Je bent hier:

Exjade 125 mg

Lees de ervaringen met Exjade 125 mg

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe

veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht

alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

EXJADE 90 mg filmomhulde tabletten

EXJADE 180 mg filmomhulde tabletten

EXJADE 360 mg filmomhulde tabletten

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

EXJADE 90 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 90 mg deferasirox.

EXJADE 180 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 180 mg deferasirox.

EXJADE 360 mg filmomhulde tabletten

Elke filmomhulde tablet bevat 360 mg deferasirox.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet

EXJADE 90 mg filmomhulde tabletten

Lichtblauwe, ovale, biconvexe filmomhulde tablet met schuine randen en inscripties (NVR op de ene

en 90 op de andere zijde). Tabletafmetingen zijn ongeveer 10,7 mm x 4,2 mm.

EXJADE 180 mg filmomhulde tabletten

Middenblauwe, ovale, biconvexe filmomhulde tablet met schuine randen en inscripties (NVR op de

ene en 180 op de andere zijde). Tabletafmetingen zijn ongeveer 14 mm x 5,5 mm.

EXJADE 360 mg filmomhulde tabletten

Donkerblauwe, ovale, biconvexe filmomhulde tablet met schuine randen en inscripties (NVR op de

ene en 360 op de andere zijde). Tabletafmetingen zijn ongeveer 17 mm x 6,7 mm.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

EXJADE is geïndiceerd voor de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van veelvuldige

bloedtransfusies (7 ml/kg/maand rode bloedcellen) bij patiënten van 6 jaar en ouder met

bètathalassemie major.

EXJADE is ook geïndiceerd voor de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van

bloedtransfusies wanneer deferoxamine behandeling gecontra-indiceerd of inadequaat is in de

volgende patiëntengroepen:

pediatrische patiënten met bètathalassemie major met ijzerstapeling als gevolg van veelvuldige

bloedtransfusies (7 ml/kg/maand rode bloedcellen) in de leeftijd van 2 tot 5 jaar,

volwassen en pediatrische patiënten met bètathalassemie major met ijzerstapeling als gevolg

van occasionele bloedtransfusies (<7 ml/kg/maand rode bloedcellen) in de leeftijd van 2 jaar en

ouder,

volwassen en pediatrische patiënten met andere anemieën in de leeftijd van 2 jaar en ouder.

EXJADE is ook geïndiceerd voor de behandeling van chronische ijzerstapeling waarbij

chelatietherapie noodzakelijk is en wanneer deferoxaminebehandeling gecontra-indiceerd of

inadequaat is bij patiënten in de leeftijd van 10 jaar en ouder met niet-transfusie-afhankelijke

thalassemiesyndromen.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Behandeling met EXJADE dient te worden gestart en onderhouden door artsen die ervaring hebben

met de behandeling van chronische ijzerstapeling.

Dosering

Transfusiegerelateerde ijzerstapeling

Aangeraden wordt om de behandeling met EXJADE te starten na transfusie van ongeveer 20 eenheden

(ongeveer 100 ml/kg) rode bloedcellen (RBC) of wanneer er bewijs is uit klinische monitoring dat er

sprake is van chronische ijzerstapeling (bijv. serumferritine >1.000 µg/l). Doses (in mg/kg) moeten

worden berekend en afgerond naar de dichtstbijzijnde gehele tabletgrootte.

Het doel van ijzerchelatietherapie is de hoeveelheid ijzer toegediend via transfusies te verwijderen en

zo nodig de bestaande ijzerbelasting te verminderen.

Voorzichtigheid is geboden tijdens chelatietherapie om het risico op overchelatie bij alle patiënten te

minimaliseren (zie rubriek 4.4).

In de EU zijn geneesmiddelen die deferasirox bevatten beschikbaar als filmomhulde tablet en als

dispergeerbare tablet, gecommercialiseerd onder verschillende merknamen als generieke alternatieven

voor EXJADE. Vanwege verschillende farmacokinetische profielen, is een 30% lagere dosis van

EXJADE filmomhulde tabletten nodig in vergelijking met de aanbevolen dosis van EXJADE

dispergeerbare tabletten (zie rubriek 5.1).

Tabel 1

Aanbevolen doseringen voor transfusiegerelateerde ijzerstapeling

Filmomhulde

tabletten

14 mg/kg/dag

Transfusies

Na 20 eenheden

(ongeveer 100 ml/kg)

RBC

>14 ml/kg/maand

RBC (bij benadering

>4 eenheden/maand

voor een volwassene)

<7 ml/kg/maand

RBC (bij benadering

<2 eenheden/maand

voor een volwassene)

Serum-

ferritine

>1.000 µg/l

Startdosering

Alternatieve

start-doseringen

21 mg/kg/dag

7 mg/kg/dag

Voor patiënten die

goed reageren op

deferoxamine

Controle

Beoogd bereik

Aanpassings-

stappen

(iedere

3-6 maanden)

Een derde van

deferoxaminedosis

Maandelijks

500-1.000 µg/l

Verhoging

3,5 - 7 mg/kg/dag

Tot 28 mg/kg/dag

Verlaging

3,5 - 7 mg/kg/dag

Bij patiënten

behandeld met

doseringen

>21 mg/kg/dag

- Wanneer doel

bereikt is

28 mg/kg/dag

>2.500 µg/l

≤2.500 µg/l

500-1.000 µg/l

Maximale

dosering

Overweeg

onderbreking

<500 µg/l

Startdosering

De aanbevolen startdosering van EXJADE filmomhulde tabletten is 14 mg/kg lichaamsgewicht per

dag.

Een startdosering van EXJADE filmomhulde tabletten van 21 mg/kg per dag kan worden overwogen

bij patiënten bij wie een reductie van een toegenomen ijzerniveau in het lichaam noodzakelijk is en die

tevens meer dan 14 ml/kg/maand rode bloedcellen (ongeveer >4 eenheden/maand voor een

volwassene) krijgen.

Een startdosering van EXJADE filmomhulde tabletten van 7 mg/kg per dag kan worden overwogen bij

patiënten bij wie geen reductie van een toegenomen ijzerniveau in het lichaam noodzakelijk is en die

tevens minder dan 7 ml/kg/maand rode bloedcellen (ongeveer <2 eenheden/maand voor een

volwassene) krijgen. De respons van de patiënt moet worden gecontroleerd en een dosisverhoging

moet worden overwogen als onvoldoende werkzaamheid wordt bereikt (zie rubriek 5.1).

Voor patiënten die al goed worden behandeld met deferoxamine, kan een startdosering van EXJADE

filmomhulde tabletten die getalsmatig een derde bedraagt van de dosis deferoxamine, worden

overwogen (bijv. een patiënt die 40 mg/kg/dag deferoxamine gedurende 5 dagen per week (of

equivalent) krijgt, kan worden omgezet naar een startdosis van 14 mg/kg/dag EXJADE filmomhulde

tabletten). Wanneer dit resulteert in een dosis van minder dan 14 mg/kg lichaamsgewicht per dag,

moet de respons van de patiënt worden gecontroleerd en moet een dosisverhoging worden overwogen

als onvoldoende werkzaamheid wordt bereikt (zie rubriek 5.1).

Dosisaanpassing

Aangeraden wordt om serumferritine elke maand te controleren en de dosis van EXJADE

filmomhulde tabletten indien nodig elke 3 tot 6 maanden aan te passen op basis van de ontwikkeling

van de waarde van het serumferritine. Dosisaanpassingen kunnen worden gedaan in stappen van 3,5

tot 7 mg/kg en kunnen worden aangepast aan de respons van de individuele patiënt en het

therapeutisch doel (onderhoud of reductie van ijzerbelasting). Bij patiënten die onvoldoende onder

controle zijn bij een dosis van 21 mg/kg (bijv. serumferritinewaarden die voortdurend boven

2.500 µg/l zijn en geen dalende tendens laten zien in de tijd), zouden doses tot 28 mg/kg overwogen

kunnen worden. De beschikbaarheid van data over langdurige werkzaamheid en veiligheid uit

klinische studies die uitgevoerd zijn met EXJADE dispergeerbare tabletten gebruikt bij doses hoger

dan 30 mg/kg is momenteel beperkt (264 patiënten zijn gemiddeld 1 jaar gevolgd na dosisverhoging).

Wanneer alleen een zeer zwakke controle van hemosiderose is bereikt bij doses tot 21 mg/kg (dosering

van filmomhulde tablet is equivalent aan dosering van 30 mg/kg van dispergeerbare tabletten), geeft

een verdere verhoging (tot een maximum van 28 mg/kg) mogelijk geen toereikende controle en

zouden alternatieve behandelingsmogelijkheden overwogen kunnen worden. Wanneer onvoldoende

controle wordt bereikt met doses hoger dan 21 mg/kg dient behandeling met deze doses niet te worden

voortgezet en zouden alternatieve behandelingsmogelijkheden, indien mogelijk, overwogen moeten

worden. Doses hoger dan 28 mg/kg worden niet aanbevolen omdat er slechts beperkte ervaring is met

doses hoger dan deze dosis (zie rubriek 5.1).

Bij patiënten behandeld met doses hoger dan 21 mg/kg dienen dosisverlagingen in stappen van 3,5 tot

7 mg/kg te worden overwogen wanneer controle bereikt is (bijv. serumferritinewaarden die

voortdurend ≤2.500 µg/l zijn en een dalende tendens laten zien in de tijd). Bij patiënten van wie de

serumferritinewaarde het doel heeft bereikt (gewoonlijk tussen 500 en 1.000 µg/l), dienen

dosisverlagingen in stappen van 3,5 tot 7 mg te worden overwogen om serumferritinewaarden binnen

het beoogde gebied te houden en om het risico op overchelatie te minimaliseren. Als het serumferritine

consequent lager is dan 500 µg/l, dient een onderbreking van de behandeling te worden overwogen

(zie rubriek 4.4).

Niet-transfusie-afhankelijke thalassemiesyndromen

Chelatietherapie dient alleen te worden gestart wanneer er aanwijzingen zijn voor ijzerstapeling

(ijzerconcentratie in de lever [LIC] ≥5 mg Fe/g droog gewicht [dw] of serumferritine voortdurend

>800 µg/l). LIC is de voorkeursmethode voor het bepalen van ijzerstapeling en dient te worden

gebruikt indien beschikbaar. Bij alle patiënten is voorzichtigheid geboden tijdens chelatietherapie om

het risico op een te sterke chelatie te minimaliseren (zie rubriek 4.4).

In de EU zijn geneesmiddelen die deferasirox bevatten beschikbaar als filmomhulde tablet en als

dispergeerbare tablet, gecommercialiseerd onder verschillende merknamen als generieke alternatieven

voor EXJADE. Vanwege verschillende farmacokinetische profielen, is een 30% lagere dosis van

EXJADE filmomhulde tabletten nodig in vergelijking met de aanbevolen dosis van EXJADE

dispergeerbare tabletten (zie rubriek 5.1).

Tabel 2

Aanbevolen doseringen voor niet-transfusie-afhankelijke thalassemiesyndromen

Filmomhulde tabletten

IJzerconcen-

tratie in de lever

(LIC)*

≥5 mg Fe/g dw

Serum-

ferritine

>800 µg/l

Maandelijks

>2.000 µg/l

≤2.000 µg/l

Startdosering

Controle

Aanpassings-

stappen

(iedere

3-6 maanden)

Maximale

dosering

7 mg/kg/dag

Onder-

<300 µg/l

breking

Herstarten

Niet aanbevolen

*LIC is de voorkeursmethode voor het bepalen van ijzerstapeling.

Startdosering

De aanbevolen startdosering van EXJADE filmomhulde tabletten bij patiënten met niet-transfusie-

afhankelijke thalassemiesyndromen is 7 mg/kg lichaamsgewicht per dag.

Dosisaanpassing

Aanbevolen wordt om serumferritine elke maand te controleren om de respons van de patiënt op de

behandeling te beoordelen en het risico op overchelatie te minimaliseren (zie rubriek 4.4). Na elke 3

tot 6 maanden behandeling dient een dosisverhoging in stappen van 3,5 tot 7 mg/kg te worden

overwogen wanneer de patiënt een LIC heeft ≥7 mg Fe/g dw of wanneer het serumferritine

voortdurend >2000 µg/l is en geen afnemende tendens laat zien en de patiënt het geneesmiddel

bovendien goed verdraagt. Doses van EXJADE filmomhulde tabletten hoger dan 14 mg/kg worden

niet aanbevolen omdat er geen ervaring is met hogere doses dan deze bij patiënten met niet-transfusie-

afhankelijke thalassemiesyndromen.

Bij zowel pediatrische als volwassen patiënten bij wie de LIC niet is bepaald en het serumferritine

≤2000 µg/l is, dient de dosis van EXJADE filmomhulde tabletten niet hoger te zijn dan 7 mg/kg.

Voor patiënten bij wie de dosis was verhoogd tot >7 mg/kg wordt een dosisverlaging tot 7 mg/kg of

lager aanbevolen wanneer de LIC <7 mg Fe/g dw is of het serumferritine ≤2000 µg/l is.

Staken van de behandeling

Op het moment dat er een geschikt ijzerniveau in het lichaam is bereikt (LIC <3 mg Fe/g dw of

serumferritine <300 µg/l) moet de behandeling worden gestopt. Er zijn geen gegevens beschikbaar

met betrekking tot het opnieuw behandelen van patiënten bij wie ijzerstapeling weer optreedt na een

geschikt ijzerniveau in het lichaam te hebben bereikt. Daarom kan het opnieuw starten van de

behandeling niet worden aanbevolen.

Verhoging

≥7 mg Fe/g dw

3,5 - 7 mg/kg/dag

Verlaging

<7 mg Fe/g dw

3,5 - 7 mg/kg/dag

14 mg/kg/dag

Voor volwassen

patiënten

7 mg/kg/dag

Voor pediatrische

patiënten

7 mg/kg/dag

niet vastgesteld

Voor zowel volwassen

als pediatrische patiënten

<3 mg Fe/g dw

≤2.000 µg/l

Speciale patiëntgroepen

Ouderen (≥65 jaar)

De dosisaanbevelingen voor ouderen zijn dezelfde als hierboven beschreven. In klinische studies

ondervonden oudere patiënten een hogere frequentie van bijwerkingen (in het bijzonder diarree) dan

jongere patiënten en zouden nauwlettend gecontroleerd dienen te worden op bijwerkingen die

mogelijk een dosisaanpassing vereisen.

Pediatrische patiënten

Transfusiegerelateerde ijzerstapeling:

De dosisaanbevelingen voor kinderen van 2 tot 17 jaar met transfusiegerelateerde ijzerstapeling zijn

dezelfde als voor volwassen patiënten (zie sectie 4.2). Het is aanbevolen om serumferritine iedere

maand te monitoren om de respons van de patiënt op de behandeling te beoordelen en om het risico op

overchelatie te minimaliseren (zie rubriek 4.4).. Bij het berekenen van de dosering dient rekening te

worden gehouden met gewichtsveranderingen bij kinderen met de tijd.

Bij kinderen van 2 tot 5 jaar oud met transfusiegerelateerde ijzerstapeling is de blootstelling lager dan

bij volwassenen (zie rubriek 5.2). Deze leeftijdsgroep kan daarom een hogere dosis nodig hebben dan

volwassenen. De startdosis dient echter dezelfde te zijn als bij volwassenen, gevolgd door individuele

titratie.

Niet-transfusie-afhankelijke thalassemiesyndromen:

Bij pediatrische patiënten met niet-transfusie-afhankelijke thalassemiesyndromen dient de dosis van

EXJADE filmomhulde tabletten niet hoger te zijn dan 7 mg/kg. Bij deze patiënten is een meer

nauwgezette controle van de LIC en serumferritine noodzakelijk om te sterke chelatie te voorkomen

(zie rubriek 4.4). Naast maandelijkse bepalingen van serumferritine dient bij deze patiënten de LIC

elke drie maanden te worden gecontroleerd wanneer het serumferritine ≤800 µg/l is.

Kinderen vanaf de geboorte tot de leeftijd van 23 maanden:

De veiligheid en werkzaamheid van EXJADE bij kinderen vanaf de geboorte tot de leeftijd van

23 maanden zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Patiënten met nierfunctiestoornissen

EXJADE is niet onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornissen en is gecontra-indiceerd bij

patiënten met een geschatte creatinineklaring <60 ml/min (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Patiënten met leverfunctiestoornissen

EXJADE wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie

C). Bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie B) moet de dosering

aanzienlijk worden gereduceerd gevolgd door een geleidelijke verhoging tot maximaal 50% van de

aanbevolen dosering voor patiënten met een normale leverfunctie (zie rubrieken 4.4 en 5.2) en

EXJADE moet bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt. De leverfunctie dient bij alle

patiënten vóór de behandeling, elke 2 weken gedurende de eerste maand en daarna elke maand te

worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4).

Wijze van toediening

Voor oraal gebruik.

De filmomhulde tabletten dienen in hun geheel met een beetje water te worden doorgeslikt. Voor

patiënten die niet in staat zijn om tabletten in hun geheel door te slikken, kunnen filmomhulde

tabletten worden verpulverd en worden toegediend door de volledige dosis op zacht voedsel, bijv.

yoghurt of appelmoes (gepureerde appel) te strooien. De dosis moet onmiddellijk en volledig worden

ingenomen en mag niet worden bewaard voor later gebruik.

Filmomhulde tabletten dienen eenmaal daags te worden ingenomen, bij voorkeur dagelijks op

hetzelfde tijdstip, en mogen op een nuchtere maag of met een lichte maaltijd worden ingenomen (zie

rubrieken 4.5 en 5.2).

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

Combinatie met andere ijzerchelatietherapieën aangezien de veiligheid van dergelijke combinaties niet

is vastgesteld (zie rubriek 4.5).

Patiënten met geschatte creatinineklaring <60 ml/min.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Nierfunctie

Deferasirox is uitsluitend onderzocht bij patiënten met een uitgangswaarde van het serumcreatinine

binnen de normaalwaarden die bij de leeftijd passen.

Tijdens klinische studies kwamen stijgingen in serumcreatinine van >33% bij ≥2 opeenvolgende

gelegenheden, soms boven de bovengrens van de normaalwaarden, voor bij ongeveer 36% van de

patiënten. Deze waren dosisafhankelijk. Bij ongeveer tweederde van de patiënten die stijging in

serumcreatinine hadden, keerden de waarden terug onder het 33%-niveau zonder dosisaanpassing. Bij

de resterende eenderde reageerde de stijging in serumcreatinine niet altijd op een dosisverlaging of een

dosisonderbreking. In sommige gevallen werd alleen een stabilisatie van het serumcreatinine

waargenomen na dosisverlaging. Gevallen van acuut nierfalen zijn gemeld na postmarketinggebruik

van deferasirox (zie rubriek 4.8). In enkele postmarketinggevallen heeft verslechtering van de

nierfunctie geleid tot nierfalen, waarvoor tijdelijke of blijvende dialyse nodig is.

De oorzaken van de stijgingen in serumcreatinine zijn niet opgehelderd. Speciale aandacht is vereist

voor het controleren van het serumcreatinine bij patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen krijgen die

de nierfunctie onderdrukken, en bij patiënten die hoge doses deferasirox en/of weinig transfusies

(<7 ml/kg/maand rode bloedcellen of <2 eenheden/maand voor een volwassene) krijgen. In klinische

studies is geen verhoging van de renale bijwerkingen gevonden na dosisverhoging van EXJADE

dispergeerbare tabletten tot doses boven 30 mg/kg, een verhoogd risico op renale bijwerkingen bij

doses van EXJADE filmomhulde tabletten boven 21 mg/kg kan echter niet worden uitgesloten.

Aangeraden wordt om het serumcreatinine in tweevoud te bepalen alvorens de therapie te starten.

Serumcreatinine, creatinineklaring

(geschat met behulp van de Cockcroft-Gault- of MDRD-formule

bij volwassenen en met behulp van de Schwartz-formule bij kinderen) en/of plasmacystatine C-

spiegels

moeten voor de start van de behandeling, wekelijks in de eerste maand na start of

wijziging van de therapie met EXJADE (waaronder wijziging van formulering), en hierna

maandelijks worden gecontroleerd.

Patiënten met bestaande nieraandoeningen en patiënten die

geneesmiddelen krijgen die de nierfunctie onderdrukken, lopen meer risico op complicaties. Er dient

op gelet te worden dat voldoende hydratie wordt gehandhaafd bij patiënten die diarree of braken

ontwikkelen.

Er zijn postmarketingmeldingen van het optreden van metabole acidose tijdens de behandeling met

deferasirox. De meerderheid van deze patiënten had nierfunctiestoornissen, renale tubulopathie

(Fanconi-syndroom) of diarree, of aandoeningen waarbij een verstoring van het zuur-base-evenwicht

een bekende complicatie is. Het zuur-base-evenwicht moet op klinische indicatie gecontroleerd

worden in deze patiëntengroepen. Bij patiënten bij wie een metabole acidose ontstaat, dient te worden

overwogen de behandeling met EXJADE te onderbreken.

Postmarketinggevallen van ernstige vormen van niertubulopathie (zoals Fanconi-syndroom) en

nierfalen geassocieerd met veranderingen in het bewustzijn in de context van hyperammonemische

encefalopathie, zijn gemeld bij patiënten die met deferasirox werden behandeld, voornamelijk bij

kinderen. Bij patiënten die onverklaarbare veranderingen in de mentale status ontwikkelen tijdens

EXJADE-therapie wordt aanbevolen om de ammoniakspiegels te meten, en om rekening te houden

met de mogelijke ontwikkeling van hyperammonemische encefalopathie.

Tabel 3

Doseringsaanpassing en onderbreking van de behandeling bij monitoring van de

nierfunctie

Serumcreatinine

Twee keer (2x)

Creatinineklaring

Eén keer (1x)

Vóór start

behandeling

Gecontra-indiceerd

<60 ml/min

Monitoring

Wekelijks

- Eerste maand na

start behandeling

of doserings-

aanpassing

(waaronder

wijziging van

formulering)

Maandelijks

- Hierna

Verlaging van dagelijkse dosering met 7 mg/kg/dag

(filmomhulde tabletformulering),

indien de volgende renale parameters worden waargenomen bij

twee

opeenvolgende controles

en deze niet kunnen worden toegeschreven aan andere oorzaken

Volwassen patiënten

>33% boven het

Dalingen <LLN* (<90 ml/min)

gemiddelde van vóór de

behandeling

Pediatrische patiënten

> bij de leeftijd passende en/of

Dalingen <LLN* (<90 ml/min)

ULN**

Na dosisverlaging, onderbreek de behandeling als

Volwassen en

Blijft >33% boven het

en/of

Dalingen <LLN* (<90 ml/min)

pediatrische patiënten

gemiddelde van vóór de

behandeling

*LLN: ondergrens van de normaalwaarde (lower

limit of the normal range)

**ULN: bovengrens van de normaalwaarde (upper

limit of the normal range)

Er kan opnieuw met de behandeling worden gestart afhankelijk van de individuele klinische

omstandigheden.

Dosisverlaging of -onderbreking kan ook worden overwogen indien afwijkingen optreden in de

niveaus van markers van de niertubulusfunctie en/of indien klinisch geïndiceerd:

•

Proteïnurie (test dient vóór de start van de behandeling te worden uitgevoerd en daarna

maandelijks)

•

Glycosurie bij niet-diabetici en lage serumspiegels van kalium, fosfaat, magnesium of uraat,

fosfaturie, aminoacidurie (controleer zoals nodig).

Renale tubulopathie is voornamelijk gemeld bij kinderen en adolescenten met bètathalassemie die

werden behandeld met EXJADE.

Patiënten moeten worden verwezen naar een nefroloog en verdere gespecialiseerde onderzoeken

(bijvoorbeeld nierbiopsie) kunnen worden overwogen indien, ondanks dosisverlaging en

onderbreking, het volgende optreedt:

•

Serumcreatinine blijft significant verhoogd en

•

Persisterende afwijking van een andere marker van de nierfunctie (bijvoorbeeld proteïnurie,

Fanconi-syndroom).

Leverfunctie

Stijgingen in leverfunctietesten zijn waargenomen bij patiënten die worden behandeld met deferasirox.

Postmarketinggevallen van leverfalen, waarvan sommigen met fatale afloop, zijn gemeld. Ernstige

vormen, geassocieerd met veranderingen in het bewustzijn in de context van hyperammonemische

encefalopathie, kunnen voorkomen bij patiënten die met deferasirox worden behandeld, vooral bij

kinderen. Bij patiënten die onverklaarbare veranderingen in de mentale status ontwikkelen tijdens

Exjade-therapie wordt aanbevolen om de ammoniakspiegels te meten, en om rekening te houden met

de mogelijke ontwikkeling van hyperammonemische encefalopathie. Bij patiënten en vooral bij

kinderen die bijwerkingen ervaren die gepaard gaan met volume-depletie (zoals door diarree of

braken) door acute ziekte, moet erop gelet worden dat ze steeds voldoende gehydrateerd blijven. In de

meeste meldingen van leverfalen betrof het patiënten met significante comorbiditeiten, waaronder al

aanwezige chronische leveraandoeningen (met inbegrip van cirrose en hepatitis C) en multi-

orgaanfalen. De rol van deferasirox als bijdragende of verergerende factor kan niet worden uitgesloten

(zie rubriek 4.8).

Het wordt aanbevolen om serumtransaminasen, bilirubine en alkalinefosfatase te controleren vóór de

start van de behandeling, tweewekelijks gedurende de eerste maand en vervolgens maandelijks. Indien

sprake is van een aanhoudende en progressieve stijging in serumtransaminasespiegels die niet

toegeschreven kan worden aan andere oorzaken, dient EXJADE te worden onderbroken. Als eenmaal

de oorzaak van de afwijkingen in de leverfunctietest is opgehelderd of als de leverwaarden zijn

teruggekeerd naar normale waarden, kan voorzichtige herstart van de behandeling met een lagere

dosering, gevolgd door geleidelijke dosisverhoging, worden overwogen.

EXJADE wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh

classificatie C) (zie rubriek 5.2).

Tabel 4

Samenvatting van de aanbevelingen voor monitoring van de veiligheid

Test

Serumcreatinine

Frequentie

In tweevoud vóór start behandeling.

Wekelijks tijdens de eerste maand van

behandeling of na dosisaanpassing

(waaronder wijziging van formulering).

Hierna maandelijks.

Vóór start behandeling.

Wekelijks tijdens de eerste maand van

behandeling of na dosisaanpassing

(waaronder wijziging van formulering).

Hierna maandelijks.

Vóór start behandeling.

Hierna maandelijks

Indien nodig.

Creatinineklaring en/of

plasmacystatine C

Proteïnurie

Andere markers van de

niertubulusfunctie (bijvoorbeeld

glucosurie bij niet-diabetici en lage

serumspiegels van kalium, fosfaat,

magnesium of uraat, fosfaturie,

aminoacidurie)

Serumtransaminasen, bilirubine,

alkalinefosfatase

Gehoor- en oogtesten

Lichaamsgewicht, lengte en seksuele

ontwikkeling

Vóór start behandeling.

Iedere 2 weken gedurende de eerste maand

van de behandeling.

Hierna maandelijks.

Vóór start behandeling.

Hierna jaarlijks.

Vóór start behandeling.

Jaarlijks bij pediatrische patiënten.

Bij patiënten met een korte levensverwachting (bijv. myelodysplastische syndromen met een verhoogd

risico), voornamelijk wanneer comorbiditeiten het risico op bijwerkingen kunnen verhogen, zijn de

baten van EXJADE mogelijk beperkt en kunnen onderdoen voor de risico’s. Dientengevolge wordt

behandeling met EXJADE niet aanbevolen bij deze patiënten.

Voorzichtigheid is geboden bij oudere patiënten vanwege een hogere frequentie van bijwerkingen (in

het bijzonder diarree).

Gegevens van kinderen met niet-transfusie-afhankelijke thalassemie zijn zeer beperkt (zie rubriek 5.1).

Als gevolg daarvan dient behandeling met EXJADE nauwkeurig gecontroleerd te worden bij

pediatrische patiënten om bijwerkingen op te sporen en om de ijzerbelasting te volgen. Alvorens

kinderen met ernstige ijzerstapeling met niet-transfusie-afhankelijke thalassemie te behandelen met

EXJADE, dient de arts zich tevens bewust te zijn dat de gevolgen van langdurige blootstelling bij deze

patiënten thans niet bekend zijn.

Gastro-intestinale aandoeningen

Er is melding gemaakt van bovenste gastro-intestinale ulceraties en bloedingen bij patiënten,

waaronder kinderen en adolescenten, die deferasirox kregen. Multipele ulceraties zijn waargenomen

bij sommige patiënten (zie rubriek 4.8). Er zijn meldingen geweest van ulcera gecompliceerd door

perforatie van het spijsverteringskanaal. Er zijn ook meldingen geweest van fatale gastro-intestinale

bloedingen, in het bijzonder bij oudere patiënten met hematologische maligniteiten en/of een verlaagd

aantal bloedplaatjes. Artsen en patiënten moeten alert blijven op tekenen en symptomen van gastro-

intestinale ulceraties en bloedingen tijdens de behandeling met EXJADE. In geval van een gastro-

intestinale ulceratie of bloeding moet de behandeling met EXJADE worden stopgezet en moet

onmiddellijk bijkomend onderzoek en behandeling worden gestart. Voorzichtigheid is geboden bij

patiënten die EXJADE innemen in combinatie met stoffen waarvan bekend is dat ze een ulcerogeen

vermogen hebben, zoals NSAID’s, corticosteroïden of orale bisfosfonaten, bij patiënten die

anticoagulantia krijgen en bij patiënten met het aantal bloedplaatjes onder 50.000/mm

(50 x 10

/l) (zie

rubriek 4.5).

Huidaandoeningen

Huidrashes kunnen optreden tijdens behandeling met EXJADE. In de meeste gevallen verdwijnt de

rash spontaan. Wanneer onderbreking van de behandeling nodig is, mag de behandeling opnieuw

worden gestart nadat de rash is verdwenen, met een lagere dosering gevolgd door geleidelijke

dosisverhoging. In ernstige gevallen kon deze herintroductie uitgevoerd worden in combinatie met een

korte periode van toediening van een oraal steroïd. Ernstige cutane bijwerkingen, waaronder Stevens-

Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelenreactie met

eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), die levensbedreigend of fataal kunnen zijn, zijn

gemeld. Indien een ernstige cutane bijwerking wordt vermoed, dient EXJADE onmiddellijk te worden

gestopt zonder herstart van de behandeling. Patiënten moeten bij het voorschrijven geïnformeerd

worden over de tekenen en symptomen van ernstige huidreacties en moeten nauwlettend gevolgd

worden.

Overgevoeligheidsreacties

Gevallen van ernstige overgevoeligheidsreacties (zoals anafylaxie en angioedeem) zijn gemeld bij

patiënten die deferasirox kregen, waarbij de reactie in de meeste gevallen optrad binnen de eerste

maand van de behandeling (zie rubriek 4.8). Als dergelijke reacties optreden, dient EXJADE te

worden gestaakt en dient geschikte medische interventie te worden gestart. Deferasirox mag niet

opnieuw worden gegeven aan patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben gehad vanwege het

risico op een anafylactische shock (zie rubriek 4.3).

Gezichtsvermogen en gehoor

Gehoorstoornissen (verminderd horen) en visuele stoornissen (lenstroebelingen) zijn gemeld (zie

rubriek 4.8). Het uitvoeren van gehoor- en oogtesten (inclusief fundoscopie) voorafgaand aan de

behandeling en daarna met regelmatige tussenpozen (elke 12 maanden) wordt aanbevolen. Indien

stoornissen worden geconstateerd tijdens de behandeling, kan dosisverlaging of onderbreking worden

overwogen.

Bloedaandoeningen

Er zijn postmarketingmeldingen van leukopenie, trombocytopenie of pancytopenie (of verergering van

deze cytopenieën) en verergering van anemie bij patiënten die werden behandeld met deferasirox. Het

merendeel van deze patiënten hadden bestaande hematologische aandoeningen die vaak geassocieerd

zijn met beenmergaandoeningen. Een bijdragende of verergerende rol kan echter niet worden

uitgesloten. Onderbreking van de behandeling moet worden overwogen bij patiënten die onverklaarde

cytopenie ontwikkelen.

Overige aandachtspunten

Maandelijkse controle van het serumferritine wordt aanbevolen om de respons van de patiënt op de

behandeling te beoordelen en om overchelatie te voorkomen (zie rubriek 4.2). Dosisreductie of

nauwlettende monitoring van nier- en leverfuncties en serumferritinewaarden worden aanbevolen

tijdens perioden van behandeling met hoge doses en wanneer de serumferritinewaarden in de buurt

komen van het beoogde gebied. Indien het serumferritine steeds lager is dan 500 µg/l (bij

transfusiegerelateerde ijzerstapeling) of lager dan 300 µg/l (bij niet-transfusie-afhankelijke

thalassemiesyndromen), dient een onderbreking van de behandeling te worden overwogen.

De resultaten van de testen voor serumcreatinine, serumferritine en serumtransaminasen dienen te

worden bijgehouden en regelmatig te worden beoordeeld op trends.

In twee klinische onderzoeken werden groei en seksuele ontwikkeling van kinderen die werden

behandeld met deferasirox tot maximaal 5 jaar, niet beïnvloed (zie rubriek 4.8). Echter, als een

algemene voorzorgsmaatregel bij de behandeling van kinderen met transfusiegebonden ijzerstapeling

moeten lichaamsgewicht, lengte en seksuele ontwikkeling vóór de start van de behandeling en met

regelmatige tussenpozen (elke 12 maanden) gecontroleerd worden.

Cardiale dysfunctie is een bekende complicatie van ernstige ijzerstapeling. De cardiale functie moet

worden gecontroleerd bij patiënten met ernstige ijzerstapeling gedurende langetermijnbehandeling met

EXJADE.

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhulde tablet, dat wil zeggen

dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

De veiligheid van deferasirox in combinatie met andere ijzerchelatoren is niet vastgesteld. Daarom

mag het niet worden gecombineerd met andere ijzerchelatietherapieën (zie rubriek 4.3).

Interactie met voedsel

De C

max

van deferasirox filmomhulde tabletten was toegenomen (met 29%) wanneer het werd

ingenomen met een vetrijke maaltijd. EXJADE filmomhulde tabletten kunnen op een nuchtere maag

of met een lichte maaltijd worden ingenomen, bij voorkeur dagelijks op hetzelfde tijdstip (zie

rubrieken 4.2 en 5.2).

Stoffen die systemische blootstelling aan EXJADE kunnen doen afnemen

Het deferasirox metabolisme is afhankelijk van UGT-enzymen. In een onderzoek bij gezonde

vrijwilligers resulteerde de gelijktijdige toediening van deferasirox (eenmalige dosis van 30 mg/kg,

dispergeerbare tabletformulering) en de krachtige UGT-inductor rifampicine (herhaalde dosis van

600 mg/dag) in een verlaging van de blootstelling aan deferasirox met 44% (90% BI: 37% - 51%).

Derhalve kan het gelijktijdig gebruik van EXJADE met krachtige UGT-inductoren (bijv. rifampicine,

carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, ritonavir) resulteren in een verlaging van de werkzaamheid

van EXJADE. Het serumferritine van de patiënt dient te worden gecontroleerd tijdens en na de

combinatie; de dosering van EXJADE dient zo nodig aangepast te worden.

Colestyramine verlaagde significant de deferasirox blootstelling in een mechanistisch onderzoek ter

bepaling van de mate van de enterohepatische kringloop (zie rubriek 5.2).

Interactie met midazolam en andere stoffen gemetaboliseerd door CYP3A4

In een onderzoek met gezonde vrijwilligers resulteerde gelijktijdige toediening van deferasirox

dispergeerbare tabletten en midazolam (een CYP3A4 “probe” substraat) in een met 17% verlaagde

midazolam blootstelling (90%-BI: 8% - 26%). In de klinische praktijk kan dit effect meer

uitgesproken zijn. Als gevolg van een mogelijke afname van de doeltreffendheid, is daarom

voorzichtigheid geboden wanneer deferasirox wordt gecombineerd met stoffen die door CYP3A4

worden gemetaboliseerd (zoals ciclosporine, simvastatine, hormonale anticonceptiva, bepridil,

ergotamine).

Interactie met repaglinide en andere stoffen gemetaboliseerd door CYP2C8

In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers verhoogde de gelijktijdige toediening van deferasirox als

een gematigde CYP2C8 remmer (30 mg/kg/dag, dispergeerbare tabletformulering) met repaglinide,

een CYP2C8-substraat, toegediend als een eenmalige dosis van 0,5 mg, de AUC en C

max

van

repaglinide met respectievelijk 2,3-voud 90%-BI: [2,03-2,63]) en 1,6-voud (90%-BI: [1,42-1,84]).

Aangezien de interactie niet is bepaald met doses hoger dan 0,5 mg voor repaglinide, moet het

gelijktijdig gebruik van deferasirox met repaglinide worden vermeden. Als de combinatie

noodzakelijk blijkt te zijn, dienen zorgvuldige klinische controle en controle van glucosespiegels te

worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4). Een interactie tussen deferasirox en andere CYP2C8-substraten,

zoals paclitaxel, kan niet worden uitgesloten.

Interactie met theofylline en andere stoffen gemetaboliseerd door CYP1A2

In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers resulteerde de gelijktijdige toediening van deferasirox als

een CYP1A2-remmer (herhaalde dosering van 30 mg/kg/dag, dispergeerbare tabletformulering) en het

CYP1A2-substraat theofylline (eenmalige dosis van 120 mg) in een verhoging van de AUC van

theofylline met 84% (90%-BI: 73% tot 95%). De C

max

na een eenmalige dosis werd niet beïnvloed,

maar bij chronische dosering wordt een verhoging van de C

max

van theofylline verwacht. Daarom

wordt het gelijktijdig gebruik van deferasirox met theofylline niet aanbevolen. Als deferasirox en

theofylline gelijktijdig worden gebruikt, dienen controle van de theofyllineconcentratie en verlaging

van de dosering van theofylline te worden overwogen. Een interactie tussen deferasirox en andere

CYP1A2-substraten kan niet worden uitgesloten. Voor stoffen die voornamelijk worden

gemetaboliseerd door CYP1A2 en die een smalle therapeutische index hebben (bijv. clozapine,

tizanidine) gelden dezelfde aanbevelingen als voor theofylline.

Overige informatie

De gelijktijdige toediening van deferasirox en aluminiumbevattende antacida is niet formeel

bestudeerd. Hoewel deferasirox een lagere affiniteit heeft voor aluminium dan voor ijzer, wordt niet

aangeraden deferasirox tabletten in te nemen met aluminiumbevattende antacida.

De gelijktijdige toediening van deferasirox met stoffen waarvan bekend is dat ze een ulcerogeen

vermogen hebben, zoals NSAID’s (waaronder acetylsalicylzuur in hoge doseringen), corticosteroïden

of orale bisfosfonaten, kunnen het risico op gastro-intestinale toxiciteit verhogen (zie rubriek 4.4). De

gelijktijdige toediening van deferasirox met anticoagulantia kan ook het risico op gastro-intestinale

bloedingen verhogen. Een nauwgezette klinische controle is vereist wanneer deferasirox wordt

gecombineerd met deze stoffen.

De gelijktijdige toediening van deferasirox en busulfan resulteerde in een toename van de blootstelling

aan busulfan (AUC), maar het mechanisme van de interactie blijft onduidelijk. Indien mogelijk moet

een evaluatie van de farmacokinetiek (AUC, klaring) van een busulfan-testdosis worden uitgevoerd

om dosisaanpassing mogelijk te maken.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn voor deferasirox geen klinische gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de

zwangerschap. Uit dieronderzoek is enige reproductietoxiciteit gebleken bij doses die toxisch zijn voor

de moeder (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Als voorzorgsmaatregel wordt aanbevolen om EXJADE niet te gebruiken tijdens de zwangerschap

tenzij dit duidelijk noodzakelijk is.

EXJADE kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderen (zie rubriek 4.5). Bij het

gebruik van EXJADE wordt vrouwen die zwanger kunnen worden aangeraden om een aanvullende of

andere niet-hormonale anticonceptiemethode toe te passen.

Borstvoeding

In dieronderzoeken werd ontdekt dat deferasirox snel en uitgebreid in de moedermelk wordt

uitgescheiden. Er zijn geen effecten op het nageslacht geconstateerd. Het is niet bekend of deferasirox

wordt uitgescheiden in humane melk. Het geven van borstvoeding tijdens behandeling met EXJADE

wordt afgeraden.

Vruchtbaarheid

Er zijn geen fertiliteitsgegevens beschikbaar voor de mens. Bij dieren werden geen bijwerkingen op de

mannelijke of vrouwelijke fertiliteit gevonden (zie rubriek 5.3).

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

EXJADE heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Patiënten die de soms voorkomende bijwerking duizeligheid ervaren, moeten voorzichtigheid

betrachten bij het rijden en bij het bedienen van machines (zie rubriek 4.8).

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Tot de meest frequente reacties die zijn gemeld tijdens chronische behandeling in klinische studies

uitgevoerd met dispergeerbare tabletten van deferasirox bij volwassen patiënten en kinderen behoren

gastroïntestinale bijwerkingen (voornamelijk misselijkheid, braken, diarree of buikpijn) en huidrash.

Diarree is vaker gemeld bij kinderen in de leeftijd van 2 tot 5 jaar en bij ouderen. Deze reacties zijn

dosisafhankelijk, meestal mild tot matig en in het algemeen van voorbijgaande aard. Ze verdwijnen

meestal zelfs als de behandeling wordt voortgezet.

Tijdens klinische studies kwamen dosisafhankelijke stijgingen in serumcreatinine voor bij ongeveer

36% van de patiënten, hoewel de meeste stijgingen binnen het normale bereik bleven. Dalingen van de

gemiddelde creatinineklaring zijn waargenomen bij zowel pediatrische als volwassen patiënten met

beta-thalassemie en ijzerstapeling tijdens het eerste jaar van de behandeling, maar er zijn aanwijzingen

dat deze niet verder dalen in de daaropvolgende jaren van de behandeling. Verhogingen van

levertransaminasen zijn gemeld. Regelmatige controles op de veiligheid voor nier- en leverparameters

worden aanbevolen. Auditieve (verminderd horen) en visuele (lenstroebelingen) stoornissen zijn

zeldzaam, en jaarlijkse controles worden ook aanbevolen (zie rubriek 4.4).

Ernstige cutane bijwerkingen, waaronder Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale

necrolyse (TEN) en geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) zijn

gemeld bij gebruik van EXJADE (zie rubriek 4.4).

Tabellarische lijst met bijwerkingen

Bijwerkingen zijn hieronder gerangschikt volgens de volgende afspraak: zeer vaak (≥1/10); vaak

(≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet

bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep

worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Tabel 5

Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Niet bekend:

Pancytopenie

, trombocytopenie

, verergering anemie

, neutropenie

Immuunsysteemaandoeningen

Niet bekend:

Overgevoeligheidsreacties (met inbegrip van anafylactische reacties

en angio-oedeem)

Voedings- en stofwisselingsstoornissen

Niet bekend:

Metabole acidose

Psychische stoornissen

Soms:

Angst, slaapstoornissen

Zenuwstelselaandoeningen

Vaak:

Hoofdpijn

Soms:

Duizeligheid

Oogaandoeningen

Soms:

Cataract, maculopathie

Zelden:

Opticus neuritis

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen

Soms:

Doofheid

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Soms:

Laryngeale pijn

Maagdarmstelselaandoeningen

Vaak:

Diarree, obstipatie, braken, misselijkheid, buikpijn, zwelling van de

buik, dyspepsie

Soms:

Gastro-intestinale bloedingen, maagzweer (waaronder multipele

ulceraties), duodenumzweer, gastritis

Zelden:

Oesofagitis

Niet bekend:

Maagdarmperforatie

, acute pancreatitis

Lever- en galaandoeningen

Vaak:

Transaminasestijgingen

Soms:

Hepatitis, cholelithiasis

Niet bekend:

Leverfalen

1,2

Huid- en onderhuidaandoeningen

Vaak:

Rash, pruritus

Soms:

Pigmentatiestoornissen

Zelden:

Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen

(DRESS)

Niet bekend:

Stevens-Johnson-syndroom

, overgevoeligheidsvasculitis

urticaria

, erythema multiforme

, alopecia

, toxische epidermale

necrolyse (TEN)

Nier- en urinewegaandoeningen

Zeer vaak:

Bloedcreatininestijgingen

Vaak:

Proteïnurie

Soms:

Renale tubulaire stoornis² (verworven Fanconi-syndroom),

glycosurie

Niet bekend:

Acuut nierfalen

1,2

, tubulo-interstitiële nefritis

, nefrolithiase

tubulaire niernecrose

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Soms:

Koorts, oedeem, moeheid

Bijwerkingen zijn gemeld tijdens postmarketingervaringen. Deze zijn afgeleid van spontane

meldingen waarvoor het niet altijd mogelijk is om de frequentie of een causaal verband met de

blootstelling aan het geneesmiddel op betrouwbare wijze te bepalen.

Ernstige vormen geassocieerd met veranderingen in het bewustzijn in de context van

hyperammonemische encefalopathie zijn gemeld.

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Galstenen en gerelateerde galwegaandoeningen werden gemeld bij ongeveer 2% van de patiënten.

Stijgingen van levertransaminasen werden gemeld als bijwerking bij 2% van de patiënten.

Transaminasestijgingen hoger dan 10 keer de bovengrens van de normaalwaarden, hetgeen suggestief

is voor hepatitis, kwamen soms voor (0,3%). Tijdens postmarketingervaringen werd leverfalen, soms

met fatale afloop, gemeld met deferasirox (zie rubriek 4.4). Er zijn postmarketingmeldingen geweest

van het optreden van metabole acidose. De meerderheid van deze patiënten had nierfunctiestoornissen,

renale tubulopathie (Fanconi-syndroom) of diarree, of aandoeningen waarbij een verstoring van het

zuur-base-evenwicht een bekende complicatie is (zie rubriek 4.4). Gevallen van ernstige acute

pancreatitis werden waargenomen zonder gedocumenteerde onderliggende galziekten. Zoals met

andere ijzerchelatietherapieën werden soms hoge frequentie gehoorverlies en lenstroebelingen

(immatuur cataract) gemeld bij patiënten die werden behandeld met deferasirox (zie rubriek 4.4).

Creatinineklaring in transfusiegerelateerde ijzerstapeling

In een retrospectieve meta-analyse van 2.102 volwassen en pediatrische patiënten met bètathalassemie

en transfusiegerelateerde ijzerstapeling behandeld met dispergeerbare tabletten van deferasirox in twee

gerandomiseerde en vier open-label studies met een duur tot 5 jaar, werd een gemiddelde daling van

de creatinineklaring van 13,2% bij volwassen patiënten (95%-BI: -14,4% tot -12,1%; n=935) en van

9,9% (95%-BI: -11,1% tot -8,6%; n=1.142) bij pediatrische patiënten waargenomen tijdens het eerste

jaar van de behandeling. In 250 patiënten, die tot 5 jaar werden opgevolgd, werd geen verdere daling

van het gemiddelde niveau van creatinineklaring waargenomen.

Klinische studie bij patiënten met niet-transfusie-afhankelijke thalassemiesyndromen

In een 1-jarige studie bij patiënten met niet-transfusie-afhankelijke thalassemiesyndromen en

ijzerstapeling (dispergeerbare tabletten met een dosis van 10 mg/kg/dag) waren diarree (9,1%),

huiduitslag (9,1%) en misselijkheid (7,3%) de meest gemelde bijwerkingen gerelateerd aan de

studiemedicatie. Afwijkende waarden voor serumcreatinine en creatinineklaring werden gemeld bij

respectievelijk 5,5% en 1,8% van de patiënten. Stijgingen van levertransaminasen hoger dan 2 keer de

uitgangswaarde en 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde werden gemeld bij 1,8% van de

patiënten.

Pediatrische patiënten

In twee klinische onderzoeken werden groei en seksuele ontwikkeling van kinderen die werden

behandeld met deferasirox tot maximaal 5 jaar niet beïnvloed (zie rubriek 4.4).

Diarree is vaker gemeld bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 2 tot 5 jaar dan bij oudere

patiënten.

Renale tubulopathie werd voornamelijk gemeld bij kinderen en adolescenten met bètathalassemie

behandeld met deferasirox. In postmarketingrapporten deed een groot deel van de gevallen van

metabole acidose zich voor bij kinderen in het kader van het Fanconi-syndroom.

Acute pancreatitis is gemeld, vooral bij kinderen en adolescenten.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in

aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Vroege symptomen van een acute overdosis zijn spijsverteringseffecten zoals buikpijn, diarree,

misselijkheid en braken. Lever- en nieraandoeningen zijn gemeld, waaronder gevallen van verhoogde

leverenzym- en creatininewaarden met herstel na onderbreken van de behandeling. Een foutief

toegediende enkele dosis van 90 mg/kg leidde tot het Fanconi-syndroom dat na de behandeling was

verdwenen.

Er is geen specifiek tegengif voor deferasirox. Standaardprocedures voor de behandeling van

overdosering kunnen aangewezen zijn, net als symptomatische behandelingen, indien medisch

aangewezen.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: ijzerchelaatvormende middelen, ATC-code: V03AC03

Werkingsmechanisme

Deferasirox is een oraal actieve chelator die zeer selectief is voor ijzer (III). Het is een tridentaat

ligand dat ijzer bindt met hoge affiniteit in een 2:1 ratio. Deferasirox bevordert excretie van ijzer,

voornamelijk in de faeces. Deferasirox heeft een lage affiniteit voor zink en koper, en veroorzaakt

geen constante lage serumspiegels van deze metalen.

Farmacodynamische effecten

In een metabolische ijzerbalans studie bij volwassen thalassemiepatiënten met ijzerstapeling

induceerde deferasirox in dagelijkse doses van 10, 20 en 40 mg/kg (dispergeerbare tabletformulering)

een gemiddelde netto-excretie van respectievelijk 0,119, 0,329 en 0,445 mg Fe/kg lichaamsgewicht

per dag.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Onderzoeken naar klinische werkzaamheid zijn uitgevoerd met EXJADE dispergeerbare tabletten

(hieronder aangegeven als ‘deferasirox’). Vergeleken met de deferasirox dispergeerbare

tabletformulering, is de dosering van deferasirox filmomhulde tabletten 30% lager, afgerond naar de

dichtstbijzijnde gehele tablet (zie rubriek 5.2).

Deferasirox is onderzocht bij 411 volwassenen (16 jaar en ouder) en 292 kinderen (2 tot 16 jaar) met

chronische ijzerstapeling ten gevolge van bloedtransfusies. Er waren 52 kinderen in de leeftijd van 2

tot 5 jaar. De onderliggende aandoeningen die transfusies vereisten, waren bètathalassemie,

sikkelcelziekte en andere erfelijke en verworven anemieën (myelodysplastische syndromen [MDS],

Diamond-Blackfan-syndroom, aplastische anemie en andere zeer zeldzame anemieën).

Dagelijkse behandeling met de deferasirox dispergeerbare tabletformulering bij doses van 20 en

30 mg/kg gedurende een jaar bij volwassenen en kinderen met bètathalassemie die vaak transfusies

ondergingen leidde tot reducties in indicatoren van totaal lichaamsijzer; de ijzerconcentratie in de

lever was verlaagd met respectievelijk ongeveer gemiddeld -0,4 en -8,9 mg Fe/g lever (biopsie droog

gewicht (dw)), en het serumferritine was verlaagd met respectievelijk ongeveer gemiddeld -36

en -926 µg/l. Bij dezelfde doseringen bedroegen de ratio’s in ijzerexcretie: ijzerinname respectievelijk

1,02 (duidend op netto-ijzerbalans) en 1,67 (duidend op netto- ijzerverwijdering). Deferasirox

induceerde vergelijkbare responsen bij patiënten met ijzerstapeling met andere anemieën. Dagelijkse

doseringen van 10 mg/kg (dispergeerbare tabletformulering) gedurende een jaar konden de

hoeveelheid ijzer in de lever en serumferritinespiegels handhaven en een netto-ijzerbalans induceren

bij patiënten die niet frequent transfusies of wisseltransfusies kregen. Het serumferritine beoordeeld

via maandelijkse controle, weerspiegelde veranderingen in ijzerconcentraties in de lever hetgeen erop

wijst dat trends in serumferritine kunnen worden gebruikt om de respons op de behandeling te

controleren. Beperkte klinische gegevens met MRI (29 patiënten met normale hartfunctie aan het

begin) wijzen erop dat behandeling met deferasirox 10-30 mg/kg/dag (dispergeerbare

tabletformulering) gedurende 1 jaar ook ijzerspiegels in het hart kan verlagen (gemiddeld nam MRI

T2* toe van 18,3 tot 23,0 milliseconden).

De voornaamste analyse van de cruciale vergelijkende studie bij 586 patiënten die aan bètathalassemie

leden en transfusiegebonden ijzerstapeling hadden, toonde geen “non-inferiority” van deferasirox

dispergeerbare tabletten aan ten opzichte van deferoxamine in de analyse van de totale

patiëntenpopulatie. Het blijkt uit een post-hoc analyse van deze studie dat in de subgroep van patiënten

met ijzerconcentraties in de lever ≥7 mg Fe/g droog gewicht, behandeld met deferasirox

dispergeerbare tabletten (20 en 30 mg/kg) of deferoxamine (35 tot ≥50 mg/kg), de “non-inferiority”-

criteria werden bereikt. Echter, bij patiënten met ijzerconcentraties in de lever <7 mg Fe/g droog

gewicht, behandeld met deferasirox dispergeerbare tabletten (5 en 10 mg/kg) of deferoxamine (20 tot

35 mg/kg), werd “non-inferiority” niet vastgesteld als gevolg van wanverhouding in de dosering van

de twee chelatoren. Deze wanverhouding trad op omdat het patiënten op deferoxamine was toegestaan

om op hun dosis vóór de studie te blijven, zelfs als deze hoger was dan de in het protocol

gespecificeerde dosis. 56 patiënten onder de leeftijd van 6 jaar namen deel aan deze cruciale studie, 28

van hen kregen deferasirox dispergeerbare tabletten.

Uit preklinische en klinische onderzoeken bleek dat deferasirox, als dispergeerbare tabletten, net zo

actief kon zijn als deferoxamine wanneer het gebruikt werd in een dosisverhouding van 2:1 (d.w.z. een

dosis van deferasirox dispergeerbare tabletten die getalsmatig de helft was van de deferoxamine

dosis). Voor deferasirox filmomhulde tabletten kan een dosisverhouding van 3:1 worden aangehouden

(d.w.z. een dosis van deferasirox filmomhulde tabletten die getalsmatig een derde is van de

deferoxaminedosis). Deze dosisaanbeveling was echter niet van te voren beoordeeld in de klinische

studies.

Bij patiënten met ijzerconcentraties in de lever ≥7 mg Fe/g droog gewicht met verschillende zeldzame

anemieën of sikkelcelziekte, gaven doses van deferasirox dispergeerbare tabletten tot maximaal 20 en

30 mg/kg bovendien een afname in ijzerconcentratie in de lever en serumferritine die vergelijkbaar

was met die verkregen bij patiënten met bètathalassemie.

Een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie werd uitgevoerd bij 225 patiënten met MDS

(laag/int-1 risico) en transfusionele ijzerstapeling. De resultaten van deze studie suggereren dat er een

positieve impact van deferasirox is op de event-vrije overleving (EFS, een samengesteld eindpunt met

inbegrip van niet-fatale gebeurtenissen met betrekking tot het hart of de lever) en

serumferritinespiegels. Het veiligheidsprofiel was consistent met eerdere onderzoeken bij volwassen

MDS-patiënten.

In een 5-jarige observationele studie waarin 267 kinderen van 2 tot <6 jaar (bij start deelname) met

transfusiegerelateerde ijzerstapeling werden behandeld met deferasirox, werden er geen klinisch

betekenisvolle verschillen in het profiel van veiligheid en verdraagbaarheid van Exjade in pediatrische

patiënten in de leeftijd van 2 tot <6 jaar gevonden in vergelijking met de totale volwassen en oudere

pediatrische populatie, met inbegrip van verhogingen in serumcreatinine van >33% en boven de

bovengrens van de normaalwaarde bij ≥2 opeenvolgende gelegenheden (3,1%), en stijging van

alanineaminotransferase (ALAT) hoger dan 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde (4,3%).

Enkelvoudige gebeurtenissen van verhoogde ALAT en aspartaataminotransferase werden gemeld bij

respectievelijk 20,0% en 8,3% van de 145 patiënten die het onderzoek voltooiden.

In een studie om de veiligheid van deferasirox filmomhulde en dispergeerbare tabletten te

onderzoeken werden 173 volwassen en pediatrische patiënten met transfusie-afhankelijk thalassemie

of myelodysplastisch syndroom behandeld gedurende 24 weken. Een vergelijkbaar veiligheidsprofiel

werd waargenomen voor de filmomhulde en dispergeerbare tabletten.

Een open-label, 1:1 gerandomiseerde studie werd uitgevoerd bij 224 pediatrische patiënten van 2 tot

<18 jaar met transfusie-afhankelijke anemie en ijzerstapeling om de therapietrouw, werkzaamheid en

veiligheid van de deferasirox granulaatformulering te beoordelen in vergelijking met de

dispergeerbare tabletformulering. De meerderheid van de patiënten (142, 63,4%) in de studie had

bètathalassemie major, 108 (48,2%) patiënten waren naïef voor ijzerchelatie-therapie (ICT) (mediane

leeftijd 2 jaar, 92,6% in de leeftijd van 2 tot <10 jaar) en 116 (51,8%) waren voorbehandeld met ICT

(mediane leeftijd 7,5 jaar, 71,6% van 2 tot <10 jaar) van wie 68,1% eerder deferasirox had gekregen.

In de primaire analyse uitgevoerd bij ICT-naïeve patiënten na 24 weken behandeling was het

therapietrouwpercentage respectievelijk 84,26% en 86,84% in de arm met deferasirox dispergeerbare

tabletten en in de arm met deferasirox granulaat, zonder statistisch significant verschil. Er was ook

geen statistisch significant verschil in gemiddelde veranderingen ten opzichte van baseline in

serumferritine- (SF) waarden tussen de twee behandelingsarmen (-171,52 μg/l [95%-BI: -517,40,

174.36] voor dispergeerbare tabletten [DT] en 4,84 μg/l [95%-BI: -333,58, 343,27] voor de

granulaatformulering, verschil tussen gemiddelden [granules – DT] 176,36 μg/l [95%-BI: -129,00,

481,72], tweezijdige p-waarde = 0,25). De studie liet geen verschil zien in therapietrouw en

werkzaamheid tussen de deferasirox-granulaat- en deferasirox dispergeerbare tablet-armen op de

verschillende tijdstippen (24 en 48 weken). Het veiligheidsprofiel van het granulaat en de

dispergeerbare tabletformulering was over het algemeen vergelijkbaar.

Bij patiënten met niet-transfusie-afhankelijke thalassemiesyndromen en ijzerstapeling werd

behandeling met deferasirox dispergeerbare tabletten beoordeeld in een 1-jarige, gerandomiseerde,

dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. De studie vergeleek de werkzaamheid van twee

verschillende regimes van deferasirox dispergeerbare tabletten (startdoseringen van 5 en

10 mg/kg/dag, 55 patiënten in iedere arm) en van passende placebo (56 patiënten). De studie

includeerde 145 volwassen en 21 pediatrische patiënten. De primaire werkzaamheidsparameter was de

verandering in de ijzerconcentratie in de lever (LIC) ten opzichte van de uitgangswaarde na

12 maanden behandeling. Een van de secundaire werkzaamheidsparameters was de verandering in

serumferritine tussen de uitgangswaarde en het vierde kwartiel. Bij een startdosering van

10 mg/kg/dag resulteerde deferasirox, als dispergeerbare tabletten, in reducties in indicatoren van

totaal lichaamsijzer. Gemiddeld was de ijzerconcentratie in de lever gedaald met 3,80 mg Fe/g dw bij

patiënten behandeld met deferasirox dispergeerbare tabletten (startdosering 10 mg/kg/dag) en

verhoogd met 0,38 mg Fe/g dw bij patiënten behandeld met placebo (p<0,001). Gemiddeld was het

serumferritine gedaald met 222,0 µg/l bij patiënten behandeld met deferasirox dispergeerbare tabletten

(startdosering 10 mg/kg/dag) en verhoogd met 115 µg/l bij patiënten behandeld met placebo

(p<0,001).

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

EXJADE filmomhulde tabletten tonen een hogere biologische beschikbaarheid vergeleken met de

EXJADE dispergeerbare tabletformulering. Na aanpassing van de sterkte was de filmomhulde

tabletformulering (360 mg sterkte) equivalent aan EXJADE dispergeerbare tabletten (500 mg sterkte)

voor wat betreft de gemiddelde oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) in nuchtere

toestand. De C

max

was verhoogd met 30% (90%-BI: 20,3% - 40,0%). Uit een klinische blootstellings-

/responsanalyse zijn echter geen aanwijzingen gebleken van klinisch relevante effecten als gevolg van

deze verhoging.

Absorptie

Deferasirox (dispergeerbare tabletformulering) wordt geabsorbeerd na orale toediening met een

mediane tijd tot de maximale plasmaconcentratie (t

max

) van ongeveer 1,5 tot 4 uur. De absolute

biologische beschikbaarheid (AUC) van deferasirox (dispergeerbare tabletformulering) is ongeveer

70% vergeleken met een intraveneuze dosering. De absolute biologische beschikbaarheid van de

filmomhulde tabletformulering is niet bepaald. De biologische beschikbaarheid van de deferasirox

filmomhulde tabletten was 36% hoger dan die van de dispergeerbare tabletten.

Een onderzoek naar het effect van voedsel, waarbij filmomhulde tabletten aan gezonde vrijwilligers

werden toegediend in nuchtere toestand en met een vetarme (vetgehalte <10% van de calorieën) of een

vetrijke (vetgehalte >50% van de calorieën) maaltijd, toonde aan dat de AUC en C

max

licht waren

afgenomen na een vetarme maaltijd (met respectievelijk 11% en 16%). Na een vetrijke maaltijd waren

de AUC en C

max

verhoogd (met respectievelijk 18% en 29%). De stijgingen in C

max

veroorzaakt door

de verandering in formulering en door het effect van een vetrijke maaltijd zijn mogelijk additief en

daarom wordt het aanbevolen om de filmomhulde tabletten op een nuchtere maag in te nemen of met

een lichte maaltijd.

Distributie

Deferasirox is sterk eiwitgebonden (99%) aan plasma-eiwitten, bijna uitsluitend serumalbumine, en

heeft een klein verdelingsvolume van ongeveer 14 liter bij volwassenen.

Biotransformatie

Glucuronidering is de belangrijkste metabolische route voor deferasirox, met daaropvolgend biliaire

uitscheiding. Het is waarschijnlijk dat deconjugatie van glucuronidaten in de darmen en

daaropvolgende reabsorptie (enterohepatische kringloop) optreedt: de toediening van colestyramine na

een enkelvoudige dosis van deferasirox resulteerde in een 45% daling in deferasirox blootstelling

(AUC) in een studie met gezonde vrijwilligers.

Deferasirox wordt voornamelijk geglucuronideerd door UGT1A1 en in mindere mate door UGT1A3.

CYP450-gekatalyseerde (oxidatieve) metabolisme van deferasirox lijkt minimaal te zijn bij de mens

(ongeveer 8%). Er is geen remming van deferasirox metabolisme door hydroxyurea

in vitro

waargenomen.

Eliminatie

Deferasirox en de metabolieten worden voornamelijk uitgescheiden in de faeces (84% van de dosis).

De renale uitscheiding van deferasirox en de metabolieten is minimaal (8% van de dosis). De

gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (t

1/2

) varieert van 8 tot 16 uur. De transporters MRP2 en MXR

(BCRP) zijn betrokken bij de biliaire excretie van deferasirox.

Lineariteit/non-lineariteit

De C

max

en AUC

0-24u

van deferasirox nemen ongeveer lineair toe met de dosis onder steady-state

condities. Na meervoudige doses nam de blootstelling toe met een accumulatiefactor van 1,3 tot 2,3.

Patiëntenkarakteristieken

Pediatrische patiënten

De totale blootstelling van adolescenten (12 tot en met 17

jaar

) en kinderen (2 tot 12 jaar) aan

deferasirox na enkelvoudige en meervoudige doses was lager dan die bij volwassen patiënten. Bij

kinderen jonger dan 6 jaar was de blootstelling ongeveer 50% lager dan bij volwassenen. Aangezien

de dosering individueel wordt aangepast op basis van de respons, is niet te verwachten dat dit

klinische gevolgen heeft.

Geslacht

Vergeleken met mannen hebben vrouwen een matig lagere schijnbare klaring (17,5%) voor

deferasirox. Aangezien de dosering individueel wordt aangepast op basis van de respons is niet te

verwachten dat dit klinische gevolgen heeft.

Oudere patiënten

De farmacokinetiek van deferasirox is niet onderzocht bij oudere patiënten (65 jaar en ouder).

Nier- of leverfunctiestoornissen

De farmacokinetiek van deferasirox is niet onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornissen. De

farmacokinetiek van deferasirox werd niet beïnvloed door levertransaminasespiegels tot maximaal

5 maal de bovengrens van de normaalwaarden.

In een klinisch onderzoek, waarbij eenmalige doses van 20 mg/kg deferasirox dispergeerbare tabletten

werden gegeven, was de gemiddelde blootstelling met 16% verhoogd bij proefpersonen met milde

leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie A) en met 76% bij proefpersonen met matige

leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie B) in vergelijking met proefpersonen met een normale

leverfunctie. De gemiddelde C

max

van deferasirox bij proefpersonen met milde of matige

leverinsufficiëntie was verhoogd met 22%. Bij één proefpersoon met ernstige leverinsufficiëntie

(Child-Pugh classificatie C) was de blootstelling 2,8-maal verhoogd (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig

van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde

dosering, genotoxiciteit of carcinogeen potentieel. De belangrijkste bevindingen waren niertoxiciteit

en lenstroebelingen (cataract). Vergelijkbare bevindingen werden waargenomen bij neonatale en

juveniele dieren. De niertoxiciteit wordt beschouwd voornamelijk als gevolg van ijzertekort bij dieren

die eerder geen ijzerstapeling hadden.

In vitro

genotoxiciteitstesten waren negatief (Ames-test, chromosoomaberratietest) terwijl deferasirox

vorming van micronuclei

in vivo

in het beenmerg, maar niet in de lever van ratten veroorzaakte zonder

ijzerstapeling bij letale doses. Dergelijke effecten werden niet waargenomen bij ratten waarbij van te

voren ijzerstapeling was geïnduceerd. Deferasirox was niet carcinogeen wanneer het werd toegediend

aan ratten in een 2-jarige studie en transgene p53+/- heterozygote muizen in een studie van

6 maanden.

Het vermogen voor reproductietoxiciteit werd beoordeeld bij ratten en konijnen. Deferasirox was niet

teratogeen, maar veroorzaakte toegenomen frequentie van veranderingen van het skelet en

doodgeboren pups bij ratten in hoge doseringen die ernstig toxisch waren voor de moeder die geen

ijzerstapeling had. Deferasirox veroorzaakte geen andere effecten op fertiliteit of reproductie.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Tabletkern:

Cellulose, microkristallijn

Crospovidon

Povidon

Magnesiumstearaat

Siliciumdioxide (colloïdaal, watervrij)

Poloxameer

Omhulling:

Hypromellose

Titaandioxide (E171)

Macrogol (4000)

Talk

Indigokarmijn aluminiumlak (E132)

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3

3 jaar

Houdbaarheid

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.

Eenheidsverpakkingen met 30 of 90 filmomhulde tabletten of multiverpakkingen met

300 (10 verpakkingen van 30) filmomhulde tabletten.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Ierland

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EXJADE 90 mg filmomhulde tabletten

EU/1/06/356/011

EU/1/06/356/012

EU/1/06/356/013

EXJADE 180 mg filmomhulde tabletten

EU/1/06/356/014

EU/1/06/356/015

EU/1/06/356/016

EXJADE 360 mg filmomhulde tabletten

EU/1/06/356/017

EU/1/06/356/018

EU/1/06/356/019

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 augustus 2006

Datum van laatste verlenging: 18 april 2016

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau

http://www.ema.europa.eu.

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe

veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht

alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

EXJADE 90 mg granulaat in sachet

EXJADE 180 mg granulaat in sachet

EXJADE 360 mg granulaat in sachet

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

EXJADE 90 mg granulaat

Elk sachet bevat 90 mg deferasirox.

EXJADE 180 mg granulaat

Elk sachet bevat 180 mg deferasirox.

EXJADE 360 mg granulaat

Elk sachet bevat 360 mg deferasirox.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Granulaat in sachet (granulaat)

Wit tot bijna wit granulaat

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

EXJADE is geïndiceerd voor de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van veelvuldige

bloedtransfusies (7 ml/kg/maand rode bloedcellen) bij patiënten van 6 jaar en ouder met

bètathalassemie major.

EXJADE is ook geïndiceerd voor de behandeling van chronische ijzerstapeling als gevolg van

bloedtransfusies wanneer deferoxamine behandeling gecontra-indiceerd of inadequaat is in de

volgende patiëntengroepen:

pediatrische patiënten met bètathalassemie major met ijzerstapeling als gevolg van veelvuldige

bloedtransfusies (7 ml/kg/maand rode bloedcellen) in de leeftijd van 2 tot 5 jaar,

volwassen en pediatrische patiënten met bètathalassemie major met ijzerstapeling als gevolg

van occasionele bloedtransfusies (<7 ml/kg/maand rode bloedcellen) in de leeftijd van 2 jaar en

ouder,

volwassen en pediatrische patiënten met andere anemieën in de leeftijd van 2 jaar en ouder.

EXJADE is ook geïndiceerd voor de behandeling van chronische ijzerstapeling waarbij

chelatietherapie noodzakelijk is en wanneer deferoxaminebehandeling gecontra-indiceerd of

inadequaat is bij patiënten in de leeftijd van 10 jaar en ouder met niet-transfusie-afhankelijke

thalassemiesyndromen.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Behandeling met EXJADE dient te worden gestart en onderhouden door artsen die ervaring hebben

met de behandeling van chronische ijzerstapeling.

Dosering

Transfusiegerelateerde ijzerstapeling

Aangeraden wordt om de behandeling met EXJADE te starten na transfusie van ongeveer 20 eenheden

(ongeveer 100 ml/kg) rode bloedcellen (RBC) of wanneer er bewijs is uit klinische monitoring dat er

sprake is van chronische ijzerstapeling (bijv. serumferritine >1.000 µg/l). Doses (in mg/kg) moeten

worden berekend en afgerond naar de dichtstbijzijnde gehele sachetgrootte.

Het doel van ijzerchelatietherapie is de hoeveelheid ijzer toegediend via transfusies te verwijderen en

zo nodig de bestaande ijzerbelasting te verminderen.

Voorzichtigheid is geboden tijdens chelatietherapie om het risico op overchelatie bij alle patiënten te

minimaliseren (zie rubriek 4.4).

Vanwege verschillende farmacokinetische profielen, is een 30% lagere dosis van EXJADE granulaat

nodig in vergelijking met de aanbevolen dosis van EXJADE dispergeerbare tabletten (zie rubriek 5.1).

Tabel 1

Aanbevolen doseringen voor transfusiegerelateerde ijzerstapeling

Granulaat

Startdosering

14 mg/kg/dag

Transfusies

Na 20 eenheden

(ongeveer 100 ml/kg)

RBC

>14 ml/kg/maand

RBC (bij benadering

>4 eenheden/maand

voor een volwassene)

<7 ml/kg/maand

RBC (bij benadering

<2 eenheden/maand

voor een volwassene)

Serum-

ferritine

>1.000 µg/l

Alternatieve

start-doseringen

21 mg/kg/dag

7 mg/kg/dag

Voor patiënten die

goed reageren op

deferoxamine

Controle

Beoogd bereik

Aanpassings-

stappen

(iedere

3-6 maanden)

Een derde van

deferoxaminedosis

Maandelijks

500-1.000 µg/l

Verhoging

3,5 - 7 mg/kg/dag

Tot 28 mg/kg/dag

Verlaging

3,5 - 7 mg/kg/dag

Bij patiënten behandeld

met doseringen

>21 mg/kg/dag

- Wanneer doel

bereikt is

28 mg/kg/dag

>2.500 µg/l

≤2.500 µg/l

500-1.000 µg/l

Maximale

dosering

Overweeg

onderbreking

<500 µg/l

Startdosering

De aanbevolen startdosering van EXJADE granulaat is 14 mg/kg lichaamsgewicht per dag.

Een startdosering van EXJADE granulaat van 21 mg/kg per dag kan worden overwogen bij patiënten

bij wie een reductie van een toegenomen ijzerniveau in het lichaam noodzakelijk is en die tevens meer

dan 14 ml/kg/maand rode bloedcellen (ongeveer >4 eenheden/maand voor een volwassene) krijgen.

Een startdosering van EXJADE granulaat van 7 mg/kg per dag kan worden overwogen bij patiënten

bij wie geen reductie van een toegenomen ijzerniveau in het lichaam noodzakelijk is en die tevens

minder dan 7 ml/kg/maand rode bloedcellen (ongeveer <2 eenheden/maand voor een volwassene)

krijgen. De respons van de patiënt moet worden gecontroleerd en een dosisverhoging moet worden

overwogen als onvoldoende werkzaamheid wordt bereikt (zie rubriek 5.1).

Voor patiënten die al goed worden behandeld met deferoxamine, kan een startdosering van EXJADE

granulaat die getalsmatig een derde bedraagt van de dosis deferoxamine, worden overwogen (bijv. een

patiënt die 40 mg/kg/dag deferoxamine gedurende 5 dagen per week (of equivalent) krijgt, kan worden

omgezet naar een startdosis van 14 mg/kg/dag EXJADE granulaat). Wanneer dit resulteert in een dosis

van minder dan 14 mg/kg lichaamsgewicht per dag, moet de respons van de patiënt worden

gecontroleerd en moet een dosisverhoging worden overwogen als onvoldoende werkzaamheid wordt

bereikt (zie rubriek 5.1).

Dosisaanpassing

Aangeraden wordt om serumferritine elke maand te controleren en de dosis van EXJADE granulaat

indien nodig elke 3 tot 6 maanden aan te passen op basis van de ontwikkeling van de waarde van het

serumferritine. Dosisaanpassingen kunnen worden gedaan in stappen van 3,5 tot 7 mg/kg en kunnen

worden aangepast aan de respons van de individuele patiënt en het therapeutisch doel (onderhoud of

reductie van ijzerbelasting). Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn bij een dosis van

21 mg/kg (bijv. serumferritinewaarden die voortdurend boven 2.500 µg/l zijn en geen dalende tendens

laten zien in de tijd), zouden doses tot 28 mg/kg overwogen kunnen worden. De beschikbaarheid van

data over langdurige werkzaamheid en veiligheid uit klinische studies die uitgevoerd zijn met

EXJADE dispergeerbare tabletten gebruikt bij doses hoger dan 30 mg/kg is momenteel beperkt

(264 patiënten zijn gemiddeld 1 jaar gevolgd na dosisverhoging). Wanneer alleen een zeer zwakke

controle van hemosiderose is bereikt bij doses tot 21 mg/kg (granulaatdosis equivalent aan dosis van

30 mg/kg van dispergeerbare tabletten), geeft een verdere verhoging (tot een maximum van 28 mg/kg)

mogelijk geen toereikende controle en zouden alternatieve behandelingsmogelijkheden overwogen

kunnen worden. Wanneer onvoldoende controle wordt bereikt met doses hoger dan 21 mg/kg dient

behandeling met deze doses niet te worden voortgezet en zouden alternatieve

behandelingsmogelijkheden, indien mogelijk, overwogen moeten worden. Doses hoger dan 28 mg/kg

worden niet aanbevolen omdat er slechts beperkte ervaring is met hogere doses dan deze dosis (zie

rubriek 5.1).

Bij patiënten behandeld met doses hoger dan 21 mg/kg dienen dosisverlagingen in stappen van 3,5 tot

7 mg/kg te worden overwogen wanneer controle bereikt is (bijv. serumferritinewaarden die

voortdurend ≤2.500 µg/l zijn en een dalende tendens laten zien in de tijd). Bij patiënten van wie de

serumferritinewaarde het doel heeft bereikt (gewoonlijk tussen 500 en 1.000 µg/l), dienen

dosisverlagingen in stappen van 3,5 tot 7 mg te worden overwogen om serumferritinewaarden binnen

het beoogde gebied te houden en om het risico op overchelatie te minimaliseren. Als het serumferritine

consequent lager is dan 500 µg/l, dient een onderbreking van de behandeling te worden overwogen

(zie rubriek 4.4).

Niet-transfusie-afhankelijke thalassemiesyndromen

Chelatietherapie dient alleen te worden gestart wanneer er aanwijzingen zijn voor ijzerstapeling

(ijzerconcentratie in de lever [LIC] ≥5 mg Fe/g droog gewicht [dw] of serumferritine voortdurend

>800 µg/l). LIC is de voorkeursmethode voor het bepalen van ijzerstapeling en dient te worden

gebruikt indien beschikbaar. Bij alle patiënten is voorzichtigheid geboden tijdens chelatietherapie om

het risico op een te sterke chelatie te minimaliseren (zie rubriek 4.4).

Vanwege verschillende farmacokinetische profielen, is een 30% lagere dosis van EXJADE granulaat

nodig in vergelijking met de aanbevolen dosis van EXJADE dispergeerbare tabletten (zie rubriek 5.1).

Tabel 2

Aanbevolen doseringen voor niet-transfusie-afhankelijke thalassemiesyndromen

Granulaat

IJzerconcen-

tratie in de lever

(LIC)*

≥5 mg Fe/g dw

Serum-

ferritine

>800 µg/l

Maandelijks

>2.000 µg/l

≤2.000 µg/l

Startdosering

Controle

Aanpassings-

stappen

(iedere

3-6 maanden)

Maximale

dosering

7 mg/kg/dag

Onder-

<300 µg/l

breking

Herstarten

Niet aanbevolen

*LIC is de voorkeursmethode voor het bepalen van ijzerstapeling.

Startdosering

De aanbevolen startdosering van EXJADE granulaat bij patiënten met niet-transfusie-afhankelijke

thalassemiesyndromen is 7 mg/kg lichaamsgewicht per dag.

Dosisaanpassing

Aanbevolen wordt om serumferritine elke maand te controleren om de respons van de patiënt op de

behandeling te beoordelen en het risico op overchelatie te minimaliseren (zie rubriek 4.4). Na elke 3

tot 6 maanden behandeling dient een dosisverhoging in stappen van 3,5 tot 7 mg/kg te worden

overwogen wanneer de patiënt een LIC heeft ≥7 mg Fe/g dw of wanneer het serumferritine

voortdurend >2000 µg/l is en geen afnemende tendens laat zien en de patiënt het geneesmiddel

bovendien goed verdraagt. Doses van EXJADE granulaat hoger dan 14 mg/kg worden niet aanbevolen

omdat er geen ervaring is met hogere doses dan deze bij patiënten met niet-transfusie-afhankelijke

thalassemiesyndromen.

Bij zowel pediatrische als volwassen patiënten bij wie de LIC niet is bepaald en het serumferritine

≤2000 µg/l is, dient de dosis van EXJADE granulaat niet hoger te zijn dan 7 mg/kg.

Voor patiënten bij wie de dosis was verhoogd tot >7 mg/kg wordt een dosisverlaging tot 7 mg/kg of

lager aanbevolen wanneer de LIC <7 mg Fe/g dw is of het serumferritine ≤2000 µg/l is.

Staken van de behandeling

Op het moment dat er een geschikt ijzerniveau in het lichaam is bereikt (LIC <3 mg Fe/g dw of

serumferritine <300 µg/l) moet de behandeling worden gestopt. Er zijn geen gegevens beschikbaar

met betrekking tot het opnieuw behandelen van patiënten bij wie ijzerstapeling weer optreedt na een

geschikt ijzerniveau in het lichaam te hebben bereikt. Daarom kan het opnieuw starten van de

behandeling niet worden aanbevolen.

Verhoging

≥7 mg Fe/g dw

3,5 - 7 mg/kg/dag

Verlaging

<7 mg Fe/g dw

3,5 - 7 mg/kg/dag

14 mg/kg/dag

Voor volwassenen