentumoren of hersenmetastases. Als tijdens
behandeling met Erleada een insult optreedt, dient de behandeling permanent gestopt te worden. Het
risico op een epileptisch insult kan verhoogd zijn bij patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen krijgen
die de insultdrempel verlagen.
In twee gerandomiseerde studies (SPARTAN en TITAN) kwamen epileptische insulten voor bij 0,6%
van de patiënten die apalutamide kregen en bij 0,2% van de patiënten die placebo kregen. In deze
studies werden patiënten met een voorgeschiedenis van een epileptisch insult of predisponerende
factoren voor insult uitgesloten.
Er is geen klinische ervaring met het opnieuw toedienen van Erleada aan patiënten bij wie zich een
epileptisch insult heeft voorgedaan.
Ischemische hartziekte en ischemische cerebrovasculaire aandoeningen
Ischemische hartziekte en ischemische cerebrovasculaire aandoeningen, inclusief voorvallen met
overlijden tot gevolg, kwamen voor bij patiënten die met apalutamide werden behandeld (zie rubriek
4.8). De meeste patiënten hadden cardiale risicofactoren/risicofactoren voor cerebrovasculaire
ischemische aandoeningen. Patiënten dienen te worden gecontroleerd op klachten en symptomen van
ischemische hartziekte en ischemische cerebrovasculaire aandoeningen. De behandeling van
risicofactoren, zoals hypertensie, diabetes of dyslipidemie dient te worden geoptimaliseerd conform de
standaardzorg.
Gelijktijdig gebruik met andere geneesmiddelen
Apalutamide is een krachtige enzyminductor en kan leiden tot verminderde werkzaamheid van veel
algemeen gebruikte geneesmiddelen (zie rubriek 4.5). Daarom moet bij het instellen van een
behandeling met apalutamide worden nagegaan welke geneesmiddelen gelijktijdig worden gebruikt.
Gelijktijdig gebruik van apalutamide met geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn voor veel
metaboliseringsenzymen of transporteiwitten (zie rubriek 4.5) dient over het algemeen vermeden te
worden als het therapeutisch effect ervan van groot belang voor de patiënt is, en als dosisaanpassingen
niet gemakkelijk uitgevoerd kunnen worden op basis van regelmatige controle van werkzaamheid of
plasmaconcentraties.
Gelijktijdige toediening van apalutamide met warfarine en coumarinederivaten dient vermeden te
worden. Als Erleada gelijktijdig wordt toegediend met een antistollingsmiddel dat door CYP2C9
gemetaboliseerd wordt (zoals warfarine of acenocoumarol), dient aanvullend regelmatige controle van
de International Normalised Ratio (INR) uitgevoerd te worden (zie rubriek 4.5).
Recente cardiovasculaire ziekte
Patiënten met klinisch significante cardiovasculaire ziekte in de afgelopen 6 maanden, waaronder
ernstige/instabiele angina pectoris, myocardinfarct, symptomatisch congestief hartfalen, arteriële of
veneuze trombo-embolische voorvallen (bijv. longembolie, cerebrovasculair accident, waaronder
transiënte ischemische aanvallen), of klinisch significante ventrikelaritmieën, werden van de klinische
studies uitgesloten. Hierdoor is de veiligheid van apalutamide bij deze patiënten niet vastgesteld. Als
Erleada wordt voorgeschreven, dienen patiënten met klinisch significante cardiovasculaire ziekte
regelmatig te worden gecontroleerd op risicofactoren als hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie
of andere cardiometabole aandoeningen (zie rubriek 4.8). Patiënten dienen te worden behandeld voor
deze aandoeningen, indien van toepassing, na het beginnen met Erleada volgens de vastgestelde
behandelrichtlijnen.
Androgeendeprivatietherapie kan het QT-interval verlengen
Bij patiënten met een voorgeschiedenis van of risicofactoren voor verlenging van het QT-interval en
bij patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen krijgen die het QT-interval zouden kunnen verlengen (zie
rubriek 4.5), dienen artsen alvorens te beginnen met Erleada de verhouding tussen voordelen en
risico's te beoordelen, met inbegrip van de mogelijkheid van torsade de pointes.
Stevens-Johnson-syndroom (SJS)/toxische epidermale necrolyse (TEN)
Postmarketing zijn gevallen waargenomen van SJS/TEN, dat levensbedreigend of fataal kan zijn, in
samenhang met behandeling met Erleada en de frequentie is `niet bekend' (zie rubriek 4.8).
Patiënten moeten worden geattendeerd op tekenen en symptomen die wijzen op SJS/TEN. Indien deze
symptomen worden waargenomen dient behandeling met Erleada onmiddellijk te worden gestaakt en
patiënten moeten onmiddellijk medische hulp inroepen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De eliminatie van apalutamide en de vorming van de actieve metaboliet ervan,
N-desmethylapalutamide, worden in de steady state in vergelijkbare mate gemedieerd door zowel
CYP2C8 als CYP3A4. Er worden geen klinisch betekenisvolle veranderingen verwacht in de algehele
blootstelling als gevolg van geneesmiddelinteracties met remmers of inductoren van CYP2C8 of
CYP3A4. Apalutamide is een inductor van enzymen en transporteiwitten en kan leiden tot een
toename van de eliminatie van veel algemeen gebruikte geneesmiddelen.
Vermogen van andere geneesmiddelen om de blootstelling aan apalutamide te beïnvloeden
Geneesmiddelen die CYP2C8 remmen
CYP2C8 speelt een rol bij de eliminatie van apalutamide en bij de vorming van de actieve metaboliet
ervan. In een geneesmiddelinteractiestudie nam de Cmax van apalutamide met 21% af, terwijl de AUC
met 68% toenam, na gelijktijdige toediening van een eenmalige dosis van 240 mg apalutamide met
gemfibrozil (sterke CYP2C8-remmer). Voor de actieve delen (som van apalutamide plus de voor
potentie gecorrigeerde actieve metaboliet) nam de Cmax met 21% af, terwijl de AUC met 45% toenam.
Er is geen initiële dosisaanpassing nodig wanneer Erleada gelijktijdig wordt toegediend met een sterke
remmer van CYP2C8 (bijv. gemfibrozil, clopidogrel). Dosisverlaging van Erleada op basis van
verdraagbaarheid dient echter te worden overwogen (zie rubriek 4.2). Zwakke of matige remmers van
CYP2C8 hebben naar verwachting geen invloed op de blootstelling aan apalutamide.
Geneesmiddelen die CYP3A4 remmen
CYP3A4 speelt een rol bij de eliminatie van apalutamide en bij de vorming van de actieve metaboliet
ervan. In een geneesmiddelinteractiestudie nam de Cmax van apalutamide met 22% af, terwijl de AUC
vergelijkbaar was na gelijktijdige toediening van Erleada als een eenmalige dosis van 240 mg met
itraconazol (sterke CYP3A4-remmer). Voor de actieve delen (som van apalutamide plus de voor
potentie gecorrigeerde actieve metaboliet) nam de Cmax met 22% af, terwijl de AUC opnieuw
vergelijkbaar was. Er is geen initiële dosisaanpassing nodig wanneer Erleada gelijktijdig wordt
toegediend met een sterke remmer van CYP3A4 (bijv. ketoconazol, ritonavir, claritromycine).
Dosisverlaging van Erleada dient echter te worden overwogen op basis van verdraagbaarheid (zie
rubriek 4.2). Zwakke of matige remmers van CYP3A4 hebben naar verwachting geen invloed op de
blootstelling aan apalutamide.
Geneesmiddelen die CYP3A4 of CYP2C8 induceren
De effecten van CYP3A4- of CYP2C8-inductoren op de farmacokinetiek van apalutamide zijn niet in
vivo geëvalueerd. Op basis van de resultaten van de geneesmiddelinteractiestudie met een sterke
CYP3A4-remmer of een sterke CYP2C8-remmer zullen inductoren van CYP3A4 of CYP2C8 naar
verwachting geen klinisch relevante effecten hebben op de farmacokinetiek van apalutamide en de
actieve delen. Daarom is er geen aanpassing van de dosis nodig als Erleada gelijktijdig wordt
toegediend met inductoren van CYP3A4 of CYP2C8.
Vermogen van apalutamide om de blootstelling aan andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Apalutamide is een krachtige enzyminductor en verhoogt de synthese van veel enzymen en
transporteiwitten. Daarom wordt interactie verwacht met veel algemeen gebruikte geneesmiddelen die
substraten zijn voor enzymen of transporteiwitten. De verlaging in plasmaconcentraties kan
aanzienlijk zijn en leiden tot verlies of vermindering van klinisch effect. Er is ook een risico van
verhoogde vorming van actieve metabolieten.
Enzymen die geneesmiddelen metaboliseren
In-vitro-onderzoeken toonden aan dat apalutamide en N-desmethylapalutamide matige tot sterke
CYP3A4- en CYP2B6-inductoren zijn, evenals matige remmers van CYP2B6 en CYP2C8, en zwakke
remmers van CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4. Apalutamide en N-desmethylapalutamide hebben bij
Bij de mens is apalutamide een sterke inductor van CYP3A4 en CYP2C19 en een zwakke inductor
van CYP2C9. In een geneesmiddelinteractieonderzoek met gebruikmaking van een cocktailbenadering
leidde gelijktijdige toediening van apalutamide met eenmalige orale doses van gevoelige CYP-
substraten tot een afname in de AUC van 92% voor midazolam (CYP3A4-substraat), een afname in de
AUC van 85% voor omeprazol (CYP2C19-substraat) en een afname in de AUC van 46% voor
S-warfarine (CYP2C9-substraat). Apalutamide veroorzaakte geen klinisch betekenisvolle
veranderingen in de blootstelling aan het CYP2C8-substraat. Gelijktijdig gebruik van Erleada met
geneesmiddelen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A4 (bijv. darunavir, felodipine,
midazolam, simvastatine), CYP2C19 (bijv. diazepam, omeprazol) of CYP2C9 (bijv. warfarine,
fenytoïne) kan leiden tot lagere blootstelling aan deze geneesmiddelen. Substitutie van deze
geneesmiddelen, waar mogelijk, wordt aanbevolen of verlies aan werkzaamheid dient te worden
geëvalueerd als het gebruik van het geneesmiddel wordt voortgezet. Bij gebruik samen met warfarine
dient de INR tijdens behandeling met Erleada regelmatig gecontroleerd te worden.
Inductie van CYP3A4 door apalutamide duidt erop dat UDP-glucuronosyltransferase (UGT) ook
geïnduceerd kan worden via activering van de nucleaire pregnaan-X-receptor (PXR). Gelijktijdige
toediening van Erleada met geneesmiddelen die substraten zijn voor UGT (bijv. levothyroxine,
valproïnezuur), kan leiden tot lagere blootstelling aan deze geneesmiddelen. Als substraten voor UGT
tegelijk met Erleada worden toegediend, dient verlies van werkzaamheid van het substraat te worden
geëvalueerd. Dosisaanpassing van het substraat kan nodig zijn om optimale plasmaspiegels te
behouden.
Geneesmiddeltransporteiwitten
Apalutamide bleek in de kliniek een zwakke inductor van P-glycoproteïne (P-gp),
borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) en organisch-aniontransportpolypeptide 1B1 (OATP1B1) te zijn.
Een geneesmiddelinteractieonderzoek met gebruikmaking van een cocktailbenadering toonde
aan dat gelijktijdige toediening van apalutamide met eenmalige orale doses van gevoelige
transporteiwitsubstraten leidde tot een afname in de AUC van 30% voor fexofenadine (P-gp-substraat)
en een afname in de AUC van 41% voor rosuvastatine (BCRP/OATP1B1-substraat), maar geen
invloed had op de Cmax. Gelijktijdig gebruik van Erleada met geneesmiddelen die substraten zijn voor
P-gp (bijv. colchicine, dabigatranetexilaat, digoxine), BCRP of OATP1B1 (bijv. lapatinib,
methotrexaat, rosuvastatine, repaglinide) kan leiden tot lagere blootstelling aan deze geneesmiddelen.
Als substraten voor P-gp, BCRP of OATP1B1 tegelijk met Erleada worden toegediend, dient verlies
van werkzaamheid van het substraat te worden geëvalueerd. Dosisaanpassing kan nodig zijn om een
optimale plasmaspiegel te behouden.
Op basis van in-vitro-gegevens kan remming van organisch-kationtransporteiwit 2 (OCT2), organisch-
aniontransporteiwit 3 (OAT3) en multidrug and toxin extrusions (MATE's) door apalutamide en de
N-desmethylmetaboliet niet worden uitgesloten. Er werd in vitro geen remming van organisch-
aniontransporteiwit 1 (OAT1) waargenomen.
GnRH-analoog
Bij proefpersonen met mHSPC die leuprolide-acetaat ontvingen (een GnRH-analoog), had
gelijktijdige toediening met apalutamide geen aanwijsbaar effect op de steady-state-blootstelling aan
leuprolide.
Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen
Aangezien androgeendeprivatietherapie het QT-interval kan verlengen, dient het gelijktijdige gebruik
van Erleada met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen of
geneesmiddelen die torsade de pointes kunnen induceren, zoals antiaritmica van klasse IA (bijv.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Het is niet bekend of apalutamide, dan wel metabolieten ervan, in sperma aanwezig zijn. Erleada kan
schadelijk zijn voor een zich ontwikkelende foetus. Bij patiënten die geslachtsgemeenschap hebben
met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, dient tijdens de behandeling met Erleada en
gedurende 3 maanden na de laatste dosis Erleada een condoom te worden gebruikt samen met een
ander zeer doeltreffend anticonceptiemiddel.
Zwangerschap
Erleada is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen worden (zie
rubriek 4.3). Op grond van een reproductieonderzoek bij dieren en het werkingsmechanisme kan
Erleada bij toediening aan een zwangere vrouw schade aan de foetus en het verlies van zwangerschap
veroorzaken. Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van Erleada bij zwangere vrouwen.
Borstvoeding
Het is niet bekend of apalutamide/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Risico voor
zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Erleada mag niet worden gebruikt in de periode dat
borstvoeding wordt gegeven.
Vruchtbaarheid
Op basis van dieronderzoek blijkt dat Erleada de vruchtbaarheid kan verminderen bij vruchtbare
mannen (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Erleada heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Er zijn echter insulten gemeld bij patiënten die Erleada gebruikten. Patiënten
dienen geïnformeerd te worden over dit risico met betrekking tot het besturen van voertuigen of het
bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest voorkomende bijwerkingen zijn vermoeidheid (26%), huiduitslag (26% alle graden samen
en 6% graad 3 of 4), hypertensie (22%), opvlieger (18%), artralgie (17%), diarree (16%), val (13%) en
gewicht verlaagd (13%). Andere belangrijke bijwerkingen zijn onder meer fracturen (11%) en
hypothyroïdie (8%).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen die tijdens klinische studies zijn waargenomen, zijn hieronder vermeld naar
frequentiecategorie. De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10); vaak
( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1 000, < 1/100); zelden ( 1/10 000, < 1/1 000); zeer zelden (< 1/10 000);
niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen aangegeven in volgorde van afnemende ernst.
Bijwerkingen die in klinische studies zijn vastgesteld
Systeem/orgaanklasse
Bijwerking en frequentiea
Endocriene aandoeningen
vaak: hypothyroïdieb
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
zeer vaak: verminderde eetlust
vaak: hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie
Zenuwstelselaandoeningen
vaak: dysgeusie, ischemische cerebrovasculaire
aandoeningenc
soms: insultd (zie rubriek 4.4)
Hartaandoeningen
vaak: ischemische hartziektee
niet bekend: QT-verlenging (zie de rubrieken 4.4 en
4.5)
Bloedvataandoeningen
zeer vaak: opvlieger, hypertensie
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak: diarree
Huid- en onderhuidaandoeningen
zeer vaak: huiduitslagf
vaak: pruritus, alopecia
niet bekend: Stevens-Johnson-syndroom/toxische
epidermale necrolyseg, h
Skeletspierstelsel- en
zeer vaak: breuki, artralgie
bindweefselaandoeningen
vaak: spierspasme
Algemene aandoeningen en
zeer vaak: vermoeidheid
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
zeer vaak: gewicht verlaagd
Letsels, intoxicaties en
zeer vaak: val
verrichtingscomplicaties
a
De aangegeven frequenties van bijwerkingen zijn gebaseerd op de placebogecontroleerde periode van de klinische
studies
b
Omvat hypothyroïdie, thyroïdstimulerend hormoon in bloed verhoogd, thyroxine verlaagd, auto-immuunthyroïditis,
vrij thyroxine verlaagd, tri-jodothyronine verlaagd
c
Omvat transiënte ischemische aanval, cerebrovasculair accident, cerebrovasculaire aandoening, ischemische beroerte,
carotis arteriosclerose, arteria carotis stenose, hemiparese, lacunair infarct, lacunaire beroerte, trombotisch
herseninfarct, vasculaire encefalopathie, cerebellair infarct, cerebraal infarct en cerebrale ischemie
d
Omvat tongbeet
e
Omvat angina pectoris, angina instabiel, myocardinfarct, acuut myocardinfarct, kransslagaderocclusie,
kransslagaderstenose, acuut coronairsyndroom, kransslagaderarteriosclerose, hartstresstest abnormaal, troponine
verhoogd, myocardischemie
f
Zie `Huiduitslag' onder `Beschrijving van bepaalde bijwerkingen'.
g
Post-marketing bijwerking
h
Zie rubriek 4.4
i
Omvat ribfractuur, lendenwervelbreuk, ruggenmergcompressiebreuk, wervelkolomfractuur, voetbreuk, heupbreuk,
opperarmbeenbreuk, borstwervelbreuk, bovenste ledemaatbreuk, gebroken heiligbeen, handbreuk, os pubis fractuur,
heupkombreuk, enkelbreuk, compressiebreuk, ribkraakbeenfractuur, aangezichtsbotbreuk, onderste ledemaatbreuk,
osteoporotische fractuur, polsbreuk, avulsiefractuur, kuitbeenbreuk, gebroken staartbeen, gebroken bekken,
spaakbeenbreuk, borstbeenbreuk, stressfractuur, traumatische breuk, halswervelbreuk, femurhalsfractuur,
scheenbeenbreuk. Zie hieronder.
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Huiduitslag
Met apalutamide geassocieerde huiduitslag werd het vaakst beschreven als maculair of
maculopapulair. Huiduitslag omvatte rash, rash maculo-papulair, rash gegeneraliseerd, urticaria, rash
pruritus, rash vlekkerig, conjunctivitis, erythema multiforme, rash papulair, huidexfoliatie, genitale
rash, rash erythemateus, stomatitis, geneesmiddeleneruptie, mondulceratie, pustuleuze rash, blaar,
papel, pemfigoïd, huiderosie, dermatitis en rash vesiculair. Bijwerkingen met huiduitslag werden
gemeld bij 26% van de met apalutamide behandelde patiënten. Huiduitslag van graad 3 (gedefinieerd
als > 30% van het lichaamsoppervlak [BSA] bedekkend) werd bij behandeling met apalutamide
gemeld bij 6% van de patiënten.
Vallen en breuken
In studie ARN-509-003 werden breuken gemeld bij 11,7% van de met apalutamide behandelde
patiënten en bij 6,5% van de met placebo behandelde patiënten. In beide behandelingsgroepen had
zich bij de helft van de patiënten een val voorgedaan binnen 7 dagen vóór de breuk. Vallen werden
gemeld bij 15,6% van de met apalutamide behandelde patiënten tegenover 9,0% van de met placebo
behandelde patiënten (zie rubriek 4.4).
Ischemische hartziekte en ischemische cerebrovasculaire aandoeningen
In een gerandomiseerde studie (SPARTAN) bij patiënten met nmCRPC kwam ischemische hartziekte
voor bij 4% van de patiënten behandeld met apalutamide en bij 3% van de patiënten behandeld met
placebo. In een gerandomiseerde studie (TITAN) bij patiënten met mHSPC kwam ischemische
hartziekte voor bij 4% van de patiënten behandeld met apalutamide en bij 2% van de patiënten
behandeld met placebo. In de SPARTAN- en de TITAN-studie samen overleden 6 patiënten (0,5%)
behandeld met apalutamide en 2 patiënten (0,2%) behandeld met placebo aan ischemische hartziekte
(zie rubriek 4.4).
In de SPARTAN-studie, bij een mediane blootstelling van 32,9 maanden aan apalutamide en
11,5 maanden aan placebo, traden ischemische cerebrovasculaire aandoeningen op bij 4% van de
patiënten behandeld met apalutamide en bij 1% van de patiënten behandeld met placebo (zie
hierboven). In de TITAN-studie traden ischemische cerebrovasculaire aandoeningen op bij een
vergelijkbaar percentage van de patiënten in de groepen met apalutamide (1,5%) en met placebo
(1,5%). In de SPARTAN- en de TITAN-studie samen overleden 2 patiënten (0,2%) behandeld met
apalutamide en geen patiënten behandeld met placebo aan een ischemische cerebrovasculaire
aandoening (zie rubriek 4.4).
Hypothyroïdie
Hypothyroïdie werd gemeld bij 8% van de met apalutamide behandelde patiënten en bij 2% van de
patiënten behandeld met placebo, gebaseerd op bepalingen van thyroïdstimulerend hormoon (TSH)
om de 4 maanden. Er waren geen bijwerkingen van graad 3 of 4. Hypothyroïdie trad op bij 30% van
de patiënten die reeds schildklierhormoonvervangingstherapie kregen in de apalutamidegroep en bij
3% van die patiënten in de placebogroep. Bij patiënten die geen
schildklierhormoonvervangingstherapie kregen, trad hypothyroïdie op bij 7% van de met apalutamide
behandelde patiënten en bij 2% van de met placebo behandelde patiënten. Wanneer klinisch
aangewezen, dient schildklierhormoonvervangingstherapie ingesteld te worden of moet de dosis
worden aangepast (zie rubriek 4.5).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen specifiek antidotum bekend voor een overdosering van apalutamide. In geval van een
overdosering dient de toediening van Erleada te worden gestopt en dienen algemene ondersteunende
maatregelen te worden uitgevoerd totdat de klinische toxiciteit is afgenomen of verdwenen.
Bijwerkingen in het geval van overdosering zijn nog niet waargenomen, maar naar verwachting zullen
dergelijke reacties lijken op de in rubriek 4.8 vermelde bijwerkingen.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Endocriene therapie, antiandrogenen, ATC-code: L02BB05
Werkingsmechanisme
Apalutamide is een oraal toegediende, selectieve remmer van de androgeenreceptor (AR) die direct
aan het ligandbindende domein van de AR bindt. Apalutamide voorkomt nucleaire translocatie van de
AR, remt DNA-binding, verhindert de door de AR gemedieerde transcriptie en heeft geen agonistische
werking op de androgeenreceptor. Behandeling met apalutamide verlaagt de tumorcelproliferatie en
verhoogt de apoptose, wat leidt tot krachtige antitumoractiviteit. Een belangrijke metaboliet,
N-desmethylapalutamide, vertoonde een derde van de activiteit in vitro van apalutamide.
Cardiale elektrofysiologie
Het effect van 240 mg apalutamide eenmaal daags op het QTc-interval werd beoordeeld in een open-
label, ongecontroleerde, multicentrische, eenarmige, op QT gerichte studie bij 45 patiënten met CRPC.
In de steady state was de maximale gemiddelde verandering in QTcF t.o.v. baseline 12,4 ms
(tweezijdige 90% bovenste BI: 16,0 ms). Een analyse van de relatie tussen blootstelling en QT wees
op een concentratieafhankelijke toename van de QTcF voor apalutamide en de actieve metaboliet
ervan.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid en veiligheid van apalutamide zijn vastgesteld in twee gerandomiseerde,
placebogecontroleerde fase III-studies: studie ARN-509-003 (nmCRPC) en studie 56021927PCR3002
(mHSPC).
TITAN: gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (mHSPC)
TITAN was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multinationale,
multicentrische klinische studie waarin 1 052 patiënten met mHSPC werden gerandomiseerd (1:1) om
ofwel oraal apalutamide te ontvangen in een dosis van 240 mg eenmaal daags (N = 525) ofwel placebo
eenmaal daags (N = 527). Alle patiënten moesten minimaal één botmetastase hebben op een
Technetium99m-botscan. Patiënten werden uitgesloten van deelname als de metastases alleen
voorkwamen in de lymfeklieren en/of de viscera (bijv. lever of long). Alle patiënten in de TITAN-
studie ontvingen tegelijkertijd een GnRH-analoog of hadden eerder bilaterale orchidectomie
ondergaan. Ongeveer 11% van de patiënten ontving eerder behandeling met docetaxel (maximaal
6 cycli, laatste dosis 2 maanden voor de randomisatie en respons behouden voorafgaand aan de
randomisatie). De exclusiecriteria waren bekende hersenmetastasen, eerdere behandeling met andere
anti-androgenen van de volgende generatie (bijv. enzalutamide), CYP17-remmers (bijv.
abirateronacetaat), immunotherapie (bijv. sipuleucel-T), radiofarmaca of andere behandelingen voor
prostaatkanker, of een voorgeschiedenis van insulten of aandoeningen die predisponeren voor een
insult. Patiënten werden gestratificeerd op basis van de Gleason-score ten tijde van de diagnose, eerder
gebruik van docetaxel en de regio in de wereld. Voor deze studie kwamen zowel patiënten met hoog-
als met laag-volume-mHSPC in aanmerking. Hoog-volume-ziekte was gedefinieerd als ofwel
viscerale metastases en minstens 1 botlaesie, ofwel minstens 4 botlaesies waarvan minstens 1 botlaesie
buiten de wervelkolom of het bekken. Laag-volume-ziekte was gedefinieerd als de aanwezigheid van
een of meer botlaesies die niet voldeden aan de definitie voor hoog-volume-ziekte.
De volgende demografische kenmerken en ziektekenmerken op baseline waren in evenwicht tussen de
behandelarmen. De mediane leeftijd was 68 jaar (spreiding 43-94) en 23% van de patiënten was
75 jaar of ouder. De rasverdeling was 68% Kaukasisch, 22% Aziatisch en 2% zwart. 63% van de
patiënten had hoog-volume-ziekte en 37% had laag-volume-ziekte. 16% van de patiënten had eerder
een operatie, radiotherapie van de prostaat of beide ondergaan. Een meerderheid van de patiënten had
een Gleason-score van 7 of hoger (92%). 68% van de patiënten ontving eerder - nog zonder
metastasen - behandeling met een anti-androgeen van de eerste generatie. Hoewel er geen criteria voor
De belangrijkste uitkomstmaten voor de werkzaamheid in de studie waren algehele overleving (overall
survival, OS) en radiologisch bepaalde progressievrije overleving (rPFS). De resultaten betreffende de
werkzaamheid van TITAN zijn samengevat in tabel 2 en de figuren 1 en 2.
Tabel 2:
Samenvatting van de werkzaamheidsresultaten ­ Intent-to-treat mHSPC-populatie
(TITAN)
Erleada
Placebo
Eindpunt
N=525
N=527
Primaire algehele overlevinga
Overlijdens (%)
83 (16%)
117 (22%)
Mediaan, maanden (95%-BI)
NS (NS; NS)
NS (NS; NS)
Hazard ratio (95%-BI)b
0,671 (0,507; 0,890)
p-waardec
0,0053
Bijgewerkte algehele overlevingd
Overlijdens (%)
170 (32%)
235 (45%)
Mediaan, maanden (95%-BI)
NS (NS; NS)
52 (42; NS)
Hazard ratio (95%-BI)b
0,651 (0,534, 0,793)
p-waardec,e
< 0,0001
Radiologisch bepaalde progressievrije overleving
Ziekteprogressie of overlijden (%)
134 (26%)
231 (44%)
Mediaan, maanden (95%-BI)
NS (NS; NS)
22,08 (18,46; 32,92)
Hazard ratio (95%-BI)b
0,484 (0,391; 0,600)
p-waardec
< 0,0001
a
Dit is gebaseerd op de vooraf gespecificeerde interimanalyse met een mediane follow-up-tijd van 22 maanden.
b
De hazard ratio is afkomstig van het stratified proportional hazards-model. Hazard ratio < 1 is gunstig voor actieve
behandeling.
c
De p-waarde is afkomstig van een log-ranktest gestratificeerd op de Gleason-score bij diagnose ( 7 vs. > 7), regio
(NA/EU vs. andere landen) en eerder gebruik van docetaxel (ja vs. nee).
d
Mediane follow-up-tijd van 44 maanden.
e
Deze p-waarde is nominaal en is niet gebruikt voor formele statistische toetsing.
NS=Niet Schatbaar
In de primaire analyse werd een statistisch significante verbetering in OS en rPFS aangetoond bij
patiënten die na randomisatie Erleada ontvingen in vergelijking met patiënten die na randomisatie
placebo ontvingen. Ten tijde van de definitieve analyse van de studie, toen er 405 overlijdens waren
waargenomen met een mediane follow-up van 44 maanden, werd een bijgewerkte analyse van de OS
uitgevoerd. De resultaten van deze bijgewerkte analyse waren consistent met die van de vooraf
gespecificeerde interimanalyse. De verbetering van de OS werd aangetoond ondanks dat 39% van de
patiënten in de placebo-arm overstapte op het gebruik van Erleada, met een mediane behandeling van
15 maanden op Erleada na de crossover.
In subgroepen van patiënten werd een consistente verbetering in rPFS waargenomen. Dit betrof
subgroepen met hoog-volume- of laag-volume-ziekte, verschil in stadium van metastasering ten tijde
van de diagnose (M0 of M1), eerder gebruik van docetaxel (ja of nee), leeftijd (< 65, 65, of 75 jaar
oud), baseline-PSA boven de mediaan (ja of nee) en het aantal botlaesies ( 10 of > 10).
Figuur 1:
Kaplan-Meier-curve van de bijgewerkte algehele overleving;
Intent-to-treat-mHSPC-populatie (TITAN)
Kaplan-Meier-curve van de radiologisch bepaalde progressievrije overleving
(rPFS); Intent-to-treat-mHSPC-populatie (TITAN)
De behandeling met Erleada zorgde voor statistisch significante vertraging van de aanvang van
cytotoxische chemotherapie (HR = 0,391, BI = 0,274; 0,558; p < 0,0001), resulterend in een
vermindering van het risico van 61% voor proefpersonen in de behandelarm ten opzichte van de
placebo-arm.
SPARTAN: niet- gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (nmCRPC)
In een multicentrische, dubbelblinde klinische studie (onderzoek ARN-509 003) werden in totaal
1 207 proefpersonen met NM CRPC 2:1 gerandomiseerd naar orale behandeling met apalutamide in
een dosis van 240 mg eenmaal daags in combinatie met androgeendeprivatietherapie (ADT)
(chemische castratie of eerdere chirurgische castratie) of placebo met ADT. Geïncludeerde
proefpersonen hadden een verdubbelingstijd van prostaatspecifiek antigeen (PSADT) van
10 maanden, wat werd beschouwd als een hoog risico op dreigende gemetastaseerde ziekte en
prostaatkankerspecifiek overlijden. Alle proefpersonen die niet chirurgisch gecastreerd waren, kregen
gedurende het onderzoek continu ADT. De PSA-resultaten werden geblindeerd en werden niet
gebruikt voor stopzetting van de behandeling. Beide groepen gerandomiseerde proefpersonen dienden
de behandeling voort te zetten tot ziekteprogressie, bepaald door geblindeerde centrale beoordeling
van beeldvormend onderzoek (blinded central imaging review, BICR), instelling van een nieuwe
behandeling, onaanvaardbare toxiciteit of terugtrekking.
De volgende demografische gegevens van patiënten en ziektekenmerken op baseline waren tussen de
behandelingsgroepen in evenwicht. De mediane leeftijd was 74 jaar (spreiding 48-97) en 26% van de
proefpersonen was 80 jaar of ouder. De raciale verdeling was 66% blank, 5,6% zwart, 12% Aziatisch
en 0,2% overig. 77% van de proefpersonen in beide behandelingsgroepen had eerdere chirurgie of
radiotherapie van de prostaat ondergaan. De meeste proefpersonen hadden een Gleason-score van 7 of
Metastasevrije overleving (metastasis-free survival: MFS) was het primaire eindpunt, gedefinieerd als
de tijd vanaf randomisatie tot de tijd van het eerste bewijs door middel van BICR bevestigde
metastasen op afstand in bot of weke delen of overlijden ongeacht de oorzaak, afhankelijk van wat
zich het eerst voordeed. Behandeling met Erleada verbeterde de MFS significant. Erleada verlaagde
het relatieve risico van metastasen op afstand of overlijden met 70% in vergelijking met placebo
(HR = 0,30; 95%-BI: 0,24; 0,36; p < 0,0001). De mediane MFS was 41 maanden voor Erleada en
16 maanden voor placebo (zie figuur 3). Er werd een consistente verbetering in de MFS waargenomen
met Erleada in alle van tevoren gespecificeerde subgroepen betreffende leeftijd, ras, werelddeel,
nodale status, eerder aantal hormonale behandelingen, PSA op baseline, PSA-verdubbelingstijd,
ECOG-status op baseline en gebruik van botbeschermende middelen.
Figuur 3:
Kaplan-Meier-curve voor metastasevrije overleving (MFS) in onderzoek
ARN-509-003
n
f
o
v
e
r
l
i
j
d
e
o
s
e
e
t
a
s
t
a
r
m
d
e
z
o
n
n
e
n
e
r
s
o
f
p
r
o
e
P
%
Maanden na randomisatie
Proefpersonen die risico lopen
Placebo
Apalutamide
Placebo
Apalutamide
Wanneer alle gegevens in aanmerking worden genomen, vertoonden de met Erleada en ADT
behandelde proefpersonen een significante verbetering ten opzichte van degenen die alleen met ADT
werden behandeld voor de volgende secundaire eindpunten: tijd tot metastasering (HR = 0,28;
95-BI: 0,23; 0,34; p < 0,0001), progressievrije overleving (progression-free survival: PFS)
(HR = 0,30; 95%-BI: 0,25; 0,36; p < 0,0001); tijd tot symptomatische progressie (HR = 0,57;
95%-BI: 0,44; 0,73; p < 0,0001); totale overleving (overall survival: OS) (HR = 0,78;
95%-BI: 0,64; 0,96; p = 0,0161) en tijd tot instelling van cytotoxische chemotherapie (HR = 0,63;
95%-BI: 0,49; 0,81; p = 0,0002).
Tijd tot symptomatische progressie was gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot de ontwikkeling
van een botgerelateerd event, pijn of symptomen waarvoor instelling van een nieuwe systemische
Bij een mediane follow-up van 52,0 maanden lieten de resultaten zien dat behandeling met Erleada
significant het risico van overlijden met 22% verlaagde vergeleken met placebo (HR = 0,784; 95%-BI:
0,643; 0,956; tweezijdige p = 0,0161). De mediane OS was 73,9 maanden voor de Erleada-groep en
59,9 maanden voor de placebogroep. De vooraf gespecificeerde alfagrens (p 0,046) werd
overschreden en statistische significantie werd bereikt. Deze verbetering werd aangetoond ook al
kreeg 19% van de patiënten in de placebogroep Erleada als eerstvolgende therapie.
Figuur 4:
Kaplan-Meiercurve van de algehele overleving (OS) in studie ARN-509-003 bij
definitieve analyse
De behandeling met Erleada verlaagde significant het risico van instelling van cytotoxische
chemotherapie met 37% vergeleken met placebo (HR = 0,629; 95%-BI: 0,489; 0,808; p = 0,0002), wat
een statistisch significante verbetering aantoonde voor Erleada ten opzichte van placebo. De mediane
tijd tot de instelling van cytotoxische chemotherapie werd in geen van de behandelgroepen bereikt.
PFS-2, gedefinieerd als de tijd tot overlijden of ziekteprogressie op grond van PSA, radiografische of
symptomatische progressie tijdens of na de eerstvolgende therapie was langer voor proefpersonen die
met Erleada werden behandeld in vergelijking met degenen die placebo kregen. De resultaten toonden
een afname van 44% van het risico op PFS-2 met Erleada ten opzichte van placebo (HR = 0,565, 95%-
BI: 0,471; 0,677; p < 0,0001).
Er werden geen nadelige effecten op de algehele gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven door de
toevoeging van Erleada aan ADT en een klein maar niet klinisch betekenisvol verschil in verandering
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Erleada in alle subgroepen van pediatrische patiënten
met gevorderde prostaatkanker. Zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Na herhaalde eenmaaldaagse dosering nam de blootstelling aan apalutamide (Cmax en oppervlak onder
de concentratiecurve [area under the concentration curve: AUC]) op dosisevenredige wijze toe binnen
het dosisbereik van 30 tot 480 mg. Na toediening van 240 mg eenmaal daags werd na 4 weken een
steady state van apalutamide bereikt en was de gemiddelde acculumatieverhouding ongeveer 5-voudig
ten opzichte van een eenmalige dosis. In de steady state waren de gemiddelde (CV%) waarden van
Cmax en AUC voor apalutamide respectievelijk 6 µg/ml (28%) en 100 µg.u/ml (32%). Dagelijkse
schommelingen in plasmaconcentraties van apalutamide waren laag, met een gemiddelde
piek-dalverhouding van 1,63. Bij herhaalde dosering werd een toename van de schijnbare klaring
(CL/F) waargenomen, waarschijnlijk als gevolg van inductie van het eigen metabolisme van
apalutamide.
In de steady state waren de gemiddelde (CV%) waarden van Cmax en AUC voor de belangrijkste
actieve metaboliet, N-desmethylapalutamide, respectievelijk 5,9 µg/ml (18%) en 124 µg.u/ml (19%).
N-desmethylapalutamide wordt gekenmerkt door een vlak concentratie-tijdprofiel in de steady state,
met een gemiddelde piek-dalverhouding van 1,27. De gemiddelde (CV%) verhouding tussen de
AUC's van de metaboliet en het oorspronkelijke geneesmiddel voor N-desmethylapalutamide was na
herhaalde dosering ongeveer 1,3 (21%). Op basis van systemische blootstelling, relatieve potentie en
farmacokinetische eigenschappen droeg N-desmethylapalutamide waarschijnlijk bij aan de klinische
activiteit van apalutamide.
Absorptie
Na orale toediening was de mediane tijd tot het bereiken van de piekplasmaconcentratie (tmax) 2 uur
(spreiding: 1 tot 5 uur). De gemiddelde absolute orale biologische beschikbaarheid is ongeveer 100%,
wat aangeeft dat apalutamide na orale toediening volledig wordt geabsorbeerd.
Toediening van apalutamide aan gezonde proefpersonen in nuchtere toestand en met een vetrijke
maaltijd leidde niet tot klinisch relevante veranderingen in de Cmax en AUC. De mediane tijd tot het
bereiken van tmax werd met voedsel ongeveer 2 uur vertraagd (zie rubriek 4.2).
Apalutamide is onder relevante fysiologische pH-omstandigheden niet ioniseerbaar en daarom hebben
zuurverlagende middelen (bijv. protonpompremmers, H2-receptorantagonisten, antacida) naar
verwachting geen invloed op de oplosbaarheid en biologische beschikbaarheid van apalutamide.
In vitro zijn apalutamide en de N-desmethylmetaboliet ervan substraten voor P-gp. Omdat
apalutamide na orale toediening volledig wordt geabsorbeerd, beperkt P-gp de absorptie van
apalutamide niet en heeft de remming of inductie van P-gp naar verwachting derhalve geen invloed op
de biologische beschikbaarheid van apalutamide.
Distributie
Het gemiddelde schijnbare distributievolume van apalutamide in de steady state is ongeveer 276 l. Het
distributievolume van apalutamide is groter dan het totale volume aan lichaamswater, wat duidt op
uitgebreide extravasculaire distributie.
Apalutamide en N-desmethylapalutamide worden voor respectievelijk 96% en 95% gebonden aan
plasma-eiwitten en binden voornamelijk aan serumalbumine, zonder concentratieafhankelijkheid.
Metabolisering is de voornaamste eliminatieroute van apalutamide. Het wordt hoofdzakelijk
gemetaboliseerd door CYP2C8 en CYP3A4, waarbij N-desmethylapalutamide wordt gevormd.
Apalutamide en N-desmethylapalutamide worden verder door carboxylesterase gemetaboliseerd tot de
inactieve carbonzuurmetaboliet. De bijdrage van CYP2C8 en CYP3A4 aan het metabolisme van
apalutamide wordt geschat op respectievelijk 58% en 13% na een eenmalige dosis, maar de bijdrage
zal naar verwachting veranderen in de steady state als gevolg van inductie van CYP3A4 door
apalutamide na herhaalde dosering.
Eliminatie
Apalutamide, voornamelijk in de vorm van metabolieten, wordt hoofdzakelijk via de urine
geëlimineerd. Na een eenmalige orale toediening van radioactief gelabeld apalutamide werd 89% van
de radioactiviteit teruggevonden tot 70 dagen na toediening: 65% werd aangetroffen in de urine (1,2%
van de dosis als onveranderd apalutamide en 2,7% als N-desmethylapalutamide) en 24% werd
aangetroffen in de ontlasting (1,5% van de dosis als onveranderd apalutamide en 2% als
N-desmethylapalutamide).
De schijnbare orale klaring (CL/F) van apalutamide is 1,3 l/u na eenmalige dosering en neemt na
eenmaaldaagse dosering toe tot 2,0 l/u in de steady state. De gemiddelde effectieve halfwaardetijd van
apalutamide bij patiënten is in de steady state ongeveer 3 dagen.
In-vitro-gegevens geven aan dat apalutamide en de N-desmethylmetaboliet geen substraten zijn voor
BCRP, OATP1B1 of OATP1B3.
Speciale populaties
De effecten van nierinsufficiëntie, leverinsufficiëntie, leeftijd, ras en andere extrinsieke factoren op de
farmacokinetiek van apalutamide worden hieronder samengevat.
Nierinsufficiëntie
Er is geen specifiek onderzoek naar apalutamide bij nierinsufficiëntie uitgevoerd. Op basis van een
farmacokinetische populatieanalyse met gebruikmaking van gegevens uit klinische studies bij
proefpersonen met castratieresistente prostaatkanker (CRPC) en gezonde proefpersonen werd geen
significant verschil in systemische blootstelling aan apalutamide waargenomen bij proefpersonen met
reeds bestaande lichte tot matige nierinsufficiëntie (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [estimated
glomerular filtration rate: eGFR] tussen 30 en 89 ml/min/1,73 m2; N = 585) in vergelijking met
proefpersonen met normale nierfunctie op baseline (eGFR 90 ml/min/1,73 m2; N = 372). Het
potentiële effect van ernstige nierinsufficiëntie of terminale nierziekte (eGFR 29 ml/min/1,73 m2) is
niet vastgesteld vanwege onvoldoende gegevens.
Leverinsufficiëntie
In een specifiek onderzoek naar leverinsufficiëntie werd de systemische blootstelling aan apalutamide
en N-desmethylapalutamide vergeleken tussen proefpersonen met lichte leverinsufficiëntie op baseline
(N = 8, Child-Pugh-klasse A, gemiddelde score = 5,3) of matige leverinsufficiëntie (N = 8,
Child-Pugh-klasse B, gemiddelde score = 7,6) en gezonde controles met een normale leverfunctie
(N = 8). Na een eenmalige orale dosis van 240 mg apalutamide was de verhouding tussen de
geometrische gemiddelden (geometric mean ratio: GMR) in vergelijking met gezonde
controleproefpersonen 95% voor de AUC en 102% voor de Cmax van apalutamide bij proefpersonen
met een lichte insufficiëntie, en was de GMR 113% voor de AUC en 104% voor de Cmax van
apalutamide bij proefpersonen met een matige insufficiëntie. Er zijn geen klinische en
farmacokinetische gegevens voor apalutamide beschikbaar voor patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse C).
Leeftijd
Farmacokinetische populatieanalyses lieten zien dat leeftijd (spreiding: 18 tot 94 jaar) geen klinisch
betekenisvolle invloed op de farmacokinetiek van apalutamide heeft.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Apalutamide was negatief voor genotoxiciteit in een standaardset van in-vitro- en in-vivo-testen.
Apalutamide was niet carcinogeen in een 6 maanden durende studie bij mannelijke transgene
(Tg.rasH2) muizen met doseringen tot 30 mg/kg per dag. Deze dosis komt overeen met 1,2 maal de
klinische blootstelling (AUC) voor apalutamide en 0,5 maal de klinische blootstelling (AUC) voor
N-desmethyl-apalutamide bij de aanbevolen klinische dosis van 240 mg/dag.
In een 2 jaar durende carcinogeniteitsstudie bij mannelijke Sprague-Dawley ratten werd apalutamide
toegediend door middel van een orale maagsonde in doses van 5, 15 en 50 mg/kg/dag (respectievelijk
0,2, 0,7 en 2,5 maal de AUC bij patiënten (humane blootstelling bij de aanbevolen dosis van 240 mg)).
Neoplastische bevindingen werden geconstateerd, waaronder een verhoogde incidentie van testiculair
Leydigceladenoom en -carcinoom bij doses van 5 mg/kg/dag of hoger, mammacarcinoom en
fibroadenoom bij 15 mg/kg/dag of 50 mg/kg/dag, en folliculair celadenoom van de schildklier bij
50 mg/kg/dag. Deze bevindingen werden specifiek geacht voor ratten en derhalve van beperkte
relevantie voor de mens.
De vruchtbaarheid bij mannen wordt waarschijnlijk verminderd door behandeling met apalutamide, op
basis van bevindingen van toxicologische studies met herhaalde toediening die overeenkwamen met
de farmacologische activiteit van apalutamide. In toxicologische studies met herhaalde toediening bij
mannelijke ratten en honden werden atrofie, aspermie/hypospermie, degeneratie en/of hyperplasie of
hypertrofie in het voortplantingsstelsel waargenomen bij doses die overeenkomen met blootstellingen
die ongeveer gelijk zijn aan blootstelling bij de mens op basis van de AUC.
In een vruchtbaarheidsstudie bij mannelijke ratten werden een afname waargenomen in
spermaconcentratie en -motiliteit, copulatie- en fertiliteitscijfers (na paring met onbehandelde
vrouwtjes) samen met verlaagde gewichten van de secundaire geslachtsklieren en de epididymis na
4 weken van toediening in doses overeenkomend met blootstellingen die ongeveer gelijk zijn aan
blootstelling bij de mens op basis van de AUC. De effecten op mannelijke ratten waren 8 weken na de
laatste toediening van apalutamide omkeerbaar.
In een preliminaire toxiciteitsstudie bij ratten naar de gevolgen voor de embryofoetale ontwikkeling
had apalutamide toxische gevolgen voor de ontwikkeling bij toediening in orale doses van 25, 50 of
100 mg/kg/dag tijdens de periode van de organogenese (dag 6-20 van de draagtijd). Deze doses
resulteerden in een systemische blootstelling van respectievelijk ongeveer 2, 4 en 6 maal de
blootstelling ­ gemeten als de AUC ­ bij de mens bij de dosis van 240 mg/dag. De bevindingen
omvatten niet-zwangere vrouwtjes bij 100 mg/kg/dag en embryofoetale letaliteit (resorpties) bij doses
50 mg/kg/dag, verminderde foetale anogenitale afstand en een misvormde hypofyse (rondere vorm)
bij 25 mg/kg/dag. Variaties in de skeletvorming (niet-geossificeerde falangen, boventallige korte
thoracolumbale rib(ben) en/of afwijkingen aan het hyoïd) werden ook opgemerkt bij doses van
25 mg/kg/dag, zonder dat dit leidde tot een effect op het gemiddelde foetale gewicht.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Colloïdaal watervrij silica
Croscarmellosenatrium
Hypromellose-acetaatsuccinaat
Magnesiumstearaat
Microkristallijne cellulose
Microkristallijne cellulose (gesilicifieerd)
Filmomhulling
IJzeroxide zwart (E172)
IJzeroxide geel (E172)
Macrogol
Polyvinylalcohol (gedeeltelijk gehydrolyseerd)
Talk
Titaandioxide (E171)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Witte, ondoorzichtige hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) fles met een kindveilige polypropyleen (PP)
sluiting. Elke fles bevat 120 filmomhulde tabletten en in totaal 6 g silicagel droogmiddel.
Blisterverpakking van PVC-PCTFE-folie met een aluminium doordrukfolie verzegeld in een wallet.
Elke doos voor 28 dagen bevat 112 filmomhulde tabletten in 4 kartonnen wallets met elk
28 filmomhulde tabletten.
Elke doos voor 30 dagen bevat 120 filmomhulde tabletten in 5 kartonnen wallets met elk
24 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1342/001
EU/1/18/1342/002
EU/1/18/1342/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 14 januari 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Janssen Cilag SpA
Via C. Janssen
Borgo San Michele
Latina 04100, Italië
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS 60 mg (FLES)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Erleada 60 mg filmomhulde tabletten
apalutamide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere filmomhulde tablet bevat 60 mg apalutamide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De tabletten in hun geheel doorslikken.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Droogmiddel niet inslikken of verwijderen.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1342/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Erleada 60 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
FLESETIKET 60 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Erleada 60 mg filmomhulde tabletten
apalutamide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere tablet bevat 60 mg apalutamide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De tabletten in hun geheel doorslikken.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1342/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
DOOS 60 mg (28 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Erleada 60 mg filmomhulde tabletten
apalutamide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere filmomhulde tablet bevat 60 mg apalutamide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
112 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De tabletten in hun geheel doorslikken.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1342/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Erleada 60 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOS 60 mg (30 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Erleada 60 mg filmomhulde tabletten
apalutamide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere filmomhulde tablet bevat 60 mg apalutamide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De tabletten in hun geheel doorslikken.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1342/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Erleada 60 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BUITENSTE WALLET 60 mg (28 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Erleada 60 mg filmomhulde tabletten
apalutamide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere filmomhulde tablet bevat 60 mg apalutamide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 filmomhulde tabletten per wallet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De tabletten in hun geheel doorslikken.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
(1) Indrukken en vasthouden
(2) Uittrekken
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1342/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Erleada 60 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
BUITENSTE WALLET 60 mg (30 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Erleada 60 mg filmomhulde tabletten
apalutamide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere filmomhulde tablet bevat 60 mg apalutamide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
24 filmomhulde tabletten per wallet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De tabletten in hun geheel doorslikken.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
(1) Indrukken en vasthouden
(2) Uittrekken
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1342/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Erleada 60 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
BINNENSTE WALLET 60 mg (28 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Erleada 60 mg filmomhulde tabletten
apalutamide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Omvouwen om te sluiten
Openklappen
Maandag
Dinsdag
Woensdag
Donderdag
Vrijdag
Zaterdag
Zondag
BINNENSTE WALLET 60 mg (30 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Erleada 60 mg filmomhulde tabletten
apalutamide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Omvouwen om te sluiten
Openklappen
Vul uw weekdagen in
Startdatum:
Dag
BLISTERVERPAKKING 60 mg (12 stuks) (blister ingesloten in binnenste wallet)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Erleada 60 mg filmomhulde tabletten
apalutamide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
BLISTERVERPAKKING 60 mg (16 stuks) (blister ingesloten in binnenste wallet)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Erleada 60 mg filmomhulde tabletten
apalutamide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Erleada 60 mg filmomhulde tabletten
apalutamide
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Erleada en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Erleada en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Erleada is een geneesmiddel tegen kanker met de werkzame stof apalutamide.
Het wordt gebruikt voor de behandeling van volwassen mannen met prostaatkanker die:
naar andere delen van het lichaam is uitgezaaid en nog reageert op medicamenteuze of
chirurgische behandelingen die het testosterongehalte verlagen (zogenaamde hormoongevoelige
prostaatkanker).
niet naar andere delen van het lichaam is uitgezaaid en niet meer reageert op medicamenteuze of
chirurgische behandeling die het testosterongehalte verlaagt (dit wordt ook castratieresistente
prostaatkanker genoemd).
Erleada werkt door het blokkeren van de activiteit van hormonen die androgenen heten (zoals
testosteron). Androgenen kunnen groei van de kanker veroorzaken. Door de effecten van androgenen
te blokkeren, stopt apalutamide de groei en deling van prostaatkankercellen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?

U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent een vrouw die zwanger is of zwanger kan worden (zie de rubriek 'Zwangerschap en
borstvoeding' hieronder voor meer informatie).
Neem dit geneesmiddel niet in als een van de bovenstaande situaties op u van toepassing is. Als u dat
niet zeker weet, bespreek dit dan met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel inneemt.
u ooit toevallen of epileptische aanvallen heeft gehad
u geneesmiddelen inneemt om bloedpropjes te voorkomen (bijvoorbeeld warfarine,
acenocoumarol)
u een aandoening heeft aan hart- of bloedvaten, waaronder hartritmestoornissen (aritmie).
u ooit een ernstige huiduitslag heeft gehad of vervelling van de huid, blaren en/of mondzweren
na het innemen van Erleada of andere soortgelijke medicijnen.
Bij patiënten die Erleada gebruikten, zijn valincidenten waargenomen. Wees extra voorzichtig om uw
risico op vallen te verkleinen. Bij patiënten die Erleada gebruikten, zijn botbreuken waargenomen.
Bij enkele mensen is tijdens de behandeling met Erleada verstopping van de slagaders van het hart of
van delen van de hersenen voorgekomen, wat de dood tot gevolg kan hebben. Uw medisch
zorgverlener zal u tijdens uw behandeling met Erleada controleren op klachten en symptomen van
hart- of hersenproblemen. Bel uw medisch zorgverlener of ga direct naar de dichtstbijzijnde
spoedeisende-hulppost als u tijdens uw behandeling met Erleada last krijgt van pijn of een vervelend
gevoel op de borst in rust of bij activiteit, van kortademigheid of als u spierzwakte/verlamming in een
deel van het lichaam krijgt of moeite met praten.Gebruikt u geneesmiddelen, neem dan contact op met
uw arts of apotheker om te zien of deze mogelijk een verhoogd risico inhouden op epileptische
aanvallen, bloedingen of een hartaandoening.
Bij patiënten die Erleada gebruiken, is Stevens-Johnsonsyndroom (SJS)/toxische epidermale necrolyse
(TEN) waargenomen, een erge ziekte die meestal ontstaat door een medicijn of infectie en begint met
uitslag op de huid en blaren. SJS/TEN kan in het begin te zien zijn als roodachtige vlekjes in de vorm
van een schietschijf of ronde plekjes op de romp. Vaak zitten er blaren in het midden. Er zijn ook vaak
zweertjes in of op de mond, keel, neus, geslachtsorganen of ogen (rode en opgezwollen ogen). Het kan
zijn dat u eerst koorts krijgt en klachten alsof u griep heeft. De huiduitslag kan verder gaan naar
vervelling van de huid op veel plekken en kan levensbedreigend zijn of fataal. Als u een ernstige
huiduitslag krijgt of een ander verschijnsel aan uw huid, stop dan met het innemen van Erleada en
neem contact op met uw dokter of zoek meteen medische hulp.
Als een van bovenstaande punten op u van toepassing is (of als u twijfelt), neem dan contact op met
uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel is niet voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Als een kind of jongere per ongeluk Erleada inneemt:
ga direct naar het ziekenhuis
neem deze bijsluiter mee om te laten zien aan de arts van de spoedeisende hulp.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Erleada nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. De reden hiervoor is dat Erleada invloed kan hebben op de werking van andere
geneesmiddelen. Ook kunnen sommige andere geneesmiddelen de werking van Erleada beïnvloeden.
Vertel het aan uw arts als u geneesmiddelen gebruikt die:
hoge vetgehaltes in het bloed verlagen (bijvoorbeeld gemfibrozil)
bacteriële infecties behandelen (bijvoorbeeld moxifloxacine, claritromycine)
schimmelinfecties behandelen (bijvoorbeeld itraconazol, ketoconazol)
hiv-infectie behandelen (bijvoorbeeld ritonavir, efavirenz, darunavir)
angst behandelen (bijvoorbeeld midazolam, diazepam)
epilepsie behandelen (bijvoorbeeld fenytoïne, valproïnezuur)
gastro-oesofageale refluxziekte behandelen (aandoeningen waarbij er te veel zuur in de maag is)
(bijvoorbeeld omeprazol)
bloedpropjes voorkomen (bijvoorbeeld warfarine, clopidogrel, dabigatranetexilaat)
hooikoorts en allergieën behandelen (bijvoorbeeld fexofenadine)
het cholesterolgehalte verlagen (bijvoorbeeld `statines' zoals rosuvastatine, simvastatine)
hartziekte behandelen of de bloeddruk verlagen (bijvoorbeeld digoxine, felodipine)
hartritmestoornissen behandelen (bijvoorbeeld kinidine, disopyramide, amiodaron, sotalol,
dofetilide, ibutilide)
schildklieraandoeningen behandelen (bijvoorbeeld levothyroxine)
jicht behandelen (bijvoorbeeld colchicine)
glucose in het bloed verlagen (bijvoorbeeld repaglinide)
kanker behandelen (bijvoorbeeld lapatinib, methotrexaat)
opiaatverslaving of pijn behandelen (bijvoorbeeld methadon)
ernstige psychische ziektes behandelen (bijvoorbeeld haloperidol)
Schrijf de namen op van de geneesmiddelen die u inneemt en laat die lijst aan uw arts of apotheker
zien wanneer u met een nieuw geneesmiddel begint. Vertel het uw arts dat u Erleada gebruikt, als de
arts wil dat u met een nieuw geneesmiddel begint. Het kan zijn dat de dosis van Erleada of van andere
geneesmiddelen die u inneemt, veranderd moet worden.
Zwangerschap en informatie over anticonceptie voor mannen en vrouwen
Informatie voor vrouwen

Erleada mag niet worden gebruikt door vrouwen die zwanger zijn, die zwanger kunnen worden
of die borstvoeding geven. Erleada kan schadelijk zijn voor uw ongeboren kind.
Informatie voor mannen ­ volg dit advies op tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na
het stoppen ervan
Als u seksueel contact heeft met een zwangere vrouw ­ gebruik een condoom ter bescherming
van het ongeboren kind.
Als u seksueel contact heeft met een vrouw die zwanger kan worden ­ gebruik dan een
condoom samen met een ander zeer doeltreffend anticonceptiemiddel.
Pas anticonceptie toe tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na het stoppen ervan. Raadpleeg
uw arts als u vragen heeft over anticonceptie.
Erleada kan de vruchtbaarheid van mannen verminderen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit geneesmiddel heeft waarschijnlijk geen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om
gereedschap te gebruiken of machines te bedienen. Toevallen kunnen een bijwerking van Erleada zijn.
Als u een hoger risico heeft op epileptische aanvallen (zie rubriek 2 `Wanneer moet u extra
voorzichtig zijn met dit middel?'), neem dan contact op met uw arts.
Erleada bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van 240 mg (4 tabletten), dat
wil zeggen dat het in wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Hoeveel moet u innemen?
De aanbevolen dosering is 240 mg (vier tabletten van 60 mg) eenmaal per dag.
Neem dit geneesmiddel in via de mond.
U kunt Erleada met voedsel innemen of tussen de maaltijden.
Slik de tabletten in hun geheel door.
Uw arts kan u ook andere geneesmiddelen voorschrijven terwijl u Erleada inneemt.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer heeft ingenomen dan u zou mogen, stop dan met het innemen van Erleada en raadpleeg uw
arts. U kunt een verhoogd risico op bijwerkingen hebben.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u bent vergeten dit middel in te nemen, neem dan uw gebruikelijke dosis in zodra u eraan denkt.
Als u de hele dag bent vergeten om Erleada in te nemen, neem dan de volgende dag uw
gebruikelijke dosis in.
Als u meer dan één dag bent vergeten Erleada in te nemen, neem dan onmiddellijk contact op
met uw arts.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Erleada zonder eerst uw arts te raadplegen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Stop met het gebruik van Erleada en raadpleeg onmiddellijk een arts als u een van de volgende
verschijnselen opmerkt:

rode, cirkelvormige vlekken op de romp, vaak met een blaar in het midden
schilfering van de huid
zweren in of op de mond, keel, neus, geslachtsdelen of ogen
Het kan zijn dat u eerst koorts en griepachtige klachten heeft voordat u deze ernstige huiduitslag krijgt
(Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse).
Ernstige bijwerkingen
Vertel het uw arts onmiddellijk als u een van de volgende ernstige bijwerkingen opmerkt ­ uw arts zal
de behandeling mogelijk stoppen:
toeval of epileptische aanval ­ dit komt soms voor (bij minder dan 1 op de 100 gebruikers). Als
u tijdens de behandeling een epileptische aanval krijgt, zal uw zorgverlener de behandeling met
dit middel stopzetten.
vallen of botbreuken ­ deze komen zeer vaak voor (bij meer dan 1 op de 10 gebruikers). Uw
zorgverlener wil u misschien vaker controleren als u een verhoogd risico op botbreuken heeft.
Hartziekte, beroerte of miniberoerte ­ dit komt vaak voor (bij minder dan 1 op de
10 gebruikers). Uw medische zorgverlener zal u tijdens uw behandeling controleren op klachten
en symptomen van hart- of hersenproblemen. Bel uw medische zorgverlener of ga direct naar de
dichtstbijzijnde spoedeisende-hulppost als u tijdens uw behandeling met Erleada last krijgt van
pijn of een vervelend gevoel op de borst in rust of bij activiteit, van kortademigheid of als u
spierzwakte/verlamming in een deel van het lichaam krijgt of moeite met praten.
Bijwerkingen zijn onder meer:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
zich erg moe voelen
gewrichtspijn
huiduitslag
verminderde eetlust
hoge bloeddruk
opvlieger
diarree
botbreuken
vallen
gewichtsverlies.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
spierspasmen
jeuk
haarverlies
verandering in uw smaakzin
bloeduitslagen die een hoog cholesterolgehalte in het bloed aantonen
hartziekte
beroerte of mini-beroerte die wordt veroorzaakt door minder bloeddoorstroming in een deel van
de hersenen
bloeduitslagen die een hoog gehalte van een type vet, 'triglyceriden' genaamd, in het bloed
aantonen
traag werkende schildklier waardoor u zich vermoeider kunt voelen en moeite kunt hebben om
`s morgens de dag te beginnen, en ook bloedonderzoek kan een traag werkende schildklier
aantonen.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
toevallen/stuipen
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
afwijkend ECG (elektrocardiogram of hartfilmpje)
roodachtige, niet verhoogde vlekjes in de vorm van een schietschijf of ronde plekjes op de
romp, vaak met blaren in het midden, vervelling van de huid, zweertjes in of op de mond, keel,
neus, geslachtsorganen of ogen. Het kan zijn dat u eerst koorts krijgt en klachten alsof u griep
heeft. Deze ernstige huiduitslag kan levensbedreigend zijn (Stevens-Johnsonsyndroom, toxische
epidermale necrolyse).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking
(folie van de blisterverpakking, binnenste wallet, buitenste wallet, fles en doos) na EXP. Daar staat
een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is apalutamide. Elke filmomhulde tablet bevat 60 mg
apalutamide.
De andere stoffen in de tabletkern van dit middel zijn colloïdale watervrije silica,
croscarmellosenatrium, hypromellose-acetaatsuccinaat, magnesiumstearaat, microkristallijne
cellulose en gesilicifieerde microkristallijne cellulose. De filmomhulling bevat zwart ijzeroxide
(E172), geel ijzeroxide (E172), macrogol, polyvinylalcohol (ten dele gehydrolyseerd), talk en
titaandioxide (E171).
Hoe ziet Erleada eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Erleada filmomhulde tabletten zijn enigszins gelig tot grijzig groene, langwerpige, filmomhulde
tabletten (16,7 mm lang x 8,7 mm breed), met 'AR 60' aan één kant.
De tabletten kunnen in een fles of in een wallet geleverd worden. Niet alle genoemde
verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Fles
De tabletten worden geleverd in een plastic fles met een kindveilige sluiting. Elke fles bevat
120 tabletten en in totaal 6 g droogmiddel. Elke doos bevat één fles. Bewaren in de oorspronkelijke
verpakking. Droogmiddel niet inslikken of verwijderen.
Doos voor 28 dagen
Elke doos voor 28 dagen bevat 112 filmomhulde tabletten in 4 kartonnen wallets met elk
28 filmomhulde tabletten.
Doos voor 30 dagen
Elke doos voor 30 dagen bevat 120 filmomhulde tabletten in 5 kartonnen wallets met elk
24 filmomhulde tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Fabrikant
Janssen Cilag SpA
Via C. Janssen
Borgo San Michele
Latina 04100, Italië
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
jjsafety@its.jnj.com
janssen@jacbe.jnj.com
Ceská republika
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +420 227 012 227
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD.
Tlf: +45 4594 8282
Tel: +356 2397 6000
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
Tel: +31 76 711 1111
jancil@its.jnj.com
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 24 12 65 00
ee@its.jnj.com
jacno@its.jnj.com

Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 00
Tel.:+48 22 237 60 00
contacto@its.jnj.com
France
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 214 368 600
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson, s.r.o.
c/o Vistor hf.
Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
Puh/Tel: +358 207 531 300
janssenita@its.jnj.com
jacfi@its.jnj.com

Sverige
Janssen-Cilag AB
: +357 22 207 700
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +371 678 93561
Tel: +44 1 494 567 444
lv@its.jnj.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.