Evista 60 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Evista 60 mg filmomhulde tabletten

2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Iedere filmomhulde tablet bevat 60 mg raloxifenehydrochloride, overeenkomend met 56 mg raloxifene
vrije base.
Hulpstof met bekend effect: Elke tablet bevat lactose (149,40 mg)
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Ellipsvormige, witte tabletten.

4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1
Therapeutische indicaties
Evista is geïndiceerd voor de behandeling en preventie van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen.
Het is aangetoond dat Evista de incidentie van osteoporose gerelateerde vertebrale fracturen significant
reduceert, maar niet van heupfracturen.
Wanneer men voor postmenopauzale vrouwen een keuze moet maken tussen Evista of andere
therapieën, inclusief oestrogenen, dienen op individuele basis menopauzale symptomen, effecten op de
baarmoeder en het borstweefsel, en cardiovasculaire risico's en voordelen in overweging te worden
genomen (zie rubriek 5.1).

4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosis is dagelijks één tablet via orale toediening, die, zonder met de maaltijd rekening te
houden, op ieder moment van de dag genomen kan worden. Gezien de aard van het ziekteproces is
Evista bestemd voor langdurig gebruik.
In het algemeen worden calcium- en vitamine D supplementen aangeraden bij vrouwen met een lage
voedsel inname.
Ouderen:
Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor ouderen.
Nierinsufficiëntie:
Evista dient niet te worden gebruikt bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.3). Bij
patiënten met lichte en matige nierinsufficiëntie dient Evista met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Leverinsufficiëntie:
Evista dient niet te worden gebruikt bij patiënten met leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
Mag niet worden gegeven aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd (zie rubriek 4.6).
Actieve of anamnestische veneuze trombo-embolische gebeurtenissen (VTE), waaronder diepveneuze
trombose, pulmonaire embolie en trombose in de vena retinalis.
Leverinsufficiëntie inclusief cholestasis.
Ernstige nierinsufficiëntie.
Onverklaarde baarmoederlijke bloedingen.
Evista mag niet worden gebruikt door patiënten met tekenen of symptomen van endometriumkanker
omdat de veiligheid bij deze patiënten niet voldoende is bestudeerd.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Raloxifene is geassocieerd met een verhoogd risico op veneuze trombo-embolische gebeurtenissen dat
vergelijkbaar is met het gemelde risico dat geassocieerd is met het huidige gebruik van
hormoonsubstitutie-therapie. De baten/risico-verhouding dient overwogen te worden bij patiënten met
een risico op veneuze trombo-embolische gebeurtenissen van welke etiologie dan ook. Evista dient
stopgezet te worden in geval van ziekte of een situatie leidende tot een verlengde periode van
immobilisatie. Stopzetting dient zo spoedig mogelijk te gebeuren in geval van die ziekte, of vanaf
3 dagen voordat de immobilisatie optreedt. Behandeling dient niet opnieuw begonnen te worden totdat
de veroorzakende situatie voorbij is, en de patiënt volledig mobiel is.
In onderzoek bij postmenopauzale vrouwen met geregistreerde coronaire hartaandoeningen of met een
verhoogd risico op coronaire aandoeningen had raloxifene geen effect op het optreden van een
hartinfarct, gehospitaliseerd acuut coronair syndroom, algehele mortaliteit, met inbegrip van algehele
cardiovasculaire mortaliteit, of een beroerte in vergelijking tot placebo. Bij vrouwen was er echter wel
een toename in sterfte als gevolg van een beroerte toegeschreven aan raloxifene.
Het optreden van mortaliteit als gevolg van een beroerte was 2,2 op de 1000 vrouwen per jaar voor
raloxifene versus 1,5 op de 1000 vrouwen per jaar voor placebo (zie rubriek 4.8). Hiermee dient
rekening te worden gehouden wanneer raloxifene wordt voorgeschreven aan postmenopauzale vrouwen
met een voorgeschiedenis van beroerte of andere kenmerkende risicofactoren voor een beroerte, zoals
voorbijgaande ischemische aanval of atrium fibrillatie.
Er is geen bewijs van endometriumproliferatie. Elke bloeding van de uterus tijdens de behandeling met
Evista is onverwacht en dient volledig onderzocht te worden door een specialist. De twee meest
frequente diagnoses die geassocieerd waren met bloedingen van de uterus tijdens het gebruik van
raloxifene waren atrofie van het endometrium en benigne endometriumpoliepen. Bij 0,9 % van de
postmenopauzale vrouwen, die gedurende 4 jaar raloxifene-behandeling ontvingen, werden benigne
endometrium-poliepen gerapporteerd, vergeleken met 0,3 % van de vrouwen die placebo kregen.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gelijktijdige toediening van hetzij calciumcarbonaat of aluminium en magnesiumhydroxide bevattende
antacida heeft geen invloed op de systemische beschikbaarheid van raloxifene.
Gelijktijdige toediening van raloxifene en warfarine heeft geen invloed op de farmacokinetiek van
beide stoffen. Er zijn echter geringe dalingen in de protrombinetijd waargenomen, en indien raloxifene
gelijktijdig met warfarine of andere cumarinederivaten wordt gegeven, dient de protrombinetijd
gevolgd te worden. Bij patiënten die reeds cumarinetherapie krijgen, kunnen effecten op de
protrombinetijd zich gedurende enige weken na aanvang van de therapie met Evista ontwikkelen.
Raloxifene heeft geen invloed op de farmacokinetiek van methylprednisolon toegediend als
enkelvoudige dosis.
Raloxifene heeft geen effect op de AUC in `steady state' van digoxine. De Cmax van digoxine nam met
niet meer dan 5 % toe.
De invloed van gelijktijdig gegeven geneesmiddelen op de raloxifene-plasmaspiegels werd onderzocht
in de preventie- en behandelingsstudies. Tot de geneesmiddelen die vaak tegelijkertijd werden
toegediend behoorden: paracetamol, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (zoals
acetylsalicylzuur, ibuprofen, en naproxen), orale antibiotica, H1 antagonisten, H2 antagonisten, en
benzodiazepines. Er werden geen klinisch relevante effecten gevonden van combinatie met deze
stoffen op de raloxifene-plasmaspiegels.
Indien het noodzakelijk was atrofische vaginale symptomen te behandelen was het gelijktijdig gebruik
met vaginale oestrogeen preparaten toegestaan in het klinisch onderzoeksprogramma. Ten opzichte van
placebo was er geen toename in het gebruik bij met Evista behandelde patiënten.

In vitro vertoonde raloxifene geen interactie met de binding van warfarine, fenytoïne of tamoxifen.
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Evista is alleen bestemd voor gebruik door postmenopauzale vrouwen.
Evista mag niet gebruikt worden door vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Raloxifene kan foetale schade
veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen. Indien dit geneesmiddel per
ongeluk wordt gebruikt tijdens de zwangerschap of de patiënt zwanger raakt tijdens het gebruik van het
geneesmiddel, dient de patiënt geïnformeerd te worden over de mogelijke schade voor de foetus (zie
sectie 5.3).
Borstvoeding
Het is niet bekend of raloxifene/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Risico voor
pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Klinische toepassing kan derhalve niet worden
aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven. Evista kan de ontwikkeling van de baby beïnvloeden.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
Raloxifene heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
a. Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De klinisch belangrijkste bijwerkingen die bij met Evista behandelde postmenopauzale vrouwen
werden gemeld, waren veneuze trombo-embolische gebeurtenissen (zie rubriek 4.4), die bij minder dan
1% van de behandelde patiënten optraden.
b. Samenvatting van de bijwerkingen
Onderstaande tabel geeft de bijwerkingen en frequenties weer die waargenomen werden tijdens
behandelings- en preventiestudies bij meer dan 13.000 postmenopauzale vrouwen samen met de
bijwerkingen die werden gemeld nadat het product in de handel was gebracht. De duur van de
behandeling in deze studies varieerde van 6 tot 60 maanden. De meerderheid van de bijwerkingen
gaven gewoonlijk geen reden om de therapie te stoppen.
pulmonaire embolie, trombose in de vena retinalis, oppervlakkige tromboflebitis van de
venen, arteriële trombo-embolische reacties a
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak: Gastro-intestinale symptomen a zoals misselijkheid, braken, abdominale pijn en
dyspepsie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: Huiduitslag a
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak: Beenkrampen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Vaak: Milde symptomen aan de borsten a zoals pijn aan de borsten, vergroting van de borsten en
gevoelige borsten.
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak: Griepachtige verschijnselen
Vaak: Perifeer oedeem
Onderzoeken
Zeer vaak: Toegenomen bloeddruk a
a Term(en) geïncludeerd op basis van post-marketingervaring.
c. Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Vergeleken met placebo behandelde patiënten werd er een matige verhoging van het optreden van
vasodilatatie (opvliegingen) gezien bij Evista patiënten (klinisch onderzoek naar de preventie van
osteoporose, 2 tot 8 jaar postmenopauzaal, 24,3 % voor Evista en 18,2 % voor placebo; klinisch
onderzoek naar de behandeling van osteoporose, gemiddelde leeftijd 66, 10,6 % voor Evista en 7,1 %
voor placebo). Deze bijwerking was het meest frequent in de eerste 6 maanden van de behandeling, en
trad zelden de novo op na die tijd.
In een studie met 10101 postmenopauzale vrouwen met gerapporteerde coronaire hartziekte of met een
toegenomen risico voor coronaire gebeurtenissen (RUTH), was het voorkomen van vasodilatatie
(opvliegingen) 7,8 % in de groep patiënten behandeld met raloxifene en 4,7 % in de groep patiënten
behandeld met placebo.
In alle placebo-gecontroleerde klinische studies met raloxifene bij osteoporose traden veneuze trombo-
embolische gebeurtenissen op, waaronder diepveneuze trombose, pulmonaire embolie en trombose in
Overdosering
In sommige klinische onderzoeken werden dagelijkse doses van 600 mg gegeven gedurende 8 weken
en dagelijkse doses van 120 mg gedurende 3 jaar. Geen gevallen van raloxifene-overdosering zijn
gemeld gedurende klinische studies.
Bij volwassenen zijn symptomen van beenkrampen en duizeligheid gemeld bij patiënten die meer dan
120 mg als enkele dosis hadden ingenomen.
Bij toevallige overdosering bij kinderen jonger dan 2 jaar was de maximaal gemelde dosis 180 mg. Bij
kinderen waren de symptomen van toevallige overdosering: ataxie, duizeligheid, overgeven, uitslag,
diarree, tremor en blozen, en verhoging van de alkalinefosfatase.
De hoogste overdosering was bijna 1,5 gram. Er zijn geen dodelijke ongelukken gemeld geassocieerd
met overdosering.
Er is geen specifiek antidotum voor raloxifenehydrochloride.

5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Selectieve Oestrogeen Receptor Modulator. ATC-code: G03XC01.
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten
Als selectieve oestrogeenreceptor-modulator (SERM) bezit raloxifene selectieve agonistische of
antagonistische activiteiten op oestrogeen-gevoelige weefsels. Het werkt als een agonist op het bot en
partieel op het cholesterolmetabolisme (afname in totaal- en LDL-cholesterol), maar niet in de
hypothalamus of in de baarmoeder of op het borstweefsel.
De biologische functies van raloxifene worden, als die van oestrogenen, uitgeoefend via binding met
hoge affiniteit aan de oestrogeenreceptor en via regulering van de genexpressie. Deze binding resulteert
in een differentiële expressie van meervoudige oestrogeen-gereguleerde genen in verschillende
weefsels. Gegevens veronderstellen dat de oestrogeenreceptor de genexpressie via ten minste twee
onderscheidende routes kan reguleren, die ligand- of weefsel- en/of gen-specifiek zijn.
Effecten op het skelet

De afname van oestrogenenbeschikbaarheid die optreedt tijdens de menopauze, leidt tot aanzienlijke
toename van de botresorptie, verlies van de botmassa en risico op fracturen. Het botverlies treedt met
name snel op in de eerste 10 jaar na de menopauze wanneer de compensatoire toename in botvorming
onvoldoende is om het verlies door resorptie te compenseren. Andere risicofactoren die kunnen leiden
tot de ontwikkeling van osteoporose omvatten: vroege menopauze; osteopenie (ten minste 1 SD onder
de piek botmassa); slank postuur; Kaukasische of Aziatische etnische oorsprong; en een
familievoorgeschiedenis van osteoporose. Substitutietherapieën maken gewoonlijk de excessieve
botresorptie ongedaan. Bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose reduceert Evista de incidentie
van vertebrale fracturen, behoudt het de botmassa en verhoogt het de bot mineraal dichtheid (BMD).
Op basis van deze risicofactoren is preventie van osteoporose met Evista geïndiceerd voor vrouwen die
niet langer dan tien jaar postmenopauzaal zijn, met een BMD van de wervelkolom tussen 1,0 en 2,5 SD
onder de gemiddelde waarde van een gezonde jonge populatie, rekening houdend met hun hoge
levenslange risico voor osteoporotische fracturen. Zo is Evista ook geïndiceerd voor de behandeling
van osteoporose of een bestaande osteoporose bij vrouwen met een BMD van de wervelkolom van
2,5 SD onder de gemiddelde waarde van gezonde jonge vrouwen en/of met vertebrale fracturen, zonder
rekening te houden met de BMD.
i) Incidentie van fracturen. In een studie waaraan 7.705 postmenopauzale vrouwen met een gemiddelde
leeftijd van 66 jaar met osteoporose of osteoporose met een bestaande fractuur deelnamen, bleek na
3 jaar dat behandeling met Evista de incidentie van wervelfracturen met respectievelijk 47 % (RR 0,53,
CI 0,35, 0,79; p < 0,001) en 31 % (RR 0,69, CI 0,56, 0,86; p < 0,001) was gereduceerd. 45 vrouwen
met osteoporose of 15 vrouwen met osteoporose met een bestaande fractuur zouden gedurende 3 jaar
met Evista behandeld moeten worden om een of meer wervelfracturen te voorkomen. Behandeling met
Evista gedurende 4 jaar reduceerde de incidentie van vertebrale fracturen met 46 % (RR 0,54 CI 0,38,
0,75) en 32 % (RR 0,68 CI 0,56, 0,83) respectievelijk bij patiënten met osteoporose of osteoporose met
een bestaande fractuur. In het vierde jaar alleen reduceerde Evista het risico op nieuwe vertebrale
fracturen met 39 % (RR 0,61, CI 0,43-0,88). Een effect op niet vertebrale facturen is nog niet
aangetoond. Vanaf het vierde tot het achtste jaar werd bij patiënten gelijktijdig gebruik van
bisfosfonaten, calcitonine en fluoriden toegestaan en alle patiënten in deze studie kregen calcium- en
vitamine D-suppletie.
In de RUTH studie werden alle klinische fracturen verzameld als een secundair eindpunt. Evista
verminderde de incidentie van klinische wervel fracturen met 35 % vergeleken met placebo (HR 0,65,
CI 0,47 0,89). Deze resultaten zijn mogelijk verward door baseline verschillen in BMD en wervel
fracturen, Er was geen verschil tussen de behandelgroepen in de incidentie van nieuwe niet-vertebrale
fracturen. Tijdens de hele duur van de studie was gelijktijdig gebruik van andere bot-actieve medicatie
toegestaan.
ii) Botmineraaldichtheid (BMD): De werkzaamheid van Evista eenmaal daags bij postmenopauzale
vrouwen in de leeftijd tot 60 jaar met of zonder baarmoeder werd vastgesteld in een behandelperiode
van 2 jaar. De vrouwen waren 2 tot 8 jaar postmenopauzaal. Drie studies omvatten
1764 postmenopauzale vrouwen, die behandeld werden met Evista calcium of calcium suppletie en
placebo. Een van deze studies betrof vrouwen, die in het verleden een hysterectomie hadden
ondergaan. Evista veroorzaakte significante toenames in botdichtheid van de heupen en van de
wervelkolom, alsook van de totale hoeveelheid lichaamsmineraalmassa vergeleken met placebo. Ten
opzichte van placebo bedroeg deze toename in BMD in het algemeen 2 %. Een gelijksoortige toename
in BMD werd gezien in de behandelingspopulatie die Evista tot en met zeven jaar kreeg. Het
percentage personen in de preventieonderzoeken met een toename of afname in BMD was: voor
wervelkolom een afname bij 37 %, en een toename bij 63 %; en voor de totale heup een afname bij
29 % en een toename bij 71 %.
iii) Calciumkinetiek. Evista en oestrogeen hebben een vergelijkbaar effect op de botomvorming en het
calciummetabolisme. Evista werd geassocieerd met een afname van botresorptie en een gemiddelde
positieve verschuiving in de calciumbalans van 60 mg per dag, hoofdzakelijk door een afgenomen
verlies van calcium via de urine.
Effect op lipidenmetabolisme en cardiovasculaire risico's

Klinische studies tonen aan dat een dagelijkse dosis van 60 mg Evista het totaal cholesterol (3 tot 6 %)
en LDL-cholesterol (4 tot 10 %) significant verlaagt. Vrouwen met de hoogste baseline
cholesterolspiegels lieten de grootste afnames zien. HDL-cholesterol- en triglycerideconcentraties
veranderden niet significant. Afname van fibrinogeen (6,71 %) werd waargenomen na 3 jaar
behandeling met Evista. In het onderzoek naar de behandeling van osteoporose werden, vergeleken
met placebo, bij de met Evista behandelde patiënten significant minder hypolipidemische
behandelingen geïnitieerd.
Behandeling met Evista gedurende 8 jaar beïnvloedde het risico op cardiovasculaire aandoeningen bij
ingesloten patiënten in het osteoporose behandelingsonderzoek niet significant. Overeenkomstig, in de
RUTH studie, had raloxifene geen invloed op de incidentie van myocardinfarct, gehospitaliseerd acuut
coronair syndroom, beroerte, of overal mortaliteit, inclusief overal cardiovasculair mortaliteit,
vergeleken met placebo (voor de toename in risico van fatale beroerte zie rubriek 4.4).
Het relatieve risico op veneuze trombo-embolische gebeurtenissen die werden waargenomen tijdens
raloxifene-behandeling was 1,60 (CI 0,95, 2,71) t.o.v. placebo en 1,0 (CI 0,3, 6,2) ten opzichte van
oestrogeen of hormonale substitutietherapie. Het risico van trombo-embolische gebeurtenissen was het
grootst gedurende de eerste vier maanden van de behandeling.
c)
Effect op het endometrium en op de bekkenbodem

In klinische studies stimuleerde Evista het postmenopauzale endometrium niet. Vergeleken met
placebo was raloxifene niet geassocieerd met spotting of bloeding of endometriumhyperplasie. Bijna
3.000 transvaginale ultrasound onderzoeken werden geëvalueerd van 831 vrouwen in alle
dosisgroepen. De met raloxifene behandelde vrouwen hadden op consistente wijze een
endometriumdikte die niet te onderscheiden was van placebo. Na drie jaar behandeling werd een
toename van endometriumdikte van ten minste 5 mm gemeten, beoordeling d.m.v. transvaginale
ultrasound onderzoek, bij 1,9 % van de 211 vrouwen die met 60 mg/dag raloxifene werden behandeld
vergeleken met 1,8 % van de 219 vrouwen die placebo hadden gekregen. Er waren geen verschillen
tussen raloxifene en placebogroepen m.b.t. de incidentie van uterine bloedingen.
Endometriumbiopsieën die na 6 maanden therapie met 60 mg/dag Evista werden genomen, lieten bij
alle patiënten non-proliferatief endometrium zien. Bovendien was er in een studie met 2,5 keer de
aanbevolen dagelijkse dosering van Evista geen bewijs van endometriumproliferatie, en geen toename
in uterusomvang.
In het onderzoek naar de behandeling van osteoporose werd de dikte van het endometrium gedurende
4 jaar jaarlijks geëvalueerd bij een subgroep van de studiepopulatie (1644 patiënten). Na 4 jaar
behandeling waren de metingen van de endometriumdikte bij de met Evista behandelde vrouwen niet
verschillend t.o.v. de uitgangswaarde. Er was geen verschil tussen met Evista en met placebo
behandelde vrouwen in de incidentie van vaginale bloedingen (spotting) of vaginale afscheiding. Met
Evista behandelde vrouwen hadden minder vaak een chirurgische ingreep nodig voor
baarmoederprolaps dan placebo behandelde vrouwen. Veiligheidsdata van 3 jaar behandeling met
raloxifene toont aan dat raloxifene behandeling geen toename geeft van bekkenbodem verslapping en
een chirurgische ingreep aan de bekkenbodem.
Effect op borstweefsel

Evista stimuleert borstweefsel niet. Over alle placebo-gecontroleerde studies genomen was er geen
onderscheid tussen Evista en placebo m.b.t. frequentie en ernst van klachten van de borsten (geen
zwelling, gevoeligheid en pijnlijke borsten).
Gedurende 4 jaar osteoporose behandelingsonderzoek (waarbij 7705 patiënten waren betrokken),
reduceerde behandeling met Evista vergeleken met placebo het risico op mammacarcinoom met 62 %
(RR 0,38; CI 0,21,0,69), het risico op infiltrerend mammacarcinoom met 71 % (RR 0,29, CI 0,13, 0,58)
en het risico van infiltrerend oestrogeenreceptorpositieve (ER) mammacarcinoom met 79 % (RR 0,21,
CI 0,07, 0,50). Evista heeft geen effect op het risico van een ER-negatief mammacarcinoom. Deze
bevindingen ondersteunen de conclusie dat raloxifene geen intrinsiek oestrogeen agonistisch effect
heeft op borstweefsel.
e)
Effect op het cognitief functioneren

Er werden geen ongewenste effecten waargenomen ten aanzien van het cognitief functioneren.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie

Raloxifene wordt snel geabsorbeerd na orale toediening. Ongeveer 60 % van een orale dosis wordt
geabsorbeerd. Er is een uitgebreide presystemische glucuronidering. De absolute biologische
beschikbaarheid van raloxifene is 2 %. De benodigde tijd tot de gemiddelde piekplasmaspiegel en de
biologische beschikbaarheid zijn functies van systemische omzetting en de enterohepatische kringloop
van raloxifene en haar glucuronide-metabolieten.
Distributie

Raloxifene wordt uitgebreid gedistribueerd in het lichaam. Het verdelingsvolume is dosis-
onafhankelijk. Raloxifene wordt sterk gebonden aan de plasma-eiwitten (98 - 99 %)
Biotransformatie

Raloxifene ondergaat uitgebreid first-pass metabolisme tot de glucuronide-conjugaten: raloxifene-4'-
glucuronide, raloxifene-6-glucuronide, en raloxifene-6, 4'-diglucuronide. Er werden geen andere
metabolieten gedetecteerd. Raloxifene maakt voor minder dan 1 % deel uit de gecombineerde
concentraties raloxifene en glucuronide-metabolieten. Raloxifene-spiegels worden gehandhaafd door
een enterohepatische kringloop, resulterend in een plasma halfwaardetijd van 27,7 uur.
Resultaten van eenmalige orale doses raloxifene voorspellen een farmacokinetiek van meervoudige
doses. Toenemende doses raloxifene resulteren in een iets minder dan recht-evenredige toename in de
oppervlakte onder de plasma-tijd-concentratie curve (AUC).
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In een 2 jaar durende carcinogeniteitsstudie bij ratten, werd een toename gezien van ovariumtumoren
van granulosacel/thecacel oorsprong bij de vrouwtjes in de hoge-dosis groep (279 mg/kg/dag). De
systemische blootstelling (AUC) aan raloxifene in deze groep was ongeveer 400 maal die van
postmenopauzale vrouwen, die een dosering van 60 mg toegediend kregen. In een
carcinogeniteitsstudie van 21 maanden bij muizen was er een toegenomen incidentie van testiculaire
interstitiële celtumoren en prostaatadenomen en adenomacarcinomen bij de mannetjes die 41 of
210 mg/kg ontvingen, en prostaat-leiomyoblastoom bij mannetjes die 210 mg/kg ontvingen. Bij
vrouwtjes muizen die 9 tot 242 mg/kg (0,3 tot 32 maal de AUC bij mensen) ontvingen, was de
incidentie van ovariumtumoren, inclusief benigne en maligne tumoren van granulosacel/thecacel
oorsprong en benigne tumoren van epitheelcel oorsprong verhoogd. De vrouwtjesknaagdieren in deze
studies werden behandeld tijdens hun reproductieve levensfase, waarin hun ovaria functioneerden, en
zeer gevoelig waren voor hormonale stimulering. In tegenstelling tot de zeer gevoelige ovaria in dit
knaagdiermodel, zijn de humane ovaria na de menopauze betrekkelijk ongevoelig voor reproductieve
hormonale stimulering.
Raloxifene was in geen enkele test van de uitgebreide reeks testsystemen genotoxisch.
De geobserveerde reproductieve- en ontwikkelingseffecten in dieren komen overeen met het bekende
farmacologische profiel van raloxifene. Bij doseringen van 0,1 tot 10 mg/kg/dag bij vrouwtjesratten
verstoorde raloxifene tijdens de behandeling de oestrische cycli van vrouwtjesratten, maar vertraagde
na stopzetting van de behandeling fertiele paringen niet, en verminderde de worpgrootte slechts
marginaal, verlengde de duur van de dracht, en veranderde de chronologie van de neonatale
ontwikkeling. Wanneer het gegeven wordt tijdens de pre-innestelingsfase vertraagde en verstoorde
raloxifene de innesteling van het embryo, leidend tot een verlengde dracht, en afgenomen worpgrootte,
maar de ontwikkeling van geboorte tot verspening werd niet beïnvloed. Teratogeniteitsstudies zijn
uitgevoerd bij konijnen en ratten. Bij konijnen werden miskramen en een geringe mate van
ventriculaire septumdefecten ( 0,1 mg/kg) en hydrocefalie ( 10 mg/kg) gezien. Bij ratten trad
retardatie van de foetale ontwikkeling op, zwevende ribben en niercavitatie ( 1 mg/kg).
Raloxifene is een krachtig anti-oestrogeen in de uterus van de rat en voorkwam groei van oestrogeen-
afhankelijke mammatumoren bij ratten en muizen.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Povidon
Polysorbaat 80
Lactose (watervrij)
Lactose-monohydraat
Crospovidon
Magnesiumstearaat
Tablet-coating:
Titaandioxide (E171)
Polysorbaat 80
Hypromellose
Macrogol 400
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.


6.3
Houdbaarheid

3 jaar.

6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. Niet in de vriezer bewaren.

6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Evista-tabletten zijn verpakt in PVC/PVDC -blisterverpakkingen of in HDPE-flessen.
Blisterverpakkingen bevatten 14, 28 of 84 tabletten. Flessen bevatten 100 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
SUBSTIPHARM
24 rue Erlanger
75016 Paris
Frankrijk
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/073/001
EU/1/98/073/002
EU/1/98/073/003
EU/1/98/073/004

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 5 augustus 1998
Datum van laatste hernieuwing: 8 augustus 2008

10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

DD maand JJJJ

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
BIJLAGE II

A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
INPHARMASCI
ZI N°2 de Prouvy-Rouvignies
1 rue de Nungesser
59121 Prouvy
Frankrijk

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
·
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.










BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER












A. ETIKETTERING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EVISTA 60 mg filmomhulde tabletten
raloxifenehydrochloride

2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere filmomhulde tablet bevat 60 mg raloxifenehydrochloride, overeenkomend met 56 mg raloxifene

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactose
Zie de bijsluiter voor verdere informatie

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: {MM/JJJJ}

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Niet in de vriezer bewaren.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
SUBSTIPHARM
24 rue Erlanger
75016 Paris
Frankrijk

12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/073/004

13.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}

14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.

15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE

Evista

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

PC:
SN:
NN:
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EVISTA 60 mg filmomhulde tabletten
raloxifenehydrochloride

2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Iedere filmomhulde tablet bevat 60 mg raloxifenehydrochloride, overeenkomend met 56 mg raloxifene

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook lactose
Zie de bijsluiter voor verdere informatie

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
84 filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP: {MM/JJJJ}

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking.
Niet in de vriezer bewaren.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
SUBSTIPHARM
24 rue Erlanger
75016 Paris
Frankrijk

12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/98/073/001 14 filmomhulde tabletten
EU/1/98/073/002 28 filmomhulde tabletten
EU/1/98/073/003 84 filmomhulde tabletten

13.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}

14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.

15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Evista

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

PC:
SN:
NN:
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
EVISTA 60 mg filmomhulde tabletten
raloxifenehydrochloride

2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
SUBSTIPHARM

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP {MM/JJJJ}

4.
PARTIJNUMMER
Lot {nummer}


5.
OVERIGE










B. BIJSLUITER

Evista 60 mg filmomhulde tabletten
raloxifenehydrochloride

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een
bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Zie
rubriek 4.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Evista bevat de werkzame stof raloxifenehydrochloride.
Evista wordt gebruikt voor de behandeling van osteoporose bij vrouwen na de overgang en ter
voorkoming van osteoporose. Evista verlaagt het risico van wervelbreuken bij postmenopauzale
vrouwen met osteoporose. Het is niet aangetoond dat Evista het risico van heupfracturen verlaagt.
Hoe werkt dit middel?
Evista behoort tot een groep van niet-hormonale geneesmiddelen genaamd selectieve
oestrogeenreceptormodulators (SERM's). Wanneer een vrouw de overgang (= menopauze) bereikt,
gaat de hoeveelheid van het vrouwelijk geslachtshormoon oestrogeen omlaag. Evista bootst sommige
van de nuttige effecten van oestrogeen na de overgang na.
Osteoporose is een ziekte die uw botten dun en breekbaar maakt - deze aandoening komt met name
voor bij vrouwen na de overgang. Hoewel er in het begin geen klachten hoeven te zijn, vergroot
osteoporose de kans op botbreuken, met name in uw wervelkolom, heupen en polsen, en kan het
rugpijn, verlies van lichaamslengte en een kromme rug veroorzaken.

2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet innemen?
·
U wordt behandeld of u bent behandeld geweest voor bloedstolsels in de benen (diepveneuze
trombose), in de longen (longembolie) of in de ogen (trombose in de ader van het netvlies).
·
U bent allergisch voor één van de stoffen die in dit geneesmiddel zitten. Deze stoffen kunt u
vinden onder rubriek 6.
U kunt nog zwanger worden, in welk geval Evista schade kan toebrengen aan uw ongeboren
kind.
·
U heeft een leverziekte (bijvoorbeeld levercirrose, een lichte leverfunctiestoornis of
geelzucht).
·
U heeft ernstige nierfunctieproblemen.
·
U heeft onverklaarde vaginale bloedingen. Dit moet door uw arts onderzocht worden (zie
volgende paragraaf).
·
U heeft baarmoederkanker. Er is namelijk onvoldoende ervaring in het gebruik van Evista bij
vrouwen met deze ziekte.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt:
·
Als u immobiel bent voor enige tijd, zoals het aan een rolstoel gebonden zijn, noodzakelijke
ziekenhuisopname, of in bed moeten blijven terwijl u herstelt van een operatie, of een
onverwachte ziekte, aangezien u daardoor een verhoogd risico op de vorming van
bloedstolsels heeft (diepveneuze trombose, longembolie, of trombose in de ader van het
netvlies).
·
Indien u een CVA (bijvoorbeeld beroerte) heeft gehad, of indien uw arts u verteld heeft dat u
een hoog risico heeft om er één te krijgen.
·
Als u een leverziekte heeft.
·
Als u borstkanker heeft, omdat er onvoldoende ervaring is met het gebruik van Evista bij
vrouwen met deze ziekte.
·
Als u orale oestrogeentherapie krijgt.
Het is onwaarschijnlijk dat Evista vaginale bloedingen kan veroorzaken. Elke vaginale bloeding
gedurende de behandeling met Evista is dus onverwacht. U dient dit door uw dokter te laten
onderzoeken.
Evista heeft geen invloed op postmenopauzale symptomen zoals opvliegingen.
Evista verlaagt het totale cholesterol en LDL ('slechte') cholesterol. Het verandert de triglyceriden of
HDL ('goede') cholesterol in het algemeen niet. Als u echter in het verleden oestrogenen hebt
gebruikt en extreme verhogingen van triglyceriden hebt gehad, dient u dit met uw arts te bespreken
voordat u Evista gaat gebruiken.
Evista bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u lactose, een bepaald soort suiker, niet verdraagt, neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Evista nog andere geneesmiddelen in, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst nog andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
Indien u digitalisgeneesmiddelen gebruikt voor uw hart of antistollingsmiddelen zoals warfarine om
uw bloed te verdunnen, kan het nodig zijn dat uw dokter uw dosering voor deze geneesmiddelen
aanpast.
Vertel uw arts wanneer u cholestyramine gebruikt, dat voornamelijk wordt gebruikt als lipiden-
verlagend geneesmiddel, omdat de kans bestaat dat Evista dan minder goed werkt.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De dosering is 1 tablet per dag. Het maakt niet uit op welk moment van de dag u uw tablet inneemt,
maar het innemen iedere dag op hetzelfde tijdstip helpt u de tablet niet te vergeten. U kunt het innemen
met of zonder voedsel.


De tabletten zijn voor orale toediening.
Slik de tablet in zijn geheel in. Als u dat wenst kunt u er een glas water bij drinken. U mag de tablet
niet breken of verpulveren voordat u deze inneemt. Een gebroken of verpulverde tablet kan slecht
smaken en de kans bestaat dat u een onjuiste dosis inneemt.
Uw dokter zal u vertellen hoe lang u dient door te gaan Evista te gebruiken. De dokter kan ook
adviseren om calciumsuppletie en vitamine D suppletie te gebruiken.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Vertel dit dan aan uw arts of apotheker. Als u te veel van dit middel heeft ingenomen, kan het zijn dat
u beenkrampen en duizeligheid ontwikkelt.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem een tablet in zodra u zich dit herinnert en neem de volgende tabletten zoals u dit normaal zou
doen. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Neem eerst contact op met uw arts.
Het is belangrijk dat u Evista blijft innemen zolang uw arts u dit middel heeft voorgeschreven. Evista
kan uw osteoporose enkel behandelen of voorkomen als u de tabletten blijft innemen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.

Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken. De meerderheid aan bijwerkingen die gezien zijn met Evista zijn mild geweest.
De meest voorkomende bijwerkingen (die optreden bij meer dan 1 op de 10 gebruikers) zijn:
· Opvliegingen (vaatverwijding)
· Griepachtige verschijnselen
· Maag-darmsymptomen zoals misselijkheid, braken, buikpijn en maagbezwaren
· Verhoogde bloeddruk
Vaak voorkomende bijwerkingen (die optreden bij 1 tot 10 op de 100 gebruikers) zijn:
· Hoofdpijn, waaronder migraine
· Beenkrampen
· Gezwollen handen, voeten en benen (perifere vochtophoping)
· Galstenen.
· Huiduitslag
· Milde symptomen van de borsten zoals pijn aan de borsten, vergrote borsten en gevoelige
borsten.
Soms optredende bijwerkingen (die optreden bij 1 tot 10 op de 1000 gebruikers) zijn:
· Verhoogd risico op bloedstolsels in de benen (diepveneuze trombose)
· Verhoogd risico op bloedstolsels in de longen (longembolie)
· Verhoogd risico op bloedstolsels in de ogen (trombose in de ader van het oognetvlies)
· Rode en pijnlijke huid rond de ader (oppervlakkige ontsteking van de ader)
· Bloedstolsel in een slagader; dat kan bijvoorbeeld leiden tot een beroerte, inclusief een
verhoogd risico op het sterven aan een beroerte
· Afname van het aantal bloedplaatjes
In zeldzame gevallen kunnen bloedspiegels van leverenzymen worden verhoogd gedurende de
behandeling met Evista.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan .
U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de
veiligheid van dit geneesmiddel.

5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos na
EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. Niet in de vriezer bewaren.

Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.


Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is raloxifenehydrochloride. Elke tablet bevat 60 mg
raloxifenehydrochloride, overeenkomend met 56 mg raloxifene.
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: Povidon, polysorbaat 80, watervrij lactose, lactose-monohydraat, crospovidon,
magnesiumstearaat.
Tabletcoating: Titaandioxide (E171), hypromellose, macrogol 400.

Hoe ziet Evista eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Evista-tabletten zijn witte, ovale, filmomhulde tabletten. Ze zijn verpakt in strips of in plastic flacons.
De stripverpakkingen bevatten 14, 28 of 84 tabletten. De flacons bevatten 100 tabletten. Het kan
voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in ieder land in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen

SUBSTIPHARM, 24 rue Erlanger, 75016 Paris, Frankrijk.
Fabrikant
- INPHARMASCI, ZI N°2 de Prouvy-Rouvignies, 1 rue de Nungesser, 59121 Prouvy, Frankrijk.
Lietuva
SUBSTIPHARM
SUBSTIPHARM
Tél/Tel: 080077098
Tel: +33 1 43 18 13 00

Luxembourg/Luxemburg
SUBSTIPHARM
SUBSTIPHARM
.: +33 1 43 18 13 00
Tél/Tel: 80024806
Ceská republika
Magyarország
SUBSTIPHARM
SUBSTIPHARM
Tel: +33 1 43 18 13 00
Tel: +33 1 43 18 13 00
Danmark
Malta
SUBSTIPHARM
SUBSTIPHARM
Tlf: +33 1 43 18 13 00
Tel: +33 1 43 18 13 00
Deutschland
Nederland
SUBSTIPHARM
SUBSTIPHARM
Tel: 08001801783
Tel: 08000228089
Eesti
Norge
SUBSTIPHARM
SUBSTIPHARM
Tel: +33 1 43 18 13 00
Tlf: +33 1 43 18 13 00

Österreich
SUBSTIPHARM
: +30 210 620 8372
Tel: 0800298153
España
Polska
SUBSTIPHARM
SUBSTIPHARM
Tel: 900993317
Tel: +33 1 43 18 13 00
France
Portugal
SUBSTIPHARM
SUBSTIPHARM
Tél: +33 1 43 18 13 00
Tel: 800833006
Hrvatska
România
SUBSTIPHARM
SUBSTIPHARM
Tel: +33 1 43 18 13 00
Tel: +33 1 43 18 13 00
Ireland
Slovenija
SUBSTIPHARM
SUBSTIPHARM
Tel: 1800300170
Tel: +33 1 43 18 13 00
Ísland
Slovenská republika
SUBSTIPHARM
SUBSTIPHARM
Simi: +33 1 43 18 13 00
Tel: +33 1 43 18 13 00
Italia
Suomi/Finland
SUBSTIPHARM
SUBSTIPHARM
Tel: 800780088
Puh./Tel: +33 1 43 18 13 00

Sverige
SUBSTIPHARM
SUBSTIPHARM
: +33 1 43 18 13 00
Tel: +33 1 43 18 13 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SUBSTIPHARM
SUBSTIPHARM
Tel.: +33 1 43 18 13 00
Tel: +33 1 43 18 13 00
Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd in maand JJJJ

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).